JP7387585B2 - 混合系統白血病(mll)特異的ホスホペプチドに結合するt細胞受容体およびその使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2017年9月4日に出願された米国仮出願第62/553,957号の権益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
i)配列番号45に示されるアミノ酸配列からなるペプチド、
ii)配列番号51に示されるアミノ酸配列からなるペプチド、
iii)配列番号56に示されるアミノ酸配列からなるペプチド、
iv)配列番号117に示されるアミノ酸配列からなるペプチド、
v)配列番号128に示されるアミノ酸配列からなるペプチド、
vi)配列番号135に示されるアミノ酸配列からなるペプチド、
vii)配列番号192に示されるアミノ酸配列からなるペプチド、および
viii)配列番号233に示されるアミノ酸配列からなるペプチド、からなる群から選択されるペプチドのうちの少なくとも1つに結合する単離されたTCRである。
ここで、単離されたTCRは、
a)配列番号46に示されるアミノ酸配列からなるペプチド、
b)配列番号49、50、52、53、54、55、または57に示されるアミノ酸配列からなるペプチド、および
c)配列番号47に示されるアミノ酸配列からなるペプチドからなる群から選択されるペプチドのうちの少なくとも1つと結合しないか、または実質的に結合しない。
a)i)配列番号45に示されるアミノ酸配列からなるペプチド、ii)配列番号51に示されるアミノ酸配列からなるペプチド、iii)配列番号56に示されるアミノ酸配列からなるペプチド、iv)配列番号117に示されるアミノ酸配列からなるペプチド、v)配列番号128に示されるアミノ酸配列からなるペプチド、vi)配列番号135に示されるアミノ酸配列からなるペプチド、vii)配列番号192に示されるアミノ酸配列からなるペプチド、またはviii)配列番号233に示されるアミノ酸配列からなるペプチド、またはix)それらの任意の組み合わせに結合し、
b)CDR3αを含むα鎖可変領域(Vα)を含み、CDR3αは、配列番号21に示されるアミノ酸配列を含む、単離されたTCRである。特定の実施形態では、Vαは、それぞれ配列番号11および16に示されるアミノ酸配列を含むCDR1αおよびCDR2αを含む。特定の実施形態では、Vαは、配列番号86に示されるアミノ酸配列を含む。特定の実施形態では、Vαは、配列番号1に示されるアミノ酸配列を含む。特定の実施形態では、TCRは、配列番号58に示されるアミノ酸配列を含むα鎖を含む。特定の実施形態では、α鎖は、C末端にGSのアミノ酸配列をさらに含む。特定の実施形態では、TCRは、配列番号236に示されるアミノ酸配列を含むα鎖を含む。特定の実施形態では、TCRは、配列番号259、260、272、261、または249に示されるアミノ酸配列を含むα鎖を含む。特定の実施形態では、TCRは、CDR3βを含むβ鎖可変領域(Vβ)を含み、CDR3βは、配列番号36に示されるアミノ酸配列を含む。特定の実施形態では、Vβは、それぞれ配列番号26および31に示されるアミノ酸配列を含むCDR1βおよびCDR2βを含む。特定の実施形態では、Vβは、配列番号87に示されるアミノ酸配列を含む。特定の実施形態では、Vβは、配列番号2に示されるアミノ酸配列を含む。特定の実施形態では、TCRは、配列番号59に示されるアミノ酸配列を含むβ鎖を含む。特定の実施形態では、TCRは、配列番号60に示されるアミノ酸配列を含むβ鎖を含む。特定の実施形態では、β鎖は、C末端にGSGATNFSLLKQAGDVEENPG(配列番号93)のアミノ酸配列をさらに含む。特定の実施形態では、TCRは、配列番号237に示されるアミノ酸配列を含むβ鎖を含む。特定の実施形態では、TCRは、配列番号262、263、264、273、または250に示されるアミノ酸配列を含むβ鎖を含む。
a)i)配列番号45に示されるアミノ酸配列からなるペプチド、ii)配列番号51に示されるアミノ酸配列からなるペプチド、iii)配列番号56に示されるアミノ酸配列からなるペプチド、iv)配列番号117に示されるアミノ酸配列からなるペプチド、v)配列番号128に示されるアミノ酸配列からなるペプチド、vi)配列番号135に示されるアミノ酸配列からなるペプチド、vii)配列番号192に示されるアミノ酸配列からなるペプチド、またはviii)配列番号233に示されるアミノ酸配列からなるペプチド、またはix)それらの任意の組み合わせに結合し、
b)CDR3βを含むβ鎖可変領域(Vβ)を含み、CDR3βは配列番号36に示されるアミノ酸配列を含む、単離されたTCRである。特定の実施形態では、Vβは、それぞれ配列番号26および31に示されるアミノ酸配列を含むCDR1βおよびCDR2βを含む。特定の実施形態では、Vβは、配列番号87に示されるアミノ酸配列を含む。特定の実施形態では、Vβは、配列番号2に示されるアミノ酸配列を含む。特定の実施形態では、TCRは、配列番号59に示されるアミノ酸配列を含むβ鎖を含む。特定の実施形態では、TCRは、配列番号60に示されるアミノ酸配列を含むβ鎖を含む。特定の実施形態では、β鎖は、C末端にGSGATNFSLLKQAGDVEENPG(配列番号93)のアミノ酸配列をさらに含む。特定の実施形態では、TCRは、配列番号237に示されるアミノ酸配列を含むβ鎖を含む。特定の実施形態では、TCRは、配列番号262、263、264、273、および250からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むβ鎖を含む。
