JP2008510734A - キナーゼ阻害剤 - Google Patents

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Abstract

式：
Figure 2008510734

の化合物を含む、キナーゼとともに使用するための、化合物、医薬組成物、キット及び方法が提供される。特に、４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン誘導体が開示される。
【選択図】なし

Description

発明の分野
本発明は、キナーゼを阻害するために使用されうる化合物、並びに、それらを含む組成物及びキットに関する。本発明はまた、本発明の化合物を使用してキナーゼを阻害するための方法及び治療方法に関する。
発明の背景
本発明は、リン酸転移を触媒する及び／又はＡＴＰ／ＧＴＰヌクレオチドを結合する酵素の阻害剤、該阻害剤を含む組成物、ならびに該阻害剤及び阻害剤組成物の使用方法に関する。該阻害剤及びそれらを含む組成物は、キナーゼを含むリン酸転移酵素が関与しうる疾患、そのような疾患の症状、又は、キナーゼを含むリン酸転移酵素が介在する他の生理学的事象の影響を治療又は調節するのに有用である。本発明はまた、該阻害剤化合物を製造する方法及びキナーゼを含む１種以上のリン酸転移酵素活性が関与する疾患を治療するための方法を提供する。
リン酸転移酵素は、リン含有基をある基質から別の基質へと転移する酵素の大きなファミリーである。国際生化学・分子生物学連合（ＩＵＢＭＢ）の命名法委員会によって開かれた会議により、このタイプの酵素は、２．７．−．−で始まる酵素番号（Ｅｎｚｙｍｅ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ （ＥＣ） ｎｕｍｂｅｒ）を有する（Ｂａｉｒｏｃｈ Ａ．， Ｔｈｅ ＥＮＺＹＭＥ ｄａｔａｂａｓｅ ｉｎ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． ２８：２０４−３０５ （２０００）を参照のこと）。キナーゼは、リン酸転移の触媒反応で機能する酵素のクラスである。タンパク質キナーゼは、構造的に関連したリン酸転移酵素の最も大きなサブファミリーを構成し、細胞内の多種多様のシグナル伝達プロセスの制御に関与する。（Ｈａｒｄｉｅ， Ｇ． ａｎｄ Ｈａｎｋｓ， Ｓ． （１９９５） Ｔｈｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ Ｆａｃｔｓ Ｂｏｏｋ， Ｉ及びＩＩ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ参照）。タンパク質キナーゼは、その構造及び触媒作用が保存されていることから、共通の先祖遺伝子から進化したと考えられる。ほぼすべてのキナーゼが、類似の２５０〜３００アミノ酸触媒ドメインを含む。タンパク質キナーゼは、それらがリン酸化する基質により、ファミリーに分類されうる（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／スレオニン、ヒスチジンなど）。これらのキナーゼファミリーのそれぞれにおおむね対応するタンパク質キナーゼ配列モチーフが、同定されている（例えば、Ｈａｎｋｓ， Ｓ．Ｋ．； Ｈｕｎｔｅｒ， Ｔ．， ＦＡＳＥＢ Ｊ． ９：５７６−５９６ （１９９５）； Ｋｉｎｇｈｔｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２５３：４０７−４１４ （１９９１）； Ｈｉｌｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ ７０：４１９−４２９ （１９９２）； Ｋｕｎｚ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ， ７３：５８５−５９６ （１９９３）； Ｇａｒｃｉａ−Ｂｕｓｔｏｓ ｅｔ ａｌ．， ＥＭＢＯ Ｊ．， １３：２３５２−２３６１ （１９９４）参照）。脂質キナーゼ（例えば、ＰＩ３Ｋ）は、タンパク質キナーゼに構造的に類似した別のキナーゼ群を構成する。
タンパク質及び脂質キナーゼは、増殖、成長、分化、代謝、細胞周期事象、アポトーシス、運動性、転写、翻訳及び他のシグナリングプロセスを含むが、これらに限定されない多くの異なる細胞プロセスを、タンパク質又は脂質などの標的にリン酸基を付加することによって、制御する。キナーゼによって触媒されるリン酸化事象は、標的タンパク質の生物学的機能を調節又は制御しうる分子ｏｎ／ｏｆｆスイッチとして作用する。標的タンパク質のリン酸化は、様々な細胞外シグナル（ホルモン、神経伝達物質、成長因子及び分化因子など）、細胞周期事象、環境的又は栄養的ストレスなどに反応して生じる。タンパク質及び脂質キナーゼは、活性化又は不活化するか、あるいは標的の活性を（直接的又は間接的のいずれかで）調節するように、シグナリング経路で機能できる。これらの標的としては、例えば、代謝酵素、制御タンパク質、レセプター、細胞骨格タンパク質、イオンチャネル又はポンプ、あるいは転写因子を挙げることができる。タンパク質リン酸化の制御不全による非制御のシグナリングは、例えば、炎症、ガン、アレルギー／喘息、免疫系の疾患及び状態、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患及び状態、循環器疾患、皮膚科学、及び血管新生を含む、多数の疾患及び疾患状態に関与している。
薬理学的標的としてのタンパク質キナーゼにおける最初の関心は、多くのウイルス性ガン遺伝子が構成的酵素活性を有する構造的に改変された細胞性タンパク質キナーゼをコードするという知見によって促された。これらの知見は、ヒトの増殖性障害においてガン遺伝子に関連するタンパク質キナーゼが関与する可能性を指摘した。続いて、種々のより巧みなメカニズムから生じる無秩序なタンパク質キナーゼ活性が、例えば、ガン、ＣＮＳの状態、及び免疫学的に関連する疾患を含む多数の重要なヒトの障害の病態生理学に関与していた。従って、異常なタンパク質キナーゼ活性から生じる疾患の病変及び／又は症状を阻止できる選択的タンパク質キナーゼ阻害剤を開発することが、大きな関心を集めている。
ガンは、細胞分割、分化及びアポトーシス細胞死を調整する標準プロセスの脱制御から生じる。タンパク質キナーゼは、この制御プロセスにおいて重大な役割を果たしている。そのようなキナーゼの部分的で非制限的なリストとしては、ａｂ１、Ａｕｒｏｒａ−Ａ、Ａｕｒｏｒａ−Ｂ、Ａｕｒｏｒａ−Ｃ、ＡＴＫ、ｂｃｒ−ａｂｌ、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−Ｍｅｔ、ｃ−Ｓｒｃ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ｃＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＥＲＫ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ＦＬＫ−４、Ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、Ｒｏｓ、Ｔｉｅ１、Ｔｉｅ２、Ｔｒｋ、Ｙｅｓ及びＺａｐ７０が挙げられる。哺乳類の生物学では、そのようなタンパク質キナーゼとしては、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナリング経路が挙げられる。ＭＡＰＫシグナリング経路は、ｒａｓ遺伝子の突然変異及び成長因子レセプターの脱制御などの種々の共通の疾患関連メカニズムによって不適切に活性化される（Ｍａｇｎｕｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ５：２４７−２５２ （１９９４））。従って、タンパク質キナーゼの阻害が、本発明の目的である。
Ａｕｒｏｒａキナーゼ（Ａｕｒｏｒａ−Ａ、Ａｕｒｏｒａ−Ｂ、Ａｕｒｏｒａ−Ｃ）は、結腸癌、乳癌及び他の固形腫瘍などのヒトのガンに関与しているセリン／スレオニンタンパク質キナーゼである。Ａｕｒｏｒａ−Ａ（時々、ＡＩＫとも呼ばれる）は、細胞周期を制御するタンパク質リン酸化事象に関与していると考えられている。具体的には、Ａｕｒｏｒａ−Ａは、有糸***の間の染色体の正確な分離を調整することに関与しうる。細胞周期の制御を違えると、細胞増殖及び他の異常を導きうる。ヒト結腸ガン組織では、Ａｕｒｏｒａ−Ａ、Ａｕｒｏｒａ−Ｂ、Ａｕｒｏｒａ−Ｃが過剰発現されていることが見出されている（Ｂｉｓｃｈｏｆｆ ｅｔ ａｌ．， ＥＭＢＯ Ｊ．， １７：３０５２−３０６５ （１９９８）； Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １４３：１６３５−１６４６ （１９９８）； Ｋｉｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２７２：１３７６６−１３７７１ （１９９７）参照）。
ヒト疾患を治療するための新規な治療剤を発見することが引き続き求められている。タンパク質キナーゼ（具体的には、Ａｕｒｏｒａ−Ａ、Ａｕｒｏｒａ−Ｂ及びＡｕｒｏｒａ−Ｃ。しかしこれらに限定されない）は、ガン、糖尿病、アルツハイマー病及び他の疾患におけるその重要な役割により、新規な治療剤を発見するための特に魅力的な標的となっている。
発明の要旨
本発明は、キナーゼを阻害する活性を有する化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含む、組成物、製品及びキットを提供する。
一実施態様では、本発明のキナーゼ阻害剤を活性成分として含む医薬組成物が提供される。本発明の医薬組成物は、０．００１％〜１００％の１種以上の本発明のキナーゼ阻害剤を含んでいてもよい。これらの医薬組成物は、例えば、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、経口腔、鼻内、リポソーム、経吸入、膣、眼内、経局所送達（例えば、カテーテル又はステントによる）、皮下、脂肪内、関節内、又は髄腔内を含む多種多様な経路により、投与又は同時投与されうる。該組成物はまた、徐放剤形で投与又は同時投与されうる。
本発明はまた、キナーゼと関連する疾患状態を治療するためのキット及び他の製品に関する。
一実施態様では、少なくとも１種の本発明のキナーゼ阻害剤を含む組成物を説明書とともに含むキットが提供される。該説明書は、該組成物を投与すべき疾患状態、保管情報、投与量情報及び／又は該組成物を投与する方法に関する指示を示しうる。該キットはまた、包装材料を含みうる。該包装材料は、該組成物を収容するための容器を含みうる。該キットはまた、該組成物の投与用の注射器などの追加の構成要素を含んでいてもよい。該キットは、単回又は反復投与形態の該組成物を含みうる。
別の実施態様では、少なくとも１種の本発明のキナーゼ阻害剤を含む組成物を包装材料とともに含む製品が提供される。該包装材料は、該組成物を収容するための容器を含みうる。該容器は、該組成物を投与すべき疾患状態、保管情報、投与量情報及び／又は該組成物を投与する方法に関する指示を示すラベルを含んでいてもよい。該キットはまた、該組成物の投与用の注射器などの追加の構成要素を含んでいてもよい。該キットは、単回又は反復投与形態の該組成物を含みうる。
本発明の化合物、組成物及びキットを調製するための方法もまた提供される。例えば、本発明の化合物を合成するためのいくつかの合成スキームが本明細書中に提供される。
本発明の化合物、組成物、キット及び製品を使用するための方法もまた提供される。
一実施態様では、該化合物、組成物、キット及び製品は、キナーゼを阻害するために使用される。
別の実施態様では、該化合物、組成物、キット及び製品は、疾患状態の病変及び／又は徴候に寄与する活性をキナーゼが有する疾患状態を治療するために使用される。
別の実施態様では、化合物が対象に投与され、ここで、対象中のキナーゼ活性は変化され、好ましくは減少される。
別の実施態様では、化合物のプロドラッグが対象に投与され、これは当該化合物にインビボで変換され、そこでキナーゼを阻害する。
別の実施態様では、キナーゼを本発明の化合物と接触させることを含む、キナーゼを阻害する方法が提供される。
別の実施態様では、キナーゼをインビボで阻害するために本発明の化合物を対象中に存在させることを含む、キナーゼを阻害する方法が提供される。
別の実施態様では、インビボで第２の化合物に変換される第１の化合物を対象に投与することを含み、該第２の化合物がキナーゼをインビボで阻害する、キナーゼを阻害する方法が提供される。本発明の化合物は第１の化合物であっても第２の化合物であってもよい。
別の実施態様では、本発明の化合物を投与することを含む治療方法が提供される。
別の実施態様では、細胞を有効量の本発明の化合物と接触させることを含む、細胞増殖を阻害する方法が提供される。
別の実施態様では、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与することを含む、患者における細胞増殖を阻害する方法が提供される。
別の実施態様では、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、キナーゼが介在することが公知であるか又はキナーゼ阻害剤により治療されることが公知である患者の状態を治療する方法。
別の実施態様では、キナーゼが介在することが公知であるか又はキナーゼ阻害剤により治療されることが公知である疾患状態の治療において使用するための医薬を製造するために、本発明の化合物を使用するための方法が提供される。
別の実施態様では、疾患状態の病変及び／又は徴候に寄与する活性をキナーゼが有する疾患状態を治療するための方法が提供され、該方法は、該疾患状態に対する治療有効量で本発明の化合物を対象中に存在させることを含む。
別の実施態様では、疾患状態の病変及び／又は徴候に寄与する活性をキナーゼが有する疾患状態を治療するための方法が提供され、該方法は、第２の化合物にインビボで変換される第１の化合物を対象に投与することを含み、その結果、第２の化合物が該疾患状態に対する治療有効量で対象中に存在する。本発明の化合物は第１の化合物であっても第２の化合物であってもよい。
別の実施態様では、疾患状態の病変及び／又は徴候に寄与する活性をキナーゼが有する疾患状態を治療するための方法が提供され、該方法は、本発明の化合物を対象に投与することを含み、その結果、該化合物は該疾患状態に対する治療有効量で該対象中に存在する。
上記実施態様のすべてに関して、イオン化又は溶媒和された形態の医薬を投与することは当該分野で周知であるので、当該化合物の医薬上許容されるイオン化形態（例えば、塩）及び溶媒和物（例えば、水和物）のすべてを、そのようなイオン化形態及び溶媒和物が明記されているかどうかに関わらず、本発明が包含することが意図される。特定の立体化学が明記されていない場合、化合物の列挙は、該化合物が別々の異性体又は異性体の混合物として存在しているかどうかに関わらず、すべての可能な立体異性体（例えば、キラル中心の数に依存して、エナンチオマー又はジアステレオマー）を包含することが意図される。さらに、他に明記されない限り、化合物の列挙は、すべての可能な共鳴形態及び互変異性体を包含する。特許請求の範囲に関して、「式を含む化合物」との言葉遣いは、特定の請求項において他に明記されない限り、該化合物、並びに、すべての医薬上許容されるイオン化形態及び溶媒和物、すべての可能な立体異性体、並びに、すべての可能な共鳴形態及び互変異性体を包含する。
さらに、インビボで改変され本発明の化合物になるプロドラッグも投与されうる。本発明の化合物を使用する様々な方法は、プロドラッグ送達が明記されているかどうかに関わらず、本発明の化合物にインビボで変換されるプロドラッグの投与を包含する。本発明の特定の化合物は、キナーゼを阻害する前にインビボで改変されうるので、それ自体が別の化合物のプロドラッグでもありうる。そのような別の化合物のプロドラッグは、それ自体独立して、キナーゼ阻害活性を持っていてもよいし、持っていなくてもよい。
定義
他で記載されない限り、明細書及び特許請求の範囲で使用される以下の用語は、本願の目的のために、以下の意味を有する。
「脂環式」は、非芳香環構造を含む部分を意味する。脂環式部分は、飽和であってもよいし、１個、２個又はそれ以上の二重又は三重結合で部分的に不飽和であってもよい。脂環式部分はまた、窒素、酸素及びイオウなどのヘテロ原子を含んでいてもよい。窒素原子は、四級化又は酸化されていてもよく、イオウ原子は、酸化されていてもよい。脂環式部分の例としては、Ｃ３−８環を有する部分、例えば、シクロプロピル、シクロヘキサン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクタン、シクロオクテン、及びシクロオクタジエンが挙げられるが、これらに限定されない。
「脂肪族」は、構成炭素原子の直鎖状又は分枝鎖状の配列によって特徴付けられる部分を意味し、飽和であっても、１個、２個又はそれ以上の二重結合又は三重結合で部分的に不飽和であってもよい。
「アルコキシ」は、さらなるアルキル置換基を有する酸素部分を意味する。本発明のアルコキシ基は、置換されていてもよい。
単独で示される「アルキル」は、炭素原子鎖を有する直鎖又は分枝鎖で飽和又は不飽和の脂肪族基であって、炭素原子間に酸素原子（「オキサアルキル」を参照）又は窒素原子（「アミノアルキル」を参照）を有していてもよい基を意味する。Ｘ及びＹが鎖中の炭素原子数を示すＣＸアルキル及びＣＸ−Ｙアルキルが典型的に使用される。例えば、Ｃ１−６アルキルとしては、１〜６個の炭素の鎖を有するアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチルアリル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニルなど）が挙げられる。別の基とともに表されるアルキル（例えば、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルにおけるような）は、示された原子数を有する直鎖又は分枝鎖で飽和又は不飽和の脂肪族の二価の基を意味するか、原子が示されていない場合には、結合を意味する（例えば、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−３）アルキルとしては、ベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−チエニルメチル、２−ピリジニルメチルなどが挙げられる。）。
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖又は分枝鎖の炭素鎖を意味する。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどが挙げられる。
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖又は分枝鎖の炭素鎖を意味する。アルキニルの例としては、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどが挙げられる。
「アルキレン」は、他に示されない限り、直鎖又は分枝鎖で、飽和又は不飽和の脂肪族の二価の基を意味する。Ｘ及びＹが鎖中の炭素原子数を示すＣＸアルキレン及びＣＸ−Ｙアルキレンが典型的に使用される。例えば、Ｃ１−６アルキレンとしては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、トリメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、テトラメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−） ２−ブテニレン（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−）、２−メチルテトラメチレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−）、ペンタメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが挙げられる。）。
「アルキリデン」は、二重結合により親分子に結合した、直鎖又は分枝鎖で、飽和又は不飽和の脂肪族基を意味する。Ｘ及びＹが鎖中の炭素原子数を示すＣＸアルキリデン及びＣＸ−Ｙアルキリデンが典型的に使用される。例えば、Ｃ１−６アルキリデンとしては、メチレン（＝ＣＨ２）、エチリデン（＝ＣＨＣＨ３）、イソプロピリデン（＝Ｃ（ＣＨ３）２）、プロピリデン（＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３）、アリリデン（＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２）などが挙げられる。）。
「アミノ」は、例えば、水素又は炭素原子が窒素に結合した、２個のさらなる置換基を有する窒素部分を意味する。例えば、代表的なアミノ基としては、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ１−１０−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−１０−アルキル）２、−ＮＨアリール、−ＮＨヘテロアリール、−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（ヘテロアリール）２などが挙げられる。窒素と共の２個の置換基は環を形成してもよい。他で示されない限り、アミノ部分を含む本発明の化合物は、その保護された誘導体を含みうる。アミノ部分の適切な保護基としては、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。
「アミノアルキル」は、アルキルの炭素原子間に１個以上の置換又は非置換の窒素原子（−Ｎ−）が配置されている以外は、上で定義したようなアルキルを意味する。例えば、（Ｃ２−６）アミノアルキルは、２〜６個の炭素及び炭素原子間に配置された１個以上の窒素原子を含む鎖のことをいう。
「動物」としては、ヒト、非ヒト哺乳類（例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカなど）及び非哺乳類（例えば、トリなど）が挙げられる。
「芳香族」は、構成元素が不飽和の環系を形成し、環系中のすべての原子がｓｐ２混成であり、π電子の総数が４ｎ＋２に等しい部分を意味する。芳香環は、環原子が炭素原子のみであるか、又は、炭素と非炭素原子を含みうる（ヘテロアリールを参照）ようなものでありうる。
「アリール」は、各環が芳香族であるか、又は、１個以上の環と縮合している場合には、芳香族環集合を形成している単環式又は多環式環集合を意味する。１個以上の環原子が炭素ではない場合（例えば、Ｎ、Ｓ）、アリールはヘテロアリールである。Ｘ及びＹが環中の原子数を示すＣＸアリール及びＣＸ−Ｙアリールが典型的に使用される。
「ビシクロアルキル」は、飽和又は部分的に不飽和の縮合二環式又は架橋多環式環集合を意味する。
「ビシクロアリール」は、環が単結合によって連結されているか又は縮合しており、集合を含む環の少なくとも１個が芳香族である、二環式環集合を意味する。Ｘ及びＹが二環式環集合中の炭素原子及び環に直接結合した炭素原子の数を示すＣＸビシクロアリール及びＣＸ−Ｙビシクロアリールが典型的に使用される。
本明細書中で使用されるとき、「架橋環」は、別の環に結合して二環式構造を持つ化合物を形成しており、両方の環に共通している２個の環原子が互いに直接的には結合していない環のことをいう。架橋環を持つ一般的な化合物の非排他的な例としては、ボルネオール、ノルボルナン、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンなどが挙げられる。二環式系の一方又は両方の環がヘテロ原子を含んでいてもよい。
「カルバモイル」は、基−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ（式中、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、２個のさらなる置換基（ここで、水素又は炭素原子が窒素に結合している）を示す。）を意味する。
「炭素環」は、炭素原子からなる環を意味する。
「炭素環式ケトン誘導体」は、環が−ＣＯ−部分を含む炭素環式誘導体を意味する。
「カルボニル」は、基−ＣＯ−を意味する。カルボニル基は、種々の置換基でさらに置換されて、酸、酸ハライド、アルデヒド、アミド、エステル、及びケトンを含む異なるカルボニル基を形成しうる。
「カルボキシ」は、基−ＣＯ２−を意味する。カルボキシ部分を含む本発明の化合物は、その保護された誘導体（すなわち、そこで、酸素が保護基で置換されている）を含みうることが留意される。カルボキシ部分の適切な保護基としては、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。
「シアノ」は、基−ＣＮを意味する。
「シクロアルキル」は、非芳香族の飽和又は部分的に不飽和で、単環式、縮合二環式又は架橋多環式環集合を意味する。Ｘ及びＹが環集合中の炭素原子数を示すＣＸシクロアルキル及びＣＸ−Ｙシクロアルキルが典型的に使用される。例えば、Ｃ３−１０シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、２，５−シクロヘキサジエニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンタン−１−イル、デカヒドロナフチル、オキソシクロヘキシル、ジオキソシクロヘキシル、チオシクロヘキシル、２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルなどが挙げられる。
「シクロアルキレン」は、二価の飽和又は部分的に不飽和の単環式又は多環式環集合を意味する。Ｘ及びＹが環集合中の炭素原子数を示すＣＸシクロアルキレン及びＣＸ−Ｙシクロアルキレンが典型的に使用される。
「疾患」は、具体的には、動物又はその一部の任意の健康的でない状態を含み、その動物に適用された医学的又は獣医学的療法によって引き起こされうるか又は医学的又は獣医学的療法から生じうる健康的でない状態（すなわち、そのような療法の「副作用」）を含む。
本明細書中で使用されるとき、「縮合環」は、別の環に結合して、両方の環に共通している環原子がお互いに直接結合している場合に二環式構造を持つ化合物を形成する環のことをいう。一般的な縮合環の非排他的な例としては、デカリン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、インドール、フラン、ベンゾフラン、キノリンなどが挙げられる。縮合環系を持つ化合物は、飽和、部分的に飽和の、炭素環、複素環、芳香族、複素芳香族などでありうる。
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
単一の基又はより大きな基の一部としての「ハロ置換アルキル」は、１個以上の「ハロ」原子（そのような用語が本願で定義されている）により置換された「アルキル」を意味する。ハロ置換アルキルとしては、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、パーハロアルキルなどが挙げられる（例えば、ハロ置換（Ｃ１−３）アルキルとしては、クロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジクロロエチルなどが挙げられる。）。
「ヘテロ原子」は、炭素原子ではない原子のことをいう。ヘテロ原子の特定の例としては、窒素、酸素、及びイオウが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロ原子部分」としては、それにより部分が結合される原子が炭素ではない部分が挙げられる。ヘテロ原子部分の例としては、、−Ｎ＝、−ＮＲｃ−、−Ｎ＋（Ｏ−）＝、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｓ（Ｏ）２−（式中、Ｒｃはさらなる置換基である。）が挙げられる。
「ヘテロビシクロアルキル」は、本願で定義したようなビシクロアルキルを意味するが、但し、環内の１個以上の原子がヘテロ原子である。例えば、本願で使用されるヘテロ（Ｃ９−１２）ビシクロアルキルとしては、３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−イル、２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル、３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクロアルキレン」は、本願で定義したようなシクロアルキレンを意味するが、但し、環のメンバーの１個以上の炭素原子がヘテロ原子と入れ替わっている。
「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環原子がヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である、５又は６個の環原子を持つ環状芳香族基を意味する。窒素原子は、四級化されてもよく、イオウ原子は、酸化されてもよい。本発明のヘテロアリール基としては、フラン、イミダゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリン、チアゾール、１，３，４−チアジアゾール、トリアゾール及びテトラゾールに由来するものが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」としてはまた、アリール環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、及び別の単環式ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル環からなる群から独立して選択される１個又は２個の環にヘテロアリール環が縮合している二環式又は三環式の環が挙げられるが、これらに限定されない。これらの二環式又は三環式ヘテロアリールとしては、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンズイミダゾール、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、キナゾリン、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、インドリジン、イミダゾ［１，２ａ］ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、ナフチリジン、キノリジン、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリン、ベンズオキサゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン、ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、トリアゾ［１，５−ａ］ピリジン、プテリジン、プリン、カルバゾール、アクリジン、フェナジン、フェノチアゼン、フェノキサジン、１，２−ジヒドロピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドール、インドリジン、ピリド［１，２−ａ］インドール及び２（１Ｈ）−ピリジノンに由来するものが挙げられるが、これらに限定されない。二環式又は三環式ヘテロアリール環は、ヘテロアリール基自身、又は、それが縮合しているアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルキル基のいずれかを介して親分子に結合することができる。本発明のヘテロアリール基は、置換されていてもよいし、置換されていなくてもよい。
「ヘテロビシクロアリール」は、本願で定義したようなビシクロアリールを意味するが、但し、環内の１個以上の原子はヘテロ原子である。例えば、本願において使用されるヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールとしては、２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクロアルキル」は、本願において定義したようなシクロアルキルを意味するが、但し、環を形成する１個以上の原子は、Ｎ、Ｏ、又はＳから独立して選択されるヘテロ原子である。ヘテロシクロアルキルの非排他的な例としては、ピペリジル、４−モルホリル、４−ピペラジニル、ピロリジニル、パーヒドロピロリジニル（ｐｅｒｈｙｄｒｏｐｙｒｒｏｌｉｚｉｎｙｌ）、１，４−ジアザパーヒドロエピニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニルなどが挙げられる。
「ヒドロキシ」は、基−ＯＨを意味する。
「イミノケトン誘導体」は、部分−Ｃ（ＮＲ）−（式中、Ｒは、水素原子、又は窒素に結合した炭素原子を含む。）含む誘導体を意味する。
「異性体」は、同一の分子式を持つが、それらの原子の結合の性質又は配列あるいはそれらの原子の空間配置が異なる任意の化合物を意味する。それらの原子の空間配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。互いの鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」又は時に「光学異性体」と呼ばれる。４個の非同一の置換基に結合した炭素原子は「キラル中心」と呼ばれる。１個のキラル中心を持つ化合物は、反対のキラリティーの２個のエナンチオマー形態を持つ。２個のエナンチオマー形態の混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。１個よりも多いキラル中心を有する化合物は、２ｎ−１個のエナンチオマー対（ここで、ｎはキラル中心の数である。）を有する。１個よりも多いキラル中心を持つ化合物は、個々のジアステレオマーとして又はジアステレオマーの混合物（「ジアステレオマー混合物」と呼ばれる）として存在しうる。１個のキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置により特徴付けられうる。絶対配置は、キラル中心に結合した置換基の空間配置のことをいう。エナンチオマーは、そのキラル中心の絶対配置により特徴付けられ、Ｃａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ及びＰｒｅｌｏｇのＲ−及びＳ−順位法則により記載される。立体化学命名法についての慣習、立体化学の決定方法及び立体異性体の分離は、当該分野で周知である（例えば、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」， ４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｍａｒｃｈ， Ｊｅｒｒｙ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２を参照）。
「ニトロ」は、基−ＮＯ２を意味する。
「オキサアルキル」は、１個以上の酸素原子（−Ｏ−）がアルキルの炭素原子間に配置されている以外は、上で定義したようなアルキルを意味する。例えば、（Ｃ２−６）オキサアルキルとは、２〜６個の炭素及び炭素原子間に配置された１個以上の酸素原子を含む鎖のことをいう。
「オキソアルキル」は、カルボニル基でさらに置換されたアルキルを意味する。カルボニル基は、アルデヒド、ケトン、エステル、アミド、酸又は酸クロリドでありうる。
「医薬上許容される」は、概して安全で非毒性で、生物学的だけでなくその他にも望ましい医薬組成物を調製するのに有用であることを意味し、獣医学的用途及びヒトの医薬用途のために許容されることを含む。
「医薬上許容される塩」は、医薬上許容され（上で定義）、所望の薬理学的活性を有する、本発明の阻害剤の塩を意味する。そのような塩としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）；又は有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸など）で形成された酸付加塩が挙げられる。
医薬上許容される塩としてはまた、存在する酸性プロトンが無機又は有機の塩基と反応しうる場合に形成されうる塩基付加塩も挙げられる。許容される無機塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウム及び水酸化カルシウムが挙げられる。許容される有機塩基としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどが挙げられる。
「プロドラッグ」は、本発明の阻害剤へとインビボで代謝的に変換可能な化合物を意味する。プロドラッグ自身は、キナーゼ阻害活性を有していてもよいし、有していなくてもよい。例えば、水酸基を含む阻害剤は、インビボでの加水分解によりヒドロキシ化合物に変換されるエステルとして投与されうる。ヒドロキシ化合物へとインビボで変換されうる適切なエステルとしては、アセテート、シトレート、ラクテート、タートレート、マロネート、オキサレート、サリチレート、プロピオネート、スクシネート、フマレート、マレエート、メチレン−ビス−ｂ−ヒドロキシナフトエート、ゲンチセート、イセチオネート、ジ−ｐ−トルオイルタートレート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、シクロヘキシルスルファメート、キネート、アミノ酸のエステルなどが挙げられる。同様に、アミン基を含む阻害剤は、インビボでの加水分解によりアミン化合物に変換されるアミドとして投与されうる。
「保護された誘導体」は、反応性部位（単数又は複数）が保護基でブロックされている阻害剤の誘導体を意味する。保護された誘導体は、阻害剤の調製に有用であるか、又は、それ自体で、阻害剤として活性でありうる。適切な保護基の包括的なリストは、Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ． １９９９に見出だすことができる。
「置換又は非置換」とは、所定の部分が、利用可能な価数を介した水素置換基のみからなりうる（非置換）か、又は、所定の部分の名称によって特定される以外には他に特定されていない利用可能な価数を介した１個以上の非水素置換基をさらに含みうる（置換）ことを意味する。例えば、イソプロピルは、−ＣＨ３によって置換されているエチレン部分の例である。一般に、非水素置換基は、置換されていることが特定されている所定の部分の原子に結合しうる任意の置換基でありうる。置換基の例としては、アルデヒド、脂環式、脂肪族、（Ｃ１−１０）アルキル、アルキレン、アルキリデン、アミド、アミノ、アミノアルキル、芳香族、アリール、ビシクロアルキル、ビシクロアリール、カルバモイル、カルボシクリル、カルボキシル、カルボニル基、シクロアルキル、シクロアルキレン、エステル、ハロ、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロビシクロアリール、ヘテロシクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、イミノケトン、ケトン、ニトロ、オキサアルキル、及びオキソアルキル部分が挙げられるが、これらに限定されず、それぞれはまた、置換されていてもよいし、非置換であってもよい。
「スルフィニル」は、基−ＳＯ−を意味する。スルフィニル基は、種々の置換基でさらに置換されて、スルフィン酸、スルフィンアミド、スルフィニルエステル、及びスルホキシドを含む異なるスルフィニル基を形成しうる。
「スルホニル」は、基−ＳＯ２−を意味する。スルホニル基は、種々の置換基でさらに置換されて、スルホン酸、スルホンアミド、スルホン酸エステル、及びスルホンを含む異なるスルホニル基を形成しうる。
「治療有効量」は、疾患を治療するために動物に投与する場合に、疾患に対してそのような治療をもたらすのに十分な量を意味する。
「チオカルボニル」は、基−ＣＳ−を意味する。チオカルボニル基は、種々の置換基でさらに置換されて、チオ酸、チオアミド、チオエステル、及びチオケトンを含む異なるチオカルボニル基を形成しうる。
「治療」又は「治療する」は、本発明の化合物の任意の投与を意味し、以下を含む：
（１） 疾患にかかりやすくなっていてもよいが未だ疾患の病変又は症候を経験していないか呈示していない動物において、疾患が生じるのを予防すること、
（２） 疾患の病変又は症候を経験または呈示している動物において疾患を阻害すること（すなわち、病変及び／又は症候のさらなる進行を阻むこと）、あるいは
（３） 疾患の病変又は症候を経験しているか呈示している動物において疾患を改善すること（すなわち、病変及び／又は症候を反転させること）。
本明細書中に提示した定義のすべてに関して、定義は、特定されたものを超えるさらなる置換基を含みうるという点で制限がない（ｏｐｅｎ ｅｎｄｅｄ）ものとして解釈されるべきである。従って、Ｃ１アルキルは、１個の炭素原子が存在することを示しているが、当該炭素原子上の置換基が何であるかは示していない。従って、Ｃ１アルキルは、メチル（すなわち、−ＣＨ３）及び−ＣＲａＲｂＲｃ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、あるいは、炭素に結合した原子がヘテロ原子又はシアノである任意の他の置換基でありうる。）を含む。従って、例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ及びＣＨ２ＣＮは、すべてＣ１アルキルである。
キナーゼ阻害剤
一実施態様では、本発明のキナーゼ阻害剤は、以下の式のうちの１つを含む：
Figure 2008510734
（式中、
Ｒ１は、水素又はインビボで水素に変換されうる置換基からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−６）アルキル又はインビボで水素に変換されうる置換基からなる群から選択され；
Ｒ３は、それぞれが非置換又は置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル、イミノ、スルホニル、スルフィニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、及びアリール（Ｃ１−１２）アルキルからなる群から選択され、但し、ＱがＣＯの場合、Ｒ３は、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、又はヘテロアリールではなく；
Ｑは、ＣＯ、ＣＳ、及びＣ＝ＮＲ４からなる群から選択され；
Ｕは、ＣＲ５又はＮからなる群から選択され；
Ｖは、ＣＲ６又はＮからなる群から選択され；
Ｗは、ＣＲ７又はＮからなる群から選択され；
Ｘは、ＣＲ８又はＮからなる群から選択され；
Ｙは、ＣＲ９又はＮからなる群から選択され；
Ｚは、ＣＲ１０又はＮからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素及び非置換又は置換の（Ｃ１−３）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれが非置換又は置換の、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、イミノ、スルホニル、及びスルフィニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又は、Ｒ５及びＲ６は、一緒になって非置換又は置換の環を形成し；そして
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、それぞれが非置換又は置換の、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又は、Ｒ６及びＲ７、Ｒ７及びＲ８、Ｒ８及びＲ９、Ｒ９及びＲ１０、若しくはＲ１０及びＲ１は、一緒になって非置換又は置換の環を形成する。）。
別の実施態様では、本発明のキナーゼ阻害剤は、式：
Figure 2008510734
（式中、
Ｒ１は、水素又はインビボで水素に変換されうる置換基からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素又はインビボで水素に変換されうる置換基からなる群から選択され；
