CN101506175A - 作为蛋白激酶C-α抑制剂的2-苯氨基-4-（杂环基）氨基-嘧啶 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及2－芳基氨基－4－(杂环基)氨基嘧啶抑制剂，其是抑制蛋白激酶C－α(PKC－α)的抑制剂。本发明的PKC－α抑制剂对于改善心肌细胞内钙循环、产生改善的心肌收缩及舒张性能进而减缓心力衰竭进程甚为重要。本发明还涉及包含所述2－芳基氨基－4－(杂环基)氨基－嘧啶的组合物及用于控制、消除或者减缓心力衰竭进程的方法。

Description

作为蛋白激酶C-α抑制剂的2-苯氨基-4-(杂环基)氨基-嘧啶
相关申请
本申请要求2006年6月15日提交的美国临时申请60,813,956的利益。
发明领域
本发明涉及2-芳基氨基-4-(杂环基)氨基嘧啶，其是蛋白激酶C-α(PKC-α)的抑制剂。本发明的PKC-α抑制剂对于改善心肌细胞内钙循环、产生改善的心肌收缩及舒张性能，且进而减缓心力衰竭进展甚为重要。本发明进一步涉及包含所述2-芳基氨基-4-(杂环基)氨基-嘧啶的组合物及用于控制、消除或者减缓心力衰竭进展的方法。
发明背景
已知许多生物活性物质(例如，激素、神经递质及肽)可通过诸如单磷酸环腺苷(cAMP)、单磷酸环鸟苷(cGMP)、二酰甘油(DAG)及钙等细胞内调节剂发挥作用。在许多情形中，这些调节剂可活化或灭活在蛋白质磷酸化/去磷酸化中具有重要作用的细胞内激酶或磷酸酶，且因此在调节细胞过程及功能方面起着重要作用。钙及/或脂质-活化的丝氨酸-苏氨酸激酶的蛋白激酶C(PKC)家族在近乎所有膜相关的信号传导途径下游起作用1。PKC家族包括约12种不同的同工酶，所述同工酶大致通过其活化特性划分。常规的PKC同工酶(PKCα、βI、βII及γ)可被钙及脂质活化，而新颖的同工酶(ε、θ、η及δ)及非典型同工酶(ζ、ι、υ及μ)不依赖于钙但可通过不同的脂质活化2。例如，刺激Gαq-偶联的G-蛋白偶联受体(GPCR)可活化磷脂酶C(PLC)，而此磷脂酶C可调节肌醇磷脂水解，产生1，4，5-三磷酸肌醇(IP3)及DAG。IP3及DAG可分别通过动员钙(钙敏感酶)或直接活化PKC来活化不同的PKC同工型。在被活化后，PKC同工酶通过与称为RACK(活化C激酶的受体)的停靠蛋白直接相互作用来移位至分离的亚细胞位置，这有利于特异性底物识别及后续信号传导3。
人们已提出：PKC活性改变可引起若干人类疾病，尤其是糖尿病、诸多形式的癌症、微白蛋白尿(microalbinuria)、内皮功能紊乱、脑血管疾病、中风、冠心病、心血管疾病及后遗症(例如，心律不齐、猝死、梗塞面积增大、充血性心力衰竭、心绞痛)、心肌缺血状态、高血压、脂质异常、缺血-再灌注损伤、动脉粥样硬化、外周动脉/血管疾病、糖尿病的微血管并发症(神经病变、肾病、视网膜病)、再狭窄症、肾脏疾病、血液凝固障碍、炎性疾病及心力衰竭，且在这些情形中可通过抑制PKC来治疗或预防人类疾病。作为对心脏病中PKC调节的支持，PKC活化与心脏肥大、扩张型心肌病症、缺血损伤及促***刺激相关联。
在工业化国家中，心脏病是引发死亡的主要原因。在历史上，心力衰竭(HF)为高血压、冠心病、遗传病症、瓣膜畸形、糖尿病或心肌病的产物。尽管造成心力衰竭的根据原因是多方面的，但其共同特征为舒张及/或收缩功能受损且可能伴随心室扩大，此最终会呈现为心力衰竭症状(疲劳、肺水肿、循环充血等)。
在具有轻微心力衰竭症状的患者中，由心力衰竭引发死亡的年度风险率是5-10％，且在具有严重心力衰竭的患者中，由心力衰竭引发死亡的年度风险率增加至30-40％，其中在第5年时，总死亡率为50％。当前对心力衰竭疗法的主要支持是作用于肾素-血管紧张素-缓激肽***的药物(ACEI、ARB、醛固酮抑制剂)、利尿剂、地高辛(digoxin)及β-肾上腺素能受体阻断剂。尽管事实上已经使用多种药物来治疗心力衰竭患者，但新的心力衰竭病例仍以每年10％以上的速率增长。
患有急性代偿失调性心力衰竭(ADHF)的患者对于医师而言是一治疗挑战，且这些患者可能呈现容量过度负荷及/或减少心输出量。ADHF患者的初治药包括静脉动输注利尿剂、血管舒张剂、利钠肽及正性肌力药。尽管已经广泛地使用这些药物，但这些药物的长期安全性及益处仍受到质疑。在正性肌力的情况中，需要增加心输出量及增强心脏收缩性且不会增加心肌耗氧量或心率的药物。尽管患有ADHF的患者可治疗，但在6个月内再入院比率是约50％且在1年内死亡率是约20-40％。
心脏的主要功能是产生并维持可提供器官足够灌注所需的动脉血压。因此，开始关注对引发及导致心力衰竭形成的机制加以解释而不是仅仅依赖于用于治疗心力衰竭症状的方法。在心肌细胞(心脏收缩细胞)水平，受损钙循环因可导致收缩异常而成为心力衰竭的标志。钙在调节被认为可影响重塑过程的激酶、磷酸酶及转录因子方面起关键作用，这表明：细胞内钙水平的急剧及持续变化均可对心脏功能及重塑(即，改变壁厚度或室体积)产生深远影响。此理论可支持如下提议：在减缓及阻止该疾病进展的新颖疗法较心力衰竭减轻疗法可能会更有效地抵抗心力衰竭。
因此，用以治疗患有多种形式心力衰竭及处于心力衰竭各阶段的患者的方法是有限的，进而激发人们研发用以预防或治疗患有心力衰竭症状、心力衰竭急剧恶化及慢性心力衰竭及其他心血管疾病的患者的新颖、安全及有效的治疗。需要一种有助于治疗心力衰竭急剧恶化以及治疗慢性心力衰竭的药物。
1.Molkentin等人(2001)Annu.Rev.Physiol.63：391-426.
2.Dempsey等人(2000)Am.J.Physiol.Lung Mol.Physiol.279：247-251.
3.Mochly-Rosen，D.(1995)Science 268：247-251.
发明内容
本发明满足上述需求，因为本发明发现了一些2-芳基氨基-4-(杂环基)氨基嘧啶可有效地抑制蛋白激酶C-α(PKC-α)进而改善心肌收缩及舒张性能并减缓心力衰竭进展。
本发明包括4个主要方面，每一方面具有其自身单独的类别、方面、阐释及具体的阐释性实例。本发明的主要方面包括：
i)可有效地抑制PKC-α的物质的新化合物；
ii)包含所述物质的化合物的组合物或药物组合物(基质)；
iii)用于治疗、预防、控制、消除或缓和可受给予PKC-α拮抗剂(单独或以组合物或包含于药物组合物(基质)中给药)影响的进行性心力衰竭的一种或多种原因的方法；及
iv)用于制备本发明的PKC-α抑制剂的方法。
本发明的第一方面整体上涉及包括其所有对映异构体及非对映异构体形式及其可药用的盐的化合物，所述化合物具有下式：
Figure A200780030350D00231
其中R是含有3至7个原子的被取代或未被取代的杂环单元；
L是具有下式的连接基团：
-[C(R4aR4b)]n-
其中R4a及R4b单元各自独立地选自：
i)氢；或
ii)C1-C4直链、支链或环状烷基；
下标n为0至4；且
R1是具有下式的被取代或未被取代的苯基；
Figure A200780030350D00232
R5是氢或一个或多个独立地选择的针对氢的取代基。
本发明的第二个主要方面涉及包含下列的组合物：
a)有效量的一种或多种本发明的化合物；及
b)一种或多种可接受的赋形剂。
本发明的第三个主要方面涉及使用方法。如下文所述，本发明的PKC-α抑制剂对于改善心肌收缩及舒张性能进而减缓心力衰竭进展甚为重要，因此将向人给药这些PKC-α抑制剂以有效地治疗患有急性心力衰竭的人。
本发明的第四个主要方面涉及一种用于制备本发明的PKC-α抑制剂的方法。
本领域技术人员在阅读下述详细说明及所附权利要求后将清楚这些及其他目标、特征及优点。除非另有说明，本文中所有百分比、比率及比例均以重量计。除非另有说明，所有温度均以摄氏度(℃)计。所有引用的文献引入本文相关部分作为参考；不应将任一文献的引用解释为该文献是本发明的现有技术。
发明详述
本发明解决了一些未实现的医药需求，尤其
1)改善心力衰竭患者的心脏收缩/舒张参数，缓解症状；及
2)减弱心力衰竭患者的不良心脏重塑，最终延长患者存活时间。
这些及其他未实现的医药需求可通过本发明的PKC-α抑制剂解决，这些PKC-α抑制剂能够阻断蛋白激酶C-α减少肌质网Ca2+吸收的作用。通过对心力衰竭患者提供PKC-α抑制剂，据信患者将获得改善的心脏功能，进而改善心肌收缩及舒张性能并可能减缓心力衰竭进展。
在整个说明书中使用下列化学体系来阐述及限定本发明的范围并具体指出及明确主张包含于本发明化合物中的单元。术语“烃基”代表任何基于碳原子的单元(有机分子)，所述单元任选含有一或多种有机官能基，包含成盐的无机原子，尤其是羧酸盐、季铵盐。广义的“烃基”是“非环状烃基”及“环状烃基”类，其用于将烃基单元划分为环状类型及非环状类型。
当提及下列定义时，“环状烃基”单元在环中可仅包括碳原子(烃基环及芳环)或者在环中可包括一个或多个杂原子(杂环基及杂芳基)。对于“烃基”环而言，环中最低碳原子数是3个碳原子；环丙基。对于“芳基”环而言，环中最低碳原子数是6个碳原子；苯基。对于“杂环基”环而言，环中最低碳原子数是1个碳原子；二氮杂环丙烯基(diazirinyl)、环氧基(epoxy)。对于“杂芳基”环而言，环中最低碳原子数是1个碳原子；1，2，3，4-四唑基。
A.被取代及未被取代的C1-C20非环状烃基：
出于本发明的目的，术语“被取代及未被取代的C1-C20非环状烃基”
包括3个类别的单元：
1)C1-C20直链或支链烷基，其非限制性实例包括甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、叔丁基(C4)等；被取代的C1-C20直链或支链烷基，其非限制性实例包括羟基甲基(C1)、氯甲基(C1)、三氟甲基(C1)、氨基甲基(C1)、1-氯乙基(C2)、2-羟基乙基(C2)、1，2-二氟乙基(C2)、3-羧基丙基(C3)等。
2)C2-C20直链或支链烯基，其非限制性实例包括乙烯基(C2)、3-丙烯基(C3)、1-丙烯基(亦称作2-甲基乙烯基)(C3)、异丙烯基(亦称作2-甲基乙烯-2-基)(C3)、丁烯-4-基(C4)等；被取代的C2-C20直链或支链烯基，其非限制性实例包括2-氯乙烯基(2-chloroethenyl，亦称作2-chlorovinyl)(C2)、4-羟基丁烯-1-基(C4)、7-羟基-7-甲基辛-4-烯-2-基(C9)、7-羟基-7-甲基辛-3，5-二烯-2-基(C9)等。
3)C2-C20直链或支链炔基，其非限制性实例包括乙炔基(C2)、丙-2-炔基(亦称作炔丙基)(C3)、丙炔-1-基(C3)及2-甲基-己-4-炔-1-基(C7)；被取代的C2-C20直链或支链炔基，其非限制性实例包括5-羟基-5-甲基-己-3-炔基(C7)、6-羟基-6-甲基庚-3-炔-2-基(C8)、5-羟基-5-乙基庚-3-炔基(C9)等。
B.被取代及未被取代的C1-C20环状烃基；
出于本发明的目的，术语“被取代及未被取代的C1-C20环状烃基”包括5个单元类别：
1)在本文中将术语“碳环基”定义为“包括包含3至20个碳原子的环，其中所述环所含原子仅限于碳原子而且每个环可独立地被一个或多个能够置换一个或多个氢原子的部分取代”。下列是包括下列类别单元的“被取代及未被取代的C3-C20碳环”的非限制性实例：
i)具有单个被取代或未被取代的烃环的碳环，其非限制性实例包括环丙基(C3)、2-甲基-环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、2，3-二羟基环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环戊二烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环庚基(C7)、环辛基(C8)、萘烷基(C10)、2，5-二甲基环戊基(C5)、3，5-二氯环己基(C6)、4-羟基环己基(C6)及3，3，5-三甲基环己-1-基(C6)。
ii)具有两个或更多个被取代或未被取代的稠合烃环的碳环，其非限制性实例包括八氢并环戊二烯基(C8)、八氢-1H-茚基(C9)、3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-基(C9)、十氢薁基(C10)；二环[6.2.0]癸基(C10)、十氢萘基(C10)及十二氢-1H-芴基(C13)。
iii)被取代或未被取代的二环状烃环的碳环，其非限制性实例包括二环-[2.2.1]己烷基、二环[2.2.1]庚烷基、二环[3.1.1]庚烷基、1，3-二甲基[2.2.1]庚烷-2-基、二环[2.2.2]辛烷基及二环[3.3.3]十一烷基。
2)在本文中术语“芳基”定义为“包括至少一个苯环或萘环的单元且其中没有杂芳环或杂环基环稠合至该苯环或萘环而且每个环可独立地被一个或多个能够置换一个或多个氢原子的部分取代”。下列是包括下列类别单元的“被取代及未被取代的C6-C14芳环”的非限制性实例：
i)C6或C10被取代或未被取代的芳环；被取代或未被取代的苯环及萘环，其非限制性实例包括苯基(C6)、萘-1-基(C10)、萘-2-基(C10)、4-氟苯基(C6)、2-羟基苯基(C6)、3-甲基苯基(C6)、2-氨基-4-氟苯基(C6)、2-(N，N-二乙基氨基)苯基(C6)、2-氰基苯基(C6)、2，6-二-叔丁基苯基(C6)、3-甲氧基苯基(C6)、8-羟基萘-2-基(C10)、4，5-二甲氧基萘-1-基(C10)及6-氰基-萘-1-基(C10)。
ii)与1个或2个饱和环稠合的C6或C10芳环，其非限制性实例包括二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯基(C8)及二氢茚基(C9)。
3)在本文中术语“杂环基”及/或“杂环”定义为“包含一个或多个具有3至20个原子的C1-C20环的单元，其中至少一个环中的至少一个原子是选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子，或为N、O及S的组合，而且其中包含杂原子的环也不为芳香环”。下列是包括下列类别单元的“被取代及未被取代的C1-C20杂环基环”的非限制性实例：
i)具有含有一个或多个杂原子的单环的杂环单元，其非限制性实例包括二氮杂环丙烯基(C1)、氮丙啶基(C2)、尿唑基(C2)、氮杂环丁烷基(C3)、吡唑烷基(C3)、咪唑烷基(C3)、噁唑烷基(C3)、异噁唑啉基(C3)、异噁唑基(C3)、噻唑烷基(C3)、异噻唑基(C3)、异噻唑啉基(C3)、噁噻唑烷酮基(C3)、噁唑烷酮基(C3)、乙内酰脲基(C3)、四氢呋喃基(C4)、吡咯烷基(C4)、1-甲基吡咯烷基(C4)、吗啉基(C4)、4-甲基吗啉基(C4)、哌嗪基(C4)、1-甲基哌嗪基(C4)、1-乙酰基哌嗪基(C4)、1-甲磺酰基-哌嗪基(C4)、哌啶基(C5)、1-甲基哌啶基(C5)、2，2，6，6-四甲基-哌啶基(C5)、二氢吡喃基(C5)、四氢吡喃基(C5)、哌啶-2-酮基(戊内酰胺)(C5)、2，3，4，5-四氢-1H-氮杂
Figure A200780030350D0027132108QIETU
基(C6)、2，3-二氢-1H-吲哚(C8)及1，2，3，4-四氢-喹啉(C9)。
ii)具有2个或更多个环(其中一个是杂环基环)的杂环单元，其非限制性实例包括六氢-1H-吡咯嗪基(C7)、3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑基(C7)、8-氮杂二环[3.2.1]辛基(C7)、3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-吲哚基(C8)、1，2，3，4-四氢喹啉基(C9)及十氢-1H-环辛四烯并[b]吡咯基(C10)。
4)在本文中术语“杂芳基”定义为“包括一个或多个包含5个至20个原子的C1-C20环，其中至少一个环中的至少一个原子是选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子，或为N、O及S的组合，而且至少一个包含杂原子的环是芳香环”。下列是包括下列类别单元的“被取代及未被取代的C1-C20杂环基环”的非限制性实例：
i)包含单环的杂芳环，其非限制性实例包括1，2，3，4-四唑基(C1)、[1，2，3]***基(C2)、[1，2，4]***基(C2)、三嗪基(C3)、噻唑基(C3)、1H-咪唑基(C3)、噁唑基(C3)、呋喃基(C4)、噻吩基(C4)、嘧啶基(C4)、2-苯基嘧啶基(C4)、吡啶基(C5)、3-甲基吡啶基(C5)及4-二甲基氨基吡啶基(C5)。
ii)包含2个或更多个稠合环(其中一个是杂芳环)的杂芳环，其非限制性实例包括：7H-嘌呤基(C5)、9H-嘌呤基(C5)、6-氨基-9H-嘌呤基(C5)、5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶基(C6)、7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶基(C6)、吡啶并[2，3-d]嘧啶基(C7)、2-苯基苯并[d]噻唑基(C7)、1H-吲哚基(C8)、4，5，6，7-四氢-1-H-吲哚基(C8)、喹喔啉基(C8)、5-甲基喹喔啉基(C8)、喹唑啉基(C8)、喹啉基(C9)、8-羟基-喹啉基(C9)及异喹啉基(C9)。
5)C1-C6连接环状烃基单元(C3-C10碳环单元、C6或C10芳基单元、C1-C10杂环单元或C1-C10杂芳基单元)，其通过C1-C6亚烷基单元连接至分子的其它部分、单元或母核。连接环状烃基单元的非限制性实例包括具有下式的苄基C1-(C6)：
Figure A200780030350D00281
其中Ra任选是一个或多个独立地选择的针对氢的取代基。其他实例包括其他芳基单元，(2-羟基苯基)己基C6-(C6)、萘-2-基甲基C1-(C10)、4-氟苄基C1-(C6)、2-(3-羟基-苯基)乙基C2-(C6)以及被取代及未被取代的C3-C10亚烷基碳环单元，例如，环丙基甲基C1-(C3)、环戊基乙基C2-(C5)、环己基甲基C1-(C6)；此类别包含被取代及未被取代的C1-C10亚烷基-杂芳基单元，例如，具有下式的2-甲基吡啶C1-(C6)单元：
Figure A200780030350D00282
其中Ra是与上文定义相同。另外，C1-C12连接环状烃基单元包括C1-C10亚烷基杂环单元及亚烷基-杂芳基单元，其非限制性实例包括氮丙啶基甲基C1-(C2)及噁唑-2-基甲基C1-(C3)。
出于本发明的目的，包含单个杂原子的稠合环单元以及螺环、二环等将被认为属于对应于含有该杂原子的环家族。例如，出于本发明的目的，具有下式的1，2，3，4-四氢喹啉：
Figure A200780030350D00283
将被认为是杂环单元。出于本发明的目的，具有下式的6，7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶：
Figure A200780030350D00284
将被认为是杂芳基单元。当稠合环单元在饱和环及芳环中含有杂原子时，芳环将占优势并决定该环所属类别的类型。例如，出于本发明的目的，具有下式的1，2，3，4-四氢-[1，8]二氮杂萘：
Figure A200780030350D00291
将被认为是杂芳基单元。
在本说明书通篇中使用术语“被取代”。在本文中术语“被取代”定义为“非环状或环状烃基部分，其一个或多个氢原子被一个或几个如下文所定义取代基置换”。当取代氢原子时，该单元烃基部分的1个氢原子、2个氢原子或3个氢原子能够同时被置换。另外，这些取代基可置换位于2个相邻碳上的2个氢原子以形成该取代基、新颖部分或单元。例如，需要单个氢原子置换的被取代单元包括卤素、羟基等。两个氢原子置换包括羰基、肟基等。相邻碳原子的两个氢原子置换包括环氧基等。三个氢置换包括氰基等。在本说明书通篇中使用术语“被取代”以表示烃基部分(尤其是芳香环、烷基链)可具有一个或多个氢原子被取代基置换。当将一部分描述为“被取代”时，可置换任何数量的氢原子。例如，4-羟基苯基是“被取代的芳香碳环”，(N，N-二甲基-5-氨基)辛烷基是“被取代的C8烷基单元”，3-胍基丙基是“被取代的C3烷基单元”且2-羧基吡啶基是“被取代的杂芳基单元”。
下列是带有单元(如下文所述R5单元)的类别和实例的非限制性实例，其中所述的单元可适当地取代环状或非环状烃基单元上氢原子，其中在下文提供的非限制性实例中，R12是氢、C1-C10直链或支链烷基、C2-C10直链或支链烯基、C2-C10直链或支链炔基及C6或C10芳基。
本发明的R5单元可包括下列取代基，包括R5本身或当R5包括R6单元时，其通过连接单元键合至母核苯基单元：
i)-NHCOR12；例如，
-NHCOCH3、-NHCOCH2CH3、-NHCOC6H5；
ii)-COR12；例如，
-COCH3、-COCH2CH3、-COCH2CH2CH3；
iii)-CO2R12；例如，
-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CO2CH2CH2CH3；
iv)-OCOR12；例如，
-OCOCH3、-OCOCH2CH3、-OCOCH2CH2CH3；
v)-C(＝NH)NH2；
vi)-NHC(＝NH)NH2；
vii)-N(R12)2；例如，
-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3)；
viii)-NHC6H5；
ix)C1-C4直链、支链或环状烷基；例如，甲基、乙基；
x)-CON(R12)2；例如，
-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2；
xi)-CONHNH2；
xii)-NHCN；
xiii)-CN；
xiv)卤素：-F、-Cl、-Br及-I；
xv)-NHN(R12)2；例如，
-NHNH2、-NHNHCH3、-NHN(CH3)2；
xvi)-OR12；例如，
-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3；
xvii)-NO2；
xviii)-CHmX3-m；其中X是卤素，m为0至2；例如，
-CH2F、-CHF2、-CF3、-CCl3或-CBr3；及
xix)-SO2N(R12)2；例如，
-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2NHC6H5。
出于本发明的目的，术语“化合物”及“类似物”(包括所有对映异构体形式、非对映异构体形式、盐等)同等地代表本文所述物质的新化合物，且术语“化合物”及“类似物”在本说明书通篇中可互换使用。
本发明的化合物是具有下述母核骨架的2-芳基氨基-4-(杂环基亚烷基)-氨基嘧啶：
Figure A200780030350D00311
其包括母核嘧啶环及母核苯环，其中R5表示一个或多个(自1个至5个)任选存在且独立地选择的针对氢的取代基，如上文所概述及于下文类别、方面、阐释、实例及表中所述。由于其涉及特别指出的本发明的主题，故在整个说明书及权利要求书中含有母核苯环的单元R1可同样通过下列通式表示：
i)
Figure A200780030350D00312
ii)
Figure A200780030350D00313
或
iii)
Figure A200780030350D00314
其中R、R1、R5、R6、L、L1及y进一步在下文中描述。
R单元是含有3至7个原子的被取代或未被取代的杂环单元。
第一类R单元涉及其中连接基团L键合至氮原子的杂环单元，所述单元具有下式：
Figure A200780030350D00321
其中R2及R3一起形成具有3至7个原子并任选被一个或多个取代基取代的杂环。
