JP6524094B2 - 置換ピリミジンＢｍｉ−１阻害剤 - Google Patents

置換ピリミジンＢｍｉ−１阻害剤 Download PDF

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Description

Ｂ細胞特異的モロニーマウス白血病ウイルス組込み部位１（Ｂｍｉ−１）タンパク質の機能を阻害し、そのレベルを低下させる置換ピリミジン化合物及びＢｍｉ−１により媒介される癌を治療するためにそのような化合物を用いる方法を述べる。より詳細には、Ｂｍｉ−１機能を阻害し、Ｂｍｉ−１のレベルを低下させるアミン置換ピリミジン化合物は、Ｂｍｉ−１により媒介される癌を治療するのに有用である。
Ｂｍｉ−１は、種々の白血病及びリンパ腫におけるその過剰発現により最初に同定された。その後、Ｂｍｉ−１は、正常細胞において過剰発現した場合に発癌活性を有し、癌幹細胞集団の維持に一定の役割を果たすことが示された。Ｂｍｉ−１は、多くの腫瘍型において上昇し、血液癌及び脳腫瘍を含む多くの充実性腫瘍において重要である。ｓｉＲＮＡによる腫瘍細胞におけるＢｍｉ−１レベルの低下は、アポトーシス及び／又は細胞老化を引き起こし、細胞障害性剤に対する感受性を増大させる。Ｂｍｉ−１は、ＰＲＣ１複合体（ポリコーム抑制複合体１）の重要な調節成分としての役割を果たすが、酵素活性を有さない。したがって、伝統的な薬物発見方法によりＢｍｉ−１を標的にすることは、問題となっていた。
細胞内のＢｍｉ−１レベルは、転写及び転写後メカニズムにより厳重に調節されているので、この調節を活用して、この重要なタンパク質を標的にすることができる。したがって、Ｂｍｉ−１により媒介される癌を治療するためのＢｍｉ−１の機能を阻害し、Ｂｍｉ−１のレベルを低下させる化合物を提供することが依然として必要である。
Ｂｍｉ−１の機能を阻害し、Ｂｍｉ−１のレベルを低下させる特定のアミン置換ピリミジン化合物及びＢｍｉ−１により媒介される癌を治療するためのそれらの使用を本明細書で述べる。
その形態を含む、式（Ｉ）の化合物
Figure 0006524094
 (I)
（式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、本明細書で述べる通りである）及びその医薬組成物、並びにそれを必要とするヒト対象におけるＢｍｉ−１により媒介される癌を治療するためにそのような化合物、その形態又は組成物を用いる方法を述べる。
Ｂｍｉ−１の機能の阻害及びＢｍｉ−１のレベルの低減並びにＢｍｉ−１により媒介される癌を治療する方法に用いるアミン置換ピリミジン化合物を、それによって述べる。
１つの実施形態において式（Ｉ）の化合物
Figure 0006524094
 (I)
又はその形態が存在し、式中、
Ｘは、Ｎであるか、又はＮ−オキシドを形成するように酸素原子置換基により置換されたＮであり、
Ｒ1は、環員炭素原子上で１つ、２つ、３つ若しくは４つのＲ5置換基により、又は環員窒素原子上でＮ−オキシドを形成するように酸素原子置換基により置換されていてもよいヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
Ｒ2は、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、ヒドロキシル−アミノ、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル−アミノ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、Ｃ1-8アルキル−チオ、Ｃ1-8アルキル−カルボニル、Ｃ1-8アルキル−カルボニル−アミノ、アミノ−カルボニル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−カルボニル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−カルボニル、アミノ−カルボニル−アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ−カルボニル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−カルボニル−アミノ、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ、アミノ−スルホニル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−スルホニル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−スルホニル、アミノ−スルホニル−アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ−スルホニル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−スルホニル−アミノ、Ｐ（Ｏ）（Ｒ7）2−アミノ又はヘテロアリールであって、ヘテロアリールは、１つ、２つ、３つ若しくは４つのＣ1-8アルキル置換基により置換されていてもよく、
Ｒ3は、水素、シアノ、ハロ又はＣ1-8アルキル、アミノ、Ｃ1-8アルキルアミノ若しくは（Ｃ1-8アルキル）2−アミノであり、
Ｒ4は、それぞれが１つ、２つ、３つ若しくは４つのＲ6置換基により置換されていてもよいＣ3-14シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
Ｒ5は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、Ｃ1-8アルキル、シアノ−Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ2-8アルキニル、カルボキシル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル−アミノ、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、Ｃ1-8アルキル−チオ、Ｃ1-8アルキル−カルボニル、Ｃ1-8アルキル−カルボニル−アミノ、Ｃ1-8アルキル−カルボニル−オキシ、Ｃ1-8アルキル−カルボニル−オキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ、Ｃ1-8アルキル−スルホニル、Ｃ3-14シクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ1-8アルキル、アリール−アミノ、アリール−Ｃ1-8アルキ−アミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル又はヘテロシクリルから独立に選択され、Ｃ3-14シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル並びにアリール−Ｃ1-8アルキル、アリールアミノ、アリール−Ｃ1-8アルキルアミノ及びヘテロアリール−Ｃ1-8アルキルのアリール及びヘテロアリール部分は、それぞれが１つ、２つ、３つ若しくは４つのハロ、Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ハロ−Ｃ1-8アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルコキシ又はカルボキシル置換基により置換されていてもよく、
Ｒ6は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ハロ−Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ2-8アルキニル、カルボキシル、ホルミル、ホルミル−オキシ、Ｃ1-8アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ1-8アルキル−カルボニル、Ｃ1-8アルキル−チオ、ハロ−Ｃ1-8アルキル−チオ、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、Ｃ1-8アルキル−カルボニル、Ｃ1-8アルキル−カルボニル−オキシ、Ｃ1-8アルキル−カルボニル−オキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル、ハロ−Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アミノ−カルボニル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−カルボニル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−カルボニル、Ｃ1-8アルキル−カルボニル−アミノ、Ｃ1-8アルキル−カルボニル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル−アミノ、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、イミノ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−イミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ−イミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−スルホニル、ハロ−Ｃ1-8アルキル−スルホニル、アミノ−スルホニル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−スルホニル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−スルホニル、Ｂ（ＯＲ8）2、Ｃ3-14シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、Ｃ3-14シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれが１つ、２つ、３つ若しくは４つのハロ又はＣ1-8アルキル置換基により置換されていてもよく、
Ｒ7は、独立にヒドロキシル又は（Ｃ1-8アルコキシ）nであって、ｎは、１から５の整数を表し、
Ｒ8は、独立に水素又はＣ1-8アルキルであって、Ｃ1-8アルキルは、酸素原子の結合によりヘテロシクリル環系を形成してもよい。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｘは、Ｎである。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｘは、酸素原子置換基により置換されてＮ−オキシドを形成するＮである。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ1は、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１，２−オキサゾリル、ピリジニル、１Ｈ−インドリル、２Ｈ−インダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、７Ｈ−プリニル又はキノリニルから選択される置換されていてもよいヘテロアリール又はヘテロシクリルである。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ1は、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１，２−オキサゾリル、ピリジニル、１Ｈ−インドリル、２Ｈ−インダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、７Ｈ−プリニル又はキノリニルから選択される置換されていてもよいヘテロアリール又はヘテロシクリルである。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ1は、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−イル、１，２−オキサゾール−４−イル、１，２−オキサゾール−５−イル、ピリジン−４−イル、１Ｈ−インドール−１−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−インドール−４−イル、２Ｈ−インダゾール−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル、ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル、７Ｈ−プリン−７−イル又はキノリン−４−イルから選択される置換されていてもよいヘテロアリール又はヘテロシクリルである。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ1は、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−イル、１，２−オキサゾール−４−イル、１，２−オキサゾール−５−イル、ピリジン−４−イル、１Ｈ−インドール−１−イル、１Ｈ−インドール−４−イル、２Ｈ−インダゾール−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル、７Ｈ−プリン−７−イル又はキノリン−４−イルから選択される置換されていてもよいヘテロアリール又はヘテロシクリルである。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ1は、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−イル、１，２−オキサゾール−４−イル、１，２−オキサゾール−５−イル、ピリジン−４−イル、１Ｈ−インドール−１−イル、１Ｈ−インドール−４−イル、２Ｈ−インダゾール−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル、７Ｈ−プリン−７−イル又はキノリン−４−イルから選択される置換されていてもよいヘテロアリール又はヘテロシクリルである。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ1は、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１，２−オキサゾリル、ピリジニル、１Ｈ−インドリル、２Ｈ−インダゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、，ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、７Ｈ−プリニル又はキノリニルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールである。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ1は、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１，２−オキサゾリル、ピリジニル、１Ｈ−インドリル、２Ｈ−インダゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、７Ｈ−プリニル又はキノリニルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールである。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ1は、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１，２−オキサゾリル、ピリジニル、１Ｈ−インドリル、２Ｈ−インダゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、，ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、７Ｈ−プリニル又はキノリニルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールである。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ1は、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−インドリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル又はイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールである。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ1は、１Ｈ−ピラゾリル、１，２−オキサゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル又はキノリニルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールである。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ1は、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−インドリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル又は１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールである。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ1は、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル又はイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールである。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ1は、置換されていてもよいイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルである。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ1は、置換されていてもよいイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニルである。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ1は、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−イル、１，２−オキサゾール−４−イル、１，２−オキサゾール−５−イル、ピリジン−４−イル、１Ｈ−インドール−１−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−インドール−４−イル、２Ｈ−インダゾール−３−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル、ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル、７Ｈ−プリン−７−イル又はキノリン−４−イルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールである。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ1は、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−イル、１，２−オキサゾール−４−イル、１，２−オキサゾール−５−イル、ピリジン−４−イル、１Ｈ−インドール−１−イル、１Ｈ−インドール−４−イル、２Ｈ−インダゾール−３−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル、７Ｈ−プリン−７−イル又はキノリン−４−イルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールである。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ1は、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−イル、１，２−オキサゾール−４−イル、１，２−オキサゾール−５−イル、ピリジン−４−イル、１Ｈ−インドール−１−イル、１Ｈ−インドール−４−イル、２Ｈ−インダゾール−３−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル、７Ｈ−プリン−７−イル又はキノリン−４−イルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールである。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ1は、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−インドール−１−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−インドール−４−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル又はイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールである。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ1は、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，２−オキサゾール−４−イル、１，２−オキサゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル、ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル又はキノリン−４−イルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールである。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ1は、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル又はイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールである。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ1は、置換されていてもよいイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イルである。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ1は、置換されていてもよいイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルである。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ1は、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル又は４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニルから選択される置換されていてもよいヘテロシクリルである。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ1は、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル又は４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イルから選択される置換されていてもよいヘテロシクリルである。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ2は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、ヒドロキシル−アミノ、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル−アミノ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、Ｃ1-8アルキル−チオ、Ｃ1-8アルキル−カルボニル、Ｃ1-8アルキル−カルボニル−アミノ、アミノ−カルボニル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−カルボニル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−カルボニル、アミノ−カルボニル−アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ−カルボニル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−カルボニル−アミノ、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ、アミノ−スルホニル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−スルホニル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−スルホニル、アミノ−スルホニル−アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ−スルホニル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−スルホニル−アミノ、Ｐ（Ｏ）（Ｒ7）2−アミノ又はヘテロアリールであって、ヘテロアリールは、１つ、２つ、３つ若しくは４つのＣ1-8アルキル置換基により置換されていてもよい。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ2は、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル−アミノ、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル−アミノ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、Ｃ1-8アルキル−チオ、アミノ−カルボニル、アミノ−カルボニル−アミノ、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ、アミノ−スルホニル−アミノ又はヘテロアリールであって、ヘテロアリールは、１つ、２つ、３つ若しくは４つのＣ1-8アルキル置換基により置換されていてもよい。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ2は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、ヒドロキシル−アミノ、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル−アミノ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、Ｃ1-8アルキル−チオ、Ｃ1-8アルキル−カルボニル、Ｃ1-8アルキル−カルボニル−アミノ、アミノ−カルボニル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−カルボニル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−カルボニル、アミノ−カルボニル−アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ−カルボニル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−カルボニル−アミノ、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ、アミノ−スルホニル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−スルホニル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−スルホニル、アミノ−スルホニル−アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ−スルホニル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−スルホニル−アミノ又はＰ（Ｏ）（Ｒ7）2−アミノである。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ2は、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル−アミノ、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル−アミノ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、Ｃ1-8アルキル−チオ、アミノ−カルボニル、アミノ−カルボニル−アミノ、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ又はアミノ−スルホニル−アミノである。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ2は、ヘテロアリールであって、ヘテロアリールは、１つ、２つ、３つ若しくは４つのＣ1-8アルキル置換基により置換されていてもよい。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ2ヘテロアリールは、置換されていてもよい１Ｈ−ピロリルである。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ2ヘテロアリールは、置換されていてもよい１Ｈ−ピロール−１−イルである。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ3は、水素である。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ3は、シアノ、ハロ、Ｃ1-8アルキル、アミノ、Ｃ1-8アルキルアミノ又は（Ｃ1-8アルキル）2−アミノである。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ3は、シアノ、ハロ、Ｃ1-8アルキル又はアミノである。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ3は、ハロである。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ3は、Ｃ1-8アルキルである。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ4は、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルから選択される置換Ｃ3-14シクロアルキルであってもよい、又はフェニル若しくはナフチルから選択される置換アリールであってもよい、又は１，３−チアゾリル、１，２−オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、１Ｈ−インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、キノリニル若しくはイソキノリニルから選択される置換ヘテロアリールであってもよい、又は１，３−ベンゾジオキソリル若しくは２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニルから選択される置換されていてもよいヘテロシクリルである。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ4は、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルから選択される置換されていてもよいＣ3-14シクロアルキルである。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ4は、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルから選択される置換されていてもよいＣ3-14シクロアルキルである。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ4は、フェニル若しくはナフチルから選択される置換されていてもよいアリールである。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ4は、１，３−チアゾリル、１，２−オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、１Ｈ−インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、キノリニル若しくはイソキノリニルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールである、又は１，３−ベンゾジオキソリル若しくは２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニルから選択される置換されていてもよいヘテロシクリルである。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ4は、１，３−チアゾール−２−イル、１，２−オキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、ベンゾフラン−５−イル、ベンゾオキサゾリル−５−イル、１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−６−イル若しくはイソキノリン−３−イルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールである、又は１，３−ベンゾジオキソール−５−イル若しくは２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルから選択される置換されていてもよいヘテロシクリルである。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ4は、１，３−チアゾリル、１，２−オキサゾリル、ピリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、１Ｈ−インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、キノリニル又はイソキノリニルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールである。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ4は、１，３−チアゾール−２−イル、１，２−オキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、ベンゾフラン−５−イル、ベンゾオキサゾール−５−イル、１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−６−イル又はイソキノリン−３−イルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールである。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ4は、１，３−ベンゾジオキソリル又は２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニルから選択される置換されていてもよいヘテロシクリルである。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ4は、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル又は２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルから選択される置換されていてもよいヘテロシクリルである。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ5は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ1-8アルキル、シアノ−Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ2-8アルケニル、カルボキシル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル−アミノ、Ｃ1-8アルキル−チオ、Ｃ1-8アルキル−カルボニル、Ｃ1-8アルキル−カルボニル−オキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル、Ｃ1-8アルキル−スルホニル、Ｃ3-14シクロアルキル、アリール−Ｃ1-8アルキル、アリール−アミノ、アリール−Ｃ1-8アルキ−アミノ、ヘテロアリール又はヘテロアリール−Ｃ1-8アルキルから独立に選択され、ヘテロアリール並びにアリール−Ｃ1-8アルキル、アリールアミノ、アリール−Ｃ1-8アルキルアミノ及びヘテロアリール−Ｃ1-8アルキルのアリール及びヘテロアリール部分は、それぞれが１つ、２つ、３つ若しくは４つのハロ又はハロ−Ｃ1-8アルコキシ置換基により置換されていてもよい。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ5は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、Ｃ1-8アルキル、シアノ−Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ2-8アルキニル、カルボキシル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル−アミノ、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、Ｃ1-8アルキル−チオ、Ｃ1-8アルキル−カルボニル、Ｃ1-8アルキル−カルボニル−アミノ、Ｃ1-8アルキル−カルボニル−オキシ、Ｃ1-8アルキル−カルボニル−オキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ又はＣ1-8アルキル−スルホニルから独立に選択される。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ5は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ1-8アルキル、シアノ−Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ2-8アルケニル、カルボキシル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル−アミノ、Ｃ1-8アルキル−チオ、Ｃ1-8アルキル−カルボニル、Ｃ1-8アルキル−カルボニル−オキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル又はＣ1-8アルキル−スルホニルから独立に選択される。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ5は、シクロプロピル若しくはシクロブチルから選択される置換されていてもよいＣ3-14シクロアルキル、又はアリール及びアリール部分において置換されていてもよいアリール、アリール−Ｃ1-8アルキル、アリールアミノ若しくはアリール−Ｃ1-8アルキルアミノ（アリールがフェニルから選択され、Ｃ3-14シクロアルキル、アリール及びアリール部分における任意選択置換基が１つ、２つ、３つ若しくは４つのハロ、Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ハロ−Ｃ1-8アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル若しくはカルボキシル置換基から選択される）、又はヘテロアリール及びヘテロアリール部分において置換されていてもよいヘテロアリール若しくはヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル（ヘテロアリールがテトラゾリル若しくはピリジニルから選択され、ヘテロアリール及びヘテロアリール部分における任意選択置換基が１つ、２つ、３つ若しくは４つのハロ、Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ハロ−Ｃ1-8アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル若しくはカルボキシル置換基から選択される）から独立に選択される。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ5は、シクロプロピル若しくはシクロブチルから選択される置換されていてもよいＣ3-14シクロアルキル、又はアリール部分において置換されていてもよいアリール−Ｃ1-8アルキル、アリールアミノ若しくはアリール−Ｃ1-8アルキルアミノ（アリールがフェニルから選択され、Ｃ3-14シクロアルキル及びアリール部分における任意選択置換基が１つ、２つ、３つ若しくは４つのハロ若しくはハロ−Ｃ1-8アルコキシ置換基から選択される）、又はヘテロアリール及びヘテロアリール部分において置換されていてもよいヘテロアリール若しくはヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル（ヘテロアリールがテトラゾリル若しくはピリジニルから選択され、ヘテロアリール及びヘテロアリール部分における任意選択置換基が１つ、２つ、３つ若しくは４つのハロ若しくはハロ−Ｃ1-8アルコキシ置換基から選択される）から独立に選択される。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ5は、シクロプロピル又はシクロブチルから選択される置換されていてもよいＣ3-14シクロアルキルから独立に選択される。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ5は、アリール及びアリール部分において置換されていてもよいアリール、アリール−Ｃ1-8アルキル、アリールアミノ又はアリール−Ｃ1-8アルキルアミノから独立に選択され、アリールは、フェニルから選択され、任意選択置換基は、１つ、２つ、３つ若しくは４つのハロ、Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ハロ−Ｃ1-8アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル若しくはカルボキシル置換基から選択される。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ5は、アリール部分において置換されていてもよいアリール−Ｃ1-8アルキル、アリールアミノ又はアリール−Ｃ1-8アルキルアミノから独立に選択され、アリールは、フェニルから選択され、任意選択置換基は、１つ、２つ、３つ若しくは４つのハロ又はハロ−Ｃ1-8アルコキシ置換基から選択される。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ5は、ヘテロアリール又はヘテロアリール部分において置換されていてもよいヘテロアリール又はヘテロアリール−Ｃ1-8アルキルから独立に選択され、ヘテロアリールは、テトラゾリル又はピリジニルから選択され、任意選択置換基は、１つ、２つ、３つ若しくは４つのハロ、Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ハロ−Ｃ1-8アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル又はカルボキシル置換基から選択される。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ5は、ヘテロアリール又はヘテロアリール部分において置換されていてもよいヘテロアリール又はヘテロアリール−Ｃ1-8アルキルから独立に選択され、ヘテロアリールは、テトラゾリル又はピリジニルから選択され、任意選択置換基は、１つ、２つ、３つ若しくは４つのハロ又はハロ−Ｃ1-8アルコキシ置換基から選択される。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ5は、ヘテロアリール又はヘテロアリール部分において置換されていてもよいヘテロアリール又はヘテロアリール−Ｃ1-8アルキルから独立に選択され、ヘテロアリールは、２Ｈ−テトラゾール−２−イル、テトラゾール−１−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル又はピリジン−４−イルから選択され、任意選択置換基は、１つ、２つ、３つ若しくは４つのハロ又はハロ−Ｃ1-8アルコキシ置換基から選択される。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ6は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ハロ−Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、ホルミル、ホルミル−オキシ、Ｃ1-8アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ1-8アルキル−カルボニル、Ｃ1-8アルキル−チオ、ハロ−Ｃ1-8アルキル−チオ、アミノ、Ｃ1-8アルキル−カルボニル、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−カルボニル、アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル−アミノ、ヒドロキシル−イミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−スルホニル、Ｂ（ＯＲ8）2、Ｃ3-14シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、Ｃ3-14シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれが１つ、２つ、３つ若しくは４つのハロ又はＣ1-8アルキル置換基により置換されていてもよい。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ6は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ハロ−Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ2-8アルキニル、カルボキシル、ホルミル、ホルミル−オキシ、Ｃ1-8アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ1-8アルキル−カルボニル、Ｃ1-8アルキル−チオ、ハロ−Ｃ1-8アルキル−チオ、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、Ｃ1-8アルキル−カルボニル、Ｃ1-8アルキル−カルボニル−オキシ、Ｃ1-8アルキル−カルボニル−オキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル、ハロ−Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アミノ−カルボニル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−カルボニル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−カルボニル、Ｃ1-8アルキル−カルボニル−アミノ、Ｃ1-8アルキル−カルボニル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル−アミノ、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、イミノ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−イミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ−イミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−スルホニル、ハロ−Ｃ1-8アルキル−スルホニル、アミノ−スルホニル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−スルホニル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−スルホニル又はＢ（ＯＲ8）2から独立に選択される。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ6は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ハロ−Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、ホルミル、ホルミル−オキシ、Ｃ1-8アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ1-8アルキル−カルボニル、Ｃ1-8アルキル−チオ、ハロ−Ｃ1-8アルキル−チオ、アミノ、Ｃ1-8アルキル−カルボニル、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−カルボニル、アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル−アミノ、ヒドロキシル−イミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−スルホニル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−スルホニル又はＢ（ＯＲ8）2から独立に選択される。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ6は、Ｃ3-14シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、Ｃ3-14シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれが１つ、２つ、３つ若しくは４つのハロ又はＣ1-8アルキル置換基により置換されていてもよい。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ6は、Ｃ3-14シクロアルキル又はヘテロシクリルから独立に選択され、Ｃ3-14シクロアルキル又はヘテロシクリルは、それぞれが２つのＣ1-8アルキル置換基により置換されていてもよい。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ6である、置換されていてもよいＣ3-14シクロアルキルがシクロプロピルから選択され、置換されていてもよいヘテロシクリルがモルホリニル若しくは１，３，２−ジオキサボロラニルから選択され、置換されていてもよいアリールがフェニルから選択され、又は置換されていてもよいヘテロアリールが１Ｈ−ピラゾリルから選択される。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ6である、置換されていてもよいＣ3-14シクロアルキルがシクロプロピルから選択される。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ6である、置換されていてもよいヘテロシクリルがモルホリニル若しくは１，３，２−ジオキサボロラニルから選択される。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ6である、置換されていてもよいヘテロシクリルがモルホリン−４−イル又は１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルから選択される。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ6である、置換されていてもよいヘテロシクリルは、１つ、２つ、３つ若しくは４つのハロ又はＣ1-8アルキル置換基で置換されていてもよい１，３，２−ジオキサボロラニルである。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ6である、置換されていてもよいヘテロシクリルは、１つ、２つ、３つ若しくは４つのハロ又はＣ1-8アルキル置換基で置換されていてもよい１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルである。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ6である、置換されていてもよいアリールがフェニルから選択される。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ6である、置換されていてもよいヘテロアリールが１Ｈ−ピラゾリルから選択される。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ6である、置換されていてもよいヘテロアリールが１Ｈ−ピラゾール−１−イルから選択される。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ7は、ヒドロキシルである。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ7は、（Ｃ1-8アルコキシ）nであって、ｎは、１から５の整数を表す。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ8は、水素である。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含み、式中、Ｒ8は、Ｃ1-8アルキルである。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその形態を含み、式（Ｉ）の化合物の形態は、その遊離酸、遊離塩基、塩、エステル、水和物、溶媒和物、キレート、包接化合物、多形体、同位体置換体、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー又は互変異性体から選択される。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその形態を含み、式（Ｉ）の化合物の形態は、その遊離酸、遊離塩基、塩、エステル、水和物、溶媒和物又は多形体から選択される。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその形態を含み、式（Ｉ）の化合物の形態は、その塩、エステル、水和物、溶媒和物、キレート、包接化合物、多形体、同位体置換体、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー又は互変異性体から選択される。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその形態を含み、式（Ｉ）の化合物の形態は、その遊離酸、遊離塩基、塩、水和物又は多形体から選択される。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその形態を含み、式（Ｉ）の化合物の形態は、その遊離酸、遊離塩基、水和物、溶媒和物又は多形体から選択される。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその形態を含み、式（Ｉ）の化合物の形態は、その塩、水和物、溶媒和物又は多形体から選択される。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその形態を含み、式（Ｉ）の化合物の形態は、その遊離酸、遊離塩基又は塩から選択される。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその形態を含み、式（Ｉ）の化合物の形態は、その遊離酸又は遊離塩基から選択される。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその形態を含み、式（Ｉ）の化合物の形態は、その塩から選択される。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその形態を含み、式（Ｉ）の化合物の形態は、その多形体から選択される。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその形態を含み、式（Ｉ）の化合物の形態は、薬学的に許容される。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその形態を含み、式（Ｉ）の化合物の形態は、単離される。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその形態を含み、化合物は、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）若しくは式（ＩＶ）の化合物
Figure 0006524094
 又はその形態であり、式中、
Ｒ9及びＲ10は、独立に水素、ヒドロキシル、Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−カルボニル、アミノ−カルボニル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−カルボニル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−カルボニル、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル、アミノ−スルホニル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−スルホニル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−スルホニル又はＰ（Ｏ）（Ｒ7）2である。
他の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物を含み、式中、Ｒ9及びＲ10のうちの１つは、水素であり、ほかのものは、ヒドロキシル、Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−カルボニル、アミノ−カルボニル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−カルボニル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−カルボニル、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル、アミノ−スルホニル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−スルホニル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−スルホニル又はＰ（Ｏ）（Ｒ7）2である。
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその形態を含み、化合物は、式（Ｉａ）式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩａ）若しくは式（ＩＶａ）の化合物
Figure 0006524094
 又はその形態であり、式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ9、Ｒ10又はＲ11は、独立に重水素である。
以下のものからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物又はその形態
Figure 0006524094
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式（Ｉ）の化合物の形態は、その塩、エステル、水和物、溶媒和物、キレート、包接化合物、多形体、同位体置換体、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー又は互変異性体から選択される。
以下のものからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物又はその形態
Figure 0006524094
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Figure 0006524094

