BR112016008016B1 - Compostos inibidores de kras g12c, composição farmacêutica compreendendo ditoscompostos, métodos para regular a atividade e para preparar uma proteína mutante kras, hras ounras g12c, método para inibir a proliferação de uma população de células e usos terapêuticos dosditos compostos - Google Patents

Compostos inibidores de kras g12c, composição farmacêutica compreendendo ditoscompostos, métodos para regular a atividade e para preparar uma proteína mutante kras, hras ounras g12c, método para inibir a proliferação de uma população de células e usos terapêuticos dosditos compostos Download PDF

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Jun Feng
Tao Wu
Pingda Ren
Yi Liu
Yuan Liu
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Abstract

INIBIDORES DE KRAS G12C São proporcionados compostos tendo atividade como inibidores da proteína KRAS mutante G12C. Os compostos têm a seguinte estrutura (I): ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, pró-medicamento ou estereoisômero deles, onde R1, R2a, R3a, R3b, R4a, R4b, G1, G2, L1, L2, m1, m2, A, B, W, X, Y, Z e E são como definidos neste documento. São também proporcionados métodos associados com a preparação e o uso de tais compostos, composições farmacêuticas compreendendo tais compostos e métodos para modular a atividade da proteína KRAS mutante G12C para o tratamento de distúrbios, tais como o câncer.

Description

ANTECEDENTES Campo Técnico
[001]A presente invenção é, em geral, dirigida aos novos compostos e aos métodos para a sua preparação e ao uso como agentes terapêuticos ou profiláticos, por exemplo, para o tratamento de câncer.
Descrição da Técnica Relacionada
[002]A RAS representa um grupo de proteínas globulares monoméricas intimamente relacionadas, de 189 aminoácidos (massa molecular de 21 kDa), que estão associadas com a membrana plasmática e que ligam GDP ou GTP. A RAS atua como um botão molecular. Quando a RAS contiver um GDP ligado, ela está na posição de repouso ou desligada e está "inativa". Em resposta à exposição da célula a certos estímulos promotores do crescimento, a RAS é induzida a trocar o seu GDP ligado por um GTP. Com o GTP ligado, a RAS "é ativada" e é capaz de interagir com, e ativar, outras proteínas (seus "alvos à jusante"). A proteína RAS ela própria tem uma capacidade intrínseca muito baixa de hidrolisar o GTP de volta para o GDP, desse modo convertendo-se no estado desligado. A desativação da RAS requer proteínas extrínsecas, chamadas proteínas ativadoras de GTPase (GAPs), que interagem com a RAS e aceleram muito a conversão de GTP em GDP. Qualquer mutação na RAS que afete a sua capacidade de interagir com a GAP ou converter o GTP de volta para GDP resultará em uma ativação prolongada da proteína e, consequentemente, um sinal prolongado para a célula que a avisa a continuar a crescer e se dividir. Porque estes sinais resultam no crescimento e na divisão celular, a sinalização da RAS ativada em excesso pode, no fim, resultar no câncer.
[003]Estruturalmente, as proteínas RAS contêm um domínio G que é responsável pela atividade enzimática da RAS - a ligação ao nucleotídeo de guanina e a hidrólise (reação de GTPase). Ela também contém uma extensão C terminal, conhecida como a sequência CAAX, que pode ser modificada pós-traducionalmente e é responsável por alvejar a proteína na membrana. O domínio G é aproximadamente 21-25 kDa de tamanho e contém um loop de ligação ao fosfato (P-loop). O P-loop representa o saco onde os nucleotídeos são ligados na proteína, e isto é a parte rígida do domínio com resíduos de aminoácidos conservados que são essenciais para a ligação ao nucleotídeo e a hidrólise (Glicina 12, Treonina 26 e Lisina 16). O domínio G também contém as assim chamadas regiões de Chave I (resíduos 30-40) e Chave II (resíduos 60-76), ambas as quais são as partes dinâmicas da proteína, que são frequentemente representadas como o mecanismo de "mola carregada" por causa de sua capacidade de trocar entre o estado de repouso e o carregado. A interação-chave é as ligações de hidrogênio formadas por Treonina-35 e glicina-60 com o y-fosfato de GTP, que mantém as regiões de Chave I e Chave 2, respectivamente, em sua conformação ativa. Após a hidrólise do GTP e a liberação de fosfato, estes dois relaxam na conformação de GDP inativa.
[004]Os membros mais notáveis da subfamília de RAS são HRAS, KRAS e NRAS, principalmente por estarem implicados em muitos tipos de câncer. Entretanto, existem muitos outros membros, incluindo DIRAS1; DIRAS2; DIRAS3; ERAS; GEM; MRAS; NKIRAS1; NKIRAS2; NRAS; RALA; RALB; RAP1A; RAP1B; RAP2A; RAP2B; RAP2C; RASD1; RASD2; RASL10A; RASL10B; RASL11A; RASL11B; RASL12; REM1; REM2; RERG; RERGL; RRAD; RRAS e RRAS2.
[005]As mutações em qualquer uma das três isoformas principais de genes de RAS (HRAS, NRAS, ou KRAS) estão entre os eventos mais comuns na tumorigênese humana. Cerca de 30% de todos os tumores humanos são verificados carregar alguma mutação nos genes de RAS. Extraordinariamente, as mutações de KRAS são detectadas em 25-30% dos tumores. Por comparação, as taxas de mutação oncogênica que ocorre nos membros da família de NRAS e HRAS são muito menores (8% e 3%, respectivamente). As mutações de KRAS mais comuns são verificadas nos resíduos G12 e G1 no P-loop e no resíduo Q61.
[006]G12C é uma mutação frequente do gene de KRAS (glicina-12 para cisteína). Esta mutação foi verificada em cerca de 13% das ocorrências de câncer, cerca de 43% das ocorrências de câncer de pulmão, e em quase 100% da polipose associada a MYH (síndrome do câncer de cólon familiar). Entretanto, o alvejamento deste gene com pequenas moléculas é um desafio.
[007]Consequentemente, embora tenha sido feito progresso neste campo, permanece uma necessidade na técnica por compostos e métodos aperfeiçoados para o tratamento de câncer, por exemplo, através de inibição de KRAS, HRAS ou NRAS. A presente invenção preenche esta necessidade e proporciona vantagens relacionadas adicionais.
BREVE RESUMO
[008]Em resumo, a presente invenção proporciona compostos, incluindo os seus estereoisômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, tautômeros e pró- medicamentos, que são capazes de modular as proteínas mutantes KRAS, HRAS e/ou NRAS G12C. Em algumas situações, os compostos atuam como eletrófilos que são capazes de formar uma ligação covalente com o resíduo de cisteína na posição 12 de uma proteína mutante KRAS, HRAS ou NRAS G12C. Os métodos para uso de tais compostos para o tratamento de diversas doenças ou condições, tais como o câncer, são também proporcionados.
[009]Em uma modalidade, os compostos tendo a seguinte estrutura (I) são proporcionados: (1) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, estereoisômero ou pró- medicamento, onde R1, R2a, R3a, R3b, R4a, R4b, G1, G2, L1, L2, m1, m2, A, B, W, X, Y, Z e E são como definidos neste documento. As composições farmacêuticas compreendendo um ou mais dos compostos precedentes de Estrutura (I) e um veículo farmaceuticamente aceitável são também proporcionadas em diversas outras modalidades.
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[010]Em outras modalidades, a presente invenção proporciona um método para o tratamento de câncer, o método compreendendo administrar uma quantidade efetiva de uma composição farmacêutica compreendendo qualquer um ou mais dos compostos de estrutura (I) a um paciente que necessita deles.
[011]Os outros métodos proporcionados incluem um método para regular a atividade de uma proteína mutante KRAS, HRAS ou NRAS G12C, o método compreendendo reagir a proteína mutante KRAS, HRAS ou NRAS G12C com qualquer um dos compostos de estrutura (I). Em outras modalidades, um método para inibir a proliferação de uma população de células, o método compreendendo contatar a população de células com qualquer um dos compostos de estrutura (I), é também proporcionado.
[012]Em outras modalidades, a invenção é dirigida para um método para tratar um distúrbio mediado por uma mutação de KRAS, HRAS ou NRAS G12C em um paciente que necessita dele, o método compreendendo: determinar se o paciente tem uma mutação de KRAS, HRAS ou NRAS G12C; e se o paciente for determinado ter a mutação de KRAS, HRAS ou NRAS G12C, então administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma composição farmacêutica compreendendo qualquer um ou mais compostos de estrutura (I).
[013]Ainda em mais modalidades, a invenção é dirigida para um método para preparar uma proteína mutante marcada KRAS, HRAS ou NRAS G12C, o método compreendendo reagir o mutante KRAS, HRAS ou NRAS G12C com um composto de estrutura (I), para resultar na proteína marcada KRAS, HRAS ou NRAS G12C.
[014]Estes e outros aspectos da invenção serão aparentes com referência à seguinte descrição detalhada.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[015]Nas figuras, os números de referência idênticos identificam elementos similares. Os tamanhos e as posições relativas dos elementos nas figuras não são necessariamente desenhados em escala e alguns destes elementos são arbitrariamente ampliados e posicionados para melhorar a legibilidade da figura. Ademais, os formatos particulares dos elementos como desenhados não são pretendidos transmitir qualquer informação relacionada ao formato real dos elementos particulares, e foram somente selecionados para facilidade de reconhecimento nas figuras.
[016]A Fig. 1 ilustra a atividade enzimática de RAS.
[017]A Fig. 2 representa uma via de transdução de sinal para RAS.
[018]A Fig. 3 mostra alguns oncogenes comuns, o seu tipo de tumor respectivo e as frequências de mutação cumulativas (todos os tumores).
DESCRIÇÃO DETALHADA
[019]Na descrição a seguir, certos detalhes específicos são apresentados para proporcionar um entendimento completo das diversas modalidades da invenção. Entretanto, alguém versado na técnica entenderá que a invenção pode ser praticada sem estes detalhes.
[020]A não ser que o contexto requeira de outro modo, por todo o presente relatório descritivo e reivindicações, a palavra "compreendem" e as suas variações, tais como "compreende" e "compreendendo", são para serem interpretadas em um sentido aberto, inclusivo, ou seja, como "incluindo, porém não limitado a".
[021]A referência por todo este relatório descritivo a "uma modalidade" significa que um aspecto, estrutura ou característica particular descrita em relação à modalidade está incluída em pelo menos uma modalidade da presente invenção. Desse modo, os surgimentos das expressões "em uma modalidade" em diversos locais por todo este relatório descritivo não estão necessariamente todos se referindo à mesma modalidade. Ademais, os aspectos, as estruturas, ou as características particulares podem ser combinados em qualquer modo adequado em uma ou mais modalidades.
[022]Salvo definição em contrário, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento têm o mesmo significado como é comumente entendido por alguém de habilidade na técnica à qual pertence esta invenção. Conforme usada no relatório descritivo e nas reivindicações, a forma singular "um", "uma", "o" e "a" inclui as referências plurais, a não ser que o contexto claramente dite de outro modo.
[023]"Amidinila" refere-se a um radical da forma -(C=NRa)NRbRc, onde Ra, Rb e Rc são, cada um, independentemente H ou alquila de C1-C6.
[024]"Amino" refere-se ao radical -NH2.
[025]"Aminilsulfona" refere-se ao radical -S(O)2NH2.
[026]"Carbóxi"ou "carboxila" refere-se ao radical-CO2H.
[027]"Ciano" refere-se ao radical -CN.
[028]"Guanidinila" refere-se a um radical da forma -NRd(C=NRa)NRbRc, onde Ra, Rb, Rc e Rd são, cada um, independentemente H ou alquila de C1-C6.
[029]"Hidróxi"ou "hidroxila" refere-se ao radical -OH.
[030]"Imino" refere-se ao substituinte =NH.
[031]"Nitro" refere-se ao radical -NO2.
[032]"Oxo" refere-se ao substituinte =O.
[033]"Tioxo" refere-se ao substituinte =S.
[034]"Alquila" refere-se a um radical de cadeia de hidrocarboneto reto ou ramificado, consistindo somente em átomos de carbono e hidrogênio, que é saturado ou insaturado (i.e., contém uma ou mais ligações duplas e/ou triplas), tendo de um a doze átomos de carbono (alquila de C1-C12), preferivelmente um a oito átomos de carbono (alquila de C1-C8) ou um a seis átomos de carbono (alquila de C1-C6), e que está unido ao restante da molécula por uma ligação simples, p.ex., metila, etila, n-propila, 1-metiletila (iso-propila), n-butila, n-pentila, 1,1-dimetiletila (t- butila), 3-metil-hexila, 2-metil-hexila, etenila, prop-1-enila, but-1-enila, pent-1-enila, penta-1,4-dienila, etinil, propinila, butinila, pentinila, hexinila, e similar. A alquila inclui as alquenilas (uma ou mais ligações duplas carbono-carbono) e as alquinilas (uma ou mais ligações triplas carbono-carbono, tais como etinila e similar). A "amidinilalquila" refere-se a um grupo alquila compreendendo pelo menos um substituinte de amidinila. A "guanidinilalquila" refere-se a um grupo alquila compreendendo pelo menos um substituinte guanidinila. A não ser que estabelecido de outro modo especificamente no relatório descritivo, um grupo alquila, amidinilalquila e/ou guanidinilalquila é opcionalmente substituído.
[035]O "alquileno" ou a "cadeia de alquileno" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto divalente reta ou ramificada, ligando o restante da molécula a um grupo radical, consistindo somente em carbono e hidrogênio, que é saturada ou insaturada (i.e., contém uma ou mais ligações duplas e/ou triplas), e tendo de um a doze átomos de carbono, p.ex., metileno, etileno, propileno, n-butileno, etenileno, propenileno, n-butenileno, propinileno, n-butinileno, e similar. A cadeia de alquileno está unida ao restante da molécula através de uma ligação simples ou dupla e ao grupo radical através de uma ligação simples ou dupla. Os pontos de união da cadeia de alquileno ao restante da molécula e ao grupo radical podem ser através de um carbono ou quaisquer dois carbonos dentro da cadeia. A não ser que estabelecido especificamente de outro modo no relatório descritivo, uma cadeia de alquileno é opcionalmente substituída.
[036]"Alquilcicloalquila" refere-se a um radical da fórmula -RbRd, onde Rb é uma cadeia de cicloalquila como definida neste documento e Rd é um radical alquila como definido acima. A não ser que estabelecido especificamente de outro modo no relatório descritivo, um grupo alquilcicloalquila é opcionalmente substituído.
[037]"Alcóxi"refere-se a um radical da fórmula -ORa, onde Ra é um radical alquila conforme definido acima contendo um a doze átomos de carbono. O "amidinilalquilóxi"refere-se a um grupo alcóxi compreendendo pelo menos um substituinte de amidinila sobre o grupo alquila. O "guanidinilalquilóxi"refere-se a um grupo alcóxi compreendendo pelo menos um substituinte de guanidinila sobre o grupo alquila. O "alquilcarbonilaminilalquilóxi"refere-se a um grupo alcóxi compreendendo pelo menos um substituinte de alquilcarbonilaminila sobre o grupo alquila. O "heterociclilalquilóxi"refere-se a um grupo alcóxi compreendendo pelo menos um substituinte de heterociclila sobre o grupo alquila. O "heteroarilalquilóxi"refere-se a um grupo alcóxi compreendendo pelo menos um substituinte de heteroarila sobre o grupo alquila. O "aminilalquilóxi"refere-se a um grupo alcóxi compreendendo pelo menos um substituinte da forma -NRaRb, onde Ra e Rb são, cada um, independentemente H ou alquila de C1-C6, sobre o grupo alquila. A não ser que estabelecido especificamente de outro modo no relatório descritivo, um grupo alcóxi, amidinilalquilóxi, guanidinilalquilóxi, alquilcarbonilaminila, heterociclilalquilóxi, heteroarlialquilóxi e/ou aminilalquilóxi é opcionalmente substituído.
[038]"Alcoxialquila" refere-se a um radical da fórmula -RbORa, onde Ra é um radical alquila conforme definido acima contendo um a doze átomos de carbono e Rb é um radical alquileno conforme definido acima contendo um a doze átomos de carbono. A não ser que estabelecido especificamente de outro modo no relatório descritivo, um grupo alcoxialquila é opcionalmente substituído.
[039]"Alcoxicarbonila" refere-se a um radical da fórmula -C(=O)ORa, onde Ra é um radical alquila conforme definido acima contendo um a doze átomos de carbono. A não ser que estabelecido especificamente de outro modo no relatório descritivo, um grupo alcoxicarbonila é opcionalmente substituído.
[040]"Arilóxi"refere-se a um radical da fórmula -ORa, onde Ra é um radical arila conforme definido neste documento. A não ser que estabelecido especificamente de outro modo no relatório descritivo, um grupo arilóxi é opcionalmente substituído.
[041]"Alquilaminila" refere-se a um radical da fórmula -NHRa ou -NRaRa, onde cada Ra é, independentemente, um radical alquila conforme definido acima contendo um a doze átomos de carbono. Um grupo "haloalquilaminila"é um grupo alquilaminila compreendendo pelo menos um substituinte de halo sobre o grupo alquila. Um grupo "hidroxilalquilaminila"é um grupo alquilaminila compreendendo pelo menos um substituinte de hidroxila sobre o grupo alquila. Um grupo "amidinilalquilaminila"é um grupo alquilaminila compreendendo pelo menos um substituinte amidinila sobre o grupo alquila. Um grupo "guanidinilalquilaminila"é um grupo alquilaminila compreendendo pelo menos um substituinte de guanidinila sobre o grupo alquila. A não ser que estabelecido especificamente de outro modo no relatório descritivo, um grupo alquilaminila, haloalquilaminila, hidroxilalquilaminila, amidinilalquilaminila e/ou guanidinilalquilaminila é opcionalmente substituído.
[042]"Aminilalquila" refere-se a um grupo alquila compreendendo pelo menos um substituinte de aminila (-NRaRb, onde Ra e Rb são, cada um, independentemente H ou alquila C1-C6). O substituinte de aminila pode estar sobre um carbono terciário, secundário ou primário. A não ser que estabelecido especificamente de outro modo no relatório descritivo, um grupo aminilalquila é opcionalmente substituído.
[043]"Aminilalquilaminila" refere-se a um radical da fórmula -NRaRb, onde Ra é H ou alquila de C1-C6 e Rb é aminilalquila. A não ser que estabelecido especificamente de outro modo no relatório descritivo, um grupo aminilalquilaminila é opcionalmente substituído.
[044]"Aminilalcóxi"refere-se a um radical da fórmula -ORaNH2, onde Ra é alquileno. A não ser que estabelecido especificamente de outro modo no relatório descritivo, um grupo aminilalcóxi é opcionalmente substituído.
[045]"Alquilaminilalcóxi"refere-se a um radical da fórmula -ORaNRbRc, onde Ra é alquileno e Rb e Rc são, cada um, independentemente H ou alquila de C1-C6, desde que um de Rb ou Rc seja alquila de C1-C6. A não ser que estabelecido especificamente de outro modo no relatório descritivo, um grupo alquilaminilalcóxi é opcionalmente substituído.
[046]"Alquilcarbonilaminila"refere-se a um radical da fórmula -NH(C=O)Ra, onde Ra é um radical alquila conforme definido acima contendo um a doze átomos de carbono. A não ser que estabelecido especificamente de outro modo no relatório descritivo, um grupo alquilcarbonilaminila é opcionalmente substituído. Uma alquenilcarbonilaminila é uma alquilcarbonilaminila contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Um grupo alquenilcarbonilaminila é opcionalmente substituído.
[047]"Alquilcarbonilaminilalcóxi"refere-se a um radical da fórmula - ORbNH(C=O)Ra, onde Ra é um radical alquila conforme definido acima contendo um a doze átomos de carbono e Rb is alquieleno. A não ser que estabelecido especificamente de outro modo no relatório descritivo, um grupo alquilcarbonilaminilalcóxi é opcionalmente substituído.
[048]"Alquilaminilalquila" refere-se a um grupo alquila compreendendo pelo menos um substituinte de alquilaminila. O substituinte de alquilaminila pode estar sobre um carbono terciário, secundário ou primário. A não ser que estabelecido especificamente de outro modo no relatório descritivo, um grupo alquilaminilalquila é opcionalmente substituído.
[049]"Aminilcarbonila" refere-se a um radical da fórmula -C(=O)NRaRb, onde Ra e Rb são, cada um, independentemente H ou alquila. A não ser que estabelecido especificamente de outro modo no relatório descritivo, um grupo aminilcarbonila é opcionalmente substituído.
[050]"Alquilaminilcarbonila" refere-se a um radical da fórmula -C(=O)NRaRb, onde Ra e Rb são, cada um, independentemente H ou alquila, desde que pelo menos um de Ra ou Rb seja alquila. A não ser que estabelecido especificamente de outro modo no relatório descritivo, um grupo alquilaminilcarbonila é opcionalmente substituído.
[051]"Aminilcarbonilalquila" refere-se a um radical da fórmula - RcC(=O)NRaRb, onde Ra e Rb são, cada um, independentemente H ou alquila e Rc é alquileno. A não ser que estabelecido especificamente de outro modo no relatório descritivo, um grupo aminilcarbonilalquila é opcionalmente substituído.
[052]"Aminilcarbonilcicloalquilalquila" refere-se a um radical da fórmula - RcC(=O)NRaRb, onde Ra e Rb são, cada um, independentemente H ou alquila e Rc é cicloalquila. A não ser que estabelecido especificamente de outro modo no relatório descritivo, um grupo aminilcarbonilcicloalquila é opcionalmente substituído.
[053]"Arila" refere-se a um radical de sistema de anel de hidrocarboneto compreendendo hidrogênio, 6 a 18 átomos de carbono e pelo menos um anel aromático. Para os propósitos desta invenção, o radical arila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que pode incluir sistemas de anéis fundidos ou ligados. Os radicais arila incluem, porém não estão limitados aos, radicais arila derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, fluoranteno, fluoreno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, fenaleno, fenantreno, pleiadeno, pireno, e trifenileno. A não ser que estabelecido especificamente de outro modo no relatório descritivo, o termo "arila" ou o prefixo "ar-" (tal como em "aralquila") é pretendido incluir os radicais arila que são opcionalmente substituídos.
[054]"Aralquila" refere-se a um radical da fórmula -Rb-Rc, onde Rb é uma cadeia de alquileno conforme definido acima e Rc é um ou mais radicais arila conforme definido acima, por exemplo, benzila, difenilmetila e similar. A não ser que estabelecido especificamente de outro modo no relatório descritivo, um grupo aralquila é opcionalmente substituído.
[055]"Arilalquilóxi"refere-se a um radical da fórmula -ORb-Rc, onde Rb é uma cadeia de alquileno conforme definido acima e Rc é um ou mais radicais arila conforme definido acima, por exemplo, benzila, difenilmetila e similar. A não ser que estabelecido especificamente de outro modo no relatório descritivo, um grupo arilalquilóxi é opcionalmente substituído.
[056]"Arilalquilaminila" refere-se a um radical da fórmula -N(Ra)Rb-Rc, onde Ra é H ou alquila de C1-C6, Rb é uma cadeia de alquileno, conforme definido acima, e Rc é um ou mais radicais arila, conforme definido acima, por exemplo, benzila, difenilmetila e similar. A não ser que estabelecido especificamente de outro modo no relatório descritivo, um grupo arilalquilaminila é opcionalmente substituído.
[057]"Carboxialquila" refere-se a um radical da fórmula -Rb-Rc, onde Rb é uma cadeia de alquileno conforme definido acima e Rc é um grupo carbóxi conforme definido acima. A não ser que estabelecido especificamente de outro modo no relatório descritivo, o grupo carboxialquila é opcionalmente substituído.
[058]"Cianoalquila" refere-se a um radical da fórmula -Rb-Rc, onde Rb é uma cadeia de alquileno conforme definido acima e Rc é um grupo ciano conforme definido acima. A não ser que estabelecido especificamente de outro modo no relatório descritivo, um grupo cianoalquila é opcionalmente substituído.
[059]"Cicloalquila" ou "anel carbocíclico"refere-se a um radical de hidrocarboneto monocíclico ou policíclico, não aromático, estável, consistindo somente em átomos de carbono e hidrogênio, que pode incluir sistemas de anéis fundidos ou ligados, tendo de três a quinze átomos de carbono, preferivelmente tendo de três a dez átomos de carbono, e que é saturado ou insaturado e unido ao restante da molécula por uma ligação simples. Os radicais monocíclicos incluem, por exemplo, a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, e ciclo- octila. Os radicais policíclicos incluem, por exemplo, a adamantila, norbornila, decalinila, 7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptanila, e similar. Uma "cicloalquenila"é uma cicloalquila compreendendo uma ou mais ligações duplas carbono-carbono. A não ser que de outro modo estabelecido especificamente no relatório descritivo, um grupo cicloalquila (ou cicloalquenila) é opcionalmente substituído.
[060]"Cianocicloalquila" refere-se a um radical da fórmula -Rb-Rc, onde Rb é uma cadeia de cicloalquileno e Rc é um grupo ciano conforme definido acima. A não ser que estabelecido especificamente de outro modo no relatório descritivo, um grupo cianocicloalquila é opcionalmente substituído. "Cicloalquilaminilcarbonila"refere-se a um radical da fórmula - C(=O)NRaRb, onde Ra e Rb são, cada um, independentemente H ou cicloalquila, desde que pelo menos um de Ra ou Rb seja cicloalquila. A não ser que estabelecido especificamente de outro modo no relatório descritivo, um grupo cicloalquilaminilcarbonila é opcionalmente substituído.
[061]"Cicloalquilalquila" refere-se a um radical da fórmula -RbRd, onde Rb é uma cadeia de alquileno, conforme definido acima, e Rd é um radical cicloalquila conforme definido acima. A não ser que estabelecido especificamente de outro modo no relatório descritivo, um grupo cicloalquilalquila é opcionalmente substituído.
[062]"Fundido(a)" refere-se a qualquer estrutura de anel descrita neste documento, que é fundida a uma estrutura de anel existente nos compostos da invenção. Quando o anel fundido for um anel de heterociclila ou um anel de heteroarila, qualquer átomo de carbono sobre a estrutura de anel existente, que se torne parte do anel de heterociclila fundido ou do anel de heteroarila fundido, é substituído com um átomo de nitrogênio.
[063]"Halo" ou "halogênio"refere-se um bromo, cloro, flúor ou iodo.
[064]"Haloalquila" refere-se a um radical alquila, conforme definido acima, que é substituído por um ou mais radicais halo, como definidos acima, p.ex., trifluormetila, difluormetila, triclorometila, 2,2,2-trifluoretila, 1,2-difluoretila, 3-bromo-2- fluorpropila, 1,2-dibromoetila, e similar. A não ser que estabelecido especificamente de outro modo no relatório descritivo, um grupo haloalquila é opcionalmente substituído.
[065]"Haloalcóxi"refere-se a um radical da fórmula -ORa onde Ra é um radical haloalquila conforme definido neste documento contendo um a doze átomos de carbono. A não ser que estabelecido especificamente de outro modo no relatório descritivo, um grupo haloalcóxi é opcionalmente substituído.
[066]"Heterociclila" ou "anel heterocíclico"refere-se a um radical de anel não aromático de 3 a 18 elementos, que consiste em dois a doze átomos de carbono e de um a seis heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre. A não ser que estabelecido especificamente de outro modo no relatório descritivo, o radical de heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que pode incluir sistemas de anéis fundidos ou ligados; e os átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre no radical de heterociclila são opcionalmente oxidados; o átomo de nitrogênio é opcionalmente quaternizado; e o radical de heterociclila é parcial ou totalmente saturado. Os exemplos de tais radicais de heterociclila incluem, porém não estão limitados à, dioxolanila, tienil[1,3]ditianila, deca-hidroisoquinolila, imidazolinila, imidazolidinila, isotiazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, octa-hidroindolila, octa-hidroisoindolila, 2- oxopiperazinila, 2-oxopiperidinila, 2-oxopirrolidinila, oxazolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-piperidonila, pirrolidinila, pirazolidinila, quinuclidinila, tiazolidinila, tetra- hidrofurila, tritianila, tetra-hidropiranila, tiomorfolinila, tiamorfolinila, 1-oxo- tiomorfolinila, e 1,1-dioxo-tiomorfolinila. A não ser que estabelecido especificamente de outro modo no relatório descritivo, o "heterociclilóxi"refere-se a um grupo heterociclila ligado ao restante da molécula por meio de uma ligação de oxigênio (O-). A "heterociclilaminila" refere-se a um grupo heterociclila ligado ao restante da molécula por meio de uma ligação de nitrogênio (-NRa-, onde Ra é H ou alquila de C1-C6). A não ser que estabelecido especificamente de outro modo no relatório descritivo, um grupo heterociclila, heterociclilóxi e/ou heterciclilaminila é opcionalmente substituído.
[067]"N-heterociclila" refere-se a um radical de heterociclila conforme definido acima contendo pelo menos um nitrogênio e onde o ponto de união do radical de heterociclila ao restante da molécula é através de um átomo de nitrogênio no radical de heterociclila. A não ser que estabelecido especificamente de outro modo no relatório descritivo, um grupo N-heterociclila é opcionalmente substituído.
[068]"Heterociclilalquila" refere-se a um radical da fórmula -RbRe, onde Rb é uma cadeia de alquileno, conforme definido acima, e Re é um radical de heterociclila conforme definido acima, e se a heterociclila for uma heterociclila contendo nitrogênio, a heterociclila é opcionalmente unida ao radical alquila no átomo de nitrogênio. A não ser que estabelecido especificamente de outro modo no relatório descritivo, um grupo heterociclilalquila é opcionalmente substituído.
[069]"Heterociclilalquilóxi"refere-se a um radical da fórmula -ORbRe, onde Rb é uma cadeia de alquileno, conforme definido acima, e Re é um radical de heterociclila conforme definido acima, e se a heterociclila for uma heterociclila contendo nitrogênio, a heterociclila é opcionalmente unida ao radical alquila no átomo de nitrogênio. A não ser que estabelecido especificamente de outro modo no relatório descritivo, um grupo heterociclilalquilóxi é opcionalmente substituído.
[070]"Heterociclilalquilaminila" refere-se a um radical da fórmula-N(Rc)RbRe, onde Rb é uma cadeia de alquileno, conforme definido acima, e Re é um radical de heterociclila conforme definido acima, e se a heterociclila for uma heterociclila contendo nitrogênio, a heterociclila é opcionalmente unida ao radical alquila no átomo de nitrogênio, Rc é H ou alquila de C1-C6. A não ser que estabelecido especificamente de outro modo no relatório descritivo, um grupo heterociclilalquilóxi é opcionalmente substituído.
[071]"Heteroarila" refere-se a um radical de sistema de anel de 5 a 14 elementos compreendendo átomos de hidrogênio, um a treze átomos de carbono, um a seis heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e pelo menos um anel aromático. Para propósitos desta invenção, o radical heteroarila pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que pode incluir sistemas de anéis fundidos ou ligados; e os átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre no radical de heteroarila podem ser opcionalmente oxidados; o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. Os exemplos incluem, porém não estão limitados à, azepinila, acridinila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzindolila, benzodioxolila, benzofuranila, benzo-oxazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzo[b][1,4]dioxepinila, 1,4- benzodioxanila, benzonaftofuranila, benzoxazolila, benzodioxolila, benzodioxinila, benzopiranila, benzopiranonila, benzofuranila, benzofuranonila, benzotienila (benzotiofenila), benzotriazolila, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinila, carbazolila, cinolinila, dibenzofuranila, dibenzotiofenila, furanila, furanonila, isotiazolila, imidazolila, indazolila, indolila, indazolila, isoindolila, indolinila, isoindolinila, isoquinolila, indolizinila, isoxazolila, naftiridinila, oxadiazolila, 2-oxoazepinila, oxazolila, oxiranila, 1-oxidopiridinila, 1-oxidopirimidinila, 1-oxidopirazinila, 1- oxidopiridazinila, 1-fenil-1H-pirrolila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, ftalazinila, pteridinila, purinila, pirrolila, pirazolila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, quinazolinila, quinoxalinila, quinolinila, quinuclidinila, isoquinolinila, tetra- hidroquinolinila, tiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, triazinila, e tiofenila (i.e., tienila). O "heteroarilóxi"refere-se a um grupo heteroarila ligado ao restante da molécula por meio de uma ligação de oxigênio (-O-). A "heteroarilaminila" refere-se a um grupo heteroarila ligado ao restante da molécula por meio de uma ligação de nitrogênio (-NRa-, onde Ra é H ou alquila de C1-C6). A não ser que estabelecido especificamente de outro modo no relatório descritivo, um grupo heteroarila, heteroarilóxi e/ou heteroarilaminila é opcionalmente substituído.
[072]"N-heteroarila" refere-se a um radical heteroarila conforme definido acima contendo pelo menos um nitrogênio e onde o ponto de união do radical de heteroarila ao restante da molécula é através de um átomo de nitrogênio no radical de heteroarila. A não ser que estabelecido especificamente de outro modo no relatório descritivo, um grupo N-heteroarila é opcionalmente substituído.
[073]"Heteroarilalquila" refere-se a um radical da fórmula -RbRf, onde Rb é uma cadeia de alquileno, conforme definido acima, e Rf é um radical de heteroarila conforme definido acima. A não ser que estabelecido especificamente de outro modo no relatório descritivo, um grupo heteroarilalquila é opcionalmente substituído.
[074]"Heteroarilalquilóxi"refere-se a um radical da fórmula -ORbRf, onde Rb é uma cadeia de alquileno, conforme definido acima, e Rf é um radical de heteroarila conforme definido acima, e se a heteroarila for uma heterociclila contendo nitrogênio, a heterociclila é opcionalmente unida ao radical alquila no átomo de nitrogênio. A não ser que estabelecido especificamente de outro modo no relatório descritivo, um grupo heteroarilalquilóxi é opcionalmente substituído.
[075]"Heteroarilalquilaminila" refere-se a um radical da fórmula -NRcRbRf, onde Rb é uma cadeia de alquileno, conforme definido acima, e Rf é um radical de heteroarila conforme definido acima, e se a heteroarila for uma heterociclila contendo nitrogênio, a heterociclila é opcionalmente unida ao radical alquila no átomo de nitrogênio, e Rc é H ou alquila de C1-C6. A não ser que estabelecido especificamente de outro modo no relatório descritivo, um grupo heteroarilalquilóxi é opcionalmente substituído. A "hidroxilalquila" refere-se a um grupo alquila compreendendo pelo menos um substituinte de hidroxila. O substituinte de -OH pode estar sobre um carbono primário, secundário ou terciário. A não ser que estabelecido especificamente de outro modo no relatório descritivo, um grupo hydroxilalquila é opcionalmente substituído. A "hidroxilalquilaminila" é um grupo alquilaminila compreendendo pelo menos um substituinte de -OH, o qual está sobre um carbono primário, secundário ou terciário. A não ser que estabelecido especificamente de outro modo no relatório descritivo, um grupo hidroxilalquilaminila é opcionalmente substituído.
[076]"Tioalquila" refere-se a um radical da fórmula -SRa, onde Ra é um radical alquila conforme definido acima contendo um a doze átomos de carbono. A não ser que estabelecido especificamente de outro modo no relatório descritivo, um grupo tioalquila é opcionalmente substituído.
[077]O termo "substituído" usado neste documento significa quaisquer dos grupos acima mencionados (p.ex., alquila, alquileno, alquilcicloalquila, alcóxi, amidinilalquilóxi, guanidinilalquilóxi, alquilcarbonilaminilalquilóxi, heterociclilalquilóxi, heteroarilalquilóxi, aminilalquilóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, haloalquilaminila, hidroxilalquilaminila, amidinilalquilaminila, guanidinilalquilaminila, aminilalquila, aminilalquilaminila, aminilalcóxi, alquilaminilalcóxi arilóxi, alquilaminila, alquilcarbonilaminila, alquilaminilalquila, aminilcarbonila, alquilaminilcarbonila, alquilcarbonilaminilalcóxi, aminilcarbonilalquila, aminilcarbonicicloalquilalquila, tioalquila, arila, aralquila, arilalquilóxi, arilalquilaminila, carboxialquila, cianoalquila, cicloalquila, cicloalquilóxi, cicloalquilaminila, cianocicloalquila, cicloalquilaminilcarbonila, cicloalquilalquila, haloalquila, haloalcóxi, heterociclila, heterociclilóxi, heterociclilaminila, N-heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilalquilóxi, heterociclilalquilaminila, heteroarila, N-heteroarila, heteroarilalquila, heteroarilalquilóxi, heteroarilalquilaminila, hidroxilalquilaminil e/ou hidroxilalquila), onde pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por uma ligação a um átomo que não de hidrogênio, tal como, porém não limitado a: um átomo de halogênio, tal como F, Cl, Br, e I; um átomo de oxigênio em grupos tais como grupos hidroxila, grupos alcóxi, e grupos éster; um átomo de enxofre em grupos tais como grupos tiol, grupos tioalquila, grupos sulfona, grupos sulfonila, e grupos sulfóxido; um átomo de nitrogênio em grupos tais como aminas, amidas, alquilaminas, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas, N-óxidos, imidas, e enaminas; um átomo de silício em grupos tais como grupos trialquilsilila, grupos dialquilarilsilila, grupos alquildiarilsilila, e grupos triarilsilila; e outros heteroátomos em diversos outros grupos. "Substituído" também significa quaisquer dos grupos acima mencionados em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por uma ligação de ordem superior (p.ex., uma ligação dupla ou tripla) a um heteroátomo, tal como oxigênio em grupos oxo, carbonila, carboxila, e éster; e nitrogênio em grupos tais como iminas, oximas, hidrazonas, e nitrilas. Por exemplo, "substituído"inclui quaisquer dos grupos acima mencionados em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos com -NRgRh, -NRgC(=O)Rh, - NRgC(=O)NRgRh, -NRgC(=O)ORh, -NRgSO2Rh, -OC(=O )NRgRh, -ORg, -SRg, -SORg, - SO2Rg, -OSO2Rg, -SO2ORg, =NSO2Rg, e -SO2NRgRh. "Substituído" também significa quaisquer dos grupos acima mencionados em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos com -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -C(=O)NRgRh, -CH2SO2Rg, - CH2SO2NRgRh. No precedente, Rg e Rh são iguais ou diferentes e independentemente hidrogênio, alquila, alcóxi, alquilaminila, tioalquila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, haloalquila, heterociclila, N-heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, N-heteroarila e/ou heteroarilalquila. "Substituído"adicionalmente significa quaisquer dos grupos acima mencionados em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por uma ligação a um grupo aminila, ciano, hidroxila, imino, nitro, oxo, tioxo, halo, alquila, alcóxi, alquilaminila, tioalquila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, haloalquila, heterociclila, N- heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, N-heteroarila e/ou heteroarilalquila. Além disso, cada um dos substituintes precedentes pode também ser opcionalmente substituído com um ou mais dos substituintes acima mencionados.
[078]"Eletrófilo"ou "porção eletrofílica" é qualquer porção capaz de reagir com um nucleófilo (p.ex., uma porção tendo um par de elétrons sozinho, uma carga negativa, uma carga negativa parcial e/ou um excesso de elétrons, por exemplo, um grupo -SH). Os eletrófilos tipicamente são pobres de elétrons ou compreendem átomos que são pobres de elétrons. Em certas modalidades, um eletrófilo contém uma carga positiva ou carga positiva parcial, tem uma estrutura de ressonância que contém uma carga positiva ou carga positiva parcial ou é uma porção na qual a deslocalização ou a polarização dos elétrons resulta em um ou mais átomos que contêm uma carga positiva ou carga positiva parcial. Em algumas modalidades, os eletrófilos compreendem ligações duplas conjugadas, por exemplo, um composto de carbonila α,β-insaturada ou de tiocarbonila α,β-insaturada.
[079]O termo "quantidade efetiva" ou "quantidade terapeuticamente efetiva" refere-se àquela quantidade de um composto descrito neste documento que é suficiente para efetuar a aplicação pretendida, incluindo, porém não limitada ao tratamento da doença, como definido abaixo. A quantidade terapeuticamente efetiva pode variar dependendo da aplicação de tratamento pretendida (in vivo), ou do paciente e da condição de doença que estão sendo tratados, p.ex., o peso e a idade do paciente, a gravidade da condição de doença, o modo de administração e similar, que pode prontamente ser determinada por alguém de habilidade comum na técnica. O termo também se aplica a uma dose que induzirá uma resposta particular nas células-alvo, p.ex., redução da adesão das plaquetas e/ou migração das células. A dose específica variará dependendo dos compostos particulares escolhidos, do regime de dosagem a ser seguido, se ela é administrada em combinação com outros compostos, do momento certo de administração, do tecido ao qual ela é administrada, e do sistema de distribuição físico no qual ela é carregada.
[080]Conforme usado neste documento, "tratamento" ou "tratando" referem- se a uma abordagem para obter resultados benéficos ou desejados com relação a uma doença, distúrbio ou condição médica, incluindo, porém não limitados a um benefício terapêutico e/ou um benefício profilático. Por benefício terapêutico é pretendido a erradicação ou a melhora do distúrbio básico que está sendo tratado. Também, um benefício terapêutico é obtido com a erradicação ou a melhora de um ou mais dos sintomas fisiológicos associados com o distúrbio básico, de modo tal que uma melhora seja observada no paciente, não obstante que o paciente possa ainda sofrer com o distúrbio básico. Em certas modalidades, para benefício profilático, as composições são administradas a um paciente correndo o risco de desenvolver uma doença particular, ou a um paciente relatando um ou mais dos sintomas fisiológicos de uma doença, embora um diagnóstico desta doença possa não ter sido feito.
[081]Um "efeito terapêutico", como este termo é usado neste documento, inclui um benefício terapêutico e/ou um benefício profilático, como descrito acima. Um efeito profilático inclui retardar ou eliminar o surgimento de uma doença ou condição, retardar ou eliminar o início dos sintomas de uma doença ou condição, retardar, parar, ou reverter a progressão de uma doença ou condição, ou qualquer combinação dos mesmos.
[082]O termo "coadministração", "administrado em combinação com" e seus equivalentes gramaticais, como usado neste documento, inclui a administração de dois ou mais agentes a um animal, incluindo os seres humanos, de modo que ambos os agentes e/ou os seus metabólitos estejam presentes no paciente ao mesmo tempo. A coadministração inclui a administração simultânea em composições separadas, a administração em diferentes tempos em composições separadas, ou a administração em uma composição na qual ambos os agentes estão presentes.
[083]O "sal farmaceuticamente aceitável"inclui os sais de adição tanto de ácidos quanto de bases.
[084]O "sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável"refere-se aos sais que conservam a eficácia biológica e as propriedades das bases livres, que não são biologicamente, ou de outro modo, indesejáveis, e que são formados com ácidos inorgânicos, tais como, porém não limitados ao, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares, e ácidos orgânicos, tais como, porém não limitados ao, ácido acético, ácido 2,2- dicloroacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzóico, ácido 4-acetamidobenzóico, ácido canfórico, ácido cânfora-10-sulfônico, ácido cáprico, ácido capróico, ácido caprílico, ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glico- heptônico, ácido glicônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maléico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido múcico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido 1-hidróxi-2- naftóico, ácido nicotínico, ácido oléico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamóico, ácido propiônico, ácido piroglutâmico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido 4-aminossalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido p-toluenossulfônico, ácido trifluoracético, ácido undecilênico, e similares.
[085]O "sal de adição de base farmaceuticamente aceitável"refere-se aos sais que conservam a eficácia biológica e as propriedades dos ácidos livres, que não são biologicamente, ou de outro modo, indesejáveis. Estes sais são preparados a partir da adição de uma base inorgânica ou uma base orgânica ao ácido livre. Os sais derivados de bases inorgânicas incluem, porém não estão limitados aos, sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio e similares. Os sais inorgânicos preferidos são os sais de amônio, sódio, potássio, cálcio, e magnésio. Os sais derivados de bases orgânicas incluem, porém não estão limitados aos, sais de aminas primárias, secundárias, e terciárias, aminas substituídas, incluindo as aminas substituídas que ocorrem naturalmente, as aminas cíclicas e as resinas de troca iônica básicas, tais como amônia, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, dietanolamina, etanolamina, deanol, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclo-hexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, benetamina, benzatina, etilenodiamina, glicosamina, metilglucamina, teobromina, trietanolamina, trometamina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliaminas e similar. As bases orgânicas particularmente preferidas são a isopropilamina, a dietilamina, a etanolamina, a trimetilamina, a diciclo-hexilamina, a colina e a cafeína.
[086]Os termos "antagonista" e "inibidor"são usados de modo intercambiável, e eles se referem a um composto tendo a capacidade de inibir uma função biológica de uma proteína-alvo, quer seja por inibição da atividade, quer seja por expressão da proteína, tal como KRAS, HRAS ou NRAS G12C. Desse modo, os termos "antagonista" e "inibidores"são definidos no contexto do papel biológico da proteína-alvo. Embora os antagonistas preferidos aqui contidos especificamente interajam com (p.ex., ligam-se ao) o alvo, os compostos que inibem uma atividade biológica da proteína-alvo, por interação com outros membros da via de transdução de sinal da qual a proteína-alvo é um membro, estão também especificamente incluídos nesta definição. Uma atividade biológica preferida, inibida por um antagonista, está associada com o desenvolvimento, o crescimento, ou o espalhamento de um tumor.
[087]O termo "agonista", conforme usado neste documento, refere-se a um composto tendo a capacidade de iniciar ou aumentar uma função biológica de uma proteína-alvo, quer seja por inibição da atividade, quer seja por expressão da proteína-alvo. Desse modo, o termo "agonista"é definido no contexto do papel biológico do polipeptídeo-alvo. Embora os agonistas preferidos aqui contidos interajam com (p.ex., se ligam ao) o alvo, os compostos que iniciam ou aumentam uma atividade biológica do polipeptídeo-alvo, por interação com outros membros da via de transdução de sinal da qual o polipeptídeo-alvo é um membro, estão também especificamente incluídos nesta definição.
[088]Conforme usado neste documento, "agente" ou "agente biologicamente ativo" refere-se a um composto biológico, farmacêutico ou químico ou outra porção. Os exemplos não limitativos incluem uma molécula orgânica ou inorgânica simples ou complexa, um peptídeo, uma proteína, um oligonucleotídeo, um anticorpo, um derivado de anticorpo, um fragmento de anticorpo, um derivado de vitamina, um carboidrato, uma toxina, ou um composto quimioterápico. Diversos compostos podem ser sintetizados, por exemplo, pequenas moléculas e oligômeros (p.ex., oligopeptídeos e oligonucleotídeos) e compostos orgânicos sintéticos baseados em diversas estruturas de núcleo. Além disso, diversas fontes naturais podem proporcionar compostos para o exame, tais como os extratos de plantas ou animais, e similares.
[089]A "transdução de sinal"é um processo durante o qual sinais estimuladores ou inibitórios são transmitidos para, e dentro de, uma célula, para provocar uma resposta intracelular. Um modulador de uma via de transdução de sinal refere-se a um composto que modula a atividade de uma ou mais proteínas celulares, mapeadas na mesma via de transdução de sinal específica. Um modulador pode aumentar (agonista) ou suprimir (antagonista) a atividade de uma molécula de sinalização.
[090]Um "agente anticâncer", "agente antitumor" ou "agente quimioterápico"refere-se a qualquer agente útil no tratamento de uma condição neoplástica. Uma classe de agentes anticâncer compreende os agentes quimioterápicos. A "quimioterapia" significa a administração de um ou mais fármacos quimioterápicos e/ou outros agentes a um paciente com câncer por diversos métodos, incluindo intravenoso, oral, intramuscular, intraperitoneal, intravesical, subcutâneo, transdérmico, bucal, ou inalação ou na forma de um supositório.
[091]O termo "proliferação de células"refere-se a um fenômeno pelo qual o número de células alterou-se como resultado da divisão. Este termo também inclui o crescimento das células pelo qual a morfologia da célula alterou-se (p.ex., aumentou no tamanho), consistente com um sinal proliferativo.
[092]O termo "inibição seletiva" ou "inibe seletivamente" referindo-se a um agente biologicamente ativo refere-se à capacidade do agente de reduzir preferencialmente a atividade de sinalização do alvo em comparação com uma atividade de sinalização que não seja do alvo, por meio de interação direta ou indireta com o alvo.
[093]O "paciente" refere-se a um animal, tal como um mamífero, por exemplo, um ser humano. Os métodos descritos neste documento podem ser úteis tanto na terapêutica humana quanto em aplicações veterinárias. Em algumas modalidades, o paciente é um mamífero, e em algumas modalidades, o paciente é um ser humano.
[094]Um "mamífero"inclui os seres humanos e tanto os animais domésticos, tais como os animais de laboratório e os animais domésticos (p.ex., gatos, cães, porco, gado, ovelha, cabras, cavalos, coelhos), quanto os animais não domésticos, tais como os animais selvagens e similares.
[095]A "terapia de radiação"significa expor um paciente, usando métodos e composições de rotina, conhecidos para o profissional, aos emissores de radiação, tais como os radionuclídeos emissores de partículas alfa (p.ex., os radionuclídeos de actínio e tório), os emissores de radiação de transferência de energia linear (LET) baixa (i.e., os emissores beta), os emissores de elétrons de conversão (p.ex., o estrôncio-89 e o samário-153-EDTMP, ou a radiação de alta energia, incluindo, sem limitação, os raios x, os raios gama, e os nêutrons.
[096]Um "agente anticâncer", "agente antitumor" ou "agente quimioterápico"refere-se a qualquer agente útil no tratamento de uma condição neoplástica. Uma classe de agentes anticâncer compreende os agentes quimioterápicos. A "quimioterapia" significa a administração de um ou mais fármacos quimioterápicos e/ou outros agentes a um paciente com câncer por diversos métodos, incluindo intravenoso, oral, intramuscular, intraperitoneal, intravesical, subcutâneo, transdérmico, bucal, ou inalação ou na forma de um supositório.
[097]O "pró-medicamento" é pretendido indicar um composto que possa ser convertido, sob condições fisiológicas ou por solvólise, em um composto biologicamente ativo descrito neste documento (p.ex., o composto de estrutura (I)). Desse modo, o termo "pró-medicamento"refere-se a um precursor de um composto biologicamente ativo que é farmaceuticamente aceitável. Em alguns aspectos, um pró-medicamento está inativo quando administrado a um paciente, porém é convertido in vivo em um composto ativo, por exemplo, através de hidrólise. O composto de pró-medicamento frequentemente oferece vantagens de solubilidade, compatibilidade com o tecido ou liberação retardada em um organismo mamífero (ver, p.ex., Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), págs. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdã). Uma discussão de pró-medicamentos é proporcionada em Higuchi, T., e col., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos os quais são incorporados na totalidade por referência neste documento. O termo "pro- medicamento"é também pretendido incluir quaisquer veículos covalentemente ligados, que liberam o composto ativo in vivo quando tal pró-medicamento for administrado a um paciente mamífero. Os pró-medicamentos de um composto ativo, como descrito neste documento, são tipicamente preparados por modificação dos grupos funcionais presentes no composto ativo, em um modo tal que as modificações são clivadas, em manipulação de rotina ou in vivo, no composto ativo de origem. Os pró-medicamentos incluem os compostos onde um grupo hidróxi, amino ou mercapto esteja ligado a qualquer grupo que, quando o pró-medicamento do composto ativo for administrado a um paciente mamífero, cliva para formar um grupo hidróxi livre, amino livre ou mercapto livre, respectivamente. Os exemplos de pró-medicamentos incluem, porém não estão limitados aos derivados de acetato, formato e benzoato de um grupo funcional hidróxi, ou aos derivados de acetamida, formamida e benzamida de um grupo funcional amina no composto ativo, e similares.
[098]O termo "in vivo" refere-se a um evento que ocorre no corpo de um paciente.
[099]Pretende-se também que a invenção divulgada neste documento inclua todos os compostos farmaceuticamente aceitáveis de estrutura (I) sendo marcados isotopicamente por terem um ou mais átomos substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente. Os exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos divulgados incluem os isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fosforoso, flúor, cloro e iodo, tais como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, e 125I, respectivamente. Estes compostos radiomarcados podem ser úteis para auxiliar a determinar ou medir a eficácia dos compostos, por caracterização, por exemplo, do local ou modo de ação, ou afinidade de ligação com o local de ação farmacologicamente importante. Certos compostos de estrutura (I) isotopicamente marcados, por exemplo, os que incorporam isótopo radioativo, são úteis nos estudos de distribuição de fármaco e/ou substrato no tecido. Os isótopos radioativos trítio, i.e., 3H, e carbono-14, i.e.o 14C, são particularmente úteis para este propósito, em vista de sua facilidade de incorporação e dos meios disponíveis de detecção.
[0100]A substituição com isótopos mais pesados, tais como o deutério, i.e., 2H, pode proporcionar certas vantagens terapêuticas que resultam de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou exigências de dosagem reduzidas, e, consequentemente, é preferida em algumas circunstâncias.
[0101]A substituição com isótopos emissores de pósitron, tais como 11C, 18F, 15O e 13N, pode ser útil nos estudos de Topografia de Emissão de Pósitron (PET), para examinar a ocupação do receptor de substrato. Os compostos de estrutura (I) isotopicamente marcados podem, em geral, ser preparados por práticas convencionais, conhecidas para aqueles versados na técnica, ou por processos análogos àqueles descritos nas Preparações e Exemplos, como apresentados abaixo, usando um reagente isotopicamente marcado apropriado, no lugar do reagente não marcado anteriormente empregado.
[0102]Pretende-se também que a invenção divulgada neste documento inclua os produtos metabólicos in vivo dos compostos divulgados. Tais produtos podem resultar, por exemplo, da oxidação, da redução, da hidrólise, da amidação, da esterificação, e similar, do composto administrado, principalmente devido aos processos enzimáticos. Consequentemente, a invenção inclui os compostos produzidos por um processo compreendendo administrar um composto desta invenção a um mamífero, por um período de tempo suficiente para produzir um seu produto metabólico. Tais produtos são tipicamente identificados por administração de um composto radiomarcado da invenção, em uma dose detectável, a um animal, tal como rato, camundongo, porquinho-da-índia, macaco, ou a um ser humano, permitindo tempo suficiente para ocorrer o metabolismo, e isolamento de seus produtos de conversão da urina, sangue ou outras amostras biológicas.
