【発明の詳細な説明】
ピリミジンカルボキシレートおよび関連化合物
ならびに炎症状態を処置するための方法技術分野
本発明は、一般に、細胞内シグナル伝達および転写因子の活性化をブロックす
る化合物、ならびに免疫炎症および自己免疫疾患を予防または処置するための方
法に関する。発明の背景
細胞増殖、分化、生体調節分子に対する応答、感染因子および生理的なストレ
スに必要なシグナルは、遺伝子発現の速度の変化に関与する。このようなシグナ
ル化事象に適切に応答する能力は、細胞および最終的には生物の生存に挑戦する
。これらの特異的な遺伝子応答の正常な調節における摂動は、急性および慢性疾
患に通じる病原性の事象を生じ得る。
特定の自己免疫疾患または慢性の炎症状態において、Ｔ細胞の連続的な活性化
は、最後に正常組織または器官の自己破壊(self-perpetuating destruction)に
導く。これは、接着分子、白血球の走化性、白血球の活性化および炎症の媒体の
産生の誘導により生じる。これらのすべての事象は、サイトカインを含む新規の
タンパク質の産生について転写のレベルで調節される。サイトカイン、ならびに
他の多くの細胞レギュレーターの産生は、転写因子(TF)として公知のタンパク質
のファミリーにより制御される。これらの転写因子は、活性化された場合、DNA
上の特定の領域に結合し、そして分子スイッチまたはメッセンジャーとして作用
して、遺伝子発現を誘導またはアップレギュレートする。これらのTFの活性化は
、生理的ストレス、感染因子、および他の生体調節分子を含む種々の外部シグナ
ルにより生じる。一旦原形質膜レセプターが活性化されると、タンパク質キナー
ゼおよびセカンドメッセンジャーのカスケードが誘導され、次いで、RNAの転写
物の産生がおこる。最終結果は、翻訳およびRNA転写物のプロセシングを介する
前
炎症(proinflammatory)タンパク質の産生である。
この活性化システムは、時として非常に粗野である。例えば、外部シグナルの
特定のセットは、所定の疾患に応答し得る多くのタンパク質を誘導するための単
一の転写因子を生じ得る。それゆえ、活性化されたTFの産物を破壊することによ
りこのプロセスを調節することは、関連する病理学的なタンパク質の産生を減じ
、それにより疾患のコースを停止または逆転させる可能性を有する。
２つの転写因子、NFκBおよびAP-1は、多くの前炎症サイトカインおよび免疫
炎症性の疾患で上昇される関連タンパク質の産生を調節することが示されている
。これらのTFは、種々の細胞型でインターロイキン-１(IL-1)、インターロイキ
ン２(IL-2)、腫瘍壊死因子-α(TNFα)、インターロイキン-６(IL-6)およびイン
ターロイキン-8(IL-8)レベルを調節する。例えば、NFκBおよび他の関連複合体
は、保護および増殖におけるその産物の機能が、外部刺激に対する細胞の曝露の
際に応答する、遺伝子の迅速な誘導に関与する。同様に、AP-1は、Ｔ細胞活性化
の間、インターロイキン-2(IL-2)および腫瘍壊死因子(TNF-α)の転写の調節に有
意な役割を有する。さらに、TNF-αおよびIL-1は、これらの遺伝子のプロモータ
ー領域の単一のAP-１結合部位を必要とする、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼおよ
にストロメリシンの遺伝子発現の強力なアクチベーターである。それゆえ、NFκ
Bおよび／またはAP-1活性化のインヒビターは、一連のプロテイナーゼの活性を
調整的に抑制する。さらに、細胞接着分子がまたこれらのTFにより制御される。
これらのすべてのタンパク質が、変形性骨関節炎、移植拒絶、虚血、再灌流傷害
、外傷、特定のガンおよびウイルス疾患、ならびに、慢性関節リウマチ、多発性
硬化症、乾癬、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、狼瘡および若年性糖尿病のような自
己免疫疾患を含む疾患に役割を果たすことが示されている。要約すれば、これら
のTFの役割は、特定の刺激についてトランスデューサーとして作用することであ
り、これは免疫性、炎症性、および急性の相応答を導く。
多くの疾患がタンパク質の不適切な産生により引き起こされるので、従来の治
療アプローチは、機能または個々のエフェクタータンパク質の活性を阻害するこ
とに焦点を当てていた。これらの処置は必ずしも有効であるとは証明されておら
ず、時には、多くの所望でない副作用と関連する。それゆえ、免疫炎症疾患およ
び自己免疫疾患の予防および／または処置のための新規の治療に対する必要性が
存在する。より詳細には、好ましくは、初期の段階で転写を阻害することにより
、免疫炎症疾患および自己免疫疾患に関連するタンパク質の産生を妨げる化合物
に対する必要性が存在する。さらに、これらの化合物は、NFκBおよびAP-1のよ
うなTFの活性化を調節するキナーゼを阻害するべきである。本発明は、これらの
要求を満たし、そしてさらなる関連する利点を提供する。発明の要旨
簡潔には、本発明は、転写因子(TF)、特にNFκBおよびAP-1の活性化を阻害する
化合物を指向し、そしてこれらは特異的なキナーゼのファミリーの阻害を介して
機能すると考えられている。これは、IL-1、IL-2、IL-8および／またはTNFα（
これらは、慢性関節リウマチ、変形性骨関節炎、関連する自己免疫疾患および組
織拒絶のような疾病に関する組織および器官の損傷に寄与する）を含む、多くの
前炎症性タンパク質の数の減少を生じる。従って、本発明の化合物は、例えば、
移植に関する器官および組織の拒絶の予防に有用である。さらに、本発明の化合
物はまた、免疫炎症性疾患および自己免疫疾患の予防および／または処置におけ
る有用性を示し、そして抗炎症性因子のような一般的な活性を有する。
本発明の１つの実施態様において、以下の一般的構造(I)を有する化合物を開
示する。
ここで、R2、R4、R5、およびR6は以下の詳細な説明によって定義されるものであ
る。
他の実施態様において、本発明の１つ以上の化合物を薬学的または予防的に受
容可能なキャリアまたは希釈剤と組み合わせて含む、薬学的組成物を開示する。
別の実施態様において、それを必要とする温血動物に本発明の化合物を有効量
で投与することにより、炎症状態を防止および／または処置するための方法を開
示する。このような炎症状態は、免疫炎症状態と自己免疫性疾患との両方を含む
。開示された方法の実施において、化合物は好ましくは薬学的組成物の形態で温
血動物に投与される。
本発明のこれらのまたは他の局面は、添付の図面および以下の詳細な説明を参
照すれば明らかになる。図面の簡単な説明
図１および２は、本発明の代表的な化合物の合成の反応スキームを例示する。
図３は、本発明の代表的な化合物の、NFκBおよびAP-1の活性化を阻害する能
力を例示する。
図４は、本発明の代表的な化合物の、IL-2およびIL-8を阻害する能力を例示す
る。発明の詳細な説明
上記で述べたように、本発明の化合物は、転写因子（TF）の活性化をブロック
し、これにより、一般的に、抗炎症剤として有用であり、そして免疫炎症性およ
び自己免疫性の疾患を含む（ただしこれらに限定されない）種々の状態の防止お
よび／または処置において有用である。化合物は初期段階において、このような
状態または疾患と関連する有害なタンパク質の転写を阻害することにより機能す
ると考えられる。これは、NFκBおよび／またはAP-1のようなTFの活性化を調節
するキナーゼを阻害することにより達成されると考えられる。これらの活性化TF
の産生を中断させることにより、炎症誘発性サイトカインを含み、一連の免疫炎
症性疾患および自己免疫性疾患に関連する病理学的タンパク質の合成は、転写的
レベルで効果的にブロックされる。従って、本発明の化合物は、免疫炎症性疾患
（例えば、リウマチ性関節炎、骨関節炎、および移植拒絶（組織および器官）、
ならびに自己免疫性疾患（例えば、複数の硬化症）の防止および処置の両方にお
いて活性を有する。
本発明の化合物は、以下の構造（Ｉ）により一般的に表される：
ここで、R2、R4、R5、およびR6は、以下で定義される。
上記の構造(I)において、Ｒ5は以下の化学部分（ｉ）(ii)および（iii）から
選択される。
ここで
R7は、水素、無置換もしくは置換C1-8アルキル、C6-12アリール、またはC7-12
アラルキル、から選択され；そして
R8は、無置換もしくは置換C1-8アルキル、C6-12アリール、またはC7-12アラル
キルである。好ましい実施態様において、Ｒ7は、C1-8アルキルであり、そして
より好ましい実施態様において、メチルおよびエチルから選択される。さらに、
好ましい実施態様において、Ｒ8は、メチルおよびフェニルから選択される。
本発明の化合物は、構造（Ｉ）の化合物の薬学的および予防的に受容可能な塩
をさらに含む。構造（Ｉ）の化合物は、プロトン供与基（例えば、カルボン酸基
）および／またはプロトン受容基（例えば、アミノ基のような遊離の孤立電子
対を有する窒素原子を有する基）、を含み得、そして構造（Ｉ）の化合物の塩は
、本発明の実施において形成され得そして使用され得る。従って、本発明の化合
物は、塩基付加塩（すなわちプロトン供与基の塩）の形態または酸付加塩（すな
わちプロトン受容基の塩）の形態であり得、ならびにそれらの遊離酸または遊離
塩基の形態であり得る。
本発明の遊離塩基アミノ化合物の酸付加塩は、当該分野で周知の方法によって
調製され得、そして有機および無機酸から形成され得る。適切な有機酸は、酢酸
、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、フマル酸、マレイン酸、メ
タンスルホン酸、およびコハク酸が挙げられる。適切な無機酸は、塩酸、臭化水
素酸、硫酸、リン酸および硝酸が挙げられる。本発明の遊離酸カルボン酸化合物
の塩基付加塩はまた、当該分野で周知の方法によって調製され得、そして有機お
よび無機塩基から形成され得る。従って、本発明の化合物はまた、無機塩基（例
えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシ
ウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、およびアルミニウムなどの水酸化物または他の
塩）ならびに有機塩基（例えば、置換アンモニウム塩）から誘導されたこれらの
塩を含む。
本明細書中で使用されるように、上記の用語は以下の意味を有する：
「Ｃ1-8アルキル」は、１〜８個の炭素原子を含む、直鎖または分枝、環式ま
たは非環式、飽和または不飽和の炭素鎖である。１つの実施態様において、Ｃ1- 8
アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチルおよびn-ヘ
キシルから選択される、完全飽和な直鎖アルキルである。他の実施態様において
、C1-8アルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、メチレンシクロプロピル、およびメチレンシクロヘキシルから選択され
る（ただしこれらに限定されない）完全飽和な環式アルキルである。またさらに
他の実施態様において、C1-8アルキルは、イソプロピル、sec-ブチル、イソブチ
ル、tert-ブチル、イソペンチル、およびイソヘキシルから選択される（ただし
これらに限定されない）完全飽和な分枝アルキルである。さらにまた他の実施態
様において、C1-8アルキルは、エチレニル、プロピレニル、1-ブテニル、1-ペン
テニル、および1-ヘキセニルから選択される（ただしこれらに限定されない）不
飽和
直鎖アルキルである。
「C6-12アリール」は、６〜12個の炭素原子を有する芳香族部分である。１つ
の実施態様において、C6-12アリールは、フェニル、テトラリニル、およびナフ
タレニルから選択される（ただしこれらに限定されない）。好ましい実施態様に
おいて、C6-12アリールはフェニルである。
「C7-12アラルキル」は、７〜12個の炭素原子を有し、脂肪族単位および芳香
族単位の両方を有するアレーンである。１つの実施態様において、C7-12アラル
キルは、ベンジル、エチルベンジル、プロピルベンジル、およびイソブチルベン
ジルから選択される（ただしこれらに限定されない）。
「置換」Ｃ1-8アルキル、Ｃ6-12アリール、またはＣ7-12アラルキルは、１個
またはそれより多くの水素が置換されたＣ1-8アルキル、Ｃ6-12アリール、また
はＣ7-12アラルキルである。ここで、置換基は、ハロゲン（-Ｆ、-Ｃl、-Ｂｒ、
および-Ｉを含む）、-ＯＨ、-Ｒ、-ＯＲ、-COOH、-COOR、-COR、-CONH2、-ＮＨ2
、-NHR、-NRR、-ＮＯ2、-ＳＨ、-ＳＲ、-SOOR、-SO3R、および-SORから選択され
、ここで各Ｒは、独立して、上記に定義された、無置換もしくは置換のＣ1-8ア
ルキル、Ｃ6-12アリール、またはＣ7-12アラルキルから選択される。１つの実施
態様において、置換Ｃ1-8アルキルは、Ｃ1-8ハロアルキルであり、-ＣＦ3および
-Ｃ2Ｆ5を含むがこれらに限定されない。
上記の構造(I)の１つの実施態様において、Ｒ2は、Ｒ2aであり、そしてＲ4は
Ｒ4aである。この実施態様において、Ｒ4aは、水素、ハロゲン、および無置換も
しくは置換Ｃ1-8アルキル、Ｃ6-12アリール、Ｃ7-12アラルキル、Ｃ3-12複素環
、またはＣ4-16複素環アルキルから選択され；そしてＲ2aは、以下の化学部分(i
v)〜(vii)から選択される：
ここでＲ9は、水素、-C(=O)-D-R7および無置換Ｃ1-8アルキルまたはＣ7-12ア
ラルキルから選択され；そしてＲ10およびＲ11は、同じかまたは異なり、独立し
て、水素および無置換もしくは置換Ｃ1-8アルキルまたはＣ6-12アリールから選
択され；ｎは０〜４の整数でありかつ化学部分(iv)のベンゼン環上の置換基の数
を表し；Ｄは直接の結合、-O-、または-NH-を示し；そして各Ａは、独立して、
上記に定義された（identified）置換基から選択される。好ましい実施態様にお
いて、Ｄは直接結合であり；Ｒ9は、水素、-ＣＨ3、-CH2CH3および-CH2C6H5から
選択され；Ｒ10およびＲ11は同じかまたは異なり、そして独立して、水素、-Ｃ
Ｈ3、-ＣＦ3、-(CH2)1-5CH3、-C6H5、-CH2C6H5、および置換フェニルまたはベン
ジル部分から選択され；そしてｎは０である。
上記の構造(I)の別の実施態様において、Ｒ2はＲ2bであり、そしてＲ4はＲ4b
である。この実施態様において、Ｒ2bは、水素、ハロゲン、および無置換もしく
は置換Ｃ1-8アルキル、Ｃ6-12アリール、Ｃ7-12アラルキル、Ｃ3-12複素環また
はＣ4-16複素環アルキルから選択され；そしてＲ4bは、上記で定義された（iden
tified）化学部分(iv)〜(vii)から選択される。
本明細書中において「C3-12複素環」は、１種より多くの原子から作られる環
を有し、３〜12個の炭素原子を有する部分である。１つの実施態様において、C3 -12
複素環は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、
チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル
、およびチアナフチルから選択される（ただしこれらに限定されない）。
「C4-6複素環アルキル」は、C1-8アルキルに結合するC3-12複素環を有する部
分であり、４〜16個の炭素原予を有する。１つの実施態様において、C4-16複素
環アルキルは以下の構造を有するメチレンフランである：
「置換」C3-12複素環、またはC4-16複素環アルキルは、１個またはそれより多
くの水素原子が置換されているC3-12複素環、またはC4-16複素環アルキルであり
、ここで、置換基は、ハロゲン（-Ｆ、-Ｃl、-Ｂｒ、および-Ｉを含む）、-ＯＨ
、-Ｒ、-ＯＲ、-COOH、-COOR、-COR、-CONH2、-ＮＨ2、-NHR、-NRR、-ＮＯ2、-
Ｓ
Ｈ、-ＳＲ、-SOOR、-SO3R、および-SORから選択され、ここで各Ｒは、独立して
、上記に定義された、無置換もしくは置換Ｃ1-8アルキル、Ｃ6-12アリール、Ｃ7 -12
アラルキル、C3-12複素環、またはC4-16複素環アルキルから選択される。
上記の構造(I)において、Ｒ6は、水素、-ＣＨ3、-ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、-Ｆおよび-Ｃ
Ｆ3から選択される。
１つの実施態様において、本発明の化合物は、上記の構造(I)を有し、ここで
Ｒ5は、化学部分(i)である。この実施態様において、本明細書中に開示する化合
物は、以下の構造(II)および(III)を有する。
ここでＲ2a、Ｒ2b、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ6およびＲ7は、上記で定義した通りである。
好ましい実施態様において、本発明の化合物は、上記の構造(II)を有し、ここ
で、Ｒ2a、Ｒ4a、Ｒ6およびＲ7は、以下の表１に定義される部分から選択される
。
さらに好ましい実施態様において、本発明の化合物は上記の構造(III)を有し
、ここで、Ｒ2b、Ｒ4b、Ｒ6およびＲ7は、以下の表２に定義される部分から選択
される。
別の実施態様において、本発明の化合物は上記の構造(I)を有し、ここで、Ｒ5
は化学部分(ii)である。この実施態様において、本明細書中に開示される化合物
は、以下の構造(IV)および(V)を有する：
ここで、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ6およびＲ8は、上記で定義された通りで
ある。
別の実施態様において、本発明の化合物は上記の構造(I)を有し、ここで、Ｒ5
は化学部分(iii)である。この実施態様において、本明細書中に開示される化合
物は、以下の構造(VI)および(VII)を有する：