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式（Ｉ）の化合物の形態は、その塩、エステル、水和物、溶媒和物、キレート、包接化合物、多形体、同位体置換体、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー又は互変異性体から選択される。
式（Ｉ）の化合物又はその形態は以下のものからなる群から選択され、
Figure 0006524094
 式（Ｉ）の化合物の形態は、その遊離酸、遊離塩基、エステル、水和物、溶媒和物、キレート、包接化合物、多形体、同位体置換体、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー又は互変異性体から選択される。
用語
上文及び本明細書における説明を通して用いる化学用語は、別途特に定義しない限り、以下に示す意味を有すると当業者により理解されるものとする。
本明細書で用いているように、「Ｃ1-8アルキル」という用語は、制限なく、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどを含む、直鎖又は分岐鎖構成における１〜８個の炭素原子を有する飽和炭化水素基を意味する。いくつかの実施形態において、Ｃ1-8アルキルは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルキルなどを含む。Ｃ1-8アルキル基は、利用できる原子価により許容される場合、置換されていてもよい。
本明細書で用いているように、「Ｃ2-8アルケニル」という用語は、制限なく、エテニル、アリル、プロペニルなどを含む、直鎖又は分岐鎖構成における２〜８個の炭素原子及びその中における１つ又は複数の炭素−炭素二重結合を有する部分的に不飽和の炭化水素基を意味する。いくつかの実施形態において、Ｃ2-8アルケニルは、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-4アルケニルなどを含む。Ｃ2-8アルケニル基は、利用できる原子価により許容される場合、置換されていてもよい。
本明細書で用いているように、「Ｃ2-8アルキニル」という用語は、制限なく、エチニル、プロピニルなどを含む、直鎖又は分岐鎖構成における２〜８個の炭素原子及びその中における１つ又は複数の炭素−炭素三重結合を有する部分的に不飽和の炭化水素基を意味する。いくつかの実施形態において、Ｃ2-8アルキニルは、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ2-4アルキニルなどを含む。Ｃ2-8アルキニル基は、利用できる原子価により許容される場合、置換されていてもよい。
本明細書で用いているように、「Ｃ1-8アルコキシ」という用語は、制限なく、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシなどを含む、式−Ｏ−Ｃ1-8アルキルの直鎖又は分岐鎖構成を有する１〜８個の炭素原子の飽和炭化水素基を意味する。いくつかの実施形態において、Ｃ1-8アルコキシは、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシなどを含む。Ｃ1-8アルコキシ基は、利用できる原子価により許容される場合、置換されていてもよい。
本明細書で用いているように、「Ｃ3-14シクロアルキル」という用語は、制限なく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、１Ｈ−インダニル、インデニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、テトラヒドロナフタレニルなどを含む、飽和単環式、二環式又は多環式炭化水素基を意味する。いくつかの実施形態において、Ｃ3-14シクロアルキルは、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ5-8シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキルなどを含む。Ｃ3-14シクロアルキル基は、利用できる原子価により許容される場合、置換されていてもよい。
本明細書で用いているように、「アリール」という用語は、制限なく、フェニル、ナフチル（ナフタレニルとも呼ばれる）、アントラセニル、フルオレニル、アズレニル、フェナントレニルなどを含む、単環式、二環式又は多環式芳香族炭素原子環構造基を意味する。アリール基は、利用できる原子価により許容される場合、置換されていてもよい。
本明細書で用いているように、「ヘテロアリール」という用語は、制限なく、フラニル、チエニル（チオフェニルとも呼ばれる）、ピロリル、ピラゾリル（１Ｈ−ピラゾリルとも呼ばれる）、イミダゾリル（１Ｈ−イミダゾリルとも呼ばれる）、イソオキサゾリル（１，２−オキサゾリルとも呼ばれる）、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、チオピラニル、ピリジニル（ピリジルとも呼ばれる）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル（１Ｈ−インドリルとも呼ばれる）、アザインドリル、インダゾリル（２Ｈ−インダゾリルとも呼ばれる）、アザインダゾリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル（１Ｈ−ベンゾイミダゾリルとも呼ばれる）、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、７Ｈ−プリニル、９Ｈ−プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、アクリジニルなど並びにそれらの関連同族体及び位置異性体を含む、１つ又は複数の環員炭素原子が構造安定性により許容される場合、Ｏ、Ｓ又はＮ原子などの１つ又は複数のヘテロ原子により置き換えられた単環式、二環式又は多環式芳香族炭素原子環構造基を意味する。ヘテロアリール基は、利用できる原子価により許容される場合、環員炭素又は窒素原子上で置換されていてもよい。
本明細書で用いているように、「ヘテロシクリル」という用語は、制限なく、オキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、ピロリニル、ピロリジニル、ジヒドロピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジヒドロイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、トリアゾリニル、トリアゾリジニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、テトラゾリニル、テトラゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロ−ピリジニル、テトラヒドロ−ピリジニル、ジヒドロ−ピリミジニル、テトラヒドロ−ピリミジニル、ジヒドロ−ピラジニル、テトラヒドロ−ピラジニル、ジヒドロ−ピリダジニル、テトラヒドロ−ピリダジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロ−トリアジニル、テトラヒドロ−トリアジニル、ヘキサヒドロ−トリアジニル、１，４−ジアゼパニル、ジヒドロ−インドリル、インドリニル、テトラヒドロ−インドリル、ジヒドロ−インダゾリル、テトラヒドロ−インダゾリル、ジヒドロ−イソインドリル、ジヒドロ−ベンゾフラニル、テトラヒドロ−ベンゾフラニル、ジヒドロ−ベンゾチエニル、テトラヒドロ−ベンゾチエニル、ジヒドロ−ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロ−ベンゾイミダゾリル、ジヒドロ−ベンゾオキサゾリル、テトラヒドロ−ベンゾオキサゾリル、ジヒドロ−ベンゾオキサジニル、テトラヒドロ−ベンゾオキサジニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル（１，３−ベンゾジオキソリルとも呼ぶ）、ベンゾ［１，４］ジオキサニル（１，４−ベンゾジオキサニル又は２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニルとも呼ぶ）、ベンゾ［１，４］ジオキシニル（１，４−ベンゾジオキシニルとも呼ぶ）、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、ジヒドロ−プリニル、テトラヒドロ−プリニル、ジヒドロ−キノリニル、テトラヒドロ−キノリニル、ジヒドロ−イソキノリニル、テトラヒドロ−イソキノリニル、ジヒドロ−キナゾリニル、テトラヒドロ−キナゾリニル、ジヒドロ−キノキサリニル、テトラヒドロ−キノキサリニルなど及びそれらの同族体を含む、１つ又は複数の環員炭素原子が構造安定性により許容される場合、Ｏ、Ｓ又はＮ原子などの１つ又は複数のヘテロ原子により置き換えられた飽和又は部分的不飽和単環式、二環式又は多環式炭素原子環構造基を意味する。ヘテロシクリル基は、利用できる原子価により許容される場合、環員炭素又は窒素原子上で置換されていてもよい。
本明細書で用いているように、「Ｂ（ＯＲ8）2」という用語は、Ｒ8が水素である場合に式−Ｂ［（−ＯＨ）（−ＯＨ）］、又はＲ8が独立に水素若しくはＣ1-8アルキルである場合に式−Ｂ［（−ＯＨ）（−Ｏ−Ｃ1-8アルキル）］、又はＲ8がＣ1-8アルキルである場合に式−Ｂ［（−Ｏ−Ｃ1-8アルキル）（−Ｏ−Ｃ1-8アルキル）］の基を、或いはＣ1-8アルキルが酸素原子の結合によりヘテロシクリル環を形成していてもよい場合にヘテロシクリル環系を意味する。
本明細書で用いているように、「Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式−Ｃ1-8アルキル−Ｏ−Ｃ1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキルアミノ」という用語は、式−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−Ｏ−Ｃ1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ2-8アルケニル」という用語は、式−Ｃ2-8アルケニル−Ｏ−Ｃ1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ2-8アルキニル」という用語は、式−Ｃ2-8アルキニル−Ｏ−Ｃ1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式−Ｃ1-8アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「Ｃ1-8アルコキシ−カルボニルアミノ」という用語は、式−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「Ｃ1-8アルコキシ−カルボニルアミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「Ｃ1-8アルコキシ−イミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式−Ｃ1-8アルキル（＝Ｎ−Ｏ−Ｃ1-8アルキル）の基を意味する。
本明細書で用いているように、「Ｃ1-8アルキルアミノ」という用語は、式−ＮＨ−Ｃ1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ」という用語は、式−Ｎ（Ｃ1-8アルキル）2の基を意味する。
本明細書で用いているように、「Ｃ1-8アルキルアミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式−Ｃ1-8アルキル−Ｎ（Ｃ1-8アルキル）2の基を意味する。
本明細書で用いているように、「Ｃ1-8アルキルアミノ−Ｃ1-8アルキルアミノ」という用語は、式−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキルアミノ」という用語は、式−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−Ｎ（Ｃ1-8アルキル）2の基を意味する。
本明細書で用いているように、「Ｃ1-8アルキルアミノカルボニル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「（Ｃ1-8アルキル）2−アミノカルボニル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-8アルキル）2の基を意味する。
本明細書で用いているように、「Ｃ1-8アルキルアミノカルボニルアミノ」という用語は、式−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「（Ｃ1-8アルキル）2−アミノカルボニルアミノ」という用語は、式−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-8アルキル）2の基を意味する。
本明細書で用いているように、「Ｃ1-8アルキルアミノスルホニル」という用語は、式−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「（Ｃ1-8アルキル）2−アミノスルホニル」という用語は、式−ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1-8アルキル）2の基を意味する。
本明細書で用いているように、「Ｃ1-8アルキルアミノスルホニルアミノ」という用語は、式−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「（Ｃ1-8アルキル）2−アミノスルホニルアミノ」という用語は、式−ＮＨ−ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1-8アルキル）2の基を意味する。
本明細書で用いているように、「Ｃ1-8アルキルカルボニル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「Ｃ1-8アルキルカルボニルアミノ」という用語は、式−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「Ｃ1-8アルキルカルボニルアミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式−Ｃ1-8アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「Ｃ1-8アルキルカルボニルオキシ」という用語は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「Ｃ1-8アルキルカルボニルオキシ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式−Ｃ1-8アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「Ｃ1-8アルキルスルホニル」という用語は、式−ＳＯ2−Ｃ1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「Ｃ1-8アルキルチオ」という用語は、式−Ｓ−Ｃ1-8アルキルの基を意味する。
本明細書で用いているように、「アミノ」という用語は、式−ＮＨ2の基を意味する。
本明細書で用いているように、「アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ2の基を意味する。
本明細書で用いているように、「アミノ−Ｃ1-8アルキルアミノ」という用語は、式−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ2の基を意味する。
本明細書で用いているように、「アミノカルボニル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2の基を意味する。
本明細書で用いているように、「アミノカルボニルアミノ」という用語は、式−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2の基を意味する。
本明細書で用いているように、「アミノスルホニル」という用語は、式−ＳＯ2−ＮＨ2の基を意味する。
本明細書で用いているように、「アミノスルホニルアミノ」という用語は、式−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ2の基を意味する。
本明細書で用いているように、「アリール−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式−Ｃ1-8アルキルアリールの基を意味する。
本明細書で用いているように、「アリール−Ｃ1-8アルキルアミノ」という用語は、式−ＮＨ−Ｃ1-8アルキルアリールの基を意味する。
本明細書で用いているように、「アリールアミノ」という用語は、式−ＮＨ−アリールの基を意味する。
本明細書で用いているように、「カルボキシル」という用語は、式−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−ＣＯ2Ｈの基を意味する。
本明細書で用いているように、「ホルミル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｈの基を意味する。
本明細書で用いているように、「ホルミルオキシ」という用語は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｈの基を意味する。
本明細書で用いているように、「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む、ハロゲン原子基を意味する。
本明細書で用いているように、「ハロ−Ｃ1-8アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−Ｃ1-8アルキルハロの基を意味し、Ｃ1-8アルキルは、利用できる原子価により許容される場合には１つ又は複数のハロゲン原子により部分的又は完全に置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、ハロ−Ｃ1-8アルコキシは、ハロ−Ｃ1-6アルコキシ、ハロ−Ｃ1-4アルコキシなどを含む。
本明細書で用いているように、「ハロ−Ｃ1-8アルコキシカルボニル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-8アルキルハロの基を意味する。
本明細書で用いているように、「ハロ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式−Ｃ1-8アルキルハロの基を意味し、Ｃ1-8アルキルは、利用できる原子価により許容される場合には１つ又は複数のハロゲン原子により部分的又は完全に置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、ハロ−Ｃ1-8アルキルは、ハロ−Ｃ1-6アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキルなどを含む。
本明細書で用いているように、「ハロ−Ｃ1-8アルキルカルボニル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-8アルキルハロの基を意味する。
本明細書で用いているように、「ハロ−Ｃ1-8アルキルスルホニル」という用語は、式−ＳＯ2−Ｃ1-8アルキルハロの基を意味する。
本明細書で用いているように、「ハロ−Ｃ1-8アルキルチオ」という用語は、式−Ｓ−Ｃ1-8アルキルハロの基を意味する。
本明細書で用いているように、「ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式−Ｃ1-8アルキルヘテロアリールの基を意味する。
本明細書で用いているように、「ヒドロキシル−Ｃ1-8アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−Ｃ1-8アルキル−ＯＨの基を意味し、Ｃ1-8アルキルは、利用できる原子価により許容される場合には１つ又は複数のヒドロキシル基により部分的又は完全に置換されていてもよい。
本明細書で用いているように、「ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式−Ｃ1-8アルキル−ＯＨの基を意味し、Ｃ1-8アルキルは、利用できる原子価により許容される場合には１つ又は複数のヒドロキシル基により部分的又は完全に置換されていてもよい。
本明細書で用いているように、「ヒドロキシルアミノ」という用語は、式−ＮＨ−ＯＨの基を意味する。
本明細書で用いているように、「ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキルアミノ」という用語は、式−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ＯＨの基を意味する。
本明細書で用いているように、「ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキルアミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ＯＨの基を意味する。
本明細書で用いているように、「ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキルアミノ−Ｃ1-8アルキルアミノ」という用語は、式−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ＯＨの基を意味する。
本明細書で用いているように、「ヒドロキシルイミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式−Ｃ1-8アルキル（＝Ｎ−ＯＨ）の基を意味する。
本明細書で用いているように、「イミノ」という用語は、式＝ＮＨの基を意味する。
本明細書で用いているように、「イミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式−Ｃ1-8アルキル（＝ＮＨ）の基を意味する。
本明細書で用いているように、「Ｎ−オキシド」という用語は、式
Figure 0006524094
 の部分を意味する。
本明細書で用いているように、「オキソ」という用語は、式
Figure 0006524094
 の部分を意味する。
本明細書で用いているように、「Ｐ（Ｏ）（Ｒ7）2−アミノ」という用語は、Ｒ7が独立にヒドロキシル及び（Ｃ1-8アルコキシ）nであり、ｎが１である場合には式−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（−Ｏ−Ｃ1-8アルキル）（ＯＨ）の、又はＲ7がヒドロキシルである場合には式−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2の、又はＲ7が（Ｃ1-8アルコキシ）nであり、ｎが１である場合には式−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（−Ｏ−Ｃ1-8アルキル）2の基を意味する。
本明細書で用いているように、「置換基」という用語は、指定された原子上の１つ又は複数の水素原子を置換する、指定された原子位置において結合しているコア分子の原子上の位置可変基を意味し、ただし、置換が安定化合物をもたらすように、結合原子は、利用できる原子価又は共有原子価を超えない。したがって、そのような組合せが安定化合物をもたらす場合にのみ置換基及び／又は可変基の組合せが許容される。本明細書で述べた又は示したように満たされないと思われる原子価レベルを有する炭素原子並びにヘテロ原子は、述べた又は示した原子価を満たすのに十分な数の水素原子（単数又は複数）を有すると推測される。
本明細書に記載する化学用語の定義に関連する「など」という用語は、制限なく、異性体（鎖、分枝又は位置構造異性体を含む）、環系の水和（単環、二環又は多環構造の飽和又は部分的不飽和を含む）及び安定化合物をもたらす利用できる原子価により許容される場合のすべての他の変形形態を含む、当業者により予想され得る化学構造の変形形態を意味する。
この説明の目的のために、式（Ｉ）の化合物の１つ又は複数の可変置換基（substituent variables）が式（Ｉ）の化合物に組み込まれた官能基を含む場合、開示した化合物内の任意の位置に出現する各官能基は、独立に選択することができ、また適宜、独立に且つ／又は任意選択的に置換され得る。
本明細書で用いているように、「独立に選択される」又は「それぞれ選択される」という用語は、コア分子の構造に複数回結合し得る置換基一覧における官能性可変基に適用され、毎回の出現時の置換のパターンは、他の出現時と無関係である。さらに、本明細書で述べた化合物のコア構造上の属（generic）の可変置換基の使用は、特定の属内に含まれる種の置換基による属置換基の置き換えを含むと理解される。例えば、得られる化合物が本明細書で述べた化合物の範囲内に含まれるように、アリールは、フェニル又はナフタレニルなどにより置き換えることができる。
本明細書で用いているように、「置換されていてもよい」という用語は、指定の可変置換基、基、遊離基又は部分が属の範囲を表し、コア分子の指定の結合原子上の１つ又は複数の水素原子を置き換えるために必要に応じて独立に選択することができることを意味する。
本明細書で用いているように、「安定化合物」又は「安定構造」という用語は、反応混合物及びその製剤から有効な治療剤に有効な純度まで単離されるのに十分に頑健である化合物を意味する。
本明細書で用いた化合物名は、ＡＣＤ Ｌａｂｓにより提供されたＡＣＤ Ｌａｂｓ Ｉｎｄｅｘ Ｎａｍｅソフトウエア及び／又はＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔにより提供されたＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａソフトウエアを用いて得られた。本明細書で開示した化合物名が表現された構造と矛盾する場合、意図した化合物を定義するのに、示した構造が当該名称の使用に優先する。
化合物形態
本明細書で用いているように、「式（Ｉａ）の化合物」、「式（ＩＩ）の化合物」、「式（ＩＩａ）の化合物」、「式（ＩＩＩ）の化合物」、「式（ＩＩＩａ）の化合物」、「式（ＩＶ）の化合物」又は「式（ＩＶａ）の化合物」という用語は、本明細書で定義した、式（Ｉ）の化合物又はその形態の亜属を意味する。式（Ｉ）の化合物の種々の亜属を反復するよりもむしろ、特定の実施形態において、「式（Ｉ）の化合物（単数又は複数）又はその形態」という用語を包括的に用いて、式（Ｉａ）の化合物（単数又は複数）又はその形態、式（ＩＩ）の化合物（単数又は複数）又はその形態、式（ＩＩａ）の化合物（単数又は複数）又はその形態、式（ＩＩＩ）の化合物（単数又は複数）又はその形態、式（ＩＩＩａ）の化合物（単数又は複数）又はその形態、式（ＩＶ）の化合物（単数又は複数）又はその形態或いは式（ＩＶａ）の化合物又はその形態を別個に又は一緒に指す。したがって、「式（Ｉ）の化合物」の実施形態及びそれへの言及は、式（Ｉａ）の複数の化合物、式（ＩＩ）の複数の化合物、式（ＩＩａ）の複数の化合物、式（ＩＩＩ）の複数の化合物、式（ＩＩＩａ）の複数の化合物、式（ＩＶ）の複数の化合物及び式（ＩＶａ）の複数の化合物を含むものとする。
本明細書で用いているように、「形態」という用語は、その遊離酸、遊離塩基、塩、エステル、水和物、溶媒和物、キレート、包接化合物、多形体、同位体置換体、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー又は互変異性体から選択される式（Ｉ）の化合物を意味する。
本明細書で述べた特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態は、その塩、同位体置換体、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー又は互変異性体から選択される。
本明細書で述べた特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態は、その遊離酸、同位体置換体、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー又は互変異性体から選択される。
本明細書で述べた特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態は、その遊離塩基、同位体置換体、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー又は互変異性体から選択される。
本明細書で述べた特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態は、その遊離酸、遊離塩基又は塩である。
本明細書で述べた特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態は、その同位体置換体である。
本明細書で述べた特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態は、その立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオマーである。
本明細書で述べた特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態は、その互変異性体である。
本明細書で述べた特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の形態は、薬学的に許容される形態である。
本明細書で述べた特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその形態は、使用のために単離する。
本明細書で用いているように、「単離された」という用語は、本明細書で述べる又は当業者に周知の標準分析技術により特徴づけることができるのに十分な純度で本明細書で述べる又は当業者に周知の単離、分離又は精製方法（単数又は複数）（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）により合成工程（例えば、反応混合物から）又は天然源又はそれらの組合せから単離及び／又は分離及び／又は精製された後の式（Ｉ）の化合物又はその形態の物理的状態を意味する。
本明細書で用いているように、「保護された」という用語は、式（Ｉ）の化合物又はその形態上の官能基が、化合物を反応に供する場合に官能基の望ましくない副反応を排除するために修飾された形態にあることを意味する。適切な保護基は、当業者により、並びに例えば、T. W. Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis (2007), Wiley, New Yorkなどの標準的教科書を参照することにより認識される。
本明細書で述べた式（Ｉ）の化合物又はその形態のプロドラッグ及び溶媒和物も予期される。
本明細書で用いているように、「プロドラッグ」という用語は、式（Ｉ）の化合物上の官能基が、ｉｎ ｖｉｖｏで転換されて、活性又はより活性な式（Ｉ）の化合物又はその形態を生じさせる形態にある（例えば、活性又は不活性薬物前駆体として作用する）ことを意味する。転換は、例えば、血液、肝臓及び／又は他の臓器並びに組織中の加水分解及び／又は代謝によるなどの様々な機序により（例えば、代謝及び／又は非代謝的化学過程により）起こり得る。プロドラッグの使用に関する議論は、V. J. Stella, et al., “Biotechnology: Pharmaceutical Aspects, Prodrugs: Challenges and Rewards,” American Association of Pharmaceutical Scientists and Springer Press, 2007に記載されている。
１例において、式（Ｉ）の化合物又はその形態がカルボン酸官能基を含んでいる場合、プロドラッグは、アルキルなどの官能基による酸基の水素原子の置き換えにより形成するエステルを含み得る。他の例において、式（Ｉ）の化合物又はその形態がアルコール官能基を含んでいる場合、プロドラッグは、アルキル又はカルボニルオキシなどの官能基によるアルコール基の水素原子の置き換えにより形成させることができる。他の例において、式（Ｉ）の化合物又はその形態がアミン官能基を含んでいる場合、プロドラッグは、アルキル又は置換カルボニルなどの官能基による１つ又は複数のアミン水素原子の置き換えにより形成させることができる。
式（Ｉ）の化合物又はその形態の薬学的に許容されるプロドラッグは、１つ又は複数の以下の基により置換された化合物を含む：カルボン酸エステル（例えば、アルキルによりさらに置換されたカルボン酸エステルを得るために用いたカルボン酸により）、スルホン酸エステル、アミノ酸エステル又はホスホン酸エステル（例えば、アルキルによりさらに置換されたホスホルアミド酸一、二又は三リン酸エステルを得るために用いたホスホルアミド酸により）。本明細書で述べたように、式（Ｉ）の化合物又はその形態をプロドラッグとして提供するために１つ又は複数のそのような置換基を用いることができることは、当業者により理解される。
式（Ｉ）の化合物又はその形態は、この説明の範囲内に含まれるように意図される、塩を形成し得る。本明細書における式（Ｉ）の化合物又はその形態への言及は、特に示さない限り、その塩への言及を含むと理解される。「塩（単数又は複数）」という用語は、本明細書で用いているように、有機及び／無機酸により形成される酸塩並びに有機及び／無機塩基により形成される塩基塩を意味する。さらに、式（Ｉ）の化合物又はその形態が、例えば、ピリジン又はイミダゾールなどであるが、これらに限定されない塩基部分及び例えば、カルボン酸などであるが、これに限定されない酸部分の両方を含む場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成される可能性があり、本明細書で用いる「塩（単数又は複数）」という用語に含まれる。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書で用いているように、他の塩も有用であるが、哺乳動物用に安全且つ有効であり（すなわち、非毒性、生理学的に許容される）、生物活性を有する本明細書で述べた式（Ｉ）の化合物又はその形態の塩を意味する。式（Ｉ）の化合物又はその形態の塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物又はその形態を塩が沈殿する媒体などの媒体中で又は水性媒体中で当量などの量の酸又は塩基と反応させた後、凍結乾燥することにより形成させることができる。