a)i)配列番号45に示されるアミノ酸配列からなるペプチド、ii)配列番号51に示されるアミノ酸配列からなるペプチド、iii)配列番号56に示されるアミノ酸配列からなるペプチド、iv)配列番号117に示されるアミノ酸配列からなるペプチド、v)配列番号128に示されるアミノ酸配列からなるペプチド、vi)配列番号135に示されるアミノ酸配列からなるペプチド、vii)配列番号192に示されるアミノ酸配列からなるペプチド、またはviii)配列番号233に示されるアミノ酸配列からなるペプチド、またはix)それらの任意の組み合わせに結合し、
b)CDR1α、CDR2α、およびCDR3αを含むα鎖可変領域(Vα)と、CDR1β、CDR2β、およびCDR3βを含むβ鎖可変領域(Vβ)と、を含み、CDR1α、CDR2α、CDR3α、CDR1β、CDR2β、およびCDR3βは、それぞれ配列番号11、16、21、26、31、および36に示されるアミノ酸配列を含む、単離されたTCRである。特定の実施形態では、VαおよびVβは、それぞれ配列番号86および87に示されるアミノ酸配列を含む。特定の実施形態では、VαおよびVβは、それぞれ配列番号1および2に示されるアミノ酸配列を含む。
本明細書で使用されるとき、「約」および「およそ」という用語は、数値または数値範囲を修飾するために使用されるとき、5%から10%上(例えば、5%から10%上まで)および5%から10%下(例えば、5%から10%下まで)の偏差を示し、値または範囲は、記載された値または範囲の意図された意味内に留まる。
一態様では、本開示は、EPR[pS]PSHSM(配列番号45)のアミノ酸配列からなるペプチドに結合するTCRを提供する。特定の実施形態では、TCRは、EPR[pS]PSHSM(配列番号45)のアミノ酸配列からなるペプチドに特異的に結合する。特定の実施形態では、TCRは、EPR[pS]PSHSM(配列番号45)のアミノ酸配列からなるペプチドを含むペプチド-MHC複合体に結合する。特定の実施形態では、TCRは、配列番号45に示されるアミノ酸配列からなるペプチドを含むペプチド-MHC複合体に特異的に結合する。一態様では、本開示は、主要組織適合性複合体(MHC)分子によって提示されるEPR[pS]PSHSM(配列番号45)に結合するTCRを提供する。一態様では、本開示は、EPR[pS]PSHSM(配列番号45)-HLA-B*0702複合体に結合するTCRを提供する。例示的なTCRのアミノ酸配列は、本明細書の表1に示される。
(a)配列番号11のアミノ酸配列を含むCDR1α、および/または
(b)配列番号16のアミノ酸配列を含むCDR2α、および/または
(c)配列番号21のアミノ酸配列を含むCDR3α、および/または
(d)配列番号26のアミノ酸配列を含むCDR1β、および/または
(e)配列番号31のアミノ酸配列を含むCDR2β、および/または
(f)配列番号36のアミノ酸配列を含むCDR3β、を含む。
(a)配列番号12のアミノ酸配列を含むCDR1α、および/または
(b)配列番号17のアミノ酸配列を含むCDR2α、および/または
(c)配列番号22のアミノ酸配列を含むCDR3α、および/または
(d)配列番号27のアミノ酸配列を含むCDR1β、および/または
(e)配列番号32のアミノ酸配列を含むCDR2β、および/または
(f)配列番号37のアミノ酸配列を含むCDR3β、を含む。
(a)配列番号13のアミノ酸配列を含むCDR1α、および/または
(b)配列番号18のアミノ酸配列を含むCDR2α、および/または
(c)配列番号23のアミノ酸配列を含むCDR3α、および/または
(d)配列番号28のアミノ酸配列を含むCDR1β、および/または
(e)配列番号33のアミノ酸配列を含むCDR2β、および/または
(f)配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR3β、を含む。
(a)配列番号13のアミノ酸配列を含むCDR1α、および/または
(b)配列番号109のアミノ酸配列を含むCDR2α、および/または
(c)配列番号23のアミノ酸配列を含むCDR3α、および/または
(d)配列番号28のアミノ酸配列を含むCDR1β、および/または
(e)配列番号33のアミノ酸配列を含むCDR2β、および/または
(f)配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR3β、を含む。
(a)配列番号14のアミノ酸配列を含むCDR1α、および/または
(b)配列番号19のアミノ酸配列を含むCDR2α、および/または
(c)配列番号24のアミノ酸配列を含むCDR3α、および/または
(d)配列番号29のアミノ酸配列を含むCDR1β、および/または
(e)配列番号34のアミノ酸配列を含むCDR2β、および/または
(f)配列番号39のアミノ酸配列を含むCDR3β、を含む。
(a)配列番号15のアミノ酸配列を含むCDR1α、および/または
(b)配列番号20のアミノ酸配列を含むCDR2α、および/または
(c)配列番号25のアミノ酸配列を含むCDR3α、および/または
(d)配列番号30のアミノ酸配列を含むCDR1β、および/または
(e)配列番号35のアミノ酸配列を含むCDR2β、および/または
(f)配列番号40のアミノ酸配列を含むCDR3β、を含む。