[0103]"Composto estável"e "estrutura estável" são pretendidos indicar um composto que é suficientemente forte para sobreviver ao isolamento, até um grau de pureza útil, de uma mistura de reação, e à formulação em um agente terapêutico eficaz.
[0104]Com frequência, as cristalizações produzem um solvato do composto da invenção. Conforme usado neste documento, o termo "solvato" refere-se a um agregado que compreende uma ou mais moléculas de um composto da invenção com uma ou mais moléculas de solvente. Em algumas modalidades, o solvente é a água, em cujo caso o solvato é um hidrato. Alternativamente, em outras modalidades, o solvente é um solvente orgânico. Desse modo, os compostos da presente invenção podem existir como um hidrato, incluindo um mono-hidrato, di-hidrato, hemi-hidrato, sesqui-hidrato, tri-hidrato, tetra-hidrato e similar, assim como as formas solvatadas correspondentes. Em alguns aspectos, o composto da invenção é um solvato genuíno, embora em outros casos, o composto da invenção meramente retém a água acidental ou é uma mistura de água mais algum solvente acidental.
[0105]"Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento de circunstâncias subsequentemente descrito pode ou não ocorrer, e que a descrição inclui situações onde o dito evento ou circunstância ocorre e situações nas quais não ocorre. Por exemplo, "arila opcionalmente substituída"significa que o radical arila pode ou não ser substituído e que a descrição inclui tanto os radicais arila substituídos quanto os radicais arila não tendo nenhuma substituição.
[0106]Uma "composição farmacêutica"refere-se a uma formulação de um composto da invenção e um meio geralmente aceito na técnica para a distribuição do composto biologicamente ativo aos mamíferos, p.ex., os seres humanos. Tal meio inclui todos os veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis para ele.
[0107]"Veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável"inclui, sem limitação, qualquer adjuvante, veículo, excipiente, agente de deslizamento, agente adoçante, diluente, conservante, corante/colorante, intensificador do sabor, tensoativo, agente molhante, agente dispersante, agente de suspensão, estabilizador, agente isotônico, solvente, ou emulsificante, que tenha sido aprovado pela United States Food and Drug Administration como sendo aceitável para uso em seres humanos ou animais domésticos.
[0108]Os compostos da invenção, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem conter um ou mais centros assimétricos e podem, desse modo, produzir enantiômeros, diastereoisômeros e outras formas estereoisoméricas que são definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R) ou (S) ou, como (D) ou (L) para os aminoácidos. Pretende-se que a presente invenção inclua todos os tais isômeros possíveis, bem como as suas formas racêmicas e opticamente puras. Os isômeros opticamente ativos (+) e (-), (R) e (S), ou (D) e (L) podem ser preparados usando synthos quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos usando técnicas convencionais, por exemplo, cromatografia e cristalização fracionária. As técnicas convencionais para a preparação/isolamento de enantiômeros individuais incluem a síntese quiral a partir de um precursor opticamente puro adequado ou a resolução do racemato (ou o racemato de um sal ou derivativo) usando, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) quiral. Quando os compostos descritos neste documento contiverem ligações duplas olefínicas ou outros centros de assimetria geométrica, e salvo especificação em contrário, pretende-se que os compostos incluam os isômeros geométricos tanto E quanto Z. Do mesmo modo, pretende-se também que todas as formas tautoméricas sejam incluídas.
[0109]A presente invenção inclui todo modo de rotâmeros e estados conformacionalmente restritos de um composto da invenção. Estão também incluídos os atropisômeros, que são estereoisômeros que se originam por causa da rotação impedida em torno de uma ligação simples, onde as diferenças de energia devidas à tensão estérica ou a outros contribuintes criam uma barreira para a rotação, que é alta o suficiente para permitir o isolamento de confôrmeros individuais. Como um exemplo, certos compostos da invenção podem existir como misturas de atropisômeros ou purificados ou enriquecidos pela presença de um atropisômero. Os exemplos não limitativos de compostos que existem como atropisômeros incluem os seguintes compostos:
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[0110]Um "estereoisômero" refere-se a um composto constituído dos mesmos átomos ligados pelas mesmas ligações, porém tendo diferentes estruturas tridimensionais, que não são intercambiáveis. A presente invenção contempla diversos estereoisômeros e as suas misturas e inclui os "enantiômeros", que se referem a dois estereoisômeros cujas moléculas são imagens especulares não sobrepostas uma da outra.
[0111]Um "tautômero"refere-se a um deslocamento do próton de um átomo de uma molécula para outro átomo da mesma molécula. A presente invenção inclui os tautômeros de quaisquer ditos compostos.
[0112]O protocolo de nomenclatura química e os diagramas das estruturas usados neste documento são uma forma modificada do sistema de nomenclatura da I.U.P.A.C., usando o programa de software ACD/Name Versão 9.07 e/ou o programa de software de nomenclatura ChemDraw Ultra Versão 11.0.1 (CambridgeSoft). Para os nomes químicos complexos empregados neste documento, um grupo substituinte é tipicamente nomeado antes do grupo ao qual ele se une. Por exemplo, a ciclopropiletila compreende uma cadeia principal de etila com um substituinte de ciclopropila. Exceto conforme descrito abaixo, todas as ligações são identificadas nos diagramas das estruturas químicas aqui contidos, exceto por todas as ligações sobre alguns átomos de carbono, que são assumidas serem ligadas a átomos de hidrogênio suficientes para completar a valência. Compostos
[0113]Em um aspecto, a invenção proporciona compostos que são capazes de seletivamente ligarem-se a, e/ou modular. uma proteína KRAS, HRAS ou NRAS mutante G12C. Os compostos podem modular a proteína KRAS, HRAS ou NRAS mutante G12C por reação com um aminoácido. Embora não desejando estar ligados por teoria, os presentes requerentes acreditam que, em algumas modalidades, os compostos da invenção seletivamente reajam com as proteínas KRAS, HRAS ou NRAS mutantes G12C por formação de uma ligação covalente com a cisteína na posição 12 de uma proteína KRAS, HRAS ou NRAS mutante G12C. Por ligação à Cistina 12, os compostos da invenção podem travar a chave II da KRAS, HRAS ou NRAS mutante G12C em um estágio inativo. Este estágio inativo pode ser distinto daqueles observados para a KRAS, a HRAS ou a NRAS com GTP e GDP ligado. Alguns compostos da invenção podem também ser capazes de perturbar a conformação da chave I. Alguns compostos da invenção podem favorecer a ligação da KRAS, HRAS ou NRAS ligada ao GDP, em vez do GTP e, portanto, sequestrarem a KRAS, a HRAS ou a NRAS para um estado de KRAS, HRAS ou NRAS GDP inativo. Porque a ligação efetora à KRAS, HRAS ou NRAS é altamente sensível à conformação das chaves I e II, a ligação irreversível destes compostos pode romper a sinalização à jusante de KRAS, HRAS ou NRAS.
[0114]Conforme observado acima, em uma modalidade da presente invenção, são proporcionados compostos tendo atividade como moduladores de uma proteína KRAS, HRAS ou NRAS mutante G12C, os compostos têm a seguinte estrutura (I):
Figure img0003
(I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, pró-medicamento ou estereoisômero, onde: A é CR1, CR2b, NR7 ou S; B é uma ligação, CR1 ou CR2c G1 e G2são, cada um, independentemente N ou CH; W, X e Y são, cada um, independentemente N, NR5 ou CR6; Z é uma ligação, N ou CR6, ou Z é NH quando Y for C=O; L1é uma ligação ou NR7; L2é uma ligação ou alquileno; R1é H, ciano, halo, CF3, alquila de C1-C6, alquilaminila de C1-C6, cicloalquila de C3-C8, alquenila de C1-C6 ou cicloalquenila de C3-C8, heterociclila, heteroarila, arilóxi, heteroarilóxi ou arila; R2a, R2b e R2Csão, cada um, independentemente H, halo, hidroxila, alquila de C1-C6, haloalquila de C1-C6, alcóxi de C1-C6, cicloalquila de C3-C8, heteroarila ou arila; R3a e R3bsão, em cada ocorrência, independentemente H, -OH, -NH2, - CO2H, halo, ciano, alquila de C1-C6, alquinila de C1-C6, hidroxilalquila, aminilalquila, alquilaminilalquila, cianoalquila, carboxialquila, aminilcarbonilalquila ou aminilcarbonila; ou R3a e R3b se unem para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico; ou R3aé H, -OH, -NH2, -CO2H, halo, ciano, alquila de C1-C6, alquinila de C1-C6, hidroxilalquila, aminilalquila, alquilaminilalquila, cianoalquila, carboxialquila, aminilcarbonilalquila ou aminilcarbonila, e R3b se une com R4b para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico; R4a e R4bsão, em cada ocorrência, independentemente H, -OH, -NH2, - CO2H, halo, ciano, alquila de C1-C6, alquinila de C1-C6, hidroxilalquila, aminilalquila, alquilaminilalquila, cianoalquila, carboxialquila, aminilcarbonilalquila ou aminilcarbonila; ou R4a e R4b se unem para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico; ou R4aé H, -OH, -NH2, -CO2H, halo, ciano, alquila de C1-C6, alquinila de C1-C6, hidroxilalquila, aminilalquila, alquilaminilalquila, cianoalquila, carboxialquila, aminilcarbonilalquila ou aminilcarbonila, e R4b se une com R3b para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico; R5é, em cada ocorrência, independentemente H, alquila de C1-C6 ou uma ligação ao L1; R6é, em cada ocorrência, independentemente H, oxo, ciano, cianoalquila, amino, aminilalquila, aminilalquilaminila, aminilcarbonila, aminilsulfonila, -CO2NRaRb, onde Ra e Rbsão, cada um, independentemente H ou alquila de C1-C6 ou Ra e Rb se unem para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico, alquilaminila, haloalquilaminila, hidroxilalquiaminila, amindinilalquila, amidinilalcóxi, amindinilalquilaminila, guanidinilalquila, guanidinilalcóxi, guanidinilalquilaminila, alcóxi de C1-C6, aminilalcóxi, alquilcarbonilaminilalcóxi, alquila de C1-C6, heterociclila, heterociclilóxi, heterociclilalquilóxi, heterociclilaminila, heterociclilalquilaminila, heteroarila, heteroarilóxi, heteroarilalquilóxi, heteroarilaminila, heteroarilalquilaminila, arila, arilóxi, arilaminila, arilalquilaminila, arilalquilóxi ou uma ligação ao L1; R7é H ou alquila de C1-C6; m1 e m2são, cada um, independentemente 1, 2 ou 3; zzzzzindica uma ligação simples ou dupla, de modo tal que todas as valências sejam satisfeitas; e E é uma porção eletrofílica capaz de formar uma ligação covalente com o resíduo de cisteína na posição 12 de uma proteína mutante KRAS, HRAS ou NRAS G12C, onde pelo menos um de W, X, Y ou Z é CR6, onde R6 é uma ligação ao L1, e desde que quando R1, R2a, R2b e R2c forem todos independentemente selecionados a partir de H e halo, então X e Z sejam ambos N e pelo menos um de R3a, R3b, R4a ou R4b não seja H, e desde que pelo menos um de R2a, R2b ou R2c não seja H quando R1 for piridila.
[0115]Em algumas outras modalidades do composto (I): A é CR1, CR2b, NR7 ou S; B é uma ligação, CR1 ou CR2c G1 e G2 são, cada um, independentemente N ou CH; W, X e Y são, cada um, independentemente N, NR5 ou CR6; Z é uma ligação, N ou CR6a ou Z é NH quando Y for C=O; L1 é uma ligação ou NR7; L2 é uma ligação ou alquileno; R1é heterociclila, heteroarila ou arila; R2a, R2b e R2Csão, cada um, independentemente H, halo, hidroxila, alquila de C1-C6, haloalquila de C1-C6, alcóxi de C1-C6, cicloalquila de C3-C8, heteroarila ou arila; R3a e R3bsão, em cada ocorrência, independentemente H, -OH, -NH2, - CO2H, halo, ciano, alquila de C1-C6, alquinila de C1-C6, hidroxilalquila, aminilalquila, alquilaminilalquila, cianoalquila, carboxialquila, aminilcarbonilalquila ou aminilcarbonila; ou R3a e R3b se unem para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico; ou R3aé H, -OH, -NH2, -CO2H, halo, ciano, alquila de C1-C6, alquinila de C1-C6, hidroxilalquila, aminilalquila, alquilaminilalquila, cianoalquila, carboxialquila, aminilcarbonilalquila ou aminilcarbonila, e R3b se une com R4b para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico; R4a e R4bsão, em cada ocorrência, independentemente H, -OH, -NH2, - CO2H, halo, ciano, alquila de C1-C6, C1-C6 alquinila, hidroxilalquila, aminilalquila, alquilaminilalquila, cianoalquila, carboxialquila, aminilcarbonilalquila ou aminilcarbonila; ou R4a e R4b se unem para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico; ou R4aé H, -OH, -NH2, -CO2H, halo, ciano, alquila de C1-C6, alquinila de C1-C6, hidroxilalquila, aminilalquila, alquilaminilalquila, cianoalquila, carboxialquila, aminilcarbonilalquila ou aminilcarbonila, e R4b se une com R3b para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico; R5é, em cada ocorrência, independentemente H, alquila de C1-C6 ou uma ligação ao L1; R6é, em cada ocorrência, independentemente H, oxo, ciano, cianoalquila, amino, aminilalquila, aminilalquilaminila, aminilcarbonila, aminilsulfonila, -CO2NRaRb, onde Ra e Rbsão, cada um, independentemente H ou alquila de C1-C6 ou Ra e Rb se unem para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico, alquilaminila, haloalquilaminila, hidroxilalquiaminila, amindinilalquila, amidinilalcóxi, amindinilalquilaminila, guanidinilalquila, guanidinilalcóxi, guanidinilalquilaminila, alcóxi de C1-C6, aminilalcóxi, alquilaminilalcóxi alquilcarbonilaminilalcóxi, alquila de C1-C6, heterociclila, heterociclilóxi, heterociclilalquilóxi, heterociclilaminila, heterociclilalquilaminila, heteroarila, heteroarilóxi, heteroarilalquilóxi, heteroarilaminila, heteroarilalquilaminila, arila, arilóxi, arilaminila, arilalquilaminila, arilalquilóxi ou uma ligação ao L1; R6aé H, alquila ou uma ligação ao L1; R7é H ou alquila de C1-C6 m1 e m2são, cada um, independentemente 1, 2 ou 3; zzzzzindica uma ligação simples ou dupla, de modo tal que todas as valências sejam satisfeitas; e E é uma porção eletrofílica capaz de formar uma ligação covalente com o resíduo de cisteína na posição 12 de uma proteína mutante KRAS, HRAS ou NRAS G12C, onde pelo menos um de W, X, Y ou Z é CR6, onde R6 é uma ligação ao L1 ou pelo menos um de W, X ou Y é NR5, onde R5 é uma ligação ao L1, e desde que pelo menos um de R2a, R2b ou R2c não seja H quando R1 for piridila.
[0116]Em algumas das modalidades precedentes, R1 é arila. Em outras modalidades, R1 é heterociclila. Ainda em outras modalidades, R1 é heteroarila, desde que pelo menos um de R2a, R2b ou R2c não seja H quando R1 for piridila. Em algumas outras modalidades, a haloalquila de C1-C6 é CF3.
[0117]Em algumas modalidades do composto de estrutura (I), a ligação entre W e X é uma ligação dupla. Em outras modalidades, a ligação entre Y e Z é uma ligação dupla. Em mais modalidades, a ligação entre A e B é uma ligação dupla. Ainda em mais modalidades, as ligações entre W e X, Y e Z e A e B são, cada uma, ligações duplas.
[0118]Em algumas outras modalidades, Z é uma ligação, N ou CR6. Em algumas modalidades, Z é uma ligação, N ou CR6a, onde R6aé H, alquila ou uma ligação ao L1. Em outras modalidades, Z é NH quando Y for C=O.
[0119]Em algumas modalidades mais do composto de estrutura (I) precedente: A é CR1, CR2b, NR7 ou S; B é uma ligação, CR1 ou CR2c G1 e G2são, cada um, independentemente N ou CH; W, X e Y são, cada um, independentemente N, NR5 ou CR6; Z é uma ligação, N ou CR6; L1é uma ligação ou NR7; L2é uma ligação ou alquileno; R1é H, ciano, halo, heterociclila, heteroarila, arilóxi ou arila; R2a, R2b e R2Csão, cada um, independentemente H, halo, hidroxila, alquila de C1-C6, haloalquila de C1-C6 cicloalquila de C3-C8 ou arila; R3a e R3bsão, em cada ocorrência, independentemente H, -OH, -NH2, - CO2H, halo, ciano, alquila de C1-C6, alquinila de C1-C6, hidroxilalquila, aminilalquila, alquilaminilalquila, cianoalquila, carboxialquila, aminilcarbonilalquila ou aminilcarbonila; ou R3a e R3b se unem para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico; ou R3aé H, -OH, -NH2, -CO2H, halo, ciano, alquila de C1-C6, alquinila de C1-C6, hidroxilalquila, aminilalquila, alquilaminilalquila, cianoalquila, carboxialquila, aminilcarbonilalquila ou aminilcarbonila, e R3b se une com R4b para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico; R4a e R4bsão, em cada ocorrência, independentemente H, -OH, -NH2, - CO2H, halo, ciano, alquila de C1-C6, alquinila de C1-C6, hidroxilalquila, aminilalquila, alquilaminilalquila, cianoalquila, carboxialquila, aminilcarbonilalquila ou aminilcarbonila; ou R4a e R4b se unem para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico; ou R4aé H, -OH, -NH2, -CO2H, halo, ciano, alquila de C1-C6, alquinila de C1-C6, hidroxilalquila, aminilalquila, alquilaminilalquila, cianoalquila, carboxialquila, aminilcarbonilalquila ou aminilcarbonila, e R4b se une com R3b para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico; R5 e R7são, cada um, independentemente H ou alquila de C1-C6; R6é, em cada ocorrência, independentemente H, oxo, ciano, cianoalquila, amino, aminilcarbonila, alquilaminila, alcóxi de C1-C6, alquila de C1-C6 ou uma ligação ao L1; m1 e m2são, cada um, independentemente 1, 2 ou 3; zzzzzindica uma ligação simples ou dupla, de modo tal que todas as valências sejam satisfeitas; e E é uma porção eletrofílica capaz de formar uma ligação covalente com o resíduo de cisteína na posição 12 de uma proteína mutante KRAS, HRAS ou NRAS G12C, onde pelo menos um de W, X, Y ou Z é CR6, onde R6 é uma ligação ao L1, e desde que quando R1, R2a, R2b e R2c forem todos independentemente selecionados a partir de H e halo, então X e Z sejam ambos N e pelo menos um de R3a, R3b, R4a ou R4b não seja H, e desde que pelo menos um de R2a, R2b ou R2c não seja H quando R1 for piridila.
[0120]Em algumas outras modalidades do composto de estrutura (I) precedente: A é CR2b, NR7 ou S; B é uma ligação ou CR2c G1 e G2 são, cada um, independentemente N ou CH; W, X e Y são, cada um, independentemente N, NR5 ou CR6; Z é uma ligação, N ou CR6; L1 é uma ligação ou NR7; L2é uma ligação ou alquileno; R1é ciano, alquila de C1-C6, alquilaminila de C1-C6, cicloalquila de C3-C8, alquenila de C1-C6 ou cicloalquenila de C3-C8, heterociclila ou arila; R2a, R2b e R2Csão, cada um, independentemente H, halo, alquila de C1-C6 ou cicloalquila de C3-C8; R3a e R3bsão, em cada ocorrência, independentemente H, -OH, -NH2, - CO2H, halo, ciano, hidroxilalquila, aminilalquila, cianoalquila, carboxialquila ou aminilcarbonila; ou R3a e R3b se unem para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico; ou R3aé H, -OH, -NH2, -CO2H, halo, ciano, hidroxilalquila, aminilalquila, cianoalquila, carboxialquila ou aminilcarbonila, e R3b se une com R4b para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico; R4a e R4bsão, em cada ocorrência, independentemente H, -OH, -NH2, - CO2H, halo, ciano, hidroxilalquila, aminilalquila, cianoalquila, carboxialquila ou aminilcarbonila; ou R4a e R4b se unem para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico; ou R4aé H, -OH, -NH2, -CO2H, halo, ciano, hidroxilalquila, aminilalquila, cianoalquila, carboxialquila ou aminilcarbonila, e R4b se une com R3b para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico; R5 e R7são, cada um, independentemente H ou alquila de C1-C6; R6é, em cada ocorrência, independentemente H, ciano, amino, alquilaminila, alcóxi de C1-C6, alquila de C1-C6 ou uma ligação ao L1; m1 e m2são, cada um, independentemente 1, 2 ou 3; zzzzzindica uma ligação simples ou dupla, de modo tal que todas as valências sejam satisfeitas; e E é uma porção eletrofílica capaz de formar uma ligação covalente com o resíduo de cisteína na posição 12 de uma proteína mutante KRAS, HRAS ou NRAS G12C, onde pelo menos um de W, X ou Y é CR6, onde R6 é uma ligação ao L1.
[0121]Ainda em outras modalidades do composto de estrutura (I) precedente, R1é H, ciano, halo, heterociclila, heteroarila, arilóxi ou arila.
[0122]A estrutura de E não está particularmente limitada, desde que ela seja capaz de formar uma ligação covalente com um nucleófilo, tal como o resíduo de cisteína na posição 12 de uma proteína mutante KRAS, HRAS ou NRAS G12C. Desse modo, as porções que forem capazes de reação com (p.ex., por formação de ligação covalente) um nucleófilo são preferidas. Em certas modalidades, E é capaz de reagir em um modo de adição de conjugado (p.ex., adição de conjugado 1.4) com um nucleófilo apropriadamente reativo. Em algumas modalidades, E compreende ligações pi conjugadas, de modo tal que a deslocalização dos elétrons resulte em pelo menos um átomo (p.ex., um átomo de carbono) tendo uma carga positiva, carga positiva parcial ou uma ligação polarizada. Em outras modalidades, E compreende uma ou mais ligações, onde a eletronegatividade dos dois átomos que formam as ligações é suficientemente diferente, de modo tal que uma carga positiva parcial (p.ex., por polarização da ligação) esteja sobre um dos átomos, por exemplo, sobre um átomo de carbono. As porções de E compreendendo ligações de carbono- halogênio, ligações de carbono-oxigênio ou ligações de carbono a diversos grupos abandonadores conhecidos na técnica são exemplos de tais porções de E.
[0123]Em certas modalidades do precedente, E tem a seguinte estrutura:
Figure img0004
onde: representa uma ligação dupla ou tripla; Q é -C(=O)-, -C(=NR8')-, -NR8C(=O)—, -S(=O)2- ou - NR8S(=O)2-; R8 é H, alquila de C1-C6 ou hidroxilalquila; R8’ é H, -OH, -CN ou alquila de Ci-Ce; e quando for uma ligação dupla, então R9 e R10 sejam, cada um, independentemente H, ciano, carboxila, alquila de C1-C6, alcoxicarbonila, aminilalquila, alquilaminilalquila, ou hidroxilalquila, ou R9 e R10 se unem para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico; quando for uma ligação tripla; então R9 esteja ausente e R10 seja H, alquila de C1-C6, aminilalquila, alquilaminilalquila ou hidroxilalquila.
[0124]Em certas modalidades, quando for uma ligação dupla, então R9 e R10 sejam, cada um, independentemente H, ciano, alquila de C1-C6, aminilalquila, alquilaminilalquila, ou hidroxilalquila ou R9 e R10 se unem para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico.
[0125]Em algumas das modalidades precedentes, Q é -C(=O)-, -NR8C(=O)- , -S(=O)2- ou - NR8S(=O)2-.
[0126]Em algumas outras das modalidades precedentes, Q é -C(=NR8’)-, onde R8’ é H, -OH, -CN ou alquila de C1-C6. Por exemplo, em algumas modalidades, R8’ é H. Em outras modalidades, R8’ é -CN. Em outras modalidades, R8’ é -OH.
[0127]Em algumas modalidades, o composto tem a seguinte estrutura (I’): R2b (D, onde R’ é R1 e R’’ é R2c ou R’ é H e R’’ é R1.
Figure img0005
[0128]Em outras modalidades, o composto tem a seguinte estrutura (I’a):
Figure img0006
onde: representa uma ligação dupla ou tripla; Q é -C(=O)-, -C(=NR8')-, -NR8C(=O)-, -S(=O)2- ou - NR8S(=O)2-; R8 é H, alquila de C1-C6 ou hidroxilalquila; R8’ é H, -OH, -CN ou alquila de CI-CG; quando for uma ligação dupla, então R9 e R10 são, cada um, independentemente H, ciano, carboxila, alquila de C1-C6, alcoxicarbonila, aminilalquila, alquilaminilalquila, heteroarila ou hidroxilalquila ou R9 e R10 se unem para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico; quando for uma ligação tripla, então R9 está ausente e R10 é H, alquila de C1-C6, aminilalquila, alquilaminilalquila ou hidroxilalquila; e R’ é R1 e R" é R2c ou R’ é H e R" é R1.
[0129]Em algumas das modalidades precedentes do composto (I’a), Q é - C(=O)-, -NR8C(=O)-, -S(=O)2- ou - NR8S(=O)2-.
[0130]Em algumas outras das modalidades precedentes do composto (I’a), Q é -C(=NR8’)-, onde R8’ é H, -OH, -CN ou alquila de C1-C6. Por exemplo, em algumas modalidades, R8’ é H. Em outras modalidades, R8’ é -CN. Em outras modalidades, R8’ é -OH.
[0131]Ainda em mais modalidades dos compostos precedentes, o composto tem uma das seguintes estruturas (I’b), (I’c), (I’d) ou (I’e):
Figure img0007
[0132]Ainda em mais modalidades, o composto tem uma das seguintes estruturas (I′f), (I′g), (I′h) ou (I′i):
Figure img0008
[0133]Em algumas modalidades dos compostos de estruturas (I’f), (I’g), (I’h) ou (I'i), R1é arila e R2c e R2bsão independentemente selecionados a partir de H e halo, por exemplo, em algumas modalidades adicionais, R1é arila e R2c e R2bsão independentemente selecionados a partir de halo.
[0134]Em diferentes modalidades, o composto tem uma das seguintes estruturas I’ , I’k , I’l ou I’m:
Figure img0009
[0135]Em algumas modalidades dos compostos de estruturas (I’j), (I’k), (I’l) ou (I’m), R1é arila e R2a e R2bsão independentemente selecionados a partir de H e halo, por exemplo, em algumas modalidades adicionais, R1é arila e R2a e R2bsão independentemente selecionados a partir de halo.
[0136]Em outras modalidades, o composto tem a seguinte estrutura (I’’):
Figure img0010
onde R’ é R1 e R’’ é R2c ou R’ é H e R’’ é R1. Por exemplo, em algumas modalidades, o composto tem a seguinte estrutura (I''a):
Figure img0011
onde: representa uma ligação dupla ou tripla; Q é -C(=O)-, -C(=NR8')—, -NR8C(=O)—, -S(=O)2- ou - NR8S(=O)2-; R8 é H, alquila de C1-C6 ou hidroxilalquila; R8'é H, -OH, -CN ou alquila de Ci-Ce; quando for uma ligação dupla, então R9 e R10 são, cada um, independentemente H, ciano, carboxila, alquila de C1-C6, alcoxicarbonila, aminilalquila, alquilaminilalquila, heteroarila ou hidroxilalquila ou R9 e R10 se unem para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico; quando ^== for uma ligação tripla, então R9 está ausente e R10 é H, alquila de C1-C6, aminilalquila, alquilaminilalquila ou hidroxilalquila; e R' é R1 e R'' é R2c ou R' é H e R'' é R1.
[0137]Em algumas das modalidades precedentes do composto (I''a), Q é Q é - C(=O)-, -NR8C(=O)-, -S(=O)2- ou - NR8S(=O)2-.
[0138]Em algumas outras das modalidades precedentes do composto (I''a), Q é -C(=NR8')-, onde R8' é H, -OH, -CN ou alquila de C1-C6. Por exemplo, em algumas modalidades, R8' é H. Em outras modalidades, R8' é -CN. Em outras modalidades, R8' é -OH.
[0139]Em outras modalidades, o composto tem uma das seguintes estruturas (I''b), (I''c), (I''d) ou (I''e):
Figure img0012
[0140]Em outras modalidades, o composto tem uma das seguintes estruturas (I"f), (I"g), (I"h) ou (I"i):
Figure img0013
[0141]Em algumas modalidades diferentes, o composto tem uma das seguintes estruturas (I‘J), (I"k), (I"l) ou (Tm):
Figure img0014
Figure img0015
[0142]Em outras diversas modalidades, o composto tem a seguinte estrutura (I’’’): onde A é NH ou S.
Figure img0016
[0143]Por exemplo, em algumas modalidades, o composto tem a seguinte onde: representa uma ligação dupla ou tripla; Q é -C(=O)-, -C(=NR8’)-, -NR8C(=O)-, -S(=O)2- ou -NR8S(=O)2-; R8 é H, alquila de C1-C6 ou hidroxilalquila; R8’ é H, -OH, -CN ou alquila de Ci-Ce; e quando for uma ligação dupla, então R9 e R10 são, cada um, independentemente H, ciano, carboxila, alquila de C1-C6, alcoxicarbonila, aminilalquila, alquilaminilalquila, heteroarila ou hidroxilalquila ou R9 e R10 se unem para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico; quando for uma ligação tripla, então R9 está ausente e R10 é H, alquila de C1-C6, aminilalquila, alquilaminilalquila ou hidroxilalquila; e A é NH ou S.
Figure img0017
[0144]Em algumas das modalidades precedentes do composto (l"‘a), Q é Q é - C(=O)-, -NR8C(=O)-, -S(=O)2- ou - NR8S(=O)2-.
[0145]Em algumas outras das modalidades precedentes do composto (l"'a), Q é -C(=NR8’)-, onde R8’ é H, -OH, -CN ou alquila de CI-CG. Por exemplo, em algumas modalidades, R8’ é H. Em outras modalidades, R8’ é -CN. Em outras modalidades, R8’ é -OH.
[0146]Em outras modalidades, o composto tem uma das seguintes estruturas (Pb), (l‘"c), (l‘‘‘d) ou (Re):
Figure img0018
[0147]Ainda em mais modalidades, o composto tem uma das seguintes estruturas (I′′′f), (I′′′g), (I′′′h) ou (I′′′i):
Figure img0019
[0148]Em certas modalidades de quaisquer dos precedentes, pelo menos um de G1 ou G2 é N. Em outras modalidades, pelo menos um de W, X ou Y é N ou NR5. Em outras modalidades, pelo menos um de W, X ou Y é N e pelo menos um de W, X ou Y é CR6. Por exemplo, em algumas modalidades, dois de W, X e Y são N e um de W, X e Y é CR6.
[0149]Em algumas modalidades, pelo menos um de W, X ou Y é N ou NR5, onde R5 é uma ligação ao L1. Em algumas outras modalidades, pelo menos um de W, X ou Y é N ou CR6, onde R6 é uma ligação ao L1.
[0150]Por exemplo, em algumas modalidades diferentes, o composto tem uma das seguintes estruturas:
Figure img0020
Figure img0021
onde: representa uma ligação dupla ou tripla; Q é -C(=O)-, -C(=NR8’)-, -NR8C(=O)-, -S(=O)2- ou - NR8S(=O)2-; R8 é H, alquila de C1-C6 ou hidroxilalquila; R8’ é H, -OH, -CN ou alquila de Ci-Ce; quando for uma ligação dupla, então R9 e R10 são, cada um, independentemente H, ciano, carboxila, alquila de C1-C6, alcoxicarbonila, aminilalquila, alquilaminilalquila, heteroarila ou hidroxilalquila ou R9 e R10 se unem para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico; e quando for uma ligação tripla, então R9 está ausente e R10 é H, alquila de C1-C6, aminilalquila, alquilaminilalquila ou hidroxilalquila.
[0151]Em algumas modalidades dos compostos de estruturas (I‘n), (I‘o) ou (I’p), R1 é arila ou heteroarila e R2a e R2b são independentemente selecionados a partir de H e halo, por exemplo, em algumas modalidades adicionais R1 é arila ou heteroarila e R2a e R2b são independentemente selecionados a partir de halo, tal como cloro e flúor. Em algumas modalidades, R1 é arila ou heteroarila, R2a é cloro e R2b é flúor. Em outras modalidades, R1 é arila ou heteroarila, um de R2a ou R2b é halo, tal como cloro ou flúor, e o outro de R2a ou R2b é H. Em outras modalidades do precedente, R6 é H, ciano, cianoalquila, amino, ou alquila de C1-C6.
[0152]Em outras modalidades diferentes, a ligação entre W e X Y e Z são ambas ligações simples. Por exemplo, em algumas modalidades o composto tem uma das seguintes estruturas (r"a) ou (I”"'b):
Figure img0022
onde: representa uma ligação dupla ou tripla; Q é -C(=O)-, —C(=NR8')—, -NR8C(=O)—, -S(=O)2- ou - NR8S(=O)2-; R8 é H, alquila de C1-C6 ou hidroxilalquila; R8'é H, -OH, -CN ou alquila de Ci-Ce; quando for uma ligação dupla, então R9 e R10 são, cada um, independentemente H, ciano, carboxila, alquila de C1-C6, alcoxicarbonila, aminilalquila, alquilaminilalquila, heteroarila ou hidroxilalquila ou R9 e R10 se unem para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico; e quando ^== for uma ligação tripla, então R9 está ausente e R10 é H, alquila de C1-C6, aminilalquila, alquilaminilalquila ou hidroxilalquila.
[0153]Em algumas modalidades dos compostos de estruturas (I'''''a) ou (I'''''b), R1 é arila ou heteroarila e R2a e R2b são independentemente selecionados a partir de H e halo, por exemplo, em algumas modalidades adicionais R1 é arila ou heteroarila e R2a e R2b são independentemente selecionados a partir de halo, tal como cloro e flúor. Em algumas modalidades, R1 é arila ou heteroarila, R2a é cloro e R2b é flúor. Em outras modalidades, R1 é arila ou heteroarila, um de R2a ou R2b é halo, tal como cloro ou flúor, e o outro de R2a ou R2b é H. Em outras modalidades do precedente, R6 é H, ciano, cianoalquila, amino, ou alquila de C1-C6.
[0154]Em ainda mais de quaisquer das modalidades precedentes, E tem a seguinte estrutura:
Figure img0023
onde: Q é -C(=O)-, -C(=NR8’)-, -NR8C(=O)-, -S(=O)2- ou - NR8S(=O)2-; R8é H, alquila de C1-C6 ou hidroxilalquila; R8’ é H, -OH, -CN ou alquila de Ci-Cβ; e R9 e R10são, cada um, independentemente H, ciano, alquila de C1-C6, aminilalquila, alquilaminilalquila, ou hidroxilalquila ou R9 e Ri0 se unem para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico.
[0i55]Em algumas das modalidades precedentes, Q é Q é -C(=O)-, - NR8C(=O)-, -S(=O)2- ou - NR8S(=O)2-.
[0156]Em algumas outras das modalidades precedentes, Q é -C(=NR8’)-, onde R8’ é H, -OH, -CN ou alquila de Ci-Cβ. Por exemplo, em algumas modalidades, R8’ é H. Em outras modalidades, R8’ é -CN. Em outras modalidades, R8’ é -OH.
[0i57]Em ainda outra de quaisquer das modalidades precedentes, E tem a seguinte estrutura:
Figure img0024
onde: Q é -C(=O)-, -NR8C(=O)-, -S(=O)2- ou - NR8S(=O)2-; R8 é H, alquila de Ci-Cβ ou hidroxilalquila; e Ri0 é H, alquila de Ci-Cβ, aminilalquila, alquilaminilalquila ou hidroxilalquila.
[0i58]Em algumas modalidades de quaisquer dos compostos descritos neste documento, a haloalquila de Ci-Cβ é CF3 (p.ex., quando um ou mais de R2a, R2b ou R2c for haloalquila de C1-C6).
[0159]Em algumas modalidades, m1é 1. Em outras modalidades, m1é 2. Ainda em mais modalidades, m1é 3. Em diferentes modalidades, m2é 1. Em algumas outras modalidades, m2é 2. Também ainda em mais modalidades, m2é 3.
[0160]Em algumas outras modalidades particulares de quaisquer dos compostos precedentes, m1é 1, e m2é 1. Em outras modalidades, m1é 1 e m2é 2. Ainda em outras modalidades, m1é 2, e m2é 2. Em mais modalidades, m1é 1, e m2é 3.
[0161]Em quaisquer das modalidades precedentes, G1 e G2são, cada um, independentemente selecionado a partir de N e CH. Em algumas modalidades, pelo menos um de G1 ou G2é N. Em algumas modalidades, cada um de G1 e G2é N. Em algumas modalidades, cada um de G1 e G2é N e m1 e m2são, cada um, 2. Em algumas outras modalidades, pelo menos um de G1 ou G2é CH. Em outras modalidades, cada um de G1 e G2é CH.
[0162]Sem desejar estarem ligados por teoria, os Requerentes acreditam que a seleção correta do substituinte R1 pode desempenhar uma parte na atividade inibitória dos compostos (p.ex., contra KRAS, HRAS ou NRAS G12C). Em algumas modalidades, R1é arila ou heterociclila (p.ex., heteroarila ou heterociclila alifática), cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes. Em algumas modalidades, R1é capaz de interação reversível com a proteína mutante KRAS, HRAS ou NRAS G12C. Em algumas modalidades, R1 tem alta afinidade em relação à KRAS, HRAS ou NRAS e é altamente específico em relação à KRAS, HRAS ou NRAS G12C. Em algumas modalidades, R1é capaz de interação hidrofóbica com KRAS, HRAS ou NRAS G12C. Em algumas modalidades, R1é capaz de formar ligações de hidrogênio com diversos resíduos da proteína KRAS, HRAS ou NRAS G12C.
[0163]Em outras das modalidades precedentes, R1é heterociclila, heteroarila ou arila.
[0164]Em certas modalidades de quaisquer dos precedentes, R1é arila. Por exemplo, em algumas modalidades R1é fenila. Em outras modalidades, R1é naftila. Em algumas destas modalidades, R1é arila não substituída, tal como fenila não substituída ou naftila não substituída. Em outras modalidades, R1é substituído com um ou mais substituintes. Em algumas destas modalidades, os substituintes são selecionados a partir de halo, ciano, hidroxila, alquila de C1-C6, alcóxi de C1-C6 e cicloalquila de C3-C8. Em outras modalidades específicas, os substituintes são selecionados a partir de flúor, cloro, bromo, hidroxila, metóxi e ciclopropila.
[0165]Em outras modalidades, os substituintes R1são selecionados a partir de halo, ciano, ciano alquila de C1-C6, ciano cicloalquila de C3-C8, hidroxila, alquila de C1-C6, alquilcicloalquila de C1-C6, alquinila de C2-C6, alcóxi de C1-C6, haloalcóxi de C1-C6, alquilaminila de C1-C6, alquilcarbonilaminila de C1-C6, hidroxilalquila de C1C6, haloalquila de C1-C6, alcoxialquila de C1-C6, aminilsulfona, aminilcarbonila, aminilcarbonil alquila de C1-C6, aminilcarbonil cicloalquila de C3-C8, alquilaminilcarbonila de C1-C6, cicloalquilaminilcarbonila de C3-C8, cicloalquilalquila de C3-C8 e cicloalquila de C3-C8, cicloalquila de C3-C8 fundida e heteroarila.
[0166]Ainda em outras modalidades, os substituintes R1são selecionados a partir de flúor, cloro, bromo, ciano, hidroxila, hidroxilmetila, metóxi, metoximetila, etila, isopropila, trifluormetila, aminilcarbonila e ciclopropila.
[0167]Ainda em mais modalidades, os substituintes R1são selecionados a partir de flúor, cloro, bromo, ciano, hidroxila, hidroxilmetila, metóxi, metoximetila, metila, etila, isopropila, difluormetila, trifluormetila, aminilcarbonila e ciclopropila.
[0168]Em certas modalidades, R1 tem uma das seguintes estruturas: tem uma das seguintes estruturas:
Figure img0025
Figure img0026
[0169]Em outras das modalidades precedentes, R1 tem uma das seguintes estruturas:
Figure img0027
[0170]Ainda em outras modalidades, R1 tem uma das seguintes estruturas:
Figure img0028
Figure img0029
Figure img0030
[0171]Em algumas modalidades diferentes de quaisquer dos precedentes, R1é heteroarila. Em certas modalidades, R1 compreende oxigênio, enxofre, nitrogênio ou suas combinações. Em algumas destas modalidades, R1 compreende enxofre ou nitrogênio. Em certas modalidades, R1é tiofenila, piridinila, piridinonila, pirimidinila, benzo-oxazolila, benzoisoxazolila, benzodioxazolila, benzoimidazolila, quinolinila, quinolinonila, di-hidroquinolinonila, tetra-hidroquinolinila, quinazolinila, indazolila, indolinonila, benzotiofenila ou di-hidrobenzodioxinila.
[0172]Em algumas modalidades, R1é indazolila substituída ou não substituída. Em algumas destas modalidades, a indazolila é substituída com um ou mais grupos alquila de C1-C6, alcóxi de C1-C6 e/ou halo. Por exemplo, em algumas modalidades, a indazolila é substituída com um ou mais grupos metila, metóxi, cloro e/ou flúor.
[0173]Por exemplo, em algumas modalidades, R1é piridinila. Em algumas modalidades, R1é piridinila não substituída, por exemplo, piridin-4-ila não substituída ou piridin-3-ila não substituída. Em outras modalidades, R1é tiofenila. Em algumas modalidades, R1é tiofenila não substituída, por exemplo, tiofen-2-ila não substituída.
[0174]Em outras modalidades, R1é substituído com um ou mais substituintes. Por exemplo, em algumas modalidades, os substituintes são selecionados a partir de halo, alquila de C1-C6, alcóxi de C1-C6, ou alquenilcarbonilaminila de C2-C6. Em algumas destas modalidades, os substituintes são selecionados a partir de halo e alquila de C1-C6. Em outras modalidades, os substituintes são selecionados a partir de flúor, cloro, amino e metila. Por exemplo, nas modalidades mais específicas, os substituintes são selecionados a partir de cloro e metila. Em outras modalidades, pelo menos um substituinte R1 é o flúor.
[0175]Em algumas modalidades, R1 tem uma das seguintes estruturas:
Figure img0031
[0176]Em certas modalidades, R1 tem uma das seguintes estruturas:
Figure img0032
[0177]Em algumas das modalidades precedentes, R1 tem uma das seguintes estruturas:
Figure img0033
[0178]Ainda em outras modalidades, R1é heterociclila alifática. Em algumas modalidades, a heterociclila alifática compreende oxigênio e/ou nitrogênio. Em algumas modalidades adicionais, R1é morfolinila. Por exemplo, em algumas modalidades, R1 tem a seguinte estrutura:
Figure img0034
[0179]Em diversas modalidades do precedente, R1 é não substituído.
[0180]Em algumas das modalidades precedentes, R2a é H. Em outras modalidades, R2a é halo, por exemplo, em algumas modalidades R2a é cloro ou flúor. Ainda em outras modalidades do precedente, R2a é alquila de C1-C6. Por exemplo, em algumas modalidades, R2a é cicloalquila de C3-C8, tal como ciclopropila.
[0181]Em outras modalidades dos compostos precedentes, R2b e R2c, quando presentes, são H. Em diferentes modalidades, R2b e R2c, quando presentes, são, cada um, independentemente halo. Ainda em outras modalidades, R2b, quando presente, é halo. Em mais modalidades, R2c, quando presente, é halo. Em certas das modalidades precedentes, halo é cloro ou flúor.
[0182]A porção Q é tipicamente selecionada para otimizar a reatividade (i.e., a eletrofilicidade) de E. Em certas das modalidades precedentes, Q é -C(=O)-. Em outras modalidades, Q é -S(=O)2-. Ainda em mais modalidades, Q é -NR8C(=O)-. Ainda em modalidades mais diferentes, Q é -NR8S(=O)2-.
[0183]Em algumas das modalidades imediatamente precedentes, R8 é H. Em outras destas modalidades, R8 é hidroxilalquila, por exemplo, em algumas modalidades, a hidroxilalquila é a 2-hidroxilalquila.
[0184]Em algumas modalidades, Q é -C(=NR&)-, onde R8’ é H, -OH, -CN ou alquila de C1-C6. Por exemplo, em algumas modalidades, R8’ é H. Em outras modalidades, R8’ é -CN. Em outras modalidades, R8’ é -OH.
[0185]Em algumas de qualquer uma das modalidades precedentes, pelo menos um de R9 ou R10 é H. Por exemplo, em algumas modalidades, cada um de R9 e R10 é H.
[0186]Em outras das modalidades precedentes, R10 é alquilaminilalquila. Em algumas destas modalidades, R10 tem a seguinte estrutura:
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[0187]Em outras modalidades, R10 é hidroxilalquila, tal como 2- hidroxilalquila.
[0188]Em algumas outras modalidades diferentes das modalidades precedentes, R9 e R10 se unem para formar um anel carbocíclico. or exemplo, em algumas destas modalidades, o anel carbocíclico é um anel de ciclopenteno, ciclo- hexeno ou fenila. Em outras modalidades, o anel carbocíclico é um anel de ciclopenteno ou ciclo-hexeno. Em outras modalidades, o anel carbocíclico é um anel de fenila, por exemplo, um anel de fenila tendo a seguinte estrutura:
Figure img0036
[0189]Em algumas de quaisquer das modalidades precedentes, E é um eletrófilo capaz de se ligar com uma proteína KRAS, HRAS ou NRAS compreendendo uma mutação de G12C. Em algumas modalidades, o eletrófilo E é capaz de formar ligação covalente irreversível com uma proteína KRAS, HRAS ou NRAS mutante G12C. Em alguns casos, o eletrófilo E pode se ligar com o resíduo de cisteína na posição 12 de uma proteína KRAS, HRAS ou NRAS mutante G12C. Em diversas modalidades de quaisquer dos precedentes, E tem uma das seguintes
Figure img0037
[0190]Em outras modalidades de quaisquer dos precedentes, E tem uma das seguintes estruturas:
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[0191]Em diferentes modalidades, E tem uma das seguintes estruturas:
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[0192]Em alguns casos, E tem uma das seguintes estruturas:
Figure img0040
onde: R8 é H ou alquila de C1-C6; R9 é H, ciano ou alquila de C1-C6, ou R9 se une com R10 para formar um carbociclo; R10 é H ou alquila e3cC1-C6 ou R10 se une com R9 para formar um carbociclo e R10a é H ou alquila de C1-C6.
[0193]Em algumas modalidades, E é H
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Figure img0043
[0194]Em algumas de quaisquer das modalidades precedentes, L1 é uma ligação. Em outras modalidades, L1é NR7. Por exemplo, em algumas destas modalidades, R7é alquila de C1-C6. Em outras modalidades, L1é NH.
[0195]L2 pode ser selecionado para proporcionar espaçamento e/ou orientação adequados para o grupo E para formar uma ligação com a proteína KRAS, HRAS ou NRAS. Em algumas das modalidades precedentes, L2é uma ligação. Em outras das modalidades precedentes, L2é o alquileno. Em algumas modalidades, o alquileno é substituído. Em outras modalidades, o alquileno é não substituído. Por exemplo, em algumas modalidades, L2é CH2 ou CH2CH2.
[0196]Em certas modalidades, R3a e R3bsão, em cada ocorrência, independentemente H, -OH, -NH2, -CO2H, halo, ciano, hidroxilalquila, aminilalquila, cianoalquila, carboxialquila ou aminilcarbonila, e R4a e R4bsão, em cada ocorrência, independentemente H, -OH, -NH2, -CO2H, halo, ciano, hidroxilalquila, aminilalquila, cianoalquila, carboxialquila ou aminilcarbonila.
[0197]Em outras das modalidades precedentes, R3a e R4asão, em cada ocorrência, independentemente H, -OH, hidroxilalquila, ciano, ou aminilcarbonila e R3b e R4bsão H.
[0198]Em certas outras modalidades, R3a e R4asão H e R3b e R4bsão, em cada ocorrência, independentemente H, -OH, -NH2, -CO2H, halo, ciano, hidroxilalquila, aminilalquila, cianoalquila, carboxialquila ou aminilcarbonila.
[0199]Em quaisquer das modalidades precedentes, pelo menos um de R3a, R3b, R4a ou R4bé H. Em algumas modalidades, cada um de R3a, R3b, R4a e R4bé H.
[0200]Em algumas modalidades, R3aé -OH, -NH2, -CO2H, halo, ciano, hidroxilalquila, aminilalquila, cianoalquila, carboxialquila ou aminilcarbonila, e R3b, R4a e R4bsão H.
[0201]Em outras modalidades, R4aé -OH, -NH2, -CO2H, halo, ciano, hidroxilalquila, aminilalquila, cianoalquila, carboxialquila ou aminilcarbonila, e R3a, R3b e R4bsão H.
[0202]Em outras modalidades, R3aé H, -OH, -NH2, -CO2H, halo, ciano, hidroxilalquila, aminilalquila, cianoalquila, carboxialquila ou aminilcarbonila, e R3b se une com R4b para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico.
[0203]Ainda em mais modalidades, R4aé H, -OH, -NH2, -CO2H, halo, ciano, hidroxilalquila, aminilalquila, cianoalquila, carboxialquila ou aminilcarbonila, e R4b se une com R3b para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico.
[0204]Em outras modalidades, R3a e R3b se unem para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico. Em outras modalidades, R4a e R4b se unem para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico.
[0205]Ainda em outras modalidades, R3a ou R4a é aminilcarbonila. Por o exemplo, em certas modalidades, a aminilcarbonila é K~:. Em outras modalidades, R3a ou R4a é ciano. Em outras modalidades, R3a ou R4a é -OH. Em outras modalidades, R3a ou R4a é hidroxilalquila, por exemplo, hidroxilmetila.
[0206]Em algumas modalidades, R6 é, em cada ocorrência, independentemente H, oxo, ciano, cianoalquila, aminila, aminilalquila, aminilalquilaminila, aminilcarbonila, aminilsulfonila, -CO2NRaRb, onde Ra e Rb são, cada um, independentemente H ou alquila de C1-C6 ou Ra e Rb se unem para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico, alquilaminila, haloalquilaminila, hidroxilalquiaminila, amindinilalquila, amidinilalcóxi, amindinilalquilaminila, guanidinilalquila, guanidinilalcóxi, guanidinilalquilaminila, alcóxi de C1-C6, aminilalcóxi, alquilcarbonilaminilalcóxi, alquila de C1-C6, heterociclila, heterociclilóxi, heterociclilalquilóxi, heterociclilaminila, heterociclilalquilaminila, heteroarila, heteroarilóxi, heteroarilalquilóxi, heteroarilaminila, heteroarilalquilaminila, arila, arilóxi, arilaminila, arilalquilaminila, arilalquilóxi ou uma ligação ao L1.
[0207]Cada uma das porções R6 precedentes pode ser substituída com um ou mais substituintes. Por exemplo, em algumas modalidades, os um ou mais substituintes são aminila (p.ex., substituída ou substituída), alquilcarbonil aminila, hidroxila, haloalquila ou heterociciclila (p.ex., heterociclo alifático substituído ou substituído ou heteroarila substituída ou substituída). Por exemplo, em algumas modalidades, a porção R6é alquila de C1-C6, alcóxi de C1-C6 ou alquilaminila, que é adicionalmente substituída com alquilcarbonilaminila, hidroxila, -CN ou haloalquila. Por exemplo, em algumas modalidades, R6 tem uma das seguintes estruturas:
Figure img0044
onde X é uma ligação, -O- ou -NR-; cada R é independentemente H ou alquila de C1-C6 e n é um número inteiro de 0 a 6.
[0208]Diversas porções diferentes R6 estão incluídas no escopo dos compostos. Por exemplo, em diversas modalidades, R6 é H. Em outras modalidades, R6 é -CN. Em mais modalidades, R6 é metóxi.
[0209]Em diversas outras modalidades, R6 é aminilalquila, aminilalquilóxi ou aminilalquiaminila. Por exemplo, em algumas modalidades, R6 tem a seguinte estrutura: I R , onde X é uma ligação, -O- ou -NR-; cada R é independentemente H ou alquila de C1-C6 e n é um número inteiro de 0 a 6.
Figure img0045
[0210]Em outras modalidades, R6 é amindinilalquila, amidinilalcóxi, amindinilalquilaminila, guanidinilalquila, guanidinilalcóxi ou guanidinilalquilaminila. Por exemplo, em algumas modalidades, R6 tem uma das seguintes estruturas: onde X é uma ligação, -O- ou -NR-; cada R é independentemente H ou alquila de C1-C6 e n é um número inteiro de 0 a 6.
Figure img0046
[0211]Em outras modalidades, R6 é heterociclila, heterociclilóxi, heterociclilalquilóxi, heterociclilaminila, heterociclilalquilaminila, heteroarila, heteroarilóxi, heteroarilalquilóxi, heteroarilaminila ou heteroarilalquilaminila. Por exemplo, em algumas modalidades, R6 tem uma das seguintes estruturas: onde X é uma ligação, -O- ou -NR-; cada R é independentemente H ou alquila de C1-C6 e n é um número inteiro de 0 a 6.
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[0212]Em algumas das modalidades precedentes, X é N. Em outras das modalidades precedentes, X é N. Em outras das modalidades precedentes, Z é N. Ainda em mais modalidades, X é N e Z é N.
