KR20080066069A - 키나제 억제제로서 유용한 아미노피리미딘 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 키나제의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물과, 상기 화합물 및 조성물을 각종 질환의 치료에 사용하는 방법도 제공한다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법도 제공한다.
키나제 억제제, 오로라 키나제, 아미노피리미딘
Description
본 발명은 키나제의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물, 상기 화합물 및 조성물을 각종 질환의 치료에 사용하는 방법, 및 상기 화합물의 제조 방법도 제공한다.
최근의 신규 치료제에 대한 연구는 표적 질환과 관련된 효소 및 다른 생물분자의 구조에 대한 이해가 큰 도움이 되고 있다. 광범위한 연구 대상이 되고 있는 중요한 효소의 한 종류가 단백질 키나제이다.
단백질 키나제는 세포 내의 각종 신호 전달 과정의 조절을 담당하는 구조적으로 관련된 커다란 효소 군을 구성한다. 단백질 키나제들은 그들의 구조와 촉매 기능의 보존으로 인해 공통의 선조 유전자로부터 진화된다고 생각된다. 거의 모든 키나제들이 250 내지 300 아미노산의 유사한 촉매 도메인을 함유한다. 키나제들은 그들이 인산화하는 기질(예: 단백질-티로신, 단백질-세린/트레오닌, 지질 등)에 의해서 여러 군으로 분류될 수 있다. 이러한 각각의 키나제 군에 일반적으로 상응하 는 서열 모티프가 동정되었다.
일반적으로, 단백질 키나제는 뉴클레오사이드 트리포스페이트로부터 포스포릴을 신호 전달 경로에 연관된 단백질 수용체로 전달함으로써 세포내 신호 전달을 매개한다. 이러한 인산화 과정은 표적 단백질의 생물학적 기능을 조절할 수 있는 분자적 온/오프(on/off) 스위치로서 작용한다.
이러한 인산화 과정은 궁극적으로 각종 세포외 및 기타의 자극에 반응하여 유발된다. 이러한 자극의 예로는 환경적 및 화학적 스트레스 신호(예: 삼투압 충격, 열 충격, 자외선 조사, 세균 내독소, 및 H2O2), 사이토킨(예: 인터류킨-1(IL-1) 및 종양 괴사 인자 a(TNF-a)), 및 성장 인자(예: 과립구 대식세포 집락 형성 인자(GM-CSF), 및 섬유아세포 성장 인자(FGF))가 포함된다.
세포외 자극은 세포 성장, 이동, 분화, 호르몬 분비, 전사 인자의 활성화, 근육 수축, 글루코오스 대사, 단백질 합성의 조절, 및 세포 주기의 조절과 관련한 하나 이상의 세포 반응에 영향을 미칠 수 있다.
단백질 키나제에 의해 매개되는 반응에 의해 유발되는 비정상적인 세포 반응들은 다수의 질환과 관련된다. 이러한 질환으로는 자가면역성 질환, 염증성 질환, 골 질환, 대사성 질환, 신경계 및 신경퇴행성 질환, 암, 심혈관 질환, 알레르기 및 천식, 알츠하이머병, 및 호르몬 관련 질환이 포함된다. 따라서, 약화학 분야에서는 치료제로서 효과적인 단백질 키나제 억제제를 개발하기 위한 실질적인 노력이 이루어지고 있다. 그러나, 단백질 키나제와 관련된 각종 질병에 사용될 수 있는 치료법은 현재 부족하기 때문에 이러한 단백질 표적을 억제하는 신규한 치료제가 여전히 강력하게 요구되고 있다.
오로라(Aurora) 단백질은 세포 주기의 유사분열기를 통한 진행에서 필수적인 세 가지의 관련된 세린/트레오닌 키나제(오로라-A, -B 및 -C로 명명) 군이다. 특히 오로라-A는 중심체 성숙 및 분리, 유사분열 방추체의 형성 및 염색체의 정확한 분리에서 중요한 역할을 한다. 오로라-B는 메타상 플레이트(meta-phase plate) 위의 염색체 정렬, 방추체 조립 검문지점 및 세포질 분열의 올바른 완결을 조절하는 데 결정적인 역할을 하는 염색체 목표 단백질이다.
직장암, 난소암, 위암 및 침윤성 선암종을 포함한 사람의 암에서 오로라-A, -B 또는 -C의 과다발현이 관찰된다.
현재 다수의 연구로부터, siRNA, 우성 음성 항체 또는 중화 항체에 의한 오로라-A 또는 -B의 소모 또는 억제는 4N DNA를 갖는 세포를 축적하면서 유사분열을 통한 진행을 혼란시키고, 그런 다음 일부의 경우 내재복제 및 세포사가 일어난다는 사실을 증명하였다.
단백질 키나제는 사람의 질환을 치료하기 위한 신규 치료제의 매력적이고 입증된 표적으로, 키나제 억제제의 예로는 글리벡(GleevecR) 및 타르세바(TarcevaR)가 있다. 오로라 키나제는 다수의 사람 암과 관련되어 있으며 이러한 암 세포의 증식에 관여하기 때문에 특히 매력적인 표적이다. 따라서, 단백질 키나제를 억제하는 화합물이 요구된다.
[발명의 개요]
본 발명은 단백질 키나제의 억제제로서 유용한 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 조성물을 제공한다. 이들 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
상기 화학식 I에서,
R1, RX, RY, Q, 및 Ht는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
이들 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 조성물은 시험관내, 생체내, 및 생체외에서 키나제를 억제하는 데에 유용하다. 이러한 용도로는 제한 없이, 자가면역성 질환, 염증성 질환, 골 질환, 대사성 질환, 신경계 및 신경퇴행성 질환, 암, 심혈관 질환, 알레르기 및 천식, 알츠하이머병, 및 호르몬 관련 질환을 포함한 각종 질병 또는 질환의 치료 또는 예방이 포함된다. 다른 용도로는 생물학적 및 병리학적 현상에서 키나제의 연구, 이러한 키나제에 의해 매개되는 세포내 신호 전달 경로의 연구, 및 신규한 키나제 억제제의 비교 평가가 포함된다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
Ht는 티아졸 또는 피라졸(여기서, 각각의 Ht는 독립적으로 R2 및 R2'에 의해 임의로 치환된다)이고,
Q는 -O-, -NR'-, -S-, 또는 -C(R')2-이고,
RX는 T1-R3 또는 L-Z-R3이고,
RY는 T2-R10 또는 L-Z-R10이고,
R1은 T3-(고리 D)이고,
고리 D는 아릴 또는 헤테로아릴 고리로부터 선택되는 5 내지 7원 모노사이클릭 고리 또는 8 내지 10원 비사이클릭 고리(여기서, 상기 헤테로아릴 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖고, 고리 D의 각각의 치환성 고리 탄소는 독립적으로 옥소, T4-R5, 또는 V-Z-R5에 의해 치환되며, 고리 D의 각각의 치환성 고리 질소는 독립적으로 -R4에 의해 치환된다)이고,
각각의 T, T1, T2, T3, 및 T4는 독립적으로 C1-4 알킬리덴 사슬이거나 존재하지 않고,
Z는 C1-4 알킬리덴 사슬이거나 존재하지 않고,
L은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, 또는 -C(R6)2N(R6)CON(R6)-이고,
R2 및 R2'는 독립적으로 -R, -T-W-R6, 또는 R8이거나, R2 및 R2'가 이들 사이의 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원의 불포화 또는 부분 불포화 융합 고리(여기서, R2 및 R2'에 의해 형성된 상기 융합 고리의 각각의 치환성 고리 탄소는 독립적으로 할로, 옥소, -CN, -NO2, -R7, 또는 -V-R6에 의해 치환되고, R2 및 R2'에 의해 형성된 상기 고리의 각각의 치환성 고리 질소는 독립적으로 R4에 의해 치환된다)를 형성하고,
각각의 R3 및 R5는 독립적으로 -R, -할로, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6 지방족), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R, 또는 -OC(=O)N(R7)2이고,
각각의 R은 수소, C1-6 지방족 그룹, C6-10 아릴 고리, 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 고리, 또는 4 내지 10개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클릴 고리(여기서, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖고, 지방족 그룹 및 각각의 R 고리는 R9에 의해 임의로 치환된다)이고,
각각의 R4는 -R7, -COR7, -CO2(임의로 치환된 C1-6 지방족), -CON(R7)2, 또는 -SO2R7이고,
V는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, 또는 -C(R6)2N(R6)CON(R6)-이고,
W는 -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)2OC(O)-, -C(R6)2OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)-, 또는 -CON(R6)-이고,
각각의 R6는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹이거나, 동일한 질소 위의 두 개의 R6 그룹이 질소 원자와 함께 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고,
각각의 R7은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹이거나, 동일한 질소 위의 두 개의 R7 그룹이 질소 원자와 함께 임의로 치환된 5 내지 8원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고,
각각의 R8은 할로겐, -CN, 또는 -NO2이고,
각각의 R9은 -R', -할로, -OR', -C(=O)R', -CO2R', -COCOR', COCH2COR', -NO2, -CN, -S(O)R', -S(O)2R', -SR', -N(R')2, -CON(R')2, -SO2N(R')2, -OC(=O)R', -N(R')COR', -N(R')CO2(C1-6 지방족), -N(R')N(R')2, -C=NN(R')2, -C=N-OR', -N(R')CON(R')2, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')SO2R', 또는 -OC(=O)N(R')2이고,
각각의 R10은 O, NR11, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유한 4원 헤테로사이클릭 고리이고, 각각의 R10은 0 내지 3개의 J로 임의로 치환되고,
각각의 J는 독립적으로 -할로, -OR, 옥소, C1-6 지방족, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6 지방족), -N(R4)N(R4)2, =NN(R4)2, =N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R, 또는 -OC(=O)N(R7)2이거나,
동일한 원자 또는 상이한 원자 위의 2개의 J 그룹이 이들이 결합된 원자(들)와 함께 O, N 및 S로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원의 포화, 부분 포화, 또는 불포화 고리를 형성하고,
각각의 R11은 -R7, -COR7, -CO2(임의로 치환된 C1-6 지방족), -CON(R7)2, 또는 -SO2R7이고,
각각의 R'는 독립적으로 수소이거나, NH2, NH(C1-4 지방족), N(C1-4 지방족)2, 할로겐, C1-4 지방족, OH, O(C1-4 지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4 지방족), O(할로C1-4 지방족), 및 할로C1 -4 지방족에서 선택된 0 내지 4개의 그룹으로 임의로 치환된 C1 -6 지방족 그룹이거나, 두 개의 R'가 이들이 결합된 원자(들)와 함께 임의로 치환된 3 내지 6원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성한다.
일부 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
Ht는 티아졸 또는 피라졸(여기서, 각각의 고리는 독립적으로 R2 및 R2'에 의해 임의로 치환된다)이고,
Q는 -O-, -NR'-, -S-, 또는 -C(R')2-이고,
RX는 H, C1-6 지방족, NO2, CN, 할로, NH2, N(C1-4 지방족), N(C1-4 지방족)2, O(C1-4 지방족), OH, 또는 -N(C=O)(C1-4 지방족)(여기서, 상기 지방족은 1 내지 3개의 플루오로에 의해 임의로 치환된다)이고,
RY는 T2-R10 또는 L-Z-R10이고,
R1은 T3-(고리 D)이고,
고리 D는 5 내지 7원 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리(여기서, 상기 헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는다)이고, 고리 D는 고리 D'와 임의로 융합될 수 있고,
고리 D'는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0 내지 4개의 고리 헤테로원자를 함유한 5 내지 8원의 방향족, 부분 포화, 또는 완전 불포화 고리이고,
고리 D 및 고리 D'의 각각의 치환성 고리 탄소는 독립적으로 옥소, T4-R5, 또는 V-Z-R5에 의해 치환되고,
고리 D 및 고리 D'의 각각의 치환성 고리 질소는 독립적으로 -R4에 의해 치환되고,
각각의 T, T3, 및 T4는 독립적으로 C1-4 알킬리덴 사슬이거나 존재하지 않고,
Z는 C1-4 알킬리덴 사슬이거나 존재하지 않고,
L은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, 또는 -C(R6)2N(R6)CON(R6)-이고,
T2는 독립적으로 존재하지 않거나 C1-10 알킬리덴 사슬(여기서, 알킬리덴 사슬의 6개 이하의 C 단위는 -O-, -C(=O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S-, 또는 -N(R4)-에 의해 임의로 치환된다)이고, T2는 0 내지 6개의 JT 그룹으로 임의로 치환되고,
R2 및 R2'는 독립적으로 -R, -T-W-R6, 또는 R8이거나, R2 및 R2'가 이들 사이의 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원의 불포화 또는 부분 불포화 융합 고리(여기서, R2 및 R2'에 의해 형성된 상기 융합 고리의 각각의 치환성 고리 탄소는 독립적으로 할로, 옥소, -CN, -NO2, -R7, 또는 -V-R6에 의해 치환되고, R2 및 R2'에 의해 형성된 상기 고리의 각각의 치환성 고리 질소는 독립적으로 R4에 의해 치환된다)를 형성하고,
R5는 독립적으로 -R, -할로, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6 지방족), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R, 또는 -OC(=O)N(R7)2이고,
각각의 R은 수소, C1-10 지방족 그룹, C6-10 아릴 고리, 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 고리, 또는 4 내지 10개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클릴 고리(여기서, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖고, 지방족 그룹 및 각각의 R은 0 내지 6개의 R9에 의해 임의로 치환된다)이고,
각각의 R4는 -R7, -COR7, -CO2(임의로 치환된 C1-6 지방족), -CON(R7)2, 또는 -SO2R7이고,
V는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, 또는 -C(R6)2N(R6)CON(R6)-이고,
W는 -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)2OC(O)-, -C(R6)2OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)-, 또는 -CON(R6)-이고,
각각의 R6는 독립적으로 수소이거나 0 내지 3개의 J6로 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나, 동일한 질소 원자 위의 두 개의 R6 그룹이 질소 원자와 함께 4 내지 8원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리(여기서, 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리는 0 내지 4개의 J6로 임의로 치환된다)를 형성하고,
각각의 R7은 독립적으로 수소, C1-6 지방족, 또는 O, N 및 S로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴이거나, 동일한 질소 위의 두 개의 R7 그룹이 질소 원자와 함께 임의로 치환된 4 내지 8원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리(여기서, 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리는 0 내지 4개의 J7로 임의로 치환된다)를 형성하고,
각각의 R8은 할로겐, -CN, 또는 -NO2이고,
각각의 R9은 -R', -할로, -OR', -C(=O)R', -CO2R', -COCOR', COCH2COR', -NO2, -CN, -S(O)R', -S(O)2R', -SR', -N(R')2, -CON(R')2, -SO2N(R')2, -OC(=O)R', -N(R')COR', -N(R')CO2(C1-6 지방족), -N(R')N(R')2, -N(R')CON(R')2, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')SO2R', -OC(=O)N(R')2, =NN(R')2, =N-OR', =NR', 또는 =O이고,
각각의 R10은 O, NR11, 및 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유한 4원 헤테로사이클릭 고리이고, 각각의 R10은 0 내지 6개의 J로 임의로 치환되고,
각각의 J 및 JT는 독립적으로 R, -할로, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6 지방족), -N(R4)N(R4)2, =NN(R4)2, =N-OR, =NR', =O, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R, -OC(=O)N(R7)2, 또는 -OP(=O)(OR")2이거나,
동일한 원자 또는 상이한 원자 위의 2개의 J 또는 JT 그룹이 각각의 J 또는 JT 원자군이 결합된 원자(들)와 함께 O, N 및 S로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원의 포화, 부분 포화, 또는 불포화 고리를 형성하고, 이때 2개의 J 또는 JT 그룹에 의해 형성된 고리 위의 1 내지 4개의 수소 원자는 할로, C1-3 알킬, 또는 -O(C1-3 알킬)(상기 C1-3 알킬은 1 내지 3개의 불소에 의해 임의로 치환된다)에 의해 임의로 치환되거나, 2개의 J 또는 JT 그룹에 의해 형성된 고리의 동일 원자 위의 2개의 수소 원자는 임의로 옥소로 치환되고,
각각의 J6 및 J7은 독립적으로 NH2, NH(C1-4 지방족), N(C1-4 지방족)2, 할로겐, C1-4 지방족, OH, O(C1-4 지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4 지방족), O(할로C1-4 지방족), 또는 할로C1-4 지방족이고,
각각의 R11은 -R7, -COR7, -CO2(임의로 치환된 C1-6 지방족), -CON(R7)2, 또는 -SO2R7이고,
각각의 R'는 독립적으로 수소이거나, NH2, NH(C1-4 지방족), N(C1-4 지방족)2, 할로겐, C1-4 지방족, OH, O(C1-4 지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4 지방족), CONH2, CONH(C1-4 지방족), CON(C1 -4 지방족)2, O(할로C1 -4 지방족), 및 할로C1 -4 지방족으로부터 선택된 0 내지 4개의 그룹으로 임의로 치환된 C1 -6 지방족 그룹이거나, 두 개의 R'가 이들이 결합된 원자(들)와 함께 =O, 임의로 치환된 3 내지 6원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고,
각각의 R"는 독립적으로 H 또는 C1-2 알킬이다.
일부 양태에서, Ht는 
또는 
(상기 화학식에서, 각각의 고리는 독립적으로 R2 및 R2'에 의해 임의로 치환된다)이다.
일부 양태에서, Q는 -O-, -NR'- 및 -S-로부터 선택된 헤테로원자이다. 일부 양태에서, Q는 -NR'- 또는 -S-이다. 일부 양태에서, Q는 -NR'- 또는 -O-이다. 일부 양태에서, Q는 -S-이다. 다른 양태에서, Q는 -O-이고, 또 다른 양태에서는 -NR'-이다.
일부 양태에서, R1은 T3-(고리 D)이다.
일부 양태에서, 고리 D는 임의로 치환된 5 내지 7원 아릴 또는 헤테로아릴이다. 다른 양태에서, 고리 D는 임의로 치환된 8 내지 10원 아릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 양태에서, 고리 D는 임의로 치환된 5 내지 10원 아릴 고리이다. 다른 양태에서, 고리 D는 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 고리이다. 일부 양태에서, 고리 D는 5 내지 6원 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리이다. 일부 양태에서, 고리 D'는 고리 D와 함께 융합된다. 일부 양태에서, 고리 D는 페닐이다. 일부 양태에서, 고리 D'는 페닐 또는 이미다졸이다. 일부 양태에서, 고리 D'와 고리 D의 융합에 의해 형성된 비사이클릭 고리(고리 D-D')는 나프틸, 벤즈이미다졸, 퀴놀린, 또는 이소퀴놀린이다. 다른 양태에서, 고리 D-D'는 벤즈이미다졸, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 또는 이소인돌리논이다.
숙련자에 의해 이해되는 바와 같이, 두 개의 고리가 융합될 때 두 고리는 인접한 두 개의 원자를 공유하고 인접한 원자들 사이에서 결합된다. 예컨대, 피리미딘과 함께 융합된 페닐은 퀴나졸린을 형성할 수 있다. 
와 함께 융합된 
는 
를 형성할 수 있다.
피롤리딘과 함께 융합된 페닐은 인돌린을 형성할 수 있다. 
와 함께 융합된 
는 
를 형성할 수 있다.
융합된 고리는 화학적으로 안정한 임의의 방향으로 회전할 수 있다. 예컨대, 이미다졸과 함께 융합된 페닐은 
, 
또는 
와 같은 세 가지의 가능한 화합물 중 하나를 형성할 수 있다.
일부 양태에서, 고리 D는 4-위치에서 T4-R5 또는 V-Z-R5로 일치환된다. 일부 양태에서, 고리 D는 임의로 4-위치에서 V-Z-R5로 치환된다.
일부 양태에서, V는 -N(R6)CO-, -C(O)N(R6)-, -O-, -N(R6)-, 또는 -N(R6)SO2-이다. 다른 양태에서, V는 -N(R6)CO- 또는 -C(O)N(R6)-이다.
일부 양태에서, T3는 존재하지 않는다.
다른 양태에서, T3는 C1-4 알킬리덴 사슬이다.
다른 양태에서, T2는 C1-10 알킬리덴 사슬이고, 여기서 알킬리덴 사슬의 6개 이하의 C 단위는 -O-, -C(=O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S-, 또는 -N(R4)-에 의해 임의로 치환된다.
일부 양태에서, Z는 C1-4 알킬리덴 사슬이다. 다른 양태에서, Z는 존재하지 않는다.
특정 양태에서, R6 및 R7 내의 치환체는 독립적으로 R9로부터 선택된다.
다른 양태에서, R6의 임의로 치환된 지방족 그룹은 C1-4 지방족 그룹이다.
다른 양태에서, R2는 H 또는 (특정 양태에서는 치환되지 않은) C1-6 지방족이다.
다른 양태에서, R2는 H 또는 (특정 양태에서는 치환되지 않은) C1-3 지방족이다.
다른 양태에서, R2'는 H 또는 (특정 양태에서는 치환되지 않은) C1-3 지방족이다.
일부 양태에서, R2는 C1-6 지방족이고 R2'는 H이다.
한 양태에서, Rx는 -R, 할로겐, -NO2, -CN, -CO2R, -OR, 또는 -SR이다.
다른 양태에서, Rx는 H, 할로겐, -NO2, 또는 -CN이다.
다른 양태에서, Rx는 H 또는 F이다. 일부 양태에서, Rx는 H이다.
한 양태에서, RY는 T2-R10이다. 일부 양태에서, T2는 존재하지 않는다. 다른 양태에서, R10은 1개의 헤테로원자를 함유한 임의로 치환된 4원 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 양태에서, R10은 임의로 치환된 아제티딘이다. 일부 양태에서, RY는 화학식 i로 표시된다.
다른 양태에서, RY는 L-Z-R10이다. 일부 양태에서, L은 -O-, -N(R6)-, 또는 -S-이다. 일부 양태에서, Z는 C1-4 알킬리덴 사슬이다. 다른 양태에서, Z는 존재하지 않는다. 일부 양태에서, RY는 화학식 iia로 표시된다.
다른 양태에서, RY는 화학식 iib로 표시된다.
일부 양태에서, R11은 H이다. 다른 양태에서, R11은 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹이다. 또 다른 양태에서, R11은 -COR7, -CO2(임의로 치환된 C1-6 지방족), -CON(R7)2, 또는 -SO2R7이다.
한 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ia로 표시된다.
상기 화학식 Ia에서, 변수들은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
한 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ib로 표시된다.
상기 화학식 Ib에서, 변수들은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
화학식 Ib의 한 양태에서, R2'는 수소이다.
한 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 II-a로 표시된다.
[화학식 II-a]
상기 화학식 II-a에서,
R2, R2', RX, 및 Q는 본 명세서에 정의된 바와 같고,
고리 D는 6원 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R5는 R9로 임의로 치환된 C6-10 아릴이다.
일부 양태에서, 고리 D는 페닐이다.
다른 양태에서, R5는 R9로 임의로 치환된 페닐이다. 일부 양태에서, 상기 페닐은 오르토 위치에서 R9로 치환된다. 일부 양태에서, R9는 할로겐, CF3, C1-3 알킬, -S-(C1-3 알킬), 또는 OCF3이다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 II-b로 표시된다.
[화학식 II-b]
상기 화학식 II-b에서,
R2, R2', RX, Q, 및 J는 본 명세서에 정의된 바와 같고,
고리 D는 페닐이거나 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유한 6원 헤테로아릴이고,
R5는 R9로 임의로 치환된 C6-10 아릴이다.
일부 양태에서, 고리 D는 페닐이다.
다른 양태에서, R5는 R9로 임의로 치환된 페닐이다. 일부 양태에서, 상기 페닐은 오르토 위치에서 R9로 치환된다. 일부 양태에서, R9는 할로겐, CF3, C1-3 알킬, -S-(C1-3 알킬), 또는 OCF3이다. 다른 양태에서, J는 C1-4 알킬, C3-6 알킬, O(C1-34 알킬), OH, CN, 또는 F이다. 또 다른 양태에서, J는 CH3, OCH3, 0(CH2CH3), OCH(CH3)2, OC(CH3)3, OH, CN, 또는 F이다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 II-c로 표시된다.
[화학식 II-c]
상기 화학식 II-c에서,
R2, R2', RX, 및 Q는 본 명세서에 정의된 바와 같고,
고리 D는 페닐이거나 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유한 6원 헤테로아릴이고,
R5는 R9로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다.
일부 양태에서, R5는 1 내지 6개의 할로겐 그룹으로 임의로 치환된다. 일부 양태에서는 1 내지 3개의 할로겐 그룹으로 치환된다. 일부 양태에서, 상기 할로겐은 플루오로이다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 II-d로 표시된다.
[화학식 II-d]
상기 화학식 II-d에서,
R2, R2', RX, Q, 및 J는 본 명세서에 정의된 바와 같고,
고리 D는 페닐이거나 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유한 6원 헤테로아릴이고,
R5는 C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로지방족(여기서, 상기 C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로지방족은 0 내지 6개의 R9로 임의로 치환된다)이다.
일부 양태에서 고리 D는 페닐이다.
일부 양태에서, R5는 1 내지 6개의 R9로 치환된다. 일부 양태에서, R9은 할 로겐이다. 다른 양태에서, R9은 CF3이다. 일부 양태에서, R5는 CF3 그룹으로 치환된다.
일부 양태에서, 화학식 II-d의 아제티딘은 C1-6 지방족, C3-6 사이클로지방족, 할로겐, OH, OR, NH2, NH(C1-6), N(C1-6)2, CN, 및 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유한 4 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 1 내지 2개의 J 그룹으로 치환된다.
일부 양태에서, 상기 헤테로사이클릴 그룹은 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유한 3 내지 6원 헤테로사이클릴이다. 일부 양태에서, 상기 헤테로사이클릴은 아제티딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 또는 피롤리딘이다.
일부 양태에서, 화학식 II-d의 아제티딘은 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유한 4 내지 7원 헤테로사이클릴로 일치환된다.
다른 양태에서, 화학식 II-d의 아제티딘은 2개의 J 그룹으로 치환된다. 일부 양태에서, J는 C1-6 지방족, C3-6 사이클로지방족, 및 할로겐으로부터 선택된다. 일부 양태에서, J는 C3 사이클로지방족이다.
다른 양태에서, 화학식 II-d의 아제티딘은 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유한 4 내지 7원 헤테로사이클릴, 및 C1-3 알킬 그룹으로부터 선택되는 2개의 J 그룹으로 치환된다. 일부 양태에서, 상기 C1-3 알킬 그룹은 메틸이다.
일부 양태에서, 4 내지 7원 헤테로사이클릴은 질소 원자를 통해 아제티딘에 결합된다. 일부 양태에서, 4 내지 7원 헤테로사이클릴은 아제티딘의 3-위치에서 결합된다. 일부 양태에서, 상기 헤테로사이클릴은 아제티딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 또는 피롤리딘이다.
일부 양태에서, J의 할로겐은 플루오로이다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 II-e로 표시된다.
[화학식 II-e]
상기 화학식 II-e에서,
R2, R2', RX, Q, J 및 고리 D'는 본 명세서에 정의된 바와 같고,
고리 D는 페닐이거나 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유한 6원 헤테로아릴이고,
R5는 C1-6 알킬, C3-6 사이클로지방족(여기서, 상기 C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로지방족은 R9로 임의로 치환된다), 또는 할로겐이다.
일부 양태에서, R9은 할로겐이다. 다른 양태에서, 고리 D'는 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, 또는 5 내지 6원 헤테로사이클릴(여기서, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유한다)이다. 또 다른 양태에서, 화학식 II-e의 아제티딘은 C1-6 지방족, C3-6 사이클로지방족, 할로겐, OH, OR, NH2, NH(C1-6), N(C1-6)2, CN, 및 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유한 4 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 1 내지 2개의 J 그룹으로 치환된다. 일부 양태에서, D-D'는 벤즈이미다졸, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 또는 이소인돌리논이다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 II-f로 표시된다.
