JP2024505049A - 抗ｃｄ７３及び抗ｅｎｔｐｄ２抗体のための投与方式並びにその使用 - Google Patents

抗ｃｄ７３及び抗ｅｎｔｐｄ２抗体のための投与方式並びにその使用 Download PDF

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エレン アイザクス，ランディ
キム，ジェヨン
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アルベルト オテロ，ハビエル
パリーク，ニハル
ジョン ロイ，マイケル
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Abstract

本発明は、概して、対象における癌の処置の方法に使用される、抗表面抗原分類７３（ＣＤ７３）抗体及び／又は抗エクト酵素エクトヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドロラーゼ２（ＥＮＴＰＤ２）抗体の投与方式並びに癌を処置するのに使用するための抗ＣＤ７３抗体の投与方式に関する。本発明は、概して、抗ＣＤ７３抗体及び／又は抗ＥＮＴＰＤ２抗体並びにＰＤ－１阻害剤及びアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストの少なくとも１つ以上を含む組合せなどの薬剤の組合せの投与方式に更に関する。

Description

配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる配列表を含む。２０２１年１２月６日に作成された前記ＡＳＣＩＩのコピーは、ＰＡＴ０５９０３４－ＳＬ．ｔｘｔと命名され、サイズが４３５，８６７バイトである。
本発明は、概して、対象における癌の処置の方法に使用される、抗表面抗原分類７３（ＣＤ７３）及び抗エクト酵素エクトヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドロラーゼ２（ＥＮＴＰＤ２）抗体の投与方式並びに癌を処置するのに使用するための抗ＣＤ７３及び抗ＥＮＴＰＤ２抗体の投与方式に関する。本発明は、概して、抗ＣＤ７３抗体及び／又は抗ＥＮＴＰＤ２抗体並びにＰＤ－１阻害剤及びアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストの少なくとも１つ以上を含む組合せなどの薬剤の組合せの投与方式に更に関する。
エクト－５’－ヌクレオチダーゼ（ｅｃｔｏ－５’ＮＴ）としても知られる表面抗原分類７３（ＣＤ７３）は、ほとんどの組織において見られ、特に内皮細胞及び造血細胞のサブセットにおいて発現されるグリコシル－ホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）結合細胞表面酵素である（Ｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ１６１：９５－１０９（１９９８）及びＣｏｌｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｉｎｅｒｇｉｃ Ｓｉｇｎａｌ ２：３５１－６０（２００６））。ＣＤ７３は、アデノシン一リン酸（ＡＭＰ）からアデノシンへの変換を触媒する。アデノシンは、アデノシンＡｌ、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ及びＡ３受容体を含むいくつかの受容体を介してその生物学的効果を媒介するシグナル伝達分子である。Ａ２Ａ受容体は、免疫細胞におけるその広範な発現のために特別な関心が持たれてきた。アデノシンは、腫瘍微小環境において、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の増殖、インターフェロン（ＩＦＮ）－γにより媒介されるエフェクターＴ細胞（Ｔｅｆｆ）応答の阻害及び骨髄系由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の増殖を含む多面的な作用を有する。例えば、Ａｌｌａｒｄ Ｂ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２９：７－１６（２０１６）及びＡｌｌａｒｄ Ｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ８：１４５－１６３（２０１６）を参照されたい。
ＣＤ７３は、結腸、肺、膵臓、卵巣、膀胱、白血病、神経膠腫、膠芽細胞腫、黒色腫、甲状腺、食道、前立腺及び***を含む癌細胞でも発現される（Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ７０：２２４５－５５（２０１０）及びＳｔａｇｇ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ １０７：１５４７－５２（２０１０）；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ７０：６４０７－１１（２０１０））。高いＣＤ７３発現は、肺、黒色腫、トリプルネガティブ***、頭頸部扁平上皮癌及び結腸直腸癌などの様々な癌適応症にわたる不良転帰に相関することが報告されている。例えば、Ａｌｌａｒｄ Ｂ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｔａｒｇｅｔｓ １８：８６３－８８１（２０１４）；Ｌｅｃｌｅｒｃ ＢＧ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２２：１５８－１６６（２０１６）；Ｒｅｎ ＺＨ，ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ７：６１６９０－６１７０２（２０１６）；Ｒｅｎ ＺＨ，ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｌ Ｌｅｔｔ １２：５５６－５６２（２０１６）；及びＴｕｒｃｏｔｔｅ Ｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ７５：４４９４－４５０３（２０１５）を参照されたい。
細胞ストレス及びアポトーシスはＡＴＰの細胞外空間への放出を誘発する。ＡＴＰ濃度の上昇は、急速な炎症を促進し、その結果、Ｔ細胞シグナル伝達が増幅され、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）が阻害され、樹状細胞及びマクロファージにおけるインフラマソームの活性化が促進される。エクト酵素エクトヌクレオシ三リン酸ジホスホヒドロラーゼ２（ＥＮＴＰＤ２）は、５’－三リン酸塩を加水分解するエクト－ヌクレオシダーゼのファミリーの一部であり、プリン作動性シグナル伝達に関与する不可欠な膜タンパク質である。ＥＮＴＰＤ２は、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）からアデノシン二リン酸（ＡＤＰ）及びアデノシン一リン酸（ＡＭＰ）への変換を触媒する。次に、ＡＭＰは、エクト－５’－ヌクレオチダーゼ（ｅｃｔｏ－５’ＮＴ）としても知られる表面抗原分類７３（ＣＤ７３）によってアデノシンに触媒される。
肝細胞癌のマウスモデルにおいて、ＥＮＴＰＤ２は、細胞外ＡＴＰをＡＭＰに変換し、単球性骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）の樹状細胞への分化を妨げることから、インビトロ及びインビボでＭＤＳＣの維持を促進することが示された（Ｃｈｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ．８：５１７－２８（２０１７）。
癌などの疾患を標的とするための改良された手法に対する継続的な必要性を考えると、ＣＤ７３及び／又はＥＮＴＰＤ２活性を調節するための新規な投与方式が非常に望ましい。
癌性障害（例えば、固形腫瘍）などの障害を処置又は予防するために、（単独で又は他の治療剤、治療処置若しくは治療様式と組み合わせて、例えばプログラム死１（ＰＤ－１）阻害剤、例えば抗ＰＤ１抗体分子）、アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニスト及びエクト酵素エクトヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドロラーゼ２（ＥＮＴＰＤ２）阻害剤の１つ以上と組み合わせて使用され得る抗ＣＤ７３抗体が本明細書に開示される。本発明は、一般に、本明細書に開示される抗ＣＤ７３抗体を用いて癌を処置するための投与方式に関する。
したがって、本発明の一態様では、対象における癌の処置又は対象における癌を処置する方法に使用するための、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が提供され、抗体分子は、漸増投与方式で投与され、それにより、主要段階において、抗体分子用量は、主要投与期間頻度で主要投与期間に従って主要投与量で投与され、その前に初期段階があり、初期段階において、前記抗体分子は、主要投与期間頻度より高い投与期間頻度で投与され、且つ主要投与量の分割投与量によって投与され、主要投与期間と等しい期間内の初期段階において、一緒に合計された分割投与量は、主要段階投与量の量を超えないものとする。
本発明の一実施形態では、対象における癌を処置するのに使用するための、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子が提供され、抗体分子は、漸増投与方式で投与され、それにより、主要段階において、抗体分子用量は、主要投与期間頻度で主要投与期間に従って主要投与量で投与され、その前に初期段階があり、初期段階において、前記抗体分子は、主要投与期間頻度より高い投与期間頻度で投与され、且つ主要投与量の分割投与量によって投与され、主要投与期間と等しい期間内の初期段階において、一緒に合計された分割投与量は、主要段階投与量の量を超えないものとし、抗体分子は、（ｉ）配列番号８８の重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列、配列番号８９のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに（ｉｉ）配列番号４８の軽鎖相補性決定領域１（ＶＬＣＤＲ１）アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
本発明の別の実施形態では、対象における癌を処置する方法であって、癌を処置するのに有効な量において、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子を対象に投与することを含む方法が提供され、抗体分子は、漸増投与方式で投与され、それにより、主要段階において、抗体分子用量は、主要投与期間頻度で主要投与期間に従って主要投与量で投与され、その前に初期段階があり、初期段階において、前記抗体分子は、主要投与期間頻度より高い投与期間頻度で投与され、且つ主要投与量の分割投与量によって投与され、主要投与期間と等しい期間内の初期段階において、一緒に合計された分割投与量は、主要段階投与量の量を超えないものとし、抗体分子は、（ｉ）配列番号８８の重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列、配列番号８９のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに（ｉｉ）配列番号４８の軽鎖相補性決定領域１（ＶＬＣＤＲ１）アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子は、
（ｉ）配列番号３８のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号３６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｉｉ）配列番号７２のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｉｉｉ）配列番号３８のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｉｖ）配列番号１３７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；
（ｖ）配列番号１３７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ；又は
（ｖｉ）配列番号１３７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５４のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ
を含む。
本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子は、配列番号３８のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号３６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子は、配列番号４４、７７、８４、１４２、１５１若しくは１５９のアミノ酸配列又は配列番号４４、７７、８４、１４２、１５１若しくは１５９に対する少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子は、
（ｉ）配列番号４４のアミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む重鎖可変領域及び配列番号５５のアミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉ）配列番号７７のアミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む重鎖可変領域及び配列番号５５のアミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉｉ）配列番号８４のアミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む重鎖可変領域及び配列番号５５のアミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む軽鎖可変領域；
（ｉｖ）配列番号１４２のアミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む重鎖可変領域及び配列番号５５のアミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む軽鎖可変領域；
（ｖ）配列番号１５１のアミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む重鎖可変領域及び配列番号５５のアミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む軽鎖可変領域；又は
（ｖｉ）配列番号１５９のアミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む重鎖可変領域及び配列番号５５のアミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む軽鎖可変領域
を含む。
本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子は、配列番号４４のアミノ酸配列又は配列番号４４に対する少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子は、配列番号５５のアミノ酸配列又は配列番号５５に対する少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子は、配列番号４４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号５５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子は、配列番号４６、７９、８６、１１４、１１６若しくは１１７のアミノ酸配列又は配列番号４６、７９、８６、１１４、１１６若しくは１１７に対する少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子は、
（ｉ）配列番号４６のアミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む重鎖及び配列番号５７のアミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む軽鎖；
（ｉｉ）配列番号１１４のアミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む重鎖及び配列番号５７のアミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む軽鎖；
（ｉｉｉ）配列番号７９のアミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む重鎖及び配列番号５７のアミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む軽鎖；
（ｉｖ）配列番号１１６のアミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む重鎖及び配列番号５７のアミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む軽鎖；
（ｖ）配列番号８６のアミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む重鎖及び配列番号５７のアミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む軽鎖；又は
（ｖｉ）配列番号１１７のアミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む重鎖及び配列番号５７のアミノ酸配列（又はそれと少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有する配列）を含む軽鎖
を含む。
本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子は、配列番号４６のアミノ酸配列又は配列番号４６に対する少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、配列番号４６中のＸは、Ｋである。
本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子は、配列番号５７のアミノ酸配列又は配列番号５７に対する少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を含む軽鎖を有するアミノ酸配列を含む。
本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子は、配列番号４６のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号５７のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、配列番号４６中のＸは、Ｋである。
本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子は、抗体３７３．Ａである。
本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子は、ヒト抗体、全長抗体、二重特異性抗体、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ又は一本鎖Ｆｖフラグメント（ｓｃＦｖ）である。
本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４から選択される重鎖定常領域並びにκ又はλの軽鎖定常領域から選択される軽鎖定常領域を含む。
本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子は、ＩｇＧ４の重鎖定常領域及びκの軽鎖定常領域を含む。
本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子は、配列番号９２～１０３、１１９及び１２０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域及び／又は配列番号１０４のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。
本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子は、
ｉ）ＥＵナンバリングによる位置２２８に突然変異を有するヒトＩｇＧ４重鎖定常領域、又は
ｉｉ）ＥＵナンバリングによる位置２２８にセリンからプロリンへの突然変異を有するヒトＩｇＧ４重鎖定常領域、又は
ｉｉｉ）配列番号９２若しくは９３のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域
を含む。
本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子は、以下の特性の１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６又はそれを超えるもの、例えば全て）を含む：
（ｉ）例えば、抗体分子がＯｃｔｅｔを用いて二価抗体分子として試験されるとき、約１×１０－８Ｍ未満の解離定数（ＫＤ）でヒトＣＤ７３に結合する；
（ｉｉ）可溶性ヒトＣＤ７３及び／又は膜結合ヒトＣＤ７３に結合する；
（ｉｉｉ）例えば、Ｏｃｔｅｔを用いて決定される際、マウスＣＤ７３に結合しない；
（ｉｖ）例えば、マラカイトグリーン（ＭＧ）リン酸塩アッセイ又は改変されたＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（ＣＴＧ）アッセイによって測定される際、ＣＤ７３（例えば、可溶性ヒトＣＤ７３又は膜結合ヒトＣＤ７３）の酵素活性、例えばアデノシン一リン酸（ＡＭＰ）からアデノシンのヒトＣＤ７３媒介性変換を阻害するか又は減少させる；
（ｖ）例えば、抗体分子が、改変されたＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（ＣＴＧ）アッセイを用いて二価抗体分子として試験されるとき、膜結合ヒトＣＤ７３の酵素活性の少なくとも約６０％、７０％、８０％又は９０％を阻害する；
（ｖｉ）例えば、ＣｅｌｌＴｒａｃｅ Ｖｉｏｌｅｔ（ＣＴＶ）細胞増殖アッセイによって測定される際、アデノシン一リン酸（ＡＭＰ）の存在下において、抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８刺激されたＴ細胞、例えばＣＤ４＋ Ｔ細胞の増殖を増加させる；
（ｖｉｉ）ヒトＣＤ７３のＮ末端ドメインに結合する；
（ｖｉｉｉ）それに結合されると、配列番号１０５の残基２７～５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）の１つ以上の領域における水素－重水素交換を低減し、例えば抗体分子が水素重水素交換質量分析法を用いて二価抗体分子として試験されるとき、１つ以上の領域は、配列番号１０５の残基１５８～１７２、残基２０６～２１５、残基３６８～３８７及び残基８７～１０４からなる群から選択され；
（ｉｘ）配列番号１０５の残基２７～５４７のアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、配列番号１７１のアミノ酸配列からなるタンパク質）に結合されると、配列番号１０５の残基３６８～３８７の構造変化を誘導する；
（ｘ）配列番号１０５の残基１５８～１７２内の少なくとも１つ、２つ、３つ又は４つの残基と例えば直接又は間接的に接触する；
（ｘｉ）配列番号１０５の残基２０６～２１５内の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ又は５つの残基と例えば直接又は間接的に接触する；
（ｘｉｉ）配列番号１０５又は１０６の残基３６８～３８７内の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ又は５つの残基と例えば直接又は間接的に接触する；
（ｘｉｉｉ）配列番号１０５の残基８７～１０４内の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ又は５つの残基と例えば直接又は間接的に接触する；
（ｘｉｖ）第１のＣＤ７３モノマー及び第２のＣＤ７３モノマーからなるヒトＣＤ７３二量体に結合し、抗体分子が第１の抗原結合ドメイン及び第２の抗原結合ドメインを含む場合、例えばサイズ排除クロマトグラフィーを用いて試験されるとき、第１の抗原結合ドメインは、第１のＣＤ７３モノマーに結合し、第２の抗原結合ドメインは、第２のＣＤ７３モノマーに結合する；
（ｘｖ）抗体分子が、ヒトＣＤ７３の触媒的に不活性な開放立体配座に結合される場合より低い親和性、例えば５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％又は９９％低い親和性で、ヒトＣＤ７３の触媒的に活性な閉鎖立体配座に結合する；
（ｘｖｉ）触媒的に不活性な開放立体配座にヒトＣＤ７３を固定する；又は
（ｘｖｉｉ）触媒的に不活性な開放立体配座から触媒的に活性な閉鎖立体配座へのヒトＣＤ７３の変換を防止又は低減し、例えば抗体分子の非存在下での変換と比較して少なくとも１．５倍、２倍、５倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍又は１００倍だけ変換を低減する。
本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、主要投与期間と等しい期間内の初期段階において、一緒に合計された分割投与量は、主要投与量と等しい。
本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、初期段階は、頭痛及び／又は片頭痛の発生又は重症度を防止又は低減するために使用される。一実施形態では、初期段階は、頭痛又は片頭痛の発生及び／又は重症度を防止するために使用される。一実施形態では、初期段階は、頭痛又は片頭痛の発生を防止するために使用される。一実施形態では、初期段階は、頭痛又は片頭痛の重症度を防止するために使用される。一実施形態では、初期段階は、頭痛又は片頭痛の発生及び／又は重症度を低減するために使用される。一実施形態では、初期段階は、頭痛又は片頭痛の発生を低減するために使用される。一実施形態では、初期段階は、頭痛又は片頭痛）の重症度を低減するために使用される。頭痛及び／又は片頭痛に関わるこのような実施形態における使用又は方法のための抗体は、抗ＣＤ７３抗体である。
本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子の主要投与量は、６００ｍｇである。一実施形態では、主要投与頻度は、Ｑ２Ｗである。
本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、初期段階において、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子は、ＱＷの頻度で投与される。
本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体の投与の初期段階は、２週間である。
本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、初期段階において、主要投与期間と等しい期間内に投与される分割投与量は、一緒に合計された場合、主要投与量と等しい。一実施形態では、これらの初期段階用量がより少ない量で投与された後、中間の量の主要段階投与量が投与される。より少ない量は、主要段階投与量より少なく、中間の投与量は、これらの２つの量の間の値である。一実施形態では、初期段階において、分割投与量は、約２００ｍｇ及び約４００ｍｇであり、且つ２週間以内に投与される。代替的な実施形態では、初期段階において、分割投与量は、約１００ｍｇ及び約５００ｍｇであり、且つ２週間以内に投与される。別の代替的な実施形態では、初期段階において、一緒に合計された、主要投与期間と等しい期間内に投与される分割投与量は、主要投与量と等しく、分割投与量は、等量、例えば約３００ｍｇ及び約３００ｍｇである。これらの実施形態における量は、抗ＣＤ７３抗体の量を指す。
一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体が２週間の初期段階において第１週に約２００ｍｇで１回及び第２週に約４００ｍｇで１回投与された後、約６００ｍｇがＱ２Ｗで投与される主要段階が続くように、抗ＣＤ７３抗体は、漸増投与方式で投与される。
本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子は、初期段階において、１日目に約２００ｍｇ及び８日目に約４００ｍｇで投与され、その後、主要段階は、１５日目に約６００ｍｇで開始し、且つその後、約６００ｍｇがＱ２Ｗで投与されて継続する。
本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子は、それぞれの段階に従う投与期間頻度で１～２時間にわたって静脈内（ＩＶ）注入によって投与される。
本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子は、１つ以上の治療剤又は処置と組み合わせて投与される。
本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子は、化学療法、標的化抗癌療法、腫瘍溶解薬、細胞毒性薬、免疫に基づく治療、サイトカイン、外科手術、放射線療法、副刺激分子の活性化因子、抑制分子の阻害剤、ワクチン又は細胞療法の１つ以上から選択される１つ以上の治療剤又は処置と組み合わせて投与される。一実施形態では、１つ以上の治療剤は、１）プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤；２）熱ショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）阻害剤；３）ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害剤及び／又はラパマイシン（ｍＴＯＲ）の標的；４）シトクロムＰ４５０の阻害剤（例えば、ＣＹＰ１７阻害剤又は１７α－ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７－２０リアーゼ阻害剤）；５）鉄キレート剤；６）アロマターゼ阻害剤；７）ｐ５３の阻害剤、例えばｐ５３／Ｍｄｍ２相互作用の阻害剤；８）アポトーシス誘導剤；９）血管新生阻害剤；１０）アルドステロンシンターゼ阻害剤；１１）スムーズンド（ＳＭＯ）受容体阻害剤；１２）プロラクチン受容体（ＰＲＬＲ）阻害剤；１３）Ｗｎｔシグナル伝達阻害剤；１４）ＣＤＫ４／６阻害剤；１５）線維芽細胞成長因子受容体２（ＦＧＦＲ２）／線維芽細胞成長因子受容体４（ＦＧＦＲ４）阻害剤；１６）マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）の阻害剤；１７）ｃ－ＫＩＴ、ヒスタミン放出、Ｆｌｔ３（例えば、ＦＬＫ２／ＳＴＫ１）若しくはＰＫＣの１つ以上の阻害剤；１８）ＶＥＧＦＲ－２（例えば、ＦＬＫ－１／ＫＤＲ）、ＰＤＧＦＲβ、ｃ－ＫＩＴ若しくはＲａｆキナーゼＣの１つ以上の阻害剤；１９）ソマトスタチンアゴニスト及び／又は成長ホルモン放出阻害剤；２０）未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤；２１）インスリン様成長因子１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）阻害剤；２２）Ｐ－糖タンパク質１阻害剤；２３）血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤；２４）ＢＣＲ－ＡＢＬキナーゼ阻害剤；２５）ＦＧＦＲ阻害剤；２６）ＣＹＰ１１Ｂ２の阻害剤；２７）ＨＤＭ２阻害剤、例えばＨＤＭ２－ｐ５３相互作用の阻害剤；２８）チロシンキナーゼの阻害剤；２９）ｃ－ＭＥＴの阻害剤；３０）ＪＡＫの阻害剤；３１）ＤＡＣの阻害剤；３２）１１β－ヒドロキシラーゼの阻害剤；３３）ＩＡＰの阻害剤；３４）ＰＩＭキナーゼの阻害剤；３５）ポルクピンの阻害剤；３６）ＢＲＡＦ、例えばＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又は野生型ＢＲＡＦの阻害剤；３７）ＨＥＲ３の阻害剤；３８）ＭＥＫの阻害剤；又は３９）脂質キナーゼの阻害剤の１つ以上から選択される。
本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子は、トリプタンと組み合わせて投与される。一実施形態では、トリプタンは、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子の１回以上の投与前に投与される。一実施形態では、トリプタンは、任意選択的に更なる薬剤と組み合わされ得るアルモトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ラスミジタン、例えばナプロキセンナトリウムと組み合わされたスマトリプタンから選択される。一実施形態では、トリプタンは、スマトリプタン又はゾルミトリプタンである。
本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子は、ＰＤ－１阻害剤と組み合わせて投与される。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、スパルタリズマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ－０４２、ＰＦ－０６８０１５９１及びＡＭＰ－２２４からなる群から選択される。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ティスレリズマブ、スパルタリズマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ－０４２、ＰＦ－０６８０１５９１及びＡＭＰ－２２４からなる群から選択される。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、スパルタリズマブである。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ティスレリズマブである。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体分子であり、抗ＰＤ－１抗体分子は、約３００ｍｇ Ｑ３Ｗの用量又は約４００ｍｇ Ｑ４Ｗの用量で投与される。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体分子であり、抗ＰＤ－１抗体分子は、約４００ｍｇ Ｑ４Ｗの用量で投与される。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、スパルタリズマブであり、且つ約４００ｍｇ Ｑ４Ｗの用量で投与される。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ティスレリズマブであり、且つ約３００ｍｇ Ｑ４Ｗの用量で投与される。
本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子は、アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストと組み合わせて投与される。一実施形態では、
（ｉ）アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、ＰＢＦ５０９、ＣＰＩ４４４、ＡＺＤ４６３５、ビパデナント、ＧＢＶ－２０３４及びＡＢ９２８からなる群から選択されるか；又は
（ｉｉ）アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、５－ブロモ－２，６－ジ－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－アミン；（Ｓ）－７－（５－メチルフラン－２－イル）－３－（（６－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－アミン；（Ｒ）－７－（５－メチルフラン－２－イル）－３－（（６－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－アミン若しくはそれらのラセミ体；７－（５－メチルフラン－２－イル）－３－（（６－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－アミン；及び６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミンからなる群から選択される。
本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子は、ＰＢＦ５０９であるアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストと組み合わせて投与される。ＰＢＦ５０９は、ＮＩＲ１７８としても知られている。
本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約８０ｍｇ、約１６０ｍｇ、２４０ｍｇ又は約３２０ｍｇの用量で投与される。本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約１６０ｍｇを１日２回（ＢＩＤ）又は約２４０ｍｇを１日２回（ＢＩＤ）の用量で投与される。本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子は、約２４０ｍｇを１日２回（ＢＩＤ）の用量において、ＰＢＦ５０９であるアデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストと組み合わせて投与される。
本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子は、抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体と組み合わせて投与される。一実施形態では、抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体は、表９に示される配列を有する抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体と組み合わせて投与される。一実施形態では、抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体は、配列番号４０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４０２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号４０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号４１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体は、配列番号４１０の配列を有するＶＨ及び配列番号４２１の配列を有するＶＬを含む。一実施形態では、抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体は、配列番号４１２の配列を有する重鎖及び配列番号４２３の配列を有する軽鎖を含む。
本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子は、初期段階において約２００ｍｇ ＱＷ、次に約４００ｍｇ ＱＷで投与され、その後、約６００ｍｇ Ｑ２Ｗで主要段階が続く。本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子は、約４００ｍｇ Ｑ４Ｗで投与されるスパルタリズマブ及び約２４０ｍｇ ＢＩＤで投与されるＰＢＦ５０９と組み合わせて、初期段階において約２００ｍｇ ＱＷ、次に約４００ｍｇ ＱＷで投与され、その後、約６００ｍｇ Ｑ２Ｗで主要段階が続く。
本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、癌は、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、膵臓癌（例えば、膵管腺癌）、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌）、黒色腫、頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮癌）、結腸直腸癌（例えば、マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）結腸直腸癌）、卵巣癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌又は腎臓癌（例えば、腎細胞癌）から選択される。本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、癌は、非小細胞肺癌、膵管腺癌、トリプルネガティブ乳癌、マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）結腸直腸癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌、卵巣癌又は腎細胞癌から選択される。
本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子は、本明細書において定義される抗ＣＤ７３抗体分子及び薬学的に許容される担体、賦形剤又は安定剤を含む医薬組成物の形態である。
癌性障害（例えば、固形腫瘍）などの障害を処置又は予防するために、単独で又は他の治療剤、治療処置若しくは治療様式と組み合わせて、例えばプログラム死１（ＰＤ－１）阻害剤（例えば、抗ＰＤ１抗体分子）、アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニスト及びＣＤ７３阻害剤（例えば、抗ＣＤ７３抗体分子）の１つ以上と組み合わせて使用され得る抗ＥＮＴＰＤ２抗体が本明細書に開示される。本発明は、一般に、本明細書に開示される抗ＥＮＴＰＤ２抗体を用いて癌を処置するための投与方式に関する。
本発明の一実施形態では、対象における癌を処置するのに使用するためのヒトＥＮＴＰＤ２に結合する抗体分子が提供され、抗体分子は、漸増投与方式で投与され、それにより、主要段階において、抗体分子用量は、主要投与期間頻度で主要投与期間に従って主要投与量で投与され、その前に初期段階があり、初期段階において、前記抗体分子は、主要投与期間頻度と等しいか又はそれより高い投与期間頻度で投与され、且つ主要投与量の分割投与量によって投与され、主要投与期間と等しい期間内の初期段階において、一緒に合計された分割投与量は、主要段階投与量の量を超えないものとする。
本発明の別の実施形態では、対象における癌を処理する方法であって、癌を処置するのに有効な量において、ヒトＥＮＴＰＤ２に結合する抗体分子を対象に投与することを含む方法が提供され、抗体分子は、漸増投与方式で投与され、それにより、主要段階において、抗体分子用量は、主要投与期間頻度で主要投与期間に従って主要投与量で投与され、その前に初期段階があり、初期段階において、前記抗体分子は、主要投与期間頻度と等しいか又はそれより高い投与期間頻度で投与され、且つ主要投与量の分割投与量によって投与され、主要投与期間と等しい期間内の初期段階において、一緒に合計された分割投与量は、主要段階投与量の量を超えないものとする。
本発明に係る使用のための抗ＥＮＴＰＤ２抗体又は本発明に係る抗ＥＮＴＰＤ２抗体にかかわる処置の方法の一実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）配列番号４０１の重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列、配列番号４０２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号４０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに
（ｉｉ）配列番号４１４の軽鎖相補性決定領域１（ＶＬＣＤＲ１）アミノ酸配列、配列番号４１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号４１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む。
本発明に係る使用のための抗ＥＮＴＰＤ２抗体又は本発明に係る抗ＥＮＴＰＤ２抗体にかかわる処置の方法の一実施形態では、抗体分子は、配列番号４１０又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号４２１又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
本発明に係る使用のための抗ＥＮＴＰＤ２抗体又は本発明に係る抗ＥＮＴＰＤ２抗体にかかわる処置の方法の一実施形態では、抗体分子は、配列番号４１２又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む重鎖及び配列番号４２３又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む軽鎖を含む。
本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、初期段階は、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の発生又は重症度を防止又は低減するために使用される。このような実施形態における使用のための抗体又は方法は、抗ＥＮＴＰＤ２抗体である。
以下の実施形態は、抗ＥＮＴＰＤ２抗体の投与方式に関する。本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、主要投与量は、３００ｍｇ、６００ｍｇ、１２００ｍｇ若しくは２４００ｍｇであり、及び／又は主要投与頻度は、Ｑ２Ｗである。本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、初期段階において、抗体分子は、ＱＷ又はＱ２Ｗの頻度で投与される。本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、初期段階において、分割投与量は、１００ｍｇである。本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、初期段階において、抗体分子は、２週間以内に１回又は２回投与される。本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、抗体分子は、初期段階において、１日目に約１００ｍｇで投与され、その後、主要段階は、１５日目に約３００ｍｇで開始し、且つその後、約３００ｍｇがＱ２Ｗで投与されて継続する。本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、抗体分子は、初期段階において、１日目に約１００ｍｇ及び８日目に約１００ｍｇで投与され、その後、主要段階は、１５日目に約３００ｍｇで開始し、且つその後、約３００ｍｇがＱ２Ｗで投与されて継続する。本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、抗体分子は、１時間の注入として（臨床的に適応がある場合には２時間まで）静脈内で対象に投与される。
本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、抗ＥＮＴＰＤ２抗体の投与の初期段階は、２週間である。
一実施形態では、抗ＥＮＴＰＤ２抗体の主要投与頻度は、Ｑ２Ｗである。
本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、抗体分子は、１つ以上の治療剤又は処置と組み合わせて投与される。
以下の実施形態は、抗ＥＮＴＰＤ２抗体の投与方式及び抗ＥＮＴＰＤ２抗体と一緒に投与される組合せ薬剤に関する。本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、抗体分子は、ＰＤ－１阻害剤と組み合わせて投与される。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ティスレリズマブ、スパルタリズマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ－０４２、ＰＦ－０６８０１５９１及びＡＭＰ－２２４からなる群から選択される。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体分子であり、抗ＰＤ－１抗体分子は、約４００ｍｇ Ｑ４Ｗの用量で投与される。
以下の実施形態は、抗ＥＮＴＰＤ２抗体の投与方式及び抗ＥＮＴＰＤ２抗体と一緒に投与される組合せ薬剤に関する。本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、抗体分子は、アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストと組み合わせて投与される。一実施形態では、（ｉ）アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、ＰＢＦ５０９、ＣＰＩ４４４、ＡＺＤ４６３５、ビパデナント、ＧＢＶ－２０３４及びＡＢ９２８からなる群から選択されるか；又は（ｉｉ）アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、５－ブロモ－２，６－ジ－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－アミン；（Ｓ）－７－（５－メチルフラン－２－イル）－３－（（６－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－アミン；（Ｒ）－７－（５－メチルフラン－２－イル）－３－（（６－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－アミン若しくはそれらのラセミ体；７－（５－メチルフラン－２－イル）－３－（（６－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－アミン；及び６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミンからなる群から選択され；好ましくは、アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、ＰＢＦ５０９である。一実施形態では、アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約８０ｍｇ、約１６０ｍｇ、２４０ｍｇ又は約３２０ｍｇの用量で投与され、好ましくは、アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約１６０ｍｇを１日２回（ＢＩＤ）の用量で投与される。
以下の実施形態は、抗ＥＮＴＰＤ２抗体の投与方式及び抗ＥＮＴＰＤ２抗体と一緒に投与される組合せ薬剤に関する。本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、抗体分子は、抗ヒトＣＤ７３抗体と組み合わせて投与される。一実施形態では、抗ヒトＣＤ７３抗体は、（ｉ）配列番号８８の重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列、配列番号８９のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに（ｉｉ）配列番号４８の軽鎖相補性決定領域１（ＶＬＣＤＲ１）アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。一実施形態では、抗ヒトＣＤ７３抗体は、配列番号４４のアミノ酸配列又は配列番号４４に対する少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び／又は配列番号５５のアミノ酸配列又は配列番号５５に対する少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一実施形態では、抗ヒトＣＤ７３抗体は、配列番号４６のアミノ酸配列又は配列番号４６に対する少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列（ここで、配列番号４６中のＸは、Ｋである）を含む重鎖及び／又は配列番号５７のアミノ酸配列又は配列番号５７に対する少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、癌は、ＭＳＳ結腸直腸癌（ＣＲＣ）、胆管癌（肝内又は肝外）、膵臓癌、食道癌、食道胃接合部（ＥＧＪ）癌又は胃癌である。
本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に結合する抗体分子は、請求項３３に記載の抗体分子及び薬学的に許容される担体、賦形剤又は安定剤を含む医薬組成物の形態である。
本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に結合する抗体分子は、本明細書に開示される抗ＥＮＴＰＤ２抗体及び薬学的に許容される担体、賦形剤又は安定剤を含む医薬組成物の形態である。
本発明の一態様では、抗ＣＤ７３抗体及び抗ＥＮＴＰＤ２抗体の両方は、本明細書に記載されるように漸増投与方式で投与される。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体及び抗ＥＮＴＰＤ２抗体の両方は、
ａ）抗ＣＤ７３抗体分子の投与の主要段階において、用量が抗ＣＤ７３抗体の主要投与期間及び主要投与期間頻度に従って抗ＣＤ７３抗体の主要投与量で投与され、その前に初期段階があり、初期段階において、前記抗ＣＤ７３抗体分子が、抗ＣＤ７３抗体の主要投与期間頻度より高い投与期間頻度で投与され、且つ抗ＣＤ７３抗体の主要投与量の分割投与量によって投与され、抗ＣＤ７３抗体の主要投与期間と等しい期間内の初期段階において、一緒に合計された抗ＣＤ７３抗体の分割投与量が抗ＣＤ７３抗体の主要段階投与量の量を超えないものとし；
ｂ）抗ＥＮＴＰＤ２抗体分子の投与の主要段階において、用量が抗ＥＮＴＰＤ２抗体の主要投与期間及び主要投与期間頻度に従って抗ＥＮＴＰＤ２抗体の主要投与量で投与され、その前に初期段階があり、初期段階において、前記抗ＥＮＴＰＤ２抗体分子が、抗ＥＮＴＰＤ２抗体の主要投与期間頻度より高い投与期間頻度で投与され、且つ抗ＥＮＴＰＤ２抗体の主要投与量の分割投与量によって投与され、抗ＥＮＴＰＤ２抗体の主要投与期間と等しい期間内の初期段階において、一緒に合計された抗ＥＮＴＰＤ２抗体の分割投与量が抗ＥＮＴＰＤ２抗体の主要段階投与量の量を超えないものとするような漸増投与方式で投与される。
一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体及び抗ＥＮＴＰＤ２抗体の両方は、
ａ）抗ＣＤ７３抗体が２週間の初期段階において第１週に約２００ｍｇで１回及び第２週に約４００ｍｇで１回投与された後、約６００ｍｇがその後Ｑ２Ｗで投与される主要段階が続き、
ｂ）抗ＥＮＴＰＤ２抗体が、２週間の初期段階において、ｉ）約１００ｍｇで１回、又はｉｉ）第１週に１００ｍｇ及び第２週に約１００ｍｇで１回のいずれかで投与された後、約３００ｍｇがＱ２Ｗで投与される主要段階が続くような漸増投与方式で投与される。
表の簡単な説明
表１は、例示的な抗ＣＤ７３抗体についてのアミノ酸及びヌクレオチド配列を示す。
表２は、例示的な抗ＣＤ７３抗体についてのコンセンサスＣＤＲ配列を示す。
表３は、ヒトＩｇＧ重鎖及びヒトκ軽鎖のアミノ酸配列を示す。
表４は、ＣＤ７３の例示的な配列を示す。
表５及び６は、例示的な抗ＰＤ－１抗体分子のアミノ酸及び／又はヌクレオチド配列を示す。
表７及び８は、例示的な抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子のアミノ酸及び／又はヌクレオチド配列を示す。
表９は、例示的な抗ＥＮＴＰＤ２抗体についてのアミノ酸及びヌクレオチド配列を示す。
表１０は、抗ＣＤ７３抗体の２つの系統についての命名法を示す。
表１１は、抗ＣＤ７３抗体の親和性を示す。
表１２は、抗ＣＤ７３ Ｆａｂの親和性を示す。
表１３は、抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａについての暫定的な用量レベルを示す。
表１４は、ＰＢＦ５０９と組み合わせた、抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａについての暫定的な用量レベルを示す。
表１５は、スパルタリズマブと組み合わせた、抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａについての暫定的な用量レベルを示す。
表１６は、抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａ及びスパルタリズマブと組み合わせたＰＢＦ５０９についての暫定的な用量レベルを示す。
表１７は、抗ＣＤ７３抗体の対応する生殖細胞系列配列を示す。
表１８は、治験薬のリストを示す。
表１９は、抗ＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１スケジュール１についての開始用量及び暫定的な用量レベルを表す。
表２０は、抗ＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１スケジュール２及びスケジュール３についての暫定的な用量レベルを表す。
表２１は、スパルタリズマブと組み合わせた抗ＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１についての暫定的な用量レベルを表す。
表２２は、ＮＩＲ１７８と組み合わせた抗ＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１についての暫定的な用量レベルを表す。
表２３は、抗ＣＤ７３抗体と組み合わせた抗ＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１についての暫定的な用量レベルを表す。
「ＣＤ７３」という用語は、本明細書で使用される場合、５’－ヌクレオチダーゼ（５’－ＮＴ）又はエクト－５’－ヌクレオチダーゼとしても知られている「表面抗原分類７３」を指す。「ＣＤ７３」という用語は、全長野生型ＣＤ７３の突然変異体、フラグメント、変異体、アイソフォーム及びホモログを含む。一実施形態では、タンパク質ＣＤ７３は、ＮＴ５Ｅ遺伝子によってコードされる。例示的なＣＤ７３配列は、受託番号Ｑ６ＮＺＸ３及びＰ２１５８９で、Ｕｎｉｐｒｏｔデータベースで入手可能である。例示的な未成熟ＣＤ７３アミノ酸配列は、配列番号１０５～１０７として示される。「ＣＤ７３モノマー」は、ＣＤ７３の細胞外ドメインを含むポリペプチドを指す。一実施形態では、ＣＤ７３モノマーは、全長ＣＤ７３である。「ＣＤ７３二量体」は、互いに相互作用して安定した二量体を形成する２つのＣＤ７３モノマー（例えば、２つの同一のＣＤ７３モノマー）からなる２つのポリペプチド（例えば、２つの非共有結合ポリペプチド）、例えばＣＤ７３モノマーのＣ末端ドメイン間のタンパク質間相互作用によって形成された二量体を指す。一実施形態では、ＣＤ７３二量体は、天然ＣＤ７３二量体である。
理論に制約されることを望むものではないが、ヒトＣＤ７３は、２つのドメインを有する。保存Ｎ末端ドメイン（配列番号１０５のおよそ残基２９～３１０に対応する）及び保存Ｃ末端ドメイン（配列番号１０５のおよそ残基３４３～５１３に対応する）、これらは、単一のα－ヘリックス（配列番号１０５のおよそ残基３１８～３３６に対応する）によって連結される。活性部位は、主に、閉鎖立体配座において検出され、Ｃ末端ドメインとＮ末端ドメインとの間に形成される。酵素触媒作用では、Ｃ末端ドメインに対するＮ末端ドメインの約１００°のドメイン運動は、基質結合及び放出を可能にすることができ、これは、開放（触媒不活性）立体配座において起こる。ヒトＣＤ７３は、Ｃ末端ドメイン間のタンパク質間相互作用によって二量体を形成する。埋没表面積並びに二量体境界面における分子相互作用は、酵素の活性及び不活性立体配座間で有意に異なる。例えば、全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｋｎａｐｐ Ｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ２０：２１６１－７３（２０１２）を参照されたい。
高い親和性及び特異性でＣＤ７３に結合する抗体分子が本明細書に開示される。一実施形態では、ＣＤ７３に結合するヒト抗体が本明細書に開示される。一実施形態では、ＣＤ７３、例えばヒトＣＤ７３、例えば可溶性ヒトＣＤ７３又は膜結合ヒトＣＤ７３の酵素活性を阻害するか又は低下させることが可能な抗体分子が本明細書に開示される。一実施形態では、アデノシン一リン酸（ＡＭＰ）からアデノシンへのＣＤ７３媒介性変換を阻害するか又は低下させることが可能な抗体分子が本明細書に開示される。本明細書に開示される抗ＣＤ７３抗体分子は、癌性又は悪性障害、例えば固形及び液性腫瘍、例えば肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、膵臓癌（例えば、膵管腺癌）、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌）、黒色腫、頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮癌）、結腸直腸癌（例えば、マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）結腸直腸癌）、卵巣癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌又は腎臓癌（例えば、腎細胞癌）を処置、予防及び／又は診断するために使用され得る。本発明の一実施形態では、処置される癌は、非小細胞肺癌、膵管腺癌、トリプルネガティブ乳癌、マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）結腸直腸癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌、卵巣癌又は腎細胞癌である。
本明細書で使用される場合、エクトヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドロラーゼ２（ＥＮＴＰＤ２）（ＣＤ３９抗原様１、ＣＤ３９様１、ＣＤ３９Ｌ１、エクト－ＡＴＰジホスホヒドロラーゼ２、エクト－ＡＴＰアーゼ、エクト－ＡＴＰアーゼ２、エクト－ＡＴＰＤアーゼ２、ＮＴＰＤアーゼ－２、ＮＴＰＤアーゼ２としても知られる）は、５’－三リン酸を加水分解するエクトヌクレオシダーゼのファミリーであるエクトヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドロラーゼファミリー（Ｅ－ＮＴＰＤａｓｅ）のタイプ２酵素を指す。ＥＮＴＰＤ２酵素は、ＥＮＴＰＤ２という遺伝子によってコードされている。ヒトのＥＮＴＰＤ２ゲノムは、９ｑ３４．３の染色***置にマッピングされ、ヒトのＥＮＴＰＤ２ゲノム配列は、ＮＣ＿０００００９．１２のＧｅｎＢａｎｋに見出すことができる。ＥＮＴＰＤ２ヒト転写物変異体のｍＲＮＡ及びタンパク質配列は、以下の受入番号を有するＧｅｎＢａｎｋに見出すことができる。
アイソフォーム１：ＮＭ＿２０３４６８．２（ｍＲＮＡ）→ＮＰ＿９８２２９３．１（４９５ ａａのタンパク質）；
アイソフォーム２：ＮＭ＿００１２４６．３（ｍＲＮＡ）→ＮＰ＿００１２３７．１（４７２ ａａのタンパク質）；
エクトヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドロラーゼ２アイソフォーム１［ホモサピエンス、ＮＰ＿９８２２９３．１］

ホモサピエンスエクトヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドロラーゼ２（ＥＮＴＰＤ２）、転写物変異体１、ｍＲＮＡ［ＮＭ＿２０３４６８．２］



エクトヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドロラーゼ２アイソフォーム２［ホモサピエンス、ＮＰ＿００１２３７．１］

ホモサピエンスエクトヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドロラーゼ２（ＥＮＴＰＤ２）、転写物変異体２、ｍＲＮＡ［ｎＭ＿００１２４６．３］

本明細書で使用される場合、ヒトＥＮＴＰＤ２タンパク質は、その全長にわたって、ＥＮＴＰＤ２アイソフォームの任意の１つに対する少なくとも約７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の配列同一性を有するタンパク質も包含する。マウス、カニクイザル及び他の動物のＥＮＴＰＤ２タンパク質の配列は、当技術分野で既知である。
更なる用語が以下において及び本出願全体を通して定義される。
本明細書で使用される場合、冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、冠詞の文法的目的語の１つ又は２つ以上（例えば、少なくとも１つ）を指す。本明細書で使用される場合、「複数の」は、２つ以上を意味する。
文脈上明らかに他の意味を示さない限り、「又は」という用語は、本明細書において「及び／又は」という用語を意味するために使用され、それと同義的に使用される。
「約」及び「およそ」は、測定の性質又は正確さを所与として測定された量についての許容される誤差の程度を一般に意味するものとする。例示的な誤差の程度は、所与の値又は値の範囲の２０パーセント（％）以内、典型的には１０％以内、より典型的には５％以内である。
本明細書に開示される組成物及び方法は、規定される配列又はそれと実質的に同一若しくは類似の配列、例えば規定される配列に対する少なくとも約８５％、９０％、９５％、９７％又は９９％の配列同一性を有する配列を有するポリペプチド及び核酸を包含する。アミノ酸配列に関して、「実質的に同一」という用語は、本明細書において、ｉ）同一であるか、又はｉｉ）第２のアミノ酸配列中の整列されたアミノ酸残基の保存的置換である十分な又は最小数のアミノ酸残基を含有する第１のアミノ酸を指すために使用され、第１及び第２のアミノ酸配列が共通の構造ドメイン及び／又は共通の機能活性を有し得るようになっている。例えば、参照配列に対する少なくとも約８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性を有する共通の構造ドメインを含有するアミノ酸配列、例えば本明細書で提供される配列。
ヌクレオチド配列に関して、「実質的に同一」という用語は、本明細書において、第２の核酸配列中の整列されたヌクレオチドと同一である十分な又は最小数のヌクレオチドを含有する第１の核酸配列を指すために使用され、第１及び第２のヌクレオチド配列は、共通の機能活性を有するポリペプチドをコードするか、又は共通の構造ポリペプチドドメイン又は共通の機能ポリペプチド活性をコードするようになっている。例えば、参照配列に対する少なくとも約８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性を有するヌクレオチド配列、例えば本明細書で提供される配列。
「機能的変異体」という用語は、天然配列と実質的に同一のアミノ酸配列を有するか、又は実質的に同一のヌクレオチド配列によってコードされ、天然配列の１つ以上の活性を有することが可能であるポリペプチドを指す。
配列間の相同性又は配列同一性（これらの用語は本明細書において同義的に使用される）の計算は、以下のように行われる。
２つのアミノ酸配列又は２つの核酸配列のパーセント同一性を決定するために、配列は、最適な比較のために整列される（例えば、ギャップは、最適な整列のために第１及び第２のアミノ酸又は核酸配列の一方又は両方に導入され得、非相同の配列は、比較のために無視され得る）。好ましい実施形態では、比較のために整列される参照配列の長さは、参照配列の長さの少なくとも３０％、例えば少なくとも４０％、５０％、６０％、例えば少なくとも７０％、８０％、９０％、１００％である。次に、対応するアミノ酸位置又はヌクレオチド位置におけるアミノ酸残基又はヌクレオチドが比較される。第１の配列における位置は、第２の配列における対応する位置と同じアミノ酸残基又はヌクレオチドによって占有されている場合、分子は、その位置において同一である。
２つの配列間のパーセント同一性は、２つの配列の最適な整列のために導入される必要のある、ギャップの数及びギャップの長さを考慮に入れた、配列によって共有される同一の位置の数の関数である。
配列の比較及び２つの配列間のパーセント同一性の決定は、数学アルゴリズムを用いて達成され得る。いくつかの実施形態では、２つのアミノ酸配列間のパーセント同一性は、Ｂｌｏｓｓｕｍ ６２マトリックス又はＰＡＭ２５０マトリックスのいずれか及び１６、１４、１２、１０、８、６又は４のギャップ加重及び１、２、３、４、５又は６の長さ加重を用いて、ＧＣＧソフトウェアパッケージのＧＡＰプログラム（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍで入手可能）に組み込まれたｔｈｅ Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ ａｎｄ Ｗｕｎｓｃｈ（（１９７０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４４－４５３）アルゴリズムを用いて決定される。特定の実施形態では、２つのヌクレオチド配列間のパーセント同一性は、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリックス及び４０、５０、６０、７０又は８０のギャップ加重及び１、２、３、４、５又は６の長さ加重を用いて、ＧＣＧソフトウェアパッケージのＧＡＰプログラム（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍで入手可能）を用いて決定される。パラメータの１つの好適な組（及び特に規定されない限り使用されるべきであるもの）は、１２のギャップペナルティ、４のギャップ伸長ペナルティ及び５のフレームシフトギャップペナルティを用いたＢｌｏｓｓｕｍ ６２スコアマトリックスである。
２つのアミノ酸又はヌクレオチド配列間のパーセント同一性は、ＰＡＭ１２０重み付け残基表、１２のギャップ長ペナルティ及び４のギャップペナルティを用いて、ＡＬＩＧＮプログラム（ｖｅｒｓｉｏｎ ２．０）に組み込まれたＥ．Ｍｅｙｅｒｓ ａｎｄ Ｗ．Ｍｉｌｌｅｒ（（１９８９）ＣＡＢＩＯＳ，４：１１－１７）のアルゴリズムを用いて決定され得る。
本明細書に記載される核酸及びタンパク質配列は、例えば、他のファミリーメンバー又は関連配列を同定するために、公開データベースに対して検索を行うために「クエリー配列」として使用され得る。このような検索は、Ａｌｔｓｃｈｕｌ，ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－１０のＮＢＬＡＳＴ及びＸＢＬＡＳＴプログラム（ｖｅｒｓｉｏｎ ２．０）を用いて行われ得る。ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索は、ＮＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝１００、ワード長＝１２を用いて行われて、本明細書に記載される核酸と相同のヌクレオチド配列が得られる。ＢＬＡＳＴタンパク質検索は、ＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、ワード長＝３を用いて行われて、本明細書に記載されるタンパク分子と相同のアミノ酸配列が得られる。比較のためにギャップ付きアライメントを得るために、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，（１９９７）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５：３３８９－３４０２に記載されるようにギャップ付きＢＬＡＳＴが用いられ得る。ＢＬＡＳＴ及びギャップ付きＢＬＡＳＴプログラムを用いるとき、それぞれのプログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴ及びＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトパラメータが使用され得る。ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖを参照されたい。
本明細書で使用される場合、「低いストリンジェンシー、中程度のストリンジェンシー、高いストリンジェンシー又は非常に高いストリンジェンシー条件下でハイブリダイズする」という用語は、ハイブリダイゼーション及び洗浄のための条件を表す。ハイブリダイゼーション反応を行うための指針は、参照により組み込まれる、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８９），６．３．１－６．３．６に見出され得る。水性及び非水性方法がその文献に記載され、いずれかが使用され得る。本明細書で言及される特定のハイブリダイゼーション条件は以下の通りである：１）約４５℃で６×塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム（ＳＳＣ）中における低いストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件、続いて、少なくとも５０℃（洗浄の温度は、低いストリンジェンシー条件では５５℃に上昇され得る）で０．２×ＳＳＣ、０．１％のＳＤＳ中における２回の洗浄；２）約４５℃で６×ＳＳＣ中における中程度のストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件、６０℃で０．２×ＳＳＣ、０．１％のＳＤＳ中における１回以上の洗浄；３）約４５℃で６×ＳＳＣ中における高いストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件、続いて、６５℃で０．２×ＳＳＣ、０．１％のＳＤＳ中における１回以上の洗浄；及び好ましくは、４）非常に高いストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件は、６５℃で０．５Ｍのリン酸ナトリウム、７％のＳＤＳ、続いて、６５℃で０．２×ＳＳＣ、１％のＳＤＳにおける１回以上の洗浄である。非常に高いストリンジェンシー条件（４）が好適な条件であり、特に規定されない限り使用されるべきであるものである。
本発明の投与方式において使用される分子は、それらの機能に実質的な影響を与えない更なる保存又は非必須アミノ酸置換を有し得ることが理解される。
「アミノ酸」という用語は、天然であるか又は合成であるかにかかわらず、アミノ官能基及び酸性官能基の両方を含み、天然アミノ酸のポリマーに含まれることが可能な全ての分子を包含することが意図される。例示的なアミノ酸は、天然アミノ酸；それらの類似体、誘導体及び同族体；変異体側鎖を有するアミノ酸類似体；及び上記のいずれかのいずれかの全ての立体異性体を含む。本明細書で使用される場合、「アミノ酸」という用語は、Ｄ－又はＬ－光学異性体の両方及びペプチド模倣薬を含む。
「保存的アミノ酸置換」は、アミノ酸残基が類似の側鎖を有するアミノ酸残基で置換されたものである。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当技術分野で定義されている。これらのファミリーには、塩基性側鎖（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、β分岐側鎖（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）及び芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）を有するアミノ酸が含まれる。
「ポリペプチド」、「ペプチド」及び「タンパク質」（一本鎖である場合）という用語は、任意の長さのアミノ酸のポリマーを指すように、本明細書において同義的に使用される。ポリマーは、直鎖状又は分枝鎖状であり得、それは、修飾アミノ酸を含み得、それは、非アミノ酸によって中断され得る。この用語は、修飾されたアミノ酸ポリマー；例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化又は任意の他の操作、例えば標識化成分とのコンジュゲーションも含む。ポリペプチドは、天然源から単離され得るか、真核細胞若しくは原核生物宿主からの組み換え技術によって産生され得るか、又は合成手順の産物であり得る。
「核酸」、「核酸配列」、「ヌクレオチド配列」又は「ポリヌクレオチド配列」及び「ポリヌクレオチド」という用語は、同義的に使用される。それらは、任意の長さのヌクレオチドのポリマー形態、デオキシリボヌクレオチドいずれかリボヌクレオチド又はその類似体を指す。ポリヌクレオチドは、一本鎖又は二本鎖のいずれかであり得、一本鎖である場合、コード鎖又は非コード（アンチセンス）鎖であり得る。ポリヌクレオチドは、修飾ヌクレオチド、例えばメチル化ヌクレオチド及びヌクレオチド類似体を含み得る。ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド成分によって中断され得る。ポリヌクレオチドは、例えば標識化成分とのコンジュゲーションにより、重合後に更に修飾され得る。核酸は、組み換えポリヌクレオチド又は自然界に存在しない又は非天然配置で別のポリヌクレオチドに連結される、ゲノム、ｃＤＮＡ、半合成若しくは合成起源のポリヌクレオチドであり得る。
「単離された」という用語は、本明細書で使用される場合、その元の環境又は天然環境（例えば、それが天然に存在する場合、天然環境）から除去される材料を指す。例えば、生きている動物に天然に存在するポリヌクレオチド又はポリペプチドは、単離されていないが、自然系における共存物質の一部又は全てからヒトの介入によって分離された同じポリヌクレオチド又はポリペプチドは、単離されている。このようなポリヌクレオチドは、ベクターの一部であり得、及び／又はこのようなポリヌクレオチド又はポリペプチドは、組成物の一部であり得、このようなベクター又は組成物が、それが自然界に見られる環境の一部でないことから、依然として単離されている。
抗体分子
本発明に係る投与方式の一実施形態では、抗体分子は、哺乳動物、例えばヒト、ＣＤ７３に結合する。例えば、抗体分子は、ＣＤ７３において、エピトープ、例えば直線状又は立体構造エピトープ、例えば本明細書に記載されるエピトープに結合する。
本発明に係る投与方式の別の実施形態では、抗体分子は、哺乳動物、例えばヒト、ＥＮＴＰＤ２に結合する。例えば、抗体分子は、ＥＮＴＰＤ２において、エピトープ、例えば直線状又は立体構造エピトープ、例えば本明細書に記載されるエピトープに結合する。
本明細書で使用される場合、「抗体分子」という用語は、少なくとも１つの免疫グロブリン可変ドメイン配列を含む、タンパク質、例えば免疫グロブリン鎖又はそのフラグメントを指す。「抗体分子」という用語は、例えば、モノクローナル抗体（免疫グロブリンＦｃ領域を有する全長抗体を含む）を含む。一実施形態では、抗体分子は、全長抗体又は全長免疫グロブリン鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、抗原結合又は全長抗体の機能的フラグメント又は全長免疫グロブリン鎖を含む。
本明細書で使用される場合、抗体分子は、結合が当業者によって理解されるように抗原「に結合する」。一実施形態では、抗体は、約１×１０－３Ｍ以下、１×１０－４Ｍ以下又は１×１０－５Ｍ以下の解離定数（ＫＤ）で抗原に結合する。
一実施形態では、抗体分子は、単一特異性抗体分子であり、単一のエピトープに結合し、例えば複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を有する単一特異性抗体分子であり、これは、それぞれ同じエピトープに結合する。
一実施形態では、抗体分子は、多重特異性抗体分子であり、例えば、それは、複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を含み、複数の第１の免疫グロブリン可変ドメイン配列は、第１のエピトープに対する結合特異性を有し、複数の第２の免疫グロブリン可変ドメイン配列は、第２のエピトープに対する結合特異性を有する。一実施形態では、第１及び第２のエピトープは、同じ抗原、例えば同じタンパク質（又は多量体タンパク質のサブユニット）上にある。一実施形態では、第１及び第２のエピトープは、重複するか又は実質的に重複する。一実施形態では、第１及び第２のエピトープは、重複しないか又は実質的に重複しない。一実施形態では、第１及び第２のエピトープは、異なる抗原、例えば異なるタンパク質（又は多量体タンパク質の異なるサブユニット）上にある。一実施形態では、多重特異性抗体分子は、第３、第４又は第５の免疫グロブリン可変ドメインを含む。一実施形態では、多重特異性抗体分子は、二重特異性抗体分子、三重特異性抗体分子又は四重特異性抗体分子である。
一実施形態では、多重特異性抗体分子は、二重特異性抗体分子である。二重特異性抗体は、２つ以下の抗原に対する特異性を有する。二重特異性抗体分子は、第１のエピトープに対する結合特異性を有する第１の免疫グロブリン可変ドメイン配列及び第２のエピトープに対する結合特異性を有する第２の免疫グロブリン可変ドメイン配列によって特徴付けられる。一実施形態では、第１及び第２のエピトープは、同じ抗原、例えば同じタンパク質（又は多量体タンパク質のサブユニット）上にある。一実施形態では、第１及び第２のエピトープは、重複するか又は実質的に重複する。一実施形態では、第１及び第２のエピトープは、重複しないか又は実質的に重複しない。一実施形態では、第１及び第２のエピトープは、異なる抗原、例えば異なるタンパク質（又は多量体タンパク質の異なるサブユニット）上にある。一実施形態では、二重特異性抗体分子は、第１のエピトープに対する結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列及び軽鎖可変ドメイン配列並びに第２のエピトープに対する結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列及び軽鎖可変ドメイン配列を含む。一実施形態では、二重特異性抗体分子は、第１のエピトープに対する結合特異性を有するハーフ抗体及び第２のエピトープに対する結合特異性を有するハーフ抗体を含む。一実施形態では、二重特異性抗体分子は、第１のエピトープに対する結合特異性を有するハーフ抗体又はそのフラグメント及び第２のエピトープに対する結合特異性を有するハーフ抗体又はそのフラグメントを含む。一実施形態では、二重特異性抗体分子は、ｓｃＦｖ又はそのフラグメントを含み、第１のエピトープに対する結合特異性を有し、ｓｃＦｖ又はそのフラグメントを含み、第２のエピトープに対する結合特異性を有する。
一実施形態では、抗体分子は、ダイアボディ及び一本鎖分子並びに抗体の抗原結合フラグメント（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２及びＦｖ）を含む。例えば、抗体分子は、重（Ｈ）鎖可変ドメイン配列（本明細書では、ＶＨと略す）及び軽（Ｌ）鎖可変ドメイン配列（本明細書では、ＶＬと略す）を含み得る。一実施形態では、抗体分子は、重鎖及び軽鎖を含むか又はそれからなる（本明細書では、ハーフ抗体と呼ばれる。別の例では、抗体分子は、２つの重（Ｈ）鎖可変ドメイン配列及び２つの軽（Ｌ）鎖可変ドメイン配列を含み、それにより２つの抗原結合部位、例えばＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｃ、Ｆｄ、Ｆｄ’、Ｆｖ、一本鎖抗体（例えばｓｃＦｖ）、単一の可変ドメイン抗体、ダイアボディ（Ｄａｂ）（二価及び二重特異性）及びキメラ（例えば、ヒト化）抗体を形成し、これは、全抗体の修飾によって産生され得るか又は組み換えＤＮＡ技術を用いてデノボ合成されるものである。これらの機能的抗体フラグメントは、それらのそれぞれの抗原又は受容体と選択的に結合する能力を保持する。抗体及び抗体フラグメントは、限定されないが、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤ及びＩｇＥを含む任意のクラスの抗体並びに抗体の任意のサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４）に由来し得る。抗体分子の調製は、モノクローナル又はポリクローナルであり得る。抗体分子は、ヒト、ヒト化、ＣＤＲ移植又はインビトロ生成された抗体でもあり得る。抗体は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４から選択される重鎖定常領域を有し得る。抗体は、例えば、κ又はλから選択される軽鎖も有し得る。「免疫グロブリン」（Ｉｇ）という用語は、本明細書において「抗体」という用語と同義的に使用される。
抗体分子の抗原結合フラグメントの例としては、（ｉ）Ｆａｂフラグメント、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ１ドメインからなる一価フラグメント；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、ヒンジ領域のジスルフィド架橋によって連結される２つのＦａｂフラグメントを含む二価フラグメント；（ｉｉｉ）ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄフラグメント；（ｉｖ）抗体の単一のアームのＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖフラグメント、（ｖ）ＶＨドメインからなるダイアボディ（ｄＡｂ）フラグメント；（ｖｉ）ラクダ科動物又はラクダ科動物化（ｃａｍｅｌｉｚｅｄ）可変ドメイン；（ｖｉｉ）一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）（例えば、Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３－４２６；及びＨｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：５８７９－５８８３を参照されたい）；（ｖｉｉｉ）単一のドメイン抗体が挙げられる。これらの抗体フラグメントは、当業者に公知の従来の技術を含む任意の好適な方法を用いて得られ、フラグメントは、インタクトな抗体と同じように実用性についてスクリーニングされ得る。
「抗体」という用語は、インタクトな分子並びにその機能的フラグメントを含む。抗体の定常領域は、抗体の特性を調節するために、改変、例えば突然変異され得る（例えば、Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能又は補体機能の１つ以上を増加又は減少させるため）。
本明細書に開示される抗体は、単一のドメイン抗体でもあり得る。単一のドメイン抗体は、相補性決定領域が単一のドメインポリペプチドの一部である抗体を含み得る。例としては、限定されないが、重鎖抗体、軽鎖を天然に含まない抗体、従来の４－鎖抗体に由来する単一のドメイン抗体、操作抗体及び抗体に由来するもの以外の単一のドメイン骨格が挙げられる。単一のドメイン抗体は、当技術分野のいずれか又は任意の将来の単一のドメイン抗体であり得る。単一のドメイン抗体は、限定されないが、マウス、ヒト、ラクダ、ラマ、魚類、サメ、ヤギ、ウサギ及びウシを含む任意の種に由来し得る。一実施形態では、単一のドメイン抗体は、軽鎖を含まない重鎖抗体として知られている天然単一のドメイン抗体である。このような単一のドメイン抗体は、例えば国際公開第９４０４６７８号パンフレットに開示されている。明確にするために、軽鎖を天然に含まない重鎖抗体に由来するこの可変ドメインは、それを４鎖免疫グロブリンの従来のＶＨと区別するために、本明細書においてＶＨＨ又はナノボディとして知られている。このようなＶＨＨ分子は、ラクダ科（Ｃａｍｅｌｉｄａｅ）種、例えばラクダ、ラマ、ヒトコブラクダ、アルパカ及びグアナコにおいて産生される抗体に由来し得る。
ＶＨ及びＶＬ領域は、「相補性決定領域」（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性の領域に更に細分することができ、「フレームワーク領域」（ＦＲ又はＦＷ）と呼ばれる、より保存された領域が点在する。
フレームワーク領域及びＣＤＲの範囲は、いくつかの方法によって正確に定義されている（Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２；Ｃｈｏｔｈｉａ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．（１９８７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７；及びＯｘｆｏｒｄ ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアによって使用されるＡｂＭ定義を参照されたい。一般に、例えば、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｖａｒｉａｂｌｅ Ｄｏｍａｉｎｓ．Ｉｎ：Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｌａｂ Ｍａｎｕａｌ（Ｅｄ．：Ｄｕｅｂｅｌ，Ｓ．ａｎｄ Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ，Ｒ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ）を参照されたい。
「相補性決定領域」及び「ＣＤＲ」という用語は、本明細書で使用される場合、抗原特異性及び結合親和性を付与する抗体可変領域内のアミノ酸の配列を指す。いくつかの実施形態では、各重鎖可変領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３）中に３つのＣＤＲ及び各軽鎖可変領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３）中に３つのＣＤＲが存在する。
所与のＣＤＲの正確なアミノ酸配列境界は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９１），“Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ”，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（「Ｋａｂａｔ」ナンバリングスキーム）、Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，（１９９７）ＪＭＢ ２７３，９２７－９４８（「Ｃｈｏｔｈｉａ」ナンバリングスキーム）を含む周知のスキームのいずれかを使用して決定され得る。所与のＣＤＲ領域（例えば、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＬ２又はＬＣ ＣＤＲ３）についてのＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａとを組み合わせたナンバリングスキームにおいて、いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲの一部として定義されるアミノ酸残基と共に、Ｋａｂａｔ ＣＤＲの一部として定義されるアミノ酸残基に対応する。本明細書で使用される場合、「Ｃｈｏｔｈｉａ」ナンバースキームに従って定義されるＣＤＲは、ときに「超可変ループ」とも呼ばれる。
例えば、Ｋａｂａｔの下では、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）中のＣＤＲアミノ酸残基は３１～３５（ＨＣＤＲ１）、５０～６５（ＨＣＤＲ２）及び９５～１０２（ＨＣＤＲ３）とナンバリングされ；軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）中のＣＤＲアミノ酸残基は、２４～３４（ＬＣＤＲ１）、５０～５６（ＬＣＤＲ２）及び８９～９７（ＬＣＤＲ３）とナンバリングされる。Ｃｈｏｔｈｉａの下では、ＶＨ中のＣＤＲアミノ酸は、２６～３２（ＨＣＤＲ１）、５２～５６（ＨＣＤＲ２）及び９５～１０２（ＨＣＤＲ３）とナンバリングされ；ＶＬ中のアミノ酸残基は、２６～３２（ＬＣＤＲ１）、５０～５２（ＬＣＤＲ２）及び９１～９６（ＬＣＤＲ３）とナンバリングされる。Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの両方のＣＤＲ定義を組み合わせることにより、ＣＤＲは、ヒトＶＨにおけるアミノ酸残基２６～３５（ＨＣＤＲ１）、５０～６５（ＨＣＤＲ２）及び９５～１０２（ＨＣＤＲ３）並びにヒトＶＬにおけるアミノ酸残基２４～３４（ＬＣＤＲ１）、５０～５６（ＬＣＤＲ２）及び８９～９７（ＬＣＤＲ３）からなる。
全ての定義下において、各ＶＨ及びＶＬは、典型的には、以下の順序でアミノ末端からカルボキシ末端へと配置された３つのＣＤＲ及び４つのＦＲ：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４を含む。
一般に、特に示されない限り、抗ＣＤ７３及び抗ＥＮＴＰＤ２抗体分子は、１つ以上のＫａｂａｔ ＣＤＲ、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲの任意の組合せ、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲの組合せ、ＩＭＧＴ ＣＤＲ並びに／又は例えば表１及び表９に記載される代替的な定義を含み得る。
本明細書で使用される場合、「免疫グロブリン可変ドメイン配列」は、免疫グロブリン可変ドメインの構造を形成し得るアミノ酸配列を指す。例えば、配列は、天然可変ドメインのアミノ酸配列の全て又は一部を含み得る。例えば、配列は、１つ、２つ若しくはそれを超えるＮ末端若しくはＣ末端アミノ酸を含んでいても若しくは含まなくてもよいか、又はタンパク質構造の形成と適合する他の改変を含み得る。
「抗原結合部位」という用語は、ＣＤ７３ポリペプチド又はＥＮＴＰＤ２ポリペプチド又はそのエピトープに結合する境界面を形成する決定基を含む抗体分子の部分を指す。タンパク質（又はタンパク質模倣薬）に関して、抗原結合部位は、典型的には、ＣＤ７３ポリペプチド又はＥＮＴＰＤ２ポリペプチドに結合する境界面を形成する（少なくとも例えば４つのアミノ酸又はアミノ酸模倣薬の）１つ以上のループを含む。典型的には、抗体分子の抗原結合部位は、少なくとも１つ又は２つのＣＤＲ及び／若しくは超可変ループ又はより典型的には少なくとも３つ、４つ、５つ若しくは６つのＣＤＲ及び／若しくは超可変ループを含む。
本明細書で使用される場合、「Ｅｕナンバリング」という用語は、Ｅｄｅｌｍａｎ，Ｇ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．ＵＳＡ，６３，７８－８５（１９６９）及びＫａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，ｉｎ “Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ”，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐｔ．Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１に記載されるような、抗体の定常領域のためのＥｕナンバリングの慣例を指す。
「競合する」又は「交差競合する」という用語は、標的、例えばヒトＣＤ７３又はヒトＥＮＴＰＤ２に対する、抗ＣＤ７３又は抗ＥＮＴＰＤ２抗体分子、例えば本明細書で提供される抗ＣＤ７３又は抗ＥＮＴＰＤ２抗体分子の結合に干渉する抗体分子の能力を指すために、本明細書において同義的に使用される。結合への干渉は、直接又は間接的であり得る（例えば、抗体分子又は標的のアロステリック調節による）。抗体分子が標的への別の抗体分子の結合に干渉することが可能である程度及びしたがってそれが競合するといえるかどうかは、競合結合アッセイ、例えばフローサイトメトリーアッセイ、ＥＬＩＳＡ又はＢＩＡＣＯＲＥアッセイを用いて決定され得る。いくつかの実施形態では、競合結合アッセイは、定量的競合アッセイである。いくつかの実施形態では、標的への第１の抗体分子の結合が競合結合アッセイ（例えば、本明細書に記載される競合アッセイ）において１０％以上、例えば２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、９９％以上減少されるとき、第１の抗ＣＤ７３又は抗ＥＮＴＰＤ２抗体分子は、第２の抗ＣＤ７３又は抗ＥＮＴＰＤ２抗体分子と標的への結合について競合するといえる。
本明細書で使用される場合、「エピトープ」という用語は、抗体分子と特異的に相互作用する抗原の部分（例えば、ヒトＣＤ７３又はヒトＥＮＴＰＤ２）を指す。本明細書でエピトープ決定基とも呼ばれるこのような部分は、典型的には、アミノ酸側鎖又は糖側鎖などの一部、要素を含むか又はそれらである。エピトープ決定基は、当技術分野において公知であるか又は本明細書に開示される方法により、例えば結晶学又は水素－重水素交換によって定義され得る。エピトープ決定基と特異的に相互作用する抗体分子上の部分の少なくとも１つ又はいくつかは、典型的には、ＣＤＲ内に位置する。典型的には、エピトープは、特定の３次元構造特性を有する。典型的には、エピトープは、特定の電荷特性を有する。いくつかのエピトープは、直線状エピトープである一方、他のものは、立体構造エピトープである。
一実施形態では、エピトープ決定基は、例えば、アミノ酸側鎖又は糖側鎖又はその部分などの抗原上の部分であり、これは、抗原及び抗体分子が共結晶化される場合、本明細書で「結晶学的エピトープ決定基」と呼ばれる抗体分子の部分の所定の距離以内、例えば５オングストローム以内にある。エピトープの結晶学的エピトープ決定基は、まとめて「結晶学的エピトープ」と呼ばれる。
第１の抗体が抗原上における第２又は参照抗体と同じエピトープ決定基と相互作用する場合、例えば相互作用が抗体及び第２又は参照抗体の両方と同じように測定されるとき、第１の抗体分子は、第２の抗体分子（例えば、参照抗体分子、例えば本明細書に開示される抗体分子）と同じエピトープに結合する。重複するエピトープは、少なくとも１つのエピトープ決定基を共有する。第１の抗体分子は、両方の抗体分子が共通のエピトープ決定基と相互作用するとき、第２の抗体分子（例えば、参照抗体分子、例えば本明細書に開示される抗体）と共に重複するエピトープに結合する。第１及び第２の抗体分子（例えば、参照抗体分子、例えば本明細書に開示される抗体分子）は、第２の又は参照抗体のエピトープ決定基の少なくとも半分が第１の抗体のエピトープ中のエピトープ決定基として見られる場合、実質的に重複するエピトープに結合する。第１及び第２の抗体分子（例えば、参照抗体分子、例えば本明細書に開示される抗体分子）は、第１の抗体分子が第２の又は参照抗体のエピトープのコアエピトープ決定基の少なくとも半分に結合する場合、実質的に同じエピトープに結合し、コアエピトープ決定基は、例えば、結晶学又は水素－重水素交換によって定義される。
本明細書で使用される場合、抗体分子の存在下における抗原フラグメント中の水素－重水素交換が水素－重水素交換アッセイにおいて測定される際、抗体分子の非存在下における抗原フラグメント中の水素－重水素交換より少ないとき、抗体分子は、抗原フラグメント中の「水素－重水素交換を減少させる」。
本明細書で使用される場合、「平均水素－重水素交換」の減少は、抗体の非存在下における抗原フラグメント中の正規化された水素－重水素交換のレベル（残基当たりのＤａ）から、抗体の存在下における抗原フラグメント中の正規化された水素－重水素交換のレベル（残基当たりのＤａ）を差し引いた値によって決定される。
「モノクローナル抗体」又は「モノクローナル抗体組成物」という用語は、本明細書で使用される場合、単一の分子組成物の抗体分子の調製物を指す。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対する単一の結合特異性及び親和性を示す。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ技術又はハイブリドーマ技術を使用しない方法（例えば、組み換え方法）によって作製され得る。
「事実上ヒトの」タンパク質は、中和抗体反応、例えばヒト抗マウス抗体（ＨＡＭＡ）反応を引き起こさないタンパク質である。ＨＡＭＡは、例えば、慢性又は再発性の疾患状態の治療において、例えば抗体分子が反復投与される場合、いくつかの状況において問題となり得る。ＨＡＭＡ反応は、血清からの抗体クリアランスの上昇（例えば、Ｓａｌｅｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．，３２：１８０－１９０（１９９０）を参照されたい）のため、また潜在的なアレルギー反応（例えば、ＬｏＢｕｇｌｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ，５：５１１７－５１２３（１９８６）を参照されたい）のため、反復された抗体投与を潜在的に無効にし得る。
抗体分子は、ポリクローナル又はモノクローナル抗体であり得る。他の実施形態では、抗体は、組み換え技術によって産生され、例えば酵母ディスプレイ、ファージディスプレイ又は組合せ方法によって産生され得る。代わりに、このような抗体は、例えば、全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｙ．Ｘｕ ｅｔ ａｌ，Ａｄｄｒｅｓｓｉｎｇ ｐｏｌｙｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ｏｆ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｓｅｌｅｃｔｅｄ ｆｒｏｍ ａｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｙｅａｓｔ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ：ａ ＦＡＣＳ－ｂａｓｅｄ，ｈｉｇｈ－ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ｔｏｏｌ．ＰＥＤＳ ２６．１０，６６３－７０（２０１３）；国際公開第２００９０３６３７９号パンフレット；国際公開第２０１０１０５２５６号パンフレット；及び国際公開第２０１２００９５６８号パンフレットに記載されるものなどの合成酵母ベースの抗体提示システムから選択され得る。
一実施形態では、抗体は、完全ヒト抗体（例えば、酵母ディスプレイによって産生される抗体、ファージディスプレイによって産生される抗体若しくはヒト免疫グロブリン配列から抗体を産生するように遺伝子組み換えされたマウスにおいて作製される抗体）又は非ヒト抗体、例えばげっ歯類（マウス又はラット）、ヤギ、霊長類（例えば、サル）又はラクダ抗体である。げっ歯類抗体を産生する方法は、当技術分野において公知である。
ヒトモノクローナル抗体は、マウス系ではなくヒト免疫グロブリン遺伝子を保有するトランスジェニックマウスを用いて産生され得る。対象とする抗原で免疫化されたこれらのトランスジェニックマウスからの脾細胞は、ヒトタンパク質からのエピトープに対する特異親和性を有するヒトｍＡｂを分泌するハイブリドーマを産生するために使用される（例えば、Ｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．、国際出願国際公開第９１／００９０６号パンフレット、Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｉ ｅｔ ａｌ．、ＰＣＴ公報国際公開第９１／１０７４１号パンフレット；Ｌｏｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．、国際出願国際公開第９２／０３９１８号パンフレット；Ｋａｙ ｅｔ ａｌ．、国際出願国際公開９２／０３９１７号パンフレット；Ｌｏｎｂｅｒｇ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．１９９４ Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８５６－８５９；Ｇｒｅｅｎ，Ｌ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．１９９４ Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．７：１３－２１；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｓ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．１９９４ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８１：６８５１－６８５５；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．１９９３ Ｙｅａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ ７：３３－４０；Ｔｕａｉｌｌｏｎ ｅｔ ａｌ．１９９３ ＰＮＡＳ ９０：３７２０－３７２４；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．１９９１ Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２１：１３２３－１３２６を参照されたい）。
抗体は、可変領域又はその一部、例えばＣＤＲが非ヒト生物、例えばラット又はマウスにおいて生成されるものであり得る。キメラ抗体、ＣＤＲ移植抗体及びヒト化抗体は、本発明の投与方式において有用な抗体の範囲内である。非ヒト生物、例えばラット又はマウスにおいて生成され、次にヒトにおける抗原性を減少させるために、例えば可変フレームワーク又は定常領域において改変された抗体は、本発明の投与方式において有用な抗体の範囲内である。
抗体は、当技術分野において公知の任意の好適な組み換えＤＮＡ技術によって産生され得る（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．、公開特許公報ＰＣＴ／米国特許第８６／０２２６９号明細書；Ａｋｉｒａ，ｅｔ ａｌ．、欧州特許出願第１８４，１８７号明細書；Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ、Ｍ．、欧州特許出願第１７１，４９６号明細書；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．、欧州特許出願第１７３，４９４号明細書；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．、国際出願国際公開第８６／０１５３３号パンフレット；Ｃａｂｉｌｌｙ ｅｔ ａｌ．、米国特許第４，８１６，５６７号明細書；Ｃａｂｉｌｌｙ ｅｔ ａｌ．、欧州特許出願第１２５，０２３号明細書；Ｂｅｔｔｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９８８ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４０：１０４１－１０４３）；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．（１９８７）ＰＮＡＳ ８４：３４３９－３４４３；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３９：３５２１－３５２６；Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．（１９８７）ＰＮＡＳ ８４：２１４－２１８；Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ．４７：９９９－１００５；Ｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．（１９８５）Ｎａｔｕｒｅ ３１４：４４６－４４９；及びＳｈａｗ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｊ．Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．８０：１５５３－１５５９を参照されたい）。
ヒト化又はＣＤＲ移植抗体は、ドナーＣＤＲで置換された、少なくとも１つ又は２つであるが一般に全ての３つのレシピエントＣＤＲ（重及び又は軽免疫グロブリン鎖の）を有するであろう。抗体は、非ヒトＣＤＲの少なくとも一部で置換され得るか、又はＣＤＲの一部のみが非ヒトＣＤＲで置換され得る。ＣＤ７３又はＥＮＴＰＤ２へのヒト化抗体の結合に必要ないくつかのＣＤＲを置換する必要があるのみである。いくつかの実施形態では、ドナーは、げっ歯類抗体、例えばラット又はマウス抗体であり、レシピエントは、ヒトフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワークである。典型的には、ＣＤＲを提供する免疫グロブリンは、「ドナー」と呼ばれ、フレームワークを提供する免疫グロブリンは、「アクセプター」と呼ばれる。一実施形態では、ドナー免疫グロブリンは、非ヒト（例えば、げっ歯類）である。アクセプターフレームワークは、天然（例えば、ヒト）フレームワーク又はコンセンサスフレームワーク又はそれと約８５％以上、例えば９０％、９５％、９９％若しくはそれを超えて同一の配列である。
本明細書で使用される場合、「コンセンサス配列」という用語は、関連配列のファミリーにおいて最も高頻度で存在するアミノ酸（又はヌクレオチド）から形成された配列を指す（例えば、Ｗｉｎｎａｋｅｒ，Ｆｒｏｍ Ｇｅｎｅｓ ｔｏ Ｃｌｏｎｅｓ（Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ １９８７を参照されたい）。タンパク質のファミリーにおいて、コンセンサス配列における各位置は、ファミリーにおける該当する位置において最も高頻度で存在するアミノ酸によって占有される。２つのアミノ酸が同等の頻度で存在する場合、いずれかがコンセンサス配列に含まれ得る。「コンセンサスフレームワーク」は、コンセンサス免疫グロブリン配列におけるフレームワーク領域を指す。
抗体は、当技術分野において公知の方法によってヒト化され得る（例えば、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｓ．Ｌ．，１９８５，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２９：１２０２－１２０７、Ｏｉ ｅｔ ａｌ．，１９８６，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ４：２１４及びＱｕｅｅｎらによる米国特許第５，５８５，０８９号明細書、米国特許第５，６９３，７６１号明細書及び米国特許第５，６９３，７６２号明細書（これらの全ての内容は、参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい）。
ヒト化又はＣＤＲ移植抗体は、ＣＤＲ移植又はＣＤＲ置換によって産生され得、免疫グロブリン鎖の１つ、２つ又は全てのＣＤＲが置換され得る。例えば、米国特許第５，２２５，５３９号明細書；Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．１９８６ Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５５２－５２５；Ｖｅｒｈｏｅｙａｎ ｅｔ ａｌ．１９８８ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９：１５３４；Ｂｅｉｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．１９８８ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４１：４０５３－４０６０；Ｗｉｎｔｅｒ、米国特許第５，２２５，５３９号明細書を参照されたく、これらの全ての内容は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
特定のアミノ酸が置換、欠失又は付加されたヒト化抗体も、本発明の投与方式において有用な抗体の範囲内である。ドナーからアミノ酸を選択するための基準が米国特許第５，５８５，０８９号明細書、例えば米国特許第５，５８５，０８９号明細書の第１２～１６欄、例えば米国特許第５，５８５，０８９号明細書の第１２～１６欄（これらの内容は、参照により本明細書に組み込まれる）に記載される。抗体をヒト化するための他の方法は、１９９２年１２月２３日に公開された、Ｐａｄｌａｎ ｅｔ ａｌ．、欧州特許出願公開第５１９５９６ Ａ１号明細書に記載される。
抗体分子は、一本鎖抗体であり得る。一本鎖抗体（ｓｃＦＶ）は、操作され得る（例えば、Ｃｏｌｃｈｅｒ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ８８０：２６３－８０；及びＲｅｉｔｅｒ，Ｙ．（１９９６）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２：２４５－５２を参照されたい）。一本鎖抗体は、同じ標的タンパク質の異なるエピトープに対する特異性を有する多価抗体を生成するために、二量体化又は多量体化され得る。
更に他の実施形態では、抗体分子は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ及びＩｇＥの重鎖定常領域から選択される；特に例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４の（例えば、ヒト）重鎖定常領域から選択される重鎖定常領域を有する。別の実施形態では、抗体分子は、例えば、κ又はλの（例えば、ヒト）軽鎖定常領域から選択される軽鎖定常領域を有する。定常領域は、抗体の特性を調節するように改変、例えば突然変異され得る（例えば、Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能及び／又は補体機能の１つ以上を増加又は減少させるため）。いくつかの実施形態では、抗体は、エフェクター機能を有し、補体を結合し得る。他の実施形態では、抗体は、エフェクター細胞を動員又は補体を結合しない。特定の実施形態では、抗体は、Ｆｃ受容体に結合する低下された能力を有するか又はそのような能力を有さない。例えば、それは、アイソタイプ又はサブタイプ、フラグメント又は他の突然変異体であり得、これは、Ｆｃ受容体への結合を補助せず、例えば、それは、突然変異誘発された又は欠失されたＦｃ受容体結合領域を有する。
抗体定常領域を改変するための方法が当技術分野において公知である。改変された機能、例えば細胞上のＦｃＲ又は補体のＣ１成分などのエフェクターリガンドに対する改変された親和性を有する抗体は、抗体の一定の部分における少なくとも１つのアミノ酸残基を異なる残基で置換することによって産生され得る（例えば、欧州特許出願公開第３８８，１５１ Ａ１号明細書、米国特許第５，６２４，８２１号明細書及び米国特許第５，６４８，２６０号明細書（これらの全ての内容は、参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい）。ヒトＩｇＧ４におけるＳ２２８Ｐ（Ｅｕナンバリング）などの抗体構造を安定させるアミノ酸突然変異も考えられる。マウス又は他の種に適用される場合、免疫グロブリンがこれらの機能を低下させるか又はなくす同様のタイプの改変が記載されることがある。
抗体分子は、誘導体化されるか、又は別の機能的分子（例えば、別のペプチド又はタンパク質）に連結され得る。本明細書で使用される場合、「誘導体化された」抗体分子は、修飾されたものである。誘導体化の方法としては、限定されないが、蛍光部分、放射性ヌクレオチド、毒素、酵素又は親和性リガンド、例えばビオチンの添加が挙げられる。したがって、本発明の投与方式において使用される抗体分子は、免疫接着分子を含む、本明細書に記載される抗体の誘導体化形態及び他の形で修飾された形態を含むことが意図される。例えば、抗体分子は、別の分子（ストレプトアビジンコア領域又はポリヒスチジンタグなど）との抗体又は抗体部分の結合を媒介し得る別の抗体（例えば、二重特異性抗体又はダイアボディ）、検出可能な薬剤、細胞毒性薬、医薬品及び／又はタンパク質又はペプチドなどの１つ以上の他の分子実体に機能的に連結され得る（化学的結合、遺伝的融合、非共有結合又は他の方法によって）。
あるタイプの誘導体化抗体分子は、（例えば、二重特異性抗体を生成するために同じタイプ又は異なるタイプの）２つ以上の抗体を架橋することによって産生される。好適な架橋剤は、適切なスペーサーによって隔てられた２つの明確に反応性の基を有する、ヘテロ二官能性のもの（例えば、ｍ－マレイミドベンゾイル－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル）又はホモ二官能性のもの（例えば、スベリン酸ジスクシンイミジル）を含む。このようなリンカーは、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，Ｉｌｌ）から入手可能である。
抗体分子が誘導体化され得る（又は標識される）有用な検出可能な薬剤としては、蛍光化合物、様々な酵素、補欠分子族、発光物質、生物発光物質、蛍光放出金属原子、例えばユウロピウム（Ｅｕ）及び他のランタニド並びに放射性物質（後述される）が挙げられる。例示的な蛍光の検出可能な薬剤としては、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、５ジメチルアミン－１－ナフタレンスルホニルクロリド、フィコエリトリンなどが挙げられる。抗体は、アルカリホスファターゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、β－ガラクトシダーゼ、アセチルコリンエステラーゼ、グルコースオキシダーゼなどの検出可能な酵素でも誘導体化され得る。抗体が、検出可能な酵素で誘導体化される場合、それは、酵素が検出可能な反応生成物を産生するために使用する追加の試薬を添加することによって検出される。例えば、検出可能な作用物質の西洋ワサビペルオキシダーゼが存在する場合、過酸化水素及びジアミノベンジジンの添加は、検出可能な発色された反応生成物をもたらす。抗体分子は、補欠分子族（例えば、ストレプトアビジン／ビオチン及びアビジン／ビオチン）でも誘導体化され得る。例えば、抗体は、ビオチンで誘導体化され、アビジン又はストレプトアビジン結合の間接的な測定によって検出され得る。好適な蛍光物質の例としては、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロリド又はフィコエリトリンが挙げられ；発光物質の例としては、ルミノールが挙げられ；生物発光物質の例としては、ルシフェラーゼ、ルシフェリン及びイクオリンが挙げられる。
標識された抗体分子は、例えば、（ｉ）親和性クロマトグラフィー又は免疫沈降などの標準的な技術によって所定の抗原を単離すること；（ｉｉ）タンパク質の発現の存在量及びパターンを評価するために、所定の抗原（例えば、細胞溶解物又は細胞上清における）を検出すること；（ｉｉｉ）例えば、所与の処置レジメンの有効性を決定するために、臨床検査手順の一部として組織におけるタンパク質レベルをモニターすることを含め、いくつかの文脈において診断的に及び／又は実験的に使用され得る。
抗体分子は、別の分子実体、典型的には標識又は治療用（例えば、免疫調節性、免疫賦活性、細胞傷害性又は細胞増殖抑制性）薬剤又は部分にコンジュゲートされ得る。放射性同位体は、診断又は治療用途において使用され得る。抗ＣＤ７３抗体又は抗ＥＮＴＰＤ２抗体に結合され得る放射性同位体としては、限定されないが、α－、β－若しくはγ－放出体又はβ－及びγ－放出体が挙げられる。このような放射性同位体としては、限定されないが、ヨウ素（１３１Ｉ又は１２５Ｉ）、イットリウム（９０Ｙ）、ルテチウム（１７７Ｌｕ）、アクチニウム（２２５Ａｃ）、プラセオジム、アスタチン（２１１Ａｔ）、レニウム（１８６Ｒｅ）、ビスマス（２１２Ｂｉ又は２１３Ｂｉ）、インジウム（１１１Ｉｎ）、テクネチウム（９９ｍＴｃ）、リン（３２Ｐ）、ロジウム（１８８Ｒｈ）、硫黄（３５Ｓ）、炭素（１４Ｃ）、トリチウム（３Ｈ）、クロム（５１Ｃｒ）、塩素（３６Ｃｌ）、コバルト（５７Ｃｏ又は５８Ｃｏ）、鉄（５９Ｆｅ）、セレン（７５Ｓｅ）又はガリウム（６７Ｇａ）が挙げられる。治療剤として有用な放射性同位体としては、イットリウム（９０Ｙ）、ルテチウム（１７７Ｌｕ）、アクチニウム（２２５Ａｃ）、プラセオジム、アスタチン（２１１Ａｔ）、レニウム（１８６Ｒｅ）、ビスマス（２１２Ｂｉ又は２１３Ｂｉ）及びロジウム（１８８Ｒｈ）が挙げられる。例えば、診断薬に使用するための標識として有用な放射性同位体としては、ヨウ素（１３１Ｉ又は１２５Ｉ）、インジウム（１１１Ｉｎ）、テクネチウム（９９ｍＴｃ）、リン（３２Ｐ）、炭素（１４Ｃ）及びトリチウム（３Ｈ）又は上に列挙される治療用同位体の１つ以上が挙げられる。
上述されるように、抗体分子は、治療剤にコンジュゲートされ得る。治療的に活性な放射性同位体は、既に言及されている。他の治療剤の例としては、タキソール、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テニポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラセンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１－デヒドロテストステロン、糖質コルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、ピューロマイシン、マイタンシノイド、例えばメイタンシノール（米国特許第５，２０８，０２０号明細書を参照されたい）、ＣＣ－１０６５（米国特許第５，４７５，０９２号明細書、同第５，５８５，４９９号明細書、同第５，８４６，５４５号明細書を参照されたい）及びそれらの類似体又はホモログが挙げられる。治療剤としては、限定されないが、代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサート、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、シタラビン、５－フルオロウラシルダカルバジン）、アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、チオテパクロラムブシル、ＣＣ－１０６５、メルファラン、カルムスチン（ＢＳＮＵ）及びロムスチン（ＣＣＮＵ）、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンＣ及びｃｉｓ－ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）シスプラチン）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン（以前はダウノマイシン）及びドキソルビシン）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（以前はクチノマイシン）、ブレオマイシン、ミトラマイシン及びアントラマイシン（ＡＭＣ））及び抗有糸***剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、タキソール及びマイタンシノイド）が挙げられる。
