JP2010511655A

JP2010511655A - 置換ピリミジン類及びｊｎｋモジュレーターとしてのこれらの使用

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Publication number: JP2010511655A
Application number: JP2009539701A
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Inventors: ダン，ジェームズ・パトリック; ゴールドスタイン，デービッド・マイケル; ゴン，レイ; ホッグ，ジョーン・ヘザー; ミシャウド，クリストフ; パーマー，ワイリー・ソラング; シドゥリ，アチュサラオ; シルヴァ，タニア; ティヴィトマハイソーン，パルチャレー; トレジョ−マーティン，テレサ・アレジャンドラ
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2006-12-08
Filing date: 2007-11-28
Publication date: 2010-04-15
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Also published as: BRPI0720003A2; MX2009005508A; AU2007328981B2; TW200831101A; US20080146565A1; KR20090075877A; RU2009125672A; NO20091942L; EP2102194A1; US8399462B2; WO2008068171A9; IL198543A0; AR064133A1; WO2008068171A1; JP5179509B2; RU2493155C2; PE20081507A1; ZA200903495B; AU2007328981A1; CL2007003502A1

Abstract

本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５、Ｘ^６、Ｒ、Ｒ^１、Ｚ及びｎは、明細書及び特許請求の範囲中と同義である］の新規なＪＮＫモジュレーター、並びに生理学的に許容しうるその塩に関する。

Description

本発明は、ｃ−ＪｕｎＮ末端キナーゼ（ＪＮＫ）を調節する方法、及び複素環化合物でＪＮＫを調節することにより軽減できる疾患又は症状に罹患した対象を処置する方法に関する。本発明は更に、新規な複素環化合物及び該化合物を含む医薬組成物に関する。

ｃ−ＪｕｎＮ末端キナーゼ（ＪＮＫ）は、ｐ３８及び細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）と共に、***促進因子活性化タンパク質キナーゼファミリーの一員である。１０種のスプライスバリアントをコードする３種の別個の遺伝子（ｊｎｋ１、ｊｎｋ２及びｊｎｋ３）が同定されている（Y.T. Ip and R.J. Davis, Curr. Opin. Cell Biol. (1998) 10:205-19）。ＪＮＫ１及びＪＮＫ２は、多種多様な組織で発現するが、一方ＪＮＫ３は、主としてニューロンで発現し、程度は少ないが心臓及び精巣でも発現する（D.D. Yang et al., Nature (1997) 389:865-70）。ＪＮＫファミリーのメンバーは、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）及びインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）のような炎症性サイトカイン、更には環境ストレスにより活性化する。ＪＮＫの活性化には、その上流のキナーゼのＭＫＫ４及びＭＫＫ７が、Ｔｈｒ−１８３及びＴｙｒ−１８５の二重リン酸化により介在している（B. Derijard et al., Cell (1994) 76:1025-37）。ＭＫＫ４及びＭＫＫ７は、外部刺激及び細胞状況に応じて、ＭＥＫＫ１及びＭＥＫＫ４を包含する多様な上流のキナーゼにより活性化できることが証明されている（D. Boyle et al., Arthritis Rheum (2003) 48:2450-24）。ＪＮＫシグナル伝達の特異性は、ＪＮＫ相互作用タンパク質と呼ばれる足場タンパク質を用いて、キナーゼカスケードの複数の成分を含有するＪＮＫ特異的シグナル伝達複合体を形成することにより達成される（J. Yasuda et al., MoI. Cell. Biol. (1999) 19:7245-54）。ＪＮＫは、活性化タンパク質−１（ＡＰ１）ファミリーの成分であるｃ−Ｊｕｎ、及びＡＴＦ２のような転写因子、更にはＩＲＳ−１及びＢｃｌ−２のような非転写因子を包含する、特異的基質をリン酸化することにより、炎症、Ｔ細胞機能、アポトーシス及び細胞生存において重要な役割を演じていることが証明されている（A.M. Manning and R.J. Davis, Nat. Rev. Drug Discov. (2003) 2:554-65）。ＪＮＫの過剰活性化は、自己免疫性、炎症性、代謝性、神経性疾患、並びに癌における重要な機序であると考えられている。

慢性関節リウマチ（ＲＡ）は、関節の慢性炎症を特徴とする全身性自己免疫疾患である。炎症過程に起因する関節腫脹及び疼痛に加えて、大部分のＲＡ患者は、最終的には消耗性の関節損傷及び変形を起こす。細胞及び動物モデルにおける数系統の説得力ある薬理学的及び遺伝学的証拠は、ＲＡの発症機序における活性化ＪＮＫの関連性及び重要性を強く示唆している。最初に、ＪＮＫの異常活性化は、ＲＡ患者からのヒト関節炎の関節（G. Schett et al, Arthritis Rheum (2000) 43:2501-12）及び関節炎の動物モデルからの齧歯類の関節炎の関節（Z. Han et al., J. Clin. Invest. (2001) 108:73-81）の両方において検出された。更に、選択的ＪＮＫ阻害剤によるＪＮＫ活性化の阻害は、ヒト滑膜細胞、マクロファージ及びリンパ球における、炎症性サイトカイン及びＭＭＰ産生をブロックした（Z. Han et al., (2001) supra）。重要なことに、アジュバント関節炎のラットにおける（Z. Han et al., (2001) supra）又はコラーゲン誘導関節炎のマウスにおける（P. Gaillard et al., J Med Chem. (2005) 14:4596-607）選択的ＪＮＫ阻害剤の投与は、サイトカイン及びコラゲナーゼ発現を阻害することによって、破壊から関節を効果的に保護し、そして足蹠腫脹を有意に軽減した。更には、ＪＮＫ２欠乏マウスは、ある程度は関節破壊から保護されたが、受動的なコラーゲン誘導関節炎モデルにおける足蹠腫脹及び炎症にはほとんど効果を示さなかった。これらの試験は、ＪＮＫ２が、マトリックス分解、炎症及び足蹠腫脹におけるその役割に関して、ＪＮＫ１と機能的に重複していることを示している。したがって、ＲＡに対する有効な治療には、ＪＮＫ１及びＪＮＫ２活性の両方の複合阻害が必要とされる（Z. Han et al., Arthritis Rheum. (2002) 46:818-23）。

喘息は、細胞性炎症過程の存在、及び気道の構造変化に伴う気管支過敏性を特徴とする気道の慢性炎症性疾患である（B. Bradley et al., J. Allergy Clin. Immunol. (1991) 88:661-74）。この障害は、Ｔリンパ球、好酸球、肥満細胞、好中球及び上皮細胞を包含する、気道内の多くの細胞種により促進されることが証明されている（J. Bousquet et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. (2000) 161:1720-45）。ＪＮＫは、選択的ＪＮＫ阻害剤を用いる、喘息の細胞及び動物モデルにおける最近の概念実証試験に基づく喘息の有力な治療標的として浮上している（K. Blease et al., Expert Opin. Emerg. Drugs (2003) 8:71-81）。ＪＮＫ阻害剤は、活性化ヒト気道平滑筋細胞におけるＲＡＮＴＥＳ産生を有意にブロックすることが証明された（(K. Kujime et al., J. Immunol. (2000) 164:3222-28）。更に重要なことには、ＪＮＫ阻害剤は、細胞浸潤、炎症、過敏性、平滑筋増殖、及びＩｇＥ産生を減少させる、その能力に関して慢性のラット及びマウスモデルにおいて良好な効果を示した（P. Nath et al., Eur. J. Pharmacol. (2005) 506:273-83; P. Eynott et al, Br. J. Pharmacol. (2003) 140:1373-80）。これらの知見は、アレルギー性炎症、過敏性を伴う気道リモデリング過程におけるＪＮＫの重要な役割を示唆している。したがって、ＪＮＫ活性の遮断は、喘息の処置に有益であることが期待されている。

２型糖尿病は、酸化ストレスを伴う慢性の低レベル炎症及び異常脂質代謝の結果としてのインスリン抵抗性及びインスリン分泌障害を特徴とする、最も重篤かつ一般的な代謝疾患である。ＪＮＫ活性は、肥満及び糖尿病状態下の種々の糖尿病標的組織において異常に上昇していることが報告されている（J. Hirosumi et al., Nature (2002) 420:333-36; H. Kaneto, Expert. Opin. Ther. Targets (2005) 9:581-92）。炎症性サイトカイン及び酸化ストレスによるＪＮＫ経路の活性化は、インスリン受容体基質−１（ＩＲＳ−１）のＳｅｒ^３０７でのリン酸化を介してインスリンシグナル伝達を負に制御し、これによってインスリン抵抗性及び耐糖能に寄与する（J. Hirosumi et al., Nature (2002) supra; Y. Lee et al., J. Biol. Chem. (2003) 278:2896-902; Y. Nakatani et al., J. Biol. Chem. (2004) 279:45803-09）。説得力ある遺伝学的証拠は、遺伝性（ｏｂ／ｏｂ）肥満マウス又は食餌性肥満マウスのいずれかと交配させたｊｎｋ^−／−マウスを用いるエレガントな動物モデル研究によって得られた。ＪＮＫ１の消失（ＪＮＫ１^−／−）（ＪＮＫ２機能は消失（ｊｎｋ２^−／−）していない）は、肥満マウスを体重増加から保護し、血糖の定常状態レベルを増大させ、そして血漿インスリンレベルを減少させた（J. Hirosumi et al., Nature (2002) supra）。更には、有意な低い血糖レベル及び高い血漿インスリンレベルを包含する、有益な効果は、低分子ＪＮＫ阻害剤であるＣＣ１０５（B. Bennett et al., Curr. Opin. Pharmacol. (2003) 3:420-25）又はＪＮＫ相互作用タンパク質−１（ＪＩＰ１）のＪＮＫ結合ドメイン由来のＪＮＫ阻害ペプチドＩ（ＪＩＰ）（H. Kaneto et al., Nat. Med. (2004) 10:1128-32）のいずれかの投与による、遺伝性糖尿病モデル（ｄｂ／ｄｂマウス）において観測された。更に興味深いことに、別の最近の報告（A. Jaeschke et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. (2005) 102:6931-35）は、ＪＮＫ２が、インスリン産生β細胞の自己免疫破壊に起因する１型糖尿病において重要な役割を演じていることを明らかにした。ＪＮＫ２発現が不足している非肥満糖尿病マウスは、破壊性膵島炎の減少及び糖尿病への疾患の進行の遅れを示したが、これは恐らくＴｈ２表現型に偏った分極のためである。総合すれば、これらの研究は、肥満／２型糖尿病の処置におけるＪＮＫ阻害剤の有用性を証明した。

アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）及び卒中のような神経変性疾患は、シナプス消失、神経細胞の萎縮及び死を特徴とする。ｃ−Ｊｕｎ活性化へのＪＮＫ経路は、種々の刺激の誘導による、単離初代胚性神経細胞及び複数の神経細胞株のアポトーシスにおける因果的役割を演じていることが証明されている（D. Bozyczko-Coyne et al., Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord. (2002) 1:31-49）。ＪＮＫの過剰活性化は、ＡＤ患者由来のヒト脳（J. Pei et al., J. Alzheimers Dis. (2001) 3:41-48）又は神経変性疾患の動物モデル由来の齧歯類脳切片（M. Saporito et al., J. Neurochem. (2000) 75:1200-08）において観察された。例えば、リン酸−ＪＮＫの増大は、ＡＤ患者からの死後脳において検出された。β−アミロイドペプチド投与により誘導されたＡＤの齧歯類モデルにおける、ＪＮＫ阻害ペプチド（ＪＩＰ−１ペプチド）の投与は、シナプス可塑性機能障害を妨げた。ＰＤの動物モデル（ＭＰＴＰモデル）では、リン酸−ＭＫＫ４及びリン酸−ＪＮＫの上昇が、神経細胞死に相伴って観察された。マウスの線条体中へのＪＮＫ阻害ペプチド（ＪＩＰ−１ペプチド）のアデノウイルスによる遺伝子導入は、ＭＰＴＰ介在性ＪＮＫ、ｃ−Ｊｕｎ及びカスパーゼ活性化を阻害し、よって黒質において神経細胞死をブロックすることにより、行動障害を軽減させた（X. Xia et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. (2001) 98:10433-38）。更に、グルタミン酸興奮毒性により誘導された虚血性卒中の動物モデルでは、ＪＮＫ３が欠損しているが、ＪＮＫ１又はＪＮＫ２は欠損していないマウスは、カイニン酸（グルタミン酸受容体アゴニスト）介在性発作又は神経細胞死に抵抗性であった（D.D. Yang et al., Nature (1997) 389:865-70）。これらのデータは、ＪＮＫ３が、虚血症状における重要な成分である、グルタミン酸興奮毒性を主として担っていたことを示唆している。総合すると、データは、ＪＮＫが、神経細胞死を伴う複数のＣＮＳ疾患の格好の標的であることを示唆している。

制御されない細胞成長、増殖及び遊走は、無秩序な脈管形成と同調して、悪性腫瘍の形成をもたらす。ＪＮＫシグナル伝達経路は、専らアポトーシスにおいて作用するのではなく、最近、ＡＰ１活性化に至る持続的ＪＮＫ活性化が、神経膠腫及びＢＣＬ−ＡＢＬ形質転換Ｂリンパ芽球のような特異的癌型の細胞生存への寄与に関わっているとされている（M. Antonyak et al., Oncogene (2002) 21:5038-46; P. Hess et al., Nat. Genet. (2002) 32:201- 05）。神経膠腫の場合には、増強されたＪＮＫ／ＡＰ１活性が、大部分の原発性脳腫瘍試料において見られた。形質転換Ｂリンパ芽球については、ＢＣＬ−ＡＢＬは、ＪＮＫ経路を活性化し、これが次に抗アポトーシスｂｃｌ−２遺伝子の発現をアップレギュレートしたことが証明された。興味深いことに、処置が無効なＡＭＬ患者において見られる多剤耐性及び過剰増殖は、これらのＡＭＬ試料中に存在する持続的ＪＮＫ活性に原因として関係している（L. Cripe et al., Leukemia (2002) 16:799-812）。白血病細胞におけるＪＮＫの活性化は、多剤耐性を担うｍｄｒ１及びＭＲＰ１のような排出ポンプの誘導発現をもたらした。また、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼπ及びγ−グルタミルシステインシンターゼを包含する、酸化ストレスに応じて延命効果を持つ遺伝子もまた、活性化ＪＮＫ経路によりアップレギュレートされた。したがって、ＪＮＫモジュレーターは、種々の疾患及び／又は症状を処置するのに有用である。

本発明の１つの態様は、式（Ｉ）：

［式中、
Ｘ^１は、Ｎ、Ｎ−Ｒ^３、ＣＨＲ^３、Ｃ−Ｒ^３、又はＯであり；
Ｘ^２は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ_３、ＣＨ、ＣＨ_２、ＣＨＣＨ_３又はＣ−ＣＨ_３であり；
Ｘ^３は、Ｎ、Ｃ又はＣＨであるが、ここで、Ｘ^１、Ｘ^２、及びＸ^３は、全てが同時にＮではなく；
Ｘ^４、Ｘ^５は、それぞれ独立にＣ、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ^６は、Ｎ又はＣ−Ｒ^１であり；ここで、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５、及びＸ^６の少なくとも２個かつ４個以下は、Ｎであり；そしてここで、Ｘ^１とＸ^２、Ｘ^２とＸ^３、Ｘ^３とＸ^４、Ｘ^４とＸ^５、Ｘ^５とＸ^１、及びＸ^５とＸ^６の間の結合は、それぞれ独立に単結合、二重結合のいずれかであるか、又は芳香環を形成してもよく（ただし、化学的に安定な構造が生じる）；
Ｒは、−（シクロヘキシル）−Ｒ^２又は−（フェニル）−Ｒ^８（ここで、シクロヘキシル及びフェニルは、それぞれ場合により、メチル、フルオロ、クロロ、又はヒドロキシで置換されている）であり；
Ｒ^１は、ハロ、ニトロ、−ＣＮ、−ＣＨ_２ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、又は−Ｙ^１Ｒ^４であり；
Ｙ^１は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＨＳＯ_２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は結合であり；
Ｒ^４は、Ｃ_１−６アルキル、アシル、フェニル、又はベンジル（これらのそれぞれは、０〜３個のヒドロキシ又はハロで置換されている）であり；
ｎは、０、１、又は２であり；
Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２は、Ｈ、−ＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、＝Ｏ、−ＣＮ、又は−Ｙ^２−Ｙ^３−Ｙ^４−Ｒ^５であり；ここで、
Ｙ^２は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａ−、−ＳＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、又は結合であり；
Ｙ^３は、Ｃ_１−６アルキレン又は結合であり；
Ｙ^４は、−Ｏ−、−ＮＲ^ａ−、−Ｓ−、−ＳＯ_２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａ−、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）−、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａ−、−ＮＨＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＨ−、又は結合であり；
Ｒ^５は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ^５は、場合により−ＯＨ又は−ＮＨＲ^ａで置換されており；そして各Ｒ^ａは、独立にＨ又はＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^８は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、−ＯＲ^３、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^３、−ＣＯＯＲ^３、−ＳＯ_２Ｒ^３、−ＮＨ_２、−ＣＯＮＲ^ａＲ^３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＦ_３、−ＮＯ_２、ハロ、又は−ＣＮであり；
Ｚは、水素、ハロ、Ｃ_１−１２アルキル、又はＮＨ_２である］で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩を提供する。

好ましくは、Ｘ^１は、Ｎ、Ｎ−Ｒ^３、Ｃ−Ｒ^３、又はＯであり；
Ｘ^２は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ_３、ＣＨ又はＣ−ＣＨ_３であり；
Ｘ^３は、Ｎ又はＣであるが、ここで、Ｘ^１、Ｘ^２、及びＸ^３は、全てが同時にＮではなく；そして
Ｘ^４、Ｘ^５は、それぞれ独立にＣ又はＮである。

