KR102224556B1 - Ig 및 itim 도메인을 갖는 t 세포 면역 수용체 (tigit)에 대한 항체 및 이것의 사용 - Google Patents
Ig 및 itim 도메인을 갖는 t 세포 면역 수용체 (tigit)에 대한 항체 및 이것의 사용 Download PDFInfo
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Abstract
본 개시물은 Ig 및 ITIM 도메인 (TIGIT) 단백질을 갖는 인간 T 세포 면역 수용체에 대한 특이성을 가진 항체 및 이것의 단편을 제공한다. 암 및 바이러스 감염과 같은 질환을 치료하고 진단하기 위해 항체 또는 이것의 단편을 사용하는 방법이 또한 제공된다.
Description
본 개시물은 Ig 및 ITIM 도메인 (TIGIT) 단백질을 갖는 인간 T 세포 면역 수용체에 대한 특이성을 가진 항체 및 이것의 단편에 관한 것이다.
TIGIT (Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역 수용체라고도 불림)는 특정 T 세포 및 자연 살해 (NK) 세포에서 발현되는 면역 수용체이다. 연구는 TIGIT-Fc 융합 단백질이 수지상세포 상에서 PVR과 상호작용하고 LPS 자극 하에 IL-10 분비 수준을 증가시키고 IL-12 분비 수준을 감소시키고, 생체 내에서 T 세포 활성화를 억제할 수 있다는 것을 보여주었다. NK 세포 독성의 TIGIT 억제는 PVR과의 상호작용에 대하여 항체에 의해 차단될 수 있고 활성은 ITIM 도메인에 관한 것이다.
TIGIT는 활성화된 세포 독성 T 세포 및 조절 T 세포에 의해 발현되고 또한 다수의 암 모델에서 T 세포에서 상향조절되는 것으로 나타났다. 리간드 CD155 및 CD112는 수지상세포 및 거대 세포에서 발견되고 또한 여러 유형의 암에서 고도로 발현된다. 추가적으로, TIGIT 발현은 PD-1을 포함한 다른 동시 억제 분자의 발현과 밀접한 연관성이 있다. 전반적으로, 이것은 종양이 다른 억제 체크포인트 네트워크와 함께 TIGIT 경로를 상향조절하여 면역 억제 메커니즘을 촉진한다는 것을 시사한다.
또한, 인간 면역 결핍 바이러스 (Human Immunodeficiency Virus; HIV) 감염 중에, TIGIT 발현 CD8+ T 세포는 확장되고 HIV 감염된 개체의 다양한 군에서 HIV 질환 진행의 임상적 마커와 관련이 있는 것으로 나타났다. 높아진 TIGIT 수준은 검출 불가능한 바이러스 양을 가진 것들 중에서도 지속되었고 HIV-특이적 CD8+ T 세포의 상당 부분은 동시에 TIGIT 및 또 다른 음성 체크포인트 수용체, 예정된 사멸 단백질 1 (PD-1)을 모두 발현하고 기능 소실된(exhausted) T 세포의 여러 특징들을 유지하였다. 표적화된 단클론성 항체로 이 경로들을 차단하는 것은 시너지 작용하여 HIV-특이적 CD8+ T 세포 반응을 다시 활성화시켰다. "충격과 살해(Shock and Kill)" HIV 치유적 접근 중에 HIV 감염된 세포의 살해을 증진시키기 위해 이 경로가 잠재적으로 표적화될 수 있다.
본 개시물은 Ig 및 ITIM 도메인 (TIGIT) 단백질을 갖는 인간 T 세포 면역 수용체에 대한 특이성을 가진 항체 및 이것의 단편을 제공한다. 실험 데이터는 이들 항체가 TIGIT에 대하여 높은 친화도를 나타냈고 기능적으로 활성임을 것을 입증한다. 또한 암 및 바이러스 감염과 같은 질환을 치료 및 진단하기 위해 항체 또는 이것의 단편을 사용하는 방법이 제공된다.
본 개시물의 한 구체예는 Ig 및 ITIM 도메인 (TIGIT) 단백질을 갖는 인간 T 세포 면역 수용체에 대한 특이성을 가진 단리된 항체 또는 이것의 단편을 제공하는데, 항체 또는 이것의 단편은 중쇄 상보성 결정 영역 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 경쇄 상보성 결정 영역 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하며, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(a) HCDR1: ENTMH (서열 번호: 29), HCDR2: GINPNQGGNRNNQKFKG (서열 번호: 30), HCDR3: SGLRDYAMDY (서열 번호: 31), LCDR1: KASQHVSTAVV (서열 번호: 32), LCDR2: SPSYRYT (서열 번호: 33), 및 LCDR3: QQHYSTPWT (서열 번호: 34);
(b) HCDR1: DYYMY (서열 번호: 43), HCDR2: SITKGGGSTYYPDTLKG (서열 번호: 44), HCDR3: QSSYDFVMDY (서열 번호: 45), LCDR1: KASQDVDTAVA (서열 번호: 46), LCDR2: WASARHT (서열 번호: 47), 및 LCDR3: QQYSNYPLT (서열 번호: 48); 및
(c) HCDR1: SDYAWN (서열 번호: 57), HCDR2: YISYSGNTRYNPSLKS (서열 번호: 58), HCDR3: KYYGSWFPY (서열 번호: 59), LCDR1: KASQDVFTAVA (서열 번호: 60), LCDR2: SASYRYT (서열 번호: 61), 및 LCDR3: QQHYSTPWT (서열 번호: 62).
일부 구체예에서, 항체 또는 단편은 중쇄 불변 영역, 경쇄 불변 영역, Fc 영역, 또는 이것들의 조합을 더 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 또는 이것의 단편은 IgG, IgM, IgA, IgE 또는 IgD의 아이소타입이다. 일부 구체예에서, 항체는 키메라 항체, 인간화된 항체, 또는 완전한 인간 항체이다.
일부 구체예에서, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 HCDR1: ENTMH (서열 번호: 29), HCDR2: GINPNQGGNRNNQKFKG (서열 번호: 30), HCDR3: SGLRDYAMDY (서열 번호: 31), LCDR1: KASQHVSTAVV (서열 번호: 32), LCDR2: SPSYRYT (서열 번호: 33), 및 LCDR3: QQHYSTPWT (서열 번호: 34)이다.
이러한 항체 또는 단편은 인간화될 수 있고 중쇄 가변 영역은 Kabat 넘버링에 따라 12V, 20L, 24T, 38K, 48I, 68A, 70L, 72V 및 91S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 역 돌연변이, 및 이것들의 조합을 포함한다. 일부 구체예에서, 경쇄 가변 영역은 Kabat 넘버링에 따라 13T, 73F, 78V 및 104L로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 역 돌연변이, 및 이것들의 조합을 포함한다.
일부 구체예에서, 항체 또는 단편은 서열 번호: 1, 및 35-38로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 1, 및 35-38로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 펩타이드를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 또는 단편은 서열 번호: 2, 및 39-42로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 2, 및 39-42로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 펩타이드를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구체예에서, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 HCDR1: DYYMY (서열 번호: 43), HCDR2: SITKGGGSTYYPDTLKG (서열 번호: 44), HCDR3: QSSYDFVMDY (서열 번호: 45), LCDR1: KASQDVDTAVA (서열 번호: 46), LCDR2: WASARHT (서열 번호: 47), 및 LCDR3: QQYSNYPLT (서열 번호: 48)이다.
이러한 항체 또는 단편은 인간화될 수 있고 중쇄 가변 영역은 Kabat 넘버링에 따라 3K, 44R, 및 82R로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 역 돌연변이, 및 이것들의 조합을 포함한다. 일부 구체예에서, 경쇄 가변 영역은 Kabat 넘버링에 따라 3V, 42Q, 43S, 및 87F로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 역 돌연변이, 및 이것들의 조합을 포함한다.
일부 구체예에서, 항체 또는 단편은 서열 번호: 27, 및 49-52로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 27, 및 49-52로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 펩타이드를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 또는 단편은 서열 번호: 28, 및 53-56으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 28, 및 53-56으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 펩타이드를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구체예에서, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 HCDR1: SDYAWN (서열 번호: 57), HCDR2: YISYSGNTRYNPSLKS (서열 번호: 58), HCDR3: KYYGSWFPY (서열 번호: 59), LCDR1: KASQDVFTAVA (서열 번호: 60), LCDR2: SASYRYT (서열 번호: 61), 및 LCDR3: QQHYSTPWT (서열 번호: 62)이다.
이러한 항체 또는 단편은 인간화될 수 있고 중쇄 가변 영역은 Kabat 넘버링에 따라 49M, 68I, 72R, 83F 및 97S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 역 돌연변이, 및 이것들의 조합을 포함한다. 일부 구체예에서, 경쇄 가변 영역은 Kabat 넘버링에 따라 13T, 73F 및 78V로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 역 돌연변이 및 이것들의 조합을 포함한다.
일부 구체예에서, 항체 또는 단편은 서열 번호: 3, 및 63-66으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 3, 및 63-66으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 펩타이드를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구체예에서, 항체 또는 단편은 서열 번호: 4, 및 67-70으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 4, 및 67-70으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 펩타이드를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
또한, 한 구체예에서는, Ig 및 ITIM 도메인 (TIGIT) 단백질을 갖는 인간 T 세포 면역 수용체에 대한 특이성을 갖는 단리된 항체 또는 이것의 단편이 제공되는데, 항체 또는 이것의 단편은 중쇄 상보성 결정 영역 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 경쇄 상보성 결정 영역 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하며, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(a) HCDR1: ENTMH (서열 번호: 29), HCDR2: GINPNQGGNRNNQKFKG (서열 번호: 30), HCDR3: SGLRDYAMDY (서열 번호: 31), LCDR1: KASQHVSTAVV (서열 번호: 32), LCDR2: SPSYRYT (서열 번호: 33), 및 LCDR3: QQHYSTPWT (서열 번호: 34);
(b) HCDR1: DYYMY (서열 번호: 43), HCDR2: SITKGGGSTYYPDTLKG (서열 번호: 44), HCDR3: QSSYDFVMDY (서열 번호: 45), LCDR1: KASQDVDTAVA (서열 번호: 46), LCDR2: WASARHT (서열 번호: 47), 및 LCDR3: QQYSNYPLT (서열 번호: 48);
(c) HCDR1: SDYAWN (서열 번호: 57), HCDR2: YISYSGNTRYNPSLKS (서열 번호: 58), HCDR3: KYYGSWFPY (서열 번호: 59), LCDR1: KASQDVFTAVA (서열 번호: 60), LCDR2: SASYRYT (서열 번호: 61), 및 LCDR3: QQHYSTPWT (서열 번호: 62); 및
(d) (a)-(c)에서 나타난 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 (이것들 중 하나는 하나, 두 개, 또는 세 개의 아미노산 추가, 결실, 보존적 아미노산 치환 또는 이것들의 조합을 포함한다).
일부 구체예에서, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 HCDR1: SDYAWN (서열 번호: 57), HCDR2: YISYSGNTRYNPSLKS (서열 번호: 58), HCDR3: KYYGSWFPY (서열 번호: 59), LCDR1: KASQDVFTAVA (서열 번호: 60), LCDR2: SASYRYT (서열 번호: 61), 및 LCDR3: QQHYSTPWT (서열 번호: 62), 또는 서열 번호: 57-62이며, 이것들 중 적어도 하나는 하나, 두 개, 또는 세 개의 아미노산 치환을 포함한다).
일부 구체예에서, 아미노산 치환은 Kabat 넘버링에 따라 VH-31S, VH-57N, VH-59R, VH-66S, VH-100Y, VH-103S, VH-107Y, VL-53Y, VL-55Y, VL-56T, 및 VL-91H로 이루어진 군으로부터 선택된 것 또는 잔기들, 및 이것들의 조합에서 이루어진다. 일부 구체예에서, 치환은 표 13으로부터 선택된 하나 이상이다.
또한 각각 서열 번호: 3 및 71-75로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 가변 영역의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3의 아미노산 서열을 갖는 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3, 및 각각 서열 번호: 4 및 76-80로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 가변 영역의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3의 아미노산 서열을 갖는 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 가진 항체 또는 이것의 단편이 제공된다.
일부 구체예에서, 항체 또는 단편은 이중특이적이다. 이중특이성은 면역 체크포인트 단백질 또는 종양 항원에 대한 제2 특이성을 포함할 수도 있다. 일부 구체예에서, 제2 특이성은 PD-L1, PD-1, LAG3, CD47, CD73, EGFR, Her2, CD33, CD133, CEA 및 VEGF로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질 표적에 대한 것이다. 일부 구체예에서, 제2 특이성은 PD-L1에 대한 것이다.
또한, 일부 구체예에서, 본 개시물의 항체 또는 단편 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있는 조성물이 제공된다. 또한 본 개시물의 항체 또는 단편을 암호화하는 하나 이상의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 단리된 세포가 제공된다.
방법이 또한 제공된다. 한 구체예에서, 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 환자에게 본 개시물의 항체 또는 이것의 단편을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 암은 방광암, 유방암, 결장직장암, 자궁체부암, 식도암, 두경부암, 신장암, 백혈병, 간암, 폐암, 림프종, 흑색종, 췌장암, 전립선암, 및 갑상선암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 필요로 하는 환자에서 감염을 치료하거나 억제하는 방법이 제공되는데, 환자에게 본 개시물의 항체 또는 이것의 단편을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 감염은, 바이러스, 박테리아, 균류, 또는 기생충 감염이다. 일부 구체예에서, 감염은 HIV 감염이다.
또한, 한 구체예는 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공하는데, (a) 시험관 내에서 T 세포를 제1 항 내지 제27 항 중 어느 한 항의 항체 또는 이것의 단편으로 처리하는 단계; 및 (b) 처리된 T 세포를 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 방법은 단계 (a) 전에, 개체로부터 T 세포를 단리시키는 단계를 더 포함한다. 일부 구체예에서, T 세포는 종양-침윤 T 림프구, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 또는 이것들의 조합이다.
또한, 한 구체예에서는, 샘플에서 TIGIT의 발현을 검출하는 방법이 제공되는데, 항체 또는 이것의 단편이 TIGIT에 결합하는 조건 하에서 샘플과 본 개시물의 항체 또는 이것의 단편을 접촉시키는 단계, 및 샘플에서 TIGIT의 발현을 나타내는 결합을 검출하는 단계를 포함한다.
또한, 한 구체예에서는, 항-TIGIT 요법으로의 치료에 적합한 환자를 확인하는 방법에 제공되는데, 암 환자로부터 세포를 단리시키는 단계 및 본 개시물의 항체 또는 이것의 단편으로 TIGIT 단백질의 존재를 검출하는 단계를 포함한다.
도 1은 항체 90D9H, 101E1H 및 350D10H에 대하여 인간 및 cyno TIGIT 단백질로의 결합에 대한 EC50을 나타낸다.
도 2는 90D9H, 101E1H, 및 350D10H 항체가 Jurkat 세포주에서 발현된 TIGIT에 용량-의존적으로 결합한다는 것을 나타낸다.
도 3은 90D9H, 101E1H, 및 350D10H 항체가 활성화된 인간 CD8+ T 세포에서 발현된 TIGIT에 용량-의존적으로 결합한다는 것을 나타낸다.
도 4는 90D9H, 101E1H 및 350D10H 항체가 수용체 TIGIT로의 CD155의 결합을 용량-의존적으로 억제한다는 것을 나타낸다.
도 5는 90D9H, 101E1H 및 350D10H 항체가 세포 표면에서 발현된 수용체 TIGIT로의 CD155의 결합을 용량-의존적으로 억제한다는 것을 나타낸다.
도 6은 90D9H, 101E1H, 및 350D10H 항체가 Jurkat 세포-매개된 IL-2 생산을 용량-의존적으로 증진시킨다는 것을 나타낸다.
도 7은 항-TIGIT 및 항-PD-L1 항체가 IL-2의 생산을 시너지 작용에 의해 증진시킨다는 것을 나타낸다.
도 8은 항-TIGIT 및 항-PDL1 항체에 의한 CD8+ T 세포에 의한 IFN-r 생산의 시너지 작용에 의한 자극의 결과를 나타낸다.
도 9는 90D9 및 101E1이 종양 성장의 가벼운 억제를 나타낸다는 것을 보여준다.
도 10은 락테이트 데하이드로게나아제 (LDH) 방출에 의해 측정된 시험관 내 세포 독성 분석을 나타낸다.
도 11은 MC38 동계 마우스 모델에서 ADCC 효과를 갖거나 (mIgG2a) 또는 ADCC 효과가 없는 (mIgG1) 90D9 및 101E1 항체의 생체 내 효능을 나타낸다.