第一类R单元的第一方面涉及C3、C4及C5未被取代的杂环。此方面的非限制性实例包括选自下列的单元：吡咯烷-1-基、吡咯啉-1-基、咪唑烷-1-基、咪唑啉-1-基、吡唑烷-1-基、吡唑啉-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基及吗啉-4-基。
第一类R单元的第二方面涉及C3、C4及C5被取代的杂环。此方面的非限制性实例包括选自下列的单元：5，5-二-甲基-咪唑啉-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙酰基哌嗪-1-基及4-甲烷-磺酰基-哌嗪-1-基。
第二类R单元涉及其中连接基团L键合至碳原子的杂环单元，所述单元的第一方面具有下式：
Figure A200780030350D00322
或
Figure A200780030350D00323
其中R2及R3一起形成具有3至7个原子且任选被一个或多个取代基取代的杂环；R10是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基或苯基。
第二类R单元的第一方面的一个阐释涉及C3、C4及C5取代或未被取代的杂环，其非限制性实例包括选自下列的单元：吡咯烷-2-基、N-甲基-吡咯烷-2-基、N-甲基-吡咯烷-2-酮-5-基、吡咯啉-2-基、咪唑烷-2-基、咪唑啉-2-基、吡唑烷-2-基、吡唑啉-2-基、哌啶-2-基、N-甲基哌啶-2-基、吗啉-3-基及N-甲基吗啉-3-基。
第二类R单元的第一方面的另一阐释涉及在R单元中具有手性中心的C3、C4及C5取代或未被取代的杂环且其中特定对映异构体选自(例如)具有下式的两个对映异构体R单元中的一个：
Figure A200780030350D00331
或
Figure A200780030350D00332
第二类R单元的第二方面涉及其中连接基团L键合至碳原子的杂环单元，所述单元具有下式：
Figure A200780030350D00333
或
Figure A200780030350D00334
其中R2及R3一起形成具有3至7个原子且任选被一个或多个取代基取代的杂环；R10是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基或苯基。此方面的非限制性实例包括吡咯烷-3-基、N-甲基-吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、N-甲基哌啶-3-基、吗啉-2-基及N-甲基吗啉-2-基。
第二类R单元的第三方面涉及其中连接基团L键合至碳原子的杂环单元，所述单元具有下式：
Figure A200780030350D00335
或
Figure A200780030350D00336
其中R2及R3一起形成具有3至7个原子且任选被一个或多个取代基取代的杂环；R10是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基或苯基。此方面的非限制性实例包括哌啶-4-基、N-甲基哌啶-4-基及2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基。
R1是具有下式的被取代或未被取代的苯基：
R5是氢或一个或多个独立选择的针对氢的取代基，R5具有下式：
-(L1)y-R6
当L1不存在时，下标y具有数值0，且当L1存在时，下标y具有数值1；
R6选自下列的单元：
i)氢；
ii)卤素；
iii)硝基；
iv)羟基；
v)氨基或者单或双取代的(C1-C4直链或支链烷基)氨基；
vi)被取代或未被取代的C1-C4直链或支链烷基；
vii)被取代或未被取代的C1-C4直链或支链烷氧基；
viii)被取代或未被取代的苯基；
ix)被取代或未被取代的C2-C5杂环基；
x)被取代或未被取代的C3-C9杂芳基；
xi)氰基；或
xii)CHmX3-m，其中X是卤素且m为0至2；
第一类R1涉及被取代的苯基单元，其中L1不存在(下标y等于0)且R5包括一个或多个各自独立地选自下列的针对氢的取代基：
ii)卤素；-F、-Cl、-Br及-I；
iii)硝基；-NO2；
iv)羟基；-OH；
v)氨基或单-或双-取代的(C1-C4直链或支链烷基)氨基；尤其是-NH2、-NH(CH3)及-N(CH3)2；
vi)被取代或未被取代的C1-C4直链或支链烷基；
vii)被取代或未被取代的C1-C4直链或支链烷氧基。
第一类R1的第一方面涉及被一个或多个选自基团(ii)-(vii)的单元取代的单元。此方面的非限制性实例包括3-氯苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、3-氯-4-甲基苯基、3-氯-4-氟苯基、3，4-二氟苯基、3-三氟甲基苯基、3-三氟甲基-4-氯-苯基、3-甲氧基苯基、3-甲基苯基、3-乙基苯基及3-异丙基苯基。
第一类R1的第二方面涉及被一个或多个卤素原子(例如，-F、-Cl、-Br及-I)取代的单元。此方面的非限制性实例包括2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2，3，4-三氟苯基、2，3，5-三氟苯基、2，3，6-三氟苯基、2，4，5-三氟苯基、2，4，6-三氟苯基、2-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2，3，4-三氯苯基、2，3，5-三氯苯基、2，3，6-三氯苯基、2，4，5-三氯苯基及2，4，6-三氯苯基。
第一类R1的第三方面涉及被一个或多个C1-C4直链或支链烷基(例如，甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)及叔丁基(C4))取代的单元。此方面的非限制性实例包括2-甲基苯基、4-甲基苯基、2，3-二甲基-苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基-苯基、2，3，4-三甲基苯基、2，3，5-三甲基-苯基、2，3，6-三甲基苯基、2，4，5-三甲基苯基、2，4，6三甲基-苯基、2-乙基苯基、4-乙基苯基、2，3-二乙基苯基、2，4-二乙基苯基、2，5-二乙基苯基、2，6-二乙基苯基、3，4-二乙基苯基、2，3，4-三乙基-苯基、2，3，5-三乙基苯基、2，3，6-三乙基苯基、2，4，5-三乙基苯基及2，4，6-三乙基-苯基。
第一类R1的第四方面涉及被一个或多个C1-C4直链或支链烷氧基(例如，甲氧基(C1)、乙氧基(C2)、正丙氧基(C3)、异丙氧基(C3)、正丁氧基(C4)、仲丁氧基(C4)、异丁氧基(C4)及叔丁氧基(C4))取代的单元。此方面的非限制性实例包括2-甲氧基苯基、4-甲氧基-苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，3，4-三甲氧基苯基、2，3，5-三甲氧基苯基、2，3，6-三甲氧基-苯基、2，4，5-三甲氧基苯基及2，4，6三甲氧基苯基。
第一类R1的第五方面涉及被一个或多个羟基单元取代的单元，此方面的非限制性实例包括2-羟基-苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2，3-二羟基苯基、2，4-二羟基苯基、2，5-二羟基苯基、2，6-二羟基苯基、3，4-二羟基-苯基、2，3，4-三羟基苯基、2，3，5-三羟基-苯基、2，3，6-三羟基苯基、2，4，5-三羟基苯基及2，4，6-三羟基苯基。
第一类R1的其他方面包括本文未具体举例的包含取代类别(ii)-(vii)的R5取代基的组合。
第二类R1涉及被取代的母核苯基单元，其中下标y等于0或1且R5包括一个或多个各自独立地选自包含下列的单元的针对氢的取代基：
viii)被取代或未被取代的苯基；或
ix)被取代或未被取代的C3-C9杂芳基单元。
当通过连接单元L1连接至母核苯基单元时，被取代或未被取代的苯基单元存于第二类R1中。
第二类R1的母核C3-C9杂芳环包括下列被取代及未被取代的环的非限制性实例：三嗪基(C3)、噻唑基(C3)、1H-咪唑基(C3)、呋喃基(C4)、噻吩基(C4)、嘧啶基(C4)、2-苯基嘧啶基(C4)、吡啶基(C5)、3-甲基吡啶基(C5)、4-二甲基氨基-吡啶基(C5)、7H-嘌呤基(C5)、9H-嘌呤基(C5)、6-氨基-9H-嘌呤基(C5)、5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶基(C6)、7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶基(C6)、吡啶并[2，3-d]嘧啶基(C7)、2-苯基苯并[d]噻唑基(C7)、4，5，6，7-四氢-1-H-吲哚基(C8)、喹喔啉基(C8)、5-甲基喹喔啉基(C8)、喹唑啉基(C8)、6，7-二氢-5H-[1]吡啶(C8)、喹啉基(C9)、8-羟基-喹啉基(C9)及异喹啉基(C9)。
第二类R1的第一方面涉及其中连接单元L1不存在的单元(下标y等于0)，其非限制性实例包括选自下列的单元：2-(嘧啶-2-基)苯基、2-(嘧啶-3-基)苯基、2-(嘧啶-4-基)苯基、3-(嘧啶-2-基)苯基、3-(嘧啶-3-基)苯基、3-(嘧啶-4-基)苯基、4-(嘧啶-2-基)苯基、4-(嘧啶-3-基)苯基、4-(嘧啶-4-基)苯基、2-(吡啶-2-基)苯基、2-(吡啶-3-基)苯基、2-(吡啶-4-基)苯基、3-(吡啶-2-基)苯基、3-(吡啶-3-基)苯基、3-(吡啶-4-基)苯基、4-(吡啶-2-基)苯基、4-(吡啶-3-基)苯基及4-(吡啶-4-基)苯基。
第二类R1的第二方面涉及其中L1是具有下式的单元：
-[CH2]j-
其中下标j等于1或2，其非限制性实例包括选自下列的单元：2-[(嘧啶-2-基)苯基]甲基、2-[(嘧啶-3-基)苯基]甲基、2-[(嘧啶-4-基)苯基]甲基、3-[(嘧啶-2-基)苯基]甲基、3-[(嘧啶-3-基)苯基]甲基、3-[(嘧啶-4-基)苯基]甲基、4-[(嘧啶-2-基)苯基]甲基、4-[(嘧啶-3-基)苯基]甲基、4-[(嘧啶-4-基)苯基]甲基、2-[(吡啶-2-基)苯基]甲基、2-[(吡啶-3-基)苯基]甲基、2-[(吡啶-4-基)苯基]甲基、3-[(吡啶-2-基)苯基]甲基、3-[(吡啶-3-基)苯基]甲基、3-[(吡啶-4-基)苯基]甲基、4-[(吡啶-2-基)苯基]甲基、4-[(吡啶-3-基)苯基]甲基及4-[(吡啶-4-基)苯基]甲基。
第二类R1的第三方面涉及其中L1是具有下式的单元：
-O[CH2]k-
其中下标k等于1或2，该方面的非限制性实例包括选自下列的R5单元：2-(嘧啶-2-基)苯基、2-(嘧啶-3-基)苯基、2-(嘧啶-4-基)苯基、3-(嘧啶-2-基)苯基、3-(嘧啶-3-基)苯基、3-(嘧啶-4-基)苯基、4-(嘧啶-2-基)苯基、4-(嘧啶-3-基)苯基、4-(嘧啶-4-基)苯基、2-(吡啶-2-基)苯基、2-(吡啶-3-基)苯基、2-(吡啶-4-基)苯基、3-(吡啶-2-基)苯基、3-(吡啶-3-基)苯基、3-(吡啶-4-基)苯基、4-(吡啶-2-基)苯基、4-(吡啶-3-基)苯基及4-(吡啶-4-基)苯基。
第二类R1的第四方面涉及其中L1是具有下式的单元：
-SO2NH-
且R5是选自下列的单元：
i)氢；
ii)(C1-C4)直链或支链烷基；
iii)被取代或未被取代的苯基；及
iv)被取代或未被取代的杂芳基。
第二类R1单元的第四方面的第一阐释包括选自下列的R5单元：
i)氢；或
ii)(C1-C4)直链或支链烷基。
此阐释内所包括的R1单元的非限制性实例包括：苯磺酰胺、N-甲基-苯磺酰胺、N-乙基-苯磺酰胺、N-(正丙基)-苯磺酰胺、N-(异丙基)-苯磺酰胺、N-(正丁基)-苯磺酰胺、N-(仲丁基)-苯磺酰胺、N-(异丁基)-苯磺酰胺及N-(叔丁基)-苯磺酰胺。
第二类R1单元的第四方面的第二阐释包括选自下列R5单元：
iii)被取代或未被取代的苯基；或
iv)被取代或未被取代的杂芳基。
此阐释内所包括的R1单元的非限制性实例包括：N-苯基-苯磺酰胺、N-(嘧啶-2-基)-苯磺酰胺、N-(嘧啶-4-基)-苯磺酰胺、N-(嘧啶-5-基)-苯磺酰胺、N-(吡啶-2-基)-苯磺酰胺、N-(吡啶-3-基)-苯磺酰胺及N-(吡啶-4-基)-苯磺酰胺。
第二类R1的第五方面涉及其中L1是具有下式的单元：
-[C(R7aR7b)]jNR9C(O)[C(R8aR8b)]k-；或
-[C(R7aR7b)]jC(O)NR9[C(R8aR8b)]k-
其中R7a、R7b、R8a、R8b及R9各自独立地为氢、甲基或乙基；下标j及k各自独立地为0至3。
第二类R1单元的第五方面的第一阐释涉及其中R6单元通过选自具有下式的L1单元连接至苯环的R1单元：
i)-NH(CO)-；
ii)-NH(CO)CH2-；及
iii)-C(O)NH-；
且R6包括选自下列的单元：
viii)被取代或未被取代的苯基；或
x)被取代或未被取代的C3-C9-杂芳基。
第二类R1单元的第五方面的第一阐释的非限制性实例包括与具有式-C(O)NH-或-NH(CO)-的酰胺键连接单元连接的被取代或未被取代的苯基单元。下列是R5单元的实例，其是酰胺键连接的被取代或未被取代的苯基单元，其在母核苯环3-位上取代：
Figure A200780030350D00381
或
Figure A200780030350D00382
其中R11包括一个或多个R12针对氢的取代基，如上文所定义及示例。
第三类R1涉及如下被取代的苯基单元：其中L1不存在(下标y等于0)且R5包括一个或多个各自独立地选自包含下列的单元的针对氢的取代基：
viii)被取代或未被取代的C2-C5杂环单元。
第三类R1的母核C2-C5杂环基环包括下列未被取代的环：氮丙啶基(C2)、[1，2，3]***基(C2)、[1，2，4]***基(C2)、尿唑基(C2)、噁唑基(C3)、氮杂环丁基(C3)、吡唑烷基(C3)、咪唑烷基(C3)、噁唑烷基(C3)、异噁唑啉基(C3)、噁唑基(C3)、异噁唑基(C3)、噻唑烷基(C3)、噻唑基(C3)、咪唑烷酮基(C3)、异噻唑基(C3)、异噻唑啉基(C3)、噁噻唑烷酮基(C3)、噁唑烷酮基(C3)、乙内酰脲基(C3)、四氢呋喃基(C4)、吡咯烷基(C4)、四氢噻吩基(C4)、吗啉基(C4)、哌嗪基(C4)、哌啶基(C4)、二氢吡喃基(C5)、四氢吡喃基(C5)及哌啶-2-酮基(戊内酰胺)(C5)。然而，本文所述C2-C5杂环基环可被一个或多个选自下列的单元取代：
i)C1-C4直链或支链烷基，例如，甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)及叔丁基(C4)；或
ii)氨基-NH2或单-或二-[C1-C4直链或支链烷基]取代的氨基，例如，-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3)、-N(CH2CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)、-NH(CH2CH2CH3)、-N[CH(CH3)2]2、-N(CH2CH2CH3)2、-NH[CH(CH3)2]、-N(CH2CH2CH3)[CH(CH3)2]、-N(CH3)(CH2CH2CH3)、-N(CH2CH3)(CH2CH2CH3)、-N[C(CH3)3]2、-N(CH3)[CH(CH3)2]、-N(CH2CH3)[CH(CH3)2]2、-NH[C(CH3)3]、-NH(CH2CH2CH2CH3)、-N(CH2CH2CH2CH3)2、-NH[CH2CH(CH3)2]、-N[CH2CH(CH3)2]2、-NH[CH(CH3)CH2CH3]、-N[CH(CH3)CH2CH3]2、-N(CH2CH2CH2CH3)[CH2CH(CH3)2]、-N(CH2CH2CH2CH3)[C(CH3)3]及-N(CH2CH2CH2CH3)[CH(CH3)CH2CH3]。
L是具有下式的连接单元：
-[C(R4aR4b)]n-
其中R4a及R4b单元各自独立地选自：
v)氢；或
vi)C1-C4直链、支链或环状烷基；例如，甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、环丙基(C3)、正丁基(C4)、异丁基(C4)、仲丁基(C4)及叔丁基(C4)；
下标n为1至4。下标n表示包含L连接单元的单元数目，例如，具有式-CH2-(亚甲基)的连接单元具有等于1的下标n。具有式-CH2CH2-(亚乙基)的连接单元或具有式-CH(CH3)CH2-(1-甲基亚乙基)的单元各自具有等于2的下标n。
第一类L单元涉及选自下列的未被取代的亚烷基单元：
i)-CH2-，亚甲基；
ii)-CH2CH2-，亚乙基；
iii)-CH2CH2CH2-，亚丙基；及
iv)-CH2CH2CH2CH2-，亚丁基。
第一类L单元的第一方面包括是-CH2CH2CH2-，亚丙基的连接基团；如以下列通式所示：
Figure A200780030350D00401
第一类L单元的第二方面包括是-CH2CH2-，亚乙基的连接基团。
第二类L单元涉及选自下列的烷基取代的亚烷基单元：
i)-CH(CH3)CH2-，1-甲基亚乙基；
ii)-CH2CH(CH3)-，2-甲基亚乙基；
iii)-CH(CH3)CH2CH2-，1-甲基亚丙基；
iv)-CH2CH(CH3)CH2-，2-甲基亚丙基；及
v)-CH2C(CH3)2CH2-，2，2-二甲基亚丙基。
第二类L单元的第一方面包括是-CH(CH3)CH2CH2-，1-甲基亚丙基的连接基团；如以下列通式所示：
Figure A200780030350D00402
其中上式包括该连接单元的R及S对映异构体。
L1是当存在时提供具有下式的R5单元的连接单元：
-(L1)y-R6
其中当L1存在时，y等于1。
L1是选自下列的连接单元：
i)-[C(R7aR7b)]j-；
ii)-[C(R7aR7b)]jO[C(R8aR8b)]k-；
iii)-[C(R7aR7b)]jNR9SO2[C(R8aR8b)]k-；
iv)-[C(R7aR7b)]jSO2NR9[C(R8aR8b)]k-；
v)-[C(R7aR7b)]jNR9C(O)[C(R8aR8b)]k-；
vi)-[C(R7aR7b)]jC(O)NR9[C(R8aR8b)]k-；或
vii)-[C(R7aR7b)]jSO2NR9[C(R8aR8b)]k-；
R7a、R7b、R8a、R8b及R9各自独立地为氢、甲基或乙基；下标j及k各自独立地为0至3；下标y是0或1。
L1的各类别、方面、阐释及实例见于R1的定义及下文所述及所列的实例和表格中。
合成方法
本发明的化合物可通过下列一般方法来制备，配方者可按照需要调节反应条件且本领域技术人员无需过度实验能够完成此制备。
步骤1：中间体2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮的制备。此化合物可用于制备本发明所包括的每个类似物。一般方法如下。
于室温下，向氢氧化钠(8克，200毫摩尔)的水溶液(75毫升)中加入硫代尿苷(14.2克，100毫摩尔)。将所得混合物在室温下搅拌20分钟。缓慢地逐滴添加在THF(10毫升)中的碘甲烷(6.86毫升，110毫摩尔)，并将该混合物于室温下搅拌18小时。在用冰醋酸将该混合物酸化至pH5时，形成白色固体。此时，将该混合物在冰浴中冷却并使其静置约2小时，此后分离白色固体状最终产物，并通过过滤收集。第一批晶体通常产生60％以上产率的所需产物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 2.45(s，3H)，6.07(d，J＝6.6Hz，1H)，7.85(d，J＝6.6Hz，1H)。
步骤2：2-苯氨基中间体的形成。
Figure A200780030350D00421
2-(被取代或未被取代的苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮：向在二甘醇二甲醚(60毫升)中的2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮(14.2克，100毫摩尔)中添加选择的被取代或未被取代的苯胺(200毫摩尔)。将所得混合物加热至回流并搅拌约18小时。将该混合物冷却至室温时，通常形成固体状，用溶剂(戊烷、己烷或异戊烷)洗涤。然而，若需要，则可向该反应混合物中添加溶剂以引发结晶。
步骤3.4-氯-2-苯氨基中间体的形成。
Figure A200780030350D00422
2-(被取代或未被取代的苯基氨基)-4-氯-嘧啶：向2-(被取代或未被取代的苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(5.02克，22.6毫摩尔)及N，N-二甲基-苯胺(450毫升)中添加磷酰氯(450毫升)。将所得混合物加热至回流15分钟，冷却至室温并在真空中浓缩。使用1M的NaOH(水溶液)将残留物中和至pH7。使用EtOAc(3×250毫升)萃取有机层。干燥(MgSO4)合并的有机层并在真空中浓缩。使用二氧化硅(5％EtOAc的己烷溶液)方便地纯化残留物以获得所需化合物。
或者，4-氯-2-苯氨基中间体可以如下方式合成：
2-(被取代或未被取代的苯基氨基)-4-氯-嘧啶：向在甲苯(30毫升)中的2-(被取代或未被取代的苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(3.00克，13.5毫摩尔)中加入N，N-二甲基-苯胺(3.57毫升，28.4毫摩尔)及磷酰氯(1.24毫升，13.5毫摩尔)。将所得混合物加热回流15分钟，冷却至室温并使用1M的NaOH(水溶液)中和至pH7。使用EtOAc(3×250毫升)萃取有机层。干燥(MgSO4)合并的有机层并在真空中浓缩。使用二氧化硅(5％EtOAc的己烷溶液)方便地纯化残留物以获得所需化合物。
步骤4.本发明最终化合物(类似物)的形成
Figure A200780030350D00431
向在THF(500毫升)中的步骤(2)中形成的2-(被取代或未被取代的苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(100毫摩尔)中加入二异丙基乙基胺(200毫摩尔)，然后加入所需二胺(200毫摩尔)。将所得混合物加热回流约18小时。将该反应物冷却至室温并在真空中浓缩。使用水稀释所形成的残留物，并用溶剂萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层并在真空中浓缩。此残留物可结晶或使用二氧化硅纯化以获得最终化合物。
下文反应方案I-IV提供了本发明多个类别所包括化合物的制备的示例性实例。
将本发明的类似物(化合物)划分成若干类别以辅助配方者应用合理的合成策略来制备本文未特别举例的类似物。划分成若干类别并非意味着提高或降低本文所述物质的任何组合物的效能。
类似物类别
构成本发明第I类的化合物是具有下式的2，4二-氨基嘧啶：
Figure A200780030350D00441
其中连接基团L是亚丙基(-CH2CH2CH2-)单元且R单元是通过环氮原子连接至母核骨架的杂环单元。第I类的第一方面包括R1单元，其是被一个或多个选自下列的R5单元取代的苯基单元：
i)卤素；-F、-Cl、-Br及-I；
ii)硝基；-NO2；
iii)羟基；-OH；
iv)氨基或单-或二-(被取代的C1-C4烷基)氨基；尤其是-NH2、-NH(CH3)
及-N(CH3)2；
v)被取代或未被取代的C1-C4直链或支链烷基；
vi)被取代或未被取代的C1-C4直链或支链烷氧基。
其将在下文进一步例示于表I中
表I
 
