ES2269458T3 - Isoxazoles y su uso como inhibidores de la erk. - Google Patents

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ES2269458T3 ES01971002T ES01971002T ES2269458T3 ES 2269458 T3 ES2269458 T3 ES 2269458T3 ES 01971002 T ES01971002 T ES 01971002T ES 01971002 T ES01971002 T ES 01971002T ES 2269458 T3 ES2269458 T3 ES 2269458T3
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Francois Maltais
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Abstract

Un compuesto que tiene la **fórmula**, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 se selecciona entre R5, flúor, N(R5)2, OR, NRCOR, CON(R5)2, SO2R, NRSO2R, o SO2N(R5)2 ; T y Q cada uno se selecciona independientemente entre un enlace de valencia o una cadena alquilideno C1-6 saturada o insaturada que está opcionalmente sustituida, y en la que uno o dos carbonos saturados de la cadena son reemplazados opcionalmente por -C(O)-, -C(O)C(O)-, -CONH-, -CONHNH-, -CO2-, -OC(O)-, -NHCO2-, -O-, -NHCONH-, -OC(O)NH-, -NHNH-, -NHCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -SO2NH-, o -NHSO2- ; cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático opcionalmente sustituido que tiene de uno a seis carbonos; R2 se selecciona entre CN, flúor, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre arilo, heteroarilo, heterociclilo, un grupo alifático acíclico que tiene de uno a seis carbonos, o un grupo alifático cíclico que tiene de cuatro a diez carbonos; en el que R2 tiene hasta un sustituyente L-W y hasta tres sustituyentes R8; L es una cadena alquilideno C1-6 que está opcionalmente sustituida, y en la que hasta dos unidades metileno de L son reemplazadas opcionalmente por -C(O)-, - C(O)C(O)-, -CONH-, -CONHNH-, -CO2-, -OC(O)-, -NHCO2-, -O-, -NHCONH-, -OC(O)NH-, -NHNH-, -NHCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -SO2NH-, -NHSO2NH-, o -NHSO2-; W se selecciona entre R9, CH(R9)2, CH(R9)N(R9)2, o N(R9)2.

Description

Isoxazoles y su uso como inhibidores de la ERK.
Campo de la invención
La presente invención es en el campo de la química médica y se refiere a compuestos isoxazol que son inhibidores de la proteína-quinasa, especialmente inhibidores de la ERK, a composiciones que contienen tales compuestos y a procedimientos para su uso. Los compuestos son útiles para el tratamiento del cáncer y otras enfermedades que son aliviadas por los inhibidores de la proteína-quinasa.
Antecedentes de la invención
Las proteína-quinasas activadas por mitógeno (MAP-1) en mamíferos son serina/treonina quinasas que median las vías de transducción de señales intracelulares (Cobb y Goldsmith, 1995, J. Biol. Chem., 270, 14843; Davis, 1995, Mol. Reprod. Dev. 42, 459). Los miembros de la familia de las MAP quinasas comparten secuencias similares y dominios estructurales conservados, e incluyen a las ERK (quinasas reguladas por señales extracelulares), JNK (quinasas Jun N-terminales), y quinasas p38. Las JNKs y las quinasas p38 se activan en respuesta a las citoquinas pro-inflamatorias TNF-\alpha e interleuquina-1, y por tensión celular, tal como choque térmico, hiperosmolaridad, radiación ultravioleta, lipopolisacáridos e inhibidores de la síntesis de proteínas (Derijard y col., 1994, Cell 76, 1025; Han y col., 1994, Science 265, 808; Raingeaud y col., 1995, J. Biol. Chem. 270, 7420; Shapiro y Dinarello, 1995, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92, 12230). En contraste, las ERKs se activan por mitógenos y factores de crecimiento (Bokemeyer y col., 1996, Kidney Int. 49, 1187).
La ERK2 es una proteína-quinasa ampliamente distribuida que alcanza su actividad máxima cuando ambas Thr-183 y Tyr-185 se fosforilan mediante la MAP quinasa corriente arriba, la MEK1 (Anderson y col., 1990, Nature 343, 651; Crews y col., 1992, Science 258, 478). Tras la activación, la ERK2 fosforila muchas proteínas reguladoras, incluyendo las proteína-quinasas Rsk90 (Bjorbaek y col., 1995, J. Biol. Chem. 270, 18848) y MAPKAP2 (Rouse y col., 1994, Cell 78, 1027), y factores de transcripción tales como el ATF2 (Raingeaud y col., 1996, Mol. Cell Biol. 16, 1247), Elk-1 (Raingeaud y col., 1996), c-Fos (Chen y col., 1993 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 10952), y c-Myc (Oliver y col., 1995, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 210, 162). La ERK2 también es una diana corriente abajo de las rutas dependientes de Ras/Raf (Moodie y col., 1993, Science 260, 1658) y puede ayudar a transmitir las señales procedentes de estas proteínas potencialmente oncogénicas. Se ha demostrado que la ERK2 desempeña un papel en el control negativo del crecimiento de células del cáncer de mama (Frey y Mulder, 1997, Cancer Res. 57, 628) y se ha informado de hiperexpresión de la ERK2 en el cáncer de mama en humanos (Sivaraman y col., 1997, J. Clin. Invest. 99, 1478). La ERK2 activada también se ha implicado en la proliferación de células de músculo liso en las vías aéreas estimulada por endotelina, que sugiere un papel para esta quinasa en el asma (Whelchel y col., 1997, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 16, 589).
La AKT, también conocida como proteína-quinasa B, es una serina/treonina quinasa que desempeña un papel central en la promoción de la supervivencia de un amplio espectro de tipos celulares [Khwaja, A., Nature, págs. 33-34 (1990)]. Zang, y col., han demostrado que las células cancerígenas de ovario humano presentan niveles elevados de AKT-1 y AKT-2. La inhibición de la AKT induce la apoptosis de estas células cancerígenas de ovario humano, que demuestra que la AKT puede ser una diana importante para el tratamiento del cáncer de ovario [Zang, Q. Y., y col., Oncogene, 19 (2000)] y otros trastornos proliferativos. La vía de la AKT también se ha implicado en la supervivencia motoneuronal y en la regeneración nerviosa [Kazuhiko, N., y col., The Journal of NeuroScience, 20 (2000)].
La patente de EE.UU. 5.470.862 describe un compuesto isoxazol como intermedio en la preparación de anestésicos intravenosos. El documento WO 99/61440 describe compuestos de imidazol 1,4,5-sustituidos y composiciones para su uso en terapia como inhibidores ERK/MAP de enfermedades mediadas por ERK/MAP.
Existe una necesidad médica muy insatisfecha de desarrollar inhibidores de la proteína-quinasa, especialmente inhibidores de la ERK y la AKT, especialmente considerando las opciones de tratamiento relativamente inadecuadas disponibles actualmente para la mayoría de estas dolencias.
Por consiguiente, aún existe una gran necesidad de desarrollar potentes inhibidores de la proteína-quinasa, incluyendo inhibidores de la ERK y la AKT, que sean útiles en el tratamiento de diversas dolencias asociadas a la activación de la proteína-quinasa.
Descripción de la invención
Ahora se ha descubierto que los compuestos de esta invención y sus composiciones farmacéuticas son eficaces como inhibidores de la proteína-quinasa, especialmente como inhibidores de la ERK y la AKT. Estos compuestos tienen la fórmula general
1 
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o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en las que
R^{1} se selecciona entre R^{5}, flúor, N(R^{5})_{2}, OR, NRCOR, CON(R^{5})_{2}, SO_{2}R, NRSO_{2}R, o SO_{2}N(R^{5})_{2} ;
T y Q cada uno se selecciona independientemente entre un enlace de valencia o una cadena alquilideno C_{1-6} saturada o insaturada que está opcionalmente sustituida, y en la que uno o dos carbonos saturados de la cadena son reemplazados opcionalmente por -C(O)-, -C(O)C(O)-, -CONH-, -CONHNH-, -CO_{2}-, -OC(O)-, -NHCO_{2}-, -O-, -NHCONH-, -OC(O)NH-, -NHNH-, -NHCO-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NH-, -SO_{2}NH-, o -NHSO_{2}-;
cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático opcionalmente sustituido que tiene de uno a seis carbonos;
R^{2} se selecciona entre CN, flúor, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre arilo, heteroarilo, heterociclilo, un grupo alifático acíclico que tiene de uno a seis carbonos, o un grupo alifático cíclico que tiene de cuatro a diez carbonos; en la que R^{2} tiene hasta un sustituyente L-W y hasta tres sustituyentes R^{8};
L es una cadena alquilideno C_{1-6} que está opcionalmente sustituida, y en la que hasta dos unidades metileno de L son reemplazadas opcionalmente por -C(O)-, -C(O)C(O)-, -CONH-, -CONHNH-, -CO_{2}-, -OC(O)-, -NHCO_{2}-, -O-, -NHCONH-, -OC(O)NH-, -NHNH-, -NHCO-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NH-, -SO_{2}NH-, -NHSO_{2}NH-, o -NHSO_{2}-;
W se selecciona entre R^{9}, CH(R^{9})_{2}, CH(R^{9})N(R^{9})_{2}, o N(R^{9})_{2};
R^{3} se selecciona entre R, OH, OR, N(R)_{2}, flúor, o CN;
R^{4} se selecciona entre -R^{6}, -NH_{2}, -NHR^{6}, -N(R^{6})_{2}, o -NR^{6}(CH_{2})_{y}N(R^{6})_{2};
cada R^{5} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático opcionalmente sustituido que tiene de uno a seis carbonos o dos R^{5} sobre el mismo nitrógeno se pueden tomar junto con el nitrógeno para formar un anillo de cuatro a ocho miembros que tiene de uno a tres heteroátomos;
cada R^{6} se selecciona independientemente entre R^{5}, -(CH_{2})_{y}CH(R^{7})_{2}, o -(CH_{2})_{y}R^{7};
y es 0-6;
cada R^{7} es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado independientemente entre R, arilo, aralquilo, aralcoxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilalcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, o alcoxicarbonilo;
cada R^{8} se selecciona independientemente entre halógeno, -R', -OR', -SR', -NO_{2}, -CN, -N(R^{5})_{2}, -NRC(O)R',
-NRC(O)N(R^{5})_{2}, -NRCO_{2}R', -NRNRC(O)R', -NRNRC(O)N(R^{5})_{2}, -NRNRCO_{2}R', -C(O)C(O)R', -C(O)CH_{2}C(O)R', -CO_{2}R', -C(O)R', -C(O)N(R^{5})_{2}, -OC(O)N(R^{5})_{2}, -S(O)_{2}R', -SO_{2}N(R^{5})_{2}, -S(O)R', -NRSO_{2}N(R^{5})_{2}, -NRSO_{2}R', -C(=S)N(R^{5})_{2}, o -C(=NH)N(R^{5})_{2}; en las que cada R' se selecciona independientemente entre hidrógeno, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre un grupo alifático, heteroarilo, heterociclilo, o fenilo; y
cada R^{9} se selecciona independientemente entre R^{5}, R^{8}, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre arilo, aralquilo, aralcoxi, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo.
