JP7186764B2

JP7186764B2 - 抗癌剤としての環状ジヌクレオチド

Info

Publication number: JP7186764B2
Application number: JP2020504128A
Authority: JP
Inventors: ブライアン・イー・フィンク; ダームパル・エス・ドッド; ラン－イン・チン; ジェミン・ルアン; ユーフェン・ジャオ; ラルグディ・エス・ハリクリシュナン; ムソニ・ジー・カマウ; スティーブン・ジェイ・ウォーカー
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2017-07-28
Filing date: 2018-07-26
Publication date: 2022-12-09
Anticipated expiration: 2038-07-26
Also published as: US20190030057A1; EP3658565A1; AR112290A1; TW201909903A; KR20200032180A; US10744150B2; WO2019023459A1; EP3658565B1; CN110997691B; JP2020529400A; CN110997691A; ES2932354T3

Description

関連出願の相互参照
本出願は２０１７年７月２８日出願の米国仮出願６２／５３８３２９の利益を主張し、その開示を全体として引用により本明細書に包含させる。

発明の分野
本発明は、新規化合物、該化合物を含む医薬組成物および、例えば、ある種の癌の処置または予防のためのその使用方法および治療におけるそれらの使用に関する。

発明の背景
免疫療法は、正の治療効果のために、患者の免疫系が故意に活性化、抑制または他に調節されるもので、医療の急速に拡大している分野である。免疫療法剤は、細胞、抗原、抗体、核酸、タンパク質、ペプチド、天然に存在するリガンドおよび合成により製造された分子などの物体を含む。サイトカインは、複雑なシグナル伝達ネットワークを介して免疫応答を引き起こすその役割により知られる、小さな糖タンパク質分子である。サイトカインは免疫療法剤として探索されているが、その直接投与は、頻繁でしばしば高用量でしか補えない短い血中半減期を含む、多くの因子により阻まれている。一つの高度に有望なアプローチは、患者が体内で１以上の治療に有益なサイトカインの産生を誘発する免疫調節剤で処置されるものである、サイトカイン誘発である。

サイトカイン産生の一つの因子は、アダプタータンパク質ＳＴＩＮＧ(STimulator of INterferon Genes；ＭＰＹＳ、ＴＭＥＭ１７３、ＭＩＴＡおよびＥＲＩＳとしても知られる)である。ＳＴＩＮＧは、小胞体に位置する細胞内受容体である。アゴニストのＳＴＩＮＧへの結合は、シグナル伝達経路を活性化し、最終的にＩ型ＩＦＮを誘発し、これが分泌され、分泌しているおよび近隣の細胞を保護する。ＳＴＩＮＧは２つの異なる経路により活性化でき、各々異なるタイプの環状ジヌクレオチド(「ＣＤＮ」)アゴニストが関与する。第一経路では、アゴニストは、細菌病原体により二次メッセンジャーとして使用される外来ＣＤＮである(Burdette et al. 2013)。第二経路では、酵素環状ＧＭＰ－ＡＭＰシンターゼ(ｃＧＡＳ)が細胞質ＤＮＡを検出し、応答して、内生ＳＴＩＮＧアゴニストとして機能するＣＤＮを合成する(Ablasser et al. 2013; Gao et al. 2013; Sun et al. 2013)。

ＳＴＩＮＧの活性化はインターフェロン－βおよび他のサイトカインの誘発に至る、ＩＲＦ３およびＮＦ－κＢ経路の上方制御をもたらす。ＳＴＩＮＧは、病原体または宿主起源の細胞質ＤＮＡへの応答に重要である。

二つの外来細菌ＳＴＩＮＧアゴニストＣＤＮは、３’３’－ｃＧＡＭＰおよびｃ－ＧＭＰである。ｃＧＡＳにより産生される内生ＳＴＩＮＧアゴニストＣＤＮは２’３’－ｃＧＡＭＰである。細菌ＣＤＮは、二つの３’５’ホスホジエステル架橋により特徴づけられ、一方ｃＧＡＳ産生ＣＤＮは一つの２’５’および一つの３’５’ホスホジエステル架橋により特徴付けられる。略称として、前者のＣＤＮを３’３’ ＣＤＮと称し、後者を２’３’ ＣＤＮと称する。歴史的理由のため、３’３’ ＣＤＮはまた「古典的」形態と称され、２’３’ ＣＤＮは「非古典的」形態とも称される。

生物を病原体感染から保護するのに加えて、ＳＴＩＮＧ活性化は、炎症性疾患、そして、現在特に興味深い領域として、癌の処置に有益であることも報告されている。癌ワクチンＳＴＩＮＧＶＡＸと組み合わせた合成ＣＤＮの投与は、複数の治療モデルで抗腫瘍効果の増強を示した(Fu et al. 2015)。ＳＴＩＮＧアゴニスト単独投与は、マウスモデルで強力な抗腫瘍免疫効果を示すことが報告されている(Corrales et al. 2015a)。感染、炎症および／または癌におけるＳＴＩＮＧの役割の総説について、Ahn et al. 2015; Corrales et al. 2015bおよび2016;およびBarber 2015を参照のこと。

本発明は、それ故に、癌の処置に有用であり得る新規環状ジヌクレオチドを提供する。

発明の概要
式(Ｉ)、(II)および(III)

〔式中、全置換基は本明細書に定義される。〕
の化合物が提供される。

他の態様において、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩および１以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または添加物を含む医薬組成物が提供される。

他の態様において、癌を処置する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の(式Ｉの)ＳＴＩＮＧのアクティベーターを投与することを含む、方法が提供される。

発明の詳細な記載
次は本発明の態様および実施態様ならびに示されるものの範囲内であり得るさらなる態様および実施態様である。本発明の態様は、下記のものに限定されない。

式Ｉ

〔式中、
ＸはＯまたはＳであり；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は各々独立してＯまたはＮＨであり；
Ｒ^１およびＲ^２は独立して

であり；
Ｚ^１はＮまたはＣＲ^ａであり；
Ｚ^２はＮＲ^ｂであり；
Ｒ^ａはＨ、ハロゲン、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ｂはＨ、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ａ１はＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^３はＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであり；
Ｒ^３ａはＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであるか；または
Ｒ^３およびＲ^３ａは一体となって３～４員炭素環を形成できるか；または
Ｒ^３およびＲ^３ａは一体となってＣ＝ＣＨ_２置換基を形成でき；
Ｒ^５はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^５ａはＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^６はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^８はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^９はＨ、ハロゲンまたはメチルであり；
ＹはＣＲ^５またはＮであり；
ｍは０、１、２または３であり；
ｎは０または１であり、ｎ＝０であるとき、環は３員シクロプロピル環である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。

式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ^１が

であり；そして
Ｒ^２が

である、化合物。

式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ^１が

であり；そして
Ｒ^２が

である、化合物。

式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ^１が

であり；そして
Ｒ^２が

である、化合物。

式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ^１が

であり；そして
Ｒ^２が

である、化合物。

式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ^１が

であり；そして
Ｒ^２が

である、化合物。

式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ^１が

であり；そして
Ｒ^２が

である、化合物。

式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ^１が

であり；そして
Ｒ^２が

である、化合物。

式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ^１が

であり；そして
Ｒ^２が

である、化合物。

式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ^１が

であり；そして、
Ｒ^２が

である、化合物。

式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ^１が

であり；そして
Ｒ^２が

である、化合物。

式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ^１が

であって、
Ｒ^２が

である、化合物。

式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ^１が

であり；そして
Ｒ^２が

である、化合物。

式

〔式中、
ＸはＳであり；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は各々独立してＯまたはＮＨであり；
Ｒ^１およびＲ^２は独立して

式

〔式中、
ＸはＯであり；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は各々独立してＯまたはＮＨであり；
Ｒ^１およびＲ^２は独立して

式

〔式中、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は各々独立してＯまたはＮＨであり；
Ｒ^１およびＲ^２は独立して

式

式

〔式中、
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ^１およびＲ^２は独立して

であり；
Ｚ^１はＮまたはＣＲ^ａであり；
Ｚ^２はＮＲ^ｂであり；
Ｒ^ａはＨ、ハロゲン、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ｂはＨ、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ａ１はＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^３はＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであり；
Ｒ^３ａはＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであるか；または
Ｒ^３およびＲ^３ａは一体となって３～４員炭素環を形成できるか；または
Ｒ^３およびＲ^３ａは一体となってＣ＝ＣＨ_２置換基を形成でき；
Ｒ^５はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^５ａはＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^６はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^８はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^９はＨ、ハロゲンまたはメチルであり；
ＹはＣＲ^５またはＮであり；
ＹはＣＨまたはＮであり；
ｍは０、１、２または３であり；
ｎは０または１であり、ｎ＝０であるとき、環は３員シクロプロピル環である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。

式

であり；
Ｚ^１はＮまたはＣＲ^ａであり；
Ｚ^２はＮＲ^ｂであり；
Ｒ^ａはＨ、ハロゲン、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ｂはＨ、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ａ１はＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^３はＦであり；
Ｒ^５はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^５ａはＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^６はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^８はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^９はＨ、ハロゲンまたはメチルであり；
ＹはＣＲ^５またはＮであり；
ｍは０、１、２または３であり；
ｎは０または１であり、ｎ＝０であるとき、環は３員シクロプロピル環である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。

式

であり；
Ｚ^１はＮまたはＣＲ^ａであり；
Ｚ^２はＮＲ^ｂであり；
Ｒ^ａはＨ、ハロゲン、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ｂはＨ、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ａ１はＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^３はＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであり；
Ｒ^３ａはＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであるか；または
Ｒ^３およびＲ^３ａは一体となって３～４員炭素環を形成できるか；または
Ｒ^３およびＲ^３ａは一体となってＣ＝ＣＨ_２置換基を形成でき；
Ｒ^５はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^５ａはＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^６はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^８はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
ＹはＣＲ^５またはＮであり；
ｍは０、１、２または３である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。

式

式

式

〔式中、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は各々独立してＯまたはＮＨであり；
Ｒ^１およびＲ^２は各々独立して

式

式

〔式中、
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ^１およびＲ^２は各々独立して

であり；
Ｚ^１はＮまたはＣＲ^ａであり；
Ｚ^２はＮＲ^ｂであり；
Ｒ^ａはＨ、ハロゲン、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ｂはＨ、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ａ１はＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^３はＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであり；
Ｒ^３ａはＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであるか；または
Ｒ^３およびＲ^３ａは一体となって３～４員炭素環を形成できるか；または
Ｒ^３およびＲ^３ａは一体となってＣ＝ＣＨ_２置換基を形成でき；
Ｒ^５はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^５ａはＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^６はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^８はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
ＹはＣＲ^５またはＮであり；
ｍは０、１、２または３である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。

式

〔式中、
ＸはＳであり；
Ｒ^１およびＲ^２は各々独立して

式

〔式中、
ＸはＯであり；
Ｒ^１およびＲ^２は各々独立して

式

〔式中、
Ｒ^１およびＲ^２は各々独立して

式

〔式中、
Ｒ^１およびＲ^２は各々独立して

であり；
Ｚ^１はＮまたはＣＲ^ａであり；
Ｚ^２はＮＲ^ｂであり；
Ｒ^ａはＨ、ハロゲン、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ｂはＨ、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ａ１はＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^３はＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであり；
Ｒ^３ａはＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであるか；または
Ｒ^３およびＲ^３ａは一体となって３～４員炭素環を形成できるか；または
Ｒ^３およびＲ^３ａは一体となってＣ＝ＣＨ_２置換基を形成でき；
Ｒ^５はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^６はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^８はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
ＹはＣＲ^５またはＮであり；
ｍは０、１、２または３である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。

式

の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。

式

式

式

式II

〔式中、
ＸはＯまたはＳであり；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は各々独立してＯまたはＮＨであり；
Ｒ^１およびＲ^２は各々独立して

であり；
Ｚ^１はＮまたはＣＲ^ａであり；
Ｚ^２はＮＲ^ｂであり；
Ｒ^ａはＨ、ハロゲン、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ｂはＨ、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ａ１はＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^４はＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであり；
Ｒ^４ａはＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであるか；または
Ｒ^４およびＲ^４ａは一体となって３～４員炭素環を形成できるか；または
Ｒ^４およびＲ^４ａは一体となってＣ＝ＣＨ_２置換基を形成でき；
Ｒ^５はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^５ａはＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^６はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^８はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^９はＨ、ハロゲンまたはメチルであり；
ＹはＣＲ^５またはＮであり；
ｍは０、１、２または３であり；
ｎは０または１であり、ｎ＝０であるとき、環は３員シクロプロピル環である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。

式IIの化合物であって、式中、
Ｒ^１が

であり；そして
Ｒ^２が

である、化合物。

式IIの化合物であって、式中、
Ｒ^１が

であり；そして
Ｒ^２が

である、化合物。

式IIの化合物であって、式中、
Ｒ^１が

であり；そして
Ｒ^２が

である、化合物。

式IIの化合物であって、式中、
Ｒ^１が

であり；そして
Ｒ^２が

である、化合物。

式IIの化合物であって、式中、
Ｒ^１が

であり；そして
Ｒ^２が

である、化合物。

式IIの化合物であって、式中、
Ｒ^１が

であり；そして
Ｒ^２が

である、化合物。

式IIの化合物であって、式中、
Ｒ^１が

であり；そして
Ｒ^２が

である、化合物。

式IIの化合物であって、式中、
Ｒ^１が

であり；そして
Ｒ^２が

である、化合物。

式IIの化合物であって、式中、
Ｒ^１が

であり；そして
Ｒ^２が

である、化合物。

式IIの化合物であって、式中、
Ｒ^１が

であり；そして
Ｒ^２が

である、化合物。

式IIの化合物であって、式中、
Ｒ^１が

であり；そして
Ｒ^２が

である、化合物。

式IIの化合物であって、式中、
Ｒ^１が

であり；そして
Ｒ^２が

である、化合物。

式

〔式中、
ＸはＳであり；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は各々独立してＯまたはＮＨであり；
Ｒ^１およびＲ^２は各々独立して

式

〔式中、
ＸはＯであり；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は各々独立してＯまたはＮＨであり；
Ｒ^１およびＲ^２は各々独立して

式

式

式

式

であり；
Ｚ^１はＮまたはＣＲ^ａであり；
Ｚ^２はＮＲ^ｂであり；
Ｒ^ａはＨ、ハロゲン、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ｂはＨ、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ａ１はＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^４はＦであり；
Ｒ^５はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^５ａはＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^６はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^８はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^９はＨ、ハロゲンまたはメチルであり；
ＹはＣＲ^５またはＮであり；
ｍは０、１、２または３であり；
ｎは０または１であり、ｎ＝０であるとき、環は３員シクロプロピル環である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。

式

であり；
Ｚ^１はＮまたはＣＲ^ａであり；
Ｚ^２はＮＲ^ｂであり；
Ｒ^ａはＨ、ハロゲン、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ｂはＨ、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ａ１はＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^４はＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであり；
Ｒ^４ａはＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであるか；または
Ｒ^４およびＲ^４ａは一体となって３～４員炭素環を形成できるか；または
Ｒ^４およびＲ^４ａは一体となってＣ＝ＣＨ_２置換基を形成でき；
Ｒ^５はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^５ａはＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^６はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^８はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
ＹはＣＲ^５またはＮであり；
ｍは０、１、２または３である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。

式

式

式

式

式

式

〔式中、
ＸはＳであり；
Ｒ^１およびＲ^２は各々独立して

式

〔式中、
ＸはＯであり；
Ｒ^１およびＲ^２は各々独立して

式

〔式中、
Ｒ^１およびＲ^２は各々独立して

式

〔式中、
Ｒ^１およびＲ^２は各々独立して

式

式

式

式

式III

であり；
Ｚ^１はＮまたはＣＲ^ａであり；
Ｚ^２はＮＲ^ｂであり；
Ｒ^ａはＨ、ハロゲン、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ｂはＨ、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ａ１はＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^５はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^５ａはＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^６はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^８はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^９はＨ、ハロゲンまたはメチルであり；
ＹはＣＲ^５またはＮであり；
ｍは０、１、２または３であり；
ｎは０または１であり、ｎ＝０であるとき、環は３員シクロプロピル環である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。

式IIIの化合物であって、式中、
Ｒ^１が

であり；そして
Ｒ^２が

である、化合物。

式IIIの化合物であって、式中、
Ｒ^１が

であり；そして
Ｒ^２が

である、化合物。

式IIIの化合物であって、式中、
Ｒ^１が

であり；そして
Ｒ^２が

である、化合物。

式IIIの化合物であって、式中、
Ｒ^１が

であり；そして
Ｒ^２が

である、化合物。

式IIIの化合物であって、式中、
Ｒ^１が

であり；そして
Ｒ^２が

である、化合物。

式IIIの化合物であって、式中、
Ｒ^１が

であり；そして
Ｒ^２が

である、化合物。

式IIIの化合物であって、式中、
Ｒ^１が

であり；そして
Ｒ^２が

である、化合物。

式IIIの化合物であって、式中、
Ｒ^１が

であり；そして
Ｒ^２が

である、化合物。

式IIIの化合物であって、式中、
Ｒ^１が

であり；そして
Ｒ^２が

である、化合物。

式IIIの化合物であって、式中、
Ｒ^１が

であり；そして
Ｒ^２が

である、化合物。

式IIIの化合物であって、式中、
Ｒ^１が

であり；そして
Ｒ^２が

である、化合物。

式IIIの化合物であって、式中、
Ｒ^１が

であり；そして
Ｒ^２が

である、化合物。

式III

式III

であり；
Ｚ^１はＮまたはＣＲ^ａであり；
Ｚ^２はＮＲ^ｂであり；
Ｒ^ａはＨ、ハロゲン、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ｂはＨ、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ａ１はＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^５はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^５ａはＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^６はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
^８はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^９はＨ、ハロゲンまたはメチルであり；
ＹはＣＲ^５またはＮであり；
ｍは０、１、２または３であり；
ｎは０または１であり、ｎ＝０であるとき、環は３員シクロプロピル環である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。

式

式

式

式

であり；
Ｚ^１はＮまたはＣＲ^ａであり；
Ｚ^２はＮＲ^ｂであり；
Ｒ^ａはＨ、ハロゲン、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ｂはＨ、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ａ１はＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^５はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^５ａはＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^６はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^８はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
ＹはＣＲ^５またはＮであり；
ｍは０、１、２または３である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。

式

式

式

式

式

式

〔式中、
ＸはＳであり；
Ｒ^１およびＲ^２は独立して

式

〔式中、
ＸはＯであり；
Ｒ^１およびＲ^２は独立して

式

〔式中、
Ｒ^１およびＲ^２は独立して

式

〔式中、
Ｒ^１およびＲ^２は各々独立して

他の態様において、例示された実施例から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。

他の態様において、
(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８,１７－ビス(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－１８－フルオロ－３,１２－ジスルファニル－２,４,１１,１３,１６－ペンタオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０^６,９]オクタデカン－３,１２－ジオン；
(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－１７－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－１８－フルオロ－３,１２－ジヒドロキシ－８－{４－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾ[２,１－ｂ]プリン－１－イル}－２,４,１１,１３,１６－ペンタオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０^６,９]オクタデカン－３,１２－ジチオン；
(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８,１７－ビス(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－３,１２,１８－トリヒドロキシ－２,４,１１,１３,１６－ペンタオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０^６,９]オクタデカン－３,１２－ジチオン；
９－[(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－１７－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－１８－フルオロ－３,１２－ジヒドロキシ－３,１２－ジスルファニリデン－２,４,１１,１３,１６－ペンタオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０^６,９]オクタデカン－８－イル]－６,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６－オン；
(１Ｓ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－１７－{４－クロロ－７Ｈ－ピロロ[２,３－ｄ]ピリミジン－７－イル}－３－ヒドロキシ－１２－スルファニル－３－スルファニリデン－２,４,１１,１３,１６－ペンタオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０^６,９]オクタデカン－１２－オン；
(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｓ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－１７－{４－クロロ－７Ｈ－ピロロ[２,３－ｄ]ピリミジン－７－イル}－１８－フルオロ－３,１２－ジヒドロキシ－２,４,１１,１３,１６－ペンタオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０^６,９]オクタデカン－３,１２－ジチオン；
(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｓ)－１７－{４－アミノ－７Ｈ－ピロロ[２,３－ｄ]ピリミジン－７－イル}－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－１８－フルオロ－３,１２－ジヒドロキシ－２,４,１１,１３,１６－ペンタオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０^６,９]オクタデカン－３,１２－ジチオン
１－[(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－１８－フルオロ－３,１２－ジヒドロキシ－３,１２－ジスルファニリデン－２,４,１１,１３,１６－ペンタオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０^６,９]オクタデカン－１７－イル]－１Ｈ,４Ｈ,５Ｈ－イミダゾ[２,１－ｂ]プリン－４－オン；
(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８,１７－ビス(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－１８－フルオロ－３,１２－ジヒドロキシ－２,４,１１,１３,１６－ペンタオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０^６,９]オクタデカン－３,１２－ジオン；
１－[(１Ｓ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－１８－フルオロ－３,１２－ジヒドロキシ－３,１２－ジスルファニリデン－２,４,１１,１３,１６－ペンタオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０^６,９]オクタデカン－１７－イル]－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－４－カルボキサミド；
１－[(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－１８－フルオロ－３,１２－ジヒドロキシ－３,１２－ジスルファニリデン－２,４,１１,１３,１６－ペンタオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０^６,９]オクタデカン－１７－イル]－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－４－カルボキサミド；
１－[(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－１７－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－１８－フルオロ－３,１２－ジヒドロキシ－３,１２－ジスルファニリデン－２,４,１１,１３,１６－ペンタオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０^６,９]オクタデカン－８－イル]－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－４－カルボキサミド；
(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－１８－ヒドロキシ－８－(６－ヒドロキシ－９Ｈ－プリン－９－イル)－１７－{４－オキソ－１Ｈ,４Ｈ,５Ｈ－イミダゾ[２,１－ｂ]プリン－１－イル}－３,１２－ジスルファニル－２,４,１１,１３,１６－ペンタオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０^６,９]オクタデカン－３,１２－ジオン；
(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－３,１２,１８－トリヒドロキシ－１７－{４－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾ[２,１－ｂ]プリン－１－イル}－２,４,１１,１３,１６－ペンタオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０^６,９]オクタデカン－３,１２－ジチオン；
(１Ｓ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－３,１２,１８－トリヒドロキシ－１７－(６－ヒドロキシ－９Ｈ－プリン－９－イル)－２,４,１１,１３,１６－ペンタオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０^６,９]オクタデカン－３,１２－ジチオン；
(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｓ)－８,１７－ビス(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－１８－フルオロ－３,１２－ジヒドロキシ－２,４,１１,１３,１６－ペンタオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０^６,９]オクタデカン－３,１２－ジチオン；および
２－アミノ－９－[(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－１７－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－１８－フルオロ－３,１２－ジヒドロキシ－３,１２－ジスルファニリデン－２,４,１１,１３,１６－ペンタオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０^６,９]オクタデカン－８－イル]－６,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６－オン
から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。

他の態様において、次のものから選択される化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。

他の態様において、上記態様の何れかの範囲内の化合物の任意のサブセットリストから選択される化合物が提供される。

本発明の他の実施態様
他の実施態様において、本発明は、薬学的に許容される担体および治療有効量の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の少なくとも一つを含む、医薬組成物を提供する。

他の実施態様において、本発明は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の製造方法を提供する。

他の実施態様において、本発明は、種々のタイプの癌を処置および／または予防する方法であって、そのような処置および／または予防を必要とする患者に、治療有効量の１以上の本発明の化合物を、単独でまたは、所望により、他の本発明の化合物および／または少なくとも一つの他のタイプの治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。

他の実施態様において、本発明は、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、黒色腫、腎細胞癌、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫、膀胱癌、食道癌、胃癌、卵巣癌、子宮頸癌、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、尿路癌、神経膠芽腫などの脳腫瘍、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病(ＡＬＬ)、慢性リンパ性白血病(ＣＬＬ)、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)、肝細胞癌、多発性骨髄腫、消化器間質腫瘍、中皮腫および他の固形腫瘍または他の血液癌を含む、種々のタイプの癌を処置および／または予防する方法を提供する。

他の実施態様において、本発明は、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、黒色腫、腎細胞癌、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫または膀胱癌を含むが、これらに限定されない、種々のタイプの癌を処置および／または予防する方法を提供する。

他の実施態様において、本発明は、治療に使用するための本発明の化合物を提供する。

他の実施態様において、本発明は、治療において同時に、別々にまたは逐次的に使用するための本発明の化合物およびさらなる治療剤の組み合わせ製剤を提供する。

治療適用
本発明の環状ジヌクレオチドは、インビトロでヒト細胞、動物細胞およびヒト血液でＩ型インターフェロンおよび／または炎症誘発性サイトカインを誘発する。これらのＣＤＮのサイトカイン誘発活性は、ヒトまたは動物細胞におけるインビトロ実験で確認して、ＳＴＩＮＧの存在を必要とする。

本発明のＣＤＮは、受容体ＳＴＩＮＧのアゴニストである。

用語「アゴニスト」は、インビトロまたはインビボで生物学的受容体を活性化し、生理学的応答を引き起こすあらゆる物質をいう。

「ＳＴＩＮＧ」は「STimulator of INterferon Genes」の略であり、「小胞体インターフェロン刺激因子(ＥＲＩＳ)」、「ＩＲＦ３活性化のメディエーター(ＭＩＴＡ)」、「ＭＰＹＳ」または「膜貫通タンパク質１７３(ＴＭ１７３)」としても知られる。ＳＴＩＮＧは、ヒトでは遺伝子ＴＭＥＭ１７３によりコードされる膜貫通受容体タンパク質である。環状ジヌクレオチド(ＣＤＮ)によるＳＴＩＮＧ活性化は、ＩＲＦ３経路およびＮＦ－κＢ経路の活性化を引き起こし、結果として、それぞれＩ型インターフェロンおよび炎症誘発性サイトカインを誘発する。

本発明の他の目的は、ヒトまたは動物における治療的処置に使用するための、式(Ｉ)の環状ジヌクレオチドである。特に、本発明の化合物は、ヒトまたは動物健康における治療または診断適用に使用され得る。

用語「治療剤」は、ヒトまたは動物に、そのヒトまたは動物の感染または疾患の影響を予防、治癒または軽減するおよび／または健康を他の点で改善することを含む、そのヒトまたは動物である種の治療効果を達成するために、投与される１以上の物質をいう。

用語「単剤療法」は、何らかの臨床的または医学的状況において、ヒトまたは動物を処置するための単独物質および／または戦略の使用をいい、同臨床的または医学的状況においてヒトまたは動物を処置するための、複数物質および／または戦略と、該複数物質および／または戦略が逐次的に任意の順番でまたは同時に使用されるかに関係なく、対義である。

用語「化学療法剤」は、ここでは、腫瘍を殺滅しまたは腫瘍の増殖を減速もしくは停止させるおよび／または癌細胞の***を減速もしくは停止させるおよび／または転移を阻止または遅延させるために、ヒトまたは動物に投与される１以上の化学物質をいう。化学療法剤は多くは癌を処置するために投与されるが、他の疾患にも適用される。

用語「化学療法」は、１以上の化学療法剤(上記定義参照)を用いるヒトまたは動物の医療をいう。

用語「化学免疫療法」は、化学療法物質および／または戦略および免疫療法物質および／または戦略の、任意の順番で逐次であれ、同時であれ、組み合わせ使用をいう。化学免疫療法は、多くは癌の処置に用いられるが、他の疾患の処置にも用いられ得る。

用語「免疫系」は、体における感染の予防、感染中または疾患中の体の保護および／または感染または疾患後の体の回復の補助に関与する分子、物質(例えば体液)、解剖的構造(例えば細胞、組織および臓器)および生理的過程の複合または任意の１以上の要素をいう。「免疫系」の完全な定義は本特許の範囲外である；しかしながら、当分野の任意の通常の技術者にはこの用語は理解される。

用語「免疫因子」は、免疫系の任意の１以上の要素と相互作用できる任意の内生または外来物質をいう。用語「免疫因子」は、抗体、抗原、ワクチンおよびその構成要素、核酸、合成薬物、天然または合成有機化合物、サイトカイン、天然または修飾細胞、その合成アナログおよび／またはそのフラグメントをいう。

用語「アンタゴニスト」は、生理学的応答を引き起こすために、インビトロまたはインビボで生物学的受容体を阻害、対抗、下方制御および／または脱感作する任意の物質をいう。

用語「免疫療法」は、ヒトまたは動物の免疫系の１以上の要素が、全身および／または局所作用および予防および／または治癒作用を含むある治療的利益を直接的または間接的に達成するために、意図的に修飾される、任意の医療をいう。免疫療法は、１以上の免疫因子(上記定義参照)を、単独でまたは任意の組み合わせで、ヒトまたは動物対象に、任意の経路で(例えば経口で、静脈内に、経皮的に、注射により、吸入によりなど)、全身的に、局所的にまたは両方に投与することを含み得る。

「免疫療法」は、サイトカインの産生の誘発、増加、減少、停止、阻止、遮断またはその他の調節および／またはサイトカインまたは免疫細胞の活性化または不活性化および／または免疫細胞のレベルの調節および／または１以上の治療的または診断的物質の他の特定の位置または特定のタイプの細胞もしくは組織への送達および／または特定の細胞または組織の破壊を含み得る。免疫療法は、局所作用、全身作用または両者の組み合わせの達成のために使用され得る。

用語「免疫抑制」は、免疫系が機能的に低下し、不活性化または他の態様で損なわれたまたは１以上の免疫要素が機能的に低下し、不活性化または他の態様で損なわれた任意のヒトまたは動物対象の状態をいう。

「免疫抑制」は、疾患、感染、疲弊、栄養障害、医療またはある他の生理的または臨床的状態の原因、結果または副産物であり得る。

ここで同義的に使用する用語「免疫調節性物質」、「免疫調節物質」、「免疫調節剤」および「免疫調節剤」は、ヒトまたは動物への投与により、直接的にそのヒトまたは動物の免疫系の機能に影響する、あらゆる物質をいう。一般的免疫調節剤の例は、抗原、抗体および小分子薬物を含むが、これらに限定されない。

用語「ワクチン」は、ヒトまたは動物に、そのヒトまたは動物における特異的免疫系応答の誘発または増強および／または１以上の抗原に対する保護のために投与される、生物学的製剤をいう。

用語「ワクチン接種」は、ワクチンを用いるヒトまたは動物の処置またはワクチンをヒトまたは動物に投与する行為をいう。

用語「アジュバント」は、一次的治療物質単独の使用では達成されないある種の補完的な、相乗的なまたは他の有益な効果を達成するために、該一次的治療物質と共に(任意の順番で逐次的にまたは同時に)投与される、二次的治療物質をいう。アジュバントは、ワクチン、化学療法またはある他の治療物質と共に使用され得る。アジュバントは、一次的治療物質の効果を増強する、一次的治療物質の毒性もしくは副作用を軽減するまたは免疫系の機能の改善などであるが、これに限定されない一次的治療物質を受ける対象に対するある種の保護を提供することができる。

ある実施態様において、式(Ｉ)の環状ジヌクレオチドを、ヒトまたは動物に、そのヒトまたは動物の治療に有益な１以上のサイトカインのインビボ産生を誘発するために、免疫療法として投与し得る。このタイプの免疫療法は、単独でまたは、任意の順番で逐次的であれ同時であれ他の処置戦略と組み合わせて使用され得る。そのヒトまたは動物における感染または疾患の影響の阻止、治癒および／または軽減および／またはその他の治療的利益を達成する目的でそのヒトまたは動物の免疫系を調節するために使用され得る。

ある特定の実施態様において、本発明の環状ジヌクレオチドは、免疫抑制個体のサイトカイン誘発免疫療法に使用され得る。

この例では、式(Ｉ)の環状ジヌクレオチドを、免疫抑制ヒトまたは動物対象に、そのヒトまたは動物の免疫系を直接的または間接的に増強する１以上のサイトカインのインビボ産生を誘発するために、投与する。このような処置から利益を受けるであろう対象は、自己免疫性障害、免疫系欠乏または欠損、微生物またはウイルス感染、感染症または癌を有するものを含む。

本発明は、それ故に、免疫抑制個体におけるサイトカインを誘発する方法を開示し、該方法は、それを必要とする患者に式(Ｉ)の環状ジヌクレオチドまたはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む。

他の実施態様において、本発明の環状ジヌクレオチドは、サイトカイン誘発免疫療法のために化学療法と組み合わせて使用され得る。この例では、式(Ｉ)の環状ジヌクレオチドは、１以上の化学療法剤と共に、任意の順番で逐次的にまたは同時に、癌患者に投与され、その患者の腫瘍の増殖の停止、縮小および／または破壊させる。本発明の化合物により提供されるサイトカイン誘発と化学療法剤により提供される細胞毒性の組み合わせに由来する化学免疫療法は、単剤療法として使用されるときの化学療法剤よりも患者に低毒性である、患者に引き起こす副作用が少ないおよび／または大きな抗腫瘍効果を示す。

本発明は、それ故に、癌を処置する方法を開示し、該方法は、それを必要とする患者に：化学療法剤；および
式(Ｉ)の環状ジヌクレオチドまたはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ
を投与することを含む。

本発明の他の目的は、細菌感染、ウイルス感染または癌の処置において使用するための式(Ｉ)の環状ジヌクレオチドである。

ここで使用する「癌」は、対象における制御されていないまたは調節不全の細胞増殖または死により特徴付けられる、生理学的状態である。用語「癌」は、悪性であれ、良性であれ、固形腫瘍および血液媒介腫瘍を含む。

好ましい実施態様において、癌は次の小細胞肺癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、黒色腫、腎細胞癌、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫または膀胱癌の群からである。

本発明は、それ故に、細菌感染、ウイルス感染または癌を処置する方法を開示し、該方法は、それを必要とする患者に式(Ｉ)の環状ジヌクレオチドまたはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む。

本発明の他の目的は、ＳＴＩＮＧ経路を介する免疫応答の誘発により軽減され得る病理の処置に使用するための、式(Ｉ)の環状ジヌクレオチドである。

治療における使用において、式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩は化合物それ自体で投与され得るが、より一般的には医薬組成物として提示され得る。

医薬組成物は、単位用量あたり予定量の活性成分を含む、単位用量形態で提示され得る。好ましい単位投与量組成物は、活性成分の１日用量もしくは小用量またはその適切な割合を含むものである。このような単位用量を、それ故に、１日に１回を超えて投与し得る。好ましい単位投与量組成物は、上記のとおり、活性成分の１日用量または小用量(１日に１回を超えて投与するために)またはその適切な割合を含むものである。

本発明の化合物で処置し得る癌のタイプは、脳癌、皮膚癌、膀胱癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸直腸癌、血液癌、肺癌および骨癌を含むが、これらに限定されない。このような癌タイプの例は、神経芽腫、直腸癌、結腸癌、家族性(familiar)大腸腺腫症癌および遺伝性非ポリープ性結腸直腸癌などの腸管癌、食道癌、***癌、喉頭癌、鼻咽頭癌、口腔癌、唾液腺癌、腹膜癌、軟組織肉腫、尿路上皮性癌、汗腺癌、胃癌、腺癌、髄様甲状腺癌、乳頭状甲状腺癌、腎臓癌、腎臓実質癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮体癌、子宮内膜癌、膵臓癌、前立腺癌、精巣癌、ＨＥＲ２陰性を含む乳癌、尿路癌、黒色腫、神経膠芽腫などの脳腫瘍、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽腫および末梢神経外胚葉性腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病(ＡＬＬ)、慢性リンパ性白血病(ＣＬＬ)、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、汎発性大Ｂ細胞リンパ腫(ＤＬＢＣＬ)、肝細胞癌、多発性骨髄腫、精上皮腫、骨肉腫、軟骨肉腫、肛門管癌、副腎皮質癌、脊索腫、卵管癌、消化器間質腫瘍、骨髄増殖性疾患、中皮腫、胆管癌、ユーイング肉腫および他の稀な腫瘍タイプを含む。

本発明の化合物は、それ自体でまたは他の治療剤もしくは放射線療法との組み合わせもしくは共投与により、あるタイプの癌の処置に有用である。それ故に、ある実施態様において、本発明の化合物は、放射線療法または細胞増殖抑制もしくは抗新生物活性を有する第二治療剤と共投与される。適当な細胞増殖抑制化学療法化合物は、(ｉ)代謝拮抗剤；(ii)ＤＮＡ断片化剤、(iii)ＤＮＡ架橋剤、(iv)挿入剤、(ｖ)タンパク質合成阻害剤、(vi)トポイソメラーゼＩ毒、例えばカンプトテシンまたはトポテカン；(vii)トポイソメラーゼII毒、(viii)微小管指向性剤、(ix)キナーゼ阻害剤、(ｘ)多方面の治験薬、(xi)ホルモンおよび(xii)ホルモンアンタゴニストを含むが、これらに限定されない。本発明の化合物は、上記１２クラスに入るあらゆる既知薬剤および現在開発中のあらゆる将来的な薬剤と組み合わせて有用であり得ると考えられる。特に、本発明の化合物は現在の標準治療および近い将来出てくるであろう何かと組み合わせて有用であり得る。特定の投与量および投与レジメンは、医師の進化している知識および当分野の一般的技術に基づく。

さらにここで提供されるのは、本発明の化合物が１以上の免疫腫瘍剤と投与される、方法である。ここで使用する免疫腫瘍剤は、癌免疫療法としても知られ、対象における免疫応答の増強、刺激および／または上方制御に有効である。ある態様において、本発明の化合物と免疫腫瘍剤の投与は、腫瘍増殖阻害に相乗作用を有する。

ある態様において、本発明の化合物は、免疫腫瘍剤の投与の前に逐次的に投与される。他の態様において、本発明の化合物は、免疫腫瘍剤と同時に投与される。さらに他の態様において、本発明の化合物は、免疫腫瘍剤の投与の後に続いて投与される。

他の態様において、本発明の化合物は、免疫腫瘍剤と共製剤され得る。

免疫腫瘍剤は、例えば、小分子薬物、抗体または他の生物学的分子を含む。生物学的免疫腫瘍剤の例は、癌ワクチン、抗体およびサイトカインを含むが、これらに限定されない。ある態様において、抗体はモノクローナル抗体である。他の態様において、モノクローナル抗体はヒト化されているまたはヒトである。

ある態様において、免疫腫瘍剤は、Ｔ細胞の(ｉ)刺激(共刺激を含む)受容体アゴニストまたは(ii)阻害(共阻害を含む)シグナルアンタゴニストであり、この何れも抗原特異的Ｔ細胞応答の増強をもたらす(しばしば免疫チェックポイントレギュレーターと称される)。

ある種の刺激および阻害分子は、免疫グロブリンスーパーファミリー(ＩｇＳＦ)のメンバーである。共刺激または共阻害受容体に結合する膜結合リガンドの一つの重要なファミリーはＢ７ファミリーであり、これはＢ７－１、Ｂ７－２、Ｂ７－Ｈ１(ＰＤ－Ｌ１)、Ｂ７－ＤＣ(ＰＤ－Ｌ２)、Ｂ７－Ｈ２(ＩＣＯＳ－Ｌ)、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ５(ＶＩＳＴＡ)およびＢ７－Ｈ６を含む。共刺激または共阻害受容体に結合する膜結合リガンドの他のファミリーは、同族ＴＮＦ受容体ファミリーメンバーに結合するＴＮＦファミリーの分子であり、これはＣＤ４０およびＣＤ４０Ｌ、ＯＸ－４０、ＯＸ－４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、４－１ＢＢＬ、ＣＤ１３７(４－１ＢＢ)、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２－Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎ１４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴβＲ、ＬＩＧＨＴ、ＤｃＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＩ／ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＥＤＡＲ、ＥＤＡ１、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ２、ＴＮＦＲ１、リンホトキシンα／ＴＮＦβ、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦα、ＬＴβＲ、リンホトキシンα１β２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹ、ＮＧＦＲを含む。

ある態様において、本発明の化合物と(ｉ)Ｔ細胞活性化を阻害するタンパク質のアンタゴニスト(例えば、免疫チェックポイント阻害剤)、例えばＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３、ガレクチン９、ＣＥＡＣＡＭ－１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、ガレクチン－１、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ－１およびＴＩＭ－４および(ii)Ｔ細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニスト、例えばＢ７－１、Ｂ７－２、ＣＤ２８、４－１ＢＢ(ＣＤ１３７)、４－１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ－Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＤＲ３およびＣＤ２８Ｈの１以上の組み合わせにより、Ｔ細胞応答は刺激され得る。

癌の処置のために本発明の化合物と組み合わせ得る他の薬剤は、ＮＫ細胞の阻害受容体のアンタゴニストまたはＮＫ細胞の活性化受容体のアゴニストを含む。例えば、本発明の化合物は、リリルマブなどのＫＩＲのアンタゴニストと組み合わせ得る。

組み合わせ治療のためのさらに他の薬剤は、ＲＧ７１５５(ＷＯ１１／７００２４、ＷＯ１１／１０７５５３、ＷＯ１１／１３１４０７、ＷＯ１３／８７６９９、ＷＯ１３／１１９７１６、ＷＯ１３／１３２０４４)またはＦＰＡ－００８(ＷＯ１１／１４０２４９；ＷＯ１３１６９２６４；ＷＯ１４／０３６３５７)を含むＣＳＦ－１Ｒアンタゴニスト抗体などのＣＳＦ－１Ｒアンタゴニストを含むが、これらに限定されない、マクロファージまたは単球を阻害または枯渇する薬剤を含む。

他の態様において、本発明の化合物を、正の共刺激受容体にライゲートするアゴニスト剤、阻害受容体を経るシグナル伝達を減弱させる遮断剤、アンタゴニストおよび１以上の抗腫瘍Ｔ細胞の頻度を全身性に増加させる薬剤、腫瘍微小環境内の別の免疫抑制経路に打ち勝つ薬剤(例えば、阻害受容体結合(例えば、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１相互作用)阻止、Ｔｒｅｇ枯渇または阻害(例えば、抗ＣＤ２５モノクローナル抗体(例えば、ダクリズマブ)の使用またはエクスビボ抗ＣＤ２５ビーズ枯渇による)、ＩＤＯなどの代謝酵素阻害またはＴ細胞アネルギーもしくは疲弊回復／予防)および腫瘍部位での自然免疫活性化および／または炎症を誘発する薬剤の１以上と共に使用し得る。

