CZ20013540A3 - Deriváty pyrazolu jako inhibitory ERK a farmaceutický prostředek, který je obsahuje - Google Patents

Deriváty pyrazolu jako inhibitory ERK a farmaceutický prostředek, který je obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ20013540A3
CZ20013540A3 CZ20013540A CZ20013540A CZ20013540A3 CZ 20013540 A3 CZ20013540 A3 CZ 20013540A3 CZ 20013540 A CZ20013540 A CZ 20013540A CZ 20013540 A CZ20013540 A CZ 20013540A CZ 20013540 A3 CZ20013540 A3 CZ 20013540A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
group
disease
compound
optionally substituted
Prior art date
Application number
CZ20013540A
Other languages
English (en)
Inventor
Jeremy Green
Jingrong Cao
Michael Hale
Christopher Baker
Francois Maltais
James Janetka
Michael Mullican
Guy Bemis
Xiaoling Xie
Judith Straub
Qing Tang
Robert Mashall
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Incorporated filed Critical Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Publication of CZ20013540A3 publication Critical patent/CZ20013540A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Description

Dosavadní stav techniky
Savčí, mitogenem aktivované proteinkinasy (MAP)1 jsou serin/threoninkinasy, které zprostředkovávají intracelulární dráhy signální transdukce (Cobb and Goldsmith, 1995, J. Biol. Chem., 270, 14843; Davis, 1995, Mol. Reprod. Dev. 42, 459).
- Členové rodiny MAP kinas mají podobnou sekvenci a strukturní domény a zahrnují ERK (extracelulární signálem regulovanou (řízenou) kinasu), JNK (Jun N-koncovou kinasu) a p38 kinasy. JNK a p 38 kinasy jsou aktivovány jako odezva na prozánětlivé ’ cytokiny TNF-a a interleukin-1 a buněčným stresem, např.
teplotním šokem, hyperosmoláritou, ultrafialovým zářením, a
lipopolysacharidy a inhibitory syntézi proteinů (Derijard et al., 1994, Cell 76, 1025; Han et al., 1994, Science 265, 808;
Raingeaud et al., 1995, J. Biol. Chem. 270, 7420; Shapiro and Dinarello, 1995, Proč. Nati. Acad. Sci. USA 92, 12230). Na rozdíl od ERK, které jsou aktivovány mitogeny a růstovými faktory (Bokemeyer et al. 1996, Kidney Int. 49, 1187).
• · · ·
/ ERK2 je velmi rozšířená proteinkinasa, která dosahuje
-J
I své maximální aktivity za podmínek, kdy jsou Thrl83 a Tyrl85 / fosforylovány upstreamovou MAP kinasou, MEK1 (Anderson et /
/' al., 1990, Nátuře 343, 651; Crews et al., 1992, Science 258,
478). Po aktivaci ERK2 fosforyluje mnoho regulačních
J proteinů, včetně proteinkinas Rsk90 (Bjorbaek et al., 1995, J. Biol. Chem. 270, 18848) a MAPKAP2 (Rouse et al., 1994,
- Cell 78, 1027), a faktorů transkripce, např. ATF2 (Raingeaud et al., 1996, Mol. Cell Biol. 16, 1247), Elk-1 (Raingeaud et al. 1996), c-Fos (Chen et al., 1993 Proč. Nati. Acad. Sci. USA 90, 10952) a c-Myc (Oliver et al., 1995, Proč. Soc. Exp. Biol. Med. 210, 162). ERK2 je také downstreamovým objekem Ras/Raf dependentních drah (Moodie et al., 1993, Science 260, 1658) a může také pomáhat přenášet signály z těchto potenciálně onkogenních proteinů. Bylo zjištěno, že ERK2 hrahe roli při negativní regulaci růstu rakovinových prsních buněk (Frey and Mulder, 1997, Cancer Res. 57, 628). Byla rovněž publikována práce pojednávající o hyperexpresi ERK2 při lidském rakovinovém onemocnění prsou (Sivaraman et al., 1997, J Clin. Invest. 99, 1478). Dále bylo zjištěno, že aktivovaná ERK2 se vyskytuje při proliferaci endothelinem stimulovaných buněk hladkého svalstva dýchacích cest (Whelchel et al., 1997, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 16, 589) .
Dále bylo zjištěno, že JNK rodina (MAP)1 kinas hraje hlavní roli při zprostředkování buněčné odezvy na různá onemocnění, včetně rakovinového onemocnění (Oncogene 1996, 13, 135-42), hepatických onemocnění (Hepatology 1998, 28,1022-30), kardiovaskulární onemocnění (Circ. Res. 1998, 83, 167-78; Circulation 1998, 97:1731-7; J. Biol. Chem. 1997, 272, 28050-6; Circ. Res. 1996, 79, 162-73; Circ. Res. 1996, 78, 947-53; J. Clin. Invest. 1996, 97, 508-14) and • · ·
- 3 imunologická onemocnění (<J. Immunol. 1999, 162, 3176-87; Eur.
J. Immunol. 1998, 28, 3867-77; J. Exp. Med. 1997, 186, 94153; Eur. J. Immunol. 1996, 26, 989-94, mezi dalšími).
Aurora2 je serin/threoninproteinkinasa, která se vyskytuje při lidském rakovinovém onemocnění, např. tlustého střeva, prsou a jiných dalších pevných nádorů. Předpokládá se, že tato kinasa hraje určitou roli v případech fosforylace proteinů, které regulují (řídí) buněčný cyklus. Specificky hraje Aurora2 roli při regulaci (řízení) přesné segregace chromozomů během mitosy. Nesprávná regulace (řízení) buněčného cyklu může mít za následek buněčnou proliferaci a další abnormality. Bylo zjištěno, že u lidské podoby rakovinového onemocnění tlustého střeva je protein aurora 2 přeexprimovaná. Dále viz Bischoff et al., EMBO J. , 1998, 17, 3052-3065; Schumacher et al., J. Cell Biol., 1998, 143, 16351646; Kimura et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 13766-13771.
Glykogensynthaskinasa-3 (GSK-3) je serin/threoninproteinkinasa sestávající z a a β isoforem, které jsou každá kódovaná rozdílnými geny. [Coghlan et al., Chemistry & Biology, 7, 793-803 (2000); Kim and Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev., 10, 508-514 (2000)]. Bylo zjištěno, že GSK-3 se vyskytuje při různých onemocnění, včetně diabetes, Alzheimerovy nemoci, poruch CNS, např. maniodepresivní poruchy a neurodegenerativních onemocnění a kardiomyocetní hypertrofie [WO 99/65897; WO 00/38675; a Haq et al., J. Cell Biol. (2000) 151, 117]. Tyto onemocnění mohou být způsobena nebo mohou mít za následek abnormální funkce určitých buněk signálních drah, ve kterých GSK-3 hraje určitou roli.
KDR je receptor tyrosinkinasy, který také váže VEGF (vaskulární entotheliální růstový faktor) (Neufeld et al., 1999, FASEB J. , 13, 9) . Vazba VEGF na receptor KDR vede k angiogenezi, což je růst kapilár z preexistujících krevních
cév. Vysoká hladina VEGF byla zjištěna u různých rakovinových onemocnění způsobujících angiogenezi nádoru a umožňuje intenzivní růst rakovinových buněk. Proto suprese aktivity VEGF je způsob, jak inhibovat růst nádoru, a bylo také prokázáno, že tento způsob může být dosažen inhibici KDR receptoru tyrosinkinasy.
AKT, také známá jako proteinkinasa B, je serin/threoninkinasa, která hraje ústřední roli jako aktivátor přežití širokého spektra typů buněk. [Khwaja, A., Nátuře, pp. 33-34 (1990)]. Bylo potvrzeno Zangem a spol., že lidské ovariální rakovinové buňky vykazují zvýšené hladiny AKT-1 a AKT-2. Inhibice AKT indukuje apoptózu těchto lidských ovariálních rakovinových buněk, což demonstruje, že AKT může být velmi důležitým cílem při léčení rakovinového onemocnění vaječníků [Zang, Q. Y., et al., Oncogene, 19 (2000)] a další proliferačních onemocnění. Bylo zjištěno, že dráha AKT má určitou roli při motoneurálním přežití a regeneraci nervů (Kazuhiko, N., et al., The Journal of Neuroscience, 20 (2000)].
Je zde stálá potřeba vyvinout inhibitory proteinkinas, zejména inhibitory ERK, které jsou účinné při léčení různých stavů spojených s aktivací ERK, zejména uvážíme-li v současné době dostupnou, relativně neadekvátní nabídku léčení většiny těchto stavů.
Z těchto příčin je zde stálá potřeba vyvinout inhibitory proteinkinas, včetně inhibitorů ERK, které které jsou účinné při léčení různých stavů spojených s aktivací ERK.
Podstata vynálezu
Bylo zjištěno, že sloučeniny podle tohoto vynálezu a prostředky je obsahující jsou účinnými inhibitory proteinkinasy. Tyto sloučeniny mají obecný vzorec (I)
H
/NV-Q-R4
/ H WC 3
NK Jr—* R3
V
a R1 Ύ-R2 (I)
nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty, kde substituent R1 vybrán ze skupiny sestávající z R, halogenu, N(R8)2, OR, NRCOR, NRCON(R8)2, CON(R8)2, SO2R, NRSO2R nebo SO2N(R8)2;
T je vybráno ze skupiny sestávající z valenční vazby nebo linkeru(skupina, která slouží jako spojovací článek v řetězci)
Každý substituent R je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z atomu vodíku nebo případně substituované alifatické skupiny mající 1 až 6 atomů uhlíku;
substituent R2 je vybrán ze skupiny sestávající z atomu vodíku, CN, halogenu, arylové, aralkylové, heteroarylové, heterocyklylové skupiny, případně substituovaného acyklického alifatického řetězce mající 1 až 6 atomů uhlíku nebo případně substituované cyklické alifatické skupiny mající 4 až 10 atomů uhlíku;
substituent R3 je vybrán ze skupiny sestávající z R, OH, OR, N(R8)2, halogenu nebo CN;
Q je váleční vazba, skupina J nebo případně substituovaný alkylidenový řetězec mající 1 až 6 atomů uhlíku, kde až 2 nesousední atomy uhlíku alkylidenového řetězce jsou každý případně a nezávisle nahrazeny skupinou J;
J je vybráno ze skupiny sestávající z -C(=O)-, -CO2-,
-C(O)C(O)-, -NRCONR8-, -N(R)N(R8)-, -C(=O)NR8-, -NRC(=O)-, -0, -S-, -S0-, -so2~, -N(R)O-, -ON(R8)-, -0C (=0) N (R8)-,
-N(R)COO-, -SO2N(R8)-, -N(R)SO2- nebo -N(R8)-;
• ·
substituent R4 je vybrán ze skupiny sestávající z -R8, -R5, -NH2, -NHR5, -N(R5)2 nebo -NR5 (CH2) YN (R5) 2, každý substituent R5 je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z R6, R7, - (CH2) yCH (R6) (R7) , -(CH2)yR6, - (CH2) yCH (R6) 2, - (CH2) yCH (R7) 2 nebo -(CH2)yR7;
index y je 0-6;
každý substituent R6 je případně substituován skupinou nezávisle vybranou ze skupiny sestávající z alifatické, arylové, aralkylové, aralkoxy, heteroarylové, heteroarylalkylové, heteroarylalkoxy, heterocyklylové, heterocyklylalkylové nebo heterocyklylalkoxy skupiny;
každý substituent R7 je nezávisle vybrán z případně substituované hydroxyalkylové, alkoxyalkylové, aryloxyalkylové nebo alkoxykarbonylové skupiny;
každý substituent R8 je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z R nebo dvou substituentů R8 na stejném atomu dusíku spojených dohromady případně tvořících 4- až 8-členný, nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh mající 1 až 3 heteroatomy;
a každý vhodný atom dusíku v kruhu je případně substituován skupinou vybranou z R, NR2, COR, CO2 (případně substituované alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), SO2 (případně substituované alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), CONR2 a SO2NR2.
Následující definice termínů, které jsou používány v této přihlášce, mají níže uvedené významy, pokud není uvedeno j inak.
Termín alifatická skupina, jak je používán zde, se vztahuje na nerozvětvený, rozvětvený nebo cyklický uhlovodíkový řetězec mající 1 až 12 atomů uhlíků, které jsou v plném rozsahu nasycené nebo obsahují jednu nebo více nenasycených jednotek. Například vhodné alifatické skupiny
• · · · zahrnuji substituované nebo nesubstituovaná rozvětvené, nerozvětvené nebo cyklické alkylové, alkenylové, alkynylové skupiny a jejich hybridy, např. (cycloalkyl)alkylová, (cycloalkenyl)alkylová nebo (cycloalkyl)alkenylová skupina.
Termín alkylová skupina a alkoxy skupina používány samotný nebo jako součást větší skupiny označuje rozvětvené nebo nerozvětvené řetězce obsahující 1 až 12 atomů uhlíku.
Termín alkenylová skupina a alkynylová skupina používáný samotný nebo jako součást větší skupiny označuje rozvětvené nebo nerozvětvené řetězce obsahující 1 až 12 atomů uhlíku.
Termín halogenalkylová skupina, „halogenalkenylová
skupina a „halogenalkoxy skupina označuje alkylovou,
alkenylovou nebo alkoxy skupinu eventuálně substituovanou
jedním nebo více atomy halogenu.
Termín halogen označuje skupinu F, Cl, Br nebo I.
Termín „heteroatom označuje atomy dusíku, kyslíku nebo síry a také jakoukoliv oxidovanou formu dusíku a síry a kvaternizovanou formu jakéhokoliv bazického dusíku.
Termín arylová skupina používaný samotný nebo jako součást větší části jako v aralkylové skupině označuje skupiny s aromatickým kruhem mající 5- až 14-členů, např. fenylová, benzylová, 1-naftylová, 2-naftylová, 1-antracylová a 2-antracylová skupina, a skupiny s heterocyklickým aromatickým kruhem nebo heteroarylové skupiny, např. 2furanylová, 3-furanylová, N-imidazolylová, 2-imidazolylová, 4-imidazolylová, 5-imidazolylová, 3-isoxazolylová, 4isoxazolylová, 5-isoxazolylová, 2-oxadiazolylová, 5oxadiazolylová, 2-oxazolylová, 4-oxazolylová, 5-oxazolylová,
2- pyrrolylová, 3-pyrrolyl, 2-pyridylová, 3-pyridylová, 4pyridylová, 2-pyrimidylová, 4-pyrimidylová, 5-pyrimidylová,
3- pyridazinylová, 2-thiazolylová, 4-thiazolylová, 5 • · · thiazolylová, 5-tetrazolylová, 2-triazolylová, 5triazolylová, 2-thienylová nebo 3-thienylová skupina.
Termín arylový kruh označuje kruhy, které jsou případně substituované. Arylové skupiny také zahrnuji kondenzované polycyklické aromatické kruhové systémy, ve kterých karbocyklický aromatický kruh nebo heteroarylový kruh je kondenzován na jeden nebo více dalších kruhů. Příklady zahrnují tetrahydronaftylovou, benzimidazolylovou, benzothienylovou, benzofuranylovou, indolylovou,chinolinylovou, benzothiazolylovou, benzooxazolylovou, benzimidazolylovou, isochinolinylovou, isoindolylovou, akridinylovou, benzoisoxazolylovou skupinu, atp. Do rozsahu termínu arylová skupina, jak je používán zde, spadá také skupina, ve které je jeden nebo více karbocyklických aromatických kruhů a/nebo hteroarylových kruhů kondenzován na cykloalkylový nebo nearomatický heterocyklický kruh, např. indanylová nebo tetrahydrobenzopyranylová skupina.
Nearomatické heterocyklické kruhy jsou nearomatické karbocyklické kruhy, ve kterých je jeden nebo více atomů uhlíku v kruhu nahrazen heteroatomem, např. atomem dusíku, kyslíku nebo síry v kruhu. Kruh může být 5-, 6-, 7- nebo
8-členný a/nebo kondenzovaný na další kruh, např. cykloalkylový nebo aromatický kruh. Příklady zahrnují 3-1Htetra-hydrofuranylovou, tetrahydrothiofenylovou, morfolino, 3-morfolino.
benzimidazol-2-onovou, 3-(1-alkyl)-benzimidazol-2-onovou, 23-tetrahydrofuranylovou,23-tetrahydrothiofenylovou,2-
4-morfolino, 2-thiomorfolino,3- thiomorfolino, 4-thiomorfolino, 1-pyrrolidinyl,2pyrrolidinylovou, 3-pyrrolidinylovou, 1-piperazinylovou,2piperazinylovou, 1-piperidinylovou, 2-piperidinylovou,3 piperidinylovou, 4-piperidinylovou, 4-thiazolidinylovou,
diazolonylovou, N-substituovanou diazolonylovou, 1ftalimidinylovou, benzoxanovou, benzotriazol-l-ylovou, benzopyrrolidinovou, benzopiperidinovou, benzoxolanovou, benzothiolanovou a benzothianovou skupinu.
Termín heterocyklický kruh, ať nasycený nebo nenasycený, také označuje kruhy, které jsou případně substituované.
Arylová skupina (karbocyklická a heterocyklická) nebo aralkylová skupina, např. benzylová nebo fenethylová může obsahovat jeden nebo více substituentů. Příklady vhodných substituentů na nenasycených atomech uhlíku arylové skupiny zahrnují halogen, -R, -OR, -SR, chráněné hydroxy skupinu (např. acyloxy), fenylovou skupinu (F) , substituovanou Ph, -OPh, substituovanou -OPh, -N02, -CN, -N(R)2, -NRN(R)2,
NRCON(R)2, -NRCOR, -NRCO2(alifatickou), -CO2R,
-COR, -C(O)C(O)R, -CON(R)2, -CONRN(R)2, -S(O)2R, -SON(R)2,
-S (0) (alifatickou) , -SO2N(R)2 nebo -NRS(O)2R, kde každý substituent R je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alifatické skupiny nebo substituované alifatické skupiny.