別の態様では、本開示は、細胞表面上に本明細書に開示されるTCRを提示する哺乳動物細胞(例えば、改変された哺乳動物細胞)またはその集団を提供する。本明細書に開示されるTCRを提示するために、任意の哺乳動物細胞を使用することができる。特定の実施形態では、哺乳動物細胞はCD3(例えば、CD3γ鎖、CD3δ鎖、および2つのCD3ε鎖)を発現する。特定の実施形態では、哺乳動物細胞はヒト細胞である。細胞免疫系のエフェクター細胞は、細胞表面TCRがこれらのエフェクター細胞をMLLポリペプチド(例えば、MLLホスホペプチド、例えば、配列番号45または47のアミノ酸配列からなるペプチド)を発現する腫瘍細胞に誘導することができ、これにより腫瘍細胞の殺傷が促進されるので、本明細書に開示されるTCRを提示するのに特に有用である。したがって、特定の実施形態では、哺乳動物細胞は、T細胞またはナチュラルキラー(NK)細胞などのリンパ球(例えば、ヒトリンパ球)である。特定の実施形態では、リンパ球はT細胞である。任意の発生段階の任意のT細胞を使用して、本明細書に開示されるTCRを提示することができる。例えば、特定の実施形態では、T細胞は、CD8+細胞傷害性T細胞、CD4+細胞傷害性T細胞、CD4+ヘルパーT細胞(例えば、Th1またはTh2細胞)、CD4/CD8二重陽性T細胞、腫瘍浸潤T細胞、胸腺細胞、メモリーT細胞、ナイーブT細胞、およびナチュラルキラーT細胞、例えばインバリアントナチュラルキラーT細胞からなる群から選択される。細胞免疫系の前駆細胞(例えば、Tリンパ球の前駆細胞)も、エフェクター細胞に分化、発達、または成熟する可能性があるため、本明細書に開示されるTCRの提示に有用である。したがって、特定の実施形態では、哺乳動物細胞は、多能性幹細胞(例えば、胚性幹細胞、誘導多能性幹細胞)、造血幹細胞、またはリンパ球前駆細胞である。特定の実施形態では、造血幹細胞またはリンパ球前駆細胞は、例えば、骨髄、臍帯血、または末梢血から単離および/または濃縮される。
別の態様では、本開示は、本明細書に開示されるTCR、ポリヌクレオチド、ベクター、改変された細胞(例えば、異種および/または組換え核酸を含む細胞)、または医薬組成物を使用して対象を治療する方法を提供する。TCRのMLLペプチド(例えば、MLLホスホペプチド、例えば、配列番号45または47のアミノ酸配列からなるペプチド)への標的化から利益を得るであろう対象のいずれかの疾患または障害は、本明細書に開示されるTCRを強い王して治療できる。本明細書に開示されるTCR、ポリヌクレオチド、ベクター、改変された細胞、および医薬組成物は、MLLペプチド(例えば、MLLペプチドを含むペプチド-MHC複合体、例えばMLLホスホペプチドを含むペプチド-MHC複合体、例えば、EPR[pS]PSHSM(配列番号45)-HLA-B*0702またはRVR[pS]PTRSP(配列番号47)-HLA-B*0702)を提示する腫瘍に対する免疫を誘導するのに特に有用であり、したがって、MLL陽性がん(例えば、MLLホスホペプチド陽性がん)を有する対象に対する免疫療法として使用できる。例えば、特定の実施形態では、本開示は、対象において、MLLペプチド(例えば、MLLホスホペプチド、例えば、配列番号45または47のアミノ酸配列からなるペプチド)に応答して細胞性免疫を誘導する方法を提供し、方法は、本明細書に記載の有効量のTCR、ポリヌクレオチド、ベクター、改変された細胞、または医薬組成物を対象に投与することを含む。特定の実施形態では、本開示は、対象においてがんを治療する方法を提供し、方法は、有効量の本明細書に開示されるような、TCR、ポリヌクレオチド、ベクター、改変された細胞、または医薬組成物を対象に投与することを含む。
体との間に形成された複合体は、試料と対照とで検出され、比較される。MLLペプチド(例えば、MLLホスホペプチド、例えば、配列番号45または47のアミノ酸配列からなるペプチド)を含むペプチド-MHC複合体について本明細書に記載のTCRの特異的結合に照らして、TCRを、MLLポリペプチド(例えば、MLLホスホペプチド、例えば、配列番号45または47のアミノ酸配列からなるペプチド)を含むペプチド-MHC複合体を提示する細胞を検出するために使用することができる。本明細書に記載のTCRは、免疫親和性精製を介してそのような複合体または細胞を精製するためにも使用できる。本明細書にさらに含まれるのは、例えばMLLペプチド(例えばMLLホスホペプチド、例えば、配列番号45または47のアミノ酸配列からなるペプチド)を含むペプチド-MHC複合体、またはペプチド-MHC複合体を含む複合体の存在の程度の半定量的または定量的分析のための試験キットの形態で調製され得るアッセイシステムである。システムまたは試験キットは、標識成分、例えば標識TCR、および1つ以上の追加の免疫化学試薬を含んでもよい。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、MLLペプチド(例えば、MLLホスホペプチド、例えば、配列番号45または47のアミノ酸配列からなるペプチド)に結合する本明細書に記載のTCR(例えば、α鎖、β鎖、Vαドメイン、および/またはVβドメイン)をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、ならびにベクター、例えば宿主細胞(例えばE.coliおよび哺乳動物細胞)における組換え発現のためのそのようなポリヌクレオチドを含むベクターである。本明細書で提供されるのは、本明細書で提供されるTCRのいずれかのα鎖および/またはβ鎖をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド、ならびにそのようなポリヌクレオチド配列を含むベクター、例えば、哺乳動物細胞などの宿主細胞におけるそれらの効率的な発現のための発現ベクターである。
