TW202144007A - 一種抗ｐｄ－１抗體在製備治療肢端黑色素瘤的藥物中的用途 - Google Patents

一種抗ｐｄ－１抗體在製備治療肢端黑色素瘤的藥物中的用途 Download PDF

Info

Publication number
TW202144007A
TW202144007A TW110112949A TW110112949A TW202144007A TW 202144007 A TW202144007 A TW 202144007A TW 110112949 A TW110112949 A TW 110112949A TW 110112949 A TW110112949 A TW 110112949A TW 202144007 A TW202144007 A TW 202144007A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
antibody
antigen
pharmaceutically acceptable
seq
acceptable salt
Prior art date
Application number
TW110112949A
Other languages
English (en)
Inventor
鄒建軍
郭軍
Original Assignee
大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司
大陸商蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司, 大陸商蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司 filed Critical 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司
Publication of TW202144007A publication Critical patent/TW202144007A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants

Abstract

本揭露涉及一種抗PD-1抗體在製備治療肢端黑色素瘤的藥物中的用途。具體而言，提供一種抗PD-1抗體與阿帕替尼在製備治療肢端黑色素瘤的藥物中的用途，該方案對肢端黑色素瘤疾病控制率高達72.2%，對疾病客觀緩解率為22.2%，相對比於單藥PD-1而言，明顯改善疾病客觀緩解率，提高了患者用藥的安全性、有效性。另一方面，本揭露還提供了一種抗PD-1抗體、阿帕替尼和替莫唑胺在製備治療黑色素瘤的藥物中的用途。