编号 R R1
1 吡咯烷-1-基 3-氯苯基
2 吡咯啉-1-基 3-氯苯基
3 咪唑烷-1-基 3-氯苯基
4 咪唑啉-1-基 3-氯苯基
5 吡唑烷-1-基 3-氯苯基
6 吡唑啉-1-基 3-氯苯基
7 哌啶-1-基 3-氯苯基
8 哌嗪-1-基 3-氯苯基
9 4-甲基哌嗪-1-基 3-氯苯基
10 吗啉-4-基 3-氯苯基
 
11 吡咯烷-1-基 4-氯苯基
12 吡咯啉-1-基 4-氯苯基
13 咪唑烷-1-基 4-氯苯基
14 咪唑啉-1-基 4-氯苯基
15 吡唑烷-1-基 4-氯苯基
16 吡唑啉-1-基 4-氯苯基
17 哌啶-1-基 4-氯苯基
18 哌嗪-1-基 4-氯苯基
19 4-甲基哌嗪-1-基 4-氯苯基
20 吗啉-4-基 4-氯苯基
21 吡咯烷-1-基 3，4-二氯苯基
22 吡咯啉-1-基 3，4-二氯苯基
23 咪唑烷-1-基 3，4-二氯苯基
24 咪唑啉-1-基 3，4-二氯苯基
25 吡唑烷-1-基 3，4-二氯苯基
26 吡唑啉-1-基 3，4-二氯苯基
27 哌啶-1-基 3，4-二氯苯基
28 哌嗪-1-基 3，4-二氯苯基
29 4-甲基哌嗪-1-基 3，4-二氯苯基
30 吗啉-4-基 3，4-二氯苯基
31 吡咯烷-1-基 3-氯-4-甲基苯基
32 吡咯啉-1-基 3-氯-4-甲基苯基
33 咪唑烷-1-基 3-氯-4-甲基苯基
34 咪唑啉-1-基 3-氯-4-甲基苯基
35 吡唑烷-1-基 3-氯-4-甲基苯基
36 吡唑啉-1-基 3-氯-4-甲基苯基
37 哌啶-1-基 3-氯-4-甲基苯基
38 哌嗪-1-基 3-氯-4-甲基苯基
39 4-甲基哌嗪-1-基 3-氯-4-甲基苯基
40 吗啉-4-基 3-氯-4-甲基苯基
 
41 吡咯烷-1-基 3-氯-4-氟苯基
42 吡咯啉-1-基 3-氯-4-氟苯基
43 咪唑烷-1-基 3-氯-4-氟苯基
44 咪唑啉-1-基 3-氯-4-氟苯基
45 吡唑烷-1-基 3-氯-4-氟苯基
46 吡唑啉-1-基 3-氯-4-氟苯基
47 哌啶-1-基 3-氯-4-氟苯基
48 哌嗪-1-基 3-氯-4-氟苯基
49 4-甲基哌嗪-1-基 3-氯-4-氟苯基
50 吗啉-4-基 3-氯-4-氟苯基
51 吡咯烷-1-基 3，4-二氟苯基
52 吡咯啉-1-基 3，4-二氟苯基
53 咪唑烷-1-基 3，4-二氟苯基
54 咪唑啉-1-基 3，4-二氟苯基
55 吡唑烷-1-基 3，4-二氟苯基
56 吡唑啉-1-基 3，4-二氟苯基
57 哌啶-1-基 3，4-二氟苯基
58 哌嗪-1-基 3，4-二氟苯基
59 4-甲基哌嗪-1-基 3，4-二氟苯基
60 吗啉-4-基 3，4-二氟苯基
61 吡咯烷-1-基 3-CF3-苯基
62 吡咯啉-1-基 3-CF3-苯基
63 咪唑烷-1-基 3-CF3-苯基
64 咪唑啉-1-基 3-CF3-苯基
65 吡唑烷-1-基 3-CF3-苯基
66 吡唑啉-1-基 3-CF3-苯基
67 哌啶-1-基 3-CF3-苯基
68 哌嗪-1-基 3-CF3-苯基
69 4-甲基哌嗪-1-基 3-CF3-苯基
70 吗啉-4-基 3-CF3-苯基
 
71 吡咯烷-1-基 3-CF3-4-Cl-苯基
72 吡咯啉-1-基 3-CF3-4-Cl-苯基
73 咪唑烷-1-基 3-CF3-4-Cl-苯基
74 咪唑啉-1-基 3-CF3-4-Cl-苯基
75 吡唑烷-1-基 3-CF3-4-Cl-苯基
76 吡唑啉-1-基 3-CF3-4-Cl-苯基
77 哌啶-1-基 3-CF3-4-Cl-苯基
78 哌嗪-1-基 3-CF3-4-Cl-苯基
79 4-甲基哌嗪-1-基 3-CF3-4-Cl-苯基
80 吗啉-4-基 3-CF3-4-Cl-苯基
81 吡咯烷-1-基 3-甲基苯基
82 吡咯啉-1-基 3-甲基苯基
83 咪唑烷-1-基 3-甲基苯基
84 咪唑啉-1-基 3-甲基苯基
85 吡唑烷-1-基 3-甲基苯基
86 吡唑啉-1-基 3-甲基苯基
87 哌啶-1-基 3-甲基苯基
88 哌嗪-1-基 3-甲基苯基
89 4-甲基哌嗪-1-基 3-甲基苯基
90 吗啉-4-基 3-甲基苯基
91 吡咯烷-1-基 3-甲氧基苯基
92 吡咯啉-1-基 3-甲氧基苯基
93 咪唑烷-1-基 3-甲氧基苯基
94 咪唑啉-1-基 3-甲氧基苯基
95 吡唑烷-1-基 3-甲氧基苯基
96 吡唑啉-1-基 3-甲氧基苯基
97 哌啶-1-基 3-甲氧基苯基
98 哌嗪-1-基 3-甲氧基苯基
99 4-甲基哌嗪-1-基 3-甲氧基苯基
100 吗啉-4-基 3-甲氧基苯基
 
101 吡咯烷-1-基 3-乙基苯基
102 吡咯啉-1-基 3-乙基苯基
103 咪唑烷-1-基 3-乙基苯基
104 咪唑啉-1-基 3-乙基苯基
105 吡唑烷-1-基 3-乙基苯基
106 吡唑啉-1-基 3-乙基苯基
107 哌啶-1-基 3-乙基苯基
108 哌嗪-1-基 3-乙基苯基
109 4-甲基哌嗪-1-基 3-乙基苯基
110 吗啉-4-基 3-乙基苯基
111 吡咯烷-1-基 3-异丙基苯基
112 吡咯啉-1-基 3-异丙基苯基
113 咪唑烷-1-基 3-异丙基苯基
114 咪唑啉-1-基 3-异丙基苯基
115 吡唑烷-1-基 3-异丙基苯基
116 吡唑啉-1-基 3-异丙基苯基
117 哌啶-1-基 3-异丙基苯基
118 哌嗪-1-基 3-异丙基苯基
119 4-甲基哌嗪-1-基 3-异丙基苯基
120 吗啉-4-基 3-异丙基苯基
构成本发明第I类的化合物可通过下文在反应方案I中概述的方法制备。
反应方案I
Figure A200780030350D00481
试剂及条件：(a)NaOH，THF，H2O，MeI，室温，18小时。
Figure A200780030350D00491
试剂及条件：(b)二甘醇二甲醚，回流，18小时。
试剂及条件：(c)POCl3，N，N-二甲基苯胺，回流，15分钟。
Figure A200780030350D00493
试剂及条件：(d)DIPEA、THF，80℃，24小时。
实施例1
N2-(3-氯苯基)-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺(4)
2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮(1)的制备：于室温下，向氢氧化钠(6.24克，156.07毫摩尔)的H2O(55毫升)溶液中加入硫代尿苷(10克，78.03毫摩尔)。将所得混合物于室温下搅拌20分钟。缓慢地逐滴添加在THF(10毫升)中的碘甲烷(5.45毫升，87.40毫摩尔)，并将该混合物于室温下搅拌18小时。在使用冰醋酸将该混合物酸化至pH5时，形成白色固体。使该混合物于0℃(冰浴)下静置2小时并过滤以获得7.4克(67％产率)白色固体状所需化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 2.45(s，3H)，6.07(d，J＝6.6Hz，1H)，7.85(d，J＝6.6Hz，1H)。
2-(3-氯苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(2)的制备：向在二甘醇二甲醚(20毫升)中的2-(甲基-硫基)嘧啶-4(3H)-酮，1，(4.88克，34.37毫摩尔)中加入3-氯苯胺(4.3毫升，68.74毫摩尔)。将所得混合物加热至回流并搅拌18小时。在将该混合物冷却至室温时形成固体。用己烷洗涤固体获得5.0克(66％产率)所需化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ5.91(d，J＝5.7Hz，2H)，7.05(d，J＝7.5Hz，1H)，7.11(br s，1H)，7.32(t，J＝7.8，15.9Hz，1H)，7.45(d，J＝7.8Hz，1H)，7.86(d，J＝4.5Hz，1H)，7.94(s，1H)。
4-氯-N-(3-氯苯基)嘧啶-2-胺(3)的制备：向在甲苯(30毫升)中的2-(被取代或未被取代的苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(3.00克，13.5毫摩尔)中加入N，N-二甲基-苯胺(3.57毫升，28.4毫摩尔)及磷酰氯(1.24毫升，13.5毫摩尔)。将所得混合物加热回流15分钟，冷却至室温并用1M的NaOH(水溶液)中和至pH7。使用EtOAc(3×250毫升)萃取有机层。干燥(MgSO4)合并的有机层并在真空中浓缩。使用二氧化硅(5％EtOAc的己烷溶液)纯化残留物以获得2.0克(61％产率)所需化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 7.06-7.04(m，2H)，7.34(t，J＝8.1，1H)，7.65-7.61(m，1H)，7.93(m，1H)，8.50(d，J＝5.1Hz，1H)，10.26(s，1H)。
N2-(3-氯苯基)-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺(4)的制备：向在THF(4毫升)中的4-氯-N-(3-氯苯基)嘧啶-2-胺，3，(0.2克，0.84毫摩尔)中加入二异丙基乙基胺(0.29毫升，1.67毫摩尔)，然后加入3-吗啉代-丙基胺(0.245毫升，1.67毫摩尔)。将所得混合物加热回流6小时。再加入2当量的3-吗啉代丙基胺(0.245毫升，1.67毫摩尔)，并将该反应物加热回流并搅拌18小时。将所得混合物加热回流18小时。将该反应物冷却至室温并在真空中浓缩。使用5毫升水稀释残留物，并用EtOAc(3×25毫升)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层并在真空中浓缩。使用5毫升水稀释残留物，并用EtOAc(3×25毫升)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层并在真空中浓缩。使用二氧化硅(在CH2Cl2中的6％MeOH，含0.7％Et3N)纯化此残留物以获得0.120克(41％产率)所需化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 1.68-1.75(m，2H)，2.34-2.40(m，6H)，3.30-3.35(m，2H)，3.55-3.58(m，4H)，5.97(d，J＝5.7Hz，1H)，6.88(d，J＝7.2Hz，1H)，7.19-7.28(m，2H)，7.59(d，J＝7.2Hz，1H)，7.80(br s，1H)，8.13(br s，1H)，9.19(br s，1H)。MS(ESI，阳离子)m/z：348(M+1)。
下列是构成本发明第I类的第一方面的化合物的非限制性实例，其表征将有助于配方者构建本文未具体地举例的化合物的化学式。或者，这些化合物也可通过下述反应方案II中所述合成途径或方法合成。
N2-(3-氟苯基)-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺：1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ 1.83(q，J＝6.3Hz，2H)，2.47-2.57(m，6H)，3.47(bs，2H)，3.78(t，J＝4.8Hz，1H)，5.88(d，J＝6.0Hz，1H)，6.68(tt，J＝3.3，1.0Hz，1H)，7.12(d，J＝8.1Hz，1H)，7.20(t，J＝6.3Hz，1H)，7.70(bs，1H)，7.81(dt，J＝12.0，2.4Hz，1H)，7.96(d，J＝5.4Hz，1H)；HRMS计算值C17H22FN5O，332.1887m/z(M+1)+；实测值332.1887m/z。
N2-(3-硝基苯基)-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺。产量96毫克(66％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ 1.87(m，2H)，2.54(m，6H)，3.59(s，2H)，3.77(t，J＝4.5Hz，4H)，5.94(d，J＝6.0Hz，1H)，6.37(m，1H)，7.42(t，J＝8.1Hz，1H)，7.67(m，1H)，7.81(m，1H)，7.91(s，1H)，7.97(d，J＝5.1Hz，1H)。HRMS计算值C17H22N6O3，343.1882m/z(M+1)+；实测值343.1895m/z。
N2-(3-溴苯基)-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ 1.84(m，2H)，2.53(m，6H)，3.49(bs，2H)，3.78(t，J＝4.8Hz，4H)，5.88(d，J＝6.0Hz，1H)，6.318(bs，1H)，7.13(m，3H)，7.38(d，J＝7.2Hz，1H)，7.94(d，J＝4.8Hz，1H)，8.12(s，1H)。HRMS计算值C17H22N5OBr，392.1086m/z(M+1)+；实测值392.1090m/z。
N2-(3-氨基苯基)-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ 1.83(m，2H)，2.52(m，6H)，3.45(m，2H)，3.71(bs，2H)，3.79(t，J＝4.5Hz，4H)，5.83(d，J＝6.0Hz，1H)，6.12(bs，1H)，6.35(m，1H)，6.87(s，1H)，6.94(m，1H)，7.09(t，J＝8.1Hz，1H)，7.19(t，J＝2.4Hz，1H)，7.93(d，J＝6.0Hz，1H)。HRMS计算值C17H24N6O，329.2090m/z(M+1)+；实测值329.2085m/z。
{3-[4-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-甲醇：1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ 1.72(q，J＝7.2Hz，2H)，2.30-2.41(m，6H)，3.30-3.38(m，2H)，3.58(t，J＝4.5Hz，4H)，4.45(d，J＝4.8Hz，2H)，5.10(t，J＝5.7Hz，1H)，5.92(d，J＝5.7Hz，1H)，6.83(d，J＝7.5Hz，1H)，7.16(t，J＝7.8Hz，2H)，7.62(d，J＝7.2Hz，1H)，7.80(bs，2H)，8.90(s，1H)；HRMS计算值C18H25N5O2，344.2087m/z(M+1)+；实测值344.2084m/z。
N2-(3-苯氧基苯基)-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 1.62(m，2H)，2.31(m，6H)，2.52(s，2H)，3.56(m，4H)，5.92(d，J＝5.7Hz，1H)，6.51(d，J＝8.1Hz，1H)，6.99(d，J＝8.1Hz，2H)，7.10(t，J＝8.1Hz，1H)，7.21(m，2H)，7.37(m，2H)，7.80(m，1H)，9.10(bs，1H)。HRMS计算值C23H27N5O2，406.2243m/z(M+1)+；实测值406.2252m/z。
N2-(3-氯苯基)-N4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-嘧啶-2，4-二胺：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 1.65-1.74(m，2H)，2.14(s，3H)，2.30-2.38(m，10H)，3.32-3.34(m，2H)，5.97(d，J＝5.7Hz，1H)，6.88(d，J＝7.8Hz，1H)，7.2(t，J＝8.1Hz，1H)，7.28(br s，1H)，7.69(d，J＝8.1Hz，1H)，7.80(br s，1H)，8.12(br s，1H)，9.19(s，1H)。MS(ESI，阳离子)m/z：361(M+1)。
N2-(4-(苄氧基)-3-氯苯基)-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺。产量118毫克(46％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ 1.89(m，6H)，2.64(m，4H)，2.70(t，J＝6.6Hz，2H)，3.49(m，2H)，5.15(s，2H)，5.84(d，J＝5.7Hz，1H)，6.20(s，1H)，7.25(m，1H)，7.41(m，3H)，7.49(m，2H)，7.90(m，2H)。HRMS计算值C24H28N5OCl，438.2061m/z(M+1)+；实测值438.2077m/z。
N2-(3-硝基苯基)-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 1.87(m，2H)，2.01(m，4H)，3.00(m，2H)，3.22(m，2H)，3.55(m，4H)，6.29(d，J＝6.6Hz，1H)，7.68(t，J＝8.4Hz，1H)，7.86(d，J＝7.2Hz，1H)，7.968(m，2H)，8.98(s，1H)。HRMS计算值C17H22N6O2，343.1882m/z(M+1)+；实测值343.1895m/z。
N2-(3-氯苯基)-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 1.71(m，6H)，2.50(m，6H)，3.37(m，3H)，5.98(d，J＝5.7Hz，1H)，6.90(d，J＝9.0Hz，1H)，7.22(t，J＝8.1Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.61(d，J＝8.1Hz，1H)，8.15(s，1H)，9.2(s，1H)。HPMS计算值C17H22N5Cl，332.1642m/z(M+1)+；实测值332.1655m/z。
N2-(3-甲基苯基)-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 1.78-2.06(m，6H)，2.35(s，3H)，2.85-3.00(m，2H)，3.10-3.18(m，2H)，3.40-3.55(m，4H)，6.27(d，J＝7.5Hz，1H)，7.02(d，J＝7.2Hz，1H)，7.32(t，J＝7.5Hz，1H)，7.37-7.42(m，2H)，7.84(d，J＝7.2Hz，1H)，9.34(bs，1H)，10.59(s，1H)，10.77(bs，1H)；HRMS计算值C18H27N5Cl，312.2188m/z(M+1)+；实测值312.2191m/z。
N2-[3-甲氧基苯基]-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 1.80-2.10(m，6H)，2.87-3.02(m，2H)，3.10-3.20(m，2H)，3.40-3.55(m，4H)，3.79(s，3H)，6.27(d，J＝7.2Hz，1H)，6.76(d，J＝8.1Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28-7.34(m，2H)，7.85(d，J＝7.2Hz，1H)，9.29(bs，1H)，10.60(s，1H)，10.78(bs，1H)；HRMS计算值C18H25N5O，328.2137m/z(M+1)+；实测值328.2149m/z。
N2-[3-三氟甲基-苯基]-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 1.77-2.04(m，6H)，2.83-3.00(m，2H)，3.03-3.20(m，2H)，3.31-3.70(m，4H)，6.32(d，J＝6.3Hz，1H)，7.50(d，J＝7.2Hz，1H)，7.65(t，J＝6.6Hz，1H)，7.8(d，J＝7.0Hz，1H)，7.89(d，J＝7.0Hz，1H)，8.15(s，1H)，9.40(bs，1H)，10.73(bs，1H)，11.00(s，1H)；HRMS计算值C18H24N5F3Cl，366.1906m/z(M+1)+；实测值366.1906m/z。
N2-(3-氯苯基)-N4-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-甲基]-嘧啶-2，4-二胺盐酸盐。1HNMR(CD3OD，300MHz)：δ 1.53-1.58(m，2H)，2.04-2.09(m，3H)，2.87(s，3H)，2.98-3.05(m，2H)，3.46-3.59(m，4H)，6.31(d，1H，J＝7.2Hz)，7.27-7.48(m，3H)，7.25(d，1H，J＝7.2Hz)，7.83(s，1H)。MS(ESI，阳离子)m/z：332(M+1)。
N2-(3-异丙基苯基)-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺：1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)1.20(d，J＝2.1Hz，3H)，1.22(d，J＝2.1Hz，3H)，1.69-1.77(m，2H)，2.34-2.37(m，6H)，2.78-2.85(m，1H)，3.34(m，2H)，3.55-3.58(m，4H)，5.91(d，J＝6.0Hz，1H)，6.75(d，J＝7.8Hz，1H)，7.09-7.15(m，2H)，7.53(bs，1H)，7.77(bs，2H)，8.84(s，1H)。HRMS计算值C20H29N5O，356.2450m/z(M+1)+；实测值356.2463m/z。
N2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺：1HNMR(CD3OD，300MHz)：δ 2.12-2.22(m，2H)，3.13-3.27(m，4H)，3.49(d，J＝12.3Hz，2H)，3.65(t，J＝6.3Hz，2H)，3.83(t，J＝12.3Hz，2H)，4.07(d，J＝12.3Hz，2H)，6.43(d，J＝7.2Hz，1H)，7.83(d，J＝7.2Hz，1H)，7.85(s，1H)，8.32(s，2H)；HRMS计算值C19H21F6N5O，450.1729m/z(M+1)+；实测值450.1743m/z。
N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-N2-(3-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺：MS(ESI，阳离子)m/z：398(M+1)。
N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-N2-[3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺：MS(ESI，阳离子)m/z：430(M+1)。
包括在本发明第I类的第一方面中但未全面地举例的其他化合物包括：
N2-(3-氯苯基)-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯苯基)-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯苯基)-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯苯基)-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯苯基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氟苯基)-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氟苯基)-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氟苯基)-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氟苯基)-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氟苯基)-N4-(3-哌啶-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氟苯基)-N4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氟苯基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-甲基苯基)-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-甲基苯基)-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-甲基苯基)-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-甲基苯基)-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-甲基苯基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-甲基苯基)-N4-(3-哌啶-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-甲基苯基)-N4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-甲氧基苯基)-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-甲氧基苯基)-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-甲氧基苯基)-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-甲氧基苯基)-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-甲氧基苯基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-甲氧基苯基)-N4-(3-哌啶-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-甲氧基苯基)-N4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-三氟甲基苯基)-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-三氟甲基苯基)-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-三氟甲基苯基)-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-三氟甲基苯基)-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-三氟甲基苯基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-三氟甲基苯基)-N4-(3-哌啶-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；及
N2-(3-三氟甲基苯基)-N4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺。
构成本发明第I类的第二方面的化合物是具有下式的2，4-二-氨基嘧啶：
Figure A200780030350D00561
其中R1苯基单元被一个或多个选自下列的R5单元取代：
x)被取代或未被取代的C3-C9杂芳基单元；
其将在下文进一步例示于表II中。
表II
 