ある態様において、免疫腫瘍剤は、アンタゴニストＣＴＬＡ－４抗体などのＣＴＬＡ－４アンタゴニストである。適当なＣＴＬＡ－４抗体は、例えば、ヤーボイ(イピリムマブ)またはトレメリムマブを含む。

他の態様において、免疫腫瘍剤は、アンタゴニストＰＤ－１抗体などのＰＤ－１アンタゴニストである。ＰＤ－１抗体は、オプジーボ(ニボルマブ)、キイトルーダ(ペムブロリズマブ)、ＰＤＲ００１(Novartis；ＷＯ２０１５／１１２９００参照)、ＭＥＤＩ－０６８０(ＡＭＰ－５１４)(AstraZeneca；ＷＯ２０１２／１４５４９３参照)、ＲＥＧＮ－２８１０(Sanofi/Regeneron；ＷＯ２０１５／１１２８００参照)、ＪＳ００１(Taizhou Junshi)、ＢＧＢ－Ａ３１７(Beigene；ＷＯ２０１５／３５６０６参照)、ＩＮＣＳＨＲ１２１０(ＳＨＲ－１２１０)(Incyte/Jiangsu Hengrui Medicine；ＷＯ２０１５／０８５８４７参照)、ＴＳＲ－０４２(ＡＮＢ００１)(Tesara/AnaptysBio；ＷＯ２０１４／１７９６６４参照)、ＧＬＳ－０１０(Wuxi/Harbin Gloria Pharmaceuticals)、ＡＭ－０００１(Armo／Ligand)またはＳＴＩ－１１１０(Sorrento；ＷＯ２０１４／１９４３０２参照)から選択され得る。免疫腫瘍剤はピディリズマブ(ＣＴ－０１１)を含み得るが、そのＰＤ－１結合についての特異性は疑問視されている。ＰＤ－１受容体を標的とする他のアプローチは、ＡＭＰ－２２４と称される、ＩｇＧ１のＦｃ部分に融合したＰＤ－Ｌ２の細胞外ドメイン(Ｂ７－ＤＣ)からなる組み換えタンパク質である。

ある態様において、免疫腫瘍剤は、アンタゴニストＰＤ－Ｌ１抗体などのＰＤ－Ｌ１アンタゴニストである。ＰＤ－Ｌ１抗体は、テセントリク(アテゾリズマブ)、デュルバルマブ、アベルマブ、ＳＴＩ－１０１４(Sorrento；ＷＯ２０１３／１８１６３４参照)またはＣＸ－０７２(CytomX；ＷＯ２０１６／１４９２０１参照)から選択され得る。

他の態様において、免疫腫瘍剤は、アンタゴニストＬＡＧ－３抗体などのＬＡＧ－３アンタゴニストである。適当なＬＡＧ３抗体は、例えば、ＢＭＳ－９８６０１６(ＷＯ１０／１９５７０、ＷＯ１４／０８２１８)またはＩＭＰ－７３１またはＩＭＰ－３２１(ＷＯ０８／１３２６０１、ＷＯ０９／４４２７３)を含む。

他の態様において、免疫腫瘍剤は、アゴニストＣＤ１３７抗体などのＣＤ１３７(４－１ＢＢ)アゴニストである。適当なＣＤ１３７抗体は、例えば、ウレルマブおよびＰＦ－０５０８２５６６(ＷＯ１２／３２４３３)を含む。

他の態様において、免疫腫瘍剤は、アゴニストＧＩＴＲ抗体などのＧＩＴＲアゴニストである。適当なＧＩＴＲ抗体は、例えば、ＢＭＳ－９８６１５３、ＢＭＳ－９８６１５６、ＴＲＸ－５１８(ＷＯ０６／１０５０２１、ＷＯ０９／００９１１６)およびＭＫ－４１６６(ＷＯ１１／０２８６８３)を含む。

他の態様において、免疫腫瘍剤はＩＤＯアンタゴニストである。適当なＩＤＯアンタゴニストは、例えば、ＩＮＣＢ－０２４３６０(ＷＯ２００６／１２２１５０、ＷＯ０７／７５５９８、ＷＯ０８／３６６５３、ＷＯ０８／３６６４２)、インドキシモドまたはＮＬＧ－９１９(ＷＯ０９／７３６２０、ＷＯ０９／１１５６６５２、ＷＯ１１／５６６５２、ＷＯ１２／１４２２３７)を含む。

他の態様において、免疫腫瘍剤は、アゴニストＯＸ４０抗体などのＯＸ４０アゴニストである。適当なＯＸ４０抗体は、例えば、ＭＥＤＩ－６３８３またはＭＥＤＩ－６４６９を含む。

他の態様において、免疫腫瘍剤は、アンタゴニストＯＸ４０抗体などのＯＸ４０Ｌアンタゴニストである。適当なＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、例えば、ＲＧ－７８８８(ＷＯ０６／０２９８７９)を含む。

他の態様において、免疫腫瘍剤は、アゴニストＣＤ４０抗体などのＣＤ４０アゴニストである。さらに他の実施態様において、免疫腫瘍剤は、アンタゴニストＣＤ４０抗体などのＣＤ４０アンタゴニストである。適当なＣＤ４０抗体は、例えば、ルカツムマブまたはダセツズマブを含む。

他の態様において、免疫腫瘍剤は、アゴニストＣＤ２７抗体などのＣＤ２７アゴニストである。適当なＣＤ２７抗体は、例えば、バルリルマブを含む。

他の態様において、免疫腫瘍剤はＭＧＡ２７１(Ｂ７Ｈ３に対する)である(ＷＯ１１／１０９４００)。

組み合わせ治療は、これらの治療剤の逐次的方法での投与、すなわち、各治療剤が異なる時点で投与されるもの、ならびにこれら治療剤または治療剤の少なくとも２つの実質的に同時の方法での投与を包含することを意図する。実質的に同時の投与は、例えば、対象に、固定比で各治療剤を有する単一剤型または治療剤の各々についての複数の単一剤型を投与することにより達成され得る。各治療剤の逐次的または実質的に同時の投与は、経口経路、静脈内経路、腫瘍内経路、筋肉内経路および粘膜組織からの直接吸収を含むが、これらに限定されない、任意の適切な経路により行われ得る。これら治療剤を同一経路でまたは異なる経路で投与し得る。例えば、選択した組み合わせの第一治療剤を静脈内注射により投与してよく、組み合わせの他方の治療剤を経口投与してよい。あるいは、例えば、全治療剤を経口投与してよいまたは全治療剤を静脈内注射により投与してよい。組み合わせ治療はまた上記治療剤の投与と、他の生物学的活性成分および非薬物療法(例えば、手術または放射線処置)とさらに組み合わせた投与も包含し得る。組み合わせ治療がさらに非薬物処置を含むとき、非薬物処置は、本治療剤と非薬物処置の組み合わせの共作用による有益な効果が達成される限り、任意の適当な時点で行い得る。例えば、適切な場合、非薬物処置が、おそらく数日間または数週間治療剤の投与から時間として離れているときでも、有益な効果はなお達成される。

本発明は、その精神または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態に具現化され得る。本発明は、ここに記載する本発明の好ましい態様の全ての組み合わせを包含する。任意かつ全ての本発明の実施態様を任意の他の１つ以上の実施態様と組み合わせて考慮して、他の実施態様を説明し得ることは理解される。実施態様の各個々の要素はそれ自体の実施態様であることもまた理解される。さらに、実施態様の任意の要素は、任意の実施態様からの任意かつ全ての他の要素と組み合わせて、さらなる実施態様を説明することが意図される。

医薬組成物および投与
本発明はまた、１以上の薬学的に許容される担体(添加物)および／または希釈剤および所望により、１以上の上記のさらなる治療剤と共に製剤された、治療有効量の式Ｉの化合物の１以上を含む、薬学的に許容される組成物を提供する。下に詳述するとおり、本発明の医薬組成物は、次のもののために適するものを含む、固体または液体形態での投与のために、特別に製剤される：(１)経口投与、例えば、ドレンチ剤(水性または非水溶液または懸濁液)、錠剤、例えば、頬側、舌下および全身吸収を狙ったもの、巨丸剤、散剤、顆粒剤、舌への適用のためのペースト剤；(２)例えば、無菌溶液または懸濁液による、例えば、皮下、筋肉内、腫瘍内、静脈内または硬膜外注射または持続放出製剤による非経腸投与；(３)例えば、皮膚に適用されるクリーム剤、軟膏剤または制御放出パッチ剤またはスプレー剤としての、局所適用剤；または腫瘍内適用剤。

用語「薬学的に許容される」はここでは、健全な医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激、アレルギー性応答または他の問題もしくは合併症なく、合理的な利益／危険比で、ヒトおよび動物の組織との接触に適する、あらゆる化合物、物質、組成物および／または剤型をいう。

ここで使用する用語「薬学的に許容される担体」は、対象化合物のある臓器または体の一部から、他の臓器または体の一部への運搬または輸送に関与する、薬学的に許容される物質、組成物または媒体、例えば、液体または固体増量剤、希釈剤、添加物、製造補助(例えば、滑沢剤、タルク、ステアリン酸のマグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛塩またはステアリン酸)または溶媒封入剤をいう。各担体は、製剤の他の成分と適合性であり、患者に有害でない点で、「許容される」ものでなければならない。

本発明の製剤は、経口、腫瘍内、経鼻、局所(頬側および舌下を含む)、直腸、膣および／または非経腸投与に適するものを含む。製剤は、好都合には単位剤型で提示されてよく、製薬の分野で周知の任意の方法により製剤され得る。単一剤型の産生のために担体物質と組み合わせ得る活性成分の量は、処置する患者および特定の投与方法により変わる。単一剤型の産生のために担体物質と組み合わせ得る活性成分の量は、治療効果を生じる化合物の量である。一般に、１００パーセント中、この範囲は活性成分約０.１パーセント～約９９パーセント、好ましくは約５パーセント～約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセント～約３０パーセントの範囲である。

ある実施態様において、本発明の製剤は、シクロデキストリン、セルロース、リポソーム、ミセル形成剤、例えば、胆汁酸および重合担体、例えば、ポリエステルおよびポリ無水物からなる群から選択される添加物；および本発明の化合物を含む。ある実施態様において、前記製剤は、本発明の化合物を経口で生体利用可能とする。

これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物と担体、および所望により、１以上のアクセサリー成分を合わせる段階を含む。一般に、製剤は、本発明の化合物と液体担体または粉砕した固体担体または両者を均一かつ密接に合わせ、次いで、必要であれば、製品を形作ることにより調製する。

経口投与に適する本発明の製剤は、各々活性成分として本発明の化合物の予定量を含む、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤(風味付けされた基剤、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用)、散剤、顆粒剤または水性もしくは非水性液体中の溶液剤もしくは懸濁液剤または水中油型もしくは油中水型液体エマルジョンまたはエリキシル剤またはシロップ剤またはトローチ剤(不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアを使用)および／または洗口剤などの形であってよい。本発明の化合物はまた巨丸剤、舐剤またはペースト剤としても投与し得る。

非経腸投与に適する本発明の医薬組成物は、１以上の薬学的に許容される無菌等張水性または非水溶液、分散剤、懸濁液もしくはエマルジョンと組み合わせた１以上の本発明の化合物または糖、アルコール、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、製剤を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質または懸濁もしくは濃化剤を含み得る、使用直前に無菌注射用溶液または分散剤に再構成され得る無菌粉末剤を含む。

ある場合、薬物の効果を持続させるために、皮下、腫瘍内または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましいことがある。これは、低水溶解度を有する結晶または非晶質物質の液体懸濁液の使用により達成され得る。その際、薬物の吸収速度は溶解速度に依存し、これは、続いて、結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。あるいは、非経腸投与薬物形態の遅延吸収は、薬物を油性媒体に溶解または懸濁することにより達成され得る。

注射用デポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー内に対象化合物のマイクロカプセル化マトリクスを形成させることにより、製造する。薬物対ポリマー比および用いる特定のポリマーの性質によって、薬物放出速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)を含む。デポー注射用製剤はまた薬物を、体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョンに封入することによっても調製される。

本発明の化合物をヒトおよび動物に医薬として投与するとき、それ自体でまたは、例えば、０.１～９９％(より好ましくは、１０～３０％)の活性成分を薬学的に許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物として与え得る。

選択した投与経路にかかわらず、適当な水和形態および／または本発明の医薬組成物で使用し得る本発明の化合物は、当業者に知られる慣用法により薬学的に許容される剤型に製剤される。

本発明の医薬組成物内の活性成分の実際の投与量レベルは、患者に毒性とならずに、特定の患者、組成物および投与方法で所望の治療応答を達成するのに有効である活性成分の量を得るために、変わり得る。

選択される投与量レベルは、用いる特定の本発明の化合物またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いる特定の化合物の***もしくは代謝速度、吸収の速度および程度、処置期間、用いる特定の化合物と組み合わせて使用する他の薬物、化合物および／または物質、処置する患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康および病歴および医薬分野で周知の類似因子を含む、多くの因子による。

通常の技術を有する医師または獣医師は、必要な医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方できる。例えば、医師または獣医師は、所望の治療効果を達成するために必要であるよりも低レベルの医薬組成物で用いられる本発明の化合物の投与量から開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増やすことができる。

一般に、本発明の化合物の適当な１日用量は、治療効果を生じるのに有効な最低用量である化合物の量である。このような有効用量は、一般に上記因子による。一般に、本発明の化合物の患者に対する経口、静脈内、脳室内および皮下用量は、１日あたり約０.０１～約５０mg／体重キログラムの範囲である。

本発明の化合物を単独で投与することが可能であるが、本化合物を医薬製剤(組成物)として投与するのが好ましい。

定義
ここで他に断らない限り、単数表現はまた複数も含み得る。例えば、「ある」は１または１以上をいい得る。

特に断らない限り、満たされていない原子価を有するあらゆるヘテロ原子は、原子価を満たすのに十分な水素原子を有すると仮定される。

本明細書および添付する特許請求の範囲をとおして、ある化学式または化合物名は、その全ての立体および光学異性体およびラセミ体を、そのような異性体が存在するならば含む。特に断らない限り、全てのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体は本発明の範囲内である。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系などの多くの幾何異性体も化合物で存在でき、全てのそのような安定な異性体は本発明において考慮される。本発明の化合物のｃｉｓ－およびｔｒａｎｓ－(またはＥ－およびＺ－)幾何異性体は記載され、異性体の混合物としてまたは別々の異性体形態として単離され得る。本化合物はまた光学活性またはラセミ体で単離され得る。光学活性形態は、ラセミ体の分割または光学活性出発物質からの合成により調製され得る。本発明の化合物の製造に使用される全手順およびその中で製造される中間体は、本発明の一部と考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマー生成物が製造されるとき、慣用法で、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離され得る。方法条件によって、本発明の最終生成物は遊離(中性)または塩形態で得られる。これら最終生成物の遊離形態および塩の両者は本発明の範囲内である。望むならば、化合物のある形態を他の形態に変換し得る。遊離塩基または酸を塩に変換してよく；塩を遊離化合物または他の塩に変換してよく；本発明の化合物の異性体混合物を個々の異性体に分離してよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が分子の他の部分に転位し、結果として分子の原子間の化学結合が再配置される、複数の互変異性形態で存在し得る。全ての互変異性形態は、存在する限り、本発明の範囲内に含まれることは理解される。

明確性の目的でおよび当分野の慣習により、構造のコア／核への部分または置換基の結合点を示すために、記号

が式および表で使用される。

さらに、明確性の目的で、置換基が２つの文字または記号の間ではないダッシュ(－)を有するならば、これは、該置換基の結合点を示すために使用される。例えば、－ＣＯＮＨ_２は炭素原子を介して結合する。

さらに、明確性の目的で、黒線の最後に置換基が示されていないとき、該結合に接続したメチル(ＣＨ_３)基があることを示す。

さらに、ホスホロチオエート基は、

の何れかとして記載し得る。

用語「カウンターイオン」は、クロライド、ブロマイド、ヒドロキシド、アセテートおよびスルフェートなどの負電荷種またはナトリウム(Ｎａ＋)、カリウム(Ｋ＋)、アンモニウム(Ｒ_ｎＮＨ_ｍ ^＋、ここで、ｎ＝０～４およびｍ＝０～４)などの正電荷種などを表すために使用する。

用語「電子求引基」(ＥＷＧ)は、結合を分極させ、それ自体に向けて電子密度を引き寄せ、他の結合原子から離す置換基をいう。ＥＷＧの例は、ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＦ_３、ＣＮ、ハロゲン、ハロアルキル、ＮＯ_２、スルホン、スルホキシド、エステル、スルホンアミド、カルボキサミド、アルコキシ、アルコキシエーテル、アルケニル、アルキニル、ＯＨ、Ｃ(Ｏ)アルキル、ＣＯ_２Ｈ、フェニル、ヘテロアリール、－Ｏ－フェニルおよび－Ｏ－ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない。ＥＷＧの好ましい例は、ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＦ_３、ＣＮ、ハロゲン、ＳＯ_２(Ｃ_１－４アルキル)、ＣＯＮＨ(Ｃ_１－４アルキル)、ＣＯＮ(Ｃ_１－４アルキル)_２およびヘテロアリールを含むが、これらに限定されない。ＥＷＧのより好ましい例は、ＣＦ_３およびＣＮを含むが、これらに限定されない。

ここで使用する用語「アミン保護基」は、エステル還元剤、二置換ヒドラジン、Ｒ４－ＭおよびＲ７－Ｍ、求核試薬、ヒドラジン還元剤、アクティベーター、強塩基、ヒンダードアミン塩基および環化剤に安定な、有機合成分野でアミン基の保護について知られるあらゆる基を意味する。これらの基準に合うこのようなアミン保護基は、Wuts, P. G. M. and Greene, T.W. Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley (2007)およびThe Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York (1981)に挙げられているものを含み、この開示を引用により本明細書に包含させる。アミン保護基の例は、次のものを含む：(１)アシルタイプ、例えばホルミル、トリフルオロアセチル、フタリルおよびｐ－トルエンスルホニル；(２)芳香族カルバメートタイプ、例えばベンジルオキシカルボニル(Ｃｂｚ)および置換ベンジルオキシカルボニル、１－(ｐ－ビフェニル)－１－メチルエトキシカルボニルおよび９－フルオレニルメチルオキシカルボニル(Ｆｍｏｃ)；(３)脂肪族カルバメートタイプ、例えばｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル(Ｂｏｃ)、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニルおよびアリルオキシカルボニル；(４)環状アルキルカルバメートタイプ、例えばシクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニル；(５)アルキルタイプ、例えばトリフェニルメチルおよびベンジル；(６)トリアルキルシラン、例えばトリメチルシラン；(７)チオール含有タイプ、例えばフェニルチオカルボニルおよびジチアサクシノイル；および(８)アルキルタイプ、例えばトリフェニルメチル、メチルおよびベンジル；および置換アルキルタイプ、例えば２,２,２－トリクロロエチル、２－フェニルエチルおよびｔ－ブチル；およびトリアルキルシランタイプ、例えばトリメチルシラン。

ここで使用する用語「置換」は、通常の原子価が維持され、置換が安定な化合物をもたらす限り、少なくとも一つの水素原子が非水素基に置き換わることを意味する。ここで使用する環二重結合は、二つの隣接環原子間で形成される二重結合(例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ)である。

本発明の化合物に窒素原子(例えば、アミン)があるとき、これらは、他の本発明の化合物を提供するために、酸化剤(例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素)での処理によりＮ－オキシドに変換され得る。それ故に、ここに記載し、かつ請求する窒素原子は、窒素およびそのＮ－オキシド(Ｎ→Ｏ)誘導体の両者を含む考えられる。

化合物の何らかの構成要素または式についてある可変基が１回を超えてあるとき、各場合のその定義は全ての他の場合のその定義と無関係である。それ故に、例えば、ある基が０～３個のＲで置換されると示されるならば、該基は所望により３個までのＲ基で置換されてよく、各場合、ＲはＲの定義から独立して選択される。また、置換基および／または可変基の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらすときのみ許容される。

置換基への結合が、環の２原子を接続する結合をまたいで示されるとき、このような置換基は環の任意の原子に結合し得る。置換基がこのような置換基がある式の化合物の残りに結合する原子が示されずに挙げられているならば、このような置換基は、このような置換基の任意の原子で結合し得る。置換基および／または可変基の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらすときのみ許容される。

本発明は、本化合物で生じる原子の全同位体を含むことを意図する。同位体は、同じ原子番号を有するが、質量数が異なる原子を含むことを意図する。一般的な例としてかつ限定せずに、水素の同位体は重水素およびトリチウムを含む。水素の同位体は^１Ｈ(水素)、^２Ｈ(重水素)および^３Ｈ(トリチウム)として記され得る。それらは、重水素についてはＤおよびトリチウムについてはＴとしても一般に記される。本願において、ＣＤ_３は、水素原子全てが重水素であるメチル基を示す。炭素の同位体は^１３Ｃおよび^１４Ｃを含む。同位体標識した本発明の化合物は、一般に当業者に知られる慣用技法によりまたはここに記載するのに準ずる方法により、他で用いた標識していない反応材の代わりに適切な同位体標識した反応材を使用して製造し得る。

ここで使用する「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸または塩基塩の製造により修飾されている、開示する化合物の誘導体をいう。薬学的に許容される塩の例は、アミンなどの塩基性基の無機または有機酸塩；およびカルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、例えば、非毒性無機または有機酸から形成される、親化合物の慣用の非毒性塩または四級アンモニウム塩を含む。例えば、このような慣用の非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸などの無機酸に由来するもの；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸などの有機酸から調製された塩などを含む。

本発明の薬学的に許容される塩は、慣用の化学方法により、塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成され得る。一般に、このような塩は、遊離酸または塩基形態のこれらの化合物と、化学量論量の適切な塩基または酸を、水または有機溶媒または２者の混合物中で反応させることにより製造でき；一般に、エーテル,酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。適当な塩の一覧は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22^nd Edition, Allen, L. V. Jr., Ed.; Pharmaceutical Press, London, UK (2012)に見ることができ、この開示を引用により本明細書に包含させる。

さらに、式Ｉの化合物はプロドラッグ形態を有し得る。インビボで変換して、生物活性剤(すなわち、式Ｉの化合物)を提供するあらゆる化合物は、本発明の範囲および精神の範囲内でプロドラッグである。種々の形態のプロドラッグが当分野で周知である。このようなプロドラッグ誘導体の例について：
ａ) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309 396, Academic Press (1985)；
ｂ) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs," A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113 191, Krosgaard Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991)；
ｃ) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1 38 (1992)；
ｄ) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988)；
ｅ) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)；および
ｆ) Rautio, J (Editor). Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol 47, Wiley-VCH, 2011
を参照のこと。

カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されて式Ｉの化合物を生じるプロドラッグとして役立つ、生理学的に加水分解可能なエステルを形成できる。このようなプロドラッグは、多くの場合、加水分解が主に消化酵素の影響下で生じるため、好ましくは経口投与される。エステル自体が活性であるかまたは加水分解が血中で生じる場合、非経腸投与を使用し得る。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキルベンジル、４－メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ_１－６アルカノイルオキシ－Ｃ_１－６アルキル(例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル)、Ｃ_１－６アルコキシカルボニルオキシ－Ｃ_１－６アルキル(例えば、メトキシカルボニル－オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(５－メチル－２－オキソ－１,３－ジオキソレン－４－イル)－メチル)および、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリン分野で使用される、他の周知の生理学的に加水分解可能なエステルを含む。このようなエステルは、当分野で知られる慣用技法により製造され得る。

プロドラッグの製造は当分野で周知であり、例えば、King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (2^nd edition, reproduced, 2006); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, 3rd edition, Academic Press, San Diego, CA (2008)に記載される。

用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と、有機であれ無機であれ、１以上の溶媒分子の物理的結合を意味する。この物理的結合は水素結合を含む。ある場合、例えば１以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に取り込まれているとき、溶媒和物は単離できる。溶媒和物における溶媒分子は規則的配置および／または無秩序な配置で存在し得る。溶媒和物は化学量論または非化学量論量の溶媒分子を含み得る。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能溶媒和物の両者を含み得る。溶媒和物の例は、水和物、エタノラート、メタノラートおよびイソプロパノラートを含むが、これらに限定されない。溶媒和の方法は一般に当分野で知られる。

ここで使用する用語「患者」は、本発明の方法により処置される、生物をいう。このような生物は、好ましくは、哺乳動物(例えば、マウス、類人猿、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど)を含むが、これらに限定されず、最も好ましくはヒトをいう。

ここで使用する用語「有効量」は、例えば、研究者または医師により探究されている、組織、系、動物またはヒトにおける生物学的または医学的応答を誘発する、薬物または薬剤、すなわち、本発明の化合物の量を意味する。さらに、用語「治療有効量」は、このような量を受けていない対応する対象と比較して、疾患、障害または副作用の改善された処置、治癒、予防または改善または疾患または障害の進行速度の減速をもたらす、何らかの量を意味する。有効量を、１以上の投与、適用または投与量で投与でき、特定の製剤または投与経路に限定することは意図されない。本用語はまた通常の生理学的機能の増強に有効である量もその範囲に含む。

ここで使用する用語「処置」は、あらゆる効果、例えば、状態、疾患、障害などの改善をもたらす低減、減少、調節、改善または排除またはその症状の改善を含む。

ここで使用する用語「医薬組成物」は、組成物をインビボまたはエクスビボでの診断または治療使用に特に適するものとする、活性剤と、不活性または活性の担体の組み合わせをいう。

塩基の例は、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)水酸化物、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)水酸化物、アンモニアおよび式ＮＷ_４ ^＋の化合物(式中、ＷはＣ_１－４アルキルである)などを含むが、これらに限定されない。

治療使用のために、本発明の化合物の塩は薬学的に許容されるものであるとして考慮される。しかしながら、薬学的に許容されない酸および塩基の塩も、例えば、薬学的に許容される化合物の製造または精製で有用であり得る。

製造方法
本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者に周知の多数の方法で製造され得る。本発明の化合物は、下記方法を、合成有機化学の分野で知られる合成方法または当業者に周知の変法と共に使用して、合成され得る。好ましい方法は下記のものを含むが、これらに限定されない。ここで引用する全ての引用文献は、その全体を引用により本明細書に包含させる。

本発明の化合物は、この部分に記載する反応および技法を使用して製造され得る。反応は、用いる反応材および化合物に適し、意図する変換に適する溶媒中で行われる。また、下記合成方法の記載において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、反応時間および後処理手順の選択を含む全ての提案される反応条件は、当業者により容易に認識されるその反応に標準的な条件から選択される。分子の種々の部分に存在する官能基は、提案される反応材および反応と適合性でなければならないことは、有機合成の分野の当業者には理解される。反応条件と適合性である置換基に対するこのような制限は、当業者に容易に明らかであり、そうであれば別の方法が使用される。これは、所望の本発明の化合物を得るための合成段階の順番の修飾または特定の方法スキームの他からの選択の判断を必要とすることがある。この分野での何らかの合成経路の計画における他の主要な懸念は、本発明において記載される化合物に存在する反応性官能基の保護に使用する保護基の賢明な選択であることも認識される。熟練した化学者に多くの代替法を記載する権威ある実務書は、Greene and Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley and Sons, 2007)である。

式(Ｉ)の化合物は、次のスキームに式示する方法によって製造され得る。そこに示されるとおり、最終生成物は、式(Ｉ)～(III)と同じ構造式を有する化合物である。任意の式(Ｉ)～(III)の化合物を、該スキームおよび適切な置換を有する反応材の適当な選択により製造し得る。溶媒、温度、圧力および他の反応条件は、当業者によって容易に選択され得る。出発物質は市販であるかまたは当業者により容易に製造される。化合物の各構成部分はここでまたは本明細書の他の箇所で定義したとおりである。

本開示の実施例のある製造方法がスキーム１に記載される。本方法は２’－Ｆリボ－ヌクレオシド(ｉ)から出発し、ここで、核酸塩基(Ｒ^１またはＲ^２)はベンゾイル基などで適切に保護されており(ＰＧ_２またはＰＧ_３)、５’－ヒドロキシ基はＤＭＴｒエーテルなどで適切に保護されており(ＰＧ_１)、３’位はホスホロアミダイト官能基である。工程１において、適切な反応材、例えばトリフルオロ酢酸ピリジン、続いてブチルアミンでの処理により、Ｈ－ホスホネート(ii)を得る。続く工程２における酸性条件下での５’－ＯＨ保護基の除去(ＰＧ_１＝ＤＭＴｒ)により、式iiiの化合物を得る。得られた式iiiの化合物を工程３で十分に保護されたホスホロアミダイト(iv)と反応させて、次いですぐに、例えばＤＤＴＴで硫化して、式ｖの化合物を得ることができる。工程４における適切な条件下での第二リボ－ヌクレオシドからの保護基の除去(例えばＰＧ_４＝ＴＢＤＰＳであるときトリメチルアミントリヒドロフルオライド)により、式viの化合物を得る。工程５における化合物viのＤＭＯＣＰなどの適切な環化剤、続いてすぐに工程６における３Ｈ－１,２－ベンゾジチオール－３－オンなどの硫化剤での処理により、式viiの化合物を得る。式viiの化合物を、適切な反応材、例えばＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨで処理して、シアノエチル保護基および核酸塩基の保護基(例えば、ＰＧ_２およびＰＧ_３＝ベンゾイルであるとき)を除去して、式(Ｉ)の化合物を得ることができる。

本発明のさらなる実施例はスキーム２により製造し得る。

本方法は、適切に置換されたシクロアルキルまたはリボ－ヌクレオシド(viii)から出発し、ここで、核酸塩基(Ｒ^１またはＲ^２)はベンゾイル基などで適切に保護されており(ＰＧ_２またはＰＧ_３)、５’－ヒドロキシ基はＤＭＴｒエーテルなどで適切に保護されており(ＰＧ_１)、３’位はホスホロアミダイト官能基である。工程１において、適切な反応材、例えばトリフルオロ酢酸ピリジン、続いてブチルアミンでの処理により、Ｈ－ホスホネート(ix)を得る。続く工程２における酸性条件下での５’－ＯＨ保護基の除去(ＰＧ_１＝ＤＭＴｒ)により、式ｘの化合物を得る。得られた式ｘの化合物を、工程３で十分に保護されたホスホロアミダイト(xi)と反応させ、続いて例えば、ｔ－ブチルヒドロペルオキシド(Ｘ＝Ｏ)で酸化または例えばＤＤＴＴ(Ｘ＝Ｓ)で硫化して、式xiiの化合物を得ることができる。工程４における適切な条件下でのxiiからの保護基の除去により(例えばＰＧ_４＝ＴＢＤＰＳであるときトリエチルアミントリヒドロフルオライド)、式xiiiの化合物を得る。工程５における化合物xiiiのＤＭＯＣＰなどの適切な環化剤での処理、続いて、工程６における、例えば、ｔ－ブチルヒドロペルオキシド(Ｘ＝Ｏ)での酸化または例えばＤＤＴＴ(Ｘ＝Ｓ)での硫化により、式xivの化合物を得る。式xivの化合物を適切な反応材で処理して、残存する核酸塩基の保護基、例えばＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ(ＰＧ_２およびＰＧ_３＝ベンゾイル)を除去して、式(Ｉ)の化合物を得ることができる。

本開示の実施例の製造のためのさらなる方法はスキーム３に記載される。

式xviの化合物を、適切に保護された式xvの化合物から、当業者に知られる多数の方法により製造し得る。例えば、xv(ここで、ＰＧ_５＝トリチルおよびＰＧ_４＝Ａｃ)の適切なヘテロ環式化合物での、光延条件下での処理により、式xviの化合物を得る。例えばＰＧ_４＝Ａｃであるとき、１保護基の選択的除去を、多数の条件下、例えばアンモニアまたはＭｅＭｇＣｌでの処理により達成でき、式xviiの化合物を得る。式xviiの化合物と適切に保護されたホスホロアミダイト(viii)のカップリング、続いて、例えば、ｔ－ブチルヒドロペルオキシド(Ｘ＝Ｏ)での酸化または例えばＤＤＴＴ(Ｘ＝Ｓ)での硫化により、式xviiiの化合物を得る。その後の当業者に知られる多様な条件下(例えばＴＦＡを用いる)での保護基(例えばＰＧ_５＝トリチルまたはＴＢＤＰＳ、ＰＧ_１＝ＤＭＴｒ)の除去により、式xixの化合物を得る。式xixの化合物の大環状化は、当業者に知られる多数の方法で達成され得る。例えば、ジフェニルホスファイトでの処理、続いて、例えば、ｔ－ブチルヒドロペルオキシド(Ｘ＝Ｏ)での酸化または例えばＤＤＴＴ(Ｘ＝Ｓ)での硫化により、式xxの化合物を得る。全残存保護基の除去により、一般式(Ｉ)の化合物を得る。

本開示の実施例の製造のためのさらなる方法はスキーム４に記載される。

式xviiの化合物の反応をまた、式xxiのホスホロアミダイトと行い、続いて、例えば、ｔ－ブチルヒドロペルオキシド(Ｘ＝Ｏ)で酸化または例えばＤＤＴＴ(Ｘ＝Ｓ)で硫化して、一般式xxiiの化合物を得ることができる。その後の当業者に知られる多様な条件下(例えばＴＦＡを用いる)での保護基(例えばＰＧ_５＝トリチルまたはＴＢＳ、ＰＧ_１＝ＤＭＴｒ)の除去により、式xxiiiの化合物を得る。式xxiiiの化合物の大環状化は、当業者に知られる多数の方法により達成され得る。例えば、ジフェニルホスファイトで処理し、続いて、例えば、ｔ－ブチルヒドロペルオキシド(Ｘ＝Ｏ)で酸化または例えばＤＤＴＴ(Ｘ＝Ｓ)で硫化して、式xxivの化合物を得る。全残存保護基の除去により、一般式(II)の化合物を得る。

あるいは、本開示の実施例の製造のためのさらなる方法はスキーム５に記載される。

本方法は、適切に置換された天然または修飾ヌクレオシド(xxv)から出発し、ここで、核酸塩基(Ｒ^２)はベンゾイル基などで適切に保護されている(ＰＧ＝保護基)。工程１において、適切な塩基(例えばＤＢＵ)を伴う、適切な溶媒(例えばアセトニトリルまたはジメチルホルムアミド)中、xxvの適切な有機リン(Ｖ)反応材、例えば表１に挙げるもので処理して、式xxviの化合物を得る。工程２における、適切な溶媒(例えばアセトニトリルまたはジメチルホルムアミド)中、塩基(例えばＤＢＵ)存在下での適切に保護されたアルコール(例えばxxvii)での処理により、式xxviiiの化合物を得る。工程３において、一方または両方の保護基(ＰＧ_１およびＰＧ_５)を、当業者に知られる条件下で除去して、アルコール(xxix)またはジオール(xxx)を得ることができる。式xxxの化合物を、適切な塩基(例えばＤＢＵ)を伴う、適切な溶媒(例えばアセトニトリルまたはジメチルホルムアミド)中、適切な有機リン(Ｖ)反応材、例えば表１に挙げるもので処理して、式xxxiiiの化合物を得ることができる。あるいは、式xxixの化合物を、適切な塩基(例えばＤＢＵ)を有する、適切な溶媒(例えばアセトニトリルまたはジメチルホルムアミド)中、適切な有機リン(Ｖ)反応材、例えば表１に挙げるもので処理して、式xxxiの化合物が得られ得る。工程６において、保護基(Ｒ＝ＰＧ_５)を除去して、アルコールxxxiiを得ることができる。工程７における、xxxiiの、適切な塩基(例えばＤＢＵ)での処理により、式xxxiiiの化合物を得る。必要であれば、残存保護基の除去により、式(Ｉ)の化合物を得る。

本開示の実施例の製造のためのさらなる方法はスキーム６に記載される。

本方法は、適切に置換された天然または修飾ヌクレオシド(xxxiv)から出発し、ここで、核酸塩基(Ｒ^２)はベンゾイル基などで適切に保護されている(ＰＧ＝保護基)。工程１において、xxxivの、適切な塩基(例えばＤＢＵ)を伴う、適切な溶媒(例えばアセトニトリルまたはジメチルホルムアミド)中の、適切な有機リン(Ｖ)反応材、例えば表１に挙げるものでの処理により、式xxxvの化合物を得る。工程２における、塩基(例えばＤＢＵ)存在下、適切な溶媒(例えばアセトニトリルまたはジメチルホルムアミド)中の、適切に保護されたアルコール(例えばxlii)での処理により式xxxviの化合物を得る。工程３において、一方または両方の保護基(ＰＧ_１およびＰＧ_５)を、当業者に知られる条件下で除去して、アルコール(xxxvii)またはジオール(xxxviii)を得ることができる。式xxxviiiの化合物を、適切な塩基(例えばＤＢＵ)を含む、適切な溶媒(例えばアセトニトリルまたはジメチルホルムアミド)中、適切な有機リン(Ｖ)反応材、例えば表１に挙げるもので処理して、式xliの化合物を得ることができる。あるいは、式xxxviiの化合物を、適切な塩基(例えばＤＢＵ)を含む、適切な溶媒(例えばアセトニトリルまたはジメチルホルムアミド)中、適切な有機リン(Ｖ)反応材、例えば表１に挙げるもので処理して、式xxxixの化合物が得られ得る。工程６において、保護基(Ｒ＝ＰＧ_５)を除去して、アルコールxlを得ることができる。工程７における、xlの適切な塩基(例えばＤＢＵ)での処理により、式xliの化合物を得る。必要であれば、残存保護基の除去により、式(Ｉ)の化合物を得る。

本開示の実施例の製造のためのさらなる方法はスキーム７に記載される。

本方法は、当業者に知られる方法で製造した適切に保護されたホスホロアミダイト(xliii)から出発する。式xliiiの化合物と、適切に保護されたアルコール(xliv)のカップリング、続いて例えば、ｔ－ブチルヒドロペルオキシド(Ｘ＝Ｏ)での酸化または例えばＤＤＴＴ(Ｘ＝Ｓ)での硫化により、式xvlの化合物を得る。その後の当業者に知られる多様な条件下(例えばＴＦＡを用いる)での保護基(例えばＰＧ_４＝トリチルまたはＴＢＤＰＳ、ＰＧ_２＝ＤＭＴｒ)の除去により、式xlviの化合物を得る。式xlviの化合物の大環状化は、当業者に知られる多数の方法により達成され得る。例えば、ジフェニルホスファイトで処理し、続いて、例えば、ｔ－ブチルヒドロペルオキシド(Ｘ＝Ｏ)で酸化または例えばＤＤＴＴ(Ｘ＝Ｓ)で硫化して、式xvliiの化合物を得る。全残存保護基の除去により、一般式(III)の化合物を得る。

本発明を次の実施例によりさらに明確にする。実施例は、単に説明としてのみ示されることは理解されるべきである。上記および実施例から、当業者は、本発明の必須の特徴を確認でき、その精神および範囲から逸脱することなく、本発明を種々の用途および条件に適合するように種々の変化および修飾を行い得る。その結果として、本発明は、下記説明的実施例に限定されず、むしろここに添付する特許請求の範囲により定義される。

略語
次の略語を、下記実施例部分および本明細書の他の箇所で使用し得る。

実施例１－１および１－２
(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８,１７－ビス(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－１８－フルオロ－１２－ヒドロキシ－３－スルファニル－１２－スルファニリデン－２,４,１１,１３,１６－ペンタオキサ－３λ⁵,１２λ⁵－ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０⁶,⁹]オクタデカン－３－オン

中間体１Ａの製造：

－７８℃のビス((１Ｒ,２Ｓ,５Ｒ)－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキシル)フマレート(５ｇ、１２.７mmol)のトルエン(６４mL)溶液に、ジエチルアルミニウムクロライド(２５mL、２５mmoL)を窒素下滴下した。反応物を－７８℃で１０分間撹拌し、次いで１,１－ジメトキシエテン(１.３mL、１４mmol)を加え、反応物をさらに１０分間撹拌した。１mL メタノールおよび１mLの１５％水酸化ナトリウム水溶液の滴下により、反応停止させた。メタノール(２.５mL)を加え、混合物を１０分間撹拌した。混合物に１ｇの硫酸マグネシウムを加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。懸濁液をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下濃縮して、粗製物を得た。粗製物質を１２０ｇのシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(２０分間勾配、０～１０％酢酸エチルのヘキサン溶液)により精製し、次いで９５：５メタノール：水から再結晶して、中間体１Ａ(５.６ｇ、９１％)を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.85 - 4.66 (m, 2H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 3.36 - 3.28 (m, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.61 (dd, J = 11.9, 10.7 Hz, 1H), 2.22 - 2.15 (m, 1H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1.93 - 1.80 (m, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 3H), 1.62 - 1.34 (m, 8H), 1.12 - 0.84 (m, 18H), 0.80 - 0.75 (m, 6H)

中間体１Ｂの製造：

０℃の中間体１Ａ(１７ｇ、３５.４mmol)のＴＨＦ(８８mL)溶液に、リチウムアルミニウムハイドライド(２.０ｇ、５３.０mmol)を加えた。反応物をＲＴまでゆっくり温め、次いで５５℃で５時間加熱し、続いてＲＴで１６時間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、５mL 水、５mL １５％ＮａＯＨ水溶液で反応停止させ、ＲＴにゆっくり温め、１０分間撹拌した。水(２０mL)を加え、混合物をＲＴで１０分間撹拌した。この混合物に１０ｇＭｇＳＯ_４を加え、撹拌を１０分間続けた。次いでセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた物質を２００mLのヘキサンに溶解し、水(３×１５０mL)で抽出した。合わせた水性抽出物を硫酸アンモニウムで飽和させた。水相を酢酸エチルで抽出し(３×１２５mL)、合わせた有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体１Ｂ(３.７ｇ、６０％)透明、無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.84 - 3.71 (m, 3H), 3.56 (dd, J = 10.4, 8.3 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 2.2 Hz, 6H), 2.49 - 2.24 (m, 2H), 2.23 - 1.95 (m, 2H), 1.72 (ddd, J = 12.4, 7.6, 1.0 Hz, 2H)

