CN114728949A - 作为激酶抑制剂的杂环化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
总体而言，本公开涉及可用于治疗与检查点激酶(CHK)、特别是CHK‑1酶相关的病症的化合物。具体而言，本发明公开了表现CHK‑1酶抑制活性的式(IA)的化合物。公开了用此类化合物治疗与CHK‑1酶的过度活性相关的病症的方法。还公开了其用途、药物组合物、试剂盒和合成方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年8月1日提交的印度临时专利申请第201911004152号的优先权权益，其公开内容通过引用的方式全部并入本文。
技术领域
总体而言，本发明涉及具有检查点激酶-1(CHK-1)抑制活性的化合物。本发明还公开了使用此类化合物治疗与CHK-1酶的过度活性相关的病症的方法、药物组合物、使用所述药物组合物的治疗方法和试剂盒。还公开了所述化合物的合成方法。
背景技术
多种癌症化疗剂通过DNA损伤途径起作用以诱导DNA损伤，从而抑制肿瘤生长。然而，这些化学治疗剂通过在S期或G2/M边界诱导检查点导致细胞周期停滞。G2期停滞使细胞在进入有丝***之前有时间修复受损的DNA。检查点激酶-1(CHK-1)和不相关的丝氨酸/苏氨酸激酶—检查点激酶-2(CHK-2)在G2-M边界处使细胞周期停滞方面发挥核心作用(O'Connell等人，EMBO J(1997)，第16卷，545-554页)。CHK-1和/或CHK-2通过磷酸化CDC25磷酸酯酶的丝氨酸216来诱导该检查点，从而抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)上两种失活磷酸的去除(Zheng等人，Nature(1998)，第395卷，507-510页)。由p53介导的另一种重叠途径也会响应DNA损伤引起周期停滞。然而，p53在许多癌症中突变失活，导致其启动DNA修复应答的能力部分缺失。如果CHK-1活性在p53阴性癌症中也受到抑制，则响应DNA损伤而停滞并修复DNA的所有能力都会被消除，从而导致有丝***灾变(mitotic catastrophe)并增强DNA损伤剂的作用(Konarias等人，Oncogene(2001)，第20卷，7453-7463页,Bunch andEastman Clin.Can.Res.(1996)第2卷，791-797页,Tenzer and Pruschy Curr.Med Chem(2003)第3卷，35-46页)。
因此，CHK-1抑制代表了一种新的治疗策略，该治疗策略是增加DNA损伤性化疗药物在p53途径缺陷性癌症中的致死。剩余完整检查点的废除应导致肿瘤细胞死亡增加。CHK-1抑制剂已在体外和一系列人类癌症临床前模型中证明了一系列细胞毒性化疗药物(包括吉西他滨、伊立替康、阿糖胞苷和顺铂)的增强作用。这种“合成致死”方法应该增加化疗药物的治疗活性而不增加全身毒性，因为正常细胞应该仍受到其功能性p53途径的保护。因此，CHK-1抑制剂具有与多种细胞毒性化学治疗剂联用以治疗多种人类癌症的潜力。
已经进行了各种尝试来开发CHK-1激酶抑制剂。例如，US10000481B2(Vernalis)公开了作为CHK-1激酶抑制剂的1H-吡咯并[2,3-B]吡啶衍生物化合物。US10010547B2(Cascadian Therapeutics)公开了作为激酶抑制剂的吡唑氨基吡嗪衍生物。WO/2018/086546A1(浙江大学)公开了作为CHK-1抑制剂的2-多取代芳环-嘧啶衍生物。非常少的小分子CHK-1抑制剂(Prexasertib/LY2606368、LY2603618和SRA737)目前与吉西他滨、培美曲塞、氟达拉滨、阿糖胞苷和顺铂联合用于I/II期临床评估。
因此，仍然需要开发具有使其适合用作药剂的药代动力学和药效学性能的新型CHK-1抑制剂。本发明的目的为提供这样的药剂和治疗剂。
发明内容
在一方面，本发明提供了式(IA)的化合物或其盐：
其中A、D、L、Y和R1如本文详述。
在一方面，式(IA)的化合物或其盐为如本文详述的式(I)的化合物或其盐。
在一方面，式(IA)的化合物或其盐为如本文详述的式(II)的化合物或其盐。
在一方面，式(IA)的化合物或其盐为如本文详述的式(III)的化合物或其盐。
在一方面，式(IA)的化合物或其盐为如本文详述的式(IV)的化合物或其盐。
在一些方面，式(II)的化合物或其盐为如本文详述的式(IIa-1)至(IIa-10)的化合物或其盐中的任一种。
在一些方面，式(II)的化合物或其盐为如本文详述的式(IIb-1)至(IIb-20)的化合物或其盐中的任一种。
在一些方面，式(III)的化合物或其盐为如本文详述的式(IIIa-1)至(IIIa-10)的化合物或其盐中的任一种。
在一些方面，式(III)的化合物或其盐为如本文详述的式(IIIb-1)至(IIIb-20)的化合物或其盐中的任一种。
在一些方面，式(IV)的化合物或其盐为如本文详述的式(IVa-1)至(IVa-15)的化合物或其盐中的任一种。
在一些另外的方面，本发明提供了治疗有需要的个体的与该CHK激酶、更具体地CHK-1激酶相关的疾病或病症的方法，其中所述方法包括向所述个体给予有效量的本发明化合物(统称地，式(IA)、(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-10)、(IIb-1)至(IIb-20)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-10)、(IIIb-1)至(IIIb-20)、(IV)或(IVa-1)至(IVa-15)的化合物)或其盐。
在一些另外的方面，本发明提供了抑制有需要的个体的CHK-1激酶的方法，其中所述方法包括向所述个体给予有效量的本发明化合物(统称地，式(IA)、(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-10)、(IIb-1)至(IIb-20)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-10)、(IIIb-1)至(IIIb-20)、(IV)或(IVa-1)至(IVa-15)的化合物)或其盐。
在一些另外的方面，本发明提供了治疗有需要的个体的癌症的方法，其中所述方法包括向所述个体给予有效量的本发明化合物(统称地，式(IA)、(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-10)、(IIb-1)至(IIb-20)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-10)、(IIIb-1)至(IIIb-20)、(IV)或(IVa-1)至(IVa-15)的化合物)或其盐。
在一些另外的方面，本发明提供了治疗有需要的个体的与该CHK激酶或更具体地CHK-1激酶相关的疾病或病症的方法，其中所述方法包括向所述个体给予有效量的本发明化合物(统称地，式(IA)、(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-10)、(IIb-1)至(IIb-20)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-10)、(IIIb-1)至(IIIb-20)、(IV)或(IVa-1)至(IVa-15)的化合物)或其盐与另一种治疗剂的组合。
在一些另外的方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明的化合物(统称地，式(IA)、(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-10)、(IIb-1)至(IIb-20)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-10)、(IIIb-1)至(IIIb-20)、(IV)或(IVa-1)至(IVa-15)的化合物)或其盐和至少一种药学上可接受的载体。
在一些另外的方面，本发明提供了治疗有需要的个体的与该CHK激酶或更具体地CHK-1激酶相关的疾病或病症的方法，其中所述方法包括向所述个体给予有效量的包含本发明化合物(统称地，式(IA)、(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-10)、(IIb-1)至(IIb-20)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-10)、(IIIb-1)至(IIIb-20)、(IV)或(IVa-1)至(IVa-15)的化合物)或其盐的药物组合物。
在一些另外的方面，本发明提供了治疗有需要的个体的与该CHK激酶或更具体地CHK-1激酶相关的疾病或病症的方法，其中所述方法包括向所述个体给予有效量的包含本发明化合物(统称地，式(IA)、(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-10)、(IIb-1)至(IIb-20)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-10)、(IIIb-1)至(IIIb-20)、(IV)或(IVa-1)至(IVa-15)的化合物)或其盐的组合物与另一种治疗剂的组合。
在一些另外的方面，本发明提供了用于制备本发明所公开的化合物及其中间体的方法。
具体实施方式
定义
“烷基”是指并包括具有指定的碳原子数(即，C1-C10表示1至10个碳)的饱和的线性和支化的一价烃结构及其组合。具体的烷基为具有1至20个碳原子的那些(“C1-C20烷基”)。更具体的烷基为具有1至8个碳原子(“C1-C8烷基”)、3至8个碳原子(“C3-C8烷基”)、1至6个碳原子(“C1-C6烷基”)、1至5个碳原子(“C1-C5烷基”)或1至4个碳原子(“C1-C4烷基”)的烷基。烷基的实例包括但不限于诸如以下的基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基；例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基的同系物和异构体的基团等。
如本文所用，“烯基”是指不饱和的线性或支化的一价烃链或其组合，具有至少一个烯属不饱和位点(即，具有至少一个式C＝C的部分)并且具有指定的碳原子数(即，C2-C10是指二至十个碳原子)。烯基可以以“顺式”或“反式”构型，或者以“E”或“Z”构型。具体的烯基为具有2至20个碳原子(“C2-C20烯基”)、具有2至8个碳原子(“C2-C8烯基”)、具有2至6个碳原子(“C2-C6烯基”)或具有2至4个碳原子(“C2-C4烯基”)的那些。烯基的实例包括但不限于诸如以下的基团：乙烯基(ethenyl)(或乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基、丙-2-烯基(或烯丙基)、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、其同系物和异构体等。
如本文所用，“亚烷基”是指与烷基相同但为二价的残基。具体的亚烷基为具有1至6个碳原子(“C1-C6亚烷基”)、1至5个碳原子(“C1-C5亚烷基”)、1至4个碳原子(“C1-C4亚烷基”)或1至3个碳原子(“C1-C3亚烷基”)的那些。亚烷基的实例包括但不限于诸如以下的基团：亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。
如本文所用，“炔基”是指不饱和的线性或支化的一价烃链或其组合，具有至少一个炔属不饱和位点(即，具有至少一个式C≡C的部分)并且具有指定的碳原子数(即，C2-C10是指二至十个碳原子)。具体的炔基为具有2至20个碳原子(“C2-C20炔基”)、具有2至8个碳原子(“C2-C8炔基”)、具有2至6个碳原子(“C2-C6炔基”)”或具有2至4个碳原子(“C2-C4炔基”)的那些。炔基的实例包括但不限于诸如以下的基团：乙炔基(ethynyl)(或乙炔基(acetylenyl))、丙-1-炔基、丙-2-炔基(或炔丙基)、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、其同系物和异构体等。
“芳基”是指并包括多不饱和芳烃基团。芳基可以包含额外的稠合环(例如，1至3个环)，包括额外稠合的芳基、杂芳基、环烷基和/或杂环基环。在一个变体中，芳基含有6至14个环碳原子。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、联苯基等。
“羰基”是指C＝O基团。
“环烷基”是指并包括环状一价烃结构，其可以为完全饱和的、单不饱和的或多不饱和的，但其为非芳族的，具有指定的碳原子数(例如，C1-C10是指一至十个碳)。环烷基可以由一个环组成，诸如环己基，或由多个环组成，诸如金刚烷基，但将芳基排除在外。包含多于一个环的环烷基可以为稠合的、螺环的或桥接的或其组合。优选的环烷基为具有3至13个环碳原子的环状烃。更优选的环烷基为具有3至8个环碳原子的环状烃(“C3-C8环烷基”)。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基、降冰片基等。
“卤代”或“卤素”是指具有原子序数9至85的第17族元素。优选的卤素基团包括氟、氯、溴和碘。当残基被多于一个卤素取代时，可以通过使用与所连接的卤素部分的数目相对应的前缀来指代，例如二卤代芳基、二卤代烷基、三卤代芳基等。提到被二个(“二”)或三个(“三”)卤素基团取代的芳基和烷基，其可能为但不一定为相同的卤素；因此4-氯-3-氟苯基在二卤代芳基的范围内。每个氢都被一个卤素置换的烷基被称为“全卤代烷基”。一个优选的全卤代烷基为三氟烷基(-CF3)。类似地，“全卤代烷氧基”是指其中卤素替代了构成烷氧基的烷基部分的烃中的每个H的烷氧基。全卤代烷氧基的一个实例为三氟甲氧基(-CF3)。
“杂芳基”是指并包括具有1至10个环碳原子和至少一个包括但不限于杂原子诸如氮、氧和硫的环杂原子的不饱和的芳环基团，其中氮和硫原子任选地被氧化，并且氮原子任选地被季铵化。杂芳基可以在环碳或环杂原子处连接到分子的其余部分。杂芳基可以包含额外的稠合环(例如，1至3个环)，包括额外稠合的芳基、杂芳基、环烷基和/或杂环基环。杂芳基的实例包括但不限于咪唑基、吡咯基、吡唑基、1,2,4-***基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基等。
“杂环”或“杂环基”是指具有1至10个环碳原子和1至4个环杂原子诸如氮、硫或氧的饱和或不饱和的非芳族基团等，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化。杂环基可具有单个环或多个稠环，但将杂芳基排除在外。包含多于一个环的杂环可以为稠合的、螺环的或桥接的或其任何组合。在稠环***中，稠环中的一个或多个可以为芳基或杂芳基。杂环基的实例包括但不限于氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基等。
“氧代”是指＝O部分。
“CHK”是指检查点激酶，包括检查点激酶-1(CHK-1)和检查点激酶-2(CHK-2)。优选地，CHK是指CHK-1。
除非另有说明，否则“任选取代的”是指基团可以未被取代或被一个或多个(例如，1、2、3、4或5个)针对该基团列出的取代基取代，其中所述取代基可以相同或不同。在一个实施方案中，任选取代的基团具有一个取代基。在另一个实施方案中，任选取代的基团具有两个取代基。在另一个实施方案中，任选取代的基团具有三个取代基。在另一个实施方案中，任选取代的基团具有四个取代基。在一些实施方案中，任选取代的基团具有1至2、2至5、3至5、2至3、2至4、3至4、1至3、1至4或1至5个取代基。
“药学上可接受的载体”是指药物制剂中除活性成分外的对受试者无毒的成分。药学上可接受的载体包括但不限于缓冲剂、赋形剂、稳定剂或防腐剂。
如本文所用，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”为用于获得有益或期望结果(包括临床结果)的方法。例如，有益或期望的结果包括但不限于以下中的一项或多项：减少由疾病引起的症状，提高患有疾病的人的生活质量，减少治疗疾病所需的其他药物的剂量，延缓疾病的进展，和/或延长个体的生存期。关于癌症或其他不需要的细胞增殖，有益或期望的结果包括缩小肿瘤(减小肿瘤大小)；降低肿瘤的生长速度(诸如抑制肿瘤生长)；减少癌细胞的数目；一定程度上抑制、延迟或减缓且优选阻止癌细胞浸润到外周器官；抑制(在一定程度上减缓并优选阻止)肿瘤转移；抑制肿瘤生长；预防或延缓肿瘤的发生和/或复发；和/或在一定程度上缓解与癌症相关的一种或多种症状。在一些实施方案中，有益或期望的结果包括预防或延缓诸如不期望的细胞增殖的发生和/或复发。
如本文所用，“延缓疾病的发展”是指推迟、阻碍、减缓、延缓、稳定和/或拖延疾病(诸如癌症)的发展。这种延缓可能有不同的时间长度，这取决于疾病的历史和/或正在接受治疗的个体。本领域技术人员显而易见的是，充分或显著的延缓实际上可以涵盖了预防，因为个体未患上疾病。例如，晚期癌症，诸如转移的发展，可能会延缓。
如本文所用，化合物或其盐或药物组合物的“有效剂量”或“有效量”为足以产生有益或期望的结果的量。对于预防性使用，有益或期望的结果包括诸如以下的结果：消除或降低疾病的风险、减轻疾病的严重性或延迟疾病发作，包括疾病的生化、组织学和/或行为症状、在疾病发展期间出现的并发症和中间病理表型。对于治疗性用途，有益或期望的结果包括改善、缓和、减轻、延缓或减少由疾病引起的一种或多种症状，提高患有疾病的那些人的生活质量，减少治疗疾病所需的其他药物的剂量，诸如经由靶向增强另一种药物的效果，延缓疾病进展，和/或延长生存期。关于癌症或其他不期望的细胞增殖，有效量包括足以导致肿瘤缩小和/或降低肿瘤生长速率(诸如抑制肿瘤生长)或预防或延缓其他不期望的细胞增殖的量。在一些实施方案中，有效量为足以延缓进展的量。在一些实施方案中，有效量为足以预防或延缓发生和/或复发的量。有效量可以一次或多次给药，在癌症的情况下，有效量的药物或组合物可以：(i)减少癌细胞的数目；(ii)减小肿瘤大小；(iii)在一定程度上抑制、延迟、减缓且优选阻止癌细胞浸润到外周器官；(iv)抑制(即在一定程度上减缓并优选阻止)肿瘤转移；(v)抑制肿瘤生长；(vi)预防或延缓肿瘤的发生和/或复发；和/或(vii)在一定程度上缓解一种或多种与癌症相关的症状。有效剂量可以分一次或多次给药。就本公开的目的而言，化合物或其盐或药物组合物的有效剂量为足以直接或间接完成预防性或治疗性治疗的量。应当理解的是，有效剂量的化合物或其盐或药物组合物旨在可以与或可以不与另一种药物、化合物或药物组合物联用。因此，在给予一种或多种治疗剂的情况下，可以考虑“有效剂量”，如果与一种或多种其他药物联用，则可以考虑以有效量给予单一药物，可能会产生期望的结果或实现期望的结果。
如本文所用，术语“个体”为哺乳动物，包括人类。个体包括但不限于人、牛、马、猫、犬、啮齿类动物或灵长类动物。在一些实施方案中，个体为人。个体(诸如人类)可能患有晚期疾病或疾病程度较轻，诸如低肿瘤负荷。在一些实施方案中，个体处于增殖性疾病(诸如癌症)的早期阶段。在一些实施方案中，个体处于增殖性疾病(诸如晚期癌症)的晚期。
本文提及“约”某个值或参数包括(并描述)涉及该值或参数本身的实施方案。例如，提及“约X”的描述包括“X”的描述。
应当理解的是，本文所述的方面和变体还包括“由……方面和变体组成”和/或“基本上由……方面和变体组成”。
化合物
本发明提供了式(IA)的化合物或其盐：
其中，
Y为N或CRy；
A为任选地被0-4个Rx取代的5-至6-元杂芳基；
Rx和Ry独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3-至6-元杂环基、-CN、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、-OR7、-NR8R9、-C(O)R7、-NR7C(O)R8、-C(O)OR7、-C(O)NR8R9，其各自任选地被氧代、卤素、-CN、-OR10或-NR11R12取代；
D为-(C1-C6亚烷基)OR10、-(C1-C6亚烷基)NR11R12、3-至6-元杂环基、-(C1-C6亚烷基)C3-C6环烷基或-(C1-C6亚烷基)3-至10-元杂环基，其各自任选地被R2取代；
L为-CH2-、-O-、-NH-、-N(CH3)-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)NH-或-NHC(O)-；
R1为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至6-元杂环基、C6芳基、5-至10-元杂芳基、-CN、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、-OR13、-SR13、-S(O)2R13、-S(O)2NR14R15、-NR13S(O)2R14、-NR14R15、-C(O)R13、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)NR14R15、-C(O)OR13、-C(O)ONR14R15、-C(O)NR14R15、-(C1-C3亚烷基)OR13、-(C1-C3亚烷基)SR13、-(C1-C3亚烷基)S(O)2R13、-(C1-C3亚烷基)S(O)2NR14R15、-(C1-C3亚烷基)NR13S(O)2R14、-(C1-C3亚烷基)NR14R15、-(C1-C3亚烷基)C(O)R13、-(C1-C3亚烷基)NR13C(O)R14、-(C1-C3亚烷基)NR13C(O)NR14R15、-(C1-C3亚烷基)C(O)OR13、-(C1-C3亚烷基)C(O)ONR14R15、-(C1-C3亚烷基)(C3-C8环烷基)或-(C1-C3亚烷基)(3-10-元杂环基)；其中R1任选地被R3取代；
R2为氧代、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-CN、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-OR16、-SR16、-S(O)2R16、-S(O)2NR17R18、-NR16S(O)2R17、-NR17R18、-C(O)R16、-NR16C(O)R17、-C(O)OR16，或任选地被氧代、-OH、卤素或-NH2取代的C1-C6烷基；
R3为氧代、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-CN、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-OR16、-SR16、-S(O)2R16、-S(O)2NR17R18、-NR16S(O)2R17、-NR17R18、-C(O)R16、-NR16C(O)R17、-C(O)OR16、C3-C6环烷基、C6芳基、5-至6-元杂芳基、3-至6-元杂环基，或任选地被氧代、-OH、卤素或-NH2取代的C1-C6烷基；
每个R7、R8和R9独立地为氢或任选地被氧代、-OH、卤素或-NH2取代的C1-C6烷基；
R10为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或3-至10-元杂环基，其中各自任选地被R2取代；
每个R11和R12独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或3-至10-元杂环基，其中各自任选地被R2取代；
或R11和R12与它们所连接的原子一起形成任选地被R2取代的3-至6-元杂环基；
每个R13、R14和R15独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至6-元杂环基、C6芳基、5-至6-元杂芳基、-(C1-C3亚烷基)C3-C6环烷基、-(C1-C3亚烷基)3-至6-元杂环基或-(C1-C3亚烷基)5-至6-元杂芳基，其中R13、R14和R15中的每一个独立地任选地被氧代、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-CN、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-OR16、-SR16、-S(O)2R16、-S(O)2NR17R18、-NR16S(O)2R17、-NR17R18、-C(O)R16、-NR16C(O)R17、-C(O)OR16或任选地被氧代、-OH、卤素或-NH2取代的C1-C6烷基取代；
或R14和R15与它们所连接的原子一起形成任选地被氧代、OH或卤素、或任选地被氧代、-OH、卤素或-NH2取代的C1-C6烷基取代的3-至6-元杂环基；
每个R16、R17和R18独立地为氢、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6芳基、5-至6-元杂芳基、3-至6-元杂环基、C3-C6环烷基或任选地被氧代、-OH、卤素或-NH2取代的C1-C6烷基；和
或R17和R18与它们所连接的原子一起形成任选地被氧代、-OH、卤素或-NH2、或任选地被氧代、-OH、卤素或-NH2取代的C1-C6烷基取代的3-至6-元杂环基。
在一些实施方案中，式(IA)的化合物为式(I)的化合物或其盐：
其中，
Y为N或CRy；
A为任选地被0-4个Rx取代的5-至6-元杂芳基；
Rx和Ry独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3-至6-元杂环基、-CN、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、-OR7、-NR8R9、-C(O)R7、-NR7C(O)R8、-C(O)OR7、-C(O)NR8R9，其各自任选地被氧代、卤素、-CN、-OR10或-NR11R12取代；
D为-(C1-C6亚烷基)OR10、-(C1-C6亚烷基)NR11R12、-(C1-C6亚烷基)C3-C6环烷基或-(C1-C6亚烷基)3-至10-元杂环基，其各自任选地被R2取代；
L为-CH2-、-O-、-NH-、-N(CH3)-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)NH-或-NHC(O)-；
R1为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至6-元杂环基、C6芳基、5-至6-元杂芳基、-CN、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、-OR13、-SR13、-S(O)2R13、-S(O)2NR14R15、-NR13S(O)2R14、-NR14R15、-C(O)R13、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)NR14R15、-C(O)OR13、-C(O)ONR14R15、-C(O)NR14R15、-(C1-C3亚烷基)OR13、-(C1-C3亚烷基)SR13、-(C1-C3亚烷基)S(O)2R13、-(C1-C3亚烷基)S(O)2NR14R15、-(C1-C3亚烷基)NR13S(O)2R14、-(C1-C3亚烷基)NR14R15、-(C1-C3亚烷基)C(O)R13、-(C1-C3亚烷基)NR13C(O)R14、-(C1-C3亚烷基)NR13C(O)NR14R15、-(C1-C3亚烷基)C(O)OR13、-(C1-C3亚烷基)C(O)ONR14R15、-(C1-C3亚烷基)(C3-C8环烷基)或-(C1-C3亚烷基)(3-10-元杂环基)；其中R1任选地被R3取代；
每个R2和R3独立地为为氧代、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-CN、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-OR16、-SR16、-S(O)2R16、-S(O)2NR17R18、-NR16S(O)2R17、-NR17R18、-C(O)R16、-NR16C(O)R17、-C(O)OR16，或任选地被氧代、-OH、卤素或-NH2取代的C1-C6烷基；
每个R7、R8和R9独立地为氢或任选地被氧代、-OH、卤素或-NH2取代的C1-C6烷基；
R10为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或3-至10-元杂环基，其中各自任选地被R2取代；
每个R11和R12独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或3-至10-元杂环基，其中各自任选地被R2取代；
或R11和R12与它们所连接的原子一起形成任选地被R2取代的3-至6-元杂环基；
每个R13、R14和R15独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至6-元杂环基、C6芳基、或5-至6-元杂芳基，其中R13、R14和R15中的每一个独立地任选地被氧代、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-CN、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-OR16、-SR16、-S(O)2R16、-S(O)2NR17R18、-NR16S(O)2R17、-NR17R18、-C(O)R16、-NR16C(O)R17、-C(O)OR16或任选地被氧代、-OH、卤素或-NH2取代的C1-C6烷基取代；
或R14和R15与它们所连接的原子一起形成任选地被氧代、OH或卤素、或任选地被氧代、-OH、卤素或-NH2取代的C1-C6烷基取代的3-至6-元杂环基；
每个R16、R17和R18独立地为氢、C2-C6烯基、C2-C6炔基或任选地被氧代、-OH、卤素或-NH2取代的C1-C6烷基；和
或R17和R18与它们所连接的原子一起形成任选地被氧代、-OH、卤素或-NH2、或任选地被氧代、-OH、卤素或-NH2取代的C1-C6烷基取代的3-至6-元杂环基。
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Y为N。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Y为CRy。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，当Ry为氢时，Y为CH。