Alifatická skupina nebo nearomatický heterocyklický kruh může obsahovat jeden nebo více substituentů. Příklady vhodných substituentů na nasyceném atomu uhlíku alifatické skupiny nebo nearomatické heterocyklického kruhu zahrnují výše uvedené příklady pro nenasycené atomy uhlíku, jakož i následující: =0, =S, =NNHR, =NNR2, =N-, OR, =NNHCOR, =NNHCO2(alifatické), =NNHSO2(alifatické) nebo =NR, každý substituent R je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alifatické skupiny nebo substituované alifatické skupiny.
Termín alkylidenový řetězec označuje případně substituovaný, rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový řetězec, který může být plně nasycený nebo má jednu nebo více nenasycených jednotek. Případné substituenty jsou uvedeny výše pro alifatickou skupinu. Případné substituenty alkylidenového řetězce s 1 až 6 atomy uhlíku skupiny Q zahrnuji výše popsané pro alifatickou skupinu.
Substituovatelný atom dusíku na aromatickém nebo nearomatickém heterocyklickém kruhu může být případně substituován. Vhodné substituenty na atomu dusíku zahrnuji R, COR, N(R)2, CON(R)2, CONRN(R)2, S(O)2R a CO2R, kde substituent R je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z atomu vodíku, případně substituované arylové nebo alifatické skupiny.
Termín linker skupina označuje organickou část, která spojuje dvě části sloučeniny. Linkery se typicky sestávají z atomu, např. atomu kyslíku nebo síry, jednotky, např. -NHnebo -CH2- nebo řetězce atomů, např. alkylidenový řetězec. Molekulová hmotnost linkeru je typicky v rozmezí 14 až 2000. Příklady linkerů zahrnují nasycené nebo nenasycené alkylidenové řetězce s 1 až 6 atomy uhlíku, které jsou případně substituované, a kde až dva nasycené atomy uhlíku řetězce jsou případně nahrazeny skupinou -C(=O)-, -CONH-, CONHNH-, -CO2~, -NHCO2-, -0-, -NHCONH-, -OC(=O)-, -OC(=O)NH-, -NHNH-, -NHCO-, -O-, -S-, -SO-, -SO2~, -NH-, -SO2NH- nebo nhso2-.
Z dosavadní popisu bude odborné veřejnosti zřejmé, že určité sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v tautomerních formách. Veškeré tyto tautomerní formy sloučenin podle vynálezu jsou zahrnuty do rozsahu tohoto vynálezu.
Pokud není uvedeno jinak, mají znázorněné struktury vyjadřovat i veškeré jejich stereochemické formy, tzn. R a S
4 4 4 • · • 4 konfigurace u každého asymetrického centra. Proto jednotlivé stereochemické formy struktury, jakož i enantiomerni a diastereoizomerni směsi sloučenin podle předloženého vynálezu jsou zahrnuty do rozsahu tohoto vynálezu. Pokud není uvedeno jinak, mají znázorněné struktury také vyjadřovat i sloučeniny, které se liší pouze přítomnosti jednoho nebo více izotopicky obohacených atomů. Například sloučeniny mající ' přítomné struktury, vyjma nahrazení atomu vodíku deuteriem nebo tritiem nebo nahrazením atomu uhlíku 13C- nebo 14Cobohaceným atomem uhlíku, jsou také v rozsahu předloženého vynálezu.
V rámci jednoho provedení podle předloženého vynálezu jsou popisovány sloučeniny mající obecný vzorec (II)
kde substituenty R1, R2, R3, R4, T a Q jsou definovány výše.
Ve výhodném provedení podle předloženého vynálezu jsou popisovány sloučeniny mající obecný vzorec
kde T, substituenty R2 a R4 jsou definovány výše a substituenty R1 a R3 jsou každý atom vodíku.
Výhodné sloučeniny mají jednu nebo více, nej výhodněji
všechny, z následujících rysů:
(a) Q je -C0-, -C02- nebo -CONH-; (b) T je váleční vazba; (c) substituent R1 je atom vodíku nebo NHR; (d) substituent R2 je případně substituovaný arylový kruh, výhodněji případně substituovaný fenylový kruh; (c) substituent R3 je atom vodíku; (e) substituent R4 je vybrán ze skupiny sestávající z R5, -NHR5, -N(R5)2, -NR5R6, -NHCHR5R6 nebo -NHCH2R5; a/nebo (f) substituent R5 je případně substituovaná skupina vybraná z arylové, aralkylové, heteroarylové, heteroarylalkýlové, heterocyklylalkylové skupiny, (CH2)YR5, (CH2)yCH(R6) (R7) .
Příklady substituce substituentu R2 heterocyklylové, (CH2)yR7 nebo fenylové skupiny zahrnují halogen, nitro, alkoxy a amino skupinu.
Pokud substituent R4 je R5, zahrnují příklady výhodné R5 skupiny pyrrolidin-l-ylovou, morfolin-l-ylovou, piperidin-1ylovou a piperazin-l-ylovou skupinu, kde každá skupina je případně substituovaná. Pokud substituent R4 je -NHR5 nebo -N(R5)2, výhodné R5 skupiny dále zahrnují (CH2)yR6, (CH2)yR7 a (CH2)yCH(Rg) (R7) . Příklady výhodných substituentů R6 a R7 zahrnují pyridin-3-ylovou, pyridin-4-ylovou, imidazolylovou, furan-2-ylovou, tetrahydrofuran-2-ylovou, cyclohexylovou, fenylovou, isopropylovou skupinu, -CH2OH a -(CH2)2OH, a kde každá skupina je případně substituovaná. Názorné struktury obecného vzorce (II), kde substituenty R1 a R3 jsou každý atom vodíku, jsou uvedeny v tabulce I níže.
- 13 Tabulka 1
Sloučenina (II)
• · « ·· • ·· • · ·· • ··
v c. T-R2 Q-R4
Π-1 fenyl CON(Me)j
ÍI-2 fenyl CO2Et
U-3 3-NOj-fenyl conhnh2
Π-4 fenyl CO(pyrrolidin-l-yI)
Π-5 fenyl CONHCH2(Ph)
Π-6 3-NOj-fenyl COjEt
Π-7 4-Cl-fenyl COjEt
Π-8 4-OMe-fenyl . COjEt
Π-9 3-NH2-fenyl COjEt
Π-10 3-OMe-fenyl COjEt
Π-11 4-F-fenyl COjEt
Π-12 4-ŇO2-fenyl CO2Et
Π-13 3-Cl-fenyl COjEt
Π-14 3-F-fenyl (XhEt
Π-15 fenyl COzH
Π-16 4-NHrfenyl COjEt
Π-17 fenyl CONHCHjCH^íMeh
Π-18 fenyl CONHCH2(pyridin-3-yl)
Π-19 fenyl CO(morfolin -1-yl)
Π-20 fenyl CONH(isopropyl)
Π-21 fenyl CO(4-Me-píperazin-l-yl)
Π-22 fenyl CONHCH2(furan-2-yl)
Π-23 3-OMe-fenyl CONMe2
H-24 3-OMe-fenyl CO(pyrrolidin-l-yl)
Π-25 3-OMe-fenyl CONHCH2CH2N(Me)2
Π-26 3-OMe-fenyl CONHCH2(pyridin-3-y!)
Π-27 3-OMe-fenyl CO(morfolin -1-yl)
Π-28 3-OMe-fenyl CONH(isopropyl)
Π-29 3-OMe-fenyl CO(4-Me-piperazin-l -yl)
č. T-R2 Q-R4
Π-30 3-OMe-fenyl CONHCH2(furan-2-yl)
Π-31 4-NH2-fenyl COíEt
Π-32 Η CONMe2
Π-33 Η CO(pyrrolidin-1 -y 1)
Π-34 3-(AcNH)-fenyl CC^Et
Π-35 4-(AcNH)-f enyl CQEt
Π-36 3-(AcNH)-fenyl COjEt
Π-37 4-(AcNH)-fenyl CC^Et
Π-38 3-Ci-fenyl CON(H)Bn
Π-39 3,5-Cl2-fenyl 0 Λ-ΟΠ
Π-40 5-Br-fenyl CONH(3,4-F2-fenyl )
Π-41 5-Cl-fenyl CONH(2-OH-1 -Ph-ethyl)
Π-42 4-OH,3-I,5-nitrofenyl CONH(2-OH-l-Ph-ethyl)
Π-43 5-Br-fenyl
Π-44 3-NHj, 4-OH, 5-I-f enyl CONH(2-OH-1 -Ph-ethyl)
Π-45 5-Br-fenyl CONH(2-OH-1 -Ph-ethyl)
11-46 5-Br-fenyl CONHCH2(3-MeO-fenyl)
Π-47 5-Br-fenyl CONHCH2(3-CF3-fenyl )
Π-48 3,5-Cl2-fenyl CONHCH2(pyrid-4-yl)
Π-49 5-CF3-fenyI C0NH(2-0H-I-Ph-ethyl)
Π-50 5-Cl-fenyl CONHCH2Ph
Π-51 3,5-Cl2-fenyl CONHOCH2Ph
Π-52 4-OH,3-I,5-nitrofenyl CONHCH2Ph
Π-53 5-Cl-fenyl CONHCH2(pyrid-4-yl)
Π-54 45-Cl2-fenyl CONHOCH2Ph
Π-55 5-Br-fenyl CONHCH2(4-SO2Me-fenyl )
Π-56 5-Br-fenyl CONHNH(3-CF3-fenyl )
Π-57 5-Cl-fenyl CONHOCH2Ph
Π-58 5-Br-fenyl
č. T-R2 Q-R4
Π-59 5-Br-fenyl OH
Π-60 5-Br-fenyl CONHCH2(2-Me-fenyl )
II-61 4,5-Clr fenyl CONHCH2(pyrid-4-yl)
Π-62 5-Br-fenyl CONH(l-Ph-propyl)
Π-63 5-F-fenyl CONHCHjPh
Π-64 4,5-Clj- fenyl 0 Άν k
Π-65 5-Br-fenyl O OH
11-66 3,5-Clr fenyl CON(Me)(Et)
Π-67 5-0-fenyl CONHCH2(pyrid-3-yl)
Π-68 5-Br-fenyl CONHCH2(3^-OMe2-fenyl )
Π-69 5-Br-fenyl CONHCH2(2-OMe-fenyl )
Π-70 4-F-5-C1-fenyl CONHCH2(pyrid-4-yl)
Π-71 4-F-5-C1-fenyl CON(MeXEt)
Π-72 5-Br-fenyl CONH(2-OH-l-Ph-ethyl)
Π-73 5-NHj-fenyl CONHCHjPh
Π-74 4,5-Clz-fenyl C0NHCHj(pyrid-3-yl)
Π-75 5-Me-fenyl CONH(2-OH-l-Ph-ethyl)
Π-76 3j5-Cl2-fenyl CONHCH2(pyrid-3-yl)
Π-77 4-F-5-C1-fenyl CÓNHOCH2Ph
Π-78 3.5-Cl2-fenyl CONHCH2(tetrahydrofuran-2yi)
Π-79 5-NOrfenyl CONHCHjPh
Π-80 5-F-fenyl CONHCH2(pyrid-4-yl)
Π-81 5-C1-6-F- fenyl CON(Me)(Et)
Π-82 2-F-3-Cl-fenyl CONHOCHjPh
Π-83 5-Br-fenyl
Π-84 5-Cl-fenyl CONHCH2(tetrahydrofuran-2yi)
H-85 4^-Fr fenyl CONHOCHjPb
Π-86 5-Br-fenyl CONH(3-OH-l-Ph-propyl)
č. T-R2 Q-R4
Π-87 5-Br-fenyl ΛγΡ
Π-88 4,5-F2-fenyl CONHCH2(pyrid-4-yl)
Π-89 5-F-fenyl CONHOCHjPh
Π-90 5-Me-fenyl CONHCH2Ph
Π-91 5-Br-fenyl oX) H
Π-92 4-Cl-fenyl CONHCHjPh
Π-93 5-Cl-fenyl CON(Me)(Et)
Π-94 5-Br-fenyl CONHCHzM-SCbNHj-fenyl )
Π-95 5-OH-fenyl CONHCHjPh
Π-96 5-Me-fenyl CONHCH2(pyrid-4-yl)
Π-97 fenyl CONHCH2Ph
Π-98 2,5-F2-fenyl CONHCH2(pyrid-4-yl)
Π-99 4-Cl-fenyl CONHOCHjPh
Π-100 4-F-5-Cl-fenyl CONHCH/tetrahydrofuran-2yi)
Π-101 4-F-5-Cl-fenyl CONHCH2(pyrid-3-yl)
Π-102 5-Br-fenyl XoP CO(4-OH-4-Ph-piperidin-l -yl)
Π-103 5,6-F2-fenyl CONHOCHíPh
Π-104 5-Cl-fenyl COfmorfolin -1-yl)
Π-105 5-Br-fenyl y
Π-106 2-F-3-Cl-fenyl CONHCH/tetrahydrofuran-2yí)
Π-107 4-F-5-Cl-fenyl COfmorfolin -1-yl)
Π-108 4-F-5-Cl-fenyl CON(Me)(Et)
Π-109 5-Br-fenyl CONHCH2(4-NHrfenyl )
Π-110 5-Br-fenyl
11-111 4-F-fenyl CONHCH2Ph
č. T-R2 Q-R4
Π-112 3^-Cl2-fenyl CO(morfoIin -1-yl)
Π-113 2«5-Frfenyl CONHOCH2Ph
Π-114 2-F-3-Cl-fenyl CONHCH2(pyrid-3-yl)
Π-115 2-F-3-Cl-fenyl CONHCH2(pyrid-4-yl)
Π-116 4,5-F^-fenyl CONHCH2(pyrid-3-yl)
Π-117 4-OMe-fenyl CONHCH2Ph
Π-118 5-Br-fenyl CONHCH2(2,4,6-OMe3fenyl )
Π-119 5-F-fenyl CONHCH2(pyrid-3-yl)
Π-120 4^-Fj-fenyl CONHCHj(tetrahydrofuran-2yi)
Π-121 5-Cl-6-F-fenyl
H-122 5-Br-fenyl
Π-123 5-Br-fenyl 0
Π-124 5-Br-fenyl CONHCH2(2^-OMe2-fenyl )
11*125 3,5-Clj-fenyl Λχ·^
Π-126 5-Br-fenyl
Π-127 4,5-Clj-fenyl CO(morfoiin -1-yl)
Π-128 5-Br-fenyl vVyo
Π-129 2-F-3-Cl-fenyl CO(morfoIin -1-yl)
Π-130 5-Br-fenyl CONHCH2CH2OH
H-131 5-NHr-fenyl CONHCH2Ph
Π-132 5-MeOC(O)-fenyl CONHCHjPh
Π-133 4-MeO-fenyl CONHOCH2Ph
Π-134 fenyl CO(pyrrolidin-l -yl)
Π-135 5-MeO-fenyl CO(morfoIin -1-yl)
Π-136 5-CI-fenyl CO(4-Mc-piperidin- 1-yl)
Π-137 5-NC>2-fenyl CONH2NH2
- 19 • *· ·
č. T-R2 Q-R4
11-138 5-Br-fenyl
Π-139 5-Br-fenyl
Π-140 5-Cl-fenyl CONHPh
Π-141 5,6-Fríenyl CONHCH2(pyrid-4-yI)
Π-142 5-Cl-fenyl 0 ΗΝ-χ. Η
Π-143 fenyl CONíMeh
Π-144 5-OMe-fenyl CO(pyrrolidin-l-yl)
Π-145 5-OMe-fenyl CONHCH2(pyrid-3-yl)
Π-146 4-F-fenyl CONHOCHjPh
Π-147 5-OMe-fenyl CONHCH2(furan-2-yI)
Π-148 5-NOj-fenyl COOEt
Π-149 fenyl CONHCH2(furan-2-yl)
Π-150 fenyl CO(morfolin -1-yl)
Π-151 5-Cl-fenyl COOEt
Π-152 5-Br-fenyl CONHMe
Π-153 fenyl CONHCH2(pyrid-3-yl)
Π-154 5-OMe-fenyl CON(Me)j
Π-155 5-Cl-fenyl
Π-156 5-Br-fenyl
Π-157 5-Br-fenyl COOEt
Π-158 fenyl CONH(ÍPr)
Π-159 5-OMe-fenyl CONHfiPr)
Π-160 5-COOH-fenyl CONH(iPr)
Π-161 5-Br-fenyl CONHO(íPr)
Π-162 5-F-fenyl COOEt
Π-163 5-OMe-fenyl CO(4-Me-piperidin-l-yl)
Π-164 4-NHj-fenyl COOEt
· • · ··· ·
č. T-R2 Q-R4
Π-165 4-NOrfenyl COOEt
Π-166 fenyl CO(4-Me-piperidin- 1-yl)
H-167 4-CÍ-fenyl COOEt
H-168 4-OMe-fenyl COOEt
Π-169 fenyl COOEt
Π-170 5-OMe-fenyl COOEt
Π-171 4-F-fenyl COOEt