中間体１Ｃの製造：

中間体１Ｂ(１ｇ、５.７mmol)およびイミダゾール(０.９７ｇ、１４mmol)のＤＣＭ(２８mL)に、ｔｅｒｔ－ブチルクロロジフェニルシラン(３mL、１１.６mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水および５０％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物質を８０ｇのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(２０分間勾配、０～１０％酢酸エチルのヘキサン溶液で)で精製して、中間体１Ｃ(３.７ｇ、１００％)を透明、無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.74 - 7.62 (m, 8H), 7.45 - 7.32 (m, 12H), 3.88 (dd, J = 10.3, 8.4 Hz, 1H), 3.72 - 3.58 (m, 3H), 3.20 (d, J = 8.8 Hz, 6H), 2.51 - 2.45 (m, 1H), 2.25 (dd, J = 11.7, 8.8 Hz, 1H), 1.90 - 1.74 (m, 2H), 1.03 (d, J = 4.2 Hz, 18H)

中間体１Ｄの製造：

２８mLのアセトン中の中間体１Ｃ(３.６ｇ、５.５mmol)およびトシル酸(０.１０ｇ、０.５５mmol)の混合物を、室温で３日間撹拌した。溶媒を減圧下除去した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配し、有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物質を８０ｇのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(２０分間勾配、０～３０％酢酸エチルのヘキサン溶液で)で精製して、中間体１Ｄ(３.３ｇ、９７％)を透明、無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.69 - 7.63 (m, 8H), 7.47 - 7.35 (m, 12H), 3.99 (dd, J = 10.6, 4.0 Hz, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 2H), 3.71 (dd, J = 10.6, 3.8 Hz, 1H), 3.34 - 3.28 (m, 1H), 3.04 - 2.80 (m, 2H), 1.33 - 1.27 (m, 1H), 1.10 - 0.98 (m, 18H)

中間体１Ｅの製造：

－７８℃の中間体１Ｄ(３.３ｇ、５.４mmol)の２７mLのＴＨＦ溶液に、Ｌ－セレクトリド(５.９mL、５.９mmol)を窒素下滴下した。反応物を－７８℃で２０分間撹拌し、次いで水でゆっくり反応停止させた。過酸化水素(０.５５mL、５.４mmol)を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。この混合物に５０％重炭酸ナトリウム水溶液を加え、これを室温で１０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、減圧下濃縮した。粗製物質を８０ｇのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(１５分間勾配、０～３０％酢酸エチルのヘキサン溶液で)で精製して、中間体１Ｅ(２.３８ｇ、７３％)を透明、無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.79 - 7.54 (m, 8H), 7.48 - 7.28 (m, 12H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 4.03 - 3.90 (m, 1H), 3.68 - 3.55 (m, 2H), 3.19 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.53 (br s, 1H), 2.38 (dquin, J = 10.4, 5.3 Hz, 1H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 2.16 - 2.12 (m, 1H), 1.11 - 1.08 (m, 9H), 1.05 - 1.04 (s, 9H)

中間体１Ｆの製造：

０℃の中間体１Ｅ(０.３８ｇ、０.６２mmol)およびピリジン(０.０８mL、０.９４mmol)の２mLのジクロロメタン溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(０.１３mL、０.７５mmol)の１mLのジクロロメタン溶液を加えた。反応混合物０℃で１０分間撹拌し、次いで氷水で反応停止させ、１０mLのジクロロメタンで希釈した。溶液を５mLの５％硫酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、減圧下濃縮した。粗製中間体１Ｆをさらに精製することなく次工程で使用した。

中間体１Ｇの製造：

Ｎ－(９Ｈ－プリン－６－イル)ベンズアミド(２ｇ、８.３６mmol)のＤＣＭ(４１.８mL)懸濁液に、テトラブチル水酸化アンモニウム(４０％水溶液)(５.４５mL、８.３６mmol)をＲＴで加えた。５分後、反応は濁った溶液となった。溶媒を減圧下除去し、得られた物質を２×３０mLのトルエンおよび３０mLのＥｔＯＡｃと共沸させて、灰白色固体を得た。固体をＥｔ_２Ｏで摩砕し、次いで真空濾過により回収して、中間体１Ｇ(４ｇ、８mmol)を灰白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.30 (s, 1H), 8.10 (br d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.56 - 7.42 (m, 3H), 3.21 - 3.11 (m, 8H), 1.57 (quin, J = 7.9 Hz, 8H), 1.31 (sxt, J = 7.3 Hz, 8H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 12H)

中間体１Ｈの製造：

０℃の中間体１Ｇ(１.５６ｇ、３.２４mmol)のＴＨＦ(３２mL)懸濁液に、中間体１Ｆ(２.４ｇ、３.２mmol)の２mLのジクロロメタン溶液を５分間かけて加えた。反応物をＲＴに温め、１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水に分配し、有機層を水および塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(硫酸ナトリウム)、減圧下濃縮した。粗製物質を４０ｇのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(１５分間勾配、０～１００％酢酸エチルのヘキサン溶液で)で精製して、中間体１Ｈ(０.４９ｇ、１８％)を油状物として得た。LCMS, [M+H]⁺ = 830

中間体１Ｉの製造：

中間体１Ｈ(０.４４ｇ、０.５３mmol)およびトリエチルアミントリヒドロフルオライド(０.３４mL、２.１mmol)のアセトニトリル(２.６mL)中の混合物を、テフロンフラスコ中、ＲＴで１６時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下除去した。粗製物質を１２ｇのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(１０分間勾配、０～２０％メタノールのジクロロメタン溶液)で精製して、中間体１Ｉ(０.１２６ｇ、６７％)を白色泡状物として得た。LCMS: [M+H]⁺ = 354

中間体１Ｊの製造：

中間体１Ｉ(０.６４ｇ、１.８mmol)のＤＭＦ(５.７mL)／ＤＩＰＥＡ(３.２mL、１８mmol)中の二相混合物に、ＴＢＤＰＳ－Ｃｌ(０.９３mL、３.６mmol)を室温で加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水に分配し、有機層を１ＮＨＣｌ、続いて飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、次いで乾燥させ(硫酸ナトリウム)、減圧下濃縮した。粗製物質を４０ｇのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(２０分間勾配、０～２０％メタノールのジクロロメタン溶液)で精製して、生成物の混合物を得た。混合物をさらに１５０ｇＧｏｌｄＣ１８で２５～１００％溶媒Ａ(９５％水で０.０５％ＴＦＡ含有：５％ＡＣＮ)、溶媒Ｂ(９５％ＡＣＮ：５％水で０.０５％ＴＦＡ含有)を用いる逆相ＩＳＣＯで精製して、中間体１Ｊ(０.２２ｇ)を白色泡状物として得た。LCMS, [M+H]⁺ = 592

中間体１Ｋの製造：

中間体１Ｊ(０.０６１ｇ、０.１０mmol)のＤＣＭ(０.５１mL)溶液に、１Ｈ－イミダゾール－４,５－ジカルボニトリル(８.５mg、０.０７２mmol)の０.２mL ＡＣＮを加えた。反応物に、３－((ビス(ジイソプロピルアミノ)ホスファニル)オキシ)プロパンニトリル(０.０４９mL、０.１５５mmol)を滴下し、反応物をＲＴで１６時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、５０％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、減圧下濃縮した。粗製物質を４ｇのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(１０分間勾配、０～１００％酢酸エチルのヘキサン溶液で)で精製して、中間体１Ｋ(０.０７２ｇ)を固体として得た。

中間体１Ｌの製造：

(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル)－２－((ビス(４－メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル２－シアノエチルジイソプロピルホスホロアミダイト(Sigma-Aldrich、２ｇ、２.３mmol)のＡＣＮ(５mL)溶液を、水(０.０５mL、２.７mmol)、続いてトリフルオロ酢酸ピリジン(０.５３ｇ、２.７mmol)で処理した。無色溶液を１０分間撹拌し、次いで減圧下濃縮して、淡桃色泡状物を得た。得られた固体をＭｅＣＮ(５mL)に溶解し、濃縮乾固した。得られた物質をＭｅＣＮ(５mL)に再溶解した。ＤＢＵ(２.７５mL、１８.３mmol)のＡＣＮ(６mL)およびニトロメタン(１mL、１８.３mmol)溶液を調製した。このＤＢＵ溶液に、上記のＡＣＮ溶液を一度に添加し、混合物を２０分間撹拌した。次いで反応物をＫＨ_２ＰＯ_４の１５wt％水溶液(２５mL)および２－ＭｅＴＨＦ(２０mL)に注加し、撹拌した。水層を２－ＭｅＴＨＦ(２０mL)で抽出し、合わせた有機層をＫＨ_２ＰＯ_４の１５wt％水溶液(２×２０mL)、次いで塩水の溶液(２０mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。得られたゲルを２－ＭｅＴＨＦとの共沸蒸留により乾燥させた(計３０～４０mL／ｇ、８～１０mL量で充填)。次いで粗製物質をＤＣＭ(２０mL)に溶解した。メタノール(１mL)、続いてジクロロ酢酸(０.８mL、１０.８mmol)を加えた。反応物を３時間撹拌した。この混合物にピリジン(２mL、２７mmol)を加え、次いで混合物を減圧下濃縮して、ゲル様残留物を得た。ジメトキシエタン(１０mL)を加え、白色固体を沈殿させた。固体を濾過により回収し、ＤＭＥ(２.５mL／ｇ)に再懸濁し、フィルター上でスパチュララで注意深くかき混ぜた。固体を再び濾過し、この工程をさらに２回繰り返して、中間体１Ｌを白色粉末として得た(１ｇ、７２％)。

中間体１Ｍの製造：

中間体１Ｋ(０.１２ｇ、０.１５０mmol)をＡＣＮ(３×１mL)と共沸させ、次いで０.５mLのＡＣＮに溶解した。中間体１Ｌ(０.０８ｇ、０.１７３mmol)およびトリフルオロ酢酸ピリジン(０.０４ｇ、０.２２５mmol)を合わせ、ピリジン(２×０.５mL)、次いで１mLのＡＣＮと共沸させ、次いで０.５mLのＡＣＮに溶解した。この溶液に、窒素下上記からの中間体１Ｋ溶液を加えた。反応物をＲＴで１時間撹拌した。反応物に(Ｅ)－Ｎ,Ｎ－ジメチル－Ｎ’－(３－チオキソ－３Ｈ－１,２,４－ジチアゾール－５－イル)ホルムイミドアミド(０.０３２ｇ、０.１５８mmol)を加え、得られた鮮黄色溶液をＲＴで２０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび１０％重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。層を分離し、水層を２×５mLのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、減圧下濃縮した。得られた物質を、１５０ｇＣ１８カラムの逆相ＩＳＣＯで、２５～１００％溶媒Ａ：(水：ＡＣＮ：酢酸アンモニウム９５／５／０.０１Ｍ)溶媒Ｂ：(ＡＣＮ：水：酢酸アンモニウム９５／５／０.０１Ｍ)で精製して、中間体１Ｍ(０.０５４ｇ)を凍結乾燥後白色固体として得た。LCMS, [M+H]⁺ = 1161.5

中間体１Ｎの製造：

中間体１Ｍ(０.０６ｇ、０.０５３mmol)のＡＣＮ(２mL)溶液に、トリエチルアミントリヒドロフルオライド(０.０８６ml、０.５２６mmol)をＲＴで加えた。反応物をＲＴで６時間撹拌し、次いで５０℃で５時間加熱した。炭酸カルシウム(０.１６ｇ、１.５８mmol)で反応停止させ、次いでＲＴで１０分間撹拌した。得られた固体を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。粗製物質を、５０ｇＣ１８カラムの逆相ＩＳＣＯ(０～１００％水：ＡＣＮ：酢酸アンモニウム９５／５／０.０１Ｍ～ＡＣＮ：水：酢酸アンモニウム９５／５／０.０１Ｍ)で精製して、中間体１Ｎ(２０mg)を凍結乾燥後白色固体として得た。LCMS, [M+H]⁺ = 922.2

中間体１Ｏの製造：

中間体１Ｎ(０.０２ｇ、０.０２２mmol)をピリジン(５×１mL)と共沸させ、次いでピリジン(２mL)に溶解した。２－クロロ－５,５－ジメチル－１,３,２－ジオキサホスフィナン２－オキシド(０.０１２ｇ、０.０６５mmol)をピリジン(５×１mL)と共沸させ、次いでピリジン(２mL)に溶解し、０℃に冷却した。次いで、上記からの中間体１Ｎ溶液を、２０分間かけて滴下した。反応物を室温にゆっくり温め、次いで３０分間撹拌した。反応物に(Ｅ)－Ｎ,Ｎ－ジメチル－Ｎ’－(３－チオキソ－３Ｈ－１,２,４－ジチアゾール－５－イル)ホルムイミドアミド(５.８mg、０.０３mmol)および水(８μL、０.４mmol)を加え、反応物をＲＴで３０分間撹拌した。溶媒を減圧下除去した。粗製混合物を、５０ｇのＣ１８の逆相ＩＳＣＯ(０～１００％水：ＡＣＮ：酢酸アンモニウム９５／５／０.０１Ｍ～ＡＣＮ：水：酢酸アンモニウム９５／５／０.０１Ｍ)で精製して、中間体１Ｏ(０.０１９６ｇ)を凍結乾燥後白色固体として得た。LCMS, [M+H]⁺ = 936.2

中間体１Ｏ(０.０１９６ｇ、０.０２１mmol)およびアンモニア(ＭｅＯＨ中７Ｍ)(０.５mL、３.５０mmol)のアセトニトリル(０.５mL)／ＭｅＯＨ(０.５mL)中の混合物を、４０℃で１６時間撹拌した。粗製物質を、次の条件を用いる分取ＬＣ／ＭＳで精製して、２つのジアステレオマーを得た：カラム：Agilent Bonus RP ２１.２×１００mm、５μm 粒子；移動相Ａ：水と２０mM 酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０％Ｂ保持０～６分。２０分間かけて０％～４０％Ｂ、次いで１００％Ｂに４分保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させた。

実施例１－１：１.９mg。保持時間：２.１４分。(カラム：Agilent Bonus RP、２.１mm×５０mm、１.８μm 粒子；移動相Ａ：水と２０mM 酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル。温度：５０℃；勾配：０％Ｂ保持１分、次いで４分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで１００％Ｂに０.７５分保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm))。実測質量：６７５.０１。

実施例１－２：２.５mg、保持時間：２.２８分(カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm 粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と１０mM 酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と１０mM 酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで１００％Ｂに０.７５分保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。実測質量：６７５.１６。
あるいは、実施例１－１および１－２は、下記のとおり実施例２－１および２－２と共に製造し得る。

実施例２－１、１－１、２－２および１－２
(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８,１７－ビス(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－１８－フルオロ－３,１２－ジスルファニル－２,４,１１,１３,１６－ペンタオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０^６,９]オクタデカン－３,１２－ジオン

中間体２Ａの製造：

中間体１Ｂ(２４ｇ、１３６mmol)のトルエン(１.３Ｌ)溶液に、室温で酢酸ビニル(１２９ｇ、１５００mmol)を加えた。次いで、ブタ膵臓からのリパーゼ(Sigma、３６ｇ、１３６mmol)を一度に加え、得られた明るい懸濁液を、室温で２１.６時間撹拌した。次いで混合物をセライトで濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで濯いだ。次いで合わせた濾液を減圧下蒸発させ、残留物を３３０ｇＩＳＣＯカラムを使用するカラムクロマトグラフィーで、０～１００％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出して精製して中間体２Ａ(３０ｇ、１３７mmol)を油状物として得て、これを次反応にそのまま使用した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.27 - 3.99 (m, 2H), 3.88 - 3.61 (m, 2H), 3.33 - 3.05 (m, 6H), 2.46 - 2.32 (m, 2H), 2.32 - 2.17 (m, 1H), 2.12 - 2.00 (m, 3H), 1.88 - 1.73 (m, 1H)

中間体２Ｂの製造：

トシル酸(１.３ｇ、６.９mmol)を、２Ａ(３０ｇ、１３７mmol)のアセトン(５００mL)溶液に室温で一度に加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、その時点で反応は完了した。Ｅｔ_３Ｎ(１.９２ml、１３.８mmol)を加え、混合物を減圧下蒸発させた。次いで残留物をヘキサン／酢酸エチル勾配を使用するＩＳＣＯで精製した－生成物は非希釈酢酸エチルで溶出した。次いで生成物を含むフラクションを合わせ、蒸発させた。蒸発中加熱はせず、２Ｂ(２２ｇ、９３％)を油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.44 - 4.22 (m, 2H), 4.02 - 3.88 (m, 1H), 3.85 - 3.69 (m, 1H), 3.41 - 3.25 (m, 1H), 3.17 - 3.02 (m, 1H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.85 - 2.66 (m, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 3H), 1.86 - 1.72 (m, 1H)

中間体２Ｃの製造：

２Ｂ(２３.７ｇ、１４０mmol)の無水ＤＣＭ(９２０mL)溶液を、室温で窒素雰囲気下、Ｅｔ_３Ｎ(３０.７mL、２２０mmol)、続いてＤＭＡＰ(１.６８ｇ、１３.８mmol)で処理した。(クロロメタントリイル)トリベンゼン(４９.８ｇ、１７９mmol)を次いで一度に加え、得られた混合物を、室温で窒素雰囲気下、一夜撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(２００mL)を加えて反応停止させた。次いで水層をさらにＤＣＭ(１００mL)で抽出し、次いで合わせた有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、減圧下蒸発させた。次いで得られた油状物を３３０ｇＩＳＣＯカラムで、０～４０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出して精製して、２Ｃ(３１.８３ｇ)を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.57 - 7.39 (m, 6H), 7.39 - 7.18 (m, 9H), 4.41 - 4.21 (m, 2H), 3.57 - 3.42 (m, 1H), 3.34 - 3.24 (m, 1H), 3.24 - 3.11 (m, 2H), 2.95 - 2.78 (m, 2H), 2.07 - 1.93 (m, 3H)

中間体２Ｄの製造：

ＬＳ－セレクトリド(３６.２mL、３６.２mmol)を、等圧滴下漏斗から、撹拌中の２Ｃ(１２ｇ、２９.０mmol)溶液に－７８℃で窒素雰囲気下滴下した。添加が完了するのに合計３０分かかった。次いで反応物を－７８℃で４０分撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(８５mL)をゆっくり加えて反応停止させ、次いで冷浴を離し、氷水浴に変えた。内部温度が０℃に到達したとき、過酸化水素(５９.１mL、５８０mmol)をガラスピペットで滴下した。得られた混合物を室温で約４時間撹拌し、その後水で希釈し、酢酸エチル(３×)で抽出した。次いで合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、減圧下蒸発させた。この粗製物質を、０～４０％酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶出するＩＳＣＯ系のカラムクロマトグラフィーで精製した。フラクションを集め、蒸発させて、２Ｄ(７.７５ｇ、１８.６１mmol)を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.60 - 7.42 (m, 6H), 7.42 - 7.18 (m, 10H), 4.61 - 4.40 (m, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 2H), 3.47 - 3.27 (m, 2H), 2.71 - 2.65 (m, 1H), 2.65 - 2.44 (m, 2H), 2.20 - 2.11 (m, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 3H)

中間体２Ｅの製造：

０℃のＰｈ_３Ｐ(１.０７ｇ、４.１mmol)のＴＨＦ(２０mL)／トルエン(４mL)溶液に、ＤＩＡＤ(０.７０ml、３.６mmol)を加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌した。反応物に６－クロロ－９Ｈ－プリン(０.５５７ｇ、３.６０mmol)および２Ｄ(１.０ｇ、２.４mmol)を加えた。反応物を５０℃で１６時間撹拌し、次いで減圧下濃縮した。粗製物質を４０ｇのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(１５分間勾配、０～１００％酢酸エチルのヘキサン溶液で)で精製して、２Ｅ(１.０ｇ、１.８mmol)を白色泡状物として得た。[Ｍ＋Ｈ]＋＝５５３.２。

中間体２Ｆの製造：

０℃の２Ｅ(１.７４ｇ、３.１５mmol)のＴＨＦ(１６mL)溶液に、メチルマグネシウムクロライド(ＴＨＦ中３Ｍ)(２.１mL、６.３mmol)を加えた。混合物を室温に温め、反応物を２時間撹拌した。次いで飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止させ、室温で１０分間撹拌した。次いで混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配し、有機層を分離し、水相ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、減圧下濃縮した。粗製物質を８０ｇのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(１５分間勾配、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで)で精製して、２Ｆ(１.１６ｇ、２.２７mmol)を白色固体として得た。LCMS, [M+H]⁺ = 511.3

あるいは、２Ｆを下記のとおり１Ｂから製造し得る：
中間体２Ｇの製造：

中間体１Ｂ(４.０ｇ、２２.７０mmol)のピリジン(６０mL)溶液に、０℃で塩化ベンゾイル(６.５９mL、５６.７mmol)を加えた。反応混合物をＲＴに温め、一夜撹拌した。水で反応停止させ、次いで酢酸エチルで希釈し、分液漏斗に移し、１ＭＨＣｌ(３×)、塩水(２×)、飽和重炭酸ナトリウム(３×)、塩水(３×)で洗浄し、次いで乾燥させた(硫酸ナトリウム)。混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗製生成物を得た。粗製物質を最小のヘキサンに溶解し、ＩＳＣＯコンパニオンクロマトグラフィー系(２２０ｇシリカカートリッジ、０～２５％酢酸エチル／ヘキサン、次いで２５～１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出、１５０mL／分)で精製して、中間体２Ｇ(８.０６ｇ、２０.９７mmol)を得た。¹H NMR (499 MHz, クロロホルム-d) δ 8.21 - 7.91 (m, 4H), 7.64 - 7.51 (m, 2H), 7.42 (q, J = 7.4 Hz, 4H), 4.74 - 4.53 (m, 1H), 4.49 - 4.32 (m, 3H), 3.25 (d, J = 15.5 Hz, 6H), 2.93 - 2.66 (m, 1H), 2.58 - 2.44 (m, 1H), 2.42 - 2.28 (m, 1H), 2.04 - 1.82 (m, 1H)

中間体２Ｈの製造：

中間体２Ｇ(６.２ｇ、１６.１mmol)のアセトニトリル(１００mL)溶液に、０℃で濃硫酸(１.６３mL、２９.０mmol)を加えた。得られた混合物をＲＴに温め、一夜撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム(３×)および塩水(３×)で洗浄した。有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮して、粗製白色固体を得た。固体を最少量のジクロロメタンに溶解し、２２０ｇＩＳＣＯカラムを使用するカラムクロマトグラフィー(０％勾配で２分保持、次いで１９分間勾配、０～７５％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出)で精製して、中間体２Ｈ(４.４４ｇ、１３.１２mmol)を白色固体として得た。¹H NMR (499 MHz, クロロホルム-d) δ 8.19 - 7.89 (m, 4H), 7.67 - 7.53 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 8.1, 3.1 Hz, 4H), 4.60 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 3.80 - 3.59 (m, 1H), 3.31 - 3.21 (m, 1H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 3.03 - 2.92 (m, 1H)

中間体２Ｉの製造：

ＬＳ－セレクトリド(１ＭＴＨＦ)(２１.０mL、２１.０mmol)を、１５分間かけて、－７８℃の中間体２Ｈ(５.９３ｇ、１７.５３mmol)のＴＨＦ(８５mL)溶液に滴下した。得られた混合物を－７８℃で４５分間撹拌した。水(６mL)、続いて過酸化水素(３０％)(２.１５mL、２１.０mmol)の添加により反応停止させた。冷却浴を離し、混合物を室温に温めた。反応物を酢酸エチルで希釈し、分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウムと分配した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水(３×)で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮して、透明油状物を得た。油状物を最少量のジクロロメタンに溶解し、３３０ｇＩＳＣＯカラムを使用するカラムクロマトグラフィー(２８分間勾配、０～６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出、２００mL／分)で精製して、中間体２Ｉ(３.６６ｇ、１０.７５mmol)を透明油状物として得た。LCMS, [M+H]⁺ = 341

中間体２Ｊの製造：

中間体２Ｉ(２.４９ｇ、７.３２mmol)のＴＨＦ(３５mL)溶液に、０℃でリチウムボロハイドライド(ＴＨＦ中２Ｍ、４.０２mL、８.０５mmol)を加えた。２５分後、冷却浴を離し、反応混合物をＲＴで４時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、酢酸(０.４４mL、７.６８mmol)、続いて水(３０mL)をゆっくり加えた。反応物を酢酸エチルで希釈し、分液漏斗に移し、水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物を得た。油状物を最少量のジクロロメタンに溶解し、１２０ｇＩＳＣＯカラムを使用するカラムクロマトグラフィー(１９分間勾配、０～８％メタノール／ジクロロメタンで溶出、８０mL／分)で精製して、中間体２Ｊ(１.０９ｇ、４.６１mmol)を白色固体として得た。LCMS, [M+H]⁺ = 237. ¹H NMR (499 MHz, クロロホルム-d) δ 8.06 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 4.91 - 4.57 (m, 1H), 4.37 (dd, J = 9.5, 6.4 Hz, 2H), 3.96 (br s, 2H), 2.54 (br d, J = 5.4 Hz, 3H), 2.39 - 2.07 (m, 3H)

中間体２Ｋの製造：

０℃の中間体２Ｊ(１.０５ｇ、４.４４mmol)のピリジン(２５mL)溶液に、トリチルクロライド(１.８６ｇ、６.６７mmol)を加えた。反応混合物をＲＴに温め、一夜撹拌した。メタノール(１０mL)で反応停止させ、１０分間撹拌し、次いで減圧下濃縮した。得られた残留物をジクロロメタンに溶解し、分液漏斗に移し、水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、透明油状物を得た。油状物を最少量のジクロロメタンおよびメタノールに溶解し、８０ｇＩＳＣＯカラムを使用するカラムクロマトグラフィー(２６分間勾配、０～５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出、６０mL／分)で精製して、中間体２Ｋ(１.７８ｇ、３.７２mmol)を濃い、透明油状物として得た。¹H NMR (499 MHz, クロロホルム-d) δ 8.16 - 7.98 (m, 2H), 7.68 - 7.54 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 8H), 7.38 - 7.30 (m, 6H), 7.28 (s, 4H), 4.65 - 4.46 (m, 1H), 4.44 - 4.24 (m, 2H), 3.59 - 3.28 (m, 2H), 2.68 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.39 - 2.15 (m, 2H)

中間体２Ｌの製造：

ジイソプロピル(Ｅ)－ジアゼン－１,２－ジカルボキシレート(１２０mg、０.６１mmol)を、０℃の中間体２Ｋ(１４５mg、０.３０mmol)、６－クロロ－９Ｈ－プリン(９４mg、０.６１mmol)およびトリフェニルホスフィン(１５９mg、０.６１mmol)のＴＨＦ(２mL)溶液に滴下した。得られた混合物を５０℃で１時間撹拌し、ＲＴに冷却し、次いでＭｅＯＨ(０.２mL)、ジクロロメタン(２.５mL)およびトリエチルアミン(０.１mL)で反応停止させた。混合物を１０分間撹拌し、減圧下濃縮した。残留物を最少量のジクロロメタンに溶解し、２４ｇＩＳＣＯカラムを使用するカラムクロマトグラフィー(０～５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出、次いで５０～１００％酢酸エチル／ヘキサンでフラッシュ、３５mL／分)で精製して、中間体２Ｌ(１６９mg、０.２７５mmol)を得た。LCMS, [M+H]⁺ = 615

中間体２Ｆの製造：

メチルマグネシウムクロライド(１.００８mL、３.０２mmol)を、０℃の中間体２Ｌ(１８６mg、０.３０mmol)のＴＨＦ(２mL)溶液に加えた。混合物を０℃で３０分間、次いでＲＴで１時間撹拌した。メタノールで反応停止させ、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈し、撹拌して、透明層を得た。混合物を分液漏斗に移し、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液、次いで塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、黄色油状物を得た。油状物を最少量のジクロロメタンに溶解し、２４ｇＩＳＣＯカラムを使用するカラムクロマトグラフィー(０～１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出、３５mL／分)で精製して、２Ｆ(６０mg、０.１１７mmol)を得た。LCMS, [M+H]⁺ = 511. ¹H NMR (499 MHz, クロロホルム-d) δ 9.07 - 8.57 (m, 1H), 8.29 - 7.89 (m, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 6H), 7.28 (s, 9H), 4.86 - 4.61 (m, 1H), 3.88 - 3.65 (m, 2H), 3.51 - 3.28 (m, 2H), 3.04 - 2.84 (m, 1H), 2.72 - 2.60 (m, 1H), 2.54 - 2.42 (m, 1H), 2.40 - 2.26 (m, 2H)

中間体２Ｍの製造：

１Ｈ－テトラゾール(３３mg、０.４７０mmol)および中間体２Ｆ(２００mg、０.３９mmol)の混合物をアセトニトリル(３×５mL)共沸させ、次いでアセトニトリル(２.５mL)に再懸濁し、窒素雰囲気下に置いた。別に、(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル)－２－((ビス(４－メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル(２－シアノエチル)ジイソプロピルホスホロアミダイト(Sigma-Aldrich、３７７mg、０.４３１mmol)をアセトニトリル(３×５mL)共沸させ、アセトニトリル(２.５mL)に再溶解した。この溶液を、窒素下、上で調製した中間体２Ｆおよび１Ｈ－テトラゾールの溶液に加えた。反応物を１時間撹拌し、次いで(Ｅ)－Ｎ,Ｎ－ジメチル－Ｎ’－(３－チオキソ－３Ｈ－１,２,４－ジチアゾール－５－イル)ホルムイミドアミド(９６mg、０.４７mmol)を加え、３０分間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下濃縮し、ＭｅＯＨに溶解し、逆相ＩＳＣＯＧｏｌｄ１５０ｇＣ１８カラム(移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と１０mM 酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と１０mM 酢酸アンモニウム；勾配：１５カラム体積にわたり０～１００％Ｂ)で精製して、中間体２Ｍ(４５０mg、０.３４１mmol)を凍結乾燥後白色固体として得た。LCMS, [M+H]⁺ = 1317/1318

中間体２Ｎの製造：

中間体２ＭのＤＣＭ(８mL)溶液にトリエチルシラン(１mL、６.２６mmol)を加え、続いてＴＦＡ(０.１５mL、１.９mmol)を加えた。反応物を１時間撹拌し、次いでピリジン(０.３１mL、３.８mmol)で処理し、濃縮して油状物を得た。残留物をＭｅＯＨに溶解し、逆相ＩＳＣＯＧｏｌｄ５０ｇＣ１８カラム(移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と０.０１Ｍ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と０.０１Ｍ酢酸アンモニウム；勾配：２カラム体積０％Ｂに保持、２０カラム体積にわたり０～１００％Ｂ)で精製して、中間体２Ｎ(２２５mg、０.２９１mmol)を凍結乾燥後固体として得た。LCMS, [M+H]⁺ = 773

中間体２Ｏの製造：

中間体２Ｎ(０.２５ｇ、０.３２３mmol)のピリジン(１６.２ml)溶液に、リン酸ジフェニル(０.０９ml、０.４５mmol)を、２０分間かけてＲＴで滴下した。反応混合物に次いで(Ｅ)－Ｎ,Ｎ－ジメチル－Ｎ’－(３－チオキソ－３Ｈ－１,２,４－ジチアゾール－５－イル)ホルムイミドアミド(０.１１ｇ、０.５２mmol)を加え、室温で２時間撹拌した。さらに(Ｅ)－Ｎ,Ｎ－ジメチル－Ｎ’－(３－チオキソ－３Ｈ－１,２,４－ジチアゾール－５－イル)ホルムイミドアミド(０.１１ｇ、０.５２mmol)を加え、反応物をＲＴで５時間撹拌した。反応物を減圧下濃縮し、メタノールに溶解し、濾過し、濾液を減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。得られた物質を逆相ＩＳＣＯＧｏｌｄ５０ｇＣ１８カラム(移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と０.０１Ｍ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と０.０１Ｍ酢酸アンモニウム；勾配：５～１００％、１５分間勾配)で精製して、中間体２Ｏ(２３０mg、０.２７０mmol)を、凍結乾燥後ジアステレオマー混合物として得た。LCMS, [M+H]⁺ = 851

実施例２－１、１－１、２－２および１－２：
(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８,１７－ビス(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－１８－フルオロ－３,１２－ジスルファニル－２,４,１１,１３,１６－ペンタオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０^６,９]オクタデカン－３,１２－ジオン

ジアステレオマー混合物、中間体２Ｏ(０.２３ｇ、０.２７０mmol)に水酸化アンモニウム(５.２６ml、１３５mmol)を加え、混合物を４０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、ジアステレオマーを、Water AutopureでXselect RP Prep C18 OBDカラム、５μm、１９×１５０mmを用い、水／アセトニトリル(０.１％ギ酸)を溶離剤として用いて分離して、実施例２－１、１－１、２－２および１－２を得た。

実施例２－１：７.５mg。分析的ＬＣＭＳ方法Ａ；ｔ_Ｒ：０.３８分；実測質量：６７５.１；
実施例１－１：６mg。分析的ＬＣＭＳ方法Ａ；ｔ_Ｒ：０.４０分；実測質量：６７５.０；
実施例２－２：１１mg。分析的ＬＣＭＳ方法Ａ；ｔ_Ｒ：０.４２分；実測質量：６７５.１；
実施例１－２：１５.８mg。分析的ＬＣＭＳ方法Ａ；ｔ_Ｒ：０.４６分；実測質量：６７５.１；

実施例３
(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－１７－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－１８－フルオロ－３,１２－ジヒドロキシ－８－{４－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾ[２,１－ｂ]プリン－１－イル}－２,４,１１,１３,１６－ペンタオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０^６,９]オクタデカン－３,１２－ジチオン

中間体３Ａの製造：

ＴＨＦ(１２mL)／トルエン(６ml)混合物中にトリフェニルホスフィン(７３２mg、２.７９mmol)を含む溶液を氷浴で冷却し、ＤＩＡＤ(０.５３mL、２.７０mmol)の滴下により処理した。得られたスラリーに、中間体２Ｄ(７５０mg、１.８０１mmol)および((１Ｓ,２Ｒ,３Ｒ)－３－(２－(ビス(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)アミノ)－６－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル)－２－(トリチルオキシメチル)シクロブチル)メチルアセテート(Journal of Organic Chemistry (2000), 65(22), 7697-7699に記載のとおり製造；９９９mg、２.７０mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液を加えた。氷浴を離し、反応物を３５℃で２０時間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、減圧下濃縮した。残留物を少量のＤＣＭに溶解し、８０ｇＩＳＣＯシリカゲルカラムに載せ、Teledyne ISCO系を使用し、２０分間勾配で０～１００％ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶出して精製して、中間体３Ａ(９００mg、１.１７１mmol)を得た。LCMS, [M+H]⁺ = 768

中間体３Ｂの製造：

中間体３Ａ(１.９ｇ、２.４７３mmol)のジオキサン(３mL)溶液に、ギ酸(６mL、１５６mmol)およびＨ_２Ｏ(１mL、５５.５mmol))を加えた。混合物を７５℃で３.５時間、次いで５０℃で一夜撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、残留物をトルエンと２回、次いでＭｅＯＨと共蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ(７０mL)に溶解し、０℃に冷却し、アンモニアのＥｔＯＨ溶液(２Ｍ、２.４７３mL、４.９５mmol)で処理し、混合物を１時間撹拌し、次いでさらにアンモニアのＥｔＯＨ溶液(２Ｍ、１.０mL)を加え、混合物を１時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮乾固し、残留物をＤＭＦ(８mL)に溶解した。イミダゾール(０.５０５ｇ、７.４２mmol)およびＴＢＳ－Ｃｌ(０.７４５ｇ、４.９５mmol)を加え、混合物をＲＴで１時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物を１０％ＬｉＣｌ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカカラム(４０ｇ、０～１０％勾配ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製して、中間体３Ｂ(０.５７ｇ、１.３５mmol)を得た。

中間体３Ｃの製造：

中間体３Ｂ(０.５７ｇ、１.３５mmol)、２－(４－ニトロフェニル)エタン－１－オール(０.３４ｇ、２.０３mmol)およびＰｈ_３Ｐ(０.５３ｇ、２.０３mmol)の１,４－ジオキサン(１０mL)溶液に、ＤＩＡＤ(０.３９mL、２.０３mmol)を加えた。混合物をＲＴで一夜撹拌し、次いで濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(２４ｇ、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ)で精製し、得られた生成物を逆相Ｃ１８ＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー(５０ｇＧｏｌｄ、移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と０.０１Ｍ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と０.０１Ｍ酢酸アンモニウム；勾配：５～１００％Ｂ)でさらに精製した。得られた生成物をＭｅＯＨ(５mL)に溶解し、ＮＨ_３(ＭｅＯＨ中７Ｎ、１mL)を加え、混合物をＲＴで一夜撹拌した。さらにＮＨ_３(ＭｅＯＨ中７Ｎ、９mL)を加え、反応物をＲＴで一夜撹拌した。次いで反応混合物を濃縮して、中間体３Ｃ(４１５mg、０.７８５mmol)を得た。¹H NMR (499 MHz, メタノール-d₄) δ 8.23 - 8.14 (m, 2H), 8.04 - 8.00 (m, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 4.84 - 4.72 (m, 2H), 4.63 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 3.90 - 3.77 (m, 1H), 3.76 - 3.69 (m, 3H), 3.30 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.06 - 2.90 (m, 1H), 2.63 - 2.47 (m, 1H), 2.35 - 2.12 (m, 2H), 0.79 (s, 9H), 0.02 (d, J = 3.0 Hz, 6H). LCMS, [M+H]⁺ = 529

中間体３Ｄの製造：

中間体３Ｃ(４１５mg、０.７９mmol)のＥｔＯＨ／ｐＨ＝４.５酢酸アンモニウム緩衝液(１２mL／１２mL)中の溶液に、２－ブロモアセトアルデヒド(エタノール／１ＭＨＣｌ中１.３Ｍ、３.０mL、３.９０mmol)を加えた。混合物をＲＴで一夜撹拌した。さらに２－ブロモアセトアルデヒド(エタノール／１ＭＨＣｌ中１.３Ｍ、３.０mL、３.９０mmol)を次いで加え、反応物をＲＴで一夜撹拌した。次いで反応混合物を濃縮して、大部分のＥｔＯＨを除去し、水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(１２ｇ、０～１０％勾配ＭｅＯＨ／ＤＣＭで精製して、中間体３Ｄ(１５４mg、０.２７９mmol)を得た。LCMS, [M+H]⁺ = 553

中間体３Ｅの製造：

中間体３Ｄ(１００mg、０.１８１mmol)および１Ｈ－テトラゾール(６３.４mg、０.９０５mmol)のＭｅＣＮ(６mL)溶液をロータリーエバポレーターで濃縮乾固した。この手順を２回繰り返し、最後の回は残存ＣＨ_３ＣＮが約３mLまで濃縮した。活性化ＭＳ４Å(８片)を加え、混合物をＮ_２(ｇ)下撹拌した。別に、(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル)－２－((ビス(４－メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル(２－シアノエチル)ジイソプロピルホスホロアミダイト(Sigma-Aldrich、２３８mg、０.２７mmol)をＭｅＣＮと２回共沸させ、最後の共沸で約３mL ＣＨ_３ＣＮを残した。活性化ＭＳ４Å(８片)を加えた。この溶液をカニューレで上記溶液に移し、乾燥ＭｅＣＮ(２×２mL)で濯いで完全に移した。反応物をＲＴで１時間撹拌し、次いで(Ｅ)－Ｎ,Ｎ－ジメチル－Ｎ’－(３－チオキソ－３Ｈ－１,２,４－ジチアゾール－５－イル)ホルムイミドアミド(７４mg、０.３６mmol)を加え、反応物をＲＴで一夜撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を濃縮して中間体３Ｅ(２４６mg)を得て、これを次工程でそのまま使用した。

中間体３Ｆの製造：

粗製中間体３Ｅ(２４６mg、０.１８mmol)のＤＣＭ(４mL)溶液に、ＭｅＯＨ(０.０７mL、１.８１mmol)およびジクロロ酢酸(０.０６mL、０.７２mmol)を加えた。反応物を２０分間撹拌し、さらにジクロロ酢酸(０.０６mL、０.７２mmol)を加え、混合物を１時間撹拌した。反応混合物にピリジン(０.５mL)を加え、次いで混合物を濃縮し、残留物をトルエンと共蒸発させた。得られた残留物をセライトに載せ、逆相Ｃ１８カラム(５０ｇＧＯＬＤ、移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と０.０１Ｍ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と０.０１Ｍ酢酸アンモニウム；勾配：０～１００％Ｂ)で精製して、Ｏ－((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－フルオロ－２－(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン－３－イル)Ｏ－(((１Ｓ,２Ｒ,３Ｒ)－２－(((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)－３－(４－(４－ニトロフェネトキシ)－１Ｈ－イミダゾ[２,１－ｂ]プリン－１－イル)シクロブチル)メチル)Ｏ－(２－シアノエチル)ホスホロチオエート(１００mg)および中間体３Ｆを得た。上で単離したＯ－((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル)－４－フルオロ－２－(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン－３－イル)Ｏ－(((１Ｓ,２Ｒ,３Ｒ)－２－(((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)－３－(４－(４－ニトロフェネトキシ)－１Ｈ－イミダゾ[２,１－ｂ]プリン－１－イル)シクロブチル)メチル)Ｏ－(２－シアノエチル)ホスホロチオエート(１００mg)をＴＦＡ／ＤＣＭ(１.５mL／１.５mL)で処理し、ＲＴで３時間撹拌した。次いで反応混合物をトルエンで希釈し、濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を上記からの中間体３Ｆと合わせ、濃縮し、セライトに載せ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１２ｇカラム、０～１０％勾配ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製して、中間体３Ｆ(１１９mg、０.１２６mmol)を得た。LCMS, [M+H]⁺ = 943