Description

一種抗PD-1抗體在製備治療肢端黑色素瘤的藥物中的用途
本揭露涉及一種抗PD-1抗體或其抗原結合片段和VEGFR抑制劑聯合在製備治療肢端黑色素瘤的藥物中的用途。
早期臨床試驗顯示特異性結合抗程序性死亡受體(抗PD-1)，如nivolumab和pembrolizumab，可使晚期黑色素瘤患者預後得到顯著改善(N Engl J Med 2015；372：320-30和N Engl J Med 2015；372：2521-32)。然而大多數此類研究主要基於抗PD-1藥物在高加索人群中的藥效數據進行分析，黑色素瘤臨床亞型在人群中差異較大，且抗PD-1藥物對疾病的不同亞型響應也有所不同。
A.N.Shoushtari等人(Cancer.2016,122(21)：3354.doi：10.1002/cncr.30259)研究了抗PD-1抗體pembrolizumab對肢端黑色素瘤和黏膜黑色素瘤的療效，他們發現肢端黑色素瘤組的ORR為32%，黏膜黑色素瘤組的ORR為23%，其結果與早期臨床研究數據相當。
T.Maeda等人(Br J Dermatol. 2018 Nov 17.doi：10.1111/bjd.17434)報導納武單抗在不同臨床亞型的黑色素瘤(如肢端黑色素瘤、黏膜黑色素瘤和 皮膚黑色素瘤)亞洲患者的臨床研究數據，在68例患者中，ORR為29.4%，其中2例患者為完成反應，18例患者為部分反應，11例為疾病穩定，37例患者為疾病進展，在細分三種臨床亞型中，皮膚黑色素瘤組的ORR為42.9%，黏膜黑色素瘤組的ORR為20.7%，肢端黑色素瘤組的ORR為18.8%，進一步細分轉移性與非轉移性的，皮膚黑色素瘤組的ORR為41.7%，黏膜黑色素瘤組的ORR為17.6%，肢端黑色素瘤組的ORR只有7.7%。不論是否細分轉移性的，肢端黑色素瘤組均展現差的ORR(7.7% Vs 17.6% Vs 41.7%)。故PD-1抗體單藥用於肢端黑色素瘤的治療仍存在諸多不確定性。
聯合使用一種以上靶點各異又相互關聯的抗腫瘤藥物，充分發揮各組分優勢，既能提高單藥的抗腫瘤活性又可降低藥物毒性，是一種被普遍接受的抗腫瘤療法。
阿帕替尼是全球首個晚期胃癌的口服抗血管生成藥物，對VEGFR-2具有高度選擇性，強效抗血管生成。在一項關於阿帕替尼二線以後治療轉移性胃/胃食管結合部癌患者的多中心隨機雙盲安慰劑對照Ⅲ期試驗中，結果顯示與安慰劑相比，阿帕替尼單藥能將中位總生存期延長1.8個月，中位無進展生存期延長0.8個月，且不良事件可控。阿帕替尼的結構式如式(I)所示。
Figure 110112949-A0101-12-0002-1
目前已有多個PD-1抗體與VEGFR抑制劑(如舒尼替尼，索拉菲尼等)正處於臨床II/III期，適應症分別為惡性肝癌(索拉菲尼與PD-1抗體聯用)和轉移性腎細胞癌(舒尼替尼與PD-1抗體聯用)，初步結果顯示兩種 藥物聯用效果均優於單藥，但PD-1抗體與VEGF抑制劑聯用具有很多不確定性，值得深入研究，同時尚未見VEGFR抑制劑與PD-1抗體聯於治療肢端黑色素瘤的報告。另一方面，PD-1抗體、VEGF抑制劑與烷基化劑如替莫唑胺三藥聯用是否取得更為優異聯合用藥的藥效也是不能確定性，值得深入研究。
本揭露(the disclosure)提供了一種抗PD-1抗體和VEGFR抑制劑聯合在製備治療肢端黑色素瘤(黑色素瘤)的藥物中的用途。
PD-1抗體是已知的，在一些可選實施方案中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段選自：AMP-224、GLS-010、IBI-308、REGN-2810、PDR-001、BGB-A317、匹地利珠單抗(Pidilizumab)、PF-06801591、杰諾單抗(Genolimzumab)、CA-170、MEDI-0680、JS-001、TSR-042、西米普利單抗(Cemiplimab)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、帕博利珠單抗(Pembrolizumab)、特瑞普利單抗(Toripalimab)、辛迪利單抗(Sintilimab)、替雷利珠單抗(Tislelizumab)、LZM-009、AK-103和納武單抗(Nivolumab)。
在一些實施方案中，該PD-1抗體的輕鏈可變區包含分別如SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3。
該PD-1抗體的重鏈可變區包含分別如SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。
在一些實施方案中，該PD-1抗體或抗原結合片段輕/重鏈中CDR序列如下表所示：
Figure 110112949-A0101-12-0004-2
在可選實施方案中，該PD-1抗體為人源化抗體。
在一些可選實施方案中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段選自由Fab、Fab’-SH、Fv、scFv、和(Fab’)2片段組成的組的抗體片段。
免疫球蛋白可以來源於任何通常已知的同種型，包括但不限於IgA、分泌型IgA、IgG和IgM。IgG亞類也是本領域技術人員眾所周知的，包括但不限於IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。“同種型”是指由重鏈恆定區基因編碼的Ab種類或亞類(例如，IgM或IgG1)。在一些可選實施方案中，本申請中該抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含人源IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同種型的重鏈恆定區，較佳包含IgG1或IgG4同種型的重鏈恆定區。
在另一些可選實施方案中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含κ或λ的輕鏈恆定區。
在一些實施方案中，該PD-1抗體或其抗原結合片段包含如SEQ ID NO：10所示的輕鏈可變區或其變體，該變體較佳在SEQ ID NO：10所示的輕鏈可變區序列上有0-10的胺基酸變化，更佳A43S的胺基酸變化；和如SEQ ID NO：9所示的重鏈可變區或其變體，該變體較佳在SEQ ID NO：9所示的重鏈可變區序列上有0-10的胺基酸變化，更佳G44R的胺基酸變化。
前述PD-1抗體或其抗原結合片段重、輕鏈的可變區序列如下所示：
重鏈可變區
Figure 110112949-A0101-12-0005-4
SEQID NO：9
輕鏈可變區DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCLASQTIGTWLTWYQQKPGKAPKLLIYTATSLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQVYSIPWTFGGGTKVEIK
SEQID NO：10