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Ry选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3-至6-元杂环基、-CN、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、-OR7、-NR8R9、-C(O)R7、-NR7C(O)R8、-C(O)OR7、-C(O)NR8R9，其各自任选地被氧代、卤素、-CN、-OR10或-NR11R12取代。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Ry为氢。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Ry为任选地被氧代、卤素、CN、-OR10或-NR11R12取代的C1-C6烷基。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Ry为任选地被氧代、卤素、CN、-OR10或-NR11R12取代的C3-C6环烷基。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Ry为任选地被氧代、卤素、CN、-OR10或-NR11R12取代的3-至6-元杂环基。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Ry为-CN。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Ry为卤素。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Ry为C1-C6烷氧基。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Ry为C1-C6卤代烷氧基。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Ry为C1-C6卤代烷基。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Ry为-OR7。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Ry为-NR8R9。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Ry为-C(O)R7。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Ry为-NR7C(O)R8。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Ry为-C(O)OR7。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Ry为-C(O)NR8R9。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Ry选自氢、C1-C6烷基、-CN、卤素、-OR7或-NR8R9。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Ry为氢、甲基、Cl或F。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Ry为氢。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Ry为甲基。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Ry为Cl。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Ry为F。
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，CRy为CH。
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，A为任选地被0-4个Rx取代的5-至6-元杂芳基。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，A为任选地被0-4个Rx取代的5-元杂芳基。
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，A为选自咪唑基、吡咯基、吡唑基、***基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基或噁二唑基的5-元杂芳基，其中每个任选地被0-4个Rx取代。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，A为任选地被0-4个Rx取代的咪唑基。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，A为任选地被0-4个Rx取代的吡唑基。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，A为任选地被0-4个Rx取代的噻唑基。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，A为任选地被0-4个Rx取代的异噻唑基。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，A为任选地被0-4个Rx取代的噁唑基。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，A为任选地被0-4个Rx取代的异噁唑基。
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，A为选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基的6-元杂芳基，其中每个任选地被0-4个Rx取代。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，A为任选地被0-4个Rx取代的吡啶基。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，A为任选地被0-4个Rx取代的嘧啶基。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，A为任选地被0-4个Rx取代的哒嗪基。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，A为任选地被0-4个Rx取代的吡嗪基。
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Rx为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3-至6-元杂环基、-CN、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、-OR7、-NR8R9、-C(O)R7、-NR7C(O)R8、-C(O)OR7、-C(O)NR8R9，其各自任选地被氧代、卤素、-CN、-OR10或-NR11R12取代。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Rx为C1-C6烷基、-CN、卤素、-OR7、-NR8R9、-NR7C(O)R8或-C(O)NR8R9。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Rx为C1-C6烷基。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Rx为-CN。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Rx为卤素。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Rx为-OR7。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Rx为-NR8R9。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Rx为-NR7C(O)R8。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Rx为-C(O)NR8R9。
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，A为任选地被0-4个Rx取代的咪唑基、吡咯基、吡唑基、***基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基或噁二唑基，其中Rx为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3-至6-元杂环基、-CN、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、-OR7、-NR8R9、-C(O)R7、-NR7C(O)R8、-C(O)OR7、-C(O)NR8R9，每个Rx任选地被氧代、卤素、CN、-OR10或-NR11R12取代。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，A为任选地被CN-、-C(O)NR8R9、C1-C6卤代烷基、任选地被卤素取代的C1-C6烷基或-OR10取代的咪唑基、吡咯基、吡唑基、***基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基或噁二唑基。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，A为任选地被0-4个Rx取代的咪唑基、吡咯基、吡唑基、***基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基或噁二唑基，其中Rx选自-CN、-CONH2、-CH3、-CF3、-CH2CF3或-CH2OH。
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，A为任选地被0-4个Rx取代的吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其中Rx为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3-至6-元杂环基、-CN、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、-OR7、-NR8R9、-C(O)R7、-NR7C(O)R8、-C(O)OR7、-C(O)NR8R9，每个Rx任选地被氧代、卤素、-CN、OR10或-NR11R12取代。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，A为任选地被-CN、-C(O)NR8R9、C1-C6卤代烷基、任选地被卤素取代的C1-C6烷基或-OR10取代的吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，A为任选地被-CN、-CONH2、-CH3、-CF3、-CH2CF3或-CH2OH取代的吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基。
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，A选自被-CN、-CONH2、-CH3、-CF3、-CH2CF3或-CH2OH取代的咪唑基、吡咯基、吡唑基、***基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基。
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Rx为-CN。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Rx为-CONH2。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Rx为-CH3。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Rx为-CF3。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Rx为-CH2CF3。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Rx为-CH2OH。
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，A为被-CH3取代的吡唑基。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，A为被-CN取代的吡嗪基。
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，A选自
其中波浪线表示与分子的其余部分的连接点。
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，A选自
其中波浪线表示与分子的其余部分的连接点。
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，A为。
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，A为
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，A为
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，A为
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，D为-(C1-C6亚烷基)OR10、-(C1-C6亚烷基)NR11R12、3-至6-元杂环基、-(C1-C6亚烷基)C3-C6环烷基或-(C1-C6亚烷基)3-至10-元杂环基，其各自任选地被R2取代。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，D为任选地被R2取代的-(C1-C6亚烷基)OR10。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，D为任选地被R2取代的-(C1-C6亚烷基)NR11R12。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，D为任选地被R2取代的3-至6-元杂环基。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，D为任选地被R2取代的-(C1-C6亚烷基)C3-C6环烷基。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，D为任选地被R2取代的-(C1-C6亚烷基)3-至10-元杂环基。
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，D的C1-C6亚烷基(其中D为如本文式(IA)中所公开的环烷基-(C1-C6亚烷基)OR10、-(C1-C6亚烷基)NR11R12、-(C1-C6亚烷基)C3-C6或-(C1-C6亚烷基)3-至10-元杂环基)为取代或未取代的。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，C1-C6亚烷基为线性的亚烷基，诸如-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，C1-C6亚烷基为支化的亚烷基，诸如-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH3)-CH2-或-CH2-CH(CH3)-。例如，在某些实施方案中，-(C1-C6亚烷基)NR11R12为-CH(CH3)CH2-N(CH3)2。例如，在某些实施方案中，-(C1-C6亚烷基)NR11R12为-CH2-CH2-N(CH3)2或-CH2-CH2-CH2-N(CH3)2。
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，D选自
其中波浪线表示与分子其余部分的连接点。
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，D选自
其中波浪线表示与分子其余部分的连接点。
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，D为
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，D为
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，D为
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，D为
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，L为-CH2-、-O-、-NH-、-N(CH3)-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)NH-或-NHC(O)-。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，L为-CH2-。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，L为-O-。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，L为-NH-。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，L为-N(CH3)-。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，L为-SO2-。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，L为-C(O)-。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，L为-C(O)NH-。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，L为-NHC(O)-。
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，L为-NH-。
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，L为-O-。
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至6-元杂环基、C6芳基、5-至10-元杂芳基、-CN、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、-OR13、-SR13、-S(O)2R13、-S(O)2NR14R15、-NR13S(O)2R14、-NR14R15、-C(O)R13、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)NR14R15、-C(O)OR13、-C(O)ONR14R15、-C(O)NR14R15、-(C1-C3亚烷基)OR13、-(C1-C3)亚烷基)SR13、-(C1-C3亚烷基)S(O)2R13、-(C1-C3亚烷基)S(O)2NR14R15、-(C1-C3亚烷基)NR13S(O)2R14、-(C1-C3亚烷基)NR14R15、-(C1-C3亚烷基)C(O)R13、-(C1-C3亚烷基)NR13C(O)R14、-(C1-C3亚烷基)NR13C(O)NR14R15、-(C1-C3亚烷基)C(O)OR13、-(C1-C3亚烷基)C(O)ONR14R15、-(C1-C3亚烷基)(C3-C8环烷基)或-(C1-C3亚烷基)(3-10-元杂环基)；其中每个R1任选地被R3取代。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1为氢。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1为任选地被R3取代的C1-C6烷基。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1为任选地被-F、-CN、-OH或-CH3取代的甲基、乙基、异丙基、叔丁基。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1为任选地被R3取代的C2-C6烯基。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1为异丙烯基(isopropylene)。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1为任选地被R3取代的C2-C6炔基。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1为任选地被-CH3、-OH或-OCH3取代的乙炔基(ethyne)、丙炔基(propyne)、丁炔基(butyne)。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1为任选地被R3取代的C3-C6环烷基。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1为环丙基。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1为任选地被R3取代的3-至6-元杂环基。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1为任选地被R3取代的苯基。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1为任选地被R3取代的5-至10-元杂芳基。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1为任选地被甲基、异丙基或环丙基取代的吡唑基。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1为-CN。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1为卤素。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1为C1-C6烷氧基。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1为C1-C6卤代烷氧基。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1为C1-C6卤代烷基。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1为-CF3。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1为OR13。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1为-OCH3。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1为-SR13。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1为-S(O)2R13。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1为-S(O)2NR14R15。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1为-NR13S(O)2R14。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1为-NR14R15。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1为-C(O)R13。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1为-NR13C(O)R14。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1为-NR13C(O)NR14R15。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1为-C(O)OR13。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1为-C(O)OCH3。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1为-C(O)ONR14R15。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1为-C(O)NR14R15。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1为-C(O)NH2。
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1为-C(O)NR14R15，其中R14和R15独立地选自氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1为-C(O)NR14R15，其中R14和R15独立地选自氢和C1-C6烷基。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1为-C(O)NR14R15，其中R14和R15独立地选自氢和C3-C6环烷基。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1为-C(O)NR14R15，其中R14和R15独立地选自氢、甲基和环丙基。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1为-C(O)NR14R15，其中R14和R15均为氢。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1为-C(O)NR14R15，其中R14为氢并且R15为甲基。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1为-C(O)NR14R15，其中R14和R15均为甲基。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1为-C(O)NR14R15，其中R14为氢并且R15为环丙基。
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1选自氢、-CH3、
其中波浪线表示与分子其余部分的连接点。
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1为氢。
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1为-CH3。
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1为
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1为
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1为
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1为
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1为
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1为
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1为
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1为
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1为
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1为
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1为
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1为
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1为
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1为
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1为
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1为
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1为
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，R1为
应当理解的是，A、D、Y、L和R1的每个描述可以独立地与A、D、Y、L和R1的每个描述组合，就好像每个组合被具体且单独列出一样。
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Y选自N或CRy。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Y为N。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Y为CRy，其中Ry选自氢、C1-C6烷基、-CN、卤素、-OR7或-NR8R9。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Y为CH。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Y为CH且A为任选地被0-4个Rx取代的5-至6-元杂芳基。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Y为CH并且A选自被-CH3或CN取代的吡唑基、吡啶基或吡嗪基。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Y为CH且A选自
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Y为CH并且A为
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Y为CH并且A为
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Y为CH并且A为
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Y为CH并且A为
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Y为CH，A为
并且L选自-NH-或-O-。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Y为CH，A为