中間体３Ｇの製造：

中間体３Ｆ(１１９mg、０.１２６mmol)をピリジン(６mL)と共沸させ、ピリジン(２５mL)に溶解し、次いで約１５mLに濃縮した。ＲＴで、ジフェニルホスファイト(５９.１mg、０.２５２mmol)のピリジン(１.５mL)溶液を４時間かけて加えた。(Ｅ)－Ｎ,Ｎ－ジメチル－Ｎ’－(３－チオキソ－３Ｈ－１,２,４－ジチアゾール－５－イル)ホルムイミドアミド(７８mg、０.３８mmol)を次いで一度に加え、混合物をＲＴで一夜撹拌した。水(０.１mL)で反応停止させ、減圧下濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、セライトに載せ、逆相ＩＳＣＯＧｏｌｄ５０ｇＣ１８カラム、移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と０.０１Ｍ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と０.０１Ｍ酢酸アンモニウム；勾配：２５分間かけて０～１００％Ｂで精製した。所望の生成物を含むフラクションを濃縮して、中間体３Ｇ(１１３mg)を得た。LCMS, [M+H]⁺ = 1021

中間体３Ｈの製造：

中間体３Ｇ(１１０mg、０.１１mmol)のＭｅＯＨ(４mL)溶液に、ＮＨ_４ＯＨ(２７％水溶液、７mL)を加えた。混合物を音波処理し、次いでＲＴで３.５時間撹拌した。次いで混合物を３日間冷凍庫に保存し、次いでＲＴに温め、減圧下濃縮した。残留物を少量のＭｅＯＨおよび水に溶解し、固体充填カートリッジに負荷し、極性化合物用逆相ＩＳＣＯＧｏｌｄ５０ｇＣ１８Ａｑカラム；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と０.０１Ｍ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と０.０１Ｍ酢酸アンモニウム；勾配：０～７０％Ｂで精製した。所望の生成物を含むフラクションを濃縮して、中間体３Ｈ(１２０mg、０.１３９mmol)を得た。

実施例３－１、３－２、３－３、３－４
(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－１７－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－１８－フルオロ－３,１２－ジヒドロキシ－８－{４－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾ[２,１－ｂ]プリン－１－イル}－２,４,１１,１３,１６－ペンタオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０^６,９]オクタデカン－３,１２－ジチオン

中間体３Ｈ(１１０mg、０.１２７mmol)をピリジン(２mL)に溶解し、ＤＢＵ(０.２８８mL、１.９１０mmol)を加え、混合物を３０℃で２日間撹拌した。次いで反応混合物をアセトニトリルで希釈し、ＡｃＯＨ(０.１１mL、１.９１mmol)を加えた。混合物を濃縮し、残留物をさらに２回ＡＣＮと共沸させた。得られた残留物をＨ_２Ｏ／アセトニトリルに溶解し、逆相ＩＳＣＯＧｏｌｄ５０ｇＣ１８カラム；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と０.０１Ｍ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と０.０１Ｍ酢酸アンモニウム；勾配：０～３０％Ｂで精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮し、凍結乾燥させて、ジアステレオマー混合物(８７mg)を得て、これを分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件で分離した：装置：Waters Autopure；カラム：Xselect RP Prep C18 OBDカラム、５μm、１９×１５０mm；流速：２０.０mL／分；移動相：Ａ：１００mM ＮＨ_４ＯＡｃ(ｐＨ６.５)；Ｂ：ＭｅＯＨ(％Ａ＝１００－％Ｂ)；勾配：２分間かけて５％Ｂ保持、２４.５分間かけて５～２６％Ｂ、０.５分間かけて２９～９５％Ｂ、１分間かけて９５～５％Ｂ。検出：２６０nm。所望の生成物を含むフラクションを合わせて、実施例３－１、３－２、３－３および３－４を得た。

実施例３－１：６.４mg；分析的ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件７；実測質量：７１５.２；ｔ_Ｒ：９.１４分。¹H NMR (499 MHz, メタノール-d₄) δ 9.02 - 8.97 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.52 - 5.36 (m, 1H), 5.35 - 5.20 (m, 1H), 5.07 - 4.97 (m, 1H), 4.54 (dt, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 2H), 4.31 (dd, J = 11.4, 2.1 Hz, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 4.12 - 3.98 (m, 2H), 3.13 - 3.01 (m, 1H), 2.75 - 2.59 (m, 2H), 2.32 (q, J = 10.0 Hz, 1H)

実施例３－２：１２.１mg；分析的ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件７；実測質量：７１５.２；ｔ_Ｒ：１０.０５分。¹H NMR (499 MHz, メタノール-d₄) δ 9.05 - 8.90 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.28 (br d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 5.53 - 5.30 (m, 1H), 5.24 - 5.07 (m, 1H), 5.05 - 4.96 (m, 1H), 4.61 - 4.52 (m, 1H), 4.50 - 4.41 (m, 2H), 4.24 (br d, J = 9.4 Hz, 2H), 4.13 - 3.98 (m, 2H), 3.25 - 3.14 (m, 1H), 2.65 (br t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.40 - 2.27 (m, 1H)

実施例３－３：９.６mg；分析的ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件７；実測質量：７１５.２；ｔ_Ｒ：１３.３６分。¹H NMR (499 MHz, メタノール-d₄) δ 8.72 - 8.61 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.66 - 5.45 (m, 1H), 5.39 - 5.23 (m, 1H), 5.15 - 5.02 (m, 1H), 4.60 (dt, J = 11.7, 3.1 Hz, 1H), 4.50 - 4.37 (m, 2H), 4.28 (br dd, J = 11.7, 3.0 Hz, 1H), 4.21 - 4.07 (m, 2H), 4.06 - 3.95 (m, 1H), 3.11 - 2.99 (m, 1H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 2.35 - 2.19 (m, 1H)

実施例３－４：９.５mg；分析的ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件７；実測質量：７１５.２；ｔ_Ｒ：１４.７８分。¹H NMR (499 MHz, メタノール-d₄) δ 8.72 - 8.59 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 15.1, 1.1 Hz, 1H), 5.61 - 5.41 (m, 1H), 5.10 - 5.04 (m, 2H), 4.56 (dt, J = 11.8, 3.6 Hz, 1H), 4.49 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.36 - 4.21 (m, 3H), 4.17 - 4.06 (m, 1H), 3.99 (dt, J = 10.5, 7.0 Hz, 1H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 3.08 - 3.01 (m, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 2H)

分析的ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件７
装置：Agilent 1290；カラム：Xselect CSH C18カラム、３.５μm、２.０×１５０mm；流速：０.３mL／分；移動相：Ａ：２０mM ＮＨ_４ＯＡｃ(ｐＨ６.５)；Ｂ：ＭｅＯＨ(％Ａ＝１００－％Ｂ)；勾配：１５分間かけて０～５０％Ｂ、２分間かけて５０～９５％Ｂ。

実施例４－１および４－２：
(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８,１７－ビス(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－３,１２,１８－トリヒドロキシ－２,４,１１,１３,１６－ペンタオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０^６,９]オクタデカン－３,１２－ジチオン

中間体４Ａの製造：

Ｎ－(９－((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)－５－((ビス(４－メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)－４－((ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル)オキシ)－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル)－９Ｈ－プリン－６－イル)ベンズアミド(ArkPharm Inc、１０.３ｇ、１３.０７mmol)の無水ＤＣＭ(５０mL)溶液に１Ｈ－イミダゾール－４,５－ジカルボニトリル(１.０Ｍのアセトニトリル、９.１５mL、９.１５mmol)を加え、続いて３－((ビス(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)オキシ)プロパンニトリル(４.７３ｇ、１５.６９mmol)を滴下した。反応混合物をＲＴで４時間撹拌し、次いでさらに３－((ビス(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)オキシ)プロパンニトリル(３ｇ、９.８９mmol)を加え、反応物をＲＴで一夜撹拌した。無水ＭｅＯＨ(１.２mL)で反応停止させ、１０分間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。ＴＥＡ(１mL)を加え、混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残留物を１２０ｇＩＳＣＯカラムを使用するカラムクロマトグラフィー(カラムを１％ＴＥＡ／ヘキサンで前処理、次いでＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０～１００％で流した)で精製して、中間体４Ａ(１２.８ｇ、１２.９５mmol)を得た。LCMS, [M+H]⁺ = 905

中間体４Ｂの製造：

中間体２Ｆ(０.３２ｇ、０.６３mmol)および１Ｈ－テトラゾール(０.０５ｇ、０.７６mmol)の無水アセトニトリル(５mL)中の混合物をロータリーエバポレーターで濃縮乾固した(２×５mL)、次いでアセトニトリル(２.５mL)に再懸濁し、窒素雰囲気下に置いた。別に、中間体４Ａ(０.６８５ｇ、０.６９３mmol)の無水ＡＣＮ(２.５mL)溶液を減圧下濃縮乾固した。残留物をＡＣＮ(１mL)に溶解し、上記からの撹拌している混合物にＲＴで滴下した。反応混合物を窒素下、室温で１６時間撹拌した。次いで、(Ｅ)－Ｎ,Ｎ－ジメチル－Ｎ’－(３－チオキソ－３Ｈ－１,２,４－ジチアゾール－５－イル)ホルムイミドアミド(０.１５５ｇ、０.７６mmol)を加え、混合物をＲＴで２時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下濃縮し、粗製物質を２４ｇのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(１５分間勾配、０～２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で)で精製して、中間体４Ｂ(０.９ｇ、０.６８mmol)を泡状物として得た。LCMS, [M+H]⁺ = 1429.9

中間体４Ｃの製造：

中間体４Ｂ(０.９７ｇ、０.６８mmol)およびトリエチルシラン(１.０８ml、６.８mmol)のジクロロメタン(１４mL)溶液に、ＴＦＡ(０.１６ml、２.０４mmol)を室温で加えた。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いで水(５mL)を加えた。ガス発生がやむまで飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止させた。有機層を分離し、水層をＤＣＭ(２×１０mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。粗製物質ジエチルエーテルに懸濁し、室温で１時間撹拌して、微粉を形成させ、これを、次いで真空濾過により集め、ヘキサンおよびジエチルエーテルで洗浄した。得られた物質をヘキサンおよびメタノールに分配した。メタノール層を分離し、ヘキサン(２×１０mL)で洗浄した。次いでメタノール層を減圧下濃縮して、中間体４Ｃ(０.４８ｇ)を淡黄色固体として得た。LCMS, [M+H]⁺ = 885

中間体４Ｄの製造：

中間体４Ｄを、中間体２Ｏについて記載した手順に従い、中間体４Ｃから製造した。粗製物質を逆相ＩＳＣＯＧｏｌｄ５０ｇＣ１８カラム、移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と０.０１Ｍ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と０.０１Ｍ酢酸アンモニウム；勾配：１５分間かけて０～１００％で精製して、中間体４Ｄ(０.２ｇ、０.２１mmol)を固体として得た。LCMS, [M+H]⁺ = 963

中間体４Ｅの製造：

中間体４Ｄ(０.１６５ｇ、０.１７１mmol)およびトリエチルアミントリヒドロフルオライド(０.１４ml、０.８６mmol)のピリジン(１.７mL)中の混合物をＲＴで１６時間撹拌した。炭酸カルシウム(０.８６ｇ、８.５６mmol)で反応停止させ、ＭｅＯＨで希釈し、濾過した。濾液を減圧下濃縮して、中間体４Ｅの２つのジアステレオマーの混合物(０.１４５ｇ、０.１７１mmol)を油状物として得た。LCMS, [M+H]⁺ = 849

中間体４Ｅ(０.０４５ｇ、０.０５３mmol)および飽和水酸化アンモニウム(２mL、５１.４mmol)のジアステレオマー混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いで５０℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下濃縮し、次いで凍結乾燥させて、固体粗製生成物を得た。粗製物質を次の条件の分取ＬＣで精製した：カラム：Agilent Bonus RP、２００mm×１９mm、５μm 粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と２０mM 酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と２０mM 酢酸アンモニウム；勾配：０％Ｂで６分保持、２０分間かけて０～２５％Ｂ、次いで１００％Ｂに４分保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳシグナルによりフラクション回収を誘発した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させた。２つのジアステレオマーが単離された。

実施例４－１：１.４mg；分析的ＬＣＭＳ方法Ｂ；ｔ_Ｒ：２.１９分；実測質量：６７２.８２。
実施例４－２：３.２mg：分析的ＬＣＭＳ方法Ｂ；ｔ_Ｒ：２.２８分；実測質量：６７２.９５。

実施例５－１、５－２、５－３および５－４：
９－[(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－１７－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－１８－フルオロ－３,１２－ジヒドロキシ－３,１２－ジスルファニリデン－２,４,１１,１３,１６－ペンタオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０^６,９]オクタデカン－８－イル]－６,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６－オン

中間体５Ａの製造：

中間体２Ｅ(０.６ｇ、１.０８５mmol)のジオキサン(９.０４ml)溶液に、水酸化ナトリウム(０.１２１ｇ、３.０４mmol)を加えた。反応物を１６時間、次いで６０℃で３日間撹拌した。次いで、ＬｉＯＨ(１.０Ｍ水溶液、３.２５ml、３.２５mmol)を加え、反応物を６０℃で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下濃縮して、有機溶媒を除去した。残存水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、減圧下濃縮した。粗製物質を４０ｇのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(１５分間勾配、０～１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で)で精製して、中間体５Ａを固体として得た。LCMS, [M+H]⁺ = 493.4

中間体５Ｂの製造：

中間体５Ｂを、中間体４Ｂについて記載したのと同じ手順に従い、製造した。粗製物質を４０ｇのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(１５分間勾配、０～２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で)で精製して、中間体５Ｂおよび中間体５Ｃの混合物(１.０ｇ)を油状物として得た。

中間体５Ｃの製造：

上記の中間体５Ｂおよび中間体５Ｃの混合物(１.０ｇ、０.７７mmol)およびトリエチルシラン(０.６２ml、３.９mmol)のジクロロメタン(１５mL)溶液に、ＴＦＡ(０.１８mL、２.３１mmol)を室温で加えた。反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。水(５mL)を加え、反応混合物をガスの発生がやむまで飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止させた。有機層を分離し、水層をＤＣＭ(２×１０mL)および２－Ｍｅ－ＴＨＦ(２×１０mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、減圧下濃縮した。残留物をジエチルエーテルに懸濁し、室温で１時間撹拌した。微粉が形成され、真空濾過により集め、ヘキサンおよびジエチルエーテルで洗浄した。得られた物質をヘキサンおよびメタノールに分配した。メタノール層を分離し、ヘキサン(２×１０mL)で洗浄した。メタノール層を減圧下濃縮して、中間体５Ｃ(０.４９ｇ、０.６５mmol)を淡黄色固体として得た。LCMS, [M+H]⁺ = 755

中間体５Ｄの製造：

０℃の中間体５Ｃ(０.４４ｇ、０.５８３mmol)のピリジン(２１.２０ml)溶液に、リン酸ジフェニル(０.１４ml、０.７０mmol)のピリジン(２.１ml)溶液を１時間かけて滴下した。反応物を室温で１６時間撹拌した。次いで混合物を(Ｅ)－Ｎ,Ｎ－ジメチル－Ｎ’－(３－チオキソ－３Ｈ－１,２,４－ジチアゾール－５－イル)ホルムイミドアミド(０.１８０ｇ、０.８７５mmol)で処理し、反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を逆相ＩＳＣＯＧｏｌｄ５０ｇＣ１８カラム、移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と０.０１Ｍ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と０.０１Ｍ酢酸アンモニウム；勾配：１５分間かけて０～１００％Ｂで精製して、中間体５Ｄ(０.０８１ｇ)を、凍結乾燥後、固体ジアステレオマー混合物として得た。LCMS, [M+H]⁺ = 833

中間体５Ｄ(０.０８ｇ、０.１mmol)のジアステレオマー混合物にアンモニア(ＭｅＯＨ中７Ｎ、６.９５mL、４８.６mmol)を加え、混合物をＲＴで１時間撹拌した。次いで反応物を５０℃で３時間加熱した。次いで反応混合物を減圧下濃縮し、残留物を逆相ＩＳＣＯＧｏｌｄ５０ｇＣ１８カラム、移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と０.０１Ｍ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と０.０１Ｍ酢酸アンモニウム；勾配：１５分間かけて０～１００％Ｂで精製して、ジアステレオマー混合物を得て、これを次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで分離した：カラム：Agilent Bonus RP ２１.２×１００mm、５μm 粒子；移動相Ａ：水と２０mM 酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０％Ｂ保持０～６分。１６分間かけて０％～２５％Ｂ、次いで１００％Ｂに４分保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させた。

実施例５－１：３.５mg；分析的ＬＣＭＳ方法Ｂ；実測質量：６７６.０；保持時間：２分。
実施例５－２：３mg；分析的ＬＣＭＳ方法Ｂ；実測質量：６７６.０；保持時間：２.０５分。
実施例５－３：３.５mg；分析的ＬＣＭＳ方法Ｂ；実測質量：６７６.０；保持時間：２.１４分。
実施例５－４：３.１mg；分析的ＬＣＭＳ方法Ｂ；実測質量：６７６.０；保持時間：２.２９分。

実施例６－１、６－２、６－３および６－４：
(１Ｓ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－１７－{４－クロロ－７Ｈ－ピロロ[２,３－ｄ]ピリミジン－７－イル}－３－ヒドロキシ－１２－スルファニル－３－スルファニリデン－２,４,１１,１３,１６－ペンタオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０^６,９]オクタデカン－１２－オン

中間体６Ａの製造：

丸底フラスコにＫＯＨ末(１.２８ｇ、２２.８mmol)、無水アセトニトリル(５０mL)、ｔｒｉｓ(２－(２－メトキシエトキシ)エチル)アミン(０.２９mL、０.９１mmol)を仕込み、混合物をＲＴで５分間撹拌した。得られた懸濁液に４－クロロ－７Ｈ－ピロロ[２,３－ｄ]ピリミジン(１ｇ、６.５mmol)を加え、撹拌をＲＴでさらに５分間続けた。得られた懸濁液に、(２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ)－５－クロロ－２－(((４－メチルベンゾイル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン－３－イル４－メチルベンゾエート(Carbosynth、２.５３ｇ、６.５１mmol)を５分間かけて少しずつ加え、撹拌をＲＴで３０分間続けた。次いで反応混合物を濾過し、残留物をＭｅＣＮで洗浄した。濾液を濃縮し、１２０ｇＩＳＣＯカラムを使用するシリカゲルクロマトグラフィー(２７分間勾配、０～５０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、減圧下濃縮して、中間体６Ａ(１.９５ｇ、３.８５mmol)を無色固体として得た。¹H NMR (499 MHz, DMSO-d₆) δ 8.65 (s, 1H), 7.99 - 7.94 (m, 3H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.80 - 6.74 (m, 2H), 5.76 (dt, J = 6.3, 2.4 Hz, 1H), 4.66 - 4.50 (m, 3H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 2.77 (ddd, J = 14.3, 6.1, 2.5 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). LCMS, [M+H]⁺ = 506.2, t_R: 1,17 min, 分析的LCMS方法A

中間体６Ｂの製造：

中間体６Ａ(１.９０ｇ、３.７６mmol)の冷アンモニア(メタノール中７Ｎ、０.５４ml、３.７６mmol)懸濁液をＲＴに温め、窒素雰囲気下、２４時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下濃縮した。得られた白色残留物を８０ｇのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(２６分間勾配、０～２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出)で精製して、中間体６Ｂ(０.８３ｇ、３.０８mmol)を白色固体として得た。LCMS, [M+H]⁺ = 270

中間体６Ｃの製造：

中間体６Ｂ(０.８３ｇ、３.１mmol)のピリジン(３mL)溶液をロータリーエバポレーターで濃縮乾固した。残留物にピリジン(２０mL)、ＤＭＴｒ－Ｃｌ(１.１ｇ、３.２mmol)、ＤＭＡＰ(０.０２ｇ、０.１５mmol)を加え、混合物を室温で１４時間撹拌した。次いで反応混合物をメタノールで反応停止させ、減圧下濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を８０ｇＩＳＣＯカラムを使用するシリカゲルクロマトグラフィー(４０分間勾配、０.５％ＴＥＡを含む０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下濃縮して、中間体６Ｃ(１.６６ｇ、２.９０mmol)を得た。¹H NMR (499 MHz, DMSO-d₆) δ 8.63 (s, 1H), 7.80 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 7.27 - 7.16 (m, 7H), 6.90 - 6.76 (m, 4H), 6.69 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 1H), 3.98 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 3.75 - 3.69 (m, 6H), 3.17 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.68 (dt, J = 13.3, 6.5 Hz, 1H), 2.35 (ddd, J = 13.4, 6.6, 4.5 Hz, 1H). LCMS, [M+H]⁺ = 571/572

中間体６Ｄの製造：

中間体６Ｃ(０.８ｇ、１.４０mmol)の無水ＤＣＭ(１５mL)溶液に、４,５－ジシアノイミダゾール(０.１７ｇ、１.４０mmol)のアセトニトリル(５.０mL)溶液を加えた。２－シアノエチルＮ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’－テトライソプロピルホスホロジアミダイト(０.７０mL、２.２mmol)を加え、反応混合物を３時間撹拌した。次いで反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３で反応停止させた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで濾液を減圧下濃縮し、粗製残留物を４０ｇＩＳＣＯカラムを使用するカラムクロマトグラフィー(１３分間勾配、０～５０％勾配ＤＣＭ－ＥｔＯＡｃで溶出)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、中間体６Ｄ(０.８ｇ)を白色泡状物として得た。LCMS, [M+H]⁺ = 689.3

中間体６Ｅの製造：

１Ｈ－テトラゾール(１２３mg、１.７６mmol)および中間体２Ｆ(１８０mg、０.３５mmol)のＭｅＣＮ(３mL)溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、共沸を繰り返した(２×３mL)。得られた残留物をＭｅＣＮ(３mL)に溶解し、活性化ＭＳ４Å(１５０mg)を加え、混合物を窒素雰囲気下に維持した。別に、中間体６Ｄ(３５４mg、０.４６mmol)のＭｅＣＮ(３mL)溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、手順を繰り返した(３×１mL)。得られた残留物をＭｅＣＮ(３mL)に溶解し、シリンジにより上記撹拌溶液に加えた。反応混合物をＲＴで一夜撹拌した。次いで反応混合物をＤＤＴＴ(１４５mg、０.７０４mmol)で処理し、３０分間撹拌し、次いで減圧下濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、次いで塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製残留物をＤＣＭ(６mL)に懸濁し、２,２－ジクロロ酢酸(２.０２７mL、３.５２mmol)およびトリエチルシラン(０.５６３mL、３.５２mmol)を加え、反応混合物をＲＴで０.５時間撹拌した。次いでピリジン(０.５mL、６.１８mmol)で反応停止させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物を１２ｇＩＳＣＯカラムを使用するカラムクロマトグラフィー(溶媒Ａ：ＤＣＭ、溶媒Ｂ：２０％ＤＣＭ－ＭｅＯＨ)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて、中間体６Ｅ(１１５mg、０.１７２mmol)を得た。LCMS, [M+H]⁺ = 669/671。不純フラクション(８０mg)を回収し、逆相ISCO Gold 15g C18カラム、移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と０.０１Ｍ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と０.０１Ｍ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間かけて０～１００％Ｂで精製した。生成物含有フラクションを凍結乾燥させて、さらに中間体６Ｅ(２０mg、０.０３０mmol)を得た。LCMS, [M+H]⁺ = 669/671

中間体６Ｆの製造：

中間体６Ｅ(０.０２ｇ、０.０３０mmol)の乾燥ピリジン(６mL)溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、共沸を繰り返した(２×３mL)。残留物を窒素雰囲気下乾燥ピリジン(６mL)に再溶解し、ジフェニルホスファイト(０.０１２ml、０.０６０mmol)のピリジン(１mL)溶液を３０分間かけて滴下した。ＤＤＴＴ(０.０２５ｇ、０.１１９mmol)を次いで加え、反応物をＲＴで一夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに懸濁し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製残留物をＭｅＣＮに溶解し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、共沸を２回繰り返した。ＭｅＣＮ中で沈殿が形成され、濾過した。濾液を減圧下濃縮して、中間体６Ｆを得て、これをさらに精製することになく次工程で使用した。LCMS, [M+H]⁺ = 747

中間体６ＦのＭｅＣＮ(０.６mL)溶液に２７％水酸化アンモニウム(３mL、７７mmol)を加え、反応混合物を４５℃で２時間撹拌した。次いで反応混合物を穏やかな窒素下乾燥させた。粗製物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件下(装置：Waters Autopure；カラム：Xselect RP Prep C18 OBDカラム、５μm、１９×１５０mm；流速：２０.０mL／分；移動相：Ａ：２０mM ＴＥＡＡ(ｐＨ６.５)；Ｂ：８０：２０ＡＣＮ：２０mM ＴＥＡＡ(ｐＨ６.５)；勾配：５０分間かけて５～３５％Ｂ、２分間かけて３５～９５％Ｂ、１分間かけて９５～５％Ｂ)精製して、実施例６－１、６－２、６－３および６－４を凍結乾燥後に得た。

実施例６－１：０.８０mg；実測質量：６７６.０；ｔ_Ｒ：１５.５６分；分析的ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件１
実施例６－２：０.９２mg；実測質量：６７６.０；ｔ_Ｒ：１６.１５分；分析的ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件１
実施例６－３：０.５２mg；実測質量：６７６.０；ｔ_Ｒ：１７.９１分；分析的ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件１
実施例６－４：１.１４mg；実測質量：６７６.０；ｔ_Ｒ：１８.６４分；分析的ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件１

分析的ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件１：
装置：Agilent 1290 ＨＰＬＣ／ＭＳ；カラム：Xselect CSH C18カラム、３.５μm、３.０×１５０mm；流速：０.５mL／分；移動相：Ａ：１０mM ＴＥＡＡ(ｐＨ６.５)；Ｂ：８０：２０ＡＣＮ：１０mM ＴＥＡＡ(ｐＨ６.５)；勾配：３０分間かけて５～３５％Ｂ、２分間かけて３５～９５％Ｂ、１分間かけて９５～５％。

実施例７－１、７－２、７－３および７－４：
(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｓ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－１７－{４－クロロ－７Ｈ－ピロロ[２,３－ｄ]ピリミジン－７－イル}－１８－フルオロ－３,１２－ジヒドロキシ－２,４,１１,１３,１６－ペンタオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０^６,９]オクタデカン－３,１２－ジチオン

中間体７Ａの製造：

(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－((ベンゾイルオキシ)メチル)－３－フルオロテトラヒドロフラン－２,４－ジイルジベンゾエート(Arkpharm Inc.、５ｇ、１０.８mmol)の無水ＤＣＭ(２０mL)溶液に、ＨＢｒ(３３％酢酸溶液、５.３１mL、３２.３mmol)を加えた。反応混合物をＲＴで３時間撹拌し、次いで、撹拌しながら氷冷ＮａＨＣＯ_３水溶液に少しずつ注いだ。さらにＤＣＭを加え、撹拌を水層のｐＨが約７～８になるまで続けた。冷有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体７Ａ(約５ｇ)を無色ゲルとして得て、これをすぐに次工程に使用した。¹H NMR (499 MHz, クロロホルム-D) δ 8.15 - 8.10 (m, 2H), 8.10 - 8.05 (m, 2H), 7.64 (tt, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.58 (tt, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 6.65 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.70 - 5.51 (m, 2H), 4.88 - 4.78 (m, 2H), 4.76 - 4.68 (m, 1H)

中間体７Ｂの製造：

４－クロロ－７Ｈ－ピロロ[２,３－ｄ]ピリミジン(１.５４ｇ、１０.０mmol)および無水アセトニトリル(２０mL)の懸濁液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残留物にアセトニトリル(２０mL)を加え、次いで混合物を再び濃縮した。次いで残留物を無水アセトニトリル(１００mL)に懸濁し、水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、０.４０ｇ、１０.０mmol)を加えた。得られた懸濁液をＲＴで１５分間撹拌して濁った混合物を形成させ、これに新たに調製した粗製中間体７Ａ(４.２３ｇ、１０mmol)の無水アセトニトリル(２５mL)溶液を加えた。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌し、次いで減圧下濃縮した。残留物をＤＣＭ(４００mL)に溶解し、水(２×１００mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、中間体７Ｂ(２.６５ｇ、５.３４mmol)を得た。LCMS, [M+H]⁺ = 496

中間体７Ｃの製造：

撹拌している中間体７Ｂ(２.６３ｇ、５.３０mmol)のメタノール(１０mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(メタノール中０.５Ｍ、１０.６mL、５.３０mmol)を加えた。反応混合物をＲＴで３０分間撹拌し、次いで水性ＨＣｌ(１Ｎ、５.３０mL、５.３０mmol)を加え、混合物を減圧下濃縮した。残留物を４０ｇＩＳＣＯカラムを使用するシリカゲルクロマトグラフィー４０で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、中間体７Ｃ(１.３９ｇ、４.８３mmol)を得た。¹H NMR (499 MHz, クロロホルム-D) δ 8.65 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 3.8, 2.3 Hz, 1H), 6.74 - 6.65 (m, 2H), 5.26 - 5.09 (m, 1H), 4.78 (ddd, J = 19.0, 5.0, 3.0 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 4.2 Hz, 1H), 4.01 (ddd, J = 12.0, 3.7, 1.2 Hz, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 2.81 (br s, 2H). LCMS: m/z 288.1 (M+H), t_R: 0.71 min, 分析的LCMS方法A

中間体７Ｄの製造：

中間体７Ｃ(１.３９ｇ、４.８３mmol)のピリジン(３mL)溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残留物にピリジン(２０mL)、ＤＭＴｒ－Ｃｌ(１.７２ｇ、５.１mmol)およびＤＭＡＰ(０.０３０ｇ、０.２４mmol)を加え、混合物をＲＴで１４時間撹拌した。次いで反応混合物をメタノールで反応停止させ、濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残留物を８０ｇＩＳＣＯカラムを使用するシリカゲルクロマトグラフィー(勾配：０.５％ＴＥＡ含有０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、中間体７Ｄ(２.３９ｇ、４.０５mmol)を得た。¹H NMR (499 MHz, DMSO-d₆) δ 8.70 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 3.7, 2.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.32 - 7.21 (m, 7H), 6.90 - 6.85 (m, 4H), 6.76 - 6.71 (m, 2H), 6.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.31 - 5.15 (m, 1H), 4.43 (dq, J = 19.3, 4.6 Hz, 1H), 4.10 - 4.04 (m, 1H), 3.74 (s, 6H), 3.37 - 3.32 (m, 1H), 3.30 - 3.24 (m, 1H). LCMS: m/z 590.2 (M+H), t_R: 1.11 min, 分析的LCMS方法A

中間体７Ｅの製造：

中間体７Ｄ(２.３８ｇ、４.０３mmol)の無水ＤＣＭ(２４mL)溶液に、１Ｈ－イミダゾール－４,５－ジカルボニトリル(０.４８ｇ、４.０mmol)の無水アセトニトリル(８mL)溶液、続いて非希釈３－((ビス(ジイソプロピルアミノ)ホスファニル)オキシ)プロパンニトリル(２.０５mL、６.５mmol)を加えた。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。次いで数滴のメタノールで反応停止させ、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、透明油状物を得た。油状物を最少量のＤＣＭに溶解し、０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮し、次いでロータリーエバポレーターで２回アセトニトリル(２×５mL)から再濃縮して、中間体７Ｄ(２.６８ｇ)を泡状物として得た。¹H NMR (499 MHz, DMSO-d₆) δ 8.68 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 5.5, 3.6, 2.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.33 - 7.20 (m, 7H), 6.90 - 6.82 (m, 4H), 6.81 - 6.73 (m, 2H), 5.57 - 5.37 (m, 1H), 4.86 - 4.68 (m, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 3.73 (d, J = 3.0 Hz, 7H), 3.63 - 3.47 (m, 3H), 3.43 - 3.33 (m, 2H), 2.77 - 2.61 (m, 2H), 1.15 - 0.95 (m, 12H). LCMS: m/z 303.1 (DMTr+), 707.2, 709.2 (分析中加水分解した産物), t_R: 1.09 min, 分析的LCMS方法A

中間体７Ｆの製造：

１Ｈ－テトラゾール(６８.５mg、０.９８mmol)および中間体２Ｆ(１００mg、０.２０mmol)のＭｅＣＮ(３mL)溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、共沸を繰り返した(２×３mL)。得られた残留物をＭｅＣＮ(３mL)に溶解し、活性化ＭＳ４Å(１５０mg)を加え、混合物を窒素雰囲気下に置いた。別に、中間体７Ｅ(１８６mg、２３５mmol)のＭｅＣＮ(３.００mL)をロータリーエバポレーターで濃縮し、手順を繰り返した(３×１mL)。得られた残留物をＭｅＣＮ(３.０mL)に溶解し、シリンジにより上記撹拌混合物に加えた。反応混合物をＲＴで一夜撹拌し、次いでＤＤＴＴ(４８.３mg、０.２３５mmol)で処理し、３０分間撹拌し、減圧下濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、次いで塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製生成物、中間体７Ｆをそのまま次工程で使用した。LCMS: m/z 1178.2 (M-H), t_R: 1.44 min, 分析的LCMS方法C

中間体７Ｇの製造：

粗製中間体７Ｆ(１７２mg、０.１４mmol)のＤＣＭ(７mL)溶液に、水(１滴)、トリエチルシラン(０.２２mL、１.４mmol)を加え、混合物を撹拌した。ジクロロ酢酸(０.０９２mL、１.１２mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液を２分間かけて加えた。次いで反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いで０～２０％メタノールのＤＣＭ溶液を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、中間体７Ｇ(６４mg、０.０９３mmol)を無色ガム状物として得た。LCMS: m/z 686.8 (M+H), t_R 0.80 min, 分析的LCMS方法D

中間体７Ｈの製造：

中間体７Ｇ(６４mg、０.０９mmol)を無水ピリジンと３回共蒸発させ、次いで残留物を無水ピリジン(２５mL)に溶解した。ジフェニルホスファイト(４３.６mg、０.１９mmol)のピリジン(１mL)溶液を滴下し、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳでモニタリングしながら、反応混合物をＬＣで出発ジオールが完全に消失するまでジフェニルホスファイトのピリジン溶液で滴定した(計約２.５当量ジフェニルホスファイトが反応を完了させるために必要であった)。反応混合物にＤＤＴＴ(１１５mg、０.５６mmol)を加え、これを室温で１５時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮して、大部分のピリジンを除去した。得られた黄色固体をメタノール(３×５mL)で洗浄し、撹拌し、焼結Bohdanチューブから傾捨した。セライトを濾液に加え、懸濁液をロータリーエバポレーターで濃縮し、ＲＴで１時間、Ｈｖａｃ下に維持した。得られた粉末を固体充填カートリッジに載せ、逆相ＩＳＣＯで、Redisep 50g C-18カラムを使用し、０.０１ＭＮＨ_４ＯＡｃを含む５～９５％ＭｅＣＮの水で溶出し、約５０％で保持して、精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、穏やかな窒素流下濃縮し、Ｈｖａｃ下に維持して、ジアステレオマー混合物中間体７Ｈ(４６mg、０.０６０mmol)を白色固体として得た。LCMS: m/z 765 (M+H), t_R: 0.82 min, 分析的LCMS方法D

ジアステレオマー混合物中間体７Ｈ(４６mg、０.０６０mmol)を含む２５０mL ＲＢフラスコに、３０％ＮＨ_４ＯＨ水溶液(１０mL)を加えた。フラスコをセプタムで蓋し、細い針で開孔し、４０℃で２時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、窒素流下で濃縮した。残留物を水(約５mL)に溶解し、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件(装置：Waters Autopure；カラム：Xselect RP Prep C18 OBDカラム、５μm、１９×１５０mm；流速：２０.０mL／分；移動相：Ａ：１００mM ＮＨ_４ＯＡｃ(ｐＨ６.５)；Ｂ：アセトニトリル(％Ａ＝１００－％Ｂ)；１０分間かけて１０～２１％Ｂ；１分間かけて２１～９５％Ｂ；１分間９５％Ｂに保持；検出：２６０nm)で精製して、実施例７－１、７－２、７－３および７－４を白色固体として得た。

実施例７－１：２.２mg；分析的ＬＣＭＳ方法Ｄ；実測質量：６９３；ｔ_Ｒ：０.４４分。
実施例２－２：４.３mg；分析的ＬＣＭＳ方法Ｄ；実測質量：６９３；ｔ_Ｒ：０.４８分。
実施例７－３：３.２mg；分析的ＬＣＭＳ方法Ｄ；実測質量：６９３；ｔ_Ｒ：０.５３分。
実施例７－４：６.７mg；分析的ＬＣＭＳ方法Ｄ；実測質量：６９３；ｔ_Ｒ：０.５８分。

実施例８－１、８－２、８－３および８－４：
(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｓ)－１７－{４－アミノ－７Ｈ－ピロロ[２,３－ｄ]ピリミジン－７－イル}－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－１８－フルオロ－３,１２－ジヒドロキシ－２,４,１１,１３,１６－ペンタオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０^６,９]オクタデカン－３,１２－ジチオン

実施例７－１、７－２、７－３および７－４の各ジアステレオマーを含む別々の２ドラム加圧バイアルに、２８％水酸化アンモニウム水溶液(５００μL)を加えた。バイアルを、耐圧セプタムキャップで蓋し、５０℃で１６時間加熱し、次いで冷却した。ジアステレオマー実施例７－１、７－２および７－３から製造した生成物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件(装置：Waters Autopure；カラム：Xselect RP Prep C18 OBDカラム、５μm、１９×１５０mm；流速：２０.０mL／分；移動相：Ａ：１００mM ＮＨ_４ＯＡｃ(ｐＨ６.５)；Ｂ：アセトニトリル(％Ａ＝１００－％Ｂ)；６分間かけて１０～１３.３％Ｂ；０.５分間かけて１３.３～９５％Ｂ；１.５分間９５％Ｂに保持；検出：２６０nm)で精製して、それぞれ実施例８－１、８－２および８－３を得た。

ジアステレオマー実施例７－４から製造した生成物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件(装置：Waters Autopure；カラム：Xselect RP Prep C18 OBDカラム、５μm、１９×１５０mm；流速：２０.０mL／分；移動相：Ａ：１００mM ＮＨ_４ＯＡｃ(ｐＨ６.５)；Ｂ：アセトニトリル(％Ａ＝１００－％Ｂ)；１０分間かけて１０～１５.５％Ｂ；０.５分間かけて１５.５～９５％Ｂ；１.５分間９５％Ｂに保持；検出：２６０nm)で精製して、実施例８－４を得た。

実施例８－１：２.２mg；ｔ_Ｒ：６.３３分；Ｍ＋１ｏｂｓ＝６７４.２；分析的ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件２
実施例８－２：４.３mg；ｔ_Ｒ：６.５８分；Ｍ＋１ｏｂｓ＝６７４.２；分析的ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件２
実施例８－３：３.２mg；ｔ_Ｒ：６.６５分；Ｍ＋１ｏｂｓ＝６７４.２；分析的ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件２
実施例８－４：６.７mg；ｔ_Ｒ：８.６７分；Ｍ＋１ｏｂｓ＝６７４.２；分析的ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件２

分析的ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件２：
装置：Agilent 1290(LVL-L4021 Lab)；カラム：Xselect CSH C18カラム、３.５μm、３.０×１５０mm；流速：０.５mL／分；移動相：Ａ：２０mM ＮＨ_４ＯＡ(ｐＨ６.５)；Ｂ：ＡＣＮ(％Ａ＝１００－％Ｂ)；勾配：２０分間かけて５～３０％Ｂ；１分間９５％Ｂ。検出：２６０nm。

実施例９－１、９－２、９－３および９－４：
１－[(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－１８－フルオロ－３,１２－ジヒドロキシ－３,１２－ジスルファニリデン－２,４,１１,１３,１６－ペンタオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０^６,９]オクタデカン－１７－イル]－１Ｈ,４Ｈ,５Ｈ－イミダゾ[２,１－ｂ]プリン－４－オン

中間体９Ａの製造：

２－アミノ－９－((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－５－(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－１,９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン(Astatech、５ｇ、１７.５３mmol)をピリジン(１００mL)に溶解し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。この手順を繰り返し、残留物をピリジン(１２５mL)に再溶解し、次いで酢酸無水物(４.９６mL、５２.６mmol)で滴下処理し、ＲＴで一夜撹拌した。次いで反応混合物をＭｅＯＨ(２０mL)で処理し、５分間撹拌し、次いで濃縮乾固した。得られた残留物を水(１００mL)に懸濁し、音波処理し、微細沈殿が形成されるまで撹拌した。固体を濾過し、水およびジエチルエーテルで濯ぎ、乾燥させて、中間体９Ａ(５ｇ、１３.５４mmol)を得た。¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.75 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.57 - 6.50 (bm, 2H), 6.16 - 6.07 (m, 1H), 5.83 - 5.64 (m, 1H), 5.59 - 5.49 (m, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 2H), 4.27 - 4.17 (m, 1H), 2.18 - 2.12 (m, 3H), 2.09 - 2.01 (m, 3H); LCMS, [M+H]⁺ = 370

中間体９Ｂの製造：

中間体９Ａ(５ｇ、１３.５４mmol)、２－(４－ニトロフェニル)エタン－１－オール(３.３９ｇ、２０.３mmol)およびトリフェニルホスフィン(５.３３ｇ、２０.３mmol)の１,４－ジオキサン(１００mL)溶液に、ＤＩＡＤ(３.９５mL、２０.３mmol)を滴下した。反応混合物を一夜撹拌し、次いで濃縮した。残留物を少量のＤＣＭに溶解し、１２０ｇＩＳＣＯシリカゲルカラムに載せ、Teledyne ISCO系を使用し、２０分間勾配で５～１００％ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶出して精製して、生成物と残存トリフェニルホスフィンオキシドを得た。得られた物質をＭｅＯＨ(１０mL)に溶解し、アンモニア(ＭｅＯＨ中７Ｎ、０.２９３mL、１３.５４mmol)で処理し、８時間撹拌し、次いで約１／２体積に濃縮した。次いで混合物をジエチルエーテルで処理し、５時間、撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、中間体９Ｂ(４ｇ、９.２１mmol)を得た。LCMS, [M+H]⁺ = 435. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.22 - 8.17 (m, 2H), 8.12 - 8.09 (m, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 6.60 - 6.52 (m, 2H), 6.14 - 6.05 (m, 1H), 5.69 - 5.64 (m, 1H), 5.40 - 5.21 (m, 1H), 5.17 - 5.11 (m, 1H), 4.71 - 4.64 (m, 2H), 4.46 - 4.34 (m, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 2H)