特定の実施形態では、抗体分子は、多重特異性（例えば、二重特異性又は三重特異性）抗体分子である。二重特異性又はヘテロ二量体抗体分子を生成するためのプロトコルは、当技術分野において公知であり；限定されないが、例えば、例えば米国特許第５７３１１６８号明細書に記載される「ノブ・イン・ホール（ｋｎｏｂ ｉｎ ａ ｈｏｌｅ）」手法；例えば、国際公開第０９／０８９００４号パンフレット、国際公開第０６／１０６９０５号パンフレット及び国際公開第２０１０／１２９３０４号パンフレットに記載される静電ステアリングＦｃ対合；例えば、国際公開第０７／１１０２０５号パンフレットに記載される鎖交換操作ドメイン（Ｓｔｒａｎｄ Ｅｘｃｈａｎｇｅ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ Ｄｏｍａｉｎｓ）（ＳＥＥＤ）ヘテロ二量体形成；例えば、国際公開第０８／１１９３５３、国際公開第２０１１／１３１７４６号パンフレット及び国際公開第２０１３／０６０８６７号パンフレットに記載されるＦａｂアーム交換；例えば、米国特許第４４３３０５９号明細書に記載されるような、例えばアミン反応基及びスルフヒドリル反応基を有するヘテロ二官能性試薬を用いて二重特異性構造を生成するための抗体架橋による二抗体コンジュゲート；例えば、米国特許第４４４４８７８号明細書に記載されるような、２つの重鎖間のジスルフィド結合の還元及び酸化のサイクルによって異なる抗体からハーフ抗体（重鎖－軽鎖対又はＦａｂ）を組み換えることによって生成される二重特異性抗体決定基；例えば、米国特許第５２７３７４３号明細書に記載されるような、三官能性抗体、例えばスルフヒドリル反応基を介して架橋された３つのＦａｂ’フラグメント；例えば、米国特許第５５３４２５４号明細書に記載されるような、生合成結合タンパク質、例えば好ましくはジスルフィド又はアミン反応性化学的架橋によってＣ末端尾部を介して架橋されたｓｃＦｖの対；例えば、米国特許第５５８２９９６号明細書に記載されるような、二官能性抗体、例えば定常ドメインを置き換えたロイシンジッパー（例えば、ｃ－ｆｏｓ及びｃ－ｊｕｎ）を介して二量体化された異なる結合特異性を有するＦａｂフラグメント；例えば、米国特許第５５９１８２８号明細書に記載されるような、二重特異性及びオリゴ特異的な一価及びオリゴ価受容体、例えば一方の抗体のＣＨ１領域と、典型的には軽鎖を伴う他方の抗体のＶＨ領域との間のポリペプチドスペーサーを介して連結された２つの抗体（２つのＦａｂフラグメント）のＶＨ－ＣＨ１領域；例えば、米国特許第５６３５６０２号明細書に記載されるような、二重特異性ＤＮＡ－抗体コンジュゲート、例えばＤＮＡの二本鎖小片を介した抗体又はＦａｂフラグメントの架橋；例えば、米国特許第５６３７４８１号明細書に記載されるような、二重特異性融合タンパク質、例えば間にある親水性らせん状ペプチドリンカー及び完全な定常領域を有する２つのｓｃＦｖを含む発現構築物；多価及び多重特異性結合タンパク質、例えば一般にダイアボディと呼ばれる、Ｉｇ重鎖可変領域の結合領域を有する第１のドメイン及びＩｇ軽鎖可変領域の結合領域を有する第２のドメインを有するポリペプチドの二量体（例えば、米国特許第５８３７２４２号明細書に記載されるような、二重特異性、三重特異性又は四重特異性分子を生成する高次構造も開示され；例えば、米国特許第５８３７８２１号明細書に記載されるような、連結されたＶＬ及びＶＨ鎖を有し、抗体ヒンジ領域及びＣＨ３領域にペプチドスペーサーが更に接続されており、二量体化されて、二重特異性／多価分子を形成し得るミニボディ構築物；いずれかの配向で短いペプチドリンカー（例えば、５又は１０アミノ酸）が連結されているか又はリンカーが全く連結されておらず、二量体を形成して二重特異性ダイアボディを形成し得るＶＨ及びＶＬドメイン；例えば、米国特許第５８４４０９４号明細書に記載されるような、三量体及び四量体；例えば、米国特許第５８６４０１９号明細書に記載されるような、Ｃ末端の架橋性基によるペプチド結合によって接続され、ＶＬドメインと更に結合して、一連のＦＶ（又はｓｃＦｖ）を形成する、ＶＨドメイン（又はファミリーメンバーにおけるＶＬドメイン）の鎖；並びに例えば、米国特許第５８６９６２０号明細書に記載されるような、ペプチドリンカーを介して連結されたＶＨ及びＶＬドメインの両方を有し、組み合わされて、非共有結合性又は化学的架橋を介して多価構造となり、例えばｓｃＦＶ又はダイアボディ型の両方の形式を用いるホモ二価、ヘテロ二価、三価及び四価構造を形成する一本鎖結合ポリペプチドを含む。更なる例示的な多重特異性及び二重特異性分子及びそれを作製する方法は、例えば、米国特許第５９１０５７３号明細書、米国特許第５９３２４４８号明細書、米国特許第５９５９０８３号明細書、米国特許第５９８９８３０号明細書、米国特許第６００５０７９号明細書、米国特許第６２３９２５９号明細書、米国特許第６２９４３５３号明細書、米国特許第６３３３３９６号明細書、米国特許第６４７６１９８号明細書、米国特許第６５１１６６３号明細書、米国特許第６６７０４５３号明細書、米国特許第６７４３８９６号明細書、米国特許第６８０９１８５号明細書、米国特許第６８３３４４１号明細書、米国特許第７１２９３３０号明細書、米国特許第７１８３０７６号明細書、米国特許第７５２１０５６号明細書、米国特許第７５２７７８７号明細書、米国特許第７５３４８６６号明細書、米国特許第７６１２１８１号明細書、米国特許出願公開第２００２００４５８７Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００２０７６４０６Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００２１０３３４５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００３２０７３４６Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００３２１１０７８Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００４２１９６４３Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００４２２０３８８Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００４２４２８４７Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５００３４０３Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５００４３５２Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５０６９５５２Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５０７９１７０Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５１００５４３Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５１３６０４９Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５１３６０５１Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５１６３７８２Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５２６６４２５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００６０８３７４７Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００６１２０９６０Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００６２０４４９３Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００６２６３３６７Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００７００４９０９Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００７０８７３８１Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００７１２８１５０Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００７１４１０４９Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００７１５４９０１Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００７２７４９８５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００８０５０３７０Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００８０６９８２０Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００８１５２６４５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００８１７１８５５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００８２４１８８４Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００８２５４５１２Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００８２６０７３８Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９１３０１０６Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９１４８９０５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９１５５２７５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９１６２３５９Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９１６２３６０Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９１７５８５１Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９１７５８６７Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９２３２８１１Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９２３４１０５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９２６３３９２Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９２７４６４９Ａ１号明細書、欧州特許出願公開第３４６０８７Ａ２号明細書、国際公開第０００６６０５Ａ２号パンフレット、国際公開第０２０７２６３５Ａ２号パンフレット、国際公開第０４０８１０５１Ａ１号パンフレット、国際公開第０６０２０２５８Ａ２号パンフレット、国際公開第２００７０４４８８７Ａ２号パンフレット、国際公開第２００７０９５３３８Ａ２号パンフレット、国際公開第２００７１３７７６０Ａ２号パンフレット、国際公開第２００８１１９３５３Ａ１号パンフレット、国際公開第２００９０２１７５４Ａ２号パンフレット、国際公開第２００９０６８６３０Ａ１号パンフレット、国際公開第９１０３４９３Ａ１号パンフレット、国際公開第９３２３５３７Ａ１号パンフレット、国際公開第９４０９１３１Ａ１号パンフレット、国際公開第９４１２６２５Ａ２号パンフレット、国際公開第９５０９９１７Ａ１号パンフレット、国際公開第９６３７６２１Ａ２号パンフレット、国際公開第９９６４４６０Ａ１号パンフレットに見出される。上記に参照される出願の内容は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。
他の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子又は抗ＥＮＴＰＤ２抗体分子（例えば、単一特異性、二重特異性又は多重特異性抗体分子）は、例えば、融合分子、例えば融合タンパク質として、別のパートナー、例えばタンパク質、例えば１つ、２つ又はそれを超えるサイトカインに共有結合、例えば融合される。
「融合タンパク質」及び「融合ポリペプチド」は、一緒に共有結合された少なくとも２つの部分を有するポリペプチドを指し、部分のそれぞれは、異なる特性を有するポリペプチドである。特性は、インビトロ又はインビボでの活性などの生物学的特性であり得る。特性は、標的分子への結合、反応の触媒作用などの単純な化学的又は物理的特性でもあり得る。２つの部分は、単一のペプチド結合によって直接又はペプチドリンカーを介して連結され得るが、互いにリーディング・フレーム中にある。
上記の抗体分子をコードする単離された核酸分子、そのベクター及び宿主細胞が本明細書に開示される。核酸分子としては、限定されないが、ＲＮＡ、ゲノムＤＮＡ及びｃＤＮＡが挙げられる。
例示的な抗ＣＤ７３抗体分子
本発明の投与方式の一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体は、全体が参照により組み込まれる「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＣＤ７３ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」という名称の、２０１８年１２月２７日に公開された国際公開第２０１８２３７１５７号パンフレットに記載されるような抗ＣＤ７３抗体分子である。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、本明細書に記載される抗体、例えば９１８、３５０、３５６、３５８、９３０、３７３、３７４、３７６、３７７、３７９、３６３、３６６、４０７、８９３、９３９、４３０若しくは３９８から選択される抗体からの；又は表１に記載される；又は表１中のヌクレオチド配列によってコードされる少なくとも１つの抗原結合領域、例えば可変領域又はその抗原結合フラグメント；又は上記の配列のいずれかと実質的に同一である（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する）配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、本明細書に記載される抗体、例えば９１８、３５０、３５６、３５８、９３０、３７３、３７４、３７６、３７７、３７９、３６３、３６６、４０７、８９３、９３９、４３０又は３９８から選択される抗体からの；又は表１に記載される；又は表１中のヌクレオチド配列によってコードされる少なくとも１つ又は２つの重鎖可変領域；又は上記の配列のいずれかと実質的に同一である（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する）配列を含む。
特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、本明細書に記載される抗体、例えば９１８、３５０、３５６、３５８、９３０、３７３、３７４、３７６、３７７、３７９、３６３、３６６、４０７、８９３、９３９、４３０若しくは３９８から選択される抗体からの；又は表１に記載される；又は表１中のヌクレオチド配列によってコードされる少なくとも１つ又は２つの軽鎖可変領域；又は上記の配列のいずれかと実質的に同一である（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する）配列を含む。
一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、ＩｇＧ４、例えばヒトＩｇＧ４の重鎖定常領域を含む。別の実施形態では、ヒトＩｇＧ４は、ＥＵナンバリングによる位置２２８における置換（例えば、ＳｅｒからＰｒｏへの置換）を含む。更に別の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、ＩｇＧ１、例えばヒトＩｇＧ１の重鎖定常領域を含む。一実施形態では、ヒトＩｇＧ１は、Ｅｕナンバリングによる位置２９７における置換（例えば、ＡｓｎからＡｌａへの置換）を含む。一実施形態では、ヒトＩｇＧ１は、Ｅｕナンバリングによる位置２６５における置換（例えば、ＡｓｐからＡｌａへの置換）、Ｅｕナンバリングによる位置３２９における置換（例えば、ＰｒｏからＡｌａへの置換）又は両方を含む。一実施形態では、ヒトＩｇＧ１は、Ｅｕナンバリングによる位置２３４における置換（例えば、ＬｅｕからＡｌａへの置換）、Ｅｕナンバリングによる位置２３５における置換（例えば、ＬｅｕからＡｌａへの置換）又は両方を含む。一実施形態では、重鎖定常領域は、表３に記載されるアミノ酸配列又はそれと実質的に同一である（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する）配列を含む。
更に別の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、κ軽鎖定常領域、例えばヒトκ軽鎖定常領域を含む。一実施形態では、軽鎖定常領域は、表３に記載されるアミノ酸配列又はそれと実質的に同一である（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する）配列を含む。
別の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、ＩｇＧ４、例えばヒトＩｇＧ４の重鎖定常領域及びκ軽鎖定常領域、例えばヒトκ軽鎖定常領域、例えば表３に記載されるアミノ酸配列又はそれと実質的に同一である（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する）配列を含む重鎖及び軽鎖定常領域を含む。更に別の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、ＩｇＧ１、例えばヒトＩｇＧ１の重鎖定常領域及びκ軽鎖定常領域、例えばヒトκ軽鎖定常領域、例えば表３に記載されるアミノ酸配列又はそれと実質的に同一である（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する）配列を含む重鎖及び軽鎖定常領域を含む。一実施形態では、ヒトＩｇＧ１は、Ｅｕナンバリングによる位置２９７における置換（例えば、ＡｓｎからＡｌａへの置換）を含む。一実施形態では、ヒトＩｇＧ１は、Ｅｕナンバリングによる位置２６５における置換、Ｅｕナンバリングによる位置３２９における置換又は両方（例えば、位置２６５におけるＡｓｐからＡｌａへの置換及び／又は位置３２９におけるＰｒｏからＡｌａへの置換）を含む。一実施形態では、ヒトＩｇＧ１は、Ｅｕナンバリングによる位置２３４における置換、Ｅｕナンバリングによる位置２３５における置換又は両方（例えば、位置２３４におけるＬｅｕからＡｌａへの置換及び／又は位置２３５におけるＬｅｕからＡｌａへの置換）を含む。
別の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、９１８、３５０、３５６、３５８、９３０、３７３、３７４、３７６、３７７、３７９、３６３、３６６、４０７、８９３、９３９、４３０若しくは３９８のアミノ酸配列を含む；又は表１に記載される；又は表１中のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域及び定常領域、軽鎖可変領域及び定常領域又は両方；又は上記の配列のいずれかと実質的に同一である（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する）配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、本明細書に記載される抗体、例えば９１８、３５０、３５６、３５８、９３０、３７３、３７４、３７６、３７７、３７９、３６３、３６６、４０７、８９３、９３９、４３０若しくは３９８から選択される抗体の重鎖可変領域からの；又は表１に記載されるか又は表１中のヌクレオチド配列によってコードされる少なくとも１つ、２つ又は３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）；又は上記の配列のいずれかと実質的に同一である（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する）配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、本明細書に記載される抗体、例えば９１８、３５０、３５６、３５８、９３０、３７３、３７４、３７６、３７７、３７９、３６３、３６６、４０７、８９３、９３９、４３０若しくは３９８から選択される抗体の軽鎖可変領域からの；又は表１に記載されるか又は表１中のヌクレオチド配列によってコードされる少なくとも１つ、２つ又は３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）；又は上記の配列のいずれかと実質的に同一である（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する）配列を含む。
特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、本明細書に記載される抗体、例えば９１８、３５０、３５６、３５８、９３０、３７３、３７４、３７６、３７７、３７９、３６３、３６６、４０７、８９３、９３９、４３０若しくは３９８から選択される抗体からの；又は表１に記載される；又は表１中のヌクレオチド配列によってコードされる全ての６つのＣＤＲ又は密接に関連するＣＤＲ、例えば同一であるか又は少なくとも１つのアミノ酸改変であるが、２つ、３つ又は４つ以下の改変（例えば、置換、欠失又は挿入、例えば保存的置換）を有するＣＤＲを含む。特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、本明細書に記載される任意のＣＤＲを含み得る。特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、重鎖ＣＤＲにおける置換、例えば重鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及び／又はＣＤＲ３における１つ以上の置換を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、本明細書に記載される抗体、例えば９１８、３５０、３５６、３５８、９３０、３７３、３７４、３７６、３７７、３７９、３６３、３６６、４０７、８９３、９３９、４３０若しくは３９８から選択される抗体の重鎖及び軽鎖可変領域からの；又は表１に記載される；又は表１中のヌクレオチド配列によってコードされる、Ｋａｂａｔらによる全ての６つのＣＤＲ（例えば、表１に記載されるＫａｂａｔ定義による全ての６つのＣＤＲ）；又は上記の配列のいずれかと実質的に同一である（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する）配列を含み；又は表１に示されるＫａｂａｔらによる、全ての６つのＣＤＲと比べて、少なくとも１つのアミノ酸改変であるが、２つ、３つ又は４つ以下の改変（例えば、置換、欠失又は挿入、例えば保存的置換）を有する。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、本明細書に記載される任意のＣＤＲを含み得る。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、本明細書に記載される抗体、例えば９１８、３５０、３５６、３５８、９３０、３７３、３７４、３７６、３７７、３７９、３６３、３６６、４０７、８９３、９３９、４３０若しくは３９８から選択される抗体の全ての６つの超可変ループ（例えば、表１に記載されるＣｈｏｔｈｉａ定義による全ての６つの超可変ループ）；又は密接に関連する超可変ループ、例えば同一であるか又は少なくとも１つのアミノ酸改変であるが、２つ、３つ又は４つ以下の改変（例えば、置換、欠失又は挿入、例えば保存的置換）を有する；又は表１に示されるＣｈｏｔｈｉａらによる、全ての６つの超可変ループと比べて、少なくとも１つのアミノ酸改変であるが、２つ、３つ又は４つ以下の改変（例えば、置換、欠失又は挿入、例えば保存的置換）を有する超可変ループを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、本明細書に記載される任意の超可変ループを含み得る。
特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、Ｋａｂａｔら及びＣｈｏｔｈｉａらに従って定義されるＣＤＲ又は超可変ループの組合せを含む。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、本明細書に記載される抗体、例えば９１８、３５０、３５６、３５８、９３０、３７３、３７４、３７６、３７７、３７９、３６３、３６６、４０７、８９３、９３９、４３０若しくは３９８から選択される抗体の重鎖及び軽鎖可変領域からの；又は表１に記載される；又は表１中のヌクレオチド配列によってコードされる、ＩＭＧＴ定義による全ての６つのＣＤＲ（例えば、表１に記載されるＩＭＧＴ定義による全ての６つのＣＤＲ）；又は上記の配列のいずれかと実質的に同一である（例えば、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する）配列を含み；又は表１に示されるＩＭＧＴ定義による、全ての６つのＣＤＲと比べて、少なくとも１つのアミノ酸改変であるが、２つ、３つ又は４つ以下の改変（例えば、置換、欠失又は挿入、例えば保存的置換）を有する。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、本明細書に記載される任意のＣＤＲを含み得る。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子の重鎖又は軽鎖可変ドメイン又は両方は、本明細書に開示されるアミノ酸と実質的に同一である、例えば本明細書に記載される抗体、例えば９１８、３５０、３５６、３５８、９３０、３７３、３７４、３７６、３７７、３７９、３６３、３６６、４０７、８９３、９３９、４３０若しくは３９８から選択される抗体の可変領域に対する少なくとも約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する；又は表１に記載される；又は表１中のヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含み；又は少なくとも１つ又は５つの残基、４０、３０、２０又は１０個未満の残基が、本明細書に記載される抗体の可変領域と異なる。
特定の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子の重鎖又は軽鎖可変領域又は両方は、本明細書に記載される核酸配列又は例えば、低いストリンジェンシー、中程度のストリンジェンシー若しくは高いストリンジェンシー又は本明細書に記載される他のハイブリダイゼーション条件下で本明細書に記載される核酸配列（例えば、表１に示される核酸配列）にハイブリダイズする核酸又はその補体によってコードされるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗体分子は、配列において同一であるか、又は本明細書に記載される可変領域（例えば、本明細書に記載されるＦＲ領域）と１、２、３又は４つのアミノ酸が異なる可変領域を有する。
一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、ＧＧＬＹＧＳＧＳＹＬＳＤＦＤＬ（配列番号３７）のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、ＥＳＱＥＳＰＹＮＮＷＦＤＰ（配列番号３）のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。
一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、それぞれ表２に開示されている、配列番号８８のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８９のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、それぞれ表２に開示されている、配列番号９０のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号９１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号３８のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号３６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号７２のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号３８のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号１３７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号１３７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号１３７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５４のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４８のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号６１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号１６３のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１６２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号３９のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号５１のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５２のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号７３のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７４のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号５１のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５２のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号８２のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７４のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号５１のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５２のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号１３８のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３９のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号５１のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５２のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号１４７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４８のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号５１のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５２のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号１５５のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号５１のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５２のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号６２のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６３のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１７のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１８のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１９のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号２７のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２８のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１７のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１８のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１９のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号５のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１７のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１８のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１９のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号１６４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１６５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１７のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１８のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１９のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む。
他の実施形態では、上記の抗体は、配列番号４４、７７、８４、１４２、１５１又は１５９のいずれかに対する少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。他の実施形態では、上記の抗体は、配列番号６６、３１、１０又は１６８のいずれかに対する少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
他の実施形態では、上記の抗体は、配列番号５５又は２１のいずれかに対する少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
他の実施形態では、上記の抗体は、配列番号４６、７９、８６、１１４、１１６又は１１７のいずれかに対する少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖を含む。他の実施形態では、上記の抗体は、配列番号６８、３３、１２、１１５、１１３又は１１２のいずれかに対する少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
他の実施形態では、上記の抗体は、配列番号５７又は２３のいずれかに対する少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
他の実施形態では、抗体分子は、配列番号４４に対する少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；並びに配列番号５５に対する少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態では、抗体分子は、配列番号７７に対する少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；並びに配列番号５５に対する少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態では、抗体分子は、配列番号８４に対する少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；並びに配列番号５５に対する少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態では、抗体分子は、配列番号１４２に対する少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；並びに配列番号５５に対する少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態では、抗体分子は、配列番号１５１に対する少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；並びに配列番号５５に対する少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態では、抗体分子は、配列番号１５９に対する少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；並びに配列番号５５に対する少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態では、抗体分子は、配列番号６６に対する少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；並びに配列番号２１に対する少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態では、抗体分子は、配列番号３１に対する少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；並びに配列番号２１に対する少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態では、抗体分子は、配列番号１０に対する少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；並びに配列番号２１に対する少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。他の実施形態では、抗体分子は、配列番号１６８に対する少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；並びに配列番号２１に対する少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
他の実施形態では、抗体分子は、配列番号４６に対する少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖；及び配列番号５７に対する少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。他の実施形態では、抗体分子は、配列番号７９に対する少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖；及び配列番号５７に対する少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。他の実施形態では、抗体分子は、配列番号８６に対する少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖；及び配列番号５７に対する少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。他の実施形態では、抗体分子は、配列番号１１４に対する少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖；及び配列番号５７に対する少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。他の実施形態では、抗体分子は、配列番号１１６に対する少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖；及び配列番号５７に対する少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。他の実施形態では、抗体分子は、配列番号１１７に対する少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖；及び配列番号５７に対する少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。他の実施形態では、抗体分子は、配列番号６８に対する少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖；及び配列番号２３に対する少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。他の実施形態では、抗体分子は、配列番号３３に対する少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖；及び配列番号２３に対する少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。他の実施形態では、抗体分子は、配列番号１２に対する少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖；及び配列番号２３に対する少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。他の実施形態では、抗体分子は、配列番号１１５に対する少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖；及び配列番号２３に対する少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。他の実施形態では、抗体分子は、配列番号１１３に対する少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖；及び配列番号２３に対する少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。他の実施形態では、抗体分子は、配列番号１１２に対する少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖；及び配列番号２３に対する少なくとも約８５％（例えば、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％又は１００％）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
他の実施形態では、上記の抗体分子は、完全抗体、二重特異性抗体、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ又は一本鎖Ｆｖフラグメント（ｓｃＦｖ）から選択される。
他の実施形態では、上記の抗体分子は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４から選択される重鎖定常領域を含む。
他の実施形態では、上記の抗体分子は、κ又はλの軽鎖定常領域から選択される軽鎖定常領域を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、表１に開示される重鎖可変領域、軽鎖可変領域、重鎖定常領域及び／又は軽鎖定常領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、表３に開示される重鎖定常領域及び／又は軽鎖定常領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号９２～１０３、１１９及び１２０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子は、配列番号１０４のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む。
抗ＣＤ７３抗体の例示的な配列が以下の表１及び２に記載される。
他の実施形態では、上記の抗体分子は、例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ、Ｏｃｔｅｔ、フローサイトメトリー又はＥＬＩＳＡによって測定される際、約１×１０－４Ｍ、１×１０－５Ｍ、１×１０－６Ｍ、１×１０－７Ｍ、１×１０－８Ｍ、１×１０－９Ｍ未満の解離定数（ＫＤ）でヒトＣＤ７３に結合することが可能である。
いくつかの実施形態では、抗体分子は、哺乳動物、例えばヒト又はカニクイザル、ＣＤ７３に結合する。例えば、抗体分子は、ＣＤ７３における、エピトープ、例えば直線状又は立体構造エピトープ、（例えば、本明細書に記載されるエピトープ）に結合する。いくつかの態様では、対象とするタンパク質のヒト及びカニクイザルホモログに高い親和性で結合する抗体を特定することが有利である。この望ましい交差反応性により、同じ抗体（又は同じＣＤＲ若しくは可変領域を有する２つの抗体）が動物モデルにおいて定義され、次に治療薬としてヒト患者に投与されるのが可能にする。
いくつかの実施形態では、上記の抗ＣＤ７３抗体分子と、ヒトＣＤ７３への結合について競合する単離された抗体分子が本明細書に開示される。
いくつかの実施形態では、上記の抗ＣＤ７３抗体分子のエピトープと同じエピトープ、それと実質的に同じエピトープ、それと重複するエピトープ又はそれと実質的に重複するエピトープに結合する単離された抗体分子が本明細書に開示される。
別の態様では、上記の抗体分子のいずれかをコードする単離された核酸、そのベクター及び宿主細胞が本明細書に開示される。核酸分子としては、限定されないが、ＲＮＡ、ゲノムＤＮＡ及びｃＤＮＡが挙げられる。
いくつかの実施形態では、単離された核酸は、上記の抗体分子のいずれかの抗体重鎖可変領域、軽鎖可変領域、重鎖及び／又は軽鎖をコードする。
いくつかの実施形態では、単離された核酸が重鎖可変領域をコードし、核酸は、配列番号４５、７８、８５、１４３、１５２、１６０、６７、３２、１１若しくは１６９のヌクレオチド配列又は配列番号４５、７８、８５、１４３、１５２、１６０、６７、３２、１１若しくは１６９に対する少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。
いくつかの実施形態では、単離された核酸が重鎖をコードし、核酸は、配列番号４７、８０、８７、６９、３４若しくは１３のヌクレオチド配列又は配列番号４７、８０、８７、６９、３４若しくは１３に対する少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。
いくつかの実施形態では、単離された核酸が軽鎖可変領域をコードし、核酸は、配列番号５６、１４４、２２若しくは１７０のヌクレオチド配列又は配列番号５６、１４４、２２若しくは１７０に対する少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。
いくつかの実施形態では、単離された核酸が軽鎖をコードし、核酸は、配列番号５８若しくは２４のヌクレオチド配列又は配列番号５８又は２４に対する少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む。
ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する例示的な抗体分子
本発明の投与方式の一実施形態では、抗ＥＮＴＰＤ２抗体は、全体が参照により組み込まれる「ＥＮＴＰＤ２ ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ，ＣＯＭＢＩＮＡＴＩＯＮ ＴＨＥＲＡＰＩＥＳ，ＡＮＤ ＭＥＴＨＯＤＳ ＯＦ ＵＳＩＮＧ ＴＨＥ ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ ＡＮＤ ＣＯＭＢＩＮＡＴＩＯＮ ＴＨＥＲＡＰＩＥＳ」という名称の、２０１９年１２月５日に公開された国際公開第２０１９２２９６５８号パンフレットに記載される抗ＥＮＴＰＤ２抗体分子である。
一態様では、ＥＮＴＰＤ２タンパク質に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片、例えばモノクローナル抗体又はその抗原結合断片（「ＥＮＴＰＤ２抗体又は抗原結合断片」又は「抗ＥＮＴＰＤ２抗体又は抗原結合断片」）が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２タンパク質に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片、例えばモノクローナル抗体又はその抗原結合断片（「ヒトＥＮＴＰＤ２抗体又は抗原結合断片」又は「抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体又は抗原結合断片」）が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗ＥＮＴＰＤ２抗体又はその抗原結合フラグメント（例えば、抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体又は抗原結合フラグメント）は、重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）並びに軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）及び軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗ＥＮＴＰＤ２抗体又は抗原結合フラグメント（例えば、抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体又は抗原結合フラグメント）は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）並びにＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗ＥＮＴＰＤ２抗体又は抗原結合フラグメント（例えば、抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体又は抗原結合フラグメント）は、全長重鎖配列（ＨＣ）及び全長軽鎖配列（ＬＣ）を含む。
表９は、ヒトＥＮＴＰＤ２タンパク質に特異的に結合するＥＮＴＰＤ２抗体の配列を列挙する。
いくつかの実施形態では、抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体又は抗体断片（例えば、抗原結合断片）は、表９に記載される任意のＶＨドメインのアミノ酸配列を有するＶＨドメインを含む。他の適切な抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体又は抗体断片（例えば、抗原結合断片）は、変異されているが、ＶＨドメインにおいて、表９に記載される配列に示されるＶＨ領域と少なくとも８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８又は９９パーセント同一性を有するアミノ酸を含み得る。特定の実施形態における本開示は、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又は抗体断片（例えば、抗原結合断片）も提供し、抗体又は抗体断片（例えば、抗原結合断片）は、表９に列挙したＶＨ ＣＤＲの任意の１つのアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲを含む。特定の実施形態では、本発明は、表９に列挙したＶＨ ＣＤＲの任意の１つのアミノ酸配列を有する１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又はそれを超えるＶＨ ＣＤＲを含む（又は代わりにそれからなる）、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又は抗体断片（例えば、抗原結合断片）を提供する。
いくつかの実施形態では、抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体又は抗体断片（例えば、抗原結合断片）は、表９に記載される任意のＶＬドメインのアミノ酸配列を有するＶＬドメインを含む。他の適切な抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体又は抗体断片（例えば、抗原結合断片）は、変異されているが、ＶＬドメインにおいて、表９に記載される配列に示されるＶＬ領域と少なくとも８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８又は９９パーセント同一性を有するアミノ酸を含み得る。本開示は、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又は抗体断片（例えば、抗原結合断片）も提供し、抗体又は抗体断片（例えば、抗原結合断片）は、表９に列挙したＶＬ ＣＤＲの任意の１つのアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲを含む。特に、本発明は、表９に列挙したＶＬ ＣＤＲの任意の１つのアミノ酸配列を有する１つ、２つ、３つ又はそれを超えるＶＬ ＣＤＲを含む（又は代わりにそれからなる）、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又は抗体断片（例えば、抗原結合断片）を提供する。
本明細書に開示される他の抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体又は抗体断片（例えば、抗原結合断片は、変異されているが、ＣＤＲ領域において、表９に記載される配列に示されるＣＤＲ領域と少なくとも８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８又は９９パーセント同一性を有するアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、それは、表９に記載される配列に示されるＣＤＲ領域と比較した場合、ＣＤＲ領域において１、２、３、４又は５以下のアミノ酸が変異されている変異アミノ酸配列を含む。
ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体及びその抗原結合断片のＶＨ、ＶＬ、全長重鎖及び全長軽鎖をコードする核酸配列、例えば表９の核酸配列も本明細書で提供される。そのような核酸配列は、哺乳動物細胞における発現のために最適化され得る。
本明細書に開示される他の抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体は、アミノ酸又はアミノ酸をコードする核酸が、変異されているが、表９に記載される配列に示される配列に対して少なくとも８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８又は９９パーセント同一性を有するものを含む。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、実質的に同じ治療活性を保持するが、表９に記載される配列に示される可変領域と比較した場合、可変領域において１、２、３、４又は５以下のアミノ酸が変異されている変異アミノ酸配列を含む。
提供される各抗体は、ヒトＥＮＴＰＤ２に結合するため、ＶＨ、ＶＬ、全長軽鎖及び全長重鎖配列（アミノ酸配列及びヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列）は、「混合及び一致」されて、本明細書に開示される他のＥＮＴＰＤ２結合抗体を作製し得る。そのような「混合及び一致」されたＥＮＴＰＤ２結合抗体は、当技術分野で既知の結合アッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡ、例示に記載されているアッセイ）を用いて試験することができる。鎖が混合及び一致された場合、特定のＶＨ／ＶＬ対合に由来するＶＨ配列は、構造的に類似するＶＨ配列と置き換わる筈である。特定の全長重鎖／全長軽鎖対合に由来する全長重鎖配列は、構造的に類似する全長重鎖配列と置き換わる筈である。特定のＶＨ／ＶＬ対合に由来するＶＬ配列は、構造的に類似するＶＬ配列と置き換わる筈である。特定の長重鎖／全長軽鎖対合に由来する全長軽鎖配列は、構造的に類似する全長軽鎖配列と置き換わる筈である。
従って、一実施形態では、本発明は、配列番号４１０、４２５、４３３、４４６の任意の１つから選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；及び配列番号４２１、４２９、４５７、４６４の任意の１つから選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を有する単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合断片であって；抗体はヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片を提供する。
別の実施形態では、本発明は、（ｉ）配列番号４１２、４２７、４３５、４４８の任意の１つから選択されるアミノ酸を含む全長重鎖（ＨＣ）；及び配列番号４２３、４３１、４５９、４６６の任意の１つから選択されるアミノ酸を含む全長軽鎖（ＬＣ）；又は（ｉｉ）その抗原結合断片を含む機能的タンパク質を有する単離されたモノクローナル抗体を提供する。
別の実施形態では、本開示は、表９に記載される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３並びに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３又はそれらの組合せを含むヒトＥＮＴＰＤ２結合抗体又はその抗体断片を提供する。抗体のＶＨ ＣＤＲ１のアミノ酸配列は、配列番号４０１、４０４、４０６、４０７、４３７、４４０、４４２、４４３に示される。抗体のＶＨ ＣＤＲ２のアミノ酸配列は、配列番号４０２、４０５、４０８、４３８、４４１、４４４に示される。抗体のＶＨ ＣＤＲ３のアミノ酸配列は、配列番号４０３、４０９、４３９、４４５に示される。抗体のＶＬ ＣＤＲ１のアミノ酸配列は、配列番号４１４、４１７、４２０、４５０、４５３、４５６、４６１、４６２、４６３に示される。抗体のＶＬ ＣＤＲ２のアミノ酸配列は、配列番号４１５、４１８、４５１、４５４に示される。抗体のＶＬ ＣＤＲ３のアミノ酸配列は、配列番号４１６、４１９、４５２、４５５に示される。
抗体のそれぞれがヒトＥＮＴＰＤ２に結合し、抗原結合特異性が主としてＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３領域、ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列により提供されると仮定すると、ＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列は、「混合及び一致」され得る（すなわち、異なる抗体由来のＣＤＲは、混合及び一致され得る）が、各抗体は、本明細書に開示される他のヒトＥＮＴＰＤ２結合抗体を作製するために、ＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３及びＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む必要がある。そのような「混合及び一致」されたＥＮＴＰＤ２結合抗体は、当技術分野で既知の及び実施例に記載される結合アッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡ）を用いて試験することができる。ＶＨ ＣＤＲ配列が混合及び一致された場合、特定のＶＨ配列由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及び／又はＣＤＲ３配列は、構造的に類似するＣＤＲ配列と置き換わる筈である。同様に、ＶＬ ＣＤＲ配列が混合及び一致された場合、特定のＶＬ配列由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及び／又はＣＤＲ３配列は、構造的に類似するＣＤＲ配列と置き換わる筈である。新規なＶＨ及びＶＬ配列は、１つ以上のＶＨ及び／又はＶＬ ＣＤＲ領域配列を、本開示のモノクローナル抗体について本明細書に示されるＣＤＲ配列由来の構造的に類似する配列と置換することにより作製できることが当業者に容易に明らかとなる。
従って、本開示は、配列番号４０１、４０４、４０６、４０７、４３７、４４０、４４２、４４３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１；配列番号４０２、４０５、４０８、４３８、４４１、４４４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２；配列番号４０３、４０９、４３９、４４５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３；配列番号４１４、４１７、４２０、４５０、４５３、４５６、４６１、４６２、４６３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１；配列番号４１５、４１８、４５１、４５４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２；及び配列番号４１６、４１９、４５２、４５５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む単離されたモノクローナル抗体又はその抗原結合領域を提供し；抗体は、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する。
