ES2893855T3 - Agente terapéutico para enfermedades autoinmunes que comprende agonista de PD-1 - Google Patents

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Abstract

Un agonista de PD-1 para su uso en un método profiláctico o terapéutico para una enfermedad autoinmune, en donde (a) el agonista de PD-1 se administra de 4 a 6 veces, en donde el período de administración es de 3 a 11 días desde la primera administración y, en donde la frecuencia de administración al día es una vez; (b) una dosis total del agonista de PD-1 es de 192 μg/kg a 1.250 μg/kg; y (c) el efecto en el método profiláctico o terapéutico se mantiene durante al menos 3 meses tras la última administración, en donde el agonista de PD-1 es un anticuerpo híbrido biespecífico de PD-1-CD3 compuesto de un complejo de cadena pesada/cadena ligera derivado de un anticuerpo anti-PD-1 y un complejo de cadena pesada/cadena pesada derivado de un anticuerpo anti-CD-3; y en donde la enfermedad autoinmune es una cualquiera entre diabetes mellitus tipo I, psoriasis, miastenia grave, púrpura trombocitopenia idiopática, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, polimiositis, dermatomiositis, artritis reumatoide, síndrome de Sjögren y enfermedad inflamatoria intestinal.

Description

DESCRIPCIÓN
Agente terapéutico para enfermedades autoinmunes que comprende agonista de PD-1
Campo técnico
La presente invención se refiere a un agente terapéutico para enfermedades autoinmunes que comprende un agonista de PD-1 como principio activo. Específicamente, la invención se refiere a un agente terapéutico para enfermedades autoinmunes para administrar un agonista de PD-1 a una dosis y régimen de dosis específicos.
Antecedentes de la técnica
Las enfermedades autoinmunes son trastornos que aceleran anormalmente las respuestas inmunes a los propios tejidos y generalmente se tratan con la administración de esteroides y además se tratan con la administración continua de agentes inmunosupresores tales como ciclosporina y metotrexato. Estos agentes, sin embargo, no solo suprimen la respuesta autoinmune, sino que también suprimen las respuestas inmunes a infecciones por patógenos. En consecuencia, la gestión de la administración de dichos agentes impone una carga a los pacientes y el personal médico.
PD-1 es un receptor inmunosupresor que pertenece a una familia de inmunoglobulinas y es una molécula que tiene la función de suprimir las señales de activación inmunitaria de los linfocitos T activados por estimulación a través de un receptor de antígeno. Por ejemplo, el análisis de ratones desactivados para PD-1 demuestra que las señales de PD-1 desempeñan un papel importante en la supresión de enfermedades autoinmunes como miocardiopatía dilatada autoinmune, síndrome de tipo lupus, encefalomielitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de injerto contra huésped, diabetes mellitus tipo I y artritis reumatoide. Por consiguiente, un agente que potencia la señal de PD-1, es decir, un agonista de PD-1, es un agente profiláctico o terapéutico para enfermedades autoinmunes.
Los anticuerpos biespecíficos de PD-1 (bibliografía de patentes 1 a 3) han sido reconocidos como agonistas de PD-1. Los anticuerpos biespecíficos se componen de un sitio de reconocimiento de antígeno de un anticuerpo que reconoce CD3 y un sitio de reconocimiento de antígeno de un anticuerpo que reconoce PD-1 unidos entre sí mediante ingeniería genética. El CD3 es miembro de un complejo receptor de linfocitos T. Los anticuerpos biespecíficos potencian la señal inhibidora de PD-1 contra el complejo receptor de linfocitos T aumentando la frecuencia de llevar PD-1 a la periferia del complejo receptor de linfocitos T. La bibliografía de patentes 1 a 3 también indica que se pueden usar los anticuerpos biespecíficos de PD-1 para la profilaxis o terapia de enfermedades autoinmunes. El documento WO 02/078731 describe la fabricación de scFv contra PD-1 y su uso para el tratamiento de modelo EAE en ratones. Kasagi et al. (The Journal of Immunology, 2010, Vol. 184 (5), 2337-2347) se refiere al tratamiento de nefritis autoinmune en ratones mediante anti-PD-1. El documento EP 1445264 A1divulga la generación de un anticuerpo biespecífico PD-1/CD3 e investiga los efectos en la activación de linfocitos T. Chen et al. (Cell Death & Disease, 2016, Vol. 7, página e2115) se refiere a los efectos de la estimulación con zimosano en el contexto de la atenuación de la ruta de PD-1 y describe mAb J43 anti-PD-1.
Sin embargo, no hay conocimiento acerca de la prescripción de agonistas de PD-1, para mantener los efectos terapéuticos con un reducido número de veces de administración y reducir así la carga de administración a los pacientes al tiempo que se reduce el riesgo de infecciones.
Lista de citas
Bibliografía de patentes
Bibliografía de Patente 1: Publicación internacional No. WO01/014557
Bibliografía de Patente 2: Publicación internacional No. WO03/011911
Bibliografía de Patente 3: Publicación internacional No. WO04/072286
Sumario de la invención
Problema técnico
Es un objetivo de la presente invención proporcionar un tratamiento profiláctico o terapéutico para una enfermedad autoinmune que reduce el riesgo de infecciones y reduce la carga de administración a los pacientes.
Solución al problema
Los autores de la presente invención han estudiado diligentemente y se han centrado en un agonista de PD-1 como agente para resolver los problemas mencionados anteriormente y han descubierto además que los problemas mencionados anteriormente se resuelven prescribiendo el agonista de PD-1 en una dosis y un régimen de dosis específicos.
La presente invención se define por las reivindicaciones adjuntas.
Efectos ventajosos de la invención
El agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad autoinmune de la presente invención mantiene un efecto profiláctico o terapéutico sobre una enfermedad autoinmune durante determinado período de tiempo con un reducido número de momentos de administración al tiempo que se reduce el riesgo de infecciones y se reduce la carga de la gestión de la administración para un sujeto que tiene riesgo de desarrollar la enfermedad autoinmune, el paciente o el personal médico.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra cambios en el nivel de glucosa en sangre en un grupo de control (grupo al que se administró tampón fosfato) de un modelo animal de diabetes mellitus tipo I espontánea (ratones NOD), en donde cada línea del gráfico muestra el resultado de cada ratón;
La Figura 2 muestra reducciones en el nivel de glucosa en sangre en un grupo de ratones modelo de diabetes mellitus tipo I espontánea a los que se les administró un agonista de PD-1 (0,3 pg/día) durante 5 días sucesivos, en donde cada línea del gráfico muestra el resultado de cada ratón al que se administró agonista de PD-1;
La Figura 3 muestra reducciones en el nivel de glucosa en sangre en un grupo de ratones modelo de diabetes mellitus tipo I espontánea a los que se les administró el agonista de PD-1 (1 pg/día) durante 5 días sucesivos, en donde cada línea del gráfico muestra el resultado de cada ratón al que se administró agonista de PD-1;
La Figura 4 muestra reducciones en el nivel de glucosa en sangre en un grupo de ratones modelo de diabetes mellitus tipo I espontánea a los que se les administró el agonista de PD-1 (6 pg/día) durante 5 días sucesivos, en donde cada línea del gráfico muestra el resultado de cada ratón al que se administró agonista de PD-1;
La Figura 5 muestra reducciones en el nivel de glucosa en sangre en un grupo de ratones modelo de diabetes mellitus tipo I espontánea a los que se les administró el agonista de PD-1 (6 pg/día) tres veces a la semana (8 semanas), en donde cada línea en el gráfico muestra el resultado de cada ratón al que se administró el agonista de PD-1;
La Figura 6 muestra el estado de inicio de la diabetes mellitus según la tasa de incidencia de ratones modelo de diabetes mellitus tipo I espontánea en un grupo de control y grupos a los que se les administró el agonista de PD-1 (0,3, 1 o 6 pg/día) durante 5 días sucesivos, en donde los símbolos o, □ y A representan los grupos de administración de agonista de PD-1 y el símbolo 0 representa el grupo de control;
La Figura 7 muestra reducciones en el nivel de glucosa en sangre en un grupo de control de ratones modelo de diabetes mellitus tipo I espontánea a los que se les administró tampón fosfato una vez, en donde cada línea del gráfico muestra el resultado de cada ratón;
La Figura 8 muestra reducciones en el nivel de glucosa en sangre en un grupo de ratones modelo de diabetes mellitus tipo I espontánea a los que se les administró el agonista de PD-1 (3 pg/día) una vez, en donde cada línea del gráfico muestra el resultado de cada ratón al que se administró agonista de PD-1;
La Figura 9 muestra reducciones en el nivel de glucosa en sangre en un grupo de ratones modelo de diabetes mellitus tipo I espontánea a los que se les administró el agonista de PD-1 (3 pg/día) durante 2 días sucesivos, en donde cada línea del gráfico muestra el resultado de cada ratón al que se administró agonista de PD-1;
La Figura 10 muestra reducciones en el nivel de glucosa en sangre en un grupo de ratones modelo de diabetes mellitus tipo I espontánea a los que se les administró el agonista de PD-1 (3 pg/día) durante 3 días sucesivos, en donde cada línea del gráfico muestra el resultado de cada ratón al que se administró agonista de PD-1;
La Figura 11 muestra reducciones en el nivel de glucosa en sangre en un grupo de ratones modelo de diabetes mellitus tipo I espontánea a los que se les administró el agonista de PD-1 (3 pg/día) durante 4 días sucesivos, en donde cada línea del gráfico muestra el resultado de cada ratón al que se administró agonista de PD-1;
La Figura 12 muestra reducciones en el nivel de glucosa en sangre en un grupo de ratones modelo de diabetes mellitus tipo I espontánea a los que se les administró el agonista de PD-1 (3 pg/día) durante 5 días sucesivos, en donde cada línea del gráfico muestra el resultado de cada ratón al que se administró agonista de PD-1;
La Figura 13 muestra un efecto de supresión del inicio de esclerosis múltiple mediante la administración del agonista de PD-1 (3 pg/día) a ratones modelo de esclerosis múltiple (encefalomielitis autoinmune experimental: EAE) durante 5 días sucesivos desde el día de la inmunización, en donde el símbolo o representa el grupo de administración de agonista de PD-1 y el símbolo x representa un grupo de control (grupo de administración de tampón fosfato);
La Figura 14 muestra un efecto de supresión del inicio de esclerosis múltiple mediante la administración del agonista de PD-1 durante 5 días sucesivos desde el día de la inmunización o durante 5 días sucesivos a partir del 6° día tras la inmunización de ratones modelo de esclerosis múltiple, en donde el símbolo □ representa el grupo al que se administraron 6 pg/día del agonista de PD-1 durante 5 días sucesivos desde el día de la inmunización, el símbolo A representa el grupo al que se administraron 6 pg/día del agonista de PD-1 durante 5 días sucesivos a partir del 6° día tras la inmunización, y el símbolo x representa un grupo de control (grupo de administración de tampón fosfato);
La Figura 15 muestra un efecto de supresión del inicio de esclerosis múltiple mediante la administración del agonista de PD-1 a ratones modelo de esclerosis múltiple durante 5 días sucesivos a partir del 6° día tras la inmunización, en donde el símbolo □ representa el grupo al que se administraron 1 pg/kg/día del agonista de PD 1 durante 5 días sucesivos, el símbolo A representa el grupo al que se administraron 3 pg/kg/día del agonista de PD-1 durante 5 días sucesivos y el símbolo x representa un grupo de control (grupo de administración de tampón fosfato);
La Figura 16 muestra un efecto de supresión del inicio de esclerosis múltiple mediante la administración del agonista de PD-1 durante 5 días sucesivos a partir del 7° día tras la inmunización de ratones modelo de esclerosis múltiple, en donde el símbolo A representa el grupo al que se administraron 6 pg/día del agonista de PD-1 a partir del 7° día tras la inmunización, y el símbolo x representa un grupo de control (grupo de administración de tampón fosfato);
La Figura 17 muestra un efecto terapéutico en esclerosis múltiple mediante la administración de agonista de PD-1 a ratones modelo de esclerosis múltiple durante 5 días sucesivos a partir del 13° día tras la inmunización, en donde el símbolo A representa el grupo al que se administraron 0,3 pg/kg/día del agonista de PD-1 durante 5 días sucesivos a partir del 13° día tras la inmunización, y el símbolo x representa un grupo de control (grupo de administración de tampón fosfato);
La Figura 18 muestra un efecto de supresión del inicio de esclerosis múltiple mediante el agonista de PD-1 para ratones modelo de esclerosis múltiple, en donde el símbolo o representa un grupo inmunizado con un agente iniciador dos veces, en los días 0° y 22°, y al que se le administraron 0,22 mg/kg/día del agonista de PD-1 durante 5 días sucesivos a partir del 7° día tras la primera inmunización (día 0°) con el agente iniciador, el símbolo □ representa un grupo inmunizado con el agente iniciador el día 0° y al que se administró tampón fosfato durante 5 días sucesivos a partir del 7° día, y el símbolo A representa un grupo inmunizado con el agente iniciador el día 22°, sin llevar a cabo la inmunización con el agente iniciador el día 0°, y al que se administró tampón fosfato durante 5 días sucesivos a partir del 7° día;
La Figura 19 muestra un efecto de supresión del inicio de esclerosis múltiple mediante el agonista PD-1 para ratones modelo de esclerosis múltiple, en donde, al igual que en el experimento mostrado en la Figura 18, el símbolo o representa un grupo inmunizado con el agente iniciador el día 22°, sin llevar a cabo la inmunización con el agente iniciador el día 0° y al que se administraron 0,22 mg/kg/día del agonista de PD-1 durante 5 días sucesivos. a partir del 7° día, y el símbolo □ representa un grupo inmunizado con el agente iniciador el día 22°, sin llevar a cabo la inmunización con el agente iniciador el día 0°, y al que se administró tampón fosfato durante 5 días sucesivos a partir del 7° día;
La Figura 20 muestra un efecto de supresión del inicio de colitis mediante el agonista de PD-1 para ratones modelo de colitis, en donde el símbolo • representa un grupo al que se administraron 6 pg/ ratón del agonista de PD-1, 2 o 3 veces a la semana (2 semanas) el símbolo x representa un grupo al que se administraron 10 mg/kg/día de prednisolona una vez al día, el símbolo ▲ representa un grupo de control y el símbolo □ representa un grupo de control normal; y
La Figura 21 muestra un efecto de supresión del inicio de colitis mediante el agonista PD-1 para ratones modelo de colitis, en donde el símbolo o representa el grupo al que se administró 1 pg/ratón del agonista de PD-1 durante 5 días sucesivos, en donde el símbolo • representa el grupo al que se administraron 3 pg/ratón del agonista de PD-1 durante 5 días sucesivos, el símbolo ▲ representa un grupo de control y el símbolo □ representa un grupo de control normal.
