CN107382742A - 一种芳香含三氟甲基中间体5‑氯‑2‑氟‑4‑(三氟甲基)苯胺盐酸盐的合成新方法 - Google Patents

一种芳香含三氟甲基中间体5‑氯‑2‑氟‑4‑(三氟甲基)苯胺盐酸盐的合成新方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种芳香含三氟甲基中间体5‑氯‑2‑氟‑4‑(三氟甲基)苯胺盐酸盐的合成新方法。包括以下步骤：1)在无水乙醇溶液中5‑氯‑2‑氟苯胺和碘单质等发生碘代反应；2)以二氯甲烷为溶剂，将得到的芳香碘代物进行乙酰化反应；3)在80℃条件下，乙酰基保护的芳香碘代物和氟磺酰基二氟乙酸甲酯等发生三氟甲基化反应；4)最后，在乙醇中用6mol/L的盐酸进行脱乙酰化反应得到目标产物。本发明具有路线设计新颖，产品纯度好，操作安全简便；且反应均在溶剂中平稳进行，过程容易控制，粗品杂质少，易于提纯，提高了产品的质量和收率。路线总收率66％，产品纯度可达98.5％，具有较高的研究开发应用价值。

Description

一种芳香含三氟甲基中间体5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯胺盐 酸盐的合成新方法
技术领域
本发明涉及一种新的合成方法，具体是一种合成5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯胺盐酸盐的中间体化合物及其合成方法。
背景技术
含氟化合物具有较高的膜渗透性、抗代谢稳定性及与脂膜的亲和力、热稳定性和化学稳定性等特点，已广泛应用于农药中。含氟农药的高选择性、高适性、高附加值、低成本、低毒、低残留、对环境友好等优点，符合当代农药发展的趋势。近十年来，国际上新开发的化学农药中，含氟农药占比40%左右，但在我国生产的200多种农药品种中，上规模生产的含氟农药仅占8%左右，且产量低、品种单一，与世界先进农药的发展水平差距很大。氟化学品是人们开发的热点，含氟农药也是人们开发的关注点。
5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯胺为一种具有较高应用价值的含氟芳香类有机中间体，是生产和创制一些农药的关键中间体。截止目前，在Reaxys数据库中仅有一篇专利（EP246061A2,1987）报道过此化合物的合成，但此方法引入三氟甲基这一步收率较低，仅为20%。
发明内容
本发明的目的是在现有技术基础上，提供一种新的合成5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯胺盐酸盐的中间体化合物及其合成方法，该合成是一种方法简单、产率高、成本低和产物纯度高的有机合成中间体的合成方法，拓宽了现有技术的应用范围。
为了解决以上技术问题，本发明提供了如下的技术方案：
一种合成5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯胺盐酸盐的中间体化合物，具有如下化学结构式：
本发明以5-氯-2-氟苯胺为起始原料，经碘代、乙酰化保护、三氟甲基化和脱乙酰化等4步反应，以较高收率得到了5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯胺盐酸盐中间体化合物。经过试验条件的不断摸索，三氟甲基化这一步收率可以高达78%。
本发明具有积极进步效果，主要体现在以下四个方面。
1、使用原料均廉价易得。
2、反应条件温和，简单易操作。
3、该方法具有广泛的适用性。
4、本发明的方法得到的产物收率高，纯度高。
附图说明
图1为5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯胺盐酸盐的合成路线图
图2为5-氯-2-氟-4-碘苯胺NOE核磁谱图。
图3为N-(5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯)乙酰胺1H NMR核磁谱图。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
实施例1