ここで、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ6およびＲ7は、上記で定義された通りで
ある。
１つの実施態様において、本発明の化合物は、上記の構造(II)または(III)を
有し、そして以下を含む（しかし、これらには限定されない）：エチル２−（Ｎ
−（１’−アミノシトラコンアミド））−４−トリフルオロメチルピリミジン−
５−カルボキシレート；エチル２−（Ｎ−（１’−アミノフタルイミド））−４
−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキシレート；５−アセチル−２−
（Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド））−４−トリフルオロメチルピリミジ
ン；エチル２−（Ｎ−（１’−アミノ−３’−フェニルマレイミド））−４−ト
リフルオロメチルピリミジン−５−カルボキシレート；エチル２−（Ｎ−（１’
−アミノ−３’，４’−ジメチルマレイミド））−４−トリフルオロメチルピリ
ミジン−５−カルボキシレート；エチル２−（Ｎ−（１’−アミノシトラコンア
ミド）−Ｎ−メチル）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキシレ
ート；エチル４−（Ｎ−（１’−アミノ−３’−フェニルマレイミド））−２−
トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキシレート；エチル４−（Ｎ−（１
’−アミノ−３’，４’−ジメチルマレイミド））−２−トリフルオロメチルピ
リミジン−５−カルボキシレート；エチル２−（Ｎ−（１’−アミノシトラコン
アミド））−４−メチルピリミジン−５−カルボキシレート；エチル２−（Ｎ−
（１’−アミノシトラコンアミド））−４−ペンタフルオロエチルピリミジン−
５−カルボキシレート；エチル２−（Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド））
−４−フェニルピリミジン−５−カルボキシレート；メチル２−（Ｎ−（１’−
アミノシトラコンアミド））−４−（３’−ピリジル）ピリミジン−５−カルボ
キシレート；ジエチル２−（Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド））ピリミジ
ン−４，５−ジカルボキシレート；エチル２−[Ｎ−（１’−アミノ−３’−メ
チルスクシンイミド）]−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボキ
シレート；メチル２−[Ｎ−（１’−アミノ−３’−メチルスクシンイミド）]−
４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボキシレート；エチル２−[Ｎ
−（１’−アミノ−４’−メチルフタルイミド）]−４−トリフルオロメチル−
ピリミジン−５−カルボキシレート；エチル２−[Ｎ−（１’−アミノ−３，４
−ジクロロフタルイミド）]−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カル
ボキシレート；エチル２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）]−ピリミジ
ン−５−カルボキシレート；エチル２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド
）]−４−エチル−ピリミジン−５−カルボキシレート；エチル２−[Ｎ−（１’
−アミノシトラコンアミド）−Ｎ−メチル]−４−エチル−ピリミジン−５−カ
ルボキシレート；エチル２−[Ｎ−アセチル−Ｎ−（１’−アミノシトラコンア
ミド）]−４−プロピル−ピリミジン−５−カルボキシレート；エチル２−[Ｎ−
アセチル-Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）]−４−トリフルオロメチル−
ピリミジン−５−カルボキシレート；メチル２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコ
ンアミド）]−４−ペンタフルオロエチルピリミジン−５−カルボキ
シレート；メチル２−[Ｎ−（メチル）−Ｎ−（１’−アミノ−３’−メチルマ
レイミド）]−４−ペンタフルオロエチルピリミジン−５−カルボキシレート；
ｔ−ブチル−２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）]−４−トリフルオロ
メチル−ピリミジン−５−カルボキシレート；メチル−２−[Ｎ−（１’−アミ
ノシトラコンアミド）]−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボキ
シレート；メチル−２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）−Ｎ−メチル]
−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボキシレート；メチル２−[
Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）]−４−（２’−チエニル）ピリミジン
−５−カルボキシレート；エチル２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）
−Ｎ−ベンジル]−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボキシレー
ト；エチル２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）−Ｎ−メチル]−４−（
２’−チエニル）ピリミジン−５−カルボキシレート；２−[Ｎ−（１’−アミ
ノシトラコンアミド）]−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン
酸；エチル２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）]−４−（３’−チエニ
ル）ピリミジン−５−カルボキシレート；エチル２−[Ｎ−（１’−アミノシト
ラコンアミド）−Ｎ−メチル]−４−（３’チエニル）ピリミジン−５−カルボ
キシレート；エチル２−［Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）]−４−（５
’−メチル−２’−チエニル）ピリミジン−５−カルボキシレート；エチル２−
[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）]−４−（２’−フラニル）ピリミジン
−５−カルボキシレート；エチル２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）
−Ｎ−メチル]−４−（５’−メチル−２’−チエニル）ピリミジン−５−カル
ボキシレート；エチル２−[（１’−アミノ−３’−メチルマレイミド）]−４−
（２’−チアナフチル）ピリミジン−５−カルボキシレート；メチル−２−[Ｎ
−（１’−アミノシトラコンアミド）−Ｎ−エチル]−４−トリフルオロメチル
−ピリミジン−５−カルボキシレート；エチル２−[Ｎ−（１’−アミノシトラ
コンアミド）−Ｎ−ブタノイル]−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−
カルボキシレート；エチル２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）−Ｎ−
（Ｎ−メチルカルボキサミジル）−]−４−トリフルオロメチルピリミジン−５
−カルボキシレート；エチル２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）−
Ｎ-(１−オキソ−２−フェニルエチル)]−４−トリフルオロメチルピリミジン−
５−カルボキシレート；エチル２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）]−
４−メトキシメチルピリミジン−５−カルボキシレート；エチル２−[Ｎ−（１
’−アミノシトラコンアミド）−Ｎ−（エトキシカルボニル）]−４−トリフル
オロメチルピリミジン−５−カルボキシレート；エチル２−[Ｎ−（１’−アミ
ノシトラコンアミド）−Ｎ−ベンゾイル]−４−トリフルオロメチルピリミジン
−５−カルボキシレート；エチル−２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド
）−Ｎ−メチル]−４−ペンタフルオロエチル−ピリミジン−５−カルボキシレ
ート；エチル２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）]−４−（２’−チア
ナフチル）ピリミジン−５−カルボキシレート；エチル２−[Ｎ−（１’−アミ
ノシトラコンアミド）]−４−（２’−チアゾリル）ピリミジン−５−カルボキ
シレート；エチル２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）−Ｎ−メチル]−
４−（２’−チアゾリル）ピリミジン−５−カルボキシレート；エチル２−[Ｎ
−（１’−アミノシトラコンアミド）]−４−シクロプロピルピリミジン−５−
カルボキシレート；およびエチル２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）
−Ｎ−メチル]−４−シクロプロピルピリミジン−５−カルボキシレート。
別の実施態様において、本発明の化合物は上記の構造(IV)または(V)を有し、
そして以下を含む（しかし、これらには限定されない）：５−ベンゾイル−２−
クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジン；５−アセチル−２−[Ｎ−（１’
−アミノシトラコンアミド）]−４−トリフルオロメチルピリミジン；５−ベン
ゾイル−２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）]−４−トリフルオロメチ
ルピリミジン；５−ベンゾイル−２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）]
−４−エチルピリミジン；５−ベンゾイル−２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコ
ンアミド）−Ｎ−メチル]−４−エチルピリミジン；および５−ブタノイル−２
−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）−Ｎ−メチル]−４−エチルピリミジ
ン。
さらに別の実施態様において、本発明の化合物は、上記の構造(VI)または(VII
)を有し、そして以下を含む（しかし、これらには限定されない）：５−メチロ
ール−２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）]−４−エチルピリミジン；
５−メチロール−２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）−Ｎ−メチル]−
４−エチルピリミジン；５−メトキシメタン−２−[Ｎ−（１’−アミノシトラ
コンアミド）−Ｎ−メチル]−４−エチルピリミジン；５−メトキシメタン−２
−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）]−４−トリフルオロメチルピリミジ
ン；および５−エトキシメチルカーボネート−２−[Ｎ−（１’−アミノシトラ
コンアミド）]−４−トリフルオロメチルピリミジン。
本発明の好ましい化合物は、以下である：エチル ２−（N-（１’−アミノシ
トラコンアミド））−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキシレー
ト；エチル ２−（N−（１’−アミノフタルイミド））−４−トリフルオロメ
チルピリミジン−５−カルボキシレート；５−アセチル−２−（N−（１’−ア
ミノシトラコンアミド））−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキ
シレート；エチル ２−（N−（１’−アミノ−３’−フェニルマレイミド））
−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキシレート；エチル ２−（
N−（１’−アミノ−３’，４’−ジメチルマレイミド））−４−トリフルオロ
メチルピリミジン−５−カルボキシレート；エチル ２−（N−（１’−アミノ
シトラコンアミド）−N−メチル）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−
カルボキシレート；エチル ４−（N−（１’−アミノ−３’−フェニルマレイ
ミド））−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキシレート；エチル
４−（N-（１’−アミノ−３’，４’−ジメチルマレイミド））−２−トリフ
ルオロメチルピリミジン−５−カルボキシレート；エチル ２−（N−（１’−
アミノシトラコンアミド））−４−メチルピリミジン−５−カルボキシレート；
エチル ２−（N-（１’−アミノシトラコンアミド））−４−ペンタフルオロエ
チルピリミジン−５−カルボキシレート；エチル ２−（N−（１’−アミノシ
トラコンアミド））−４−フェニルピリミジン−５−カルボキシレート；メチル
２−（N−（１’−アミノシトラコンアミド））−４−（３’−ピリジル）ピ
リミジン−５−カルボキシレート；ジエチル ２−（N−（１’−アミノシトラ
コンアミド））ピリミジン−４，５−ジカルボキシレート；エチル ２−（N−
（１’−アミノシトラコンアミド））−４−（２’−チエニル）ピリミジン−５
−カルボキシレート；エチル ２−（N−（１’−アミノシトラコン
アミド）−N−メチル）−４−エチルピリミジン−５−カルボキシレート；メチ
ル ２−（N−（１’−アミノシトラコンアミド））−４−（２’−チエニル）
ピリミジン−５−カルボキシレート；エチル ２−（N−（１’−アミノシトラ
コンアミド）−N−メチル）−４−（２’−チエニル）ピリミジン−５−カルボ
キシレート；エチル ２−（N−（１’−アミノシトラコンアミド）−４−（５
’−メチル−２’−チエニル）ピリミジン−５−カルボキシレート；エチル ４
−（N−（１’−アミノシトラコンアミド））−２−フェニルピリミジン−５−
カルボキシレート；およびエチル ４−（N-（１’−アミノシトラコンアミド）
）−２−（２’−チエニル）ピリミジン−５−カルボキシレート。
本発明の化合物は、有機合成の業者によって、公知の技術および本明細書中に
開示された合成経路により作製され得る。図１を参照すると、本発明の化合物は
、市販のβ−ケトエステル１から作製され得、尿素およびオルトギ酸トリエチル
（または、置換オルトギ酸エステル）の混合物と共に、高温（75-110℃）に加熱
することによって作製され、ウレイド誘導体２を得る。これらの中間体をナトリ
ウムアルコキシド（例えば、35-100℃のアルコール性溶媒中のナトリウムエトキ
シド）で処理し、２−ヒドロキシピリミジンエステル３を得、これをオキシ塩化
リンなどの塩素化試薬と共に高温（75-120℃）で処理し、２−クロロピリミジン
エステル４を得る。
化合物４は、室温にて非プロトン性溶媒中で種々の求核試薬と反応させて、誘
導体７が得られ得る。化合物４はまた、水中で水酸化物などの塩基と共に処理し
、続けて塩化メチレン中でシュウ酸クロライドなどの塩素化試薬と共に処理する
ことでカルボニルクロライド５へ変換され得る。化合物５は、THFまたはエーテ
ルなどの溶媒中にて、-35℃〜-65℃で、メチルマグネシウムブロマイドなどの有
機金属と処理されて、ケトン９が得られ得る。このケトンは、非プロトン性溶媒
中および室温で種々の求核試薬と処理されて、化合物10が得られ得る。
あるいは、化合物３は、高温（70-110℃）で、強塩基（水酸化ナトリウムなど
）または強酸（HClなど）と共に処理することでヒドロキシカルボン酸６へ変換
され得る。このヒドロキシカルボン酸は、チオニルクロライドおよび／またはオ
キシ塩化リンによってクロロカルボニルクロライドへ変換され得る。
化合物４はまた、室温でTHFなどの溶媒中にてピリジンを触媒としてヒドラジ
ンで処理されて、構造８の中間体が得られ得る。これらのヒドラジノ誘導体は、
高温（35-65℃）で、クロロホルムなどの溶媒中で、無水シトラコン酸などの環
状酸無水物と反応させて、構造11の化合物が得られ得る。続いて化合物11を、室
温でTHFなどの非プロトン性溶媒中で水素化ナトリウムなどの強塩基により処理
し、続いてヨウ化メチルなどのヨウ化アルキルによる処理することで、構造12の
アルキル化誘導体を得る。
構造（VI）および（VII）の化合物は、図１の任意の化合物を還元して、カル
ボキシレート基をメチロール（-CH2OH）基へ変換することで調製され得る。水素
化リチウムアルミニウムは、還元剤として適切である。いずれにしても、メチロ
ール基は、所望であれば、標準的なアルキル化化学によって-CH2OR7へと変換さ
れ得る（例えば、強塩基および求核試薬を用いて）。
図２を参照すると、代替の合成手順が開示される。本手順によって、市販のジ
エチルエトキシメチレンマロネート13は、高温（75-110℃）で、エタノールなど
のプロトン性溶媒中にて、NaOEtなどのアルコキシドの存在下で、トリフルオロ
メチルアミジンなどのアミジンで処理されて、ヒドロキシピリミジンエステル14
が得られ得る。POCl3またはチオニルクロライドなどの塩素化試薬による塩素化
により、クロロエステル誘導体15を得、これは、室温でTHFなどの非プロトン性
溶媒中にて、種々のアミンで処理されて、置換ピリミジン16が得られ得る。誘導