Divulgación detallada
A lo largo de la memoria descriptiva de la presente invención, a no ser que se defina específicamente de otro modo, el término "PD-1" se refiere a PD-1 humana y los términos receptor inmunoestimulador, proteína de membrana que forma un complejo del receptor inmunoestimulador y proteína de membrana situada en el la misma sinapsis inmunitaria que el receptor inmunoestimulador se refieren a los derivados del ser humano.
Los ejemplos de receptor inmunoestimulador incluyen receptores de linfocitos T (TCR), receptores de linfocitos B (BCR), receptores de citoquinas, receptores de LPS, receptores del complemento y receptores Fc. Los ejemplos de proteína de membrana que forma un complejo de receptor inmunoestimulador incluyen CD3 y CD79. Los ejemplos de proteína de membrana situada en la misma sinapsis inmunitaria que los receptores inmunoestimuladores incluyen CD2 y CD19.
En la memoria descriptiva de la presente divulgación, los ejemplos del agonista de PD-1 incluyen anticuerpos biespecíficos de PD-1, anticuerpos agonistas de PD-1 y proteínas biespecíficas de PD-1.
El término "anticuerpo biespecífico de PD-1" se refiere a un anticuerpo que reconoce tanto a PD-1 como a un receptor inmunoestimulador, una proteína de membrana que forma un complejo del receptor inmunoestimulador o una proteína de membrana situada en la misma sinapsis inmunitaria que el receptor inmunoestimulador. Los ejemplos de anticuerpo biespecífico de PD-1 incluyen anticuerpos modificados y anticuerpos modificados de bajo peso molecular, incluyendo cada uno de ellos al menos un sitio de unión a antígeno de un anticuerpo que reconoce PD-1 y un sitio de unión a antígeno de un anticuerpo que reconoce un receptor inmunoestimulador, una proteína de membrana que forma un complejo del receptor inmunoestimulador o una proteína de membrana situada en la misma sinapsis inmunitaria que el receptor inmunoestimulador. El sitio de unión al antígeno de un anticuerpo que reconoce PD-1 es un sitio en el cual se une el anticuerpo a un epítopo en el PD-1 y está compuesto de porciones que corresponden a la región variable de cadena pesada (en adelante abreviado Vh) y la región variable de cadena ligera (en adelante abreviado Vl) del anticuerpo anti-PD-1. El sitio de unión al antígeno de un anticuerpo que reconoce un receptor inmunoestimulador, una proteína de membrana que forma un complejo del receptor inmunoestimulador o una proteína de membrana situada en el la misma sinapsis inmunitaria que el receptor inmunoestimulador es un sitio en el que se une el anticuerpo a un epítopo del receptor inmunoestimulador, la proteína de membrana que forma un complejo del receptor inmunoestimulador o la proteína de membrana situada en la misma sinapsis inmunitaria que el receptor inmunoestimulador y está compuesto por las porciones correspondientes a Vh y Vl del anticuerpo.
Ejemplos de la forma del anticuerpo biespecífico PD-1 incluyen diacuerpos, sc(Fv)2 biespecíficos, minicuerpos biespecíficos, F(ab')2 biespecíficos, anticuerpos híbridos biespecíficos, diacuerpos covalentes (DART biespecíficos) (Publicaciones internacionales No. WO2006/113665 o WO2008/157379), (FvCys)2 biespecíficos (J. Immunol. 1992, Vol. 149, N.° 1, págs. 120-126), F(ab'-zipper)2 biespecíficos (J. Immunol. 1992, Vol. 148, N.° 5, págs. 1547-1553),(Fv--zipper)2 biespecíficos (Biochemistry, 1992, Vol. 31, N.° 6, págs. 1579-1584), anticuerpo de tres cadenas biespecífico (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1993, Vol. 90, N.° 14, págs. 6444-6448) y mAb2 biespecífico (www.fstar.com/technology_mab.html).
El diacuerpo es un dímero de péptidos monocatenarios que reconocen diferentes antígenos y que tienen cada uno de ellos una Vh y una Vl unidas entre sí con un enlazador peptídico (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1993, Vol. 90, N.° 14, págs. 6444-6448). Los ejemplos incluyen el dímero en el que VLa-(L)-VHb y VLb-(L)-VHa están asociados por asociación de VHa con VLa y asociación de VHb y VLb, en donde VHa y VLa representan cada uno Vh y Vl de un anticuerpo que reconoce un antígeno "a", VHb y VLb representa cada uno Vh y Vl de un anticuerpo que reconoce un antígeno "b" y L representa un enlazador peptídico. Cada una de las Vh y Vl y el enlazador peptídico está unida entre sí con los enlaces peptídicos. El enlazador peptídico utilizado en el diacuerpo puede ser cualquier enlazador que no impida la expresión de Vh y Vl para su unión con los correspondientes extremos y no impida la formación del diacuerpo. Ejemplos del enlazador incluyen Ser, (Gly)n-Ser, Ser-(Gly)n, ((Gly)4-Ser)n, y (Ser-(Gly)4)n (n representa un número entero de 1 a 6, Ser representa serina y Gly representa glicina) (J. Immnol. Meth., 1999, Vol. 231, págs. 177-189).
El sc(Fv)2 biespecífico es un anticuerpo de bajo peso molecular modificado de modo que dos pares de Vh y Vl de dos anticuerpos que reconocen diferentes antígenos se unen entre sí con un péptido enlazador en una forma monocatenaria (J. Biological Chemistry, 1994, 269: 199-206). Los ejemplos de la forma del sc(Fv)2 biespecífico se pueden expresar desde el lado N-terminal, como sigue:
(1) una forma de una secuencia: VHc-(L-i)-VLc-(L2)-VHd-(L3)-VLd,
(2) una forma de una secuencia: VLc-(L-i)-VHc-(L2)-VHd-(L3)-VLd,
(3) una forma de una secuencia: VHc-(L-i)-VLc-(L2)-VLd-(L3)-VHd,
(4) una forma de una secuencia: VHc-(L-i)-VHd-(L2)-VLd-(L3)-VLc,
(5) una forma de una secuencia: VLc-(L-i)-VLd-(L2)-VHd-(L3)-VHc, y
(6) una forma de una secuencia: VLc-(L-i)-VHd-(L2)-VLd-(L3)-VHc, en donde Vhc y Vlc representan cada Vh y Vl de un anticuerpo que reconoce un antígeno c, VHd y VLd representan cada Vh y Vl de un anticuerpo que reconoce un antígeno d, enlazadores peptídicos representan (L1), (L2), y (L3), y cada una de las Vh y Vl y el enlazador peptídico está unida entre sí con un enlace peptídico. El sc(Fv)2 biespecífico se forma por asociación de Vhc y Vlc y asociación de la VHd y VLd. Los enlazadores peptídicos utilizados pueden ser cualquier enlazador que no impida la expresión y la formación del sc(Fv)2 biespecífico. Ejemplos del enlazador incluyen Ser, (Gly)n-Ser, Ser-(Gly)n, ((Gly)4-Ser)n, y (Ser-(Gly)4)n (cada símbolo es sinónimo de lo anterior). Los tres enlazadores peptídicos (L1), (L2), y (L3) pueden ser iguales o diferentes entre sí.
El anticuerpo híbrido biespecífico es un anticuerpo intacto compuesto por dos complejos discretos de cadena pesada/cadena ligera derivados de cada anticuerpo que reconoce cada antígeno diferente. Los dos complejos discretos de cadena pesada/cadena ligera se unen covalentemente entre sí, por ejemplo, un enlace disulfuro. El anticuerpo híbrido biespecífico se puede producir, por ejemplo, a partir de un hibridoma aplicando un método de hibridoma híbrido (patente de Estados Unidos No. 4.474.893). Como alternativa, el anticuerpo híbrido biespecífico se puede producir por secreción desde una célula animal de mamífero que co-expresa cuatro tipos de ADNc que codifican cada cadena pesada y cada cadena ligera de dos tipos de anticuerpos que reconocen un antígeno diferente.
El F(ab')2 biespecífico es un anticuerpo de bajo peso molecular en el que cada fragmento Fab' de anticuerpos que reconoce dos antígenos diferentes está unido covalentemente a través, por ejemplo, de un enlace disulfuro. El fragmento Fab 'es un fragmento de anticuerpo preparado por escisión del enlace disulfuro entre dos cadenas pesadas de F(ab')2 preparado por digestión de un anticuerpo intacto con pepsina. El F(ab')2 biespecífico se puede producir, por ejemplo, por maleimidación de un fragmento Fab 'preparado a partir de un anticuerpo con o-fenilendimaleimida y haciéndolo reaccionar con un fragmento Fab' preparado a partir de otro anticuerpo (Cancer Research, 1997, 57: 4008­ 4014). Como alternativa, también se conoce un método para unir químicamente un fragmento Fab '-derivado de ácido tionitrobenzoico a un fragmento de anticuerpo de otro anticuerpo, (Science, 1985, 229: 81-83).