并且L为-NH-。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Y为CH，A为
并且L为-O-。
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Y为CH，A为
L为-O-并且D选自3-至6-元杂环基或-(C1-C6亚烷基)3-至10-元杂环基，其各自任选地被R2取代。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Y为CH，A为
L为-O-并且D选自
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Y为CH，A为
L为-O-并且D为
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Y为CH，A为
L为-O-并且D为
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Y为CH，A为
L为-O-并且D为
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Y为CH，A为
L为-O-并且D为
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Y为CH，A为
L为-O-，D为
并且R1选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C6芳基，5-至10-元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、-C(O)NR14R15，其中每个R1任选地被R3取代。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Y为CH，A为
L为-O-，D为
并且R1选自氢、-CH3、
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Y为CH，A为
L为-O-，D为
并且R1为氢。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Y为CH，A为
L为-O-，D为
并且R1为
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Y为CH，A为
L为-O-，D为
并且R1为
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Y为CH，A为
L为-O-，D为
并且R1为
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Y为CH，A为
L为-NH-并且D选自3-至6-元杂环基或-(C1-C6亚烷基)3-至10-元杂环基，其各自任选地被R2取代。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Y为CH，A为
L为-NH-并且D选自
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Y为CH，A为
L为-NH-并且D为
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Y为CH，A为
L为-NH-并且D为
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Y为CH，A为
L为-NH-并且D为
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Y为CH，A为
L为-NH-并且D为
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Y为CH，A为
L为-NH-，D为
并且R1选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C6芳基，5-至10-元杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、-C(O)NR14R15，其中每个R1任选地被R3取代。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Y为CH，A为
L为-NH-，D为
并且R1选自氢、-CH3、
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Y为CH，A为
L为-NH-，D为
并且R1为氢。在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Y为CH，A为
L为-NH-，D为
并且R1为
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Y为CH，A为
L为-NH-，D为
并且R1为
在式(IA)的化合物的一些实施方案中，Y为CH，A为
L为-NH-，D为
并且R1为
在一些实施方案中，式(IA)的化合物为式(II)的化合物或其盐，
其中A、D、L、R1和Ry如针对式(IA)所定义。
在一些实施方案中，式(IA)的化合物为式(IIa-1)至(IIa-10)化合物中的任一种化合物或其盐，
其中D、L、R1、Rx和Ry如针对式(IA)所定义。
在一些实施方案中，式(IA)的化合物为式(IIb-1)至(IIb-20)化合物中的任一种化合物或其盐，
其中D、L、R1、Rx和Ry如针对式(IA)所定义。
在一些实施方案中，式(IA)的化合物为式(III)的化合物或其盐，
其中A、D、L和R1如针对式(IA)所定义。
在一些实施方案中，式(IA)的化合物为式(IIIa-1)至(IIIa-10)化合物中的任一种化合物或其盐，
其中D、L、R1和Rx如针对式(IA)所定义。
在一些实施方案中，式(IA)的化合物为式(IIIb-1)至(IIIb-20)化合物中的任一种的化合物或其盐，
其中D、L、R1和Rx如针对式(IA)所定义。
在一些实施方案中，式(IA)的化合物为式(IV)的化合物或其盐，
其中A、D、L、Ry和R15如针对式(IA)所定义。
在一些实施方案中，式(IA)的化合物为式(IVa-1)至(IVa-15)化合物中的任一种化合物或其盐，
其中D、L、R15、Rx和Ry如针对式(IA)所定义。
还提供了本文提及的化合物的盐，诸如药学上可接受的盐。本发明还包括所述化合物的任何或所有立体化学形式，包括任何对映体或非对映体形式，以及任何互变异构体或其他形式。
在一方面，本文详述的化合物可以为纯化形式，并且在本文中详述了包含纯化形式的化合物的组合物。提供了包含如本文详述的化合物或其盐的组合物诸如基本上纯的化合物的组合物。在一些实施方案中，包含如本文详述的化合物或其盐的组合物为基本上纯的形式。除非另有说明，否则“基本上纯的”是指包含不超过35％杂质的组合物，其中杂质表示除了构成该组合物的大部分的化合物或其盐之外的化合物。在一些实施方案中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有不超过25％、20％、15％、10％或5％的杂质。在一些实施方案中，提供了基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有不超过3％、2％、1％或0.5％的杂质。
本发明的代表性化合物(统称地，式(IA)、(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-10)、(IIb-1)至(IIb-20)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-10)、(IIIb-1)至(IIIb-20)、(IV)或(IVa-1)至(IVa-15)的化合物)列于表1和表2中。应当理解的是，单个的对映异构体和非对映异构体包括在表1和表2所示的通用化合物结构中。在本文中提供了用于制备表1的化合物的具体合成方法的实例。
表1：化合物
表2中示出的化合物可以采用与表1中给出的化合物的制备相关的技术类似的方式并相应地使用合适的类似起始材料并通过采用如下所示的通用合成方案来制备。
表2：化合物
在一些实施方案中，本文了提供了表1和表2中描述的化合物或其盐，及其用途。
在适用的情况下，本文所述的实施方案和变体适用于本文详述的任何结构式的化合物。
本文描述了本文详述的化合物的代表性实例，包括根据本公开的中间体和最终化合物。应当理解的是，在一个方面，任何化合物都可以用于本文详述的方法中，在适用的情况下包括可以被分离并给予个体的中间体化合物。
即使没有对盐进行描述，本文描述的化合物也可以盐的形式存在，并且应当理解的是，本公开涵盖了本文描述的化合物的所有盐和溶剂化物，以及本领域技术人员所熟知的所述化合物的非盐和非溶剂化物形式。在一些实施方案中，本文提供的化合物的盐为药学上可接受的盐。在化合物中存在一个或多个叔胺部分的情况下，还提供和描述了N-氧化物。
在本文描述的任何化合物可能存在互变异构形式的情况下，即使可能仅明确描述了一种或一些互变异构形式，也意指每个和各个互变异构形式。在溶液中或当根据本文所述的方法使用时，具体描述的互变异构形式可能为或可能不为主要形式。
本公开还包括任何或所有立体化学形式，包括所述化合物的任何对映体或非对映体形式。结构或名称旨在涵盖所描述的化合物的所有可能立体异构体，并且每个独特的立体异构体具有带有“a”、“b”等后缀的化合物编号。化合物的所有形式也涵盖在本发明中，诸如化合物的结晶或非结晶形式。还意在包含本发明化合物的组合物，诸如基本上纯的化合物的组合物，包括其特定的立体化学形式，或包含以任何比率的本发明化合物的混合物的组合物，包括两种或更多种立体化学形式，诸如外消旋或非外消旋混合物。
本发明还涉及本文所述化合物的同位素标记和/或同位素富集的形式。本文的化合物可能在构成此类化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。在一些实施方案中，化合物为同位素标记的，诸如同位素标记的式(IA)的化合物或在本文中所描述的其变体，其中一个或多个原子的一部分被相同元素的同位素代替。可结合到本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氯的同位素，诸如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15O、17O、32P、35S、18F、36Cl。某些同位素标记的化合物(例如3H和14C)可用于化合物或底物组织分布研究。较重同位素诸如氘(2H)的结合可以提供某些治疗优势，这些优势源于更高的代谢稳定性，例如，增加的体内半衰期或减少的剂量需求，因此在某些情况下可能为优选的。
本发明的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的标准方法和技术或通过与所附实施例中描述的那些相似的程序，用适当的同位素标记的试剂代替相应的非标记试剂来制备。
本发明还包括任何所述化合物的任何或所有代谢物。代谢物可以包括由任何所述化合物的生物转化产生的任何化学物质，诸如化合物的中间体和代谢产物，诸如在给予人后在体内产生的那些。
提供了在合适的容器中包含本文所述的化合物或其盐或溶剂化物的制品。容器可以为小瓶、罐子、安瓿、预装注射器、静脉注射袋等。
优选地，本文详述的化合物为口服生物可利用的。然而，化合物也可配制用于肠胃外(例如静脉内)给药。
本文所述的一种或多种化合物可以通过将作为活性成分的一种或多种化合物与本领域已知的药学上可接受的载体组合来用于制备药物。取决于药物的治疗形式，载体可以为各种形式。在一个变体中，制造的药物用于本文公开的任何方法中，例如，用于治疗癌症。
通用合成方案
本发明的化合物可以通过在下文中概括描述并且更具体地在下文实施例中描述的许多方法(诸如在下文实施例中提供的方案)来制备。在以下过程描述中，当符号用于所描绘的式中时，应理解这些符号代表上述与本文的结构式相关的那些基团。
如果期望获得化合物的特定对映异构体，这可以使用任何合适的用于分离或拆分对映异构体的常规程序由对映异构体的相应混合物实现。因此，例如，非对映异构体衍生物可以通过对映异构体的混合物(例如外消旋体)与合适的手性化合物的反应来生产。然后可以通过任何方便的方式分离非对映异构体，例如通过结晶并回收所需对映异构体。在另一种拆分方法中，可以使用手性高效液相色谱法分离外消旋体。或者，如果需要，可以通过在所述方法之一中使用合适的手性中间体来获得特定的对映异构体。
在需要获得化合物的特定异构体或以其他方式纯化反应产物的情况下，色谱、重结晶和其他常规分离程序也可用于中间体或最终产物。
本文提供的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化物和/或多晶型物也被考虑。溶剂化物含有化学计量或非化学计量量的溶剂，并且通常在结晶过程期间形成。当溶剂为水时形成水合物，或当溶剂为醇时则形成醇化物。多晶型物包括相同元素组成的化合物的不同晶体堆积排列。多晶型物通常具有不同的X-射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学性能、稳定性和/或溶解度。诸如重结晶溶剂、结晶速率和储存温度的各种因素可能导致单晶形式为主。
在一些实施方案中，本发明的化合物(统称地，式(IA)、(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-10)、(IIb-1)至(IIb-20)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-10)、(IIIb-1)至(IIIb-20)、(IV)或(IVa-1)至(IVa-15)的化合物)可以根据方案-1至方案-8合成。
方案一：
其中，A和D如式(IA)中所定义。
方案二：
其中，A、D和R1如式(IA)中所定义。
方案3：
其中，A、D和R1如式(IA)中所定义。
方案4：
其中，A和D如式(IA)中所定义。
方案5：
其中，A、D和R1如式(IA)中所定义。
方案6：
其中，A、D和R1如式(IA)中所定义。
方案7：
其中，A、D、L、Y和R1如式(IA)中所定义。
方案8：
其中，A、D、L、R14和R15如式(IA)中所定义。
药物组合物和制剂
本文详述的任何化合物的药物组合物均涵盖在本公开中。因此，本公开包括药物组合物，其包含如本文详述的化合物或其盐和药学上可接受的载体或赋形剂。在一方面，药学上可接受的盐为酸加成盐，诸如与无机或有机酸形成的盐。药物组合物可以采用适合口服、口腔、肠胃外、鼻腔、局部或直肠给药的形式或适合吸入给药的形式。
在一方面，如本文详述的化合物可以为纯化形式，并且在本文中详述了包含纯化形式的化合物的组合物。提供了包含如本文详述的化合物或其盐的组合物，诸如基本上纯的化合物的组合物。在一些实施方案中，包含如本文详述的化合物或其盐的组合物为基本上纯的形式。
在一个变体中，本文的化合物为制备用于给予于个体的合成化合物。在另一个变体中，提供了包含基本上纯形式的化合物的组合物。在另一个变体中，本公开涵盖了包含本文详述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。在另一个变体中，提供了给予化合物的方法。纯化形式、药物组合物和给予所述化合物的方法适用于本文详述的任何化合物或其形式。
可以将本文详述的化合物或其盐配制成用于任何可用的递送途径，包括口服、粘膜(例如，鼻、舌下、***、口腔或直肠)、肠胃外(例如，肌内、皮下或静脉内)、局部或透皮递送形式。化合物或其盐可以与合适的载体一起配制以提供包括但不限于以下的递送形式：片剂、囊片剂、胶囊剂(诸如硬明胶胶囊或软弹性明胶胶囊)、扁囊剂、锭剂(troche)、锭剂(lozenge)、香口胶剂、分散剂、栓剂、油膏、泥敷剂(敷膏剂)、糊剂、粉剂、敷料、霜剂、溶液剂、贴剂、气雾剂(例如，鼻喷雾剂或吸入剂)、凝胶、混悬剂(例如，水性或非水性液体混悬剂、水包油乳剂或油包水液体乳剂)、溶液剂和酏剂。
可通过将作为活性成分的一种或多种化合物或其盐与药学上可接受的载体诸如上文提到的那些组合，将本文所述的一种或几种化合物或其盐用于制备制剂诸如药物制剂。根据***的治疗形式(例如，透皮贴剂与口服片剂)，载体可以为各种形式。此外，药物制剂可能含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、再润湿剂、乳化剂、甜味剂、染料、调节剂和用于调节渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。包含该化合物的制剂还可以包含具有有价值的治疗性能的其他物质。药物制剂可以通过已知的药物方法来制备。合适的制剂例如可以在Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Philadelphia,PA,(2000)第20版中找到，其通过引用并入本文。
如本文所述的化合物可以通常接受的口服组合物形式给予个体，诸如片剂、包衣片剂和在硬壳或软壳中的凝胶胶囊、乳剂或混悬剂。可用于制备此类组合物的载体的实例为乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸酯或其盐等。用于具有软壳的凝胶胶囊的可接受载体例如为植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。此外，药物制剂可能含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、再润湿剂、乳化剂、甜味剂、染料、调节剂和用于调节渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。
本文所述的任何化合物可以所述的任何剂型配制在片剂中，例如，如本文所述的化合物或其盐可以以约1mg至约1000mg的量结合到片剂中。
还描述了包含本文提供的化合物的组合物。在一个变体中，组合物包含化合物或其盐和药学上可接受的载体或赋形剂。在另一个变体中，提供了基本上纯的化合物的组合物。
使用方法
本文详述的化合物和组合物，诸如含有本文提供的任何结构式的化合物或其盐和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物，可用于如本文提供的给药和治疗方法中。所述化合物和组合物也可用于体外方法，诸如将化合物或组合物给予细胞以用于筛选目的和/或进行质量控制测定的体外方法。
本文提供了一种治疗个体的疾病的方法，其包括向所述个体给予有效量的本发明化合物(统称地，式(IA)、(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-10)、(IIb-1)至(IIb-20)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-10)、(IIIb-1)至(IIIb-20)、(IV)或(IVa-1)至(IVa-15)的化合物)或其任何实施方案、变体或方面或本发明化合物或本文详述或描述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐。本文进一步提供了一种治疗个体的增殖性疾病的方法，其包括向所述个体给予有效量的本发明化合物(统称地，式(IA)、(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-10)、(IIb-1)至(IIb-20)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-10)、(IIIb-1)至(IIIb-20)、(IV)或(IVa-1)至(IVa-15)的化合物)或其药学上可接受的盐。本文还提供了一种治疗个体的癌症的方法，其包括向所述个体给予有效量的式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，根据本文所述的给药剂量和/或方法将化合物给予所述个体。
本发明的另一方面涉及治疗与检查点激酶相关的疾病或病症的方法。所述方法包括向需要治疗与检查点激酶相关的疾病或病症的患者给予有效量的本发明的组合物和化合物(统称地，式(IA)、(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-10)、(IIb-1)至(IIb-20)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-10)、(IIIb-1)至(IIIb-20)、(IV)或(IVa-1)至(IVa-15)的化合物)。
本发明的另一方面涉及抑制检查点激酶的方法。所述方法包括向有需要的患者给予有效量的本发明的组合物或化合物(统称地，式(IA)、(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-10)、(IIb-1)至(IIb-20)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-10)、(IIIb-1)至(IIIb-20)、(IV)或(IVa-1)至(IVa-15)的化合物)。
本发明的化合物(统称地，式(IA)、(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-10)、(IIb-1)至(IIb-20)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-10)、(IIIb-1)至(IIIb-20)、(IV)或(IVa-1)至(IVa-15)的化合物)在制造用于治疗增殖性疾病诸如癌症的药物中的用途。
本发明的化合物(统称地，式(IA)、(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-10)、(IIb-1)至(IIb-20)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-10)、(IIIb-1)至(IIIb-20)、(IV)或(IVa-1)至(IVa-15)的化合物)在制造用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述癌症选自癌，例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、表皮癌、肝癌、肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、***、甲状腺癌、***癌、胃肠***癌或皮肤癌，造血***肿瘤诸如白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤或伯克特淋巴瘤；髓系的造血***肿瘤，例如急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征或早幼粒细胞白血病；甲状腺滤泡癌；起源于间充质的肿瘤，例如纤维肉瘤或横纹肌肉瘤；中枢或外周神经***肿瘤，例如星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤或神经鞘瘤；黑色素瘤；***瘤；畸胎癌；骨肉瘤；色素性干皮病；角化棘皮瘤；甲状腺滤泡癌；尤文肉瘤或卡波西肉瘤。本发明化合物(统称地，式(IA)、(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-10)、(IIb-1)至(IIb-20)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-10)、(IIIb-1)至(IIIb-20)、(IV)或(IVa-1)至(IVa-15)的化合物)在制造用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述癌症为以缺陷性DNA修复机制或缺陷性细胞周期为特征的癌症。
本发明化合物(统称地，式(IA)、(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-10)、(IIb-1)至(IIb-20)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-10)、(IIIb-1)至(IIIb-20)、(IV)或(IVa-1)至(IVa-15)的化合物)在制造用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述癌症为p53阴性或突变的肿瘤。
本发明的化合物(统称地，式(IA)、(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-10)、(IIb-1)至(IIb-20)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-10)、(IIIb-1)至(IIIb-20)、(IV)或(IVa-1)至(IVa-15)的化合物)在制造用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述癌症为MYC致癌基因驱动的癌症。
本发明的化合物(统称地，式(IA)、(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-10)、(IIb-1)至(IIb-20)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-10)、(IIIb-1)至(IIIb-20)、(IV)或(IVa-1)至(IVa-15)的化合物)在制造用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述MYC致癌基因驱动的癌症为B-细胞淋巴瘤、白血病、成神经细胞瘤、乳腺癌或肺癌。
本发明的化合物(统称地，式(IA)、(I)、(II)、(IIa-1)至(IIa-10)、(IIb-1)至(IIb-20)、(III)、(IIIa-1)至(IIIa-10)、(IIIb-1)至(IIIb-20)、(IV)或(IVa-1)至(IVa-15)的化合物)在制造用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述癌症为高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)、三阴性乳腺癌(TNBC)和小细胞肺癌(SCLC)。CCNE1扩增发生在约20％的HGSOC肿瘤中。众所周知，CCNE1扩增(CCNE1amp)会增加复制应激(RS)和基因组不稳定性，从而导致对检查点激酶1(CHK-1)增加的依赖性。因此，CCNE1扩增与对CHK-1抑制剂的临床应答相关(Lee等人，Lancet Oncol.201819(2),207)。增加的DNA修复和细胞周期检查点激活仍然为TNBC肿瘤对化疗耐药和PARP抑制剂耐药的主要原因。在RAD51表达升高的TNBC中观察到CHK-1抑制剂和PARP抑制剂的协同作用[2](Mani等人，Breast CancerResearch(2019)21:104)。CHK-1抑制作用在MYC扩增或MYC蛋白过表达的SCLC中可能尤其有效。CHK-1抑制剂表现出强大的单药疗效，增强了顺铂或PARP抑制剂奥拉帕尼(olaparib)的作用，并改善了耐铂模型的应答。(CancerRes2017,77(14),3870-3884-Sen等人)。
本发明公开的化合物可以有效量给药以治疗或预防受试者的病症和/或预防其发展。
联合疗法
本发明的化合物可以与一种或多种其他治疗剂同时或在一种或多种其他治疗剂之前或之后给予。本发明的化合物可以通过相同或不同的给药途径分开给药，或与其他药剂一起在相同的药物组合物中给药。
在一些实施方案中，本文所述的方法包括向有需要的受试者共同给予第二疗法的额外步骤，例如额外的癌症治疗剂或额外的癌症治疗。示例性的额外的癌症治疗剂包括，例如，在一个实施方案中，另外的活性剂选自但不限于抗代谢物、微管蛋白靶向剂、DNA结合剂和拓扑异构酶II抑制剂、烷化剂、单克隆抗体、激素疗法、信号转导抑制剂、蛋白酶体抑制剂、DNA甲基转移酶、细胞因子和类维生素A、缺氧引发的DNA损伤剂、免疫调节剂(例如CTLA-4、LAG-3、PD-1拮抗剂等)和单克隆抗体。
在一些实施方案中，额外的癌症治疗剂是化学治疗剂。用于癌症疗法的化学治疗剂的实例包括例如抗代谢物(例如，叶酸、嘌呤和嘧啶衍生物)、烷化剂(例如，氮芥、亚硝基脲类、铂、磺酸烷基盐类、肼类、三氮烯类、氮丙啶类、纺锤体毒物、细胞毒剂、拓扑异构酶抑制剂等)和去甲基化剂(例如，地西他滨(decitabine)(5-氮杂-脱氧胞苷)、扎布拉林(zebularine)、异硫氰酸酯类、阿扎胞苷(azacitidine)(5-氮杂胞苷)、5-氟-2'-脱氧胞苷、5,6-二氢-5-氮杂胞苷等)。示例性药剂包括阿柔比星(Aclarubicin)、放线菌素(Actinomycin)、阿利维A酸(Alitretinoin)、六甲蜜胺(Altretamine)、氨蝶呤(Aminopterin)、氨基乙酰丙酸(Aminolevulinic acid)、氨柔比星(Amrubicin)、安吖啶(Amsacrine)、阿那格雷(Anagrelide)、三氧化二砷、天冬酰胺酶(Asparaginase)、阿曲生坦(Atrasentan)、贝洛替康(Belotecan)、贝沙罗汀(Bexarotene)、苯达莫司汀(Bendamustine)、博来霉素(Bleomycin)、硼替佐米(Bortezomib)、白消安(Busulfan)、喜树碱(Camptothecin)、卡培他滨(Capecitabine)、卡铂(Carboplatin)、卡波醌(Carboquone)、卡莫氟(Carmofur)、卡莫司汀(Carmustine)、塞来昔布(Celecoxib)、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、氮芥(Chlormethine)、顺铂(Cisplatin)、克拉屈滨(Cladribine)、氯法拉滨(Clofarabine)、克瑞他酶(Crisantaspase)、环磷酰胺(Cyclophosphamide)、阿糖胞苷(Cytarabine)、达卡巴嗪(Dacarbazine)、更生霉素(Dactinomycin)、柔红霉素(Daunorubicin)、地西他滨(Decitabine)、地美可辛(Demecolcine)、多西他赛(Docetaxel)、多柔比星(Doxorubicin)、乙丙昔罗(Efaproxiral)、伊利司莫(Elesclomol)、依沙芦星(Elsamitrucin)、依诺他滨(Enocitabine)、表柔比星(Epirubicin)、雌氮芥(Estramustine)、Etoglucid(依托格鲁)、依托泊苷(Etoposide)、氟尿苷(Floxuridine)、氟达拉滨(Fludarabine)、氟尿嘧啶(Fluorouracil)(5FU)、福莫司汀(Fotemustine)、吉西他滨(Gemcitabine)、格列美脲(Gliadel)植入物、羟基尿素(Hydroxycarbamide)、羟基脲(Hydroxyurea)、伊达比星(Idarubicin)、异环磷酰胺(Ifosfamide)、伊立替康(Irinotecan)、伊罗夫文(Irofulven)、伊沙匹隆(Ixabepilone)、拉罗他赛(Larotaxel)、甲酰四氢叶酸(Leucovorin)、脂质体多柔比星(Liposomal doxorubicin)、脂质体柔红霉素(Liposomal daunorubicin)、氯尼达明(Lonidamine)、洛莫司汀(Lomustine)、硫蒽酮(Lucanthone)、甘露舒凡(Mannosulfan)、马索罗酚(Masoprocol)、美法仑(Melphalan)、巯基嘌呤(Mercaptopurine)、美司钠(Mesna)、甲氨蝶呤(Methotrexate)、氨基酮戊酸甲酯(Methyl aminolevulinate)、二溴甘露醇(Mitobronitol)、米托胍腙(Mitoguazone)、米托坦(Mitotane)、丝裂霉素(Mitomycin)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、奈达铂(Nedaplatin)、尼莫司汀(Nimustine)、奥利默森(Oblimersen)、奥马他辛(Omacetaxine)、奥他赛(Ortataxel)、奥沙利铂(Oxaliplatin)、紫杉醇(Paclitaxel)、培门冬酶(Pegaspargase)、培美曲塞(Pemetrexed)、喷司他丁(Pentostatin)、吡柔比星(Pirarubicin)、匹克生琼(Pixantrone)、普卡霉素(Plicamycin)、卟吩姆钠(Porfimer sodium)、泼尼莫司汀(Prednimustine)、丙卡巴肼(Procarbazine)、雷替曲塞(Raltitrexed)、雷莫司汀(Ranimustine)、卢比替康(Rubitecan)、沙帕他滨(Sapacitabine)、司莫司汀(Semustine)、Sitimagene ceradenovec、赛特钼(Strataplatin)、链佐星(Streptozocin)、他拉泊芬(Talaporfin)、替加氟尿嘧啶(Tegafur uracil)、替莫泊芬(Temoporfin)、替莫唑胺(Temozolomide)、替尼泊苷(Teniposide)、替司他赛(Tesetaxel)、睾内酯(Testolactone)、四硝酸酯(Tetranitrate)、塞替派(Thiotepa)、噻唑呋林(Tiazofurine)、硫鸟嘌呤(Tioguanine)、替匹法尼(Tipifarnib)、托泊替康(Topotecan)、曲贝替定(Trabectedin)、三亚胺醌(Triaziquone)、三乙蜜胺(Triethylenemelamine)、三铂(Triplatin)、维甲酸(Tretinoin)、曲奥舒凡(Treosulfan)、氯乙环磷酰胺(Trofosfamide)、乌拉莫司汀(Uramustine)、戊柔比星(Valrubicin)、维替泊芬(Verteporfin)、长春碱(Vinblastine)、长春新碱(Vincristine)、长春地辛(Vindesine)、长春氟宁(Vinflunine)、长春瑞滨(Vinorelbine)、伏立诺他(Vorinostat)、佐柔比星(Zorubicin)和本文所述的其他细胞抑制剂或细胞毒性剂。
