JP7357644B2 - がんを処置するためのkras g12c阻害剤 - Google Patents
がんを処置するためのkras g12c阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7357644B2 JP7357644B2 JP2020564237A JP2020564237A JP7357644B2 JP 7357644 B2 JP7357644 B2 JP 7357644B2 JP 2020564237 A JP2020564237 A JP 2020564237A JP 2020564237 A JP2020564237 A JP 2020564237A JP 7357644 B2 JP7357644 B2 JP 7357644B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cancer
- mmol
- alkyl
- oxo
- dihydro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
Description
E1及びE2は、それぞれ独立して、N又はCR1であり;
R1は、独立して、H、ヒドロキシ、-C1~6アルキル、-C1~6ハロアルキル、-C1~6アルコキシ、-NH-C1~6アルキル、-N(C1~4アルキル)2、シアノ又はハロであり;
R2は、ハロ、-C1~6アルキル、-C1~6ハロアルキル、-OR2a、-N(R2a)2、-C2~6アルケニル、-C2~6アルキニル、-C0~3アルキレン-C3~14シクロアルキル、-C0~3アルキレン-C2~14ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-C0~3アルキレン-C6~14アリール又は-C0~3アルキレン-C2~14ヘテロアリールであり、及び各R2aは、独立して、H、-C1~6アルキル、-C1~6ハロアルキル、-C3~14シクロアルキル、-C2~14ヘテロシクロアルキル、-C2~6アルケニル、-C2~6アルキニル、アリール若しくはヘテロアリールであるか、又は2つのR2a置換基は、それらが結合されている窒素原子と一緒に3~7員環を形成し;
R3は、ハロ、-C1~6アルキル、-C1~6ハロアルキル、-C1~6アルコキシ、C3~6シクロアルキル、-C2~14ヘテロシクロアルキル、-C2~6アルケニル、-C2~6アルキニル、アリール又はヘテロアリールであり;
R4は、
環Aは、単環式4~7員環又は二環式の、架橋された、縮合された若しくはスピロの6~11員環であり;
Lは、結合、-C1~6アルキレン、-O-C0~6アルキレン、-S-C0~6アルキレン又は-NH-C0~6アルキレンであり、及び-C2~6アルキレン、-O-C2~6アルキレン、-S-C2~6アルキレン及びNH-C2~6アルキレンについて、アルキレン基の1つの炭素原子は、O、S又はNHで任意選択により置換され得;
R4aは、H、C1~6アルキル、C2~6アルキニル、C1~6アルキレン-O-C1~4アルキル、C1~6アルキレン-OH、C1~6ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C0~3アルキレン-C3~14シクロアルキル、C0~3アルキレン-C2~14ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C0~3アルキレン-C6~14アリールであるか、又は
R5及びR6は、それぞれ独立して、H、ハロ、-C1~6アルキル、-C2~6アルキニル、-C1~6アルキレン-O-C1~4アルキル、-C1~6アルキレン-OH、-C1~6ハロアルキル、-C1~6アルキレンアミン、-C0~6アルキレン-アミド、-C0~3アルキレン-C(O)OH、-C0~3アルキレン-C(O)OC1~4アルキル、-C1~6アルキレン-O-アリール、-C0~3アルキレン-C(O)C1~4アルキレン-OH、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-C0~3アルキレン-C3~14シクロアルキル、-C0~3アルキレン-C2~14ヘテロシクロアルキル、-C0~3アルキレン-C6~14アリール、-C0~3アルキレン-C2~14ヘテロアリール若しくはシアノであるか、又はR5及びR6は、それらが結合されている原子と一緒に4~6員環を形成し;
R7は、H若しくはC1~6アルキルであるか、又はR7及びR5は、それらが結合されている原子と一緒に4~6員環を形成し;
R8は、H、-C1~6アルキル、-C0~3アルキレン-C6~14アリール、-C0~3アルキレン-C3~14ヘテロアリール、-C0~3アルキレン-C3~14シクロアルキル、-C0~3アルキレン-C2~14ヘテロシクロアルキル、-C1~6アルコキシ、-O-C0~3アルキレン-C6~14アリール、-O-C0~3アルキレン-C3~14ヘテロアリール、-O-C0~3アルキレン-C3~14シクロアルキル、-O-C0~3アルキレン-C2~14ヘテロシクロアルキル、-NH-C1~8アルキル、-N(C1~8アルキル)2、-NH-C0~3アルキレン-C6~14アリール、-NH-C0~3アルキレン-C2~14ヘテロアリール、-NH-C0~3アルキレン-C3~14シクロアルキル、-NH-C0~3アルキレン-C2~14ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノ又はC1~6アルキレン-アミンであり;
R2、R2a、R3、R4、R4a、R5、R6、R7及びR8置換基のいずれかのヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、O、N又はSから独立して選択される1つ、2つ、3つ又は4つのヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、C=O基を含み得、さらに、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、S=O又はSO2を含み得;
R1、R2、R2a、R3、R4、R4a、L、R5、R6、R7及びR8置換基のいずれかの-C1~6アルキル、-C2~6アルケニル、-C2~6アルキニル及び-OC1~6アルキルは、非置換であるか、或いはOH、-OC1~6アルキル、-C1~6アルキル-O-C1~6アルキル、ハロ、-O-ハロC1~6アルキル、-CN、-NRaRb、-(NRaRbRc)n、-OSO2Ra、-SO2Ra、-(CH2CH2O)nCH3、-(=O)、-C(=O)、-C(=O)Ra、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRb、-O-SiRaRbRc、-SiRaRbRc、-O-(3~10員のヘテロシクロアルキル)、6~12員のアリール若しくはヘテロアリール、5~12員のスピロシクロアルキル若しくはスピロヘテロシクロアルキル、3~12員のシクロアルケニル、3~12員の単環式若しくは二環式のシクロアルキル又は3~12員の単環式若しくは二環式のヘテロシクロアルキル基から独立して選択される1つ、2つ又は3つのR9置換基によって置換されており、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、O、N又はSから独立して選択される1つ、2つ、3つ又は4つのヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、C=O基を含み得、さらに、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、S=O又はSO2を含み得;
R1、R2、R2a、R3、R4、R4a、R5、R6、R7、R8及びR9置換基のいずれかのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、或いはOH、ハロ、-NRcRd、-C1~6アルキル、-OC1~6アルキル、-C1~6アルキル-OH、-C1~6アルキル-O-C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-O-ハロC1~6アルキル、-SO2Rc、-CN、-C(=O)NRcRd、-C(=O)Rc、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORc、6~12員のアリール若しくはヘテロアリール、5~12員のスピロシクロアルキル若しくはスピロヘテロシクロアルキル、3~12員のシクロアルケニル、3~12員の単環式若しくは二環式のシクロアルキル又は3~12員の単環式若しくは二環式のヘテロシクロアルキル基から独立して選択される1つ、2つ、3つ又は4つのR10置換基で置換され得、R10のヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、O、N又はSから独立して選択される1つ、2つ、3つ又は4つのヘテロ原子を有し、R10のシクロアルキル、スピロシクロアルキル及びスピロヘテロシクロアルキル基又はR10のヘテロシクロアルキル基は、C=O基を含み得、さらに、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、S=O又はSO2を含み得;
各Ra、Rb、Rc及びRdは、独立して、水素、OH、-C1~6アルキル、-(CH2CH2O)nCH3、-NR11R11、-C1~6アルキル-NR11R11、フェニル、-C1~6アルキル-C(=O)OH、-C1~6アルキル-C(=O)-O-C1~6アルキル、-C1~6アルキル-3~12員のシクロアルキル、-C1~6アルキル-3~12員のヘテロシクロアルキル、-C1~6アルキル-6~12員のヘテロアリール、6~12員のアリール若しくはヘテロアリール、3~12員の単環式若しくは二環式のシクロアルキル又は3~12員の単環式若しくは二環式のヘテロシクロアルキル基であり、Ra、Rb、Rc及びRdのヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基又はRa、Rb、Rc及びRdの-C1~6アルキル-ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル基は、O、N又はSから独立して選択される1つ、2つ、3つ又は4つのヘテロ原子を有し、Ra、Rb、Rc及びRdのシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基並びにRa、Rb、Rc及びRdの-C1~6アルキル-ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル基は、二重結合を含み得、さらに、Ra、Rb、Rc及びRdのシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基並びにRa、Rb、Rc及びRdの-C1~6アルキル-ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル基は、C=O基を含有し得;及び
Ra、Rb、Rc及びRdのアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル基又はRa、Rb、Rc及びRdの-C1~6アルキル-ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、又は1つ、2つ、3つ若しくは4つのR12置換基で置換され得、各R12は、H、OH、ハロ、-C1~6アルキル、N(CH3)2、-C1~6ハロアルキル、C(=O)CH3、C(=O)OCH3又は-C1~6アルキル-O-C1~6アルキルから独立して選択される)
の構造を有する化合物又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩若しくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を提供する。
本明細書に開示される化合物は、本明細書に開示される化合物の1つ又は複数の原子が、同じ原子番号を有するが、通常、天然に見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換されている、全ての薬学的に許容される同位体標識化合物を含む。開示される化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えばそれぞれ2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I及び125Iが含まれる。これらの放射性標識化合物は、例えば、作用部位若しくは作用様式又は薬理学的に重要な作用部位に対する結合親和性を同定することにより、化合物の有効性の決定又は測定を促進するのに有用であろう。本開示の特定の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組み込んだものは、薬物及び/又は基質の組織内分布の試験に有用である。放射性同位体のトリチウム、即ち3H及び炭素-14、即ち14Cは、取り込みの容易さ及び検出手段の迅速さの観点から、この目的に特に有用である。
実施形態1
本発明の一実施形態では、本発明は、式(I)
E1及びE2は、それぞれ独立して、N又はCR1であり;
R1は、独立して、H、ヒドロキシ、-C1~6アルキル、-C1~6ハロアルキル、-C1~6アルコキシ、-NH-C1~6アルキル、-N(C1~4アルキル)2、シアノ又はハロであり;
R2は、ハロ、-C1~6アルキル、-C1~6ハロアルキル、-OR2a、-N(R2a)2、-C2~6アルケニル、-C2~6アルキニル、-C0~3アルキレン-C3~14シクロアルキル、-C0~3アルキレン-C2~14ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-C0~3アルキレン-C6~14アリール又は-C0~3アルキレン-C2~14ヘテロアリールであり、及び各R2aは、独立して、H、-C1~6アルキル、-C1~6ハロアルキル、-C3~14シクロアルキル、-C2~14ヘテロシクロアルキル、-C2~6アルケニル、-C2~6アルキニル、アリール若しくはヘテロアリールであるか、又は2つのR2a置換基は、それらが結合されている窒素原子と一緒に3~7員環を形成し;
R3は、ハロ、-C1~6アルキル、-C1~6ハロアルキル、-C1~6アルコキシ、C3~6シクロアルキル、-C2~14ヘテロシクロアルキル、-C2~6アルケニル、-C2~6アルキニル、アリール又はヘテロアリールであり;
R4は、
環Aは、単環式4~7員環又は二環式の、架橋された、縮合された若しくはスピロの6~11員環であり;
Lは、結合、-C1~6アルキレン、-O-C0~6アルキレン、-S-C0~6アルキレン又は-NH-C0~6アルキレンであり、及び-C2~6アルキレン、-O-C2~6アルキレン、-S-C2~6アルキレン及びNH-C2~6アルキレンについて、アルキレン基の1つの炭素原子は、O、S又はNHで任意選択により置換され得;
R4aは、H、C1~6アルキル、C2~6アルキニル、C1~6アルキレン-O-C1~4アルキル、C1~6アルキレン-OH、C1~6ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C0~3アルキレン-C3~14シクロアルキル、C0~3アルキレン-C2~14ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C0~3アルキレン-C6~14アリールであるか、又は
R5及びR6は、それぞれ独立して、H、ハロ、-C1~6アルキル、-C2~6アルキニル、-C1~6アルキレン-O-C1~4アルキル、-C1~6アルキレン-OH、-C1~6ハロアルキル、-C1~6アルキレンアミン、-C0~6アルキレン-アミド、-C0~3アルキレン-C(O)OH、-C0~3アルキレン-C(O)OC1~4アルキル、-C1~6アルキレン-O-アリール、-C0~3アルキレン-C(O)C1~4アルキレン-OH、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-C0~3アルキレン-C3~14シクロアルキル、-C0~3アルキレン-C2~14ヘテロシクロアルキル、-C0~3アルキレン-C6~14アリール、-C0~3アルキレン-C2~14ヘテロアリール若しくはシアノであるか、又はR5及びR6は、それらが結合されている原子と一緒に4~6員環を形成し;
R7は、H若しくはC1~6アルキルであるか、又はR7及びR5は、それらが結合されている原子と一緒に4~6員環を形成し;
R8は、H、-C1~6アルキル、-C0~3アルキレン-C6~14アリール、-C0~3アルキレン-C3~14ヘテロアリール、-C0~3アルキレン-C3~14シクロアルキル、-C0~3アルキレン-C2~14ヘテロシクロアルキル、-C1~6アルコキシ、-O-C0~3アルキレン-C6~14アリール、-O-C0~3アルキレン-C3~14ヘテロアリール、-O-C0~3アルキレン-C3~14シクロアルキル、-O-C0~3アルキレン-C2~14ヘテロシクロアルキル、-NH-C1~8アルキル、-N(C1~8アルキル)2、-NH-C0~3アルキレン-C6~14アリール、-NH-C0~3アルキレン-C2~14ヘテロアリール、-NH-C0~3アルキレン-C3~14シクロアルキル、-NH-C0~3アルキレン-C2~14ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノ又はC1~6アルキレン-アミンであり;
R2、R2a、R3、R4、R4a、R5、R6、R7及びR8置換基のいずれかのヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、O、N又はSから独立して選択される1つ、2つ、3つ又は4つのヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、C=O基を含み得、さらに、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、S=O又はSO2を含み得;
R1、R2、R2a、R3、R4、R4a、L、R5、R6、R7及びR8置換基のいずれかの-C1~6アルキル、-C2~6アルケニル、-C2~6アルキニル及び-OC1~6アルキルは、非置換であるか、或いはOH、-OC1~6アルキル、-C1~6アルキル-O-C1~6アルキル、ハロ、-O-ハロC1~6アルキル、-CN、-NRaRb、-(NRaRbRc)n、-OSO2Ra、-SO2Ra、-(CH2CH2O)nCH3、-(=O)、-C(=O)、-C(=O)Ra、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRb、-O-SiRaRbRc、-SiRaRbRc、-O-(3~10員のヘテロシクロアルキル)、6~12員のアリール若しくはヘテロアリール、5~12員のスピロシクロアルキル若しくはスピロヘテロシクロアルキル、3~12員のシクロアルケニル、3~12員の単環式若しくは二環式のシクロアルキル又は3~12員の単環式若しくは二環式のヘテロシクロアルキル基から独立して選択される1つ、2つ又は3つのR9置換基によって置換されており、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、O、N又はSから独立して選択される1つ、2つ、3つ又は4つのヘテロ原子を有し、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、C=O基を含み得、さらに、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、S=O又はSO2を含み得;
