JP2017500889A - Ｐｄ−１抗体、その抗原結合性断片及びそれらの医学的使用 - Google Patents

Ｐｄ−１抗体、その抗原結合性断片及びそれらの医学的使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、ヒトＰＤ−１抗体、その抗原結合性断片及びそれらの医学的使用を提供し、さらに、抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含むキメラ抗体及びヒト化抗体、ヒトＰＤ−１抗体及びその抗原結合性断片を含む医薬組成物、並びに疾患または障害を処置するための医薬の調製における抗体の使用を提供する。

Description

本発明は、ＰＤ−１抗体、ＰＤ−１抗原結合性断片、ＰＤ−１抗体のＣＤＲを含むキメラ抗体及びヒト化抗体、並びにＰＤ−１抗体及びその抗原結合性断片を含む医薬組成物、並びに抗癌薬としてのその使用に関する。
腫瘍免疫療法は、長い間、腫瘍治療分野の注目領域であり、Ｔ細胞関連癌免疫療法は、その中心的な位置にある。腫瘍免疫療法は、腫瘍を有する患者において細胞傷害性Ｔリンパ球を十分に利用し且つ動員することによって、腫瘍に影響を及ぼし；これは、癌処置にとって最も有効且つ最も安全な方法であり得る。その一方で、腫瘍エスケープは腫瘍免疫療法が直面する大きな障害であり、これは、免疫系に対するその阻害作用を介して、癌細胞が腫瘍の急速な成長を促進するものである。
腫瘍免疫エスケープのメカニズムと腫瘍に対する体の免疫応答の間に、非常に複雑な関係がある。腫瘍免疫療法の初期では、腫瘍特異的キラーＴ細胞は生物活性を有するが、腫瘍成長の後期に死滅機能を失う。そのため、腫瘍免疫療法は、腫瘍に対する患者の自己免疫系応答を最大限に増強するためのものである。腫瘍免疫療法の鍵は、存在する免疫系の応答を活性化することだけでなく、免疫系の応答の持続時間及び強度を維持することでもある。
インビボでのヒトＴ細胞の活性化は、第１のシグナルをもたらすために抗原提示細胞を介してＴ細胞にＭＨＣ抗原ペプチドを提示することを必要とするだけでなく、第２のシグナルをもたらすために一連の共刺激分子も要する、２つのシグナル伝達経路系によって実行され、次いで、Ｔ細胞が正常な免疫応答を示す。この二重シグナル伝達系は免疫系のバランスにおいてきわめて重要な役割を果たし、内在性及び外来性の抗原によって刺激される様々な免疫応答を厳密に調節する。共刺激分子によってもたらされる第２のシグナルがないと、無応答または持続性の特異的Ｔ細胞免疫応答がもたらされ、結果として、寛容性を導く。したがって、第２のシグナル経路は、免疫応答の全プロセスにおいて重要な調節的役割を果たす。
１９９２年に発見されたプログラム死−１（ＰＤ−１）は、Ｔ細胞表面で発現しているタンパク質受容体であり、細胞アポトーシスに関与する。ＰＤ−１はＣＤ２８ファミリーに属し、アミノ酸配列で、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ−４）と２３％の相同性を示すが、活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞及び骨髄系細胞で主に発現しており、これは、ＣＴＬＡと異なる。ＰＤ−１は２つのリガンド、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２をそれぞれ有する。ＰＤ−Ｌ１はＴ細胞、Ｂ細胞、マクロファージ及び樹状細胞（ＤＣ）で主に発現しており、その発現は活性化細胞でアップレギュレートされている。ＰＤ−Ｌ２の発現は、抗原提示細胞、例えば活性化マクロファージ及び樹状細胞に主に限定される。
ヒト腫瘍組織、例えば乳癌、肺癌、胃癌、腸癌、腎臓癌、黒色腫などにおいて、ＰＤ−Ｌ１タンパク質の高発現が新規の研究によって検出され、ＰＤ−Ｌ１の発現レベルは、患者の臨床状態及び予後と密接に関係している。ＰＤ−Ｌ１は、第２のシグナル伝達経路を介してＴ細胞増殖を阻害するので、ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１の結合をブロックすることが、腫瘍免疫療法分野における非常に有望な標的になる。
現在、ＰＤ−１に対するモノクローナル抗体に取り組むいくつかの多国籍製薬企業があり、この抗体は、ＷＯ２００９１１４３３５のように、ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１の結合をブロックし、結果的に腫瘍細胞に対する死滅目的を達成することによって、腫瘍に対する患者の自己免疫応答を最大にする。ＢＭＳ及びＭｅｒｃｋのＰＤ−１モノクローナル抗体の臨床結果において、非小細胞肺癌、黒色腫及び腎癌においてある種の奏効率が観察され、その奏効率は腫瘍におけるＰＤ−Ｌ１発現と顕著に高い関連性を示し、このことによって、ＰＤ−１抗体が腫瘍に対して正の効果を発揮することが示唆された。
本発明は、高親和性、高選択性及び高生物活性を有するＰＤ−１抗体を提供する。
本発明は、以下を含む、ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片を提供する：
配列番号６、配列番号７または配列番号８に示される配列から選択される少なくとも１つのＬＣＤＲを含む軽鎖可変領域；及び
配列番号３、配列番号４または配列番号５に示される配列から選択される少なくとも１つのＨＣＤＲを含む重鎖可変領域。
本発明の好ましい実施形態では、軽鎖可変領域が配列番号６に示されるＬＣＤＲ１を含む、ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片が提供される。
本発明の好ましい実施形態では、軽鎖可変領域が配列番号７に示されるＬＣＤＲ２を含む、ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片が提供される。
本発明の好ましい実施形態では、軽鎖可変領域が配列番号８に示されるＬＣＤＲ３を含む、ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片が提供される。
本発明の好ましい実施形態では、重鎖可変領域が配列番号３に示されるＨＣＤＲ１を含む、ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片が提供される。
本発明の好ましい実施形態では、重鎖可変領域が配列番号４に示されるＨＣＤＲ２を含む、ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片が提供される。
本発明の好ましい実施形態では、重鎖可変領域が配列番号５に示されるＨＣＤＲ３を含む、ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片が提供される。
本発明の好ましい実施形態では、軽鎖可変領域が、それぞれ配列番号６、配列番号７及び配列番号８に示されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む、ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片が提供される。
本発明の好ましい実施形態では、重鎖可変領域が、それぞれ配列番号３、配列番号４及び配列番号５に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含む、ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片が提供される。
本発明の好ましい実施形態では、軽鎖可変領域が、それぞれ配列番号６、配列番号７及び配列番号８に示されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含み；重鎖可変領域が、それぞれ配列番号３、配列番号４及び配列番号５に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含む、ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片が提供される。
本発明の好ましい実施形態では、本明細書で提供されるＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片によれば、抗体は、マウス抗体またはその断片である。
本発明の好ましい実施形態では、本明細書で提供されるマウス抗体またはその断片によれば、軽鎖可変領域は、マウスのκ鎖、λ鎖またはそれらの変異体の軽鎖ＦＲをさらに含む。
本発明の好ましい実施形態では、本明細書で提供されるマウス抗体またはその断片は、マウスのκ鎖、λ鎖またはそれらの変異体の軽鎖定常領域をさらに含む。