Π-172 5-NH2-fenyl COOEt
Π-173 5-d-fenyI COOH
Π-174 5-Cl-fenyl XČO H
Π-175 5-Cl-fenyl o zx
Π-176 5-OMe-fenyl CONHCH2(pyrid-4-yi)
Π-177 3,5-(OMe)rfenyl CONHCH2(pyrid-4-yl)
Π-178 4-F-fenyl CONHCH2(pyrid-3-yl)
Π-179 4-OMe-fenyl CONHCH2(pyrid-3-yi)
Π-180 2,5-(OMe)rfenyl CONHCH2(pyrid-3-yl)
Π-181 2,5-Frfenyl CONHCH2(pyrid-3-yl)
Π-182 4-F-fenyl CONHČH^tetrahydrofuran^yi)
Π-183 4-OMe-fenyl CONHCH2(tetrahydrofuran-2yi)
Π-184 5-F-fenyl CONHCH2(tetrahydrofuran-2yi)
Π-185 5-OMe-fenyl CONHCH2(tetrahydrofuran-2yi)
Π-186 2,5-(OMe)2-fenyl CONHCH^tetrahydrofuran-2yl)
Π-187 5,6-Fj-fenyl CONHCH2(tetrahydrofuran-2yi)
Π-188 2^-Fyfenyl CONHCH2(tetrahydrofuran-2yi)
Π-189 4-F-fenyl CONHCH^l-Et-pynolidin^yi)
Π-190 4-OMe-fenyl CONHGH2(1-Et-pyrroIidin-2yi)
Π-191 5-F-fenyl CONHCH2(1 -Et-pyirolidin-2-
• · · · • ·
V c. T-R2 Q-R4
yi)
Π-192 5-OMe-fenyI CONHCH2(l-Et-pyrrolidin-2- yi)
Π-193 3,6/OMe)r-fenyl CONHCH^l-Et-pyrrolidin-2- yi)
Π-194 4,5-Frfenyl CONHCH2(l-Et-pyrrolidin-2- yi)
Π-195 5,6-Frfenyl CONHCHid-Et-pyrroIidin-2- yi)
Π-196 3,6-FrfenyI CONHCH2(l-Et-pyrrolidin-2- yi)
D-197 4-F-fenyl CO(morfolin -1-yl)
Π-198 4-OMe-fenyl CO(morfolin -1-yl)
Π-199 5-F-fcnyl CO(morfoIin -1-yl)
11-200 2,5-(OMe)r-fenyl CO(morfolin -1-yl)
Π-201 45-F2-fenyl CO(morfolin -1-yl)
Π-202 5,6-Fýfenyl CO(morfolin -1-yl)
Π-203 2,5-Fr-fenyl CO(inorfolin -1-yl)
Π-204 4-F-fenyl CO(4-Mc-piperidin- 1-yl)
Π-205 4-OMe-fenyl CO(4-Me-piperidin-l-yl)
Π-206 5-F-fenyl CO(4-Me-piperidin-l-yl)
Π-207 2r5-(OMc)2-fcnyl CO(4-Me-piperidin-l -yl)
Π-208 4»5-F2-fenyl CO(4-Me-piperidin-l -yl)
Π-209 5,6-F2-fenyl CO(4^Me-piperidin-1 -yl)
Π-210 3,6-Fy-phenyl CO(4-Me-piperidin-l-yl)
Π-211 4-Cl-fenyl CONHCHj(pyrid-4-yl)
Π-212 4,5-(OMe)2-fenyl CONHCH2(pyrid-4-yl)
Π-213 4-benzo[ 1,3]dioxo-5-yl CONHCHj(pyrid-4-yI)
Π-214 4-Cl-fenyl CONHCH/pyrid-3-yl)
Π-215 4,5-(OMe)2-fenyl CONHCH2(pyrid-3-yl)
Π-216 4-benzo( l,3]dioxo-5-yl CONHCHj(pyrid-3-yl)
Π-217 4-Cl-fenyl CONHCHí(tetrahydrofuran-2yJ)
Π-218 4J-íOMe)rfenyl CONHCHj(tetrahydrofuran-2- yi)
Π-219 4-benzo[ 1,3]dioxo-5-yl CONHCHj(tetrahydrofuran-2yi)
Π-220 4-Cl-fenyl CONHCH2(1 -Et-pyrrolidin-2yi)
Π-221 4J-Q2-fenyl CONHCHí(l-Et-pyrrolidin-2yi)
• ·
č. T-R2 Q-R4
11*222 5-Cl-6-F-fenyl CONHCH2(l-Et-pyrrolidin-2yi)
H-223 4-F-5-Cl-fenyl CONHCH2( 1 -Et-pyrrolidin-2yD
11*224 4,5-(OMe)rfenyl CONHCH2(l-Et-pyiTolidin-2- yD
H-225 4-benzo[ 1,3)dioxo-5-yl CONHCH2(l-Et-pynroHdin-2- yi)
Π-226 3,5-C12-fenyl CONHCH2(l-Et-pyrrólidin-2yi)
Π-227 4-Cl-fenyl COfmorfolin -1-yl)
Π-228 WOMefrfenyl COfmorfolin -1-yl)
Π-229 4-benzo[l,3]dioxo-5-yl COÍmorfoIin -l*yl)
Π-230 4-Cl-fenyl CO(4-Me-piperidin-l-yl)
Π-231 4«5-CÍ2-fenyl CO(4-Me-piperidin-l-yl)
Π-232 5-a-6-F-fenyl CO(4-Me-piperidin-l-yl)
Π-233 4-F-5-Cl-fenyl CXX4-Me-piperidin*l-yl)
Π-234 4 eny I CO(4-Me-piperidin-1 -yl)
Π-235 4-benzo[ 1,3)dioxo-5-yl CO(4-Me-piperidin-l-yl)
Π-236 3^-C12-feny] CO(4-Me-piperidin-1 -yl)
Π-237 5,6-Frfenyl CON(MeXEt)
Π-238 4-F-fenyl 0 . V ΎζΓ
Π-239 5-OMe-fenyl
H-240 2J5-(OMe)2-fenyl
Π-241 4,5-Frfenyl
Π-242 5.6*F2*feoyl o °4 y
Π-243 3,6-F2~fenyl 0 V
Π-244 5-MeO-phenyl CONHOCH2Ph
č. T-R· Q-R4
Π-245 2,5-(OMe)rfenyl CONHOCHiPh
Π-246 5-F-fenyl o hn-% H
Π-247 5-MeO-fenyl 0 HN\. H
Π-248 4,5-Frfenyl ? HNA H
11*249 5,6-Frfenyl 0 HN\. H
Π-250 5-Cl-fenyl Αχ?**
Π-251 4-Cl-fenyl Αχ·^
D-252 4-Ci-fenyl 0 ΗΝ'Χ, Η
Π-253 4,5-Clj-fenyl ΑχΗ4
11-254 4,5-CIj-fenyl Η
Π-255 2-F-3-a-fenyl Η
Π-256 4-F*5-Cl-fenyl Αχ/^
Π-257 4-F-5-Cl-fenyl Η
Π-258 4^-(OMe)z~fenyl CON(MeXEt)
Π-259 4^-(OMe)j-fenyI 0 °% V ύχ
Π-260 43-(OMe)2-fenyl CONHOCHjPh
v c. T-R2 Q-R4
Π-261 4,5-(OMe)2-fenyl 2 Va‘n'^s-z>5Ss/ H
Π-262 4-benzo[ 1,3]dioxo-5-y 1 CON(Me)(Et)
Π-263 4-benzo[ 1,3]dioxo-5-yl
Π-264 4-ben2o(l,3]dioxo-5-yl CONHOCH2Ph
Π-265 4-benzo[l,3]dioxo-5-yl H
Π-266 33-C12-fenyI H
Π-267 5-Br-fenyl xť
Π-268 5-Br-fenyl O O N^NH ó
Π-269 5-Br-fenyl
Π-270 5-Br-fenyl
Π-271 5-Br-fenyl
Π-272 5-Br-fenyl Áob
Π-273 5-Br-fenyl vkyď
Π-274 5-Br-fenyl o NHi
Π-275 5-Br-fenyl 0 0 O
Π-276 5-Br-fenyl AdP*.
č. T-R2 Q-R4
Π-277 5-Br-fenyl ó
Π-278 5-Br-fenyl
Π-279 5-Br-fenyl H
Π-280 5-Br-fcnyl CONHíCHjhCOOH
Π-281 5-Br-fenyl
Π-282 5-Br-fenyl CONHCHj(4-COOH-fenyl )
Π-283 5-Br-fenyl 0 OH HO
Π-284 5-Br-fenyl O F
Π-285 3-NO2-fenyl CONHCHjfenyl
Π-286 5-Ci-fenyl CONHCHjG -Et-pyrTolidin-2yi)
Π-287 5-(N-Et-NHCO)-fenyl CONHCH2fenyl
Π-288 5-Br-fenyl .0
Π-289 5-NOrfenyl C0NHCHj(pyrid-4-yl)
Π-290 5-Br-fenyl 0 0 r-° Vn V
H-291 5-F-fenyl CON(MeXEt)
Π-292 5-MeO-fenyl CON(MeXEt)
č. T-R2 Q-R4
Π-293 5-Br-fenyl oXr H
Π-294 5-Br-fenyl o > ΛΑ- H
H-295 5-Br-fenyl O r-°H
Π-296 5-Br-fenyl OMe H
Π-297 fenyl CONHCCHzhNMej
Π-298 5-MeO-fenyl CONHíCHj^NMej
Π-299 5-Br-fenyl CONHCH2fenyl
Π-300 3-Cl-fenyl O r-0*·
Π-301 3-Cl-fenyl O p-°H
Π-302 3-Cl-fenyl
Π-303 3-Cl-fenyl A5 ZI
Π-304 3-Cl-fenyl 0 W-OH
Π-305 3-Cl-fenyl 0
Π-306 3-Cl-fenyl 0 Γ-θΠ
č. T-R2 Q-R4
Π-307 3-Cl-fenyl oO νγ-γ
Π-308 3-Cl-fenyl .0 H 0
Π-309 3-Cl-fenyl 0 Γ-θΗ
H-310 3,5-Cl2-fenyl o ΑγΧ
Π-311 3-Br-5-CF3-fenyl o *ΎΊΟ
Π-312 3-Cl-fenyl ZI
Π-313 35-Cl2-fenyl
Π-314 3-Cl-4-CN-fenyl ^ανα>»< H
Π-315 3-Cl-4-CH2OH-fenyl •9 H
Π-316 3-Cl-4-CH2NHrfenyl •9 H
Π-317 H υ-ύ o α •9 H
v c. T-R2 Q-R4
Π-318 Cijý α •9 H
Π-319 Η X o α H
Π-320 O Cl •9 H
Π-321 δ α •9 H
Π-322 • 9 H
Π-323 CH2Ph CONCMejj
Π-324 cyclopentylmcthyl CO2NHCH2Ph
Π-325 isopropyl CN
H-326 3-Cl-fenyl NHCOCH2Ph
Π-327 3-Cl-fenyl NHSOr-niorfolin -1-yl
Π-328 3-Cl-f enyl NHCONHCH2Ph
Π-329 3-Cl-fenyl NHCOrtetrahydrofuran-2-yl
Π-330 CH2Ph CONHCH2Ph
Π-331 Me CONHCH2Ph
H-332 isopropyl CONHCH2Ph
Π-333 H CONCMeh
V dalším provedení tohoto vynálezu jsou popisovány sloučeniny mající obecný vzorec (ΣΙ—B)
(II-B) kde Τ, R, R2 a R4 jsou definovány výše.
Výhodné které mají sloučeniny mající obecný vzorec (II-B) jsou ty, j ednu nebo více, nej výhodněji všechny, z následujících rysů: R3 je atom vodíku;
(a) T je váleční vazba; (b) o a/nebo (c) substituent R substituent je případně substituovaný arylový kruh, výhodněji případně substituovaný fenylový kruh.
Názorné struktury vzorce (II-B), kde substituent R3 je atom vodíku, jsou uvedeny v tabulce 2 níže
Tabulka 2
Sloučeniny mající obecný vzorec (II-B) • ·
v c. R Ť4? ’ Q4?
Π-Β-1 H fenyl CON(Me)2
Π-Β-2 H fenyl COjEt
Π-Β-3 H 3-NO2-fenyl CONHNHj
Π-Β-4 H fenyl CO(pyrrolidin-l-yl)
Π-Β-5 Me fenyl CONHCH2(Ph)
Π-Β-6 H 3-NO2-fenyl CO2Et
H-B-7 H 4-Cl-fenyl CO2Et
Π-Β-8 Me 4-OMe-fenyl CO2Et
Π-Β-9 H 3-NHz-fenyl COjEt
Π-Β-1Ο H 3-OMe-fenyl COjEt
Π-Β-11 H 4-F-fenyl COzEt
Π-Β-12 H 4-NQ2-fenyl CO2Et
Π-Β-13 Et 3-Cl-fenyl CO2Et
Π-Β-14 H 3-F-fenyl CO2Et
Π-Β-15 H fenyl CO2H
II-B-16 Me 3-Cl-fenyl CONHCH2(pyridin-4-yl)
Π-Β-17 H 5-Cl-fenyl
Π-Β-18 H 5-F-fcnyl CONHai2(tctrahydrofuran-2-yl)
• ·
v c. R T-IF qjt
Π-Β-19 Me 5,6-Frfenyl CO(4-Me-piperidin-1 -yl)
Π-Β-20 H 4-Cl-fenyl CONHCH2(pyrid-4-yl)
Π-Β-21 H 4,5-(OMe)2-fenyl 0 HN^V. H
Π-Β-22 Me 4,5-Cl2-fenyl
Π-Β-23 H 3-Cl-fenyl .0
Π-Β-24 H 3-Cl-fenyl 0 ΓθΗ H ιι^ι Cl
Π-Β-25 Me 3,5-Cl2-fenyl H UG
Π-Β-26 H χψυζϊ* .0 H
Π-Β-27 H H C0N(Me)j
Předložené sloučeniny mohou být připraveny aplikací obecných způsobů, které jsou používány na analogické sloučeniny. Tyto způsoby jsou uvedeny ve schématech I a II a v příkladech syntéz níže.
Schéma I
Činidla a podmínky: (a) PhCH: rt; (b) DMF, 24 hodin, rt; (c rt; (d) H2NNH2, EtOH, 12 hodin,
COC1, AICI3, CH2C12, 2 hodiny, (Me2N) 2-Ot-Bu, THF, 24 hodin, reflux
Ve schématu I výše je uveden obecný způsob přípravy sloučeniny podle předloženého vynálezu, kde substituent R2 je případně substituovaná fenylová skupina. V kroku (a) byl případně substituovaný benzoylchlorid kopulován se sloučeninou 1 v dichlormethanu a chloridu hlinitém za vzniku sloučeniny 2. U této reakce existuje široké rozmezí možných substituci na fenylovým kruhu. Příklady vhodných R2 skupin zahrnují, ale není to nikterak limitováno, příklady uvedené výše v tabulce 1.
Tvorba amidu 4 byla dosažena reakcí sloučeniny 2 s aminem v DMF. Pokud amin 3 byl primární amin, byla reakce prováděna při pokojové teplotě. Pokud amin 3 byl sekundární amin, byla reakční směs zahřívána při teplotě 50°C, čímž bylo dosaženo požadované reakce a tvorby amidu 4.
Tvorba enaminu 5 v kroku (c) byla dosažena použitím
směsi dimethylformamidu a dimethylacetalu (DMF-DMA). K dosaženi požadované konverze na enamin 5 potřebovala reakce se směsi DMF-DMA zvýšenou teplotu, kdežto použiti (Me2N)2 _ OtBu má výhodu v tom, že reakci lze provádět při pokojové teplotě, a tim získat enamin 5 ve vyšší čistotě.
Tvorbu pyrazolu 6 v kroku (d) lze dosáhnout reakcí
enaminu 5 s hydrátem hydrazinu při pokojové teplotě.
Sloučeniny obecného vzorce (II) připravené tímto způsobem, jak je uvedené na příkladech v tabulce I, byly izolovány preparativní HPLC (reverzní fáze, 10—>90% MeCN ve vodě po dobu 15 minut). Detailní podmínky, které byly používány při získávání těchto sloučenin, jsou uvedeny v příkladech níže.
Schéma II
Činidla a podmínky: (a) 3-Cl-PhCH2COCl, AICI3, CH2CI2, 2 hodiny, rt; (b) DMF, 24 hodin, rt; (c) NBS, CCI4, reflux; (d) iPrOH, reflux; (e) mravenčí kyselina, reflux, 2 hodiny.
Schéma II výše ukazuje obecný způsob přípravy sloučenin (II-B) se sloučeninou II-B-16 jako příkladem. Tato metoda je modifikovaným způsobem podle Jíra, T., et al., Pharmazie, 401-406 (1994). Sloučeniny vzorce II-B mohou být také připraveny způsoby, které jsou podobné metodám uvedeným v literatuře: Woller, J., et al., Pharmazie, 937-940 (1996), Rychmans, T., et al., Tetrahedron, 1729-1734 (1997) a Tupper, D. E., et al., Synthesis, 337-341 (1997).
V dalším provedení popisuje předložený vynález způsob inhibice aktivity kinasy v biologickém vzorku. Tento způsob zahrnuje krok, ve kterém dochází ke kontaktu uvedeného biologického vzorku se sloučeninou podle předloženého vynálezu.
Termín „biologický vzorek, jak je používán zde, se vztahuje na buněčné kultury nebo jejich extrakty; biopsiovaný . materiál obdržený ze savce nebo jejich extrakty; a krev, sliny, moč, stolici, sperma, slzy nebo jiné tělesné tekutiny • nebo jejich extrakty. Termín „biologický vzorek také zahrnuje živé organismy, přičemž „kontakt sloučeniny podle předloženého vynálezu s biologickým vzorkem je synonymum k termínu „podání uvedené sloučeniny (nebo prostředku 1 obsahujícího uvedenou sloučeninu) savci.