El minicuerpo biespecífico es un anticuerpo de bajo peso molecular en el que cada fragmento de anticuerpos de bajo peso molecular está modificado de modo que los dominios CH3 de la región constante de los anticuerpos se unen a scFv que reconoce diferentes antígenos con los que se une covalentemente, por ejemplo, los enlaces disulfuro de los dominios CH3. (Biochemistry, 1992, Vol. 31, No. 6, págs. 1579-1584). El scFv es un fragmento de anticuerpo modificado de bajo peso molecular en forma monocatenaria de una Vh y una Vl a la que se une, por ejemplo, un enlazador peptídico (J. Immunol. Meth., 1999, Vol. 231, págs. 177-189).
En caso de que un anticuerpo anti-PD-1 y el anticuerpo que reconoce un receptor inmunoestimulador, una proteína de membrana que forma un complejo del receptor inmunoestimulador y/ o una proteína de membrana situada en la misma sinapsis inmunitaria que el receptor inmunoestimulador no sean anticuerpos derivados de ser humano, el anticuerpo biespecífico PD-1 de la presente divulgación se puede producir humanizándolos o convirtiéndolos en anticuerpos quimera. Como alternativa, el anticuerpo biespecífico de PD-1 se puede producir usando cada anticuerpo de tipo humano. A lo largo de la memoria descriptiva, el término "anticuerpo humanizado" se refiere a un anticuerpo preparado, por ejemplo, injertando una región determinante de complementariedad (en lo sucesivo, denominada CDR) de un anticuerpo derivado de un mamífero que no sea un ser humano, tal como ratón, en la secuencia marco (en adelante, denominada FR) de un anticuerpo humano. Por ejemplo, el anticuerpo humanizado se puede producir de acuerdo con un método descrito en los documentos de patente de Estados Unidos No. 4816567, 5225539, 5530101, 5585089, o 6180370. Como alternativa, se puede sustituir un aminoácido de FR en la región variable de un anticuerpo de modo que la CDR del anticuerpo humanizado forme un sitio de unión al antígeno apropiado (Cancer Research, Vol.
53, págs. 851-856 (1993)). El anticuerpo quimera es un anticuerpo compuesto por una secuencia de región variable derivada de un mamífero distinto al ser humano y una secuencia de región constante derivada de ser humano, como pueda ser un anticuerpo compuesto por una secuencia de región variable derivada de un anticuerpo de ratón o un anticuerpo de rata y una secuencia de región constante derivada de un anticuerpo humano. El anticuerpo de tipo humano es un anticuerpo en el que CDR y FR de la región variable y todas las composiciones de la región constante se derivan de ser humano y se pueden producir utilizando el ratón HuMAb (nombre comercial) (por ejemplo, véanse los documentos de patente de Estados Unidos No. 5545806, 5569825, 5625126 y 5633425), KM mouse (nombre comercial) (véase publicación internacional No. WO2002/43478), Xenon mouse (nombre comercial) (véanse, los documentos de patente de Estados Unidos números 5939598, 6075181, 6114598, 6150584 y 6162963), TC mouse (nombre comercial) (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 97, N.°2, págs. 722-727 (2000)), o ratón SCID reconstruido con células inmunes humanas (véase documentos de patente de Estados Unidos No. 5476996 y 5698767). Como alternativa, el anticuerpo de tipo humano se puede preparar mediante un método de presentación de fagos para cribar bibliotecas de genes de inmunoglobulina humana (p. ej., véase los documentos de patente de Estados Unidos No.
5565332, 5733743, 5858657, 5223409, 5403484 y 5571698).
La serie de anticuerpos modificados ejemplificados como formas del anticuerpo biespecífico PD-1 de la presente divulgación puede producirse mediante la modificación de genes que codifican las correspondientes porciones que corresponden a Vh y Vl que forman los sitios de reconocimiento del antígeno. Los genes que codifican las porciones correspondientes a Vh y Vl pueden obtenerse generalmente mediante clonación de genes a partir de genotecas de anticuerpos o de hibridomas que producen anticuerpos monoclonales.
El método para obtener un gen a partir de una genoteca de anticuerpos, como pueda ser una fagoteca de anticuerpos (EMBO J., 1993, Vol. 12, N.° 2, págs. 725-34, Patente de Estados Unidos No. 5565332), es muy conocido y se puede aplicar utilizando un Sistema de Anticuerpo de Fago Recombinante disponible por GE Healthcare, Inc. o kit de Presentación de Fago SurfZAP (nombre comercial) disponible por Stratagene Inc.
La clonación de genes para obtener un gen desde un hibridoma que produce un anticuerpo monoclonal también es muy conocida, y los ADNc que codifican cada porción que corresponde a Vh y Vl del anticuerpo producido por hibridomas pueden clonarse a través de un proceso muy conocido a partir de los hibridomas preparados, por ejemplo, de acuerdo con el método de Milstein et al. (Methods Enzymol., 1981, Vol. 73, págs. 3-46).
El anticuerpo biespecífico PD-1 de la presente divulgación puede producirse haciendo que el anticuerpo exprese y secrete en una célula transfectada mediante un vector de expresión insertado un ADNc aislado que codifica Vh y un ADNc aislado que codifica Vl. Por ejemplo, en el caso de un diacuerpo, cada vector que expresa el péptido monocatenario que forma el diacuerpo se puede producir utilizando un vector de expresión que tiene una inserción de un ADNc unido a un ADNc que codifica Vh y un ADNc que codifica Vl que reconoce cada antígeno diferente, respectivamente, por enmarcado para alojar un ADN que codifica un enlazador peptídico. Los ADN correspondientes que expresan un péptido monocatenario pueden insertarse en un único vector de expresión o pueden insertarse en vectores de expresión separados. Se puede secretar un diacuerpo directamente haciendo que los vectores de expresión se introduzcan en las células de expresión apropiadas. Por ejemplo, en caso de que el ADNcz que codifica dos Vh y Vl que reconocen sus antígenos correspondientes estén representados como dVHa y dVLa, dVHb y dVLb, y los ADN que codifican enlazadores peptídicos estén representados como dL-i, dL2, y dL3, se puede preparar un vector que expresa un sc(Fv)2 biespecífico, por ejemplo, enlazando en un orden como pueda ser dVHa-(dL-i)-dVLa-(dL2)-dVHb-(dL3)-dVLb desde el extremo 5'- e insertándolo en el vector de expresión. Puede secretarse un sc(Fv)2 biespecífico directamente haciendo que el vector de expresión resultante se introduzca en células de expresión apropiadas. Ejemplos útiles del vector de expresión para expresar el diacuerpo o sc(Fv)2 biespecífico incluyen pCANTAB5E (fabricado por GE Healthcare Biosciences).
Los ejemplos de anticuerpo de PD-1 que se pueden usar en la producción del anticuerpo biespecífico PD-1 de la presente divulgación incluyen el anticuerpo de PD-1 anti-humano (derivado del hibridoma identificado con el No. de depósito CNCM 1-4122) identificado como PD1.3 indicado en la publicación internacional No. WO2010/089411, el anticuerpo de PD-1 anti-humano identificado como EH12-1540 indicado en la publicación internacional No.
WO2010/063011, el anticuerpo de PD-1 anti-humano identificado como EH-12.2H7 indicado en la publicación internacional No. WO2010/036959, los anticuerpos de PD-1 anti-humanos identificados como el clon 2 (Colección de cultivos HPA No. 08090903), clon 10 (No. 08090902) y clon 19 (No. 08090901) indicados en la publicación internacional No. WO2010/029435, los anticuerpos de pD-1 anti-humanos identificados como 1B8, 28.11, 1.8A10, 1G7, 20B3.1, 7G3, 3H4, 6D10 y 2.3A9 indicados en la publicación internacional No. WO2009/114335, el anticuerpo de PD-1 anti-humano identificado como hPD-1.08A y hPD-1.09A indicado en la publicación internacional No. WO2008/156712, el anticuerpo de PD-1 anti-humano identificado como 10F.9G2 y 10F.2H11 indicado en la publicación internacional No. WO2003/042402, el anticuerpo de PD-1 anti-humano identificado como J110 (No. de Depósito Internacional: FERM BP-8392) indicado en la publicación internacional No. WO2004/072286, y anticuerpos anti-humanos PD-1 identificados como J105, J108, y J116 indicados en Immunology Letters, 2002, Vol. 83, Edición 3, págs. 215-220. A lo largo de la memoria descriptiva de la presente invención, el término "anticuerpo de PD-1" significa anticuerpo monoclonal de PD-1 anti-humano, a menos que se defina específicamente de otro modo.
El receptor inmunoestimulador, un receptor de linfocitos T cuando la proteína de membrana forma un complejo del receptor inmunoestimulador, está compuesto por una subunidad a y una subunidad p. El complejo del receptor de linfocitos T se forma por asociación de CD3 que tiene los subtipos £, 8, y y Z con el receptor de linfocitos T.
Cuando el anticuerpo biespecífico de PD-1 de la presente divulgación reconoce CD3, el anticuerpo se denomina anticuerpo biespecífico PD-1-CD3 a lo largo de toda la memoria descriptiva, y la CD3 reconocida por el anticuerpo biespecífico PD-1-CD3 de la presente divulgación puede ser un subtipo £, 8, y o Z.
Los ejemplos del anticuerpo CD3 que se pueden usar en la producción del anticuerpo biespecífico PD-1 de la presente divulgación incluyen OKT3 (Depósito ATCC No. CRL8001) (documento de patente de Estados Unidos No. 4658019), 7D6, 12F6, 38,1, 89b1, 131F26, BL-A8, BW239/347, BW264/56, CD3-4B5, CLB-T3/3, CRIS-7, F111-409, G19-4.1, HIT3a, ICO-90, IP30, Leu-4, LY17.2G3, M-T301, M-T302, MEM-57, MEM-92, NU-T3, OKT3D, SMC2, T3, T3(2Ad2), T3/2Ad2A2, T3/2AD, T3(2ADA), T3/2T8-2F4, T3/RW2-4B6, T3/RW2-8C8, T10B9, T101-01, UCHT1, VIT3, VIT3b, X35-3, XXIII.46, XXIII.87, XXIN.141, YTH12.5, YTH12.5, CLB-T3.4,2, WT31, WT32, SPv-T3b, 11D8, M291, Leu4, 500A2, SP34, RIV-9, BH11, T2/30, AG3 y BC3.
Como anticuerpo CD3, se conocen también anticuerpos humanizados tales como OKT3y1 (ala-ala) (documento de patente de Estados Unidos No. 6491916), ChAglyCD3 (publicación internacional No. WO93/19196) y HUM291 (publicación internacional No. WO97/44362). A lo largo de la memoria descriptiva de la presente invención, el término "anticuerpo de CD3" significa anticuerpo monoclonal de CD3 anti-humano, a menos que se defina específicamente de otro modo.
Como anticuerpo de PD-1, se conocen anticuerpos tipo humano, tales como los anticuerpos identificados como 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3, y 5F4 indicados en la publicación internacional No. WO2006/121168 y anticuerpos identificados como PD1-17, pD1-28, PD1-33 y PD1-35 indicados en la publicación internacional No. WO2004/056875.
Los anticuerpos agonistas de PD-1 son anticuerpos intactos, excluyendo anticuerpos biespecíficos de PD-1, que tienen el efecto de potenciar la señal inmunosupresora de PD-1. Los ejemplos del anticuerpo incluyen anticuerpos de PD-1 anti-humano identificados como clon 2 (colección de cultivos HPA No. 08090903), clon 10 (No. 08090902) y clon 19 (No. 08090901) indicados en la publicación internacional No. WO2010/029435. En la presente invención, se puede usar una pluralidad de anticuerpos agonistas de PD-1 simultáneamente o en combinación.
La proteína biespecífica de PD-1 es una proteína no inmunoglobulina que reconoce tanto a PD-1 como a un receptor inmunoestimulador, una proteína de membrana que forma un complejo del receptor inmunoestimulador o una proteína de membrana situada en la misma sinapsis inmunitaria que el receptor inmunoestimulador. Los ejemplos de la forma de la proteína incluyen Adnectina (publicación internacional No. WO2001/64942), Afficuerpo (nombre comercial) (publicaciones internacionales No. WO95/19374 y WO2000/63243), Anticalina (nombre comercial) (publicación internacional No. WO99/16873), Avimer (Nature Biotechnology (2005), Vol. 23, págs. 1556-1561), DARpin (Nature Biotechnology (2004), Vol. 22, págs. 575-582), LRRP (Nature (2004), Vol. 430, N.°6996, págs. 174-180), Affitina (Journal of molecular biology (2008), Vol. 383, N.° 5, págs. 1058-1068), y Fynomer (publicación internacional No. WO2011/023685).