本発明の好ましい実施形態では、本明細書で提供されるマウス抗体またはその断片によれば、重鎖可変領域は、マウスのＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４またはそれらの変異体の重鎖ＦＲをさらに含む。
本発明の好ましい実施形態では、本明細書で提供されるマウス抗体またはその断片は、マウスのＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４またはそれらの変異体の重鎖定常領域をさらに含む。
本発明の好ましい実施形態では、本明細書で提供されるＰＤ−１抗体または抗原結合性断片によれば、抗体はキメラ抗体またはその断片である。
本発明の好ましい実施形態では、本明細書で提供されるＰＤ−１キメラ抗体またはその断片によれば、キメラ抗体の軽鎖可変領域配列は配列番号１０である。
本発明の好ましい実施形態では、本明細書で提供されるＰＤ−１キメラ抗体またはその断片によれば、キメラ抗体の重鎖可変領域配列は配列番号９である。
本発明の好ましい実施形態では、本明細書で提供されるＰＤ−１キメラ抗体またはその断片は、ヒトのκ鎖、λ鎖またはそれらの変異体の軽鎖定常領域をさらに含む。
本発明の好ましい実施形態では、本明細書で提供されるＰＤ−１キメラ抗体またはその断片は、ヒトのＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３もしくはＩｇＧ４またはそれらの変異体の重鎖定常領域をさらに含み、好ましくは、ヒトＩｇＧ２もしくはＩｇＧ４の重鎖定常領域、またはアミノ酸変異後にＡＤＣＣ（抗体依存性細胞介在性細胞傷害）を有さないＩｇＧ１の重鎖定常領域を含む。
本発明の好ましい実施形態では、本明細書で提供されるＰＤ−１抗体または抗原結合性断片によれば、抗体はヒト化抗体またはその断片である。
本発明の好ましい実施形態では、本明細書で提供されるＰＤ−１ヒト化抗体またはその断片によれば、ヒト化抗体の軽鎖可変領域は、ヒトのκ鎖、λ鎖またはそれらの変異体の軽鎖ＦＲをさらに含む。
本発明の好ましい実施形態では、本明細書で提供されるＰＤ−１ヒト化抗体またはその断片によれば、ヒト化抗体の軽鎖可変領域の軽鎖ＦＲ配列は、ＩＧＫＶ１−３９のＦＲ１、ＦＲ２及びＦＲ３並びにＪＫ４のＦＲ４を含む、配列番号１４に示される、ヒト生殖細胞系軽鎖ＩＧＫＶ１−３９とＪＫ４の組み合わせ配列に由来する。
本発明の好ましい実施形態では、本明細書で提供されるＰＤ−１ヒト化抗体またはその断片によれば、ヒト化抗体の軽鎖の配列は、配列番号１２に示されるか、その変異体である。
本発明の好ましい実施形態では、本明細書で提供されるＰＤ−１ヒト化抗体またはその断片によれば、ヒト化抗体の軽鎖可変領域の変異体は、軽鎖可変領域中に０〜１０個のアミノ酸変異、好ましくはＡ４３Ｓを含む。
本発明の好ましい実施形態では、本明細書で提供されるＰＤ−１ヒト化抗体またはその断片は、ヒトのκ鎖、λ鎖またはそれらの変異体の軽鎖定常領域をさらに含む。
本発明の好ましい実施形態では、本明細書で提供されるＰＤ−１ヒト化抗体またはその断片によれば、重鎖可変領域は、ヒトのＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４またはそれらの変異体の重鎖ＦＲをさらに含む。
本発明の好ましい実施形態では、本明細書で提供されるＰＤ−１ヒト化抗体またはその断片によれば、ヒト化抗体の重鎖可変領域の重鎖ＦＲ配列は、ＩｇＨＶ３−７のＦＲ１、ＦＲ２及びＦＲ３並びにＪＨ６のＦＲ４を含む、配列番号１３に示される、ヒト生殖細胞系重鎖ＩｇＨＶ３−７とＪＨ６の組み合わせ配列に由来する。
本発明の好ましい実施形態では、本明細書で提供されるＰＤ−１ヒト化抗体またはその断片によれば、ヒト化抗体重鎖の配列は、配列番号１１に示されるか、その変異体であり；その変異体は、好ましくは、重鎖可変領域中に０〜１０個のアミノ酸変異、より好ましくはＧ４４Ｒを含む。
本発明の好ましい実施形態では、本明細書で提供されるＰＤ−１ヒト化抗体またはその断片は、ヒトのＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３もしくはＩｇＧ４またはそれらの変異体の重鎖定常領域をさらに含み、好ましくは、ＡＤＣＣを有さないヒトＩｇＧ２もしくはＩｇＧ４の重鎖定常領域またはアミノ酸変異後にＡＤＣＣ（抗体依存性細胞介在性細胞傷害）を有さないＩｇＧ１の重鎖定常領域を含む。変異体は、好ましくはＡＤＣＣの減弱または欠乏を引き起こす重鎖定常領域の変異であり、より好ましくはＩｇＧ１のＮ２９７Ａ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、ＩｇＧ２／４キメラ及びＩｇＧ４のＦ２３５ＥまたはＬ２３４Ａ／Ｅ２３５Ａである。
本発明の好ましい実施形態では、本明細書で提供されるＰＤ−１抗体または抗原結合性断片によれば、抗原結合性断片はＦａｂ、Ｆｖ、ｓＦｖまたはＦ（ａｂ’）２である。
本発明は、上記のＰＤ−１抗体または抗原結合性断片をコードするＤＮＡ分子をさらに提供する。
本発明は、上記のＤＮＡ分子を含む発現ベクターをさらに提供する。
本発明は、上記の発現ベクターで形質転換された宿主細胞をさらに提供する。
本発明の好ましい実施形態では、本明細書で提供される宿主細胞によれば、宿主細胞は細菌、好ましくは大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）である。
本発明の好ましい実施形態では、本明細書で提供される宿主細胞は、酵母、好ましくはピキア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）である。
本発明は、本明細書に記載されるＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片及び医薬的に許容可能な賦形剤、希釈剤または担体を含む医薬組成物をさらに提供する。
本発明は、ＰＤ−１媒介性の疾患または障害の処置のための医薬の調製における、上記のＰＤ−１抗体もしくは抗原結合性断片、またはこれらを含む医薬組成物の使用をさらに提供し；ここでは、疾患は、好ましくは癌、より好ましくはＰＤ−Ｌ１を発現している癌であり；癌は、好ましくは乳癌、肺癌、胃癌、腸癌、腎臓癌、黒色腫、最も好ましくは非小細胞肺癌、黒色腫及び腎臓癌である。
本発明は、ＰＤ−１媒介性の疾患または障害を処置及び防止する方法であって、治療有効量の本発明によるＰＤ−１抗体もしくはその抗原結合性断片またはこれらを含む医薬組成物を、それらを必要とする対象に投与することを含む方法をさらに提供し；ここでは、疾患は、好ましくは癌、より好ましくはＰＤ−Ｌ１を発現している癌であり；癌は、好ましくは乳癌、肺癌、胃癌、腸癌、腎臓癌、黒色腫、非小細胞肺癌、最も好ましくは非小細胞肺癌、黒色腫及び腎臓癌である。
ヒト末梢血単核球の増殖アッセイを示す図である。結果は、試験ＰＤ−１抗体ｍＡｂ００５が、８３ｎｇ／ｍｌのＥＣ５０で、ヒト末梢血単核球の増殖を効果的に刺激することができることを示す。 ヒト末梢血単核球のサイトカインＩＦＮ−γ分泌試験を示す図である。結果は、試験ＰＤ−１抗体ｍＡｂ００５がＰＢＭＣ増殖を刺激することができ、同時に、１３ｎｇ／ｍｌのＥＣ５０で、サイトカインＩＦＮ−γの分泌を効果的に刺激することができることを示す。 神経膠腫細胞の成長に対するＰＤ−１抗体Ｈ００５−１の阻害作用を示す図である。 処置後の腫瘍体積の変化を示す図である。 処置後のマウスの体重変化を示す図である。
１．定義
本発明をより容易に理解するために、ある種の技術用語及び科学用語を具体的に以下で定義する。本明細書の他の個所で特に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての他の技術用語及び科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解される意味を有する。
本明細書で使用する場合、アミノ酸についての１文字コード及び３文字コードは、Ｊ．ｂｉｏｌ．ｃｈｅｍ，２４３，（１９６８）ｐ３５５８に記載されている通りである。
本明細書で使用する場合、「抗体」は、２つの同一の重鎖と２つの同一の軽鎖の間のジスルフィド結合によって結合している４ペプチド鎖構造体である、免疫グロブリンを指す。異なる免疫グロブリン重鎖定常領域は、異なるアミノ酸組成及び順位序列を示し、それによって、様々な種類の抗原性を示す。したがって、免疫グロブリンは、５つのカテゴリーに分類することができ、または免疫グロブリンアイソタイプ、すなわちＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡ及びＩｇＥと呼ぶことができ、これらの重鎖は、それぞれμ鎖、δ鎖、γ鎖、α鎖及びε鎖である。ヒンジ領域のそのアミノ酸組成並びに重鎖のジスルフィド結合の数及び位置にしたがって、同じタイプのＩｇを異なるサブカテゴリーに分類することができ、例えば、ＩｇＧをＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４に分類することができる。軽鎖は、異なる定常領域を考慮すると、κ鎖またはλ鎖に分類することができる。５つのＩｇのそれぞれは、κ鎖またはλ鎖を有し得る。