薬学的に許容される塩は、本明細書で述べた式（Ｉ）の化合物又はその形態に存在する酸性又は塩基性基の１つ又は複数の塩を含む。酸付加塩の実施形態は、酢酸塩、酸性リン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酸性酒石酸塩、酪酸塩、塩化物、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチシン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩（glucaronate）、グルタミン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、二塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サッカリン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても公知）、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩などを含み、これらに限定されない。酸付加塩の１つ又は複数の実施形態は、塩化物、二塩酸塩、三塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、二酢酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩などを含む。より特別な実施形態は、塩化物、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩などを含む。
本明細書で述べた式（Ｉ）の化合物又はその形態の特定の実施形態において、化合物は、塩の形で単離され、非限定的例において、化合物が「化合物：塩（Ａ：Ｂ）」として表される比で塩に抱合されており、「Ａ」及び「Ｂ」は、化合物と単離された形の塩との当量を表す。
さらに、塩基性医薬品から薬学的に有用な塩の形成に適すると考えられる酸は、例えば、P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH, S. Berge er al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19、P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33, 201-217、Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1966), Academic Press, New York及びThe Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website)により述べられている。これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
適切な塩基性塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛及びジエタノールアミン塩を含むが、これらに限定されない。本明細書で述べた式（Ｉ）の特定の化合物又はその形態は、例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミンなどであるが、これらに限定されない有機塩基（例えば、有機アミン）との、及びアルギニン、リシンなどであるが、これらに限定されない種々のアミノ酸との薬学的に許容される塩も形成し得る。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル及びブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル及びジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル及びステアリル）、アラルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジル及びフェネチル）並びにその他などの薬剤により四級化することができる。
すべてのそのような酸塩及び塩基塩は、本明細書で述べた薬学的に許容される塩の範囲内に含まれるものとする。さらに、すべてのそのような酸及び塩基塩は、この説明の目的のために対応する式（Ｉ）の化合物又はその形態の遊離形と同等であると考えられる。
式（Ｉ）の化合物又はその形態は、互変異性体としてさらに存在し得る。すべてのそのような互変異性体は、予期され、本明細書で述べた式（Ｉ）の化合物又はその形態の範囲内に含まれるものとする。
式（Ｉ）の化合物又はその形態は、不斉又はキラル中心を含む可能性があり、したがって、異なる立体異性体で存在する可能性がある。本説明は、式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体並びにラセミ混合物を含む、それらの混合物を含むものとする。
本明細書で述べた式（Ｉ）の化合物又はその形態は、１つ又は複数のキラル中心を含む可能性があり、したがって、ラセミ混合物（Ｒ／Ｓ）として又は実質的に純粋な鏡像異性体及びジアステレオマーとして存在する可能性がある。式（Ｉ）の化合物又はその形態は、実質的に純粋な（Ｒ）又は（Ｓ）鏡像異性体としても存在する（１つのキラル中心が存在する場合）可能性がある。１つの実施形態において、本明細書で述べた式（Ｉ）の化合物又はその形態は、（Ｓ）異性体であり、（Ｓ）異性体のみを実質的に含む鏡像異性的に純粋な組成物として存在する可能性がある。他の実施形態において、本明細書で述べた式（Ｉ）の化合物又はその形態は、（Ｒ）異性体であり、（Ｒ）異性体のみを実質的に含む鏡像異性的に純粋な組成物として存在する可能性がある。当業者が認識するように、複数のキラル中心が存在する場合、本明細書で述べた式（Ｉ）の化合物又はその形態は、ＩＵＰＡＣ命名法勧告により定義されているように、（Ｒ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）又は（Ｓ，Ｓ）異性体としても存在する可能性がある。
本明細書で用いているように、「実質的に純粋」という用語は、９０％より多い若しくは等しい量の、９２％より多い若しくは等しい量の、９５％より多い若しくは等しい量の、９８％より多い若しくは等しい量の、９９％より多い若しくは等しい量の、又は１００％に等しい量の単一異性体から実質的になる式（Ｉ）の化合物又はその形態を意味する。
本説明の１つの態様において、式（Ｉ）の化合物又はその形態は、９０％より多い若しくは等しい量で、９２％より多い若しくは等しい量で、９５％より多い若しくは等しい量で、９８％より多い若しくは等しい量で、９９％より多い若しくは等しい量で、又は１００％に等しい量で存在する実質的に純粋な（Ｓ）鏡像異性体である。
本説明の１つの態様において、式（Ｉ）の化合物又はその形態は、９０％より多い若しくは等しい量で、９２％より多い若しくは等しい量で、９５％より多い若しくは等しい量で、９８％より多い若しくは等しい量で、９９％より多い若しくは等しい量で、又は１００％に等しい量で存在する実質的に純粋な（Ｒ）鏡像異性体である。
本明細書で用いているように、「ラセミ体」という用語は、制限なく、例えば、約５０／５０、約６０／４０、約７０／３０、約８０／２０、約８５／１５又は約９０／１０などの比率の混合物を含む、「鏡像異性的に純粋」でない任意の異性体の混合物を意味する。
さらに、本明細書で述べた式（Ｉ）の化合物又はその形態は、すべての幾何及び位置異性体を含む。式（Ｉ）の化合物又はその形態が二重結合又は縮合環を組み込んでいる場合、シス及びトランス形の両方並びにそれらの混合物が本明細書で述べた式（Ｉ）の化合物又はその形態の範囲内に含まれる。
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法により、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶などにより、それらの物理化学的差異に基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラム又は当業者に公知の他のクロマトグラフ法を用いていることにより分離することができる。
鏡像異性体も、適切な光学的活性な化合物（例えば、キラルアルコール又はモッシャーの酸塩化物などのキラル補助）との反応により鏡像異性体をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純鏡像異性体に変換する（例えば、加水分解する）ことにより分離することができる。
鏡像異性体（例えば、不斉炭素の非存在下でさえも存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体、ジアステレオマー及び位置異性体を含む、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得る、式（Ｉ）の本化合物又はその形態（塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグ並びにそれらの転換されたプロドラッグ）のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）は、本明細書における説明の範囲内で予期される。本明細書で述べた式（Ｉ）の化合物又はその形態の個々の立体異性体は、上文で述べたように、例えば、他の異性体を実質的に含まない可能性がある、又はラセミ混合物で存在する可能性がある。
「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体、同位体置換体又はプロドラッグの塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグに同等に適用されるものとする。
「同位体置換体」という用語は、１つ又は複数の原子が、天然に見いだされる原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子により置き換えられているという事実を別にすれば、本明細書で列挙したものと同一である、同位体濃縮された式（Ｉ）の化合物又はその形態を意味する。本明細書で述べた式（Ｉ）の化合物又はその形態に組み込むことができる同位体の例としては、この説明の範囲内にもある、それぞれＨ2、Ｈ3、Ｃ13、Ｃ14、Ｎ15、Ｏ18、Ｏ17、Ｐ31、Ｐ32、Ｓ35、Ｆ18、Ｃｌ35及びＣｌ36などの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素などがある。
本明細書で述べた式（Ｉ）の化合物又はその形態の特定の同位体濃縮形（例えば、Ｈ3及びＣ14で標識したもの）は、化合物及び／又は基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化（すなわち、Ｈ3）及び炭素−１４（すなわち、Ｃ14）同位体は、それらの調製の容易さ及び検出可能性のため特に好ましい。さらに、重水素などの同位体による置換（すなわち、「重水素濃縮」）は、より大きい代謝安定性（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長）、溶解度の増大、必要用量の低下（例えば、生物学的利用能の増大）又は毒性の低下（例えば、代謝酵素の阻害の低減）に起因する特定の治療上の利点をもたらす可能性があり、したがって、いくつかの状況において好ましい可能性がある。
本明細書で述べた１つ又は複数の式（Ｉ）の化合物又はその形態は、溶媒和されていない形並びに水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒により溶媒和された形で存在する可能性があり、本明細書における説明は、溶媒和されていない形と溶媒和された形の両方を含むものとする。
本明細書で用いているように、「溶媒和物」という用語は、本明細書で述べた１つ又は複数の式（Ｉ）の化合物又はその形態と１つ又は複数の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む、様々な程度のイオン及び共有結合を伴う。特定の例において、溶媒和物は、例えば、１つ又は複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、単離することができる。本明細書で用いているように、「溶媒和物」は、溶液相及び単離できる溶媒和物の両方を含む。適切な溶媒和物の非限定的な例は、エタノレート、メタノレートなどを含む。
本明細書で述べた１つ又は複数の式（Ｉ）の化合物又はその形態は、溶媒和物に変換されてもよい。溶媒和物の調製は公知である。一般的な非限定な方法は、式（Ｉ）の化合物又はその形態を所望の量の所望の溶媒（有機物又は水又はそれらの混合物）に周囲温度より高い温度で溶解するステップと、結晶を形成するのに十分な速度で溶媒を冷却し、次いでこれを標準的方法により単離するステップとを含む。例えば、赤外分光法、示差走査熱量測定法、熱重量分析法、カールフィッシャー法及び同類のものなどの分析技術は、溶媒和物（又は水和物）としての結晶における溶媒（又は水）の存在を示し得る。
本明細書で用いているように、「水和物」という用語は、溶媒分子が水である溶媒和物を意味する。
式（Ｉ）の化合物又はその形態の、並びに式（Ｉ）の化合物又はその形態の塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグの多形性結晶質及び非晶質形は、本明細書で述べた１つ又は複数の式（Ｉ）の化合物又はその形態の範囲にさらに含まれるものとする。
化合物の用途
Ｂｍｉ−１癌遺伝子は、１９９０年代初期にモロニー白血病ウイルスの重要な挿入／活性化領域の一部として最初に同定された（1-6）。Ｂｍｉ−１は、転写レプレッサーのポリコーム群（ＰｃＧ）のメンバーであり、造血幹細胞（ＨＳＣ）自己再生の必要な調節因子として同定された（76, 77）。Parkは、Ｂｍｉ−１が精製マウス及びヒトＨＳＣｓにおいて高度に発現し、Ｂｍｉ−１の非存在が、Ｂｍｉ−１ノックアウトマウスにより示されたように、すべての造血系の漸進的な喪失をもたらすことを見いだした（76）。さらに、Ｂｍｉ−１-/-１４．５日目胎児肝臓細胞の致死的照射正常マウスへの移植で、Ｂｍｉ−１-/-ＨＳＣｓが再生不能であったため、細胞が骨髄細胞、Ｂ細胞及びＴ細胞を再構成することができなかったことが示された（76）。
ＨＳＣ自己再生におけるＢｍｉ−１の役割に加えて、Ｂｍｉ−１導入遺伝子発現がマウスにおけるリンパ腫を誘発したことが見いだされた（2）。Ｂｍｉ−１はまた、急性骨髄性白血病、髄芽細胞腫、神経芽細胞腫、大腸直腸癌、肺癌及び前立腺癌を含む多くの腫瘍型において過剰発現することが見いだされ、悪性度とともに増加することが見いだされた（34, 78, 61, 79, 80, 65, 43）。Ｂｍｉ−１特異的ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）による種々のヒト癌細胞系におけるＢｍｉ−１の喪失は、急性細胞死及び増殖阻害をもたらすことが示されたのに対して、種々の正常細胞系におけるＢｍｉ−１の喪失は、中等度の増殖阻害のみをもたらし、有意な細胞死をもたらないことが示された（69）。したがって、Ｂｍｉ−１は、癌細胞の生存に必要であるが、正常細胞の生存に対して軽微な影響を有する。
Ｂｍｉ−１は、その後、癌遺伝子として作用することが実験的に示され、ｃ−ｍｙｃとともにマウスにおけるリンパ腫を発生させるのに特に強力であることが証明された（7, 8）。リンパ腫形成におけるＢｍｉ−１の役割は、癌及び腫瘍細胞の増殖の維持並びに分化の妨げをもたらすＩＮＫ４ａ遺伝子座（ｐ１６INK4A及びｐ１４ARF遺伝子の両方を含む）の転写抑制に部分的に起因すると考えられた（7, 9）。プロモーターのサイレンシングに起因するＩＮＫ４ａ遺伝子座の発現の喪失は、広範に研究され、多種類の血液癌の進行及び予後の両方に重要である（10, 11）。ＩＮＫ４ａ遺伝子座は、白血病及びリンパ腫の削除により喪失することもある（12, 13）。
しかし、Ｂｍｉ−１は、ＩＮＫ４ａ遺伝子座を欠くモデルにおける腫瘍形成に一定の役割を果たすことが示され、癌において重要な他の遺伝子座がこのタンパク質により調節されることがわかる（14）。実験結果により、Ｂｍｉ−１の喪失が、ＩＮＫ４ａを欠くことが公知である線維肉腫細胞の増殖停止及び老化を誘導することがさらに示された（15）。Ｂｍｉ−１が乳癌におけるヘッジホッグ（Ｈｈ）経路に重要であるという証拠も存在する。Ｈｈシグナル伝達の活性化は、Ｂｍｉ−１の発現を増大させるが、Ｂｍｉ−１の下方調節（ｓｉＲＮＡによる）は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの腫瘍様塊の形成に対するＨｈシグナル伝達の効果を無効にし、マウスにおける管／肺胞の発生を阻害する（16）。最近の研究で、Ｈｏｘ遺伝子発現の調節におけるＢｍｉ−１の役割が示された。Ｂｍｉ−１のノックダウンは、Ｈ２Ａユビキチン化の全体的及び遺伝子座特異的喪失、ＨｏｘＣ５遺伝子の上方調節及びＨｅＬａ細胞の増殖の阻害をもたらした（17）。他の研究で、Ｅ２Ｆ６とＢｍｉ−１がＨｏｘ遺伝子発現（特にＨｏｘ Ｃ１０及びＢ９）の調節において協力し、その結果として、軸骨格の発達に影響を及ぼすが、Ｉｎｋ４ａ−Ａｒｆ遺伝子座の抑制に影響を及ぼさないことが示された。これらの初見は、Ｅ２Ｆ６−Ｂｍｉ−１相互作用の重要性を強調するものであり、Ｈｏｘ及びＩｎｋ４ａ−Ａｒｆ遺伝子座が多少異なるＢｍｉ−１依存性機序により調節されることを示唆している（18）。最新の研究で、Ｂｍｉ−１が細胞型及び／又は発達段階に依存する異なる役割を有することが示唆されている。Ｂｍｉ−１により調節される他の遺伝子は、今後同定されなければならない。
Ｂｍｉ−１は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、大腸直腸癌腫、肝臓癌腫、非小細胞肺癌、乳癌腫及び髄芽細胞腫などの悪性腫瘍において高度に発現することが見いだされている。Ｂｍｉ−１ノックアウトマウスの研究で、白血病及び正常造血幹細胞の自己再生にＢｍｉ−１が必要であることが明らかにされた。
さらに、Ｂｍｉ−１レベルを血液腫瘍型、特に、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫（21-23）、非ホジキンリンパ腫、いくつかのＴ細胞リンパ腫（2, 24-31）、急性骨髄性白血病及びＴ−ＡＬＬ（32-35）と関連づける証拠が存在する。Raaphorst et alは、ホジキンリンパ腫において、リード−ステルンベルグ細胞（ＨＲＳ）がＢｍｉ−１、ＥＺＨ２及びＭｉｂ−１／Ｋｉ−６７を共発現することを認めた。ＨＲＳ細胞は、Ｂｍｉ−１を発現する胚中心リンパ球から生じると考えられるので、そのようなリンパ球は、それらが分化するとき、Ｂｍｉ−１を発現する能力を失う（且つＥＺＨ２を発現する能力を得る）。これらの所見から、ホジキンリンパ腫がこれらの細胞におけるＢｍｉ−１及びＥＺＨ２の異常な共発現を随伴することが示唆される（22）。Gosliga et al(36)による急性骨髄性白血病幹細胞集団の評価により、少なくとも２ラウンドの拡大により骨髄基質上に白血病性敷石状コロニーを形成することができるＣＤ３４+／ＣＤ３８-細胞が極度の少数の細胞集団を示したことが示された。さらなる解析により、この細胞集団は、高レベルのＢｍｉ−１ ｍＲＮＡを発現し、マウスにおける侵攻性白血病を定着させることができるが、低レベルのＢｍｉ−１ ｍＲＮＡを有する細胞は、できないことが示された（36）。そのような研究は、Ｂｍｉ−１を腫瘍の成長及び細胞の生存に関係しているとみなし、腫瘍の発生及び腫瘍幹細胞の維持における中心となる機能を示唆している。
Ｂｍｉ−１のレベルは、多くの腫瘍型における予後関連性を有することが示された。この例は、６４例の患者における高いＢｍｉ−１レベルの予後値を評価する試験の結果に基づいて急性骨髄性白血病に見いだされる（32）。Ｂｍｉ−１の中央値（５４．５８％）に基づいて、患者を２群に分け、生存についてモニターした。より低いＢｍｉ−１正値性を有する患者（＜５５％、ｎ＝３３）は、年齢群に無関係（32）に、より高いレベルのＢｍｉ−１を有する患者（それぞれ＞５５％、ｎ＝３１）と比較したとき有意に長い全生存期間（Ｐ＝０．０００１）、無再発生存期間（Ｐ＝０．００７２）及び寛解期間（Ｐ＝０．００６５）を有していた。同様に、Van Galen et al(37)は、Ｂｍｉ−１レベルがびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）における予後を高度に示すものであることを示した（37）。ＤＬＢＣＬ症例における腫瘍細胞は、胚中心Ｂ（ＧＣＢ）細胞又はそれらの子孫細胞に由来する（38）。最近のマイクロアレイ解析で、一部のＤＬＢＣＬが非腫瘍性ＧＣＢ細胞と表現型の面が類似しているが、一部は、活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）と類似の発現プロファイルを示すことが示された（39）。
さらに、ＧＣＢ様表現型を有する患者は、ＡＢＣ様表現型を有する患者よりかなり良好な予後を有する（40）。Ｂｍｉ−１は、ＡＢＣ様ＤＬＢＣＬを識別する遺伝子の１つとして同定された（39）（41）。他の群は、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、非ホジキンリンパ腫及び他の白血病（22, 26, 27, 29, 42-44）並びに神経芽細胞腫、神経膠芽細胞腫、肝細胞癌腫並びに乳、結腸直腸、前立腺、肺、胃及び唾液腺癌（45-57）を含む多くの他の腫瘍型における不良な予後を有するＢｍｉ−１レベルの関連上昇を有する。ＩＮＫ４ａ遺伝子座からの発現の喪失も予後値を有することが示された（12, 13）。総合すれば、これらのデータは、Ｂｍｉ−１を癌に関係していると強くみなすものであり、Ｂｍｉ−１機能を阻害することにより制御されていない細胞増殖を阻害し、癌細胞、腫瘍細胞、癌幹細胞又は腫瘍幹細胞におけるＢｍｉ−１のレベルを低下させることが、多発性癌型を有する患者、特に血液癌に罹患している患者における有益な治療効果を有することを示唆するものである。
例えば、ＭＣＬは、不応性（すなわち、従来の療法に抵抗性）であり、不良な予後を伴うまれな、侵攻性且つ不治のＢ細胞非ホジキンリンパ腫である。ＭＣＬは、造血幹細胞の自己再生のために通常機能するが、過剰発現した場合には腫瘍を誘導する能力を有する、ポリコーム群遺伝子Ｂｍｉ−１の増幅及び過剰発現をもたらす、ｔ（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）転位により特徴づけられる。
多発性骨髄腫は、骨髄における異常な形質細胞の蓄積により特徴づけられる他の致命的Ｂ細胞悪性腫瘍である。多発性骨髄腫の標準療法は、ＭＣＬに対するクールと同様であり、６０〜７０％の奏功率をしばしばもたらす併用化学療法から通常なる。しかし、ほとんどの患者は最終的に再発し、限られた治療選択肢が患者に残される。多発性骨髄腫細胞の最近の遺伝子発現プロファイリングにより、イムノブロッティングにより確認されたように、正常形質細胞におけるものと比較してＢｍｉ−１の発現の上昇が明らかにされた。
Ｂｍｉ−１は、ＳＡＬＬ４、ＦｏｘＭ１、ｃ−Ｍｙｃ、Ｅ２Ｆ−１及びＭｅｌ１８を含む多くの因子によって転写段階で調節されることが示された。Ｂｍｉ−１及びＳＡＬＬ４は、幹細胞多能性を調節し、白血病誘発（leukemigenesis）（leukemogenesisとも呼ぶ）に役割を果たす推定発癌遺伝子である。マウスＳＡＬＬ４もＥＳ（胚幹）細胞の特性を維持し、原始内部細胞塊の運命を支配するのに本質的な役割を果たすことが示された。Yang et alは、Ｂｍｉ−１プロモーターからの転写がＳＡＬＬ４によって用量依存的に著しく活性化されることを示した（35）。フォークヘッドボックス転写因子ＦｏｘＭ１は、増殖性細胞において発現し、ｃ−Ｍｙｃの活性化により、酸化ストレスに反応して形質転換ＮＩＨ３Ｔ３細胞におけるＢｍｉ−１のレベルを上方調節することが示された（58）。Ｂｍｉ−１の同族体であるＭｅｌ１８は、Ｂｍｉ−１の発現に対する強力な抑制因子として作用する。Ｂｍｉ−１プロモーター領域は、ｃ−Ｍｙｃ及びＭｅｌ１８がそれを介してＢｍｉ−１の発現を調節することができる機能性Ｅボックスを含む。Ｍｅｌ１８がｃ−Ｍｙｃの発現を下方調節し、Ｂｍｉ−１がｃ−Ｍｙｃの標的であるので、これらのデータから、Ｍｅｌ１８は、細胞老化時にｃ−Ｍｙｃの抑制を介してＢｍｉ−１の発現を調節し、ひいてはｃ−Ｍｙｃとポリコーム機能とを関連づけることが示唆される（59）。同様に、最近の報告で、Ｅ２Ｆ−１も神経芽細胞腫におけるＢｍｉ−１のレベルを調節する可能性があることが示唆されている（60）。Ｂｍｉ−１プロモーターは、Ｅ２Ｆ−１によるＢｍｉ−１プロモーター依存性リポーター構築物の活性化に必要な推定Ｅ２Ｆ結合部位を含む。Ｂｍｉ−１産物の転写後制御も翻訳後制御も報告されていない。
理論により制限されることなく、本明細書で述べた式（Ｉ）の化合物又はその形態は、アネキシンＶの発現により判断されるようにアポトーシス経路を、さらにポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）並びにカスパーゼ９及びカスパーゼ７の開裂を活性化する役割を果たし得る。式（Ｉ）のこれらの化合物又はそれらの形態により処理した細胞の細胞周期解析で、Ｇ２／Ｍ期におけるブロックとそれに続く倍数性の発生がさらに示された。これらの所見から、Ｂｍｉ−１がＤＮＡ修復及び／又は有糸***の調節にも一定の役割を果たしている可能性がある。本明細書で述べた式（Ｉ）の化合物又はその形態は、Ｂｍｉ−１機能の有用な阻害剤であり、Ｂｍｉ−１タンパク質のレベルの低下をもたらし、したがって、あらゆるＢｍｉ−１を過剰発現する癌細胞、腫瘍細胞、癌幹細胞又は腫瘍幹細胞に対する可能な療法である。さらに、本明細書で述べた式（Ｉ）の化合物又はその形態は、癌幹細胞及び腫瘍幹細胞環境におけるＢｍｉ−１の機能を阻害し、Ｂｍｉ−１レベルを低下させ、したがって、現行の療法（例えば、小及び大分子化学療法剤を用いる療法並びに／又は放射線療法、並びに有糸***細胞に無差別に損傷を与えることにより主として機能する標的療法など）に抵抗性であることが示された癌細胞集団を標的とするのに有用である。
本明細書で用いているように、イタリック体の「Ｂｍｉ−１」は、特に示さない又は本明細書の文脈から明らかでない限り、Ｂｍｉ−１遺伝子を意味する。非イタリック体の「Ｂｍｉ−１」、大文字体の「ＢＭＩ−１」又は「Ｂｍｉ−１タンパク質」という用語は、特に示さない又は本明細書の文脈から明らかでない限り、ひとまとめにしてＢｍｉ−１タンパク質を意味する。
本明細書で用いているように、「Ｂｍｉ−１阻害剤」という用語又は「Ｂｍｉ−１機能を阻害し、Ｂｍｉ−１のレベルを低下させる」という語句（又はその変形体）は、癌幹細胞若しくは腫瘍幹細胞又は癌幹細胞及び腫瘍幹細胞を含むｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏ環境を含むが、これらに限定されない腫瘍環境に存在するＢｍｉ−１タンパク質のレベルの低下をもたらす、Ｂｍｉ−１タンパク質の機能の翻訳後阻害及びその後の分解を意味する。
本説明によれば、Ｂｍｉ−１機能を阻害し、Ｂｍｉ−１のレベルを低下させる式（Ｉ）の化合物又はその形態はまた、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏでの腫瘍細胞の増殖を阻害し、化学療法に対して本質的に抵抗性の集団（例えば、「癌幹細胞」、「腫瘍幹細胞」又は両方）の感受性を増大させる。ヒトＢｍｉ−１の発現の上昇は、多数の癌試料及び癌細胞系で報告された（2, 42, 51, 56, 61-68）。出願者は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏでＢｍｉ−１機能を阻害し、Ｂｍｉ−１のレベルを低下させ、ｉｎ ｖｉｖｏでの腫瘍細胞の増殖及び異種移植片の増殖の同時の阻害をもたらす式（Ｉ）の化合物又はその形態を特定した。
本明細書で述べる１つの実施形態は、癌細胞、腫瘍細胞、癌幹細胞又は腫瘍幹細胞から選択される、対象からの高いＢｍｉ−１レベルを有する細胞をある量の式（Ｉ）の化合物又はその形態と接触させるステップと、細胞におけるＢｍｉ−１機能を阻害する式（Ｉ）の化合物又はその形態の有効量を決定するステップと、その後、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその形態を対象に投与するステップとを含む、それを必要とする対象におけるＢｍｉ−１により媒介される癌を治療するためのＢｍｉ−１機能を阻害し、Ｂｍｉ−１のレベルを低下させる方法を対象とする。
本明細書で述べる他の実施形態は、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象におけるＢｍｉ−１により媒介される癌を治療するためのＢｍｉ−１機能を阻害し、Ｂｍｉ−１のレベルを低下させる方法を対象とする。
本明細書で述べる他の実施形態は、癌細胞、腫瘍細胞、癌幹細胞又は腫瘍幹細胞から選択される、対象からの高いＢｍｉ−１レベルを有する細胞をある量の式（Ｉ）の化合物又はその形態と接触させるステップを含む、それを必要とする対象におけるＢｍｉ−１により媒介される癌を治療する方法を対象とする。
本明細書で述べる他の実施形態は、癌細胞、腫瘍細胞、癌幹細胞又は腫瘍幹細胞から選択される、対象からの高いＢｍｉ−１レベルを有する細胞をある量の式（Ｉ）の化合物又はその形態と接触させるステップと、細胞におけるＢｍｉ−１機能を阻害する式（Ｉ）の化合物又はその形態の有効量を決定するステップと、その後、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその形態を対象に投与するステップとをさらに含む方法を対象とする。
本明細書で述べる他の実施形態は、接触した細胞におけるＢｍｉ−１機能を阻害するように決定した有効量の式（Ｉ）の化合物又はその形態が接触した細胞中のＢｍｉ−１レベルを低下させる、方法を対象とする。
本明細書で述べる方法の実施形態は、ｉｎ ｖｉｖｏ若しくはｉｎ ｖｉｔｒｏで癌細胞における、ｉｎ ｖｉｖｏ若しくはｉｎ ｖｉｔｒｏで腫瘍細胞における、ｉｎ ｖｉｖｏ若しくはｉｎ ｖｉｔｒｏで癌幹細胞集団における、又はｉｎ ｖｉｖｏ若しくはｉｎ ｖｉｔｒｏで腫瘍幹細胞集団におけるＢｍｉ−１の機能を阻害するために有効量の式（Ｉ）の化合物又はその形態を投与するステップを含む。
本明細書で述べる方法の実施形態は、ｉｎ ｖｉｖｏ若しくはｉｎ ｖｉｔｒｏで癌細胞における、ｉｎ ｖｉｖｏ若しくはｉｎ ｖｉｔｒｏで腫瘍細胞における、ｉｎ ｖｉｖｏ若しくはｉｎ ｖｉｔｒｏで癌幹細胞集団における、又はｉｎ ｖｉｖｏ若しくはｉｎ ｖｉｔｒｏで腫瘍幹細胞集団におけるＢｍｉ−１のレベルを低下させるために有効量の式（Ｉ）の化合物又はその形態を投与するステップを含む。
本明細書で述べる方法の実施形態は、癌細胞の増殖、腫瘍細胞の増殖、癌幹細胞の増殖又は腫瘍幹細胞の増殖を阻害するために有効量の式（Ｉ）の化合物又はその形態を投与するステップを含む。
本明細書で述べる実施形態は、有効量の薬剤を対象に投与するステップを含むそれを必要とする対象におけるＢｍｉ−１により媒介される癌を治療するためにＢｍｉ−１の機能を阻害し、Ｂｍｉ−１のレベルを低下させるための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物又はその形態の使用を含む。
理論により制限されることなく、過剰発現Ｂｍｉ−１により媒介される又はその存在に依存するあらゆる種類の癌を本明細書で述べた式（Ｉ）の化合物又はその形態の意図した使用により治療することができる。
本明細書で用いているように、「癌」という用語は、Ｂｍｉ−１が異常に発現又は過剰発現している細胞を意味し、該細胞は、生存又は増殖についてＢｍｉ−１に依存している。理論により制限されることなく、細胞は、幹細胞様であるか、又はより分化したものであってもよいが、細胞は、制御されていない細胞***を可能にし、細胞障害性化学療法剤に対する抵抗性を発現するためにＢｍｉ−１に依拠している。
他の実施形態において、「Ｂｍｉ−１により媒介される癌」という用語は、癌のない患者（すなわち、ＭＲＩ、ＣＡＴスキャン等などの通常の技術により判定したとき検出できる癌を有さない患者）からの細胞と比較してＢｍｉ−１を過剰発現する癌患者からの細胞又は細胞の断片により特徴づけられる癌を意味する。或いは、該用語は、周囲正常組織からの癌患者の細胞と比べて、当技術分野で常用される又は本明細書で述べる任意の方法により、例えば、ＥＬＩＳＡで検出される、少なくとも２％、４％、８％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又は９５％以上異なるレベルのＢｍｉ−１を発現する癌患者からの細胞又は細胞の断片を意味する。