中間体９Ｃの製造：

中間体９Ｂ(４ｇ、９.２１mmol)のＥｔＯＨ(５０mL)および酢酸アンモニウム緩衝液(ｐＨ４.５、５０mL、９.２mmol)注の溶液を２－ブロモアセトアルデヒド(約１.３Ｍ、ＥｔＯＨ／１ＮＨＣｌ１：１中、２９.５mL、３６.８mmol)で処理した。反応混合物を３５℃で４８時間撹拌した。反応物をＲＴに冷却し、次いで約１／２体積に濃縮し、固形重炭酸アンモニウムでｐＨ約８とした。沈殿した生成物を濾過し、氷水およびジエチルエーテルで洗浄して、中間体９Ｃ(２ｇ、４.３６mmol)を得た。m/z (459, M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 8.22 - 8.17 (m, 2H), 7.87 - 7.84 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 6.71 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.64 - 5.47 (m, 1H), 5.13 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.79 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.46 - 4.33 (m, 1H), 4.08 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.80 - 3.67 (m, 1H), 3.58 (ddd, J = 12.5, 5.1, 2.8 Hz, 1H), 3.34 (br m, 2H)

中間体９Ｄの製造：

中間体９Ｃ(２ｇ、４.３６mmol)を無水ピリジン(２５mL)に溶解し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。手順を繰り返し、次いで残留物をピリジン(２５mL)に窒素下再溶解し、ＤＭＴｒ－Ｃｌ(１.４７８ｇ、４.３６mmol)を一度に加えた。反応混合物を２２時間撹拌し、次いでメタノール(約２mL)で処理し、減圧下濃縮した。残留物をＤＣＭ(２００mL)に溶解し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を少量のＤＣＭに溶解し、８０ｇＩＳＣＯシリカゲルカラムに載せ、Teledyne ISCO系を使用して、２０分間かけて、０～５０％勾配；溶媒Ａ：ＤＣＭと０.２５％ＴＥＡ；溶媒Ｂ：ＥｔＯＡｃで溶出して、精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、中間体９Ｄ(２.２ｇ、２.８９mmol)を得た。LCMS, [M+H]⁺ = 761

中間体９Ｅの製造：

中間体９Ｄ(０.５ｇ、０.６５７mmol)および１Ｈ－イミダゾール－４,５－ジカルボニトリル(０.０８５ｇ、０.７２mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液に、３－((ビス(ジイソプロピルアミノ)ホスファニル)オキシ)プロパンニトリル(０.４３mL、１.３１mmol)を加えた。反応混合物を一夜撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１０mL)で反応停止させ、ＤＣＭ(５０mL)で希釈した。有機層を乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過し、濃縮した。粗製生成物を少量のＤＣＭに溶解し、２４ｇＩＳＣＯシリカゲルカラムに載せ、Teledyne ISCO系を使用し、１０分間かけて、０～５０％勾配；溶媒Ａ：ＤＣＭと０.２５％ＴＥＡ；溶媒Ｂ：ＥｔＯＡｃで溶出して精製して、中間体９Ｄ(６２５mg、０.６５mmol)をジアステレオマー混合物として得た。

中間体９Ｆの製造：

中間体２Ｆ(０.２６ｇ、０.５０９mmol)および１Ｈ－テトラゾール(０.０４３ｇ、０.６１１mmol)の無水アセトニトリル(５mL)溶液ロータリーエバポレーターで濃縮し、次いで残留物を無水アセトニトリル(２.５mL)に溶解した。中間体９Ｅ(０.５４ｇ、０.５６mmol)の無水アセトニトリル(２.５mL)溶液を共沸させ、次いでアセトニトリル(１mL)に溶解し、上記の撹拌混合物に滴下した。反応混合物を窒素下、室温で１６時間撹拌した。(Ｅ)－Ｎ,Ｎ－ジメチル－Ｎ’－(３－チオキソ－３Ｈ－１,２,４－ジチアゾール－５－イル)ホルムイミドアミド(０.１２５ｇ、０.６１mmol)を次いで加え、反応物を室温で２時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下濃縮し、残留物を１２ｇのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(１５分間勾配、０～１００％ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで)で精製して、中間体９Ｆ(０.３ｇ、０.２７３mmol)を油状物として得た。LCMS, [M+H]⁺ = 1402/1403

中間体９Ｇの製造：

中間体９Ｆ(０.２８ｇ、０.２０mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液に、トリエチルシラン(０.３２mL、１.９９mmol)およびＴＦＡ(０.０５ml、０.６mmol)を室温で加えた。反応混合物を２時間撹拌し、次いで５０％重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止させた。有機層を分離し、水層をＴＨＦ(２×５mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物質をジエチルエーテル(３×１０mL)で摩砕して沈殿を形成させ、これを濾過し、乾燥させて、中間体９Ｇ(０.２５０ｇ、０.２９mmol)を灰白色固体として得た。LCMS, [M+H]⁺ = 858

中間体９Ｈの製造：

中間体９Ｇ(０.２５ｇ、０.２９mmol)の乾燥ピリジン(４７.７mL)溶液に、ジフェニルホスファイト(０.０９ml、０.４７mmol)のピリジン(５.３mL)溶液を４時間かけて滴下した。反応物を窒素下１６時間撹拌し、次いでＤＤＴＴ(０.１２０ｇ、０.５８３mmol)を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下濃縮し、粗製物質５０ｇのＣ１８の逆相ＩＳＣＯで１５分間勾配にわたり０～１００％、移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と０.０１Ｍ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と０.０１Ｍ酢酸アンモニウムで精製して、中間体９Ｈのジアステレオマー混合物(０.１６８ｇ、０.１７９mmol)を、凍結乾燥後固体として得た。LCMS, [M+H]⁺ = 936

中間体９Ｉの製造：

中間体９Ｈ(０.１６８ｇ、０.１７９mmol)およびアンモニア(イソプロピルアルコール中２Ｍ、５ml、１０.００mmol)の混合物を、５０℃で８時間撹拌した。次いで溶媒を穏やかな窒素流下で減らし、残留物を水酸化アンモニウム(２mL、５１.４mmol)に溶解し、５０℃で３時間加熱した。反応混合物を穏やかな窒素流下で減らし、一夜凍結乾燥させて、中間体９Ｉのジアステレオマー混合物(０.１５５ｇ、０.１７９mmol)を固体として得た。

中間体９Ｉ(０.１５５ｇ、０.１７９mmol)およびＤＢＵ(０.２７mL、１.７９５mmol)のピリジン(１.８mL)中の混合物をＲＴで１時間撹拌した。酢酸アンモニウム／ＡｃＯＨ緩衝液(ｐＨ４.５、２mL)を加え、反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を５０ｇのＣ１８の逆相ＩＳＣＯで１５分間勾配にわたり０～１００％、移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と０.０１Ｍ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と０.０１Ｍ酢酸アンモニウムで精製して、ジアステレオマー混合物(０.０８ｇ、０.１１２mmol)を凍結乾燥後に得た。ジアステレオマー分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件(装置：Waters Autopureカラム：Xselect RP Prep C18 OBDカラム、５μm、１９×１５０mm；流速：２０.０mL／分；移動相：Ａ：２０mM ＴＥＡＡ(ｐＨ６.５)；Ｂ：８０：２０ＡＣＮ：２０mM ＴＥＡＡ(ｐＨ６.５)；勾配；１４分間かけて７～１４％Ｂ、０.５分間かけて１４～９５％Ｂ、０.５分間かけて９５％Ｂ保持および０.５分間かけて９５～５％Ｂ)で分離して、実施例９－１、９－２、９－３および９－４を凍結乾燥後に白色固体として得た。

実施例９－１：５.０mg；ｔ_Ｒ：０.３６分；Ｍ＋１ｏｂｓ＝７１４.９；分析的ＬＣＭＳ方法Ａ
実施例９－２：３.１mg；ｔ_Ｒ：０.３９分；Ｍ＋１ｏｂｓ＝７１５.０；分析的ＬＣＭＳ方法Ａ
実施例９－３：６.３mg；ｔ_Ｒ：０.４１分；Ｍ＋１ｏｂｓ＝７１５.４；分析的ＬＣＭＳ方法Ａ
実施例９－４：１.８mg；ｔ_Ｒ：０.４６分；Ｍ＋１ｏｂｓ＝７１５.１；分析的ＬＣＭＳ方法Ａ

実施例１０
(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８,１７－ビス(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－１８－フルオロ－３,１２－ジヒドロキシ－２,４,１１,１３,１６－ペンタオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０^６,９]オクタデカン－３,１２－ジオン

中間体１０Ａの製造：

中間体２Ｆ(０.１００ｇ、０.２０mmol)および１Ｈ－テトラゾール(０.０１６ｇ、０.２４mmol)の無水ＭｅＣＮ(１mL)溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、得られた残留物を無水ＭｅＣＮ(１mL)に溶解した。(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル)－２－((ビス(４－メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル(２－シアノエチル)ジイソプロピルホスホロアミダイト(Sigma-Aldrich、０.１９ｇ、０.２２mmol)の無水ＭｅＣＮ(２.５mL)溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、ＭｅＣＮ(１mL)に再溶解し、上記からの撹拌している混合物にＲＴで滴下した。反応混合物を窒素下、ＲＴで１６時間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド(０.０８９mL、０.４９mmol)を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで反応物を飽和チオ硫酸カリウム水溶液で反応停止させ、２０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物質を１２ｇのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(１５分間勾配、０～１００％ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで)で精製して、中間体１０Ａ(０.２２ｇ、０.１６９mmol)を白色固体として得た。LCMS, [M+H]⁺ = 1301

中間体１０Ｂの製造：

中間体１０Ａ(０.２２ｇ、０.１７mmol)およびトリエチルシラン(０.２７mL、１.６９mmol)のＤＣＭ(１.６９mL)溶液に、ＴＦＡ(０.０４mL、０.５１mmol)を室温で加えた。反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、ＤＣＭ(５mL)、水(５mL)で希釈し、ガス発生がやむまで飽和重炭酸ナトリウムで処理した。混合物を３０分間撹拌し、有機層を分離し、水層をＤＣＭ(２×５mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をジエチルエーテル(３×１０mL)、次いでヘキサン(２×１０mL)で摩砕して、中間体１０Ｂ(０.０８９ｇ、０.１１８mmol)を白色固体として得た。LCMS, [M+H]⁺ = 757.4

中間体１０Ｃの製造：

中間体１０Ｂ(０.０９ｇ、０.１１mmol)の乾燥ピリジン(２０mL)溶液に、ジフェニルホスファイト(０.０４mL、０.１８mmol)のピリジン(２.２mL)溶液を４時間かけて滴下した。反応混合物を窒素下１６時間撹拌し、次いで水(０.０４mL、２.２５mmol)を加え、続いてヨウ素(０.０４３ｇ、０.１７mmol)を加え、混合物をＲＴで１５分間撹拌した。反応物を色が消えるまで飽和チオ硫酸ナトリウムで反応停止させ、次いで混合物を減圧下濃縮した。残留物を１０：１ジエチルエーテル：アセトニトリルで３回摩砕して、中間体１０Ｃ(０.０５ｇ、０.０６１mmol)を黄色固体として得た。LCMS, [M+H]⁺ = 819

中間体１０Ｃ(０.０５ｇ、０.０６１mmol)およびアンモニア(イソプロパノール中２Ｍ、６.１０mL、１２.２１mmol)の混合物を、５０℃で８時間撹拌した。生成物を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで単離した：カラム：Agilent Bonus RP ２１.２×１００mm、５μm 粒子；移動相Ａ：水と２０mM 酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０％Ｂ保持０～６分。１６分間かけて０％～２５％Ｂ、次いで１００％Ｂに４分保持；流速：２０mL／分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例１０(９.２mg)を得た；実測質量：６４３.１；保持時間：２.１４分。
分析的ＬＣＭＳ方法Ｂ。

実施例１１－１、１１－２、１１－３、１１－４
１－[(１Ｓ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－１８－フルオロ－３,１２－ジヒドロキシ－３,１２－ジスルファニリデン－２,４,１１,１３,１６－ペンタオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０^６,９]オクタデカン－１７－イル]－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－４－カルボキサミド

中間体１１Ａの製造：

ヨウ素(１.６９ｇ、６.７mmol)のアセトン(２５０mL)中の暗褐色溶液に、Ｄ－(＋)－キシロース(１０.０ｇ、６６.６mmol)を固体として加えた。得られた不均質混合物を室温で撹拌した。２.５時間後、２回目のヨウ素(１.３０ｇ、５.１３mmol)のアセトン(１５０mL)溶液を反応混合物に加えた。４.５時間後、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液(２００mL)で反応停止させ、無色混合物を得て、これを減圧下濃縮した。次いで水相をＤＣＭ(４×１００mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、中間体１１Ａ(１３.０３ｇ、５６.６mmol)を透明、無色油状物として得た。¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 6.01 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 2H), 4.04 - 4.01 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)

中間体１１Ｂの製造：

撹拌中の中間体１１Ａ(４.６１ｇ、２０.０mmol)のアセトニトリル(１７.４mL)および水(１８.５mL)溶液に、ＣＡＮ(０.３３ｇ、０.６０mmol)を固体として加えた。得られた混合物を室温で撹拌した。６時間後、水酸化アンモニウム(１.４mL、１０.００mmol)で反応停止させ、得られた懸濁液をCeligelのパッド(９：１ｗ／ｗセライト／シリカゲル)で濾過し、ＭｅＯＨ(３×１０mL)で濯いだ。濾液を減圧下濃縮し、残留物をＭｅＯＨと数回共蒸発させ、次いで一夜高減圧下で乾燥させて、中間体１１Ｂ(３.８３ｇ、２０.１４mmol)を透明黄色油状物として得た。¹H NMR (499 MHz, クロロホルム-d) δ 5.99 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.20 - 4.11 (m, 2H), 4.08 - 4.03 (m, 1H), 3.86 (br s, 1H), 2.51 (br s, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)

中間体１１Ｃの製造：

冷却した(０℃)中間体１１Ｂ(３.８０ｇ、２０.０mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(３２mL)およびピリジン(８mL)中の懸濁液に、窒素雰囲気下、塩化ベンゾイル(２.３mL、２０.０mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(３mL)溶液を、２時間かけて添加漏斗から加えた。反応物を一夜室温で撹拌した。反応物を０℃に再冷却し、さらに塩化ベンゾイル(０.４６ml、４.０mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(０.６０mL)溶液を４０分間かけて添加漏斗から加えた。混合物を０℃で他の時間撹拌し、次いでＨ_２Ｏ(１０mL)で反応停止させ、減圧下濃縮した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２(１００mL)および水(５０mL)に分配した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(５０mL)および水(３×５０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残存ピリジンを数回トルエンと共蒸発させて除去して、中間体１１Ｃ(５.４６ｇ、１８.５５mmol)を透明黄色油状物として得た。LCMS, [M+H]⁺ = 295

中間体１１Ｄの製造：

中間体１１Ｃ(１０.６ｇ、３５.８mmol)のＭｅＯＨ(９０mL)溶液に、ヨウ素(０.９０ｇ、３.６mmol)を固体として加えた。得られた混合物を２時間還流温度で撹拌し、次いで週末の間室温で撹拌した。１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液(１００mL)で反応停止させ、無色混合物を得て、これを減圧下濃縮してメタノールを除去し、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(２００mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製生成物を少量のＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、ＳｉＯ_２のプラグに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、０～１０％ＭｅＯＨのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液、１２０ｇカラム、２７.１分間勾配)で精製して、中間体１１Ｄ(７.６４ｇ、２８.５mmol)を透明無色油状物として得た。

中間体１１Ｅの製造：

中間体１１Ｄ(７.６４ｇ、２８.５mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(１４２mL)溶液をＤＡＳＴ(１８.８１mL、１４２mmol)でシリンジを経て処理した。得られた混合物を室温で窒素雰囲気下撹拌した。８時間後、反応物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および氷(６００mL)の２：１混合物を含む大ビーカーに注意深く注加した。固形ＮａＨＣＯ_３を、ｐＨが約８～９になるまで混合物に少量加えた。次いで層を分離し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２(３×２００mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製生成物を少量のＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、ＳｉＯ_２のプラグに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、０～７５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液、２２０ｇカラム、２６.７分間勾配)で精製して、中間体１１Ｅ(４.１４ｇ、１５.３２mmol)を透明無色油状物として得た。

中間体１１Ｆの製造：

中間体１１Ｅ(４.１４ｇ、１５.３２mmol)のピリジン(３０.６mL)溶液に、塩化ベンゾイル(２.６７ml、２２.９８mmol)をシリンジから滴下した。反応物を室温で窒素雰囲気下撹拌した。１６時間後、反応物を０℃で飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１５０mL)に注加し、Ｅｔ_２Ｏ(３×１５０mL)で抽出した。合わせた有機層を１ＭＨＣｌ水溶液(２×１００mL)、水(１００mL)、塩水(１００mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をトルエンと２回共蒸発させ、高減圧下で乾燥させた。粗製生成物を少量のＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、ＳｉＯ_２のプラグに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液、１２０ｇカラム、２７.１分間勾配)で精製して、β－アノマー((３.３４ｇ、８.９２mmol) ¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.12 - 8.07 (m, 4H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 4H), 5.45 (td, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 5.44 (dt, J = 53.1, 4.9 Hz, 1H), 5.14 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 4.71 - 4.64 (m, 1H), 4.63 - 4.58 (m, 1H), 4.49 (dd, J = 11.7, 4.7 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H))を透明無色油状物としておよびα－アノマー((1.66g, 4.43mmol) ¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.15 - 8.11 (m, 2H), 8.08 - 8.03 (m, 2H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 4H), 5.32 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.27 (ddd, J = 55.8, 5.8, 1.8 Hz, 1H), 5.12 (ddd, J = 22.6, 5.8, 4.6 Hz, 1H), 4.70 (dtd, J = 25.8, 3.7, 1.8 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 11.9, 4.0 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 12.1, 3.7 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H))を透明無色油状物として得た。(組み合わせアノマー混合物、中間体１１Ｆ)

中間体１１Ｇの製造：

中間体１１Ｆのアノマー混合物(５.００ｇ、１３.３６mmol)の酢酸(４０.０mL)溶液に、酢酸無水物(４.７９mL、５０.８mmol)、続いて硫酸(２.７８mL、５２.１mmol)を加えた。得られた透明黄色溶液を室温で撹拌した。４.５時間後、反応物を撹拌している飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および氷(６００mL)の２：１(ｖ／ｖ)混合物を含む大ビーカーに注意深く注加した固形ＮａＨＣＯ_３をｐＨが約７～８になるまで加え、得られた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２(４×２００mL)で２回抽出し、水(３００mL)、塩水(３００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製生成物を少量のＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、ＳｉＯ_２のプラグに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液、１２０ｇカラム、２７.１分間勾配)で精製して、中間体１１Ｇ(４.４３ｇ、１１.０１mmol)を透明無色油状物として得た。

中間体１１Ｈの製造：

メチル２,３－ジアミノベンゾエート(Combi-block、１０ｇ、６０.２mmol)のＡｃＯＨ(２５０mL)溶液に、亜硝酸ナトリウム(４.１５ｇ、６０.２mmol)を４０分間かけて少しずつ加え、反応物を一夜ＲＴで撹拌した。反応混合物に水(２００mL)を加え、生成物は固体として沈殿した。固体を濾過し、水(３×２０mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、中間体１１Ｈ(８.０ｇ)を得た。濾液をシリカ(１０ｇ)と濃縮し、次いでシリカゲルカラム(０～１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ、２４ｇカラム、１８分間勾配)で精製して、さらなる生成物を得た(１.９６ｇ)；中間体１１Ｈの総回収量(９.９６ｇ、５６.２mmol)。¹H NMR (499 MHz, クロロホルム-d) δ 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H)

中間体１１Ｉの製造：

中間体１１Ｈ(２ｇ、１１.２９mmol)および中間体１１Ｇ(４.５４ｇ、１１.２９mmol)の無水ＣＨ_３ＣＮ(３０mL)懸濁液に、ＲＴで塩化スズ(IV)(１.３３mL、１１.２９mmol)を滴下した。反応混合物を５時間ＲＴで撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出した。有機層を合わせ、水、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をＩＳＣＯカラム(８０ｇ、０～６０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製して、中間体１１Ｉ(５.５ｇ、９.５３mmol)を得た。LCMS, [M+H]⁺ = 520. ¹H NMR (499 MHz, クロロホルム-d) δ 8.12 (dd, J = 7.4, 0.8 Hz, 1H), 8.10 - 8.05 (m, 2H), 8.02 - 7.96 (m, 2H), 7.91 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.60 (m, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 6H), 6.75 (dd, J = 4.9, 1.1 Hz, 1H), 6.54 - 6.38 (m, 1H), 6.01 - 5.76 (m, 1H), 5.06 - 4.86 (m, 1H), 4.73 (dd, J = 12.4, 3.8 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 12.4, 3.9 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H)

中間体１１Ｊの製造：

中間体１１Ｉ(５.５ｇ、１０.６mmol)の無水ＭｅＯＨ(３０mL)溶液に、ナトリウムメタノラート(４.２３ml、２.１１７mmol)を加え、反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応物にＤＯＥＷ２００Ｈ＋樹脂(２ｇ)を加えた。混合物を２０分間撹拌し、濾過し、次いで濾液を濃縮乾固した。残留物をロータリーエバポレーターでピリジン(５mL)と共蒸発させた。残留物をピリジン(２０mL)に溶解し、ＤＭＴｒ－Ｃｌ(３.９５ｇ、１１.６５mmol)を加えた。反応混合物をＲＴで５時間撹拌後、ＭｅＯＨ(５mL)を加え、混合物をＲＴで１０分間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(８０ｇ)、３３分間勾配０～６０％ＥｔＯＡｃのＨｅｘ溶液で精製して、中間体１１Ｊ(４.７ｇ、７.６６mmol)を得た。LCMS, [M+H]⁺ = 614. ¹H NMR (499 MHz, クロロホルム-d) δ 8.12 (dd, J = 7.3, 0.9 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 77.37 - 7.30 (m, 4H), 7.25 - 7.19 (m, 5H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 6.38 (dd, J = 6.0, 0.8 Hz, 1H), 5.57 - 5.44 (m, 1H), 5.43 - 5.27 (m, 1H), 4.69 - 4.51 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.79 (d, J = 1.1 Hz, 6H), 3.45 (dd, J = 10.7, 3.9 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 10.7, 4.1 Hz, 1H), 2.96 (br d, J = 3.9 Hz, 1H))

中間体１１Ｈの製造：

中間体１１Ｊ(３.２ｇ、５.２１mmol)の無水ＤＣＭ(５０mL)溶液に、１Ｈ－イミダゾール－４,５－ジカルボニトリル(１.０Ｍのアセトニトリル、３.６５mL、３.６５mmol)を加え、続いて３－((ビス(ジイソプロピルアミノ)ホスファニル)オキシ)プロパンニトリル(１.８８６ｇ、６.２６mmol)を滴下し、反応物をＲＴで１６時間撹拌した。次いで反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ＴＥＡ(１mL)を加えた。混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(４０ｇカラム、２１分間かけて、０.５％ｖ／ｖトリエチルアミンを含むＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の０～６０％勾配溶出)で精製して、中間体１１Ｋ(３.９８ｇ、４.８９mmol)を得た。

中間体１１Ｌの製造：

中間体１１Ｌを、中間体７Ｆについて記載した手順に従い、１Ｈ－テトラゾール(５４.８mg、０.７８mmol)、中間体２Ｆ(２００mg、０.３９１mmol)、中間体１１Ｋ(３５０mg、０.４３１mmol)およびＤＤＴＴ(８８mg、０.４３１mmol)から製造した。粗製生成物をシリカゲル(４ｇカラム、１５分間かけて０～５０％勾配ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出)で精製して、中間体１１Ｌ(３５０mg、０.２７９mmol)を得た。

中間体１１Ｍの製造：

中間体１１Ｌ(３５０mg、０.２７９mmol)をジクロロメタン(１０mL)に溶解し、トリエチルシラン(４４５μl、２.７９mmol)および２,２－ジクロロ酢酸(２３０μl、２.７９mmol)を加えた。反応物を３時間ＲＴで撹拌した。次いで反応混合物をＤＣＭ(３０mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(１２ｇ、０～２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出)で精製して、中間体１１Ｍ(１５３mg、０.２１５mmol)を得た。LCMS, [M+H]⁺ = 711

中間体１１Ｎの製造：

中間体１１Ｍ(１５３mg、０.２１５mmol)をピリジン(２mL)と共沸させ、残留物をピリジン(１０mL)に再溶解し、溶液にリン酸ジフェニル(８３μL、０.４３mmol)を２０分間かけて滴下した。(Ｅ)－Ｎ,Ｎ－ジメチル－Ｎ’－(３－チオキソ－３Ｈ－１,２,４－ジチアゾール－５－イル)ホルムイミドアミド(１３３mg、０.６４６mmol)を次いで加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧下濃縮した。残留物をメタノールに懸濁させて黄色沈殿を形成させ、これを濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残留物をＤＣＭに溶解し、セライト(５ｇ)と共蒸発させ、カラムに載せ、逆相ＩＳＣＯＧｏｌｄ５０ｇＣ１８カラム(移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と０.０１Ｍ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と０.０１Ｍ酢酸アンモニウム；勾配：１４にわたり０～５０％Ｂ、５分間５０％勾配に保持)で精製して、中間体１１Ｎの４ジアステレオマーの混合物(８０mg、０.１０１mmol)を得た。LCMS, [M+H]⁺ = 789

実施例１１
１－[(１Ｓ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－１８－フルオロ－３,１２－ジヒドロキシ－３,１２－ジスルファニリデン－２,４,１１,１３,１６－ペンタオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０^６,９]オクタデカン－１７－イル]－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－４－カルボキサミド

中間体１１Ｎ(８０mg、０.１０１mmol)の２７％水酸化アンモニウム(３mL)溶液を５０℃で３時間加熱し、次いで減圧下濃縮した。残留物を水(２mL)に溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件；装置：Agilent 1260 Bionert Quat LC/FLD；カラム：Luna Phenyl-Hex ５μm ４.６×２５０；流速：１mL／分；移動相：Ａ：１００mM ＮＨ_４ＯＡｃ(ｐＨ６.５)；Ｂ：メタノール(％Ａ＝１００－％Ｂ)；勾配：１０分間かけて２０％保持、１分間かけて２０～９５％、２分間かけて９５～２０％および３分間かけて２０％保持)で精製して、実施例１１－１、１１－２、１１－３および１１－４を得た。

実施例１１－１：４.７mg；ｔ_Ｒ：８.７３分；Ｍ＋１ｏｂｓ＝７０１.９；分析的ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件３：¹H NMR (499 MHz, メタノール-d₄) δ 8.60 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.99 - 5.67 (m, 2H), 4.82 - 4.62 (m, 2H), 4.59 - 4.45 (m, 2H), 4.21 - 4.10 (m, 2H), 4.04 (br d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 3.72 - 3.63 (m, 1H), 2.73 - 2.61 (m, 1H), 2.55 - 2.44 (m, 1H), 2.38 - 2.24 (m, 1H)

実施例１１－２：３.２mg；ｔ_Ｒ：１０.１３分；Ｍ＋１ｏｂｓ＝７０２.０；分析的ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件３；¹H NMR (499 MHz, メタノール-d₄) δ 8.43 (s, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 7.3, 0.7 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.96 - 5.71 (m, 2H), 4.85 - 4.66 (m, 3H), 4.44 - 4.32 (m, 1H), 4.27 - 4.21 (m, 3H), 4.20 - 4.13 (m, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 2.69 - 2.47 (m, 2H), 2.30 (d, J = 9.5 Hz, 1H)

実施例１１－３：３.７mg；ｔ_Ｒ：１１.１０分；Ｍ＋１ｏｂｓ＝７０２.０；分析的ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件３；¹H NMR (499 MHz, メタノール-d₄) δ 8.55 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 - 8.05 (m, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 1H), 6.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.91 - 5.70 (m, 1H), 5.65 - 5.43 (m, 1H), 4.87 - 4.80 (m, 1H), 4.77 - 4.67 (m, 1H), 4.66 - 4.57 (m, 1H), 4.43 - 4.31 (m, 1H), 4.21 - 4.11 (m, 1H), 4.10 - 4.04 (m, 1H), 4.03 - 3.90 (m, 2H), 3.71 - 3.57 (m, 1H), 2.80 - 2.65 (m, 1H), 2.48 - 2.33 (m, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 1H)

実施例１１－４：４.２mg；ｔ_Ｒ：１１.７２分；Ｍ＋１ｏｂｓ＝７０１.９；分析的ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件３；¹H NMR (499 MHz, メタノール-d₄) δ 8.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.74 - 5.39 (m, 2H), 4.85 - 4.81 (m, 1H), 4.80 - 4.63 (m, 1H), 4.41 - 4.34 (m, 1H), 4.32 - 4.22 (m, 2H), 4.21 - 4.05 (m, 2H), 4.01 - 3.89 (m, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 2.64 - 2.48 (m, 2H), 2.26 - 2.12 (m, 1H)

分析的ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件３：
装置：Agilent 1200 HPLC/MS；カラム：Luna Phenyl-Hex ３μm ３×１５０；流速：０.５mL／分；移動相：Ａ：２０mM ＮＨ_４ＯＡｃ(ｐＨ６.５)；Ｂ：メタノール(％Ａ＝１００－％Ｂ)；勾配：２０分間かけて０～１５％、１分間かけて１５～９５％。２６０nmで検出。

実施例１２
１－[(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－１８－フルオロ－３,１２－ジヒドロキシ－３,１２－ジスルファニリデン－２,４,１１,１３,１６－ペンタオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０^６,９]オクタデカン－１７－イル]－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－４－カルボキサミド

中間体１２Ａの製造：

Ｄ－(－)アラビノース(１０ｇ、６６.６mmol)のＤＭＦ(１５０mL)懸濁液を、９５℃で窒素雰囲気下、均質となるまで加熱し、次いで５５℃に冷却した。４Ｈ－イミダゾール(９.０７ｇ、１３３mmol)を加え、続いてｔｅｒｔ－ブチルクロロジフェニルシラン(１７.１１mL、６６.６mmol)を１０分間かけて滴下した。次いで反応混合物を５５℃で３時間撹拌し、次いでＲＴに冷却した。次いで混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２(３００mL)で希釈し、ＨＣｌ水溶液(０.２Ｍ、１００mL)、続いてＮａＨＣＯ_３(１５０mL)で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残留物をロータリーエバポレーターでトルエン(３×１００mL)と共蒸発させ、得られた黄色油状物を１５分間高減圧下乾燥させた。粗製物質を７５０ｇのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(１３分にわたる０～１５％勾配で溶出、５分間１０％Ｂ保持；溶媒Ａ：ＤＣＭ、溶媒Ｂ：２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ)で精製して、中間体１２Ａ(１４.８ｇ、５７.２％)を得た。LCMS, [M+H]⁺ = 389

中間体１２Ｂの製造：

中間体１２Ａ(１４.８ｇ、３８.１mmol)の乾燥アセトン^１(１９０mL)溶液に、ＲＴで、濃硫酸(０.７７mL、１３.７１mmol)および無水硫酸銅(II)^２(１４.６ｇ、９１mmol)を加えた。得られた懸濁液をＲＴでアルゴン雰囲気下、８時間撹拌した。反応混合物をメディウム・フリット漏斗で濾過し、漏斗中の固体をアセトンで濯いだ。ＮＨ_４ＯＨ(２７％、３.０mL)を濾液に加え、沈殿(硫酸アンモニウム)をメディウム・フリット漏斗での濾過により除去した。濾液を減圧下濃縮し、残留物を高減圧下乾燥させて、粗製生成物を得て、これを２２０ｇのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(３５～６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、中間体１２Ｂ(１３.８ｇ、３２.２mmol)を無色油状物として得た。
^１アセトンを、これをＭｇＳＯ_４と１５.５時間撹拌し、次いでメディウム・フリット漏斗で濾過することにより乾燥させた。
^２無水ＣｕＳＯ_４を、真空オーブン中１２０℃で１４.０時間加熱することにより、さらに乾燥させた。

中間体１２Ｃ

中間体１２Ｂ(１３.２ｇ、３０.８mmol)のＴＨＦ(１３０mL)溶液に、ＲＴで、ベンジルクロライド(２０.０ml、１７０mmol)および水酸化カリウム末(１８.０ｇ、２７３mmol、乳鉢と乳棒で新たに粉砕)を加えた。混合物を６２℃で１９時間撹拌し、次いでＲＴに冷却し、セライトで濾過した。フィルターケーキをＴＨＦで濯ぎ、濾液を減圧下濃縮した。残留物を一夜減圧下で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ３３０ｇＳｉＯ_２、０～１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出)で精製して、中間体１２Ｃ(５.４４ｇ、１４.６９mmol)を無色油状物として得た。さらなる不純フラクションをさらにクロマトグラフィー(ＩＳＣＯ１２０ｇＳｉＯ_２、０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、さらに中間体１２Ｃ(４.４１ｇ、１１.９０mmol)を無色油状物として得た。¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.34 (m, 10H), 5.92 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.60 (m, 4H), 4.29 (m, 1H), 4.06 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.35 (s, 3H). LCMS, [M+H]⁺ = 393

中間体１２Ｄの製造：

アセチルクロライド(３４mL)をＭｅＯＨ(１３１mL)に０℃で加え、ＲＴで３０分間撹拌した。中間体１２Ｃ(９.８５ｇ、２６.６mmol)を次いで加えた。得られた溶液をＲＴで３.１時間撹拌し、０℃に冷却し、少しずつＮａＨＣＯ_３(１６.７ｇ)を加えて反応停止させた。得られた懸濁液をメディウム・フリット漏斗で濾過し、固体をＭｅＣＮで濯いた。濾液をほとんど乾固するまで濃縮し、ＥｔＯＡｃ(１７０mL)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３で２回洗浄し(１×１５０mLおよび１×７５mL)、次いで飽和ＮａＣｌ(１００mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して粗製生成物を得て、これをクロマトグラフィーに付して(ＩＳＣＯ１２０ｇ、ＳｉＯ_２、フラッシュカラム、０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)、中間体１２Ｄ(８.９３ｇ、２５.７mmol)を無色油状物として得た。LCMS, [M+H]⁺ = 367

中間体１２Ｅ

撹拌中の中間体１２Ｄ(８.２６ｇ、２３.７４mmol)溶液に、ピリジン(１５.５ml、１９１mmol)のジクロロメタン(２５０ml)を０℃でアルゴン雰囲気下加えた。トリフルオロメタンスルホン無水物(４.９ml、２８.８mmol)を次いで滴下した。０℃で３０分間撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃ(３００mL)で希釈し、１ＭＨＣｌ水溶液(３×２００mL)および飽和ＮａＨＣＯ_３(２００mL)で先祖油した。有機層を乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過し、減圧下濃縮した。残留物を１時間減圧下で乾燥させて、粗製中間体１２Ｅ(１１.１５ｇ、２３.４０mmol)を淡黄色油状物として得て、これをそのまま次工程で使用した。LCMS, [M+Na]⁺ = 499

中間体１２Ｆの製造：

新たに製造した中間体１２Ｅ(１１.１５ｇ、２３.４０mmol)のＴＨＦ(１５０mL)溶液に、０℃でアルゴン雰囲気下に、テトラブチルアンモニウムフルオライド(ＴＨＦ中１Ｍ、１１７mL、１１７mmol)を加えた。反応混合物をＲＴで６６時間撹拌し、次いで減圧下濃縮した。残留物をジエチルエーテル／ジクロロメタン(６：１、５０mL)に溶解し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ(３×２００mL)、５％ＮａＨＣＯ_３水溶液(２００mL)および水／飽和ＮａＣｌ水溶液(１：１、１５０mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残留物を０～５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出する１２０ｇのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、中間体１２Ｆ(２.１ｇ、６.０６mmol)を無色油状物として得た。LCMS, [M+Na]⁺ = 369

中間体１２Ｇの製造：

撹拌している中間体１２Ｆ(２.１ｇ、６.０６mmol)のＡｃＯＨ(６１.０ml)溶液に、ＨＣｌ水溶液(１Ｍ、１２.５ml、１２.５０mmol)をＲＴで加えた。反応混合物を６５℃で３時間撹拌し、ＲＴに冷却し、次いで減圧下濃縮して、大部分のＡｃＯＨを除去した。残存水性混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３(４０mL)を加えて、塩基性とした。混合物をＥｔＯＡｃ(１００mL)および水(２５mL)に分配し、水層をＥｔＯＡｃ(２×４０mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(４０mL)および飽和ＮａＣｌ(４０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物を減圧下乾燥させて、中間体１２Ｇ(２.０ｇ、６.０２mmol)を帯黄色油状物として得た。LCMS, [M+Na]⁺ = 355

中間体１２Ｈの製造：

撹拌中の中間体１２Ｇ(２.０ｇ、６.０２mmol)のジクロロメタン(１６.０mL)溶液に、０℃でアルゴン雰囲気下に、トリエチルアミン(２.６ml、１８.５６mmol)を加えた。５分間、０℃で撹拌後、酢酸無水物(０.７０ml、７.２６mmol)、続いて４－ジメチルアミノピリジン(０.０７４ｇ、０.６０２mmol)を加えた。反応混合物をＲＴで１５分間撹拌し、０℃に冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液(４.０mL)をゆっくり加えて、反応停止させた。混合物を水(２０mL)およびＥｔＯＡｃ(１００mL)に分配し、水層をＥｔＯＡｃ(２×３０mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(４０mL)および飽和ＮａＣｌ(４０mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過し、減圧下濃縮した。残留物を０～３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出する８０ｇのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、中間体１２Ｈ(１.９ｇ、５.０７mmol)を無色油状物として得た。LCMS, アノマー混合物として[M+Na]⁺ = 397

中間体１２Ｉの製造：

中間体１２Ｈ(２ｇ、５.３４mmol)および中間体１１Ｈ(０.９４６ｇ、５.３４mmol)のアセトニトリル(３０mL)懸濁液に、窒素雰囲気下、ＲＴで、ペルクロロスタンナン(０.６２５mL、５.３４mmol)を滴下した。反応混合物を５時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３で反応停止させた水溶液およびＥｔＯＡｃ(３×３０mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をＩＳＣＯカラム(４０ｇ、０～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、中間体１２Ｉ(１.６ｇ、３.２６mmol)を得た。LCMS, [M+H]⁺ = 492

中間体１２Ｊの製造：

中間体１２Ｉ(１.２ｇ、２.４４１mmol)のＤＣＭ(１００mL)溶液を－７８℃に冷却した。トリクロロボラン(１９.５３ml、１９.５３mmol)を滴下し、反応混合物を－７８℃で４時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で注意深く反応停止させて沈殿を形成させ、これを集め、ＤＣＭ(５×１mL)で洗浄し、乾燥させて、中間体１２Ｊ(５２２mg)を得た。LCMS, [M+H]⁺ = 312

中間体１２Ｋの製造：

中間体１２Ｊ(５２２mg、１.６７７mmol)の５mLのピリジン溶液にＤＭＴｒ－Ｃｌ(６８２mg、２.０１２mmol)を加えた。反応混合物をＲＴで一夜撹拌し、次いでＭｅＯＨ(１mL)で反応停止させ、１０分間撹拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物をＩＳＣＯカラム(４０ｇ、２７分間かけて０～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、中間体１２Ｋ(５００mg、０.８１５mmol)を得た。LCMS, [M+Na]⁺ = 636

中間体１２Ｌの製造：

中間体１２Ｋ(５００mg、０.８１５mmol)の無水ＤＣＭ(１０mL)溶液に、０℃で１Ｈ－イミダゾール－４,５－ジカルボニトリル(０.８１５mL、０.８１５mmol)、続いて３－((ビス(ジイソプロピルアミノ)ホスファニル)オキシ)プロパンニトリル(２９５mg、０.９７８mmol)を加えた。反応物をＲＴで４時間撹拌し、次いでＤＣＭ(２０mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残留物をＩＳＣＯカラム(２４ｇ、２４分間勾配：０～１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘと０.５％ＮＥｔ_３)で精製して、中間体１２Ｌ(５７０mg、０.７００mmol)を得た。LCMS, [M+H]⁺ = 814

中間体１２Ｍの製造：

中間体１２Ｍを、中間体７Ｆについて記載した手順に従い、１Ｈ－テトラゾール(６８.５mg、０.９７８mmol)、中間体２Ｆ(２５０mg、０.４８９mmol)、中間体１２Ｌ(３９７mg、０.４８９mmol)およびＤＤＴＴ(１１０mg、０.５３８mmol)から製造した。粗製生成物をＩＳＣＯカラム(２４ｇ、１８分間かけて０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出)で精製して、中間体１２Ｍ(６１７mg、０.４９１mmol)を得た。LCMS, [M+H]⁺ = 1255

中間体１２Ｎの製造：

中間体１２Ｎを、中間体１１Ｎについて記載した手順に従い、中間体１２Ｍ(６１７mg、０.４９１mmol)、トリエチルシラン(７８５μl、４.９１mmol)および２,２－ジクロロ酢酸(４０５μl、４.９１mmol)から製造した。粗製物質をＩＳＣＯカラム(２４ｇ、１８分間かけて０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製して、中間体１２Ｎ(２１１mg、０.２９７mmol)を得た。