[화학식 II-f]
상기 화학식 II-f에서,
R2, R2', RX, Q, J 및 고리 D는 본 명세서에 정의된 바와 같고,
고리 D는 페닐이거나 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유한 6원 헤테로아릴이고,
R5는 C6-10 아릴 고리, 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 고리, 또는 4 내지 10개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클릴 고리(여기서, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는다)이다.
한 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 II-g로 표시된다.
[화학식 II-g]
상기 화학식 II-g에서,
R2, R2', RX, Q, J, R4, 및 고리 D는 본 명세서에 정의된 바와 같고,
고리 D는 페닐이거나 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유한 6원 헤테로아릴이고,
R5는 R9로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다.
일부 양태에서, Q는 0, -NR'-, 또는 S이다.
일부 양태에서, Q는 0 또는 S이고, 일부 양태에서, Q는 S이다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 II-h로 표시된다.
[화학식 II-h]
일부 양태에서, 변수들은 표 1 또는 표 2의 화합물에 표시된 바와 같다.
한 양태에서, 본 발명은 표 1로부터 선택된 화합물 (또는 약제학적으로 허용되는 이의 염)을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 표 2로부터 선택된 화합물 (또는 약제학적으로 허용되는 이의 염)을 포함한다.
본 발명의 목적상, 화학적 원소는 원소 주기율표(CAS 버젼, Handbook of Chemistry and Physics, 제75판)에 따라 표기된다. 추가로, 유기 화학의 일반적 원리는 당업자들에게 공지된 문서들에 설명되어 있고, 이들은 본 명세서에 참조로 인용된다(참조: "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 및 "March's Advanced Organic Chemistry", 제5판, Smith, M.B. 및 March, J. 저, John Wiley & Sons, New York: 2001).
본 명세서에 설명된 바와 같이, 원자의 특정한 개수 범위는 그 범위 내의 임의의 정수를 포함한다. 예컨대, 1 내지 4개의 원자를 갖는 그룹은 1, 2, 3, 또는 4개의 원자를 가질 수 있다.
본 명세서에 설명된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 앞서 일반적으로 설명되었거나 본 발명의 특정한 부류 및 하위 부류로 예시된 바와 같이, 1개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. "임의로 치환된다"는 말은 "치환되거나 치환되지 않는다"는 말과 바꾸어 쓸 수 있다. 일반적으로, "임의로" 또는 그냥 "치환된다"고 함은 주어진 구조물에서 수소 라디칼이 특정한 치환체의 라디칼로 치환됨을 의미한다. 달리 언급이 없는 한, 임의로 치환된 그룹은 그룹의 각각의 치환가능한 위치에서 치환체를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조물에서 둘 이상의 위치가 특정한 그룹으로부터 선택된 둘 이상의 치환체로 치환되는 경우, 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에 의한 치환체의 조합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 적합한 화합물을 형성하는 조합이다.
본 명세서에서, "안정하다"고 함은 화합물이 이들의 제조, 검측, 및 바람직하게는 회수, 정제, 및 본 명세서에 기재된 하나 이상의 목적을 위한 사용시 실질적으로 변하지 않음을 의미한다. 일부 양태에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 적합한 화합물은 40℃ 이하의 온도에서 수분 또는 다른 화학적 반응성 조건의 부재하에 일주일 이상 유지될 때 실질적으로 변하지 않는 화합물이다.
본 명세서에서, "지방족" 또는 "지방족 그룹" 등의 용어는 분자의 나머지 부분에 단일 결합점을 갖는 하나 이상의 불포화 단위를 함유하거나 완전히 포화된 치환되거나 치환되지 않은 비분지 또는 분지, 직쇄 또는 사이클릭 탄화수소를 의미한다. 달리 언급이 없는 한, 지방족 그룹은 1 내지 20개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 10개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 8개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 6개의 지방족 탄소 원자를 함유하고, 또 다른 양태에서 지방족 그룹은 1 내지 4개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 적합한 지방족 그룹은 제한 없이 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 그룹을 포함한다. 특정한 예로는 제한 없이 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, 2급-부틸, 비닐, n-부테닐, 에티닐, 및 3급-부틸이 포함된다.
"사이클로지방족" (또는 "카보사이클" 또는 "카보사이클릴" 또는 "사이클로알킬" 등)은 분자의 나머지 부분에 단일 결합점을 갖는 하나 이상의 불포화 단위를 함유하거나(방향족은 아니다) 완전히 포화된 모노사이클릭 C3-C8 탄화수소 또는 비사이클릭 C8-C12 탄화수소를 의미하고, 상기 비사이클릭 고리계의 임의의 개별적 고리는 3 내지 7개의 구성원을 갖는다. 적합한 사이클로지방족 그룹은 제한 없이 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 그룹을 포함한다. 특정한 예로는 제한 없이 사이클로헥실, 사이클로프로페닐, 및 사이클로부틸이 포함된다.
본 발명의 화합물에서, 고리는 선형-융합, 다리 결합(bridged), 또는 스피로사이클릭 고리를 포함한다. 다리 결합된 사이클로지방족 그룹의 예로는 제한 없이 비사이클로[3.3.2]데칸, 비사이클로[3.1.1]헵탄, 및 비사이클로[3.2.2]노난이 포함된다.
본 명세서에서, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클로지방족", 또는 "헤테로사이클릭" 등의 용어는 하나 이상의 고리 구성원이 독립적으로 선택된 헤테로원자인 비-방향족, 모노사이클릭, 비사이클릭, 또는 트리사이클릭 고리계를 의미한다. 일부 양태에서, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클로지방족", 또는 "헤테로사이클릭" 그룹은 3 내지 14개의 고리 구성원을 갖고, 이때 하나 이상의 고리 구성원은 산소, 황, 질소, 또는 인으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 계 내의 각각의 고리는 3 내지 7개의 고리 구성원을 함유한다. 다리 결합된 헤테로사이클의 예로는 제한 없이 7-아자-비사이클로[2.2.1]헵탄 및 3-아자-비사이클로[3.2.2]노난이 포함된다.
적합한 헤테로사이클은 제한 없이 3-1H-벤즈이미다졸-2-온, 3-(1-알킬)-벤즈이미다졸-2-온, 2-테트라하이드로푸라닐, 3-테트라하이드로푸라닐, 2-테트라하이드로티오페닐, 3-테트라하이드로티오페닐, 2-모르폴리노, 3-모르폴리노, 4-모르폴리노, 2-티오모르폴리노, 3-티오모르폴리노, 4-티오모르폴리노, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-테트라하이드로피페라지닐, 2-테트라하이드로피페라지닐, 3-테트라하이드로피페라지닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 1-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 4-피라졸리닐, 5-피라졸리닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 2-티아졸리디닐, 3-티아졸리디닐, 4-티아졸리디닐, 1-이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐, 5-이미다졸리디닐, 인돌리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 벤조티올란, 벤조디티안, 및 1,3-디하이드로-이미다졸-2-온을 포함한다.
본 명세서에서, "Ht"의 용어는 "Het" 및 
과 바꾸어 쓸 수 있다.
"헤테로원자"란 하나 이상의 산소, 황, 질소, 인, 또는 규소를 의미하며, 임의의 산화 형태의 질소, 황, 인, 또는 규소, 4급화 형태의 임의의 염기성 질소, 또는 헤테로사이클릭 고리의 치환성 질소, 예컨대 N(예: 3,4-디하이드로-2H-피라졸릴), NH(예: 피롤리디닐) 또는 NR+(예: N-치환 피롤리디닐)도 포함한다.
본 명세서에서, "불포화"란 잔기가 하나 이상의 불포화 단위를 가짐을 의미한다.
본 명세서에서, "알콕시", 또는 "티오알킬"이란 산소("알콕시") 또는 황("티오알킬")을 통해 탄소 주사슬에 결합된 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다.
"할로알킬", "할로알케닐" 및 "할로알콕시"란 경우에 따라서 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알콕시를 의미한다. "할로겐"이란 F, Cl, Br, 또는 I를 의미한다.
"아릴"의 용어는 단독으로 사용되거나 "아르알킬", "아르알콕시", 또는 "아릴옥시알킬"과 같이 큰 잔기의 부분으로 사용될 때 총 5 내지 14개의 고리 구성원을 갖는 모노사이클릭, 비사이클릭, 및 트리사이클릭 고리계를 의미하고, 여기서 계 내의 하나 이상의 고리는 방향족이고, 계 내의 각각의 고리는 3 내지 7개의 고리 구성원을 함유한다. "아릴"의 용어는 "아릴 고리"의 용어와 바꾸어 사용될 수 있다. "아릴"이란 하기 정의되는 바와 같은 헤테로아릴 고리계를 의미하기도 한다.
"헤테로아릴"의 용어는 단독으로 사용되거나 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"와 같이 큰 잔기의 부분으로 사용될 때 총 5 내지 14개의 고리 구성원을 갖는 모노사이클릭, 비사이클릭, 및 트리사이클릭 고리계를 의미하고, 여기서 계 내의 하나 이상의 고리는 방향족이고, 계 내의 각각의 고리는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하며, 고리계 내의 각각의 고리는 3 내지 7개의 고리 구성원을 함유한다. "헤테로아릴"의 용어는 "헤테로아릴 고리" 또는 "헤테로방향족"의 용어와 바꾸어 사용될 수 있다. 적합한 헤테로아릴 고리는 제한 없이 2-푸라닐, 3-푸라닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, N-피롤릴, 2- 피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 피리다지닐(예: 3-피리다지닐), 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 테트라졸릴(예: 5-테트라졸릴), 트리아졸릴(예: 2-트리아졸릴 및 5-트리아졸릴), 2-티에닐, 3-티에닐, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 인돌릴(예: 2-인돌릴), 피라졸릴(예: 2-피라졸릴), 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 푸리닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 퀴놀리닐(예: 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐), 및 이소퀴놀리닐(예: 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐, 또는 4-이소퀴놀리닐)을 포함한다.
아릴(아르알킬, 아르알콕시, 아릴옥시알킬 등 포함) 또는 헤테로아릴(헤테로아르알킬 및 헤테로아릴알콕시 등 포함) 그룹은 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있고, 따라서 "임의로 치환"될 수 있다. 본 명세서에서 달리 정의되지 않는 한, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화 탄소 원자 위의 적합한 치환체는 일반적으로 할로겐; -Ro; -0Ro; -SRo; Ro로 임의로 치환된 페닐(Ph), Ro로 임의로 치환된 -O(Ph), Ro로 임의로 치환된 -(CH2)1-2(Ph), Ro로 임의로 치환된 -CH=CH(Ph), Ro로 임의로 치환된 4 내지 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 고리; -NO2; -CN; -N(Ro)2; -NRoC(O)Ro; -NRoC(S)Ro; -NRoC(O)N(Ro)2; -NRoC(S)N(Ro)2; -NRoCO2Ro; -NRoNRo-, -NRoNRoC(O)Ro; -NRoNRoC(O)N(Ro)2; -NRoNRoCO2Ro; -C(O)C(O)Ro; -C(O)CH2C(O)Ro; -CO2Ro; -C(O)Ro; -C(S)Ro; -C(O)N(Ro)2; -C(S)N(Ro)2; -OC(O)N(Ro)2; -OC(O)Ro; -C(O)N(ORo)Ro; -C(NORo)Ro; -S(O)2Ro; -S(O)3Ro; -SO2N(Ro)2; -S(O)Ro; -NRoSO2N(Ro)2; -NRoSO2Ro; -N(0Ro)Ro; -C(=NH)-N(Ro)2; -C(=NH)-ORo; -P(O)2Ro; -PO(Ro)2; -OPO(Ro)2; 또는 -(CH2)0-2NHC(O)Ro로부터 선택되고, 각각 독립적인 Ro는 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, 치환되지 않은 4 내지 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 고리, 페닐, -O(Ph), 또는 -CH2(Ph)로부터 선택되거나, 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 위의 두 개의 독립적 Ro가 각각의 Ro 그룹이 결합된 원자(들)와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3 내지 12원의 포화, 부분 불포화, 또는 완전 불포화 모노사이클릭 또는 비사이클릭 고리를 형성한다.
Ro의 지방족 그룹 위의 임의의 치환체는 NH2, NH(C1-4 지방족), N(C1-4 지방족)2, 할로겐, C1-4 지방족, OH, O(C1-4 지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4 지방족), 0(할로C1-4 지방족) 및 할로C1-4 지방족으로부터 선택되고, Ro의 상기 각각의 C1-4 지방족 그룹은 치환되지 않는다.
지방족 그룹 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있고 따라서 "임의로 치환"될 수 있다. 본 명세서에 달리 정의되지 않는 한, 지방족 또는 헤테로지방족 그룹, 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 고리의 포화 탄소 위의 적합한 치환체는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화 탄소에 대해 상기 열거된 치환체들로부터 선택되고, 추가로 =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(O)R*, =NNHCO2(알킬) , =NNHSO2(알킬) , =N-OH, =N-(OR*) 또는 =NR*를 포함하며, 여기서 각각의 R*는 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 명세서에서 달리 정의되지 않는 한, 비-방향족 헤테로사이클릭 고리의 질소 위의 임의의 치환체는 일반적으로 -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+, -SO2N(R+)2, -C(=S)N(R+1)2, -C(=NH)-N(R+)2 및 -NR+SO2R+로부터 선택되고, 여기서 R+는 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 -O(Ph), 임의로 치환된 -CH2(Ph), 임의로 치환된 -(CH2)1-2(Ph), 임의로 치환된 -CH=CH(Ph), 및 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 4 내지 6원 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭 고리이거나, 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 위의 두 개의 독립적 R+가 각각의 R+ 그룹이 결합된 원자(들)와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3 내지 12원의 포화, 부분 불포화, 또는 완전 불포화 모노사이클릭 또는 비사이클릭 고리를 형성한다.
R+의 지방족 그룹 또는 페닐 고리 위의 임의의 치환체는 NH2, NH(C1-4 지방족) , N(C1-4 지방족)2, 할로겐, C1-4 지방족, OH, O(C1-4 지방족), -NO2, -CN, -CO2H, -CO2(C1-4 지방족), -0(할로C1-4 지방족), 또는 할로(C1-4 지방족)으로부터 선택되고, R+의 상기 각각의 C1-4 지방족 그룹은 치환되지 않는다.
"알킬리덴 사슬"이란 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 가질 수 있고 분자의 나머지 부분에 2개의 결합점을 갖는 선형 또는 분지형 탄소 사슬을 의미한다. 알킬리덴 사슬의 예로는 제한 없이 -CH2-CH=CH-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-C-≡-, -C≡C-C(CH3)2-, 및 =CH-CH2-CH(CH2-CH3)-가 포함된다.
본 명세서에서, "보호 그룹"이란 다관능성 화합물 내의 하나 이상의 목적하는 반응 부위를 일시적으로 차단하는 데 사용되는 성분을 의미한다. 특정 양태에서, 보호 그룹은 다음과 같은 특성, 즉, a) 양호한 수율로 선택적으로 반응하여 하나 이상의 다른 반응 부위에서 일어나는 반응에 대해 안정한 보호된 기질을 제공하고, b) 재생성된 관능 그룹을 공격하지 않는 반응물에 의해 양호한 수율로 선택적으로 제거될 수 있다는 특성 중 하나 이상, 바람직하게는 모두를 갖는다. 전형적인 보호 그룹들은 문서에 개시되어 있다(참조: Greene, T.W., Wuts, P.G, "Protective Groups in Organic Synthesis", 제3판, John Wiley & Sons, New York: 1999, 및 이 책의 다른 판, 이들 전문은 본 명세서에 참조로서 인용된다). 본 명세서에서, "질소 보호 그룹"이란 다관능성 화합물 내의 하나 이상의 목적하는 질소 반응 부위를 일시적으로 차단하는 데 사용되는 성분을 의미한다. 바람직한 질소 보호 그룹도 상기 예시된 특성을 가지며, 특정한 전형적 질소 보호 그룹은 문서에 개시되어 있다(참조: Greene, T.W., Wuts, P.G, "Protective Groups in Organic Synthesis", 제3판, 제7장, John Wiley & Sons, New York: 1999, 이들 전문은 본 명세서에 참조로서 인용된다).
일부 양태에서는, 두 개의 독립적인 그룹이 이들이 결합된 원자(들)와 함께 고리를 형성한다. 이 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3 내지 12원의 포화, 부분 불포화, 또는 완전 불포화 모노사이클릭 또는 비사이클릭 고리이다.
이러한 고리의 예로는 제한 없이 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 또는 모르폴린-4-일 그룹이 포함된다.
일부 양태에서, 알킬, 알킬리덴, 또는 지방족 사슬의 탄소 단위 (또는 C 단위)는 다른 원자 또는 그룹으로 임의로 치환된다. 이러한 원자 또는 그룹의 예로는 제한 없이 -NR-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NRCO- , -NRC(O)O-, -SO2NR-, -NRSO2-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRSO2NR-, -SO-, 또는 -SO2-이 포함되고, 여기서 R은 본 명세서에 정의된 바와 같다. C 단위의 예로는 -CH2- 및 =CH-이 포함된다. 달리 특정하지 않는 한, 임의의 치환은 화학적으로 안정한 화합물을 형성한다. 임의의 치환은 사슬 내부와 사슬 말단 모두에서 일어날 수 있는데, 즉 결합점 및/또는 말단 모두에서 일어날 수 있다. 2개의 임의의 치환체는 화학적으로 안정한 화합물을 생성하기만 한다면 사슬 내에서 서로 인접하여 위치할 수도 있다. 달리 특정되지 않는 한, 치환이 말단에서 일어나는 경우, 치환 원자는 말단 위의 H에 결합된다. 예컨대, -CH2CH2CH3의 C 단위가 -O-로 임의로 치환되는 경우, 생성된 화합물은 -OCH2CH3, -CH2OCH3, 또는 -CH2CH2OH일 수 있다.
달리 언급이 없는 한, 본 명세서에 표시된 구조물은 그 구조물의 모든 이성체(예: 에난티오머, 디아스테레오머, 및 기하 이성체 (또는 형태 이성체)), 예컨대 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배위, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성체, 및 (Z) 및 (E) 형태 이성체를 포함하는 의미이다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학적 이성체는 물론 에난티오머, 디아스테레오머, 및 기하 이성체 (또는 형태 이성체) 혼합물도 본 발명의 범위에 포함된다.
달리 언급이 없는 한, 본 발명의 화합물의 모든 토오토머 형태도 본 발명의 범위에 포함된다. 숙련자에 의해 이해되는 바와 같이, 피라졸 그룹은 다양한 방식으로 표시될 수 있다. 예컨대, 
로 표시된 구조물은 
와 같은 다른 가능한 토오토머로 표시되기도 한다. 마찬가지로, 
로 표시된 구조물은 
와 같은 다른 가능한 토오토머로 표시되기도 한다.
달리 언급이 없는 한, 치환체는 임의의 회전가능한 결합 주위로 자유롭게 회전할 수 있다. 예컨대, 
로 표시된 치환체는 
로 표시되기도 한다. 마찬가지로, 
로 표시된 치환체는 
로 표시되기도 한다.
추가로, 달리 언급이 없는 한, 본 명세서에 기재된 구조물은 하나 이상의 동위원소 농축 원자의 존재만이 다른 화합물들도 포함하는 의미이다. 예를 들면, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 치환되거나 탄소가 13C- 또는 14C-농축 탄소로 치환된 것을 제외하고는 동일한 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위에 포함된다. 이러한 화합물은 예컨대 생물학적 분석에서 분석 도구 또는 프로브로서 유용하다.
본 발명의 화합물은 본 명세서에 비추어 당업자들에게 일반적으로 공지된 단계들을 사용하여 제조될 수 있다. 이들 화합물은 제한 없이 LCMS(액체 크로마토그래피 질량 분광계) 및 NMR(핵 자기 공명)을 포함한 공지의 방법에 의해서 분석될 수 있다. 아래에 기재된 특정한 조건은 단지 예일 뿐 본 발명의 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있는 조건의 범위를 제한하는 것이 아님을 이해해야 한다. 그 보다, 본 발명은 본 명세서에 비추어 당업자들에게 명백한 본 발명의 화합물의 제조를 위한 조건들도 포함한다. 달리 언급이 없는 한, 하기 반응식의 모든 변수들은 다음과 같이 정의된다.
다음과 같은 약어가 사용된다.
BOC: 3급-부틸옥시카보닐
DIPEA: 디이소프로필에틸아민
DMF: 디메틸포름아미드
i-PrOH: 이소프로필 알코올
n-BuOH: n-부탄올
t-BuOH: 3급-부탄올
EtOH: 에탄올
MeOH: 메탄올
EtOAc: 에틸 아세테이트
TFA: 트리플루오로아세트산
DMSO: 디메틸설폭사이드
Rt: 체류 시간
Ph: 페닐
DCM: 디클로로메탄
MeCN: 아세토니트릴
THF: 테트라하이드로푸란
TBTU: 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
LCMS: 액체 크로마토그래피 질량 분광계
1H NMR: 핵 자기 공명
일반적 반응식
상기 일반적 반응식은 아제티딘이 질소 원자를 통해 직접 결합되는, 본 발명의 화합물의 일부 제조 방법을 보여준다.
반응식 I
상기 반응식 I은 (반응식 I의) 화학식 3의 화합물(여기서, Rx, R1, R2, 및 J는 본 명세서에 정의된 바와 같고, Q는 -O-, -NR'-, 또는 -S-이다)의 일반적인 제조 경로를 보여준다. 일부 양태에서, 화학식 1의 이염소화 피리미딘을 적합한 염기(예: NaI/DIPEA) 및 적합한 용매(예: DMF)의 존재하에 임의로 치환된 아미노티아졸과 함께 가열하여 화학식 2의 화합물을 형성한다. 다른 양태에서는, 화학식 1의 이염소화 피리미딘을 적합한 촉매(반응식 I 참조), 적합한 용매(예: 디옥산), 및 임의로 치환된 아미노티아졸의 존재하에 당업자에게 공지된 결합 조건에서 가열하여 화학식 2의 화합물을 형성한다. 이어서 화학식 2의 화합물을 적합한 염기(예: DIPEA/NaI) 및 적합한 용매(예: n-BuOH)의 존재하에 아제티딘 유도체와 함께 가열하여 화학식 3의 화합물을 형성한다.
반응식 II
상기 반응식 II는 (반응식 II의) 화학식 7의 화합물(여기서, Rx, R1, R2, R2', 및 J는 본 명세서에 정의된 바와 같고, Q는 -O-, -NR'-, 또는 -S-이다)의 일반적인 제조 경로를 보여준다. 화학식 4의 이염소화 피리미딘을 HQ-R1과 함께 배합하여 화학식 5의 화합물을 형성한다. 일부 양태에서는 두 화합물을 적합한 용매(예: t-BuOH)의 존재하에 16시간 동안 가열한다. 다른 양태에서는 두 화합물을 아세토니트릴 및 트리에틸아민의 존재하에 0℃에서 1시간 동안 혼합한다. 이어서 화학식 5의 화합물을 적합한 용매(예: DMF) 및 적합한 염기(예: DIPEA/NaI)의 존재하에 임의로 치환된 아미노피라졸과 함께 가열하여 화학식 6의 화합물을 형성하고, 이것을 적합한 용매(예: n-BuOH)의 존재하에 아제티딘 유도체의 존재하에 가열하여 화학식 7의 화합물을 형성한다.
반응식 Ⅲ
상기 반응식 Ⅲ은 (반응식 Ⅲ의) 화학식 12의 화합물(여기서, Rx, R1, R10, 및 Ht는 본 명세서에 정의된 바와 같고, Q는 -O-, -NR'-, 또는 -S-이다)의 일반적인 제조 경로를 보여준다. 화학식 8의 케토에스테르를 우레아, 적합한 용매(예: MeOH, EtOH), 및 적합한 염기(예: NaOMe)의 존재하에 고리화하여 화학식 9의 디하이드록시 피리미딘을 형성한다. 이어서 화학식 9의 화합물을 POCl3 및 DIPEA의 존재하에 가열하는 방법과 같이 적합한 염소화 조건하에서 염소화하여 화학식 10의 디클로로피리미딘을 형성한다. 그런 다음 디클로로피리미딘을 당업자들에게 공지된 적합한 조건(반응식 Ⅲ 참조)하에서 적합한 아미노-헤테로아릴의 존재하에 가열하여 화학식 11의 화합물을 형성하고, 이어서 이것을 적합한 용매(예: t-BuOH)의 존재하에 HQ-R1과 함께 가열하여 화학식 12의 화합물을 형성한다.
반응식 Ⅳ
상기 반응식 Ⅳ는 (반응식 Ⅳ의) 화학식 16의 화합물(여기서, L은 N, O, 또는 S와 같은 적합한 친핵체이고, Q는 -O-, -NR'-, 또는 -S-이며, Z, R1, R10, RX 및 Ht는 본 명세서에 정의된 바와 같다)의 일반적인 제조 경로를 보여준다. 화학식 4의 디클로로피리미딘을 HQ-R1의 존재하에 가열하여 화학식 5의 치환된 디클로로피리미딘을 형성한다. 이어서 화학식 5의 화합물을 당업자들에게 공지된 적합한 조건(상기 반응식 Ⅳ 참조)하에서 적합한 아미노-헤테로아릴의 존재하에 가열하여 화학식 15의 화합물을 형성하고, 이것을 R10-Z-L(여기서, L은 N, O, 또는 S와 같은 적합한 친핵체이고, Z 및 R10은 본 명세서에 정의된 바와 같다)과 함께 가열하여 화학식 16의 화합물을 형성한다.
반응식 Ⅴ
상기 반응식 Ⅴ는 (반응식 Ⅴ의) 화학식 20의 화합물(여기서, R1, RX, RY, R' 및 Ht는 본 명세서에 정의된 바와 같다)의 일반적인 제조 경로를 보여준다. 화학식 17의 케토에스테르를 치환 아미딘과 함께 고리화하여 화학식 18의 하이드록시피리미딘을 형성한다. 이어서 화학식 18의 화합물을 당업자들에게 공지된 적합한 염소화 조건(예: POCl3/DIPEA)하에서 염소화하여 화학식 19의 클로로피리미딘을 형성한다. 그런 다음 클로로피리미딘을 당업자들에게 공지된 적합한 조건(상기 반응식 Ⅴ 참조)하에서 적합한 아미노-헤테로아릴의 존재하에 가열하여 화학식 20의 화합물을 형성한다.
반응식 Ⅵ
상기 반응식 Ⅵ은 (반응식 Ⅵ의) 화학식 23의 화합물(여기서, RX, R2, R2', R5, R6, Z, J 및 Ht는 본 명세서에 정의된 바와 같다)의 일반적인 제조 경로를 보여준다. 화학식 21의 보호된 산을 적합한 용매(들)(예: THF/MeOH)의 존재하에 적합한 염기(예: NaOH)로 탈보호시켜서 화학식 22의 산을 형성한다. 그런 다음 화학식 22의 산을 당업자에게 공지된 결합 시약(예: TBTU), 적합한 염기(예: DIPEA), 및 적합한 용매(예: DMF)의 존재하에 적합한 아민과 함께 배합하여 화학식 23의 화합물을 형성한다.