本発明はまた、医薬組成物、使用方法、及び前述の化合物の製造方法を提供する。

本発明の化合物及び組成物は、自己免疫疾患、炎症性疾患、代謝性疾患、神経性疾患、及び癌のような、ｃ−ＪｕｎＮ末端キナーゼ介在性疾患の治療及び／又は予防に有用である。幾つかの実施態様において、本発明の化合物及び組成物は、慢性関節リウマチ、喘息、II型糖尿病、アルツハイマー病、パーキンソン病及び／又は卒中の治療及び／又は予防に有用である。

定義
特に断りない限り、明細書及び請求の範囲を包含する本出願において使用される以下の用語は、後述の定義を有する。本明細書及び添付の請求の範囲において使用されるとき、単数形の「a」、「an」、及び「the」は、文脈上特に断りない限り、複数の指示対象を包含することを留意しなければならない。

「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有する、専ら炭素及び水素原子からなる、一価の直鎖又は分岐の飽和炭化水素残基を意味する。「低級アルキル」とは、１〜６個の炭素原子のアルキル基、即ち、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルのことをいう。アルキル基の例は、特に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシルを包含する。「分岐アルキル」とは、少なくとも１個の分岐を有するアルキル残基、例えば、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチルのことをいう。同様に、「低級アルコキシ」とは、−ＯＲの形の残基のことをいい、そして「アシル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｒの形の残基のことをいう（ここで、Ｒは、低級アルキルである）。

「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖の飽和二価炭化水素残基、又は３〜６個の炭素原子の分岐の飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンを意味する。

「アルキレンジオキシ」は、式：−Ｏ−Ｒ−Ｏ−（ここで、Ｒは、本明細書中と同義のアルキレンである）の二価の残基を意味する。

「アリール」は、単環、二環又は三環式芳香環よりなる、一価の環状芳香族炭化水素残基を意味する。このアリール基は、場合により本明細書中と同義に置換されていてもよい。アリール残基の例は、特に限定されないが、場合により置換されているフェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル（これらの部分水素化誘導体を包含する）を包含する。

「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子を有する、単環又は二環の一価の飽和炭素環残基を意味する。好ましいシクロアルキルは、Ｃ_３−７単環式シクロアルキルである。シクロアルキルは、場合により、１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、それぞれの置換基は、特に断りない限り、それぞれ独立にヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである。シクロアルキル残基の例は、特に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル（これらの部分不飽和誘導体を包含する）を包含する。

「シクロアルキルアルキル」は、式：−Ｒ^ａ−Ｒ^ｂ（ここで、Ｒ^ａは、本明細書中と同義のアルキレンであり、そしてＲ^ｂは、シクロアルキルである）の残基を意味する。

「ヘテロアルキル」は、このヘテロアルキルラジカルの結合点が、炭素原子を介するという了解の下で、１個、２個又は３個の水素原子が、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ｂＲ^ｃ、及び−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ｄ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）よりなる群から独立に選択される置換基で置換されている、分岐のＣ_４−Ｃ_７アルキルを包含する、本明細書中と同義のアルキル残基を意味する（ここで、Ｒ^ａは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、相互に独立に、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；そしてｎが、０であるとき、Ｒ^ｄは、水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；ｎが、１であるとき、Ｒ^ｄは、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；そしてｎが、２であるとき、Ｒ^ｄは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである）。代表例は、特に限定されないが、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルを包含する。

「ヘテロアリール」は、このヘテロアリールラジカルの結合点が、芳香環上にあるという了解の下で、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１個、２個、又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、少なくとも１個の芳香環を有する、５〜１２個の環原子の単環又は二環残基を意味する。このヘテロアリール環は、場合により本明細書中と同義に置換されていてもよい。ヘテロアリール残基の例は、特に限定されないが、場合により置換されているイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル（これらの部分水素化誘導体を包含する）を包含する。

「ハロ」、「ハロゲン」、及び「ハロゲン化物」という用語は、本明細書では互換的に使用されており、そして置換基：フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードのことをいう。

「ハロアルキル」は、１個以上の水素が、同一か又は異なるハロゲンで置換されている、本明細書中と同義のアルキルを意味する。典型的なハロアルキルは、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３、ペルフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ_３）を包含する。

「ヘテロシクリル」は、１個、２個、又は３個若しくは４個のヘテロ原子（窒素、酸素又は硫黄から選択される）を取り込んでいる、１〜３個の環よりなる、一価の飽和残基を意味する。３〜８個の環原子を有する、単環式ヘテロシクリルが好ましい。このヘテロシクリル環は、場合により本明細書中と同義に置換されていてもよい。このヘテロシクリル残基の例は、特に限定されないが、場合により置換されているピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルを包含する。

「場合により置換されている」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」又は「ヘテロシクリル」に伴って使用されるとき、場合により、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ヘテロアルキル、オキソ（即ち、＝Ｏ）、ハロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｍＣＯＸ^１、−（ＣＨ_２）_ｍＳＯ_２Ｘ^２、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、−ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５、シアノ、ニトロ、及び−ＮＲ^６Ｒ^７（ここで、ｍ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｒ^４、及びＲ^５は、本明細書中と同義である）から選択される、１個以上の置換基、好ましくは１〜４個、そして更に好ましくは１〜３個の置換基で独立に置換されている、アリール、フェニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルを意味する。

「脱離基」は、有機合成化学において従来からそれに関連した意味を持つ基、即ち、置換反応条件下で置換可能な原子又は基を意味する。脱離基の例は、特に限定されないが、ハロゲン、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ（メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、及びチエニルオキシなど）、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシを包含する。

「場合による」又は「場合により」は、後に記述される事象又は状況が、必ずしも起こらないこと、及びこの記述が、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを包含することを意味する。

「疾患」及び「病状」は、任意の疾患、症状、症候、障害又は適応症を意味する。

「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、溶媒が、これと併せて記述される反応の条件下で不活性であることを意味し、これらは例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジンを包含する。特に断りない限り、本発明の反応に使用される溶媒は、不活性溶媒である。

「薬学的に許容しうる」は、これが、一般に安全で非毒性で、かつ生物学的にも他の意味でも不適切でない医薬組成物を調製するのに有用であることを意味し、そしてこれが、ヒトへの薬学的使用だけでなく獣医学的使用にも許容しうるということを包含する。

ある化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、本明細書中と同義に薬学的に許容しうるものであり、かつ親化合物の所望の薬理学的活性を持つ塩を意味する。このような塩は、下記を包含する：
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸のような無機酸と形成されるか；又は酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸のような有機酸と形成される酸付加塩；あるいは
親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンにより置換されるか；又は有機若しくは無機塩基と配位結合するときに形成される塩。許容しうる有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンを包含する。許容しうる無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムを包含する。

好ましい薬学的に許容しうる塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、及びマグネシウムから形成される塩である。

「保護基（"protective group" or "protecting group"）」は、合成化学において従来からそれに関連した意味で、多官能基化合物中の１つの反応部位を選択的にブロックする（ある化学反応を、別の非保護反応部位で選択的に行うことができるように）基を意味する。本発明のあるプロセスでは、反応物に存在する反応性窒素及び／又は酸素原子をブロックするのに保護基に頼っている。例えば、「アミノ保護基」及び「窒素保護基」という用語は、本明細書では互換的に使用され、そして合成手順での不適切な反応に対して窒素原子を保護することを目的とした有機基のことをいう。典型的な窒素保護基は、特に限定されないが、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）を包含する。熟練者であれば、脱離の容易さのため、及び続く反応に耐える能力のための基の選択方法が分かるだろう。

「対象」は、哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、特に限定されないが、ヒト；チンパンジーや他の類人猿のような非ヒト霊長類及びサル種；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、及びブタのような家畜（農業用）；ウサギ、イヌ、及びネコのような家畜；ラット、マウス、及びモルモットのような齧歯類を包含する実験室動物を包含する、哺乳綱の任意のメンバーを意味する。非哺乳動物の例は、特に限定されないが、鳥類を包含する。「対象」という用語は、特定の年齢又は性別を意味するものではない。

「治療有効量」は、病状を処置するために対象に投与されるとき、このような病状の処置を達成するのに充分である、ある化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置される病状、重篤度又は処置される疾患、対象の年齢及び相対健康度、投与の経路及び剤形、担当医又は獣医の判断、並びに他の要因に応じて変化しよう。

可変部に関するとき「上に定義されるもの」及び「本明細書に定義されるもの」という用語は、参照することにより可変部の広い定義を、更には好ましい、更に好ましい及び最も好ましい定義を（もしあれば）組み込む。

病状の「処置する又は処置」は、以下を包含する：
（ｉ）病状を予防すること、即ち、病状に曝露されているか、又は病状の素因があるかもしれないが、まだ病状に直面していないか、又は病状の症候を示していない対象において、その病状の臨床症候を発現させないこと。
（ii）病状を阻害すること、即ち、病状又はその臨床症候の進展を止めること、あるいは
（iii）病状を緩和すること、即ち、病状又はその臨床症候を一時的又は永久的に緩解させること。

化学反応に関するとき「処理」、「接触」及び「反応」という用語は、指示及び／又は所望の生成物を製造するために、適切な条件下で２つ以上の試薬を添加又は混合することを意味する。当然のことながら、指示及び／又は所望の生成物が生成する反応は、必ずしも最初に加えた２つの試薬の組合せから直接生じるとは限らない、即ち、最終的に指示及び／又は所望の生成物の形成に至る、混合物として生成する１つ以上の中間体が存在するかもしれない。

命名法及び構造
一般に、本出願において使用される命名法は、IUPACの体系的命名法の生成のためのBeilstein Instituteのコンピュータ化システムである、AUTONOM（商標）v.4.0に基づく。本明細書に示される化学構造は、ISIS（登録商標）バージョン2.2を用いて作成した。本明細書の構造中の炭素、酸素又は窒素原子上に出現する任意のオープン結合価は、水素原子の存在を示している。

ある化学構造中にキラル炭素が存在するときはいつも、その構造により、そのキラル炭素に関連する全ての立体異性体が包含されることが意図されている。

本明細書において特定される全ての特許及び刊行物は、その全体が引用例として本明細書に取り込まれる。

一般法
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）：

［式中、
Ｘ^１は、Ｎ、Ｎ−Ｒ^３、Ｃ−Ｒ^３、又はＯであり；
Ｘ^２は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ_３、ＣＨ、又はＣ−ＣＨ_３であり；
Ｘ^３は、Ｎ又はＣであるが、ここで、Ｘ^１、Ｘ^２、及びＸ^３は、全てが同時にＮではなく；
Ｘ^４、Ｘ^５は、それぞれ独立にＣ又はＮであり；
Ｘ^６は、Ｎ又はＣ−Ｒ^１であり；ここで、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５、及びＸ^６の少なくとも２個かつ４個以下は、Ｎであり；そしてここで、Ｘ^１とＸ^２、Ｘ^２とＸ^３、Ｘ^３とＸ^４、Ｘ^４とＸ^５、Ｘ^５とＸ^１、及びＸ^５とＸ^６の間の結合は、それぞれ独立に単結合、二重結合のいずれかであるか、又は芳香環を形成してもよく（ただし、化学的に安定な構造が生じる（「化学的に安定な構造」は、正常な結合価及び結合数を上回らない場合に生じる、例えば、化学的に安定な構造には、Ｘ^３−Ｘ^４、Ｘ^４−Ｘ^５、及びＸ^５−Ｘ^１の間に二重結合が同時にはないだろう））；
Ｒは、−（シクロヘキシル）−Ｒ^２又は−（フェニル）−Ｒ^８（ここで、シクロヘキシル及びフェニルは、それぞれ場合により、メチル、フルオロ、クロロ、又はヒドロキシで置換されている）であり；
Ｒ^１は、ハロ、ニトロ、−ＣＮ、−ＣＨ_２ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、又は−Ｙ^１Ｒ^４であり；
Ｙ^１は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＨＳＯ_２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は結合であり；
Ｒ^４は、低級アルキル、アシル、フェニル、又はベンジル（これらのそれぞれは、０〜３個のヒドロキシ又はハロで置換されている）であり；
ｎは、０、１、又は２であり；
Ｒ^３は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ^２は、Ｈ、−ＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、＝Ｏ、−ＣＮ、又は−Ｙ^２−Ｙ^３−Ｙ^４−Ｒ^５であり；ここで、
Ｙ^２は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａ−、−ＳＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、又は結合であり；
Ｙ^３は、低級アルキレン又は結合であり；
Ｙ^４は、−Ｏ−、−ＮＲ^ａ−、−Ｓ−、−ＳＯ_２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａ−、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）−、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａ−、−ＮＨＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＨ−、又は結合であり；
Ｒ^５は、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ^５は、場合により−ＯＨ又は−ＮＨＲ^ａで置換されており；そして各Ｒ^ａは、独立にＨ又は低級アルキルであり；
Ｒ^８は、Ｈ、低級アルキル、−ＯＲ^３、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^３、−ＣＯＯＲ^３、−ＳＯ_２Ｒ^３、−ＮＨ_２、−ＣＯＮＲ^ａＲ^３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＦ_３、−ＮＯ_２、ハロ、又は−ＣＮであり；
Ｚは、水素、ハロ、アルキル、又はＮＨ_２である］で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩を提供する。

幾つかの実施態様において、Ｘ^４、Ｘ^５、及びＸ^６は、それぞれＣである。他の実施態様において、Ｒは、−（シクロヘキシル）−Ｒ^２である。更に別の実施態様において、Ｘ^３は、Ｎであり、そしてＸ^１は、Ｃである。更なる実施態様において、Ｒ^２は、ＯＨである。幾つかの実施態様において、Ｒ^１は、ベンジルオキシであり、そしてｎは、１である。更に他の実施態様において、Ｒ^１は、−ＣＮである。

幾つかの実施態様において、Ｘ^２は、Ｎである。他の実施態様において、Ｒ^２は、−Ｙ^２−Ｙ^３−Ｙ^４−Ｒ^５であり；ここで、Ｙ^２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａ−であり、Ｒ^ａは、Ｈであり、そしてＹ^３は、低級アルキレンである。他の実施態様において、Ｙ^４は、−ＳＯ_２−である。更に別の実施態様において、Ｒ^５は、低級アルキルである。

幾つかの実施態様において、Ｙ^４は、−Ｓ−である。幾つかの実施態様において、Ｒ^５は、低級アルキルである。他の実施態様において、Ｙ^４は、結合であり、そしてＲ^５は、低級アルキルである。

本発明の別の態様は、炎症の処置方法であって、有効量の本発明の化合物をこれを必要とする対象に投与することを特徴とする方法である。

本発明の別の態様は、本発明の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む、医薬組成物である。

当然のことながら、本明細書に記載される様々な基を組合せて、他の実施態様を形成してもよい。このようにして、種々の異なる化合物が、本発明の中で具体化される。

本発明の代表化合物は、以下の表１に示される。

合成
本発明の化合物は、以下の実施例のセクションに示される例証的な実例に描かれる種々の方法により製造することができる。これらの化合物を調製するのに使用される出発物質及び試薬は、一般に、Aldrich Chemical Co.のような供給業者から入手できるか、又はFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplements；及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40のような参考文献に記載される手順により当業者には既知の方法によって調製されるかのいずれかである。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができる、幾つかの方法の単に例証的なものであり、そしてこれらの合成反応スキームには種々の改変を加えることができるが、このような改変は、本出願に含有される開示を参照した当業者には示唆されるものである。

本合成反応スキームの出発物質及び中間体は、特に限定されないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーを包含する従来法を用いて、必要に応じて単離及び精製することができる。このような物質は、物理定数及びスペクトルデータを包含する従来法を用いて特定することができる。

特に断りない限り、本明細書に記載される反応は、好ましくは不活性雰囲気下、大気圧で、約−７８℃〜約２３０℃の反応温度範囲で、そして最も好ましくかつ便利には室温（又は周囲温度）、例えば約２０℃で実施される。

下記スキームにおいて、特に断りない限り、Ｒ^１、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３などは、上記と同義であるが；一方
Ａは、Ｃｌ又はＳＲ_ｂであり、
Ａ_１は、Ｃｌ、（Ｓ＝Ｏ）Ｍｅ、ＳＯ_２Ｍｅ又はＳＯ_２Ｂｕであり、
Ｒ_ａは、アルキル、シクロアルキルであり、
Ｒ_ｂは、Ｍｅ又はＢｕであり、
Ｚは、Ｎ又はＣであり、
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり、
Ｒ_ｃ及びＲ_ｆは、独立に水素、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニルであり、
Ｒ_ｇは、低級アルキルであり、
Ｒ_ｈは、アルキル又はシクロアルキルであり、
Ｒ_ｉは、アルキル、シクロアルキル、複素環である。

工程Ａ：１．ヨウ化１，３−ジメチルイミダゾリウム、ＮａＨ、１，４−ジオキサン、還流；２．カルバジン酸tert−ブチル、ＡｃＯＨ、ＭｅＯＨ、還流；又はＮＨ_２ＯＨ、ＥｔＯＨ、還流；３．ＤＢＵ、ＴＨＦ、ＭＷ１５０℃。
工程Ｂ：ＮａＨ、ＤＭＦ；又はＬｉＨＭＤＳ若しくはＮａＨＭＤＳ、アセトニトリル／ＴＨＦ、低温；又はＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ１００℃。
工程Ｃ：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、Ｎａ_２ＣＯ_３、アセトニトリル、水。
工程Ｄ：１．ＥｔＯＨ、還流；２．ヨードベンゼンジアセタート、ＤＣＭ。
工程Ｅ：ＫＯＨ、水、ＤＣＭ。