体15はまた、THFなどの溶媒中にてピリジンの存在下でヒドラジンにより処理さ
れて、ヒドラジノ中間体17が得られ得る。クロロホルムなどの溶媒中で高温（34
-65℃）にて、中間体17を、無水シトラコン酸などの種々の環状酸無水物で処理
し、構造18の化合物を得る。これらの化合物を、THFなどの非プロトン性溶媒中
で、水素化ナトリウムのような水素化物、それに続くハロゲン化アルキルによる
アルキル化により、構造19のアルキル化誘導体を得る。
また、構造（VI）および（VII）の化合物は、図１に関連して、上記で検討さ
れたような対応するカルボキシレート化合物から調製され得る。R9が-C(=O)R7で
ある本発明の化合物は、標準的なアシル化化学を用いて、R9が水素である対応化
合物（図１または２のいずれかに従って調製された）から調製され得る。例えば
、
水素と一致するR9を有する化合物は、強塩基（例えば、NaH）、続いて、アシル
化試薬（例えば、Cl-C(=O)R7）で処理され得る。
一旦合成された、本発明の化合物は、当業者に公知の種々の技術により温血動
物への投与のために処方され得る。一つの実施態様として、この化合物は、予防
または治療用途の薬学的組成物の形態であり、そして少なくとも一つの本発明の
化合物を薬学的に受容可能なキャリアーまたは希釈剤と組合せて含有する。この
化合物は、動物への投与において、目的の状態を予防または処置するのに効果が
ある量で組成物の中に存在する。好ましくは、組成物は、本発明の化合物を、投
与経路に依存して、一回の投薬あたり0.01〜250 mgの範囲の量で、そしてより好
ましくは1 mg〜60 mgの量で含む。投与の適切な濃度、投薬量および方法は、当
業者によって容易に決定され得る。
適切なキャリアーまたは希釈剤は、処方分野の当業者によく知られている。液
体の溶液として処方された組成物について、受容可能なキャリアーまたは希釈剤
は、生理食塩水または無菌水を含み、そして任意に抗酸化剤、緩衝液、静菌剤お
よび他の一般的な添加剤を包含し得る。本発明の組成物はまた、本発明の化合物
に加えて、希釈剤、分散剤および界面活性剤（surface active agent）、結合剤
ならびに潤滑剤を含有する、丸薬、カプセル、顆粒または錠剤として処方され得
る。当業者はさらに、本発明の化合物を任意の適切な方法によって、そしてRemi
ngton's Pharmaceutical Sciences、Gennaro編、Mack Publishing Co.、Easton
、PA、1990（本明細書中で参考として援用される）に開示されるような容認され
た実施に従って処方し得る。
その他の実施態様では、本発明は種々の状態を予防または処置する方法を提供
する。このような方法は、その状態を予防または処置するのに十分な量で、本発
明の化合物をそれを必要とする温血動物に投与することを含む。このような方法
は、好ましくは上記に開示したような組成物の形態での、本発明の化合物の全身
投与を含む。本明細書で使用されるように、全身投与は経口および非経口（pare
ntal）の投与方法を含む。経口投与に適切な薬学的組成物は、粉末、顆粒、丸薬
、錠剤およびカプセルならびに液体、シロップ、懸濁剤および乳剤を含む。これ
らの組成物はまた、香料、防腐剤、懸濁剤、増粘剤および乳化剤、そして薬学的
に
受容可能な他の添加剤を包含し得る。非経口投与では、本発明の化合物は、本発
明の化合物に加えて、緩衝液、抗酸化剤、静菌剤および通常このような溶液で一
般に使用される他の添加剤を含有し得る、水性の注射可能な溶液に調製され得る
。
上記で述べられたように、本発明の化合物は、広く種々の障害、疾患および／
または病気を予防あるいは処置するために使用され得る。特に、この化合物は、
慢性関節リウマチ、変形性関節症、組織および／または器官の移植の拒絶、敗血
症、ARDS、ぜん息、外傷、酸化性のストレス、細胞死、照射による損傷、虚血、
再灌流、癌、ウイルス感染、および自己免疫疾患（例えば、乾癬、炎症性腸疾患
、糸球体腎炎、狼瘡、ブドウ膜炎および慢性肝炎）の予防または処置のために温
血動物へ投与され得る。
本発明の化合物は、公知および容認された技術によって、それらの予防的にお
よび／または治療的に活性な薬剤として作用する能力についてスクリーニングさ
れ得る。例えば、この化合物は、この化合物の抗炎症性および免疫抑制剤特性を
示すインビトロおよび／またはインビボのアッセイで評価され得る。この目的で
、このような化合物は、化合物の、NFκBおよびAP-1の活性化を予防する能力を
決定する多くのセルベース（cell-base）アッセイでまず評価され得る（実施例
１２６を参照のこと）。次に、この化合物の、サイトカインのレベル（IL-2およ
びIL-8など）（これは、特定の病気状態で上昇することが知られる）を低減する
能力が決定され得る（実施例１２７を参照のこと）。そして、この化合物は、炎
症および免疫抑制の齧歯類モデルを含む、適切な動物モデルによって評価され得
る（実施例１２８を参照のこと）。
例えば、免疫抑制剤および慢性関節リウマチ（RA）の処置のために効用を有す
る他の薬剤の場合、多数の研究がこのような薬剤の活性について実行されている
ことに留意するべきである。この目的で、シクロスポリンＡは、1970年代後期以
来、セカンドライン（second-line）の薬として臨床試験で使用され、そして活
性RAを有する患者だけに使用すべきことが推奨されている。このように、実施例
１２８は、シクロスポリンＡを陽性のコントロールとして使用して実行し得た。
近年のこのような免疫抑制剤のレビューは、それについて関連のアッセイを含み
、R.P．Carlson in Exp．Opin．Invest．Drugs 4(9):853-859、1995に記載され
て
いる（引用文献を含め、その全体を本明細書中で参考として援用する）。
以下の実施例は、例示の目的で示されるが限定する目的ではない。
実施例
以下の実施例を要約すると、実施例１−１２４は本発明の代表的な化合物およ
びその中間生成物の合成を開示する；実施例１２５は、代表的な化合物の組み合
わせた化学的技術による合成を開示する；実施例１２６−１２７は本発明の代表
的な化合物のNFκB、AP-1およびサイトカインを抑制する能力を開示する；そし
て実施例１２８は、本発明の代表的な化合物の移植片対宿主疾患および接触感受
性モデルの両者における活性を評価するアッセイを開示する。
実施例１
２−クロロ−5-[3',5'−ビス（トリフルオロメチル）フェナシル]−
４−トリフルオロメチルピリミジン
Et2O（15 ml）中のマグネシウムターニングス（magnesium turnings）（0.026
g、1.06 mmol）に、３，５−ビストリフルオロメチルヨードベンゼン（0.300
ｇ;0.882 mmol）のEt2O（５ ml）溶液を加えた。反応物をN2雰囲気下で２時間環
流し、次いで０℃に冷却した。２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジン
−５−カルボニルクロライド（0.205 g、0.838 mmol）のEt2O（５ ml）溶液をシ
リンジを用いて滴下した。１時間０℃で撹拌後、水（15 ml）を加え、混合物をE
t2O（20 mlで２回）で抽出した。有機層をブライン（15 ml）で洗浄後、MgSO4上
で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサ
ン/EtOAc ８：１）し、オイルとして表題化合物（0.078 g、収率21％）を得た。1
H NMR（CDCl3）δ8.90（s、1H）、8.21（s、1H）、8.19（s、2H）。
実施例２
５−ベンゾイル−２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジン
フェニルマグネシウムブロマイド（0.23 ml、 0.69 mmol）および酸クロライ
ド（0.17 g、 0.69 mmol）を用いたこと以外は、実施例１に記載のように表題化
合物を調製し、収率30％を得た。1H NMR（CDCl3）δ8.81（s、1H）、7.4-7.8（m
、5H）。
実施例３
エチルウレイドメチレンアセトアセテート
エチルアセトアセテート（200 g、1.54 mole）、尿素（105 g、1.54 mole）お
よびオルトギ酸トリエチル（228 g、1.54 mole）の混合物を、140℃、N2下にて2
2時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過して表題化合物を収率51％（156 g）
で得た。融点173-174℃。
実施例４
エチルウレイドメチレンベンゾイルアセテート
エチルベンゾイルアセテート（30.0 g、156 mmol）を用いたこと以外は、実施
例３に記載のように表題化合物を調製し、収率21％（12 g）を得た。融点124-12
6℃。
実施例５
エチル２−ヒドロキシ−４−メチルピリミジン−５−カルボキシレート
エチルウレイドメチレンアセトアセテート（50 g、250 mmol）NaOEt（22.1 g
、325 mmol）のEtOH（500 ml）溶液を室温、N2下にて３日間撹拌した。得られた
固体を濾過し、乾燥し、ナトリウム塩として表題化合物を収率88％（45 g）で得
た。融点＞220℃（分解）。
実施例６
エチル２−ヒドロキシ−４−フェニルピリミジン−５−カルボキシレート
エチルウレイドメチレンベンゾイルアセテート（12 g、45 mmol）を用いたこ
と以外は、実施例５に記載のように表題化合物を調製し、収率15％（６ g）を得
た。融点＞260℃（分解）。
実施例７
エチル２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−カルボキシレート
エチル２−ヒドロキシ−４−メチルピリミジン−５−カルボキシレート（5 g
、27.5 mmol）およびPOCl3（84 g、550 mmol）の溶液をN2下にて１時間加熱環流
した。反応物を冷却し、濃縮した。残渣をCHCl3とH2Oとの間に分配し、有機層を
乾燥（Na2SO4）し、濾過し、濃縮して表題化合物を収率27％（1.5 g）で得た。1
H NMR（CDCl3）δ9.04（s、1H）、4.42（q、2H）、2.85（s、3H）、1.43（t、3H
）。
実施例８
エチル２−クロロ−４−フェニルピリミジン−５−カルボキシレート
２−ヒドロキシ−４−フェニルピリミジン−５−カルボキシレート（６ g、25
mmol）を用いたこと以外は、実施例７に記載のように表題化合物を調製した（5
.5 g、収率86％）。融点45-47℃。
実施例９
２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−カルボン酸
エチル−２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−カルボキシレート（1.0 g
、5 mmol）およびNaOH（0.24 g、６ mmol）のH2O（30 ml）溶液を室温で３時間
撹拌した。溶液を６N HClで酸性化し、得られた固体を濾過し、乾燥して表題化
合物（0.67 g、収率78％）を得た。1H NMR（DMSO-d6）δ9.01（s、1H）、2.75（
s、
3H）。
実施例１０
２−クロロ−４−フェニルピリミジン−５−カルボン酸
２−クロロ−４−フェニルピリミジン−５−カルボキシレート（4.5 g、17 mm
ol）を用いたこと以外は、実施例９に記載のように表題化合物を調製し、収率87
％（3.9 g）を得た。融点105-110℃。
実施例１１
２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−カルボニルクロライド
２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−カルボン酸（0.81 g、4.70 mmol）
、塩化オキサリル（0.89 g、7.05 mmol）およびDMF（２滴）のCH2Cl2（23 ml）
溶液を室温、N2下にて４時間撹拌した。溶液を濃縮し、蒸留して表題化合物（0.
55 g、61％）を得た。沸点90-100℃、1.3 mm/Hg。1H NMR（CDCl3）δd 9.02（s
、1H）、2.74（s、3H）。
実施例１２
２−クロロ−４−フェニルピリミジン−５−カルボニルクロライド
２−クロロ−４−フェニルピリミジン−５−カルボン酸（3.8 g、14 mmol）を
用いたこと以外は、実施例１１に記載のように表題化合物を調製し、収率53％を
得た。融点42℃。
実施例１３
２−クロロピリミジン−５−カルボニルクロライド
化合物を、文献（Arukwe、J.Undheim,K.Acta Chemica Scand.、B40:764、1986
を参照）に記載されているように調製した。
実施例１４
エチルエトキシメチレン−４，４，４−トリフルオロアセトアセテート
エチル４，４，４−トリフルオロアセトアセテート（46 g、0.25 mol）オルト
ギ酸トリエチル（74 g、0.50 mol）およびAc2O（77 g、0.75 mol）の溶液を120-
140℃で７時間加熱した。混合液を濃縮し、蒸留して表題化合物を収率98％（58.
6 g）で得た。沸点80-90℃、1.5 mm/Hg。
実施例１５
エチル2-トリフルオロメチル-4-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキシレート
EtOH（200 mL）中ジエチルエトキシメチレンマロネート（35.0g、162 mmol）
、トリフルオロアセトアミジン（18 g、162 mmol）およびNaOEt（11.0 g、162 m
mol）の溶液を還流下で６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、H2O（48 ml）を
加えた。得られた固形物を濾過、Et2O（300 mL）およびH2O（200 mL）で洗浄し
、乾燥することにより表題の化合物を得た（21 g、50%収率；融点＞220℃(分解)
；1H NMR(DMSO-d6)δ8.38、4.16(q、2H)、1.25(q、3H)）。
実施例１６
2-トリフルオロ(trifluroro)メチル-4-クロロピリミジン-
5-カルボニルクロライド
H2O（20 mL）中エチル2-トリフルオロメチル-4-ヒドロキシピリミジン-5-カル
ボキシレート（5.00 g、19.4 mmol）およびNaOH（0.93 g、23.3 mmol）の溶液を
60℃で15時間撹拌した。反応物を酸性化し（濃HCl）、固形物が形成され始める
まで濃縮した。固形物を濾過および乾燥することにより2-トリフルオロメチル-4
-ヒドロキシピリミジン-5-カルボン酸を得た（21 g、50%収率）；1H NMR(DMSO-d
6
)δ8.83(s、1H)。
2-トリフルオロメチル-4-ヒドロキシピリミジン-5-カルボン酸（2.0 g、10.4
mmol）、POCl3（32 g、212 mmol）およびSOCl2（25 g、212 mol）の溶液を還流
下で４日間加熱した。反応を濃縮および蒸留することにより（沸点 90〜95℃、1
.5 mm/Hg）、表題の化合物を得た（2.1 g、81%収率）、1H NMR(CDCl3)δ9.45、(
s、1H)。
実施例１７
2-クロロ-4-ペンタフルオロエチルピリミジン-5-カルボニルクロライド
EtOH（20 mL）およびH2O（45 mL）中エチル2-ヒドロキシ-4-ペンタフルオロエ
チルピリミジン-5-カルボキシレート（4.0 g、13 mmol）およびNaOH（1.60 g、3
9 mmol）の溶液を還流下で１時間加熱した。溶液を冷却し酸性化した（濃HCl）
。得られた固形物を濾過および乾燥して、2-ヒドロキシ-4-ペンタフルオロエチ
ルピリミジン-5-カルボン酸を得た（3.3g、98%収率）；1H NMR(DMSO-d6)δ9.90(
bs、1H)、8.43(s、1H)。
SOCl2（27.7g、233 mmol）中2-ヒドロキシ-4-ペンタフルオロエチルピリミジ
ン-5-カルボン酸（3.33g、12.9 mmol）の溶液を還流下で0.5時間加熱した。次に
、POCl3（35.6 g、233 mmol）を反応混合物に加え、加熱を36時間続けた。反応
混合物を次に濃縮および蒸留し（沸点80〜85℃、1 mm/Hg）、表題の化合物を得
た（1.2 g、35%収率）；1H NMR(DMSO-d6)δ9.18(s、1H)。
実施例１８
エチル4-ヒドラジノ-2-トリフルオロメチルピリミジン-5-カルボキシレート
エチル4-クロロ-2-トリフルオロメチルピリミジン-5-カルボキシレート（0.20
g、0.79 mmol）、ヒドラジン（0.18 g、6.0 mmol）およびTHFの溶液を室温で１
時間撹拌した。溶液を濾過および乾燥し表題の化合物を96%の収率で得た；1H NM
R(CDCl3)δ9.26(bs、1H)、8.90(s、1H)、4.40(q、2H)、4.24(bs、2H)、1.41(t、
3H)。
実施例１９
エチル2-ヒドラジノ-4-トリフルオロメチルピリミジン-5-カルボキシレート
実施例１８で説明したように、ただし、エチル-2-クロロ-4-トリフルオロメチ
ルピリミジン-5-カルボキシレート（0.20 g、0.79 mmol）を用いて、表題の化合
物を調製し、91%の収率(0.18 g)を得た；融点89〜90℃。
実施例２０
エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4-トリフルオロメチル-
ピリミジン-5-カルボキシレート
CHCl3(10 ml)中エチル2-ヒドラジノ-4-トリフルオロメチルピリミジン-5-カル
ボキシレート（0.18 g、0.72 mmol）および無水シトラコン酸(citraconic anhyd
ride)（0.08 ml、0.94 mmol）の溶液を0.5時間還流した。溶液を冷却、濃縮、お
よびクロマトグラフィーし（SiO2、ヘキサン/EtOAc）、表題の化合物を得た（0.