在可選實施方案中，該人源化抗體輕鏈序列為如SEQ ID NO：8所示的序列或其變體；該變體較佳在輕鏈可變區有0-10的胺基酸變化；更佳為A43S的胺基酸變化。該人源化抗體重鏈序列為如SEQ ID NO：7所示的序列或其變體；該變體較佳在重鏈可變區有0-10的胺基酸變化；更佳為G44R的胺基酸變化。
在一些實施方案中，該人源化抗體的輕鏈序列為如SEQ ID NO：8所示的序列，重鏈序列為如SEQ ID NO：7所示的序列。
該人源化抗體重、輕鏈的序列如下所示：
重鏈
Figure 110112949-A0101-12-0005-3
Figure 110112949-A0101-12-0006-5
SEQID NO：7
輕鏈
Figure 110112949-A0101-12-0006-6
SEQID NO：8
另一方面，PD-1(programmed death 1)，即程序性死亡受體1，是一種重要的免疫抑制分子。當PD-1的開關打開，就會啟動一系列反應，抑制T細胞活性。腫瘤細胞借助PD-L1與T細胞的PD-1結合，“欺騙”T細胞，逃避T細胞的識別，繼續在體內橫行霸道。而PD-L1/PD-1抗體則可以幫助T細胞揭開腫瘤細胞偽善的面紗，恢復其對腫瘤細胞識別和殺傷。在一些可選聯用實施方案中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段為Cemiplimab。在一些可選聯用實施方案中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段為Toripalimab。在一些可選聯用實施方案中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段為Sintilimab。在一些可選聯用實施方案中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段為Tislelizumab。
Figure 110112949-A0101-12-0007-7
另一方面，在一些實施方案中，其中該VEGFR抑制劑是VEGFR-2抑制劑。
在一些實施方案中，其中該VEGFR抑制劑選自阿帕替尼、安羅替尼、他菲替尼、法米替尼、索拉非尼或其可藥用鹽，較佳阿帕替尼或其可藥用鹽。
本揭露所述可藥用鹽選自甲磺酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、醋酸鹽、二氟醋酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、枸櫞酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、萘磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、以及磷酸鹽。在一些實施方案中，該阿帕替尼可藥用鹽選自甲磺酸鹽。在一些實施方案中，該安羅替尼可藥用鹽選自鹽酸。本揭露所述聯合抗PD-1抗體和VEGFR抑制劑具有協同藥效作用。
進一步地，本揭露中所述患者選自復發的，不能手術切除的或轉移性的。
在一些實施方案中，該復發的為手術後復發的。
在可選實施方案中，該患者選自手術後復發的
在可選實施方案中，該患者選自不能手術切除的。
另一方面，前述抗PD-1抗體與VEGFR抑制劑方案中還進一步包含烷基化劑。
在一些實施方案中，該用途還進一步包括替莫唑胺或其可藥用鹽。
在一些實施方案中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段在人類受試者中的施用劑量(按患者體重給藥)選自0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1.0mg/kg、1.2mg/kg、1.4mg/kg、1.6mg/kg、1.8mg/kg、2.0mg/kg、2.2mg/kg、2.4mg/kg、2.6mg/kg、2.8mg/kg、3.0mg/kg、3.2mg/kg、3.4mg/kg、3.6mg/kg、3.8mg/kg、4.0mg/kg、4.2mg/kg、4.4mg/kg、4.6mg/kg、4.8mg/kg、5.0mg/kg、5.2mg/kg、5.4mg/kg、5.6mg/kg、5.8mg/kg、6.0mg/kg、6.2mg/kg、6.4mg/kg、6.6mg/kg、6.8mg/kg、7.0mg/kg、7.2mg/kg、7.4mg/kg、7.6mg/kg、7.8mg/kg、8.0mg/kg、8.2mg/kg、8.4mg/kg、8.6mg/kg、8.8mg/kg、9.0mg/kg、9.2mg/kg、9.4mg/kg、9.6mg/kg、9.8mg/kg、10.0mg/kg或任意兩數值間任意值，較佳3mg/kg。
在另一選實施方案中，該PD-1抗體或其抗原結合片段在人類受試者中的施用劑量為1~600mg，較佳1.0mg、1.2mg、1.4mg、1.6mg、1.8mg、2.0mg、2.2mg、2.4mg、2.6mg、2.8mg、3.0mg、3.2mg、3.4mg、3.6mg、3.8mg、4.0mg、4.2mg、4.4mg、4.6mg、4.8mg、5.0mg、5.2mg、5.4mg、5.6mg、5.8mg、6.0mg、6.2mg、6.4mg、6.6mg、6.8mg、7.0mg、7.2mg、7.4mg、7.6mg、7.8mg、8.0mg、8.2mg、8.4mg、8.6mg、8.8mg、9.0mg、9.2mg、9.4mg、9.6mg、9.8mg、10.0mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、 240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg、350mg、355mg、360mg、365mg、370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、395mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg、505mg、510mg、515mg、520mg、525mg、530mg、535mg、540mg、545mg、550mg、555mg、560mg、565mg、570mg、575mg、580mg、585mg、590mg、595mg、600mg或任意兩數值間任意值，較佳200mg。
本揭露所述抗PD-1抗體或其抗原結合片段的給藥頻為一天一次、兩天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一週一次、二週一次、三週一次、四週一次或一月一次。
在一些實施方案中，本揭露所述抗PD-1抗體或其抗原結合片段在人類受試者中的施用劑量為50~600mg/2-3週一次，更佳為200mg/2-3週一次。
在另一些實施方案中，該VEGFR抑制劑如阿帕替尼或其可藥用鹽在人類受試者中的施用劑量選自0.1-500mg，可以為0.1mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、12.5mg、15mg、17.5mg、20mg、22.5mg、25mg、30mg、45mg、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、375mg、400mg、500mg，更佳0.25mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、10mg、15mg、20mg、30mg、45mg、50mg、60mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg或任意兩數值間任意值，較佳250mg或375mg。