本明細書で述べた意図した使用により治療することができるＢｍｉ−１により媒介される癌の非限定的な例は、急性白血病、急性リンパ球性白血病、骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性及び赤白血病などの急性骨髄性白血病並びに骨髄異形成性症候群などであるが、これらに限定されない白血病；慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病などであるが、これらに限定されない慢性白血病；真性赤血球増加症；ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫などであるが、これらに限定されないリンパ腫；くすぶり型多発性骨髄腫、非分泌型骨髄腫、骨硬化性骨髄腫、プラカンサー細胞（placancer cell）白血病、孤立性プラカンサー細胞腫（placancercytoma）及び髄外プラカンサー細胞腫などであるが、これらに限定されない多発性骨髄腫；ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症；意義不明の単クローン性グロブリン血症；良性単クローン性グロブリン血症；重鎖病；骨肉腫（bone sarcoma）、骨肉腫（osteosarcoma）、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性巨細胞腫、骨線維肉腫、脊索腫、骨膜性肉腫、軟組織肉腫、血管肉腫（angiosarcoma）（血管肉腫（hemangiosarcoma））、線維肉腫、カポシ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、神経鞘腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫などであるが、これらに限定されない骨及び結合組織肉腫；星細胞腫、上衣細胞腫、乏突起神経膠腫、脳幹神経膠腫、視神経膠腫、びまん性内在性橋神経膠腫、混合型神経膠腫（すなわち、乏突起星細胞腫）、膠芽細胞腫、多形膠芽細胞腫、非神経膠腫瘍、聴神経鞘腫、頭蓋咽頭腫、髄芽細胞腫、髄膜腫、松果体細胞腫、松果体芽腫、原発性脳リンパ腫などであるが、
これらに限定されない神経膠脳腫瘍（すなわち、神経膠腫）；腺管癌腫、腺癌腫、小葉（癌細胞）癌腫、管内癌腫、髄様乳癌、乳腺粘液乳癌、管状乳癌、乳頭状乳癌、パジェット病及び炎症性乳癌などであるが、これらに限定されない乳癌；褐色細胞腫及び副腎皮質癌などであるが、これらに限定されない副腎癌；甲状腺乳頭又は濾胞癌、甲状腺髄様癌及び甲状腺未分化癌などであるが、これらに限定されない甲状腺癌；膵島細胞腺腫、ガストリン産生腫瘍、グルカゴン産生腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍、ソマトスタチン分泌腫瘍及び類癌腫又は島細胞腫瘍などであるが、これらに限定されない膵臓癌；クッシング病、プロラクチン分泌腫瘍、先端巨大症及び尿崩症などであるが、これらに限定されない下垂体癌；虹彩黒色腫、脈絡膜黒色腫及び毛様体黒色腫などの眼黒色腫並びに網膜芽腫などであるが、これらに限定されない眼の癌；扁平上皮癌腫、腺癌腫及び黒色腫などの膣癌；扁平上皮癌腫、黒色腫、腺癌腫、基底細胞癌腫、肉腫及びパジェット病などの外陰部癌；扁平上皮癌腫及び腺癌腫などであるが、これらに限定されない子宮頸部癌；子宮内膜癌腫及び子宮肉腫などであるが、これらに限定されない子宮癌；卵巣上皮癌腫、境界腫瘍、胚細胞腫瘍及び間質腫瘍などであるが、これらに限定されない卵巣癌；扁平上皮癌、腺癌腫、腺様嚢胞癌腫、粘膜表皮癌腫、腺扁平上皮癌腫、肉腫、黒色腫、プラカンサー細胞腫、いぼ状癌腫及びえんばく細胞（癌細胞）癌腫などであるが、これらに限定されない食道癌；腺癌腫、菌状（ポリープ状）、潰瘍性、表在性拡大型、広汎拡大型悪性リンパ腫、脂肪肉腫、線維肉腫及び癌肉腫などであるが、これらに限定されない胃癌；結腸癌；直腸癌；肝細胞癌腫及び肝芽細胞腫などであるが、これらに限定されない肝臓癌；腺癌腫などの胆嚢癌；乳頭状、結節性及びびまん性などであるが、これらに限定されない胆管癌腫；非小細胞肺癌、扁平上皮癌腫（類表皮癌腫）、腺癌腫、大細胞癌腫及び小細胞肺癌などの肺癌；胚腫瘍、精上皮腫、未分化、古典的（典型的）、***細胞、非セミノーマ、胎生期癌腫、奇形腫癌腫、絨毛癌腫（卵黄嚢腫瘍）などであるが、これらに限定されない精巣癌；前立腺上皮内腫瘍、腺癌腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫などであるが、これらに限定されない前立腺癌；陰茎癌；扁平上皮癌腫などであるが、これに限定されない口腔癌；腺癌腫、粘膜表皮癌腫及び腺様嚢胞癌腫などであるが、これらに限定されない唾液腺癌；扁平上皮癌及びいぼ状などであるが、これらに限定されない咽頭癌；基底細胞癌腫、扁平上皮癌及び黒色腫腫、表在性拡大型黒色腫、結節性黒色腫、悪性黒子型黒色腫、肢端黒子型黒色腫などであるが、これらに限定されない皮膚癌；腎細胞癌腫、腺癌腫、副腎腫、線維肉腫、移行上皮癌（腎盤及び／又は尿管（uterer））などであるが、これらに限定されない腎臓癌；ウィルムス腫瘍；移行上皮癌腫、扁平上皮癌、腺癌腫、癌肉腫などであるが、これらに限定されない膀胱癌である。さらに、癌は、粘液肉腫、骨原肉腫、内皮肉腫、リンパ管内皮肉腫、中皮腫、滑膜腫、血管芽腫、上皮癌腫、嚢胞腺癌腫、気管支原性癌腫、汗腺癌腫、皮脂腺癌腫、乳頭状癌腫及び乳頭状腺癌腫を含む（そのような障害のレビューについては、Fishman et al., 1985, Medicine, 2d Ed., J. B. Lippincott Co., Philadelphia and Murphy et al., 1997, Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, and Recovery, Viking Penguin, Penguin Books U.S.A., Inc., United States of Americaを参照のこと）。
式（Ｉ）の化合物又はその形態はまた、以下のものを含む（ただし、それらに限定されない）、Ｂｍｉ−１により媒介される様々な癌又は他の異常な増殖性疾患（そのような疾患は過剰発現Ｂｍｉ−１又は高レベルのＢｍｉ−１により媒介される）の治療、防止及び／又は管理に有用である：膀胱、乳腺、結腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、胃、子宮頸部、甲状腺及び皮膚の癌を含む癌腫；扁平上皮癌腫を含む；白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血器腫瘍；急性及び慢性骨髄性白血病並びに前骨髄球性白血病を含む骨髄系の造血器腫瘍；線維肉腫及び横紋筋肉腫を含む間葉起源の腫瘍；黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、神経芽細胞腫を含む他の腫瘍；星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及び神経鞘腫を含む中枢及び末梢神経系の腫瘍；線維肉腫、横紋筋肉腫及び骨肉腫を含む間葉起源の腫瘍；並びに黒色腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、精上皮腫、甲状腺濾胞癌及び奇形癌腫を含む他の腫瘍。いくつかの実施形態において、アポトーシスの異常に関連する癌を本明細書で述べた方法により治療する。そのような癌は、濾胞性リンパ腫、ｐ５３変異を伴う癌腫、乳腺、前立腺及び卵巣のホルモン依存性腫瘍、並びに家族性腺腫様ポリープなどの前癌病変、並びに骨髄異形成症候群を含み得るが、これらに限定されない。特定の実施形態において、皮膚、肺、肝臓、骨、脳、胃、結腸、乳腺、前立腺、膀胱、腎臓、膵臓、卵巣及び／又は子宮の悪性腫瘍若しくは異常増殖性変化（化生及び形成異常など）又は過剰増殖性障害を本明細書で述べた方法により治療する。他の実施形態において、肉腫又は黒色腫を本明細書で述べたように治療する。
特定の実施形態において、本明細書で述べたように治療されるＢｍｉ−１により媒介される癌は、白血病、リンパ腫又は骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）である。本明細書で述べた方法により治療することができるＢｍｉ−１により媒介される白血病及び他の血液−骨癌の非限定的な例としては、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性リンパ芽球性Ｂ細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、急性単芽球性白血病、急性赤白血病、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性非リンパ球性白血病、急性未分化白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性骨髄球性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）及び有毛細胞白血病などがある。
本明細書で述べた方法により治療することができるＢｍｉ−１により媒介されるリンパ腫の非限定的な例としては、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、重鎖病及び真性赤血球増加症などがある。
他の実施形態において、本明細書で述べたように治療されるＢｍｉ−１により媒介される癌は、充実性腫瘍である。本明細書で述べた方法により治療することができる充実性腫瘍の例は、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、大腸直腸癌、腎臓癌、膵臓癌、骨癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、食道癌、胃癌、口腔癌、鼻腔癌、咽頭癌、扁平上皮癌腫、基底細胞癌腫、腺癌腫、汗腺癌腫、皮脂腺癌腫、乳頭状癌腫、乳頭状腺癌腫、嚢胞腺癌腫、髄様癌腫、気管支原性癌腫、腎細胞癌腫、肝腫、胆管癌腫、絨毛癌腫、精上皮腫、胎生期癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、子宮癌、精巣癌、小細胞肺癌腫、膀胱癌腫、肺癌、上皮癌腫、神経膠腫、多形膠芽腫、星細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、皮膚癌、黒色腫、神経芽腫及び網膜芽腫を含むが、これらに限定されない。
特定の実施形態において、Ｂｍｉ−１により媒介される癌は、脳癌、胃癌、血液癌、肺癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、前立腺癌、唾液腺癌、大腸直腸癌腫、肝細胞癌腫、肝臓癌腫、乳癌腫又は乳腺肉腫、食道癌腫又は肉腫、胃癌腫又は肉腫、線維肉腫、神経膠芽細胞腫、びまん性内在性橋神経膠腫、髄芽細胞腫、神経芽細胞腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫又は慢性若しくは急性骨髄性白血病を含むが、これらに限定されない。
特定の実施形態において、Ｂｍｉ−１により媒介される癌は、改善された外科及び照射技術にもかかわらず治療後に再発する腫瘍を含むが、これらに限定されない。腫瘍の再発は、多くの原因で起こり得る。１つのもっともらしい説明は、癌幹細胞（ＣＳＣ）又は腫瘍集団における腫瘍幹細胞（腫瘍始原細胞）の存在である。ＣＳＣｓは、あらゆる種類の血液癌、充実性腫瘍癌又は転移性癌に対する幹細胞の集団と定義される。腫瘍幹細胞は、腫瘍内に特に見いだされるものである。両方が正常幹細胞と類似した特性を有する。正常幹細胞と同様に、ＣＳＣｓ及び腫瘍幹細胞は、自己再生する能力を有する。正常幹細胞と異なり、高レベルのＢｍｉ−１の持続的な存在に起因するが、ＣＳＣｓ及び腫瘍幹細胞は、最終的に分化せず、無制限に増殖する。それらの高いＤＮＡ修復能力もそれらが癌細胞及び腫瘍細胞を殺滅するように設計された細胞障害性化学療法薬に対して抵抗性になることを可能にする。したがって、Ｂｍｉ−１を過剰発現するＣＳＣｓ及び腫瘍幹細胞を標的とすることは、有効な癌治療のためのアプローチであると思われる。１つのさらなるアプローチは、ＣＳＣｓ及び腫瘍幹細胞の自己再生能力の維持に関与する種々の転写因子を標的とすることである。
本明細書で用いているように、「治療する」、「治療」又は「治療すること」という用語は、（ｉ）疾患、障害及び／又は状態に罹患しやすい可能性があるが、前記疾患、障害及び／又は状態を有するとまだ診断されていない対象において疾患、障害及び／又は状態が起こることを防止すること、（ｉｉ）疾患、障害及び／又は状態を阻害すること、すなわち、その発現を阻むこと、並びに／或いは（ｉｉｉ）疾患、障害及び／又は状態を軽減すること、すなわち、疾患、障害及び／又は状態の退行をもたらすことを意味する。
本明細書で用いているように、「対象」という用語は、ヒト、ウマ、ブタ、ウシ、マウス、ラット、イヌ及びネコ動物種のメンバーを意味する。いくつかの実施形態において、対象は、哺乳動物又は温血脊椎動物である。他の実施形態において、対象は、ヒトである。本明細書で用いているように、「患者」という用語は、「対象」及び「ヒト」と同義で用いることができる。
特定の実施形態において、対象は、０〜６カ月齢、６〜１２カ月齢、６〜１８カ月齢、１８〜３６カ月齢、１〜５歳、５〜１０歳、１０〜１５歳、１５〜２０歳、２０〜２５歳、２５〜３０歳、３０〜３５歳、３５〜４０歳、４０〜４５歳、４５〜５０歳、５０〜５５歳、５５〜６０歳、６０〜６５歳、６５〜７０歳、７０〜７５歳、７５〜８０歳、８０〜８５歳、８５〜９０歳、９０〜９５歳又は９５〜１００歳であるヒトである。いくつかの実施形態において、対象は、ヒト乳児である。他の実施形態において、対象は、ヒト幼児である。他の実施形態において、対象は、ヒト小児である。他の実施形態において、対象は、ヒト成人である。他の実施形態において、対象は、高齢ヒトである。
本明細書で用いているように、「高齢ヒト」という用語は、６５歳以上のヒトを意味し、「ヒト成人」という用語は、１８歳以上であるヒトを意味し、「ヒト小児」という用語は、１歳から１８歳までのヒトを意味し、「ヒト乳児」という用語は、新生児から１歳までのヒトを意味し、「ヒト幼児」という用語は、１歳から３歳までのヒトを意味する。
特定の実施形態において、対象は、免疫不全状態にある又は免疫抑制状態にある又は免疫不全若しくは免疫抑制状態になる危険性がある。特定の実施形態において、対象は、免疫抑制療法を受けている又は免疫抑制療法から回復しつある。特定の実施形態において、対象は、癌、ＡＩＤＳ若しくは細菌感染症になった又はなる危険性がある。特定の実施形態において、対象は、手術、化学療法及び／又は放射線療法を受けている、受ける予定又は受けた。特定の実施形態において、対象は、嚢胞性線維症、肺線維症又は肺を侵す他の状態を有する。特定の実施形態において、対象は、組織移植を受けている、受ける予定又は受けた。
いくつかの実施形態において、対象の癌細胞、腫瘍細胞、癌幹細胞又は腫瘍幹細胞におけるＢｍｉ−１の過剰発現に起因する、対象の癌は、患者が従来の療法を中止したように、従来の「標準治療」療法（式（Ｉ）の化合物又はその形態による治療を除く）に対して不応性であることが立証された。１つの実施形態において、理論により制限されることなく、「不応性」という用語は、治療にもかかわらず、癌細胞、腫瘍細胞、癌幹細胞又は腫瘍幹細胞の少なくとも一部の（some）かなりの割合のものがＢｍｉ−１の過剰発現によって増殖し続けることを意味する。癌が特定の療法に対して不応性であるかどうかの判断は、そのような状況における「不応性」の当技術分野で受け入れられている意味を用いて、癌細胞、腫瘍細胞、癌幹細胞又は腫瘍幹細胞に対する療法の効果をアッセイするための当技術分野で公知の任意の方法によりｉｎ ｖｉｖｏ又はｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてくだすことができる。特定の実施形態において、Ｂｍｉ−１の過剰発現に起因する不応性癌を有する患者は、癌が従来の又は「標準治療」療法に対して非反応性又は抵抗性である患者である。特定の実施形態において、不応性癌を有する患者は、進行するＢｍｉ−１により媒介される癌を有する。療法に対する臨床反応の欠如としての疾患の進行は、腫瘍若しくは新生物が有意に根絶されなかった且つ／又は症状が有意に軽減されなかった場合に示される。患者がＢｍｉ−１により媒介される癌を有するかどうかの判断は、そのような状況における「不応性」の当技術分野で受け入れられている意味を用いて、癌の治療のための療法の有効性をアッセイするための当技術分野で公知の任意の方法によりｉｎ ｖｉｖｏ又はｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてくだすことができる。
特定の実施形態において、本明細書で述べた方法により治療すべき患者は、抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤又は他の生物学的療法、免疫療法又は抗癌療法による治療を既に受けている患者である。これらの患者にはＢｍｉ−１により媒介される不応性癌を有する患者又は従来の療法を受けるには若すぎる患者が含まれる。いくつかの実施形態において、治療を受ける患者は、治療未経験であり、事前の療法を受けていない。前述の実施形態のいずれかにおいて、治療すべき患者は、小分子療法を受けることができる。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその形態は、癌を発現する危険性のある患者におけるＢｍｉ−１により媒介される癌の発症を防止するために患者に予防的に投与することができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその形態は、従来の療法に対する有害反応を受けやすい患者に治療的に投与することができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の１つ又は複数の化合物又はその形態を投与する対象は、事前の療法を受けなかった。他の実施形態において、式（Ｉ）の１つ又は複数の化合物又はその形態は、事前の療法を受けた対象に投与する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその形態を投与した対象は、療法による恩恵の欠如、療法による副作用又は許容できないレベルの毒性によって事前の療法を中止した。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の１つ又は複数の化合物又はその形態の投与を受ける対象は、手術、化学療法、抗体療法、ホルモン療法及び／又は放射線療法を受ける予定である又は受けた。特定の実施形態において、患者は、腫瘍又は新生物を除去するために手術を受けた。特定の実施形態において、対象は、組織又は臓器移植を受ける予定である、又は受けた、又は受けている。
本明細書で用いているように、「有効量」、「予防上有効量」又は「治療上有効量」という用語は、本明細書で述べたように、Ｂｍｉ−１タンパク質の機能を阻害し、Ｂｍｉ−１タンパク質のレベルを低下させ、ひいてはそれを必要とする患者におけるＢｍｉ−１により媒介される癌の所望の予防、治療、改善、阻害又は防止効果をもたらすのに有効である式（Ｉ）の化合物又はその形態の量を意味する。
本明細書で用いているように、患者に式（Ｉ）の化合物又はその形態を投与するという状況における「有効量」という用語は、患者又は患者細胞（単数又は複数）における場合に応じて、少なくとも１つ又は複数の以下の効果を達成するのに十分である式（Ｉ）の化合物又はその形態の量を意味する：（ｉ）Ｂｍｉ−１タンパク質の機能の阻害、（ｉｉ）Ｂｍｉ−１タンパク質のレベル若しくは量の低下、（ｉｉｉ）Ｂｍｉ−１により媒介される癌若しくはそれに関連する症状の重症度の低減若しくは改善、（ｉｖ）Ｂｍｉ−１により媒介される癌若しくはそれに関連する症状の進行の防止、（ｖ）Ｂｍｉ−１により媒介される癌若しくはそれに関連する症状の退行、（ｖｉ）Ｂｍｉ−１により媒介される癌若しくはそれに関連する症状の発現若しくは発症の防止、（ｖｉｉ）Ｂｍｉ−１により媒介される癌若しくはＢｍｉ−１により媒介される癌に関連する症状の再発の防止、（ｖｉｉｉ）Ｂｍｉ−１により媒介される癌に関連する症状の持続時間の低減、（ｉｘ）癌幹細胞若しくは腫瘍幹細胞の減少若しくは除去、（ｘ）Ｂｍｉ−１を過剰発現する腫瘍若しくは新生物の成長の低下若しくは停止、（ｘｉ）癌細胞若しくは腫瘍細胞の増殖の低下若しくは停止、（ｘｉｉ）Ｂｍｉ−１を過剰発現する腫瘍若しくは新生物の形成の低下若しくは停止、（ｘｉｉｉ）Ｂｍｉ−１により媒介される原発性、局所及び／若しくは転移性癌の根絶若しくは制御、（ｘｉｖ）患者死亡率の低下、（ｘｖ）寛解状態にある患者数の増加、（ｘｖｉ）患者における寛解の期間の延長、（ｘｖｉｉ）ＭＲＩ、Ｘ線及びＣＡＴスキャンなどの当業者に利用可能な通常の方法により測定するとき、サイズが増加しないか、若しくは標準療法の適用の後のサイズに満たない増加を示すように、Ｂｍｉ−１を過剰発現する腫瘍若しくは新生物のサイズが維持若しくは制御されている、（ｘｖｉｉｉ）疾患の進行の遅延の増大、（ｘｉｘ）患者生存期間の延長、（ｘｘ）患者入院の発生率の低下、（ｘｘｉ）患者入院期間の短縮、（ｘｘｉｉ）、他の療法の予防若しくは治療効果の増大若しくは改善、（ｘｘｉｉｉ）Ｂｍｉ−１により媒介される癌に関連する症状の数の減少、（ｘｘｉｖ）患者の無癌生存期間の延長、並びに／又は（ｘｘｖ）癌患者の無症状生存期間の延長。
一般的に、「有効量」という用語は、約４０〜約２００ｋｇの範囲の体重を有する患者又は対象（この範囲を上回る又は下回る患者又は対象、特に４０ｋｇ未満の小児についてはその用量を調節することができる）に対する単回、分割又は持続投与での約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約１．０ｍｇ／ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある患者に投与される式（Ｉ）の化合物又はその形態の量も含む。一般的な成人対象は、約６０〜約１００ｋｇの範囲の体重中央値を有すると予想される。対象に対する有効量は、対象の体重、体格及び健康を含む様々な因子にも依存する。所定の患者に対する有効量は、臨床医の技能及び判断により決定することができる。
他の実施形態において、１日投与量を対象又は患者の体重に基づいて調節する場合、本明細書で述べた式（Ｉ）の化合物又はその形態は、約０．０２、０．０２５、０．０３、０．０５、０．０６、０．０７５、０．０８、０．０９、０．１０、０．２０、０．２５、０．３０、０．５０、０．６０、０．７５、０．８０、０．９０、１．０、１．１０、１．２０、１．２５、１．５０、１．７５、２．０、５．０、１０、２０又は５０ｍｇ／ｋｇ／日での送達用に製剤化することができる。対象又は患者の体重に基づいて調節した１日投与量は、単回、分割又は持続投与として投与することができる。式（Ｉ）の化合物又はその形態の用量を１日当たり複数回投与する実施形態において、該用量は、１日当たり１回、２回、３回又はそれ以上投与することができる。他の実施形態において、対象に１回又は複数回の有効量の式（Ｉ）の化合物又はその形態を投与し、有効量は、毎回の投与で同じでなくてもよい。
本明細書で述べる他の実施形態は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の有効量の式（Ｉ）の化合物又はその形態を含む。
本明細書で述べる範囲内で、それを必要とする対象におけるＢｍｉ−１により媒介される癌を治療するための薬剤の製造に又はそれを治療する方法に用いる式（Ｉ）の化合物又はその形態の「有効量」は、毎日投与する約０．１ｎｇ〜約３５００ｍｇ、毎日投与する約０．１μｇ〜約３５００ｍｇ、毎日投与する約０．１ｍｇ〜約３５００ｍｇ、毎日投与する約１ｍｇ〜約３５００ｍｇ、毎日投与する約１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、毎日投与する約０．０５ｍｇ〜約１５００ｍｇ、毎日投与する約０．５ｍｇ〜約１５００ｍｇ、毎日投与する約１ｍｇ〜約１５００ｍｇ、毎日投与する約５ｍｇ〜約１５００ｍｇ、毎日投与する約１０ｍｇ〜約６００ｍｇ、毎日投与する約０．５ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲の量、又は毎日投与する約５．０ｍｇ〜約１５００ｍｇの範囲の量を含むものとする。
本明細書で述べる他の実施形態は、約０．１ｎｇ〜約３５００ｍｇの範囲の有効量の式（Ｉ）の化合物又はその形態を含む。
式（Ｉ）のいずれかの化合物又はその形態について、有効量は、細胞培養アッセイ又はマウス、チンパンジー、マーモセット若しくはタマリン動物モデルなどの適切な動物モデルからの結果により最初に推定することができる。適切な動物モデルは、適切な濃度範囲及び投与経路を決定するためにも用いることができる。そのような情報は、次にヒトにおける有用な用量及び投与経路を決定するためにも用いることができる。例えば、ＥＤ50（集団の５０％における治療上有効な用量）及びＬＤ50（集団の５０％に対して致命的な用量）などの、治療有効性及び毒性は、細胞培養又は実験動物において標準的な薬学的方法により決定することができる。毒性と治療効果の間の用量の比は、治療指数と呼ばれ、ＬＤ50／ＥＤ50比として表すことができる。いくつかの実施形態において、有効量は、大きな治療指数が達成されるようなものである。さらなる実施形態において、用量は、毒性をほとんど又は全く伴わないＥＤ50を含む血漿濃度の範囲内にある。用量は、用いる剤形、患者の感受性及び投与経路によってこの範囲内で変化し得る。
より詳細には、式（Ｉ）の化合物又はその形態に関して観測された濃度−生物学的効果（薬力学的）関係は、約０．００１μｇ／ｍＬ〜約５０μｇ／ｍＬ、約０．０１μｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬ、約０．０５μｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬ又は約０．１μｇ／ｍＬ〜約５μｇ／ｍＬの範囲の標的血漿濃度を示唆している。そのような血漿濃度を達成するために、本明細書で述べた式（Ｉ）の化合物又はその形態は、約４０〜約１００ｋｇの体重を有する患者（この体重範囲を上回る又は下回る患者、特に４０ｋｇ未満の小児についてはその用量を調節することができる）に対して単回、分割又は持続投与で投与経路に依存して約０．００１μｇから１０００００ｍｇまで変化する用量で投与することができる。
正確な用量は、対象に関連する因子に照らして開業医により決定される。用量及び投与は、活性剤（単数又は複数）の十分なレベルを得る又は所望の効果を維持するように調節することができる。考慮に入れることができる投与因子は、疾患状態の重症度、対象の一般健康状態、対象の民族性、年齢、体重及び性、食事、投与の時間及び頻度、薬物の組合せ（単数又は複数）、反応感度、薬物代謝物に関連する毒性に対する耐性、他の癌療法及びレジメンの経験並びにそのような療法及びレジメンに対する耐性／反応を含む。長時間作用性医薬組成物は、個々の製剤の半減期及びクリアランス率に応じて２、３若しくは４日ごとに、週１回又は２週間に１回投与することができる。
本明細書で述べた式（Ｉ）の化合物又はその形態は、当技術分野で公知の薬物送達経路を経て対象に投与することができる。非限定的な例としては、経口、眼、直腸、口腔、局所、鼻腔、点眼、皮下、筋肉内、静脈内（ボーラス及び注入）、脳内、経皮及び肺投与経路などがある。
化合物代謝物
式（Ｉ）の化合物又はその形態のｉｎ ｖｉｖｏ代謝産物も本明細書で述べた範囲内に入る。そのような産物は、投与された式（Ｉ）の化合物又はその形態の主として酵素過程による例えば、酸化、還元、加水分解、アミド化、グルクロン酸抱合、エステル化などにより生じ得る。したがって、本明細書で述べた式（Ｉ）の化合物又はその形態は、本明細書で述べた式（Ｉ）の化合物又はその形態をその代謝産物を生成するのに十分な時間にわたり哺乳動物組織又は哺乳動物と接触させることを含む方法により生成するものを含む。
そのような産物は、本明細書で述べた式（Ｉ）の放射性標識（例えば、Ｃ14又はＨ3）化合物又はその形態を調製し、それを検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇより大きい）でマウス、モルモット、サル又はヒトなどの哺乳動物に投与し、代謝が起きるのに十分な時間（通常約３０秒〜３０時間）を取り、尿、血液又は他の生体試料からその変換産物を単離することによって一般的に同定される。これらの産物は、標識されているため容易に単離される（他のものは、代謝物に存続しているエピトープに結合することができる抗体を用いることにより単離される）。代謝物の構造は、通常の方法、例えば、ＭＳ又はＮＭＲ分析により決定される。一般的に、代謝物の分析は、当業者に周知の通常の薬物代謝試験と同じ方法で行うことができる。変換産物は、それらがｉｎ ｖｉｖｏで他の状態で見いだされない限り、たとえそれらがそれら自体の生物活性を有さないとしても、本明細書で述べた式（Ｉ）の化合物又はその形態の治療のための投与に関する診断アッセイに有用である。
併用療法
それを必要とする対象におけるＢｍｉ−１により媒介される癌を治療する方法は、本明細書で前述したステップに加えて、有効量の式（Ｉ）の１つ若しくは複数の化合物又はそれらの形態を単独で或いは抗癌剤、抗増殖剤、化学療法剤、免疫調節剤、抗血管新生剤、抗炎症剤、アルキル化剤、ステロイド及び非ステロイド抗炎症剤、鎮痛剤、ロイコトリエン拮抗剤、β２−作動剤、抗コリン剤、ホルモン剤、生物学的薬剤、チューブリン結合剤、グルココルチコイド、コルチコステロイド剤、抗菌剤、抗ヒスタミン剤、抗マラリア剤、抗ウイルス剤、抗生物質などから選択される１つ又は複数の追加の薬剤と併用してそれを必要とする対象に投与するステップをさらに含み、また放射線療法と併用してもよい。
他の実施形態において、単独での或いは１つ若しくは複数の追加の薬剤と併用した式（Ｉ）の１つ若しくは複数の化合物又はそれらの形態を、支持療法、鎮痛療法又はＢｍｉ−１により媒介される癌に影響を及ぼさない他の療法と併用して対象に投与することができる。
いくつかの実施形態において、本明細書で述べた式（Ｉ）の１つ若しくは複数の化合物又はそれらの形態及び本明細書で述べた１つ若しくは複数の追加の薬剤を同じ医薬組成物として投与する。特定の実施形態において、本明細書で述べた式（Ｉ）の１つ若しくは複数の化合物又はそれらの形態及び本明細書で述べた１つ若しくは複数の追加の薬剤を異なる医薬組成物で投与する。特定の実施形態において、本明細書で述べた式（Ｉ）の１つ若しくは複数の化合物又はそれらの形態及び本明細書で述べた１つ若しくは複数の追加の薬剤を同じ投与経路により投与する。特定の実施形態において、本明細書で述べた式（Ｉ）の１つ若しくは複数の化合物又はそれらの形態及び本明細書で述べた１つ若しくは複数の追加の薬剤を異なる投与経路により投与する。
他の実施形態において、式（Ｉ）の１つ若しくは複数の化合物又はそれらの形態を１つ若しくは複数の追加の薬剤との配合剤で投与する医薬組成物は、Ｂｍｉ−１により媒介される癌の治療に有用である。当業者は、様々な有効成分を本明細書で述べた式（Ｉ）の化合物又はそれらの形態と併用して投与することができ、それにより、該製品が追加の薬剤（単数又は複数）及び本明細書で述べた式（Ｉ）の化合物又はそれらの形態のいずれか又は両方の抗癌活性を増大又は相乗的に増大させるように作用し得ると認識するだろう。
本明細書で用いているように、「相乗的」という用語は、２つ以上の単剤の相加効果より有効である本明細書で述べたような配合剤の投与の効果を意味する。特定の実施形態において、配合剤の相乗効果は、１つ若しくは複数の薬剤のより低い用量の使用及び／又はＢｍｉ−１により媒介される癌を有する対象への前記薬剤のより低い頻度の投与を可能にするものである。特定の実施形態において、薬剤のより低い用量を用いることができること及び／又は前記薬剤をより低頻度で投与することができることは、Ｂｍｉ−１により媒介される癌の防止又は治療における前記薬剤の有効性を低下させることなく、対象への前記薬剤の投与に伴う毒性を低減させるものである。いくつかの実施形態において、相乗効果は、Ｂｍｉ−１により媒介される癌の治療における薬剤のそれぞれの有効性の改善をもたらす。いくつかの実施形態において、薬剤の配合の相乗効果は、いずれかの単剤の使用に伴う有害又は望ましくない副作用を回避又は低減させる。そのような製品の形での薬剤の配合は、同じ医薬組成物で対象に投与することができる。或いは、薬剤は、別個の医薬組成物で対象に同時に投与することができる。薬剤はまた、同じ又は異なる投与経路により対象に投与することができる。特定の実施形態において、薬剤の少なくとも１つは、本明細書で述べた式（Ｉ）の化合物又はその形態である。
本明細書で述べた式（Ｉ）のいずれかの化合物又はその形態を、治療を必要とする患者への同時又は連続投与を目的とした単一剤形で又は別個の剤形で本明細書で述べた式（Ｉ）の化合物又はその形態を含む、Ｂｍｉ−１により媒介される癌の治療に有用なそのような追加の薬剤と併用することも可能である。連続的に投与する場合、併用剤は、２回以上の投与で投与することができる。代替実施形態において、本明細書で述べた１つ又は複数の化合物又はその形態及び本明細書で述べた１つ又は複数の追加の薬剤を異なる経路で投与することが可能である。
本明細書で述べた方法によれば、配合剤は、（１）共製剤化し、配合製剤で同時に投与又は送達することができる、（２）別個の製剤として連続的又は並行して送達することができる、或いは（３）当技術分野で公知の他の併用計画による、有効成分の併用を含み得る。代替療法において別個の製剤として送達する場合、本明細書で述べた方法は、例えば、制限なく、別個の水剤、乳剤、懸濁剤、錠剤、丸剤若しくはカプセル剤での、又は別個の注射器での異なる注射による投与又は送達を含み得る。一般的に、交互に投与する場合、各有効成分の有効量を、１つの量を他の量の後に連続して投与する。対照的に、並行又は同時投与では、２つ以上の有効成分の有効量を一緒に投与する。間欠的逐次又は並行併用投与などの様々な代替的併用も用いることができる。
そのような薬剤の特定の例は、免疫調節剤（例えば、インターフェロン、ペニシラミンなど）、抗血管新生剤、抗炎症剤（例えば、アドレノコルチコイド、コルチコステロイド（例えば、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカソン、トリアムシノロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン）、グルココルチコイド、ステロイド及び非ステロイド抗炎症薬（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク及びＣＯＸ−２阻害剤））、鎮痛剤、ロイコトリエン拮抗剤（例えば、モンテルカスト、メチルキサンチン、ザフィルルカスト及びジロイトン）、β２−作動剤（例えば、アルブテロール、ビテロール、フェノテロール、イソエタリエ、メタプロテレノール、ピルブテロール、サルブタモール、テルブタリン、ホルモテロール、サルメテロール及びサルブタモールテルブタリン）、抗コリン剤（例えば、イプラトロピウムブロミド及びオキシトロピウムブロミド）、抗菌剤（例えば、スルファサラジン、ダプソンなど）、抗ヒスタミン剤、抗マラリア剤（例えば、ヒドロキシクロロキン）、抗ウイルス剤（例えば、ヌクレオシド類似体（例えば、ジドブジン、アシクロビル、ガングシクロビル、ビダラビン、イドクスリジン、トリフルリジン、リバビリン、ホスカルネット、アマンタジン、リマンタジン、サキナビル、インジナビル、リトナビル及びＡＺＴ）並びに抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（以前はアクチノマイシン）、ブレオマイシン、エリスロマイシン、ペニシリン、ミトラマイシン及びアントラマイシン（ＡＭＣ））を含むが、これらに限定されない。