在一些实施方案中，额外的癌症治疗剂为酪氨酸激酶抑制剂、PI3K/mTOR抑制剂、PARP抑制剂诸如奥拉帕尼(Olaparib)、卢卡帕尼(Rucaparib)、尼拉帕尼(Niraparib)、他拉唑帕尼(Talazoparib)、Wee1抑制剂、CDK4/6抑制剂诸如帕博西尼(Palbociclib)、瑞博西尼(Ribociclib)、阿贝西利(Abemaciclib)、DNA-PK抑制剂、ATM抑制剂和ATR抑制剂等。本发明的任何化合物都可以与这些靶向抑制剂组合。
本发明的化合物以及与如上所述的化学治疗剂或放射疗法的组合可以长期给予以维持有益的治疗效果或者可以仅短期给予。或者，它们可以以脉冲或连续方式给药。
其他可能的额外的治疗模式包括基因治疗、肽和树突状细胞疫苗、合成的氯毒素以及放射性标记的药物和抗体。
给药剂量和方法
给予个体(诸如人)的化合物的剂量可随着具体化合物或其盐、给药方法和所治疗的具体疾病(诸如癌症)的类型和阶段而变化。在一些实施方案中，化合物或其盐的量为治疗有效量。
在一方面，化合物的有效量可以为约0.01和约100mg/kg之间的剂量。本发明化合物的有效量或剂量可通过常规方法确定，诸如建模、剂量递增或临床试验，同时考虑常规因素，例如给药或药物递送的方式或途径、药物的药代动力学、要治疗的疾病的严重程度和病程、受试者的健康状况、状况和体重。示例性剂量在每天约0.7mg至7g、或每天约7mg至350mg、或每天约350mg至1.75g、或每天约1.75至7g的范围内。
在一个方面，本文提供的任何方法可以包括向个体给予药物组合物，所述药物组合物包含有效量的本文提供的化合物或其盐和药学上可接受的赋形剂。
本发明的化合物或组合物可以根据有效的给药方案给予个体，持续所需的时间或时段，诸如至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月、或至少约12个月或更长，在一些变体中，可能持续个体生命时段。在一个变体中，化合物以每日或间歇方案给药。化合物可以在一段时间内连续地(例如，至少每天一次)给予个体。给药频率也可以少于每天一次，例如，约每周一次给药。给药频率可以为每天多于一次，例如每天两次或三次。给药频率也可以为间歇性的，包括“药物假期”(例如，每天一次给药持续7天，然后不给药持续7天，重复任何14天的时段，诸如约2个月、约4个月、约6个月或更长时间)。任何给药频率以及本文所述的任何剂量可以用于本文所述的任何化合物。
本文提供的化合物或其盐可以经由各种途径给予个体，包括例如静脉内、肌内、皮下、口服和经皮。本文提供的化合物可以低剂量频繁给药(称为“节拍疗法”)，或作为单独使用化合物或与一种或多种其他药物联用的维持疗法的一部分。节拍疗法或维持疗法可以包括分周期给予本文提供的化合物。节拍疗法或维持疗法可以包括肿瘤内给予本文提供的化合物。
在一个方面，本发明提供了一种治疗个体的癌症的方法，所述方法通过肠胃外给予个体(例如人)有效量的化合物或其盐来进行。在一些实施方案中，给药途径为静脉内、动脉内、肌内或皮下。在一些实施方案中，给药途径为口服。在其他实施方案中，给药途径为经皮给药。
本发明还提供了用于治疗、预防和/或延缓癌症的发作和/或发展以及本文所述的其他方法的如本文所述的组合物(包括药物组合物)。在某些实施方案中，组合物包含以单位剂型存在的药物制剂
还提供了用于本文所述方法中的在合适的包装中包含本文所述的本公开的化合物或其盐、组合物和单位剂量的制品。合适的包装为本领域已知的并且包括例如小瓶、容器、安瓿、瓶子、罐子、柔性包装等。制品可以进一步被灭菌和/或密封。
试剂盒
本公开进一步提供了用于实施本发明方法的试剂盒，其包含一种或多种本文所述的化合物或包含本文所述化合物的组合物。试剂盒可以使用本文公开的任何化合物。在一个变体中，试剂盒使用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。试剂盒可用于本文所述的任何一种或多种用途，因此可包含治疗癌症的说明书。
试剂盒通常包括合适的包装。试剂盒可包含一个或多个容器，所述容器包含本文所述的任何化合物。在交叉反应性和保质期允许的情况下，每个组分(如果有多个组分的话)可以包装在单独的容器中，或者某些组分可以组合在一个容器中。
试剂盒可以为单位剂量形式、散装包装(例如多剂量包装)或亚单位剂量。例如，可以提供包含足够剂量的如本文公开的化合物和/或可用于本文详述的疾病的第二药学活性化合物的试剂盒，以在延长的时段(诸如1周、2周、3周、4周、6周、8周、3个月、4个月、5个月、7个月、8个月、9个月或更长时间的任何时间)提供个体的有效治疗。试剂盒还可以包括多个单位剂量的化合物和使用说明书，且以足以在药房(例如，医院药房和调配药房)中储存和使用的量包装。
试剂盒可以任选地包括一组说明书，通常为书面说明书，尽管包含说明书的电子存储介质(例如，磁盘或光盘)也是可接受的，该说明书涉及本发明组分的使用方法。试剂盒随附的说明书通常包括关于成分及其对个体给药的信息。
通过参考以下实施例可以进一步理解本发明，这些实施例以实例的方式提供，并不意味着限制。
实施例
实施例-1：5-(6-苯基-5-((哌啶-4-基甲基)氨基)哒嗪-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(化合物No.1.1)的合成
步骤-1：4-(((3,6-二氯哒嗪-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：将3,4,6-三氯哒嗪(0.500g,2.74mmol,1.0eq.)和4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.645g,3.02mmol,1.10eq.)溶解在THF中并在100℃下加热过夜。通过LCMS证实产物形成。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯(50mLx 2)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。粗产物通过快速色谱法纯化(0-30％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)以得到4-(((3,6-二氯哒嗪-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.250g,26％产率)，为黄色固体。LCMS:361.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.30(t,J＝5.5Hz,1H),7.05(s,1H),3.92(d,J＝11.4Hz,2H),3.14(t,J＝6.6Hz,2H),2.67(br.s.,2H),1.78(br.s.,1H),1.63(d,J＝12.3Hz,2H),1.38(s,6H),1.33(br.s.,1H),1.30-1.11(m,4H),1.02(dt,J＝8.1,11.9Hz,2H)。
步骤-2：4-(((6-氯-3-苯基哒嗪-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：向得到的4-(((3,6-二氯哒嗪-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.500,1.38mmol,1.0eq.)在二噁烷溶液：水(10:4mL)的溶液中添加苯基硼酸(0.186g,1.52mmol,1.1eq.)、Na2CO3(0.294g,2.77mmol,2.0eq.)，接着添加Pd(PPh3)Cl2(0.050g,0.069mmol,0.05eq.)。将所得反应混合物在100℃下加热过夜。通过LCMS证实产物形成。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯(50mLx2)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。粗产物通过快速色谱法纯化(0-30％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)以得到所需产物(0.200g,35％产率)，为黄色固体。LCMS:403.3[M+H]+。
步骤-3：4-(6-(5-氰基吡嗪-2-基)氨基)-3-苯基哒嗪-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸-4-甲酸叔丁酯的合成：在氮气气氛下向4-((6-氯-3-苯基哒嗪-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.100g,0.248mmol,1.0eq.)的溶液中添加5-氨基吡嗪-2-甲腈(0.036g,0.298mmol,1.2eq.)、Cs2CO3(0.122g,0.373mmol,1.5eq.)、Xanthphos(0.015g,0.0248mmol,0.1eq.)，接着添加Pd2(dba)3(0.012g,0.0124mmol,0.05eq.)。将所得反应混合物在微波反应器中在180℃下加热1.5小时。通过LCMS证实产物形成。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯(50mLx2)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。粗产物通过快速色谱法纯化(0-3％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂)以得到所需产物(0.035g,29％收率)，为灰白色固体。LCMS:487.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(br.s.,1H),9.04(br.s.,1H),8.78(s,1H),7.64-7.43(m,4H),7.28(s,2H),6.32(br.s.,1H),3.94(br.s.,2H),3.01(d,J＝6.1Hz,2H),2.67(br.s.,2H),1.84(br.s.,1H),1.67(d,J＝12.3Hz,2H),1.39(s,9H),1.13-0.93(m,2H)。
步骤-4：5-((6-苯基-5-((哌啶-4-基甲基)氨基)哒嗪-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈的合成：在室温下向4-(((6-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基)-3-苯基哒嗪-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸-4-甲酸叔丁酯(0.035g,0.072mmol)的DCM(5mL)溶液中添加TFA(0.3mL)并将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS证实产物形成。减压浓缩反应混合物。用正戊烷洗涤获得的残余物并随后用***处理以获得TFA盐形式的所需产物(0.30g,3％产率)，为灰白色固体。LCMS:387.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94-8.72(m,2H),8.52(br.s.,1H),8.22(br.s.,1H),7.68-7.46(m,3H),7.31(s,1H),7.06(br.s.,1H),3.31(d,J＝12.3Hz,2H),3.22-3.03(m,2H),2.92-2.76(m,2H),1.96(br.s.,1H),1.85(d,J＝13.2Hz,2H),1.46-1.22(m,2H)。
实施例2：6-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基)-4-((吗啉-2-基甲基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(化合物No.1.2)的合成
步骤-1：2-(6-氯-3-(甲氧基羰基)哒嗪-4-基)氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成：向搅拌的4,6-二氯哒嗪-3-甲酸甲酯(1.0g,5.0mmol,1.0eq.)的THF溶液中添加2-(氨基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.07g,5.0mmol,1.0eq.)和TEA，将反应混合物在100℃下在微波辐射下加热2小时。后处理后，通过柱色谱纯化反应混合物以得到所需产物(0.6g,32％)。LCMS:386[M+1]+。
步骤-2：2-(((3-氨基甲酰基-6-氯哒嗪-4-基)氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成：在室温将2-(((6-氯-3-(甲氧基羰基)哒嗪-4-基)氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.900g,2.32mmol,1.0eq.)在甲醇氨(10mL)中的溶液搅拌15小时。通过TLC和LCMS监测反应进程。完成后，减压蒸发反应混合物并与DCM：己烷一起研磨以获得所需产物(850mg,98％)。LCMS:372[M+1]+。
步骤-3：6-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基)-4-((吗啉-2-基甲基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺的合成：向搅拌的2-(((3-氨基甲酰基-6-氯哒嗪-4-基)氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯和5-氨基吡嗪-2-甲腈(27mg,0.226mmol，1.2eq.)的二噁烷(4mL)溶液中添加碳酸铯(184mg,0.565mmol,3eq.)，吹扫10分钟，然后添加三(二苄叉基丙酮)合二钯(0)(8.62mg,0.0094mmol,0.05eq.)和Xanthphos(10.91mg,0.0188mmol,0.1eq.)并再吹扫15分钟，然后使用微波辐射在180℃下加热反应混合物45分钟。使用乙酸乙酯(50mLx3)萃取反应混合物。合并的有机层用水(20mLx 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到粗品，进一步溶解在二噁烷(5mL)中，滴加氢氯酸的二噁烷溶液(0.5mL)并使反应混合物在室温下被搅拌直到沉淀出来，过滤，用***(15mL)和正戊烷(15mL)洗涤，干燥以得到粗产物，将其通过反相柱色谱纯化以得到所需产物(5mg,7％)。LCMS:356[M+1]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(br.s.,2H),8.92-9.03(m,2H),8.82(d,J＝1.32Hz,1H),8.38(br.s.,1H),7.64(br.s.,1H),7.46(s,1H),4.09(d,J＝4.82Hz,1H),3.95(d,J＝8.77Hz,1H),3.83(br.s.,1H),3.60-3.71(m,1H),3.12-3.21(m,2H),3.05(d,J＝11.84Hz,2H),2.83-2.96(m,1H),2.70-2.80(m,2H)。
实施例3：6-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基)-4-((哌啶-4-基甲基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(化合物No.1.3)的合成
步骤-1：4-(((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-6-氯哒嗪-3-甲酸甲酯的合成：向搅拌的4,6-二氯哒嗪-3-甲酸甲酯(1.0g,5.0mmol,1.0eq.)的THF溶液中添加4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.06g,5.0mmol,1.0eq.)和TEA，在100℃、微波辐射下将反应混合物加热2小时。后处理后，反应混合物通过柱色谱纯化以得到所需产物(0.650g,35％)。LCMS:384[M+1]+。
步骤-2：4-(((3-氨基甲酰基-6-氯哒嗪-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：在室温下将2-(((6-氯-3-(甲氧基羰基)哒嗪-4-基)氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.200g,2.32mmol,1.0eq.)的甲醇氨(5mL)溶液搅拌15小时。通过TLC和LCMS监测反应进程。完成后，减压蒸发反应混合物并与DCM：己烷一起研磨以获得所需产物(180mg,94％)。LCMS:370[M+1]+。
步骤-3：6-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基)-4-((哌啶-4-基甲基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺的合成：向4-(((3-氨基甲酰基-6-氯哒嗪-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.271mmol,1eq.)和5-氨基吡嗪-2-甲腈(39.02mg,0.3252mmol)，1.2eq.)的二噁烷(6mL)溶液中添加碳酸铯(264087mg,0.813mmol,3eq.)，吹扫10分钟然后添加三(二苄叉基丙酮)合二钯(0)(12.39mg,0.027mmol,0.05eq.)和Xanthphos(10.26mg,0.0271mmol,0.1eq.)并再吹扫15分钟，然后在180℃下使用微波辐射加热反应混合物45分钟。用水(20mLx2)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到粗品，进一步溶解在二噁烷(5mL)中，滴加氢氯酸/二噁烷(0.5mL)并使反应混合物在室温下被搅拌直至沉淀出来，过滤，用***(15mL)和正戊烷(15mL)洗涤，干燥以得到粗产物，将其通过反相柱色谱纯化以得到所需产物(9mg,10％)。LCMS:354[M+1]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92-9.04(m,2H),8.83(s,1H),8.37(br.s.,1H),7.64(br.s.,1H),7.44(s,1H),2.97-3.16(m,4H),2.56-2.72(m,2H),2.33(br.s.,1H),1.73(d,J＝13.59Hz,2H),1.26(d,J＝10.52Hz,2H)。
实施例-4：N3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N5-(吗啉-2-基甲基)-6-苯基哒嗪-3,5-二胺(化合物No.1.4)的合成
步骤-1：2-(((3,6-二氯哒嗪-4-基)氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成：将3,4,6-三氯哒嗪(0.50g,2.74mmol,1.0eq.)和2-(氨基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.65g,3.02mmol,1.10eq.)溶解在THF(10mL)中并在100℃下加热过夜。通过LCMS证实产物形成。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯(50mL x2)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。粗产物通过快速色谱法纯化(0-30％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)以得到所需产物(0.25g,25％)，为黄色固体。LCMS:363[M+H]+。
步骤-2：2-(((6-氯-3-苯基哒嗪-4-基)氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯：向2-(((3,6-二氯哒嗪-4-基)氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.200,0.552mmol,1.0eq.)的二噁烷/水(5:2mL)溶液中添加苯基硼酸(0.075g,0.607mmol,1.1eq.)、Na2CO3(0.118g,1.104mmol,2.0eq.)，接着添加Pd(PPh3)Cl2(0.020g,0.027mmol,0.05eq.)。将所得反应混合物在100℃下加热过夜。通过LCMS证实产物形成。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯(50mLx2)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。粗产物通过快速色谱法纯化(10-30％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)以得到所需产物(0.12g,54％)，为黄色固体。LCMS:405[M+H]+。
步骤-3：2-((((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-3-苯基哒嗪-4-基)氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成：在氮气气氛下向2-(((6-氯-3-苯基哒嗪-4-基)氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.100g,0.247mmol,1.0eq.)的二噁烷(3mL)溶液中添加1-甲基-1H-吡唑-4-胺(0.027g,0.272mmol,1.2eq.)、Cs2CO3(0.160g,0.495mmol,2.0eq.)、Xanthphos(0.015g,0.0248mmol,0.1eq.)，接着添加Pd2(dba)3(0.023g,0.024mmol,0.10eq.)。将所得反应混合物在140℃下在微波反应器中加热1小时。通过LCMS证实产物形成。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯(50mLx2)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。粗产物通过快速色谱法(0-30％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂)纯化以获得所需产物(0.050g,40％)，为灰白色固体。LCMS:466[M+H]+
步骤-4：N3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N5-(吗啉-2-基甲基)-6-苯基哒嗪-3,5-二胺的合成：将2-(((6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-3-苯基哒嗪-4-基)氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.050g,0.107mmol)溶于4N二噁烷(5mL)并将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。通过LCMS证实产物形成。减压浓缩反应混合物。通过反相HPLC纯化获得的粗产物以获得所需产物(0.005g,12％)，为棕色半固体。LCMS:366[M+H]+；1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(br.s.,1H),7.95(s,1H),7.64-7.35(m,5H),6.03(s,1H),5.51(br.s.,1H),3.80(s,4H),3.48-3.33(m,4H),3.06(dd,J＝6.1,14.0Hz,3H),2.79(d,J＝11.4Hz,1H),2.72-2.57(m,2H),2.39(d,J＝10.1Hz,1H)。
实施例5：2-((6-(5-氰基吡嗪-2-基氨基)-3-(三氟甲基)哒嗪-4-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(化合物No.1.5)的合成
步骤-1：4-((4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-基)甲基氨基)-6-氯哒嗪-3-甲酸的合成：将2-((6-氯-3-(甲氧基羰基)哒嗪-4-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.192g,0.5mmol,1.0eq.)溶解在THF(2mL)中。向该溶液中添加2mL氢氧化锂(0.052g,1.0mmol,2.0eq.)水溶液并将反应混合物在室温下搅拌2小时。真空浓缩反应混合物并且用稀HCl酸化反应混合物以得到沉淀，将沉淀过滤并真空干燥以得到标题化合物(0.090g,48％)。LCMS:371[M+H]+。
步骤-2：2-((6-氯-3-碘哒嗪-4-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成：向10mL的微波小瓶中加载I2(0.101g,4.0eq，0.4mmol)，接着添加无水K3PO4(0.021g,0.1mmol,1.0eq.)、4-((4-(叔丁氧羰基)吗啉-2-基)甲基氨基)-6-氯哒嗪-3-甲酸(0.037g,0.1mmol,1.0eq.)和乙腈(1.5mL)。使用微波辐射在100℃下将反应混合物加热1小时；使反应混合物冷却至室温并用饱和硫代硫酸钠水溶液(2mL)稀释。用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取反应混合物。洗涤合并的有机层(盐水)，干燥(无水Na2SO4)，并减压浓缩以得到标题化合物(0.025g,55％)，其不经进一步纯化直接用于下一步。LCMS:453[M+H]+。
步骤-3：2-((6-氯-3-(三氟甲基)哒嗪-4-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成：向搅拌的2-((6-氯-3-碘哒嗪-4-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.022g,0.05mmol,1.0eq.)的DMF(1mL)溶液中添加(1,10-菲咯啉)(三氟甲基)铜(I)(0.019g,0.06mmol,1.2eq.)。用N2吹扫反应混合物并在80℃下加热18小时。完成后添加水并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取反应混合物。洗涤合并的有机层(盐水)，干燥(无水Na2SO4)并减压浓缩以得到标题化合物(0.010g,52％)。LCMS:397[M+H]+。
步骤-4：2-((6-(5-氰基吡嗪-2-基氨基)-3-(三氟甲基)哒嗪-4-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成：在氮气气氛下向2-((6-氯-3-(三氟甲基)哒嗪-4-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.270g,0.681mmol,1.0eq.)的二噁烷(5mL)溶液中添加5-氨基吡嗪-2-甲腈(0.081g,0.681mmol,1.0eq.)、Cs2CO3(0.442g,1.36mmol,2.0eq.)、X-phos(0.031g,0.034mmol,0.05eq.)，接着添加Pd2(dba)3(0.016g,0.034mmol,0.0.05eq.)。将所得反应混合物在微波反应器中在180℃下加热1小时。通过LCMS证实产物形成。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯(50mLx2)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。粗产物通过快速色谱法接着通过RP-HPLC纯化以得到标题化合物产物(0.020g,6％)。LCMS:481[M+H]+1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.20(br.s.,1H),8.89(br.s.,1H),8.83(br.s.,1H),7.68(s,1H),6.94(br.s.,1H),3.84(d,J＝11.40Hz,2H),3.69(d,J＝14.47Hz,1H),3.60(br.s.,1H),3.38(br.s.,1H),2.90(br.s.,2H)。