반응식 Ⅶ
상기 반응식 Ⅶ은 (반응식 Ⅶ의) 화학식 25의 화합물(여기서, RX, R2, R2', R6, 및 J는 본 명세서에 정의된 바와 같고, ZZ는 -N(R6)-ZR6, -O-ZR5, 또는 -ZR5이고, R5, R6, 및 Z는 본 명세서에 정의된 바와 같다)의 일반적인 제조 경로를 보여준다. 화학식 24의 화합물을 피리딘의 존재하에 적합한 산 클로라이드(여기서, X"는 Cl이다)와 함께 배합하여 중간체 화합물을 형성하고, 이것을 소듐 메톡사이드 및 메탄올의 존재하에 혼합하여 화학식 25의 화합물을 형성한다. 일부 양태에서, X"는 OH일 수 있고, 이 경우 적합한 산 결합 시약을 사용하여 산을 아민에 결합시킨다. 적합한 산 결합 시약의 예로는 제한 없이 EDC, DCI, 및 HOBT가 포함된다. 이들 결합 시약을 위한 적합한 용매로는 제한 없이 THF, CH2Cl2, 및 디옥산이 포함된다.
반응식 Ⅷ
상기 반응식 Ⅷ은 (반응식 Ⅷ의) 화학식 30의 화합물(여기서, Z는 -C≡C-CH2-이다)의 일반적인 제조 경로를 보여준다. 디클로로피리미딘(26)을 NaI 및 HI의 존재하에 이-요오드화 피리미딘(27)으로 전환시킨다. 화합물(27)을 아미노헤테로아릴과 함께 배합하여 화합물(28)을 형성한다. 이어서 화합물(29)을 염기성 치환 조건하에서 아제티딘과 함께 배합하여 임의로 치환된 프로피닐-아제티딘을 형성하고, 이것을 팔라듐 결합 조건하에서 화합물(28)과 함께 배합하여 화학식 30의 화합물을 형성한다.
반응식 Ⅸ
상기 반응식 Ⅸ는 (반응식 Ⅸ의) 화학식 36의 화합물(여기서, R2, R2', R1, 및 J는 본 명세서에 정의된 바와 같고, Q는 -O-, -NR'-, 또는 -S-이다)의 일반적인 제조 경로를 보여준다. 화합물(31)을 적합한 용매(예: 톨루엔)와 적합한 염기(예: 트리프로필아민)의 존재하에 POCl3로 처리하여 디클로로피리미딘(32)으로 전환시킨다. 이어서 화합물(32)을 적합한 용매(예: DMF)와 적합한 염기(예: DIPEA/NaI)의 존재하에 임의로 치환된 아미노피라졸과 함께 가열하여 화학식 33의 화합물을 형성한다. 화학식 33의 염소화 피리미딘을 HQ-R1과 함께 배합하여 화학식 34의 화합물을 형성하고, 두 화합물을 적합한 용매(예: t-BuOH)의 존재하에 가열한다. 에스테르를 환원시키고 상응하는 알코올을 PBr3로 처리하여 브로모 유도체(35)를 형성한다. 그런 다음 브로모 유도체(35)를 적합한 용매(예: DMF)의 존재하에 실온에서 각종 아제티딘으로 처리하여 최종 화합물(36)을 수득한다.
하기 반응식들은 여러 가지 형태의 아제티딘의 합성 방법을 보여준다. 이들 아제티딘은 본 명세서에 설명된 방법에 따라 본 발명의 화합물을 형성하는 데 사용될 수 있다.
반응식 A
상기 반응식 A는 N-치환된 아제티딘(여기서, 하나 이상의 J 그룹은 질소 원자를 통해 아제티딘에 결합된다)의 일반적인 제조 경로를 보여준다. 보호된 아제티딘(31)을 적합한 조건하에서 적합한 이탈 그룹으로 활성화하여 아제티딘(32)을 형성하고, 이것을 염기성 조건하에 NHRARB로 처리하여 아민-치환된 아제티딘(34)을 형성한다. 이어서 아제티딘(34)을 적합한 질소 탈보호 조건하에서 탈보호시켜서 화합물(35)을 형성한다.
반응식 B
상기 반응식 B는 O-치환된 아제티딘(여기서, 하나 이상의 J 그룹은 OR이고, R은 H 또는 C1-6 알킬이다)의 일반적인 제조 경로를 보여준다.
반응식 C
상기 반응식 C는 치환된 아제티딘(여기서, J는 CN 및 C1-6 알킬이다)의 일반적인 제조 경로를 보여준다.
반응식 D
상기 반응식 D는 사이클로프로필-플루오로-치환된 아제티딘의 일반적인 제조 경로를 보여준다. 화합물(42)을 적합한 조건하에서 산화시켜서 화합물(43)을 형성하고, 이것을 적합한 그리냐드(Grignard) 조건하에서 사이클로프로필-MgBr과 함께 배합하여 사이클로프로필-치환된 아제티딘(44)을 형성한다. 그런 다음 화합물(44)을 적합한 불소화 조건하에서 불소화하여 화합물(45)을 형성하고, 이것을 Pd/C 조건하에서 수소화하여 탈보호된 유리 아제티딘(46)을 형성한다.
반응식 E
상기 반응식 E는 4원 스피로사이클릭 아제티딘의 일반적인 제조 경로를 보여준다. 보호된 아제티디논(47)을 에틸-2-브로모이소부티레이트와 함께 배합하여 화합물(48)을 형성한다. 이어서 화합물(48)을 DiBAL로 탈보호시켜서 화합물(49)을 형성한다. 그런 다음 화합물(49)을 적합한 조건하에서 고리화하여 스피로사이클릭 아제티딘(50)을 형성한다. 이어서 화합물(50)을 표준 조건하에서 탈보호시켜서 화합물(51)을 형성한다.
반응식 F
상기 반응식 E 및 F는 4 및 5원 스피로사이클릭 아제티딘의 일반적인 제조 경로를 보여준다. 상기 반응식에서, PG는 당업자에게 공지된 질소 보호 그룹을 나타낸다. R은 C1-6 알킬이다. 보호된 아제티딘(52)을 알키닐 에스테르와 함께 배합하여 화합물(53)을 형성한다. 이어서 화합물(53)의 알키닐 그룹을 환원시킨 후, 화합물(53)의 에스테르를 환원시켜서 화합물(54)를 형성하고, 이것을 적합한 조건(예: TsCl, KOtBu)하에서 고리화하여 스피로사이클(55)을 형성한다. 알킨 및 에스테르의 환원은 당업자들에게 공지되어 있다.
따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 화학식 I(Ia, Ib, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, 및 II-g 포함)의 화합물 치료적 유효량을 단백질 키나제 억제제를 사용한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 단백질 키나제 억제제를 사용한 치료에 의해 완화되는 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 이 방법은 오로라 키나제(오로라 A, 오로라 B, 오로라 C), FLT-3, JAK-2, JAK-3, ITK, Abl, Abl(T315I), Arg, FGFR1, MELK, MLK1, MuSK, Ret, TrkA, PLK4, Tie-2, 및 TrkA와 같은 키나제의 억제제를 사용함으로써 완화되는 질환의 치료에 특히 유용하다.
단백질 키나제 억제제로서의 화합물의 활성은 시험관내, 생체내 또는 세포주내에서 분석될 수 있다. 시험관내 분석은 활성화된 키나제의 키나제 활성 또는 ATP아제 활성의 억제를 측정하는 분석을 포함한다. 다른 시험관내 분석은 억제제가 단백질 키나제에 결합하는 능력을 정량하는 것으로, 이것은 결합 전에 억제제를 방사표지하고 억제제/키나제 착물을 단리한 후 결합된 방사표지의 양을 측정하거나, 공지의 방사성 리간드에 결합된 키나제와 함께 새로운 억제제를 배양하는 경쟁 실험을 수행함으로써 측정될 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 기타의 치료제를 순차적으로 또는 동시에 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 환자의 암 치료 방법에 관한 것이다. 일부 양태에서, 상기 추가의 치료제는 항암제, 항증식제, 또는 화학 요법제로부터 선택된다.
일부 양태에서, 상기 추가의 치료제는 캄프토테신, MEK 억제제, U0126, 키네신 스핀들 단백질(kinesin spindle protein; KSP) 억제제, 아드리아마이신, 인터페론, 및 시스플라틴과 같은 백금 유도체로부터 선택된다.
다른 양태에서, 상기 추가의 치료제는 탁산, bcr-abl의 억제제(예: 글리벡, 다사티닙, 및 닐로티닙), EGFR의 억제제(예: 타르세바 및 이레사), DNA 손상 약제(예: 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카보플라틴, 토포이소머라제 억제제, 및 안트라사이클린), 및 항대사물질(예: AraC 및 5-FU)로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 상기 추가의 치료제는 캄프토테신, 독소루비신, 이다루비신, 시스플라틴, 탁솔, 탁소테르, 빈크리스틴, 타르세바, MEK 억제제, U0126, KSP 억제제, 보리노스타트, 글리벡, 다사티닙, 및 닐로티닙으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 상기 추가의 치료제는 Her-2 억제제(예: 헤르셉틴), HDAC 억제제(예: 보리노스타트), VEGFR 억제제(예: 아바스틴), c-KIT 및 FLT-3 억제제(예: 수니티닙), BRAF 억제제(예: 바이엘의 BAY 43-9006), MEK 억제제(예: 화이자의 PD0325901), 및 스핀들 독소(예: 에포틸론 및 파클리탁셀), 단백질-결합 입자(예: AbraxaneR)로부터 선택된다.
본 발명의 약제와 병용될 수 있는 다른 치료제 또는 항암제는 수술, 방사선 요법(예: 감마선 조사, 중성자 비임 방사선 요법, 전자 비임 방사선 요법, 양성자 요법, 근접 요법, 및 전신 방사선 동위 원소), 내분비 요법, 생물학적 반응 개질제(예: 인터페론, 인터류킨, 및 종양 괴사 인자(TNF)), 발열 요법 및 냉동 요법, 임의의 부작용을 감소시키는 약제(예: 구토 억제제), 및 제한 없이 알킬화 약물(메클로레타민, 클로람부실, 사이클로포스파미드, 멜팔란, 이포스파미드), 항대사 물질(메토트렉세이트), 푸린 길항제 및 피리미딘 길항제(6-머캅토푸린, 5-플루오로우라실, 사이타라빈, 겜시타빈), 스핀들 독소(빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 파클리탁셀), 포도필로톡신(에토포시드, 이리노테칸, 토포테칸), 항생제(독소루비신, 블레오마이신, 미토마이신), 니트로소우레아(카르무스틴, 로무스틴), 무기 이온(시스플라틴, 카보플라틴), 효소(아스파라기나제), 및 호르몬(타목시펜, 류프롤리드, 플루타미드, 및 메게스트롤), 글리벡, 아드리아마이신, 덱사메타손, 및 사이클로포스파미드를 포함하는 다른 승인된 화학 요법 약물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 다음과 같은 치료제와 병용하여 암을 치료하는 데 유용할 수 있다: 아바렐릭스(Plenaxis depotR), 알데스류킨(ProkineR), 알데스류킨(ProleukinR), 알렘투주맙(CampathR), 알리트레티노인(PanretinR), 알로푸리놀(ZyloprimR), 알트레타민(HexalenR), 아미포스틴(EthyolR), 아나스트로졸(ArimidexR), 삼산화비소(TrisenoxR), 아스파라기나제(ElsparR), 아자시티딘(VidazaR), 베바쿠지맙(bevacuzimab)(AvastinR), 벡사로텐 캡슐(TargretinR), 벡사로텐 겔(TargretinR), 블레오마이신(BlenoxaneR), 보르테조밉(VelcadeR), 정맥내 부술판(BusulfexR), 경구 부술판(MyleranR), 칼루스테론(MethosarbR), 카페시타빈(XelodaR), 카보플라틴(ParaplatinR), 카무스틴(BCNUR, BiCNUR), 카무스틴(GliadelR), 카무스틴 이식정(carmustine with Polifeprosan 20 Implant)(Gliadel WaferR), 셀레콕시브(CelebrexR), 세툭시맙(ErbituxR), 클로람부실(LeukeranR), 시스플라틴(PlatinolR), 클라드리빈(LeustatinR, 2-CdAR), 클로파라빈(ClolarR), 사이클로포스파미드(CytoxanR, NeosarR), 사이클로포스파미드(Cytoxan InjectionR), 사이클로포스파미드(Cytoxan TabletR), 사이타라빈(Cytosar-UR), 사이타라빈 리포좀(DepoCytR), 다카르바진(DTIC-DomeR), 닥티노마이신, 악티노마이신 D(CosmegenR), 다르베포에틴 알파(AranespR), 다우노루비신 리포좀(DanuoXomeR), 다우노루비신, 다우노마이신(DaunorubicinR), 다우노루비신, 다우노마이신(CerubidineR), 데니류킨 디프티톡스(OntakR), 덱스라족산(ZinecardR), 도세탁셀(TaxotereR), 독소루비신(Adriamycin PFSR), 독소루비신(AdriamycinR, RubexR), 독소루비신(Adriamycin PFS InjectionR), 독소루비신 리포좀(DoxilR), 드로모스타놀론 프로피오네이트(dromostanoloneR), 드로모스타놀론 프로피오네이트(masterone injectionR), 엘리옷 B 용액(Elliott's B SolutionR), 에피루비신(EllenceR), 에포에틴 알파(epogenR), 에를로티닙(TarcevaR), 에스트라무스틴(EmcytR), 에토포시드 포스페이트(EtopophosR), 에토포시드, VP-16(VepesidR), 엑세메스탄(AromasinR), 필그라스팀(NeupogenR), 플록수리딘(동맥내)(FUDRR), 플루다라빈(FludaraR), 플루오로우라실, 5-FU(AdrucilR), 풀베스트란트(FaslodexR), 게피티닙(IressaR), 겜시타빈(GemzarR), 겜투주맙 오조가미신(MylotargR), 고세렐린 아세테이트(Zoladex ImplantR), 고세렐린 아세테이트(ZoladexR), 히스트렐린 아세테이트(Histrelin implantR), 하이드록시우레아(HydreaR), 이브리투모맙 티욱세탄(ZevalinR), 이다루비신(IdamycinR), 이포스파미드(IFEXR), 이마티닙 메실레이트(GleevecR), 인터페론 알파 2a(Roferon AR), 인터페론 알파 2b(Intron AR), 이리노테칸(CamptosarR), 레날리도마이드(RevlimidR), 레트로졸(FemaraR), 류코보린(WellcovorinR, LeucovorinR), 류프롤리드 아세테이트(EligardR), 레바미솔(ErgamisolR), 로무스틴, CCNU(CeeBUR), 메클로레타민, 질소 머스터드(MustargenR), 메게스트롤 아세테이트(MegaceR), 멜팔란, L-PAM(AlkeranR), 머캅토푸린, 6-MP(PurinetholR), 메스나(MesnexR), 메스나(Mesnex tabsR), 메토트렉세이트(MethotrexateR), 메톡살렌(UvadexR), 미토마이신 C(MutamycinR), 미토탄(LysodrenR), 미톡산트론(NovantroneR), 난드롤론 펜프로피오네이트(Durabolin-50R), 넬라라빈(ArranonR), 노페투모맙(VerlumaR), 오프렐베킨(NeumegaR), 옥살리플라틴(EloxatinR), 파클리탁셀(PaxeneR), 파클리탁셀(TaxolR), 파클리탁셀 단백질-결합 입자(AbraxaneR), 팔리페르민(KepivanceR), 파미드로네이트(ArediaR), 페가데마제(pegademase)(Adagen (Pegademase Bovine)R), 페가스파가제(OncasparR), 페그필그라스팀(NeulastaR), 페메트렉시드 디소듐(AlimtaR), 펜토스타틴(NipentR), 피포브로만(VercyteR), 플리카마이신, 미트라마이신(MithracinR), 포르피머 소듐(PhotofrinR), 프로카바진(MatulaneR), 퀴나크린(AtabrineR), 라스부리카제(ElitekR), 리툭시맙(RituxanR), 사그라모스팀(sargramostitn)(LeukineR), 사그라모스팀(ProkineR), 소라페닙(NexavarR), 스트렙토조신(ZanosarR), 수니티닙 말레에이트(SutentR), 탈크(SclerosolR), 타목시펜(NolvadexR), 테모졸로미드(TemodarR), 테니포시드, VM-26(VumonR), 테스톨락톤(TeslacR), 티오구아닌, 6-TG(ThioguanineR), 티오테파(ThioplexR), 토포테칸(HycamtinR), 토레미펜(FarestonR), 토시투모맙(BexxarR), 토시투모맙/I-131 토시투모맙(BexxarR), 트라스투주맙(HerceptinR), 트레티노인, ATRA(VesanoidR), 우라실 머스타드(Uracil Mustard CapsulesR), 발루비신(ValstarR), 빈블라스틴(VelbanR), 빈크리스틴(OncovinR), 비노렐빈(NavelbineR), 졸레드로네이트(ZometaR) 및 보리노스타트(ZolinzaR).
갱신된 암 치료법의 포괄적 논의에 대해서는 http://www.nci.nih.gov/, FDA 승인된 종양학 약물의 목록(http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm), 및 The Merck Manual, 제17판, 1999을 참조한다(이들 전문은 본 명세서에 참조로 인용된다).
단백질 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 동물 또는 사람에 투여하기 위한 약제학적 조성물로 제조될 수 있다. 키나제-매개된 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 양의 단백질 억제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 이들 약제학적 조성물은 본 발명의 또 다른 양태이다.
본 명세서에서, "단백질 키나제-매개된 질환"이란 단백질 키나제가 작용하는 질환 또는 다른 유해한 상태를 의미한다. 이러한 질환으로는 제한 없이 자가면역성 질환, 염증성 질환, 신경계 및 신경퇴행성 질환, 암, 심혈관 질환, 알레르기 및 천식이 포함된다. "암"은 제한 없이, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 고환암, 비뇨생식기암, 식도암, 후두암, 교모세포종, 신경 모세포종, 위암, 피부암, 각질 가시 세포종, 폐암, 유표피 암종, 거대세포 암종, 소세포 암종, 폐 선암종, 비-소세포성 폐암, 골암, 결장암, 선종, 췌장암, 선암종, 갑상선암, 여포상 암종, 미분화 암종, 유도암, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광 암종, 간 암종 및 담도암, 신장 암종, 골수 장애, 림프 장애, 호지킨병, 유모 세포암, 구강암 및 인두(경구)암, 구순암, 설암, 구두암, 인두암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌암 및 중추신경계 암 및 백혈병을 포함한다.
"암"은 또한 제한 없이, 표피 경구암: 구강암, 구순암, 설암, 구두암, 인두암; 심장암: 육종(혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐암: 기관지원성 암종(편평상피 세포종 또는 유표피종, 미분화 소세포종, 미분화 거대세포종, 비-소세포종, 선암종, 폐포(세기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골종성 과오종, 중피종; 위장암: 식도암(편평세포 암종, 후두암, 선암, 평활근육종, 림프종), 위암(육종, 림프종, 평활근육종), 췌장암(관선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 유암종, VIP종), 소장암(선암, 림프종, 유암종, 카포시(Karposi) 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장암(선암, 관상 선종, 융모성 선종, 과오종, 평활근종), 결장암, 결장-직장암, 결장직장암; 직장, 비뇨생식기암: 신장암(선암, 윌름스(Wilm's) 종양[신아세포종], 림프종, 백혈병), 방광암 및 요도암(편평세포 암종, 이행세포 암종, 선암), 전립선암(선암, 육종), 고환암(고환종, 기형종, 배아 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 유선종 종양, 지방종), 간암: 간암(간세포 암종), 담도암, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종, 담관암; 골암: 골육종, 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉(Ewing) 육종, 악성 림프종(세망 세포 육종), 다발 골수종, 악성 거대세포 척색종, 골연골종(외골연성), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골 점액섬유종, 유골 골종 및 거대세포종; 신경계암: 두개골암(골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막암(수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌암(성상세포종, 수아세포종, 신경교종, 상의세포종, 배아종[송과체종], 다형성 교모세포종, 희소돌기아교세포종, 신경초종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수 신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종), 부인과암: 자궁암(자궁내막암), 자궁경부암(자궁경부 암종), 종양 전 단계 자궁경부 이형성), 난소암(난소 암종[장액 낭샘암종, 미분류 암종], 과립막-난포막 세포종, 세르톨리-라이디히(Sertoli-Leydig) 세포종, 미분화 세포종, 악성 기형종), 외음암(편평세포 암종, 상피내 암종, 선암, 섬유육종, 흑색종), 질암(투명세포 암종, 편평세포 암종, 포도상형 육종(태아성 횡문근육종), 난관암, 유방암; 혈액암: 혈액암(골수성 백혈병[급성 및 만성], 급성 림프성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 골수 증식 질환, 다발 골수종, 골수이형성 증후군), 호지킨병, 비-호지킨 림프종[악성 림프종] 유모 세포암; 림프성 질환; 피부암: 악성 흑색종, 비강 세포 암종, 편평세포 암종, 카포시 육종, 각질 가시 세포종, 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선, 갑상선암: 유두 갑상선암, 여포상 갑상선암; 갑상선 수질암, 미분화 갑상선암, 다발성 내분비 선종증 2A형, 다발성 내분비 선종증 2B형, 가족성 갑상선 수질암, 갈색세포종, 부신경절종; 및 부신암: 신경모세포종을 포함한다. 따라서, 본 명세서에서 "암 세포"는 상기 확인된 질환 중 어느 하나에 의해 영향을 받는 세포를 포함한다. 일부 양태에서, 암은 결장직장암, 갑상선암, 또는 유방암으로부터 선택된다. 본 명세서에서 "오로라-매개된 질환" 또는 "오로라-매개된 질병"은 오로라(오로라 A, 오로라 B, 및 오로라 C)가 작용하는 것으로 알려진 임의의 질환 또는 유해한 상태를 의미한다. 이러한 질환으로는 제한 없이, 결장직장암, 갑상선암, 및 유방암과 같은 암, 적혈구 증가증, 혈소판 증가증, 특발성 골수섬유화증, 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수단구성 백혈병, 과호산구 증후군, 연소형 골수단구성 백혈병, 및 전신성 비만 세포 질환과 같은 골수 증식성 질환이 포함된다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 결장직장암, 갑상선암, 유방암, 및 비-소세포성 폐암과 같은 암, 및 적혈구 증가증, 혈소판 증가증, 특발성 골수섬유화증, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수단구성 백혈병, 과호산구 증후군, 연소형 골수단구성 백혈병, 및 전신성 비만 세포 질환과 같은 골수 증식성 질환을 치료하는 데 유용하다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 조혈 질환, 특히 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 전골수구성 백혈병(APL), 및 급성 림프성 백혈병(ALL)을 치료하는 데 유용하다.
본 발명의 화합물 이외에, 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 유도체 또는 프로드럭도 상기 질환의 치료 또는 예방을 위하여 조성물에 사용될 수 있다.
"약제학적으로 허용되는 유도체 또는 프로드럭"이란 환자에 투여시 본 발명의 화합물 또는 그의 억제 활성 대사물 또는 잔류물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 에스테르의 염 또는 다른 유도체를 의미한다. 이러한 유도체 또는 프로드럭은 본 발명의 화합물이 환자에 투여될 때 이러한 화합물의 생체이용률을 증가시키거나(예를 들면 경구 투여된 화합물을 혈액내로 더욱 용이하게 흡수되도록 함으로써) 모 화합물과 관련한 생물학적 영역(예: 뇌 또는 림프계)으로의 모 화합물의 전달을 향상시키는 것들을 포함한다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 프로드럭은 제한 없이 에스테르, 아미노산 에스테르, 포스페이트 에스테르, 금속염 및 설포네이트 에스테르를 포함한다.
본 발명의 화합물은 치료를 위한 유리된 형태로 존재하거나, 적합한 경우 약제학적으로 허용되는 염으로서 존재할 수 있다.
본 명세서에서, "약제학적으로 허용되는 염"이란 타당한 의학적 판단 범위 내에서 합리적인 유익/유해 비율로 부적절한 독성, 자극, 알레르기 반응 등을 일으키지 않으면서 사람 및 하위 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물의 염을 의미한다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 것들을 포함한다. 이들 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 중에 반응계내에서 제조될 수 있다. 산 부가염은 1) 정제된 화합물을 그의 유리된 염기 형태에서 적합한 유기 또는 무기 산과 함께 반응시키고, 2) 이렇게 하여 생성된 염을 단리시킴으로써 제조될 수 있다.
적합한 산 염의 예로는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 사이클로펜탄프로프오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트가 포함된다. 옥살산과 같은 다른 산들은 그들 자체로는 약제학적으로 허용되지 않더라도 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 산 부가염의 제조시 중간체로서 유용한 염을 제조하는 데 사용될 수 있다.
염기 부가염은 1) 정제된 화합물을 그의 산 형태에서 적합한 유기 또는 무기 염기와 함께 반응시키고, 2) 이렇게 하여 생성된 염을 단리시킴으로써 제조될 수 있다.
적합한 염기로부터 유리된 염은 알칼리 금속(예: 나트륨 및 칼륨), 알칼리 토금속(예: 마그네슘), 암모늄 및 N+(C1-4 알킬)4 염을 포함한다. 본 발명은 본 명세서에 개시된 화합물의 임의의 염기성 질소-함유 그룹의 4급화도 도모한다. 이러한 4급화에 의해 물 또는 오일-용해성 또는 분산성 생성물이 수득될 수 있다.
염기 부가염은 알칼리 또는 알칼리 토금속 염도 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 추가의 염은 적합한 경우 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 카운터이온을 사용하여 형성한 비독성 암모늄, 4급화 암모늄, 및 아민 양이온을 포함한다. 다른 산 및 염기들은 그들 자체로는 약제학적으로 허용되지 않더라도 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 산 또는 염기 부가염의 제조시 중간체로서 유용한 염을 제조하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체는 제한 없이 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 사람 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질, 포스페이트와 같은 완충 물질, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 설페이트, 디소듐 하이드로겐 포스페이트, 칼륨 하이드로겐 포스페이트, 소듐 클로라이드, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오즈-기재 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카복시메틸셀룰로오즈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지를 포함한다.
본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 흡입 분무, 국소, 직장, 비강, 구강, 질 또는 이식 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본 명세서에서 "비경구"란 피하, 정맥내, 근육내, 동맥내, 활액막내, 흉골내, 척수강내, 복강내, 간내, 병변내 및 두개강내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
본 발명의 조성물의 무균 주사 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제조될 수 있다. 무균 주사 제제는 비경구로 허용되는 희석액 또는 용매 중의 무균 주사 용액 또는 현탁액, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액일 수도 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 담체 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 무균 불휘발성 오일도 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해서는 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함한 블랜드(bland) 불휘발성 오일이 사용될 수 있다. 올리브유 또는 피마자유, 특히 이들의 폴리옥시에틸화 형태와 같은 약제학적으로 허용되는 천연 오일과 같이, 올레산 및 그의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산은 주사제의 제조에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 유화액 및 현탁액을 포함한 약제학적으로 허용되는 제형의 제조에 통상적으로 사용되는 카복시메틸 셀룰로오즈 또는 유사한 분산제와 같은 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제도 함유할 수 있다. 트윈(Tween), 스판(Span)과 같은 통상적으로 사용되는 다른 계면활성제와, 약제학적으로 허용되는 고체, 액체, 또는 기타 제형의 제조에 통상적으로 사용되는 다른 유화제 또는 생체이용률 향상제도 제조의 목적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 제한 없이 포함하는 경구용 제형으로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체는 락토오스 및 옥수수 전분을 포함할 수 있다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제도 첨가될 수 있다. 캡슐 형태의 경구 투여에 유용한 희석제는 락토오스 및 건조 옥수수 전분을 포함할 수 있다. 경구 용도로 수현탁액이 필요한 경우에는 활성 성분을 유화제 및 현탁제와 배합할 수 있다. 필요에 따라서 특정한 감미제, 풍미제 또는 착색제도 첨가할 수 있다.
또는 본 발명의 약제학적 조성물은 직장 투여를 위한 좌약 형태로 투여될 수도 있다. 이들은 실온에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체여서 직장 내에서 용해되어 약물을 방출하는 적합한 무자극성 부형제와 함께 활성제를 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 재료는 코코아 버터, 밀납 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 특히 치료의 표적이 눈, 피부, 또는 하부 위장관과 같이 국소 적용에 의해 쉽게 접근될 수 있는 부위 또는 기관을 포함하는 경우에는 국소 투여될 수도 있다. 적합한 국소 제형은 이러한 각각의 부위 또는 기관에 대하여 제조될 수 있다.