本明細書で述べた式（Ｉ）の化合物又はその形態と併用することができる追加の薬剤の特定の例は、アシビシン、アクラルビシン、アコダゾール塩酸塩、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、アメタントロン酢酸塩、アミノグルテチミド、アンサクリン、アナストロゾール、アントラサイクリン、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、ビサントレン酢酸塩、ビスナフィドメシル酸塩、ビスホスホネート（例えば、パミドロネート（Ａｒｅｄｒｉａ（登録商標））、クロドロン酸ナトリウム（Ｂｏｎｅｆｏｓ（登録商標））、ゾレドロン酸（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））、アレンドロネート（Ｆｏｓａｍａｘ（登録商標））、エチドロネート、イバンドルネート、シマドロネート、リセドロメート及びチルドロメート）、ビゼレシン、
ブレオマイシン硫酸塩、ブレキナールナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、カルビシン塩酸塩、カルゼレシン、セデフィンゴール、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、クリスナトールメシル酸塩、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン塩酸塩、デシタビン、脱メチル化剤、デキソルマプラチン、デザグアニン、デザグアニンメシル酸塩、ジアジクオン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドキソルビシン塩酸塩、ドロロキシフェン、ドロロキシフェンクエン酸塩、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、デュアゾマイシン、エダトレキセート、エフロルニチン塩酸塩、ＥｐｈＡ２阻害剤、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロメート、エピプロピジン、エピルビシン塩酸塩、エルブロゾール、エソルビシン塩酸塩、エストラムシチン、エストラムシチンリン酸ナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、エトポシドリン酸塩、エトプリン、ファドゾール塩酸塩、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスリジン、フルダラビンリン酸塩、５−フルオロウラシル、フルオロシタビン、ホスキドン、ホストリエシンナトリウム、ゲムシタビン、ゲムシタビン塩酸塩、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ヒドロキシ尿素、イダルビシン塩酸塩、イホスファミド、イルモフォシン、イマチニブメシル酸塩、インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩ又はｒＩＩ２を含む）、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンベータ−Ｉａ、インターフェロンガンマ−Ｉｂ、イプロプラチン、イリノテカン塩酸塩、ランレオチド酢酸塩、レナリドミド、レトロゾール、ロイプロリド酢酸塩、リアロゾール塩酸塩、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、ロソキサントロン塩酸塩、マソプロコール、メイタンシン、メクロレタミン塩酸塩、抗ＣＤ２抗体、メゲストロール酢酸塩、メランゲストロール酢酸塩、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキセート、メトトレキセートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、マイトカルシン、マイトクロミン、マイトジリン、マイトマルシン、マイトマイシン、
マイトスペル、マイトタン、マイトキサントロン塩酸塩、ミコフェノール酸、ノコダゾール、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、パクリタキセル、ペグアスパラガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、ペプロマイシン硫酸塩、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、ピロキサントロン塩酸塩、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィメルナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジン塩酸塩、プロマイシン、プロマイシン塩酸塩、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、サフィンゴール、サフィンゴール塩酸塩、セムスチン、シムトラゼン、スパルホセートナトリウム、スパルソマイシン、スピロゲルマニウム塩酸塩、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル、タリソマイシン、テコガランナトリウム、テガフル、テロキサントロン塩酸塩、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、トレミフェンクエン酸塩、トレストロン酢酸塩、トリシリビンリン酸塩、トリメトレキセート、トリメトレキセートグルクロン酸塩、トリプトレリン、ツブロゾール塩酸塩、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、ビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン硫酸塩、ビンデシン、ビンデシン硫酸塩、ビネピジン硫酸塩、ビングリシネート硫酸塩、ビンロイロシン硫酸塩、ビノレルビン酒石酸塩、ビンロシジン硫酸塩、ビンゾリジン硫酸塩、ボリチニブ、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、ゾルビシン塩酸塩などを含むが、これらに限定されない。
Ｂｍｉ−１により媒介される癌を治療する他の例は、抗癌又は抗増殖剤による治療を含み、抗癌又は抗増殖剤は、２０−エピ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（ＭＣ１２８８、ＭＣ１３０１、ＫＨ１０６０）、５−エチニルウラシル、アビラテロン、アクラルビシン、アシルフルベン、アデシペノール、アドゼレシン、アルデスロイキン、ＡＬＬ−ＴＫ拮抗剤、アルトレタミン、アンバムスチン、アミドックス、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラホリド、抗血管新生剤、アンタゴニストＤ、アンタゴニストＧ、アンタレリックス、抗背側化形態形成タンパク質１（anti-dorsalizing morphogenetic protein-1）、抗アンドロゲン物質、抗エストロゲン物質、アンチネオプラストン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アフィジコリングリシン酸塩、アポトーシス遺伝子調節因子、アポトーシス制御因子、アプリン酸、ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ（０−パルミトイル−１−チオグリセロール）、アルギニンデアミナーゼ、アスラクリン、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナスタチン１、アキシナスタチン２、アキシナスタチン３、アザセトロン、アザトキシン、アザチロシン、バッカチンＩＩＩ誘導体、バラノール、バチマスタット、ＢＣＲ／ＡＢＬ拮抗剤、ベンゾクロリン、ベンゾイルスタウロスポリン、ベータラクタム誘導体、ベータ−アレチン、ベタクラマイシンＢ、ベツリン酸、ｂＦＧＦ阻害剤、ビカルタミド、ビサントレン、ビサジリジニルスペルミン、ビスナフィド、ビストラテンＡ、ビゼレシン、ブレフレート、ブロピリミン、ブドチタン、ブチオニンスルホキシミン、カルシポトリオール、カルホスチンＣ、カンプトテシン誘導体、カナリイポックスＩＬ−２、カペシタビン、カルボキサミドアミノトリアゾール（ＣａＲｅｓｔ Ｍ３）、ＣＡＲＮ７００、軟骨由来抑制因子、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）、カスタノスペルミン、セクロピンＢ、セトロレリクス、クロリン、クロロキノキサリンスルホンアミド、シカプロスト、シス−ポルフィリン、クラドリビン、クロミフェン類似体、クロトリマゾール、コリスマイシンＡ、コリスマイシンＢ、コンブレタスタチンＡ４、コンブレタスタチン類似体、コナゲニン、クラムベシジン８１６、クリスナトール、クリプトフィシン８、クリプトフィシンＡ誘導体、クラシンＡ、シクロペンタントラキノン、シクロプラタム、シペマイシン、シタラビンオクホスフェート（ＹＮＫ０１又はＳｔａｒａｓｉｄ（登録商標））、細胞溶解因子、シトスタチン、ダクリキシマブ、デシタビン、デヒドロジデムニンＢ、デスロレリン、デキサメタゾン、デキシホスホスファミド、デクスラゾキサン、デクスベラパミル、ジアジクオン、ジデムニンＢ、ジドックス、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ−５−アザシチジン、ジヒドロタキオール、ジオキサマイシン、ジフェニルスピロムスチン、ドセタキセル、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、デュオカルマイシンＳＡ、エブセレン、エコムスチン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エレメン、エミテフル、エピルビシン、エプリステリド、エストラムスチン類似体、エストロゲン作動剤、エストロゲン拮抗剤、エタニダゾール、エトポシドリン酸塩、エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フィナステリド、フラボピリドール、
フレゼラスチン、フルアステロン、フルダラビン、フルオロダウノルニシン塩酸塩、ホルフェニメックス、ホルメスタン、ホストリエシン、ホテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、ガリウム硝酸塩、ガロシタビン、ガニレリックス、ゼラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、グルタチオン阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、アトルバクタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、レスコール、ルピトール、ロバスタチン、ロスバスタチン及びシンバスタチン）、ヘプスルファム、ヘレグリン、ヘキサメチレンビサセタミド、ヒペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、イドキシフェン、イドラマントン、イルモホシン、イロマスタット、イミダゾアクリドン、イミキモド、免疫刺激ペプチド、インスリン様増殖因子１受容体阻害剤、インターフェロン作動剤、インターフェロン、インターロイキン、イオベングアン、ヨードドキソルビシン、イポメアノール、４−イロプラクト、イルソグラジン、イソベンガゾール、イソホモハリコンドリンＢ、イタセトロン、ジャスプラキノリド、カハラリドＦ、ラメラリン−Ｎ三酢酸塩、ランレオチド、レイナマイシン、レノグラスチム、レンチナン硫酸塩、レプトルスタチン、レトロゾール、白血病抑制因子、白血球アルファインターフェロン、ロイプロリド／エストロゲン／プロゲステロン配合剤、ロイプロレリン、レバミソール、ＬＦＡ−３ＴＩＰ（国際公開第９３／０６８６号及び米国特許第６，１６２，４３２号参照）、リアロゾール、線状ポリアミン類似体、親油性二糖ペプチド、親油性白金化合物、リソクリナミド７、ロバプラチン、ロムブリシン、ロメトレキソール、ロニダミン、ロソキサントロン、ロバスタチン、ロキソリビン、ルルトテカン、ルテチウムテキサフィリン、リソフィリン、細胞溶解性ペプチド、
メイタンシン、マンノスタチンＡ、マリマスタット、マソプロコール、マスピン、マトリリシン阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メノガリル、メルバロン、メテレリン、メチオニナーゼ、メトクロプラミド、ＭＩＦタウトメラーゼ阻害剤、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン類似体、ミトナフィド、ミトトキシン線維芽細胞増殖因子−サポリン、ミトキサントロン、モファロテン、モルグラモスチム、モノクローナル抗体、ヒト絨毛膜ゴナドトロフィン、モノホスホリルリピドＡ／マイコバクテリウム（myobacterium）細胞壁骨格（ＣＷＳ／ＭＰＬ）、モピダモール、多剤耐性遺伝子阻害剤、マルチプル腫瘍サプレッサー１ベースの療法、マスタード抗癌剤、ミカペルオキシドＢ、マイコバクテリウム細胞壁抽出物、ミリアポロン、Ｎ−アセチルジナリン、Ｎ−置換ベンズアミド、ナファレリン、ナグレスチップ、ナロキソン／ペンタゾシン配合剤、ナパビン、ナフテルピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、中性エンドペプチダーゼ、ニルタミド、ニサマイシン、酸化窒素調節剤、窒素酸化物抗酸化剤、ニトルリン、０６−ベンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オラシン、経口サイトカイン誘導剤、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オキサウノマイシン、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、パクリタキセル誘導体、パラウアミン、パルミトイルリゾキシン、パルミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペガスパルガーゼ、
ペルデシン（ＢＣＸ−３４）、ペントサン多硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール、ペルフルブロン、ペルホスファミド、ペリルアルコールデヒドロゲナーゼ、フェナジノマイシン、フェニル酢酸、ホスファターゼ阻害剤、ピシバニル、ピロカルピン塩酸塩、ピラルビシン、ピリトレキシム、プラセチンＡ、プラセチンＢ、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤、白金錯体、白金化合物、白金−トリアミン錯体、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プロピルビス−アクリドン、プロスタグランジンＪ２、プロテアソーム阻害剤、プロテインＡベース免疫調節剤、プロテインキナーゼＣ阻害剤、ミクロアルガール、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、プルプリンス、ピラゾロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート、ｒａｆ拮抗剤、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ阻害剤、ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤、脱メチル化レテリプチン、レニウムＲｅ１８６エチドロネート、リゾキシン、リボザイム、ＲＩＩレチナミド、ログレチミド、ロヒツキン、ロムルチド、ロキニメックス、ルビギノンＢ１、ルボキシル、サフィンゴール、サイントピン、ＳａｒＣＮＵ、サルコフィトールＡ、サルグラモスチム、Ｓｄｉ１模倣物、セムスチン、老化由来阻害因子１、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害剤、シグナル伝達調節剤、単鎖抗原結合タンパク質、シゾフィラン、ソブゾキサン、ナトリウムボロカプテート、フェニル酢酸ナトリウム、ソルベロール、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン、スパルホシン酸、スピカマイシンＤ、スピロムスチン、スプレノペンチン、スポンジスタチン１、スクアラミン、幹細胞阻害剤、幹細胞***阻害剤、スチピアミド、ストロメリシン阻害剤、スルフィノシン、超活性血管作動性腸管ペプチド拮抗剤、スラジスタ、スラミン、スワインソニン、合成グリコサミノグリカン、タリムスチン、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、タモキシフェンメチオジド、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム、テガフル、テルラピリリウム、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン、タリブラスチン、チオコラリン、トロンボポエチン、トロンボポエチン模倣物、サイマルファシン、サイモポエチン受容体作動剤、サイモトリナン、甲状腺刺激ホルモン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、チタノセン二塩化物、トプセンチン、トレミフェン、全能性幹細胞因子、翻訳阻害剤、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン、トリメトレキセート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチン、ＵＢＣ阻害剤、ウベニメックス、泌尿生殖洞由来増殖抑制因子、ウロキナーゼ受容体拮抗剤、バプレオチド、バリオリンＢ、ベクター系、赤血球遺伝子療法、タリドミド、ベラレソール、ベラミン、ベルジンス、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン、ボリチニブ、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコルブ、ジノスタチンスチマラメルなどから選択されるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本明細書で述べた式（Ｉ）の化合物又はそれらの形態と併用することができる追加の薬剤は、１つ又は複数の免疫調節剤である。免疫調節剤の非限定的な例は、サイトカイン、ペプチド模倣物及び抗体（例えば、ヒト、ヒト化、キメラ、モノクローナル、ポリクローナル、Ｆｖｓ、ＳｃＦｖｓ、Ｆａｂ若しくはＦ（ａｂ）2断片又はエピトープ結合断片）などのタンパク質性薬剤、核酸分子（例えば、アンチセンス核酸分子及び三重らせん）、癌分子、有機化合物並びに無機化合物を含む。
特に、本明細書で述べた式（Ｉ）の化合物又はそれらの形態と併用することができる１つ又は複数の免疫調節剤は、メトトレキセート、レフルノミド、シクロホスファミド、シトキサン、シクロスポリンＡ、ミノサイクリン、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、抗生物質（例えば、ＦＫ５０６（タクロリムス））、メチルプレドニゾロン（ＭＰ）、コルチコステロイド、ステロイド、ミコフェノレートモフェチル、ラパマイシン（シロリムス）、ミゾリビン、デオキシスペルグアリン、ブレキナル、マロノニトリロアミド（例えば、レフルンアミド）、Ｔ細胞受容体調節剤、サイトカイン受容体調節剤及びマスト細胞調節剤を含むが、これらに限定されない。
１つの実施形態において、免疫調節剤は、化学療法剤である。代替実施形態において、免疫調節剤は、化学療法剤以外の免疫調節剤である。いくつかの実施形態において、本明細書で述べた用いる追加の薬剤は、免疫調節剤でない。
いくつかの実施形態において、本明細書で述べた式（Ｉ）の化合物又はそれらの形態と併用することができる追加の薬剤は、１つ又は複数の抗血管新生剤である。抗血管新生剤の非限定的な例は、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、融合タンパク質、ＴＮＦ−αに免疫特異的に結合する抗体などの抗体（例えば、ヒト、ヒト化、キメラ、モノクローナル、ポリクローナル、Ｆｖｓ、ＳｃＦｖｓ、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ）2断片及びその抗原結合断片）、核酸分子（例えば、アンチセンス核酸分子及び三重らせん）、有機分子、無機分子及び血管新生を減少させる又は阻害する癌分子を含む。他の実施形態において、本明細書で述べた追加の薬剤は、抗血管新生剤でない。
いくつかの実施形態において、本明細書で述べた式（Ｉ）の化合物又はその形態と併用することができる追加の薬剤は、１つ又は複数の抗炎症剤である。抗炎症剤の非限定的な例は、炎症性障害を治療するのに有用な抗炎症剤を含む。抗炎症剤の非限定的な例は、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ステロイド抗炎症薬、抗コリン剤（例えば、アトロピン硫酸塩、アトロピンメチル硝酸塩及びイプラトロピウム臭化物（ＡＴＲＯＶＥＮＴ（登録商標））、β２−作動剤（例えば、アルブテロール（ＶＥＮＴＯＬＩＮ（登録商標）及びＰＲＯＶＥＮＴＩＬ（登録商標））、ビトルテロール（ＴＯＲＮＡＬＡＴＥ（登録商標））、レバルブテロール（ＸＯＰＯＮＥＸ（登録商標））、メタプロテレノール（ＡＬＵＰＥＮＴ（登録商標））、ピルブテロール（ＭＡＸＡＩＲ（登録商標））、テルブトライン（ＢＲＥＴＨＡＩＲＥ（登録商標）及びＢＲＥＴＨＩＮＥ（登録商標））、アルブテロール（ＰＲＯＶＥＮＴＩＬ（登録商標）、ＲＥＰＥＴＡＢＳ（登録商標）及びＶＯＬＭＡＸ（登録商標））、ホルモテロール（ＦＯＲＡＤＩＬ ＡＥＲＯＬＩＺＥＲ（登録商標））、サルメテロール（ＳＥＲＥＶＥＮＴ（登録商標）及びＳＥＲＥＶＥＮＴ ＤＩＳＫＵＳ（登録商標））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（ＵＮＩＰＨＹＬ（登録商標）、ＴＨＥＯ−ＤＵＲ（登録商標）、ＳＬＯ−ＢＩＤ（登録商標）及びＴＥＨＯ−４２（登録商標））などを含む。ＮＳＡＩＤの例は、アスピリン、イブプロフェン、セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））、ジクロフェナク（ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標））、エトドラク（ＬＯＤＩＮＥ（登録商標））、フェノプロフェン（ＮＡＬＦＯＮ（登録商標））、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ（登録商標））、ケトララック（ＴＯＲＡＤＯＬ（登録商標））、オキサプロジン（ＤＡＹＰＲＯ（登録商標））、ナブメントン（ＲＥＬＡＦＥＮ（登録商標））、スリンダック（ＣＬＩＮＯＲＩＬ（登録商標））、トルメンチン（ＴＯＬＥＣＴＩＮ（登録商標））、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ（登録商標））、ナプロキセン（ＡＬＥＶＥ（登録商標）、ＮＡＰＲＯＳＹＮ（登録商標））、ケトプロフェン（ＡＣＴＲＯＮ（登録商標））、ナブメトン（ＲＥＬＡＦＥＮ（登録商標））などを含むが、これらに限定されない。そのようなＮＳＡＩＤは、シクロオキシゲナーゼ（cyclooxgenase）酵素（例えば、ＣＯＸ−１及び／又はＣＯＸ−２）を阻害することにより機能する。ステロイド抗炎症薬の例は、グルココルチコイド、デキサメタゾン（ＤＥＣＡＤＲＯＮ（登録商標））、コルチコステロイド（例えば、メチルプレドニゾロン（ＭＥＤＲＯＬ（登録商標））、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン（ＰＲＥＤＮＩＳＯＮＥ（登録商標）及びＤＥＬＴＡＳＯＮＥ（登録商標））、プレドニゾロン（ＰＲＥＬＯＮＥ（登録商標）及びＰＥＤＩＡＰＲＥＤ（登録商標））、トリアムシノロン、アズルフィジン、エイコサノイド（例えば、プロスタグランジン、トロンボキサン又はロイコトリエン）の阻害剤などを含むが、これらに限定されない。
特定の実施形態において、本明細書で述べた式（Ｉ）の化合物又はその形態と併用することができる追加の薬剤は、アルキル化剤、ニトロソ尿素、代謝拮抗剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、細胞***阻害剤などである。アルキル化剤は、ブスルファン、シスプラチン、カルボプラチン、コロルムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、デカルバジン、メクロルエタミン、メファレン、テモゾロミドなどを含むが、これらに限定されない。ニトロソ尿素は、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、ロムスチン（ＣｅｅＮＵ（登録商標））などを含むが、これらに限定されない。代謝拮抗剤は、５−フルオロウラシル、カペシタビン、メトトレキセート、ゲムシタビン、シタラビン、フルダラビンなどを含むが、これらに限定されない。アントラサイクリンは、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロンなどを含むが、これらに限定されない。トポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、トポテカン、イリノテカン、エトピシド（ＶＰ−１６）、テニポシドなどを含むが、これらに限定されない。細胞***阻害剤は、タキサン（パクリタキセル、ドセタキセル）、ビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビノレルビン）などを含むが、これらに限定されない。
より具体的な実施形態において、本明細書で述べた式（Ｉ）の化合物又はその形態と併用することができる追加の抗癌剤、抗増殖剤又は化学療法剤は、アフリベルセプト、アムサクリン、ブレオマイシン、ブスルファン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、デカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン（ＩＶ及びリポソーム）、ドセタキセル、ドキソルビシン（ＩＶ及びリポソーム）、エンザスタウリン、エピルビシン、エトポシド、フルダラビン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ゲムシタビン、グリアデルインプラント、ヒドロキシカルバミド、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブメシル酸塩、イリノテカン、ランレオチド、レナリドミド、ロイコボリン、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトキサントロン、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、ペントスタチン、プロカルバジン、ラルチトレキセド、サトラプラチン、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、テガフル−ウラシル、テモゾロミド、テニポシド、タリドミド、チオテパ、チオグアニン、トポテカン、トレオスルファン、バタラニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ボリチニブ、ＺＤ６４７４、モノクローナル抗体（ベバシズマブ、セツキシマブ、ＩＭＣ−Ａ１２、ＩＭＣ−１１２１Ｂ、ｍｅｄｉ−５２２、リツキシマブなど）、ホルモン剤（アナストロゾール、ビカルタミド、ブセレリン、シプロテロン、ジエチルスチルベストロール、エクゼメスタン、フルタミド、ゴセレリン（乳腺及び前立腺）、レトロゾール、ロイプロレリン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール酢酸塩、タモキシフェン、トレミフェン、トリプトレリンなど）、生物学的薬剤（インターフェロン、インターロイキン−１２など）、血管新生受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤（ＡＥ−９４１、アンジオスタチン、カルボキシアミドトリアゾール、シレンジチド、エンドスタチン、ハロフギノン臭化水素酸塩、２−メトキシエストラジオール、スクアラミン乳酸塩、ＳＵ６６６８など）、チューブリン結合剤（コンブレタスタチンＡ４リン酸塩など）、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤（ＢＭＳ−２７５２９１など）並びに／或いはセリン／トレオニン／チロシンキナーゼ阻害剤及び任意選択非ステロイド又はＣＯＸ−２抗炎症剤（セレコキシブなど）又はコルチコステロイド剤（プレドニゾンなど）を含むが、これらに限定されない。
より特別な実施形態において、本明細書で述べた式（Ｉ）の化合物又はその形態と併用することができる１つ又は複数の追加の抗癌、抗増殖又は化学療法剤は、ベバシズマブ、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エクゼメスタン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、イマチニブ、イリノテカン、ソラフェニブ、スニチニブ、テモゾロミド、ボリチニブ又はそれらの組合せから選択される。
いくつかの実施形態において、本明細書で述べた式（Ｉ）の化合物又はその形態及び１つ又は複数の追加の抗癌、抗増殖又は化学療法剤は、癌細胞又は腫瘍細胞を破壊するためのＸ線、ガンマ線及び他の放射線源の使用を含む放射線療法と併用することができる。特定の実施形態において、放射線療法は、放射線が遠隔源から導かれる、体外照射又は遠隔療法として適用する。他の実施形態において、放射線療法は、放射線源が癌細胞、腫瘍細胞及び／腫瘤に近接して配置されている、体内療法又は近接照射療法として適用する。
現在利用できる抗癌、抗増殖又は化学療法剤、それらの投与計画、投与経路及び単独又は併用での推奨される用法は、当技術分野で公知であり、Physician's Desk Referenceなどの文献に記載されている。
Ｂｍｉ−１により媒介される癌の治療に、有用であることが公知である、又は用いられた若しくは現在用いられているあらゆる抗癌、抗増殖若しくは化学療法剤又は抗癌療法は、本明細書で述べた式（Ｉ）の化合物又はその形態と併用することができる。Ｂｍｉ−１により媒介される癌を防止、治療及び／又は管理するために用いられた若しくは現在用いられている癌療法（例えば、予防又は治療剤を用いた）に関する情報については、例えば、Gilman et al., Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed., McGraw-Hill, New York, 2001; The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, Berkow, M.D. et al. (eds.), 17th Ed., Merck Sharp & Dohme Research Laboratories, Rahway, NJ, 1999; Cecil Textbook of Medicine, 20th Ed., Bennett and Plum (eds.), W.B. Saunders, Philadelphia, 1996及びPhysician's Desk Referenceを参照のこと。
医薬組成物
本説明は、薬学的に許容される賦形剤と混合された有効量の式（Ｉ）の化合物又はその形態を含む、Ｂｍｉ−１により媒介される癌を治療するのに用いる医薬組成物も対象とする。
本明細書で述べる一実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその形態を薬学的に許容される賦形剤と混合する方法により作製される医薬組成物を含む。該医薬組成物は、約ｐＨ７、約ｐＨ３〜約ｐＨ１１の範囲の生理的に適合性のあるｐＨを達成するように製剤化することもできる。
他の実施形態は、薬学的に許容される賦形剤と混合された有効量の式（Ｉ）の化合物又はその形態を含むＢｍｉ−１により媒介される癌を治療するのに用いる医薬組成物における式（Ｉ）の化合物又はその形態の使用を含む。
本明細書で用いているように、「組成物」という用語は、指定の量の指定の成分を含む製品、並びに指定の量の指定の成分の配合から直接的又は間接的に得られるあらゆる製品を意味する。
他の実施形態において、Ｂｍｉ−１により媒介される癌を治療するのに用いる医薬組成物は、本明細書で述べた式（Ｉ）の１つ若しくは複数の化合物又はその形態及び抗癌、抗増殖、化学療法又は生物化学療法剤などのＢｍｉ−１により媒介される癌の治療に有用な１つ若しくは複数の追加の薬剤の配合製品を含み得る。
「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、本明細書で述べた式（Ｉ）の化合物又はその形態などの活性な医薬品とともに投与するために処方された薬理学的に不活性な物質を意味する。該用語は、過度の毒性を伴わずに投与することができる任意の医薬品添加物であり得る。薬学的に許容される賦形剤は、投与する個々の組成物、並びに個々の投与方式及び／又は剤形によって一部決定することができる。薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例は、担体、溶媒、安定化剤、アジュバント、希釈剤等を含む。したがって、本明細書で述べる医薬組成物の多種多様な適切な製剤が存在する（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences参照）。