编号 R R1
121 吡咯烷-1-基 2-(吡啶-2-基)苯基
122 吡咯啉-1-基 2-(吡啶-2-基)苯基
123 咪唑烷-1-基 2-(吡啶-2-基)苯基
124 咪唑啉-1-基 2-(吡啶-2-基)苯基
125 吡唑烷-1-基 2-(吡啶-2-基)苯基
126 吡唑啉-1-基 2-(吡啶-2-基)苯基
127 哌啶-1-基 2-(吡啶-2-基)苯基
128 哌嗪-1-基 2-(吡啶-2-基)苯基
129 4-甲基哌嗪-1-基 2-(吡啶-2-基)苯基
130 吗啉-4-基 2-(吡啶-2-基)苯基
131 吡咯烷-1-基 2-(吡啶-3-基)苯基
132 吡咯啉-1-基 2-(吡啶-3-基)苯基
133 咪唑烷-1-基 2-(吡啶-3-基)苯基
134 咪唑啉-1-基 2-(吡啶-3-基)苯基
 
135 吡唑烷-1-基 2-(吡啶-3-基)苯基
136 吡唑啉-1-基 2-(吡啶-3-基)苯基
137 哌啶-1-基 2-(吡啶-3-基)苯基
138 哌嗪-1-基 2-(吡啶-3-基)苯基
139 4-甲基哌嗪-1-基 2-(吡啶-3-基)苯基
140 吗啉-4-基 2-(吡啶-4-基)苯基
141 吡咯烷-1-基 2-(吡啶-4-基)苯基
142 吡咯啉-1-基 2-(吡啶-4-基)苯基
143 咪唑烷-1-基 2-(吡啶-4-基)苯基
144 咪唑啉-1-基 2-(吡啶-4-基)苯基
145 吡唑烷-1-基 2-(吡啶-4-基)苯基
146 吡唑啉-1-基 2-(吡啶-4-基)苯基
147 哌啶-1-基 2-(吡啶-4-基)苯基
148 哌嗪-1-基 2-(吡啶-4-基)苯基
149 4-甲基哌嗪-1-基 2-(吡啶-4-基)苯基
150 吗啉-4-基 2-(吡啶-4-基)苯基
151 吡咯烷-1-基 3-(吡啶-2-基)苯基
152 吡咯啉-1-基 3-(吡啶-2-基)苯基
153 咪唑烷-1-基 3-(吡啶-2-基)苯基
154 咪唑啉-1-基 3-(吡啶-2-基)苯基
155 吡唑烷-1-基 3-(吡啶-2-基)苯基
156 吡唑啉-1-基 3-(吡啶-2-基)苯基
157 哌啶-1-基 3-(吡啶-2-基)苯基
158 哌嗪-1-基 3-(吡啶-2-基)苯基
159 4-甲基哌嗪-1-基 3-(吡啶-2-基)苯基
160 吗啉-4-基 3-(吡啶-2-基)苯基
161 吡咯烷-1-基 3-(吡啶-3-基)苯基
162 吡咯啉-1-基 3-(吡啶-3-基)苯基
163 咪唑烷-1-基 3-(吡啶-3-基)苯基
164 咪唑啉-1-基 3-(吡啶-3-基)苯基
 
165 吡唑烷-1-基 3-(吡啶-3-基)苯基
166 吡唑啉-1-基 3-(吡啶-3-基)苯基
167 哌啶-1-基 3-(吡啶-3-基)苯基
168 哌嗪-1-基 3-(吡啶-3-基)苯基
169 4-甲基哌嗪-1-基 3-(吡啶-3-基)苯基
170 吗啉-4-基 3-(吡啶-4-基)苯基
171 吡咯烷-1-基 3-(吡啶-4-基)苯基
172 吡咯啉-1-基 3-(吡啶-4-基)苯基
173 咪唑烷-1-基 3-(吡啶-4-基)苯基
174 咪唑啉-1-基 3-(吡啶-4-基)苯基
175 吡唑烷-1-基 3-(吡啶-4-基)苯基
176 吡唑啉-1-基 3-(吡啶-4-基)苯基
177 哌啶-1-基 3-(吡啶-4-基)苯基
178 哌嗪-1-基 3-(吡啶-4-基)苯基
179 4-甲基哌嗪-1-基 3-(吡啶-4-基)苯基
180 吗啉-4-基 3-(吡啶-4-基)苯基
181 吡咯烷-1-基 4-(吡啶-2-基)苯基
182 吡咯啉-1-基 4-(吡啶-2-基)苯基
183 咪唑烷-1-基 4-(吡啶-2-基)苯基
184 咪唑啉-1-基 4-(吡啶-2-基)苯基
185 吡唑烷-1-基 4-(吡啶-2-基)苯基
186 吡唑啉-1-基 4-(吡啶-2-基)苯基
187 哌啶-1-基 4-(吡啶-2-基)苯基
188 哌嗪-1-基 4-(吡啶-2-基)苯基
189 4-甲基哌嗪-1-基 4-(吡啶-2-基)苯基
190 吗啉-4-基 4-(吡啶-2-基)苯基
191 吡咯烷-1-基 4-(吡啶-3-基)苯基
192 吡咯啉-1-基 4-(吡啶-3-基)苯基
193 咪唑烷-1-基 4-(吡啶-3-基)苯基
194 咪唑啉-1-基 4-(吡啶-3-基)苯基
 
195 吡唑烷-1-基 4-(吡啶-3-基)苯基
196 吡唑啉-1-基 4-(吡啶-3-基)苯基
197 哌啶-1-基 4-(吡啶-3-基)苯基
198 哌嗪-1-基 4-(吡啶-3-基)苯基
199 4-甲基哌嗪-1-基 4-(吡啶-3-基)苯基
200 吗啉-4-基 4-(吡啶-4-基)苯基
201 吡咯烷-1-基 4-(吡啶-4-基)苯基
202 吡咯啉-1-基 4-(吡啶-4-基)苯基
203 咪唑烷-1-基 4-(吡啶-4-基)苯基
204 咪唑啉-1-基 4-(吡啶-4-基)苯基
205 吡唑烷-1-基 4-(吡啶-4-基)苯基
206 吡唑啉-1-基 4-(吡啶-4-基)苯基
207 哌啶-1-基 4-(吡啶-4-基)苯基
208 哌嗪-1-基 4-(吡啶-4-基)苯基
209 4-甲基哌嗪-1-基 4-(吡啶-4-基)苯基
210 吗啉-4-基 4-(吡啶-4-基)苯基
211 吡咯烷-1-基 3-(嘧啶-2-基)苯基
212 吡咯啉-1-基 3-(嘧啶-2-基)苯基
213 咪唑烷-1-基 3-(嘧啶-2-基)苯基
214 咪唑啉-1-基 3-(嘧啶-2-基)苯基
215 吡唑烷-1-基 3-(嘧啶-2-基)苯基
216 吡唑啉-1-基 3-(嘧啶-2-基)苯基
217 哌啶-1-基 3-(嘧啶-2-基)苯基
218 哌嗪-1-基 3-(嘧啶-2-基)苯基
219 4-甲基哌嗪-1-基 3-(嘧啶-2-基)苯基
220 吗啉-4-基 3-(嘧啶-2-基)苯基
221 吡咯烷-1-基 3-(嘧啶-3-基)苯基
222 吡咯啉-1-基 3-(嘧啶-3-基)苯基
223 咪唑烷-1-基 3-(嘧啶-3-基)苯基
224 咪唑啉-1-基 3-(嘧啶-3-基)苯基
 
225 吡唑烷-1-基 3-(嘧啶-3-基)苯基
226 吡唑啉-1-基 3-(嘧啶-3-基)苯基
227 哌啶-1-基 3-(嘧啶-3-基)苯基
228 哌嗪-1-基 3-(嘧啶-3-基)苯基
229 4-甲基哌嗪-1-基 3-(嘧啶-3-基)苯基
230 吗啉-4-基 3-(嘧啶-4-基)苯基
231 吡咯烷-1-基 3-(嘧啶-4-基)苯基
232 吡咯啉-1-基 3-(嘧啶-4-基)苯基
233 咪唑烷-1-基 3-(嘧啶-4-基)苯基
234 咪唑啉-1-基 3-(嘧啶-4-基)苯基
235 吡唑烷-1-基 3-(嘧啶-4-基)苯基
236 吡唑啉-1-基 3-(嘧啶-4-基)苯基
237 哌啶-1-基 3-(嘧啶-4-基)苯基
238 哌嗪-1-基 3-(嘧啶-4-基)苯基
239 4-甲基哌嗪-1-基 3-(嘧啶-4-基)苯基
240 吗啉-4-基 3-(嘧啶-4-基)苯基
构成本发明第I类的第二方面的化合物可通过下文在反应方案II及实施例2中所概述的方法制备。
反应方案II
Figure A200780030350D00601
试剂及条件：(a)正-丁醇、H2O、DIPEA；室温，18小时。
Figure A200780030350D00611
试剂及条件：(b)NaCO3，Pd(PPh3)4、EtOH/甲苯/H2O：80℃，18小时。
Figure A200780030350D00612
试剂及条件：(c)EtOH/H2O，HCl；80℃，18小时。
实施例2
N2-[3-(吡啶-3-基)-苯基]-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺(7)
2-氯-N-(3-吗啉代丙基)嘧啶-4-胺(5)的制备：向在正-丁醇及水的50毫升1：1混合物中的2，4-二氯嘧啶(5.0克，33.5毫摩尔)、二异丙基乙基胺(5.85毫升，33.5毫摩尔)中加入3-吗啉代丙-1-胺(4.90毫升，33.5毫摩尔)。将所得混合物在室温下搅拌18小时。随后在真空中浓缩该混合物，用30毫升水稀释并用EtOAc(3×50毫升)萃取。使用饱和NaHCO3(2×20毫升)及饱和氯化钠(2×20毫升)洗涤合并的有机层，随后用硫酸镁干燥。使用二氧化硅(25％EtOAc的己烷溶液)纯化残留物以获得4.5克(51％产率)所需产物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)1.83(q，J＝2.0Hz，2H)，2.54(m，6H)，3.53(bs，2H)，3.79(t，J＝4.7Hz，4H)，6.24(d，J＝5.67Hz，1H)，6.92(bs，1H)，7.99(bs，1H)。MS(ESI，阳离子)m/z：257(M+1)。
3-(吡啶-3-基)苯胺(6)的制备：向3-溴苯胺(513.1毫克，2.983毫摩尔)中加入乙醇/甲苯(1：1，20毫升)，3-吡啶基硼酸(397.3毫克，3.232毫摩尔)、碳酸钠(1.85克，17.45毫摩尔)的9毫升水溶液及四(三苯基膦)钯(504.3毫克，0.439毫摩尔)。将所得混合物加热至80℃并搅拌16小时。将该反应混合物冷却，用10毫升水稀释并用EtOAc(3×25毫升)萃取。合并有机相并用10毫升水及饱和氯化钠水溶液(2×10毫升)洗涤，随后用硫酸镁干燥并在真空中浓缩成棕色油状物。使用二氧化硅(0-5％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化该油状物以获得345毫克(68％产率)所需化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：171(M+1)。
N2-(3-(吡啶-3-基)-苯基)-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺(7)的制备：向2-氯-N-(3-吗啉代丙基)嘧啶-4-胺，5(105.7毫克，0.4117毫摩尔)在3毫升EtOH/水(1：1)的混合物中加入3-(吡啶-3-基)苯胺(84.0毫克，0.4941毫摩尔)及2滴浓HCl。边搅拌边将所得混合物加热至80℃，保持3天。将该反应混合物冷却至室温并在真空中浓缩。使用5毫升饱和碳酸氢钠水溶液稀释该产物，并用EtOAc(3×10毫升)萃取。使用20毫升水及饱和氯化钠水溶液(2×10毫升)洗涤合并的有机相，随后用硫酸镁干燥并在真空中浓缩。使用二氧化硅(5-8％MeOH在CH2Cl2中)纯化残留物以获得61毫克(38％产率)所需化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 1.63-1.77(m，2H)，2.20-2.40(m，6H)，3.30-3.47(m，2H)，3.54(t，J＝4.2Hz，4H)，5.96(d，J＝5.4Hz，1H)，7.12-7.28(m，2H)，7.36(t，J＝7.8Hz，1H)，7.50(dd，J＝4.8，7.8Hz，1H)，7.78(bs，1H)，7.82(d，J＝7.8Hz，1H)，8.01(d，J＝7.8Hz，1H)，8.29(bs，1H)，8.58(d，J＝4.8Hz，1H)，8.85(s，1H)，9.10(s，1H)。HRMS计算值C22H26N6O，391.2246m/z(M+H)+；实测值391.2242m/z。
下列是构成本发明第I类的第二方面的化合物的非限制性实例，其表征将有助于配方者构建本文未具体地举例的化合物的化学式。或者，这些化合物亦可通过上述在反应方案I中所述合成途径或方法合成。
N2-[3-(苯并[d]噻唑-2-基)-苯基]-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 1.71-1.76(m，2H)，2.25-2.34(m，6H)，2.52(s，2H)，3.51(m，4H)，6.00(d，J＝6.0Hz，1H)，7.29(bs，1H)，7.45(m，2H)，7.54(m，2H)，7.84(m，1H)，8.06(d，J＝8.1Hz，1H)，8.15(d，J＝7.5Hz，1H)，8.86(bs，1H)，9.28(s，1H)。HRMS计算值C24H26N6OS，447.1967m/z(M+H)+；实测值447.1976m/z。
N2-[3-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺：HRMS计算值C25H28N6O，429.2397m/z(M+H)+；实测值429.2395m/z。
N2-[3-(1H-吲哚-4-基)-苯基]-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺：HRMS计算值C25H29N6O，429.2397m/z(M+H)+；实测值429.2406m/z。
N2-[3-(吡啶-4-基)-苯基]-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺：HRMS计算值C22H27N6O，391.2246m/z(M+H)+；实测值391.2255m/z。
N2-[3-(1H-吲哚-6-基)-苯基]-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺：HRMS计算值C25H29N6O，429.2403m/z(M+H)+；实测值429.2412m/z。
包括在本发明第II类的第二方面中但未充分地举例的其他化合物包括：
N2-[3-(吡啶-2-基)-苯基]-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(1H-吲哚-3-基)-苯基]-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(1H-吲哚-3-基)-苯基]-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(苯并[d]噻唑-2-基)-苯基]-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(吡啶-2-基)-苯基]-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(吡啶-4-基)-苯基]-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(1H-吲哚-3-基)-苯基]-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(苯并[d]噻唑-2-基)-苯基]-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(吡啶-2-基)-苯基]-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(吡啶-4-基)-苯基]-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(1H-吲哚-3-基)-苯基]-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(苯并[d]噻唑-2-基)-苯基]-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(吡啶-2-基)-苯基]-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(吡啶-4-基)-苯基]-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(1H-吲哚-3-基)-苯基]-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(苯并[d]噻唑-2-基)-苯基]-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(吡啶-2-基)-苯基]-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(吡啶-4-基)-苯基]-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(1H-吲哚-3-基)-苯基]-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(苯并[d]噻唑-2-基)-苯基]-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(吡啶-2-基)-苯基]-N4-(3-吡唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(吡啶-4-基)-苯基]-N4-(3-吡唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-N4-(3-吡唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(1H-吲哚-3-基)-苯基]-N4-(3-吡唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(苯并[d]噻唑-2-基)-苯基]-N4-(3-吡唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(吡啶-2-基)-苯基]-N4-(3-哌啶-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(吡啶-4-基)-苯基]-N4-(3-哌啶-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-N4-(3-哌啶-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(1H--吲哚-3-基)-苯基]-N4-(3-哌啶-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(苯并[d]噻唑-2-基)-苯基]-N4-(3-哌啶-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(吡啶-2-基)-苯基]-N4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(吡啶-4-基)-苯基]-N4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-N4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(1H-吲哚-3-基)-苯基]-N4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(苯并[d]噻唑-2-基)-苯基]-N4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(吡啶-2-基)-苯基]-N4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(吡啶-4-基)-苯基]-N4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-N4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(1H-吲哚-3-基)-苯基]-N4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-嘧啶-2，4-二胺；及
N2-[3-(苯并[d]噻唑-2-基)-苯基]-N4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-嘧啶-2，4-二胺。
本发明第I类的第三方面是具有下式的2，4-二-氨基-嘧啶：
Figure A200780030350D00651
其中R1苯基单元被一个或多个选自下列的R5单元取代：
viii)被取代或未被取代的苯基；
其将在下文进一步例示于表III中。
表III
 
编号 R R1
241 吡咯烷-1-基 联苯-3-基
242 吡咯啉-1-基 联苯-3-基
243 咪唑烷-1-基 联苯-3-基
244 咪唑啉-1-基 联苯-3-基
245 吡唑烷-1-基 联苯-3-基
246 吡唑啉-1-基 联苯-3-基
247 哌啶-1-基 联苯-3-基
 
248 哌嗪-1-基 联苯-3-基
249 4-甲基哌嗪-1-基 联苯-3-基
250 吗啉-4-基 联苯-3-基
251 吡咯烷-1-基 联苯-4-基
252 吡咯啉-1-基 联苯-4-基
253 咪唑烷-1-基 联苯-4-基
254 咪唑啉-1-基 联苯-4-基
255 吡唑烷-1-基 联苯-4-基
256 吡唑啉-1-基 联苯-4-基
257 哌啶-1-基 联苯-4-基
258 哌嗪-1-基 联苯-4-基
259 4-甲基哌嗪-1-基 联苯-4-基
260 吗啉-4-基 联苯-4-基
261 吡咯烷-1-基 4’-氟-联苯-3-基
262 吡咯啉-1-基 4’-氟-联苯-3-基
263 咪唑烷-1-基 4’-氟-联苯-3-基
264 咪唑啉-1-基 4’-氟-联苯-3-基
265 吡唑烷-1-基 4’-氟-联苯-3-基
266 吡唑啉-1-基 4’-氟-联苯-3-基
267 哌啶-1-基 4’-氟-联苯-3-基
268 哌嗪-1-基 4’-氟-联苯-3-基
269 4-甲基哌嗪-1-基 4’-氟-联苯-3-基
270 吗啉-4-基 4’-氟-联苯-3-基
271 吡咯烷-1-基 4’-氯-联苯-3-基
272 吡咯啉-1-基 4’-氯-联苯-3-基
273 咪唑烷-1-基 4’-氯-联苯-3-基
274 咪唑啉-1-基 4’-氯-联苯-3-基
275 吡唑烷-1-基 4’-氯-联苯-3-基
276 吡唑啉-1-基 4’-氯-联苯-3-基
277 哌啶-1-基 4’-氯-联苯-3-基
 