Ｒ３は、それぞれが非置換又は置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル、イミノ、スルホニル、スルフィニル、ハロ、シアノ、ニトロ、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され、但し、ＱがＣＯの場合、Ｒ３は、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、又はヘテロアリールではなく；
Ｑは、ＣＯ、ＣＳ、及びＣ＝ＮＲ４からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素及び非置換又は置換の（Ｃ１−３）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれが非置換又は置換の、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、イミノ、スルホニル、及びスルフィニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又は、Ｒ５及びＲ６は、一緒になって非置換又は置換の環を形成し；
Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれが非置換又は置換の、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又は、Ｒ６及びＲ７、Ｒ７及びＲ８、若しくはＲ８及びＲ９は、一緒になって非置換又は置換の環を形成し；そして
Ｒ１０は、それぞれが非置換又は置換の、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、及び（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択されるか、又は、Ｒ９及びＲ１０、若しくはＲ１０及びＲ１は、一緒になって非置換又は置換の環を形成する。）を含む。
別の実施態様では、本発明のキナーゼ阻害剤は、式：
Figure 2008510734
（式中、
Ｒ１は、水素又はインビボで水素に変換されうる置換基からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素又はインビボで水素に変換されうる置換基からなる群から選択され；
Ｒ３は、それぞれが非置換又は置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル、イミノ、スルホニル、スルフィニル、ハロ、シアノ、ニトロ、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され；
Ｕは、ＣＲ５又はＮからなる群から選択され；
Ｖは、ＣＲ６又はＮからなる群から選択され；
Ｗは、ＣＲ７又はＮからなる群から選択され；
Ｘは、ＣＲ８又はＮからなる群から選択され；
Ｙは、ＣＲ９又はＮからなる群から選択され；
Ｚは、ＣＲ１０又はＮからなる群から選択され；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれが非置換又は置換の、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、イミノ、スルホニル、及びスルフィニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又は、Ｒ５及びＲ６は、一緒になって非置換又は置換の環を形成し；
Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれが非置換又は置換の、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又は、Ｒ６及びＲ７、Ｒ７及びＲ８、若しくはＲ８及びＲ９は、一緒になって非置換又は置換の環を形成し；そして
Ｒ１０は、それぞれが非置換又は置換の、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、及び（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択されるか、又は、Ｒ９及びＲ１０、若しくはＲ１０及びＲ１は、一緒になって非置換又は置換の環を形成する。）を含む。
別の実施態様では、本発明のキナーゼ阻害剤は、式：
Figure 2008510734
（式中、
Ｒ２は、水素又はインビボで水素に変換されうる置換基からなる群から選択され；
Ｒ３は、それぞれが非置換又は置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル、イミノ、スルホニル、スルフィニル、ハロ、シアノ、ニトロ、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され、但し、ＱがＣＯの場合、Ｒ３は、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、又はヘテロアリールではなく；
Ｑは、ＣＯ、ＣＳ、及びＣ＝ＮＲ４からなる群から選択され；
Ｕは、ＣＲ５又はＮからなる群から選択され；
Ｖは、ＣＲ６又はＮからなる群から選択され；
Ｗは、ＣＲ７又はＮからなる群から選択され；
Ｘは、ＣＲ８又はＮからなる群から選択され；
Ｙは、ＣＲ９又はＮからなる群から選択され；
Ｚは、ＣＲ１０又はＮからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素及び非置換又は置換の（Ｃ１−３）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれが非置換又は置換の、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、イミノ、スルホニル、及びスルフィニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又は、Ｒ５及びＲ６は、一緒になって非置換又は置換の環を形成し；
Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれが非置換又は置換の、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又は、Ｒ６及びＲ７、Ｒ７及びＲ８、若しくはＲ８及びＲ９は、一緒になって非置換又は置換の環を形成し；そして
Ｒ１０は、それぞれが非置換又は置換の、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、及び（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択されるか、又は、Ｒ９及びＲ１０、若しくはＲ１０及びＲ１は、一緒になって非置換又は置換の環を形成する。）を含む。
別の実施態様では、本発明のキナーゼ阻害剤は、式：
Figure 2008510734
（式中、
Ｒ１は、水素又はインビボで水素に変換されうる置換基からなる群から選択され；
Ｒ３は、それぞれが非置換又は置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル、イミノ、スルホニル、スルフィニル、ハロ、シアノ、ニトロ、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され、但し、ＱがＣＯの場合、Ｒ３は、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、又はヘテロアリールではなく；
Ｑは、ＣＯ、ＣＳ、及びＣ＝ＮＲ４からなる群から選択され；
Ｕは、ＣＲ５又はＮからなる群から選択され；
Ｖは、ＣＲ６又はＮからなる群から選択され；
Ｗは、ＣＲ７又はＮからなる群から選択され；
Ｘは、ＣＲ８又はＮからなる群から選択され；
Ｙは、ＣＲ９又はＮからなる群から選択され；
Ｚは、ＣＲ１０又はＮからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素及び非置換又は置換の（Ｃ１−３）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれが非置換又は置換の、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、イミノ、スルホニル、及びスルフィニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又は、Ｒ５及びＲ６は、一緒になって非置換又は置換の環を形成し；
Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれが非置換又は置換の、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又は、Ｒ６及びＲ７、Ｒ７及びＲ８、若しくはＲ８及びＲ９は、一緒になって非置換又は置換の環を形成し；そして
Ｒ１０は、それぞれが非置換又は置換の、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、及び（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択されるか、又は、Ｒ９及びＲ１０、若しくはＲ１０及びＲ１は、一緒になって非置換又は置換の環を形成する。）を含む。
別の実施態様では、本発明のキナーゼ阻害剤は、式：
Figure 2008510734
（式中、
Ｒ３は、それぞれが非置換又は置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル、イミノ、スルホニル、スルフィニル、ハロ、シアノ、ニトロ、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され、但し、ＱがＣＯの場合、Ｒ３は、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、又はヘテロアリールではなく；
Ｒ６は、それぞれが非置換又は置換の、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、イミノ、スルホニル、及びスルフィニルからなる群から選択され；そして
Ｒ８及びＲ９は、それぞれが非置換又は置換の、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群からそれぞれ独立して選択される。）を含む。
さらに別の実施態様では、本発明のキナーゼ阻害剤は、式：
Figure 2008510734
（式中、
Ｑ１は、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、及びＮＲ１３からなる群から選択され；
Ｕ１、Ｖ１、Ｗ１、Ｘ１、Ｙ１、及びＺ１は、ＣＲ１２及びＮからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ３は、それぞれが非置換又は置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル、イミノ、スルホニル、スルフィニル、ハロ、シアノ、ニトロ、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され、但し、ＱがＣＯの場合、Ｒ３は、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、又はヘテロアリールではなく；
Ｒ６は、それぞれが非置換又は置換の、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、イミノ、スルホニル、及びスルフィニルからなる群から選択され；
Ｒ８及びＲ９は、それぞれが非置換又は置換の、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ１１は、それぞれが非置換又は置換の、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、イミノ、スルホニル、及びスルフィニルからなる群から選択されるか、又は、任意の２つのＲ１１は一緒になって置換又は非置換の環を形成し；
Ｒ１２は、それぞれが非置換又は置換の、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、イミノ、スルホニル、及びスルフィニルからなる群から選択され；そして
Ｒ１３は、それぞれが非置換又は置換の、水素、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、スルホニル、及びスルフィニルからなる群から選択される。）を含む。
別の実施態様では、本発明のキナーゼ阻害剤は、以下の式を含む：
Figure 2008510734
（式中、
Ｑ１は、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、及びＮＲ１３からなる群から選択され；
Ｒ３は、それぞれが非置換又は置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル、イミノ、スルホニル、スルフィニル、ハロ、シアノ、ニトロ、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され；
Ｒ８及びＲ９は、それぞれが非置換又は置換の、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ１１は、それぞれが非置換又は置換の、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、イミノ、スルホニル、及びスルフィニルからなる群から選択されるか、又は、任意の２つのＲ１１は一緒になって置換又は非置換の環を形成し；そして
Ｒ１３は、それぞれが非置換又は置換の、水素、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、スルホニル、及びスルフィニルからなる群から選択される。）を含む。
さらに別の実施態様では、本発明のキナーゼ阻害剤は、式：
Figure 2008510734
（式中、
Ｑ１は、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、及びＮＲ１３からなる群から選択され；
Ｒ３は、それぞれが非置換又は置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル、イミノ、スルホニル、スルフィニル、ハロ、シアノ、ニトロ、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され；
Ｒ８及びＲ９は、それぞれが非置換又は置換の、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ１１は、それぞれが非置換又は置換の、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、イミノ、スルホニル、及びスルフィニルからなる群から選択されるか、又は、任意の２つのＲ１１は一緒になって置換又は非置換の環を形成し；そして
Ｒ１３は、それぞれが非置換又は置換の、水素、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、スルホニル、及びスルフィニルからなる群から選択される。）を含む。
なお別の実施態様では、本発明のキナーゼ阻害剤は、式：
Figure 2008510734
（式中、
Ｑ１は、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、及びＮＲ１３からなる群から選択され；
Ｒ３は、それぞれが非置換又は置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル、イミノ、スルホニル、スルフィニル、ハロ、シアノ、ニトロ、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され；
Ｒ８及びＲ９は、それぞれが非置換又は置換の、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ１１は、それぞれが非置換又は置換の、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、イミノ、スルホニル、及びスルフィニルからなる群から選択されるか、又は、任意の２つのＲ１１は一緒になって置換又は非置換の環を形成し；そして
Ｒ１３は、それぞれが非置換又は置換の、水素、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、スルホニル、及びスルフィニルからなる群から選択される。）を含む。
上記実施態様の一つの変形では、Ｒ１１は、それぞれが非置換又は置換の、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールチオ、及びヘテロアリールチオからなる群から選択される。
Ｒ１１が、
Figure 2008510734
（式中、Ｒ１４は、（Ｃ１−６）アルキル、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル、アルキルチオ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びアルキルオキシアルコキシからなる群から選択される。）からなる群から選択される置換基で置換されている、請求項１１に記載の化合物。
上記実施態様のそれぞれの一つの変形では、Ｒ５は、それぞれが非置換又は置換の、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、（Ｃ１−１０）アルキルチオ、スルホニルアリール及びスルホニルへテロアリールからなる群から選択される。
上記実施態様のそれぞれの一つの変形では、Ｒ６は、それぞれが非置換又は置換の、水素、ハロ、アルコキシ及びチオからなる群から選択される。別の変形では、Ｒ６は、それぞれが非置換又は置換の、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、（Ｃ１−１０）アルキルチオ、スルホニルアリール及びスルホニルへテロアリールからなる群から選択される。さらなる変形では、Ｒ６は、非置換又は置換のフェニルチオである。別の変形では、Ｒ６は、それぞれが非置換又は置換の、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールチオ、及びヘテロアリールチオからなる群から選択される。さらなる変形では、Ｒ６は、それぞれが、
Figure 2008510734
（式中、Ｒ１４は、（Ｃ１−６）アルキル、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル、アルキルチオ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びアルキルオキシアルコキシからなる群から選択される。）からなる群から選択される置換基で置換された、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールチオ、及びヘテロアリールチオからなる群から選択される。さらに別の変形では、Ｒ６はカルボキサミドフェニルチオである。
上記実施態様及び変形のそれぞれの別の変形では、Ｒ８は、それぞれが非置換又は置換の、水素、ハロ、アルコキシ及びチオからなる群から選択される。上記実施態様及び変形のそれぞれの別の変形では、Ｒ８は、それぞれが非置換又は置換の、水素；−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ；ヒドロキシ；ハロ；トリフルオロメチル；シアノ；メルカプト；ニトロ；アミノ；カルボキシ；カルバモイル；ホルミル；スルファモイル；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルコキシ；−Ｏ−（Ｃ１−３）アルキル−Ｏ−；−（Ｃ１−６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは０、１又は２である）；−（Ｃ１−６）アルキルアミノ；−（Ｃ１−６）ジアルキルアミノ；−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；−（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル；−（Ｃ１−６）ジアルキルカルバモイル；−（Ｃ２−６）アルカノイル；−（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ；−（Ｃ１−６）アルカノイルアミノ；−（Ｃ１−６）アルキルスルファモイル；−（Ｃ１−６）ジアルキルスルファモイル；−（Ｃ１−６）アルキルスルホニルアミノ；−（Ｃ１−６）アルキルスルホニル−（Ｃ１−６）アルキル−アミノからなる群から選択される。
上記実施態様及び変形のそれぞれの別の変形では、Ｒ８及びＲ９の少なくとも一つが、−Ｂ−（ＣＨ２）ｐ−Ａ（式中、
Ａは、それぞれが非置換又は置換の、ハロ；ヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ；（Ｃ１−６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは０、１又は２である。）；シアノ；アミノ；（Ｃ１−６）アルキルアミノ；（Ｃ１−６）ジアルキルアミノ；カルボキシ；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；カルバモイル；（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル；及び（Ｃ１−６）ジアルキルカルバモイルからなる群から選択され；
ｐは、０、１、２、３、４、５、又は６であり；
Ｂは、それぞれが非置換又は置換の、結合；オキサ；イミノ；チア；（Ｃ１−６）アルキルアミノ；及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−からなる群から選択される。）である。
上記実施態様及び変形のそれぞれの別の変形では、Ｒ８及びＲ９の少なくとも一つが、−Ｅ−Ｄ（式中、
Ｄは、それぞれが非置換又は置換の、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｅは、それぞれが非置換又は置換の、結合；（Ｃ１−６）アルキレン；（Ｃ１−６）アルキレンオキシ；オキシ；イミノ；（Ｃ１−６）アルキルアミノ；（Ｃ１−６）アルキレンイミノ；（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ１−６）アルキレンイミノ；（Ｃ１−６）アルキレンオキシ−（Ｃ１−６）アルキレン；（Ｃ１−６）アルキレンイミノ−（Ｃ１−６）アルキレン；（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ１−６）アルキレンイミノ−（Ｃ１−６）アルキレン；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；−ＳＯ２−ＮＨ−；−ＮＨ−ＳＯ２−；又は（Ｃ２−６）アルカノイルイミノからなる群から選択される。）である。
上記実施態様及び変形のそれぞれのさらなる変形では、Ｒ８は水素である。
なお、上記実施態様及び変形のそれぞれのさらなる変形では、Ｒ９は水素である。
上記実施態様及び変形のそれぞれのさらなる変形では、Ｒ１は水素である。
さらに、上記実施態様及び変形のそれぞれにおいて、Ｒ２は、水素であってもよい。
上記実施態様及び変形のそれぞれのさらに別の変形では、Ｒ３は、それぞれが非置換又は置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル、イミノ、スルホニル、スルフィニル、ハロ、シアノ、ニトロ、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される。さらに別の変形では、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、及びイソプロピルからなる群から選択される。
なお、上記実施態様及び変形のそれぞれのさらなる変形では、ＱはＣＯである。別の変形では、ＱはＳである。さらに別の変形では、Ｑ１はＣＯである。なお別の変形では、Ｑ１はＳである。
本発明のキナーゼ阻害剤の特定の例としては：
（Ｚ）−３−メチル−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｚ）−４−（４−クロロキノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｚ）−４−（６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｚ）−４−（４−（６−アミノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｚ）−４−（４−エトキシキノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｚ）−３−メチル−４−（４−（フェニルチオ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｚ）−４−（４−（４−アミノフェニルチオ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）アセトアミド；
（Ｚ）−３−メチル−４−（４−（ピリジン−２−イルチオ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｚ）−６−（２−（３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）ニコチン酸；
（Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｚ）−４−（４−クロロキノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（３−エチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）アセトアミド；
（Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（３−シクロプロピル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）アセトアミド；
（Ｚ）−４−（４−（４−アミノフェニルチオ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（３−シクロプロピル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｚ）−３−メチル−４−（４−（ピリジン−２−イルチオ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｚ）−３−メチル−４−（４−（ピリジン−２−イルチオ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｚ）−４−（４−クロロキノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（３−イソプロピル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）アセトアミド；
（Ｚ）−４−（４−（４−アミノフェニルチオ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（３−イソプロピル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（３−イソプロピル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）エタンスルホンアミド；
（Ｚ）−４−（４−クロロキノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）アセトアミド；
（Ｚ）−４−（４−（４−アミノフェニルチオ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）エタンスルホンアミド；
（Ｚ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）アセトアミド；
（Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）ベンズアミド；
（Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）シクロブタンカルボキサミド；
（Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
（Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）フラン−２−カルボキサミド；
（Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド；
（Ｚ）−２−メトキシ−Ｎ−（４−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）アセトアミド；
（Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）プロピオンアミド；
（Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）ブチルアミド；
（Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｚ）−４−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニルカルバミン酸２−メトキシエチル；
（Ｚ）−３−（メチルチオ）−Ｎ−（４−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）プロパンアミド；
（Ｚ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）ブタンアミド；
（Ｚ）−３−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（４−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）プロパンアミド；
（Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）イソブチルアミド；
（Ｒ，Ｚ）−１−メチル−Ｎ−（４−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（Ｚ）−１−メチル−Ｎ−（４−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
（Ｚ）−Ｎ−（４−（６−メトキシ−２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）アセトアミド；
（Ｚ）−４−（４−（４−アミノフェニルチオ）−６−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（３−シクロプロピル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−６−メトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）アセトアミド；
（Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（３−シクロヘキシル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）アセトアミド；
（Ｚ）−４−（４−（４−アミノフェニルチオ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルスルホニル）フェニル）プロピオンアミド；
（Ｚ）−５−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−３（２Ｈ）−オン；
（Ｚ）−Ｎ−（４−（（５−オキソ−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｚ）−３−フェニル−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｚ）−Ｎ−メチル−４−（５−オキソ−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｚ）−３−シクロプロピル−４−（イソキノリン−１（２Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（１−メチル−５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）アセトアミド；
（Ｚ）−Ｎ−（３−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｚ）−３−アミノ−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
（（Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）メタンスルホンアミド；
（Ｚ）−３−ベンジル−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｚ）−３−ベンジル−４−（４−クロロキノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｚ）−３−ベンジル−４−（４−フェニルチオ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｚ）−４−（４−（４−アミノフェニルチオ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（３−ベンジル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）アセトアミド；
（Ｚ）−４−（４−（２−メトキシフェニルチオ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｚ）−３−メチル−４−（４−（ｍ−トリルチオ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｚ）−３−（２−（３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）安息香酸メチル；
（Ｚ）−２−（２−（３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）安息香酸メチル；
（Ｚ）−３−メチル−４−（４−（ｏ−トリルチオ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｚ）− メチル ３−（２−（３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）安息香酸；
（Ｚ）−３−メチル−４−（４−（４−ニトロフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｚ）−４−（４−（２−ヒドロキシフェニルチオ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−シクロプロピル−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
４−（４−クロロキノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−（（Ｚ）−５−オキソ−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アクリルアミド；
３−（５−オキソ−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパンアミド；
２−（５−オキソ−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−メチル−２−（５−オキソ−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド；
３−（４−アミノベンジル）−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−（４−アミノフェニルアミノ）−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−（４−アミノフェニルチオ）−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（（５−オキソ−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（５−オキソ−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（５−オキソ−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルチオ）フェニル）アセトアミド；
３−アミノ−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（５−オキソ−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
１−メチル−３−（５−オキソ−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）尿素；
１−（５−オキソ−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−フェニル尿素；
２−（４−（６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−メチルシクロプロパン−１−スルホンアミド；
２−（４−（６−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−メチルシクロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−メチル−４−（２−（３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｚ）−３−（２−（エチルスルホニル）シクロプロピル）−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｚ）−４−（６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−（２−（エチルスルホニル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｚ）−Ｎ−（５−オキソ−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
（Ｚ）−３−（エチルスルホニル）−Ｎ−（５−オキソ−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
（Ｚ）−４−（４−（３−（エチルスルホニル）フェニル）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｚ）−４−（４−（１−（エチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｚ）−２−（（３−（２−（３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル；
（Ｚ）−２−（（４−（２−（３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）チアゾール−２−イル）メチル）ベンゾニトリル；
（Ｚ）−２−（（２−（２−（３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）チアゾール−４−イル）メチル）ベンゾニトリル；
（Ｚ）−２−（（２−（２−（３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル；
（Ｚ）−２−（（５−（２−（３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）チアゾール−２−イル）メチル）ベンゾニトリル；
（Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｚ）−Ｎ−（４−（（２−（３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｚ）−Ｎ−（２−エチル−４−（２−（３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｚ）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（２−（３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｚ）−３−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｚ）−３−（３−（エチルスルホニル）フェニル）−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｚ）−３−（１−（エチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
（Ｚ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（５−オキソ−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チアゾール−５−カルボキサミド；及び
（Ｚ）−Ｎ−（２−（５−オキソ−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チアゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、その医薬上許容される塩、生体加水分解性エステル、生体加水分解性アミド、生体加水分解性カルバミン酸塩、溶媒和物、水和物又はプロドラッグの形態で存在し得る。例えば当該化合物は、水素などの異なる置換基にインビボで変換可能な置換基を含んでいてもよい。
本発明の化合物は、必要に応じ、その活性状態においてエノール互変異性体のみ又はその大部分で存在し得る。さらに、当該化合物は立体異性体の混合物で存在しうるか、又は、当該化合物が単一の立体異性体を含む。
本発明はまた、上記実施態様及び変形のいずれか１つの化合物を活性成分として含む医薬組成物を提供する。さらに、当該組成物は、経口投与用に適合された固体又は液体の製剤でありうる。さらなる変形では、当該医薬組成物は錠剤でありうる。さらに別の変形では、当該医薬組成物は、非経口投与用に適合された液体製剤でありうる。
一実施態様では、上記変形のそれぞれの化合物を含む医薬組成物が提供され、ここで、当該組成物は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、経口腔、鼻内、リポソーム、経吸入、膣、眼内、経局所送達（例えば、カテーテル又はステントによる）、皮下、脂肪内、関節内、及び髄腔内からなる群から選択される経路による投与用に適合している。
本発明はまた、上記実施態様及び変形のいずれか１つの化合物又は組成物と、該化合物が投与されるべき疾患状態の提示、該化合物用の保管情報、投与量情報及び該化合物の投与方法に関する指示からなる群から選択される１つ以上の情報形態を含む説明書と、を含むキットが提供する。
一変形では、当該キットは、反復投与形態で化合物又は組成物を含む。
別の実施態様では、本発明は、上記実施態様及び変形のいずれか１つの化合物又は組成物と、包装材料と、を含む製品を提供する。
一変形では、当該包装材料は、当該化合物又は組成物を収容するための容器を含む。当該容器は、当該化合物または組成物が投与されるべき疾患状態、保管情報、投与量情報及び／又は当該化合物又は組成物を投与する方法に関する指示を示すラベルを含んでいてもよい。
上記実施態様及び変形に関して、当該製品は、必要に応じ、反復投与形態で当該化合物又は組成物を含む。
さらに別の実施態様では、本発明は、キナーゼを、上記実施態様及び変形のいずれか１つの化合物又は組成物と接触させることを含む、キナーゼを阻害する方法を提供する。