特定の実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体は、表９に記載される抗体又は抗体断片（例えば、抗原結合断片）である。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合領域は、配列番号４０１、４０４、４０６又は４０７のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）；配列番号４０２、４０５又は４０８のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）；配列番号４０３又は４０９のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）；配列番号４１４、４１７又は４２０軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）；配列番号４１５又は４１８のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）；及び配列番号４１６又は４１９のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合領域は、配列番号４０１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号４０２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；配列番号３４０のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号４１４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号４１５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列番号４１６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合領域は、配列番号４０４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号４０５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；配列番号４０３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号４１７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号４１８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列番号４１９のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合領域は、配列番号４０６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号４０２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；配列番号４０３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号４１４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号４１５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列番号４１６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合領域は、配列番号４０７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号４０８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；配列番号４０９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号４２０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号４１８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列番号４１６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合領域は、配列番号４３７、４４０、４４２又は４４３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号４３８、４４１又は４４４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；配列番号４３９又は４４５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号４５０、４５３又は４５６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号４５１又は４５４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列番号４５２又は４５５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合領域は、配列番号４３７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号４３８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；配列番号４３９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号４５０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号４５１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列番号４５２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合領域は、配列番号４４０のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号４４１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；配列番号４３９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号４５３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号４５４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列番号４５５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合領域は、配列番号４４２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号４３８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；配列番号４３９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号４５０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号４５１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列番号４５２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合領域は、配列番号４４３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号４４４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；配列番号４４５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号４５６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号４５４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列番号４５２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合領域は、配列番号４３７、４４０、４４２又は４４３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号４３８、４４１又は４４４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；配列番号４３９又は４４５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号４６１、４６２又は４６３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号４５１又は４５４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列番号４５２又は４５５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合領域は、配列番号４３７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号４３８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；配列番号４３９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号４６１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号４５１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列番号４５２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合領域は、配列番号４４０のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号４４１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；配列番号４３９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号４６２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号４５４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列番号４５５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合領域は、配列番号４４２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号４３８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；配列番号４３９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号４６１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号４５１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列番号４５２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合領域は、配列番号４４３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号４４４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；配列番号４４５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号４６３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号４５４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；及び配列番号４５２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合領域は、配列番号４１０（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の且つ／又は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有する配列）のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号４２１（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の且つ／又は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有する配列）のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合領域は、配列番号４２５（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の且つ／又は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有する配列）のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号４２９（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の且つ／又は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有する配列）のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合領域は、配列番号４３３（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の且つ／又は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有する配列）のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号４２９（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の且つ／又は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有する配列）のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合領域は、配列番号４４６（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の且つ／又は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有する配列）のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号４５７（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の且つ／又は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有する配列）のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合領域は、配列番号４４６（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の且つ／又は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有する配列）のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号４６４（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の且つ／又は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有する配列）のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体は、配列番号４１２（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の且つ／又は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有する配列）のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号４２３（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の且つ／又は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有する配列）のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体又は配列番号４２７（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の且つ／又は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有する配列）のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号４３１（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の且つ／又は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有する配列）のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体は、配列番号４３５（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の且つ／又は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有する配列）のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号４３１（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の且つ／又は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有する配列）のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体は、配列番号４４８（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の且つ／又は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有する配列）のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号４５９（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の且つ／又は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有する配列）のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に特異的に結合する抗体は、配列番号４４８（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の且つ／又は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有する配列）のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号４６６（又はそれと少なくとも約９０％、９５％、９９％又はそれを超えて同一の且つ／又は１つ、２つ、３つ又はそれを超える置換、挿入、欠失又は改変を有する配列）のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、例えばＢｉａｃｏｒｅにより測定して、１０ｎＭ未満の解離定数（ＫＤ）、例えば９ｎＭ未満、８ｎＭ未満、７ｎＭ未満、６ｎＭ未満、５ｎＭ未満、４ｎＭ未満、３ｎＭ未満、２ｎＭ未満、１ｎＭ未満のＫＤでヒトＥＮＴＰＤ２タンパク質に結合する抗体又はその抗原結合断片を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される体又は抗原結合断片は、例えばＢｉａｃｏｒｅにより測定して、５ｎＭ未満の解離定数（ＫＤ）でヒトＥＮＴＰＤ２タンパク質に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される体又は抗原結合断片は、例えばＢｉａｃｏｒｅにより測定して、３ｎＭ未満の解離定数（ＫＤ）でヒトＥＮＴＰＤ２タンパク質に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される体又は抗原結合断片は、例えば、Ｂｉａｃｏｒｅにより測定して、１ｎＭ未満の解離定数（ＫＤ）でヒトＥＮＴＰＤ２タンパク質に結合する。いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に対する、本明細書に記載される抗体又はその抗原結合断片の解離定数は、Ｂｉａｃｏｒｅにより２５℃で測定される。
ヒトＥＮＴＰＤ２におけるエピトープに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片も本明細書で提供され、エピトープは、以下の残基：Ｈｉｓ５０、Ａｓｐ７６、Ｐｒｏ７８、Ｇｌｙ７９、Ｇｌｙ８０、Ｔｙｒ８５、Ａｓｐ８７、Ａｓｎ８８、Ｇｌｙ９１、Ｇｌｎ９４、Ｓｅｒ９５、Ｇｌｙ９８、Ｇｌｕ１０１、Ｇｌｎ１０２、Ｇｌｎ１０５、Ａｓｐ１０６、Ａｒｇ２４５、Ｔｈｒ２７２、Ｇｌｎ２７３、Ｌｅｕ２７５、Ａｓｐ２７８、Ａｒｇ２９８、Ａｌａ３４７、Ａｌａ３５０、Ｔｈｒ３５１、Ａｒｇ３９２、Ａｌａ３９３、Ａｒｇ３９４又はＴｙｒ３９８の少なくとも１つ（例えば、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも２０個）を含む。いくつかの実施形態では、そのような抗体又は抗原結合断片は、表９に開示されるＭＡｂ１、ＭＡｂ２及びＭＡｂ３を含むがこれらに限定されない。
ヒトＥＮＴＰＤ２におけるエピトープに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片も本明細書で提供され、エピトープは、以下の残基：Ｇｌｙ７９、Ｇｌｎ２５０、Ｌｅｕ２５３、Ｔｒｐ２６６、Ａｒｇ２６８、Ｇｌｙ２６９、Ｐｈｅ２７０、Ｓｅｒ２７１、Ｔｈｒ２７２、Ｇｌｎ２７３、Ｖａｌ２７４、Ｌｅｕ２７５、Ａｓｐ２７８、Ａｒｇ２９８、Ｓｅｒ３００、Ｓｅｒ３０２、Ｇｌｙ３０３、Ｔｈｒ３８０、Ｔｒｐ３８１、Ａｌａ３８２、Ｇｌｙ３９０、Ｇｌｎ３９１、Ａｒｇ３９２、Ａｌａ３９３、Ａｒｇ３９４又はＡｓｐ３９７の少なくとも１つ（例えば、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも２０個）を含む。いくつかの実施形態では、そのような抗体又は抗原結合断片は、表９に開示されるＭＡｂ４及びＭＡｂ５を含むがこれらに限定されない。
抗原上の所望のエピトープが決定されたら、例えば本発明に記載される技術を用いてそのエピトープに対する抗体を生成することが可能となる。代わりに、発見プロセス中、抗体の生成及び特徴付けが所望のエピトープに関する情報を解明し得る。次いで、この情報から、同じエピトープへの結合について抗体を競合的にスクリーニングすることが可能となる。これを達成するためのアプローチは、互いに競合的に結合する抗体、例えば抗原に対する結合について競合する抗体を見出す交差競合試験を行うことである。それらの交差競合に基づく「ビニング」抗体のためのハイスループットプロセスは、国際特許出願国際公開第２００３／４８７３１号パンフレットに記載されている。当業者が認識するように、実際には、抗体が特異的に結合し得るいずれもがエピトープであり得る。エピトープは、抗体が結合する残基を含み得る。
一般に、特定の標的抗原に特異的な抗体は、タンパク質及び／又は巨大分子の複合混合物中の標的抗原上のエピトープを優先的に認識する。
エピトープを含む所与のポリペプチドの領域は、当技術分野で周知の任意の数のエピトープマッピング技術を用いて同定することができる。例えば、Ｅｐｉｔｏｐｅ Ｍａｐｐｉｎｇ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．６６（Ｇｌｅｎｎ Ｅ．Ｍｏｒｒｉｓ，Ｅｄ．，１９９６，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，Ｎ．Ｊ）を参照されたい。例えば、線状エピトープは、例えば、多数のペプチド（タンパク質分子の部分に対応するペプチド）を固体支持体上に同時に合成し、ペプチドが支持体になお結合している間に、抗体をペプチドと反応させることによって決定され得る。そのような技術は、当技術分野で既知であり、例えば米国特許第４，７０８，８７１号明細書；Ｇｅｙｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，（１９８４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８：３９９８－４００２；Ｇｅｙｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，（１９８５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８２：７８－１８２；Ｇｅｙｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，（１９８６）Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２３：７０９－７１５に記載されている。同様に、コンホメーショナルエピトープは、例えば、Ｘ線結晶構造解析及び２次元核磁気共鳴などにより、アミノ酸の空間コンホメーションを決定することによって容易に同定される。例えば、上記のエピトープマッピングプロトコルを参照されたい。タンパク質の抗原領域は、標準的な抗原性及び疎水性プロット、例えば、例えばＯｘｆｏｒｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｒｏｕｐから入手可能なＯｍｉｇａバージョン１．０ソフトウェアプログラムを使用して計算されたものなどを用いて同定することもできる。このコンピュータプログラムは、抗原性プロファイルの決定について、Ｈｏｐｐ／Ｗｏｏｄｓ ｍｅｔｈｏｄ，Ｈｏｐｐ ｅｔ ａｌ．，（１９８１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ ７８：３８２４－３８２８；及び疎水性プロットについて、Ｋｙｔｅ－Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ，Ｋｙｔｅ ｅｔ ａｌ．，（１９８２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１５７：１０５－１３２を使用する。
抗体分子は、ポリクローナル又はモノクローナル抗体であり得る。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ技術又はハイブリドーマ技術を用いない方法（例えば、組換え方法）により、作製することができる。いくつかの実施形態では、抗体は、組換え的に産生され、例えばファージディスプレイ又はコンビナトリアル方法により産生され得る。
抗体を生成するためのファージディスプレイ及びコンビナトリアル方法は、当技術分野で既知である（例えば、Ｌａｄｎｅｒ ｅｔ ａｌ．米国特許第５，２２３，４０９号明細書；Ｋａｎｇ ｅｔ ａｌ．国際公開第９２／１８６１９号パンフレット；Ｄｏｗｅｒ ｅｔ ａｌ．国際公開第９１／１７２７１号パンフレット；Ｗｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．国際公開第９２／２０７９１号パンフレット；Ｍａｒｋｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．国際公開第９２／１５６７９号パンフレット；Ｂｒｅｉｔｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．国際公開第９３／０１２８８号パンフレット；ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．国際公開第９２／０１０４７号パンフレット；Ｇａｒｒａｒｄ ｅｔ ａｌ．国際公開第９２／０９６９０号パンフレット；Ｌａｄｎｅｒ ｅｔ ａｌ．国際公開第９０／０２８０９号パンフレット；Ｆｕｃｈｓ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ９：１３７０－１３７２；Ｈａｙ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｈｕｍ Ａｎｔｉｂｏｄ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ ３：８１－８５；Ｈｕｓｅ ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４６：１２７５－１２８１；Ｇｒｉｆｆｔｈｓ ｅｔ ａｌ．（１９９３）ＥＭＢＯ Ｊ １２：７２５－７３４；Ｈａｗｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２２６：８８９－８９６；Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４－６２８；Ｇｒａｍ ｅｔ ａｌ．（１９９２）ＰＮＡＳ ８９：３５７６－３５８０；Ｇａｒｒａｄ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ９：１３７３－１３７７；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｎｕｃ Ａｃｉｄ Ｒｅｓ １９：４１３３－４１３７；及びＢａｒｂａｓ ｅｔ ａｌ．（１９９１）ＰＮＡＳ ８８：７９７８－７９８２に記載されるように）。
一実施形態では、抗体は、完全ヒト抗体（例えば、ヒト免疫グロブリン配列から抗体を産生するように遺伝子操作されたマウスにおいて作製された抗体）又は非ヒト抗体（例えば、齧歯類（マウス又はラット）、ヤギ、霊長類（例えば、サル）、ラクダ抗体）である。
抗体は、可変領域又はその一部、例えばＣＤＲが非ヒト生物、例えばラット又はマウスにおいて生成されるものであり得る。キメラ抗体、ＣＤＲ移植抗体及びヒト化抗体は、本発明の範囲内である。非ヒト生物、例えばラット又はマウスにおいて生成され、次いでヒトにおける抗原性を減少させるために、例えば可変フレームワーク又は定常領域において改変された抗体は、本発明の範囲内である。
キメラ及び／又はヒト化抗体は、非ヒト対象において産生されるか、又は非ヒト抗体遺伝子の発現に由来する抗体に対するヒト患者による免疫応答を最小限にするように操作され得る。キメラ抗体は、非ヒト動物抗体可変領域及びヒト抗体定常領域を含む。このような抗体は、元のモノクローナル抗体のエピトープ結合特異性を保持するが、ヒトに投与される場合、免疫原性がより低く、従って患者によって耐えられる可能性がより高い。例えば、マウス抗体（例えば、マウスモノクローナル抗体）の軽鎖の可変領域の１つ又は全て（例えば、１つ、２つ又は３つ）及び／又は重鎖の可変領域の１つ又は全て（例えば、１つ、２つ又は３つ）は、それぞれヒト定常領域、例えば非限定的にＩｇＧ１ヒト定常領域に連結され得る。キメラモノクローナル抗体は、当技術分野で既知の組換えＤＮＡ技術によって産生され得る。例えば、非ヒト抗体分子の定常領域をコードする遺伝子は、ヒト定常領域をコードする遺伝子で置換され得る（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．、ＰＣＴ特許公開ＰＣＴ／米国特許第８６／０２２６９号明細書；Ａｋｉｒａ、 ｅｔ ａｌ．、欧州特許出願第１８４，１８７号明細書；又はＴａｎｉｇｕｃｈｉ、Ｍ．．、欧州特許出願第１７１，４９６号明細書を参照されたい）。加えて、キメラ抗体を生成するために使用され得る他の適切な技術は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号明細書；同第４，９７８，７７５号明細書；同第４，９７５，３６９号明細書；及び同第４，８１６，３９７号明細書に記載されている。
キメラ抗体は、抗原結合に関与しない可変領域の部分をヒト可変領域由来の均等な部分で置き換えることによって更に「ヒト化」され得る。ヒト化抗体は、重鎖及び／又は軽鎖の非ヒト（例えば、マウス、ラット又はハムスター）相補性決定領域（ＣＤＲ）と共に、可変領域中に１つ以上のヒトフレームワーク領域を含む。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体は、ＣＤＲ領域を除いて完全にヒトである配列を含む。ヒト化抗体は、典型的には、非ヒト化抗体と比較して、ヒトに対して免疫原性が低く、従って特定の状況において治療上の利点を提供する。ヒト化ＥＮＴＰＤ２抗体は、当技術分野で既知の方法を使用して生成され得る。例えば、Ｈｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：３５，２００５；Ｑｕｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８６：１００２９－１００３３，１９８９；Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２－２５，１９８６；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－２７，１９８８；Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９：１５３４－３６，１９８８；Ｏｒｌａｎｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８６：３８３３－３８３７，１９８９；米国特許第５，２２５，５３９号明細書；同第５，５３０，１０１号明細書；同第５，５８５，０８９号明細書；同第５，６９３，７６１号明細書；同第５，６９３，７６２号明細書；及び同第６，１８０，３７０号明細書；並びに国際公開第９０／０７８６１号パンフレットを参照されたい。
ヒトＥＮＴＰＤ２抗体は、当技術分野で既知の方法を用いて生成され得る。例えば、ヒト化（ｈｕｍａｎｅｅｒｉｎｇ）技術は、非ヒト抗体を操作されたヒト抗体に変換するために使用された。米国特許出願公開第２００５０００８６２５号明細書は、非ヒト抗体の可変領域を抗体中のヒト可変領域で置き換える一方、非ヒト抗体のそれと同じ結合特性を維持するか、又は非ヒト抗体のそれと比較してより良好な結合特性を提供するためのインビボ方法を記載する。この方法は、非ヒト参照抗体の可変領域を完全ヒト抗体でエピトープ誘導置換することに依存する。得られるヒト抗体は、一般に、参照非ヒト抗体と構造的に無関係であるが、参照抗体と同じ抗原上の同じエピトープに結合する。簡潔には、連続エピトープ誘導相補性置換アプローチは、試験抗体の抗原への結合に応答するレポーター系の存在下において、限られた量の抗原に結合するための、「競合体」と参照抗体の多様なハイブリッドのライブラリー（「試験抗体」）との間の細胞における競合を設定することによって可能になる。競合体は、参照抗体又はその誘導体、例えば一本鎖Ｆｖ断片であり得る。競合体は、参照抗体と同じエピトープに結合する抗原の天然又は人工のリガンドでもあり得る。競合体の唯一の要件は、それが参照抗体と同じエピトープに結合すること及びそれが抗原結合について参照抗体と競合することである。試験抗体は、非ヒト参照抗体からの共通の１つの抗原結合Ｖ領域と、ヒト抗体のレパートリーライブラリーなどの多様な供給源から無作為に選択された他のＶ領域とを有する。参照抗体からの共通のＶ領域はガイドとして機能し、試験抗体を抗原上の同じエピトープ上に同じ向きで配置するため、選択は、参照抗体に対して最も高い抗原結合忠実度に偏る。
多くのタイプのレポーター系を用いて、試験抗体と抗原との間の所望の相互作用を検出することができる。例えば、相補的なレポーター断片をそれぞれ抗原及び試験抗体に結合させることにより、試験抗体が抗原に結合した場合にのみ、断片相補によるレポーター活性化が起こるようにすることができる。試験抗体及び抗原－レポーター断片融合体が競合体と共発現される場合、レポーター活性化は、試験抗体の抗原に対する親和性に比例する、競合体と競合する試験抗体の能力に依存するようになる。使用できる他のレポーター系には、米国特許出願第１０／２０８，７３０号明細書（公開第２００３０１９８９７１号明細書）に開示されているような自己阻害レポーター再活性化系（ＲＡＩＲ）の再活性化因子又は米国特許出願第１０／０７６，８４５号明細書（公開第２００３０１５７５７９号明細書）に開示されている競合活性化系が含まれる。
連続エピトープ誘導相補性置換系を用いて、選択を行って、競合体、抗原及びレポーター成分と共に単一の試験抗体を発現する細胞を同定する。これらの細胞において、各試験抗体は、限られた量の抗原への結合について競合体と１対１で競合する。レポーターの活性は、試験抗体に結合した抗原の量に比例し、次いで、これは、抗原に対する試験抗体の親和性及び試験抗体の安定性に比例する。試験抗体は、試験抗体として発現された場合、最初に、参照抗体の活性に対するそれらの活性に基づいて選択される。選択の第１ラウンドの結果は、「ハイブリッド」抗体のセットであり、そのそれぞれは、参照抗体からの同じ非ヒトＶ領域とライブラリーからのヒトＶ領域から構成され、そのそれぞれは、参照抗体と同じ抗原上のエピトープに結合する。第１ラウンドで選択されたハイブリッド抗体の１つ以上は、参照抗体の親和性に匹敵するか、又はそれより高い抗原に対する親和性を有する。
第２のＶ領域置換ステップでは、第１のステップで選択されたヒトＶ領域を、同族ヒトＶ領域の多様なライブラリーを有する残りの非ヒト参照抗体Ｖ領域についてのヒト置換の選択のためのガイドとして使用する。第１ラウンドで選択されたハイブリッド抗体は、選択の第２ラウンドのための競合体としても使用され得る。選択の第２ラウンドの結果は、参照抗体と構造的に異なるが、同じ抗原への結合について参照抗体と競合する完全ヒト抗体のセットである。選択されたヒト抗体のいくつかは、参照抗体と同じ抗原上の同じエピトープに結合する。これらの選択されたヒト抗体のうち、１つ以上は、参照抗体の親和性に匹敵するか又はそれより高い親和性で同じエピトープに結合する。
マウス又はキメラＥＮＴＰＤ２抗体を用いて、同じ結合特異性及び同じ又はより良好な結合親和性でヒトＥＮＴＰＤ２に結合するヒト抗体を生成することができる。加えて、このようなヒトＥＮＴＰＤ２抗体は、ヒト抗体を慣例的に産生する会社、例えばＫａｌｏＢｉｏｓ，Ｉｎｃ（Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、ＣＡ）から商業的にも入手され得る。
いくつかの実施形態では、本発明は、ヒトＥＮＴＰＤ２タンパク質に結合し、１つ以上のＥＮＴＰＤ２活性／機能を調節する（例えば、ヒトＥＮＴＰＤ２の酵素活性を例えば少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％又は少なくとも９０％阻害する）抗体又はその抗原結合断片を提供する。いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２の酵素活性は、組換えＥＮＴＰＤ２又は細胞表面上で発現されたＥＮＴＰＤ２のいずれかによるＡＴＰのＡＤＰへの加水分解を測定するインビトロＦＲＥＴアッセイを用いて測定される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体又はその抗原結合断片は、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）のＥＮＴＰＤ２の加水分解能を阻害する。いくつかの実施形態では、ＡＴＰのＥＮＴＰＤ２の加水分解能は、組換えＥＮＴＰＤ２又は細胞表面上で発現されたＥＮＴＰＤ２のいずれかによるＡＴＰのＡＤＰへの加水分解を測定するインビトロＦＲＥＴアッセイを用いて測定される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体又はその抗原結合断片は、ＥＮＴＰＤ２へのＡＴＰ結合を妨害するか、又はＥＮＴＰＤ２の触媒ドメイン内でＡＴＰを捕捉する。いくつかの実施形態では、ＥＮＴＰＤ２へのＡＴＰ結合の妨害又はＥＮＴＰＤ２の触媒ドメイン内のＡＴＰの捕捉は、組換えＥＮＴＰＤ２又は細胞表面上で発現されたＥＮＴＰＤ２のいずれかによるＡＴＰのＡＤＰへの加水分解を測定するインビトロＦＲＥＴアッセイを用いて測定される。
医薬組成物、キット及び投与
本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、ヒトＣＤ７３又はヒトＥＮＴＰＤ２に結合する抗体分子は、医薬組成物の形態である。本明細書に記載される抗ＣＤ７３抗体分子又は抗ＥＮＴＰＤ２抗体分子を含む、組成物、例えば薬学的に許容される組成物は、薬学的に許容される担体と一緒に製剤化され得る。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、生理学的に適合する、あらゆる溶媒、分散媒、等張剤及び吸収遅延剤などを含む。担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、直腸、脊髄又は表皮投与（例えば注射又は注入による）に好適であり得る。
本発明に記載される組成物は、様々な形態であり得る。これらは、例えば、液体、半固体及び固体剤形、例えば液体溶液（例えば、注射用及び注入溶液）、分散体又は懸濁液、リポソーム及び坐剤を含む。好適な形態は、意図される投与方法及び治療用途に依存する。典型的な好適な組成物は、注射用又は注入溶液の形態である。１つの好適な投与方法は、非経口（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内）である。いくつかの実施形態では、抗体分子は、静脈内注射又は注射によって投与される。特定の実施形態では、抗体は、筋肉内又は皮下注射によって投与される。
「非経口投与」及び「非経口的に投与される」という語句は、本明細書で使用される場合、腸内及び局所投与以外の、通常、注射による投与方法を意味し、限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜外及び胸骨内注射及び注入を含む。
治療用組成物は、典型的には、製造及び貯蔵条件下で滅菌及び安定性であるべきである。組成物は、溶液、マイクロエマルション、分散体、リポソーム又は高い抗体濃度に好適な他の秩序構造として製剤化され得る。滅菌注射用溶液は、必要に応じて上に列挙される成分の１つ又は組合せと共に、適切な溶媒において必要な量の活性化合物（すなわち、抗体又は抗体部分）を組み込み、続いてろ過滅菌することによって調製され得る。一般に、分散体は、塩基性分散媒及び上に列挙されるものからの必要な他の成分を含有する滅菌ビヒクルに活性化合物を組み込むことによって調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、以前に滅菌ろ過されたその溶液から有効成分の粉末及び任意の更なる所望の成分を生じる真空乾燥及び凍結乾燥である。溶液の適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散体の場合、必要な粒度の維持により且つ界面活性剤の使用により維持され得る。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えばモノステアリン酸塩及びゼラチンを組成物に含めることによってもたらされ得る。
抗体分子は、様々な方法によって投与され得る。いくつかは、当技術分野において公知であり、多くの治療用途のために、適切な投与経路／投与方法は、静脈注射又は注入である。一実施形態では、抗体分子は、２０ｍｇ／分、例えば２０～４０ｍｇ／分を超える速度で、静脈内注射によって投与され得る。一実施形態では、抗体分子は、約３５～４４０ｍｇ／ｍ２、約７０～３１０ｍｇ／ｍ２又は約１１０～１３０ｍｇ／ｍ２の用量に達するために、４０ｍｇ／分以上の速度で、静脈内注射によって投与され得る。一実施形態では、抗体分子は、約１～１００ｍｇ／ｍ２、約５～５０ｍｇ／ｍ２、約７～２５ｍｇ／ｍ２又は約１０ｍｇ／ｍ２の用量に達するために、１０ｍｇ／分未満、例えば５ｍｇ／分以下の速度で、静脈内注射によって投与され得る。当業者によって理解されるように、投与経路及び／又は方法は、所望の結果に応じて変化するであろう。特定の実施形態では、活性化合物は、インプラント、経皮パッチ及びマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤など、急速な放出から化合物を保護する担体と共に調製され得る。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル及びポリ乳酸などの生分解性、生体適合性ポリマーが使用され得る。このような製剤の多くの調製方法は、特許が付与され又は当業者に一般に公知である。例えば、Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９７８を参照されたい。
本発明の一態様では、対象における癌の処置又は対象における癌を処置する方法に使用するための、ヒトＣＤ７３又はヒトＥＮＴＰＤ２に結合する抗体分子が提供され、抗体分子は、漸増投与方式で投与され、それにより、主要段階において、抗体分子用量は、主要投与期間頻度で主要投与期間に従って主要投与量で投与され、その前に初期段階があり、初期段階において、前記抗体分子は、主要投与期間頻度より高い投与期間頻度で投与され、且つ主要投与量の分割投与量によって投与され、主要投与期間と等しい期間内の初期段階において、一緒に合計された分割投与量は、主要段階投与量の量を超えないものとする。分割用量は、例えば、主要投与量の１／６、１／３、１／２、２／３であり得る。本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、主要投与期間と等しい期間内の初期段階において、一緒に合計された分割投与量は、主要投与量と等しい。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される抗ＣＤ７３抗体分子又は抗ＥＮＴＰＤ２抗体分子は、主要段階において、約６０ｍｇ～２４００ｍｇ、例えば約１００ｍｇ～２４００ｍｇ、約１００ｍｇ～２２００ｍｇ、約１００ｍｇ～２０００ｍｇ、約１００ｍｇ～１８００ｍｇ、約１００ｍｇ～１６００ｍｇ、約１００ｍｇ～１４００ｍｇ、約１００ｍｇ～１２００ｍｇ、約１００ｍｇ～１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～８００ｍｇ、約１００ｍｇ～６００ｍｇ、約１００ｍｇ～４００ｍｇ、約１００ｍｇ～２００ｍｇの用量（例えば、均一用量）で、注射によって（例えば、皮下に又は静脈内に）投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される抗ＣＤ７３抗体分子又は抗ＥＮＴＰＤ２抗体分子は、主要段階において、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ及び約２４００ｍｇの用量（例えば、均一用量）で、注射によって（例えば、皮下に又は静脈内に）投与される。主要段階における投与スケジュール（例えば、固定投与スケジュール）は、例えば、週に１回から２、３又は４週間に１回まで変化し得る。一実施形態では、本明細書に開示される抗ＣＤ７３抗体分子又は抗ＥＮＴＰＤ２抗体分子は、主要段階において、２週間に１回、約１００ｍｇ～１２００の用量で投与される。一実施形態では、本明細書に開示される抗ＣＤ７３抗体分子は、主要段階において、２週間に１回、少なくとも約６００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、本明細書に開示される抗ＥＮＴＰＤ２抗体分子は、主要段階において、２週間に１回、少なくとも約３００ｍｇの用量で投与される。
特定の実施形態では、主要段階において、抗体分子は、約２００ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇ、約８００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約２４００ｍｇ、約３０００ｍｇ又は約３６００ｍｇを例えばＱＷ、Ｑ２Ｗ又はＱ４Ｗの用量で例えば静脈内に投与される。特定の実施形態では、抗体分子は、約２００ｍｇ Ｑ２Ｗの用量で例えば静脈内に投与される。特定の実施形態では、抗体分子は、約３００ｍｇ Ｑ２Ｗの用量で例えば静脈内に投与される。特定の実施形態では、抗体分子は、約４００ｍｇ Ｑ２Ｗの用量で例えば静脈内に投与される。特定の実施形態では、抗体分子は、約６００ｍｇ Ｑ２Ｗの用量で例えば静脈内に投与される。特定の実施形態では、抗体分子は、約８００ｍｇ Ｑ２Ｗの用量で例えば静脈内に投与される。特定の実施形態では、抗体分子は、約１０００ｍｇ Ｑ２Ｗの用量で例えば静脈内に投与される。特定の実施形態では、抗体分子は、約１２００ｍｇ Ｑ２Ｗの用量で例えば静脈内に投与される。特定の実施形態では、抗体分子は、約２４００ｍｇ Ｑ２Ｗの用量で例えば静脈内に投与される。特定の実施形態では、抗体分子は、約３０００ｍｇ Ｑ２Ｗの用量で例えば静脈内に投与される。特定の実施形態では、抗体分子は、約３６００ｍｇ Ｑ２Ｗの用量で例えば静脈内に投与される。
本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子の主要投与量は、６００ｍｇである。一実施形態では、主要投与頻度は、Ｑ２Ｗである。
本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に結合する抗体分子の主要投与量は、３００ｍｇである。一実施形態では、主要投与頻度は、Ｑ２Ｗである。
本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、初期段階において、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子は、ＱＷの頻度で投与される。
本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、初期段階において、ヒトＥＮＴＰＤ２に結合する抗体分子は、ＱＷ又はＱ２Ｗの頻度で投与される。
本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、抗ＣＤ７３又は抗ＥＮＴＰＤ２抗体（又は両方）の投与の初期段階は、２週間である。
本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、初期段階において、主要投与期間と等しい期間内に投与される分割投与量は、一緒に合計された場合、主要投与量と等しい。一実施形態では、これらの初期段階用量がより少ない量で投与された後、中間の量の主要段階投与量が投与される。より少ない量は、主要段階投与量より少なく、中間の投与量は、これらの２つの量の間の値である。一実施形態では、初期段階において、分割投与量は、約２００ｍｇ及び約４００ｍｇであり、且つ２週間以内に投与される。別の実施形態では、初期段階において、分割投与量は、約１００ｍｇ及び約５００ｍｇであり、且つ２週間以内に投与される。代替的な実施形態では、初期段階において、一緒に合計された、主要投与期間と等しい期間内に投与される分割投与量は、主要投与量と等しく、分割投与量は、等量、例えば約３００ｍｇ及び約３００ｍｇである。これらの実施形態における量は、抗ＣＤ７３抗体の量を指す。
一実施形態では、抗ＣＤ７３抗体が２週間の初期段階において第１週に約２００ｍｇで１回及び第２週に約４００ｍｇで１回投与された後、約６００ｍｇがＱ２Ｗで投与される主要段階が続くように、抗ＣＤ７３抗体は、漸増投与方式で投与される。
例えば、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子は、初期段階において、１日目に約２００ｍｇ及び８日目に約４００ｍｇで投与され得、その後、主要段階は、１５日目に約６００ｍｇで開始し、且つその後、約６００ｍｇがＱ２Ｗで投与されて継続する。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に結合する抗体分子は、初期段階において、１日目に約１００ｍｇで投与され得、その後、主要段階は、１５日目に約３００ｍｇで開始し、且つその後、約３００ｍｇがＱ２Ｗで投与されて継続する。
いくつかの実施形態では、ヒトＥＮＴＰＤ２に結合する抗体分子は、初期段階において、１日目に約１００ｍｇ及び８日目に約１００ｍｇで投与され得、その後、主要段階は、１５日目に約３００ｍｇで開始し、且つその後、約３００ｍｇがＱ２Ｗで投与されて継続する。
一実施形態では、本明細書に開示される抗ＣＤ７３抗体分子又は抗ＥＮＴＰＤ２抗体分子は、３０分間の期間、１時間の期間又は最大で２時間の期間にわたって例えば注入によって投与される。一実施形態では、本明細書に開示される抗ＣＤ７３抗体分子又は抗ＥＮＴＰＤ２抗体分子は、１～２時間の期間にわたって例えば注入によって投与される。
本発明の投与方式において有用な医薬組成物は、本発明の投与方式に使用される抗体分子の「治療有効量」又は「予防的に有効な量」を含み得る。「治療有効量」は、所望の治療結果を達成するために、必要な投与量で及び期間において、有効な量を指す。修飾された抗体又は抗体フラグメントの治療有効量は、個体の病状、年齢、性別及び体重並びに抗体又は抗体部分が個体における所望の応答を引き起こす能力などの要因に応じて変化し得る。治療有効量は、治療に有益な効果が抗体分子のいかなる毒性の又は有害な作用も上回る量でもある。「治療的に有効な投与量」は、好ましくは、測定可能なパラメータを、非処置の対象と比べて、少なくとも約２０％、より好ましくは、少なくとも約４０％、更により好ましくは、少なくとも約６０％、更により好ましくは、少なくとも約８０％阻害する。測定可能なパラメータは、例えば、腫瘍増殖速度又は病原体増殖速度であり得る。測定可能なパラメータを阻害する抗体分子の能力は、対応するヒト疾患における有効性を予測する動物モデル系において評価され得る。代わりに、組成物のこの特性は、阻害する化合物の能力を調べることにより、このような阻害は、当業者に公知のアッセイによってインビトロで評価され得る。
「予防的に有効な量」は、所望の予防結果を達成するために必要な投与量で及び期間において有効な量を指す。典型的には、予防的用量は、疾患の前に又は疾患の初期段階で対象に使用されるため、予防的に有効な量は、治療有効量未満であろう。
本明細書に記載される抗体分子を含むキットも本明細書に記載される。キットは、使用説明書；他の試薬、例えば標識、治療剤又は抗体を標識若しくは治療剤にキレート化若しくは他の方法でカップリングするのに有用な薬剤又は放射線防護組成物；投与のための抗体分子を調製するためのデバイス又は他の材料；薬学的に許容される担体；及び対象への投与のためのデバイス又は他の材料を含む１つ以上の他の要素を含み得る。
治療的使用
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、ヒト及び非ヒト動物を含むことが意図される。一実施形態では、対象は、ヒト対象、例えば異常なＣＤ７３又はＥＮＴＰＤ２機能によって特徴付けられる障害又は病態を有するヒト患者である。「非ヒト動物」という用語は、非ヒト霊長類などの哺乳動物及び非哺乳動物を含む。一実施形態では、対象は、ヒトである。一実施形態では、対象は、免疫応答の強化を必要とするヒト患者である。一実施形態では、対象は、免疫障害を有し、例えば、対象は、化学療法若しくは放射線療法を受けているか、又は受けたことがある。代わりに又は組み合わせて、対象は、感染の結果として免疫障害を有するか、又は免疫障害を起こすリスクがある。本明細書に記載される方法及び組成物は、Ｔ細胞媒介性免疫応答を増強することによって処置され得る障害を有するヒト患者を処置するのに好適である。例えば、本明細書に記載される方法及び組成物は、いくつかの免役活性を強化し得る。一実施形態では、対象は、腫瘍浸潤Ｔリンパ球（ＴＩＬ）の増加した数又は活性を有する。
癌
一実施形態における本発明に係る投与方式は、癌性腫瘍の増殖が阻害又は減少されるような、抗ＣＤ７３抗体分子又は抗ＥＮＴＰＤ２抗体分子を用いた、インビボでの対象の処置に関する。抗ＣＤ７３抗体は、癌性腫瘍の増殖を阻害するために、単独で使用され得る。代わりに、抗ＣＤ７３抗体分子又は抗ＥＮＴＰＤ２抗体は、標準治療処置（例えば、癌のための）、別の抗体分子、免疫調節剤（例えば、副刺激分子の活性化因子又は共抑制分子の阻害剤）；ワクチン、例えば治療用癌ワクチン；又は後述されるような他の形態の細胞療法の１つ以上と組み合わせて使用され得る。
したがって、一実施形態では、本発明に係る投与方式は、対象における腫瘍細胞の増殖を阻害する方法であって、本明細書に記載される投与方式に従い、治療有効量の、明細書に記載される抗ＣＤ７３抗体分子又は抗ＥＮＴＰＤ２抗体分子を対象に投与することを含む方法を提供する。
一実施形態では、本方法は、インビボでの癌の処置に好適である。ＣＤ７３抗体分子に対する抗体又は抗ＥＮＴＰＤ２が１つ以上の薬剤と組み合わせて投与される場合、組合せは、本明細書に記載される投与方式に従っていずれかの順序で又は同時に投与され得る。
癌の型
本発明に係る投与方式の別の態様では、対象を処置する、例えば対象における過剰増殖性の状態又は障害（例えば、癌）、例えば固形腫瘍、血液癌、軟部組織腫瘍又は転移性病変を減少又は改善する方法が提供される。本方法は、本明細書に記載される１つ以上の抗ＣＤ７３抗体分子又は抗ＥＮＴＰＤ２抗体分子を、単独で又は他の薬剤又は治療様式と組み合わせて対象に投与することを含む。
本明細書で使用される場合、用語「癌」は、病理組織学的種類又は侵襲性の段階に関わらず、全ての種類の癌性増殖又は発癌プロセス、転移性組織又は悪性に形質転換した細胞、組織若しくは臓器を含むものとする。癌性障害の例としては、固形腫瘍、血液癌、軟部組織腫瘍及び転移巣が挙げられるが、これらに限定されない。固形腫瘍の例としては、肝臓、肺、***、リンパ系、胃腸管系（例えば、結腸）、尿生殖器（例えば、腎臓、尿路上皮細胞）、前立腺及び咽頭を冒すものなど、様々な臓器系の悪性腫瘍、例えば肉腫及び癌腫（腺癌及び扁平上皮癌を含む）が挙げられる。腺癌は、悪性腫瘍、例えば殆どの結腸癌、直腸癌、腎細胞癌、肝癌、肺の非小細胞癌、小腸癌及び食道の癌を含む。扁平上皮癌は、例えば、肺、食道、皮膚、頭部及び頸部領域、口腔、肛門並びに子宮頸部内の悪性腫瘍を含む。一実施形態では、癌は、黒色腫、例えば進行黒色腫である。前述の癌の転移性病変も、本発明の投与方式の方法及び組成物を用いて処置又は予防することができる。
本発明に係る投与方式を用いて増殖が阻害され得る例示的な癌としては、典型的には、免疫療法に応答する癌が挙げられる。処置のための好ましい癌の非限定的な例としては、黒色腫（例えば、転移性悪性黒色腫）、腎臓癌（例えば、明細胞癌）、前立腺癌（例えば、ホルモン抵抗性前立腺腺癌）、乳癌、結腸癌及び肺癌（例えば、非小細胞肺癌）が挙げられる。本発明の投与方式の一実施形態では、処置される癌は、非小細胞肺癌、膵管腺癌、トリプルネガティブ乳癌、マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）結腸直腸癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌、卵巣癌又は腎細胞癌である。更に、難治性又は再発性の悪性腫瘍は、本明細書に記載される抗体分子を使用して処置され得る。転移性去勢抵抗性前立腺癌は、ホルモン抵抗性前立腺腺癌又はアンドロゲン非依存性前立腺癌としても知られている。
処置され得る他の癌の例としては、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部又は頸部の癌、皮膚又は眼内の悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門癌、胃食道、胃癌、精巣癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰部癌、メルケル細胞癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病を含む慢性又は急性白血病、小児の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、腎臓又は尿管癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮細胞癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストによって誘発される癌（例えば、中皮腫）を含む環境誘発癌及び前記癌の組合せが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書の療法を使用して、感染、例えばウイルス性又は細菌感染と関連する癌を有する（又は有すると診断された）患者を治療することができる。例示的な癌としては、子宮頸癌、肛門癌、ＨＰＶ関連頭頸部扁平上皮癌、ＨＰＶ関連食道性パピローマ、ＨＨＶ６関連リンパ腫、ＥＢＶ関連リンパ腫（バーキットリンパ腫を含む）、胃のＭＡＬＴリンパ腫、他の感染関連ＭＡＬＴリンパ腫、ＨＣＣ及びカポジ肉腫が挙げられる。
他の実施形態では、癌は、白血病又はリンパ腫を含むが、これらに限定されない血液悪性腫瘍又は癌である。例えば、ＣＤ７３抗体分子又抗ＥＮＴＰＤ２抗体分子を使用して、例えばＢ細胞急性リンパ性白血病（「ＢＡＬＬ」）、Ｔ細胞急性リンパ性白血病（「ＴＡＬＬ」）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）を含むが、これらに限定されない、例えば急性白血病；例えば、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）を含むが、これらに限定されない１つ以上の慢性白血病；例えば、Ｂ細胞前リンパ性白血病、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、小細胞又は大細胞濾胞性リンパ腫、悪性リンパ球増殖性病態、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄形成異常及び骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫、形質芽球性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞腫瘍、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症及び骨髄血液細胞の無効な産生（又は形成異常）によってまとめられる血液学的病態の多様な集合体である「前白血病」などを含むが、これらに限定されない、更なる血液癌又は血液病態を含むが、これらに限定されない癌及び悪性腫瘍を治療することができる。
一実施形態では、癌は、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（例えば、扁平上皮及び／又は非扁平上皮組織を有するＮＳＣＬＣ又はＮＳＣＬＣ腺癌））、黒色腫（例えば、進行黒色腫）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌、例えば腎明細胞癌）、肝臓癌、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）、前立腺癌、乳癌（例えば、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体又はＨｅｒ２／ｎｅｕの１つ、２つ又は全てを発現しない乳癌、例えばトリプルネガティブ乳癌）、結腸直腸癌（例えば、マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）結腸直腸癌）、卵巣癌、胆管癌（肝内若しくは肝外）、膵臓癌、頭頸部癌（例えば、頭部及び頸部の扁平上皮細胞癌（ＨＮＳＣＣ）、肛門癌、胃食道癌、甲状腺癌、子宮頸癌、リンパ増殖性疾患（例えば、移植後リンパ増殖性疾患）又は血液癌、Ｔ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫又は白血病（例えば、骨髄性白血病）から選択される。
一実施形態では、癌は、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、膵臓癌（例えば、膵管腺癌）、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌）、黒色腫、頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮癌）、結腸直腸癌（例えば、マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）結腸直腸癌）、卵巣癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌又は腎臓癌（例えば、腎細胞癌）から選択される。
一実施形態では、癌は、膀胱癌、白血病、リンパ腫、神経膠腫、膠芽細胞腫、卵巣癌、甲状腺癌、食道癌、前立腺癌、子宮／子宮頸癌、精巣癌、食道癌、消化管癌、結腸癌、腎臓癌、胃癌、胚細胞癌、骨癌、肝臓癌、皮膚癌、中枢神経系の新生物、骨髄腫、肉腫及びウイルス関連癌から選択される。
一実施形態では、癌は、結腸癌（例えば、結腸直腸癌（ＣＲＣ）又は結腸直腸腺癌）、胃癌（例えば、胃腺癌、胃癌）、食道癌（例えば食道扁平上皮細胞癌（ＥＳＣＣ）、食道胃接合部（ＥＧＪ）癌）、肺癌（例えば、小細胞肺癌）、乳癌（例えば、***腺癌）又は卵巣癌から選択される。
一実施形態では、癌は、結腸直腸癌（ＣＲＣ）又は結腸直腸腺癌である。別の実施形態では、癌は、ＭＳＳ結腸直腸癌（ＣＲＣ）である。
別の実施形態では、癌は、食道癌である。
更なる実施形態では、癌は、胃癌である。
更に別の実施形態では、癌は、食道胃接合部（ＥＧＪ）癌である。
更に別の実施形態では、癌は、食道扁平上皮細胞癌（ＥＳＣＣ）である。
更なる実施形態では、癌は、胆管癌である。胆管癌は、肝内又は肝外であり得る。
別の実施形態では、癌は、膵臓癌である。
抗ＣＤ７３抗体分子及び／又は抗ＥＮＴＰＤ２抗体分子の組合せ
本発明に係る投与方式では、抗ＣＤ７３抗体分子又は抗ＥＮＴＰＤ２抗体分子は、他の療法と且つ／又は互いに組み合わせて使用され得る。例えば、組合せ療法は、１つ以上の追加の治療剤、例えば１つ以上の抗癌剤、細胞傷害性薬剤又は細胞***阻害剤、ホルモン治療、ワクチン及び／又は他の免疫療法と同時に製剤化され、且つ／又は同時投与される本明細書に記載される抗ＣＤ７３抗体分子又は抗ＥＮＴＰＤ２抗体を含む組成物を含み得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ７３抗体分子又は抗ＥＮＴＰＤ２抗体分子は、互いに同時に製剤化され、且つ／又は同時投与される。他の実施形態では、抗ＣＤ７３抗体分子又は抗ＥＮＴＰＤ２抗体分子は、外科手術、放射線照射、凍結手術及び／又は温熱療法を含む他の治療の治療方式と組み合わせて投与される。このような組合せ療法は、より少ない投与量の投与される治療剤を有利に利用し、それにより様々な単剤療法と関連した起こり得る毒性又は合併症を回避し得る。
「～と組み合わせて」は、療法又は治療薬が同時に投与される必要があり、且つ／又は送達のために合わせて製剤化される必要があることを意味することを意図するものではないが、これらの送達方法は、本明細書に記載される範囲内にある。ＣＤ７３抗体分子又は抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分子は、１つ以上の他の追加の療法又は治療薬と同時に、その前に又はその後に投与され得る。ＣＤ７３抗体分子又は抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体分子及び他の薬剤又は治療プロトコルは、任意の順序で施され得る。一般に、各薬剤は、その薬剤のために決定された用量及び／又は時間スケジュールで投与されることになる。この組合せにおいて利用される追加の治療薬は、単一の組成物中において合わせて投与され得るか、又は異なる組成物中において別々に投与され得ることが更に理解されるであろう。一般に、組合せにおいて利用される追加の治療薬は、それらが個別に利用されるレベルを超えないレベルで利用されることが期待される。いくつかの実施形態では、組合せに利用されるレベルは、個別に利用されるものより低くなるであろう。
例示的なアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト
本発明に係る投与方式の特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ７３抗体分子及び／又は抗ＥＮＴＰＤ２抗体分子は、アデノシンＡ２Ａ受容体（Ａ２ＡＲ）アンタゴニストと組み合わせて投与される。例示的なＡ２ＡＲアンタゴニストとしては、例えば、ＮＩＲ１７８としても知られているＰＢＦ５０９（Ｐａｌｏｂｉｏｆａｒｍａ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣＰＩ４４４／Ｖ８１４４４（Ｃｏｒｖｕｓ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＡＺＤ４６３５／ＨＴＬ－１０７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ／Ｈｅｐｔａｒｅｓ）、ビパデナント（Ｒｅｄｏｘ／Ｊｕｎｏ）、ＧＢＶ－２０３４（Ｇｌｏｂａｖｉｒ）、ＡＢ９２８（Ａｒｃｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、テオフィリン、イストラデフィリン（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｏｇｙｏ）、Ｔｏｚａｄｅｎａｎｔ／ＳＹＮ－１１５（Ａｃｏｒｄａ）、ＫＷ－６３５６（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｏｇｙｏ）、ＳＴ－４２０６（Ｌｅａｄｉａｎｔ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）及びプレラデナント／ＳＣＨ ４２０８１４（Ｍｅｒｃｋ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）が挙げられる。
特定の実施形態では、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、ＰＢＦ５０９である。ＰＢＦ５０９は、ＮＩＲ１７８としても知られている。ＰＢＦ５０９及び他のＡ２ＡＲアンタゴニストは、米国特許第８，７９６，２８４号明細書及び国際公開第２０１７／０２５９１８号パンフレットに開示されている（それらの全体は、参照により組み込まれる）。ＰＢＦ５０９は、以下の構造：