278 哌嗪-1-基 4’-氯-联苯-3-基
279 4-甲基哌嗪-1-基 4’-氯-联苯-3-基
280 吗啉-4-基 4’-氯-联苯-3-基
反应方案III
Figure A200780030350D00671
试剂及条件：(a)二甘醇二甲醚，回流，18小时。
Figure A200780030350D00672
试剂及条件(b)：POCl3，N，N-二甲基苯胺，回流，15分钟。
试剂及条件(c)：DIPEA、THF，回流，18小时。
实施例3
N2-联苯-3-基-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺(10)
2-(3-联苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(8)的制备：向2-(甲硫基)-嘧啶-4(3H)-酮(790毫克，5.5毫摩尔)在5毫升二甘醇二甲醚中的混合物中加入3-氨基-联苯(1.91克，11.2毫摩尔)。将所得混合物于回流下搅拌18小时。将该混合物冷却至室温并加入己烷以形成沉淀，通过过滤收集获得1.34克(92％产率)所需化合物，其无需纯化即可使用。MS(ESI，阳离子)m/z：264(M+1)。
4-氯-N-(3-联苯基)嘧啶-2-胺(9)的制备：向2-(3-联苯基-氨基)嘧啶-4(3H)-酮(1.34克，5.0毫摩尔)及N，N-二甲基苯胺(1.5毫升)中加入10毫升磷酰氯。将所得混合物于回流下加热1小时，冷却至室温并在真空中浓缩。用1MNaOH(水溶液)中和残留物。使用EtOAc(2×50毫升)萃取有机部分。用盐水洗涤合并的有机层、干燥(MgSO4)，并于真空中浓缩。使用二氧化硅(5％EtOAc的己烷溶液)纯化残留物以获得780毫克(54％产率)所需化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：282(M+1)。
N2-联苯-3-基-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺(10)的制备：向4-氯-N-(3-联苯基)嘧啶-2-胺(301.0毫克，1.07毫摩尔)在5毫升THF中的混合物中加入碳酸钾(396毫升，2.15毫摩尔)，然后加入3-吗啉代丙基-胺(0.3毫升，2.05毫摩尔)。将所得混合物于回流下加热96小时。将该反应物冷却至室温并在真空中浓缩。用15毫升水稀释残留物，并用EtOAc(3×20毫升)萃取。用水及盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，并于真空中浓缩。使用二氧化硅(5％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化粗制产物以获得362毫克(87％产率)所需化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 1.69(m，2H)，2.26-2.32(m，6H)，3.38(m，2H)，3.54(t，J＝4.2Hz，4H)，5.95(d，J＝6.0Hz，1H)，7.15(d，J＝7.5Hz，1H)，7.21(bs，1H)，7.29-7.39(m，2H)，7.47(t，J＝8.1Hz，2H)，7.62(d，J＝8.1Hz，2H)，7.73(bs，1H)，7.81(d，J＝6.0Hz，1H)，8.23(bs，1H)，9.05(s，1H)。MS(ESI，阳离子)m/z：390(M+1)。
下列是构成本发明第I类的第三方面的化合物的非限制性实例，其表征将有助于配方者构建本文未特别举例的化合物的化学式。或者，这些化合物也可通过上述在反应方案II中所述合成途径或方法合成。
N2-(3’-硝基联苯-3-基)-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺：1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ 1.80-1.88(m，2H)，2.52(t，J＝4.5Hz，4H)，2.55(t，J＝6.3Hz，2H)，3.56(bs，2H)，3.76(t，J＝4.5Hz，4H)，5.90(d，J＝6.0Hz，1H)，7.28(d，J＝7.8Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.44(t，J＝7.8Hz，1H)，7.47(bs，1H)，7.58(bs，1H)，7.64(t，J＝7.5Hz，1H)，7.93(d，J＝6.0Hz，1H)，7.97(d，J＝7.5Hz，1H)，8.15(bs，1H)，8.23(d，J＝7.5Hz，1H)，8.52(bs，1H)；HRMS计算值C23H26N6O3，435.2145m/z(M+H)+；实测值435.2125m/z。
包括在本发明第II类的第三方面中但未全面举例的其他化合物包括：
N2-(3’-硝基-联苯-3-基)-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-硝基-联苯-3-基)-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-硝基-联苯-3-基)-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-硝基-联苯-3-基)-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-硝基-联苯-3-基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-硝基-联苯-3-基)-N4-(3-哌啶-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-硝基-联苯-3-基)-N4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-硝基-联苯-3-基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-氯-联苯-3-基)-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-氯-联苯-3-基)-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-氯-联苯-3-基)-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-氯-联苯-3-基)-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-氯-联苯-3-基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-氯-联苯-3-基)-N4-(3-哌啶-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-氯-联苯-3-基)-N4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-氯-联苯-3-基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-氯-联苯-3-基)-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-氟-联苯-3-基)-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-氟-联苯-3-基)-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-氟-联苯-3-基)-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-氟-联苯-3-基)-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-氟-联苯-3-基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-氟-联苯-3-基)-N4-(3-哌啶-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-氟-联苯-3-基)-N4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-氟-联苯-3-基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-氟-联苯-3-基)-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-甲基-联苯-3-基)-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-甲基-联苯-3-基)-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-甲基-联苯-3-基)-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-甲基-联苯-3-基)-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-甲基-联苯-3-基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-甲基-联苯-3-基)-N4-(3-哌啶-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-甲基-联苯-3-基)-N4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-甲基-联苯-3-基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-甲基-联苯-3-基)-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-甲氧基-联苯-3-基)-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-甲氧基-联苯-3-基)-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-甲氧基-联苯-3-基)-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-甲氧基-联苯-3-基)-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-甲氧基-联苯-3-基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-甲氧基-联苯-3-基)-N4-(3-哌啶-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-甲氧基-联苯-3-基)-N4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-甲氧基-联苯-3-基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-甲氧基-联苯-3-基)-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-二甲基氨基-联苯-3-基)-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-二甲基氨基-联苯-3-基)-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-二甲基氨基-联苯-3-基)-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-二甲基氨基-联苯-3-基)-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-二甲基氨基-联苯-3-基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-二甲基氨基-联苯-3-基)-N4-(3-哌啶-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-二甲基氨基-联苯-3-基)-N4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-二甲基氨基-联苯-3-基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；及
N2-(3’-二甲基氨基-联苯-3-基)-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺。
构成本发明第II类的化合物具有下列的2，4-二-氨基嘧啶：
Figure A200780030350D00711
其中R是通过氮原子连接至母核骨架的杂环单元且R1是被具有下式的不同类别R5单元取代的苯基单元：
-L1-R6
且下文将L1及R6进一步定义于表IV中。
表IV
 
编号 R L1 R6
281 吡咯烷-1-基 -SO2NH- -H
282 吡咯啉-1-基 -SO2NH- -H
283 咪唑烷-1-基 -SO2NH- -H
284 咪唑啉-1-基 -SO2NH- -H
285 吡唑烷-1-基 -SO2NH- -H
286 吡唑啉-1-基 -SO2NH- -H
287 哌啶-1-基 -SO2NH- -H
288 哌嗪-1-基 -SO2NH- -H
289 4-甲基哌嗪-1-基 -SO2NH- -H
290 吗啉-4-基 -SO2NH- -H
291 吡咯烷-1-基 -SO2NH- -CH3
292 吡咯啉-1-基 -SO2NH- -CH3
293 咪唑烷-1-基 -SO2NH- -CH3
294 咪唑啉-1-基 -SO2NH- -CH3
295 吡唑烷-1-基 -SO2NH- -CH3
 
296 吡唑啉-1-基 -SO2NH- -CH3
297 哌啶-1-基 -SO2NH- -CH3
298 哌嗪-1-基 -SO2NH- -CH3
299 4-甲基哌嗪-1-基 -SO2NH- -CH3
300 吗啉-4-基 -SO2NH- -CH3
301 吡咯烷-1-基 -SO2NH- 苯基
302 吡咯啉-1-基 -SO2NH- 苯基
303 咪唑烷-1-基 -SO2NH- 苯基
304 咪唑啉-1-基 -SO2NH- 苯基
305 吡唑烷-1-基 -SO2NH- 苯基
306 吡唑啉-1-基 -SO2NH- 苯基
307 哌啶-1-基 -SO2NH- 苯基
308 哌嗪-1-基 -SO2NH- 苯基
309 4-甲基哌嗪-1-基 -SO2NH- 苯基
310 吗啉-4-基 -SO2NH- 苯基
311 吡咯烷-1-基 -SO2NH- 吡啶-3-基
312 吡咯啉-1-基 -SO2NH- 吡啶-3-基
313 咪唑烷-1-基 -SO2NH- 吡啶-3-基
314 咪唑啉-1-基 -SO2NH- 吡啶-3-基
315 吡唑烷-1-基 -SO2NH- 吡啶-3-基
316 吡唑啉-1-基 -SO2NH- 吡啶-3-基
317 哌啶-1-基 -SO2NH- 吡啶-3-基
318 哌嗪-1-基 -SO2NH- 吡啶-3-基
319 4-甲基哌嗪-1-基 -SO2NH- 吡啶-3-基
320 吗啉-4-基 -SO2NH- 吡啶-3-基
321 吡咯烷-1-基 -NHC(O)- 苯基
322 吡咯啉-1-基 -NHC(O)- 苯基
323 咪唑烷-1-基 -NHC(O)- 苯基
324 咪唑啉-1-基 -NHC(O)- 苯基
325 吡唑烷-1-基 -NHC(O)- 苯基
 
326 吡唑啉-1-基 -NHC(O)- 苯基
327 哌啶-1-基 -NHC(O)- 苯基
328 哌嗪-1-基 -NHC(O)- 苯基
329 4-甲基哌嗪-1-基 -NHC(O)- 苯基
330 吗啉-4-基 -NHC(O)- 苯基
331 吡咯烷-1-基 -NHC(O)- 吡啶-3-基
332 吡咯啉-1-基 -NHC(O)- 吡啶-3-基
333 咪唑烷-1-基 -NHC(O)- 吡啶-3-基
334 咪唑啉-1-基 -NHC(O)- 吡啶-3-基
335 吡唑烷-1-基 -NHC(O)- 吡啶-3-基
336 吡唑啉-1-基 -NHC(O)- 吡啶-3-基
337 哌啶-1-基 -NHC(O)- 吡啶-3-基
338 哌嗪-1-基 -NHC(O)- 吡啶-3-基
339 4-甲基哌嗪-1-基 -NHC(O)- 吡啶-3-基
340 吗啉-4-基 -NHC(O)- 吡啶-3-基
341 吡咯烷-1-基 -C(O)NH- 吡啶-3-基
342 吡咯啉-1-基 -C(O)NH- 吡啶-3-基
343 咪唑烷-1-基 -C(O)NH- 吡啶-3-基
344 咪唑啉-1-基 -C(O)NH- 吡啶-3-基
345 吡唑烷-1-基 -C(O)NH- 吡啶-3-基
346 吡唑啉-1-基 -C(O)NH- 吡啶-3-基
347 哌啶-1-基 -C(O)NH- 吡啶-3-基
348 哌嗪-1-基 -C(O)NH- 吡啶-3-基
349 4-甲基哌嗪-1-基 -C(O)NH- 吡啶-3-基
350 吗啉-4-基 -C(O)NH- 吡啶-3-基
351 吡咯烷-1-基 -CH2CH2- 吡啶-3-基
352 吡咯啉-1-基 -CH2CH2- 吡啶-3-基
353 咪唑烷-1-基 -CH2CH2- 吡啶-3-基
354 咪唑啉-1-基 -CH2CH2- 吡啶-3-基
355 吡唑烷-1-基 -CH2CH2- 吡啶-3-基
 
356 吡唑啉-1-基 -CH2CH2- 吡啶-3-基
357 哌啶-1-基 -CH2CH2- 吡啶-3-基
358 哌嗪-1-基 -CH2CH2- 吡啶-3-基
359 4-甲基哌嗪-1-基 -CH2CH2- 吡啶-3-基
360 吗啉-4-基 -CH2CH2- 吡啶-3-基
构成本发明第II类的化合物可通过下文在反应方案IV及实施例4中所概述的方法制备。
反应方案IV
苯磺酰胺中间体12的形成
Figure A200780030350D00741
试剂及条件：(a)K2CO3、THF、50℃反应18小时。
试剂及条件：(b)SnCl2、THF，在135℃下微波处理，15分钟。
PKC-α抑制剂的制备
Figure A200780030350D00751
试剂及条件：(c)正-丁醇，H2O、DIPEA，室温，18小时。
Figure A200780030350D00752
试剂及条件：(d)EtOH/H2O(1:1)、HCl、70℃18小时。
实施例4
N-{3-[4-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺(14)
中间体，3-氨基-N-苯基苯磺酰胺(12)可通过下列步骤自苯胺及3-硝基苯-1-磺酰氯方便地制备。其他磺酰胺中间体可以类似方式制备，配方者调整本领域技术人员公知的反应条件。
3-硝基-N-苯基苯磺酰胺(11)的制备：向3-硝基苯-1-磺酰氯(296.9毫克，1.340毫摩尔)中加入THF(20毫升)、苯胺(134.8毫克，1.447毫摩尔)及碳酸钾(408.5毫克，2.955毫摩尔)。将所得混合物于50℃下加热16小时。接下来，冷却该反应混合物，并在真空中浓缩，此后使用10毫升H2O处理该残留物，并用EtOAc(75毫升)萃取。用饱和氯化钠水溶液(2×75毫升)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，并在真空中浓缩。使用二氧化硅(CH2Cl2)纯化残留物以获得257毫克(69％产率)所需化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：279(M+1)。
3-氨基-N-苯基苯磺酰胺(12)的制备：向3-硝基-N-苯基苯磺酰胺(255.5毫克，0.919毫摩尔)在4毫升THF中的混合物中加入SnCl2二水合物(1.015克，4.486毫摩尔)。将所得混合物于微波反应器中在75瓦功率及135℃下加热1分钟，随后在15瓦及135℃下加热14分钟。将该反应物冷却至室温，用EtOAc(20毫升)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(10毫升)洗涤并搅拌约12小时。随后用EtOAc(75毫升)萃取该反应混合物。用H2O(75毫升)、饱和氯化钠水溶液(2×75毫升)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，并在真空中浓缩以产生黄色残留物。使用二氧化硅(0-4％MeOH在CH2Cl2中)纯化此残留物以获得178毫克(78％产率)所需化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 5.57(s，2H)，6.69(d，J＝8.1Hz，1H)，6.84(d，J＝7.5Hz，1H)，6.95(s，1H)，6.99(t，J＝7.5Hz，1H)，7.07(d，J＝8.1Hz，2H)，7.12(t，J＝8.1Hz，1H)，7.21(t，J＝8.1Hz，2H)，10.12(s，1H)。MS(ESI，阳离子)m/z：249(M+1)。
2-氯-N-(3-吗啉代丙基)嘧啶-4-胺(13)的制备：向在正-丁醇：H2O(1：1)的50毫升1:1混合物中的2，4-二氯嘧啶(5.0克，33.5毫摩尔)、二异丙基乙基胺(5.85毫升，33.5毫摩尔)中加入3-吗啉代丙-1-胺(4.90毫升，33.5毫摩尔)。将所得混合物在室温下搅拌18小时。随后在真空中浓缩该混合物，用30毫升H2O稀释并用EtOAc(3×75毫升)萃取。用饱和NaHCO3水溶液(2×75毫升)、饱和氯化钠水溶液(2×75毫升)洗涤合并的有机层并干燥(MgSO4)。使用二氧化硅(25％EtOAc的己烷溶液)纯化此残留物以获得4.5克(53％产率)所需化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ 1.81(s，2H)，2.43-2.62(m，6H)，3.30(m，2H)，3.79-3.94(m，4H)，6.23(d，J＝5.4Hz，1H)，6.92(bs，1H)，7.99(bs，1H)。MS(ESI，阳离子)m/z：257(M+1)。
N-{3-[4-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺(14)的制备：向2-氯-N-(3-吗啉代丙基)嘧啶-4-胺，13(103.1毫克，0.4016毫摩尔)在30毫升EtOH-H2O(1:1)中的混合物中加入3-氨基-N-苯基苯磺酰胺，12(116.5毫克，0.4697毫摩尔)及4滴浓HCl。边充分地搅拌将所得混合物于70℃下加热16小时。将该反应混合物冷却至室温，并在真空中浓缩。使用EtOAc(100毫升)萃取产物。用H2O(2×75毫升)及饱和氯化钠水溶液(2×75毫升)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，并在真空中浓缩。使用二氧化硅(5-10％MeOH在CH2Cl2中)纯化所得残留物以获得157毫克(83％产率)所需化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 1.72(m，2H)，2.34-2.39(m，6H)，3.30-3.41(m，2H)，3.55-59(m，4H)，5.99(d，J＝5.7Hz，1H)，7.00(t，J＝7.5Hz，1H)，7.11(d，J＝7.5Hz，2H)，7.18-7.28(m，4H)，7.36(t，J＝7.8Hz，1H)，7.81(bs，2H)，8.56(s，1H)，9.33(s，1H)，10.24(bs，1H)。HRMS计算值C23H28N6O3，469.2022m/z(M+H)+；实测值469.2020m/z。
下列是构成本发明第II类的化合物的非限制性实例，其表征将有助于配方者构建本文未特别举例的化合物的化学式。或者，这些化合物亦可通过上述反应方案I中所述合成途径或方法合成。
N2-[3-(1H-咪唑-1-基甲基)-苯基]-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺：1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ 1.84(q，J＝6.3Hz，2H)，2.27-2.37(m，2H)，2.48-2.56(m，4H)，3.36-3.44(m，2H)，3.77(t，J＝4.5Hz，4H)，5.14(s，2H)，5.86(d，J＝6.0Hz，1H)，6.27(bs，1H)，6.80(d，J＝7.5Hz，1H)，6.96(s，1H)，7.11(s，1H)，7.24-7.31(m，2H)，7.45(d，J＝7.8Hz，1H)，7.60(d，J＝5.4Hz，2H)，7.90(d，J＝5.7Hz，1H)。HRMS计算值C21H27N7O，394.2355m/z(M+H)+；实测值394.2371m/z。
3-[4-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(吡啶-3-基甲基)-苯磺酰胺。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 1.62-1.77(m，2H)，2.28-2.40(m，6H)，3.35-3.42(m，2H)，3.52-3.57(m，4H)，4.05(d，J＝5.4Hz，2H)，6.00(d，J＝5.4Hz，1H)，7.28-7.34(m，3H)，7.42(t，J＝7.8Hz，1H)，7.67(d，J＝7.8Hz，1H)，7.75-7.95(m，2H)，8.15(t，J＝6.0Hz，1H)，8.44(d，J＝6.0Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.59(s，1H)，9.33(s，1H)。HRMS计算值C23H29N7O3S，484.2131m/z(M+H)+；实测值484.2148m/z。
N2-[3-(1H-吲哚-2-基甲基)-苯基]-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺
3-[4-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 2.01-2.12(m，2H)，2.96-3.12(m，2H)，3.14-3.19(m，2H)，3.36-3.43(m，2H)，3.48-3.56(m，2H)，3.79-4.10(m，4H)，6.32(d，J＝7.2Hz，1H)，7.49(s，2H)，7.58-7.65(m，3H)，7.92(d，J＝7.2Hz，1H)，8.49(s，1H)，9.34(bs，1H)，11.01(s，1H)；计算值C17H24N6O3S，393.1709m/z(M+H)+；实测值393.1719m/z。
N-(3-氯苯基)-3-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺：HRMS计算值C24H27N6OCl，451.2013m/z(M+H)+；实测值451.2016m/z。
N-{3-[4-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ 1.67(m，2H)，2.18-2.34(m，6H)，3.29-3.42(m，2H)，3.53(t，J＝4.5Hz，4H)，5.93(d，J＝5.7Hz，1H)，7.08-7.25(m，3H)，7.45(bs，1H)，7.50-7.59(m，3H)，7.74-7.85(m，1H)，7.96(d，J＝6.9Hz，2H)，8.29(bs，1H)，8.96(s，1H)，10.15(s，1H)。HRMS计算值C24H28N6O2，433.2352m/z(M+H)+；实测值433.2357m/z。
N-异丙基-3-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺：HRMS计算值C21H30N6O，383.2559m/z(M+H)+；实测值383.2564m/z。
N2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)苯基]-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 1.67-1.78(m，2H)，2.15(s，3H)，2.28-2.45(m，10H)，2.85-2.98(m，4H)，3.32-3.47(m，2H)，3.58(t，J＝4.5Hz，4H)，6.08(d，J＝5.7Hz，1H)，7.19(d，J＝8.1Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.49(t，J＝8.1Hz，1H)，7.83(d，J＝5.7Hz，1H)，7.92(bs，1H)，8.53(s，1H)，9.40(s，1H)。HRMS计算值C22H33N7O3S，476.2444m/z(M+H)+；实测值476.2449m/z。
N-{3-[4-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-烟酰胺。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 1.62-1.73(m，2H)，2.20-2.33(m，6H)，3.29-3.40(m，2H)，3.53(t，J＝4.5Hz，4H)，5.93(d，J＝6.0Hz，1H)，7.08-7.24(m，3H)，7.46(bs，1H)，7.56(dd，J＝4.8，8.1Hz，1H)，7.80(d，J＝6.0Hz，1H)，8.29(d，J＝8.1Hz，2H)，8.76(d，J＝4.8Hz，1H)，8.99(s，1H)，9.10(s，1H)，10.35(s，1H)。HRMS计算值C23H27N7O2，434.2304m/z(M+H)+；实测值434.2300m/z。
N-(3-氯-苯基)-3-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺：HRMS计算值C24H28N6OCl，451.2013m/z(M+H)+；实测值451.2016m/z。
N-苄基-3-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺：HRMS计算值C25H31N6O，431.2559m/z(M+H)+；实测值431.2561m/z。
4-二甲基氨基-N-{3-[4-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺：HRMS计算值C26H34N7O2，476.2774m/z(M+H)+；实测值476.2787m/z。
3-[4-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-N-苯基-苯磺酰胺：HRMS计算值C23H29N6O3S，469.2022m/z(M+H)+；实测值469.2020m/z。
3-[4-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯磺酰胺：HRMS计算值C24H32N7O3S，498.2287m/z(M+H)+；实测值498.2300m/z。
N-{3-[4-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-异烟酰胺：HRMS计算值C23H28N7O2，434.2304m/z(M+H)+；实测值434.2317m/z。
N2-[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺：HRMS计算值C21H31N6O4S，463.2128m/z(M+H)+；实测值463.2135m/z。
构成本发明第III类的化合物具有下式的2，4-二-氨基嘧啶：
Figure A200780030350D00801
其中R是选自下列的杂环单元：
i)
Figure A200780030350D00802
或
Figure A200780030350D00803
ii)
Figure A200780030350D00804
或
Figure A200780030350D00805
和
iii)
Figure A200780030350D00806
或
其中R2、R3及R10各自是如上文所定义。第III类的第一方面涉及R1单元，其为被一个或多个选自下列的R5单元取代的苯基单元：
ii)卤素；-F、-Cl、-Br及-I；
iii)硝基；-NO2；
iv)羟基；-OH；
v)氨基或单-或双-取代的(C1-C4直链或支链烷基)氨基；尤其是-NH2、-NH(CH3)及-N(CH3)2，
vi)被取代或未被取代的C1-C4直链或支链烷基；
vii)被取代或未被取代的C1-C4直链或支链烷氧基；
其在下面进一步例示于表V及以下实例中。
表V
 