Como se describe en el presente documento, entre los ejemplos de enfermedad autoinmune con la que se puede utilizar el agonista de pD-1 de la presente divulgación como tratamiento profiláctico, supresor del avance de los síntomas y/o terapéutico, se incluyen enfermedad de Behcet, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple (esclerodermia sistémica y esclerodermia sistémica progresiva), esclerodermia, polimiositis, dermatomiositis, periarteritis nodosa (poliarteritis nudosa y poliangitis microscópica), síndrome de aortitis (arteritis de Takayasu), artritis reumatoide maligna, artritis reumatoide, granulomatosis de Wegener, enfermedad mixta del tejido conjuntivo, síndrome de Sjogren, enfermedad de Still de inicio en el adulto, angiitis granulomatosa alérgica, vasculitis por hipersensibilidad, síndrome de Cogan, RS3PE, arteritis temporal, polimialgia reumática, síndrome de fibromialgia, síndrome de anticuerpos antifosfolipídicos, fascitis eosinofílica, enfermedades relacionadas con IgG4 (p. ej., colangitis esclerosante primaria y pancreatitis autoinmunitaria), síndrome de Guillain-Barré, miastenia grave, gastritis atrófica crónica, hepatitis autoinmunitaria, cirrosis biliar primaria, síndrome de aortitis, síndrome de Goodpasture, glomerulonefritis de progresión rápida, anemia megaloblástica, anemia hemolítica autoinmunitaria, neutropenia autoinmunitaria, púrpura trombocitopénica idiopática, enfermedad de Graves (hipertiroidismo), tiroiditis de Hashimoto, insuficiencia suprarrenal crónica, hipotiroidismo primario, enfermedad de Addison idiopática (insuficiencia suprarrenal crónica), diabetes mellitus de tipo I, lupus eritematoso discoide crónico, esclerodermia localizada, psoriasis, artritis psoriásica, pénfigo, penfigoide, herpes gestacional, dermatosis ampollar por IgA lineal, epidermólisis ampollosa adquirida, alopecia areata, vitíligo, enfermedad de Harada, neuropatía óptica autoinmune, azoospermia idiopática, pérdida fetal recurrente y enfermedades del intestino inflamatorias (colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn). La prescripción de la presente divulgación también se puede aplicar a la profilaxis o terapia de la enfermedad de injerto contra huésped (GVHD).
Ejemplos de pacientes con enfermedades autoinmunes para los que es eficaz el agente profiláctico o terapéutico que comprende el agonista de PD-1 de la presente divulgación incluyen un portador de un factor de predisposición a la enfermedad autoinmune en el que aún no se ha manifestado el inicio, un paciente en la fase temprana, un paciente con un síntoma leve y un paciente recurrente, además de un paciente diagnosticado por tener una enfermedad autoinmune y un paciente en fase avanzada aguda.
El portador de un factor de predisposición de una enfermedad autoinmune en el que aún no se ha manifestado el inicio es, por ejemplo, como sigue:
(I) un sujeto que es positivo para un marcador de diagnóstico en una prueba presintomática de una enfermedad autoinmune y tiene riesgo de desarrollar la enfermedad en el futuro,
(II) un sujeto que no satisface los criterios de diagnóstico clínico pero que se encuentra en el límite, y
(III) un sujeto que tiene antecedentes familiares de una enfermedad autoinmune en parientes de primer o segundo grado.
Por ejemplo, si la enfermedad autoinmune es diabetes mellitus tipo I, los ejemplos del portador incluyen:
(I) un sujeto que es positivo, en las pruebas presintomáticas, en al menos uno seleccionado entre, por ejemplo, anticuerpo anti-células de los islotes (anticuerpo anti-ICA512), anticuerpo anti-glutamato descarboxilasa (anticuerpo anti-GAD), tal como anticuerpo anti- GAD65 y anticuerpo anti-GAD67, anticuerpo anti-insulina y anticuerpo anti-IA-2;
(II) un sujeto considerado como un tipo límite que no está diagnosticado como tipo diabético o tipo normal según los criterios de diagnóstico clínico de diabetes mellitus según la Sociedad Japonesa de Diabetes (2010) que entró en vigor el 1 de julio de 2010;
(III) un sujeto que tiene antecedentes familiares de una enfermedad autoinmune, incluyendo diabetes mellitus tipo I, en parientes de primer o segundo grado;
(IV) un caucásico HLA DR7 positivo, un negro HLA DR4 positivo y un japonés HLA DR9 positivo; y
(V) un sujeto que tiene antecedentes de infección con un virus de la primera infancia (p. ej., Virus Coxsackie B, virus entérico, adenovirus, rubeola, citomegalovirus o virus de Epstein-Barr).
En el presente documento, dentro de sujeto que es positivo para al menos uno seleccionado de anticuerpo anti-células de los islotes (anticuerpo anti-ICA512), anticuerpo anti-glutamato descarboxilasa (anticuerpo anti-GAD) tal como anticuerpo anti-GAD65 y anticuerpo anti-GAD67, anticuerpo anti-insulina y anticuerpo anti-IA-2 y sujeto que tiene antecedentes familiares de una enfermedad autoinmune, incluyendo diabetes mellitus tipo I, en parientes de primer o segundo grado, se puede incluir un paciente que ya ha sido diagnosticado con diabetes mellitus tipo II.
Entre los ejemplos del paciente con un síntoma en fase temprana o con un síntoma leve de una enfermedad autoinmune, si la enfermedad autoinmune es diabetes mellitus tipo I, se incluyen un paciente diagnosticado con diabetes mellitus, por primera vez, según los criterios de diagnóstico clínico de diabetes mellitus o que ha sido tratado ya, por ejemplo, con la administración de insulina y que conserva al menos el 10 % de la función de las células p en relación con un sujeto normal. La función de las células p puede evaluarse midiendo el nivel de péptido C en sangre. El nivel de péptido C en sangre puede medirse a través de un método conocido. Los ejemplos del paciente con un síntoma en fase temprana o con un síntoma leve de diabetes mellitus tipo I también incluyen un paciente clasificado en diabetes mellitus tipo I de progresión lenta (SPIDDM) o diabetes mellitus autoinmune latente en adultos (LADA).
En el caso de esclerosis múltiple, los ejemplos del portador de un factor de predisposición a la esclerosis múltiple y el paciente con un síntoma en fase temprana o con un síntoma leve de esclerosis múltiple incluyen:
(I) un sujeto que tiene mutación en un gen que codifica HLa-DRB1, IL7R-a o IL2R-a;
(II un sujeto que tiene antecedentes de infección, por ejemplo, con virus de Epstein-Barr;
(III) un paciente que no ha sido diagnosticado con esclerosis múltiple según los criterios de McDonald revisados en 2005, pero diagnosticado con "síndrome clínicamente aislado" o "síndrome de primeros síntomas clínicos", que tiene riesgo de transición a esclerosis múltiple, definido en el diagnóstico diferencial por Miller, et al. (Mult Scler, 2008, Vol. 14, págs. 1157-1174) y un paciente con enfermedad desmielinizante que no presenta dos o más síntomas clínicos y dos o más lesiones clínicamente objetivas;
(IV) un paciente con neuromielitis óptica, un paciente positivo para anticuerpos anti-acuaporina y un paciente con una lesión medular larga en la médula espinal que se extiende sobre tres o más segmentos vertebrales (trastorno del espectro NMO) observado por IRM; y
(V) un sujeto con reconocimiento de un primer síntoma clínico según los criterios de diagnóstico de esclerosis múltiple (2003) según el Grupo de Investigación de Enfermedades Neurológicas Inmunológicas del Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar, pero sin reconocimiento de recurrencia.
Ejemplos del primer síntoma clínico o recurrente incluyen un síntoma clínico de neuritis óptica, visión borrosa, diplopía, movimientos oculares rápidos involuntarios, ceguera, pérdida del sentido del equilibrio, temblores, ataxia, mareos, extremidades inseguras, pérdida de coordinación, debilidad de una o más extremidades, cambios en el tono muscular, rigidez muscular, espasmos, hormigueo, parestesia, dolor punzante, dolor muscular, dolor facial, neuralgia del trigémino, dolor agudo punzante, dolor punzante en el trigémino, retraso del habla, dificultad en el habla, cambio en el ritmo del habla, disfagia, fatiga, problemas de vejiga (que incluyen impedancia, micción frecuente, micción incompleta e incontinencia), problemas intestinales (que incluyen estreñimiento y pérdida del control intestinal), impotencia, disminución del deseo sexual, pérdida del sentido, sensibilidad al calor, pérdida de memoria a corto plazo, pérdida de concentración, y pérdida de juicio o inferencia.
Ejemplos de lesión objetiva clínicamente incluyen cerebro, cerebelo, el tronco encefálico, médula espinal, nervio óptico y nervio periférico.
En la presente invención, la expresión "primera administración" significa la primera administración cuando no se ha prescrito en el pasado el agonista de PD-1 de la presente invención y también incluye la primera administración en la readministración del agonista de PD-1 de la presente invención cuando se ha prescrito el agonista de PD-1 en el pasado una o más veces y mostró un efecto profiláctico, supresor del avance de los síntomas o terapéutico al menos una vez durante determinado período de tiempo, pero es necesaria la readministración del agonista de PD-1 de la presente invención. Si la administración del agonista de PD-1 es una administración única dentro de un mes desde la primera administración, la administración única es la primera administración.
En la presente invención, la expresión "última administración" significa la última administración en múltiples momentos de administración en un período de no más de un mes tras la primera administración más reciente. En un caso de administración única, la administración es la última administración.
En la presente invención, el estado en el que "no es necesaria la administración" significa que no se reconocen los síntomas clínicos de una enfermedad autoinmune, que no hay un avance del síntoma o que la enfermedad se ha curado, incluso si no se administra adicionalmente el agonista de PD-1 o no se administra otro agente o no se aumenta la cantidad, tras la administración del agonista de PD-1 al uso y dosis de la presente invención.
Por ejemplo, en el caso de la diabetes mellitus de tipo I, el estado que no requiere la administración en un portador de factor de predisposición para diabetes mellitus de tipo I en el que no se ha manifestado el inicio significa que el portador no ha sido diagnosticado como tipo diabético según los criterios de diagnóstico clínico de diabetes mellitus según la Sociedad de Diabetes de Japón (2010). Por otro lado, el estado que no requiere administración en un paciente con un síntoma en una fase temprana o un síntoma leve de diabetes mellitus tipo I es un estado que:
(i) no se aumenta la dosis de insulina promedio al día respecto a la anterior a la primera administración del agonista de PD-1,
(ii) se puede mantener la dosis de insulina promedio en 0,25 UI/kg/día o menos,
(iii) la cantidad de HbA-ic es inferior al 7,5 %,
(iv) el nivel de péptido C en sangre no es inferior al 90 % del nivel antes de la primera administración del agonista de PD-1, o
(v) se diagnostica la curación de la diabetes mellitus tipo I.
El estado que requiere la readministración del agonista de PD-1 significa, por ejemplo, en un caso de diabetes mellitus tipo I, un estado del que se deduce un diagnóstico de tipo diabético según los criterios de diagnóstico clínico de diabetes mellitus de la Sociedad Japonesa de Diabetes. (2010) tras un determinado período de tiempo (3 meses o más) desde la última administración del agonista de PD-1. El estado que requiere readministración en un paciente con un síntoma en fase temprana o un síntoma leve de diabetes mellitus tipo I es un estado en el que:
(i) debería aumentarse la dosis de insulina promedio al día para ser superior a la dosis anterior a la primera administración del agonista de PD-1,
(ii) no se puede mantener la dosis de insulina promedio en 0,25 UI/kg/día o menos,
(iii) la cantidad de HbA-ic es 7,5 % o más, o
(iv) el nivel de péptido C en sangre es inferior al 90 % del nivel antes de la primera administración del agonista de PD-1.