Další aspekt předloženého vynálezu popisuje způsob léčení onemocnění savců, které je zmírněno ošetřením inhibitorem proteinkinasy, přičemž způsob zahrnuje podání savci, při potřebě takového ošetření, terapeuticky účinné množství sloučeniny mající obecný vzorec (I)
nebo její farmaceuticky přijatelné deriváty, kde substituent R1 je vybrán ze skupiny sestávající z R, halogenu, N(R8)2, OR, NRCOR, NRCON(R8)2, CON(R8)2, SO2R, NRSO2R nebo SO2N(R8)2;
T je vybráno ze skupiny sestávající z valenční vazby nebo linkeru substituent R je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z atomu vodíku nebo případně substituované alifatické skupiny mající 1 až 6 atomů uhlíku;
substituent R2 je vybrán ze skupiny sestávající z atomu vodíku, CN, halogenu, arylové, aralkylové, heteroarylové, heterocyklylové skupiny, případně substituovaného acyklického alifatického řetězce majícího 1 až 6 atomů uhlíku nebo případně substituované cyklické alifatické skupiny mající 4 až 10 atomů uhlíku;
substituent R3 je vybrán ze skupiny sestávající z R, OH, OR, N(R8)2, halogenu nebo CN;
Q je váleční vazba, skupina J nebo případně substituovaný alkylidenový řetězec mající 1 až 6 atomy uhlíku, kde až 2 nesousední atomy uhlíku alkylidenového řetězce jsou každý případně a nezávisle nahrazeny skupinou J;
J je vybráno ze skupiny sestávající z -C(=O)-, -CO2-,
-C(O)C(O)-, -NRCONR8-, -N(R)N(R8)-, -C(=O)NR8-, -NRC(=O)-, -0, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R)O-, -0N(R8)-, -0C (=0) N (R8) -,
-N(R)C00-, -SO2N(R8)-, -N(R)SO2- nebo -N(R8)-;
. , ✓ · z z G 5 substituent R4 je vybrán ze skupiny sestávající z -R , -R , -NH2, -NHR5, -N(R5)2 nebo -NR5 (CH2) YN (R5) 2;
každý substituent R5 je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z R8, R7, - (CH2) yCH (R6) (R7) , -(CH2)yR6,
- (CH2) yCH (R6) 2, - (CH2) yCH (R7) 2 nebo -(CH2)yR7;
index y je 0-6;
každý substituent R6 je případně substituován skupinou nezávisle vybranou ze skupiny sestávající z alifatické, arylové, aralkylové, aralkoxy, heteroarylové, heteroarylalkylové, heteroarylalkoxy, heterocyklylové, heterocyklylalkylové nebo heterocyklylalkoxy skupiny;
každý substituent R7 je nezávisle vybrán z případně substituované hydroxyalkylové, alkoxyalkylové, aryloxyalkylové nebo alkoxykarbonylové skupiny;
každý substituent R8 je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z R nebo dvou substituentů R8 na stejném atomu dusíku spojených dohromady případně tvořících 4- až 8-členný, nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh mající 1 až 3 heteroatomy;
a každý vhodný atom dusíku v kruhu je případně substituován skupinou vybranou z R, NR2, COR, C02 (případně substituované alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), SO2 (případně substituované alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku), CONR2 a SO2NR2.
Jedno provedení zahrnuje podání sloučeniny obecného vzorce (II). Výhodné provedení zahrnuje podání sloučeniny vzorce (II-A), nejvýhodněji sloučeninu uvedenou v tabulce I. Další výhodné provedení zahrnuje podání sloučeniny obecného vzorce (II-B), výhodněji sloučeniny uvedené v tabulce II. Farmaceutické prostředky účinné při těchto metodách jsou uvedeny níže.
• ·
Předložený způsob je zejména účinný při léčení onemocnění, které je zmírněno použitím inhibitoru ERK, JAK, JNK, Aurora, GSK, KDR nebo AKT. Termín „ERK, „JAK, „JNK, „Aurora, „GSK, „KDR nebo „AKT, jak je používán zde a pokud není uvedeno jinak, se vztahuje na všechny izoformy příslušných enzymů, včetně, ale není to nikterak limitováno, ERK1, ERK2, ERK3, ERK4, ERK5, ERK6, ERK7, JAK1, JAK2, JAK3, JAK4, JNK1, JNK2, JNK3, Auroral, Aurora2, GSK3-CC, GSK3-p, KDR, AKT-1, AKT-2 a AKT-3.
Aktivita sloučenin jako inhibitorů proteinkinasy, např. jako inhibitorů ERK, může být stanovena in vitro, in vivo nebo v buněčné linii. Za použití ERK jako příkladu zahrnují in vitro testy stanovení inhibitce buď aktivity kinasy nebo aktivity ATPasy aktivované ERK. Alternativní in vitro testy zahrnují kvantitativní schopnost inhibitoru vázat se na ERK a mohou být měřeny buď pomocí radioaktivního značení inhibitoru před navázáním, izolací komplexu inhibitoru a ERK a stanovením množství vázané látky značené radioaktivním izotopem nebo provedením kompetitivního experimentu, kde jsou nové inhibitory inkubovány s ERK vázaným na známé ligandy značené radioaktivním izotopem. Lze použít jakýkoliv typ nebo izoformu ERK v závislosti na tom, který typ nebo izoforma ERK je potřeba inhibovat.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou podle enzymatických testů účinnými inhibitory ERK. Bylo také zjištěno, že sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibují ERK při testech buněčné proliferace. Detaily podmínek používaných při testech enzymatické a buněčné proliferace jsou uvedeny na příkladech níže.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou podle enzymatických testů také účinnými inhibitory JNK, Aurora, GSK, KDR a AKT. Detaily podmínek používaných při testech » · · ·
enzymatické a buněčné proliferace jsou uvedeny na příkladech níže. Předpokládá se, že sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibují také další proteinkinasy.
Inhibitory proteinkinasy podle předloženého vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být formovány do farmaceutických prostředků pro podání zvířecí nebo lidským subjektům. V dalším provedení popisuje předložený vynález farmaceutické prostředky, které jsou účinné při léčení nebo prevenci proti stavům zprostředkovaným proteinkinasami, přičemž obsahují inhibitor proteinkinasy v množství, které je dostatečné k prokazatelné inhibici aktivity proteinkinasy, a farmaceuticky přijatelný nosič. Termín „prokazatelná inhibice, jak je používán zde, se vztahuje na měřitelnou změnu aktivity mezi vzorkem obsahujícím uvedený inhibitor a vzorkem obsahujícím pouze proteinkinasu. Termín „stav zprostředkovaný ERK, jak je používán zde, se vztahuje na jakékoliv onemocnění nebo jiný škodlivý stav, při kterém ERK hraje určitou roli ERK. Tyto stavy zahrnují, ale není to nikterak limitováno, např. rakovinu, mrtvici, diabetes, hepatomegalii, kardiovaskulární onemocnění, včetně kardiomegalie,
Alzheimerovy nemoci, cystické fibrózy, virového onemocnění, autoimunní choroby, aterosklerózy, restenózy, psoriázy, alergických onemocnění, včetně astma, zánětu, neurologických poruch a onemocnění souvisejících s hormony. Termín „rakovinové onemocnění zahrnuje, ale není to nikterak limitováno, následující druhy rakovinových onemocnění: rakovinu prsu, vaječniků, čípku, prostaty, varlat, genitourinárního traktu, jícnu, hrtanu, glioblastomy, neuroblastorny, žaludku, kůže, keratoakantomy, plic, epidermoidní karcinom, karcinom velkých buněk, karcinom malých buněk, adenokarcinom plic, rakovinu kostí, tlustého střeva, adenom, rakovinu slinivky, adenokarcinom, rakovinu
««« « štítné žlázy, folikulární karcinom, nediferencovaný karcinom, papilární karcinom, seminom, melanom, sarkom, karcinom měchýře, karcinom jater a biliární karcinom, karcinom ledvin, myeloidní poruchy, lymfoidní poruchy, Hodgkinsovu nemoc, rakovinu vlasových buněk, dutiny ústní a hltanu (perorální), rtu, jazyku, jícnu, hltanu, tenkého střeva, tlustého střeva až konečníku, tlustého střeva, konečníku, mozku a centrálního nervového systému a leukémie.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou také účinné jako inhibitory příbuzných kinas. Termín „přibuné kinasy, jak je používán zde, se vztahuje na proteinkinasy mající zbytky, které jsou podobné zbytkům obklopujícím vazebné místo ERK. Bez omezení teorií přihlašovatelé spekulují nad tím, že tato inhibiční aktivita je důsledkem velmi podobné struktury aktivních míst ERK a příbuzných kinas. Srovnání sekvence ERK s jinými kinasami může být provedeno pomocí běžného softwaru, např. „bestfit od Genetics Computer Group. Tento program používá algoritmus lokální homologie popsaný Smithem a Waterman v Advances in Applied Mathematics 2; 482 (1981).
Přibuné kinasy inhibované sloučeninami podle předloženého vynálezu by mohly obsahovat zbytky, identifikované pomocí výše uvedeného standarního softwaru pro srovnání sekvence proteinu, korespondující s ERK zbytky: 131, E33, G34, A35, Y36, G37, M38, V39, A52, K54, R67, T68, E71, L75, 184, 186, 1103, Q105, D106, L107, M108, E109, Dlll, K114, D149, K151, S153, N154, L156, C166 a D167, s výslednou 80% nebo vyšší podobností. Výsledná podobnost může být stanovena pomocí standardních tabulek substituce aminokyselin, např. popsaných Dayhoffem (Dayhoff, M. O., et al., Atlas of Protein Sequence and structure, 1979) a BlosomHenikoffa (Blosum-Henikoff, S. and Henikoff, J. G., PNAS, 1992, 89: 10915-10919). Termín příbuzné kinasy také zahrnuje ty kinasy, které obsahuji zbytky s výslednou 80% nebo vyšší podobností s následujícími ERK zbytky: 131, G37,
A52, 1103, E109 a N154.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou také účinné jako inhibitory kinas z rodiny JAK. Bez omezení teorií přihlašovatelé spekulují nad tím, že tato inhibiční aktivita je důsledkem velmi podobné struktury aktivních míst ERK a JAK. Srovnání sekvence ERK a JAK může být provedeno pomocí výše uvedených standardních metod.
Z interně provedené analýzy krystalografické struktury s inhibitory vázanými na ERK bylo zjištěno, že tři aminokyselinové zbytky v aktivním místě ERK tvoří klíčové interakce vodíkových vazeb s těmito typy inhibitorů. Tyto tři aminokyselinové zbytky jsou M108, D106 a Q105. Toto aminokyselinové číslování odpovídá vstupu do databáze SwissProt pro přístup #P28482. Databáze Swiss-Prot je mezinárodní databáze obsahující sekvence příslušných proteinů vytvářená organizací European Bioinformatics Institute (EBI) sídlící v Ženevě ve Švýcarsku. Databáze má webovou adresu www.ebi.ac.uk/swissprot.
Atomy hlavního řetězce M108 a D106 a související interakce jsou běžné u všech kinas. U M108 lze nalézt donor i akceptor vodíkové vazby a u D106 akceptor vodíkové vazby přes jeho řetězec CO. Inhibitor, který by mohl vytvářet vodíkovou vazbu s jednou nebo více z těchto skupin schopných vodíkových vazeb v aktivním místě, a tím se vázat na enzym, by mohl mít inhibiční účinek.
Předpokládá se, že Q105 glutaminový zbytek hraje určitou roli v podskupině kinas, které zahrnují ERK a JAK, což bylo stanoveno na základě srovnání dat získaných z výše uvedeného softwaru. Q105 poskytuje klíčovou vodíkovou vazbu jako akceptor vedlejšího řetězce CO. Modelové experimenty ukazují, • ···· že jak ERK, tak i JAK mají donor vodíkové vazby Ht-kruhu ve vzdálenosti vodíkové vazby vůči Q105 zbytku. Díky těmto podobnostem v interakcích aktivního místa inhibují inhibitory ERK podle předloženého vynálezu také JAK. Tudíž tyto sloučeniny jsou účinné při léčení onemocnění (stavů) zprostředkovaných JAK.
Termín „onemocnění (stavy) zprostředkované JAK, jak je používán zde, se vztahuje na jakékoliv onemocnění nebo jiný zhoubný stav, ve kterém hraje určitou roli JAK. Tyto onemocnění (stavy) zahrnují, ale není to nikterak limitováno, alergická onemocnění, např. astma a atopickou dermatitidu, autoimunní choroby, např. SLE lupus a psoriázu, a stavy spojené s transplantacemi orgánů.
Sloučeniny tohoto vynálezu jsou také účinnými inhibitory kinas z rodiny JNK. Tudíž tyto sloučeniny jsou účinné při léčení onemocnění (stavů) zprostředkovaných JNK. Termín „onemocnění (stavy.) zprostředkované JNK, jak je používán zde, se vztahuje na jakékoliv onemocnění nebo jiný zhoubný stav, ve kterém hraje určitou roli JNK. Tyto onemocnění (stavy) zahrnují, ale není to nikterak limitováno, např. apoptózu řízenou neurodegenerativním onemocněním, např. Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, ALS (amyotrofní laterálni skleróza), epilepsie a záchvaty, Huntingtonova nemoc, traumatická mozková poranění, jakož i ischemická a hemoragická mrtvice, onemocnění srdce, deficity imunity, zánětlivá onemocnění, alergická onemocnění, autoimunní choroby, destrukční poruchy kostí, např. osteoporóza, proliferační onemocnění, infekční onemocnění, virová onemocnění, poruchy související se zánikem buněk a hyperplazií, včetně reperfúze/ischémie při mrtvici, srdečním záchvat a hypoxie orgánů, agregace destiček indukovaná thrombinem, chronická myeloidní leukémie (CML), revmatická
• ·#·· • ·* ·· •
• · ·· · • • · • ·
• · ·* i» · 3
» · · » * • » ® β>
* · * « t * ·
• ·· ··· »·· ·· ·· ··
artritida, astma, osteoartritida, ischémie, rakovinové onemocnění, onemocnění jater, včetně hepatické ischémie, onemocnění srdce, např. infarkt myokardu a městnavé srdeční selhání, patologické imunitní stavy týkající se aktivace Tbuněk a neurodegenerativní onemocnění.
Sloučeniny tohoto vynálezu jsou také účinnými inhibitory enzymu Aurora. Tudíž tyto sloučeniny jsou účinné při léčení onemocnění (stavů) zprostředkovaných enzymem Aurora. Termín „onemocnění (stavy) zprostředkované enzymem Aurora, jak je používán zde, se vztahuje na jakékoliv onemocnění nebo jiný zhoubný stav, ve kterém hraje určitou roli Aurora. Tyto onemocnění (stavy) zahrnují, ale není to nikterak limitováno, rakovinové onemocnění. Termín „rakovinové onemocnění, ale není to nikterak limitováno, zahrnuje následující rakovinová onemocnění: rakovinu tlustého střeva a vaječníků.
Sloučeniny tohoto vynálezu jsou také účinnými inhibitory kinas z rodiny GSK. Tudíž tyto sloučeniny jsou účinné při léčení onemocnění (stavů) zprostředkovaných GSK. Termín „onemocnění (stavy) zprostředkované GSK, jak je používán zde, se vztahuje na jakékoliv onemocnění nebo jiný zhoubný stav, ve kterém hraje určitou roli GSK. Tyto onemocnění (stavy) zahrnují, ale není to nikterak limitováno, např. diabetes, Alzheimerovu nemoc, neurodegenerativní onemocnění a poruchy CNS, např. maniodepresivní poruchy a schizofrenii.
Sloučeniny tohoto vynálezu jsou také účinnými inhibitory
Tudíž tyto sloučeniny jsou účinné při kinas z rodiny KDR.
léčení onemocnění (stavů) zprostředkovaných
KDR. Termín „onemocnění (stavy) zprostředkované KDR, jak je používán zde, se vztahuje na jakékoliv onemocnění nebo jiný zhoubný stav, ve kterém hraj e určitou roli KDR. Tyto onemocnění (stavy) zahrnují, ale není to nikterak limitováno, např.
rakovinové onemocnění, např.
rakovinu mozku, rakovinu • · · ·
genitourinárniho traktu, rakovinu lymfatického systému, rakovinu žaludku, rakovinu hrtanu, plic, pankreatu, prsou, Kaposiův sarkom a leukémii; endometriózu, benigní hypertrofii prostaty; vaskulární onemocnění, např. restenózu a aterosklerózu; autoimunní poruchy, např. revmatoidní artritidu a psoriázu; oční onemocnění, např. proliferační nebo angiogenní retinopatii a degenaraci makuly; a zánětlivá onemocnění, např. kontaktní dermatitidu, astma a zpožděné reakce hypersenzitivity.
Sloučeniny tohoto vynálezu jsou také účinnými inhibitory kinas z rodiny AKT. Tudíž tyto sloučeniny jsou účinné při léčení onemocnění (stavů) zprostředkovaných AKT. Termín „onemocnění (stavy) zprostředkované AKT, jak je používán zde, se vztahuje na jakékoliv onemocnění nebo jiný zhoubný stav, ve kterém hraje určitou roli AKT. Tyto onemocnění (stavy) zahrnují, ale není to nikterak limitováno, např. proliferační onemocnění, rakovinové onemocnění a neurodegenerativní poruchy.
Navíc sloučeniny podle předloženého farmaceuticky přijatelné deriváty nebo proléčiva vynálezu, sloučenin podle předloženého vynálezu mohou být také používány v přípravcích k léčení nebo onemocnění.
prevenci proti výše uvedeným
Η.
Termín „farmaceuticky přijatelný derivát nebo proléčivo, jak je používán jakoukoliv nebo jiný který, po buď přímo zde, se vztahuje na farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, sůl esteru derivát sloučeniny podle předloženého vynálezu, podání recipientu, je schopných vytvořit (uvolnit) nebo nepřímo sloučeninu podle předloženého vynálezu nebo aktivní metabolit nebo jeho zbytek schopný inhibice. Zejména výhodné deriváty nebo proléčiva jsou ty, jenž zvyšují • · · · »
• · ·
biologickou dostupnost sloučenin podle předloženého vynálezu po podáni těchto sloučenin savci (např. umožněním perorálního podání sloučeniny, čímž je dosaženo snadnější absorbce v krvi), nebo které zvyšují dostupnost mateřské sloučeniny do biologického kompartmentu (např. mozku nebo lymfatického systému) příbuzného s mateřskou látkou.
Farmaceuticky přijatelná proléčiva sloučenin podle předloženého vynálezu zahrnují, ale není to nikterak limitováno, estery, estery aminokyselin, fosfátové estery, soli kovů a sulfonátové estery.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle předloženého vynálezu zahrnují soli odvozené od farmaceuticky přijatelných anorganických a organických kyselin a bází. Příklady vhodných solí kyselin zahrnují acetát, adipát, alginát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, bisulfát, butyrát, citrát, kafrát, kafrsulfonát, cyklopentanpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, ethansulfonát, formiát, fumarát, glukoheptanoát, glycerofosfát, glykolát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid,
2-hydroxyethansulfonát, methansulfonát, 2-naftalensulfonát, nikotinát, palmoát, pikrát, laktát, maleát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, pivalát, propionát, salicylát, sukcinát, malonát, nitrát, fosfát, sulfát, thiokyanát, tosylát a undekanoát. Další tartrát, kyseliny, např. oxalová, zatímco sami nejsou farmaceuticky přijatelné, mohou být používány při přípravě solí, které jsou použitelné jako meziprodukty při získávání sloučenin podle předloženého vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných adiční solí s kyselinou.