하부 위장관을 위한 국소 투여는 직장 좌약 제형(상기 참조) 또는 적합한 관장 제형에 의해 달성될 수 있다. 국소 경피 패치도 사용가능하다.
국소 적용을 위해, 약제학적 조성물은 1종 이상의 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 제한 없이 광물유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함한다. 달리, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 1종 이상의 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유한 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수도 있다. 적합한 담체는 제한 없이 광물유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함할 수 있다.
안약 용도를 위해, 약제학적 조성물은 pH 조절된 등장성 무균 염수 중의 미분된 현탁액, 또는 pH 조절된 등장성 무균 염수 중의 용액으로 제형화될 수 있으며, 두 경우 모두 벤질알코늄 클로라이드와 같은 방부제를 첨가하거나 첨가하지 않을 수 있다. 달리, 안약 용도를 위해 약제학적 조성물은 바셀린과 같은 연고로 제형화될 수도 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수도 있다. 이러한 조성물은 벤질 알코올 또는 다른 적합한 방부제, 생체이용률을 높이기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 다른 통상의 용해제 또는 분산제를 사용하여 염수 중의 용액으로서 제조될 수 있다.
단일 제형을 제조하기 위하여 담체 재료와 함께 배합될 수 있는 키나제 억제제의 양은 치료될 환자, 특정한 투여 형태, 및 징후에 따라 달라질 것이다. 한 양태에서, 조성물은 억제제가 0.01 내지 100㎎/㎏(체중)/1일의 용량으로 환자에게 투여되도록 제형화되어야 한다.
임의의 특정 환자에 대한 특정한 용량 및 치료 요법은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적 건강 상태, 성별, 식이법, 투여 시간, 배출 속도, 약물 배합, 및 주치의의 판단 및 치료하고자 하는 특정 질환의 정도에 따라서 달라진다는 것도 이해해야 한다. 억제제의 양은 조성물의 특정한 화합물에 따라서도 달라질 것이다.
다른 양태에서 따르면, 본 발명은 상기 설명된 화합물 또는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 키나제-매개된 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 본 명세서에서 "환자"란 사람을 포함하는 동물을 의미한다.
일부 양태에서, 상기 키나제-매개된 질환은 증식성 질환 또는 암이다. 일부 양태에서, 상기 키나제-매개된 질환은 조혈 질환, 특히 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 전골수구성 백혈병(APL), 만성 골수성 백혈병(CML), 및 급성 림프성 백혈병(ALL)으로부터 선택된다.
바람직하게, 본 발명의 방법은 유방암, 결장암, 전립선암, 피부암, 췌장암, 뇌암, 비뇨생식기암, 림프계암, 위암, 후두암 및 폐암(폐 선암, 소세포 폐암, 및 비-소세포 폐암 포함)과 같은 암, 뇌졸중, 당뇨병, 골수종, 간 비대, 심장 비대, 알츠하이머병, 낭성 섬유증, 및 바이러스성 질환, 또는 상기 설명된 특정한 임의의 질환으로부터 선택된 질환을 치료 또는 예방하는 데 사용된다.
다른 양태에서 따르면, 본 발명은 상기 설명된 화합물 또는 약제학적 조성물을 환자에서 투여하는 단계를 포함하는 암, 증식성 질환, 또는 골수 증식성 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 상기 방법은 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 전골수구성 백혈병(APL), 만성 골수성 백혈병(CML), 및 급성 림프성 백혈병(ALL)과 같은 조혈 질환을 치료 또는 예방하는 데 사용된다.
다른 양태에서, 상기 방법은 적혈구 증가증, 혈소판 증가증, 특발성 골수섬유화증, 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수단구성 백혈병, 과호산구 증후군, 연소형 골수단구성 백혈병, 및 전신성 비만 세포 질환과 같은 골수 증식성 질환을 치료 또는 예방하는 데 사용된다.
또 다른 양태에서, 상기 방법은 유방암, 결장암, 전립선암, 피부암, 췌장암, 뇌암, 비뇨 생식기암, 림프계암, 위암, 후두암 및 폐암(폐 선암, 소세포 폐암, 및 비-소세포 폐암 포함)과 같은 암을 치료 또는 예방하는 데 사용된다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 키나제-매개된 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 상기 키나제는 오로라 키나제이다.
본 발명의 다른 측면은 화학식 I의 화합물 또는 이 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 키나제 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 일부 양태에서, 상기 키나제는 오로라 키나제(오로라 A, 오로라 B, 오로라 C), FLT-3, JAK-2, JAK-3, ITK, Abl, Abl(T315I), Arg, FGFR1, MELK, MLK1, MuSK, Ret, TrkA, PLK4, Tie-2, 및 TrkA이다.
본 발명의 다른 측면은 화학식 I의 화합물 또는 이 화합물을 포함하는 조성물에 생물학적 시료를 접촉시키는 단계를 포함하는, 생물학적 시료 내의 키나제 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에서 "생물학적 시료"란 제한 없이 세포 배양물 또는 그의 추출물, 포유동물로부터 얻은 생검 재료 또는 그의 추출물, 및 혈액, 타액, 뇨, 분, 정액, 누액, 또는 다른 체액 또는 그의 추출물을 포함하는 시험관내 또는 생체외 시료를 의미한다.
생물학적 시료 내의 키나제 활성의 억제는 당업자에게 공지된 여러 가지 목적을 위하여 유용하다. 이러한 목적의 예로는 제한 없이 수혈, 장기 이식, 생물학적 표본 저장, 및 생물학적 분석이 포함된다.
치료 또는 예방하고자 하는 특정한 질환에 따라서, 이러한 질환의 치료 또는 예방에 통상적으로 투여되는 추가의 약물을 본 발명의 화합물과 함께 투여할 수 있다. 예컨대, 증식성 질환을 치료하기 위하여 화학 요법제 또는 다른 항증식제를 본 발명의 화합물과 함께 배합할 수 있다.
공지된 화학 요법제의 예로는 제한 없이 글리벡, 아드리아마이신, 덱사메타손, 빈크리스틴, 사이클로포스파미드, 플루오로우라실, 토포테칸, 탁솔, 인터페론, 및 백금 유도체가 포함된다.
본 발명의 화합물과 함께 배합될 수 있는 다른 약제의 예로는 제한 없이 아리셉트(AriceptR) 및 엑셀론(ExcelonR)과 같은 알츠하이머병 치료제; L-DOPA/카비도파, 엔타카폰, 로핀롤(ropinrole), 프라미펙솔, 브로모크립틴, 페르골리드, 트리헥세펜딜, 및 아만타딘과 같은 파킨슨병 치료제; 베타 인터페론(예: AvonexR 및 RebifR), 코팍손(CopaxoneR), 및 미톡산트론과 같은 다발성 경화증(MS) 치료제; 알부테롤 및 싱귤레어(SingulairR)와 같은 천식 치료제; 지프렉사, 리스페달, 세로퀼과 같은 정신 분열증 치료제, 코르티코스테로이드, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린, 사이클로포스파미드, 및 설파살라진과 같은 항염증제; 사이클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 사이클로포스파미드, 아자티오프린, 및 설파살라진과 같은 면역조절제; 아세틸콜린에스테라제 억제제, MAO 억제제, 인터페론, 항경련제, 이온 채널 차단제, 릴루졸, 및 파킨슨병 치료제와 같은 신경영양성 인자; 베타-차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 니트레이트, 칼슘 채널 차단제, 및 스타틴과 같은 심혈관 치료제; 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론, 및 항바이러스제와 같은 간 질환 치료제; 코르티코스테로이드, 항백혈병약, 및 성장 인자와 같은 혈액 질환 치료제; 및 감마 글로불린과 같은 면역결핍성 질환 치료제가 포함된다.
이들 추가의 약제는 키나제 억제제를 함유한 화합물 또는 조성물과 별도로 복합 투여 처방의 일부로서 투여될 수 있다. 달리, 이들 약제는 키나제 억제제와 함께 단일 조성물 중에 혼합된 단일 제형의 부분일 수도 있다.
본 발명의 화합물의 활성을 평가하는 방법(예: 키나제 분석)은 당업계에 공지되어 있으며 아래의 실시예에서도 설명된다.
본 발명을 더욱 충분히 숙지하기 위하여 하기 제조 및 시험 실시예를 설명하겠다. 이들 실시예는 단지 예일 뿐 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 따라서 본 명세서에 인용된 모든 문서들은 참조로서 인용된다.
본 명세서에서 "Rt(분)"는 화합물과 관련된 HPLC 체류 시간(단위: 분)을 의미한다. 달리 언급이 없는 한, 기록된 체류 시간을 수득하는 데 사용된 HPLC 방법은 다음과 같다.
칼럼: ACE C8 칼럼, 4.6×150㎜
구배: 아세토니트릴+메탄올 60:40 (20mM 트리스 포스페이트) 0 내지 100%
유속: 1.5㎖/분
검측: 225㎚
질량 분광 시료는 전기분무 이온화로 단일 MS 모드에서 작동하는 마이크로매스 쿼트로 마이크로(MicroMass Quattro Micro) 질량 분광계를 사용하여 분석한다. 시료는 크로마토그래피를 사용하여 질량 분광계에 투입된다. 모든 질량 분광 분석을 위한 이동상은 pH 7의 10mM 암모늄 아세테이트 및 아세토니트릴-메탄올(1:1) 혼합물로 이루어지고, 칼럼 구배 조건은 ACE C8 3.0×75㎜ 칼럼을 사용하여 구배 시간 3.5분 및 수행 시간 5분에 걸쳐 아세토니트릴-메탄올 5% 내지 100%로 한다. 유속은 1.2㎖/분이다.
1H-NMR 스펙트럼은 브루커(Bruker) DPX 400 장치를 사용하여 400MHz에서 기록한다. 하기 화학식 I의 화합물은 다음과 같이 제조 및 분석된다.
실시예 1
N-(4-(4-(5-메틸티아졸-2-일아미노)-6-클로로피리미딘-2-일티오)페닐)사이클로프로판카복스아미드:
디옥산(120㎖)중 N-(4-(4,6-디클로로피리미딘-2-일티오)페닐)사이클로프로판카복스아미드(5.0g, 14.7mmol), 아미노-5-메틸티아졸(1.85g, 16.2mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.573g, 0.74mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸-크산텐(0.636g, 1.10mmol) 및 탄산나트륨(2.18g, 20.58mmol)의 현탁액을 100℃에서 2시간 동안 가열한다. 그 다음에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 갈색 침전물을 여과하여 수거하고, 에틸 아세테이트(50㎖), 물 30㎖씩으로 3회에 이어서, 디에틸 에테르(50㎖)로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 갈색 고체(4.32g, 70%)로서 수득한다. 1H NMR(DMSO) 0.81(4H, d), 1.83(1H, m), 2.09(3H, s), 6.35(1H, br s), 6.88(1H, s), 7.53(2H, d), 7.74(2H, d), 10.48(1H, s). MS(ES+): 418.
실시예 2
N-(4-(4-(5-메틸티아졸-2-일아미노)-6-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)피리 미딘-2-일티오)페닐)사이클로프로판카복스아미드:
n-부탄올(10㎖)중 N-(4-(4-(5-메틸티아졸-2-일티오)-6-클로로피리미딘-2-일티오)페닐)사이클로프로판카복스아미드(138㎎, 0.33mmol), 3-디메틸아미노아제티딘 디하이드로클로라이드(178㎎, 1.0mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.34㎖, 1.98mmol)의 현탁액을 90℃에서 17시간 동안 가열한다. 그 다음에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 조생성물을 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체(106㎎, 58%)로서 수득한다. 1H NMR(DMSO) 0.82-0.81(4H, m), 1.87-1.81(1H, m), 2.07(3H, s), 2.78-2.77(6H, m), 4.20(5H, s), 5.56(1H, s), 6.94(1H, s), 7.52(2H, d), 7.76(2H, d), 10.55(1H, s). MS(ES+): 482.
하기의 표 3은 반응식 I 및 실시예 1 내지 2에 기술된 방법에 따라 제조된 특정 예시 화합물에 대한 데이터를 나타낸 것이다.
실시예 3
2,6-디플루오로-N-[4-(4,6-디클로로-피리미딘-2-일설파닐)페닐]벤즈아미드:
컨덴서가 장착된 250㎖ 환저 플라스크에 4,6-디클로로-2-메탄설포닐 피리미딘(4.2g, 18.8mmol), 2,6-디플루오로-N-(4-머캅토-페닐)벤즈아미드(4.98g, 18.8mmol) 및 3급 부탄올(75㎖)를 질소하에 충전시킨다. 반응 혼합물을 철저히 탈기시킨 다음, 90℃에서 2시간 동안 가열한다. 그 다음에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 고체 잔사를 에틸 아세테이트(50㎖)에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척한다. 유기물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 생성물이 침전되기 시작할 때 까지 농축시킨다. 그 다음에, 혼합물을 냉각시키고, 12시간 동안 노화시킨다. 생성물을 여과하여 수거하고, 냉 에틸 아세테이트로 세척한 후 건조시킨다. 이에 따라 표제 화합물이 회백색 고체(2.7g, 35%)로서 수득된다. 1H NMR(DMSO) 7.32(2H, m), 7.61(3H, m), 7.79(1H, s), 7.82(2H, d), 10.9(1H, s). MS(ES+): 412.19.
실시예 4
2,6-디플루오로-N-{4-[4-클로로-6-(5-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일설파닐]페닐}-벤즈아미드:
50㎖ 환저 플라스크에 2,6-디플루오로-N-[4-(4,6-디클로로-피리미딘-2-일설파닐)페닐]벤즈아미드(1.0g, 2.3mmol), 5-메틸-2H-피라졸-3-일아민(250㎎, 2.58mmol), 요오드화나트륨(351㎎, 2.34mmol), 디이소프로필에틸아민(333㎎, 2.58mmol) 및 디메틸포름아미드(5㎖)를 질소하에 충전시킨다. 반응 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(25㎖)로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척한다. 유기물을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 진공하에 농축시킨다. 화합물을 순간 크로마토그래피(75 내지 80% 에틸 아세테이트/페트롤)로 정제하여 표제 화합물(1.08g, 98%)을 수득한다. 1H NMR(DMSO) 2.00(3H, s), 5.25(1H, brs), 6.48(1H, brs), 7.30-7.97(7H, m), 10.28(1H, s), 10.89(1H, s), 11.90(1H, s); MS(ES+): 473.4.
실시예 5
N-{4-[4-아제티딘-1-일-6-(5-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일설파닐]페닐}-2,6-디플루오로-벤즈아미드:
10㎖ 환저 플라스크에 2,6-디플루오로-N-{4-[4-클로로-6-(5-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일설파닐]페닐}-벤즈아미드(150㎎, 0.31mmol), 아제티딘(35㎎, 0.62mmol), 디이소프로필 에틸아민(80㎎, 0.62mmol) 및 n-부탄올(1.5㎖)을 충전시킨다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 냉각시키고, 진공하에 농축시킨다. 화합물을 HPLC(MeCN/물 + 0.05% TFA 10/90 내지 100/0, 10분 동안)로 정제하여, 표제 화합물을 트리플루오로아세트산염(54㎎, 29%)으로서 수득한다. 1H NMR(DMSO) 2.05(3H, s), 2.25-2.36(2H, m), 3.70-3.98(4H, m), 5.31(1H, s), 5.52(1H, brs), 7.39(2H, m), 7.46-7.67(3H, m), 7.79(2H, d), 9.35(1H, brs), 11.04(1H, s), 11.80(1H, brs); MS(ES+): 494.5.
하기의 표 4는 반응식 II 및 실시예 3 내지 5에 기술된 방법에 따라 제조된 특정 예시 화합물에 대한 데이터를 나타낸 것이다. 화합물 번호는 표 1에 도시된 화합물의 것에 상응한다.
실시예 6
2-클로로-N-[4-(4,6-디클로로-피리미딘-2-일설파닐)페닐]-벤즈아미드:
250㎖ 환저 플라스크에 4,6-디클로로-2-메탄설포닐피리미딘(7.00g, 26.6mmol), 2-클로로-N-(4-머캅토-페닐)-벤즈아미드(6.33g, 27.9mmol) 및 아세토니트릴(100㎖)을 질소하에 충전시킨다. 고체가 용해되면, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민(3.7㎖, 26.6mmol)을 적가한다. 용액을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반한다. 이후에, 물(50㎖)을 가하면, 백색 고체가 침전되고, 반응 혼합물은 다시 4시간 동안 교반한다. 그 다음에, 반응 혼합물을 여과하고, 고체는 아세토니트릴 10㎖씩으로 2회 세척하여, 표제 화합물을 백색 고체(8.03g, 74%)로서 수득한다. 1H NMR(DMSO) 7.4-7.6(5H, m), 7.7(1H, s), 7.80-7.85(2H, d), 10.9(1H, s); MS(ES+): 412.
실시예 7
2-클로로-N-{4-[4-클로로-6-(5-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일설파닐]페닐}-벤즈아미드:
250㎖ 환저 플라스크에 2-클로로-N-[4-(4,6-디클로로-피리미딘-2-일설파닐)페닐]벤즈아미드(12.5g, 30.4mmol), 5-메틸-2H-피라졸-3-일아민(3.55g, 36.5mmol), 요오드화나트륨(4.56g, 30.4mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(6.9㎖, 40.0mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(125㎖)를 질소하에 충전시킨다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시킨다. 물(600㎖)을 가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 고체를 여과하여 수거하고 건조시킨다. 생성된 백색 고체를 뜨거운 에틸 아세테이트(50㎖)로 연마하고 여과한 다음, 에틸 아세테이트 20㎖로 1회 세척하여, 표제 화합물을 백색 고체(11.76g, 82%)로서 수득한다. 1H NMR(DMSO) 2.16(3H, s), 5.30(1H, s), 6.48(1H, s), 7.49-7.62(6H, m), 7.89(2H, s), 10.28(1H, s), 10.84(1H, s), 11.93(1H, s); MS(ES+): 471.
실시예 8
N-{4-[4-아제티딘-1-일-6-(5-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일설파닐]페닐}-2-클로로-벤즈아미드:
500㎖ 환저 플라스크에 2-클로로-N-{4-[4-클로로-6-(5-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일설파닐]페닐}-벤즈아미드(16.0g, 34.0mmol), 아제티딘(3.87g, 68.0mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(13.0㎖, 74.7mmol) 및 n-부탄올(250㎖)을 충전시킨다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공하에 농축시킨다. 디에틸 에테르(200㎖)를 가하면, 명갈색 고체가 침전된다. 용액을 여과하고, 고체는 에탄올로부터 재결정화하여 순수한 생성물을 백색 고체(9.42g, 52%)로서 수득한다. 1H NMR(DMSO) 2.04(3H, s), 2.32(2H, m), 3.87(4H, m), 5.39(1H, s), 5.66(1H, br s), 7.48-7.59(6H, m), 7.82(2H, s), 9.87(1H, s), 10.74(1H, s), 11.68(1H, s); MS(ES+): 492.
실시예 8을 제조하기 위하여 사용된 다른 방법은 하기에 기술된다:
2-프로판올(1.3ℓ)중 2-클로로-N-{4-[4-클로로-6-(5-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일설파닐]페닐}-벤즈아미드(169g, 0.36 mol)의 현탁액에 아제티딘(100g, 1.76 mol)을 획분으로 가한다. 반응 혼합물을 80 내지 82℃에서 가열한다. 24시간 후에, 디이소프로필에틸아민(73.4g, 0.57 mol)을 가한다. 반응 과정을 HPLC로 모니터한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축 건고시키고, 메탄올과 3회(3 x 650㎖) 공비시킨 다음, 40℃, 메탄올(1ℓ) 속에서 2시간 동안 교반한 후, 10℃로 냉각시킨다. 생성된 회백색 고체를 여과한다. 분리된 물질을 환류시킨 아세토니트릴 속에서 3시간 동안 슬러리화하고, 20 내지 25℃로 냉각시킨 다음, 여과하여, 밤새 진공 오븐에서 건조시킨다. 물질을 다시 환류시킨 아세토니트릴 속에서 3시간 동안 슬러리화하고, 20 내지 25℃로 냉각시킨 다음, 여과한다. 물질은 일정한 중량이 될 때 까지 건조시킨다. 원하는 생성물을 회백색 고체(154g, 86%)로서 분리한다.
하기의 표 4는 반응식 II 및 실시예 6 내지 8에 기술된 방법에 따라 제조된 특정 예시 화합물에 대한 데이터를 나타낸 것이다. 화합물 번호는 표 1에 도시된 화합물의 것에 상응한다.
실시예 9
4-[4-아제티딘-1-일-6-(5-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일설파닐]페닐}-벤조산:
컨덴서가 장착된 50㎖ 환저 플라스크에 4-[4-아제티딘-1-일-6-(5-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일설파닐]벤조산 메틸 에스테르(800㎎, 2.0mmol), 2M 수산화나트륨 수용액(5㎖), 테트라하이드로푸란(30㎖) 및 메탄올(5㎖)을 충전시킨다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시킨다. 고체 잔사를 메탄올(30㎖) 및 진한 염산(1㎖)에 용해시킨다. 그 다음에, 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물(0.84g, 100%)을 모노 HCl 염으로서 수득한다. 1H NMR(DMSO) 2.05-2.10(3H, s),2.20-2.30(2H, m), 3.80-3.85(2H, t), 4.05-4.10(2H, s), 7.40-7.45(2H, d), 7.85-7.90(2H, d); MS(ES+): 383.
실시예 10
4-[4-아제티딘-1-일-6-(5-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일설파닐]-N-사이클로펜틸-벤즈아미드:
25㎖ 환저 플라스크에 디메틸포름아미드(5㎖)중 4-[4-아제티딘-1-일-6-(5-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-2-일설파닐]벤조산(200㎎, 0.48mmol), 사이클로펜틸 아민(85㎎, 1mmol), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄테트라플루오로보레이트(321㎎, 1mmol), 디이소프로필에틸아민(0.34㎖, 2mmol)을 질소하에 충전시킨다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트(40㎖)로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(40㎖) 및 염수(40㎖)로 세척한다. 유기물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여, 진공하에 농축시킨다. 잔사는 디클로로메탄으로 연마하여 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR(DMSO-d6): 1.60-1.65(4H, s), 1.70-1.80(2H, m), 1.95-2.10(5H, m), 2.20-2.30(2H, m), 3.90-4.00(4H, s), 4.30-4.35(1H, m), 5.35-5.40(1H, s), 7.70-7.75(2H, d), 8.00-8.05(2H, d), 8.45-8.50(1H, d), 9.3(1H, s); MS(ES+): 450.
하기의 표 6은 반응식 VI 및 실시예 9 내지 10에 기술된 방법에 따라 제조된 특정 예시 화합물에 대한 데이터를 나타낸 것이다. 화합물 번호는 표 1에 도시된 화합물의 것에 상응한다.
실시예 11
2-(4-아미노페닐티오)-6-(아제티딘-1-일)-N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-아민:
화합물 I-26(2.53g, 5.6mmol)을 1:1 TFA-DCM(20㎖)에 용해시키고, 생성된 용액은 실온에서 밤새 방치시킨다. 용액을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 2회, 이어서 염수로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시킨다. 생성된 갈색 고체(1.8g, 91%)[MS (ES+) 354]는 다음 단계에서 추가의 정제 또는 특성화없이 사용한다.
실시예 12
N-(4-(4-(3-메틸-1H-피라졸-5-일아미노)-6-(아제티딘-1-일)피리미딘-2-일티오)페닐)-4-메틸벤즈아미드:
2-(4-아미노페닐티오)-6-(아제티딘-1-일)-N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-아민(200㎎, 0.57mmol)을 피리딘(2㎖)에 용해시키고, p-톨루오일 클로라이드(0.187㎖, 1.42mmol)를 실온에서 획분으로 가한다. 15분 후에, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 메탄올(3㎖)에 용해시킨다. 나트륨 메톡시드(메탄올중 25% w/w 용액, 1㎖)를 가하고, 생성된 흐린 용액은 실온에서 15분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 크로마토그래피(실리카, 5-100% EtOAc-페트롤 구배 용출)로 직접 정제하여 표제 화합물(91㎎, 34%)을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR: (400 ㎒, DMSO) 1.99(3H, brs), 2.33(2H, qn), 2.40(3H, s), 3.88(4H, t), 5.38(1H, brs), 5.59(1H, vbrs), 7.36(2H, d), 7.53(2H, d), 7.87(2H, d), 7.91(2H, d), 9.20(1H, brs), 10.36(1H, s), 11.66(1H, brs); MS(ES+): 472.
하기의 표 7은 반응식 VII 및 실시예 11 내지 12에 기술된 방법에 따라 제조된 특정 예시 화합물에 대한 데이터를 나타낸 것이다. 화합물 번호는 표 1에 도시된 화합물의 것에 상응한다.
실시예 13
N-(4-(4,6-디요오도피리미딘-2-일티오)페닐)프로피온아미드:
요오드화나트륨(13.5g, 90mmol)을 60% HI(50㎖)중 N-(4-(4,6-디클로로피리미딘-2-일티오)페닐)프로피온아미드(5g, 15mmol)의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 70℃에서 10시간 동안 교반한다. 현탁액을 여과한다. 회수된 고체를 포화 중탄산나트륨 수용액(-200㎖)에 용해시킨다. 에틸 아세테이트(3 x 100㎖)를 사용하여 추출한다. 유기물을 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척한다. 고체를 최소량의 디클로로메탄으로 연마하여 표제 화합물을 백색 고체(6g, 78%)로서 수득한다. ES+ 512.
N-(4-(4-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-요오도피리미딘-2-일티오)페닐)프로피온아미드:
5-메틸-1H-피라졸-3-아민(580㎎, 6mmol)을 디메틸포름아미드(40㎖)중 N-(4-(4,6-디요오도피리미딘-2-일티오)페닐)프로피온아미드(3g, 5.9mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1.4㎖, 8.3mmol)의 교반된 혼합물에 가한다. 반응 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액(-100㎖) 및 염수로 세척하여, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 순간 크로마토그래피(40g, SiO2, 펜탄/에틸아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물(1.8g, 64%)을 수득한다.
N-(4-(4-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-(3-아제티딘-1-일)-3-메틸부트-1-인일)피리미딘-2-일티오)페닐)프로피온아미드:
아제티딘(57㎎, 1mmol)을 질소하에 디메틸포름아미드(5㎖)중 3-클로로-3-메틸부트-1-인(102.5㎎, 1mmol), 트리에틸아민(202㎎, 2mmol) 및 염화구리(I)(7.5㎎, 촉매)의 교반된 용액에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, N-(4-(4-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-요오도피리미딘-2-일티오)페닐)프로피온아미드(150㎎, 0.3mmol) 및 디클로로-디-(트리페닐포스피노)-팔라듐(50㎎, 촉매)를 반응 혼합물에 가하고, 다시 18시간 동안 교반한다. 용액을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 상에서 정제하고, 에틸 아세테이트/페트롤/트리에틸아민(0-100-0 내지 98-0-2)으로 용출시킨다. 생성물은 백색 고체(130㎎, 90%)로서 수득된다; 1H NMR CD3OD δ 1.20-1.25(3H, t), 1.30-1.35(6H, s), 2.00-2.05(3H, s), 2.1(2H, s), 2.35-2.40(2H, qd), 3.60-3.75(6H, br s), 5.35-5.45(1H, s), 6.50-6.60(1H, s), 7.50-7.55(2H, d), 7.75-7.80(2H, d); ES+ 476.