En el caso de esclerosis múltiple, el estado que requiere la readministración del agonista de PD-1 a un portador de un factor de predisposición de esclerosis múltiple es, por ejemplo, (I) un estado de un paciente que no ha sido diagnosticado con esclerosis múltiple según los criterios de McDonald revisados en 2005, pero diagnosticado con "síndrome clínicamente aislado" o "síndrome de primeros síntomas clínicos", que tiene riesgo de transición a esclerosis múltiple o (II) un estado en el que se han reconocido los primeros síntomas clínicos según los criterios de diagnóstico de esclerosis múltiple (2003) según el Grupo de Investigación de Enfermedades Neurológicas Inmunológicas del Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar.
Otros ejemplos del estado que requiere readministración incluyen un estado en el que se ha suprimido la recurrencia o el avance de un síntoma clínico mediante la administración del agonista de PD-1, pero se reconoce un síntoma de recurrencia en un paciente diagnosticado con esclerosis múltiple según los Criterios de McDonald revisados o los criterios de diagnóstico de esclerosis múltiple (2003) del Grupo de Investigación de Enfermedades Neurológicas Inmunológicas del Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar, un paciente con enfermedad desmielinizante no diagnosticado con esclerosis múltiple, un paciente diagnosticado con síndrome clínicamente aislado o un paciente diagnosticado con neuromielitis óptica o trastorno del espectro NMO. La segunda manifestación de un síntoma clínico o un síntoma de recurrencia se puede examinar, por ejemplo, mediante una imagen IRM de la cabeza o una imagen IRM de la médula espinal, observación del líquido cefalorraquídeo, como puedan ser los índices de IgG y las bandas oligoclonales, o un método de detección de un retraso en la velocidad de conducción de desmielinización con ondas cerebrales evocadas, como pueda ser la medición de potencial visual evocado, medición del potencial somatosensorial evocado, medición de la respuesta auditiva del tronco encefálico o medición del potencial magnético evocado.
En la presente invención, el término "terapia" significa cura o mejora de una enfermedad autoinmune o sus síntomas. La expresión "mantenimiento del efecto terapéutico" significa que un estado en el que un síntoma no se exacerba o mejora con respecto antes de la primera administración continúa mediante la administración del agonista de PD-1. El término "profilaxis" significa que se previene o se retrasa el inicio de una enfermedad autoinmune o un síntoma durante determinado período de tiempo. La expresión "supresión del avance de un síntoma" significa que se suprime el avance o deterioro de un síntoma de una enfermedad autoinmune para detener el avance de la patología. El significado de "profilaxis" incluye prevención de la recurrencia.
En la presente invención, el período de "no requerir administración", en otras palabras, el periodo desde la última administración del agonista de PD-1 hasta el momento en que se requiere la readministración es al menos 3 meses, tal como al menos 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 12 meses, 15 meses, 18 meses, 21 meses, 24 meses o 36 meses. Durante dicho período, no se requiere la administración del agonista de PD-1. En el presente documento, el periodo desde la última administración del agonista de PD-1 hasta el momento en que el efecto alcanza una región plana (específicamente, por ejemplo, 1 o 2 meses) también queda incluido en el período de no requerir administración del agonista de PD-1.
Como se describe adicionalmente en el presente documento, la frecuencia de administración del agonista de PD-1 de la presente divulgación es de 1 a 10 veces, incluyendo la primera y la última administración, y puede determinarse apropiadamente teniendo en cuenta la edad y el peso del paciente, la enfermedad en las enfermedades autoinmunes o sus síntomas, la dosis, la ruta y el período de administración, así como la carga para el paciente. Por ejemplo, la frecuencia de administración puede seleccionarse desde una vez, dos veces, 3 veces, 4 veces, 5 veces, 6 veces, 7 veces, 8 veces, 9 veces y 10 veces. La frecuencia de administración al día suele ser una vez.
Como se describe adicionalmente en el presente documento, el período de administración del agonista de PD-1 de la presente divulgación es dentro de un mes desde la primera y puede determinarse apropiadamente teniendo en cuenta la enfermedad en las enfermedades autoinmunes o sus síntomas, la carga para el paciente y la dosis o frecuencia de administración. Por ejemplo, en caso de requerir múltiples momentos de administración, el período "dentro de un mes" puede seleccionarse entre 24 horas, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 11 días, 13 días, 15 días, 17 días, 19 días y un mes, desde la primera administración. En el presente documento, el día de la última administración es el último día del período de administración.
Los intervalos de los múltiples momentos de administración dentro de un mes desde la primera administración pueden ser iguales o diferentes entre sí.
Como se describe en el presente documento, la "dosis total" del agonista de PD-1 de la presente divulgación es la cantidad total administrada de 1 a 10 veces (es decir, la administración total desde la primera administración hasta la última administración) en el "período dentro de un mes desde la primera administración" y puede determinarse apropiadamente dentro del intervalo de 20 a 1250 pg/kg teniendo en cuenta la edad del paciente, la enfermedad o sus síntomas, así como la ruta o el momento de administración. Por ejemplo, se puede seleccionar apropiadamente la dosis total desde el intervalo de 30 a 960 pg/kg, específicamente, desde (i) una dosis no inferior a 30 pg/kg, 48 pg/kg, 60 pg/kg, 96 pg/kg, 100 pg/kg, 120 pg/kg, 160 pg/kg, 180 pg/kg, 192 pg/kg, 240 pg/kg, 288 pg/kg, 300 pg/kg, 384 pg/kg, 480 pg/kg o 600 pg/kg y no superior a 960 pg/kg, (ii) una dosis no inferior a 30 pg/kg, 48 pg/kg, 60 pg/kg, 96 pg/kg, 100 pg/kg, 120 pg/kg, 160 pg/kg, 180 pg/kg, 192 pg/kg, 240 pg/kg, 288 pg/kg, 300 pg/kg, 384 pg/kg o 480 pg/kg y no superior a 600 pg/kg, (iii) una dosis no inferior a 30 pg/kg, 48 pg/kg, 60 pg/kg, 96 pg/kg, 100 pg/kg, 120 pg/kg, 160 pg/kg, 180 pg/kg, 192 pg/kg, 240 pg/kg, 288 pg/kg, 300 pg/kg o 384 pg/kg y no superior a 480 pg/kg, (iv) una dosis no inferior a 30 pg/kg, 48 pg/kg, 60 pg/kg, 96 pg/kg, 100 pg/kg, 120 pg/kg, 160 pg/kg, 180 pg/kg, 192 pg/kg, 240 pg/kg, 288 pg/kg o 300 pg/kg y no superior a 384 pg/kg, (v) una dosis no inferior a 30 pg/kg, 48 pg/kg, 60 pg/kg, 96 pg/kg, 100 pg/kg, 120 pg/kg, 160 pg/kg, 180 pg/kg, 192 pg/kg, 240 pg/kg o 288 pg/kg y no superior a 300 pg/kg, (vi) una dosis no inferior a 30 pg/kg, 48 pg/kg, 60 pg/kg, 96 pg/kg, 100 pg/kg, 120 pg/kg, 160 pg/kg, 180 pg/kg, 192 pg/kg o 240 |jg/kg y no superior a 288 pg/kg, (vii) una dosis no inferior a 30 pg/kg, 48 pg/kg, 60 pg/kg, 96 pg/kg, 100 pg/kg, 120 pg/kg, 160 pg/kg, 180 pg/kg o 192 pg/kg y no superior a 240 pg/kg, (viii) una dosis no inferior a 30 pg/kg, 48 pg/kg, 60 pg/kg, 96 pg/kg, 100 pg/kg, 120 pg/kg, 160 pg/kg o 180 pg/kg y no superior a 192 pg/kg, (ix) una dosis no inferior a 30 pg/kg, 48 pg/kg, 60 pg/kg, 96 pg/kg, 100 pg/kg, 120 pg/kg o 160 pg/kg y no superior a 180 pg/kg, (x) una dosis no inferior a 30 pg/kg, 48 pg/kg, 60 pg/kg, 96 pg/kg, 100 pg/kg o 120 pg/kg y no superior a 160 pg/kg, (xi) una dosis no inferior a 30 pg/kg, 48 pg/kg, 60 pg/kg, 96 pg/kg o 100 pg/kg y no superior a 120 pg/kg, (xii) una dosis no inferior a 30 pg/kg, 48 pg/kg, 60 pg/kg o 96 pg/kg y no superior a 100 pg/kg, (xiii) una dosis no inferior a 30 pg/kg, 48 pg/kg o 60 pg/kg y no superior a 96 pg/kg, (xiv) una dosis no inferior a 30 pg/kg o 48 pg/kg y no superior a 60 pg/kg y (xv) una dosis de 30 a 48 pg/kg. Más específicamente, la dosis puede seleccionarse apropiadamente entre intervalos, por ejemplo, entre 48 y 960 pg/kg, entre 48 y 480 pg/kg, entre 48 y 384 pg/kg, entre 48 y 288 pg/kg, entre 48 y 192 pg/kg, entre 48 y 160 pg/kg, entre 48 y 96 pg/kg, entre 96 y 960 pg/kg, entre 96 y 480 pg/kg, entre 96 y 384 pg/kg, entre 96 y 288 pg/kg, entre 96 y 192 pg/kg, entre 96 y 160 pg/kg, entre 160 y 960 pg/kg, entre 160 y 480 pg/kg, entre 160 y 384 pg/kg, entre 160 y 288 pg/kg, entre 160 y 192 pg/kg, entre 192 y 960 pg/kg, entre 192 y 480 pg/kg, entre 192 y 384 pg/kg, entre 192 y 288 pg/kg, entre 288 y 960 pg/kg, entre 288 y 480 pg/kg, entre 288 y 384 pg/kg, entre 384 y 960 pg/kg, entre 384 y 480 pg/kg, entre 480 y 960 pg/kg, entre 30 y 600 pg/kg, entre 30 y 300 pg/kg, entre 30 y 240 pg/kg, entre 30 y 180 pg/kg, entre 30 y 120 pg/kg, entre 30 y 100 pg/kg, entre 30 y 60 pg/kg, entre 100 y 600 pg/kg, entre 100 y 300 pg/kg, entre 100 y 240 pg/kg, entre 100 y 180 pg/kg, entre 100 y 120 pg/kg, entre 120 y 600 pg/kg, entre 120 y 200 pg/kg, entre 120 y 240 pg/kg, entre 120 y 180 pg/kg, entre 180 y 600 pg/kg, entre 180 y 300 pg/kg, entre 180 y 240 pg/kg, entre 240 y 600 pg/kg, entre 240 y 300 pg/kg y entre 300 y 600 pg/kg. Las dosis en la administración en 1 a 10 veces pueden ser iguales o diferentes entre sí.
En la presente divulgación, el agonista de PD-1 es preferentemente un anticuerpo biespecífico de PD-1, más preferentemente un anticuerpo biespecífico de PD-1-CD3, más preferentemente un anticuerpo biespecífico que reconoce tanto PD-1 como CD3e (en adelante, puede denominarse PD-1-CD3e biespecífico), y lo más preferentemente, un sc(Fv)2 biespecífico que reconoce tanto a PD-1 como a CD3e (en adelante, puede denominarse sc(Fv)2 biespecífico de PD-1-Cd 3e).
El anticuerpo de PD-1 que se usa para producir el anticuerpo biespecífico de PD-1-CD3 es preferentemente un anticuerpo de PD-1 humanizado o de tipo humano y más preferentemente un anticuerpo de PD-1 de tipo humano. El anticuerpo de PD-1 no humano que se utiliza para producir el anticuerpo de PD-1 humanizado es preferentemente un anticuerpo de PD-1 anti-humano identificado como J110 (número de depósito internacional: FERM BP-8392) o un anticuerpo de PD-1 anti-humano identificado como J105, J108 o J116 indicado en Immunology Letters, 2002, Vol. 83, Edición 3, págs. 215-220 y más preferentemente un anticuerpo de PD-1 anti-humano identificado como J110 (Número de depósito internacional: FERM. BP-8392). Las secuencias de aminoácidos de Vh y Vl de J110 están representadas por las SEQ ID NO: 1 y 2, respectivamente.