さらに提供されるのは、本明細書に記載の1つ以上のTCR、その医薬組成物またはコンジュゲート、本明細書に記載の1つ以上のTCRをコードするポリヌクレオチド(例えば発現ベクター)、または本明細書に記載の1つ以上のTCRを発現する細胞を含むキットである。特定の実施形態では、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される1つ以上のTCR、ポリヌクレオチド、または細胞など、本明細書に記載の医薬組成物の成分の1つ以上で満たされた1つ以上の容器を含む医薬パックまたはキットである。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に記載の医薬組成物および本明細書に記載のものなどの任意の予防薬または治療薬を含む。特定の実施形態では、キットは、例えば、フィトヘマグルチニン(PHA)および/またはホルボール12-ミリステート13-アセテート(PMA)などのT細胞マイトジェン、または抗CD3抗体および抗CD28抗体などのTCR複合体刺激抗体を含み得る。このような容器に必要に応じて付随するのは、医薬品または生物学的製品の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって規定された形式の通知であり得、この通知はヒトの投与のために製造、使用、または販売の代理店による承認を反映している。
MLLホスホペプチドに結合する新規TCRは、2つの独自のプラットフォームを使用して特定された。第1のプラットフォームは、機能的スクリーニングとNGSベースの配列決定により、ホスホペプチド特異的同族TCRαβ対が特定された初代T細胞増殖プラットフォームである。第2のプラットフォームは、TCRディスプレイプラットフォームであり、αおよびβ鎖ライブラリーがドナーPBMCから生成され、必要に応じて以前の標的特異的刺激なしで、標的特異的ホスホペプチド結合のためのTCR濃縮のラウンドが続く。
ヒト樹状細胞(DC)およびCD8+T細胞は、健康なドナーHLA-B*0702+PBMC(Cellular Technologies Ltd.,Shaker Heights,OH)から単離された。
5μg/mLのIL-7(Miltenyi Biotech、カタログ番号:130-093-937)で16時間処理したメモリーおよびナイーブCD8+T細胞サブセット(1.0×106細胞/mL)を、30ng/mLのIL-21(Peprotech、カタログ番号:200-21)を補充した増殖培地中で、ペプチドでパルスした、またはパルスしていないDC(2.5×105細胞/mL)と、4:1のT細胞:DC比で10時間共インキュベートした。3、6、8、および10日後、5ng/mL(10日目に10ng/mL)のIL-15(BioLegend、カタログ番号:570302)およびIL-7を補充した新鮮な増殖培地を共培養に添加した。
第1の研究では、17人のHLA-B*0702健常ドナーからのPBMCをMLL-pMペプチド(EPR[pS]PSHSM;配列番号45)またはMLL-pPペプチド(RVR[pS]PTRSP;配列番号47)によって7日間刺激し、その後IFNγおよびTNFαの細胞内サイトカイン染色(ICS)を実施した。ウイルスT細胞エピトープから選択された32個のペプチドのプールを陽性対照として使用した。図1に示されているのは、ペプチドなしの陰性対照よりもTNFα産生が増加した3人のドナーからの代表的なデータである。
TCRαおよびβ鎖用に個別のライブラリーが生成された。RNAは、RNeasy(登録商標)Midiキット(Qiagen、カタログ番号:75142)またはAllPrep(商標)DNA/RNAマイクロキット(Qiagen、カタログ番号:80204)を使用して、MLL-pMでパルスしたDCでの刺激により濃縮された健全なドナーのHLA-B*0702+PBMC-由来CD8+T細胞またはCD8+T細胞から単離された。単離されたRNAは、製造者の取扱説明書に従って、2100 Bioanalyzer(Agilent、カタログ番号:DE13701147)を使用したRNA6000 Picoアッセイ(Agilent、カタログ番号:5067-1513)で分析された。RNAはSMARTer(登録商標)RACE5’/3’キット(Clontech Laboratories、カタログ番号:634860)を使用してcDNAに転写され、可変TCRα(TRAVおよびTRAJ遺伝子)ならびにβ鎖(TRBVおよびTRBJ遺伝子)はマルチプレックスPCRによって別々に増幅された。
MLLホスホペプチドに結合する5つの新規TCRは、独自の哺乳類細胞TCRディスプレイプラットフォームを使用して開発された。これらのTCRの4つ、TCR0077、TCR0079、TCR0081、およびTCR0083は、EPR[pS]PSHSM(配列番号45)-HLA-B*0702に結合する。これらのTCRの1つであるTCR0085は、RVR[pS]PTRSP(配列番号47)-HLA-B*0702に結合する。2つのホスホペプチドEPR[pS]PSHSM(配列番号45)およびRVR[pS]PTRSP(配列番号47)は、それぞれMLL-pMおよびMLL-pPペプチドと呼ばれた。これら5つのTCRのα鎖可変領域(Vα)およびβ鎖可変領域(Vβ)の配列を表4に示す。これらのTCRは、上述のマウス細胞株AK-D10R3の表面上で、ヒト可変領域がマウス定常領域に融合したキメラタンパク質として発現した。マウス定常領域は、マウスCD3との適切な固定と相互作用、およびマウスシグナル伝達経路の適切な誘発を保証する。