本揭露所述的用途，該VEGFR抑制劑如阿帕替尼的給藥頻率為一天一次，兩天一次，三天一次，四天一次，五天一次，六天一次，一週一次，每週給藥三天、一天一次，每週給藥四天、一天一次，每週給藥五天、一天一次。
在一些實施方案中，該PD-1抗體或其抗原結合片段在人類受試者中的施用劑量選自60至600mg，靜脈輸注，每一至三週一次；VEGFR抑制劑如甲磺酸阿帕替尼在人類受試者中的施用劑量選自250mg至500mg，口服，每一到兩日一次。
在一些實施方案中，該PD-1抗體或其抗原結合片段在人類受試者中的施用劑量選自1-5mg/kg，靜脈輸注，每一至三週一次；VEGFR抑制劑如甲磺酸阿帕替尼在人類受試者中的施用劑量選自250mg至500mg，口服，每一到兩日一次。
在一些實施方案中，該PD-1抗體或其抗原結合片段在人類受試者中的施用劑量選自200mg，靜脈輸注，每兩週一次；VEGFR抑制劑如甲磺酸阿帕替尼在人類受試者中的施用劑量選自250mg，口服，每日一次。
在一些實施方案中，該PD-1抗體或其抗原結合片段在人類受試者中的施用劑量選自3mg/kg，靜脈輸注，每兩週一次；VEGFR抑制劑如甲磺酸阿帕替尼在人類受試者中的施用劑量選自250mg，口服，每日一次。
在一些實施方案中，該PD-1抗體或其抗原結合片段在人類受試者中的施用劑量選自200mg，靜脈輸注，每兩週一次；VEGFR抑制劑如甲磺酸阿帕替尼在人類受試者中的施用劑量選自375mg，口服，每日一次。
進一步地，本揭露所述VEGFR抑制劑為餐後用藥，譬如餐後30分鐘內服藥。
另一方面，在另一選實施方案中，該烷基化劑如替莫唑胺在人類受試者中的施用劑量(按體表面積給藥)選自50mg/m2~300mg/m2，包括50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg或任意兩數值間任意值，較佳150mg/m2或200mg/m2。
本揭露所述烷基化劑如替莫唑胺給藥頻為一天一次、兩天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一週一次、二週一次、三週一次、四週一次或一月一次。
在一些實施方案中，該烷基化劑如替莫唑胺在人類受試者中的施用劑量選自150mg/m2或200mg/m2，口服，每日一次。
在一些實施方案中，該烷基化劑如替莫唑胺在人類受試者中的施用劑量選自150mg/m2或200mg/m2，口服，每日一次，共5天。
在一些實施方案中，該烷基化劑如替莫唑胺在人類受試者中的施用劑量選自150mg/m2或200mg/m2，口服，每日一次，共5天，然後停藥23天。
在另一些實施方案中，其中該PD-1抗體或其抗原結合片段在人類受試者中的施用劑量選自60至600mg，靜脈輸注，每一至三週一次；VEGFR抑制劑如甲磺酸阿帕替尼在人類受試者中的施用劑量選自250mg至500mg，口服，每一到兩日一次；該烷基化劑如替莫唑胺在人類受試者中的施用劑量選自150mg/m2或200mg/m2，口服，每日一次。
在另一些實施方案中，其中該PD-1抗體或其抗原結合片段在人類受試者中的施用劑量選自200mg，靜脈輸注，每兩週一次；VEGFR抑制劑如甲 磺酸阿帕替尼在人類受試者中的施用劑量選自250mg，口服，每日一次；該烷基化劑如替莫唑胺在人類受試者中的施用劑量選自200mg/m2，口服，每日一次，共5天。
本揭露另一方面還提供一種抗PD-1抗體、VEGFR抑制劑聯合替莫唑胺或其可藥用鹽在製備治療黑色素瘤的藥物中的用途。
在一些實施方案中，其中該PD-1抗體或其抗原結合片段在人類受試者中的施用劑量選自60至600mg；VEGFR抑制劑如甲磺酸阿帕替尼在人類受試者中的施用劑量選自0.1mg至500mg；該烷基化劑如替莫唑胺在人類受試者中的施用劑量選自50mg/m2至200mg/m2。
在另一些實施方案中，其中該PD-1抗體或其抗原結合片段在人類受試者中的施用劑量選自60至600mg，靜脈輸注，每一至三週一次；VEGFR抑制劑如甲磺酸阿帕替尼在人類受試者中的施用劑量選自0.1至500mg，口服，每一到兩日一次；該烷基化劑如替莫唑胺在人類受試者中的施用劑量選自50mg/m2至200mg/m2，口服，每日一次。
在另一些實施方案中，其中該PD-1抗體或其抗原結合片段在人類受試者中的施用劑量選自200mg，靜脈輸注，每兩週一次；VEGFR抑制劑如甲磺酸阿帕替尼在人類受試者中的施用劑量選自250mg，口服，每日一次；該烷基化劑如替莫唑胺在人類受試者中的施用劑量選自200mg/m2，口服，每日一次，共5天。
本揭露還提供了一種抗PD-1抗體和VEGFR抑制劑如阿帕替尼或其可藥用鹽聯合在製備治療黏膜黑色素瘤(黏膜型黑色素瘤)的藥物中的用途，還進一步包含烷基化劑，該烷基化劑較佳替莫唑胺或其可藥用鹽。
本揭露提供上述抗PD-1抗體聯合VEGFR抑制劑如阿帕替尼或其可藥用鹽作為治療製備治療肢端黑色素瘤的藥物，還進一步包含烷基化劑，該烷基化劑較佳替莫唑胺或其可藥用鹽。
本揭露還提供一種用於治療黑色素瘤(如肢端黑色素瘤)的抗PD-1抗體，其中抗PD-1抗體與VEGFR抑制劑組合施用。在一些實施方案中，其中還包括烷基化劑，該烷基化劑較佳替莫唑胺或其可藥用鹽。
另外，本揭露還提供一種用於治療黑色素瘤(如肢端黑色素瘤)的VEGFR抑制劑，其中VEGFR抑制劑與抗PD-1抗體組合施用。在一些實施方案中，其中還包括烷基化劑，該烷基化劑較佳替莫唑胺或其可藥用鹽。
本揭露還提供一種用於治療黑色素瘤(如肢端黑色素瘤)的烷基化抑制劑如替莫唑胺或其可藥用鹽，其中該烷基化抑制劑與抗PD-1抗體和VEGFR抑制劑組合施用。本揭露提供上述抗PD-1抗體聯合VEGFR抑制劑如阿帕替尼或其可藥用鹽作為減少藥物不良反應的藥物。在一些實施方案中，該藥物不良反應選自由抗PD-1抗體引起或由VEGFR抑制劑如阿帕替尼或其可藥用鹽引起。
另一方面，本揭露提供上述抗PD-1抗體、VEGFR抑制劑如阿帕替尼或其可藥用鹽聯合替莫唑胺或其可藥用鹽作為減少藥物不良反應的藥物。在一些實施方案中，該藥物不良反應選自由抗PD-1抗體引起或由VEGFR抑制劑如阿帕替尼或其可藥用鹽，或者由替莫唑胺或其可藥用鹽引起。
本揭露提供上述抗PD-1抗體聯合VEGFR抑制劑如阿帕替尼或其可藥用鹽作為降低抗PD-1抗體單獨施用劑量和/或VEGFR抑制劑如阿帕替尼或其可藥用鹽單獨施用劑量的藥物。
本揭露提供了一種治療肢端黑色素瘤的辦法，包括向患者施用有效量的上述抗PD-1抗體和VEGFR抑制劑如阿帕替尼或其可藥用鹽，還進一步向患者施用有效劑量的烷基化劑如替莫唑胺或其可藥用鹽。
本揭露還提供一種用於治療治療肢端黑色素瘤的組合。在一些實施方案中，該組合中含有抗PD-1抗體和VEGFR抑制劑如阿帕替尼或其可藥用鹽的。在另一些實施方案中，前述組合還包含烷基化劑如替莫唑胺或其可藥用鹽。