El anticuerpo de PD-1 de tipo humano es preferentemente un anticuerpo de PD-1 de tipo humano identificado como 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 o 5F4 indicado en la publicación internacional No. WO2006/121168 y más preferentemente un anticuerpo de PD-1 de tipo humano identificado como 5C4. Las secuencias de aminoácidos de Vh y Vl de 5C4 están representadas por las SEQ ID NO: 3 y 4, respectivamente. Las secuencias de aminoácidos de CDR1, CDR2 y CDR3 de Vh están representadas por las SEQ ID NO: 5, 6 y 7, respectivamente. Las secuencias de aminoácidos de CDR1, CDR2 y CDR3 de Vl están representadas por las s Eq ID NO: 8, 9 y 10, respectivamente.
El anticuerpo CD3 que se usa para producir el anticuerpo biespecífico de PD-1-CD3 es preferentemente un anticuerpo de CD3 humanizado o de tipo humano. El anticuerpo de CD3 humanizado es preferentemente un anticuerpo humanizado de OKT3 y más preferentemente OKT3y1 (ala-ala), ChAglyCD3 o HUM291. Las secuencias de aminoácidos de Vh y Vl de OKT3 están representadas por las SEQ ID NO: 11 y 12, respectivamente. Las secuencias de aminoácidos de CDR1, CDR2 y CDR3 de Vh están representadas por las SEQ ID NO: 13, 14 y 15, respectivamente. Las secuencias de aminoácidos de CDR1, CDR2 y CDR3 de Vl están representadas por las SEQ ID n O: 16, 17 y 18, respectivamente.
Los ejemplos de enfermedades autoinmunes contra las cuales el agonista de PD-1 muestra un alto efecto profiláctico, supresor del avance de los síntomas y/o terapéutico alto incluyen diabetes mellitus tipo I, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal (por ejemplo, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn), hipertiroidismo, insuficiencia suprarrenal crónica, anemia hemolítica autoinmunitaria, artritis psoriásica, síndrome de Sjogren, polimiositis, dermatomiositis y esclerodermia. En particular, el agente es altamente eficaz en diabetes mellitus de tipo I, esclerosis múltiple y enfermedad inflamatoria intestinal.
El agente de la presente divulgación se puede administrar de 1 a 6 veces, 4 a 6 veces o 5 veces. El período de administración para los momentos de administración óptimos puede ser de 24 horas a 11 días desde la primera administración o puede ser 3 días, 4 días, 5 días, 7 días, 9 días u 11 días tras la primera administración o puede ser 4 días o 9 días desde la primera administración.
Como se describe en el presente documento, la dosis del agonista de PD-1 en el agente de la presente divulgación puede ser de 300 a 960 pg/kg, o puede ser de 300 a 600 pg/kg, o puede ser de 480 a 600 pg/kg.
Como se describe en el presente documento, el agonista de PD-1 de la presente divulgación se formula para su uso como una solución de inyección o infusión para infusión por goteo. La solución para inyección o infusión puede estar en forma de solución acuosa, suspensión o emulsión o puede formularse como un agente sólido de modo que el agente quede disuelto, suspendido o emulsionado en un disolvente en el momento de su uso. Ejemplos del disolvente que se usa en la solución para inyección o infusión para infusión por goteo incluyen agua destilada para inyección, solución salina fisiológica, soluciones de glucosa y soluciones isotónicas (por ejemplo, soluciones de cloruro de sodio, cloruro de potasio, glicerina, manitol, sorbitol, ácido bórico, bórax o propilenglicol).
En el presente documento, ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen estabilizadores, solubilizantes, agentes de suspensión, emulsionantes, lenitivos, agentes tamponantes, conservantes, agentes antisépticos, ajustadores del pH y antioxidantes. Ejemplos útiles de estabilizadores incluyen varios aminoácidos, albúmina, globulina, gelatina, manitol, glucosa, dextrano, etilenglicol, propilenglicol, polietilenglicol, ácido ascórbico, bisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, edetato de sodio, citrato de sodio y dibutilhidroxitolueno. Ejemplos útiles de solubilizantes incluyen alcoholes (p. ej., etanol), polioles (p. ej., propilen glicol y polietilen glicol) y tensioactivos no iónicos (p. ej., polisorbato 80 (nombre comercial) y HCO-50). Ejemplos útiles de agentes de suspensión adecuados incluyen monoestearato de glicerilo, monoestearato de aluminio, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroximetil celulosa y lauril sulfato de sodio. Ejemplos útiles de emulsionantes incluyen goma arábiga, alginato sódico y tragacanto. Ejemplos útiles de lenitivos incluyen alcohol bencílico, clorobutanol y sorbitol. Ejemplos útiles de agentes tamponantes incluyen tampón fosfato, tampón acetato, tampón borato, tampón carbonato, tampón citrato, tampón Tris, tampón de ácido glutámico y tampón de ácido aminocaproico épsilon. Ejemplos útiles de conservantes incluyen parahidroxibenzoato de metilo, parahidroxibenzoato de etilo, parahidroxibenzoato de propilo, parahidroxibenzoato de butilo, clorobutanol, alcohol bencílico, cloruro de benzalconio, deshidroacetato de sodio, edetato de sodio, ácido bórico y bórax. Ejemplos útiles de agentes antisépticos incluyen cloruro de benzalconio, ácido parahidroxibenzoico y clorobutanol. Ejemplos útiles de ajustadores del pH incluyen ácido clorhídrico, hidróxido de sodio, ácido fosfórico y ácido acético. Ejemplos útiles de antioxidantes incluyen (1) antioxidantes acuosos tales como ácido ascórbico, clorhidrato de cisteína, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio y sulfito de sodio, (2) antioxidantes oleo-solubles como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, lecitina, galato de propilo y a-tocoferol, y (3) agente quelantes de metal como ácido cítrico, ácido etilendiaminotetraacético, sorbitol, ácido tartárico y ácido fosfórico.
La solución para inyección o la infusión para infusión por goteo puede producirse realizando un tratamiento de esterilización o aséptico, por ejemplo, esterilización por filtración con un filtro en el proceso final y posteriormente cargando la solución en un recipiente aséptico. La solución para inyección o infusión para infusión por goteo se puede utilizar disolviendo polvo aséptico liofilizado o secado al vacío (que puede incluir un vehículo en polvo farmacéuticamente aceptable) en un disolvente apropiado en el momento del uso.
Además, el agonista de PD-1 como principio activo del agente de la presente divulgación puede usarse en combinación con otro agente que se use para la profilaxis y/o terapia de una enfermedad autoinmune. En dicho uso de combinación, el agonista de PD-1 puede complementar el efecto profiláctico y/o terapéutico del otro agente o puede mantener o reducir la dosis o frecuencia de administración del otro agente. En la presente divulgación, en caso de administrar por separado el agonista de PD-1 y el otro agente, pueden administrarse ambos agentes simultáneamente durante un período de tiempo determinado y puede administrarse después solo el otro agente. Como alternativa, puede administrarse previamente el agonista de PD-1 del agente de la presente divulgación y, una vez completada la administración, puede administrarse el otro agente. Por otra parte, puede administrarse previamente el otro agente y puede administrarse después el agonista de PD-1 del agente de la presente divulgación. Las rutas de administración pueden ser iguales o diferentes entre sí. Se divulga también en el presente documento un kit que incluye una preparación farmacéutica que contiene el agonista de PD-1 y una preparación farmacéutica que contiene el otro agente. La dosis del otro agente puede seleccionarse apropiadamente sobre la base a la dosis en uso clínico. El otro agente puede ser una combinación de dos o más agentes en una proporción apropiada. Los ejemplos del otro agente incluyen los ya conocidos y también los futuros descubiertos recientemente.
Por ejemplo, en caso de aplicar el agonista de PD-1 para la profilaxis o terapia de diabetes mellitus de tipo I, se puede utilizar agonista de PD-1 como principio activo en combinación con, por ejemplo, una preparación de insulina (p. ej., insulina humana, insulina glargina, insulina lispro, insulina determir o insulina aspartato), un agente de sulfonil urea (p. ej., glibenclamida, gliclazida o glimepirida), un promotor de la secreción de insulina de acción rápida (p. ej., nateglinida), una preparación de biguanida (p. ej., metformina), un sensibilizador de insulina (p. ej., pioglitazona), un inhibidor de aglucosidasa (p. ej., acarbosa o voglibosa), un agente terapéutico para la neuropatía diabética (p. ej., epalrestat, mexiletina o imidapril), un GLP -1 preparación análoga (p. ej., liraglutida, exenatida o lixisenatida), o un inhibidor de DPP-4 (p. ej., sitagliptina, vildagliptina o alogliptina).
Por ejemplo, en caso de aplicar el agonista de PD-1 para la profilaxis o terapia de esclerosis múltiple, se puede utilizar agonista de PD-1 como principio activo en combinación con, por ejemplo, un agente esteroide (p. ej., acetato de cortisona, hidrocortisona, fosfato de hidrocortisona sódica, succinato de hidrocortisona sódico, acetato de fludrocortisona, prednisolona, acetato de prednisolona, succinato de prednisolona sódica, acetato de butil prednisolona, fosfato de sodio de prednisolona, acetato de halopredona, metilprednisolona, acetato de metilprednisolona, succinato de metilprednisolona sódica, triamsinolona, acetato de triamsinolona, triamsinolona acetonida, dexametasona, acetato de dexametasona, fosfato de sodio de dexametasona, palmitato de dexametasona, acetato de parametasona o betametasona), interferón p-1a, interferón p- 1b, acetato de glatirámero, mitoxantrona, azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina, metotrexato, cladribina, hormona adrenocorticotrópica (ACTH), corticotropina, mizoribina, tacrolimus, fingolimod o alemtuzumab.
Por ejemplo, en caso de aplicar el agonista de PD-1 para la profilaxis o terapia de lupus eritamatoso sistémico, se puede utilizar el agonista de PD-1 como principio activo en combinación con un agente esteroide (p. ej., los agentes esteroides antes mencionados) o un agente inmunosupresor (p. ej., ciclosporina, tacrolimus o fingolimod).
Por ejemplo, en caso de aplicar el agonista de PD-1 para la profilaxis o terapia de artritis reumatoide, se puede utilizar agonista de PD-1 como principio activo en combinación con, por ejemplo, un agente esteroide (p. ej., los agentes esteroides antes mencionados), un agente anti-reumatoide (p. ej., metotrexato, sulfasalazina, bucilamina, leflunomida, mizoribine o tacrolimus), o un agente anti-citoquina (p. ej., infliximab, adalimumab, tocilizumab, etanercept,o abatacept).
A continuación se describirá la presente invención con mayor detalle mediante los siguientes ejemplos, pero el alcance de la presente invención no se limita a los mismos.
Ejemplos
Ejemplo 1: Evaluación de la acción hipoglucémica del agonista de PD-1 en un modelo animal de diabetes mellitus tipo I espontáneo (ratones NOD)
Se recogieron una vez a la semana de 1 a 5 pl de sangre de la vena caudal de cada ratón NOD (16 semanas de vida al comienzo del experimento) y se midió el nivel de glucosa en sangre con ACCU-CHECK activo (Roche Diagnostics KK). Los ratones que tenían un nivel de glucosa en sangre de 200 mg/dl o más dos veces sucesivas en la medición fueron determinados como ratones que tenían inicio de diabetes mellitus y fueron asignados a cada grupo.
El día de la asignación y después del día de la asignación, se les administró a los ratones por vía intraperitoneal o intravenosa 0,3, 1 o 6 pg/día de un agonista de PD-1 durante 5 días sucesivos (se administró al grupo de control tampón fosfato). A continuación, se extrajo sangre una vez a la semana de cada ratón y se midió el nivel de glucosa en sangre tal como se ha indicado anteriormente. Se preparó el agonista de PD-1 de acuerdo con los Ejemplos 1 a 9 en la Publicación Internacional No. WO2003/011911.