一変形では、この阻害は、エノール形態にある当該化合物により採用された好ましいコンフォメーションから生じ、このコンフォメーションは、当該化合物のエノール水素と隣接窒素原子との分子内水素結合から生じる。
別の変形では、この阻害は、エノール形態にある当該化合物により採用された好ましいコンフォメーションから生じ、この阻害は、そのエノール互変異性体とキナーゼの活性部位残基との間の水素結合相互作用から生じる。
さらに別の実施態様では、キナーゼをインビボで阻害するために、上記実施態様及び変形のいずれか１つの化合物又は組成物を対象中に存在させることを含む、キナーゼを阻害する方法が提供される。
本発明はまた、インビボで第２の化合物に変換される第１の化合物を対象に投与することを含み、該第２の化合物がキナーゼをインビボで阻害し、該第２の化合物が上記実施態様及び変形のいずれか１つの化合物である、キナーゼを阻害する方法を提供する。
別の実施態様では、本発明は、上記実施態様及び変形のいずれか１つの化合物又は組成物を対象に投与することを含む治療方法を提供する。
さらに別の実施態様では、疾患状態の病変及び／又は徴候に寄与する活性をキナーゼが有する疾患状態を治療する方法であって、上記実施態様及び変形のいずれか１つの化合物又は組成物を、該疾患状態に対する治療有効量で対象中に存在させることを含む、方法が提供される。
本発明はまた、疾患状態の病変及び／又は徴候に寄与する活性をキナーゼが有する疾患状態を治療する方法であって、上記実施態様及び変形のいずれか１つの第２の化合物にインビボで変換される第１の化合物を対象に投与することを含み、該第２の化合物が、該疾患状態に対する治療有効量で対象中に存在する、方法を提供する。
さらに、疾患状態の病変及び／又は徴候に寄与する活性をキナーゼが有する疾患状態を治療する方法であって、上記実施態様及び変形のいずれか１つの化合物又は組成物を投与することを含み、該化合物又は組成物が、該疾患状態に対する治療有効量で該対象中に存在する、方法が提供される。
別の実施態様では、本発明の組成物の治療有効量の、それを必要とする哺乳類種への投与を含む、ガンを治療するための方法が提供される。一実施態様では、当該ガンは、扁平上皮ガン、星状細胞腫、カポジ肉腫、グリア芽腫、非小細胞肺ガン、膀胱ガン、頭頚部ガン、黒色腫、卵巣ガン、前立腺ガン、乳ガン、小細胞肺ガン、神経膠腫、結腸直腸ガン、泌尿生殖器ガン及び消化管ガンからなる群から選択される。
別の実施態様では、疾患状態の病変及び／又は徴候に寄与する活性をキナーゼが有する疾患状態を治療する方法であって、本発明の化合物又は組成物を、該疾患状態に対する治療有効量で対象中に存在させることを含む、方法が提供される。
別の実施態様では、本発明の化合物又は組成物の治療有効量の、それを必要とする哺乳類種への投与を含む、炎症、炎症性腸疾患、乾癬、又は移植の拒絶反応を治療するための方法が提供される。
さらに別の実施態様では、本発明は、疾患状態の病変及び／又は徴候に寄与する活性をキナーゼが有する疾患状態を予防又は治療する方法であって、本発明の化合物又は組成物のいずれか１つの第２の化合物にインビボで変換される第１の化合物を対象に投与することを含み、該第２の化合物が、該疾患状態に対する治療有効量で対象中に存在する、方法を提供する。
さらに別の実施態様では、疾患状態の病変及び／又は徴候に寄与する活性をキナーゼが有する疾患状態を予防又は治療する方法であって、本発明の化合物又は組成物を投与することを含み、該化合物が、該疾患状態に対する治療有効量で該対象中に存在する、方法が提供される。
さらなる実施態様では、上記実施態様のいずれか１つの化合物又は組成物の治療有効量の、それを必要とする哺乳類種への投与を含む、認知症関連疾患及びアルツハイマー病を予防又は治療するための方法が提供される。一つの特定の変形では、認知症関連疾患は、パーキンソン型前頭側頭型認知症、グアム島のパーキンソン認知症症候群（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｅｍｅｎｔｉａ ｃｏｍｐｌｅｘ ｏｆ Ｇｕａｍ）、ＨＩＶ認知症、神経原線維変化病変が亢進する疾患（ｄｉｓｅａｓｅｓ ｗｉｔｈ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒ ｔａｎｇｌｅ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｅｓ）、前認知症状態（ｐｒｅｄｅｍｅｎｔｅｄ ｓｔａｔｅｓ）、血管性認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症及びボクサー認知症からなる群から選択される。
別の実施態様では、上記実施態様のいずれか１つの化合物又は組成物の治療有効量の、それを必要とする哺乳類種への投与を含む、筋萎縮性側索硬化症、大脳皮質基底核変性症、ダウン症候群、ハンチントン病、パーキンソン病、脳炎後パーキンソニズム（ｐｏｓｔｅｎｃｅｐｈｅｌａｔｉｃ ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ）、進行性核上麻痺、ピック病、ニーマン・ピック病、卒中、頭部外傷及びその他の慢性神経変性疾患、躁うつ病、情動障害、うつ病、統合失調症、認知障害、脱毛及び避妊の投薬を予防又は治療するための方法が提供される。
さらに別の実施態様では、軽度認知障害、加齢関連記憶障害、加齢関連認知低下、認知症ではない認知障害（Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ Ｎｏ Ｄｅｍｅｎｔｉａ）、軽度認知低下、軽度神経認知低下、晩年の健忘症、記憶障害及び認知障害並びにアンドロゲン性脱毛症を予防又は治療するための方法であって、上記実施態様のいずれか１つの化合物又は組成物の治療有効量を、そのような予防及び／又は治療を必要とするヒトを含む哺乳類に投与することを含む、方法が提供される。
別の実施態様では、認知症関連疾患、アルツハイマー病及びキナーゼと関連する状態を予防又は治療するための方法であって、上記実施態様の化合物又は組成物の治療有効量を、そのような予防及び／又は治療を必要とするヒトを含む哺乳類に投与することを含む、方法が提供される。
別の実施態様では、上記実施態様のいずれか１つの化合物又は組成物の治療有効量の、それを必要とする哺乳類種への投与を含む、関節炎を治療するための方法が提供される。
別の実施態様では、疾患状態の病変及び／又は徴候に寄与する活性をキナーゼが有する疾患状態を治療する方法であって、本発明のいずれか１つの第２の化合物又は組成物にインビボで変換される第１の化合物を対象に投与することを含み、該第２の化合物が、該疾患状態に対する治療有効量で対象中に存在する、方法が提供される。
別の実施態様では、疾患状態の病変及び／又は徴候に寄与する活性をキナーゼが有する疾患状態を治療する方法であって、上記実施態様のいずれか１つの化合物又は組成物を投与することを含み、該化合物が該病変及び／又は徴候に対する治療有効量で対象中に存在する、方法が提供される。
本発明の化合物は、その医薬上許容される塩、生体加水分解性エステル、生体加水分解性アミド、生体加水分解性カルバミン酸塩、溶媒和物、水和物又はプロドラッグ（例えば、当該化合物が、水素などの異なる置換基にインビボで変換可能な置換基を含む場合）の形態で存在し得る。
本発明の化合物は、必要に応じ、その活性状態においてエノール互変異性体のみ又はその大部分で存在していてもよい。
本発明の化合物は、立体異性体の混合物として存在してもよいし、単一の立体異性体として存在してもよいことも留意される。
キナーゼ阻害剤の塩、水和物、及びプロドラッグ
本発明の化合物は、塩、水和物及び本発明の化合物へとインビボで変換されるプロドラッグの形態で存在し得、必要に応じて投与されてもよいことを理解すべきである。例えば、本発明の化合物を、当該分野で周知の手順に従って、種々の有機及び無機の酸及び塩基から誘導されるその医薬上許容される塩の形態に変換し、それをその形態で使用することは、本発明の範囲内である。
本発明の化合物が遊離塩基形態を有する場合、該化合物は、該遊離塩基形態の化合物を医薬上許容される無機又は有機の酸（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩といったハイドロハライド；硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などといった他の鉱酸及びその対応する塩；ならびにスルホン酸エタン、スルホン酸トルエン及びスルホン酸ベンゼンといったスルホン酸アルキル及びスルホン酸モノアリール；並びに酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩及びアスコルビン酸塩といった他の有機酸及びその対応する塩）と反応させることによって、医薬上許容される酸付加塩として調製されうる。さらなる本発明の酸付加塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギネート（ａｒｇｉｎａｔｅ）、アスパラギン酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、カンホラート、カンファースルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、フマル酸塩、ガラクテレート（ｇａｌａｃｔｅｒａｔｅ）（粘液酸由来）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタオエート（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔａｏａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩（ｌａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ）、リンゴ酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩及びフタル酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。遊離塩基形態は、典型的には、極性溶媒中での溶解性などの物理的特性においていくらかそれぞれの塩形態とは異なるであろうが、そうでなければ本発明の目的については、当該塩はそのそれぞれの遊離塩基形態と等価であることが理解されるべきである。
本発明の化合物が遊離酸形態を有する場合、医薬上許容される塩基付加塩は、当該化合物の遊離酸形態を、医薬上許容される無機又は有機の塩基と反応させることによって、調製されうる。そのような塩基の例は、カリウム、ナトリウム及びリチウムの水酸化物を含むアルカリ金属水酸化物；バリウム及びカルシウムの水酸化物などのアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、例えば、カリウムエタノレート及びナトリウムプロパノレート；並びに、水酸化アンモニウム、ピペリジン、ジエタノールアミン及びＮ−メチルグルタミンなどの種々の有機塩基である。本発明の化合物のアルミニウム塩も包含される。さらなる本発明の塩基塩としては、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム及び亜鉛の塩が挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基塩としては、一級、二級及び三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂（例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン及びトリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミン（トロメタミン））の塩が挙げられるが、これらに限定されない。遊離酸形態は、典型的には、極性溶媒中での溶解性などの物理的特性においていくらかそれぞれの塩形態とは異なるであろうが、そうでなければ本発明の目的については、当該塩はそのそれぞれの遊離酸形態と等価であることが理解されるべきである。
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物は、（Ｃ１−４）アルキルのハロゲン化物、例えば、メチル、エチル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物；ジ（Ｃ１−４）アルキルの硫酸塩、例えば、ジメチル、ジエチル及びジアミルの硫酸塩；（Ｃ１０−１８）アルキルのハロゲン化物、例えば、デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物；並びにアリール（Ｃ１−４）アルキルのハロゲン化物、例えば、塩化ベンジル及び臭化フェネチルのような薬剤で四級化されうる。そのような塩は、水溶性と油溶性両方の本発明の化合物の調製を可能とする。
本発明の化合物のＮ−オキシドは、当業者に公知の方法によって調製することができる。例えば、Ｎ−オキシドは、酸化されていない形態の当該化合物を、適切な不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素）中、およそ０℃で、酸化剤（例えば、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタ−クロロペルオキシ安息香酸など）で処理することによって、調製することができる。あるいは、当該化合物のＮ−オキシドは、適切な出発物質のＮ−オキシドから調製することができる。
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、インビボで異なる置換基へとその後変換される本発明の化合物の置換基を修飾することによって調製することができる。多くの場合において、プロドラッグ自体も本発明の化合物の範囲内に含まれることが留意される。例えば、プロドラッグは、カルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルボノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど）又はアシル化剤と化合物を反応させることによって調製することができる。プロドラッグを作製する方法のさらなる例は、Ｓａｕｌｎｉｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９４）， Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ， Ｖｏｌ． ４， ｐ． １９８５に記載されている。
本発明の化合物の保護された誘導体もまた作製することができる。保護基の作製及びその除去に適用可能な技術の例は、Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ． １９９９に見出すことができる。
本発明の化合物はまた、本発明のプロセスの間に、溶媒和物（例えば、水和物）として、便利には調製又は形成することができる。本発明の化合物の水和物は、ダイオキシン、テトラヒドロフラン又はメタノールなどの有機溶媒を使用して、水性／有機溶媒混合物からの再結晶によって、便利には調製することができる。
本明細書中で使用される「医薬上許容される塩」は、その塩の形態で利用される本発明の任意の化合物を包含するように意図されている（特に、当該塩が、遊離形態の化合物又は異なる塩形態の化合物に比べて、向上した薬物動態学的特性を当該化合物に与える場合）。医薬上許容される塩形態はまた、以前は持っていなかった所望の薬物動態学的特性を当該化合物に最初に与えうるし、体内でのその治療活性に関して、当該化合物の薬力学に対してなおポジティブに影響を与えうる。好ましく影響を受けうる薬物動態学的特性の例は、当該化合物が細胞膜を横切って輸送され、次いで、当該化合物の吸収、分布、生体内変換及び排出に直接的かつポジティブに影響を与えうる様式である。医薬組成物の投与経路は重要であり、様々な解剖学的、生理学的及び病理学的な因子がバイオアベイラビリティーに極めて影響を与えうるが、当該化合物の溶解性は、通常は、それが利用した特定のその塩形態の特性に依存する。当業者は、当該化合物の水溶液が、治療される対象の体内への当該化合物の最も迅速な吸収を提供するであろう一方、脂質溶液及び懸濁液並びに固体投与形態は、当該化合物のより低速な吸収をもたらすであろうことを理解するだろう。
キナーゼ阻害剤の調製
様々な方法が、本発明の化合物を合成するために開発されうる。これらの化合物を合成するためのそれぞれの方法を実施例で提供する。しかし、本発明の化合物はまた、他の人が考え出しうる他の合成経路により合成されうる。
本発明の特定の化合物が、特定の立体化学を当該化合物に与える他の原子への結合を持つ原子（例えば、キラル中心）を有することは、容易に理解されるだろう。本発明の化合物の合成によって、異なる立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）の混合物の発生が生じうることが理解される。特定の立体化学が明記されていなければ、化合物の列挙は、異なる可能性のある立体異性体のすべてを包含するように意図される。
異なる立体異性体の混合物を分離するための様々な方法が、当該分野で公知である。例えば、化合物のラセミ混合物は、ジアステレオ異性体化合物のペアを形成するために、光学活性な分割剤と反応されうる。次いで、ジアステレオマーは、光学的に純粋なエナンチオマーを回収するために、分離されうる。分離可能な複合体はまた、エナンチオマー（例えば、結晶性のジアステレオ異性体塩）を分割するために使用されうる。ジアステレオマーは、典型的には、これらの非類似性を利用することによって、これらが容易に分離されうる十分に異なる物理特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有する。例えば、ジアステレオマーは、典型的には、クロマトグラフィーによるか又は溶解度における差異に基づく分離／分割技術によって、分離されうる。そのラセミ混合物からの化合物の立体異性体を分割するために使用されうる技術のさらに詳細な説明は、Ｊｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ， Ｓａｍｕｅｌ Ｈ． Ｗｉｌｅｎ， Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ． （１９８１）に見出すことができる。
キナーゼ阻害剤を含む組成物
多種多様な組成物及び投与方法が、本発明のキナーゼ阻害剤とともに使用されうる。そのような組成物は、本発明のキナーゼ阻害剤に加えて、慣用の医薬上の賦形剤、及び他の慣用の医薬上不活性な薬剤を含みうる。さらに、当該組成物は、本発明のキナーゼ阻害剤に加えて、活性な薬剤を含みうる。これらのさらなる活性な薬剤としては、さらなる本発明の化合物及び／又は１種以上の他の医薬上活性な薬剤を挙げることができる。
当該組成物は、使用されるべき投与経路に適した方法で製剤化された気体、液体、半液体又は固体形態でありうる。経口投与の場合、カプセル剤及び錠剤が、典型的には使用される。非経口投与の場合、本明細書中に記載されるようにして調製された凍結乾燥粉末の再構成が、典型的には使用される。
本発明のキナーゼ阻害剤を含む組成物は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、経口腔、鼻内、リポソーム、経吸入、膣、眼内、経局所送達（例えば、カテーテル又はステントによる）、皮下、脂肪内、関節内、又は髄腔内で、投与又は同時投与されうる。本発明の化合物及び／又は組成物はまた、徐放剤形で投与又は同時投与されうる。
キナーゼ阻害剤及びそれを含む組成物は、任意の慣用の剤形で投与又は同時投与されうる。本発明における同時投与は、向上した臨床的結果を達成するために協調した治療の過程において、１種より多い治療剤（そのうち１種は、キナーゼ阻害剤を含む）の投与を意味するように意図される。そのような同時投与はまた、同一の広がりを持つ、すなわち、重複した期間の間に生じるものでありうる。
非経口、皮内、皮下、又は局所適用に使用される溶液又は懸濁液は、以下の成分のうち１種以上を含んでいてもよい：滅菌希釈剤、例えば、注射用水、生理食塩溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；抗菌剤、例えば、ベンジルアルコール及びメチルパラベン；抗酸化剤、例えば、アルコルビン酸及び亜硫酸水素ナトリウム；キレート化剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）；緩衝剤、例えば、酢酸塩、クエン酸塩及びリン酸塩；張性調整剤、例えば、塩化ナトリウム又はデキストロース、並びに、組成物の酸性度又はアルカリ性度調整剤、例えば、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、塩酸並びに酢酸及びクエン酸のような有機酸のようなアルカリ又は酸性化剤あるいは緩衝剤。非経口製剤は、ガラス、プラスチック又は他の適切な材料でできたアンプル、使い捨て注射器又は単回若しくは反復投与バイアル中に封入されうる。
本発明のキナーゼ阻害剤が不十分な溶解性を示す場合、当該化合物を可溶化するための方法が使用されうる。そのような方法は、当業者に公知であり、共溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ））を使用すること、界面活性剤（例えば、ＴＷＥＥＮ）を使用すること、又は、水性炭酸水素ナトリウムへの溶解が挙げられるが、これらに限定されない。当該化合物の誘導体（例えば、当該化合物のプロドラッグ）もまた、有効な医薬組成物を製剤化するのに使用されうる。
本発明のキナーゼ阻害剤を組成物へと混合又は添加すれば、溶液、懸濁液、エマルジョンなどが形成されうる。得られる組成物の形態は、意図する投与の態様及び選択した担体又はビヒクル中での化合物の溶解性を含む多数の因子に依存するだろう。治療される疾患を改善するのに必要とされる有効濃度は、実験的に決定されうる。
本発明の組成物は、ヒト及び動物への投与のために、単位投薬形態（ｕｎｉｔ−ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）（例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、吸入器用の乾燥粉末、顆粒剤、滅菌非経口溶液又は懸濁液、及び経口溶液又は懸濁液、並びに、適切な量の当該化合物、特にその医薬上許容される塩、好ましくはそのナトリウム塩を含む油−水エマルジョン）で、提供されてもよい。医薬上治療的に活性な化合物及びその誘導体は、典型的には、単回投薬形態又は反復投薬形態（ｍｕｌｔｉｐｌｅ−ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）で、製剤化され、投与される。本明細書中で使用される単回投与形態（ｕｎｉｔ−ｄｏｓｅ ｆｏｒｍ）とは、ヒト及び動物対象に適しており、当該分野で公知であるようにして個別に包装された物理的に分離した単位のことをいう。各単回投与は、必要とされる医薬上の担体、ビヒクル又は希釈剤と関連して、所望の治療的効果を生ずるのに十分な所定量の治療的に活性な化合物を含む。単回投与形態の例としては、アンプル及び注射器、個別に包装された錠剤又はカプセル剤が挙げられる。単回投与形態は、その一部又は複数で投与されうる。反復投与形態（ｍｕｌｔｉｐｌｅ−ｄｏｓｅ ｆｏｒｍ）とは、分離された単回投与形態で投与されるべき単一容器に包装された、複数の同一の単位投薬形態である。反復投与形態の例としては、バイアル、錠剤又はカプセル剤のボトル、あるいは、パイント又はガロンのボトルが挙げられる。従って、反復投与形態は、包装物中で分離されていない複数の単位投与である。
１種以上の本発明のキナーゼ阻害剤に加えて、当該組成物は、希釈剤、例えば、乳糖、ショ糖、リン酸二カルシウム、又はカルボキシメチルセルロース；滑択剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及びタルク；並びに、結合剤、例えば、デンプン、天然ゴム（例えば、アラビアゴムゼラチン（ｇｕｍ ａｃａｃｉａｇｅｌａｔｉｎ））、グルコース、糖蜜、ポリビニルピロリジン（ｐｏｌｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ）、セルロース及びその誘導体、ポビドン、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）、及び当業者に公知の他のそのような結合剤を含みうる。液体の医薬上投与可能な組成物は、例えば、上で定義したような活性化合物及び任意の医薬上のアジュバントを、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、グリコール、エタノールなどの担体中に、溶解、分散、又は別の方法で混合して、溶液又は懸濁液を形成することによって、調製することができる。所望であれば、投与されるべき医薬組成物はまた、少量の補助物質、例えば、湿潤剤、乳化剤、又は可溶化剤、ｐＨ緩衝化剤など（例えば、酢酸塩、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンナトリウムアセテート、トリエタノールアミンオレエート、及び他のそのような薬剤）を含みうる。そのような剤形を調製する実際の方法は、当該分野で公知であるか、又は、当業者には明らかであろう（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．， １５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， １９７５を参照）。投与される組成物又は製剤は、いずれにしても、インビボでキナーゼ活性を減少させ、それにより、対象の疾患状態を治療するのに十分な量の本発明のキナーゼ阻害剤を含むであろう。
投与剤形又は組成物は、本明細書中に記載されたもののような追加の物質を含ませることにより釣り合いをとって、０．００５％〜１００％（重量／重量）の範囲で、１種以上の本発明のキナーゼ阻害剤を含んでいてもよい。経口投与の場合、医薬上許容される組成物は、任意の１種以上の一般に用いられている、例えば、医薬品等級のマンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルカム、セルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ショ糖、炭酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカムなどの賦形剤を含んでいてもよい。そのような組成物としては、溶液、懸濁液、錠剤、カプセル剤、散剤、吸入器用の乾燥粉末及び徐放製剤（例えば、インプラント及びマクロカプセル化送達システム、並びに、コラーゲン、エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸及びその他などの生分解性、生体適合性ポリマー。しかしこれらに限定されない）が挙げられる。これらの製剤を調製する方法は、当業者に公知である。当該組成物は、０．０１％〜１００％（重量／重量）、必要に応じ０．１〜９５％、及び必要に応じ１〜９５％の１種以上のキナーゼ阻害剤を含んでいてもよい。
キナーゼ阻害剤の塩、好ましくはナトリウム塩は、体からの急速な排出に対して化合物を保護する担体、例えば、徐放の製剤又はコーティングを用いて、調製されうる。当該製剤はさらに、特性の所望の組み合わせを得るために、他の活性化合物を含みうる。
経口投与用の製剤
経口の医薬剤形は、固体、ゲル又は液体としてありうる。固体剤形の例としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、及び原末（ｂｕｌｋ ｐｏｗｄｅｒ）が挙げられるが、これらに限定されない。経口錠剤のより具体的な例としては、圧縮された、チュアブルのロゼンジ及び錠剤（これは、腸溶性コーティング、糖衣又はフィルムコーティングされうる）が挙げられる。カプセル剤の例としては、硬ゼラチンカプセル剤又は軟ゼラチンカプセル剤が挙げられる。顆粒剤及び粉体は、非発泡性又は発泡性の形態で提供されうる。それぞれは、当業者に公知の他の成分と組み合わされうる。
特定の実施態様では、本発明のキナーゼ阻害剤は、固体剤形、好ましくはカプセル剤又は錠剤として、提供される。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチなどは、１種以上の以下の成分又は同様の性質の化合物を含んでいてもよい：結合剤；希釈剤；崩壊剤；滑択剤；流動促進剤；甘味剤；及び香料。
使用されうる結合剤の例としては、微結晶セルロース、トラガントガム、グルコース溶液、アラビアゴム粘液（ａｃａｃｉａ ｍｕｃｉｌａｇｅ）、ゼラチン溶液、ショ糖及びデンプンペーストが挙げられるが、これらに限定されない。
使用されうる滑択剤の例としては、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、石松子及びステアリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
使用されうる希釈剤の例としては、乳糖、ショ糖、デンプン、カオリン、塩、マンニトール及びリン酸二カルシウムが挙げられるが、これらに限定されない。
使用されうる流動促進剤の例としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これに限定されない。
使用されうる崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、コーンスターチ、バレイショデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天及びカルボキシメチルセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
使用されうる着色剤の例としては、承認され証明された水溶性ＦＤ＆Ｃ色素のいずれか、その混合物；及び水酸化アルミニウム（ａｌｕｍｉｎａ ｈｙｄｒａｔｅ）に懸濁された水不溶性ＦＤ＆Ｃ色素が挙げられるが、これらに限定されない。
使用されうる甘味剤の例としては、ショ糖、乳糖、マンニトール及び人工甘味剤（例えば、サイクラミン酸ナトリウム及びサッカリン）、並びに任意の数の噴霧乾燥香料が挙げられるが、これらに限定されない。
使用されうる香料の例としては、果物などの植物から抽出された天然香料及び好ましい感覚を生じる化合物の合成混合物（例えば、ペパーミント及びサリチル酸メチル。しかしこれらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。
使用されうる湿潤剤の例としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。
使用されうる制吐コーティングの例としては、脂肪酸、脂質、ワックス、シェラック、アンモニア処理されたシェラック及びセルロースアセテートフタレートが挙げられるが、これらに限定されない。
使用されうるフィルムコーティングの例としては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００及びセルロースアセテートフタレートが挙げられるが、これらに限定されない。
経口投与が望ましい場合、当該化合物の塩は、必要に応じ、それを胃の酸性環境から保護する組成物中に提供されうる。例えば、当該組成物は、その完全性を胃内で維持し、腸で活性な化合物を放出する腸溶性コーティング中に製剤化されうる。当該組成物はまた、制酸剤又は他のそのような成分と組み合わせて、製剤化されうる。
単回投与形態がカプセル剤である場合、それは、脂肪油などの液体担体をさらに含んでいてもよい。さらに、単回投与形態は、投薬単位の物理形態を改変する様々な他の材料、例えば、糖及び他の腸溶性薬剤のコーティングをさらに含んでいてもよい。
本発明の化合物はまた、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハース、スプリンクル、チューイングガムなどの成分として投与されうる。シロップは、活性な化合物に加えて、甘味剤としてのショ糖、並びに特定の保存剤、色素及び着色剤及び香料を含んでいてもよい。
本発明のキナーゼ阻害剤はまた、所望の作用を損なわない他の活性な物質と、又は、所望の作用を補う物質（例えば、制酸剤、Ｈ２ブロッカー、及び利尿剤）と、混合されうる。例えば、化合物が喘息又は高血圧を治療するのに使用される場合、それぞれ、他の気管支拡張剤及び抗高血圧剤とともに使用されうる。
本発明のキナーゼ阻害剤を含む錠剤に含まれうる医薬上許容される担体の例としては、結合剤、滑択剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香料、及び湿潤剤が挙げられるが、これらに限定されない。腸溶性コーティングが施された錠剤は、腸溶性コーティングのために、胃酸の作用に耐え、中性又はアルカリ性の腸で溶解又は崩壊する。糖衣が施された錠剤は、異なる層の医薬上許容される物質が適用される圧縮錠剤でありうる。フィルムコーティングが施された錠剤は、ポリマー又は他の適切なコーティングによりコーティングが施された圧縮錠剤でありうる。多重圧縮錠剤は、先述した医薬上許容される物質を利用して１より多い圧縮サイクルによって作製された圧縮錠剤でありうる。着色剤もまた、錠剤で使用されうる。香料及び甘味剤は、錠剤で使用され得、チュアブル錠剤及びロゼンジの形成において特に有用である。
使用されうる液体経口剤形の例としては、水溶液、エマルジョン、懸濁液、非発泡性顆粒剤から再構成された溶液及び／又は懸濁液、並びに、発泡性顆粒剤から再構成された発泡性製剤が挙げられるが、これらに限定されない。
使用されうる水溶液の例としては、エリキシル及びシロップが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で使用される場合、エリキシルは、透明で甘味がある水性アルコール性の製剤のことをいう。エリキシルで使用されうる医薬上許容される担体の例としては、溶媒が挙げられるが、これに限定されない。使用されうる溶媒の特定の例としては、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール及びシロップが挙げられる。本明細書中で使用される場合、シロップとは、糖（例えば、ショ糖）の濃縮水溶液のことをいう。シロップは、保存剤をさらに含んでいてもよい。
エマルジョンとは、一方の液体が別の液体の全体に亘って小さな粒の形態で分散されている二相系のことをいう。エマルジョンは、水中油又は油中水エマルジョンであってもよい。エマルジョンで使用されうる医薬上許容される担体の例としては、非水性液体、乳化剤及び保存剤が挙げられるが、これらに限定されない。
液体経口剤形へと再構成されるべき非発泡性顆粒剤で使用されうる医薬上許容される物質の例としては、希釈剤、甘味剤及び湿潤剤が挙げられる。
液体経口剤形へと再構成されるべき発泡性顆粒剤で使用されうる医薬上許容される物質の例としては、有機酸及び二酸化炭素源が挙げられる。
着色剤及び香料は、必要に応じ、上記剤形のすべてにおいて使用されうる。
使用されうる保存剤の特定の例としては、グリセリン、メチルパラベン及びプロピルパラベン、安息香酸性添加物（ｂｅｎｚｏｉｃ ａｄｄ）、安息香酸ナトリウム及びアルコールが挙げられる。
エマルジョンで使用されうる非水性液体の特定の例としては、鉱物油及び綿実油が挙げられる。
使用されうる乳化剤の特定の例としては、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト、及び界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が挙げられる。
使用されうる懸濁化剤の特定の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、ビーガム（Ｖｅｅｇｕｍ）及びアカシアが挙げられる。希釈剤としては、乳糖及びショ糖が挙げられる。甘味剤としては、ショ糖、シロップ、グリセリン及び人工甘味剤（例えば、サイクラミン酸ナトリウム及びサッカリン）が挙げられる。
使用されうる湿潤剤の特定の例としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。
使用されうる有機酸の特定の例としては、クエン酸及び酒石酸が挙げられる。
発泡性組成物で使用されうる二酸化炭素源としては、炭酸水素ナトリウム及び炭酸ナトリウムが挙げられる。着色剤としては、承認され証明された水溶性ＦＤ＆Ｃ色素のいずれか、及びその混合物が挙げられる。
使用されうる香料の特定の例としては、果物などの植物から抽出された天然香料、及び好ましい風味の感覚を生ずる化合物の合成混合物が挙げられる。
固体剤形の場合、例えば、炭酸プロピレン、植物油又はトリグリセリド中の、溶液又は懸濁液は、好ましくは、ゼラチンカプセル中に封入される。そのような溶液、並びに、その調製及び封入は、米国特許第４，３２８，２４５号；同第４，４０９，２３９号；及び同第４，４１０，５４５号に開示されている。液体剤形の場合、例えば、ポリエチレングリコール中で、溶液は、投与のために簡単に測れるように十分な量の医薬上許容される液体担体（例えば、水）で、希釈されうる。
あるいは、液体又は半固体経口製剤は、活性化合物又は塩を、植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例えば、炭酸プロピレン）及び他のそのような担体中に溶解又は分散し、そしてこれらの溶液又は懸濁液を硬又は軟ゼラチンカプセル殻に封入することによって、調製されうる。他の有用な製剤としては、米国特許第Ｒｅ２８，８１９号及び同第４，３５８，６０３号に記載されているものが挙げられる。
注射剤、溶液及びエマルジョン
本発明はまた、本発明のキナーゼ阻害剤を非経口投与（注射（皮下、筋肉内又は静脈内のいずれか）によって概して特徴付けられる）により投与するために設計された組成物に関する。注射剤は、任意の慣用の形態で、例えば、液体溶液又は懸濁液、注射前の液体中の溶液又は懸濁液に適した固体形態として、あるいは、エマルジョンとして、調製されうる。
本発明の注射剤とともに使用されうる賦形剤の例としては、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール又はエタノールが挙げられるが、これらに限定されない。注射可能な組成物はまた、少量の非毒性の補助物質（例えば、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝化剤、安定化剤、溶解性増強剤、並びに、例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート及びシクロデキストリンなどの他のそのような薬剤）を含んでいてもよい。一定レベルの投薬量が維持されるような徐放系（ｓｌｏｗ−ｒｅｌｅａｓｅ又はｓｕｓｔａｉｎｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ ｓｙｓｔｅｍ）の埋め込み（例えば、米国特許第３，７１０，７９５号を参照）も本明細書中で意図される。そのような非経口組成物に含まれる活性化合物の割合は、その具体的な性質、並びに、化合物の活性及び対象の必要性に大きく依存する。
製剤の非経口投与としては、静脈内、皮下及び筋肉内投与が挙げられる。非経口投与用の製剤としては、注射用に準備された滅菌溶液、使用直前に溶媒と組み合わせられるように準備された滅菌乾燥可溶性製品（例えば、皮下錠剤を含む、本明細書中で記載した凍結乾燥粉末）、注射用に準備された滅菌懸濁液、使用直前にビヒクルと組み合わせられるように準備された滅菌乾燥不溶性製品及び滅菌エマルジョンが挙げられる。溶液は水性、非水性のいずれであってもよい。
静脈内投与される場合、適切な担体の例としては、生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、及び、増粘剤及び可溶化剤（例えば、グルコース、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール並びにこれらの混合物）を含む溶液が挙げられるが、これらに限定されない。
非経口製剤で必要に応じ使用されうる医薬上許容される担体の例としては、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗菌剤、等張剤、緩衝化剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁剤及び分散剤、乳化剤、封鎖（ｓｅｑｕｅｓｔｅｒｉｎｇ）剤又はキレート化剤、及び他の医薬上許容される物質が挙げられるが、これらに限定されない。
必要に応じ使用されうる水性ビヒクルの例としては、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張性デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロース及び乳酸リンゲル注射液が挙げられる。
必要に応じ使用されうる非水性非経口ビヒクルの例としては、植物起源の不揮発性油、綿実油、コーン油、ゴマ油及びピーナツ油が挙げられる。
静菌性又は静真菌性の濃縮物中の抗菌剤は、特に、製剤が、反復投与容器に詰められ、従って保存されかつ複数のアリコートが取り去られるように設計されている場合に、非経口製剤に添加されうる。使用されうる抗菌剤の例としては、フェノール又はクレゾール、水銀、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチル及びプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム及び塩化ベンゼトニウムが挙げられる。
使用されうる等張剤の例としては、塩化ナトリウム及びデキストロースが挙げられる。使用されうる緩衝化剤の例としては、リン酸塩及びクエン酸塩が挙げられる。使用されうる抗酸化剤の例としては、硫酸水素ナトリウムが挙げられる。使用されうる局所麻酔剤の例としては、塩酸プロカインが挙げられる。使用されうる懸濁剤及び分散剤の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンが挙げられる。使用されうる乳化剤の例としては、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ ８０）が挙げられる。金属イオンの封鎖剤又はキレート化剤としては、ＥＤＴＡが挙げられる。
医薬上の担体はまた、水混和性ビヒクルの場合、エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールを、ｐＨ調整の場合、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸又は乳酸を含んでいてもよい。
非経口製剤中のキナーゼ阻害剤の濃度は、所望の薬理学的効果を生じるのに十分な医薬上有効な量を注射剤が投与するように、調節されうる。キナーゼ阻害剤の使用されるべき正確な濃度及び／又は投薬量は、当該分野で公知であるように、患者又は動物の年齢、体重及び状態に最終的には依存するであろう。
単位投与非経口製剤は、アンプル、バイアル又は針が付いた注射器中に詰められうる。非経口投与用のすべての製剤は、当該分野で知られ実践されているように、滅菌されたものであるべきである。
注射剤は、局所又は全身投与用に設計されうる。典型的には、治療的に有効な投薬量は、処置される組織（単数又は複数）に対して、少なくとも約０．１％ｗ／ｗから約９０％ｗ／ｗ以上まで、好ましくは１％ｗ／ｗより多い濃度のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含むように処方される。キナーゼ阻害剤は、一度に投与されてもよいし、時間をおいて投与されるべき多数のより少量の用量に分けてもよい。正確な投薬量及び治療の持続時間は、組成物が非経口投与される部位、担体、及び、公知の試験プロトコールを用いて実験的にあるいはインビボ又はインビトロ試験データからの推定によって決定されうる他の変数の関数であろうことが理解される。濃度及び投薬量の値はまた、治療される個体の年齢によって変化しうることに留意すべきである。任意の特定の対象については、個々の必要性及び製剤の投与を投与又は監督する人物の専門的な判断に従って、具体的な投薬量レジメンを経時的に調整する必要性がありうることをさらに理解するべきである。従って、本明細書中に記載した濃度範囲は、典型的なものであることが意図され、特許請求した製剤の範囲又は実施を制限しないことが意図される。