10 g、39%収率）；1H NMR(CDCl3)δ9.94(s、1H)、7.72(s、1H)、6.53(s，1H)、4
.41(q、2H)、2.19(s、3H)、1.36(t、3H)。
実施例２１
エチル4-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-
2-トリフルオロメチル-ピリミジン-5-カルボキシレート
実施例２０で説明したように、ただし、エチル4-ヒドラジノ-2-トリフルオロ
メチルピリミジン-5-カルボキシレート（0.19 g、0.76 mmol）を用いて表題の化
合物を調製し、80%の収率(0.21 g)を得た；融点85〜86℃。
実施例２２
エチル2-[N-(1'-アミノフタルイミド)]-4-トリフルオロメチル-
ピリミジン-5-カルボキシレート
THF中エチル2-クロロ-4-トリフルオロメチル-5-ピリミジンエステル（0.25 g
、1.0 mmol）、N-アミノフタルイミド（0.17g、1.0 mmol）およびピリミジン（0
.09ml、1.0 mmol）の溶液を60℃で５時間加熱した後濃縮した。残渣にクロマト
グラフィーを行い（SiO2、ヘキサン/EtOAc、1:1）、表題の化合物を得た（0.07
g、17%収率）；融点46〜48℃。
実施例２３
5-アセチル-2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-
4-トリフルオロメチルピリミジン
N2下において、-78℃のTHF中2-クロロ-4-トリフルオロメチルピリミジン-5-カ
ルボニルクロライド（0.50 g、2.0 mmol）の溶液にMeMgBr（0.75 ml、2.3 mmol
）を加えた。反応物を0.75時間撹拌し、H2O（１ mL）でクエンチし、EtOAc(30 m
l)で希釈した。有機層をH2Oおよび食塩水で洗浄した後MgSO4上で乾燥した。残渣
にクロマトグラフィーを行い（SiO2、ヘキサン/EtOAc、2:1）、5-アセチル-2-ク
ロロ-4-トリフルオロメチルピリミジン（0.20g）を43%の収率で得た。次に、表
題の化合物を実施例２０のエチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4-トリフ
ルオロメチルピリミジン-5-カルボキシレートについて説明したように調製し、2
9%の収率が得られた（0.08 g）；融点61〜62℃。
実施例２４
エチルウレイドメチレンプロピオノイル(propionoyl)アセテート
表題の化合物を実施例３で説明したように、ただし、エチルプロピオニルアセ
テート（5.15 g、35.7 mmol）を用いて調製し、43%の収率(3.29 g)を得た；融点
148〜150℃。
実施例２５
エチルウレイドメチレンブチリルアセテート
表題の化合物を実施例３で説明したように、ただし、エチルブチリルアセテー
ト（25 g、158 mmol）を用いて調製し、47%の収率(17 g)を得た；融点145〜147
℃。
実施例２６
エチルウレイドメチレン2-チエニル(thienyl)アセテート
表題の化合物を実施例３で説明したように、ただし、エチル2-チエノイル(thi
enoyl)アセテート（7.22 g、36.4 mmol）を用いて調製し、41%の収率(4.0 g)を
得た；融点149〜150℃。
実施例２７
エチル2-ヒドロキシ-4-エチルピリミジン-5-カルボキシレート
表題の化合物を実施例５で説明したように、ただし、エチルウレイドメチレン
エタノイル(ethanoyl)アセテート（2.5 g、11.7 mmol）を用いて調製し、52%の
収率(1.2 g)を得た；1H NMR(DMSO-d6)δ8.05(d、1H)、4.24(q、2H)、2.87(m、2H
)、1.29(t、3H)。
実施例２８
エチル2-ヒドロキシ-4-プロピルピリミジン-5-カルボキシレート
表題の化合物を実施例５で説明したように、ただし、エチルウレイドメチレン
プロピノイルアセテート（10.96 g、48 mmol）を用いて調製し、73%の収率(7.3
g)を得た；1H NMR(CDCl3)δ8.2(s、1H)、4.35(q、2H)、3.0(t、2H)、1.75(m、2H
)、1.37(t、3H)、1.0(t、3H)。
実施例２９
エチル2-ヒドロキシ-4-(2'-チエニル)ピリミジン-5-カルボキシレート
表題の化合物を実施例５で説明したように、ただし、エチルウレイドメチレン
2-チオフェノイル(thiophenoyl)アセテート（4.0 g、14.9 mmol）を用いて調製
し、79%の収率(2.9 g)を得た；融点144〜146℃。
実施例３０
エチル2-クロロ-4-エチルピリミジン-5-カルボキシレート
表題の化合物を実施例７で説明したように、ただし、エチル2-ヒドロキシ-4-
エチルピリミジン-5-カルボキシレート（1.2 g、6.1 mmol）を用いて調製し、77
%の収率(1.0 g)を得た；GC/MS C9H11N2O2Cl(M+)について計算値214、測定値214
。
実施例３１
エチル2-クロロ-4-プロピルピリミジン-5-カルボキシレート
表題の化合物を実施例７で説明したように、ただし、エチル2-ヒドロキシ-4-
プロピルピリミジン-5-カルボキシレート（1.05 g、５ mmol）を用いて調製し、
79%の収率(0.9 g)を得た；GC/MS C10H13N2O2Cl(M+)について計算値228、測定値
228。
実施例３２
エチル2-クロロ-4-(2'-チエニル)ピリミジン-5-カルボキシレート
表題の化合物を実施例７で説明したように、ただし、エチル2-ヒドロキシ-4-(
2'-チエニル)ピリミジン-5-カルボキシレート（1.0 g、4.0 mmol）を用いて調製
し、19%の収率(0.2 g)を得た；GC/MS C11H9N2O2SCl(M+)について計算値268、測
定値268。
実施例３３
エチル2-ヒドラジノ-4-エチルピリミジン-5-カルボキシレート
表題の化合物を実施例１８で説明したように、ただし、エチル2-クロロ-4-エ
チルピリミジン-5-カルボキシレート（1.0 g、4.7 mmol）を用いて調製し、41%
の収率(0.4 g)を得た；GC/MS C9H14N4O2(M+)について計算値210、測定値210。
実施例３４
エチル2-ヒドラジノ-4-プロピルピリミジン-5-カルボキシレート
表題の化合物を実施例１８で説明したように、ただし、エチル2-クロロ-4-プ
ロピルピリミジン-5-カルボキシレート（0.9 g、3.9 mmol）を用いて調製し、97
%の収率(0.85 g)を得た；GC/MS C10H16N4O2(M+)について計算値224、測定値224
。
実施例３５
エチル2-ヒドラジノ-4-(2'-チエニル)ピリミジン-5-カルボキシレート
表題の化合物を実施例１８で説明したように、ただし、エチル2-クロロ-4-(2'
-チエニル)ピリミジン-5-カルボキシレート（0.2 g、0.7 mmol）を用いて調製し
、92%の収率(0.17 g)を得た；GC/MS C11H12N4O2S(M+)について計算値264、測定
値264。
実施例３６
エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-
4-エチルピリミジン-5-カルボキシレート
表題の化合物を実施例２０で説明したように、ただし、エチル2-ヒドラジノ-4
-エチルピリミジン-5-カルボキシレート（0.4 g、1.9 mmol）を用いて調製し、3
2%の収率(0.13 g)を得た；1H NMR(CDCl3)δ8.84(s、1H)、6.51(s、1H)、5.94(s
、
1H)、4.32(m、2H)、3.05(q、2H)、2.18(s、3H)、1.35(m、6H)。
実施例３７
エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-
4-プロピルピリミジン-5-カルボキシレート
表題の化合物を実施例２０で説明したように、ただし、エチル2-ヒドラジノ-4
-プロピルピリミジン-5-カルボキシレート（0.77 g、3.4 mmol）を用いて調製し
、73%の収率(0.7 g)を得た；融点103〜105℃。
実施例３８
エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-
4-(2'-チエニル)ピリミジン-5-カルボキシレート
表題の化合物を実施例２０で説明したように、ただし、エチル2-ヒドラジノ-4
(2'-チエニル)ピリミジン-5-カルボキシレート（0.17 g、0.64 mmol）を用いて
調製し、55%の収率(0.127 g)を得た；融点123〜126℃。
実施例３９
5-アミド-2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-
4-トリフルオロメチルピリミジン
N2下において、０℃のTHF中2-クロロ-4-トリフルオロメチルピリミジン-5-カ
ルボニルクロライド（0.50 g、2.0 mmol）の溶液に2M NH3/MeOH（1.0 ml、2.0 m
mol）を加えた。反応物を５分間撹拌し、EtOAc(10 ml)で希釈し、濾過し、そし
て濃縮した。クロマトグラフィーにより（SiO2、ヘキサン/EtOAc、4:1）、5-ア
ミド-2-クロロ-4-トリフルオロメチルピリミジン（0.20g）を44%の収率で得た。
次に、表題の化合物をエチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4-トリフルオ
ロメチルピリミジン-5-カルボキシレートについて説明したように調製し、15%の
収率が得られた（0.04 g）；1H NMR(CDCl3)δ8.69(s、1H)、8.30(s、1H)、6.52(
s、1H)、6.51(s、1H)、6.28(s、1H)、2.19(s、3H)。
実施例40
エチル2-[N-(1'-アミノ-3'-フェニルマレイミド)]-4-トリフルオロメチル
ピリミジン-5-カルボキシレート
表題の化合物を、エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4-トリフルオロ
メチルピリミジン-5-カルボキシレートについて記載するように、ただし3-無水
フェニルマレイン酸(0.21g，1.2mmol)を使用して調製し、収率74%(0.18g)を得た
;融点52-53℃。
実施例41
エチル2-[N-(1'-アミノ-3',4'-ジメチルマレイミド)]-4-トリフルオロメチル
ピリミジン-5-カルボキシレート
表題の化合物を、エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4-トリフルオロ
メチルピリミジン-5-カルボキシレートについて記載するように、ただし3,4-無
水ジメチルマレイン酸(0.08g，0.63mmol)を使用して調製し、収率47%(0.10g)を
得た;融点110-111℃。
実施例42
エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)-N-メチル]-4-トリフルオロメチル
ピリミジン-5-カルボキシレート
エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4-トリフルオロメチルピリミジン
-5-カルボキシレート(0.10g，0.29mmol)のTHF溶液に、窒素下０℃でNaH(0.01g，
0.44mmol)を添加した。５分後、MeI(0.10ml，1.6mmol)を添加し、反応物を室温
まで温めた。室温で0.5時間撹拌した後、反応物をEtOAc(15mL)で希釈し、H2Oお
よびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した
。残留物をクロマトグラフで分析し(SiO2,ヘキサン/EtOAc 8:1)、表題の化合物(
0.05g,収率60%)を得た;1H NMR(CDCl3)δ9.05(s,1H)，6.48(s,1H)，4.37(q,2H)，
3.61(s,3H)，2.17(s,3H)，1.35(t,3H)。
実施例43
エチル4-[N-(1'-アミノ-3'-フェニルマレイミド)]-2-
トリフルオロメチルピリミジン-5-カルボキシレート
表題の化合物を、エチル4-ヒドラジノ-2-トリフルオロメチルピリミジン-5-カ
ルボキシレート（0.09 ｇ，0.36 mmol）および無水3-フェニルマレイン酸（0.13
ｇ、0.72 mmol）の溶液を用いたことを除いては、実施例20に記載したように調
製し、69％の収率（0.10ｇ）を得た；融点 179〜180℃。
実施例44
エチル4-[N-(1'-アミノ-3',4'-ジメチルマレイミド)]-2-
トリフルオロメチルピリミジン-5-カルボキシレート
表題の化合物を、エチル4-ヒドラジノ-2-トリフルオロメチルピリミジン-5-カ
ルボキシレート（0.09 ｇ、0.36 mmol）および無水3,4-ジメチルマレイン酸（0.
09 ｇ、0.72 mmol）の溶液を用いたことを除いては、実施例20に記載したように
調製し、89％の収率（0.12ｇ）を得た；融点 116〜117℃。
実施例45
エチル-2-ヒドラジノ-4-メチルピリミジン-5-カルボキシレート
表題の化合物を、エチル2-クロロ-4-メチルピリミジン-5-カルボキシレート（
0.08 ｇ、0.39 mmol）およびヒドラジン（0.06 ｇ、2.0 mmol）のTHF（7.8 mL）
溶液を用いたことを除いては、実施例18に記載したように調製し、93％の収
率（0.07ｇ）を得た；1H NMR(CDCl3)δ8.86（s,1H）、6.64（bs,1H）、4.33(q,2
H)、2.70(s,3H)、1.38(t,3H)。
実施例46
エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4-
メチルピリミジン-5-カルボキシレート
表題の化合物を、エチル2-ヒドラジノ-4-メチルピリミジン-5-カルボキシレー
ト(0.07g、0.36mmol)、および無水シトラコン酸(0.08g、0.72mmol)の溶液を使用
したことを除いては、実施例20に記載のように調製し、収率52%(0.06g)を得た；
融点49-50℃。
実施例47
エチル2-ヒドラジノ-4-ペンタフルオロエチルピリミジン
-5-カルボキシレート
表題の化合物を、エチル2-クロロ-4-ペンタフルオロエチルピリミジン-5-カル
ボキシレート(0.30g、0.99mmol)、およびヒドラジン(0.16g、5.0mmol)のTHF溶液
(20mL)を使用したことを除いては、実施例18に記載のように調製し、収率95%(0.
28g)を得た；1H NMR(CDCl3)δ8.86(bs,1H),7.12(bs,1H),4.37(q,2H),1.72(bs,2H
),1.38(t,3H).
実施例48
エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4-
ペンタフルオロエチルピリミジン-5-カルボキシレート
表題の化合物を、エチル2-ヒドラジノ-4-ペンタフルオロエチルピリミジン-5-
カルボキシレート(0.28g、0.93mmol)、および無水シトラコン酸(0.13g、1.1mmol
)の溶液を使用したことを除いては、実施例20に記載のように調製し、収率68%
(0.25g)を得た；融点73-74℃。
実施例49
エチル2-ヒドラジノ-4-フェニルピリミジン
-5-カルボキシレート
表題の化合物を、エチル2-クロロ-4-フェニルピリミジン-5-カルボキシレート
(0.09g、0.34mmol)、およびヒドラジン(0.06g、1.7mmol)のTHF溶液を使用したこ
とを除いては、実施例18に記載のように調製し、収率91%(0.08%)を得た；融点74
-75℃。
実施例50
エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4-
フェニルピリミジン-5-カルボキシレート
表題の化合物を、エチル2-ヒドラジノ-4-フェニルピリミジン-5-カルボキシレ
ート(0.08 g、0.31 mmol)および無水シトラコン酸(0.04 g、0.37 mmol)の溶液を
用いた以外は、実施例20に記載したように調製し、収率64%(0.07 g)を得た;融点
165-167℃。
実施例51
エチル2-ヒドラジノ-4-ベンジルピリミジン-5-カルボキシレート
表題の化合物を、エチル2-クロロ-4-ベンジルピリミジン-5-カルボキシレート
(0.34 g、1.2 mmol)およびヒドラジン(0.2 g、6.1 mmol)のTHF溶液を用いた以外
は、実施例18に記載したように調製し、収率99%(0.33 g、オイル)を得た; GC/MS
,272(M+)。
実施例52
エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4-
ベンジルピリミジン-5-カルボキシレート
表題の化合物を、エチル2-ヒドラジノ-4-ベンジルピリミジン-5-カルボキシレ
ート(0.34 g、1.2 mmol)および無水シトラコン酸(0.22 g、2.0 mmol)の溶液を用
いた以外は、実施例20に記載したように調製し、表題の化合物の収率37%(0.15 g
)を得た;融点34-36℃。
実施例53
メチル2-ヒドロキシ-4-(3'-ピリジル)ピリミジン-5-カルボキシレート
表題の化合物を、メチルウレイドメチレンニコチノイルアセテート(8.4 g、34
mmol)Na(1.0 g、44 mmol)のEtOH溶液(200 mL)を用いた以外は、実施例５に記載
したように調製し、収率52%(4.4 g)を得た；1H NMR(DMSO-d6)δ8.59(s,1H),8.51
(m,2H),7.72(m,1H)7.36(m,1H),3.51(s,3H).