En todos los grupos de dosis de 0,3, 1 y 6 pg/día (dosis totales: 1,5, 5 y 30 pg), se observó la acción hipoglucémica o la acción de mantenimiento de la normoglucemia durante al menos 23 semanas desde la primera administración (Figuras 2 a 4 y 6), en comparación con el grupo de control (Figura 1). En el grupo de una dosis de 6 pg/día, se observó la acción hipoglucémica o la acción de mantenimiento de la normoglucemia incluso en la semana 27a desde la primera administración (Figura 4), y la acción en las semana 12a a 27a mostró una diferencia individual baja. El grado de acción en la administración del agonista de PD-1 durante 5 días sucesivos fue equivalente al de la administración de 6 pg/día del agonista de PD-1 tres veces por semana durante 8 semanas ( Figura 5).
También en los grupos a los que se administraron 3 pg/día del agonista de PD-1 una vez o durante 2, 3, 4 o 5 días sucesivos, se observó la acción hipoglucémica o la acción de mantenimiento de la normoglucemia equivalentes a las mostradas en las Figuras 2 a 4 (Figuras 8 a 12), en comparación con el grupo de control (Figura 7). En observación durante 52 semanas desde la administración al máximo, se observó acción hipoglucémica o acción de mantenimiento de la normoglucemia en el grupo de administración de una dosis de 3 pg/ día una vez.
Ejemplo 2: Evaluación (1) del efecto terapéutico del agonista de PD-1 en modelo animal de esclerosis múltiple (encefalomielitis autoinmune experimental: EAE)
Se mezclaron un tampón fosfato que contenía 4 mg/ml de glucoproteína de mielina de oligodendrocito (MOG) y la misma cantidad de adyuvante completo H37Ra (Nippon Becton Dickinson Company, Ltd.) para preparar una emulsión, que se utilizó como agente iniciador. Se inyectó el agente iniciador preparado (100 pl) por vía subcutánea en la base de la cola de cada ratón. Se administró a cada ratón 200 pl de un tampón fosfato que contenía 1 pg/ml de toxina de P pertussis (SIGMA-ALDRICH) en la vena caudal el día y el día siguiente de la primera inmunización con el agente iniciador.
Se administró a los ratones 3 pg/día o 6 pg/día del agonista de PD-1 durante 5 días sucesivos desde el día de la primera inmunización con el agente iniciador (Figuras 13 y 14). En otros grupos, se administró a los ratones 1 pg/día, 3 pg/día o 6 pg/día del agonista de PD-1 durante 5 días sucesivos a partir del 6° o 7° día tras la primera inmunización (día 0°) con el agente iniciador (Figuras 14 a 16). En otro grupo, se administró a los ratones 0,3 pg/día del agonista de PD-1 durante 5 días sucesivos a partir del día 13°, en el que todos los ratones desarrollaron EAE, después de la inmunización con el agente iniciador (Figura 17).
Se evaluaron los síntomas neurológicos después de la inmunización de acuerdo con el método de Ohnuki, et al.
(Microscopy research and technique, 2001, Vol. 252, págs. 731-739). Es decir, se puntuaron los grados de parálisis (normal: 0, relajación de la cola: 1, parálisis parcial de las extremidades traseras: 2, parálisis de las extremidades traseras: 3, parálisis de las extremidades delanteras: 4 y agonía o muerte: 5). Cuando se observó una pluralidad de síntomas, se empleó la puntuación más alta como síntoma neurológico el día de la evaluación. El síntoma neurológico de los ratones muertos se puntuó en 5 hasta que se completó la observación. Los ratones moribundos fueron sacrificados con un gas de dióxido de carbono.
En los grupos en los que se inició la administración del agonista de PD-1 el día de la primera inmunización con el agente iniciador, se suprimió completamente el inicio de EAE en todos los casos de diferentes dosis. En el grupo al que se administraron 6 pg/día, se mantuvo el efecto supresor hasta los 30 días desde la inmunización. Cuando se inició la administración del agonista de PD-1 en el 6° o 7° día desde la primera inmunización, se suprimió el inicio de EAE durante 20 a 22 días en los grupos a los que se administró agonista de PD-1, mientras que el grupo de control (grupo de administración de tampón fosfato) desarrolló EAE alrededor del 10° día y empeoraron los síntomas de EAE. De manera similar, incluso en el grupo en el que se inició la administración del agonista de PD-1 el día 13° desde la primera inmunización, se suprimió significativamente el empeoramiento de los síntomas de EAE. El efecto terapéutico en el caso de iniciar la administración del agonista de PD-1 el día 13° desde la primera inmunización fue equivalente al caso de la administración de la misma dosis al día del agonista de PD-1, 3 veces a la semana, hasta el 43° día.
Se confirmó a partir de lo anterior que el agonista de PD-1 tiene efectos profilácticos y terapéuticos en el inicio de EAE incluso con un reducido número de veces de administración.
Ejemplo 3: Evaluación (2) del efecto terapéutico del agonista de PD-1 en el modelo animal de esclerosis múltiple
Se evaluaron los efectos de un agonista de PD-1 en ratones modelo de esclerosis múltiple producidos como en el Ejemplo 2 a través del siguiente método. Se evaluaron también los síntomas neurológicos como en el Ejemplo 2.
Se especificó como grupo A un grupo inmunizado con un agente iniciador dos veces, en los días 0° y 22°, y al que se administraron 0,22 mg/kg/día del agonista de PD-1 durante 5 días sucesivos a partir del día 7° después de la primera inmunización (día 0°) con el agente iniciador (en la Figura 18, el grupo representado por el símbolo o). Se especificó como grupo B un grupo al que se le administró el agonista de PD-1 como en el grupo A y se inmunizó después con el agente iniciador el día 22°, sin realizar la inmunización con el agente iniciador el día 0° (en la Figura 19, el grupo representado por el símbolo o). Se especificó como grupo C un grupo inmunizado con el agente iniciador el día 0° y se le administró un tampón de fosfato durante 5 días sucesivos a partir del día 7° (en la Figura 18, el grupo representado por el símbolo □). Se especificó como grupo D un grupo inmunizado con el agente iniciador el día 22°, sin realizar la inmunización con el agente iniciador el día 0° y se le administró un tampón de fosfato durante 5 días sucesivos a partir del día 7° (en la Figura 18, el grupo representado por el símbolo A y en la Figura 19, el grupo representado por el símbolo □). Se preparó el agonista de PD-1 de acuerdo con el documento al que se ha hecho referencia en el Ejemplo 1 y se utilizó.
Como se muestra en la Figura 18, en el grupo A al que se administró el agonista de PD-1 durante 5 días sucesivos, se suprimió completamente el inicio de los síntomas de EAE incluso en torno al día 11°, en comparación con el grupo C que desarrolló síntomas de EAE en torno al día 11° y después tras la inmunización el día 0°. De manera adicional, en el grupo A, los síntomas neurológicos de la segunda inmunización mejoraron significativamente, en comparación con el grupo D que desarrolló síntomas neurológicos en torno al día 30° y después debido a la inmunización el día 22°. Los resultados demuestran que el agonista de PD-1 que suprime el inicio de EAE frente a la inmunización el día 0° también muestra un efecto inmunosupresor contra una inmunización similar realizada 10 días más tarde o más, mientras que, tal como se muestra en la Figura 19, en el grupo B al que se administró el agonista de PD-1 antes de la iniciación de inmunidad, no se mejoraron los síntomas neurológicos contra la inmunización realizada 10 días más tarde o más, de manera similar a los resultados en el grupo D.
Los resultados anteriores indican que el agonista de PD-1 muestra un efecto de supresión específica de antígeno en la respuesta inmune causada por un antígeno y mantiene el efecto, pero no muestra ningún efecto de supresión no específico de antígeno.
Ejemplo 4: Evaluación del efecto terapéutico del agonista de PD-1 en el modelo animal de colitis
Se realizó la clasificación de células con autoMACS (Miltenyi Biotec) utilizando un kit II de aislamiento de CD4 linfocitos T (ratón) (Miltenyi Biotec), kit de microperlas CD25 (Miltenyi Biotec), anticuerpo CD45RB anti-ratón marcado con PE (BD Biosciences) y microperlas Anti- PE (Miltenyi Biotec) y se purificaron linfocitos T CD4+CD25-CD45RBalto a partir de células de bazo de ratón BALB/c. Se transfirieron los linfocitos T CD4+CD25-CD45RBalto de manera adoptiva en ratones SCID (4*105 células/ratón, administración intraperitoneal) para causar colitis. Se administró por vía intraperitoneal el agonista de PD-1 a los ratones que desarrollaron colitis al cabo de 4 a 5 semanas desde la transferencia de células adoptivas.
Se evaluó la colitis de acuerdo con el método de Cooper, et al. (Laboratory Investigation, 1993, vol. 69, N.° 2, págs.
238-249). Es decir, la puntuación total de la puntuación del peso (tasa de pérdida de peso de 0 % a 1 %: 0, 1 % a 5 %:

Claims (3)

REIVINDICACIONES
1. Un agonista de PD-1 para su uso en un método profiláctico o terapéutico para una enfermedad autoinmune, en donde
(a) el agonista de PD-1 se administra de 4 a 6 veces, en donde el período de administración es de 3 a 11 días desde la primera administración y, en donde la frecuencia de administración al día es una vez;
(b) una dosis total del agonista de PD-1 es de 192 pg/kg a 1.250 pg/kg; y
(c) el efecto en el método profiláctico o terapéutico se mantiene durante al menos 3 meses tras la última administración,
en donde el agonista de PD-1 es un anticuerpo híbrido biespecífico de PD-1-CD3 compuesto de un complejo de cadena pesada/cadena ligera derivado de un anticuerpo anti-PD-1 y un complejo de cadena pesada/cadena pesada derivado de un anticuerpo anti-CD-3;
y en donde la enfermedad autoinmune es una cualquiera entre diabetes mellitus tipo I, psoriasis, miastenia grave, púrpura trombocitopenia idiopática, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, polimiositis, dermatomiositis, artritis reumatoide, síndrome de Sjogren y enfermedad inflamatoria intestinal.
2. El agonista de PD-1 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la enfermedad autoinmune es diabetes mellitus tipo I, esclerosis múltiple o enfermedad inflamatoria intestinal.
3. El antagonista de PD-1 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde la dosis total del agonista de PD-1 es de 192 a 960 pg/kg.