Como se usan en el presente documento, se aplicarán las siguientes definiciones a menos que se indique otra cosa. Además, a menos que se indique otra cosa, los radicales del grupo funcional se seleccionan independien-
temente.
El término "alifático" como se usa en el presente documento significa hidrocarburos C_{1}-C_{12} de cadena lineal, ramificada o cíclica que están completamente saturados o que contienen una o más unidades de insaturación pero que no son aromáticos. Por ejemplo, los grupos alifáticos adecuados incluyen grupos alquilo, alquenilo, alquinilo sustituidos o no sustituidos, lineales, ramificados o cíclicos, y sus híbridos tales como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo o (cicloalquil)alquenilo. Los términos "alquilo", "alcoxi", "hidroxialquilo", "alcoxialquilo", y "alcoxicarbonilo", usados solos o como parte de un resto más grande incluyen ambas cadenas lineales y ramificadas que contienen de uno a doce átomos de carbono. Los términos "alquenilo" y "alquinilo" usados solos o como parte de un resto más grande incluirán ambas cadenas lineales y ramificadas que contienen de dos a doce átomos de carbono. El término "cicloalquilo" usado solo o como parte de un resto más grande incluirá hidrocarburos cíclicos C_{3}-C_{12} que están completamente saturados o que contienen una o más unidades de insaturación, pero que no son aromáticos.
Los términos "haloalquilo", "haloalquenilo" y "haloalcoxi" significan alquilo, alquenilo o alcoxi, según sea el caso, sustituidos con uno o más átomos de halógeno. El término "halógeno" significa F, Cl, Br, o I.
El término "heteroátomo" significa N, O, o S e incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno y azufre, y la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico. También incluye =N- y -NR^{+}-, en la que R^{+} es como se define a continuación.
El término "carbociclo", "carbociclilo" o "carbocíclico" como se usa en el presente documento significa un sistema anular alifático que tiene de tres a catorce miembros. El término "carbociclo", "carbociclilo" o "carbocíclico" sea saturado o parcialmente insaturado, también se refiere a anillos que están opcionalmente sustituidos. Los términos "carbociclilo" o "carbocíclico" también incluyen anillos alifáticos que están fusionados a uno o más anillos aromáticos o no aromáticos, tales como en un decahidronaftilo o tetrahidronaftilo, en los que el radical o punto de unión está sobre el anillo alifático.
El término "arilo" usado solo o como parte de un resto más grande como en "aralquilo", "aralcoxi", o "ariloxialquilo", se refiere a grupos anulares aromáticos que tienen de cinco a catorce miembros, tal como fenilo, bencilo, fenetilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antracilo y 2-antracilo. El término "arilo" también se refiere a anillos que están opcionalmente sustituidos. El término "arilo" se puede usar de manera intercambiable con el término "anillo arilo". "Arilo" también incluye sistemas anulares aromáticos policíclicos fusionados en los que un anillo aromático está fusionado a uno o más anillos. Los ejemplos incluyen 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antracilo y 2-antracilo. Dentro del alcance del término "arilo", como se usa en el presente documento, también está incluido un grupo en el que un anillo aromático está fusionado a uno o más anillos no aromáticos tales como en un indanilo, fenantridinilo, o tetrahidronaftilo, en los que el radical o punto de unión está sobre el anillo aromático.
El término "heterociclo", "heterociclilo", o "heterocíclico" como se usa en el presente documento incluye sistemas anulares no aromáticos que tienen de cinco a catorce miembros, preferentemente de cinco a diez miembros, en los que uno o más carbonos anulares, preferentemente de uno a cuatro, cada uno son reemplazados por un heteroátomo tal como N, O, o S. Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen 3-1H-bencimidazol-2-ona, (1-sustituido)-2-oxo-bencimidazol-3-ilo, 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrotiofenilo, 3-tetrahidrotiofenilo, 2-morfolino, 3-morfolino, 4-morfolino, 2-tiomorfolino, 3-tiomorfolino, 4-tiomorfolino, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1-piperacinilo, 2-piperacinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 4-tiazolidinilo, diazolonilo, diazolonilo N-sustituido, 1-ftalimidinilo, benzoxanilo, benzopirrolidinilo, benzopiperidinilo, benzoxolanilo, benzotiolanilo, y benzotianilo. Dentro del alcance del término "heterociclilo" o "heterocíclico", como se usa en presente documento, también se incluye un grupo en el que un anillo que contiene un heteroátomo no aromático está fusionado a uno o más anillos aromáticos o no aromáticos, tal como en un indolinilo, cromanilo, fenantridinilo, o tetrahidroquinolinilo, en los que el radical o punto de unión está sobre el anillo que contiene un heteroátomo no aromático. El término "heterociclo", "heterociclilo", o "heterocíclico" sea saturado o parcialmente insaturado, también se refiere a anillos que están opcionalmente sustituidos.
El término "heteroarilo", usado solo o como parte de un resto más grande como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi", se refiere a grupos anulares heteroaromáticos que tienen de cinco a catorce miembros. Los ejemplos de anillos heteroarilo incluyen 2-furanilo, 3-furanilo, N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-oxadiazolilo, 5-oxadiazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-pirimidilo, 3-piridacinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 5-tetrazolilo, 2-triazolilo, 5-triazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, carbazolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, isoquinolinilo, indolilo, isoindolilo, acridinilo, o benzoisoxazolilo. Dentro del alcance del término "heteroarilo", como se usa en el presente documento, también se incluye un grupo en el que un anillo heteroatómico está fusionado a uno o más anillos aromáticos o no aromáticos en los que el radical o punto de unión está sobre el anillo heteroaromático. Los ejemplos incluyen tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, y pirido[3,4-d]-pirimidinilo. El término "heteroarilo" también se refiere a anillos que están opcionalmente sustituidos. El término "heteroarilo" se puede usar de manera intercambiable con el término "anillo heteroarilo" o con el término "heteroa- romático".
Un grupo arilo (incluyendo aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo y similares) o heteroarilo (incluyendo heteroaralquilo y heteroarilalcoxi y similares) puede contener uno o más sustituyentes. Los ejemplos de sustituyentes adecuados sobre el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo incluyen un haló-
geno,
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Rº, -ORº, -SRº, 1,2-metilen-dioxi, 1,2-etilendioxi, OH protegido (tal como aciloxi), fenilo (Ph), Ph sustituido, -O(Ph), -O(Ph) sustituido, -CH_{2}(Ph), -CH_{2}(Ph) sustituido, -CH_{2}CH_{2}(Ph), -CH_{2}CH_{2}(Ph) sustituido, -NO_{2}, -CN, -N(Rº)_{2}, -NRºC(O)Rº, -NRºC(O)N(Rº)_{2}, -NRºCO_{2}Rº, -NRºNRºC(O)Rº, -NRºNRºC(O)N(Rº)_{2}, -NRºNRºCO_{2}Rº, -C(O)C(O)Rº, -C(O)CH_{2}C(O)Rº, -CO_{2}Rº, -C(O)Rº, -C(O)N(Rº)_{2}, -OC(O)N(Rº)_{2}, -S(O)_{2}Rº, -SO_{2}N(Rº)_{2}, -S(O)Rº, -NRºSO_{2}N(Rº)_{2}, -NRºSO_{2}Rº, -C(=S)N(Rº)_{2}, -C(=NH)-N(Rº)_{2}, -(CH_{2})_{y}NHC(O)Rº, -(CH_{2})_{y}NHC(O)CH(V-Rº)(Rº), en las que Rº es H, un grupo alifático sustituido o no sustituido, un anillo heteroarilo o heterociclilo no sustituido, fenilo (Ph), Ph sustituido, -O(Ph), -O(Ph) sustituido, -CH_{2}(Ph), o -CH_{2}(Ph) sustituido, y es 0-6, y V es un grupo enlace. Los ejemplos de sustituyentes sobre el grupo alifático o el anillo fenilo incluyen amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halógeno, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi, haloalcoxi, o haloalquilo.
Un grupo alifático o un anillo heterocíclico no aromático pueden contener uno o más sustituyentes. Los ejemplos de sustituyentes adecuados sobre el carbono saturado de un grupo alifático o de un anillo heterocíclico no aromático incluyen aquellos listados anteriormente para el carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo y los siguientes: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)_{2}, =N-, =NNHC(O)R*, =NNHCO_{2}(alquilo), =NNHSO_{2}(alquilo), o =NR*, en las que cada R* se selecciona independientemente entre hidrógeno, un grupo alifático no sustituido o un grupo alifático sustituido. Los ejemplos de sustituyentes sobre el grupo alifático incluyen amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halógeno, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi, haloalcoxi, o haloalquilo.
Los sustituyentes adecuados sobre el nitrógeno de un anillo heterocíclico aromático o no aromático incluyen -R^{+},
-N(R^{+})_{2}, -C(O)R^{+}, -CO_{2} R^{+}, -C(O)C(O)R^{+}, -C(O)CH_{2}C(O)R^{+}, -SO_{2}R^{+}, -SO_{2}N(R^{+})_{2}, -C(=S)N(R^{+})_{2}, -C(=NH)-N(R^{+})_{2},
y -NR^{+} SO_{2}R^{+}; en las que cada R^{+} es H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, fenilo (Ph), Ph sustituido, -O(Ph), -O(Ph) sustituido, CH_{2}(Ph), CH_{2}(Ph) sustituido, o un anillo heteroarilo o heterocíclico no sustituido. Los ejemplos de sustituyentes sobre el grupo alifático o el anillo fenilo incluyen amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halógeno, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi, haloalcoxi, o
haloalquilo.
El término "grupo de enlace" o "enlace" significa un resto orgánico que conecta dos partes de un compuesto. Los enlaces normalmente están constituidos por un átomo tal como oxígeno o azufre, una unidad tal como -NH-, -CH_{2}-, -C(O)-, -C(O)NH-, o una cadena de átomos, tal como una cadena alquilideno. La masa molecular de un enlace normalmente está en el intervalo de 14 a 200 aproximadamente. Ejemplos de enlaces incluyen una cadena alquilideno C_{1-6} saturada o insaturada que está opcionalmente sustituida, y en la que uno o dos carbonos saturados de la cadena son reemplazados opcionalmente por -C(O)-, -C(O)C(O)-, -CONH-, -CONHNH-, -CO_{2}-, -OC(O)-, -NHCO_{2}-, -O-, -NHCONH-, -OC(O)NH-, -NHNH-, -NHCO-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NH-, -SO_{2}NH-, o -NHSO_{2}-.
El término "cadena alquilideno" se refiere a una cadena carbonada lineal o ramificada, opcionalmente sustituida, se puede estar completamente saturada o tener una o más unidades de insaturación. Los sustituyentes opcionales son como se ha descrito anteriormente para el grupo alifático.