실시예 14
2-(2-메틸퀴놀린-5-일티오)-6-(3-사이클로프로필-3-플루오로아제티딘-1-일)-N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-아민:
6-클로로-N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(메틸티오)피리미딘-4-아민
DMF(100㎖)중 4,6-디클로로-2-(메틸티오)피리미딘(25g, 0.128 mol)의 교반된 용액에 디이소프로필아민(19.8g, 0.154 mol)에 이어서, 3-아미노-5-메틸피라졸(13.7g, 0.154 mol)을 10분 동안 획분으로 가한다. 용액을 50℃로 16시간 동안 가열하며, 이후에, 출발 물질은 모두 반응하였다(LC/MS 분석에 의함). 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물(250㎖)로 붓는다. 침전을 여과하고, 습윤 고체는 디에틸 에테르(300㎖) 속에서 슬러리화시킨다. 고체를 다시 여과하고, 메탄올(100㎖) 속에서 재슬러리화한다. 여과된 생성물을 소결상 공기건조시킨 다음, 진공하에 다시 건조시킨다. 이에 따라 표제 화합물이 회백색 고체(22.1g, 66% 수율)로서 수득된다. 1H NMR(d6-DMSO) δ 2.22(3H, s, CH3), 3.31(3H, s, CH3), 6.00-7.50(2H, br, CH), 10.17(1H, s, NH), 12.10(1H, s, NH); MS ES+ 256.08, ES - 254.25.
6-클로로-N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-아민
메탄올(200㎖)중 6-클로로-N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(메틸설피닐)피리미딘-4-아민(8g, 31.2mmol)의 교반된 현탁액에 물(100㎖)중 옥손(44g, 71.7mmol)의 현탁액을 10분 동안 획분으로 가한다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 주위 온도로 가온하고, 다시 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 생성된 고체는 수성 중탄산나트륨에서 슬러리화한다. 혼합물을 여과하고, 고체는 물에 이어서, 디에틸 에테르로 세척한다. 고체를 에틸 아세테이트 속에서 슬러리화하고, 여과하여, 건조시킨다. 이에 따라 표제 화합물이 회백색 고체(7.9g, 88%)로서 수득된다; 1H NMR(d6-DMSO) δ 2.24(3H, s), 3.35(3H, s), 5.85(0.5H, brs), 6.50(0.5H, brs), 6.95(0.5H, brs), 8.00(0.5H, brs), 10.95(1H, s), 12.28(1H, s); MS ES+ 288.07, ES - 286.25.
2-(2-메틸퀴놀린-6-일티오)-6-클로로-N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-아민
2-메틸-6-(2-(2-메틸퀴놀린-6-일)디설파닐)퀴놀린
환류 6M HCl(65㎖)중 4-아미노페닐 디설파이드(5.0g, 0.02 mol)의 교반된 슬러리에 크로톤알데히드(4.2g, 0.06 mol)를 90분 동안 획분으로 가한다. 생성된 혼합물을 다시 2시간 동안 환류시킨 다음, 주위 온도로 냉각시킨다. 진한 수성 암모니아를 가하여 pH를 중성으로 맞추고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 추출물을 물에 이어, 포화 수성 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시켜, 여과하고 농축시킨다. 조생성물은 50 내지 100% 에틸 아세테이트/페트롤로 용출시키면서, 실리카 겔 상에서 정제한다. 생성물은 오일(2.57g, 37%)이다; MS ES+ 349.17.
2-메틸퀴놀린-6-티올
DMF(12㎖)/ 물(0.5㎖)중 디설파이드(886㎎, 2.55mmol)의 용액에 트리에틸아민(284㎎)에 이어서, 트리스-(2-카복시에틸)포스핀 하이드로클로라이드(1.52g, 5.32mmol)를 가한다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트/물로 희석한다. 유기상을 분리하고, 수성상은 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시켜, 여과하고 농축시킨다. 조질의 티올(870㎎)은 추가의 정제없이 직접 사용한다; MS ES + 176.02, ES - 174.13.
2-(2-메틸퀴놀린-6-일티오)-6-클로로-N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-피리미딘-4-아민
3급 부탄올(20㎖)중 6-클로로-N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-아민(2.02g, 7.03mmol)의 교반된 현탁액에 2-메틸퀴놀린-6-티올(1.23g, 7.03mmol)을 가한다. 혼합물을 4시간 동안 70℃로 가열한 다음, 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트/포화 수성 탄산칼륨으로 희석시킨다. 혼합물을 여과하여 반응하지 않은 출발 물질을 제거하고, 제거된 유기층은 여액을 형성한다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 추출물은 염수로 세척하여, 건조(MgSO4)시켜, 여과하고 농축시킨다. 조생성물은 90 내지 100% 에틸 아세테이트/페트롤로 용출시키면서, 실리카 겔 상에서 정제한다. 표제 화합물은 디클로로메탄으로 연마시켜 추가로 정제한다. 이에 따라 생성물이 백색 고체(514㎎, 19%)로서 수득된다; MS ES + 383.25, ES - 381.36.
2-(2-메틸퀴놀린-6-일티오)-6-(3-사이클로프로필-3-플루오로아제티딘-1-일)-N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-아민
2-(2-메틸퀴놀린-6-일티오)-6-클로로-N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-피리미딘-4-아민(50㎎, 0.13mmol)을 n-부탄올(1㎖) 속에서 슬러리화한다. 디이소프로필아민(151㎎, 1.17mmol)에 이어서, 4-(1-피롤리디닐)-피페리딘(58㎎, 0.46mmol)을 가한다. 혼합물을 14시간 동안 85℃로 가열한 다음, 주위 온도로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 칼럼 크로마토그래피(5% MeOH/95% 디클로로메탄)로 정제하여 회백색 고체(25㎎, 21%)를 수득한다; 1H NMR(400 ㎒, DMSO) δ 0.42-0.46(2H, m), 0.59-0.63(2H, m), 1.36-1.38(1H, m), 1.60(3H, brs), 2.69(3H, s), 3.80-3.94(4H, m), 5.10(1H, brs), 5.76(1H, s), 7.48(1H, d), 7.82(1H, dd), 7.95(1H, d), 8.22(1H, d), 8.30(1H, d), 9.33(1H, s), 11.62(1H, s); MS ES +462, ES -460.
실시예 15
1-벤즈하이드릴-3-메틸아제티딘-3-일 메탄설포네이트:
디클로로메탄(80㎖)중 1-벤즈하이드릴-3-메틸아제티딘-3-올 하이드로클로라이드(10.00g, 34.54mmol)의 슬러리에 트리에틸아민(8.00g, 79.20mmol)을 가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 메탄설포닐 클로라이드(5.20g, 45.41mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 4시간 동안 교반한다. 반응물을 물 및 디클로로메탄으로 희석하고, 유기층은 다시 물, 염수로 세척한 다음, 건조(MgSO4) 및 농축시켜 엷은 분홍색 고체를 수득한다. 고체는 20% 에틸 아세테이트/페트롤로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(1.69g, 64%)로서 수득한다. 1H NMR(CDCl3) 1.92(3H, s), 3.05(3H, s), 3.33(4H, s), 4.42(1H, s), 7.18-7.20(2H, m), 7.23-7.30(4H, m), 7.39-7.52(4H, m).
N-3급 부틸-1- 벤즈하이드릴-3-메틸아제티딘-3-아민 하이드로클로라이드:
이소프로판올(10㎖)중 1-벤즈하이드릴-3-메틸아제티딘-3-일 메탄설포네이트(2.00g, 6.23mmol)의 용액에 3급 부틸 아민(1.36g, 18.63mmol)을 가한다. 혼합물을 3시간 동안 80℃로 가열한다. 그 다음에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트와 슬러리화시켜 여과하고, 추가의 에틸 아세테이트로 세척한 다음 농축시켜 고체를 수득한다. 고체는 에테르 속에서 슬러리화시키고, 염산(15㎖, 에테르중 2M)을 가한 다음, 10분 동안 교반하고 여과하여, 표제 화합물을 갈색 고체(1.69g, 74%)로서 수득한다. 1H NMR(DMSO) 1.40(9H, s), 1.99(3H, s), 3.85(2H, brs), 4.11(2H, brs), 4.71(1H, brs), 7.35-7.50(6H, m), 7.70-7.81(4H, m), 10.23(1H, s).
N-3급 부틸-3-메틸아제티딘-3-아민 하이드로클로라이드:
에탄올(30㎖)중 N-3급 부틸-1-벤즈하이드릴-3-메틸아제티딘-3-아민 하이드로클로라이드(1.69g, 4.91mmol)의 슬러리에 10% 탄소상 수산화팔라듐(160㎎)을 가하고, 혼합물을 질소로 3회 및 수소로 3회 탈기시킨다. 그 다음에, 혼합물을 수소 대기하에 40℃(따뜻한 수조)에서 3시간 동안, 이어서 실온에서 다시 12시간 동안 교반한다. 반응물을 질소로 탈기시키고, 셀라이트를 통해 여과하여 농축시킨다. 화합물은 후속 화학에서 조질을 사용한다. 1H NMR(MeOH) 1.50(9H, s), 1.99(3H, s), 4.19(2H, d), 4.91(2H, d).
실시예 16
1-벤즈하이드릴-3-이소프로폭시-3-메틸아제티딘 하이드로클로라이드:
이소프로판올(150㎖)중 1-벤즈하이드릴-3-메틸아제티딘-3-일 메탄설포네이트(2.75g, 8.56mmol)의 슬러리를 60℃로 가열한다. 새로이 분쇄된 수산화칼륨(1.40g, 25.0mmol)을 가하고, 60℃에서 밤새 계속해서 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트 및 물로 희석한다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시켜 농축시킨다. 잔사는 5 내지 8% 에틸 아세테이트/페트롤로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 정제하여 무색 오일(1.29g)을 제공한다. 오일을 에테르에 용해시키고, 염산(5㎖, 에테르중 2M)을 가하여, 실온에서 10분 동안 교반한다. 생성된 침전을 여과하고, 에테르로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체(1.23g, 43%)로서 수득한다. 1H NMR(CDCl3) 1.12(6H, d), 1.62(3H, s), 2.95(2H, d), 3.15(2H, d), 3.75(1H, m), 4.41(1H, s), 7.15-7.30(6H, m), 7.41-7.50(4H, m). ES + 296.
3-이소프로폭시-3-메틸아제티딘 하이드로클로라이드:
에탄올(30㎖)중 1-벤즈하이드릴-3-이소프로폭시-3-메틸아제티딘 하이드로클로라이드(1.23g, 3.71mmol)의 슬러리에 10% 탄소상 수산화팔라듐(200㎎)을 가하고, 혼합물을 질소로 3회 및 수소로 3회 탈기시킨다. 그 다음에, 혼합물을 수소 대기하에 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응물을 질소로 탈기시키고, 셀라이트를 통해 여과하여 농축시킨다. 화합물은 후속 화학에서 조질을 사용한다.
실시예 17
N-(4-((4-(3-메틸-1H-피라졸-5-일아미노)-6-(3-시아노-3-메틸아제티딘-1-일)피리미딘-2-일)설파닐)페닐)프로피온아미드
3급 부틸 3-시아노-3-메틸아제티딘-1-카복실레이트:
THF(10㎖)중 3급 부틸 3-시아노아제티딘-1-카복실레이트(0.55g, 3.03mmol)의 용액을 질소 대기하에 78℃로 냉각시킨다. LHMDS(3.34㎖, 1M THF)를 적가하고, 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반한다. 메틸 요오다이드를 적가하고, 계속해서 다시 2시간 동안 교반한다. 반응물을 물로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시켜 농축시킨다. 잔사를 20% 에틸 아세테이트/페트롤로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 정제하여, 표제 화합물을 엷은 황색 오일(0.46g, 77%)로서 제공한다. 1H NMR(CDCl3) 1.48(9H, s), 1.71(3H, s), 3.82(2H, d), 4.31(2H, d).
3-메틸아제티딘-3-카보니트릴 트리플루오로 아세트산:
디클로로메탄(5㎖)중 3급 부틸 3-시아노-3-메틸아제티딘-1-카복실레이트(30.0g, 0.15mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(2㎖)을 가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응물을 농축시키고, 진공하에 건조시켜 점성 오일을 수득하며, 이는 후속 화학에서 조질로 사용한다.
N-(4-((4-(3-메틸-1H-피라졸-5-일아미노)-6-(3-시아노-3-메틸아제티딘-1-일)피리미딘-2-일)설파닐)페닐)프로피온아미드:
n-부탄올(4㎖)중 N-(4-(4-(3-메틸-1H-피라졸-5-일아미노)-6-클로로피리미딘-2-일티오)페닐)프로피온아미드(150㎎, 0.387mmol)의 현탁액에 디이소프로필아민(500㎎, 3.87mmol)에 이어서, 3-메틸아제티딘-3-카보니트릴 하이드로클로라이드(255㎎, 1.94mmol)를 가한다. 혼합물을 85℃에서 18시간 동안 가열한 다음 농축시키고, 잔사는 질량 관련 HPLC로 정제한다. 이에 따라 표제 화합물이 TFA 염(72㎎, 41%)으로서 수득된다; 1H NMR(DMSO) 1.05(3H, t), 1.65(3H, s), 2.03(3H, s), 2.37(2H, q), 3.88(2H, d), 4.18(2H, d), 5.37(1H, s), 5.60(1H, brs), 7.50(2H, d), 7.71(2H, d), 9.50(1H, brs), 10.11(1H, brs); MS ES + 449.4, ES - 447.6.
실시예 18
N-벤즈하이드릴아제티딘-3-온:
트리에틸아민(63g, 0.628 mol)중 1-(디페닐메틸)-3-하이드록시아제티딘(30g, 0.126 mol)의 교반된 슬러리에 무수 DMSO(300㎖)중 삼산화황 피리딘 착화합물(60g, 0.376 mol)의 용액을 30분 동안 적가한다. 생성된 혼합물을 50℃로 30분 동안 가온한다. 그 다음에, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물(1ℓ) 및 에틸 아세테이트(800㎖)의 혼합물로 붓는다. 유기층을 분리하고, 수성층은 에틸 아세테이트 200㎖씩으로 3회 추출한다. 이어서, 합한 유기 용액을 물 200㎖씩 3회에 이어 포화 염수(200㎖)로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시킨 다음, 여과하여 농축시킨다. 잔사는 5 내지 10% 에틸 아세테이트/페트롤로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 정제한다. 생성물은 백색 고체(26.2g, 86%)로서 수득된다; 1H NMR CDCl3 δ 4.07(4H, s), 4.62(1H, s), 7.20-7.39(6H, m), 7.53(4H, d).
1-벤즈하이드릴-3-사이클로프로필아제티딘-3-올 하이드로클로라이드:
THF중 사이클로프로필마그네슘 브로마이드의 용액(0.5M, 600㎖, 0.5 mol)을 질소 대기하에 -78℃로 냉각시킨다. 침전이 이 온도에서 나타나기 시작한다. 무수 THF(130㎖)중 N-벤즈하이드릴아제티딘-3-온(24.2g, 0.102 mol)의 용액을 30분 동안 적가한다. 혼합물을 -78℃에서 다시 90분 동안 교반한 다음, 포화 중탄산나트륨 용액(400㎖) 및 물(100㎖)을 서서히 가한다. 그 다음에, 혼합물을 에틸 아세테이트(1ℓ)로 희석시키고, 주위 온도로 가온한다. 이어서, 유기상을 분리하고(수성층은 마그네슘 염의 에멀젼이지만, 유기층으로부터 용이하게 분리될 수 있다), 수성상은 에틸 아세테이트 300㎖씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 용액을 포화 염수(300㎖)로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시켜, 여과하고 농축시켜, 엷은 황색 오일을 수득한다. 조생성물은 20 내지 30% 에틸 아세테이트/페트롤로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 정제한다. 생성된 알콜(28.3g)을 에테르(350㎖)에 용해시키고, 용액은 0℃로 냉각시킨다. 에테중 HCl의 용액르(2M, 130㎖)을 15분 동안 적가한다. HCl 염이 용액으로부터 침전된다. 생성된 슬러리는 다시 10분 동안 0℃에서 교반한 다음, 여과한다. 필터 케이크를 에테르 100㎖씩으로 2회 세척하고, 고체는 진공하에 건조시킨다. 이는 생성물을 백색 고체(28.2g, 88%)로서 제공한다; 1H NMR d6-DMSO δ 0.31-0.50(4H, m), 1.35(0.3H, m), 0.51(0.7H, m), 3.41-4.10(5H, m), 5.88(0.3H, d), 6.05(0.7H, d), 6.35(1H, brs), 7.30-7.50(6H, m), 7.61-7.82(4H, m); ES+ 280.71.
1-벤즈하이드릴-3-사이클로프로필-3-플루오로아제티딘 하이드로클로라이드:
포화 NaHCO3(100㎖)를 에틸 아세테이트(100㎖)중 1-벤즈하이드릴-3-사이클로프로필아제티딘-3-올 하이드로클로라이드(7.78g, 24.50mmol)의 현탁액에 가한다. 혼합물을 분리 펀넬로 옮기고, 모든 고체가 용해될 때 까지 강력히 교반한다. 유기층을 분리하고, 수성층은 다시 에틸 아세테이트(50㎖)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시켜, 오일로 농축시킨다. 오일을 디클로로메탄(100㎖)에 용해시키고, -78℃로 냉각시킨다. [비스(2-메톡시에틸)아미노]황 트리플루오라이드(5.98g, 27.05mmol, 5.0㎖)를 적가하고, 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 0℃로 가온하여, 다시 1시간 동안 교반한다. 반응물을 포화 NaHCO3(50㎖) 및 염수(50㎖)로 급냉시키고, 수성층은 디클로로메탄(50㎖)으로 추출한다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고 농축시켜 황색 오일을 수득한다. 조생성물은 5% 에틸 아세테이트/페트롤로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 정제한다. 생성된 알콜을 에테르(100㎖)에 용해시키고, 용액은 0℃로 냉각시킨다. 에테중 HCl의 용액(2M, 25㎖)을 5분 동안 적가한다. HCl 염이 용액으로부터 침전된다. 생성된 슬러리는 다시 10분 동안 0℃에서 교반한 다음, 여과한다. 필터 케이크를 에테르(20㎖)로 세척하고, 고체는 진공하에 건조시킨다. 이는 생성물을 백색 고체(4.71g, 61%)로서 제공한다; 1H NMR d6-MeOH δ 0.30-0.52(4H, m), 1.22(1H, brs), 4.01-4.23(4H, m), 5.50-5.60(1H, brs), 7.13-7.46(10H, m); ES+ 282.
3-사이클로프로필-3-플루오로아제티딘 하이드로클로라이드:
질소하에 습윤 10% 탄소상 팔라듐(탈기 촉매)에 에탄올(100㎖)을 가한다. 에탄올(50㎖)중 1-벤즈하이드릴-3-사이클로프로필-3-플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(6.74g, 21.23mmol)의 용액을 촉매에 가하고, 혼합물은 파르 쉐이커 수소화 장치에서 60 psi에서 5시간 동안 수소화시킨다. 반응물은 셀라이트를 통해 여과하고, 오일로 농축시킨다. 에테르(50㎖)를 가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켜, 침전이 형성될 때 까지 교반한다. 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 에테르(20㎖)로 세척한 다음, 고체는 진공하에 건조시킨다. 이는 생성물을 회백색 고체(3.00g, 93%)로서 제공한다; 1H NMR d6-DMSO δ 0.52-0.56(2H, m), 0.59-0.64(2H, m), 1.35-1.40(1H, m), 3.91-4.10(4H, m), 4.01-4.23(4H, m), 9.50(1H, brs), 9.63(1H, brs).
실시예 19
3급 부틸-(2-(에톡시카보닐)프로판-2-일)-3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트:
인듐 분말을 무수 DMF(5㎖)중 에틸-2-브로모이소부티레이트(1.71g, 8.76mmol) 및 3급 부틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트의 용액에 가한다. 현탁액을 2분 동안 60℃로 가온하고, 열원을 제거한다(내부 온도는 열원의 제거후 일정 기간 동안 60℃에서 유지한다). 반응물을 실온에서 90분 동안 교반하고, 얼음으로 급냉시킨다. 수성상을 에틸 아세테이트 50㎖씩 2회 추출하고, 건조(Na2SO4)시켜 농축시킨 다음, 오일을 수득한다. 오일은 30% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키면서 순간 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체(1.40g, 84%)로서 수득한다. 1H NMR(CDCl3, 400 ㎒) 1.29-1.33(9H, m), 1.48(9H, s), 3.55(1H, s), 3.79(2H, d), 4.03(2H, d), 4.18(2H, q).
3급 부틸 3-하이드록시-3-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)아제티딘-1-카복실레이트:
DCM(5㎖)중 3급 부틸 3-(2-(에톡시카보닐)프로판-2-일)-3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트(0.50g, 1.74mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시킨다. DMC(5.23mmol, 5.23㎖, 1M)중 DIBAL-H의 용액을 적가하고, 용액을 0℃로 가온한 다음, 4시간 동안 교반한다. 포화 NH4Cl(20㎖) 및 에틸 아세테이트(40㎖)를 가한다. 유기층을 염수(30㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시켜 농축시킨 다음, 오일을 수득한다. 오일은 30 내지 70% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키면서 순간 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일(0.20g, 47%)로서 수득한다. 1H NMR(CDCl3, 400 ㎒) 1.01(6H, s), 1.43(9H, s), 3.58(2H, s), 3.75(2H, d), 4.03(2H, d).
3,3-디메틸-1-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄-6-카복실산 3급 부틸 에스테르:
THF(4㎖)중 3급 부틸 3-하이드록시-3-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)아제티딘-1-카복실레이트(0.20g, 0.82mmol)의 용액에 신속한 순서로, KOtBu(0.19g, 1.72mmol) 및 p-톨루엔설포닐클로라이드(0.16g, 0.82mmol)를 가하고, 용액을 실온에서 90분 동안 교반한다. 물(10㎖)을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 건조(Na2SO4)시켜 농축시킨 다음, 오일을 수득한다. 오일은 30 내지 70% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키면서 순간 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일(0.13g, 70%)로서 수득한다. 1H NMR(CDCl3, 400 ㎒) 1.25(6H, s), 1.45(9H, s), 3.89(2H, d), 4.12(2H, d), 4.20(2H, s).
N-{4-[4-(3,3-디메틸-1-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-6-(5-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-피리미딘-2-일설파닐]페닐}프로피온아미드:
0℃에서 DCM(3㎖)중 3,3-디메틸-1-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄-6-카복실산 3급 부틸 에스테르(60㎎, 0.27mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산을 가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응물을 농축시켜 오일을 수득하고, 이는 다음 단계에서 조질로 사용한다. 오일성 잔사를 n-BuOH(3㎖)에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민(171㎎, 1.35mmol, 0.24㎖) 및 N-{4-[4-클로로-6-(5-메틸-2H-피라졸-3-일아미노)-피리미딘-2-일설파닐]페닐}프로피온아미드(93㎎, 0.24mmol)를 가한다. 혼합물을 100℃로 가열하고, 18시간 동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 염수(20㎖) 및 에틸 아세테이트(20㎖)로 희석시킨다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고 농축시켜 오일을 수득한다. 오일은 에틸 아세테이트중 2.5% MeOH로 용출시키면서 순간 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 엷은 오렌지색 고체(25㎎, 20%)로서 수득한다. 1H NMR(d6-DMSO, 400 ㎒) 1.08(3H, m), 1.20(6H, s), 1.98(3H, s), 2.34(2H, q), 3.78(2H, d), 4.14-4.15(4H, m), 5.35(1H, s), 5.61(1H, brs), 7.47(2H, d), 7.70(2H, d), 9.24(1H, s), 10.07(1H, s), 11.43(1H, s). ES+ 480.
실시예 20
3급 부틸 3-(2-에톡시카보닐)에티닐)-3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트:
n-부틸리튬(1.17mmol, 0.47㎖, 2.5M)을 -78℃에서 THF(8㎖)중 디이소프로필아민(130㎎, 1.29mmol)의 용액에 적가한다. 용액을 0℃로 가온하고, 15분 동안 교반한 다음, 다시 -78℃로 냉각시킨다. 에틸 프로피오네이트(126㎎, 1.29mmol, 0.13㎖)를 적가하고, 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반한다. THF(2㎖)중 3급 부틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트(200㎎, 1.17mmol)의 용액을 적가하고, 30분 동안 계속해서 교반한 다음, 용액을 0℃로 가온하고, 다시 15분 동안 교반한다. 반응물을 포화 NH4Cl(20㎖)로 급냉시키고, 에틸 아세테이트(20㎖)로 추출하여, 건조(Na2SO4)시키고 농축시켜 갈색 오일을 수득한다. 오일은 30% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키면서 순간 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일(0.20g, 64%)로서 수득한다. 1H NMR(CDCl3, 400 ㎒) 1.33(3H, t), 1.48(9H, s), 2.92(1H, s), 4.04(2H, d), 4.22-4.31(4H, m).
3급 부틸 3-(2-(에톡시카보닐)에틸)-3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트:
질소 대기하에 탄소상 팔라듐(10%, 75㎎)에 에탄올(10㎖)중 3급 부틸 3-(2-에톡시카보닐)에티닐)-3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트(0.20g, 0.74mmol)의 용액을 가한다. 현탁액은 45 psi에서 3시간 동안 수소(파르 수소화 장치)에 적용시킨다. 반응물을 여과하고 농축시켜 오일을 수득한다. 오일은 30 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키면서 순간 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일(0.11g, 50%)로서 수득한다. 1H NMR(CDCl3, 400 ㎒) 1.28(3H, t), 1.43(9H, s), 2.15(2H, t), 2.50(2H, t), 3.32(1H, s), 3.83(4H, dd), 4.18(2H, q).
3급 부틸 3-하이드록시-3-(3-하이드록시프로필)아제티딘-1-카복실레이트:
디이소부틸 알루미늄 하이드라이드(1.48mmol, 1.48㎖, 1M DCM)를 -78℃에서 DCM(3㎖)중 3급 부틸 3-(2-(에톡시카보닐)에틸)-3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트(0.10g, 0.37mmol)의 용액에 적가한다. 용액을 0℃로 가온하고, 다시 5시간 동안 교반한다. 반응물을 포화 NH4Cl(10㎖)로 급냉시키고, 에틸 아세테이트(10㎖)로 추출하여, 건조(Na2SO4)시키고 농축시켜 오일을 수득한다. 오일은 60% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키면서 순간 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일(27㎎, 32%)로서 수득한다. 1H NMR(CDCl3, 400 ㎒) 1.48(9H, s), 1.69-1.75(2H, m), 1.93(2H, t), 3.76(2H, t), 3.82(4H, s).
1-옥사-7-아자-스피로[4.3]옥탄-7-카복실산 3급 부틸 에스테르:
THF(2㎖)중 3급 부틸 3-하이드록시-3-(3-하이드록시프로필)아제티딘-1-카복실레이트(27㎎, 0.13mmol)의 용액에 신속한 순서로 KOtBu(31㎎, 0.27mmol) 및 p-톨루엔설포닐클로라이드(25㎎, 0.13mmol)를 가하고, 용액을 실온에서 90분 동안 교반한다. 물(10㎖)을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고 농축시켜 오일을 수득한다. 오일은 다음 단계에서 조질로 사용한다.