编号 L R R5
361 -CH2- 哌啶-2-基 3-氯
362 -CH2- N-甲基哌啶-2-基 3-氯
363 -CH2- 哌啶-3-基 3-氯
364 -CH2- N-甲基哌啶-3-基 3-氯
365 -CH2- 哌啶-4-基 3-氯
366 -CH2- N-甲基哌啶-4-基 3-氯
367 -CH2- 吡咯烷-2-基 3-氯
368 -CH2- N-甲基吡咯烷-2-基 3-氯
369 -CH2- 吡咯烷-3-基 3-氯
370 -CH2- N-甲基吡咯烷-3-基 3-氯
371 -CH2- 吗啉-2-基 3-氯
372 -CH2- 吗啉-3-基 3-氯
373 -CH2CH2- 哌啶-2-基 3-氯
374 -CH2CH2- N-甲基哌啶-2-基 3-氯
375 -CH2CH2- 哌啶-3-基 3-氯
376 -CH2CH2- N-甲基哌啶-3-基 3-氯
377 -CH2CH2- 哌啶-4-基 3-氯
378 -CH2CH2- N-甲基哌啶-4-基 3-氯
379 -CH2CH2- 吡咯烷-2-基 3-氯
380 -CH2CH2- N-甲基吡咯烷-2-基 3-氯
381 -CH2CH2- 吡咯烷-3-基 3-氯
382 -CH2CH2- N-甲基吡咯烷-3-基 3-氯
383 -CH2CH2- 吗啉-2-基 3-氯
384 -CH2CH2- 吗啉-3-基 3-氯
385 -CH2- 哌啶-2-基 3-氟
 
386 -CH2- N-甲基哌啶-2-基 3-氟
387 -CH2- 哌啶-3-基 3-氟
388 -CH2- N-甲基哌啶-3-基 3-氟
389 -CH2- 哌啶-4-基 3-氟
390 -CH2- N-甲基哌啶-4-基 3-氟
391 -CH2- 吡咯烷-2-基 3-氟
392 -CH2- N-甲基吡咯烷-2-基 3-氟
393 -CH2- 吡咯烷-3-基 3-氟
394 -CH2- N-甲基吡咯烷-3-基 3-氟
395 -CH2- 吗啉-2-基 3-氟
396 -CH2- 吗啉-3-基 3-氟
397 -CH2CH2- 哌啶-2-基 3-氟
398 -CH2CH2- N-甲基哌啶-2-基 3-氟
399 -CH2CH2- 哌啶-3-基 3-氟
400 -CH2CH2- N-甲基哌啶-3-基 3-氟
401 -CH2CH2- 哌啶-4-基 3-氟
402 -CH2CH2- N-甲基哌啶-4-基 3-氟
403 -CH2CH2- 吡咯烷-2-基 3-氟
404 -CH2CH2- N-甲基吡咯烷-2-基 3-氟
405 -CH2CH2- 吡咯烷-3-基 3-氟
406 -CH2CH2- N-甲基吡咯烷-3-基 3-氟
407 -CH2CH2- 吗啉-2-基 3-氟
408 -CH2CH2- 吗啉-3-基 3-氟
409 -CH2- 哌啶-2-基 3-甲基
410 -CH2- N-甲基哌啶-2-基 3-甲基
411 -CH2- 哌啶-3-基 3-甲基
412 -CH2- N-甲基哌啶-3-基 3-甲基
413 -CH2- 哌啶-4-基 3-甲基
414 -CH2- N-甲基哌啶-4-基 3-甲基
415 -CH2- 吡咯烷-2-基 3-甲基
 
416 -CH2- N-甲基吡咯烷-2-基 3-甲基
417 -CH2- 吡咯烷-3-基 3-甲基
418 -CH2- N-甲基吡咯烷-3-基 3-甲基
419 -CH2- 吗啉-2-基 3-甲基
420 -CH2- 吗啉-3-基 3-甲基
421 -CH2CH2- 哌啶-2-基 3-甲基
422 -CH2CH2- N-甲基哌啶-2-基 3-甲基
423 -CH2CH2- 哌啶-3-基 3-甲基
424 -CH2CH2- N-甲基哌啶-3-基 3-甲基
425 -CH2CH2- 哌啶-4-基 3-甲基
426 -CH2CH2- N-甲基哌啶-4-基 3-甲基
427 -CH2CH2- 吡咯烷-2-基 3-甲基
428 -CH2CH2- N-甲基吡咯烷-2-基 3-甲基
429 -CH2CH2- 吡咯烷-3-基 3-甲基
430 -CH2CH2- N-甲基吡咯烷-3-基 3-甲基
431 -CH2CH2- 吗啉-2-基 3-甲基
432 -CH2CH2- 吗啉-3-基 3-甲基
433 -CH2- 哌啶-2-基 3-甲氧基
434 -CH2- N-甲基哌啶-2-基 3-甲氧基
435 -CH2- 哌啶-3-基 3-甲氧基
436 -CH2- N-甲基哌啶-3-基 3-甲氧基
437 -CH2- 哌啶-4-基 3-甲氧基
438 -CH2- N-甲基哌啶-4-基 3-甲氧基
439 -CH2- 吡咯烷-2-基 3-甲氧基
440 -CH2- N-甲基吡咯烷-2-基 3-甲氧基
441 -CH2- 吡咯烷-3-基 3-甲氧基
442 -CH2- N-甲基吡咯烷-3-基 3-甲氧基
443 -CH2- 吗啉-2-基 3-甲氧基
444 -CH2- 吗啉-3-基 3-甲氧基
445 -CH2CH2- 哌啶-2-基 3-甲氧基
 