[0213]Em algumas modalidades, Z é N e Y é N. Em outras modalidades, X é N, Z é N, Y é CR6, onde R6 é H e W é CR6, onde R6 é uma ligação ao L1. Em diferentes modalidades, Z é N e Y é CR6, onde R6 é H, W é CR6, onde R6 é uma ligação ao L1 e X é CR6, onde R6 é ciano, metóxi ou amino.
[0214]Em outras modalidades, Z é N, X é CR6 e R6 é ciano, Y é CR6, onde R6 é H e W é CR6, onde R6 é uma ligação ao L1.
[0215]Em outras modalidades, Y é N, Z é N, W é CR6, onde R6 é uma ligação ao L1 e X é CR6, onde R6 é H.
[0216]Em outras das modalidades precedentes, Z é uma ligação.
[0217]Em certas modalidades, Y é NR5. Em algumas destas modalidades, R5é alquila de C1-C6. Em outras modalidades, R5é H.
[0218]Ainda em outras modalidades, X ou Y é CR6. Em algumas destas modalidades, R6é, em cada ocorrência, independentemente H, ciano, amino, alcóxi de C1-C6 ou uma ligação ao L1. Em algumas outras destas modalidades, R6é H. Em outras modalidades, R6é alcóxi de C1-C6. Em outras modalidades, R6é ciano. Em mais modalidades, R6é metóxi. Em outras modalidades, R6é amino.
[0219]Em diversas modalidades diferentes, o composto tem uma das estruturas apresentadas na Tabela 1 abaixo: Tabela 1 Compostos Representativos No. Estrutura Nome Método [M+H]- 1 ncl JCÒ CI ^^ N 1-(4-(7-cloro-6-(2- clorofenil)quinazolin-4- il)piperazin-1 -il)prop-2-en- 1-ona A 413,20 2 O [^YCI HN^>JCÒ cr N 1-(4-(7-cloro-6-(2- clorofenil)quinazolin-4- ilam ino)piperidin-1 -il)prop- 2-en-1-ona A 427,25 3 r-N r¥ ,N> ^JOUN 1-(4-(6-cloro-5-(2- clorofenil)-1H-indazol-3- il)piperidin-1-il)prop-2-en-1- ona C 401,20 375 ò N N=i Cl YV^N HN 1 1 JL A N ° F \ V /N-N 1-(4-(6-cloro-8-flúor-7-(5- metil-1 H-indazol-4-il)-2-(1 - metil-1 H-pirazol-4- ilóxi)quinazolin-4- il)piperazin-1 -il)prop-2-en- 1-ona F 547,25 376 °—^~y—^ i \—/ Q O '' z 4-(4-acriloilpiperazin-1-il)- 6-cloro-8-flúor-7-(3- hidroxinaftalen-1- il)quinazolina-2-carbonitrila AI 488,15 * [M+Na]+ + [M-H]- # [M]
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[0220]Os compostos na Tabela 1 foram, cada um, preparados e analisados por espectrometria de massa e/ou RMN 1H. O dado da espectrometria de massa experimental está incluído na Tabela 1 acima mencionada. Os procedimentos sintéticos ilustrativos são descritos em mais detalhe abaixo e nos Exemplos. Os métodos gerais pelos quais os compostos podem ser preparados são proporcionados abaixo e indicados na Tabela 1 acima mencionada.
[0221]Entende-se que na presente descrição, as combinações de substituintes e/ou variáveis das fórmulas representadas são permissíveis somente se tais contribuições resultarem em compostos estáveis.
[0222]Também será apreciado por aqueles versados na técnica que, nos processos para a preparação dos compostos descritos neste documento, os grupos funcionais dos compostos intermediários podem necessitar ser protegidos por grupos protetores adequados. Tais grupos funcionais incluem, porém não estão limitados ao, hidróxi, amino, mercapto e ácido carboxílico. Os grupos protetores adequados para o hidróxi incluem a trialquilsilila ou a diarilalquilsilila (por exemplo, t- butildimetilsilila, t-butildifenilsilila ou trimetilsilila), a tetra-hidropiranila, a benzila, e similar. Os grupos protetores adequados para o amino, o amidino e o guanidino incluem a t-butoxicarbonila, a benziloxicarbonila, e similar. Os grupos protetores adequados para o mercapto incluem -C(O)-R" (onde R"é alquila, arila ou arilalquila), p-metoxibenzila, tritila e similar. Os grupos protetores adequados para o ácido carboxílico incluem os ésteres de alquila, arila ou arilalquila. Os grupos protetores são opcionalmente adicionados ou removidos de acordo com práticas padrões, que são conhecidas para alguém versado na técnica e como descritas neste documento. O uso de grupos protetores é descrito em detalhe em Green, T.W. e P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3a Ed., Wiley. Conforme alguém de habilidade na técnica apreciaria, o grupo protetor pode também ser uma resina de polímero, tal como a resina de Wang, a resina de Rink ou uma resina de cloreto de 2-clorotritila.
[0223]Também será apreciado por aqueles versados na técnica que, embora tais derivados protegidos dos compostos desta invenção possam não possuir atividade farmacológica como tais, eles podem ser administrados a um mamífero e, após isso, ser metabolizados no corpo para formar os compostos da invenção que são farmacologicamente ativos. Tais derivados podem, portanto, ser descritos como "pró-medicamentos". Todos os pró-medicamentos dos compostos desta invenção estão incluídos no escopo da invenção.
[0224]Além disso, todos os compostos da invenção que existam na forma de base ou ácido livre podem ser convertidos em seus sais farmaceuticamente aceitáveis por tratamento com a base ou o ácido inorgânico ou orgânico apropriado, por métodos conhecidos para alguém versado na técnica. Os sais dos compostos da invenção podem ser convertidos em sua forma de base ou ácido livre por técnicas padrões.
[0225]Os Esquemas de Reações Gerais a seguir ilustram os métodos ilustrativos de preparar os compostos de estrutura (I):
Figure img0134
(D ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero, onde R1, R2a, R3a, R3b, R4a, R4b, G1, G2, L1, L2, m1, m2, A, B, W, X, Y, Z e E são conforme definidos acima. Para facilidade de ilustração, muitos dos esquemas que se seguem ilustram uma porção "R2". A porção R2 é pretendida incluir qualquer um de R2a, R2b ou R2c. Entende-se que alguém versado na técnica possa ser capaz de preparar estes compostos por métodos similares ou por combinação de outros métodos conhecidos para alguém versado na técnica. Entende-se também que alguém versado na técnica seja capaz de preparar, em um modo similar como descrito abaixo, outros compostos de estrutura (I) não especificamente ilustrados abaixo, usando-se os componentes de partida apropriados e modificando-se os parâmetros da síntese conforme necessário. Em geral, os componentes de partida podem ser obtidos de fontes tais como Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI, e Fluorochem USA, etc., ou sintetizados de acordo com fontes conhecidas para aqueles versados na técnica (ver, por exemplo, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5a edição (Wiley, dezembro de 2000)), ou preparados conforme descrito nesta invenção. Esquema de Reação Geral 1
Figure img0135
[0226]As modalidades do composto de estrutura (I) (p.ex., composto A-7) podem ser preparadas de acordo com o Esquema de Reação Geral 1 ("Método A"), onde R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R9, R10, Q, m1 e m2são como definidos neste documento acima. Conforme mostrado no Esquema de Reação Geral 1, os compostos de estrutura A-1 podem ser adquiridos de fontes comerciais ou preparados de acordo com métodos conhecidos para alguém de habilidade comum na técnica. A reação de A-1 sob condições de Suzuki produz A-2. A reação dos compostos de estrutura A-2 com a formamida ou outros reagentes adequados, tais como o acetato de formamidina ou o ortoformato de trimetila, produz quinazolinas de estrutura A-3. A-3 é clorada sob condições apropriadas (p.ex., SOCl2, POCl3/PCl5 ou POCl3) para produzir a cloroqinazolina A-4. A reação de A-4 com um heterociclo apropriadamente protegido, sob condições básicas, produz A-5. Os grupos protetores apropriados incluem a butiloxicarbonila (BOC), conforme representado no Esquema de Reação Geral 1, assim como outros grupos protetores conhecidos na técnica. A desproteção de A-5, seguida por acilação com um cloreto de ácido (ou cloreto de sulfonila) ou ácido e reagentes ativadores apropriados produz A-7. Esquema de Reação Geral 2
Figure img0136
[0227]Alternativamente, as modalidades do composto de estrutura (I) (p.ex., composto A-7) podem ser preparadas de acordo com o Esquema de Reação Geral 2 ("Método B"), onde R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R9, R10, Q, m1 e m2 são como definidos neste documento acima. Os compostos de estrutura A-1 são preparados ou adquiridos conforme descrito acima. O tratamento de A-1 com formamida ou outros reagentes adequados, tais como acetato de formamidina ou ortoformato de trimetila, produz quinazolinas de estrutura B-1. B-1 pode então ser clorada para produzir B-2 e reagida com um heterociclo apropriadamente protegido, sob condições básicas, para produzir B-3, conforme descrito acima para o Método A. A ligação de Suzuki então produz A-5, que pode ser convertido em A-7, conforme descrito no Método A acima. Esquema de Reação Geral 3
Figure img0137
[0228]As outras modalidades do composto de estrutura (I) (p.ex., composto C-6) podem ser preparadas de acordo com o Esquema de Reação Geral 3 ("Método C"), onde R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R9, R10, Q, m1 e m2são como definidos neste documento acima. Conforme mostrado no Esquema de Reação Geral 3, os compostos de estrutura C-1, que podem ser adquiridos de fontes comerciais ou preparados de acordo com procedimentos bastante conhecidos, são reagidos com a tosil hidrazina para produzir C-2. A cloração de C-2 com (um) reagente(s) apropriado(s), tal(is) como o cloreto de tionila, então produz C-3, que pode ser reagido sob condições básicas com um heterociclo apropriadamente protegido (PG = grupo protetor ou alquila de C1-C6) para produzir o indazol C-4. O grupo tosila é removido de C-4 por tratamento com hidróxido de sódio em THF/H2O, para produzir C-5. A remoção do grupo protetor de nitrogênio e a acilação ou a tioacilação, conforme descrito no Método A, então produzem o composto desejado C-6. Esquema de Reação Geral 4
Figure img0138
[0229]As outras modalidades do composto de estrutura (I) (p.ex., composto D-9) podem ser preparadas de acordo com o Esquema de Reação Geral 4 ("Método D"), onde R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R9, R10, Q, m1 e m2são como definidos neste documento acima. Conforme mostrado no Esquema de Reação Geral 4, o benzaldeído D-1 é tratado sob condições de aminação redutiva, para produzir D-2. A formação da amina protegida com tosila (D-3), seguida por tratamento com um ácido de Lewis apropriado (p.ex., AlCl3), produz a isoquinolina D-4. A oxidação de D-4 com o ácido meta-cloroperbenzóico (mCPBA) produz D-5, que pode ser clorado por tratamento com um reagente apropriado, tal como POCl3. O cloreto D-6 é então tratado em um modo análogo àquele descrito para o Método B, para produzir D-9. Esquema de Reação Geral 5
Figure img0139
[0230]As outras modalidades do composto de estrutura (I) (p.ex., composto E-9) podem ser preparadas de acordo com o Esquema de Reação Geral 5 ("Método E"), onde R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R9, R10, Q, m1 e m2são como definidos neste documento acima. Conforme mostrado no Esquema de Reação Geral 5, a anilina E- 1, que pode ser adquirida de fontes comerciais ou preparada por meio de procedimentos bastante conhecidos, pode ser reagida com o 2- (etoximetileno)malonato de dietila para produzir E-2. E-2 pode então ser ciclizado por aquecimento em um solvente de alta ebulição apropriado (p.ex., Ph2O), para produzir a quinolona E-3. A saponificação de E-3 seguida por descarboxilação produz E-4 e E-5, respectivamente. E-5 é então tratado em um modo análogo àquele descrito para o Método B, para produzir E-9. Esquema de Reação Geral 6
Figure img0140
[0231]As outras modalidades do composto de estrutura (I) (p.ex., composto F-6) podem ser preparadas de acordo com o Esquema de Reação Geral 6 ("Método F"), onde R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R9, R10, Q, m1 e m2são como definidos neste documento acima. Conforme mostrado no Esquema de Reação Geral 6, A-1 é ciclizado até a quinazolinadiona F-1 por tratamento com ureia. A cloração de F-1 por tratamento com POCl3, seguida por reação com um heterociclo protegido produz F-2 e F-3, respectivamente. O substituinte R6é instalado por reação de SNAr de G-3 com LG-R6, onde LG é um grupo abandonador apropriado. Por exemplo, onde R6 for ciano ou alcóxi, LG é sódio ou outra ação apropriada. Os procedimentos gerais descritos acima com relação ao Método B podem então ser empregados para produzir F-6. Esquema de Reação Geral 7
Figure img0141
[0232]As outras modalidades do composto de estrutura (I) (p.ex., composto G- 4) podem ser preparadas de acordo com o Esquema de Reação Geral 7 ("Método G"), onde R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R9, R10, Q, m1 e m2são como definidos neste documento acima. Conforme mostrado no Esquema de Reação Geral 7, a anilina E-1 é tratada sob condições de Suzuki, para instalar o substituinte R-1. G-1 é então aquecido em tolueno com um éster insaturado apropriadamente substituído, para produzir G-2. A ciclização de G-2 até a hidroxiquinolina G-3 é efetuada por aquecimento em um solvente de alta ebulição (p.ex., Ph2O), por uma quantidade de tempo apropriada. O seguimento dos procedimentos gerais resumidos no Método A então produz G-4. Esquema de Reação Geral 8
Figure img0142
[0233]As outras modalidades do composto de estrutura (I) (p.ex., composto H-3) podem ser preparadas de acordo com o Esquema de Reação Geral 8 ("Método H"), onde R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R9, R10, Q, m1 e m2são como definidos neste documento acima. Com referência ao Esquema de Reação Geral 8, a tienopirimidina H-1 pode ser preparada de acordo com procedimentos bastante conhecidos ou adquirida de fontes comerciais. H-1 é tratado com um heterociclo apropriadamente protegido, sob condições básicas, para produzir H-2. A desproteção seguida por acilação ou tioacilação, de acordo com os procedimentos descritos acima, então produz H-3. Esquema de Reação Geral 9
Figure img0143
[0234]As outras modalidades do composto de estrutura (I) (p.ex., composto I-4) podem ser preparadas de acordo com o Esquema de Reação Geral 9 ("Método I"), onde R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R9, R10, Q, m1 e m2 são como definidos neste documento acima. Com referência ao Esquema de Reação Geral 9, a quinazolina I1 pode ser preparada de acordo com procedimentos bastante conhecidos ou adquirida de fontes comerciais. I-1 é tratada com um heterociclo apropriadamente protegido, sob condições básicas, para produzir I-2. A reação de Suzuki de I-2 com um reagente apropriado, para instalar a porção de R1, resulta em I-3. I-3 é então desprotegido e acilado (ou tioacilado), de acordo com os procedimentos descritos acima, para produzir I-4. Esquema de Reação Geral 10
Figure img0144
[0235]As outras modalidades do composto de estrutura (I) (p.ex., composto J-6) podem ser preparadas de acordo com o Esquema de Reação Geral 10 ("Método J"), onde R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R9, R10, Q, m1 e m2 são como definidos neste documento acima. Com referência ao Esquema de Reação Geral 10, a pirrolopirimidinona J-1 pode ser preparada de acordo com procedimentos bastante conhecidos ou adquirida de fontes comerciais. J-1 é clorado com um reagente apropriado (p.ex., POCl3), para produzir J-2, que é então iodado com um reagente apropriado, tal como a N-iodossuccinimida (NIS), para produzir J-3. A proteção de J- 3 seguida por reação de Suzuki produz J-5. J-5 é então tratado de acordo com os procedimentos descritos acima, para produzir J-6. Esquema de Reação Geral 11
Figure img0145
[0236]As outras modalidades do composto de estrutura (I) (p.ex., composto K-5) podem ser preparadas de acordo com o Esquema de Reação Geral 11 ("Método K"), onde R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R9, R10, Q, m1 e m2são como definidos neste documento acima. Com referência ao Esquema de Reação Geral 11, a quinazolina K-1 pode ser preparada de acordo com procedimentos bastante conhecidos ou adquirida de fontes comerciais. K-1 é reagida com um éster apropriado, sob condições básicas, para formar a ligação de carbono-carbono requerida. K-2 é então descarboxilado para produzir K-3. A reação de Suzuki, a desproteção e a acilação ou a tioacilação são então efetuadas, conforme descrito nos esquemas acima mencionados, para produzir K-5. Esquema de Reação Geral 12
Figure img0146
[0237]As outras modalidades do composto de estrutura (I) (p.ex., composto L-2) podem ser preparadas de acordo com o Esquema de Reação Geral 12 ("Método L"), onde R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R9, R10, Q, m1 e m2 são como definidos neste documento acima. Especificamente, os compostos onde R1 é um Nheterociclo podem ser eficientemente preparados de acordo com o Método L. Com referência ao Esquema de Reação Geral 12, o composto B-3 é preparado de acordo com o Método B e tratado sob condições de Buchwald (onde R1-H é um Nheterociclo ou alquilaminila) para produzir L-1. Os métodos para as reações de Buchwald são bastante conhecidos na técnica. L-1 é então convertido em L-2, de acordo com os procedimentos gerais acima mencionados. Esquema de Reação Geral 13
Figure img0147
[0238]As outras modalidades do composto de estrutura (I) (p.ex., composto M-3) podem ser preparadas de acordo com Esquema de Reação Geral 13 ("Método M"), onde R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R6, R9, R10, Q, m1 e m2 são como definidos neste documento acima. Com referência ao Esquema de Reação Geral 13, o composto A- 1 é reagido com uma nitrila apropriada (R6CN) para formar o composto M-1. Com relação a isto, R6 pode ser quaisquer das porções R6 descritas neste documento, por exemplo, alquila. M-1 é clorado por reação com um reagente apropriado, tal como o cloreto de tionila. O composto M-3 é então preparado de acordo com os procedimentos gerais resumidos neste documento, por exemplo, os procedimentos do Esquema de Reação Geral 2.
Figure img0148
[0239]As modalidades do composto de estrutura (I) (p.ex., composto N-7) podem ser preparadas de acordo com o Esquema de Reação Geral 14 ("Método N"), onde R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R9, R10, Q, m1 e m2 são como definidos neste documento acima. Conforme mostrado no Esquema de Reação Geral 14, os compostos de estrutura N-1 podem ser adquiridos de fontes comerciais ou preparados de acordo com métodos conhecidos para alguém de habilidade comum na técnica. O composto N-1 é reagido com a metilnitrila para formar o composto N- 2. A reação de N-2 com nitrito de sódio, sob condições ácidas, produz cinolinas de estrutura N-3. N-3 é clorada sob condições apropriadas (p.ex., SOCl2, POCl3/PCl5 ou POCl3) para produzir a clorocinolina N-4. A reação de N-4 com um heterociclo apropriadamente protegido, sob condições básicas, produz N-5. Os grupos protetores apropriados incluem a butiloxicarbonila (BOC), conforme representado no Esquema de Reação Geral 1, assim como outros grupos protetores conhecidos na técnica. A reação de Suzuki de N-5 com um reagente apropriado, para instalar a porção R1, resulta em N-6. A desproteção de N-6 seguida por acilação com um cloreto de ácido (ou cloreto de sulfonila) ou ácido e reagentes ativadores apropriados produz N-7. Esquema de Reação Geral 15
Figure img0149
[0240]As modalidades do composto de estrutura (I) (p.ex., composto O-11) podem ser preparadas de acordo com o Esquema de Reação Geral 15 ("Método O"), onde R1, R2b, R3a, R3b, R4a, R4b, R9, R10, Q, m1 e m2 são como definidos neste documento acima. Conforme mostrado no Esquema de Reação Geral 15, os compostos de estrutura O-1 podem ser adquiridos de fontes comerciais ou preparados de acordo com métodos conhecidos para alguém de habilidade comum na técnica. O composto O-1 é reduzido para formar o composto O-2. A reação de O-2 com o 2,2,2-tricloroetano-1,1-diol, sob condições ácidas, então o cloridrato de hidroxilamina, produz O-3. O-3 é ciclizado na presença de ácido para produzir O-4. O-4 é reagido na presença de H2O2, sob condições básicas, para produzir O-5. O-5 é clorado usando a N-clorosuccinimida para produzir O-6. A reação de O-6 com formamida ou outros reagentes adequados, tais como o acetato de formamidina ou o ortoformato de trimetila, produz a quinazolin-4(3H)-ona, O-7. O-7 é clorada sob condições apropriadas (p.ex., SOCl2, POCl3/PCl5 ou POCl3) para produzir a cloroquinazolina, O-8. A reação de O-8 com um heterociclo apropriadamente protegido, sob condições básicas, produz O-9. Os grupos protetores apropriados incluem a butiloxicarbonila (BOC), conforme representado no Esquema de Reação Geral 1, assim como outros grupos protetores conhecidos na técnica. A reação de Suzuki de O-9 com um reagente apropriado, para instalar a porção R1, resulta em O- 10. A desproteção de O-10 seguida por acilação com um cloreto de ácido (ou cloreto de sulfonila) ou ácido e reagentes ativadores apropriados produz O-11. Esquema de Reação Geral 16
Figure img0150
[0241]As modalidades do composto de estrutura (I) (p.ex., composto P-10) podem ser preparadas de acordo com o Esquema de Reação Geral 16 ("Método P"), onde R1, R2b, R3a, R3b, R4a, R4b, R9, R10, Q, m1 e m2são como definidos neste documento acima. Conforme mostrado no Esquema de Reação Geral 16, o composto O-2 é clorado usando a N-clorosuccinimida para produzir P-1. A reação de P-1 com o dietil-2-(etoximetileno)malonato produz P-2. P-2 é então ciclizado por aquecimento em um solvente de alta ebulição apropriado (p.ex. Ph2O) para produzir a quinolona, P-3. P-3 é clorada sob condições apropriadas (p.ex., SOCl2, POCl3/PCl5 ou POCl3) para produzir a cloroquinolona, P-4. A reação de P-4 com um heterociclo apropriadamente protegido, sob condições básicas, produz P-5. Os grupos protetores apropriados incluem a butiloxicarbonila (BOC), conforme representado no Esquema de Reação Geral 1, assim como outros grupos protetores conhecidos na técnica. A saponificação de P-5 seguida por amidação produz P-6 e P-7, respectivamente. A reação de Suzuki de P-7 com um reagente apropriado, para instalar a porção R1, resulta em P-8. A desproteção de P-8 seguida por acilação com um cloreto de ácido (ou cloreto de sulfonila) ou ácido e reagentes ativadores apropriados produz P-9. A reação de P-9 na presença de ácido produziu P-10. Esquema de Reação Geral 17
Figure img0151
[0242]As modalidades do composto de estrutura (I) (p.ex., composto Q-2) podem ser preparadas de acordo com o Esquema de Reação Geral 16 ("Método Q"), onde R1, R2b, R3a, R3b, R4a, R4b, R9, R10, Q, m1 e m2são como definidos neste documento acima. Conforme mostrado no Esquema de Reação Geral 17, a desproteção do composto O-9, seguida por acilação com um cloreto de ácido (ou cloreto de sulfonila) ou ácido e reagentes ativadores apropriados, produz Q-1. A reação de Suzuki de Q-1 com um reagente apropriado, para instalar a porção R1, resulta em Q-2.
[0243]Métodos sintéticos gerais adicionais são proporcionados nos Exemplos. Será aparente para alguém de habilidade comum na técnica que todos os compostos de estrutura (I) podem ser preparados de acordo com um ou mais dos métodos descritos neste documento ou, de outro modo, conhecidos na técnica. Também será aparente que em algumas situações será necessário usar um material de partida diferentemente substituído e/ou grupos protetores para chegar no composto desejado, quando seguindo os procedimentos gerais descritos neste documento. Diversos substituintes podem também ser adicionados em diversos pontos no esquema sintético para preparar o composto desejado.
[0244]Ademais, alguém versado na técnica reconhecerá que certas modificações nos esquemas acima mencionados e naqueles proporcionados nos exemplos são possíveis para preparar diferentes modalidades dos compostos de estrutura (I). Por exemplo, para facilidade de ilustração, a maior parte dos procedimentos gerais representa a preparação dos compostos de estrutura (I), onde L1é uma ligação. Entretanto, alguém de habilidade comum na técnica prontamente reconhecerá que os compostos onde L1é NR7 podem ser preparados substituindo um heterociclo tendo a seguinte estrutura (ver, p.ex., o Método C):
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onde R é H, um grupo protetor ou alquila de C1-C6. Composições Farmacêuticas
[0245]Outras modalidades são dirigidas para as composições farmacêuticas. A composição farmacêutica compreende qualquer um (ou mais) dos compostos precedentes e um veículo farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada para a administração oral. Em outras modalidades, a composição farmacêutica é formulada para injeção. Ainda em mais modalidades, as composições farmacêuticas compreendem um composto como divulgado neste documento e um agente terapêutico adicional (p.ex., um agente anticâncer). Os exemplos não limitativos de tais agentes terapêuticos são descritos aqui abaixo.
[0246]As rotas de administração adequadas incluem, porém não estão limitadas à, administração oral, intravenosa, retal, aerossol, parenteral, oftálmica, pulmonar, transmucosa, transdérmica, vaginal, ótica, nasal, e tópica. Além disso, a título de exemplo somente, a distribuição parenteral inclui as injeções intramusculares, subcutâneas, intravenosas, intramedulares, assim como as injeções intratecais, intraventriculares diretas, intraperitoneais, intralinfáticas, e intranasais.
[0247]Em certas modalidades, um composto como descrito neste documento é administrado em um modo local, em vez de sistêmico, por exemplo, por meio de injeção do composto diretamente em um órgão, frequentemente em uma preparação de depósito ou formulação de liberação contínua. Nas modalidades específicas, as formulações de longa atuação são administradas por implantação (por exemplo, de modo subcutâneo ou intramuscular) ou por injeção intramuscular. Além disso, em outras modalidades, o fármaco é distribuído em um sistema de distribuição de fármaco alvejado, por exemplo, em um lipossomo revestido com anticorpo específico para o órgão. Em tais modalidades, os lipossomos são alvejados para o, e absorvidos seletivamente pelo, órgão. Ainda em outras modalidades, o composto como descrito neste documento é proporcionado na forma de uma formulação de liberação rápida, na forma de uma formulação de liberação prolongada, ou na forma de uma formulação de liberação intermediária. Ainda em outras modalidades, o composto descrito neste documento é administrado topicamente.
[0248]Os compostos de acordo com a invenção são efetivos sobre uma ampla faixa de dosagens. Por exemplo, no tratamento de seres humanos adultos, as dosagens de 0,01 a 1000 mg, de 0,5 a 100 mg, de 1 a 50 mg por dia, e de 5 a 40 mg por dia são exemplos de dosagens que são usadas em algumas modalidades. Uma dosagem ilustrativa é 10 a 30 mg por dia. A dosagem exata dependerá da rota de administração, da forma na qual o composto é administrado, do paciente a ser tratado, do peso do corpo do paciente a ser tratado, e da preferência e experiência do médico responsável.
[0249]Em algumas modalidades, um composto da invenção é administrado em uma única dose. Tipicamente, tal administração será por injeção, p.ex., injeção intravenosa, para introduzir o agente rapidamente. Entretanto, outras rotas são usadas, conforme apropriadas. Uma única dose de um composto da invenção pode também ser usada para o tratamento de uma condição aguda.
[0250]Em algumas modalidades, um composto da invenção é administrado em múltiplas doses. Em algumas modalidades, a dosagem é cerca de uma vez, duas vezes, três vezes, quatro vezes, cinco vezes, seis vezes, ou mais do que seis vezes por dia. Em outras modalidades, a dosagem é cerca de uma vez ao mês, a cada duas semanas, uma vez por semana, ou uma vez dia sim, dia não. Em outra modalidade, um composto da invenção e outro agente são administrados juntos cerca de uma vez por dia até cerca de 6 vezes por dia. Em outra modalidade, a administração de um composto da invenção e um agente continua por menos do que cerca de 7 dias. Ainda em outra modalidade, a administração continua por mais do que cerca de 6, 10, 14, 28 dias, dois meses, seis meses, ou um ano. Em alguns casos, a dosagem continua é obtida e mantida tanto quanto necessário.
[0251]A administração dos compostos da invenção pode continuar tanto quanto necessário. Em algumas modalidades, um composto da invenção é administrado por mais do que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, ou 28 dias. Em algumas modalidades, um composto da invenção é administrado por menos do que 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2, ou 1 dia. Em algumas modalidades, um composto da invenção é administrado cronicamente em uma base permanente, p.ex., para o tratamento de efeitos crônicos.
[0252]Em algumas modalidades, os compostos da invenção são administrados em dosagens. Sabe-se na técnica que devido à variabilidade entre os pacientes na farmacocinética do composto, a individualização do regime de dosagem é necessária para a terapia ideal. A dosagem para um composto da invenção pode ser verificada por experimentação de rotina considerando a presente divulgação.
[0253]Em algumas modalidades, os compostos descritos neste documento são formulados em composições farmacêuticas. Nas modalidades específicas, as composições farmacêuticas são formuladas em um modo convencional, usando um ou mais veículos fisiologicamente aceitáveis que compreendem excipientes e auxiliares que facilitam o processamento dos compostos ativos em preparações que podem ser usadas farmaceuticamente. A formulação adequada é dependente da rota de administração escolhida. Quaisquer técnicas, veículos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis são usados como adequados para formular as composições farmacêuticas descritas neste documento: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Décima nova Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. e Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nova York, N.Y., 1980; e Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Sétima Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999).
[0254]São proporcionadas neste documento composições farmacêuticas compreendendo um composto de estrutura (I) e (um) diluente(s), excipiente(s), ou veículo(s) farmaceuticamente aceitável(is). Em certas modalidades, os compostos descritos são administrados como composições farmacêuticas nas quais os compostos de estrutura (I) são misturados com outros ingredientes ativos, como na terapia de combinação. Estão incluídas neste documento todas as combinações de ativos apresentadas na seção de terapias de combinação abaixo e por toda esta divulgação. Nas modalidades específicas, as composições farmacêuticas incluem um ou mais compostos de estrutura (I).
[0255]Uma composição farmacêutica, conforme usada neste documento, refere-se a uma mistura de um composto de estrutura (I) com outros componentes químicos, tais como veículos, estabilizadores, diluentes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes espessantes, e/ou excipientes. Em certas modalidades, a composição farmacêutica facilita a administração do composto a um organismo. Em algumas modalidades, praticando os métodos de tratamento ou o uso proporcionado neste documento, as quantidades terapeuticamente efetivas dos compostos de estrutura (I) proporcionados neste documento são administradas em uma composição farmacêutica a um mamífero tendo uma doença, distúrbio ou condição médica a ser tratada. Nas modalidades específicas, o mamífero é um ser humano. Em certas modalidades, as quantidades terapeuticamente efetivas variam dependendo da gravidade da doença, da idade e saúde relativa do paciente, da potência do composto usado e de outros fatores. Os compostos descritos neste documento são usados individualmente ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos como componentes das misturas.
[0256]Em uma modalidade, um ou mais compostos de estrutura (I) são formulados em uma solução aquosa. Nas modalidades específicas, a solução aquosa é selecionada a partir de, a título de exemplo somente, um tampão fisiologicamente compatível, tal como uma solução de Hank, uma solução de Ringer, ou tampão de solução salina fisiológica. Em outras modalidades, um ou mais compostos de estrutura (I) são formulados para a administração transmucosa. Nas modalidades específicas, as formulações transmucosas incluem os penetrantes que são apropriados para a barreira a ser permeada. Ainda em outras modalidades onde os compostos descritos neste documento forem formulados para outras injeções parenterais, as formulações apropriadas incluem as soluções aquosas ou não aquosas. Nas modalidades específicas, tais soluções incluem tampões e/ou excipientes fisiologicamente compatíveis.
[0257]Em outra modalidade, os compostos descritos neste documento são formulados para a administração oral. Os compostos descritos neste documento são formulados combinando-se os compostos ativos com, p.ex., veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em diversas modalidades, os compostos descritos neste documento são formulados em formas de dosagens orais que incluem, a título de exemplo somente, os comprimidos, os pós, as pílulas, as drágeas, as cápsulas, os líquidos, os géis, os xaropes, os elixires, as pastas fluidas, as suspensões e similares.
[0258]Em certas modalidades, as preparações farmacêuticas para uso oral são obtidas misturando-se um ou mais excipientes sólidos com um ou mais dos compostos descritos neste documento, opcionalmente moendo-se a mistura resultante, e processando-se a mistura de grânulos, após adicionar auxiliares adequados, se desejado, para obter comprimidos ou núcleos de drágeas. Os excipientes adequados são, em particular, as cargas, tais como os açúcares, incluindo a lactose, a sacarose, o manitol, ou o sorbitol; as preparações de celulose, tais como: por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma tragacanto, metilcelulose, celulose microcristalina, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose sódica; ou outros, tais como: polivinilpirrolidona (PVP ou povidona) ou fosfato de cálcio. Nas modalidades específicas, agentes desintegrantes são opcionalmente adicionados. Os agentes desintegrantes incluem, a título de exemplo somente, a croscarmelose sódica reticulada, a polivinilpirrolidona, o ágar, ou o ácido algínico ou um seu sal, tal como o alginato de sódio.
[0259]Em uma modalidade, as formas de dosagens, tais como os núcleos de drágeas e os comprimidos, são proporcionadas com um ou mais revestimentos adequados. Nas modalidades específicas, as soluções concentradas de açúcares são usadas para revestir a forma de dosagem. As soluções de açúcares opcionalmente contêm componentes adicionais, tais como, a título de exemplo somente, a goma arábica, o talco, a polivinilpirrolidona, o gel de carbopol, o polietileno glicol, e/ou o dióxido de titânio, as soluções de lacas, e os solventes orgânicos ou as misturas de solventes adequadas. Os corantes e/ou os pigmentos são também opcionalmente adicionados aos revestimentos para propósitos de identificação.
[0260]Adicionalmente, os corantes e/ou os pigmentos são opcionalmente utilizados para caracterizar diferentes combinações de doses de compostos ativos.
[0261]Em certas modalidades, as quantidades terapeuticamente efetivas de pelo menos um dos compostos descritos neste documento são formuladas em outras formas de dosagens orais. As formas de dosagens orais incluem as cápsulas do tipo de pressão ajustada ("push-fit") feitas de gelatina, bem como as cápsulas vedadas, moles, feitas de gelatina e um plastificante, tal como o glicerol ou o sorbitol. Nas modalidades específicas, as cápsulas do tipo de pressão ajustada contêm os ingredientes ativos em mistura com uma ou mais cargas. As cargas incluem, a título de exemplo somente, a lactose, os aglutinantes, tais como os amidos, e/ou os lubrificantes, tais como o talco ou o estearato de magnésio, e, opcionalmente, os estabilizadores. Em outras modalidades, as cápsulas moles contêm um ou mais compostos ativos que são dissolvidos ou suspensos em um líquido adequado. Os líquidos adequados incluem, a título de exemplo somente, um ou mais óleos graxos, parafina líquida, ou polietileno glicol líquido. Além disso, os estabilizadores são opcionalmente adicionados.
[0262]Em outras modalidades, as quantidades terapeuticamente efetivas de pelo menos um dos compostos descritos neste documento são formuladas para a administração bucal ou sublingual. As formulações adequadas para a administração bucal ou sublingual incluem, a título de exemplo somente, os comprimidos, as pastilhas ou os géis. Ainda em outras modalidades, os compostos descritos neste documento são formulados para a injeção parental, incluindo as formulações adequadas para a injeção de bolo ou a infusão contínua. Nas modalidades específicas, as formulações para a injeção são apresentadas na forma de dosagem de unidade (p.ex., em ampolas) ou em recipientes de múltiplas doses. Os conservantes são opcionalmente adicionados às formulações para a injeção. Ainda em outras modalidades, as composições farmacêuticas são formuladas em uma forma adequada para a injeção parenteral como suspensões, soluções ou emulsões estéreis, em veículos oleosos ou aquosos. As formulações para a injeção parenteral opcionalmente contêm agentes de formulação, tais como agentes de suspensão, estabilizadores e/ou dispersantes. Nas modalidades específicas, as formulações farmacêuticas para a administração parenteral incluem as soluções aquosas dos compostos ativos na forma solúvel em água. Nas modalidades adicionais, as suspensões dos compostos ativos (p.ex., os compostos de estrutura (I)) são preparadas como suspensões de injeções oleosas apropriadas. Os solventes lipofílicos ou os veículos adequados, para uso nas composições farmacêuticas descritas neste documento, incluem, a título de exemplo somente, os óleos graxos, tais como o óleo de gergelim, ou os ésteres de ácidos graxos sintéticos, tais como o oleato de etila ou os triglicerídeos, ou os lipossomos. Em certas modalidades específicas, as suspensões de injeções aquosas contêm substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, tais como a carboximetil celulose sódica, o sorbitol, ou a dextrana. Opcionalmente, a suspensão contém estabilizadores ou agentes adequados que aumentam a solubilidade dos compostos para permitir a preparação de soluções altamente concentradas. Alternativamente, em outras modalidades, o ingrediente ativo está na forma de pó para a constituição com um veículo adequado, p.ex., água sem pirogênio estéril, antes do uso.
[0263]Ainda em outras modalidades, os compostos de estrutura (I) são administrados topicamente. Os compostos descritos neste documento são formulados em uma variedade de composições topicamente administráveis, tais como soluções, suspensões, loções, géis, pastas, bastões medicinais, bálsamos, cremes ou unguentos. Tais composições farmacêuticas opcionalmente contêm solubilizantes, estabilizadores, agentes intensificadores da tonicidade, tampões e conservantes.
[0264]Ainda em outras modalidades, os compostos de estrutura (I) são formulados para a administração transdérmica. Nas modalidades específicas, as formulações transdérmicas empregam dispositivos de distribuição transdérmica e emplastros de distribuição transdérmica e podem ser emulsões lipofílicas ou soluções aquosas tamponadas, dissolvidas e/ou dispersas em um polímero ou um adesivo. Em diversas modalidades, tais emplastros são construídos para uma distribuição contínua, pulsátil, ou quando solicitada dos agentes farmacêuticos. Nas modalidades adicionais, a distribuição transdérmica dos compostos de estrutura (I) é efetuada por meio de emplastros iontoforéticos e similares. Em certas modalidades, os emplastros transdérmicos proporcionam a distribuição controlada dos compostos de estrutura (I). Nas modalidades específicas, a taxa de absorção é diminuída usando membranas que controlam a taxa ou por captura do composto dentro de uma matriz de polímero ou gel. Nas modalidades alternativas, os intensificadores da absorção são usados para aumentar a absorção. Os intensificadores ou os veículos de absorção incluem os solventes farmaceuticamente aceitáveis, absorvíveis, que auxiliam a passagem através da pele. Por exemplo, em uma modalidade, os dispositivos transdérmicos estão na forma de uma bandagem compreendendo um membro de apoio, um reservatório contendo o composto opcionalmente com veículos, opcionalmente uma barreira controladora da taxa, para distribuir o composto para a pele do hospedeiro em uma taxa controlada e predeterminada, durante um período de tempo prolongado, e meios para fixar o dispositivo na pele.
[0265]Em outras modalidades, os compostos de estrutura (I) são formulados para a administração por inalação. As diversas formas adequadas para a administração por inalação incluem, porém não estão limitadas aos, aerossóis, vapores ou pós. As composições farmacêuticas de qualquer um do composto de estrutura (I) são convenientemente distribuídas na forma de uma apresentação de spray de aerossol a partir de acondicionamentos pressurizados ou um nebulizador, com o uso de um propulsor adequado (p.ex., diclorodifluormetano, triclorofluormetano, diclorotetrafluoretano, dióxido de carbono ou outro gás adequado). Nas modalidades específicas, a unidade de dosagem de um aerossol pressurizado é determinada proporcionando-se uma válvula para distribuir uma quantidade dosada. Em certas modalidades, as cápsulas e os cartuchos de, tal como, a título de exemplo somente, gelatina, para uso em um inalador ou insuflador, são formulados contendo uma mistura de pós do composto e uma base de pó adequada, tal como a lactose ou o amido.
[0266]Ainda em outras modalidades, os compostos de estrutura (I) são formulados em composições retais, tais como enemas, géis retais, espumas retais, aerossóis retais, supositórios, supositórios de géis, ou enemas de retenção, contendo bases convencionais de supositórios, tais como a manteiga de cacau ou outros glicerídeos, bem como polímeros sintéticos, tais como a polivinilpirrolidona, o PEG, e similares. Nas formas de supositórios das composições, uma cera de baixo derretimento, tal como, porém não limitada a, uma mistura de glicerídeos de ácidos graxos, opcionalmente em combinação com a manteiga de cacau, é primeiramente derretida.
[0267]Em certas modalidades, as composições farmacêuticas são formuladas em qualquer modo convencional, usando um ou mais veículos fisiologicamente aceitáveis que compreendem excipientes e auxiliares que facilitam o processamento dos compostos ativos em preparações que podem ser usadas farmaceuticamente. A formulação adequada é dependente da rota de administração escolhida. Quaisquer técnicas, veículos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis são opcionalmente usados conforme adequados. As composições farmacêuticas compreendendo um composto de estrutura (I) são fabricadas em um modo convencional, tal como, a título de exemplo somente, por meio de processos convencionais de mistura, dissolução, granulação, preparação de drágeas, levigação, emulsificação, encapsulação, captura ou compressão.
[0268]As composições farmacêuticas incluem pelo menos um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável e pelo menos um composto de estrutura (I), descrito neste documento como um ingrediente ativo. O ingrediente ativo está na forma de ácido livre ou base livre, ou em uma forma de sal farmaceuticamente aceitável. Além disso, os métodos e as composições farmacêuticas descritos neste documento incluem o uso de N-óxidos, formas cristalinas (também conhecidas como polimorfos), bem como metabólitos ativos destes compostos tendo o mesmo tipo de atividade. Todos os tautômeros dos compostos descritos neste documento estão incluídos no escopo dos compostos apresentados neste documento. Adicionalmente, os compostos descritos neste documento incluem as formas não solvatadas, bem como solvatadas, com solventes farmaceuticamente aceitáveis, tais como a água, o etanol, e similares. As formas solvatadas dos compostos apresentados neste documento são também consideradas serem divulgadas neste documento. Ademais, as composições farmacêuticas opcionalmente incluem outros agentes medicinais ou farmacêuticos, veículos, adjuvantes, tais como agentes conservantes, estabilizadores, molhantes ou emulsificantes, promotores de solução, sais para regular a pressão osmótica, tampões e/ou outras substâncias terapeuticamente valiosas.
[0269]Os métodos para a preparação das composições compreendendo os compostos descritos neste documento incluem formular os compostos com um ou mais excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis, inertes, para formar um sólido, semissólido ou líquido. As composições sólidas incluem, porém não estão limitadas aos, pós, comprimidos, grânulos dispersáveis, cápsulas, cápsulas medicamentosas, e supositórios. As composições líquidas incluem as soluções nas quais um composto é dissolvido, as emulsões compreendendo um composto, ou uma solução contendo lipossomos, micelas, ou nanopartículas compreendendo um composto como divulgado neste documento. As composições semissólidas incluem, porém não estão limitadas aos, géis, suspensões e cremes. As formas das composições farmacêuticas descritas neste documento incluem as soluções ou as suspensões líquidas, as formas sólidas adequadas para solução ou suspensão em um líquido antes do uso, ou como emulsões. Estas composições também opcionalmente contêm quantidades pequenas de substâncias auxiliares, não tóxicas, tais como agentes molhantes ou emulsificantes, agentes de tamponamento do pH, e assim por diante.
[0270]Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto de estrutura (I) ilustrativamente toma a forma de um líquido, onde os agentes estão presentes em solução, em suspensão, ou ambas. Tipicamente, quando a composição for administrada como uma solução ou suspensão, uma primeira parte do agente está presente na solução e uma segunda parte do agente está presente na forma particulada, em suspensão em uma matriz líquida. Em algumas modalidades, uma composição líquida inclui uma formulação de gel. Em outras modalidades, a composição líquida é aquosa.
[0271]Em certas modalidades, as suspensões aquosas úteis contêm um ou mais polímeros como agentes de suspensão. Os polímeros úteis incluem os polímeros solúveis em água, tais como os polímeros celulósicos, p.ex., a hidroxipropil metilcelulose, e os polímeros insolúveis em água, tais como os polímeros contendo carboxila reticulados. Certas composições farmacêuticas descritas neste documento compreendem um polímero mucoadesivo, selecionado, por exemplo, a partir de carboximetilcelulose, carbômero (polímero de ácido acrílico), poli(metacrilato de metila), poliacrilamida, policarbofil, copolímero de ácido acrílico/acrilato de butila, alginato de sódio e dextrana.
[0272]As composições farmacêuticas úteis também, opcionalmente, incluem agentes solubilizadores para auxiliar na solubilidade de um composto de estrutura (I). O termo "agente solubilizador" em geral inclui os agentes que resultam na formação de uma solução micelar ou uma solução exata do agente. Certos tensoativos não iônicos aceitáveis, por exemplo, o polissorbato 80, são úteis como agentes solubilizadores, como podem os glicóis oftalmicamente aceitáveis, os poliglicóis, p.ex., o polietileno glicol 400, e os éteres de glicol.
[0273]Além disso, as composições farmacêuticas úteis opcionalmente incluem um ou mais agentes de ajuste do pH ou agentes de tamponamento, incluindo os ácidos, tais como os ácidos acético, bórico, cítrico, láctico, fosfórico e clorídrico; as bases, tais como o hidróxido de sódio, o fosfato de sódio, o borato de sódio, o citrato de sódio, o acetato de sódio, o lactato de sódio e o tris- hidroximetilaminometano; e os tampões, tais como o citrato/dextrose, o bicarbonato de sódio e o cloreto de amônio. Tais ácidos, bases e tampões estão incluídos em uma quantidade requerida para manter o pH da composição em uma faixa aceitável.
[0274]Adicionalmente, as composições úteis também, opcionalmente, incluem um ou mais sais em uma quantidade requerida para levar a osmolalidade da composição para uma faixa aceitável. Tais sais incluem aqueles tendo cátions de sódio, potássio ou amônio e ânions de cloreto, citrato, ascorbato, borato, fosfato, bicarbonato, sulfato, tiossulfato ou bissulfito; os sais adequados incluem o cloreto de sódio, o cloreto de potássio, o tiossulfato de sódio, o bissulfito de sódio e o sulfato de amônio.
[0275]As outras composições farmacêuticas úteis opcionalmente incluem um ou mais conservantes para inibir a atividade microbiana. Os conservantes adequados incluem as substâncias contendo mercúrio, tais como merfen e tiomersal; o dióxido de cloro estabilizado; e os compostos de amônio quaternário, tais como o cloreto de benzalcônio, o brometo de cetiltrimetilamônio e o cloreto de cetilpiridínio.
[0276]Ainda outras composições úteis incluem um ou mais tensoativos para aumentar a estabilidade física ou para outros propósitos. Os tensoativos não iônicos adequados incluem os glicerídeos e os óleos vegetais de ácidos polioxietileno graxos, p.ex., o óleo de mamona hidrogenado de polioxietileno (60); e os éteres alquílicos e os éteres alquilfenílicos de polioxietileno, p.ex., octoxinol 10, octoxinol 40.
[0277]Ainda outras composições úteis incluem um ou mais antioxidantes para aumentar a estabilidade química, onde requerido. Os antioxidantes adequados incluem, a título de exemplo somente, o ácido ascórbico e o metabissulfito de sódio.
[0278]Em certas modalidades, as composições de suspensões aquosas são acondicionadas em recipientes não fecháveis novamente de dose única. Alternativamente, são usados recipientes fecháveis novamente de múltiplas doses, em cujo caso é típico incluir um conservante na composição.
[0279]Nas modalidades alternativas, são empregados outros sistemas de distribuição para compostos farmacêuticos hidrofóbicos. Os lipossomos e as emulsões são exemplos de veículos ou transportadores de distribuição, úteis neste documento. Em certas modalidades, os solventes orgânicos, tais como a N- metilpirrolidona, são também empregados. Nas modalidades adicionais, os compostos descritos neste documento são distribuídos usando um sistema de liberação contínua, tal como matrizes semipermeáveis de polímeros hidrofóbicos sólidos contendo o agente terapêutico. Diversos materiais de liberação contínua são úteis neste documento. Em algumas modalidades, as cápsulas de liberação contínua liberam os compostos por algumas semanas até mais de 100 dias. Dependendo da natureza química e da estabilidade biológica do reagente terapêutico, são empregadas estratégias adicionais para a estabilização da proteína.
[0280]Em certas modalidades, as formulações descritas neste documento compreendem um ou mais antioxidantes, agentes quelantes de metais, compostos contendo tiol e/ou outros agentes estabilizadores gerais. Os exemplos de tais agentes estabilizadores incluem, porém não estão limitados a: (a) cerca de 0,5% a cerca de 2% p/v de glicerol, (b) cerca de 0,1% a cerca de 1% p/v de metionina, (c) cerca de 0,1% a cerca de 2% p/v de monotioglicerol, (d) cerca de 1 mM a cerca de 10 mM de EDTA, (e) cerca de 0,01% a cerca de 2% p/v de ácido ascórbico, (f) 0,003% a cerca de 0,02% p/v de polissorbato 80, (g) 0,001% a cerca de 0,05% p/v. de polissorbato 20, (h) arginina, (i) heparina, (j) sulfato de dextrana, (k) ciclodextrinas, (l) polissulfato de pentosana e outros heparinóides, (m) cátions divalentes, tais como magnésio e zinco; ou (n) suas combinações.
[0281]Em algumas modalidades, a concentração de um ou mais compostos proporcionados nas composições farmacêuticas da presente invenção é menos do que 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%,14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01%, 0,009%, 0,008%, 0,007%, 0,006%, 0,005%, 0,004%, 0,003%, 0,002%, 0,001%, 0,0009%, 0,0008%, 0,0007%, 0,0006%, 0,0005%, 0,0004%, 0,0003%, 0,0002%, ou 0,0001% p/p, p/v ou v/v.
[0282]Em algumas modalidades, a concentração de um ou mais compostos da invenção é maior do que 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19,75%, 19,50%, 19,25% 19%, 18,75%, 18,50%, 18,25% 18%, 17,75%, 17,50%, 17,25% 17%, 16,75%, 16,50%, 16,25% 16%, 15,75%, 15,50%, 15,25% 15%, 14,75%, 14,50%, 14,25% 14%, 13,75%, 13,50%, 13,25% 13%, 12,75%, 12,50%, 12,25% 12%, 11,75%, 11,50%, 11,25% 11%, 10,75%, 10,50%, 10,25% 10%, 9,75%, 9,50%, 9,25% 9%, 8,75%, 8,50%, 8,25% 8%, 7,75%, 7,50%, 7,25% 7%, 6,75%, 6,50%, 6,25% 6%, 5,75%, 5,50%, 5,25% 5%, 4,75%, 4,50%, 4,25%, 4%, 3,75%, 3,50%, 3,25%, 3%, 2,75%, 2,50%, 2,25%, 2%, 1,75%, 1,50%, 125% , 1%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01%, 0,009%, 0,008%, 0,007%, 0,006%, 0,005%, 0,004%, 0,003%, 0,002%, 0,001 %, 0,0009%, 0,0008%, 0,0007%, 0,0006%, 0,0005%, 0,0004%, 0,0003%, 0,0002%, ou 0,0001% p/p, p/v, ou v/v.
[0283]Em algumas modalidades, a concentração de um ou mais compostos da invenção está na faixa de aproximadamente 0,0001% a aproximadamente 50%, aproximadamente 0,001% a aproximadamente 40 %, aproximadamente 0,01% a aproximadamente 30%, aproximadamente 0,02% a aproximadamente 29%, aproximadamente 0,03% a aproximadamente 28%, aproximadamente 0,04% a aproximadamente 27%, aproximadamente 0,05% a aproximadamente 26%, aproximadamente 0,06% a aproximadamente 25%, aproximadamente 0,07% a aproximadamente 24%, aproximadamente 0,08% a aproximadamente 23%, aproximadamente 0,09% a aproximadamente 22%, aproximadamente 0,1% a aproximadamente 21%, aproximadamente 0,2% a aproximadamente 20%, aproximadamente 0,3% a aproximadamente 19%, aproximadamente 0,4% a aproximadamente 18%, aproximadamente 0,5% a aproximadamente 17%, aproximadamente 0,6% a aproximadamente 16%, aproximadamente 0,7% a aproximadamente 15%, aproximadamente 0,8% a aproximadamente 14%, aproximadamente 0,9% a aproximadamente 12%, aproximadamente 1% a aproximadamente 10% p/p, p/v ou v/v.
[0284]Em algumas modalidades, a concentração de um ou mais compostos da invenção está na faixa de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 10%, aproximadamente 0,01% a aproximadamente 5%, aproximadamente 0,02% a aproximadamente 4,5%, aproximadamente 0,03% a aproximadamente 4%, aproximadamente 0,04% a aproximadamente 3,5%, aproximadamente 0,05% a aproximadamente 3%, aproximadamente 0,06% a aproximadamente 2,5%, aproximadamente 0,07% a aproximadamente 2%, aproximadamente 0,08% a aproximadamente 1,5%, aproximadamente 0,09% a aproximadamente 1%, aproximadamente 0,1% a aproximadamente 0,9% p/p, p/v ou v/v.
[0285]Em algumas modalidades, a quantidade de um ou mais compostos da invenção é igual a, ou menor do que 10 g, 9,5 g, 9,0 g, 8,5 g, 8,0 g, 7,5 g, 7,0 g, 6,5 g, 6,0 g, 5,5 g, 5,0 g, 4,5 g, 4,0 g, 3,5 g, 3,0 g, 2,5 g, 2,0 g, 1,5 g, 1,0 g, 0,95 g, 0,9 g, 0,85 g, 0,8 g, 0,75 g, 0,7 g, 0,65 g, 0,6 g, 0,55 g, 0,5 g, 0,45 g, 0,4 g, 0,35 g, 0,3 g, 0,25 g, 0,2 g, 0,15 g, 0,1 g, 0,09 g, 0,08 g, 0,07 g, 0,06 g, 0,05 g, 0,04 g, 0,03 g, 0,02 g, 0,01 g, 0,009 g, 0,008 g, 0,007 g, 0,006 g, 0,005 g, 0,004 g, 0,003 g, 0,002 g, 0,001 g, 0,0009 g, 0,0008 g, 0,0007 g, 0,0006 g, 0,0005 g, 0,0004 g, 0,0003 g, 0,0002 g, ou 0,0001 g.