실시예 21
N-(4-(4-(3-메틸-1H-피라졸-5-일아미노)-6-(3-사이클로프로필-3-플루오로아제티딘-1-일)-5-플루오로피리미딘-2-일티오)페닐)-3,3,3-트리플루오로프로판아미드
6-클로로-5-플루오로-N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-아민:
THF중 4,6-디클로로-5-플루오로-2-(메틸설포닐)피리미딘의 용액(25㎖)에 디이소프로필아민(1.32g, 10.20mmol, 1.82㎖) 및 3-메틸-1H-피라졸-5-아민(1.04g, 10.71mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응물을 에틸 아세테이트(100㎖) 및 물(100㎖)로 희석시킨다. 유기층을 염수(50㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시켜, 고체가 침전되기 시작할 때 까지 부분 농축시킨다. 현탁액을 빙욕에서 1시간 동안 냉각시키고 여과하여 표제 화합물을 엷은 황색 고체로서 수득한다. 제2 그룹은 여액을 밤새 방치시켜 수득한다(총 1.55g, 50%). 1H NMR(DMSO, 400 ㎒) 2.26(3H, s), 3.32(3H, s), 6.48(1H, s), 11.03(1H, s), 12.35(1H, s) ES+ 306.
6-(3-사이클로프로필-3-플루오로아제티딘-1-일)-5-플루오로-N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-아민:
아세토니트릴(5㎖)중 6-클로로-5-플루오로-N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-아민(100㎎, 0.33mmol) 및 3-사이클로프로필-3-플루오로아제티딘(50㎎, 0.33mmol)의 현탁액을 50℃로 가열하고, 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(20㎖) 및 물(20㎖)로 희석시킨다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고 농축시켜 고체를 수득한다. 40% 에틸 아세테이트/헥산 및 에틸 아세테이트로 용출시키면서 순간 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고체(64㎎, 51%)로서 수득한다. 1H NMR(DMSO, 400 ㎒) 0.51-0.52(2H, m), 0.68-0.76(2H, m), 1.42-1.59(1H, m), 2.29(3H, s), 3.31(3H, s), 4.20-4.36(4H, m), 6.41(1H, s), 9.98(1H, s), 12.13(1H, s). ES+ 385.
N-(4-(4-(3-메틸-1H-피라졸-5-일아미노)-6-(3-사이클로프로필-3-플루오로아제티딘-1-일)-5-플루오로피리미딘-2-일티오)페닐)-3,3,3-트리플루오로프로판아미드:
DMF(3㎖)중 6-(3-사이클로프로필-3-플루오로아제티딘-1-일)-5-플루오로-N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-아민(64㎎, 0.17mmol) 및 3,3,3-트리플루오로-N-(4-머캅토페닐)프로판아미드(47㎎, 0.20mmol)의 용액을 80℃로 가열하고, 6시간 동안 교반한다. 반응물을 에틸 아세테이트(20㎖) 및 포화 NaHCO3(20㎖)로 희석시키고, 유기층을 염수(20㎖)로 세척하여, 건조(Na2SO4)시킨 다음, 농축시켜 오일을 수득한다. 화합물은 아세토니트릴/물/TFA로 용출시키면서 질량 관련 예비 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체(TFA 염, 41.2㎎, 37%)로서 수득한다. 1H NMR(DMSO, 400 ㎒) 0.46-0.50(2H, m), 0.61-0.64(2H, m), 1.38-1.45(1H, m), 1.93(3H, s), 3.55(2H, q), 4.00-4.18(4H, m), 5.27(1H, s), 7.54(2H, d), 7.71(2H, d), 9.39(1H, s), 10.57(1H, s). ES+ 540.
실시예 22
N-(4-(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-(3-플루오로-3-메틸아제티딘-1-일)피리미딘-2-일티오)페닐)-3,3,3-트리플루오로프로판아미드(I-168):
알콜 N-(4-((4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-(3-하이드록시-3-메틸아제티딘-1-일)피리미딘-2-일)설파닐)페닐)-3,3,3-트리플루오로프로판아미드(24㎎, 0.05mmol)를 질소하에 무수 디클로로메탄(3㎖)에 용해시킨다. 혼합물을 10분 동안 초음파 처리하고, 생성된 엷은 핑크색의 탁한 현탁액을 빙욕에서 냉각시킨다. 데옥소플루오르(11㎕, 0.06mmol)를 적가한다. 10분 후에, 생성된 맑은 용액의 LC-MS는 표제 화합물로의 완결되고 깨끗한 전환을 나타낸다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 용액에 이어, 염수로 세척한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 칼럼 크로마토그래피(실리카, 0 내지 100% EtOAc-석유 에테르 40 내지 60 구배 용출)로 정제하여, 동결 건조후 생성물을 백색 고체(14㎎, 60%)로서 수득한다.
실시예 23
N-(4-(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-(2-(아제티딘-1-일)에틸)피리미딘-2-일티오)페닐)프로피온아미드
에틸 2-(2,6-디클로로피리미딘-4-일)아세테이트:
톨루엔(150㎖) 및 POCl3(14.1㎖, 151.5mmol)중 에틸 2-(1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소피리미딘-4-일)아세테이트(10g, 50.5mmol)의 용액에 트리프로필아민(9㎖)을 적가한다(발열 반응이 일어남). 부가가 완결되면, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열한다. 그 다음에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 신속한 교반하에 분쇄된 얼음과 물로 붓는다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 탄산나트륨으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 150㎖씩 3회 추출한다. 유기물을 합하고, 물과 염수로 세척한 다음, 건조(MgSO4)시켜, 여과하고, 진공하에 증발시켜 암적색 오일을 수득한다. 조생성물은 순간 크로마토그래피(SiO2 120g, 0 내지 35% EtOAc/페트롤)로 정제하여 표제 화합물을 적색 오일(8.95g, 75%)로서 수득한다. 1H NMR(CDCl3) 1.31(3H, t), 3.83(2H, s), 4.24(2H, q), 7.41(1H, s); ES+ 235.
에틸 2-(6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-클로로피리미딘-4-일)아세테이트:
에틸 2-(2,6-디클로로피리미딘-4-일)아세테이트(1.0g, 4.35mmol), 요오드화나트륨(0.637g, 4.25mmol), 3-아미노-5-메틸피라졸(0.413g, 4.25mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.96㎖, 5.53mmol)의 용액을 반응이 완결될 때 까지(∼3시간) 90℃에서 가열한다. 그 다음에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석시킨 다음, 포화 탄산수소나트륨 용액(1 x 30㎖), 물(3 x 30㎖) 및 염수(30㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시켜, 여과하고, 진공하에 증발시켜 오렌지색 오일을 수득한다. 조생성물은 순간 크로마토그래피(SiO2, 60 내지 100% EtOAc/페트롤)로 정제하여 표제 화합물을 적색 점성 오일(0.520g, 41%)로서 수득한다. 1H NMR(CDCl3) 1.29(3H, t), 2.41(3H, s), 3.52(2H, s), 4.23(2H, q), 5.20-4.60(2H, 매우 광범위한 시그널); ES+ 296.
에틸 2-(6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-((4-(프로피온아미도)페닐)설파닐)피리미딘-4-일)아세테이트:
3급 부탄올(10㎖)중 에틸 2-(6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-클로로피리미딘-4-일)아세테이트(0.676g, 2.29mmol) 및 N-(4-머캅토페닐)프로피온아미드(0.415g, 2.29mmol)의 현탁액을 밤새 환류하에 가열한다. 그 다음에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(20㎖)를 가하여 생성물의 침전을 유발한다. 고체를 여과하여 수거하고, 포화 탄산수소나트륨 용액, 물 및 디에틸 에테르로 세척한 다음, 흡인 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체(0.425g, 43%)로서 수득한다. 1H NMR(DMSO) 1.12(3H, t), 1.20(3H, t), 2.00(3H, s), 2.40(2H, q), 3.66(2H, s), 4.11(2H, q), 5.05(1H, brs), 5.30(1H, br s), 7.53(2H, d), 7.79(2H, q), 10.20(1H, s); ES+441.
N-(4-(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-(2-브로모에틸)피리미딘-2-일티오)페닐)프로피온아미드:
테트라하이드로푸중 리튬 보로하이드라이드의 2M 용액란(3.5㎖, 6.8mmol)을 질소 대기하에 테트라하이드로푸란(10㎖)중 에틸 2-(6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-((4-(프로피온아미도)페닐)설파닐)피리미딘-4-일)아세테이트(1g, 2.3mmol)의 현탁액에 가한다. 현탁액을 70℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액(15㎖)으로 가수분해시킨다. 에틸 아세테이트 25㎖씩으로 3회 추출한다. 유기물을 염수로 다시 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 잔사를 아세토니트릴(25㎖)에 용해시킨다. 삼브롬화칼륨(1.3㎖)을 반응 혼합물에 가한 다음, 70℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액(15㎖)으로 가수분해시킨다. 에틸 아세테이트 25㎖씩으로 3회 추출한다. 유기물을 염수로 다시 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켜 추가의 정제없이 표제 화합물(300㎎, 30%)을 수득한다. ES+ 462.
N-(4-(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-(2-(아제티딘-1-일)에틸)피리미딘-2-일티오)페닐)프로피온아미드:
디메틸포름아미드(2㎖)중 N-(4-(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-(2-브로모에틸)피리미딘-2-일티오)페닐)프로피온아미드(100㎎, 0.21mmol) 및 아제티딘(36㎎, 0.63mmol)의 혼합물을 실온에서 질소 대기하에 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(40㎖)로 희석시킨다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액(10㎖) 및 염수(10㎖)로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 잔사를 질손(Gilson) HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 비스-트리플루오로 아세트산 염(0.5㎎, 1%)으로서 수득한다. 1H NMR (CD3OD): 1.30-1.37(3H, m), 2.15-2.20(3H, s), 2.40-2.50(4H, m), 2.80-2.90(2H, t), 3.50-3.55(2H, t), 4.00-4.15(4H, s), 6.50-6.55(1H, s), 7.55-7.65(2H, m), 7.75-7.80(2H, m). ES+ 438.
실시예 24
N-(4-(4-(3-메틸-1H-피라졸-5-일아미노)-6-(3-사이클로프로필-3-플루오로아제티딘-1-일)피리미딘-2-일티오)페닐)-3,3,3-트리플루오로프로판아미드
6-(3-사이클로프로필-3-플루오로아제티딘-1-일)-N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(메틸티오)피리미딘-4-아민:
6-클로로-N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(메틸티오)피리미딘-4-아민(150g, 0.58 mol) 및 3-사이클로프로필-3-플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(132.2g, 0.87 mol)의 혼합물에 디이소프로필에틸아민(208g, 1.61 mol) 및 이소프로판올(1.125ℓ)을 가한다. 혼합물을 23시간 동안 환류하에 가열한다. 그 다음에, 반응물을 85℃로 냉각시키고(다소 흐린 용액), 여과한다. 균질한 용액을 최소 용적으로 농축시킨다. 그 다음에, EtOAc(1ℓ)를 가하고, 용액을 최소 용적으로 농축시킨다. EtOAc(1ℓ) 및 H2O(1ℓ)를 가하고, 층을 분리한다. 추출 도중 결정화 생성물이 유기층으로부터 결정화되기 시작한다. 수성층을 다시 EtOAc(500㎖)로 추출한다. 제1 유기층을 농축건고시켜 백색 고체를 수득한다. 헥산(750㎖)을 제2 유기 추출물에 가하고, 슬러리를 주위 온도에서 교반한 다음, 30분 동안 0℃로 냉각시킨다. 슬러리를 여과하고, 풍부한 헵탄으로 세척한다. 필터 케이크를 진공하에 건조시킨다. 첫 번째 추출로부터의 필터 케이크 및 백색 고체를 합하여 목적 생성물 155.1g을 수득한다(155.1g, 77%). 1H NMR (DMSO, 400 ㎒) 0.44(2H, m), 0.60(2H, m), 1.38-1.43(1H, m), 2.18(3H, s), 2.42(3H, s), 3.89-3.97(4H, m), 5.92(1H, br s), 6.04(1H, br s), 9.23(1H, s), 11.86(1H, s). ES+ 335.
6-(3-사이클로프로필-3-플루오로아제티딘-1-일)-N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-아민:
MeOH(5.2ℓ)중 6-(3-사이클로프로필-3-플루오로아제티딘-1-일)-N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(메틸티오)피리미딘-4-아민(130g, 389mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨다. H2O(5.2ℓ)중 옥손(526g, 855mmol)의 용액을 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 슬러리에 서서히 가한다. 부가후, 반응물을 실온으로 밤새 가온한다. 그 다음에, 10% NaHSO3 용액(325㎖) 및 10% K2CO3 용액(2.6ℓ)을 가하여 반응 혼합물을 중화시키고, 용액을 여과하여, 필터 케이크를 H2O(3.3ℓ)로 세척한다. 고체를 진공하에 건조시킨다(72.3g, 51%). 1H NMR (DMSO): 0.47(2H, m), 0.60(2H, m), 1.43-1.46(1H, m), 2.20(3H, s), 3.25(3H, s), 3.97-4.11(4H, m), 5.93(1H, br s), 6.47(1H, br s), 9.88(1H, s), 12.01(1H, br s). ES+ 367.
N-(4-(4-(3-메틸-1H-피라졸-5-일아미노)-6-(3-사이클로프로필-3-플루오로아제티딘-1-일)피리미딘-2-일티오)페닐)-3,3,3-트리플루오로프로판아미드(화합물 I-13):
CH3CN(1300㎖)중 6-(3-사이클로프로필-3-플루오로아제티딘-1-일)-N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-아민(61g, 170mmol) 및 3,3,3-트리플루오로-N-(4-머캅토페닐)프로판아미드(41g, 175mmol)의 슬러리를 1.5시간 동안 환류하에 가열한다. 이 동안, 슬러리는 농도가 옅은 황색에서 진하고 밝은 백색으로 변한다. 그 다음에, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이 온도에서 15분 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 냉 CH3CN(650㎖)으로 세척한다. 생성된 고체를 하우스 진공하에 38℃에서 20시간 동안 건조시킨다. 백색 고체를 EtOAc(1300㎖) 및 NaHCO3(포화)(1300㎖)와 함께 적절한 반응기로 가한다. 혼합물은 더 이상의 고체가 잔류하지 않을 때 까지 교반한다. 이어서, 수성 및 유기층을 분리하고, 수성층은 EtOAc(390㎖)로 세척한다. 합한 유기층을 MgSO4으로 건조시키고, 여과하여, EtOAc(130㎖)로 세척하고, 회전증발기 상에 최소 용적으로 농축시킨다. 생성된 혼합물은 EtOAc 및 헥산으로부터 재결정화하여 목적 생성물을 백색 고체(56.2g, 72%)로서 수득한다. 1H NMR (MeOD, 400 ㎒): 0.40-0.45(2H, m), 0.60-0.65(2H, m), 1.3-1.4(1H, m), 2.05(2H, s), 3.25-3.40(2H, m), 3.85-3.40(4H, m), 5.40-5.50(2H, m), 7.50-7.55(2H, d), 7.65-7.70(2H, d). ES+ 522.
실시예 25
2-(6-아미노피리딘-3-일티오)-6-(3-사이클로프로필-3-플루오로아제티딘-1-일)-N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-아민:
DMF(10㎖)중 6-(3-사이클로프로필-3-플루오로아제티딘-1-일)-N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-아민(880㎎, 2.4mmol) 및 6-아미노피리딘-3-티올(300㎎, 2.4mmol)의 용액을 80℃로 가열하고, 2시간 동안 교반한다. 반응물을 에틸 아세테이트(150㎖) 및 포화 NaHCO3(50㎖)으로 희석시키고, 유기층은 염수(50㎖)로 세척하여, 건조(MgSO4) 및 농축시킨 다음 오일을 수득한다. 잔사는 펜탄/EtOAc(5% MeOH) 0 내지 100%로 용출시키면서 순간 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 생성된 화합물은 10:1 DCM:MeOH로 연마하여 여과한 후, 표제 화합물을 백색 고체(300㎎, 30%)를 수득한다. 1H NMR (DMSO, 400 ㎒) 0.42-0.44(2H, m), 0.55-0.60(2H, m), 1.35-1.45(1H, m), 2.11(3H, s), 3.81-3.90(4H, m), 5.55-5.80(2H, m), 6.35(2H, s), 6.49-6.52(1H, d), 7.46-7.49(1H, d), 7.97(1H, s), 9.30-9.35(1H, s). ES+ 413.
실시예 26
2-((4-(2-클로로벤즈아미도)페닐)설파닐)-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-(아제티딘-1-일)피리미딘-4-카복스아미드:
에틸 알콜중 2-((4-(2-클로로벤즈아미도)페닐)설파닐)-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피리미딘-4-카복실레이트(235㎎, 0.46mmol)의 현탁액에 과량의 아제티딘(0.5㎖, 7.4mmol)을 가한다. 그 다음에, 튜브를 밀봉하고, 16시간 동안 90℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각시킨다. 이어서, 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔사는 아세토니트릴/물/TFA로 용출시키면서 질량 관련 예비 HPLC로 정제하여, 동결 건조후 생성물을 백색 고체로서 수득한다(3.5㎎, 1.2%).
1H NMR (DMSO-d6): 2.16(5H, m), 3.24(2H, m), 3.98(2H, m), 4.18(1H, s), 5.62(1H, br s), 6.94(1H, br s), 7.54(6H, m), 7.87(2H, d), 10.25(1H, s), 10.78(1H, s), 11.92(1H, s). ES+ 520.
실시예 27
N-(4-(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-(3-사이클로프로필-3-메톡시아제티딘-1-일)피리미딘-2-일티오)페닐)사이클로프로판카복스아미드:
3-사이클로프로필아제티딘-3-일 디에틸 포스페이트(103㎎, 0.36mmol)를 메탄올(5㎖)중 N-(4-(4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-클로로피리미딘-2-일티오)페닐)사이클로프로판카복스아미드(924㎎, 0.24mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 65℃로 16시간 동안 가열한다. 그 다음에, 혼합물의 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔사는 아세토니트릴/물/TFA로 용출시키면서 질량 관련 예비 HPLC로 정제하여, 동결 건조후 생성물을 백색 고체로서 수득한다(6.3㎎, 5.3%).
DMSO-d6: 0.34(2H, m), 0.55(2H, m), 0.81(4H, d), 1.14(1H, m), 1.81(1H, m), 1.99(3H, s), 3.26(3H, s), 3.79(4H, m), 5.37(1H, s), 5.71(1H, br s), 7.49(2H, d), 7.54(6H, m), 7.71(2H, d), 9.34(1H, s), 10.39(1H, s). ES+ 492.
하기 제시되는 실험은 본 명세서에 기술된 실시예에 사용된 화합물중 일부의 제조 방법을 기술하는 것이다.
화합물 a
퀴놀린-6-티올
디메틸아세트아미드(3㎖)중 6-브로모퀴놀린(700㎎)의 용액에 나트륨 티오메톡시드(1.9g, 26.96mmol)를 가한다. 혼합물을 150℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 주위 온도로 냉각시키고, 1M HCl/에틸 아세테이트로 희석시킨다. 유기층을 제거하고, 수성층은 추가의 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 추출물을 물에 이어, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시켜, 여과하고, 농축시킨다. 조질의 티올(500㎎)을 추가의 정제없이 직접 사용한다; MS ES +, ES - 174.13.
화합물 b
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5-머캅토이소인돌린-1-온
4-브로모-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-(하이드록시메틸)벤즈아미드
질소 대기하에 50℃로 냉각시킨 디클로로에탄(60㎖)중 삼염화알루미늄(4.07g, 30.5mmol)의 교반된 현탁액에 반응 혼합물의 온도를 10℃ 미만으로 유지하기 위한 속도로 트리플루오로 에틸아민(5.84g, 38.7mmol)의 용액을 가한다. 부가를 마친후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 이 온도에서 4시간 동안 교반한다. 이후, 브로모프탈리드 분말(5g, 23.5mmol)을 한 분획으로 가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 80℃로 가열한다. TLC는 출발 물질로부터 생성물로의 완전한 전환을 나타내며, 반응물은 빙수(100㎖)로 주의해서 급냉시키고, 얼음이 모두 용융될 때 까지 30분 동안 교반한다. 디클로로메탄을 가하고, 혼합물을 실리카 패드를 통해 여과한 다음, 풍부한 양의 DCM으로 세척하여 알루미늄 잔사를 제거한다. 여액을 분리하고, 수성층은 DCM 100㎖씩으로 2회 다시 추출한다. 유기층을 합하고, 황산마그네슘 분말로 건조시켜, 여과하고 감압하에 농축시켜 회백색 분말을 수득한다. 조생성물 3.37g(46% 수율). NMR(DMSO 400 ㎒) 4.02-4.11(2H, m alk), 4.60-4.61(2H, m, alk), 5.43-5.46(H, m, alk), 7.36-7.39(H, d, ar), 7.55-7.57(H, m, alk), 7.76(H, s, ar) 및 9.09-9.12(H, m, NH). F19 NMR (DMSO 400 ㎒) -70.59. ES+ 312.
5-브로모-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)이소인돌린-1-온
질소 대기하에 5℃로 냉각시킨, 무수 테트라하이드로푸란(50㎖) 및 N-메틸-2-피롤리돈(20㎖)중 4-브로모-2-하이드록시메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-벤즈아미드(3.37g, 10.8mmol)의 교반된 용액에 무수 THF중 2M 이소프로필 염화마그네슘의 용액(25㎖)을 반응 혼합물의 온도를 10℃ 미만으로 유지하기 위한 속도로 가한다. 부가를 마친후, 대략 45분 후에, 반응 혼합물을 이 온도에서 다시 60분 동안 교반한 다음, 실온에서 60분 동안 교반한다. 이후, 반응 혼합물을 50℃로 다시 냉각시키고, 비스(디메틸 아미노)포스포릴 클로라이드의 용액(1.85g, 14.1mmol)을 적가한다. 발열은 관찰되지 않으며, 반응물은 부가를 마친 후에 72시간 동안 환류하에 가열한다. 이후에 어떠한 출발 물질도 TLC 및 LCMS에 의해 관찰되지 않으며, 반응 혼합물은 물로 주의해서 급냉시키고, 1M 수성 염산으로 산성화시킨다. 수성층은 에틸 아세테이트 100㎖씩으로 3회 다시 추출하며, 유기층은 합하고, 황산마그네슘 분말로 건조시켜, 여과하고 감압하에 농축시킨다. 25% 에틸 아세테이트/75% 석유 에테르로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 생성물을 백색 분말로서 수득한다(2.81g, 88% 수율). NMR(DMSO 400 ㎒) 4.36-4.43(2H, m alk), 4.62(2H, s, alk), 7.68-7.74(2H, m, ar) 및 7.93(H, s, ar). F19 NMR (DMSO 400 ㎒) -69.03. ES+ 296.
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5-((트리이소프로필실릴)설파닐)이소인돌린-1-온
질소 대기하에 5℃로 냉각시킨, 무수 THF(10㎖)중 트리이소프로필실란 티올(648㎎, 3.4mmol)의 교반된 용액에 60% 수소화나트륨 분말(143㎎, 3.57mmol)을 10분 동안 획분으로 가한다. 생성된 황색 용액을 20분 동안 교반한 다음, 무수 THF(10㎖)중 5-브로모-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(1g, 3.4mmol)의 용액 및 테트라키스 팔라듐 트리페닐포스핀(393㎎, 0.34mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 질소로 탈기시키고, 90℃에서 2시간 동안 가열한다. 혼합물을 농축시키고, 잔사는 30% 에틸 아세테이트/70% 석유 에테르로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 보호(406㎎, FW 기준으로 30% 수율) 및 비보호 티올(171㎎, FW 기준으로 20% 수율)을 모두 분리한다. ES+ 248.14.
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5-머캅토이소인돌린-1-온
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5-((트리이소프로필실릴)설파닐)이소인돌린-1-온을 메탄올(2㎖) 및 테트라하이드로푸란(2㎖)중 염산 용액에 용해시키고, 실온에서 2시간동안 또는 출발 물질이 사라질 때 까지 교반한다. 반응 혼합물을 농축시켜 원하는 물질(정량적 수율)을 수득한다. ES+ 248.
화합물 c
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-7-머캅토이소퀴놀린-1(2H)-온
7-브로모-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온
5℃로 냉각시킨, 디메틸아세트이미드중 7-브로모이소퀴놀린-1-(2H)-온(5g, 22.3mmol) 및 요오도트리플루오로에탄(4.9g, 23.4mmol)의 교반된 용액에 수소화나트륨 60 중량%(0.89g, 22.3mmol)를 5분 동안 가한다. 부가를 마친후, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온으로 가온한 다음, 50℃에서 24시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 증발시켜 잔사를 수득하고, 이는 에틸 아세테이트(200㎖) 및 물(200㎖)로 희석시킨다. 수성층은 에틸 아세테이트 50㎖씩으로 2회 다시 추출하고, 유기층은 합하여, 포화 수성 중탄산염(200㎖) 및 염수(200㎖)로 세척하여, 황산마그네슘 분말로 건조시키고, 여과하여 감압하에 농축시킨 다음, 잔사를 수득하며, 이는 50% 에틸 아세테이트/페트롤 에테르로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, LCMS에 의해 여전히 불순한 황색 고체를 수득한다(1.53g, 22% 수율).
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-7-((트리이소프로필실릴)설파닐)이소퀴놀린-1(2H)-온
마이크로웨이브 용기에서 무수 톨루엔중 7-브로모-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)이소퀴놀린-1(2H)-온(0.5g, 1.63mmol), 탄산세슘(0.693g, 2.1mmol), 팔라듐 아세테이트(0.018g, 0.08mmol) 및 트리페닐포스핀(0.094g, 0.36mmol)을 질소로 탈기시키고, 트리이소프로필실란 티올(0.404g, 0.36mmol)을 용기에 가하여, 용기를 마이크로웨이브 반응기에서 2시간 동안 100℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 석유 에테르로 희석시키고, 고체 침전은 여과하여 제거하며, 여액은 증발시키고, 잔사는 에틸 아세테이트/석유(3:7) 에테르로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오일을 수득한다(1.05g, 50% 수율).
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-7-머캅토이소퀴놀린-1(2H)-온
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-7-((트리이소프로필실릴)설파닐)이소퀴놀린-1(2H)-온을 메탄올(2㎖) 및 테트라하이드로푸란(2㎖)중 염산의 용액에 용해시키고, 2시간 동안 또는 출발 물질이 사라질 때 까지 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 농축시켜 목적하는 물질을 수득한다(정량적 수율).
화합물 d
2-클로로-N-(4-머캅토페닐)벤즈아미드
S-4-(2-클로로벤즈아미도)페닐-2-클로로벤조티오에이트
탈기된 EtOAc(3.2ℓ)를 플라스크에 충전시킨다. 용매를 질소하에 0℃로 냉각시킨다. 4-아미노벤젠티올(435g, 3.48 mol)을 용융시켜, 플라스크에 직접 가한다. 트리에틸아민(773g, 7.65 mol)을 30분 동안 가하여 침전을 형성한다. 그 다음에, 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 2-클로로벤조일 클로라이드(1340g, 7.65 mol)를 가한다. 부가를 마친후, 혼합물은 1시간 동안 20℃로 가열한다. 슬러리를 여과하고, 케이크는 EtOAc(780㎖)로 세척한다. 일정한 중량이 수득될 때 까지 질소 스윕(sweep)하면서 물질을 진공하에 50℃에서 건조시키고, 추가의 정제없이 다음 반응을 수행한다.
2-클로로-N-(4-머캅토페닐)벤즈아미드
S-4-(2-클로로벤즈아미도)페닐-2-클로로벤조티오에이트(305g, 0.76 mol), EtOAc(325㎖) 및 물(65㎖)을 환류 컨덴서가 장착된 플라스크로 충전시킨다. NaOH의 용액(3당량, 50% aq.)을 가하고, 혼합물을 30 내지 40분 동안 70℃로 가열한다. EtOAc를 100 ㎜Hg에서 증류시켜 제거하고, 혼합물을 5℃로 냉각시킨다. 혼합물은 6N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시킨다. 고체는 진공 여과하여 수거하고, 물(390㎖)로 세척한다. 고체를 CH2Cl2(520㎖)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3로 세척한다. 유기층을 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하여 농축시킨 다음, 목적 물질을 수득한다(174g, 87%).