实施例6：4-((6-(5-氰基吡嗪-2-基氨基)-3-(三氟甲基)哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物No.1.6)的合成
步骤-1：4-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基氨基)-6-氯哒嗪-3-甲酸的合成：将4-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基氨基)-6-氯哒嗪-3-甲酸甲酯(0.90g,2.34mmol,1.0eq.)溶解在MeOH(5mL)中。向该溶液中添加氢氧化钠水溶液(0.28g,7.02mmol,3.0eq.)并将反应混合物搅拌2小时。真空浓缩反应混合物并且用稀柠檬酸酸化反应混合物以得到沉淀物，将该沉淀物过滤并真空干燥以得到标题化合物(0.6g,69％)。LCMS:371.3[M+H]+。
步骤-2：4-((6-氯-3-碘哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：向30mL的微波小瓶中加载I2(1.648g,4.0eq，6.48mmol)，接着添加无水K3PO4(0.343g,1.62mmol,1.0eq.)、4-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基氨基)-6-氯哒嗪-3-甲酸(0.6g,1.621mmol,1.0eq.)和乙腈(10mL)。使用微波辐射将反应在100℃下加热1小时；使反应混合物冷却至室温并用饱和硫代硫酸钠水溶液(5mL)稀释。用乙酸乙酯(3x10 mL)萃取反应混合物。洗涤合并的有机层(盐水)，干燥(无水Na2SO4)并减压浓缩以得到标题化合物(0.5g,68％)，其不经进一步纯化直接用于下一步。LCMS:453.2[M+H]+。
步骤-3：4-((6-氯-3-(三氟甲基)哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：向搅拌的4-((6-氯-3-碘哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.5g,1.10mmol,1.0eq.)的DMF(3mL)溶液中添加(1,10-菲咯啉)(三氟甲基)铜(I)(0.44g,1.32mmol,1.2eq.)。用N2吹扫反应混合物并在80℃下加热18小时。完成后添加水并将用乙酸乙酯(3×10mL)萃取反应混合物。洗涤合并的有机层(盐水)，干燥(无水Na2SO4)并减压浓缩以得到标题化合物(0.3g,69％)。LCMS:395.3[M+H]+。
步骤-4：4-((6-(5-氰基吡嗪-2-基氨基)-3-(三氟甲基)哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：在氮气气氛下向4-((6-氯-3-(三氟甲基)哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.3g,0.76mmol,1.0eq.)的二噁烷(5mL)溶液中添加5-氨基吡嗪-2-甲腈(0.091g,0.76mmol,1.0eq.)、Cs2CO3(0.494g,1.52mmol,2.0eq.)、X-phos(0.018g,0.038mmol,0.05eq.)，接着添加Pd2(dba)3(0.034g,0.038mmol,0.0.05eq.)。将所得反应混合物在微波反应器中在180℃下加热1小时。通过LCMS证实产物形成。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯(50mLx2)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。粗产物通过快速色谱法接着通过RP-HPLC纯化以得到标题化合物产物(0.020g,6％)。LCMS:481[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δd 8.56(br.s.,2H),7.38(br.s.,1H),6.71(s,2H),3.91(br.s.,2H),3.08(d,J＝6.14Hz,2H),1.82(br.s.,1H),1.54-1.70(m,3H),0.92-1.12(m,2H)。
实施例-7：2-((6-(5-氰基吡嗪-2-基氨基)-3-(三氟甲基)哒嗪-4-基氨基)甲基)吗啉-4-鎓2,2,2-三氟乙酸盐(化合物No.1.7)的合成
在室温下向2-((6-氯-3-(三氟甲基)哒嗪-4-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.010g,0.02mmol)的DCM(3mL)溶液中添加TFA(0.1mL)并在室温下将所得反应混合物搅拌1小时。通过LCMS和TLC证实产物形成。将***添加到反应混合物中以获得沉淀物。倾析溶剂并将固体真空干燥以获得标题化合物(0.003g,39％)。LCMS:381.4[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),8.96(br.s.,1H),8.87(d,J＝6.58Hz,2H),7.66-7.75(m,1H),6.96(d,J＝5.70Hz,1H),4.01(d,J＝10.09Hz,1H),3.92(d,J＝8.77Hz,1H),3.64-3.74(m,1H),3.39(d,J＝5.70Hz,2H),3.27(d,J＝12.72Hz,1H),3.19(d,J＝12.28Hz,1H),3.02(d,J＝10.96Hz,1H),2.85(d,J＝10.96Hz,1H)。
实施例8：4-((6-(5-氰基吡嗪-2-基氨基)-3-(三氟甲基)哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶鎓2,2,2-三氟乙酸盐(化合物No.1.8)的合成
在室温下向4-((6-氯-3-(三氟甲基)哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.015g,0.03mmol)的DCM(3mL)溶液中添加TFA(0.1mL)并且将所得反应混合物在室温下搅拌1小时。通过LCMS和TLC证实产物形成。将***添加到反应混合物中以获得沉淀物。倾析溶剂并将固体真空干燥以获得标题化合物(0.007g,61％)。LCMS:379.4[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.27(br.s.,1H),8.82-8.94(m,2H),8.75(br.s.,1H),8.59(br.s.,1H),7.68(s,1H),7.11(br.s.,1H),3.28(d,J＝12.28Hz,2H),3.16(br.s.,2H),2.82(d,J＝8.33Hz,2H),1.95(br.s.,1H),1.82(d,J＝12.72Hz,2H),1.32-1.53(m,3H),1.23(br.s.,1H),1.06(d,J＝14.03Hz,1H)。
实施例-9：5-(5-(吗啉-2-基甲氧基)哒嗪-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(化合物No.1.9)的合成
步骤-1：2-((6-氯哒嗪-4-基氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成：将2-(羟甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.733g,0.0033mol，1.0eq.)溶解在DMSO(10mL)中。向该溶液中添加叔丁醇钾(0.380g,0.0033mmol,1.0eq.)溶液并将反应混合物在室温下搅拌20分钟。将反应混合物冷却至0℃并向其中添加3,5-二氯哒嗪(0.5g,0.0033mol，1.0eq.)并将反应混合物在室温下搅拌16小时。用水稀释反应物并用乙酸乙酯萃取。洗涤合并的有机层(盐水)，干燥(无水Na2SO4)，真空浓缩以得到标题化合物(0.800g,74％)。LCMS:330[M+H]+。
步骤-2：2-((6-(5-氰基吡嗪-2-基氨基)哒嗪-4-基氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成：在氮气气氛下向2-((6-氯哒嗪-4-基氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.2g,0.6mmol,1.0eq.)的二噁烷(5mL)溶液中添加5-氨基吡嗪-2-甲腈(0.072g,0.6mmol,1.0eq.)、Cs2CO3(0.395g,1.2mmol,2.0eq.)、Xantphos(0.017g,0.038mmol,0.05eq.)，接着添加Pd2(dba)3(0.027g,0.038mmol,0.05eq.)。将所得反应混合物在微波反应器中在180℃下加热2小时。通过LCMS证实产物形成。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯(50mLx2)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。粗产物通过快速色谱法纯化以得到标题化合物(0.030g,12％)。LCMS:414[M+H]+
步骤-3：5-(5-(吗啉-2-基甲氧基)哒嗪-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈的合成：在室温下向2-((6-(5-氰基吡嗪-2-基氨基)哒嗪-4-基氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.030g,0.07mmol)的DCM(5mL)溶液中添加TFA(0.01mL)并在室温下搅拌所得反应混合物15分钟。通过LCMS和TLC证实产物形成。将***添加到反应混合物中以获得沉淀物。倾析溶剂并将固体真空干燥以获得标题化合物(0.01g,45％)。LCMS:314[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.24(br.s.,1H),9.11(br.s.,2H),8.95(br.s.,1H),8.81(br.s.,2H),7.73(br.s.,1H),4.28(br.s.,2H),4.10(br.s.,1H),4.03(d,J＝10.96Hz,1H),3.77(br.s.,1H),3.36(d,J＝10.52Hz,1H),3.24(d,J＝9.65Hz,1H),3.03(br.s.,2H)。
实施例-10：5-(5-((1-甲基哌啶-4-基)甲基氨基)哒嗪-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(化合物No.1.10)的合成
步骤-1：6-氯-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)哒嗪-4-胺的合成：向3,5-二氯哒嗪(0.500g,0.0033mol，1.0eq.)和(1-甲基哌啶-4-基)甲胺(0.432g,0.0033mol，1.0eq.)的ACN(10mL)溶液中添加DIPEA(1.2mL，0.0066mol，2.0eq.)。将反应混合物在80℃下加热3小时。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩以得到粗产物，该粗产物通过正相硅胶柱色谱纯化以得到标题化合物(0.500g,63％)。LCMS:241[M+H]+。
步骤-2：5-(5-((1-甲基哌啶-4-基)甲基氨基)哒嗪-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈的合成：在氮气气氛下向6-氯-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)哒嗪-4-胺(0.1g,0.41mmol,1.0eq.)的DMF(4mL)溶液中添加5-氨基吡嗪-2-甲腈(0.055g,0.45mmol,1.1eq.)、Cs2CO3(0.4g,1.23mmol,3.0eq.)、Xantphos(0.023g,0.04mmol,0.1eq.)，接着添加Pd2(dba)3(0.018g,0.02mmol,005eq.)。将所得反应混合物在微波反应器中在180℃下加热1小时。通过LCMS证实产物形成。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯(50mLx2)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。粗产物通过RP-HPLC纯化以得到标题化合物(0.005g,4％)。LCMS:325[M+H]+1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(br.s.,1H),8.73(br.s.,1H),8.34(br.s.,1H),7.26(br.s.,1H),7.06(br.s.,1H),2.98(br.s.,2H),2.86(br.s.,2H),2.21(br.s.,2H),1.90(br.s.,3H),1.71(d,J＝10.52Hz,2H),1.23(br.s.,2H)。
实施例-11：6-(5-氰基吡嗪-2-基氨基)-N-甲基-4-(吗啉-2-基甲基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(化合物No.1.11)的合成
步骤-1：2-((6-氯-3-(甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成：向2-((6-氯-3-(甲氧基羰基)哒嗪-4-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.200g,0.51mmol,1.0eq.)的甲醇溶液中添加K2CO3(0.140g,1.05mmol,2.0eq.)和甲胺盐酸盐(0.068g,1.02mmol,2.0eq.)。将反应混合物在室温下搅拌24小时并倒在冰上以得到沉淀物，将该沉淀物真空过滤以得到标题化合物(0.175g,63％)。LCMS:386[M+H]+。
步骤-2：2-((6-(5-氰基吡嗪-2-基氨基)-3-(甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成：在氮气气氛下向2-((6-氯-3-(甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.17g,0.44mmol,1.0eq.)的二噁烷(4mL)溶液中添加5-氨基吡嗪-2-甲腈(0.058g,0.48mmol,1.1eq.)、Cs2CO3(0.43g,1.32mmol,3.0eq.)、Xantphos(0.025g,0.044mmol,0.1eq.)，接着添加Pd2(dba)3(0.020g,0.022mmol,0.05eq.)。将所得反应混合物在微波反应器中在180℃下加热1小时。通过LCMS证实产物形成。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯(50mLx3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。粗品经正相硅胶柱色谱纯化以得到标题化合物(0.080g,39％)。LCMS:470[M+H]+。
步骤-3：6-(5-氰基吡嗪-2-基氨基)-N-甲基-4-(吗啉-2-基甲基氨基)哒嗪-3-甲酰胺的合成：在室温下向2-((6-(5-氰基吡嗪-2-基氨基)-3-(甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的DCM(5mL)溶液中添加TFA(0.26mL)，将所得反应混合物在室温下搅拌15分钟。通过LCMS和TLC证实产物形成。将***添加到反应混合物中以获得沉淀物。倾析溶剂并将固体在真空下干燥以获得标题化合物(0.05g,79％)。LCMS:370[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(br.s.,1H),8.97-9.08(m,2H),8.86-8.95(m,2H),8.81(s,1H),7.50(s,1H),4.05(d,J＝9.65Hz,1H),3.91(br.s.,1H),3.68-3.76(m,2H),3.43(d,J＝13.59Hz,2H),3.33(d,J＝11.84Hz,2H),3.22(d,J＝11.84Hz,1H),3.03(br.s.,1H),2.89(d,J＝11.40Hz,1H),2.80(d,J＝4.82Hz,2H)。
实施例-12：6-(5-氰基吡嗪-2-基氨基)-N-环丙基-4-(吗啉-2-基甲基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(化合物No.1.12)的合成
步骤-1：2-((6-氯-3-(环丙基氨基甲酰基)哒嗪-4-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成：向2-((6-氯-3-(甲氧基羰基)哒嗪-4-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.205g,0.53mol，1.0eq.)的甲醇溶液中添加K2CO3(0.146g,1.06mmol,2.0eq.)和环丙胺(0.060g,1.06mmol,2.0eq.)。将反应混合物在室温下搅拌24小时，然后将其倒在冰上以得到沉淀物，将沉淀物真空过滤以得到标题化合物(0.052g,24％)。LCMS：412[M+H]+。
步骤-2：2-((6-(5-氰基吡嗪-2-基氨基)-3-(环丙基氨基甲酰基)哒嗪-4-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成：在氮气气氛下向2-((6-氯-3-(环丙基氨基甲酰基)哒嗪-4-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.05g,0.12mmol,1.0eq.)的二噁烷(3mL)溶液中添加5-氨基吡嗪-2-甲腈(0.016g,0.13mmol,1.1eq.)、Cs2CO3(0.117g,0.36mmol,3.0eq.)、Xantphos(0.005g,0.008mmol,0.05eq.)，接着添加Pd2(dba)3(0.003g,0.003mmol,0.002eq.)。将所得反应混合物在微波反应器中在180℃下加热1小时。通过LCMS证实产物形成。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯(50mLx3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。粗品经正相色谱法纯化以得到标题化合物(0.032g,53％)。LCMS:496[M+H]+。
步骤-3：6-(5-氰基吡嗪-2-基氨基)-N-环丙基-4-(吗啉-2-基甲基氨基)哒嗪-3-甲酰胺的合成：向2-((6-(5-氰基吡嗪-2-基氨基)-3-(环丙基氨基甲酰基)哒嗪-4-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.030g,0.006mmol)的DCM(5mL)溶液中添加TFA(0.5mL)并且将所得反应混合物在室温下搅拌2小时。通过LCMS监测反应进程。添加***(10mL)并过滤所得沉淀物并用***洗涤以得到标题化合物，为TFA盐(0.023g,98％产率)。LCMS:396[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),8.97-9.03(m,2H),8.95(s,1H),8.89(br.s.,1H),8.82(s,1H),7.47(s,1H),3.72(br.s.,2H),3.33(d,J＝12.28Hz,3H),3.22(d,J＝11.84Hz,2H),2.88(br.s.,2H),0.66-0.72(m,4H)。
实施例-13：5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(吗啉-2-基甲氧基)哒嗪-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(化合物No.1.13)的合成
步骤-1：2-((3,6-二氯哒嗪-4-基氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成：将2-(羟甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.0g，0.005mol，1.0eq.)溶解在DMSO(10mL)中。向该溶液中添加叔丁醇钾(0.613g,0.005mmol,1.0eq.)溶液并将反应混合物在室温下搅拌20分钟。将反应混合物冷却至0℃并向其中添加3,4,6-三氯哒嗪(1.0g,0.005mol，1.0eq.)并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。洗涤合并的有机层(盐水)，干燥(无水Na2SO4)，并真空浓缩以得到标题化合物(1.0g,55％)。LCMS:364[M+H]+。
步骤-2：2-((6-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)哒嗪-4-基氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成：向搅拌的2-((3,6-二氯哒嗪-4-基氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的DMF:水(10mL；5mL)溶液中添加1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.14g,0.66mmol,0.8eq.)。用氮气吹扫反应混合物5分钟，接着加载K3PO4(0.521g,2.46mmol,3.0eq.)和Pd(dppf)Cl2DCM络合物(27mg,5mol％)。再次用氮气吹扫反应混合物。使用微波辐射将反应混合物在80℃下加热1小时。完成后，用水稀释反应并用乙酸乙酯萃取。洗涤合并的有机层(盐水)，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。粗产物通过快速色谱法纯化以得到标题化合物(0.1g,30％)。LCMS:410[M+1]+。
步骤-3：2-((6-(5-氰基吡嗪-2-基氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)哒嗪-4-基氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成：在氮气气氛下向2-((6-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)哒嗪-4-基氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.2g,0.48mmol,1.0eq.)的二噁烷(5mL)溶液中添加5-氨基吡嗪-2-甲腈(0.058g,0.48mmol,1.0eq.)、Cs2CO3(0.476g,1.46mmol,3.0eq.)、Xantphos(0.015g,0.002mmol,0.05eq.)，接着添加Pd2(dba)3(0.022g,0.002mmol,0.05eq.)。将所得反应混合物在微波反应器中在180℃下加热1小时。通过LCMS证实产物形成。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯(75mLx3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。粗品经正相硅胶柱色谱纯化以得到标题化合物(0.1g,42％)。LCMS:494[M+H]+。
步骤-4：5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(吗啉-2-基甲氧基)哒嗪-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈的合成：向2-((6-(5-氰基吡嗪-2-基氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)哒嗪-4-基氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.1g,0.2mmol,1.0eq.)的DCM(5mL)溶液中添加TFA(0.5mL)并且将所得反应混合物在室温下搅拌2小时。通过LCMS监测反应进程。添加***(10mL)并过滤所得沉淀物并用***洗涤以得到标题化合物，为TFA盐(4mg,5％)。LCMS:394[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(s,1H),8.82(s,1H),7.82(d,J＝4.82Hz,2H),6.82(s,1H),4.14(d,J＝8.33Hz,2H),3.94(s,2H),3.78(d,J＝9.21Hz,2H),3.50(d,J＝10.96Hz,2H),2.93(d,J＝11.84Hz,1H),2.68(br.s.,2H),1.87(br.s.,3H)。
实施例-14：5-(6-甲基-5-(吗啉-2-基甲基氨基)哒嗪-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(化合物No.1.14)的合成
步骤-1：2-((3,6-二氯哒嗪-4-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成：向3,4,6-三氯哒嗪(0.500g,2.7mmol,1.0eq.)和2-(氨基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.590g,2.7mmol,1.0eq.)的ACN(5mL)溶液中添加DIPEA(0.95mL,5.4mmol,2.0eq.)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并在真空下浓缩以得到粗产物，该粗产物通过正相硅胶柱色谱纯化以得到标题化合物(0.500g,51％)。LCMS:363[M+H]+。
步骤-2：2-((6-氯-3-甲基哒嗪-4-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成：向搅拌的2-((3,6-二氯哒嗪-4-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯0.4g,1.1mmol,1.0eq.)的甲苯/水(5mL：0.5mL)溶液中添加甲基硼酸(0.19g,3.3mmol,3.0eq.)。用氮气吹扫反应混合物5分钟，随后加载Cs2CO3(0.72g,2.2mmol,2.0eq.)和Pd(dppf)Cl2(45mg,5mol％)。再次用氮气吹扫反应混合物。将反应混合物在100℃下加热过夜。完成后，用水稀释反应并用乙酸乙酯萃取。洗涤合并的有机层(盐水)，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。粗产物通过快速色谱法纯化以得到标题化合物(0.2g,53％)。LCMS:343[M+H]+。
步骤-3：2-((6-(5-氰基吡嗪-2-基氨基)-3-甲基哒嗪-4-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成：在氮气气氛中向2-((6-氯-3-甲基哒嗪-4-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.22g,0.6mmol,1.0eq.)的DMF(5mL)溶液中添加5-氨基吡嗪-2-甲腈(0.09g,0.77mmol,1.2eq.)、Cs2CO3(0.627g,1.9mmol,3.0eq.)、Xantphos(0.038g,10mol％)，接着添加Pd2(dba)3(0.030g,5mol％)。将所得反应混合物在微波反应器中在180℃下加热90分钟。通过LCMS证实产物形成。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯(75mLx3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。粗品经正相硅胶柱色谱纯化以得到标题化合物(0.03g,22％)。LCMS:427[M+H]+。
步骤-4：5-(6-甲基-5-(吗啉-2-基甲基氨基)哒嗪-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈的合成：向2-((6-(5-氰基吡嗪-2-基氨基)-3-甲基哒嗪-4-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.03g,0.07mmol,1.0eq.)的DCM(5mL)溶液中添加TFA(0.5mL)并将所得反应混合物在室温下搅拌30分钟。通过LCMS监测反应进程。添加***(10mL)，过滤所得沉淀物并用***洗涤以得到标题化合物，为TFA盐(10mg,43％)。LCMS:327[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(br.s.,1H),8.94(br.s.,1H),8.84(s,1H),8.70(br.s.,1H),7.11(s,1H),3.90-4.04(m,2H),3.62-3.74(m,3H),3.41(br.s.,2H),3.34(d,J＝12.28Hz,2H),3.21(d,J＝12.28Hz,1H),3.02(br.s.,1H),2.90(d,J＝11.40Hz,1H),2.43(s,3H)。
实施例15：5-(6-甲基-5-(哌啶-4-基甲基氨基)哒嗪-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(化合物No.1.15)的合成
步骤-1：4-((3,6-二氯哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：向3,4,6-三氯哒嗪(1.0g,5.4mmol,1.0eq.)和4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.16g,5.4mmol,1.0eq.)的ACN(10mL)溶液中添加DIPEA(1.9mL,10.0mmol,2.0eq.)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并真空浓缩以得到粗产物，该粗产物通过正相硅胶柱色谱纯化以得到标题化合物(1.5g,79％)。LCMS:361[M+H]+。