工程Ａにおいて、４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン又は４−クロロ−２−ブチルスルファニル−ピリミジンは、加熱還流により、水素化ナトリウムのような強塩基、及びヨウ化１，３−ジメチルイミダゾリウムの存在下で、１，４−ジオキサンのような極性非プロトン性溶媒中で、種々置換されたｏ−フルオロベンズアルデヒドと反応させることにより、対応するケトンが得られる。この生成物は、酢酸の存在下で、メタノールのような非極性プロトン性溶媒中でのカルバジン酸tert−ブチルでの処理によって、加熱還流により、対応するヒドラゾンが得られ、そしてこれは、マイクロ波条件下での加熱により、ＤＢＵのような塩基の存在下で、かつＴＨＦのような極性溶媒中で環化することにより、対応するインダゾールが得られる。カルバジン酸tert−ブチルの代わりにヒドロキシルアミンが使用されるとき、対応するベンゾオキサゾールが得られる。工程Ｂにおいて、２位にメルカプトアルキル−又はクロロ−残基を有する４−クロロピリミジンは、ＮａＨ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ又はＤＩＰＥＡのような塩基の存在下で、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン又は上記の混合物のような極性溶媒中で、−１０℃〜１００℃の温度範囲で、種々置換されたインドール、インダゾール、アザインドール又はインドリンとのＳ_ＮＡｒ反応を受けることにより、対応するＮ１−アリール化インドール、Ｎ１−若しくはＮ２−アリール化インダゾール、Ｎ１−アリール化アザインドール及びＮ１−アリール化インドリンが得られる。工程Ｃにおいて、２，４−ジクロロピリミジンは、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような触媒、及びＮａ_２ＣＯ_３のような無機塩基の存在下で、アセトニトリル／水のような極性溶媒の混合物中での、Ｎ１保護された、種々置換された３−インドールボロン酸とのBuchwaldカップリングを受けることにより、対応する２−クロロ−４−アリール化ピリミジンが得られる。工程Ｄにおいて、２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルバルデヒドは、エタノールのような極性プロトン性溶媒中で、加熱還流することにより、置換又は非置換のピリジン−２−イル−ヒドラジンと反応することにより、対応するヒドラゾンが得られるが、これは、ヨードベンゼンジアセタートの存在下で、ＤＣＭのような非極性溶媒中で環化することにより、対応する種々置換された［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンが得られる。工程Ｅにおいて、４−エチニル−２−メチルスルファニル−ピリミジンは、水及びＫＯＨのような無機塩基の存在下で、ＤＣＭのような非極性溶媒中でヨウ化１−アミノ−ピリダジン−１−イウム（J. Med. Chem. 2004, 47, 4716-30）と反応させることにより、対応する３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジンが得られる。

Ｘ^３が、ＮＨ又はＮＳＯ_２Ｐｈであるとき、工程Ａ：ＮａＨ、Ｒ_ａＸ、ＮＭＰ、又は１．ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ；２．ＮａＨ、Ｒ_ａＸ、ＮＭＰ。
Ｒ１が、ＣＯＯＭｅであるとき、工程Ｂ：Ｒ_ａＭｇＣｌ、ＴＨＦ、低温。
Ｒ１が、ＮＯ_２であるとき、工程Ｃ：Ｆｅ（０）、ＮＨ_４Ｃｌ、ＥｔＯＨ、水、加熱；工程Ｄ：Ｒ_ａＣＯＣｌ、ＴＥＡ、ＴＨＦ。
Ｘ^１が、Ｃ＝Ｏであるとき、工程Ｅ：ＮａＨ、Ｒ_ａＸ、ＤＭＦ、０℃。

工程Ａにおいて、一般構造（Ｉ）の化合物は、Ｘ^３がＮＨであるとき、ＮａＨのような強塩基、及びＭｅＩのような適切なハロゲン化アルキル又はシクロアルキルでの、ＮＭＰのような極性溶媒中での処理によりアルキル化することができる。Ｘ^３がフェニルスルホニルアミド残基であるとき、一般構造（Ｉ）の化合物は、最初にＮａＯＨのような無機強塩基での、ＭｅＯＨ／ＴＨＦのような極性溶媒の混合物中での処理により脱保護し、次に前述のようにアルキル化することができる。工程Ｂにおいて、一般構造（Ｉ）の化合物は、Ｒ１がメチルエステル残基であるとき、ＭｅＭｇＣｌのようなグリニャール試薬により、低温で、ＴＨＦのような極性溶媒中での二重付加を受けることにより、対応する第３級アルコールが得られる。工程Ｃにおいて、一般構造（Ｉ）の化合物は、Ｒ^１がＮＯ_２であるとき、Ｆｅ（０）Fisher触媒のような還元剤、塩化アンモニウム及び水の存在下で、エタノールのような極性プロトン性溶媒中で加熱することにより、対応するアニリンに還元することができる。一般式（II）のアニリンは、次に適切な塩化アシルでの、トリエチルアミンのような塩基の存在下での、ＴＨＦのような極性溶媒中での処理によりアシル化することによって、工程Ｄに記載されるように対応する第２級アミドを得ることができる。工程Ｅにおいて、一般構造（Ｉ）の化合物は、Ｘ^１がＣ＝Ｏであるとき、ＤＭＦのような極性溶媒中で低温でＮａＨのような強塩基での脱プロトン化後に、ＭｅＩのようなアルキル化剤での処理によりＯ−アルキル化することができる。

工程Ａ：ＮＣＳ、ＮＭＰ、又はｍ−ＣＰＢＡ若しくはＭｅＲｅＯ_３／Ｈ_２Ｏ_２、ＤＣＭ。
工程Ｂ：Ｒ^２Ｃ_６Ｈ_１０ＮＨ_２、ＮＭＰ、加熱、又はＲ^２Ｃ_６Ｈ_１０ＮＨ_２、ＤＩＰＥＡ、ＮＭＰ、加熱。
工程Ｃ：Ｒ^８Ｃ_６Ｈ_４ＮＨ_２、ｐ−ＴＳＡ、ｉ−ＰｒＯＨ、１５０℃、ＭＷ。

工程Ａにおいて、一般式（Ｉ）の化合物は、Ａがチオメチル残基であるとき、Ｎ−クロロスクシンイミドの存在下で、ＮＭＰのような極性溶媒中で高温で塩素化することができる。あるいは、一般式（Ｉ）の化合物は、酸化剤として３−クロロペルオキシ安息香酸又はメチルトリオキソレニウムと過酸化水素との混合物を利用して、ＤＣＭ又はクロロホルムのような非極性溶媒中で０℃〜室温の範囲の温度で、対応するスルホン又はスルホキシドに酸化することができる。対応する塩化物、スルホン又はスルホキシド（III）は、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基を伴うか又は伴わない、種々置換されているか又は非置換のシクロヘキシルアミンを求核試薬として利用して、ＮＭＰのような非極性溶媒中で、９０〜１５０℃の範囲の温度で、工程Ｂに記載されるようにＳ_ＮＡｒの反応に付すことができる。あるいは、一般構造（III）のスルホキシドは、種々置換されているか又は非置換のアニリンと、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下で、イソプロパノールのような極性プロトン性溶媒中で、マイクロ波条件下で１５０℃で、工程Ｃに記載されるように反応させることができる。

Ｒ^１が、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔであるとき：工程Ａ：ＬｉＯＨ又はＮａＯＨ、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ。
Ｒ^１が、ＮＯ_２であるとき：工程Ｂ：Ｆｅ（０）、ＮＨ_４Ｃｌ、ＥｔＯＨ、水、加熱。
Ｒ^１が、ＯＢｎであるとき：工程Ｃ：Ｈ_２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ。
Ｒ^１が、ＣＯＯＭｅであるとき：工程Ｄ：ＬＡＨ又はＬｉＥｔ_３ＢＨ、ＴＨＦ、−１０℃又はＲＴ。
Ｒ^１が、ＳＢｎであるとき：工程Ｅ：ｍ−ＣＰＢＡ、クロロホルム。
Ｒ^１が、ＮＨ_２であるとき：工程Ｆ：Ｒ_ｉＸ、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＤＭＦ、８０℃。

工程Ａにおいて、一般式（IV）の化合物は、Ｒ^１がメチル−又はエチル−エステル残基であるとき、水酸化ナトリウム又はリチウムのような無機強塩基の存在下で、ＴＨＦとＭｅＯＨのような極性溶媒の混合物中で、対応するカルボン酸に加水分解することができる。工程Ｂにおいて、一般式（IV）の化合物は、Ｒ^１がニトロ残基であるとき、塩化アンモニウム及び水の存在下で、エタノールのような極性プロトン性溶媒中で、鉄Fisher触媒のような還元剤を利用して、加熱により対応するアニリンに還元することができる。工程Ｃにおいて、一般式（IV）の化合物は、Ｒ^１がベンジルオキシ残基であるとき、還元剤として水素を利用して、触媒としてのパラジウム担持炭素の存在下で、エタノールのような極性プロトン性溶媒中で、対応するフェノールに還元することができる。工程Ｄにおいて、一般式（IV）の化合物は、Ｒ^１がメチル−又はエチル−エステル残基であるとき、還元剤として水素化アルミニウムリチウム又はトリメチル水素化ホウ素リチウムを利用して、ＴＨＦのような極性溶媒中で、−１０℃〜室温の範囲の温度で、対応するベンジルアルコールに還元することができる。工程Ｅにおいて、一般式（IV）の化合物は、Ｒ^１がメルカプトベンジル残基であるとき、酸化剤として３−クロロペルオキシ安息香酸を利用して、クロロホルムのような非極性溶媒中で、対応するスルホンに酸化することができる。工程Ｆにおいて、一般式（IV）の化合物は、Ｒ^１がアミン残基であるとき、炭酸ナトリウムのような無機塩基の存在下で、ＤＭＦのような極性溶媒中で、アルキル化剤としてハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、複素環ハロゲン化物を利用して、加熱により対応する第２級又は第３級アミンにアルキル化することができる。

Ｒ^２が、ＣＯＯＥｔであるとき：工程Ａ：１．ＮａＯＨ、ＴＨＦ；２．Ｒ_ｅＲ_ｆＮＨ、ＢＯＰ、ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ。
Ｒ^２が、Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｏであるとき：工程Ｂ：１．ＨＣｌ、ＴＨＦ、加熱；２．Ｒ_ｈＭｇＣｌ、ＴＨＦ、−７８℃。
Ｒ^２が、ＮＨ_２であるとき：工程Ｃ：（Ｒ_ｇＳＯ_２）Ｏ。
Ｘ^３が、ＮＨＳＯ_２Ｐｈであるとき：工程Ｄ：ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ。
Ｘ^１が、Ｃ−ＯＭｅであるとき：工程Ｅ：ＴＭＳＩ、ＣＨＣｌ_３。

工程Ａにおいて、一般式（Ｖ）の化合物は、Ｒ^２がエチル−又はメチル−エステル残基であるとき、水酸化ナトリウムのような無機強塩基の存在下で、ＴＨＦのような極性溶媒中で、対応するカルボン酸に加水分解することができる。続いてこのカルボン酸は、ヒドロキシアルキル−、アルコキシ−、アルキル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、アルキルスルホニル−、アルキルスルフィニル−アミンと、ＢＯＰのようなカップリング剤、及びＤＩＰＥＡのような塩基の存在下で、ＴＨＦのような極性溶媒中でカップリングさせることにより、対応するアミドを得ることができる。工程Ｂにおいて、一般式（Ｖ）の化合物は、Ｒ^２が１，３−ジオキソラン残基であるとき、ＨＣｌのような無機強酸の存在下で、ＴＨＦのような極性溶媒中で、加熱により対応するケトンに加水分解することができる。こうして得られるケトンは、グリニャール試薬による、低温で、ＴＨＦのような極性溶媒中での付加反応に付すことによって、対応する第３級アルコールを得ることができる。工程Ｃにおいて、一般式（Ｖ）の化合物は、Ｒ^２がアミン残基であるとき、スルホニル無水物の存在下で、ＮＭＰのような極性溶媒中でスルホニル化することにより、対応するスルホニルアミドを得ることができる。工程Ｄにおいて、一般式（Ｖ）の化合物は、Ｘ^３がフェニルスルホニルアミド残基であるとき、水酸化ナトリウムのような無機塩基の存在下で、メタノールのような極性溶媒中で、対応するインドール、インダゾール又はベンゾオキサゾールに加水分解することができる。工程Ｅにおいて、一般式（Ｖ）の化合物は、Ｘ^１がメチルエーテル残基であるとき、非極性溶媒中でのヨウ化トリメチルシリルとの反応により、対応するケトンに酸化することができる。

次に生成物は、例えば、抽出、結晶化、分取ＨＰＬＣ、フラッシュクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーにより精製することができる。

本発明の化合物は、ＪＮＫモジュレーターであり、そしてそれ自体、広い範囲のＪＮＫ介在性疾患の処置に有効であると期待される。ＪＮＫ介在性疾患の典型例は、特に限定されないが、自己免疫性疾患、炎症性疾患、代謝性疾患、神経性疾患、及び癌を包含する。したがって、本発明の化合物は、１種以上のこのような疾患を処置するために使用することができる。幾つかの実施態様において、本発明の化合物は、慢性関節リウマチ、喘息、II型糖尿病、アルツハイマー病、パーキンソン病又は卒中のような、ＪＮＫ介在性疾患を処置するために使用することができる。

投与及び医薬組成物
本発明は、少なくとも１種の本発明の化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又はこれらの薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物を、少なくとも１種の薬学的に許容しうる担体、並びに場合により他の治療及び／又は予防成分と一緒に含む、医薬組成物を包含する。

一般に、本発明の化合物は、類似の有用性を与える薬剤に許容される任意の投与の様式により、治療有効量で投与されよう。適切な用量範囲は、処置すべき疾患の重篤度、対象の年齢及び相対健康度、使用される化合物の効力、投与の経路及び剤形、投与が指示される適応症、並びに担当医の優先傾向及び経験のような多数の要因に応じて、典型的には１日に１〜５００mg、好ましくは１日に１〜１００mg、そして最も好ましくは１日に１〜３０mgである。そのような疾患を処置するような当業者であれば、過度の実験なしに、かつ個人の知識及び本出願の開示に頼って、所定の疾患に対する本発明の化合物の治療有効量を突きとめることができよう。

本発明の化合物は、経口（バッカル及び舌下を包含する）、直腸内、鼻内、局所、肺内、膣内、若しくは非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下及び静脈内を包含する）投与に適したものを包含する製剤として、又は吸入若しくは吹送による投与に適した剤形で、投与することができる。好ましい投与のやり方は、一般には、罹患の程度により調整することができる、便利な１日用量投与計画を用いた経口投与である。

本発明の化合物は、１種以上の従来の補助剤、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位剤形にしてもよい。本医薬組成物及び単位剤形は、追加の活性化合物又は成分を含むか又は含まない、従来の割合の従来成分からなるものであってよく、そして単位剤形は、使用すべき所期の１日用量範囲に見合う任意の適切な有効量の活性成分を含有することができる。本医薬組成物は、経口使用のための、錠剤若しくは充填カプセル剤、半固体、粉剤、徐放性製剤のような固体として、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、若しくは充填カプセル剤のような液体として；あるいは直腸内又は膣内投与のための坐剤の剤形で；あるいは非経口使用のための無菌注射液の剤形で利用することができる。よって１錠当たり約１mgの活性成分、又は更に広くは約０．０１〜約１００mgを含有する処方が、適切な代表的単位剤形である。

本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形に処方することができる。本医薬組成物及び剤形は、本発明の化合物又は薬学的に許容しうるその塩を活性成分として含んでいてもよい。薬学的に許容しうる担体は、固体であっても又は液体であってもよい。固形調剤は、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤を包含する。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、又は封入材料としても作用してよい、１種以上の物質であってよい。粉剤において、担体は一般に、微粉化活性成分との混合物である微粉化固体である。錠剤において、活性成分は一般に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。粉剤及び錠剤は、好ましくは約１〜約７０パーセントの活性化合物を含有する。適切な担体は、特に限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂を包含する。「調剤」という用語は、担体を伴うか又は伴わない活性成分が、それを伴うある担体により囲まれているカプセル剤を与える、担体として封入材料を伴う活性化合物の処方を包含することが意図されている。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が包含される。錠剤、粉剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びトローチ剤は、固形製剤として経口投与に適していよう。

経口投与に適した他の剤形は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を包含する液体調剤、又は使用の直前に液体調剤に変換することが意図された固体調剤を包含する。乳剤は、溶液として、例えば、水性プロピレングリコール溶液として調製することができるか、又は乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、若しくはアラビアゴムなどを含有してもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色料、香味料、安定化剤、及び増粘剤を加えることにより調製することができる。水性懸濁剤は、微粉化活性成分を粘性材料（天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁剤など）と共に水に分散させることにより調製することができる。固体調剤は、液剤、懸濁剤、及び乳剤を包含し、そして活性成分の他に、着色料、香味料、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤を含有してもよい。

本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射又は持続注入による）用に処方することができ、そしてアンプル、プレフィルドシリンジ、少量輸液にした単位剤形として、又は保存料を加えた反復投与用容器に入れて提示してもよい。本組成物は、油性又は水性溶剤中の懸濁液、溶液、又は乳濁液、例えば、水性ポリエチレングリコール中の溶液のような剤形をとってもよい。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒又は溶剤の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、及び注射用有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）を包含し、そして保存料、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤のような配合剤を含有してもよい。あるいは、活性成分は、滅菌固体の無菌分離により、又は溶液からの凍結乾燥により得られる、適切な溶剤、例えば、発熱物質を含まない滅菌水で使用前に構成するための粉末形状であってもよい。

本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤若しくはローション剤として、又は経皮パッチとして、表皮への局所投与用に処方することができる。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、水性又は油性基剤と共に、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えて処方することができる。ローション剤は、水性又は油性基剤と共に処方することができ、そして一般的にはまた１種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤を包含するだろう。口内の局所投与に適した処方は、着香基剤、通常はショ糖及びアラビアゴム又はトラガント中に活性物質を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアラビアゴムのような不活性基剤中に活性成分を含む香錠；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む含嗽剤を包含する。

本発明の化合物は、坐剤としての投与用に処方することができる。脂肪酸グリセリドの混合物又はカカオ脂のような低融点ロウを最初に溶融して、例えば、撹拌することにより、活性成分を均質に分散させる。溶融した均質な混合物は次に、便利なサイズの鋳型に注ぎ入れ、冷却し、凝固するのを待つ。

本発明の化合物は、膣内投与用に処方することができる。活性成分の他に、当該分野において適切であることが知られているような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡剤又はスプレー剤。

対象化合物は、鼻内投与用に処方することができる。液剤又は懸濁剤が、従来手段により、例えば、スポイト、ピペット又はスプレーで鼻腔に直接適用される。本処方は、単回又は多回投与剤形で提供することができる。スポイト又はピペットの後者の場合には、これは、患者が適切な所定容量の液剤又は懸濁剤を投与することにより達成することができる。スプレーの場合には、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプを用いて達成することができる。