Solamente es permisible una combinación de sustituyentes o variables si tal combinación da como resultado un compuesto estable o químicamente viable. Un compuesto estable o compuesto químicamente viable es aquel que no se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40°C o inferior, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana.
Será evidente para alguien experto en la materia que ciertos compuestos de esta invención pueden existir en formas tautoméricas, estando todas las formas tautoméricas de los compuestos dentro del alcance de la invención.
A menos que se indique otra cosa, las estructuras representadas en el presente documento también pretenden incluir todas las formas estereoquímicas de la estructura; es decir, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico. Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos individuales así como las mezclas enantioméricas y diastereoméricas de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. A menos que se indique otra cosa, las estructuras representadas en el presente documento también se pretende que incluyan los compuestos que difieren solamente en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras, excepto por la sustitución de un hidrógeno por deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por carbono enriquecido con ^{13}C o ^{14}C, están dentro del alcance de esta invención.
Una forma de realización de esta invención se refiere a compuestos de fórmula IIA así como una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
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Los compuestos preferidos de fórmula IIA
2
incluyen aquellos que tienen una o más, y más preferentemente, todas las siguientes características: (a) Q es -CO-, -CO_{2}-, o -CONH-; (b) T es un enlace de valencia, -NHC(O)-, o -NHCH_{2}-, (c) R^{1} es hidrógeno o NHR; (d) R^{2} es un anillo arilo opcionalmente sustituido, preferentemente un anillo fenilo, y más preferentemente un anillo fenilo con hasta un sustituyente L-W y hasta tres sustituyentes R^{8}; (e) W se selecciona entre R^{9}, CH(R^{9})_{2}, CH(R^{9})N(R^{9})_{2}, o N(R^{9})_{2}; (f) R^{3} es hidrógeno; (g) R^{4} se selecciona entre -R^{6}, -NH_{2}, -NHR^{6}, -N(R^{6})_{2}, o -NR^{6}(CH_{2})_{y}N(R^{6})_{2}; (h) R^{6} es R^{5}, -(CH_{2})_{y}CH(R^{7})_{2}, o -(CH_{2})_{y}R^{7}; y/o (i) R^{7} es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo.
Los sustituyentes R^{8} preferidos del grupo fenilo R^{2} incluyen halo, nitro, haloalquilo, hidroxialquilo, alifático C_{1-6}, alcoxi, amino, y heterociclilo. Los ejemplos de grupos L preferidos incluyen -CH_{2}-, -CH_{2}NH-, -CH_{2}NHC(O)-, -NH-, -CH_{2}CH_{2}NH-, -CH_{2}O-, -CH_{2}C(O)NH-, -CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}NHC(O)-, y -CH_{2}NHC(O)CH_{2}CH_{2}NHC(O). Los grupos W preferidos incluyen -CH(alifático C_{1-6})NC(O)(alifático C_{1-6}), -CH(CH_{2}OH)NC(O)(alifático C_{1-6}), -CH(CH_{2}SH)NC(O)(alifático C_{1-6}), -N(alifático C_{1-6})_{2}, -heterociclilo (por ejemplo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y piperidinilo), -CH(alifático C_{1-6})NH_{2}, -CH(alifático C_{1-6})NC(O)O(alifático C_{1-6}), -CH_{2}CN, y -CH_{2}N(alifático C_{1-6})_{2}.
Cuando R^{4} es R^{6}, los grupos R^{6} preferidos incluyen pirrolidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperidin-1-ilo, y piperacin-1-ilo en los que cada grupo está opcionalmente sustituido. Cuando R^{4} es -NHR^{6} o -N(R^{6})_{2}, los grupos R^{6} preferidos incluyen adicionalmente -(CH_{2})_{y}R^{7} y -(CH_{2})_{y}CH(R^{7})_{2}. Los ejemplos de R^{6} y R^{7} preferidos incluyen piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, imidazolilo, furan-2-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, ciclohexilo, fenilo, -CH_{2}OH, -(CH_{2})_{2}OH, e isopropilo, en los que cada grupo está opcionalmente sustituido.
Estructuras ejemplares de fórmula IIA, en la que R^{1} y R^{3} son cada uno hidrógeno, se presentan en la Tabla 1 a continuación.
3
TABLA 1 Compuestos de fórmula II-A
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Otra forma de realización de esta invención se refiere a los compuestos presentados por la fórmula IIIA o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:
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Compuestos preferidos de fórmula III-A incluyen aquellos que tienen una o más, y más preferentemente, todas las siguientes características: (a) Q es -CO-, -CO_{2}-, o -CONH-; (b) T es un enlace de valencia, -NHC(O)-, o -NHCH_{2}-, (c) R^{1} es hidrógeno o NHR; (d) R^{2} es un anillo arilo opcionalmente sustituido, preferentemente un anillo fenilo, y más preferentemente un anillo fenilo con hasta un sustituyente L-W y hasta tres sustituyentes R^{8}; (e) W se selecciona entre R^{9}, CH(R^{9})_{2}, CH(R^{9})N(R^{9})_{2}, o N(R^{9})_{2}; (f) R^{3} es hidrógeno; (g) R^{4} se selecciona entre -R^{6}, -NH_{2}, -NHR^{6}, -N(R^{6})_{2},
o -NR^{6}(CH_{2})_{y}N(R^{6})_{2}; (h) R^{6} es R^{5}, -(CH_{2})_{y}CH(R^{7})_{2}, o -(CH_{2})_{y}R^{7}; y/o (i) R^{7} es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo.
Los sustituyentes R^{8} preferidos del grupo fenilo R^{2}, si estuviese presente, incluyen halo, nitro, haloalquilo, hidroxialquilo, alifático C_{1-6}, alcoxi, amino, y heterociclilo. Los grupos L preferidos incluyen -CH_{2}-, -CH_{2}NH-, -CH_{2}NHC(O)-, -NH-, -CH_{2}CH_{2}NH-, -CH_{2}O-, -CH_{2}C(O)NH-, -CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}NHC(O)-, y -CH_{2}NHC(O)CH_{2}CH_{2}NHC(O). Los grupos W preferidos incluyen -CH(alifático C_{1-6})NC(O)(alifático C_{1-6}), -CH(CH_{2}OH)NC(O)(alifático C_{1-6}), -CH(CH_{2}SH)NC(O)(alifático C_{1-6}), -N(alifático C_{1-6})_{2}, -heterociclilo (por ejemplo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y piperidinilo), -CH(alifático C_{1-6})NH_{2}, -CH(alifático C_{1-6})NC(O)O(alifático C_{1-6}), -CH_{2}CN, y -CH_{2}N(alifático C_{1-6})_{2}.
Cuando R^{4} es R^{6}, los grupos R^{6} preferidos incluyen pirrolidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperidin-1-ilo, y piperacin-1-ilo en los que cada grupo está opcionalmente sustituido. Cuando R^{4} es -NHR^{6} o -N(R^{6})_{2}, los grupos R^{6} preferidos incluyen adicionalmente -(CH_{2})_{y}R^{7} y -(CH_{2})_{y}CH(R^{7})_{2}. Los ejemplos de R^{6} y R^{7} preferidos incluyen piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, imidazolilo, furan-2-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, ciclohexilo, fenilo, -CH_{2}OH, -(CH_{2})_{2}OH, e isopropilo, en los que cada grupo está opcionalmente sustituido.
Estructuras ejemplares de fórmula IIIA, en la que R^{1} y R^{3} son cada uno hidrógeno, se presentan en la Tabla 2 a continuación.
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TABLA 2 Compuestos de fórmula III-A
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Según otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula IVA o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
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Compuestos preferidos de fórmula IV-A incluyen aquellos que tienen una o más, y más preferentemente, todas las siguientes características: (a) Q es -CO-, -CO_{2}-, o -CONH-; (b) T es un enlace de valencia, -NHC(O)-, o -NHCH_{2}-, (c) R^{2} es un anillo arilo opcionalmente sustituido, más preferentemente un anillo fenilo con hasta un sustituyente L-W y hasta tres sustituyentes R^{8}; (d) R^{3} es hidrógeno; (e) R^{4} se selecciona entre -R^{6}, -NH_{2}, -NHR^{6}, -N(R^{6})_{2}, o -NR^{6}(CH_{2})_{y}N(R^{6})_{2}; (f) R^{6} es R^{5}, -(CH_{2})_{y}CH(R^{7})_{2}, o -(CH_{2})_{y}R^{7}; y/o (g) R^{7} es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo.
Los sustituyentes R^{8} preferidos del grupo fenilo R^{2}, si estuviese presente, incluyen halo, nitro, haloalquilo, hidroxialquilo, alifático C_{1-6}, alcoxi, amino, y heterociclilo.
Cuando R^{4} es R^{6}, los grupos R^{6} preferidos incluyen pirrolidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperidin-1-ilo, y piperacin-1-ilo en los que cada grupo está opcionalmente sustituido. Cuando R^{4} es -NHR^{6} o -N(R^{6})_{2}, los grupos R^{6} preferidos incluyen adicionalmente -(CH_{2})_{y}R^{7} y -(CH_{2})_{y}CH(R^{7})_{2}. Los ejemplos de R^{6} y R^{7} preferidos incluyen piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, imidazolilo, furan-2-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, ciclohexilo, fenilo, -CH_{2}OH, -(CH_{2})_{2}OH, e isopropilo, en los que cada grupo está opcionalmente sustituido.
Estructuras ejemplares de fórmula IV-A, en la que R^{3} es hidrógeno, se presentan en la Tabla 3 a continuación.
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TABLA 3 Compuestos IV-A
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Según otra forma de realización, la presente invención se refiere a compuestos en los que T es un enlace de valencia y R^{2} es un anillo fenilo sustituido con L-W y hasta tres R^{8}, de fórmula VA o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:
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Compuestos preferidos de fórmula V-A incluyen aquellos que tienen una o más, y más preferentemente, todas las siguientes características: (a) Q es -CO-, -CO_{2}-, o -CONH-; (b) R^{1} es hidrógeno o NHR; (c) W se selecciona entre R^{9}, CH(R^{9})_{2}, CH(R^{9})N(R^{9})_{2}, o N(R^{9})_{2}; (d) R^{3} es hidrógeno; (e) R^{8}, si estuviese presente, es halógeno, -R', -OR', -SR', -NO_{2}, -CN, o -N(R^{5})_{2}; (f) R^{4} se selecciona entre -R^{6}, -NH_{2}, -NHR^{6}, -N(R^{6})_{2}, o -NR^{6}(CH_{2})_{y}N(R^{6})_{2}; (g) R^{6} es R^{5}, -(CH_{2})_{y}CH(R^{7})_{2}, o -(CH_{2})_{y}R^{7}; y/o (h) R^{7} es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo.
Los sustituyentes R^{8} preferidos del grupo fenilo R^{2} incluyen halo, nitro, haloalquilo, hidroxialquilo, alifático C_{1-6}, alcoxi, amino, y heterociclilo.