AK-D10R3細胞は、キメラTCRの、TCR0077、TCR0079、TCR0081、TCR0083、またはTCR0085を発現するように形質導入され、SF-IMDM培地(BioConcept、カタログ番号:1-28S07-1)を使用して37℃、10%CO2で3日間増殖させた。TCR陰性AK-D10R3細胞を陰性対照として含めた。1.0×105個のAK-D10R3細胞を96ウェルアッセイプレートのウェルごとに播種し、300×g、4℃で5分間遠心分離し、200μLのアッセイ緩衝液(2%FCSを補充した1×PBS)を使用して2回洗浄し、1.0×105個の細胞/100μLの濃度でアッセイ緩衝液に再懸濁した。染色には、20μLの抗マウスTCRβ鎖APC抗体(BD、カタログ番号:553174、クローンH57-597)(1:500)およびMLL-pMペプチドEPR[pS]PSHSM(配列番号45)(5μL/ウェルもしくは0.5μL/ウェル)、MLL-pPペプチドRVR[pS]PTRSP(配列番号47)(5μL/ウェル)、または非リン酸化対照ペプチドMLL-M EPRSPSHSM(配列番号46)(5μL/ウェル)をロードしたPE標識HLA-B*0702五量体(Proimmune)のストック溶液をウェルごとに添加した。室温で30分間インキュベートした後、細胞を2回洗浄し、BD FACSCanto IIサイトメーターを使用してフローサイトメトリーで分析した。TCR発現(APC+)対pMHC結合(PE+)について細胞を分析した。FlowJoソフトウェアを使用して、ドットプロットを生成し、TCR+pMHC+細胞のパーセンテージ(%)を決定した。
IL-2-(NFAT)3-EGFPレポーターコンストラクトおよびキメラTCRのTCR0077、TCR0079、TCR0081、TCR0083、またはTCR0085を発現するAK-D10R3細胞を上述のようにSF-IMDM培地で培養した。並行して、HLA-B*0702陽性T2ターゲット細胞(「T2-B7細胞」)をMLLペプチドでパルスした。簡潔に述べると、T2-B7細胞を300×g、4℃で5分間遠心分離し、1×PBSで洗浄し、50μg/mLもしくは5μg/mLのMLL-pMペプチドEPR[pS]PSHSM(配列番号45)、50μg/mLのMLL-pPペプチドRVR[pS]PTRSP(配列番号47)、または50μg/mLの非リン酸化対照ペプチドMLL-M EPRSPSHSM(配列番号46)を補充した1×PBSで、1.0×106細胞/250μLの最終濃度に再懸濁した。細胞を37℃で3時間インキュベートし、1×PBSを使用して2回洗浄し、SF-IMDM培地を使用して5.0×106細胞/20mLの最終濃度に再懸濁した。200μL(5.0×104細胞)のTCR発現AK-D10R3細胞を96ウェルアッセイプレートのウェルごとに添加し、300×gで5分間遠心分離し、上清を廃棄した。次いで、100μL(2.5×104細胞)のT2-B7ターゲット細胞懸濁液を各ウェルに添加し、37℃、10%CO2で16時間共インキュベートした。
次に、同様の共培養試験において、TCR発現AK-D10R3細胞を、ペプチドでパルスしたT2-B7ターゲット細胞におけるアポトーシスを誘導する潜在能力について評価した。簡潔に述べると、T2-B7ターゲット細胞に5μg/mLもしくは50μg/mLのMLL-pMペプチドEPR[pS]PSHSM(配列番号45)、50μg/mLのMLL-pPペプチドRVR[pS]PTRSP(配列番号47)、または50μg/mLの非リン酸化対照ペプチドMLL-M EPRSPSHSM(配列番号46)でパルスした。キメラTCRのTCR0077、TCR0079、TCR0081、TCR0083、またはTCR0085を発現するAK-D10R3細胞を、上述のように、500ng/mLの抗FAS試薬(Biolegend#305702、クローンEOS9.1)および10μMカンポテシン(Sigma#C9911)を補充したSF-IMDM培地(Amimed#1-28507-I)中で、37℃、10%CO2で16時間ペプチドでパルスしたT2-B7ターゲット細胞と共培養した。次いで、細胞を抗マウスTCRβ-APCおよび抗カスパーゼ3-PE(BD Biosciences#550821)で染色し、FACSCantoIIサイトメーターを使用したフローサイトメトリーにより評価した。パルスされていないT2-B7細胞またはAK-D10R3細胞の非存在下でのT2-B7細胞を含む共培養は、対照として機能した。