本発明の化合物は、特に気道への、及び鼻内投与を含む、エーロゾル投与用に処方することができる。本化合物は、一般に、例えば、５ミクロン以下程度の小粒径を有する。このような粒径は、当該分野において既知の手段により、例えば、微粉化により得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、若しくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素若しくは他の適切なガスのような、適切な噴射剤での加圧パックとして提供される。このエーロゾルは、便利にはまたレシチンのような界面活性剤を含有してもよい。薬物の用量は、計量バルブにより制御することができる。あるいは活性成分は、ドライパウダーの剤形として、例えば、乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような、適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物として提供してもよい。この粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成するだろう。粉末組成物は、単位剤形として、例えば、カプセル剤、又は例えば、ゼラチンのカートリッジ、又はブリスターパック（吸入器を用いてそこから粉末を投与することができる）として提示することができる。

必要に応じて、活性成分の徐放又は放出制御投与に適合させた腸溶性コーティングをした処方を調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物送達装置中に処方することができる。これらの送達システムは、化合物の徐放が必要なとき、及び投与計画への患者コンプライアンスが決定的に重要であるとき、有利である。経皮送達システム中の化合物は、しばしば皮膚接着性固体支持体に取り付けられる。当該化合物はまた、浸透増強剤、例えば、Azone（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と合わせることができる。徐放送達システムは、手術又は注射により皮下層へと皮下挿入される。皮下インプラントは、脂溶性膜、例えば、シリコーンゴム、又は生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸中に本化合物を封入している。

本製剤は、好ましくは単位剤形とされる。このような剤形では、本調剤は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分される。この単位剤形は、包装された調剤であってよく、このパッケージは、パック入り錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル入りの粉剤のような、離散量の調剤を含有する。また、この単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又はトローチ剤それ自体であってもよいか、あるいは包装された形の適切な数の任意のこれらであってもよい。

他の適切な製剤担体及びその処方は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, E.W. Martin編、Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な製剤処方は、後述される。

本発明の更なる目的、利点、及び新規な特色は、以下の本発明の実施例（これらは限定を意図するものではない）を検討すれば当業者には明らかとなろう。

略語リスト
ＡｃＯＨ酢酸
Ｂｎベンジル
ＢＯＰベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）
ホスホニウムへキサフルオロホスファート
（ＢＯＣ）_２Ｏ二炭酸ジ−tert−ブチル
ＤＢＵ１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデカ−７−エン
ＤＣＭジクロロメタン（塩化メチレン）
ＤＥＡジエチルアミン
ＤＩＰＥＡジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ド塩酸塩
Ｅｔ_２Ｏジエチルエーテル
ＥｔＯＨエタノール
ＥｔＯＡｃ酢酸エチル
ＨＯＢｔ１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｉ−ＰｒＯＨイソプロパノール
ＬＡＨ水素化アルミニウムリチウム
ｍ−ＣＰＢＡ３−クロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＯＨメタノール
ＭＷマイクロ波
ＮＣＳＮ−クロロスクシンイミド
ＮＭＰ１−メチル−２−ピロリジノン
ｐ−ＴＳＡｐ−トルエンスルホン酸
ＲＴ室温
ＴＥＡトリエチルアミン
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＴＬＣ薄層クロマトグラフィー

調製１：３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成を、スキーム１で示した方法に従って実施した。

工程Ａ：（２−フルオロ−フェニル）−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−メタノンの合成
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、５９８mg、１４．９４mmol）を、１，４−ジオキサン（２０mL）中の４−クロロ−２−メチルチオピリミジン（１．４５mL、１２．４５mmol）、２−フルオロベンズアルデヒド（１．５７mL、１４．９４mmol）及び１，３−ヨウ化ジメチルイミダゾリウム（５１７mg、４．１５mmol）（Org. Synth.(1986)64:9に記載のように調製した）の撹拌している溶液に加えた。得られた混合物を１時間加熱還流した；次にそれを冷却し、ＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９５／５）により精製して、（２−フルオロフェニル）−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−メタノン８４０mgを得た。

同様に、適切な出発物質を使用して、下記化合物を調製した：
（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−メタノン；及び
（２，５−ジフルオロ−フェニル）−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−メタノン。

工程Ｂ：３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
tert−ブチルカルバザート（８９９mg、６．８mmol）及び酢酸（０．５mL）を、ＭｅＯＨ中の（２−フルオロ−フェニル）−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−メタノン（８４０mg、３．４mmol）の混合物に加えた。得られた混合物を１６時間加熱還流した；次にそれを室温に冷まし、ＥｔＯＡｃと重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。残留物を、ＤＢＵ（０．７９mL、５．３mmol）及びＴＨＦと共に密閉管中に置いた。得られた混合物を、マイクロ波反応器で１５０℃に３０分間加熱した。次に反応混合物を減圧下で蒸発させ、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４／１）により精製して、３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール５２５mgを得た。

同様に、適切な出発物質を利用して、下記化合物を調製した：
７−メトキシ−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール、及び
３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール。

調製２：１−メチル−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
１−メチル−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成を、スキーム２で示した方法に従って実施した。

水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁、９９mg、２．４７mmol）を、ＮＭＰ中の３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（５２０mg、２．１５mmol）の撹拌している溶液に０℃で加えた。混合物を１５分間撹拌し、次にヨウ化メチル（０．１４mL、２．２５mmol）を加え、得られた混合物を２時間撹拌した。次に反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９／１）により精製して、１−メチル−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール４１５mgを得た。

調製３：７−メトキシ−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾールの合成
７−メトキシ−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾールの合成を、スキーム３で示した方法に従って実施した。

エタノール中の（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−メタノン（１ｇ、３．５９mmol）とヒドロキシルアミン（水中５０％、１．５mL）の混合物を、一晩加熱還流した。得られた混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈して、次に減圧下で濃縮した。残留物をＴＨＦに溶解し、ＤＢＵ（０．８４mL、５．６mmol）を加え、得られた混合物をマイクロ波反応器で１５０℃に３０分間加熱した。次に反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９５／５）により精製して、７−メトキシ−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール４５８mgを得た。

同様に、適切な出発物質を使用して、下記化合物を調製した：
３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；及び
５−フルオロ−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール。

調製４：３−ブロモ−１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
３−ブロモ−１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成を、スキーム４で示した方法に従って実施した。

ＤＭＦ（１００mL）中の４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（８．８３１ｇ、４４．８２mmol）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％懸濁、７４．７mmol、２．９８８ｇ）を加え、続いて４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン（４．３４mL、３７．３５mmol）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した；固体の沈殿物を濾過により回収し、洗浄し、減圧下で乾燥させて、３−ブロモ−１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール１０．７ｇ（収率８９％）を得た。

同様に、適切な出発物質を利用して、下記化合物を調製した：
１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
６−メチル−１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
５−メチル−１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
３−メチル−１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール；
６−フルオロ−１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール；
４−ベンジルオキシ−１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール；
５−ベンジルオキシ−１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール；
１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール；
１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール；
１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（白色の結晶質固体）、ＭＳ＝２４３［Ｍ＋Ｈ］^＋、融点＝１２０．１〜１２３．０℃；及び
１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（黄褐色の固体）、ＭＳ＝２４３［Ｍ＋Ｈ］^＋、融点＝１６７．７〜１６９．２℃。

調製５：２−ブチルスルファニル−４−クロロ−ピリミジンの合成
２−ブチルスルファニル−４−クロロ−ピリミジンの合成を、スキーム５で示した方法に従って実施した。

工程Ａ：２−ブチルスルファニル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの合成
２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−４−オン（１２．８ｇ）を、水（７０mL）中のＮａＯＨ（８．０ｇ）の溶液に加えた。固体の溶解が完了した後、ヨウ化ブチル（１２．４mL）を溶液に加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次にヨウ化ブチルの第２のアリコート（１．２mL）を加え、反応混合物を２４時間撹拌した。ヨウ化ブチルの第３のアリコート（１．２mL）を加え、得られた混合物を６日間撹拌した。氷酢酸（５．５mL）を加え、反応混合物を３０分間撹拌し、次にそれを４℃で一晩保存した。形成された沈殿物を濾過により回収し、減圧下で乾燥させて、２−ブチルスルファニル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン１２．３ｇを得た。

工程Ｂ：２−ブチルスルファニル−４−クロロ−ピリミジンの合成
２−ブチルスルファニル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（３．０ｇ）とオキシ塩化リン（１５mL）の混合物を、３時間加熱還流した；次にそれを室温に冷まし、減圧下で蒸発させた。残留物を氷−水混合物に注ぎ、得られた混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ_３の希釈した水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、２−ブチルスルファニル−４−クロロ−ピリミジン１．２ｇを得た。

調製６：１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドールの合成
１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドールの合成を、スキーム６で示した方法に従って実施した。

ナトリウム（ビストリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１M、２６．４２mL）の溶液を、アセトニトリル／ＴＨＦ（２／１、７５mL）の混合物中の４−ニトロインドール（４．２ｇ、２５．９mmol）の冷却した（アセトン／ドライアイス浴）溶液にゆっくり加え、得られた混合物を１時間撹拌した。次に４−クロロ−４−メチルチオピリミジン（４．２０２ｇ、２６．２mmol）を加え、反応混合物を室温に温め、２１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で蒸発させ、固体の残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ_２Ｏ（５／１／１）の混合物で粉砕した。固体を濾過により回収し、洗浄し、減圧下で乾燥させて、１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール２．５６ｇを得て、それをさらに精製しないで使用した。

同様に、適切な出発物質を利用して、下記化合物を調製した：
１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル；
４−メトキシ−１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール；
６−メチル−１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール
４−メチル−１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール；
４−フルオロ−１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール；
５−フルオロ−１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール；
１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル；
１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル；及び
５−メトキシ−１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール。

同様に、適切な出発物質、及び塩基としてＬｉＨＭＤＳを利用して、下記化合物を調製した：
１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル；
１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル；及び
５−メチル−１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール。

調製７：４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸ジメチルアミド塩酸塩の合成
４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸ジメチルアミド塩酸塩の合成を、スキーム７で示した方法に従って実施した。

工程Ａ：（４−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
ＮＭＰ（２０mL）中の４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸（２．４３ｇ、１０mmol）、ＥＤＣＩ（６．５２ｇ、３４mmol）及びＨＯＢｔ（４．５９ｇ、３４mmol）の混合物を、室温で３時間撹拌した。ジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０M、１５mL、３０mmol）の溶液を加え、得られた混合物を室温で６４時間撹拌した。次に水及びＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、Ｋ_２ＣＯ_３飽和水溶液、ＨＣｌ水溶液（１M）、Ｋ_２ＣＯ_３飽和水溶液、及びブラインで２回洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、（４−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．６ｇ、収率５９％）を白色の固体として得た。

工程２：４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸ジメチルアミド塩酸塩の合成
ＨＣｌ（濃縮、７mL）を、１，４−ジオキサン（２０mL）中の（４−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．５ｇ）の溶液に加え、得られた混合物を室温で５時間撹拌した。トルエンを加え、反応混合物を減圧下で蒸発させた。油状の残留物をＥｔＯＡｃで粉砕して、４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸ジメチルアミド塩酸塩（０．９ｇ）を得た。

同様に、適切な出発物質を利用して、trans−（４−アミノ−シクロヘキシル）−モルホリン−４−イル−メタノンを調製した。

調製８： trans−４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
trans−４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成を、スキーム８に示した方法に従って実施した。

trans−４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸（１５ｇ、８３．８mmol）、硫酸（９mL）及びＥｔＯＨ（４００mL）の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物のｐＨが７に達するまでＮａＨＣＯ_３飽和水溶液及びＮａＨＣＯ_３（固体）を加えた。次に溶媒を減圧下で除去した。Ｋ_２ＣＯ_３水溶液（５０％）を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、trans−４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１２．８１ｇ）を明黄色の油状物として得た。

調製９：２−［１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−プロパン−２−オールの合成
２−［１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−プロパン−２−オールの合成を、スキーム９で示した方法に従って実施した。

ＴＨＦ（６mL）中の１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル（５００mg）の懸濁液を、メチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ_２Ｏ中３．０M、３．５１mL）及びＴＨＦ（２mL）の溶液に加え、０℃に冷却し、得られた混合物をＮ_２下で５時間撹拌した。次にメチルマグネシウムブロミドの第２のアリコート（Ｅｔ_２Ｏ中３．０M、１．８０mL）を加え、反応混合物をＮ_２雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。次に得られた混合物を０℃に冷却し、水／ＨＣｌ（１M、１：１、７５mL）の冷混合物に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水で１回、及びＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、２−［１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−プロパン−２−オール（０．４８ｇ）を得た。

調製１０：［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−イソプロピル−アミンの合成
［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−イソプロピル−アミンの合成を、スキーム１０で示した方法に従って実施した。

工程Ａ：（Ｒ）−２−Ｂｏｃ−アミノ−プロパン−１−オールの合成
（Ｒ）−２−アミノ−プロパン−１−オール（３０．０ｇ、０．３９９４mol）をＭｅＯＨ（８００mL）に溶解し、溶液を氷浴で３０分間冷却した。ＭｅＯＨ（２５０mL）中の二炭酸ジ−tert−ブチル（８７．１７ｇ、０．３９９４mol）の溶液を撹拌している反応混合物に少量ずつ加えた。氷浴を取り外し、撹拌を３時間続けた。反応混合物を減圧下で蒸発乾固して、（Ｒ）−２−Ｂｏｃ−アミノ−プロパン−１−オールを得て、それをさらに精製しないで使用した。

工程Ｂ：（Ｒ）−２−Ｂｏｃ−アミノ−１−メタンスルホニル−プロパン−１−オールの合成
ＤＣＭ（４００mL）及びトリエチルアミン（８３．９mL、０．６０mol）を、（Ｒ）−２−Ｂｏｃ−アミノ−プロパン−１−オールを含有するフラスコに加えた。反応混合物を氷浴で３０分間冷却し、メタンスルホニルクロリド（３７．０mL、０．４７８mol）を５分間かけて滴下した。得られた混合物を１時間撹拌し、氷浴を取り外し、混合物を室温で１８時間撹拌した。得られた混合物をＮａＯＨ水溶液（１０％）で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−２−Ｂｏｃ−アミノ−１−メタンスルホニル−プロパン−１−オール（９１．９３ｇ）を得た。

工程Ｃ：（Ｒ）−２−Ｂｏｃ−アミノ−１−メタンスルファニル−プロパンの合成
（Ｒ）−２−Ｂｏｃ−アミノ−１−メタンスルホニル−プロパン−１−オール（９１．９３ｇ、３６３mmol）、ＴＨＦ（３５０mL）及びナトリウムチオメトキシド（３０．０ｇ、４０６mmol）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔ_２Ｏと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−２−Ｂｏｃ−アミノ−１−メタンスルファニル−プロパン（７０．８ｇ）を得た。

工程Ｄ：（Ｒ）−１−メチル−２−メチルスルファニル−エチルアミンの合成
メタノール（４００mL）を、氷浴で３０分間冷却し、アセチルクロリド（１００mL）を４５分間かけて滴下した。得られた溶液を（Ｒ）−２−Ｂｏｃ−アミノ−１−メタンスルファニル−プロパン（７０．４７ｇ、３４３mmol）に、撹拌しながら氷浴温度で加えた。添加を完了した後、反応混合物を１５分間撹拌し、氷浴を取り外して、撹拌を２時間続けた。反応混合物を減圧下で固体に濃縮し、次にＴＨＦ（７００mL）に取った。得られた混合物を、すべての固体が溶解するまで加熱還流し、次に室温に冷まし、次に０℃に３０分間冷却した。得られた沈殿物を濾過により回収し、冷ＴＨＦで洗浄し、減圧下で乾燥させて、（Ｒ）−１−メチル−２−メチルスルファニル−エチルアミン（２３．５７ｇ）を得た。ＭＳ＝１０６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（Ｓ）−１−メチル−２−メチルスルファニル−エチルアミンを、適切な出発物質を利用し、上記手順に従って調製した。

調製１１：（Ｒ）−２−メタンスルホニル−１−メチル−エチルアミンの合成
（Ｒ）−２−メタンスルホニル−１−メチル−エチルアミンの合成を、スキーム１１で示した方法に従って実施した。

工程Ａ：メタンスルホン酸（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピルエステルの合成
ＤＣＭ（２５mL）中のクロロギ酸ベンジル（１０．０mL）の溶液を、ＤＣＭ（７５mL）中のＲ−（−）−２−アミノ−１−プロパノール（５．０ｇ）及びトリエチルアミン（６．８ｇ）の撹拌し、冷却した溶液に−５℃未満の温度を保持する速度で加えた。冷却及び撹拌を１時間続け、次にＤＣＭ（２５mL）中のメタンスルホニルクロリド（７．７ｇ）の溶液を−５℃未満の温度を保持する速度で加えた。反応混合物を５℃に昇温させ、次に水（１５０mL）で２回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで濾過し、溶媒を真空蒸留により除去して、白色の固体１９．２ｇを得た。この物質（１５ｇ）の一部をＤＣＭ（１００mL）に溶解し、得られた溶液を蒸留した。メチル−ｔ−ブチルエーテルを加えることにより、容量を保持した。結晶化が始まったとき、混合物を容量約７５mLまで蒸留し、加熱を停止した。得られた混合物を、ヘキサンを滴下することにより容量約１５０mLに希釈した。冷却後、白色の結晶質固体を回収し、ヘキサン／メチル−ｔ−ブチルエーテル（１：１）で洗浄し、乾燥させて、メタンスルホン酸（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピルエステル（１１．１ｇ）を得た。