도 12 및 도 13은 MC38 동계 마우스 모델에서 상이한 350D10 항체의 생체 내 효능을 나타낸다.
도 14는 항-TIGIT 또는 대조군 항체 처리군 이후 비장 및 종양 침윤 CD4+ T 및 CD8+ T 세포의 퍼센트를 나타낸다.
도 15는 항-TIGIT 또는 항-PDL1 항체의 조합 요법이 단일 요법과 비교하여 종양 성장을 시너지 작용에 의해 억제한다는 것을 나타낸다.
도 2는 90D9H, 101E1H, 및 350D10H 항체가 Jurkat 세포주에서 발현된 TIGIT에 용량-의존적으로 결합한다는 것을 나타낸다.
도 3은 90D9H, 101E1H, 및 350D10H 항체가 활성화된 인간 CD8+ T 세포에서 발현된 TIGIT에 용량-의존적으로 결합한다는 것을 나타낸다.
도 4는 90D9H, 101E1H 및 350D10H 항체가 수용체 TIGIT로의 CD155의 결합을 용량-의존적으로 억제한다는 것을 나타낸다.
도 5는 90D9H, 101E1H 및 350D10H 항체가 세포 표면에서 발현된 수용체 TIGIT로의 CD155의 결합을 용량-의존적으로 억제한다는 것을 나타낸다.
도 6은 90D9H, 101E1H, 및 350D10H 항체가 Jurkat 세포-매개된 IL-2 생산을 용량-의존적으로 증진시킨다는 것을 나타낸다.
도 7은 항-TIGIT 및 항-PD-L1 항체가 IL-2의 생산을 시너지 작용에 의해 증진시킨다는 것을 나타낸다.
도 8은 항-TIGIT 및 항-PDL1 항체에 의한 CD8+ T 세포에 의한 IFN-r 생산의 시너지 작용에 의한 자극의 결과를 나타낸다.
도 9는 90D9 및 101E1이 종양 성장의 가벼운 억제를 나타낸다는 것을 보여준다.
도 10은 락테이트 데하이드로게나아제 (LDH) 방출에 의해 측정된 시험관 내 세포 독성 분석을 나타낸다.
도 11은 MC38 동계 마우스 모델에서 ADCC 효과를 갖거나 (mIgG2a) 또는 ADCC 효과가 없는 (mIgG1) 90D9 및 101E1 항체의 생체 내 효능을 나타낸다.
도 12 및 도 13은 MC38 동계 마우스 모델에서 상이한 350D10 항체의 생체 내 효능을 나타낸다.
도 14는 항-TIGIT 또는 대조군 항체 처리군 이후 비장 및 종양 침윤 CD4+ T 및 CD8+ T 세포의 퍼센트를 나타낸다.
도 15는 항-TIGIT 또는 항-PDL1 항체의 조합 요법이 단일 요법과 비교하여 종양 성장을 시너지 작용에 의해 억제한다는 것을 나타낸다.
정의
용어 "하나의(a)" 또는 "하나의(an)" 실체물은 상기 실체물 중 하나 이상을 나타낸다는 것을 알아야 한다; 예를 들어, "하나의 항체"는 하나 이상의 항체를 나타내는 것으로 이해된다. 이와 같이, 용어 "하나의" (또는 "하나의"), "하나 이상", 및 "적어도 하나"는 본원에서 교체 가능하게 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "폴리펩타이드"는 단수의 "폴리펩타이드", 뿐만 아니라 복수의 "폴리펩타이드"를 포함하도록 의도되고, 아미드 결합 (펩타이드 결합으로도 알려져 있음)에 의해 선형으로 결합된 모노머 (아미노산)로 구성된 분자를 말한다. 용어 "폴리펩타이드"는 둘 이상의 아미노산의 임의의 사슬 또는 사슬들을 말하며, 특정 길이의 생성물을 말하는 것은 아니다. 따라서, 펩타이드, 디펩타이드, 트리펩타이드, 올리고펩타이드, "단백질", "아미노산 사슬", 또는 둘 이상의 아미노산의 사슬 또는 사슬들을 나타내는데 사용된 임의의 다른 용어는 "폴리펩타이드"의 정의 내에 포함되고, 용어 "폴리펩타이드"는 이들 용어 중 어느 것 대신에, 또는 이것과 교체 가능하게 사용될 수 있다. 용어 "폴리펩타이드"는 또한 폴리펩타이드의 발현 후 변형의 생성물을 나타내도록 의도되며, 제한 없이 글리코실화, 아세틸화, 인산화, 아미드화, 공지된 보호 기/차단 기에 의한 유도체화, 단백질 가수분해 분열, 또는 비-자연 발생 아미노산에 의한 변형을 포함한다. 폴리펩타이드는 천연 생물학적 공급원으로부터 유래되거나 또는 재조합 기술에 의해 생산될 수 있지만, 반드시 지정된 핵산 서열로부터 번역되는 것은 아니다. 그것은 화학적 합성을 포함한, 어떠한 방식으로도 생성될 수 있다.
용어 "단리된"은 본원에서 세포, 핵산, 예컨대 DNA 또는 RNA에 관하여 사용된 바와 같이, 각각 거대 분자의 천연 공급원에 존재하는 다른 DNA 또는 RNA로부터 분리된 분자를 말한다. 용어 "단리된"은 또한 본원에서 사용된 바와 같이 재조합 DNA 기술에 의해 생산될 때 세포 물질, 바이러스 물질, 또는 배양 배지, 또는 화학적으로 합성될 때 화학적 전구물질 또는 다른 화학물질이 실질적으로 없는 핵산 또는 펩타이드를 말한다. 더욱이, an "단리된 핵산" is meant to include 핵산 단편 단편으로서 자연 발생하지 않고 자연 상태에서 발견되지 않는 핵산 단편을 포함하는 것으로 간주된다. 용어 "단리된"은 또한 본원에서 다른 세포 단백질 또는 조직으로부터 단리된 세포 또는 폴리펩타이드를 나타내는데 사용된다. 단리된 폴리펩타이드는 정제된 및 재조합 폴리펩타이드 둘 다를 포함하는 것으로 간주된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "재조합"은 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드에 적용된 바와 같이 자연적으로 존재하지 않는 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드의 형태를 의도하며, 이것의 비-제한적 예는 정상적으로는 함께 발생하지 않는 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드를 조합함으로써 생성될 수 있다.
"상동성" 또는 "동일성" 또는 "유사성"은 두 개의 펩타이드 또는 두 개의 핵산 분자 사이의 서열 유사성을 말한다. 상동성은 비교의 목적으로 정렬될 수 있는 각각의 서열 내에서의 위치를 비교함으로써 결정될 수 있다. 비교된 서열 내 위치가 동일한 염기 또는 아미노산을 차지할 때, 분자는 상기 위치에서 상동성이다. 서열 간의 상동성의 정도는 서열에 의해 공유되는, 일치하거나 상동성인 위치의 개수의 함수이다. "무관한" 또는 "비-상동성" 서열은 본 개시물의 서열 중 하나와 40% 미만의 동일성, 바람직하게는 25% 미만의 동일성을 공유한다.
폴리뉴클레오타이드 또는 폴리뉴클레오타이드 영역 (또는 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드 영역)은 또 다른 서열에 대하여 특정 퍼센트 (예를 들어, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%)의 "서열 동일성"을 가지며, 정렬될 때, 두 서열을 비교하는데 있어서 상기 퍼센트의 염기 (또는 아미노산)가 동일한 것임을 의미한다. 이 정렬 및 퍼센트 상동성 또는 서열 동일성은 해당 분야에 공지된 소프트웨어 프로그램, 예를 들어 Ausubel et al. eds. (2007) Current Protocols in Molecular Biology에서 기술된 것들을 사용하여 결정될 수 있다. 바람직하게는, 기본 파라미터가 정렬에 사용된다. 한 정렬 프로그램은 BLAST이며, 기본 파라미터를 사용한다. 특히, 프로그램은 BLASTN 및 BLASTP이며, 다음 기본 파라미터를 사용한다: 유전 암호 = 표준; 필터 = 없음; 가닥 = 둘 다; 컷오프(cutoff) = 60; 예상치 = 10; 매트릭스 = BLOSUM62; 설명 = 50개 서열; 정렬 = 높은 점수; 데이터베이스 = 비-다중, GenBank + EMBL + DDBJ + PDB + GenBank CDS 번역 + SwissProtein + SPupdate + PIR. 생물학적으로 동등한 폴리뉴클레오타이드는 상기 언급된 명시된 퍼센트의 상동성을 갖고 동일하거나 유사한 생물학적 활성을 가진 폴리펩타이드를 암호화하는 것들이다.
용어 "동등한 핵산 또는 폴리뉴클레오타이드"는 핵산 또는 그것의 보체의 뉴클레오타이드 서열과 어느 정도의 상동성, 또는 서열 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열을 가진 핵산을 말한다. 이중 가닥 핵산의 상동체는 그것의 보체와 어느 정도의 상동성을 가진 뉴클레오타이드 서열을 가진 핵산을 포함하도록 의도된다. 한 양태에서, 핵산의 상동체는 핵산 또는 그것의 보체에 혼성체화할 수 있다. 유사하게, "동등한 폴리펩타이드"는 참조 폴리펩타이드의 아미노산 서열과 어느 정도의 상동성, 또는 서열 동일성을 갖는 폴리펩타이드를 말한다. 일부 양태에서, 서열 동일성은 적어도 약 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 또는 99%이다. 일부 양태에서, 동등한 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드는 참조 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드와 비교하여 하나, 둘, 셋, 넷 또는 다섯 개의 추가, 결실, 치환 및 이것들의 조합을 갖는다. 일부 양태에서, 동등한 서열은 참조 서열의 활성 (예를 들어, 에피토프-결합) 또는 구조 (예를 들어, 염-다리)을 가지고 있다.
혼성체화 반응은 상이한 "엄중도"의 조건 하에서 수행될 수 있다. 일반적으로, 낮은 엄중도 혼성체화 반응은 약 10 x SSC 또는 동등한 이온 강도/온도의 용액에서 약 40℃에서 수행된다. 중간 엄중도 혼성체화는 전형적으로 약 6 x SSC에서 약 50℃에서 수행되고, 높은 엄중도 혼성체화 반응은 일반적으로 약 1 x SSC에서 약 60℃에서 수행된다. 혼성체화 반응은 또한 당업자에게 널리 공지된 "생리학적 조건" 하에서 수행될 수 있다. 생리학적 조건의 비-제한적 예는 세포에서 보통 발견되는 온도, 이온 강도, pH 및 Mg2 +의 농도이다.
폴리뉴클레오타이드는 네 개의 뉴클레오타이드 염기의 특정 서열로 구성된다: 아데닌 (A); 시토신 (C); 구아닌 (G); 티민 (T); 및 폴리뉴클레오타이드가 RNA일 때에는 티민에 대하여 유라실 (U). 따라서, 용어 "폴리뉴클레오타이드 서열"은 폴리뉴클레오타이드 분자의 알파벳 표기이다. 이 알파벳 표기는 중앙 처리 장치를 가진 컴퓨터의 데이터베이스에 입력되어 기능 유전체학 및 상동성 검색과 같은 생물정보학적 용도로 사용될 수 있다. 용어 "다형성"은 하나 이상의 형태의 유전자 또는 그 일부의 공존을 말한다. 적어도 두 개의 상이한 형태가 존재하는 유전자의 일부, 즉, 두 개의 상이한 뉴클레오타이드 서열은 "유전자의 다형성 영역"이라고 불린다. 다형성 영역은 단일 뉴클레오타이드일 수도 있으며, 이것의 정체는 상이한 대립유전자에 있어서 상이하다.
용어 "폴리뉴클레오타이드" 및 "올리고뉴클레오타이드"는 교체 가능하게 사용되고 임의의 길이의 뉴클레오타이드, 데옥시리보뉴클레오타이드 또는 리보뉴클레오타이드 또는 이것들의 유사체의 폴리머 형태를 말한다. 폴리뉴클레오타이드는 임의의 3차원 구조를 가질 수 있고 공지되었든 공지되지 않았든 임의의 기능을 수행할 수도 있다. 다음은 폴리뉴클레오타이드의 비-제한적 예이다: 유전자 또는 유전자 단편 (예를 들어, 프로브, 프라이머, EST 또는 SAGE 태그), 엑손, 인트론, 메신저 RNA (mRNA), 전달 RNA, 리보솜 RNA, 리보자임, cDNA, dsRNA, siRNA, miRNA, 재조합 폴리뉴클레오타이드, 분지형(branched) 폴리뉴클레오타이드, 플라스미드, 벡터, 임의의 서열의 단리된 DNA, 임의의 서열의 단리된 RNA, 핵산 프로브 및 프라이머. 폴리뉴클레오타이드는 변형된 뉴클레오타이드, 예컨대 메틸화된 뉴클레오타이드 및 뉴클레오타이드 유사체를 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 뉴클레오타이드 구조에 대한 변형은 폴리뉴클레오타이드의 조립 전에 또는 후에 부여될 수 있다. 뉴클레오타이드의 서열은 비-뉴클레오타이드 구성요소에 의해 중단될 수 있다. 폴리뉴클레오타이드는 폴리머화 이후, 예컨대 라벨링 구성요소와의 컨쥬게이션에 의해 더 변형될 수 있다. 용어는 또한 이중-및 단일-가닥 분자를 말한다. 달리 명시되거나 요구되지 않는 한, 폴리뉴클레오타이드인 본 개시물의 임의의 구체예는 이중-가닥 형태 및 이중-가닥 형태를 구성하는 것으로 알려져 있거나 예측되는 각각의 두 개의 상보적 단일-가닥 형태를 모두 포함한다.
용어 "암호화하다"는 폴리뉴클레오타이드에 적용되는 바와 같이, 고유한 상태에서 또는 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 조작될 때, 폴리펩타이드 및/또는 이것의 단편에 대한 mRNA를 생산하기 위해 전사 및/또는 번역될 수 있으면, 폴리펩타이드를 "암호화한다"고 언급되는 폴리뉴클레오타이드를 말한다. 안티센스(antisense) 가닥은 이러한 핵산의 보체이고, 암호화 서열은 이것으로부터 추정될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "항체" 또는 "항원-결합 폴리펩타이드"는 항원을 특이적으로 인식하여 이것에 결합하는 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드 복합체를 말한다. 항체는 전체 항체 및 이것의 임의의 항원 결합 단편 또는 단일 사슬일 수 있다. 따라서 용어 "항체"는 항원에 대한 결합의 생물학적 활성을 가진 면역글로불린 분자의 적어도 일부를 포함하는 분자를 함유하는 임의의 단백질 또는 펩타이드를 포함한다. 이러한 것들의 예는 중쇄 또는 경쇄의 상보성 결정 영역 (CDR) 또는 이것들의 리간드 결합 부분, 중쇄 또는 경쇄 가변 영역, 중쇄 또는 경쇄 불변 영역, 프레임워크 (FR) 영역, 또는 이것들의 임의의 부분, 또는 결합 단백질의 적어도 한 부분을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "항체 단편" 또는 "항원-결합 단편"은, 본원에서 사용된 바와 같이, F(ab')2, F(ab)2, Fab', Fab, Fv, scFv 등과 같은 항체의 일부이다. 구조에 관계없이, 항체 단편은 온전한 항체에 의해 인식되는 동일한 항원과 결합한다. 용어 "항체 단편"은 압타머, 거울상체, 및 디아바디를 포함한다. 용어 "항체 단편"은 또한 특정 항원에 결합하여 복합체를 형성함으로써 항체와 유사하게 작용하는 임의의 합성 또는 유전적으로 조작된 단백질을 포함한다.
"단일 사슬 가변 단편" 또는 "scFv"는 면역글로불린의 중쇄 (VH) 및 경쇄 (VL)의 가변 영역의 융합 단백질을 말한다. 일부 양태에서, 영역은 10개 내지 약 25개의 아미노산의 짧은 링커 펩타이드로 연결된다. 링커는 플렉시블 성질을 위해 글리신이 풍부할 뿐만 아니라, 가용성을 위해 세린 또는 트레오닌이 풍부할 수도 있고, VH의 N-말단과 VL의 C-말단을 연결하거나, 그 반대도 가능하다. 이 단백질은 불변 영역의 제거 및 링커의 도입에도 원래의 면역글로불린의 특이성을 가지고 있다. ScFv 분자는 해당 분야에 공지되어 있으며, 예를 들어, 미국 특허 5,892,019에서 기술되어 있다.