実施例54
メチル２−クロロ−４−（３’−ピリジル）ピリミジン−
５−カルボキシレート
表題化合物を、メチル２−ヒドロキシ−４−（３’−ピリジル）ピリミジン−
５−カルボキシレート（4.42g、18mmol）およびPOCl3（53.6g、350mmol）の溶液
を用いたこと以外は実施例７に記載するように調製し、25%（1.1g）の収率を得
た。1H NMR(DMSO-d6)δ9.11(s,1H),8.77(m,2H),8.03(m,1H),7.45(m,1H),3.85(s,
3H)。
実施例55
メチル２−ヒドラジノ−４−（３’−ピリジル）ピリミジン−
５−カルボキシレート
表題化合物を、メチル２−クロロ−４−（３’−ピリジル）ピリミジン−５−
カルボキシレート（0.10g、0.42mmol）およびヒドラジン（67mg、2.1mmol）の溶
液を用いたこと以外は実施例18に記載するように調製し、97%（0.10g）の収率を
得た。1H NMR(DMSO-d6)δ9.09(s,1H)，8.76(d,1H),8.69(d,1H),8.35(bs,1H),7.8
9(d,1H),7.42(m,1H),3.76(s,2H),2.19(bs,2H)。
実施例56
メチル２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）]−４−
（３’−ピリジル）−ピリミジン−５−カルボキシレート
表題化合物を、メチル２−ヒドラジノ−４−（３’−ピリジル）ピリミジン−
５−カルボキシレート（0.1g、0.39mmol）および無水シトラコン酸（0.04g、0.3
9mmol）の溶液を用いたこと以外は実施例20に記載するように調製し、42%（0.06
g）の収率を得た。融点93-94℃。
実施例57
エチル2-ヒドロキシ-4-ベンジルピリミジン-5-カルボキシレート
ベンジルアセトアセテート(7.0ｇ、34 mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド
ジメチルアセタール(4.0ｇ、34 mmol)の溶液を、室温で0.25時間撹拌した。溶液
を、濃縮し、EtOH(100 mL)中、ウレア(2.2ｇ、37 mmol)およびNa(1.2ｇ、51 mmo
l)で処理した。混合物を、18時間加熱還流し、濃縮し、酸性化し、そして、クロ
マトグラフィー(SiO2)によって精製し、これにより所望の生成物(2.6ｇ、30％)
を生成した。融点は57-61℃であった。
実施例58
エチル2-クロロ-4-ベンジルピリミジン-5-カルボキシレート
実施例７に記載したように、但し、エチル2-ヒドロキシ-4-ベンジルピリミジ
ン-5-カルボキシレート(1.1ｇ、4.3 mmol)およびPOCl3(16ｇ、107 mmol)の溶液
を使用して、表題化合物を調整した。この結果、収率は37％(0.44ｇ)であった；1
H NMR(DMSO-d6)δ9.00(ｓ、１Ｈ)、7.6-7.4(ｍ、５Ｈ)、4.55(ｓ、２Ｈ)、4.25
(ｑ、２Ｈ)、1.14(ｔ、３Ｈ)。
実施例59
ジエチルウレイドメチレンオキサルアセテート
ジエチルオキサルアセテート(5.7ｇ、30.4 mmol)、トリエチルオルトホルメー
ト(triethyl orthoformate)(8.8ｇ、30 mmol)、およびウレア(2.0ｇ、30 mmol)
の溶液を、1.5時間加熱還流した。生成物をろ過し、水およびエーテルで洗浄し
、これにより、表題化合物(3.5ｇ、45％)を得た；1H NMR(DMSO-d6)δ11.29およ
び10.81(dd、１Ｈ)、8.6-7.4(ｍ、３Ｈ)、4.2(ｍ、４Ｈ)、1.24(ｍ、６Ｈ)。
実施例60
メチルウレイドメチレンニコチノイルアセテート
実施例３に記載したように、但し、メチルニコチノイルアセテート(10ｇ、56
mmol)、トリエチルオルトホルメート(8.3ｇ、56 mmol)、およびウレア(3.4ｇ、5
6 mmol)の溶液を使用して、表題化合物を調整した。この結果、収率は60％(8.4
ｇ)であった；1H NMR(DMSO-d6)δ10.85および10.36(dd、１Ｈ)、8.8-7.2(ｍ、７
Ｈ)、3.58(ｄ、３Ｈ)。
実施例61
ジエチル2-ヒドロキシピリミジン-4,5-ジカルボキシレート
ジエチルウレイドメチレンオキサルアセテート(18.3g，71mmol)のキシレン(95
mL)溶液を、18時間、加熱還流した。反応物を冷却し、得られた固体を濾過した
。固体をEtOAcから再結晶させ、所望の化合物(8.2g，48%)を得た;1H NMR(DMSO-d6
)δ8.61(s,1H)，4.25(m,4H)，1.27(m,6H)。
実施例62
ジエチル2-クロロピリミジン-4,5-ジカルボキシレート
表題の化合物を、実施例７に記載するように、ただしジエチル2-ヒドロキシピ
リミジン-4,5-ジカルボキシレート(1.0g，4.2mmol)およびPOCl3(7.7g，50mmol)
の溶液を使用して調製し、収率30%(0.32g)を得た;1H NMR(CDCl3)δ9.09(d,1H)，
4.35(m,4H)，1.30(m,6H)。
実施例63
ジエチル2-ヒドラジノピリミジン-4,5-ジカルボキシレート
表題の化合物を、実施例18に記載するように、ただしジエチル2-クロロピリミ
ジン-4,5-ジカルボキシレート(0.21g，0.83mmol)およびヒドラジン(0.13g，4.2m
mol)のTHF(10mL)溶液を使用して調製し、収率96%(0.20g)を得た;1H NMR(CDCl3)
δ8.93(bs,1H)，8.34(bs,1H)，4.40(m,4H)，4.18(bs,2H)，1.35(m,6H)。
実施例64
ジエチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]
ピリミジン-4,5-ジカルボキシレート
表題の化合物を、実施例20に記載するように、ただしジエチル2-ヒドラジノピ
リミジン-4,5-ジカルボキシレート(0.20g，0.79mmol)および無水シトラコン酸(0
.11g，0.95mmol)の溶液を使用して調製し、収率77%(0.21g)を得た;1H NMR(CDCl3
)δ8.94(s,1H)，8.88(bs,1H)，6.53(s,1H)，4.35(m,4H)，2.16(s,3H)，1.33(m,6
H)。
実施例65
エチル2-[N-(1'-アミノ-3'-メチルスクシンイミド)]-4-
トリフルオロメチルピリミジン-5-カルボキシレート
エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4-トリフルオロメチルピリミジン
-5-カルボキシレート(0.05g，0.15mmol)のEtOH(20ml)溶液にPd/C(0.1g)を添加し
た。反応物をH2の雰囲気下で一晩撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濃縮し
て表題の化合物(0.047g，収率94%)を得た;1H NMR(CDCl3)δ9.00(s,1H)，8.39(s,
1H)，4.40(q,2H)，3.10(m,2H)，2.44(m,1H)，1.38(m,3H)。
実施例66
メチル2-[N-(1'-アミノ-3'-メチルスクシンイミド)]-4-
トリフルオロメチルピリミジン-5-カルボキシレート
表題の化合物を、実施例65に記載するように、ただしメチル2-[N-(1'-アミノ
シトラコンアミド)]-4-トリフルオロメチルピリミジン-5-カルボキシレート(0.0
2g，0.06mmol)を使用して調製し、収率94%(0.019g)を得た;融点66-68℃。
実施例67
エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4-
[2'-(5"-クロロチエニル]ピリミジン-5-カルボキシレート
5-クロロチオフェン-2-カルボン酸(16.3g，0.1モル)およびカルボニルジイミ
ダゾール(27.8g，0.17mol)のTHF(200mL)溶液を３０分間撹拌した。ビス（エチル
マロネート）マグネシウム塩(14.4g，0.051mol)を添加し、混合物を７時間還流
し、室温まで冷却し、そして濃縮した。EtOAc(200mL)および6N HCl(50mL)を添加
し、有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮した。エチル5-クロロ-2-チ
オフェノイルアセテート(23g，0.1mol)およびN,N-ジメチルホルムアミドジメチ
ルアセタール(12g，0.1mol)を１時間撹拌し、濃縮した。これに、EtOH中にナト
リウムを使用してあらかじめ調製したNaOEtの溶液[500mLのEtOHに溶解したNa(2.
3g，0.1mol)]およびS-メチルイソチオウロニウムスルフェート(13.9g，0.05mol)
を添加し、３０分間撹拌した。混合物を４時間還流し、室温まで冷却し、濃縮し
、EtOAC(500mL)に溶解し、4N HCl(2×50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして
溶媒をCH2Cl2(300mL)で置換した。溶液を０℃まで冷却し、mCPBA(51g，0.3mol)
をゆっくり添加し、そして溶液を室温に到達させた。２時間撹拌した後、溶液を
ゆっくり冷たいNaHSO3飽和溶液(100mL)に注入することによりクエンチした。次
いで有機層を飽和NaHCO3(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮した。
これから、表題の化合物を、実施例20に記載するように、ただしエチル2-ヒドラ
ジノ-4-[2'-(5'-クロロチオフェン)]ピリミジン-5-カルボキシレート(3.0g，0.0
17mol)を使用して調製し{実施例19の手順に従って、ただし前述のエチル2-メシ
ル-4-[2'-(5'-クロロチオフェン)]ピリミジン-5-カルボキシレートを使用して調
製した}、収率38%(1.3g)を得た;融点137-138℃。
実施例68
エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)-N-メチル]-4-
[2'-（5''-クロロチエニル]ピリミジン-5-カルボキシレート
表題の化合物を、ヒドラジンを使用したところにメチルヒドラジン（0.35ｇ、
7.5 mmol）を用いたことを除いては、4-［2'-（5'-クロロチオフェン）-2-ヒド
ラジノ-5-ピリミジンカルボキシレート（0.5ｇ，1.7 mmol）から、実施例67に記
載のように調製し、48％（0.32ｇ）の収率を得た； GC/MS C17H15N4O4SCl（M+
）について計算値406、測定値406。
実施例69
エチル2-[N-(1'-アミノ-4'-メチルフタルイミド)]-4-
トリフルオロメチルピリミジン-5-カルボキシレート
表題の化合物を、エチル2-ヒドラジノ-4-トリフルオロメチルピリミジン-5-カ
ルボキシレート（0.20ｇ、0.8 mmol）を用い、そして無水シトラコン酸を使用し
たところに、無水4-メチルフタル酸（0.26ｇ、1.6 mmol）を用いたことを除いて
は、実施例20に記載したように調製し、29％（0.09ｇ）の収率を得た；融点 50
〜51℃。
実施例70
エチル2-[N-(1'-アミノ-4',5'-ジクロロフタルイミド)]-4-
トリフルオロメチルピリミジン-5-カルボキシレート
表題の化合物を、エチル2-ヒドラジノ-4-トリフルオロメチルピリミジン-5-カ
ルボキシレート（0.20ｇ、0.8 mmol）を用い、そして無水シトラコン酸を使用し
たところに、無水4,5-ジクロロフタル酸（0.35ｇ、1.6 mmol）を用いたことを除
いては、実施例20に記載したように調製し、61％（0.22ｇ）の収率を得た；融点
142〜144℃。
実施例71
エチル2-[N-(1'-シトラコンアミド)]-ピリミジン-5-カルボキシレート
表題の化合物を、(a)2-クロロピリミジン-5-カルボニルクロライド（実施例13
、110 mg、0.62 mmol）をエタノール（200 mg、１mLの酢酸エチル中に4.4 mmol
）で処理して60％のエチル2-クロロピリミジン-5-カルボキシレートを得、(b)実
施例19と同様に、エチル2-クロロピリミジン-5-カルボキシレート（70 mg、0.37
mmol）をヒドラジン（100 mg、 3 mmol）で反応させて、44％のエチル4-ヒドラ
ジノピリミジン-5-カルボキシレートを得、(c)実施例21と同様に、エチル4-ヒド
ラジノピリミジン-5-カルボキシレート（0.36ｇ，2.0 mmol）を無水シトラコン
酸（0.34ｇ，3.0 mmol）で反応させることによって調製し、10％（0.05g）の表
題の化合物を得た；融点 95〜98℃。
実施例72
5-ベンゾイル-4-エチル-2-メチルチオピリミジン
表題の化合物を、(a)実施例67と同様に、エチルプロピオニルアセテート（19.
4 ｇ、0.13 mol）とN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（16.0 ｇ、0
.13 mol）とを反応させ、(b)また実施例67に記載されるように、NaOEt（0.18 mo
l）およびS-メチルイソチオウロニウムスルフェート（isothouronium sulfate）
（18.7ｇ，0.067 mol）と反応させ、(c)実施例67に記載されるように、H2O（200
mL）中のNaOH（12.7ｇ，0.32 mol）を用いてエチル4-エチル-2-メチルチオピリ
ミジン-5-カルボキシレート（18.0ｇ、0.08 mmol）を加水分解し、(d)実施例11
に記載されるように、4-エチル-2-メチルチオピリミジン-5-カルボン酸（0.50ｇ
，2.5 mmol）とオキサリルクロライド（0.32ｇ、2.5 mmol）とを反応させ、そし
て、(e)実施例23に記載されるように、4-エチル-2-メチルチオピリミジン-5-カ
ルボニルクロライド（0.50ｇ，2.3 mmol）とフェニルマグネシウムブロミドとを
反応させることによって調製した。その結果、4-エチル-2-メチルチオピリミジ
ン-5-カルボン酸から22％（0.14ｇ）の収率を得た；1H NMR(CDCl3)δ9.18(s,1H)
、7.80(d,2H)、7.62(t,1H)、7.50(t,2H)、2.81(q,2H)、2.61(s,3H)、1.22(t,3H)
。
実施例73
エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)-N-メチル]-4-
エチルピリミジン-5-カルボキシレート
表題の化合物を、エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4-エチルピリミ
ジン-5-カルボキシレート（0.05 ｇ， 0.16 mmol）を用いたことを除いては、実
施例42に記載のように調製し、76％（0.04ｇ）の収率を得た；1H NMR(CDCl3)δ8
.80(d,1H)、6.46(s,1H)、4.30(q,2H)、3.58(s,3H)、3.18(m,2H)、2.16(s,3H)、1
.33(m,6H)。
実施例74
エチル2-[N-アセチル-N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4-
プロピルピリミジン-5-カルボキシレート
エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4-プロピルピリミジン-5-カルボ
キシレート（0.060 ｇ，0.19 mmole）、および1.5 mLの無水酢酸とピリミジンと
の溶液（1:1モル）を一晩撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィ（SiO2、ヘキ
サン/EtOAc、3:2）により、表題の化合物が与えられた（0.03 ｇ、44％の収率）
；1H NMR(CDCl3)δ9.0(s,1H)、6.5(s,1H)、4.4(q,2H)、3.1(t,2H)、2.82(s,3H)
、2.19(s,3H)、1.7(m,2H)、1.39(t,3H)、0.99(t,3H)。
実施例75
エチル2-[N-アセチル-N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4-
トリフルオロメチルピリミジン-5-カルボキシレート
表題の化合物を、エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4-トリフルオロ
メチルピリミジン-5-カルボキシレート（0.14 ｇ， 0.4 mmol）を用いたことを
除いては、実施例74に記載のように調製し、67％（0.11ｇ）の収率を得た；1H N
MR(CDCl3)δ9.14(s,1H)、6.55(s,1H)、4.45(q,2H)、2.83(s,3H)、2.20(s,3H)、1
.39(t,3H)。
実施例76
メチル2-ヒドラジノ-4-ペンタフルオロエチルピリミジン-5-カルボキシレート
表題の化合物を、メチル2-クロロ-4-ペンタフルオロエチルピリミジン-5-カル
ボキシレート（0.55 ｇ， 1.9 mmol;これ自体は、メタノールと、2-クロロ-4-ペ
ンタフルオロエチルピリミジン-5-カルボニルクロライド（実施例17を参照）と
を反応させることにより調製された）とヒドラジン（0.3 ｇ，9.4 mmol）との溶
液を用いたことを除いては、実施例47の手順に従って調製し、99％（0.54ｇ）の
収率を得た；1H NMR(CDCl3)δ8.87(s,1H)、7.09(s,1H)、3.92(s,3H)、1.7(s,2H)
。
実施例77
メチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4-
ペンタフルオロエチルピリミジン-5-カルボキシレート
表題の化合物を、2-ヒドラジノ-4-ペンタフルオロエチルピリミジン-5-カルボ
キシレート(0.54g、1.9mmol)、および無水シトラコン酸(0.25g、2.3mmol)を使用
したことを除いては、実施例20の手順に従って調製し、収率98%(0.71g)を得た；
融点94-95℃。
実施例78
メチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-N-メチル]-4-
ペンタフルオロエチルピリミジン-5-カルボキシレート
表題の化合物を、メチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4-ペンタフルオ
ロエチルピリミジン-5-カルボキシレート(0.05g、0.13mmol)、塩基、およびヨウ
化メチル(0.04g、0.26mmol)を使用したことを除いては、実施例73の手順に従っ
て調製した；1H NMR(CDCl3)δ9.02(s,1H),8.79(s,1H),6.49(m,1H),3.92(s,3H),3
.59(d,3H),2,16(d,3H).