화합물 e
3,3,3-트리플루오로-N-(4-머캅토페닐)프로판아미드
S-4-(3,3,3-트리플루오로프로판아미도)페닐 3,3,3-트리플루오로프로판티올레이트:
4-아미노티오페놀을 용융시키고, 플라스크로 충전시킨다. 탈기된 EtOAc(1950㎖)를 가한다. 그 다음에, 탈기된 H2O(1300 vol)중 K2CO3(92g, 670mmol)의 용액을 가한다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 3,3,3-트리플루오로프로파노일 클로라이드(55.2g, 600mmol)를 서서히 가하여 온도를 10℃ 미만으로 유지한다. 그 다음에, 반응물을 실온으로 가온시킨다. 유기층을 분리하고, 염수(1300㎖)로 세척한다. 이어서, 유기층을 회전식 증발기에서 농축시킨다. 고체를 헵탄/EtOAc(390㎖/390㎖) 속에서 30분 동안 슬러리화한다. 그 다음에, 헵탄(780㎖)을 가하고, 슬러리는 30분 동안 0℃로 냉각시킨다. 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 진공하에 건조시켜 목적 화합물을 수득한다(51.3g, 87.2%).
3,3,3-트리플루오로-N-(4-머캅토페닐)프로판아미드:
S-4-(3,3,3-트리플루오로프로판아미도)페닐 3,3,3-트리플루오로프로판티올레이트(44.8g, 189mmol) 및 EtOH(70㎖)를 플라스크로 충전시킨다. 진한 HCl(22.5㎖)을 서서히 가하여 온도를 30℃ 미만으로 유지한다. 그 다음에, 반응물을 17.5시간 동안 50℃로 가열한다. 50℃에서 진공 증류하여 41㎖로 감소시킨다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, H2O(51㎖)을 가한다. 슬러리를 여과하고, 필터 케이크는 H2O 35㎖씩으로 3회 세척한다. 고체를 진공하에 건조시켜 목적 화합물을 수득한다(19.9g, 58%).
표 8은 본 발명의 부가적 예시 화합물에 대한 데이터를 나타낸 것이다.
화합물 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 63, 64, 65, 66, 67, 69, 71, 75, 76, 78, 80, 81, 82, 84, 85, 86, 88, 89, 90, 91, 93, 94, 95, 97, 98, 99, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 109, 111, 115, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 133, 134, 135, 136, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 153, 155, 156, 157, 159, 160, 169, 174, 176, 178, 180, 182, 184, 185, 187, 191, 193, 198, 199, 200, 203, 204 및 208은 반응식 II 및 실시예 6 내지 8에 기술된 방법에 따라 제조된다.
화합물 68, 70, 96, 100, 110, 112, 113, 119, 141, 170, 172, 173, 175, 177, 186, 194, 195 및 202는 일반적인 반응식(방법 B) 및 실시예 14에 기술된 방법에 따라 제조된다.
화합물 171, 179, 188, 189, 190, 201, 206 및 210은 일반적인 반응식(방법 A) 및 실시예 24에 기술된 방법에 따라 제조된다.
화합물 72, 73, 74, 83, 87, 108, 114, 116, 117, 120, 121, 137, 138, 139, 140, 152, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 207 및 211은 반응식 VII 및 실시예 11에 기술된 방법에 따라 제조된다.
화합물 181은 반응식 I 및 실시예 1 내지 2에 기술된 방법에 따라 제조된다.
화합물 132는 반응식 IX 및 실시예 23에 기술된 방법에 따라 제조된다.
화합물 192는 반응식 II 및 실시예 21에 기술된 방법에 따라 제조된다.
화합물 183 및 196은 실시예 22에 기술된 방법에 따라 제조된다.
화합물 205는 실시예 9 내지 10에 기술된 방법에 따라 제조된다.
실시예 28: 오로라-2-(오로라 A) 억제 검정법
화합물은 표준 커플링된 효소 검정을 사용하여 오로라-2를 억제하는 이들의 능력을 평가한다(참조: Fox et al., Protein Sci., (1998) 7, 2249). 검정은 100mM Hepes(pH 7.5), 10mM MgCl2, 1mM DTT, 25mM NaCl, 2.5mM 포스포에노피루베이트, 300μM NaDH, 30㎍/㎖ 피루베이트 키나제 및 10㎍/㎖ 락테이트 데하이드로게나제의 혼합물에서 수행한다. 검정에서 최종 기질 농도는 400μM ATP(Sigma Chemicals) 및 570μM 펩티드(Kemptide, American Peptide, Sunnyvale, CA)이다. 검증은 30℃에서, 40㎚ 오로라-2의 존재하에 수행한다.
오로라-2 및 관심있는 시험 화합물을 제외한, 상기 제시된 모든 시약을 함유하는 검정 스톡 완충액을 제조한다. 스톡 용액 55㎕를 96개의 웰 플레이트에 가한 다음, 일련의 시험 화합물의 희석액(통상, 7.5μM의 최종 농도로부터 출발함)을 함유하는 DMSO 스톡 2㎕를 가한다. 플레이트를 30℃에서 10분 동안 예비배양시키고, 오로라-2 10㎕를 가하여 반응을 개시한다. 초기 반응 속도는 10분의 시험 과정에 대해 분자 장치 스펙트라맥스 플러스 플레이트 리더(Molecular Devices SpectraMax Plus reader)로 측정한다. IC50 및 Ki 데이터는 프리즘 소프트웨어 패키지(GraphPad Prism version 3.0cx for Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, USA)를 사용하여 비선형 회귀 분석으로부터 계산한다.
화합물 1-15, 16-17, 19, 21-22, 23-48, 50-68, 70-72, 76-90, 92-136, 141-165, 167-211은 < 25 nM Ki에서 오로라 A 키나제 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
화합물 1, 2, 6, 10, 11, 18-24, 26, 41, 47, 49, 52, 63, 69, 72-75, 82, 91, 108, 1214, 132, 137-140, 145, 150, 166, 167, 174-175, 188, 197, 200-201 및 209는 0.005 내지 0.2μM의 Ki 값에서 오로라 A 키나제를 억제하는 것으로 밝혀졌다.
화합물 3, 4, 7-9, 14-15, 17, 25, 27-30, 32-33, 35, 39, 43-45, 48, 53-54, 58-60, 62, 70-71, 76-77, 79-80, 94-96, 98-99, 112, 113, 117, 120-121, 123, 125, 127-128, 130, 134, 141-142, 147-149, 158-159, 165, 176, 182, 189, 190, 192-193, 195, 198, 202, 207 및 210은 0.001 내지 0.005μM의 Ki 값에서 오로라 A 키나제를 억제하는 것으로 밝혀졌다.
화합물 5, 12-13, 16, 31, 34, 36-38, 40, 42, 46, 50-51, 55-57, 61, 64-68, 78, 81, 83-90, 92-93, 97, 100-107, 109-111, 113, 115-116, 118-119, 122, 126, 129, 131, 133, 135, 136, 143-144, 146, 151-157, 160-164, 168-173, 177-181, 183, 187, 191, 194, 196, 199, 203-206, 208 및 211은 ≤ 0.001μM의 Ki 값에서 오로라 A 키나제를 억제하는 것으로 밝혀졌다.
실시예 29: 오로라-1(오로라 B) 억제 검정법(방사법)
25mM HEPES(pH 7.5), 10mM MgCl2, 0.1% BSA 및 10% 글리세롤로 이루어진 검정 완충액을 제조한다. 또한 1.7mM DTT 및 1.5mM 켐프티드(LRRASLG)를 함유하는 22 nM 오로라-B 용액을 검정용 완충액으로 제조한다. 96개-웰 플레이트중 오로라-B 용액 22㎕에 DMSO중 화합물 스톡 용액 2㎕를 가하고, 혼합물을 25℃에서 10분 동안 평형화시킨다. 효소 반응은 검정용 완충액으로 제조된 스톡 [γ-33P]-ATP 용액(~20nCi/㎕) 16㎕를 800μM의 최종 검정 농도가 되도록 가하여 개시한다. 반응은 500mM 인산 16㎕를 가함으로써 3시간 후에 정지되며, 펩티드 기질로의 33P 혼입 수준은 하기의 방법에 의해 결정한다.
포스포셀룰로즈 96-웰 플레이트(Millipore, Cat. no. MAPHNOB50)는 효소 반응 혼합물(40㎕)을 가하기 전에 100mM 인산 100㎕를 사용하여 예비처리한다. 용액은 포스포셀룰로즈 막이 침지되도록 30분 동안 방치시키고, 플레이트는 이어서 100mM 인산 200㎕로 4회 세척한다. 무수 플레이트의 각각의 웰에 신틸레이션 카운팅(1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter, Wallac) 전에, 옵티파제 'SuperMix' 액체 신틸레이션 칵테일(Perkin Elmer) 30㎕를 가한다. 비-효소 촉매화된 배경 방사능의 수준은 [γ-33P]-ATP 용액의 부가 전에, 모든 검정용 성분을 함유하는(효소를 변성시키는 작용을 하는), 대조용 웰에 500mM 인산 16㎕를 가하여 결정한다. 효소 촉매화된 33P 혼입 수준은 각 억제제 농도에서 측정된 것으로부터 평균 배경 계수를 빼서 계산한다. 각각의 Ki 결정 8개 데이터 지점의 경우, 통상 농도 범위 0 내지 10μM 화합물을 포함하는 것은 2배로 수득된다(DMSO 스톡은 후속되는 1:2.5 일련의 희석에 의해 10mM의 초기 화합물 스톡으로부터 제조된다). Ki 값은 프리즘 소프트웨어 패키지(Prism 3.0, Graphpad software, San Diego, CA)를 사용하여 비선형 회귀법에 의해 초기 속도 데이터로부터 계산한다.
화합물 2, 4, 10-11, 21-27, 41, 47, 49, 52, 54, 62, 67-70, 72-75, 77, 82, 93, 108, 124-125, 131, 136-141, 145, 148, 150-151, 166-167, 174-175, 189, 193, 197, 200-201, 203, 209-210은 0.05 내지 2.0μM의 Ki 값에서 오로라 B 키나제를 억제하는 것으로 밝혀졌다.
화합물 1, 6, 14-15, 17-18, 20, 28-32, 34-36, 39, 43-45, 53, 58, 60, 63, 71, 79-80, 92, 94-96, 98-99, 107, 109, 112, 114, 117, 120-121, 127-128, 130, 132-134, 144, 147, 149, 154, 156-157, 162, 170-171, 173, 176, 178, 180-182, 184, 188, 190, 192, 194, 198, 202 및 205-207은 0.02 내지 0.5μM의 Ki 값에서 오로라 B 키나제를 억제하는 것으로 밝혀졌다.
화합물 3, 5, 7-9, 12-13, 16, 29, 33, 37-38, 40, 42, 46, 48, 50-51, 55-57, 59, 61, 64-66, 76, 78, 81, 83-90, 97, 100-106, 110-111, 113, 115-116, 118-119, 122-123, 126, 129, 135, 142-143, 146, 152-13, 155, 158-161, 163-165, 168-169, 172, 177, 179, 183, 185-187, 191, 195-196, 199, 204, 208 및 211은 ≤ 0.01μM의 Ki 값에서 오로라 B 키나제를 억제하는 것으로 밝혀졌다.
화합물 3, 5-9, 12-16, 18-19, 29, 31, 33-34, 36-40, 42, 46, 48, 50-51, 53, 55-59, 61, 64-66, 76, 78-79, 81, 83-90, 94-106, 110-113, 115-116, 118-123, 126-130, 133-135, 142-144, 146-147, 152-165, 168-173, 176-177, 179, 182-187, 191, 194-196, 198-199, 202, 204-205, 207-207 및 211은 < 0.025μM의 Ki 값에서 오로라 B 키나제를 억제하는 것으로 밝혀졌다.
실시예 30: Itk 억제 검정법
본 발명의 화합물은 방사능-기본 검정법을 사용하여 사람 Itk 키나제의 억제제로서 평가한다. 이들 화합물은 또한 분광 광도 또는 알파스크린 검정법을 사용하여 평가할 수 있다.
Itk 억제 검정법: 방사능-기본 검정법
검정은 20mM HEPES(pH 7.0), 10mM MgCl2, 0.1% BSA 및 1mM DTT의 혼합물에서 수행한다. 검정에서 최종 기질 농도는 7.5μM의 [γ-33P]-ATP(400μCi 33P ATP/μmol ATP(Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals) 및 3μM 펩티드(SAM68 protein Δ332-443)이다. 검정은 25℃에서, 50 nM Itk의 존재하에 수행한다. ATP 및 관심있는 시험 화합물을 제외한, 상기 제시된 모든 시약을 함유하는 검정 스톡 완충액을 제조한다. 스톡 용액 50㎕를 96개의 웰 플레이트에 가한 다음, 일련의 시험 화합물의 희석액(통상, 2배 연속 희석되는 50μM의 최종 농도로부터 출발함)을 함유하는 DMSO 스톡 2㎕를 두 배(최종 DOSO 농도 2%)로 가한다. 플레이트를 25℃에서 10분 동안 예비배양시키고, [γ-33P]ATP 50㎕를 가하여 반응을 개시한다.
반응은 0.2M 인산 + 0.01% TWEEN 20 100㎕를 가함으로써 10분 후에 정지된다. 멀티스크린 포스포셀룰로즈 필터 96-웰 플레이트(Millipore, Cat. no. MAPHNOB50)는 정지된 검정 혼합물 170㎕를 가하기 전에 0.2M 인산 + 0.01% TWEEN 20 100㎕를 사용하여 예비처리한다. 플레이트는 0.2M 인산 + 0.01% TWEEN 20 200㎕씩 4회 세척한다. 건조후, 웰에 신틸레이션 카운팅(1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter, Wallac) 전에, 옵티파제 'SuperMix' 액체 신틸레이션 칵테일(Perkin Elmer) 30㎕를 가한다.
Ki 값은 프리즘 소프트웨어 패키지(Graphpad Prism version 3.0cx for Graphpad software, San Diego, CA, USA)를 사용하여 비선형 회귀 분석법으로부터 계산한다.
화합물 7, 12-13, 16, 37-39, 46, 50-51, 60-61, 64-65, 76 및 81은 ≤ 0.1μM의 Ki 값을 갖는 것으로 밝혀졌다.
화합물 1-6, 8-9, 14-15, 17, 20, 28-35, 40, 44, 52-59, 66-68, 71, 77, 79-80, 82 및 161-164는 > 0.1μM 및 ≤ 1.0μM의 Ki 값을 갖는 것으로 밝혀졌다.
화합물 10, 25-27, 49, 69, 75, 166 및 167은 > 0.1μM 및 ≤ 2.0μM의 Ki 값을 갖는 것으로 밝혀졌다.
실시예 31: Itk 억제 검정법: 알파스크린 검정법
검정은 20mM MOPS(pH 7.0), 10mM MgCl2, 0.1% BSA 및 1mM DTT의 혼합물에서 수행한다. 검정에서 최종 기질 농도는 100μM ATP(Sigma Chemicals) 및 2μM 펩티드(Biotinylated SAM68 △332-443)이다. 검정은 25℃에서, 10 nM Itk의 존재하에 수행한다. ATP 및 관심있는 시험 화합물을 제외한, 상기 제시된 모든 시약을 함유하는 검정 스톡 완충액을 제조한다. 스톡 용액 50㎕를 96개 웰 플레이트의 각 웰에 가한 다음, 일련의 시험 화합물의 희석액(통상, 15μM의 최종 농도로부터 출발함)을 두 배로 함유하는 DMSO(최종 DOSO 농도 2%) 1㎕를 가한다. 플레이트를 25℃에서 10분 동안 예비배양시키고, ATP 25㎕를 가하여 반응을 개시한다(최종 농도 100μM). 바탕 계수는 ATP에 의한 개시 전에 검정용 스톡 완충액 및 DMSO를 함유하는 대조용 웰에 500mM EDTA 5㎕를 가하여 결정한다.
반응은 펩티드의 최종 농도가 9 nM이 되도록 50mM EDTA를 함유하는 MOPS 완충액(20mM MOPS(pH 7.0), 1mM DTT, 10mM MgCl2, 0.1% BSA)으로 반응물을 225배로 희석시킴으로써 30분 후에 정지된다.
알파스크린 시약은 제조 지시에 따라 제조한다(AlphaScreenTM phosphotyrosine (P-Tyr-100) 검정 키트, PerkinElmer catalogue number 6760620C). 부드러운 조명하에, 정지된, 희석된 키나제 반응물 30㎕와 함께, 알파스크린TM 시약 20㎕를 96개 웰 플레이트의 백색 반 영역의 각각의 웰(Corning Inc. - COSTAR 3693)에 가한다. 플레이트를 퓨전 알파 플레이트 리더(Fusion Alpha plate reader; PerkinElmer)로 판독하기 전에 어둠 속에서 60분 동안 배양한다.
모든 데이터 지점에 대한 평균 바탕값을 제거한 후에, Ki(app) 데이터는 프리즘 소프트웨어 패키지(Graphpad Prism version 3.0cx for Macintosh, Graphpad software, San Diego, CA, USA)를 사용하여 비선형 회귀 분석법으로부터 계산한다.
실시예 32: Itk 억제 검정법: 분광 광도 검정법
화합물은 표준 커플링된 효소 검정법을 사용하여 Itk를 억제하는 이들의 능력에 대해 스크린한다(참조: Fox et al., Protein Sci., (1998) 7, 2249).
검정은 20mM MOPS(pH 7.0), 10mM MgCl2, 0.1% BSA, 1mM DTT, 2.5mM 포스포에노피루베이트, 300μM NADH, 30㎍/㎖ 피루베이트 키나제 및 10㎍/㎖ 락테이트 데하이디로게나제의 혼합물에서 수행한다. 검정에서 최종 기질 농도는 100μM ATP(Sigma Chemicals) 및 3μM 펩티드(Biotinylated SAM68 △332-443)이다. 검정은 25℃에서, 100nM Itk의 존재하에 수행한다.
ATP 및 관심있는 시험 화합물을 제외한, 상기 제시된 모든 시약을 함유하는 검정 스톡 완충액을 제조한다. 스톡 용액 60㎕를 96개 웰 플레이트에 가한 다음, 일련의 시험 화합물의 희석액(통상, 15μM의 최종 농도로부터 출발함)을 함유하는 DMSO 2㎕를 가한다. 플레이트를 25℃에서 10분 동안 예비배양시키고, ATP 5㎕를 가하여 반응을 개시한다. 초기 반응 속도는 10분간의 과정 동안 분자 장치 스펙트라맥스 플러스 플레이트 리더로 측정한다. IC50 및 Ki 데이터는 프리즘 소프트웨어 패키지(Graphpad Prism version 3.0cx for Macintosh, Graphpad software, San Diego, CA, USA)를 사용하여 비선형 회귀 분석법으로부터 계산한다.
실시예 33: JAK3 억제 검정법
화합물은 하기 제시된 검정법을 사용하여 JAK를 억제하는 이들의 능력에 대해 스크린한다. 반응은 100mM HEPES(pH 7.4), 1mM DTT, 10mM MgCl2, 25mM NaCl 및 0.01% BSA를 함유하는 키나제 완충액에서 수행한다. 검정에서 최종 기질 농도는 5μM ATP(200 μCi/μmole ATP) 및 1μM 폴리(Glu)4Tyr이다. 반응은 25℃에서, 1nM JAK3의 존재하에 수행한다.
96개 웰 폴리카보네이트 플레이트중 각각의 웰에, 2μM 폴리(Glu)4Tyr 및 10μM ATP를 함유하는 키나제 완충액 50㎕와 함께, JAK3 1.5㎕를 가한다. 그 다음에, 이를 혼합하고, 2nM JAK3 효소를 함유하는 키나제 완충액 50㎕를 가하여 반응을 개시한다. 실온(25℃)에서 20분 후에, 0.4mM ATP를 또한 함유하는 20% 트리클로로아세트산(TCA) 50㎕로 반응을 정지시킨다. 그 다음에, 각각의 웰의 전체 성분들을 TomTek Cell Harvester를 사용하여 96개 웰 유리섬유 필터 플레이트로 옮긴다. 신틸레이션 유체 60㎕를 가하고, 33P 혼입을 Perkin Elmer TopCount에서 감지한다.
화합물 12-13, 21, 25, 37, 50, 65, 76, 78, 81, 88, 92, 99, 102, 105, 108, 110, 112-113, 115, 131, 135, 150-151, 158-161, 164, 172-173, 180-181, 183, 185, 199, 202, 206, 209 및 211은 ≤ 0.01μM의 Ki 값을 갖는 것으로 밝혀졌다.
화합물 1, 3, 5, 7-11, 14-17, 19-20, 22, 28-31, 33, 38-40, 44, 46, 48-49, 51-57, 60-61, 64, 66-68, 71, 74, 79, 80, 83, 85, 80-90, 94-97, 100, 103-104, 109, 116-117, 119-121, 126, 128, 134, 144-146, 148-149, 155, 162-163, 166-170, 175, 177, 179, 182, 184, 186, 188-191, 194-195, 198, 204-205 및 207은 > 0.01μM 및 ≤ 0.5μM의 Ki 값을 갖는 것으로 밝혀졌다.
화합물 2, 4, 23-24, 26-27, 32, 34-35, 58, 69, 73, 77, 82, 87, 114, 124, 127, 132, 137-138, 152, 171, 178, 192 및 203은 > 0.5μM 및 ≤ 2.0μM의 Ki 값을 갖는 것으로 밝혀졌다.
실시예 34: JAK2 억제 검정법
검정은 JAK-2 효소를 사용하고, 최종 폴리(Glu)4Tyr 농도가 15μM이며, 최종 ATP 농도가 12μM인것을 제외하고는, 실시예 33에서 상기 기술한 바와 같다.
실시예 35: FLT-3 억제 검정법
화합물은 방사 필터-결합 검정법을 사용하여 FLT-3 활성을 억제하는 이들의 능력에 대해 스크린한다. 이 검정법은 기질 폴리(Glu, Tyr) 4:1(pE4Y)로의 33P 혼입을 모니터한다. 반응은 100mM HEPES(pH 7.5), 10mM MgCl2, 25mM NaCl, 1mM DTT, 0.01% BSA 및 2.5% DMSO를 함유하는 용액에서 수행한다. 검정에서 최종 기질 농도는 90μM ATP 및 0.5㎎/㎖ pE4Y이다(둘 다 Sigma Chemicals, St Louis, MO제품). 본 발명의 화합물의 최종 농도는 일반적으로 0.01 내지 5μM이다. 통상, 12-지점 적정은 시험 화합물의 10mM DMSO 스톡으로부터 일련의 희석액을 제조하여 수행한다. 반응은 실온에서 수행한다.
두 검정 용액을 제조한다. 용액 1은 100mM HEPES(pH 7.5), 10mM MgCl2, 25mM NaCl, 1㎎/㎖ pE4Y 및 180mM ATP(각 반응에 대해 [γ-33P]ATP 0.3 mCi를 함유함)를 함유한다. 용액 2는 100mM HEPES(pH 7.5), 10mM MgCl2, 25mM NaCl, 2mM DTT, 0.02% BSA 및 3 nM FLT-3을 함유한다. 검정은 용액 1 50㎕ 및 본 발명의 화합물 2.5㎖를 혼합하여 96개 웰 플레이트에서 수행한다. 반응은 용액 2에 의해 개시한다. 실온에서 20분간 배양시킨 후에, 0.4mM ATP를 함유하는 20% TCA 50㎕로 반응을 정지시킨다. 그 다음에, 모든 반응 용적을 필터 플레이트로 옮기고, Harvester 9600(TOMTEC; Hamden, CT)에 의해 5% TCA로 세척한다. pE4Y로의 33P 혼입량은 팩커드 탑 카운트 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터(Packard Top Count Microplater Scintillation Counter; Meriden, CT)로 분석한다. 데이터는 프리즘 소프트웨어를 사용하여 조절하여 IC50 또는 Ki를 수득한다.
화합물 2, 3, 25, 50, 76, 78-79, 81, 85, 88-90, 92, 94, 97, 99-100, 102-103, 105, 108-110, 112-113, 119, 128, 131, 144, 150-151, 159-160, 168-169, 173, 181, 183, 199, 202, 206 및 209는 ≤ 0.05μM의 Ki 값을 갖는 것으로 밝혀졌다.
화합물 1, 4-5, 8, 10, 12, 14-17, 20, 22, 26-27, 31-32, 35, 37, 39-40, 46, 51, 60, 64-65, 67, 68, 71, 73-74, 80, 95-96, 104, 115, 121, 126, 134-135, 137, 148, 155, 158, 171-172, 182, 184-186, 188-189, 194, 198, 204-205 및 211은 > 0.05μM 및 ≤ 0.15μM의 Ki 값을 갖는 것으로 밝혀졌다.
화합물 6-7, 9, 11, 19, 23-24, 28-30, 33-34, 38, 44, 48-49, 52-59, 61, 66, 69, 77, 82-83, 114, 117, 120, 124, 127, 132, 139, 142, 145-146, 149, 152, 161-164, 166-167, 170, 175, 177-178, 190-191, 193, 195, 203 및 207은 > 0.15μM 및 ≤ 1.0μM의 Ki 값을 갖는 것으로 밝혀졌다.
실시예 36: 마이크로좀 안정성 검정법
마이크로좀 안정성은 종의 범위(수컷 CD-1 마우스, 수컷 스프라그-다우리 래트, 수컷 비이글 독, 수컷 시노몰구스 멍키 및 풀 혼성 인간(pooled mixed gender human)으로부터 마이크로좀의 감소-시간 프로우필의 생성에 의해 모니터한다.
화합물 스파이킹 용액은 DMSO중 화합물 스톡 용액(통상 10mM)을 희석시켜 제조함으로써 아세토니트릴중 용액(0.5mM)을 수득한다. 화합물(5μM의 최종 농도를 수득하기 위하여)은 간 마이크로좀 단백질(1㎎/㎖) 및 β-니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트로 이루어진 최종 반응 혼합물(1000㎕)과 배양시키고, 0.1M PB(pH 7.4)의 존재하에, (NADPH)-재생 시스템(RGS)[2mM β-니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트(NADP), 20.5mM 이소시트르산, 0.5U 이소시트레이트 데하이드로게나제/㎖, 30mM 염화마그네슘 및 0.1M 포스페이트 완충액(PB)(pH 7.4)으로 이루어진]으로부터 환원시킨다.
반응은 예비-배양된 RGS를 예비-배양된 마이크로좀/VRT/PB 혼합물(두 경우 예비-배양은 37℃에서 10분 동안 함)에 부가(250㎕)하여 개시한다. 샘플을 멀티프로브 II HT EX 자동 액체 핸들러에 결합된 히터 쉐이커[데크에 고정된 두 플레이트 히터에 의해 37℃로 가열되도록 변형되고, 패커드 수동 히터에 의해 조절되는 DPC Micromix 5(셋팅: form 20, 진폭 4)] 상의 에펜도르프 바이알(Eppendorf vial)(1.5㎖) 내에서 배양시킨다. 액체 핸들러는 배양한 지 0, 2, 10, 30 및 60분 후에 마이크로좀 배양 혼합물을 샘플링하여, 모액(100㎕)을 찬 메탄올 100㎕를 함유하는 스톡 블록(96-웰 블록)에 옮기도록 프로그램한다(WinPREP software). 정지 혼합물중 유기물의 %는 적절한 용적의 수성/유기물(통상 50:50 메탄올:물 100㎕)을 부가하여 분석용으로 최적화한다.