工程Ｂ：（（Ｒ）−２−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステルの合成
アセトニトリル（７２mL）中のメタンスルホン酸（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピルエステル（１１．１ｇ）の撹拌している混合物に、ナトリウムメチルメルカプチド水溶液（１５％、３５mL）を加えた。得られた混合物を約５５℃に４〜５時間加熱した；次にそれを冷却し、下方の水層を分離した。有機層を水（１０mL）と共に振とうし、再び下方の層を分離した。ギ酸（１５mL）を有機層に加え、得られた混合物を撹拌して、Ｈ_２Ｏ_２水溶液（３０％、１２ｇ）を滴下した。最初の発熱の後、混合物を冷却し、次に約６５℃に加熱した。３時間後、Ｈ_２Ｏ_２（３０％、２mL）及びギ酸（６mL）の第２のアリコートを混合物に加えた。４時間後、２つの試薬を同様に加えた。６時間後、反応混合物を冷却し、水（約２００mL）でゆっくり希釈した。白色の固体が添加の間に結晶化した。混合物を氷浴中で冷却し、固体を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、（（Ｒ）−２−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（９．２ｇ）を得た。

工程Ｃ：（Ｒ）−２−メタンスルホニル−１−メチル−エチルアミンの合成
（（Ｒ）−２−メタンスルホニル−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（２．７ｇ）、水酸化パラジウム担持炭素（２０％、０．３ｇ）、及びイソプロパノール（３０mL）の混合物を、窒素雰囲気下で約６５°Ｃに加熱した。水（４mL）中のギ酸カリウム（２．７ｇ）の溶液を混合物に約１時間かけて加えた。６時間後、混合物を冷却し、濾過した。濾液を真空蒸留して粘性の油状物とし、それをイソプロパノール（３０mL）に溶解した。得られた溶液を濾過し、減圧下で蒸発させて、（Ｒ）−２−メタンスルホニル−１−メチル−エチルアミン（１．２ｇ）を粘性の油状物として得た。

調製１２：３−トリメチルシラニルオキシ−１−（２−トリメチルシラニルオキシ−エチル）−プロピルアミンの合成
３−トリメチルシラニルオキシ−１−（２−トリメチルシラニルオキシ−エチル）−プロピルアミンの合成を、スキーム１２で示した方法に従って実施した。

工程Ａ：ジメチル−３−アミノグルコナートの合成
ジメチルアセトン−１，３−ジカルボキシラート（２４．５５Kg）、重炭酸アンモニウム（２２．９Kg）及びＭｅＯＨ（８１．８Kg）の混合物を、室温で一晩撹拌した。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。イソプロパノール（２７．２Kg）を加え、反応水を共沸蒸留により除去した。残留溶媒を留去して、ジメチル−３−アミノグルコナート（２４．７０５Kg、収率９９％）を油状物として得た。

工程Ｂ：３−アミノ−ペンタン二酸ジメチルエステルの合成
硫酸（２０．６９Kg）をイソプロパノール（５１．７Kg）に０〜５℃で加えることにより、希釈アルコール硫酸溶液を調製した。温度を−５℃未満に維持しながら、得られた溶液をＴＨＦ（６９．３Kg）中のtert−ブチルアミンボラン（９．１９Kg）の溶液にゆっくり加えた。温度を０℃未満に維持しながら、ジメチル−３−アミノグルコナート（１８．２８Kg）を得られた混合物にゆっくり加えた。得られた反応混合物を０℃〜１５℃の間で一晩撹拌し、次に温度を１０℃未満に、かつ濃ＮａＯＨ水溶液を加えることによりｐＨを５〜７の間に維持しながら、水（１６６Kg）にゆっくり加えてクエンチした。次に濃ＮａＯＨ水溶液を加えて、クエンチング過程の最後で混合物のｐＨを約９〜１０に調整した。相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０．６Kg）で洗浄し、コットンカートリッジで濾過し、減圧下で濃縮して、３−アミノ−ペンタン二酸ジメチルエステル（１７．８７Kg、収率９７％）を得た。

工程Ｃ：３−アミノ−ペンタン−１，５−ジオールの合成
ＴＨＦ（１０１．５Kg）中の３−アミノ−ペンタン二酸ジメチルエステル（１７．６７Kg）の溶液を、ＬＡＨ（ＴＨＦ中１．０M、９０．２Kg）の溶液に１０〜３０℃の間のポット温度で加え、得られた混合物を２５℃で１４〜２０時間撹拌した。水及びＴＨＦ（１：１）をゆっくり加えて反応物をクエンチした。固体を濾過し、ｉＰｒＯＨ／ＴＨＦ／ＤＥＡ／プロピルアミンで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、３−アミノペンタン−１，５−ジオール（９．５５Kg、収率７２％）を濃い油状物として得た。

工程Ｄ：３−トリメチルシラニルオキシ−１−（２−トリメチルシラニルオキシ−エチル）−プロピルアミンの合成
ｉ−ＰｒＯＨ（１６．９１Kg）中の３−アミノペンタン−１，５−ジオール（１８．２９Kg）のスラリーを、反応器に加え、溶媒を減圧下で蒸発させた。次にＴＨＦ（５５．３Kg）中のヘキサメチルジシラザン（３１．９８５Kg）及びＴＨＦ（１７２．０３Kg）中のトリメチルシリルクロリド（３５．５７Kg）を加え、得られた混合物を一晩還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させて、残留物を蒸留（９７〜９９℃）により精製して、３−トリメチルシラニルオキシ−１−（２−トリメチルシラニルオキシエチル）−プロピルアミン（２４．３６Kg）を得た。

調製１３：３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの合成
３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの合成を、スキーム１３で示した方法に従って実施した。

ＥｔＯＨ（２０mL）中の２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルバルデヒド（１．００ｇ）（US 6218537）と２−ヒドラジノピリジン（０．７１ｇ）の混合物を、２４時間加熱還流し、次に室温に冷まし、得られた固体を濾過により回収して、Ｎ−［１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−Ｎ’−ピリジン−２−イル−ヒドラジン（１．２６ｇ）を得た。この物質とＤＣＭ（２０mL）の混合物を穏やかに加熱し、ＤＣＭ（１０mL）及びクロロホルム（５mL）の第２のアリコートを加えて可溶化を促進させた。ヨードベンゼンジアセタート（１．６５ｇ）を加え、得られた混合物をＮ_２下、室温で１７時間撹拌した。次に反応混合物を減圧下で蒸発させ、粗残留物を高温Ｅｔ_２Ｏで粉砕した。一度、混合物を室温に冷まし、固体を濾過により回収して、３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（１．１２ｇ）を得た。

調製１４：１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールの合成
１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールの合成を、スキーム１４で示した方法に従って実施した。

ＤＭＦ（１０mL）中の４−クロロ−２−メチルチオピリミジン（４．０２ｇ、２５mmol）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（４．０mL、３６mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４mL、２２mmol）の混合物を、Ｎ_２下で１００℃に１６時間加熱した。凝固した反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈して、濾過した。回収した固体をＤＣＭ及びＭｅＯＨに溶解し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃから再結晶化して、１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（２．３２ｇ、収率３８％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ＝２４４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１： trans−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノールの合成
trans−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノールの合成を、スキーム１５で示した方法に従って実施した。

Ｎ−クロロスクシンイミド（２３９mg、１．７７mmol）を、ＮＭＰ中１−メチル−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（４１３mg、１．６mmol）の溶液に加え、得られた混合物を８５℃で１５分間撹拌した。次にtrans−アミノシクロヘキサノールを加え、反応混合物を１時間撹拌し、次に水に注いで、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。粗残留物を分取ＴＬＣにより精製して、trans−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノールを得た。ＭＳ＝３２４［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝１８０〜１８３．３℃。

適切な出発物質を利用して、trans−４−［４−（４−ブロモ−インダゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール（白色の固体）を同様に調製した。ＭＳ＝３８８［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２００．５〜２０１．９℃。

実施例２： trans−４−［４−（７−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノールの合成
trans−４−［４−（７−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノールの合成を、スキーム１６で示した方法に従って実施した。

３−クロロペルオキシ安息香酸（７７％、４０７mg、１．８２mmol）を、ＤＣＭ中の７−メトキシ−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（２２５mg、０．８mmol）の溶液に０℃で加え、得られた混合物を３時間撹拌した。次に反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ_３水溶液（５％）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、３−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−７−メトキシ−１Ｈ−インダゾールを得て、それをさらに精製しないで使用した。ＮＭＰ中のこの物質の溶液にtrans−アミノシクロヘキサノール（１９０mg）を加え、得られた混合物を密閉管中で１２０℃に１．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、水を加え、得られた懸濁液を３０分間撹拌した。固体の沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下で一晩乾燥させて、trans−４−［４−（７−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノールを得た。ＭＳ＝３４１［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２４３．３〜２４４．９℃。

同様に、適切な出発物質を利用して、下記化合物を調製した：
trans−４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール、ＭＳ＝３１０［Ｍ＋Ｈ］^＋；
trans−４−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノール、ＭＳ＝３１１［Ｍ＋Ｈ］^＋；
trans−１−［２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル（黄色の固体）、ＭＳ＝３６７［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２０６．７〜２０８．３℃；
シクロヘキシル−（４−インドール−１−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン（オフホワイトの結晶質固体）、ＭＳ＝２９３［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝１９２．５〜１９３．０℃；
trans−４−（４−インドール−１−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノール（オフホワイトの固体）、ＭＳ＝３０９［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２０２．４〜２０４．４℃；
trans−Ｎ−（４−インドール−１−イル−ピリミジン−２−イル）−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（オフホワイトの固体）、ＭＳ＝３０８［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２７０．１〜２７３．３℃；
trans−４−（４−インダゾール−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノール（白色の針状晶）、ＭＳ＝３１０［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２１４．７〜２１６．０℃；
trans−４−（４−インダゾール−１−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノール（白色の固体）、ＭＳ＝３１０［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２３２．６〜２３３．７℃；
trans−４−［４−（６−ニトロ−インダゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール（黄色の粉末）、ＭＳ＝３５５［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２２１．８〜２２３．０℃；
trans−４−（４−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノール（オフホワイトの固体）、ＭＳ＝３１１［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２５３．４〜２５５．７℃；及び
trans−４−（４−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノール（白色の針状晶）、（出発物質３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジンをJ. Med. Chem. 2004, 47, 4716-30に記載の手順に従って調製した）、ＭＳ＝３１１［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２１４．９〜２１５．６℃；
trans−４−（４−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノール（白色の固体）、ＭＳ＝３１０［Ｍ＋Ｈ］^＋、融点＝１９８．９〜２００．３℃；
trans−４−（４−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノール（白色の結晶質固体）、ＭＳ＝３１０［Ｍ＋Ｈ］^＋、融点＝２２９．９〜２３０．２℃；及び
trans−４−［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール（白色の固体）、ＭＳ＝３１１［Ｍ＋Ｈ］^＋、融点＝２３０．５〜２３１．２℃。

実施例３： trans−４−［４−（７−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノールの合成
trans−４−［４−（７−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノールの合成を、スキーム１７で示した方法に従って実施した。

３−クロロペルオキシ安息香酸（７７％、３１８mg、０．６４mmol）を、ＤＣＭ中の３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール（２００mg、０．６４mmol）の溶液に０℃で加え、得られた混合物を２時間撹拌した。次に反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ_３水溶液（５％）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、３−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾールを得て、それをさらに精製しないで使用した。ＮＭＰ中のこの物質の溶液に、trans−アミノシクロヘキサノール（１４８mg）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．１１mL、０．６４mmol）を加えて、得られた混合物を１２０℃で１時間撹拌し、次に室温に冷まして、水を加えた。得られた懸濁液を３０分間撹拌し、固体の沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄して、減圧下で一晩乾燥させた。固体の物質を高温ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾過し、減圧下で乾燥させて、trans−４−［４−（７−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール（７５mg）を得た。ＭＳ＝３７８［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２６５．５〜２７０℃。

同様に、適切な出発物質を使用して、下記化合物を調製した：
trans−４−［４−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール、ＭＳ＝３２９［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝１７２〜１７３．９℃；
（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−（４−インダゾール−１−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン（白色の固体）、ＭＳ＝３５２［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２０７．５〜２０８．８℃；
trans−４−［４−（６−メトキシ−インダゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール（ピンク色の粉末）；ＭＳ＝３４０［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝１６６．８〜１６７．３℃；
trans−１−［２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（白色の粉末）；ＭＳ＝３３５［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２１２．０〜２１２．６℃；及び
trans−１−［２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル（明黄色の粉末）；ＭＳ＝３６８［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２１４．９〜２１６．３℃。

実施例４： trans−（４−メチル−シクロヘキシル）−［４−（４−ニトロ−インダゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミンの合成
trans−（４−メチル−シクロヘキシル）−［４−（４−ニトロ−インダゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミンの合成を、スキーム１８で示した方法に従って実施した。

工程Ａ：１−（２−ブチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの合成
２−ブチルスルファニル−４−クロロ−ピリミジン（２０２mg）を添加したフラスコに、４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（２２８mg）を加え、続いてＮａＨ（鉱油中６０％分散、８４mg）及びＮＭＰ（４mL）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８０：２０）により精製して、１−（２−ブチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１５６mg）を得た。

同様に、適切な出発物質を利用して、下記化合物を調製した：
１−（２−ブチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（出発物質、１Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリルを、J. Med. Chem. 2000, 43(23):4398-415に記載の方法に従って調製した）；
１−（２−ブチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール（出発物質、６−メトキシ−１Ｈ−インダゾールを、Annalen der Chemie 1980, 908-27に記載の方法に従って調製した）；及び
１−（２−ブチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル（出発物質、１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステルを、J. Med. Chem. 2000, 43, 47に記載の方法に従って調製した）。

工程Ｂ：１−［２−（ブタン−１−スルホニル）−ピリミジン−４−イル］−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの合成
０℃に冷却したＤＣＭ中の１−（２−ブチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（６６０mg）の溶液に、メチルトリオキソレニウム（３０mg）を加え、続いてＨ_２Ｏ_２水溶液（３０％、１．３mL）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に水とＤＣＭの混合物に注いだ。有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_３で２回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、１−［２−（ブタン−１−スルホニル）−ピリミジン−４−イル］−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（６８０mg）を得た。

工程Ｃ： trans−（４−メチル−シクロヘキシル）−［４−（４−ニトロインダゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミンの合成
１−［２−（ブタン−１−スルホニル）−ピリミジン−４−イル］−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（４８０mg）及びtrans−アミノシクロヘキサノール（５００mg）の混合物を、１２０℃に適切に加熱した。沈殿物の形成の後、ＮＭＰ（０．８mL）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、次に室温に冷却し、水とＤＣＭの混合物に注いだ。固体の沈殿物を濾過により回収し、減圧下で乾燥させて、trans−（４−メチル−シクロヘキシル）−［４−（４−ニトロインダゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（１６０mg）を黄色の粉末として得た。ＭＳ＝３５５［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２５３．９〜２５４．８℃。

実施例５： trans−４−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸（３−ヒドロキシ−ブチル）−アミドの合成
trans−４−（４−インダゾール−１−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸（３−ヒドロキシ−ブチル）−アミドの合成を、スキーム１９で示した方法に従って実施した。

ＴＨＦ（８mL）中のtrans−４−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸（１００mg、０．３０mmol）、２−アミノ−２−ブタノール（３９．２mg、０．４４mmol）、ＢＯＰ（１９４．６mg、０．４４mmol）、ＤＩＰＥＡ（７７．４mg、０．６０mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。水（２０mL）を得られた懸濁液に加えた：最初に固体を溶解し、次により多くの水（１００mL）を加えることで沈殿した。沈殿物を濾過により回収し、水及びＥｔ_２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥させて、trans−４−（４−インダゾール−１−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸（３−ヒドロキシ−ブチル）アミド（７８mg）を白色の固体として得た。ＭＳ＝４０９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

同様に、適切な出発物質を利用して、下記化合物を調製した：
trans−４−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸（２−メタンスルホニル−エチル）−アミド（明褐色の固体）、ＭＳ＝４４３［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２２９．６〜２３１．２℃；
trans−４−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸（（Ｒ）−２−メタンスルホニル−１−メチルエチル）−アミド（白色の粉末）、ＭＳ＝４５７［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２８９．０〜２９１．０度；
trans−４−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸［３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）プロピル］−アミド（白色の固体）、ＭＳ＝４３９［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２１５．０〜２１７．８℃；
trans−４−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸（１−ヒドロキシメチル−プロピル）アミド（白色の粉末）、ＭＳ＝４０９［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２２２．０〜２２４．７℃；
trans−４−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−アミド（白色の粉末）、ＭＳ＝４１１［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２４３．３〜２４５．１℃；
trans−４−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸（３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−アミド（白色の固体）、ＭＳ＝４０９［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２３１．９〜２３４．４℃；
trans−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−［４−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキシル］−メタノン（明褐色の固体）、ＭＳ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝１２５．５〜１２８．８℃；
trans−１−［４−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボニル］−ピロリジン−３−オン（明褐色の粉末）（アミン出発物質を、市販の３−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの標準的ＢＯＣ脱保護により調製した）、ＭＳ＝４０５［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝１７２．６〜１７４．８℃；
trans−４−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸イソプロピルアミド（白色の固体）、ＭＳ＝３７９［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２７０．０〜２７１．０℃；
trans−４−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミド（白色の粉末）、ＭＳ＝３９５［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２５４．６〜２５６．９℃；
trans−４−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸（２−メトキシエチル）−アミド（白色の粉末）、ＭＳ＝３９５［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２１６．９〜２１９．１℃；
trans−４−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル）−アミド（白色の粉末）、ＭＳ＝４１１［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２３９．１〜２４０．９℃；
trans−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−［４−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキシル］−メタノン（白色の粉末）、ＭＳ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２０３．３〜２０４．０℃；
trans−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−［４−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキシル］−メタノン（白色の固体）、ＭＳ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２０１．７〜２０２．７℃；
trans−４−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−アミド（白色の粉末）、ＭＳ＝４０９［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２５６．５〜２５９．５℃；
trans−４−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミド（白色の固体）（J. Med. Chem. 1998, 41, 3347に従ってアミン出発物質を調製した）、ＭＳ＝４０９［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２２４．２〜２２５．９℃；
trans−４−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アミド（白色の固体）、ＭＳ＝３９５［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝１６８．１〜１６９．６℃；
trans−４−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸（（Ｒ）−１−メチル−２−メチルスルファニルエチル）−アミド（白色の固体）、ＭＳ＝４２５［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２１５．１〜２１８．８℃；
trans−４−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル）アミド（明褐色の粉末）（WO 2002064594に記載のように、アミン出発物質を合成した）、ＭＳ＝４２３［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２１４．２〜２１５．２℃；
trans−４−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸（２−ヒドロキシプロピル）−アミド（オフホワイトの粉末）、ＭＳ＝３９５［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２３４．０〜２３６．６℃；
trans−４−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸（（Ｓ）−１−メチル−２−メチルスルファニル−エチル）−アミド（白色の固体）、ＭＳ＝４２５［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２２１．５〜２２２．５℃；
trans−４−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸エチル−（２−ヒドロキシエチル）アミド（白色の固体）、ＭＳ＝４０９［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝１１１．５〜１１３．０℃；
trans−４−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸シクロプロピルメチル−アミド（白色の固体）、ＭＳ＝３９１［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２４８．５〜２５２．５℃；及び
trans−４−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸シクロペンチルアミド（白色の粉末）、ＭＳ＝４０５［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２７２．２〜２７４．４℃。