在2 L三口烧瓶中，将68.58 g（270 mmol）碘单质和83.7 g（270 mmol）硫酸银溶解在1.5 L无水乙醇溶液中，此反应液搅拌冷却到0-5℃。39.15 g（270 mmol）5-氯-2-氟苯胺快速加入到此反应液中，加入过程中反应温度保持在0 ~ 5℃，随后缓慢升至室温，反应1 hr。TLC（石油醚/乙酸乙酯=1/8）跟踪原料消失，加水（250 mL）淬灭，乙酸乙酯萃取（3×250mL）。有机相用饱和的硫代硫酸钠溶液（35.6%）洗涤（3×300 mL），无水硫酸钠干燥。除去溶剂，粗产品（大约80 g）经柱层析纯化（梯度洗脱程序：石油醚，石油醚/乙酸乙酯=3/10），将洗脱剂放置在常温环境下，蒸发浓缩得到白色固体化合物A 71.7 g（收率98%）。由于在碘代过程中碘的位置可能在氨基的邻位和对位反应，所以得到的产物经过NOE (400 MHz,DMSO-d6)验证为正确的结构，NOE核磁谱图见图2。
实施例2
在2 L的三口烧瓶中，将54.2 g（200 mmol）化合物A和55.3 mL（400 mmol）三乙胺溶解在1.5 L干燥的二氯甲烷溶液中，此反应液搅拌冷却到0-5℃。依次加入17.1 mL（240 mmol）乙酰氯慢慢滴加至此反应液中，加入过程中反应温度保持在0 ~ 5℃，随后缓慢升至室温，反应1 hr。TLC（石油醚/乙酸乙酯=1/10）跟踪原料消失，加水（250 mL）淬灭，二氯甲烷萃取（3×200 mL）。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤（3×200 mL），无水硫酸钠干燥，蒸发浓缩得到化合物B白色固体60.0 g（收率96%）。
在1 L的三口烧瓶中，将31.3 g（100 mmol）化合物B，六甲基磷酰三胺89.5 g（500mmol）和碘化亚铜29.2 g（150 mmol）溶解在0.6 L干燥的二甲基甲酰胺溶液中，在室温和氮气保护作用下，氟磺酰基二氟乙酸甲酯63.6 mL（500 mmol）慢慢滴加至反应液中。滴加完毕后，反应液温度升至80℃，反应24 hr。TLC（石油醚/乙酸乙酯=1/10）跟踪原料消失，待反应温度降至室温后加入乙酸乙酯300 mL，通过硅藻土过滤，用水洗涤（3×300 mL）。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤（3×200 mL），无水硫酸钠干燥，粗产品经柱层析纯化（梯度洗脱程序：石油醚，石油醚/乙酸乙酯=1/8），将洗脱剂放置在常温环境下，蒸发浓缩得到淡黄色固体化合物C 20 g（收率78%）。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.15 (3 H, s), 7.83 (1 H, d,J =11.1), 8.45 ~ 8.47 (1 H, m), 10.25(1 H, s)。核磁谱图见图3。
实施例3
在500 mL三口烧瓶中，将化合物C12.75 g（50 mmol）溶解在200 mL无水乙醇溶液中，室温下加入6 mol/L的盐酸 100 mL（600 mmol），反应液加热回流3 hr，随后缓慢升至室温。TLC（石油醚/乙酸乙酯=1/7）跟踪原料消失，将此反应液在低温下蒸发浓缩得到棕色固体化合物D 11.2 g（收率90%）。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 6.92 ~7.06 (4 H, m), 7.42 ~7.50 (1 H, m)。

Claims (4)

1.一种合成5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯胺盐酸盐的中间体化合物，具有如下化学结构式：
所述中间体化合物的合成方法，包括如下步骤：
(i) 5-氯-2-氟苯胺和碘单质发生碘代反应，得到相应的芳香碘代物；
(ii) 在三乙胺的作用下，芳香碘代物与乙酰氯反应，得到乙酰基保护的芳香碘代物；
(iii) 乙酰基保护的芳香碘代物、六甲基磷酰三胺、碘化亚铜和氟磺酰基二氟乙酸甲酯在二甲基甲酰胺溶液中发生三氟甲基化反应，得到乙酰基保护的三氟甲基化产物；
(iv) 乙酰基保护的三氟甲基化产物在盐酸作用下，发生脱乙酰化反应，即得到所述的中间体化合物。
2.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，步骤(i)中，所述碘代化试剂为碘单质和N-碘代丁二酰亚胺（NIS）。
3.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，步骤(iii)中，所述三氟甲基化试剂为氟磺酰基二氟乙酸甲酯和氟磺酰基二氟乙酸乙酯，添加剂为六甲基磷酰三胺和碘化亚铜。
4.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，步骤(iv)中，所述脱乙酰基试剂为盐酸和硫酸。
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