を有する５－ブロモ－２，６－ジ－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－アミンを指す。
特定の実施形態では、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、ＣＰＩ４４４／Ｖ８１４４４である。ＣＰＩ－４４４及び他のＡ２ＡＲアンタゴニストは、全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２００９／１５６７３７号パンフレットに開示される。特定の実施形態では、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、（Ｓ）－７－（５－メチルフラン－２－イル）－３－（（６－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－アミンである。特定の実施形態では、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、（Ｒ）－７－（５－メチルフラン－２－イル）－３－（（６－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－アミン若しくはそのラセミ体である。特定の実施形態では、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、７－（５－メチルフラン－２－イル）－３－（（６－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－アミンである。特定の実施形態では、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、以下の構造：

を有する。
特定の実施形態では、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、ＡＺＤ４６３５／ＨＴＬ－１０７１である。Ａ２ＡＲアンタゴニストは、全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１１／０９５６２５号パンフレットに開示される。特定の実施形態では、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミンである。特定の実施形態では、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、以下の構造：

を有する。
特定の実施形態では、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、ＳＴ－４２０６（Ｌｅａｄｉａｎｔ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）である。特定の実施形態では、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第９，１３３，１９７号明細書において記載される。特定の実施形態では、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、以下の構造：

を有する。
特定の実施形態では、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８１１４８４５号明細書、米国特許第９０２９３９３号明細書、米国特許出願公開第２０１７００１５７５８号明細書又は米国特許出願公開第２０１６０１２９１０８号明細書において記載されるＡ２ＡＲアンタゴニストである。
特定の実施形態では、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、イストラデフィリン（ＣＡＳ登録番号：１５５２７０－９９－８）である。イストラデフィリンは、ＫＷ－６００２又は８－［（Ｅ）－２－（３，４－ジメトキシフェニル）ビニル］－１，３－ジエチル－７－メチル－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオンとしても知られる。イストラデフィリンは、例えば、ＬｅＷｉｔｔ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ａｎｎａｌｓｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６３（３）：２９５－３０２）に開示される。
特定の実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストは、トザデナント（Ｂｉｏｔｉｅ）である。トザデナントは、ＳＹＮ１１５又は４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－メトキシ－７－モルホリン－４－イル－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキサミドとしても知られる。トザデナントは、Ａ２ａ受容体で内在性アデノシンの作用を遮断して、Ｄ２受容体でのドーパミンの作用の増強及びｍＧｌｕＲ５受容体でのグルタミン酸塩の作用の阻害をもたらす。いくつかの実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストは、プレラデナント（ＣＡＳ登録番号：３７７７２７－８７－２）である。プレラデナントは、ＳＣＨ４２０８１４又は２－（２－フラニル）－７－［２－［４－［４－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－１－ピペラジニル］エチル］７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミンとしても知られる。プレラデナントは、アデノシンＡ２Ａ受容体で強力且つ選択的なアンタゴニストとして作用する薬物として開発された。
特定の実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストは、ビパデナンである。ビパデナンは、ＢＩＩＢ０１４、Ｖ２００６又は３－［（４－アミノ－３－メチルフェニル）メチル］－７－（フラン－２－イル）トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－アミンとしても知られる。
他の例示的なＡ２ａＲアンタゴニストとしては、例えば、ＡＴＬ－４４４、ＭＳＸ－３、ＳＣＨ－５８２６１、ＳＣＨ－４１２，３４８、ＳＣＨ－４４２，４１６、ＶＥＲ－６６２３、ＶＥＲ－６９４７、ＶＥＲ－７８３５、ＣＧＳ－１５９４３又はＺＭ－２４１，３８５が挙げられる。
例示的なＰＤ－１阻害剤
本発明の投与方式特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ７３抗体分子及び／又は抗ＥＮＴＰＤ２抗体分子は、ＰＤ－１阻害剤と組み合わせて投与される。ＰＤ－１阻害剤は、抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質又はオリゴペプチドであり得る。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、スパルタリズマブ（ＰＤＲ００１）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ニボルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ペムブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ）、ピディリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、ＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＴＳＲ－０４２（Ｔｅｓａｒｏ）、ＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ティスレリズマブ（ＢＧＢ－Ａ３１７、Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＢＧＢ－１０８（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＩＮＣＳＨＲ１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）又はＡＭＰ－２２４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）から選択される。
例示的な抗ＰＤ－１抗体分子
本発明の投与方式の一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体分子である。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、全体が参照により組み込まれる「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＰＤ－１ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」という名称で２０１５年７月３０日に公開された米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書において記載される通りの抗ＰＤ－１抗体分子である。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、表５に示されるか（例えば、表５に開示されるＢＡＰ０４９－クローン－Ｅ又はＢＡＰ０４９－クローン－Ｂの重鎖及び軽鎖可変領域配列）又は表５に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つの相補性決定領域（ＣＤＲ）（又は一括して全てのＣＤＲ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ定義に従う（例えば、表５に記載される通り）。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ定義に従う（例えば、表５に記載される通り）。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの両方の組み合わされたＣＤＲ定義に従う（例えば、表５に記載される通り）。一実施形態では、ＶＨＣＤＲ１のＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲの組合せは、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＴＹＷＭＨ（配列番号５４１）を含む。一実施形態では、ＣＤＲの１つ以上（又は一括して全てのＣＤＲ）は、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ又はそれを超える変化、例えば表５に示されるか、又は表５に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対するアミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）又は欠失を有する。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、それぞれ表５に開示される配列番号５０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５０２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号５１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
一実施形態では、抗体分子は、それぞれ表５に開示される配列番号５２４のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ１、配列番号５２５のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ２及び配列番号５２６のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ；並びに配列番号５２９のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ１、配列番号５３０のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ２及び配列番号５３１のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号５０６のアミノ酸配列又は配列番号５０６に対する少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％又はそれを超える配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号５２０のアミノ酸配列又は配列番号５２０に対する少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％又はそれを超える配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号５１６のアミノ酸配列又は配列番号５１６に対する少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％又はそれを超える配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号５０６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号５２０のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号５０６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号５１６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号５０７のヌクレオチド配列又は配列番号５０７に対する少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％又はそれを超える配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号５２１若しくは５１７のヌクレオチド配列又は配列番号５２１若しくは５１７に対する少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％又はそれを超える配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号５０７のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番号５２１又は５１７のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号５０８のアミノ酸配列又は配列番号５０８に対する少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％又はそれを超える配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号５２２のアミノ酸配列又は配列番号５２２に対する少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％又はそれを超える配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号５１８のアミノ酸配列又は配列番号５１８に対する少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％又はそれを超える配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号５０８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号５２２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号５０８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号５１８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号５０９のヌクレオチド配列又は配列番号５０９に対する少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％又はそれを超える配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号５２３若しくは５１９のヌクレオチド配列又は配列番号５２３若しくは５１９に対する少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％又はそれを超える配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号５０９のヌクレオチド配列によってコード重鎖及び配列番号５２３又は５１９のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。
本明細書に記載される抗体分子は、全体が参照により組み込まれる米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書に記載されるベクター、宿主細胞及び方法によって作製され得る。
他の例示的なＰＤ－１阻害剤
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＭＤＸ－１１０６、ＭＤＸ－１１０６－０４、ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８又はＯＰＤＩＶＯ（登録商標）としても知られるニボルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。ニボルマブ（クローン５Ｃ４）及び他の抗ＰＤ－１抗体は、全体が参照により組み込まれる米国特許第８，００８，４４９号明細書及び国際公開第２００６／１２１１６８号パンフレットに開示される。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ニボルマブのＣＤＲ配列の１つ以上（又は集合的にＣＤＲ配列の全部）、重鎖又は軽鎖可変領域配列又は例えば表６に開示されている重鎖又は軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ランブロリズマブ、ＭＫ－３４７５、ＭＫ０３４７５、ＳＣＨ－９００４７５又はＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）としても知られるペムブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ）である。ペムブロリズマブ及び他の抗ＰＤ－１抗体は、Ｈａｍｉｄ，Ｏ．ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３６９（２）：１３４－４４、米国特許第８，３５４，５０９号明細書及び国際公開第２００９／１１４３３５号パンフレットに開示され、それらの全体は、参照により組み込まれる。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ペムブロリズマブのＣＤＲ配列の１つ以上（又は集合的にＣＤＲ配列の全部）、重鎖又は軽鎖可変領域配列又は例えば表６に開示されている重鎖又は軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＣＴ－０１１としても知られるピディリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）である。ピディリズマブ及び他の抗ＰＤ－１抗体は、Ｒｏｓｅｎｂｌａｔｔ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ３４（５）：４０９－１８、米国特許第７，６９５，７１５号明細書、米国特許第７，３３２，５８２号明細書及び米国特許第８，６８６，１１９号明細書、に開示されており、それらの全体は、参照により組み込まれる。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ピディリズマブのＣＤＲ配列の１つ以上（又は集合的にＣＤＲ配列の全部）、重鎖又は軽鎖可変領域配列又は例えば表６に開示されている重鎖又は軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＡＭＰ－５１４としても知られるＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）である。ＭＥＤＩ０６８０及び他の抗ＰＤ－１抗体は、米国特許第９，２０５，１４８号明細書及び国際公開第２０１２／１４５４９３号パンフレットに開示され、それらの全体は、参照により組み込まれる。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＣＤＲ配列（又は集合的にＣＤＲ配列の全て）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又はＭＥＤＩ０６８０の重鎖若しくは軽鎖配列の１つ以上を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）である。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＲＥＧＮ２８１０のＣＤＲ配列の１つ以上（又は集合的にＣＤＲ配列の全部）、重鎖又は軽鎖可変領域配列又は重鎖又は軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｈｉｚｅｒ）である。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＰＦ－０６８０１５９１のＣＤＲ配列の１つ以上（又は集合的にＣＤＲ配列の全部）、重鎖又は軽鎖可変領域配列又は重鎖又は軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ティスレリズマブ（ＢＧＢ－Ａ３１７）又はＢＧＢ－１０８（Ｂｅｉｇｅｎｅ）である。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＣＤＲ配列（又は集合的にＣＤＲ配列の全て）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又はティスレリズマブ（ＢＧＢ－Ａ３１７）又はＢＧＢ－１０８の重鎖若しくは軽鎖配列の１つ以上を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＩＮＣＳＨＲ０１２１０又はＳＨＲ－１２１０としても知られるＩＮＣＳＨＲ１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）である。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＩＮＣＳＨＲ１２１０のＣＤＲ配列の１つ以上（又は集合的にＣＤＲ配列の全部）、重鎖又は軽鎖可変領域配列又は重鎖又は軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＡＮＢ０１１としても知られるＴＳＲ－０４２（Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＴＳＲ－０４２のＣＤＲ配列の１つ以上（又は集合的にＣＤＲ配列の全部）、重鎖又は軽鎖可変領域配列又は重鎖又は軽鎖配列を含む。
更なる既知の抗ＰＤ－１抗体は、例えば、国際公開第２０１５／１１２８００号パンフレット、国際公開第２０１６／０９２４１９号パンフレット、国際公開第２０１５／０８５８４７号パンフレット、国際公開第２０１４／１７９６６４号パンフレット、国際公開第２０１４／１９４３０２号パンフレット、国際公開第２０１４／２０９８０４号パンフレット、国際公開第２０１５／２００１１９号パンフレット、米国特許第８，７３５，５５３号明細書、米国特許第７，４８８，８０２号明細書、米国特許第８，９２７，６９７号明細書、米国特許第８，９９３，７３１号明細書及び米国特許第９，１０２，７２７号明細書（それらの全体が参照により組み込まれる）に開示されているものを含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、本明細書に記載される抗ＰＤ－１抗体の１つと結合に関して競合し、且つ／又は本明細書に記載される抗ＰＤ－１抗体の１つと同じＰＤ－１上のエピトープに結合する抗体である。
一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、例えば、その全体が参照により組み込まれる米国特許第８，９０７，０５３号明細書に記載されるように、ＰＤ－１シグナル伝達経路を阻害するペプチドである。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合したＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２の細胞外又はＰＤ－１結合部分を含むイムノアドヘシンである。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、例えば、国際公開第２０１０／０２７８２７号パンフレット及び国際公開第２０１１／０６６３４２号パンフレット（それらの全体が参照により組み込まれる）に開示されているＡＭＰ－２２４（Ｂ７－ＤＣＩｇ（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）である。
例示的なＰＤ－Ｌ１阻害剤
本発明の投与方式の特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＤ７３抗体分子及び／又は抗ＥＮＴＰＤ２抗体分子は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤と組み合わせて投与される。ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、抗体、その抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質又はオリゴペプチドであり得る。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＦＡＺ０５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、アテゾリズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、アベルマブ（Ｍｅｒｃｋ Ｓｅｒｏｎｏ及びＰｆｉｚｅｒ）、デュルバルマブ（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）又はＢＭＳ－９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）から選択される。
例示的な抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子
本発明の投与方式の一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子である。一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＰＤ－Ｌ１ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」という名称の２０１６年４月２１日公開の米国特許第２０１６／０１０８１２３号明細書（その全体が参照により組み込まれる）に開示されている抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子である。
一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、表７に示すアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域からの（例えば、表７に開示したＢＡＰ０５８－クローン Ｏ又はＢＡＰ０５８－クローン Ｎの重鎖及び軽鎖可変領域配列からの）又は表７に示すヌクレオチド配列によりコードされる少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つの相補性決定領域（ＣＤＲ）（又は集合的に、ＣＤＲの全部）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ定義（例えば、表７に示すような）に従う。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ定義（例えば、表７に示すような）に従う。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの両方の組み合わされたＣＤＲ定義（例えば、表７に示すような）に従う。一実施形態では、ＶＨ ＣＤＲ１のＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲの組合せは、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＳＹＷＭＹ（配列番号６４７）を含む。一実施形態では、ＣＤＲの１つ以上（又は集合的に、ＣＤＲの全部）は、表７に示すアミノ酸配列又は表７に示すヌクレオチドによりコードされるアミノ酸配列に対して、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ又はそれを超える変化、例えばアミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）又は欠失を有する。
一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、それぞれ表７に開示されている、配列番号６０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６０２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号６０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号６０９のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６１０のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号６１１のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、それぞれ表７に開示されている、配列番号６２８のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨＣＤＲ１、配列番号６２９のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨＣＤＲ２及び配列番号６３０のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ；並びに配列番号６３３のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬＣＤＲ１、配列番号６３４のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬＣＤＲ２及び配列番号６３５のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号６０６のアミノ酸配列又は配列番号６０６に対する少なくとも約８５％、９０％、９５％又は９９％又はそれを超える配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号６１６のアミノ酸配列又は配列番号６１６に対する少なくとも約８５％、９０％、９５％又は９９％又はそれを超える配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号６２０のアミノ酸配列又は配列番号６２０に対する少なくとも約８５％、９０％、９５％又は９９％又はそれを超える配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号６２４のアミノ酸配列又は配列番号６２４に対する少なくとも約８５％、９０％、９５％又は９９％又はそれを超える配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号６０６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号６１６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号６２０のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号６２４のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号６０７のヌクレオチド配列又は配列番号６０７に対する少なくとも約８５％、９０％、９５％又は９９％又はそれを超える配列同一性を有するヌクレオチド配列によりコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号６１７のヌクレオチド配列又は配列番号６１７に対する少なくとも約８５％、９０％、９５％又は９９％又はそれを超える配列同一性を有するヌクレオチド配列によりコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号６２１のヌクレオチド配列又は配列番号６２１に対する少なくとも約８５％、９０％、９５％又は９９％又はそれを超える配列同一性を有するヌクレオチド配列によりコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号６２５のヌクレオチド配列又は配列番号６２５に対する少なくとも約８５％、９０％、９５％又は９９％又はそれを超える配列同一性を有するヌクレオチド配列によりコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号６０７のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬ及び配列番号６１７のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号６２１のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨ及び配列番号６２５のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬを含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号６０８のアミノ酸配列又は配列番号６０８に対する少なくとも約８５％、９０％、９５％又は９９％又はそれを超える配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号６１８のアミノ酸配列又は配列番号６１８に対する少なくとも約８５％、９０％、９５％又は９９％又はそれを超える配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号６２２のアミノ酸配列又は配列番号６２２に対する少なくとも約８５％、９０％、９５％又は９９％又はそれを超える配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号６２６のアミノ酸配列又は配列番号６２６に対する少なくとも約８５％、９０％、９５％又は９９％又はそれを超える配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号６０８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号６１８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号６２２のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号６２６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号６１５のヌクレオチド配列又は配列番号６１５に対する少なくとも約８５％、９０％、９５％又は９９％又はそれを超える配列同一性を有するヌクレオチド配列によりコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号６１９のヌクレオチド配列又は配列番号６１９に対する少なくとも約８５％、９０％、９５％又は９９％又はそれを超える配列同一性を有するヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号６２３のヌクレオチド配列又は配列番号６２３に対する少なくとも約８５％、９０％、９５％又は９９％又はそれを超える配列同一性を有するヌクレオチド配列によりコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号６２７のヌクレオチド配列又は配列番号６２７に対する少なくとも約８５％、９０％、９５％又は９９％又はそれを超える配列同一性を有するヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号６１５のヌクレオチド配列によりコードされる重鎖及び配列番号６１９のヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号６２３のヌクレオチド配列によりコードされる重鎖及び配列番号６２７のヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖を含む。
本明細書に記載される抗体分子は、その全体が参照により組み込まれる米国特許第２０１６／０１０８１２３号明細書に記載されている、ベクター、宿主細胞及び方法により作製され得る。
他の例示的なＰＤ－Ｌ１阻害剤
一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６、ＲＯ５５４１２６７、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０又はＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（商標）としても知られるアテゾリズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）である。アテゾリズマブ及び他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、その全体が参照により組み込まれる米国特許第８，２１７，１４９号明細書に開示されている。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、例えば、表８に開示されるように、アテゾリズマブのＣＤＲ配列の１つ以上（又は集合的にＣＤＲ配列の全部）、重鎖又は軽鎖可変領域配列又は重鎖又は軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても知られるアベルマブ（Ｍｅｒｃｋ Ｓｅｒｏｎｏ及びＰｆｉｚｅｒ）である。アベルマブ及び他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、その全体が参照により組み込まれる国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレットに開示されている。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、例えば、表８に開示されるように、アベルマブのＣＤＲ配列の１つ以上（又は集合的にＣＤＲ配列の全部）、重鎖又は軽鎖可変領域配列又は重鎖又は軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＭＥＤＩ４７３６としても知られるデュルバルマブ（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）である。デュルバルマブ及び他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、その全体が参照により組み込まれる米国特許第８，７７９，１０８号明細書に開示されている。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、例えば、表８に開示されるように、デュルバルマブのＣＤＲ配列の１つ以上（又は集合的にＣＤＲ配列の全部）、重鎖又は軽鎖可変領域配列又は重鎖又は軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＭＤＸ－１１０５又は１２Ａ４としても知られるＢＭＳ－９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＢＭＳ－９３６５５９及び他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、全体が参照により組み込まれる米国特許第７，９４３，７４３号明細書及び国際公開第２０１５／０８１１５８号パンフレットに開示される。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、例えば、表８に開示される通りのＢＭＳ－９３６５５９のＣＤＲ配列の１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
更なる既知の抗ＰＤ－Ｌ１抗体としては、例えば、全体が参照により援用される国際公開第２０１５／１８１３４２号パンフレット、国際公開第２０１４／１０００７９号パンフレット、国際公開第２０１６／０００６１９号パンフレット、国際公開第２０１４／０２２７５８号パンフレット、国際公開第２０１４／０５５８９７号パンフレット、国際公開第２０１５／０６１６６８号パンフレット、国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレット、国際公開第２０１２／１４５４９３号パンフレット、国際公開第２０１５／１１２８０５号パンフレット、国際公開第２０１５／１０９１２４号パンフレット、国際公開第２０１５／１９５１６３号パンフレット、米国特許第８，１６８，１７９号明細書、米国特許第８，５５２，１５４号明細書、米国特許第８，４６０，９２７号明細書及び米国特許第９，１７５，０８２号明細書において記載されるものが挙げられる。
一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書に記載される抗ＰＤ－Ｌ１抗体の１つと同じＰＤ－Ｌ１上のエピトープと結合に関して競合し、且つ／又はそれに結合する抗体である。
例示的なＥＮＴＰＤ２阻害剤
本発明に係る投与方式の一実施形態では、更なる治療剤は、ＥＮＴＰＤ２剤である。一実施形態では、ＥＮＴＰＤ２剤は、ＥＮＴＰＤ２阻害剤である。
ＥＮＴＰＤ２阻害剤は、抗体、イムノアドヘシン、融合タンパク質又はオリゴペプチドであり得る。一実施形態では、ＥＮＴＰＤ２剤又はＥＮＴＰＤ２阻害剤は、ＥＮＴＰＤ２抗体分子である。本発明の投与方式の一実施形態では、ＥＮＴＰＤ２阻害剤は、全体が参照により組み込まれる「ＥＮＴＰＤ２ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ，ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ」という名称の、２０１９年１２月５日に公開された国際公開第２０１９２２９６５８号パンフレットに記載されるようなＥＮＴＰＤ２抗体分子である。
本発明に係る投与方式の一実施形態では、更なる治療剤は、表９に示すアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域からの（例えば、表９に開示した抗ヒトＥＮＴＰＤ２ ＭＡＢ１、抗ヒトＥＮＴＰＤ２ ＭＡＢ２、抗ヒトＥＮＴＰＤ２ ＭＡＢ３、抗ヒトＥＮＴＰＤ２ ＭＡＢ４又は抗ヒトＥＮＴＰＤ２ ＭＡＢ５の重鎖及び軽鎖可変領域配列からの）又は表９に示すヌクレオチド配列によりコードされる少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つの相補性決定領域（ＣＤＲ）（又は集合的に、ＣＤＲの全て）を含む抗ＥＮＴＰＤ２抗体分子である。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ定義（例えば、表９に示すような）に従う。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ定義（例えば、表９に示すような）に従う。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの両方の組み合わされたＣＤＲ定義（例えば、表９に示すような）に従う。一実施形態では、ＣＤＲの１つ以上（又は集合的に、ＣＤＲの全て）は、表９に示すアミノ酸配列又は表９に示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列に対して、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ又はそれを超える変化、例えばアミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）又は欠失を有する。
一実施形態では、抗ＥＮＴＰＤ２抗体分子は、それぞれ表９に開示されている、配列番号４０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４０２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号４０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号４１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号４１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
一実施形態では、抗ＥＮＴＰＤ２抗体分子は、配列番号４１０のアミノ酸配列又は配列番号４１０に対する少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％又はそれを超える配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＥＮＴＰＤ２抗体分子は、配列番号４２１のアミノ酸配列又は配列番号４２１に対する少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％又はそれを超える配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＥＮＴＰＤ２抗体分子は、配列番号４１０のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号４２１のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
一実施形態では、抗ＥＮＴＰＤ２抗体分子は、配列番号４１２のアミノ酸配列を含む重鎖又は配列番号４１２に対する少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％又はそれを超える配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一実施形態では、抗ＥＮＴＰＤ２抗体分子は、配列番号４２３のアミノ酸配列を含む軽鎖又は配列番号４２３に対する少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％又はそれを超える配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一実施形態では、抗ＥＮＴＰＤ２抗体分子は、配列番号４１２のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号４２３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
本明細書に記載される抗体分子は、全体が参照により組み込まれる国際公開第２０１９２２９６５８号パンフレットに記載されるベクター、宿主細胞及び方法によって作製され得る。
例示的なＴＧＦ－β阻害剤
本発明に係る投与方式の特定の実施形態では、更なる治療剤は、形質転換成長因子β（ＴＧＦ－β）阻害剤である。いくつかの実施形態では、組合せは、癌、例えば本明細書に記載される癌を処置するために使用される。
ＴＧＦ－βは、例えば、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、増殖及び分化因子、アクチビン及びインヒビンを含む構造的に関連するサイトカインの大きいファミリーに属する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＴＧＦ－β阻害剤は、ＴＧＦ－βの１つ以上のアイソフォーム（例えば、ＴＧＦ－β１、ＴＧＦ－β２又はＴＧＦ－β３の１つ、２つ又は全て）に結合することができ、且つ／又はそれを阻害することができる。
いくつかの実施形態では、ＴＧＦ－β阻害剤は、フレソリムマブ（ＣＡＳ登録番号：９４８５６４－７３－６）である。フレソリムマブは、ＧＣ１００８としても知られる。フレソリムマブは、ＴＧＦ－βアイソフォーム１、２及び３に結合及び阻害するヒトモノクローナル抗体である。
フレソリムマブの重鎖は、