Los grupos L preferidos incluyen -CH_{2}-, -CH_{2}NH-, -CH_{2}NHC(O)-, -NH-, -CH_{2}CH_{2}NH-, -CH_{2}O-, -CH_{2}C(O)NH-, -CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}NHC(O)-, y -CH_{2}NHC(O)CH_{2}CH_{2}NHC(O).
Los grupos W preferidos incluyen -CH(alifático C_{1-6})NC(O)(alifático C_{1-6}), -CH(CH_{2}OH)NC(O)(alifático C_{1-6}), -CH(CH_{2}SH)NC(O)(alifático C_{1-6}), -N(alifático C_{1-6})_{2}, -heterociclilo (por ejemplo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y piperidinilo), -CH(alifático C_{1-6})NH_{2}, -CH(alifático C_{1-6})NC(O)O(alifático C_{1-6}), -CH_{2}CN, y -CH_{2}N(alifático C_{1-6})_{2}.
Cuando R^{4} es R^{6}, los grupos R^{6} preferidos incluyen pirrolidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperidin-1-ilo, y piperacin-1-ilo en los que cada grupo está opcionalmente sustituido. Cuando R^{4} es -NHR^{6} o -N(R^{6})_{2}, los grupos R^{6} preferidos incluyen adicionalmente -(CH_{2})_{y}R^{7} y -(CH_{2})_{y}CH(R^{7})_{2}. Los ejemplos de R^{6} y R^{7} preferidos incluyen piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, imidazolilo, furan-2-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, ciclohexilo, fenilo, -CH_{2}OH, -(CH_{2})_{2}OH, e isopropilo, en los que cada grupo está opcionalmente sustituido.
Estructuras ejemplares de fórmula V-A, en la que R^{3} es hidrógeno, se presentan en la Tabla 4 a continuación.
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TABLA 4 Compuestos de fórmula V-A
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En general, los presentes compuestos se pueden preparar mediante procedimientos conocidos por aquellos expertos en la materia para compuestos análogos, como se ilustra mediante los Esquemas generales I, II, III, y IV siguientes.
Esquema I
29 
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Reactivos y condiciones: (a) PhCH_{2}COCl, AlCl_{3}, CH_{2}Cl_{2}, 15 minutos, temperatura ambiente (b) DMF, 24 h, temperatura ambiente (c) (Me_{2}N)_{2}CHO-t-Bu, THF, 48 h, temperatura ambiente (d) H_{2}NOH·HCl, K_{2}CO_{3}, EtOH, 12 h, reflujo.
Una serie de compuestos de fórmula II-A se prepararon de la siguiente manera, como se muestra en el Esquema I anterior. En la etapa (a), se preparó una serie de intermedios de Friedel-Crafts 2 separados a partir de 2-tricloroacetilpirrol (1) tratando una disolución concentrada del pirrol y del cloruro de acilo apropiado con AlCl_{3} en dicloroetano a 25°C. Después de 1 hora, la suspensión resultante se purificó por cromatografía para dar los compuestos de
fórmula 2.
En la etapa (b), cada compuesto 2 primero se disolvió en DMF. También se preparó una disolución aparte de 1,2 equivalentes de cada una de las seis aminas 3 en DMF. Usando un sintetizador de Bohden en paralelo, cada compuesto 2 se trató con cada amina 3. Las reacciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente durante 24 horas y a continuación se concentró a vacío para dar los compuestos de fórmula 4.
En la etapa (c), los concentrados del compuesto 4 se disolvieron en THF. Usando el sintetizador de Bohden en paralelo, cada compuesto 4 a continuación se trató con una disolución de (Me_{2}N)_{2}CHO-t-Bu en THF. Las mezclas resultantes se agitaron de nuevo a temperatura ambiente durante 48 horas y a continuación se concentraron a vacío para dar los compuestos de fórmula 5.
En la etapa (d), los concentrados del compuesto 5 se disolvieron primero en etanol. Usando el sintetizador de Bohden en paralelo, cada compuesto 5 se trató con K_{2}CO_{3} y H_{2}NOH·HCl. Las mezclas resultantes se agitaron a temperatura de reflujo durante 12 horas y a continuación se concentraron a vacío para dar los compuestos de
fórmula 6.
Cada compuesto se purificó por HPLC preparativa (Gilson) en una columna de fase inversa C18 eluida con un gradiente de MeCN del 10-90% (TFA al 0,1%) en agua durante 15 minutos. Los detalles de las condiciones usadas para preparar los compuestos como se ha descrito en el Esquema I se mencionan en los Ejemplos.
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Esquema II
30
Como se muestra en el Esquema II anterior, usando la preparación del compuesto IIIA-22 como ejemplo, los compuestos de fórmula III-A se pueden preparar según los procedimientos de Zohdi, y col., J. Chem. Res., Synop (1991) 11, págs. 322-323.
Esquema III
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Reactivos y condiciones: (a) ftalimida potásica (b) reactivo de Brederick (c) hidracina (d) H_{2}NOH·HCl, K_{2}CO_{3}, EtOH, 12 h, reflujo (e) bromuro de bencilo (f) cloruro de benzoílo.
El Esquema III anterior representa un procedimiento general para la preparación de compuestos de fórmula I en la que T es NH_{2}, NH_{2}CH_{2}, o NH_{2}C(O). En la etapa (a), el compuesto de bromoacetilo 9 se trata con ftalimida potásica para formar el aminocompuesto protegido 10. El compuesto 10 se trata a continuación con el reactivo de Brederick para formar el compuesto enaminona 11. En la etapa (c), la enaminona 11 se condensa con hidroxilamina para formar el compuesto isoxazol que se trata con hidracina en la etapa (d) para retirar el grupo protector ftalimida para dar el aminocompuesto 12. El aminocompuesto 12 se puede hacer reaccionar con una variedad de reactivos para dar diversos compuestos de fórmula I en la que T es distinto de un enlace de valencia. Por ejemplo, el compuesto 12 se trata con un derivado de bromuro de bencilo en la etapa (e) para dar el compuesto bencilamina 13. En la etapa (f) el aminocompuesto 12 se trata con un derivado de cloruro de benzoílo para dar el compuesto benzamida 14. Otros compuestos de fórmula I en la que T es distinto de un enlace de valencia se pueden preparar mediante procedimientos sustancialmente similares a aquellos presentados en el Esquema III anterior por modificaciones de los mismos que son muy conocidas por aquellos expertos en la materia.
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Esquema IV
32
Reactivos y condiciones: (a) 3-Cl-4-(R^{9})_{2}-aminometil-PhCH_{2}COCl, AlCl_{3}, CH_{2}Cl_{2}, 2 horas, temperatura ambiente (b) DMF, 24 h, temperatura ambiente (c) (Me_{2}N)_{2}-O-t-Bu, THF, 24 h, temperatura ambiente (d) H_{2}NOH·HCl, K_{2}CO_{3}, EtOH, 12 h, reflujo.
El Esquema IV anterior muestra una vía sintética general que se puede usar para preparar compuestos de fórmula V-A. Estos compuestos se pueden preparar mediante procedimientos sustancialmente similares a aquellos descritos en el Esquema I anterior.
Según otra forma de realización, la invención proporciona compuestos para su uso en un procedimiento para la inhibición de la actividad quinasa de la ERK o la AKT en una muestra biológica. Este procedimiento comprende la etapa de puesta en contacto de dicha muestra biológica con un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Por consiguiente, la invención se refiere a compuestos para su uso en un procedimiento para la inhibición de la actividad quinasa de la ERK o la AKT en una muestra biológica que comprende la etapa de puesta en contacto de dicha muestra biológica con un compuesto de fórmula II-A, III-A, IV-A, o V-A; y más preferentemente, con un compuesto listado en las Tablas 1-4.
El término "muestra biológica", como se usa en el presente documento incluye cultivos celulares o sus extractos; material obtenido por biopsia de un mamífero o sus extractos; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas, u otros fluidos corporales o sus extractos.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para la preparación de un compuesto farmacéutico para el tratamiento de una enfermedad en un paciente que se alivia mediante el tratamiento con un inhibidor de las proteína-quinasas ERK o AKT.
Por consiguiente, la forma de realización se refiere al uso de un compuesto con las fórmulas II-A, III-A, VI-A, o V-A, y más preferentemente, un compuesto listado en las Tablas 1-4.
Las composiciones farmacéuticas útiles para tales procedimientos se describen a continuación y son otro aspecto de la presente invención.
El presente procedimiento es especialmente útil para el tratamiento de una enfermedad que se alivia mediante el uso de un inhibidor de la ERK.
La actividad de los compuestos como inhibidores de la proteína-quinasa, por ejemplo como inhibidores de la ERK, se puede probar in vitro, in vivo o en una línea celular. Usando la ERK como ejemplo, los ensayos in vitro incluyen pruebas que determinan la inhibición de la actividad quinasa o de la actividad ATPasa de la ERK activada. Ensayos in vitro alternativos cuantifican la capacidad del inhibidor para unirse a la ERK y se puede medir mediante el radiomarcaje del inhibidor antes de la unión, el aislamiento del complejo inhibidor/ERK y la determinación de la cantidad de radiomarcador unido, o realizando un experimento de competición en el que se incuban nuevos inhibidores con ERK unida a radioligandos conocidos. Se puede usar cualquier tipo o isoforma de la ERK, dependiendo del tipo o isoforma de la ERK que se tenga que inhibir.
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Los inhibidores de la proteína-quinasa de esta invención, o sus sales farmacéuticas, se pueden formular en composiciones farmacéuticas para la administración a animales o humanos. Estas composiciones farmacéuticas eficaces para tratar o prevenir una dolencia mediada por la proteína-quinasa que comprenden el inhibidor de la proteína-quinasa en una cantidad suficiente para inhibir de manera medible la actividad proteína-quinasa (por ejemplo, la actividad de la ERK o la AKT) y un vehículo farmacéuticamente aceptable, son otra forma de realización de la presente invención. El término "inhibir de manera medible", como se usa en el presente documento significa un cambio medible en la actividad entre una muestra que contiene dicho inhibidor y una muestra que solamente contiene la proteína-quinasa.
Los compuestos de esta invención son inhibidores de las quinasas ERK y AKT según se ha determinado mediante ensayo enzimático. Los detalles de las condiciones usadas para los ensayos enzimáticos se exponen en los Ejemplos a continuación. Por consiguiente, estos compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades o dolencias mediadas por la ERK o la AKT.