実施例79
ｔ-ブチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4-
トリフルオロメチルピリミジン-5-カルボキシレート
表題の化合物を、ｔ-ブチル2-ヒドラジノ-4-トリフルオロメチルピリミジン-5
-カルボキシレート(0.88g、3.2mmol)(ｔ-ブチル2-クロロ-4-トリフルオロメチル
ピリミジン-5-カルボキシレートを使用することを除いては、実施例19について
記載したように調製した)から、実施例20に記載のように調製し、収率10%(0.12g
)を得た；1H NMR(CDCl3)δ8.84(s,1H),7.50(s,1H),6.53(s,1H),2.20(s,3H),1.55
(s,9H).
実施例80
メチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4-
トリフルオロメチルピリミジン-5-カルボキシレート
表題の化合物を、メチル2-ヒドラジノ-4-トリフルオロメチルピリミジン-5-カ
ルボキシレート(0.01g、0.42mmol)(メチル2-クロロ-4-トリフルオロメチルピリ
ミジン-5-カルボキシレートを使用することを除いては、実施例19について記載
したように調製した)から、実施例20に記載のように調製し、収率69%(0.096g)を
得た；融点118-120℃。
実施例81
メチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)-N-メチル]-
4-トリフルオロメチルピリミジン-5-カルボキシレート
表題の化合物を、メチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4-トリフルオロ
メチルピリミジン-5-カルボキシレート(0.20g、6.1mmol)から、実施例42に記載
のように調製し、収率10%(0.02g)を得た；1H NMR(CDCl3)δ9.05(s,1H),6.49(s,1
H),3.91(s,3H),3.62(s,3H),2.18(s,3H).
実施例82
メチル2-ヒドラジノ-4-(2'-チエニル)ピリミジン-
5-カルボキシレート
エチル2-ヒドロキシ-4-(2'-チエニル)ピリミジン-5-カルボキシレート(2.7g、
10.8mmol)、およびNaOH(1.3g、32.4mmol)のH2O溶液(25mL)を一晩撹拌し、次いで
濃縮HClを用いてpH<2にまで酸性化した。沈殿物を回収し、真空中で乾燥し、POC
l3(16.5g、108mmol)を加えた。これに、ジエチルアニリン(1.6g、10.8mmol)を加
え、この混合物を30分間環流した。溶液を冷却し、濃縮し、氷上に注ぎ、エーテ
ル(200mL)で抽出した。2-クロロ-4-(2'-チエニル)ピリミジン-5-カルボン酸を、
次いで、CH2Cl2(30mL)に溶解し、オキサリルクロライド(5.4g、42.7mmol)および
DMF(２滴)で処置し、一晩撹拌した。次いでこの溶液を濃縮し、MeOH(10mL)に溶
解し、10分間の撹拌の後濃縮した。表題の化合物を、粗メチル2-クロロ-4-(2'-
チエニル)ピリミジン-5-カルボキシレートから、実施例19に記載のように調製し
、合計収率6%(0.16g)を得た；GC/MS C10H10N4O2S(M+)についての計算値250、実
測値250。
実施例83
メチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-
4-(2'-チエニル)ピリミジン-5-カルボキシレート
表題の化合物を、メチル2-ヒドラジノ-4-(2'-チエニル)ピリミジン-5-カルボ
キシレート(0.16g、0.64mmol)から、実施例20の手順に従って調製し、収率90%(0
.20g)を得た；融点112-113℃。
実施例84
エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド-N-ベンジル)]-
4-トリフルオロメチルピリミジン-5-カルボキシレート
表題の化合物を、エチル2-(ヒドラジノ-1'-ベンジル)-4-トリフルオロメチル
ピリミジン-5-カルボキシレート(0.2g、0.78mmol)(ベンジルヒドラジンを使用す
ることを除いては、実施例19の手順に従って調製した)から、実施例20に記載の
ように調製し、収率12%(0.05%)を得た；1
H NMR(CDCl3)δ9.08(d,1H),7.3(m,5H),6.39(s,1H),5.21(m,2H),4.37(m,2H),2.0
9(s,3H),1.37(m,3H).
実施例85
エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド-N-メチル)]-
4-(2'-チエニル)ピリミジン-5-カルボキシレート
表題の化合物を、実施例42の手順に従って、エチル2-[N-(1'-アミノシトラコ
ンアミド)]-4-(2'-チエニル)ピリミジン-5-カルボキシレート(0.05g、0.14mmol)
から調製し、収率19％(0.01g)を得た；1H NMR(CDCl3)δ8.83(d,1H),7.78(m,1H),
7.41(m,1H),7.10(m,1H),6.47(d,1H),4.34(m,2H),3.61(s,3H),2.20(d,3H),1.33(m
,,3H).
実施例86
2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド]-4-
トリフルオロメチルピリミジン-5-カルボン酸
t-ブチル２-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4-トリフルオロメチルピリミ
ジン-5-カルボキシレート(0.20 g、0.5 mmol)の濃ギ酸溶液(8 mL)を１時間還流
し、冷却し、H2O(10 mL)で希釈し、EtOAc(2×20 mL)で抽出し、乾燥し(MgSO4)、
濃縮した。固体をCH2Cl2(2×20 mL)で抽出し、真空下で乾燥して、表題の化合物
を収率60%(0.10g)で得た；融点107-109℃。
実施例87
5-ベンゾイル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4-
トリフルオロメチルピリミジン
表題の化合物を、5-ベンゾイル2-ヒドラジノ-4-トリフルオロメチルピリミジ
ン(0.15 g、0.53mmol)(5-ベンゾイル-2-メシル-4-トリフルオロメチルピリミジ
ン)を用いた以外は実施例19に記載のようなように調製した)から、実施例20に記
載したように調製し、収率6%(0.015g)を得た；1H NMR(CDCl3)δ8.5(s,1H),7.8(m
,2H),7.65(m,1H)7.5(m,2H),6.5(s,1H),3.45(s,1H),2.2(s,3H).
実施例88
エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4-
(3'-チエニル)ピリミジン-5-カルボキシレート
表題の化合物を、エチル2-ヒドラジノ-4-(3'-チエニル)ピリミジン-5-カルボ
キシレート(0.22 g、0.88 mmol)(実施例35と同様に調製した)から、実施例20に
記載したように調製し、収率40%(0.11 g)を得た；融点47-48℃。
実施例89
エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド-N-メチル)]-4-
(3'-チエニル)ピリミジン-5-カルボキシレート
表題の化合物を、エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4-(3'-チエニル
)ピリミジン-5-カルボキシレート(0.05 g、0.14 mmol)から、実施例42に記載し
たように調製し、収率19%(0.01 g)を得た；39-41℃。
実施例90
エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4-
[2'-(5'-メチルチエニル)]ピリミジン-5-カルボキシレート
表題の化合物を、エチル2-ヒドラジノ-4-[2'-(5'-メチルチエニル)]ピリミジ
ン-5-カルボキシレート(0.22 g、0.88 mmol)(実施例67と同様に調製した)から、
実施例20に記載のようなように調製し、収率40%(0.11g)を得た；融点138-139℃
。
実施例91
エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4-
(2'-フラニル)ピリミジン-5-カルボキシレート
表題の化合物を、(a)実施例67に記載のような、エチル2'-フラノイルアセテー
ト(10 g、0.055 mol)とN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(7.3 g、0
.055 mol)との反応、(b)これもまた実施例67に記載のような、(a)に続いての、N
aOEt(0.058 mol)溶液とS-メチルイソチオウロニウムスルフェート(S-methyl iso
thouronium sulfate)(7.7 g、0.028 mol)との反応、(c)これもまた実施例67に記
載のような、mCPBA(9.8 g、0.057 mol)による酸化、(d)実施例19に記載のような
、ヒドラジン(1.5 mL、0.05 mol)との反応、および(e)実施例20に記載のような
、無水シトラコン酸(4 mL、0.05 mol)との反応により調製し、全体収率１%(0.18
g)を得た；融点38-40℃。
実施例92
エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)-N-メチル]-4-
[2'-(5'-メチルチエニル)]ピリミジン-5-カルボキシレート
表題の化合物を、エチル2-(1'-メチルヒドラジノ-4-[2'-(5'-メチルチエニル)
]ピリミジン-5-カルボキシレート(3.0 g、10.0 mmol)(メチルヒドラジンを用い
て実施例67と同様に調製した)から、実施例20に記載したように調製し、収率40%
(1.6 g)を得た；1H NMR(CDCl3)δ8.71(d,1H),7.7(d,1H),6.74d,1H),6.5(d,1H),4
.33(q,2H),3.6(s,3H),2.5(d,3H),2.2(d,3H),1.32(t,3H).
実施例93
エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4-
(2'-チアナフチル)ピリミジン-5-カルボキシレート
表題の化合物を、(a)実施例67に記載のような、エチル2'-ベンゾチエノイルア
セテート(24.8 g、0.1 mmol)とN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(7
.3 g、0.055 mol)との反応、(b)これもまた実施例67に記載のような、(a)に続い
ての、NaOEt(0.12 mol)溶液とS-メチルイソチオウロニウムスルフェート(13.9 g
、0.05 mol)との反応、(c)これもまた実施例67に記載のような、mCPBA(8.5 g、0
.05 mol)による酸化、(d)実施例19に記載のような、ヒドラジン(1.5 mL、0.05 m
ol)との反応、および(e)実施例20に記載のような、無水シトラコン酸(4 mL、0.0
5 mol)との反応により調製し、全体収率0.1%(0.05 g)を得た；融点165-166℃。
実施例94
メチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)-N-エチル]-4-
トリフルオロメチルピリミジン-5-カルボキシレート
表題の化合物を、メチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4-トリフルオロ
メチルピリミジン-5-カルボキシレート(0.20 g、0.61 mmol)から、ヨウ化エチル
を用いた以外は実施例42に記載したように調製し、収率18%(0.04 g)を得た；1H
NMR(CDCl3)δ9.01(d,1H),6.48(s,1H),4.05(q,2H),3.87(s,3H),2.14(s,3H)1.27(t
,3H).
実施例95
エチル２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド−Ｎ−ブタノイル）]−４−
トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキシレート
表題化合物を、無水酪酸を用いたこと以外は実施例74に記載するようにエチル
２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）]−４−トリフルオロメチルピリミ
ジン−５−カルボキシレート（0.10g、0.29mmol）から調製し、23%(0.03g)の収
率を得た。1H NMR(CDCl3)δ9.13(s,1H),6.54(s,1H),4.42(q,2H),3.17(t,2H),
2.18(s,3H),1.77(q,2H),1.36(t,3H),1.01(t,3H)。
実施例96
エチル２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）−
Ｎ−（Ｎ’−メチルカルボキサミジル）]−
４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキシレート
エチル２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）]−４−トリフルオロメチ
ルピリミ−ジン−５−カルボキシレート（0.05g、0.15mmol）およびメチルイソ
シアネート（0.3mL）を60℃に３分間加熱し、室温まで冷却した。30分間後、残
留イソシアネートを真空下で除去し、固形物をヘキサンで洗浄し、70%（0.03g）
の収率で表題化合物を得た。融点132-134℃。
実施例97
エチル２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）−
Ｎ−（１”−オキソ−２”−フェニルエチル]−
４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキシレート
CH2Cl2（15mL）中のエチル２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）]−４
−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキシレート（0.04g、0.12mmol）
、フェニルアセチルクロライド（0.08mL、0.6mmol）、およびピリジン（0.05mL
、0.6mmol）の溶液を1.5時間撹拌し、H2Oで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濃縮し、
クロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン／EtOAc、2:1）にかけ、表題化合物を42%
（0.021g)の収率で得た。1H NMR(CDCl3)δ9.11(s,1H),7.27(m,5H),6.53(s,1H),4
.46(s,2H),4.42(q,2H),2.17(s,3H),1.37(t,3H)。
実施例98
エチル２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）]−
４−メトキシメチルピリミジン−５−カルボキシレート
（ａ）実施例３に記載するように、エチルメトキシケトアセテート（10.5g、0
.07mol）と、トリエチルオルトホルメート（9.7g、0.07mol）および尿素（3.9g
、0.07mol）とを反応させ、（ｂ）実施例５に記載するように、NaOEt（0.02mol
）と反応させ、（ｃ）実施例７に記載するように、POCl3（6.5mL、0.07mol）と
反応させ、（ｄ）実施例19に記載するように、ヒドラジン（2mL、0.07mol）と反
応させ、そして（ｅ）実施例20に記載するように、無水シトラコン酸（6mL、0.0
7mol）と反応させて表題化合物を調製し、８％（1.8g）の全収率を得た。1H NMR
(CDCl3)δ8.87(s,1H),8.2(s,1H),6.5(s,1H),4.87(s,2H),4.35(q,2H),3.47(s,3H)
,2.18(s,3H),1.35(t,3H)。
実施例99
エチル２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）−
Ｎ−（エトキシカルボニル）]−４−トリフルオロメチルピリミジン−
５−カルボキシレート
表題化合物を、エチルクロロホルメートを用いたこと以外は実施例97に記載す
るように、エチル２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）]−４−トリフル
オロメチルピリミジン−５−カルボキシレート（0.06g、0.19mmol）から調製し
、71%（0.055g）の収率を得た。1H NMR(CDCl3)δ9.13(s,1H),6.54(s,1H),4.39(m
,4H),2.18(s,3H),1.31(m,6H)。
実施例100
エチル２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）−Ｎ−ベンゾイル]−
４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボキシレート
表題化合物を、塩化ベンゾイルを用いたこと以外は実施例97に記載するように
エチル２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）]−４−トリフルオロメチル
ピリミジン−５−カルボキシレート（0.09g、0.26mmol）から調製し、69%（0.08
g）の収率を得た。1H NMR(CDCl3)δ8.99(s,1H),7.72(d,2H),7.52(dd,1H),7.41(d
d,2H),6.55(s,1H),4.39(q,2H),2.19(s,3H),1.35(t,3H)。
実施例101
５−ベンゾイル２−［Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）］−
４−エチルピリミジン
（ａ）実施例67に記載するように、５−ベンゾイル−４−エチル−２−メチル
チオピリミジン（0.14g、0.54mmol）と、mCPBA（0.28g、1.6mmol）とを反応させ
、（ｂ）実施例19に記載するように、ヒドラジン（0.09g、2.7mmol）と反応させ
、（ｃ）実施例20に記載するように、無水シトラコン酸と反応させて表題化合物
を調製し、25%(0.046g)の全収率を得た。融点49-50℃。
実施例102
５−ベンゾイル２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）−
Ｎ−メチル]−４−エチルピリミジン
表題化合物を、２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）]−５−ベンゾイ
ル−４−エチルピリミジン（0.06g、0.18mmol）を用いたこと以外は、実施例４
２に記載したように調製し、40%（0.025g）の収率を得た。1H NMR(CDCl3)δ8.41
(d,1H),7.78(d,2H),7.60(dd,1H),7.44(dd,2H),6.43(s,1H),3.61(s,3H),2.68(m,2
H),2.19(s,3H),1.2(m,3H)。
実施例103
エチル-２−[Ｎ−(１’−アミノシトラコンアミド)−Ｎ−メチル]−
４−ペンタフルオロエチルピリミジン−５−カルボキシレート
表題化合物を、エチル−２−[Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）]−４−
ペンタフルオロエチルピリミジン−５−カルボキシレート（0.1g、0.3mmol）お
よび沃化メチル（0.07g、0.5mmol）を用いたこと以外は実施例78の手法に従って
塩基条件下で調製し、47％(0.05g)の収率を得た。1H NMR(CDCl3)δ9.01(s,1H),8
.80(s,1H),6.49(m,1H),4.39(q,2H),3.62(s,3H),2.18(d,3H),1.36(t,3H)。
実施例104
エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4-
(2"-チアナフチル(THIANAPHTHYL))ピリミジン-5-カルボキシレート
実施例93に記載したように、但し、ヒドラジンを用いたところに、メチルヒド
ラジン(0.9 mL、16.5 mmol)を使用して、エチル2-メシル-4-(2'-チアナフチル)
ピリミジン-5-カルボキシレート(2.0ｇ、5.5 mmol)から表題化合物を調整した。
その後、これも実施例93と同様に、無水シトラコン酸(1.5 mL、16.5 mmol)と反
応させた。この結果、収率は69％(1.6g)であった；1H NMR(CDCl3)δ8.8(ｄ、１
Ｈ)、8.15(ｄ、１Ｈ)、7.8(ｍ、２Ｈ)、7.3(ｍ、２Ｈ)、6.6(ｄ、１Ｈ)、4.37(
ｑ、２Ｈ)、3.65(ｄ、３Ｈ)、2.17(ｓ、３Ｈ)、1.34(ｔ、３Ｈ)。
実施例105
エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4-
(2'-チアゾリル)ピリミジン-5-カルボキシレート
無水エーテル(60 mL)中の2-ブロモチアゾール(8.25ｇ、0.05モル)を、-78℃に
冷却したnBuLi(34 mL、1.5Ｍ溶液、0.051 mmol)の無水エーテル(60 mL)溶液に滴
下し、30分間撹拌する。この溶液中に二酸化炭素を泡立て(bubbled)、飽和状態
に達した後、反応混合物をドライアイスの上に注ぐ。H2O(10 mL)を加え、混合物
を、NaOH(１Ｎ)を用いてpH＝９になるまで塩基化する。水性層を、濃HClを用い
てpH＜３になるまで酸性化し、次いで、エーテル中に抽出し、乾燥させ(MgSO4)
、濃縮し、これにより、収率57％(3.2ｇ)でチアゾール-2-カルボン酸を提供する
；1H NMR(MeOD)δ8.00(ｄ、１Ｈ)；7.94(ｄ、１Ｈ)。次いで、(a)実施例67に記
載したような、チアゾール-2-カルボン酸(3.7ｇ、29.0 mmol)と、ビス（エチル
マロネート)マグネシウム塩(4.3ｇ、15.0mmol)の反応、(b)実施例67に記載した
よう
な、2-チアゾリルアセテート(2.5ｇ、12.8mmol)と、N,N-ジメチルホルムアミド
ジメチルアセタール(2.42ｇ、12.8mmol)の反応、(c)これも実施例67に記載した
ような、NaOEt(13.8mol)およびS-メチルイソチオウロニウム(isothouronium)ス
ルフェート(1.78ｇ、6.4mol)との反応、(d)これも実施例67に記載したような、m
CPBA(6.1ｇ、35.0 mmol)を用いた酸化、(e)実施例19に記載したような、エチル2
-メシル-4-(2'-チアゾリル)ピリミジン-5-カルボキシレート(1.08ｇ、3.45 mmol
)の、ヒドラジン(0.33 mL、10.3 mmol)との反応、および(f)実施例20に記載した
ような、無水シトラコン酸(0.31 mL、3.5 mmol)との反応により表題化合物を調
整した。この結果、エチル2-メシル-4-(2'-チアゾリル)ピリミジン-5-カルボキ
シレートからの全体の収率は８％(0.10ｇ)であった。融点は42-44℃であった。
実施例106
エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)-N-メチル]-4-
(2'-チアゾリル)ピリミジン-5-カルボキシレート
実施例20に記載したように、但し、エチル2-(1'-メチルヒドラジノ)-4-(2'-チ
アゾリル)ピリミジン-5-カルボキシレート(0.96ｇ、3.4 mmol)(実施例19に記載
したように、但し、エチル2-メシル-4-(2'-チアゾリル)ピリミジン-5-カルボキ
シレートを用い、そしてヒドラジンを用いたところにメチルヒドラジンを使用し
て調整。)を使用して表題化合物を調整した。この結果、収率は50％(0.64ｇ)で
あった；1H NMRδ8.69(bs、１Ｈ)；7.92(ｄ、１Ｈ)；7.50(ｄ、１Ｈ)；6.50(ｄ
、１Ｈ)；4.35(ｑ、２Ｈ)；3.62(ｓ、３Ｈ)；2.2(ｓ、３Ｈ)；1.27(ｔ、３Ｈ)。
実施例107
5-ブタノイル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド-N-メチル)]-4-
エチルピリミジン
実施例101に記載したように、但し、5-ベンゾイル-4-エチル-2-メチルチオピ
リミジンを用いたところに、5-ブタノイル-4-エチル-2-メチルチオピリミジン(1
.