步骤-2：4-((6-氯-3-甲基哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：向搅拌的4-((3,6-二氯哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.33g,0.9mmol,1.0eq.)的甲苯/水(4mL：0.5mL)溶液中添加甲基硼酸(0.11g,1.8mmol,2.0eq.)和Cs2CO3(0.59g,1.8mmol,2.0eq.)。用氮气吹扫反应混合物15分钟并添加Pd(dppf)Cl2(36mg,5mol％)。再次用氮气吹扫反应混合物。使用微波辐射将反应混合物在100℃下加热1小时。完成后，用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。洗涤合并的有机层(盐水)，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。粗产物通过快速色谱法纯化以得到标题化合物(0.15g,49％)。LCMS:341[M+H]+。
步骤-3：4-((6-(5-氰基吡嗪-2-基氨基)-3-甲基哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：在氮气气氛下向4-((6-氯-3-甲基哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.15g,0.44mmol,1.0eq.)的DMF(5mL)溶液中添加5-氨基吡嗪-2-甲腈(0.058g,0.48mmol,1.1eq.)、Cs2CO3(0.430g,1.3mmol,3.0eq.)、Xantphos(0.025g,10mol％)，接着添加Pd2(dba)3(0.020g,5mol％)。将所得反应混合物在微波反应器中在180℃下加热90分钟。通过LCMS证实产物形成。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯(75mLx3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。粗品经正相硅胶柱色谱纯化以得到标题化合物(0.100g,53％)。LCMS:425[M+H]+。
步骤-4：5-(6-甲基-5-(哌啶-4-基甲基氨基)哒嗪-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈的合成：向4-((6-(5-氰基吡嗪-2-基氨基)-3-甲基哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.1g,0.23mmol,1.0eq.)的DCM(5mL)溶液中添加TFA(0.5mL)并将所得反应混合物在室温下搅拌30分钟。通过LCMS监测反应进程。添加***(10mL)，过滤所得沉淀物并用***洗涤以得到标题化合物，为TFA盐(20mg,56％)。LCMS:325[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(br.s.,2H),8.49(br.s.,1H),8.21(br.s.,1H),7.07(br.s.,1H),3.15(br.s.,2H),2.84(d,J＝9.65Hz,3H),2.40(br.s.,3H),1.88(d,J＝12.28Hz,3H),1.34(br.s.,3H)。
实施例16：5-(6-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(哌啶-4-基甲基氨基)哒嗪-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(化合物No.1.16)的合成
步骤-1：4-((6-氯-3-(4-氟-3-甲基苯基)哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：在氮气吹扫下向4-((3,6-二氯哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.3g,0.830mmol,1.0eq.)的二噁烷：水(5:05,5.50mL)溶液中添加碳酸钠(0.218g,2.075mmol,2.5eq.)、4-氟-3-甲基苯基硼酸(0.152g,0.99mmol,1.2eq.)和Pd(dppf)Cl2.DCM络合物(0.027g,0.033g,0.04eq.)。然后将反应混合物再吹扫5分钟并在100℃下搅拌16小时。用水(50ml)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(50mLx2)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩以获得粗产物。粗品经快速色谱纯化以得到标题化合物(240mg,66％)，LCMS:434.19[M+H]+。
步骤-2：4-((6-(5-氰基吡嗪-2-基氨基)-3-(4-氟-3-甲基苯基)哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：在氮气气氛下向4-((6-氯-3-(4-氟-3-甲基苯基)哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.236g,0.54mmol,1.0eq.)的二噁烷(4mL)溶液中添加5-氨基吡嗪-2-甲腈(0.085g,0.70mmol,1.3eq.)、Cs2CO3(0.438g,1.35mmol,2.5eq.)、X-phos(0.062g,0.108mmol,0.2eq.)，接着添加Pd2(dba)3(0.049g,0.54mmol,0.1eq.)。将所得反应混合物在微波反应器中在180℃下加热90分钟。TLC显示随着起始材料形成新斑点。通过LCMS证实产物形成。用水(20ml)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(70mLx2)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩以获得粗产物。粗产物通过快速色谱法接着通过RP-HPLC纯化以得到标题化合物(45mg,16％)。LCMS:518.2[M+H]+。
步骤-3：5-(6-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(哌啶-4-基甲基氨基)哒嗪-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈的合成：在0℃下向4-((6-(5-氰基吡嗪-2-基氨基)-3-(4-氟-3-甲基苯基)哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.045g,0.086mmol)的DCM(3.0ml)溶液中滴加三氟乙酸(0.4mL)。然后将所得反应混合物搅拌40分钟。LCMS显示形成了所需产物。在搅拌下向该反应混合物中添加正戊烷(10mL)以得到悬浮液，过滤该悬浮液以得到标题化合物(21mg,59％)。LCMS:418.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(br.s.,2H),8.52(br.s.,2H),8.25(br.s.,2H),7.50(d,J＝6.58Hz,1H),7.43(br.s.,1H),7.27-7.35(m,2H),3.30(d,J＝11.84Hz,2H),3.09(br.s.,2H),2.84(d,J＝10.96Hz,3H),2.32(br.s.,3H),1.94(br.s.,1H),1.84(d,J＝13.59Hz,2H),1.34(d,J＝12.28Hz,2H)。
实施例-17：5-(6-环丙基-5-(吗啉-2-基甲基氨基)哒嗪-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(化合物No.1.17)的合成
步骤-1：2-((6-氯-3-环丙基哒嗪-4-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成：向搅拌的2-((3,6-二氯哒嗪-4-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.4g,1.1mmol,1.0eq.)的甲苯：水(5mL；0.5mL)中添加环丙基硼酸(0.28g,3.3mmol,3.0eq.))和Cs2CO3(0.72g,2.2mmol,2.0eq.)。用氮气吹扫反应混合物5分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2(44mg,5mol％)。再次用氮气吹扫反应混合物。使反应混合物在100℃下加热过夜。完成后，用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。洗涤合并的有机层(盐水)，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。粗产物经快速柱色谱纯化以得到标题化合物(0.23g,57％)。LCMS:369[M+H]+。
步骤-2：2-((6-(5-氰基吡嗪-2-基氨基)-3-环丙基哒嗪-4-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成：在氮气气氛下向2-((6-氯-3-环丙基哒嗪-4-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的二噁烷(4mL)溶液中添加5-氨基吡嗪-2-甲腈(0.082g,0.68mmol,1.1eq.)、Cs2CO3(0.609g,1.9mmol,3.0eq.)、Xantphos(0.036g,10mol％)，接着添加Pd2(dba)3(0.028g,5mol％)。将所得反应混合物在微波反应器中在180℃下加热90分钟。通过LCMS证实产物形成。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯(75mLx3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。粗品经正相硅胶柱色谱纯化以得到标题化合物(0.1g,36％)。LCMS:453[M+H]+。
步骤-3：5-(6-环丙基-5-(吗啉-2-基甲基氨基)哒嗪-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈的合成：向2-((6-(5-氰基吡嗪-2-基氨基)-3-环丙基哒嗪-4-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.1g,0.2mmol,1.0eq.)的DCM(5mL)溶液中添加TFA(0.5mL)并将所得反应混合物在室温下搅拌30分钟。通过LCMS监测反应进程。添加***(10mL)，过滤所得沉淀物并用***洗涤以得到标题化合物，为TFA盐(7mg,10％)。LCMS:353[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(br.s.,1H),8.71(br.s.,1H),6.97(br.s.,1H),6.79(br.s.,1H),3.75(d,J＝10.52Hz,2H),3.60(br.s.,1H),3.16(br.s.,2H),2.86(d,J＝12.28Hz,1H),2.65(br.s.,1H),2.08(d,J＝5.70Hz,1H),1.79(br.s.,4H),1.23(br.s.,1H),0.93(d,J＝6.58Hz,2H)。
实施例18：5-(6-环丙基-5-(哌啶-4-基甲基氨基)哒嗪-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(化合物No.1.18)的合成
步骤-1：4-((6-氯-3-环丙基哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：向搅拌的4-((3,6-二氯哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.5g,1.3mmol,1.0eq.)的甲苯：水(5mL；0.5mL)溶液中添加环丙基硼酸(0.35g,3.9mmol,3.0eq.)和Cs2CO3(0.9g,2.7mmol,2.0eq.)。用氮气吹扫反应混合物5分钟，接着添加Pd(dppf)Cl2(56mg,5mol％)。再次用氮气吹扫反应混合物。使反应混合物在100℃下加热过夜。完成后，用水稀释反应并用乙酸乙酯萃取。洗涤合并的有机层(盐水)，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。粗品经正相柱色谱纯化以得到标题化合物(0.200g,42％)。LCMS:367[M+H]+。
步骤-2：4-((6-(5-氰基吡嗪-2-基氨基)-3-环丙基哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：在氮气气氛下向4-((6-氯-3-环丙基哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸丁酯(0.2g,0.54mmol,1.0eq.)的DMF(4mL)溶液中添加5-氨基吡嗪-2-甲腈(0.078g,0.6mmol,1.2eq.)、Cs2CO3(0.53g,1.6mmol,3.0eq.)、Xantphos(0.031g,10mol％)，接着添加Pd2(dba)3(0.024g,5mol％)。将所得反应混合物在微波反应器中在180℃下加热1小时。通过LCMS证实产物形成。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯(75mLx3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。粗品经正相色谱法纯化以得到标题化合物(0.03g,12％)。LCMS:451[M+H]+。
步骤-3：5-(6-环丙基-5-(哌啶-4-基甲基氨基)哒嗪-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈的合成：向4-((6-(5-氰基吡嗪-2-基氨基)-3-环丙基哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.03g,0.06mmol,1.0eq.)的DCM(5mL)溶液中添加TFA(0.5mL)并将所得反应混合物在室温下搅拌30分钟。通过LCMS监测反应进程。添加***(10mL)，过滤所得沉淀物，用***洗涤以得到标题化合物，为TFA盐(10mg,47％)。LCMS:351[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.63(s,1H),8.93(br.s.,1H),8.75(br.s.,1H),8.55(br.s.,1H),7.06(br.s.,1H),6.94(br.s.,1H),3.10(br.s.,2H),2.77-2.92(m,2H),2.06(br.s.,2H),1.87(d,J＝13.59Hz,3H),1.40(d,J＝11.84Hz,2H),0.94(s,4H)。
实施例-19：6-(5-氰基吡嗪-2-基氨基)-N-甲基-4-((1-甲基哌啶-4-基)甲基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(化合物No.1.19)的合成
步骤-1：6-氯-N-甲基-4-((1-甲基哌啶-4-基)甲基氨基)哒嗪-3-甲酰胺的合成：向4,6-二氯哒嗪-3-甲酸甲酯(0.500g,0.0024mol，1.0eq.)和(1-甲基哌啶-4-基)甲胺(0.310g,0.0024mol，1.0eq.)的ACN(10mL)溶液中添加DIPEA(0.83mL，0.0048mmol,2.0eq.)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物以得到粗品，该粗品通过正相硅胶柱色谱纯化以得到标题化合物(0.800g,63％)。LCMS:299[M+H]+。
步骤-2：6-氯-N-甲基-4-((1-甲基哌啶-4-基)甲基氨基)哒嗪-3-甲酰胺的合成：向6-氯-N-甲基-4-((1-甲基哌啶-4-基)甲基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(0.400g,0.0013mol，1.0eq.)的甲醇(20mL)溶液中添加K2CO3(0.55g,0.004mol，3.0eq.)和甲胺盐酸盐(0.181g,0.0026mol，2.0eq.)。将反应混合物在室温下搅拌24小时并在真空下浓缩以获得固体，将该固体与水(10mL)一起添加并使用DCM(20x 3mL)萃取。浓缩合并的有机层以得到标题化合物(0.2g,63％)。LCMS:298[M+H]+。
步骤-3：6-(5-氰基吡嗪-2-基氨基)-N-甲基-4-((1-甲基哌啶-4-基)甲基氨基)哒嗪-3-甲酰胺的合成：在氮气气氛下向6-氯-N-甲基-4-((1-甲基哌啶-4-基)甲基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(0.1g,0.3mmol,1.0eq.)的DMF(4mL)溶液中添加5-氨基吡嗪-2-腈(0.048g,0.4mmol,1.2eq.)、Cs2CO3(0.32g,1.0mmol,3.0eq.)、Xantphos(0.019g,0.03mmol,0.1eq.)，接着添加Pd2(dba)3(0.015g,0.016mmol,0.05eq.)。将所得反应混合物在微波反应器中在180℃下加热1小时。通过LCMS证实产物形成。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯(50mLx2)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。粗品经反相高效液相色谱纯化以获得标题化合物(0.096g,84％)。LCMS:382[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝4.39Hz,2H),8.61(br.s.,1H),8.32(br.s.,1H),8.18(br.s.,1H),7.03(s,1H),3.01(t,J＝6.14Hz,2H),2.70-2.82(m,5H),2.13(s,3H),1.75-1.88(m,2H),1.65(d,J＝12.28Hz,2H),1.53(br.s.,1H),1.17-1.33(m,2H)。
实施例-20：6-(5-氰基吡嗪-2-基氨基)-4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(化合物No.1.20)的合成
步骤-1：6-氯-4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)哒嗪-3-甲酸甲酯的合成：向4,6-二氯哒嗪-3-甲酸甲酯(0.5g,0.0024mol，1.0eq.)和(1-甲基哌啶-4-基)甲胺(0.275g,0.0024mol，1.0eq.)的ACN(10mL)溶液中添加DIPEA(0.8mL，0.0048mmol,2.0eq.)。搅拌反应混合物反应16小时。原料加完后，反应混合物真空浓缩以得到粗品，该粗品通过正相硅胶柱色谱纯化以得到标题化合物(0.500g,73％)。LCMS:285[M+H]+。
步骤-2：6-氯-4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺的合成：在室温下向6-氯-4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)哒嗪-3-甲酸甲酯(0.5g,0.0016mol，1.0eq.)的溶液中添加甲醇氨(5mL)。将反应混合物搅拌16小时。原料加完后，将得到的固体过滤并干燥以得到标题化合物(0.3g,69％)。LCMS:270[M+H]+。
步骤-3：6-(5-氰基吡嗪-2-基氨基)-4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺的合成：在氮气气氛下向6-氯-4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(0.3g,1.11mmol,1.0eq.)的二噁烷(5mL)溶液中添加5-氨基吡嗪-2-甲腈(0.147g,1.22mmol,1.1eq.)、Cs2CO3(1.09g,3.33mmol,3.0eq.)、Xantphos(0.060g,10mol％)，接着添加Pd2(dba)3(0.050g,5mol％)。将所得反应混合物在微波反应器中在180℃下加热90分钟。通过LCMS证实产物形成。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯(75mLx3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。粗品经正相硅胶柱色谱纯化以得到标题化合物(0.003g,1％)。LCMS:354[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.13(br.s.,1H),10.19(br.s.,1H),8.95(s,1H),8.79-8.91(m,1H),8.38-8.50(m,1H),7.73(br.s.,1H),7.52(s,1H),3.58(m,1H),3.51(d,J＝12.28Hz,2H),2.73-2.85(m,2H),2.23(d,J＝12.72Hz,2H),2.06(d,J＝10.52Hz,1H)。
实施例21：5-(6-(4-氟苯基)-5-(哌啶-4-基甲基氨基)哒嗪-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(化合物No.1.21)的合成
步骤-1：4-((6-氯-3-(4-氟苯基)哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：在氮气吹扫下向4-((3,6-二氯哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.3g,0.830mmol,1.0eq.)的二噁烷:水(4:1,5.0ml)溶液中添加碳酸钠(0.219g,2.075mmol,2.5eq.)、4-氟苯基硼酸(0.127g,0.913mmol,1.1eq.)和Pd(dppf)Cl2DCM络合物(0.033g,0.0415,0.05eq.)。然后将反应混合物再吹扫5分钟并在80℃下搅拌16小时。用水(10mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(20mLx2)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩以获得粗产物。粗产物通过快速色谱法纯化以得到245mg标题化合物。LCMS:421.1[M+H]+。
步骤-2：4-((6-(5-氰基吡嗪-2-基氨基)-3-(4-氟苯基)哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：在氮气气氛下向4-((6-氯-3-(4-氟苯基)哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.22g,0.522mmol,1.0eq.)的二噁烷(3mL)溶液中添加5-氨基吡嗪-2-甲腈(0.075g,0.627mmol,1.2eq.)、Cs2CO3(0.340g,1.044mmol,2.0eq.)、X-phos(0.018g,0.0312mmol,0.06eq.)，接着添加Pd2(dba)3(0.014g,0.0156mmol,0.0.03eq.)。将所得反应混合物在微波反应器中在180℃下加热90分钟。TLC显示随着起始材料形成新斑点。通过LCMS证实产物形成。用水(10mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(20mLx2)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩以获得粗产物。粗产物通过快速色谱法接着快速色谱法纯化以得到标题化合物(82mg,31％)。LCMS:505.2[M+H]+。
步骤-3：5-(6-(4-氟苯基)-5-(哌啶-4-基甲基氨基)哒嗪-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈的合成：在0℃下向4-((6-(5-氰基吡嗪-2-基氨基)-3-(4-氟苯基)哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.060g,0.118mmol)的DCM(3.0mL)溶液中滴加三氟乙酸(0.2mL)。然后将所得反应混合物搅拌40分钟。LCMS显示了所需产物形成。在搅拌下向该反应混合物中添加戊烷(10mL)。在形成悬浮液后，倾析有机相。在添加戊烷(10mL)后再次搅拌剩余的悬浮液/固体并过滤以得到标题化合物(13mg,27.0％)。LCMS:405[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77-8.88(m,2H),8.51(br.s.,1H),8.23(br.s.,1H),7.64(dd,J＝5.70,8.33Hz,2H),7.40(t,J＝8.77Hz,2H),7.31(s,1H),3.30(d,J＝12.28Hz,2H),3.10(br.s.,2H),2.84(d,J＝11.84Hz,2H),1.95(br.s.,1H),1.85(d,J＝14.03Hz,2H),1.27-1.39(m,2H)。
实施例22：5-(6-(4-苯氧基苯基)-5-(哌啶-4-基甲基氨基)哒嗪-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈的合成(化合物No.1.22)
步骤-1：4-((6-氯-3-(4-苯氧基苯基)哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：在氮气吹扫下向4-((3,6-二氯哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.3g,0.828mmol,1.0eq.)的二噁烷:水(5:05,5.50ml)溶液中添加碳酸钠(0.217g,2.075mmol,2.5eq.)、4-苯氧基苯基硼酸(0.212g,0.99mmol,1.2eq.)和Pd(dppf)Cl2.DCM络合物(0.027g,0.033g,0.04eq.)。然后将反应混合物再吹扫5分钟并在100℃下搅拌16小时。用水(50mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(50mLx2)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩以获得粗产物。粗产物经快速色谱纯化以得到标题化合物(200mg,49％)。LCMS:495.21[M+H]+。
步骤-2：4-((6-氯-3-(4-苯氧基苯基)哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：在氮气气氛下向4-((6-氯-3-(4-苯氧基苯基)哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.200g,0.40mmol,1.0eq.)的二噁烷(4mL)溶液中添加5-氨基吡嗪-2-甲腈(0.063g,0.52mmol,1.3eq.)、Cs2CO3(0.328g,1.0mmol,2.5eq.)、Xantphos(0.046g,0.08mmol,0.2eq.)，接着添加Pd2(dba)3(0.036g,0.04mmol,0.1eq.)。将所得反应混合物在微波反应器中在180℃下加热90分钟。通过LCMS证实产物形成。用水(10mL)稀释反应混合物并将获得的悬浮液通过布氏漏斗过滤，用戊烷洗涤。将获得的固体重新溶解在DCM中并通过快速色谱法纯化以获得标题化合物(70mg,30％)。LCMS:579.2[M+H]+。
步骤-3：5-(6-(4-苯氧基苯基)-5-(哌啶-4-基甲基氨基)哒嗪-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈的合成：在0℃下向4-((6-氯-3-(4-苯氧基苯基)哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.070g,0.012mmol)的DCM(3.0mL)溶液中滴加三氟乙酸(0.2mL)。然后将所得反应混合物搅拌2小时。LCMS显示了所需产物形成。在搅拌下向该反应混合物中添加戊烷(10mL)。在形成悬浮液后，倾析有机相。在添加戊烷(10mL)后再次搅拌剩余的悬浮液/固体并过滤以得到标题化合物(49mg,84％)。LCMS:479.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,1H),8.75(br.s.,1H),7.60(d,J＝8.33Hz,2H),7.47(t,J＝8.11Hz,2H),7.23(t,J＝7.24Hz,2H),7.07-7.19(m,4H),3.29(d,J＝11.40Hz,2H),3.14(d,J＝6.14Hz,2H),2.78-2.88(m,2H),1.94(br.s.,1H),1.84(d,J＝14.03Hz,2H),1.33(d,J＝13.59Hz,2H)。
实施例-23：5-(6-(4-甲氧基苯基)-5-(哌啶-4-基甲基氨基)哒嗪-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(化合物No.1.23)的合成
步骤-1：4-((6-氯-3-(4-甲氧基苯基)哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：在氮气吹扫下向4-((3,6-二氯哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.300g,0.828mmol,1.0eq.)的二噁烷:水(5:05,5.50ml)溶液中添加碳酸钠(0.217g,2.07mmol,2.5eq.)、4-甲氧基苯基硼酸(0.150g,099mmol,1.2eq.)和Pd(dppf)Cl2.DCM络合物(0.33g,0.041,0.05eq.)。然后将反应混合物再吹扫5分钟并在110℃下搅拌16小时。TLC(50％乙酸乙酯的己烷溶液)表明原料完全消耗。用水(10ml)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(50mLx2)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩以获得粗产物。粗产物通过快速色谱法纯化以得到标题化合物(200mg,56％)。LCMS:433[M+H]+。