R1、R2、R2a、R3、R4、R4a、R5、R6、R7、R8及びR9置換基のいずれかのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、或いはOH、ハロ、-NRcRd、-C1~6アルキル、-OC1~6アルキル、-C1~6アルキル-OH、-C1~6アルキル-O-C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-O-ハロC1~6アルキル、-SO2Rc、-CN、-C(=O)NRcRd、-C(=O)Rc、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORc、6~12員のアリール若しくはヘテロアリール、5~12員のスピロシクロアルキル若しくはスピロヘテロシクロアルキル、3~12員のシクロアルケニル、3~12員の単環式若しくは二環式のシクロアルキル又は3~12員の単環式若しくは二環式のヘテロシクロアルキル基から独立して選択される1つ、2つ、3つ又は4つのR10置換基で置換され得、R10のヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、O、N又はSから独立して選択される1つ、2つ、3つ又は4つのヘテロ原子を有し、R10のシクロアルキル、スピロシクロアルキル及びスピロヘテロシクロアルキル基又はR10のヘテロシクロアルキル基は、C=O基を含み得、さらに、スピロヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、S=O又はSO2を含み得;
各Ra、Rb、Rc及びRdは、独立して、水素、OH、-C1~6アルキル、-(CH2CH2O)nCH3、-NR11R11、-C1~6アルキル-NR11R11、フェニル、-C1~6アルキル-C(=O)OH、-C1~6アルキル-C(=O)-O-C1~6アルキル、-C1~6アルキル-3~12員のシクロアルキル、-C1~6アルキル-3~12員のヘテロシクロアルキル、-C1~6アルキル-6~12員のヘテロアリール、6~12員のアリール若しくはヘテロアリール、3~12員の単環式若しくは二環式のシクロアルキル又は3~12員の単環式若しくは二環式のヘテロシクロアルキル基であり、Ra、Rb、Rc及びRdのヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基又はRa、Rb、Rc及びRdの-C1~6アルキル-ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル基は、O、N又はSから独立して選択される1つ、2つ、3つ又は4つのヘテロ原子を有し、Ra、Rb、Rc及びRdのシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基並びにRa、Rb、Rc及びRdの-C1~6アルキル-ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル基は、二重結合を含み得、さらに、Ra、Rb、Rc及びRdのシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基並びにRa、Rb、Rc及びRdの-C1~6アルキル-ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル基は、C=O基を含有し得;及び
Ra、Rb、Rc及びRdのアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル基又はRa、Rb、Rc及びRdの-C1~6アルキル-ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、又は1つ、2つ、3つ若しくは4つのR12置換基で置換され得、各R12は、H、OH、ハロ、-C1~6アルキル、N(CH3)2、-C1~6ハロアルキル、C(=O)CH3、-C(=O)OCH3又は-C1~6アルキル-O-C1~6アルキルから独立して選択される)
の構造を有する化合物又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩若しくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を含む。
本発明の別の実施形態では、本発明は、式(Ia)
本発明の別の実施形態では、本発明は、E1がNである、実施形態1に記載の化合物を含む。
本発明の別の実施形態では、本発明は、E2がCR1である、実施形態1に記載の化合物を含む。
本発明の別の実施形態では、本発明は、R1がHである、実施形態4に記載の化合物を含む。
本発明の別の実施形態では、本発明は、R2が、置換されているアリールである、実施形態6に記載の化合物を含む。
本発明の別の実施形態では、本発明は、R2がフッ化フェニルである、実施形態6に記載の化合物を含む。
本発明の別の実施形態では、本発明は、R2がClである、実施形態6に記載の化合物を含む。
本発明の別の実施形態では、本発明は、R3がハロである、実施形態1~11のいずれか一項に記載の化合物を含む。
本発明の別の実施形態では、本発明は、R3がClである、実施形態12に記載の化合物を含む。
本発明の別の実施形態では、本発明は、R3がFである、実施形態12に記載の化合物を含む。
本発明の別の実施形態では、本発明は、Lが結合である、実施形態15に記載の化合物を含む。
本発明の別の実施形態では、本発明は、環Aが単環式4~7員環である、実施形態15に記載の化合物を含む。
本発明の別の実施形態では、本発明は、Aが、非置換であるか又は置換されている複素環である、実施形態17に記載の化合物を含む。
本発明の別の実施形態では、本発明は、R8が-C0~3アルキレン-C6~14アリール又は-C0~3アルキレン-C3~14ヘテロアリールである、実施形態1~22のいずれか一項に記載の化合物を含む。
本発明の別の実施形態では、本発明は、R8が-C3~14ヘテロアリールである、実施形態23に記載の化合物を含む。
本発明の別の実施形態では、本発明は、式:
本発明の別の実施形態では、本発明は、薬学的に許容される塩の形態にある、実施形態1~26のいずれか一項に記載の化合物を含む。
本発明の別の実施形態では、本発明は、実施形態1~27のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を含む。
本発明の別の実施形態では、本発明は、細胞中でKRAS G12Cを阻害する方法であって、細胞を、実施形態1~27のいずれか一項に記載の化合物又は実施形態28に記載の組成物と接触させるステップを含む方法を含む。
本発明の別の実施形態では、本発明は、対象におけるがんを処置する方法であって、対象に、治療有効量の、実施形態1~27のいずれか一項に記載の化合物又は実施形態28に記載の組成物を投与するステップを含む方法を含む。
本発明の別の実施形態では、本発明は、がんが肺がん、膵がん又は大腸がんである、実施形態30に記載の方法を含む。
本発明の別の実施形態では、本発明は、がんが肺がんである、実施形態31に記載の方法を含む。
本発明の別の実施形態では、本発明は、がんが膵がんである、実施形態31に記載の方法を含む。
本発明の別の実施形態では、本発明は、がんが大腸がんである、実施形態31に記載の方法を含む。
本発明の別の実施形態では、本発明は、その方法を必要とする患者に、治療有効量の1つ又は複数の追加の薬学的に活性な化合物を投与するステップをさらに含む、実施形態30に記載の方法を含む。
本発明の別の実施形態では、本発明は、1つ又は複数の追加の薬学的に活性な化合物が抗PD-1抗体である、実施形態35に記載の方法を含む。
本発明の別の実施形態では、本発明は、抗PD-1抗体がペムブロリズマブである、実施形態36に記載の方法を含む。
本発明の別の実施形態では、本発明は、抗PD-1抗体がニボルマブである、実施形態36に記載の方法を含む。
本発明の別の実施形態では、本発明は、抗PD-1抗体がAMG404である、実施形態36に記載の方法を含む。
本発明の別の実施形態では、本発明は、1つ又は複数の追加の薬学的に活性な化合物がMEK阻害剤である、実施形態35に記載の方法を含む。
本発明の別の実施形態では、本発明は、1つ又は複数の追加の薬学的に活性な化合物がダラツムマブである、実施形態35に記載の方法を含む。
本発明の別の実施形態では、本発明は、1つ又は複数の追加の薬学的に活性な化合物が免疫調節剤である、実施形態35に記載の方法を含む。
本発明の別の実施形態では、本発明は、対象におけるがんを処置するための、実施形態1~27のいずれか一項に記載の化合物の使用を含む。
本発明の別の実施形態では、本発明は、がんを処置するための医薬品の調製物中における、実施形態1~27のいずれか一項に記載の化合物を含む。
本発明の別の実施形態では、本発明は、がんが非小細胞肺がんである、実施形態44に記載の化合物を含む。
本明細書に開示される化合物は、複数の特定の方法によって合成することができる。特定の合成経路及び下記の包括的スキームの概要を示す実施例は、通常の技能を有する合成化学者に指針を提供することが意図されており、その合成化学者は、溶媒、濃度、試薬、保護基、合成ステップの順序、時間及び温度などが、十分に当業者の技能及び判断の範囲内において必要に応じて変更できることを容易に理解するであろう。
また、本明細書において、本明細書に開示される化合物を例えば希釈剤又は担体などの薬学的に許容される賦形剤とともに含む医薬組成物も提供される。本発明における使用に好適な化合物及び医薬組成物は、化合物を、その意図された目的を達成するのに有効な量で投与することができるものを含む。化合物の投与は、以下でより詳細に記載される。
本開示は、RAS媒介性細胞シグナル伝達を阻害する方法であって、細胞を、有効量の、本明細書に開示される1つ又は複数の化合物と接触させるステップを含む方法を提供する。RAS媒介性シグナル伝達の阻害は、当技術分野において公知の多様な方法によって評価し、実証することができる。非限定的な例としては、(a)RASのGTPアーゼ活性の減少;(b)GTP結合親和性の減少若しくはGDP結合親和性の増加;(c)GTPのKoffの増加若しくはGDPのKoffの減少;(d)pMEK、pERK若しくはpAKTの各レベルの減少など、RAS経路下流のシグナル伝達分子のレベルの減少;及び/又は(e)Rafを含むが、これに限定されない下流のシグナル伝達分子へのRAS複合体の結合の減少を示すことが挙げられる。上記の1つ又は複数を決定するために、キット及び市販のアッセイを利用することができる。
本開示は、他の経路を調節することが知られている薬剤若しくは同じ経路の他の構成成分又はさらに標的酵素が重複するセットが本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩と併用される、併用療法の方法も提供する。一態様において、そのような治療には、相乗的又は相加的な治療効果をもたらすための、本開示の1つ又は複数の化合物と、化学療法剤、治療抗体及び放射線処置との併用が含まれるが、これらに限定されない。
1.4,6-ジイソプロピルピリミジン-5-アミン(中間体A)
三つ口フラスコに2-クロロ-N,N-ジメチル-3-ニトロピリジン-4-アミン(中間体C)(4.66g、23.1mmol)、ジオキサン30ml及び水15mlを添加した。この混合物を窒素下で10分間撹拌した。粉末の無水炭酸ナトリウム(7.35g、69.3mmol、Sigma-Aldrich、St.Louis、MO)、(1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(1.0g、1.4mmol、Sigma-Aldrich、St.Louis、MO)及び2-イソプロペニルボロン酸、ピナコールエステル(8.3g、49.4mmol、Combi-Blocks Inc.)を添加し、100℃浴で加熱した。5時間後、LCMSにより、反応が完了したことが示され、混合物を室温まで冷却した。酢酸エチル(200ml)を添加し、50mlのブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶離液:30~40%酢酸エチル/ヘプタン)により精製して、N,N-ジメチル-3-ニトロ-2-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-アミンを黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 2.11-2.21(m,3H)2.95-3.01(m,6H)4.99-5.06(m,1H)5.16-5.23(m,1H)6.59-6.69(m,1H)8.19-8.28(m,1H)。
N,N-ジメチル-3-ニトロ-2-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-アミン(4.8g、23.2mmol)のEtOH(60ml)中溶液にパラジウム10%担持炭素(0.6g、5.6mmol、Sigma-Aldrich、St.Louis、MO)を添加した。この混合物を45PSIで3日間水素化した。混合物をセライトのパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、蒸発させ、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、30~40%(3/1 EtOAc/EtOH)/ヘプタンで溶離して精製し、2-イソプロピル-N,N-4-ジメチルピリジン-3,4-ジアミン(中間体E)を得た。
Findenser冷却器を備える1Lの三つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(114ml)中、3-アミノ-2-クロロ-4-(メトキシカルボニル)ピリジン(10.6g、56.8mmol、Combi-BlocksInc.、San Diego、CA)及び[(4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン)-2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(2.69g、2.8mmol、Sigma-Aldrich、St.Louis、MO)をアルゴン下で添加した。テトラヒドロフラン中、2-プロピル亜鉛ブロミド0.5M(148ml、73.8mmol、Sigma-Aldrich、St.Louis、MO)を添加漏斗で4分かけて添加した。次いで、反応混合物を50℃で40分間撹拌した。反応混合物を氷水浴で冷却した。氷(約100g)及びセライト(約100g)を撹拌しながら添加し、混合物を微小フリットガラスフィルターで濾過し、DCMで洗浄して、不溶性エマルションを除去した。2つの層を分離し、水性層をDCM(3×200mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧中で濃縮して褐色油状物を得た。粗製物質を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、ヘプタン中0%~70%のEtOAcの勾配で溶離して精製し、メチル3-アミノ-2-イソプロピルイソニコチネートを黄色油状物として得た。
1Lの三つ口フラスコに冷却器を装備し、メチル3-アミノ-2-イソプロピルイソニコチネート(18.2g、94mmol)及びTHF(185mL)を入れた。THF中2M水素化ホウ素リチウム(94ml、187mmol、Sigma-Aldrich、St.Louis、MO)を滴下添加した。この混合物を室温で15分間撹拌した。次いで、メタノール(30.3ml)をゆっくりと添加し、この混合物を、40℃になるまで室温で3.5時間撹拌した。飽和NH4Cl(約100mL)をゆっくりと添加した。反応混合物を減圧中で濃縮して、THFの大部分を除去した。残渣混合物を水で希釈し、EtOAc(4×150mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、粗製3-アミノ-2-イソプロピルピリジン-4-イル)メタノールを得、次のステップに直接使用した。
1LのRBFにジクロロメタン(187ml)中、(3-アミノ-2-イソプロピルピリジン-4-イル)メタノール(15.6g、94mmol)、DIPEA(57.3ml、328mmol、Sigma-Aldrich、St.Louis、MO)及び4-(ジメチルアミノ)ピリジン(0.57g、4.7mmol、Sigma-Aldrich、St.Louis、MO)を入れた。tert-ブチルジフェニルクロロシラン(31.7ml、122mmol、Sigma-Aldrich、St.Louis、MO)を滴下添加した。この混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧中で濃縮して、黄色油状物を得た。粗製生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、ヘプタン中0%~50%のEtOAcの勾配で溶離して精製し、4-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2-イソプロピルピリジン-3-アミン(中間体G、28.1g、69.4mmol、収率74.1%)を白色固体として得た。
2,5,6-トリクロロニコチン酸(1.03g、4.54mmol、Combi-Blocks、San Diego、CA)、パラジウムテトラキス(0.13g、0.1mmol、Sigma-Aldrich、St.Louis、MO)、(2-フルオロフェニル)ボロン酸(0.70g、5.0mmol、TCI America、Portland、OR)及び炭酸ナトリウム(水中2M、6.8mL、13.6mmol)の1,4-ジオキサン(11mL)中混合物を窒素でパージし、80℃まで1時間加熱し、次いで90℃で5時間加熱した。反応混合物をEtOAc(150mL)で希釈し、1Nクエン酸水溶液(2×100mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で脱水し、減圧中で濃縮して、2,5-ジクロロ-6-(2-フルオロフェニル)ニコチン酸(中間体H、1.27g、4.4mmol、収率97%)を琥珀色油状物として得た。m/z(ESI,陽イオン):285.8(M+H)+。
4,6-ジイソプロピルピリミジン-5-アミン(6.9g、38.5mmol、中間体A)及びシアノ酢酸(4.86g、57.1mmol、Sigma-Aldrich、St.Louis、MO)にDCE(35ml)、1-プロパンホスホン酸環状無水物の酢酸エチル中50重量%溶液(45.8ml、77mmol、Sigma-Aldrich、St.Louis、MO)及び無水トリエチルアミン(16.2ml、115mmol、Sigma-Aldrich、St.Louis、MO)を添加した。この混合物を50℃まで30分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル300ml及び飽和NaHCO3(150)を添加し、5分間撹拌した。有機層を分離し、飽和NH4Clで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、0~50%(3/1 EtOAc/EtOH)/ヘプタンで溶離して精製し、2-シアノ-N-(4,6-ジイソプロピルピリミジン-5-イル)アセトアミドを白色固体として得た。