Soli odvozené od příslušných bází zahrnují alkalické kovy (např. sodné nebo draselné), soli kovů alkalických zemin (např. hořečnaté) , amonné soli a N+ (Ci-4alkyl) 4 soli. Tento
vynález také předpokládá kvaternizaci jakýchkoliv dusík obsahujících skupin sloučenin uvedených v této přihlášce. Touto kvaternizaci mohou být získány produkty, které jsou rozpustné ve vodě nebo v oleji.
Farmaceuticky přijatelné nosiče, které mohou být používány v těchto farmaceutických prostředcích zahrnují, ale není to nikterak limitováno, iontoměniče, aluminu, stearát hlinitý, lecithin, proteiny v séru, např. lidský sérumalbumin, tlumicí látky, např. fosfáty, glycin, kyselina sorbová, sorbát draselný, parciální směsi glyceridu nasycených rostlinných mastných kyselin, voda, soli nebo elektrolyty, např. sulfát draselný, hydrogenfosforečnan sodný, hydrogenfosforečnan draselný, chlorid sodný, soli zinku, koloidní oxid křemičitý, křemičitan hořečnatý, polyvinylpyrrolidon, látky na bázi celulosy, polyethylenglykol, karboxymethylcelulosa sodná, polyakryláty, vosky, blokové polymery na bázi polyethylen-polyoxypropylenu, polyethylenglykol a lanolin.
/
Prostředky podle předloženého vynálezu mohou být aplikovány perorálně, parenterálně, inhalací, sprejem, místně, rektálně, nazálně, bukálně, vaginálně nebo přes implantovaný rezervoár. Termín „parenterálně, jak je používán zde, zahrnuje subkutánní, intravenózní, intramuskulární, intraartikulární, intrasynoviální, intrasternální, intratekální, intrahepatální, intralesionální a intrakraniální injekce nebo infuzní techniky. Výhodně jsou prostředky podávány perorálně, intraperitoneálně nebo intravenózně.
Sterilní injikovatelné formy prostředků tohoto vynálezu mohou být vodné nebo olej ovité suspenze. Tyto suspenze mohou být připraveny podle známých technik pomocí vhodných dispergačních nebo smáčecích a suspendačních prostředků.
• · · · • ·
Sterilní injikovatelné preparáty injikovatelné roztoky nebo suspenze nebo přijatelné ředícím roztoku roztok v 1,3-butandiolu.
Mezi být mohou také být sterilní parenterálně v netoxickém rozpouštědle, přijatelné např. jako nosiče a používána patří voda, rozpouštědla, která mohou fyziologický roztok a izotonický
Navíc sterilní, netuhnoucí oleje mohou být používány, včetně syntetických mono- nebo di-glyceridů. Mastné kyseliny, např. olejová kyselina a její glyceridové deriváty jsou použitelné při přípravě injikovatelných matricí, jelikož jsou přirozené přijatelné oleje, např. olivový olej nebo roztok chloridu sodného.
farmaceuticky ricinový olej,
Tyto olejovité ředící roztoky zejména ve svých polyoxyethylovaných formách, roztoky nebo suspenze mohou také nebo dispergátory obsahující alkohol obsahovat s dlouhým řetězcem, např.
karboxymethylcelulosu nebo podobné které jsou běžně používané při přijatelných dávek zahrnujících suspenze. Jiné běžně používané surfaktanty, např. Tweens, zesilovače dispergátory, farmaceuticky přípravě emulze a
Spans a další emulgátory nebo biologické dostupnosti, které jsou farmaceuticky přijatelných dávkovačích forem mohou být běžně používané tekutých při výrobě prostředku.
pevných, také používány pro nebo účely j iných výroby
Farmaceutické prostředky perorálně podávány v jakékoliv tohoto perorálně vynálezu mohou být přijatelné dávkovači formě, včetně, ale není to nikterak tablet, vodných suspenzí nebo použití perorální limitováno, kapslí,
V případě tablet pro zahrnují běžně používané roztoků.
nosiče laktosu a kukuřičný škrob.
Lubrikační prostředky, např.
stearát horečnatý, j sou také typicky přidávány.
Pokud jsou pro perorální použití vyžadovány složka smíchána s emulgátorem vodné suspenze, je aktivní a suspendačním prostředkem.
Pokud je třeba, mohou být také přidány určité sladidla, ochucovadla nebo barvicí látky.
být farmacetický prostředek tohoto rektálního čípku, který může být
Jako alternativa může vynálezu podáván ve formě s vhodným nedráždivým excipientem, ale tekutý při rektální připraven smícháním agens který je pevný při pokojové teplotě, teplotě, a tudíž po zavedení do konečníku roztaje a uvolní léčivo. Tyto materiály zahrnují kakaový tuk, včelí vosk a polyethylenglykoly.
Farmaceutické prostředky tohoto vynálezu mohou být podávány místně, zejména pokud záměr léčení zahrnuje oblasti nebo orgány snadno dostupné místní aplikací, včetně onemocnění očí, kůže nebo nižšího intestinálního traktu.
Vhodné místní prostředky jsou snadno připraveny pro každé z těchto oblastí nebo orgánů.
do nižšího intestinálního traktu může být
Místní podání provedeno ve formě rektálního čípku (viz výše) nebo ve formě vhodného klyzmatu.
Místně transdermální náplasti mohou být také používány.
Pro místní podání mohou připraveny ve vhodné masti být farmaceutické prostředky obsahující aktivní složku suspendovanou nebo rozpuštěnou v jednom nebo více nosičích.
Nosiče pro místní podání sloučenin podle předloženého vynálezu zahrnují, ale není to nikterak limitováno, minerální oleje, tekuté petrolátum, bílé petrolátum, propylenglykol, polyxyethylen, polyoxypropylen, emulgační vosky a vodu. Jako alternativa mohou být farmaceutické prostředky připraveny ve vhodném lotion nebo krému obsahujícím aktivní složky suspendované nebo rozpuštěné v jednom nebo více nosičích.
Vhodné nosiče zahrnují, ale není to nikterak limitováno, minerální olej, monostearát sorbitanu, polysorbát 60, • · · ·
cetylesterové vosky, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a vodu.
Pro oftalmické použiti mohou být farmaceutické prostředky připraveny ve formě mikromletých suspenzí v izotonickém, sterilním fyziologickém roztoku s upraveným pH, nebo výhodně ve formě roztoků v izotonickém, sterilním fyziologickém roztoku s upraveným pH buď s nebo bez konzervačních látek, např. benzylalkonium-chloridu. Alternativně pro oftalmické použití mohou být farmaceutické prostředky používány ve formě masti, např. petrolátum.
Farmaceutické prostředky tohoto vynálezu mohou také být podávány nazálním aerosolem nebo inhalací. Tyto prostředky jsou připraveny známými farmaceutickými technikami, které se používají při výrobě léku, a mohou být připraveny jako roztoky ve fyziologickém roztoku s použitím benzylalkoholu nebo jiných vhodných konzervačních látek, promotorů absorpce ke zvýšení biologické dostupnosti, fluorovaných uhlovodíků a/nebo jiných konvenčních solubilizačních nebo dispergačních prostředků.
Množství inhibitoru proteinkinasy podle tohoto vynálezu, které může být kombinováno s nosiči k vytvoření jednotlivé dávky bude různé v závislosti na ošetřovaném hostiteli a příslušném způsobu podání. Výhodně by měly být prostředky vyrobeny tak, aby se dávka podávaného inhibitoru pacientovi v prostředku pohybovala v rozmezí 0,01 - 100 mg inhibitoru na kg tělesné váhy denně.
Mělo by být také jasné, že specifická dávka a režim ošetření pro jakéhokoliv jednotlivého pacienta bude záviset na různých faktorech, včetně aktivity používané specifické sloučeniny, věku, tělesné váze, celkovém zdraví, pohlaví, dietě pacienta, době podání, způsob exkrece, kombinace léčiv a posouzení ošetřujícího lékaře a závažnosti jednotlivých • · · · ošetřovaných onemocnění. Množství inhibitoru bude také záviset na jednotlivém druhu sloučeniny v prostředku.
Inhibitory kinasy tohoto vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné prostředky mohou být také zabudovány do prostředků pro nanášení povlaku na implantabilní prostředky zdravotnické techniky, např. protézy, umělé záklopky, vaskulární štěpy, stenty a katétry. Vaskulární stenty byly například používány k překonání restenózy (nové zúžení cévní stěny po zranění). Nicméně pacienti používající stenty nebo jiné implantovatelné prostředky riskují vznik sraženin nebo aktivaci destiček. Těmto nežádoucím účinkům může být zabráněno nebo mohou být zmírněny předběžným nanesením povlaku na potřebný prostředek prostředkem obsahujícím inhibitor kinasy. Vhodné prostředky k nanesení povlaků a obecný způsob přípravy implantabilních prostředků s naneseným povlakem jsou popsány v patentové přihlášce US
6,099562; 5,886,026; a 5,304,121. Prostředky pro nanášení povlaků jsou typicky biologicky kompatibilní materiály na bázi polymerů, např. hydrogelový polymer, polymethyldisiloxan, polykaprolakton, polyethylenglykol, polymléčná kyselina, ethylenvinyl-acetát a jejich směsi. Prostředky pro nanášení povlaků mohou být případně dále pokryty vhodným vrchním povlakem z fluorosilikonu, polysacharidú, polyethylenglykolu, fosfolipidů nebo jejich kombinací k dosažení regulovaného uvolnění podstatných vlastností v prostředku.
Implantabilní prostředky s naneseným povlakem obsahujícím inhibitor kinasy podle předloženého vynálezu jsou dalším provedení tohoto vynálezu.
V rámci dalšího provedení popisuje předložený vynález způsoby léčení nebo prevence proti ERK-, JAK-, JNK-, Aurora-,
GSK-, KDR- nebo AKT-zprostředkovaným onemocněním nebo stavům
vyznačující se tím, že zahrnují krok, ve kterém dochází k podání jednoho z výše popsaných prostředků pacientovi. Termín „pacient, jak je používán zde, se vztahuje na savce, výhodně lidské subjekty.
Výhodně je tento způsob používán k ošetření nebo prevenci proti onemocnění (stavům) vybraným ze skupiny sestávající z rakovinových onemocnění, např. rakovina prsou, tlustého střeva, prostaty, kůže, pankreatu, mozku, genitourinárního traktu, lymfatického systému, žaludku, hrtanu a plic, včetně adenokarcinomu plic a malých buněk rakoviny plic u malých buněk, mrtvice, diabetes, hepatomegalie, kardiomegalie, kardiovaskulárních onemocnění, Alzheimerovy nemoci, cystické fibrózy a virových onemocnění nebo jakékoliv specifické onemocnění nebo porucha popsaný výše.
V závislosti na příslušném onemocnění nebo stavu, který má být ošetřen nebo proti kterému má být zavedena prevence, mohou být podány další terapeutické agens, které jsou normálně podávány k léčení nebo prevenci tohoto onemocnění (stavu), společně s inhibitory podle předloženého vynálezu. Například chemoterapeutické agens nebo jiné antiproliferační agens mohou být kombinovány s inhibitory podle předloženého vynálezu k ošetření proliferačních a rakovinových onemocnění. Příklady známých chemoterapeutických agens zahrnují, ale není to nikterak limitováno, adriamycin, dexamethason, vincristin, cyklofosfamid, fluorouracil, topotecan, taxol, interferony a deriváty platiny.
Další příklady agens s inhibitory tohoto vynálezu, které mohou být kombinovány, zahrnují, ale není to nikterak limitováno, protizánětové agens, např. kortikosteroidy, TNF blokátory,
IL-1 RA, azathioprin, cyklofosfamid a sulfasalazin; imunomodulační a imunosupresivní agens, např, cyklosporin, interferony, sulfasalazin;
takrolimus, rapamycin, mykofenolát-mofetil, kortikosteroidy, cyklofosfamid, azathioprin a neurotrofní faktory, např. inhibitory
MAO, acetylcholinesterasy, inhibitory antikonvulsanty, blokátory iontových kanálů, interferony, riluzol a agens proti
Parkinsonovy nemoci;
agens pro ošetřeni kardiovaskulárních onemocnění, beta-blokátory, inhibitory ACE, např.
diuretika, nitráty, blokátory vápenatého kanálu a statins;
kortikosteroidy, agens pro ošetření onemocněni jater, např.
cholestyramin, interferony a protivirová agens; agens k léčeni poruch krve, např. kortikosteroidy, agens proti leukémii a růstové faktory; agens k léčení diabetes, např. insulin, analoga insulinu, inhibitory aglukosidasy, biguanidy a senzibilizátory insulinu; a agens k léčení deficitu imunity, např. gamma globulin.
Tyto další agens mohou být podávány separátně, jako součást přípravku s větším počtem dávek, z prostředku obsahujícího inhibitor. Jako alternativa mohou být jako součást jednotlivých dávkovačích forem, smíchané dohromady s inhibitorem v jediném prostředku.
Následující příklady jsou zde uvedeny jako názorné provedení předloženého vynálezu a nemají nikterak limitovat rozsah vynálezu.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
2,2,2-Trichlor-l-(4-fenylacetyl-lH-pyrrol-2-yl)-ethanon (1):
V suché baňce byl smíchán fenylacetylchlorid (1 ekviv.) s 2-trichloracetylpyrrolem (1 ekviv.) v min. množství dichlormethanu (DCM). Do tohoto roztoku byl při pokojové teplotě přidán chlorid hlinitý (1 ekviv.). Po 2 hodinách byla reakční směs nanesena na sloupec silikagelu. Gradientovou elucí z systému 10% do 50% ethylacetátu v hexanech byla získána sloučenina 1 v 60% výtěžku. 1H NMR (CDC13) δ 4,0 (s, 2H) , 7,1-7,35 (m, 7H) , 9,7 (br s, NH) . Na HPLC způsobem B (viz příklad 5 níže) měla látka retenční čas 4,9 min. LC/MS (M+l) 330,2, (M-l) 328,1.
Příklad 2
Benzylamid 4-fenylacetyl-lH-pyrrol-2-karboxylová kyselina (2) :
Do roztoku sloučeniny 1 (1 ekviv.) v DMF při pokojové teplotě byl přidán benzylamin (1,2 ekviv.). Po 24 hodinách bylo rozpouštědlo odpařeno a surový produkt 2 byl bez čištění dále používán. Na HPLC způsobem B (viz příklad 5 níže) měla retenční čas 3,8 min. FIA/MS (M+l) 319,3, (M-l) 317,2.
Přiklad 3
Benzylamid 4-(3-dimethylamino-2-fenyl-akryloyl)-lH-pyrrol-2karboxylové kyseliny (3):
Do roztoku sloučeniny 2 (1 ekviv.) v THF při pokojové teplotě byl přidán (Me2N) 2CHOt-Bu (3 ekviv.). Po 24 hodinách bylo rozpouštědlo odpařeno a surový produkt 3 byl bez dalšího čištění dále používán. 1H NMR (CDC13) δ 4,4 (s, 2H), 4,8 (s,
NH), 6,8-7,4 (m, 13H).
Přiklad 4
Benzylamid 4-(4-fenyl-lH-pyrazol-3-yl)-lH-pyrrol-2karboxylové kyseliny (II-5):
Do roztoku sloučeniny 3 (1 ekviv.) v ethanolu při pokojové teplotě byl přidán hydrazinhydrát (3 ekviv.) a výsledná směs byla refluxována. Po 12 hodinách bylo rozpouštědlo odpařeno a surový produkt čištěn preparativní
HPLC (reverzní fáze; 10->90% MeCN ve vodě; 15 minut), čímž byla získána požadovaná sloučenina II-5. LC/MS (M+1) 343,3, (M-l) 341,2.
Příklad 5
Byly připraveny další sloučeniny obecného vzorce (II) v podstatě podobnými způsoby jako v příkladech .1-4 a schématu I.
Data charatekterizující tyto sloučeniny jsou uvedena v tabulce 3 níže a zahrnují LC/MS,
HPLC a XH NMR data.
Metoda označená jako „A, která byla aplikována na uvedené sloučeniny, měla následující podmínky: gradient směsi vody a MeCN, 0,1% TFA (95:5—>0:100) po dobu 22 minut při průtoku 1 ml/min a 214 nm. Metoda označená jako „B, která byla aplikována na uvedené sloučeniny, měla následující podmínky: gradient směsi vody a MeCN, 0,1% TFA (90 :10—>0:100) po dobu 8 minut při průtoku 1 ml/min a 214 nm. Při každém ze způsobů A a B byl používán sloupec YMC ODS-AQ 55 120A s velikostí 3,0 x 150 mm. Termín ,,Tret(min) označuje retenční čas v minutách související s používanou sloučeninou a označenou metodou HPLC.
Tam, kde to bylo možné, je také uvedeno v tabulce 3 1H NMR, přičemž „Y označuje 4H NMR údaje, které bylo možné změřit a odpovídaly příslušné struktuře. Čísla sloučenin odpovídají číslům sloučenin uvedeným v tabulce 1.