キナーゼ阻害剤は、必要に応じ、微粉末化された形態又は他の適切な形態で懸濁されうるか、あるいは、より溶解性の活性生成物を製造するために又はプロドラッグを製造するために、誘導体化されていてもよい。得られる混合物の形態は、投与の意図した態様及び選択した担体又はビヒクル中での化合物の溶解性を含む多数の要因に依存する。効果的な濃度は、疾患状態の症状を改善するのに十分であり、実験的に決定されうる。
凍結乾燥粉末
本発明のキナーゼ阻害剤はまた、溶液、エマルジョン及び他の混合物としての投与用に再構築できる凍結乾燥粉末として調製されうる。凍結乾燥粉末はまた、固体又はゲルとして製剤化されうる。
滅菌した凍結乾燥粉末は、デキストロース又は他の適切な賦形剤を含むリン酸ナトリウム緩衝溶液に、当該化合物を溶解することによって、調製されうる。その後の溶液の滅菌ろ過、続いて、当業者に公知の標準条件下での凍結乾燥は、所望の製剤をもたらす。簡潔に説明すると、凍結乾燥粉末は、必要に応じ、デキストロース、ソルビトール、果糖、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、ショ糖又は他の適切な薬剤を、約１〜２０％、好ましくは約５〜１５％、適切な緩衝剤（例えば、クエン酸塩、ナトリウム又はカリウムのリン酸塩あるいは当業者に公知の他のそのような緩衝剤（典型的には、およそ中性のｐＨ）に、溶解することによって調製されうる。次いで、キナーゼ阻害剤を、得られる混合物に、好ましくは室温超、より好ましくは約３０〜３５℃で、添加し、それが溶解するまで撹拌する。得られる混合物を、所望の濃度までさらなる緩衝剤を添加することによって希釈する。得られる混合物を、滅菌濾過するか、又は、微粒子を取り除くため及び滅菌性を保証するために処理し、凍結乾燥用のバイアル中に分ける。各バイアルは、単回投薬量又は反復投薬量のキナーゼ阻害剤を含みうる。
局所投与
本発明のキナーゼ阻害剤はまた、局所混合物として投与されうる。局所混合物は、局所及び全身投与に使用されうる。得られる混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョンなどであり得、クリーム、ゲル、軟膏、エマルジョン、溶液、エリキシル、ローション、懸濁液、チンキ、ペースト、フォーム、エアゾール、灌注、スプレー、坐剤、包帯、皮膚パッチ又は局所投与に適した任意の他の製剤として、製剤化される。
キナーゼ阻害剤は、局所適用（例えば、吸入による）用のエアゾールとして製剤化されうる（米国特許第４，０４４，１２６号、同第４，４１４，２０９号、及び同第４，３６４，９２３号を参照。これらは、炎症性疾患、特に喘息を治療するのに有用なステロイドの送達用のエアロゾルを記載している）。気道への投与用のこれらの製剤は、噴霧器用のエアゾール又は溶液の形態、あるいは、単独又は乳糖などの不活性担体と組み合わせた吸入用の微細粉末としてでありうる。そのような場合、製剤の粒子は、典型的には、５０ミクロン未満、好ましくは１０ミクロン未満の直径を有するだろう。
キナーゼ阻害剤はまた、ゲル、クリーム、及びローションの形態で、局所適用（ｌｏｃａｌ又はｔｏｐｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）用に、例えば、皮膚及び粘膜（例えば、眼の）への局所適用用に、そして、眼への適用用又は大槽内（ｉｎｔｒａｃｉｓｔｅｒｎａｌ）若しくは髄腔内適用用に、製剤化されうる。局所投与は、経皮送達について、また、眼もしくは粘膜への投与について又は吸入療法について、意図される。単独又は他の医薬上許容される賦形剤と組み合わせたキナーゼ阻害剤の点鼻液もまた、投与されうる。
他の投与経路用の製剤
治療される疾患状態に応じて、他の投与経路（例えば、局所適用、経皮パッチ、及び直腸投与）もまた用いられうる。例えば、直腸投与用の医薬剤形は、吸収効果のために直腸坐剤、カプセル剤及び錠剤である。直腸坐剤は、本明細書中で使用され、１種以上の薬理学的又は治療的に活性な成分を放出する体温で融解又は軟化する、直腸内に挿入するための固形物を意味する。直腸坐剤において利用される医薬上許容される物質は、基剤又はビヒクル及び融点を上昇させるための薬剤である。基剤の例としては、カカオバター（カカオ脂）、グリセリン−ゼラチン、カルボワックス、（ポリオキシエチレングリコール）、並びに脂肪酸のモノ−、ジ−及びトリグリセリドの適切な混合物が挙げられる。種々の基剤の組み合わせが使用されうる。坐剤の融点を上昇させるための薬剤としては、鯨ロウ及びワックスが挙げられる。直腸坐剤は、圧縮法によるか又は成形によって、調製されうる。直腸坐剤の典型的な重量は、約２〜３ｇｍである。直腸投与用の錠剤及びカプセル剤は、経口投与用の製剤の場合と同じ医薬上許容される物質を使用し、同じ方法によって、製造されうる。
製剤例
以下は、本発明の化合物とともに使用されてもよい経口、静脈内及び錠剤の製剤の特定の例である。これらの製剤は、使用される特定の化合物及び製剤を使用すべきである適応症に応じて変わりうる。
経口製剤
本発明の化合物 １０〜１００ｍｇ
クエン酸一水和物 １０５ｍｇ
水酸化ナトリウム １８ｍｇ
香料
水 適量で１００ｍＬに
静脈内製剤
本発明の化合物 ０．１〜１０ｍｇ
デキストロース一水和物 適量で等張性に
クエン酸一水和物 １．０５ｍｇ
水酸化ナトリウム ０．１８ｍｇ
注射用水 適量で１．０ｍＬに
錠剤製剤
本発明の化合物 １％
微結晶セルロース ７３％
ステアリン酸 ２５％
コロイダルシリカ １％
キナーゼ阻害剤を含むキット
本発明はまた、キナーゼと関連する疾患を治療するためのキット及び他の製品に関する。疾患は、キナーゼが状態の病変及び／又は徴候に寄与する活性を有するすべての状態を包含するように意図する。
一実施態様では、説明書とともに、少なくとも１種の本発明のキナーゼ阻害剤を含む組成物を含む、キットが提供される。当該説明書は、当該組成物を投与すべき疾患状態、保管情報、投与量情報及び／又は当該組成物を投与する方法に関する指示を示しうる。本キットはまた、包装材料を含みうる。当該包装材料は、当該組成物を収容するための容器を含みうる。本キットはまた、追加要素（例えば、当該組成物の投与用の注射器）を含んでいてもよい。本キットは、単回又は反復投与形態で、当該組成物を含みうる。
別の実施態様では、包装材料とともに、少なくとも１種の本発明のキナーゼ阻害剤を含む組成物を含む、製品が提供される。当該包装材料は、当該組成物を収容するための容器を含みうる。当該容器は、当該組成物を投与すべき疾患状態、保管情報、投与量情報及び／又は当該組成物を投与する方法に関する指示を示すラベルを含んでいてもよい。当該キットはまた、追加要素（例えば、当該組成物の投与用の注射器）を含んでいてもよい。当該キットは、単回又は反復投与形態で、当該組成物を含みうる。
本発明のキット及び製品で使用される包装材料は、複数の分けられた容器（例えば、分けられたボトル又は分けられたホイルの小さな包み）を形成しうることが留意される。当該容器は、医薬上許容される材料で作られた当該分野で公知のような任意の慣用の形状又は形態（例えば、紙又は段ボールの箱、ガラス又はプラスチックのボトル又はジャー、再封止可能なバッグ（例えば、異なる容器への配置のために錠剤の「詰め替え品」を保持するための）、又は治療スケジュールに従ってパックから押し出すための個々の用量を有するブリスターパック）でありうる。用いられる容器は、関与する正確な剤形に依存するだろう（例えば、慣用の段ボール箱は、液体懸濁液を保持するためには一般的には使用されないだろう）。１より多い容器が、単一剤形を市販するための単一パッケージ中で、一緒に使用されうることは実現可能である。例えば、錠剤がボトルに収容され、次いで、それが箱の中に収容されうる。典型的には、キットは、別個の成分を投与するための指示を含む。当該キット形態は、別個の成分が異なる剤形（例えば、経口、局所、経皮及び非経口）で好ましくは投与される場合、異なる投薬間隔で投与されるか、又は組み合わせの個々の成分を滴定することが処方する医師によって望まれる場合、特に有利である。
本発明のキットの一特定の例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業で周知であり、医薬の単位剤形（錠剤、カプセル剤など）の包装に広く使用されている。ブリスターパックは、概して、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルでカバーされた比較的硬い材料のシートからなる。包装プロセスの間に、凹部がプラスチックホイルに形成される。当該凹部は、詰められるべき個々の錠剤又はカプセル剤のサイズ及び形状を有するか、又は、複数の詰められるべき錠剤及び／又はカプセル剤に合うようなサイズ及び形状を有しうる。次に、錠剤又はカプセル剤が当該凹部に適宜配置され、比較的硬い材料のシートが、凹部が形成された方向とは逆にあるホイルの面のプラスチックホイルに対して封止される。結果として、錠剤又はカプセル剤は、プラスチックホイルとシートとの間の凹部に、所望に応じ、個別に封止されるか又は集合的に封止される。好ましくは、シートの強度は、凹部に手で圧力を付与することによって、シートの凹部の場所に開口部が形成されることにより、ブリスターパックから錠剤又はカプセル剤が取り出されうるようなものである。次いで、錠剤又はカプセル剤は、当該開口部を介して取り出されうる。
キットの別の具体的実施態様は、その意図される用途の順序で１日量を１つずつ分注するように設計された分注器である。好ましくは、分注器は、レジメンへのコンプライアンスをさらに促進するために、記憶補助が備えられる。そのような記憶補助の例は、分注した１日量の数を示す機械的カウンタである。そのような記憶補助の別の例は、液晶読み出しと一緒になった電池式のマイクロチップメモリ、又は、例えば、最後の１日量を摂取した日付を読み上げ及び／又は次の用量を摂取すべき日付を思い出させる可聴式のリマインダーシグナルである。
実施例：
１． キナーゼ阻害剤の調製
様々な方法が、本発明の化合物を合成するために開発されうる。これらの化合物を合成するためのそれぞれの方法を実施例で提供する。しかし、本発明の化合物がまた、他の人が考え出しうる他の合成経路により合成されうることが留意される。
本発明の特定の化合物が、特定の立体化学を当該化合物に与える他の原子への結合を持つ原子（例えば、キラル中心）を有することは、容易に理解されるだろう。本発明の化合物の合成が、異なる立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）の混合物の創作を結果として生じうることが理解される。特定の立体化学が明記されない限り、化合物の列挙は、異なる可能性のある立体異性体のすべてを包含するように意図される。
異なる立体異性体の混合物を分離するための様々な方法が、当該分野で公知である。例えば、化合物のラセミ混合物は、ジアステレオ異性体化合物のペアを形成するために、光学活性な分割剤と反応されうる。次いで、ジアステレオマーは、光学的に純粋なエナンチオマーを回収するために、分離されうる。分離可能な複合体はまた、エナンチオマー（例えば、結晶性のジアステレオ異性体塩）を分割するために使用されうる。ジアステレオマーは、典型的には、これらの非類似性を利用することによって、これらが容易に分離されうる十分に異なる物理特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有する。例えば、ジアステレオマーは、典型的には、クロマトグラフィーによるか又は溶解度における差異に基づく分離／分割技術によって、分離することができる。そのラセミ混合物からの化合物の立体異性体の分割に使用されうる技術のさらに詳細な説明は、Ｊｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ， Ｓａｍｕｅｌ Ｈ． Ｗｉｌｅｎ， Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ． （１９８１）に見出すことができる。
本発明の化合物はまた、当該化合物の遊離塩基形態を医薬上許容される無機又は有機の酸と反応させることによって、医薬上許容される酸付加塩として調製されうる。あるいは、化合物の医薬上許容される塩基付加塩は、当該化合物の遊離酸形態を医薬上許容される無機又は有機塩基と反応させることによって、調製されうる。化合物の医薬上許容される塩の調製に適した無機及び有機の酸並びに塩基は、本願の定義の項に記載されている。あるいは、化合物の塩形態は、出発物質又は中間体の塩を用いて調製されうる。
当該化合物の遊離酸又は遊離塩基の形態は、対応する塩基付加塩または酸付加塩の形態から調製することができる。例えば、酸付加塩形態の化合物は、適切な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）で処理することによって、対応する遊離塩基形態へと変換することができる。塩基付加塩形態の化合物は、適切な酸（例えば、塩酸など）で処理することによって、対応する遊離酸へと変換することができる。
本発明の化合物のＮ−オキシドは、当業者に公知の方法によって調製することができる。例えば、Ｎ−オキシドは、適切な不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素）中、およそ０℃で、酸化されていない形態の化合物を、酸化剤（例えば、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタ−クロロペルオキシ安息香酸など）で処理することによって、調製することができる。あるいは、化合物のＮ−オキシドは、適切な出発物質のＮ−オキシドから調製することができる。
非酸化形態の化合物は、適切な不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど）中、０〜８０℃で、還元剤（例えば、イオウ、二酸化イオウ、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、リンの三塩化物、三臭化物など）で処理することによって、化合物のＮ−オキシドから調製することができる。
化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に公知の方法によって調製することができる（例えば、さらなる詳細については、Ｓａｕｌｎｉｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９４）， Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ， Ｖｏｌ． ４， ｐ． １９８５を参照）。例えば、適切なプロドラッグは、誘導体化されていない化合物を、適切なカルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルボノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど）と反応させることによって、調製することができる。
化合物の保護された誘導体は、当業者に公知の方法によって製造することができる。保護基の作製及びその除去に適用可能な技術の詳細な説明は、Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ． １９９９に見出すことができる。
本発明の化合物は、溶媒和物（例えば、水和物）として、都合よく調製されうるか、又は、本発明のプロセスの間に形成されうる。本発明の化合物の水和物は、ダイオキシン、テトラヒドロフラン又はメタノールなどの有機溶媒を用いて、水性／有機性溶媒の混合物からの再結晶により都合よく調製されうる。
本発明の化合物はまた、当該化合物のラセミ混合物を、ジアステレオ異性体化合物のペアを形成するための光学活性な分割剤と反応させ、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、その個々の立体異性体として調製することができる。エナンチオマーの分割は、化合物の共有結合ジアステレオマー誘導体を用いて行うことができるが、分離可能な複合体が好ましい（例えば、結晶性のジアステレオ異性体塩）。ジアステレオマーは、異なる物理特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を持ち、これらの非類似性を利用することによって、容易に分離することができる。ジアステレオマーは、クロマトグラフィーによって、又は好ましくは、溶解度における差異に基づく分離／分割技術によって、分離されうる。次いで、光学的に純粋なエナンチオマーが、分割剤とともに、ラセミ化を生じないであろう任意の実用的手段によって、回収される。そのラセミ混合物からの化合物の立体異性体の分割に適用可能な技術のさらに詳細な説明は、Ｊｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ， Ｓａｍｕｅｌ Ｈ． Ｗｉｌｅｎ， Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ． （１９８１）に見出すことができる。
本明細書中で使用される場合、これらのプロセス、スキーム及び例で使用される記号及び慣習は、現代の科学文献、例えば、ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ又はｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙで使用されているものと一致する。標準的な一文字又は三文字略記を、アミノ酸残基を指定するために一般的に使用し、これらは、違うように記載されていなければ、Ｌ−配置であると仮定される。違うように記載されていなければ、すべての出発物質は、商業的供給者から入手し、さらに精製することなく使用した。具体的には、以下の略記が、実施例において及び明細書全体にわたって使用されうる：
ｇ（グラム）； ｍｇ（ミリグラム）；
Ｌ（リットル）； ｍＬ（ミリリットル）；
μＬ（マイクロリットル）； ｐｓｉ（平方インチあたりのポンド）；
Ｍ（モル濃度）； ｍＭ（ミリモル濃度）；
ｉ．ｖ．（静脈内）； Ｈｚ（ヘルツ）；
ＭＨｚ（メガヘルツ）； ｍｏｌ（モル）；
ｍｍｏｌ（ミリモル）； ＲＴ（周囲温度）；
ｍｉｎ（分）； ｈ（時間）；
ｍｐ（融点）； ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；
Ｔｒ（保持時間）； ＲＰ（逆相）；
ＭｅＯＨ（メタノール）； ｉ−ＰｒＯＨ（イソプロパノール）；
ＴＥＡ（トリエチルアミン）； ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；
ＴＦＡＡ（無水トリフルオロ酢酸）； ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）； ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；
ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）； ＤＣＭ（ジクロロメタン）；
ＤＣＥ（ジクロロエタン）；
ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；
ＤＭＰＵ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素）；
ＣＤＩ（１，１−カルボニルジイミダゾール）；
ＩＢＣＦ（クロロギ酸イソブチル）； ＨＯＡｃ（酢酸）；
ＨＯＳｕ（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）；
ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；
Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）；
ＥＤＣＩ（エチルカルボジイミド塩酸塩）；
ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）；
ＦＭＯＣ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）；
ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）；
ＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル）；
Ａｃ（アセチル）； ａｔｍ（気圧）；
ＴＭＳＥ（２−（トリメチルシリル）エチル）； ＴＭＳ（トリメチルシリル）；
ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリル）； ＴＢＳ（ｔ−ブチルジメチルシリル）；
ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）； Ｍｅ（メチル）；
ＯＭｅ（メトキシ）； Ｅｔ（エチル）；
Ｅｔ（エチル）； ｔＢｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）；
ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）；
ＢＯＰ（ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロライド）；
ＴＢＡＦ（テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド）；
ｍＣＰＢＡ（メタ−クロロ過安息香酸。
エーテル又はＥｔ２Ｏに対するすべての参照は、ジエチルエーテルに対するものであり；ブラインは、ＮａＣｌの飽和水溶液のことをいう。違うように示されていなければ、すべての温度は℃（摂氏温度）で表されている。違うように記載されていなければ、すべての反応は、ＲＴで不活性雰囲気下行った。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００で記録した。化学シフトは、パーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）で表されている。カップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）単位である。***パターンは、見かけ上の多重度を記載し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）として表される。
低分解能マススペクトル（ＭＳ）及び化合物純度データは、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）源、ＵＶ検出器（２２０及び２５４ｎｍ）、及び蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）を取り付けたＷａｔｅｒｓ ＺＱ ＬＣ／ＭＳシングル四重極型システムで得た。薄層クロマトグラフィーは、０．２５ｍｍ Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）で行い、ＵＶ光、５％エタノール性リンモリブデン酸、ニンヒドリン又はｐ−アニスアルデヒド溶液で可視化した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ、Ｍｅｒｃｋ）で行った。
これらの化合物の調製に使用される出発物質及び試薬は、商業的供給者（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ （Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， ＷＩ）、Ｂａｃｈｅｍ （Ｔｏｒｒａｎｃｅ， ＣＡ）、Ｓｉｇｍａ （Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ））から入手可能であるか、又は、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ｖｏｌｓ． １−１７， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ， １９９１； Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， ｖｏｌｓ． １−５ ａｎｄ ｓｕｐｐｓ．， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， １９８９； Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， ｖｏｌｓ． １−４０， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ， １９９１； Ｍａｒｃｈ Ｊ．： Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ４ｔｈ ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ；及びＬａｒｏｃｋ： Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９のような標準的参考文献に記載される手順に従って、当業者に周知の方法によって調製されうる。
本願全体にわたり引用されるすべての文献の全開示は、参照により本明細書に援用される。
２． 本発明のキナーゼ阻害剤の合成スキーム
本発明のキナーゼ阻害剤は、以下に示される反応スキームに従って合成されうる。他の反応スキームは当業者により容易に考え出されうるだろう。種々の異なる溶媒、温度及び反応条件が反応の収率を最適化するために変更できることも理解されるべきである。
以下に記載する反応において、反応においてそれらの不要な関与を避けるために、反応性官能基（例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシ基）（ここで、これらは、最終生成物で望まれる）を保護することが必要でありうる。慣用の保護基が、標準的な慣習に従って使用されうる（例えば、Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ ｉｎ 「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」 Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１を参照）。
本発明のキナーゼ阻害剤は、以下に示される反応スキームに従って合成されうる。他の反応スキームは当業者により容易に考え出されうるだろう。種々の異なる溶媒、温度及び反応条件が反応の収率を最適化するために変更できることも理解されるべきである。
以下に記載する反応において、反応においてそれらの不要な関与を避けるために、反応性官能基（例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシ基）（ここで、これらは、最終生成物で望まれる）を保護することが必要でありうる。慣用の保護基が、標準的な慣習に従って使用されうる（例えば、Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ ｉｎ 「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」 Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１を参照）。
Figure 2008510734
β−ケトエステルとキノリン−Ｎ−オキシドとの縮合
キノリンＮ−オキシド（化合物Ａ）及びアセトアセテート（１：１）を無水酢酸に溶解する。次いで、得られる溶液を、例えば、室温〜１２０℃の温度で０．５〜２時間撹拌して、化合物Ｂを形成しうる。次いで、溶液を室温まで冷却し、減圧濃縮しうる。化合物Ｂを、エーテル中で沈殿し、ろ過により単離し、減圧乾燥しうる。
ピラゾリノンへの環化
化合物Ｂのエタノール溶液を、ヒドラジンで処理する。酢酸（５〜２０％）を添加し、反応混合物を、例えば、周囲温度で６〜２０時間撹拌して、化合物Ｃを形成する。化合物Ｃをろ過により単離し、少量のエタノールで洗浄し、次いで、減圧乾燥しうる。
求核芳香族置換反応
エタノール中の、化合物Ｃと求核試薬の１：１混合物を、例えば、５０〜２５０℃で１〜３０分間、マイクロ波反応装置を使用して加熱して、化合物Ｄを形成する。冷却によって固体が観察されたら、その物質をろ過により単離しうる。あるいは、固体が形成されなかったら、その混合物を濃縮し、例えば、ＬＣ−ＭＳを使用して精製しうる。
Figure 2008510734
ピラゾールへの環化
β−ケトエステル（化合物Ｅ）のエタノール溶液を、ヒドラジンで処理する。酢酸（５〜２０％）を添加し、次いで、反応混合物を、例えば、周囲温度で１〜５時間撹拌して、化合物Ｆを形成しうる。得られる個体を、ろ過により単離し、少量のエタノールで洗浄し、次いで、減圧乾燥しうる。
ピラゾールとキノリン−Ｎ−オキシドとの縮合
キノリンＮ−オキシドと化合物Ｆ（１：１）を、無水酢酸に溶解する。得られる溶液を、例えば、室温で０．５〜２時間撹拌して、化合物Ｃを形成しうる。化合物Ｃを、ろ過し、減圧乾燥しうる。
求核芳香族置換反応
エタノール中の、化合物Ｃ及び求核試薬の１：１混合物を、例えば、５０〜２５０℃で１〜３０分間、マイクロ波反応装置を使用して加熱して、化合物Ｄを形成する。冷却により固体が観察されたら、その物質をろ過により単離しうる。あるいは、固体が形成されなかったら、その混合物を濃縮し、例えば、ＬＣ−ＭＳを使用して精製しうる。
上記反応スキームに対する改変物が利用できることは当業者に明らかであろう。例えば、反応スキームＡにおいて、ピラゾールの環化の工程は、キノリン部分との縮合の工程の前に、行うことができる。
例えば、上記反応スキーム及びその改変物は、以下のものを調製するために使用することができる：
Figure 2008510734
Figure 2008510734
Figure 2008510734
Figure 2008510734
Figure 2008510734
Figure 2008510734
Figure 2008510734
上記反応手順又はスキームのそれぞれにおいて、種々の置換基は、本明細書中に教示したものとは異なる種々の置換基から選択してもよい。
上記反応スキームに基づく本発明の特定の化合物の合成の説明を、本明細書中で記載する。
３． キナーゼ阻害剤の例
本発明の特定の化合物の合成を記載する以下の実施例により本発明をさらに例示するが、これにより限定されない。
実施例１： （Ｚ）−３−メチル−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン
Figure 2008510734
市販のキノリンＮ−オキシド（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１４５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びアセト酢酸メチル（０．１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を無水酢酸（２ｍＬ）に溶解し、９０℃で１〜２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮し、残渣をエーテルで処理した。得られる沈殿をろ過し、減圧乾燥した。次いで、この粗物質を、エタノールと酢酸との混合物（１０：１、２ｍＬ）中に溶解し、ヒドラジン（０．０３ｍＬ、１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、得られた固体をろ過し、最少量のエタノールで洗浄した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−Ｄ６） δ ｐｐｍ ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ７．４３−７．５４ （ｍ， １Ｈ） ７．７１ （ｔ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．８９ （ｄ， Ｊ＝７．８３ Ｈｚ， ２Ｈ） ８．３０ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １Ｈ） １１．１４ （ｓ， １Ｈ） １１．８８ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１１Ｎ３Ｏの計算値 ２２５．０９； 実測値 ２２６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２： （Ｚ）−４−（４−クロロキノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン
Figure 2008510734
表題化合物を、実施例１に記載の方法と類似の条件下、アセト酢酸メチルと４−クロロキノリンＮ−オキシドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−Ｄ６） δ ｐｐｍ ２．４９ （ｓ， ３Ｈ） ７．６１ （ｔ， Ｊ＝７．５８ Ｈｚ， １Ｈ） ７．８０ （ｔ， Ｊ＝７．２０ Ｈｚ， １Ｈ） ７．９６ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １Ｈ） ８．０５ （ｓ， １Ｈ） ８．０９ （ｄ， Ｊ＝８．０８ Ｈｚ， １Ｈ） １２．００ （ｓ， １Ｈ） １１．１６ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏの計算値 ２５９．０５； 実測値 ２６０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３： （Ｚ）−４−（６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン
Figure 2008510734
トリフェニルホスフィン（４．３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（「ＤＩＡＤ」）（３．２ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で撹拌した。上記混合物に、ＴＨＦ中の６−ヒドロキシキノリン（１．９９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）と２−ブロモエタノール（０．９７ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）との混合物を添加した。２時間後、反応混合物を減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体（６−（２−ブロモエトキシ）キノリン）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解し、ｍＣＰＢＡ（３．１７ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、反応混合物をａｑＨＣＯ３ −（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、固体を得た。
粗残渣（３．７ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）及びＴＥＡ（０．５ｍＬ）中のジメチルアミン（１．８５ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）で処理し、７５℃で１２〜１５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をさらに精製することなく次の工程に進めた。次いで、実施例１に記載した手順に従い、上記粗生成物及びアセト酢酸メチルを使用して、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−Ｄ６） δ ｐｐｍ ２．５３ （ｓ， ３Ｈ） ２．８９ （ｓ， ６Ｈ） ３．５９−３．６４ （ｍ， ２Ｈ） ４．４１−４．５１ （ｍ， ２Ｈ） ７．４３−７．５４ （ｍ， ２Ｈ） ７．８１ （ｄ， Ｊ＝８．８４ Ｈｚ， １Ｈ） ７．９４ （ｄ， Ｊ＝９．０９ Ｈｚ， １Ｈ） ８．３８ （ｄ， Ｊ＝８．８４ Ｈｚ， １Ｈ） ９．７２ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ２の計算値 ３１２．１６； 実測値 ３１３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４： （Ｚ）−４−（４−（６−アミノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン
Figure 2008510734
実施例５： （Ｚ）−４−（４−エトキシキノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン
Figure 2008510734
（Ｚ）−４−（４−クロロキノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン（０．０３３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び２−アセトアミド−５−アミノピリジン（Ｍａｔｒｉｘ）（０．０５８ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をエタノール（１．５ｍＬ）に溶解した。マイクロ波反応装置を使用して反応混合物を６時間１８０℃まで加熱した。この混合物を濃縮し、ＬＣ−ＭＳにより精製して、実施例４及び実施例５の表題化合物を得た。
実施例４： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−Ｄ６） δ ｐｐｍ ２．２８ （ｓ， ３Ｈ） ６．５６ （ｓ， １Ｈ） ６．８５ （ｓ， １Ｈ） ７．６９ （ｓ， １Ｈ） ７．８０ （ｄ， Ｊ＝１．２６ Ｈｚ， １Ｈ） ７．９４ （ｄ， Ｊ＝１２．８８ Ｈｚ， ２Ｈ） ８．０９ （ｓ， １Ｈ） ８．５０ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １Ｈ） １０．２２ （ｓ， １Ｈ） １３．３７ （ｂｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ１８Ｈ１６Ｎ６Ｏの計算値 ３３２．１４； 実測値 ３３３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−Ｄ６） δ ｐｐｍ １．５３ （ｔ， Ｊ＝６．３２ Ｈｚ， ３Ｈ） ２．４９ （ｓ， ３Ｈ） ４．５１−４．５３ （ｍ， ２Ｈ） ６．９８ （ｓ， １Ｈ） ７．６０ （ｓ， １Ｈ） ７．８５−７．９１ （ｍ， ２Ｈ） ８．１３ （ｄ， Ｊ＝７．８３ Ｈｚ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ１５Ｈ１５Ｎ３Ｏ２の計算値 ２６９．１２； 実測値 ２７０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６： （Ｚ）−３−メチル−４−（４−（フェニルチオ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン
Figure 2008510734
（Ｚ）−４−（４−クロロキノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン（０．０５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びチオフェノール（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．０４ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解した。マイクロ波反応装置を使用して、反応混合物を２０分間１８０℃まで加熱した。冷却により固体を析出させた。この物質をろ過し、最少量のエタノールで洗浄し、次いで減圧乾燥した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−Ｄ６） δ ｐｐｍ １．８６ （ｓ， ３Ｈ） ６．７７ （ｓ， １Ｈ） ７．５６ （ｔ， Ｊ＝７．５８ Ｈｚ， １Ｈ） ７．６２ （ｓ， １Ｈ） ７．６３ （ｄ， Ｊ＝２．５３ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．７１−７．７６ （ｍ， ２Ｈ） ７．７９ （ｔ， Ｊ＝７．５８ Ｈｚ， １Ｈ） ７．８４−７．８９ （ｍ， １Ｈ） ８．０８ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ１９Ｈ１５Ｎ３ＯＳの計算値 ３３３．０９； 実測値 ３３４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７： （Ｚ）−４−（４−（４−アミノフェニルチオ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン
Figure 2008510734
実施例６に記載の手順を使用して、表題化合物を、（Ｚ）−４−（４−クロロキノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン及び４−アミノチオフェノールから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−Ｄ） δ ｐｐｍ １．９７ （ｓ， ３Ｈ） ６．７７−６．７９ （ｍ， ３Ｈ） ７．３３ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．６４ （ｔ， Ｊ＝７．４５ Ｈｚ， １Ｈ） ７．８８ （ｔ， Ｊ＝７．８３ Ｈｚ， １Ｈ） ７．９６ （ｄ， Ｊ＝８．５９ Ｈｚ， １Ｈ） ８．１４ （ｄ， Ｊ＝８．０８ Ｈｚ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ１９Ｈ１６Ｎ４ＯＳの計算値 ３４８．１０； 実測値 ３４９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例８： （Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）アセトアミド
Figure 2008510734
実施例６に記載の手順を使用して、表題化合物を、（Ｚ）−４−（４−クロロキノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン及び４−アセトアミドチオフェノール（４−ａｃｔａｍｉｄｏｔｈｉｏｐｈｅｎｏｌ）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−Ｄ６） δ ｐｐｍ １．９４ （ｓ， ３Ｈ） ２．１１ （ｓ， ３Ｈ） ６．７７ （ｓ， １Ｈ） ７．６５−７．６９ （ｍ， ３Ｈ） ７．８３−７．９３ （ｍ， ３Ｈ） ７．９９ （ｄ， Ｊ＝８．０８ Ｈｚ， １Ｈ） ８．１６ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １Ｈ） １０．３５ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ２１Ｈ１８Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値 ３９０．１２； 実測値 ３９１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例９： （Ｚ）−３−メチル−４−（４−（ピリジン−２−イルチオ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン
Figure 2008510734