本発明では、本明細書で言及される抗体軽鎖可変領域は、ヒトまたはマウスのκ鎖、λ鎖またはそれらの変異体を含む軽鎖定常領域をさらに含む。
本発明では、本明細書で言及される抗体重鎖可変領域は、ヒトまたはマウスのＩｇＧ１、２、３、４またはそれらの変異体を含む重鎖定常領域をさらに含む。
抗体の重鎖及び軽鎖のＮ末端配列近くで、可変領域（Ｖ領域）として知られる約１１０アミノ酸の配列が大きく変動し；定常領域（Ｃ領域）として知られる、Ｃ末端近くの残りのアミノ酸配列は、比較的安定である。可変領域は、３つの超可変領域（ＨＶＲ）及び４つの比較的保存された配列のフレームワーク領域（ＦＲ）を含む。３つの超可変領域は抗体の特異性を決定し、相補性決定領域（ＣＤＲ）としても知られる。各軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）及び各重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）は、アミノ末端からカルボキシル末端まで連続した順序（ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３及びＦＲ４）で、３つのＣＤＲ及び４つのＦＲから構成される。３つの軽鎖ＣＤＲはＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を指し；３つの重鎖ＣＤＲはＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を指す。本明細書の抗体または抗原結合性断片のＬＣＶＲ及びＨＣＶＲにおけるＣＤＲのアミノ酸残基の数及び位置は、既知のＫａｂａｔの番号付け基準に対応する（ＬＣＤＲ１−３、ＨＣＤＥ２−３）か、ｋａｂａｔ及びｃｈｏｔｈｉａの番号付け基準に対応する（ＨＣＤＲ１）。
本発明における用語「マウス抗体」は、当技術分野における知識及び技術に従って調製される抗ヒト−ＰＤ−１モノクローナル抗体を指す。調製の間、被検体にＰＤ−１抗原を注射し、次いで、所望の配列または機能性を持つ抗体を発現するハイブリドーマを分離した。本発明の好ましい実施形態では、マウスＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片は、マウスのκ鎖、λ鎖またはそれらの変異体の軽鎖定常領域をさらに含むか、マウスのＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３もしくはＩｇＧ４またはそれらの変異体の重鎖定常領域をさらに含む。
用語「キメラ抗体」は、マウス抗体の可変領域をヒト抗体の定常領域と融合することによって形成される抗体であり、キメラ抗体は、マウス抗体誘導性の免疫応答を軽減することができる。キメラ抗体を確立するために、第一に、特定のマウスモノクローナル抗体を分泌するハイブリドーマを確立し、マウスハイブリドーマ細胞から可変領域遺伝子をクローニングし、次いで、所望によりヒト抗体の定常領域遺伝子をクローニングし、マウス可変領域遺伝子をヒト定常領域遺伝子とライゲーションして、キメラ遺伝子を形成し、これをヒトベクター中に挿入することができ、最後に、キメラ抗体分子を真核生物または原核生物の産業系で発現させる。本発明の好ましい実施形態では、ＰＤ−１キメラ抗体の軽鎖可変領域は、マウスのκ鎖、λ鎖またはそれらの変異体の軽鎖ＦＲをさらに含み、軽鎖可変領域の配列は配列番号１０に示される。ＰＤ−１キメラ抗体の重鎖可変領域は、マウスのＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４またはそれらの変異体の重鎖ＦＲをさらに含み、重鎖可変領域の配列は配列番号１０に示される。ヒト抗体の定常領域は、ヒトのＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３もしくはＩｇＧ４またはそれらの変異体の重鎖定常領域から選択され、好ましくはヒトＩｇＧ２もしくはＩｇＧ４の重鎖定常領域、またはアミノ酸変異後にＡＤＣＣ（抗体依存性細胞介在性細胞傷害）を有さないＩｇＧ１の重鎖定常領域を含む。
ＣＤＲ移植抗体としても知られる用語「ヒト化抗体」は、マウスのＣＤＲ配列をヒト抗体の可変領域フレームワーク、すなわち、異なるタイプのヒト生殖細胞系抗体フレームワークの配列に移植することによって生成される抗体を指す。ヒト化抗体は、大量のマウスタンパク質成分を保有するキメラ抗体によって誘導される不都合な強い抗体反応を克服する。そのようなフレームワーク配列は、生殖細胞系抗体の遺伝子配列をカバーする公開ＤＮＡデータベースまたは公表された参考文献から得ることができる。例えば、ヒトの重鎖及び軽鎖の可変領域遺伝子の生殖細胞系ＤＮＡ配列は、「ＶＢａｓｅ」ヒト生殖細胞系配列データベース（ウェブｗｗｗ．ｍｒｃｃｐｅ．ｃｏｍ．ａｃ．ｕｋ／ｖｂａｓｅで利用可能）に見出すことができ、Ｋａｂａｔ，ＥＡ，ｅｔ ａｌ，１９９１ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄにも見出すことができる。本発明の好ましい実施形態では、ＰＤ−１ヒト化抗体のマウスＣＤＲ配列は、配列番号３、４、５、６、７、８から選択される。ヒト抗体の可変領域フレームワークは、抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＦＲ配列が、ＩＧＫＶ１−３９のＦＲ１、ＦＲ２及びＦＲ３並びにＪＫ４のＦＲ４を含む、ヒト生殖細胞系軽鎖ＩＧＫＶ１−３９とＪＫ４の組み合わせ配列：配列番号１４に由来し；抗体重鎖可変領域の重鎖ＦＲ配列が、ＩｇＨＶ３−７のＦＲ１、ＦＲ２及びＦＲ３並びにＪＨ６のＦＲ４を含む、ヒト生殖細胞系重鎖ＩｇＨＶ３−７とＪＨ６の組み合わせ配列：配列番号１３に由来するように、設計及び選択された。免疫原性低減中の活性低下を回避するために、ヒト抗体の可変領域を最小限の復帰変異にかけて活性を維持する。
本明細書で使用する場合、「抗原結合性断片」は、抗原結合活性を有するＦａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、及びヒトＰＤ−１と結合するＦｖ断片ｓＦｖ断片を指し；配列番号３〜配列番号８から成る群から選択される、本発明で記載される抗体の１つまたは複数のＣＤＲ領域を含む。Ｆｖ断片は、重鎖可変領域、軽鎖可変領域、及び定常領域を有さないすべての抗原結合部位を含む、最小の抗体断片である。一般に、Ｆｖ抗体は、ＶＨドメインとＶＬドメインの間にポリペプチドリンカーをさらに含み、抗原結合に必要とされる構造を形成することができる。さらに、単鎖抗体または単鎖Ｆｖ（ｓＦｖ）と名付けられたポリペプチドを形成するために、異なるリンカーを使用して、２つの抗体の可変領域を結合することができる。本明細書で使用する場合、用語「ＰＤ−１と結合する」は、ヒトＰＤ−１と相互作用することを意味する。本明細書で使用する場合、本発明の「抗原決定基」という用語は、抗原上の不連続な３次元部位を指し、本発明の抗体または抗原結合性断片を認識した。
本明細書で使用する場合、用語「ＡＤＣＣ」、すなわち抗体依存性細胞介在性細胞傷害は、Ｆｃ受容体発現細胞が、抗体のＦｃセグメントを認識することによって、抗体で覆われた標的細胞を直接的に死滅させることを指す。抗体のＡＤＣＣエフェクター機能は、ＩｇＧのＦｃセグメントを改変することによって、低減または排除され得る。改変は、抗体の重鎖定常領域の変異、例えば、ＩｇＧ１のＮ２９７Ａ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ；ＩｇＧ２／４キメラ；ＩｇＧ４のＦ２３５ＥまたはＬ２３４Ａ／Ｅ２３５Ａ変異から選択される変異を指す。
本明細書で使用する場合、本発明で記載される融合タンパク質は、組み換えＤＮＡ技術を介して２つの遺伝子を共発現させることによって得られるタンパク質産物である。組み換えＤＮＡ技術を介してＰＤ−１細胞外ドメインとヒト抗体Ｆｃ断片を共発現させることによって得られた組み換えのＰＤ−１細胞外ドメインＦｃ融合タンパク質。ＰＤ−１細胞外ドメインは、細胞膜の外側のＰＤ−１部分を指し、その配列は、以下の配列番号１の線を引いた（ｓｃｒｉｂｉｎｇ）領域である。
抗体及び抗原結合性断片を生成及び精製する方法は、当技術分野で周知であり、例えば、Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｇｕｉｄｅ ｏｆ Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｃｈａｐｔｅｒ５−８及び１５に見出すことができる。例えば、ヒトＰＤ−１またはその断片でマウスを免疫化することでき、次いで、当技術分野で周知の従来の方法を使用して、得られた抗体を再生、精製及び配列決定することができる。抗原結合性断片も従来の方法によって調製することができる。本発明の抗体または抗原結合性断片は、１つまたは複数のヒトフレームワーク領域（ＦＲ）を非ヒト由来のＣＤＲに導入するために遺伝子操作される。ヒトＦＲ生殖細胞系配列は、ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ（ＩＭＧＴ）からそのウェブサイトｈｔｔｐ：／／ｉｍｇｔ．ｃｉｎｅｓ．ｆｒを介して得ることができるか、またはＴｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ＦａｃｔｓＢｏｏｋ，２００１ＩＳＢＮ０１２４４１３５１から得ることができる。特に、本発明の抗体または抗原結合性断片において使用するための軽鎖ＦＲ生殖細胞系は、Ａ３及びＯ２を含む。本発明の抗体または抗原結合性断片において使用するための特定の重鎖ＦＲ生殖細胞系は、ＶＨ３−２１及びＶＨ３−２３を含む。
従来の方法を使用して、本発明の操作された抗体または抗原結合性断片を調製及び精製することができる。例えば、重鎖（配列番号１１）及び軽鎖（配列番号１２）をコードするｃＤＮＡ配列をクローニングし、ＧＳ発現ベクターに再結合することができる。次いで、再結合した免疫グロブリン発現ベクターを、ＣＨＯ細胞に安定してトランスフェクトすることができる。当技術分野で周知である、より推奨される方法として、抗体の哺乳類での発現は一般的にはＦＣ領域の高度に保存されたＮ末端において、グリコシル化を引き起こす。ヒトＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体の発現を介して、安定なクローンを得ることができる。バイオリアクターでの抗体産生のために、陽性クローンを血清フリー培養培地中で増やすことができる。抗体が分泌された培養培地を従来の技法によって精製することができる。例えば、培地を、適合性の緩衝液で平衡化したプロテインＡまたはＧセファロースＦＦカラムに都合よくかけることができる。このカラムを洗浄して、非特異的結合成分を除去する。結合した抗体をＰＨ勾配によって溶出し、抗体断片をＳＤＳ−ＰＡＧＥで検出し、次いでプールする。一般的な技法を使用して、抗体を濾過及び濃縮することができる。サイズ排除またはイオン交換を含めた一般的な技法によって、可溶性の凝集物及び多量体を効果的に除去することができる。得られた産物を、例えば−７０℃で即時に凍結することができ、または凍結乾燥することができる。
本発明の抗体はモノクローナル抗体である。本明細書で使用する場合、モノクローナル抗体またはｍＡｂは、限定されないが、任意の真核生物クローン、原核生物クローンまたはファージクローンを含めた単一クローンに由来する抗体を指す。モノクローナル抗体及びその抗原結合性断片を、例えば、ハイブリドーマ技術、組み換え技術、ファージディスプレイ技術、合成技術（例えばＣＤＲ移植）または当技術分野で既知の他の技術によって再結合することができる。
「投与」及び「処置」は、動物、ヒト、実験対象、細胞、組織、器官または生体液に適用される場合、外来性の医薬的、治療的、診断的な薬剤または組成物を、動物、ヒト、対象、細胞、組織、器官または生体液と接触させることを指す。「投与」及び「処置」は、例えば、治療的、薬物動態学的、診断的な研究及び実験方法を指すことができる。細胞の処置は、試薬を細胞と接触させること、及び試薬を細胞と接触している流体に接触させることを包含する。「投与」及び「処置」は、試薬、診断、結合性化合物または別の細胞による、例えば細胞の、インビトロ及びエキソビボでの処置も意味する。「処置」は、ヒト、獣医学または研究対象に適用される場合、治療的処置、予防的または防止的手段、研究及び診断上の適用を指す。
「処置する」は、治療剤、例えば本発明の結合性化合物のいずれかを含む組成物を、その薬剤が既知の治療活性を有する１つまたは複数の疾患症状を有する患者に、内的または外的に投与することを意味する。一般的には、薬剤は、処置される患者または集団の１つまたは複数の疾患症状を、そのような症状（複数可）の退行を誘導するか、またはその進行を阻害するかによって、臨床的に測定可能な任意の程度まで軽減するのに有効な量で投与される。任意の特定の疾患症状を軽減するのに有効な治療剤量（「治療有効量」とも呼ばれる）は、患者の病態、年齢及び体重並びに患者において薬物が所望の応答を惹起する能力などの要因に従って変動し得る。疾患症状が軽減したかどうかは、一般的には、症状の重症度または進行状態を評価するために医師または他の熟練の医療提供者によって使用される任意の臨床的測定によって評価することができる。本発明の一実施形態（例えば、処置方法または製造品）は、必ずしもすべての患者において目的の疾患症状（複数可）を軽減するのに有効であり得るとは限らないが、スチューデントのｔ検定、カイ二乗検定、マン及びホイットニーによるＵ検定、クラスカル−ウォリスの検定（Ｈ検定）、ヨンクヒール−タプストラ検定及びウィルコクソン検定などの当技術分野で既知の任意の統計的検定によって決定されるような統計学的に有意な数の患者において、目的の標的疾患症状（複数可）を軽減するはずである。
「保存的な改変」または「保存的な置き換えもしくは置換」は、タンパク質の生物活性を変えずに頻繁に変更できるような、類似した特徴（例えば、電荷、側鎖サイズ、疎水性／親水性、骨格コンフォメーション及び剛性など）を有する他のアミノ酸による、タンパク質のアミノ酸の置換を指す。一般に、ポリペプチドの非必須領域における単一アミノ酸置換は生物活性を実質的に変えないことを、当業者なら認識する（例えば、Ｗａｔｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９８７）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｇｅｎｅ，Ｔｈｅ Ｂｅｎｊａｍｉｎ／Ｃｕｍｍｉｎｇｓ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，ｐ．２２４（４ｔｈ Ｅｄ．）を参照されたい）。さらに、構造的にまたは機能的に類似したアミノ酸の置換は、生物活性を乱す可能性が低い。
本明細書及び特許請求の範囲の全体を通して使用される「から本質的に成る」またはその変形は、任意の記載される要素または要素群の包含、及び特定の投与計画、方法または組成物の基本的なまたは新規な特性を実質的に変化させない、記載される要素と類似したまたは異なる性質の他の要素の随意の包含を示す。非限定例として、記載されるアミノ酸配列から本質的に成る結合性化合物は、結合性化合物の特性に実質的に影響を及さない１つまたは複数のアミノ酸を含むこともできる。
「有効量」は、医学的状態の症状または徴候を改善するまたは防止するのに十分である量を包含する。有効量は、診断を可能にするまたは容易にするのに十分である量も意味する。特定の患者または獣医学的対象に対する有効量は、処置を受ける状態、患者の全体的な健康状態、投与の経路及び用量並びに副作用の重症度などの要因によって変動する可能性がある。有効量は、著しい副作用または毒性作用を回避する最大の用量または投薬プロトコールであり得る。
「外来性」は、文脈に応じて、生物体、細胞または人体の外側で生成される物質を指す。「内在性」は、文脈に応じて、細胞、生物体または人体の中で生成される物質を指す。
「相同性」は、２つのポリヌクレオチド配列の間または２つのポリペプチドの間の配列類似性を指す。２つの比較配列の両方における位置が、同じ塩基またはアミノ酸の単量体サブユニットで占められている場合、例えば、２つのＤＮＡ分子のそれぞれにおける位置がアデニンで占められている場合、該分子はその位置において相同である。２つの配列間の相同性のパーセントは、２つの配列が共に有する一致するまたは相同である位置の数を比較される位置の数で割ったもの×１００の関数である。例えば、配列が最適に整列されている場合に、２つの配列における１０個の位置のうちの６個が一致しているか相同であるならば、２つの配列は６０％相同である。一般に、比較は、最大の相同性パーセントを与えるように２つの配列が整列される場合に行われる。
本明細書で使用する場合、「細胞」、「細胞系」及び「細胞培養」という表現は互換的に使用され、すべてのそのような名称は後代を含む。したがって、「形質転換体」及び「形質転換細胞」という単語は、初代対象細胞、及びそれに由来する培養物（継代の数を考慮しない）を含む。故意のまたは偶発性の変異が原因で、すべての後代が、ＤＮＡ内容物が正確に同一であるとは限らない可能性があることも理解される。最初の形質転換細胞においてスクリーニングされたものと同じ機能または生物活性を有する突然変異体後代が含まれる。異なる名称が意図される場合、それは文脈から明らかであろう。
本明細書で使用する場合、「ポリメラーゼ連鎖反応」または「ＰＣＲ」は、核酸、ＲＮＡ及び／またはＤＮＡの微量の特定の部分を、例えば米国特許第４，６８３，１９５号に記載されているように増幅する手順または技法を指す。一般に、オリゴヌクレオチドプライマーを設計することができるように、目的の領域の末端またはそれ以降からの配列情報が入手可能である必要があり；これらのプライマーは、増幅される鋳型の対応する鎖と配列が同一であるか類似している。２つのプライマーの５’末端ヌクレオチドは、増幅される材料の末端と同一でもよい。ＰＣＲは、特定のＲＮＡ配列、全ゲノムＤＮＡからの特定のＤＮＡ配列、及び全細胞ＲＮＡから転写されたｃＤＮＡ、バクテリオファージまたはプラスミド配列などを増幅するのに使用することができる。一般に、Ｍｕｌｌｉｓ ｅｔ ａｌ．（１９８７）Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｓｙｍｐ．Ｏｕａｎｔ．Ｂｉｏｌ．５１：２６３；Ｅｒｌｉｃｈ，ｅｄ．，（１９８９）ＰＣＲ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ（Ｓｔｏｃｋｔｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．）を参照されたい。本明細書で使用する場合、ＰＣＲは、核酸の特定の部分を増幅または生成するために、プライマーとしての既知の核酸及び核酸ポリメラーゼの使用を含む、核酸試験試料を増幅するための核酸ポリメラーゼ反応方法の一例（しかし唯一の例ではない）と考えられる。
「随意の」または「随意に」は、次に続く事象または事態が起こり得るが、必ずしも起こるとは限らないことを意味し、この記述は、事象または状況が起こるまたは起こらない場合を含む。例えば、「１〜３個の抗体重鎖可変領域を随意に含む」は、特定の配列を有する抗体重鎖可変領域が存在し得るが、必ずしも存在するとは限らないことを意味する。
「医薬組成物」は、本発明による１種または複数の化合物またはそれらの生理的／医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグと他の化学成分並びにさらなる成分、例えば生理的／医薬的に許容可能な担体及び賦形剤との混合物を含むものを指す。医薬組成物は、生物体への投与を促進すること、活性成分の吸収を容易にすること、それによって生物学的効果を発揮することを目的とする。
発明の詳細な説明
以下に、実施例を参照して本発明をさらに説明するが、本発明の範囲はそれらに限定されない。本発明の実施例では、特定の条件が説明されない場合、実験は、Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｃｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ａｎｄ Ｍｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒに記載されているような従来の条件下で、または材料もしくは製品の製造者が提案する条件下で、通常行われる。試薬の供給源が特に示されない場合は、その試薬は市販の従来の試薬である。
実施例１ 抗体の調製
ヒトＰＤ−１に対するマウスモノクローナル抗体を生成した。精製した組み換えＰＤ−１細胞外ドメインＦｃ融合タンパク質（ＰＤ−１ Ｆｃ）（配列番号１）；またはＰＤ−１をトランスフェクトしたＣＨＯ細胞（配列番号２）を抗原として使用して、Ｂａｌｂ／Ｃマウス及びＳＪＬマウスを免疫化した。ヒトＰＤ−１抗原は、ＯＲＩＧＥＮＥ（カタログ番号ＳＣ１１７０１１、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００５０１８．１）から購入した。
ＰＤ−１ Ｆｃ、組み換えＰＤ−１細胞外ドメインＦｃ融合タンパク質（配列番号１）：
Figure 2017500889
ＰＤ−１、ＰＤ−１抗原トランスフェクト細胞（配列番号２）：
Figure 2017500889
ＰＤ−１細胞外ドメイン−Ｆｃ融合タンパク質による免疫化は高用量（５０ｕｇ）及び低用量（１０ｕｇ）の精製した抗原に分けられ、ＰＤ−１がトランスフェクトされたＣＨＯ細胞による免疫化は０．５〜１×１０７細胞を使用する。免疫化は、それぞれ、０日目、１４日目及び３５日目に完全フロイントアジュバントを用いて行い；後眼窩部において血液をサンプリングして、免疫応答をモニターした。血漿スクリーニングＥＬＩＳＡによって、抗ＰＤ−１ヒト免疫グロブリン力価を有するマウスを得た。５６日目に、最も高い抗ＰＤ−１ヒト免疫グロブリン力価を有するマウスを追加免疫にかけた。３日後に、マウスを屠殺し、融合のために脾臓を取り出した。ハイブリドーマ融合物をスクリーニングし、マウスモノクローナル抗体ｍＡｂ００５を得た。マウスモノクローナル抗体ｍＡｂ００５の重鎖可変領域の配列及び軽鎖可変領域の配列は以下の通りである：
Figure 2017500889
 ＣＤＲ配列は以下の通りである：
Figure 2017500889
実施例２：抗体スクリーニング
インビトロでのＰＤ−１抗体のＥＬＩＳＡ結合アッセイ：
ＰＤ−１抗体は、ＰＤ−１細胞外ドメインに結合することによって、ＰＤ−１及びそのリガンドのシグナル伝達経路をブロックする。インビトロでのＥＬＩＳＡアッセイを使用して、ＰＤ−１抗体の結合特性を検出する。ビオチン標識したＰＤ−１細胞外ドメインＦＣ融合タンパク質（ＰＤ−１ ＦＣ）を、中和アビジンに結合させることによって９６ウェルプレートにコーティングする。抗体添加後のシグナル強度を使用して、抗体及びＰＤ−１の結合特性を決定する。
中和アビジン（ビオチンに結合する）を、ＰＢＳ緩衝液で１μｌ／ｍｌに希釈し、１００μｌ／ウェルで９６ウェルプレートにピペットで分注し、４℃で１６時間〜２０時間静置した。ＰＢＳ緩衝液を除去した後に、９６ウェルプレートをＰＢＳＴ（０．０５％のｔｗｅｅｅｎ２０を含む、ＰＨ７．４のＰＢＳ）で１回洗浄し、次いで、１２０μｌ／ウェルのＰＢＳＴ／１％ミルクを加えて、プレートを室温で１時間インキュベート及びブロッキングした。ブロッキング溶液を除去した後、プレートをＰＢＳＴ緩衝液で洗浄し、続いて、ＰＢＳＴ／１％ミルクで希釈した、１μｇ／ｍｌのビオチン標識されたＰＤ１−ＦＣを加え、室温で１時間インキュベートした。ブロッキング溶液を除去した後、プレートをＰＢＳＴ緩衝液で３回洗浄し、続いて、ＰＢＳＴ／１％ミルクで適切な濃度に希釈した試験ＰＤ−１抗体を加え、室温で１．５時間インキュベートした。反応系を除去した後、プレートをＰＢＳＴ緩衝液で３回洗浄し、続いて、ＰＢＳＴ／１％ミルクで希釈した、１００μｌ／ウェルのＨＲＰ標識された抗マウス二次抗体（Ｔｈｅ Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）を加え、室温で１時間インキュベートした。ＰＢＳＴで３回洗浄したあと、１００μｌ／ウェルのＴＭＢをプレートに加え、室温で５〜１０分間インキュベートした。次いで、１００μｌ／ウェルの１Ｍ Ｈ２ＳＯ４を加えて反応を終わらせた。４５０ｎｍの吸光度値をＮＯＶＯＳｔａｒマイクロプレートリーダーで読み取り；ＥＬＩＳＡ結合のＥＣ５０値を計算した。
Figure 2017500889
この結果は、抗体ｍＡｂ００５がヒトＰＤ−１Ｆｃ（ヒトＰＤ−１）及びカニクイザルＰＤ−１Ｆｃ（ｃｙｎｏ ＰＤ−１）に優れた結合活性を示すことを実証した。
ＰＤ−１抗体とＰＤ−１リガンドの結合に関するインビトロでのブロッキングアッセイ：
腫瘍細胞の表面のＰＤ−Ｌ１は、Ｔ細胞の表面のＰＤ−１に結合することによって、Ｔ細胞の増殖に対して抑制作用を示す。ＰＤ−１抗体は、Ｔ細胞増殖を刺激するために、ＰＤ−１に結合することによって、ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１シグナル伝達経路をブロックする。ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１結合ブロッキングアッセイを使用して、このシグナル伝達経路に対するＰＤ−１抗体のブロッキング活性を検出する。
本実験では、９６ウェルプレートを、ＦＣと融合した細胞外ドメインを有するＰＤ−１タンパク質（ＰＤ−１−ＦＣ）でコーティングし、試験ＰＤ−１抗体とともにインキュベートし；その後、ビオチン標識されたＰＤ−Ｌ１を加えて、インキュベーションした。プレートを洗浄した後、ビオチン標識されたＰＤ−Ｌ１の結合量を検出し；リガンドＰＤ−Ｌ１の結合に対するＰＤ−１抗体のブロッキングＩＣ５０値を計算した。
ＰＤ−１−ＦＣを、ＰＨ９．６のＣＢ緩衝液（１．５９ｇのＮａ２ＣＯ３及び２．９３ｇのＮａＨＣＯ３を１Ｌの蒸留水に溶解した）で１μｇ／ｍｌに希釈し、１００μｌ／ウェルで９６ウェルプレートにピペットで分注し、４℃で１６時間〜２０時間静置した。ＰＢＳ緩衝液を除去した後に、９６ウェルプレートをＰＢＳＴ（０．０５％のｔｗｅｅｅｎ２０を含む、ＰＨ７．４のＰＢＳ）で１回洗浄し、次いで、１２０μｌ／ウェルのＰＢＳＴ／１％ミルクとともに、プレートを室温で１時間インキュベート及びブロッキングした。ブロッキング溶液を除去した後、プレートをＰＢＳＴ緩衝液で１回洗浄し、続いて、試料希釈剤（５％ＢＳＡ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０を含む、ＰＨ７．４のＰＢＳ）で適切な濃度に希釈した、９０μｌの試験ＰＤ−１抗体を加え、４℃で１時間インキュベートした。次いで、１０×濃度のビオチン標識されたＰＤ−Ｌ１（Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｃ．）（１０μｇ／ｍｌ）を、１０μｌ／ウェルでプレートに加え、オシレーターによって振動及び混合させ、３７℃で１時間インキュベートした。反応系を除去した後、プレートをＰＢＳＴ緩衝液で６回洗浄し、続いて、１：４００の比でＰＢＳＴで希釈した、１００ｕｌ／ウェルのストレプトアビジン−ペルオキシダーゼポリマーを加え、振動させながら室温で５０分間インキュベートした。ＰＢＳＴで６回洗浄した後、１００μｌ／ウェルのＴＭＢをプレートに加え、室温で５〜１０分間インキュベートした。次いで、１００μｌ／ウェルの１Ｍ Ｈ２ＳＯ４を加えて反応を終わらせた。４５０ｎｍの吸光度値をＮＯＶＯＳｔａｒマイクロプレートリーダーで読み取り；リガンドＰＤ−Ｌ１の結合に対するＰＤ−１のブロッキングＩＣ５０値を計算した。
Figure 2017500889
この結果は、抗体ｍＡｂ００５がＰＤ−１とのＰＤ−Ｌ１の結合をブロックするのに非常に有効であることを示した。
実施例３：インビトロでのＰＤ−１抗体の結合選択性アッセイ
ＰＤ−１ファミリーの他のタンパク質へのＰＤ−１抗体の特異的結合活性を検出するために、ヒトＣＴＬＡ４及びヒトＣＤ２８を結合アッセイに使用した。その一方で、ヒト／サル以外の異なる種に対するＰＤ−１抗体の多様性を確認するために、マウスのＰＤ−１も結合アッセイに使用した。
選択的結合タンパク質：ヒトＰＤ−１、ヒトＩＣＯＳ、ヒトＣＴＬＡ４、ヒトＣＤ２８及びマウスＰＤ−１（Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｃ．）をそれぞれ、ＰＢＳ緩衝液で１μｇ／ｍｌに希釈し、１００μｌ／ウェルで９６ウェルプレートにピペットで分注し、４℃で１６時間〜２０時間静置した。ＰＢＳ緩衝液を除去した後に、９６ウェルプレートをＰＢＳＴ（０．０５％のｔｗｅｅｅｎ２０を含む、ＰＨ７．４のＰＢＳ）で１回洗浄し、次いで、１２０μｌ／ウェルのＰＢＳＴ／１％ミルクとともに、プレートを室温で１時間インキュベート及びブロッキングした。ブロッキング溶液を除去した後、プレートをＰＢＳＴ緩衝液で３回洗浄し、続いて、試験ＰＤ−１抗体を加え、室温で１．５時間インキュベートした。反応系を除去した後、プレートをＰＢＳＴで３回洗浄し、続いて、ＰＢＳＴ／１％ミルクで希釈した、１００μｌ／ウェルのＨＲＰ標識された抗マウス二次抗体（Ｔｈｅ Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）を加え、室温で１時間インキュベートした。プレートをＰＢＳＴで３回洗浄し、続いて、１００μｌ／ウェルのＴＭＢを加え、室温で５〜１０分間インキュベートした。次いで、１００μｌ／ウェルの１Ｍ Ｈ２ＳＯ４を加えて反応を終わらせた。４５０ｎｍの吸光度値をＮＯＶＯＳｔａｒマイクロプレートリーダーで読み取った。
Figure 2017500889
この結果は、ｍＡｂ００５抗体がＰＤ−１ファミリーの他のタンパク質に対して特異的結合活性を示さないことを実証した。その一方で、ｍＡｂは、マウスのＰＤ−１に対して、種間交差反応性がない。
実施例４：インビトロでのＰＤ−１抗体の細胞結合アッセイ
ＦＡＣＳ（蛍光活性化セルソーター）は、タンパク質と細胞の相互作用を検出する試験方法である。この試験を使用して、細胞表面で発現している天然のＰＤ−１に対するＰＤ−１抗体の結合活性を検出する。この試験で使用する細胞は、ＰＤ−１を高発現するＣＨＯ細胞である（実施例１、ＰＤ−１をトランスフェクトしたＣＨＯ細胞（配列番号２）を参照されたい）。
ＰＤ−１を高発現するＣＨＯ細胞を１０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、ペレットを集め、１０〜１５ｍｌの予め冷却した流動緩衝液で懸濁し、細胞を数えた。細胞を５０ｍｌの遠心管中で１０００ｒｐｍで５分間遠心分離して集めた。上清を除去した後、ペレットを、予め冷却したブロッキングバッファーで、０．５〜１．０×１０７細胞／ｍｌの密度で再懸濁した。４℃で３０分間インキュベーションした後、再懸濁したものを１００μｌ／ウェルで９６ウェルプレートにピペットで分注した。この９６ウェルプレートを１５００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清を捨てた。１００μｌの一次抗体を各ウェルに加え；細胞を再懸濁し、４℃で６０分間暗所でインキュベートした。遠心分離し、上清を捨てた後、ｌ：４００で希釈した、１００μｌのＦＩＴＣ標識された二次抗体（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を加えた。細胞を再懸濁し、４℃で６０分間暗所でインキュベートした。細胞を流動緩衝液で２回洗浄し、再懸濁し、１％パラホルムアルデヒドで固定し、フローサイトメトリーアッセイを行った。
Figure 2017500889
この結果は、ｍＡｂ００５抗体が細胞表面上のＰＤ−１にも結合することができることを示す。
実施例５：インビトロでの結合親和性及び動態アッセイ
Ｂｉａｃｏｒｅ法は、タンパク質の相互作用的親和性及び動態を客観的に検出する、認められているアッセイである。本発明者らは、Ｂｉａｃｏｒｅ（ＧＥ）によって、本発明の試験ＰＤ−１抗体の特徴付けられた親和性及び結合動態を解析した。
Ｂｉａｃｏｒｅが提供するキットの説明書に従って、標準的なアミノカップリング法を使用して、本発明の試験ＰＤ−１抗体をＣＭ５（ＧＥ）チップに共有結合させた。次いで、同じ緩衝液に希釈した、一連の勾配濃度のＰＤ−１ Ｈｉｓタンパク質（Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｃ．）を連続的に各サイクルにロードした。その後、キットの再生試薬で試料を再生した。抗原−抗体結合動態を３分間追跡し、解離動態を１０分間追跡した。得られたデータを、１：１（Ｌａｎｇｍｕｉｒ）結合モデルを使用して、ＧＥのＢＩＡｅｖａｌｕａｔｉｏｎソフトウェアによって解析した。本アッセイによって決定したＫａ（ｋｏｎ）、ｋｄ（ｋｏｆｆ）及びＫＤ値を以下の表に示した。
Figure 2017500889
この結果は、ＰＤ−１に対する抗体ｍＡｂ００５の結合Ｋｄ値が３．５７ｎＭに達することを示した。
実施例６ インビトロでの細胞学的試験
抗体の影響を受ける、新鮮なヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）の増殖アッセイを使用して、抗体ｍＡｂ００５の細胞活性を検出する。
新鮮なヒトＰＢＭＣの密度を２×１０６／ｍｌに調整し、２ｍｌ／ウェルで６ウェルプレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ２で６時間インキュベートした。懸濁細胞を捨てた後、各ウェルの接着細胞を１００ｎｇ／ｍｌのＧＭ−ＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激生体因子）及び１００ｎｇ／ｍｌのＩＬ−４を含む２ｍｌのＲＰＭＩ１６４０培地と混合し、２日間インキュベートした後に、１００ｎｇ／ｍｌのＧＭ−ＣＳＦ及び１００ｎｇ／ｍｌのＩＬ−４を含む別の１ｍｌのＲＰＭＩ１６４０培地と混合し、次いで、細胞を継続的に２日間培養し、続いて、１００ｎｇ／ｍｌのＴＮＦ−α（腫瘍壊死因子−α）を各ウェルに加え、さらに２日間培養して、成熟樹状細胞を得た。樹状細胞及び同種異系Ｔ細胞をそれぞれ遠心分離し、１×１０６／ｍｌ及び１×１０５／ｍｌの濃度で再懸濁し、９６ウェルプレートに１００μｌ／ウェルでピペットで分注し、続いて、ＰＢＳで異なる濃度勾配に希釈した、２０μｌ／ウェルの抗体を加え、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターで５日間細胞を培養した。その後、１００μｌの細胞培養をサンプリングして、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存率アッセイキットで細胞増殖を検出した。結果を図１に示し、これは、試験ＰＤ−１抗体ｍＡｂ００５が、８３ｎｇ／ｍｌのＥＣ５０で、ヒト末梢血単核球の増殖を効果的に刺激することができることを示す。残りの試料は、サイトカインＩＦＮ−γの分泌について検出した。結果を図２に示し、これは、試験ＰＤ−１抗体ｍＡｂ００５がＰＢＭＣの増殖を刺激し、同時に、１３ｎｇ／ｍｌのＥＣ５０で、サイトカインＩＦＮ−γの分泌を効果的に刺激することができることを実証する。
実施例７：マウス抗体のヒト化
ｍＡｂ００５抗体の軽鎖可変領域の配列（ｍＡｂ００５ ＬＣＶＲ、配列番号１０）及び重鎖可変領域の配列（ｍＡｂ００５ ＨＣＶＲ、配列番号９）に関して、生殖細胞系データベースにおいてその非ＣＤＲと最もよく一致するヒト化鋳型を選択した。抗体重鎖の鋳型はＩｇＨＶ３−７／ＪＨ６であり、ヒト生殖細胞系軽鎖ＩＧＫＶ１−３９のＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３及びＪＫ４のＦＲ４について選択し、配列番号１３の配列を有し；軽鎖の鋳型はＩＧＫＶ１−３９／ＪＫ４であり、ヒト生殖細胞系軽鎖ＩＧＫＶ１−３９のＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３及びＪＫ４のＦＲ４について選択し、配列番号１４の配列を有する。
ヒト生殖細胞系重鎖の鋳型（配列番号１３）：
Figure 2017500889
ヒト生殖細胞系軽鎖の鋳型（配列番号１４）：
Figure 2017500889
マウス抗体のＣＤＲを選択したヒト化鋳型に移植して、ヒト鋳型のＣＤＲを置き換えし、次いで、ＩｇＧ４定常領域と再結合して、ヒト化抗体Ｈ００５−１を得た。その後、マウス抗体の三次元構造に基づいて、埋め込まれた残基、ＣＤＲと直接的に相互作用する残基並びにＶＬ及びＶＨのコンフォメーションに著しく影響する残基を復帰変異させて、ヒト化抗体Ｈ００５−２、Ｈ００５−３及びＨ００５−４を得た。配列は以下の通りである。
抗体の表示
Figure 2017500889
移植されたマウスＣＤＲを有するヒト化抗体Ｈ００５−１のＨＣ配列は（配列番号１１）であり、ヒト化抗体のＬＣ配列は（配列番号１２）である。抗体活性に影響を及ぼす可能性がある部位を点変異にかけた。配列は以下の通りである：
Figure 2017500889
各ヒト化抗体の軽鎖及び重鎖のアミノ酸配列（配列番号１１、配列番号１２及びそれらの変異体）に従って、ｃＤＮＡを合成した。ｃＤＮＡをＸｈｏＩ及びＢａｍＨＩで消化した後、得られたｃＤＮＡ断片を、ＢａｍＨＩ／ＸｈｏＩ制限部位で、ｐｃＤＮＡ３．１発現ベクター（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓカタログ番号Ｖ７９０−２０）に挿入した。この発現ベクターとトランスフェクション試薬ＰＥＩ（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．カタログ番号２３９６６）を使用して、ＨＥＫ２９３細胞（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓカタログ番号１１６２５０１９）に１：２でトランスフェクトし、トランスフェクトされた細胞を、ＣＯ２インキュベーターで４〜５日間インキュベートした。発現した抗体を遠心分離によって回収し、従来の方法に従って精製して、本発明のヒト化抗体を得た。
実施例８：ヒト化抗体の活性データ
ヒト化抗体を、インビトロで、ＥＬＩＳＡ結合アッセイ（方法は実施例２のものと同じである）、リガンド結合ブロッキングアッセイ（方法は実施例２のものと同じである）及び親和性動態実験（方法は実施例５のものと同じである）にかけた。結果を以下の表に示す：
Figure 2017500889
この結果は、ヒト化抗体Ｈ００５−１、Ｈ００５−２、Ｈ００５−３及びＨ００５−４がＰＤ−１結合活性を維持し、それぞれ親和性動態ＫＤが２．７９、２．９８、２．４５及び３．８９ｎＭであることを示した。同時に、すべてのヒト化抗体が、ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１経路に対してブロッキング活性を効果的に示した。
実施例９：ＰＤ−１抗体による腫瘍細胞成長の阻害
１．実験材料：
Ｕ８７ＭＧ 細胞（神経膠腫細胞）：Ｃｈｉｎｅｓｅ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｅｌｌ Ｂａｎｋから購入した（カタログ番号ＴＣＨｕ１３８）；
Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｎｔｅｒから購入したＰＢＭＣ（末梢血単核球）；
ＣＤ３：Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃから購入した（カタログ番号１３０−０９３−３８７）；
ＣＤ２８：Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃから購入した（カタログ番号１３０−０９３−３７５）；
細胞計数キット−８：ＤＯＪＩＮＤＯ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳから入手可能（カタログ番号ＣＫ０４）；
ｍＩｇＧ（陰性対照）：ＳＡＮＴＡ ＣＲＵＺから購入した（カタログ番号ｓｃ−２０２５）；１６６０ｎｇ／ｍｌの用量を使用。
２．実験方法：
１）１０％ＦＢＳ及び１％Ｐ／Ｓを含むＥＭＥＭ培地中でＵ８７ＭＧ細胞を培養し、９６ウェルプレート（ウェルあたり１×１０４細胞）でインキュベートした。
２）Ｈ００５−１抗体をＰＢＳで異なる濃度勾配（図３の横軸に示す）に希釈し、１０ｕｌ／ウェルで９６ウェルプレートに加え、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーター中で４時間インキュベートした。
３）細胞が接着した後、２×１０４細胞／ウェルの細胞密度で８０ｕｌのＰＢＭＣ細胞懸濁液を各ウェルに加え、１０ｕｌのＣＤ３抗体及びＣＤ２８抗体を各ウェルに加え、ＣＤ３及びＣＤ２８抗体の終濃度は両方とも５００ｎｇ／ｍｌであった。
４）３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーター中で７２時間インキュベートした後、１０ｕｌのＣＣＫ８を各ウェルに加えて顕色させ、２時間後、ＯＤ４５０を測定した。
３．結果：
結果を図３に示した。ｍＩｇＧ（陰性対照）と比較した場合、異なる濃度のＰＤ−１抗体（Ｈ００５−１）がＵ８７ＭＧ細胞の成長に対して有意な阻害作用を有しており、最高濃度の阻害率は約３０％であった。
実施例１０：ツベルクリン刺激性のＰＢＭＣ増殖に対するＨ００５−１の活性
インビトロでのツベルクリン刺激性のＰＢＭＣ増殖に対するヒト化抗体Ｈ００５−１の活性を検出した。
約３×１０７細胞の１５ｍｌの新鮮なＰＢＭＣに、２０μｌのツベルクリン（Ｓｈａｎｇｈａｉ ＢｉＹｏｕ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、カタログ番号９７−８８００）を加え、この混合物を３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーター中で５日間インキュベートした。６日目に、培養細胞を遠心分離し、５×１０５細胞／ｍｌに密度を調整して、新鮮な培地に再懸濁した。９６ウェルプレートの各ウェルに１９０μｌの再懸濁した細胞を植えた。ヒト化抗体Ｈ００５−１を、９６ウェルプレートの対応するウェルに１０μｌ／ウェルで加えた。対照群及びブランク群に１０μｌのＰＢＳを加えた。この細胞培養プレートを３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーター中でインキュベートし、７２時間後に、ＰＢＭＣ増殖（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｇ７５７１）及びＩＦＮ−γ分泌（Ｎｅｏ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、カタログ番号ＥＨＣ１０２ｇ）を測定した。結果は以下の通りである：
ツベルクリン刺激性のＰＢＭＣ増殖及びＩＦＮ−γ分泌に対する試験試料の活性化作用
Figure 2017500889
 注：ｎ＝４
実験結果は、ヒト化抗体Ｈ００５−１が、外来性のツベルクリン刺激性のＰＢＭＣ増殖及びＩＦＮ−γ分泌を非常によく活性化することを示した。
実施例１１：Ｈ００５−１による、皮下接種したＵ−８７ＭＧ腫瘍の阻害
１００ｕｌのＵ８７細胞（５×１０６細胞）をＳＣＩＤ−Ｂｅｉｇｅマウスの右肋骨部に皮下接種した。７〜１０日後に腫瘍が８０〜１００ｍｍ３に成長した時に、大きすぎるまたは小さすぎる体重または腫瘍を有するものを除いて、腫瘍体積に従って、ＳＣＩＤ−ＢｅｉｇｅマウスをＨ００５−１の１０ｍｇ／ｋｇ群とヒトＩｇＧの１０ｍｇ／ｋｇ群にランダムに分け、各群は７匹のマウスとした（Ｄ０）。３日間ＣＤ３抗体で刺激した２種類のＰＢＭＣを１：１の比で混合し、５×１０５細胞／６０ｕｌで腫瘍組織に注射し、その間に、試験抗体を、全部で３回の投与にわたって７日に１回皮下に注射した。週２回、マウスを腫瘍体積について測定し、計量した。データを記録した。腫瘍体積（Ｖ）を、Ｖ＝１／２×ａ×ｂ２（式中、ａ及びｂはそれぞれ長さ及び幅を表す）として計算した。
結果を図４：処置後の腫瘍体積の変化、及び図５：処置後のマウスの体重変化に示し、この結果は、抗体Ｈ００５−１はＵ８７ＭＧ腫瘍の成長を非常によく阻害し、マウスの体重に影響がなかったことを示す。

Claims (27)

  1. 以下を含む、ＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片：
    配列番号６、配列番号７または配列番号８に示される配列から選択される少なくとも１つのＬＣＤＲを含む軽鎖可変領域；及び
    配列番号３、配列番号４または配列番号５に示される配列から選択される少なくとも１つのＨＣＤＲ領域を含む重鎖可変領域。
  2. 前記軽鎖可変領域が配列番号６に示されるＬＣＤＲ１を含む、請求項１に記載のＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片。
  3. 前記軽鎖可変領域が配列番号７に示されるＬＣＤＲ２を含む、請求項１に記載のＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片。
  4. 前記軽鎖可変領域が配列番号８に示されるＬＣＤＲ３を含む、請求項１に記載のＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片。
  5. 前記重鎖可変領域が配列番号３に示されるＨＣＤＲ１を含む、請求項１に記載のＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片。
  6. 前記重鎖可変領域が配列番号４に示されるＨＣＤＲ２を含む、請求項１に記載のＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片。
  7. 前記重鎖可変領域が配列番号５に示されるＨＣＤＲ３を含む、請求項１に記載のＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片。
  8. 前記軽鎖可変領域が、それぞれ配列番号６、配列番号７及び配列番号８に示されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む、請求項１に記載のＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片。
  9. 前記重鎖可変領域が、それぞれ配列番号３、配列番号４及び配列番号５に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含む、請求項１に記載のＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片。
  10. 前記軽鎖可変領域が、それぞれ配列番号６、配列番号７及び配列番号８に示されるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含み；前記重鎖可変領域が、それぞれ配列番号３、配列番号４及び配列番号５に示されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含む、請求項１に記載のＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片。
  11. 前記抗体または前記その抗原結合性断片がマウス抗体またはその断片である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片。
  12. 前記抗体または前記その抗原結合性断片がキメラ抗体またはその断片である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片。
  13. 前記キメラ抗体の前記軽鎖可変領域配列が配列番号１０である、請求項１２に記載のＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片。
  14. 前記キメラ抗体の前記重鎖可変領域配列が配列番号９である、請求項１２に記載のＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片。
  15. 前記抗体または前記抗原結合性断片がヒト化抗体またはその断片である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片。
  16. 前記ヒト化抗体の前記軽鎖可変領域の前記軽鎖ＦＲ配列が、ＩＧＫＶ１−３９のＦＲ１、ＦＲ２及びＦＲ３並びにＪＫ４のＦＲ４を含む、配列番号１４に示される、ヒト生殖細胞系軽鎖ＩＧＫＶ１−３９とＪＫ４の組み合わせ配列に由来する、請求項１５に記載のＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片。
  17. 前記ヒト化抗体の軽鎖の前記配列が、配列番号１２に示される配列またはその変異体であり；ここでは、前記変異体が、好ましくは、前記軽鎖可変領域中に０〜１０個のアミノ酸変異、より好ましくはＡ４３Ｓを含む、請求項１５に記載のＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片。
  18. 前記ヒト化抗体の前記重鎖可変領域が、ヒトのＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３もしくはＩｇＧ４またはそれらの変異体の重鎖ＦＲ、好ましくはヒトのＩｇＧ２またはＩｇＧ４の重鎖ＦＲをさらに含む、請求項１５に記載のＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片。
  19. 前記ヒト化抗体の前記重鎖可変領域の前記重鎖ＦＲ配列が、ＩｇＨＶ３−７のＦＲ１、ＦＲ２及びＦＲ３並びにＪＨ６のＦＲ４を含む、配列番号１３で示される、ヒト生殖細胞系重鎖ＩｇＨＶ３−７とＪＨ６の組み合わせ配列に由来する、請求項１５に記載のＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片。
  20. 前記ヒト化抗体重鎖の前記配列が、配列番号１１に示される配列またはその変異体であり；ここでは、前記変異体が、好ましくは前記重鎖可変領域中に０〜１０個のアミノ酸変異、より好ましくはＧ４４Ｒを含む、請求項１５に記載のＰＤ−１抗体またはその抗原結合性断片。
  21. 請求項１〜２０のいずれか１項に記載の抗体をコードするＤＮＡ分子。
  22. 請求項２１に記載のＤＮＡ分子を含む発現ベクター。
  23. 請求項２２に記載の発現ベクターで形質転換された宿主細胞。
  24. 前記宿主細胞が細菌、好ましくは大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）である、請求項２３に記載の宿主細胞。
  25. 前記宿主細胞が酵母、好ましくはピキア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）である、請求項２３に記載の宿主細胞。
  26. 請求項１〜２０のいずれか１項に記載のＰＤ−１抗体または抗原結合性断片及び医薬的に許容可能な賦形剤、希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
  27. ＰＤ−１媒介性の疾患または障害を処置するための医薬の調製における、請求項１〜２０のいずれか１項に記載のＰＤ−１抗体または抗原結合性断片及び請求項２６に記載の医薬組成物の使用であって、前記疾患または障害が、好ましくは癌、より好ましくはＰＤ−Ｌ１を発現している癌、最も好ましくは乳癌、肺癌、胃癌、腸癌、腎臓癌、黒色腫及び非小細胞肺癌、最も好ましくは非小細胞肺癌、黒色腫及び腎臓癌である、使用。
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