步骤-2：4-((6-(5-氰基吡嗪-2-基氨基)-3-(4-甲氧基苯基)哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：在氮气气氛下向4-((6-氯-3-(4-甲氧基苯基)哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.200g,0.46mmol,1.0eq.)的DMF(3mL)溶液中添加5-氨基吡嗪-2-甲腈(0.067g,0.55mmol,1.2eq.)、Cs2CO3(0.373g,1.15mmol,2.5eq.)、Xantphos(0.021g,0.037mmol,0.08eq.)，接着添加Pd2(dba)3(0.016g,0.0181mmol,0.04eq.)。将所得反应混合物在微波反应器中在180℃下加热90分钟。通过LCMS证实产物形成。用水(10ml)稀释反应混合物，得到的沉淀物用布氏漏斗过滤，用戊烷洗涤。得到的物质重新溶解在DCM中并通过快速色谱法纯化以得到标题化合物(54mg,22％)。LCMS:517.25[M+H]+。
步骤-3：5-(6-(4-甲氧基苯基)-5-(哌啶-4-基甲基氨基)哒嗪-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈的合成：在0℃下向4-((6-(5-氰基吡嗪-2-基氨基)-3-(4-甲氧基苯基)哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.055g，0.10mmol)的DCM(3.0ml)溶液中滴加三氟乙酸(0.2ml)。然后将所得反应混合物搅拌2小时。LCMS显示了所需产物形成。然后将反应混合物减压浓缩以获得粗产物。然后粗产物使用RP-HPLC纯化以获得标题化合物(11mg，26％)。LCMS:417[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(br.s.,1H),8.80(s,1H),8.62(br.s.,1H),8.37(br.s.,1H),7.46-7.56(m,J＝8.33Hz,2H),7.32(s,1H),7.04-7.13(m,J＝8.77Hz,2H),6.36(br.s.,1H),3.84(s,3H),3.05(t,J＝5.70Hz,2H),2.84(d,J＝11.40Hz,2H),1.91(s,3H),1.83(d,J＝13.59Hz,2H),1.33-1.41(m,2H)。
实施例24：5-(6-(1H-吲哚-4-基)-5-(哌啶-4-基甲基氨基)哒嗪-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(化合物No.1.24)的合成
步骤1：4-((6-氯-3-(1H-吲哚-4-基)哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：在氮气吹扫下向4-((3,6-二氯哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.5g,1.38mmol,1.0eq.)的二噁烷:水(4:1,10.0ml)溶液中添加碳酸钠(0.365g,3.45mmol,2.5eq.)、1H-吲哚-4-基硼酸(0.397g，1.52mmol，1.1eq.)和Pd(dppf)Cl2.DCM络合物(0.056g,0.069,0.05eq.)。然后将反应混合物再吹扫5分钟并在80℃下搅拌16小时。TLC(50％乙酸乙酯的己烷溶液)表明原料完全消耗。用水(10ml)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩以获得粗产物。粗产物通过快速色谱法接着快速色谱法纯化以得到标题化合物(240mg，39％)。LCMS:442[M+H]+。
步骤-2：4-((6-氯-3-(1H-吲哚-4-基)哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：在氮气气氛下向4-((6-氯-3-(1H-吲哚-4-基)哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.24g,0.543mmol,1.0eq.)的DMF(3mL)溶液中添加5-氨基吡嗪-2-甲腈(0.078g,0.65mmol,1.2eq.)、Cs2CO3(0.442g,1.35mmol,2.5eq.)、Xantphos(0.025g,0.0434mmol,0.08eq.)，接着添加Pd2(dba)3(0.020g,0.0217mmol,0.04eq.)。将所得反应混合物在微波反应器中在180℃下加热90分钟。TLC(50％乙酸乙酯的己烷溶液)表明原料完全消耗。通过LCMS证实产物形成。用水(10mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(20mLx3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩以获得粗产物。粗产物通过快速色谱法接着快速色谱法纯化以得到标题化合物(32mg,11％)。LCMS:526[M+H]+。
步骤-3：5-(6-(1H-吲哚-4-基)-5-(哌啶-4-基甲基氨基)哒嗪-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈的合成：在0℃下向4-((6-氯-3-(1H-吲哚-4-基)哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.030g,0.0578mmol)的DCM(2.0ml)溶液中滴加三氟乙酸(0.2ml)。然后将所得反应混合物搅拌30分钟。LCMS显示了所需产物形成。在搅拌下向该反应混合物中添加戊烷(15mL)。形成悬浮液后，过滤反应混合物以得到标题化合物(15mg,62％)。LCMS:426.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.44(br.s.,1H),8.91(br.s.,1H),8.78(br.s.,1H),8.58(br.s.,1H),8.35(br.s.,1H),7.62(d,J＝8.33Hz,1H),7.46(br.s.,1H),7.24-7.34(m,1H),7.19(d,J＝7.02Hz,1H),6.30(br.s.,1H),3.28(d,J＝11.84Hz,2H),3.12(br.s.,2H),2.83(d,J＝9.21Hz,2H),1.94(br.s.,1H),1.81(d,J＝13.15Hz,2H),1.32(d,J＝12.72Hz,2H)。
实施例-25：5-(6-(3-(哌啶-1-基)苯基)-5-(哌啶-4-基甲基氨基)哒嗪-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(化合物No.1.25)的合成
步骤-1：4-((6-氯-3-(3-(哌啶-1-基)苯基)哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：在氮气吹扫下向4-((3,6-二氯哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.5g,1.38mmol,1.0eq.)的二噁烷:水(4:1,5.0ml)溶液中添加碳酸钠(0.365g,3.45mmol,2.5eq.)、3-(哌啶-1-基)苯基硼酸(0.312g,1.52mmol,1.1eq.)和Pd(dppf)Cl2.DCM络合物(0.056克、0.069、0.05当量)。然后将反应混合物在80℃下搅拌16小时。TLC(40％乙酸乙酯的己烷溶液)表明原料完全消耗。用水(10mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(20mLx3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩以获得粗产物。粗产物通过快速色谱法接着快速色谱法纯化以得到标题化合物(90mg,13％)。LCMS:486.2[M+H]+。
步骤-2：4-((6-(5-氰基吡嗪-2-基氨基)-3-(3-(哌啶-1-基)苯基)哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯的合成：在氮气气氛下向4-((6-氯-3-(3-(哌啶-1-基)苯基)哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的DMF(3mL)溶液中添加5-氨基吡嗪-2-甲腈(0.026g,0.22mmol,1.2eq.)、Cs2CO3(0.150g,0.462mmol,2.5eq.)、Xantphos(0.008g,0.0148mmol,0.08eq.)，接着添加Pd2(dba)3(0.07g,0.0074mmol,0.04eq.)。将所得反应混合物在微波反应器中在180℃下加热90分钟。TLC(60％乙酸乙酯的己烷溶液)表明原料已完全消耗。通过LCMS证实产物形成。用水(10mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(10mLx3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩以获得粗产物。粗产物通过快速色谱法纯化以得到标题化合物(20mg,19％)。LCMS:570[M+H]+。
步骤-3：5-(6-(3-(哌啶-1-基)苯基)-5-(哌啶-4-基甲基氨基)哒嗪-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈的合成：
在0℃下向4-((6-(5-氰基吡嗪-2-基氨基)-3-(3-(哌啶-1-基)苯基)哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.018g,0.0315mmol)的DCM(2.0mL)溶液中滴加三氟乙酸(0.15mL)。然后将所得反应混合物搅拌30分钟。TLC(80％乙酸乙酯的己烷溶液)表明原料完全消耗。LCMS显示了期望产物的形成。在搅拌下向该反应混合物中添加戊烷(15mL)。形成悬浮液后，将反应混合物搅拌15分钟并过滤以得到标题化合物(15mg,54％)。LCMS:470[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,J＝0.88Hz,1H),8.75(s,1H),8.67(br.s.,1H),8.49(br.s.,1H),7.39-7.48(m,1H),7.28(s,4H),7.03(d,J＝7.89Hz,1H),3.08-3.21(m,6H),2.76-2.91(m,2H),1.98(br.s.,1H),1.85(d,J＝13.15Hz,2H),1.68(br.s.,4H),1.59(br.s.,3H),1.30-1.47(m,3H)。
实施例26：5-(6-(3-甲氧基苯基)-5-(哌啶-4-基甲基氨基)哒嗪-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(化合物No.1.26)的合成
步骤-1：4-((6-氯-3-(3-甲氧基苯基)哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：在氮气吹扫下向4-((3,6-二氯哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.400g,1.10mmol,1.0eq.)的二噁烷:水(6:1,7ml)溶液中添加碳酸钠(0.288g,2.7mmol,2.5eq.)、3-甲氧基苯基硼酸(0.200g,1.32mmol,1.2eq.)和Pd(dppf)Cl2.DCM络合物(0.035g,0.044mmol,0.04eq.)。然后将反应混合物再吹扫5分钟并在110℃下搅拌16小时。TLC(50％乙酸乙酯的己烷溶液)表明原料完全消耗。用水(120ml)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(50mLx2)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩以获得粗产物。粗产物通过快速色谱法纯化以得到标题化合物(365mg,77％)。LCMS:433.2[M+H]+。
步骤-2：4-((6-(5-氰基吡嗪-2-基氨基)-3-(3-甲氧基苯基)哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：在氮气气氛下向4-((6-氯-3-(3-甲氧基苯基)哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.365g,0.84mmol,1.0eq.)的DMF(3mL)溶液中添加5-氨基吡嗪-2-甲腈(0.132g,1.09mmol,1.3eq.)、Cs2CO3(0.686g,2.11mmol,2.5eq.)、Xantphos(0.039g,0.067mmol,0.08eq.)，接着添加Pd2(dba)3(0.031g,0.033mmol,0.04eq.)。将所得反应混合物在微波反应器中在180℃下加热90分钟。TLC(50％乙酸乙酯的己烷溶液)表明原料完全消耗。通过LCMS证实产物形成。用水(10mL)稀释反应混合物并将获得的沉淀物通过布氏漏斗过滤，用戊烷洗涤并重新溶解在DCM中。将溶液真空浓缩并通过快速柱色谱法纯化以获得标题化合物(50mg,11％)。LCMS:517.25[M+H]+。
步骤-3：5-(6-(3-甲氧基苯基)-5-(哌啶-4-基甲基氨基)哒嗪-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈的合成：在0℃下向4-((6-(5-氰基吡嗪-2-基氨基)-3-(3-甲氧基苯基)哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.050g,0.096mmol)的DCM(3.0ml)溶液中滴加三氟乙酸(0.4ml)。然后将所得反应混合物搅拌2小时。LCMS显示了所需产物形成。然后将反应混合物减压浓缩以获得粗产物。然后使用RP-HPLC纯化粗产物以获得标题化合物(6mg,15.0％)。LCMS:417.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(br.s.,1H),8.78(d,J＝1.32Hz,1H),7.45(t,J＝8.11Hz,1H),7.29(s,1H),7.00-7.16(m,4H),6.35(br.s.,1H),3.82(s,3H),3.11(d,J＝11.84Hz,2H),3.03(d,J＝5.70Hz,2H),2.64(d,J＝19.73Hz,2H),1.84(br.s.,1H),1.72(d,J＝12.72Hz,2H),1.13-1.26(m,2H)。
实施例-27：5-(6-(4-(羟甲基)苯基)-5-(哌啶-4-基甲基氨基)哒嗪-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(化合物No.1.27)的合成
步骤-1：4-((3,6-二氯哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：
在室温下向3,4,6-三氯哒嗪(1.0g,5.45mmol)的乙腈(20.0ml)溶液中添加DIPEA(2.37ml，13.62mmol)，接着添加4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.22g,5.72mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌2小时。TLC(50％乙酸乙酯的己烷溶液)表明原料完全消耗。然后将反应混合物浓缩，用DM水(20ml)稀释并用乙酸乙酯(30mlx2)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩以获得粗产物。粗产物通过快速色谱法纯化以得到标题化合物(850mg,43％)。LCMS:380.4[M+H]+。
步骤-2：4-((6-氯-3-(4-(羟甲基)苯基)哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：在氮气吹扫下向4-((3,6-二氯哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.400g,1.10mmol,1.0eq.)的二噁烷:水(5:05,5.5ml)溶液中添加碳酸钠(0.290g,2.76mmol,2.5eq.)、4-(羟甲基)苯基硼酸(0.200g,1.32mmol,1.2eq.)和Pd(dppf)Cl2.DCM络合物(0.036g,0.044mmol,0.04eq.)。然后将反应混合物再吹扫5分钟并在110℃下搅拌16小时。TLC(50％乙酸乙酯的己烷溶液)表明原料完全消耗。将反应混合物用水(50ml)稀释并用乙酸乙酯(50mLx 2)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩以获得粗产物。粗产物通过快速色谱法纯化以得到标题化合物(195mg,40.08％)。LCMS:433.2[M+H]+。
步骤-3：4-((6-(5-氰基吡嗪-2-基氨基)-3-(4-(羟甲基)苯基)哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：在氮气气氛下向4-((6-氯-3-(4-(羟甲基)苯基)哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.193g,0.446mmol,1.0eq.)的DMF(3mL)溶液中添加5-氨基吡嗪-2-甲腈(0.070g,0.58mmol,1.3eq.)、Cs2CO3(0.362g,1.11mmol,2.5eq.)、Xantphos(0.020g,0.037mmol,0.08eq.)，接着添加Pd2(dba)3(0.016g,0.017mmol,0.04eq.)。将所得反应混合物在微波反应器中在180℃下加热90分钟。TLC(50％乙酸乙酯的己烷溶液)表明原料完全消耗。通过LCMS证实产物形成。用水(10mL)稀释反应混合物，得到的沉淀用布氏漏斗过滤，用戊烷洗涤。将得到的物质重新溶解在DCM中并通过快速色谱法纯化以获得标题化合物(57mg,13％)。LCMS:517[M+H]+。
步骤-4：5-(6-(4-(羟甲基)苯基)-5-(哌啶-4-基甲基氨基)哒嗪-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈的合成：在0℃下向4-((6-(5-氰基吡嗪-2-基氨基)-3-(4-(羟甲基)苯基)哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.048g,0.083mmol)的DCM(3.0ml)溶液中滴加三氟乙酸(0.4ml)。然后将所得反应混合物搅拌2小时。LCMS显示了所需产物的形成。然后将反应混合物减压浓缩以获得粗产物。然后使用RF-HPLC纯化粗产物以获得标题化合物(13.6mg，34％)。LCMS:417.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(br.s.,1H),8.80(br.s.,1H),8.58(br.s.,1H),8.33(br.s.,1H),7.51(s,1H),7.55(s,2H),7.30(br.s.,1H),4.61(br.s.,2H),3.29(br.s.,2H),3.13(br.s.,2H),2.84(d,J＝11.84Hz,2H),1.96(br.s.,1H),1.84(d,J＝12.28Hz,2H),1.35(d,J＝10.96Hz,2H)。
实施例28：5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(哌啶-4-基甲基氨基)哒嗪-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(化合物No.1.28)的合成：
步骤-1：4-((6-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：在氮气吹扫下向4-((3,6-二氯哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.600g,1.65mmol,1.0eq.)的二噁烷:水(5:05,5.5ml)溶液中添加碳酸钠(0.382.87g,3.64mmol,2.2eq.)、1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.441.7g,2.15mmol,1.3eq.)和Dikis(0.0446g,0.066,0.04eq.)。然后将反应混合物再吹扫5分钟并在110℃下搅拌16小时。TLC(50％乙酸乙酯的己烷溶液)表明原料完全消耗。用水(50ml)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(50mLx2)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩以获得粗产物。粗产物通过快速色谱法纯化以得到标题化合物(280mg,52％)。LCMS:407.2[M+H]+。
步骤-2：4-((6-(5-氰基吡嗪-2-基氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：在氮气气氛下向4-((6-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.280g,0.68mmol,1.0eq.)的DMF(3mL)溶液中添加5-氨基吡嗪-2-甲腈(0.108g,0.89mmol,1.3eq.)、Cs2CO3(0.562g,1.72mmol,2.5eq.)、Xantphos(0.0318g,0.055mmol,0.08eq.)，然后添加Pd2(dba)3(0.025g,0.027mmol,0.04eq.)。将所得反应混合物在微波反应器中在180℃下加热90分钟。TLC(50％乙酸乙酯的己烷溶液)表明原料完全消耗。通过LCMS证实产物形成。将反应混合物用水(10ml)稀释，将得到的沉淀物用布氏漏斗过滤，用戊烷洗涤。将得到的物质重新溶解在DCM中，并通过快速色谱法纯化以得到标题化合物(40mg,11％)。LCMS:491.2[M+H]+。
步骤-3：5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(哌啶-4-基甲基氨基)哒嗪-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈的合成：在0℃下向4-((6-(5-氰基吡嗪-2-基氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.030g,0.061mmol)的DCM(3.0ml)溶液中添加三氟乙酸(0.4ml)。然后将所得反应混合物搅拌2小时。LCMS显示了所需产物形成。在搅拌下向该反应混合物中添加戊烷(15mL)。形成悬浮液后，过滤反应混合物以得到标题化合物(11mg,46％)。LCMS:391.21[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(br.s.,1H),8.82(s,1H),8.77(br.s.,1H),8.52(br.s.,1H),8.21(br.s.,1H),7.92(br.s.,1H),7.38(s,1H),6.98(br.s.,1H),3.99(s,3H),3.24-3.38(m,2H),2.90(d,J＝9.65Hz,4H),1.99(br.s.,1H),1.91(d,J＝12.72Hz,2H),1.44(d,J＝14.91Hz,2H)。
实施例-29：6-(5-氰基吡嗪-2-基氨基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(化合物No.1.29)的合成
步骤-1：6-氯-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)哒嗪-3-甲酸甲酯的合成：向4,6-二氯哒嗪-3-甲酸甲酯(0.5g,0.0024mol，1.0eq.)和(1-甲基哌啶-4-基)甲胺(0.275g,0.0024mol，1.0eq.)的ACN(10mL)溶液中添加DIPEA(0.8mL，0.0048mmol,2.0eq.)。将反应混合物搅拌16小时。完成后，真空浓缩反应混合物以得到粗品，该粗品通过正相硅胶柱色谱纯化以得到标题化合物(1.0g,73％)。LCMS:286[M+H]+。
步骤-2：6-氯-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)哒嗪-3-甲酰胺的合成：在室温下向6-氯-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)哒嗪-3-甲酸甲酯(0.5g,0.0017mol，1.0eq.)的溶液中加入甲醇氨。将反应混合物搅拌30分钟。完成后，真空浓缩反应混合物以得到标题化合物(0.4g,84％)。LCMS:271[M+H]+。
步骤-3：6-(5-氰基吡嗪-2-基氨基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)哒嗪-3-甲酰胺的合成：在氮气气氛下向6-氯-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)哒嗪-3-甲酸甲酯(0.2g,0.7mmol,1.0eq.)的DMF(4mL)溶液中添加5-氨基吡嗪-2-甲腈(0.106g,0.8mmol,1.2eq.)、Cs2CO3(0.72g,2.2mmol,3.0eq.)、Xantphos(0.042g,10mol％)，然后添加Pd2(dba)3(0.033g,5mol％)。使用微波反应器将所得反应混合物在180℃下加热90分钟。通过LCMS证实产物形成。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯(75mLx3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。粗产物经RP-HPLC纯化以得到标题化合物(0.026g,10％)。LCMS:355[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(br.s.,1H),8.89-9.04(m,2H),8.75-8.84(m,1H),8.37(br.s.,1H),7.64(br.s.,1H),7.40(s,1H),3.87(dd,J＝3.07,10.96Hz,2H),3.23-3.30(m,2H),3.11(t,J＝6.14Hz,2H),1.87(br.s.,1H),1.62(d,J＝11.84Hz,2H),1.21-1.37(m,2H)。
实施例-30：6-(5-氰基吡嗪-2-基氨基)-N-甲基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(化合物No.1.30)的合成
步骤-1：6-氯-N-甲基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)哒嗪-3-甲酰胺的合成：向6-氯-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)哒嗪-3-甲酸甲酯(0.500g,1.7mmol,1.0eq.)的甲醇溶液中添加K2CO3(0.726g,5.2mmol,3.0eq.)和甲胺盐酸盐(0.236g,3.5mmol,2.0eq.)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。真空浓缩反应混合物并用水稀释并用DCM(75mLx3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩以得到标题化合物(0.230g,47％)。LCMS:285[M+H]+。
步骤-2：6-(5-氰基吡嗪-2-基氨基)-N-甲基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)哒嗪-3-甲酰胺的合成：在氮气气氛下向6-氯-N-甲基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(0.230g,0.8mmol,1.0eq.)的DMF(4mL)溶液中5-氨基吡嗪-2-甲腈(0.116g,0.9mmol,1.2eq.)、Cs2CO3(0.79g,2.4mmol,3.0eq.)、Xantphos(0.046g,10mol％)，接着添加Pd2(dba)3(0.037g,5mol％)。使用微波反应器将所得反应混合物在180℃下加热90分钟。通过LCMS证实产物形成。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯(75mLx3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。粗产物通过RP-HPLC纯化以得到标题化合物(0.056g,19％)。LCMS:369[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87-9.07(m,3H),8.79(s,1H),7.39(s,1H),3.87(d,J＝7.89Hz,2H),3.29(t,J＝10.96Hz,2H),3.10(t,J＝5.92Hz,2H),2.79(d,J＝4.82Hz,3H),1.88(br.s.,1H),1.75(s,1H),1.62(d,J＝11.84Hz,2H),1.29(dt,J＝8.33,12.06Hz,2H)。
实施例-31：5-(6-异丙氧基-5-(哌啶-4-基甲基氨基)哒嗪-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(化合物No.1.31)的合成
步骤-1：4-((6-氯-3-异丙氧基哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：在室温下向4-((3,6-二氯哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.4g,1.1mmol,1.0eq.)的ACN(10mL)溶液中添加异丙醇(0.2mL)和K2CO3(0.3g,2.2mmol,2.0eq.)。使反应混合物在80℃下加热搅拌18小时。完成后，用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯(75mLx3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。粗品经正相硅胶柱色谱纯化以得到标题化合物(0.18g,42％)。LCMS:385[M+H]+。