中間体１２Ｏの製造：

中間体１２Ｎ(２１１mg、０.２９７mmol)のピリジン(１５mL))溶液に、リン酸ジフェニル(０.１１５mL、０.５９３mmol)のピリジン(５mL)溶液を４０分間かけて滴下した。(Ｅ)－Ｎ,Ｎ－ジメチル－Ｎ’－(３－チオキソ－３Ｈ－１,２,４－ジチアゾール－５－イル)ホルムイミドアミド(１８３mg、０.８９０mmol)を加え、反応物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧下濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、濾過し、濾液を濃縮して残留物を得て、これを逆相ＩＳＣＯＧｏｌｄ５０ｇＣ１８カラム(移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と０.０１Ｍ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と０.０１Ｍ酢酸アンモニウム；勾配：１３分間かけて０～５０％Ｂ；３分間５０％維持)で精製して、中間体１２Ｏ(７４mg、０.０９４mmol)をジアステレオマー混合物として得た。

中間体１２Ｏ(７４mg、０.０９４mmol)の２７％水酸化アンモニウム(２mL)溶液を５０℃で３時間加熱し、次いで減圧下濃縮した。残留物を水(２mL)に溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件(装置：Waters Autopure；カラム：Agilent Zorbax Eclipse Plus C18 Prepカラム、５μm、２１.２×２５０mm；流速：２０.０mL／分移動相：Ａ：１００mM ＮＨ_４ＯＡｃ(ｐＨ４.７)；Ｂ：ＡＣＮ(％Ａ＝１００－％Ｂ)；勾配；２０分間かけて５～２１％Ｂ；１分間かけて２１～９５％Ｂ；１分間かけて９５～５％Ｂ；２６０nmで検出)で精製して、実施例１２－１、１２－２、１２－３および１２－４を得た。

実施例１２－１：４.２mg；ｔ_Ｒ：１１.９５分；Ｍ＋１ｏｂｓ＝７０２.３；分析的ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件４：¹H NMR (499 MHz, メタノール-d₄) δ 8.57 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.77 - 7.64 (m, 1H), 6.90 - 6.79 (m, 1H), 6.15 - 5.82 (m, 1H), 5.54 - 5.36 (m, 1H), 4.87 - 4.81 (m, 1H), 4.73 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.63 - 4.54 (m, 1H), 4.51 - 4.38 (m, 1H), 4.23 - 4.10 (m, 3H), 4.09 - 4.03 (m, 1H), 4.02 - 3.91 (m, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 2.53 - 2.45 (m, 1H)

実施例１２－２：２.６mg；ｔ_Ｒ：１３.６２分；Ｍ＋１ｏｂｓ＝７０２.２；分析的ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件４：¹H NMR (499 MHz, メタノール-d₄) δ 8.51 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 16.1, 1.7 Hz, 1H), 6.15 - 5.91 (m, 1H), 5.70 - 5.55 (m, 1H), 4.85 - 4.70 (m, 1H), 4.59 - 4.49 (m, 1H), 4.44 - 4.33 (m, 1H), 4.32 - 4.16 (m, 2H), 4.13 - 4.02 (m, 2H), 4.00 - 3.89 (m, 1H), 3.28 - 3.14 (m, 1H), 2.64 - 2.51 (m, 2H), 2.47 - 2.34 (m, 1H)

実施例１２－３：５.３mg；ｔ_Ｒ：１４.５８分；Ｍ＋１ｏｂｓ＝７０２.１；分析的ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件４：¹H NMR (499 MHz, メタノール-d₄) δ 8.47 (s, 1H), 8.27 - 8.18 (m, 2H), 8.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.54 (m, 1H), 6.81 (br d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.20 - 5.95 (m, 1H), 5.71 - 5.52 (m, 1H), 4.86 - 4.74 (m, 2H), 4.53 (br d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.33 - 4.22 (m, 3H), 4.14 (br d, J = 4.2 Hz, 3H), 2.63 - 2.51 (m, 2H), 2.46 - 2.35 (m, 1H)

実施例１２－４：５.７mg；ｔ_Ｒ：１７.４９分；Ｍ＋１ｏｂｓ＝７０２.１；分析的ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件４：¹H NMR (499 MHz, メタノール-d₄) δ 8.52 (s, 1H), 8.32 - 8.17 (m, 2H), 8.11 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.74 - 7.62 (m, 1H), 6.82 (dd, J = 16.3, 1.9 Hz, 1H), 6.10 - 5.86 (m, 1H), 5.64 - 5.40 (m, 1H), 4.85 - 4.70 (m, 1H), 4.58 (br d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.34 - 4.01 (m, 7H), 2.64 - 2.45 (m, 3H)

分析的ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件４：
装置：Agilent 1200 HPLC/MS；カラム：Agilent Eclipse Plus C18カラム３.５μm、４.６×１００mm；流速：１mL／分；移動相：Ａ：１００mM ＮＨ_４ＯＡｃ(ｐＨ４.７)；Ｂ：ＡＣＮ(％Ａ＝１００－％Ｂ)；勾配；１５分間かけて１０～５０％Ｂ；１分間かけて５０～９５％Ｂ。

実施例１３
１－[(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－１７－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－１８－フルオロ－３,１２－ジヒドロキシ－３,１２－ジスルファニリデン－２,４,１１,１３,１６－ペンタオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０^６,９]オクタデカン－８－イル]－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－４－カルボキサミド

中間体１３Ａの製造：

中間体２Ｄ(５００mg、１.２mmol)およびトリエチルアミン(４９１μl、３.６０mmol)のＤＣＭ(２０mL)溶液を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロライド(１８９μl、２.４mmol)を滴下した。反応混合物をＲＴにゆっくり温め、１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、粗製中間体１３Ａを得た。¹H NMR (499 MHz, クロロホルム-d) δ 7.54 -7.29 (m, 9H), 7.28 - 7.16 (m, 6H), 5.25 - 5.17 (m, 1H), 3.50 - 3.36 (m, 2H), 3.31 (dd, J = 9.7, 6.8 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 2.66 - 2.55 (m, 2H), 2.50 - 2.39 (m,1H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 2.07 (s, 3H)

中間体１３Ｂの製造：

粗製中間体１３ＡをＤＭＦ(５mL)に溶解し、ナトリウムアジド(２３４mg、３.６０mmol)を加え、反応物を６０℃で２日間撹拌した。反応混合物を水(１０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×１５mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、中間体１３Ｂを得た。¹H NMR (499 MHz, クロロホルム-d) δ 7.50 - 7.39 (m, 9H), 7.38 - 7.31 (m, 6H), 4.07 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.22 - 3.08 (m, 2H), 2.65 - 2.52 (m, 1H), 2.42 - 2.31 (m, 2H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 1.99 (s, 3H)

中間体１３Ｃの製造：

中間体１３ＢをＭｅＯＨ(３０mL)に溶解し、１０％Ｐｄ／炭素(０.４当量)を２５psi Ｈ_２(ｇ)下加えた。反応混合物をＲＴで３時間撹拌し、次いでセライトで濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨ(３×５mL)で洗浄した。濾液を減圧下濃縮して、中間体１３Ｃを得た。

中間体１３Ｄの製造：

中間体１３ＣのＤＭＦ(５mL)溶液に、メチル３－フルオロ－２－ニトロベンゾエート(２３９mg、１.２mmol)およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン(４１８μl、２.４mmol)を加えた。反応物を５０℃で１６時間撹拌し、水(１０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×１５mL)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をＭｅＯＨ(３０mL)に溶解し、１０％Ｐｄ／炭素(０.４当量)で処理し、２５psi Ｈ_２(ｇ)下、４時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨ(３×５mL)で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、中間体１３Ｄを得た。

中間体１３Ｇの製造：

粗製中間体１３ＤをＡｃＯＨ(１０mL)に溶解し、亜硝酸ナトリウム(８３mg、１.２０mmol)を加え、反応物をＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ(２０mL)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮乾固した。この混合物をピリジン(２mL)と共沸させ、次いでピリジン(５mL)に溶解し、トリチルクロライド(５０２mg、１.８０mmol)を加えた。反応混合物をＲＴで一夜撹拌した。ＭｅＯＨ(１mL)を加え、混合物を１０分間撹拌し、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカ０～１００％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘで精製して、中間体１３Ｇ(２３０mg)を得た。LCMS, [M+H]⁺ = 576

中間体１３Ｈの製造：

中間体１３Ｇ(２３０mg、０.４００mmol)の乾燥ＭｅＯＨ(５mL)溶液に、ナトリウムメタノラート(１６０μl、０.０８０mmol)を加えた。反応物をＲＴで４時間撹拌し、ＡｃＯＨ(０.１mL)で反応停止させ、次いで減圧下濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ(２０mL)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカ(ＩＳＣＯ１２ｇ、１８分間かけて０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、中間体１３Ｈを得た。¹H NMR (499 MHz, クロロホルム-d) δ 8.10 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.37 (br d, J = 8.0 Hz, 6H), 7.28 (s, 9H), 5.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.20 - 4.09 (s, 3H), 3.88 - 3.76 (m, 2H), 3.48 - 3.35 (m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 2.80 - 2.65 (m, 2H), 2.48 (br d, J = 4.4 Hz, 1H). LCMS, [M+H]⁺ = 534

中間体１３Ｉの製造：

中間体１３Ｉを、中間体７Ｆについて記載した手順に従い、１Ｈ－テトラゾール(５５.９mg、０.７９８mmol)、中間体１３Ｈ(２１３mg、０.３９９mmol)、(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)－５－(６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル)－２－((ビス(４－メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル(２－シアノエチル)ジイソプロピルホスホロアミダイト(Sigma-Aldrich、５２４mg、０.５９９mmol)およびＤＤＴＴ(９０mg、０.４３９mmol)から製造した。粗製生成物をシリカ(ＩＳＣＯ２４ｇ；勾配：２７分間かけて０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、中間体１３Ｉ(４９０mg、０.３６６mmol)を得た。LCMS, [M+H]⁺ = 1340

中間体１３Ｊの製造：

中間体１３Ｉ(４９０mg、０.３６６mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、トリエチルシラン(５８４μl、３.６６mmol)および２,２－ジクロロ酢酸(３０２μl、３.６６mmol)を加えた。２時間後、反応混合物をＤＣＭ(２０mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカ(１２ｇ；０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製して、中間体１３Ｊ(２９０mg、０.３６４mmol)をジアステレオマー対として得た。LCMS, [M+H]⁺ = 796

中間体１３Ｋの製造：

中間体１３Ｊ(２９０mg、０.３６４mmol)のピリジン(１５mL)溶液に、ＲＴで窒素雰囲気下、リン酸ジフェニル(１４１μl、０.７２９mmol)のピリジン(４mL)溶液を２時間かけて滴下した。(Ｅ)－Ｎ,Ｎ－ジメチル－Ｎ’－(３－チオキソ－３Ｈ－１,２,４－ジチアゾール－５－イル)ホルムイミドアミド(２２４mg、１.０９３mmol)を次いで加え、反応混合物を一夜撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物をＭｅＯＨ(１０mL)中で１０分間撹拌し、得られた黄色沈殿を濾過した。濾液にセライト(３ｇ)を加え、混合物を減圧下濃縮し、カラムに載せ、逆相ＩＳＣＯＧｏｌｄ１５０ｇＣ１８カラム(移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と０.０１Ｍ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と０.０１Ｍ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間かけて０～６０％Ｂ；５分間６０％Ｂ保持)で精製して、中間体１３Ｋの２つの速く溶出するジアステレオマーの混合物(８０mg、２５.１％)および遅れて溶出する中間体１３Ｋのジアステレオマーの混合物(８７mg、２７.３％)を得た。LCMS, [M+H]⁺ = 874

中間体１３Ｋの二つの速く溶出するジアステレオマーの混合物(８０mg、０.０９２mmol)のＮＨ_３(ＭｅＯＨ中７Ｎ、５mL)溶液を５０℃で３時間加熱した。反応物を濃縮し、水(２mL)に溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件：装置：Waters Autopure；カラム：Agilent Zorbax Eclipse Plus C18 Prepカラム、５μm、２１.２×２５０mm；流速：２０.０mL／分；移動相：Ａ：０.１％ＴＦＡのＨ_２Ｏ溶液；Ｂ：ＡＣＮ(％Ａ＝１００－％Ｂ)；勾配；１５分間かけて５～２０％Ｂ、１分間かけて２０～９５％Ｂ、１分間かけて９５～５％Ｂ；検出：２６０nmで精製して、実施例１３－１および１３－２を得た。

実施例１３－１：１.２mg；ｔ_Ｒ：１０.００分；Ｍ＋１ｏｂｓ＝７０２.３；分析的ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件５：¹H NMR (499 MHz, 重水素オキシド) δ 8.43 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.11 (m, 1H), 6.27 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 6.06 - 5.84 (m, 1H), 5.30 (br d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.01 - 4.85 (m, 5H), 4.63 - 4.53 (m, 2H), 4.52 - 4.45 (m, 2H), 4.19 - 4.12 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.25 (s, 1H), 3.11 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.65 - 2.49 (m, 2H)

実施例１３－２：２.３mg；ｔ_Ｒ：１１.５８分；Ｍ＋１ｏｂｓ＝７０２.３；分析的ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件５：¹H NMR (499 MHz, 重水素オキシド) δ 8.41 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.44 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.13 - 7.00 (m, 1H), 6.26 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 5.57 - 5.38 (m, 1H), 5.30 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.06 - 4.92 (m, 1H), 4.54 - 4.42 (m, 2H), 4.20 - 4.09 (m, 2H), 4.09 - 4.03 (m, 1H), 4.02 - 3.93 (m, 1H), 3.38 - 3.28 (m, 1H), 3.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.66 - 2.49 (m, 2H)

分析的ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件５：
装置：Agilent 1200 HPLC/MS；カラム：Agilent Eclipse Plus C18カラム３.５μm、３.０×１００mm；流速：０.５mL／分；移動相：Ａ：０.０５％ＴＦＡｉｎＨ_２Ｏ；Ｂ：ＡＣＮ(％Ａ＝１００－％Ｂ)；勾配；２０分間かけて１０～４１％Ｂ、１分間かけて４１～９５％Ｂ、１分間かけて９５～１０％Ｂ。

中間体１３Ｋの２つの遅れて溶出するジアステレオマーの混合物(８７mg、０.０９２mmol)のＮＨ_３(ＭｅＯＨ中７Ｎ、５mL)を５０℃で３時間加熱した。反応物を濃縮し、水(２mL)に溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件(装置：Waters Autopureカラム：Agilent Zorbax Eclipse Plus C18 Prepカラム、５μm、２１.２×２５０mm；流速：２０.０mL／分；移動相：Ａ：１００mM ＮＨ_４ＯＡｃ(ｐＨ４.７)；Ｂ：ＡＣＮ(％Ａ＝１００－％Ｂ)；勾配２０分間かけて１０～２５％Ｂ、１分間かけて２５～９５％Ｂ、１分間かけて９５～１０％Ｂ；検出：２６０nm)で精製して、実施例１３－３および１３－４を得た。

実施例１３－３：１.０mg；ｔ_Ｒ：８.６０分；Ｍ＋１ｏｂｓ＝７０２.０；分析的ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件６：¹H NMR (499 MHz, メタノール-d₄) δ 8.70 - 8.51 (m, 1H), 8.39 - 8.27 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.11 - 8.02 (m, 1H), 7.67 - 7.51 (m, 1H), 6.46 - 6.25 (m, 1H), 5.77 - 5.58 (m, 1H), 5.43 - 5.33 (m, 1H), 5.30 - 5.18 (m, 1H), 4.65 - 4.52 (m, 1H), 4.46 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 4.27 (br d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.23 - 4.12 (m, 2H), 4.11 - 3.99 (m, 1H), 3.74 - 3.61 (m, 1H), 2.81 - 2.52 (m, 3H)

実施例１３－４：２.２mg；ｔ_Ｒ：１２.９８分；Ｍ＋１ｏｂｓ＝７０２.０；分析的ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件６：¹H NMR (499 MHz, メタノール-d₄) δ 8.70 - 8.47 (m, 1H), 8.34 - 8.12 (m, 2H), 8.07 - 7.97 (m, 2H), 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.38 (br d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.65 - 5.43 (m, 1H), 5.37 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.20 - 5.04 (m, 1H), 4.61 - 4.45 (m, 2H), 4.40 - 4.22 (m, 3H), 4.18 (br s, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 1H), 3.80 - 3.65 (m, 1H), 3.23 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.80 - 2.55 (m, 3H)

分析的ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件６：
装置：Agilent 1200 HPLC/MS；カラム：Agilent Eclipse Plus C18カラム３.５μm、４.６×１００mm；流速：１mL／分；移動相：Ａ：１００mM ＮＨ_４ＯＡｃ(ｐＨ４.７)；Ｂ：ＡＣＮ(％Ａ＝１００％Ｂ)；勾配；２分間かけて５％Ｂ保持；１５分間かけて５～２５％Ｂ；１分間かけて２５～９５％Ｂ。

実施例１４
(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－１８－ヒドロキシ－８－(６－ヒドロキシ－９Ｈ－プリン－９－イル)－１７－{４－オキソ－１Ｈ,４Ｈ,５Ｈ－イミダゾ[２,１－ｂ]プリン－１－イル}－３,１２－ジスルファニル－２,４,１１,１３,１６－ペンタオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０^６,９]オクタデカン－３,１２－ジオン

中間体１４Ａの製造：

中間体２Ｆ(２５０mg、０.４８９mmol)および１Ｈ－テトラゾール(１７１mg、２.４４６mmol)のＭｅＣＮ(１０mL)をロータリーエバポレーターで濃縮し、共沸を２回繰り返した。残留物にＣＨ_３ＣＮ(６mL)および活性化ＭＳ４Å(１８０mg)を加え、混合物を窒素雰囲気下で撹拌させた。別に、中間体１５Ｇ(７３５mg、０.６８５mmol)をＭｅＣＮと３回共沸させ、残留物をＣＨ_３ＣＮ(６mL)に溶解し、活性化ＭＳ４Å(１８０mg)を加えた。この混合物をカニューレで上記溶液に移し、完全に移すために乾燥ＭｅＣＮ(２×２mL)で濯いだ。反応物をＲＴで４時間撹拌し、次いでＤＤＴＴ(２０１mg、０.９７８mmol)を加え、混合物を３０分間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を濃縮乾固し、残留物をＤＣＭ(８mL)に溶解した。トリエチルシラン(０.３９１mL、２.４５mmol)およびジクロロ酢酸(０.４０４mL、４.８９mmol)および２滴の水を加え、混合物をＲＴで１.５時間撹拌した。ＴＦＡ(０.１１３mL、３当量、１.４７mmol)を加え、混合物を４時間撹拌した。ピリジン(４mL)を加え、混合物を濃縮した。残留物に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカカラム(１２ｇ、０～１００％勾配ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出)で精製した。フラッシュシリカクロマトグラフィー(１２ｇ、０～２０％勾配ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)による２回目の精製により、中間体１４Ａ(２５０mg)を得た。LCMS, [M+H]⁺ = 970

中間体１４Ｂの製造：

中間体１４Ａ(２５０mg、０.２５８mmol)をピリジンと３回共沸させ、残留物をピリジン(３０mL)に溶解した。リン酸ジフェニル(０.１０mL、０.５２mmol)のピリジン(１.５mL)溶液を３０分間かけて加え、得られた混合物をＲＴで一夜撹拌した。(Ｅ)－Ｎ,Ｎ－ジメチル－Ｎ’－(３－チオキソ－３Ｈ－１,２,４－ジチアゾール－５－イル)ホルムイミドアミド(２１２mg、１.０３mmol)を加え、混合物を２日間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、残留物をＡＣＮ(２×５mL)と共沸させた。次いで残留物をＡＣＮに懸濁し、固体を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、セライトに載せ、逆相ＩＳＣＯＧｏｌｄ５０ｇＣ１８カラム(移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と０.０１Ｍ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と０.０１Ｍ酢酸アンモニウム；勾配：５～７０％Ｂ、所望の生成物は約４０～５０％Ｂで溶出)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、大部分のアセトニトリルを除去した。残存水溶液をＤＣＭで抽出し、濃縮して、中間体１４Ｂ(１１０mg、０.１０５mmol)を得た。LCMS, [M+H]⁺ = 1048

中間体１４Ｃの製造：

ＤＢＵ(０.２４mL、１.６mmol)およびニトロメタン(０.０８５mL、１.６mmol)のピリジン(１.０mL)溶液を２０分間撹拌した。この溶液を中間体１４Ｂ(１１０mg、０.１０５mmol)のピリジン(０.５mL)溶液に１０分間かけて加えた。得られた混合物をＲＴで一夜撹拌し、濃縮し、ＡＣＮと３回共沸させた。残留物を濃ＮＨ_４ＯＨ(２７％水溶液)に溶解し、密封圧力容器中、５０℃で一夜加熱した。次いで反応混合物を濃縮し、セライトに載せ、逆相ＩＳＣＯＧｏｌｄ１５.５ｇＣ１８カラム(移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と０.０１Ｍ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と０.０１Ｍ酢酸アンモニウム；勾配：０～５０％Ｂ)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、中間体１４Ｃ(１００mg、０.１２１mmol)を得た。

中間体１４Ｃ(１００mg、０.１２１mmol)をピリジン(０.２mL)およびＴＥＡ.３ＨＦ(０.８mL)で処理し、音波処理して均質溶液を得て、５０℃で５時間加熱した。トリエチル酢酸アンモニウム(１Ｍ、２mL)を加え、混合物を濃縮し、残留物を水に溶解した。粗製生成物を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：Agilent Bonus RP、２００mm×２１.２mm、５μm 粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と２０mM 酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と２０mM 酢酸アンモニウム；勾配：０％Ｂで６分保持、２０分間かけて０～１００％Ｂ、次いで１００％Ｂに４分保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳシグナルによりフラクション回収を誘発した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例１４－１、１４－２、１４－３および１４－４を得た。

実施例１４－１：２.０mg；分析的ＬＣＭＳ方法Ｅ；実測質量：７１４.０；ｔ_Ｒ：０.２２分。
実施例１４－２：２.６mg；分析的ＬＣＭＳ方法Ｅ；実測質量：７１４.２；ｔ_Ｒ：０.２５分。
実施例１４－３：３.７mg；分析的ＬＣＭＳ方法Ｅ；実測質量：７１４.２；ｔ_Ｒ：０.２７分。
実施例１４－４：２.２mg；分析的ＬＣＭＳ方法Ｅ；実測質量：７１４.２；ｔ_Ｒ：０.４４分。

分析的ＬＣＭＳ方法Ｅ：
注入１条件：カラム：Waters XBridge BEH C18 XP(５０×２.１mm) ２.５μm；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と１０mM ＮＨ_４ＯＡｃ；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と１０mM ＮＨ_４ＯＡｃ；温度：５０℃；勾配：３分間かけて０～１００％Ｂ；流速：１.１ml／分。

実施例１５
(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－３,１２,１８－トリヒドロキシ－１７－{４－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾ[２,１－ｂ]プリン－１－イル}－２,４,１１,１３,１６－ペンタオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０^６,９]オクタデカン－３,１２－ジチオン

中間体１５Ａの製造：

(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)－２－(アセトキシメチル)－５－(２－アミノ－６－オキソ－１,６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル)テトラヒドロフラン－３,４－ジイルジアセテート(２０ｇ、４８.９mmol)、２－(４－ニトロフェニル)エタン－１－オール(１２.２５ｇ、７３.３mmol)およびトリフェニルホスフィン(１９.２２ｇ、７３.３mmol)のＴＨＦ(１００mL)懸濁液に、窒素下、ＤＩＡＤ(１４.２５mL、７３.３mmol)を滴下した。反応混合物は、２時間後ゆっくり透明黄色溶液となった。反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し(５００mL)。得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、粗製中間体１５Ａを濃い褐色油状物として得た。LCMS, [M+H]⁺ = 559

中間体１５Ｂの製造：

粗製中間体１５ＡのＭｅＯＨ(５０mL)溶液に、ＮＨ_３(ＭｅＯＨ中７Ｎ、５０mL)を加えた。得られた混合物をＲＴで８時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を水(２０mL×３)で洗浄し、これは各回傾捨した。得られた粘性残留物をＥｔ_２Ｏ(２０mL×３)で洗浄し、次いで５０mLのＥｔＯＡｃで処理し、５時間、撹拌した。生成物は固体として析出した。固体を回収し、ジエチルエーテルで洗浄して、中間体１５Ｂ(１７.５ｇ、４０.５mmol)を得た。LCMS, [M+H]⁺ = 432. ¹H NMR (499 MHz, DMSO-d₆) δ 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.46 (s, 2H), 5.78 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.39 (br d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.68 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.46 (br d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 3.89 (br d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.69 - 3.59 (m, 1H), 3.57 - 3.47 (m, 1H), 3.26 (t, J = 6.9 Hz, 2H)

中間体１５Ｃの製造：

中間体１５Ｂ(１７.５ｇ、４０.５mmol)の５０mLのＥｔＯＨ溶液に、１５０mLのＮＨ_４ＯＡｃ／ＡｃＯＨ緩衝液(ｐＨ４.５)および２－ブロモアセトアルデヒド(約エタノール／１ＭＨＣｌ中１.３Ｍ、９３mL、１２１mmol)を加えた。混合物を２４時間、３５℃で撹拌し、次いで減圧下体積を約５０mLまで減らした。残存混合物を固形重炭酸アンモニウムでＰＨ７まで中和し、アセトニトリル(約２００mL)で処理した。生成中間体１５Ｃは白色固体として析出した。固体を濾過し、アセトニトリルで濯ぎ、乾燥させて、約６ｇの生成物を得た。濾液を濃縮して、スラリーを得た。スラリーをアセトニトリル(１００mL)およびＭｅＯＨ(１０mL)で希釈し、固体を濾過し、アセトニトリルで濯いだ。固体を合わせて、中間体１５Ｃ(９.５ｇ)を得た。LCMS, [M+H]⁺ = 457

中間体１５Ｄの製造：

中間体１５Ｃ(３.７５ｇ、８.２２mmol)を、ロータリーエバポレーターでピリジン(１０mL×２)と共蒸発した。次いで、これをピリジン(６０mL)に溶解し、４,４’－ジメトキシトリチルクロライド(２.９２ｇ、８.６３mmol)を加えた。室温で２０時間撹拌後、反応混合物をＭｅＯＨ(３mL)で反応停止させ、１０分間撹拌した。次いで、これを減圧下濃縮し、残留物をＤＣＭ(１００mL)に溶解し、１.５ＭＫＨＰＯ_４で洗浄し、次いで濃縮した。粗製物質をＤＣＭ(０.２５％ＴＥＡ含有)で処理し、０％～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ(０.２５％ＴＥＡ含有)で溶出する２２０ｇシリカカラムで精製して、中間体１５Ｄ(４ｇ、５.２７mmol、６４.２％)を得た。LCMS, [M+H]⁺ = 759. ¹H NMR (499 MHz, DMSO-d₆) δ 8.32 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.05 (m, 5H), 7.03 - 6.92 (m, 4H), 6.69 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.68 - 6.57 (m, 2H), 6.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.83 (td, J = 4.8, 2.2 Hz, 1H), 4.78 - 4.66 (m, 2H), 4.38 (td, J = 7.1, 4.8 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 6.8, 3.5 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 4.9 Hz, 6H), 3.34-3.30 (m, 2H), 3.24 (dd, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 10.9, 3.9 Hz, 1H)

中間体１５Ｅの製造：

中間体１５Ｄ(３.４ｇ、４.４８mmol)の５mLのＤＭＦおよび５mLのＤＣＭ中の溶液を１Ｈ－イミダゾール(１.２２ｇ、１７.９２mmol)で処理し、続いてｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン(０.７４３ｇ、４.９３mmol)を加えた。反応物をＲＴで１６時間撹拌し、さらに１当量のｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシランを加え、反応物を１６時間撹拌した。次いで２mLのＭｅＯＨで反応停止させ、１０分間撹拌した。次いで、これを２００mLのＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＩＳＣＯ３３０ｇＧｏｌｄカラムで６０分間かけて０～３０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで精製して、中間体１５Ｅ(１.９ｇ、２.１７６mmol)を得た。LCMS, [M+H]⁺ = 873. ¹H NMR (499 MHz, DMSO-d₆) δ 8.41 - 8.28 (m, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.16 - 7.03 (m, 5H), 7.00 - 6.93 (m, 4H), 6.77 - 6.60 (m, 4H), 6.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.89 - 4.80 (m, 1H), 4.78 - 4.67 (m, 2H), 4.51 (dd, J = 7.3, 4.6 Hz, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 1H), 3.74 - 3.60 (m, 6H), 3.42 - 3.22 (m, 3H), 2.89 (dd, J = 11.0, 3.1 Hz, 1H), 0.75 (s, 9H), 0.14 - -0.21 (m, 6H)

中間体１５Ｇの製造：

中間体１５Ｅ(０.５２ｇ、０.５９６mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、ＲＴでＮ_２下、１Ｈ－イミダゾール－４,５－ジカルボニトリル(０.５９６ml、０.５９６mmol)(ＡＣＮ中１Ｍ)を加え、続いて３－((ビス(ジイソプロピルアミノ)ホスファニル)オキシ)プロパンニトリル(０.３５９ｇ、１.１９１mmol)を滴下した。混合物をＲＴで一夜撹拌し、次いでＤＣＭ(６０mL)で希釈し、１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。水層をさらにＤＣＭ(３０mL)で抽出した。合わせたＤＣＭ層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＩＳＣＯ系(１２ｇカラム、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭと０.２５％ＴＥＡを１８分間かけて溶出)で精製して、中間体１５Ｇのジアステレオマーの対(０.５２ｇ、０.４８４mmol)を白色固体として得た。LCMS, [M+H]⁺ = 1073

中間体１５Ｉの製造：

中間体１５Ｉを、中間体７Ｆについて記載した手順に従い、１Ｈ－テトラゾール(５３.５mg、０.７６４mmol)、中間体２Ｆ(１９５mg、０.３８２mmol)、中間体１５Ｇ(４１０mg、０.３８２mmol)およびＤＤＴＴ(８６mg、０.４２０mmol)から製造した。粗製物をシリカ(４ｇカラム、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭと０.２５％ＴＥＡで１５分間かけて溶出)で精製して、中間体１５Ｉ(５００mg、０.２７４mmol)を得た。LCMS, [M+H]⁺ = 1463

中間体１５Ｊの製造：

中間体１５Ｉ(０.５ｇ、０.３４２mmol)の２０mLのＤＣＭ溶液をトリエチルシラン(０.５４６ml、３.４２mmol)および２,２－ジクロロ酢酸(０.２８２ml、３.４２mmol)で処理した。溶液は約３時間かけて明桃色から無色に変わり、反応の完了を示した。反応混合物をＤＣＭ(３０mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下濃縮した。残留物をシリカ(１２ｇカラム、０～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで１８分間かけて溶出)で精製して、中間体１５Ｊ(２３３mg、０.２５４mmol)を得た。LCMS, [M+H]⁺ = 917

中間体１５Ｋの製造：

中間体１５Ｊ(２３３mg、０.２５４mmol)をピリジン(２mL)と共蒸発させ、次いでピリジン(１０mL)に溶解した。このピリジン溶液にリン酸ジフェニル(０.０９８mL、０.５０８mmol)を２０分間かけて滴下した。(Ｅ)－Ｎ,Ｎ－ジメチル－Ｎ’－(３－チオキソ－３Ｈ－１,２,４－ジチアゾール－５－イル)ホルムイミドアミド(１５６mg、０.７６２mmol)を次いで加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで混合物を減圧下濃縮し、残留物をメタノールに懸濁させて黄色沈殿を形成させ、これを濾過により除去した。濾液を減圧下濃縮し、ＭｅＯＨ(１０mL)中の得られた残留物をセライト(５ｇ)と共蒸発させ、カラムに載せ、逆相ＩＳＣＯＧｏｌｄ５０ｇＣ１８カラム(移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と０.０１Ｍ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と０.０１Ｍ酢酸アンモニウム；勾配：１４分間かけて０～５０％、５分間５０％勾配に保持)で精製して、中間体１５Ｋの４ジアステレオマーの混合物(１１０mg、０.１１１mmol)を得た。LCMS, [M+H]⁺ = 995

中間体１５Ｌの製造：

中間体１５Ｋ(１１０mg、０.１１１mmol)の４mLの２７％水酸化アンモニウム溶液を５０℃で３時間加熱し、次いで減圧下濃縮した。残留物を５mLのピリジンに溶解し、ＤＢＵ(２１８μl、０.８８４mmol)を加えた。反応物をＲＴで一夜１８時間かけて撹拌した。反応混合物に３ｇのセライトを加え、次いで混合物を減圧下濃縮した。得られた固体をカラムに載せ、逆相ＩＳＣＯＧｏｌｄ５０ｇＣ１８カラム(移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と０.０１Ｍ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と０.０１Ｍ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間かけて０～４０％、１０分間４０％勾配に保持)で精製して、中間体１５Ｌのジアステレオマーを含む４単離体(単離体１：１７mg、０.０２１mmol)；(単離体２：２０mg、０.０２４mmol)；(単離体３：１５mg、０.０１８mmol)、(単離体４：２０mg、０.０２４mmol)を得た。LCMS, [M+H]⁺ = 827

別に、中間体１５Ｌの単離体１～４を０.４mLのトリヒドロフルオライドトリエチルアミン錯体に溶解し、３７℃で２時間撹拌した。各反応混合物に、２ＭＮＨ_４ＯＡｃ水溶液(２mL)を加え、１０分間撹拌した。次いで、各反応物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製した。

単離体１：クロマトグラフィー条件：装置：Waters Autopure；カラム：Xselect RP Prep C18 OBDカラム、５μm、１９×１５０mm；流速：２０.０mL／分；移動相：Ａ：１００mM ＮＨ_４ＯＡｃのＨ_２Ｏ溶液(ｐＨ６.５)；Ｂ：ＭｅＯＨ(％Ａ＝１００－％Ｂ)；勾配；２６.５分間かけて５～２６％Ｂ、０.５分間かけて２６～９５％Ｂ、１分間かけて９５～５％Ｂ；検出：２６０nm；実施例１５－１を得た。
実施例１５－１：１.２mg；ｔ_Ｒ：８.４２分；Ｍ＋１ｏｂｓ＝７１３.２；析的ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件Ａ：¹H NMR (499 MHz, メタノール-d₄) δ 8.72 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.12 (br d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.47 (br d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.28 (br dd, J = 5.6, 1.9 Hz, 1H), 4.26 - 4.13 (m, 4H), 4.08 (dt, J = 11.1, 3.5 Hz, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 1H), 2.64 - 2.50 (m, 2H), 2.21 (br d, J = 9.3 Hz, 2H)

単離体２：クロマトグラフィー条件：装置：Waters Autopure；カラム：Xselect RP Prep C18 OBDカラム、５μm、１９×１５０mm；流速：２０.０mL／分；移動相：Ａ：１００mM ＮＨ４ＯＡｃのＨ２Ｏ溶液(ｐＨ６.５)；Ｂ：ＭｅＯＨ(％Ａ＝１００－％Ｂ)；勾配；１７分間かけて５～１６.８％Ｂ、０.５分間かけて１６.８～９５％Ｂ、１分間かけて９５～５％Ｂ；検出：２６０nm；実施例１５－２を得た。
実施例１５－２：２.６mg；ｔ_Ｒ：９.５７分、Ｍ＋１ｏｂｓ＝７１２.３；分析的ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件Ａ：¹H NMR (499 MHz, メタノール-d₄) δ 8.44 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.96 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.20 - 5.08 (m, 1H), 4.83 - 4.73 (m, 1H), 4.67 - 4.54 (m, 2H), 4.46 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.24 - 4.12 (m, 2H), 4.11 - 3.95 (m, 3H), 3.27 - 3.17 (m, 1H), 2.65 (dt, J = 10.7, 8.0 Hz, 1H), 2.40 (td, J = 8.7, 4.2 Hz, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H)

単離体３：クロマトグラフィー条件：装置：Waters Autopure；カラム：Xselect RP Prep C18 OBDカラム、５μm、１９×１５０mm；流速：２０.０mL／分；移動相：Ａ：１００mM ＮＨ_４ＯＡｃのＨ_２Ｏ溶液(ｐＨ６.５)；Ｂ：ＭｅＯＨ(％Ａ＝１００－％Ｂ)；勾配；１７分間かけて５～１６.８％Ｂ、０.５分間かけて１６.８～９５％Ｂ、１分間かけて９５～５％Ｂ；検出：２６０nm；実施例１５－３を得た。
実施例１５－３：２.６mg；ｔ_Ｒ：９.２２分、Ｍ＋１ｏｂｓ＝７１２.３；分析的ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件Ａ：¹H NMR (499 MHz, メタノール-d₄) δ 8.67 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.15 (td, J = 8.0, 4.2 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.90 - 4.87 (m, 1H), 4.51 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.39 - 4.22 (m, 2H), 4.20 - 4.00 (m, 3H), 3.94 (dt, J = 10.1, 8.2 Hz, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 2.70 (td, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 2.55 (dt, J = 10.6, 8.2 Hz, 1H), 2.36 - 2.20 (m, 1H)

単離体４：クロマトグラフィー条件：装置：Waters Autopure；カラム：Xselect RP Prep C18 OBDカラム、５μm、１９×１５０mm；流速：２０.０mL／分；移動相：Ａ：１００mM ＮＨ_４ＯＡｃのＨ_２Ｏ溶液(ｐＨ６.５)；Ｂ：ＭｅＯＨ(％Ａ＝１００－％Ｂ)；勾配；２６.５分間かけて５～２６％Ｂ、０.５分間かけて２６～９５％Ｂ、１分間かけて９５～５％Ｂ；検出：２６０nm；実施例１５－４を得た。
実施例１５－４：１.０mg；ｔ_Ｒ：１１.６４分、Ｍ＋１ｏｂｓ＝７１２.３；分析的ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件Ａ：¹H NMR (499 MHz, メタノール-d₄) δ 8.43 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.24 - 5.15 (m, 1H), 4.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.50 (br d, J = 2.1 Hz, 2H), 4.42 - 4.27 (m, 2H), 4.23 (ddd, J = 10.3, 5.8, 3.9 Hz, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 4.07 - 4.03 (m, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 1H), 3.24 - 3.14 (m, 1H), 2.63 (dt, J = 10.4, 8.1 Hz, 1H), 2.59 - 2.48 (m, 1H), 2.30 - 2.19 (m, 1H)

分析的ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件Ａ：
装置：Agilent 1290 ＨＰＬＣ／ＭＳ；カラム：Xselect CSH C18カラム３.５μm、３.０×１５０mm；流速：０.５mL／分；移動相：Ａ：２０mM ＮＨ_４ＯＡｃ(ｐＨ６.５)；Ｂ：ＭｅＯＨ(％Ａ＝１００－％Ｂ)；勾配：２３分間かけて０～４０％Ｂ、１分間かけて４０％Ｂ～９５％Ｂ

実施例１６
(１Ｓ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－３,１２,１８－トリヒドロキシ－１７－(６－ヒドロキシ－９Ｈ－プリン－９－イル)－２,４,１１,１３,１６－ペンタオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０^６,９]オクタデカン－３,１２－ジチオン

中間体１６Ａの製造：

ＤＭＴｒ－Ｃｌ(６０.６ｇ、１７９mmol)を９－((２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)－３,４－ジヒドロキシ－５－(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン－２－イル)－１Ｈ－プリン－６(９Ｈ)－オン(Sigma、４０ｇ、１４９mmol)の無水ピリジン(１.５Ｌ)懸濁液に一度に加えた。反応混合物をＲＴで週末にわたり撹拌した。次いでメタノールを加えて反応停止させ、混合物を減圧下蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過し、減圧下蒸発させて粗製生成物を得て、これを１.５kgのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(移動相Ａ；ＤＣＭ、移動相Ｂ：２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ；勾配１０.５分間かけて０～２５％Ｂ、２.５分間かけて２５～７５％Ｂ、２分間７５％Ｂ保持)で精製して、中間体１６Ａ(２５.３ｇ)を得た。LCMS, [M+H]⁺ = 571

中間体１６Ｂの製造：

ＴＢＤＭＳ－Ｃｌ(１０.０２ｇ、６６.５mmol)を中間体１６Ａ(２５.３ｇ、４４.３mmol)およびイミダゾール(９.０６ｇ、１３３mmol)の無水ピリジン(２９６ml)溶液に一度に加えた。反応混合物をＲＴで一夜撹拌した。さらにイミダゾール(４.５３ｇ、６６.５mmol)およびＴＢＤＭＳ－Ｃｌ(５.０１ｇ、３３.３mmol)を加え、反応物を一夜撹拌した。次いで反応混合物を濃縮乾固し、粗製物質を１.５kgのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(移動相Ａ；ＤＣＭ；移動相Ｂ；ＥｔＯＡｃ：勾配：８分間かけて０～５０％Ｂ、２分間かけて５０％Ｂ保持)で精製して、中間体１６Ｂ(２５.３ｇ)を得た。LCMS, [M+H]⁺ = 685

中間体１６Ｃの製造：

中間体１６Ｂ(１０ｇ、１４.６０mmol)の無水ＤＣＭ(６０mL)溶液に、１Ｈ－イミダゾール－４,５－ジカルボニトリル(１ＭのＭｅＣＮ、１０.２２mL、１０.２２mmol)を加え、続いて３－((ビス(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)オキシ)プロパンニトリル(５.７２ｇ、１８.９８mmol)を滴下した。混合物をＲＴで一夜撹拌した。次いで無水ＭｅＯＨ(２mL)で反応停止させ、１０分間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ＴＥＡ(１mL)を加え、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(４０ｇカラムを０.５％ＴＥＡ／ＤＣＭで平衡化、勾配０～５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出)で精製して、中間体１６Ｃ(８ｇ、９.０４mmol)を得た。