MLL-pMペプチドEPR[pS]PSHSM(配列番号45)の抗原認識を評価するため、IL-2-(NFAT)3-EGFPレポーターコンストラクトおよびキメラTCRのTCR0077またはTCR0085を発現するAK-D10R3細胞、またはTCR陰性AK-D10R3細胞を、MLL-pMペプチドまたはそのアラニン修飾バリアント:MLL-pM-A1 APR[pS]PSHSM(配列番号49)、MLL-pM-A2 EAR[pS]PSHSM(配列番号50)、MLL-pM-A3 EPA[pS]PSHSM(配列番号51)、MLL-pM-A4 EPRAPSHSM(配列番号52)、MLL-pM-A5 EPR[pS]ASHSM(配列番号53)、MLL-pM-A6 EPR[pS]PAHSM(配列番号54)、MLL-pM-A7 EPR[pS]PSASM(配列番号55)、MLL-pM-A8 EPR[pS]PSHAM(配列番号56)、もしくはMLL-pM-A9 EPR[pS]PSHSA(配列番号57)でパルスしたT2-B7ターゲット細胞と、2:1のターゲット:エフェクター比で、37℃、10%CO2において、16時間共培養した。抗マウスTCRβ-APC抗体で染色した後、IL-2-(NFAT)3-EGFPレポーターの発現をフローサイトメトリーで評価した。TCRの発現対T細胞の活性化(EGFP+)について、細胞をゲートした。FlowJoソフトウェアを使用して、ドットプロットを生成し、APC+EGFP+細胞のパーセンテージ(%)を決定した。データは、グラフ生成のためにペプチドでパルスしていないT2-B7細胞を含む共培養について決定された活性化値の減算によるバックグラウンド補正のためにMicrosoft Excelにコピーされた。
TCR0077およびTCR0081の標的特異性は、以下に記載されるように、ペプチドEPR[pS]PSHSM(配列番号45)のバリアントのライブラリーを使用する「xスキャン」アッセイにより評価された。
この実施例では、上述のキメラTCRのTCR0077およびTCR0085は、それぞれTCR0078およびTCR0086と呼ばれる完全ヒトTCRとして発現した。TCR0078は、可変領域のフレームワーク4の少数の変異を除き、可変領域配列をTCR0077と共有し、ヒト定常領域を含む。具体的には、TCR0078は、それぞれ配列番号58および59に示されるアミノ酸配列を含むα鎖およびβ鎖を含む。TCR0086は可変領域配列をTCR0085と共有し、ヒト定常領域を含む。TCR0086は、それぞれ配列番号70および71に示されるアミノ酸配列を含むα鎖およびβ鎖を含む。この実施例に記載されるような、TCR0078またはTCR0086の例示的な発現コンストラクトは、TCRβ鎖、P2A自己切断部位、およびTCRα鎖を順番にコードする融合タンパク質をコードする。表1に列挙されているように、例示的な未成熟TCR0078またはTCR0086融合タンパク質(α鎖とβ鎖の両方のためのシグナルペプチドを含む)は、それぞれ配列番号83または92に示されるアミノ酸配列を有する。発現後、融合タンパク質はP2A部位で切断され、TCR0078(それぞれ配列番号236および237)またはTCR0086の成熟αおよびβ鎖を生成する。配列番号236に示されるように、TCR0078の例示的な成熟α鎖は、融合タンパク質上のクローニングの傷に起因する、そのコア配列(配列番号58)のC末端へのGSアミノ酸残基伸長を含む。配列番号237に示されるように、TCR0078の例示的な成熟β鎖は、融合タンパク質のP2A切断から生じる、そのコア配列(配列番号59)のC末端への短いペプチド伸長(GSGATNFSLLKQAGDVEENPG、配列番号93)を含む。さらなる例示的な未成熟TCR0078融合タンパク質(α鎖とβ鎖の両方のためのシグナルペプチドを含む)は、表1に示されるように、配列番号266~271に示されるアミノ酸配列を有する。
初代T細胞は、1×106細胞/mlの濃度で、CD3/CD28Dynabeads(登録商標)(Thermo Fisher,Waltham,MA)と、1:1のT細胞:ビーズ比で、37℃48時間の共インキュベーションにより刺激された。次いで、T細胞に、レンチゲン(Gaithersburg,MD)によって作製された、TCR0078(配列番号83)のβ鎖、P2A切断部位、およびα鎖を順番にコードするレンチウイルスを形質導入した。形質導入のために、8μg/mlポリブレン(EMD,Millipore)を含む新鮮なT細胞培地にT細胞/ビーズを1×106細胞/mlで再懸濁した。細胞懸濁液をレンチウイルス(MOI10:1)と混合し、形質導入を促進するために、32℃、1200gで90分間遠心分離した。細胞/ビーズ懸濁液を37℃で4時間インキュベートし、その後1容量のT細胞培地を添加し、細胞/ビーズを37℃で一晩さらにインキュベートした。翌日、細胞を洗浄し、T細胞培地に1×106細胞/mlで再懸濁した後、37℃でさらにインキュベートした。形質導入後3日目に、DynaMagマグネット(Thermo Fisher)を使用して細胞培養からビーズを除去した。形質導入後5日目に、TCR0078発現をフローサイトメトリーにより評価した。具体的には、製造者の取扱説明書に従って、細胞を最初にZombie NIR(商標)(Biolegend)で染色して、死細胞から生細胞を区別した。次いで、細胞を洗浄し、MLL-pMペプチドEPR[pS]PSHSM(配列番号45;ProImmune,Inc,Oxford,UK)をロードしたPE結合HLA-B*0702五量体、ならびに抗CD3-FITC、抗CD4-PerCp/Cy5.5、および抗CD8-PE/Cy7抗体(Biolegend)を含む抗体カクテルで、光から保護して室温で30分間染色した。非形質導入T細胞を陰性対照として使用した。染色されたT細胞を洗浄し、BD FACSCanto(商標)IIサイトメーターを使用したフローサイトメトリーで分析した。