実施例６に記載の手順を使用して、表題化合物を、（Ｚ）−４−（４−クロロキノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン及び２−チオピリジンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−Ｄ６） δ ｐｐｍ ２．３１ （ｓ， ３Ｈ） ７．４０ （ｄｄ， Ｊ＝７．２０， ４．９３ Ｈｚ， １Ｈ） ７．５５ （ｔ， Ｊ＝７．５８ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．７３ （ｓ， １Ｈ） ７．７７−７．８７ （ｍ， ２Ｈ） ７．９６ （ｄ， Ｊ＝８．５９ Ｈｚ， １Ｈ） ８．０６ （ｄ， Ｊ＝８．０８ Ｈｚ， １Ｈ） ８．５８ （ｄ， Ｊ＝３．７９ Ｈｚ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ１８Ｈ１４Ｎ４ＯＳの計算値 ３３４．０９； 実測値 ３３５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１０： （Ｚ）−６−（２−（３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）ニコチン酸
Figure 2008510734
実施例６に記載の手順を使用して、表題化合物を、（Ｚ）−４−（４−クロロキノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン及び６−メルカプトニコチン酸から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−Ｄ６） δ ｐｐｍ ２．４９ （ｓ， ３Ｈ） ７．３０ （ｓ， １Ｈ） ７．５０ （ｔ， Ｊ＝７．５８ Ｈｚ， １Ｈ） ７．７２−７．８２ （ｍ， １Ｈ） ７．９９ （ｔ， Ｊ＝９．０９ Ｈｚ， ２Ｈ） ８．１１ （ｄｄ， Ｊ＝８．３４， １．７７ Ｈｚ， １Ｈ） ８．１７ （ｓ， １Ｈ） ８．８８ （ｄ， Ｊ＝１．５２ Ｈｚ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ１９Ｈ１４Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値 ３７８．０８； 実測値 ３７９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１： （Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2008510734
市販の４−アミノチオフェノール（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．５ｇ、４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．５６ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中、０℃で、撹拌した。上記混合物に、シクロプロパンカルボニルクロライド（０．３７ｍＬ、４ｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下し、この混合物を０℃で０．５〜１時間撹拌した。固体をろ別し、ろ液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＨＣＯ３ −で洗浄した。水層を濃ＨＣｌを用いて酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、固体を得た。
次いで、実施例６の合成に記載の手順に従って、上記物質及び（Ｚ）−４−（４−クロロキノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１）を使用して、実施例１１を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−Ｄ６） δ ｐｐｍ ０．８５ （ｄ， Ｊ＝５．３１ Ｈｚ， ４Ｈ） １．８３−１．８５ （ｍ， １Ｈ） １．９６ （ｓ， ３Ｈ） ６．７９ （ｓ， １Ｈ） ７．６７−７．６９ （ｍ， ３Ｈ） ７．８７ （ｄ， Ｊ＝７．８３ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．９２−７．９４ （ｍ， １Ｈ） ８．０３ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １Ｈ） ８．１９ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １Ｈ） １０．６３ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値 ４１６．１３； 実測値 ４１７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１２： （Ｚ）−４−（４−クロロキノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン
Figure 2008510734
エタノールと酢酸との１０：３の比をピラゾールの環化に適用した以外は、実施例１の合成に記載の手順に従い、４−クロロキノリンＮ−オキシド及び３−オキソ−ペンタン酸メチルを使用して、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−Ｄ６） δ ｐｐｍ １．２５ （ｔ， Ｊ＝７．４５ Ｈｚ， ３Ｈ） ３．０６ （ｄ， Ｊ＝１．０１ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．６１ （ｔ， Ｊ＝７．５８ Ｈｚ， １Ｈ） ７．７９ （ｔ， Ｊ＝７．５８ Ｈｚ， １Ｈ） ７．９４ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １Ｈ） ８．０９ （ｄ， Ｊ＝８．０８ Ｈｚ， ２Ｈ） １２．０３ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏの計算値 ２７３．０７； 実測値 ２７４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１３： （Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（３−エチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）アセトアミド
Figure 2008510734
実施例６に記載の手順を使用して、（Ｚ）−４−（４−クロロキノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン及び４−アセトアミドチオフェノールから、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−Ｄ６） δ ｐｐｍ ０．８２ （ｔ， Ｊ＝７．４５ Ｈｚ， ３Ｈ） ２．０６−２．１６ （ｓ， ３Ｈ） ２．１７−２．２５ （ｍ， ２Ｈ） ６．６３ （ｓ， １Ｈ） ７．５７ （ｔ， Ｊ＝７．９６ Ｈｚ， １Ｈ） ７．６７ （ｄ， Ｊ＝８．５９ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．７８−７．８９ （ｍ， ４Ｈ） ８．０８ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １Ｈ） １０．３２ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値 ４０４．１３； 実測値 ４０５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１４： （Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（３−シクロプロピル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）アセトアミド
Figure 2008510734
実施例１５： （Ｚ）−４−（４−（４−アミノフェニルチオ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン
Figure 2008510734
３−シクロプロピル−３−オキソ−プロピオン酸（０．５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）をエタノール及び酢酸（１０：１、２．２ｍＬ）中で撹拌し、ヒドラジン（０．１２ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）で処理した。１５時間後、固体をろ別し、最少量のエタノールで洗浄した。次いで、生成物（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン）（０．４ｍｍｏｌ）及び４−クロロキノリンＮ−オキシド（０．０８７ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（１ｍＬ）中、周囲温度で２０〜３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、何ら精製することなく、次の工程へと進めた。得られた（Ｚ）−４−（４−クロロキノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オンをエタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、４−アセトアミドチオフェノール（０．０７６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波反応装置を使用して、反応混合物を３０分間１８０℃まで加熱した。この混合物を濃縮し、ＬＣ−ＭＳにより精製して、実施例１４及び実施例１５の表題化合物を得た。
実施例１４： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−Ｄ６） δ ｐｐｍ ０．３０−０．３７ （ｍ， ２Ｈ） ０．５５−０．６１ （ｍ， ２Ｈ） １．２６−１．３５ （ｍ， １Ｈ） ２．０７ （ｓ， ３Ｈ） ７．１０ （ｓ， １Ｈ） ７．６０ （ｔ， Ｊ＝７．５８ Ｈｚ， １Ｈ） ７．６９ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．７９ （ｄ， Ｊ＝８．５９ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．８４ （ｔ， Ｊ＝７．７１ Ｈｚ， １Ｈ） ７．８８−７．９２ （ｍ， １Ｈ） ８．１２ （ｄ， Ｊ＝８．０８ Ｈｚ， １Ｈ） １０．３０ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値 ４１６．１３； 実測値 ４１７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１５： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−Ｄ６） δ ｐｐｍ ０．４７−０．５５ （ｍ， ２Ｈ） ０．５９−０．６５ （ｍ， ２Ｈ） １．３０−１．４１ （ｍ， １Ｈ） ６．７３ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．１５ （ｓ， １Ｈ） ７．３２ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．５４−７．６０ （ｍ， １Ｈ） ７．８３−７．９０ （ｍ， ２Ｈ） ８．０９ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ２１Ｈ１８Ｎ４ＯＳの計算値 ３７４．１２； 実測値 ３７５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１６： （Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（３−シクロプロピル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2008510734
実施例６に記載のものと同様の条件下、（Ｚ）−４−（４−クロロキノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン及びＮ−（４−メルカプトフェニル）シクロプロパンカルボキサミドから、表題化合物を調製した。最終化合物を、それをメタノールから析出させることにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−Ｄ６） δ ｐｐｍ ０．１７−０．２９ （ｍ， ２Ｈ） ０．４７−０．５９ （ｍ， ２Ｈ） ０．７７−０．８７ （ｍ， ４Ｈ） １．０５−１．１７ （ｍ， １Ｈ） １．７４−１．８４ （ｍ， １Ｈ） ６．９６ （ｓ， １Ｈ） ７．４９−７．６０ （ｍ， １Ｈ） ７．６８ （ｄ， Ｊ＝８．５９ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．７７−７．８１ （ｍ， ４Ｈ） ８．０６ （ｄ， Ｊ＝７．０７ Ｈｚ， １Ｈ） １０．５２ （ｓ， １Ｈ） １１．０３ （ｓ， １Ｈ） １１．８２ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値 ４４２．１５； 実測値 ４４３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１７： （Ｚ）−３−メチル−４−（４−（ピリジン−２−イルチオ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン
Figure 2008510734
実施例６に記載の手順に従い、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．３２ （ｓ， ３Ｈ） ７．４１ （ｄｄ， Ｊ＝７．２０， ４．９３ Ｈｚ， １Ｈ） ７．５６ （ｔ， Ｊ＝７．５８ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．７８−７．８８ （ｍ， ３Ｈ） ７．９７ （ｄ， Ｊ＝８．５９ Ｈｚ， １Ｈ） ８．０７ （ｄ， Ｊ＝８．０８ Ｈｚ， １Ｈ） ８．５９ （ｄ， Ｊ＝３．７９ Ｈｚ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ１８Ｈ１４Ｎ４ＯＳの計算値 ３３４．３９； 実測値 ３３５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１８： （Ｚ）−４−（４−クロロキノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン
Figure 2008510734
イソブチリル酢酸メチル（０．５ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を、エタノール及び酢酸（１０：１、２：０．２ｍＬ）中で撹拌し、ヒドラジン（０．１３ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）で処理した。２４時間後、得られた固体をろ別し、最少量のエタノールで洗浄して、３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オンを得た。次いで、この３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン（０．１６９ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及び４−クロロキノリンＮ−オキシド（０．２４ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（１．５ｍＬ）中、周囲温度で２０〜３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた固体をろ別し、最少量のエーテルで洗浄して、実施例１８を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．３０ （ｄ， Ｊ＝６．８２ Ｈｚ， ６Ｈ） ３．９８ （ｂｓ， １Ｈ） ７．６１ （ｔ， Ｊ＝７．５８ Ｈｚ， １Ｈ） ７．７６−７．８２ （ｍ， １Ｈ） ７．９３ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １Ｈ） ８．０８−８．１８ （ｍ， ２Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏの計算値 ２８７．７４； 実測値 ２８８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１９： （Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（３−イソプロピル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）アセトアミド
Figure 2008510734
（Ｚ）−４−（４−クロロキノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン（０．０２９ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）に溶解し、４−アセトアミドチオフェノール（０．０１６ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波反応装置を使用して、反応混合物を３０分間１８０℃まで加熱した。次いで、この混合物を濃縮し、ＬＣ−ＭＳにより精製して、実施例１９を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ０．９６ （ｄ， Ｊ＝６．８２ Ｈｚ， ６Ｈ） ２．１３ （ｓ， ３Ｈ） ２．５３ （ｂｓ， １Ｈ） ６．６５ （ｓ， １Ｈ） ７．６８−７．７０ （ｍ， ３Ｈ） ７．８６−７．９７ （ｍ， ３Ｈ） ８．０２ （ｓ， １Ｈ） ８．２０ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １Ｈ） １０．４３ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値 ４１８．５１； 実測値 ４１９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２０： （Ｚ）−４−（４−（４−アミノフェニルチオ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン
Figure 2008510734
実施例１９に記載の手順に従い、（Ｚ）−４−（４−クロロキノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン及び４−アミノチオフェノールから、実施例２０を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．００ （ｂｓ， ６Ｈ） ３．３３ （ｂｓ， １Ｈ） ５．８７ （ｓ， １Ｈ） ６．７８ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．３１ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．５２ （ｂｓ， １Ｈ） ７．７７ （ｂｓ， １Ｈ） ８．０３ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４ＯＳの計算値 ３７６．４７； 実測値 ３７７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２１： （Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（３−イソプロピル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）メタンスルホンアミド
Figure 2008510734
（Ｚ）−４−（４−クロロキノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン（０．８ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中、周囲温度で撹拌し、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（３ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、続いて、トリエチルアミン（１．９ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＤＩ水でワークアップした。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、ＬＣ−ＭＳにより精製した。得られた（Ｚ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−イソプロピル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−４−クロロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０７２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をエタノール中で撹拌し、４−アミノチオフェノールを添加した。反応混合物を３０℃で４時間加熱し、濃縮乾固し、さらに精製することなく次の工程に進めた。得られた（Ｚ）−４−（４−アミノフェニルチオ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−イソプロピル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）キノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをピリジン（１〜２ｍＬ）に溶解し、塩化メタンスルホニル（０．０３５ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、溶媒をエバポレートし、固体をジクロロメタンに再び溶解した。トリフルオロ酢酸（０．９ｍＬ）を滴下した。最終化合物をＬＣ−ＭＳにより精製して、実施例２１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ０．９９ （ｄ， Ｊ＝６．８２ Ｈｚ， ６Ｈ） ２．５８ （ｂｓ， １Ｈ） ３．１７ （ｓ， ３Ｈ） ６．６９ （ｓ， １Ｈ） ７．４４ （ｄ， Ｊ＝８．５９ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．６３ （ｔ， Ｊ＝７．５８ Ｈｚ， １Ｈ） ７．７２ （ｄ， Ｊ＝８．５９ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．８３−７．９４ （ｍ， ２Ｈ） ８．１３ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １Ｈ） １０．４０ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｓ２の計算値 ４５４．５７； 実測値 ４５５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２２： （Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（３−イソプロピル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）エタンスルホンアミド
Figure 2008510734
実施例２１に記載の手順に従い、（Ｚ）−４−（４−アミノフェニルチオ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−イソプロピル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）キノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及びエタンスルホニルクロライドから、実施例２２を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ０．９９ （ｄ， Ｊ＝６．８２ Ｈｚ， ６Ｈ） １．２７ （ｔ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ３Ｈ） ２．５７ （ｂｓ， １Ｈ） ３．２７ （ｑ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．３０ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １Ｈ） ７．４４ （ｄ， Ｊ＝８．５９ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．５９−７．６５ （ｍ， １Ｈ） ７．７１ （ｄ， Ｊ＝８．５９ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．８５−７．９１ （ｍ， ２Ｈ） ８．１３ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １Ｈ） １０．４１ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓ２の計算値 ４６８．５９； 実測値 ４６９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２３： （Ｚ）−４−（４−クロロキノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン
Figure 2008510734
ブチリル酢酸メチル（４ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を、エタノール及び酢酸（１０：１、８：０．８ｍＬ）中で撹拌し、ヒドラジン（１．０５ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、得られた固体をろ別し、最少量のアセトニトリルで洗浄して、３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オンを得た。次いで、この３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン（４．６８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）及び４−クロロキノリンＮ−オキシド（１．５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（２０ｍＬ）中、周囲温度で３０〜４０分間、撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた固体をろ別し、最少量のメタノールで洗浄し、メタノール（１２ｍＬ）中のヒドラジン（０．８４ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ）で処理して、実施例２３を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ０．９７ （ｔ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ３Ｈ） １．６６−１．７６ （ｍ， ２Ｈ） ３．０２ （ｔ， Ｊ＝７．０７ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．６２ （ｔ， Ｊ＝７．５８ Ｈｚ， １Ｈ） ７．８０ （ｔ， Ｊ＝７．７１ Ｈｚ， １Ｈ） ７．９３ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １Ｈ） ８．１０ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏの計算値 ２８７．７４； 実測値 ２８８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２４： （Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）アセトアミド
Figure 2008510734
（Ｚ）−４−（４−クロロキノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン（０．０４５ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を、エタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、４−アセトアミドチオフェノール（０．０２３ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波反応装置を使用して、反応混合物を５〜１０分間１８０℃まで加熱した。次いで、この混合物を濃縮し、得られた固体をろ過し、エーテルで洗浄した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ０．７０ （ｔ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ３Ｈ） １．３２ （ｑｄ， Ｊ＝７．４５， ７．２０ Ｈｚ， ２Ｈ） ２．１１ （ｓ， ３Ｈ） ２．２５ （ｔ， Ｊ＝７．０７ Ｈｚ， ２Ｈ） ６．７６ （ｓ， １Ｈ） ７．６３−７．７１ （ｍ， ３Ｈ） ７．８９ （ｔ， Ｊ＝８．８４ Ｈｚ， ３Ｈ） ７．９３−７．９９ （ｍ， １Ｈ） ８．１７ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １Ｈ） １０．３６ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値 ４１８．５１； 実測値 ４１９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２５： （Ｚ）−４−（４−（４−アミノフェニルチオ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン
Figure 2008510734
（Ｚ）−４−（４−クロロキノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン（０．０４５ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を、エタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、４−アミノチオフェノール（０．０１７ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波反応装置を使用して、反応混合物を５〜１０分間１８０℃まで加熱した。次いで、この混合物を濃縮し、ＬＣ−ＭＳにより精製して、実施例２５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ０．７８ （ｔ， Ｊ＝７．４５ Ｈｚ， ３Ｈ） １．３０−１．４０ （ｍ， ２Ｈ） ２．２２−２．３２ （ｍ， ２Ｈ） ６．７７ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， ３Ｈ） ７．３３ （ｄ， Ｊ＝８．５９ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．６０ （ｔ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， １Ｈ） ７．８２−７．９２ （ｍ， ２Ｈ） ８．１２ （ｄ， Ｊ＝８．０８ Ｈｚ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４ＯＳの計算値 ３７６．４７； 実測値 ３７７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２６： （Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）メタンスルホンアミド
Figure 2008510734
（Ｚ）−４−（４−クロロキノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン（１．０ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中、周囲温度で撹拌し、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（２．２８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、続いて、トリエチルアミン（２．４３ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＤＩ水でワークアップした。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、メタノールで粉砕した。得られた（Ｚ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−４−クロロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、エタノール中で撹拌し、４−アミノチオフェノール（０．０３１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０℃で２時間撹拌し、濃縮乾固し、さらに精製することなく次の工程に進めた。得られた（Ｚ）−４−（４−アミノフェニルチオ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）キノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、ピリジン（１〜２ｍＬ）に溶解し、塩化メタンスルホニル（０．０４８ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）で処理した。２〜４時間後、溶媒をエバポレートし、固体をジクロロメタンに再び溶解した。トリフルオロ酢酸（１．２ｍＬ）を滴下した。最終化合物をＬＣ−ＭＳにより精製して、実施例２６を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ０．７３ （ｔ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ３Ｈ） １．２７−１．３７ （ｍ， ２Ｈ） ２．３０ （ｔ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ２Ｈ） ３．１４ （ｓ， ３Ｈ） ６．８０ （ｓ， １Ｈ） ７．４３ （ｄ， Ｊ＝８．５９ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．６３ （ｔ， Ｊ＝７．５８ Ｈｚ， １Ｈ） ７．７２ （ｄ， Ｊ＝８．５９ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．８４−７．９５ （ｍ， ２Ｈ） ８．１４ （ｄ， Ｊ＝８．０８ Ｈｚ， １Ｈ） １０．３４ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ２２Ｈ２２Ｎ０Ｏ３Ｓ２の計算値 ４５４．５７； 実測値 ４５５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２７： （Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）エタンスルホンアミド
Figure 2008510734
実施例２６の合成で記載した手順に従い、（Ｚ）−４−（４−（４−アミノフェニルチオ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン及びエタンスルホニルクロライドを使用して、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ０．８４ （ｔ， Ｊ＝７．４５ Ｈｚ， ３Ｈ） １．３３ （ｔ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ３Ｈ） １．５６ （ｄｑ， Ｊ＝１５．００， ７．４６ Ｈｚ， ２Ｈ） ２．７７−２．８３ （ｍ， ２Ｈ） ３．４９−３．５１ （ｍ， ２Ｈ） ６．７２ （ｄ， Ｊ＝８．５９ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．２９ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．６３ （ｔ， Ｊ＝７．５８ Ｈｚ， １Ｈ） ７．８０ （ｔ， Ｊ＝７．７１ Ｈｚ， １Ｈ） ７．９４ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １Ｈ） ８．１４ （ｄ， Ｊ＝８．０８ Ｈｚ， １Ｈ） １２．９２ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓ２の計算値 ４６８．５９； 実測値 ４６９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２８： （Ｚ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）アセトアミド
Figure 2008510734
実施例２６の合成で記載した手順に従い、ＴＨＦ中の（Ｚ）−４−（４−（４−アミノフェニルチオ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン及び２−（ジメチルアミノ）アセチルクロライドを使用して、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ０．７１ （ｔ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ３Ｈ） １．２８−１．３８ （ｍ， ２Ｈ） ２．２４ （ｂｓ， ２Ｈ） ２．９０ （ｓ， ６Ｈ） ４．２１ （ｓ， ２Ｈ） ６．７９ （ｓ， １Ｈ） ７．５８ （ｔ， Ｊ＝７．５８ Ｈｚ， １Ｈ） ７．７６ （ｄ， Ｊ＝８．５９ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．７９−７．９０ （ｍ， ４Ｈ） ８．１０ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １Ｈ） ９．８９ （ｓ， １Ｈ） １０．９４ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２７Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値 ４６１．５８； 実測値 ４６２．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２９： （Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）ベンズアミド
Figure 2008510734
実施例２６の合成で記載した手順に従い、ＴＨＦ中の（Ｚ）−４−（４−（４−アミノフェニルチオ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン及び塩化ベンゾイルを使用して、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ０．７１ （ｔ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ３Ｈ） １．２９−１．３９ （ｍ， ２Ｈ） ２．２６ （ｔ， Ｊ＝６．８２ Ｈｚ， ２Ｈ） ６．８０ （ｓ， １Ｈ） ７．５５−７．６７ （ｍ， ４Ｈ） ７．７６ （ｄ， Ｊ＝８．５９ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．８５−７．９４ （ｍ， ２Ｈ） ７．９８ （ｄ， Ｊ＝７．０７ Ｈｚ， ２Ｈ） ８．１１ （ｄ， Ｊ＝８．５９ Ｈｚ， ２Ｈ） ８．１７ （ｄ， Ｊ＝８．０８ Ｈｚ， １Ｈ） １０．６２ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値 ４８０．５８； 実測値 ４８１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３０： （Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 2008510734
実施例２６の合成で記載した手順に従い、ＴＨＦ中の（Ｚ）−４−（４−（４−アミノフェニルチオ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン及びシクロブタンカルボニルクロライドを使用して、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ０．６８ （ｔ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ３Ｈ） １．３０ （ｑｄ， Ｊ＝７．４９， ７．３３ Ｈｚ， ２Ｈ） １．７８−１．８９ （ｍ， １Ｈ） １．９１−２．０３ （ｍ， １Ｈ） ２．１２−２．１６ （ｍ， ２Ｈ） ２．１８−２．２７ （ｍ， ５Ｈ） ６．７３ （ｓ， １Ｈ） ７．６０−７．７０ （ｍ， ３Ｈ） ７．８３−７．９４ （ｍ， ４Ｈ） ８．１４ （ｄ， Ｊ＝８．０８ Ｈｚ， １Ｈ） １０．１１ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２６Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値 ４５８．５８； 実測値 ４５９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３１： （Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）シクロペンタンカルボキサミド
Figure 2008510734
実施例２６の合成で記載した手順に従い、ＴＨＦ中の（Ｚ）−４−（４−（４−アミノフェニルチオ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン及びシクロペンタンカルボニルクロライドを使用して、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ０．６９ （ｔ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ３Ｈ） １．３２ （ｄｑ， Ｊ＝１４．９７， ７．３９ Ｈｚ， ２Ｈ） １．５４−１．６３ （ｍ， ２Ｈ） １．６５−１．７７ （ｍ， ４Ｈ） １．８２−１．９２ （ｍ， ２Ｈ） ２．２０ （ｔ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ２Ｈ） ２．８３ （ｄｔ， Ｊ＝１５．４１， ７．７１ Ｈｚ， １Ｈ） ６．７３ （ｓ， １Ｈ） ７．５９−７．７０ （ｍ， ３Ｈ） ７．８３−７．９４ （ｍ， ４Ｈ） ８．１３ （ｄ， Ｊ＝８．０８ Ｈｚ， １Ｈ） １０．２６ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ２８Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値 ４７２．６； 実測値 ４７３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３２： （Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）フラン−２−カルボキサミド
Figure 2008510734