Tabulka 3
Jednotlivé údaje pro vybrané sloučeniny
Číslo sloučeniny M+l M-l Metoda HPLC I ret (min) LH NMR
11-41 407,4 405,4 A 8,6 Y
11-42 560,2 558,1 A 9,5 —
11-43 - - A 10,5
11-44 530,3 528,2 A 6, 3 —
11-45 - - A 00 Oč —
11-46 - - A 10,6 —
11-50 377,4 - A 10,1 Y
11-52 530,2 528,2 A 10,3 -
11-53 378,4 376, 3 A 7,4 Y
11-56 490,2 488,1 A 10,8
11-58 - - A 10, 46 -
11-59 - - A 9,1 -
11-63 361,4 359, 3 A 9,5 Y
11-65 - - A 10,0 -
11-67 378,4 376, 3 A 7,4 Y
11-72 451,5 449, 1 A 10,15 Y
11-80 374,4 372,3 A 6, 6
11-83 435,3 433,4 A 10,3 -
11-85 - - A 10, 6
11-86 A 9,3 -
11-88 380,4 378,3 A 6,9 -
11-89 - - A 10,5 -
11-91 - - A 9,6 -
11-92 377,4 375, 3 A 10,2 Y
11-94 - - A 9,0 -
11-97 342,1 - B 3,8 Y
11-98 380,4 378,3 A 6,7 -
11-102 - - A 10,3 -
Číslo sloučeniny M+l M-l Metoda HPLC Tret (min) 4H NMR
11-103 - - A 10, 6 —
11-105 - - A 9,3 —
11-109 — — A 7,9 —
11-110 - - A 10,3 -
11-111 361,4 359,3 A 9,4 Y
11-113 - - A 10, 6 —
11-116 380,2 378,4 A 6, 9 —
11-117 373,4 - A 9,0 Y
11-119 362,4 371,4 A 6, 5 -
11-120 373,4 371,4 A 8,2 —
11-122 - - A 10,8
11-123 - - A 11,4 -
11-126 - - A 10,2
11-128 - - A 10, 9
11-130 - - A 7,4 -
11-133 - - A 9,5 —
11-134 306,1 - B 3, 5 Y
11-135 353,4 351,4 A 7,7 -
11-137 313,3 311,2 A 6,4 Y
11-141 380,4 378,3 A 6,7
11-143 280,1 - B 3,3 Y
11-144 336, 4 - B 3,5 -
11-145 373,4 - B 2,8 -
11-146 - - A 10,5
11-147 362,4 - B 3, 5 -
11-148 327,3 325,2 A 9,2 Y
11-149 332,4 - B 3, 5 -
11-150 322,4 - B 3,2 -
11-151 316,2 314,2 A 10, 3 Y
Číslo sloučeniny M+l M-l Metoda HPLC T ret (min) TH NMR
11-152 - - A 6, 6 —
11-153 323,4 - B 2,3 —
11-154 343,4 - B 2,8 —
11-158 294,3 - B 3,4 —
11-159 335,4 - B 2,7 —
11-161 389, 3 387,2 A 8,9 -
11-162 300,3 298,2 A 9,5 Y
11-163 366,5 364,4 B 6, 0 -
11-164 297,3 - A 5,1 Y
11-165 322,3 325,2 A 9,7 Y
11-167 316,2 314,2 A 10,0 Y
11-168 312,3 310,2 A co Y
11-169 281,1 - B 3,9 Y
11-170 312,3 310,2 A 9,1 Y
11-171 300,3 298,2 A 9,4 Y
11-172 297,3 295,7 A 5,5 Y
11-174 449, 3 447,2 A 12,5 Y
11-175 477,3 475,3 A 14,0 Y
11-176 374,4 372,4 A 6, 3 -
11-178 362,4 360, 0 A 6, 6 -
11-179 374,4 372,4 A 6, 3 -
11-180 404,4 402,4 A 6,4 -
11-181 380,2 378,3 A 6,7 -
11-182 355,4 353,4 A 7,7 -
11-183 367,4 365,4 A 7,4
11-184 355, 4 353, 4 A 7,9, -
11-185 367,4 365, 3 A 7,5 -
11-186 397,4 395,4 A 7,1 -
11-187 373,4 371,4 A O co -
Číslo sloučeniny M+l M-l Metoda HPLC Tret (min) 1H NMR
11-188 373,4 371,4 A 7,9 -
11-189 382,4 380,4 A 6, 9 —
11-190 394,4 392,4 A 6,7 —
11-191 382,4 380,4 A 7,0 -
11-192 394,5 392,4 A 6,7 —
11-193 424,4 422,4 A 6, 4 -
11-194 400,4 398,4 A 7,3 -
11-195 400,4 398,4 A t—! r- -
11-196 400,4 398,4 A 7,2 —
11-197 341, 3 339,2 A 7,5 -
11-198 353, 4 351,4 A 7,1 -
11-199 341,3 339,2 A 7,6 -
11-200 383,4 381,4 A 6,9 -
11-201 359, 4 357,4 A CO o -
11-202 359, 4 357,4 A 7,8 -
11-203 359,4 357,4 A 7,7 -
11-204 354,4 352,4 A 6,2 -
11=205 366, 4 364,4 A 5,9 -
11-206 354,4 352,4 A 5, 6 -
11-207 396, 4 394,4 A 5,9 -
11-208 372,4 370,4 A 6,7 -
11-209 372,4 370,4 A 6, 5 -
11-210 372,4 370,4 A 6,4 -
11-237 - - A 9,8 -
11-238 - - A 11,6 -
11-239 - - A 11,3 -
11-240 - — A 7,5 -
11-241 - - A 12,0 -
11-242 - - A 11,7 -
• 4
Číslo sloučeniny M+l M-l Metoda HPLC 1 ret (min) ΤΗ NMR
11-243 - - A 11, 6 —
11-244 389,4 387,3 A 10,2 —
11-245 - - A 10,6 —
11-246 365,4 363, 4 A 7,5
11-247 - - A 7,2 —
11-248 - A CO ! o —
11-249 - - A Γ 7,7 -
11-267 - - A 10,7 -
11-268 - A 10,0 -
11-269 - A 12,2 -
11-270 - - A 12,3 -
11-271 - — A 9,3 -
11-272 - A 12,7 -
11-273 - - A 12,7 -
11-274 - - A 3,8 -
11-275 — - A 10,3 -
11-276 - - A co -
11-277 - - A 10, 6 -
11-278 - - A 12,8
11-279 - - A 11, 4 -
11-280 - A 7,9 -
11-281 - - A 11, 5 -
11-282 - - A 8,6 -
11-283 - - A CO 4^
11-284 - - A 12,2 -
11-290 - - A 11,4 -
11-291 - - A 9,7 -
11-292 - - A 9,1 -
11-293 481,3 479,3 A 8,3 -
··· « * « ·
Číslo sloučeniny M+l M-l Metoda HPLC Tret (min) 7Η NMR
11-294 455, 4 453,3 A 6, 9 -
11-295 - - A 7,5 -
11-296 - - A 8,9 -
11-298 353,4 - g 2,8 -
11-299 421,3 423,2 A 10,1 -
Přiklad 6
Testy inhibice ERK
Sloučeniny byly testovány na inhibici ERK2 spektrofotometrickou detekcí kopulovaného enzymu (Fox et al. (1998) Protein Sci 7, 2249). Při těchto testech byla inkubována fixovaná koncentrace aktivované ERK2 (10 nM) o různých koncentracích sloučenin v DMSO (2,5 %) po dobu 10 minut při teplotě 30°C v 0,1 M HEPES pufru, pH 7,5, obsahujícím 10 mM MgCl2, 2,5 mM f osf oenolpyruvátu, 200 μΜ NADH, 150 μg/ml pyruvátkinasy, 50 μg/ml laktátdehydrogenasy a 200 μΜ erktidpeptidu. Reakce byla iniciována přidáním 65 μΜ ATP. Byla sledována míra snížení absorbance při 340 nM. Z rychlostních údajů byla stanovena hodnota IC50 jako funkce koncentrace inhibitoru.
Tabulka 4 ukazuje výsledné aktivity vybraných sloučeniny tohoto vynálezu při testech inhibice ERK2. Čísla sloučenin odpovídají číslům sloučenin v tabulce 1. Sloučeniny mající aktivitu označenou jako „A” poskytují hodnotu Ki pod 1 mikromolem; sloučeniny mající aktivitu označenou jako „B poskytují hodnotu K± mezi 1 až 5 mikromoly; a sloučeniny • »··· mající aktivitu označenou jako „C poskytují hodnotu K± větší než 5 mikromol.
Tabulka 4
Inhibiční aktivita vůči ERK2 vybraných sloučenin
Číslo sloučeniny Aktivita Číslo sloučeniny Aktivita Číslo sloučeniny Aktivita
II-l A II-2 C II-3 A
II-4 A II-5 A II-6 A
II-7 C II-8 C II-9 C
11-10 C 11-11 C 11-12 C
11-13 A 11-14 C 11-16 C
11-17 C 11-18 A 11-19 A
11-20 A 11-21 C 11-22 A
11-23 A 11-24 A 11-25 C
11-26 A 11-27 A 11-28 A
11-29 C 11-30 A 11-31 C
IL-39 A 11-40 A 11-41 A
11-42 A 11-43 A 11-44 A
11-45 A 11-46 A 11-47 A
11-48 A 11-49 A 11-50 A
11-51 A 11-52 A 11-53 A
11-54 A 11-55 A 11-56 A
11-57 A 11-58 A 11-59 A
11-60 A 11-61 A 11-62 A
11-63 A 11-64 A 11-65 A
11-66 A 11-67 A 11-68 A
11-69 A 11-70 A 11-71 A
11-72 A 11-73 A 11-74 A
11-75 A 11-76 A 11-77 A
Číslo sloučeniny Aktivita Číslo sloučeniny Aktivita Číslo sloučeniny Aktivita
11-78 A 11-79 A 11-80 A
11-81 A 11-82 A 11-83 A
11-84 A 11-85 A 11-86 A
11-87 A 11-88 A 11-89 A
11-90 A 11-91 A 11-92 A
11-93 A 11-94 A 11-95 A
11-96 A 11-97 A 11-98 A
11-99 A 11-100 A 11-101 A
11-102 A 11-103 A 11-104 A
11-105 A 11-106 A 11-107 A
11-108 A 11-109 A 11-110 A
11-111 A 11-112 A 11-113 A
11-114 A 11-115 A 11-116 B
11-117 B 11-118 B 11-119 B
11-120 B 11-121 B 11-122 B
11-123 B 11-124 B 11-125 B
11-126 B 11-127 g 11-128 B
11-129 B 11-130 B 11-131 B
11-132 B 11-133 B 11-134 B
11-135 B 11-136 B 11-137 B
11-138 B 11-139 B 11-140 B
11-141 B 11-142 B 11-143 B
11-144 B 11-145 B 11-146 B
11-147 B 11-148 B 11-149 B
11-150 B 11-151 B 11-152 B
11-153 B 11-154 B 11-155 B
11-156 B 11-157 B 11-158 B
11-159 B 11-160 B 11-161
11-162 C 11-163 C 11-164 C
Číslo sloučeniny Aktivita Číslo sloučeniny Aktivita Číslo sloučeniny Aktivita
11-165 C 11-166 C 11-167 C
11-168 C 11-169 C 11-170 C
11-171 C 11-172 C 11-285 B
11-286 C 11-287 C 11-288 B
11-289 C 11-290 B 11-291 C
11-292 C 11-293 C 11-294 C
11-295 C 11-296 C 11-297 C
11-298 C 11-299 C
Příklad 7
Testy na inhibici ERK2 stanovením buněčné proliferace
Sloučeniny byly testovány na inhibici ERK2 stanovením buněčné proliferace. Při těchto testech bylo připraveno kompletní médium přidáním 10% fetálního bovinního séra a roztoku směsi penicillinu a streptomycinu do RPMI 1640 média (JRH Biosciences). Rakovinové buňky tlustého střeva (buněčná linie HT-29) byla přidána do každé z 84 jamek z 96-jamkové destičky při očkovací hustotě 10 000 buněk/jamka/ 150 μΐ. Buňky se nechaly přichytit na destičku inkubací při teplotě 37°C po dobu 2 hodin. Roztok testované sloučeniny byl připraven v kompletním médiu sérií zředění, čímž byly získány následující koncentrace: 20 μΜ, 6,7 μΜ, 2,2 μΜ, 0,74 μΜ, 0,25 μΜ a 0,08 μΜ. Roztok testované sloučeniny (50 μΐ) byl přidán
do každé ze 72 jamek obsahujících buňky. Do dvanácti
zbývajících jamek, které obsahovaly buňky, bylo přidáno pouze
kompletní médium (200 μΐ), čímž byla získána kontrolní
skupina k měření maximální proliferace. Do zbývajících
• · · ·
- 64 dvanácti prázdných jamek bylo přidáno kompletní médium, čímž bylo získáno kontrolní skupina s nosičem kvůli měření pozadí. Destičky byly inkubovány při teplotě 37°C po dobu 3 dnů. Zásobní roztok 3H-thymidinu (1 mCi/ml, New England Nuclear, Boston, MA) byl zředěn na 20 pCi/ml v RPMI médiu, pak 20 μΐ tohoto roztoku bylo přidáno do každé jamky. Destičky byly dále inkubovány při teplotě 37°C po dobu 8 hodin, pak sebrány a analyzovány na absorpci 3H-thymidinu pomocí tekutého scintilačního počítače.
Vybrané sloučeniny tohoto vynálezu, které inhibovaly ERK při stanovení buněčné proliferace tlustého střeva s hodnotou IC50 menší než 10 μΜ, zahrnují: 11-43, 11-48 a 11-45.
Přiklad 8
Testy inhibice JAK
Inhibice JAK sloučeninami může být stanovena metodou, která je popsána G. R. Brownem, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, vol. 10, 575-579. Do destiček Maxisorb, které byly předem koutovány při teplotě 4°C pomocí Póly (Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 a promývány fyziologickým roztokem tlumeným fosfátem 0,05% a Tweenem (PBST), byly přidány 2 μΜ ATP, 5mM MgCl2 a roztok sloučeniny v DMSO. Reakce byla nastartována s enzymem JAK a destičky byly inkubovány po dobu 60 minut při teplotě 30°C. Destičky pak byly promývány PBST, 100 μΐ HRPkonjugované protilátky 4G10, a znovu byly inkubovány po dobu 90 minut při teplotě 30°C, promývány PBST, bylo přidáno 100 μΐ roztoku TMB, pak byly destičky inkubovány dalších 30 minut při teplotě 30°C. K zastavení reakce byla přidána kyselina sírová (100 μΐ 1M) a destičky byly detekovány při 450 nM k zjištění optických hustot a stanovení hodnot IC50.
• · · ·
Příklad 9
Stanoveni inhibice JNK
Následujícím způsobem byl proveden screening sloučenin k stanovení schopnosti inhibovat JNK. Přitom bylo použito spektrofotometrického stanovení kopulovaného enzymu. Do roztoku zásobního pufru určeného k testování, který obsahoval 0,1 M HEPES pufr (pH 7,5), 10 mM MgCl2, 2,5 mM fosfoenolpyruvátu, 200 μΜ NADH, 150 μς/ηιΐ pyruvátkinasy, 50 pg/ml laktátdehydrogenasy a 200 μΜ EGF receptorového peptidu (o sekvenci KRELVEPLTPSGEAPNOQALLR), byly přidány různé koncentrace sloučenin v DMSO a pevné koncentrace (10 nM) aktivované JNK. Výsledná směs byla inkubována při teplotě 30°C po dobu 10 minut, pak byla reakce iniciována přidáním 10 μΜ ATP. Snížení absorbance při 340 nM měřené za teploty 30°C bylo monitorováno jako funkce času a výsledná data byla sestavena jako kinetický model kompetitivní inhibice k stanovení hodnoty Kj_.
Tabulka 5 ukazuje výsledné aktivity vybraných sloučeniny podle předloženého vynálezu při stanovení inhibice JNK. Čísla sloučenin odpovídají číslům sloučenin v tabulce 1. Sloučeniny mající aktivitu označenou jako „A poskytují hodnotu Kj pod 1 mikromolem; sloučeniny mající aktivitu označenou jako „B poskytují hodnotu Kí mezi 1 až 5 mikromoly; a sloučeniny mající aktivitu označenou jako „C poskytují hodnotu K± větší než 5 mikromol.
Tabulka 5
Inhibiční aktivita vůči JNK vybraných sloučenin
Číslo sloučeniny Aktivita Číslo sloučeniny Aktivita
11-39 B 11-48 A
11-40 A 11-51 B
11-43 A 11-55 A
11-46 A 11-104 B
11-47 B 11-112 C
Přiklad 10
Stanoveni inhibice enzymu Aurora
Následujícím způsobem byl proveden screening sloučenin k stanovení schopnosti inhibovat enzym Aurora. Přitom bylo použito standardního stanovení kopulovaného enzymu. Do roztoku zásobního pufru určeného k testování, který obsahoval 0,1 M HEPES pufr (pH 7,5), 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 2,5 mM fosfoenolpyruvátu, 300 μΜ NADH, 30 μg/ml pyruvátkinasy, 10 pg/ml laktátdehydrogenasy, 40μΜ ATP a 800 μΜ peptidu (o sekvenci LRRASLG, Američan Peptide, Sunnyvale, CA), byl přidán 30 μΜ roztoku sloučeniny v DMSO a výsledná směs byla inkubována při teplotě 30°C po dobu 10 minut, pak byla reakce iniciována přidáním 10 μΐ 70 nM enzymu Aurora a 1 mM DTT. Jednotlivé reakční rychlosti byly získány z měření absorbance při 340 nM měřené za teploty 30°C po dobu 5 minut na zařízení BioRad Ultramark (Hercules, CA) k měření údajů z destiček. Hodnota IC50 byla stanovena z rychlostních údajů jako jako funkce koncentrace inhibitoru.
Tabulka 6 ukazuje výsledné aktivity vybraných sloučeniny podle předloženého vynálezu při stanovení inhibice enzymu • · · · • ·
Aurora. Čísla sloučenin odpovídají číslům sloučenin v tabulce 1. Sloučeniny mající aktivitu označenou jako „A poskytují hodnotu Ki pod 5 mikromoly; sloučeniny mající aktivitu označenou jako „B poskytují hodnotu K± mezi 5 až 10 mikromoly; a sloučeniny mající aktivitu označenou jako „C poskytují hodnotu Ki větší než 10 mikromol.