용어 항체는 생화학적으로 구별될 수 있는 다양하고 광범위한 분류의 폴리펩타이드를 포함한다. 당업자는 중쇄가 감마(gamma), 뮤(mu), 알파(alpha), 델타(delta), 또는 엡실론(epsilon) (γ, μ, α, δ, ε)로 분류되고 그것들 중 일부는 하위 분류 (예를 들어, γ l-γ4)를 갖는다는 것을 알 수 있다. 각각 IgG, IgM, IgA IgG, 또는 IgE로서 항체의 "분류"를 결정하는 것이 이 사슬의 성질이다. 면역글로불린 하위 분류 (아이소타입), 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgG5, 등은 잘 특성화되어 있고 기능적 특수성을 부여하는 것으로 알려져 있다. 이들 분류 및 아이소타입 각각의 변형된 버젼은 본 개시물을 고려하여 당업자에게 쉽게 구별 가능하고, 따라서, 본 개시물의 범위 내에 있다. 모든 면역글로불린 분류는 분명히 본 개시물의 범위 내에 있으며, 다음 논의는 일반적으로 면역글로불린 분자의 IgG 분류에 관한 것이다. IgG에 관하여, 표준 면역글로불린 분자는 대략 23,000 달톤(Dalton)의 분자량의 두 개의 동일한 경쇄 폴리펩타이드, 및 분자량 53,000-70,000의 두 개의 동일한 중쇄 폴리펩타이드를 포함한다. 네 개의 사슬은 전형적으로 이황화 결합에 의해 "Y" 구성형태로 결합되며 경쇄는 "Y"의 입구에서 시작하여 가변 영역을 통해 계속해서 중쇄를 괄호로 묶는다.
본 개시물의 항체, 이것의 항원-결합 폴리펩타이드, 변이체, 또는 유도체는 다클론성, 단클론성, 다중특이적, 인간, 인간화된, 영장류화된, 또는 키메라 항체, 단일 사슬 항체, 에피토프-결합 단편, 예를 들어, Fab, Fab' 및 F(ab')2, Fd, Fv, 단일 사슬 Fv (scFv), 단일 사슬 항체, 이황화 결합된 Fv (sdFv), VK 또는 VH 도메인을 포함하는 단편, Fab 발현 라이브러리에 의해 생산되는 단편, 및 항-이디오타입 (항-Id) 항체 (예를 들어, 본원에서 개시된 LIGHT 항체에 대한 항-Id 항체 포함)를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 개시물의 면역글로불린 또는 항체 분자는 면역글로불린 분자의 임의의 유형 (예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA, 및 IgY), 분류 (예를 들어, IgGl, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 하위 분류일 수도 있다.
경쇄는 카파(kappa) 또는 람다(lambda) (Κ,λ)로 분류된다. 각각의 중쇄 분류는 카파 또는 람다 경쇄와 결합될 수도 있다. 일반적으로, 경쇄 및 중쇄는 서로 공유 결합되고, 두 중쇄의 "꼬리" 부분은 서로 공유 이황화 결합에 의해 또는 면역글로불린이 하이브리도마(hybridoma), B 세포 또는 유전적으로 조작된 숙주 세포에 의해 생성될 때에는 비-공유 결합에 의해 결합된다. 중쇄에서, 아미노산 서열은 Y 구성형태의 갈래형(forked) 단부의 N-말단에서 각 사슬의 바닥의 C-말단으로 이어진다.
경쇄 및 중쇄 둘 다는 구조적 및 기능적 상동성의 영역으로 나누어진다. 용어 "불변" 및 "가변"은 기능적으로 사용된다. 이 점에 있어서, 경쇄 (VK) 및 중쇄 (VH) 부분 둘 다의 가변 도메인은 항원 인식 및 특이성을 결정한다는 것을 알 수 있다. 반대로, 경쇄 (CK) 및 중쇄 (CH1, CH2 또는 CH3)의 불변 도메인은 분비, 경태반 이동성, Fc 수용체 결합, 보체 결합, 등과 같은 중요한 생물학적 성질을 부여한다. 관례상 불변 영역 도메인의 넘버링은 항체의 항원-결합 부위 또는 아미노-말단으로부터 멀어질수록 증가한다. N-말단 부분은 가변 영역이고 C-말단 부분은 불변 영역이며; CH3 및 CK 도메인은 실제로 각각 중쇄 및 경쇄의 카르복시-말단을 포함한다.
상기 나타난 바와 같이, 가변 영역은 항체가 항원 상의 에피토프를 선택적으로 인식하고 이것에 특이적으로 결합하게 한다. 즉, 항체의 VK 도메인 및 VH 도메인, 또는 상보성 결정 영역 (CDR)의 서브세트는 조합되어 3차원 항원-결합 부위를 한정하는 가변 영역을 형성한다. 이러한 4차 구조는 Y의 각 아암의 단부에 존재하는 항원-결합 부위를 형성한다. 더 구체적으로, 항원-결합 부위는 각각 VH 및 VK 사슬 상의 세 개의 CDR (즉, CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3)에 의해 한정된다. 어떤 경우에는, 예를 들어, 카멜리드(camelid) 종으로부터 유래되거나 또는 카멜리드 면역글로불린에 기초하여 조작된 특정 면역글로불린 분자, 완전한 면역글로불린 분자는 단지 중쇄로만 이루어질 수도 있으며, 경쇄가 없다. 예를 들어, Hamers-Casterman et al., Nature 363:446-448 (1993) 참조.
자연 발생한 항체에서, 각각의 항원-결합 도메인에 존재하는 여섯 개의 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"은 항체가 수성 환경에서 3차원 구성형태를 취하기 때문에 항원-결합 도메인을 형성하도록 특이적으로 위치하는 아미노산의 짧고 비-인접한 서열이다. "프레임워크" 영역이라고 불리는 항원-결합 도메인에서 아미노산의 나머지는 더 적은 분자 간 가변성을 나타낸다. 프레임워크 영역은 대부분 β-시트(β-sheet) 입체구조를 채택하고 CDR은 β-시트 구조를 연결하고, 어떤 경우에는 그것의 일부를 형성하는 루프를 형성한다. 따라서, 프레임워크 영역은 사슬 간, 비-공유 상호작용에 의해 올바른 배향으로 CDR을 위치시키는 것을 제공하는 스캐폴드(scaffold)를 형성하는 작용을 한다. 위치한 CDR에 의해 형성된 항원-결합 도메인은 면역 반응성 항원 상의 에피토프에 상보적인 표면을 한정한다. 이 상보적 표면은 항체의, 그것의 동계(cognate) 에피토프로의 비-공유 결합을 촉진한다. 각각 CDR 및 프레임워크 영역을 포함하는 아미노산은 정확하게 정의되어 있기 때문에 임의의 주어진 중쇄 또는 경쇄 가변 영역에 대하여 당업자에 의해 쉽게 확인될 수 있다 ("Sequences of Proteins of Immunological Interest", Kabat, E., et al., U.S. Department of Health and Human Services, (1983); 및 Chothia and Lesk, J. MoI. Biol., 196:901-917 (1987) 참조).
해당 분야에서 사용 및/또는 수용되는 용어의 둘 이상의 정의가 존재하는 경우에, 용어의 정의는 본원에서 사용된 바와 같이 명시적으로 반대로 언급되지 않는 한 이러한 모든 의미를 포함하도록 의도된다. 구체적인 예는 중쇄 및 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 가변 영역 내에서 발견된 비-인접한 항원 조합 부위를 기술하기 위한 용어 "상보성 결정 영역" ("CDR")의 사용이다. 이 특정한 영역은 Kabat et al., U.S. Dept. of Health and Human Services, "Sequences of Proteins of Immunological Interest" (1983) 및 Chothia et al., J. MoI . Biol. 196:901-917 (1987) (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 의해 기술되어 있다. Kabat 및 Chothia에 따르는 CDR 정의는 서로 비교할 때 아미노산 잔기의 중복 또는 서브세트를 포함한다. 그럼에도, 항체 또는 그 변이체의 CDR을 나타내기 위한 둘 중 하나의 정의의 적용은 본원에서 정의되고 사용된 용어의 범위 내에 있도록 의도된다. 상기 나열된 참고문헌 각각에 의해 한정된 바와 같이 CDR을 포함하는 적절한 아미노산 잔기는 비교대상으로서 하기 표에서 제시된다. 특정 CDR을 포함하는 정확한 잔기 수는 CDR의 서열 및 크기에 따라 달라질 것이다. 당업자는 잔기가 항체의 가변 영역 아미노산 서열이 주어진 특정 CDR을 포함하는지를 일상적으로 결정할 수 있다.
Kabat, 등은 또한 어떤 항체에도 적용 가능한 가변 도메인 서열에 대한 넘버링 시스템을 정의하였다. 당업자는 서열 그 자체를 넘어서는 어떠한 실험 데이터에도 의존하지 않으면서 이러한 "Kabat 넘버링" 시스템을 임의의 가변 도메인 서열에 명료하게 할당할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "Kabat 넘버링"은 Kabat et al., U.S. Dept. of Health and Human Services, "Sequence of Proteins of Immunological Interest" (1983)에 의해 제시된 넘버링 시스템을 말한다.
상기 표에 더하여, Kabat 넘버링 시스템은 다음과 같이 CDR 영역을 기술한다: CDR-H1는 대략 아미노산 31에서 시작하고 (즉, 첫 번째 시스테인 잔기 다음의 대략 9개의 잔기), 대략 5-7개의 아미노산을 포함하고, 그 다음 트립토판 잔기에서 끝난다. CDR-H2는 CDR-H1이 끝난 다음 15번째 잔기에서 시작하고, 대략 16-19개의 아미노산을 시작하고, 그 다음 아르기닌 또는 리신 잔기에서 끝난다. CDR-H3은 CDR-H2이 끝난 다음 대략 33번째 아미노산 잔기에서 시작하고, 3-25개의 아미노산을 포함하고, 서열 W-G-X-G에서 끝나며, X는 임의의 아미노산이다. CDR-L1은 대략 잔기 24 (즉, 시스테인 잔기 다음)에서 시작하고, 대략 10-17개의 잔기를 포함하고, 그 다음 트립토판 잔기에서 끝난다. CDR-L2는 CDR-L1이 끝난 다음 대략 16번째 잔기에서 시작하고 대략 7개의 잔기를 포함한다. CDR-L3은 CDR-L2이 끝난 다음 대략 33번째 잔기 (즉, 시스테인 잔기 다음)에서 시작하고, 대략 7-11개의 잔기를 포함하고 서열 F 또는 W-G-X-G에서 끝나며, X는 임의의 아미노산이다.
본원에서 개시된 항체는 조류 및 포유동물을 포함한 임의의 동물 기원으로부터 유래될 수도 있다. 바람직하게는, 항체는 인간, 설치류, 당나귀, 토끼, 염소, 기니피그, 낙타, 라마, 말, 또는 닭 항체이다. 또 다른 구체예에서, 가변 영역은 기원 (예를 들어, 상어 기원)이 콘드릭토이드(condricthoid)일 수도 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "중쇄 불변 영역"은 면역글로불린 중쇄로부터 유래된 아미노산 서열을 포함한다. 중쇄 불변 영역을 포함하는 폴리펩타이드는 다음 중 적어도 하나를 포함한다: CH1 도메인, 힌지 (예를 들어, 상부, 중부, 및/또는 하부 힌지 영역) 도메인, CH2 도메인, CH3 도메인, 또는 이것들의 변이체 또는 단편. 예를 들어, 본 개시물에서 사용을 위한 항원-결합 폴리펩타이드는 CH1 도메인을 포함하는 폴리펩타이드 사슬; CH1 도메인, 힌지 도메인의 적어도 일부, 및 CH2 도메인을 포함하는 폴리펩타이드 사슬; CH1 도메인 및 CH3 도메인을 포함하는 폴리펩타이드 사슬; CH1 도메인, 힌지 도메인의 적어도 일부, 및 CH3 도메인을 포함하는 폴리펩타이드 사슬, 또는 CH1 도메인, 힌지 도메인의 적어도 일부, CH2 도메인, 및 CH3 도메인을 포함하는 폴리펩타이드 사슬을 포함할 수도 있다. 또 다른 구체예에서, 본 개시물의 폴리펩타이드는 CH3 도메인을 포함하는 폴리펩타이드 사슬을 포함한다. 또한, 본 개시물에서 사용을 위한 항체는 CH2 도메인의 적어도 일부 (예를 들어, CH2 도메인 전부 또는 일부)가 없을 수도 있다. 상기 제시된 바와 같이, 당업자는 중쇄 불변 영역이 아미노산 서열이 자연 발생 면역글로불린 분자와 다르도록 변형될 수도 있다는 것을 이해할 것이다.
본원에서 개시된 항체의 중쇄 불변 영역은 상이한 면역글로불린 분자로부터 유래될 수도 있다. 예를 들어, 폴리펩타이드의 중쇄 불변 영역은 IgGl 분자로부터 유래된 CH1 도메인 및 IgG3 분자로부터 유래된 힌지 영역을 포함할 수도 있다. 또 다른 예에서, 중쇄 불변 영역은 부분적으로는 IgGl 분자로부터 및 부분적으로는 IgG3 분자로부터 유래된 힌지 영역을 포함할 수 있다. 또 다른 예에서, 중쇄 부분은 부분적으로는 IgGl 분자로부터 및 부분적으로는 IgG4 분자로부터 유래된 키메라 힌지를 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "경쇄 불변 영역"은 항체 경쇄로부터 유래된 아미노산 서열을 포함한다. 바람직하게는, 경쇄 불변 영역은 불변 카파 도메인 또는 불변 람다 도메인 중 적어도 하나를 포함한다.
"경쇄-중쇄 쌍"은 경쇄의 CL 도메인과 중쇄의 CH1 도메인 사이의 이황화 결합을 통해 다이머를 형성할 수 있는 경쇄 및 중쇄의 컬렉션을 말한다.
이전에 나타난 바와 같이, 다양한 면역글로불린 분류의 불변 영역의 서브유닛 구조 및 3차원 구성형태는 널리 공지되어 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "VH 도메인"은 면역글로불린 중쇄의 아미노 말단 가변 도메인을 포함하고 용어 "CH1 도메인"은 면역글로불린 중쇄의 제1 (가장 아미노 말단) 불변 영역 도메인을 포함한다. CH1 도메인은 VH 도메인에 인접하고 면역글로불린 중쇄 분자의 힌지 영역에 대한 아미노 말단이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "CH2 도메인"은, 예를 들어, 통상적인 넘버링 계획을 사용하여 항체의 약 잔기 244에서 잔기 360까지 연장되는 중쇄 분자의 일부를 포함한다 (잔기 244 내지 360, Kabat 넘버링 시스템; 및 잔기 231-340, EU 넘버링 시스템; Kabat et al., U.S. Dept. of Health and Human Services, "Sequences of Proteins of Immunological Interest" (1983) 참조). CH2 도메인은 또 다른 도메인과 밀접하게 쌍을 형성하지 않는다는 점에서 독특하다. 대신에, 두 개의 N-결합된 분지형 탄수화물 사슬이 온전하고 고유한 IgG 분자의 두 개의 CH2 도메인 사이에 개재된다. 또한 CH3 도메인은 CH2 도메인에서 IgG 분자의 C-말단까지 연장되고 대략 108개의 잔기를 포함한다는 것이 잘 기록되어 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "힌지 영역"은 CH1 도메인을 CH2 도메인에 연결하는 중쇄 분자의 일부를 포함한다. 이 힌지 영역은 대략 25개의 잔기를 포함하고 플렉시블(flexible)하며, 따라서 두 개의 N-말단 항원-결합 영역이 독립적으로 움직이게 한다. 힌지 영역은 세 개의 별개의 도메인, 상부, 중부, 및 하부 힌지 도메인으로 세분화될 수 있다 (Roux et al., J. Immunol 161:4083 (1998)).
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "이황화 결합"은 두 개의 황 원자 사이에 형성된 공유 결합을 포함한다. 아미노산 시스테인은 제2 티올 기와 이황화 결합 또는 다리를 형성할 수 있는 티올 기를 포함한다. 대부분의 자연 발생 IgG 분자에서, CH1 및 CK 영역은 이황화 결합에 의해 결합되고 두 개의 중쇄는 Kabat 넘버링 시스템을 사용하여 239 및 242 (위치 226 또는 229, EU 넘버링 시스템)에 상응하는 위치에서 두 개의 이황화 결합에 의해 결합된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "키메라 항체"는 면역 반응성 영역 또는 부위가 제1 종으로부터 얻어지거나 유래되고 불변 영역 (온전하거나, 부분적이거나 또는 본 개시물에 따라 변형될 수도 있음)은 제2 종으로부터 얻어지는 임의의 항체를 의미할 것이다. 특정 구체예에서, 표적 결합 영역 또는 부위는 비-인간 공급원 (예를 들어, 마우스 또는 영장류)로부터 유래될 것이고 불변 영역은 인간이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "퍼센트 인간화"는 인간화된 도메인 및 생식계열 도메인 간의 프레임워크 아미노산 차이 (즉, 비-CDR 차이)의 수를 결정하고, 총 아미노산 수에서 상기 수를 뺀 다음 그것을 총 아미노산 수로 나누고 100을 곱하여 계산된다.