のアミノ酸配列を有する。
フレソリムマブの軽鎖は、

のアミノ酸配列を有する。
フレソリムマブは、例えば、国際公開第２００６／０８６４６９号パンフレット、米国特許第８，３８３，７８０号明細書及び米国特許第８，５９１，９０１号明細書に開示される。
いくつかの実施形態では、ＴＧＦ－β阻害剤は、ＸＯＭＡ ０８９である。ＸＯＭＡ ０８９は、ＸＰＡ．４２．０８９としても知られる。ＸＯＭＡ ０８９は、ＴＧＦ－β１及び２リガンドに結合及び中和する完全ヒトモノクローナル抗体である。
ＸＯＭＡ ０８９の重鎖可変領域は、ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＧＴＦＳＳＹＡＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩＩＰＩＦＧＴＡＮＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＩＴＡＤＥＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＬＷＥＶＲＡＬＰＳＶＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号６８９）のアミノ酸配列を有する（国際公開第２０１２／１６７１４３号パンフレットに配列番号６として開示されている）。
ＸＯＭＡ ０８９の軽鎖可変領域は、ＳＹＥＬＴＱＰＰＳＶＳＶＡＰＧＱＴＡＲＩＴＣＧＡＮＤＩＧＳＫＳＶＨＷＹＱＱＫＡＧＱＡＰＶＬＶＶＳＥＤＩＩＲＰＳＧＩＰＥＲＩＳＧＳＮＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＲＶＥＡＧＤＥＡＤＹＹＣＱＶＷＤＲＤＳＤＱＹＶＦＧＴＧＴＫＶＴＶＬＧ（配列番号６９０）のアミノ酸配列を有する（国際公開第２０１２／１６７１４３号パンフレットに配列番号８として開示されている）。
特定の実施形態では、投与方式は、ＥＮＴＰＤ２の阻害剤（例えば、本明細書に記載される抗ＥＮＴＰＤ２抗体分子）及びＣＤ７３の阻害剤（例えば、本明細書に記載される抗ＣＤ７３抗体分子）及びＴＧＦ－β阻害剤（例えば、本明細書に記載されるＴＧＦ－β阻害剤）を含む。
一実施形態では、投与方式は、ＴＧＦ－β阻害剤、ＸＯＭＡ ０８９又はＰＣＴ公開番号国際公開第２０１２／１６７１４３号パンフレットに開示される化合物及びＥＮＴＰＤ２の阻害剤（例えば、本明細書に記載される抗ＥＮＴＰＤ２抗体）及びＣＤ７３の阻害剤（例えば、本明細書に記載される抗ＣＤ７３抗体）を含む。
一実施形態では、ＴＧＦ－β阻害剤、ＸＯＭＡ ０８９又はＰＣＴ公開番号国際公開第２０１２／１６７１４３号パンフレットに開示される化合物は、癌を処置するために、ＥＮＴＰＤ２の阻害剤（例えば、本明細書に記載される抗ＥＮＴＰＤ２抗体）及びＣＤ７３の阻害剤（例えば、抗ＣＤ７３抗体分子）を用いた投与方式で投与され、癌は、ＭＳＳ結腸直腸癌（ＣＲＣ）、胆管癌（肝内又は肝外）、膵臓癌、食道癌、食道胃接合部（ＥＧＪ）癌又は胃癌である。
トリプタン
本発明に係る使用のための抗体又は本発明に係る方法の一実施形態では、トリプタンは、ヒトＣＤ７３又はヒトＥＮＴＰＤ２に結合する抗体分子の１回以上の用量で投与される。トリプタンは、例えば、抗ＣＤ７３抗体又は抗ＥＮＴＰＤ２抗体の前に又はそれと同時に投与され得る。トリプタンは、脳内の血管及び神経末端におけるセロトニン５－ＨＴＩＢ及び５－ＨＴＩＤ受容体のためのアゴニストとして作用するトリプタミン系薬物のファミリーである。一実施形態では、トリプタンは、ナプロキセンナトリウムと組み合わされたスマトリプタン（Ｔｒｅｘｉｍｅｔ）などの追加の薬剤と組み合わされ得るアルモトリプタン（Ａｘｅｒｔ）、エレトリプタン（Ｒｅｌｐａｘ）、フロバトリプタン（Ｆｒｏｖａ）、ナラトリプタン（Ａｍｅｒｇｅ）、リザトリプタン（Ｍａｘａｌｔ）、スマトリプタン（Ｉｍｉｔｒｅｘ）、ゾルミトリプタン（Ｚｏｍｉｇ）、ラスミジタン（Ｒｅｙｖｏｗ）から選択される。好ましい実施形態では、トリプタンは、スマトリプタン又はゾルミトリプタンである。トリプタンは、例えば、該当する日の抗ＣＤ７３抗体注入前の１日目に投与され得る。トリプタンは、特定のトリプタンのための標準投与量、例えばスマトリプタン錠剤２５ｍｇ、５０ｍｇ又は１００ｍｇに従って使用され得る。
以下の実施例は、本発明の理解を促進するために記載されるが、その範囲を限定することを意図されず、その範囲を限定するものと決して解釈されるべきではない。
実施例１：抗ＣＤ７３抗体の生成及び特徴付け
合成酵母抗体ライブラリーからの抗ＣＤ７３抗体の選択及び最適化
５つの異なるエピトープビンを表す抗ＣＤ７３モノクローナル抗体を、後述される方法を用いて、８つの未処理のヒト合成酵母ライブラリーから選択した。
材料及び方法
抗原を、Ｐｉｅｒｃｅ製のＥＺ－Ｌｉｎｋ Ｓｕｌｆｏ－ＮＨＳ－Ｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｉｏｎ Ｋｉｔを用いてビオチン化した。ヤギＦ（ａｂ’）２抗ヒトκ－ＦＩＴＣ（ＬＣ－ＦＩＴＣ）、ＥｘｔｒＡｖｉｄｉｎ－ＰＥ（ＥＡ－ＰＥ）及びストレプトアビジン－ＡＦ６３３（ＳＡ－６３３）をそれぞれ、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｓｉｇｍａ及びＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓから入手した。ストレプトアビジンマイクロビーズ及びＭＡＣＳ ＬＣ分離カラムを、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃから購入した。ヤギ抗ヒトＩｇＧ－ＰＥ（ヒト－ＰＥ）を、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈから入手した。
初期の発見（Ｐｒｉｍａｒｙ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）
それぞれ約１０９の多様性の８つの未処理のヒト合成酵母ライブラリーを、以前に記載された通りに増殖させた（例えば、全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｙ．Ｘｕ ｅｔ ａｌ，Ａｄｄｒｅｓｓｉｎｇ ｐｏｌｙｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ｏｆ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｓｅｌｅｃｔｅｄ ｆｒｏｍ ａｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｙｅａｓｔ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ：ａ ＦＡＣＳ－ｂａｓｅｄ，ｈｉｇｈ－ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ｔｏｏｌ．ＰＥＤＳ ２６．１０，６６３－７０（２０１３）；国際公開第２００９０３６３７９号パンフレット；国際公開第２０１０１０５２５６号パンフレット；及び国際公開第２０１２００９５６８号パンフレットを参照されたい）。最初の２ラウンドの選択について、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ ＭＡＣＳシステムを用いる磁性ビーズソーティング手法を、以前に記載された通りに実施した（例えば、全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｓｉｅｇｅｌ ｅｔ ａｌ，Ｈｉｇｈ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｒｅｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ ｅｐｉｔｏｐｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｓｏｒｔｉｎｇ ｏｆ ａｎ ｓｃＦｖ ｙｅａｓｔ ｄｉｓｐｌａｙ ｌｉｂｒａｒｙ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ２８６（１－２），１４１－１５３（２００４）を参照されたい）。簡潔に述べると、酵母細胞（約１０１０個の細胞／ライブラリー）を、洗浄緩衝液（リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）／０．１％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ））中で、３０℃で３０分間にわたって３ｍｌの１００ｎＭのビオチン化抗原と共にインキュベートした。４０ｍｌの氷冷の洗浄緩衝液で１回洗浄した後、細胞ペレットを、２０ｍＬの洗浄緩衝液中で再懸濁させ、ストレプトアビジンマイクロビーズ（５００μｌ）を酵母に加え、４℃で１５分間にわたってインキュベートした。次に、酵母細胞をペレット化し、２０ｍＬの洗浄緩衝液中で再懸濁させ、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ ＬＳカラムに充填した。２０ｍＬを充填した後、カラムを、３ｍｌの洗浄緩衝液で３回洗浄した。次に、カラムを、磁界から取り出し、酵母細胞を、５ｍＬの増殖培地で溶離し、次に一晩増殖させた。以下のラウンドの選択を、フローサイトメトリーを用いて実施した。約２×１０７個の酵母細胞をペレット化し、洗浄緩衝液で３回洗浄し、平衡条件下において、減少する濃度のビオチン化抗原（１００～１ｎＭ）、種交差反応性を得るための異なる種の３０ｎＭのビオチン化抗原又は選択から非特異的抗体を除去するための多特異性除去試薬（ｐｏｌｙ－ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ ｒｅａｇｅｎｔ）（ＰＳＲ）のいずれかと共に３０℃でインキュベートした。ＰＳＲ除去のために、ライブラリーを、以前に記載された通りに１：１０希釈のビオチン化ＰＳＲ試薬と共にインキュベートした（例えば、全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｙ．Ｘｕ ｅｔ ａｌ，Ａｄｄｒｅｓｓｉｎｇ ｐｏｌｙｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ｏｆ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｓｅｌｅｃｔｅｄ ｆｒｏｍ ａｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｙｅａｓｔ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ：ａ ＦＡＣＳ－ｂａｓｅｄ，ｈｉｇｈ－ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ｔｏｏｌ．ＰＥＤＳ ２６．１０，６６３－７０（２０１３）を参照されたい）。次に、酵母細胞を、洗浄緩衝液で２回洗浄し、ＬＣ－ＦＩＴＣ（１：１００希釈）及びＳＡ－６３３（１：５００希釈）又はＥＡＰＥ（１：５０希釈）二次試薬のいずれかにより４℃で１５分間染色した。洗浄緩衝液で２回洗浄した後、細胞ペレットを、０．３ｍＬの洗浄緩衝液中で再懸濁させ、ストレーナーキャップ付きソートチューブに移した。ソーティングを、ＦＡＣＳ ＡＲＩＡソーター（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて実施し、ソートゲートを決定して、所望の特性を有する抗体について選択した。選択ラウンドを、所望の特性の全てを有する集団が得られるまで繰り返した。最終ラウンドのソーティング後、酵母細胞を播種し、個々のコロニーを特徴付けのために拾い上げた。
軽鎖多様化プロトコルを、初期の発見フェーズ中、抗体の更なる発見及び向上のために使用した。
軽鎖バッチ多様化プロトコル：未処理の選択結果からの重鎖プラスミドを、スマッシュアンドグラブ（ｓｍａｓｈ ａｎｄ ｇｒａｂ）を介して酵母から抽出し、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）中で増殖させ、続いて大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）から精製し、５×１０６の多様性を有する軽鎖ライブラリーに形質転換した。選択を、未処理の発見と同じ条件を用いて、１ラウンドのＭＡＣＳ及び４ラウンドのＦＡＣＳにより実施した。
抗体の最適化
抗体の最適化を、後述されるように多様性を重鎖及び軽鎖可変領域に導入することによって実施した。
ＣＤＲＨ１及びＣＤＲＨ２選択：単一の抗体のＣＤＲＨ３を、１×１０８の多様性のＣＤＲＨ１及びＣＤＲＨ２変異体を有する事前に作製されたライブラリーに組み換え、選択を、未処理の発見に記載される通りに１ラウンドのＭＡＣＳ及び４ラウンドのＦＡＣＳにより実施した。異なるＦＡＣＳラウンドにおいて、ライブラリーを、滴定又は親Ｆａｂの事前の複合体形成により、ＰＳＲ結合、種交差反応性及び親和性圧力について調べ、ソーティングを、所望の特性を有する集団を得るために実施した。
抗体産生及び精製
酵母クローンを飽和状態まで増殖させ、次に振とうしながら３０℃で４８時間誘導した。誘導後、酵母細胞をペレット化し、上清を精製のために回収した。ＩｇＧを、プロテインＡカラムを用いて精製し、酢酸、ｐＨ２．０で溶離した。Ｆａｂフラグメントを、パパイン消化によって生成し、ＫａｐｐａＳｅｌｅｃｔ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ）により精製した。
ＦｏｒｔｅＢｉｏ ＫＤ測定
ＦｏｒｔｅＢｉｏ親和性測定を、一般に以前に記載された通りにＯｃｔｅｔ ＲＥＤ３８４において実施した（例えば、全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｅｓｔｅｐ ｅｔ ａｌ，Ｈｉｇｈ ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ－ｂａｓｅｄ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ａｎｔｉｇｅｎ ａｆｆｉｎｉｔｙ ａｎｄ ｅｐｉｔｏｐｅ ｂｉｎｎｉｎｇ．Ｍａｂｓ ５（２）、２７０－２７８（２０１３）を参照されたい）。簡潔に述べると、ＦｏｒｔｅＢｉｏ親和性測定を、オンラインのＩｇＧをＡＨＱセンサにロードすることによって実施した。センサを、３０分間にわたってアッセイ緩衝液中で、オフラインで平衡化し、次にベースライン確立のために６０秒間にわたってオンラインでモニターした。ＩｇＧをロードしたセンサを、３分間にわたって１００ｎＭの抗原に暴露し、その後、オフレート測定のため３分間にわたってアッセイ緩衝液に移した。全ての動態を、１：１の結合モデルを用いて分析した。使用された抗原は、以下であった：
・ヒトＣＤ７３－Ｈｉｓ：Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ製の組み換えヒト５’－ヌクレオチダーゼ／ＣＤ７３タンパク質、ＣＦ Ｃａｔ：５７９５－ＥＮ
・マウスＣＤ７３－Ｈｉｓ：Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ製の組み換えマウス５’－ヌクレオチダーゼ／ＣＤ７３タンパク質、ＣＦ Ｃａｔ：４４８８－ＥＮ
・カニクイザルＣＤ７３－Ｈｉｓ：Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ製のカニクイザルＣＤ７３／ＮＴ５Ｅタンパク質（Ｈｉｓ Ｔａｇ）Ｃａｔ：９０１９２－Ｃ０８Ｈ－５０
ＦｏｒｔｅＢｉｏエピトープビニング／リガンドブロッキング
エピトープビニング／リガンドブロッキングを、標準的なサンドイッチ形式のクロスブロッキングアッセイを用いて実施した。対照抗標的ＩｇＧを、ＡＨＱセンサにロードし、センサ上の未占有のＦｃ結合部位を、無関係のヒトＩｇＧ１抗体でブロックした。次に、センサを、１００ｎＭの標的抗原に暴露した後、第２の抗標的抗体又はリガンドに暴露した。抗原会合後の第２の抗体又はリガンドによる更なる結合は、未占有のエピトープ（非競合物）を示すが、結合なしは、エピトープブロッキング（競合物又はリガンドブロッキング）を示す。
ＭＳＤ－ＳＥＴ動力学的アッセイ
平衡親和性測定を、以前に記載された通りに実施した（Ｅｓｔｅｐ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。溶液平衡滴定（ＳＥＴ）を、抗原を１０～１００ｐＭで一定に保ち、５～１００ｎＭから開始して３～５倍に段階希釈した抗体と共にインキュベートして、ＰＢＳ＋０．１％のＩｇＧフリーＢＳＡ（ＰＢＳＦ）中で実施した（実験条件は試料依存的である）。抗体（ＰＢＳ中２０ｎＭ）を、４℃で一晩又は室温で３０分間にわたって、標準的な結合ＭＳＤ－ＥＣＬプレート上に被覆した。次に、プレートを、７００ｒｐｍで振とうしながら３０分間ブロッキングした後、洗浄緩衝液（ＰＢＳＦ＋０．０５％のＴｗｅｅｎ ２０）で３回洗浄した。ＳＥＴ試料をプレートに適用し、７００ｒｐｍで振とうしながら１５０秒間インキュベートした後、１回洗浄した。プレート上に捕捉された抗原を、ＰＢＳＦ中の２５０ｎｇ／ｍＬのｓｕｌｆｏｔａｇ標識ストレプトアビジンを用いて、３分間にわたるプレート上でのインキュベーションによって検出した。プレートを、洗浄緩衝液で３回洗浄し、次に界面活性剤を含む１×リード緩衝液Ｔを用いてＭＳＤ Ｓｅｃｔｏｒ Ｉｍａｇｅｒ ２４００機器上で読み取った。遊離抗原パーセントを、Ｐｒｉｓｍにおいて、滴定した抗体の関数としてプロットし、二次方程式に適合させてＫＤを抽出した。処理量を向上させるため、ＳＥＴ試料の調製を含むＭＳＤ－ＳＥＴ実験全体にわたって、液体処理ロボットを使用した。
細胞結合分析
抗原を過剰発現する約１００，０００個の細胞を、洗浄緩衝液で洗浄し、室温で５分間にわたって１００μｌの１００ｎＭのＩｇＧと共にインキュベートした。次に、細胞を、洗浄緩衝液で２回洗浄し、氷上で１５分間にわたって１００μｌの１：１００ヒト－ＰＥと共にインキュベートした。次に、細胞を、洗浄緩衝液で２回洗浄し、ＦＡＣＳ Ｃａｎｔｏ ＩＩ分析計（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）上で分析した。
結果
表面にヒト抗体のライブラリーを発現する酵母細胞を、ヒトＣＤ７３への結合についてスクリーニングした。エピトープビン４、９１８及び９３０に由来する２つの抗体は、ＣＤ７３に十分に結合し、ＣＤ７３の酵素活性を阻害した（データは示さず）。これらの２つの抗体を、それぞれ系列１及び系列３（表１０）と呼ばれる関連抗体の２つの系列を産生した親和性成熟に供した。これらの抗ＣＤ７３抗体は、３つの異なる形式において発現された：Ｅｕナンバリングに従って番号付けされる、ＩｇＧ１抗体（．Ｃ構築物、例えば３５０．Ｃと呼ばれる）、Ｆｃ領域においてＳ２２８Ｐ突然変異を含むＩｇＧ４抗体（ＩｇＧ４ Ｓ２２８Ｐ、．Ａ構築物、例えば３５０．Ａと呼ばれる）又はＦｃ領域においてＳ２２８Ｐ及びＬ２３５Ｅ成熟を含むＩｇＧ４抗体（ＩｇＧ４ Ｓ２２８Ｐ／Ｌ２３５Ｅ、．Ｂ構築物、例えば３５０．Ｂと呼ばれる）。これらの抗体の配列は、表１に開示される。抗体３５０．Ａについて、２つのロットの抗体を産生し、これらは、以後、３５０．Ａ１及び３５０．Ａ２と呼ばれる。
試験された全ての抗ＣＤ７３抗体は、ヒト及びカニクイザルＣＤ７３に結合する。系列１の抗体は、マウスＣＤ７３にも結合する。表１１は、上述されるようにＯｃｔｅｔを用いて測定されたこれらの抗体のＫｄ値を提供する。
次に、エピトープビニング／リガンドブロッキング試験を用いて、親抗体９１８が子孫の抗体３５０、３５６及び３５８とＣＤ７３への結合について競合することが示された。同様に、親抗体９３０は、子孫の抗体３７３、３７４、３７６、３７７及び３７９とＣＤ７３への結合について競合した。９１８及び９３０は、両方とも内部参照抗ＣＤ７３抗体と競合することが示され、これは、これらの抗体が同じエピトープビンを共有することを示唆している。
表面プラズモン共鳴を使用したＦａｂ及び抗体親和性測定
ｍＡｂ ３５０及び３７３のＦａｂを、３５０及び３７３の重鎖のコアヒンジ領域の上の２つのプロリン残基間の終止を操作することによって生成した。両方とも、Ｅｘｐｉ２９３Ｆ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）細胞において発現され、ＣａｐｔｕｒｅＳｅｌｅｃｔ ＩｇＧ ＣＨ１アフィニティーレジン（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を用いて精製した。
Ｂｉａｃｏｒｅを使用して、ｍＡｂ３５０及び３７３のＦａｂ材料に対する異種間親和性を測定した。使用されたタンパク質は、以下の通りであった：組み換えヒトＣＤ７３（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ５７９５－ＥＮ）；組み換えカニクイザルＣＤ７３（Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ９０９１２－Ｃ０８Ｈ）；組み換えマウスＣＤ７３（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ４４８８－ＥＮ）；及び組み換えラットＣＤ７３（Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ８０３７５－Ｒ０８Ｈ）。抗ヒトＦａｂ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を、ＣＭ５チップ（ＧＥ）上の４つ全てのフローセル（Ｆｃ）上で固定した。Ｆａｂ ３５０及び３７３を、約２０ＲＵでＦｃ２及びＦｃ４上で捕捉した。０．０１ｎＭ～９０ｎＭのＣＤ７３（３倍希釈系列）を、４つ全てのＦｃ上に流した。全ての試料を、泳動緩衝液ＨＢＳ－ＥＰ＋（ｐＨ７．４、０．０１ＭのＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＥＤＴＡ及び０．０５％（ｖ／ｖ）Ｐ２０）中で希釈した。
３５０及び３７３ Ｆａｂの異種間結合についてのＫｄ（Ｍ）親和性についての結果が表１２に示される。
別々の試験において、全長抗体３７３．Ａ又は３７３．ＡのＦａｂフラグメントの、ヒト、カニクイザル、マウス及びラットＣＤ７３に対する親和性を、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を用いる抗ヒスチジン（Ｈｉｓ）抗体捕捉Ｂｉａｃｏｒｅ法を用いて決定した。抗Ｈｉｓ Ａｂを、アミンカップリングによってＣＭ５チップ表面に直接に固定した。Ｈｉｓタグ付きヒトＣＤ７３／Ｈｉｓ、カニクイザルＣＤ７３／Ｈｉｓ、マウスＣＤ７３／Ｈｉｓ又はラットＣＤ７３／Ｈｉｓを、２０のＲｍａｘのために、所望のレゾナンスユニット（ＲＵ）で流し、捕捉した。ＩｇＧ又はＦａｂの段階希釈における抗体分析物濃度を、６０μＬ／分で流した。センサグラムを、１：１結合モデルについて製造業者のソフトウェアを用いて分析した。マウスＣＤ７３／Ｈｉｓタンパク質及びラットＣＤ７３／Ｈｉｓタンパク質への結合は、３７３．Ａ及び３７３．Ａ Ｆａｂについて検出不能であったが、これは、３７３．Ａがげっ歯類交差反応性でないことを実証している。
３７３．Ａ及び３７３．Ａ Ｆａｂの両方とのヒト及びカニクイザルＣＤ７３についての親和性を確立した。水素－重水素質量分析法及びサイズ排除クロマトグラフィー試験は、３７３．ＡによるＣＤ７３－二量体の開－開（不活性－不活性）立体構造への立体構造的な固定のモデルを裏付けるが、これは、１つのＡｂ：１つのＣＤ７３二量体の１：１の二座結合を裏付けている。したがって、１：１二座結合がアビディティーに有利になると考えると、Ｆａｂ測定ではなく完全Ａｂの親和性が使用された。全長抗体３７３．Ａは、０．９９１±０．２６７ｎＭのＫｄで組み換えヒトＣＤ７３に結合し、Ｂｉａｃｏｒｅ動力学的結合試験によって決定される際、０．０６８±０．００９ｎＭのＫｄで組み換えカニクイザルＣＤ７３と交差反応する。
抗ＣＤ７３抗体による全血標的結合
全血標的結合を、健常ヒトドナーからの全血を用いたフローサイトメトリーによって評価した。簡潔に述べると、ビオチン化抗体を、３０分間にわたって全血と共にインキュベートした後、赤血球溶解及び固定を行った。固定細胞を、ＣＤ３及びＣＤ８について染色して、ＣＤ８＋ Ｔ細胞を同定し、ストレプトアビジン－ＡＰＣを染色して、ビオチンを検出した。染色後、細胞を洗浄し、フローサイトメトリー分析に供した。
用量依存的結合は、ＡＰＣシグナルの蛍光強度の中央値（ＭＦＩ）によって測定される際、試験された抗ＣＤ７３抗体について観察された（データは示さず）。ビオチン化アイソタイプ対照抗体は、ＣＤ８＋ Ｔ細胞への結合を示さなかった。
ヒト全血試料におけるＣＤ７３標的占有
ヒト全血試料におけるＣＤ７３の標的占有（ＴＯ）の概念的な実証を、非標識３７３．Ａによりドナー血液をエクスビボで処理することによって実施した。３７３．Ａ又はＤＮＰ－ＩｇＧ４ｓｍアイソタイプ対照の１０μｇ／ｍＬ～０．１７ｎｇ／ｍＬの滴定を実施した。高用量（１０μｇ／ｍＬ～約０．１μｇ／ｍＬ）の非標識３７３．Ａで処理された２つのドナー由来の試料は、ビオチン化３７３．Ａが細胞に結合することを防ぎ、幾何平均蛍光強度（ｇＭＦＩ）値を蛍光のバックグラウンドレベルでプラトーに低減した（両方のドナーについて約５５０ｇＭＦＩ）。これは、完全なＣＤ７３標的占有を示す。対照的に、より少ない量の非標識３７３．Ａ（０．１７ｎｇ／ｍＬ及び０．５１ｎｇ／ｍＬ）で前処理された細胞についてのｇＭＦＩ値は、ＤＮＰ－ＩｇＧ４ｓｍアイソタイプ対照で前処理された試料と同様であった（ドナー１について約１６００ｇＭＦＩ及びドナー２について約２２００ｇＭＦＩ）。アイソタイプ対照処理試料は、ゼロの標的占有を有した血液を模倣した。
可溶性組み換えＣＤ７３の酵素活性の阻害
５’エクトヌクレオチダーゼＣＤ７３は、ＡＭＰからアデノシンへの変換における律速ステップである。ＣＤ７３の酵素活性を阻害する抗ＣＤ７３抗体の能力を、マラカイトグリーンリン酸塩アッセイを用いて測定した。簡潔に述べると、２５ｎｇ／ｍｌの組み換えヒトＣＤ７３を、緩衝液のみで、又は１μｇ／ｍｌのアイソタイプ対照抗体又は１、０．３若しくは０．１μｇ／ｍｌの抗ＣＤ７３抗体３５０．Ｃの存在下で基質のアデノシン一リン酸（ＡＭＰ）（０～５００μＭ）の用量滴定と共にインキュベートした。無機リン酸塩（Ｐｉ）の放出を、マラカイトグリーンリン酸塩アッセイキット（Ｅｎｚｏ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｃａｔａｌｏｇ ＃ＢＭＬ－ＡＫ１１１）を用いて測定した。
試験濃度での対照抗体は、組み換えヒトＣＤ７３のミカエリス定数（Ｋｍ）に影響を及ぼさなかった。対照的に、抗ＣＤ７３抗体３５０．Ｃは、Ｋｍ曲線においてＶｍａｘの用量依存的低下を引き起こし（データは示さず）、これは、抗体３５０．ＣがヒトＣＤ７３の非競合的阻害剤であることを示している。
次に、．Ａ又は．Ｂ形式のいずれかで発現される抗ＣＤ７３抗体３５０、３５６、３７３及び３７４を、上述されるのと同様のマラカイトグリーンリン酸塩アッセイを用いて、組み換えヒト及びカニクイザルＣＤ７３の酵素活性を阻害するそれらの能力について試験した。簡潔に述べると、抗ＣＤ７３抗体を、２５μＭのＡＭＰの存在下で２５ｎｇ／ｍｌの組み換えヒト又はカニクイザルＣＤ７３と共に１０分間にわたってインキュベートした。無機リン酸塩（Ｐｉ）の放出を、マラカイトグリーンリン酸塩アッセイキット（Ｅｎｚｏ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｃａｔａｌｏｇ ＃ＢＭＬ－ＡＫ１１１）を用いて測定した。正規化された阻害パーセント（％ ＩＮＨ）を、１００％のＩＮＨとしてゼロ時対照及び０％のＩＮＨとして抗体なし対照を用いて決定した。
試験された全ての抗ＣＤ７３抗体は、可溶性組み換えヒト及びカニクイザルＣＤ７３の酵素活性を阻害した（データは示さず）。
可溶性内在性ＣＤ７３の酵素活性の阻害
更に、抗ＣＤ７３抗体の酵素阻害活性を、可溶性内在性ＣＤ７３、例えば細胞表面から出たＣＤ７３に対して試験した。
第１の試験において、．Ａ若しくは．Ｂ形式のいずれかにおいて発現された抗ＣＤ７３抗体３５０及び３７３又はアイソタイプ対照抗体を、１００μＭのＡＭＰの存在下において、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１（ヒト乳癌細胞株）で調整された無血清培地と共に２４０分間にわたってインキュベートした。ＡＭＰの消失を、改変されたＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（ＣＴＧ）アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｃａｔ＃ Ｇ９２４２／３）によって測定した。ＡＭＰは、ＣＴＧキットにおけるルシフェラーゼシグナルを阻害する。ルシフェラーゼシグナルは、添加されたＡＭＰがＣＤ７３によって酵素的に消費されるにつれて増大する。正規化された阻害パーセント（％ ＩＮＨ）を、１００％のＩＮＨとしてゼロ時対照及び０％のＩＮＨとして抗体なし対照を用いて決定した。
抗ＣＤ７３抗体は、乳癌細胞株ＭＤＡ－ＭＢ－２３１から出たＣＤ７３の酵素活性を用量依存的に阻害した（データは示さず）。
第２の試験において、全て．Ｂ形式において発現された抗ＣＤ７３抗体３５０、３５６、３５８、３７３、３７４、３７７及び３７９を、１００μＭのＡＭＰの存在下において、膵臓癌患者由来の希釈された（ＰＢＳ中１２．５％ ｖ：ｖ）血清と共に６０分間にわたってインキュベートした。第１の試験と同様に、ＡＭＰの消失を、改変されたＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（ＣＴＧ）アッセイによって測定し、正規化された阻害パーセント（％ ＩＮＨ）を、１００％のＩＮＨとしてゼロ時対照及び０％のＩＮＨとして抗体なし対照を用いて決定した。
抗ＣＤ７３抗体は、膵臓癌患者由来の血清中でもＣＤ７３酵素活性を用量依存的に阻害した（データは示さず）。
細胞表面において発現されるＣＤ７３の酵素活性の阻害
第１に、マラカイトグリーンリン酸塩アッセイを使用して、乳癌細胞株ＭＤＡ－ＭＢ－２３１上に発現されるＣＤ７３を阻害する抗ＣＤ７３抗体３５０、３５６、３５８、３７３、３７４、３７７及び３７９（全て．Ｂ形式）の能力を調べた。簡潔に述べると、抗体を、１００μＭのＡＭＰの存在下で細胞と共に１８０分間にわたってインキュベートした。ＡＭＰからの無機リン酸塩の放出を、マラカイトグリーンリン酸塩アッセイキット（Ｅｎｚｏ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｃａｔａｌｏｇ ＃ＢＭＬ－ＡＫ１１１）を用いて測定した。正規化された阻害パーセント（％ＩＮＨ）を、１００％のＩＮＨとしてゼロ時対照及び０％のＩＮＨとして抗体なし対照を用いて決定した。
試験された全ての抗ＣＤ７３抗体は、乳癌細胞株ＭＤＡ－ＭＢ－２３１の表面において発現されるＣＤ７３酵素活性を阻害した（データは示さず）。
次に、系列１の抗体は、マウスＣＤ７３と交差反応する一方、系列３の抗体は、交差反応しないため、両方の系列に由来する抗体を、ヒト又はマウス乳癌細胞株の表面において発現されるＣＤ７３に対して試験した。抗ＣＤ７３抗体を、１００μＭのＡＭＰの存在下でヒト乳癌細胞株ＭＤＡ－ＭＢ－２３１又はマウス乳癌細胞株４Ｔ１と共に２４０分間にわたってインキュベートした。ＡＭＰの消失を、上記の改変されたＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（ＣＴＧ）アッセイによって測定し、正規化された阻害パーセント（％ ＩＮＨ）を、１００％のＩＮＨとしてゼロ時対照及び０％のＩＮＨとして抗体なし対照を用いて決定した。
それらの結合プロファイルと一致して、系列１抗体９１８、３５０、３５６及び３５８は、ヒト及びマウスＣＤ７３の両方を阻害したが、系列３抗体９３０、３７３、３７４、３７６、３７７及び３７９は、ヒトを阻害したが、マウス、ＣＤ７３を阻害しなかった（データは示さず）。
更に、２つの改変されたＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（ＣＴＧ）アッセイを実施して、ヒト乳癌細胞株ＭＤＡ－ＭＢ－２３１又はヒト卵巣癌細胞株ＳＫＯＶ３上に発現されるＣＤ７３に対する抗ＣＤ７３抗体の酵素阻害活性を試験した。両方の試験において、１０００ｎｇ／ｍｌの抗ＣＤ７３抗体を、３７℃で、１００μＭのＡＭＰの存在下で２０，０００個の細胞／ｍｌの細胞と共に２４０分間にわたってインキュベートした。ＡＭＰの消失を、上記の改変されたＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（ＣＴＧ）アッセイによって測定し、正規化された阻害パーセント（％ ＩＮＨ）を、１００％のＩＮＨとしてゼロ時対照及び０％のＩＮＨとして抗体なし対照を用いて決定した。
両方の試験において、試験された全ての抗ＣＤ７３抗体は、ヒト乳癌細胞株ＭＤＡ－ＭＢ－２３１又はヒト卵巣癌細胞株ＳＫＯＶ３上に発現される表面ＣＤ７３を阻害することができた（データは示さず）。
次に、同様のＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（ＣＴＧ）アッセイを実施して、ＨＥＫ ２９３細胞株上に発現されるヒトＣＤ７３を阻害する抗ＣＤ７３抗体の能力を調べた。簡潔に述べると、ＨＥＫ ２９３細胞株を、ヒトＣＤ７３を安定に過剰発現するように操作し、１００μＭのＡＭＰの存在下で１５０分間にわたって抗ＣＤ７３抗体と共にインキュベートした。ＡＭＰの消失を、上記の改変されたＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（ＣＴＧ）アッセイによって測定し、正規化された阻害パーセント（％ ＩＮＨ）を、１００％のＩＮＨとしてゼロ時対照及び０％のＩＮＨとして抗体なし対照を用いて決定した。
．Ａ又は．Ｂ形式の抗ＣＤ７３抗体３５０、３５６、３７３及び３７４は、膜結合ヒトＣＤ７３を用量依存的に阻害した（データは示さず）。
更に、抗ＣＤ７３抗体の酵素阻害活性もヒトＰＢＭＣを用いて調べた。簡潔に述べると、主要ヒトＰＢＭＣを、２つの別々のドナーから単離し、２５μＭのＡＭＰの存在下で４８０分間にわたって抗ＣＤ７３抗体と共にインキュベートした。ＡＭＰの消失を、上記の改変されたＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（ＣＴＧ）アッセイによって測定し、正規化された阻害パーセント（％ ＩＮＨ）を、１００％のＩＮＨとしてゼロ時対照及び０％のＩＮＨとして抗体なし対照を用いて決定した。
試験された抗ＣＤ７３抗体は、両方のドナーに由来する主要なヒトＰＢＭＣ上に発現されるＣＤ７３の酵素活性を阻害した（データは示さず）。
ＡＭＰの存在下でのＣＤ４＋及びＣＤ８＋ Ｔ細胞増殖の回復
次に、抗ＣＤ７３抗体を、ＣＤ４＋ Ｔ細胞のＡＭＰ媒介性阻害を緩和するそれらの能力について試験した。簡潔に述べると、ＣＤ４＋ Ｔ細胞を、健常ヒトドナーのプールされた末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）から単離した。８００μＭのＡＭＰの存在下での抗ＣＤ３／２８ビーズによる刺激前に、ＣＤ４＋ Ｔ細胞を、ＣｅｌｌＴｒａｃｅ Ｖｉｏｌｅｔ（ＣＴＶ）（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｃａｔ＃ Ｃ３４５５７）で染色して、細胞***を追跡した。４日目に、増殖を、フローサイトメトリーを用いてＣＴＶ希釈によって決定した。ＣＴＶで染色した細胞は、各***によりフローサイトメーターで測定されるようにそれらの蛍光シグナルの約半分を失う。増殖指数を、各条件についてＴ細胞***のレベルの尺度として計算し、ここで、１００は、最大の増殖を表し、０は、増殖がないことを表す。