[0286]Em algumas modalidades, a quantidade de um ou mais compostos da invenção é mais do que 0,0001 g, 0,0002 g, 0,0003 g, 0,0004 g, 0,0005 g, 0,0006 g, 0,0007 g, 0,0008 g, 0,0009 g, 0,001 g, 0,0015 g, 0,002 g, 0,0025 g, 0,003 g, 0,0035 g, 0,004 g, 0,0045 g, 0,005 g, 0,0055 g, 0,006 g, 0,0065 g, 0,007 g, 0,0075 g, 0,008 g, 0,0085 g, 0,009 g, 0,0095 g, 0,01 g, 0,015 g, 0,02 g, 0,025 g, 0,03 g, 0,035 g, 0,04 g, 0,045 g, 0,05 g, 0,055 g, 0,06 g, 0,065 g, 0,07 g, 0,075 g, 0,08 g, 0,085 g, 0,09 g, 0,095 g, 0,1 g, , 0,15 g, 0,2 g, , 0,25 g, 0,3 g, , 0,35 g, 0,4 g, , 0,45 g, 0,5 g, 0,55 g, 0,6 g, , 0,65 g, 0,7 g, 0,75 g, 0,8 g, 0,85 g, 0,9 g, 0,95 g, 1 g, 1,5 g, 2 g, 2,5, 3 g, 3,5, 4 g, 4,5 g, 5 g, 5,5 g, 6 g, 6,5 g, 7 g, 7,5 g, 8 g, 8,5 g, 9 g, 9,5 g, ou 10 g.
[0287]Em algumas modalidades, a quantidade de um ou mais compostos da invenção está na faixa de 0,0001-10 g, 0,0005-9 g, 0,001-8 g, 0,005-7 g, 0,01-6 g, 0,05-5 g, 0,1-4 g, 0,5-4 g, ou 1-3 g. Kits/Artigo de Manufatura
[0288]Para uso nas aplicações terapêuticas descritas neste documento, são também proporcionados kit e artigos de manufatura. Em algumas modalidades, tais kits compreendem um veículo, pacote, ou recipiente que é compartimentalizado para receber um ou mais recipientes, tais como frascos pequenos, tubos, e similares, cada um dos recipientes compreendendo um dos elementos separados a serem usados em um método descrito neste documento. Os recipientes adequados incluem, por exemplo, as garrafas, os frascos pequenos, as seringas, e os tubos de teste. Os recipientes são formados a partir de uma variedade de materiais, tais como o vidro ou o plástico.
[0289]Os artigos de manufatura proporcionados neste documento contêm materiais de acondicionamento. Os materiais de acondicionamento para uso no acondicionamento de produtos farmacêuticos incluem os encontrados, p.ex., nas Pats. U.S. Nos. 5.323.907, 5.052.558 e 5.033.252. Os exemplos de materiais de acondicionamento farmacêuticos incluem, porém não estão limitados às, cartelas, garrafas, tubos, inaladores, bombas, sacos, frascos pequenos, seringas, frascos, e qualquer material de acondicionamento adequado para uma formulação selecionada e modo de administração e tratamento pretendido. Por exemplo, o(s) recipiente(s) inclui(em) um ou mais compostos descritos neste documento, opcionalmente em uma composição ou em combinação com outro agente, como divulgado neste documento. O(s) recipiente(s) opcionalmente tem(êm) um orifício de acesso estéril (por exemplo, o recipiente é um saco de solução intravenosa ou um frasco pequeno tendo uma tampa perfurável por uma agulha de injeção hipodérmica). Tais kits opcionalmente compreendem um composto com uma descrição de identificação ou rótulo ou instruções relativas ao seu uso nos métodos descritos neste documento.
[0290]Por exemplo, um kit tipicamente inclui um ou mais recipientes adicionais, cada um com um ou mais dos diversos materiais (tais como reagentes, opcionalmente na forma concentrada, e/ou dispositivos) desejáveis a partir de um ponto de vista comercial e do usuário para uso de um composto descrito neste documento. Os exemplos não limitativos de tais materiais incluem, porém não limitados aos, tampões, diluentes, filtros, agulhas, seringas; rótulos para veículos, acondicionamentos, recipientes, frascos pequenos e tubos que listam os conteúdos e/ou as instruções para uso, e bulas com instruções para uso. Um conjunto de instruções também tipicamente será incluído. Um rótulo está opcionalmente sobre, ou associado com, o recipiente. Por exemplo, um rótulo está sobre um recipiente quando letras, números ou outras marcas que formam o rótulo estiverem unidas, moldadas ou gravadas no recipiente propriamente dito, um rótulo está associado com um recipiente quando estiver presente dentro de um receptáculo ou veículo que também contém o recipiente, p.ex., como uma bula. Além disso, um rótulo é usado para indicar que os conteúdos são para serem usados para uma aplicação terapêutica específica. Além disso, o rótulo indica as orientações para uso dos conteúdos, tail como nos métodos descritos neste documento. Em certas modalidades, a composição farmacêutica é apresentada em um acondicionamento ou dispositivo distribuidor que contém uma ou mais formas de dosagens de unidades contendo um composto proporcionado neste documento. O acondicionamento, por exemplo, contém uma folha de metal ou plástico, tal como uma cartela. Ou o acondicionamento ou o dispositivo distribuidor está acompanhado por instruções para a administração. Ou o acondicionamento ou o distribuidor está acompanhado com uma notificação associada com o recipiente na forma prescrita por um órgão governamental que regula a fabricação, o uso, ou a venda de substâncias farmacêuticas, notificação esta que é reflexiva da aprovação pelo órgão da forma do fármaco para administração humana ou veterinária. Tal notificação, por exemplo, é a indicação aprovada pela U.S. Food e Drug Administration para fármacos de prescrição, ou o encarte do produto aprovado. Em algumas modalidades, as composições contendo um composto proporcionado neste documento, formulado em um veículo farmacêutico compatível, são preparadas, colocadas em um recipiente apropriado, e rotuladas para o tratamento de uma condição indicada.
Métodos
[0291]A presente invenção proporciona um método de inibir a sinalização da célula mediada por RAS, compreendendo contatar uma célula com uma quantidade efetiva de um ou mais compostos divulgados neste documento. A inibição da transdução do sinal mediada por RAS pode ser avaliada e demonstrada por uma ampla variedade de modos conhecidos na técnica. Os exemplos não limitativos incluem uma demonstração de (a) uma diminuição da atividade da GTPase de RAS; (b) uma diminuição na afinidade de ligação ao GTP ou um aumento na afinidade de ligação ao GDP; (c) um aumento na K off do GTP ou uma diminuição na K off do GDP; (d) uma diminuição nos níveis de moléculas de transdução de sinalização à jusante na via de RAS, tal como uma diminuição no nível de pMEK; e/ou (e) uma diminuição na ligação do complexo de RAS às moléculas de sinalização à jusante, incluindo porém não limitadas à, Raf. Os kits e os ensaios comercialmente disponíveis podem ser utilizados para determinar um ou mais do acima descrito.
[0292]A invenção também proporciona métodos de usar os compostos ou as composições farmacêuticas da presente invenção para tratar condições de doenças, incluindo, porém não limitadas às condições envolvidas por mutação de KRAS, HRAS ou NRAS G12C, mutação de HRAS G12C e/ou mutação de NRAS G12C (p.ex., câncer).
[0293]Em algumas modalidades, proporciona-se um método para o tratamento de câncer, o método compreendendo administrar uma quantidade efetiva de quaisquer das composições farmacêuticas precedentes compreendendo um composto de estrutura (I) a um paciente que necessita dele. Em algumas modalidades, o câncer é mediado por uma mutação de KRAS, HRAS ou NRAS G12C. Em outras modalidades, o câncer é o câncer pancreático, o câncer de cólon, a polipose associada a MYH, o câncer colorretal ou o câncer de pulmão.
[0294]Em algumas modalidades, a invenção proporciona um método de tratar um distúrbio em um paciente que necessita dele, onde o dito método compreende determinar se o paciente tem uma mutação de KRAS, HRAS ou NRAS G12C e, se o paciente for determinado ter a mutação de KRAS, HRAS ou NRAS G12C, então administrar ao paciente uma dose terapeuticamente efetiva de pelo menos um composto de estrutura (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, pró-medicamento, tautômero, solvato, hidrato ou derivado dele.
[0295]Os compostos divulgados fortemente inibem o crescimento da célula independente de fixação e, portanto, têm o potencial de inibir a metástase do tumor. Desse modo, em outra modalidade, a divulgação proporciona um método para inibir a metástase do tumor, o método compreendendo administrar uma quantidade efetiva de uma composição farmacêutica compreendendo quaisquer dos compostos divulgados neste documento e um veículo farmaceuticamente aceitável a um paciente que necessita dele.
[0296]As mutações de KRAS, HRAS ou NRAS G12C foram também identificadas em malignidades hematológicas (p.ex., cânceres que afetam o sangue, a medula óssea e/ou os linfonodos). Consequentemente, certas modalidades são dirigidas para a administração de um composto divulgado (p.ex., na forma de uma composição farmacêutica) a um paciente que necessita de tratamento de uma malignidade hematológica. Tais malignidades incluem, porém não estão limitadas às, leucemias e linfomas. Por exemplo, os compostos presentemente divulgados podem ser usados para o tratamento de doenças tais como a Leucemia linfoblástica aguda (ALL), a Leucemia mielógena aguda (AML), a Leucemia linfocítica crônica (CLL), o linfoma linfocítico pequeno (SLL), a Leucemia mielógena crônica (CML), a Leucemia monocítica aguda (AMoL) e/ou outras leucemias. Em outras modalidades, os compostos são úteis para o tratamento de linfomas, tais como todos os subtipos de linfoma de Hodgkin ou linfoma não Hodgkin.
[0297]A determinação se um tumor ou câncer compreende uma mutação de KRAS, HRAS ou NRAS G12C pode ser empreendida avaliando-se a sequência de nucleotídeos que codifica a proteína KRAS, HRAS ou NRAS, avaliando-se a sequência de aminoácidos da proteína KRAS, HRAS ou NRAS, ou avaliando-se as características de uma proteína mutante KRAS, HRAS ou NRAS putativa. A sequência de KRAS, HRAS ou NRAS humana do tipo selvagem é conhecida na técnica (p.ex., No. de Acesso NP203524).
[0298]Os métodos para detectar uma mutação em uma sequência de nucleotídeos de KRAS, HRAS ou NRAS são conhecidos por aqueles de habilidade na técnica. Estes métodos incluem, porém não estão limitados aos, ensaios de polimorfismo do comprimento do fragmento de restrição por reação em cadeia por polimerase (PCR-RFLP), ensaios de polimorfismo de conformação de fita simples por reação em cadeia por polimerase (PCR-SSCP), ensaios de PCR em tempo real, ensaios de amplificação por PCR específicos para alelo mutante (MASA), sequenciamento direto, reações de extensão de primers, eletroforese, ensaios de ligação a oligonucleotídeos, ensaios de hibridização, ensaios de TaqMan, ensaios de genotipagem de SNP, ensaios de fusão de alta resolução e análises de microarranjos. Em algumas modalidades, as amostras são avaliadas quanto às mutações de KRAS, HRAS ou NRAS G12C por PCR em tempo real. Na PCR em tempo real, são usadas sondas fluorescentes específicas para a mutação de KRAS, HRAS ou NRAS G12C. Quando uma mutação estiver presente, a sonda liga e a fluorescência é detectada. Em algumas modalidades, a mutação de KRAS, HRAS ou NRAS G12C é identificada usando um método de sequenciamento direto de regiões específicas (p.ex., exon 2 e/ou exon 3) no gene de KRAS, HRAS ou NRAS. Esta técnica identificará todas as mutações possíveis na região sequenciada.
[0299]Os métodos para detector uma mutação em uma proteína KRAS, HRAS ou NRAS são conhecidos por aqueles de habilidade na técnica. Estes métodos incluem, porém não estão limitados à, detecção de um mutante de KRAS, HRAS ou NRAS usando um agente de ligação (p.ex., um anticorpo) específico para a proteína mutante, eletroforese e Western blotting da proteína, e sequenciamento direto do peptídeo.
[0300]Os métodos para determinar se um tumor ou câncer compreende uma mutação de KRAS, HRAS ou NRAS G12C podem usar uma variedade de amostras. Em algumas modalidades, a amostra é obtida de um paciente tendo um tumor ou câncer. Em algumas modalidades, a amostra é obtida de um paciente tendo um câncer ou tumor. Em algumas modalidades, a amostra é uma amostra nova de tumor/câncer. Em algumas modalidades, a amostra é uma amostra congelada de tumor/câncer. Em algumas modalidades, a amostra é uma amostra incrustada em parafina fixada em formalina. Em algumas modalidades, a amostra é processada até um lisado de célula. Em algumas modalidades, a amostra é processada até DNA ou RNA.
[0301]A invenção também se refere a um método de tratara um distúrbio hiperproliferativa em um mamífero que compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, pró-medicamento, solvato, hidrato ou derivado dele. Em algumas modalidades, o dito método refere-se ao tratamento de câncer, tal como leucemia mielóide aguda, câncer em adolescentes, carcinoma adrenocortical infantil, cânceres relacionados à AIDS (p.ex., Linfoma e Sarcoma de Kaposi), câncer anal, câncer do apêndice, astrocitomas, teratoide atípica, carcinoma de célula basal, câncer do duto biliar, câncer da bexiga, câncer do osso, glioma do tronco cerebral, tumor do cérebro, câncer de mama, tumores bronquiais, linfoma de burkitt, tumor carcinóida, teratóide atípico, tumores embrionários, tumor de células germinativas, linfoma primário, câncer cervical, cânceres infantis, cordoma, tumores cardíacos, leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia mielógena crônica (CML), distúrbios mieloproliferativos crônicos, câncer do cólon, câncer colorretal, craniofaringioma, linfoma de células T cutâneos, carcinoma ductal extra-hepático in situ (DCIS), tumores embrionários, câncer do SNC, câncer endometrial, ependimoma, câncer esofágico, estesioneuroblastoma, sarcoma de ewing, tumor de células germinativas extracraniano, tumor de células germinativas extragonadal, câncer do olho, histiocitoma fibroso do osso, câncer da vesícula biliar, câncer gástrico, tumor carcinóide gastrointestinal, tumores estromais gastrointestinais (GIST), tumor de células germinativas, tumor trofoblástico gestacional, leucemia de células pilosas, câncer da cabeça e pescoço, câncer do coração, câncer do fígado, linfoma de Hodgkina, câncer hipofaríngeo, melanoma intraocular, tumores de células das ilhotas, tumores neuroendócrinos pancreáticos, câncer do rim, câncer laríngeo, câncer dos lábios e cavidade oral, câncer do fígado, carcinoma lobular in situ (LCIS), câncer de pulmão, linfoma, câncer do pescoço escamoso metastático com carcinoma do trato da linha do meio, primário, oculto, câncer da boca, síndromes de neoplasia endócrina múltipla, mieloma múltiplo/neoplasma de célula plasmática, micose fungóida, síndromes mielodisplásicas, neoplasmas mielodisplásicos/mieloproliferativos, mieloma múltiplo, carcinoma de célula de merkel, mesotelioma maligno, histiocitoma fibroso maligno do osso e osteossarcoma, câncer da cavidade nasal e seio paranasal, câncer nasofaríngeo, neuroblastoma, linfoma não Hodgkina, câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), câncer oral, câncer dos lábios e cavidade oral, câncer orofaríngeo, câncer ovariano, câncer pancreático, papilomatose, paraganglioma, câncer do seio paranasal e cavidade nasal, câncer da paratireoida, câncer peniano, câncer faríngeo, blastoma pleuropulmonar, linfoma do sistema nervoso central (SNC) primário, câncer da próstata, câncer retal, câncer de células transicionais, retinoblastoma, rabdomiossarcoma, câncer da glândula salivar, câncer de pele, câncer de estômago (gástrico), câncer de pulmão de pequenas células, câncer do intestino delgado, sarcoma de tecido mol, linfoma de Células T, câncer testicular, câncer da garganta, timoma e carcinoma tímico, câncer da tireoida, câncer de células transicionais da pélvis renal e ureter, tumor trofoblástico, cânceres incomuns da infância, câncer uretral, sarcoma uterino, câncer vaginal, câncer vulvar, ou Câncer induzido por vírus. Em algumas modalidades, o dito método refere-se ao tratamento de um distúrbio hiperproliferativo não canceroso, tal como a hiperplasia benigna da pele (p.ex., psoríase), a reestenose, ou a próstata (p.ex., hipertrofia prostática benigna (BPH)).
[0302]Em certas modalidades particulares, a invenção refere-se aos métodos para o tratamento de cânceres de pulmão, os métodos compreendem administrar uma quantidade efetiva de quaisquer dos compostos acima descritos (ou uma composição farmacêutica compreendendo os mesmos) a um paciente que necessita deles. Em certas modalidades, o câncer de pulmão é um carcinoma de pulmão de células não pequenas (NSCLC), por exemplo, o adenocarcinoma, o carcinoma de pulmão de células escamosas ou o carcinoma de pulmão de células grandes. Em outras modalidades, o câncer de pulmão é um carcinoma de pulmão de pequenas células. Os outros cânceres de pulmão tratáveis com os compostos divulgados incluem, porém não estão limitados aos, tumores glandulares, tumores carcinoides e carcinomas indiferenciados.
[0303]Os pacientes que podem ser tratados com os compostos da invenção, ou o sal farmaceuticamente aceitável, o éster, o pró-medicamento, o solvato, o tautômero, o hidrato ou o derivado dos ditos compostos, de acordo com os métodos desta invenção incluem, por exemplo, os pacientes que tenham sido diagnosticados como tendo leucemia mielóide aguda, leucemia mielóide aguda, câncer em adolescentes, carcinoma adrenocortical infantil, cânceres relacionados à AIDS (p.ex., Linfoma e Sarcoma de Kaposi), câncer anal, câncer do apêndice, astrocitomas, teratóide atípica, carcinoma de célula basal, câncer do duto biliar, câncer da bexiga, câncer do osso, glioma do tronco cerebral, tumor do cérebro, câncer de mama, tumores bronquiais, linfoma de burkitt, tumor carcinóida, teratóide atípico, tumores embrionários, tumor de células germinativas, linfoma primário, câncer cervical, cânceres infantis, cordoma, tumores cardíacos, leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia mielógena crônica (CML), distúrbios mieloproliferativos crônicos, câncer do cólon, câncer colorretal, craniofaringioma, linfoma de células T cutâneo, carcinoma ductal extra-hepático in situ (DCIS), tumores embrionários, câncer do SNC, câncer endometrial, ependimoma, câncer esofágico, estesioneuroblastoma, sarcoma de ewing, tumor de células germinativas extracraniano, tumor de células germinativas extragonadal, câncer do olho, histiocitoma fibroso do osso, câncer da vesícula biliar, câncer gástrico, tumor carcinóide gastrointestinal, tumores estromais gastrointestinais (GIST), tumor de células germinativas, tumor trofoblástico gestacional, leucemia de células pilosas, câncer da cabeça e pescoço, câncer do coração, câncer do fígado, linfoma de Hodgkina, câncer hipofaríngeo, melanoma intraocular, tumores de células das ilhotas, tumores neuroendócrinos pancreáticos, câncer do rim, câncer laríngeo, câncer dos lábios e cavidade oral, câncer do fígado, carcinoma lobular in situ (LCIS), câncer de pulmão, linfoma, câncer do pescoço escamoso metastático com carcinoma do trato da linha do meio, primário, oculto, câncer da boca, síndromes de neoplasia endócrina múltipla, mieloma múltiplo/neoplasma de célula plasmática, micose fungóida, síndromes mielodisplásicas, neoplasmas mielodisplásicos/mieloproliferativos, mieloma múltiplo, carcinoma de célula de merkel, mesotelioma maligno, histiocitoma fibroso maligno do osso e osteossarcoma, câncer da cavidade nasal e seio paranasal, câncer nasofaríngeo, neuroblastoma, linfoma não Hodgkina, câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), câncer oral, câncer dos lábios e cavidade oral, câncer orofaríngeo, câncer ovariano, câncer pancreático, papilomatose, paraganglioma, câncer do seio paranasal e cavidade nasal, câncer da paratireoida, câncer peniano, câncer faríngeo, blastoma pleuropulmonar, linfoma do sistema nervoso central (SNC) primário, câncer da próstata, câncer retal, câncer de células transicionais, retinoblastoma, rabdomiossarcoma, câncer da glândula salivar, câncer de pele, câncer de estômago (gástrico), câncer de pulmão de pequenas células, câncer do intestino delgado, sarcoma de tecido mol, linfoma de Células T, câncer testicular, câncer da garganta, timoma e carcinoma tímico, câncer da tireoida, câncer de células transicionais da pélvis renal e ureter, tumor trofoblástico, cânceres incomuns da infância, câncer uretral, sarcoma uterino, câncer vaginal, câncer vulvar, ou Câncer induzido por vírus. Em algumas modalidades, os pacientes que são tratados com os compostos da invenção incluem os pacientes que tenham sido diagnosticados como tendo um distúrbio hiperproliferativo não canceroso, tal como a hiperplasia benigna da pele (p.ex., psoríase), a reestenose, ou a próstata (p.ex., hipertrofia prostática benigna (BPH)).
[0304]A invenção adicionalmente proporciona métodos de modular uma atividade da Proteína KRAS, HRAS ou NRAS G12C mutante por contato da proteína com uma quantidade efetiva de um composto da invenção. A modulação pode ser inibir ou ativar a atividade da proteína. Em algumas modalidades, a invenção proporciona métodos de inibir a atividade da proteína por contato da Proteína KRAS, HRAS ou NRAS G12C mutante com uma quantidade efetiva de um composto da invenção em solução. Em algumas modalidades, a invenção proporciona métodos de inibir a atividade da Proteína KRAS, HRAS ou NRAS G12C mutante por contato de uma célula, tecido, órgão que expresse a proteína de interesse. Em algumas modalidades, a invenção proporciona métodos de inibir a atividade da proteína em um paciente, incluindo, porém não limitado aos, roedores e mamífero (p.ex., ser humano), por administração ao paciente de uma quantidade efetiva de um composto da invenção. Em algumas modalidades, a porcentagem de modulação excede 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, ou 90%. Em algumas modalidades, a porcentagem de inibição excede 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, ou 90%.
[0305]Em algumas modalidades, a invenção proporciona métodos de inibir a atividade de KRAS, HRAS ou NRAS G12C em uma célula, por contato da dita célula com uma quantidade de um composto da invenção suficiente para inibir a atividade de KRAS, HRAS ou NRAS G12C na dita célula. Em algumas modalidades, a invenção proporciona métodos de inibir a atividade de KRAS, HRAS ou NRAS G12C em um tecido, por contato do dito tecido com uma quantidade de um composto da invenção suficiente para inibir a atividade de KRAS, HRAS ou NRAS G12C no dito tecido. Em algumas modalidades, a invenção proporciona métodos de inibir a atividade de KRAS, HRAS ou NRAS G12C em um organismo, por contato do dito organismo com uma quantidade de um composto da invenção suficiente para inibir a atividade de KRAS, HRAS ou NRAS G12C no dito organismo. Em algumas modalidades, a invenção proporciona métodos de inibir a atividade de KRAS, HRAS ou NRAS G12C em um animal, por contato do dito animal com uma quantidade de um composto da invenção suficiente para inibir a atividade de KRAS, HRAS ou NRAS G12C no dito animal. Em algumas modalidades, a invenção proporciona métodos de inibir a atividade de KRAS, HRAS ou NRAS G12C em um mamífero, por contato do dito mamífero com uma quantidade de um composto da invenção suficiente para inibir a atividade de KRAS, HRAS ou NRAS G12C no dito mamífero. Em algumas modalidades, a invenção proporciona métodos de inibir a atividade de KRAS, HRAS ou NRAS G12C em um ser humano, por contato do dito ser humano com uma quantidade de um composto da invenção suficiente para inibir a atividade de KRAS, HRAS ou NRAS G12C no dito ser humano. A presente invenção proporciona métodos de tratar uma doença mediada pela atividade de KRAS, HRAS ou NRAS G12C em um paciente que necessita de tal tratamento.
[0306]A presente invenção também proporciona métodos para terapias de combinação nas quais um agente que se sabe modular outras vias, ou outros componentes da mesma via, ou mesmo grupos de sobreposição de enzimas-alvo são usados em combinação com um composto da presente invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, éster, pró-medicamento, solvato, tautômero, hidrato ou derivado. Em um aspecto, tal terapia inclui, porém não está limitada à, combinação de um ou mais compostos da invenção com agentes quimioterápicos, anticorpos terapêuticos, e tratamento de radiação, para proporcionar um efeito terapêutico sinérgico ou aditivo.
[0307]Muitos quimioterápicos são atualmente conhecidos na técnica e podem ser usados em combinação com os compostos da invenção. Em algumas modalidades, o quimioterápico é selecionado a partir do grupo que consiste em inibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabólitos, antibióticos intercalantes, inibidores do fator do crescimento, inibidores do ciclo celular, enzimas, inibidores da topoisomerase, modificadores da resposta biológica, anti-hormônios, inibidores da angiogênese, e antiandrogênios.
[0308]Os exemplos não limitativos são agentes quimioterápicos, agentes citotóxicos, e moléculas pequenas não peptídicas, tais como Gleevec® (Mesilato delate Imatinib), Velcade® (bortezomib), Casodex (bicalutamida), Iressa® (gefitinib), e Adriamicina, bem como um hospedeiro de agentes quimioterápicos. Os exemplos não limitativos de agentes quimioterápicos incluem os agentes alquilantes, tais como tiotepa e ciclosfosfamida (CYTOXANTM); os sulfonatos de alquila, tais como busulfano, improsulfano e piposulfano; as aziridinas, tais como benzodopa, carboquona, meturedopa, e uredopa; as etileniminas e as metilamelaminas, incluindo altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotiofosfaoramida e trimetilolomelamina; as mostardas nitrogenadas, tais como clorambucil, clornafazina, colofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, cloridrato de óxido de mecloretamina, melfalano, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostarda de uracil; as nitrosureias, tais como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina; os antibióticos, tais como aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, caliqueamicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, Casodex®, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5- oxo-L-norleucina, doxorrubicina, epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, marcelomicina, mitomicinas, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; os antimetabólitos, tais como metotrexato e 5-fluorouracil (5-FU); os análogos de ácido fólico, tais como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; os análogos de purina, tais como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; os análogos de pirimidina, tais como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina, os andrógenos, tais como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; os antiadrenais, tais como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; o repositor de ácido fólico, tal como ácido frolínico; a aceglatona; o glicosídeo de aldofosfamida; o ácido aminolevulínico; a ansacrina; a bestrabucila; o bisantreno; o edatraxato; a defofamina; a demecolcina; a diaziquona; a elfomitina; o acetato de eliptínio; o etoglucid; o nitrato de gálio; a hidroxiureia; o lentinano; a lonidamina; a mitoguazona; a mitoxantrona; o mopidamol; a nitracrina; a pentostatina; o fenamet; a pirarubicina; o ácido podofilínico; a 2-etil-hidrazida; a procarbazina; o PSK.RTM.; o razoxano; o sizofirano; o espirogermânio; o ácido tenuazônico; a triaziquona; a 2,2',2''- triclorotrietilamina; a uretana; a vindesina; a dacarbazina; a manomustina; o mitobronitol; o mitolactol; o pipobromano; a gacitosina; o arabinosídeo ("Ara-C"); a ciclofosfamida; o tiotepa; os taxanos, p.ex., paclitaxel (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.) e docetaxel (TAXOTERE®, Rhone-Poulenc Rorer, Antony, França); o ácido retinóico; as esperamicinas; a capecitabina; e os sais farmaceuticamente aceitáveis, os ácidos ou os derivados de quaisquer dos acima descritos. Estão também incluídos como condicionadores de células quimioterápicos adequados os agentes anti-hormonais que atuam para regular ou inibir a ação do hormônio sobre os tumores, tais como os antiestrogênios, incluindo, por exemplo, tamoxifeno, (Nolvadex®), raloxifeno, 4(5)-imidazóis que inibem a aromatase, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, queoxifeno, LY 117018, onapristona, e toremifeno (Fareston); e os antiandrogênios, tais como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida, e goserelina; a clorambucila; a gencitabina; a 6-tioguanina; a mercaptopurina; o metotrexato; os análogos de platina, tais como cisplatina e carboplatina; a vinblastina; a platina; a etoposida (VP-16); a ifosfamida; a mitomicina C; a mitoxantrona; a vincristina; a vinorelbina; a navelbina; a novantrona; a teniposida; a daunomicina; a aminopterina; a xeloda; o ibandronato; a camptotecina- 11 (CPT-11); o inibidor da topoisomerase RFS 2000; a difluormetilornitina (DMFO). Onde desejado, os compostos ou a composição farmacêutica da presente invenção pode ser usada em combinação com fármacos anticâncer comumente prescritos, tais como Herceptin®, Avastin®, Erbitux®, Rituxan®, Taxol®, Arimidax®, Taxotere®, ABVD, AVICINE, Abagovomab, Acridina carboxamida, Adecatumumab, 17-N- Alilamino-17-demetoxigeldanamicina, Alfaradina, Alvocidib, 3-Aminopiridina-2- carboxaldeído tiossemicarbazona, Amonafida, Antracenodiona, Imunotoxinas anti- CD22, Antineoplástico, Ervas antitumorigênicas, Apaziquona, Atiprimod, Azatioprina, Belotecano, Bendamustina, BIBW 2992, Biricodar, Brostalicina, Briostatina, Butionina sulfoximina, CBV (quimioterapia), Caliculina, agentes antineoplásticos não específicos do ciclo celular, Ácido dicloroacético, Discodermolida, Elsamitrucina, Enocitabina, Epotilona, Eribulina, Everolimus, Exatecano, Exisulind, Ferruginol, Forodesina, Fosfestrol, regime de quimioterapia ICE, IT-101, Imexon, Imiquimod, Indolocarbazol, Irofulveno, Laniquidar, Larotaxel, Lenalidomida, Lucantona, Lurtotecano, Mafosfamida, Mitozolomida, Nafoxidina, Nedaplatina, Olaparib, Ortataxel, PAC-1, Pawpaw, Pixantrona, Inibidor de proteassoma, Rebecamicina, Resiquimod, Rubitecano, SN-38, Salinosporamida A, Sapacitabina, Stanford V, Swainsonina, Talaporfina, Tariquidar, Tegafur-uracil, Temodar, Tesetaxel, Tetranitrato de triplatina, Tris(2-cloroetil)amina, Troxacitabina, Uramustina, Vadimezano, Vinflunina, ZD6126 ou Zosuquidar.
[0309]Esta invenção adicionalmente se refere a um método para usar os compostos ou as composições farmacêuticas proporcionadas neste documento em combinação com a terapia de radiação, para inibir o crescimento anormal da célula ou tratar o distúrbio hiperproliferativo no mamífero. As práticas para administrar a terapia de radiação são conhecidas na técnica, e estas práticas podem ser usadas na terapia de combinação descrita neste documento. A administração do composto da invenção nesta terapia de combinação pode ser determinada conforme descrito neste documento.
[0310]A terapia de radiação pode ser administrada através de um de diversos métodos, ou uma combinação de métodos, incluindo, sem limitação, a terapia de feixe externo, a terapia de radiação interna, a radiação de implante, a radiocirurgia estereotática, a terapia de radiação sistêmica, a radioterapia e a braquiterapia intersticial permanente ou temporária. O termo "braquiterapia", conforme usado neste documento, refere-se à terapia de radiação liberada por um material radioativo espacialmente confinado, inserido no corpo em, ou próximo a, um tumor ou outro local de doença do tecido proliferativa. Pretende-se que o termo, sem limitação, inclua a exposição aos isótopos radioativos (p.ex., At-211, I-131, I125, Y-90, Re-186, Re-188, Sm-153, Bi-212, P-32, e isótopos radioativos de Lu). As fontes de radiação adequadas, para uso como um condicionador da célula da presente invenção, incluem tanto os sólidos quanto os líquidos. A título de exemplo não limitativo, a fonte de radiação pode ser um radionuclídeo, tal como I-125, I-131, Yb-169, Ir-192 como uma fonte sólida, I-125 como uma fonte sólida, ou outros radionuclídeos que emitam fótons, partículas beta, radiação gama, ou outros raios terapêuticos. O material radioativo pode também ser um fluido feito de qualquer solução de radionuclídeo(s), p.ex., uma solução de I-125 ou I-131, ou um fluido radioativo que possa ser produzido usando uma pasta fluida de um fluido adequado contendo pequenas partículas de radionuclídeos sólidos, tais como Au-198, Y-90. Além disso, o(s) radionuclídeo(s) pode(m) ser incluído(s) em um gel ou microesferas radioativas.
[0311]Sem se estar limitado por qualquer teoria, os compostos da presente invenção podem tornar as células anormais mais sensíveis ao tratamento com a radiação, para os propósitos de matar e/ou inibir o crescimento de tais células. Desse modo, esta invenção adicionalmente se refere a um método para sensibilizar as células anormais em um mamífero, para o tratamento com radiação, que compreende administrar ao mamífero uma quantidade de um composto da presente invenção ou seu sal farmaceuticamente aceitável, éster, pró-medicamento, solvato, hidrato ou derivado, quantidade esta que é efetiva na sensibilização de células anormais para o tratamento com radiação. A quantidade do composto, do sal, ou do solvato neste método pode ser determinada de acordo com os meios para verificar as quantidades efetivas de tais compostos descritos neste documento.
[0312]Os compostos ou as composições farmacêuticas da invenção podem ser usadas em combinação com uma quantidade de uma ou mais substâncias selecionadas a partir de agentes antiangiogênese, inibidores da transdução de sinal, agentes antiproliferativos, inibidores da glicólise, ou inibidores da autofagia.
[0313]Os agentes antiangiogênese, tais como os inibidores da MMP-2 (metaloproteinase da matriz 2), os inibidores da MMP-9 (metaloproteinase da matriz 9), e os inibidores da COX-11 (ciclo-oxigenase 11), podem ser usados em conjunção com um composto da invenção e as composições farmacêuticas descritos neste documento. os agentes antiangiogênese incluem, por exemplo, rapamicina, tensirolimus (CCI-779), everolimus (RAD001), sorafenib, sunitinib, e bevacizumab. Os exemplos de inibidores da COX-II úteis incluem CELEBREX® (alecoxib), valdecoxib, e rofecoxib. Os exemplos dos inibidores da metaloproteinase da matriz úteis são descritos em WO 96/33172 (publicado em 24 de outubro de 1996), WO 96/27583 (publicado em 7 de março de1996), Pedido de Patente Europeu No. 97304971.1 (depositado em 8 de julho de 1997), Pedido de Patente Europeu No. 99308617.2 (depositado em 29 de outubro de 1999), WO 98/07697 (publicado em 26 de fevereiro de 1998), WO 98/03516 (publicado em 29 de janeiro de 1998), WO 98/34918 (publicado em 13 de agosto de 1998), WO 98/34915 (publicado em 13 de agosto de 1998), WO 98/33768 (publicado em 6 de agosto de 1998), WO 98/30566 (publicado em 16 de julho de 1998), Publicação de Patente Europeia 606.046 (publicada em 13 de julho de 1994), Publicação de Patente Europeia 931.788 (publicada em 28 de julho de 1999), WO 90/05719 (publicado em 31 de maio de 1990), WO 99/52910 (publicado em 21 de outubro de 1999), WO 99/52889 (publicado em 21 de outubro de 1999), WO 99/29667 (publicado em 17 de junho de 1999), Pedido Internacional PCT No. PCT/IB98/01113 (depositado em 21 de julho de 1998), Pedido de Patente Europeu No. 99302232.1 (depositado em 25 de março de 1999), Pedido de Patente da Grã-Bretanha No. 9912961.1 (depositado em 3 de junho de 1999), Pedido Provisório dos Estados Unidos No. 60/148,464 (depositado em 12 de agosto de 1999), Patente dos Estados Unidos 5.863.949 (expedida em 26 de janeiro de 1999), Patente dos Estados Unidos 5.861.510 (expedida em 19 de janeiro de 1999), e Publicação de Patente Europeia 780.386 (publicada em 25 de junho de 1997), todos os quais são incorporados neste documento em suas totalidades por referência. Os inibidores preferidos da MMP-2 e da MMP-9 são aqueles que tenham pouca ou nenhuma atividade que iniba a MMP-1. Mais preferidos são aqueles que seletivamente inibem a MMP-2 e/ou a AMP-9 em relação às outras metaloproteinases da matriz (i.e., MAP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP- 6, MMP- 7, MMP-8, MMP-10, MMP-ll, MMP-12, e MMP-13). Alguns exemplos específicos de inibidores da MMP úteis na invenção são AG-3340, RO 32-3555, e RS 13-0830.
[0314]Os inibidores da autofagia incluem, porém não estão limitados à, cloroquina, 3-metiladenina, hidroxicloroquina (Plaquenil®), bafilomicina A1, ribosídeo de 5-amino-4-imidazol carboxamida (AICAR), ácido ocadáico, toxinas algáceas supressoras da autofagia que inibem as fosfatases proteicas do tipo 2A ou tipo 1, análogos de cAMP, e fármacos que elevam os níveis de cAMP, tais como adenosina, LY204002, ribosídeo de N6-mercaptopurina, e vimblastina. Além disso, o RNA sem sentido ou o siRNA que inibe a expressão de proteínas, incluindo, porém não limitadas à, ATG5 (que estão envolvidas na autofagia), podem também ser usados.
[0315]A invenção também se refere a um método de, e a uma composição farmacêutica, para tratar uma doença cardiovascular em um mamífero, que compreende uma quantidade de um composto da invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, éster, pró-medicamento, solvato, tautômero, hidrato ou derivado, ou um seu derivado isotopicamente marcado, e uma quantidade de um ou mais agentes terapêuticos para uso para o tratamento de doenças cardiovasculares.
[0316]Os agentes ilustrativos para uso em aplicações de doenças cardiovasculares são os agentes antitrombóticos, p.ex., prostaciclina e salicilatos, os agentes trombolíticos, p.ex., estreptocinase, urocinase, ativador de plasminogênio do tecido (TPA) e complexo ativador de plasminogênio-estreptocinase anisoilado (APSAC), os agentes antiplaquetas, p.ex., ácido acetil-salicílico (ASA) e clopidrogel, os agentes vasodilatadores, p.ex., nitratos, fármacos bloqueadores do canal de cálcio, os agentes antiproliferativos, p.ex., colquicina e os agentes alquilantes, os agentes intercalantes, os fatores moduladores do crescimento, tais como interleucinas, o fator do crescimento de transformação-beta e os congêneres do fator do crescimento dos derivados plaquetários, os anticorpos monoclonais dirigidos contra os fatores do crescimento, os agentes anti-inflamatórios, tanto esteroidais quanto não esteroidais, e outros agentes que possam modular o tono do vaso, a função, a arteriosclerose, e a resposta de cura à lesão do vaso ou do órgão após a intervenção. Os antibióticos podem também ser incluídos em combinações ou os revestimentos compreendidos pela invenção. Além disso, um revestimento pode ser usado para efetuar a distribuição terapêutica focalmente dentro da parede do vaso. Por incorporação do agente ativo em um polímero intumescível, o agente ativo será liberado com o intumescimento do polímero.
[0317]Em algumas modalidades, os compostos descritos neste documento são formulados ou administrados em conjunção com barreiras dos tecidos líquidas ou sólidas, também conhecidas como lubrificantes. Os exemplos das barreiras dos tecidos incluem, porém não estão limitadas aos, polissacarídeos, poliglicanos, seprafilm, interceed e ácido hialurônico.
[0318]Em algumas modalidades, os medicamentos que são administrados em conjunção com os compostos descritos neste documento incluem quaisquer fármacos adequados, utilmente distribuídos por inalação, por exemplo, analgésicos, p.ex. codeína, di-hidromorfina, ergotamina, fentanil ou morfina; preparações anginais, p.ex. diltiazem; antialérgicos, p.ex. cromoglicato, cetotifeno ou nedocromila; anti-infectivos, p.ex. cefalosporinas, penicilinas, estreptomicina, sulfonamidas, tetraciclinas ou pentamidina; anti-histaminas, p.ex. metapirileno; anti- inflamatórios, p.ex. beclometasona, flunisolida, budesonida, tipredano, triancinolona acetonida ou fluticasona; antitússicos, p.ex. noscapina; broncodilatadores, p.ex. efedrina, adrenalina, fenoterol, formoterol, isoprenalina, metaproterenol, fenilefrina, fenilpropanolamina, pirbuterol, reproterol, rimiterol, salbutamol, salmeterol, terbutalina, isoetarina, tulobuterol, orciprenalina ou (-)-4-amino-3,5-dicloro-α-[[[6-[2- (2-piridinil)etóxi]hexil]-amino]metil]benzenometanol; diuréticos, p.ex., amilorida; anticolinérgicos, p.ex., ipratrópio, atropina ou oxitrópio; hormônios, p.ex., cortisona, hidrocortisona ou prednisolona; xantinas, p.ex., aminofilina, teofilinato de colina, teofilinato de lisina ou teofilina; e proteínas e peptídeos terapêuticos, p.ex., insulina ou glucagon. Estará claro para uma pessoa versada na técnica que, onde apropriado, os medicamentos são usados na forma de sais (p.ex., como sais de metais alcalinos ou de amina ou como sais de adição de ácidos) ou como ésteres (p.ex., ésteres de alquila inferior) ou como solvatos (p.ex., hidratos), para otimizar a atividade e/ou a estabilidade do medicamento.
[0319]Os outros agentes terapêuticos ilustrativos, úteis para uma terapia de combinação, incluem, porém não estão limitados aos, agentes como descritos acima, terapia de radiação, antagonistas de hormônios, hormônios e seus fatores de liberação, fármacos de tireoide e antitireóide, estrogênios e progestinas, androgênios, hormônio adrenocorticotrópico; esteróides adrenocorticais e seus análogos sintéticos; inibidores da síntese e das ações de hormônios adrenocorticais, insulina, agentes hipoglicêmicos orais, e a farmacologia do pâncreas endócrino, agentes que afetam a calcificação e a renovação do osso; cálcio, fosfato, hormônio da paratireoide, vitamina D, calcitonina, vitaminas, tais como vitaminas solúveis em água, complexo de vitamina B, ácido ascórbico, vitaminas solúveis em gordura, vitaminas A, K e E, fatores do crescimento, citocinas, quimiocinas, agonistas e antagonistas do receptor muscarínico; agentes anticolinesterase; agentes que atuam na junção neuromuscular e/ou nos gânglios autonômicos; catecolaminas, fármacos simpaticomiméticos, e agonistas ou antagonistas do receptor adrenérgico; e agonistas e antagonistas do receptor de 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina).
[0320]Os agentes terapêuticos podem também incluir os agentes para a dor e a inflamação, tais como a histamina e os antagonistas de histamina, a bradicinina e os antagonistas de bradicinina, a 5-hidroxitriptamina (serotonina), as substâncias lipídicas que são geradas por biotransformação dos produtos da hidrólise seletiva de fosfolipídios da membrana, os eicosanóides, as prostaglandinas, os tromboxanos, os leucotrienos, a aspirina, os agentes anti-inflamatórios não esteroidais, os agentes analgésicos-antipiréticos, os agentes que inibem a síntese de prostaglandinas e tromboxanos, os inibidores seletivos da ciclo-oxigenase induzível, os inibidores seletivos da ciclo-oxigenase-2 induzível, os autacóides, os hormônios parácrinos, a somatostatina, a gastrina, as citocinas que mediam as interações envolvidas nas respostas imunes humorais e celulares, os autacóides derivados de lipídios, os eicosanóides, os agonistas p-adrenérgicos, o ipratrópio, os glicocorticóides, as metilxantinas, os bloqueadores dos canais de sódio, os agonistas do receptor de opióides, os bloqueadores dos canais de cálcio, os estabilizadores da membrana e os inibidores de leucotrienos.
[0321]Os agentes terapêuticos adicionais contemplados neste documento incluem os diuréticos, a vasopressina, os agentes que afetam a conservação renal de água, a renina, a angiotensina, os agentes úteis no tratamento de isquemia miocárdica, os agentes anti-hipertensivos, os inibidores da enzima conversora de angiotensina, a β-hipercolesterolemia, e os agentes para o tratamento de dislipidemia.
[0322]Os outros agentes terapêuticos contemplados incluem os fármacos usados para o controle da acidez gástrica, os agentes para o tratamento de úlceras pépticas, os agentes para o tratamento de doença do refluxo gastresofágico, os agentes procinéticos, os antieméticos, os agentes usados na síndrome do intestino irritável, os agentes usados para diarreia, os agentes usados para constipação, os agentes usados para a doença inflamatória do intestino, os agentes usados para a doença biliar, os agentes usados para a doença pancreática, os agentes terapêuticos usados para tratar infecções por protozoários, os fármacos usados para tratar Malária, Amebíase, Giardíase, Tricomoníase, Tripanossomíase e/ou Leishmaníase, e/ou os fármacos usados na quimioterapia de helmintíase. Os outros agentes terapêuticos incluem os agentes antimicrobianos, as sulfonamidas, as trimetoprim-sulfametoxazol quinolonas, e os agentes para as infecções do trato urinário, as penicilinas, as cefalosporinas, e outros, os antibióticos de β-lactam, um agente compreendendo um aminoglicosídeo, os inibidores da síntese de proteínas, os fármacos usados na quimioterapia de tuberculose, doença do complexo de mycobacterium avium, e lepra, os agentes antifúngicos, os agentes antivirais, incluindo os agentes não retrovirais e os agentes antirretrovirais.
[0323]Os exemplos de anticorpos terapêuticos que podem ser combinados com um composto da invenção incluem, porém não estão limitados aos, anticorpos antirreceptor de tirosina cinase (cetuximab, panitumumab, trastuzumab), anticorpos anti CD20 (rituximab, tositumomab), e outros anticorpos, tais como alemtuzumab, bevacizumab, e gemtuzumab.
[0324]Além disso, os agentes terapêuticos usados para a imunomodulação, tais como os imunomoduladores, os agentes imunossupressores, os tolerogênicos, e os imunoestimulantes, são contemplados pelos métodos neste documento. Além disso, os agentes terapêuticos que atuam no sangue e nos órgãos que formam o sangue, os agentes hematopoéticos, os fatores do crescimento, os minerais, e as vitaminas, o anticoagulante, o trombolítico, e os fármacos antiplaquetas.
[0325]Para o tratamento de carcinoma renal, pode-se combinar um composto da presente invenção com o sorafenib e/ou a avastina. Para tratar um distúrbio endometrial, pode-se combinar um composto da presente invenção com a doxorrubicina, o taxotere (taxol), e/ou a cisplatina (carboplatina). Para tratar o câncer ovariano, pode-se combinar um composto da presente invenção com a cisplatina (carboplatina), o taxotere, a doxorrubincina, o topotecano, e/ou o tamoxifeno. Para tratar o câncer de mama, pode-se combinar um composto da presente invenção com o taxotere (taxol), a gencitabina (capecitabina), o tamoxifeno , o letrozol, o tarceva, o lapatinib, PD0325901, a avastina, a herceptina, o OSI-906, e/ou o OSI-930. Para tratar o câncer de pulmão, pode-se combinar um composto da presente invenção com o taxotere (taxol), a gencitabina, a cisplatina, o pemetrexed, o Tarceva, o PD0325901, e/ou a avastina.
[0326]Os agentes terapêuticos adicionais que podem ser combinados com um composto da invenção são encontrados em "The Pharmacological Basis of Therapeutics" de Goodman e Gilman, Décima Edição, editado por Hardman, Limbird e Gilman, ou no Physician’s Desk Reference, ambos os quais são incorporados neste documento por referência em sua totalidade.
[0327]Os compostos descritos neste documento podem ser usados em combinação com os agentes divulgados neste documento ou outros agentes adequados, dependendo da condição que está sendo tratada. Consequentemente, em algumas modalidades, os um ou mais compostos da invenção serão coadministrados com outros agentes como descritos acima. Quando usados na terapia de combinação, os compostos descritos neste documento são administrados com o segundo agente de modo simultâneo ou separado. Esta administração em combinação pode incluir a administração simultânea dos dois agentes na mesma forma de dosagem, a administração simultânea em formas de dosagens separadas, e a administração separada. Ou seja, um composto descrito neste documento e quaisquer dos agentes descritos acima podem ser formulados juntos na mesma forma de dosagem e administrados simultaneamente. Alternativamente, um composto da invenção e quaisquer dos agentes descritos acima podem ser administrados simultaneamente, onde ambos os agentes estão presentes em formulações separadas. Em outra alternativa, um composto da presente invenção pode ser administrado exatamente seguido por quaisquer dos agentes descritos acima, ou vice-versa. Em algumas modalidades do protocolo de administração separada, um composto da invenção e quaisquer dos agentes descritos acima são administrados alguns minutos separadamente ou algumas horas separadamente, ou alguns dias separadamente.
[0328]Os exemplos e as preparações proporcionados abaixo ilustram adicionalmente e exemplificam os compostos da presente invenção e os métodos de preparar tais compostos. É para ser entendido que o escopo da presente invenção não é limitado, de modo algum, pelo escopo dos exemplos e preparações que se seguem. Nos exemplos a seguir, e por todo o relatório descritivo e reivindicações, as moléculas com um único centro quiral, salvo observação em contrário, existem como uma mistura racêmica. As moléculas com dois ou mais centros quirais, a não ser que de outro modo observado, existem como uma mistura racêmica de diastereoisômeros. Os enantiômeros/diastereoisômeros individuais podem ser obtidos por métodos conhecidos para aqueles versados na técnica.
EXEMPLOS
[0329]Os exemplos a seguir são proporcionados para propósitos ilustrativos. Os outros compostos de estrutura (I) foram preparados de acordo com os procedimentos gerais a seguir, conforme indicado na Tabela 1. EXEMPLO 1 SÍNTESE DE 1-(4-(7-CLORO-6-(2-CLOROFENIL)QUINAZOLIN-4- Na2CO3 (3 eq.), Pd(PPh3)4 (0,1 eq.)