"특이적으로 결합하다" 또는 "~에 대한 특이성을 갖는다"는 일반적으로 항체가 그것의 항원-결합 도메인을 통해 에피토프에 결합하고, 결합은 항원-결합 도메인과 에피토프 사이에서 일부 상보성을 수반한다는 것을 의미한다. 이 정의에 따르면, 항체는, 그것의 항원-결합 도메인을 통해, 무작위의 무관한 에피토프에 결합하는 것보다 상기 에피토프에 더 쉽게 결합할 때 에피토프에 "특이적으로 결합한다"고 한다. 용어 "특이성"은 본원에서 특정 항체가 특정 에피토프에 결합하는 상대적인 친화도를 정량화하는데 사용된다. 예를 들어, 항체 "A"는 주어진 에피토프에 대하여 항체 "B"보다 더 높은 특이성을 갖는 것으로 간주될 수 있거나, 또는 항체 "A"는 관련된 에피토프 "D"에 대하여 갖는 것보다 더 높은 특이성으로 에피토프 "C"에 결합한다고 할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다" 또는 "치료"는 치료적 처리 및 예방적(prophylactic) 또는 방지적(preventative) 수단을 말하며, 목적은 원치않는 생리학적 변화 또는 장애, 예컨대 암의 진행을 예방하거나 늦추는 (줄이는) 것이다. 유익한 또는 우너하는 임상적 결과는 증상의 완화, 질환의 정도의 감소, 질환의 안정화된 (즉, 악화되지 않는) 상태, 질환 진행의 지연 또는 둔화, 질환 상태의 개선 또는 경감, 및 차도 (부분적 또는 전체적), 검출 가능 여부를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. "치료"는 또한 치료를 받지 않은 경우에 예상되는 생존과 비교하여 생존을 연장하는 것을 의미할 수 있다. 치료를 필요로 하는 것들은 이미 병태 또는 장애에 걸린 것들, 뿐만 아니라 병태 또는 장애에 걸리기 쉬운 것들 또는 병태 또는 장애가 예방되어야 하는 것들을 포함한다.
"대상체" 또는 "개체" 또는 "동물" 또는 "환자" 또는 "포유동물"은 진단, 예후, 또는 요법이 요구되는 임의의 대상체, 특히 포유류 대상체를 의미한다. 포유류 대상체는 인간, 가축, 경작용 동물, 동물원 동물, 스포츠용 동물, 또는 애완동물, 예컨대 개, 고양이, 기니피그, 토끼, 래트, 마우스, 말, 소, 암소, 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "치료를 필요로 하는 환자에게" 또는 치료를 필요로 하는 대상체"는, 예를 들어, 검출, 진단 과정 및/또는 치료에 사용된 본 개시물의 항체 또는 조성물의 투여로부터 이익을 얻는 대상체, 예컨대 포유류 대상체를 포함한다.
항-
TIGIT
항체
본 개시물은 인간 TIGIT 단백질에 대한 높은 친화도 및 억제 활성을 갖는 항-TIGIT 항체를 제공한다. 항체는 유리 TIGIT 및 세포, 예컨대 Jurkat 세포 및 활성화된 CD8+ T 세포의 표면 상의 TIGIT 모두에 효과적으로 결합할 수 있다. 또한, 그것들은, 용액 중에서든 또는 TIGIT가 세포 표면에서 발현될 때에든 관계없이, 수용체 CD155로의 TIGIT의 결합을 효과적으로 억제할 수 있다. 더욱이, 이러한 결합 및 억제는 증진된 jurkat 세포-매개된 IL-2 생산 및 종양 성장의 억제를 초래한다.
본 개시물의 한 구체예에 따르면, VH-VL 쌍에서 나타난 바와 같이 CDR 영역을 가진 중쇄 및 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체가 제공된다:
특히, CDR 영역은 90D9-VH (서열 번호: 29-31의 CDR) 및 90D9-VL (서열 번호: 32-34의 CDR), 101E1-VH (서열 번호: 57-59의 CDR) 및 101E1-VL (서열 번호: 60-62의 CDR), 또는 350D10-VH (서열 번호: 43-45의 CDR) 및 350D10-VL (서열 번호: 46-48의 CDR)의 것들일 수 있다.
이들 항체는, 제한 없이, 마우스 항체, 키메라 항체, 인간화된 항체 또는 인간 항체일 수도 있다. 인간화 동안에, 특정 역-돌연변이는 항체의 결합 친화도를 보장하는데 도움이 되는 것으로 확인되었다. 일부 구체예에서, 90D9의 CDR을 갖는 것들에 대한 이러한 역-돌연변이는 모두 Kabat 넘버링에 따라 중쇄에서 12V (즉, 인간화된 항체의 위치 12의 잔기가 Val로 역 돌연변이됨), 20L, 24T, 38K, 48I, 68A, 70L, 72V 및 91S 및 경쇄에서 13T, 73F, 78V 및 104L을 포함한다.
350D10의 CDR을 갖는 항체 또는 단편에 대하여, 역-돌연변이는 모두 Kabat 넘버링에 따라 중쇄에서 3K, 44R, 및 82R 및 경쇄에서 3V, 42Q, 43S, 및 87F 중 하나 이상일 수도 있다.
101E1의 CDR을 갖는 항체 또는 단편에 대하여, 역-돌연변이는 모두 Kabat 넘버링에 따라 중쇄에서 49M, 68I, 72R, 83F 및 97S 및 경쇄에서 13T, 73F 및 78V 중 하나 이상일 수도 있다.
실험예에서 입증된 바와 같이, 이들 CDR 영역을 함유하는 항체는, 마우스 항체, 인간화된 항체 또는 키메라 항체에 관계없이, 강력한 TIGIT 결합 및 억제 활성을 갖는다. 추가의 실험에서 CDR 내 특정 잔기는 항체의 성질을 가지고 있거나 개선하도록 변형될 수 있는 것으로 나타났다. 이러한 잔기는 "핫 스팟(hot spot)"으로 불리며 하기 표에서 밑줄 그어져 있다. 일부 구체예에서, 본 개시물의 항-TIGIT 항체는 하기 나열된 VH 및 VL CDR을 포함하며, 하나, 두 개 또는 세 개의 추가의 변형을 갖는다. 이러한 변형은 아미노산의 추가, 결실 또는 치환일 수 있다. 일부 구체예에서, 하나, 또는 두 개, 또는 세 개 이하의 CDR 아미노산 치환. 일부 예시의 치환이 101E1로부터 유래된 CDR을 가진 항체에 대하여 하기 나타난다.
결합을 개선하기 위해 치환될 수 있는
101E1의
CDR
내
잔기
(밑줄 그어져 있음)
이들 잔기에서 예시의 적합한 치환
일부 구체예에서, 변형은 각각의 CDR의 하나 이하의 핫 스팟 위치에서의 치환이다. 일부 구체예에서, 변형은 하나, 두 개 또는 세 개의 이러한 핫 스팟 위치에서의 치환이다. 한 구체예에서, 변형은 핫 스팟 위치 중 하나에서의 치환이다. 일부 구체예에서, 이러한 치환은 보존적 치환이다.
"보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 측쇄를 가진 아미노산 잔기로 대체된 것이다. 유사한 측쇄를 가진 아미노산 잔기의 패밀리는 해당 분야에서 정의되어 있으며, 염기성 측쇄 (예를 들어, 리신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄 (예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 비대전 극성 측쇄 (예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인), 비극성 측쇄 (예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 아이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판), 베타-분지형 측쇄 (예를 들어, 트레오닌, 발린, 아이소류신) 및 방향족 측쇄 (예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)를 포함한다. 따라서, 면역글로불린 폴리펩타이드에서 비필수 아미노산 잔기는 바람직하게는 동일한 측쇄 파밀리의 또 다른 아미노산 잔기로 대체된다. 또 다른 구체예에서, 아미노산의 스트링은 측쇄 패밀리 구성원의 순서 및/또는 조성이 상이한 구조적으로 유사한 스트링으로 대체될 수 있다.
보존적 아미노산 치환의 비-제한적 예는 하기 표에서 제공되며, 0 또는 그 이상의 유사성 점수는 두 개의 아미노산 사이의 보존적 치환을 나타낸다.
아미노산 유사성 매트릭스
보존적 아미노산 치환
또한 본원에서 개시된 항체는 그것들이 유래된 자연 발생 결합 폴리펩타이드의 아미노산 서열이 달라지도록 변형될 수 있는 것으로 당업자에게 이해될 것이다. 예를 들어, 지정된 단백질로부터 유래된 폴리펩타이드 또는 아미노산 서열은 유사할 수도 있는데, 예를 들어, 시작 서열에 대한 특정 퍼센트 동일성을 가질 수 있으며, 예를 들어, 시작 서열과 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 또는 99% 동일할 수도 있다.
특정 구체예에서, 항체는 일반적으로는 항체와 회합되지 않는 아미노산 서열 또는 하나 이상의 모이어티를 포함한다. 예시의 변형은 하기 더 상세히 기술된다. 예를 들어, 본 개시물의 항체는 플렉시블 링커 서열을 포함할 수도 있거나, 또는 기능적 모이어티 (예를 들어, PEG, 약물, 독소, 또는 라벨)를 추가하도록 변형될 수도 있다.
본 발명의 항체, 이것의 변이체, 또는 유도체는, 즉, 공유 부착이 항체가 에피토프에 결합하는 것을 방지하지 않도록 항체로의 임의의 유형의 분자의 공유 부착에 의해 변형된 유도체를 포함한다. 제한하는 것은 아니지만, 예를 들어, 항체는, 예를 들어, 글리코실화, 아세틸화, 페길화, 인산화, 인산화, 아미드화, 공지된 보호 기/차단 기에 의한 유도체화, 단백질 가수분해 분열, 세포 리간드 또는 다른 단백질, 등으로의 결합에 의해 변형될 수 있다. 많은 화학적 변형 중 어느 것도 공지된 기술에 의해 수행될 수 있으며, 특이적 화학적 분열, 아세틸화, 포르밀화, 투니카마이신의 대사합성, 등을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 추가적으로, 항체는 하나 이상의 비-고전적 아미노산을 함유할 수도 있다.
일부 구체예에서, 항체는 치료제, 프로드러그(prodrug), 펩타이드, 단백질, 효소, 바이러스, 지질, 생물학적 반응 개질제, 약학적 작용제, 또는 PEG에 컨쥬게이션될 수도 있다.
항체는 치료제에 컨쥬게이션되거나 융합될 수도 있으며, 이것은 검출 가능한 라벨, 예컨대 방사성 라벨, 면역 조절 물질, 호르몬, 효소, 올리고뉴클레오타이드, 광 활성 치료제 또는 진단제, 약물일 수도 있고 독소일 수도 있는 세포 독성제, 초음파 증강제, 비-방사성 라벨, 이것들의 조합 및 해당 분야에 공지된 다른 이러한 작용제를 포함할 수도 있다.
항체는 그것을 화학 발광 화합물에 커플링함으로써 검출 가능하게 라벨링될 수 있다. 그 다음에 화학 반응의 과정 동안에 발생하는 발광의 존재를 검출함으로써 화학 발광-태그된 항원-결합 폴리펩타이드의 존재가 결정된다. 특히 유용한 화학 발광 라벨링 화합물의 예는 루미놀, 아이소루미놀, 써모메틱(theromatic) 아크리디늄 에스터, 이미다졸, 아크리디늄 염 및 옥살레이트 에스터이다.
항체는 또한 152Eu, 또는 란탄 계열의 다른 것들과 같은 형광 방출 금속을 사용하여 검출 가능하게 라벨링될 수 있다. 이들 금속은 다이에틸렌트라이아민펜트아세트산 (DTPA) 또는 에틸렌다이아민테트라아세트산 (EDTA)과 같은 금속 킬레이트 기를 사용하여 항체에 부착될 수 있다. 다양한 모이어티를 항체에 컨쥬게이션하는 기술은 널리 공지되어 있으며, 예를 들어, Arnon et al., "Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy", in Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy, Reisfeld et al. (eds.), pp. 243-56 (Alan R. Liss, Inc. (1985); Hellstrom et al., "Antibodies For Drug Delivery", in Controlled Drug Delivery (2nd Ed.), Robinson et al., (eds.), Marcel Dekker, Inc., pp. 623- 53 (1987); Thorpe, "Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review", in Monoclonal Antibodies '84: Biological And Clinical Applications, Pinchera et al. (eds.), pp. 475-506 (1985); "Analysis, Results, And Future Prospective Of The Therapeutic Use Of Radio라벨링된 Antibody In Cancer Therapy", in Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy, Baldwin et al. (eds.), Academic Press pp. 303-16 (1985), 및 Thorpe et al., "The Preparation And Cytotoxic Properties Of Antibody-Toxin Conjugates", Immunol . Rev. (52:119-58 (1982)) 참조.
이기능적
분자
TIGIT는 몇몇 T 세포 및 NK 세포에 존재하는 면역 수용체이다. 면역 수용체 표적화 분자로서, TIGIT에 특이적인 항체 또는 항원-결합 단편은 종양 세포 또는 면역 체크포인트에 특이적인 제2 항원-결합 단편과 조합되어 이중특이적 항체를 생성할 수 있다.
일부 구체예에서, 면역 세포는 T 세포, B 세포, 단핵구, 거대 세포, 호중구, 수지상세포, 포식 세포, 자연 살해 세포, 호산구, 호염기구, 및 비만 세포로 이루어진 군으로부터 선택된다. 표적화될 수 있는 면역 세포 상의 분자는, 예를 들어, CD3, CD16, CD19, CD28, 및 CD64를 포함한다. 다른 예는 PD-1, PD-L1, CTLA-4, LAG-3 (CD223으로도 알려져 있음), CD28, CD122, 4-1BB (CD137로도 알려져 있음), TIM3, OX-40 또는 OX40L, CD40 또는 CD40L, LIGHT, ICOS/ICOSL, GITR/GITRL, TIGIT, CD27, VISTA, B7H3, B7H4, HEVM 또는 BTLA (CD272로도 알려져 있음), 킬러 세포 면역글로불린-유사 수용체 (KIR), 및 CD47을 포함한다. 이중 특이성의 특정 예는, 제한 없이, TIGIT/PD-L1, TIGIT/PD-1, TIGIT/LAG3, 및 TIGIT/CD47을 포함한다.
면역 수용체 억제자로서, TIGIT에 특이적인 항체 또는 항원-결합 단편은 종양 항원에 특이적인 제2 항원-결합 단편과 조합되어 이중특이적 항체를 생성할 수 있다. "종양 항원"은 종양 세포에서 생산된 항원성 물질이며, 즉, 그것은 숙주에서 면역 반응을 촉발시킨다. 종양 항원은 종양 세포를 확인하는데 유용하고 암 치료법에서 사용을 위한 잠재적인 후보물질이다. 체내에서 정상적인 단백질은 항원이 아니다. 하지만, 특정 단백질이 종양 형성 동안에 생산되거나 과발현되며, 따라서 신체에 이질적인 것으로 보인다. 이것은 면역계로부터 잘 격리된 정상 단백질, 일반적으로 극소량으로 생산되는 단백질, 일반적으로 특정 발달 스테이지에서만 생산되는 단백질, 또는 돌연변이로 인해 구조가 변형된 단백질을 할 수도 있다.
종양 항원의 풍부함은 해당 분야에 널리 공지되어 있어서 새로운 종양 항원은 스크리닝에 의해 쉽게 확인될 수 있다. 종양 항원의 비-제한적 예는 EGFR, Her2, EpCAM, CD20, CD30, CD33, CD47, CD52, CD133, CD73, CEA, gpA33, 뮤신, TAG-72, CIX, PSMA, 폴레이트-결합 단백질, GD2, GD3, GM2, VEGF, VEGFR, 인테그린, aVb3, a5b1, ERBB2, ERBB3, MET, IGF1R, EPHA3, TRAILR1, TRAILR2, RANKL, FAP 및 테나신을 포함한다.