분석 전에, 정지 블록을 쉐이커(DPC Micromix 5: 10분, form 20, 진폭 5)에 놓고 단백질을 침전시킨다. 그 다음에, 블록을 원심분리한다(Jouan GR412; 2000 rpm, 15분, 4℃). 이어서, 샘플 모액(200㎕)을 분석 블록으로 옮기고, 분석을 위해 보내기 전에 블록을 다시 원심분리한다(Jouan GR412; 2000 rpm, 5분, 4℃). 감소 프로우필은 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석법(LC-MS/MS)에 의해 VRT의 사라짐을 모니터함으로써 측정한다. 샘플을 분석용 칼럼으로 주입시킨다(20㎕; 오토샘플러가 장착된 Agilent 1100 액체 크로마토그래피 시스템). 이동상은 물 + 0.05%(v/v) 포름산(A) 및 메탄올 + 0.05%(v/v) 포름산으로 이루어진다.
관심있는 화합물에 대해 최적화된 구배법의 실행은 분석용 칼럼으로부터의 화합물 용출을 수행한다. 총 실행 시간은 0.35㎖/분의 유속으로 6분이다. 총 칼럼 용출액은 실행의 0.5 내지 5.9분 내에 마이크로매스 콰트로 LC 탠덤 질량 분석계의 전기분무 이온화 공급원(포지티브 모드)으로 도입시킨다. 질량 분석법은 관심있는 화합물에 대해 최적화한다. 모든 배양은 2회 수행하며, 결과는 0분 샘플에 대해 30분 또는 60분에 잔류하는 % 모(parent)로 나타낸다.
화합물 5, 7, 9-17, 20-22, 25-35, 37-40, 44, 48-50, 52-61, 64-66, 68-69, 71, 75-76, 78-80, 82-83, 85, 87-99, 94, 97, 99-100, 102-105, 108-110, 112-117, 120-121, 126-128, 132, 134-135, 137-139, 142, 144-146, 148-153, 155, 159-163, 166-173, 175, 177-178, 180-181, 183-184, 186, 188, 190-192, 194-195, 199-200, 202, 205-206, 209 및 211은 30분 후에 잔류하는 > 50%에서 사람 간 마이크로좀에 대해 안정성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
화합물 5, 7, 9, 12-14, 16, 18, 31, 33, 36, 37, 39, 40, 42, 46, 50, 52, 55, 56, 59, 61, 63, 64, 68, 71, 76, 79, 80, 84, 94, 98, 102, 103, 105, 109, 112-117, 120-122, 126-128, 130, 132, 134-136, 142-145, 147, 150-157, 168-171, 194 및 202는 60분 후에 잔류하는 > 50%에서 사람 간 마이크로좀에 대해 안정성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
실시예 37: 세포 증식 및 생존율의 분석
화합물은 FCACC로부터 수득된 Colo205 세포를 사용하고, 하기 제시되는 검정법을 사용하여 세포 증식을 억제하는 이들의 능력 및 세포 생존율에 대한 이들의 효과를 스크린한다.
Colo205 세포를 96개 웰 플레이트에 씨딩하고, 연속해서 희석시킨 화합물을 2회 웰에 가한다. 대조용 그룹은 미처리 세포, 화합물 희석제(0.1% DMSO 단독) 및 세포가 없는 배양 배지를 포함한다. 그 다음에, 세포를 5% CO2/95% 습도의 대기중 37℃에서 72 또는 96시간 동안 배양시킨다.
증식을 측정하기 위하여, 실험 종료 3시간 전에, 3H 티미딘 0.5 μCi를 각각의 웰에 가한다. 그 다음에, 세포를 수거하고, 혼입된 방사능을 월락 마이크로플레이트 베타-카운터에서 카운팅한다. 세포 생존율은 MTS 전환을 측정하기 위하여 프로메가 셀티터(Promega CellTiter) 96AQ를 사용하여 측정한다. 용량 반응 곡선은 프리즘 3.0(GraphPad) 또는 SoftMax Pro 4.3.1 LS(분자 장치) 소프트웨어를 사용하여 계산한다.
72시간 배양
하기 화합물은 72시간 동안 배양시켰으며, ≤ 0.03μM의 IC50 값을 갖는 것으로 밝혀졌다: 화합물 50-51, 81, 85, 89, 97, 113, 118, 133, 135, 143-144, 146, 157, 159-160, 170, 172, 176, 182-183, 185, 187, 191, 194, 196, 198-199, 204-205 및 211.
하기 화합물은 72시간 동안 배양시켰으며, > 0.03μM 및 ≤ 0.20μM의 IC50 값을 갖는 것으로 밝혀졌다: 화합물 5, 16, 40, 56, 83, 87, 103, 115, 119, 121-123, 126-128, 130, 134, 142, 147, 151-152, 156, 168-169, 171, 173, 177-181, 184, 186, 190, 195, 202-203 및 208.
하기 화합물은 72시간 동안 배양시켰으며, > 0.20μM의 IC50 값을 갖는 것으로 밝혀졌다: 화합물 59, 112, 114, 116-117, 120, 124-125, 129, 131-132, 136, 141, 145, 148-150, 158, 174-175, 188-189, 192-193, 197, 200, 206-207 및 209-210.
96시간 배양
하기 화합물은 96시간 동안 배양시켰으며, ≤ 0.05μM의 IC50 값을 갖는 것으로 밝혀졌다: 화합물 7, 12, 38, 50-51, 56, 70-71, 78, 80-81, 84-85, 88-90, 92, 95-96, 99-105, 107, 110-111, 128, 135, 153, 155, 157 및 164.
하기 화합물은 96시간 동안 배양시켰으며, > 0.05μM 및 ≤ 1.0μM의 IC50 값을 갖는 것으로 밝혀졌다: 화합물 1-2, 4-6, 8-9, 11, 13-18, 20, 28-37, 39-46, 48, 52-55, 57-61, 64-68, 76-77, 79, 86, 93-94, 98, 106, 109, 132, 137-140, 154, 161-163, 165 및 201.
하기 화합물은 96시간 동안 배양시켰으며, > 1.0μM의 IC50 값을 갖는 것으로 밝혀졌다: 화합물 3, 19, 21-27, 47, 62-63, 72-74, 97, 108, 166 및 167.
실시예 38: Abl 키나제 활성 억제 검정법 및 억제 상수 Ki의 측정
화합물은 표준 커플링된 효소 검정을 사용하여 N-말단 절단된(Δ 27) Abl 키나제 활성을 억제하는 이들의 능력을 스크린한다(참조: Fox et al., Protein Sci., 7, pp. 2249 (1998)). 반응은 100mM Hepes(pH 7.5), 10mM MgCl2, 25mM NaCl, 300μM NADH, 1mM DTT 및 3% DMSO를 함유하는 용액에서 수행한다. 검정에서 최종 기질 농도는 110μM ATP(Sigma Chemicals, St Louis, MO) 및 70μM 펩티드(EAIYAAPEAKKK, American Peptide, Sunnyvale, CA)이다. 반응은 30℃에서, 21㎚ Abl 키나제의 존재하에 수행한다. 커플링된 효소 시스템의 성분들의 최종 농도는 2.5mM 포스포에노피루베이트, 200μM NADH, 60㎍/㎖ 피루베이트 키나제 및 20㎍/㎖ 락테이트 데하이드로게나제이다.
ATP 및 관심있는 시험 화합물을 제외한, 상기 제시된 모든 시약을 함유하는 검정 스톡 완충액을 제조한다. 검정 스톡 완충액(60㎕)은 통상 0.002 내지 30μM의 범위인 최종 농도에서 관심있는 시험 화합물 2㎕와 함께 30℃에서 10분 동안 96개의 웰 플레이트에서 배양시킨다. 통상, 12-지점 적정은 딸(daughter) 플레이트에서 시험 화합물의 DMSO에 의한 일련의 희석(1mM 화합물 스톡으로부터)에 의해 준비한다. 반응은 ATP 5㎕를 가하여 개시한다(최종 농도 110μM). 반응 속도는 30℃에서 10분 동안 분자 장치 스펙트라맥스 플러스 플레이트 리더를 사용하여 수득한다. Ki값은 비선형 회귀법(Prism 3.0, GraphPad Software, San Diego CA)을 사용하여 억제제 농도의 함수로서 잔류 속도 데이터로부터 측정한다.
실시예 39: 돌연변이 Abl 키나제(T315I) 활성 억제 검정법 및 억제 상수 IC50의 측정
화합물은 업스테이트 셀 시그널링 용액(Upstate Cell Signaling Solution)(Dundee, UK)에서 사람의 Abl의 T315I 돌연변이 형태를 억제하는 이들의 능력을 스크린한다. 25㎕의 최종 반응 용적에서, 사람 Abl의 T315I 돌연변이(5 내지 10mU)는 8mM MOPS(pH 7.0), 0.2mM EDTA, 50μM EAIYAAPFAKKK, 10mM Mg 아세테이트, [γ-33P-ATP](비활성 대략 500 cpm/pmol, 10mM 최종 검정 농도) 및 0 내지 4 μnM의 범위인 최종 농도의 관심 있는 시험 화합물과 함께 배양시킨다. 반응은 MgATP 혼합물을 가하여 개시한다. 실온에서 40분 동안 배양시킨 후에, 3% 인산 용액 5㎕를 가하여 반응을 정지시킨다. 그 다음에, 반응액 10㎕를 P30 필터매트 위로 스폿팅하고, 건조 및 신틸레이션 카운팅 전에 5분 동안 75mM 인산으로 3회 및 메탄올로 1회 세척한다. 억제 IC50 값은 억제제 농도의 함수로서 잔류 효소 활성의 비선형 회귀 분석으로부터 측정한다(Prism 3.0, GraphPad Software, San Diego CA).
실시예 40: plk4 억제 검정법
화합물은 방사능-포스페이트 혼입 검정법을 사용하여 plk4를 억제하는 이들의 능력에 대해 스크린한다. 검정은 8mM MOPS(pH 7.5), 10mM MgCl2, 0.1% BSA 및 2mM DTT의 혼합물에서 수행한다. 최종 기질 농도는 15μM [γ-33P]ATP(227 mCi 33P ATP/mmol ATP, American Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals) 및 300μM 펩티드(KKKMDATFADQ)이다. 검정은 25℃에서, 25㎚ plk4의 존재하에 수행한다. ATP 및 관심있는 시험 화합물을 제외한, 상기 제시된 모든 시약을 함유하는 검정 스톡 완충액을 제조한다. 스톡 완충액 30㎕를 96개의 웰 플레이트에 가한 다음, 시험 화합물의 일련의 희석액(통상, 2배 연속 희석으로 10μM의 최종 농도로부터 출발함)을 2배 함유하는 DMSO 스톡(최종 DMSO 농도는 5%) 2㎕를 가한다. 플레이트를 25℃에서 10분 동안 예비 배양시키고, [γ-33P]ATP 8㎕ (최종 농도 15μM)를 가하여 반응을 개시한다. 반응은 0.14M 인산 100㎕를 가함으로써 180분 후에 반응이 정지된다. 멀티스크린 포스포셀룰로즈 필터 96-웰 플레이트(Millipore, Cat no. MAPHNOB50)는 정지된 검정 혼합물 125㎕를 가하기 전에 0.2M 인산 100㎕로 예비처리한다. 플레이트를 0.2M 인산 200㎕씩 4회 세척한다. 건조후, 신틸레이션 카운팅(1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter, Wallac) 전에, 옵티파제 'SuperMix' 액체 신틸레이션 칵테일(Perkin Elmer) 100㎕를 웰에 가한다. 모든 데이터 지점에 대한 평균 바탕값의 제거 후에, Ki(app) 데이터는 프리즘 소프트웨어 패키지(GraphPad Prism version 3.0cx for Macintosh, Graphpad software, San Diego, CA, USA)를 사용하여 초기 속도 데이터의 비선형 회귀 분석으로부터 계산한다.
본 발명의 수많은 양태를 기술하였지만, 우리의 기본적인 실시예는 본 발명의 화합물들, 방법들 및 과정을 사용하거나 포함하는 다른 양태를 제공하기 위하여 변형될 수 있음을 알 것이다. 따라서, 본 발명의 범위는 첨부된 청구의 범위에 의해 한정됨을 이해하게 될 것이다.
Claims (73)
- 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.화학식 I
상기 화학식 I에서,Ht는 티아졸 또는 피라졸(여기서, 각각의 고리는 독립적으로 R2 및 R2'에 의해 임의로 치환된다)이고,Q는 -O-, -NR'-, -S-, 또는 -C(R')2-이고,RX는 H, C1-6 지방족, NO2, CN, 할로, NH2, N(C1-4 지방족), N(C1-4 지방족)2, O(C1-4 지방족), OH, 또는 -N(C=O)(C1-4 지방족)(여기서, 상기 지방족은 1 내지 3개의 플루오로에 의해 임의로 치환된다)이고,RY는 T2-R10 또는 L-Z-R10이고,R1은 T3-(고리 D)이고,고리 D는 5 내지 7원 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리(여기서, 상기 헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는다) 이고, 고리 D는 고리 D'와 임의로 융합될 수 있고,고리 D'는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0 내지 4개의 고리 헤테로원자를 함유한 5 내지 8원의 방향족, 부분 포화, 또는 완전 불포화 고리이고,고리 D 및 고리 D'의 각각의 치환성 고리 탄소는 독립적으로 옥소, T4-R5, 또는 V-Z-R5에 의해 치환되고,고리 D 및 고리 D'의 각각의 치환성 고리 질소는 독립적으로 -R4에 의해 치환되고,각각의 T, T3, 및 T4는 독립적으로 C1-4 알킬리덴 사슬이거나 존재하지 않고,Z는 C1-4 알킬리덴 사슬이거나 존재하지 않고,L은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, 또는 -C(R6)2N(R6)CON(R6)-이고,T2는 독립적으로 존재하지 않거나 C1-10 알킬리덴 사슬(여기서, 알킬리덴 사슬의 6개 이하의 C 단위는 -O-, -C(=O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S-, 또는 -N(R4)-에 의해 임의로 치환된다)이고, T2는 0 내지 6개의 JT 그룹으로 임의로 치환되고,R2 및 R2'는 독립적으로 -R, -T-W-R6, 또는 R8이거나, R2 및 R2'가 이들 사이의 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원의 불포화 또는 부분 불포화 융합 고리(여기서, R2 및 R2'에 의해 형성된 상기 융합 고리의 각각의 치환성 고리 탄소는 독립적으로 할로, 옥소, -CN, -NO2, -R7, 또는 -V-R6에 의해 치환되고, R2 및 R2'에 의해 형성된 상기 고리의 각각의 치환성 고리 질소는 독립적으로 R4에 의해 치환된다)를 형성하고,R5는 독립적으로 -R, -할로, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6 지방족), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R, 또는 -OC(=O)N(R7)2이고,각각의 R은 수소, C1-10 지방족 그룹, C6-10 아릴 고리, 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 고리, 또는 4 내지 10개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클릴 고리(여기서, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖고, 지방족 그룹 및 각각의 R은 0 내지 6개의 R9에 의해 임의로 치환된다)이고,각각의 R4는 -R7, -COR7, -CO2(임의로 치환된 C1-6 지방족), -CON(R7)2, 또는 -SO2R7이고,V는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, 또는 -C(R6)2N(R6)CON(R6)-이고,W는 -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)2OC(O)-, -C(R6)2OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)-, 또는 -CON(R6)-이고,각각의 R6는 독립적으로 수소이거나 0 내지 3개의 J6로 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나, 동일한 질소 원자 위의 두 개의 R6 그룹이 질소 원자와 함께 4 내지 8원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리(여기서, 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리는 0 내지 4개의 J6로 임의로 치환된다)를 형성하고,각각의 R7은 독립적으로 수소, C1-6 지방족, 또는 O, N 및 S로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴이거나, 동일한 질소 위의 두 개의 R7 그룹이 질소 원자와 함께 임의로 치환된 4 내지 8원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리(여기서, 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리는 0 내지 4개의 J7로 임의로 치환된다)를 형성하고,각각의 R8은 할로겐, -CN, 또는 -NO2이고,각각의 R9은 -R', -할로, -OR', -C(=O)R', -CO2R', -COCOR', COCH2COR', -NO2, -CN, -S(O)R', -S(O)2R', -SR', -N(R')2, -CON(R')2, -SO2N(R')2, -OC(=O)R', -N(R')COR', -N(R')CO2(C1-6 지방족), -N(R')N(R')2, -N(R')CON(R')2, -N(R')SO2N(R')2, -N(R')SO2R', -OC(=O)N(R')2, =NN(R')2, =N-OR', =NR', 또는 =O이고,각각의 R10은 O, NR11, 및 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유한 4원 헤테로사이클릭 고리이고, 각각의 R10은 0 내지 6개의 J로 임의로 치환되고,각각의 J 및 JT는 독립적으로 R, -할로, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6 지방족), -N(R4)N(R4)2, =NN(R4)2, =N-OR, =NR', =O, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R, -OC(=O)N(R7)2, 또는 -OP(=O)(OR")2이거나,동일한 원자 또는 상이한 원자 위의 2개의 J 또는 JT 그룹이 각각의 J 또는 JT 원자군이 결합된 원자(들)와 함께 O, N 및 S로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원의 포화, 부분 포화, 또는 불포화 고리를 형성하고, 이때 2개의 J 또는 JT 그룹에 의해 형성된 고리 위의 1 내지 4개의 수소 원자는 할로, C1-3 알킬, 또는 -O(C1-3 알킬)(상기 C1-3 알킬은 1 내지 3개의 불소에 의해 임의로 치환된다)에 의해 임의로 치환되거나, 2개의 J 또는 JT 그룹에 의해 형성된 고리의 동일 원자 위의 2개의 수소 원자는 임의로 옥소로 치환되고,각각의 J6 및 J7은 독립적으로 NH2, NH(C1-4 지방족), N(C1-4 지방족)2, 할로겐, C1-4 지방족, OH, O(C1-4 지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4 지방족), O(할로C1-4 지방족), 또는 할로C1-4 지방족이고,각각의 R11은 -R7, -COR7, -CO2(임의로 치환된 C1-6 지방족), -CON(R7)2, 또는 -SO2R7이고,각각의 R'는 독립적으로 수소이거나, NH2, NH(C1-4 지방족), N(C1-4 지방족)2, 할로겐, C1-4 지방족, OH, O(C1-4 지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4 지방족), CONH2, CONH(C1-4 지방족), CON(C1 -4 지방족)2, O(할로C1 -4 지방족), 및 할로C1 -4 지방족으로부터 선택된 0 내지 4개의 그룹으로 임의로 치환된 C1 -6 지방족 그룹이거나, 두 개의 R'가 이들이 결합된 원자(들)와 함께 =O, 임의로 치환된 3 내지 6원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고,각각의 R"는 독립적으로 H 또는 C1-2 알킬이다. - 제1항에 있어서, Ht가또는
(상기 화학식에서, 각각의 고리는 독립적으로 R2 및 R2'에 의해 임의로 치환된다)인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, Q가 -S-인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, Q가 -O-인 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족인 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, RX가 H, 할로겐, -NO2, 또는 -CN인 화합물.
- 제6항에 있어서, RX가 H 또는 F인 화합물.
- 제7항에 있어서, RX가 H인 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, RY가 T2-R10인 화합물.
- 제9항에 있어서, T2가 존재하지 않는 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, RY가 L-Z-R10인 화합물.
- 제11항에 있어서, L이 O, -N(R6)-, 또는 S인 화합물.
- 제11항 또는 제12항에 있어서, Z가 존재하지 않는 화합물.
- 제13항에 있어서, R10이 임의로 치환된 아제티딘인 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, RY가 화학식 i로 표시되는 화합 물.화학식 i
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, RY가 화학식 ii-a로 표시되는 화합물.화학식 ii-a
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ia로 표시되는 화합물.화학식 Ia
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ib로 표시되는 화합물.화학식 Ib
- 제17항 또는 제18항에 있어서, R2'가 H 또는 임의로 치환된 C1-3 지방족인 화합물.
- 제19항에 있어서, R2'가 H인 화합물.
- 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H 또는 임의로 치환된 C1-3 지방족인 화합물.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 D가 5 내지 6원 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고, 고리 D가 고리 D'와 함께 융합되는 화합물.
- 제22항에 있어서, 고리 D-D'가 나프틸, 벤즈이미다졸, 퀴놀린, 또는 이소퀴놀린인 화합물.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 D가 5 내지 6원 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고, 고리 D가 고리 D'와 함께 융합되지 않는 화합물.
- 제22항에 있어서, 고리 D가 페닐인 화합물.
- 제25항에 있어서, 고리 D가 4-위치에서 T4-R5 또는 V-Z-R5로 일치환되는 화합물.
- 제26항에 있어서, 고리 D가 4-위치에서 V-Z-R5로 임의로 치환되는 화합물.
- 제27항에 있어서, V가 -N(R6)CO-, -C(O)N(R6)-, -O-, -N(R6)-, 또는 -N(R6)SO2-인 화합물.
- 제27항에 있어서, V가 -N(R6)CO- 또는 -C(O)N(R6)-인 화합물.
- 제26항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 C1-4 알킬리덴 사슬인 화합물.
- 제26항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 존재하지 않는 화합물.
- 제1항에 있어서, 화학식 II-a로 표시되는 화합물.화학식 II-a
상기 화학식 II-a에서,R2, R2', RX, 및 Q는 제1항에 정의된 바와 같고,고리 D는 페닐이거나 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유한 6원 헤테로아릴이고,R5는 R9로 임의로 치환된 C6-10 아릴이다. - 제32항에 있어서, 고리 D가 페닐인 화합물.
- 제32항 또는 제33항에 있어서, R5가 R9로 임의로 치환된 페닐인 화합물.
- 제34항에 있어서, 상기 페닐이 오르토 위치에서 R9로 치환된 화합물.
- 제35항에 있어서, R9이 할로겐, CF3, C1-3 알킬, -S-(C1-3 알킬), 또는 OCF3인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화학식 II-b로 표시되는 화합물.화학식 II-b
상기 화학식 II-b에서,R2, R2', RX, Q, 및 J는 제1항에 정의된 바와 같고,고리 D는 페닐이거나 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유한 6원 헤테로아릴이고,R5는 R9로 임의로 치환된 C6-10 아릴이다. - 제37항에 있어서, 고리 D가 페닐인 화합물.
- 제37항 또는 제38항에 있어서, R5가 R9로 임의로 치환된 페닐인 화합물.
- 제39항에 있어서, 상기 페닐이 오르토 위치에서 R9로 치환된 화합물.
- 제40항에 있어서, R9이 할로겐, CF3, C1-3 알킬, -S-(C1-3 알킬), 또는 OCF3인 화합물.
- 제39항 또는 제40항에 있어서, J가 C1-4 알킬, C3-6 알킬, O(C1-34 알킬), OH, CN, 또는 F인 화합물.
- 제42항에 있어서, J가 CH3, OCH3, 0(CH2CH3), OCH(CH3)2, OC(CH3)3, OH, CN, 또는 F인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화학식 II-c로 표시되는 화합물.화학식 II-c
상기 화학식 II-c에서,R2, R2', RX, 및 Q는 제1항에 정의된 바와 같고,고리 D는 페닐이거나 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유한 6원 헤테로아릴이고,R5는 R9로 임의로 치환된 C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로지방족이다. - 제44항에 있어서, 고리 D가 페닐인 화합물.
- 제44항 또는 제45항에 있어서, R5가 1 내지 6개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-6 알킬인 화합물.
- 제46항에 있어서, R5가 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-6 알킬인 화합물.
- 제46항 또는 제47항에 있어서, 상기 할로겐이 플루오로인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화학식 II-d로 표시되는 화합물.화학식 II-d
상기 화학식 II-d에서,R2, R2', RX, Q, 및 J는 제1항에 정의된 바와 같고,고리 D는 페닐이거나 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유한 6원 헤테로아릴이고,R5는 C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로지방족(여기서, 상기 C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로지방족은 0 내지 6개의 R9로 임의로 치환된다)이다. - 제49항에 있어서, R5가 1 내지 6개의 할로겐 또는 CF3 그룹으로 임의로 치환되는 화합물.
- 제49항 또는 제50항에 있어서, 화학식 II-d의 아제티딘이 C1-6 지방족, C3-6 사이클로지방족, 할로겐, OH, OR, NH2, NH(C1-6), N(C1-6)2, CN, 및 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유한 4 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택된 1 내지 2개의 J 그룹으로 치환되는 화합물.
- 제51항에 있어서, 화학식 II-d의 아제티딘이 C1-6 지방족, C3-6 사이클로지방족, 및 할로겐으로부터 선택된 2개의 J 그룹으로 치환되는 화합물.
- 제52항에 있어서, J가 C3 사이클로지방족인 화합물.
- 제50항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 J의 할로겐이 F인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화학식 II-e로 표시되는 화합물.화학식 II-e
상기 화학식 II-e에서,R2, R2', RX, Q, J 및 고리 D'는 제1항에 정의된 바와 같고,고리 D는 페닐이거나 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유한 6원 헤테로아릴이고,R5는 C1-6 알킬, C3-6 사이클로지방족(여기서, 상기 C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로지방족은 할로겐으로 임의로 치환된다), 또는 할로겐이다. - 제55항에 있어서, 고리 D'가 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, 또는 5 내지 6원 헤테로사이클릴(여기서, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유한다)인 화합물.
- 제55항 또는 제56항에 있어서, 화학식 II-e의 아제티딘이 C1-6 지방족, C3-6 사이클로지방족, 할로겐, OH, OR, NH2, NH(C1-6), N(C1-6)2, CN, 및 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유한 4 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택 된 1 내지 2개의 J 그룹으로 치환되는 화합물.
- 제55항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, D-D'는 벤즈이미다졸, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 또는 이소인돌리논인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화학식 II-f로 표시되는 화합물.화학식 II-f
상기 화학식 II-f에서,R2, R2', RX, Q, 및 J는 제1항에 정의된 바와 같고,고리 D는 페닐이거나 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유한 6원 헤테로아릴이고,R5는 C6-10 아릴 고리, 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 고리, 또는 4 내지 10개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클릴 고리(여기서, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는다)이다. - 제1항에 있어서, 화학식 II-g로 표시되는 화합물.화학식 II-g
상기 화학식 II-g에서,R2, R2', RX, Q, J, 및 R4는 제1항에 정의된 바와 같고,고리 D는 페닐이거나 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유한 6원 헤테로아릴이고,R5는 R9로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. - 제32항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 0, -NR'-, 또는 S인 화합물.
- 제61항에 있어서, Q가 0 또는 S인 화합물.
- 제62항에 있어서, Q가 S인 화합물.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물.
- 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조약, 또는 부형제를 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 따른 화합물에 생물학적 시료를 접촉시키는 단계를 포함하는, 생물학적 시료 내의 오로라(Aurora) 단백질 키나제 활성의 억제 방법.
- 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 증식성 질환 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 증식성 질환의 치료 방법.
- 제68항에 있어서, 상기 증식성 질환이 흑색종, 골수종, 백혈병, 림프종, 신경아세포종, 또는 결장암, 유방암, 위암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 중추신경계(CNS)암, 직장암, 전립선암, 방광암, 췌장암, 뇌암(신경교종), 두경부암, 신장암, 간암, 육종 및 갑상선암으로부터 선택된 암인 방법.
- 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 다른 치료제를 순차적으로 또는 동시에 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료 방법.
- 제70항에 있어서, 상기 치료제가 탁산, bcr-abl의 억제제, EGFR의 억제제, DNA 손상 약제, 및 항대사물질로부터 선택되는 방법.
- 제70항에 있어서, 상기 치료제가 파클리탁셀, 글리벡, 다사티닙, 닐로티닙, 타르세바, 이레사, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카보플라틴, 안트라사이클린, AraC 및 5-FU로부터 선택되는 방법.
- 제70항에 있어서, 상기 치료제가 캄프토테신, 독소루비신, 이다루비신, 시스플라틴, 탁솔, 탁소테레, 빈크리스틴, 타르세바, MEK 억제제, U0125, KSP 억제제, 보리노스타트, 글리벡, 다사티닙, 및 닐로티닙으로부터 선택되는 방법.
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