2,5,6-トリクロロニコチン酸(2.92g、12.9mmol)のDCM(20ml)中懸濁液にDMF(0.3ml)及び塩化オキサリルの塩化メチレン中2.0M溶液(9.67ml、19.3mmol、Sigma-Aldrich、St.Louis、MO)を添加した。この混合物を室温で45分間撹拌し、蒸発させ、減圧中で乾燥して、粗製2,5,6-トリクロロニコチノイルクロリドを得、これを次のステップに使用した。
THF(30ml)中、2-シアノ-N-(4,6-ジイソプロピルピリミジン-5-イル)アセトアミド(3.1g、12.6mmol)に60%水素化ナトリウム(1.51g、37.8mmol、Sigma-Aldrich、St.Louis、MO)を少しずつ添加した。この混合物を15分間撹拌し、THF(30ml)中、2,5,6-トリクロロニコチノイルクロリド(3.08g、12.6mmol、Combi-Blocks、San Diego、CA)をゆっくりと添加した。15分後、この混合物を70℃浴で1時間加熱した。追加で0.5gの60%NaHを添加し、この混合物を10分間撹拌し、90℃で6時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水(5ml)をゆっくりと添加し、次いで2N HCl(50ml)をゆっくりと添加した。この混合物をEtOAc(100ml)で抽出した。有機層をブライン(3×)で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、0~60%(3/1 EtOH/EtOAc)/ヘプタンで溶離して精製し、6,7-ジクロロ-1-(4,6-ジイソプロピルピリミジン-5-イル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボニトリル(中間体I)を黄色固体として得た。
4-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)-6-クロロ-1-(4,6-ジイソプロピルピリミジン-5-イル)-7-(2-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボニトリル
tert-ブチル4-(6,7-ジクロロ-3-シアノ-1-(4,6-ジイソプロピルピリミジン-5-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(中間体R、0.42g、0.7mmol)、2-ホルミルフェニルボロン酸(0.127g、0.8mmol、Sigma-Aldrich、St.Louis、MO)、(1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(0.067g、0.09mmol、Sigma-Aldrich、St.Louis、MO)及び酢酸セシウム塩(0.13g、0.7mmol、Sigma-Aldrich、St.Louis、MO)を二口フラスコに入れ、N2で5分間フラッシュし、THF(4ml)を添加した。この混合物を90℃で1.5時間加熱した。これを室温まで冷却し、EtOAc(15ml)及びブライン8mlを添加した。2つの層を分離し、有機層を乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、0~40%(3/1 EtOH/EtOAc)/ヘプタンで溶離して精製し、tert-ブチル4-(6-クロロ-3-シアノ-1-(4,6-ジイソプロピルピリミジン-5-イル)-7-(2-ホルミルフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートを白色固体として得た。
DCE(3ml)中、tert-ブチル4-(6-クロロ-3-シアノ-1-(4,6-ジイソプロピルピリミジン-5-イル)-7-(2-ホルミルフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.2g、0.3mmol)にジメチルアミン(0.4ml、0.8mmol)(THF中2M、Sigma-Aldrich、St.Louis、MO)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.18g、0.8mmol、Sigma-Aldrich、St.Louis、MO)及びHOAc(1ml)を添加した。5時間後、DCM及び10%K2CO3溶液を各10mlずつ添加した。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、0~30%(3/1 EtOH/EtOAc)/ヘプタンで溶離して精製し、tert-ブチル4-(6-クロロ-3-シアノ-1-(4,6-ジイソプロピルピリミジン-5-イル)-7-(2-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートを得た。
DCM(2ml)中、tert-ブチル4-(6-クロロ-3-シアノ-1-(4,6-ジイソプロピルピリミジン-5-イル)-7-(2-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(62mg、0.09mmol)及びTFA(1ml)(Sigma-Aldrich、St.Louis、MO)を30分間撹拌し、蒸発させた。これをDCM(4×10ml)と共蒸発させた。残渣をDCM(6ml)に溶解し、℃まで冷却し、無水トリエチルアミン(50μl、0.3mmol、Sigma-Aldrich、St.Louis、MO)及び塩化アクリロイル(400μl、0.2mmol、Sigma-Aldrich、St.Louis、MO)を添加した。この混合物を15分間撹拌し、蒸発させ、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、0~80%(3/1 EtOH/EtOAc)/ヘプタンで溶離して精製し、黄色油状物を得た。シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、0~90%(DCM中8%(MeOH中2N NH3))/DCMで溶離してさらに精製し、4-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)-6-クロロ-1-(4,6-ジイソプロピルピリミジン-5-イル)-7-(2-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボニトリルを黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ ppm 1.02-1.13(m,6H)1.19-1.27(m,6H)1.94-2.05(m,6H)2.05-2.15(m,2H)2.44-2.77(m,2H)3.79-4.12(m,8H)5.71-6.04(m,1H)6.29-6.54(m,1H)6.57-6.80(m,1H)6.90-7.08(m,1H),1HがCHCL3とオーバーラップ,7.36-7.45(m,1H)7.45-7.52(m,1H)8.00-8.36(m,1H)8.97-9.33(m,1H).m/z(ESI,陽イオン):638.9(M+H)+。
4-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)-6-クロロ-1-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボニトリル
THF(40ml)中、1-(4-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-6-クロロ-7-(2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボニトリル(中間体O、3.0g、4.2mmol)にnBu4NF(THF中1M、5.2ml、Sigma-Aldrich、St.Louis、MO)を添加した。22時間後、酢酸エチル200ml及び飽和塩化アンモニウム60mlを添加した。有機層を分離し、2×飽和NH4Clで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、20~90%(3/1 EtOAc/EtOH)/ヘプタンで溶離して精製し、アルコールを得た。DCM(40ml)中、6-クロロ-7-(2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-(4-(ヒドロキシメチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボニトリル(1.48g、3.1mmol)を酸化マンガン(IV)(7.4g、85mmol、Sigma-Aldrich、St.Louis、MO)とともに室温で2日間撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、蒸発させて、粗製アルデヒドを得た。
DCE(12ml)中、6-クロロ-7-(2-フルオロフェニル)-1-(4-ホルミル-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボニトリル(1.05g、2.2mmol)にTHF中2Mジメチルアミン(2.3ml、4.6mmol、Sigma-Aldrich、St.Louis、MO)を添加した。この混合物を5分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.80g、3.7mmol、Sigma-Aldrich、St.Louis、MO)を添加した。2時間後、この混合物をDCM(20ml)及び飽和NaHCO3(20ml)で希釈した。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、20~100%(3/1 EtOAc/EtOH中7%2M NH3/MeOH)/ヘプタンで溶離して精製し、6-クロロ-1-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボニトリルを黄色固体として得た。
6-クロロ-1-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボニトリル(0.82g、1.6mmol)のアセトニトリル12ml中懸濁液に無水トリエチルアミン(3ml、21.3mmol、Sigma-Aldrich、St.Louis、MO)及びホスホルオキシクロリド(0.5ml、5.3mmol、Sigma-Aldrich、St.Louis、MO)を添加した。この混合物を75℃まで30分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、蒸発させ、DCM(20ml)に溶解した。TEA(1.5ml)及び1-(t-ブトキシカルボニル)-ピペラジン(0.621g、3.3mmo、Sigma-Aldrich、St.Louis、MO)を添加した。6時間後、LCMSにより、塩化物出発物質が依然として存在していることが示された。1-(t-ブトキシカルボニル)-ピペラジン(0.3g)を添加し、この混合物をさらに16時間撹拌した。DCM(40ml)及びブライン10mlを添加し、有機層を分離し、乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、10~40%(10%2N NH3/MeOH(3/1 EtOAc/EtOH))/ヘプタンで溶離して精製し、tert-ブチル4-(6-クロロ-3-シアノ-1-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートを得た。
DCM(6ml)中、tert-ブチル4-(6-クロロ-3-シアノ-1-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.8g、1.2mmol)にTFA(4ml)(Sigma-Aldrich、St.Louis、MO)を添加した。この混合物を10分間撹拌し、蒸発させ、減圧中で乾燥した。残渣をDCM(6ml)に溶解し、氷水浴で冷却し、無水トリエチルアミン(1.0ml、7mmol)を添加した。DCM中0.5M塩化アクリロイル(既製)(4.5ml、2.2mmol、Sigma-Aldrich、St.Louis、MO)を添加した。10分後、この混合物を蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、10~30%(MeOH中10%2N NH3の(3/1 EtOAc/EtOH)溶液)/ヘプタンで溶離して精製し、4-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)-6-クロロ-1-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-2-イソプロピルピリジン-3-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボニトリルを黄色固体として得た。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ ppm -114.33(s,1F)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.89-0.98(m,3H)1.04-1.11(m,3H)1.82-1.95(m,6H)2.65-2.77(m,1H)2.92-3.09(m,2H)3.77-3.97(m,8H)5.75-5.81(m,1H)6.16-6.25(m,1H)6.85-6.97(m,1H)7.09-7.17(m,1H)7.21-7.32(m,2H)7.33-7.37(m,1H)7.45-7.54(m,1H)8.39-8.63(m,2H).m/z(ESI,陽イオン):614.0(M+H)+。
(E)-6-クロロ-1-(4,6-ジイソプロピルピリミジン-5-イル)-4-(4-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボニトリル
アセトニトリル6ml中、6-クロロ-1-(4,6-ジイソプロピルピリミジン-5-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボニトリル(中間体Q、0.37g、0.7mmol)をジイソプロピルエチルアミン(0.5ml、2.8mmol、Sigma-Aldrich、St.Louis、MO)及びオキシ塩化リン(0.1mL、1.0mmol、Sigma-Aldrich、St.Louis、MO)とともに90℃で45分間加熱した。反応混合物を蒸発させ、減圧中で乾燥した。残渣をDCM(8ml)に溶解し、0℃まで冷却し、ヒューニッヒ塩基1ml及び1-(t-ブトキシカルボニル)-ピペラジン(0.18g、0.9mmol、Sigma-Aldrich、St.Louis、MO)を添加した。30分後、DCM(25ml)を添加した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、0~20%(3/1 EtOH/EtOAc)/ヘプタンで溶離して精製し、tert-ブチル4-(6-クロロ-3-シアノ-1-(4,6-ジイソプロピルピリミジン-5-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートを黄色固体として得た:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.87-0.94(m,6H)1.03-1.13(m,6H)1.43-1.51(m,9H)2.64-2.75(m,2H)3.60-3.71(m,4H)3.77-3.89(m,4H)7.11-7.19(m,1H)7.23-7.36(m,2H)7.45-7.56(m,1H)8.47-8.54(m,1H)9.05-9.13(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ ppm -114.61(s,1F)。
DCM(12ml)中、tert-ブチル4-(6-クロロ-3-シアノ-1-(4,6-ジイソプロピルピリミジン-5-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.3g、2.0mmol)及びトリフルオロ酢酸(8ml、107mmol、Sigma-Aldrich、St.Louis、MO)を1時間撹拌し、蒸発させた。残渣をEtOAc(50ml)に溶解し、飽和NaHCO3とともに撹拌した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、6-クロロ-1-(4,6-ジイソプロピルピリミジン-5-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-2-オキソ-4-(ピペラジン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボニトリルを黄色固体として得た。
DMF(1ml)中、6-クロロ-1-(4,6-ジイソプロピルピリミジン-5-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-2-オキソ-4-(ピペラジン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボニトリル(0.1g、0.18mmol)にtrans-4-ジメチルアミノクロトン酸塩酸塩(0.056g、0.3mmol、Matrix Scientific)、ジイソプロピルエチルアミン(0.25ml、1.431mmol)及びCOMU(0.23g、0.5mmol、Combi-Blocks、San Diego、CA)を添加した。17時間後、EtOAc(30ml)を添加し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、最初に0~60%(3/1 EtOH/EtOAc)/ヘプタンで、次いで60%(15%(MeOH中2N NH3)のDCM溶液)/ヘプタンで溶離して精製し、(E)-6-クロロ-1-(4,6-ジイソプロピルピリミジン-5-イル)-4-(4-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボニトリルを得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.82-0.98(m,6H)1.08(br d,J=4.35Hz,6H)2.09-2.29(m,6H)2.63-2.78(m,2H)3.01-3.16(m,2H)3.74-4.08(m,8H)6.48-6.91(m,2H)7.08-7.65(m,4H)8.41-8.71(m,1H)8.94-9.30(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ ppm -114.60(br s,1F).m/z(ESI,陽イオン):656.9(M+H)+。
(E)-6-クロロ-1-(4,6-ジイソプロピルピリミジン-5-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-(4-(4-(メチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩
DMF(3ml)中、6-クロロ-1-(4,6-ジイソプロピルピリミジン-5-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-2-オキソ-4-(ピペラジン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボニトリル(0.33g、0.6mmol、実施例3、ステップ2から)に(E)-4-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)ブタ-2-エン酸(0.24g、1.1mmol)(米国特許第9,951,077号明細書の実施例17bについて記載されているように合成することができる)、COMU(0.55g、1.2mmol、Combi-Blocks、San Diego、CA)及びジイソプロピルエチルアミン(0.3ml、1.7mmol)を添加した。この混合物を室温で1時間撹拌した。EtOAc(50ml)を添加し、ブライン(3×)で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、0~40%(3/1 EtOAc-EtOH)/ヘプタンで溶離して精製し、tert-ブチル(E)-(4-(4-(6-クロロ-3-シアノ-1-(4,6-ジイソプロピルピリミジン-5-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-4-オキソブタ-2-エン-1-イル)(メチル)カルバメートを得た。
DCM(3ml)中、tert-ブチル(E)-(4-(4-(6-クロロ-3-シアノ-1-(4,6-ジイソプロピルピリミジン-5-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-4-オキソブタ-2-エン-1-イル)(メチル)カルバメート(0.16g、0.2mmol)にTFA(2ml)を添加した。1.5時間後、この混合物を蒸発させ、5×DCMを添加し、蒸発させて、(E)-6-クロロ-1-(4,6-ジイソプロピルピリミジン-5-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-(4-(4-(メチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩を有色の泡沫として得た。19F NMR(376MHz,メタノール-d4)δ ppm -115.72(s,1F)-77.42(s,1F)。
1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ ppm 0.93-1.02(m,6H)1.12-1.18(m,6H)1.98-2.00(m,3H)2.66-2.73(m,2H)3.82-3.89(m,2H)3.91-4.04(m,8H)6.70-6.82(m,1H)6.89-6.99(m,1H)7.10-7.24(m,3H)7.42-7.54(m,1H)8.46-8.52(m,1H)8.99-9.06(m,1H).m/z(ESI,陽イオン):643.1(M+H)+。
(E)-6-クロロ-4-(4-(4-(シクロプロピルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル)-1-(4,6-ジイソプロピルピリミジン-5-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボニトリル
DCM(3ml)中、(E)-4-ブロモブタ-2-エン酸(0.25g、1.5mmol、エナミン)にDMF数滴及び塩化オキサリルの塩化メチレン中2.0M溶液(1.5ml、3.0mmol)を添加した。室温で30分後、この混合物を蒸発させ、減圧中で乾燥した。残渣をTHF(6ml)及びDCM(6ml)に溶解し、(S)-6-クロロ-1-(4,6-ジイソプロピルピリミジン-5-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-(2-メチルピペラジン-1-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2(1H)-オン(実施例3、ステップ2から、0.63g、1.2mmol)及び無水トリエチルアミン(0.33ml、2.3mmol)をTHF(12ml)中に含む予***液にゆっくりと添加した(溶液は、氷/NaCl浴で冷却、温度のみでは-10℃~-15℃、添加後、浴温は、-5℃~-10℃に上昇した)。冷却浴を室温まで加温した。3時間後、EtOAC(150ml)及びブライン/飽和NaHCO3を添加した。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、0~60%のEtOAc/ヘプタンで溶離して精製し、(E)-4-(4-(4-ブロモブタ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル)-6-クロロ-1-(4,6-ジイソプロピルピリミジン-5-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボニトリルを得た。
(E)-4-(4-(4-ブロモブタ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル)-6-クロロ-1-(4,6-ジイソプロピルピリミジン-5-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボニトリル(0.18g、0.26mmol)とシクロプロピルアミン(77μl、1.1mmol)とのアセトニトリル1.5ml中混合物を室温で5時間撹拌した。混合物を蒸発させ、分取HPLC(Phenomenex Gemini C18カラム、150×30mm、10u、110A、10~100% MeCN/H2O中0.1%TFA)により精製して、(E)-6-クロロ-4-(4-(4-(シクロプロピルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペラジン-1-イル)-1-(4,6-ジイソプロピルピリミジン-5-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボニトリルをビスTFAとして得た。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ ppm 0.86-0.99(m,4H)1.00-1.06(m,6H)1.16-1.23(m,6H)2.66-2.80(m,2H)2.81-2.90(m,1H)3.91-4.15(m,10H)6.74-6.90(m,1H)6.95-7.06(m,1H)7.14-7.29(m,3H)7.43-7.57(m,1H)8.48-8.58(m,1H)9.00-9.12(m,1H)。19F NMR(376MHz,メタノール-d4)δ ppm -119.71 - -118.25(m,6F)-83.14 - -71.43(m,1F).m/z(ESI,陽イオン):669.0(M+H)+。
4-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)-6-クロロ-7-(2-フルオロフェニル)-1-(2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボニトリル
6-クロロ-7-(2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-(2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボニトリル(中間体P、250mg、0.5mmol)とiPr2EtN(0.29mL、1.6mmol)とのアセトニトリル(5mL)中溶液にオキシ塩化リン(0.08mL、0.8mmol、Sigma-Aldrich、St.Louis、MO)を添加し、得られた溶液を80℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をアセトニトリル(4mL)に溶解し、iPr2EtN(0.29mL、1.6mmol)を添加した。この混合物を0℃まで冷却し、アセトニトリル(0.5mL)中、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(207mg、1.1mmol、Sigma-Aldrich、St.Louis、MO)を添加した。室温で20分間撹拌した後、飽和NaHCO3(5mL)及びEtOAc(5mL)を添加した。有機層を採取し、水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製(シリカゲル、ヘプタン中0~25%のEtOAc:EtOH(3:1))により、tert-ブチル4-(6-クロロ-3-シアノ-7-(2-フルオロフェニル)-1-(2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートを淡黄色固体として得た:m/z(ESI,陽イオン)617.0(M+H)+。
50mLの丸底フラスコにtert-ブチル4-(6-クロロ-3-シアノ-7-(2-フルオロフェニル)-1-(2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(246mg、0.4mmol)、トリフルオロ酢酸(2mL、17.5mmol)及びDCM(4mL)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、溶媒を減圧下で留去して、6-クロロ-7-(2-フルオロフェニル)-1-(2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-4-(ピペラジン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボニトリルをトリフルオロ酢酸塩として得た:m/z(ESI,陽イオン)517.0(M+H)+。粗製塩をDCM(5mL)に溶解し、iPr2EtN(0.28mL、1.6mmol)を添加した。反応混合物を0℃まで冷却し、DCM(0.5mL)中、塩化アクリロイル(0.036mL、0.44mmol、Sigma-Aldrich、St.Louis、MO)を添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、NaHCO3の飽和水溶液(5mL)でクエンチし、EtOAc(10mL)で抽出した。有機層を分離し、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー精製(シリカゲル、ヘプタン中0~50%のEtOAc:EtOH(3:1))により、4-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)-6-クロロ-7-(2-フルオロフェニル)-1-(2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボニトリルを淡黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.50(s,1H),8.44(d,J=4.77Hz,1H),7.47-7.57(m,1H),7.25-7.34(m,2H),7.22(d,J=5.18Hz,1H),7.19(td,J=7.26,1.45Hz,1H),6.92(dd,J=16.59,10.37Hz,1H),6.21(dd,J=16.79,2.28Hz,1H),5.75-5.80(m,1H),3.79-4.00(m,8H),2.66(五重線,J=6.63Hz,1H),1.93(s,3H),1.07(d,J=6.63Hz,3H),0.91(d,J=6.63Hz,3H).m/z(ESI,陽イオン)571.0(M+H)+。
4-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)-6-クロロ-1-(2,4-ジイソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-7-(o-トリル)-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボニトリル
250mLの丸底フラスコに、CH3CN(24mL)中、6,7-ジクロロ-1-(2,4-ジイソプロピルピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボニトリル(中間体K、2.8g、6.7mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(3.5ml、20.1mmol)を添加した。次いで、POCl3(0.94ml、10.1mmol)を滴下添加した。反応混合物を80℃で3時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で留去した。
上記の物質を分取SFC精製により精製して、(M)異性体及び(P)異性体の両方を得た:[OX-H(5um、21×250mm)カラム、F=80ml、35%メタノール、65%二酸化炭素、背圧=90bar、1.2mlインジェクション]により以下を得た:ピーク1:580mg、化学的純度:>99.0%、D.E.>99.0%。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 8.67(d,J=5.18Hz,1H),8.11(s,1H),7.22(d,J=5.18Hz,1H),3.67-3.81(m,8H),2.26-2.56(m,2H),1.52(s,9H),1.19(dd,J=6.84,12.02Hz,6H),1.03(dd,J=6.84,18.45Hz,6H)及びピーク2:650mg、化学的純度:>99.0%,D.E 96.3%。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 8.67(d,J=5.18Hz,1H),8.11(s,1H),7.22(d,J=4.98Hz,1H),3.67-3.84(m,8H),2.29-2.53(m,2H),1.52(s,9H),1.19(dd,J=6.84,12.02Hz,6H),1.03(dd,J=6.84,18.45Hz,6H)。
tert-ブチル4-(6,7-ジクロロ-3-シアノ-1-(2,4-ジイソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(210mg、0.36mmol、1つの異性体)を含有するバイアルにo-トリルボロン酸(54mg、0.4mmol、Sigma-Aldrich Corporation)、Pd(PPh3)4(25mg、0.022mmol)及び炭酸カリウム(99mg、0.72mmol)を添加した。バイアルを減圧下に排気し、次いで窒素でフラッシュした。次いで、1,4-ジオキサン(897μl)及び水(299μl)を添加し、反応混合物を100℃で1時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcとブラインとに分配した。水性層をEtOAc(2×)で逆抽出し、合わせた有機物を脱水し(Na2SO4)、濃縮した。粗製物質を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、ヘプタン中0%~50%の3:1 EtOAc/EtOHの勾配で溶離して精製し、tert-ブチル4-(6-クロロ-3-シアノ-1-(2,4-ジイソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-7-(o-トリル)-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(164mg、0.26mmol、収率71%)を淡黄色固体として得た。m/z(ESI,陽イオン):641.3(M+1)。
ジクロロメタン(1.3ml)に溶解したtert-ブチル4-(6-クロロ-3-シアノ-1-(2,4-ジイソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-7-(o-トリル)-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(164mg、0.26mmol)にトリフルオロ酢酸(400μl、5.4mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧中で濃縮し、残渣をジクロロメタン(1.3mL)に再溶解し、1,1’-ジメチルトリエチルアミン(134μl、0.77mmol)を添加し、次いで塩化アクリロイル(23μl、0.28mmol、Sigma-Aldrich Corporation)を0℃で滴下添加した。反応生成物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、ヘプタン中0%~60%のEtOAcの勾配で溶離して精製し、4-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)-6-クロロ-1-(2,4-ジイソプロピルピリジン-3-イル)-2-オキソ-7-(o-トリル)-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボニトリル(63mg、0.1mmol、収率41.4%)を白色固体として得た。m/z(ESI,陽イオン):595.3(M+1)。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 8.53(d,J=5.18Hz,1H),8.15(s,1H),8.03(s,1H),7.16(d,J=7.67Hz,2H),7.10(d,J=5.18Hz,1H),6.96(d,J=7.46Hz,1H),6.57-6.66(m,1H),6.39(dd,J=1.76,16.69Hz,1H),5.81(dd,J=1.76,10.47Hz,1H),3.72-4.02(m,8H),2.52(五重線,J=6.63Hz,1H),2.38-2.46(m,1H),1.94(s,3H),1.16(dd,J=6.74,11.09Hz,6H),0.97(d,J=6.84Hz,3H),0.92(d,J=6.84Hz,3H)。
ラセミの4-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)-6-クロロ-1-(2,4-ジイソプロピルピリジン-3-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボニトリル
6,7-ジクロロ-1-(2,4-ジイソプロピルピリジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボニトリル(中間体J、335mg、0.8mmol)、炭酸カリウム(222mg、1.6mmol)、Pd(PPh3)4(56mg、0.048mmol、Sigma-Aldrich、St.Louis、MO)及び2-フルオロベンゼンボロン酸(124mg、0.9mmol)に1,4-ジオキサン(2ml)及び水(669μl)を添加し、反応混合物を100℃で3時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcとブラインとに分配した。水性層をEtOAc(2×)で逆抽出し、合わせた有機物を脱水し(Na2SO4)、濃縮した。粗製物質を、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより、ヘプタン中0%~50%の3:1 EtOAc/EtOHの勾配で溶離して精製し、6-クロロ-1-(2,4-ジイソプロピルピリジン-3-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボニトリル(326mg、0.68mmol、収率85%)を黄色固体として得た。m/z(ESI,陽イオン):477.2(M+1)。