試験された抗ＣＤ７３抗体は、ＡＭＰの存在下でＣＤ４＋ Ｔ細胞増殖を回復させることができた（データは示さず）。
インビボでのＣＤ７３の酵素活性の阻害
更に、抗ＣＤ７３抗体を、インビボでのそれらの酵素阻害活性について調べた。胸腺欠損ヌード雌マウス（６～８週齢）に、１０×１０６個の細胞／マウス／２００μｌで高ＣＤ７３発現ＭＤＡ－ＭＢ２３１乳癌細胞株（ＡＴＣＣ ＨＴＢ－２６）を移植した。腫瘍が２００ｍｍ３であったとき、群当たり５匹のマウスを無作為化し、２０又は２００μｇ／マウスの対照ポリクローナルヒトＩｇＧ又は一連の抗ＣＤ７３ ｍＡｂのいずれかで腹腔内に処置した。試験された抗体は、．Ａ又は．Ｂ形式のいずれかにおいて発現された抗ＣＤ７３抗体３５０、３５６、３７３及び３７４である。
５部のメタノール中１部の血漿の体積比率で、血漿を、投与の３日後に回収した。メタノールでクエンチした試料を、使用前に－８０℃で貯蔵し、その時点で、試料を遠心分離した。沈殿物を廃棄し、上清を、新しいＥｐｐｅｎｄｏｒｆチューブに移した。内部標準（ＩＳ、Ｃ－１３標識アデノシン及びＮ－１５標識イノシン、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，ＭＡ）の原液を５０ｎＭの最終濃度まで加えた。次に、調製した試料を、ＤＬＷ洗浄したＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣポンプ（ＬＣ－２０ＡＤ）及びＣＴＣオートサンプラーと連結されたＡＰＩ－６５００ ＱＴｒａｐ（ＡＢ Ｓｃｉｅｘ，ＵＳ）のＬＣ／ＭＳシステムを用いて分析した。各試料について、５μＬを注入し、４０℃で維持されたＳｅＱｕａｎｔ ＺＩＣ－ｐＨＩＬＩＣカラム（５μｍ、１５０×２．１ｍｍ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，ＭＡ）を使用して分離した。溶出のために２液勾配を使用し、移動相Ｂは、添加剤を含まない１００％のアセトニトリルであり、移動相Ａは、水及びアセトニトリルの１：１（ｖ／ｖ）混合物中の１２ｍＭのギ酸アンモニウム及び１２ｍＭのギ酸である。溶出は、（０、８５、０．６）、（０．５、８５、０．４）、（２、１０、０．４）、（４．５、１０、０．４）、（５、８５、０．４）、（５．５、８５、０．６）としてプログラムされ、括弧内の値は、順番に、分単位の時間、移動相Ｂのパーセント及びｍＬ／分の流量である。アデノシン及びＣ１３－アデノシンを、ＥＳＩポジティブモード並びにそれぞれ質量遷移２６８→１３６及び２７３→１３６で０．５～４．５分までモニターした。イノシン及びＮ１５－イノシンを、ＥＳＩネガティブモード並びにそれぞれ質量遷移２６７→１３５及び２７１→１３９で０．５～４．５分までモニターした。結果は、ｎＭアデノシン又はイノシンとして報告された。
試験された全ての抗ＣＤ７３抗体は、高ＣＤ７３発現ＭＤＡ－ＭＢ２３１乳癌細胞株が移植された免疫不全マウスの血清においてアデノシン及びイノシンの蓄積を効果的に減少させた（データは示さず）。
実施例２：進行性悪性腫瘍を有する患者における単剤としての及びＢＡＰ０４９－クローン－Ｅ及び／又はＰＢＦ５０９と組み合わせた抗ＣＤ７３抗体３７３．ＡのフェーズＩ／Ｉｂ試験
過去十年間にわたり、様々な免疫チェックポイント（例えば、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及びＣＴＬＡ－４）を標的化する免疫療法は、いくつかの癌適応における有効性を示した。しかしながら、一部の患者は、チェックポイント遮断に対して客観的及び持続性の応答を達成するが、大部分の患者は、中程度の臨床効果を示すか又は臨床効果を示さず、これは、腫瘍が免疫回避を達成するために代替の免疫抑制性の機構を使用することを示している（Ａｌｌａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１３；１９（２０）：５６２６－３５；Ｖｅｓｅｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１１；２９：２３５－２７１）。したがって、多重の免疫抑制性経路の同時遮断は、多数の患者において臨床的に意味のある応答を誘導するのに必要とされ得る。
過去数年間にわたり、アデノシン産生及びシグナル伝達は、癌治療において潜在的な治療標的として台頭している。アデノシンは、細胞傷害性抗腫瘍免疫応答を低減し、免疫抑制性の細胞の増殖及び極性化を促進し、血管新生を増加させることによって免疫抑制性の腫瘍微小環境を作り出す（Ｙｏｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２０１４；４（８）：８７９－８８）。前臨床データは、ＣＤ７３遮断が免疫適格性の同系マウスモデルにおいて原発腫瘍増殖を著しく遅らせ、肺転移の発生を阻害できることを実証している（Ｓｔａｇｇ ｅｔ ａｌ ２０１０）。同様の結果がある試験において観察されたが、宿主におけるＡ２ａＲの遺伝的欠失は、Ａ２ａＲ欠損マウスにおいて確立された免疫原性腫瘍の拒絶をもたらし、対照野生型マウスにおいて拒絶は見られなかった（Ｏｈｔａ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ ２００６；１０３（３５）：１３１３２－３７）。
フェーズＩ／Ｉｂ非盲検多施設試験は、進行性悪性腫瘍を有する患者における単剤としての及びＡ２ａＲアンタゴニストＰＢＦ５０９（ＮＩＲ１７８）及び／又は抗ＰＤ－１抗体ＢＡＰ０４９－クローン－Ｅ（スパルタリズマブ）と組み合わせた抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａの安全性、忍容性、予備的な抗腫瘍活性、薬物動態（ＰＫ）及び薬力学（ＰＤ）を評価するために設計された。
抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａの配列は、表１に示される－３７３と示される抗体を参照されたい。それは、Ｓ２２８Ｐ突然変異を有するＩｇＧ４形式を有する。抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａの重鎖は、３７３．Ａ（配列番号４６、ここで、Ｘは、Ｋである）であり、便宜上、この重鎖配列を有するこの抗ＣＤ７３抗体は、抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａと呼ばれる。
主な目的は、安全性及び忍容性を特徴付けること並びに単剤としての及びＰＢＦ５０９及び／又はＢＡＰ０４９－クローン－Ｅと組み合わせた抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａについての推奨用量（ＲＤ）を決定することである。副次目的は、単剤としての及びＰＢＦ５０９及び／又はＢＡＰ０４９－クローン－Ｅと組み合わせた抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａの予備的な抗腫瘍活性及びＰＫを評価すること、抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａ及びＢＡＰ０４９－クローン－Ｅの免疫原性を評価すること並びに治療後の腫瘍における免疫浸潤物における変化、例えば腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）、ＣＤ８＋ Ｔ細胞及びＰＤＬ－１発現におけるベースラインからの変化を特徴付けることである。
ＢＡＰ０４９－クローン－Ｅ（スパルタリズマブ）は、ＰＤ－１へのＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２の結合を遮断する高親和性、リガンド遮断、ヒト化抗プログラム死－１（ＰＤ－１）ＩｇＧ４抗体である。ＢＡＰ０４９－クローン－Ｅは、進行性悪性腫瘍におけるフェーズＩ／ＩＩ試験において試験されている。ＢＡＰ０４９－クローン－Ｅの配列は、表５に開示される。
新規の非キサンチン系化合物であるＰＢＦ５０９（ＮＩＲ１７８）は、強力な経口アデノシンＡ２ａＲアンタゴニストである。
２つの進行中のフェーズＩ／Ｉｂ及びフェーズＩＩ試験は、進行性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及び固形腫瘍及び非ホジキンリンパ腫をそれぞれ有する患者における単剤としての及び／又はＢＡＰ０４９－クローン－Ｅと組み合わせたＰＢＦ５０９を評価する。
このＩ／Ｉｂ試験は、最初に、適応において進行しているか又は標準的治療に対して不耐容である進行性悪性腫瘍を有する成人患者を登録し、中程度～高いＣＤ７３発現が不良転帰と関連しており、これは、アデノシン介在性の免疫回避を示している（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１２，１０６（２）：１３０－１３７；Ｇａｕｄｒｅａｕ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ；２０１６，５（５）：ｅ１１２７４９６；Ｉｎｏｕｅ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．；２０１７，８（５）：８７３８－８７５１）。これらの適応としては、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、膵臓癌（ＰＤＡＣ）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、卵巣癌、マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）結腸直腸癌及び転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）が挙げられるが、追加の適応は、新たに出現した臨床データ（例えば有効性データ又は証明された経路活性化）に基づいて登録され得る。
試験は、２つのパートからなる：（１）単剤抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａ、二重の組合せ抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａ／ＰＢＦ５０９及び抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａ／ＢＡＰ０４９－クローン－Ｅ又は三重の組合せ抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａ／ＰＢＦ５０９／ＢＡＰ０４９－クローン－Ｅについての用量漸増パートであって、各治療について推奨用量（ＲＤ）の公表をもたらすパート、及び（２）用量拡大パートであって、患者が単剤、二重の組合せ及び三重の組合せについてＲＤで治療されるパート。漸増パートは、進行性ＮＳＣＬＣ、ＴＮＢＣ、ＰＤＡＣ、ＲＣＣ、卵巣癌及び結腸直腸癌（ＭＳＳ）を有する患者を登録し；以前の治療の数に制限はない。拡大パートは、最大で３ラインの以前の治療を受けたことのある進行性悪性腫瘍を有する患者を登録する。
拡大パートにおいて、各適応における患者は、同等に組合せ治療アームに無作為化される。無作為化は、適応毎に実施され、以前のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１治療によって特定の適応内で更に層別化される（未処置又は耐性）。
用量及びレジメンの選択
抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａ単剤療法
２週間毎（Ｑ２Ｗ）に静脈内投与された６０ｍｇの均一用量の抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａの開始用量は、カニクイザルにおいて観察された前臨床の安全性、忍容性及びＰＫデータ並びにＣＤ７３欠損患者の公開された病歴に基づいて選択された。
６０ｍｇの用量は、それが（１）約２０時間の＞９０％のＣＤ８＋ Ｔ細胞ＣＤ７３占有、（２）約２２時間の＞９０％のアデノシン阻害、（３）約１７時間の＞９０％の帰属された全体のＣＤ７３占有を提供すると予測されるため、最小限に薬理学的な活性用量（ｍＰＡＤ）であると考えられる。
カニクイザル毒性学試験からのＴＫデータ、アデノシン形成の阻害に対するエクスビボＣＤ８＋ Ｔ細胞ＣＤ７３占有データ及びインビトロデータのモデリングに基づいて、用量≧１２００ｍｇ Ｑ２Ｗは、投与間隔全体にわたってＣＤ８＋ Ｔ細胞上の＞９０％の標的占有を達成することが予測され、用量≧６００ｍｇ Ｑ２Ｗは、アデノシン産生の＞９０％の阻害を達成することが予測される。
抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａの用量は、拡大のための最大耐用量（ＭＴＤ）又は推奨用量（ＲＤ）が同定されるまで、過剰投与対照（ＥＷＯＣ）基準と関連したベイジアンロジスティック回帰モデル（ＢＬＲＭ）によって導かれる一連のコホートにおいて漸増される。前臨床データ及びモデリングは、高い抗原シンクがある可能性があり、且つ高用量（例えば≧１２００ｍｇ Ｑ２Ｗ）が投与間隔全体にわたって連続的な標的占有を達成するのに必要であり得ることを示唆する。用量漸増は、Ｑ２Ｗレジメンで実施される。しかしながら、このレジメンが迅速な抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａの排出及び投与間隔内で標的飽和の欠如を示す場合、より高頻度のＱＷレジメンが試験され得る。一方、Ｑ４Ｗレジメンが投与間隔内で迅速な排出を有さないと予測される場合、代わりにＱ４Ｗレジメンが調べられ得る。
漸増投与スケジュールでは、抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａは、最初に、Ｃ１Ｄ１及びＣ１Ｄ８に週１回のスケジュール（ＱＷ）で投与され、その後、Ｃ１Ｄ１５以降、抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａは、隔週のスケジュール（Ｑ２Ｗ）で投与される。
抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａ／ＰＢＦ５０９の組合せ
抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａ／ＰＢＦ５０９の二重の組合せについての最大開始用量は、２００ｍｇ Ｑ２Ｗの抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａ及び８０ｍｇのＢＩＤ ＰＢＦ５０９であろう。
２００ｍｇ Ｑ２Ｗの抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａは、約２．３日でＣＤ８＋ Ｔ細胞上の＞９０％の標的占有を達成すると予測される低用量の抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａである。２００ｍｇ Ｑ２Ｗの抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａ用量は、投与間隔全体にわたって＞９０％のＣＤ８＋ Ｔ細胞標的占有を達成することが予測される１２００ｍｇ Ｑ２Ｗ用量の１６％である。
抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａ及びＰＢＦ５０９の用量漸増の手法は、過剰投与対照（ＥＷＯＣ）原則基準と関連したベイジアンロジスティック回帰モデリング（ＢＬＲＭ）によって導かれる、組合せにおける各薬物の適切な用量を決定するために行われる。
抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａ／ＢＡＰ０４９－クローン－Ｅの組合せ
３７３．Ａ／ＢＡＰ０４９－クローン－Ｅの二重の組合せについての最大開始用量は、２００ｍｇ Ｑ２Ｗの抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａ及び４００ｍｇ Ｑ４ＷのＢＡＰ０４９－クローン－Ｅであろう。
２００ｍｇ Ｑ２Ｗの抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａの理論的根拠は、上述された。２００ｍｇ Ｑ２Ｗの抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａは、安全であり且つ有効であることが示されている４００ｍｇ Ｑ４ＷであるＢＡＰ０４９－クローン－ＥについてのＲＤと組み合わされる。
抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａ用量レベルは、過剰投与対照（ＥＷＯＣ）原則基準と関連したベイジアンロジスティック回帰モデリング（ＢＬＲＭ）によって導かれる、固定用量のＢＡＰ０４９－クローン－Ｅと共に逐次的に漸増される。
３７３．Ａ／ＢＡＰ０４９－クローン－Ｅ／ＰＢＦ５０９の組合せ
抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａ／ＢＡＰ０４９－クローン－Ｅ／ＰＢＦ５０９三重の組合せについての最大開始用量は、２００ｍｇ Ｑ２Ｗの抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａ、４００ｍｇ Ｑ４ＷのＢＡＰ０４９－クローン－Ｅ及び８０ｍｇ ＢＩＤのＰＢＦ５０９であろう。
固定用量のＢＡＰ０４９－クローン－Ｅを伴う抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａ／ＢＡＰ０４９－クローン－Ｅ／ＰＢＦ５０９についての用量漸増の手法は、過剰投与対照（ＥＷＯＣ）基準と関連したベイジアンロジスティック回帰モデル（ＢＬＲＭ）によって導かれる、三重の組合せにおける抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａ及びＰＢＦ５０９の適切な用量を決定するために行われる。
抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａ（注入溶液用の１００ｍｇの粉末）は、１時間の注入として静脈内に投与される（臨床的に適応がある場合には２時間まで）。ＢＡＰ０４９－クローン－Ｅ（注入溶液用の１００ｍｇの粉末）は、３０分の注入として静脈内に投与される（臨床的に適応がある場合には２時間まで）。組み合わせて与えられるとき、抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａ及びＢＡＰ０４９－クローン－Ｅは、各注入について別々の注入器具（バッグ、ライン、フィルター）を用いて同じ日に投与され得る。両方の注入について同じアクセス部位が使用され得る。抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａが最初に注入され得、その後、３０分の中断後にＢＡＰ０４９－クローン－Ｅを注入する。ＰＢＦ５０９（経口用途用の４０ｍｇ及び／又は８０ｍｇ及び／又は１６０ｍｇのカプセル）は、継続的に１日２回（ＢＩＤ）経口で服用され得る。抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａ及び／又はＢＡＰ０４９－クローン－Ｅが投与されることになる来院時、ＰＢＦ５０９の投与が最初に行われた後、抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａの注入が行われ得る。ＰＢＦ５０９投与と抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａ注入との間の中断は必要とされない。
表１３～１６は、この試験中に評価され得る開始用量及び用量レベルを記載する。抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａ単剤又はＢＡＰ０４９－クローン－Ｅ及び／又はＰＢＦ５０９と組み合わせた抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａで治療される患者は、サイクル１の１日目に試験処置を開始する。各サイクルは、２８日からなる。ＢＡＰ０４９－クローン－Ｅ Ｑ４Ｗは、サイクルの１日目に投与される。ＰＢＦ５０９ ＢＩＤは、サイクルの１日目に投与される。
抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａの漸増投与スケジュールにおいて、抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａの初期のサイクル１の１日目の投与後、抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａのサイクル１の８日目の投与が続き、その後、Ｑ２Ｗの抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａが１５日目に開始する。抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａの最初の２回の用量（１日目及び８日目）の合計は、単剤として又はＢＡＰ０４９－クローン－Ｅ及び／又はＰＢＦ５０９と組み合わせてＱ２Ｗで投与される抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａの用量レベルを超えてはならない。抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａ漸増投与を用いたコホートは、抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａ連続投与で以前に試験された用量レベルで調べられる。
実施例３：漸増投与方式
任意のグレードの頭痛を生じたほとんどの患者（＞９０％）が抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａの第１の投与後に事象を有していたことが観察された。ロジスティック回帰分析を用いることによって頭痛を生じる確率との関係を確立するために、第１の投与後の抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａの最高濃度（Ｃｍａｘ）を調べた。統計的に有意な関係は、第１の投与後の抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａ Ｃｍａｘと任意のグレードの頭痛事象を生じる確率との間に見られた。抗ＣＤ７３抗体３７３．ＡのＣｍａｘが１００μｇ／ｍｌ未満である場合、グレード２以上の頭痛事象を生じる確率は、２５％未満であると推定され、グレード３以上を生じる確率は、１０％未満であると推定された。
集団ＰＫモデルが可変の抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａ用量レベルの投与後のＣｍａｘの範囲をシミュレートするために開発された。ほとんどの患者は、サイクル１における２００ｍｇの抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａの用量により１００μｇ／ｍｌ未満のＣｍａｘを有するであろうことが示され、これは、２００ｍｇの使用が頭痛の率を有意に低下させるであろうことを示す。頭痛が初回投与効果であり、４８時間以内に解消されたため、第２週（サイクル１の８日目）に４００ｍｇの追加の用量が、６００ｍｇ Ｑ２Ｗレジメンと同等の用量強度を２週間にわたって維持するために提案された。集団ＰＫシミュレーションは、６００ｍｇの抗ＣＤ７３抗体３７３．Ａ用量を２００ｍｇ（第１週）＋４００ｍｇ（第２週）に分割することが、第１週において約３倍低いＣｍａｘで６００ｍｇ Ｑ２Ｗへの同様の暴露（すなわち、ＡＵＣ）を有するであろうことを示した。
実施例４．進行性固形腫瘍を有する患者における単剤としての及びスパルタリズマブ、抗ＣＤ７３ Ａｂ及びＮＩＲ１７８と組み合わせた抗ＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１のフェーズＩ／Ｉｂ非盲検多施設試験
試験デザイン
この試験は、単剤としての及びスパルタリズマブ、抗ＣＤ７３ Ａｂ又はＮＩＲ１７８と組み合わせた抗ＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１の用量漸増パート、その後の拡大パートからなる、ＦＩＨ、非盲検、フェーズＩ／Ｉｂ、多施設試験である。更に、任意の３つの組合せは、二重の組合せについての全ての安全性及び有効性データ及びＭＴＤ／ＲＤの評価が決定された後に考慮され得る。登録は、ＭＳＳ ＣＲＣ、胆管癌、膵臓癌、食道、ＥＧＪ又は胃癌を有する対象に限定される。
漸増パート中、単剤としての又はスパルタリズマブ又はＮＩＲ１７８又は抗ＣＤ７３ Ａｂと組み合わせた、非試験用量レベルの抗ＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１で治療された最初の２人の対象のための第１の投与は、４８時間ずらされた。組合せの用量漸増は、３用量レベルの抗ＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１単剤が安全で及び忍容性良好であることが決定された後、開始し得る。単剤としての抗ＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１及びスパルタリズマブ、抗ＣＤ７３ Ａｂ又はＮＩＲ１７８と組み合わせた抗ＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１のＲＤ又はＭＴＤが決定された後、対応する拡大パートが開始し得る。
「準備用量」は、Ｃ１Ｄ１のみ（Ｓ２）又はＣ１Ｄ１及びＣ１Ｄ８用量（Ｓ３）のいずれかとして示される。いずれの場合も、準備用量は、実験用量より少ない。「実験用量」は、Ｃ１Ｄ１５に与えられる用量として示され、Ｑ２Ｗスケジュールで継続する。Ｓ３において、初期のＣ１Ｄ８準備用量は、Ｃ１Ｄ１準備用量と等しく、忍容性に基づいて更に漸増され得る。主要な用量漸増レジメンは、ＥＷＯＣ基準によるＢＬＲＭを用いて実験用量を調べることに焦点を合わせるであろう。しかしながら、Ｃ１Ｄ１及び／又はＣ１Ｄ８における準備用量が調節される必要がある場合、別個のＢＬＲＭが使用されるであろう。
試験処置
この試験では、「治験薬」又は「試験薬」という用語は、抗ＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１、抗ＣＤ７３ Ａｂ、スパルタリズマブ（ＰＤＲ００１）及びＮＩＲ１７８を指す。試験処置は、単独で又はスパルタリズマブ（ＰＤＲ００１）、抗ＣＤ７３ Ａｂ又はＮＩＲ１７８と組み合わせた抗ＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１として定義される。
対象に処方され、調剤される全ての投与量及び試験中の全ての用量変更は、適切な投与量投与記録ｅＣＲＦにおいて記録されなければならない。
治験薬及び対照薬
開始用量
最初の対象が治療される前且つ全ての追加の関連データのモデルへの組み込み及び全ての利用可能なデータの臨床的な検討後、より少ない開始用量が推奨され得る。開始用量は、ＥＷＯＣ基準を満たすであろう。
抗ＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１単剤治療：
・このＦＩＨ試験における抗ＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１についての開始用量は、１００ｍｇ Ｑ２Ｗであり、抗ＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１前臨床データに基づいている。
組合せ治療：
・スパルタリズマブと組み合わせた抗ＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１：ＲＰ２Ｄ（４００ｍｇ Ｑ４Ｗ）におけるスパルタリズマブ
・ＮＩＲ１７８と組み合わせた抗ＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１：ＮＩＲ１７８ １６０ｍｇ ＢＩＤ（スパルタリズマブと組み合わせて確立されたＲＰ２Ｄ及び４８０ｍｇ ＢＩＤで確立されたＮＩＲ１７８ ＭＴＤ）
・抗ＣＤ７３ Ａｂと組み合わせた抗ＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１：抗ＣＤ７３ Ａｂについての暫定的な開始用量は、１００ｍｇ Ｑ２Ｗであろう。
・全ての組合せの用量漸増について、抗ＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１の暫定的な開始実験用量は、投与スケジュールにかかわらず、３００ｍｇ Ｑ２Ｗとして選択される。実際には、それぞれの組合せの用量漸増の開始時、より少ない開始用量が、ＥＷＯＣ基準がそれぞれの単剤からの利用可能なＤＬＴデータに基づいて組合せ用量によって満たされることを確実にするために、それぞれの単剤からの全ての利用可能な安全性データの検討に基づいて選択され得る。
組合せ治療における抗ＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１についての開始実験用量は、ＢＨＬＲＭ／ＢＬＲＭの通りＥＷＯＣ基準を満たす単剤用量漸増中、最大耐用量を超えないことに留意されたい。
組合せ治療における開始準備用量は、抗ＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１単剤からの準備用量に基づいて選択されるであろう。準備用量が組合せの用量漸増中に漸増される必要がある場合、以下の条件が満たされなければならない：
・準備用量を選択するために使用される、最初の１４日における累積暴露は、準備用量選択を導くために使用されるＢＬＲＭの通り、ＥＷＯＣ基準を満たさなければならない；
・実験用量は、抗ＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１単剤についての実験用量選択を導くために使用されるＢＬＲＭの通り、ＥＷＯＣ基準を満たさなければならない。
暫定的な用量レベル
以下の表に示される暫定的な用量レベルは、単独で及び組み合わせて抗ＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１について使用されるであろう。任意の用量が漸増される前に、以前の投与からの全ての情報が評価され、決定は、全ての用量レベルから利用可能な全ての関連データの合成に基づくであろう。対象の次のコホートのための推奨用量は、ＥＷＯＣ原則と共にＢＬＲＭ／ＢＨＬＲＭによって導かれるであろう。
表１９は、この試験中に評価され得る抗ＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１単剤療法についての開始用量及び暫定的な用量レベルを記載している。スケジュール１において、抗ＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１は、準備用量なしで、隔週で（Ｑ２Ｗ）又は４週間毎に（Ｑ４Ｗ）投与される。Ｑ４Ｗ投与レジメンは、より低頻度の投与レジメンが、試験から新たに発生したデータによって裏付けられる場合、準備用量なしで試験され得る。スケジュール２及びスケジュール３において概説される２つの更なる投与スケジュールは、Ｃ１Ｄ１５に投与される実験用量より少ない１つ以上の準備用量を組み込む。
スケジュール２（Ｓ２）は、Ｃ１Ｄ１における単一の準備用量を、Ｃ１Ｄ１５に開始する実験用量と共に組み込み、Ｑ２Ｗレジメンでその用量を継続する。初期の準備用量は、抗ＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１ １００ｍｇで固定される。その後、これは、新たに発生した安全性／忍容性、ＰＫ及び／又はＰＤデータに基づいて調整され得る。Ｃ１Ｄ１用量は、準備用量調節について規定されたＢＬＲＭによるＥＷＯＣ原則を満たす用量レベルを超えない。暫定的な開始実験用量は、３００ｍｇに設定される。
スケジュール３（Ｓ３）は、１回目はＣ１Ｄ１及び２回目はＣ１Ｄ８における２つの準備用量を、Ｃ１Ｄ１５に開始する実験用量と共に組み込み、Ｑ２Ｗレジメンでその用量を継続する。Ｃ１Ｄ８における初期の準備用量は、Ｃ１Ｄ１における準備用量と同じであろう。その後、これは、新たに発生した安全性／忍容性、ＰＫ及び／又はＰＤデータに基づいて且つ第１の実験用量の投与前に更なる免疫寛容が必要とされると考えられる場合に調整され得る。スケジュール３についての開始実験用量は、ＢＬＲＭの通り、ＥＷＯＣ基準を満たすスケジュール２における最高実験用量を超えない。サイクル１の最初の１４日以内に与えられる累積用量は、準備用量調節について規定されたＢＬＲＭによるＥＷＯＣ原則を満たす用量を超えない。更に、Ｃ１Ｄ８用量は、累積用量Ｃ１Ｄ１及びＣ１Ｄ８が忍容性良好であると見なされた以前に試験された累積用量の１００％を超えて増加しないように選択されるであろう。同じ原則が任意のより高いＣ１Ｄ８用量に適用される。
サイクル１の１５日目の抗ＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１についての提案される暫定的な実験用量レベルが表１９、表２０、表２１、表２２及び表２３に概説される。
上記の抗ＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１投与手法は、単剤の抗ＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１、スパルタリズマブと組み合わせた抗ＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１（２１を参照されたい）、ＮＩＲ１７８と組み合わせた抗ＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１（表２２を参照されたい）及び抗ＣＤ７３ Ａｂと組み合わせた抗ＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１（表２３を参照されたい）について評価され得る。
表２２は、この試験中に評価され得るＮＩＲ１７８と組み合わせた抗ＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１についての暫定的な用量レベルを記載する。
表２３は、試験中に評価され得る抗ＣＤ７３ Ａｂと組み合わせた抗ＥＮＴＰＤ２ ｍＡｂ１についての暫定的な用量レベルを記載する。
参照による組み込み
本明細書で言及される全ての刊行物、特許及び受託番号は、それぞれの個々の刊行物又は特許が具体的に及び個別に参照により組み込まれていると示されているかのように、全体が参照により本明細書に組み込まれる。
均等物
本発明の特定の実施形態を論じてきたが、上記の本明細書は、例示的なものであり、限定的なものではない。本発明の多くの変形形態は、本明細書及び以下の特許請求の範囲を検討することにより当業者に明らかになるであろう。本発明の全範囲は、特許請求の範囲、それらの均等物の全範囲及び本明細書並びにそのような変形形態を参照することによって決定されるべきである。