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Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2893855T3 (es) * 2011-08-11 2022-02-10 Ono Pharmaceutical Co Agente terapéutico para enfermedades autoinmunes que comprende agonista de PD-1
RS61400B1 (sr) 2013-05-02 2021-02-26 Anaptysbio Inc Antitela usmerena protiv programirane smrti-1 (pd-1)
RS59480B1 (sr) 2013-12-12 2019-12-31 Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd Pd-1 antitelo, njegov fragment koji se vezuje na antigen, i njegova medicinska primena
US10519237B2 (en) 2014-03-12 2019-12-31 Yeda Research And Development Co. Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS
US10618963B2 (en) 2014-03-12 2020-04-14 Yeda Research And Development Co. Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS
JP6903432B2 (ja) 2014-03-12 2021-07-14 イエダ リサーチ アンド ディベロップメント カンパニー リミテッド Ｃｎｓの疾患および傷害を処置するために全身性調節性ｔ細胞のレベルまたは活性を低下させること
US9394365B1 (en) 2014-03-12 2016-07-19 Yeda Research And Development Co., Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of alzheimer's disease
US9616114B1 (en) 2014-09-18 2017-04-11 David Gordon Bermudes Modified bacteria having improved pharmacokinetics and tumor colonization enhancing antitumor activity
WO2016057898A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 Idera Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancer using tlr9 agonist with checkpoint inhibitors
SG10201913500TA (en) 2015-05-29 2020-03-30 Agenus Inc Anti-ctla-4 antibodies and methods of use thereof
KR20180040138A (ko) * 2015-07-13 2018-04-19 싸이톰스 테라퓨틱스, 인크. 항pd-1 항체, 활성화 가능한 항pd-1 항체, 및 이들의 사용 방법
EA201890630A1 (ru) 2015-09-01 2018-10-31 Эйдженус Инк. Антитела против pd-1 и способы их применения
EP3798234A1 (en) 2015-09-02 2021-03-31 Immutep S.A.S. Anti-lag-3 agonistic antibodies
EA201890790A1 (ru) 2015-09-29 2018-10-31 Селджин Корпорейшн Связывающие pd-1 белки и способы их применения
US11207393B2 (en) * 2015-10-16 2021-12-28 President And Fellows Of Harvard College Regulatory T cell PD-1 modulation for regulating T cell effector immune responses
CN108883173B (zh) 2015-12-02 2022-09-06 阿吉纳斯公司 抗体和其使用方法
CR20180318A (es) 2015-12-14 2018-09-19 Macrogenics Inc Moléculas biespecíficas que tienen inmunorreactividad con pd-1 y ctla-4, y métodos de uso de las mismas
US10947317B2 (en) 2016-03-15 2021-03-16 Mersana Therapeutics, Inc. NaPi2b-targeted antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2017165683A1 (en) * 2016-03-23 2017-09-28 Novartis Ag Cell secreted minibodies and uses thereof
US10766958B2 (en) 2016-09-19 2020-09-08 Celgene Corporation Methods of treating vitiligo using PD-1 binding antibodies
WO2018053405A1 (en) 2016-09-19 2018-03-22 Celgene Corporation Methods of treating immune disorders using pd-1 binding proteins
WO2018056824A1 (en) 2016-09-23 2018-03-29 Stichting Het Nederlands Kanker Manipulation of immune activity by modulation of expression - stub1
CA3041684C (en) 2016-11-01 2023-09-26 Anaptysbio, Inc. Antibodies directed against programmed death- 1 (pd-1)
CA3041340A1 (en) 2016-11-09 2018-05-17 Agenus Inc. Anti-ox40 antibodies, anti-gitr antibodies, and methods of use thereof
US11135307B2 (en) 2016-11-23 2021-10-05 Mersana Therapeutics, Inc. Peptide-containing linkers for antibody-drug conjugates
MX2019006340A (es) 2016-12-07 2019-11-07 Agenus Inc Anticuerpos anti antígeno 4 del linfocito t citotóxico (ctla-4) y métodos de uso de los mismos.
CN106519034B (zh) * 2016-12-22 2020-09-18 鲁南制药集团股份有限公司 抗pd-1抗体及其用途
EP4219563A3 (en) 2017-01-09 2023-10-04 Tesaro, Inc. Methods of treating cancer with anti-pd-1 antibodies
TW201834697A (zh) 2017-02-28 2018-10-01 美商梅爾莎納醫療公司 Her2標靶抗體－藥物結合物之組合療法
WO2018170288A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Pandion Therapeutics, Inc. Targeted immunotolerance
BR112019024127A2 (pt) 2017-05-24 2020-06-23 Pandion Therapeutics, Inc. Imunotolerância alvejada
TW201920275A (zh) 2017-07-06 2019-06-01 荷蘭商米樂斯股份有限公司 藉由細胞表現之調控生物活性的抗體
EP3693013A4 (en) * 2017-10-06 2021-06-30 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. BISPECIFIC ANTIBODY
US11638760B2 (en) 2017-11-27 2023-05-02 Mersana Therapeutics, Inc. Pyrrolobenzodiazepine antibody conjugates
US10174091B1 (en) 2017-12-06 2019-01-08 Pandion Therapeutics, Inc. IL-2 muteins
US10946068B2 (en) 2017-12-06 2021-03-16 Pandion Operations, Inc. IL-2 muteins and uses thereof
CN111757757A (zh) 2017-12-21 2020-10-09 梅尔莎纳医疗公司 吡咯并苯并二氮呯抗体共轭物
KR20200104364A (ko) * 2017-12-27 2020-09-03 테네오바이오, 인코포레이티드 Cd3-델타/엡실론 이형이량체 특이적 항체
TWI804572B (zh) 2018-02-09 2023-06-11 日商小野藥品工業股份有限公司 雙特異性抗體
AR114127A1 (es) * 2018-03-02 2020-07-22 Lilly Co Eli Anticuerpos agonistas contra pd-1 y usos de estos
BR112020023195A2 (pt) 2018-05-14 2021-09-28 Immunocore Limited Polipeptídeos de ligação bifuncional, composição farmacêutica, ácido nucleico, vetor de expressão, célula hospedeira, método para preparar o polipeptídeo de ligação bifuncional, e método para tratar um distúrbio autoimune
US20220041713A1 (en) * 2018-09-18 2022-02-10 Pandion Operations, Inc Targeted immunotolerance
CN113365664A (zh) 2018-10-29 2021-09-07 梅尔莎纳医疗公司 具有含肽接头的半胱氨酸工程化的抗体-药物缀合物
MX2021005594A (es) 2018-11-13 2021-10-22 Compass Therapeutics Llc Constructos multiespecificos de union contra moleculas de puntos de control y usos de los mismos.
TW202102544A (zh) 2019-04-04 2021-01-16 日商小野藥品工業股份有限公司 雙特異性抗體
EP3725370A1 (en) 2019-04-19 2020-10-21 ImmunoBrain Checkpoint, Inc. Modified anti-pd-l1 antibodies and methods and uses for treating a neurodegenerative disease
KR102503349B1 (ko) 2019-05-14 2023-02-23 프로벤션 바이오, 인코포레이티드 제1형 당뇨병을 예방하기 위한 방법 및 조성물
KR20220035333A (ko) 2019-05-20 2022-03-22 팬디온 오퍼레이션스, 인코포레이티드 Madcam 표적 면역관용
KR20220030956A (ko) 2019-07-05 2022-03-11 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 Pd-1/cd3 이중 특이성 단백질에 의한 혈액암 치료
JP6856183B1 (ja) 2019-07-30 2021-04-07 小野薬品工業株式会社 二重特異性抗体
WO2021025140A1 (ja) 2019-08-08 2021-02-11 小野薬品工業株式会社 二重特異性タンパク質
AU2022272835A1 (en) * 2021-05-13 2023-11-02 Foundation For Biomedical Research And Innovation At Kobe Anti-human pd-1 agonist antibody and pharmaceutical composition comprising the antibody for treating or preventing inflammatory diseases

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4658019A (en) 1979-04-26 1987-04-14 Ortho Pharmaceutical Corporation Complement-fixing monoclonal antibody to human T cells
US4474893A (en) 1981-07-01 1984-10-02 The University of Texas System Cancer Center Recombinant monoclonal antibodies
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US5476996A (en) 1988-06-14 1995-12-19 Lidak Pharmaceuticals Human immune system in non-human animal
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US6673986B1 (en) 1990-01-12 2004-01-06 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
DE69120146T2 (de) 1990-01-12 1996-12-12 Cell Genesys Inc Erzeugung xenogener antikörper
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
ES2246502T3 (es) 1990-08-29 2006-02-16 Genpharm International, Inc. Animales no humanos transgenicos capaces de producir anticuerpos heterologos.
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5858657A (en) 1992-05-15 1999-01-12 Medical Research Council Methods for producing members of specific binding pairs
ES2136092T3 (es) 1991-09-23 1999-11-16 Medical Res Council Procedimientos para la produccion de anticuerpos humanizados.
GB9206422D0 (en) 1992-03-24 1992-05-06 Bolt Sarah L Antibody preparation
US5733743A (en) 1992-03-24 1998-03-31 Cambridge Antibody Technology Limited Methods for producing members of specific binding pairs
US6491916B1 (en) 1994-06-01 2002-12-10 Tolerance Therapeutics, Inc. Methods and materials for modulation of the immunosuppresive activity and toxicity of monoclonal antibodies
SE9400088D0 (sv) 1994-01-14 1994-01-14 Kabi Pharmacia Ab Bacterial receptor structures
US5834597A (en) 1996-05-20 1998-11-10 Protein Design Labs, Inc. Mutated nonactivating IgG2 domains and anti CD3 antibodies incorporating the same
DE19742706B4 (de) 1997-09-26 2013-07-25 Pieris Proteolab Ag Lipocalinmuteine
US6818418B1 (en) 1998-12-10 2004-11-16 Compound Therapeutics, Inc. Protein scaffolds for antibody mimics and other binding proteins
SE9901379D0 (sv) 1999-04-19 1999-04-19 Pharmacia & Upjohn Ab Receptor structures
US6808710B1 (en) 1999-08-23 2004-10-26 Genetics Institute, Inc. Downmodulating an immune response with multivalent antibodies to PD-1
JP3523245B1 (ja) 2000-11-30 2004-04-26 メダレックス，インコーポレーテッド ヒト抗体作製用トランスジェニック染色体導入齧歯動物
AR036993A1 (es) * 2001-04-02 2004-10-20 Wyeth Corp Uso de agentes que modulan la interaccion entre pd-1 y sus ligandos en la submodulacion de respuestas inmunologicas
ATE524495T1 (de) * 2001-07-31 2011-09-15 Ono Pharmaceutical Co Pd-1-spezifische substanz
WO2003042402A2 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Agents that modulate immune cell activation and methods of use thereof
JP4511943B2 (ja) * 2002-12-23 2010-07-28 ワイス エルエルシー Ｐｄ−１に対する抗体およびその使用
ES2729974T3 (es) 2003-01-23 2019-11-07 Ono Pharmaceutical Co Anticuerpo específico de PD-1 y CD3 humanas
EP1687066B1 (en) * 2003-11-14 2012-08-29 Brigham and Women's Hospital, Inc. Methods of modulating immunity
CA2605024C (en) 2005-04-15 2018-05-22 Macrogenics, Inc. Covalent diabodies and uses thereof
WO2008157379A2 (en) 2007-06-21 2008-12-24 Macrogenics, Inc. Covalent diabodies and uses thereof
LT2439273T (lt) * 2005-05-09 2019-05-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Žmogaus monokloniniai antikūnai prieš programuotos mirties 1(pd-1) baltymą, ir vėžio gydymo būdai, naudojant vien tik anti-pd-1 antikūnus arba derinyje su kitais imunoterapiniais vaistais
DK2170959T3 (da) 2007-06-18 2014-01-13 Merck Sharp & Dohme Antistoffer mod human programmeret dødsreceptor pd-1
WO2009023566A2 (en) * 2007-08-09 2009-02-19 Genzyme Corporation Method of treating autoimmune disease with mesenchymal stem cells
EP2262837A4 (en) 2008-03-12 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme PD-1 BINDING PROTEINS
AU2009290544B2 (en) * 2008-09-12 2015-07-16 Oxford University Innovation Limited PD-1 specific antibodies and uses thereof
ES2592216T3 (es) 2008-09-26 2016-11-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Anticuerpos anti-PD-1, PD-L1 y PD-L2 humanos y sus usos
DK2370593T3 (en) 2008-11-28 2016-07-04 Univ Emory A method for determining the effect of PD-1 Antagonists
JP5844159B2 (ja) 2009-02-09 2016-01-13 ユニヴェルシテ デクス−マルセイユＵｎｉｖｅｒｓｉｔｅ Ｄ’Ａｉｘ−Ｍａｒｓｅｉｌｌｅ Ｐｄ−１抗体およびｐｄ−ｌ１抗体ならびにその使用
CN102869678A (zh) 2009-08-27 2013-01-09 科瓦根股份公司 Il-17结合化合物及其医药用途
WO2011082400A2 (en) * 2010-01-04 2011-07-07 President And Fellows Of Harvard College Modulators of immunoinhibitory receptor pd-1, and methods of use thereof
TW201134488A (en) * 2010-03-11 2011-10-16 Ucb Pharma Sa PD-1 antibodies
ES2893855T3 (es) * 2011-08-11 2022-02-10 Ono Pharmaceutical Co Agente terapéutico para enfermedades autoinmunes que comprende agonista de PD-1

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