6-クロロ-1-(2,4-ジイソプロピルピリジン-3-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボニトリル(326mg、0.7mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(358μl、2.0mmol)及びPOCl3(96μl、1.0mmol)にCH3CN(2.3mL)を添加した。反応混合物を80℃で1時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をCH3CN(2.3mL)に再溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(358μl、2.0mmol)を添加した。反応生成物を0℃まで冷却し、1-Boc-ピペラジン(166mg、0.9mmol、Sigma-Aldrich、St.Louis、MO)を一度に添加した。室温で2時間撹拌した後、飽和NaHCO3を添加し、水性層をEtOAc(3×)で抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧中で濃縮した。粗製物質を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、ヘプタン中0%~25%のEtOAc:EtOH(3:1)の勾配で溶離して精製し、tert-ブチル4-(6-クロロ-3-シアノ-1-(2,4-ジイソプロピルピリジン-3-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(270mg、0.4mmol、収率61%)を橙色固体として得た。m/z(ESI,陽イオン):645.2(M+1)。
ジクロロメタン(4.1ml)中、tert-ブチル4-(6-クロロ-3-シアノ-1-(2,4-ジイソプロピルピリジン-3-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.52g、0.8mmol)をトリフルオロ酢酸(1.3ml、17.4mmol)とともに1時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮し、残渣をジクロロメタン(2mL)に再溶解した。1,1’-ジメチルトリエチルアミン(0.43ml、2.4mmol)を添加し、次いで塩化アクリロイル(0.073ml、0.9mmol)を0℃で滴下添加した。反応生成物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、ヘプタン中0%~50%の3:1 EtOAc/EtOHの勾配で溶離して精製し、4-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)-6-クロロ-1-(2,4-ジイソプロピルピリジン-3-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボニトリル(0.23g、0.19mmol、収率46%)を得た。m/z(ESI,陽イオン):599.3(M+1)。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 8.67(d,J=5.39Hz,1H),8.18(s,1H),7.36-7.46(m,1H),7.22(d,J=5.18Hz,1H),7.03-7.18(m,3H),6.64(dd,J=10.57,16.79Hz,1H),6.41(dd,J=1.66,16.79Hz,1H),5.84(dd,J=1.66,10.57Hz,1H),3.78-4.10(m,8H),2.57(td,J=6.82,13.53Hz,1H),2.47(td,J=6.84,13.68Hz,1H),1.23(d,J=6.84Hz,3H),1.18(d,J=6.84Hz,3H),1.02(d,J=6.84Hz,3H),0.95(d,J=6.84Hz,3H)。
4-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)-7-クロロ-1-(2,4-ジイソプロピルピリジン-3-イル)-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボニトリル
4-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)-1-(2,4-ジイソプロピルピリジン-3-イル)-6-フルオロ-2-オキソ-7-(o-トリル)-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボニトリル
実施例9に記載した手順に従い、1-(t-ブトキシカルボニル)-ピペラジン(0.657g、3.5mmol、Sigma-Aldrich、St.Louis、MO)を使用して、tert-ブチル4-(7-クロロ-3-シアノ-1-(2,4-ジイソプロピルピリジン-3-イル)-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.71g、1.2mmol、収率49%)を得た。m/z(ESI,陽イオン):569.3(M+H)+。
TFA(1.86mL、24.9mmol)をtert-ブチル4-(7-クロロ-3-シアノ-1-(2,4-ジイソプロピルピリジン-3-イル)-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.71g、1.2mmol)のジクロロメタン(5mL)中溶液に添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。残渣をDCM(5mL)中に懸濁し、TEA(0.710mL、5mmol)で処理し、次いで塩化アクリロイル(0.16mL、2mmol)で処理した。反応生成物を室温で10分間撹拌し、水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、ヘプタン中0~80%のEtOAc/EtOH(3:1)の勾配で溶離して精製し、4-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)-7-クロロ-1-(2,4-ジイソプロピルピリジン-3-イル)-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボニトリル(0.610g、1.1mmol、収率93%)を得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 8.69(d,J=5.18Hz,1H),7.86(d,J=7.67Hz,1H),7.23-7.26(m,1H),6.62(dd,J=10.57,16.79Hz,1H),6.40(dd,J=1.76,16.69Hz,1H),5.83(dd,J=1.66,10.57Hz,1H),3.96(br s,4H),3.78(br s,4H),2.32-2.52(m,2H),1.22(br d,J=6.63Hz,3H),1.18(d,J=6.63Hz,3H),1.07(br d,J=6.43Hz,3H),1.01(d,J=6.84Hz,3H)。19F NMR(376MHz,クロロホルム-d)δ -124.72(s,1F).m/z(ESI,陽イオン):523.1(M+H)+。
4-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)-7-クロロ-1-(2,4-ジイソプロピルピリジン-3-イル)-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボニトリル(0.250g、0.478mmol)と、o-トリルボロン酸(0.097g、0.717mmol、Sigma-Aldrich Corporation)と、炭酸ナトリウム(0.15g、1.4mmol)と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.055g、0.048mmol)との1,4-ジオキサン(3mL)/水(2mL)中混合物を90℃で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機物を濃縮し、残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、ヘプタン中0~90%のEtOAc/EtOH(3:1)で溶離して精製し、4-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)-1-(2,4-ジイソプロピルピリジン-3-イル)-6-フルオロ-2-オキソ-7-(o-トリル)-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボニトリル(0.11g、0.09mmol、収率19%)をアトロプ異性体の混合物として得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 8.58(br d,J=4.98Hz,1H),7.86(d,J=9.12Hz,1H),7.26-7.32(m,1H),7.09-7.23(m,4H),6.62(dd,J=10.57,16.79Hz,1H),6.35-6.44(m,1H),5.81(dd,J=1.66,10.57Hz,1H),3.91-4.06(m,4H),3.82(br s,4H),2.39-2.60(m,2H),1.98(s,3H),1.13-1.22(m,6H),0.97(br d,J=6.01Hz,3H),0.91(d,J=6.63Hz,3H)。19F NMR(376MHz,クロロホルム-d)δ -126.76(s,1F).m/z(ESI,陽イオン):579.4(M+H)+。
4-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)-6-クロロ-1-(2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-7-(o-トリル)-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボニトリル
中間体9について記載した手順に従い、中間体Lから化合物を調製した。
DCM(20ml)中、tert-ブチル4-(6,7-ジクロロ-3-シアノ-1-(2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(6.26g、11.2mmol)にTFA(15ml)を添加した。この混合物を15分間撹拌し、蒸発させた。DCM(5×20ml)を添加し、蒸発させた。残渣を減圧中で乾燥し、DCM(40ml)に溶解し、氷水浴で冷却した。ジイソプロピルエチルアミン(13ml、74.4mmol)及び塩化アクリロイル(1.5ml、18.4mmol)を添加した。10分後、DCM(100ml)及びブライン50mlを添加し、2つの層を分離した。有機層を乾燥し、蒸発させ、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、25%~70%(3/1 EtOAc/EtOH)/ヘプタンで溶離して精製し、4-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)-6,7-ジクロロ-1-(2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボニトリルを得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.95-1.02(m,3H)1.04-1.11(m,3H)1.89-1.96(m,3H)2.56-2.70(m,1H)3.74-3.95(m,8H)5.70-5.83(m,1H)6.10-6.28(m,1H)6.82-6.99(m,1H)7.26-7.36(m,1H)8.46-8.56(m,2H).m/z(ESI,陽イオン):511.1(M+H)+。
4-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)-6,7-ジクロロ-1-(2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボニトリルを、分取SFCにより、OX(250×30mm、5u)、30%iPrOH:ACNの1:1混合物の移動相、流速150mL/分を使用して精製し、ピーク1をee>99%(化学的純度>99%)で、且つピーク2をee97.53%(化学的純度97.53%)で生成した。ピーク同定は、OXカラムを用いるSFCにより、30%iPrOH:ACNの1:1混合物を使用して決定した。
4-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)-6,7-ジクロロ-1-(2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボニトリル、SFC分離による第1の溶離ピーク(0.156g、0.305mmol)と、o-トリルボロン酸(0.050g、0.36mmol)と、酢酸カリウム(0.090g、0.9mmol)と、(1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(0.022g、0.03mmol)との1,4-ジオキサン(1mL)/水(0.4mL)中混合物を90℃で1時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、EtOAc(2×)で抽出した。有機物を減圧中で濃縮し、残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、ヘプタン中0~80%のEtOAc/EtOH、(3:1)で溶離して精製し、4-(4-アクリロイルピペラジン-1-イル)-6-クロロ-1-(2-イソプロピル-4-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソ-7-(o-トリル)-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボニトリル(0.021g、0.037mmol、収率12%)を得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 8.48(d,J=4.77Hz,1H),8.18(s,1H),7.28-7.32(m,1H),7.14-7.22(m,2H),7.01-7.12(m,2H),6.64(dd,J=10.57,16.79Hz,1H),6.40(dd,J=1.66,16.79Hz,1H),5.82(dd,J=1.55,10.47Hz,1H),3.99(br s,4H),3.84(br s,4H),2.49-2.65(m,1H),1.97(d,J=6.63Hz,6H),1.19(d,J=6.63Hz,3H),0.98(d,J=6.63Hz,3H).m/z(ESI,陽イオン):567.4(M+H)+。
表10の化合物について以下のアッセイ条件を使用した。
Claims (18)
- 式(Ia)
R2は、ハロ、又はアリールであり、前記アリールは、非置換であるか、又はハロ、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、-NC、-OH、アルコキシ、アミノ、-CO2H、-CO2C1~C6アルキル、-OCOC1~C6アルキル、C3~C10シクロアルキル、C3~C10ヘテロシクロアルキル、C5~C10アリール及びC5~C10ヘテロアリールから独立して選択される1つ若しくは複数の基で置換される;
R3は、ハロであり;
R4は、
R8は、
の構造を有する化合物又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、前記その立体異性体の薬学的に許容される塩若しくは前記そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。 - R2は、Clである、請求項1に記載の化合物。
- R2は、アリールであり、前記アリール基は、非置換であるか、又はハロ、C1~6アルキル及びアミノから独立して選択される1つ若しくは複数の基で置換される、請求項1に記載の化合物。
- R3は、Clである、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。
- R3は、Fである、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- がんを処置するための、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記がんは、非小細胞肺がん、小腸がん、虫垂がん、大腸がん、子宮内膜がん、膵臓がん、皮膚がん、胃がん、鼻腔がん、又は胆管がんである、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記がんは、非小細胞肺がんである、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記がんは、膵がんである、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記がんは、大腸がんである、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記がんは、KRAS G12C変異によって媒介される、請求項13~17のいずれか一項に記載の医薬組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2023159950A JP2023179553A (ja) | 2018-06-11 | 2023-09-25 | がんを処置するためのkras g12c阻害剤 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862683263P | 2018-06-11 | 2018-06-11 | |
US62/683,263 | 2018-06-11 | ||
PCT/US2019/036397 WO2019241157A1 (en) | 2018-06-11 | 2019-06-10 | Kras g12c inhibitors for treating cancer |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023159950A Division JP2023179553A (ja) | 2018-06-11 | 2023-09-25 | がんを処置するためのkras g12c阻害剤 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021526133A JP2021526133A (ja) | 2021-09-30 |
JPWO2019241157A5 JPWO2019241157A5 (ja) | 2022-06-13 |
JP7357644B2 true JP7357644B2 (ja) | 2023-10-06 |
Family
ID=67253966
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020564237A Active JP7357644B2 (ja) | 2018-06-11 | 2019-06-10 | がんを処置するためのkras g12c阻害剤 |