適切な賦形剤は、タンパク質、多糖、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、重合アミノ酸、アミノ酸コポリマー及び不活性ウイルス粒子などの大きく、徐々に代謝される巨大分子を含む担体分子であり得る。他の具体例としての賦形剤は、アスコルビン酸などの抗酸化剤、ＥＤＴＡなどのキレート化剤、デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などの炭水化物、油、水、生理食塩水、グリセロール及びエタノールなどの液体、湿潤又は乳化剤、ｐＨ緩衝物質などを含む。リポソームも薬学的に許容される賦形剤の定義の範囲内に含まれる。
本明細書で述べる医薬組成物は、意図する投与方法に適するあらゆる形に製剤化することができる。経口投与用の適切な製剤は、固体、液体の溶液、乳濁液及び懸濁液を含むが、肺投与用の適切な吸入可能な製剤は、液体及び粉末を含む。代替製剤は、シロップ剤、クリーム剤、軟膏剤、錠剤及び投与前に生理的に適合性のある溶媒を用いて再構成することができる凍結乾燥固体を含む。
例えば、経口での使用を目的とする場合、錠剤、トローチ剤、菱形トローチ剤、水性又は油懸濁剤、非水性液剤、分散性散剤又は顆粒剤（微細化粒子又はナノ粒子）、乳剤、硬又は軟カプセル剤、シロップ剤又はエリキシル剤を調製することができる。経口での使用を目的とする組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野で公知の任意の方法により調製することができ、そのような組成物は、味のよい調製物を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤及び保存剤を含む１つ又は複数の物質を含み得る。
錠剤に関連して用いるのに適する薬学的に許容される賦形剤は、例えば、セルロース、炭酸カルシウム又はナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はナトリウムなどの不活性充填剤、クロスカルメロースナトリウム、架橋ポビドン、トウモロコシデンプン又はアルギン酸などの崩壊剤、ポビドン、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴムなどの結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの滑沢剤を含む。錠剤は、被覆されていなくてもよく、又は消化管における崩壊及び吸収を遅らせ、それによってより長期間持続作用を提供するためのマイクロカプセル化を含む公知の技術により被覆してもよい。
経口用製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、セルロース、ラクトース、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤として、又は有効成分がグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ラッカセイ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油などの非水性若しくは油媒体と混合されている軟ゼラチンカプセル剤としても存在することができる。
他の実施形態において、本明細書で述べるＢｍｉ−１により媒介される癌を治療するのに用いる医薬組成物は、懸濁剤の製造に適する少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と混合された本明細書で述べた式（Ｉ）の化合物又はその形態を含む懸濁剤として製剤化することができる。他の実施形態において、本明細書で述べる医薬組成物は、１つ又は複数の賦形剤の添加により懸濁剤の調製に適する分散性散剤及び顆粒剤として製剤化することができる。
懸濁剤に関連して使用するのに適する賦形剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントゴム、アラビアゴムなどの懸濁化剤、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）などの分散又は湿潤剤、並びにカルボマー、ミツロウ、硬質パラフィン又はセチルアルコールなどの粘稠化剤を含む。懸濁剤は、酢酸、メチル及び／又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルなどの１つ又は複数の保存剤、１つ又は複数の着色剤、１つ又は複数の着香剤並びにショ糖又はサッカリンなどの１つ又は複数の甘味剤も含み得る。
本明細書で述べる医薬組成物は、水中油型乳剤の形でもあり得る。油相は、オリーブ油若しくはラッカセイ油などの植物油、流動パラフィンなどの鉱油又はこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、アラビアゴム及びトラガントゴムなどの天然ゴム、ダイズレシチンなどの天然に存在するホスファチド、ソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸と無水ヘキシトールに由来するエステル又は部分エステル、並びにポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどのこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物を含む。乳剤は、甘味剤及び着香剤も含み得る。シロップ剤及びエリキシル剤は、グリセロール、ソルビトール又はショ糖などの甘味剤を用いて製剤化することができる。そのような製剤は、粘滑剤、保存剤、着香剤又は着色剤も含み得る。
さらに、本明細書で述べる医薬組成物は、滅菌注射用水性乳剤又は油性懸濁剤などの滅菌注射用調製剤の形であり得る。そのような乳剤又は懸濁剤は、上で述べた適切な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて公知の技術により製剤化することができる。滅菌注射用調製剤は、１，２−プロパンジオール中溶液などの、非経口で許容される非毒性希釈剤又は溶媒中滅菌注射用溶液又は懸濁液であってもよい。滅菌注射用調製剤はまた、凍結乾燥粉末としても調製することができる。用いることができる許容されるビヒクル又は溶媒のうちの主なものは、水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液などである。さらに、滅菌固定油を溶媒又は懸濁化媒体として用いることができる。この目的のために合成モノ又はジグリセリドを含むあらゆるブランドの固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の調製に同様に用いることができる。
本明細書で述べた式（Ｉ）の化合物又はその形態は、例えば、エステル化、グリコシル化、ＰＥＧ化などにより、それらを送達により適するものにする（例えば、溶解度、生物学的利用能、嗜好性を増大させ、有害反応を減少させる等）化学的又は生化学的部分の置換又は付加により実質的に修飾することができる。
いくつかの実施形態において、本明細書で述べた式（Ｉ）の化合物又はその形態は、式（Ｉ）のそのような化合物又はその形態の経口生物学的利用能を増大させる製剤での経口投与のために製剤化する。したがって、本明細書で述べる医薬組成物は、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその形態を、中鎖脂肪酸又はそのプロピレングリコールエステル（例えば、カプリル及びカプリン脂肪酸などの食用脂肪酸のプロピレングリコールエステル）から選択される少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤及びポリオキシ４０水素化ヒマシ油などの薬学的に許容される界面活性剤と一緒に含み得る。
他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその形態の生物学的利用能は、当業者に公知の技術を用いたナノ粒子又はナノ懸濁液の調製を含むが、これらに限定されない粒径最適化技術を用いることによって増大させることができる。そのような調製物に存在する化合物の形態は、非晶質、部分的に非晶質、部分的に結晶質又は結晶質の形態を含む。
代替実施形態において、医薬組成物は、シクロデキストリンなどの１つ又は複数の水性溶解度向上剤をさらに含み得る。シクロデキストリンの非限定的な例は、α−、β−及びγ−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グルコシル、マルトシル及びマルトトリオシル誘導体、並びにヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣ）を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約０．１％〜約２０％、約１％〜約１５％又は約２．５％〜約１０％の範囲のＨＰＢＣをさらに含む。用いる溶解度向上剤の量は、組成物中の医薬品有効成分の量に依存し得る。
一般的合成例
本明細書で開示したように、本明細書で述べた式（Ｉ）の化合物又はその形態を調製する方法は、一般的に標準的な周知の方法を用いる。出発物質の多くは、市販されているか、又は当業者に公知の技術を用いて続く特定の合成例で調製することができる。化学的に実現可能であり、一般的スキーム及び当業者の知識の範囲内に含まれると考えられる場合、置換基を修飾するための機能的転換も行うことができる。式（Ｉ）の化合物又はその形態は、以下のスキームで述べるように調製することができる。
スキームＡ ベンゾイミダゾール−アミノ置換ピリミジン化合物
Figure 0006524094
化合物Ａ２は、アミン置換ピリミジン化合物Ａ１（式中、Ｘ1は、ブロモ、クロロ又はヨードから選択されるハロゲン原子を表す）を溶媒（ジクロロメタン及び同類のものなど）中で触媒（４−ジメチルアミノピリジン及び同類のものなど）の存在下で保護基（式中、ＰＧは、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート及び同類のものなどの保護基を表す）と適切な温度で反応させることにより調製する。
化合物Ａ２を溶媒（ＴＨＦ、ＤＭＦ及び同類のものなど）中で強塩基（ＫＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕ、ＮａＯtＡｍ、ＮａＨ、ＮａＨＭＤＳ及び同類のものなど）の存在下で様々な置換アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルアミン若しくはアミド（式中、ＰＧは、アミン上の存在していてもよい一置換保護基を表す）とカップリングさせた後、当業者に公知の技術を用いて脱保護して、化合物Ａ３を得る。
或いは、化合物Ａ３は、ホスフィノ配位子：パラジウム源の混合物（パラジウム源は、Ｐｄ2（ｄｂａ）3、ＰｄＣｌ2（アリル）、ＰｄＣｌ2（ＡＣＮ）、［Ｐｄ（ＯＡｃ）2］3などから選択され、ホスフィノ配位子は、ＰＣｙ3、Ｑ−Ｐｈｏｓ、ＸＰｈｏｓなどから選択される；或いは、パラジウム：配位子錯体をＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4などから選択することができる）を用いたパラジウム触媒クロスカップリング反応により化合物Ａ２を様々な置換アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルアミン（保護基が存在しない）と反応させることにより調製することができる。各異性体は、当業者に公知の分離技術を用いて混合物から単離し、その後、当業者に公知の技術を用いて脱保護することもできる。
どちらの経路を用いても、中間生成物は、位置異性体の混合物として得られ、「Ｓｅｐ」という用語は、当業者に公知の分離技術を用いて混合物から持ち越すべき所望の化合物Ａ３異性体を単離することを意味する。
化合物Ａ５は、ホスフィノ配位子：パラジウム源の混合物（パラジウム源は、Ｐｄ2（ｄｂａ）3、ＰｄＣｌ2（アリル）、ＰｄＣｌ2（ＡＣＮ）、［Ｐｄ（ＯＡｃ）2］3などから選択され、ホスフィノ配位子は、ＰＣｙ3、Ｑ−Ｐｈｏｓ、ＸＰｈｏｓなどから選択される；或いは、パラジウム：配位子錯体をＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4などから選択することができる）を用いたパラジウム触媒クロスカップリング反応による化合物Ａ３とニトロ置換アリール又はヘテロアリールアミン化合物Ａ４（式中、Ａｒは、芳香又はヘテロ芳香環を表し、Ｒａは、１つ、２つ又は３つの任意選択Ｒ5置換基を表す）とのクロスカップリングにより調製する。
化合物Ａ６は、触媒（ニッケル、炭素上白金、炭素上パラジウム及び同類のものなど）の存在下、水素化試薬（水素ガス及び同類のものなど）の存在下で化合物Ａ５を反応させることにより調製する。
化合物Ａ８は、酸（ＨＯＡｃ又は同等のもの）の存在下又は高温での化合物Ａ６とオルトエステル化合物Ａ７（式中、Ｒｂは、追加の任意選択Ｒ5置換基を表し、Ｒｃは、Ｃ1-3アルキルを表す）との縮合と続く当業者に公知の技術を用いた脱保護により調製する。
化合物Ａ８は、任意選択Ｒ5置換基の付加を得るための様々な反応物を用いて化合物Ａ６を環化することによっても調製することができる。例えば、反応物は、追加の任意選択Ｒ5置換基がさらに置換することができるチオカルボニルである、ＴＣＤＩであり得る。
Figure 0006524094
 或いは、ホスフィノ配位子：パラジウム源の混合物（パラジウム源は、Ｐｄ2（ｄｂａ）3、ＰｄＣｌ2（アリル）、ＰｄＣｌ2（ＡＣＮ）、［Ｐｄ（ＯＡｃ）2］3などから選択され、ホスフィノ配位子は、ＰＣｙ3、Ｑ−Ｐｈｏｓ、ＸＰｈｏｓなどから選択される；或いは、パラジウム：配位子錯体をＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4などから選択することができる）を用いたパラジウム触媒クロスカップリング反応により化合物Ａ３を置換ジアミン化合物Ａ９（式中、Ａｒは、芳香又はヘテロ芳香環を表し、Ｒａは、１つ、２つ又は３つの任意選択Ｒ5置換基を表し、ＰＧは、任意選択保護基を表す）と反応させた後、当業者に公知の技術を用いて脱保護して、化合物Ａ６を得る。
Figure 0006524094
 化合物Ａ１２は、化合物Ａ１０（式中、Ｘ2は、ブロモ、クロロ又はヨードから選択されるハロゲン原子を表す）を化合物Ａ１１（式中、Ｒ1は、置換ヘテロ芳香族若しくはヘテロ環式単環又は二環系であり、Ｘ3は、Ｒ1の窒素原子に結合した反応性水素原子を表す）と反応させることにより調製する。
Figure 0006524094
 化合物Ａ１３を溶媒との混合物中で水性アンモニア源と反応させることにより化合物Ａ１４を調製し（溶媒は、ＣＨ3ＣＮ、ＤＭＳＯ、それらの混合物及び同類のものから選択される）、次いで、溶媒（ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰ及び同類のものなど）の存在下で溶媒中強塩基（ＫＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕ、ＮａＯtＡｍ、ＮａＨ、ＮａＨＭＤＳ及び同類のものなど）の存在下で化合物Ａ１４を様々な置換アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルアミン（式中、ＰＧは、アミン上の存在していてもよい一置換保護基を表す）とカップリングさせた後、当業者に公知の技術を用いて脱保護して、化合物Ａ１５を得る。
述べた反応の中間生成物は、位置異性体の混合物として得られ、「Ｓｅｐ」という用語は、当業者に公知の分離技術を用いて混合物から持ち越すべき所望の異性体を単離することを意味する。
スキームＢ アミノ置換ピリミジン化合物
Figure 0006524094
 化合物Ｂ１は、有機溶媒（アセトニトリル及び同類のものなど）中で還流させながら化合物Ａ６を置換塩化アシル（式中、Ｒｂは、任意選択Ｒ6置換基を表す）とカップリングさせることにより調製する。
化合物Ａ８は、有機溶媒（ＤＭＡ及び同類のものなど）中でＢ１を反応させることにより調製する。反応は、高温で行わせることができる。
スキームＣ ベンゾイミダゾール−アミノ置換ピリミジン化合物
Figure 0006524094
 化合物Ｃ２は、溶媒（ＤＭＦ及び同類のものなど）中で塩基（ＮａＨ、Ｋ2ＣＯ3及び同類のものなど）の存在下で置換ピリミジン化合物Ｃ１（式中、Ｘ1は、ブロモ、クロロ又はヨードから選択されるハロゲン原子を表し、Ｒｃは、Ｃ1-3アルキルを表す）を置換１，２−ジアミノベンゼン化合物Ａ９（式中、Ａｒは、芳香又はヘテロ芳香環を表し、Ｒａは、１つ、２つ又は３つの任意選択Ｒ5置換基を表し、ＰＧは、任意選択保護基を表す）と適切な温度で反応させた後、当業者に公知の技術を用いて脱保護することにより調製する。
化合物Ｃ２を酸（ＨＯＡｃ又は同等のもの）の存在下又は高温でオルトエステル化合物Ａ７（式中、Ｒｂ及びＲｃは、上で定義した通りである）と反応させて、置換ベンゾイミダゾール化合物Ｃ３を得る。
化合物Ｃ４は、化合物Ｃ３を溶媒（ＣＨ2Ｃｌ2及び同類のものなど）中で酸化剤（ｍＣＰＢＡ、ＭＰＳ、ＫＭｎＯ4及び同類のものなど）と適切な温度で反応させることにより調製する。
化合物Ｃ５は、溶媒（ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジオキサン及び同類のものなど又はそれらの混合物）中で強塩基（ＫＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕ、ＮａＯtＡｍ、ＮａＨ、ＮａＨＭＤＳ及び同類のものなど）の存在下で化合物Ｃ４を置換アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルアミン（式中、ＰＧは、アミン上の存在していてもよい一置換保護基を表す）と適切な温度で反応させた後、当業者に公知の技術を用いて脱保護することにより調製する。
スキームＤ ベンゾイミダゾール−アミノ置換ピリミジン中間体
Figure 0006524094
 置換ピリミジン化合物Ｄ１（式中、Ｘ1は、ブロモ、クロロ又はヨードから選択されるハロゲン原子を表し、Ｒｃは、Ｃ1-3アルキルを表す）を溶媒（ＤＭＳＯ及び同類のものなど）中で置換１，２−ジアミノベンゼン化合物Ａ９（式中、Ａｒは、芳香又はヘテロ芳香環を表し、Ｒａは、１つ、２つ又は３つの任意選択Ｒ5置換基を表し、ＰＧは、任意選択保護基を表す）と適切な温度で反応させて、化合物Ｄ２を得た後、当業者に公知の技術を用いて脱保護し、酸（ＨＯＡｃ又は同等のもの）の存在下又は高温でオルトエステル化合物Ａ７と縮合させて、化合物Ｃ４を得る。
スキームＥ ベンゾイミダゾール−アミノ置換ピリミジン化合物
Figure 0006524094
化合物Ｅ２は、溶媒（ＴＨＦ、ＤＭＦ及び同類のものなど）中で塩基（ＫＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕ、ＮａＯtＡｍ、ＮａＨ、ＮａＨＭＤＳ及び同類のものなど）の存在下で置換ピリミジン化合物Ｅ１（式中、Ｘ1は、ブロモ、クロロ又はヨードから選択されるハロゲン原子を表す）又は化合物Ｄ１（式中、Ｒｃは、Ｃ1-3アルキルを表す）を置換アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルアミン（式中、ＰＧは、アミン上の存在していてもよい一置換保護基を表す）と適切な温度で反応させた後、当業者に公知の技術を用いて脱保護することにより調製する。
化合物Ｅ３は、化合物Ｅ２を溶媒（ＨＯＡｃ、ＥｔＯＨ及び同類のものなど）中で置換ジアミノベンゼン化合物Ａ９と適切な温度で反応させた後、当業者に公知の技術を用いて脱保護することにより調製する。
化合物Ｃ５は、化合物Ｅ３を酸（ＨＯＡｃ又は同等のもの）の存在下又は高温でオルトエステル化合物Ａ７と反応させることにより調製する。
スキームＦ 置換ピリミジン化合物
Figure 0006524094
 化合物Ｆ２は、ホスフィノ配位子：パラジウム源の混合物（パラジウム源は、Ｐｄ2（ｄｂａ）3、ＰｄＣｌ2（アリル）、ＰｄＣｌ2（ＡＣＮ）、［Ｐｄ（ＯＡｃ）2］3などから選択され、ホスフィノ配位子は、ＰＣｙ3、Ｑ−Ｐｈｏｓ、ＸＰｈｏｓなどから選択される；或いは、パラジウム：配位子錯体をＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4などから選択することができる）の存在下で化合物Ｅ２を化合物Ｆ１（式中、Ｒ1は、置換ヘテロ芳香族若しくはヘテロ環式単環又は二環系であり、Ｘ4は、Ｒ1の炭素原子に結合したボロン酸、ボロン酸エステル、トリアルキルスズ、塩化亜鉛及び同類のものなどの脱離基を表す）と反応させることにより調製する。
スキームＧ ベンゾイミダゾール−アミノ置換ピリミジン中間体
Figure 0006524094
 化合物Ｇ１は、ホスフィノ配位子：パラジウム源の混合物（パラジウム源は、Ｐｄ2（ｄｂａ）3、ＰｄＣｌ2（アリル）、ＰｄＣｌ2（ＡＣＮ）、［Ｐｄ（ＯＡｃ）2］3などから選択され、ホスフィノ配位子は、ＰＣｙ3、Ｑ−Ｐｈｏｓ、ＸＰｈｏｓなどから選択される；或いは、パラジウム：配位子錯体をＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4などから選択することができる）の存在下で化合物Ｃ１（式中、Ｘ1は、ブロモ、クロロ又はヨードから選択されるハロゲン原子を表し、Ｒｃは、Ｃ1-3アルキルを表す）を化合物Ｆ１（式中、Ｒ1は、置換ヘテロ芳香族若しくはヘテロ環式単環又は二環系であり、Ｘ4は、Ｒ1の炭素原子に結合したボロン酸、ボロン酸エステル、トリアルキルスズ、塩化亜鉛及び同類のものなどの反応性基を表す）と反応させることにより調製する。
Ｒ2及びＲ3の１つ又は両方がハロゲンであってもよい場合、中間生成物は、位置異性体の混合物として得られ、「Ｓｅｐ」という用語は、当業者に公知の分離技術を用いて混合物から持ち越すべき所望の化合物Ｇ１異性体を単離することを意味する。
化合物Ｇ２は、化合物Ｇ１を溶媒（ＣＨ2Ｃｌ2及び同類のものなど）中で酸化剤（ｍＣＰＢＡ、ＭＰＳ、ＫＭｎＯ4及び同類のものなど）と反応させることにより調製する。化合物Ｇ２をスキームＥの手順を用いて持ち越して、式（Ｉ）の化合物を代表する化合物を得ることができる。
スキームＨ 酸化物置換ピリミジン化合物
Figure 0006524094
 化合物Ｈ１を酸化剤（ｍＣＰＢＡ、ＭＰＳ及び同類のものなど）と反応させることにより、式（ＩＶ）の化合物を代表する、化合物Ｈ２を調製する。
スキームＩ 置換ピリミジン化合物及び中間体
Figure 0006524094
 化合物Ｆ２は、溶媒（ＴＨＦ、ＤＭＦ及び同類のものなど）中で強塩基（ＫＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕ、ＮａＯtＡｍ、ＮａＨ、ＮａＨＭＤＳ及び同類のものなど）の存在下で置換化合物Ｇ２を化合物Ｉ１（式中、Ｒ4は、様々な置換アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル環系を表し、Ｘ5は、置換カルボニル脱離基を表し、カルボニルは、水素又はＣ1-3アルキル置換基により置換されている）と反応させることにより調製する。
Figure 0006524094
 化合物Ｃ１を強塩基（ＫＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕ、ＮａＯtＡｍ、ＮａＨ、ＮａＨＭＤＳ及び同類のものなど）の存在下で化合物Ｉ２（酸性プロトン基を有するＲ1置換基など、式中、Ｘ3は、Ｒ1の窒素原子に結合した反応性水素原子を表す）と反応させて、化合物Ｇ１を得る。
Figure 0006524094
 化合物Ｆ２は、代替方法として、有機溶媒中（ＤＭＡ及び同類のものなど）でホスフィノ配位子：パラジウム源の混合物（パラジウム源は、Ｐｄ2（ｄｂａ）3、ＰｄＣｌ2（アリル）、ＰｄＣｌ2（ＡＣＮ）、［Ｐｄ（ＯＡｃ）2］3などから選択され、ホスフィノ配位子は、ＰＣｙ3、Ｑ−Ｐｈｏｓ、ＸＰｈｏｓなどから選択される；或いは、パラジウム：配位子錯体をＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4などから選択することができる）及び塩基（酢酸セシウム及び同類のものなど）を用いてパラジウム触媒クロスカップリング反応により化合物Ｅ２（式中、Ｘ1は、ブロモ、クロロ又はヨードから選択されるハロゲン原子を表す）を化合物Ｉ３（式中、Ｒ1は、置換ヘテロ芳香族若しくはヘテロ環式単環又は二環系であり、Ｘ6は、Ｒ1の炭素原子に結合した反応性水素原子を表す）と反応させることにより調製する。反応は、高温で行わせる。
特定の合成例
本明細書で述べた式（Ｉ）の化合物又はその形態の範囲を理解する助けとするために、以下の特定の例を含める。本明細書で述べた式（Ｉ）の化合物又はその形態に関する実験は、本明細書で述べた式（Ｉ）の化合物又はその形態の範囲を明確に制限するとは当然解釈すべきではなく、当業者の理解の範囲内にあると思われる、現在公知である又は後に発生する、本明細書で述べた式（Ｉ）の化合物又はその形態のそのような変形形態は、本明細書で述べた又は本明細書で後に請求する範囲内に入ると考えられる。
実施例における以外は、それに反すると示されない限り、明細書及び特許請求の範囲で用いられている成分の量、反応条件、実験データなどを表すすべての数は、「約」という用語により修飾されていると理解すべきである。したがって、すべてのそのような数は、反応によって得ようとする所望の特性によって又は変わりやすい実験条件の結果として変化し得る近似値である。したがって、実験の再現性の予想される範囲内で、得られるデータに関連する「約」という用語は、平均値からの標準偏差により変化し得る得られるデータの範囲を意味する。その上、得られる実験結果については、得られるデータは、有効数字を失うことなく、データを一貫して示すために切り上げ又は切り捨てすることができる。最低限でも、また特許請求の範囲との同等性の原則の適用を制限する試みとしてではなく、各数値パラメーターは、有効数字の数及び通常の丸めの手法に照らして解釈すべきである。
本明細書で述べた式（Ｉ）の化合物又はその形態の特徴づけを示す数値範囲及びパラメーターは、近似値であるが、実施例で示す数値は、できる限り正確に報告する。しかし、あらゆる数値は、それらのそれぞれの試験測定で見いだされる標準偏差に必然的に起因する特定の誤差を本質的に含む。
本明細書に記載した式（Ｉ）の化合物又はその形態は、本明細書で述べた式（Ｉ）の化合物又はその形態の範囲をより十分に例示するために提示する以下の非限定的な実施例に関連してより詳細に述べるが、その範囲を限定するものと解釈すべきではない。実施例は、本明細書で述べた式（Ｉ）の化合物又はその形態の調製並びにｉｎ ｖｉｔｒｏ及び／又はｉｎ ｖｉｖｏでの式（Ｉ）のこれらの化合物又はそれらの形態の試験を例示する。当業者は、これらの実施例で述べる合成技術が化学技術分野における通常の技術を有する者の実務の範囲内にあり、したがって、その実務の好ましい態様を構成する技術であることを理解する。しかし、当技術分野における技術を有する者は、本開示に照らして、本明細書で述べる精神及び範囲から逸脱せずに同様又は類似の結果を得ながら本明細書で開示する特定の方法について多くの変更を行うことができることを十分に理解すべきであることは、十分に理解すべきである。
試薬及び溶媒は、言及した場合を除いて、（様々な供給業者から）購入したままのものを用いた。該当する場合、「セライト」という用語は、以下の実施例で示すように、商品名ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）（珪藻土の商標）を示すために用いる。該当する場合、クロマトグラフ分離は、例えば、ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆシステムを用いることによるなどの一般的に利用できる技術及び装置を用いて実施した。該当する場合、ＮＭＲスペクトルは、例えば、標準としてのＤＭＳＯ−ｄ6又は残留溶媒などの重水素化溶媒を用いた例えば、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ500分光計を用いることによるなどの一般的に利用できる技術及び装置を用いて得た。該当する場合、融点は、例えば、ＳＲＳ ＯｐｔｉＭｅｌｔ（登録商標）ＭＰＡ１００を用いることによるなどの一般的に利用できる技術及び装置を用いて測定した（補正／校正なしに得られる値）。該当する場合、ＴＬＣ分析は、例えば、ＵＶ及びＩ2染色を用いて視覚化した、Ａｌｄｒｉｃｈ ２５４ｎｍガラス裏打ちプレート（６０Å、２５０μｍ）を用いることによるなどの一般的に利用できる技術及び装置を用いて実施した。該当する場合、ＥＳＩ質量スペクトルは、例えば、特に示さない限り、［Ｍ＋Ｈ］+又は［Ｍ−Ｈ］-として示した値で、ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）システムを用いることによるなどの一般的に利用できる技術及び装置を用いて得た。該当する場合、生成物の構造は、２Ｄ ＮＯＥＳＹ（Ｎｕｃｌｅａｒ ＯｖｅｒｈａｕｓＥｒ ＳｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐＹ）実験によって得た。
以下の略語は、本明細書で用いた用語が当業者に明白であることを保証するために示す。
Figure 0006524094
Figure 0006524094
（例１）
４−クロロ−６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−アミン（Ｃｐｄ６）
６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｃｐｄ７）
Figure 0006524094
ステップ１ ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）に溶解した２−メチルスルホニル−４，６−ジクロロピリミジン（１８ｇ、７５ｍｍｏｌ）の混合物に１，２−ジアミノベンゼン（２４．７５ｇ、２２５ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。ＬＣ−ＭＳで出発物質の消費が示されるまで、反応物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を氷水に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。エステル層を水で複数回、次いでブラインで洗浄し、残留物を乾燥して、残存量の１，２−ジアミノベンゼン出発物質（２３．１ｇ）を含む褐色粉末を得た。
ステップ２ 褐色粉末（１１．５ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、次いでオルト酢酸トリエチル（８ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。ＬＣ−ＭＳにより示されたように、反応が完了するまで混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をろ過し、固体を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで、次いで１００％ヘキサンで洗浄して、純生成物を灰色がかった白色粉末（１１．２３ｇ、ステップ２について９３％）として得た。
ステップ３ ＤＭＦ（３０ｍＬ）中灰色がかった白色粉末（６．４４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、４−トリフルオロメチルアニリン（２．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を、続いてＮａＯtＡｍ溶液（ＴＨＦ中１．４Ｎ、３０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温まで徐々に加温し、次いで水によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。エステル層を水で３回、次いでブラインで洗浄し、濃縮して、粗生成物を得た。生成物を少量のＥｔＯＡｃで洗浄して、化合物６を灰色がかった白色結晶（６．６８ｇ、８３％）として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.77 (3H, d, J = 8.6 Hz), 7.61 (3H, d, J = 8.6 Hz), 7.35 -7.29 (2H, m), 7.00 (1H, s), 2.77 (3H, s); MS m/z 404.3 [M+H]+.
ステップ４ 圧力管中で、化合物６（３ｇ、７．４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３０ｍＬ）に溶解し、ＮＨ3・Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）をゆっくりと加えた。管に蓋を取り付け、ＬＣ−ＭＳにより反応の完結が示されるまで、５０℃に１日間加熱した。反応混合物を氷／水に注加し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。エステル層を水で、次いでブラインで洗浄し、濃縮して、化合物７（２．８５ｇ、１００％）を白色粉末として得た。1H NMR (500 MHz, アセトン-d6)δ8.90 (1H, br s), 8.09 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.62 (2H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.24 (2H, m), 6.67 (2H, br s), 6.35 (1H, s), 2.70 (3H, s) ; MS m/z 386.3 [M+H]+.
本明細書で述べた式（Ｉ）のさらなる化合物又はその形態は、適切な出発物質、試薬及び反応条件を置き換えることによって例１の手順に従って調製することができる。
Figure 0006524094
Figure 0006524094