実施例６： trans−［４−（４−インダゾール−１−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキシル］−モルホリン−４−イル−メタノンの合成
trans−［４−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル］−モルホリン−４−イル−メタノンの合成を、スキーム２０で示した方法に従って実施した。

密閉可能な管（５mL）にtrans−（４−アミノ−シクロヘキシル）−モルホリン−４−イル−メタノン（８９．３mg、０．３６mmol）、ＤＩＰＥＡ（０．１９mL、１．１０mmol）及びＮＭＰ（１mL）を添加した。２番目の密閉可能な管（１０mL）に、１−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（１００mg、０．３６mmol）及びＮＭＰ（１mL）を添加した。固体が完全に溶解するまで、両方の混合物を１２０℃に加熱した。次に１−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールの溶液を、アミン混合物を含有しているバイアルにカニューレを介して移し、得られた混合物を１２０℃に３時間加熱した。次に反応混合物を室温に冷まし、２日間撹拌して、次にＮＨ_４Ｃｌ水溶液（飽和）とＤＣＭに分配した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、琥珀色の油状物を得た。この粗物質をＥｔ_２Ｏから再結晶化し、上澄みをデカントし、得られた結晶をＥｔ_２Ｏで洗浄した。結晶質物質をＤＣＭから再結晶化して、淡ベージュ色の結晶質物質５７mgを得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５０：５０〜７０：３０の勾配）により精製して、trans−［４−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキシル］−モルホリン−４−イル−メタノン（３４mg）をオフホワイトの粉末として得た。ＭＳ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝１９１．０〜１９２．０℃。

同様に、適切な出発物質を利用して、下記化合物を調製した：
trans−４−［４−（６−メチルインダゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール（黄色の粉末）、ＭＳ＝３２４［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２１１．０〜２１２．５℃；
trans−４−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸ジメチルアミド（白色の粉末）、ＭＳ＝３６５［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２２３．０〜２２５．０℃；及び
trans−４−［４−（５−メチルインダゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール（オフホワイトの粉末）、ＭＳ＝３２４［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２２１．５〜２２３．５℃。

実施例７： trans−１−［２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸の合成
trans−１−［２−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸の合成を、スキーム２１で示した方法に従って実施した。

ＬＡＨ（３２７mg、１３．６mmol）を、ＴＨＦ（４mL）、水（４mL）及びＭｅＯＨ（１mL）の混合物中の１−［２−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル（１．０ｇ、２．７mmol）の懸濁液に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に減圧下で蒸発させて、ベージュ色の固体を得た。ＨＣｌ水溶液（１M、１４mL）を残留物に加え、得られた混合物を撹拌して、減圧下で蒸発させた。残留物をＭｅＯＨで粉砕して、trans−１−［２−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（７００mg）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ＝３５３［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２５９．０〜２６１．０℃．

実施例８： trans−４−［４−（４−アミノインドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノールの合成
trans−４−［４−（４−アミノインドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノールの合成を、スキーム２２で示した方法に従って実施した。

工程Ａ：１−（２−メタンスルフィニルピリミジン−４−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドールの合成
ＣＨＣｌ_３（４０mL）中の３−クロロペルオキシ安息香酸（７７％、３．１１ｇ）の懸濁液を、ＣＨＣｌ_３（５０mL）中の１−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール（３．９３ｇ、１４．０mmol）の混合物にＮ_２下、０℃でゆっくり加えた。得られた混合物を室温に温めるにまかせ、一晩撹拌した。次に反応混合物をＤＣＭ（２００mL）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３水溶液（飽和）で洗浄した。得られた黄色の沈殿物を濾過により回収し、減圧下で乾燥させて、１−（２−メタンスルフィニル−ピリミジン−４−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール（２．３６ｇ）を得た。母液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、第２のアリコート（６９０mg）を得た。

工程Ｂ： trans−４−［４−（４−ニトロインドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノールの合成
丸底フラスコに１−（２−メタンスルフィニルピリミジン−４−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール（３．０２ｇ）及びtrans−アミノシクロヘキサノール（２．８７ｇ）を添加して、油浴中に７５℃で置き、ＮＭＰ（５mL）を加えた。得られた混合物を１０５℃に２０分間加熱し、次に室温で一晩撹拌した。得られた固体をヘキサン／Ｅｔ_２Ｏ（１：１、５０mL）で３回粉砕し、上澄みを廃棄し、残留溶媒を減圧下で蒸発させた。固体の残留物を撹拌しながら水（７０mL）に懸濁し、次に濾過により回収し、減圧下で乾燥させて、trans−４−［４−（４−ニトロインドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール（２．４７ｇ）を得て、それをさらに精製しないで使用した。

同様に、適切な出発物質を利用して、下記化合物を調製した：
trans−４−［４−（４−メトキシインドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール（オフホワイトの固体）、ＭＳ＝３３９［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２０８．０〜２０９．８℃；
trans−４−［４−（３−メチルインドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール（白色の固体）、ＭＳ＝３２３［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２１３．９〜２１５．７℃；
trans−４−［４−（６−フルオロインドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール（白色の固体）、ＭＳ＝３２７［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝１８８．０〜１９０．０℃；
trans−４−［４−（４−ベンジルオキシインドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール（明黄色の固体）、ＭＳ＝４１５［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝１７１．１〜１７３．２℃；
trans−４−［４−（５−ベンジルオキシインドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール（オフホワイトの固体）、ＭＳ＝４１５［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝１８５．１〜１８６．７℃；
trans−４−［４−（６−メチルインドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール（白色の固体）、ＭＳ＝３２３［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２０７．０〜２０８．０℃；
trans−４−［４−（４−メチルインドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール（オフホワイトの固体）、ＭＳ＝３２３［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２０５．５〜２０５．９℃；
trans−４−［４−（４−フルオロインドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール（白色の固体）、ＭＳ＝３２７［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２１０．５〜２１２．０℃；
trans−４−［４−（５−フルオロインドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール（白色の固体）、ＭＳ＝３２７［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２１７．２〜２１７．８℃；
trans−１−［２−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（オフホワイトの固体）、ＭＳ＝３６７［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝１７７．５〜１７８．８℃；
trans−１−［２−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル（白色の固体）、ＭＳ＝３６７［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２３８．５〜２３９．２℃；
trans−４−［４−（５−メトキシインドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール（オフホワイトの粉末）、ＭＳ＝３３９［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２０３．６〜２０４．０℃；
trans−１−［２−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（オフホワイトの固体）、ＭＳ＝３３４［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２３４．９〜２３５．３℃；
trans−１−［２−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル（明黄色の固体）、ＭＳ＝３６７［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２３２．２〜２３４．５℃；
trans−４−［４−（５−メチルインドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール（オフホワイトの固体）、ＭＳ＝３２３［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２０２．５〜２０３．５℃；及び
trans−４−｛４−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサノール（オフホワイトの固体）、ＭＳ＝３６７［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝１６８．０〜１６９．０℃。

工程Ｃ： trans−４−［４−（４−アミノインドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノールの合成
trans−４−［４−（４−ニトロインドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール（２．４４ｇ）、ＥｔＯＨ（３５mL）及び水（１１mL）の混合物を、８０℃に加熱した。高温の懸濁液に、塩化アンモニウム（１．４６ｇ）を、続いて鉄（０）（Fisher、１．５５ｇ）を加え、得られた混合物を８０℃に２時間加熱し、次に５０℃にさらに２４時間加熱した。反応混合物をCELITE（商標）パッドで濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（３：２）で洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２．５：９７．５〜１０：９０の勾配）により精製して、trans−４−［４−（４−アミノインドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノールを明黄色の固体として得た。ＭＳ＝３２４［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２１８．９〜２２０．１℃。

適切な出発物質を利用して、trans−４−［４−（６−アミノ−インダゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノールを同様に調製した。ＭＳ＝３２５［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２３６．５〜２３７．５℃。

実施例９： trans−１−［２−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−オールの合成
この実施例で記載された合成手順を、スキーム２３で示した方法に従って実施した。

ＥｔＯＨ中の４−［４−（５−ベンジルオキシインドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール（７０ｍｇ）とＰｄ／Ｃ（１５％、３８mg）の混合物を、Ｈ_２（バルーン圧）下、室温で４日間撹拌した。次に反応混合物をCELITE（商標）パッドで濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５）により精製して、trans−１−［２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−オール（５１mg）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ＝３２５［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２４６．５〜２４８．０℃。

実施例１０： trans−４−［４−（４−ヒドロキシメチルインドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノールの合成
trans−４−［４−（４−ヒドロキシメチルインドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノールの合成を、スキーム２４で示した方法に従って実施した。

ＬＡＨ（ＴＨＦ中１M、０．５７mL）の溶液を、ＴＨＦ（０．３mL）中の１−［２−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル（１００mg）の溶液にアルゴン雰囲気下、−１０℃でゆっくり加えた。得られた混合物を−１０℃で３０分間、室温で一晩撹拌した。次に反応混合物を０℃に冷却し、水（２０μL）を加え、続いてＮａＯＨ水溶液（１５％、２０μL）及び水（７０μL）の第２のアリコートを加えた。得られた混合物を３０分間撹拌し、次にCELITE（商標）パッドで濾過した。無機塩を粉砕し、上澄みを濾液に加え、溶液を減圧下で蒸発させて、trans−４−［４−（４−ヒドロキシメチルインドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール（３２．５ｇ、収率３５％）を白色の固体として得た。ＭＳ＝３３９［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２１２．０〜２１３．３℃。

適切な出発物質を利用して、trans−４−［４−（５−ヒドロキシメチルインドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール（白色の固体）を同様に調製した。ＭＳ＝３３９［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２３２．０〜２３３．９℃。

実施例１１： trans−４−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸の合成
trans−４−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸の合成を、スキーム２５で示した方法に従って実施した。

工程Ａ：１−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
３−クロロペルオキシ安息香酸（７７％、１４．９７ｇ、８６．７mmol）を、氷／アセトン浴中で冷却したＣＨＣｌ_３（５０mL）中の１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（１０ｇ、４１．３mmol）の溶液に加え、得られた混合物を一晩撹拌した。反応混合物を重亜硫酸ナトリウム水溶液（１０％）で洗浄した。得られた固体を濾別し、濾液の相を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａＯＨ水溶液、ＮａＨＣＯ_３水溶液（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、１−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（６．４ｇ）を橙色の固体として得て、さらに精製しないで使用した。ＭＳ＝２７５［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝１７７．０〜１８１．１℃。

同様に、適切な出発物質を利用して、下記化合物を調製した：
１−（２−メタンスルホニルピリミジン−４−イル）−６−メチル−１Ｈ−インダゾール；及び
１−（２−メタンスルホニルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール。

工程Ｂ： trans−４−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
１−（２−メタンスルホニルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（６．４ｇ）をＴＨＦに懸濁し、固体が完全に溶解するまで、混合物を６０℃に加熱した。trans−４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（７．９９ｇ、４６．６mmol）を加え、続いてＴＥＡ（９．７mL、６９．９mmol）を加えて、得られた混合物を一晩撹拌した。固体が沈殿し始めるまで、反応混合物を減圧下で濃縮し、次に６０℃に２４時間加熱した。ＴＨＦ（４mL）を加え、反応混合物を６０℃で６４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９８：２）により精製して、得られた褐色の固体をＥｔ_２Ｏで粉砕して、trans−４−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２．８８３ｇ）を白色の固体として得た。

工程Ｃ： trans−４−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸の合成
trans−４−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２．８８ｇ、７．９mmol）、ＮａＯＨ水溶液（２M、６５mL）及びＴＨＦ（６５mL）の混合物を、一晩撹拌した。ＭｅＯＨ（４０mL）を加え、反応混合物をさらに１０５分間撹拌した。ＨＣｌ水溶液（１M）を加えてｐＨ３にし、得られた固体を濾過により回収して、trans−４−（４−インダゾール−１−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸（２．７３９ｇ）をさらに精製しないで使用した。

実施例１２： trans−Ｎ−［４−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキシル］−メタンスルホンアミドの合成
trans−Ｎ−［４−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキシル］−メタンスルホンアミドの合成を、スキーム２６に示した方法に従って実施した。

trans−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（０．６２ｇ、５．５mmol）とＮＭＰ（１０mL）の混合物を、１２０℃に５分間加熱し、次にＮＭＰ（１０mL）中の１−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（３００mg）を滴下して、得られた混合物を１５分間撹拌した。メタンスルホン酸無水物（１．８８ｇ、１０．８mmol）をゆっくり加え、反応混合物を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸留により蒸発させ、ＥｔＯＡｃを残留物に加えて、得られた溶液を水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。粗残留物を高温ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０：１０）を用いる粉砕により精製して、trans−Ｎ−［４−（４−インダゾール−１−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキシル］−メタンスルホンアミド（３８．０mg）を白色の固体として得た。ＭＳ＝３８７［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２６９．６〜２７０．４℃。

実施例１３：４−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチルシクロヘキサノールの合成
４−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチルシクロヘキサノールの合成を、スキーム２７で示した方法に従って実施した。

工程Ａ：４−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノンの合成
ＨＣｌ水溶液（３M、４０mL）を、ＴＨＦ（４０mL）中の（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イル）−アミン（１．８９ｇ、５mmol）に加え、得られた混合物を８０℃に１時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷とＮａＯＨ水溶液（１M、１２０mL）の混合物に注いで、得られた懸濁液を濾過した。回収した固体を水で洗浄し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨに取り、溶媒の一部を減圧下で蒸発させた。得られた懸濁液を濾過し、回収した固体をヘキサン類で洗浄し、減圧下で乾燥させて、４−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノン（１．５７ｇ、収率９５％）を白色の粉末として得た。ＭＳ＝３０８［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２１１．８〜２１３．２℃。

工程Ｂ：４−（４−インダゾール−１−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−シクロヘキサノールの合成
メチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中３M、２．４mL、７．２mmol）の溶液を、ＴＨＦ（１００mL）中の４−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノン（６００mg、２mmol）の懸濁液にＮ_２下、−７８℃でゆっくり加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、メチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中３M、１．０mL、３mmol）の第２のアリコートを加えて、得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次に反応混合物を室温に温め、４時間撹拌し、次に氷とＮＨ_４Ｃｌ水溶液（飽和）の混合物に注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、白色の固体（６０９mg、収率９６％）を得た。この粗物質を２回フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、３：９７〜５：９５の勾配）により精製して、４−（４−インダゾール−１−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−シクロヘキサノール（１２３mg、白色の固体として極性の弱い異性体の収率１９％；及び３６０mg、白色の固体として極性の強い異性体の収率５７％）を得た。両方の異性体を、ＤＣＭ／ヘキサン類（約１：１）から再結晶化して、極性の弱い異性体Ａの白色の固体（１００mg）及び極性の強い異性体Ｂの結晶質でさらさらした固体（２９０mg）を得た。
異性体Ａ：ＭＳ＝３２４［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２１１．９〜２１３．３℃。
異性体Ｂ：ＭＳ＝３２４［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝１６８．１〜１７０．１℃。

実施例１４： trans−４−［４−（４−フェニルメタンスルホニルインドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノールの合成
trans−４−［４−（４−フェニルメタンスルホニルインドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノールの合成を、スキーム２８で示した方法に従って実施した。

工程Ａ：４−ベンジルスルファニル−１−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール及び４−ベンジルスルファニル−１−（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドールの合成
４−ベンジルスルファニル−１Ｈ−インドール（５．００ｇ、２１mmol）（Can. J. Chem. 1962, 40, 511）を、ＤＭＦ（４０mL）中のＮａＨ（鉱油中６０％分散、１．３７ｇ、３４mmol）の懸濁液に０℃でゆっくり加えた。ガスの発生が停止するまで、反応混合物を１５分間撹拌し、次に２，４−ジクロロピリミジン（３．０３ｇ、２０mmol）を少量ずつ加え、続いてＤＭＦのさらなるアリコート（１０mL）を加えた。得られた混合物を室温にゆっくり温め、次に氷と水のスラリーに注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水とブラインの混合物で２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類、１０：９０〜５０：５０の勾配）により精製し、４−ベンジルスルファニル−１−（４−クロロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（９７９mg、収率１４％）を淡黄色でロウ状の固体として、及び４−ベンジルスルファニル−１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドールと二置換生成物の混合物（６９１mg）をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃから沈殿させた後で得た。この混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類、２０：８０）により再精製して、４−ベンジルスルファニル−１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（２７０mg、収率４％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ＝３５２［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝１５９．０〜１６１．２℃。