일부 양태에서, 1가 유닛은 상응하는 비-종양 세포와 비교하여 종양 세포에서 과발현된 단백질에 대한 특이성을 갖는다. "상응하는 비-종양 세포"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 종양 세포의 기원과 동일한 세포 유형의 것인 비-종양 세포를 말한다. 이러한 단백질이 반드시 종양 항원과 상이한 것은 아니다. 비-제한적 예는 대부분의 결장, 직장, 유방, 폐, 췌장 및 위장관 암종에서 과발현되는 암종 배아 항원 (CEA); 유방암, 난소암, 결장암, 폐암, 전립선암 및 자궁경부암에서 종종 과발현되는 헤레굴린 수용체 (HER-2, neu 또는 c-erbB-2); 유방, 두경부, 비-소세포 폐 및 전립선의 종양을 포함한 다양한 고체 종양에서 고도로 발현되는 표피 성장 인자 수용체 (EGFR); 아시알로당단백질 수용체; 트랜스페린 수용체; 간세포에서 발현되는 세르핀 효소 복합체 수용체; 췌장관 선암종 세포에서 과발현되는 섬유아세포 성장 인자 수용체 (FGFR); 항-혈관 형성 유전자 요법을 위한 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR); 비뮤신 난소 암종의 90%에서 선택적으로 과발현되는 폴레이트 수용체; 세포 표면 글리코칼릭스; 탄수화물 수용체; 및 호흡 상피 세포로의 유전자 전달에 유용하고 낭포성 섬유증(Cystic Fibrosis)과 같은 폐질환의 치료에 매력적인 폴리머 면역글로불린 수용체를 포함한다. 이 점에 있어서 이중특이성의 비-제한적 예는 TIGIT/EGFR, TIGIT/Her2, TIGIT/CD33, TIGIT/CD133, TIGIT/CEA 및 TIGIT/VEGF를 포함한다.
상이한 포맷의 이중특이적 항체가 또한 제공된다. 일부 구체예에서, 각각의 항-TIGIT 단편 및 제2 단편은 Fab 단편, 단일 사슬 가변 단편 (scFv), 또는 단일-도메인 항체로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, 이중특이적 항체는 Fc 단편을 더 포함한다.
항체 뿐만 아니라 항원 결합 단편을 포함하는 이기능적 분자가 또한 제공된다. 종양 항원 표적화 분자로서, 본원에서 기술된 것들과 같이, TIGIT에 특이적인 항체 또는 항원-결합 단편은 선택적으로 펩타이드 링커를 통해 면역 사이토카인 또는 리간드와 조합될 수 있다. 결합된 면역 사이토카인 또는 리간드는 IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, GM-CSF, TNF-α,CD40L, OX40L, CD27L, CD30L, 4-1BBL, LIGHT 및 GITRL을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 이기능적 분자는 면역 체크포인트 차단 효과와 종양 부위 국소 면역 조절을 조합할 수 있다.
항체를 암호화하는
폴리뉴클레오타이드
및 항체 제조 방법
본 개시물은 또한 본 개시물의 항체, 이것의 변이체 또는 유도체를 암호화하는 단리된 폴리뉴클레오타이드 또는 핵산 분자를 제공한다. 본 개시물의 폴리뉴클레오타이드는 동일한 폴리뉴클레오타이드 분자 또는 별도의 폴리뉴클레오타이드 분자 상에서 항원-결합 폴리펩타이드, 이것의 변이체 또는 유도체의 전체 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 암호화할 수도 있다. 추가적으로, 본 개시물의 폴리뉴클레오타이드는 동일한 폴리뉴클레오타이드 분자 또는 별도의 폴리뉴클레오타이드 분자 상에서 항원-결합 폴리펩타이드, 이것의 변이체 또는 유도체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 일부를 암호화할 수도 있다.
항체를 제조하는 방법은 해당 분야에 널리 공지되고 본원에 기술되어 있다. 특정 구체예에서, 본 개시물의 항원-결합 폴리펩타이드의 가변 및 불변 영역 둘 다는 완전한 인간이다. 완전한 인간 항체는 해당 분야에 기술된 기술을 사용하여 및 본원에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 예를 들어, 특정 항원에 대한 완전한 인간 항체는 항원의 공격에 반응하여 이러한 항체를 생산하도록 변형되었지만, 내인성 유전자좌가 손상된 트랜스제닉 동물에게 항원을 투여함으로써 제조될 수 있다. 이러한 항체를 제조하는데 사용될 수 있는 예시의 기술은 미국 특허 6,150,584; 6,458,592; 6,420,140 (그 전문이 참조로 포함됨)에 기술되어 있다.
치료 방법
본원에서 기술된 바와 같이, 본 개시물의 항체, 변이체 또는 유도체는 특정 치료 및 진단 방법에 사용될 수 있다.
본 개시물은 본원에서 기술된 장애 또는 병태 중 하나 이상을 치료하기 위해 동물, 포유동물, 및 인간과 같은 환자에게 본 개시물의 항체를 투여하는 단계를 수반하는 항체-기반 요법과 추가로 관련이 있다. 본 개시물의 치료적 화합물은 개시물의 항체 (본원에서 기술된 바와 같이 이것의 변이체 및 유도체 포함) 및 본 개시물의 항체 (본원에서 기술된 바와 같이 이것의 변이체 및 유도체 포함)를 암호화하는 핵산 또는 폴리뉴클레오타이드를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
일부 구체예에서, 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 한 구체예에서, 방법은 환자에게 본 개시물의 항체의 유효량을 투여하는 단계를 수반한다. 일부 구체예에서, 환자의 암 세포 (예를 들어, 간질 세포) 중 적어도 하나에서 TIGIT가 과발현된다.
암의 비-제한적 예는 방광암, 유방암, 결장직장암, 자궁체부암, 식도암, 두경부암, 신장암, 백혈병, 간암, 폐암, 림프종, 흑색종, 췌장암, 전립선암, 및 갑상선암을 포함한다.
세포 요법, 및 더 구체적으로는 키메라 항원 수용체 (CAR) T-세포 요법이 또한 본 개시물에서 제공된다. 본 개시물의 항-TIGIT 항체와 접촉된 (또는 대안으로 본 개시물의 항-TIGIT 항체를 발현하도록 조작된) 적합한 T 세포가 사용될 수 있다. 이러한 접촉 또는 조작시, 세포는 치료를 필요로 하는 암 환자에게 도입될 수 있다. 암 환자는 본원에서 개시된 유형 중 어느 것의 암에 걸릴 수도 있다. T 세포는, 제한 없이, 예를 들어, 종양-침윤 T 림프구, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 또는 이것들의 조합일 수 있다.
일부 구체예에서, T 세포는 암 환자 자체로부터 분리되었다. 일부 구체예에서, T 세포는 공여체 또는 세포 은행으로부터 제공되었다. T 세포가 암 환자로부터 단리될 때, 원치않는 면역 반응이 최소화될 수 있다.
본 개시물의 항체 또는 이것의 변이체, 또는 유도체로 치료, 예방, 진단 및/또는 예측될 수 있는, 증가된 세포 생존과 관련된 추가적인 질환 또는 병태는 백혈병 (급성 백혈병 (예를 들어, 급성 림프성 백혈병(acute lymphocytic leukemia), 급성 골수구성 백혈병(acute myelocytic leukemia) (골수모구성(myeloblastic), 전골수구성(promyelocytic), 골수단핵구성(myelomonocytic), 단핵구성(monocytic), 및 적백혈병(erythroleukemia)) 포함) 및 만성 백혈병 (예를 들어, 만성 골수구성(chronic myelocytic) (과립구성(granulocytic)) 백혈병 및 만성 림프구성(chronic lymphocytic) 백혈병) 포함), 진성다혈구증(polycythemia vera), 림프종 (예를 들어, 호지킨 병(Hodgkin's disease) 및 비-호지킨 병(non-Hodgkin's disease)), 다발성 골수종(multiple myeloma), 발덴스트롬 거대글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia), 중쇄 질환, 및, 제한되는 것은 아니지만, 육종 및 암종, 예컨대 섬유육종(fibrosarcoma), 점액육종(myxosarcoma), 지방육종(liposarcoma), 연골육종(chondrosarcoma), 골원성 육종(osteogenic sarcoma), 척색종(chordoma), 혈관육종(angiosarcoma), 혈관내피육종(endotheliosarcoma), 림프관육종(lymphangiosarcoma), 림프관내피육종(lymphangioendotheliosarcoma), 윤활막종(synovioma), 중피종(mesothelioma), 유잉 종양(Ewing's tumor), 평활근육종(leiomyosarcoma), 횡문근육종(rhabdomyo sarcoma), 결장 암종(colon carcinoma), 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평세포 암종(squamous cell carcinoma), 기저세포 암종(basal cell carcinoma), 선암종(adenocarcinoma), 한선암종(sweat gland carcinoma), 피지선암종(sebaceous gland carcinoma), 유두상 암종(papillary carcinoma), 유두상 선암종(papillary adenocarcinoma), 낭선암종(cystadenocarcinoma), 수질암종(medullary carcinoma), 기관지원성 암종(bronchogenic carcinoma), 신장세포 암종(renal cell carcinoma), 간 종양(hepatoma), 담관 암종(bile duct carcinoma), 융모암종(choriocarcinoma), 정상피종(seminoma), 태생성 암종(embryonal carcinoma), 윌름 종양(Wilm's tumor), 자궁경부암, 고환 종양, 폐 암종, 소세포 폐 암종, 방광 암종, 상피 암종, 신경교종(glioma), 성상세포종(astrocytoma), 수모세포종(medulloblastoma), 두개인두종(craniopharyngioma), 상의세포종(ependymoma), 송과체종(pinealoma), 혈관모세포종(hemangioblastoma), 청신경종(acoustic neuroma), 핍지교종(oligodendroglioma), 수막종(menangioma), 흑색종, 신경아세포종(neuroblastoma) 및 망막아세포종(retinoblastoma)을 포함하는 고체 종양과 같은 악성 종양 및 관련 장애의 진행, 및/또는 전이를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
임의의 특정 환자에 특이적인 투약 및 처리 양생법은 사용된 특정 항체, 이것의 변이체 또는 유도체, 환자의 나이, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 식습관, 및 투여 시기, 배출 속도, 약물 조합, 및 치료되는 특정 질환의 심각도를 포함한 다양한 요인에 따라 다를 것이다. 의료 간병인에 의한 이러한 요인들의 판단은 해당 분야의 기술 범위 내에 있다. 양은 또한 처리되는 개개의 환자, 투여 경로, 제제의 유형, 사용된 화합물의 특성, 질환의 심각도, 및 원하는 효과에 따라 다를 것이다. 사용된 양은 해당 분야에 널리 공지된 약리학적 및 약물동역학적 원리에 의해 결정될 수 있다.
항체, 이것의 변이체 또는 유도체의 투여 방법은 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외, 및 구강 경로를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 항원-결합 폴리펩타이드 또는 조성물은 임의의 편리한 경로에 의해, 예를 들어, 주입 또는 볼루스(bolus) 주사에 의해, 상피 또는 점막 피부 라이닝(lining) (예를 들어, 구강 점막, 직장 및 장 점막, 등)을 통한 흡수에 의해 투여될 수도 있고 다른 생물학적 활성제와 함께 투여될 수도 있다. 따라서, 본 개시물의 항원-결합 폴리펩타이드를 함유하는 약학적 조성물은 경구로, 직장으로, 비경구로, 수조내, 질내, 복강내, 국부적으로 (분말, 연고, 안약 또는 경피성 패치에 의해), 볼에, 또는 경구 또는 비강 스프레이로서 투여될 수도 있다.
용어 "비경구"는 본원에서 사용된 바와 같이 정맥내, 근육내, 복강내, 흉골내, 피하 및 관절내 주사 및 주입을 포함하는 투여 방식을 말한다.
투여는 전신적 또는 국소적일 수 있다. 이에 더하여, 본 개시물의 항체를 심실내 및 척추강내 주사를 포함한, 임의의 적합한 경로에 의해 중추신경계로 도입하는 것이 바람직할 수도 있다; 심실내 주사는, 예를 들어, 레저버, 예컨대 Ommaya 레저버에 부착된 심실내 카테터에 의해 용이해질 수도 있다. 폐 투여는 또한, 예를 들어, 흡입기 또는 네뷸라이저, 및 에어로졸화제가 들어있는 제제의 사용에 의해 이용될 수 있다.
본 개시물의 항원-결합 폴리펩타이드 또는 조성물을 치료를 필요로 하는 영역에 국소적으로 투여하는 것이 바람직할 수도 있다; 이것은, 제한하는 것이 아니라, 예를 들어, 수술 동안의 국소 주입에 의해, 국부 도포에 의해, 예를 들어, 수술 후 상처 드레싱과 함께, 주사에 의해, 카테터에 의해, 좌제에 의해, 또는 이식물에 의해 달성될 수도 있으며, 상기 이식물은 다공성, 비-다공성, 또는 젤라틴성 재료이고, 막, 예컨대 실라스틱 막, 또는 섬유를 포함한다. 바람직하게는, 항체를 포함한, 본 개시물의 단백질을 투여할 때, 단백질이 흡수되지 않는 재료를 사용하도록 주의를 기울여야 한다.
추가의 구체예에서, 본 개시물의 조성물은 항신생물제, 항바이러스제, 항박테리아제 또는 항생제 또는 항진균제와 조합하여 투여된다. 해당 분야에 공지된 이들 작용제 중 어느 것도 본 개시물의 조성물로 투여될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 개시물의 조성물은 화학치료제와 조합하여 투여된다. 본 개시물의 조성물과 함께 투여될 수 있는 화학치료제는 항생제 유도체 (예를 들어, 독소루비신, 블레오마이신, 나우노루비신, 및 닥티노마이신); 항에스트로겐제 (예를 들어, 타목시펜); 항대사성 물질 (예를 들어, 플루오로유라실, 5-FU, 메토트렉세이트, 플록슈리딘, 인터페론 알파-2b, 글루탐산, 플리카마이신, 메르캅토퓨린, 및 6-티오구아닌); 세포독성제 (예를 들어, 카르무스틴, BCNU, 로무스틴, CCNU, 시토신 아라비노시드, 사이클로포스파미드, 에스트라무스틴, 수산화요소, 프로카르바진, 미토마이신, 부설판, 씨스-플라틴, 및 빈크리스틴 설페이트); 호르몬 (예를 들어, 메드록시프로게스테론, 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨, 에티닐 에스트라디올, 에스트라디올, 메게스트롤 아세테이트, 메틸테스토스테론, 디에틸스틸베스트롤 다이포스페이트, 클로로트라이아니센, 및 테스토락톤); 질소 머스타드 유도체 (예를 들어, 메팔렌, 코람부실, 메클로르에타민 (질소 머스타드) 및 티오테파); 스테로이드 및 조합 (예를 들어, 베타메타손 나트륨 포스페이트); 및 기타 (예를 들어, 디카르바진, 아스파라기나아제, 미토탄, 빈크리스틴 설페이트, 빈블라스틴 설페이트, 및 에토포시드)를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
추가적인 구체예에서, 본 개시물의 조성물은 사이토카인과 조합하여 투여된다. 본 개시물의 조성물과 함께 투여될 수 있는 사이토카인은 IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, 항-CD40, CD40L, 및 TNF-α를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
추가적인 구체예에서, 본 개시물의 조성물은, 예를 들어, 방사선 요법과 같은 다른 치료 또는 예방 양생법과 조합하여 투여된다.
일부 구체예에서, 본 개시물의 항-TIGIT 항체는 면역 체크포인트 억제자와 함께 사용될 수 있다. 면역 체크포인트는 신호를 높이거나 (동시-자극 분자) 신호를 낮추는 면역 시스템 내 분자이다. 많은 암들이 T 세포 신호를 억제함으로써 자신을 면역 시스템으로부터 보호한다. 면역 체크포인트 억제자는 세포에 의한 이러한 보호 메커니즘을 중단시키는 것을 도울 수 있다. 면역 체크포인트 억제자는 다음 체크포인트 분자 중 임의의 하나 이상을 표적화할 수 있다: PD-1, PD-L1, CTLA-4, LAG-3 (CD223으로도 알려져 있음), CD28, CD122, 4-1BB (CD137로도 알려져 있음), 또는 BTLA (CD272로도 알려져 있음).
예정된 T 세포 사멸 1 (PD-1)은 T 세포의 표면에서 발견되는 막관통 단백질이며, 이것은, 종양 세포에서 예정된 T 세포 사멸 리간드 1 (PD-L1)에 결합될 때, T 세포 활성의 저해 및 T 세포-매개된 세포 독성의 감소를 초래한다. 따라서, PD-1 및 PD-L1은 면역 하향 조절자 또는 면역 체크포인트 "오프 스위치(off switch)"이다. 예시의 PD-1 억제자는, 제한 없이, 니볼루맙, (Opdivo) (BMS-936558), 펨브롤리쥬맙 (Keytruda), 피딜리쥬맙, AMP-224, MEDI0680 (AMP-514), PDR001, MPDL3280A, MEDI4736, BMS-936559 및 MSB0010718C를 포함한다.