El término "enfermedad" o "dolencia mediada por la ERK", como se usa en el presente documento significa cualquier enfermedad u otra dolencia deletérea en la que se sabe que la ERK desempeña un papel. Tales dolencias incluyen, sin limitación, cáncer, ictus, diabetes, hepatomegalia, enfermedades cardiovasculares incluyendo cardiomegalia, enfermedad de Alzheimer, fibrosis quística, enfermedad vírica, enfermedades autoinmunitarias, ateroesclerosis, restenosis, psoriasis, trastornos alérgicos incluyendo asma, inflamación, trastornos neurológicos y enfermedades relacionadas con hormonas. El término "cáncer" incluye, pero no está limitado a los siguientes cánceres: mama, ovario, cuello del útero, próstata, testículo, tracto genitourinario, esófago, laringe, glioblastoma, neuroblastoma, estómago, piel, queratoacantoma, pulmón, carcinoma epidermoide, carcinoma de células grandes, carcinoma de células pequeñas, adenocarcinoma pulmonar, hueso, colon, adenoma, páncreas, adenocarcinoma, tiroides, carcinoma folicular, carcinoma no diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de la vejiga, carcinoma hepático y de los conductos biliares, carcinoma de riñón, trastornos mieloides, trastornos linfoides, de Hodgkin, células pilosas, cavidad bucal y faringe (oral), labio, lengua, boca, faringe, intestino delgado, colon-recto, intestino grueso, recto, cerebro y sistema nervioso central, y leucemia.
El término "enfermedad" o "dolencia mediada por la AKT", como se usa en el presente documento, significa cualquier enfermedad u otra dolencia deletérea en la que se sabe que la AKT desempeña un papel. Las enfermedades o dolencias mediadas por la AKT incluyen, pero no están limitadas a, trastornos proliferativos, cáncer, y trastornos neurodegenerativos.
Además de los compuestos de esta invención, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención también se pueden emplear en composiciones para tratar o prevenir los trastornos anteriormente identificados.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de esta invención. Las sales particularmente preferidas son aquellas que incrementan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando tales compuestos se administran a un mamífero (por ejemplo, permitiendo que un compuesto administrado oralmente se absorba más fácilmente en la sangre) o que mejore la entrada del compuesto parental en un compartimento biológico (por ejemplo, el cerebro o el sistema linfático) en relación a las especies parentales.
Sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen, sin limitación, sales metálicas.
Sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellas procedentes de ácidos y bases orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de sales de ácido adecuadas incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, camforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. En la preparación de sales útiles como intermedios en la obtención de los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden emplear otros ácidos, tales como el ácido oxálico, aunque por sí mismos no sean farmacéuticamente aceptables.
Sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio y potasio), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, magnesio), de amonio y N^{+}(alquilo C_{1-4})_{4}. Esta invención también contempla la cuaternización de cualquier grupo que contenga un nitrógeno básico de los compuestos descritos en el presente documento. Los productos solubles o dispersables en agua o en aceite se pueden obtener mediante tal cuaternización.
Vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en estas composiciones farmacéuticas incluyen, pero no están limitados a, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como seroalbúmina humana, sustancias tamponantes tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato de potasio, cloruro sódico, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana.
Las composiciones de la presente invención se pueden administrar por vía oral, parenteral, mediante pulverizador para inhalación, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o mediante un depósito implantado. El término "parenteral" como se usa en el presente documento incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal. Preferentemente, las composiciones se administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa.
Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser una suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones se pueden formular según técnicas conocidas en la materia usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo en forma de disolución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están el agua, la solución de Ringer y una disolución isotónica de cloruro sódico. Además, convencionalmente se emplean como disolvente o medio de suspensión aceites no volátiles estériles. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite no volátil suave incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, como son aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas disoluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un diluyente o dispersante alcóholico de cadena larga, tal como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se usan habitualmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables incluyendo emulsiones y suspensiones. También se pueden usar para los propósitos de formulación otros tensioactivos usados habitualmente, tales como Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad, que se usan habitualmente en la fabricación de sólidos, líquidos u otras formas de dosificación farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar por vía oral en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable incluyendo, pero no limitado a, cápsulas, comprimidos, y suspensiones o disoluciones acuosas. En el caso de los comprimidos para uso oral, los vehículos usados habitualmente incluyen lactosa y almidón de maíz. Normalmente también se añaden agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para la administración por vía oral en forma de comprimidos, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz desecado. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el principio activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también se pueden añadir ciertos agentes edulcorantes, aromatizantes o colorantes.
Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar en forma de supositorios para la administración por vía rectal. Éstos se pueden preparar mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a la temperatura del recto, y por tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención también se pueden administrar por vía tópica, especialmente cuando la diana del tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles mediante aplicación tópica, incluyendo enfermedades del ojo, de la piel, o del tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos.
La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior se puede llevar a cabo con una formulación de supositorio rectal (véase anteriormente) o con una formulación en enema adecuada. También se pueden usar tópicamente parches transdérmicos.
Para las aplicaciones por vía tópica, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en un ungüento adecuado que contenga el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos. Los vehículos para la administración por vía tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no están limitados a, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina filante, propilenglicol, polioxietileno, compuestos de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en una loción o crema adecuada que contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos adecuados incluyen, pero no están limitados a, aceite mineral, monoestearato de sorbitano, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas se pueden formular como suspensiones micronizadas en una solución salina estéril ajustada a pH isotónico, o, preferentemente, en forma de disoluciones salinas estériles ajustadas a pH isotónico, con o sin un agente conservante tal como cloruro de bencilalconio. Alternativamente, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en un ungüento tal como vaselina.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención también se pueden administrar por inhalación o aerosol nasal. Tales composiciones se preparan según técnicas muy conocidas en materia de formulación farmacéutica y se pueden preparar en forma de disoluciones en tampón salino, empleando alcohol bencílico u otros agentes conservantes adecuados, promotores de la absorción para aumentar la biodisponibilidad, fluorocarbonos, y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales.
La cantidad de inhibidor de la ERK o la AKT que se puede combinar con los materiales vehículo para producir una sola forma de dosificación variará dependiendo del hospedador tratado, y el modo particular de administración. Preferentemente, las composiciones se deben formular de manera que se pueda administrar una dosificación de entre 0,01-100 mg/kg de peso corporal/día del inhibidor aproximadamente a un paciente que reciba estas composiciones.
Además se debe entender que una dosificación y un régimen de tratamiento específicos para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, estado de salud general, sexo, dieta, periodo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, y el criterio del facultativo encargado y la gravedad de la enfermedad particular tratada. La cantidad de inhibidor también dependerá del compuesto particular en la composición.
Los inhibidores de la quinasa de esta invención o sus composiciones farmacéuticas también se pueden incorporar en composiciones para recubrir un dispositivo médico implantable, tales como prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, cánulas y catéteres. Las cánulas vasculares, por ejemplo, se han usado para tratar la restenosis (re-estrechamiento de la pared del vaso después de una lesión). No obstante, los pacientes que usan cánulas u otros dispositivos implantables presentan riesgos de formación de coágulos o activación plaquetaria. Estos efectos no deseados se pueden prevenir o mitigar recubriendo previamente el dispositivo con una composición que comprenda un inhibidor de la quinasa. Los recubrimientos adecuados y la preparación general de dispositivos implantables recubiertos se describe en las patentes de EE.UU. 6.099.562; 5.886.026; y 5.304.121. Los recubrimientos son materiales poliméricos normalmente biocompatibles tales como un polímero de hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietilenglicol, poli(ácido láctico), acetato de etilenvinilo, y sus mezclas. Los recubrimientos se pueden cubrir opcionalmente de manera adicional mediante una cubierta superior adecuada de fluorosilicona, polisacáridos, polietilenglicol, fosfolípidos o sus combinaciones para conferir unas características de liberación controlada a la composición. Los dispositivos implantables recubiertos con un inhibidor de la quinasa de esta invención son otra forma de realización de la presente invención.
Según otra forma de realización, la presente invención proporciona el uso de una de las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de una dolencia mediada por la ERK o la AKT. El término "paciente", como se usa en el presente documento, significa un animal, preferentemente un mamífero, y más preferentemente un humano.
Preferentemente, la composición farmacéutica se usa para tratar o prevenir una dolencia seleccionada entre cánceres, tales como cánceres de mama, colon, próstata, piel, páncreas, cerebro, tracto genitourinario, sistema linfático, estómago, laringe y pulmón, incluyendo adenocarcinoma pulmonar y cánceres de pulmón de células pequeñas, ictus, diabetes, hepatomegalia, cardiomegalia, enfermedad de Alzheimer, fibrosis quística, y enfermedades víricas, o cualquier enfermedad o trastorno específicos descritos anteriormente.
Dependiendo de la dolencia particular mediada por la ERK o la AKT a tratar o prevenir, se pueden administrar agentes terapéuticos adicionales, que se administran normalmente para tratar o prevenir esa dolencia, junto con los inhibidores de la ERK o la AKT de esta invención. Por ejemplo, se pueden combinar agentes quimioterapéuticos u otros agentes anti-proliferativos con los inhibidores de esta invención para tratar enfermedades proliferativas y cáncer. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos conocidos incluyen, pero no están limitados a, adriamicina, dexametasona, vincristina, ciclofosfamida, fluorouracilo, topotecán, taxol, interferones, y derivados de platino.
Otros ejemplos de agentes terapéuticos con los que los inhibidores de esta invención también se pueden combinar incluyen, sin limitación, agentes antiinflamatorios tales como corticoesteroides, bloqueantes del TNF, IL-1 RA, azatioprina, ciclofosfamida, y sulfasalacina; agentes inmunomoduladores e inmunosupresores tales como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, micofenolato de mofetilo, interferones, corticoesteroides, ciclofosfamida, azatioprina, y sulfasalacina; factores neurotróficos tales como inhibidores de la acetilcolinesterasa, inhibidores de la MAO, interferones, anti-convulsivos, bloqueantes de los canales iónicos, riluzol, y agentes anti-parkinsonianos; agentes para el tratamiento de una enfermedad cardiovascular tal como beta-bloqueantes, inhibidores de la ACE, diuréticos, nitratos, bloqueantes de los canales de calcio, y estatinas; agentes para el tratamiento de enfermedades hepáticas tales como corticoesteroides, colestiramina, interferones, y agentes antivirales; agentes para el tratamiento de trastornos sanguíneos tales como corticoesteroides, agentes anti-leucémicos, y factores de crecimiento; agentes para el tratamiento de la diabetes tales como insulina, análogos de la insulina, inhibidores de la alfa-glucosidasa, biguanidas, y sensibilizadores a la insulina; y agentes para el tratamiento de trastornos de inmunodeficiencia tales como gamma-
globulina.
Estos agentes terapéuticos adicionales se pueden administrar separadamente, o como parte de un régimen de dosificación múltiple, a partir de la composición que contiene el inhibidor de la quinasa. Alternativamente, estos agentes pueden ser parte de una forma de dosificación única, mezclados junto con el inhibidor en una composición única.
Para que la invención descrita en el presente documento se entienda con mayor profundidad, se presentan los siguientes ejemplos. Se debe entender que estos ejemplos solamente tienen fines ilustrativos y no se deben interpretar como una limitación de esta invención de ninguna manera.