実施例２６の合成で記載した手順に従い、ＴＨＦ中の（Ｚ）−４−（４−（４−アミノフェニルチオ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン及び２−フロイルクロライドを使用して、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ０．６８ （ｔ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ３Ｈ） １．２５−１．３６ （ｍ， Ｊ＝７．３９， ７．３９， ７．３９， ７．３９ Ｈｚ， ２Ｈ） ２．２５ （ｔ， Ｊ＝６．６９ Ｈｚ， ２Ｈ） ６．７３−６．８３ （ｍ， ２Ｈ） ７．４１ （ｄ， Ｊ＝３．２８ Ｈｚ， １Ｈ） ７．６３ （ｔ， Ｊ＝７．５８ Ｈｚ， １Ｈ） ７．７４ （ｄ， Ｊ＝８．５９ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．８３−７．９５ （ｍ， ２Ｈ） ８．００ （ｓ， １Ｈ） ８．０８ （ｄ， Ｊ＝８．５９ Ｈｚ， ２Ｈ） ８．１５ （ｄ， Ｊ＝８．０８ Ｈｚ， １Ｈ） １０．５５ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値 ４７０．５４； 実測値 ４７１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３３： （Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド
Figure 2008510734
実施例２６の合成で記載した手順に従い、ＴＨＦ中の（Ｚ）−４−（４−（４−アミノフェニルチオ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン及び２−チオフェンカルボニルクロライドを使用して、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ０．６９ （ｔ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ３Ｈ） １．２８−１．３７ （ｍ， ２Ｈ） ２．２６ （ｔ， Ｊ＝７．２０ Ｈｚ， ２Ｈ） ６．８０ （ｓ， １Ｈ） ７．２７ （ｔ， Ｊ＝４．２９ Ｈｚ， １Ｈ） ７．６３ （ｔ， Ｊ＝７．５８ Ｈｚ， １Ｈ） ７．７５ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．８６ （ｔ， Ｊ＝７．５８ Ｈｚ， １Ｈ） ７．９２ （ｄ， Ｊ＝５．０５ Ｈｚ， ２Ｈ） ８．０５ （ｄ， Ｊ＝８．５９ Ｈｚ， ２Ｈ） ８．０８ （ｄ， Ｊ＝３．７９ Ｈｚ， １Ｈ） ８．１５ （ｄ， Ｊ＝８．０８ Ｈｚ， １Ｈ） １０．５６ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓ２の計算値 ４８６．６１； 実測値 ４８７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３４： （Ｚ）−２−メトキシ−Ｎ−（４−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）アセトアミド
Figure 2008510734
実施例２６の合成で記載した手順に従い、ＴＨＦ中の（Ｚ）−４−（４−（４−アミノフェニルチオ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン及びメトキシアセチルクロライドを使用して、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ０．６９ （ｔ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ３Ｈ） １．２６−１．３６ （ｍ， Ｊ＝７．３８， ７．３８， ７．３８， ７．３８， ７．３８ Ｈｚ， ２Ｈ） ２．２３ （ｔ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ２Ｈ） ３．４０ （ｓ， ３Ｈ） ４．０６ （ｓ， ２Ｈ） ６．７６ （ｓ， １Ｈ） ７．６４ （ｔ， Ｊ＝７．７１ Ｈｚ， １Ｈ） ７．７０ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．８７ （ｔ， Ｊ＝７．７１ Ｈｚ， １Ｈ） ７．９１−７．９６ （ｍ， １Ｈ） ７．９８ （ｄ， Ｊ＝８．５９ Ｈｚ， ２Ｈ） ８．１５ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １Ｈ） １０．１８ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値 ４４８．５４； 実測値 ４４９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３５： （Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）プロピオンアミド
Figure 2008510734
実施例２６の合成で記載した手順に従い、ＴＨＦ中の（Ｚ）−４−（４−（４−アミノフェニルチオ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン及びプロピオニルクロライドを使用して、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ０．７０ （ｔ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ３Ｈ） １．１１ （ｔ， Ｊ＝７．５８ Ｈｚ， ３Ｈ） １．２７−１．３７ （ｍ， Ｊ＝１４．８７， ７．４１， ７．４１， ７．２０ Ｈｚ， ２Ｈ） ２．２２ （ｔ， Ｊ＝６．９５ Ｈｚ， ２Ｈ） ２．３８ （ｑ， Ｊ＝７．４１ Ｈｚ， ２Ｈ） ６．７４ （ｓ， １Ｈ） ７．６２ （ｔ， Ｊ＝７．５８ Ｈｚ， １Ｈ） ７．６８ （ｄ， Ｊ＝８．５９ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．８３−７．９３ （ｍ， ４Ｈ） ８．１３ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １Ｈ） １０．２６ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値 ４３２．５４； 実測値 ４３３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３６： （Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）ブチルアミド
Figure 2008510734
実施例２６の合成で記載した手順に従い、ＴＨＦ中の（Ｚ）−４−（４−（４−アミノフェニルチオ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン及びブチリルクロライドを使用して、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ０．６９ （ｔ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ３Ｈ） ０．９４ （ｔ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ３Ｈ） １．２６−１．３５ （ｍ， Ｊ＝７．３６， ７．３６， ７．３６， ７．３６， ７．２０ Ｈｚ， ２Ｈ） １．５９−１．６９ （ｍ， Ｊ＝７．３８， ７．３８， ７．３８， ７．３８， ７．３８ Ｈｚ， ２Ｈ） ２．２１ （ｔ， Ｊ＝７．２０ Ｈｚ， ２Ｈ） ２．３４ （ｔ， Ｊ＝７．２０ Ｈｚ， ２Ｈ） ６．７４ （ｓ， １Ｈ） ７．６２ （ｔ， Ｊ＝７．７１ Ｈｚ， １Ｈ） ７．６８ （ｄ， Ｊ＝８．５９ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．８３−７．９３ （ｍ， ４Ｈ） ８．１３ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １Ｈ） １０．２６ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値 ４４６．５６； 実測値 ４４７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３７： （Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2008510734
実施例２６の合成で記載した手順に従い、ＴＨＦ中の（Ｚ）−４−（４−（４−アミノフェニルチオ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン及びシクロプロパンカルボン酸クロライドを使用して、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ０．７０ （ｔ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ３Ｈ） ０．８２−０．８８ （ｍ， ４Ｈ） １．２７−１．３７ （ｍ， Ｊ＝７．４５， ７．４５， ７．４５， ７．４５， ７．３３ Ｈｚ， ２Ｈ） １．８３ （ｄｑ， Ｊ＝６．３２， ６．１５ Ｈｚ， １Ｈ） ２．２３ （ｔ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ２Ｈ） ６．７５ （ｓ， １Ｈ） ７．６２ （ｔ， Ｊ＝７．５８ Ｈｚ， １Ｈ） ７．６８ （ｄ， Ｊ＝８．５９ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．８８ （ｔｄ， Ｊ＝１３．６４， ７．８３ Ｈｚ， ４Ｈ） ８．１４ （ｄ， Ｊ＝８．０８ Ｈｚ， １Ｈ） １０．５８ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値 ４４４．５５； 実測値 ４４５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３８： （Ｚ）−４−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニルカルバミン酸２−メトキシエチル
Figure 2008510734
実施例２６の合成で記載した手順に従い、ＴＨＦ中の（Ｚ）−４−（４−（４−アミノフェニルチオ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン及びクロロギ酸２−メトキシエチルエステル（ｃｈｌｏｒｏｆｏｍｉｃ ａｃｉｄ ２−ｍｅｔｈｏｘｙ ｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ）を使用して、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ０．７０ （ｔ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ３Ｈ） １．２６−１．３６ （ｍ， Ｊ＝７．４５， ７．４５， ７．４５， ７．４５， ７．３３ Ｈｚ， ２Ｈ） ２．２２ （ｔ， Ｊ＝７．０７ Ｈｚ， ２Ｈ） ３．２７−３．３２ （ｍ， ２Ｈ） ３．５７−３．６１ （ｍ， ２Ｈ） ４．２２−４．２８ （ｍ， ２Ｈ） ６．７４ （ｓ， １Ｈ） ７．５９−７．７０ （ｍ， ３Ｈ） ７．７２−７．７８ （ｍ， ２Ｈ） ７．８３−７．９４ （ｍ， ２Ｈ） ８．１３ （ｄ， Ｊ＝８．０８ Ｈｚ， １Ｈ） １０．２１ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値 ４７８．５６； 実測値 ４７９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３９： （Ｚ）−３−（メチルチオ）−Ｎ−（４−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）プロパンアミド
Figure 2008510734
実施例２６の合成で記載した手順に従い、ＴＨＦ中の（Ｚ）−４−（４−（４−アミノフェニルチオ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン及び３−メチルチオプロピオニルクロライドを使用して、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ０．６９ （ｔ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ３Ｈ） １．２６−１．３６ （ｍ， Ｊ＝７．３６， ７．３６， ７．３６， ７．３６， ７．２０ Ｈｚ， ２Ｈ） ２．１１ （ｓ， ３Ｈ） ２．１７−２．２７ （ｍ， ２Ｈ） ２．６８ （ｔ， Ｊ＝６．８２ Ｈｚ， ２Ｈ） ２．７８ （ｔ， Ｊ＝６．９５ Ｈｚ， ２Ｈ） ６．７５ （ｓ， １Ｈ） ７．６１ （ｔ， Ｊ＝７．５８ Ｈｚ， １Ｈ） ７．６６−７．７２ （ｍ， ２Ｈ） ７．８２−７．９２ （ｍ， ４Ｈ） ８．１２ （ｄ， Ｊ＝８．０８ Ｈｚ， １Ｈ） １０．３６ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ２Ｓ２の計算値 ４７８．６３； 実測値 ４７９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４０： （Ｚ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）ブタンアミド
Figure 2008510734
実施例２６の合成で記載した手順に従い、ＴＨＦ中の（Ｚ）−４−（４−（４−アミノフェニルチオ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン及び４−（ジメチルアミノ）ブタノイルクロライドを使用して、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ０．７０ （ｔ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ３Ｈ） １．２７−１．３８ （ｍ， Ｊ＝７．４５， ７．４５， ７．４５， ７．４５ Ｈｚ， ２Ｈ） １．９０−１．９９ （ｍ， ２Ｈ） ２．２１ （ｍ， ２Ｈ） ２．４４−２．４９ （ｍ， ２Ｈ） ２．８１ （ｄ， Ｊ＝４．８０ Ｈｚ， ６Ｈ） ３．０７−３．１５ （ｍ， ２Ｈ） ６．７６ （ｓ， １Ｈ） ７．５７ （ｔ， Ｊ＝７．９６ Ｈｚ， １Ｈ） ７．６９ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．７９−７．９０ （ｍ， ４Ｈ） ８．０９ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １Ｈ） ９．４３ （ｓ， １Ｈ） １０．４０ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ３１Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値 ４８９．６３； 実測値 ４９０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４１： （Ｚ）−３−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（４−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）プロパンアミド
Figure 2008510734
実施例２６の合成で記載した手順に従い、ＴＨＦ中の（Ｚ）−４−（４−（４−アミノフェニルチオ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン及び３−（ジエチルアミノ）プロパノイルクロライドを使用して、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ０．７１ （ｔ， Ｊ＝７．４５ Ｈｚ， ３Ｈ） １．２３ （ｔ， Ｊ＝７．２０ Ｈｚ， ６Ｈ） １．２８−１．３７ （ｍ， ２Ｈ） ２．１９−２．２９ （ｍ， ２Ｈ） ２．８８ （ｔ， Ｊ＝７．０７ Ｈｚ， ２Ｈ） ３．１８ （ｄｄｄ， Ｊ＝１２．６９， ６．８２， ６．５１ Ｈｚ， ４Ｈ） ３．３８−３．４２ （ｍ， ２Ｈ） ６．７８ （ｓ， １Ｈ） ７．５４−７．６２ （ｍ， １Ｈ） ７．７１ （ｄ， Ｊ＝８．５９ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．７９−７．９０ （ｍ， ４Ｈ） ８．０９ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １Ｈ） ９．１２ （ｓ， １Ｈ） １０．５７ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３３Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値 ５０３．６６； 実測値 ５０４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４２： （Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）イソブチルアミド
Figure 2008510734
実施例２６の合成で記載した手順に従い、ＴＨＦ中の（Ｚ）−４−（４−（４−アミノフェニルチオ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン及びイソブチリルクロライドを使用して、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ０．６９ （ｔ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ３Ｈ） １．１３ （ｄ， Ｊ＝６．８２ Ｈｚ， ６Ｈ） １．２７−１．３７ （ｍ， Ｊ＝７．４２， ７．４２， ７．４２， ７．４２， ７．２０ Ｈｚ， ２Ｈ） ２．２０ （ｔ， Ｊ＝７．２０ Ｈｚ， ２Ｈ） ２．６５ （ｄｔ， Ｊ＝１３．５８， ６．７３ Ｈｚ， １Ｈ） ６．７３ （ｓ， １Ｈ） ７．６２ （ｔ， Ｊ＝７．５８ Ｈｚ， １Ｈ） ７．６８ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．８３−７．９３ （ｍ， ４Ｈ） ８．１３ （ｄ， Ｊ＝８．０８ Ｈｚ， １Ｈ） １０．２２ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値 ４４６．５６； 実測値 ４４７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４３： （Ｒ，Ｚ）−１−メチル−Ｎ−（４−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 2008510734
実施例２６の合成で記載した手順に従い、ＴＨＦ中の（Ｚ）−４−（４−（４−アミノフェニルチオ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン及び（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニルクロライドを使用して、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ０．７１ （ｔ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ３Ｈ） １．３０−１．４０ （ｍ， Ｊ＝７．４５， ７．４５， ７．４５， ７．４５ Ｈｚ， ２Ｈ） １．９４−２．０４ （ｍ， ２Ｈ） ２．１０−２．２３ （ｍ， ３Ｈ） ２．６０−２．６３ （ｍ， １Ｈ） ２．９１ （ｓ， ３Ｈ） ３．２４−３．２７ （ｍ， １Ｈ） ４．２１−４．３０ （ｍ， １Ｈ） ６．７９ （ｓ， １Ｈ） ７．５７ （ｔ， Ｊ＝７．７１ Ｈｚ， １Ｈ） ７．７５−７．８３ （ｍ， ３Ｈ） ７．８５−７．９０ （ｍ， ３Ｈ） ８．０９ （ｄ， Ｊ＝８．０８ Ｈｚ， １Ｈ） ９．８７ （ｓ， １Ｈ） １１．０１ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ２９Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値 ４８７．６２； 実測値 ４８８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４４： （Ｚ）−１−メチル−Ｎ−（４−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド
Figure 2008510734
実施例２６の合成で記載した手順に従い、ＴＨＦ中の（Ｚ）−４−（４−（４−アミノフェニルチオ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン及び１−メチルピペリジン−４−カルボニルクロライドを使用して、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ０．６９ （ｔ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ３Ｈ） １．３２ （ｄｑ， Ｊ＝１４．８４， ７．３５ Ｈｚ， ２Ｈ） １．７９−１．９０ （ｍ， ２Ｈ） ２．０２−２．０５ （ｍ， ２Ｈ） ２．１６−２．１８ （ｍ， ２Ｈ） ２．５８−２．６９ （ｍ， ２Ｈ） ２．７９−２．８４ （ｍ， ３Ｈ） ２．９４−３．０６ （ｍ， ２Ｈ） ６．７３ （ｓ， １Ｈ） ７．５７ （ｔ， Ｊ＝７．４５ Ｈｚ， １Ｈ） ７．６９ （ｄ， Ｊ＝８．５９ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．７９−７．９１ （ｍ， ４Ｈ） ８．０９ （ｄ， Ｊ＝８．０８ Ｈｚ， １Ｈ） ９．２８ （ｓ， １Ｈ） １０．４５ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３１Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値 ５０１．６４； 実測値 ５０２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４５： （Ｚ）−Ｎ−（４−（６−メトキシ−２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）アセトアミド
Figure 2008510734
３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン（１．１６ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−メトキシキノリン１−オキシド（０．１５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（３ｍＬ）中、周囲温度で３０〜４０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた固体をろ別し、最少量のエーテルで洗浄した。（Ｚ）−４−（４−クロロ−６−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン（０．０６ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を、エタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、４−アセトアミドチオフェノール（０．０２８ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波反応装置を使用して、反応混合物を５〜１０分間１８０℃まで加熱した。次いで、この混合物を濃縮し、得られた固体をろ過し、エーテルで洗浄して、実施例４５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ０．７１ （ｔ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ３Ｈ） １．２７−１．３７ （ｍ， Ｊ＝７．４８， ７．４８， ７．４８， ７．４８， ７．４８ Ｈｚ， ２Ｈ） ２．１１ （ｓ， ３Ｈ） ２．３１ （ｔ， Ｊ＝７．４５ Ｈｚ， ２Ｈ） ３．９６ （ｓ， ３Ｈ） ６．８３ （ｓ， １Ｈ） ７．４２ （ｄ， Ｊ＝２．７８ Ｈｚ， １Ｈ） ７．５７ （ｄｄ， Ｊ＝９．０９， ２．２７ Ｈｚ， １Ｈ） ７．６８ （ｄ， Ｊ＝８．５９ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．８７ （ｄ， Ｊ＝８．５９ Ｈｚ， ２Ｈ） ８．００ （ｄ， Ｊ＝９．３５ Ｈｚ， １Ｈ） １０．３６ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値 ４４８．５４； 実測値 ４４９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４６： （Ｚ）−４−（４−（４−アミノフェニルチオ）−６−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン
Figure 2008510734
実施例４５に記載のものと類似の手順に従い、実施例４６を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ０．７７ （ｔ， Ｊ＝７．４５ Ｈｚ， ３Ｈ） １．３５ （ｄｑ， Ｊ＝１４．６８， ７．４０ Ｈｚ， ２Ｈ） ２．２６−２．３７ （ｍ， ２Ｈ） ３．９２ （ｓ， ３Ｈ） ５．８０ （ｓ， １Ｈ） ６．７５ （ｄ， Ｊ＝８．５９ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．３０−７．３５ （ｍ， ３Ｈ） ７．４４ （ｄｄ， Ｊ＝９．２２， ２．６５ Ｈｚ， １Ｈ） ７．８３ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値 ４０６．５； 実測値 ４０７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４７： （Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（３−シクロプロピル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−６−メトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）アセトアミド
Figure 2008510734
３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン（０．２ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−メトキシキノリン１−オキシド（０．０２５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（１．５ｍＬ）中、周囲温度で３０〜４０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた固体をろ別し、最少量のエーテルで洗浄した。（Ｚ）−４−（４−クロロ−６−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン（０．０４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、エタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、４−アセトアミドチオフェノール（０．０１９ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波反応装置を使用して、反応混合物を５〜１０分間１８０℃まで加熱した。次いで、この混合物を濃縮し、得られた固体をろ過し、エーテルで洗浄して、実施例４７を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ０．４６ （ｄ， Ｊ＝６．５７ Ｈｚ， ２Ｈ） ０．６５−０．７１ （ｍ， ２Ｈ） １．４３−１．５４ （ｍ， １Ｈ） ２．１１ （ｓ， ３Ｈ） ３．９８ （ｓ， ３Ｈ） ７．１８ （ｓ， １Ｈ） ７．４５ （ｄ， Ｊ＝２．５３ Ｈｚ， １Ｈ） ７．６３ （ｄｄ， Ｊ＝９．０９， ２．２７ Ｈｚ， １Ｈ） ７．７０ （ｄ， Ｊ＝８．５９ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．８２ （ｄ， Ｊ＝８．５９ Ｈｚ， ２Ｈ） ８．０７ （ｄ， Ｊ＝９．０９ Ｈｚ， １Ｈ） １０．３９ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値 ４４６．５２； 実測値 ４４７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４８： （Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（３−シクロヘキシル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）アセトアミド
Figure 2008510734
３−シクロヘキシル−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（０．５ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を、エタノール及び酢酸（１０：１、２：０．２ｍＬ）中で撹拌し、ヒドラジン（０．０９５ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間後、得られた固体をろ別し、最少量のエタノールで洗浄して、３−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オンを得た。次いで、この３−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン（０．２ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及び４−クロロキノリンＮ−オキシド（１．２３ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（２０ｍＬ）中、周囲温度で６０〜９０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた固体をろ別し、最少量のエーテルで洗浄した。（Ｚ）−４−（４−クロロキノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン（０．０５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、エタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、４−アセトアミドチオフェノール（０．０２３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波反応装置を使用して、反応混合物を５〜１０分間１８０℃まで加熱した。固体をろ過し、エタノールで洗浄して、実施例４８を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ０．８８−１．００ （ｍ， ２Ｈ） １．２６−１．３８ （ｍ， ２Ｈ） １．５８ （ｄ， Ｊ＝１０．６１ Ｈｚ， ６Ｈ） ２．１０ （ｓ， ３Ｈ） ２．３３ （ｔ， Ｊ＝９．４７ Ｈｚ， １Ｈ） ６．８７ （ｓ， １Ｈ） ７．６２−７．７２ （ｍ， ３Ｈ） ７．８９ （ｔ， Ｊ＝７．８３ Ｈｚ， ４Ｈ） ８．１７ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １Ｈ） １０．３７ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２６Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値 ４５８．５８； 実測値 ４５９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４９： （Ｚ）−４−（４−（４−アミノフェニルチオ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン
Figure 2008510734
実施例４８に記載の手順を使用して、（Ｚ）−４−（４−クロロキノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン及び４−アミノチオフェノールから、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １．０８−１．１９ （ｍ， ３Ｈ） １．２９−１．４０ （ｍ， ２Ｈ） １．５８−１．６５ （ｍ， ４Ｈ） １．６７ （ｄ， Ｊ＝９．６０ Ｈｚ， ２Ｈ） ２．３７ （ｔ， Ｊ＝１０．２３ Ｈｚ， １Ｈ） ６．７６ （ｄ， Ｊ＝８．５９ Ｈｚ， ２Ｈ） ６．９０ （ｓ， １Ｈ） ７．３３ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．６３ （ｔ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， １Ｈ） ７．８５−７．９３ （ｍ， ２Ｈ） ８．１６ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４ＯＳの計算値 ４１６．５４； 実測値 ｍ／ｚ ４１７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５０： （Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルスルホニル）フェニル）プロピオンアミド
Figure 2008510734
（Ｚ）−４−（４−アセトアミドフェニルチオ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）キノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１７ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリンＮ−オキシド一水和物（０．５２ｍｍｏｌ）を、アセトン／水（０．３４ｍＬ／０．１６ｍＬ）中で撹拌し、四酸化オスミウム（０．０１７ｍｍｏｌ）で処理した。４８時間後、反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチし、酢酸エチルでワークアップした。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。得られた残渣をジクロロメタンに再び溶解し、トリフルオロ酢酸（１．２ｍＬ）で処理した。最終化合物をＬＣ−ＭＳにより精製して、実施例５０を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ０．９７ （ｔ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ３Ｈ） １．０４ （ｔ， Ｊ＝７．４５ Ｈｚ， ３Ｈ） １．６５−１．７５ （ｍ， ２Ｈ） ２．３３ （ｑ， Ｊ＝７．５８ Ｈｚ， ２Ｈ） ２．９８−３．０５ （ｍ， ２Ｈ） ７．５７ （ｔ， Ｊ＝７．５８ Ｈｚ， １Ｈ） ７．７４−７．８４ （ｍ， ３Ｈ） ７．９６ （ｄ， Ｊ＝８．８４ Ｈｚ， ３Ｈ） ８．３８ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １Ｈ） ８．７８ （ｓ， １Ｈ） １０．３５ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値 ４６４．５４； 実測値 ４６５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５１： （Ｚ）−５−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−３（２Ｈ）−オン
Figure 2008510734
（Ｚ）−４−（４−クロロキノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン（０．０３ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、エタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、５−アミノ−３−オキソ−１Ｈ−インダゾール−１，２（３Ｈ）−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．０４４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波反応装置を使用して、反応混合物を３０分間１７０℃まで加熱した。この混合物を濃縮し、ＬＣ−ＭＳにより精製して、実施例５１の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ０．５１ （ｔ， Ｊ＝６．９５ Ｈｚ， ３Ｈ） １．２６−１．３３ （ｍ， ２Ｈ） ２．３９ （ｄｄ， Ｊ＝９．０９， ３．２８ Ｈｚ， ２Ｈ） ６．４１ （ｓ， １Ｈ） ７．３８ （ｄｄ， Ｊ＝８．７２， １．６４ Ｈｚ， １Ｈ） ７．４５−７．５１ （ｍ， １Ｈ） ７．６７−７．７３ （ｍ， ２Ｈ） ７．９０−７．９８ （ｍ， ２Ｈ） ８．５９ （ｄ， Ｊ＝７．５８ Ｈｚ， １Ｈ） １０．４９ （ｓ， １Ｈ） １１．７９ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ２２Ｈ２０Ｎ６Ｏ２の計算値 ４００．４３； 実測値 ４０１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５２： （Ｚ）−Ｎ−（４−（（５−オキソ−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）フェニル）メタンスルホンアミド
Figure 2008510734
実施例２３に記載の手順に従い、無水酢酸中のＮ−（４−（（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）フェニル）メタンスルホンアミド及びキノリンＮ−オキシドを使用して、表題化合物（ｔｉｌｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）を合成した。このＮ−（４−（（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）フェニル）メタンスルホンアミドは、２−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）酢酸及びメルドラム酸を使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．９１ （ｓ， ３Ｈ） ４．０８ （ｓ， １Ｈ） ４．４３ （ｓ， １Ｈ） ７．１０ （ｄ， Ｊ＝３．７９ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．２４−７．３７ （ｍ， ２Ｈ） ７．４６ （ｄ， Ｊ＝６．０６ Ｈｚ， １Ｈ） ７．６７−７．７７ （ｍ， ２Ｈ） ７．８２−７．９４ （ｍ， ２Ｈ） ８．１７−８．２９ （ｍ， １Ｈ） ９．６０ （ｓ， １Ｈ） １１．４０ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ２０Ｈ１８Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値 ３９４．４５； 実測値 ３９５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５３： （Ｚ）−３−フェニル−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン
Figure 2008510734
実施例２３に記載の手順に従い、３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン及びキノリンＮ−オキシドを使用して、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７．２１ （ｄ， Ｊ＝９．０９ Ｈｚ， １Ｈ） ７．５０−７．６０ （ｍ， ７Ｈ） ７．８２ （ｔ， Ｊ＝７．７１ Ｈｚ， １Ｈ） ７．９３ （ｔ， Ｊ＝６．８２ Ｈｚ， ２Ｈ） ８．３３ （ｄ， Ｊ＝８．８４ Ｈｚ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ１８Ｈ１３Ｎ３Ｏの計算値 ２８７．３２； 実測値 ２８８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５４： （Ｚ）−Ｎ−メチル−４−（５−オキソ−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2008510734
実施例２３に記載の手順に従い、Ｎ−メチル−４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド及びキノリンＮ−オキシドを使用して、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．４９ （ｓ， ３Ｈ） ７．０９ （ｓ， １Ｈ） ７．４８−７．６０ （ｍ， ２Ｈ） ７．７６−７．８１ （ｍ， ３Ｈ） ７．８３−７．９０ （ｍ， ４Ｈ） ８．２５ （ｄ， Ｊ＝９．０９ Ｈｚ， ２Ｈ） １１．９０ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ１９Ｈ１６Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値 ３８０．４２； 実測値 ３８１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５５： （Ｚ）−３−シクロプロピル−４−（イソキノリン−１（２Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン
Figure 2008510734
３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン（０．０３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びイソキノリンＮ−オキシド（０．０４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（０．５ｍＬ）中、３０〜４０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ０．７８−０．８６ （ｍ， ４Ｈ） １．７７−１．８６ （ｍ， １Ｈ） ７．９１ （ｔ， Ｊ＝７．７１ Ｈｚ， １Ｈ） ８．１０ （ｔ， Ｊ＝７．５８ Ｈｚ， １Ｈ） ８．２６ （ｄ， Ｊ＝８．５９ Ｈｚ， ３Ｈ） ８．５８ （ｄ， Ｊ＝６．５７ Ｈｚ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏの計算値 ２５１．２８； 実測値 ２５２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５６： （Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（１−メチル−５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）アセトアミド
Figure 2008510734