Claims (56)

  1. 対象における癌を処置するのに使用するための、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子であって、漸増投与方式で投与され、それにより、主要段階において、抗体分子用量は、主要投与期間頻度で主要投与期間に従って主要投与量で投与され、その前に初期段階があり、前記初期段階において、前記抗体分子は、前記主要投与期間頻度より高い投与期間頻度で投与され、且つ前記主要投与量の分割投与量によって投与され、前記主要投与期間と等しい期間内の前記初期段階において、一緒に合計された前記分割投与量は、前記主要段階投与量の量を超えないものとし、前記抗体分子は、（ｉ）配列番号３８の重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列、配列番号３６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに（ｉｉ）配列番号４８の軽鎖相補性決定領域１（ＶＬＣＤＲ１）アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、抗体分子。
  2. 対象における癌を処置する方法であって、前記癌を処置するのに有効な量において、ヒトＣＤ７３に結合する抗体分子を前記対象に投与することを含み、前記抗体分子は、漸増投与方式で投与され、それにより、主要段階において、抗体分子用量は、主要投与期間頻度で主要投与期間に従って主要投与量で投与され、その前に初期段階があり、前記初期段階において、前記抗体分子は、前記主要投与期間頻度より高い投与期間頻度で投与され、且つ前記主要投与量の分割投与量によって投与され、前記主要投与期間と等しい期間内の前記初期段階において、一緒に合計された前記分割投与量は、前記主要段階投与量の量を超えないものとし、前記抗体分子は、（ｉ）配列番号３８の重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列、配列番号３６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに（ｉｉ）配列番号４８の軽鎖相補性決定領域１（ＶＬＣＤＲ１）アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、方法。
  3. ヒトＣＤ７３に結合する前記抗体分子は、配列番号４４のアミノ酸配列又は配列番号４４に対する少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び／或いは配列番号５５のアミノ酸配列又は配列番号５５に対する少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１に記載の使用のための抗体又は請求項２に記載の方法。
  4. ヒトＣＤ７３に結合する前記抗体分子は、配列番号４６のアミノ酸配列又は配列番号４６に対する少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列（ここで、配列番号４６中のＸは、Ｋである）を含む重鎖及び／或いは配列番号５７のアミノ酸配列又は配列番号５７に対する少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１若しくは３に記載の使用のための抗体又は請求項２若しくは３に記載の方法。
  5. ヒトＣＤ７３に結合する前記抗体分子は、ＩｇＧ４の重鎖定常領域及びκの軽鎖定常領域を含む、請求項１又は３若しくは４のいずれか一項に記載の使用のための抗体或いは請求項２～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. ヒトＣＤ７３に結合する前記抗体分子は、
    ｉ）ＥＵナンバリングによる位置２２８に突然変異を有するヒトＩｇＧ４重鎖定常領域、又は
    ｉｉ）ＥＵナンバリングによる位置２２８にセリンからプロリンへの突然変異を有するヒトＩｇＧ４重鎖定常領域、又は
    ｉｉｉ）配列番号９２若しくは９３のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域
    を含む、請求項１若しくは３～５のいずれか一項に記載の使用のための抗体又は請求項２～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記主要投与期間と等しい期間内の前記初期段階において、一緒に合計された前記分割投与量は、前記主要投与量と等しい、請求項１若しくは３～６のいずれか一項に記載の使用のための抗体又は請求項２～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 頭痛及び／又は片頭痛の発生又は重症度を防止又は低減するために前記初期段階が使用されるようなものである、請求項１若しくは３～７のいずれか一項に記載の使用のための抗体又は請求項２～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記主要投与量は、６００ｍｇであり、及び／又は前記主要投与頻度は、Ｑ２Ｗである、請求項１若しくは３～８のいずれか一項に記載の使用のための抗体又は請求項２～８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記初期段階において、前記抗体分子は、ＱＷの頻度で投与される、請求項１若しくは３～９のいずれか一項に記載の使用のための抗体又は請求項２～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記初期段階において、前記主要投与期間と等しい期間内に投与される前記分割投与量は、一緒に合計された場合、前記主要投与量と等しく、且つより少ない量で投与され、その後、中間の量の前記主要段階投与量が投与される、請求項１若しくは３～１０のいずれか一項に記載の使用のための抗体又は請求項２～１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記初期段階において、前記分割投与量は、約２００ｍｇ及び約４００ｍｇであり、且つ２週間以内に投与される、請求項１若しくは３～１１のいずれか一項に記載の使用のための抗体又は請求項２～１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. ヒトＣＤ７３に結合する前記抗体分子は、前記初期段階において、１日目に約２００ｍｇ及び８日目に約４００ｍｇで投与され、その後、前記主要段階は、１５日目に約６００ｍｇで開始し、且つその後、約６００ｍｇがＱ２Ｗで投与されて継続する、請求項１若しくは３～１２のいずれか一項に記載の使用のための抗体又は請求項２～１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記抗体分子は、前記それぞれの段階に従う前記投与期間頻度で１～２時間にわたってＩＶ注入によって投与される、請求項１若しくは３～１３のいずれか一項に記載の使用のための抗体又は請求項２～１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. ヒトＣＤ７３に結合する前記抗体分子は、１つ以上の治療剤又は処置と組み合わせて投与される、請求項１若しくは３～１４のいずれか一項に記載の使用のための抗体又は請求項２～１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. ヒトＣＤ７３に結合する前記抗体分子は、トリプタンと組み合わせて投与される、請求項１若しくは３～１５のいずれか一項に記載の使用のための抗体又は請求項２～１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記トリプタンは、任意選択的に更なる薬剤と組み合わされ得るアルモトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ラスミジタン、例えばナプロキセンナトリウムと組み合わされたスマトリプタンから選択される、請求項１６に記載の使用のための抗体又は請求項１６に記載の方法。
  18. ヒトＣＤ７３に結合する前記抗体分子は、ＰＤ－１阻害剤と組み合わせて投与される、請求項１５～１７のいずれか一項に記載の使用のための抗体又は請求項１５～１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記ＰＤ－１阻害剤は、スパルタリズマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ－０４２、ＰＦ－０６８０１５９１及びＡＭＰ－２２４、好ましくはスパルタリズマブからなる群から選択される、請求項１８に記載の使用のための抗体又は請求項１８に記載の方法。
  20. 前記ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体分子であり、前記抗ＰＤ－１抗体分子は、約４００ｍｇ Ｑ４Ｗの用量で投与される、請求項１８若しくは１９に記載の使用のための抗体又は請求項１８若しくは１９に記載の方法。
  21. ヒトＣＤ７３に結合する前記抗体分子は、アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストと組み合わせて投与される、請求項１５～２０のいずれか一項に記載の使用のための抗体又は請求項１５～２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. （ｉ）前記アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、ＰＢＦ５０９、ＣＰＩ４４４、ＡＺＤ４６３５、ビパデナント、ＧＢＶ－２０３４及びＡＢ９２８からなる群から選択されるか；又は
    （ｉｉ）前記アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、５－ブロモ－２，６－ジ－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－アミン；（Ｓ）－７－（５－メチルフラン－２－イル）－３－（（６－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－アミン；（Ｒ）－７－（５－メチルフラン－２－イル）－３－（（６－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－アミン若しくはそれらのラセミ体；７－（５－メチルフラン－２－イル）－３－（（６－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－アミン；及び６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミンからなる群から選択され；
    好ましくは、前記アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、ＰＢＦ５０９である、請求項２１に記載の使用のための抗体又は請求項２１に記載の方法。
  23. 前記アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約８０ｍｇ、約１６０ｍｇ、２４０ｍｇ又は約３２０ｍｇの用量で投与され、好ましくは、前記アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約２４０ｍｇを１日２回（ＢＩＤ）の用量で投与される、請求項２１若しくは２２に記載の使用のための抗体又は請求項２１若しくは２２に記載の方法。
  24. ヒトＣＤ７３に結合する前記抗体分子は、抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体と組み合わせて投与される、請求項１５～２３のいずれか一項に記載の使用のための抗体又は請求項１５～２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. ヒトＣＤ７３に結合する前記抗体分子は、配列番号４０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４０２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号４０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号４１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号４１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号４１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬを含む抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体と組み合わせて投与される、請求項２４に記載の使用のための抗体又は請求項２４に記載の方法。
  26. ヒトＣＤ７３に結合する前記抗体分子は、配列番号４１０の配列を有するＶＨ及び配列番号４２１の配列を有するＶＬを含む抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体と組み合わせて投与される、請求項２４若しくは２５に記載の使用のための抗体又は請求項２４若しくは２５に記載の方法。
  27. ヒトＣＤ７３に結合する前記抗体分子は、配列番号４１２の配列を有する重鎖及び配列番号４２３の配列を有する軽鎖を含む抗ヒトＥＮＴＰＤ２抗体と組み合わせて投与される、請求項２４～２６のいずれか一項に記載の使用のための抗体又は請求項２４～２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. ヒトＣＤ７３に結合する前記抗体分子は、約４００ｍｇ Ｑ４Ｗで投与されるスパルタリズマブ及び約２４０ｍｇ ＢＩＤで投与されるＰＢＦ５０９と組み合わせて、前記初期段階において約２００ｍｇ ＱＷ、次に約４００ｍｇ ＱＷで投与され、その後、約６００ｍｇ Ｑ２Ｗで前記主要段階が続く、請求項１若しくは３～２７のいずれか一項に記載の使用のための抗体又は請求項２～２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. 前記癌は、非小細胞肺癌、膵管腺癌、トリプルネガティブ乳癌、マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）結腸直腸癌、転移性去勢抵抗性前立腺癌、卵巣癌又は腎細胞癌から選択される、請求項１若しくは３～２８のいずれか一項に記載の使用のための抗体又は請求項２～２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. ヒトＣＤ７３に結合する前記抗体分子は、請求項１～６のいずれか一項に記載の抗体分子及び薬学的に許容される担体、賦形剤又は安定剤を含む医薬組成物の形態である、請求項１若しくは３～２９のいずれか一項に記載の使用のための抗体又は請求項２～２９のいずれか一項に記載の方法。
  31. 対象における癌を処置するのに使用するための、ヒトＥＮＴＰＤ２に結合する抗体分子であって、
    漸増投与方式で投与され、それにより、主要段階において、抗体分子用量は、主要投与期間頻度で主要投与期間に従って主要投与量で投与され、その前に初期段階があり、前記初期段階において、前記抗体分子は、前記主要投与期間頻度と等しいか又はそれより高い投与期間頻度で投与され、且つ前記主要投与量の分割投与量によって投与され、
    前記主要投与期間と等しい期間内の前記初期段階において、一緒に合計された前記分割投与量は、前記主要段階投与量の量を超えないものとする、抗体分子。
  32. 対象における癌を処置する方法であって、前記癌を処置するのに有効な量において、ヒトＥＮＴＰＤ２に結合する抗体分子を前記対象に投与することを含み、
    前記抗体分子は、漸増投与方式で投与され、それにより、主要段階において、抗体分子用量は、主要投与期間頻度で主要投与期間に従って主要投与量で投与され、その前に初期段階があり、前記初期段階において、前記抗体分子は、前記主要投与期間頻度と等しいか又はそれより高い投与期間頻度で投与され、且つ前記主要投与量の分割投与量によって投与され、
    前記主要投与期間と等しい期間内の前記初期段階において、一緒に合計された前記分割投与量は、前記主要段階投与量の量を超えないものとする、方法。
  33. 前記抗体分子は、
    （ｉ）配列番号４０１の重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列、配列番号４０２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号４０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに
    （ｉｉ）配列番号４１４の軽鎖相補性決定領域１（ＶＬＣＤＲ１）アミノ酸配列、配列番号４１５のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号４１６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
    を含む、請求項３１に記載の使用のための抗体又は請求項３２に記載の方法。
  34. 前記初期段階は、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の発生又は重症度を防止又は低減するために使用される、請求項３１若しくは３３に記載の使用のための抗体又は請求項３２若しくは３３に記載の方法。
  35. 前記主要投与量は、３００ｍｇ、６００ｍｇ、１２００ｍｇ若しくは２４００ｍｇであり、及び／又は前記主要投与頻度は、Ｑ２Ｗである、請求項３１又は３３若しくは３４のいずれか一項に記載の使用のための抗体或いは請求項３２～３４のいずれか一項に記載の方法。
  36. 前記初期段階において、前記抗体分子は、ＱＷ又はＱ２Ｗの頻度で投与される、請求項３１若しくは３３～３５のいずれか一項に記載の使用のための抗体又は請求項３２～３５のいずれか一項に記載の方法。
  37. 前記初期段階において、前記分割投与量は、１００ｍｇである、請求項３１若しくは３３～３６のいずれか一項に記載の使用のための抗体又は請求項３２～３６のいずれか一項に記載の方法。
  38. 前記初期段階において、前記抗体分子は、２週間以内に１回又は２回投与される、請求項３１若しくは３３～３７のいずれか一項に記載の使用のための抗体又は請求項３２～３７のいずれか一項に記載の方法。
  39. 前記抗体分子は、前記初期段階において、１日目に約１００ｍｇで投与され、その後、前記主要段階は、１５日目に約３００ｍｇで開始し、且つその後、約３００ｍｇがＱ２Ｗで投与されて継続する、請求項３１若しくは３３～３８のいずれか一項に記載の使用のための抗体又は請求項３２～３８のいずれか一項に記載の方法。
  40. 前記抗体分子は、前記初期段階において、１日目に約１００ｍｇ及び８日目に約１００ｍｇで投与され、その後、前記主要段階は、１５日目に約３００ｍｇで開始し、且つその後、約３００ｍｇがＱ２Ｗで投与されて継続する、請求項３１若しくは３３～３８のいずれか一項に記載の使用のための抗体又は請求項３２～３８のいずれか一項に記載の方法。
  41. 前記抗体分子は、１時間の注入として（臨床的に適応がある場合には２時間まで）静脈内で前記対象に投与される、請求項３１若しくは３３～４０のいずれか一項に記載の使用のための抗体又は請求項３２～４０のいずれか一項に記載の方法。
  42. 前記抗体分子は、１つ以上の治療剤又は処置と組み合わせて投与される、請求項３１若しくは３３～４１のいずれか一項に記載の使用のための抗体又は請求項３２～４１のいずれか一項に記載の方法。
  43. 前記抗体分子は、ＰＤ－１阻害剤と組み合わせて投与される、請求項４２に記載の使用のための抗体又は方法。
  44. 前記ＰＤ－１阻害剤は、ティスレリズマブ、スパルタリズマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ－０４２、ＰＦ－０６８０１５９１及びＡＭＰ－２２４からなる群から選択される、請求項４３に記載の使用のための抗体又は方法。
  45. 前記ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体分子であり、前記抗ＰＤ－１抗体分子は、約４００ｍｇ Ｑ４Ｗの用量で投与される、請求項４３又は４４に記載の使用のための抗体又は方法。
  46. 前記抗体分子は、アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストと組み合わせて投与される、請求項４２に記載の使用のための抗体又は方法。
  47. （ｉ）前記アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、ＰＢＦ５０９、ＣＰＩ４４４、ＡＺＤ４６３５、ビパデナント、ＧＢＶ－２０３４及びＡＢ９２８からなる群から選択されるか；又は
    （ｉｉ）前記アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、５－ブロモ－２，６－ジ－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－アミン；（Ｓ）－７－（５－メチルフラン－２－イル）－３－（（６－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－アミン；（Ｒ）－７－（５－メチルフラン－２－イル）－３－（（６－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－アミン若しくはそれらのラセミ体；７－（５－メチルフラン－２－イル）－３－（（６－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－アミン；及び６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミンからなる群から選択され；
    好ましくは、前記アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、ＰＢＦ５０９である、請求項４６に記載の使用のための抗体又は方法。
  48. 前記アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約８０ｍｇ、約１６０ｍｇ、２４０ｍｇ又は約３２０ｍｇの用量で投与され、好ましくは、前記アデノシンＡ２ＡＲアンタゴニストは、約１６０ｍｇを１日２回（ＢＩＤ）の用量で投与される、請求項４６又は４７に記載の使用のための抗体又は方法。
  49. 前記抗体分子は、抗ヒトＣＤ７３抗体と組み合わせて投与される、請求項４２に記載の使用のための抗体又は方法。
  50. 前記抗ヒトＣＤ７３抗体は、（ｉ）配列番号３８の重鎖相補性決定領域１（ＶＨＣＤＲ１）アミノ酸配列、配列番号３６のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３７のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに（ｉｉ）配列番号４８の軽鎖相補性決定領域１（ＶＬＣＤＲ１）アミノ酸配列、配列番号４９のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号５０のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、請求項４９に記載の使用のための抗体又は方法。
  51. 前記抗ヒトＣＤ７３抗体は、配列番号４４のアミノ酸配列又は配列番号４４に対する少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び／或いは配列番号５５のアミノ酸配列又は配列番号５５に対する少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項４９に記載の使用のための抗体又は方法。
  52. 前記抗ヒトＣＤ７３抗体は、配列番号４６のアミノ酸配列又は配列番号４６に対する少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列（ここで、配列番号４６中のＸは、Ｋである）を含む重鎖及び／或いは配列番号５７のアミノ酸配列又は配列番号５７に対する少なくとも約８５％、９０％、９５％若しくは９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項４９に記載の使用のための抗体又は方法。
  53. 前記癌は、ＭＳＳ結腸直腸癌（ＣＲＣ）、胆管癌（肝内又は肝外）、膵臓癌、食道癌、食道胃接合部（ＥＧＪ）癌又は胃癌である、請求項３１若しくは３３～５２のいずれか一項に記載の使用のための抗体又は請求項３２～５２のいずれか一項に記載の方法。
  54. ヒトＥＮＴＰＤ２に結合する前記抗体分子は、請求項３３に記載の抗体分子及び薬学的に許容される担体、賦形剤又は安定剤を含む医薬組成物の形態である、請求項３１若しくは３３～５３のいずれか一項に記載の使用のための抗体又は請求項３２～５３のいずれか一項に記載の方法。
  55. 前記抗体分子は、配列番号４１０又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号４２１又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、請求項３１若しくは３３～５４のいずれか一項に記載の使用のための抗体又は請求項３２～５４のいずれか一項に記載の方法。
  56. 前記抗体分子は、配列番号４１２又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む重鎖及び配列番号４２３又はそれと少なくとも約９５％以上同一の配列を含む軽鎖を含む、請求項３１若しくは３３～５４のいずれか一項に記載の使用のための抗体又は請求項３２～５４のいずれか一項に記載の方法。
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