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Ejemplos
Ejemplo 1
Los compuestos de fórmula II-A se prepararon de la siguiente manera de forma paralela, como se ha mostrado en el Esquema I representado anteriormente. En la etapa (a), se preparó una serie de intermedios de Friedel-Crafts 2 separados a partir de 2-tricloroacetilpirrol (1) tratando una disolución concentrada del pirrol (1 equivalente) y del cloruro de acilo apropiado (1 equivalente) con AlCl_{3} (1 equivalente) en la mínima cantidad de dicloroetano a 25°C. Después de 1 hora, la suspensión resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar los compuestos de fórmula 2.
En la etapa (b), cada compuesto 2 se disolvió en primer lugar en DMF. También se preparó una disolución separada de 1,2 equivalentes de cada una de las seis aminas 3 en DMF. Usando un sintetizador de Bohden en paralelo, cada compuesto 2 se trató con cada amina 3. Las reacciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente durante 24 horas y a continuación se concentró a vacío para dar los compuestos de fórmula 4.
En la etapa (c), los concentrados del compuesto 4 se disolvieron en THF. Usando el sintetizador de Bohden en paralelo, cada compuesto 4 a continuación se trató con una disolución de (Me_{2}N)_{2}CHO-t-Bu (10 equivalentes) en THF. Las mezclas resultantes se agitaron de nuevo a temperatura ambiente durante 48 horas y a continuación se concentraron a vacío para dar los compuestos de fórmula 5.
En la etapa (d), los concentrados del compuesto 5 se disolvieron primero en etanol. Usando el sintetizador de Bohden en paralelo, cada compuesto 5 se trató con K_{2}CO_{3} (2 equivalentes) y H_{2}NOH·HCl (2,0 equivalentes). Las mezclas resultantes se agitaron a temperatura de reflujo durante 12 horas y a continuación se concentraron a vacío para dar los compuestos de fórmula 6.
Cada compuesto se purificó por HPLC preparativa (Gilson) en una columna de fase inversa C_{18} eluida con un gradiente de MeCN del 10-90% (TFA al 0,1%) en agua durante 15 minutos. Los datos de caracterización para estos compuestos se resumen en la Tabla 5 a continuación e incluyen datos de LC/MS, HPLC y RMN ^{1}H.
A menos que se indique otra cosa, el procedimiento de HPLC usado para la determinación del tiempo de retención es como sigue: en una columna YMC ODS-AQ 55 120A con un tamaño de 3,0 x 150 mm, se corrió un gradiente de agua:MeCN, TFA al 0,1% (95:5 \rightarrow 0:100) durante 15 minutos a 1 ml/min y 214 nm.
Como se usa en el presente documento, el término "T_{r}" se refiere al tiempo de retención, en minutos, obtenido para el compuesto usando el procedimiento de HPLC como se ha indicado.
Cuando sea aplicable, los datos de RMN ^{1}H también se resumen en la Tabla 5 a continuación en la que "Y" designa que los datos de RMN ^{1}H están disponibles y se encontró que eran coherentes con la estructura. Los números de los compuestos corresponden a los números de los compuestos listados en la Tabla 1.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 5 Datos de caracterización para los compuestos seleccionados
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34
36 
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Ejemplo 2
Ensayo de inhibición de la ERK
Los compuestos se sometieron a ensayo para la inhibición de la ERK2 mediante un ensayo enzimático acoplado espectrofotométrico (Fox y col., (1998) Protein Sci 7, 2249). En este ensayo, una concentración fija de ERK2 activada (10 nM) se incuba con diversas concentraciones del compuesto en DMSO (2,5%) durante 10 minutos a 30°C en tampón HEPES 0,1 M, pH 7,5, que contiene MgCl_{2} 10 mM, fosfoenolpiruvato 2,5 mM, NADH 200 \muM, 150 \mug/ml de piruvato quinasa, 50 \mug/ml de lactato deshidrogenasa, y péptido erktido 200 \muM. La reacción se inicia mediante la adición de ATP 65 \muM y se controla la velocidad de descenso de la absorbancia a 340 nm. Los valores del porcentaje de inhibición se determinan a una concentración de inhibidor de 10 \muM.
La Tabla 6 muestra los resultados de la actividad de compuestos seleccionados de esta invención en el ensayo de inhibición de la ERK2. Los números de los compuestos corresponden a los números de los compuestos en la Tabla 1. Los compuestos con una actividad designada como "A" proporcionaron un valor de porcentaje de inhibición por encima del 60%; los compuestos con una actividad designada como "B" proporcionaron un valor de porcentaje de inhibición entre el 30 y el 60%; y los compuestos con una actividad designada como "C" proporcionaron un valor de porcentaje de inhibición inferior al 30%.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 6 Actividad inhibitoria de la ERK2 de compuestos seleccionados
37
39
41 
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Ejemplo 3
Ensayo de inhibición de la AKT3
Los compuestos se sometieron a una detección sistemática de su capacidad para inhibir la AKT3 usando un ensayo enzimático acoplado convencional (Fox y col., (1998) Protein Sci 7, 2249). Los ensayos se llevaron a cabo en una mezcla de HEPES 7,5 100 mM, MgCl_{2} 10 mM, NaCl 25 mM, DTT 1 mM y DMSO al 1,5%. Las concentraciones de sustrato finales en el ensayo fueron ATP 170 \muM (Sigma Chemicals) y péptido 200 \muM (RPRAATF, American Peptide, Sunnyvale, CA). Los ensayos se llevaron a cabo a 30°C y AKT3 45 nM. Las concentraciones finales de los componentes del sistema enzimático acoplado fueron fosfoenolpiruvato 2,5 mM, NADH 300 \muM, 30 \mug/ml de piruvato quinasa, y 10 \mug/ml de lactato deshidrogenasa.
Se preparó una disolución madre tampón para el ensayo que contenía todos los reactivos listados anteriormente, con la excepción de la AKT3, DTT, y el compuesto de prueba de interés. Se pusieron 56 \mul de la disolución madre en una placa de 384 pocillos seguido de la adición de 1 \mul de una disolución madre de DMSO 2 mM que contenía el compuesto de prueba (concentración final del compuesto 30 \muM). La placa se incubó previamente durante 10 minutos aproximadamente a 30°C y la reacción se inició mediante la adición de 10 \mul de enzima (concentración final 45 nM) y DTT 1 mM. Las velocidades de reacción se obtuvieron usando un lector de placas BioRad Ultramark (Hércules, CA) durante un periodo de lectura de 5 minutos a 30°C.
La Tabla 7 muestra los resultados de la actividad de compuestos seleccionados de esta invención en el ensayo de inhibición de la AKT3. Los números de los compuestos corresponden a los números de los compuestos en la Tabla 1. Los compuestos con una actividad designada como "A" proporcionaron un valor de porcentaje de inhibición por encima del 30%; los compuestos con una actividad designada como "B" proporcionaron un valor de porcentaje de inhibición entre el 20 y el 30%; y los compuestos con una actividad designada como "C" proporcionaron un valor de porcentaje de inhibición inferior al 20%. Todos los valores de porcentaje de inhibición se determinaron a una concentración de inhibidor de 30 \muM.
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TABLA 7 Actividad inhibitoria de la AKT3 de compuestos seleccionados
42
43
Aunque se han descrito una serie de formas de realización de esta invención, es evidente que nuestros ejemplos básicos se pueden alterar para proporcionar otras formas de realización que utilicen los compuestos y procedimientos de esta invención. Por lo tanto, se entenderá que el alcance de esta invención debe estar definido por las reivindicaciones adjuntas en más que por las formas de realización específicas que se han representado a modo de ejemplo.

Claims (32)

1. Un compuesto que tiene la fórmula:
44
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
R^{1} se selecciona entre R^{5}, flúor, N(R^{5})_{2}, OR, NRCOR, CON(R^{5})_{2}, SO_{2}R, NRSO_{2}R, o SO_{2}N(R^{5})_{2} ;
T y Q cada uno se selecciona independientemente entre un enlace de valencia o una cadena alquilideno C_{1-6} saturada o insaturada que está opcionalmente sustituida, y en la que uno o dos carbonos saturados de la cadena son reemplazados opcionalmente por -C(O)-, -C(O)C(O)-, -CONH-, -CONHNH-, -CO_{2}-, -OC(O)-, -NHCO_{2}-, -O-, -NHCONH-, -OC(O)NH-, -NHNH-, -NHCO-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NH-, -SO_{2}NH-, o -NHSO_{2}-; cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático opcionalmente sustituido que tiene de uno a seis carbonos;
R^{2} se selecciona entre CN, flúor, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre arilo, heteroarilo, heterociclilo, un grupo alifático acíclico que tiene de uno a seis carbonos, o un grupo alifático cíclico que tiene de cuatro a diez carbonos; en el que R^{2} tiene hasta un sustituyente L-W y hasta tres sustituyentes R^{8};
L es una cadena alquilideno C_{1-6} que está opcionalmente sustituida, y en la que hasta dos unidades metileno de L son reemplazadas opcionalmente por -C(O)-, -C(O)C(O)-, -CONH-, -CONHNH-, -CO_{2}-, -OC(O)-, -NHCO_{2}-, -O-, -NHCONH-, -OC(O)NH-, -NHNH-, -NHCO-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NH-, -SO_{2}NH-, -NHSO_{2}NH-, o -NHSO_{2}-;
W se selecciona entre R^{9}, CH(R^{9})_{2}, CH(R^{9})N(R^{9})_{2}, o N(R^{9})_{2};
R^{3} se selecciona entre R, OH, OR, N(R)_{2}, flúor, o CN;
R^{4} se selecciona entre -R^{6}, -NH_{2}, -NHR^{6}, -N(R^{6})_{2}, o -NR^{6}(CH_{2})_{y}N(R^{6})_{2};
cada R^{5} se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático opcionalmente sustituido que tiene de uno a seis carbonos o dos R^{5} sobre el mismo nitrógeno se pueden tomar junto con el nitrógeno para formar un anillo de cuatro a ocho miembros que tiene de uno a tres heteroátomos;
cada R^{6} se selecciona independientemente entre R^{5}, -(CH_{2})_{y}CH(R^{7})_{2}, o -(CH_{2})_{y}R^{7};
y es 0-6;
cada R^{7} es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado independientemente entre R, arilo, aralquilo, aralcoxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilalcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, o alcoxicarbonilo;
cada R^{8} se selecciona independientemente entre halógeno, -R', -OR', -SR', -NO_{2}, -CN, -N(R^{5})_{2}, -NRC(O)R', -NRC(O)N(R^{5})_{2}, -NRCO_{2}R', -NRNRC(O)R', -NRNRC(O)N(R^{5})_{2}, -NRNRCO_{2}R', -C(O)C(O)R', -C(O)CH_{2}C(O)R', -CO_{2}R', -C(O)R', -C(O)N(R^{5})_{2}, -OC(O)N(R^{5})_{2}, -S(O)_{2}R', -SO_{2}N(R^{5})_{2}, -S(O)R', -NRSO_{2}N(R^{5})_{2}, -NRSO_{2}R', -C(=S)N(R^{5})_{2}, o -C(=NH)N(R^{5})_{2}; en donde cada R' se selecciona independientemente entre hidrógeno, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre un grupo alifático, heteroarilo, heterociclilo, o fenilo; y
cada R^{9} se selecciona independientemente entre R^{5}, R^{8}, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre arilo, aralquilo, aralcoxi, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto tiene una o más características seleccionadas del grupo constituido por:
(a) Q es -CO-, -CO_{2}-, o -CONH-;
(b) T es un enlace de valencia, -NHC(O)-, o -NHCH_{2}-;
(c) R^{1} es hidrógeno o NHR;
(d) R^{2} es un anillo arilo opcionalmente sustituido con hasta un sustituyente L-W y hasta tres sustituyentes R^{8};
(e) W se selecciona entre R^{9}, CH(R^{9})_{2}, CH(R^{9})N(R^{9})_{2}, o N(R^{9})_{2};
(f) R^{3} es hidrógeno;
(g) R^{4} se selecciona entre -R^{6}, -NH_{2}, -NHR^{6}, -N(R^{6})_{2}, o -NR^{6}(CH_{2})_{y}N(R^{6})_{2};
(h) R^{6} es R^{5}, -(CH_{2})_{y}CH(R^{7})_{2}, o -(CH_{2})_{y}R^{7}; e
(i) R^{7} es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo.