另一方面，本揭露還提供一種用於治療黑色素瘤的、含有抗PD-1抗體、VEGFR抑制劑如阿帕替尼或其可藥用鹽的和烷基化劑如替莫唑胺或其可藥用鹽的組合。該組合中含有有效劑量的抗PD-1抗體、VEGFR抑制劑或烷基化劑。在一些實施方案中，黑色素瘤包括黏膜型黑色素瘤或肢端黑色素瘤。
本揭露還提供了一種降低抗PD-1抗體單獨施用劑量和/或VEGFR抑制劑如阿帕替尼或其可藥用鹽單獨施用劑量的方法，包括向患者施用上述抗PD-1抗體聯合VEGFR抑制劑如阿帕替尼或其可藥用鹽，還進一步向患者施用有效劑量的烷基化劑，該烷基化劑較佳替莫唑胺或其可藥用鹽。
在一些實施方案中，與PD-1聯合使用時，該VEGFR抑制劑如阿帕替尼或其可藥用鹽的給藥劑量是其單獨施用劑量的10%~100%，較佳10%~75%，更佳75%、50%、25%、12.5%。在一些實施方案中，與PD-1聯合使用時，該烷基化劑如替莫唑胺或其可藥用鹽的給藥劑量是其單獨施用劑量的10%~100%，較佳10%~75%，更佳75%、50%、25%、12.5%。
在一些實施方案中，與VEGFR抑制劑如阿帕替尼或其可藥用鹽聯用時，抗PD-1抗體劑量是抗PD-1抗體單獨施用劑量的10%~100%，較佳10%~50%。在一些實施方案中，與VEGFR抑制劑聯合使用時，該烷基化劑如替莫唑胺或其可藥用鹽的給藥劑量是其單獨施用劑量的10%~100%，較佳10%~75%，更佳75%、50%、25%、12.5%。
在本揭露實施方案中，當PD-1抗體與VEGFR抑制劑如阿帕替尼或其可藥用鹽或/和烷基化劑如替莫唑胺或其可藥用鹽聯合使用時，可減少由抗PD-1抗體和/或免疫介導的藥物不良反應；較佳地，該不良反應選自血管相關不良反應、腺體機能減退、皮膚不良反應、呼吸系統不良反應、肝臟相關不良反應、內分泌相關不良反應、消化系統不良反應、腎臟相關不良反應、疲勞、發熱；該較佳血管相關不良反應選自血管瘤、血管炎、***瘤、該腺體功能減退選自甲狀腺機能減退、甲狀旁腺功能減退、胰腺功能減退、***功能減退；該皮膚不良反應選自搔癢症、蕁麻疹、皮疹、毒性表皮壞死症；該呼吸系統不良反應選自肺炎、支氣管炎、慢性阻塞性肺病、肺纖維化；該肝臟相關不良反應選自肝炎、肝功能異常；該內分泌相關不良反應選自I型糖尿病、II型糖尿病、低血糖症；腎臟相關不良反應選自腎炎、腎衰竭；該消化系統不良反應選自腹瀉、噁心、嘔吐、腸炎、便秘；更佳的，該藥物不良反應選自血管瘤、甲狀腺機能減退、甲狀旁腺功能減退、搔癢症、肺炎、肝炎、肝功能異常、I型糖尿病、腎炎、腎衰竭。
本揭露還提供了一種藥物組合，其中含有VEGFR抑制劑如阿帕替尼或其可藥用鹽，和抗PD-1抗體或其抗原結合片段，進一步包括烷基化劑，該烷基化劑選自替莫唑胺或其可藥用鹽。
在本揭露實施方案中，該PD-1抗體以注射的方式給藥，例如皮下或靜脈注射，注射前需將PD-1抗體配製成可注射的形式。特別佳的PD-1抗體的可注射形式是注射液或凍乾粉針，其包含PD-1抗體、緩衝劑、穩定劑，任選地還含有表面活性劑。緩衝劑可選自醋酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、以及磷酸鹽中的一種或幾種。穩定劑可選自糖或胺基酸，較佳二糖，例如蔗糖、乳糖、海藻糖、麥芽糖。表面活性劑選自聚氧乙烯氫化蓖麻油、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯，較佳該聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯為聚山梨酯20、40、60或 80，最佳聚山梨酯20。最為佳的PD-1抗體的可注射形式包含PD-1抗體、醋酸鹽緩衝劑、海藻糖和聚山梨酯20。
本揭露聯合方案任選的還包含其他組分，該其他組分包括但不限於其他抗腫瘤藥等。
如無相反解釋，本揭露中術語具有如下含義：
本揭露關於“聯合”是一種給藥方式，是指在一定時間期限內給予至少一種劑量的VEGFR抑制劑如阿帕替尼或其可藥用鹽和至少一種劑量的PD-1抗體或其抗原結合片段，其中兩種物質都顯示藥理學作用。該時間期限可以是一個給藥週期內，較佳4週內、3週內、2週內、1週內、或24小時以內，更佳12小時以內。可以同時或依次給予VEGFR抑制劑如阿帕替尼或其可藥用鹽和PD-1抗體或其抗原結合片段。這種期限包括這樣的治療，其中通過相同給藥途徑或不同給藥途徑給予VEGFR抑制劑如阿帕替尼或其可藥用鹽和PD-1抗體或其抗原結合片段。本申請所述聯合的給藥方式選自同時給藥、獨立地配製並共給藥或獨立地配製並相繼給藥。在另一些實施方案中，本揭露“聯合”是指在一定時間期限內給予三種不同種的藥物如VEGFR抑制劑、PD-1抗體以及烷基化劑如替莫唑胺，該時間期限如前述所描述。
本揭露中所述“有效量”或“有效劑量”包含足以改善或預防醫學病症的症狀或病症的量。有效量還意指足以允許或促進診斷的量。用於特定患者或獸醫學受試者的有效量可依據以下因素而變化：如待治療的病症、患者的總體健康情況、給藥的方法途徑和劑量以及副作用嚴重性。有效量可以是避免顯著副作用或毒性作用的最大劑量或給藥方案。
術語“人源化抗體(humanized antibody)”，也稱為CDR移植抗體(CDR-grafted antibody)，是指將小鼠的CDR序列移植到人的抗體可變區框架，即不同類型的人種系抗體構架序列中產生的抗體。可以克服嵌合抗體由於攜帶 大量小鼠蛋白成分，從而誘導的強烈的抗體可變抗體反應。此類構架序列可以從包括種系抗體基因序列的公共DNA數據庫或公開的參考文獻獲得。如人重鏈和輕鏈可變區基因的種系DNA序列可以在“VBase”人種系序列數據庫(在因特網www.mrccpe.com.ac.uk/vbase可獲得)，以及在Kabat，E.A.等人，1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版中找到。在本申請一個較佳的實施方案中，該PD-1人源化抗體的CDR序列選自SEQ ID NO：1、2、3、4、5、6。
術語“抗原結合片段”，指具有抗原結合活性的Fab片段、Fab’片段、F(ab’)2片段，以及與人PD-1結合的Fv片段sFv片段；包含本申請該抗體的選自SEQ ID NO：1至SEQ ID NO：6中的一個或多個CDR區。Fv片段含有抗體重鏈可變區和輕鏈可變區，但沒有恆定區，並具有全部抗原結合位點的最小抗體片段。一般地，Fv抗體還包含在VH和VL結構域之間的多肽接頭，且能夠形成抗原結合所需的結構。也可以用不同的連接物將兩個抗體可變區連接成一條多肽鏈，稱為單鏈抗體(single chain antibody)或單鏈Fv(sFv)。本申請的術語“與PD-1結合”，指能與人PD-1相互作用。本申請的術語“抗原結合位點”指抗原上不連續的，由本申請抗體或抗原結合片段識別的三維空間位點。
無進展生存期(PFS)：從隨機開始到首次記錄腫瘤客觀進展日期或到任何原因導致死亡的時間，以先出現者為准。
總生存期(OS)指從隨機期至任何原因導致死亡的期。末次隨訪時仍存活的受試者，其OS以末次隨訪時間計為數據刪失。失訪的受試者，其OS以失訪前末次證實存活時間計為數據刪失。數據刪失的OS定義為從隨機分組到刪失的時間。