Tabulka 6
Inhibiční aktivita vůči enzymu Aurora2 vybraných sloučenin
Číslo sloučeniny Aktivita Číslo sloučeniny Aktivita Číslo sloučeniny Aktivita
11-48 A 11-89 A •11-211 B
11-51 B 11-93 A 11-212 B
11-54 B 11-98 B 11-213 B
11-57 A 11-99 A 11-214 B
11-61 A 11-101 A 11-215 B
11-64 A 11-103 B 11-216 B
11-66 B 11-106 B 11-218 B
11-70 B 11-108 B 11-228 A
11-72 B 11-112 A 11-252 B
11-76 A 11-113 A 11-254 A
11-77 A 11-114 A 11-255 B
11-80 C 11-115 A 11-258 C
11-81 A 11-141 A 11-259 B
11-82 A 11-142 A 11-260 C
11-85 B 11-181 B 11-262 B
11-88 B 11-188 C 11-266 B
Příklad 11
Stanovení inhibice enzymu GSK-3
Následujícím způsobem byl proveden screening sloučenin k stanovení schopnosti inhibovat glykogen-synthaskinasu 3 (GSK3) . Přitom bylo použito standardního stanovení kopulovaného enzymu (Fox et al (1998) Protein Sci 7, 2249). Do roztoku zásobního pufru určeného k testování, který obsahoval 0,1 M HEPES pufr (pH 7,5), 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 2,5 mM f osf oenolpyruvátu, 300 μΜ NADH, 1 mM DTT, 30 μρ/πιΐ pyruvátkinasy, 10 μg/ml laktátdehydrogenasy, 300 μΜ peptidu (o sekvenci HSSPHQp-SEDEEE, Američan Peptide, Sunnyvale, CA) a 60 nM GSK-3, byl přidán 30 μΜ roztoku sloučeniny v DMSO a výsledná směs byla inkubována při teplotě 30°C po dobu 5 minut, pak byla reakce iniciována přidáním 10 μΜ ATP. Jednotlivé reakční rychlosti byly získány z měření absorbance při 340 nM měřené za teploty 30°C po dobu 5 minut na zařízení Molecular Devices (Sunnyvale, CA) k měření údajů z destiček. Hodnota IC50 byla stanovena z rychlostních údajů jako funkce koncentrace inhibitoru.
Tabulka 7 ukazuje výsledné aktivity vybraných sloučeniny podle předloženého vynálezu při stanovení inhibice enzymu GSK-3. Čísla sloučenin odpovídají číslům sloučenin v tabulce 1. Sloučeniny mající aktivitu označenou jako „A poskytují hodnotu Ki pod 10 mikromoly; sloučeniny mající aktivitu označenou jako „B poskytují hodnotu mezí 10 až 20 mikromoly; a sloučeniny mající aktivitu označenou jako „C poskytují hodnotu K± větší než 20 mikromol.
Tabulka 7
Inhibiční aktivita vůči enzymu GSK-3 vybraných sloučenin
Číslo sloučeniny Aktivita Číslo sloučeniny Aktivita Číslo sloučeniny Aktivita
11-89 C 11-115 C 11-263 A
11-93 C 11-127 B 11-271 A
11-94 C 11-199 C 11-278 A
11-99 A 11-214 C - —
11-108 B 11-227 B - —
Přiklad 12
Stanoveni inhibice enzymu KDR
Následujícím způsobem byl proveden screening sloučenin k stanovení schopnosti inhibovat KDR. Přitom bylo použito standardního stanovení kopulovaného enzymu (Fox et al (1998) Protein Sci 7, 2249). Testy byly prováděny ve směsi 200 mM HEPES pufru (pH 7,5), 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 1 mM DTT a 1,5% DMSO. Konečné koncentrace substrátu při prováděných testech byly 300 μΜ ATP (Sigma Chemicals) a 10 μΜ póly E4Y (Sigma). Testy byly prováděny při teplotě 37°C a 30 nM KDR. Konečné koncentrace složek systému kopulovaného enzymu byly 2,5 mM fosfoenolpyruvátu, 200 μΜ NADH, 30 μg/ml pyruvátkinasy a 10 μg/ml laktátdehydrogenasy.
Roztoku zásobního pufru potřebný k prováděným testům byl připraven ze všech výše uvedených činidel s výjimkou ATP a dané testované sloučeniny. 177 μΐ zásobního roztoku bylo naneseno do 96 jamek a bylo přidáno 3 μΐ 2 mM DMSO roztoku obsahujícího testovanou sloučeninu (konečná koncentrace 30 μΜ) . Destička byla předem inkubována po dobu 10 minut při teplotě 37°C a reakce byla iniciována přidáním 20 μΐ ATP (konečná koncentrace 300 μΜ) . Reakční rychlosti byly získány
ΊΟ pomoci zařízení Molecular Devices (Sunnyvale, CA) k měření údajů z destiček. Měření bylo prováděno za teploty 30°C po dobu 5 minut. Sloučeniny vykazující větší než 50% inhibici oproti standardu obsahujícího testovací směs a DMSO bez testované sloučeniny byly titrovány k stanovení hodnot IC50.
Vybrané sloučeniny tohoto vynálezu, které inhibuji KDR o koncentraci 2 μΜ ve výše uvedených testech s procentuální inhibici větší než 40%, zahrnují: 11-43, 11-48, 11-304 a II305.
Přiklad 13
Stanovení inhibice enzymu AKT
Následujícím způsobem byl proveden screening sloučenin k stanovení schopnosti inhibovat AKT. Přitom bylo použito standardního stanovení kopulovaného enzymu (Fox et al (1998) Protein Sci 7, 2249). Testy byly prováděny ve směsi 100 mM HEPES pufru (pH 7,5), 10 mM MgC12, 25 mM NaCl, 1 mM DTT a 1,5% DMSO. Konečné koncentrace substrátu při prováděných testech byly 170 μΜ ATP (Sigma Chemicals) a 200 μΜ peptidu (RPRAATF, Američan Peptide, Sunnyvale, CA). Testy byly prováděny při teplotě 30°C a 45 nM AKT. Konečné koncentrace složek systému kopulovaného enzymu byly 2,5 mM fosfoenolpyruvátu, 300 μΜ NADH, 30 gg/ml pyruvátkinasy a 10 μg/ml laktátdehydrogenasy.
Roztok zásobního pufru potřebný k prováděným testům byl připraven ze všech výše uvedených činidel s výjimkou AKT, DTT a dané testované sloučeniny. 56 μΐ zásobního roztoku bylo naneseno do 384 jamek a bylo přidáno 1 μΐ 2 mM DMSO obsahujícího testovanou sloučeninu (konečná koncentrace 30 μΜ) . Destička byla předem inkubována po dobu 10 minut při teplotě 30°C a reakce byla iniciována přidáním 10 μΐ enzymu (konečná koncentrace 45 nM) a 1 mM DTT. Reakční rychlosti byly získány pomocí zařízení BioRad Ultramark (Hercules, CA) k měření údajů z destiček. Měření bylo prováděno za teploty 30°C po dobu 5 minut. Sloučeniny vykazující větší než 50% inhibici oproti standardu obsahujícího testovací směs a DMSO bez testované sloučeniny byly titrovány k stanovení hodnot IC50.
Vybrané sloučeniny tohoto vynálezu, které inhibují AKT, zahrnují: 11-89, 11-94 a 11-305.
Zatímco bylo popsáno mnoho provedení tohoto vynálezu, je zcela zřejmé, že zde uvedené základní příklady mohou být pozměněny, čímž by byla získána další provedení, která určitým způsobem využívají sloučeniny a způsoby tohoto vynálezu. Proto je pochopitelné, že rozsah předloženého vynálezu bude definován v přiložených patentových nárocích lépe než ve specifických provedeních, která jsou ovlivněna uvedeným příkladem.

Claims (14)

  1. Patentové nároky
    1. Sloučenina mající obecný vzorec (I) nebo její farmaceuticky přijatelné deriváty nebo proléčiva, kde substituent R1 je vybrán ze skupiny sestávající z R, halogenu, N(R8)
  2. 2, OR, NRCOR, NRCON(R8)2, CON(R8)2, SO2R, NRSO2R nebo SO2N(R8)2;
    T je vybráno ze skupiny sestávající z valenční vazby nebo linkeru substituent R je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z atomu vodíku nebo případně substituované alifatické skupiny mající 1 až 6 atomů uhlíku;
    substituent R2 je vybrán ze skupiny sestávající z atomu *
    vodíku, CN, halogenu, arylové, aralkylové, heteroarylové, » heterocyklylové skupiny, případně substituovaného acyklického alifatického řetězce majícího 1 až 6 atomů uhlíku nebo případně substituované cyklické alifatické skupiny mající 4 až 10 atomů uhlíku;
    >· substituent R3 je vybrán ze skupiny sestávající z R, OH, OR,
    N(R8)2, halogenu nebo CN;
    Q je váleční vazba, skupina J nebo případně substituovaný alkylidenový řetězec mající 1 až 6 atomů uhlíku, kde až 2 nesousední atomy uhlíku alkylidenového řetězce jsou každý případně a nezávisle nahrazeny skupinou J;
    J je vybráno ze skupiny sestávající z -C(=0)-, -CO2-,
    -C(O)C(O)-NRCONR8-, -N(R)N(R8)-, -C(=O)NR8-, -NRC(=O)-, -0, -S-, -S0-, -so2-, -N(R)O-, -ON(R8)-, -OC (=0) N (R8)-,
    -N(R)COO-, -SO2N(R8)-, -N(R)SO2- nebo -N(R8)-;
    substituent R4 je vybrán ze skupiny sestávající z -R8, -R5,
    -NH2, -NHR5, -N(R5)2 nebo -NR5 (CH2) YN (R5) 2, každý substituent R5 je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z R6, R7, - (CH2) yCH (R6) (R7) , -(CH2)yR6,
    - (CH2) yCH (R6) a - (CH2) yCH (R7) 2 nebo -(CH2)yR7;
    index y je 0-6;
    každý substituent R6 je případně substituován skupinou nezávisle vybranou ze skupiny sestávající z alifatické, arylové, aralkylové, aralkoxy, heteroarylové, heteroarylalkylové, heteroarylalkoxy, heterocyklylové, heterocyklylalkylové nebo heterocyklylalkoxy skupiny;
    každý substituent R7 je nezávisle vybrán z případně substituované hydroxyalkylové, alkoxyalkylové, aryloxyalkylové nebo alkoxykarbonylové skupiny;
    každý substituent R8 je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z R nebo dvou substituentů R8 na stejném atomu dusíku spojených dohromady případně tvořících 4- až 8-členný, nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh mající 1 až 3 heteroatomy;
    a každý vhodný atom dusíku v kruhu je případně substituován skupinou vybranou z R, NR2, COR, C02 (případně substituované alkylové skupiny mající 1 až 6 atomů uhlíku), S02 (případně substituované alkylové skupiny mající 1 až 6 atomů uhlíku), CONR2 a SO2NR2; za předpokladu, že QR4 je jiné než CON(CH3)2, pokud substituenty R1 a R3 jsou každý atom vodíku, a pokud TR2 je nesubstituovaný fenylový kruh připojený v poloze 4 pyrazolového kruhu.
    • ·
    74 2.
    Sloučenina podle nároku 1 mající obecný vzorec (II) nebo její farmaceuticky přijatelné deriváty nebo proléčiva.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2 mající jeden nebo více z následujících rysů:
    (a) Q je —CO—, -C02- nebo -CONH-; (b) T je váleční vazba; (c) substituent R1 je atom vodíku nebo NHR; (d) substituent R2 je případně substituovaný arylový kruh; (c) substituent R3 je atom vodíku; (e) substituent R4 je vybrán ze skupiny sestávající z R5, -NHR5, -N(R5)2, -NR5R6, -NHCHR5R6 nebo -NHCH2R5; nebo (f) substituent R5 je případně substituovaná skupina vybraná z arylové, aralkylové, heteroarylové, heteroarylalkylové, heterocyklylové, heterocyklylalkylové skupiny, (CH2)yR6, (CH2)yR7 nebo (CH2)YCH(R6) (R7) .
    Sloučenina podle nároku 3 mající obecný vzorec (II-A) nebo její farmaceuticky přijatelné deriváty nebo proléčiva.
    5.
    Sloučenina podle nároku 4 mající následující rysy (a) T je váleční vazba; (b) substituent R2 je případně substituovaný arylový kruh; (c) substituent R4 je vybrán ze skupiny sestávající z R5, -NHR5, -N(R5)2/ ~NR5R6, -NHCHR5R6 nebo -NHCH2R5; a (d) substituent R5 je případně substituovaná skupina vybraná z arylové, aralkylové, heteroarylové, heteroarylalkylové, heterocyklylové, heterocyklylalkylové skupiny, (CH2)YR6, (CH2)YR7nebo (CH2) YCH (R6) (R7) .
  4. 6. Sloučenina podle nároku 1, kde daná sloučenina je vybrána ze sloučenin uvedených v tabulce 1, přičemž daná sloučenina je jiná než sloučenina číslo 1.
  5. 7. Sloučenina podle nároku 1 mající obecný vzorec (II-B) (II-B) nebo její farmaceuticky přijatelné deriváty nebo proléčiva.
  6. 8. Sloučenina podle nároku 7 mající jeden nebo více z následujících rysů:
    (a) T je váleční vazba; (b) substituent R2 je případně substituovaný arylový kruh; (c) substituent R4 je vybrán ze skupiny sestávající z R5, -NHR5, -N(R5)2, -NR5R6, -NHCHR5R6 nebo -NHCH2R5; nebo (d) substituent R5 je případně substituovaná skupina vybraná z arylové, aralkylové, heteroarylové, heteroarylalkylové, heterocyklylové, heterocyklylalkylové skupiny, (CH2)YR6, (CH2)YR7 nebo (CH2)YCH(R6) (R7) .
    9. Sloučenina podle nároku 1, kde uvedená sloučenina je vybrána z tabulky 2. 1 10. Prostředek, vyznačuj ící s e tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 v množství,
    které je dostatečné k prokazatelné inhibici aktivity proteinkinasy, uvedená proteinkinasa je vybrána z jedné nebo více ERK, JAK, JNK, Aurora, GSK, KDR, AKT nebo příbuzných proteinkinas; a farmaceuticky přijatelný nosič.
  7. 11. Prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina je připravena farmaceuticky přijatelným způsobem vzhledem k podání pacientovi.
  8. 12. Prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že dále obsahuje terapeutický agens buď jako součást formy s více dávkami společně s uvedenou sloučeninou anebo jako oddělená dávkovači forma.
  9. 13. Způsob inhibice aktivity proteinkinasy v biologickém vzorku, kde uvedená proteinkinasa je vybrána ze skupiny sestávající z ERK, JAK, JNK, Aurora, GSK, KDR, AKT nebo příbuzných proteinkinas;, vyznačující se tím, že zahrnuje krok, ve kterém dochází ke kontaktu uvedeného vzorku se sloučeninou podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9.
  10. 14. Způsob ošetření onemocnění u pacienta zprostředkovaného proteinkinasou, kde uvedená proteinkinasa je vybrána ze skupiny sestávající z ERK, JAK, JNK, Aurora, GSK, KDR, AKT nebo příbuzných proteinkinas, vyznačující se tím, že zahrnuje krok, ve kterém dochází k podání prostředku podle nároku 11.
  11. 15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že zahrnuje další krok podání terapeutického agens uvedenému pacientovi buď jako součást formy s více dávkami a uvedené sloučeniny anebo jako oddělená dávkovači forma.
  12. 16. Způsob ošetření onemocnění u pacienta, kde uvedené onemocnění je vybráno ze skupiny sestávající z rakovinového onemocnění, mrtvice, diabetes, hepatomegalie, kardiovaskulárního onemocnění, Alzheimerovy nemoci, cystické fibrózy, virového onemocnění, autoimunních chorob, atherosklerózy, restenózy, psoriázy, alergických onemocněni, zánětu, neurologických onemocnění, onemocnění souvisejících s hormony, onemocnění spojená s transplantací orgánů, deficitu imunity, destrukčních poruch kostí, proliferačních onemocnění, infekčních onemocnění, poruch souvisejících se zánikem buněk, agregace destiček indukované thrombinem, chronické myeloidní leukémie (CML), onemocnění jater, patologických imunitních stavů zahrnujících aktivaci T-buněk, nebo poruch CNS, vyznačující se tím, že zahrnuje krok,
    ve kterém dochází k podání prostředku podle nároku 10. • 17. Způsob podle nároku 16, kde onemocnění je rakovinové onemocnění. s 18. Způsob podle nároku 17, kde onemocnění je rakovinové • onemocnění vybrané ze skupiny sestávající se z rakovinu prsu;
    vaječníků; čípku; prostaty; varlat; genitourinárního traktu; jícnu; hrtanu; glioblastomy; neuroblastomy; žaludku; kůže, keratoakantomy; plic, epidermoidního karcinomu, karcinom velkých buněk, karcinom malých buněk, adenokarcinom plic;
    « rakoviny kostí; rakoviny tlustého střeva, adenomu; slinivky, adenokarcinomu; rakoviny štítné žlázy, folikulárního karcinomu, nediferencovaného karcinomu; papilárního karcinomu; seminomu; melanomu; sarkomu; karcinomu měchýře; karcinomu jater a biliárního karcinomu; karcinomu ledvin; myeloidních poruch; lymfoidních poruch; Hodgkinsovy nemoci, rakoviny vlasových buněk, dutiny ústní a hltanu (perorální), rtu, jazyku, jícnu, hltanu, tenkého střeva, tlustého střeva až konečníku, tlustého střeva, konečníku, mozku a centrálního nervového systému; nebo leukémie
  13. 19. Způsob buď podle nároku 17 anebo 18, vyznačující se tím, že zahrnuje další krok, ve kterém dochází k podání
    chemoterapeutického agens uvedenému pacientovi buď jako součást formy s více dávkami a uvedené sloučeniny anebo j ako oddělená dávkovači forma. 20. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, ž e onemocnění je kardiovaskulární onemocnění. 1 21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, ž e onemocnění je kardiovaskulární onemocnění vybrané ze skupiny
    sestávající se z restenózy, kardiomegalie, arterosklerózy, infarktu myokardu nebo městnavého srdečního selhání.