１−メチル−３−ｎ−プロピル ２−ピラゾリン−５−オン（０．２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び４−クロロキノリンＮ−オキシド（１．４ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（２ｍＬ）中、周囲温度で２〜３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、さらに精製することなく次の工程へと進めた。得られた（Ｚ）−４−（４−クロロキノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン（０．７１ｍｍｏｌ）を、エタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、４−アセトアミドチオフェノール（０．１３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波反応装置を使用して、反応混合物を５〜１０分間１８０℃まで加熱した。次いで、この混合物を濃縮し、ＬＣ−ＭＳにより精製して、実施例５６を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ０．６７ （ｔ， Ｊ＝７．４５ Ｈｚ， ３Ｈ） １．２３−１．３２ （ｍ， Ｊ＝７．５２， ７．５２， ７．５２， ７．５２ Ｈｚ， ２Ｈ） ２．００ （ｔ， Ｊ＝７．５８ Ｈｚ， ２Ｈ） ２．０９ （ｓ， ３Ｈ） ３．２９ （ｓ， ３Ｈ） ６．５３ （ｓ， １Ｈ） ７．５２−７．５７ （ｍ， １Ｈ） ７．６７−７．７６ （ｍ， ３Ｈ） ７．８０−７．９０ （ｍ， ３Ｈ） ８．０６ （ｄ， Ｊ＝８．０８ Ｈｚ， １Ｈ） １０．３４ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値 ４３２．５４； 実測値 ４３３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５７： （Ｚ）−Ｎ−（３−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
Figure 2008510734
鈴木カップリング条件を使用して、（Ｚ）−４−（４−クロロキノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン及び３−（メチルスルホンアミド）フェニルボロン酸から、表題化合物（ｔｉｌｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）を合成した。最終化合物をＬＣ−ＭＳにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ０．９５ （ｔ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ３Ｈ） １．７１ （ｔｄ， Ｊ＝１４．５３， ６．８２ Ｈｚ， ２Ｈ） ２．９４ （ｔ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ２Ｈ） ３．０９ （ｓ， ３Ｈ） ７．３３ （ｄ， Ｊ＝７．８３ Ｈｚ， １Ｈ） ７．４１ （ｄ， Ｊ＝１．７７ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．５０−７．６１ （ｍ， ２Ｈ） ７．６９ （ｓ， １Ｈ） ７．７７−７．８３ （ｍ， ２Ｈ） ７．９９ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １Ｈ） １０．０４ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値 ４２２．５； 実測値 ４２３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５８： （Ｚ）−３−アミノ−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン
Figure 2008510734
実施例１に記載したものと同様の条件下、キノリンＮ−オキシド及び２−シアノ酢酸メチルから、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−Ｄ６） δ ｐｐｍ ５．２４ （ｂｓ， ２Ｈ）， ７．４３−７．５４ （ｍ， １Ｈ） ７．７１ （ｔ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．８９ （ｄ， Ｊ＝７．８３ Ｈｚ， ２Ｈ） ８．３０ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １Ｈ） １１．１４ （ｓ， １Ｈ） １１．８８ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ１０Ｎ４Ｏの計算値 ２２６．０９； 実測値 ２２７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５９： （（Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）メタンスルホンアミド
Figure 2008510734
実施例２１に記載の手順に従い、（Ｚ）−４−（４−アミノフェニルチオ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）キノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び塩化メタンスルホニルから、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．３４ （ｓ， ３Ｈ） ３．０９ （ｓ， ３Ｈ） ６．６９ （ｓ， １Ｈ） ７．４４ （ｄ， Ｊ＝８．５９ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．６３ （ｔ， Ｊ＝７．５８ Ｈｚ， １Ｈ） ７．７２ （ｄ， Ｊ＝８．５９ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．８３−７．９４ （ｍ， ２Ｈ） ８．１３ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １Ｈ） １０．４０ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ２０Ｈ１８Ｎ４Ｏ３Ｓ２の計算値 ４２６．０８； 実測値 ４２７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６０： （Ｚ）−３−ベンジル−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン
Figure 2008510734
３−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン（０．２３４ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）とキノリンＮ−オキシド（０．２４ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、無水酢酸（１．５ｍＬ）中、周囲温度で２０〜３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた固体をろ別し、最少量のエーテルで洗浄して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．７６ （ｓ， ２Ｈ） ３．９８ （ｂｓ， １Ｈ） ７．２３−７．２９ （ｍ， ６Ｈ） ７．６１ （ｔ， Ｊ＝７．５８ Ｈｚ， １Ｈ） ７．７６−７．８２ （ｍ， １Ｈ） ７．９３ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １Ｈ） ８．０８−８．１８ （ｍ， ２Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ１９Ｈ１５Ｎ３Ｏの計算値 ３０１．１２； 実測値 ３０２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６１： （Ｚ）−３−ベンジル−４−（４−クロロキノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン
Figure 2008510734
実施例６０に記載のものと同様の条件下、３−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン及び４−クロロキノリンＮ−オキシドから、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．７６ （ｓ， ２Ｈ） ３．９８ （ｂｓ， １Ｈ） ７．２３−７．３２ （ｍ， ５Ｈ） ７．６１ （ｔ， Ｊ＝７．５８ Ｈｚ， １Ｈ） ７．７６−７．８２ （ｍ， １Ｈ） ７．９３ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １Ｈ） ８．０８−８．１８ （ｍ， ２Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ１９Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏの計算値 ３３５．０８； 実測値 ３３６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６２： （Ｚ）−３−ベンジル−４−（４−フェニルチオ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン
Figure 2008510734
実施例６に記載のものと同様の条件下、（Ｚ）−３−ベンジル−４−（４−クロロキノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン及びチオフェノールから、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．７６ （ｓ， ２Ｈ） ３．９８ （ｂｓ， １Ｈ） ７．２３−７．５０ （ｍ， １０Ｈ） ７．６１ （ｔ， Ｊ＝７．５８ Ｈｚ， １Ｈ） ７．７６−７．８２ （ｍ， １Ｈ） ７．９３ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １Ｈ） ８．０８−８．１８ （ｍ， ２Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ１９９Ｎ３ＯＳの計算値 ４０９．１２； 実測値 ４１０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６３： （Ｚ）−４−（４−（４−アミノフェニルチオ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン
Figure 2008510734
実施例６に記載のものと同様の条件下、（Ｚ）−３−ベンジル−４−（４−クロロキノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン及び４−アミノチオフェノールから、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．８１ （ｓ， ２Ｈ） ６．７７−６．７９ （ｍ， ３Ｈ） ７．２３−７．３０ （ｍ， ３Ｈ） ７．３３ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．４０−７．４８ （ｍ， ２Ｈ） ７．６４ （ｔ， Ｊ＝７．４５ Ｈｚ， １Ｈ） ７．８８ （ｔ， Ｊ＝７．８３ Ｈｚ， １Ｈ） ７．９６ （ｄ， Ｊ＝８．５９ Ｈｚ， １Ｈ） ８．１４ （ｄ， Ｊ＝８．０８ Ｈｚ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２０Ｎ４ＯＳの計算値 ４２４．１４； 実測値 ４２４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６４： （Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（３−ベンジル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）アセトアミド
Figure 2008510734
実施例６に記載のものと類似の手順を使用して、（Ｚ）−４−（４−クロロキノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン及び４−アセトアミドチオフェノール（４−ａｃｔａｍｉｄｏｔｈｉｏｐｈｅｎｏｌ）から、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−Ｄ６） δ ｐｐｍ ２．９４ （ｓ， ２Ｈ） ２．１１ （ｓ， ３Ｈ） ６．７７ （ｓ， １Ｈ） ７．２３−７．３２ （ｍ， ３Ｈ） ７．４２−７．５０ （ｍ， ２Ｈ） ７．６５−７．６９ （ｍ， ３Ｈ） ７．８３−７．９３ （ｍ， ３Ｈ） ７．９９ （ｄ， Ｊ＝８．０８ Ｈｚ， １Ｈ） ８．１６ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １Ｈ） １０．３５ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値 ４６６．１５； 実測値 ４６７．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６５： （Ｚ）−４−（４−（２−メトキシフェニルチオ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン
Figure 2008510734
実施例６に記載のものと類似の手順を使用して、（Ｚ）−４−（４−クロロキノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン及び２−メトキシチオフェノールから、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−Ｄ６） δ ｐｐｍ １．９６ （ｓ， ３Ｈ） ３．６８ （ｓ， ３Ｈ） ６．７７ （ｓ， １Ｈ） ７．６５−７．６９ （ｍ， ３Ｈ） ７．８３−７．９３ （ｍ， ３Ｈ） ７．９９ （ｄ， Ｊ＝８．０８ Ｈｚ， １Ｈ） ８．１６ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １Ｈ） １０．３５ （ｓ， １Ｈ） １３．０４ （ｂｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ２０Ｈ１７Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値 ３６３．１０； 実測値 ３６４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６６： （Ｚ）−３−メチル−４−（４−（ｍ−トリルチオ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン
Figure 2008510734
実施例６に記載のものと類似の手順を使用して、（Ｚ）−４−（４−クロロキノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン及び３−メチルベンゼンチオールから、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−Ｄ６） δ ｐｐｍ １．９６ （ｓ， ３Ｈ） ２．３６ （ｓ， ３Ｈ） ６．７７ （ｓ， １Ｈ） ７．６５−７．６９ （ｍ， ３Ｈ） ７．８６−７．９６ （ｍ， ３Ｈ） ７．９９ （ｄ， Ｊ＝８．０８ Ｈｚ， １Ｈ） ８．１６ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １Ｈ） １０．３５ （ｓ， １Ｈ） １３．０４ （ｂｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ２０Ｈ１７Ｎ３ＯＳの計算値 ３４７．１１； 実測値 ３４８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６７： （Ｚ）−３−（２−（３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）安息香酸メチル
Figure 2008510734
実施例６に記載のものと類似の手順を使用して、（Ｚ）−４−（４−クロロキノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン及び３−メルカプト安息香酸メチルから、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−Ｄ６） δ ｐｐｍ １．９６ （ｓ， ３Ｈ） ３．９０ （ｓ， ３Ｈ） ６．７７ （ｓ， １Ｈ） ７．６５−７．６９ （ｍ， ３Ｈ） ７．８６−７．９６ （ｍ， ３Ｈ） ７．９９ （ｄ， Ｊ＝８．０８ Ｈｚ， １Ｈ） ８．１６ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， １Ｈ） １０．３５ （ｓ， １Ｈ） １３．０４ （ｂｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ２１Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値 ３９１．１０； 実測値 ３９２ ．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６８： （Ｚ）−２−（２−（３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）安息香酸メチル
Figure 2008510734
実施例６に記載のものと類似の手順を使用して、（Ｚ）−４−（４−クロロキノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン及び２−メルカプト安息香酸メチルから、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−Ｄ６） δ ｐｐｍ １．９６ （ｓ， ３Ｈ） ３．８８ （ｓ， ３Ｈ） ６．７７ （ｓ， １Ｈ） ７．５０−７．７２ （ｍ， ３Ｈ） ７．７６−７．９２ （ｍ， ３Ｈ） ７．９６ （ｄ， Ｊ＝８．１２ Ｈｚ， １Ｈ） ８．１６ （ｄ， Ｊ＝８．１８ Ｈｚ， １Ｈ） １０．３９ （ｓ， １Ｈ） １３．２０ （ｂｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ２１Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値 ３９１．１０； 実測値 ３９２ ．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例６９： （Ｚ）−３−メチル−４−（４−（ｏ−トリルチオ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン
Figure 2008510734
実施例６に記載のものと類似の手順を使用して、（Ｚ）−４−（４−クロロキノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン及び２−メチルベンゼンチオールから、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−Ｄ６） δ ｐｐｍ １．９４ （ｓ， ３Ｈ） ２．３２ （ｓ， ３Ｈ） ６．７９ （ｓ， １Ｈ） ７．５８−７．６８ （ｍ， ３Ｈ） ７．７６−７．８８ （ｍ， ３Ｈ） ７．９２ （ｄ， Ｊ＝８．１４ Ｈｚ， １Ｈ） ８．１８ （ｄ， Ｊ＝８．２４ Ｈｚ， １Ｈ） １０．３８ （ｓ， １Ｈ） １３．１０ （ｂｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ２０Ｈ１７Ｎ３ＯＳの計算値 ３４７．１１； 実測値 ３４８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７０： （Ｚ）− メチル ３−（２−（３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）安息香酸
Figure 2008510734
実施例６に記載のものと類似の手順を使用して、（Ｚ）−４−（４−クロロキノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン及びメチル ３−メルカプト安息香酸から、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−Ｄ６） δ ｐｐｍ １．９３ （ｓ， ３Ｈ） ６．７９ （ｓ， １Ｈ） ７．６２−７．７３ （ｍ， ３Ｈ） ７．７６−７．８８ （ｍ， ３Ｈ） ７．９４ （ｄ， Ｊ＝８．１８ Ｈｚ， １Ｈ） ８．１２ （ｄ， Ｊ＝８．２６ Ｈｚ， １Ｈ） １０．３０ （ｓ， １Ｈ） １３．１１ （ｂｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ２０Ｈ１５Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値 ３７７．０８； 実測値 ３７８ ．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７１： （Ｚ）−３−メチル−４−（４−（４−ニトロフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン
Figure 2008510734
実施例６に記載のものと類似の手順を使用して、（Ｚ）−４−（４−クロロキノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン及び４−ニトロベンゼンチオールから、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−Ｄ６） δ ｐｐｍ １．９９ （ｓ， ３Ｈ） ６．６５ （ｓ， １Ｈ） ７．０３ −７．１０ （ｍ， ２Ｈ） ７．４４ （ｄ， Ｊ＝８．３４ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．６４ （ｔ， Ｊ＝７．４５ Ｈｚ， １Ｈ） ７．８８ （ｔ， Ｊ＝７．８３ Ｈｚ， １Ｈ） ７．９６ （ｄ， Ｊ＝８．５９ Ｈｚ， １Ｈ） ８．０８ （ｄ， Ｊ＝８．０８ Ｈｚ， ２Ｈ） １３．１２ （ｂｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ１９Ｈ１４ Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値 ３７８．０８； 実測値 ３７９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７２： （Ｚ）−４−（４−（２−ヒドロキシフェニルチオ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン
Figure 2008510734
実施例６に記載のものと類似の手順を使用して、（Ｚ）−４−（４−クロロキノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン及び２−メルカプトフェノールから、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−Ｄ６） δ ｐｐｍ ２．０８ （ｓ， ３Ｈ） ７．０８ （ｓ， １Ｈ） ７．３８−７．６８ （ｍ， ３Ｈ） ７．７６−７．８８ （ｍ， ３Ｈ） ７．９２ （ｄ， Ｊ＝８．１４ Ｈｚ， １Ｈ） ８．１８ （ｄ， Ｊ＝８．２４ Ｈｚ， １Ｈ） １０．３８ （ｓ， １Ｈ） １３．１０ （ｂｓ， １Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ Ｃ１９Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値 ３４９．０９； 実測値 ３５０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
４． 生物学的試験
タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物の活性を、インビトロ、インビボ又は細胞株においてアッセイしうる。インビトロアッセイとしては、活性化タンパク質キナーゼのリン酸化活性又はＡＴＰａｓｅ活性のいずれかの阻害を測定するアッセイが挙げられる。代替のインビトロアッセイは、阻害剤のタンパク質キナーゼに結合する能力を定量する。阻害剤結合は、結合の前に阻害剤を放射標識し、阻害剤／タンパク質キナーゼ複合体を単離し、結合した放射標識量を決定することによって、測定されうる。あるいは、阻害剤結合は、新規な阻害剤を公知の放射性リガンドに結合させたタンパク質キナーゼとともにインキュベートする競合実験を行うことによって決定されうる。
Ａ． ＡＩＫ阻害の測定
ＡＩＫに対する化合物の阻害特性を、直接蛍光偏光検出法（ＦＰ）により、Ｇｒｅｉｎｅｒ ｓｍａｌｌ ｖｏｌｕｍｅ ｂｌａｃｋ ３８４ウェルプレートフォーマットを使用して、以下の反応条件下で決定しうる：５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．３、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％ Ｂｒｉｊ３５、１００ｎＭ フルオレセイン−ＬＲＲＡＳＬＧペプチド（ＳＹＮＰＥＰにより供給される）、５％ ＤＭＳＯ、２．５ｕＭ ＡＴＰ。反応産物の検出は、ＩＭＡＰ結合試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）の添加により行われる。反応産物を、４８５ｎｍの励起波長及び５３０ｎｍの発光でＡｎａｌｙｓｔ ＨＴプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用し、そして、フルオレセイン５０５ダイクロイックミラーを使用して、ＦＰにより定量的に測定しうる。
アッセイ反応は以下のようにして開始されうる：２μＬの（３×）３００ｎＭ Ｆｌ−ペプチド／７．５ｕＭ ＡＴＰをプレートの各ウェルに添加し、続いて、１５％ ＤＭＳＯを含む２μＬの（３×）阻害剤（各阻害剤につき１１個のデータポイントについて２．５倍の連続希釈）を添加した。２μＬの（３×）７．５ｎＭ ＡＩＫ溶液を添加して、反応を開始しうる（最終酵素濃度はＡＩＫについて２．５ｎＭであった）。次いで、反応混合物を室温で４５分間インキュベートし、２０μＬの１×独自ＩＭＡＰ結合緩衝液中に１〜４００希釈したＩＭＡＰ結合試薬の添加により、クエンチし、現像しうる。得られる反応混合物の蛍光偏光リーディングを、室温で６０分のインキュベーション後、測定しうる。
標準ＩＣ５０式に化合物濃度と蛍光偏光値を非線形フィッティングすることにより、ＩＣ５０値を計算しうる。本アッセイの参照点として、スタウロスポリンは、＜１０ｎＭのＩＣ５０を示した。
Ｂ． ｃ−ＫＩＴ阻害の測定
ｃ−Ｋｉｔに対する化合物の阻害特性を、時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）法により、ｓｍａｌｌ ｖｏｌｕｍｅ ｂｌａｃｋ ３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）フォーマットを使用して、以下の反応条件下で決定しうる：５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．３、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％ Ｂｒｉｊ３５、２５０ｎＭ ビオチン−ＥＧＰＷＬＥＥＥＥＥＡＹＧＷＭＤＦペプチド（ＳＹＮＰＥＰにより供給される）、５％ ＤＭＳＯ、１００ｕＭ ＡＴＰ。反応産物の検出を、ストレプトアビジン−ＡＰＣ（Ｐｒｏｚｙｍｅ）及びＥｕ−抗ホスホチロシン抗体（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）の添加により実施しうる。反応産物を、３３０ｎｍ励起（ユーロピウム）及び発光６６５ｎｍ（ＡＰＣ）と比較した３３０ｎｍの励起波長及び６１５ｎｍの発光（ユーロピウム）でＡｎａｌｙｓｔ ＨＴプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用し、そして、ユーロピウム４００ダイクロイックミラーを使用して、ＴＲ−ＦＲＥＴリーディングにより、定量的に測定しうる。
アッセイ反応を以下のようにして開始しうる：４μＬの（２．５×）６２５ｎＭビオチン−ペプチド／２５０ｕＭ ＡＴＰをプレートの各ウェルに添加し、続いて、２５％ ＤＭＳＯを含む２μＬの（５×）阻害剤（各阻害剤につき１１個のデータポイントについて２．５倍の連続希釈）を添加した。４μＬの（２．５×）ｃ−Ｋｉｔ溶液を添加して、反応を開始しうる（最終酵素濃度はｃ−Ｋｉｔについて０．１３ｎＭであった）。次いで、反応混合物を室温で３０分間インキュベートし、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．３、３０ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００バッファー中１０μＬの（２×）３．２ｎＭ Ｅｕ−抗体及び２５ｎＭ Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ−ＡＰＣの添加によって、クエンチし、現像しうる。得られる反応混合物のＴＲ−ＦＲＥＴリーディングを、室温での６０分のインキュベーション後、Ａｎａｌｙｓｔ ＨＴにおいて測定しうる。
標準ＩＣ５０式に化合物濃度と測量Ｅｕ：ＡＰＣ値率を非線形フィッティングすることにより、ＩＣ５０値を計算しうる。本アッセイの参照点として、スタウロスポリンは、＜５ｎＭのＩＣ５０を示した。
以下の略記を使用している：
ＡＴＰ アデノシントリホスファターゼ
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＧＳＫ３ グリコーゲン合成酵素キナーゼ３
ＭＯＰＳ モルホリンプロパンスルホン酸
ＳＰＡ シンチレーション近接アッセイ
本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、本発明の化合物、組成物、キット、及び方法において、様々な修正及び改変がなされうることが、当業者には明らかであろう。従って、本発明は、それらが添付の特許請求の範囲及びその等価物の範囲内にあるならば、本発明の修正物及び改変物を包含することが意図される。

Claims (70)

  1. 式：
    Figure 2008510734
    （式中、
    Ｒ１は、水素又はインビボで水素に変換されうる置換基からなる群から選択され；
    Ｒ２は、水素、（Ｃ１−６）アルキル又はインビボで水素に変換されうる置換基からなる群から選択され；
    Ｒ３は、それぞれが非置換又は置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル、イミノ、スルホニル、スルフィニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、及びアリール（Ｃ１−１２）アルキルからなる群から選択され、但し、ＱがＣＯである場合、Ｒ３は、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、又はヘテロアリールではなく；
    Ｑは、ＣＯ、ＣＳ、及びＣ＝ＮＲ４からなる群から選択され；
    Ｕは、ＣＲ５又はＮからなる群から選択され；
    Ｖは、ＣＲ６又はＮからなる群から選択され；
    Ｗは、ＣＲ７又はＮからなる群から選択され；
    Ｘは、ＣＲ８又はＮからなる群から選択され；
    Ｙは、ＣＲ９又はＮからなる群から選択され；
    Ｚは、ＣＲ１０又はＮからなる群から選択され；
    Ｒ４は、水素及び非置換又は置換の（Ｃ１−３）アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ５及びＲ６は、それぞれが非置換又は置換の、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、イミノ、スルホニル、及びスルフィニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又は、Ｒ５及びＲ６は、一緒になって非置換又は置換の環を形成し；そして
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、それぞれが非置換又は置換の、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又は、Ｒ６及びＲ７、Ｒ７及びＲ８、Ｒ８及びＲ９、Ｒ９及びＲ１０、若しくはＲ１０及びＲ１は、一緒になって非置換又は置換の環を形成する。）を含む化合物。
  2. 式：
    Figure 2008510734
    （式中、
    Ｒ１は、水素又はインビボで水素に変換されうる置換基からなる群から選択され；
    Ｒ２は、水素又はインビボで水素に変換されうる置換基からなる群から選択され；
    Ｒ３は、それぞれが非置換又は置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル、イミノ、スルホニル、スルフィニル、ハロ、シアノ、ニトロ、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され、但し、ＱがＣＯの場合、Ｒ３は、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、又はヘテロアリールではなく；
    Ｑは、ＣＯ、ＣＳ、及びＣ＝ＮＲ４からなる群から選択され；
    Ｒ４は、水素及び非置換又は置換の（Ｃ１−３）アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ５及びＲ６は、それぞれが非置換又は置換の、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、イミノ、スルホニル、及びスルフィニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又は、Ｒ５及びＲ６は、一緒になって非置換又は置換の環を形成し；
    Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれが非置換又は置換の、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又は、Ｒ６及びＲ７、Ｒ７及びＲ８、若しくはＲ８及びＲ９は、一緒になって非置換又は置換の環を形成し；そして
    Ｒ１０は、それぞれが非置換又は置換の、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、及び（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択されるか、又は、Ｒ９及びＲ１０、若しくはＲ１０及びＲ１は、一緒になって非置換又は置換の環を形成する。）を含む、請求項１に記載の化合物。
  3. 式：
    Figure 2008510734
    （式中、
    Ｒ１は、水素又はインビボで水素に変換されうる置換基からなる群から選択され；
    Ｒ２は、水素又はインビボで水素に変換されうる置換基からなる群から選択され；
    Ｒ３は、それぞれが非置換又は置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル、イミノ、スルホニル、スルフィニル、ハロ、シアノ、ニトロ、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され；
    Ｕは、ＣＲ５又はＮからなる群から選択され；
    Ｖは、ＣＲ６又はＮからなる群から選択され；
    Ｗは、ＣＲ７又はＮからなる群から選択され；
    Ｘは、ＣＲ８又はＮからなる群から選択され；
    Ｙは、ＣＲ９又はＮからなる群から選択され；
    Ｚは、ＣＲ１０又はＮからなる群から選択され；
    Ｒ５及びＲ６は、それぞれが非置換又は置換の、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、イミノ、スルホニル、及びスルフィニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又は、Ｒ５及びＲ６は、一緒になって非置換又は置換の環を形成し；
    Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれが非置換又は置換の、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又は、Ｒ６及びＲ７、Ｒ７及びＲ８、若しくはＲ８及びＲ９は、一緒になって非置換又は置換の環を形成し；そして
    Ｒ１０は、それぞれが非置換又は置換の、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、及び（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択されるか、又は、Ｒ９及びＲ１０、若しくはＲ１０及びＲ１は、一緒になって非置換又は置換の環を形成する。）を含む、請求項１に記載の化合物。
  4. 式：
    Figure 2008510734
    （式中、
    Ｒ２は、水素又はインビボで水素に変換されうる置換基からなる群から選択され；
    Ｒ３は、それぞれが非置換又は置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル、イミノ、スルホニル、スルフィニル、ハロ、シアノ、ニトロ、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され、但し、ＱがＣＯの場合、Ｒ３は、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、又はヘテロアリールではなく；
    Ｑは、ＣＯ、ＣＳ、及びＣ＝ＮＲ４からなる群から選択され；
    Ｕは、ＣＲ５又はＮからなる群から選択され；
    Ｖは、ＣＲ６又はＮからなる群から選択され；
    Ｗは、ＣＲ７又はＮからなる群から選択され；
    Ｘは、ＣＲ８又はＮからなる群から選択され；
    Ｙは、ＣＲ９又はＮからなる群から選択され；
    Ｚは、ＣＲ１０又はＮからなる群から選択され；
    Ｒ４は、水素及び非置換又は置換の（Ｃ１−３）アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ５及びＲ６は、それぞれが非置換又は置換の、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、イミノ、スルホニル、及びスルフィニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又は、Ｒ５及びＲ６は、一緒になって非置換又は置換の環を形成し；
    Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれが非置換又は置換の、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又は、Ｒ６及びＲ７、Ｒ７及びＲ８、若しくはＲ８及びＲ９は、一緒になって非置換又は置換の環を形成し；そして
    Ｒ１０は、それぞれが非置換又は置換の、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、及び（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択されるか、又は、Ｒ９及びＲ１０、若しくはＲ１０及びＲ１は、一緒になって非置換又は置換の環を形成する。）を含む、請求項１に記載の化合物。
  5. 式：
    Figure 2008510734
    （式中、
    Ｒ１は、水素又はインビボで水素に変換されうる置換基からなる群から選択され；
    Ｒ３は、それぞれが非置換又は置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル、イミノ、スルホニル、スルフィニル、ハロ、シアノ、ニトロ、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され、但し、ＱがＣＯの場合、Ｒ３は、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、又はヘテロアリールではなく；
    Ｑは、ＣＯ、ＣＳ、及びＣ＝ＮＲ４からなる群から選択され；
    Ｕは、ＣＲ５又はＮからなる群から選択され；
    Ｖは、ＣＲ６又はＮからなる群から選択され；
    Ｗは、ＣＲ７又はＮからなる群から選択され；
    Ｘは、ＣＲ８又はＮからなる群から選択され；
    Ｙは、ＣＲ９又はＮからなる群から選択され；
    Ｚは、ＣＲ１０又はＮからなる群から選択され；
    Ｒ４は、水素及び非置換又は置換の（Ｃ１−３）アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ５及びＲ６は、それぞれが非置換又は置換の、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、イミノ、スルホニル、及びスルフィニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又は、Ｒ５及びＲ６は、一緒になって非置換又は置換の環を形成し；
    Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれが非置換又は置換の、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又は、Ｒ６及びＲ７、Ｒ７及びＲ８、若しくはＲ８及びＲ９は、一緒になって非置換又は置換の環を形成し；そして
    Ｒ１０は、それぞれが非置換又は置換の、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、及び（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択されるか、又は、Ｒ９及びＲ１０、若しくはＲ１０及びＲ１は、一緒になって非置換又は置換の環を形成する。）を含む、請求項１に記載の化合物。
  6. 式：
    Figure 2008510734
    （式中、
    Ｒ３は、それぞれが非置換又は置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル、イミノ、スルホニル、スルフィニル、ハロ、シアノ、ニトロ、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され；
    Ｒ６は、それぞれが非置換又は置換の、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、イミノ、スルホニル、及びスルフィニルからなる群から選択され；そして
    Ｒ８及びＲ９は、それぞれが非置換又は置換の、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群からそれぞれ独立して選択される。）を含む、請求項１に記載の化合物。
  7. 式：
    Figure 2008510734
    （式中、
    Ｑ１は、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、及びＮＲ１３からなる群から選択され；
    Ｕ１、Ｖ１、Ｗ１、Ｘ１、Ｙ１、及びＺ１は、ＣＲ１２及びＮからなる群からそれぞれ独立して選択され；
    Ｒ３は、それぞれが非置換又は置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル、イミノ、スルホニル、スルフィニル、ハロ、シアノ、ニトロ、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され；
    Ｒ８及びＲ９は、それぞれが非置換又は置換の、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群からそれぞれ独立して選択され；