工程Ｂ： trans−４−［４−（４−ベンジルスルファニルインドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノールの合成
trans−４−アミノシクロヘキサノール（１．３７ｇ、１２mmol）を、ＮＭＰ（１０mL）中の４−ベンジルスルファニル−１−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール及び二置換生成物（６７３mg、２mmol）の溶液に加え、得られた混合物を１１０℃に４時間加熱した。反応混合物を冷却し、水とＥｔＯＡｃに分配し、有機層を水で２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類、１０：９０〜２０：８０）により精製して、ＤＣＭ／ヘキサン類／ＥｔＯＡｃから再結晶化した後、trans−４−［４−（４−ベンジルスルファニル−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール（３０９mg、収率３８％）を白色の固体として得た。生成物のさらなるアリコートを母液から回収した。ＭＳ＝４３１［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝１５０．２〜１５０．９℃。

工程Ｃ： trans−４−［４−（４−フェニルメタンスルホニルインドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノールの合成
３−クロロペルオキシ安息香酸（０．５５ｇ、２．５mmol）を、クロロホルム（２５mL）中のtrans−４−［４−（４−ベンジルスルファニルインドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール（３９７mg、０．９mmol）に加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。３−クロロペルオキシ安息香酸の第２のアリコート（１５０mg）を加え、反応混合物を短時間加熱した；次に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＮａＨＣＯ_３水溶液とＥｔＯＡｃに分配した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ_３水溶液と水で２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させ、シリカゲルに吸着させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、５：９５）により精製して、trans−４−［４−（４−フェニルメタンスルホニルインドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール（３０mg、収率７％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝１３２．１〜１３４．５℃。

実施例１５： trans−４−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノールの合成
trans−４−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノールの合成を、スキーム２９で示した方法に従って実施した。

工程Ａ：１−ベンゼンスルホニル−３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドールの合成
アセトニトリル／水（２：１、６０mL）中の２，４−ジクロロピリミジン（２．４２ｇ、１６mmol）、１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イルボロン酸（３．８９ｇ、１３mmol）及び炭酸ナトリウム（５．０３ｇ、４７mmol）の溶液を、アルゴンで脱ガスし、次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３００mg、１．６mol）を加えた。得られた混合物を２時間加熱還流し、その間に白色の懸濁液が形成した。沈殿物を冷却し、CELITE（商標）／シリカゲルプラグで濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン類から再結晶化して、１−ベンゼンスルホニル−３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドールを明ピンク色の固体として得た。反応混合物から濾別した固体をＤＣＭに溶解し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、先に得た生成物のバッチと合わせた。回収した固体をＤＣＭに溶解し、溶媒を減圧下で蒸発させ、ＥｔＯＡｃを加えて懸濁液を形成し、生成物を濾過し、ヘキサン類で洗浄して、１−ベンゼンスルホニル−３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（２．０ｇ、収率３３％）を明ピンク色の固体として得た。さらなる生成物０．４５ｇを母液から得た。

工程Ｂ： trans−４−［４−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノールの合成
ＮＭＰ（８mL）中の１−ベンゼンスルホニル−３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（０．４５ｇ、１mmol）及びtrans−４−アミノシクロヘキサノール（０．５０ｇ、４mmol）の溶液を、Ｎ_２下で１２０℃に３時間加熱した。次に混合物を冷却し、水とＥｔＯＡｃに分配し、有機層を分離し、ブラインで２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、５：９５）により精製して、黄色の泡状物４０５mgを得た。この物質をＥｔＯＡｃに溶解し、水で２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。固体の残留物をヘキサン類で粉砕し、高真空下で乾燥させて、trans−４−［４−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール（３６５mg、収率１９％）を明黄色で無定形の固体として得た。ＭＳ＝４４９［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝１３２．１〜１３３．３℃。

工程Ｃ： trans−４−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノールの合成
ＮａＯＨ（２００mg、５mmol）を、ＭｅＯＨ（１５mL）中のtrans−４−［４−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール（２９６mg、０．６６mmol）の溶液に加え、得られた混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＨＣｌ水溶液（１M）を加えることにより残留物を中和し、次に水とＥｔＯＡｃに分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗黄色の固体を得た。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、５：９５）により精製して、trans−４−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール（１１５mg、収率５７％）を白色の粉末として得た。ＭＳ＝３０９［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２５８．１〜２５９．９℃。

実施例１６： trans−１−［２−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１，２−ジヒドロインダゾール−３−オンの合成
trans−１−［２−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１，２−ジヒドロ−インダゾール−３−オンの合成を、スキーム３０で示した方法に従って実施した。

工程Ａ：１−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロインダゾール−３−オンの合成
３−インダゾリノン（５．０７ｇ、３８mmol）を、ＤＭＦ（５０mL）中のＮａＨ（鉱油中約６０％分散、２．１８ｇ、５５mmol）の懸濁液に少量ずつ０℃で加え、ガスの発生が停止するまで、得られた混合物を２０分間撹拌した。４−クロロ−２−メチルチオピリミジン（６．１０ｇ、３８mmol）を加え、反応混合物を室温に温め、次に１００℃に３時間加熱した。得られた混合物を冷却し、水（１５０mL）に注いで、ＨＣｌ水溶液（１M）で中和して、ＥｔＯＡｃを加えた。得られた不溶性懸濁液を濾過し、乾燥させて、１−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロインダゾール−３−オン（７．０５ｇ、収率７２％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ＝２５９［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２７７．０〜２８０．９℃。

工程Ｂ：３−メトキシ−１−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
ＮａＨ（鉱油中約６０％分散、０．７５ｇ、１９mmol）を、ＤＭＦ（３０mL）中の１−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロインダゾール−３−オン（２．７０ｇ、１０mmol）に０℃で加え、得られた混合物を、ガスの発生が停止するまで撹拌した。ヨードメタン（０．９０mL、１４mmol）を加え、混合物を３０分間撹拌して、次に水（１００mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００mL）で抽出した。合わせた有機物を水（１００mL）で２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類、２０：８０〜５０：５０）により精製して、ヘキサン類から再結晶化して、３−メトキシ−１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（２８６mg、収率１０％）を白色の固体として得た。ＭＳ＝２７２．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程Ｃ：１−（２−メタンスルホニルピリミジン−４−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−インダゾールの合成
３−クロロペルオキシ安息香酸（約７７％、２．８６ｇ、１８mmol）を、クロロホルム（３０mL）中の３−メトキシ−１−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（１．３４ｇ、５mmol）の溶液に加え、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。得られた混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液に注ぎ、１時間撹拌して、次にＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ_３水溶液及び水で２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類、５０：５０〜１００：０の勾配）により精製し、ＤＣＭ／ヘキサン類／ＥｔＯＡｃから再結晶化して、１−（２−メタンスルホニルピリミジン−４−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−インダゾールの２つの産生物をオフホワイト色の固体（９２７mg、６２％収率）として得た。さらなる量の生成物を、黄色の固体（０．４４ｇ、収率２９％）として母液から回収した。ＭＳ＝３０５［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２０６．３〜２０７．８℃。

工程Ｄ： trans−４−［４−（３−メトキシインダゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノールの合成
trans−４−アミノシクロヘキサノール（８７０mg、８mmol）を、ＮＭＰ（１５mL）中の１−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール（４４０mg、１mmol）に加え、得られた混合物を１２０℃に３時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗黄色の固体を得た。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、５：９５）により精製し、ＤＣＭ／ヘキサン類から再結晶化して、trans−４−［４−（３−メトキシ−インダゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール（１８１mg（収率３７％）を白色の固体として得た。ＭＳ＝３４０［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２０２．３〜２０５．１℃。

工程Ｅ： trans−１−［２−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１，２−ジヒドロ−インダゾール−３−オンの合成
トリメチルシリルヨージド（０．８０mL、５．６mmol）を、クロロホルム（１０mL）中のtrans−４−［４−（３−メトキシインダゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール（２５１mg、０．７mmol）の懸濁液にＮ_２下で加えた。反応混合物は直ちに均質になったが、１時間以内に懸濁液が形成され、得られた混合物を３日間撹拌した。トリメチルシリルヨージドのさらなるアリコート（２mL、１４mmol）を加え、得られた混合物を一晩加熱還流し、室温で１日撹拌した。次に反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。不溶性固体を濾過し、ＭｅＯＨとＤＣＭの混合物に溶解し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮して、シリカゲルに吸着させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、３：９７〜５：９５の勾配）により精製して、trans−１−［２−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１，２−ジヒドロインダゾール−３−オン（７１mg、収率３０％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ＝３２６［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２６３．５〜２６４．４℃。

実施例１７： trans−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノールの合成
この実施例に記載の合成手順を、スキーム３１に示した方法に従って実施した。

工程Ａ：３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドールの合成
ＭｅＯＨ（２０mL）中の新たに粉砕したＮａＯＨ（７４０mg）の懸濁液を、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、４０mL）中の１−ベンゼンスルホニル−３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（０．９１ｇ、２mmol）の懸濁液に０℃で加えた。反応混合物を室温に温め、均質になるまで２時間撹拌した。得られた混合物をＨＣｌ水溶液（１M）で中和し、減圧下で濃縮した。残留物を水とＥｔＯＡｃに分配し、有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮して、明黄色の固体（０．６３ｇ）を得た。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製して、３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（５０２mg、収率８９％）を黄色の固体として得た。

工程Ｂ：３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドールの合成
ＮａＨ（鉱油中６０％分散、０．１６ｇ、７mmol）を、ＤＭＦ（８mL）中の３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（０．２４ｇ、１mmol）に０℃で加えた。得られた混合物を１０分間撹拌し、次にヨードメタン（０．２０mL、３．２mmol）を加え、反応混合物を室温に温めて、氷水に注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を水で２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール（２７０mg）を黄色の固体として得た。

工程Ｃ： trans−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノールの合成
trans−４−アミノシクロヘキサノール（０．４５ｇ、４mmol）をＮＭＰ（８mL）中の３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール（０．２３ｇ、１mmol）に加え、得られた混合物を１２０℃に３時間加熱した。trans−４−アミノシクロヘキサノールの第２のアリコート（０．１６ｇ、１mmol）を加え、得られた混合物を１３０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、水とＥｔＯＡｃに分配し、有機層を分離し、水で２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗残留物をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類から再結晶化して、trans−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール（１４８mg、収率４６％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ＝３２３［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝１９４．５〜１９５．３℃。

実施例１８： trans−４−｛４−［６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−インダゾール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサノールの合成
trans−４−｛４−［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−インダゾール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサノールの合成を、スキーム３２で示した方法に従って実施した。

２−ブロモエタノール（４２μＬ、０．６mmol）を、アセトニトリル（１mL）中のtrans−４−［４−（６−アミノインダゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール（１００mg、０．３０mmol）と重炭酸ナトリウム（２５mg、０．３０mmol）の混合物に加え、得られた混合物を８０℃に２時間加熱した。ＤＭＦ（０．５mL）を加え、得られた混合物を８０℃に一晩加熱した。２−ブロモエタノールの第２のアリコート（２０μL）を加え、加熱を３日間続けた。得られた混合物をＭｅＯＨで希釈し、Ｅｔ_２Ｏを加えた。溶液から砕け出たガム状の残留物を、分取ＴＬＣにより精製して、trans−４−｛４−［６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−インダゾール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサノール（２９mg）を黄色の固体として得た。ＭＳ＝３６９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１９： trans−Ｎ−｛１−［２−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−アセトアミドの合成
trans−Ｎ−｛１−［２−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−アセトアミドの合成を、スキーム３３で示した方法に従って実施した。

工程Ａ：１−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミンの合成
１−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを、実施例８に記載の手順に従って還元した。

工程Ｂ：Ｎ−［１−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−アセトアミドの合成
アセチルクロリド（１０滴）を、ＴＨＦ（５mL）中の１−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミン（０．１３ｇ、０．５mmol）及びトリエチルアミン（１５滴）に室温で滴下し、得られた混合物を３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ及びＭｅＯＨで希釈し、ＮａＨＣＯ_３水溶液で２回、かつブラインで１回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗残留物をＥｔ_２Ｏ及びヘキサンで処理し、沈殿物を濾過により回収して、Ｎ−［１−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−アセトアミド（１４６mg）をオフホワイト色の固体として得た。

工程Ｃ： trans−Ｎ−｛１−［２−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−アセトアミドの合成
３−クロロペルオキシ安息香酸（７７％、２００mg、０．８７mmol）を、クロロホルム（５mL）中のＮ−［１−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−アセトアミド（０．４３mmol、０．１３ｇ）のスラリーに加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４：１、２５mL）で希釈し、ＮａＯＨ水溶液（０．１M）で、かつブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔ_２Ｏで粉砕して、Ｎ−［１−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−アセトアミド（１２０mg）をオフホワイト色の固体として得た。この物質（１００mg）の一部をtrans−４−アミノシクロヘキサノール（０．１２ｇ）と混合し、混合物を１３０℃に８５分間加熱した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨで処理し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ（５mL）及びＥｔ_２Ｏで処理し、上澄液をデカントし、形成されたガム状の固体をＭｅＯＨ（５mL）及びＥｔＯＡｃ（１５mL）の第２のアリコートで処理した。得られた微細な沈殿物を濾過により回収して、trans−Ｎ−｛１−［２−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−アセトアミド（７２mg、収率６５％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ＝３６７［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２８８．０〜２８９．５℃。

実施例２０： trans−４−［４−（６−ヒドロキシメチルインダゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノールの合成
trans−４−［４−（６−ヒドロキシメチルインダゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノールの合成を、スキーム３４に示した方法に従って実施した。

水素化トリエチルホウ素リチウム（ＴＨＦ中１M、０．８mL）の溶液を、ＴＨＦ（３mL）中のtrans−１−［２−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル（１００mg）に室温でゆっくり加えた。得られた混合物を３０分間撹拌し、ＡｃＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１、２mL）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、次にＨＣｌ水溶液（０．１M）に注いだ。得られた混合物をＮａＯＨ水溶液及びＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ８に塩基性化し、次にＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５）により精製して、trans−４−［４−（６−ヒドロキシメチル−インダゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール（２２mg）を白色の固体として得た。ＭＳ＝３４０［Ｍ＋Ｈ］^＋；融点＝２１６．０〜２１７．７℃。

実施例２１：３−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミドの合成
３−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミドの合成を、スキーム３５で示した方法に従って実施した。

工程Ａ：１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール及び２−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−２Ｈ−インダゾールの合成
無水ＤＭＦ（１００mL）中の１Ｈ−インダゾール（２．３６ｇ、２０．０mmol）の溶液を、ＮａＨ（鉱油中６０％分散、１．６０ｇ、４０．０mmol）で室温にて１０分間処理した。次に４−クロロ−２−メチルチオピリミジン（２．５５ml、２２．０mmol）を室温で一度に加え、得られた混合物を７０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、ＨＣｌ水溶液（１M）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、５：９５〜２５：７５の勾配）により精製して、１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールと２−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−２Ｈ−インダゾール（３．７７ｇ、収率７８％）の混合物をベージュ色の固体として得た。

工程Ｂ：１−（２−メタンスルホニルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール及び２−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−２Ｈ−インダゾールの合成
クロロホルム（８０mL）中の１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールと２−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−２Ｈ−インダゾール（３．７７ｇ、１５．５５mmol）の混合物を、３−クロロペルオキシ安息香酸（８０％、７．３７ｇ、３４．２１mmol）で処理した。反応混合物を５０℃で１．５時間撹拌し、次にＮａＯＨ水溶液（１M）でクエンチした。得られた混合物をＤＣＭで抽出し、層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／酢酸エチル、０：１００〜５：９５の勾配）により精製して、１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（極性の弱い異性体）（１．９２ｇ、収率４５％）及び２−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−２Ｈ−インダゾール（極性の強い異性体）（１．０４ｇ、収率２４％）を得た。

工程Ｃ：３−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミドの合成
ｉ−ＰｒＯＨ（４ml）中の１−（２−メチルスルホニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（１００mg、０．３６mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸（１３９mg、０．７３mmol）の溶液を、３−アミノベンゼンスルホンアミド（２５１mg、１．４６mmol）を用いてマイクロ波合成器で１５０℃にて２０分間処理した。混合物を水と酢酸エチルに分配し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０：７０〜５０：５０の勾配）により精製して、標記化合物を得た。この残留物をＮａＯＨ水溶液（１M）で粉砕し、固体を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、３−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド（５０mg、収率３７％）を得た。ＭＳ＝３６７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

適切な出発物質を使用して、４−（４−インダゾール−１−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（白色の固体）を同様に調製した。ＭＳ＝４０９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２２：処方
種々の経路による送達のための製剤は、以下の表に示されるように処方した。表中に使用されるとき「活性成分」又は「活性化合物」は、１種以上の式（Ｉ）の化合物を意味する。

成分を混合して、それぞれ約１００mg入るカプセルに分配した；１カプセルが総１日用量に近くなる。

成分を合わせて、メタノールのような溶媒を用いて顆粒化した。次にこの処方を乾燥して、適切な打錠機により錠剤（約２０mgの活性化合物を含有する）とした。

成分を混合することにより、経口投与用の懸濁剤を生成した。

活性成分を少量の注射用水に溶解した。次に撹拌しながら充分量の塩化ナトリウムを加えて、この溶液を等張性にした。残りの注射用水でこの溶液を分量とし、０．２ミクロン膜フィルターにより濾過して無菌条件下で包装した。

成分を一緒に溶融して、蒸気浴で混合して、総重量２．５ｇ入る鋳型に注ぎ入れた。

水を除く全ての成分を合わせて、撹拌しながら約６０℃に加熱した。次に激しく撹拌しながら十分量の水を約６０℃で加えることにより、成分を乳化し、次いで水を適量約１００ｇ加えた。

鼻腔用スプレー処方
約０．０２５〜０．５パーセントの活性化合物を含有する幾種類かの水性懸濁液を、鼻腔用スプレー処方として調製した。この処方は、場合により、例えば、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースのような不活性成分を含有する。ｐＨを調整するために塩酸を加えてもよい。本鼻腔用スプレー処方は、典型的には１回の作動で約５０〜１００μLの処方を送達する鼻腔用スプレー計量ポンプを介して送達することができる。典型的な投薬スケジュールは、４〜１２時間毎に２〜４回のスプレーである。