16ｇ、5 2 mmol)(実施例72に記載したように調整)を使用して表題化合物を調整
した。この結果、全体の収率は15％(0.24ｇ)であった；1H NMRδ8.8(ｄ、１Ｈ)
、6.42(ｄ、１Ｈ)、3.60(ｓ、３Ｈ)、2.65(ｍ、４Ｈ)、2.20(ｓ、３Ｈ)、1.65(
ｍ、３Ｈ)、1.23(ｍ、２Ｈ)、0.99(ｍ、３Ｈ)。
実施例108
エチル2-[N-(1’-アミノシトラコンアミド)]-4-
シクロプロピルピリミジン-5-カルボキシレート
実施例67に記載したように、但し、5-クロロチオフェン-2-カルボン酸を用い
たところに、シクロプロパンカルボン酸(5.5ｇ、63.9 mmol)を使用して、表題化
合物を調整した。この結果、全体の収率は0.8％(0.09ｇ)であった。融点は76-78
℃であった。
実施例109
エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド-N-メチル)]-4-
シクロプロピルピリミジン-5-カルボキシレート
実施例108に記載したように、シクロプロパンカルボン酸(5.5ｇ、63.9 mmol)
から、但し、ヒドラジンを用いたところに、メチルヒドラジンを使用して表題化
合物を調整した。この結果、全体の収率は0.3％(0.062ｇ)であった。融点は53-5
5℃であった。
実施例110
4-エチル-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルチオピリミジン
０℃の、エチル4-エチル-2-メチルチオピリミジン-5-カルボン酸(2.0ｇ、10.1
mmol)(実施例72の行程ａ〜ｃに記載したように調整)、およびN-メチルモルホリ
ン(1.16 mL、10.6mmol)のジメチルグリコール(50 mL)溶液に、イソブチルクロ
ロホルメート(isobutylchloroformate)(1.3 8mL、10.6 mmol)を加えた。この混
合物を10分間撹拌し、ろ過し、そして０℃にまで冷却した。NaBH4(0.40ｇ、10.6
mmol)のH2O(10 mL)溶液をろ液に加え、混合物を10分間撹拌した。H2O(10 mL)を
加え、EtOAc(100 mL)を用いて混合物を抽出し、食塩水(20 mL)を用いて洗浄し、
濃縮し、これにより、収率56％(1.04ｇ)で表題化合物を得た。GC/MS C8H12N2OS(
M+)計算値184、測定値184
実施例111
2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)-N-メチル]-4-エチル-5-
(ヒドロキシメチル)ピリミジン
5-ヒドロキシメチル-4-エチル-2-メチルチオピリミジン(0.50ｇ、2.72 mmol)
、t-ブチルジメチルシリルクロライド(0.49ｇ、3.26 mmol)、およびイミダゾー
ル(0.20ｇ、2.99 mmol)のDMF(５ mL)溶液を、一晩撹拌し、濃縮し、これにより
、5-t-ブチルジメチルシロキシメチル-4-エチル-2-メチルチオピリミジンを収率
94％(0.76ｇ)で得た。GC/MS C14H26N2OSSi(M+)計算値299、測定値299。次いで、
(a)実施例67に記載したような、mCPBA(0.35ｇ、2.0mmol)を用いた、5-t-ブチル
ジメチルシロキシメチル-4-エチル-2-メチルチオピリミジン(0.30ｇ、1.0mmol)
の酸化、(b)これも実施例67に記載したような、メチルヒドラジン(0.16 mL、3.0
mmol)、次いで、無水シトラコン酸(0.11ｇ、1.0mmol)との反応、(c)2-[N-(1'-ア
ミノシトラコンアミド)]-5-t-ブチルジメチルシロキシメチル-4-エチルピリミジ
ン(0.08ｇ、0.21 mmol)と、EtOH(20 mL)中の濃HCl(0.5 mL)との１時間にわたる
反応、濃縮、およびクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、２：１)により表題化
合物を得た。このとき、2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-5-t-ブチルジメチ
ルシロキシメチル-4-エチルピリミジンからの収率は76％(0.043ｇ)であった。融
点は108-110℃であった。
実施例１１２
２−［Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）−Ｎ−メチル］−４−
エチル−５−（メトキシメチル）ピリミジン
４−エチル−５−ヒドロキシメチル−２−メチルチオピリミジン（0.63g、3.4
2mmol)、Ag2O（1.6g、6.9mmol）およびMeI（1.1ml、17.1mmol）のCH3CN（10ml）
溶液を、一晩攪拌し、濾過し、濃縮して４−エチル-５−メトキシメチル-２−メ
チルチオピリミジンを収率98％（0.66g）で得た；GC/MS C9H14N2OS(M+)について
の計算値198、測定値198。次いで、表題化合物を、（ａ）実施例６７に記載のよ
うに４−エチル−５−メトキシメチル−２−メチルチオピリミジン（0.66g、3.3
5mmol）をmCPBA（1.18g、6.85mmol）で酸化し、そして（ｂ）また実施例６７に
記載のように、メチルヒドラジン（0.36ml、6.85mmol）、続いて無水シトラコン
酸（0.77g、6.85mmol）と反応させることにより、調製し、４−エチル−５−メ
トキシメチル−２−メチルチオピリミジンから収率41％（0.40g）で得た；1H NM
R(CDCl3)δ8.14（s、1H）、6.43（ｓ、1H）、4.29（s、2H）、3.53（s、3H）、3
.36（s、3H）、2.68（m、2H）、2.14（ｓ、3H）、1.13（m、3H）。
実施例１１３
２−［Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）］−５−（メトキシメチル）
−４−トリフルオロメチルピリミジン
表題化合物を、４−エチル−５−ヒドロキシメチル−２−メチルチオピリミジ
ンを使用したところに４−トリフルオロメチル−５−ヒドロキシメチル−２−メ
チルチオピリミジン（0.50g、2.23mmol）（実施例１１０と同様に調製した）を
使用し、メチルヒドラジンを使用したところにヒドラジン（0.09ml、2.87mmol）
を使用したこと以外は、実施例１１２に記載のようにして調製し、合計収率35％
（0.25g）で得た；1H NMR(CDCl3)δ8.63（s、1H）、8.20（s、1H）、6.48（s、1
H）、4.46（s、2H）、3.75（s、3H）、2.12（s、3H）。
実施例１１４
２−［Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）］−
5-(エトキシメチルカーボネート)-4-トリフルオロメチルピリミジン
２−［Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）］−４−トリフルオロメチルピ
リミジン−５−カルボン酸（0.10g、0.317mmol）およびＮ−メチルモルホリン（
0.035ml、0.317mmol）のTHF（10ml）溶液に、０℃にて、エチルクロロホルメー
ト（0.030ml、0.317mmol）を加えた。５分間攪拌後、NaBH4（0.040g、1.05mmol
）を加え、MeOH（７ml）を加え、混合物を10分間攪拌し、次いで濃縮した。オイ
ルをEtOAc（30ml）に溶解し、１Ｎ HCl（10ml）、１Ｎ NaHCO3（10ml）、および
ブライン（10ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濃縮し、クロマトグラフ（SiO2
、ヘキサン／EtOAc、２：１）にかけて表題化合物を収率19％（0.022g）で得た
；1H NMR(CDCl3)69.03（s、1H）、6.53（s、1H）、4.88（s、2H）、4.36（q、2H
）、2.19（s、3H）、1.32（t、3H）。
実施例１１５
エチル４−［Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）］−２−
フェニルピリミジン−５−カルボキシレート
表題化合物を、（ａ）実施例１５と同様に、塩基性条件下で、ジエチルエトキ
シメチレンマロネート（31g、144mmol）をベンズアミジン（22g、144mmol）と反
応させ、エチル２−フェニル-４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキシレー
トを収率64％で得、（ｂ）実施例７と同様に、２−フェニル−４−ヒドロキシピ
リミジン−５−カルボキシレート（1.5g、6mmol）とPOCl3（9.4g、62mmol）とを
反応させることにより81％のエチル２−フェニル−４−クロロピリミジン−５−
カルボキシレートを得、（ｃ）実施例１８と同様に、エチル２−フェニル−４−
クロロピリミジン−５−カルボキシレート（12g、46mmol）をヒドラジン（4.4g
、137mmol）とを反応させることによりエチル４−ヒドラジノ−２−フェニルピ
リミジン−５−カルボキシレートを収率99％で得、（ｄ）実施例２１と同様に、
エチル４−ヒドラジノ−２−フェニルピリミジン−５−カルボキシレート（12g
、46mmol）を無水シトラコン酸（10g、92mmol）と反応させて75％（12g）の表題
化
合物（融点155〜156℃）を得ることにより、調製した。
実施例１１６
エチル-4-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)−Ｎ−メチル]-2-
フェニルピリミジン−５−カルボキシレート
表題化合物を、塩基性条件下にて、エチル２−［Ｎ−（１’−アミノシトラコ
ンアミド）−４−フェニルピリミジン−５−カルボキシレート（0.1g、0.3mmol
）およびヨウ化メチル（0.09g、0.7mmol）を使用したこと以外は、実施例６８の
手順に従って調製し、収率45％（0.05g）で得た；融点118〜119℃。
実施例１１７
エチル−４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）］
−２−フェニルピリミジン−５−カルボキシレート
表題化合物を、塩基性条件下にて、エチル２−［Ｎ−（１’−アミノシトラコ
ンアミド）］−４−フェニルピリミジン−５−カルボキシレート（0.5g、1.3mmo
l、実施例１１５にて調製した）および無水酢酸（5ml）を使用したこと以外は、
実施例７５の手順に従って調製し、収率10％（0.05g）で得た；1H NMR(CDCl3)δ
9.15（d、1H）、8.19（d、2H）、7.47（m、3H）、6.70（d、1H）、4.42（q、2H
）、2.28（d、6H）、1.43（t、3H）。
実施例１１８
エチル４−［Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）］−２−
メチルピリミジン−５−カルボキシレート
表題化合物を、（ａ）実施例１５と同様に、ジエチルエトキシメチレンマロネ
ート（６g、28mmol）をアセトアミジン塩酸塩（３g、31mmol）と反応させ、エチ
ル２−メチル−４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキシレートを収率67％で
得、（ｂ）２−メチル−４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキシレート（2.