    Ｒ１１は、それぞれが非置換又は置換の、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、イミノ、スルホニル、及びスルフィニルからなる群から選択されるか、又は、任意の２つのＲ１１は一緒になって置換又は非置換の環を形成し；
    Ｒ１２は、それぞれが非置換又は置換の、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、イミノ、スルホニル、及びスルフィニルからなる群から選択され；そして
    Ｒ１３は、それぞれが非置換又は置換の、水素、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、スルホニル、及びスルフィニルからなる群から選択される。）を含む、請求項１に記載の化合物。
  8. 式：
    Figure 2008510734
    （式中、
    Ｑ１は、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、及びＮＲ１３からなる群から選択され；
    Ｒ３は、それぞれが非置換又は置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル、イミノ、スルホニル、スルフィニル、ハロ、シアノ、ニトロ、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され；
    Ｒ８及びＲ９は、それぞれが非置換又は置換の、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群からそれぞれ独立して選択され；
    Ｒ１１は、それぞれが非置換又は置換の、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、イミノ、スルホニル、及びスルフィニルからなる群から選択されるか、又は、任意の２つのＲ１１は一緒になって置換又は非置換の環を形成し；そして
    Ｒ１３は、それぞれが非置換又は置換の、水素、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、スルホニル、及びスルフィニルからなる群から選択される。）を含む、請求項１に記載の化合物。
  9. 式：
    Figure 2008510734
    （式中、
    Ｑ１は、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、及びＮＲ１３からなる群から選択され；
    Ｒ３は、それぞれが非置換又は置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル、イミノ、スルホニル、スルフィニル、ハロ、シアノ、ニトロ、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され；
    Ｒ８及びＲ９は、それぞれが非置換又は置換の、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群からそれぞれ独立して選択され；
    Ｒ１１は、それぞれが非置換又は置換の、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、イミノ、スルホニル、及びスルフィニルからなる群から選択されるか、又は、任意の２つのＲ１１は一緒になって置換又は非置換の環を形成し；そして
    Ｒ１３は、それぞれが非置換又は置換の、水素、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、スルホニル、及びスルフィニルからなる群から選択される。）を含む、請求項１に記載の化合物。
  10. 式：
    Figure 2008510734
    （式中、
    Ｑ１は、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、及びＮＲ１３からなる群から選択され；
    Ｒ３は、それぞれが非置換又は置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル、イミノ、スルホニル、スルフィニル、ハロ、シアノ、ニトロ、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され；
    Ｒ８及びＲ９は、それぞれが非置換又は置換の、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基及びスルフィニル基からなる群からそれぞれ独立して選択され；
    Ｒ１１は、それぞれが非置換又は置換の、水素、ハロ、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、チオ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、イミノ、スルホニル、及びスルフィニルからなる群から選択されるか、又は、任意の２つのＲ１１は一緒になって置換又は非置換の環を形成し；そして
    Ｒ１３は、それぞれが非置換又は置換の、水素、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、スルホンアミド、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、スルホニル、及びスルフィニルからなる群から選択される。）を含む、請求項１に記載の化合物。
  11. Ｒ１１が、それぞれが非置換又は置換の、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールチオ、及びヘテロアリールチオからなる群から選択される、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｒ１１が、
    Figure 2008510734
    （式中、Ｒ１４は、（Ｃ１−６）アルキル、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル、アルキルチオ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びアルキルオキシアルコキシからなる群から選択される。）からなる群から選択される置換基で置換されている、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｒ５が、それぞれが非置換又は置換の、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、（Ｃ１−１０）アルキルチオ、スルホニルアリール及びスルホニルへテロアリールからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｒ６が、それぞれが非置換又は置換の、水素、ハロ、アルコキシ及びチオからなる群から選択される、請求項１〜６及び１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｒ６が、それぞれが非置換又は置換の、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、（Ｃ１−１０）アルキルチオ、スルホニルアリール及びスルホニルへテロアリールからなる群から選択される、請求項１〜６及び１３のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｒ６が、それぞれが非置換又は置換の、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールチオ、及びヘテロアリールチオからなる群から選択される、請求項１〜６及び１３のいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ｒ６が、
    Figure 2008510734
    （式中、Ｒ１４は、（Ｃ１−６）アルキル、アミノ（Ｃ１−６）アルキル、アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル、アルキルチオ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びアルキルオキシアルコキシからなる群から選択される。）からなる群から選択される置換基で置換された、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールチオ、及びヘテロアリールチオからなる群から選択される、請求項１〜６及び１３のいずれか１項に記載の化合物。
  18. Ｒ６が、非置換又は置換のフェニルチオである、請求項１〜６及び１３のいずれか１項に記載の化合物。
  19. Ｒ６が、カルボキサミドフェニルチオである、請求項１〜６及び１３のいずれか１項に記載の化合物。
  20. Ｒ８が、それぞれが非置換又は置換の、水素、ハロ、アルコキシ及びチオからなる群から選択される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
  21. Ｒ８が、それぞれが非置換又は置換の、水素；−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ；ヒドロキシ；ハロ；トリフルオロメチル；シアノ；メルカプト；ニトロ；アミノ；カルボキシ；カルバモイル；ホルミル；スルファモイル；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルコキシ；−Ｏ−（Ｃ１−３）アルキル−Ｏ−；−（Ｃ１−６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは０、１又は２である。）；−（Ｃ１−６）アルキルアミノ；−（Ｃ１−６）ジアルキルアミノ；−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；−（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル；−（Ｃ１−６）ジアルキルカルバモイル；−（Ｃ２−６）アルカノイル；−（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ；−（Ｃ１−６）アルカノイルアミノ；−（Ｃ１−６）アルキルスルファモイル；−（Ｃ１−６）ジアルキルスルファモイル；−（Ｃ１−６）アルキルスルホニルアミノ；−（Ｃ１−６）アルキルスルホニル−（Ｃ１−６）アルキル−アミノからなる群から選択される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
  22. Ｒ８及びＲ９の少なくとも一つが、−Ｂ−（ＣＨ２）ｐ−Ａ（式中、
    Ａは、それぞれが非置換又は置換の、ハロ；ヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ；（Ｃ１−６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは０、１又は２である。）；シアノ；アミノ；（Ｃ１−６）アルキルアミノ；（Ｃ１−６）ジアルキルアミノ；カルボキシ；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；カルバモイル；（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル；及び（Ｃ１−６）ジアルキルカルバモイルからなる群から選択され；
    ｐは、０〜６であり；そして
    Ｂは、それぞれが非置換又は置換の、結合；オキサ；イミノ；チア；（Ｃ１−６）アルキルアミノ；及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−からなる群から選択される。）である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
  23. Ｒ８及びＲ９の少なくとも一方が、−Ｅ−Ｄ（式中、
    Ｄは、それぞれが非置換又は置換の、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルからなる群から選択され；そして
    Ｅは、それぞれが非置換又は置換の、結合；（Ｃ１−６）アルキレン；（Ｃ１−６）アルキレンオキシ；オキシ；イミノ；（Ｃ１−６）アルキルアミノ；（Ｃ１−６）アルキレンイミノ；（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ１−６）アルキレンイミノ；（Ｃ１−６）アルキレンオキシ−（Ｃ１−６）アルキレン；（Ｃ１−６）アルキレンイミノ−（Ｃ１−６）アルキレン；（Ｃ１−６）アルキル−（Ｃ１−６）アルキレンイミノ−（Ｃ１−６）アルキレン；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；−ＳＯ２−ＮＨ−；−ＮＨ−ＳＯ２−；又は（Ｃ２−６）アルカノイルイミノからなる群から選択される。）である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
  24. Ｒ８が、水素である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
  25. Ｒ９が、水素である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
  26. Ｒ１が、水素である、請求項１〜３、５、及び８〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
  27. Ｒ２が、水素である、請求項１〜４及び８〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
  28. Ｒ３が、それぞれが非置換又は置換の、水素、（Ｃ１−１２）アルキル、アルコキシ、チオ、ヒドロキシ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ２−１２）シクロアルコキシ、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、アリール、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アミノ、カルボニル、イミノ、スルホニル、スルフィニル、ハロ、シアノ、ニトロ、及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
  29. Ｒ３が、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、及びイソプロピルからなる群から選択される、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
  30. Ｑが、ＣＯである、請求項１、２、４、５、及び１３〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
  31. Ｑが、Ｓである、請求項１、２、４、５、及び１３〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
  32. Ｑ１が、ＣＯである、請求項７〜１０、及び１３〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
  33. Ｑ１が、Ｓである、請求項７〜１０、及び１３〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
  34. （Ｚ）−３−メチル−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−４−（４−クロロキノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−４−（６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−４−（４−（６−アミノピリジン−３−イルアミノ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−４−（４−エトキシキノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−メチル−４−（４−（フェニルチオ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−４−（４−（４−アミノフェニルチオ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）アセトアミド；
    （Ｚ）−３−メチル−４−（４−（ピリジン−２−イルチオ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−６−（２−（３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）ニコチン酸；
    （Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
    （Ｚ）−４−（４−クロロキノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（３−エチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）アセトアミド；
    （Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（３−シクロプロピル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）アセトアミド；
    （Ｚ）−４−（４−（４−アミノフェニルチオ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（３−シクロプロピル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
    （Ｚ）−３−メチル−４−（４−（ピリジン−２−イルチオ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−メチル−４−（４−（ピリジン−２−イルチオ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−４−（４−クロロキノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（３−イソプロピル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）アセトアミド；
    （Ｚ）−４−（４−（４−アミノフェニルチオ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（３−イソプロピル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）メタンスルホンアミド；
    （Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（３−イソプロピル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）エタンスルホンアミド；
    （Ｚ）−４−（４−クロロキノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）アセトアミド；
    （Ｚ）−４−（４−（４−アミノフェニルチオ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）メタンスルホンアミド；
    （Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）エタンスルホンアミド；
    （Ｚ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）アセトアミド；
    （Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）ベンズアミド；
    （Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）シクロブタンカルボキサミド；
    （Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）シクロペンタンカルボキサミド；
    （Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）フラン−２−カルボキサミド；
    （Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド；
    （Ｚ）−２−メトキシ−Ｎ−（４−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）アセトアミド；
    （Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）プロピオンアミド；
    （Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）ブチルアミド；
    （Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
    （Ｚ）−４−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニルカルバミン酸２−メトキシエチル；
    （Ｚ）−３−（メチルチオ）−Ｎ−（４−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）プロパンアミド；
    （Ｚ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）ブタンアミド；
    （Ｚ）−３−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（４−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）プロパンアミド；
    （Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）イソブチルアミド；
    （Ｒ，Ｚ）−１−メチル−Ｎ−（４−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
    （Ｚ）−１−メチル−Ｎ−（４−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
    （Ｚ）−Ｎ−（４−（６−メトキシ−２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）アセトアミド；
    （Ｚ）−４−（４−（４−アミノフェニルチオ）−６−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（３−シクロプロピル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−６−メトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）アセトアミド；
    （Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（３−シクロヘキシル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）アセトアミド；
    （Ｚ）−４−（４−（４−アミノフェニルチオ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルスルホニル）フェニル）プロピオンアミド；
    （Ｚ）−５−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−３（２Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−Ｎ−（４−（（５−オキソ−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）フェニル）メタンスルホンアミド；
    （Ｚ）−３−フェニル−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−Ｎ−メチル−４−（５−オキソ−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    （Ｚ）−３−シクロプロピル−４−（イソキノリン−１（２Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（１−メチル−５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）アセトアミド；
    （Ｚ）−Ｎ−（３−（２−（５−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
    （Ｚ）−３−アミノ−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
    （（Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）メタンスルホンアミド；
    （Ｚ）−３−ベンジル−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−ベンジル−４−（４−クロロキノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−ベンジル−４−（４−フェニルチオ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−４−（４−（４−アミノフェニルチオ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（３−ベンジル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）アセトアミド；
    （Ｚ）−４−（４−（２−メトキシフェニルチオ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−メチル−４−（４−（ｍ−トリルチオ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（２−（３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）安息香酸メチル；
    （Ｚ）−２−（２−（３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）安息香酸メチル；
    （Ｚ）−３−メチル−４−（４−（ｏ−トリルチオ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
    （Ｚ）− メチル ３−（２−（３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）安息香酸；
    （Ｚ）−３−メチル−４−（４−（４−ニトロフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−４−（４−（２−ヒドロキシフェニルチオ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
    ３−シクロプロピル−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
    ４−（４−クロロキノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
    ３−（（Ｚ）−５−オキソ−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アクリルアミド；
    ３−（５−オキソ−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパンアミド；
    ２−（５−オキソ−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ−メチル−２−（５−オキソ−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロプロパン−１−スルホンアミド；
    ３−（４−アミノベンジル）−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
    ３−（４−アミノフェニルアミノ）−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
    ３−（４−アミノフェニルチオ）−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
    Ｎ−（４−（（５−オキソ−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）フェニル）アセトアミド；
    Ｎ−（４−（５−オキソ−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）フェニル）アセトアミド；
    Ｎ−（４−（５−オキソ−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルチオ）フェニル）アセトアミド；
    ３−アミノ−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
    Ｎ−（５−オキソ−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
    １−メチル−３−（５−オキソ−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）尿素；
    １−（５−オキソ−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−フェニル尿素；
    ２−（４−（６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−メチルシクロプロパン−１−スルホンアミド；
    ２−（４−（６−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−メチルシクロプロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−メチル−４−（２−（３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）ベンゼンスルホンアミド；
    （Ｚ）−３−（２−（エチルスルホニル）シクロプロピル）−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−４−（６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−（２−（エチルスルホニル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−Ｎ−（５−オキソ−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
    （Ｚ）−３−（エチルスルホニル）−Ｎ−（５−オキソ−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
    （Ｚ）−４−（４−（３−（エチルスルホニル）フェニル）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−４−（４−（１−（エチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−２−（（３−（２−（３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル；
    （Ｚ）−２−（（４−（２−（３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）チアゾール−２−イル）メチル）ベンゾニトリル；
    （Ｚ）−２−（（２−（２−（３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）チアゾール−４−イル）メチル）ベンゾニトリル；
    （Ｚ）−２−（（２−（２−（３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル；
    （Ｚ）−２−（（５−（２−（３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）チアゾール−２−イル）メチル）ベンゾニトリル；
    （Ｚ）−Ｎ−（４−（２−（３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
    （Ｚ）−Ｎ−（４−（（２−（３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）メチル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
    （Ｚ）−Ｎ−（２−エチル−４−（２−（３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
    （Ｚ）−Ｎ−（２−メトキシ−４−（２−（３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４（５Ｈ）−イリデン）−１，２−ジヒドロキノリン−４−イルチオ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
    （Ｚ）−３−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（３−（エチルスルホニル）フェニル）−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−３−（１−（エチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン；
    （Ｚ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（５−オキソ−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チアゾール−５−カルボキサミド；及び
    （Ｚ）−Ｎ−（２−（５−オキソ−４−（キノリン−２（１Ｈ）−イリデン）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チアゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド
    からなる群から選択される化合物。
  35. 医薬上許容される塩、生体加水分解性エステル、生体加水分解性アミド、生体加水分解性カルバミン酸塩、溶媒和物、水和物又はそれらのプロドラッグの形態である、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
  36. 立体異性体の混合物中に存在する、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
  37. 単一の立体異性体を含む、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
  38. 請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物を有効成分として含む医薬組成物。
  39. 経口投与用に適合された固体製剤である、請求項３８に記載の医薬組成物。
  40. 経口投与用に適合された液体製剤である、請求項３８に記載の医薬組成物。
  41. 錠剤である、請求項３８に記載の医薬組成物。
  42. 非経口投与用に適合された液体製剤である、請求項３８に記載の医薬組成物。
  43. 経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、経口腔、鼻内、リポソーム、経吸入、膣、眼内、経局所送達、皮下、脂肪内、関節内、及び髄腔内からなる群から選択される経路による投与用に適合した、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
  44. 請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物と、
    該化合物が投与されるべき疾患状態の提示、該化合物用の保管情報、投与量情報及び該化合物の投与方法に関する指示からなる群から選択される１つ以上の情報形態を含む説明書
    とを含むキット。
  45. 前記化合物を反復投与形態で含む、請求項４４に記載のキット。
  46. 請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物と、
    包装材料
    とを含む製品。
  47. 包装材料が、化合物を収容するための容器を含む、請求項４６に記載の製品。
  48. 容器が、化合物が投与されるべき疾患状態、保管情報、投与量情報及び／又は組成物を投与する方法に関する指示からなる群のうちの１つ以上のものを示すラベルを含む、請求項４７に記載の製品。
  49. 前記化合物を反復投与形態で含む、請求項４６に記載の製品。
  50. キナーゼを、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物と接触させること
    を含む、キナーゼを阻害する方法。
  51. キナーゼをインビボで阻害するために、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物を対象中に存在させること
    を含む、キナーゼを阻害する方法。
  52. インビボで第２の化合物に変換される第１の化合物を対象に投与することを含み、該第２の化合物がキナーゼをインビボで阻害し、該第２の化合物が請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物である、キナーゼを阻害する方法。
  53. 請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物を対象に投与することを含む、治療方法。
  54. 疾患状態の病変及び／又は徴候に寄与する活性をキナーゼが有する疾患状態を治療する方法であって、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物を、該疾患状態に対する治療有効量で対象中に存在させることを含む、方法。
  55. 疾患状態の病変及び／又は徴候に寄与する活性をキナーゼが有する疾患状態を治療する方法であって、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の第２の化合物にインビボで変換される第１の化合物を対象に投与することを含み、該第２の化合物が、該疾患状態に対する治療有効量で対象中に存在する、方法。
  56. 疾患状態の病変及び／又は徴候に寄与する活性をキナーゼが有する疾患状態を治療する方法であって、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含み、該化合物が、該疾患状態に対する治療有効量で該対象中に存在する、方法。
  57. １〜３７のいずれか１項に記載の組成物の治療有効量の、それを必要とする哺乳類種への投与を含む、ガンを治療するための方法。
  58. ガンが、扁平上皮ガン、星状細胞腫、カポジ肉腫、グリア芽腫、非小細胞肺ガン、膀胱ガン、頭頚部ガン、黒色腫、卵巣ガン、前立腺ガン、乳ガン、小細胞肺ガン、神経膠腫、結腸直腸ガン、泌尿生殖器ガン及び消化管ガンからなる群から選択される、請求項５７に記載の方法。
  59. 疾患状態の病変及び／又は徴候に寄与する活性をキナーゼが有する疾患状態を治療する方法であって、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物を、該疾患状態に対する治療有効量で対象中に存在させることを含む、方法。
  60. 請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量の、それを必要とする哺乳類種への投与を含む、炎症、炎症性腸疾患、乾癬、又は移植の拒絶反応を治療するための方法。
  61. 疾患状態の病変及び／又は徴候に寄与する活性をキナーゼが有する疾患状態を予防又は治療する方法であって、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の第２の化合物にインビボで変換される第１の化合物を対象に投与することを含み、該第２の化合物が、該疾患状態に対する治療有効量で対象中に存在する、方法。
  62. 疾患状態の病変及び／又は徴候に寄与する活性をキナーゼが有する疾患状態を予防又は治療する方法であって、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含み、該化合物が、該疾患状態に対する治療有効量で該対象中に存在する、方法。
  63. 請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量の、それを必要とする哺乳類種への投与を含む、認知症関連疾患及びアルツハイマー病を予防又は治療するための方法。
  64. 認知症関連疾患が、パーキンソン型前頭側頭型認知症、グアム島のパーキンソン認知症症候群、ＨＩＶ認知症、神経原線維変化病変が亢進する疾患、前認知症状態、血管性認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症及びボクサー認知症からなる群から選択される、請求項６３に記載の方法。
  65. 請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量の、それを必要とする哺乳類種への投与を含む、筋萎縮性側索硬化症、大脳皮質基底核変性症、ダウン症候群、ハンチントン病、パーキンソン病、脳炎後パーキンソニズム、進行性核上麻痺、ピック病、ニーマン・ピック病、卒中、頭部外傷及びその他の慢性神経変性疾患、躁うつ病、情動障害、うつ病、統合失調症、認知障害、脱毛及び避妊の投薬を予防又は治療するための方法。
  66. 軽度認知障害、加齢関連記憶障害、加齢関連認知低下、認知症ではない認知障害、軽度認知低下、軽度神経認知低下、晩年の健忘症、記憶障害及び認知障害並びにアンドロゲン性脱毛症を予防又は治療するための方法であって、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を、そのような予防及び／又は治療を必要とするヒトを含む哺乳類に投与することを含む、方法。
  67. 認知症関連疾患、アルツハイマー病及びキナーゼと関連する状態を予防又は治療するための方法であって、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を、そのような予防及び／又は治療を必要とするヒトを含む哺乳類に投与することを含む、方法。
  68. 請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量の、それを必要とする哺乳類種への投与を含む、関節炎を治療するための方法。
  69. 疾患状態の病変及び／又は徴候に寄与する活性をキナーゼが有する疾患状態を治療する方法であって、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の第２の化合物にインビボで変換される第１の化合物を対象に投与することを含み、該第２の化合物が、該疾患状態に対する治療有効量で対象中に存在する、方法。
  70. 疾患状態の病変及び／又は徴候に寄与する活性をキナーゼが有する疾患状態を治療する方法であって、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含み、該化合物が該病変及び／又は徴候に対する治療有効量で対象中に存在する、方法。
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