3. El compuesto según la reivindicación 2, en el que:
(a) Q es -CO-, -CO_{2}-, o -CONH-;
(b) T es un enlace de valencia, -NHC(O)-, o -NHCH_{2}-;
(c) R^{1} es hidrógeno o NHR;
(d) R^{2} es un anillo arilo opcionalmente sustituido con hasta un sustituyente L-W y hasta tres sustituyentes R^{8};
(e) W se selecciona entre R^{9}, CH(R^{9})_{2}, CH(R^{9})N(R^{9})_{2}, o N(R^{9})_{2};
(f) R^{3} es hidrógeno;
(g) R^{4} se selecciona entre -R^{6}, -NH_{2}, -NHR^{6}, -N(R^{6})_{2}, o -NR^{6}(CH_{2})_{y}N(R^{6})_{2};
(h) R^{6} es R^{5}, -(CH_{2})_{y}CH(R^{7})_{2}, o -(CH_{2})_{y}R^{7}; e
(i) R^{7} es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo.
4. El compuesto según la reivindicación 3, que tiene la fórmula:
45
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El compuesto según la reivindicación 4, en el que dicho compuesto tiene una o más características seleccionadas del grupo constituido por:
(a) Q es -CO-, -CO_{2}-, o -CONH-;
(b) T es un enlace de valencia, -NHC(O)-, o -NHCH_{2}-;
(c) R^{2} es un anillo arilo opcionalmente sustituido con hasta un sustituyente L-W y hasta tres sustituyentes R^{8};
(d) R^{3} es hidrógeno;
(e) R^{4} se selecciona entre -R^{6}, -NH_{2}, -NHR^{6}, -N(R^{6})_{2}, o -NR^{6}(CH_{2})_{y}N(R^{6})_{2};
(f) R^{6} es R^{5}, -(CH_{2})_{y}CH(R^{7})_{2}, o -(CH_{2})_{y}R^{7}; y
(g) R^{7} es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo.
6. El compuesto según la reivindicación 5, en el que:
(a) Q es -CO-, -CO_{2}-, o -CONH-;
(b) T es un enlace de valencia, -NHC(O)-, o -NHCH_{2}-;
(c) R^{2} es un anillo arilo opcionalmente sustituido con hasta un sustituyente L-W y hasta tres sustituyentes R^{8};
(d) R^{3} es hidrógeno;
(e) R^{4} se selecciona entre -R^{6}, -NH_{2}, -NHR^{6}, -N(R^{6})_{2}, o -NR^{6}(CH_{2})_{y}N(R^{6})_{2};
(f) R^{6} es R^{5}, -(CH_{2})_{y}CH(R^{7})_{2}, o -(CH_{2})_{y}R^{7}; y
(g) R^{7} es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo.
7. El compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula:
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46 
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. El compuesto según la reivindicación 7, en el que dicho compuesto tiene una o más características seleccionadas del grupo constituido por:
(a) Q es -CO-, -CO_{2}-, o -CONH-;
(b) R^{1} es hidrógeno o NHR;
(c) W se selecciona entre R^{9}, CH(R^{9})_{2}, CH(R^{9})N(R^{9})_{2}, o N(R^{9})_{2};
(d) R^{3} es hidrógeno;
(e) R^{8} es halógeno, -R', -OR', -SR', -NO_{2}, -CN, o -N(R^{5})_{2};
(f) R^{4} se selecciona entre -R^{6}, -NH_{2}, -NHR^{6}, -N(R^{6})_{2}, o -NR^{6}(CH_{2})_{y}N(R^{6})_{2};
(g) R^{6} es R^{5}, -(CH_{2})_{y}CH(R^{7})_{2}, o -(CH_{2})_{y}R^{7}; y
(h) R^{7} es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo.
9. El compuesto según la reivindicación 8, en el que:
(a) Q es -CO-, -CO_{2}-, o -CONH-;
(b) R^{1} es hidrógeno o NHR;
(c) W se selecciona entre R^{9}, CH(R^{9})_{2}, CH(R^{9})N(R^{9})_{2}, o N(R^{9})_{2};
(d) R^{3} es hidrógeno;
(e) R^{8} es halógeno, -R', -OR', -SR', -NO_{2}, -CN, o -N(R^{5})_{2};
(f) R^{4} se selecciona entre -R^{6}, -NH_{2}, -NHR^{6}, -N(R^{6})_{2}, o -NR^{6}(CH_{2})_{y}N(R^{6})_{2};
(g) R^{6} es R^{5}, -(CH_{2})_{y}CH(R^{7})_{2}, o -(CH_{2})_{y}R^{7}; y
(h) R^{7} es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo.
10. El compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona de un compuesto de fórmula II-A, en la que T-R^{2} y Q-R^{4} se proporcionan en la Tabla 1:
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TABLA 1
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62 
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un compuesto de fórmula III-A, en la que R^{1} y R^{3} son hidrógreno y T-R^{2} y Q-R^{4} se proporcionan en la Tabla 2:
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63
TABLA 2
64
Un compuesto de formula IV-A, en la que R^{3} es hidrógeno y R, T-R^{} y Q-R^{4} se proporciona en la Tabla 3:
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TABLA 3
66
67
un compuesto de fórmula V-A, en la que R^{3} es hidrógeno y R^{1},
68
y Q-R^{4} se proporcionan en la Tabla 4:
69 
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TABLA 4
70
71
72
73
11. Una composición que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. La composición según la reivindicación 11, que comprende adicionalmente un agente terapéutico adicional.
13. Un procedimiento para la inhibición de la actividad de la ERK o la AKT en una muestra biológica, que comprende la etapa de puesta en contacto de dicha muestra biológica con un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o una composición que comprende dicho compuesto.
14. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por la ERK en un paciente.
15. El uso según la reivindicación 14, en el que dicho medicamento comprende adicionalmente un agente terapéutico adicional.
16. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en un paciente, en el que dicha enfermedad se selecciona entre cáncer, ictus, diabetes, hepatomegalia, enfermedad cardiovascular, enfermedad de Alzheimer, fibrosis quística, enfermedad vírica, enfermedades autoinmunitarias, ateroesclerosis, restenosis, psoriasis, trastornos alérgicos, inflamación, trastornos neurológicos, una enfermedad relacionada con las hormonas, dolencias asociadas al trasplante de órganos, trastornos de inmunodeficiencia, trastornos óseos destructivos, trastornos proliferativos, enfermedades infecciosas, dolencias asociadas a muerte celular, agregación plaquetaria inducida por trombina, leucemia mielógena crónica (LMC), enfermedad hepática, o dolencias inmunitarias patológicas que implican la activación de células T.
17. El uso según la reivindicación 16, en el que la enfermedad es cáncer.
18. El uso según la reivindicación 17, en el que dicho cáncer se selecciona entre cáncer de mama; ovario; cuello del útero; próstata; testículo, tracto genitourinario; esófago; laringe, glioblastoma; neuroblastoma; estómago; piel; queratoacantoma; pulmón, carcinoma epidermoide, carcinoma de células grandes, carcinoma de células pequeñas, adenocarcinoma pulmonar; hueso; colon, adenoma; páncreas, adenocarcinoma; tiroides, carcinoma folicular, carcinoma no diferenciado, carcinoma papilar; seminoma; melanoma; sarcoma; carcinoma de la vejiga; carcinoma hepático y de los conductos biliares; carcinoma de riñón; trastornos mieloides; trastornos linfoides, de Hodgkin, células pilosas; cavidad bucal y faringe (oral), labio, lengua, boca, faringe; intestino delgado; colon-recto, intestino grueso, recto; cerebro y sistema nervioso central; o leucemia.
19. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 17 ó 18, en el que dicho medicamento además comprende un agente quimioterapéutico.
20. El uso según la reivindicación 16, en el que la enfermedad es una enfermedad autoinmunitaria.
21. El uso según la reivindicación 20, en el que dicha enfermedad autoinmunitaria se selecciona entre psoriasis, lupus eritematoso sistémico, fibrosis quística, o dolencias asociadas al trasplante de órganos.
22. El procedimiento según la reivindicación 16, en el que la enfermedad es una enfermedad neurodegenerativa.
23. El uso según la reivindicación 22, en el que dicha enfermedad neurodegenerativa se selecciona entre enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, ELA, epilepsia y ataques, enfermedad de Huntington, o ictus.
24. El uso según la reivindicación 16, en el que la enfermedad es una enfermedad cardiovascular.
25. El uso según la reivindicación 24, en el que dicha enfermedad cardiovascular se selecciona entre restenosis, cardiomegalia, ateroesclerosis, infarto de miocardio, o insuficiencia cardiaca congestiva.
26. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 24 ó 25, en el que dicho medicamento además comprende un agente terapéutico para el tratamiento de la enfermedad cardiovascular.
27. El uso según la reivindicación 16, en el que la enfermedad es una enfermedad inflamatoria.
28. El uso según la reivindicación 27, en el que dicha enfermedad inflamatoria se selecciona entre asma, artritis reumatoide, o dermatitis atópica.
29. El uso según la reivindicación 16, en el que la enfermedad es una enfermedad hepática.
30. El uso según la reivindicación 29, en el que dicha enfermedad hepática se selecciona entre hepatomegalia o isquemia hepática.
31. Una composición para recubrir un dispositivo implantable que comprende un compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo adecuado para recubrir dicho dispositivo implantable.