분화 274 (CD274) 또는 B7 상동체 1 (B7-H1)의 클러스터로도 알려져 있는, 예정된 사멸-리간드 1 (PD-L1)은 인간에서 CD274 유전자에 의해 암호화되는 단백질이다. PD-L1 억제자의 비-제한적 예는 아테졸리쥬맙 (Tecentriq), 두르발루맙 (MEDI4736), 아벨루맙 (MSB0010718C), MPDL3280A, BMS935559 (MDX-1105) 및 AMP-224를 포함한다.
CTLA-4는 면역 시스템을 하향 조절하는 단백질 수용체이다. CTLA-4 억제자의 비-제한적 예는 이필리뮤맙 (Yervoy) (BMS-734016, MDX-010, MDX-101로도 알려져 있음) 및 트레멜리뮤맙 (종전 티실리뮤맙, CP-675,206)을 포함한다.
림프구-활성화 유전자 3 (LAG-3)은 세포 표면 상의 면역 체크포인트 수용체이며 Tregs에 대한 작용에 의한 면역 반응, 뿐만 아니라 CD8+ T 세포에 대한 직접적인 효과를 저해하는 작용을 한다. LAG-3 억제자는, 제한 없이, LAG525 및 BMS-986016을 포함한다.
CD28은 거의 모든 인간 CD4+ T 세포 및 모든 CD8 T 세포의 대략 절반에서 구성적으로 발현된다. T 세포 확장을 유도한다. CD28 억제자의 비-제한적 예는 TGN1412를 포함한다.
CD122는 CD8+ 효과기 T 세포의 증식을 증가시킨다. 비-제한적 예는 NKTR-214를 포함한다.
4-1BB (CD137로도 알려져 있음)는 T-세포 증식에 수반된다. CD137-매개된 신호 전달은 또한 활성화-유도된 세포 사멸로부터 T 세포, 및 특히, CD8+ T 세포를 보호하는 것으로 알려져있다. PF-05082566, 우렐루맙 (BMS-663513) 및 리포칼린은 예시의 CD137 억제자이다.
상기 조합 치료 중 어느 것에 대해서, 항-TIGIT 항체는 다른 항암제와 동시에 또는 별도로 투여될 수 있다. 별도로 투여될 때, 항-TIGIT 항체는 다른 항암제 전에 또는 후에 투여될 수 있다.
한 구체예에서, 필요로 하는 환자에서 감염을 치료하거나 억제하는 방법이 제공되는데, 환자에게 본 개시물의 항체 또는 이것의 단편의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 감염은, 바이러스 감염, 박테리아 감염, 균류 감염 또는 기생충에 의한 감염이다.
감염은 질환 유발 물질에 의한 유기체 신체 조직의 침입, 그것들의 증식, 및 이들 유기체 및 그것들이 생산하는 독소에 대한 숙주 조직의 반응이다. 감염은 감염원, 예컨대 바이러스, 비로이드(viroid), 프리온, 박테리아, 기생충 회충 및 요충과 같은 선충, 진드기(tick), 진드기(mite), 벼룩, 및 이와 같은 절지동물, 백선과 같은 균류, 및 촌충과 같은 다른 거대 기생충 및 그 밖의 기생충에 의해 유발될 수 있다. 한 양태에서, 감염원은 박테리아, 예컨대 그람 음성(Gram negative) 박테리아이다. 한 양태에서, 감염원은 바이러스, 예컨대 DNA 바이러스, RNA 바이러스, 및 역전사 바이러스이다. 바이러스의 비-제한적 예는 아데노바이러스(Adenovirus), 콕사키바이러스(Coxsackievirus), 엡스타인-바 바이러스(Epstein-Barr virus), A형 간염 바이러스(Hepatitis A virus), B형 간염 바이러스(Hepatitis B virus), C형 간염 바이러스(Hepatitis C virus), 단순 헤르페스바이러스 1형(Herpes simplex virus, type 1), 단순 헤르페스바이러스 2형(Herpes simplex virus, type 2), 시토메갈로바이러스(Cytomegalovirus), 인간 헤르페스바이러스 8형(Human herpesvirus, type 8), HIV, 인플루엔자 바이러스(Influenza virus), 홍역 바이러스(Measles virus), 볼거리 바이러스(Mumps virus), 인간 유두종 바이러스(Human papillomavirus), 파라인플루엔자 바이러스(Parainfluenza virus), 폴리오바이러스(Poliovirus), 광견병 바이러스(Rabies virus), 호흡기 세포 융합 바이러스(Respiratory syncytial virus), 풍진 바이러스(Rubella virus), 수두 대상 포진 바이러스(Varicella-zoster virus)를 포함한다.
본 개시물의 항체는 또한 미생물에 의해 유발되는 감염성 질환을 치료하거나, 또는 미생물을 살해하는데 사용될 수 있다. 미생물 및 면역 세포를 표적화하여 미생물을 제거함으로써 미생물에 의해 유발된 감염성 질환을 치료하거나, 또는 미생물을 살해하는데 사용될 수 있다. 한 양태에서, 미생물은 RNA 및 DNA 바이러스를 포함하는 바이러스, 그람 양성(Gram positive) 박테리아, 그람 음성 박테리아, 원생동물문(protozoa) 또는 균류이다.
진단 방법
TIGIT의 과발현은 특정 종양 샘플에서 관찰되고, TIGIT-과발현 세포를 가진 환자는 본 개시물의 항-TIGIT 항체로의 치료에 반응할 가능성이 크다. 따라서, 본 개시물의 항체는 또한 진단 및 예측 목적으로 사용될 수도 있다.
바람직하게는 세포를 포함하는 샘플은 환자로부터 얻어질 수 있으며, 이 환자는 암 환자 또는 진단을 원하는 환자일 수 있다. 세포는 종양 조직 또는 종양 블록, 혈액 샘플, 소변 샘플 또는 환자의 임의의 샘플의 세포일 수 있다. 샘플의 선택적 전처리시, 샘플은 항체가 샘플에 잠재적으로 존재하는 TIGIT 단백질과 상호작용하게 하는 조건 하에서 본 개시물의 항체와 함께 인큐베이션될 수 있다. ELISA와 같은 방법들이 항-TIGIT 항체를 이용하여 샘플에서 TIGIT 단백질의 존재를 검출하는데 사용될 수 있다.
샘플에서 TIGIT 단백질의 존재 (선택적으로 양 또는 농도와 함께)는 환자가 항체의 처리에 적합하다는 표시로서, 또는 환자가 암 치료에 반응했다는 (또는 하지 않았다는) 표시로서 암의 진단에 사용될 수 있다. 예측 방법을 위해서, 처리의 진행을 나타내기 위해 암 치료의 시작시 특정 단계에서 즉시, 2회 이상 검출이 실행될 수 있다.
조성물
본 개시물은 또한 약학적 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 항체의 유효량, 및 허용 가능한 담체를 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 제2 항암제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제자)를 더 포함한다.
특정 구체예에서, 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 연방 정부 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인된 또는 미국 약전 또는 동물, 및 더 구체적으로는 인간에서 사용에 대하여 다른 일반적으로 인정되는 약전에 나열된 것을 의미한다. 또한, "약학적으로 허용 가능한 담체"는 일반적으로 임의의 유형의 비-독성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 재료 또는 제제화 보조제일 것이다.
용어 "담체"는 치료제가 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제, 또는 비히클을 말한다. 이러한 약학적 담체는 멸균 액체, 예컨대 물 및 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것들을 포함한 오일, 예컨대 땅콩 오일, 대두 오일, 미네랄 오일, 참깨 오일 등일 수도 있다. 물은 약학적 조성물이 정맥내로 투여될 때 바람직한 담체이다. 식염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액이 또한, 특히 주사 가능한 용액에 대하여, 액체 담체로서 이용될 수 있다. 적합한 약학적 부형제는 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 염화나트륨, 탈지분유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 원하는 경우, 조성물은 또한 소량의 습윤제 또는 에멀젼화제, 또는 pH 완충제, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트를 함유할 수 있다. 항세균제, 예컨대 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 나트륨 바이설파이트; 킬레이트화제, 예컨대 에틸렌다이아민테트라아세트산; 및 장성의 조정을 위한 작용제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스가 또한 구상된다. 이들 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 타블렛, 알약, 캡슐, 분말, 지효성 제제 등의 형태를 취할 수 있다. 조성물은 전통적인 바인더 및 담체, 예컨대 트리글리세리드와 함께 좌제로 제제화될 수 있다. 경구용 제제는 표준 담체, 예컨대 약학적 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 셀룰로스, 마그네슘 카보네이트, 등을 포함할 수 있다. 적합한 약학적 담체의 예는 Remington's Pharmaceutical Sciences by E. W. Martin (본원에 참조로 포함됨)에 기술되어 있다. 이러한 조성물은 환자에게 적절한 투여를 위한 형태를 제공하기 위한 적합한 양의 담체와 함께, 바람직하게는 정제된 형태의 항원-결합 폴리펩타이드의 치료적 유효량을 함유할 것이다. 제제는 투여 방식에 적합해야 한다. 모체 조제물은 유리 또는 플라스틱으로 만들어진 앰플, 1회용 주사기 또는 다회수 용량의 바이알에 동봉될 수 있다.
한 구체예에서, 조성물은 일상적인 과정에 따라 인간에 대한 정맥내 투여에 적합한 약학적 조성물로서 제제화된다. 전형적으로, 정맥내 투여용 조성물은 멸균 등장성 수성 버퍼 중의 용액이다. 필요하면, 조성물은 또한 가용화제 및 주사 부위에서 통증을 완화하기 위한 국소마취제, 예컨대 리그노카인을 포함할 수도 있다. 일반적으로, 성분들은 별도로 공급되거나 또는 활성제의 양을 표시하는 밀폐 용기, 예컨대 앰플 또는 사세(sachette) 내에서 단일 투약 형태, 예컨대 동결건조된 분말 무수 농축물로서 함께 혼합된다. 조성물이 주입에 의해 투여되어야 하는 경우, 그것은 멸균 약학적 등급의 물 또는 식염수를 함유하는 주입 병으로 분배될 수 있다. 조성물이 주사에 의해 투여되는 경우, 성분이 투여 전에 혼합될 수 있도록 멸균 주사용수 또는 식염수의 앰플이 제공될 수 있다.
본 개시물의 화합물은 중화 또는 염 형태로 제제화될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염은 음이온과 함께 형성된 것들, 예컨대 염산, 인산, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 등으로부터 유래된 것들, 및 양이온과 함께 형성된 것들, 예컨대 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 수산화 제2 철, 아이소프로필아민, 트라이에틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 프로카인, 등으로부터 유래된 것들을 포함한다.
실시예
실시예
1
인간
TIGIT에
대한 마우스
단클론성
항체의 생성
이 실시예는 하이브리도마 기술을 사용한 항-인간-TIGIT 마우스 단클론성 항체의 생성을 나타낸다.
면역화
인간 면역글로불린 Fc 도메인에 융합된 인간 TIGIT의 전체 세포 외 영역을 함유하는 재조합 인간 TIGIT 융합 단백질을 항-인간 TIGIT 항체를 발생시키기 위한 면역원으로 사용하였다. C57BL/6, Balb/c 또는 SJL 마우스를 먼저 50 μg 면역원으로 피하로 (s.c.) 면역화한 다음 25μg 면역원으로 격주로 복강내로 (i.p.). 또는 s.c. 면역화하였다. 면역 반응을 후안와(retroorbital) 채혈에 의해 모니터링하였다. 혈장을 ELISA 결합 검정에 의해 스크리닝하였다. 요컨대, His-태그된 TIGIT를 0.5μg/ml로 밤새도록 코팅한 다음 PBS 중의 5% BSA로 차단하였다. 단계 희석된 혈청을 실온에서 1h 동안 코팅된 항원과 함께 인큐베이션하였다. 결과로 초래된 플레이트를 PBS/T로 세척하고 실온에서 1h 동안 염소 항-마우스 IgG-HRP와 함께 인큐베이션하였다. 플레이트를 TMB 기질로 현상하고 OD 450-630nm에서 분광광도계로 분석하였다. 높은 역가의 항-TIGIT 면역글로불린을 가진 마우스를 융합 및 추가의 스크리닝을 위해 선택하였다. 희생 및 비장의 제거 전 4일에, 마우스를 25 μg 항원으로 i.p. 부스팅하였다(boost). 비장을 융합에 사용하였다.
융합 및
하이브리도마
스크리닝
비장 세포를 마우스 흑색종 세포주 SP2/0 세포와 전기 융합하고 96-웰 배양 플레이트에 평판 배양하였다. 하이브리도마 상층액을 인간 TIGIT 결합에 대하여 테스트하였다. 양성 클론의 상층액을 ELISA-기반 수용체 차단 검정에 의해 리간드 hCD155로의 hTIGIT 결합을 차단하는데 있어서의 기능에 대하여 스크리닝하였다. 간략히 말하면, 인간 TIGIT huIgG Fc 단백질 (0.3 μg/mL)을 96-웰 플레이트에서 밤새도록 코팅하였다. 상층액을 PBS로 희석하였고 실온에서 1 h 동안 코팅된 TIGIT-huFc와 함께 인큐베이션하였다. 비오티닐화된-hCD155-ECD-hFc 단백질 (0.3 μg/mL)을 실온에서 1시간 동안 항체-항원 복합체와 함께 인큐베이션하였다. 스트렙타비딘-HRP를 사용하여 코팅된 TIGIT에 결합될 때 비오티닐화된-hCD155를 검출하였다. 이 분석에서 강력한 차단 능력을 나타내는 클론을 서브클로닝에 대하여 선택하였다. 1라운드 서브클로닝의 상층액을 사용하여 ELISA-기반 인간 및 cyno TIGIT 결합 및 수용체 차단 능력을 확인한 후, 시퀀싱하고 추가로 분석하였다. 이들 스크리닝 이후, 14개의 클론 (90D9, 101E1, 116H8, 118A12, 131A12, 143B6, 167F7, 221F11, 222H4, 327C9, 342A9, 344F2, 349H6 및 350D10)을 선택하였다. 이 클론들의 서열은 표 1에서 나열되어 있다. 추가의 특성화를 위해 이들 하이브리도마의 인간 IgG1 Fc에 융합된 키메라 항체를 생성하였다.
*원래의 마우스 서열의 일부 아미노산이 항체의 안정성을 증가시키기 위해 돌연변이되었다 (예를 들어, 일부 N은 탈아미드화 또는 글리코실화를 방지하기 위해 Q 또는 S로 돌연변이되었다).
실시예
2
항-
TIGIT
마우스
단클론성
항체의 결합 성질
이 실시예는 TIGIT 단백질로의 항-TIGIT 마우스 항체의 결합 성질을 테스트하였다.
ELISA 분석의 결과를 표 2에서 요약하였으며, 이것은 인간 및 cyno TIGIT 단백질로의 결합의 EC50을 나타낸다. 결과는, 모든 클론들 중에서, 90D9, 101E1, 222H4 및 350D10이 인간 TIGIT로의 가장 강력하고 선택적인 바인더임을 나타낸다. 90D9 및 350D10은 인간 TIGIT로의 결합 능력과 비슷한 cyno TIGIT로의 결합 능력을 나타냈다. 222H4는 cyno TIGIT 단백질로의 약한 결합을 나타냈다. 101E1은 cyno TIGIT 단백질에 결합하지 않았다. 효과적인 cyno TIGIT 결합은 생체 내 독성 연구에서 도움이 될 수 있기 때문에 가치를 더했다.
TIGIT
항체
BIACORE
분석
재조합 His-태그된 인간 TIGIT-ECD 단백질로의 항체의 결합을 캡쳐 방법을 사용하여 Biacore T200에 의해 분석하였다. 항-TIGIT 항체를 칩 상에 코팅된 항-인간 Fc 항체 또는 단백질 A를 사용하여 캡쳐하였다. 일련의 농도의 his-태그된 인간 TIGIT-ECD 단백질 (0-8nM)을 30 ml/min의 유속으로 캡쳐 항체 위에 주사하였다. 해리상은 600 s 또는 1200 s였다. 결과는 하기 표 3에서 나타나있다. 항-TIGIT 항체에 대한 Biacore 결과는 이들 항-TIGIT 항체가 인간 TIGIT로의 높은 친화도 바인더임을 입증하였다.