中間体１６Ｄの製造：

中間体２Ｆ(０.１５０ｇ、０.２９４mmol)および１Ｈ－テトラゾール(０.０６２ｇ、０.８８１mmol)の無水アセトニトリル(５mL)溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残留物を無水アセトニトリル(５mL)に溶解した。別に、中間体１６Ｃ(０.４０３ｇ、０.４５５mmol)の無水アセトニトリル(５mL)溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、次いで無水アセトニトリル(２.５mL)に溶解し、撹拌している上記混合物に室温で滴下した。３.５時間後、(Ｅ)－Ｎ,Ｎ－ジメチル－Ｎ’－(３－チオキソ－３Ｈ－１,２,４－ジチアゾール－５－イル)ホルムイミドアミド(０.０９０ｇ、０.４４０mmol)を加え、混合物を３０分間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(１２ｇカラム、２５分間かけて０～１００％勾配ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出)で精製して、減圧下濃縮後、白色泡状物得た。得られた物質をＤＣＭ(５mL)およびトリエチルシラン(０.４６９ml、２.９４mmol)に溶解し、ジクロロ酢酸(０.１１４ｇ、０.８８１mmol)を加えた。混合物を３時間撹拌した。さらにジクロロ酢酸を加え、混合物をさらに３時間撹拌した。ＴＦＡ(３００μL)を次いで加え、反応混合物を一夜撹拌した。次いで反応混合物をＭｅＯＨで反応停止させ、濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、ピリジンで中和し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(０～５０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１２ｇカラム、２５分間勾配)で精製して、中間体１６Ｄ(２３０mg、０.２９４mmol)を得た。LCMS, [M+H]⁺ = 782

中間体１６Ｅの製造：

中間体１６Ｄ(０.１７６ｇ、０.２２８mmol)のピリジン(１１.３８mL)溶液に、室温でリン酸ジフェニル(０.０６２mL、０.３１９mmol)を２０分間かけて滴下した。(Ｅ)－Ｎ,Ｎ－ジメチル－Ｎ’－(３－チオキソ－３Ｈ－１,２,４－ジチアゾール－５－イル)ホルムイミドアミド(０.０９３ｇ、０.４５５mmol)で反応停止させ、ＲＴで１６時間撹拌し、減圧下濃縮した。残留物をメタノールに懸濁し、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残留物を逆相ＩＳＣＯ(５０ｇのＣ１８で１５分間かけて０～１００％勾配；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と０.０１Ｍ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と０.０１Ｍ酢酸アンモニウム)で精製して、中間体１６Ｅ(５０mg、０.０５８mmol)をジアステレオマー混合物として得た。LCMS, [M+H]⁺ = 860

中間体１６Ｅ(５０mg、０.０５８mmol)に水酸化アンモニウム(２mL、５１.４mmol)を加え、反応物を５０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ピリジンと共沸させ、トリエチルアミントリヒドロフルオライド(０.８mL、４.９１mmol)を加えた。混合物を３７℃で２時間撹拌し、次いでＮＨ_４Ａｃ(１Ｍ、２mL)で反応停止させ、次の条件の分取ＬＣ／ＭＳ(カラム：Agilent Bonus RP ２１.２×１００mm、５μm 粒子；移動相Ａ：水と２０mM 酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０％Ｂ保持０～６分。２０分間かけて０％～１００％Ｂ、次いで１００％Ｂに４分保持；流速：２０mL／分)により精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させ、全４ジアステレオマーの混合物を得た。実測質量：６７４；保持時間：２.１１分。分析的ＬＣ／ＭＳ方法：カラム：Agilent Poroshell 120 Bonus-RP、２.１mm×１００mm、２.７μm 粒子；移動相Ａ：水と２０mM 酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０％Ｂ保持０～１分。４分間かけて０％～１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで０.５分間保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。

リン(Ｖ)反応材の製造

実施例１７および１８の製造で使用したリン(Ｖ)反応材(反応材１～４)を、２０１８年４月１３日出願のＵＳＳＮ６２／６５７５５１に記載の方法により製造した。

実施例１７－１および１７－２：
(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｓ)－８,１７－ビス(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－１８－フルオロ－３,１２－ジヒドロキシ－２,４,１１,１３,１６－ペンタオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０^６,９]オクタデカン－３,１２－ジチオン

中間体１７Ａの製造：

５０mLフラスコに、Ｎ－(９－((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－５－((ビス(４－メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)－３－フルオロ－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル)－９Ｈ－プリン－６－イル)ベンズアミド(ＷＯ２００４０９７０４９、１ｇ、１.４８０mmol)、イミダゾール(０.３０２ｇ、４.４４mmol)および無水ＤＭＦ(３mL)を加えた。得られた淡褐色溶液に、ＴＢＤＰＳ－Ｃｌ(０.５７０mL、２.２２mmol)を５分間かけて滴下した。得られた反応混合物を窒素雰囲気下、室温で４０時間撹拌した。反応混合物をメタノールで反応停止させ、１０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ(１００mL)で希釈し、水(２×１００mL)、続いて塩水(１×１００mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた淡黄色ガム状物を最少ＤＣＭ(０.５％ＴＥＡ含有)に溶解し、シリカゲルクロマトグラフィーで０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液(０.５％トリエチルアミン含有)を使用して精製した。生成物含有フラクションを合わせ、濃縮して、中間体１７Ａ(１.１３ｇ、１.２３６mmol)を得た。LCMS: m/z 914.0 (M+H), t_R:1.44 min, 分析的LCMS方法A. ¹H NMR (499 MHz, DMSO-d₆) δ 11.21 (br s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.69 - 7.58 (m, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 8H), 7.37 (td, J = 7.5, 4.4 Hz, 4H), 7.25 - 7.14 (m, 5H), 7.12 - 7.04 (m, 4H), 6.78 - 6.72 (m, 4H), 6.66 (dd, J = 12.0, 5.2 Hz, 1H), 5.69 - 5.45 (m, 1H), 4.86 - 4.69 (m, 1H), 4.37 - 4.22 (m, 1H), 3.70 (d, J = 3.6 Hz, 6H), 3.23 - 3.03 (m, 2H), 0.97 (s, 9H)

中間体１７Ｂの製造：

中間体１７Ａ(１.１２ｇ、１.２２５mmol)を含むフラスコに、試薬グレードＤＣＭ(２０mL)、トリエチルシラン(１.５６６mL、９.８０mmol)および水(２滴)を加えた。得られた溶液に、ジクロロ酢酸(０.２０３mL、２.４５０mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液を滴下した。得られた黄褐色色溶液を室温で５時間撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えた。得られた混合物をＤＣＭ(３×２５mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ガム状残留物を最少ＤＣＭに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィーで８０ｇシリカゲルカラムおよび０～１０％ＭｅＯＨのＤＣＭを２５分間かけて使用して精製した。生成物含有フラクションを合わせ、濃縮して、中間体１７Ｂ(７１１mg、１.１６２mmol)を得た。LCMS: m/z 612.5 (M+H), t_R: 1.04 min 分析的LCMS方法A. ¹H NMR F脱カップリング無の(499 MHz, DMSO-d₆): δ 11.21 (br s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.11 - 7.99 (m, 2H), 7.71 - 7.61 (m, 5H), 7.59 - 7.42 (m, 8H), 6.63 (dd, J = 14.7, 4.4 Hz, 1H), 5.53 - 5.34 (m, 1H), 5.00 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.71 (dt, J = 17.8, 4.2 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 3.54 - 3.36 (m, 2H), 1.08 (s, 9H)

中間体１７Ｃの製造：

５０mLフラスコに中間体１７Ｂ(１００mg、０.１６３mmol)、反応材１(１４６mg、０.３２７mmol)および無水アセトニトリル(１.６mL)を仕込んだ。得られた無色透明溶液に、ＤＢＵ(０.０７４mL、０.４９０mmol)を滴下した。反応混合物をＲＴで１５分間撹拌した。次いで反応混合物をエーテル(２０mL)で希釈し、ＮａＨＣＯ_３水溶液(２０mL 水中１ｇＮａＨＣＯ_３)で洗浄した。淡黄色有機層を分離した。水層をエーテル(１×１０mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を最少ＤＣＭに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー(２４ｇシリカカラム)でヘキサンを２分間、７分間かけて０～６０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液、６０％ＥｔＯＡｃに２分間保持、６分間かけて６０～１００％ＥｔＯＡｃを使用して精製した。生成物含有フラクションを合わせ、濃縮して、中間体１７Ｃ(１３２mg、０.１５４mmol)を無色ガム状物として得て、これをＭｅＣＮ(３×)と共蒸発させて、白色固体を得た。この白色粉末を次工程で使用した。LCMS: m/z 858.6 (M+H), t_R: 1.25 min, 分析的LCMS方法A

中間体１７Ｇの製造：

スチールボンベに、中間体２Ｅ(１.９４ｇ、３.５１mmol)およびジオキサン(１０mL)を加えた。得られた無色溶液に３０％水酸化アンモニウム水溶液(２０mL、１５４mmol)を加えた。得られた濁った反応混合物を７０℃で２日間加熱した。次いで反応混合物を濃縮乾固した。粗製生成物をセライトに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィーで８０ｇカラムを使用し、０～２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出して精製して、中間体１７Ｇ(１.５９ｇ、３.２３mmol)を白色固体として得た。LCMS: m/z 492.5 (M+H), t_R: 0.82 min 分析的LCMS方法A. ¹H NMR (499 MHz, クロロホルム-d) δ 8.32 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 6H), 7.31 - 7.18 (m, 9H), 5.61 (br s, 2H), 4.61 (q, J = 8.6 Hz, 1H), 3.81 - 3.66 (m, 2H), 3.39 (dd, J = 9.9, 5.5 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 10.0, 6.5 Hz, 1H), 3.23 (br s, 1H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.63 - 2.48 (m, 2H), 2.36 - 2.25 (m, 1H)

中間体１７Ｈの製造：

中間体１７Ｇ(１.９１ｇ、３.８９mmol)を含むフラスコに、イミダゾール(１.０５８ｇ、１５.５４mmol)および無水ＤＭＦ(６mL)を加えた。得られた溶液にＴＢＤＰＳＣｌ(１.４９７mL、５.８３mmol)を滴下した。得られた反応混合物を窒素雰囲気下、４０時間撹拌した。反応混合物に、さらにイミダゾール(３５０mg)およびＴＢＤＰＳＣｌ(０.５mL)を加え、これをＲＴでさらに１時間撹拌した。次いでメタノールで反応停止させ、１０分間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水(２×１００mL)および塩水(１×１００mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られたガム状物をシリカゲルクロマトグラフィーで０～２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液を使用して精製した。生成物含有フラクションを合わせ、濃縮して、中間体１７Ｈ(２.５１ｇ、３.４４mmol)を得た。LCMS: m/z 730.6 (M+H), t_R: 1.20 min, 分析的LCMS方法A

中間体１７Ｉの製造：

中間体１７Ｈ(２.５０ｇ、３.４２mmol)の無水ピリジン(５mL)溶液を氷水浴で冷却し、次いで塩化ベンゾイル(０.４８mL、４.１１mmol)を滴下した。０℃で１０分後、氷水浴を離し、反応物をＲＴで一夜撹拌した。水(約２０mL)を加え、生成物は固体ガム状物を形成した。水を傾捨し、ガム状物をＴＨＦ(約１０mL)に溶解し、２８～３０％ＮＨ_４ＯＨ水溶液(約６mL)を加え、混合物をＲＴで２時間激しく撹拌した。次いで反応混合物を減圧下濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、水(１×)および塩水(１×)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を最少ＤＣＭに溶解し、２２０ｇカラムのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を使用して精製した。生成物含有フラクションを合わせ、濃縮して、中間体１７Ｉ(２.５６ｇ、３.０７mmol)を白色泡状物として得た。¹H NMR (499 MHz, クロロホルム-d) δ 8.94 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.07 - 8.00 (m, 2H), 7.70 - 7.60 (m, 5H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.47 - 7.30 (m, 12H), 7.25 - 7.17 (m, 9H), 4.86 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.34 (dd, J = 9.8, 4.7 Hz, 1H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 3.17 - 3.06 (m, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.53 - 2.41 (m, 1H), 2.39 - 2.25 (m, 1H), 1.06 (s, 9H)

中間体１７Ｊの製造：

中間体１７Ｉ(３００mg、０.３６０mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液、トリエチルシラン(０.５７４mL、３.６０mmol)および水(２滴)に、ジクロロ酢酸(０.２１mL、２.５２mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液を滴下し、反応物をＲＴで５時間撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、水層をＤＣＭ(３×１５mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残留物を最少ＤＣＭに溶解し、フラッシュクロマトグラフィーで、４０ｇシリカゲルカラムを使用し、１０分間かけて０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、中間体１７Ｊ(１８８mg、０.３１８mmol)を白色泡状物として得た。¹H NMR (499 MHz, DMSO-d₆) δ 11.12 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.10 - 8.00 (m, 2H), 7.70 - 7.61 (m, 5H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.51 - 7.41 (m, 6H), 4.82 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.88 - 3.75 (m, 2H), 3.65 - 3.48 (m, 2H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.52 - 2.24 (m, 3H, DMSOピークと重複), 1.02 (s, 9H). LCMS: m/z 592.5 (M+H), t_R: 1.04 min, 分析的LCMS方法A

中間体１７Ｄの製造：

５０mLフラスコに、中間体１７Ｊ(４５.５mg、０.０７７mmol)および無水アセトニトリル(１mL)を加えた。得られた懸濁液をＭｅＣＮ(３×１mL)と共蒸発させた。得られた白色粉末に、無水アセトニトリル(１mL)を加えた。得られた白色懸濁液にＤＢＵ(０.０２３mL、０.１５４mmol)を加えて、透明溶液を得た。この溶液に、音波処理した微細な中間体１７Ｃ(１３２mg、０.１５４mmol、ＭｅＣＮと３回共蒸発)の無水アセトニトリル(３mL)中の懸濁液を５分間かけて滴下した。得られた濁った反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮した。残留物にＭｅＣＮ(１mL)を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を＜１００μLまで濃縮し、酢酸(０.０２６mL、０.４６１mmol)で酸性化し、シリカゲルクロマトグラフィーで０～３０％ＭｅＯＨのＤＣＭを使用して精製して、中間体１７Ｄ(６８mg、０.０４２mmol)を得た。

中間体１７Ｅの製造：

中間体１７Ｄ(６８mg、０.０４２mmol)を含むフラスコに、トリエチルアミントリヒドロフルオライド(１ｇ、６.２０mmol)を加えた。得られた懸濁液を窒素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。次いで反応混合物をＭｅＣＮ(約３mL)で希釈し、過剰のＨＦをトリエチルアミン(１.８mL、１２.７３mmol)で消費させた。次いで過剰のフルオライドをイソプロポキシトリメチルシラン(２.８mL、２１.２２mmol)で消費させた。得られた反応混合物を１０分間、室温で撹拌し、次いで濃縮乾固した。残留物をＭｅＣＮに溶解し、セライトに吸着させ、逆相シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。条件：カラム：１５.５ｇＨＰＣ１８；C18 RediSep High Performance GOLD；ＣＶ１３.５mL、推奨流速３０mL／分。Teledyne ISCO cat # 69-2203-334; Lot#281127806W；溶媒Ａ：９５％水、５％ＭｅＣＮ、ＮＨ_４Ｏａｃ；溶媒Ｂ：５％水、９５％ＭｅＣＮ、ＮＨ_４Ｏａｃ；勾配(Ａ中)：０％Ｂを５分間、２０分間かけて０～５０％Ｂ。所望の生成物は約２０％Ｂで溶出した。生成物含有フラクションを合わせ、濃縮して、中間体１７Ｅ(２２mg、０.０２７mmol)を得た。LCMS: m/z 805.5 (M+H), t_R: 0.63 min, 分析的LCMS方法A

中間体１７Ｆの製造：

中間体１７Ｅ(２２mg、０.０２７mmol)を含むフラスコに、無水ＤＭＦ(３mL)およびＤＢＵ(０.０６２mL、０.４１０mmol)を加えた。得られた溶液に、反応材４(１６.９９mg、０.０４１mmol)を、激しく撹拌しながら１０分間かけて少しずつ加えた。２０分間、室温の後、さらに反応材４(１６.９９mg、０.０４１mmol)を加え、混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。反応混合物をメタノールで反応停止させ、濃縮した。得られた中間体１７Ｆを含む油状物をそのまま次工程で使用した。LCMS: m/z 883.0 (M-H), t_R: 0.46 min, 分析的LCMS方法A

粗製中間体１７Ｆに、７.０Ｎアンモニアのメタノール性溶液(４mL、２８.０mmol)を加えた。得られた溶液を４０mL圧力バイアルに移し、５０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物に水、続いて酢酸をｐＨ＜５が達成されるまで加えた。次いでサンプルを約２mLに希釈し、シリンジフィルターで濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー(条件；装置：Waters Autopure；カラム：Xselect RP Prep C18 OBDカラム、５μm、１９×１５０mm；流速：２０mL／分；移動相：Ａ：１００mM ＮＨ_４ＯＡｃ(ｐＨ６.５)；Ｂ：ＡＣＮ(％Ａ＝１００－％Ｂ)；勾配：８分間５％Ｂ；１４分間かけて５～２６.５％Ｂ、０.５分間かけて２６.５～９５％Ｂ、１.５分間かけて９５～５％Ｂ)で精製して、実施例１７－１および１７－２を凍結乾燥後に得た。

実施例１７－１：１.５mg；実測質量：６７５.２；ｔ_Ｒ：１４.３２分；分析的ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件８
実施例１７－２：４.５mg；実測質量：６７５.２；ｔ_Ｒ：１４.６２分；分析的ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件８
分析的ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件８：
装置：Agilent 1290 HPLC/MS；カラム：Xselect CSH C18カラム、３.５μm、３.０×１５０mm；流速：０.５mL／分；移動相：Ａ：２０mM ＮＨ_４ＯＡｃ(ｐＨ６.５)；Ｂ：ＡＣＮ(％Ａ＝１００－％Ｂ)；勾配：１０分間５％Ｂ；１５分間かけて５～５０％Ｂ、１分間かけて５０～９５％Ｂ。

実施例１８－１、１８－２：
２－アミノ－９－[(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－１７－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－１８－フルオロ－３,１２－ジヒドロキシ－３,１２－ジスルファニリデン－２,４,１１,１３,１６－ペンタオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０^６,９]オクタデカン－８－イル]－６,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６－オン

中間体１８Ａの製造：

Ｎ－(９－((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)－５－((ビス(４－メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)－３－フルオロ－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル)－９Ｈ－プリン－６－イル)ベンズアミド(AstraTech、５０３mg、０.７４４mmol)および反応材４(４９９mg、１.１１７mmol)の混合物をＡＣＮ(３×３mL)と共沸により乾燥させ、各共沸の間は容器壁から固体を離すために音波処理した。得られた白色固体をアセトニトリル(５mL)に懸濁した。ＤＢＵ(０.２２３mL、１.４８９mmol)を滴下した。２０分後、酢酸(０.２２４mL、３.７２mmol)で反応停止させ、数分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、分液漏斗に移し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を最少のジクロロメタンに溶解し、ＩＳＣＯコンパニオンクロマトグラフィー系(４０ｇシリカカートリッジ、０～１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出、４０ml／分)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、中間体１８Ａ(６５４mg、０.７０９mmol)を白色泡状物として得た。LCMS, [M+H]⁺ = 922. 1H NMR (499 MHz, クロロホルム-d) d 9.13 - 8.95 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.12 - 7.97 (m, 2H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.36 - 7.19 (m, 7H), 6.82 (d, J = 8.9 Hz, 4H), 6.44 - 6.32 (m, 1H), 6.02 5.84 (m, 1H), 5.83 - 5.74 (m, 1H), 5.09 - 4.97 (m,1H), 4.92 - 4.82 (m, 1H), 4.60 - 4.42 (m, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.67 - 3.55 (m, 1H), 3.52 - 3.38 (m, 1H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.29 - 2.21 (m, 1H), 2.21 -2.10 (m, 1H), 2.03 - 1.84 (m, 3H), 1.81 - 1.77 (m, 4H), 1.76 - 1.73 (m, 3H)

中間体１８Ｂの製造：

二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル(９.７７ｇ、４４.８mmol)を、６－(ベンジルオキシ)－９Ｈ－プリン－２－アミン (Ａｃｃｅｌａ、３ｇ、１２.４４mmol)およびＮ,Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン(０.１５２ｇ、１.２４４mmol)のＴＨＦ(１００mL)懸濁液に加えた。得られた透明薄緑色溶液を室温で一夜撹拌した。次いでＴＨＦを減圧下除去した。得られた残留物をジクロロメタンに溶解し、１ＭＨＣｌおよび塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を最少のジクロロメタンに溶解し、ＩＳＣＯコンパニオンクロマトグラフィー系(２２０ｇシリカカートリッジ、０～１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出、１５０ml／分)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、中間体１８Ｂ(５.３ｇ、９.７９mmol)を白色固体として得た。LCMS, [M+H]⁺ = 542. ¹H NMR (499 MHz, DMSO-d₆) δ 8.74 (s, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 2H), 7.46 - 7.33 (m, 3H), 5.70 - 5.52 (m, 2H), 1.62 (s, 9H), 1.42 (s, 18H)

中間体１８Ｃの製造：

飽和重炭酸ナトリウム(５０mL、９.７３mmol)を、中間体１８Ｂ(５.２７ｇ、９.７３mmol)のＭｅＯＨ(１００mL)溶液に加えた。反応混合物を５０℃で２時間温め、次いで室温に冷却し、次いで大部分のメタノールを回転蒸発で除去した。水(５０mL)を加え、得られた混合物をジクロロメタン(３×５０mL)で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色泡状物を得た。泡状物を最少のジクロロメタンに溶解し、ＩＳＣＯコンパニオンクロマトグラフィー系(２２０ｇシリカカートリッジ、０～５％メタノール／ジクロロメタンで溶出、１５０ml／分)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、中間体１８Ｃ(３.７４ｇ、８.４７mmol)を得た。LCMS, [M+H]⁺ = 442. ¹H NMR (499 MHz, DMSO-d₆) δ 13.73 - 13.49 (m, 1H), 8.64 - 8.27 (m, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.45 - 7.27 (m, 3H), 5.70 - 5.53 (m, 2H), 1.39 (s, 18H)

中間体１８Ｄの製造：

ジイソプロピル(Ｅ)－ジアゼン－１,２－ジカルボキシレート(１.２４２mL、５.９９mmol)を、０℃のトリフェニルホスフィン(１.５７２ｇ、５.９９mmol)のＴＨＦ(２０mL)およびトルエン(１０mL)溶液に滴下した。２０分間、０℃の後、中間体２Ｄ(１.２４８ｇ、３.００mmol)、中間体１８Ｃ(１.９８４ｇ、４.４９mmol)のＴＨＦ(２０mL)およびトルエン(１０mL)溶液を、ＤＥＡＤ／Ｐｈ_３Ｐ混合物にカニューレから加えた。フラスコをＴＨＦ(１０mL)およびトルエン(５mL)で濯ぎ、カニューレで反応混合物に移した。１時間後、冷却浴を離し、反応物を室温で一夜撹拌した。次いで反応物を回転蒸発により濃縮した。残留物を最少のジクロロメタンに溶解し、ＩＳＣＯコンパニオンクロマトグラフィー系(２２０ｇシリカカートリッジ、０～２５％酢酸エチル／ジクロロメタン、続いて２５～１００％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出、１５０ml／分)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、中間体１８Ｄ(２.３２ｇ、２.７６mmol)を白色泡状物として得た。LCMS, [M+H]⁺ = 840; ¹H NMR (499 MHz, クロロホルム-d) δ 7.99 - 7.79 (m, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.28 (s, 18H), 5.75 - 5.50 (m, 2H), 5.15 - 4.95 (m, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 2H), 3.36 - 3.20 (m, 2H), 3.13 - 2.97 (m, 1H), 2.72 - 2.59 (m, 1H), 2.54 - 2.35 (m, 2H), 2.05 - 2.00 (m, 3H), 1.45 - 1.38 (m, 18H)

中間体１８Ｅの製造：

水酸化カリウム(１.４６ｇ、２６.０mmol)を、室温で中間体１８Ｄ(２.１８ｇ、２.６０mmol)のＭｅＯＨ(５０mL)および水(２０mL)溶液に加えた。得られた溶液を１０日間還流(８０℃)した。１日目５時間後、水(１０mL)を加えた。さらに水(６mL)に溶解したＫＯＨ(０.８ｇ)を２日目および３日目両方に加えた。１０日目、反応物をＲＴに冷却した。大部分のメタノールを回転蒸発で除去した。残留物を水で希釈し、１ＭＨＣｌでｐＨ４に調節した。得られた白色沈殿を真空濾過により集め、水で洗浄して、白色固体を得て、これを高真空下、一夜、５０℃で乾燥させた。固体を凍結乾燥機で２日間さらに乾燥させて、中間体１８Ｅ(１.８４ｇ、３.６２mmol)を白色固体として得た。中間体１８Ｅをさらに精製することなく使用した。LCMS, [M+H]⁺ = 508

中間体１８Ｆの製造：

クロロトリメチルシラン(１.５７０mL、１２.３７mmol)を、０℃で、中間体１８Ｅのジクロロメタン(８mL)およびピリジン(２mL)の混合物中の溶液に滴下した。５分後、冷却浴を離し、混合物を室温で３０分撹拌した。混合物を０℃に冷却し、塩化ベンゾイル(０.１９７mL、１.７０１mmol)を加えた。１.５時間後、反応混合物を濃縮乾固し、残留物をＴＨＦ(１０mL)に溶解し、次いで１ＭＬｉＯＨ(２.１mL)で処理した。反応混合物を２日間冷凍庫中に静置した。さらにＬｉＯＨ(１Ｍ)およびＴＨＦを、反応が完了するまで加えた。ＨＯＡｃで反応停止させ、次いで回転蒸発により濃縮して、大部分のＴＨＦを除去した。得られた残留物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、油状物を得た。油状物を最少のジクロロメタンに溶解し、ＩＳＣＯコンパニオンクロマトグラフィー系(８０ｇシリカカートリッジ、０～１５％メタノール／ジクロロメタンで溶出、６０ml／分)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて、中間体１８Ｆ(３５５mg、０.５８０mmol)を白色固体として得た。LCMS, [M+H]⁺ = 612. ¹H NMR (499 MHz, DMSO-d₆) δ 12.57 - 12.12 (m, 1H), 11.86 (s, 1H), 8.41 - 8.27 (m, 1H), 8.06 - 7.95 (m, 2H), 7.75 - 7.64 (m, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 2H), 7.31 - 7.23 (m, 6H), 7.21 (s, 9H), 4.73 - 4.63 (m, 1H), 4.62 - 4.55 (m, 1H), 3.57 - 3.45 (m, 2H), 3.19 - 3.15 (m, 1H), 3.11 - 3.04 (m, 1H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 1H)

中間体１８Ｇの製造：

中間体１８Ｆ(１００mg、０.１６４mmol)および中間体１８Ａ(１２６mg、０.１３７mmol)の混合物をアセトニトリル(３×３mL)と共沸させ、次いで２０分間高真空下で乾燥させた。残留物を窒素雰囲気下に置き、ＤＭＦ(２mL)に溶解した。ＤＢＵ(０.０６１mL、０.４１０mmol)を滴下し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。ＭｅＯＨ、続いてＨＯＡｃを加えて反応停止させた。得られた混合物を濃縮乾固した。残留物を最少のジクロロメタンに溶解し、ＩＳＣＯコンパニオンクロマトグラフィー系(２４ｇシリカカートリッジ、０～１５％メタノール／ジクロロメタン、続いて１５～１００％メタノール／ジクロロメタンで溶出、３５ml／分)で精製した。所望の物質を含むフラクションを合わせ、濃縮して、中間体１８Ｇ(６４mg、０.０４７mmol)を得た。LCMS, [M+H]⁺ = 1365

中間体１８Ｈの製造：

２,２－ジクロロ酢酸(０.０１５mL、０.１８７mmol)を、室温でメタノール(０.０１９mL、０.４６９mmol)および中間体１８Ｇ(６４mg、０.０４７mmol)のジクロロメタン(１.０mL)溶液に加えた。３５分後、トリエチルアミン(０.０２６mL、０.１８７mmol)で反応停止させ、次いで濃縮乾固した。得られた透明油状物を最少のジクロロメタンに溶解し、ＩＳＣＯコンパニオンクロマトグラフィー系(２４ｇシリカカートリッジ、０～１００％メタノール／ジクロロメタンで溶出、３５ml／分)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、中間体１８Ｈ(５０mg、０.０４７mmol)を白色固体として得た。LCMS, [M+H]⁺ = 1063

中間体１８Ｉの製造：

混合物中間体１８Ｈ(１０.２mg、９.５９μmol)および反応材３(１２.８５mg、０.０２９mmol)をアセトニトリル(３×３mL)と共沸させ、各アセトニトリル添加後音波処理した。得られた残留物を窒素雰囲気下に置き、ＤＣＭ(１mL)に懸濁し、音波処理し、０℃に冷却して、濁った懸濁液を得た。５分間、０℃の後、ＤＢＵ(８.６１μl、０.０５８mmol)を加えた。反応物は透明となった。２０分後、イソプロポキシトリメチルシラン(８.５２μl、０.０４８mmol)、続いて酢酸(５.４９μl、０.０９６mmol)で反応停止させた。反応混合物を直接的にＩＳＣＯコンパニオンクロマトグラフィー系(１２ｇシリカカートリッジ、０～１００％メタノール／ジクロロメタンで溶出、３５ml／分)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて、中間体１８Ｉ(１０.７mg、８.１７μmol)を得た。LCMS, [M+H]⁺ = 1309

中間体１８Ｊの製造：

２,２－ジクロロ酢酸(６.０５μl、０.０７３mmol)を、室温でトリイソプロピルシラン(０.０１８mL、０.０８８mmol)および中間体１８Ｉ(９.６０mg、７.３３μmol)のジクロロメタン(２.０mL)溶液に加えた。３５分後、反応混合物を、室温でＤＢＵ(０.０３３mL、０.２２０mmol)のジクロロメタン(２mL)溶液に加えた。１５分後、反応物を濃縮乾固した。残留物をエーテル(３×３mL)で洗浄し、エーテル洗液を注意深く傾捨し、廃棄した。得られた残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物に溶解し、十分なセライト上で濃縮して、自由に流動する粉末を得た。粉末をＩＳＣＯ固体充填カートリッジに載せ、ＩＳＣＯコンパニオンクロマトグラフィー系(移動相Ａ：５：９５アセトニトリル／水と０.０１Ｍ酢酸アンモニウムで平衡化されている１５.５ｇＩＳＣＯＧＯＬＤＣ－１８カラム。移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル／水と０.０１Ｍ酢酸アンモニウム。０～１００％Ｂで溶出、３０mL／分)で精製した。所望の物質を含むフラクションを凍結乾燥させて、中間体１８Ｊ(７.７mg、８.５７μmol)を得て、これをさらに精製することなく使用した。LCMS, [M+H]⁺ = 899 (m+1)

実施例１８－１
２－アミノ－９－[(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－１７－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－１８－フルオロ－３,１２－ジヒドロキシ－３,１２－ジスルファニリデン－２,４,１１,１３,１６－ペンタオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０^６,９]オクタデカン－８－イル]－６,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６－オン

中間体１８Ｊ(６.６mg、７.３４μmol)およびアンモニア(ＭｅＯＨ中７Ｎ、２mL、１４.６９mmol)を４０℃で４.５時間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応物を窒素流下濃縮乾固して、１０mgの透明油状物を得た。油状物を分取逆相ＨＰＬＣで精製した。装置：Agilent Bionert 1260、カラム：Xselect RP Prep C18 OBDカラム、５μm、１０×２５０mm。流速：５.０mL／分。移動相：Ａ：１００mM ＮＨ_４ＯＡｃ(ｐＨ６.５)；Ｂ：ＡＣＮ(％Ａ＝１００－％Ｂ)。０～１０分間０～２０％Ｂ。１０～１１１分間２０～１００％Ｂ。検出：２６０nm。注入体積：５００μL。目的物の保持時間５.７１３分。サンプル調製：約２.５mL ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ／ＤＭＦに溶解した１０mgのサンプル。生成物を含むフラクションを集め、凍結乾燥させて、実施例１８－１(１.３mg、１.６１０μmol)を白色固体として得た。実測質量：６９１.１；ｔ_Ｒ：３.６５分；分析的ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件９

分析的ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件９：
装置：Agilent 1290 HPLC/MS；カラム：Xselect CSH C18カラム、３.５μm、２.１×１５０mm；流速：０.３５mL／分；移動相：Ａ：２０mM ＮＨ_４ＯＡｃ(ｐＨ６.５)；Ｂ：ＡＣＮ(％Ａ＝１００－％Ｂ)；勾配：１５分間かけて５～９５％Ｂ。

中間体１８Ｋの製造：

中間体１８Ｈ(１５.２mg、０.０１４mmol)および反応材４(１９.１５mg、０.０４３mmol)の混合物をアセトニトリル(３×３mL)と共沸させ、各アセトニトリル添加後音波処理した。得られた残留物を窒素でパージし、ＤＣＭ(１mL)に懸濁し、音波処理し、０℃に冷却して、濁った懸濁液を得た。１０分後、ＤＢＵ(０.０１３mL、０.０８６mmol)を加えた。反応物は透明となった。２０分後、イソプロポキシトリメチルシラン(０.０１３mL、０.０７１mmol)、続いて酢酸(８.１９μl、０.１４３mmol)で反応停止させた。反応混合物を直接的にＩＳＣＯコンパニオンクロマトグラフィー系(１２ｇシリカカートリッジ、０～１００％メタノール／ジクロロメタンで溶出、３５ml／分)で精製した。所望の物質を含むフラクションを合わせて、中間体１８Ｋ(２５mg、０.０１９mmol)を白色固体として得た。これをさらに精製することなく使用した。LCMS, [M+H]⁺ = 1309 (m+1)

中間体１８Ｌの製造：

２,２－ジクロロ酢酸(０.０１２mL、０.１４３mmol)を、室温でトリイソプロピルシラン(０.０３５mL、０.１７２mmol)および中間体１８Ｋ(１８.７２mg、０.０１４mmol)のジクロロメタン(２.０mL)溶液に加えた。２５分後、さらに２,２－ジクロロ酢酸(０.０１２mL、０.１４３mmol)を加えた。さらに１０分後、反応混合物を、室温でＤＢＵ(０.０６４mL、０.４２９mmol)のジクロロメタン(２mL)溶液に加えた。１５分後、反応物を濃縮乾固した。残留物をエーテル(３×３mL)で処理し、エーテル洗液を注意深く傾捨し、廃棄した。得られた残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解し、十分なセライト上で濃縮して、自由に流動する粉末を得た。粉末をＩＳＣＯ固体充填カートリッジに載せ、逆相ＩＳＣＯコンパニオンクロマトグラフィー系(移動相Ａ：５：９５アセトニトリル／水と０.０１Ｍ酢酸アンモニウムで平衡化した１５.５ｇＩＳＣＯＧＯＬＤＣ－１８カラム。移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル／水と０.０１Ｍ酢酸アンモニウム。０～１００％Ｂで溶出、３０mL／分)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを凍結乾燥させて、中間体１８Ｌ(７mg、７.７９μmol)を白色固体として得た。LCMS, [M+H]⁺ = 899

実施例１８－２
２－アミノ－９－[(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－１７－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－１８－フルオロ－３,１２－ジヒドロキシ－３,１２－ジスルファニリデン－２,４,１１,１３,１６－ペンタオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０^６,９]オクタデカン－８－イル]－６,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６－オン

中間体１８Ｌ(７mg、７.７９μmol)およびアンモニア(ＭｅＯＨ中７Ｎ、２mL、１５.５８mmol)の溶液を４０℃に温めた。３時間後、反応物を室温に冷却した。反応物を窒素流下濃縮乾固し、次いでさらに減圧下乾燥させて、８.７mgの残留物を得た。残留物を逆相ＨＰＬＣ(装置：Waters Autopure、カラム：Luna Omega Polar C18カラム５μm、２１.２×２５０mm。流速：２０.０mL／分移動相：Ａ：１００mM ＮＨ_４ＯＡｃ(ｐＨ４.７)；Ｂ：ＡＣＮ(％Ａ＝１００－％Ｂ)。勾配１３分間かけて０～１８％Ｂ、１３～１３.５分間１８～９５％Ｂ。所望の化合物保持時間１１.５６分。検出：２６０nm、注入体積：１００μL。サンプル調製：約１.５mL ＤＭＳＯ／ＤＭＦ／ＭｅＯＨに溶解した８.７mgのサンプル)で精製した。生成物を含むフラクションを凍結乾燥させて、実施例１８－２(２.５mg、３.４４μmol)を白色固体として得た。実測質量：６９１.１；ｔ_Ｒ：３.０８分；分析的ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件１０

分析的ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件１０：
装置：Agilent 1290 HPLC/MS；カラム：Luna Omega Polar C18カラム、３μm、２.１×１５０mm；流速：０.３５mL／分；移動相：Ａ：２０mM ＮＨ_４ＯＡｃ(ｐＨ４.７)；Ｂ：ＡＣＮ(％Ａ＝１００－％Ｂ)；勾配：１５分間かけて５～１００％Ｂ。

実施例１８－３、１８－４
２－アミノ－９－[(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－１７－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－１８－フルオロ－３,１２－ジヒドロキシ－３,１２－ジスルファニリデン－２,４,１１,１３,１６－ペンタオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０^６,９]オクタデカン－８－イル]－６,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６－オン

中間体１８Ｍの製造：

中間体１８Ｍを、１８Ａに準ずる方法で、Ｎ－(９－((２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)－５－((ビス(４－メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)－３－フルオロ－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル)－９Ｈ－プリン－６－イル)ベンズアミド(AstraTech)および反応材３から製造した。LCMS, [M+H]⁺ = 922. t_R: 1.29 min. 分析的方法C

中間体１８Ｎの製造：

１８Ｄ(７５mg、０.０８９mmol)および１０％Ｐｄ／Ｃ(１２mg、０.０８９mmol)のＭｅＯＨ(２mL)懸濁液を、水素で真空パージし、次いで水素バルーン下、一夜撹拌した。反応物を窒素でパージし、次いでＤＣＭ(２mL)で希釈し、０.３５μmフリットで濾過し、減圧下濃縮して、１８Ｎ(６７mg、１００％)を得た。LCMS: [M+H]⁺ = 750, t_R: 1.15 min. 分析的方法A

中間体１８Ｏおよび１８Ｐの製造

中間体１８Ｎ(６７mg、０.０８９mmol)をアンモニア(ＭｅＯＨ中７Ｍ)(２.７ml、１８.７６mmol)で処理した。得られた透明溶液を室温で２日間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(４ｇカラム、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０～１０％)で精製して、中間体１８Ｏと１８Ｐの混合物(４９mg)を得た。１８Ｏ: LCMS: [M+H]⁺ = 708, t_R: 1.08 min; １８Ｐ: LCMS: [M+H]⁺ = 608, t_R: 1.00 min. 分析的方法A

中間体１８Ｑおよび１８Ｒの製造：

１８Ｏと１８Ｐの混合物(４９mg)および１８Ｍ(１２８mg、０.１３８mmol)をＡＣＮ(２×５mL)と共沸させた。残留物をＤＣＭ(３mL)に溶解し、透明溶液を０℃に冷却した。ＤＢＵ(０.０６３mL、０.４１５mmol)を一度に加えた。３０分後、さらに１８Ｍ(５５mg)を加え、撹拌を３０分間続けた。ＭｅＯＨ(０.５mL)で反応停止させ、次いで濃縮した。残留物を少量のＭｅＯＨに溶解し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー(５０ｇＧＯＬＤ、１０mM ＮＨ_４ＯＡｃ含有ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ＝５～９０％)で精製して、１８Ｑと１８Ｒの混合物(１２０mg)を得た。１８Ｑ: LCMS: [M+H]⁺ = 1462, t_R: 1.14 min; １８Ｒ: LCMS: [M+H]⁺ = 1362, t_R: 1.09 min. 分析的方法C

中間体１８Ｓの製造：

１８Ｑと１８Ｒの混合物(１１５mg)をＤＣＭ(１.５mL)に溶解し、トリエチルシラン(０.１０１mL、０.６２９mmol)およびＴＦＡ(１.５mL)を加えた。混合物をＲＴで３時間撹拌し、次いでＭｅＯＨで希釈し、濃縮した。残留物を７ＮＮＨ_３／ＭｅＯＨに溶解し、次いで濃縮した。残留物をセライトに載せ、Ｃ１８逆相ＩＳＣＯカラム(１５.５ｇ、ＧＯＬＤ、ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ＝５～４０％と１０mM ＮＨ_４ＯＡｃ)で精製して、１８Ｓ(３８mg)を得た。LCMS: [M+H]⁺ = 717, t_R: 0.43 min. 分析的方法C

中間体１８Ｔの製造：

１８Ｓ(３６mg、０.０５０mmol)の７ＮＮＨ_３／ＭｅＯＨ(６mL)溶液をＲＴで４.５時間撹拌し、次いで濃縮して、粗製中間体１８Ｔ(３６mg)を得た。LCMS: [M+H]⁺ = 613, t_R: 0.28 min. 分析的方法C

実施例１８－３および１８－４

中間体１８Ｔ(３１mg、０.０５１mmol)をピリジン(５mL)と２回共沸させ、次いでピリジン(８mL)に溶解し、ＤＢＵ(１１４μl、０.７５９mmol)を加えた。混合物を再び共沸させて、約３mLのピリジンを除去し、残存溶液を１０分間撹拌した。反応材４(５６.５mg、０.１２７mmol)のＡＣＮ(１mL)溶液を３０分間かけて極めてゆっくり加えた。次いで反応物を濃縮し、トルエンと２回共沸させた。次いで残留物をエーテルで処理し、音波処理し、透明エーテル溶液を傾捨した(×３)。次いで残存固体残留物をＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ(３mL)に溶解し、逆相ＨＰＬＣ(装置：Waters Autopure、カラム：Xselect RP Prep C18 OBDカラム、５μm、１９×１５０mm、流速：２０.０mL／分移動相：Ａ：１００mM ＮＨ_４ＯＡｃ(ｐＨ６.５)；Ｂ：ＡＣＮ(％Ａ＝１００－％Ｂ)。勾配１６分間かけて０～１６％Ｂ、１６～１６.５分間１６～９５％Ｂ)で精製して、所望の化合物：
実施例１８－３(２.８mg)、LCMS: [M+H]⁺ = 691. t_R: 5.48 min, 分析的HPLCクロマトグラフィー条件11
実施例１８－４(４.６mg)、LCMS: [M+H]⁺ = 691, t_R: 6.80 min, 分析的HPLCクロマトグラフィー条件11
を得た。