8g、15mmol）をPOCl3（46g、300mmol）と反応させて28％のエチル４−クロロ−
２−メチルピリミジン−５−カルボキシレートを得、（ｃ）実施例１８と同様に
、エチル４−クロロ−２−メチルピリミジン−５−カルボキシレート（0.25g、1
.25mmol）をヒドラジン（0.2g、6.3mmol）とを反応させて96％の４−ヒドラジノ
−２−メチルピリミジン−５−カルボキシレートを得、（ｄ）実施例２１と同様
に、４−ヒドラジノ−２−メチルピリミジン−５−カルボキシレート（0.24g、1
.2mmol）を無水シトラコン酸（0.16g、1.44mmol）と反応させて70％（0.24g）の
表題化合物（融点98〜99℃）を得ることにより、調製した。
実施例１１９
エチル４−［Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）］−２−
ベンジルピリミジン−５−カルボキシレート
表題化合物を、（ａ）実施例１５と同様に、ジエチルエトキシメチレンマロネ
ート（11g、52mmol）をフェニルアセトアミジン（８g、60mmol）と反応させ、40
％のエチル２−ベンジル−４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキシレートを
得、（ｂ）実施例７と同様に、２−ベンジル−４−ヒドロキシピリミジン−５−
カルボキシレート（３g、12mmol）をPOCl3（18g、116mmol）と反応させて45％の
２−ベンジル−４−クロロピリミジン−５−カルボキシレートを得、（ｃ）実施
例１８と同様に、２−ベンジル−４−クロロピリミジン−５−カルボキシレート
（1.5g、5.5mmol）をヒドラジン（0.5g、16mmol）と反応させて75％の２−ベン
ジル−４−ヒドラジノピリミジン−５−カルボキシレートを得、（ｄ）実施例２
１と同様に、エチル２−ベンジル−４−ヒドラジノピリミジン−５−カルボキシ
レート（１g、3.5mmol）を無水シトラコン酸（１g、11mmol）と反応させて70％
（0.9g）の表題化合物（融点117〜118℃）を得ることにより、調製した。
実施例１２０
エチル４−［Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）］−２−
（３’−ニトロフェニル）−ピリミジン−５−カルボキシレート
表題化合物を、（ａ）実施例１５と同様に、ジエチルエトキシメチレンマロネ
ート（５g、24mmol）を３−ニトロベンズアミジン（５g、25mmol）と反応させ、
86％のエチル４−ヒドロキシ−２−（３’−ニトロフェニル）ピリミジン−５−
カルボキシレートを得、（ｂ）エチル４−ヒドロキシ−２−（３’−ニトロフェ
ニル）ピリミジン−５−カルボキシレート（６g、21mmol）を（クロロメチレン
）ジメチルアンモニウムクロライド（４g、31mmol）と反応させ、反応混合物を
濃縮し、続いてヘキサンおよびエーテルで洗浄して45％のエチル４−クロロ−２
−（３’−ニトロフェニル）ピリミジン−５−カルボキシレートを得、（ｃ）実
施例１８と同様に、エチル４−クロロ−２−（３’−ニトロフエニル）ピリミジ
ン−５−カルボキシレート（1.9g、６mmol）をヒドラジン（0.6g、18mmol）とを
反応させて33％のエチル４−ヒドラジノ−２−（３’−ニトロフェニル）ピリミ
ジン−５−カルボキシレートを得、（ｄ）実施例２１と同様に、エチル４−ヒド
ラジノ−２−（３’−ニトロフェニル）ピリミジン−５−カルボキシレート（1.
8g、６mmol）を無水シトラコン酸と反応させることにより調製し、80％（0.5g）
の表題化合物（融点118〜120℃）を得た。
実施例１２１
エチル４−［Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）］−２−
（４’−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−５−カルボキシレート
表題化合物を、（ａ）実施例１５と同様に、ジエチルエトキシメチレンマロネ
ート（6.3g、29mmol）を４−トリフルオロメチルフェニルベンズアミジン（5.5g
、29mmol）と反応させ、50％のエチル４−ヒドロキシ−２−（４’−トリフルオ
ロメチルフェニル）ピリミジン−５−カルボキシレートを得、（ｂ）実施例７と
同様に、エチル４−ヒドロキシ−２−（４’−トリフルオロメチルフェニル）ピ
リミジン−５−カルボキシレート（３g、9.6mmol）をPOCl3（49g、322mmol）と
反応させて97％のエチル４−クロロ−２−（４’−トリフルオロメチルフェニル
）
ピリミジン−５−カルボキシレートを得、（ｃ）実施例１８と同様に、エチル４
−クロロ−２−（４’−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−５−カルボ
キシレート（２g、６mmol）をヒドラジン（0.6g、18mmol）と反応させて60％の
エチル４−ヒドラジノ−２−（４’−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン
−５−カルボキシレートを得、（ｄ）実施例２１と同様に、エチル４−ヒドラジ
ノ−２−（４’−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−５−カルボキシレ
ート（１g、３mmol）を無水シトラコン酸（１g、９mmol）と反応させて40％（0.
5g）の表題化合物（融点148〜150℃）を得ることにより、調製した。
実施例１２２
エチル４−［Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）］−２−
（２’−チエニル）−ピリミジン−５−カルボキシレート
表題化合物を、（ａ）実施例１５と同様に、ジエチルエトキシメチレンマロネ
ート（８g、35mmol）をチエニル−２−ホルムアミジン塩酸塩（5.7g、35mmol）
と反応させ、74％のエチル４−ヒドロキシ−２−（２’−チエニル）ピリミジン
−５−カルボキシレートを得、（ｂ）実施例７と同様に、エチル４−ヒドロキシ
−２−（２’−チエニル）ピリミジン−５−カルボキシレート（２g、８mmol）
をPOCl3（24g、160mmol）と反応させて96％のエチル４−クロロ−２−（２’−
チエニル）ピリミジン−５−カルボキシレートを得、（ｃ）実施例１８と同様に
、エチル４−クロロ−２−（２’−チエニル）ピリミジン−５−カルボキシレー
ト（0.57g、2.2mmol）をヒドラジン（0.34g、11mmol）と反応させて99％のエチ
ル４−ヒドラジノ−２−（２’−チエニル）ピリミジン−５−カルボキシレート
を得、（ｄ）実施例２１と同様に、エチル４−ヒドラジノ−２−（２’−チエニ
ル）ピリミジン−５−カルボキシレート（0.55g、2.1mmol）を無水シトラコン酸
（0.71g、6.3mmol）と反応させることにより調製し、表題化合物（融点164〜164
℃）を収率80％（0.61g）で得た。
実施例１２３
エチル４−［Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）−Ｎ−メチル］−２−
（２’−チエニル）ピリミジン−５−カルボキシレート
表題化合物を、（ａ）実施例１８と同様に、エチル４−クロロ−２−（２’−
チエニルピリミジン）−５−カルボキシレート（0.3g、1.1mmol）をメチルヒド
ラジン（0.25g、5.6mmol）と反応させ、99％のエチル４−（１’−メチルヒドラ
ジノ）−２−（２’−チエニル）ピリミジン−５−カルボキシレートを得、（ｂ
）実施例２１と同様に、エチル４−（１’−メチルヒドラジノ）−２−（２’−
チエニル）ピリミジン−５−カルボキシレート（0.3g、1mmol）を無水シトラコ
ン酸（0.4g、3mmol）と反応させることにより調製し、52％（0.21g）の表題化合
物（融点126〜127℃）を得た。
実施例１２４
エチル４−［Ｎ−（１’−アミノシトラコンアミド）］−２−
（３’，４’−ジクロロベンジル）−ピリミジン−５−カルボキシレート
表題化合物を、（ａ）実施例１５と同様に、ジエチルエトキシメチレンマロネ
ート（６g、27mmol）を３’，４’−ジクロロフェニルアセトアミジン（5.5g、2
7mmol）と反応させ、37％のエチル４−ヒドロキシ−２−（３’，４’−ジクロ
ロベンジル）ピリミジン−５−カルボキシレートを得、（ｂ）実施例７と同様に
、エチル４−ヒドロキシ−２−（３’，４’−ジクロロベンジル）ピリミジン−
５−カルボキシレート（２g、６mmol）をPOCl3（14g、92mmol）と反応させて62
％のエチル４−クロロ−２−（３’，４’−ジクロロベンジル）ピリミジン−５
−カルボキシレートを得、（ｃ）実施例１８と同様に、エチル４−クロロ−２−
（３’，４’−ジクロロベンジル）ピリミジン−５−カルボキシレート（１g、2
.8mmol）をヒドラジン（0.27g、8.3mmol）と反応させて99％のエチル４−ヒドラ
ジノ−２−（３’，４’−ジクロロフェニル）ピリミジン−５−カルボキシレー
トを得、（ｄ）実施例２１と同様に、エチル４−ヒドラジノ−２−（３’，４’
−ジクロロベンジル）ピリミジン−５−カルボキシレート（0.9g、2.7mmol）を
無水シトラコン酸（0.49g、4.4mmol）と反応させることにより調製し、47％（0.
3g）の表題化合物（融点119〜121℃）を得た。
実施例１２５
組み合わせ化学技術による代表的化合物の合成
本実施例は、組み合わせ化学による本発明の代表的なクラスの化合物、２−置
換−４−トリフルオロメチル−５−ピリミジンカルボン酸メチルエステルの合成
を例示する。本実施例には特定のクラスの化合物が例示されるが、以下の手順は
本発明の他の化合物を合成するのに使用され得ることが理解されるべきである。
反応性部位として遊離ヒドロキシを含むTentaGel樹脂（TentaGel S PHB，Adva
nced Chem Tec Louisville，Kentucky，17g，0.2mmol/g反応性部位）とDMF（75m
l）との混合物を、0.25時間保存した。次いで、２−クロロ−４−トリフルオロ
メチルピリミジン−５−カルボニルクロライド（2.20g、10.2mmol）のDMF（15ml
）溶液を加えた。混合物を３時間ゆるやかに振盪し、そして濾過した。樹脂をDM
F（３×100ml）とCH2Cl2（３×100ml）とで十分に洗浄し、次いで真空下で乾燥
した。樹脂を80の等しい部分に分割し、80の別々の反応容器（拡散チューブ）に
入れた。拡散チューブを、それぞれが異なるアミン（2.5mmol、Appendix I）お
よび２mlの0.1Mピリジン／DMF溶液（各試験管中に各アミンの５モル当量）を含
む別々の試験管に配置した。合計80の反応容器のセット全体を、５時間おだやか
に振盪し、反応を完結させた。次いで、各拡散チューブを、アミンを含む試験管
から取り出し、別々にリンスして全ての未反応物質を取り除いた。次いで、拡散
チューブを、乾燥し、80の新しい試験管（前もって風袋を計量した）（これは、
それぞれNaOMe溶液（2.5ml、0.012M溶液、0.03mmol）を含む）に含浸した。反応
を、N2下、室温にて一晩続けた。次いで、拡散チューブを溶液から取り出し、別
々にMeOHでリンスした。個々のMeOH溶液を風袋を計量した試験管中で濃縮し、既
知量の、２位にて異なる基で置換された所望の80の個々のメチルエステルを得た
。各化合物は、HPLCによる純度が＞85％であり、GC/MSにより測定した正確な分
子量を有していた。
実施例126
NFκBおよびAP-1の活性化の阻害
Ａ．NFκBアッセイ
ルシフェラーゼ発現を駆動する最小SV-40プロモーターに融合したNFκB結合部
位（MHCプロモーター由来）を含有する安定なヒトJurkatＴ細胞を本実験で用い
た。細胞を、２〜３日毎に３×105細胞/mLに分割した（対数増殖期における細胞
増殖を維持するために細胞濃度は１×106細胞/mLを超えてはならない）。これら
の細胞を計数し、10％Serum-Plusを含有する新鮮な培地に１×106細胞/mLの密度
で再懸濁し、そして実験を開始する18時間前に96ウェル丸底プレートに播種した
（１ウェルあたり200μΛ）。
次いで、ジメチルスルホキシド（3.3、0.33および0.03μg/mL）に溶解した本
発明の化合物を、細胞を含む96ウェルプレートに添加し、そしてプレートを37℃
で0.5時間インキュベートした。次いで、50ng/mLのホルボール12-ミリスチン酸-
13-酢酸(PMA)および１μg/mLのフィトヘマグルチニン(PHA)を各ウェルに添加し
、そして細胞を37℃で５時間さらにインキュベートした。プレートを2200RPMで
、室温にて３分間遠心分離し、次いで培地を取り除いた。各ウェルに60μLの細
胞溶解緩衝液を添加し、そしてプレートを室温で0.25時間放置した。次いで、40
μLの各細胞抽出物を黒色96ウェルプレートに移し、そして50μLのルシフェラー
ゼ基質緩衝液を添加した。発光を、Packard TopCountを用いて直ちに測定した。
Ｂ．AP-1アッセイ
AP-1について、アッセイを、コラゲナーゼプロモーター駆動ルシフェラーゼ発
現を駆動するコラゲナーゼプロモーターを含む安定なJurkatＴ細胞を用いること
を除いて、NFκBについて上述したように行った。さらに、用いたPMAの濃度は５
ng/mLであった。
Ｃ．結果
本発明の代表的な化合物である、エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-
4-ペンタフルオロエチルピリミジン-5-カルボキシレート（実施例48を参照）に
ついての上記のアッセイの結果を、コントロールに対する％阻害として図３に示
す。この図はまた、転写に対する影響を示すコントロール細胞株としてこのアッ
セイで用いたβ−アクチンの活性を示す。β-アクチン活性が欠失したことによ
り、転写因子AP-1およびNFκBに対する試験化合物の選択性が証明される。
IC50'sとして表した、さらなる試験化合物についてのこれらのアッセイの結果
を、以下の表３に要約する。表３に報告されるIC50値は、上述のNFκBおよびAP-
1アッセイから得た測定値の平均である。
上記の結果に基づいて、本発明の代表的な化合物は、遺伝子転写に関与する転
写因子（すなわち、NFκBおよびAP-1）の活性化を阻害することに有効であり、
それゆえ、例えば、免疫抑制剤としての有用性を有することが見出された。
実施例127
サイトカインの阻害
PMA/PHA誘導性サイトカイン産生に対する化合物の効果を決定するために、実
施例55のNFκB(IL-8について)およびAP-1(IL-2について)のいずれかのレポータ
ー遺伝子アッセイから上清を回収し、そして保存した。上清中のサイトカインレ
ベル（25〜50μLのアリコート）をELISAにより決定した。本発明の代表的な化合
物である、エチル2-[N-(1'-アミノシトラコンアミド)]-4-ペンタフルオロエチル
ピリミジン-5-カルボキシレート（実施例48を参照）についての本実験の結果を
図４に示す（コントロールに対する％として表す）。
実施例128
代表的な化合物の活性
移植片対宿主および接触感受性モデル
マウス膝窩リンパ節(PLN)アッセイは、ヒト移植拒絶のブロックにおける化合
物の活性を予測する移植片対宿主のモデルである。オキサゾロン(oxazolone)に
対する遅延型過敏応答は、標準的な接触感受性モデルである。これらの両モデル
を日常的に用いて、臨床的に用いられている化合物を評価する。例えば、シクロ
スポリンおよびシクロホスファミドはこれらのモデルで活性であり、そして臨床
的に用いられている(Morrisら、Transplantation Proceedings 22(Suppl．1)110
-112、1990)。
Ａ．膝窩リンパ節モデル
脾臓をドナーBALB/cマウスから取り除き、そして脾臓細胞を単離し、次いで照
射して(3,000rad)ドナー細胞増殖を防いだ。洗浄および細胞密度の調節後、2.5
×106 の細胞を、C3Hマウスの左後足蹠に皮下注射した。４日目にマウスを屠殺し
、そして左膝窩リンパ節(PLN)の重量を計測する。
本発明の代表的な化合物を、足蹠注射（０日目）の１日前に開始して、４日目
まで腹腔内注射により毎日１回投与する。使用の直前に化合物をガラス-テフロ
ンホモジナイザーを用いて５mg/mLの濃度で0.25％のメチルセルロース(Sigma)中
に懸濁した。10、20および30mg/kgの用量について、ストック溶液の適切な希釈
液を作製して、0.1 mL/10g体重を腹腔内注射により投与する。
Ｂ．遅延型過敏研究
０日目に、オキサゾロン(100mLの３％溶液)をマウスの剃毛した腹部に塗付した
。７日目に、オキサゾロンの抗原投与塗付を右耳の周りに(10mL)適用した。本発
明の代表的な化合物を、腹腔内注射により２日目〜７日目に投与する。この注射
可能な溶液を、使用の直前にガラス-テフロンホモジナイザーを用いてこの化合
物を0.25％のメチルセルロース(Sigma)中に懸濁することによって調製する。各
用量について、0.1mL/10g体重の懸濁液を投与する。化合物はその研究について
の最高濃度で調製し、そしてストック溶液の適切な希釈液を、0.1ml/10g体重が
投与されるように作製する。24時間後、右耳対左耳の厚さの差異を測定する。
本発明の特定の実施態様を例示の目的で本明細書中に記載したが、種々の改変
が本発明の意図および範囲から逸脱することなく作製され得ることが認識される
。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ
Ｃ０７Ｄ 403/12 ２０７ Ｃ０７Ｄ 403/12 ２０７
２０９ ２０９
405/04 ２３９ 405/04 ２３９
409/04 ２３９ 409/04 ２３９
417/04 ２３９ 417/04 ２３９
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ
Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ
，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ
，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ
Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ
，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，
ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ
Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ
，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ
(72)発明者 ガヨ，レア エム.
アメリカ合衆国 カリフォルニア 92129,
サンディエゴ，マニックス ロード
12555
(72)発明者 パランキ，モージー エス．エス.
アメリカ合衆国 カリフォルニア 92024,
エンシニタス，クレスト ドライブ 602
(72)発明者 ランゾン−フォン，リン ジェイ.
アメリカ合衆国 カリフォルニア 92130,
サンディエゴ，カーウッド コート 4209