실시예
3
항-
TIGIT
마우스
단클론성
항체를 스크리닝하기 위한 시험관 내 기능적 분석
인간 TIGIT 및 그것의 대응-수용체 CD226은 그것들의 공통-리간드 CD155에 결합하여 각각 T 세포에 음성 또는 양성 신호를 전달하며, 그 결과 TIGIT-발현된 T 세포의 증식 및 인터류킨 2 (IL-2)와 같은 사이토카인 생산을 억제하는 것으로 알려져 있다. T 세포 활성화시 TIGIT 신호 전달을 차단하는데 있어서 항-TIGIT 항체의 기능을 평가하기 위해서, 발명자들은 강력한 시험관 내 세포-기반 기능적 분석을 확립했다. 간략히 말하면, 인간 TIGIT 및 그것의 대응-수용체 CD226은 Jurkat T 세포, 고정화 인간 T 세포주에서 동시에 과발현되는 한편, 그것들의 공통-리간드 인간 CD155는 인간 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma) Raji 세포에서 강제적으로 과발현되었다. 이들 두 가지 세포 유형을 초 항원의 존재 하에서 동시 배양할 때, TIGIT-CD155 결찰에 의해 Jurkat 세포 상에 전달된 음성 신호는 인터류킨 2의 생산을 억제한다. 단계 희석된 항-TIGIT 항체를 배양 시스템에 추가하였을 때, 항체는 Jurkat-TIGIT 세포의 IL-2 생산을 용량-의존적으로 증진시킬 수 있다. 이 분석을 이용하여, 상기 언급된 키메라 항체를 스크리닝하였다. 이들 항체의 EC50은 표 4에 나열되어 있다. 이들 항체 중에서, 90D9, 101E1, 및 350D10 항체는 Jurkat 세포-매개된 IL-2 생산을 증진시키는데 있어서 우수한 효능을 나타냈다. 따라서, 인간화 및 추가의 특성화를 위해 90D9, 101E1, 및 350D10을 선택하였다.
실시예
4
마우스
mAb
인간화 및 친화도 성숙
A.
90D9
마우스 항체 90D9 가변 영역 유전자를 이용하여 인간화된 MAb를 생성하였다. 이 과정 중 첫 번째 단계에서, 90D9의 VH 및 VK의 아미노산 서열을 인간 Ig 유전자 서열의 이용 가능한 데이터베이스와 비교하여 전체적으로 가장 잘 매치된 인간 생식계열 Ig 유전자 서열을 확인하였다. 중쇄에 대해서, 가장 가까운 인간 매치는 IGHV1-3*01 유전자이다. 경쇄에 대해서, 최고의 인간 매치는 IGKV1 -39*01 유전자이다.
그 이후 인간화된 가변 도메인 서열을 디자인하였는데 90D9 VH의 CDR1 (서열 번호: 29), 2 (서열 번호: 30), 및 3 (서열 번호: 31) 서열을 IGHV1 -3*01 유전자의 프레임워크 서열로 이식하였고 90D9 경쇄의 CDR1 (서열 번호: 32), 2 (서열 번호: 33) 및 3 (서열 번호: 34)을 IGKV1 -39*01 유전자의 프레임워크 서열로 이식하였다. 그 다음에 마우스 아미노산을 인간 아미노산으로 대체하는 것이 결합 및/또는 CDR 입체구조에 영향을 미칠 수 있는 임의의 프레임워크 위치가 존재하는지를 결정하기 위해 3D 모델을 생성하였다. 중쇄의 경우에, 인간 프레임워크에서 K12, V20, A24, R38, M48, V68, I70, R72 및 T91 (Kabat 넘버링)을 확인하고 그것들의 마우스 대응물 아미노산, 즉, K12V, V20L, A24T, R38K, M48I, V68A, I70L, R72V 및 T91S로의 역-돌연변이를 일으켰다. 경쇄의 경우에, 인간 프레임워크에서 A13, L73, L78 및 V104 (Kabat 넘버링)를 확인하고 그것들의 마우스 대응물 아미노산, 즉, A13T, L73F, L78V 및 V104L로의 역-돌연변이를 일으켰다.
인간화된 서열은 표 6에서 나열되어 있다: 90D9-VH1, 90D9-VH2, 90D9-VH3, 90D9-VH4, 90D9-VL1, 90D9-VL2, 90D9-VL3, 및 90D9-VL4.
B.
350D10
마우스 항체 350D10 가변 영역 유전자를 이용하여 인간화된 항체를 생성하였다. 이 과정 중 첫 번째 단계에서, 350D10의 VH 및 VK의 아미노산 서열을 인간 Ig 유전자 서열의 이용 가능한 데이터베이스와 비교하여 전체적으로 가장 잘 매치된 인간 생식계열 Ig 유전자 서열을 확인하였다. 중쇄에 대해서, 가장 가까운 인간 매치는 IGHV3 -7*01/JH6 유전자이다. 경쇄에 대해서, 가장 가까운 인간 매치는 IGKV1 -33*01/JK2 유전자이다. 그 이후 인간화된 가변 도메인 서열을 디자인하였는데 350D10 VH의 CDR1 (서열 번호: 43), 2 (서열 번호: 44), 및 3 (서열 번호: 45) 서열을 IGHV3 -7*01/JH6 유전자의 프레임워크 서열로 이식하였고 350D10 경쇄의 CDR1 (서열 번호: 46), 2 (서열 번호: 47) 및 3 (서열 번호: 48)을 IGKV1-33*01/JK2 유전자의 프레임워크 서열로 이식하였다. 그 다음에 마우스 아미노산을 인간 아미노산으로 대체하는 것이 결합 및/또는 CDR 입체구조에 영향을 미칠 수 있는 임의의 프레임워크 위치가 존재하는지를 결정하기 위해 3D 모델을 생성하였다. 중쇄의 경우에, 인간 프레임워크에서 Q3, G44, S82 (Kabat 넘버링)을 확인하고 그것들의 마우스 대응물 아미노산, 즉, Q3K, G44R, 및 S82R로의 역-돌연변이를 일으켰다. 경쇄의 경우에, 인간 프레임워크에서 Q3, K42, A43, Y87 (Kabat 넘버링)을 확인하고 그것들의 마우스 대응물 아미노산, 즉, Q3V, K42Q, A43S, Y87F로의 역-돌연변이를 일으켰다.
인간화된 서열은 표 8에서 나열되어 있다: 350D10-VH1, 350D10-VH2, 350D10-VH3, 350D10-VH4, 350D10-VL1, 350D10-VL2, 350D10-VL3, 및 350D10-VL4.
C.
101E1
마우스 항체 101E1 가변 영역 유전자를 이용하여 인간화된 MAb를 생성하였다. 이 과정 중 첫 번째 단계에서, 101E1의 VH 및 VK의 아미노산 서열을 인간 Ig 유전자 서열의 이용 가능한 데이터베이스와 비교하여 전체적으로 가장 잘 매치된 인간 생식계열 Ig 유전자 서열을 확인하였다. 중쇄에 대해서, 가장 가까운 인간 매치는 IGHV4 -30-4*01 유전자이다. 경쇄에 대해서, 가장 가까운 인간 매치는 IGKV1 -39*01 유전자이다. 그 이후 인간화된 가변 도메인 서열을 디자인하였는데 101E1 VH의 CDR1 (서열 번호: 57), 2 (서열 번호: 58), 및 3 (서열 번호: 59) 서열을 IGHV4 -30-4*01 유전자의 프레임워크 서열로 이식하였고 101E1 경쇄의 CDR1 (서열 번호: 60), 2 (서열 번호: 61) 및 3 (서열 번호: 62)을 IGKV1 -39*01 유전자의 프레임워크 서열로 이식하였다. 그 다음에 마우스 아미노산을 인간 아미노산으로 대체하는 것이 결합 및/또는 CDR 입체구조에 영향을 미칠 수 있는 임의의 프레임워크 위치가 존재하는지를 결정하기 위해 3D 모델을 생성하였다. 중쇄의 경우에, 인간 프레임워크에서 I49, V68, V72, L83 및 A97 (Kabat 넘버링)을 확인하고 그것들의 마우스 대응물 아미노산, 즉, I49M, V68I, V72R, L83F 및 A97S로의 역-돌연변이를 일으켰다. 경쇄의 경우에, 인간 프레임워크에서 A13, L73 및 L78 (Kabat 넘버링)을 확인하고 그것들의 마우스 대응물 아미노산, 즉, A13, L73 및 L78로의 역-돌연변이를 일으켰다.
인간화된 서열은 표 10에서 나열되어 있다: 101E1-VH1, 101E1-VH2, 101E1-VH3, 101E1-VH4, 101E1-VL1, 101E1-VL2, 101E1-VL3, 및 101E1-VL4.
인간화된 VH 및 VK 유전자를 합성으로 생산한 다음 각각 인간 감마 1 및 인간 카파 불변 도메인을 함유하는 벡터로 클로닝하였다. 인간 VH 및 인간 VK의 쌍 형성은 각 모체 항체에 대하여 16개의 인간화된 항체를 생성하였다.
Biacore에
의한 인간화 항체의 친화도 순위 결정
인간화된 항체의 결합 동역학을 조사하기 위해, 발명자들은 Biacore 8K 또는 Biacore T200을 사용하여 친화도 순위 결정을 수행하였다 (90D9에 대하여 3.125 nM, 12.5 nM, 50 nM; 350D10에 대하여 12.5nM 및 25nM; 101E1에 대하여 3.125 nM, 12.5 nM, 50 nM). 표 11에서 나타난 바와 같이, 90D9H-3, 90D9H-5, 90D9H-6, 90D9H-7, 350D10H-4, 350D10H-8,350D10H-12, 350D10H-16, 101E1H-6 및 101E1H-13이 훌륭한 친화도를 나타냈다.
실시예
5
TIGIT
항체
BIACORE
분석
각각 90D9H, 101E1H, 및 350D10H라고 불리는, 인간화된 항체 중 세 개의, 재조합 His-태그된 인간 TIGIT-ECD 단백질로의 결합을 캡쳐 방법을 사용하여 Biacore T200에 의해 검사하였다. 항-TIGIT 항체를 칩 상에 코팅된 항-인간 Fc 항체 또는 단백질 A를 사용하여 캡쳐하였다. 일련의 농도의 His-태그된 인간 TIGIT-ECD 단백질 (0-8nM)을 30 ml/min의 유속으로 캡쳐 항체 위에 주사하였다. 해리상은 600 s 또는 1200 s였다. 결과는 하기 표 12에서 나타나 있다. 항-TIGIT 항체에 대한 Biacore 결과는 이들 항-TIGIT 항체가 인간 TIGIT에 대한 고 친화도 바인더임을 나타냈다. 표에서 나타난 바와 같이, 90D9H, 및 350D10H는 개개의 모체 키메라 항체에 대하여 비슷한 친화도를 갖는 한편 101E1H는 인간화 이후 약간의 친화도 손실을 나타낸다.
실시예
6
항-
TIGIT
인간
단클론성
항체의 결합 성질
이 실시예는 TIGIT 단백질에 대한 인간화된 항-TIGIT 항체의 결합 성질을 테스트하였다.
TIGIT
단백질에 대한 항-
TIGIT
단클론성
항체의 결합 성질
결합 특이성을 평가하기 위해, 90D9H, 101E1H, 및 350D10H 단클론성 항체를 His-태그된 인간 TIGIT 및 cyno-TIGIT 항원에 대하여 ELISA 결합 테스트하였다. ELISADML 결과는 도 1에서 요약되는데, 이것은 인간 및 cyno TIGIT 단백질로의 결합에 대한 EC50을 나타내며, 90D9H, 101E1H, 350D10H는 인간 TIGIT에 대하여 강력하고 선택적인 바인더임을 입증한다. 90D9H 및 350D10H는 cyno TIGIT 단백질에 대한 결합을 나타내지 않는 101E1H를 제외하고 인간 TIGIT와 비슷한 cyno TIGIT로의 결합 능력을 나타낸다.
TIGIT
발현된
Jurkat
세포주에 대한 항-
TIGIT
인간
단클론성
항체의 결합 성질
TIGIT-과발현된 Jurkat 세포주를 사용하여 세포 표면-발현된 TIGIT에 대한 TIGIT 항체의 결합 능력을 평가하였다. 인간화된 항체를 FACS 버퍼로 단계 희석하였고 얼음 위에서 30분 동안 Jurkat-TIGIT-CD226 세포와 함께 인큐베이션하였다. 라벨링된 세포를 FACS로 세척하였고 그 이후 얼음 위에서 30분 동안 PE-컨쥬게이션된 항-인간 IgG 항체로 라벨링하였다. 결과로 생성된 세포를 FACS 버퍼로 1회 세척하였다. 라벨링된 세포를 BD FACSCelesta™에서 유동 세포 분석법에 의해 형광 강도에 대하여 평가하였다. 도 2에서 나타난 바와 같이, 90D9H, 101E1H, 및 350D10H는 Jurkat 세포주에서 발현된 TIGIT에 용량 의존적으로 결합할 수 있다.
활성화된 인간 1차 CD8
+
T 세포에서
TIGIT에
대한 항-
TIGIT
항체의 결합 성질
TIGIT는 활성화된 또는 기능 소실된 인간 T 세포에서 발현된다. CD8+ T 세포를 CD8 마그네틱 비드를 사용하여 단리시켰다. 정제된 인간 CD8+ T 세포를 Dynabeads® Human T-Activator CD3/CD28로 72시간 동안 자극하였다. 항체를 FACS 버퍼로 단계 희석하였다. 결합을 평가하기 위해서, TIGIT 항체를 다양한 농도로 얼음 위에서 30분 동안 활성화된 인간 CD8+ T 세포에 추가하였다. 그 다음에 라벨링된 세포를 FACS 버퍼로 세척하고 그 이후 얼음 위에서 30분 동안 PE-컨쥬게이션된 항-인간 IgG 항체로 라벨링하였다. 결과로 생성된 세포를 FACS 버퍼로 1회 세척하였다. 라벨링된 세포를 BD FACSCelesta™에서 유동 세포 분석법에 의해 형광 강도에 대하여 평가하였다. 도 3에서 나타난 바와 같이, 90D9H, 101E1H, 및 350D10H 항체는 활성화된 인간 CD8+ T 세포에서 발현된 TIGIT에 용량 의존적으로 결합할 수 있다.
실시예
7
항-
TIGIT
마우스
단클론성
항체의 기능적 성질
리간드 CD155로의
TIGIT
단백질의 결합 차단
항-TIGIT 항체가 리간드 CD155로의 TIGIT의 결합을 차단할 수 있는 능력을 평가하기 위해서, 앞서 실시예 1에서 기술된 ELISA-기반 수용체 차단 분석을 사용하였다. 90D9H, 101E1H 및 350D10H 항체를 10 μg/mL로부터 PBS로 단계 희석하였다. 도 4에서 나타난 바와 같이, 90D9H, 101E1H 및 350D10H 항체는 수용체 TIGIT로의 CD155의 결합을 용량-의존적으로 억제할 수 있다.
K562 세포에서 발현된
TIGIT의
, 리간드 CD155로의 결합 차단
항-TIGIT 항체가 리간드 CD155로의 세포 표면 TIGIT의 결합을 차단할 수 있는 능력을 평가하기 위해서, 세포-기반 수용체 차단 분석을 디자인하였다. 간략히 말하면, 인간 TIGIT는 인간 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia) 림프아세포 세포주 K562 세포에서 과발현되었다. 항체를 10 μg/mL로부터 PBS로 단계 희석하였고 4℃에서 30분 동안 TIGIT-과발현된 K562 세포 (1*105 세포/테스트)와 함께 인큐베이션하였다. hCD155-hFc 단백질 (3 μg/mL)을 4℃에서 30분 동안 항체-세포 복합체와 함께 인큐베이션하였다. PE-항-인간 CD155 항체（R&D, FAB25301P)를 사용하여 세포 표면에서 발현된 TIGIT에 결합할 때 hCD155를 검출하였다. 도 5에서 나타난 바와 같이, 90D9H, 101E1H 및 350D10H 항체는 세포 표면에서 발현된 수용체 TIGIT로의 CD155의 결합을 용량-의존적으로 억제할 수 있다.
Jurkat
기능적 분석에서
TIGIT
항체에 의한
TIGIT
-CD155 신호
매개된
IL-2 생산 억제의 차단
인간화된 항체의 TIGIT-차단 기능을 평가하기 위해서, 실시예 3에서 기술된 시험관 내 Jurkat 기능적 분석을 사용하였다. 도 6에서 기술된 바와 같이, 90D9H, 101E1H, 및 350D10H 항체는 Jurkat 세포-매개된 IL-2 생산을 용량-의존적으로 증진시킬 수 있다.