Figure 0006524094

Figure 0006524094

Figure 0006524094

Figure 0006524094

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Figure 0006524094

Figure 0006524094

Figure 0006524094

Figure 0006524094
（例２）
６−（５，６−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−カルボニトリル（Ｃｐｄ６８）
Figure 0006524094
 ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中化合物１８（４４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＮａＳＯ2Ｍｅ（１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＢｕ4ＮＣＮ（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。水系後処理に続くフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物を８４％の収率で白色固体（３６ｍｇ）として得た。1H NMR (500 MHz, アセトン-d6)δ9.89 (1H, br s), 8.03 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 10.9, 7.4 Hz), 7.79 (1H, s), 7.73 (2H, d, J =8.6 Hz), 7.56 (1H, dd, J =10.6, 7.5 Hz), 2.84 (3H, s); MS m/z 431.4 [M+H]+.
本明細書で述べた式（Ｉ）のさらなる化合物又はその形態は、適切な出発物質、試薬及び反応条件を置き換えることによって例２の手順に従って調製することができる。
Figure 0006524094
（例３）
６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン３−オキシド（Ｃｐｄ１１０）
Figure 0006524094
 化合物７（１５３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びｍＣＰＢＡ（７０％純粋、１２３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）に懸濁し、室温で１日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ、次いで水及びブラインで順次洗浄した。エステル層を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃで、次いで０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出した短いシリカゲルカラムを用いて残留物を精製して、表題化合物を薄黄色粉末（１２７ｍｇ、収率７９％）として得た。1H NMR (500 MHz, アセトン-d6)δ10.21 (1H, br s), 8.12 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.63 (3H, m), 7.24 (2H, m), 6.77 (1H, s), 2.70 (3H, s); MS m/z 401.3 [M+H]+.
（例４）
６−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン３−オキシド（Ｃｐｄ１１２）
Figure 0006524094
 化合物４（１６８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びｍＣＰＢＡ（１２３ｍｇ、７０％純粋、０．５ｍｍｏｌ）の混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中で室温で一夜撹拌し、次いでｍＣＰＢＡ（６０ｍｇ）を加え、混合物を１日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨで、次いで水及びブラインで洗浄した。エステル層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色粉末（１２６ｍｇ、収率７５％）として得た。1H NMR (500 MHz, アセトン-d6)δ10.22 (1H, br s), 8.10 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.72 (2H, br), 7.66 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.7, 5 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.05 (1H, m), 6.77 (1H, s), 2.68 (3H, s); MS m/z 419.4 [M+H]+.
（例５）
６−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン３−オキシド（Ｃｐｄ１１６）
Figure 0006524094
 ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中化合物６１（４１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に水（１ｍＬ）中ＭＰＳ（１２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。白色沈殿が瞬時に生じた。ＬＣ−ＭＳにより反応の完結が示されるまで、懸濁液を室温で一夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いでＮａＨＣＯ3及びブラインで洗浄した。エステル層を乾燥して、表題化合物を灰色がかった白色固体（４２ｍｇ、収率９８％）として得た。1H NMR (500 MHz, アセトン-d6)δ10.18 (1H, br s), 8.17 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.67 -7.63 (4H, m), 7.56 (1H, m), 7.22 (2H, m), 6.85 (1H, s), 2.46 (1H, m), 1.27 (2H, m), 1.07 (2H, m); MS m/z 427.4 [M+H]+
本明細書で述べたさらなる化合物は、適切な出発物質、試薬及び反応条件を置き換えることによって例５の手順に従って調製することができる。
Figure 0006524094
（例６）
５−フルオロ−６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−（４−メチルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｃｐｄ１７８）
Figure 0006524094
 ステップ１ ０℃のＴＨＦ（６ｍＬ）中Ｎ−ｐ−トリルホルムアミド（２７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び４，６−ジクロロ−５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（４９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＯｔＡｍ（２．５Ｍ ＴＨＦ溶液、０．８８ｍＬ）をゆっくりと加えた。３０分後に、水性２Ｍ ＮａＯＨ溶液（１ｍＬ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、有機層を単離し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４，６−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−ｐ−トリルピリミジン−２−アミンを灰色がかった白色固体（２０４ｍｇ、３８％）として得た。
ステップ２ ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中４，６−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−ｐ−トリルピリミジン−２−アミン（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びフェニレンジアミン（８６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃に２０時間加熱した。水（１０ｍＬ）を混合物に加えた。得られた沈殿物をろ別し、さらに精製せずに次のステップに用いた。酢酸（０．５ｍＬ）中粗物質にオルト酢酸トリエチル（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を４０℃に２４時間加熱した。水（１０ｍＬ）を混合物に加えて、粗４−クロロ−５−フルオロ−６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−ｐ−トリルピリミジン−２−アミンを得た。粗生成物をろ別し、さらに精製せずに次のステップに用いた。
ステップ３ ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中粗物質の混合物に、ＮＨ4ＯＨ溶液（０．３ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃で２４時間加熱し、次いで水（１０ｍＬ）を混合物に加えた。得られた沈殿物をろ別し、窒素中で乾燥して、表題化合物を灰色がかった白色固体（５５ｍｇ、７９％）として得た。1H NMR (500 MHz, アセトン-d6)δ8.33 (1H, s) 7.62 - 7.70 (3H, m) 7.39 - 7.45 (1H, m) 7.23 - 7.30 (2H, m) 7.08 (2H, d, J=8.20 Hz) 6.83 (2H, br. s.) 2.63 (3H, s) 2.27 (3H, s); MS m/z 349.2 [M+H]+.
本明細書で述べた式（Ｉ）のさらなる化合物又はその形態は、適切な出発物質、試薬及び反応条件を置き換えることによって例６の手順に従って調製することができる。
Figure 0006524094
（例７）
６−（キノリン−４−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｃｐｄ２５）
Figure 0006524094
 ステップ１ ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中４，６−ジクロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、キノリン−４−イルボロン酸（５２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4及びＫ2ＣＯ3の混合物を１００℃に３０分間加熱した。得られた粗混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−６−（キノリン−４−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−アミン（３４ｍｇ、４２％）を得た。
ステップ２ ＣＨ3ＣＮ（０．５ｍＬ）中４−クロロ−６−（キノリン−４−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−アミン（３４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物にＮＨ4ＯＨ溶液（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃で２０時間撹拌し、次いで水（５ｍＬ）を混合物に加えた。得られた沈殿物をろ別し、次いで水で洗浄し、窒素中で乾燥して、表題化合物を灰色がかった白色固体（２２ｍｇ、７３％）として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.66 (1H, s) 9.01 (1H, d, J=4.10 Hz) 8.28 (1H, dd, J=8.51, 0.95 Hz) 8.12 (1H, d, J=7.57 Hz) 8.04 (2H, d, J=8.51 Hz) 7.83 (1H, ddd, J=8.43, 6.86, 1.42 Hz) 7.60 - 7.68 (2H, m) 7.53 (2H, d, J=8.51 Hz) 7.01 (2H, br. s.) 6.29 (1H, s); MS m/z 382.2 [M+H]+.
（例８）
６−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｃｐｄ４５）
Figure 0006524094
 ステップ１ 乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（６１２ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ2ＣＯ3（２．４ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（１．４３ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を周囲温度に加温し、ＬＣ−ＭＳで出発物質の消費が示されるまで１４時間撹拌した。反応を水によりクエンチし、得られた沈殿物をろ過し、シリカゲル上クロマトグラフィーにより精製して、ＮＯＥＳＹ分析により立証された位置化学を有する以下の２つの異性体を得た。
５−クロロ−１−（６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３１２ｍｇ、２６％）1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.74 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.60 (s, 3H); MS m/z 325.1, 327.1 [M+H].
６−クロロ−１−（６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３８８ｍｇ、３２％）両方が淡黄色固体として1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ7.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.59 - 2.62 (m, 3H); MS m/z 325.1, 327.1 [M+H].
Figure 0006524094
 ステップ２ ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中６−クロロ−１−（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、ｍＣＰＢＡ（２３０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、純度７０％）を加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで周囲温度に加温し、さらに３０分間撹拌した。反応を水性ＮａＨＣＯ3溶液によりクエンチし、有機部分を分離し、次いで乾燥し、濃縮して、粗６−クロロ−１−（６−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（６１ｍｇ、４３％）を黄色固体として得た。
ステップ３ 乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中６−クロロ−１−（６−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（６１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び４−トリフルオロメトキシアニリン（３３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物を−７８℃に冷却し、次いでＴＨＦ中ＮａｔＯＡｍ（２．５Ｍ）（０．１５ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで水によりクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、次いで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−６−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（４６ｍｇ、７７％）を黄色がかった固体として得た。1H NMR (500 MHz, アセトン-d6)δ9.97 (br. s., 1H), 8.31 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H); MS m/z 439.1 [M+H].
ステップ４ ジオキサン（２ｍＬ）中４−クロロ−６−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（４６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物に飽和ＮＨ4ＯＨの水溶液（２ｍＬ）を加えた。ＵＰＬＣにより出発物質の完全な消費が示されるまで反応混合物を封管中で１００℃で１６時間加熱した。水（反応混合物の体積の５倍）の添加により粗生成物を沈殿させ、次いでろ過し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を灰色がかった白色固体（１５ｍｇ、３４％）として得た。1H NMR (500 MHz, アセトン-d6)δ8.77 (br. s., 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.51 (m, 3H), 7.13 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 6.54 (br. s., 2H), 6.22 (s, 1H), 2.57 (s, 3H); MS m/z 419 [M+H]+.
本明細書で述べた式（Ｉ）のさらなる化合物又はその形態は、適切な出発物質、試薬及び反応条件を置き換えることによって例８の手順に従って調製することができる。
Figure 0006524094
Figure 0006524094
（例９）
６−［６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｃｐｄ５０）
Figure 0006524094
 ステップ１ ジオキサン（２ｍＬ）中６−フルオロ−３−（トリブチルスタンニル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（３２２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（２５３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（４３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を３サイクルのＮ2パージ（真空を用いてＮ2を除去した）により脱気した。次いで混合物を１００℃に３０分間加熱した。溶液を冷却し、セライトによりろ過し、次いでＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残留物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１３７ｍｇ、収率５８％）を黄色がかった固体として得た。1H NMR (500 MHz, アセトン-d6)δ9.29 (ddd, J = 5.0, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 7.92 (ddd, J = 10.1, 5.0, 0.8 Hz, 1H), 7.71 (ddd, J = 10.0, 7.8, 2.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H); MS m/z 363.1 [M+H].
ステップ２ ＡＣＮ（１０ｍＬ）中３−（６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１３７ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）の溶液にＫＭｎＯ4（８９ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）及び４Ｎ Ｈ2ＳＯ4（１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、次いで飽和水性ＮａＨＳＯ3溶液によりクエンチし、ＫＯＡｃで約ｐＨ７に中和し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機部分をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、次いで濃縮して、３−（６−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１２１ｍｇ、８２％）を褐色固体として得た。
Figure 0006524094
ステップ３ 乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中３−（６−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（６１ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）及び４−トリフルオロメトキシアニリン（３０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、次いでＴＨＦ中ＮａｔＯＡｍ（２．５Ｍ）（０．１４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで水によりクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、次いで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−６−（６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（４１ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, アセトン-d6)δ9.76 (br. s., 1H), 9.41 (dd, J = 5.0, 2.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.91 (ddd, J = 10.1, 5.0, 0.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.69 (ddd, J = 10.0, 7.8, 2.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 0.9 Hz, 1H); MS m/z 476.2 [M+H].
ステップ４ ＡＣＮ（２ｍＬ）中４−クロロ−６−（６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（４１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物に水性飽和ＮＨ4ＯＨ溶液（２ｍＬ）を加えた。ＵＰＬＣにより出発物質の完全な消費が示されるまで反応混合物を封管中で１００℃で５時間加熱した。水（反応混合物の体積の５倍）の添加により得られた粗生成物を沈殿させ、次いでろ過し、乾燥して、表題化合物を白色固体（２０ｍｇ、５１％）として得た。1H NMR (500 MHz, アセトン-d6)δ9.30 (ddd, J = 5.4, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 8.92 (br. s, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.82 (ddd, J = 10.1, 5.4, 0.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.63 (m, 3H), 6.68 (br. s., 2H), 6.51 (d, J = 0.9 Hz, 1H); MS m/z 457 [M+H]+
本明細書で述べた式（Ｉ）のさらなる化合物又はその形態は、適切な出発物質、試薬及び反応条件を置き換えることによって例９の手順に従って調製することができる。
Figure 0006524094
（例１０）
６−（２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｃｐｄ８２）
Figure 0006524094
 ステップ１ ＤＭＦ（５０ｍＬ）中ヨウ化１−アミノピリジニウム（９．５９ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）及びエチルブタ−２−イノエート（５．２ｍＬ、５１．８３ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、次いでＫ2ＣＯ3（１１．９４ｇ、８６．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、ＵＰＬＣにより出発物質の完全な変換が示されるまで３日間撹拌した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機部分を濃縮し、次いでＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及びＮａＯＨ（６ｍＬ、Ｈ2Ｏ中５０％）を加え、反応混合物を７０℃で１時間加熱した。ＭｅＯＨを蒸発し、残りの混合物を１Ｎ ＨＣｌで約ｐＨ４に酸性化した。得られた２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸をフィルター上に単離し、真空中で乾燥した。
ステップ２ ステップ１からの固体をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及びＣＨＣｌ3（１００ｍＬ）に溶解し、次いでＮ−ヨードスクシンイミド（７．３ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発し、残留物をＮａＨＣＯ3の水溶液で３回洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空中で除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３−ヨード−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４．２ｇ、３ステップにわたり３８％）を灰色がかった白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, アセトン-d6)δ8.51 (dt, J = 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.41 (dt, J = 8.8, 1.3 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 8.8, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 6.90 (td, J = 6.8, 1.3 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H); MS m/z 298.1 [M+H].
ステップ３ ＴＨＦ（５ｍＬ）中３−ヨード−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（７８０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）にイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体溶液（ＴＨＦ中１．３Ｍ、３．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．６８ｇ、９．０７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。ＵＰＬＣにより出発物質の完全な消費が示されるまで混合物を０℃で２０分間撹拌した。次いで混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。残留物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５８７ｍｇ、７５％）を透明固体として得た。1H NMR (500 MHz, アセトン-d6)δ8.52 (dt, J = 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.85 (dt, J = 8.8, 1.1 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 8.8, 6.8, 1.1 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 6.9, 1.4 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.37 (s, 12H); MS m/z 259.1 [M+H].
Figure 0006524094
 ステップ４ ジオキサン（２．５ｍＬ）及び水（０．０５ｍＬ）中２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３２ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルイミノジカーボネート（９０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（９ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（５３７．０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンでパージすることにより脱気した。混合物を８５℃に２時間加熱し、次いで冷却し、セライトプラグによりろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジメチルブタノイル（２−（２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）カルバメート（４９ｍｇ、６８％）を透明油として得た。該中間体をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、０℃でＴＦＡ（０．１ｍＬ）により処理した。得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、溶媒を蒸発した。残留物質を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ3とに分配した。有機層を蒸発し、次いでＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を灰色がかった白色固体（１２ｍｇ、３１％）として得た。1H NMR (500 MHz, アセトン-d6)δ8.62 (br. s., 1H), 8.47 (dt, J = 6.9, 1.1 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.24 (ddd, J = 9.0, 6.8, 0.9 Hz, 1H), 6.87 (td, J = 6.9, 1.4 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.12 (br. s., 2H), 2.60 (s, 3H); MS m/z 385 [M+H]+
本明細書で述べた式（Ｉ）のさらなる化合物又はその形態は、適切な出発物質、試薬及び反応条件を置き換えることによって例１０の手順に従って調製することができる。
Figure 0006524094
Figure 0006524094
（例１１）
６−（２−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｃｐｄ２６）
Figure 0006524094
 ステップ１ ジクロロメタン（２０ｍＬ）中２，６−ジクロロピリミジン−４−アミン（３．７８ｇ、２３．０５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（触媒）の混合物をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１１．０５ｇ、５０．７１ｍｍｏｌ）で０℃で処理した。添加後、混合物を周囲温度で一夜撹拌し、次いで氷水（１２０ｍＬ）に注加し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、次いでろ過し、残留液体を蒸発した。残留物質をシリカゲルのパッド（１５０ｇ）により分離して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）イミドジカーボネートを油（７．５５ｇ、収率９０％）として得た。
ステップ２ ＴＨＦ（１０ｍＬ）中ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）イミドジカーボネート（１．７５ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルアニリン（７７５．０ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）の溶液をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、９．６２ｍＬ、９．６２ｍｍｏｌ）で−７８℃で処理した。混合物を撹拌し、２０分にわたり０℃に加温し、次いで氷水（１２０ｍＬ）に注加し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、次いでろ過し、残留液体を蒸発した。残留物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、ヘキサン及び２％酢酸エチル−ヘキサンで溶出して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルイミドジカーボネート（７５０．０ｍｇ、収率３２％）を得、次いで４％酢酸エチル−ヘキサンで溶出して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルイミドジカーボネート（１．０８ｇ、収率４６％）を得た。
ステップ３ ジオキサン（２ｍＬ）中ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルイミドジカーボネート（３９３．０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２−ニトロアニリン（１２５．５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ、３８．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３７．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び三塩基性リン酸カリウム（５１２．０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物を３サイクルの真空引き及びＮ2パージにより脱気し、次いで１００℃に４時間加熱した。溶液を冷却し、水（２０ｍＬ）に注加し、次いでジクロロメタンで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、残留液体を蒸発した。残留物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、１：１ジクロロメタン−ヘキサンで、次いで１：２酢酸エチル−ジクロロメタンで溶出して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル６−（５−フルオロ−２−ニトロフェニルアミノ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルイミノジカーボネート（７６０．０ｍｇ、収率８０％）を得た。
ステップ４ ジ−ｔｅｒｔ−ブチル６−（５−フルオロ−２−ニトロフェニルアミノ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルイミノジカーボネート（３００．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、湿潤、３０．０ｍｇ）及び１：１酢酸エチル−メタノール（５ｍＬ）を入れた圧力反応容器をＰａｒｒ振とう機上にのせた。混合物を３サイクルの真空引き及びＮ2パージにより脱気した。容器に水素（４５ｐｓｉ）を満たし、Ｐａｒｒ振とう機上に２時間のせた。炭をろ別し、溶媒を蒸発して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−アミノ−５−フルオロフェニルアミノ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルイミノジカーボネートを残留物として得、これをさらに精製せずに次のステップに用いた。
ステップ５ ジ−ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−アミノ−５−フルオロフェニルアミノ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルイミノジカーボネート（２８５．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、１，１，１−トリエトキシプロパン（１７３．０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（５．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及びエタノール（２．０ｍＬ）の混合物を３時間加熱還流した。冷却後、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１０ｍＬ）とに分配した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、次いでろ過し、残留液体を蒸発した。残留油をエチルエーテルとすり混ぜて、表題化合物（１２８．０ｍｇ、収率６３％）を得た。ｍ．ｐ．２３６〜２３８℃。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.73 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.20 Hz, 2H), 7.63 - 7.71 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.20 Hz, 2H), 7.40 (td, J = 1.00, 12.61 Hz, 1H), 7.18 (br. s, 2H), 7.06 - 7.15 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 2.96 - 3.11 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.41 Hz, 3H). MS (ES+) m/e 417.3 (100)
本明細書で述べた式（Ｉ）のさらなる化合物又はその形態は、適切な出発物質、試薬及び反応条件を置き換えることによって例１１の手順に従って調製することができる。
Figure 0006524094
（例１２）
６−（２−シクロプロピル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｃｐｄ２７）
Figure 0006524094
 ステップ１ ジクロロメタン（２ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−アミノ−５−フルオロフェニルアミノ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルカルバメート（２１２．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４２．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液にシクロプロパンカルボニルクロリド（３８．３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。添加後、混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いでジクロロメタンと水とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、次いでろ過し、残留液体を蒸発した。残留固体をさらに精製せずに次のステップに直接用いた。
ステップ２ ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−シクロプロパンカルボキサミド）−５−フルオロフェニルアミノ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルカルバメート（必要量）、４−メチルベンゼンスルホン酸（７．０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（３ｍＬ）の混合物をマイクロ波オーブン中で１８０℃で３０分間加熱した。混合物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ3とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、次いでろ過し、残留液体を蒸発した。残留物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、１：１ジクロロメタン−ヘキサンで、次いでＤＣＭ中１：５ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（５０％）で溶出して、表題化合物（３５．０ｍｇ、２ステップにおける収率２２％）を得た。ｍ．ｐ．２４６〜２４８℃。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.63 - 9.83 (m, 1H), 7.85 - 8.12 (d, J = 8.20 Hz, 2H), 7.52 - 7.62 (m, 3H), 7.40 - 7.50 (m, 1H), 7.21 (br. s, 2H), 7.02 - 7.13 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 2.30 - 2.46 (m, 1H), 1.13 - 1.18 (m, 2H), 1.08 - 1.12 (m, 2H). MS (ES+) m/e 429.2 (100), 430.2 (20).
本明細書で述べた式（Ｉ）のさらなる化合物又はその形態は、適切な出発物質、試薬及び反応条件を置き換えることによって例１２の手順に従って調製することができる。
Figure 0006524094
Figure 0006524094