446 -CH2CH2- N-甲基哌啶-2-基 3-甲氧基
447 -CH2CH2- 哌啶-3-基 3-甲氧基
448 -CH2CH2- N-甲基哌啶-3-基 3-甲氧基
449 -CH2CH2- 哌啶-4-基 3-甲氧基
450 -CH2CH2- N-甲基哌啶-4-基 3-甲氧基
451 -CH2CH2- 吡咯烷-2-基 3-甲氧基
452 -CH2CH2- N-甲基吡咯烷-2-基 3-甲氧基
453 -CH2CH2- 吡咯烷-3-基 3-甲氧基
454 -CH2CH2- N-甲基吡咯烷-3-基 3-甲氧基
455 -CH2CH2- 吗啉-2-基 3-甲氧基
456 -CH2CH2- 吗啉-3-基 3-甲氧基
构成本发明第III类的第一方面的化合物可通过下文于反应方案V及实施例5中所概述的方法制备。
反应方案V
Figure A200780030350D00841
试剂及条件(a)：DIPEA、THF，回流，18小时。
Figure A200780030350D00842
实施例5
N2-(3-氯苯基)-N4-哌啶-2-基甲基-嘧啶-2，4-二胺(16)
2-{[2-(3-氯苯基氨基)嘧啶-4-基氨基]甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(15)的制备：向4-氯-N-(3-氯苯基)嘧啶-2-胺(300毫克，1.25毫摩尔)及2-(氨基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(540毫克，2.50毫摩尔)在THF(10毫升)中的溶液中加入二异丙基乙基-胺(0.43毫升，2.50毫摩尔)。将该反应物于回流下加热18小时且随后冷却至室温。使该粗制反应物在EtOAc与饱和NaHCO3之间分配。干燥(MgSO4)有机层，在真空中浓缩并使用二氧化硅(MeOH/CH2Cl2)纯化以获得268毫克(51％产率)所需化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：418(M+1)。
N2-(3-氯苯基)-N4-哌啶-2-基甲基-嘧啶-2，4-二胺(16)的制备：将2-{[2-(3-氯苯基氨基)嘧啶-4-基氨基]甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，15，溶于纯三氟乙酸(3毫升)中并于室温下搅拌3小时。将该反应物在真空中浓缩并使残留物于EtOAc与饱和NaHCO3之间分配。干燥(MgSO4)有机层，在真空中浓缩并使用二氧化硅(MeOH/CH2Cl2)纯化以获得7毫克(7％产率)所需化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 1.50-1.63(m，1H)，1.70-1.92(m，4H)，1.95-2.10(m，2H)，2.88(dt，J＝12.0，3.6Hz，1H)，3.30-3.40(m，1H)，3.52(d，J＝12.0Hz，1H)，3.61-3.70(m，1H)，3.87(d，J＝15.3Hz，1H)，6.01(d，J＝6.6Hz，1H)，7.02(dt，J＝7.5Hz，1.8Hz，1H)，7.22(t，J＝7.8Hz，1H)，7.25(t，J＝1.8Hz，1H)，7.75(d，J＝6.6Hz，1H)，7.96(t，J＝1.8Hz，1H)；HRMS计算值C16H20ClN5，318.1485m/z(M+H)+；实测值318.1481m/z。
下列是构成本发明第III类的第一方面的化合物的非限制性实例，其表征将有助于配方者构建本文未特别举例的化合物的化学式。或者，这些化合物亦可通过上述于反应方案II中所述合成途径或方法合成。
N2-(3-氯苯基)-N4-(1-甲基哌啶-2-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺：1H NMR(CD3OD，300MHz)δ 1.31-1.50(m，2H)，1.60-1.70(m，2H)，1.75-1.88(m，2H)，2.28-2.40(m，2H)，2.47(s，3H)，2.96(dt，J＝11.7，2.7Hz，1H)，3.42-3.49(m，1H)，3.79(d，J＝12.6Hz，1H)，6.03(d，J＝6.3Hz，1H)，6.95(ddd，J＝8.1，1.8，0.9Hz，1H)，7.24(t，J＝7.8Hz，1H)，7.47(d，J＝8.1Hz，1H)，7.80(d，J＝5.7Hz，1H)，7.88(t，J＝1.8Hz，1H)；HRMS计算值C17H22ClN5，332.1642m/z(M+H)+；实测值332.1631m/z。
N2-(3-氯苯基)-N4-哌啶-3-基甲基-嘧啶-2，4-二胺：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 1.26-1.44(m，2H)，1.66-1.80(m，1H)，1.95-2.04(m，2H)，2.14-2.28(m，1H)，2.76(t，J＝12.0Hz，1H)，2.90(dt，J＝12.9，3.3Hz，1H)，3.36-3.45(m，2H)，3.51(dd，J＝13.8，6.0Hz，1H)，6.14(d，J＝6.6Hz，1H)，7.10(d，J＝7.2Hz，1H)，7.33(t，J＝7.8Hz，1H)，7.38(d，J＝7.2Hz，1H)，7.77(d，J＝6.6Hz，1H)，7.98(s，1H)；HRMS计算值C16H20ClN5，318.1485m/z(M+H)+；实测值318.1483m/z。
N2-(3-氯苯基)-N4-(1-甲基哌啶-3-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺：1H NMR(CD3OD，300MHz)δ 1.00-1.17(m，1H)，1.58-1.73(m，1H)，1.78-1.85(m，1H)，1.85-2.20(m，5H)，2.38(s，3H)，2.95(d，J＝11.1Hz，1H)，3.08(d，J＝9.9Hz，1H)，3.30-3.39(m，1H)，6.00(d，J＝5.7Hz，1H)，6.95(ddd，J＝7.8，1.8，0.9Hz，1H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，7.38(d，J＝8.1Hz，1H)，7.77(d，J＝6.0Hz，1H)，8.09(s，1H)；HRMS计算值C17H22ClN5，332.1642m/z(M+H)+；实测值332.1637m/z。
N2-(3-氯苯基)-N4-(1-甲基哌啶-4-基-甲基-嘧啶-2，4-二胺盐酸盐。1HNMR(CD3OD，300MHz)δ 1.53-1.58(m，2H)，2.04-2.09(m，3H)，2.87(s，3H)，2.98-3.05(m，2H)，3.46-3.59(m，4H)，6.31(d，1H，J＝7.2Hz)，7.27-7.48(m，3H)，7.25(d，1H，J＝7.2Hz)，7.83(s，1H)。MS(ESI，阳离子)m/z：332(M+1)。
N2-(3-氯苯基)-N4-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-乙基]-嘧啶-2，4-二胺：HRMS计算值C17H22N5Cl，332.1642m/z(M+H)+；实测值332.1638m/z。
N2-(3-氯苯基)-N4-吗啉-2-基甲基-嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 2.82-2.88(m，1H)，2.98-3.03(m，1H)，3.14-3.30(m，4H)，3.71(t，J＝12.0Hz，2H)，3.87-3.93(m，1H)，4.01(d，J＝12.3Hz，1H)，7.11(d，J＝8.1Hz，1H)，7.37(t，J＝7.8Hz，1H)，7.53(d，J＝8.1Hz，1H)，7.90(d，J＝6.0Hz，1H)，9.33(s，3H)，8.58(bs，1H)，9.07(bs，2H)，10.30(bs，1H)；HRMS计算值C15H18N5ClO，320.1278m/z(M+H)+；实测值320.1277m/z。
N2-(3-氯苯基)-N4-(8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-嘧啶-2，4-二胺：1HNMR(CDCl3，300MHz)δ 1.63-1.70(m，2H)，1.78-1.90(m，2H)，1.95-2.08(m，2H)，2.11-2.20(m，2H)，3.27-3.33(m，2H)，4.56-4.63(m，1H)，5.85(d，J＝5.7Hz，1H)，6.95(bs，1H)，6.98(dd，J＝7.5，0.6Hz，1H)，7.23(t，J＝7.8Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.1，1.2Hz，1H)，7.86(t，J＝1.8Hz，1H)，7.90(d，J＝5.1Hz，1H)；HRMS计算值C18H22N5Cl，344.1642m/z(M+H)+；实测值344.1644m/z。
N2-(3-氯-苯基)-N4-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-嘧啶-2，4-二胺：(ESI，阴离子)m/z：395(M-1)。
N2-(3-氯-苯基)-N4-哌啶-4-基甲基-嘧啶-2，4-二胺
N2-(3-氯-苯基)-N4-(1-异丙基-哌啶-3-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺：(ESI，阳离子)m/z：360(M+1)。
第三类的第二方面涉及包含手性碳原子的R单元。下文的反应方案VI及下列实施例阐明本发明第III类的此第二方面。
反应方案VI
Figure A200780030350D00871
试剂及条件(a)：DIPEA、THF，回流，18小时。
试剂及条件(b)：LAH，THF，室温，24小时。
实施例6
N2-(3-氯苯基)-N4-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-嘧啶-2，4-二胺(17)
(2S)-2-[({2-[(3-氯苯基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(16)的制备：向4-氯-N-(3-氯苯基)嘧啶-2-胺，3，(300毫克，1.25毫摩尔)及(25)-2-(氨基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(500毫克，2.50毫摩尔)在THF(10毫升)中的溶液中加入二异丙基乙基胺(0.43毫升，2.50毫摩尔)。将该反应物于回流下加热18小时且随后冷却至室温。随后使粗制反应物在EtOAc与饱和NaHCO3之间分配。干燥(MgSO4)有机层，在真空中浓缩并使用二氧化硅(MeOH/CH2Cl2)纯化以获得160毫克(32％产率)所需产物：MS(ESI，阳离子)m/z：404(M+1)。
N2-(3-氯苯基)-N4-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}嘧啶-2，4-二胺(17)的制备：向(2S)-2-[({2-[(3-氯苯基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(160毫克，0.40毫摩尔)在THF(3毫升)的溶液中加入氢化铝锂(2M在THF中，0.6毫升，1.19毫摩尔)。将该反应物于室温下搅拌24小时且随后使用NaOH(1N，2毫升)终止并再搅拌1小时。使该反应溶液在EtOAc与饱和NaHCO3之间分配。干燥(MgSO4)有机层，在真空中浓缩并使用二氧化硅(MeOH/CH2Cl2)纯化以获得22毫克(17％产率)所需化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 1.58-1.68(m，1H)，1.70-1.83(m，2H)，1.99-2.11(m，1H)，2.29(q，J＝8.7Hz，1H)，2.43(s，3H)，2.48-2.58(m，1H)，3.04-3.12(m，1H)，3.29(t，J＝6.3Hz，1H)，3.77(d，J＝11.7Hz，1H)，6.01(d，J＝6.0Hz，1H)，6.94(ddd，J＝8.1Hz，2.4，0.9Hz，1H)，7.23(t，J＝7.8Hz，1H)，7.49(ddd，J＝8.4，2.1，0.9Hz，1H)，7.78(d，J＝6.0Hz，1H)，7.89(t，J＝2.1Hz，1H)；HRMS计算值C16H20ClN5，318.1485m/z(M+H)+；实测值318.1491m/z。
(2R)对映异构体可以与如上文所述相同的方式制备。
反应方案VII
Figure A200780030350D00891
试剂及条件(a)：TFA、CH2Cl2，室温，24小时。
实施例7
N2-(3-氯苯基)-N4-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺(18)
N2-(3-氯苯基)-N4-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺(18)的制备：向(2S)-2-[({2-[(3-氯苯基)氨基]-嘧啶-4-基}氨基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，15，(150毫克，0.37毫摩尔)在CH2Cl2(5毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(3毫升)。将该反应物于室温下搅拌24小时，随后使之在EtOAc与饱和NaHCO3之间分配。干燥(MgSO4)有机层，在真空中浓缩并使用二氧化硅(MeOH/CH2Cl2)纯化以获得36毫克(32％产率)期望物质。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 1.43-1.56(m，1H)，1.70-1.91(m，2H)，1.93-2.06(m，1H)，2.97(t，J＝6.9Hz，2H)，3.16-3.29(m，1H)，3.41-3.52(m，1H)，3.54-3.66(m，1H)，5.71(t，J＝5.1Hz，1H)，5.91(d，J＝6.0Hz，1H)，6.96(ddd，J＝7.8，5.7，0.9Hz，1H)，7.20(t，J＝8.1Hz，1H)，7.26-7.32(m，1H)，7.57(bs，1H)，7.91(d，J＝5.7Hz，1H)，7.99(s，1H)；HRMS计算值C15H18ClN5，304.1329 m/z(M+H)+；实测值304.1319m/z。
反应方案VIII
Figure A200780030350D00901
试剂及条件(a)：DIPEA、THF，回流，18小时。
Figure A200780030350D00902
试剂及条件(b)：LAH，THF，室温，24小时。
实施例8
N2-(3-氯苯基)-N4-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]甲基}嘧啶-2，4-二胺(20)
(3S)-3-[({2-[(3-氯苯基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(19)的制备：向4-氯-N-(3-氯苯基)嘧啶-2-胺(500毫克，2.08毫摩尔)及(3S)-3-(氨基-甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(625毫克，3.12毫摩尔)在THF(10毫升)中的溶液中加入二异丙基乙基胺(0.73毫升，4.16毫摩尔)。将该反应物于回流下加热18小时且随后冷却至室温。使该粗制反应物在EtOAc与饱和NaHCO3之间分配。干燥(MgSO4)有机层，在真空中浓缩并使用二氧化硅(MeOH/CH2Cl2)纯化以获得356毫克(42％产率)所需产物：MS(ESI，阳离子)m/z：404(M+1)。
N2-(3-氯苯基)-N4-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]甲基}嘧啶-2，4-二胺(20)的制备：向(3S)-3-[({2-[(3-氯苯基)-氨基]嘧啶-4-基}氨基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，19，(356毫克，0.88毫摩尔)在THF(2毫升)的溶液中加入氢化铝锂(2M在THF中，1.32毫升，2.64毫摩尔)。将该反应物加热至50℃，保持3天，冷却至室温，用NaOH(1N，2毫升)终止并再搅拌1小时。用EtOAc(2×25毫升)萃取该反应混合物，并干燥(MgSO4)合并的有机层，在真空中浓缩并使用二氧化硅(MeOH/CH2Cl2)纯化以获得190毫克(68％产率)所需产物。
1H NMR(DMSO，300MHz)δ 1.40-1.50(m，1H)，1.86-1.96(m，1H)，2.23(s，3H)，2.25-233(m，1H)，234-2.41(m，1H)，2.42-2.54(m，5H)，5.96(d，J＝5.7Hz，1H)，6.89(dt，J＝7.5，0.9Hz，1H)，7.22(t，J＝8.4Hz，1H)，7.39(bs，1H)，7.57(d，J＝7.8Hz，1H)，7.74-7.85(m，2H)，8.15(bs，1H)，9.21(s，1H)；HRMS计算值C16H20ClN5，318.1485m/z(M+H)+；实测值318.1485m/z。
在一些情况下，配方者将发现需要合成包括在本发明范围内的多种R单元。下文反应方案IX和X及实施例9和10公开了具有对于R为被取代的杂环单元的化合物的实例。
反应方案IX
试剂及条件：(a)CH2＝CHCN、MeOH，0℃至室温。
试剂及条件：(b)H2/阮内镍，NH3、NH4OH、EtOH；室温，18小时。
Figure A200780030350D00921
试剂及条件：(c)THF，DIPEA；回流，12小时。
实施例9
1-(4-{3-[2-(3-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-丙基}-哌嗪-1-基)-乙酮(23)
3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙腈(21)的制备：于0℃下，向1-(哌嗪-1-基)乙酮(5克，39毫摩尔)在MeOH(50毫升)中的混合物中一次性加入丙烯腈(2.57毫升，39毫摩尔)。将所得反应物搅拌12小时同时使该反应物升温至室温。在真空中浓缩该反应混合物，并使用5毫升水稀释所得残留物且用EtOAc(3×25毫升)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层并在真空中浓缩。使用二氧化硅(2％MeOH在CH2Cl2中)纯化残留物以获得6.4克(91％产率)所需化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 2.08(s，3H)，2.46(t，J＝5.1Hz，2H)，2.51-2.53(m，4H)，2.71(t，J＝6.9Hz，2H)，3.48(t，J＝5.1Hz，2H)，3.26(t，J＝5.1Hz，2H)。MS(ESI，阳离子)m/z：182(M+1)。
1-(4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-基)乙酮(22)的制备：将乙醇(200毫升)加入到Parr氢化容器中并用氮气吹扫10分钟。将阮内镍催化剂(20克)、3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙腈，21，(4.12克，22.64毫摩尔)溶于乙醇(138毫升)中并加入NH4OH(98毫升)。随后使该烧瓶冷却至0℃并用氨气吹扫15分钟。随后导入氢气并将该反应容器于40psi氢气压下振摇18小时。当完成时，经硅藻土过滤反应溶液并在真空中浓缩溶质且其无需进一步纯化即可使用。MS(ESI，阳离子)m/z：186(M+1)。
1-(4-{3-[2-(3-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-丙基}-哌嗪-1-基)乙酮(23)的制备：向4-氯-N-(3-氯苯基)嘧啶-2-胺(0.5克，2.09毫摩尔)在THF(13毫升)中的混合物中加入DIPEA(0.73毫升，4.18毫摩尔)，然后加入1-(4-(3-氨基丙基)-哌嗪-1-基)乙酮，22，(0.77克，4.18毫摩尔)。将所得混合物回流12小时，此后将该反应混合物冷却至室温并在真空中去除溶剂。向所得残留物中加入水(50毫升)，并用EtOAc(3×100毫升)洗涤该溶液。干燥(MgSO4)合并的有机层并在真空中浓缩。使用二氧化硅(10％MeOH在CH2Cl2中)纯化所得残留物以获得0.173克(10％产率)所需化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 1.67-175(m，2H)，1.97(s，3H)，2.27-2.40(m，6H)，3.37-3.42(m，6H)，5.96(d，J＝6.0Hz，1H)，6.87(d，J＝8.1Hz，1H)，7.21(t，J＝8.1Hz，1H)，7.28(bs，1H)，7.58(d，J＝7.2Hz，1H)，7.80(bs，1H)，8.13(bs，1H)，9.19(s，1H)。MS(ESI，阳离子)m/z：389(M+1)；HRMS计算值C19H25ClN6O，389.1857m/z(M+H)+；实测值389.1851m/z。
反应方案X
Figure A200780030350D00931
试剂及条件：(a)CH2＝CHCN、MeOH，0℃至室温。
Figure A200780030350D00932
试剂及条件：(b)H2/阮内镍，NH3、NH4OH、EtOH；室温，18小时。
Figure A200780030350D00941
试剂及条件：(c)THF、DIPEA；回流，12小时。
实施例10
N2-(3-氯-苯基)-N4-[3-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-丙基]-嘧啶-2，4-二胺(26)
3-(4--(甲磺酰基)哌嗪-1-基)丙腈(24)的制备：于0℃下，向1-(甲磺酰基)哌嗪(1克，6.09毫摩尔)在MeOH(11毫升)中的混合物中加入丙烯腈(0.402毫升，6.09毫摩尔)。在真空中浓缩该反应混合物，并使用5毫升水稀释所得残留物且用EtOAc(3×25毫升)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层并在真空中浓缩。使用二氧化硅(2％MeOH在CH2Cl2中)纯化残留物以获得1.1克(99％产率)所需化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 2.56(t，J＝6.9Hz，2H)，2.66(t，J＝4.8Hz，4H)，2.76(t，J＝6.9Hz，2H)，2.81(s，3H)，3.30(t，J＝4.8Hz，4H)。MS(ESI，阳离子)m/z：218(M+1)。
3-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)丙-1-胺(25)的制备：将乙醇(200毫升)加入到Parr氢化容器中并用氮气吹扫10分钟。将阮内镍催化剂(4.5克)、3-(4-甲磺酰基)哌嗪-1-基)丙腈，24，(1.1克，5.07毫摩尔)溶于乙醇(50毫升)中并加入NH4OH(98毫升)。随后将该烧瓶冷却至0℃并用氨气吹扫15分钟。随后导入氢气并将该反应容器于40psi氢气压下振摇18小时。当完成时，经硅藻土过滤该反应溶液，并在真空中浓缩溶质且其无需进一步纯化即可使用。
1H NMR(MeOD，300MHz)δ 1.70(m，2H)，2.48(t，J＝7.2Hz，2H)，2.59(t，J＝4.2Hz，4H)，2.71(t，J＝6.6Hz，2H)，2.86(s，3H)，3.25(t，J＝4.8，4H)。
N2-(3-氯-苯基)-N4-[3-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-丙基]-嘧啶-2，4-二胺(26)的制备：向4-氯-N-(3-氯苯基)嘧啶-2-胺(0.2克，0.837毫摩尔)在THF(10毫升)中的混合物中加入DIPEA(0.29毫升，1.67毫摩尔)，然后加入3-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)丙-1-胺，25，(0.369克，1.67毫摩尔)。将所得混合物回流12小时，此后将该反应混合物冷却至室温并在真空中去除溶剂。向所得残留物中加入水(50毫升)，并用EtOAc(3×100毫升)洗涤该溶液。干燥(MgSO4)合并的有机层并在真空中浓缩。使用二氧化硅(10％MeOH在CH2Cl2中)纯化所得残留物以获得0.129克(50％产率)所需化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 1.71(m，2H)，2.39-2.45(m，6H)，2.84(s，3H)，3.08(m，4H)，3.38(m，2H)，5.96(d，J＝5.7Hz，1H)，6.87(d，J＝7.8Hz，1H)，7.18-7.27(m，2H)，7.58(d，J＝7.5Hz，1H)，7.81(bs，1H)，8.12(bs，1H)，9.18(s，1H)。MS(ESI，阳离子)m/z：425(M+1)。HRMS计算值C18H25ClN6O2S，425.1526m/z(M+H)+；实测值425.1512m/z。
本发明的化合物是蛋白激酶C-α(PKC-α)的抑制剂，因此，其能够改善心肌收缩及舒张性能并减缓心力衰竭进展的PKC-α抑制剂。一些例示化合物也能抑制常规的PKC的其他同工型，例如PKC-β或PKC-γ。这并不是不希望的且可提高药理作用。
疾病程度，例如，由PKC-α活性引起的心力衰竭的相对严重程度在患者与患者之间会有所不同且可根据其他加重疾病的情况来预测，尤其是其他病状(糖尿病、高血压等)的存在或者患者可能患有诸如肥胖症等其他病况。因此，可能需要配方者使用不同浓度或数量的本文所述化合物以获得治疗程度。配方者可通过本领域技术人员已知的任何已知测试方法来确定此数量。
制剂
本发明也涉及包括本发明的PKC-α抑制剂的组合物或制剂。一般而言，本发明的组合物包含：
a)有效量的一种或多种有效地抑制PKC-α的本发明2-芳基氨基-4-(杂环基)氨基-嘧啶或其盐；及
b)一种或多种赋形剂。
出于本发明的目的，术语“赋形剂”及“载体”在本发明的整个说明书中可互换使用。赋形剂及载体的一个方面涉及其在医药中的定义，所述术语在该方面中定义为“在配制一种安全且有效的药物组合物的操作中使用的成份”。
配方者将理解：赋形剂主要用于递送安全、稳定及功能药物，其不仅用作整个递送用媒剂的一部分而且可作为一种用于使受试者有效地吸收活性成份的工具。赋形剂可简单及直接地用作惰性填充剂，或如本文所用赋形剂可为pH稳定***或包衣的一部分以确保将各成份安全地递送至胃。配方者也可利用本发明化合物具有改善的细胞效能、药物动力学性质以及改善的口服生物利用度的优势。
本发明的组合物的非限制性实例包括：
a)约0.001毫克至约1000毫克的一种或多种本发明的PKC-α抑制剂；及
b)一种或多种赋形剂。
本发明的另一实施方案涉及下列组成：
a)约0.01毫克至约100毫克的一种或多种本发明的PKC-α抑制剂；及
b)一种或多种赋形剂。
本发明的另一实施方案涉及下列组成：
a)自约0.1毫克至约10毫克的一种或多种本发明的PKC-α抑制剂；及
b)一种或多种赋形剂。
本文所用术语“有效量”是指“一种或多种PKC-α抑制剂在剂量及达成期望结果所需时间方面达到有效的数量”。有效量可依照本领域中已知因素(例如，疾病状况、年龄、性别及接受治疗的人或动物的重量)而有所变化。尽管本文实施例中阐述了特定剂量方案，但本领域技术人员应理解可改变该剂量方案以提供最佳治疗反应。例如，可每日给药若干分开剂量或者该剂量可依照治疗情形的紧急程度所示按比例减少。另外，本发明的组合物可按照需要的频率给药以达到治疗量。
使用方法
本发明也涉及用于改善心力衰竭患者的心脏收缩/舒张参数及/或减弱不良心脏重塑及防止或减缓心力衰竭恶化进展的方法。本发明方法包括向人类或高级动物给药有效量的包含一种或多种本发明PKC-α抑制剂的组合物的步骤。
本发明方法包括用于治疗或预防选自下列的疾病或医疗病况的方法：糖尿病、诸多形式的癌症、微白蛋白尿、内皮功能紊乱、脑血管疾病、中风、冠心病、心血管疾病及后遗症(例如，心律不齐、猝死、梗塞面积增大、充血性心力衰竭、心绞痛)、心肌缺血状态、高血压、脂质异常、缺血-再灌注损伤、动脉粥样硬化、外周动脉/血管疾病、糖尿病的微血管并发症(神经病变、肾病、视网膜病)、再狭窄症、肾脏疾病、血液凝固障碍、炎性疾病、心脏肥大、扩张型心肌病症、缺血损伤及促***刺激欠佳，该方法包括向有所需要的患者给药治疗量的本文所公开的PKC-α抑制剂。
依照本发明，本发明也涉及2-芳基氨基-4-(杂环基)-氨基-嘧啶或其盐在制备用于治疗心脏病的药物中的用途，其中PKC-α抑制剂提供益处。
PKC-α抑制活性的评价
PKCα酶活性的测量使用全长人PKCα酶(Upstate Biotechnology)进行，PKCα酶以0.12μg/ml的最终浓度存于激酶测试缓冲液(0.09mg/ml胎牛血清白蛋白(BSA)、210μM乙二胺四乙酸(EDTA)、360μM CaCl2、1mM Tris-HCl，pH＝7.5、0.5mM MgCl2、0.015mg/ml磷脂酰丝氨酸和0.015mg/ml二酰甘油)中。反应通过添加下列物质引发：三磷酸腺苷(ATP；最终浓度为45μM)和神经粒蛋白的氨基酸28-43(Ala-Ala-Lys-Ile-Gln-Ala-Ser-Phe-Arg-Gly-His-Met-Ala-Arg-Lys-Lys)构成的肽底物(Promega；最终浓度为22μM)。在24℃下培育30分钟后，通过将5μL反应混合物添加至50μLMALDI基质溶液(5mg/mlα-氰基-4-羟基肉桂酸于50％乙腈/H2O，0.1％TFA、5mM磷酸铵中)中来终止该反应。将2微升反应终止后的反应混合物转移至MALDI-TOF质谱仪靶板上。
所有光谱使用配备有Nd：YAG激光(355nm，3ns脉冲宽度，200Hz重复频率)的Applied Biosystems 4700 Proteomics Analyzer MALDI-TOF MS以阴离子反射器模式收集。使用4700 Explorer软件(3.0版本)操作该***。调节自动化采集参数以便仅获取所限定的成功标准范围内的那些个别光谱并取平均值。具体地，将底物肽的信号强度设定如下：最小阀值为3000计数且最大强度为65,000计数。此可确保无效光谱和饱和光谱均不会被平均至最终读出值中。对于每一样品，在1000和1500激光辐照(laser shot)之间取平均值。按一式三份收集连续3天的数据以获取与酶反应制备、试样至MALDI靶板的转移、数据收集及数据提取相关的最大可变性。
使用4700 Explore软件内所提供自动化分析功能将每一肽底物的同位素簇面积和产物峰值自10 x 10阵列光谱数据同时提取至Microsoft Excel工作表中。同位素簇面积通过基于该肽的分子量和总的元素组份的软件算法来限定。底物至产物的转化百分比(％C)按照下列计算：产物的簇面积(P)除以底物的簇面积(S)与产物的簇面积的和再乘以100，其由下式表示：
% C = P P + S x 100 .
对于剂量依赖性抑制研究，抑制作为％最大活性(％MA)绘制曲线。等式1测量产物与底物的比例，随后解得％C。因此，将剂量依赖性抑制数据作为％MA绘制曲线，其中最大活性是在不含抑制剂的对照反应中测量的％C，其由下式表示：
Figure A200780030350D00982
PKCα抑制剂在心肌细胞中的评价
细胞中PKCα活性的测定使用鼠科HL-1心房心肌细胞进行。在第1天，将HL-1细胞以18,000细胞/孔铺板于96-孔组织培养板中。细胞在补充有10％胎牛血清、200mM谷氨酰胺和1％抗生素/抗真菌剂的0.1ml Claycomb生长培养基(不含去甲肾上腺素)中培养。第2天，细胞使用100μl磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤(1x)，并使用补充有200mM谷氨酰胺的100μl无血清50μlClaycomb培养基更换该培养基。为了测试化合物，将培养基去除，并使用补充有200mM谷氨酰胺且含有不同浓度的化合物的无血清Claycomb培养基(最终体积为50μl)代替。将化合物溶于100％二甲亚砜(DMSO)并将最终DMSO浓度保持在0.5％。随后将板在37℃下于5％ CO2培养箱中培育30分钟。随后去除培养基，并用冰冷100μl PBS冲洗(1x)该板。去除PBS，并使用10μl冰冷裂解缓冲液代替，该裂解缓冲液含有以1∶1在蒸馏水中稀释的B-PERII清洁剂(Pierce)，并且包含最终浓度为0.3％的β-巯基乙醇、50μg/ml苯基甲基磺酰氟(PMSF)、10mM苯甲脒、10nM冈田酸、20μg/ml亮肽素和20μg/ml大豆胰蛋白酶抑制剂。将该板于4℃下轻柔地混合10-20分钟。接下来，向每个孔中加入90μl共活化缓冲液，其由0.1mg/ml BSA、250μMEDTA、400μM CaCl2组成。自每个孔中取出25微升细胞裂解物/共活化缓冲溶液，并通过添加25μl底物溶液来测量酶活性，该底物溶液由0.1mg/ml胎牛血清、235μM EDTA、400μM CaCl2、1mM Tris-HCl，pH＝7.5、0.5mMMgCl2、0.015mg/ml磷脂酰丝氨酸和0.015mg/ml二酰甘油、20μM ATP和2μM EGF受体的八肽片段(Arg-Lys-Arg-Thr-Leu-Arg-Arg-Leu)组成。在24℃下培育30分钟后，该反应通过将5μL反应混合物添加至50μLMALDI基质溶液(5mg/ml α-氰基-4-羟基肉桂酸于50％乙腈/H2O、0.1％TFA、5mM磷酸铵中)中来终止。将2微升反应终止后的反应混合物转移至MALDI-TOF质谱仪靶板上。如上文对分离的PKCα抑制测试所述，通过质谱仪以％最大活性测量剂量依赖性抑制。
PKCα抑制剂在麻醉大鼠中的体内评价。
在具有急性心力衰竭(HF)的大鼠出现心肌梗塞(MI)后评价所选PKCα抑制剂对心脏收缩性和血流动力学的作用。用异氟烷麻醉雄性Sprague-Dawley大鼠，插管，并置于通风装置上，并在实验过程期间保持在外科麻醉水平。给这些动物装备仪器以测量左心室功能(+dP/dt，LVDP)、动脉血压，并检测ECG的心律不齐发生率。在第四肋间隙实施胸廓切开术以目测心脏。打开心包，并在左前降支(LAD)冠状动脉附近(从其根部约3-4mm)实施缝合。当血液动力学值稳定时，永久结扎该LAD以引发心肌梗塞。通过给药利多卡因来治疗严重心律不齐。通常，心脏功能在结扎后约40-60分钟稳定，并测量基线血液动力学值。给药N2-(3-氯苯基)-N4-(3-(二甲基氨基)丙基)嘧啶-2，4-二胺(100和300nmol/kg/分钟，每次给药持续10分钟)，在每次给药后测量血液动力学参数。将治疗效果归一化为治疗前基线值并以百分比表示。使用单因素方差分析(one-way ANOVA)和Dunnett’s多重对照测试评价统计显著性(p<0.05)。
PKCα抑制剂在麻醉大鼠中的体内评价
在患有心肌梗塞(MI)的大鼠中评价所选的PKCα抑制剂对心脏收缩性和血液动力学的影响。
使用异氟烷麻醉重量在225-500gm的雄性Sprague-Dawley或Lewis大鼠，并按照下列引发MI。在第四肋间隙实施胸廓切开术以目测心脏，打开心包，并在左前降支(LAD)冠状动脉附近(从其根部约3-4mm)实施缝合。当血液动力学值稳定时，永久结扎该LAD以引发心肌梗塞。通过给药利多卡因来治疗严重心律不齐。通常，心脏功能在结扎后约40-60分钟稳定，并测量基线血液动力学值。
按照下列评价抑制剂在MI大鼠中对心脏收缩性和血液动力学的影响。使用异氟烷麻醉这些动物。分离股动脉并***导管以测量全身血压。分离颈静脉并***导管以便静脉输注抑制剂。分离右颈动脉并将Millar电导导管***心脏的左心室(LV)。LV收缩压、舒张末期压、+dP/dtmax、-dP/dtmin和心率源自LV压波形。平均动脉血压源自全身血压波形。使用计算机化数据获取软件(Notocord或Powerlab)连续地记录并获取数据。
在稳定一段时间后，以下列输注剂量对MI大鼠输注PKC-α抑制剂：10、30、100、300和1000nmol/kg/分钟。每一剂量持续输注至少5分钟。在测试输注末期，输注5.0μg/kg/分钟多巴酚丁胺。将治疗效果治疗相对于前基线值归一化并以百分比表示。使用单因素方差分析(one-way ANOVA)和Dunnett’s多重对照测试评价统计显著性(p<0.05)。
表VI提供了本发明代表性化合物的PKC-αIC50数值的非限制性实例。
表VI
 
化合物 PKC-αIC50(nM)
N2-(3-氯苯基)-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺 2
N2-(3-氯苯基)-N4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-嘧啶-2，4-二胺 5
1-{3-[2-(3-氯苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-丙基}-吡咯烷-2-酮 710
N2-[3-三氟甲基-苯基]-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺 0.5
N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-N2-[3-甲基苯基]-嘧啶-2，4-二胺 40
N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-N2-[3-甲氧基苯基]-嘧啶-2，4-二胺 16
N2-(3-氯苯基)-N4-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-乙基]-嘧啶-2，4-二胺 0.4
N2-(3-氯苯基)-N4-吗啉-2-基甲基-嘧啶-2，4-二胺 23
N2-(3-氯苯基)-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺 3
 
N2-(3-氯苯基)-N4-(1-甲基哌啶-4-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺 30
N2-(3-氯苯基)-N4-(8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-嘧啶-2，4-二胺 4
N2-(4-(苄氧基)-3-氯苯基)-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺 40
N2-(3-硝基苯基)-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺 1
N2-(3-硝基苯基)-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺 2
N2-(3-溴苯基)-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺 1
N2-(3-异丙基苯基)-N4-(3-吗啉基-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺 80
N2-联苯-3-基-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺 3
N2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺 21
N2-[3-(吡啶-3-基)-苯基]-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺 28
N-{3-[4-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺 23
N2-[3-(N，N-二甲基氨基)-苯基]-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺 53
N2-(3-氟苯基)-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺 64
N2-(3-硝基-联苯-3-基)-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺 182
(3-[4-(3-吗啉-4-基丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(吡啶-3-基甲基)-苯磺酰胺 52
N2-[3-(1H-吲哚-2-基甲基)-苯基]-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺 18
{3-[4-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-甲醇 465
N2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)-苯基)-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺 40
3-[4-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺 14
N-(3-氯苯基)-3-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺 12
N-{3-[4-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺 25
N-异丙基-3-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺 344
N2-(3-苯氧基苯基)-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺 50
N2-(3-氯苯基)-N4-哌啶-4-基甲基-嘧啶-2，4-二胺 37
N2-(3-氯苯基)-N4-(1-甲基哌啶-3-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺 4
N2-(3-氯苯基)-N4-哌啶-3-基甲基-嘧啶-2，4-二胺 25
N2-(3-氯苯基)-N4-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺 13
N2-(3-氯苯基)-N4-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺 7
N2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)苯基]-N4-(3-吗啉-4-基丙基)-嘧啶-2，4-二胺 83
 
N-{3-[4-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-烟酰胺 112
N2-[3-(1H-吲哚-4-基)-苯基]-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺 12
尽管已阐释并记载了本发明的具体实施方案，但对本领域技术人员而言应显而易见，在不背离本发明精神及范围的情况下可做出各种其他改变及修改。因而，在随附权利要求书中包括在本发明范围内的所有改变及修改。

Claims (41)