步骤-2：4-((6-(5-氰基吡嗪-2-基氨基)-3-异丙氧基哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：在氮气气氛下向4-((6-氯-3-异丙氧基哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.18g,0.4mmol,1.0eq.)的DMF(4mL)溶液中添加5-氨基吡嗪-2-甲腈(0.068g,0.5mmol,1.2eq.)、Cs2CO3(0.45g,1.3mmol,3.0eq.)、Xantphos(0.027g,10mol％)，接着添加Pd2(dba)3(0.020g,5mol％)。将所得反应混合物在微波反应器中在180℃下加热1小时。通过LCMS证实产物形成。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯(50mLx2)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。粗产物经RP-HPLC纯化以得到标题化合物(0.050g,57％)。LCMS:469[M+H]+。
步骤-3：5-(6-异丙氧基-5-(哌啶-4-基甲基氨基)哒嗪-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈的合成：向4-((6-(5-氰基吡嗪-2-基氨基)-3-异丙氧基哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.05g,0.1mmol,1.0eq.)的DCM(5mL)溶液中添加TFA(0.5mL)并将所得反应混合物在室温下搅拌30分钟。通过LCMS监测反应进程。添加***(10mL)，过滤所得沉淀物并用***洗涤以得到标题化合物，为TFA盐(5mg,14％)。LCMS:369[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(br.s.,1H),8.70(s,1H),6.83(s,1H),6.49(br.s.,1H),5.26-5.37(m,1H),2.85-3.04(m,4H),1.73(br.s.,5H),1.59(d,J＝13.59Hz,2H),1.35(d,J＝6.14Hz,6H)。
实施例-32：6-(5-氰基吡嗪-2-基氨基)-N,N-二甲基-4-(哌啶-4-基甲基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(化合物No.1.32)的合成
步骤-1：4-((6-氯-3-(二甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：向4-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基氨基)-6-氯哒嗪-3-甲酸甲酯(0.6g,1.56mmol,1.0eq.)的甲醇(50mL)溶液中添加碳酸钾(0.645g,4.68mmol,3.0当量)，接着添加二甲胺盐酸盐(0.636g,7.80mmol,5.0eq.)。将所得反应混合物在室温下搅拌6小时。TLC(60％乙酸乙酯的己烷溶液)表明原料完全消耗。浓缩反应混合物。用水(20ml)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(40mlx2)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩以获得粗产物。粗产物通过快速色谱法纯化以得到(320mg,51.6％)。LCMS:398.1[M+H]+。
步骤-2：6-(5-氰基吡嗪-2-基氨基)-N,N-二甲基-4-(哌啶-4-基甲基氨基)哒嗪-3-甲酰胺的合成：在氮气气氛下向4-((6-氯-3-(二甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.300g,0.755mmol,1.0eq.)的DMF(4.0mL)溶液中添加5-氨基吡嗪-2-甲腈(0.108g,0.906mmol,1.2eq.)、Cs2CO3(0.614g,1.88mmol,2.5eq.)、Xantphos(0.034g,0.060mmol,0.08eq.)，接着添加Pd2(dba)3(0.027g,0.0302mmol,0.04eq.)。将所得反应混合物在微波反应器中在180℃下加热90分钟。TLC(乙酸乙酯)显示原料完全消耗。用水(15ml)稀释反应混合物，用布氏漏斗过滤所得沉淀。然后浓缩滤液以除去DMF。用DM水(10mL)稀释所得反应混合物并用乙酸乙酯(10mL)洗涤。然后将水层浓缩以得到300mg粗产物，然后使用RF-HPLC纯化以得到10mg标题化合物。LCMS:382[M+H]+；1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.73(br.s.,2H),7.27(br.s.,1H),3.73(td,J＝6.58,13.15Hz,2H),3.45(d,J＝11.84Hz,2H),3.23(d,J＝7.02Hz,2H),3.15(d,J＝15.79Hz,6H),3.01(t,J＝12.50Hz,2H),2.05(d,J＝12.28Hz,3H)。
实施例-33：5-(5-(哌啶-4-基甲基氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(化合物No.1.33)的合成
步骤-1：4-((6-氯-3-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：在室温下向4-((3,6-二氯哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.4g,1.1mmol,1.0eq.)的ACN(5mL)溶液中添加2,2,2-三氟乙醇(0.13g,1.3mmol,1.2eq.)和LiOH.H2O(0.09g,2.2mmol,2.0eq.)。使反应混合物在80℃下加热搅拌18小时。完成后，用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯(75mL x 3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。粗产物经纯化正相色谱法以得到标题化合物(0.35g,75％)。LCMS:425[M+H]+。
步骤-2：4-((6-(5-氰基吡嗪-2-基氨基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：在氮气气氛下向4-((6-氯-3-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.35g,0.8mmol,1.0eq.)的DMF(5mL)溶液中添加5-氨基吡嗪-2-甲腈(0.12g,0.99mmol,1.2eq.)、Cs2CO3(0.80g,2.4mmol,3.0eq.)、Xantphos(0.047g,10mol％)，接着添加Pd2(dba)3(0.037g,5mol％)。将所得反应混合物在微波反应器中在180℃下加热1小时。通过LCMS证实产物形成。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯(50mLx2)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。粗产物通过RP-HPLC纯化以得到标题化合物(0.030g,7％)。LCMS:509[M+H]+。
步骤-3：5-(5-(哌啶-4-基甲基氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈的合成：向4-((6-(5-氰基吡嗪-2-基氨基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.03g,0.06mmol,1.0eq.)的DCM(5mL)溶液中添加TFA(0.5mL)，将所得反应混合物在室温下搅拌60分钟。通过LCMS监测反应进程。添加***(10mL)，过滤所得沉淀物并用***洗涤以得到粗化合物，该粗化合物通过RP-HPLC纯化以得到标题化合物(2mg,8％)。LCMS:409[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.64(br.s.,1H),9.00(br.s.,1H),8.77(br.s.,1H),8.52(br.s.,1H),7.12(br.s.,1H),6.89(br.s.,1H),5.01-5.20(m,2H),3.09(br.s.,2H),2.82(t,J＝11.40Hz,2H),1.91(br.s.,1H),1.81(d,J＝11.40Hz,2H),1.37(d,J＝11.84Hz,2H),1.23(br.s.,2H)。
实施例-34：6-(5-氰基吡嗪-2-基氨基)-N-甲基-4-(吗啉-2-基甲基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(化合物No.1.34)和(化合物No.1.35)的外消旋混合物的分离
分别使用以下方法，使用SFC手性纯化外消旋化合物6-(5-氰基吡嗪-2-基氨基)-N-甲基-4-(吗啉-2-基甲基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(25mg)以在Rt＝9.10和10.12处得到两种异构体。
方法：洗脱液A：液态二氧化碳(食品级)，洗脱液B：0.2％DEA在甲醇中；等度洗脱组合物：液态二氧化碳(60％)：共溶剂百分比：40％，(运行时间：20分钟)；流速56g/min，柱箱温度：400℃；PDA扫描：210-400nm。仪器：Waters Method Station柱：Chiralcel-OXH(250x21)mm:5μm；LCMS:370[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(br.s.,1H),8.97-9.08(m,2H),8.86-8.95(m,2H),8.81(s,1H),7.50(s,1H),4.05(d,J＝9.65Hz,1H),3.91(br.s.,1H),3.68-3.76(m,2H),3.43(d,J＝13.59Hz,2H),3.33(d,J＝11.84Hz,2H),3.22(d,J＝11.84Hz,1H),3.03(br.s.,1H),2.89(d,J＝11.40Hz,1H),2.80(d,J＝4.82Hz,2H)。
实施例-35：6-(6-氰基吡啶-3-基氨基)-N-甲基-4-(吗啉-2-基甲基氨基)哒嗪-3-甲酰胺(化合物No.1.36)的合成
步骤-1：2-((6-(6-氰基吡啶-3-基氨基)-3-(甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯的合成：在氮气气氛下向2-((6-氯-3-(甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.100g,0.25mmol,1.0eq.)的二噁烷(4mL)溶液添加5-氨基吡啶-2-甲腈(0.037g,0.31mmol,1.2eq.)、Cs2CO3(0.25g,0.77mmol,3.0eq.)、Xantphos(0.015g,0.025mmol,0.1eq.)，接着添加Pd2(dba)3(0.011g,0.012mmol,0.05eq.)。将所得反应混合物在微波反应器中在180℃下加热1小时。通过LCMS证实产物形成。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯(50mLx3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。粗产物通过RP-HPLC纯化以得到标题化合物(0.020g,17％)。LCMS:469[M+H]+。
步骤-2：6-(6-氰基吡啶-3-基氨基)-N-甲基-4-(吗啉-2-基甲基氨基)哒嗪-3-甲酰胺的合成：在室温下向2-((6-(6-氰基吡啶-3-基氨基)-3-(甲基氨基甲酰基)哒嗪-4-基氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.020g,0.04mmol)的DCM(2mL)溶液中添加TFA(0.20mL)，将所得反应混合物在室温下搅拌1小时。通过LCMS和TLC证实产物形成。向反应混合物中添加***以得到沉淀物，将其真空过滤以得到标题化合物(0.005g,36％)。LCMS:369[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.06(br.s.,1H),9.07(br.s.,1H),8.94(br.s.,2H),8.88(br.s.,1H),8.42(d,J＝7.89Hz,1H),7.94(d,J＝8.33Hz,1H),6.38(br.s.,1H),4.04(d,J＝12.72Hz,1H),3.89(br.s.,1H),3.69-3.76(m,3H),3.30(d,J＝8.33Hz,1H),3.22(d,J＝12.72Hz,1H),3.02(br.s.,1H),2.87(d,J＝10.09Hz,1H),2.79(d,J＝3.51Hz,2H),2.07(s,1H)。
生物学实施例
实施例-B1：CHK-1激酶测定
通过基于Z-LYTETM的TR-FRET测定来确定化合物抑制CHK-1激酶的IC50值或在规定浓度下的抑制百分比。在小体积384孔板中以10μL体积进行激酶反应。在测定中底物(SerThr 19)的浓度保持在2μM，激酶反应缓冲液由50mM HEPES pH7.5、0.01％BRIJ-35、10mMMgCl2、1mM EGTA、2mMDTT组成。在DMSO中连续稀释(3倍)的化合物(在最终反应中为0.5％)与CHK-1激酶(5ng/ml；Cat#P3040,ThermoFisher)、SerThr 19(2μM；Cat#PV4529,ThermoFisher)、ATP(53μM；Cat#PV3227,ThermoFisher)和缓冲液的混合物一起温育。激酶反应在室温下进行1小时，之后添加5μL 1:256稀释的DevelopmentReagentA。在室温下将板温育60分钟，然后在使用用于Z-LYTETMTR-FRET的Z-LYTETM过滤块在BMGPherastar读板器上读取。
所得的TR-FRET发射比用于通过使用以下公式，采用对照品进行归一化来计算抑制百分比：
[％抑制＝1-{(％磷酸化样品/％磷酸化对照品(0％抑制)}*100]。
为了计算IC50，将获得的抑制百分比相对于抑制剂的浓度作图，并将数据拟合成具有可变斜率的S形剂量-应答曲线。从该曲线计算IC50。
1μM和5μM下CHK-1抑制百分比结果示于表-B1中。
表-B1：1μM和5μM下CHK-1抑制百分比
*ND＝未确定
对抗CHK-1的IC50的结果示于表-B2中。
表-B2：对抗CHK-1的IC50
| 化合物No. | CHK-1IC<sub>50</sub>(μM) |
| 1.2 | 0.070 |
| 1.3 | 0.092 |
| 1.5 | >10 |
| 1.7 | 2.01 |
| 1.8 | 5.81 |
| 1.9 | >10 |
*ND＝未确定
实施例-B2：CHK-2激酶测定
通过基于Z-LYTETM的TR-FRET测定来确定化合物的抑制CHK-2激酶的IC50值或在规定浓度下的抑制百分比。在小体积384孔板中以10μL体积进行激酶反应。在测定中底物(SerThr 07)的浓度保持在1μM，激酶反应缓冲液由50mM HEPES pH7.5、0.01％BRIJ-35、10mMMgCl2、1mM EGTA组成。在DMSO中连续稀释(3倍)的化合物(在最终反应中为0.5％)与CHK-2激酶(5ng/ml；Cat#PV3367,ThermoFisher)、Ser Thr 07(1μM；Cat#PV3208,ThermoFisher)、ATP(84μM；Cat#PV3227,ThermoFisher)和缓冲液的混合物一起温育。激酶反应在室温下进行1小时，之后添加5μL 1:45000稀释的Development Reagent A。在室温下使板温育60分钟，然后在使用用于Z-LYTETMTR-FRET的Z-LYTETM过滤块在BMGPherastar读板器上读取。
所得的TR-FRET发射比用于通过使用以下公式，采用对照品进行归一化来计算抑制百分比：
[％抑制＝1-{(％磷酸化样品/％磷酸化对照品(0％抑制)}*100]。
为了计算IC50，将获得的抑制百分比相对于抑制剂的浓度作图，并将数据拟合成具有可变斜率的S形剂量-应答曲线。从该曲线计算IC50。
0.1μM和1μM下CHK-2抑制百分比结果示于表-B3中。
表-B3：0.1μM和1μM下CHK-2抑制百分比
实施例-B3：细胞生存力测定：
CHK-1抑制剂在不同细胞系中的细胞生存力测定方案：
在96孔边缘板(167425；ThermoFisher)中以每孔每100μl 2000-2500个细胞/(在贴壁细胞的情况下)和15000-20000个细胞(在悬浮细胞的情况下)的细胞计数将细胞系诸如结肠癌细胞HT29((
HTB-38TM)；肺上皮癌细胞A549(
CCL-185TM)；胰腺癌细胞系MIA PaCa-2(
CRL-1420TM)、Panc-1(CRL-1469TM)和AsPC-1((
CRL-1682TM)；结直肠癌细胞HCT-116(
CCL-247TM)；外周血细胞MDAMB-231(
HTB-26TM)、TNBC、THP-1(
TIB-202TM)和MV-4-11(
CRL-9591TM)接种在各自的含有10％FBS(Cat#16000044；Gibco)的培养基中[按照ATCC的建议]。在Nuaire培养箱(加湿)中，使细胞在5％CO2中在37℃下(培养条件)生长24小时(贴壁细胞)。24小时后(贴壁细胞)，将连续稀释的化合物(100μl)添加到培养板中(在悬浮细胞的情况下，则在铺板后立即添加)，并取决于细胞类型将培养物在培养条件下进一步培养72-144小时。通过用在培养基中制备的100μl 1mM刃天青(R7017；Sigma)置换培养基，在各自与药物温育完成时终止实验，并将板在培养条件下进一步温育4小时。在与药物一起温育144小时的情况下，在72小时后用新鲜培养基补充一次药物。然后在535nm的激发波长和590nm的发射波长下使用多模式读板器(Biotek Synergy Neo)测量荧光以获得相对荧光单位。通过从每个读数中减去背景荧光(仅培养基空白样)值进行数据分析，然后用溶媒对照品(经DMSO处理的细胞)归一化以获得存活/增殖百分比。通过使用Prism Graph Pad将曲线拟合“四参数可变斜率Logistic模型”，使用不同剂量下的存活百分比来计算IC50。细胞生存力测定的结果在表-B4中提供。
*ND＝未确定
应当理解的是，上述实例和实施方案仅用于说明目的，并且建议本领域技术人员采用其各种修改或改变，并且该修改或改变将包括在本申请的精神和范围内以及所附权利要求的范围内。
Claims (40)
1.式(IA)的化合物或其盐：
其中，
Y为N或CRy；
A为任选地被0-4个Rx取代的5-至6-元杂芳基；
Rx和Ry独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3-至6-元杂环基、-CN、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、-OR7、-NR8R9、-C(O)R7、-NR7C(O)R8、-C(O)OR7、-C(O)NR8R9，其各自任选地被氧代、卤素、-CN、-OR10或-NR11R12取代；
D为-(C1-C6亚烷基)OR10、-(C1-C6亚烷基)NR11R12、3-至6-元杂环基、-(C1-C6亚烷基)C3-C6环烷基或-(C1-C6亚烷基)3-至10-元杂环基，其各自任选地被R2取代；
L为-CH2-、-O-、-NH-、-N(CH3)-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)NH-或-NHC(O)-；
R1为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至6-元杂环基、C6芳基、5-至10-元杂芳基、-CN、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、-OR13、-SR13、-S(O)2R13、-S(O)2NR14R15、-NR13S(O)2R14、-NR14R15、-C(O)R13、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)NR14R15、-C(O)OR13、-C(O)ONR14R15、-C(O)NR14R15、-(C1-C3亚烷基)OR13、-(C1-C3亚烷基)SR13、-(C1-C3亚烷基)S(O)2R13、-(C1-C3亚烷基)S(O)2NR14R15、-(C1-C3亚烷基)NR13S(O)2R14、-(C1-C3亚烷基)NR14R15、-(C1-C3亚烷基)C(O)R13、-(C1-C3亚烷基)NR13C(O)R14、-(C1-C3亚烷基)NR13C(O)NR14R15、-(C1-C3亚烷基)C(O)OR13、-(C1-C3亚烷基)C(O)ONR14R15、-(C1-C3亚烷基)(C3-C8环烷基)或-(C1-C3亚烷基)(3-10-元杂环基)；其中每个R1任选地被R3取代；
R2为氧代、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-CN、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-OR16、-SR16、-S(O)2R16、-S(O)2NR17R18、-NR16S(O)2R17、-NR17R18、-C(O)R16、-NR16C(O)R17、-C(O)OR16，或任选地被氧代、-OH、卤素或-NH2取代的C1-C6烷基；
R3为氧代、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-CN、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-OR16、-SR16、-S(O)2R16、-S(O)2NR17R18、-NR16S(O)2R17、-NR17R18、-C(O)R16、-NR16C(O)R17、-C(O)OR16、C3-C6环烷基、C6芳基、5-至6-元杂芳基、3-至6-元杂环基，或任选地被氧代、-OH、卤素或-NH2取代的C1-C6烷基；
每个R7、R8和R9独立地为氢或任选地被氧代、-OH、卤素或-NH2取代的C1-C6烷基；
R10为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或3-至10-元杂环基，其中各自任选地被R2取代；
每个R11和R12独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或3-至10-元杂环基，其中各自任选地被R2取代；
或R11和R12与它们所连接的原子一起形成任选地被R2取代的3-至6-元杂环基；
每个R13、R14和R15独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至6-元杂环基、C6芳基、5-至6-元杂芳基、-(C1-C3亚烷基)C3-C6环烷基、-(C1-C3亚烷基)3-至6-元杂环基或-(C1-C3亚烷基)5-至6-元杂芳基，其中R13、R14和R15中的每一个独立地任选地被氧代、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-CN、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-OR16、-SR16、-S(O)2R16、-S(O)2NR17R18、-NR16S(O)2R17、-NR17R18、-C(O)R16、-NR16C(O)R17、-C(O)OR16或任选地被氧代、-OH、卤素或-NH2取代的C1-C6烷基取代；
或R14和R15与它们所连接的原子一起形成任选地被氧代、OH或卤素、或任选地被氧代、-OH、卤素或-NH2取代的C1-C6烷基取代的3-至6-元杂环基；
每个R16、R17和R18独立地为氢、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6芳基、5-至6-元杂芳基、3-至6-元杂环基、C3-C6环烷基或任选地被氧代、-OH、卤素或-NH2取代的C1-C6烷基；和
或R17和R18与它们所连接的原子一起形成任选地被氧代、-OH、卤素或-NH2、或任选地被氧代、-OH、卤素或-NH2取代的C1-C6烷基取代的3-至6-元杂环基。
2.权利要求1的化合物，其中Y选自N或CRy，其中Ry如权利要求1中所定义。
3.权利要求1的化合物，其中Ry选自氢、F、Cl或CH3。
4.权利要求1的化合物，其中Ry为H。
5.权利要求1的化合物，其中A为任选地被0-4个Rx取代的5-至6-元杂芳基，其中Rx如权利要求1中所定义。
6.权利要求1的化合物，其中A选自咪唑基、吡咯基、吡唑基、***基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其中各自任选地被选自-CN、-CONH2、-CH3、-CF3、-CH2CF3或-CH2OH的基团取代。
7.权利要求1的化合物，其中A选自
其中，波浪线表示与分子的其余部分的连接点。
8.权利要求1的化合物，其中A选自
9.权利要求1的化合物，其中A为
10.权利要求1的化合物，其中D选自-(C1-C6亚烷基)OR10、-(C1-C6亚烷基)NR11R12、3-至6-元杂环基、-(C1-C6亚烷基)C3-C6环烷基或-(C1-C6亚烷基)3-至10-元杂环基，其中各自任选地被R2取代，其中R2、R10、R11和R12如权利要求1中所定义。
11.权利要求1的化合物，其中D选自
其中，波浪线表示与分子的其余部分的连接点。
12.权利要求1的化合物，其中D为
13.权利要求1的化合物，其中D为
14.权利要求1的化合物，其中L选自-CH2-、-O-、-NH-、-NCH3-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)NH-或-NHC(O)-。
15.权利要求1的化合物，其中L为-NH-。
16.权利要求1的化合物，其中L为-O-。
17.权利要求1的化合物，其中R1选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3-至6-元杂环基、C6芳基、5-至10-元杂芳基、-CN、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、-OR13、-SR13、-S(O)2R13、-S(O)2NR14R15、-NR13S(O)2R14、-NR14R15、-C(O)R13、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)NR14R15、-C(O)OR13、-C(O)ONR14R15、-C(O)NR14R15、-(C1-C3亚烷基)OR13、-(C1-C3亚烷基)SR13、-(C1-C3亚烷基)S(O)2R13、-(C1-C3亚烷基)S(O)2NR14R15、-(C1-C3亚烷基)NR13S(O)2R14、-(C1-C3亚烷基)NR14R15、-(C1-C3亚烷基)C(O)R13、-(C1-C3亚烷基)NR13C(O)R14、-(C1-C3亚烷基)NR13C(O)NR14R15、-(C1-C3亚烷基)C(O)OR13、-(C1-C3亚烷基)C(O)ONR14R15、-(C1-C3亚烷基)(C3-C8环烷基)或-(C1-C3亚烷基)(3-10-元杂环基)；其中每个R1任选地被R3取代，其中R3、R13、R14和R15如权利要求1中所定义。
18.权利要求1的化合物，其中R1为-C(O)NR14R15，其中R14和R15独立地选自氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基。
19.权利要求1的化合物，其中R1选自氢、-CH3、
其中，波浪线表示与分子的其余部分的连接点。
20.权利要求1的化合物，其中R1选自氢、-CH3、
21.权利要求1的化合物，其中R1选自
22.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(II)的化合物或其盐：
其中A、D、L、R1和Ry如权利要求1中所定义。
23.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(IIa-1)至(IIa-10)的任何化合物或其盐，
其中D、L、R1、Rx和Ry如权利要求1中所定义。
24.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(IIb-1)至(IIb-20)的任何化合物或其盐，
其中D、L、R1、Rx和Ry如权利要求1中所定义。
25.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(III)的化合物或其盐：
其中A、D、L和R1如权利要求1中所定义。
26.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(IIIa-1)至(IIIa-10)的任何化合物或其盐，
其中D、L、R1和Rx如权利要求1中所定义。
27.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(IIIb-1)至(IIIb-20)的任何化合物或其盐，
其中D、L、R1和Rx如权利要求1中所定义。
28.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(IV)的化合物或其盐：
其中A、D、L、Ry和R15如权利要求1中所定义。
29.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(IVa-1)至(IVa-15)的任何化合物或其盐，
其中D、L、R15、Rx和Ry如权利要求1中所定义。
30.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自表1中的化合物No.1.1至1.36或其盐。
31.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自表2中的化合物No.2.1至2.334或其盐。
32.权利要求1的化合物，其中所述化合物用于制造用于治疗由检查点激酶(CHK)介导的疾病或病症的药物。
33.权利要求32的化合物，其中所述CHK为CHK-1。
34.一种药物组合物，其包含权利要求1的化合物或其盐以及药学上可接受的载体。
35.一种治疗有需要的个体的与检查点激酶(CHK)相关的疾病或病症的方法，其包括向所述个体给予治疗有效量的权利要求1的化合物或其盐。
36.权利要求35的治疗方法，其中所述CHK为CHK-1。
37.一种治疗有需要的个体的癌症的方法，其包括向所述个体给予治疗有效量的权利要求1的化合物或其盐。
38.一种抑制有需要的个体的检查点激酶-1(CHK-1)的方法，其包括向所述个体给予治疗有效量的权利要求1的化合物或其盐。
39.权利要求1的化合物或其盐在制造用于治疗由CHK、优选CHK-1介导的疾病或病症的药物中的用途。
40.一种包含权利要求1的化合物或其盐的试剂盒。
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