Figure img0153
[0330]O composto 1 foi preparado de acordo com o Método A conforme descrito abaixo: 2-Amino-5-(2-clorofenil)-4-clorobenzoato de metila
[0331]Uma mistura de 2-amino-5-bromo-4-clorobenzoato de metila (1,2 g, 4,54 mmol), ácido 2-clorofenilborônico (0,85 g, 5,44 mmol), Na2CO3 (1,44 g, 13,61 mmol), e Pd(PPh3)4 (0,52 g, 0,45 mmol), em 1,4-dioxana (30 mL) e água (6 mL), foi agitada a 75oC, sob argônio, por 16 h. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente (TA), e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (acetato de etila / petróleo = 8 : 1) para proporcionar o produto desejado (1,22 g, 91% de rendimento) como um sólido amarelo. 7-Cloro-6-(2-clorofenil)quinazolin-4-ol
[0332]Uma mistura de 2-amino-5-(2-clorofenil)-4-clorobenzoato de metila (342 mg, 1,16 mmol), CH(OMe)3 (306 mg, 2,89 mmol), e NH4OAc (223 mg, 2,89 mmol), em MeOH (1 mL), em um tubo vedado, foi agitada a 130oC por 4,5 h. A mistura foi deixada esfriar até a TA, e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel eluindo com DCM e MeOH (40 : 1), para produzir o produto desejado (277 mg, 82% de rendimento) como um sólido branco. ESI-MS m/z: 289,2 [M - H]-. 4,7-Dicloro-6-(2-clorofenil)quinazolina
[0333]Uma mistura de 7-cloro-6-(2-clorofenil)quinazolin-4-ol (277 mg, 0,95 mmol), PCl5 (397 mg, 1,90 mmol) e POCl3 (16 mL) foi agitada ao refluxo por 20 h. A mistura foi deixada esfriar até a TA, e então concentrada in vacuo para produzir o produto bruto (1,19 g) como um óleo escuro, o qual foi usado diretamente na etapa seguinte, sem purificação adicional. 4-(7-Cloro-6-(2-clorofenil)quinazolin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc- butila
[0334]A 4,7-dicloro-6-(2-clorofenil)quinazolina acima obtida (1,19 g) foi adicionada à mistura de piperazina-1-carboxilato de terc-butila (5 g, 26,9 mmol) e Et3N (7,76 g, 76,8 mmol), em DCM (200 mL), a 0 oC, e a mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por 1 h. A mistura foi vertida em água (500 mL) e solução de salmoura (100 mL), e então o diclorometano (DCM) (200 mL) foi adicionado. A mistura foi filtrada através de papel de filtro. A camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel, eluindo com DCM e MeOH (30 : 1), para produzir o produto desejado (184 mg, 42% de rendimento, 2 etapas) como um óleo amarelo claro. ESI-MS m/z: 459,3 [M + H]+. 1-(4-(7-Cloro-6-(2-clorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona
[0335]Uma mistura de 4-(7-cloro-6-(2-clorofenil)quinazolin-4-il)piperazina-1- carboxilato de tercbutila (184 mg, 0,40 mmol) e HCl, em MeOH (20 mL), foi agitada na TA por 1 h. A mistura foi concentrada in vacuo para produzir o produto bruto (176 mg) como um sólido amarelo, o qual foi usado diretamente na etapa seguinte, sem purificação adicional. 1-(4-(7-Cloro-6-(2-clorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona (1)
[0336]A 1-(4-(7-cloro-6-(2-clorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1- ona bruta acima obtida (17 6 mg) foi dissolvida em Et3N (450 mg, 4,45 mmol) e DCM (30 mL) e esfriada para 0°C, o cloreto de acriloíla (44 mg, 0,49 mmol) em DCM (50 mL) foi adicionado à mistura. A mistura resultante foi deixada aquecer até a TA e agitada na TA por 1,5 h. A mistura de reação foi finalizada com solução aquosa saturada de NaHCO3, e então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCO3 e solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel, eluindo com DCM e MeOH (30 : 1), para produzir o produto desejado (82 mg, 50% de rendimento, 2 etapas) como um sólido amarelo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,75 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,62-7,49 (m, 4H), 6,81 (dd, J = 10,4, 16,4 Hz, 1H), 6,15 (dd, J = 16,4, 2,4 Hz, 1H), 5,71 (dd, J = 10,4, 2,0 Hz, 1H), 3,87-3,72 (m, 8H). ESI-MS m/z: 413,2 [M + H]+. EXEMPLO 2 SÍNTESE DE 1-(4-(7-CLORO-6-FENILQUINAZOLIN-4-IL)PIPERAZIN-1 - IL)PROP-2-EN-1-ONA
Figure img0154
[0337]O composto 18 foi preparado de acordo com o Método B conforme descrito abaixo: 6-Bromo-7-cloroquinazolin-4-ol
[0338]Uma mistura de 2-amino-5-bromo-4-clorobenzoato de metila (1 g, 3,95 mmol) e NH2CHO (20 mL) foi agitada a 200oC por 3 h. A mistura foi deixada esfriar até a TA e finalizada com água. O precipitado sólido foi coletado por filtração e secado in vacuo para produzir o produto desejado (669 mg, 66% de rendimento) como um sólido marrom. 6-Bromo-4,7-dicloroquinazolina
[0339]Uma mistura de 6-bromo-7-cloroquinazolin-4-ol (669 mg, 2,59 mmol), PCl5 (1,6 g, 7,78 mmol) e POCl3(15 mL) foi agitada ao refluxo por 16 h. A mistura foi deixada esfriar até a TA e então concentrada in vacuo para produzir o produto desejado como um óleo escuro, o qual foi usado diretamente na etapa seguinte, sem purificação adicional. 4-(6-Bromo-7-cloroquinazolin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[0340]A 6-bromo-4,7-dicloroquinazolina bruta acima obtida foi adicionada à mistura de piperazina-1-carboxilato de terc-butila (4,82 g, 25,9 mmol) e Et3N (2,62 g, 25,9 mmol) em DCM (70 mL). A mistura resultante foi agitada na TA por 2 h e então foi finalizada com solução aquosa saturada de NaHCO3. A mistura foi extraída com DCM, lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 e solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel, eluindo com acetato de etila e éter de petróleo (4: 1), para produzir o produto desejado (631 mg, 57% de rendimento, 2 etapas) como um sólido amarelo. ESI-MS m/z : 429,3 [M + H]+. 4-(7-Cloro-6-fenilquinazolin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[0341]Uma mistura de 4-(6-bromo-7-cloroquinazolin-4-il)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (200 mg, 0,47 mmol), ácido fenilborônico (115 mg, 0,94 mmol), solução de Na2CO3 (2,0 M, 0,71 mL, 1,41 mmol), Pd(PPh3)4 (109 g, 0,094 mmol), em 1,4-dioxana (10 mL), foi agitada ao refluxo, sob argônio, por 16 h. A mistura foi deixada esfriar até a TA, diluída com acetato de etila, e então lavada com H2O e solução de salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel, eluindo com acetato de etila e éter de petróleo (1 : 4), para produzir o produto desejado (120 mg, 60% de rendimento) como um óleo amarelo. ESI-MS m/z : 425,4 [M + H]+. 1-(4-(7-Cloro-6-fenilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona
[0342]O composto do título foi preparado a partir de 4-(7-cloro-6- fenilquinazolin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila em duas etapas, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ: 8,74 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,50-7,45 (m, 5H), 6,58 (dd, J = 16,8, 10,4 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 16,4, 1,6 Hz, 1H), 5,77 (dd, J = 10,4, 2,0 Hz, 1H), 3,92-3,81 (m, 8H). ESI-MS m/z: 379,3 [M + H]+. EXEMPLO 3 SÍNTESE DE 1-(4-(6-CLORO-5-(2-CLOROFENIL)-1H-INDAZOL-3- ILAMINO)PIPERIDIN-1-IL)PROP-2-EN-1-ONA
Figure img0155
[0343]O composto 31 foi preparado de acordo com o Método C conforme descrito abaixo: 4-Metil-N'-(2',4,6-triclorobifenilcarbonil)benzenossulfono-hidrazida
[0344]A uma solução agitada de cloreto de 2',4,6-triclorobifenil-3-carbonila (5,5 g) em tolueno, na TA, foi adicionado o NH2NHTs (3,8 g, 20,3 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 75oC durante a noite. A mistura foi deixada esfriar até a TA. O sólido foi coletado por filtração e secado in vacuo para proporcionar o produto desejado (6 g, 75% de rendimento) como um sólido branco. Cloreto de 2',4,6-tricloro-N'-tosilbifenil-3-carbo-hidrazonoíla
[0345]Uma solução de 4-metil-N'-(2',4,6-triclorobifenilcarbonil) benzenossulfono-hidrazida (2,3 g, 4,5 mmol) em SOCl2 (5,8 g, 45 mmol) foi agitada a 75oC, por 4 h. A mistura foi deixada esfriar até a TA, e então o éter de petróleo foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a 0oC por 1 h. O precipitado foi coletado por filtração e secado in vacuo para proporcionar o produto desejado (1,6 g, 67% de rendimento) como um sólido branco. 4-((6-Cloro-5-(2-clorofenil)-1-tosil-1H-indazol-3-il)(4-metoxibenzil)amino) piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[0346]A uma solução agitada de cloreto de 2',4,6-tricloro-N'-tosilbifenil-3- carbo-hidrazonoíla (1,6 g, 3,4 mmol) em 100 mL de NMP, na TA, foi adicionado o 4- (4-metoxibenzilamino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,1 g, 3,4 mmol), seguido pelo K2CO3 (1,4 g, 10,2 mmol). A mistura de reação foi agitada a 40oC durante a noite. A mistura foi deixada esfriar até a TA, e dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (1 - 20% de acetato de etila / éter de petróleo), para proporcionar o produto desejado (550 mg, 23% de rendimento) como um sólido branco. 4-((6-Cloro-5-(2-clorofenil)-1H-indazol-3-il)(4-metoxibenzil)amino) piperidina- 1-carboxilato de terc-butila
[0347]A uma solução agitada de 4-((6-cloro-5-(2-clorofenil)-1-tosil-1H- indazol-3-il)(4-metoxibenzil)amino) piperidina-1-carboxilato de terc-butila (550 mg, 0,75 mmol) em THF (20 mL) e água (5 mL), na TA, foi adicionado o NaOH (75 mg, 1,87 mmol), e a mistura resultante foi agitada ao refluxo durante a noite. A mistura de reação foi esfriada para a TA e dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (1 - 10% de acetato de etila / éter de petróleo), para proporcionar o produto desejado (100 mg, 23% de rendimento) como um sólido branco. ESI-MS m/z: 581,5 [M + H]+. 6-Cloro-5-(2-clorofenil)-N-(piperidin-4-il)-1H-indazol-3-amina
[0348]Uma solução de 4-((6-cloro-5-(2-clorofenil)-1H-indazol-3-il)(4- metoxibenzil)amino) piperidina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,17 mmol), em 5 mL de TFA, foi agitada ao refluxo por 2 h. A mistura de reação foi deixada esfriar até a TA e então dividida entre solução aquosa saturada de NaHCO3 e acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo para proporcionar o produto desejado (62 mg) como um sólido amarelo. O produto bruto foi usado diretamente na etapa seguinte, sem purificação adicional. 1-(4-(6-Cloro-5-(2-clorofenil)-1H-indazol-3-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
[0349]A uma solução agitada de ácido acrílico (12,4 mg, 0,17 mmol) em 5 mL de DMF, na TA, foram adicionados sequencialmente a 6-cloro-5-(2-clorofenil)-N- (piperidin-4-il)-1H-indazol-3-amina (62 mg, 0,17 mmol), o HOBT (30 mg, 0,22 mmol), o EDCI (42 mg, 0,22 mmol), e a TEA (52 mg, 0,51 mmol). A mistura de reação foi agitada na TA durante a noite. A mistura foi dividida entre a solução de salmoura e o acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para dar o produto desejado (2 mg, 3% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ: 11,67 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,56-7,58 (m, 1H), 7,41-7,47 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,36-7,39 (m, 1H), 6,80-6,87 (m, 1H), 6,07 (dd, J = 2,5,16,7 Hz, 1H), 6,04 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,65 (dd, J = 2,4, 10,4 Hz, 1H), 4,23(d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,98(d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,76-3,80 (m, 1H), 3,26 (t, J = 13,0 Hz, 1H), 2,97 (t, J = 10,2 Hz, 1H), 2,06 (m, 2H), 1,38 (m, 2H). ESI-MS m/z: 415,1 [M + H]+. EXEMPLO 4 SÍNTESE DE 1-(4-(6-CLORO-7-(2-CLOROFENIL)ISOQUINOLIN-1- IL)PIPERAZIN-1-IL)PROP-2-EN-1-ONA (24)
Figure img0156
[0350]O composto 24 foi preparado de acordo com o Método D conforme descrito abaixo: N-(3-Bromo-4-clorobenzil)-2,2-dietoxietanamina
[0351]A uma solução de 3-bromo-4-clorobenzaldeído (10,0 g, 45 mmol) e 2,2-dietoxietanamina (6,68 g, 50 mmol), em 200 mL de DCM, na TA, foi adicionado 0,5 mL de AcOH e a mistura resultante foi agitada na TA por 30 min. A esta mistura foi adicionado o NaCNBH3 (8,1 g, 135 mmol) em porções e então agitou-se na TA durante a noite. A mistura de reação foi repartida entre a água e o DCM. A camada orgânica foi lavada com água (80 mL x 2) e solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo, para proporcionar o produto desejado (11 g, 72% de rendimento) como um óleo. O produto bruto obtido foi usado diretamente na etapa seguinte, sem purificação adicional. N-(3-Bromo-4-clorobenzil)-2,2-dietóxi-N-tosiletanamina
[0352]A uma solução de N-(3-bromo-4-clorobenzil)-2,2-dietoxietanamina (11 g, 33 mmol), em 100 mL de DCM, foi adicionada a piridina (10 mL) e a mistura resultante foi esfriada para 0 oC. A esta mistura foi adicionada uma solução de cloreto de 4-metilbenzeno-1-sulfonila (6,8 g, 36 mmol), em 50 mL de DCM, gota a gota. A mistura de reação foi deixada aquecer até a TA e a agitação foi continuada até que a conversão fosse completada. A mistura de reação foi lavada duas vezes com solução aquosa de HCl (2 M), solução de bicarbonato de sódio e solução de salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (5-20% de acetato de etila / éter de petróleo), para proporcionar o produto desejado (12,5 g, 78% de rendimento). ESI-MS m/z: 490,2 [M+H]+. 7-Bromo-6-cloroisoquinolina
[0353]O AlCl3 (14,9 g) foi suspenso em DCM, na TA, uma solução de N-(3- bromo-4-clorobenzil)-2,2-dietóxi-N-tosiletanamina (11,0 g, 22,5 mmol) em 75 mL de DCM foi adicionada e a mistura resultante foi agitada durante a noite. A mistura foi vertida em água gelada, e extraída com DCM. A camada orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (10-40% de acetato de etila / éter de petróleo), para proporcionar o produto desejado (5 g, 92,5% de rendimento) como um sólido branco. ESI-MS m/z: 242 [M+H]+. 2-Óxido de 7-bromo-6-cloroisoquinolina
[0354]A uma solução de 7-bromo-6-cloroisoquinolina (5,5 g, 22,8 mmol) em 100 mL de DCM, na TA, foi adicionado o ácido m-cloroperbenzóico (70%, 5,88 g, 34,2 mmol) e a mistura resultante foi agitada na TA durante a noite. O precipitado foi filtrado e enxaguado com DCM. O filtrado foi lavado com solução de bicarbonato de sódio. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM. A camada orgânica combinada foi secada com Na2SO4 anidro e concentrada in vacuo para proporcionar o produto desejado (4,6 g, 79% de rendimento). O produto bruto foi usado diretamente na etapa seguinte, sem purificação adicional. ESI-MS m/z: 258,2 [M+H]+. 1-(4-(6-cloro-7-(2-clorofenil)isoquinolin-1-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona
[0355]O composto do título foi preparado a partir do 2-Óxido de 7-bromo-6- cloroisoquinolina em cinco etapas, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,22-8,21 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,65-7,47 (m, 5 H), 6,87 (dd, J = 16,9, 10,5 Hz, 1H), 6,16 (dd, J = 16,7, 1,7 Hz, 1H), 5,72 (dd, J = 10,3, 2,1 Hz, 1H), 3,83 (m, 4H), 3,37 (m, 4H). ESI-MS m/z: 412,2 [M+H]+. EXEMPLO 5
Figure img0157
[0356]O composto 27 foi preparado de acordo com o Método E conforme descrito abaixo: 2-((3-Cloro-4-iodofenilamino)metileno)malonato de dietila
[0357]A 3-cloro-4-iodoanilina (3,0 g, 11,8 mmol) e o 2- (etoximetileno)malonato de dietila (12,78 g, 59,2 mmol) foram misturados em um frasco de um único gargalo, de 100 mL, e a mistura resultante foi aquecida para 120oC e agitada por 2,5 h. A mistura foi deixada esfriar até a TA e purificada por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (10-20% de acetato de etila / éter de petróleo), para proporcionar o produto desejado (3,93 g) como um sólido branco. ESI-MS m/z : 422,1 [M - H]-. 7-Cloro-4-hidróxi-6-iodoquinolina-3-carboxilato de etila
[0358]O 2-(((3-cloro-4-iodofenil)imino)metil) malonato de (E)-dietila (2,0 g, 4,73 mmol) foi suspenso em 30 mL de Ph2O. A mistura foi agitada a 250 oC por 4 h. A mistura foi deixada esfriar até a TA e então 100 mL de éter de petróleo foram adicionados. O sólido branco foi coletado por filtração e enxaguado com éter de petróleo (100 mL) para proporcionar o produto desejado (1,20 g) como um sólido branco. Ácido 7-cloro-4-hidróxi-6-iodoquinolina-3-carboxílico
[0359]O 7-cloro-4-hidróxi-6-iodoquinolina-3-carboxilato de etila (1,2 g, 3,18 mmol) foi suspenso em solução aquosa de NaOH a 10% (50 mL). A mistura foi agitada ao refluxo por 3,5 h. O sólido branco foi lentamente dissolvido em solução de NaOH. Após a mistura transformar-se em uma fase incolor, ela foi mantida aquecendo por 1 h adicional. A mistura foi deixada esfriar até a TA, e o sólido branco foi separado. A mistura foi acidificada com HCl con. para ajustar o pH para 2. O precipitado branco foi coletado por filtração e enxaguado com éter de petróleo para proporcionar o produto desejado (1,13 g) como um sólido branco. 7-Cloro-6-iodoquinolin-4-ol
[0360]O ácido 7-cloro-4-hidróxi-6-iodoquinolina-3-carboxílico (1,134 g, 3,25 mmol) foi suspenso em 40 mL de Ph2O. A mistura foi agitada a 250oC por 3,5 h. A mistura foi deixada esfriar até a TA e 100 mL de éter de petróleo foram adicionados. O sólido foi coletado por filtração, e enxaguado com éter de petróleo para proporcionar o produto desejado (0,92 g) como um sólido branco. 4,7-Dicloro-6-iodoquinolina
[0361]O 7-cloro-6-iodoquinolin-4-ol (591 mg, 1,94 mmol) foi dissolvido em 40 mL de POCl3 e a mistura foi agitada ao refluxo por 3 h. A mistura foi deixada esfriar até a TA e concentrada in vacuo. O resíduo foi vertido em uma solução de Et3N (2,93 g, 29,03 mmol, 15 eq.) em 40 mL de DCM, a 0oC. A mistura foi dividida entre o acetato de etila e a solução de salmoura. A camada orgânica foi secada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (40% de acetato de etila / éter de petróleo), para proporcionar o produto desejado (895 mg) como um sólido. ESI-MS m/z: 323,9 [M + H]+. 4-(7-Cloro-6-iodoquinolin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[0362]A 4,7-dicloro-6-iodoquinolina (200 mg, 0,62 mmol) foi misturada com o piperazina-1-carboxilato de terc-butila (172 mg, 0,93 mmol) e a Et3N (250 mg, 2,47 mmol), em 15 mL DMSO. A mistura resultante foi agitada a 80oC, sob argônio, por 16 h. A mistura foi vertida em 250 mL de água e 50 mL de solução de salmoura, e então extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4, e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (20-30% de acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar o produto desejado (132 mg). ESI-MS m/z: 374,2 [M + H]+. 4-(7-Cloro-6-(2-clorofenil)quinolin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[0363]O 4-(7-cloro-6-iodoquinolin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (130 mg, 0,28 mmol) foi misturado com o ácido (2-clorofenil)borônico (109 mg, 0,33 mmol), o Pd(PPh3)4 (32 mg, 0,028 mmol) e o Na2CO3 (88 mg, 0,83 mmol), em 1,4dioxana (20 mL) e água (4 mL). A mistura foi agitada a 70oC, sob argônio, por 4 h. A mistura foi deixada esfriar até a TA e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (30-40% de acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar o desejado (100 mg). ESI-MS m/z: 458,3 [M + H]+. 1-(4-(7-Cloro-6-(2-clorofenil)quinolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona O 4-(7-cloro-6-(2-clorofenil)quinolin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc- butila (100 mg, 0,22 mmol) foi dissolvido em solução de MeOH-HCl a 20% (20 mL). A mistura foi agitada na TA por 1 h. A mistura foi concentrada in vacuo para produzir um sal sólido amarelo (124 mg). O sal amarelo (124 mg, 0,32 mmol) foi dissolvida em 30 mL de DCM, na presença de Et3N (191 mg, 1,89 mmol). A mistura foi esfriada para 0 oC e então uma solução de cloreto de acriloíla (32 mg, 0,35 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionada, gota a gota. A mistura foi agitada a 0oC por 30 min. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (50-100% de acetato de etila / éter de petróleo), para proporcionar o produto desejado (35 mg). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8,78-879 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,65-7,51 (m, 4H), 7,10-7,09 (m, 1H), 6,87 (dd, J = 16,4, 10,4 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 5,71 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,81 (br s, 4H), 3,22 (br s, 4H). ESI-MS m/z: 412,2 [M + H]+. EXEMPLO 6 SÍNTESE DE 4-(4-ACRILOILPIPERAZIN-1-IL)-7-CLORO-6-(4- CLOROFENIL)QUINOLINA-3-CARBONITRILA (42)
Figure img0158
[0364]O composto 42 foi preparado de acordo com o Método G conforme descrito abaixo: 3-Cloro-4-(4-clorofenil)benzenamina
[0365]Uma mistura de 3-cloro-4-iodobenzenamina (500 mg, 1,97 mmol), ácido 4-clorofenilborônico (324 mg, 2,07 mmol), Na2CO3 (627 mg, 5,92 mmol) e Pd(PPh3)4 (228 mg, 0,20 mmol), em 1,4-dioxana (21 mL) e H2O (4 mL), foi agitada a 80 oC, sob argônio, por 16 h. A mistura foi deixada esfriar até a TA e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (acetato de etila / éter de petróleo = 5/1) para proporcionar o produto desejado (424 mg, 91% de rendimento) como um sólido amarelo. 3-(3-Cloro-4-(4-clorofenil)-fenilamino)-2-cianoacrilato de (E)-etila
[0366]Uma mistura de 3-cloro-4-(4-clorofenil)benzenamina (250 mg, 1,05 mmol) e 2-ciano-3-etoxiacrilato de (E)-etila (186 mg, 1,10 mmol) foi agitada a 100oC por 2 h e então a 130oC por 4 h. A mistura foi deixada esfriar até a TA e concentrada in vacuo. O resíduo foi triturado com acetato de etila para proporcionar o produto desejado (219 mg, 55% de rendimento) como um sólido branco. ESI-MS m/z: 359,1 [M-H]-. 7-cloro-6-(4-clorofenil)-4-hidroxiquinolina-3-carbonitrila
[0367]Uma mistura de 3-(3-Cloro-4-(4-clorofenil)-fenilamino)-2-cianoacrilato de (E)-etila (219 mg, 0,608 mmol) em Ph2O (8 mL) foi agitada a 253oC por 4 h. A mistura foi esfriada para TA e vertida em éter de petróleo (20 mL). O precipitado foi coletado por filtração e lavado com éter de petróleo (50 mL x 2), para produzir o produto desejado (65 mg, 34% de rendimento) como um sólido marrom. 4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-7-cloro-6-(4-clorofenil)quinolina-3-carbonitrila
[0368]O composto do título foi preparado a partir do 7-cloro-6-(4- clorofenil)quinolin-4-ol em quatro etapas, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,84 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,66-7,59 (m, 4H), 6,88 (dd, J = 16,8, 10,4 Hz, 1H), 6,17 (dd, J = 16,8, 2,0 Hz, 1H), 5,74 (dd, J = 10,4, 2,0 Hz, 1H), 3,83-3,74 (m, 8H). ESI-MS m/z : 437,2 [M + H]+. EXEMPLO 7 SÍNTESE DE 1-(4-(5-(4-CLOROFENIL)TIENO[2,3-D]PIRIMIDIN-4- IL)PIPERAZIN-1-IL)PROP-2-EN-1-ONA (22)
Figure img0159
[0369]O composto 22 foi preparado de acordo com o Método H conforme descrito abaixo: 4-(5-(4-Clorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc- butila
[0370]Uma solução de 4-cloro-5-(4-clorofenil)tieno[2,3-d]pirimidina (180 mg, 0,64 mmol), piperazina-1-carboxilato de terc-butila (119 mg, 0,64 mmol) e di-isopropil amina, em THF (6 mL), foi agitada na TA durante a noite. A mistura foi dividida entre o DCM e a água. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo para proporcionar o produto desejado, o qual foi usado diretamente na etapa seguinte, sem purificação adicional. Cloridrato de 5-(4-clorofenil)-4-(piperazin-1-il)tieno[2,3-d]pirimidina
[0371]A uma suspensão do 4-(5-(4-clorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4- il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila obtido da etapa anterior, em 1,4-dioxana (10 mL) e MeOH (5 mL), foi adicionada uma solução de HCl em 1,4-dioxana (4 M, 1,0 mL). A mistura foi agitada na TA durante a noite. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo foi usado diretamente na etapa seguinte, sem purificação adicional. 1-(4-(5-(4-Clorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona
[0372]A uma solução do Cloridrato de 5-(4-clorofenil)-4-(piperazin-1- il)tieno[2,3-d]pirimidina obtido acima, em DCM (10 mL), a 0°C, foi adicionada a Et3N (0,2 mL), seguida pelo cloreto de acriloíla. A mistura resultante foi deixada aquecer até a TA e agitada por 1 h. A mistura foi dividida entre o DCM e a água. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por meio de Isolera One (cartucho de sílica, 0-60% de acetato de etila / hexanos) para proporcionar o produto desejado (27,5 mg). RMN 1H (300 MHz, CDCl3), δ: 8,64 (s, 1H), 7,35-7,48 (m, 4H), 7,30 (s, 1H), 6,42-6,60 (m, 1H), 6,26 (d, J = 24 Hz, 1H), 5,69 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,10-3,35 (m, 8 H). ESI-MS m/z: 385,0 [M+H]+. EXEMPLO 8 SÍNTESE DE 1-(4-(8-(2-CLOROFENIL)QUINAZOLIN-2-IL)PIPERAZIN-1 - IL)PROP-2-EN-1-ONA (35)
Figure img0160
[0373]O composto 35 foi preparado de acordo com o Método I conforme descrito abaixo: 4-(8-Bromoquinazolin-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[0374]O composto do título foi preparado a partir da 8-bromo-2- cloroquinazolina, de acordo com o procedimento descrito na etapa 1 no Exemplo 7. 4-(8-(2-Clorofenil)quinazolin-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[0375]Uma mistura de 4-(8-Bromoquinazolin-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (250 mg, 0,64 mmol), ácido 2-clorofenilbrônico (110 mg, 1,1 mmol) e Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (50 mg), em uma mistura de 1,4-dioxana (6 mL) e solução sat. de NaHCO3 (3 mL), foi agitada a 100oC por 1 h. A mistura foi deixada esfriar até a TA, e dividida entre a água e o acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por meio de Isolera One (cartucho de sílica, 0-60% de acetato de etila /hexanos) para proporcionar o produto desejado. 1-(4-(8-(2-Clorofenil)quinazolin-2-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona
[0376]O composto do título foi preparado a partir do 4-(8-(2- Clorofenil)quinazolin-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila, de acordo com o procedimento descrito nas etapas 2 e 3 no Exemplo 7. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δ: 9,07 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 6,8, 1,2 Hz, 1H), 7,46-7,56 (m, 1H), 7,39-7,42 (m, 4H), 6,58 (dd, J = 16,8, 10,8 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 16,8, 2,0 Hz, 1H), 5,71 (dd, J = 10,6, 1,9 Hz, 1H), 3,8-3,9 (br., 4H), 3,68-3,78 (br., 2H), 3,553,62 (br., 2H). ESI-MS m/z: 379,1 [M+H]+. EXEMPLO 9 SÍNTESE DE 1-(4-(5-(2-CLOROFENIL)-7H-PIRROLO[2,3-D]PIRIMIDIN-4- IL)PIPERAZIN-1 -IL)PROP-2-EN-1-ONA (28)
Figure img0161
[0377]O composto 28 foi preparado de acordo com o Método J conforme descrito abaixo: 4-Cloro-7H-pirrolo[2,3]pirimidina
[0378]Uma mistura de 1H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(7H)-ona (2,5 g, 18,6 mmol), em 46 mL de POCl3, foi agitada ao refluxo por 5 h. A mistura foi deixada esfriar até a TA e então concentrada in vacuo para remover a quantidade em excesso de POCl3. O gelo foi adicionado ao resíduo e a mistura foi agitada na TA por 10 min. A camada aquosa foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada in vacuo para proporcionar o produto desejado (1,5 g, 54% de rendimento) como um sólido não totalmente branco. 4-Cloro-5-iodo-7H-pirrolo[2,3]pirimidina
[0379]A 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1,8 g 11,9 mmol) e a N- iodossuccinamida (3 g, 13,1 mmol) foram misturadas em um frasco de fundo redondo. O frasco foi secado sob alto vácuo por 5 h e então enchido novamente com argônio. A esta mistura foi adicionada a DMF seca (100 mL) e a mistura resultante foi agitada no escuro por 20 h. A reação foi finalizada com metanol e concentrada in vacuo. O resíduo foi diluído com 150 mL de DCM e lavado com água (200 mL), sulfito de sódio aquoso saturado (200 mL), e solução de salmoura (100 mL). A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (50% de acetato de etila / hexanos), para proporcionar o produto desejado (3,1 g, 95% de rendimento) como um sólido branco. ESI-MS m/z: 279,5 [M + H]+. 4-Cloro-5-iodo-7-benzenossulfonil-pirrolo[2,3-d]pirimidina
[0380]A uma solução de 4-cloro-5-iodo-7H-pirrolo[2,3]pirimidina (280 mg, 1 mmol) em DMF (5 mL), a 0°C, foi adicionado o NaH (60%, 52 mg, 1,3 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 0°C por 30 min. A esta mistura foi adicionado o cloreto de benzenossulfonila (194 mg, 1,1 mmol). A mistura foi então agitada na TA por 2 h. A mistura foi dividida entre o acetato de etila e a água. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel, para proporcionar o produto desejado (300 mg, 71,6% de rendimento). 4-Cloro-5-(2-clorofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
[0381]A uma solução de 4-cloro-5-iodo-7-benzenossulfonil-pirrolo[2,3- d]pirimidina (300 mg, 0,71 mmol) e ácido 2-clorofenilborônico (167 mg, 1,07 mmol), em 1,4-dioxana (15 mL) e água (3 mL), foram adicionados o Pd(PPh3)4 (60 mg) e o Na2CO3 (227 mg, 2,14 mmol). A mistura foi agitada a 80°C durante a noite. A mistura foi deixada esfriar até a TA e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel, para proporcionar o produto desejado (120 mg, 63% de rendimento). ESI-MS m/z: 262,2 [M - H]-. 4-(5-(2-clorofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[0382]A uma solução de 4-cloro-5-(2-clorofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (120 mg, 0,45 mmol) e piperazina-1-carboxilato de terc-butila (254 mg, 1,36 mmol), em 1,4-dioxana (15 mL), foi adicionada a DIEA (293 mg, 2,27 mmol). A mistura foi agitada a 100°C durante a noite. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel para proporcionar o produto desejado (120 mg, 64% de rendimento). 1-(4-(5-(2-Clorofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1- ona
[0383]O composto do título foi preparado a partir do 4-(5-(2-clorofenil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila, em duas etapas, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,5 (s, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,3 (s, 2H), 6,5 (m, 1H), 6,3 (m, 1H), 5,7 (m, 1H), 3,4 (m, 8H). ESI-MS m/z: 368,3 [M + H]+. EXEMPLO 10 SÍNTESE DE 1-(4-(2-AMINO-7-CLORO-6-(4-CLOROFENIL)QUINAZOLIN-4- IL)PIPERAZIN-1-IL)PROP-2-EN-1-ONA (39) E 1-(4-(7-CLORO-6-(4-CLOROFENIL)- 2-METOXIQUINAZOLIN-4-IL)PIPERAZIN-1-IL)PROP-2-EN-1-ONA (43)
Figure img0162
[0384]Os compostos 39 e 43 foram preparados de acordo com o Método F conforme descrito abaixo: 6-Bromo-7-cloroquinazolina-2,4-diol
[0385]Uma mistura de 2-amino-5-bromo-4-clorobenzoato de metila (3,0 g, 11,34 mmol) e ureia (1,36 g, 22,68 mmol, 2 eq.) foi agitada a 200 oC por 3 h. A mistura foi deixada esfriar até a TA, triturada com acetato de etila e secada para proporcionar o produto desejado (2,39 g) como um sólido marrom. 6-Bromo-2,4,7-tricloroquinazolina
[0386]A mistura de 6-bromo-7-cloroquinazolina-2,4-diol (1,1 g, 6,79 mmol) em 30 mL de POCl3 foi agitada ao refluxo por 2 dias. A mistura foi deixada esfriar até a TA e concentrada in vacuo para remover o POCl3. O resíduo foi vertido em uma solução de Et3N (13,7 g, 20 eq.) em 30 mL de DCM, a 0oC. A mistura foi dividida entre o acetato de etila e a solução de salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel (5-10% de acetato de etila / éter de petróleo), para proporcionar o produto desejado (474 mg) como um sólido amarelo. 4-(6-Bromo-2,7-dicloroquinazolin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[0387]A uma solução de piperazina-1-carboxilato de terc-butila (123 mg, 0,66 mmol) em DMF (10 mL), na TA, foi adicionada a DIEA (94 mg, 0,72 mmol), seguida pela 6-bromo-2,4,7-tricloroquinazolina (206 mg, 0,66 mmol). A mistura resultante foi agitada a 50oC por 40 min. A mistura foi deixada esfriar até a TA e dividida entre a água e o acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (5% de acetato de etila / éter de petróleo), para proporcionar o produto desejado (222 mg) como um sólido amarelo. ESI-MS m/z : 463,2 [M + H]+. 4-(6-Bromo-7-cloro-2-metoxiquinazolin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[0388]A uma solução de NaOMe (26 mg, 0,476 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionado o 4-(6-bromo-2,7-dicloroquinazolin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc- butila (110 mg, 0,238 mmol). A mistura foi agitada a 60oC, sob argônio, por 40 min. A mistura foi finalizada por água (1,0 mL) e então concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (10-20% de acetato de etila / éter de petróleo), para proporcionar o produto desejado (55 mg) como um sólido amarelo. ESI-MS m/z : 459,2 [M + H]+. 4-(7-Cloro-6-(4-clorofenil)-2-metoxiquinazolin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[0389]A mistura de 4-(6-bromo-7-cloro-2-metoxiquinazolin-4-il)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (85 mg, 0,19 mmol), ácido (4-clorofenil)borônico (35 mg, 0,22 mmol), Pd(PPh3)4 (22 mg, 0,019 mmol), Na2CO3 (60 mg, 0,56 mmol), em dioxana (20 mL) e água (2 mL), foi agitada a 80oC, sob argônio, por 16 h. A mistura foi deixada esfriar até a TA e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (10-20% de acetato de etila / éter de petróleo), seguida por Prep-TLC, para proporcionar o produto desejado (100 mg) como um sólido branco. ESI-MS m/z: 489,4 [M + H]+. 1-(4-(7-Cloro-6-(4-clorofenil)-2-metoxiquinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona
[0390]O 4-(7-cloro-6-(4-clorofenil)-2-metoxiquinazolin-4-il)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,20 mmol) foi dissolvido em 20 mL de solução em metanol de HCl a 20%. A mistura foi agitada na TA por 1 h e então concentrada in vacuo para produzir um sal sólido amarelo (90 mg).
[0391]O sólido amarelo acima mencionado (90 mg, 0,21 mmol) foi dissolvido em 30 mL de DCM com Et3N (129 mg, 1,27 mmol). A mistura foi esfriada para 0oC e então adicionada, gota a gota, a uma solução de cloreto de acriloíla (23 mg, 0,25 mmol) em DCM (2 mL). A mistura resultante foi agitada a 0oC por 30 min. A mistura foi vertida em H2O (100 mL), NaHCO3 sat. (50 mL) e solução de salmoura (50 mL), e então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por Prep- TLC, seguida por Prep-HPLC, para proporcionar o produto desejado (8 mg) como um sólido branco. ESI-MS m/z: 443,2 [M + H]+. 4-(2-Amino-6-bromo-7-cloroquinazolin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[0392]A mistura de 4-(6-bromo-2,7-dicloroquinazolin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila em NH3-EtOH sat. (4 mL), em um tubo vedado, foi agitada a 100 oC por 16 h. A mistura foi deixada esfriar até a TA e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (20-30% de acetato de etila / éter de petróleo), para proporcionar o produto desejado (70 mg) como um sólido branco. 4-(2-Amino-7-cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[0393]A mistura de 4-(2-amino-6-bromo-7-cloroquinazolin-4-il)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (70 mg, 0,16 mmol), ácido (4-clorofenil)borônico (29 mg, 0,19 mmol), Pd(PPh3)4 (18 mg, 0,019 mmol), e Na2CO3 (50 mg, 0,48 mmol), em dioxana (20 mL) e água (2 mL), foi agitada a 80 oC, sob argônio, por 16 h. A mistura foi deixada esfriar até a TA e então concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (10-20% de acetato de etila / éter de petróleo), seguida por Prep-TLC, para proporcionar o produto desejado (70 mg) como um sólido vermelho. ESI-MS m/z : 474,5[M + H]+. 1-(4-(2-Amino-7-cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona
[0394]O 4-(2-amino-7-cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (70 mg, 0,15 mmol) foi dissolvido em solução em metanol de HCl a 20% (20 mL) e a mistura resultante foi agitada na TA por 1 h. A mistura foi concentrada para proporcionar o produto desejado (70 mg) como um sal sólido amarelo.
[0395]À mistura do sólido amarelo obtido (70 mg, 0,21 mmol), ácido acrílico (18 mg, 0,25 mmol), EDCI (73 mg, 0,381 mmol) e HOBT (52 mg, 0,381 mmol), em 10 mL de DMF, a 0oC, foi adicionada uma solução de Et3N (120 mg, 1,2 mmol) em DCM (2 mL), gota a gota. A mistura resultante foi agitada a 0oC por 30 min e na TA por 1,5 h. A mistura foi vertida em água (100 mL), NaHCO3 sat. (50 mL) e solução de salmoura (50 mL), e então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel, para produzir o produto desejado (5 mg) como um sólido cinza. ESI-MS m/z: 428,3 [M + H]+. EXEMPLO 11 SÍNTESE DE 1-(4-(7-CLORO-6-(2-CLOROFENIL)QUINAZOLIN-4- IL)PIPERIDIN-1-IL)PROP-2-EN-1-ONA (36)
Figure img0163
[0396]O composto 36 foi preparado de acordo com o Método K conforme descrito abaixo: 4-(6-Bromo-7-cloroquinazolin-4-il)piperidina-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butil 4-metila
[0397]A uma solução agitada de piperidina-1,4-dicarboxilato de terc-butil metila (3,3 g, 13,5 mmol ) em THF anidro (30 mL), a 0oC, sob nitrogênio, foi adicionado o LiHMDS (15 mL, 15 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 0oC por 1 h. A esta mistura foi adicionada uma solução de 6-bromo-4,7-dicloroquinazolina (748 mg, 2,7 mmol) em THF (5 mL) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 4 h. A mistura foi finalizada com água gelada e dividida entre a água e o acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (1-10% de acetato de etila / éter de petróleo), para proporcionar o produto desejado (580 mg, 37% de rendimento ) como um sólido branco. 4-(6-Bromo-7-cloroquinazolin-4-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[0398]A uma solução de 4-(6-bromo-7-cloroquinazolin-4-il)piperidina- 1,4- dicarboxilato de 1-terc-butil 4-metila (483 mg, 1,2 mmol) em DMSO (10 mL), foram adicionados o LiCl (103 mg, 2,4 mmol) e a água (65 mg, 3,6 mmol ), e a mistura ferrugem foi agitada a 110oC por 16 h. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e dividida entre a água e o acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (1-20% de acetato de etila/éter de petróleo), para proporcionar o produto desejado (170 mg, 33% de rendimento) como um sólido branco. 4-(7-Cloro-6-(2-clorofenil)quinazolin-4-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[0399]Uma mistura de 4-(6-bromo-7-cloroquinazolin-4-il)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (230 mg, 0,59 mmol), ácido 2-clorofenilborônico (138 mg, 0,88 mmol), Pd(PPh3)4 (69 mg, 0,06 mmol) e Na2CO3 (188 mg, 106 mmol ), em 1,4dioxana (10 mL), sob argônio, foi agitada a 100oC por 16 h. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, e dividida entre a água e o acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (1-20% de acetato de etila/éter de petróleo), para proporcionar o produto desejado (160 mg, 65% de rendimento ) como um sólido branco. 1-(4-(7-Cloro-6-(2-clorofenil)quinazolin-4-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (45)
[0400]O composto do título foi preparado a partir do 4-(7-cloro-6-(2- clorofenil)quinazolin-4-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila, de acordo com o procedimento descrito nas etapas 5 e 6 no Exemplo 1. RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ: 9,28 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,53-7,68 (m, 2H), 6,826,88 (m, 1H), 6,10 (dd, J = 2,5, 16,8 Hz, 1H), 5,68 (dd, J = 2,3, 10,3 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,09-4,16 (m, 2H), 3,32 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 2,89 (t, J = 12,1 Hz,1H), 1,72-1,93 (m, 4H). ESI-MS m/z: 410,35 [M-H]-. EXEMPLO 12 (VINILSULFONIL)PIPERAZIN-1-IL)QUINAZOLINA (45) Boc B(OH)2 Pd(PPh3)4, Na2CO3 2N, 1,4-dioxana refluxo H. HCI HCI Et3N, DCM
Figure img0164
[0401]O composto 45 foi preparado de acordo com os procedimentos gerais do Método A conforme descrito abaixo: 4-(7-Cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[0402]O composto do título foi preparado a partir do 4-(6-bromo-7- cloroquinazolin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila e o ácido 4- clorofenilborônico, de acordo com o procedimento descrito na etapa 4 no Exemplo 2. 4-(7-Cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[0403]Uma solução de 4-(7-cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (500 mg, 1,09 mmol) em HCl/MeOH (10 mL, 28,6 mmol) foi agitada na temperatura ambiente por 30 min. A mistura foi concentrada in vacuo para proporcionar o produto bruto. 7-Cloro-6-(4-clorofenil)-4-(4-(vinilsulfonil)piperazin-1-il)quinazolina
[0404]O produto bruto acima obtido foi dissolvido com DCM (15 mL) e esfriado para 0°C. A esta mistura foram adicionados o cloreto de 2-cloroetanossulfonila (213,2 mg, 1,31 mmol) e a Et3N (1,5 mL, 10,9 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 0°C por 10 min. A mistura foi finalizada com água gelada e dividida entre a água e o acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para proporcionar o produto desejado (3 mg, 0,6% de rendimento). RMN-1H (400 M Hz, CDCI3) δ: 8,78 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,46 (dd, J = 10, 16,8 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,91 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,35 (t, J = 4,8 Hz, 4H). ESI-MS m/z: 449,25 [M+H]+. EXEMPLO 13 SÍNTESE DE 1-(4-(7-CLORO-6-(4-CLOROFENIL)QUINAZOLIN-4-IL)-2-
Figure img0165
[0405]O composto 46 foi preparado de acordo com os procedimentos gerais do Método A conforme descrito abaixo: 4,7-Dicloro-6-(4-clorofenil)quinazolina
[0406]O composto do título foi preparado a partir do 2-amino-5-bromo-4- clorobenzoato, de acordo com o procedimento descrito nas etapas 1, 2 e 3 no Exemplo 1. 4-(7-Cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)-2-(hidroximetil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila
[0407]A 4,7-dicloro-6-(4-clorofenil)quinazolina bruta acima obtida (200 mg, 0,464 mmol) foi adicionada à mistura de 2-(hidroximetil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (210 mg, 0,968 mmol) e DIEA (418 mg, 3,24 mmol), em 1,4-dioxana (20 mL), na temperatura ambiente, e a mistura resultante foi agitada a 80X por 3 h. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e então concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (DCM/MeOH = 30 :1), para proporcionar o produto desejado (110 mg, 35% de rendimento) como um óleo amarelo claro. ESI-MS m/z: 498,9 [M+H]+. Cloridrato de (4-(7-cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-2-il)metanol
[0408]Uma mistura de 4-(7-cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)-2- (hidroximetil)piperazina-1-carboxilato (110 mg, 0,225 mmol) e HCl, em MeOH (10 mL, 28,6 mmol), foi agitada na temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi concentrada in vacuo para proporcionar o produto bruto (106 mg) como um sólido amarelo, o qual foi usado diretamente na etapa seguinte, sem purificação adicional. 1-(4-(7-Cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)-2-(hidroximetil)piperazin-1- il)prop-2-en-1-ona
[0409]A uma solução agitada do sólido amarelo obtido acima (106 mg, 0,225 mmol), em DMF (5 mL), na temperatura ambiente, foram adicionados o ácido acrílico (19 mg, 0,27 mmol), o BOP (149 mg, 0,338 mmol) e a DIEA (203 mg, 1,58 mmol), e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 30 min. A mistura foi vertida em solução saturada aquosa de NaHCO3 (50 mL), e então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (DCM/MeOH = 20:1), para proporcionar o produto desejado (20 mg, 20% de rendimento, 2 etapas) como um sólido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,7 (s, 1 H), 8,2 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,5 (m, 4H), 6,8 (dd, J = 10,4, 16,4 Hz, 1H), 6,1 (d, J = 17 Hz, 1H), 5,7 (dd, J = 2,4, 10,4 Hz, 1H), 5,0 (m, 1 H), 4,3 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 3,6 (m, 3H), 2,5 (s, 2H). ESI-MS m/z: 443,30 [M+H]+. EXEMPLO 14 SÍNTESE DE 1-ACRILOIL-4-(7-CLORO-6-(4-CLOROFENIL)QUINAZOLIN-4- IL)PIPERAZINA-2-CARBONITRILA (47)
Figure img0166
[0410]O composto 47 foi preparado de acordo com os procedimentos gerais do Método A conforme descrito abaixo: 4-(7-Cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)piperazina-2-carboxamida
[0411]A 4,7-dicloro-6-(4-clorofenil)quinazolina bruta (310 mg, 1 mmol) foi adicionada à mistura de piperazina-2-carboxamida (249 mg, 1,5 mmol) e DIEA (645 mg, 5 mmol), em 1,4-dioxana (20 mL), na temperatura ambiente, e a mistura resultante foi agitada a 80X por 2 h. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e então concentrada in vacuo. O resíduo foi usado na etapa seguinte, sem purificação adicional. ESI-MS m/z: 402,3 [M+H]+. 2-Carbamoil-4-(7-cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[0412]A uma solução do produto bruto acima obtido 4-(7-cloro-6-(4- clorofenil)quinazolin-4-il)piperazina-2-carboxamida em DCM (20 mL), na temperatura ambiente, foram adicionados a Et3N (152 mg, 1,5 mmol) e o dicarbonato de di-terc- butila (262 mg, 1,2 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 h. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (DCM/MeOH = 30:1), para proporcionar o produto desejado (60 mg, 12% de rendimento) como um sólido. ESI-MS m/z: 502,4 [M+H]+. 4-(7-Cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)-2-cianopiperazina-1-carboxilato de terc-butila
[0413]A uma solução de 2-carbamoil-4-(7-cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4- il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (60 mg, 0,12 mmol) e Et3N (48 mg, 0,48 mmol), em DCM (20 mL), a 0°C, foi adicionado o TFAA (50 mg, 0,24 mmol), e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi finalizada com solução saturada de NaHCO3, e então extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCO3 e solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (DCM/MeOH = 50:1), para proporcionar o produto desejado (50 mg, 86% de rendimento) como um sólido. ESI-MS m/z: 484,4 [M+H]+. 1-Acriloil-4-(7-cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)piperazina-2-carbonitrila
[0414]O composto do título foi preparado a partir do 4-(7-cloro-6-(4- clorofenil)quinazolin-4-il)-2-cianopiperazina-1-carboxilato de terc-butila, de acordo com o procedimento descrito nas etapas 5 e 6 no Exemplo 1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,7 (s.1 H), 8,1 (s, 1H), 8,0 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,5 (m, 4H), 6,8 (dd, J = 10,4, 16,8 Hz, 1H), 6,3 (dd, J = 1,6, 16,8 Hz, 1H), 5,8 (dd, J = 1,6, 10,4 Hz, 1H), 4,6 (m, 1H), 4,3 (m, 3H), 3,6 (m, 2H), 3,4 (s, 1H). ESI-MS m/z: 438,25 [M+H]+. EXEMPLO 15 SÍNTESE DE 1-(4-(7-CLORO-6-(4-CLOROFENIL)-2-METILQUINAZOLIN-4- IL)PIPERAZIN-1-IL)PROP-2-EN-1-ONA (50)
Figure img0167
[0415]O composto 50 foi preparado de acordo com os procedimentos gerais do Método M conforme descrito abaixo: 6-Bromo-7-cloro-2-metilquinazolin-4-ol
[0416]A uma solução de 2-amino-5-bromo-4-clorobenzoato de metila (1,0 g, 3,781 mmol) em MeCN (35 mL), na TA, foi adicionado o cloreto de hidrogênio seco continuamente, por 20 min. A mistura resultante foi agitada ao refluxo por 2 h. A mistura foi deixada esfriar até a TA e vertida em solução saturada de NaHCO3. O sólido branco foi filtrado, e o filtrado foi extraído com acetato de etila. A torta de filtrado e a camada orgânica foram combinadas e secadas sobre Na2SO4, concentradas in vácuo, para proporcionar o produto bruto (1,62 g) como um sólido branco. ESI-MS m/z : 273,3 [M + H]+. 6-Bromo-4,7-dicloro-2-metilquinazolina
[0417]A mistura de 6-bromo-7-cloro-2-metilquinazolin-4-ol (500 mg, 1,828 mmol) em 30 mL de SOCl2 foi agitada ao refluxo por 16 h. A mistura foi deixada esfriar até a TA e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia sobre sílica (510 % de acetato de etila/éter de petróleo), para proporcionar o produto desejado (180 mg, 34 % de rendimento) como um sólido amarelo. 4-(6-Bromo-7-cloro-2-metilquinazolin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[0418]A uma solução de piperazina-1-carboxilato de terc-butila (76 mg, 0,410 mmol) em i-PrOH (10 mL), na TA, foi adicionada a 6-bromo-4,7-dicloro-2-metilquinazolina (60 mg, 0,205 mmol). A mistura resultante foi agitada ao refluxo por 40 min. A mistura foi deixada esfriar até a TA e dividida entre a água e o acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado e solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (5 % de acetato de etila/éter de petróleo), para proporcionar o produto desejado (53 mg, 59 % de rendimento) como um sólido amarelo. 1-(4-(7-Cloro-6-(4-clorofenil)-2-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona
[0419]O composto do título foi preparado a partir do 4-(6-bromo-7-cloro-2- metilquinazolin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila, em três etapas, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,92 (s, 2H), 7,59 (m, 4H), 6,84-6,77 (dd, J = 10,4, 16,8 Hz, 1H), 6,17-6,36 (m, 1H), 5,745,71 (m, 1H), 3,85-3,72 (m, 8H), 2,54 (s, 3H). ESI-MS m/z: 428,3 [M+H]+. EXEMPLO 16 SÍNTESE DE 1-ACRILOIL-4-(7-CLORO-6-(4-CLOROFENIL)-2- METILQUINAZOLIN-4-IL)PIPERAZINA-2-CARBONITRILA (56)
Figure img0168
[0420]O composto 56 foi preparado de acordo com os procedimentos gerais do Método M conforme descrito abaixo: 4-(6-Bromo-7-cloro-2-metilquinazolin-4-il)piperazina-1,2-dicarboxilato de 1- terc-butil 2-metila
[0421]A uma solução de 6-bromo-4,7-dicloro-2-metilquinazolina (435 mg, 1,49 mmol) e piperazina-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butil 2-metila (437 mg, 1,79 mmol), em 1,4-dioxana, (30 mL), foi adicionada a DIEA (769 mg, 5,96 mmol). A mistura foi agitada a 80°C por 1,5 h. A mistura foi deixada esfriar até a TA e dividida entre a água e o acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (5-50 % de acetato de etila/éter de petróleo), para proporcionar o produto desejado (224 mg, 30 % de rendimento) como um sólido amarelo. Ácido 4-(6-bromo-7-cloro-2-metilquinazolin-4-il)-1-(terc-butoxicarbonil) piperazina-2-carboxílico
[0422]A uma solução de 4-(6-bromo-7-cloro-2-metilquinazolin-4-il)piperazina-1,2- dicarboxilato de 1-terc-butil 2-metila (224 mg, 0,448 mmol), em THF (15 mL) e H2O (5 mL), foi adicionado o LiOH.H2O (114 mg, 2,690 mmol) e a mistura resultante foi agitada na TA por 1 h. A mistura foi diluída com H2O, acidificada com HCl para ajustar o pH para 4 e então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo para proporcionar o produto desejado (211 mg, 97 % de rendimento) como um sólido amarelo. 4-(6-Bromo-7-cloro-2-metilquinazolin-4-il)-2-carbamoilpiperazina-1- carboxilato de terc-butila
[0423]A uma solução de ácido 4-(6-bromo-7-cloro-2-metilquinazolin-4-il)-1- (terc-butoxicarbonil)piperazina-2-carboxílico (221 mg, 0,435 mmol) e Et3N (176 mg, 1,738 mmol), em THF (35 mL), a -5oC, foi adicionado o cloroformato de etila (51 mg, 0,465 mmol). A mistura foi agitada a -5oC por 40 min e a NH3.H2O (30 %, 507 mg, 4,346 mmol) foi adicionada. A mistura resultante foi mantida agitando por 5 min, a 0oC. A mistura foi dividida entre a água e o acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (3 % de metanol/diclorometano), para proporcionar o produto desejado (179 mg, 85 % de rendimento) como um sólido amarelo. ESI-MS m/z: 484,3 [M + H]+. 2-Carbamoil-4-(7-cloro-6-(4-clorofenil)-2-metilquinazolin-4-il)piperazina-1- carboxilato de terc-butila