32. Un dispositivo implantable recubierto con una composición según la reivindicación 31.
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Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU5467699A (en) * 1998-08-07 2000-02-28 Chiron Corporation Substituted isoxazole as estrogen receptor modulators
US20020142982A1 (en) * 1999-09-02 2002-10-03 Timothy Hla Method for regulating angiogenesis
WO2002014271A1 (fr) * 2000-08-10 2002-02-21 Mitsubishi Pharma Corporation Dérivés de proline et leur utilisation comme médicaments
US6660731B2 (en) * 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
WO2002022605A1 (en) * 2000-09-15 2002-03-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7473691B2 (en) * 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6989385B2 (en) * 2000-12-21 2006-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6589997B2 (en) * 2001-06-29 2003-07-08 North Shore-Long Island Jewish Health System Small-molecule modulators of hepatocyte growth factor/scatter factor activities
JP4342939B2 (ja) 2001-08-03 2009-10-14 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ピラゾール誘導キナーゼインヒビターおよびその使用
NZ530782A (en) * 2001-08-06 2005-11-25 Pharmacia Italia S Aminoisoxazole derivatives active as kinase inhibitors
RU2004126671A (ru) * 2002-02-06 2005-04-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Гетероарилсоединения, полезные в качестве ингибиторов gsk-3
US20040009981A1 (en) * 2002-03-15 2004-01-15 David Bebbington Compositions useful as inhibitors of protein kinases
MY141867A (en) * 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
WO2004000318A2 (en) 2002-06-21 2003-12-31 Cellular Genomics, Inc. Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators
EA200500299A1 (ru) 2002-08-02 2005-08-25 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Пиразольные композиции, используемые в качестве ингибиторов gsk-3
US7196078B2 (en) 2002-09-04 2007-03-27 Schering Corpoartion Trisubstituted and tetrasubstituted pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7119200B2 (en) 2002-09-04 2006-10-10 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
EP2194058B1 (en) 2002-09-04 2013-11-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyrimidines suitable for the treatment of cancer diseases
US8580782B2 (en) 2002-09-04 2013-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7605155B2 (en) 2002-09-04 2009-10-20 Schering Corporation Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors
MXPA05002571A (es) 2002-09-04 2005-09-08 Schering Corp Pirazolopirimidinas como inhibidores de cinasa dependientes de ciclina.
US8673924B2 (en) 2002-09-04 2014-03-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
WO2004072029A2 (en) * 2003-02-06 2004-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridazines useful as inhibitors of protein kinases
DE602004012578T2 (de) * 2003-08-15 2008-12-11 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Als inhibitoren von c-met geeignete pyrrolzusammensetzungen
CN1902193B (zh) * 2003-12-04 2011-07-13 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的喹喔啉
WO2006011136A2 (en) * 2004-07-26 2006-02-02 Ben Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Novel naphthoquinone derivatives and uses thereof
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
SG164378A1 (en) 2005-02-17 2010-09-29 Synta Pharmaceuticals Corp Compounds for the treatment of proliferative disorders
WO2007022384A2 (en) * 2005-08-18 2007-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine kinase inhibitors
DE602006003777D1 (de) 2005-09-19 2009-01-02 Hoffmann La Roche Isoxazolderivate als inverse gaba a alpha5 agonisten
AR056206A1 (es) 2005-10-06 2007-09-26 Schering Corp Pirazolpirimidinas como inhibidores de protein quinasas
CN101316847A (zh) 2005-10-06 2008-12-03 先灵公司 用作蛋白激酶抑制剂的吡唑并(1,5a)嘧啶化合物
NZ594383A (en) * 2005-11-03 2013-05-31 Vertex Pharma Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
KR20080074963A (ko) 2005-11-10 2008-08-13 쉐링 코포레이션 단백질 키나제 억제제로서의 이미다조피라진
US8546404B2 (en) 2005-12-13 2013-10-01 Merck Sharp & Dohme Compounds that are ERK inhibitors
KR101394245B1 (ko) * 2005-12-30 2014-05-14 에스케이바이오팜 주식회사 아이속사졸 유도체 및 이의 용도
KR20080103996A (ko) 2006-02-16 2008-11-28 쉐링 코포레이션 Ｅｒｋ 억제제로서 피롤리딘 유도체
US7842836B2 (en) 2006-04-11 2010-11-30 Ardea Biosciences N-aryl-N'alkyl sulfamides as MEK inhibitors
CA2649122C (en) * 2006-04-18 2015-06-30 Ardea Biosciences, Inc. Pyridone sulfonamides and pyridone sulfamides as mek inhibitors
US20090175852A1 (en) 2006-06-06 2009-07-09 Schering Corporation Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
WO2008054702A1 (en) 2006-10-31 2008-05-08 Schering Corporation Anilinopiperazine derivatives and methods of use thereof
JP5103604B2 (ja) 2006-10-31 2012-12-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション プロテインキナーゼ阻害剤としての２−アミノチアゾール−４−カルボン酸アミド
MX2009004791A (es) 2006-10-31 2009-08-19 Schering Corp Derivados de anilinopiperazina t metodos de uso de los mismos.
NZ576750A (en) * 2006-11-02 2012-01-12 Vertex Pharma Aminopyridines and aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
EP2099787B1 (en) * 2006-12-19 2010-07-21 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
CN101663295B (zh) * 2007-03-09 2014-11-05 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的氨基嘧啶类化合物
NZ579483A (en) 2007-03-09 2012-07-27 Vertex Pharma Aminopyridines useful as inhibitors of protein kinases
RU2009137390A (ru) * 2007-03-09 2011-04-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Аминопиримидины, пригодные в качестве ингибиторов протеинкиназ
MX2009011059A (es) 2007-04-13 2009-11-26 Vertex Pharma Aminopirimidinas utiles como inhibidores de cinasas.
US8509487B2 (en) * 2007-04-19 2013-08-13 Avago Technologies General Ip (Singapore) Pte. Ltd. System and method for optically measuring a parameter of an object
AU2008247594A1 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
JP5389785B2 (ja) * 2007-05-02 2014-01-15 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤として有用なチアゾールおよびピラゾール
MX2009011811A (es) * 2007-05-02 2010-01-14 Vertex Pharma Aminopirimidinas utiles como inhibidores de cinasa.
JP2010528021A (ja) * 2007-05-24 2010-08-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キナーゼのインヒビターとして有用なチアゾールおよびピラゾール
EP2178861B1 (en) 2007-07-19 2014-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic amide compounds as protein kinase inhibitors
NZ582879A (en) * 2007-07-31 2012-03-30 Vertex Pharma Process for preparing 5-fluoro-1h-pyrazolo [3, 4-b] pyridin-3-amine and derivatives thereof
AU2008293542B9 (en) 2007-08-27 2014-08-07 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd. Therapeutic isoxazole compounds
WO2009058728A1 (en) 2007-10-29 2009-05-07 Schering Corporation Thiazole derivatives as protein kinase inhibitors
MY152271A (en) 2008-02-21 2014-09-15 Merck Sharp & Dohme Novel compounds that are erk inhibitors
US20110160256A1 (en) * 2008-06-26 2011-06-30 Rouse Meagan B Inhibitors of akt activity
KR20110050549A (ko) * 2008-09-03 2011-05-13 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 공-결정 및 이를 포함하는 제약 제제
EP2470183B1 (en) 2009-08-26 2015-09-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic amide compounds as protein kinase inhibitors
AU2011285611B2 (en) 2010-08-05 2014-10-02 Case Western Reserve University Inhibitors of ERK for developmental disorders of neuronal connectivity
WO2013109142A1 (en) 2012-01-16 2013-07-25 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Combined pdk and mapk/erk pathway inhibition in neoplasia
HUE051096T2 (hu) 2012-04-26 2021-03-01 Massachusetts Gen Hospital Ágensek és módszerek a sebészeti keratózis kezelésére és megelõzésére
ES2661394T3 (es) * 2012-07-16 2018-03-28 Neuropore Therapies, Inc. Derivados de di- y tri-heteroarilo como inhibidores de la agregación de proteínas
WO2014186663A2 (en) * 2013-05-17 2014-11-20 The General Hospital Corporation Methods for detecting and treating variants of seborrheic keratoses
EP3024457A4 (en) 2013-07-26 2017-06-28 Update Pharma Inc. Compositions to improve the therapeutic benefit of bisantrene
WO2015041533A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Rock in combination with mapk-pathway
WO2015041534A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut P90rsk in combination with raf/erk/mek
US20170027940A1 (en) 2014-04-10 2017-02-02 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
WO2015178770A1 (en) 2014-05-19 2015-11-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Compositions for cancer treatment
AU2015328411C1 (en) 2014-10-06 2022-03-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Angiopoietin-2 biomarkers predictive of anti-immune checkpoint response
MA41866A (fr) 2015-03-31 2018-02-06 Massachusetts Gen Hospital Molécules à auto-assemblage pour l'administration ciblée de médicaments
EP3355923B1 (en) 2015-10-01 2022-02-23 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut- Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Histone deacetylase inhibitors for use in the treatment of drug resistant melanoma
WO2017099591A1 (en) 2015-12-07 2017-06-15 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Treatment of inhibitor resistant braf-mutant cancers
WO2017204626A1 (en) 2016-05-24 2017-11-30 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Combination therapy - combined map2k4/map3k1 and mek/erk inhibition

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5498720A (en) 1993-08-26 1996-03-12 Lee; An-Rong Certain triazole compounds and their pharmaceutical uses
DE4438824A1 (de) * 1993-10-16 1995-04-20 Schering Ag Triazolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung in Arzneimitteln
JP3542827B2 (ja) * 1994-07-15 2004-07-14 帝国臓器製薬株式会社 新規な５−置換イソキサゾール−３−カルボン酸アミド誘導体
US5470862A (en) * 1995-02-03 1995-11-28 Ohmeda Pharmaceutical Products Division Inc. Substituted pyrazolyl compounds and methods employing such compounds
UA52698C2 (uk) * 1996-10-04 2003-01-15 Х. Луннбек А/С Похідні (3-алкоксіізоксазол-4-іл)заміщеної 2-амінокарбонової кислоти та їх сірковмісні аналоги, фармацевтична композиція на їх основі
EP0927166A1 (en) * 1997-02-14 1999-07-07 Bayer Corporation Amides as npy5 receptor antagonists
JP2002516325A (ja) * 1998-05-26 2002-06-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規な置換イミダゾール化合物
JP4191825B2 (ja) * 1998-09-10 2008-12-03 あすか製薬株式会社 ５−アミノイソキサゾール誘導体
BR0104424A (pt) * 2000-02-05 2002-01-08 Vertex Pharma Composições de pirazol úteis como inibidores de erk
WO2001056557A2 (en) 2000-02-05 2001-08-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of erk
DE602004012578T2 (de) * 2003-08-15 2008-12-11 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Als inhibitoren von c-met geeignete pyrrolzusammensetzungen

Also Published As

Publication number Publication date
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US20020177618A1 (en) 2002-11-28
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JP2004509119A (ja) 2004-03-25
EP1317453B1 (en) 2006-08-09

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