客觀緩解率(Objective response rate，ORR)指腫瘤縮小達到一定並且保持一定時間的病人的比例，包含了CR和PR的病例。採用實體瘤緩解評估標準(RECIST 1.1標準)來評定腫瘤客觀緩解。受試者在基線時必須伴有可測 量的腫瘤病灶，療效評定標準根據RECIST 1.1標準分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、進展(PD)。
疾病控制率(Disease Control Rate，DCR)指經確認的完全緩解、部分緩解和疾病穩定(
Figure 110112949-A0101-12-0018-21
8週)病例數在可評價療效患者中的百分比。
完全緩解(CR)：所有靶病灶消失，全部病理淋巴結(包括靶結節和非靶結節)短直徑必須減少至<10mm。
部分緩解(PR)：靶病灶直徑之和比基線水平減少至少30%。
疾病進展(PD)：以整個實驗研究過程中所有測量的靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑和相對增加至少20%(如果基線測量值最小就以基線值為參照)；除此之外，必須滿足直徑和的絕對值增加至少5mm(出現一個或多個新病灶也視為疾病進展)。
疾病穩定(SD)：靶病灶減小的程度沒達到PR，增加的程度也沒達到PD水平，介於兩者之間，研究時可以直徑之和的最小值作為參考。
以下結合實施例用於進一步描述本揭露，但這些實施例並非限制本揭露的範圍。
實施例1：抗PD-1抗體聯合甲磺酸阿帕替尼治療肢端黑色素瘤的研究
化合物A：PD-1抗體按照專利申請WO2017054646A中的方法製備，其重、輕鏈的序列如本揭露中SEQID NO：7和SEQID NO：8。200mg/每瓶，配成20mg/ml備用。
化合物B：甲磺酸阿帕替尼，可按照專利申請WO2010031266A1中的方法製備。
入組標準：(1)經病理組織學證實，手術後復發、不能手術切除或轉移性肢端黑色素瘤患者；(2)3.既往未接受過任何系統抗腫瘤藥物治療
給藥方法：
PD-1抗體：固定劑量200mg，靜脈輸注(無需預防用藥)，或針對基線期體重<50kg的受試者，採用3mg/kg，每2週一次，4週一個週期；
阿帕替尼：250mg/片，口服，每日一次，一次一片，餐後給藥。
結論：
共計入組20例受試者，可評價18例受試者中，4例患者靶病灶直徑之和比基線水平減少至少30%，9例受試者表現為疾病穩定(SD)，5例患者表現為疾病進展，整體疾病控制率72.2%，疾病緩解率22.2%，而單藥PD-1疾病緩解率為15%，明顯改善患者用藥安全性、有效性。
實施例2：抗PD-1抗體聯合甲磺酸阿帕替尼治療肢端黑色素瘤的研究
化合物A：PD-1抗體按照專利申請WO2017054646A中的方法製備，其重、輕鏈的序列如本揭露中SEQID NO：7和SEQID NO：8。200mg/每瓶，配成20mg/ml備用。
化合物B：甲磺酸阿帕替尼，可按照專利申請WO2010031266A1中的方法製備。
化合物C：替莫唑胺，注射用替莫唑胺(粉針，上海恆瑞)或替莫唑胺膠囊(默沙東)。
入組標準：(1)經病理組織學證實，手術後復發、不能手術切除或轉移性黑色素瘤患者(包括肢端的)；(2)3.既往未接受過任何系統抗腫瘤藥物治療。
給藥方法：
PD-1抗體：固定劑量200mg，靜脈輸注(無需預防用藥)，或針對基線期體重<50kg的受試者，採用3mg/kg，每2週一次，4週一個週期；
阿帕替尼：250mg/片，口服，每日一次，一次一片，餐後給藥，每28天為一個週期；
替莫唑胺：200mg/m2，口服或靜脈注射，每日一次，連續給藥5天，每28天一週期。
結論：
可評價23例受試者中，1例患者所有靶病灶消失，無新病灶出現，且腫瘤標誌物正常(CR)，11例患者靶病灶直徑之和比基線水平減少至少30%(PR)，10例患者表現為疾病穩定(SD)，1例患者出組，疾病控制率96.65%(22例)，客觀緩解率52.17%(12例)。相比於其他治療方式，如兩藥(ORR22.2%，DCR72.2%)或單藥PD-1(15%)有明顯優勢的。
<110> 江蘇恆瑞醫藥股份有限公司(JIANGSU HENGRUI MEDICINE CO.,LTD.) 蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司(SUZHOU SUNCADIA BIOPHARMACEUTICALS CO.,LTD.)
<120> 一種抗PD-1抗體在製備治療肢端黑色素瘤的藥物中的用途
<160> 10
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> 鼠源(Mus musculus)
<400> 1
Figure 110112949-A0101-12-0021-9
<210> 2
<211> 17
<212> PRT
<213> 鼠源(Mus musculus)
<400> 2
Figure 110112949-A0101-12-0021-10
<210> 3
<211> 7
<212> PRT
<213> 鼠源(Mus musculus)
<400> 3
Figure 110112949-A0101-12-0021-11
<210> 4
<211> 11
<212> PRT
<213> 鼠源(Mus musculus)
<400> 4
Figure 110112949-A0101-12-0021-12
<210> 5
<211> 7
<212> PRT
<213> 鼠源(Mus musculus)
<400> 5
Figure 110112949-A0101-12-0021-13
<210> 6
<211> 9
<212> PRT
<213> 鼠源(Mus musculus)
<400> 6
Figure 110112949-A0101-12-0022-14
<210> 7
<211> 443
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 肽
<222> (1)..(443)
<223> 重鏈序列
<400> 7
Figure 110112949-A0101-12-0022-15
Figure 110112949-A0101-12-0023-16
<210> 8
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 肽
<222> (1)..(214)
<223> 輕鏈序列
<400> 8
Figure 110112949-A0101-12-0023-17
Figure 110112949-A0101-12-0024-18
<210> 9
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 肽
<222> (1)..(116)
<223> 重鏈可變區
<400> 9
Figure 110112949-A0101-12-0024-19
<210> 10
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 肽
<222> (1)..(10)
<223> 輕鏈可變區
<400> 10
Figure 110112949-A0101-12-0024-20
Figure 110112949-A0101-12-0025-8