[0424]Uma mistura de 4-(6-bromo-7-cloro-2-metilquinazolin-4-il)-2- carbamoilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (179 mg, 0,371 mmol), ácido (4- clorofenil)borônico (67 mg, 0,426 mmol), Pd(PPh3)4 (51 mg, 0,0445 mmol) e Na2CO3 (118 mg, 1,113 mmol), em 1,4-dioxana (25 mL), foi agitada a 85oC por 16 h, sob argônio. A mistura foi deixada esfriar até a TA e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (3 % de metanol/diclorometano), para proporcionar o produto desejado (181 mg, 95 % de rendimento) como um sólido marrom. ESI-MS m/z: 517,4 [M + H]+. 4-(7-Cloro-6-(4-clorofenil)-2-metilquinazolin-4-il)-2-cianopiperazina-1- carboxilato de terc-butila
[0425]A uma solução de 2-carbamoil-4-(7-cloro-6-(4-clorofenil)-2- metilquinazolin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,194 mmol) e Et3N (78 mg, 0,775 mmol), em DCM (30 mL), a 0°C, foi adicionado o TFAA (162 mg, 0,776 mmol) e a mistura resultante foi agitada na TA por 1 h. A mistura de reação foi finalizada com solução saturada de NaHCO3, e então extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCO3 e solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 2:1), para proporcionar o produto desejado (58 mg, 60 % de rendimento) como um sólido amarelo. ESI-MS m/z: 499,4[M+H]+. 1-Acriloil-4-(7-cloro-6-(4-clorofenil)-2-metilquinazolin-4-il)piperazina-2- carbonitrila
[0426]O 4-(7-cloro-6-(4-clorofenil)-2-metilquinazolin-4-il)-2-cianopiperazina-1- carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,194 mmol) foi dissolvido em 20 mL de solução a 20 % de HCl/Et2O. A mistura foi agitada na TA por 30 min e então concentrada in vacuo para produzir um sal sólido (44 mg, 87 % de rendimento). O sólido acima mencionado (44 mg, 0,101 mmol) foi dissolvido em 25 mL de DCM com Et3N (51 mg, 0,505 mmol). A mistura foi esfriada para 0oC e então uma solução de cloreto de acriloíla (10 mg, 0,111 mmol) em diclorometano (2 mL) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a 0oC por 40 min. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado e solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado com cromatografia sobre sílica (éter de petróleo/acetato de etila = 2:1), para proporcionar o produto desejado (24 mg, 52 % de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,01 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,63 (q, J = 8,4, 20,4 Hz, 4H), 6,90 (dd, J = 10,4, 16,4 Hz, 1H), 6,30 (m, 1H), 5,68 (s, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,32 (m, 2H) , 3,57 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 3,36 (m, 1 H). ESI-MS m/z: 453,3 [M + H]+. EXEMPLO 17 SÍNTESE DE 1-(4-(7-CLORO-6-(4-CLOROFENIL)QUINAZOLIN-4-IL)-2-(2- HIDROXIETIL)PIPERAZIN-1-IL)PROP-2-EN-1-ONA (62 ^CC^Me CO2Me Et3N, 1,4-dioxana, 80oC, 1h BOP, DIPEA, DMF -30°C -0°C
Figure img0169
[0427]O composto 62 foi preparado de acordo com os procedimentos gerais do Método A conforme descrito abaixo: 2-(3-Oxopiperazin-2-il)acetato de metila
[0428]A uma solução de maleato de dimetila (4,0 g, 27,78 mmol) em propan- 2-ol (40 mL), na TA, foi adicionada a etano-1,2-diamina (1,167 g, 27,78 mmol). A mistura resultante foi agitada a 55oC por 16 h e concentrada in vacuo. O resíduo foi lavado por uma mistura de acetato de etila/éter de petróleo = 1:1, para proporcionar o produto desejado (2,8 g, 59% de rendimento) como um sólido branco. 2-(Piperazin-2-il)etanol
[0429]A uma solução de 2-(3-oxopiperazin-2-il)acetato de metila (1,82 g, 10,58 mmol) em THF (150 mL), a 0°C, foi adicionado o LiAlH4 (2,01 g, 52,9 mmol). A mistura resultante foi agitada ao refluxo por 16 h. Então a mistura foi esfriada para a TA. Ela foi finalizada com 10H2O.Na2SO4 e filtrada, lavada com acetato de etila. O filtrado foi secado sobre Na2SO4 e concentrado in vacuo para proporcionar o produto desejado (674 mg, 49% de rendimento) como um óleo amarelo. 2-(4-(7-Cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-2-il)etanol
[0430]Uma mistura de 4,7-dicloro-6-(4-clorofenil)quinazolina (150 mg, 0,48 mmol), 2-(piperazin-2-il)etanol (187 mg, 1,44 mmol), Et3N (0,33 mL, 2,4 mmol), em 1,4-dioxana (5 mL), foi agitada a 80°C por 30 min. A mistura foi deixada esfriar até a TA, finalizada com solução saturada de NaHCO3 e então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (metanol/dicloroetano = 1:30), para proporcionar o produto desejado (121 mg, 63% de rendimento) como um óleo incolor. ESI-MS m/z: 403,3 [M + H]+. 1-(4-(7-Cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)-2-(2-hidroxietil)piperazin-1- il)prop-2-en-1-ona
[0431]A uma solução de 2-(4-(7-cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-2- il)etanol (123 mg, 0,305 mmol), ácido acrílico (24 mg, 0,336 mmol), BOP (270 mg, 0,61 mmol), em DMF (5 mL), a - 30°C, foi adicionada a DIEA (157 mg, 1,22 mmol). A mistura resultante foi aquecida para 0oC durante 1 h, finalizada com solução saturada de NaHCO3, e então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCO3 e solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por Pre-HPLC para proporcionar o produto desejado (16 mg, 12% de rendimento) como um óleo amarelo claro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,64 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,64-7,57 (m, 4H), 6,89-6,78 (m, 1H), 6,17-6,13 (m, 1H), 5,72 (dd, J = 2,4, 10,4 Hz, 1H), 4,72-4,58 (m, 2H), 4,38-4,29 (m, 4H), 4,06-3,99 (m, 1H), 3,67-3,60 (m, 2H), 1,79-1,68 (m, 2H). ESI-MS m/z: 457,4 [M + H]+. EXEMPLO 18 SÍNTESE DE 2-(1-ACRILOIL-4-(7-CLORO-6-(4- CLOROFENIL)QUINAZOLIN-4-IL)PIPERAZIN-2-IL)ACETONITRILA (70) Cbz Cbz
Figure img0170
[0432]O composto 70 foi preparado de acordo com os procedimentos gerais do Método A conforme descrito abaixo: 2-(2-Hidroxietil)piperazina-1,4-dicarboxilato de dibenzila
[0433]A uma solução de 2-(piperazin-2-il)etanol (2,0 g, 15,4 mmol) em THF (48 mL), H2O (32 mL) e NaHCO3 saturado (32 mL), a 0oC, foi adicionado o Cbz-Cl (5,5 g, 32,3 mmol), gota a gota. A mistura foi agitada a 0°C por 2 h e na TA por 16 h. A mistura foi diluída com solução de salmoura, extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (25 %-50 % de acetato de etila/éter de petróleo) para proporcionar o produto desejado (1,454 g, 23 % de rendimento) como um óleo incolor. ESI-MS m/z: 399,4 [M+H]+. Ácido 2-(1,4-bis((benzilóxi)carbonil)piperazin-2-il)acético
[0434]A uma solução de 2-(2-hidroxietil)piperazina-1,4-dicarboxilato de dibenzila (515 mg, 1,294 mmol), em acetona (30 mL), foi adicionado o reagente de Jones (1,48 mL, 3,88 mmol, 2,6 M), gota a gota, a 0oC, que foi agitada na TA por 1 h. A mistura foi finalizada com i-PrOH (2 mL) e filtrada através de celite. O filtrado foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada para proporcionar o produto bruto (545 mg) como um óleo incolor. ESI-MS m/z: 413,2 [M + H]+. 2-(2-Amino-2-oxoetil)piperazina-1,4-dicarboxilato de dibenzila
[0435]A uma solução de ácido 2-(1,4-bis((benzilóxi)carbonil)piperazin-2- il)acético (545 mg, 1,323 mmol) e Et3N (535 mg, 5,292 mmol), em THF (20 mL), foi adicionado o cloroformato de etila (154 mg, 1,415 mmol) a -10 oC e agitou-se nesta temperatura por 40 min. Então a mistura foi adicionada à NH3.H2O (1,984 g, 15,87 mmol) a -10oC e agitada por 20 min a -10oC. A mistura foi dividida entre a água e o acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (2 % de metanol/diclorometano) para proporcionar o produto desejado (393 mg, 72 % de rendimento) como um óleo incolor. ESI-MS m/z: 412,3[M+H]+. 2-(Piperazin-2-il)acetamida
[0436]Uma mistura de 2-(2-amino-2-oxoetil)piperazina-1,4-dicarboxilato de dibenzila (385 mg, 0,937 mmol), Pd/C (10%, 40 mg) e MeOH (30 mL) foi agitada a 40oC por 2,5 h, sob H2 [1,013 x 105 Pa (1 atm)]. A mistura foi filtrada através de celite e concentrada para proporcionar o produto bruto (188 mg) como um óleo incolor. 2-(4-(7-Cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-2-il)acetamida
[0437]Uma mistura de 4,7-dicloro-6-(4-clorofenil)quinazolina (313 mg, 1,315 mmol), 2-(piperazin-2-il)acetamida (188 mg, 1,315 mmol), DIEA (848 mg, 6,575 mmol) e 1,4-dioxana (30 mL), a 100°C por 5 h. A mistura foi deixada esfriar até a TA e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (5-20 % de metanol/diclorometano), para proporcionar o produto desejado (78 mg, 14% de rendimento) como um sólido marrom. ESI-MS m/z: 417,3 [M+H]+. 2-(1-Acriloil-4-(7-cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-2-il)acetamida
[0438]Uma mistura de 2-(4-(7-cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-2- il)acetamida (78 mg, 0,1875 mmol), Et3N (76 mg, 0,750 mmol) e diclorometano (30 mL), a 0oC, foi adicionada uma solução de cloreto de acriloíla (21 mg, 0,225 mmol) em diclorometano (2 mL), gota a gota. A mistura resultante foi agitada a 0oC por 40 min. A mistura foi finalizada com NaHCO3 saturado e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado com cromatografia em coluna sobre sílica gel (2,5-4% de metanol em diclorometano), para proporcionar o produto desejado (32 mg, 36% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,74 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,50-7,42 (dd, J = 8,8, 14,4 Hz, 1H), 6,796,24 (m, 3H), 5,83 (m, 1H), 5,36-5,14 (m, 2H), 4,72-4,49 (m, 2H , 4,32 (m, 1H), 3,99- 3,49 (m, 3H), 3,07-2,44 (m, 3H). ESI-MS m/z: 470,2 [M+H]+. 2-(1-Acriloil-4-(7-cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-2-il)acetonitrila
[0439]A uma solução de 2-(1-acriloil-4-(7-cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4- il)piperazin-2-il)acetamida (25 mg, 0,0533 mmol) e Et3N (27 mg, 0,267 mmol), em DCM (10 mL), a 0°C, foi adicionado o TFAA (46 mg, 0,214 mmol) e a mistura resultante foi agitada na TA por 20 min. A mistura de reação foi finalizada com solução saturada de NaHCO3, e então extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCO3 e solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (2,5 % de metanol em diclorometano) para proporcionar o produto desejado (21 mg, 87% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,67 (s, 1H), 8,06 (m, 2H), 7,70 (s, 4H), 6,88 (m, 1H), 6,20 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,76 (s, 1H), 4,97 (m, 1H), 4,30 (m, 4H), 3,75 (m, 2H), 2,99 (m, 2H). ESI-MS m/z: 453,3 [M+H]+. EXEMPLO 19 SÍNTESE DE 4-(4-ACRILOIL-3-CIANOPIPERAZIN-1-IL)-7- CLOROQUINAZOLINA-6- CARBONITRILA (53)
Figure img0171
[0440]O composto 53 foi preparado de acordo com os procedimentos gerais do Método B conforme descrito abaixo: 4-(6-Bromo-7-cloroquinazolin-4-il)piperazina-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butil 2-metila
[0441]Uma mistura de 6-bromo-4,7-dicloroquinazolina (300 mg, 1,08 mmol), piperazina-1,2-dicarboxilato de terc-butil metila (395 mg, 1,62 mmol), DIEA (836 mg, 6,48 mmol) em 1,4-dioxana (8 mL) foi agitada a 80°C por 1 h. A mistura foi deixada esfriar até a TA, finalizada com solução saturada de NaHCO3 e então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (acetato de etila/éter de petróleo = 1:5) para proporcionar o produto desejado (367 mg, 70% de rendimento) como um sólido branco. Ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-4-(6-bromo-7-cloroquinazolin-4-il)piperazina-2- carboxílico
[0442]A uma solução de 4-(6-bromo-7-cloroquinazolin-4-il)piperazina-1,2- dicarboxilato de 1-terc-butil 2-metila (100 mg, 0,206 mmol), em THF (2 mL), MeOH (2 mL) e água (2 mL), foi adicionado o LiOH.H2O (165 mg, 4,12 mmol) e a mistura resultante foi agitada na TA por 1 h. A mistura foi lavada com 20% de acetato de etila/éter de petróleo. A camada aquosa foi acidificada com HCl aquoso (1 N) para ajustar o pH por 5 e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada in vacuo para proporcionar o produto desejado (65 mg, 67% de rendimento). 4-(6-Bromo-7-cloroquinazolin-4-il)-2-carbamoilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila
[0443]A uma mistura de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-4-(6-bromo-7- cloroquinazolin-4-il)piperazina-2-carboxílico (65 mg, 0,14 mmol), Et3N (0,11 mL, 0,77 mmol), em THF (4 mL) e DMF (2 mL), a 0°C, foi adicionado o cloroformato de etila (83 mg, 0,77 mmol). A mistura resultante foi agitada a 0°C por 1 h e a NH3.H2O (1 mL, 15 N) foi adicionada. Então a mistura foi aquecida para a TA e agitada por outra 1 h. Ela foi finalizada com solução saturada de NaHCO3 e então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo para proporcionar o produto bruto (77 mg) como um sólido amarelo. ESI-MS m/z: 471,4 [M + H]+. 2-Carbamoil-4-(7-cloro-6-cianoquinazolin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[0444]Uma mistura de 4-(6-bromo-7-cloroquinazolin-4-il)-2- carbamoilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (200 mg, 0,43 mmol), PdCl2(dppf) (31 mg, 0,043 mmol), Zn(CN)2 (80 mg, 0,68 mmol) e DMF(20 mL) foi agitada ao refluxo por 5 h. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, e dividida entre o acetato de etila e a água. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (1-2% de metanol/diclorometano) para proporcionar o produto desejado (140 mg, 79% de rendimento) como um sólido. ESIMS m/z: 417,3 [M + H]+. 4-(7-Cloro-6-cianoquinazolin-4-il)piperazina-2-carboxamida
[0445]A uma solução de 2-carbamoil-4-(7-cloro-6-cianoquinazolin-4- il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (140 mg, 0,34 mmol) em diclorometano (20 mL), na TA, foi adicionado o TFA (2 mL). A mistura resultante foi agitada na TA por 2 h. A mistura foi concentrada in vacuo para proporcionar o produto bruto (100 mg), que foi usado diretamente na etapa seguinte, sem purificação adicional. 1-Acriloil-4-(7-cloro-6-cianoquinazolin-4-il)piperazina-2-carboxamida
[0446]Uma mistura de 4-(7-cloro-6-cianoquinazolin-4-il)piperazina-2- carboxamida (100 mg, 0,32 mmol), Et3N (96 mg, 0,96 mmol), em diclorometano (10 mL), a 0oC, foi adicionado o cloreto de acriloíla (35 mg, 0,384 mmol). A mistura resultante foi agitada na TA por 0,5 h, vertida em água e então extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (1-2% de metanol/diclorometano) para proporcionar o produto desejado (50 mg, 43 % de rendimento) como um sólido. ESI-MS m/z: 371,3 [M + H]+. 4-(4-Acriloil-3-cianopiperazin-1-il)-7-cloroquinazolina-6-carbonitrila
[0447]A uma mistura de 1-acriloil-4-(7-cloro-6-cianoquinazolin-4- il)piperazina-2-carboxamida (50 mg, 0,14 mmol) e Et3N (82 mg, 0,81 mmol), em DCM (10 mL), na TA, o anidrido trifluoracético (117,6 mg, 0,56 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada na TA por 0,5 h e vertida em água e então extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (1-3% de metanol/diclorometano) para proporcionar o produto desejado (15 mg, 32% de rendimento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,79 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 6,92-6,85 (m, 1H), 6,32-6,28 (m, 1H), 5,915,88 (m, 1H), 5,68 (s, 1H), 4,73-4,70 (d, J = 14 Hz, 1H), 4,46-4,43 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,25-4,22 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,82-3,74 (m, 2H), 3,59-3,56 (m, 1H). ESI-MS m/z: 353,2 [M + H]+. EXEMPLO 20 SÍNTESE DE 1-ACRILOIL-4-(7-CLORO-6-CICLOPROPILQUINAZOLIN-4- IL)PIPERAZINA-2-CARBONITRILA (55 NH2 [X*-B(OH)2, Cy3P, Pd(OAc)2, K3PO4 tolueno, H_2Ü 1. HCI/MeOH DCM
Figure img0172
[0448]O composto 55 foi preparado de acordo com os procedimentos gerais do Método B conforme descrito abaixo: 2-Carbamoil-4-(7-cloro-6-ciclopropilquinazolin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[0449]Uma mistura de 4-(6-bromo-7-cloroquinazolin-4-il)-2- carbamoilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (200 mg, 0,414 mmol), ácido ciclopropilborônico (44 mg, 0,51 mmol), K3PO4.3H2O (270 mg, 1,272 mmol), Pd(OAc)2 (18 mg, 0,08 mmol) e triciclo-hexil fosfina (22 mg, 0,08 mmol), em tolueno (10 mL) e água (1 mL), foi agitada ao refluxo sob argônio por 16 h. O solvente foi removido, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (diclorometano/metanol = 50:1) para proporcionar o produto desejado (100 mg, 56% de rendimento) como um sólido. ESI-MS m/z : 432,4 [M + H]+. Acriloil-4-(7-cloro-6-ciclopropilquinazolin-4-il)piperazina-2-carboxamida
[0450]O composto do título foi preparado a partir do 2-carbamoil-4-(7-cloro- 6-ciclopropilquinazolin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila, em duas etapas, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1. Acriloil-4-(7-cloro-6-ciclopropilquinazolin-4-il)piperazina-2-carboxamida
[0451]A uma solução de 1-acriloil-4-(7-cloro-6-ciclopropilquinazolin-4- il)piperazina-2-carboxamida (17 mg, 0,044 mmol) e Et3N (18 mg, 0,176 mmol), em DCM (5 mL), a 0°C, foi adicionado o TFAA (18 mg, 0,088 mmol) e a mistura resultante foi agitada na TA por 1 h. A mistura de reação foi finalizada com solução saturada de NaHCO3, e então extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCO3 e solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (diclorometano/metanol = 50:1) para proporcionar o produto desejado (10 mg, 62% de rendimento) como um sólido. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 8,8 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 6,6 (dd, J = 10,0, 16,4 Hz, 1H), 6,5 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 6,0 (dd, J = 2,0, 10,4 Hz, 1H), 6,0-5,9 (m, 1H), 4,4 (dd, J = 2, 13,2 Hz, 1 H), 4,3-4,1 (m, 2H), 3,9-3,8 (m, 1H), 3,3-3,1 (m, 2H), 2,4-2,3 (m, 1H), 1,2-1,1 (m, 2H), 1,0-0,9 (m, 2H). ESI-MS m/z : 368,3 [M + H]+. EXEMPLO 21 SÍNTESE DE (S)-1-ACRILOIL-4-(7-CLORO-6-(4- CLOROFENIL)QUINAZOLIN-4-IL)PIPERAZINA-2-CARBOXAMIDA (54)
Figure img0173
[0452]O composto 54 foi preparado de acordo com os procedimentos gerais do Método A conforme descrito abaixo: Cloridrato de piperazina-2-carboxilato de (S)-metila
[0453]Uma mistura de piperazina-1,3-dicarboxilato de (S)-terc-butil metila (366 mg, 1,5 mmol) e HCl em MeOH (20 mL, 2,9 M) foi agitada na TA por 1 h. A mistura foi concentrada in vacuo para produzir o produto bruto (270 mg) como um sólido amarelo, o qual foi usado diretamente na etapa seguinte, sem purificação adicional. 4-(7-Cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)piperazina-1,2-dicarboxilato de (S)- 1-terc-butil 2-metila
[0454]À mistura do cloridrato de piperazina-2-carboxilato de (S)-metila acima obtido, bruto, 4,7-dicloro-6-(4-clorofenil)quinazolina (310 mg, 1 mmol), DIEA (1,29 g, 10 mmol) e 1,4-dioxana (20 mL) foi agitada por 1 h a 80°C. Então a mistura foi esfriada para a TA e o dicarbonato de di-terc butila (327 mg, 1,5 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 16 h e finalizada com solução saturada de NaHCO3 e então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (metanol/dicloroetano = 1:50) para proporcionar o produto desejado (300 mg, 58% de rendimento, 2 etapas) como um óleo sólido. ESI-MS m/z: 517,5 [M + H]+. Ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(7-cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4- il)piperazina-2-carboxílico
[0455]A uma solução de 4-(7-cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)piperazina- 1,2-dicarboxilato de (S)-1-terc-butil 2-metila (300 mg, 0,58 mmol) em mistura de 1:1 de tetraidrofurano e água (20 mL), na TA, foi adicionado o LiOH.H2O (49 mg, 1,16 mmol) e a mistura resultante foi agitada por 1 h e então acidificada com HCl aquoso (1 N) para ajustar o pH para 3-5. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo para proporcionar o produto bruto (230 mg), que foi usado diretamente na etapa seguinte, sem purificação adicional. 2-Carbamoil-4-(7-cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)piperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butila
[0456]A uma mistura de ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(7-cloro-6-(4- clorofenil)quinazolin-4-il)piperazina-2-carboxílico (230 mg, 0,46 mmol), Et3N (139 mmg, 1,37 mmol), em THF (5 mL), a 0°C, foi adicionado o cloroformato de etila (148 mg, 1,37 mmol). A mistura resultante foi agitada a 0°C por 1 h, então o hidróxido de amônio (1 mL, 15 N) foi adicionado e mantido agitando por outra 1 h na TA. A mistura foi extraída com acetato de etila, secada sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (diclorometano/metanol = 50:1) para proporcionar o produto desejado (150 mg, 65% de rendimento) como um sólido. ESI-MS m/z: 502,4 [M+H]+. (S)-1-Acriloil-4-(7-cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)piperazina-2- carboxamida
[0457]O composto do título foi preparado a partir do 2-carbamoil-4-(7-cloro- 6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)piperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butila, em 2 etapas, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1. RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ: 8,7 (s, 1H), 8,3 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,8-7,5 (m, 5H), 7,4-7,2 (m, 1H), 6,9-6,6 (m, 1H), 6,2 (d, J = 2,4, 17,6 Hz, 1H), 5,8-5,7 (m, 1H), 5,0-4,8 (m, 1H), 4,7 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,2-4,0 (m, 2H), 3,9-3,8 (m, 1H), 3,7-3,5 (m, 1H), 3,5-3,4 (m, 1H). ESI-MS m/z: 456,3 [M+H]+. EXEMPLO 22 SÍNTESE DE (S)-1-ACRILOIL-4-(7-CLORO-6-(4- CLOROFENIL)QUINAZOLIN-4-IL)PIPERAZINA-2-CARBONITRILA (59)
Figure img0174
[0458]O composto 59 foi preparado de acordo com os procedimentos gerais do Método A conforme descrito abaixo: (S)-1-Acriloil-4-(7-cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)piperazina-2-carbonitrila
[0459]A uma solução de (S)-1-acriloil-4-(7-cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4- il)piperazina-2-carboxamida (23 mg, 0,05 mmol) e Et3N (20 mg, 0,2 mmol), em DCM (5 mL), a 0°C, foi adicionado o anidrido trifluoracético (21 mg, 0,1 mmol) e a mistura resultante foi agitada na TA por 1 h. A mistura de reação foi finalizada com solução saturada de NaHCO3, e então extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCO3 e solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flashon sobre sílica gel (diclorometano/metanol = 50:1) para proporcionar o produto desejado (15 mg, 68% yelid) como um sólido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,7 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,5 (m, 4H), 6,8 (dd, J = 10,4, 16,4 Hz, 1H), 6,3 (dd, J = 2,0, 17,2 Hz, 1H), 5,8 (dd, J = 2,0, 10,8 Hz, 1H), 5,7 (m, 1H), 4,6 (d, J = 14,0 Hz, 3H), 4,3 (m, 2H), 3,6 (m, 2H). ESI-MS m/z: 438,3 [M+H]+. EXEMPLO 23 SÍNTESE DE (S)-1-(4-(7-CLORO-6-(4-CLOROFENIL)QUINAZOLIN-4-IL)-2- (HIDROXIMETIL)PIPERAZIN-1-IL)PROP-2-EN-1-ONA (63)
Figure img0175
[0460]O composto 63 foi preparado de acordo com os procedimentos gerais do Método A conforme descrito abaixo: 4-(7-Cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)-2-(hidroximetil)piperazina-1- carboxilato de (S)-terc-butila
[0461]A uma solução de 4-(7-cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)piperazina- 1,2-dicarboxilato de (S)-1-terc-butil 2-metila (200 mg, 0,387 mmol) em EtOH (10 mL) foram adicionados o CaCl2 (215 mg, 1,933 mmol) e o NaBH4 (74 mg, 1,933 mmol) a 0oC. A mistura foi agitada na TA por 16 h. A mistura foi filtrada, e lavada por etilanol. A mistura foi concentrada in vacuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (diclorometano/metanol = 50:1) para proporcionar o produto desejado (80 mg, 42% de rendimento) como um sólido. ESIMS m/z: 489,4 [M+H]+. 1-((S)-4-(7-Cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)-2-(hidroximetil)piperazin-1- il)prop-2-en-1-ona
[0462]O composto do título foi preparado a partir do 4-(7-cloro-6-(4- clorofenil)quinazolin-4-il)-2-(hidroximetil)piperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butila, em duas etapas, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 13. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,7 (s, 1H), 8,3-8,1 (m, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,7-7,5 (m, 4H ), 6,8 (dd, J = 10,4, 16,4 Hz, 1H), 6,1 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,8 (dd, J = 2, 10,4 Hz, 1H), 5,1-4,9 (m, 1 H), 4,3-4,1 (m, 4H), 4,2 (m, 2H), 3,7-3,5 (m, 4H). ESI-MS m/z: 443,3 [M+H]+. EXEMPLO 24 SÍNTESE DE 1-(4-(6-CLORO-7-FENILQUINAZOLIN-4-IL)PIPERAZIN-1- IL)PROP-2-EN-1-ONA (67)
Figure img0176
[0463]O composto 67 foi preparado de acordo com os procedimentos gerais do Método B conforme descrito abaixo: 7-Bromo-6-cloroquinazolin-4-ol
[0464]A uma solução de ácido 2-amino-4-bromo-5-clorobenzóico (500 mg, 2 mmol) em EtOH (20 mL) na TA, foi adicionado o acetato de formamidina (620 mg, 6 mmol). A mistura foi refluxada por 16 horas. A mistura foi concentrada in vacuo, e o resíduo foi lavado por solução aquosa saturada de NaHCO3, e uma mistura de acetato de etila/éter de petróleo = 1:2. O sólido foi secado in vacuo para obter o produto (520 mg, 100% de rendimento), o qual foi usado diretamente na etapa seguinte, sem purificação adicional. ESI-MS m/z: 259,0 [M+H]+. 7-Bromo-4,6-dicloroquinazolina
[0465]A uma solução de 7-bromo-6-cloroquinazolin-4-ol (520 mg, 2 mmol) em cloreto de tionila (15 mL) foi adicionada uma gota de DMF. A mistura foi refluxada por 16 h. A mistura foi concentrada in vacuo, o resíduo foi usado diretamente na etapa seguinte, sem purificação adicional. 1-(4-(6-Cloro-7-fenilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona
[0466]O composto do título foi preparado a partir da 7-bromo-4,6- dicloroquinazolina, em quatro etapas, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2. RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ: 8,7 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,6-7,4 (m, 5H), 6,85 (dd, J = 10,8, 16,8 Hz, 1H ), 6,2 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,9-3,7 (m, 8H). ESI-MS m/z: 379,3 [M + H]+. EXEMPLO 25 SÍNTESE DE 1-(4-(7-CLORO-6-(4-CLOROFENIL)QUINAZOLIN-4-IL)-2- ((DIMETILAMINO)METIL)PIPERAZIN-1-IL)PROP-2-EN-1-ONA (60)
Figure img0177
[0467]O composto 60 foi preparado de acordo com os procedimentos gerais do Método A conforme descrito abaixo: 2-(Dimetilcarbamoil)piperazina-1,4-dicarboxilato de di-terc-butila
[0468]A uma mistura de ácido 1,4-bis(terc-butoxicarbonil)piperazina-2- carboxílico (5 g, 15,13 mmol), cloridrato de dimetilamina (1,3 g, 15,13 mmol), EDCI (4,3 g, 22,7 mmol), HOBt (3,1 g, 22,7 mmol) e DMF (100 mL), a 0oC, foi adicionada a Et3N (4,6 g, 45,39 mmol). A mistura foi então aquecida para TA e mantida agitando por 2 h. A mistura de reação foi vertida em água, extraída com acetato de etila, a camada orgânica combinada foi lavada com solução de NaHCO3, solução de salmoura e secada sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi lavado com éter de petróleo para proporcionar o produto desejado (3,64 g, 67% de rendimento). Dicloridrato de N,N-dimetilpiperazina-2-carboxamida
[0469]Uma mistura do bruto acima obtido de 2-(dimetilcarbamoil)piperazina- 1,4-dicarboxilato de di-terc-butila, HCl em MeOH (50 mL, 2,9 M) foi agitada na TA por 1 h, evaporou-se o solvente para proporcionar o produto bruto (2,4 g). N,N-Dimetil-1-(piperazin-2-il)metanamina
[0470]A uma mistura do bruto acima obtido de dicloridrato de N,N- dimetilpiperazina-2-carboxamida (2,4 g, 10,43 mmol) e THF (50 mL), a -40oC, foi adicionado lentamente o LiAlH4 (1,6 g, 41,73 mmol). A mistura foi aquecida para o refluxo por 3 h e esfriada para a TA. Ela foi finalizada com 10H2O.Na2SO4 e filtrada, lavada com acetato de etila. O filtrado foi secado sobre Na2SO4 e concentrado in vacuo para proporcionar o produto desejado (693 mg, 47% de rendimento). 1-(4-(7-Cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)piperazin-2-il)-N,N- dimetilmetanamina
[0471]Uma mistura de N,N-dimetil-1-(piperazin-2-il)metanamina (200 mg, 0,68 mmol), 4,7-dicloro-6-(4-clorofenil)quinazolina (111 mg, 0,77 mmol), DIEA (397 mg, 3,08 mmol) e dioxana (10 mL) foi agitada a 80°C por 30 min. A mistura foi deixada esfriar até a TA, finalizada com solução saturada de NaHCO3 e então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (metanol/ dicloroetano = 1 : 20) para proporcionar o produto desejado (78 mg, 30% de rendimento). ESI-MS m/z: 416,3 [M+H]+. 1-(4-(7-Cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)-2-((dimetilamino)metil)piperazin- 1-il)prop-2-en-1-ona
[0472]A uma mistura de 1-(4-(7-cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)piperazin- 2-il)-N,N-dimetilmetanamina (78 mg, 0,19 mmol), Et3N (58 mg, 0,57 mmol) e diclorometano (15 mL), a 0oC, foi adicionado o cloreto de acriloíla (20 mg, 0,22 mmol). A reação foi agitada na TA por 30 min e finalizada com água, extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água e solução de salmoura, sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (diclorometano/metanol = 30:1) para proporcionar o produto desejado (32 mg, 36% de rendimento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,70 (s, 1H), 8,57-8,56 (bs, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,61-7,53 (m, 4H), 6,836,80 (m, 1H), 6,17-6,13(m, 1H), 5,75-5,72(m, 1H), 4,76-4,7 (m, 0,5 H), 4,70-4,57 (m, 1H), 4,36-3,29 (m, 2H), 4,11-4,08 (m, 0,5H), 3,46 (m, 1H), 3,27-3,11 (m, 2H), 2,932,84 (m, 1H), 1,99-1,94 (m, 1H), 1,87 (s, 6H). ESI-MS m/z: 470,4 [M+H]+. EXEMPLO 26 SÍNTESE DE 1-ACRILOIL-4-(6-CLOROISOQUINOLIN-1-IL)PIPERAZINA-2- CARBONITRILA (61)
Figure img0178
[0473]O composto 61 foi preparado de acordo com os procedimentos gerais do Método D conforme descrito abaixo: 2-Óxido de 6-cloroisoquinolina
[0474]A uma solução agitada de 6-cloroisoquinolina (1,0 g, 6,1 mmol) em diclorometano (20 mL), na TA, foi adicionado o ácido 3-clorobenzoperoxóico (1,57 g, 9,2 mmol). A mistura de reação foi agitada na TA por 2 h. O precipitado foi filtrado e lavado com diclorometano, o filtrado foi lavado duas vezes com solução de NaHCO3. A camada orgânica foi secada com Na2SO4 e concentrada in vacuo para proporcionar o produto desejado (1,05 g, 96% de rendimento) como um sólido branco. ESI-MS m/z: 180,2 [M + H]+. 1,6-Dicloroisoquinolina
[0475]Uma mistura de 2-óxido de 6-cloroisoquinolina (1,0 g, 5,58 mmol) e POCl3 (10 mL) foi aquecida para o refluxo por 4 h. Após esfriar até a TA, a mistura de reação foi vertida em água gelada, e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo para proporcionar o produto bruto desejado, que foi usado na etapa seguinte, sem purificação adicional. 4-(6-Cloroisoquinolin-1-il)piperazina-2-carboxamida
[0476]A uma solução agitada de 1,6-dicloroisoquinolina (500 mg, 2,56 mmol) em DMSO (5 mL), na TA, foram adicionados a piperazina-2-carboxamida (425,6 mg, 2,56 mmol) e o K2CO3 (1,05 g, 7,68 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80oC por 5 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com solução de salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (acetato de etila/éter de petróleo = 1:5) para proporcionar o produto desejado (80 mg, 12% de rendimento). ESI-MS m/z: 291[M + H]+. Acriloil-4-(6-cloroisoquinolin-1-il)piperazina-2-carboxamida
[0477]A uma mistura de 4-(6-cloroisoquinolin-1-il)piperazina-2-carboxamida (50 mg, 0,172 mmol), trietilamina (52,1 mg, 0,51 mmol), em diclorometano (20 mL), foi adicionado o cloreto de acriloíla (15,6 mg, 0,172 mmol) em diclorometano (1 mL), gota a gota. A mistura de reação foi agitada na TA por 30 min, vertida em água, e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água e solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (diclorometano/metanol = 100:1) para proporcionar o produto desejado (45 mg, 76,3% de rendimento). ESI-MS m/z: 345 [M+H]+. Acriloil-4-(6-cloroisoquinolin-1-il)piperazina-2-carbonitrila
[0478]A uma mistura de 1-acriloil-4-(6-cloroisoquinolin-1-il)piperazina-2- carboxamida (40 mg, 0,116 mmol), trietilamina (46,8 mg, 0,46 mmol), em DCM (5 mL), a 0oC, foi adicionado o anidrido trifluoracético (50 mg, 0,233 mmol). A mistura de reação foi aquecida para a TA durante 1 h, vertida em água e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água e solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (diclorometano/metanol = 100:1) para proporcionar o produto desejado (20 mg, 53% de rendimento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,25 (m, 1H), 8,22 (m, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 6,96 (dd, J = 10,5, 16,9 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 1,7, 16,7 Hz, 1H), 5,90 (dd, J = 1,7, 16,7 Hz, 1H), 5,79 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,97 (m, 1H). ESI-MS m/z: 327 [M+H]+. EXEMPLO 27 SÍNTESE DE (E)-4-(7-CLORO-6-(4-CLOROFENIL)QUINAZOLIN-4-IL)-1-(4- (DIMETILAMINO)BUT-2-ENOIL)PIPERAZINA-2-CARBONITRILA (66)
Figure img0179
[0479]O composto 66 foi preparado de acordo com os procedimentos gerais do Método A conforme descrito abaixo: 4-(7-Cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)piperazina-2-carboxamida
[0480]Uma mistura de 4,7-dicloro-6-(4-clorofenil)quinazolina (769 mg, 2,48 mmol), dicloridrato de piperazina-2-carboxamida (498 mg, 2,48 mmol), DIPEA (3,2 g, 24,8 mmol) e 1,4-dioxana (20mL) foi agitada a 80oC por 16 h. A mistura foi deixada esfriar até a TA, finalizada com solução saturada de NaHCO3 e então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (metanol/dicloroetano = 1:20) para proporcionar o produto desejado (486 mg, 48,7% de rendimento). (E)-4-(7-Cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)-1-(4-(dimetilamino)but-2- enoil)piperazina-2-carboxamida
[0481]A uma mistura de 4-(7-cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)piperazina-2- carboxamida (100 mg, 0,26 mmol), BOP (256,6 mg, 0,58 mmol), ácido (E)-4- (dimetilamino)but-2-enóico (48 mg, 0,58 mmol), em diclorometano (10 ml), na TA, foi adicionada a DIEA (108,6 mg, 0,78 mmol). A mistura foi agitada por 30 min, extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (metanol/dicloroetano = 1:10) para proporcionar o produto desejado (50 mg, 39% de rendimento). ESI-MS m/z: 513,3 [M+H]+. (E)-4-(7-Cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)-1-(4-(dimetilamino)but-2- enoil)piperazina-2-carbonitrila
[0482]A uma solução de (E)-4-(7-cloro-6-(4-clorofenil)quinazolin-4-il)-1-(4- (dimetilamino)but-2-enoil)piperazina-2-carboxamida (50 mg, 0,10 mmol) e Et3N (0,05 mL, 0,40 mmol), em DCM (10 mL), a 0°C, foi adicionado o TFAA (51 mg, 0,20 mmol) e a mistura resultante foi agitada na TA por 1 h. A mistura de reação foi finalizada com solução saturada de NaHCO3, e então extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCO3 e solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (diclorometano/metanol = 20:1) para proporcionar o produto desejado (14 mg, 29% de rendimento) como um sólido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,76 (s, 1H), 8,08 (d, J = 16 Hz, 2H), 7,61 (dd, J = 8, 24 Hz, 4H), 6,78-6,72 (m, 2H), 5,67 (s, 1H), 4,62 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,36-4,26 (m, 2H), 3,63 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,21 (s, 2H), 3,03 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,26 (s, 1H). ESI-MS m/z: 495,4 [M+H]+. EXEMPLO 28 SÍNTESE DE 1-(4-(7-(2-FLUORFENIL)-6-HIDROXIQUINAZOLIN-4- IL)PIPERAZIN-1-IL)PROP-2-EN-1-ONA
Figure img0180
[0483]O Exemplo 28 é uma preparação ilustrativa de acordo com o Método Sintético Geral B. 1-Bromo-2-flúor-4-metil-5-nitrobenzeno
[0484]O HNO3 (9 mL) foi adicionado a uma solução de 1-bromo-2-flúor-4- metilbenzeno (5,35 g, 28,30 mmol) em H2SO4 (25 mL) enquanto era mantido a -20 °C e a mistura resultante foi agitada a 0 °C por 10 min. A mistura foi vertida em água gelada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 e solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo para produzir o produto como um sólido amarelo (5,3 g, 80 % de rendimento). 1-Bromo-2-metóxi-4-metil-5-nitrobenzeno
[0485]O Na (351 mg, 15,28 mmol) foi adicionado ao CH3OH (20 mL) e a mistura resultante foi agitada a 0 °C por 30 min. O 1-bromo-2-flúor-4-metil-5- nitrobenzeno (3,25 g, 13,89 mmol) foi adicionado à mistura e então agitado a 30 °C por 2 h. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvida em H2O, extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etila/éter de petróleo = 1:50) para produzir o produto como um sólido branco (3,0 g, 87,8% de rendimento). 4-Bromo-5-metóxi-2-nitrobenzaldeído
[0486]Uma mistura de 1-bromo-2-metóxi-4-metil-5-nitrobenzeno (3,7 g, 15,04 mmol) e DMF-DMA (5,41 g, 45,12 mmol), em DMF (40 mL), foi agitada a 140 °C por 16 h. A mistura foi deixada esfriar até a TA e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (40 mL) e adicionado a uma solução de NaIO4 (19,22 g, 90,24 mmol) em DMF (120 mL) e H2O (30 mL) a 0°C. A mistura resultante foi agitada a 30°C por 16 h, finalizada com H2O, e então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato/éter de petróleo = 1:20) para produzir o produto como um sólido não totalmente branco (1,52 g, 38,9% de rendimento). Ácido 4-bromo-5-metóxi-2-nitrobenzóico
[0487]Uma mistura de ácido 4-bromo-5-metóxi-2-nitrobenzóico (1,52 g, 5,84 mmol) e KMnO4 (5,53 g, 35,04 mmol), em CH3CN (40 mL), foi agitada ao refluxo por 2 h. A mistura foi deixada esfriar até a TA, finalizada com H2O, o pH ajustado para 3-4 com HCl a 1N, e então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo para produzir o produto como um sólido não totalmente branco (1,24 g, 77,4% de rendimento). 4-bromo-5-metóxi-2-nitrobenzoato de metila
[0488]Uma mistura de ácido 4-bromo-5-metóxi-2-nitrobenzóico (1,24 g, 4,52 mmol) e SOCl2 (5 mL), em CH3OH (10 mL), foi agitada ao refluxo por 2 h, então o solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em H2O, extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada para produzir o produto como um sólido não totalmente branco (1,3 g, 99% de rendimento). 2-Amino-4-bromo-5-metoxibenzoato de metila
[0489]Uma mistura de 4-bromo-5-metóxi-2-nitrobenzoato de metila (1,3 g, 4,48 mmol) e Fe (1,25 g, 22,4 mmol), em acético ácido (10 mL) e H2O (10 mL), foi agitada ao refluxo por 16 h. A mistura foi deixada esfriar até a TA e finalizada com solução aquosa saturada de NaHCO3. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 e solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (acetato de etila/éter de petróleo = 1:4) para produzir o produto desejado (1,1 g, 94% de rendimento) como um sólido amarelo. 7-Bromo-6-metoxiquinazolin-4(1H)-ona
[0490]O produto foi preparado a partir do 2-amino-4-bromo-5- metoxibenzoato de metila, em 6 etapas, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 2. ESI-MS m/z: 393,8 [M + H]+. 1-(4-(7-(2-Fluorfenil)-6-hidroxiquinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona
[0491]O BBr3 (127 mg, 0,51 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-(4-(7- (2-fluorfenil)-6-metoxiquinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona (20 mg, 0,051 mmol) em diclorometano (5 mL), a -78 °C, e agitou-se a 40 °C por 1 h. Então ela foi esfriada para -78 °C, finalizada com solução aquosa saturada de NaHCO3 extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 e solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por Prep-HPLC para produzir o produto desejado (7 mg, 36 % de rendimento) como um sólido amarelo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,44 (bs, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,51-7,46 (m, 3H), 7,33-7,29 (m, 1H), 6,87 (dd, J = 10,4, 16,4 Hz, 1H), 6,18 (dd, J =2,0, 16,4 Hz, 1H) 5,75 (dd, J = 2,4, 10,4 Hz, 1H), 3,82-3,68 (m, 8H). ESI-MS m/z: 379,3 [M + H]+. EXEMPLO 29 Síntese de 1-(4-(6-cloro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)cinolin-4-il)piperazin-1- il)prop-2-en-1-ona
Figure img0181
[0492]O Exemplo 29 proporciona uma preparação ilustrativa de acordo com o Método Sintético Geral N. 5-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol
[0493]A uma solução de ácido 5-metil-1H-indazol-4-il-4-borônico (300 mg, 1,7 mmol) em THF (20 mL), foram adicionados o pinacol (249 mg, 2,1 mmol) e o MgSO4 (614 mg, 5,1 mmol), e a mistura resultante foi agitada a 45 oC por 3 h. A mistura foi filtrada e enxaguada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo para proporcionar o produto desejado (330 mg, 75% de rendimento). 1-(2-Amino-4-bromo-5-clorofenil)etanona
[0494]A uma solução agitada de BCl3 (51 mL, 51 mmol) em tolueno, a 0 oC, foi adicionada a 3-bromo-4-clorobenzenamina (10 g, 48,4 mmol) em CH3CN (90 mL), gota a gota, durante 20 min. A esta suspensão foi adicionado o AlCl3 (7,1 g, 53,2 mmol) em três porções. A mistura foi agitada ao refluxo por 16 h. A mistura foi esfriada para 0 oC, o HCl (4 N, 100 mL) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada ao refluxo por 2 h. A mistura foi deixada esfriar até a TA e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com HCl a 2 N e solução de salmoura, secada sobre Na2SO4, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (éter de petróleo / acetato de etila = 4 : 1) para proporcionar o produto desejado (1,6 g, 11% de rendimento). 7-Bromo-6-clorocinolin-4(1H)-ona
[0495]A uma mistura de HCl concentrado (20 mL) e 1-(2-amino-4-bromo-5- clorofenil)etanona (1,6 g, 6,44 mmol), a 0 oC, foi lentamente adicionado o nitrito de sódio (466 mg, 6,76 mmol) em água (1 mL) (durante 30 min). A mistura foi agitada a 0 oC por 30 min e então agitada a 60 oC por 2 h. A mistura foi deixada esfriar até a TA e vertida em água. O sólido foi coletado por filtração para proporcionar o produto desejado (1,4 g, 84% de rendimento). 7-Bromo-4,6-diclorocinolina
[0496]O cloreto de tionila (10 mL) e a DMF (3 gotas) foram adicionados à 7- bromo-6-clorocinolin-4(1H)-ona (1,4 g, 5,4 mmol), e a mistura resultante foi agitada ao refluxo por 2 h. A mistura foi concentrada em vácuo para proporcionar o produto bruto (1,5 g), que foi usado na etapa seguinte, sem purificação adicional. 4-(7-Bromo-6-clorocinolin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[0497]Uma mistura de 7-bromo-4,6-diclorocinolina (1,5 g, 5,4 mmol), piperazina-1-carboxilato de terc-butila (1,51 g, 8,1 mmol), DIEA (2,1 g, 16,2 mmol) e 1,4-dioxana (20 mL) foi agitada ao refluxo por 16 h. A mistura foi deixada esfriar até a TA, vertida em água gelada, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (éter de petróleo / acetato de etila = 1: 1) para proporcionar o produto desejado (1,8 g, 78% de rendimento). ESI-MS m/z: 429,05 [M+H]+. 4-(6-Cloro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)cinolin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[0498]A uma solução de 4-(7-bromo-6-clorocinolin-4-il)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (138 mg, 0,32 mmol) e 5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (250 mg, 0,97 mmol), em 1,4-dioxana (10 mL) e água (2 mL), foram adicionados o Pd(PPh3)4 (37 mg, 0,0325 mmol) e o Na2CO3 (136 mg, 1,28 mmol). A mistura foi agitada a 100 °C por 16 h. A mistura foi deixada esfriar até a TA e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (diclorometano / metanol = 20:1) para proporcionar o produto desejado (140 mg, 91% de rendimento). 1-(4-(6-Cloro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)cinolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1- ona
[0499]A mistura de 4-(6-cloro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)cinolin-4- il)piperazina-1-carboxilato (140 mg, 0,29 mmol) em HCl/MeOH (20 mL, 2,8 N) foi agitada por 1 h. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo foi dissolvido em DCM (5 mL) e Et3N (88 mg, 0,87 mmol). Esta mistura foi esfriada para -60 °C, o cloreto de acriloíla (26 mg, 0,29 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura de reação foi agitada na TA por 1 h. A mistura foi dividida entre o acetato de etila e a água. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por Prep-HPLC para proporcionar o produto desejado (12 mg, 10% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13,18 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,34 (m, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,90 (dd, J =10,8, 16,4 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 5,77 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,91-3,88 (m, 4H), 3,51 (m, 4H), 2,20 (s, 3H). ESI-MS m/z: 433,1 [M+H]+. EXEMPLO 30 Síntese de 1-(4-(6-cloro-8-flúor-7-(2-flúor-6-hidroxifenil)quinazolin-4- il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0182
[0500]O Exemplo 30 proporciona uma preparação ilustrativa de acordo com o Método Sintético Geral O. 3-Bromo-2-fluorbenzenamina
[0501]A uma mistura de 1-bromo-2-flúor-3-nitrobenzeno (13,75 g, 62,76 mmol), HOAc (26,36 g, 439 mmol), EtOH (150 mL) e H2O (60 mL), na temperatura ambiente, foi adicionado o pó de ferro (9,14 g, 163 mmol) em porções. A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 16 h e então foi neutralizada com solução de NaOH (5 N). Então a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (éter de petróleo / acetato de etila = 10 : 1) para proporcionar o produto desejado (7,77 g, 65% de rendimento) como um óleo marrom. N-(3-Bromo-2-fluorfenil)-2-(hidróxi-imino)acetamida
[0502]Uma mistura de 2,2,2-tricloroetano-1,1-diol (8,09 g, 49,33 mmol) e Na2SO4 (53 g, 370 mol) foi dissolvida em água e aquecida para 35 °C. A 3-bromo-2- fluorbenzenamina (7,77 g, 41,11 mmol) em água foi adicionada, seguida por solução aquosa de HCl a 35% (4,6 mL) e cloridrato de hidroxilamina (9,08 g, 131,6 mmol). A mistura resultante foi agitada a 90 °C por 16 h e um precipitado amarelo foi formado. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente. O sólido foi coletado por filtração, enxaguado com água, e secado no ar para proporcionar o produto desejado (6,5 g, 61% de rendimento). 6-Bromo-7-fluorindolina-2,3-diona
[0503]Ao ácido sulfúrico concentrado (20 mL) foi adicionada a N-(3-bromo-2- fluorfenil) -2-(hidróxi-imino)acetamida (1,82 g, 7,03 mmol) a 60 °C. A temperatura foi elevada para 90 °C e mantida por 3 h. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e vertida em gelo. O precipitado amarelo foi coletado por filtração e secado para proporcionar o produto desejado (1,41 g, 82% de rendimento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,75 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 5,7, 7,9 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H). Ácido 2-amino-4-bromo-3-fluorbenzóico
[0504]A uma solução de 6-bromo-7-fluorindolina-2,3-diona (1,41 g, 5,80 mmol), em NaOH a 2 N (15 mL), foi adicionada uma solução de H2O2 (30%, 3 mL), a 0 oC, e a mistura resultante foi agitada a 0 oC por 30 min. Após agitar na temperatura ambiente por 16 h, a mistura foi vertida em água gelada, e a solução foi acidificada com solução de HCl conc.. O precipitado foi coletado por filtração e secado no ar para proporcionar o produto desejado (1,2 g, 89% de rendimento) como um sólido branco. Ácido 2-amino-4-bromo-5-cloro-3-fluorbenzóico
[0505]A uma solução de ácido 2-amino-4-bromo-3-fluorbenzóico (234 mg, 1,00 mmol), em DMF (10 mL), foi adicionada a NCS (134 mg,1 mmol) na temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada a 70 oC por 16 h. A mistura foi vertida em água gelada. O precipitado foi coletado por filtração, enxaguado com água e secado para proporcionar o produto desejado (209 mg, 78% de rendimento) como um sólido branco. ESI-MS m/z: 269,8 [M + H]+. 7-Bromo-6-cloro-8-fluorquinazolin-4(3H)-ona
[0506]A uma solução de ácido 2-amino-4-bromo-5-cloro-3-fluorbenzóico (1,07 g, 3,98 mmol) em EtOH (15 mL), foi adicionado o acetato de formamidina (4,92 g, 47,76 mmol) na temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada ao refluxo por 16 h. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e então concentrada in vacuo. O resíduo foi dividido entre o acetato de etila e a água. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (diclorometano / metanol = 100 : 1 to 50 :1) para proporcionar o produto desejado (600 mg, 55% de rendimento) como um sólido branco. ESI-MS m/z: 278,9 [M + H]+. 7-Bromo-4,6-dicloro-8-fluorquinazolina
[0507]Uma mistura de 7-bromo-6-cloro-8-fluorquinazolin-4(3H)-ona (600 mg, 2,16 mmol), SOCl2 (30 mL) e DMF (3 gotas) foi agitada ao refluxo por 16 h. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e então concentrada in vacuo para proporcionar o produto bruto (639 mg), que foi usado diretamente na etapa seguinte. 4-(7-Bromo-6-cloro-8-fluorquinazolin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc- butila
[0508]A uma solução de 7-bromo-4,6-dicloro-8-fluorquinazolina (639 mg, 2,16 mmol ), em 1,4-dioxana (20 mL), foram adicionados o piperazina-1-carboxilato de terc-butila (1,21 g, 6,48 mmol) e a DIPEA (1,39 g, 10,8 mmol), na temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada a 50 oC por 3 h. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo foi dividido entre o acetato de etila e a solução saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (diclorometano / metanol = 100 :1) para proporcionar o produto desejado (950 mg, 98% de rendimento) como um sólido amarelo. ESI-MS m/z: 446,1 [M + H]+. 4-(6-Cloro-8-flúor-7-(2-flúor-6-metoxifenil)quinazolin-4-il)piperazina-1- carboxilato terc-butila
[0509]Uma mistura de 4-(7-bromo-6-cloro-8-fluorquinazolin-4-il)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (45 mg, 0,1 mmol), ácido 2-flúor-6-metoxifenilborônico (85 mg, 0,5 mmol), Pd(PPh3)4 (6 mg, 0,05 mmol) e Na2CO3 (53 mg, 0,5 mmol), em 1,4- dioxana/H2O (8 mL/2 mL), foi agitada a 85 oC, sob uma atmosfera de argônio, por 16 h. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (diclorometano / metanol = 100 :1) para proporcionar o produto desejado (46 mg, 92 % de rendimento) como um sólido amarelo. ESI-MS m/z: 491,2 [M + H]+. 1-(4-(6-Cloro-8-flúor-7-(2-flúor-6-metoxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1- il)prop-2-en-1-ona
[0510]Uma mistura de 4-(6-cloro-8-flúor-7-(2-flúor-6-metoxifenil)quinazolin-4- il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (136 mg, 0,277 mmol) e HCl, em MeOH (6 mL, 2,8 N), foi agitada na temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi concentrada in vacuo para produzir o produto bruto (118 mg) como um sólido amarelo, que foi usado diretamente na etapa seguinte.