실시예
8
101E1의
친화도 성숙
101E1의 Koff를 최적화하기 위해, 이 실시예에서는 친화도 성숙 과정을 시작하였다. 간략히 말하면, CDR 영역에서 알라닌 스캐닝을 사용하는 파라토프 맵핑을 수행하여 TIGIT로의 항체 결합 또는 생산에 영향을 미치는 핵심 잔기를 확인하였다. 이어서 핵심 잔기를 둘러싸고 있는 CDR 아미노산을 선택하여 NNK 라이브러리를 구성하였고 친화도 순위 결정에 의해 스크리닝하여 인간 TIGIT에 대한 오프-율(off-rate)을 개선하지만 항체의 발현 수준에 영향을 미치지 않는 돌연변이를 확인하였다. 101E1의 Koff 결합을 개선할 수 있는 돌연변이된 아미노산은 표 13에서 나열되어 있다. 이들 아미노산의 모든 돌연변이 형태를 포함하는 조합적 라이브러리를 구성하고 스크리닝하였다. 인간 TIGIT에 대하여 낮은 오프-율을 갖는 선도 클론의 서열은 표 14에서 나열되어 있다. 이들 서열의 항체를 생성하였고 친화도 순위 결정을 Biacore T200에 의해 수행하였다. 결과는 표 15에서 나열되어 있다. 본원에서 기술된 바와 같이, 101E1HM-3은 모체 항체와 비교하여 향상된 Koff -rate을 나타냈다.
실시예
9
시험관 내 세포 기반 기능적 검정에서 항-
TIGIT
및 항-
PDL1
항체의 시너지 효과
Jurkat
T 세포에 의한 IL2 방출의 자극
T 세포 활성화를 부스팅하는데 있어서 항-TIGIT 항체 및 항-PDL1 항체의 시너지 효과를 평가하기 위해서, 발명자들은 강력한 시험관 내 세포-기반 기능적 분석을 확립하였다. 간략히 말하면, 인간 TIGIT, CD226 및 PD1을 Jurkat T 세포에서 동시에 과발현시키는 한편, 그것들의 개개의 리간드 CD155 및 PDL1을 Raji 세포에서 과발현시켰다. 초 항원의 존재 하에 이들 두 가지 세포 유형이 동시 배양될 때, TIGIT-CD155 및 PD1-PDL1 결찰 모두에 의해 Jurkat 세포에서 전달된 음성 신호는 시너지 작용하여 IL-2의 생산을 억제하였다. 도 7에서 나타난 바와 같이, 단계 희석된 항-TIGIT 또는 항-PDL1 항체를 배양 시스템에 추가할 때, 항체는 Jurkat-TIGIT 세포의 IL-2 생산을 약간 및 용량-의존적으로 향상시킬 수 있다. 하지만, 항-TIGIT 및 항-PDL1 항체의 조합은 IL-2 생산을 크게 향상시켰으며, 이들 두 항체의 강력한 시너지 효과를 나타낸다.
활성화된 CD8
+
T 세포에 의한
IFN
-γ 방출의 자극
1차 CD8+ T 세포 활성화시 항-TIGIT 항체 및 항-PDL1 항체의 시너지 효과를 건강한 공여체의 PBMC를 사용하여 더 연구하였다. 간략히 말하면, 조작된 T 세포 수용체 (TCR) 활성화 물질, 인간 CD155 및 PDL1을 구성적으로 발현하는 CHO-K1 세포 (CHO-TCR-CD155-PDL1 세포)를 웰 당 35,000개 세포의 밀도로 분주하고 밤새도록 인큐베이션하였다. 건강한 공여체로부터 단리된 정제된 CD8+ T 세포를 웰 당 50,000개 세포의 밀도로 CHO-TCR-CD155-PDL1 세포와 함께 인큐베이션하였다. 단계 희석된 항-TIGIT, 항-PDL1 또는 이들 두 항체의 조합을 동시-배양 시스템에 3일 동안 추가하고 표준 ELISA 키트를 사용하여 IFN-γ를 측정하기 위해 배양 배지를 수거하였다. 도 8에서 나타난 바와 같이, 항-TIGIT 또는 항-PDL1 항체는 농도-의존적 방식으로 1차 CD8+ T 세포 내 IFN-γ 생산을 약하게 자극할 수 있고, 이들 두 항체의 조합은 IFN-γ 생산을 크게 향상시켰으며, 시험관 내에서 1차 CD8+ T 세포 활성화시 이들 두 항체의 강력한 시너지 효과를 입증하였다.
실시예
10
항-
TIGIT
항체 단일 요법의 생체 내 효능
마우스 결장암 세포주 MC38 세포를 TIGIT 인간화된 C56/BL6 마우스로 피하로 (s.c.) 이식하였다. 마우스를 평균 종양 부피가 150±50mm3에 도달했을 때 종양 부피에 따라 분류하였고 3일마다 6회 동안 상이한 TIGIT 항체 (10 mg/kg)를 투여하였다. 종양 부피를 주 2회 모니터링하였다. 도 9에서 나타난 바와 같이, 90D9 및 101E1은 종양 성장의 약간의 억제를 나타냈다 (분류 후 제18일에 TGI: 30.4 % 및 30.9 %; P 값: 0.034 및 0.136).
그 다음, 발명자들은 항-TIGIT 항체의 생체 내 효능에 대한 ADCC 효과의 기여를 평가하였다. 생체 내 연구를 수행하기 전에, 인간 시스템에서 강력한 ADCC 효과를 갖는 야생형 인간 IgG1을 가진 90D9, 101E1 및 350D10의 ADCC 활성을 시험관 내 ADCC 분석으로 평가하였다. 간략히 말하면, TIGIT-과발현 Jurkat 세포 (Jurkat-TIGIT)를 웰 당 2E4의 밀도로 표적 세포로 사용하였다. Fcγ 수용체 CD16a (NK92-CD16a)의 발현이 강요된 인간 자연 살해 세포주 NK92 세포를 효과기 세포로 사용하였다. NK92-CD16a를 3:1의 비로 4시간 동안 Jurkat-TIGIT 세포와 동시 배양하였다. 단계 희석된 항-TIGIT 항체를 동시 배양 시스템에 추가하였다. 항-RAC-hIgG1 항체를 무관한 음성 대조군으로 사용하였다. 세포 독성을 락테이트 데하이드로게나아제 (LDH) 방출로 측정하였다. 도 10에서 나타난 바와 같이, 세 개의 항-TIGIT 항체는 모두 50%의 최대 ADCC 활성 및 비슷한 EC50을 가진 Jurkat-TIGIT 세포를 효과적으로 용해시켰으며, 이들 항체가 시험관 내에서 TIGIT-발현 세포에 대한 세포 독성을 유도할 수 있다는 것을 나타낸다.
생체 내 효능에 대한 ADCC 효과의 기여를 평가하기 위해, 강력한 ADCC 효과를 갖는 mIgG2a를 ADCC-활성화된 아이소타입으로 사용하여 마우스 시스템에서 ADCC-비활성화된 아이소타입인 mIgG1과 비교하였다. 도 11에서 나타난 바와 같이, 90D9-mIgG2a는 90D9-mIgG1과 비교하여 종양 성장을 감소시키는데 있어서 더 강력한 효능을 나타냈다 (TGI: 47.2% 대 31.7%; P 값: 0.012 대 0.066). 101E1에 대하여, 101E1-mIgG2a는 101E1-mIgG1보다 더 강력한 종양 억제 효과를 나타냈다 (TGI: 68.8% 대 30.9%, P 값: 0 대 0.136). 용량과 효능의 관계를 평가하기 위해서, 350D10-mIgG2a의 다수의 용량 (1, 3 및 10 mg/kg)을 MC38 마우스 모델에 투여하였다. 도 12 및 도 13에서 나타난 바와 같이, 350D10-mIgG2a의 단일 처리는 세 용량 군 모두에서 비히클과 비교하여 종양 성장을 크게 저해하였으며, 최초 주입 후 24일에 10 mg/kg에서 최대 77.5% 종양 성장 억제 (TGI)를 달성하였다 (P 값 < 0.05, 표 16). 그에 반해, 350D10-mIgG1 처리는 매우 약한 종양 억제를 나타냈으며, TIGIT 항체에 의한 항-종양 효능에 대한 ADCC 기능의 중요성을 나타낸다.
주: a, 평균 ± SD; b, 스튜던트 t-테스트(Student's t-test)에 의해 최초 주입 후 24시간에 항체 처리군과 비히클 군 사이에서의 종양 부피의 통계적 분석. P<0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주된다.
항-TIGIT 항체-매개된 종양 성장 억제의 메커니즘을 평가하기 위해서, 연구가 끝나면, 종양 침윤 세포를 비히클, 350D10-mIgG1 및 350D10-mIgG2a 10 mg/kg 군의 종양 조직으로부터 단리하였다 (도 12). 비장 및 종양 침윤 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, CD4+ 조절 T 세포 및 NK 세포의 퍼센트를 FACS로 분석하였다. 도 14에서 나타난 바와 같이, CD4+ T 및 CD8+ T 세포는 비히클 및 350D10-mIgG1 군과 비교하여 350D10-mIgG2a-처리군의 비장 및 종양 조직 모두에서 매우 풍부하였다. NK 세포는 세 군 중에서 유의하게 변화하지 않았다. 흥미롭게도, 발명자들은 다른 두 개의 군에 비해 350D10-mIgG2a 군에서 CD4+ Treg 세포의 약간의 감소를 관찰하였지만, 이 변화는 통계적으로 유의하지 않다. 이들 데이터는 ADCC 기능을 가진 항-TIGIT 항체가 항-종양 CD4+ T 및 CD8+ T 세포의 침윤을 촉진하여 종양 성장을 감소시키기 위해 종양 미세환경을 조절할 수 있다는 것을 나타낸다.
실시예
11
항-
TIGIT
및 항-
PDL1
항체의 조합 요법의 생체 내 효능
생체 내에서 항-TIGIT 및 항-PDL1 항체의 시너지 효과를 평가하기 위해서, 인간화된 PDL1을 갖는 MC38 종양 세포를 PDL1 및 TIGIT 이중-인간화된 마우스로 이식하였다. 평균 종양 부피가 100 mm3에 도달할 때, 항-TIGIT, 항-PDL1 또는 이들 두 개의 항체의 조합을 3일마다 6회 동안 1mg/kg으로 복강내로 (i.p.) 투여하였다. 결과는 항-TIGIT 또는 항-PDL1 항체의 단일 요법이 최초 주입 후 제20 일에 IgG 군과 비교하여 종양 성장을 약간 억제한다는 것을 나타낸다 (TGI: 47.5% 및 24.5%) (도 15). 이들 두 개의 항체의 조합은 종양 성장을 제어하는데 있어서 IgG 군과 비교하여 상당한 시너지 효과를 나타냈으며 (TGI: 58.5%, P 값: 0.045), 미래의 면역요법에서의 조합 요법의 잠재적인 이점을 나타낸다.
* * *
본 개시물은 본 개시물의 개개의 양태의 단일 예시로서 의도되는 기술된 특정 구체예에 의해 범위가 제한되어서는 안 되고, 기능적으로 동등한 임의의 조성물 또는 방법이 본 개시물의 범위 내에 포함된다. 본 개시물의 사상 또는 범위를 벗어나지 않으면서 본 개시물의 방법 및 조성물에서 다양한 변형 및 변화가 이루어질 수 있다는 것은 당업자에게 분명할 것이다. 따라서, 본 개시물은 첨부된 청구범위 및 그 동등물의 범위 내에 있으면 본 개시물의 변형 및 변화를 커버하는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 언급된 모든 간행물 및 특허 출원은 개개의 간행물 또는 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함되는 것으로 나타난 것과 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다.
SEQUENCE LISTING
<110> I-Mab
<120> ANTIBODIES TO T CELL IMMUNORECEPTOR WITH IG AND ITIM DOMAINS
(TIGIT) AND USES THEREOF
<130> P19400443W
<150> PCT/CN2018/075477
<151> 2018-02-06
<160> 80
<170> PatentIn version 3.5
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<220>
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<400> 66
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Claims (40)
- Ig 및 ITIM 도메인 (TIGIT) 단백질을 갖는 인간 T 세포 면역 수용체에 대한 특이성을 갖는 항체 또는 이것의 단편으로서, 항체 또는 이것의 단편은 중쇄 상보성 결정 영역 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 경쇄 상보성 결정 영역 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하며, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3은 HCDR1: DYYMY (서열 번호: 43), HCDR2: SITKGGGSTYYPDTLKG (서열 번호: 44), HCDR3: QSSYDFVMDY (서열 번호: 45), LCDR1: KASQDVDTAVA (서열 번호: 46), LCDR2: WASARHT (서열 번호: 47), 및 LCDR3: QQYSNYPLT (서열 번호: 48)인, 항체 또는 이것의 단편.
- 제1 항에 있어서, 중쇄 불변 영역, 경쇄 불변 영역, Fc 영역, 또는 이것들의 조합을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 항체 또는 이것의 단편.
- 제1 항에 있어서, 항체 또는 이것의 단편은 IgG, IgM, IgA, IgE 또는 IgD의 아이소타입인 것을 특징으로 하는 항체 또는 이것의 단편.
- 제1 항에 있어서, 항체는 키메라 항체, 인간화된 항체, 또는 완전한 인간 항체인 것을 특징으로 하는 항체 또는 이것의 단편.
- 제1 항에 있어서, 항체 또는 이것의 단편이 인간화되며 중쇄 가변 영역은 Kabat 넘버링에 따라 3K, 44R, 및 82R로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 역 돌연변이, 및 이것들의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 항체 또는 이것의 단편.
- 제1 항에 있어서, 항체 또는 이것의 단편이 인간화되며 경쇄 가변 영역은 Kabat 넘버링에 따라 3V, 42Q, 43S, 및 87F로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 역 돌연변이, 및 이것들의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 항체 또는 이것의 단편.
- 제1 항에 있어서, 서열 번호: 27, 및 49-53으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 27, 및 49-53으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 대하여, CDR은 유지하면서 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 펩타이드를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 것을 특징으로 하는 항체 또는 이것의 단편.
- 제1 항에 있어서, 서열 번호: 28, 및 53-56으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 28, 및 53-56으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 대하여, CDR은 유지하면서 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 펩타이드를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것을 특징으로 하는 항체 또는 이것의 단편.
- 삭제
- 삭제
- 제1 항에 있어서, 이중특이적인 것을 특징으로 하는 항체 또는 이것의 단편.
- 제11 항에 있어서, 이중특이성은 면역 체크포인트 단백질 또는 종양 항원에 대한 제2 특이성을 포함하는 것을 특징으로 하는 항체 또는 이것의 단편.
- 제11 항에 있어서, 이중특이성은 PD-L1, PD-1, CTLA-4, LAG3, CD28, CD122, 4-1BB, TIM3, OX-40, OX40L, CD40, CD40L, LIGHT, ICOS, ICOSL, GITR, GITRL, TIGIT, CD27, VISTA, B7H3, B7H4, HEVM, BTLA, KIR, CD47, CD73, EGFR, Her2, CD33, CD133, CEA 및 VEGF로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질 표적에 대한 제2 특이성을 포함하는 것을 특징으로 하는 항체 또는 이것의 단편.
- 제11 항에 있어서, 이중특이성은 PD-L1에 대한 제2 특이성을 포함하는 것을 특징으로 하는 항체 또는 이것의 단편.
- 제1 항 내지 제8 항 및 제11 항 내지 제14 항 중 어느 한 항의 항체 또는 이것의 단편 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 암 치료용 또는 감염 억제용 조성물.
- 제15 항에 있어서, 암은 방광암, 유방암, 결장직장암, 자궁체부암, 식도암, 두경부암, 신장암, 백혈병, 간암, 폐암, 림프종, 흑색종, 췌장암, 전립선암, 및 갑상선암으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제15 항에 있어서, 감염은 HIV, 바이러스, 박테리아, 균류, 또는 기생충 감염인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제1 항 내지 제8 항 및 제11 항 내지 제14 항 중 어느 한 항의 항체 또는 이것의 단편을 암호화하는 하나 이상의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는, 단리된 세포.
- 샘플에서 TIGIT의 발현을 검출하는 방법으로서, 항체 또는 이것의 단편이 TIGIT에 결합하는 조건 하에서 샘플과 제1 항 내지 제8 항 및 제11 항 내지 제14 항 중 어느 한 항의 항체 또는 이것의 단편을 접촉시키는 단계, 및 샘플에서 TIGIT의 발현을 나타내는 결합을 검출하는 단계를 포함하는, 방법.
- 항-TIGIT 요법으로의 치료에 적합한 환자를 확인하는 방법으로서, 제1 항 내지 제8 항 및 제11 항 내지 제14 항 중 어느 한 항의 항체 또는 이것의 단편으로 암 환자로부터 분리된 세포에서 TIGIT 단백질의 존재를 검출하는 단계를 포함하는, 방법.
- 삭제
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