Claims (20)

  1. 一種抗PD-1抗體和VEGFR抑制劑聯合在製備治療肢端黑色素瘤的藥物中的用途。
  2. 如請求項1所述的用途，其中該VEGFR抑制劑選自阿帕替尼、安羅替尼、他菲替尼、法米替尼、索拉非尼或其可藥用鹽，較佳阿帕替尼或其可藥用鹽。
  3. 如請求項1或2所述的用途，其中該PD-1抗體或其抗原結合片段選自：AMP-224、GLS-010、IBI-308、REGN-2810、PDR-001、BGB-A317、匹地利珠單抗(Pidilizumab)、PF-06801591、杰諾單抗(Genolimzumab)、CA-170、MEDI-0680、JS-001、TSR-042、西米普利單抗(Cemiplimab)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、帕博利珠單抗(Pembrolizumab)、特瑞普利單抗(Toripalimab)、辛迪利單抗(Sintilimab)、替雷利珠單抗(Tislelizumab)、LZM-009、AK-103和納武單抗(Nivolumab)。
  4. 如請求項1所述的用途，其中該PD-1抗體或其抗原結合片段的輕鏈可變區包含分別如SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3，該PD-1抗體的重鏈可變區包含分別如SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。
  5. 如請求項4所述的用途，其中該PD-1抗體選自人源化抗體或其抗原結合片段。
  6. 如請求項4或5所述的用途，其中該抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含人源IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同種型的重鏈恆定區，較佳包含IgG1或IgG4同種型的重鏈恆定區。
  7. 如請求項4至6中任一項所述的用途，其中該抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含κ或λ的輕鏈恆定區。
  8. 如請求項4至6中任一項所述的用途，其中該人源化抗體的輕鏈可變區序列為如SEQ ID NO：8所示的序列或其變體，該變體較佳在輕鏈可變區有0-10的胺基酸變化，更佳為A43S的胺基酸變化；重鏈可變區序列為如SEQ ID NO：7所示的序列或其變體，該變體較佳在重鏈可變區有0-10的胺基酸變化，更佳為G44R的胺基酸變化。
  9. 如請求項4至6中任一項所述的用途，其中該PD-1抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO：8所示輕鏈，和如SEQ ID NO：7所示重鏈。
  10. 如請求項1至9中任一項所述的用途，其中該患者選自復發的，不能手術切除的或轉移性的，該復發的較佳為手術後復發的。
  11. 如請求項1至10中任一項所述的用途，其中該PD-1抗體或其抗原結合片段劑量選自1-10mg/kg，例如3mg/kg。
  12. 如請求項1至10中任一項所述的用途，其中該PD-1抗體或其抗原結合片段劑量選自50-600mg，例如200mg。
  13. 如請求項1至12中任一項所述的用途，其中該VEGFR抑制劑劑量選自0.1-500mg，例如250mg或375mg。
  14. 如請求項1至13中任一項所述的用途，其中還進一步包含烷基化劑，該烷基化劑較佳為替莫唑胺或其可藥用鹽。
  15. 如請求項14所述的用途，其中該替莫唑胺劑量選自50mg/m2~300mg/m2，例如150mg/m2或200mg/m2。
  16. 如請求項2至15中任一項所述的用途，其中該阿帕替尼可藥用鹽選自甲磺酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、醋酸鹽、二氟醋酸鹽、富 馬酸鹽、檸檬酸鹽、枸櫞酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、萘磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽，較佳甲磺酸鹽。
  17. 一種抗PD-1抗體、VEGFR抑制劑聯合替莫唑胺或其可藥用鹽在製備治療黑色素瘤的藥物中的用途。
  18. 一種用於治療黑色素瘤的抗PD-1抗體，其中抗PD-1抗體與VEGFR抑制劑組合施用，進一步還包括烷基化劑，該烷基化劑較佳為替莫唑胺或其可藥用鹽。
  19. 一種用於治療黑色素瘤的VEGFR抑制劑，其中該VEGFR抑制劑與抗PD-1抗體組合施用，進一步還包括烷基化劑，該烷基化劑較佳為替莫唑胺或其可藥用鹽。
  20. 一種藥物組合，其包含有效治療量的PD-1抗體或其抗原結合片段和VEGFR抑制劑，進一步包括烷基化劑，該烷基化劑較佳為替莫唑胺或其可藥用鹽。
TW110112949A 2020-04-10 2021-04-09 一種抗ｐｄ－１抗體在製備治療肢端黑色素瘤的藥物中的用途 TW202144007A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010278150.4 2020-04-10
CN202010278150 2020-04-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202144007A true TW202144007A (zh) 2021-12-01