[0511]O cloreto de acriloíla (30 mg, 0,33 mmol) foi adicionado à mistura da 6-cloro-8-flúor-7-(2-flúor-6-metoxifenil)-4-(piperazin-1-il)quinazolina bruta acima obtida (118 mg, 0,277 mmol) em Et3N (140 mg, 1,38 mmol) e diclorometano (15 mL), a 0 °C. A mistura resultante foi agitada a 0 oC por 2 h. A mistura foi finalizada com solução saturada de NaHCO3, e então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCO3 e solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (diclorometano / metanol = 80:1) para produzir o produto desejado (61 mg, 49% de rendimento) como um sólido. 1-(4-(6-Cloro-8-flúor-7-(2-flúor-6-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1- il)prop-2-en-1-ona
[0512]A uma solução de 1-(4-(6-cloro-8-flúor-7-(2-flúor-6- metoxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona (61 mg, 0,137 mmol) em diclorometano (10 mL), a -78 oC, sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionado o BBr3 (343 mg,1,37 mmol) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 3 h. A mistura foi finalizada com solução saturada de NaHCO3 a -30 oC e então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por pre-TLC para proporcionar o produto desejado (45 mg, 76% de rendimento) como um sólido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ:10,30 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,34-7,40 (m, 1H), 6,80-6,87 (m, 3H), 6,16-6,20 (m, 1H), 5,73-5,76 (m, 1H), 3,77-3,93 (m, 8H). ESI-MS m/z: 431,1 [M + H]+. EXEMPLO 31 Síntese de 4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-flúor-7-(2-flúor-6- hidroxifenil)quinolina-3-carbonitrila
Figure img0183
[0513]O Exemplo 31 proporciona uma preparação ilustrativa de acordo com o Método Sintético Geral P. 3-Bromo-4-cloro-2-fluorbenzenamina
[0514]A uma solução de 3-bromo-2-fluorbenzenamina (1,9 g, 10 mmol) em DMF (10 mL), na temperatura ambiente, foi adicionada a NCS (1,4 g, 10,5 mmol) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 16 h. A mistura foi vertida em água gelada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (éter de petróleo / acetato de etila = 30 : 1) para proporcionar o produto desejado (1,15 g, 51% de rendimento) como um sólido. ESI-MS m/z: 225,9 [M + H]+. 2-((3-Bromo-4-cloro-2-fluorfenilamino)metileno)malonato de dietila
[0515]Uma mistura de 3-bromo-4-cloro-2-fluorbenzenamina (2,3 g, 10,2 mmol) e 2 - (etoximetileno)malonato de dietila (2,42 g, 11,22 mmol) foi agitada a 120 oC por 3 h. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, e então o éter de petróleo foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 h. O precipitado foi coletado por filtração e secado para proporcionar o produto desejado (2,76 g, 68,7% de rendimento) como um sólido. ESI-MS m/z: 395,9 [M + H]+. 7-Bromo-6-cloro-8-flúor-4-hidroxiquinolina-3-carboxilato de etila
[0516]O 2-((3-bromo-4-cloro-2-fluorfenilamino)metileno)malonato de dietila (2,76 g, 6,99 mmol) foi suspenso em Ph2O (20 mL). A mistura foi agitada a 250 oC por 2 h. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e então 100 mL de éter de petróleo foram adicionados. O sólido branco foi coletado por filtração e enxaguado com éter de petróleo (100 mL) para proporcionar o produto desejado (1,85 g, 76% de rendimento) como um sólido. ESI-MS m/z: 349,9 [M + H]+. 7-Bromo-4,6-dicloro-8-fluorquinolina-3-carboxilato de etila
[0517]Uma mistura de 7-bromo-6-cloro-8-flúor-4-hidroxiquinolina-3- carboxilato de etila (1,85 g, 5 ,31 mmol) e POCl3 (10 mL) foi agitada ao refluxo por 4 h. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e concentrada in vacuo para proporcionar o produto bruto (1,41 g). 4-(4-(terc-Butoxicarbonil)piperazin-1-il)-7-bromo-6-cloro-8-fluorquinolina-3- carboxilato de etila
[0518]Uma mistura de 7-bromo-4,6-dicloro-8-fluorquinolina-3-carboxilato de etila (1,41 g, 3,84 mmol), piperazina-1-carboxilato de terc-butila (1,43 g, 7,68 mmol), Et3N (1,55 g, 15,36 mmol) e DMSO (20 mL) foi agitada a 80oC sob uma atmosfera de argônio por 2 h. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e vertida em água gelada. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4, e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (éter de petróleo / acetato de etila = 3 : 1) para proporcionar o produto desejado (1,96 g, 98% de rendimento) como um sólido. ESI-MS m/z: 518,1 [M + H]+. Ácido 4-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-7-bromo-6-cloro-8- fluorquinolina-3-carboxílico
[0519]A uma solução de 4-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-7-bromo-6- cloro-8-fluorquinolina-3-carboxilato de etila (517 mg, 1 mmol), em EtOH/H2O (16 mL/8 mL), foi adicionado o LiOH.H2O (126 mg, 3 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 16 h e vertida em água gelada. A mistura foi acidificada com solução de HCl a 1N e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo para proporcionar o produto desejado (489 mg, 100% de rendimento) como um sólido. ESI-MS m/z: 489,1 [M + H]+. 4-(7-Bromo-3-carbamoil-6-cloro-8-fluorquinolin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[0520]Uma mistura de ácido 4-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-7-bromo- 6-cloro-8-fluorquinolina-3-carboxílico (290 mg, 0,59 mmol), HOBt (121 mg, 0,89 mmol), NH4Cl (63 mg, 1,18 mmol), DIPEA (306 mg, 2,37 mmol), em DMF (16 ml), na temperatura ambiente, foi adicionado o BOP (393 mg, 0,89 mmol) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 16 h. A mistura foi vertida em água gelada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (diclorometano / metanol = 15:1) para proporcionar o produto desejado (160 mg, 55% de rendimento) como um sólido branco. ESI-MS m/z: 533,2 [M + H]+. 4-(3-Carbamoil-6-cloro-8-flúor-7-(2-flúor-6-metoxifenil)quinolin-4- il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[0521]Uma mistura de 4-(7-bromo-3-carbamoil-6-cloro-8-fluorquinolin-4- il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,21 mmol), ácido 2-flúor-6- metoxifenilborônico (174 mg, 1,025 mmol), Pd(PPh3)4 (12 mg, 0,01 mmol) e Na2CO3 (109 mg, 1,02 mmol ), em 1,4-dioxana/H2O (12 mL/3 mL), foi agitada a 100 oC sob uma atmosfera de argônio por 16 h. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por pre-TLC para proporcionar o produto desejado (71 mg, 65% de rendimento) como um sólido branco. 4-(4-Acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-flúor-7-(2-flúor-6-metoxifenil)quinolina-3- carboxamida
[0522]Uma mistura de 4-(3-carbamoil-6-cloro-8-flúor-7-(2-flúor-6- metoxifenil)quinolin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (71 mg, 0,13 mmol) e HCl em MeOH (8 mL, 2,8 N) foi agitada na temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi concentrada in vacuo para proporcionar o cloridrato de 6-cloro-8-flúor-7-(2-flúor-6- metoxifenil)-4-(piperazin-1-il)quinolina-3-carboxamida bruto.
[0523]O composto bruto acima obtido foi dissolvido em Et3N (40 mg, 0,40 mmol) e diclorometano (15 mL) e esfriado para 0°C, o cloreto de acriloíla (14 mg, 0,16 mmol) foi adicionada à mistura. A mistura resultante foi agitada a 0 oC por 2 h. A mistura de reação foi finalizada com solução aquosa saturada de NaHCO3, e então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCO3 e solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por pre-TLC para proporcionar o produto desejado (62 mg, 95% de rendimento) como um sólido branco. ESI-MS m/z: 487,2 [M + H]+. 4-(4-Acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-flúor-7-(2-flúor-6-hidroxifenil)quinolina-3- carboxamida
[0524]A uma solução de 4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-flúor-7-(2-flúor-6- metoxifenil)quinolina-3-carboxamida (62 mg, 0,13 mmol) em diclorometano (10 mL), a -78 oC, sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionado o BBr3 (317 mg, 1,27 mmol) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação foi finalizada com NaHCO3 saturado, a -30 oC, e a solução aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo para proporcionar o produto desejado como um sólido amarelo (60 mg, 100% de rendimento). 4-(4-Acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-flúor-7-(2-flúor-6-hidroxifenil)quinolina-3- carbonitrila
[0525]A uma mistura de 4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-flúor-7-(2-flúor-6- hidroxifenil)quinolina-3-carboxamida, TEA (64 mg, 0,635 mmol), em diclorometano (10 mL), a 0 oC, foi adicionado o TFAA (80 mg, 0,38 mmol). A mistura foi agitada a 0 oC por 2 h e então vertida em solução saturada de NaHCO3. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por pre-TLC para proporcionar o produto desejado (15 mg, 26% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10,33 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,08 (d, J = 0,4, 1H), 7,35-7,41 (m, 1H), 6,81-6,94 (m, 3H), 6,17-6,22 (m, 1H), 5,74-5,77 (m, 1H), 3,85-3,89 (m, 4H), 3,73 (m, 4H). ESI-MS m/z: 455,2 [M + H]+. EXEMPLO 32 Síntese de 1-(4-(6-cloro-8-flúor-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)quinazolin-4- il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0184
[0526]O Exemplo 32 proporciona uma preparação ilustrativa de acordo com o Método Sintético Geral Q. 1-(4-(7-Bromo-6-cloro-8-fluorquinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona
[0527]O 4-(7-bromo-6-cloro-8-fluorquinazolin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (300 mg, 0,67 mmol) foi dissolvido em TFA e DCM (50% de TFA, 5 mL) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 30 min. A mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em DCM e lavado com solução sat. de NaHCO3. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em DCM, a 0 oC, o iPr2NEt (262 mg, 2 mml) foi adicionado, seguido pelo cloreto de acriloíla (122 mg, 1,35 mmol). A mistura foi agitada a 0 oC por 30 min. A mistura foi concentrada in vacuo, e o resíduo foi purificado por meio de Isolera One (MeOH/DCM = 0- 3%) para proporcionar o produto desejado (250 mg, 93% de rendimento). 1-(4-(6-Cloro-8-flúor-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)quinazolin-4-il)piperazin-1- il)prop-2-en-1-ona
[0528]Uma mistura de 1-(4-(7-bromo-6-cloro-8-fluorquinazolin-4-il)piperazin-1- il)prop-2-en-1-ona (30 mg, 0,075 mmol), ácido (5-metil-1H-indazol-4-il)borônico (20 mg, 0,113 mmol) e Tetraquis (43 mg, 0,038 mmol), em cossolvente de 1,4-dioxana (3 mL) e Na2CO3 a 1 M (0,5 mL), foi aquecida em reator de micro-ondas, a 120 oC, por 15 min. A mistura foi dividida entre DCM e água. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por meio de Isolear One (MeOH/DCM = 0 - 10%), seguido por prep-TLC (MeOH/DCM = 10%), para proporcionar o produto desejado (9 mg, 26,6% de rendimento). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) δ: 8,86 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 10,5, 17 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 1,5, 17 Hz, 1H), 5,80 (dd, J = 1,5, 10,5 Hz, 1H), 3,78-4,02 (m, 8H), 2,25 (s, 3H). ESI-MS m/z: 451,1 [M+H]+. EXEMPLO 33 Síntese de 1-(4-(7-(2-fluorfenil)-6-(trifluormetil)quinazolin-4-il)piperazin-1- il)prop-2-en-1-ona
Figure img0185
[0529]O Exemplo 33 proporciona uma preparação ilustrativa de acordo com o Método Sintético Geral R. 2-Amino-4-cloro-5-iodobenzoato de metila
[0530]A uma mistura de I2 (6,8 g, 27,0 mmol) e Ag2SO4 (8,4 g, 27,0 mmol), em EtOH (250 mL), foi adicionado o 2-amino-4-clorobenzoato de metila (5,0 g, 27,0 mmol) e a mistura resultante foi agitada na TA por 45 min. O sólido foi filtrado e lavado com diclorometano, e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi extraído com diclorometano e lavado com solução de salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo para proporcionar o produto desejado (6,4 g, 76% de rendimento) como um sólido branco. ESI-MS m/z: 311,9 [M + H]+. 2-Acetamido-4-cloro-5-iodobenzoato de metila
[0531]A uma mistura de 2-amino-4-cloro-5-iodobenzoato de metila (8,4 g, 0,027 mol), piridina (6,4 g, 0,081 mol) em diclorometano (250 mL), a 0 oC, foi adicionado o cloreto de acetila (2,5 g, 0,032 mol). A mistura foi agitada na TA por 16 h. A mistura de reação foi lavada com solução de salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (acetato de etila/éter de petróleo = 1:5) para proporcionar o produto desejado (7,6 g, 80% de rendimento). ESI-MS m/z: 353,9 [M + H]+. 2-Amino-4-cloro-5-(trifluormetil)benzoato de metila
[0532]A uma solução agitada de 2-acetamido-4-cloro-5-iodobenzoato de metila (2,5 g, 7,08 mmol) e 2,2-diflúor-2-(fluorsulfonil)acetato de metila (2,72 g, 14,2 mmol) em NMP (30 mL), na TA, foi adicionado o CuI (0,4 g, 2,12 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 80 °C por 16 h. A mistura foi finalizada com água e dividida entre a água e o acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (acetato de etila/éter de petróleo = 1:5) para proporcionar o produto desejado (1,8 g, 90% de rendimento) como um óleo amarelo claro. ESI-MS m/z: 296,4 [M+H]+. 2-Amino-4-cloro-5-(trifluormetil)benzoato de metila
[0533]Uma mistura de 2-amino-4-cloro-5-(trifluormetil)benzoato de metila (800 mg, 2,71 mmol) em HCl/MeOH (2,85 mol/L, 10 mL) foi agitada a 80 °C por 1,5 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo para proporcionar o produto desejado, que foi usado na etapa seguinte, sem purificação adicional. Ácido 2-amino-4-cloro-5-(trifluormetil)benzóico
[0534]A uma mistura de 2-amino-4-cloro-5-(trifluormetil)benzoato de metila (600 mg, 2,55 mmol) em THF (10 mL) e água (2,5 mL), na TA, foi adicionado o LiOH.H2O (408 mg, 10,21 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 80 °C por 3 h. A mistura foi diluída com H2O, acidificada com HCl para ajustar o pH para 4 e então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo para proporcionar o produto desejado (500 mg, 82 % de rendimento) como um sólido. 7-Cloro-6-(trifluormetil)quinazolin-4-ol
[0535]Uma mistura de ácido 2-amino-4-cloro-5-(trifluormetil)benzóico (500 mg, 2,09 mmol) e acetato de formamidina (430 mg, 4,18 mmol), em 2-etoxietanol (15 mL), foi agitada ao refluxo por 16 h. A mistura foi concentrada in vacuo e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada para proporcionar o produto desejado (500 mg, 96% de rendimento), que foi usado na etapa seguinte, sem purificação adicionals. ESI-MS m/z: 249,3 [M+H]+. 4,7-Dicloro-6-(trifluormetil)quinazolina
[0536]A uma suspensão de 7-cloro-6-(trifluormetil)quinazolin-4-ol (500 mg, 0,016 mol), em SOCl2 (20 mL), foi adicionada a DMF (uma gota) e a mistura resultante foi agitada ao refluxo por 3 h. A mistura foi concentrada em vácuo para proporcionar o produto bruto, que foi usado na etapa seguinte, sem purificação adicional. 4-(7-Cloro-6-(trifluormetil)quinazolin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc- butila
[0537]A uma solução de 4,7-dicloro-6-(trifluormetil)quinazolina (500 mg, 1,88 mmol) e Et3N (3,33 g, 33 mmol), em diclorometano (20 mL), na TA, foi adicionado o piperazina-1-carboxilato de terc-butila (3,07 g, 16,5 mmol). A mistura resultante foi agitada na TA por 16 h. A mistura foi lavada com solução saturada de NH4Cl e solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (50% de acetato de etila/éter de petróleo) para proporcionar o produto desejado (650 mg, 83 % de rendimento) como um sólido amarelo. ESI-MS m/z: 417,0 [M+H]+. 4-(6-(Trifluormetil)-7-(2-fluorfenil)quinazolin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[0538]A mistura de 4-(7-cloro-6-(trifluormetil)quinazolin-4-il)piperazina-1- carboxilato (200 mg, 0,48 mmol), ácido 2-fluorfenilborônico (132,6 mg, 0,96 mmol), PdCl2(dppf) (35 mg, 0,048 mmol), Na2CO3 (254 mg, 2,4 mmol), em dioxana (20 mL) e água (2 mL) foi agitada a 100 oC, sob argônio, por 16 h. A mistura foi deixada esfriar até a TA e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (50% de acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar o produto desejado (100 mg, 44% de rendimento) como um sólido branco. 1-(4-(6-(Trifluormetil)-7-(2-fluorfenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1- ona
[0539]O composto do título foi preparado a partir do 4-(6-(trifluormetil)-7-(2- fluorfenil)quinazolin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila, de acordo com o procedimento descrito nas etapas 5 e 6 no Exemplo 1. RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ: 9,74 (s, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 7,78 (s, 1H), 7,58-7,53 (m, 1H), 7,44-7,32 (m, 3H ), 6,87-6,80 (dd, J = 11,0, 16,4 Hz, 1H), 6,21 (dd, J =2,4, 16,8 Hz, 1H), 5,77 (dd, J = 2,1, 10,0 Hz, 1H), 4,06-4,00 (m, 4H), 3,05-3,77 (m, 4H). ESI-MS m/z: 431,2 [M+H]+. EXEMPLO 34 Síntese de 1-(1-acriloilpiperidin-4-il)-7-cloro-6-(2,4-difluorfenil)quinoxalin- 2(1H)-ona
Figure img0186
[0540]O Exemplo 34 proporciona uma preparação ilustrativa de acordo com o Método Sintético Geral S. 4-(2-Cloroacetamido)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[0541]A uma mistura de 4-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (5 g, 25 mmol), Et3N (4,5 mL, 32,3 mmol), em diclorometano (50 mL), a 0 oC, foi adicionado o 2-clorocloreto de acetila (3,4 g, 30 mmol), gota a gota. A mistura de reação foi deixada aquecer até a TA e a agitação foi continuada até que a conversão fosse completada. A mistura de reação foi lavada com solução aquosa de NaHCO3 e solução de salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (20-50% de acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar o produto desejado (4 g, 57,8% de rendimento). 5-Bromo-4-cloro-2-iodobenzenamina
[0542]A uma mistura de 3-bromo-4-clorobenzenamina (15 g, 72,6 mmol), em HOAc (100 mL), foi adicionado o NIS (19,6 g, 87,1 mmol) e a mistura resultante foi agitada na TA por 6 h. A mistura foi finalizada com água, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (5% de éter de petróleo/acetato de etila) para proporcionar o produto desejado (5,2 g, 21,6% de rendimento). N-(5-Bromo-4-cloro-2-iodofenil)metanossulfonamida
[0543]A uma mistura de 5-bromo-4-cloro-2-iodobenzenamina (5,2 g, 15,6 mmol), Et3N (4,7 g, 46,8 mmol), em diclorometano (60 mL), a 0 oC, foi adicionado o cloreto de metanossulfonila (2,2 g, 18,8 mmol), gota a gota. A mistura resultante foi agitada na TA por 10 h. A mistura foi finalizada com água, e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (10% de éter de petróleo/acetato de etila) para proporcionar o produto desejado (5 g, 78,1% de rendimento). 4-(2-(N-(5-Bromo-4-cloro-2-iodofenil)metilsulfonamido)acetamido)piperidina- 1-carboxilato de terc-butila
[0544]Uma mistura de 5-bromo-4-cloro-2-iodo-N- metanossulfonibenzenamina (1,6 g, 3,9 mmol), 4-(2-cloroacetamido)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (1,08 g, 3,9 mmol), CuI (74 mg, 0,39 mmol), 1,10- fenantrolina (141 mg, 0,78 mmol), K2CO3 (1,1 g, 7,58 mmol), em dioxana (20 mL), foi agitada ao refluxo, sob argônio, por 12 h. A mistura foi deixada esfriar até a TA, finalizada com água, e então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (30% de éter de petróleo/acetato de etila) para proporcionar o produto desejado (1,5 g, 59% de rendimento). 4-(6-Bromo-7-cloro-2-oxoquinoxalin-1(2H)-il)piperidina-1-carboxilato de terc- butila
[0545]Uma mistura de 4-(2-(N-(5-bromo-4-cloro-2- iodofenil)metilsulfonamido)acetamido)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,5 g, 2,31 mmol), CuI (44 mg, 0,231 mmol), 1,10-fenantrolina (83 mg, 0,462 mmol), Cs2CO3 (1,9 g, 5,78 mmol), em dioxana (10 mL), foi agitada ao refluxo sob argônio por 12 h. A mistura foi deixada esfriar até a TA, finalizada com água, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (30% de éter de petróleo/acetato de etila) para proporcionar o produto desejado (55 mg, 5,4% de rendimento). 1-(1-Acriloilpiperidin-4-il)-7-cloro-6-(2,4-difluorfenil)quinoxalin-2(1H)-ona
[0546]O composto do título foi preparado a partir do 4-(6-bromo-7-cloro-2- oxoquinoxalin-1(2H)-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila, em três etapas, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,24 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,37-7,31 (m, 1H),7,05-6,95 (m, 2H), 6,716,64 (m, 1H), 6,38 (dd, J = 2, 16,8 Hz, 1H), 5,74 (dd, J = 2,0, 10,8 Hz, 1H), 4,97 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,84 (m, 3H), 1,89 (m, 2H), 1,66 (m, 1H) ESI-MS m/z: 430,3 [M+1]+. EXEMPLO 35 Síntese de 1-(4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloroquinazolin-7-il)-5-cloropiridin- 2(1H)-ona
Figure img0187
[0547]O Exemplo 35 proporciona uma preparação ilustrativa de acordo com o Método Sintético Geral T. 6-Fluorquinazolin-4(1H)-ona
[0548]Uma mistura de ácido 2-amino-5-fluorbenzóico (8,0 g, 51,6 mmol) e acetato de formamidina (10,6 g, 103 mmol) em EtOH (150 mL) foi agitada ao refluxo por 16 h. A mistura foi concentrada in vacuo e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo para proporcionar o produto desejado (7,8 g, 92% de rendimento), que foi usado na etapa seguinte, sem purificação adicional. 6-Flúor-7-nitroquinazolin-4(1H)-ona
[0549]A 6-fluorquinazolin-4(1H)-ona (4,3 g, 26,2 mmol) foi adicionada a uma mistura de H2SO4 concentrado (10 mL) e HNO3 fumegante (5 mL), a 0 oC. A mistura resultante foi agitada na TA por 1 h e então agitada a 110 oC por 2 h. A mistura foi esfriada para a TA e vertida em água gelada. O precipitado foi coletado por filtração e secado para proporcionar o produto desejado (2,3 g, 42,6% de rendimento) como um sólido amarelo. ESI-MS m/z: 210,3 [M+H]+. 4-Cloro-7-flúor-6-nitroquinazolina
[0550]Uma suspensão de 6-flúor-7-nitroquinazolin-4(1H)-ona (2,3 g, 0,011 mol) em SOCl2 (10 mL) foi agitada ao refluxo por 3 h. A mistura foi deixada esfriar até a TA, e concentrada in vacuo para proporcionar o produto bruto (2,5 g), que foi usado na etapa seguinte, sem purificação adicional. 4-(7-Flúor-6-nitroquinazolin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[0551]A uma solução de 4-cloro-7-flúor-6-nitroquinazolina (2,5 g, 11,0 mmol) em diclorometano (50 mL) e Et3N (3,33 g, 33 mmol), na TA, foi adicionado o piperazina-1-carboxilato de terc-butila (3,07 g, 16,5 mmol), e a mistura resultante foi agitada na TA por 16 h. A mistura foi lavada com solução saturada de NH4Cl e solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (50 % de acetato de etila/éter de petróleo) para proporcionar o produto desejado (1,8 g, 44 % de rendimento) como um sólido amarelo. ESI-MS m/z: 378,0 [M+H]+. 4-(7-(5-Cloro-2-oxopiridin-1(2H)-il)-6-nitroquinazolin-4-il)piperazina-1- carboxilato de terc-butila
[0552]A uma solução de 5-cloropiridin-2-ol (213 mg, 1,39 mmol) em DMF (5 mL), na TA, foi adicionado o NaH (55,6 mg, 1,39 mmol) e a mistura resultante foi agitada por 30 min. A esta mistura foi adicionado o 4-(7-flúor-6-nitroquinazolin-4- il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (350 mg, 0,928 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 50 oC por 1,5 h. A mistura foi deixada esfriar até a TA e dividida entre a água e o acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (5 % de acetato de etila/éter de petróleo) para proporcionar o produto desejado (400 mg, 88 % de rendimento) como um sólido amarelo. ESI-MS m/z: 487,2 [M+H]+. 4-(6-Amino-7-(5-cloro-2-oxopiridin-1(2H)-il)quinazolin-4-il)piperazina-1- carboxilato de terc-butila
[0553]Uma mistura de 4-(7-(5-cloro-2-oxopiridin-1(2H)-il)-6-nitroquinazolin-4- il)piperazina-1-carboxilato (400 mg, 0,818 mmol),cloreto de amônio (520 mg, 9,82 mmol), pó de Zn (265,8 mg, 4,09 mmol), em EtOH (20 mL) e água (4 mL ), foi agitada a 70 oC por 2 h. A mistura foi concentrada em vácuo e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 e solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (30 % de acetato de etila/éter de petróleo) para proporcionar o produto desejado (300 mg, 80,4% de rendimento) como um sólido. ESI-MS m/z: 457,2 [M+H]+. 4-(6-Cloro-7-(5-cloro-2-oxopiridin-1(2H)-il)quinazolin-4-il)piperazina-1- carboxilato de terc-butila
[0554]A uma mistura de nitrito de terc-butila (135,5 mg, 1,32 mmol) e cloreto cúprico (280 mg, 1,65 mmol), em CH3CN (10 mL), foi adicionado o 4-(6-amino-7-(5- cloro-2-oxopiridin-1(2H)-il)quinazolin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (300 mg, 0,658 mmol) em CH3CN (5 mL) e a mistura resultante foi agitada na TA por 2 h. A mistura foi dividida entre a água e o acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (50 % de acetato de etila/éter de petróleo) para proporcionar o produto desejado (110 mg, 38 % de rendimento). 1-(4-(4-Acriloilpiperazin-1-il)-6-cloroquinazolin-7-il)-5-cloropiridin-2(1H)-ona
[0555]O composto do título foi preparado a partir do 4-(6-cloro-7-(5-cloro-2- oxopiridin-1(2H)-il)quinazolin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila, de acordo com o procedimento descrito nas etapas 5 e 6 no Exemplo 1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,71 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,95 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 6,87-6,80 (dd, J = 12,0, 12,0 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 8,0, 1H), 6,20 (d, J = 2,6, 16,8 Hz, 1H), 5,76 (dd, J = 2,2, 10,0 Hz, 1H), 3,91-3,77 (m, 8H). ESI-MS m/z: 430,4 [M+H]+. EXEMPLO 36 Síntese de 1-(4-(6-cloro-7-(2-(tiazol-2-il)fenil)quinazolin-4-il)piperazin-1- il)prop-2-en-1-ona
Figure img0188
[0556]O Exemplo 36 proporciona uma preparação ilustrativa de acordo com o Método Sintético Geral U. 4-(7-(Tributilestanil)-6-cloroquinazolin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc- butila
[0557]Uma mistura de 4-(7-bromo-6-cloroquinazolin-4-il)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (1,5 g, 3,51 mmol), 1,1,1,2,2,2-hexabutildiestanano (2,6 g, 4,56 mmol), Pd(PPh3)4 (203 mg, 0,18 mmol), em tolueno (40 mL), foi agitada ao refluxo, sob argônio, por 16 h. A mistura foi deixada esfriar até a TA, finalizada com água, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (40% de éter de petróleo/acetato de etila) para proporcionar o produto desejado (542 mg, 24% de rendimento). 4-(6-Cloro-7-(2-(tiazol-2-il)fenil)quinazolin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[0558]Uma mistura de 4-(7-(tributilestanil)-6-cloroquinazolin-4-il)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (150 mg, 0,24 mmol), 2-(2-bromofenil)tiazol (68 mg, 0,28 mmol), Pd(PPh3)4 (28 mg, 0,024 mmol), CsF (73 mg, 0,48 mmol) e CuI (9 mg, 0,048 mmol), em DMF (10 mL), foi agitada a 80 °C sob argônio por 16 h. Então a mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, finalizada com água, extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (diclorometano/metanol = 25:1) para proporcionar o produto desejado (38 mg, 31,1% de rendimento). 1-(4-(6-Cloro-7-(2-(tiazol-2-il)fenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1- ona
[0559]Uma mistura de 4-(6-cloro-7-(2-(tiazol-2-il)fenil)quinazolin-4- il)piperazina-1-carboxilato (38 mg, 0,075 mmol) em HCl/MeOH (2,86 M, 5 mL) foi agitada na TA por 1 h. A mistura foi concentrada in vacuo para proporcionar o produto bruto. O produto bruto foi dissolvido em diclorometano (5 mL), na TA, o cloreto de acriloíla (8 mg, 0,090 mmol) e a Et3N (23 mg, 0,225 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada na TA por 1 h. A mistura foi dividida entre o diclorometano e a água. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (diclorometano/metanol = 20:1) para proporcionar o produto desejado (8 mg, 23% de rendimento, 2 etapas). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,69 (s, 1H), 8,15 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,76 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,67-7,60 (m, 3H), 7,43-7,41 (m, 1H), 6,87-6,81 (m, 1H), 6,18 (dd, J = 2,0, 16,8 Hz, 1H), 5,75 (dd, J = 2,0, 10,0 Hz, 1H), 3,92-3,78 (m, 8H). ESI-MS m/z: 462,3 [M+1]+. EXEMPLO 37 Síntese de 1-(4-(6,8-dicloro-7-(2-fluorfenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop- 2-en-1-ona
Figure img0189
[0560]O Exemplo 37 proporciona uma preparação ilustrativa de acordo com o Método Sintético Geral V. 2-Bromo-6-nitroanilina
[0561]Uma mistura de 1-bromo-2-flúor-3-nitrobenzeno (6,0 g, 27,27 mmol) e NH3 em CH3OH (7 M, 20 mL) foi agitada em um tubo vedado, a 100 °C, por 16 h. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em H2O, e então extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etila/éter de petróleo = 1:100) para proporcionar o produto como um sólido amarelo (5,4 g, 91,3% de rendimento). 1-Bromo-2-cloro-3-nitrobenzeno
[0562]Uma mistura de 2-bromo-6-nitroanilina (3,0 g, 13,84 mmol), nitrito de terc-butila (2,85 g 27,68 mmol) e CuCl2 (3,7 g, 27,68 mmol), em CH3CN (60 mL), foi agitada a 60 °C, sob argônio, por 1 h. A mistura foi deixada esfriar até a TA, finalizada com H2O, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etila/éter de petróleo = 1:100) para produzir o produto como um sólido não totalmente branco (2,7 g, 82,7% de rendimento). 3-Bromo-2-cloroanilina
[0563]Uma mistura de 1-bromo-2-cloro-3-nitrobenzeno (2,7 g, 11,44 mmol) e SnCl2 (12,97 g, 57,20 mmol), em CH3CH2OH (60 mL), foi agitada ao refluxo por 3 h. A mistura foi deixada esfriar até a TA, finalizada com H2O, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etila/éter de petróleo = 1:50) para produzir o produto como um sólido não totalmente branco (1,3 g, 55,2% de rendimento). 1-(4-(6,8-Dicloro-7-(2-fluorfenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona
[0564]O composto do título foi preparado a partir da 3-bromo-2-cloroanilina, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 30. RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ: 8,76 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,61-7,57 (m, 1H), 7,45-7,40 (m, 3H), 6,83 (dd, J = 10,4, 16,8, 1H), 6,18 (dd, J = 2,4, 16,8, 1H), 5,75 (dd, J = 2,4, 10,4, 1H), 3,93-3,76 (m, 8H). ESI-MS m/z: 430,1 [M + H]+. EXEMPLO 38 Síntese de 1-(4-(8-flúor-7-(2-fluorfenil)-6-(trifluormetil)quinazolin-4- il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0190
[0565]O Exemplo 38 proporciona uma preparação ilustrativa de acordo com o Método Sintético Geral W. Ácido 2-amino-4-cloro-3-fluorbenzóico
[0566]O composto do título foi preparado a partir da 3-cloro-2- fluorbenzenamina, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 30. 2-Amino-4-cloro-3-fluorbenzoato de metila
[0567]A uma solução de ácido 2-amino-4-cloro-3-fluorbenzóico (7,0 g, 35,0 mmol) em MeOH (100 mL), a 0 oC, foi adicionado o cloreto de tionila (8,37 g, 70 mmol), gota a gota. A mistura foi aquecida agitada na TA por 30 min, e então agitada ao refluxo por 16 h. A mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi extraído com diclorometano e lavado com solução de salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (10% de acetato de etila / éter de petróleo) para proporcionar o produto desejado (4,0 g, 56% de rendimento) como um sólido branco. 1-(4-(8-Flúor-6-(trifluormetil)-7-(2-fluorfenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop- 2-en-1-ona
[0568]O composto do título foi preparado a partir do 2-amino-4-cloro-3- fluorbenzoato de metila, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 32. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,78 (s, 1 H), 8,32 (s, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,49-7,37 (m, 3H), 6,87-6,80 (dd, J = 11,0, 16,4 Hz, 1H), 6,21-6,16 (dd, J = 2,4, 16,8 Hz, 1H), 5,77-5,73 (dd, J = 2,1, 10,0 Hz, 1H), 4,06-4,00 (m, 4H), 3,85-3,72 (m, 4H). ESI-MS m/z: 449,2 [M+H]+. EXEMPLO 39 Síntese de 1-(4-(7-(2-flúor-6-hidroxifenil)-6-(trifluormetil)cinolin-4-il)piperazin- 1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0191
[0569]O Exemplo 39 proporciona uma preparação ilustrativa de acordo com o Método Sintético Geral X. 1-(4-Cloro-2-nitrofenil)etanona
[0570]A uma solução agitada de ácido 4-cloro-2-nitrobenzóico (15,0 g, 75 mmol) em THF (250 mL), a 0 oC, foi adicionado o cloreto de oxalila (13 mL, 150 mmol), seguido pela DMF (2 gotas). A mistura foi agitada a 0 oC por 10 min e então agitada ao refluxo 2 h. A mistura foi concentrada in vacuo até a secura para proporcionar o cloreto de 4-cloro-2-nitrobenzoíla.
[0571]A uma solução de malonato de dietila (12,0 g, 75 mmol), em THF (250 mL), foi adicionado o NaH (3,6 g, 90 mmol) em porções e a mistura resultante foi agitada na TA por 20 min. Uma solução de cloreto de 4-cloro-2-nitrobenzoíla em THF (100 mL) foi adicionada, gota a gota, à mistura de reação, a 0 oC. A mistura resultante foi agitada na TA por 30 min e então agitada a 80 oC por 2 h. A mistura foi finalizada com água e dividida entre a água e o acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em AcOH (25 mL) e 20% de H2SO4 (25 mL) e a mistura resultante foi agitada a 80oC por 6 h. A mistura foi extraída com acetato de etila, lavada com solução de salmoura, água e solução de NaHCO3. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (acetato de etila/éter de petróleo = 1:5) para proporcionar o produto desejado (5,0 g, 33% de rendimento) como um sólido amarelo claro. 1-(2-Amino-4-clorofenil)etanona
[0572]Uma mistura de metil 1-(4-cloro-2-nitrofenil)etanona (5,0 g, 25 mmol) e Fe (5,6 g, 100 mmol), em CH3COOH (50 mL) e H2O (50 mL), foi agitada ao refluxo por 16 h. A mistura foi deixada esfriar até a TA e finalizada com solução aquosa saturada de NaHCO3. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 e solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (acetato de etila/éter de petróleo= 1:4) para proporcionar o produto desejado (3,8 g, 89% de rendimento) como um sólido amarelo. 1-(2-Amino-4-cloro-5-iodofenil)etanona
[0573]A uma mistura de I2 (4,5 g, 17,7 mmol) e Ag2SO4 (5,5 g, 17,7 mmol), em EtOH (100 mL), foi adicionada a 1-(2-amino-4-clorofenil)etanona (3,0 g, 17,7 mmol) e a mistura resultante foi agitada na TA por 45 min. O sólido foi filtrado e lavado com diclorometano, e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi extraído com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo para proporcionar o produto desejado (2,0 g, 38% de rendimento) como um sólido branco. ESI-MS m/z: 295,3 [M + H]+. N-(2-Acetil-5-cloro-4-iodofenil)acetamida
[0574]A uma solução agitada de 2-amino-4-cloro-3-flúor-5-iodobenzoato de metila (2,0 g, 6,8 mmol) e piridina (1,6 g, 20,3 mmol), em DCM (50 mL), a 0 oC, foi adicionado o cloreto de acetila (634 mg, 8,14 mmol). A mistura foi agitada na TA por 16 h. A mistura de reação foi lavada com solução de salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (acetato de etila/éter de petróleo = 1:5) para proporcionar o produto desejado (1,4 g, 61% de rendimento). ESI-MS m/z: 338,4 [M + H]+. N-(2-Acetil-5-cloro-4-(trifluormetil)fenil)acetamida
[0575]A uma solução agitada de N-(2-acetil-5-cloro-4-iodofenil)acetamida (1,4 g, 4,2 mmol) e 2,2-diflúor-2-(fluorsulfonil)acetato de metila (1,6 g, 8,3 mmol), em NMP (20 mL), na TA, foi adicionado o CuI (235 mg, 1,24 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 90 °C por 16 h. A mistura foi finalizada com água e dividida entre a água e o acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (acetato de etila/éter de petróleo = 1:5) para proporcionar o produto desejado (1,0 g, 87% de rendimento) como um óleo. ESI-MS m/z: 280,1 [M+H]+. 1-(2-Amino-4-cloro-5-(trifluormetil)fenil)etanona
[0576]A mistura de ácido 2-acetamido-4-cloro-3-flúor-5-(trifluormetil)benzóico (1,0 g, 3,58 mmol) em HCl/MeOH (2,85 M, 10 mL) foi agitada a 60 °C por 1,5 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo para proporcionar o produto desejado (900 mg), que foi usado na etapa seguinte, sem purificação adicional. 7-Cloro-6-(trifluormetil)cinolin-4(1H)-ona
[0577]O HCl concentrado (10 mL) foi adicionado à 1-(2-amino-4-cloro-5- (trifluormetil)fenil)etanona (900 mg, 3,58 mmol). Depois, a mistura foi esfriada para 0 oC, uma solução de nitrito de sódio (259 mg, 3,76 mmol) em água (2 mL) foi adicionada durante 30 min. A mistura foi agitada a 0 oC por 30 min e então agitada a 60 oC por 2 h. A mistura foi esfriada e vertida em água. O sólido foi coletado por filtração para proporcionar o produto bruto desejado (680 mg, 77% de rendimento). 1-(4-(7-(2-Flúor-6-hidroxifenil)-6-(trifluormetil)cinolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2- en-1-ona
[0578]O composto do título foi preparado a partir da 7-cloro-6- (trifluormetil)cinolin-4(1H)-ona, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 29. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ: 9,06 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 6,84 (m, 1H), 6,69-6,62 (dd, J = 14,0, 12,0 Hz, 1H), 6,44 (dd, J =2,6, 14,5 Hz, 1H), 5,85 (dd, J = 2,2, 10,0 Hz, 1H), 5,38 (m, 1H), 4,05-3,96 (m,4H), 3,54-3,52 (m, 4H). ESI-MS m/z:447,2 [M+H]+. EXEMPLO 40 Síntese de 1-(4-(7-(2,4-difluorfenil)-8-flúor-6-metilquinazolin-4-il)piperazin-1- il)prop-2-en-1-ona
Figure img0192
[0579]O Exemplo 40 proporciona uma preparação ilustrativa de acordo com o Método Sintético Geral AJ. Ácido 3-amino-2,2',4'-triflúor-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico
[0580]Uma mistura de ácido 2-amino-4-bromo-3-fluorbenzóico (400 mg, 1,71 mmol), ácido (2,4-difluorfenil)borônico (405 mg, 1,5 mmol), Pd(PPh3)4 (197 mg, 0,171 mmol) e Na2CO3 (725 mg, 6,84 mmol), em 1,4-dioxana/H2O (10 mL/2 mL), foi agitada a 100 oC, sob argônio, por 16 h. A mistura foi deixada esfriar até a TA e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (diclorometano / metanol = 20:1) para produzir o produto desejado (374 mg, 81,9% de rendimento) como um sólido não totalmente branco. ESI-MS m/z: 268,1 [M + H]+. Ácido 3-amino-6-bromo-2,2',4'-triflúor-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico
[0581]Uma mistura de ácido 3-amino-2,2',4'-triflúor-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico (374 mg, 1,4 mmol) e NBS (249 mg, 1,4 mmol), em DMF (4 mL), foi agitada na TA por 2 h. A mistura de reação foi finalizada com H2O, e então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (Éter de petróleo / acetato de etila = 2:1) para produzir o produto desejado (330 mg, 67,9% de rendimento) como um sólido cinza. ESI-MS m/z: 345,9 [M + H]+. 6-Bromo-7-(2,4-difluorfenil)-8-fluorquinazolin-4-ol
[0582]Uma mistura de ácido 3-amino-6-bromo-2,2',4'-triflúor-[1,1'-bifenil]-4- carboxílico (330 mg, 0,95 mmol) e acetato de formimidamida (790 mg, 7,6 mmol) foi agitada ao refluxo por 16 h. A mistura foi deixada esfriar até a TA, e finalizada com água. O precipitado sólido foi coletado por filtração e enxaguado com uma mistura de éter de petróleo-acetato de etila-MeOH (100:10:5) e secado em vácuo para produzir o produto bruto (320 mg, 94,8% de rendimento) como um sólido marrom. ESI-MS m/z: 354,9 [M + H]+. 6-Bromo-4-cloro-7-(2,4-difluorfenil)-8-fluorquinazolina
[0583]Uma mistura de 6-bromo-7-(2,4-difluorfenil)-8-fluorquinazolin-4-ol (320 mg, 0,901 mmol), SOCl2 (3 mL) e DMF (cat.) foi agitada ao refluxo por 1 h. A mistura foi deixada esfriar até a TA e então concentrada em vácuo para produzir o produto desejado como um sólido marrom, o qual foi usado diretamente na etapa seguinte, sem purificação adicional. 4-(6-Bromo-7-(2,4-difluorfenil)-8-fluorquinazolin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[0584]A 6-bromo-4-cloro-7-(2,4-difluorfenil)-8-fluorquinazolina bruta acima obtida foi adicionada à mistura de piperazina-1-carboxilato de terc-butila (344 mg, 1,80 mmol) e DIPEA (585 mg, 4,50 mmol), em dioxana (10 mL). A mistura resultante foi agitada ao refluxo por 16 h e então foi finalizada com solução aquosa saturada de NaHCO3. A mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 e solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (acetato de etila/éter de petróleo = 2: 1) para produzir o produto desejado (410 mg, 87% de rendimento, 2 etapas) como um sólido não totalmente branco. ESI-MS m/z: 523,1 [M + H]+. 4-(7-(2,4-Difluorfenil)-8-flúor-6-metilquinazolin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[0585]A uma solução de 4-(6-bromo-7-(2,4-difluorfenil)-8-fluorquinazolin-4- il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (200 mg, 0,382 mmol) e Pd(PPh3)4 (44 mg, 0,0382 mmol), em THF (4 mL), na TA, sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionada a dimetilzina (1,147 mL, 1,147 mmol, 1,0 M em THF). A mistura resultante foi agitada na TA por 30 min e então agitada a 50 oC durante a noite. A mistura foi deixada esfriar até a TA, finalizada com solução aquosa saturada de NH4Cl, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCO3 e solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por Prep-HPLC para produzir o produto desejado (90 mg, 51,3% de rendimento) como um sólido não totalmente branco. ESI-MS m/z: 459,2 [M + H]+. 1-(4-(7-(2,4-Difluorfenil)-8-flúor-6-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en- 1-ona
[0586]O composto do título foi preparado a partir do 4-(7-(2,4-difluorfenil)-8- flúor-6-metilquinazolin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila, em duas etapas, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2. RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ: 8,67 (s,1H), 7,83 (s,1H), 7,57-7,47 (m, 2H), 7,32-7,29 (m, 1H), 6,84 (dd, J = 10,4, 16,8, 1H), 6,18 (dd, J = 2,4, 16,8, 1H), 5,75 (dd, J = 2,0, 10,4, 1H), 3,87-3,77 (m, 8H), 2,26 (s,3H). ESI-MS m/z: 413,2 [M + H]+. EXEMPLO 41 Síntese de 1-(4-(7-(2,4-difluorfenil)-6,8-difluorquinazolin-4-il)piperazin-1- il)prop-2-en-1-ona
Figure img0193
[0587]O Exemplo 41 proporciona uma preparação ilustrativa de acordo com o Método Sintético Geral Y. 2-Bromo-1,3-diflúor-4-nitrobenzeno
[0588]O KNO3 (5,20 g, 51,80 mmol) foi adicionado a uma solução de 2- bromo-1,3-difluorbenzeno (5,0 g, 26,0 mmol), em H2SO4 (30 mL), a 0 °C, e agitou-se a 25 °C por 18 h. A mistura foi vertida em água gelada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 e solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada para produzir o produto como um sólido amarelo (5,0 g, 81% de rendimento). 3-Bromo-2,4-difluoranilina
[0589]A uma mistura de 2-bromo-1,3-diflúor-4-nitrobenzeno (5 g, 21,01 mmol), AcOH (5,70 g, 94,53 mmol), EtOH (100 mL) e H2O (60 mL) na TA, foi adicionado o pó de ferro (5,30 g, 94,53 mmol) em porções e a mistura resultante foi agitada na TA por 16 h. A mistura foi neutralizada com solução de NaOH (5 N) e então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (petróleo) para proporcionar o produto desejado (1,60 g, 37% de rendimento) como um óleo marrom. N-(3-Bromo-2,4-difluorfenil)-2-(hidróxi-imino)acetamida
[0590]A uma mistura de 3-bromo-2,4-difluoranilina (1,60 g, 7,69 mmol), Na2SO4 (9,8 g, 68,77 mmol), 2,2,2-tricloroetano-1,1-diol (1 g, 5,82 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (1,1 g, 15,87 mmol) foi adicionado o ácido sulfúrico concentrado (4 mL). A mistura resultante foi agitada a 130 °C por 2 h e um precipitado amarelo foi formado. A mistura foi esfriada para a TA. O sólido foi coletado por filtração, enxaguado com água, e secado no ar para proporcionar o produto desejado (1,3 g, 61% de rendimento). 1-(4-(6,8-Diflúor-7-(2,4-difluorfenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1- ona
[0591]O composto do título foi preparado a partir da N-(3-bromo-2,4- difluorfenil)-2-(hidróxi-imino)acetamida, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 30. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ: 8,83 (s, 1H), 7,49-7,44 (m, 2H), 7,09-7,00 (m, 2H), 6,63 (dd, J = 10,5, 16,9 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 1,3, 16,8 Hz, 1H), 5,80 (dd, J = 1,4, 10,4 Hz, 1H), 3,91-3,86 (m, 8 H). ESI-MS m/z: 417,2 [M + H]+. EXEMPLO 42 Síntese de 1-(4-(6-cloro-7-(2,4-difluorfenil)-8-hidroxiquinazolin-4-il)piperazin- 1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0194
[0592]O Exemplo 42 proporciona uma preparação ilustrativa de acordo com o Método Sintético Geral Z. 4-(7-Bromo-6-cloro-8-metoxiquinazolin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc- butila
[0593]A uma solução de 4-(7-bromo-6-cloro-8-fluorquinazolin-4-il)piperazina- 1-carboxilato de terc-butila (45 mg, 0,10 mmol) em THF (8 mL), na TA, foi adicionado o CH3ONa (17 mg, 0,15 mmol) e a mistura resultante foi agitada por 16 h. A mistura foi vertida em água gelada, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por Prep-TLC para proporcionar o produto desejado como um sólido branco (32 mg, 70% de rendimento). ESI-MS m/z: 459,1 [M + H]+. 4-(6-Cloro-7-(2,4-difluorfenil)-8-metoxiquinazolin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[0594]Uma mistura de 4-(7-bromo-6-cloro-8-metoxiquinazolin-4-il)piperazina- 1-carboxilato de terc-butila (65 mg, 0,14 mmol), ácido 2,4-difluorfenilborônico (25 mg, 0,15 mmol), Pd(PPh3)4 (16 mg, 0,014 mmol) e Na2CO3 (45 mg, 0,42 mmol), em 1,4- dioxana/H2O (8 mL/2 mL), foi agitada a 100 oC, sob argônio, por 16 h. A mistura foi deixada esfriar até a TA e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (1% de metanol/diclorometano) para proporcionar o produto desejado (17 mg, 25% de rendimento) como um sólido branco. ESI-MS m/z: 491,2 [M + H]+. 6-Cloro-7-(2,4-difluorfenil)-8-metóxi-4-(piperazin-1-il)quinazolina
[0595]A uma solução de 4-(6-cloro-7-(2,4-difluorfenil)-8-metoxiquinazolin-4- il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (22 mg, 0,044 mmol) em diclorometano (5 mL), na TA, foi adicionado o TFA (1 mL) e a mistura resultante foi agitada na TA por 1 h. A mistura foi concentrada in vacuo. O resultante foi finalizado com solução de NaHCO3, e a solução aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo para proporcionar o produto desejado como um sólido branco (17 mg, 100% de rendimento). 1-(4-(6-Cloro-7-(2,4-difluorfenil)-8-metoxiquinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2- en-1-ona
[0596]A uma solução da 6-cloro-7-(2,4-difluorfenil)-8-metóxi-4-(piperazin-1- il)quinazolina bruta acima obtida (17 mg, 0,0448 mmol) em diclorometano (10 mL) e Et3N (14 mg, 0,134 mmol), a 0 °C, foi adicionado o cloreto de acriloíla (5 mg, 0,05 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 0 oC por 2 h. A mistura foi finalizada com solução aquosa saturada de NaHCO3, e então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCO3 e solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por Prep-TLC para produzir o produto desejado (9 mg, 47% de rendimento) como um sólido branco. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ: 8,82 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,29-7,33 (m, 1H), 6,97-7,06 (m, 2H), 6,61-6,67 (m, 1H), 6,37-6,42 (m, 1H), 5,79-5,82 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,82-3,92 (m, 8H). ESI-MS m/z: 445,2 [M + H]+. 1-(4-(6-Cloro-7-(2,4-difluorfenil)-8-hidroxiquinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2- en-1-ona
[0597]A uma solução de 1-(4-(6-cloro-7-(2,4-difluorfenil)-8-metoxiquinazolin- 4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona (53 mg, 0,119 mmol) em diclorometano (10 mL), a -78 oC, sob nitrogênio, foi adicionado o BBr3 (298 mg, 1,19 mmol) e a mistura resultante foi agitada de -78 oC até a TA por 3 h. A mistura foi esfriada para -30oC, e a solução de NaHCO3 foi adicionada. A solução aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por prep-TLC para proporcionar o produto desejado como um sólido branco (17 mg, 33% de rendimento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,70 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,37-7,46 (m, 2H), 7,20-7,24 (m, 1H), 6,80-6,87 (m, 1H), 6,15-6,20 (m, 1H), 5,72-5,76 (m, 1H), 3,76-3,86 (m, 8H). ESI-MS m/z: 431,1 [M + H]+. EXEMPLO 43 Síntese de 1-(4-(6-cloro-7-(2-flúor-6-hidroxifenil)-5- (trifluormetil)quinazolin-4- il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0195
[0598]O Exemplo 43 proporciona uma preparação ilustrativa de acordo com o Método Sintético Geral AA. 5-Bromo-2-metil-1-nitro-3-(trifluormetil)benzeno
[0599]O 2-metil-1-nitro-3-(trifluormetil)benzeno (1 g, 4,87 mmol) foi dissolvido em ácido sulfúrico concentrado (15 mL), a 1,3-dibromo-5,5-dimetilimidazolidina-2,4- diona (836 mg, 2,92 mmol) foi adicionada em porções e a mistura resultante foi agitada na TA por 2 h. A mistura de reação foi vertida em água gelada, agitada por 10 min, e então extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução saturada de NaHCO3 e solução de salmoura, secada sobre Na2SO4, e concentrada in vacuo para proporcionar o produto bruto (1,1 g). 5-Bromo-2-(bromometil)-1-nitro-3-(trifluormetil)benzeno
[0600]O NBS (12,6 g, 70,61 mmol) foi adicionado a uma solução de 5- bromo-2-metil-1-nitro-3-(trifluormetil)benzeno (19 g, 67,25 mmol) e BPO (1,63 g, 6,73 mmol), em CCl4 (200 mL). A mistura foi agitada ao refluxo, sob argônio, por 18 h. A mistura resultante foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com éter de petróleo, para produzir o produto (14 g, 58% de rendimento). 4-Bromo-2-nitro-6-(trifluormetil)benzaldeído
[0601]A uma mistura de 5-bromo-2-(bromometil)-1-nitro-3- (trifluormetil)benzeno (14 g, 38,88 mmol) e peneiras moleculares de 4 A (25 g), em MeCN (120 mL), na TA, foi adicionado o N-óxido de N-metilmorfolina (9,2 g, 82,14 mmol) e a mistura resultante foi agitada sob argônio por 1,5 h. A mistura foi diluída com acetato de etila e filtrada. O filtrado foi lavado com H2O, HCl a 1 N e solução de salmoura, secado sobre Na2SO4 e concentrado in vacuo para dar o produto desejado (4,1 g, 37% de rendimento), o qual foi usado na etapa seguinte, sem purificação adicional. Ácido 4-bromo-2-flúor-6-nitrobenzóico
[0602]A uma solução de 4-bromo-2-nitro-6-(trifluormetil)benzaldeído (4,1 g, 13,75 mmol) em uma mistura de THF, H2O e t-BuOH, a -5 oC, foram adicionados o NaClO2 (4,97 g, 55,03 mmol) e o NaH2PO4 (6,6 g, 55,03 mmol). A mistura foi tratada com 2-metilbut-2-eno (6,75 g, 96,25 mmol), gota a gota. A reação foi agitada a 0 oC por 1,5 h e concentrada in vacuo. O resíduo foi diluído com água, acidificado com HCl a 2 N até pH 4-5 e então extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução de salmoura, secada sobre Na2SO4, e concentrada para proporcionar o produto bruto (4,4 g), o qual foi usado na etapa seguinte diretamente.