実施例２３：インビトロＪＮＫアッセイ
ＪＮＫ活性は、［γ−^３３Ｐ］ＡＴＰでのＧＳＴ−ＡＴＦ２（１９−９６）のリン酸化により測定した。この酵素反応は、Ｋｍ濃度のＡＴＰ及び緩衝液（２５mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、２mMジチオスレイトール、１５０mM ＮａＣｌ、２０mM ＭｇＣｌ_２、０．００１％ Tween（登録商標）２０、０．１％ＢＳＡ及び１０％ＤＭＳＯを含有する）中の最終容量４０μlの基質で実施した。ヒトＪＮＫ２α２アッセイは、１nM酵素、１μM ＡＴＦ２、８μM ＡＴＰ（１μCi［γ−^３３Ｐ］ＡＴＰを含む）を含有する。ヒトＪＮＫ１α１アッセイは、２nM酵素、１μM ＡＴＦ２、６μM ＡＴＰ（１μCi［γ−^３３Ｐ］ＡＴＰを含む）を含有する。ヒトＪＮＫ３（Upstate Biotech #14-501M）アッセイは、２nM酵素、１μM ＡＴＦ２、４μM ＡＴＰ（１μCi［γ−^３３Ｐ］ＡＴＰを含む）を含有する。この酵素アッセイは、幾種類かの化合物濃度の存在下又は非存在下で実施した。ＪＮＫ及び化合物を１０分間プレインキュベートし、続いてＡＴＰ及び基質を加えることにより、酵素反応を開始させた。反応混合物を３０℃で３０分間インキュベートした。インキュベーションの終わりに、反応は、２５μlの反応混合物を、１３５mM ＥＤＴＡを含有する１５０μlの１０％グルタチオンSepharose（登録商標）スラリー（Amersham #27-4574-01）に移すことにより終了させた。反応生成物を親和性樹脂で捕捉して、濾過プレート（Millipore、MABVNOB50）上でリン酸緩衝食塩水で６回洗浄することにより、遊離の放射性ヌクレオチドを除去した。ＡＴＦ２への^３３Ｐの取り込みを、マイクロプレートシンチレーションカウンター（Packard Topcount）で定量した。ＪＮＫに及ぼす化合物の阻害能力は、３パラメーターモデルにフィットさせた１０濃度阻害曲線から生成したＩＣ_５０値により測定した：阻害％＝最大／（１＋（ＩＣ_５０／［阻害剤］）^傾き）。データは、Microsoft Excelでパラメーター推定について分析した。結果は、以下の表２に示される。

実施例２４：ラットのインビボＴＮＦα誘導ＩＬ−６産生アッセイ
Charles River Laboratoriesから調達したメスWistar-Hanラットは、使用前に１週間順化させ、９５〜１３０ｇの概算体重にさせた。経口ガバージュを介してラットに試験化合物を投与し、３０分後に０．５μg組換えラットＴＮＦ−α（Biosource）の腹腔内接種を行った。ＴＮＦ−α接種の９０分後に心臓穿刺により採血した。リチウムヘパリン分離チューブ（BD microtainer）を用いて血漿を調製して、分析まで−８０℃で凍結した。ラット特異的ＩＬ−６ＥＬＩＳＡキット（Biosource）を用いてＩＬ−６レベルを測定した。阻害パーセント及びＥＤ_５０値（ＴＮＦ−α産生が対照値の５０％である化合物の用量として算出）を求めた。結果は、以下の表３に示される：

実施例２５：齧歯類のコラーゲン誘導関節炎
Harlan Laboratoriesから調達した７〜８週齢のメスLewisラットは、使用前に１週間順化させ、１２０〜１４０ｇの概算体重にさせた。試験０日目に、ラットは、フロイント不完全アジュバント（ＩＦＡ；２〜３箇所で総量０．１ml）中の１００μgウシII型コラーゲン（Chondrex）の乳剤で、背中の数箇所に皮内（i.d.）に初回抗原刺激を行った。関節炎誘導は、一般に初回抗原刺激から１２〜１４日目に観察される；しかし、疾患誘導を同期させるために、尾の基部又は背中の代わりの部位に約７〜１０日目に１００μgコラーゲン／ＩＦＡの追加抗原刺激注射（i.d.総量０．１ml以下）を行った。化合物投与は、予防的（追加抗原刺激時又は１〜２日前に始動）であっても又は治療的（追加抗原刺激後、及び１〜２の初期疾患スコア（下記の臨床的評点を参照のこと）と同時に開始）であってもよい。動物は、続く２１日間にわたり疾患の発症及び進行について評価した。

ラットは、評点システム（後述）、各足蹠についてプレチスモ計を用いるか、又はカリパスによる足蹠若しくは関節の厚さを測定する足蹠容量測定法を用いて評価した。基線測定は、０日目に実施し、そして膨張の最初の兆候時に再開し、実験の最後まで１週間に３回以下実施した。評点は、各足蹠について以下のとおり査定した：
１＝足蹠又は指１本の膨張及び／又は発赤。
２＝２個以上の関節の膨張。
３＝３個以上の関節が関与する足蹠の甚だしい膨張。
４＝足蹠及び指全体の重篤な関節炎。

各ラットについての関節炎指数は、最大１６というスコアを与える、個々の足蹠の４つのスコアを足すことにより評価した。疾患の発症及び進行を連続的に測定するために、後肢の足蹠容量もまた、プレチスモ計を用いて測定した。

試験の最後に、後肢足蹠（及び他の組織）は、秤量、組織学、細胞及び／又は分子の分析のために摘出した。更に、心臓穿刺により採血し、リチウムヘパリン分離チューブ（BD microtainer）を用いて血漿を調製して、分析まで−７０℃で凍結した。血漿からの、又はホモジナイズした関節組織からの炎症性サイトカインレベル（例えば、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１及びＩＬ−６）を、ラット特異的ＥＬＩＳＡキット（R&D）を用いて測定した。疾患保護又は阻害のレベルは、対照動物と比較した、臨床スコア、足蹠容量及び病理組織学の変化の合成物として決定した。

実施例２６：ＴＮＦα誘導ヒト軟骨肉腫ＳＷ１３５３細胞におけるＩＬ−８産生アッセイ
ＳＷ１３５３細胞は、American Tissue Culture Collectionから購入して、１０％ウシ胎仔血清（Invitrogen）、アスコルビン酸（Sigma）及びペニシリン（Invitrogen）を含むＤＭＥＭ培地（Invitrogen）よりなる増殖培地で、５％ＣＯ_２中３７℃の培養条件下で維持培養した。細胞は、化合物処理の４８時間前に１００μlの培地中１．０×１０^４細胞／ウェルの密度で平板培養した。化合物処理の直前に、培地を１６０μlの新鮮培地で置換した。化合物原液（１０mM）を増殖培地に希釈して、２０μlの容量で１０×濃縮溶液として各ウェルに加え、混合して細胞と共に３０分間プレインキュベートさせた。化合物溶剤（ＤＭＳＯ）は、全ての試料中に１％の最終濃度で維持した。３０分後、細胞は、１０ng/mlのＴＮＦ−α（Roche Biochem）で活性化させた。ＴＮＦ−αは、増殖培地中で作られた１０×濃縮溶液として加え、１ウェル当たり２０μlの容量で加えた。細胞プレートを５時間培養した。細胞培地を回収して、−２０℃で貯蔵した。ＩＬ−８の存在についてのサンドイッチＥＬＩＳＡにより、製造業者の取扱説明書（BD Bioscience）どおりに培地アリコートを分析した。ＩＣ_５０値は、Microsoft ExcelプログラムのXlfit3を用いて、ＩＬ−８産生が対照値の５０％に減少した化合物の濃度として算出した。幾つかの化合物は、本アッセイにおいて０．１〜２０μMのＩＣ_５０範囲値を有する。

Claims

式（Ｉ）：

［式中、
Ｘ^１は、Ｎ、Ｎ−Ｒ^３、ＣＨＲ^３、Ｃ−Ｒ^３、又はＯであり；
Ｘ^２は、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ_３、ＣＨ、ＣＨ_２、ＣＨＣＨ_３又はＣ−ＣＨ_３であり；
Ｘ^３は、Ｎ、Ｃ又はＣＨであるが、ここで、Ｘ^１、Ｘ^２、及びＸ^３は、全てが同時にＮではなく；
Ｘ^４、Ｘ^５は、それぞれ独立にＣ、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ^６は、Ｎ又はＣ−Ｒ^１であり；ここで、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５、及びＸ^６の少なくとも２個かつ４個以下は、Ｎであり；そしてここで、Ｘ^１とＸ^２、Ｘ^２とＸ^３、Ｘ^３とＸ^４、Ｘ^４とＸ^５、Ｘ^５とＸ^１、及びＸ^５とＸ^６の間の結合は、それぞれ独立に単結合、二重結合のいずれかであるか、又は芳香環を形成してもよく（ただし、化学的に安定な構造が生じる）；
Ｒは、−（シクロヘキシル）−Ｒ^２又は−（フェニル）−Ｒ^８（ここで、シクロヘキシル及びフェニルは、それぞれ場合により、メチル、フルオロ、クロロ、又はヒドロキシで置換されている）であり；
Ｒ^１は、ハロ、ニトロ、−ＣＮ、−ＣＨ_２ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、又は−Ｙ^１Ｒ^４であり；
Ｙ^１は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＨＳＯ_２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は結合であり；
Ｒ^４は、Ｃ_１−６アルキル、アシル、フェニル、又はベンジル（これらのそれぞれは、０〜３個のヒドロキシ又はハロで置換されている）であり；
ｎは、０、１、又は２であり；
Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２は、Ｈ、−ＯＨ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、＝Ｏ、−ＣＮ、又は−Ｙ^２−Ｙ^３−Ｙ^４−Ｒ^５であり；ここで、
Ｙ^２は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａ−、−ＳＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、又は結合であり；
Ｙ^３は、Ｃ_１−６アルキレン又は結合であり；
Ｙ^４は、−Ｏ−、−ＮＲ^ａ−、−Ｓ−、−ＳＯ_２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａ−、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）−、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａ−、−ＮＨＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＨ−、又は結合であり；
Ｒ^５は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ^５は、場合により−ＯＨ又は−ＮＨＲ^ａで置換されており；そして各Ｒ^ａは、独立にＨ又はＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^８は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、−ＯＲ^３、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^３、−ＣＯＯＲ^３、−ＳＯ_２Ｒ^３、−ＮＨ_２、−ＣＯＮＲ^ａＲ^３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^３、−ＣＦ_３、−ＮＯ_２、ハロ、又は−ＣＮであり；
Ｚは、水素、ハロ、Ｃ_１−１２アルキル、又はＮＨ_２である］で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
Ｘ^１が、Ｎ、Ｎ−Ｒ^３、Ｃ−Ｒ^３、又はＯであり；
Ｘ^２が、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ_３、ＣＨ又はＣ−ＣＨ_３であり；
Ｘ^３が、Ｎ又はＣであるが、ここで、Ｘ^１、Ｘ^２、及びＸ^３は、全てが同時にＮではなく；そして
Ｘ^４、Ｘ^５が、それぞれ独立にＣ又はＮである、請求項１記載の化合物。
Ｘ^４、Ｘ^５、及びＸ^６が、それぞれＣ−Ｒ^１である、請求項１又は２記載の化合物。
Ｒが、−（シクロヘキシル）−Ｒ^２である、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
Ｘ^３が、Ｎであり、そしてＸ^１が、ＣＲ^３である、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^２が、ＯＨである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^１が、ベンジルオキシであり、そしてｎが、１である、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
Ｘ^２が、Ｎである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^２が、−Ｙ^２−Ｙ^３−Ｙ^４−Ｒ^５であり、そしてここで、Ｙ^２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａ−であり、Ｒ^ａが、Ｈであり、そしてＹ^３が、Ｃ_１−６アルキレンである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
Ｙ^４が、−ＳＯ_２−である、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^５が、Ｃ_１−６アルキルである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
Ｙ^４が、−Ｓ−である、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^５が、Ｃ_１−６アルキルである、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
Ｙ^４が、結合であり、そしてＲ^５が、Ｃ_１−６アルキルである、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ^１が、−ＣＮである、請求項３記載の化合物。
下記：
４−［４−（４−ベンジルオキシ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール；
４−［４−（４−ブロモインドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール；
４−（４−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（２−メタンスルホニルエチル）アミド；
４−［４−（４−フルオロインドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール；
４−［４−（４−メトキシ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール；
４−［４−（４−メチル−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール；
４−［４−（４−シアノ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール；
４−（４−インダゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（３−ヒドロキシブチル）−アミド；
４−［４−（４−ニトロ−インダゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール；
４−（４−インダゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ−シクロヘキサノール；
Ｎ−［４−（４−インダゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ−シクロヘキシル］メタンスルホンアミド；
４−（４−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ−シクロヘキサノール；
４−（４−インダゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（１−メチルスルホニル−プロパ−２−イル）−アミド；
４−（４−インダゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（１，５−ジヒドロキシ−ペンタ−３−イル）−アミド；
４−（４−インダゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（１−ヒドロキシ−ブタ−２−イル）−アミド；
４−（４−インダゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（２，３−ジヒドロキシ−プロパ−１−イル）−アミド；
４−（４−インダゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸（１−ヒドロキシブタ−３−イル）−アミド；
４−［４−（４−（２−ヒドロキシプロパ−２−イル）−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール；
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−［４−（４−インダゾール−１−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキシル］−メタノン；
（３−ピロリドン−１−イル）−［４−（４−インダゾール−１−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキシル］−メタノン；
４−［４−（４−ヒドロキシメチルインドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール；
４−［４−（５−メトキシ−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール；
４−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸イソプロピルアミド；
４−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸１−ヒドロキシプロパ−２−イルアミド；
４−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸２−メトキシエチルアミド；
４−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イルアミド；
４−［４−（６−ニトロインダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキサノール；
（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−［４−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキシル］−メタノン；
（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−［４−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキシル］−メタノン；４−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸３−ヒドロキシ−２−メチルプロパ−２−イル−アミド；
１−［２−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
［４−（４−インダゾール−１−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキシル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
４−［４−（４−アミノインドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール；
１−［２−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル；
４−［４−（５−メチルインドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール；
４−［４−（６−フルオロインドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール；
１−［２−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル；
４−［４−（６−メチルインドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール；
４−（４−インダゾール−１−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミド；
４−［４−（３−メチルインドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール；
４−［４−（３−メトキシインダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール；
４−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アミド；
１−［２−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル；
４−［４−（５−フルオロインドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール；
４−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸（１−メチル−２−メチルスルファニル）エチルアミド；
４−［４−（６−メチルインダゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール；
４−［４−（６−ヒドロキシメチルインダゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール；
４−（４−インダゾール−１−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチルブタ−３−イル）アミド；
４−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸（２−ヒドロキシプロピル）アミド；
４−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸（１−メチルスルファニルプロパ−２−イル）アミド；
４−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−エチル−アミド；
Ｎ−（４−インドール−１−イルピリミジン−２−イル）−シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ−（１−［２−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アセトアミド；
４−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸シクロプロピルメチルアミド；
４−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸ジメチルアミド；
４−［４−（５−メチルインダゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール；
４−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチルシクロヘキサノール；
３−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド；
４−［４−（５−ヒドロキシメチルインドール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール；
４−［４−（６−アミノインダゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール；
１−［２−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル；
４−（４−［６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−インダゾール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノール；
４−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−シクロヘキサノール；
４−［４−（５−ベンジルオキシインドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール；
４−［４−（４−ベンジルスルファニル−インドール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール；
シクロヘキシル−（４−インドール−１−イルピリミジン−２−イル）アミン；
１−［２−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル；
４−（４−インダゾール−１−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノン；
（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イル）アミン；
１−［２−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸；
４−［４−（４−ベンジルスルホニル−インドール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］シクロヘキサノール；
４−（４−インダゾール−１−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸シクロペンチルアミド；
［４−（４−インダゾール−１−イルピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル；
４−［４−（１−フェニルスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール；
４−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール；
４−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール；
４−［４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール；
４−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール；
４−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノール；
４−［４−（７−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール；
４−［４−（７−メトキシベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール；
４−［４−（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール；
４−［４−（５−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール；
４−（４−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−イルピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノール；
４−（４−［１，２，４］トリアゾール［４，３−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノール；
４−［４−（４−メトキシインダゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサノール；
（１−［２−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ）アセトニトリル；及び
Ｎ−（１−［２−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−イソブチルアミド
よりなる群から選択される化合物。
式（Ｉ’）：

で示される化合物の製造方法であって、式（Ｖ）：

で示される化合物を対応するカルボン酸に加水分解する工程、及び該カルボン酸をヒドロキシルＣ_１−６アルキル−、Ｃ_１−６アルコキシ−、Ｃ_１−６アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、Ｃ_１−６アルキルスルホニル−又はＣ_１−６アルキルスルフィニル−アミンとカップリングさせる工程を含む方法［ここで、Ｒ^２は、ＣＯＯＭｔ又はＣＯＯＥｔであり、Ｒ_ｅ及びＲ_ｆは、独立に水素、ヒドロキシルＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、ヘテロアルキル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル又はＣ_１−６アルキルスルフィニルであり、Ｚは、Ｎ又はＣであり、そしてＸ^１、Ｘ^２、Ｘ^３及びＲ^１は、請求項１と同義である］。
請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物。
治療活性物質として使用するための請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
ｃ−ＪｕｎＮ末端キナーゼ介在性疾患の治療及び／又は予防処置用の医薬の製造のための請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物の使用。
ｃ−ＪｕｎＮ末端キナーゼ介在性疾患が、自己免疫疾患、炎症性疾患、代謝性疾患、神経性疾患、又は癌である、請求項２０記載の使用。
ｃ−ＪｕｎＮ末端キナーゼ介在性疾患が、慢性関節リウマチ、喘息、II型糖尿病、アルツハイマー病、パーキンソン病又は卒中である、請求項２０記載の使用。
本明細書に前記の、特に新しい化合物、中間体、医薬、使用及び製造法に関しての発明。