JP2023159950A Pending JP2023179553A (ja) | 2018-06-11 | 2023-09-25 | がんを処置するためのkras g12c阻害剤 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023159950A Pending JP2023179553A (ja) | 2018-06-11 | 2023-09-25 | がんを処置するためのkras g12c阻害剤 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20190375749A1 (ja) |
EP (2) | EP3802537A1 (ja) |
JP (2) | JP7357644B2 (ja) |
AU (1) | AU2019284472A1 (ja) |
CA (1) | CA3099799A1 (ja) |
MA (1) | MA52780A (ja) |
MX (1) | MX2020012204A (ja) |
WO (1) | WO2019241157A1 (ja) |
Families Citing this family (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MA47107B1 (fr) | 2016-12-22 | 2021-11-30 | Amgen Inc | Dérivés de benzisothiazole, isothiazolo[3,4-b]pyridine, quinazoline, phthalazine, pyrido[2,3-d]pyridazine et pyrido[2,3-d]pyrimidine en tant qu'inhibiteurs de kras g12c pour le traitement de cancer du poumon, du pancréas ou de l'intestin |
JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
IL272512B (en) | 2017-09-08 | 2022-07-01 | Amgen Inc | kras g12c inhibitors and methods of using them |
CA3098574A1 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
MX2020011582A (es) | 2018-05-04 | 2020-11-24 | Amgen Inc | Inhibidores de kras g12c y metodos para su uso. |
US10988485B2 (en) | 2018-05-10 | 2021-04-27 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
ES2938987T3 (es) | 2018-06-01 | 2023-04-18 | Amgen Inc | Inhibidores de KRAS G12c y métodos de uso de los mismos |
US11285156B2 (en) | 2018-06-12 | 2022-03-29 | Amgen Inc. | Substituted piperazines as KRAS G12C inhibitors |
JP2020090482A (ja) | 2018-11-16 | 2020-06-11 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kras g12c阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
WO2020106640A1 (en) | 2018-11-19 | 2020-05-28 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのkrasg12c阻害剤及び1種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
BR112021023277A2 (pt) | 2019-05-21 | 2022-01-04 | Amgen Inc | Formas em estado sólido |
CN112225734B (zh) * | 2019-10-25 | 2021-12-07 | 南京瑞捷医药科技有限公司 | Kras g12c抑制剂及其用途 |
WO2021088458A1 (en) * | 2019-11-04 | 2021-05-14 | Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. | Kras mutant protein inhibitor |
AU2020379734A1 (en) | 2019-11-04 | 2022-05-05 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
CN114867735A (zh) | 2019-11-04 | 2022-08-05 | 锐新医药公司 | Ras抑制剂 |
TW202132315A (zh) | 2019-11-04 | 2021-09-01 | 美商銳新醫藥公司 | Ras 抑制劑 |
CN114980976A (zh) | 2019-11-27 | 2022-08-30 | 锐新医药公司 | 共价ras抑制剂及其用途 |
CA3163107A1 (en) | 2019-11-28 | 2021-06-03 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted aminoquinolones as dgkalpha inhibitors for immune activation |
PE20230161A1 (es) * | 2019-12-19 | 2023-02-01 | Jacobio Pharmaceuticals Co Ltd | Inhibidores de proteinas kras mutantes |
CN113061132B (zh) * | 2020-01-01 | 2023-11-14 | 上海凌达生物医药有限公司 | 一类稠环内酰胺类化合物、制备方法和用途 |
TWI770760B (zh) * | 2020-01-08 | 2022-07-11 | 大陸商蘇州亞盛藥業有限公司 | 螺環四氫喹唑啉 |
CN114671866A (zh) * | 2020-12-25 | 2022-06-28 | 苏州泽璟生物制药股份有限公司 | 芳基或杂芳基并吡啶酮或嘧啶酮类衍生物及其制备方法和应用 |
CN115003668A (zh) * | 2020-01-21 | 2022-09-02 | 南京明德新药研发有限公司 | 作为kras抑制剂的大环类化合物 |
WO2021248079A1 (en) * | 2020-06-05 | 2021-12-09 | Sparcbio Llc | Heterocyclic compounds and methods of use thereof |
WO2021249563A1 (zh) * | 2020-06-12 | 2021-12-16 | 苏州泽璟生物制药股份有限公司 | 芳基或杂芳基并吡啶酮或嘧啶酮类衍生物及其制备方法和应用 |
CN115916194A (zh) | 2020-06-18 | 2023-04-04 | 锐新医药公司 | 用于延迟、预防和治疗针对ras抑制剂的获得性抗性的方法 |
CN116209438A (zh) | 2020-09-03 | 2023-06-02 | 锐新医药公司 | 使用sos1抑制剂治疗具有shp2突变的恶性疾病 |
CN115916778A (zh) * | 2020-09-12 | 2023-04-04 | 赛诺哈勃药业(成都)有限公司 | 甲硫氨酸腺苷转移酶抑制剂、其制备方法及应用 |
CN116457358A (zh) | 2020-09-15 | 2023-07-18 | 锐新医药公司 | 作为ras抑制剂以治疗癌症的吲哚衍生物 |
TW202309052A (zh) | 2021-05-05 | 2023-03-01 | 美商銳新醫藥公司 | Ras抑制劑 |
IL308195A (en) | 2021-05-05 | 2024-01-01 | Revolution Medicines Inc | RAS inhibitors for cancer treatment |
AR125835A1 (es) * | 2021-05-12 | 2023-08-16 | Jacobio Pharmaceuticals Co Ltd | Novedosas formas del compuesto i y uso de las mismas |
WO2022266206A1 (en) | 2021-06-16 | 2022-12-22 | Erasca, Inc. | Kras inhibitor conjugates |
AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
WO2023114954A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
WO2023205701A1 (en) | 2022-04-20 | 2023-10-26 | Kumquat Biosciences Inc. | Macrocyclic heterocycles and uses thereof |
WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007503388A (ja) | 2003-08-22 | 2007-02-22 | アバニール・ファーマシューティカルズ | マクロファージ遊走阻止因子の阻害剤としての置換ナフチリジン誘導体、およびヒト疾患の治療におけるそれらの使用 |
WO2012142498A2 (en) | 2011-04-13 | 2012-10-18 | Innovimmune Biotherapeutics, Inc. | Mif inhibitors and their uses |
JP2016532656A (ja) | 2013-10-10 | 2016-10-20 | アラクセス ファーマ エルエルシー | Krasg12cの阻害剤 |
JP2018513853A (ja) | 2015-04-10 | 2018-05-31 | アラクセス ファーマ エルエルシー | 置換キナゾリン化合物およびその使用方法 |
JP2018533611A5 (ja) | 2016-11-16 | 2019-12-05 |
Family Cites Families (152)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4232027A (en) * | 1979-01-29 | 1980-11-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 1,2-Dihydro-2-oxo-4-phenyl-3-quinolinecarbonitrile derivatives |
EP0090505B1 (en) | 1982-03-03 | 1990-08-08 | Genentech, Inc. | Human antithrombin iii, dna sequences therefor, expression vehicles and cloning vectors containing such sequences and cell cultures transformed thereby, a process for expressing human antithrombin iii, and pharmaceutical compositions comprising it |
GB8827305D0 (en) | 1988-11-23 | 1988-12-29 | British Bio Technology | Compounds |
JP2762522B2 (ja) | 1989-03-06 | 1998-06-04 | 藤沢薬品工業株式会社 | 血管新生阻害剤 |
US5112946A (en) | 1989-07-06 | 1992-05-12 | Repligen Corporation | Modified pf4 compositions and methods of use |
PT98990A (pt) | 1990-09-19 | 1992-08-31 | American Home Prod | Processo para a preparacao de esteres de acidos carboxilicos de rapamicina |
US5892112A (en) | 1990-11-21 | 1999-04-06 | Glycomed Incorporated | Process for preparing synthetic matrix metalloprotease inhibitors |
US5120842A (en) | 1991-04-01 | 1992-06-09 | American Home Products Corporation | Silyl ethers of rapamycin |
US5100883A (en) | 1991-04-08 | 1992-03-31 | American Home Products Corporation | Fluorinated esters of rapamycin |
US5118678A (en) | 1991-04-17 | 1992-06-02 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
DE69222637T2 (de) | 1991-05-10 | 1998-02-26 | Rhone Poulenc Rorer Int | Bis mono- und bicyclische aryl- und heteroarylderivate mit inhibierender wirkung auf die egf und/oder pdgf-rezeptor tyrosinkinase |
US5118677A (en) | 1991-05-20 | 1992-06-02 | American Home Products Corporation | Amide esters of rapamycin |
NZ243082A (en) | 1991-06-28 | 1995-02-24 | Ici Plc | 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof |
US5151413A (en) | 1991-11-06 | 1992-09-29 | American Home Products Corporation | Rapamycin acetals as immunosuppressant and antifungal agents |
GB9125660D0 (en) | 1991-12-03 | 1992-01-29 | Smithkline Beecham Plc | Novel compound |
AU661533B2 (en) | 1992-01-20 | 1995-07-27 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
US5521184A (en) | 1992-04-03 | 1996-05-28 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof |
ZA935112B (en) | 1992-07-17 | 1994-02-08 | Smithkline Beecham Corp | Rapamycin derivatives |
ZA935111B (en) | 1992-07-17 | 1994-02-04 | Smithkline Beecham Corp | Rapamycin derivatives |
US5256790A (en) | 1992-08-13 | 1993-10-26 | American Home Products Corporation | 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof |
GB9221220D0 (en) | 1992-10-09 | 1992-11-25 | Sandoz Ag | Organic componds |
US5258389A (en) | 1992-11-09 | 1993-11-02 | Merck & Co., Inc. | O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives |
CA2148484A1 (en) | 1992-11-13 | 1994-05-26 | Stewart Lyman | Novel cytokine designated elk ligand |
US5455258A (en) | 1993-01-06 | 1995-10-03 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids |
US5629327A (en) | 1993-03-01 | 1997-05-13 | Childrens Hospital Medical Center Corp. | Methods and compositions for inhibition of angiogenesis |
US5516658A (en) | 1993-08-20 | 1996-05-14 | Immunex Corporation | DNA encoding cytokines that bind the cell surface receptor hek |
CA2148931A1 (en) | 1993-10-01 | 1995-04-13 | Jurg Zimmermann | Pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof |
US5656643A (en) | 1993-11-08 | 1997-08-12 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
CA2175215C (en) | 1993-11-19 | 2008-06-03 | Yat Sun Or | Semisynthetic analogs of rapamycin (macrolides) being immunomodulators |
CN1046944C (zh) | 1993-12-17 | 1999-12-01 | 山道士有限公司 | 雷怕霉素类衍生物 |
US5700823A (en) | 1994-01-07 | 1997-12-23 | Sugen, Inc. | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
IL112249A (en) | 1994-01-25 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds |
IL112248A0 (en) | 1994-01-25 | 1995-03-30 | Warner Lambert Co | Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them |
WO1995024190A2 (en) | 1994-03-07 | 1995-09-14 | Sugen, Inc. | Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof |
WO1995028484A1 (en) | 1994-04-15 | 1995-10-26 | Amgen Inc. | Hek5, hek7, hek8, hek11, new eph-like receptor protein tyrosine kinases |
ATE159257T1 (de) | 1994-05-03 | 1997-11-15 | Ciba Geigy Ag | Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer wirkung |
US6303769B1 (en) | 1994-07-08 | 2001-10-16 | Immunex Corporation | Lerk-5 dna |
US5919905A (en) | 1994-10-05 | 1999-07-06 | Immunex Corporation | Cytokine designated LERK-6 |
US6057124A (en) | 1995-01-27 | 2000-05-02 | Amgen Inc. | Nucleic acids encoding ligands for HEK4 receptors |
US5863949A (en) | 1995-03-08 | 1999-01-26 | Pfizer Inc | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
ATE446955T1 (de) | 1995-03-30 | 2009-11-15 | Pfizer Prod Inc | Chinazolinone derivate |
JP4249804B2 (ja) | 1995-04-03 | 2009-04-08 | ノバルティス・アクチエンゲゼルシャフト | ピラゾール誘導体およびその製造法 |
CA2218503C (en) | 1995-04-20 | 2001-07-24 | Pfizer Inc. | Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives |
GB9508538D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
US5747498A (en) | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
US5650415A (en) | 1995-06-07 | 1997-07-22 | Sugen, Inc. | Quinoline compounds |
US5880141A (en) | 1995-06-07 | 1999-03-09 | Sugen, Inc. | Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease |
CA2219659C (en) | 1995-06-09 | 2008-03-18 | Novartis Ag | Rapamycin derivatives |
DE69619114T2 (de) | 1995-07-06 | 2002-10-02 | Novartis Ag | Pyrolopyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung |
DE19534177A1 (de) | 1995-09-15 | 1997-03-20 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Adhäsionsinhibitoren |
AR004010A1 (es) | 1995-10-11 | 1998-09-30 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos |
GB9523675D0 (en) | 1995-11-20 | 1996-01-24 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
DK0780386T3 (da) | 1995-12-20 | 2003-02-03 | Hoffmann La Roche | Matrixmetalloproteaseinhibitorer |
EP0888349B1 (en) | 1996-01-23 | 2002-05-22 | Novartis AG | Pyrrolopyrimidines and processes for their preparation |
JP3406763B2 (ja) | 1996-01-30 | 2003-05-12 | 東レ・ダウコーニング・シリコーン株式会社 | シリコーンゴム組成物 |
GB9603095D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9603097D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline compounds |
DE19608588A1 (de) | 1996-03-06 | 1997-09-11 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimido [5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE19629652A1 (de) | 1996-03-06 | 1998-01-29 | Thomae Gmbh Dr K | 4-Amino-pyrimidin-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DK0888353T3 (da) | 1996-03-15 | 2003-10-27 | Novartis Ag | N-7-Heterocyclyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidiner og deres anvendelse |
NZ332119A (en) | 1996-04-12 | 2001-08-31 | Warner Lambert Co | Quinazoline compounds which are irreversible inhibitors of tyrosine kinases |
GB9607729D0 (en) | 1996-04-13 | 1996-06-19 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
BR9709959A (pt) | 1996-06-24 | 2000-05-09 | Pfizer | Derivados tricìclicos de fenilamino substituìdo para o tratamento de doenças hiperproliferativas |
EP0818442A3 (en) | 1996-07-12 | 1998-12-30 | Pfizer Inc. | Cyclic sulphone derivatives as inhibitors of metalloproteinases and of the production of tumour necrosis factor |
AU735648B2 (en) | 1996-07-12 | 2001-07-12 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Materials and method for treating or preventing pathogenic fungal infection |
AR007857A1 (es) | 1996-07-13 | 1999-11-24 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos fusionados como inhibidores de proteina tirosina quinasa, sus metodos de preparacion, intermediarios uso en medicina ycomposiciones farmaceuticas que los contienen. |
HRP970371A2 (en) | 1996-07-13 | 1998-08-31 | Kathryn Jane Smith | Heterocyclic compounds |
ID19430A (id) | 1996-07-13 | 1998-07-09 | Glaxo Group Ltd | Senyawa senyawa heterosiklik |
TR199900066T2 (xx) | 1996-07-18 | 1999-04-21 | Pfizer Inc. | Matriks metalloproteazlar�n fosfinat bazl� inhibit�rleri |
ATE397660T1 (de) | 1996-08-16 | 2008-06-15 | Schering Corp | Zelloberflächen-antigen aus säugetieren und verwandte reagenzien |
US6111090A (en) | 1996-08-16 | 2000-08-29 | Schering Corporation | Mammalian cell surface antigens; related reagents |
PT938486E (pt) | 1996-08-23 | 2008-03-27 | Novartis Ag | Pirrolopirimidinas substituídas e processos para a sua preparação |
IL128189A0 (en) | 1996-08-23 | 1999-11-30 | Pfizer | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
ID18494A (id) | 1996-10-02 | 1998-04-16 | Novartis Ag | Turunan pirazola leburan dan proses pembuatannya |
WO1998014450A1 (en) | 1996-10-02 | 1998-04-09 | Novartis Ag | Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof |
WO1998014449A1 (en) | 1996-10-02 | 1998-04-09 | Novartis Ag | Fused pyrazole derivatives and processes for their preparation |
EP0837063A1 (en) | 1996-10-17 | 1998-04-22 | Pfizer Inc. | 4-Aminoquinazoline derivatives |
GB9621757D0 (en) | 1996-10-18 | 1996-12-11 | Ciba Geigy Ag | Phenyl-substituted bicyclic heterocyclyl derivatives and their use |
US6077864A (en) | 1997-01-06 | 2000-06-20 | Pfizer Inc. | Cyclic sulfone derivatives |
PL335027A1 (en) | 1997-02-03 | 2000-03-27 | Pfizer Prod Inc | Derivatives of arylsulphonylamino hydroxamic acid |
DE69839338T2 (de) | 1997-02-05 | 2008-07-10 | Warner-Lambert Company Llc | Pyrido (2,3-d) pyrimidine und 4-amino-pyrimidine als inhibitoren der zellulären proliferation |
CA2279863A1 (en) | 1997-02-07 | 1998-08-13 | Pfizer Inc. | N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases |
BR9807678A (pt) | 1997-02-11 | 2000-02-15 | Pfizer | Derivados de ácidos arilsulfonil-hidroxâmicos |
CO4950519A1 (es) | 1997-02-13 | 2000-09-01 | Novartis Ag | Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion |
US6150395A (en) | 1997-05-30 | 2000-11-21 | The Regents Of The University Of California | Indole-3-carbinol (I3C) derivatives and methods |
AU8689298A (en) | 1997-08-05 | 1999-03-01 | Sugen, Inc. | Tricyclic quinoxaline derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors |
KR100372138B1 (ko) | 1997-08-08 | 2003-02-14 | 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 | 아릴옥시아릴설포닐아미노 하이드록삼산 유도체 |
AU1102399A (en) | 1997-10-21 | 1999-05-10 | Human Genome Sciences, Inc. | Human tumor necrosis factor receptor-like proteins tr11, tr11sv1, and tr11sv2 |
GB9725782D0 (en) | 1997-12-05 | 1998-02-04 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
GB9800569D0 (en) | 1998-01-12 | 1998-03-11 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
GB9800575D0 (en) | 1998-01-12 | 1998-03-11 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
GB9801690D0 (en) | 1998-01-27 | 1998-03-25 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
CA2319236A1 (en) | 1998-02-09 | 1999-08-12 | Genentech, Inc. | Novel tumor necrosis factor receptor homolog and nucleic acids encoding the same |
EP1066286B1 (en) | 1998-03-04 | 2009-04-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclo-substituted imidazopyrazine protein tyrosine kinase inhibitors |
PA8469501A1 (es) | 1998-04-10 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico |
PA8469401A1 (es) | 1998-04-10 | 2000-05-24 | Pfizer Prod Inc | Derivados biciclicos del acido hidroxamico |
IL139934A (en) | 1998-05-29 | 2007-10-31 | Sugen Inc | History 2 - Indulinone converted to pyrrole and pharmaceutical preparations containing them |
UA60365C2 (uk) | 1998-06-04 | 2003-10-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця |
JP2002520324A (ja) | 1998-07-10 | 2002-07-09 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 新規な血管形成インヒビター |
EP1109555A4 (en) | 1998-08-31 | 2001-11-21 | Merck & Co Inc | NEW ANGIOGENIC INHIBITORS |
PT1004578E (pt) | 1998-11-05 | 2004-06-30 | Pfizer Prod Inc | Derivados hidroxamida do acido 5-oxo-pirrolidino-2-carboxilico |
IL144144A0 (en) | 1999-01-13 | 2002-05-23 | Bayer Ag | Omega-carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors |
EP1165085B1 (en) | 1999-03-30 | 2006-06-14 | Novartis AG | Phthalazine derivatives for treating inflammatory diseases |
GB9912961D0 (en) | 1999-06-03 | 1999-08-04 | Pfizer Ltd | Metalloprotease inhibitors |
US6521424B2 (en) | 1999-06-07 | 2003-02-18 | Immunex Corporation | Recombinant expression of Tek antagonists |
DK1187918T4 (da) | 1999-06-07 | 2009-02-23 | Immunex Corp | TEK-antagonister |
DE60036945T2 (de) | 1999-07-12 | 2008-08-21 | Genentech, Inc., South San Francisco | Stimulierung oder hemmung von angiogenese und herzvaskularisierung mit tumor nekrose faktor ligand/rezeptor homologen |