[0603]A uma solução de ácido 4-bromo-2-flúor-6-nitrobenzóico (4,4 g, 12,9 mmol), em uma mistura de AcOH (40 mL) e H2O (20 mL), foi adicionado o Fe (3,6 g, 64,5 mmol) e a mistura resultante foi agitada na TA por 2 h. A mistura foi vertida em água, e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e solução de salmoura, secada sobre Na2SO4, e concentrada in vacuo para proporcionar o produto-alvo (3,1 g) sem purificação adicional. 2-Amino-4-bromo-6-(trifluormetil)benzoato de metila
[0604]O Cs2CO3 (4,82 g, 14,79 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 2-amino-4-bromo-6-(trifluormetil)benzóico (2,8 g, 9,86 mmol) em DMF (30 mL), e a mistura resultante foi agitada na TA por 40 min. A esta mistura foi adicionado o CH3I (1,4 g, 9,86 mmol), gota a gota, e a agitação foi continuada na TA por 16 h. A mistura foi vertida em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (acetato de etila/éter de petróleo = 1:10) para produzir o produto desejado (2,9 g, 97% de rendimento) como um sólido amarelo. 6-Amino-4-bromo-3-cloro-2-(trifluormetil)benzoato de metila
[0605]A uma solução de 2-amino-4-bromo-6-(trifluormetil)benzoato de metila (2,8 g, 9,39 mmol) em álcool isopropílico (45 mL), na TA, foi adicionada a NCS (1,51 g, 11,28 mmol) em porções e a mistura resultante foi agitada ao refluxo por 16 h. A mistura foi deixada esfriar até a TA e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica (acetato de etila/éter de petróleo = 1:20) para proporcionar o produto desejado (860 mg, 27% de rendimento). 1-(4-(6-Cloro-7-(2-flúor-6-hidroxifenil)-5-(trifluormetil)quinazolin-4-il)piperazin- 1-il)prop-2-en-1-ona
[0606]O composto do título foi preparado a partir do 6-amino-4-bromo-3- cloro-2-(trifluormetil)benzoato de metila, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 30. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ:10,29 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,35-7,33 (m , 1H), 6,91-6,89 (m, 1H), 6,83-6,76 (m, 1H), 6,17-6,12 (dd, J = 2,0, 16,8 Hz, 1H), 5,74-5,70 (dd, J = 2,4, 10,4 Hz, 1H), 3,88 (s, 4H), 3,66-3,64 (m, 2H), 3,4 6(m, 2H). ESI-MS m/z: 481,3 [M + H]+. EXEMPLO 44 Síntese de 4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-7-(5-metil-1H-indazol-4- il)quinolin-2(1H)-ona
Figure img0196
[0607]O Exemplo 44 proporciona uma preparação ilustrativa de acordo com o Método Sintético Geral AB. N-Óxido de 7-bromo-4,6-dicloroquinolina
[0608]A uma solução agitada de 7-bromo-4,6-dicloroquinolina (500 mg, 1,82 mmol) em DC, sob argônio, foi adicionado o UHP (359 mg, 3,82 mmol). A mistura foi esfriada para 0 oC, e o TFA (415 mg, 3,64 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada na TA por 16 h. A mistura foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo para proporcionar o produto desejado (450 mg, 85% de rendimento). ESI-MS m/z: 292,3 [M + H]+. 7-Bromo-2,4,6-tricloroquinolina
[0609]A mistura de N-óxido de 7-bromo-2,4,6-tricloroquinolina (450 mg, 1,55 mmol) em POCl3 (20 mL) foi agitada ao refluxo por 1 h. A mistura foi concentrada até a secura e o resíduo foi dividido entre a água e o acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (acetato de etila/éter de petróleo = 1:5) para proporcionar o produto desejado (400 mg, 84% de rendimento) como um sólido. ESI-MS m/z: 310,1 [M+H]+. 7-Bromo-4,6-dicloroquinolin-2(1H)-ona
[0610]A mistura de 7-bromo-2,4,6-tricloroquinolina (400 mg, 1,29 mmol) em 20% de H2SO4 (10 mL) e dioxana (10 mL) foi agitada a 140 oC por 8 h. A mistura foi finalizada com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo para proporcionar o produto desejado (250 mg, 66% de rendimento) como um sólido. ESI-MS m/z: 292,1[M+H]+. 4-(7-Bromo-6-cloro-1,2-di-hidro-2-oxoquinolin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[0611]Uma mistura de 7-bromo-4,6-dicloroquinolin-2(1H)-ona (250 mg, 0,856 mmol) e piperazina-1-carboxilato de terc-butila (796 mg, 4,28 mmol), em n-BuOH (10 mL), foi agitada a 150 oC, em um tubo vedado, por 24 h. A mistura foi finalizada com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (diclorometano/MeOH = 30:1) para proporcionar o produto desejado (180 mg, 47% de rendimento) como um sólido. ESI-MS m/z: 442,1[M+H]+. 4-(4-Acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)quinolin-2(1H)- ona
[0612]O composto do título foi preparado a partir do 4-(7-bromo-6-cloro-1,2- di-hidro-2-oxoquinolin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13,15 (s, 1H), 11,60 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,90-6,84 (dd, J = 12,0, 16,4 Hz, 1H), 6,20-6,15 (dd, J =2,4, 16,8 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,77-5,74 (dd, J =2,1 , 10,0 Hz, 1H), 3,86-3,83 (m, 4H), 3,13 (m, 4H), 2,17(s, 3H). ESI-MS m/z: 450,2 [M+H]+. EXEMPLO 45 Síntese de 1-(4-(6-cloro-2-(2-(dimetilamino)etilamino)-8-flúor-7-(5-metil- 1H- indazol-4-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0197
[0613]O Exemplo 44 proporciona uma preparação ilustrativa de acordo com o Método Sintético Geral AC. 7-Bromo-6-cloro-8-fluorquinazolina-2,4(1H,3H)-diona
[0614]Uma mistura de ácido metil 2-amino-4-bromo-5-cloro-3-fluorbenzóico (10,0 g, 39,9 mmol) e ureia (12 g, 199,6 mmol) foi agitada a 200 oC por 3 h. A mistura foi deixada esfriar até a TA, triturada com acetato de etila e secada para proporcionar o produto bruto (13g) como um sólido marrom. 7-Bromo-2,4,6-tricloro-8-fluorquinazolina
[0615]A mistura de 7-bromo-6-cloro-8-fluorquinazolina-2,4(1H,3H)-diona (13 g, 44,5 mmol) em POCl3 (200 mL) e DIPEA (20 mL) foi agitada ao refluxo por 16 h. A mistura foi deixada esfriar até a TA e concentrada in vacuo para remover o POCl3. O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel (5% de acetato de etila / éter de petróleo) e então lavado por HCl (1M) para proporcionar o produto (10,4 g, 74% de rendimento) como um sólido amarelo. 4-(7-Bromo-2,6-dicloro-8-fluorquinazolin-4-il)piperazina-1-carboxilato
[0616]A uma solução de 7-bromo-2,4,6-tricloro-8-fluorquinazolina (10,4 g, 33,3 mmol) e DIEA (29 mL, 167 mmol), em 1,4-dioxana (100 mL), na TA, foi adicionado o piperazina-1-carboxilato de terc-butila ( 6,2 g, 33,3 mmol). A mistura resultante foi agitada a 50 oC por 20 min. A mistura foi deixada esfriar até a TA e dividida entre a água e o acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (MeOH/diclorometano =1:200) para proporcionar o produto desejado (6 g, 40% de rendimento) como um sólido amarelo. ESI-MS m/z: 447,2 [M + H]+. 4-(2-(2-(Dimetilamino)etilamino)-7-bromo-6-cloro-8-fluorquinazolin-4- il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[0617]A uma solução agitada de 4-(7-bromo-2,6-dicloro-8-fluorquinazolin-4-il) piperazina-1-carboxilato de terc-butila (300 mg, 0,63 mmol), em propan-2-ol (10 mL), foram adicionadas a DIEA (243 mg, 1,88 mmol) e a N1,N1-dimetiletano-1,2-diamina (166 mg, 1,88 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 95 °C durante a noite. A mistura foi deixada esfriar até a TA, e dividida entre a água e o acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (1 - 5% de MeOH /dichorometano) para proporcionar o produto desejado (230 mg, 69% de rendimento) como um sólido branco. ESI-MS m/z: 531,3 [M+H]+. 1-(4-(2-(2-(Dimetilamino)etilamino)-6-cloro-8-flúor-7-(5-metil-1H-indazol-4- il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona
[0618]O composto do título foi preparado a partir do 4-(2-(2- (dimetilamino)etilamino) -6-cloro-8-flúor-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)quinazolin-4- il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila, em três etapas, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13,16 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,56-7,58 (m, 2H) , 7,37-7,39 (m, 1H), 6,96-7,32 (m, 1H), 6,82-6,89 (m, 1H), 6,17 (dd, J = 2,2, 16,5 Hz, 1H), 5,74 (dd, J = 2,1, 10,3 Hz, 1H), 3,72-3,84 (m, 8H), 3,45 (m, 2H) , 2,42-2,45 (m, 2H) , 2,17-2,21 (m, 9H). ESI-MS m/z: 537,4 [M + H]+. EXEMPLO 46 Síntese de 1-(4-(6-cloro-2-((dimetilamino)metil)-8-flúor-7-(5-metil-1H-indazol- 4-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0198
[0619]O Exemplo 46 proporciona uma preparação ilustrativa de acordo com o Método Sintético Geral AD. 2-Amino-4-bromo-5-cloro-3-fluorbenzoato de metila
[0620]A uma mistura de ácido 2-amino-4-bromo-5-cloro-3-fluorbenzóico (1,0 g, 3,746 mmol), em CH3OH (30 mL), foi adicionado o SOCl2 (4,457g, 37,46 mmol) gota a gota e a mistura resultante foi agitada a 100 °C por 16 h. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 e solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila/éter de petróleo = 1:10) para proporcionar o produto como um sólido rosa (848 mg, 81% de rendimento). 7-Bromo-6-cloro-2-(clorometil)-8-fluorquinazolin-4-ol
[0621]Uma mistura de 2-amino-4-bromo-5-cloro-3-fluorbenzoato de metila (500 mg, 1,779 mmol) e 2-cloroacetonitrila (667 mg, 8,895 mmol), em dioxana (30 mL), foi borbulhada com gás HCl, na TA, por 1 h, e a mistura resultante foi agitada a 80 °C por 16 h. A mistura foi deixada esfriar até a TA e então o Et2O (20 mL) foi adicionado a ela. Após agitar por 1 h, a mistura foi filtrada e o sólido branco foi coletado. O sólido branco foi dissolvido em acetato de etila e lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3 e solução de salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo para proporcionar o produto como um sólido branco (605 mg, 104% de rendimento). 7-Bromo-4,6-dicloro-2-(clorometil)-8-fluorquinazolina
[0622]Uma mistura de 7-bromo-6-cloro-2-(clorometil)-8-fluorquinazolin-4-ol (300 mg, 0,925 mmol) e DIEA (3 mL), em POCl3 (30 mL), foi agitada a 130 °C por 16 h. A mistura foi concentrada in vacuo e formou um azeótropo com o tolueno. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etila/éter de petróleo = 1:6) para proporcionar o produto como um sólido de cor laranja (320 mg, 100% de rendimento). 4-(7-Bromo-6-cloro-2-(clorometil)-8-fluorquinazolin-4-il)piperazina-1- carboxilato de terc-butila
[0623]Uma mistura de 7-bromo-4,6-dicloro-2-(clorometil)-8-fluorquinazolina (320 mg, 0,936 mmol) e piperazina-1-carboxilato de terc-butila (260 mg, 1,397 mmol), em i-PrOH (30 mL), foi agitada a 75 °C por 1 h. A mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3 e solução de salmoura, secado sobre Na2SO4 e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etila/éter de petróleo = 1:4) para proporcionar o produto como um sólido amarelo (422 mg, 92% de rendimento). ESI-MS m/z: 495,2 [M+H]+. 4-(7-Bromo-6-cloro-2-((dimetilamino)metil)-8-fluorquinazolin-4-il)piperazina-1- carboxilato de terc-butila
[0624]Uma mistura de 7-bromo-4,6-dicloro-2-(clorometil)-8-fluorquinazolina (422 mg, 0,857 mmol) e dimetilamina (2,0 M em THF, 4,7 mL) foi agitada a 80 °C por 16 h. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 e solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (diclorometano/MeOH = 30:1) para proporcionar o produto como um óleo espesso de cor laranja (437 mg, 100% de rendimento). ESI-MS m/z: 504,2 [M+H]+. 1-(4-(6-Cloro-2-((dimetilamino)metil)-8-flúor-7-(5-metil-1H-indazol-4- il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona
[0625]O composto do título foi preparado a partir do 4-(7-bromo-6-cloro- 2- ((dimetilamino)metil)-8-fluorquinazolin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila, em três etapas, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2. RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ: 13,24 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 6,88 (dd, J1 = 10,4 Hz, J2 = 16,8 Hz, 1H), 6,22 (dd, J1 = 2,4 Hz, J2 = 17,2 Hz, 1H), 5,78 (dd, J1 = 2,4 Hz, J2 = 10,4 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,05 (m, 8H), 2,82 (s, 6H), 2,17 (s, 3H). ESI-MS m/z: 508,2[M +H]+. EXEMPLO 47 Síntese de 1-(4-(6-cloro-5-flúor-7-(2-flúor-6-hidroxifenil)quinazolin-4- il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0199
[0626]O Exemplo 47 proporciona uma preparação ilustrativa de acordo com o Método Sintético Geral AE. 5-Bromo-2-metil-1,3-dinitrobenzeno
[0627]A uma solução de 2-metil-1,3-dinitrobenzeno (10 g, 54,91 mmol) em ácido sulfúrico concentrado (150 mL), foi adicionada a 1,3-dibromo-5,5- dimetilimidazolidina-2,4-diona (9,42 g, 32,94 mmol) e a mistura resultante foi agitada na TA por 2 h. A mistura foi vertida em água gelada, agitada por 10 min, e então extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução saturada de NaHCO3 e solução de salmoura, secada sobre Na2SO4, concentrada para proporcionar o produto bruto (15 g). 5-Bromo-2-metil-3-nitroanilina
[0628]A uma mistura de 5-bromo-2-metil-1,3-dinitrobenzeno (11,2 g, 42,91 mmol) e piridina (15,6 g, 197,47 mmol), em EtOH (230 mL), foi adicionado o (NH4)2S (39 g, 22% em água), gota a gota, durante 1 h. A mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi diluído com água e agitado a 0 oC por 10 min. O sólido foi coletado por filtração, enxaguado com água, e secado sob vácuo para proporcionar 10,5 g do produto bruto. 5-Bromo-1-flúor-2-metil-3-nitrobenzeno
[0629]A uma mistura de 5-bromo-2-metil-3-nitroanilina (9,5 g, 41,12 mmol) e BF3-Et2O (8,7 g, 61,67 mmol), em THF (30 mL) e diclorometano (60 mL), a -10 oC, foi adicionado o nitrito de terc-butila (5,1 g, 49,34 mmol), gota a gota, e a mistura resultante foi agitada a 0 oC por 1,5 h. A mistura foi diluída com diclorometano (200 mL) e agitada por 5 min. O sólido foi coletado por filtração e secado in vacuo. O produto bruto foi misturado com areia e aquecido para 120 oC por 40 min. A mistura foi deixada esfriar até a TA, e então enxaguada com diclorometano. A camada orgânica foi concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (éter de petróleo) para produzir o produto (3,6 g, 37,5% de rendimento). 5-Bromo-2-(bromometil)-1-flúor-3-nitrobenzeno
[0630]A uma solução de 5-bromo-1-flúor-2-metil-3-nitrobenzeno (11,2 g, 47,86 mmol) e BPO (1,2 g, 4,79 mmol), em CCl4 (150 mL), foi adicionado o NBS (10,2 g, 57,43 mmol) e a mistura resultante foi agitada ao refluxo, sob argônio, por 18 h. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (éter de petróleo) para produzir o produto (11,7 g, 78% de rendimento). 4-Bromo-2-flúor-6-nitrobenzaldeído
[0631]A uma mistura de 5-bromo-2-(bromometil)-1-flúor-3-nitrobenzeno (10 g, 41,28 mmol) e peneiras moleculares de 4 A (25 g), em MeCN (120 mL), na TA, foi adicionado o N-óxido de N-metilmorfolina (9,2 g, 82,14 mmol) e a mistura resultante foi agitada sob argônio por 1,5 h. A mistura foi diluída com acetato de etila e filtrada. O filtrado foi lavado com H2O, HCl a 1 N e solução de salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo para proporcionar o produto (6,82 g, 67%), o qual foi usado na etapa seguinte, sem purificação adicional. Ácido 4-bromo-2-flúor-6-nitrobenzóico
[0632]A uma solução de 4-bromo-2-flúor-6-nitrobenzaldeído (4 g, 16,13 mmol) em THF-H2O-t-BuOH, a -5 oC, foram adicionados o NaClO2 (5,83 g, 64,51 mmol) e o NaH2PO4 (7,74 g, 64,51 mmol), seguidos por adição de 2-metilbut-2-eno (7,92 g, 112,91 mmol), gota a gota. A mistura foi agitada a 0 oC por 1,5 h e concentrada in vacuo. O resíduo foi diluído com água e acidificado com HCl a 2 N até pH 4-5. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução de salmoura, secada sobre Na2SO4, e concentrada in vacuo para proporcionar o produto bruto (4,8 g), o qual foi usado na etapa seguinte diretamente. Ácido 2-amino-4-bromo-6-fluorbenzóico
[0633]A uma solução de ácido 4-bromo-2-flúor-6-nitrobenzóico (4,8 g, 18,18 mmol), em AcOH (40 mL) e H2O (20 mL), foi adicionado o Fe (5,1 g, 90,9 mmol) e a mistura resultante foi agitada na TA por 2 h. A mistura foi vertida em água, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução de salmoura, secada sobre Na2SO4, e concentrada in vacuo para proporcionar o produto bruto (2,75 g), o qual foi usado na etapa seguinte, sem purificação adicional. 2-Amino-4-bromo-6-fluorbenzoato de metila
[0634]A uma solução de ácido 2-amino-4-bromo-6-fluorbenzóico (2,75 g, 11,75 mmol), em DMF (40 mL), foi adicionado o Cs2CO3 (5,74 g, 17,63 mmol) e a mistura resultante foi agitada na TA por 40 min. A esta mistura foi adicionado o CH3I (1,75 g, 12,33 mmol), gota a gota, e a mistura resultante foi agitada na TA por 16 h. A mistura foi vertida em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução de salmoura, secada com Na2SO4, e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (acetato de etila/éter de petróleo = 1:15) para produzir o produto desejado (2,32 g, 80% de rendimento) como um sólido amarelo. 6-Amino-4-bromo-3-cloro-2-fluorbenzoato de metila
[0635]A uma solução de 2-amino-4-bromo-6-fluorbenzoato de metila (3,8 g, 15,48 mmol) em álcool isopropílico (45 mL), na TA, foi adicionada a NCS (2,2 g, 16,25 mmol), em porções, e a mistura resultante foi agitada ao refluxo por 4 h. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (acetato de etila/éter de petróleo = 1:30) para produzir o produto desejado (1,68 g, 38% de rendimento). Ácido 6-amino-4-bromo-3-cloro-2-fluorbenzóico
[0636]A uma solução de 6-amino-4-bromo-3-cloro-2-fluorbenzoato de metila (200 mg, 0,71 mmol), em uma mistura de THF (5 mL), H2O (2 mL) e MeOH (1mL), foi adicionado o LiOH.H2O (297 mg, 7,08 mmol). A mistura resultante foi agitada na TA por 2 h. A mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi diluído com água e acidificado com HCl a 2 N até pH 4-5. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução de salmoura, secada sobre Na2SO4, e concentrada in vacuo para proporcionar o produto desejado (189 mg, 100% de rendimento). 1-(4-(6-Cloro-5-flúor-7-(2-flúor-6-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1- il)prop-2-en-1-ona
[0637]O composto do título foi preparado a partir do ácido 6-amino-4-bromo- 3-cloro-2-fluorbenzóico, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 30. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ:10,22 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,31-7,37 (m, 1H), 6,88-6,79 (m, 3H), 6,19-6,14 (dd, J = 2,0, 16,8 Hz, 1H), 5,75-5,72 (dd, J = 2,4, 10,4 Hz, 1H), 3,78-3,70 (m, 8H). ESI-MS m/z: 431,4 [M + H]+. EXEMPLO 48 Síntese de 1 -(4-(6-cloro-7,8'-biquinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0200
[0638]O Exemplo 48 proporciona uma preparação ilustrativa de acordo com o Método Sintético Geral AF. Ácido (4-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-6-cloroquinazolin-7-il)borônico
[0639]A mistura de 4-(7-bromo-6-cloroquinazolin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (1,45 g, 1,0 eq), bis(pinacolato)diboro (2,02 g, 2,3 eq.), e acetato de potássio (1,66 g, 5,0 eq), em dioxana, foi degaseificada por meio de gás nitrogênio. Após a adição de PdCl2(dppf) (306 mg, 0,11 eq.), a mistura de reação foi degaseificada novamente por meio de gás nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 120 oC por 2 h. A mistura foi deixada esfriar até a TA, diluída com EtOAc, lavada com água, secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para proporcionar o produto desejado em 43% de rendimento. 4-(6-Cloro-[7,8'-biquinazolin]-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[0640]A uma solução de ácido (4-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-6- cloroquinazolin-7-il)borônico (108 mg, 1,0 eq.), em dioxana (4 mL), no tubo vedado, foram adicionados a 8-bromoquinazolina (79 mg, 1,3 eq.), o PdCl2(dppf) (26 mg, 0,1 eq.) e o Na2CO3 aquoso (1M, 2 mL). A mistura resultante foi agitada a 120 oC por 5 min no Reator de Micro-ondas. Após esfriamento, ela foi filtrada e dividida entre o EtOAc e a água. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi usado diretamente na etapa seguinte. 1-(4-(6-cloro-[7,8'-biquinazolin]-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona
[0641]O TFA (1 mL) foi adicionado ao 4-(6-cloro-[7,8'-biquinazolin]-4- il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila acima obtido (131 mg, 1,0 eq.), em DCM (10 mL). A mistura de reação foi agitada na TA por 1 h. A mistura foi concentrada in vacuo.
[0642]A uma solução do composto bruto acima obtido, em Et3N (0,5 mL, 13,0 eq) e diclorometano (10 mL), foi adicionado o cloreto de acriloíla (0,062 mL, 2,8 eq.) e a mistura resultante foi agitada na TA por 1,5 h. A mistura foi concentrada in vacuo para remover o DCM. O resíduo foi dissolvido em EtOAC. Ele foi lavado com água, secado sobre Na2SO4 e concentrado in vacuo. Após purificação em coluna, o produto desejado foi obtido em 44% de rendimento, sobre três etapas, a partir do ácido (4-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-6-cloroquinazolin-7-il)borônico. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9,73 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,700 (s, 1H), 8,32 (dd, J = 8, 1,5 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,09 (dd, J = 7, 1,5 Hz, 1H), 7,92 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,891 (s, 1H), 6,84 (dd, , J = 17, 10,5Hz, 1H), 6,18 (dd, J = 17, 2,5 Hz, 1H), 5,75 (dd, J = 10,5, 2,5Hz, 1H), 3,92-3,79 (m, 8H). ESI-MS m/z: 431,1 [M + H]+. EXEMPLO 49 Síntese de 1-(4-(6-cloro-8-flúor-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-(tiazol-5- il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0201
[0643]O Exemplo 49 proporciona uma preparação ilustrativa de acordo com o Método Sintético Geral AG. 4-(6-Cloro-8-flúor-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-(tiazol-5-il)quinazolin-4- il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[0644]O 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-tiazol (67 mg, 1,1 eq.) e o tetraquis (158 mg, 0,5 eq.) foram adicionados ao 4-(7-bromo-2,6-dicloro-8- fluorquinazolin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (133 mg, 1,0 eq.), em dioxana (6 mL) e Na2CO3 aquoso (1 M, 3 mL), no tubo vedado. A mistura de reação foi agitada a 120 oC no Reator de Micro-ondas, por 15 min. Após esfriamento, o ácido (5-metil-1H-indazol-4-il)borônico (267 mg, 5,1 eq.), o tetraquis (164 mg, 0,5 eq.), e 4 mL de dioxana, e 2 mL de Na2CO3 aquoso (1M) foram adicionados a esta mistura. A mistura resultante foi agitada a 120 oC no Reator de Micro-ondas, por 45 min. Após esfriamento, ela foi filtrada e dividida entre o EtOAc e a água. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (diclorometano / metanol = 10 : 1) para proporcionar o produto desejado (88 mg, 55% de rendimento) como um sólido. ESI-MS m/z: 580 [M + H]+. 1-(4-(6-Cloro-8-flúor-7-(5-metil-1H-indazol-4-il)-2-(tiazol-5-il)quinazolin-4- il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona
[0645]O composto do título foi preparado a partir do 4-(6-cloro-8-flúor-7-(5- metil-1H-indazol-4-il)-2-(tiazol-5-il)quinazolin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc- butila, em duas etapas, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 46. RMN 1H (500MHz, DMSO-d6) δ: 13,19 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 17, 10,5 Hz, 1H), 6,18 (dd, J = 17, 2,5 Hz, 1H), 5,76 (dd, J = 10,5, 2,5Hz, 1H), 4,06-3,82 (m, 8H), 2,18 (s, 3H). ESI-MS m/z: 534,1 [M + H]+. EXEMPLO 50 Síntese de 1-(4-(6-cloro-8-flúor-7-(3-flúor-5-metil-1H-indazol-4-il)quinazolin- 4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0202
[0646]O Exemplo 50 proporciona uma preparação ilustrativa de acordo com o Método Sintético Geral AH. 1-(4-(6-cloro-8-flúor-7-(3-flúor-5-metil-1H-indazol-4-il)quinazolin-4- il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona
[0647]Uma mistura de 1-(4-(6-cloro-8-flúor-7-(5-metil-1H-indazol-4- il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona (45,1 mg, 0,1 mmol) e Selectfluor (53 mg, 0,15 mmol), em acetonitrila (5 mL), foi agitada a 120 oC por 2 h. A mistura foi deixada esfriar até a TA e dividida entre o DCM e a água. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel por meio de Isolera One (MeOH/DCM = 05%), para proporcionar o produto desejado (4,4 mg). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) δ: RMN 1H (CDCl3): 8,84 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,40-7,46 (m, 2H), 6,63 (dd, J = 8,4, 13,2 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 5,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,75-4,01 (m, 8H), 2,24 (s, 1H). ESI-MS m/z: 469,1 [M+H]+. EXEMPLO 51 Síntese de 4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-flúor-7-(3- hidroxinaftalen-1- il)quinazolina-2-carbonitrila 4-(2-(Acetoximetil)-7-bromo-6-cloro-8-fluorquinazolin-4-il)piperazina-1- carboxilato de terc-butila
Figure img0203
[0648]Uma mistura de 4-(7-bromo-6-cloro-2-(clorometil)-8- fluorquinazolin -4- il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (288 mg, 0,59 mmol), em DMSO (10 mL), foi adicionado o NaOAc (143 mg, 1,75 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 80 °C por 2 h. A mistura foi dividida entre o acetato de etila e a água. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 sat. e solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etila/éter de petróleo = 1:2) para proporcionar o produto (306 mg, 100% de rendimento). ESI-MS m/z: 519,2 [M+H]+. 4-(7-Bromo-6-cloro-8-flúor-2-(hidroximetil)quinazolin-4-il)piperazina-1- carboxilato de terc-butila
[0649]Uma mistura de 4-(2-(acetoximetil)-7-bromo-6-cloro-8-fluorquinazolin- 4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (306 mg, 0,59 mmol), LiOH.H2O (99 mg, 2,64 mmol), em THF (30 mL) e H2O (10 mL), foi agitada na TA por 1 h. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo para proporcionar o produto (286 mg, 100% de rendimento). ESI-MS m/z: 477,2 [M+H]+. 4-(7-Bromo-6-cloro-8-flúor-2-formilquinazolin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[0650]Uma mistura de 4-(7-bromo-6-cloro-8-flúor-2-(hidroximetil)quinazolin- 4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (286 mg, 0,60 mmol) e MnO2 (523 mg, 6,01 mmol), em diclorometano (30 mL), foi agitada a 60 °C por 16 h. A mistura foi purificada por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etila/éter de petróleo = 1:1) para proporcionar o produto como um sólido de cor laranja (212 mg, 74,5% de rendimento). ESI-MS m/z: 505,2 [M+H]+. Ácido 7-bromo-4-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-6-cloro-8- fluorquinazolina-2-carboxílico
[0651]A uma mistura de 4-(7-bromo-6-cloro-8-flúor-2-formilquinazolin-4-il) piperazina-1-carboxilato de terc-butila (212 mg, 0,45 mmol), em THF (10 mL), t- BuOH (10 mL), DCM (5 mL) e H2O (10 mL), a 0 °C, foram adicionados o NaH2PO4 (215 mg, 1,79 mmol) e o NaClO2 (162 mg, 1,79 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 0 °C por 1 h. A esta mistura foi adicionado o 2-metilbut-2-eno (219 mg, 3,13 mmol) e a agitação foi continuada por 1 h. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo foi diluído com HCl a 1M (30 mL) e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo para proporcionar o produto bruto como um sólido amarelo (257 mg), o qual foi usado na etapa seguinte diretamente, sem purificação. ESI-MS m/z: 489,1 [M+H]+. 4-(7-Bromo-2-carbamoil-6-cloro-8-fluorquinazolin-4-il)piperazina-1- carboxilato de terc-butila
[0652]A uma mistura de ácido 7-bromo-4-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1- il)-6-cloro-8- fluorquinazolina-2-carboxílico (257 mg, 0,53 mmol), NH4Cl (112 mg, 2,10 mmol), BOP (464 mg, 1,05 mmol), em DMF (10 mL), na TA, foi adicionada a DIEA (271 mg, 2,10 mmol) em DCM (5 mL), gota a gota. A mistura foi agitada por 1 h. A mistura foi extraída com acetato de etila, lavada com NaHCO3 sat. e solução de salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (diclorometano/MeOH = 40:1) para proporcionar o produto como um sólido amarelo (163 mg, 63,5% de rendimento). ESI-MS m/z: 490,1 [M+H]+. 4-(2-Carbamoil-6-cloro-8-flúor-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-4- il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[0653]Uma mistura de 4-(7-bromo-2-carbamoil-6-cloro-8-fluorquinazolin-4-il) piperazina-1-carboxilato de terc-butila (80 mg, 0,16 mmol), ácido (3-hidroxinaftalen- 1-il)borônico (34 mg, 0,18 mmol), Na2CO3 (86 mg, 0,82 mmol), Pd(PPh3)4 (19 mg, 0,016 mmol), em dioxana (15 mL) e H2O (5 mL), foi agitada a 100 °C por 16 h. A mistura foi dividida entre o acetato de etila e a água. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 sat. e solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (diclorometano / MeOH = 30 : 1) para proporcionar o produto como um sólido amarelo (35 mg, 40,2% de rendimento). ESI-MS m/z: 552,2 [M+H]+. 4-(4-Acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-flúor-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolina- 2-carboxamida
[0654]Uma mistura de 4-(2-carbamoil-6-cloro-8-flúor-7-(3-hidroxinaftalen-1- il)quinazolin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (35 mg, 0,066 mmol), em diclorometano (10 mL) e CF3COOH (2 mL), foi agitada na T.A. por 0,5 h. A mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 mL) e Et3N (32 mg, 0,317 mmol). A mistura foi agitada a -78 °C e o cloreto de acriloíla (5,4 mg, 0,063 mmol) em diclorometano (0,8 mL) foi adicionado, gota a gota. A mistura foi agitada a -78X por 5 min e finalizada com NaHCO3 sat.. A mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (diclorometano / MeOH = 40 : 1 to 15 : 1) para proporcionar o produto como um sólido branco (33 mg). ESI-MS m/z: 506,2 [M+H]+. 4-(4-Acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolina-2- carbonitrila
[0655]A uma mistura agitada de 4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-7-(3- hidroxinaftalen-1-il)quinazolina-2-carboxamida (33 mg, 0,065 mmol) e Et3N (33 mg, 0,326 mmol), em diclorometano (20 mL), na TA, foi adicionado o (CF3CO)2O (68 mg, 0,326 mmol) e a mistura resultante foi agitada por 0,5 h. A mistura foi finalizada com NaHCO3 sat. e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (diclorometano /MeOH = 40:1) para proporcionar o produto como um sólido branco (6 mg, 18,8% de rendimento). RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ: 10,11 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,48-7,10 (m, 5H), 6,86 (dd, J = 10,4 Hz, J = 16,8 Hz, 1H), 6,22 (dd, J = 2,0 Hz, J = 16,4 Hz, 1H), 5,78 (dd, J = 2,4 Hz, J = 10,8 Hz, 1H), 4,10 (m, 4H), 3,89 (m, 4H). ESI-MS m/z: 488,2 [M +H]+. EXEMPLO 52 Síntese de 1-(4-(6-cloro-8-flúor-7-(2-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-4- il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona B(OH)2 A uu ■ N - (5,88 eq.) Cl '\ tetraquis (0-5 eq-)- dio-ana (12mL) o ] .1 J Na2CO3 (aq., 1 M, 6 mL) Mr’' 'N' Microondas- 120 C.15ínir F 1-(4-(6-Cloro-8-flúor-7-(2-metoxinaftalen-1-il)quinazolin-4-il)piperazin-1- il)prop-2-en-1-ona
Figure img0204
[0656]O ácido (2-metoxinaftalen-1-il)borônico (904 mg, 98%, 5,88 eq.) e o tetraquis (431 mg, 0,5 eq.) foram adicionados a uma mistura de 1-(4-(7-bromo-6- cloro-8-fluorquinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona (297 mg, 1,0 eq.), em 1,4dioxana (12 mL) e Na2CO3 aquoso (1M, 6 mL), no tubo vedado. A mistura de reação foi aquecida a 120 oC no Reator de Micro-ondas por 15 min. Após esfriamento, ela foi filtrada. O filtrado foi diluído com acetato de etila e lavado com água. A camada orgânica separada foi secada sobre Na2SO4 , e concentrada in vacuo. O resíduo foi usado diretamente na etapa seguinte. 1-(4-(6-Cloro-8-flúor-7-(2-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-4-il)piperazin-1- il)prop-2-en-1-ona
[0657]A uma solução da 1-(4-(6-cloro-8-flúor-7-(2-metoxinaftalen-1- il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona acima obtida, em diclorometano (10 mL), a -78 oC, foi adicionado o BBr3 em DCM (1M, 4,7 ml, 7 eq.), gota a gota, e a mistura resultante foi agitada de -78 oC até a temperatura ambiente, durante a noite. A reação foi finalizada com solução saturada aquosa de NaHCO3, a 0 oC. A mistura foi dividida entre o diclorometano e a água. A camada orgânica foi secada com Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre sílica gel (MeOH/DCM = 1-10%) para proporcionar o produto desejado (100 mg, 29% de rendimento em 2 etapas) como um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9,98 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 7,95 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,34 (m, 3 H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,84 (dd, , J = 17, 10,5 Hz, 1H), 6,18 (dd, , J = 17, 2,5 Hz, 1H), 6,18 (dd, , J = 10,5, 2,5 Hz, 1H), 3,96-3,79 (m, 8H). ESI-MS m/z: 463,1 [M + H]+. EXEMPLO 53 ENSAIO BIOQUÍMICO DOS COMPOSTOS
[0658]Os compostos de teste foram preparados como soluções de estoque a 10 mM em DMSO (Fisher cat. no. BP-231-100). A KRAS G12C 1-169, uma proteína marcada com his, carregada com GDP, foi diluída para 2 μm em tampão (20 mM de Hepes, 150 mM de NaCl, 1 mM de MgCl2). Os compostos foram testados quanto à atividade como se segue:
[0659]Os compostos foram diluídos até uma concentração de teste final de 50X em DMSO, em placas de armazenagem de 96 poços. As soluções de estoque dos compostos foram redemoinhadas antes do uso e observadas cuidadosamente quanto a qualquer sinal de precipitação. As diluições foram como a seguir: • Para uma concentração final de composto de 100 μM, os compostos foram diluídos para 5000 μM (5 μl de estoque de composto a 10 mM + 5 μl de DMSO e misturados bem por pipetagem. • Para uma concentração final de composto de 30 μM, os compostos foram diluídos para 1500 μM (3 μl de estoque de composto a 10 mM + 17 μl de DMSO) e misturados bem por pipetagem. • Para uma concentração final de composto de 10 μM, os compostos foram diluídos para 500 μM (2 μl de estoque de composto a 10 mM + 38 μl de DMSO) e misturados bem por pipetagem.
[0660]49 μl da solução de estoque de proteína foram adicionados a cada poço de uma placa de PCR de 96 poços (Fisher, cat. no. 1423027). 1 μl dos compostos diluídos 50X foi adicionado aos poços apropriados, na placa de PCR, usando pipetas. As reações foram misturadas cuidadosa e completamente pipetando-se com uma pipeta de múltiplos canais de 200 μl. A placa foi vedada bem com vedação de placa de alumínio e armazenada na gaveta, na temperatura ambiente, por 30 min, 2 horas ou 24 h. 5 μl de 2% de ácido fórmico (Fisher cat. no. A117) em DI H2O foram então adicionados a cada poço, seguidos por mistura com uma pipeta. A placa foi então vedada novamente com vedação de alumínio e armazenada sobre gelo seco até ser analisada como descrito abaixo.
[0661]Os ensaios acima descritos foram analisados por espectrometria de massa, de acordo com o seguinte procedimento:
[0662]O instrumento de MS é ajustado para polaridade positiva, resolução de 2 GHz, e modo de massa baixa (1700) e deixado equilibrar por 30 minutos. O instrumento é então calibrado, trocado para modo de aquisição e o método apropriado carregado.
[0663]Após outro tempo de equilíbrio de 30 minutos, uma batelada em branco (i.e., tampão) é corrida para garantir que o equipamento esteja operando adequadamente. As amostras são descongeladas a 37°C por 10 minutos, brevemente centrifugadas e transferidas para o topo da bancada. Os poços A1 e H12 são bloqueados com 1 uL de peptídeo padrão interno a 500 uM, e as placas centrifugadas a 2000 x g por 5 minutos. O método é então corrido e as massas de cada poço individual registradas.
[0664]As massas (para as quais for desejado o dado de integração) para cada poço são empastadas no platemap e exportadas da análise. As massas para os padrões internos são exportadas também. O dado a 50 ppm é extraído para o estado de carga +19, e a identidade do poço A1 é determinada usando o bloqueio do padrão interno e integrada. O dado de pico é exportado como uma lista TOF e as etapas acima mencionadas são repetidas individualmente, para os estados de cargas +20, 21, 22, 23, 24 e 25.
[0665]As outras análises in vitro são como a seguir: Inibição do Crescimento da Célula:
[0666]A capacidade dos compostos expostos de inibirem o crescimento da célula mediado por RAS é avaliada e demonstrada como a seguir. As células expressando uma RAS do tipo selvagem ou uma mutante são preparadas em placas de 96 poços de fundo claro, brancas, em uma densidade de 5.000 células por poço. As células são deixadas unirem-se por cerca de 2 horas após a preparação em placas, antes de um composto divulgado neste documento ser adicionado. Após certas horas (p.ex., 24 horas, 48 horas ou 72 horas de crescimento das células), a proliferação das células é determinada medindo-se o teor total de ATP usando o reagente Cell Titer Glo (Promega), de acordo com as instruções do fabricante. As EC50s de proliferação são determinadas analisando-se as respostas às doses do composto no ponto 8 em intervalos semilog diminuindo a partir de 100 μM. Inibição da transdução da sinalização mediada por RAS:
[0667]A capacidade dos compostos divulgados neste documento de inibirem a sinalização mediada por RAS é avaliada e demonstrada como a seguir. As células que expressam a RAS do tipo selvagem ou uma mutante (tal como G12C, G12V, ou G12A) são tratadas com ou sem (células de controle) um composto exposto. A inibição da sinalização da RAS por um ou mais compostos expostos é demonstrada por uma diminuição no nível de estado estacionário da MEK fosforilada, e/ou uma ligação de Raf nas células tratadas com os um ou mais dos compostos expostos, em comparação com as células de controle. Inibição da transdução de sinalização mediada por RAS:
[0668]A capacidade dos compostos divulgados neste documento de inibirem a sinalização mediada por RAS é avaliada e demonstrada como a seguir. As células que expressam a RAS do tipo selvagem ou uma mutante (tal como G12C, G12V, ou G12A) são tratadas com ou sem (células de controle) um composto exposto. A inibição da sinalização da RAS por um ou mais compostos expostos é demonstrada pela porcentagem de ligação do composto à proteína RAS mutada G12C nas células tratadas com os um ou mais dos compostos expostos, em comparação com as células de controle. Inibição da transdução de sinalização mediada por RAS:
[0669]A capacidade dos compostos divulgados neste documento de inibirem a sinalização mediada por RAS é avaliada e demonstrada como a seguir. As células que expressam a RAS do tipo selvagem ou uma mutante (tal como G12C, G12V, ou G12A) são tratadas com ou sem (células de controle) um composto exposto. A inibição da sinalização da RAS por um ou mais compostos expostos é demonstrada por uma diminuição na ligação do complexo de RAS às moléculas de sinalização à jusante (por exemplo, Raf), nas células tratadas com os um ou mais dos compostos expostos, em comparação com as células de controle.
[0670]Cada um dos compostos na Tabela 1 foi testado de acordo com os métodos acima descritos e verificado ligar-se covalentemente à KRAS G12C até a proporção de pelo menos cerca de 5% (i.e., pelo menos cerca de 5% da proteína presente no poço foi verificada ser covalentemente ligada ao composto de teste). Tabela 2 Atividade dos Compostos Representativos*
Figure img0205
Figure img0206
Figure img0207
Figure img0208
* A ligação para os compostos 1-47 foi medida em 24 h; a ligação para os compostos 48-246 foi medida em 2 h; a ligação para os compostos 247-375 foi medida em 30 min. N/A = resultados pendentes + indica uma atividade de ligação de 5% a 25% ++ indica uma atividade de ligação maior do que 25% e até 50% +++ indica uma atividade de ligação maior do que 50% e até 75% ++++ indica uma atividade de ligação maior do que 75%
[0671]Todas as patentes U.S., publicações de pedidos de patentes U.S., pedidos de patentes U.S., patentes estrangeiras, pedidos de patentes estrangeiros e publicações que não forem patentes, referidos neste relatório descritivo ou na Folha de Dados do Pedido, são incorporados neste documento por referência, em sua totalidade, na proporção não inconsistente com a presente descrição.
[0672]O pedido de patente provisório U.S. No. de Série 61/889.460, depositado em 10 de outubro de 2013, o pedido de patente provisório U.S. No. de Série 62/034.619, depositado em 7 de agosto de 2014, o pedido de patente provisório U.S. No. de Série 62/052.366, depositado em 18 de setembro de 2014, o pedido de patente jordaniano No. de Série 289/2014, depositado em 9 de outubro de 2014, e o pedido de patente de Taiwan, intitulado "INHIBITORS OF KRAS G12C", depositado em 9 de outubro de 2014, são incorporados neste documento por referência, em sua totalidade.
[0673]A partir do precedente, será apreciado que, embora tenham sido descritas neste documento modalidades específicas da invenção, para os propósitos de ilustração, podem ser feitas diversas modificações sem desviar-se do espírito e do escopo da invenção. Consequentemente, a invenção não está limitada, exceto como pelas reivindicações anexas.

Claims (17)

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que tem a seguinte estrutura (I’a):
Figure img0209
R2b (I’a), ou um sal, tautômero ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste, em que: G1 e G2 são, cada um, independentemente N ou CH; X e Y são, cada um, independentemente N, NR5 ou CR6; Z é uma ligação, N ou CR6a ou Z é NH quando Y for C=O; L1 é uma ligação ou NR7; L2 é uma ligação ou alquileno C1-C6; R’ é H. R’’ é R1; R1 é heteroarila opcionalmente substituída ou arila opcionalmente substituída; R2a é halo, hidroxila, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcóxi C1-C6, cicloalquila C3-C8, heteroarila ou arila; R2b é H, halo, -OH, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcóxi C1-C6, cicloalquila C3-C8, heteroarila ou arila; R3a e R3b são, em cada ocorrência, independentemente H, -OH, -NH2, - CO2H, halo, ciano, alquila C1-C6, alquinila C2-C6, hidroxilalquila C1-C6, aminilalquila C1-C6, alquilC1-C6aminilalquilaC1-C6, cianoalquila C1-C6, carboxialquila C1-C6, aminilcarbonilC1-C6alquilaC1-C6 ou aminilcarbonila C1-C6; ou R3a e R3b se unem para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico; ou R3a é H, -OH, -NH2, -CO2H, halo, ciano, alquila C1-C6, alquinila C2-C6, hidroxilalquila C1-C6, aminilalquila C1-C6, alquilC1-C6aminilalquilaC1-C6, cianoalquila C1-C6, carboxialquila C1-C6, aminilcarbonilC1-C6alquilaC1-C6 ou aminilcarbonila C1-C6, e R3b se une com R4b para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico; R4a e R4bsão, em cada ocorrência, independentemente H, -OH, -NH2, - CO2H, halo, ciano, alquila C1-C6, alquinila C2-C6, hidroxilalquila C1-C6, aminilalquila C1-C6, alquilC1-C6aminilalquilaC1-C6, cianoalquila C1-C6, carboxialquila C1-C6, aminilcarbonilC1-C6alquila C1-C6 ou aminilcarbonila C1-C6; ou R4a e R4b se unem para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico; ou R4aé H, -OH, -NH2, -CO2H, halo, ciano, alquila C1-C6, alquinila C2-C6, hidroxilalquila C1-C6, aminilalquila C1-C6, alquilC1-C6aminilalquilaC1-C6, cianoalquila C1-C6, carboxialquila C1-C6, aminilcarbonil C1-C6alquilaC1-C6 ou aminilcarbonila C1-C6, e R4b se une com R3b para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico; R5é, em cada ocorrência, independentemente H ou alquila C1-C6; R6é, em cada ocorrência, independentemente H, oxo, ciano, cianoalquila C1-C6, amino, aminilalquila C1-C6, aminilalquilC1-C6aminilaC1-C6, aminilcarbonila C1C6, aminilsulfonila C1-C6, -CO2NRaRb, em que Ra e Rbsão, cada um, independentemente H ou alquila C1-C6 ou Ra e Rb se unem para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico, alquilaminila C1-C6, haloalquilaminila C1-C6, hidroxilalquiaminila C1-C6, amindinilalquila C1-C6, amidinilalcóxi C1-C6, amindinilC1- C6alquilaminilaC1-C6, guanidinilalquila C1-C6, guanidinilalcóxi C1-C6, guanidinilalquilaminila C1-C6, alcóxi C1-C6, aminilalcóxi C1-C6, alquilC1-C6aminilalcóxi C1-C6, alquilcarbonilaminilC1-C6alcóxiC1-C6, alquila C1-C6, heterociclila, heterociclilóxi, heterociclilalquilóxi C1-C6, heterociclilaminila, heterociclilalquilaminila C1-C6, heteroarila, heteroarilóxi, heteroarilalquilóxi C1-C6, heteroarilaminila, heteroarilalquilaminila C1-C6, arila, arilóxi, arilaminila, arilalquilaminila C1-C6 ou arilalquilóxi C1-C6; R6aé H ou alquila C1-C6; R7é H ou alquila C1-C6; m1 e m2são, cada um, independentemente 1, 2 ou 3; indica uma ligação simples ou dupla, de modo tal que todas as valências sejam satisfeitas; = representa uma ligação dupla ou tripla; Q é -C(=O)-, -C(=NR8')-, -NR8C(=O)-, -S(=O)2- ou - NR8S(=O)2-; R8 é H, alquila C1-C6 ou hidroxilalquila C1-C6; R8’ é H, -OH, -CN ou alquila Ci-Ce; quando = é uma ligação dupla, então, R9 e R10 são, cada um, independentemente H, ciano, carboxila, alquila C1-C6, alcoxicarbonila C1-C6, aminilalquila C1-C6, alquilC1-C6aminilalquilaC1-C6, heteroarila ou hidroxilalquila C1C6, ou R9 e R10 se unem para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico; e quando = é uma ligação tripla, então, R9 é ausente e R10 é H, alquila Ci- C6, aminilalquila C1-C6, alquilC1-C6aminilalquilaC1-C6 ou hidroxilalquila C1-C6; em que arila é, em cada ocorrência, independentemente um radical de sistema de anel de hidrocarboneto compreendendo hidrogênio, 6 a 18 átomos de carbono e pelo menos um anel aromático; em que o anel carbocíclico é, em cada ocorrência, independentemente um radical de hidrocarboneto monocíclico ou policíclico, não aromático, estável, consistindo somente em átomos de carbono e hidrogênio, que pode incluir sistemas de anéis fundidos ou ligados, tendo de três a quinze átomos de carbono, e em que é saturado ou insaturado e unido ao restante da molécula por uma ligação simples; em que a heterociclila ou o anel heterocíclico é, em cada ocorrência, independentemente um radical de anel não aromático de 3 a 18 elementos, estável, que consiste em dois a doze átomos de carbono e de um a seis heteroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre; em que a heteroarila é, em cada ocorrência, independentemente um radical de sistema de anel de 5 a 14 elementos compreendendo átomos de hidrogênio, um a treze átomos de carbono, um a seis heteroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e pelo menos um anel aromático; e em que um estereoisômero é um composto constituído dos mesmos átomos ligados pelas mesmas ligações, porém tendo diferentes estruturas tridimensionais, que não são intercambiáveis.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem uma das seguintes estruturas (I‘b), (I‘c), (I‘d) ou (I‘e):
Figure img0210
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem uma das seguintes estruturas (I‘j), (I‘k), (I‘l) ou (I‘m):
Figure img0211
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que: a) R1é arila opcionalmente substituída; b) R1é fenila opcionalmente substituída; c) R1é naftila opcionalmente substituída; d) R1é arila e R1é não substituído; e) R1é arila e R1é substituído com um ou mais substituintes; f) R1é arila, R1é substituído com um ou mais substituintes e os substituintes são selecionados a partir de halo, ciano, ciano alquila C1-C6, ciano cicloalquila C3-C8, hidroxila, alquila C1-C6, alquilC1-C6cicloalquilaC3-C8, alquinila C2-C6, alcóxi C1-C6, haloalcóxi C1-C6, alquilaminila C1-C6, alquilcarbonilaminila C1-C6, hidroxilalquila C1C6, haloalquila C1-C6, alcoxiC1-C6alquilaC1-C6, aminilsulfona, aminilcarbonila, aminilcarbonil alquila C1-C6, aminilcarbonil cicloalquila C3-C8, alquilaminilcarbonila C1-C6, cicloalquilaminilcarbonila C3-C8, cicloalquilC3-C8alquilaC1-C6 e cicloalquila C3C8, cicloalquila C3-C8 fundida e heteroarila; g) R1é arila, R1é substituído com um ou mais substituintes e os substituintes são selecionados a partir de flúor, cloro, bromo, ciano, hidroxila, hidroxilmetila, metóxi, metoximetila, metila, etila, isopropila, difluormetila, trifluormetila, aminilcarbonila e ciclopropila; ou h) R1 tem uma das seguintes estruturas:
Figure img0212
Figure img0213
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que: a) R1é heteroarila opcionalmente substituída; b) R1é heteroarila opcionalmente substituída e R1 compreende oxigênio, enxofre, nitrogênio ou combinações destes; c) R1é heteroarila opcionalmente substituída e R1é tiofenila, piridinila, piridinonila, pirimidinila, benzo-oxazolila, benzoisoxazolila, benzodioxazolila, benzoimidazolila, quinolinila, quinolinonila, di-hidroquinolinonila, tetra- hidroquinolinila, quinazolinila, indazolila, indolinonila, benzotiofenila ou di- hidrobenzodioxinila; d) R1é heteroarila e R1é não substituído; e) R1é heteroarila e R1é substituído com um ou mais substituintes; f) R1é heteroarila substituída com um ou mais substituintes, e os substituintes são selecionados a partir de halo, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6 ou alquenilcarbonilaminila C2-C6; g) R1é heteroarila substituída com um ou mais substituintes, e os substituintes são selecionados a partir de flúor, cloro, amino e metila; ou h) R1 tem uma das seguintes estruturas:
Figure img0214
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que: a) R2a é halo; b) R2a é cloro ou flúor; c) R2a é alquila C1-C6; d) R2a é cicloalquila C3-C8; ou e) R2a é ciclopropila.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que: a) R2b é H; b) R2b é halo; ou c) R2b é cloro ou flúor.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que tem uma das seguintes estruturas:
Figure img0215
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que: a) R3a, R3b, R4a e R4bsão H; b) R3a ou R4aé aminilcarbonila; c) R3a ou R4aé
Figure img0216
; ou d) R3a ou R4aé ciano.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que: a) Z é N; b) Z é N e X é N; c) Z é N e Y é N; d) Z é N, X é N e Y é CR6, em que R6é H; e) Z é N e Y é CR6, em que R6é H e X é CR6, em que R6é ciano, metóxi ou amino; f) Z é N e Y é CR6, em que R6é H e X é CR6, em que R6é ciano; ou g) Z é N, Y é N e X é CR6, em que R6é H.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é:
Figure img0217
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12. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
13. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de câncer em um paciente.
14. Método para regular a atividade de uma proteína mutante KRAS, HRAS ou NRAS G12C, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a reação da proteína mutante KRAS G12C com o composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11.
15. Método para inibir a proliferação de uma população de células, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende colocar em contato a população de células com o composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11.
16. Método para preparar uma proteína mutante KRAS, HRAS ou NRAS G12C marcada, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende reagir a mutante KRAS, HRAS ou NRAS G12C com um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, para resultar na proteína KRAS, HRAS ou NRAS G12C marcada.
17. Uso do composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para inibir metástase de tumor em um paciente.
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