初代ヒトT細胞をTCR0078またはTCR0086をコードするmRNAと混合し、0日目にエレクトロポレーションした。2つのTCRは、TCRβ鎖、P2A切断部位、およびTCRα鎖を順番にコードするベクターから発現した。1日目に、MLL-pMペプチドEPR[pS]PSHSM(配列番号45)またはMLL-pPペプチドRVR[pS]PTRSP(配列番号47)をロードしたHLA-B*0702五量体で染色した後、フローサイトメトリーによりターゲットTCR発現を評価した。次いで、Celltrace Violet細胞増殖キット(Life Technologies、カタログ番号:C34557)を使用して、T細胞を標識した。並行して、KG1a細胞(内因的にMLLを発現し、HLA-B*0702(「KG1a-B7細胞」)またはHLA-A*0201(「KG1a-A2細胞」を過剰発現する骨髄性白血病細胞株)は、カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル(CFSE)(Biolegend、カタログ番号:423801)で標識された。Celltrace Violet標識T細胞は、CFSE標識KG1a-B2細胞またはKG1a-A2細胞と4:1~0.25:1の範囲のエフェクター:ターゲット比で共培養された。抗CD3および抗CD28抗体とともにインキュベートしたT細胞を陽性対照として使用した。2日目に、フローサイトメトリーを使用して、細胞をCD25発現、CD107a発現、T細胞増殖、およびターゲット細胞の特異的殺傷について評価した。モックmRNA(対照TCRをコードするmRNA)をエレクトロポレーションした初代ヒトT細胞を陰性対照として使用した。
この研究では、IL-2-NFATルシフェラーゼレポーターT細胞株を使用して、さまざまな腫瘍細胞株と共培養した際にTCR0078を発現するT細胞の活性化の特異性を評価する。具体的には、IL-2-NFAT応答エレメントと短いCMV最小プロモーターの制御下でルシフェラーゼレポーターを安定して発現するJurkat細胞株J.RT3-T3.5(ATCC(登録商標)カタログ番号:TIB-153(商標))は、セクション6.3.1で記載したのと同じレンチウイルスで形質導入された。簡潔に述べると、対照(形質導入されていない)またはTCR0078形質導入されたJurkat細胞は、さまざまなJurkat:腫瘍(エフェクター:ターゲット)細胞比(0.1:1~2:1の範囲)で、HLA-B*0702を安定的に発現するKG1a、HLA-B*0702を安定的に発現するK562細胞(MLLを内因的に発現する骨髄性白血病細胞株)、Loucy細胞(MLLおよびHLA-B*0702を内因的に発現するリンパ芽球性白血病細胞株)、またはNamalwa細胞(MLLおよびHLA-B*0702を内因的に発現するバーキットリンパ腫細胞株)と37℃で24時間共培養した。次いで、製造者の取扱説明書に従って、細胞を洗浄し、溶解し、Nano-Glo(登録商標)ルシフェラーゼアッセイ試薬(Promega,Madison,WI)と混合した。Jurkat細胞活性化の程度を表す、発現したIL-2-NFAT-ルシフェラーゼレポーターからの発光が記録された。製造者の取扱説明書に従って、IL-2-NFATレポーターの活性化の陽性対照として、ホルボール12-ミリスチン酸13-アセテート(PMA)、およびイオノマイシン(Biolegend)を使用して、対照およびTCR0078で形質導入されたJurkatエフェクター細胞で最大のNFAT-ルシフェラーゼ発現を誘導した。
次に、MLL特異的TCRの感受性を評価する研究が実施された。簡潔に述べると、0日目に、初代ヒトT細胞を上述のようにモックmRNA(対照TCRをコードするmRNA)またはTCR0078 mRNAでエレクトロポレーションした。1日目に、HLA-B*0702を発現するT2細胞(「T2-B7細胞」)をCelltrace Violet細胞増殖キット(Life Technologies、カタログ番号:C34557)を使用して標識し、MLL-pMペプチドEPR[pS]PSHSM(配列番号45)または非リン酸化MLL-M対照ペプチドEPRSPSHSM(配列番号46)の用量漸増でパルスした。次いで、T2-B7ターゲット細胞を、1:1のエフェクター:ターゲット比でCFSE(Biolegend、カタログ番号:423801)で標識されたエレクトロポレーションされたT細胞と共培養した。抗CD3および抗CD28抗体とともにインキュベートしたT細胞を陽性対照として使用した。2日目に、フローサイトメトリーを使用して、細胞をCD25発現、CD107a発現、およびターゲット細胞の特異的殺傷について評価した。
6.4.1 ターゲット細胞として腫瘍細胞を使用したTCR0078の特性評価
腫瘍細胞株に対するTCR0078の有効性を評価するために、TCR0078で形質導入するかまたは形質導入されていない初代T細胞をKG1a細胞(内因的にMLLを発現し、HLA-B*0702またはHLA-A*02.02を過剰発現する)と、実施例3で説明されているように、さまざまなエフェクター:ターゲット比で20時間共培養した。細胞を染色し(例えば、Zombie NIR(商標)、抗CD25抗体、および抗IFN-γ抗体により)、細胞傷害活性およびエフェクター初代T細胞の活性化を、実施例3に記載のようにフローサイトメトリーで分析した。
TCR0078発現初代T細胞のin vivoでの有効性を評価するために、KG1a-HLA-B*0702腫瘍を担持する免疫抑制NOGマウス(Jackson Laboratory,Bar Harbor,ME)でのT細胞養子移入実験を実施した。