Family

ID=78023849

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW110112949A TW202144007A (zh) 2020-04-10 2021-04-09 一種抗ｐｄ－１抗體在製備治療肢端黑色素瘤的藥物中的用途

Country Status (3)

Country Link
CN (1) CN115279405A (zh)
TW (1) TW202144007A (zh)
WO (1) WO2021203769A1 (zh)

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101676267B (zh) * 2008-09-16 2012-12-26 江苏恒瑞医药股份有限公司 N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺的盐
CR20160319A (es) * 2013-12-12 2016-11-08 Jiangsu Hengrui Medicine Co Anticuerpo pd-1, fragmento de union al antigeno de este y uso médico de este
BR112018005349A2 (zh) * 2015-09-28 2018-10-09 Suzhou Suncadia Biopharmaceuticals Co., Ltd. An anti-PD-1 antibody preparation and its application in medicine
TWI764943B (zh) * 2016-10-10 2022-05-21 大陸商蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司 一種抗pd-1抗體和vegfr抑制劑聯合在製備治療癌症的藥物中的用途
CN108079292A (zh) * 2016-11-23 2018-05-29 苏州盛迪亚生物医药有限公司 一种抗pd-1抗体在制备治疗肝癌的药物中的用途
CN106963948A (zh) * 2017-05-12 2017-07-21 顾艳宏 阿帕替尼与Anti‑PD‑1抗体联用在制备结肠癌药物中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN115279405A (zh) 2022-11-01
WO2021203769A1 (zh) 2021-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2762746C2 (ru) Применение комбинации антитела к pd-1 и ингибитора vegfr в изготовлении лекарственного средства для лечения злокачественных новообразований
CN111065411B (zh) Pd-1抗体和vegfr抑制剂联合治疗小细胞肺癌的用途
CN112007162B (zh) Ezh2抑制剂与免疫检查点抑制剂、vegfr抑制剂联合在制备***药物中的用途
CA3133141A1 (en) Combined pharmaceutical composition for treating small cell lung cancer
WO2021063340A1 (zh) Ezh2抑制剂与免疫检查点抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂联合在制备***药物中的用途
CN112168961A (zh) 治疗结直肠癌的联用药物组合物
CN112512580B (zh) Ezh2抑制剂与免疫检查点抑制剂联合在制备***的药物中的用途
WO2020239085A1 (zh) 治疗黑色素瘤的联用药物组合物
CN112955148B (zh) Cdk4/6抑制剂联合免疫治疗在制备治疗淋巴瘤的药物中的用途
CN110859959A (zh) 抗pd-1抗体联合紫杉醇和铂类化合物在制备治疗食管癌的药物中的用途
WO2021057764A1 (zh) Pd-1抗体联合紫杉类化合物在制备治疗三阴性乳腺癌的药物中的用途
TW202144007A (zh) 一種抗ｐｄ－１抗體在製備治療肢端黑色素瘤的藥物中的用途
CN113491769A (zh) 药物联合
CN110812485A (zh) 抗pd-1抗体联合化学疗法在制备***的药物中的用途
TWI822897B (zh) 一種抗pd-1抗體和法米替尼聯合在製備治療腫瘤的藥物中的用途
RU2783846C1 (ru) Применение антитела к pd-1 в комбинации с фамитинибом для получения лекарственного средства для лечения опухолей
WO2023174408A1 (zh) 抗tim-3抗体与抗pd-l1抗体的药物组合
CN114099670A (zh) 酪氨酸激酶抑制剂与抗pd-1抗体联合在制备***药物中的用途
CN110680919A (zh) Cdk4/6抑制剂联合免疫治疗在制备***的药物的用途
KR20240046526A (ko) 소세포폐암 치료용 약학적 조성물
TW202330040A (zh) 抗ｈｅｒ２抗體藥物偶聯物和酪胺酸激酶抑制劑聯合在製備治療腫瘤的藥物中的用途
CN117085123A (zh) 抗PD-L1抗体和c-Met激酶抑制剂的药物组合
CN113993544A (zh) 用于治疗egfr高表达的癌症的多变剂量方法