AU783158B2 (en) | 1999-08-24 | 2005-09-29 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | 28-epirapalogs |
EE05330B1 (et) | 1999-11-05 | 2010-08-16 | Astrazeneca Ab | Kinasoliini derivaadid kui VEGF-i inhibiitorid |
ATE514676T1 (de) | 1999-11-24 | 2011-07-15 | Sugen Inc | Ionisierbare indolinon derivate und deren verwendung als ptk liganden |
US6515004B1 (en) | 1999-12-15 | 2003-02-04 | Bristol-Myers Squibb Company | N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases |
US6727225B2 (en) | 1999-12-20 | 2004-04-27 | Immunex Corporation | TWEAK receptor |
NZ521437A (en) | 2000-02-25 | 2004-04-30 | Immunex Corp | Integrin antagonists suitable as inhibitors of angiogenesis |
US6630500B2 (en) | 2000-08-25 | 2003-10-07 | Cephalon, Inc. | Selected fused pyrrolocarbazoles |
IL156306A0 (en) | 2000-12-21 | 2004-01-04 | Glaxo Group Ltd | Pyrimidineamines as angiogenesis modulators |
US20020147198A1 (en) | 2001-01-12 | 2002-10-10 | Guoqing Chen | Substituted arylamine derivatives and methods of use |
US6878714B2 (en) | 2001-01-12 | 2005-04-12 | Amgen Inc. | Substituted alkylamine derivatives and methods of use |
US7102009B2 (en) | 2001-01-12 | 2006-09-05 | Amgen Inc. | Substituted amine derivatives and methods of use |
US6995162B2 (en) | 2001-01-12 | 2006-02-07 | Amgen Inc. | Substituted alkylamine derivatives and methods of use |
US7105682B2 (en) | 2001-01-12 | 2006-09-12 | Amgen Inc. | Substituted amine derivatives and methods of use |
US20050026868A1 (en) | 2003-07-11 | 2005-02-03 | Metcalf Chester A. | Phosphorus-containing macrocycles |
US7307088B2 (en) | 2002-07-09 | 2007-12-11 | Amgen Inc. | Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use |
TWI329112B (en) | 2002-07-19 | 2010-08-21 | Bristol Myers Squibb Co | Novel inhibitors of kinases |
RU2369636C2 (ru) | 2003-05-23 | 2009-10-10 | Уайт | Лиганд gitr и связанные с лигандом gitr молекулы и антитела и варианты их применения |
CA2531454C (en) | 2003-07-08 | 2011-10-25 | Novartis Ag | Use of rapamycin and rapamycin derivatives for the treatment of bone loss |
US20050048054A1 (en) | 2003-07-11 | 2005-03-03 | Shino Hanabuchi | Lymphocytes; methods |
AR045134A1 (es) | 2003-07-29 | 2005-10-19 | Smithkline Beecham Plc | Compuesto de 1h - imidazo [4,5-c] piridin-ilo, composicion farmaceutica que lo comprende, proceso para prepararla, su uso para preparar dicha composicion farmaceutica, combinacion farmaceutica, uso de la combinacion farmaceutica para la preparacion de un medicamento, procedimientos para preparar dic |
WO2005055808A2 (en) | 2003-12-02 | 2005-06-23 | Genzyme Corporation | Compositions and methods to diagnose and treat lung cancer |
GB0409799D0 (en) | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Isis Innovation | Method of generating improved immune response |
US20060002932A1 (en) | 2004-06-04 | 2006-01-05 | Duke University | Methods and compositions for enhancement of immunity by in vivo depletion of immunosuppressive cell activity |
DK1786785T3 (da) | 2004-08-26 | 2010-05-31 | Pfizer | Enantiomerisk rene aminoheteroaryl-forbindelser som proteinkinasehæmmere |
PE20060608A1 (es) | 2004-10-13 | 2006-08-22 | Wyeth Corp | Analogos de 17-hidroxiwortmanina como inhibidores de pi3k |
PT1866339E (pt) | 2005-03-25 | 2013-09-03 | Gitr Inc | Moléculas de ligação a gitr e suas utilizações |
KR101339628B1 (ko) | 2005-05-09 | 2013-12-09 | 메다렉스, 인코포레이티드 | 예정 사멸 인자 1(pd-1)에 대한 인간 모노클로날 항체, 및 항-pd-1 항체를 단독 사용하거나 기타 면역 요법제와 병용한 암 치료 방법 |
GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20090012085A1 (en) | 2005-09-20 | 2009-01-08 | Charles Michael Baum | Dosage forms and methods of treatment using a tyrosine kinase inhibitor |
US20110212086A1 (en) | 2006-01-19 | 2011-09-01 | Genzyme Corporation | GITR Antibodies For The Treatment of Cancer |
CL2007003520A1 (es) | 2006-12-07 | 2008-08-22 | Piramed Ltd Genentech Inc | Compuestos derivados de heterociclos sustituidos con morfolina, inhibidores de la actividad pi3 quinasa; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; kit farmaceutico; y su uso para el tratamiento profilactico o terapeutico del cancer. |
WO2009009116A2 (en) | 2007-07-12 | 2009-01-15 | Tolerx, Inc. | Combination therapies employing gitr binding molecules |
KR101584823B1 (ko) | 2007-09-12 | 2016-01-22 | 제넨테크, 인크. | 포스포이노시타이드 3-키나제 저해제 화합물과 화학치료제의 배합물 및 이의 사용방법 |
US8354528B2 (en) | 2007-10-25 | 2013-01-15 | Genentech, Inc. | Process for making thienopyrimidine compounds |
US20110177070A1 (en) | 2008-07-02 | 2011-07-21 | Emergent Product Development Seatlle, LLC | TGF-Beta Antagonist Multi-Target Binding Proteins |
WO2010030002A1 (ja) | 2008-09-12 | 2010-03-18 | 国立大学法人三重大学 | 外来性gitrリガンド発現細胞 |
IN2015DN02826A (ja) | 2009-09-03 | 2015-09-11 | Merck Sharp & Dohme | |
GB0919054D0 (en) | 2009-10-30 | 2009-12-16 | Isis Innovation | Treatment of obesity |
AU2010343056A1 (en) | 2009-12-29 | 2012-08-02 | Emergent Product Development Seattle, Llc | Ron binding constructs and methods of use thereof |
WO2013039954A1 (en) | 2011-09-14 | 2013-03-21 | Sanofi | Anti-gitr antibodies |
RU2674701C2 (ru) | 2014-07-07 | 2018-12-12 | Цзянсу Хэнжуй Медицин Ко., Лтд. | Аминопиридазиноновые соединения в качестве ингибиторов протеинкиназы |
TW201726656A (zh) * | 2015-11-16 | 2017-08-01 | 亞瑞克西斯製藥公司 | 包含經取代雜環基團之2-經取代喹唑啉化合物及其使用方法 |
JO3794B1 (ar) | 2015-12-10 | 2021-01-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | المركبات متعددة الحلقات كمثبطات لتيروزين كيناز بروتون |
JOP20190272A1 (ar) * | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
IL272512B (en) * | 2017-09-08 | 2022-07-01 | Amgen Inc | kras g12c inhibitors and methods of using them |
-
2019
- 2019-06-10 US US16/436,647 patent/US20190375749A1/en not_active Abandoned
- 2019-06-10 EP EP19739435.6A patent/EP3802537A1/en not_active Withdrawn
- 2019-06-10 AU AU2019284472A patent/AU2019284472A1/en active Pending
- 2019-06-10 CA CA3099799A patent/CA3099799A1/en active Pending
- 2019-06-10 WO PCT/US2019/036397 patent/WO2019241157A1/en unknown
- 2019-06-10 MX MX2020012204A patent/MX2020012204A/es unknown
- 2019-06-10 MA MA052780A patent/MA52780A/fr unknown
- 2019-06-10 JP JP2020564237A patent/JP7357644B2/ja active Active
- 2019-06-10 EP EP23182678.5A patent/EP4268898A3/en active Pending
-
2021
- 2021-09-22 US US17/482,230 patent/US20220002298A1/en active Pending
-
2023
- 2023-09-25 JP JP2023159950A patent/JP2023179553A/ja active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007503388A (ja) | 2003-08-22 | 2007-02-22 | アバニール・ファーマシューティカルズ | マクロファージ遊走阻止因子の阻害剤としての置換ナフチリジン誘導体、およびヒト疾患の治療におけるそれらの使用 |
WO2012142498A2 (en) | 2011-04-13 | 2012-10-18 | Innovimmune Biotherapeutics, Inc. | Mif inhibitors and their uses |
JP2016532656A (ja) | 2013-10-10 | 2016-10-20 | アラクセス ファーマ エルエルシー | Krasg12cの阻害剤 |
JP2018513853A (ja) | 2015-04-10 | 2018-05-31 | アラクセス ファーマ エルエルシー | 置換キナゾリン化合物およびその使用方法 |
JP2018533611A5 (ja) | 2016-11-16 | 2019-12-05 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2019241157A1 (en) | 2019-12-19 |
AU2019284472A1 (en) | 2020-11-26 |
MA52780A (fr) | 2021-04-14 |
CA3099799A1 (en) | 2019-12-19 |
US20190375749A1 (en) | 2019-12-12 |
EP4268898A2 (en) | 2023-11-01 |
EP4268898A3 (en) | 2024-01-17 |
MX2020012204A (es) | 2021-03-31 |
JP2021526133A (ja) | 2021-09-30 |
US20220002298A1 (en) | 2022-01-06 |
JP2023179553A (ja) | 2023-12-19 |
EP3802537A1 (en) | 2021-04-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7357644B2 (ja) | がんを処置するためのkras g12c阻害剤 | |
JP7362868B2 (ja) | KRas G12Cの阻害剤及びそれを使用する方法 | |
JP7360396B2 (ja) | Kras g12c阻害剤及び同一物の使用方法 | |
JP7369719B2 (ja) | KRas G12C阻害剤及びそれを使用する方法 | |
JP7361722B2 (ja) | Kras g12c阻害剤及び同一物の使用方法 | |
JP7454572B2 (ja) | Kras g12c阻害剤及びその使用方法 | |
JP7361720B2 (ja) | がんの治療のためのkras g12c阻害剤 | |
EP3880670B1 (en) | Improved synthesis of key intermediate of kras g12c inhibitor compound | |
JP2022552873A (ja) | がんの治療におけるkras g12c及びkras g12d阻害剤として有用なピリドピリミジン誘導体 | |
AU2020383535A1 (en) | Improved synthesis of KRAS G12C inhibitor compound | |
WO2021097212A1 (en) | Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound | |
EA045678B1 (ru) | Улучшенный синтез ключевого промежуточного соединения для получения соединения, представляющего собой ингибитор g12c kras |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220603 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220603 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20230420 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230516 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230807 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230905 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230926 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7357644 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |