JP5920929B2 - Pd−1抗体 - Google Patents
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Description
フェニルアラニン、チロシン及びトリプトファン(芳香族側鎖を有するアミノ酸);
リシン、アルギニン及びヒスチジン(塩基性側鎖を有するアミノ酸);
アスパラギン酸及びグルタミン酸(酸性側鎖を有するアミノ酸);
アスパラギン及びグルタミン(アミド側鎖を有するアミノ酸);並びに
システイン及びメチオニン(硫黄含有側鎖を有するアミノ酸)
が含まれる。同一性及び類似性の程度は容易に計算することができる(Computational Molecular Biology,Lesk,A.M.編,Oxford University Press,New York,1988;Biocomputing.Informatics and Genome Projects,Smith,D.W.編,Academic Press,New York,1993;Computer Analysis of Sequence Data,Part 1,Griffin,A.M.,及びGriffin,H.G.編,Humana Press,New Jersey,1994;Sequence Analysis in Molecular Biology,von Heinje,G.,Academic Press,1987,Sequence Analysis Primer,Gribskov,M.及びDevereux,J.編,M Stockton Press,New York,1991,NCBIから入手可能なBLAST(商標)software(Altschul,S.F.ら,1990,J.Mol.Biol.215:403−410;Gish,W.& States,D.J.1993,Nature Genet.3:266−272.Madden,T.L.ら,1996,Meth.Enzymol.266:131−141;Altschul,S.F.ら,1997,Nucleic Acids Res.25:3389−3402;Zhang,J.& Madden,T.L.1997,Genome Res.7:649−656)。
は、Dr Reddy、NOF社及びJenkem社から入手可能である。
不純物がカラムに保持され、抗体が溶出するように、非結合モードで陰イオン交換クロマトグラフィーを行うステップ
を含む上記方法が提供される。
抗体948のCDRH1(配列番号1)、CDRH2(配列番号2)、CDRH3(配列番号3)、CDRL1(配列番号4)、CDRL2(配列番号5)、CDRL3(配列番号6)
抗体948の軽鎖V領域(配列番号7)
抗体948の軽鎖V領域DNA(配列番号8)
抗体948のシグナル配列を有する軽鎖V領域(配列番号9)
を示す。
抗体948のシグナル配列を有する軽鎖V領域DNA(配列番号10)
マウスAb948 VH領域(配列番号11)
マウスAb948 VH領域DNA(配列番号12)
シグナル配列を有するマウスAb948 VH領域(配列番号13)
シグナル配列を有するマウスAb948 VH領域DNA(配列番号14)
948 VL gL1 V領域(配列番号15)
948 VL gL1 V領域DNA(配列番号16)
シグナル配列を有する948 VL gL1 V領域(配列番号17)
シグナル配列を有する948 VL gL1 V領域DNA(配列番号18)
948 VL gL1軽鎖V+定常(配列番号19)
948 VL gL1軽鎖V+定常DNA(配列番号20)
シグナル配列を有する948 VL gL1軽鎖V+定常(配列番号21)
シグナル配列を有する948 VL gL1軽鎖V+定常(配列番号22)
948 VH g1(配列番号23)
948 VH g1 DNA(配列番号24)
シグナル配列を有する948 VH g1(配列番号25)
シグナル配列を有する948 VH g1 DNA(配列番号26)
948 VH g1及び定常ドメイン(配列番号27)
948 VH g1及び定常ドメインDNA(配列番号28)
948 VH g1及び定常ドメイン及びシグナル配列(配列番号29)
948 VH g1及び定常ドメイン及びシグナル配列DNA(配列番号30)
ヒトVK2 4−1−(1) A18 JK2 アクセプターフレームワーク(配列番号31)
ヒトVK2 4−1−(1) A18 JK2 アクセプターフレームワークDNA(配列番号32)
ヒトVH4 3−1 4−30.4 JH4 アクセプターフレームワーク(配列番号33)
ヒトVH4 3−1 4−30.4 JH4 アクセプターフレームワーク(配列番号34)
抗体クローン10の作製は、国際出願PCT/IB2009/006946(未公開)に既に記載されている。
融合には、ドイツ微生物細胞培養コレクション(DSMZ GmbH、ブラウンシュバイク)からの骨髄腫細胞系SP2/0−Ag14を用いた。この細胞系は、BALB/c脾臓細胞と骨髄腫細胞系P3x63Ag8のハイブリッドである。該細胞は、免疫グロブリン鎖を合成又は分泌せず、20μg/mlで8−アザグアニンに耐性であり、HAT(ヒポキサンチン、アミノプテリン、チミジン)培地で増殖しないとされている。SP2/0細胞は、標準増殖培地(10%FCSを含む)において組織培養フラスコ中で常に維持する。HGPRT陽性復帰突然変異体の実施を回避するために、凍結SP2/0細胞の新たなアリコートを2週間後に用いた。骨髄腫細胞は、全てのマイコプラズマ試験において陰性であることが示された。
組換えタンパク質PD−1Fcを、CD28Fcの産生について記載された方法(Evansら Nat Immunol. 6,271−9(2005))を用いて調製し、0.01M HEPES、150mM NaCl、pH7.4中で5.1mg/mlに濃縮した。還元及び非還元条件下で行った抗原のSDS−PAGE分析は、タンパク質の純度が>95%であることを証明した。
5匹のマウス(約8週齢)を、60日間にわたる免疫付与プロトコルを用いて腹腔内腔を介して免疫した。免疫付与のために、免疫原のミョウバン沈降物を調製した。ミョウバン沈降物は、追加免疫ごとに新たに調製した。マウスは、50μgタンパク質で免疫し、25μgタンパク質で追加免疫した。3匹のマウスを融合に使用した。
細胞は、層流システム、滅菌材料、及び滅菌溶液を用いて滅菌条件下で処理した。細胞は、5%二酸化炭素を含有する湿潤雰囲気中で37℃でインキュベートした。ハイブリドーマ細胞の培養のために、補助剤2−メルカプトエタノール、L−グルタミン、グルタマックス、HT、非必須アミノ酸、ピルビン酸ナトリウム、抗生物質/抗真菌剤溶液(供給者により推奨された濃度での)、及びFCSを含むDMEMを異なる濃度(10%、15%又は20%)で含有する完全増殖培地(CGM)を使用した。
3匹の免疫したマウスをCO2中で窒息させた後、脾臓を無菌的に除去した。プールした脾臓の単一細胞懸濁液を調製した。脾臓細胞及び骨髄腫細胞をDMEMで数回洗浄し、1ml 50%(w/v)PEG3550の存在下で2回融合した(脾臓細胞対SP2/0比 2.5:1及び2.4:1)。産生されたハイブリドーマを、20%FCS及びアミノプテリンを含有するCGM(HAT培地)で再懸濁した。各融合の細胞懸濁液(140Cl/ウェル)を、20%FCSを含むCGM中に支持細胞として140Cl/ウェルの腹腔滲出細胞を含有する、8つの96ウェル組織培養平底プレート(Corning−Costar社)にプレートアウトした。プレートは10日間インキュベートした。この期間中、細胞にHAT培地を2回供給した。脾臓細胞調製物のアリコート(約8×106脾臓細胞)を、24ウェルプレートのウェルで10日間培養し、細胞培養上清はELISAでの陽性対照として用いた。
ELISAを、細胞培養上清中のIgGのスクリーニングに用いた。96ウェル平底ポリスチレンマイクロタイタープレート(Greiner社、カタログ番号655061)を、0.5M炭酸塩/重炭酸塩緩衝液、pH9.6中、50μl/ウェルのPD−1Fc抗原(5μg/ml)で被覆した。湿室で4℃、一晩インキュベーション後、プレートを、0.01%トリトンX−100(洗浄緩衝液)を含有するトリス緩衝液食塩水(TBS、50mMトリス、pH7.8、500mM塩化ナトリウム)で洗浄し、振とう機で室温(RT)、1時間、TBS(ブロッキング緩衝液)中200μl/ウェルの2%FCSでブロックした。ウェルを洗浄緩衝液で洗浄し、100μl細胞培養上清を適切なウェルに添加した。SP2/0骨髄腫細胞からの細胞培養上清は、陰性対照として使用した。陽性対照としては、脾臓細胞培養からの細胞培養上清を使用した。プレートはRTで1時間、振とう機でインキュベートし、この後数回洗浄した。結合抗体の検出のために、プレートを、ブロッキング緩衝液中、アルカリホスファターゼにコンジュゲートした50μl/ウェルのヤギ抗マウスIgG(Fab特異的)(1:5000)と共に、振とう機で、RT、1時間インキュベートし、この後、数回洗浄し、150μl/ウェルの基質緩衝液(5%ジエタノールアミン中2mM 4−ニトロフェニルリン酸+0.5mM MgCl2、pH9.8)を添加した。光学密度(OD)は、12チャンネルDynex Opsys MRマイクロプレートリーダーで405nmで推定した。OD405nmの平均プレート値より2倍高いOD405nmを有するウェルを、陽性として選択した。
陽性IgG産生培養物からの細胞を48ウェルプレートのウェルに移し、数日間培養した(細胞の増殖特性に応じて)。特異的バインダーを選択するために、予め被覆した抗原なしでPD−1FcについてELISAを行った。ELISA陽性ウェルからの細胞を、凍結培地(90%FCS、10%DMSO)で凍結した。該細胞のアリコートを、さらなる特徴付け用に細胞培養上清を作製するため、さらに培養した。
陽性ウェルを同定するとすぐに、非産生細胞による異常増殖のリスクを減少させるために、ハイブリドーマ細胞をクローニングした(1次クローニング)。抗体が本当に単クローンであることを確実にするために、ハイブリドーマを再びクローニングした(2次クローニング)。限界希釈の方法を、両方のクローニング手順に用いた。IgG産生細胞は、1ウェルあたり1〜3細胞の密度でフィーダー細胞を含有する1つの96ウェルプレートに分配した。8〜10日後(増殖特性に応じて)、単クローン性増殖の検出のため、全てのプレートを顕微鏡下で視覚的に検査した。このようなウェルからの培養上清を、上記スクリーニングアッセイを用いて特異的免疫グロブリン含量についてスクリーニングした。増殖特性及びELISAシグナルに関して適切なクローンを選択し、24ウェルプレートのウェルに移し、数日間培養した。スクリーニングアッセイを行った。この手順を2〜3回繰り返した。2次クローニング手順又は凍結保存のための培養に適切なサブクローンを、それぞれ選択した。この手順は、クローン19として知られる抗PD−1抗体の産生をもたらした。
ハイブリドーマ上清を調製し、滅菌したアジドフリーPBSに希釈した。モノクローナル抗体の精製したストックを、IsoStripマウスモノクローナル抗体アイソタイピングキット(Santa Cruz社;sc−24958)を用いてPBS中1μg/mlでアイソタイピングした。クローン19は、アイソタイプIgG1κであることを見出した。
クローン10をコードする遺伝子をクローニングし、配列決定し、図1に提供する。この抗体を抗体CA051_00948と命名した(しばしば948と省略される)。
抗体CA051_00948は、マウス抗体V領域由来の相補性決定領域(CDR)をヒト生殖系列抗体V領域フレームワークにグラフトしてヒト化した。抗体の活性を回復するために、マウスV領域由来のいくつかのフレームワーク残基もヒト化配列に保持された。これらの残基は、Adairら(1991)(「ヒト化抗体(Humanised antibodies)」 WO91/09967)により概説されたプロトコルを用いて選択した。マウス抗体(ドナー)V領域配列とヒト生殖系列抗体(アクセプター)V領域配列とのアラインメントは、設計されたヒト化配列と共に図13に示される。
ヒト化抗体948が、PD−1に結合する能力を変えたかどうかを決定するため、ヒトPD−1を発現しているHEK293細胞で948(マウス親移植片)、948キメラ移植片、及び948ヒト化移植片の結合比較を行った。
HEK293細胞には、5μgヒトPD−1 DNA及び293フェクチン(Invitrogen社)を、6ウェルプレートで一晩、5×106/ウェルで培養して一過性にトランスフェクトした。翌日、PD−1発現HEK293細胞を、所定濃度の948キメラ移植片、948ヒト化移植片、948キメラ(精製)抗体、又は948マウス親(精製)抗体と共に、4℃で1時間インキュベートした。細胞をPBSで洗浄し、適切な二次抗体(FITCマウス抗ヒトIgG(05−4211 Zymed、1:20希釈)又はラット抗マウスIgG(04−6111 Zymed、1:20希釈)のどちらか)と共に、4℃で1時間インキュベートした。フローサイトメトリー分析は、FACSCalibur(Becton Dickinson社)で行った。
図12に示されたフローサイトメトリー結合曲線は、抗体948の全てのバージョンが細胞発現PD−1に特異的に結合したこと、及び948のヒト化移植片が、抗体の親及びキメラバージョンに等しい又はより高い効率でヒトPD−1に結合したことを実証している。
Claims (14)
- ヒトPD−1に結合するヒト化アゴニスト抗体であって;
CDR−H1として配列番号1に示される配列、CDR−H2として配列番号2に示される配列、及びCDR−H3として配列番号3に示される配列を含む可変ドメインと、ヒト下位集団配列VH4 3−1 4−30.4+JH4(配列番号33)の重鎖フレームワーク領域を含む重鎖、及び
CDR−L1として配列番号4に示される配列、CDR−L2として配列番号5に示される配列、及びCDR−L3として配列番号6に示される配列を含む可変ドメインと、ヒト下位集団配列VK2 4−1−1 A18+JK2(配列番号31)の軽鎖フレームワーク領域を含む軽鎖
を含み:
ここで、
a)重鎖可変ドメインの25、44、48、及び71位からなる群から選択される、1又は複数の残基、及び/又は軽鎖可変ドメインの2、3、45、62、及び87位を含む群から選択される、1又は複数の残基が、保持されたドナー残基であり;或いは
b)重鎖可変ドメインの26、45、49、及び71位からなる群から選択される、1又は複数の残基、及び/又は軽鎖可変ドメインの4、5、46、63及び88位を含む群から選択される、1又は複数の残基が、保持されたドナー残基であり:
ここで
a)及びb)の番号はKabatに従って番号付けられ、そしてドナー残基は該CDRが由来するドナーマウス抗体948の残基であり、ドナーマウス抗体948の重鎖可変ドメイン配列が配列番号11であり、軽鎖可変ドメイン配列が配列番号7である;
ヒト化アゴニスト抗体。 - 配列番号23に示される重鎖可変ドメイン配列を有する、請求項1に記載のヒト化抗体。
- 配列番号15に示される軽鎖可変ドメイン配列を有する、請求項1又は2に記載のヒト化抗体。
- 全長の重鎖及び軽鎖を有する完全な抗体分子、又はFab、修飾されたFab’、Fab’、F(ab’)2、Fv、VH、VL、若しくはscFv断片などのこの断片からなる群から選択される、請求項1から3までのいずれか一項に記載のアゴニスト抗体分子。
- 重鎖が配列番号27で示される配列を有する、請求項1から4までのいずれか一項に記載のヒト化アゴニスト抗体。
- 軽鎖が配列番号19で示される配列を有する、請求項1から5までのいずれか一項に記載のヒト化アゴニスト抗体。
- 請求項1から6までのいずれか一項に記載の抗体の重鎖(単数又は複数)及び/又は軽鎖(単数又は複数)をコードする単離されたDNA。
- 請求項7に記載の1又は複数のDNAを含むクローニングベクター又は発現ベクター。
- 請求項8に記載の1又は複数のクローニングベクター又は発現ベクターを含む宿主細胞。
- 請求項9に記載の宿主細胞を培養すること、及び抗体を単離することを含む、請求項1から6までのいずれか一項に記載の抗体を産生するための方法。
- 請求項1から6までのいずれか一項に記載の抗体を、1又は複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と組み合わせて含む医薬組成物。
- 他の有効成分をさらに含む、請求項11に記載の医薬組成物。
- 免疫障害の治療又は予防のための、請求項1から6までのいずれか一項に記載の抗体を含む医薬組成物。
- 免疫障害の治療又は予防するための薬剤の製造における、請求項1から6までのいずれか一項に記載の抗体の使用。
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