1.具有下式的化合物：
Figure A200780030350C00021
其中R是含有3至7个原子的被取代或未被取代的杂环单元；
L是具有下式的连接基团：
-[C(R4aR4b)]n-
R4a及R4b各自独立地选自：
i)氢；或
ii)C1-C4直链、支链或环状烷基；
下标n为0至4；且
R1是具有下式的苯基：
Figure A200780030350C00022
R5是氢或一个或多个独立选择的针对氢的取代基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R是具有下式的单元：
R2及R3一起形成含有3至7个原子且任选被一个或多个取代基取代的环。
3.如权利要求2所述的化合物，其中R选自吡咯烷-1-基、吡咯啉-1-基、咪唑烷-1-基、咪唑啉-1-基、吡唑烷-1-基、吡唑啉-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、吗啉-4-基、4-乙酰基哌嗪-1-基及4-甲磺酰基-哌嗪-1-基。
4.如权利要求3所述的化合物，其中R是吡咯烷-1-基或吗啉-4-基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中R是具有下式的单元：
Figure A200780030350C00031
或
Figure A200780030350C00032
R2及R3一起形成含有3至7个原子且任选被一个或多个取代基取代的环；R10是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基或苯基。
6.如权利要求5所述的化合物，其中R选自吡咯烷-2-基、N-甲基-吡咯烷-2-基、N-甲基吡咯烷-2-酮-5-基、吡唑啉-2-基、咪唑烷-2-基、咪唑啉-2-基、吡唑烷-2-基、吡唑啉-2-基、哌啶-2-基、N-甲基-哌啶-2-基、哌嗪-2-基、1-甲基哌嗪-2-基、4-甲基哌嗪-2-基、1，4-二甲基哌嗪-2-基、吗啉-3-基及N-甲基吗啉-3-基。
7.如权利要求1所述的化合物，其中R是具有下式的单元：
Figure A200780030350C00033
或
Figure A200780030350C00034
其中R2及R3一起形成具有3至7个原子且任选被一个或多个取代基取代的杂环；R10是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基或苯基。
8.如权利要求7所述的化合物，其中R选自哌啶-3-基、吡咯烷-3-基及吗啉-2-基。
9.如权利要求7所述的化合物，其中R选自N-甲基-吡咯烷-3-基、N-甲基哌啶-3-基、N-(2-丙基)-哌啶-3-基及N-甲基吗啉-3-基。
10.如权利要求1所述的化合物，其中R是具有下式的单元：
Figure A200780030350C00035
或
其中R2及R3一起形成具有3至7个原子且任选被一个或多个取代基取代的杂环；R10是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基或苯基。
11.如权利要求10所述的化合物，其中R选自哌啶-4-基、N-甲基哌啶-4-基、2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基、N-甲基-2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基或N-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基。
12.如权利要求1所述的化合物，其中L选自-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-及-CH2CH2CH2CH2-的单元。
13.如权利要求1所述的化合物，其中R5表示一个或多个独立选择的针对氢的取代基，R5具有下式：
-(L1)y-R6
R6选自下列的单元：
i)氢；
ii)卤素；
iii)硝基；
iv)羟基；
v)氨基、单-或双-取代的(C1-C4直链或支链烷基)氨基；
vi)被取代或未被取代的C1-C4直链或支链烷基；
vii)被取代或未被取代的C1-C4直链或支链烷氧基；
viii)被取代或未被取代的苯基；
ix)被取代或未被取代的C2-C5杂环基；
x)被取代或未被取代的C3-C9杂芳基；
xi)氰基；或
xii)CHmX3-m，其中X是卤素且m为0至2；
L1选自下列的连接单元：
i)-[C(R7aR7b)]j-；
ii)-[C(R7aR7b)]jO[C(R8aR8b)]k-；
iii)-[C(R7aR7b)]jNR9SO2[C(R8aR8b)]k-；
iv)-[C(R7aR7b)]jSO2NR9[C(R8aR8b)]k-；
v)-[C(R7aR7b)]jNR9C(O)[C(R8aR8b)]k-；
vi)-[C(R7aR7b)]jC(O)NR9[C(R8aR8b)]k-；或
vii)-[C(R7aR7b)]jSO2[C(R8aR8b)]k-；
R7a、R7b、R8a、R8b及R9各自独立地为氢、甲基或乙基；下标j及k各自独立地为0至3；下标y是0或1。
14.如权利要求13所述的化合物，其中R1选自3-氯苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、3-氯-4-甲基苯基、3-氯-4-氟苯基、3，4-二氟苯基、3-三氟甲基苯基、3-三氟甲基-4-氯苯基、3-甲氧基苯基、3-甲基苯基、3-乙基苯基或3-异丙基苯基。
15.如权利要求13所述的化合物，其中R1选自2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2，3，4-三氟苯基、2，3，5-三氟苯基、2，3，6-三氟苯基、2，4，5-三氟苯基、2，4，6-三氟苯基、2-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2，3，4-三氯苯基、2，3，5-三氯苯基、2，3，6-三氯苯基、2，4，5-三氯苯基或2，4，6-三氯苯基。
16.如权利要求13所述的化合物，其中R1选自2-甲基苯基、4-甲基苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、2，3，4-三甲基苯基、2，3，5-三甲基苯基、2，3，6-三甲基苯基、2，4，5-三甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、2-乙基苯基、4-乙基苯基、2，3-二乙基苯基、2，4-二乙基苯基、2，5-二乙基苯基、2，6-二乙基苯基、3，4-二乙基苯基、2，3，4-三乙基苯基、2，3，5-三乙基苯基、2，3，6-三乙基苯基、2，4，5-三乙基苯基或2，4，6-三乙基苯基。
17.如权利要求13所述的化合物，其中R1选自2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，3，4-三甲氧基苯基、2，3，5-三甲氧基苯基、2，3，6-三甲氧基苯基、2，4，5-三甲氧基苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2，3-二羟基苯基、2，4-二羟基苯基、2，5-二羟基苯基、2，6-二羟基苯基、3，4-二羟基苯基、2，3，4-三羟基苯基、2，3，5-三羟基苯基、2，3，6-三羟基苯基、2，4，5-三羟基苯基或2，4，6-三羟基苯基。
18.如权利要求13所述的化合物，其中L1具有下式：
-[CH2]j-
下标j是0、1或2；且
R6选自苯基、哌啶-1-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。
19.如权利要求18所述的化合物，其中R1选自3-(吡啶-2-基)苯基、3-(吡啶-3-基)苯基、3-(吡啶-4-基)苯基、3-(吡啶-2-基)苯基、联苯-3-基或3-(哌啶-1-基甲基)苯基。
20.如权利要求13所述的化合物，其中L1具有下式：
-O[CH2]k-
下标k是1或2；且
R6选自苯基、哌啶-1-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。
21.如权利要求13所述的化合物，其中L1具有下式：
-SO2NH[CH2]k-
下标k是0、1或2；且
R6选自：
i)氢；
ii)被取代或未被取代的C1-C4直链或支链烷基；
iii)被取代或未被取代的苯基；及
iv)被取代或未被取代的C3-C9杂芳基。
22.如权利要求21所述的化合物，其中R1选自苯磺酰胺、N-甲基-苯磺酰胺、N-乙基-苯磺酰胺、N-(正丙基)-苯磺酰胺、N-(异丙基)-苯磺酰胺、N-(正丁基)-苯磺酰胺、N-(仲丁基)-苯磺酰胺、N-(异丁基)-苯磺酰胺及N-(叔丁基)-苯磺酰胺。
23.如权利要求21所述的化合物，其中R1选自N-苯基-苯磺酰胺、N-(嘧啶-2-基)-苯磺酰胺、N-(嘧啶-4-基)-苯磺酰胺、N-(嘧啶-5-基)-苯磺酰胺、N-(吡啶-2-基)-苯磺酰胺、N-(吡啶-3-基)-苯磺酰胺及N-(吡啶-4-基)-苯磺酰胺。
24.如权利要求13所述的化合物，其中L1具有下式：
-NHC(O)-；
R5选自：
i)氢；
ii)被取代或未被取代的C1-C4直链或支链烷基；
iii)被取代或未被取代的苯基；或
iv)被取代或未被取代的C3-C9杂芳基。
25.如权利要求24所述的化合物，其中R5选自苯基、哌啶-1-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基及吡啶-4-基。
26.具有下式的化合物：
Figure A200780030350C00071
其中R5具有下式：
-(L1)y-R6
R6选自下列的单元：
i)氢；
ii)卤素；
iii)硝基；
iv)羟基；
v)氨基或单-或双-取代的(C1-C4直链或支链烷基)氨基；
vi)被取代或未被取代的C1-C4直链或支链烷基；
vii)被取代或未被取代的C1-C4直链或支链烷氧基；
viii)被取代或未被取代的苯基；
ix)被取代或未被取代的C2-C5杂环基；及
x)被取代或未被取代的C3-C9杂芳基；
xi)氰基；或
xii)CHmX3-m，其中X是卤素且m为0至2；
L1选自下列的连接单元：
i)-[CH2]j-；
ii)-O[CH2]k-；
iii)-SO2NH-；
iv)-NHC(O)-；或
v)-C(O)NH-；
下标j是0、1或2，下标k是0或1。
27.具有下式的化合物：
Figure A200780030350C00081
其中R是具有下式的单元：
Figure A200780030350C00082
R2及R3一起形成含有3至7个原子且任选被一个或多个取代基取代的环；
R5具有下式：
-(L1)y-R6
R6选自下列的单元：
i)氢；
ii)卤素；
iii)硝基；
iv)羟基；
v)氨基或单-或双-取代的(C1-C4直链或支链烷基)氨基；
vi)被取代或未被取代的C1-C4直链或支链烷基；
vii)被取代或未被取代的C1-C4直链或支链烷氧基；
viii)被取代或未被取代的苯基；
ix)被取代或未被取代的C2-C5杂环基；
x)被取代或未被取代的C3-C9杂芳基；
xi)氰基；或
xii)CHmX3-m，其中X是卤素且m为0至2；
L1选自下列的连接单元：
i)-[CH2]j-；
ii)-O[CH2]k-；
iii)-SO2NH-；
iv)-NHC(O)-；或
v)-C(O)NH-；
下标j是0、1或2，下标k是0或1。
28.具有下式的化合物：
Figure A200780030350C00091
其中R是具有下式的单元：
Figure A200780030350C00092
或
Figure A200780030350C00093
R2及R3一起形成含有3至7个原子且任选被一个或多个取代基取代的环；
R5具有下式：
-(L1)y-R6
R6选自下列的单元：
i)氢；
ii)卤素；
iii)硝基；
iv)羟基；
v)氨基或单-或双-取代的(C1-C4直链或支链烷基)氨基；
vi)被取代或未被取代的C1-C4直链或支链烷基；
vii)被取代或未被取代的C1-C4直链或支链烷氧基；
viii)被取代或未被取代的苯基；
ix)被取代或未被取代的C2-C5杂环基；及
x)被取代或未被取代的C3-C9杂芳基；
xi)氰基；或
xii)CHmX3-m，其中X是卤素且m为0至2；
L1选自下列的连接单元：
i)-[CH2]j-；
ii)-O[CH2]k-；
iii)-SO2NH-；
iv)-NHC(O)-；或
v)-C(O)NH-；
下标j是0、1或2，下标k是0或1。
29.具有下式的化合物：
Figure A200780030350C00101
其中R选自下式的杂环单元：
i)
或
Figure A200780030350C00103
ii)
Figure A200780030350C00104
或
Figure A200780030350C00105
和
iii)
Figure A200780030350C00111
或
Figure A200780030350C00112
R2及R3一起形成含有3至7个原子且任选被一个或多个取代基取代的环；
R5具有下式：
-(L1)y-R6
R6选自下列的单元：
i)氢；
ii)卤素；
iii)硝基；
iv)羟基；
v)氨基或单-或双-取代的(C1-C4直链或支链烷基)氨基；
vi)被取代或未被取代的C1-C4直链或支链烷基；
vii)被取代或未被取代的C1-C4直链或支链烷氧基；
viii)被取代或未被取代的苯基；
ix)被取代或未被取代的C2-C5杂环基；
x)被取代或未被取代的C3-C9杂芳基；
xi)氰基；或
xii)CHmX3-m，其中X是卤素且m为0至2；
L1是选自下列的连接单元：
i)-[CH2]j-；
ii)-O[CH2]k-；
iii)-SO2NH-；
iv)-NHC(O)-；或
v)-C(O)NH-；
下标j是0、1或2，下标k是0或1；
R10是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基或苯基。
30.化合物，其选自：
N2-(3-氯苯基)-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氟苯基)-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-硝基苯基)-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-溴苯基)-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氨基苯基)-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
{3-[4-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-甲醇；
N2-(3-苯氧基苯基)-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯苯基)-N4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(4-(苄氧基)-3-氯苯基)-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-硝基苯基)-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯苯基)-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-甲基苯基)-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-甲氧基苯基]-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-三氟甲基-苯基]-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-异丙基苯基)-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(吡啶-3-基)-苯基)-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(苯并[d]噻唑-2-基)-苯基)-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(1H-吲哚-2-基)-苯基)-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(1H-吲哚-4-基)-苯基)-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-联苯-3-基-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-硝基-联苯-3-基)-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N-{3-[4-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-苯磺酰胺；
N2-[3-(1H-咪唑-1-基甲基)-苯基]-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
3-[4-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(吡啶-3-基甲基)-苯磺酰胺；
3-[4-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺；
N-{3-[4-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺；
N-异丙基-3-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；
N2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-N4-(3-吗啉-4-基丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N-{3-[4-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-烟酰胺；
N2-(3-氯苯基)-N4-哌啶-2-基甲基-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯苯基)-N4-(1-甲基哌啶-2-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯苯基)-N4-哌啶-3-基甲基-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯苯基)-N4-(1-甲基哌啶-3-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯苯基)-N4-(1-甲基哌啶-4-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯苯基)-N4-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-乙基]-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯苯基)-N4-吗啉-2-基甲基-嘧啶-2，4-二胺；及
N2-(3-氯苯基)-N4-(8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯-苯基)-N4-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-嘧啶-2，4-二胺；
N-苄基-3-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；
3-[4-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-N-苯基-苯磺酰胺；
3-[4-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯磺酰胺；
N2-(3-氯-苯基)-N4-哌啶-4-基甲基-嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-N2-(3-吡啶-4-基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯-苯基)-N4-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯-苯基)-N4-(1-异丙基-哌啶-3-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺；
N-{3-[4-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-异烟酰胺；
N2-(3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
1-(4-{3-[2-(3-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基]-丙基}-哌嗪-1-基)乙酮；
N2-[3-(1H-吲哚-6-基)-苯基]-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯-苯基)-N4-[3-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-丙基]-嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-N2-(3-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-N2-[3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺；
4-二甲基氨基-N-{3-[4-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺；
N-(3-氯-苯基)-3-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺。
31.化合物，其选自：
N2-(3-氯苯基)-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯苯基)-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯苯基)-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯苯基)-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氯苯基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氟苯基)-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氟苯基)-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氟苯基)-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氟苯基)-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氟苯基)-N4-(3-哌啶-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氟苯基)-N4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-氟苯基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-甲基苯基)-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-甲基苯基)-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-甲基苯基)-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-甲基苯基)-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-甲基苯基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-甲基苯基)-N4-(3-哌啶-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-甲基苯基)-N4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-甲氧基苯基)-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-甲氧基苯基)-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-甲氧基苯基)-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-甲氧基苯基)-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-甲氧基苯基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-甲氧基苯基)-N4-(3-哌啶-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-甲氧基苯基)-N4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-三氟甲基苯基)-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-三氟甲基苯基)-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-三氟甲基苯基)-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-三氟甲基苯基)-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-三氟甲基苯基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3-三氟甲基苯基)-N4-(3-哌啶-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；及
N2-(3-三氟甲基苯基)-N4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺。
32.化合物，其选自：
N2-[3-(吡啶-2-基)-苯基]-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(1H-吲哚-3-基)-苯基]-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(吡啶-4-基)-苯基]-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(1H-吲哚-3-基)-苯基]-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(苯并[d]噻唑-2-基)-苯基]-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(吡啶-2-基)-苯基]-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(吡啶-4-基)-苯基]-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(1H-吲哚-3-基)-苯基]-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(苯基[d]噻唑-2-基)-苯基]-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(吡啶-2-基)-苯基]-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(吡啶-4-基)-苯基]-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(1H-吲哚-3-基)-苯基]-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(苯并[d]噻唑-2-基)-苯基]-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(吡啶-2-基)-苯基]-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(吡啶-4-基)-苯基]-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(1H-吲哚-3-基)-苯基]-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(苯并[d]噻唑-2-基)-苯基]-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(吡啶-2-基)-苯基]-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(吡啶-4-基)-苯基]-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(1H-吲哚-3-基)-苯基]-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(苯并[d]噻唑-2-基)-苯基]-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(吡啶-2-基)-苯基]-N4-(3-吡唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(吡啶-4-基)-苯基]-N4-(3-吡唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-N4-(3-吡唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(1H-吲哚-3-基)-苯基]-N4-(3-吡唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(苯并[d]噻唑-2-基)-苯基]-N4-(3-吡唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(吡啶-2-基)-苯基]-N4-(3-哌啶-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(吡啶-4-基)-苯基]-N4-(3-哌啶-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-N4-(3-哌啶-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(1H-吲哚-3-基)-苯基]-N4-(3-哌啶-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(苯并[d]噻唑-2-基)-苯基]-N4-(3-哌啶-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(吡啶-2-基)-苯基]-N4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(吡啶-4-基)-苯基]-N4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-N4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(1H-吲哚-3-基)-苯基]-N4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(苯并[d]噻唑-2-基)-苯基]-N4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(吡啶-2-基)-苯基]-N4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(吡啶-4-基)-苯基]-N4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(1H-吲哚-2-基)-苯基]-N4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-嘧啶-2，4-二胺；
N2-[3-(1H-吲哚-3-基)-苯基]-N4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-嘧啶-2，4-二胺；及
N2-[3-(苯并[d]噻唑-2-基)-苯基]-N4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-丙基]-嘧啶-2，4-二胺。
33.化合物，其选自：
N2-(3’-硝基-联苯-3-基)-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-硝基-联苯-3-基)-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-硝基-联苯-3-基)-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-硝基-联苯-3-基)-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-硝基-联苯-3-基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-硝基-联苯-3-基)-N4-(3-哌啶-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-硝基-联苯-3-基)-N4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-硝基-联苯-3-基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-氯-联苯-3-基)-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-氯-联苯-3-基)-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-氯-联苯-3-基)-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-氯-联苯-3-基)-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-氯-联苯-3-基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-氯-联苯-3-基)-N4-(3-哌啶-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-氯-联苯-3-基)-N4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-氯-联苯-3-基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-氯-联苯-3-基)-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-氟-联苯-3-基)-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-氟-联苯-3-基)-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-氟-联苯-3-基)-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-氟-联苯-3-基)-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-氟-联苯-3-基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-氟-联苯-3-基)-N4-(3-哌啶-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-氟-联苯-3-基)-N4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-氟-联苯-3-基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-氟-联苯-3-基)-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-甲基-联苯-3-基)-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-甲基-联苯-3-基)-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-甲基-联苯-3-基)-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-甲基-联苯-3-基)-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-甲基-联苯-3-基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-甲基-联苯-3-基)-N4-(3-哌啶-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-甲基-联苯-3-基)-N4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-甲基-联苯-3-基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-甲基-联苯-3-基)-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-甲氧基-联苯-3-基)-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-甲氧基-联苯-3-基)-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-甲氧基-联苯-3-基)-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-甲氧基-联苯-3-基)-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-甲氧基-联苯-3-基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-甲氧基-联苯-3-基)-N4-(3-哌啶-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-甲氧基-联苯-3-基)-N4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-甲氧基-联苯-3-基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-甲氧基-联苯-3-基)-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-二甲基氨基-联苯-3-基)-N4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-二甲基氨基-联苯-3-基)-N4-(3-吡咯啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-二甲基氨基-联苯-3-基)-N4-(3-咪唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-二甲基氨基-联苯-3-基)-N4-(3-咪唑啉-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-二甲基氨基-联苯-3-基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-二甲基氨基-联苯-3-基)-N(null)4-(3-哌啶-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-二甲基氨基-联苯-3-基)-N4-(3-哌嗪-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
N2-(3’-二甲基氨基-联苯-3-基)-N4-(3-吡唑烷-1-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺；及
N2-(3’-二甲基氨基-联苯-3-基)-N4-(3-吗啉-4-基-丙基)-嘧啶-2，4-二胺。
34.组合物，其包含：
A)如权利要求1所述的化合物；及
B)载体及赋形剂。
35.改善心力衰竭患者的心脏收缩/舒张参数的方法，包括向患有急性心力衰竭的患者给药包含权利要求1的化合物的组合物。
36.治疗或预防选自下列的疾病或医学病况的方法：糖尿病、多种形式的癌症、微白蛋白尿、内皮功能紊乱、脑血管疾病、中风、冠心病、心血管疾病及后遗症(例如心律不齐、猝死、梗塞面积增大、充血性心力衰竭、心绞痛)、心肌缺血状态、高血压、脂质异常、缺血-再灌注损伤、动脉粥样硬化、外周动脉/血管疾病、糖尿病的微血管并发症(神经病变、肾病、视网膜病)、再狭窄、肾脏疾病、血液凝固障碍、炎性疾病、心脏肥大、扩张型心肌病、缺血性损伤和促细胞***剂刺激欠佳，所述方法包括向有此需要的患者给药治疗量的权利要求1的化合物的步骤。
37.治疗急性心力衰竭的方法，包括向患者给药有效量的包含一种或多种权利要求1的PKC-α抑制剂的组合物。
38.治疗慢性心力衰竭的方法，包括向患者给药有效量的包含一种或多种权利要求1的PKC-α抑制剂的组合物。
39.治疗或预防急性或慢性心力衰竭的方法，包括向有此需要的患者给药药学可接受量的权利要求1的化合物或其治疗可接受的盐，以及作用于肾素-血管紧张素-醛固酮***的选择药物、利尿药、地高辛或β-肾上腺素能受体阻断剂、利钠肽和正性肌力药。
40.如权利要求37的用途，其中与如权利要求1的化合物组合使用的药物是选自ACEI、ARB或醛固酮抑制剂的肾素-血管紧张素-醛固酮***药物。
41.如权利要求1的化合物在制备药物中的用途。
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