* * *
Claims (13)
- 配列番号11、16、及び21に示されるアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR1α、CDR2α及びCDR3αを含むα鎖可変領域(Vα)、ならびに
配列番号26、31、及び36に示されるアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR1β、CDR2β、及びCDR3βを含むβ鎖可変領域(Vβ)
を含む、混合系統白血病(MLL)ホスホペプチドを結合する単離されたT細胞受容体(TCR)。 - 配列番号86のアミノ酸配列を含むVα、及び配列番号87のアミノ酸配列を含むVβ
を含む、請求項1に記載の単離されたTCR。 - 配列番号58のアミノ酸配列を含むα鎖、及び配列番号59のアミノ酸配列を含むβ鎖を含む、請求項1又は2に記載の単離されたTCR。
- 前記TCRが、
(a)ヒトTCRである;及び/又は
(b)全長TCR、可溶性TCR、若しくは単鎖TCRである、
請求項1~3のいずれか1項に記載の単離されたTCR。 - 前記TCRが、エフェクター部分に結合しており、任意で、前記エフェクター部分が、細胞傷害剤、細胞増殖抑制剤、毒素、放射性核種、検出可能な標識、又は結合部分であり、任意で、前記結合部分が、抗体又は抗体Fc領域である、請求項1~4のいずれか1項に記載の単離されたTCR。
- 請求項1~4のいずれか1項に記載のTCRのα鎖可変領域及びβ鎖可変領域、又はα鎖及びβ鎖を含むポリペプチドをコードする単離されたポリヌクレオチドであって、任意で、前記ポリヌクレオチドが、ベクター内に含まれ、任意で、前記ベクターが、レンチウイルスベクター、レトロウイルスベクター、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、及びバキュロウイルスベクターからなる群から選択されるウイルスベクターである、単離されたポリヌクレオチド。
- 請求項6に記載のポリヌクレオチドを含む改変された細胞。
- 細胞表面に請求項1~5のいずれか1項に記載のTCRを提示する改変された細胞であって、任意で、前記細胞が、前記TCRを発現する、並びに/又は、前記細胞が、T細胞、CD8+T細胞、CD4+T細胞、ナチュラルキラーT(NKT)細胞、インバリアントナチュラルキラーT(iNKT)細胞、粘膜関連インバリアントT(MAiT)細胞及びナチュラルキラー(NK)細胞からなる群から任意で選択される、ヒトリンパ球である、改変された細胞。
- 請求項6に記載のポリヌクレオチドによってコードされる単離されたTCR。
- 請求項1~4若しくは9のいずれか1項に記載のTCR、請求項6に記載のポリヌクレオチド、又は請求項7若しくは8に記載の改変された細胞、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- (a)配列番号45若しくは47に示されるアミノ酸配列からなるペプチドに結合するTCRを生成する方法であって、前記方法が、ポリヌクレオチドが発現して前記TCRが生成されるように請求項8に記載の改変された細胞を培養することを含む、方法;又は
(b)配列番号45若しくは47に示されるアミノ酸配列からなるペプチドに結合するTCRを発現する改変された細胞を生成する方法であって、前記方法が、請求項6に記載のポリヌクレオチドと細胞をin vitroで接触させることであって、前記細胞への前記ポリヌクレオチドの導入を可能とする条件下で、接触させることを含む、方法。 - (a)対象におけるがんの治療;及び/又は
(b)対象における配列番号45若しくは47に示されるアミノ酸配列からなるペプチドを提示する細胞に対する免疫応答の誘導
における使用のための、請求項1~4若しくは9のいずれか1項に記載のTCR、請求項6に記載のポリヌクレオチド、請求項7若しくは8に記載の改変された細胞、又は請求項10に記載の医薬組成物。 - (a)前記TCR、ポリヌクレオチド、ベクター、改変された細胞、若しくは医薬組成物が、静脈内投与され、
(b)追加の治療薬が、前記対象に投与され、
前記追加の治療薬が、任意で、化学療法薬、放射線治療薬、若しくはチェックポイント標的薬であり、
前記チェックポイント標的薬が、アンタゴニスト抗PD-1抗体、アンタゴニスト抗PD-L1抗体、アンタゴニスト抗PD-L2抗体、アンタゴニスト抗CTLA-4抗体、アンタゴニスト抗TIM-3抗体、アンタゴニスト抗LAG-3抗体、アンタゴニストVISTA抗体、アンタゴニストCD96抗体、アンタゴニスト抗CEACAM1抗体、アンタゴニスト抗TIGIT抗体、アゴニスト抗CD137抗体、アゴニスト抗GITR抗体、及びアゴニスト抗OX40抗体からなる群から任意で選択される、並びに/若しくは
前記追加の治療薬が、ワクチンであり、任意で、前記ワクチンが、抗原ペプチドと複合体化した熱ショックタンパク質を含む熱ショックタンパク質ペプチド複合体(HSPPC)を含み、任意で、前記熱ショックタンパク質が、hsc70であり、腫瘍関連抗原ペプチドと複合体化されており、若しくは前記熱ショックタンパク質が、gp96であり、腫瘍関連抗原ペプチドと複合体化されており、前記HSPPCが、対象から得られた腫瘍に由来する、
請求項12に記載の使用のためのTCR、ポリヌクレオチド、ベクター、改変された細胞、又は医薬組成物。
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