分析的ＨＰＬＣクロマトグラフィー条件１１：装置：Agilent 1290 HPLC/MS；カラム：Xselect CSH C18カラム、３.５μm、２.１×１５０mm；流速：０.３５mL／分；移動相：Ａ：２０mM ＮＨ_４ＯＡｃ(ｐＨ６.５)；Ｂ：ＡＣＮ(％Ａ＝１００－％Ｂ)；勾配：１５分間かけて５～１００％Ｂ)。

分析的ＬＣＭＳ方法Ａ：
Waters Acquity UPLC BEH C18(２.１×５０mm)、１.７ミクロン；溶媒Ａ＝１００％水と０.０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝１００％アセトニトリルと０.０５％ＴＦＡ；勾配＝１分間かけて２～９８％Ｂ、次いで９８％Ｂで０.５分間保持；流速：０.８mL／分；検出：２２０nmでＵＶ)。

分析的ＬＣＭＳ方法Ｂ：
注入１条件：カラム：Agilent Bonus RP、２.１mm×５０mm、１.８μm 粒子；移動相Ａ：水と２０mM 酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル。温度：５０℃；勾配：０％Ｂ保持１分、次いで４分間かけて０％Ｂ～１００％Ｂ、次いで１００％Ｂに０.７５分保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。注入１結果。

分析的ＬＣＭＳ方法Ｃ：
Waters Acquity UPLC BEH C18(２.１×５０mm)、１.７ミクロン；溶媒Ａ＝９５％水／５％アセトニトリルと酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ＝９５％アセトニトリル／５％水と酢酸アンモニウム；勾配＝１分間かけて５～９５％Ｂ、次いで１００％Ｂで０.５分間保持；流速：０.８mL／分；検出：２２０nmでＵＶ)；(ＮＨ_４ＯＡｃ±モード)。

分析的ＬＣＭＳ方法Ｄ：
Waters Acquity UPLC BEH C18 BEH C18(２.１×５０mm)、１.７ミクロン；溶媒Ａ＝１００％水と０.０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝１００％アセトニトリルと０.０５％ＴＦＡ；勾配＝５分間かけて１５～９８％Ｂ、次いで９８％Ｂで０.５分間保持；流速：０.８mL／分；検出：２２０nmでＵＶ)。

生物学的活性の評価
ＳＴＩＮＧＴＨＰ１レポーターアッセイプロトコール
ＴＨＰ１－Ｄｕａｌ^TM細胞を、二つの誘導性レポーター構築物の安定な組込みによりヒトＴＨＰ－１単球細胞株から導いた。この目的で、ＴＨＰ１－Ｄｕａｌ^TM細胞は、ＳＥＡＰ活性のモニタリングによるＮＦ－κＢ経路および分泌ルシフェラーゼ(Lucia)の活性の評価によるＩＲＦ経路の同時の試験を可能とする。両レポータータンパク質は、ＳＥＡＰ検出試薬であるQUANTI-Blue^TM、およびルシフェラーゼ検出試薬であるQUANTI-Luc^TMを使用したとき、細胞培養上清で容易に測定可能である。
ＴＨＰ１－Ｄｕａｌ^TM細胞は、ＳＴＩＮＧアゴニストに応答してＮＦ－κＢの活性化を誘発する。それらはまたｃＧＡＭＰなどのＳＴＩＮＧアゴニストでの刺激により、ＩＲＦ経路も誘発する。ここで、ＴＨＰ－１－Ｄｕａｌ細胞を、細胞レベルで機能するＳＴＩＮＧ結合因子の評価に使用した。
ＤＭＳＯ中の化合物の連続希釈物を、低容量３８４ウェルプレートで、１００nl／ウェルで、ＥＣＨＯアコースティックディスペンサー(Labcyte、モデル５５０)を使用して加え、細胞懸濁液中１００μMの最終開始濃度を達成した。ＴＨＰ－１Ｄｕａｌ^TM ＳＴＩＮＧレポーター細胞(Invivogen, Dual cells cat #THPD-nfis)を、ＳＥＡＰアッセイについて低容量３８４ウェル黒色壁透明底組織培養プレート(Corning, cat #3542)およびルシフェラーゼアッセイについて低容量白色一色プレート(Corning, cat # 3826)に、１０％ヒト血漿含有ＲＰＭＩ培地(Gibco, cat #11875)中、１５,０００細胞で、ウェルあたり１０μLで化合物と共に加えた。プレートの１列を、１００％活性化計算のためのｃＧＡＭＰ、１００μM処理にカラムの１列をベースライン活性化のための未処理(ＤＭＳＯのみ)とするため残した。プレートを、次いで３７℃インキュベーターで５％ＣＯ_２で２０時間インキュベートした。
ＳＥＡＰアッセイ、５μlの２×QuantiBlue(Invivogen, cat # Rep-qb2)を、ＴＨＰ１細胞が播種された３８４ウェル黒色プレートに加え、３７℃で２時間インキュベートした。プレートをEnvision(Perkin Elmer)で６２０nm波長(ＯＤ６２０)で読んだ。ルシフェラーゼアッセイで、５μlのQuantiluc(Invivogen, Rep-qlc2)を、ＴＨＰ１細胞を播種した白色３８４ウェルプレートに加え、発光プロトコール(ＲＬＵ)を使用して、５分でEnvision(Perkin Elmer)で読んだ。両細胞株について、１００％活性化を、１００μM ｃＧＡＭＰ(Invivogen, cat # TLRL-NACGA23-5)で刺激したＴＨＰ－１ＤｕａｌＳＴＩＮＧ細胞の値(ＲＬＵ)により決定した。

ＳＴＩＮＧＨＴＲＦ結合アッセイ
時間分解ＦＲＥＴベース競合結合アッセイを使用して、ＳＴＩＮＧＷＴおよびＳＴＩＮＧＡＱへの試験品結合を評価した。２０nM濃度のＨｉｓタグ付ＳＴＩＮＧ細胞質ドメイン(ＷＴまたはＡＱ)を、２.５nM Ｔｂ標識抗Ｈｉｓ抗体、試験化合物およびフルオレセイン標識ｃＧＡＭＰアナログプローブ(BioLog cat. no. C195)と、０.００５％Ｔｗｅｅｎ－２０および０.１％ＢＳＡ含有ＰＢＳ中２００nM(ＳＴＩＮＧＷＴ)または４０nM(ＳＴＩＮＧＡＱ)濃度で、１時間インキュベートした。４９５nmおよび５２０nmでの蛍光を、EnVisionマイクロプレートリーダーで読んで、Ｔｂ標識抗Ｈｉｓ抗体とルオレセイン標識プローブの間のＦＲＥＴを定量した。ＳＴＩＮＧタンパク質非存在下で得たシグナルを背景として定義し、背景を減じたＦＲＥＴ比を、試験化合物非存在下で得た最大シグナルに対して標準化した。これらの値をパーセント阻害に変換した。パーセント阻害を１１濃度の試験化合物について決定した。プローブの特定の結合を５０％減ずるのに必要である競合試験化合物の濃度として定義されるＩＣ_５０を、データをフィットさせるために４パラメータロジスティック方程式を使用して計算した。

ＳＴＩＮＧＷＴ：Ｈｉｓ－ＴＶＭＶ－Ｓ－ｈＳＴＩＮＧ(１５５－３４１)－Ｈ２３２Ｒ
MGSSHHHHHHSSGETVRFQGHMSVAHGLAWSYYIGYLRLILPELQARIRTYNQHYNNLLRGAVSQRLYILLPLDCGVPDNLSMADPNIRFLDKLPQQTGDRAGIKDRVYSNSIYELLENGQRAGTCVLEYATPLQTLFAMSQYSQAGFSREDRLEQAKLFCRTLEDILADAPESQNNCRLIAYQEPADDSSFSLSQEVLRHLRQEEKEEV(配列番号１)

ＳＴＩＮＧＡＱ：Ｈｉｓ－ＴＶＭＶ－Ｓ－ｈＳＴＩＮＧ(１５５－３４１)－Ｇ２３０Ａ－Ｒ２９３Ｑ
MGSSHHHHHHSSGETVRFQGHMSVAHGLAWSYYIGYLRLILPELQARIRTYNQHYNNLLRGAVSQRLYILLPLDCGVPDNLSMADPNIRFLDKLPQQTADRAGIKDRVYSNSIYELLENGQRAGTCVLEYATPLQTLFAMSQYSQAGFSREDRLEQAKLFCQTLEDILADAPESQNNCRLIAYQEPADDSSFSLSQEVLRHLRQEEKEEV(配列番号２)

Claims

式Ｉ

〔式中、
ＸはＯまたはＳであり；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は各々独立してＯまたはＮＨであり；
Ｒ^１およびＲ^２は独立して

であり；
Ｚ^１はＮまたはＣＲ^ａであり；
Ｚ^２はＮＲ^ｂであり；
Ｒ^ａはＨ、ハロゲン、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ｂはＨ、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ａ１はＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^３はＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであり；
Ｒ^３ａはＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであるか；または
Ｒ^３およびＲ^３ａは一体となって３～４員炭素環を形成できるか；または
Ｒ^３およびＲ^３ａは一体となってＣ＝ＣＨ_２置換基を形成でき；
Ｒ^５はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^５ａはＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^６はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^８はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^９はＨ、ハロゲンまたはメチルであり；
ＹはＣＲ^５またはＮであり；
ｍは０、１、２または３であり；
ｎは０または１である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
式Ｉ

〔式中、
ＸはＳであり；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は各々独立してＯまたはＮＨであり；
Ｒ^１およびＲ^２は独立して

であり；
Ｚ^１はＮまたはＣＲ^ａであり；
Ｚ^２はＮＲ^ｂであり；
Ｒ^ａはＨ、ハロゲン、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ｂはＨ、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ａ１はＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^３はＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであり；
Ｒ^３ａはＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであるか；または
Ｒ^３およびＲ^３ａは一体となって３～４員炭素環を形成できるか；または
Ｒ^３およびＲ^３ａは一体となってＣ＝ＣＨ_２置換基を形成でき；
Ｒ^５はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^５ａはＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^６はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^８はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^９はＨ、ハロゲンまたはメチルであり；
ＹはＣＲ^５またはＮであり；
ｍは０、１、２または３であり；
ｎは０または１である。〕
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
式Ｉ

〔式中、
ＸはＯであり；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は各々独立してＯまたはＮＨであり；
Ｒ^１およびＲ^２は独立して

であり；
Ｚ^１はＮまたはＣＲ^ａであり；
Ｚ^２はＮＲ^ｂであり；
Ｒ^ａはＨ、ハロゲン、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ｂはＨ、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ａ１はＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^３はＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであり；
Ｒ^３ａはＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであるか；または
Ｒ^３およびＲ^３ａは一体となって３～４員炭素環を形成できるか；または
Ｒ^３およびＲ^３ａは一体となってＣ＝ＣＨ_２置換基を形成でき；
Ｒ^５はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^５ａはＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^６はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^８はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^９はＨ、ハロゲンまたはメチルであり；
ＹはＣＲ^５またはＮであり；
ｍは０、１、２または３であり；
ｎは０または１である。〕
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
式

〔式中、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は各々独立してＯまたはＮＨであり；
Ｒ^１およびＲ^２は独立して

であり；
Ｚ^１はＮまたはＣＲ^ａであり；
Ｚ^２はＮＲ^ｂであり；
Ｒ^ａはＨ、ハロゲン、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ｂはＨ、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ａ１はＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^３はＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであり；
Ｒ^３ａはＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであるか；または
Ｒ^３およびＲ^３ａは一体となって３～４員炭素環を形成できるか；または
Ｒ^３およびＲ^３ａは一体となってＣ＝ＣＨ_２置換基を形成でき；
Ｒ^５はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^５ａはＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^６はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^８はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^９はＨ、ハロゲンまたはメチルであり；
ＹはＣＲ^５またはＮであり；
ｍは０、１、２または３であり；
ｎは０または１である。〕
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
式

〔式中、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は各々独立してＯまたはＮＨであり；
Ｒ^１およびＲ^２は独立して

であり；
Ｚ^１はＮまたはＣＲ^ａであり；
Ｚ^２はＮＲ^ｂであり；
Ｒ^ａはＨ、ハロゲン、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ｂはＨ、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ａ１はＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^３はＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであり；
Ｒ^３ａはＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであるか；または
Ｒ^３およびＲ^３ａは一体となって３～４員炭素環を形成できるか；または
Ｒ^３およびＲ^３ａは一体となってＣ＝ＣＨ_２置換基を形成でき；
Ｒ^５はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^５ａはＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^６はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^８はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^９はＨ、ハロゲンまたはメチルであり；
ＹはＣＲ^５またはＮであり；
ｍは０、１、２または３であり；
ｎは０または１である。〕
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
式

〔式中、
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ^１およびＲ^２は独立して

であり；
Ｚ^１はＮまたはＣＲ^ａであり；
Ｚ^２はＮＲ^ｂであり；
Ｒ^ａはＨ、ハロゲン、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ｂはＨ、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ａ１はＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^３はＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであり；
Ｒ^３ａはＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであるか；または
Ｒ^３およびＲ^３ａは一体となって３～４員炭素環を形成できるか；または
Ｒ^３およびＲ^３ａは一体となってＣ＝ＣＨ_２置換基を形成でき；
Ｒ^５はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^５ａはＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^６はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^８はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^９はＨ、ハロゲンまたはメチルであり；
ＹはＣＲ^５またはＮであり；
ｍは０、１、２または３であり；
ｎは０または１である。〕
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
式

〔式中、
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ^１およびＲ^２は独立して

であり；
Ｚ^１はＮまたはＣＲ^ａであり；
Ｚ^２はＮＲ^ｂであり；
Ｒ^ａはＨ、ハロゲン、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ｂはＨ、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ａ１はＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^３はＦであり；
Ｒ^５はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^５ａはＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^６はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^８はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^９はＨ、ハロゲンまたはメチルであり；
ＹはＣＲ^５またはＮであり；
ｍは０、１、２または３であり；
ｎは０または１である。〕
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
式

〔式中、
ＸはＯまたはＳであり；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は各々独立してＯまたはＮＨであり；
Ｒ^１およびＲ^２は独立して

であり；
Ｚ^１はＮまたはＣＲ^ａであり；
Ｚ^２はＮＲ^ｂであり；
Ｒ^ａはＨ、ハロゲン、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ｂはＨ、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ａ１はＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^３はＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであり；
Ｒ^３ａはＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであるか；または
Ｒ^３およびＲ^３ａは一体となって３～４員炭素環を形成できるか；または
Ｒ^３およびＲ^３ａは一体となってＣ＝ＣＨ_２置換基を形成でき；
Ｒ^５はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^５ａはＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^６はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^８はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
ＹはＣＲ^５またはＮであり；
ｍは０、１、２または３である。〕
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
式

〔式中、
ＸはＳであり；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は各々独立してＯまたはＮＨであり；
Ｒ^１およびＲ^２は独立して

であり；
Ｚ^１はＮまたはＣＲ^ａであり；
Ｚ^２はＮＲ^ｂであり；
Ｒ^ａはＨ、ハロゲン、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ｂはＨ、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ａ１はＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^３はＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであり；
Ｒ^３ａはＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであるか；または
Ｒ^３およびＲ^３ａは一体となって３～４員炭素環を形成できるか；または
Ｒ^３およびＲ^３ａは一体となってＣ＝ＣＨ_２置換基を形成でき；
Ｒ^５はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^５ａはＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^６はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^８はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
ＹはＣＲ^５またはＮであり；
ｍは０、１、２または３である。〕
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
式

〔式中、
ＸはＯであり；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は各々独立してＯまたはＮＨであり；
Ｒ^１およびＲ^２は独立して

であり；
Ｚ^１はＮまたはＣＲ^ａであり；
Ｚ^２はＮＲ^ｂであり；
Ｒ^ａはＨ、ハロゲン、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ｂはＨ、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ａ１はＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^３はＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであり；
Ｒ^３ａはＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであるか；または
Ｒ^３およびＲ^３ａは一体となって３～４員炭素環を形成できるか；または
Ｒ^３およびＲ^３ａは一体となってＣ＝ＣＨ_２置換基を形成でき；
Ｒ^５はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^５ａはＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^６はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^８はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
ＹはＣＲ^５またはＮであり；
ｍは０、１、２または３である。〕
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
式

〔式中、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は各々独立してＯまたはＮＨであり；
Ｒ^１およびＲ^２は各々独立して

であり；
Ｚ^１はＮまたはＣＲ^ａであり；
Ｚ^２はＮＲ^ｂであり；
Ｒ^ａはＨ、ハロゲン、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ｂはＨ、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ａ１はＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^３はＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであり；
Ｒ^３ａはＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであるか；または
Ｒ^３およびＲ^３ａは一体となって３～４員炭素環を形成できるか；または
Ｒ^３およびＲ^３ａは一体となってＣ＝ＣＨ_２置換基を形成でき；
Ｒ^５はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^５ａはＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^６はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^８はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
ＹはＣＲ^５またはＮであり；
ｍは０、１、２または３である。〕
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
式

〔式中、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は各々独立してＯまたはＮＨであり；
Ｒ^１およびＲ^２は各々独立して

であり；
Ｚ^１はＮまたはＣＲ^ａであり；
Ｚ^２はＮＲ^ｂであり；
Ｒ^ａはＨ、ハロゲン、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ｂはＨ、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ａ１はＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^３はＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであり；
Ｒ^３ａはＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであるか；または
Ｒ^３およびＲ^３ａは一体となって３～４員炭素環を形成できるか；または
Ｒ^３およびＲ^３ａは一体となってＣ＝ＣＨ_２置換基を形成でき；
Ｒ^５はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^５ａはＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^６はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^８はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
ＹはＣＲ^５またはＮであり；
ｍは０、１、２または３である。〕
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
式

〔式中、
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ^１およびＲ^２は各々独立して

であり；
Ｚ^１はＮまたはＣＲ^ａであり；
Ｚ^２はＮＲ^ｂであり；
Ｒ^ａはＨ、ハロゲン、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ｂはＨ、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ａ１はＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^３はＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであり；
Ｒ^３ａはＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであるか；または
Ｒ^３およびＲ^３ａは一体となって３～４員炭素環を形成できるか；または
Ｒ^３およびＲ^３ａは一体となってＣ＝ＣＨ_２置換基を形成でき；
Ｒ^５はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^５ａはＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^６はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^８はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
ＹはＣＲ^５またはＮであり；
ｍは０、１、２または３である。〕
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
式

〔式中、
ＸはＳであり；
Ｒ^１およびＲ^２は各々独立して

であり；
Ｚ^１はＮまたはＣＲ^ａであり；
Ｚ^２はＮＲ^ｂであり；
Ｒ^ａはＨ、ハロゲン、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ｂはＨ、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ａ１はＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^３はＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであり；
Ｒ^３ａはＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであるか；または
Ｒ^３およびＲ^３ａは一体となって３～４員炭素環を形成できるか；または
Ｒ^３およびＲ^３ａは一体となってＣ＝ＣＨ_２置換基を形成でき；
Ｒ^５はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^５ａはＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^６はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^８はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
ＹはＣＲ^５またはＮであり；
ｍは０、１、２または３である。〕
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
式

〔式中、
ＸはＯであり；
Ｒ^１およびＲ^２は各々独立して

であり；
Ｚ^１はＮまたはＣＲ^ａであり；
Ｚ^２はＮＲ^ｂであり；
Ｒ^ａはＨ、ハロゲン、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ｂはＨ、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ａ１はＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^３はＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであり；
Ｒ^３ａはＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであるか；または
Ｒ^３およびＲ^３ａは一体となって３～４員炭素環を形成できるか；または
Ｒ^３およびＲ^３ａは一体となってＣ＝ＣＨ_２置換基を形成でき；
Ｒ^５はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^５ａはＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^６はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^８はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
ＹはＣＲ^５またはＮであり；
ｍは０、１、２または３である。〕
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
式

〔式中、
Ｒ^１およびＲ^２は各々独立して

であり；
Ｚ^１はＮまたはＣＲ^ａであり；
Ｚ^２はＮＲ^ｂであり；
Ｒ^ａはＨ、ハロゲン、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ｂはＨ、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ａ１はＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^３はＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであり；
Ｒ^３ａはＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであるか；または
Ｒ^３およびＲ^３ａは一体となって３～４員炭素環を形成できるか；または
Ｒ^３およびＲ^３ａは一体となってＣ＝ＣＨ_２置換基を形成でき；
Ｒ^５はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^５ａはＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^６はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^８はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
ＹはＣＲ^５またはＮであり；
ｍは０、１、２または３である。〕
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
式

〔式中、
Ｒ^１およびＲ^２は各々独立して

であり；
Ｚ^１はＮまたはＣＲ^ａであり；
Ｚ^２はＮＲ^ｂであり；
Ｒ^ａはＨ、ハロゲン、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ｂはＨ、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ａ１はＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^３はＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであり；
Ｒ^３ａはＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであるか；または
Ｒ^３およびＲ^３ａは一体となって３～４員炭素環を形成できるか；または
Ｒ^３およびＲ^３ａは一体となってＣ＝ＣＨ_２置換基を形成でき；
Ｒ^５はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^５ａはＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^６はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^８はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
ＹはＣＲ^５またはＮであり；
ｍは０、１、２または３である。〕
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
式

である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
式

である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
式II

〔式中、
ＸはＯまたはＳであり；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は各々独立してＯまたはＮＨであり；
Ｒ^１およびＲ^２は各々独立して

であり；
Ｚ^１はＮまたはＣＲ^ａであり；
Ｚ^２はＮＲ^ｂであり；
Ｒ^ａはＨ、ハロゲン、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ｂはＨ、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ａ１はＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^４はＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであり；
Ｒ^４ａはＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであるか；または
Ｒ^４およびＲ^４ａは一体となって３～４員炭素環を形成できるか；または
Ｒ^４およびＲ^４ａは一体となってＣ＝ＣＨ_２置換基を形成でき；
Ｒ^５はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^５ａはＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^６はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^８はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^９はＨ、ハロゲンまたはメチルであり；
ＹはＣＲ^５またはＮであり；
ｍは０、１、２または３であり；
ｎは０または１である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
式II

〔式中、
ＸはＳであり；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は各々独立してＯまたはＮＨであり；
Ｒ^１およびＲ^２は各々独立して

であり；
Ｚ^１はＮまたはＣＲ^ａであり；
Ｚ^２はＮＲ^ｂであり；
Ｒ^ａはＨ、ハロゲン、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ｂはＨ、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ａ１はＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^４はＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであり；
Ｒ^４ａはＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであるか；または
Ｒ^４およびＲ^４ａは一体となって３～４員炭素環を形成できるか；または
Ｒ^４およびＲ^４ａは一体となってＣ＝ＣＨ_２置換基を形成でき；
Ｒ^５はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^５ａはＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^６はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^８はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^９はＨ、ハロゲンまたはメチルであり；
ＹはＣＲ^５またはＮであり；
ｍは０、１、２または３であり；
ｎは０または１である。〕
である、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
式II

〔式中、
ＸはＯであり；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は各々独立してＯまたはＮＨであり；
Ｒ^１およびＲ^２は各々独立して

であり；
Ｚ^１はＮまたはＣＲ^ａであり；
Ｚ^２はＮＲ^ｂであり；
Ｒ^ａはＨ、ハロゲン、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ｂはＨ、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ａ１はＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^４はＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであり；
Ｒ^４ａはＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであるか；または
Ｒ^４およびＲ^４ａは一体となって３～４員炭素環を形成できるか；または
Ｒ^４およびＲ^４ａは一体となってＣ＝ＣＨ_２置換基を形成でき；
Ｒ^５はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^５ａはＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^６はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^８はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^９はＨ、ハロゲンまたはメチルであり；
ＹはＣＲ^５またはＮであり；
ｍは０、１、２または３であり；
ｎは０または１である。〕
である、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
式

〔式中、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は各々独立してＯまたはＮＨであり；
Ｒ^１およびＲ^２は各々独立して

であり；
Ｚ^１はＮまたはＣＲ^ａであり；
Ｚ^２はＮＲ^ｂであり；
Ｒ^ａはＨ、ハロゲン、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ｂはＨ、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ａ１はＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^４はＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであり；
Ｒ^４ａはＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであるか；または
Ｒ^４およびＲ^４ａは一体となって３～４員炭素環を形成できるか；または
Ｒ^４およびＲ^４ａは一体となってＣ＝ＣＨ_２置換基を形成でき；
Ｒ^５はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^５ａはＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^６はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^８はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^９はＨ、ハロゲンまたはメチルであり；
ＹはＣＲ^５またはＮであり；
ｍは０、１、２または３であり；
ｎは０または１である。〕
である、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
式

〔式中、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は各々独立してＯまたはＮＨであり；
Ｒ^１およびＲ^２は各々独立して

であり；
Ｚ^１はＮまたはＣＲ^ａであり；
Ｚ^２はＮＲ^ｂであり；
Ｒ^ａはＨ、ハロゲン、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ｂはＨ、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ａ１はＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^４はＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであり；
Ｒ^４ａはＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであるか；または
Ｒ^４およびＲ^４ａは一体となって３～４員炭素環を形成できるか；または
Ｒ^４およびＲ^４ａは一体となってＣ＝ＣＨ_２置換基を形成でき；
Ｒ^５はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^５ａはＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^６はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^８はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^９はＨ、ハロゲンまたはメチルであり；
ＹはＣＲ^５またはＮであり；
ｍは０、１、２または３であり；
ｎは０または１である。〕
である、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
式

〔式中、
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ^１およびＲ^２は各々独立して

であり；
Ｚ^１はＮまたはＣＲ^ａであり；
Ｚ^２はＮＲ^ｂであり；
Ｒ^ａはＨ、ハロゲン、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ｂはＨ、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ａ１はＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^４はＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであり；
Ｒ^４ａはＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであるか；または
Ｒ^４およびＲ^４ａは一体となって３～４員炭素環を形成できるか；または
Ｒ^４およびＲ^４ａは一体となってＣ＝ＣＨ_２置換基を形成でき；
Ｒ^５はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^５ａはＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^６はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^８はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^９はＨ、ハロゲンまたはメチルであり；
ＹはＣＲ^５またはＮであり；
ｍは０、１、２または３であり；
ｎは０または１である。〕
である、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
式

〔式中、
ＸはＯまたはＳであり；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は各々独立してＯまたはＮＨであり；
Ｒ^１およびＲ^２は各々独立して

であり；
Ｚ^１はＮまたはＣＲ^ａであり；
Ｚ^２はＮＲ^ｂであり；
Ｒ^ａはＨ、ハロゲン、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ｂはＨ、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ａ１はＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^４はＦであり；
Ｒ^５はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^５ａはＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^６はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^８はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^９はＨ、ハロゲンまたはメチルであり；
ＹはＣＲ^５またはＮであり；
ｍは０、１、２または３であり；
ｎは０または１である。〕
である、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
式

〔式中、
ＸはＯまたはＳであり；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は各々独立してＯまたはＮＨであり；
Ｒ^１およびＲ^２は各々独立して

であり；
Ｚ^１はＮまたはＣＲ^ａであり；
Ｚ^２はＮＲ^ｂであり；
Ｒ^ａはＨ、ハロゲン、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ｂはＨ、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ａ１はＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^４はＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであり；
Ｒ^４ａはＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであるか；または
Ｒ^４およびＲ^４ａは一体となって３～４員炭素環を形成できるか；または
Ｒ^４およびＲ^４ａは一体となってＣ＝ＣＨ_２置換基を形成でき；
Ｒ^５はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^５ａはＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^６はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^８はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
ＹはＣＲ^５またはＮであり；
ｍは０、１、２または３である。〕
である、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
式

〔式中、
ＸはＳであり；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は各々独立してＯまたはＮＨであり；
Ｒ^１およびＲ^２は各々独立して

であり；
Ｚ^１はＮまたはＣＲ^ａであり；
Ｚ^２はＮＲ^ｂであり；
Ｒ^ａはＨ、ハロゲン、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ｂはＨ、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ａ１はＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^４はＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであり；
Ｒ^４ａはＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであるか；または
Ｒ^４およびＲ^４ａは一体となって３～４員炭素環を形成できるか；または
Ｒ^４およびＲ^４ａは一体となってＣ＝ＣＨ_２置換基を形成でき；
Ｒ^５はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^５ａはＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^６はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^８はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
ＹはＣＲ^５またはＮであり；
ｍは０、１、２または３である。〕
である、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
式

〔式中、
ＸはＯであり；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は各々独立してＯまたはＮＨであり；
Ｒ^１およびＲ^２は各々独立して

であり；
Ｚ^１はＮまたはＣＲ^ａであり；
Ｚ^２はＮＲ^ｂであり；
Ｒ^ａはＨ、ハロゲン、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ｂはＨ、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ａ１はＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^４はＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであり；
Ｒ^４ａはＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであるか；または
Ｒ^４およびＲ^４ａは一体となって３～４員炭素環を形成できるか；または
Ｒ^４およびＲ^４ａは一体となってＣ＝ＣＨ_２置換基を形成でき；
Ｒ^５はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^５ａはＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^６はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^８はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
ＹはＣＲ^５またはＮであり；
ｍは０、１、２または３である。〕
である、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
式

〔式中、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は各々独立してＯまたはＮＨであり；
Ｒ^１およびＲ^２は各々独立して

であり；
Ｚ^１はＮまたはＣＲ^ａであり；
Ｚ^２はＮＲ^ｂであり；
Ｒ^ａはＨ、ハロゲン、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ｂはＨ、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ａ１はＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^４はＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであり；
Ｒ^４ａはＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであるか；または
Ｒ^４およびＲ^４ａは一体となって３～４員炭素環を形成できるか；または
Ｒ^４およびＲ^４ａは一体となってＣ＝ＣＨ_２置換基を形成でき；
Ｒ^５はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^５ａはＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^６はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^８はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
ＹはＣＲ^５またはＮであり；
ｍは０、１、２または３である。〕
である、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
式

〔式中、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４は各々独立してＯまたはＮＨであり；
Ｒ^１およびＲ^２は各々独立して

であり；
Ｚ^１はＮまたはＣＲ^ａであり；
Ｚ^２はＮＲ^ｂであり；
Ｒ^ａはＨ、ハロゲン、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ｂはＨ、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ａ１はＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^４はＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであり；
Ｒ^４ａはＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであるか；または
Ｒ^４およびＲ^４ａは一体となって３～４員炭素環を形成できるか；または
Ｒ^４およびＲ^４ａは一体となってＣ＝ＣＨ_２置換基を形成でき；
Ｒ^５はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^５ａはＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^６はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^８はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
ＹはＣＲ^５またはＮであり；
ｍは０、１、２または３である。〕
である、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
式

〔式中、
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ^１およびＲ^２は各々独立して

であり；
Ｚ^１はＮまたはＣＲ^ａであり；
Ｚ^２はＮＲ^ｂであり；
Ｒ^ａはＨ、ハロゲン、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ｂはＨ、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ａ１はＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^４はＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであり；
Ｒ^４ａはＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであるか；または
Ｒ^４およびＲ^４ａは一体となって３～４員炭素環を形成できるか；または
Ｒ^４およびＲ^４ａは一体となってＣ＝ＣＨ_２置換基を形成でき；
Ｒ^５はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^５ａはＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^６はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^８はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
ＹはＣＲ^５またはＮであり；
ｍは０、１、２または３である。〕
である、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
式

〔式中、
ＸはＳであり；
Ｒ^１およびＲ^２は各々独立して

であり；
Ｚ^１はＮまたはＣＲ^ａであり；
Ｚ^２はＮＲ^ｂであり；
Ｒ^ａはＨ、ハロゲン、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ｂはＨ、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ａ１はＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^４はＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであり；
Ｒ^４ａはＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであるか；または
Ｒ^４およびＲ^４ａは一体となって３～４員炭素環を形成できるか；または
Ｒ^４およびＲ^４ａは一体となってＣ＝ＣＨ_２置換基を形成でき；
Ｒ^５はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^５ａはＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^６はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^８はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
ＹはＣＲ^５またはＮであり；
ｍは０、１、２または３である。〕
である、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
式

〔式中、
ＸはＯであり；
Ｒ^１およびＲ^２は各々独立して

であり；
Ｚ^１はＮまたはＣＲ^ａであり；
Ｚ^２はＮＲ^ｂであり；
Ｒ^ａはＨ、ハロゲン、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ｂはＨ、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ａ１はＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^４はＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであり；
Ｒ^４ａはＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであるか；または
Ｒ^４およびＲ^４ａは一体となって３～４員炭素環を形成できるか；または
Ｒ^４およびＲ^４ａは一体となってＣ＝ＣＨ_２置換基を形成でき；
Ｒ^５はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^５ａはＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^６はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^８はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
ＹはＣＲ^５またはＮであり；
ｍは０、１、２または３である。〕
である、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
式

〔式中、
Ｒ^１およびＲ^２は各々独立して

であり；
Ｚ^１はＮまたはＣＲ^ａであり；
Ｚ^２はＮＲ^ｂであり；
Ｒ^ａはＨ、ハロゲン、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ｂはＨ、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ａ１はＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^４はＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであり；
Ｒ^４ａはＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであるか；または
Ｒ^４およびＲ^４ａは一体となって３～４員炭素環を形成できるか；または
Ｒ^４およびＲ^４ａは一体となってＣ＝ＣＨ_２置換基を形成でき；
Ｒ^５はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^５ａはＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^６はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^８はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
ＹはＣＲ^５またはＮであり；
ｍは０、１、２または３である。〕
である、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
式

〔式中、
Ｒ^１およびＲ^２は各々独立して

であり；
Ｚ^１はＮまたはＣＲ^ａであり；
Ｚ^２はＮＲ^ｂであり；
Ｒ^ａはＨ、ハロゲン、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ｂはＨ、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_１－６アルキル、０～６個のＲ^５で置換されているＣ_３－６シクロアルキル、－Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^ａ１はＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^４はＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであり；
Ｒ^４ａはＨ、ＣＨ_３、ハロゲン、ＮＨ_２またはＯＨであるか；または
Ｒ^４およびＲ^４ａは一体となって３～４員炭素環を形成できるか；または
Ｒ^４およびＲ^４ａは一体となってＣ＝ＣＨ_２置換基を形成でき；
Ｒ^５はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^５ａはＨまたはＣ_１－３アルキルであり；
Ｒ^６はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
Ｒ^８はＨ、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、－Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＣＯＯＲ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１ＣＯＯＲ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１、－ＮＲ^ａ１Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１、－Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^ａ１またはＳ(Ｏ)_２ＮＲ^ａ１Ｒ^ａ１であり；
ＹはＣＲ^５またはＮであり；
ｍは０、１、２または３である。〕
である、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
式

である、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８,１７－ビス(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－１８－フルオロ－３,１２－ジスルファニル－２,４,１１,１３,１６－ペンタオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０^６,９]オクタデカン－３,１２－ジオン；
(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－１７－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－１８－フルオロ－３,１２－ジヒドロキシ－８－{４－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾ[２,１－ｂ]プリン－１－イル}－２,４,１１,１３,１６－ペンタオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０^６,９]オクタデカン－３,１２－ジチオン；
(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８,１７－ビス(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－３,１２,１８－トリヒドロキシ－２,４,１１,１３,１６－ペンタオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０^６,９]オクタデカン－３,１２－ジチオン；
９－[(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－１７－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－１８－フルオロ－３,１２－ジヒドロキシ－３,１２－ジスルファニリデン－２,４,１１,１３,１６－ペンタオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０^６,９]オクタデカン－８－イル]－６,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６－オン；
(１Ｓ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－１７－{４－クロロ－７Ｈ－ピロロ[２,３－ｄ]ピリミジン－７－イル}－３－ヒドロキシ－１２－スルファニル－３－スルファニリデン－２,４,１１,１３,１６－ペンタオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０^６,９]オクタデカン－１２－オン；
(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｓ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－１７－{４－クロロ－７Ｈ－ピロロ[２,３－ｄ]ピリミジン－７－イル}－１８－フルオロ－３,１２－ジヒドロキシ－２,４,１１,１３,１６－ペンタオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０^６,９]オクタデカン－３,１２－ジチオン；
(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｓ)－１７－{４－アミノ－７Ｈ－ピロロ[２,３－ｄ]ピリミジン－７－イル}－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－１８－フルオロ－３,１２－ジヒドロキシ－２,４,１１,１３,１６－ペンタオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０^６,９]オクタデカン－３,１２－ジチオン
１－[(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－１８－フルオロ－３,１２－ジヒドロキシ－３,１２－ジスルファニリデン－２,４,１１,１３,１６－ペンタオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０^６,９]オクタデカン－１７－イル]－１Ｈ,４Ｈ,５Ｈ－イミダゾ[２,１－ｂ]プリン－４－オン；
(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８,１７－ビス(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－１８－フルオロ－３,１２－ジヒドロキシ－２,４,１１,１３,１６－ペンタオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０^６,９]オクタデカン－３,１２－ジオン；
１－[(１Ｓ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－１８－フルオロ－３,１２－ジヒドロキシ－３,１２－ジスルファニリデン－２,４,１１,１３,１６－ペンタオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０^６,９]オクタデカン－１７－イル]－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－４－カルボキサミド；
１－[(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－１８－フルオロ－３,１２－ジヒドロキシ－３,１２－ジスルファニリデン－２,４,１１,１３,１６－ペンタオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０^６,９]オクタデカン－１７－イル]－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－４－カルボキサミド；
１－[(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－１７－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－１８－フルオロ－３,１２－ジヒドロキシ－３,１２－ジスルファニリデン－２,４,１１,１３,１６－ペンタオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０^６,９]オクタデカン－８－イル]－１Ｈ－１,２,３－ベンゾトリアゾール－４－カルボキサミド；
(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－１８－ヒドロキシ－８－(６－ヒドロキシ－９Ｈ－プリン－９－イル)－１７－{４－オキソ－１Ｈ,４Ｈ,５Ｈ－イミダゾ[２,１－ｂ]プリン－１－イル}－３,１２－ジスルファニル－２,４,１１,１３,１６－ペンタオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０^６,９]オクタデカン－３,１２－ジオン；
(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－３,１２,１８－トリヒドロキシ－１７－{４－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾ[２,１－ｂ]プリン－１－イル}－２,４,１１,１３,１６－ペンタオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.２.１.０^６,９]オクタデカン－３,１２－ジチオン；
(１Ｓ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－３,１２,１８－トリヒドロキシ－１７－(６－ヒドロキシ－９Ｈ－プリン－９－イル)－２,４,１１,１３,１６－ペンタオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０^６,９]オクタデカン－３,１２－ジチオン；
(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｓ)－８,１７－ビス(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－１８－フルオロ－３,１２－ジヒドロキシ－２,４,１１,１３,１６－ペンタオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０^６,９]オクタデカン－３,１２－ジチオン；および
２－アミノ－９－[(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－１７－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－１８－フルオロ－３,１２－ジヒドロキシ－３,１２－ジスルファニリデン－２,４,１１,１３,１６－ペンタオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０^６,９]オクタデカン－８－イル]－６,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６－オン
である化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－８,１７－ビス(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－１８－フルオロ－３,１２－ジスルファニル－２,４,１１,１３,１６－ペンタオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０^６,９]オクタデカン－３,１２－ジオン；
(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－１７－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－１８－フルオロ－３,１２－ジヒドロキシ－８－{４－ヒドロキシ－１Ｈ－イミダゾ[２,１－ｂ]プリン－１－イル}－２,４,１１,１３,１６－ペンタオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０^６,９]オクタデカン－３,１２－ジチオン；
２－アミノ－９－[(１Ｒ,６Ｓ,８Ｒ,９Ｒ,１５Ｒ,１７Ｒ,１８Ｒ)－１７－(６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル)－１８－フルオロ－３,１２－ジヒドロキシ－３,１２－ジスルファニリデン－２,４,１１,１３,１６－ペンタオキサ－３λ^５,１２λ^５－ジホスファトリシクロ[１３.３.０.０^６,９]オクタデカン－８－イル]－６,９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－６－オン
である請求項３８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体。
ＴＨＰ１ＩＲＦ３レポーターアッセイでＥＣ_５０＜１００μMを有する、請求項１に記載の化合物を含む、医薬組成物。
ＴＨＰ１ＮＦｋＢレポーターアッセイでＥＣ_５０＜１００μMを有する、請求項２０に記載の化合物を含む、医薬組成物。
請求項１～３９いずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および１以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または添加物を含む、医薬組成物。
請求項１～３９いずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を１以上の他の治療的活性剤と共に含む、組み合わせ医薬製剤。
薬剤が同時にまたは逐次的に摂取される、請求項４３に記載の組み合わせ製剤。
ＳＴＩＮＧ経路を介する免疫応答の誘発により軽減され得る疾患または状態の処置のための、請求項１～３９いずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
ＳＴＩＮＧの調節が適応される疾患および状態の処置のための医薬の製造における、請求項１～３９いずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
請求項１～３９いずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、ＳＴＩＮＧの調節が適応される疾患および状態を治療するための医薬組成物。
１以上の請求項１～３９いずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、癌を治療するための医薬組成物。
癌が小細胞肺癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、黒色腫、腎細胞癌、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫、膀胱癌、食道癌、胃癌、卵巣癌、子宮頸癌、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、尿路癌、神経膠芽腫などの脳腫瘍、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病(ＡＬＬ)、慢性リンパ性白血病(ＣＬＬ)、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)、肝細胞癌、多発性骨髄腫、消化器間質腫瘍、中皮腫および他の固形腫瘍または他の血液癌である、請求項４８に記載の医薬組成物。
癌が小細胞肺癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、黒色腫、腎細胞癌、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫または膀胱癌である、請求項４９に記載の医薬組成物。
１以上の免疫腫瘍剤と組み合わせて投与される、請求項１～３９いずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、癌を治療するための、医薬組成物。
癌を治療するための請求項１～３９いずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、
ａ) 前記医薬組成物および
ｂ) プログラム死－１(ＰＤ－１)受容体に特異的に結合し、ＰＤ－１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分である抗癌剤
を投与することを特徴とする、医薬組成物。
抗ＰＤ－１抗体がニボルマブまたはペムブロリズマブである、請求項５２に記載の医薬組成物。
抗ＰＤ－１抗体がニボルマブである、請求項５３に記載の医薬組成物。