  14. 22. Způsob buď podle nároku 20 anebo 21, vyznačující se tím, že zahrnuje další krok, ve kterém dochází k podání terapeutického agens uvedenému pacientovi k ošetření kardiovaskulárního onemocnění buď jako součást formy s více dávkami a uvedené sloučeniny anebo jako oddělená dávkovači forma.
CZ20013540A 2000-02-05 2001-02-05 Deriváty pyrazolu jako inhibitory ERK a farmaceutický prostředek, který je obsahuje CZ20013540A3 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18050600P 2000-02-05 2000-02-05
US19195600P 2000-03-24 2000-03-24
US24293500P 2000-10-24 2000-10-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20013540A3 true CZ20013540A3 (cs) 2002-03-13

Family

ID=27391289

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013540A CZ20013540A3 (cs) 2000-02-05 2001-02-05 Deriváty pyrazolu jako inhibitory ERK a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Country Status (19)

Country Link
US (4) US6528509B1 (cs)
EP (1) EP1200422A2 (cs)
JP (1) JP4783532B2 (cs)
KR (1) KR20010111298A (cs)
CN (1) CN1362953A (cs)
AU (1) AU782775B2 (cs)
BG (1) BG106054A (cs)
BR (1) BR0104424A (cs)
CA (1) CA2369504C (cs)
CZ (1) CZ20013540A3 (cs)
HK (1) HK1046276A1 (cs)
HU (1) HUP0202332A2 (cs)
IL (1) IL145757A (cs)
LT (1) LT4981B (cs)
NO (1) NO322745B1 (cs)
NZ (1) NZ514583A (cs)
SK (1) SK14082001A3 (cs)
TR (1) TR200103787T1 (cs)
WO (1) WO2001057022A2 (cs)

Families Citing this family (118)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6207665B1 (en) * 1997-06-12 2001-03-27 Schering Aktiengesellschaft Piperazine derivatives and their use as anti-inflammatory agents
EP1200422A2 (en) * 2000-02-05 2002-05-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compositions useful as inhibitors of erk
US6436915B1 (en) 2000-04-07 2002-08-20 Kinetek Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole compounds
EP1950199B1 (en) 2000-08-10 2009-12-02 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Proline derivatives and use thereof as drugs
US7473691B2 (en) * 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
AU2001292670A1 (en) * 2000-09-15 2002-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
AU2001290940A1 (en) 2000-09-15 2002-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoxazoles and their use as inhibitors of erk
US6660731B2 (en) * 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
AU2001287898A1 (en) 2000-09-22 2002-04-02 Stephen Garland Pyrazolopyridines and pyrazolopyridazines as antidiabetics
BR0116411A (pt) * 2000-12-21 2003-11-11 Vertex Pharma Compostos de pirazol úteis como inibidores de proteìna cinase
CA2437248A1 (en) 2001-02-02 2002-08-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Jnk inhibitor
US6750239B2 (en) 2001-08-03 2004-06-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole-derived kinase inhibitors and uses thereof
JP4342939B2 (ja) 2001-08-03 2009-10-14 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ピラゾール誘導キナーゼインヒビターおよびその使用
RU2332996C2 (ru) 2001-11-30 2008-09-10 КьюЭлТи Инк. Производные гидразонпиразола и их применение в качестве лекарственного средства
EP1465610B1 (en) * 2002-01-10 2008-12-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of a gsk-3beta inhibitor in the manufacture of a medicament for increasing bone formation
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
KR20040084896A (ko) * 2002-02-06 2004-10-06 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｇｓｋ-3의 억제제로서 유용한 헤테로아릴 화합물
AU2003218215A1 (en) * 2002-03-15 2003-09-29 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Azolylaminoazines as inhibitors of protein kinases
US7304061B2 (en) 2002-04-26 2007-12-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic inhibitors of ERK2 and uses thereof
MY141867A (en) 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
AU2003250701A1 (en) * 2002-07-31 2004-02-16 Wayne R. Danter Protein tyrosine kinase inhibitors
BR0313176A (pt) * 2002-08-02 2005-06-14 Vertex Pharma Composições de pirazol úteis como inibidores de gsk-3
EP1388541A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-11 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors
DE60318089T2 (de) * 2002-10-09 2008-12-04 Critical Outcome Technologies, Inc. Protein-tyrosine-kinase-inhibitoren
WO2004037991A2 (en) * 2002-10-23 2004-05-06 Exelixis, Inc. Prkcb1 as modifier of branching morphogenesis and methods of use
AU2003297431A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-22 Pharmacia Corporation Mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibiting compounds
US20050019366A1 (en) * 2002-12-31 2005-01-27 Zeldis Jerome B. Drug-coated stents and methods of use therefor
US7601718B2 (en) * 2003-02-06 2009-10-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
EP1606019A1 (en) * 2003-03-07 2005-12-21 The University Court of The University of Aberdeen Cannabinoid receptor inverse agonists and neutral antagonists as therapeutic agents for the treatment of bone disorders
TWI372050B (en) 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
PL1651612T3 (pl) 2003-07-22 2012-09-28 Astex Therapeutics Ltd Związki 3,4-pochodne 1h-pirazolu i ich zastosowanie jako kinazy zależne od cyklin (cdk) i modulatory kinazy syntazy glikogenu-3 (gsk-3)
CN102358738A (zh) * 2003-07-30 2012-02-22 里格尔药品股份有限公司 2,4-嘧啶二胺化合物及其预防和治疗自体免疫疾病的用途
DE602004012578T2 (de) 2003-08-15 2008-12-11 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Als inhibitoren von c-met geeignete pyrrolzusammensetzungen
DE10354060A1 (de) * 2003-11-19 2005-06-02 Merck Patent Gmbh Pyrrolderivate
JP2007513184A (ja) * 2003-12-04 2007-05-24 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なキノキサリン
WO2005061519A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-07 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
US7488817B2 (en) * 2004-02-02 2009-02-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Metal complex protein kinase inhibitors
EP1730134A1 (en) * 2004-03-26 2006-12-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridine inhibitors of erk2 and uses thereof
US20050250829A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-10 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
JP2008510734A (ja) * 2004-08-18 2008-04-10 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
US7713973B2 (en) 2004-10-15 2010-05-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
FR2876582B1 (fr) * 2004-10-15 2007-01-05 Centre Nat Rech Scient Cnrse Utilisation de derives de pyrrolo-pyrazines pour la fabrication de medicaments pour le traitement de la mucoviscidose et de maladies liees a un defaut d'adressage des proteines dans les cellules
WO2006058074A1 (en) * 2004-11-22 2006-06-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyrazines and pyrazolopyrazines useful as inhibitors of protein kinases
US20100160324A1 (en) * 2004-12-30 2010-06-24 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as that modulate the activity of cdk, gsk and aurora kinases
WO2006070202A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-06 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives having kinase modulating activity
RU2416610C2 (ru) 2004-12-30 2011-04-20 Астекс Терапьютикс Лимитед Фармацевтические соединения
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
TW200639163A (en) 2005-02-04 2006-11-16 Genentech Inc RAF inhibitor compounds and methods
WO2006133426A2 (en) 2005-06-08 2006-12-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
JP2007000061A (ja) * 2005-06-23 2007-01-11 Sumitomo Chemical Co Ltd 昆虫由来のｃ−Ｊｕｎアミノ末端リン酸化酵素活性に関わる有害生物の生理状態に変化を与える薬剤
US7737151B2 (en) * 2005-08-18 2010-06-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine kinase inhibitors
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
CN101316843B (zh) * 2005-11-03 2013-01-02 顶点医药品公司 用作激酶抑制剂的氨基嘧啶
US8546404B2 (en) 2005-12-13 2013-10-01 Merck Sharp & Dohme Compounds that are ERK inhibitors
RS51981B (en) * 2005-12-13 2012-02-29 Schering Corporation POLYCYCLIC INDASOL DERIVATIVES WHICH ARE ERK INHIBITORS
US8399442B2 (en) 2005-12-30 2013-03-19 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
JP2009528280A (ja) 2006-02-16 2009-08-06 シェーリング コーポレイション Ｅｒｋインヒビターとしてのピロリジン誘導体
CA2642229C (en) 2006-02-24 2015-05-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
TW200800203A (en) 2006-03-08 2008-01-01 Astrazeneca Ab New use
EP2049119A2 (en) 2006-06-29 2009-04-22 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations of 1-cyclopropyl-3-[3-(5-morphoolin-4-ylmethyl-1h-benzoimidazol-2-yl)-1h-1-pyrazol-4-yl]-urea
EP2223925A1 (en) * 2006-10-09 2010-09-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
JP2010505962A (ja) 2006-10-09 2010-02-25 武田薬品工業株式会社 キナーゼ阻害剤
EP2086965B1 (en) * 2006-11-02 2010-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Aminopyridines and aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
EP2099787B1 (en) * 2006-12-19 2010-07-21 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
WO2008082487A2 (en) * 2006-12-20 2008-07-10 Schering Corporation Novel jnk inhibitors
US8034815B2 (en) 2007-01-11 2011-10-11 Critical Outcome Technologies, Inc. Compounds and method for treatment of cancer
JP5363997B2 (ja) * 2007-02-07 2013-12-11 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ａｋｔ活性の阻害剤
UY30892A1 (es) * 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
GB0702862D0 (en) * 2007-02-14 2007-03-28 Univ Aberdeen Therapeutic compounds
NZ579485A (en) * 2007-03-09 2012-02-24 Vertex Pharma Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
AU2008226461A1 (en) 2007-03-09 2008-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyridines useful as inhibitors of protein kinases
CA2679884A1 (en) * 2007-03-09 2008-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
WO2008124085A2 (en) * 2007-04-03 2008-10-16 Exelixis, Inc. Methods of using combinations of mek and jak-2 inhibitors
CA2683785A1 (en) 2007-04-13 2008-10-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
AU2008247592A1 (en) 2007-05-02 2008-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors
AU2008247595A1 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
MX2009011812A (es) * 2007-05-02 2010-01-14 Vertex Pharma Aminopirimidinas utiles como inhibidores de cinasa.
MX2009012719A (es) * 2007-05-24 2010-02-04 Vertex Pharma Tiazoles y pirazoles utiles como inhibidores de cinasa.
EP2170893A1 (en) * 2007-06-18 2010-04-07 Schering Corporation Heterocyclic compounds and use thereof as erk inhibitors
AU2008282156B2 (en) * 2007-07-31 2014-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for preparing 5-fluoro-1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridin-3-amine and derivatives thereof
CA2710039C (en) 2007-12-26 2018-07-03 Critical Outcome Technologies, Inc. Semicarbazones, thiosemicarbazones and related compounds and methods for treatment of cancer
NZ587589A (en) 2008-02-15 2012-10-26 Rigel Pharmaceuticals Inc Pyrimidine-2-amine compounds and their use as inhibitors of jak kinases
EP2260031B1 (en) 2008-02-21 2015-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are erk inhibitors
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
NZ589315A (en) 2008-04-16 2012-11-30 Portola Pharm Inc 2,6-diamino-pyrimidin-5-yl-carboxamides as Spleen tryosine kinase (syk) or Janus kinase (JAK) inhibitors
EP2271631B1 (en) 2008-04-22 2018-07-04 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
US8106039B2 (en) * 2008-04-30 2012-01-31 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Metal complex phosphatidyl-inositol-3-kinase inhibitors
EP2303852A4 (en) * 2008-06-26 2011-12-28 Glaxosmithkline Llc ACTIVITY INHIBITORS AKT
US20110129455A1 (en) * 2008-06-26 2011-06-02 Hong Lin Inhibitors of akt activity
JP2011525930A (ja) * 2008-06-26 2011-09-29 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ａｋｔ活性の阻害剤
CA2730890C (en) 2008-07-17 2018-05-15 Critical Outcome Technologies Inc. Thiosemicarbazone inhibitor compounds and cancer treatment methods
AU2009288200A1 (en) * 2008-09-03 2010-03-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical formulations comprising the same
BR112012002001A2 (pt) * 2009-07-28 2016-05-10 Rigel Pharmaceuticals Inc método para tratar uma doença e/ou distúrbio do olho, formulação farmacêutica, e, kit
CN102812017A (zh) 2010-01-19 2012-12-05 阿斯利康(瑞典)有限公司 吡嗪衍生物
US8987272B2 (en) 2010-04-01 2015-03-24 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds and method for treatment of HIV
EP2635557A2 (en) 2010-11-01 2013-09-11 Portola Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamides as jak kinase modulators
IN2014CN04065A (cs) 2011-11-23 2015-09-04 Portola Pharm Inc
WO2013109142A1 (en) 2012-01-16 2013-07-25 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Combined pdk and mapk/erk pathway inhibition in neoplasia
US20150141470A1 (en) 2012-05-08 2015-05-21 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy
WO2014058921A2 (en) 2012-10-08 2014-04-17 Portola Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidinyl kinase inhibitors
WO2015041534A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut P90rsk in combination with raf/erk/mek
WO2015041533A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Rock in combination with mapk-pathway
WO2015156674A2 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
WO2015178770A1 (en) 2014-05-19 2015-11-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Compositions for cancer treatment
KR101600579B1 (ko) * 2014-06-25 2016-03-07 한국생명공학연구원 피라졸 아마이드 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물
NZ772411A (en) 2015-01-30 2022-05-27 Vertex Pharma Crystalline forms of c21h22ci2n4o2
EP3355923B1 (en) 2015-10-01 2022-02-23 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut- Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Histone deacetylase inhibitors for use in the treatment of drug resistant melanoma
WO2017099591A1 (en) 2015-12-07 2017-06-15 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Treatment of inhibitor resistant braf-mutant cancers
EP3388428B1 (en) * 2015-12-07 2021-08-04 Suzhou Sinovent Pharmaceuticals Company Five-membered heterocyclic amides wnt pathway inhibitor
WO2017204626A1 (en) 2016-05-24 2017-11-30 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Combination therapy - combined map2k4/map3k1 and mek/erk inhibition
AU2019280356B2 (en) * 2018-06-08 2022-09-29 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd ERK inhibitor and use thereof
US11795160B2 (en) 2019-02-22 2023-10-24 Insilico Medicine Ip Limited Kinase inhibitors
CN113518779B (zh) 2019-03-28 2024-03-15 江苏恒瑞医药股份有限公司 噻吩并杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
TW202102505A (zh) 2019-03-29 2021-01-16 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 吡咯并雜環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
CN113825757B (zh) 2019-05-24 2023-10-20 江苏恒瑞医药股份有限公司 取代的稠合双环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP4223758A4 (en) 2020-09-29 2024-04-03 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co Ltd CRYSTALLINE FORM OF A PYRROLO-HETEROCYCLIC DERIVATIVE AND PREPARATION METHOD THEREFOR
TW202245753A (zh) 2021-02-24 2022-12-01 香港商英科智能有限公司 用於治療疾病之類似物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2707295A1 (fr) * 1993-06-07 1995-01-13 Rhone Poulenc Agrochimie Fongicides pyrazoles substitués en position 3 par un hétérocycle.
JP3734180B2 (ja) * 1994-12-28 2006-01-11 エーザイ株式会社 新規ピラゾール誘導体
GB9608435D0 (en) * 1996-04-24 1996-06-26 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6514977B1 (en) * 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
US6087381A (en) * 1997-05-22 2000-07-11 G. D. Searle & Company Pyrazole derivatives as p38 kinase inhibitors
EP0983260A2 (en) * 1997-05-22 2000-03-08 G.D. Searle & Co. 3(5)-HETEROARYL SUBSTITUTED PYRAZOLES AS p38 KINASE INHIBITORS
EP1200422A2 (en) * 2000-02-05 2002-05-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compositions useful as inhibitors of erk

Also Published As

Publication number Publication date
KR20010111298A (ko) 2001-12-17
EP1200422A2 (en) 2002-05-02
HUP0202332A2 (en) 2002-10-28
US7056944B2 (en) 2006-06-06
HK1046276A1 (zh) 2003-01-03
US6528509B1 (en) 2003-03-04
TR200103787T1 (tr) 2002-10-21
JP2003522163A (ja) 2003-07-22
AU3672301A (en) 2001-08-14
IL145757A (en) 2007-12-03
NZ514583A (en) 2004-05-28
WO2001057022A3 (en) 2002-03-07
CA2369504C (en) 2009-01-06
US6593357B1 (en) 2003-07-15
JP4783532B2 (ja) 2011-09-28
US20040102506A1 (en) 2004-05-27
US6699865B2 (en) 2004-03-02
BG106054A (en) 2002-06-28
NO20014837D0 (no) 2001-10-04
LT2001103A (en) 2002-10-25
CN1362953A (zh) 2002-08-07
NO322745B1 (no) 2006-12-04
NO20014837L (no) 2001-12-04
US20030225151A1 (en) 2003-12-04
SK14082001A3 (sk) 2002-03-05
WO2001057022A2 (en) 2001-08-09
LT4981B (lt) 2003-01-27
IL145757A0 (en) 2002-07-25
CA2369504A1 (en) 2001-08-09
AU782775B2 (en) 2005-08-25
US20030040536A1 (en) 2003-02-27
BR0104424A (pt) 2002-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20013540A3 (cs) Deriváty pyrazolu jako inhibitory ERK a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
AU782878B2 (en) Pyrazole compositions useful as inhibitors of erk
EP1363906B1 (en) Heterocyclic inhibitors of erk2 and uses thereof
US6994868B2 (en) Compositions useful as inhibitors of ERK
US20030158238A1 (en) Triazole-derived kinase inhibitors and uses thereof
US6875789B2 (en) Pyrazole-derived kinase inhibitors and uses thereof
NO325089B1 (no) Isoksazoler og deres anvendelse som inhibitorer av ERK
WO2003011855A2 (en) Pyrazole-derived kinase inhibitors and uses thereof
AU2006202623B2 (en) Heterocyclic Inhibitors of Erk2 and Uses Thereof
MXPA01010100A (en) Pyrazole compositions useful as inhibitors of erk
MXPA01010099A (en) Pyrazole compositions useful as inhibitors of erk
AU2002255521A1 (en) Heterocyclic inhibitors of ERK2 and uses thereof