Figure 0006524094
（例１３）
６−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｃｐｄ４）
Figure 0006524094
 ステップ１ ４−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（１３．８８ｇ、１１０．０４ｍｍｏｌ）にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５０ｍＬ）を０℃で加えた。得られた混合物を周囲温度で５分間撹拌し、次いで氷水（５００ｍＬ）で希釈し、１：１酢酸エチル−ヘキサン（５００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、次いでろ過し、残留液体を蒸発した。残留固体をヘキサンで洗浄して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−４−フルオロフェニル）カルバメート（１７．０ｇ、収率６９％）を得た。1H NMR (500 MHz, アセトン-d6)δ7.48 (br. s, 1H), 7.05 - 7.26 (m, 1H), 6.51 - 6.59 (m, 1H), 6.27 - 6.38 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 1.47 (s, 9H).
ステップ２ａ ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−４−フルオロフェニル）カルバメート（１７．０ｇ、７４．８０ｍｍｏｌ）及び４，６−ジクロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（２２．１ｇ、９７．２１ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で一夜撹拌した。混合物を冷飽和ＮａＨＣＯ3溶液（５００ｍＬ）に注加し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機相を水（５００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で２回洗浄し、次いでＭｇＳＯ4上で乾燥し、シリカゲルのパッド（３００ｍｇ）によりろ過した。溶媒を蒸発し、残留物をさらに精製せずに次のステップに直接用いた。
ステップ２ｂ ジクロロメタン（３００ｍＬ）中残留物をＴＦＡ（１００ｍＬ）で０℃で処理した。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物をロータバップにより濃縮し、残留物を酢酸エチル（５００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3（４００ｍＬ）とに分配した。有機相を水（３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、次いでろ過し、残留液体を蒸発した。残留固体をエチルエーテルで洗浄して、Ｎ2−［６−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］−４−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（１９．５ｇ、収率８１％）を得た。MS (ES+) m/e 317.1 (100), 319.2 (60)
ステップ３ 酢酸（ａｃｉｄｉｃ ａｃｉｄ）（５０ｍＬ）及びアセトニトリル（７０ｍＬ）中Ｎ2−［６−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］−４−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（１４．５ｇ、４５．８９ｍｍｏｌ）、１，１，１−トリエトキシエタン（２２．１ｇ、１３８．１０ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で一夜撹拌した。混合物を冷飽和ＮａＨＣＯ3溶液（５００ｍＬ）にゆっくりと加えて、固体を得、これをろ過により収集した。固体を水（５００ｍＬ）で、次いでアセトニトリル（３００ｍＬ）で洗浄した。固体を真空中で乾燥して、１−［６−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］−６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１３．６ｇ、収率８７％）を得た。MS (ES+) m/e 341.1 (100), 343.1 (80)
ステップ４ １−［６−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］−６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１２．９７ｇ、３８．０６ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）アニリン（６．１３ｇ、３８．０７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ：ＴＨＦの１：４溶液（８０ｍＬ）の懸濁液をナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド（ＴＨＦ中２．５Ｍ溶液）で−７８℃で処理した。混合物を−７８℃で５分間、次いで−１０℃で１５分間撹拌した。混合物を氷水（６００ｍＬ）に注加して、固体を得た。固体をろ過により収集し、水（３００ｍＬ）で、次いでアセトニトリル（２００ｍＬ）及びヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥して、４−クロロ−６−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−アミン（１３．６ｇ、収率８５％）を得た。MS (ES+) m/e 422.0 (70), 424.2 (100)
ステップ５ ４−クロロ−６−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−アミン（１０．２５ｇ、４８．７９ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（８０ｍＬ）の混合物を３５０ｍＬ圧力ビンに入れた。混合物を水酸化アンモニウム（２８〜３０％、７ｍＬ）で６０℃で５分間処理した。添加後、ビンを密封し、混合物を８０℃で一夜撹拌した。混合物を冷却し、次いで酢酸エチル（５００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）とに分配した。有機相を水（３００ｍＬ）で２回、次いでブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、次いでろ過し、残留液体を蒸発した。残留物質をアセトニトリルで洗浄し、真空中で乾燥して、表題化合物を白色固体（８．３２ｇ、収率８５％）として得た。ｍ．ｐ．２３４〜２３６℃。1H NMR (500 MHz, アセトン-d6)δ8.93 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.51 Hz, 2H), 7.54 - 7.64 (m, 3H), 7.44 (dd, J = 2.52, 9.46 Hz, 1H), 6.97 - 7.09 (m, 1H), 6.69 (br. s., 2H), 6.35 (s, 1H), 2.69 (s, 3H). MS (ES+) m/e 403.3 (100), 404.3 (70).
本明細書で述べた式（Ｉ）のさらなる化合物又はその形態は、適切な出発物質、試薬及び反応条件を置き換えることによって例１３の手順に従って調製することができる。
Figure 0006524094
（例１４）
６−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｃｐｄ１３３）
Figure 0006524094
 ステップ１ ジクロロメタン（５０ｍＬ）中４−フルオロ−２−ニトロアニリン（８．２７ｇ、５１．４３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下漏斗によりジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２４．７ｇ、１１３．１５ｍｍｏｌ）で処理した。添加後、混合物を周囲温度で一夜撹拌し、次いでジクロロメタンと水とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、次いでろ過し、残留液体を蒸発した。残留固体をヘキサンで洗浄して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−ニトロフェニルイミノジカーボネート（１５．０ｇ、収率８９％）を得た。
ステップ２ ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−ニトロフェニルイミノジカーボネート（１５．０ｇ、４２．１３ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（６．７４ｇ、１６８．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）の混合物を７０℃で一夜撹拌した。ＴＨＦをロータバップにより蒸発し、残留物質を水（２００ｍＬ）で希釈した。固体をろ過により収集し、０．５Ｎ ＨＣｌ及び水で洗浄し、次いで、乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−ニトロフェニルカルバメート（１０．４３ｇ、収率９５％）を得た。
ステップ３ ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−ニトロフェニルカルバメート（７．２３ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、湿潤、７２３．０ｍｇ）及びメタノール（３０ｍＬ）を入れた圧力反応容器をＰａｒｒ振とう機上にのせた。混合物を３サイクルの真空引き及びＮ2パージにより脱気した。容器に水素（４５ｐｓｉ）を満たし、Ｐａｒｒ振とう機上に２時間のせた。炭をろ別し、さらに精製せずに次のステップに用いた、残留ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−４−フルオロフェニルカルバメートから溶媒を蒸発した。
ステップ４ ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−４−フルオロフェニルカルバメート（２．７０ｇ、１１．９５ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（２．７１ｇ、１１．９５ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（１５ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で一夜撹拌した。混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機相を水、次いでブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、次いで、ろ過し、残留液体を蒸発した。残留ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イルアミノ）−４−フルオロフェニルカルバメートを次のステップに直接用いた。
ステップ５ ジクロロメタン（２０ｍＬ）中残留ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イルアミノ）−４−フルオロフェニルカルバメートの溶液をＴＦＡ（５ｍＬ）により０℃で処理した。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物をロータバップにより濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１００ｍＬ）とに分配した。有機相を水（１００ｍＬ）で、その後ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、次いで、ろ過し、残留液体を蒸発した。残留固体をエチルエーテルとすり混ぜて、Ｎ2−［６−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］−４−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（３．４６ｇ、収率９２％）を得た。
ステップ６ 酢酸（ａｃｉｄｉｃ ａｃｉｄ）（３ｍＬ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）中Ｎ2−［６−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］−４−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（１．３５ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）、１，１，１−トリエトキシエタン（３．６２ｇ、２２．５９ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で一夜撹拌した。混合物を冷飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１００ｍＬ）にゆっくりと加えて、固体を得、これをろ過により収集し、水（１００ｍＬ）で、次いでヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄した。固体を真空中で乾燥して、１−［６−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］−６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１．２５ｇ、収率８５％）を得た。
ステップ７ ジオキサン（２ｍＬ）を１−［６−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］−６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１２０．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ホルムアミド（５３．２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（８．５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で加えた。混合物を周囲温度で９０分間撹拌し、次いで、酢酸エチルと水とに分配した。有機相を水で、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、次いで、ろ過し、残留液体を蒸発した。残留Ｎ−［４−クロロ−６−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ホルムアミドを精製せずに次のステップに直接用いた。
ステップ８ マイクロ波管（５ｍＬ）にＮ−［４−クロロ−６−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ホルムアミド、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）及び水酸化アンモニウム（２８〜３０％、０．３ｍＬ）を入れた。管を密封し、マイクロ波オーブンに入れ、１００℃で４０分間加熱した。混合物を酢酸エチルと水とに分配し、有機相を水で２回、その後ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、次いで、ろ過し、残留液体を蒸発した。残留物質をジクロロメタン−ヘキサンとすり混ぜて、表題化合物を白色固体（１０２．７ｇ、収率８０％）として得た。ｍ．ｐ．１６１〜１６２℃。1H NMR (500 MHz, アセトン-d6)δ8.20 - 8.39 (br, s, 1 H), 7.70 (d, J = 8.51 Hz, 2 H), 7.57 (dd, J = 8.83, 5.04 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 9.46, 2.52 Hz, 1 H), 6.99 - 7.07 (m, 1 H), 6.86 (d, J = 8.51 Hz, 2 H), 6.45 (br. s., 2 H), 6.21 (s, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 2.67 (s, 3 H). MS (ES+) m/e 365.2 (100), 366.2 (20).
本明細書で述べた式（Ｉ）のさらなる化合物又はその形態は、適切な出発物質、試薬及び反応条件を置き換えることによって例１４の手順に従って調製することができる。
Figure 0006524094
Figure 0006524094

Figure 0006524094

Figure 0006524094
（例１５）
６−（６−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｃｐｄ１）
Figure 0006524094
ステップ１ ４−フルオロピリジン−２−アミン（８．５７ｇ、７６．４４ｍｍｏｌ）及びクロロアセトン（１２．９９ｇ、７１．６７ｍｍｏｌ）をあらかじめ混合し、２５０ｍＬ丸底フラスコ中で０℃で１５分間撹拌した。得られた混合物をアセトニトリル（８０ｍＬ）で希釈し、一夜還流撹拌した。アセトニトリルを蒸発し、エチルエーテル（２００ｍＬ）を加えて、沈殿物を得、これをろ過により収集した。固体をジクロロメタン（３００ｍＬ）とＮａＨＣＯ3（２５０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、次いで、ろ過し、残留液体を蒸発した。残留物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル−ヘキサン）により分離して、６−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（５．２０ｇ、収率４６％）をガラス状固体として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d)δ7.95 - 7.99 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 5.04, 9.77 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.99 - 7.06 (m, 1H), 2.44 (d, J = 0.63 Hz, 3H). MS (ES+) m/e 151.0 (100)
ステップ２ ６−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（４４５．０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）イミドジカーボネート（１．０ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３３．４ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスファン（４６．７ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、酢酸セシウム（１．１４ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ（５ｍＬ）の混合物を３サイクルの真空引き及びＮ2パージにより脱気した。混合物を１００℃で１時間加熱し、次いで、冷却し、水（５０ｍＬ）に注加し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、残留液体を蒸発した。残留物をエチルエーテルとすり混ぜて、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［６−（６−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル］イミドジカーボネート（７０６．０ｍｇ、収率８３％）を得た。
ステップ３ ジクロロメタン（２ｍＬ）中ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［６−（６−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル］イミドジカーボネート（１４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（０．４ｍＬ）により０℃で処理した。得られた混合物を周囲温度で４時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残留物質をエチルエーテルとすり混ぜて、表題化合物を白色固体（８７．０ｍｇ、収率８７％）として得た。ｍ．ｐ．２１６〜２１８℃。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.77 (dd, J = 2.21, 5.67 Hz, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.51 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 5.52, 9.62 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.51 Hz, 2H), 7.38 - 7.49 (m, 1H), 6.86 (br. s., 2H), 6.32 (s, 1H), 2.60 (s, 3H). MS (ES+) m/e 403.4 (100), 404.4 (30)., 405.5 (10).
本明細書で述べた式（Ｉ）のさらなる化合物又はその形態は、適切な出発物質、試薬及び反応条件を置き換えることによって例１５の手順に従って調製することができる。
Figure 0006524094
（例１６）
６−（６−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ2−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｃｐｄ１７０）
Figure 0006524094
 ステップ１ ６−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（５．０ｇ、３３．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（５．２８ｇ、３３．３３ｍｍｏｌ）及びクロロホルム（６０ｍＬ）の混合物を周囲温度で３時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１５０ｍＬ）とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、次いで、ろ過し、残留液体を蒸発した。残留物質をヘキサンで洗浄して、６−フルオロ−３−ヨード−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（７．６３ｇ、収率８３％）を得た。MS (ES+) m/e 277.4 (80), 278.0 (100)
ステップ２ ＴＨＦ（２５ｍＬ）中６−フルオロ−３−ヨード−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（３．５６ｇ、１２．９０ｍｍｏｌ）の溶液にイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体溶液（１２．０ｍＬ、ＴＨＦ中１．３Ｍ）を−７８℃で１滴ずつ加えた。添加後、混合物を０℃に加温し、０℃で３０分間撹拌した。一度に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３．１２ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、次いで、混合物を０℃で２時間撹拌した。
ステップ３ 窒素中の４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（５．０３ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2ｄｂａ3（９１６．０ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（３６１．２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（５．５０ｇ、２５．８０ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２５ｍＬ）及び水（３．０ｍＬ）の混合物を３サイクルの真空引き及びＮ2パージにより脱気し、次いで、８０℃に３時間加熱した。溶液を冷却し、水（２０ｍＬ）に注加し、次いで、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、残留液体を蒸発した。残留物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、１：４酢酸エチル：ジクロロメタンで溶出して、３−（６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（７７３．０ｍｇ、収率２０％）を得た。
ステップ４ ＤＣＭ（５ｍＬ）中３−（６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（５１５．０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の懸濁液にメタクロロペルオキシ安息香酸（１．２４ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いでＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ3とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、次いで、ろ過し、残留液体を蒸発して、３−（６−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（５６７．０ｍｇ、収率７１％）を得た。
ステップ５ ３−（６−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを用いて、例２６、ステップ１及び２で述べた手順を用いて表題化合物を調製した。ｍ．ｐ．１９７〜１９９℃。1H NMR (500 MHz, アセトン-d6)δ9.74 - 9.82 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.51 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 5.36, 9.77 Hz, 1H), 7.24 - 7.31 (m, 1H), 6.84 - 6.89 (d, J = 8.51 Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 6.13 (br. s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.59 (s, 3H). MS (ES+) m/e 365.2 (100).
本明細書で述べた式（Ｉ）のさらなる化合物又はその形態は、適切な出発物質、試薬及び反応条件を置き換えることによって例１６の手順に従って調製することができる。
Figure 0006524094
（例１７）
６−（２−シクロプロピル−５−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｃｐｄ１０７）
Figure 0006524094
 ステップ１ ＮＭＰ（４０ｍＬ）中２−クロロ−４−フルオロピリジン（７．１３ｇ、５４．２０ｍｍｏｌ）、エチニルシクロプロパン（１０．２ｇ、８１．３１ｍｍｏｌ）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３５２．４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（６４９．０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の混合物を３サイクルの真空引き及びＮ2パージにより脱気し、次いで、トリエチルアミン（１５．３ｍＬ、１０７．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、Ｎ2でパージし、次いで、６０℃に一夜加熱した。溶液を冷却し、水に注加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、残留液体を蒸発した。残留物質をカラムクロマトグラフィーにより分離し、０：１０％ジクロロメタン：ヘキサンで溶出して、２−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロピリジンを油（６．０ｇ、収率６９％）として得た。
ステップ２ ジクロロメタン（３．０ｍＬ）中２−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロピリジン（２９１．０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液に２−［（アミノオキシ）スルホニル］−１，３，５−トリメチルベンゼン（５８４．０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。得られた混合物を周囲温度で２日間撹拌した。Ｎ2気流を用いて溶媒を除去して、粗混合物を得た。
ステップ３ ＤＭＦ（３ｍＬ）中粗混合物にＫ2ＣＯ3（５００．１ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、次いで、酢酸エチルと水とに分配した。有機相を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、次いでろ過し、残留液体を蒸発した。残留物質をカラムクロマトグラフィーにより分離し、０：１０％酢酸エチル：ジクロロメタンで溶出して、２−シクロプロピル−５−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを油（２０４．１ｍｇ、収率６４％）として得た。
ステップ４ クロロホルム（２ｍＬ）中２−シクロプロピル−５−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１９４．０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（２４７．７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機相を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、次いでろ過し、残留液体を蒸発した。残留物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、１：１ジクロロメタン：ヘキサンで、次いで１：４酢酸エチル：ジクロロメタン中１％メタノールで溶出して、２−シクロプロピル−５−フルオロ−３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３２９．０ｍｇ、収率９８％）を得た。
ステップ５ 例１０、ステップ３で述べた手順、３，２−シクロプロピル−５−フルオロ−３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを用いて、２−シクロプロピル−５−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを調製した（９５．０ｍｇ、収率３７％）。
ステップ６ 例１０、ステップ４で述べた手順を用いて、表題化合物を調製した。ｍ．ｐ．１３０〜１２３℃。1H NMR (500 MHz, アセトン-d6)δ8.75 (s, 1H), 8.45 - 8.58 (m, 1H), 8.04 - 8.20 (m, 3H), 7.57 (d, J = 8.51 Hz, 2H), 6.85 (dt, J = 3.00, 7.33 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.19 (br. s., 2H), 2.38 - 2.46 (m, 1H), 1.04 - 1.11 (m, 4H).
本明細書で述べた式（Ｉ）のさらなる化合物又はその形態は、適切な出発物質、試薬及び反応条件を置き換えることによって例１７の手順に従って調製することができる。
Figure 0006524094
（例１８）
６−（４，６−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｃｐｄ３４）
Figure 0006524094
 ステップ１ ５，７−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（６００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）に４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（１．４ｇ、７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１．３ｇ、４ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２０ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で２５分間撹拌し、冷却し、ジクロロメタンで希釈し、次いで、ろ過し、濃縮し、シリカゲル上クロマトグラフィー（１：１０〜１：２の酢酸エチル：ヘキサンを用いた勾配）により精製して、１−（６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−４，６−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．７０ｇ、６０％）を灰色がかった白色固体として得た。
ステップ２ １−（６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−４，６−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールにジクロロメタン（１０ｍＬ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及びＫＭｎＯ4（０．４７ｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、その後、硫酸の水溶液（１ｍＬ、４Ｎ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、ＮａＨＳＯ3で脱色し、過剰量のＫＯＡｃで中和し、ジクロロメタンで抽出した。生成物を真空中で濃縮して、１−（６−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−４，６−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを灰色がかった白色固体（８１８ｍｇ、１０７％）として得た。
ステップ３ １−（６−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−４，６−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールに４−（トリフルオロメチル）アニリン（６４０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）及びＴＨＦ（６ｍＬ）を加えた。反応混合物を−６０℃に冷却し、次いで、ＴＨＦ中ＫＯｔ−Ｂｕ（１Ｍ）の溶液（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加えた。−６０℃で１時間後、反応をＡｃＯＨによりクエンチし、次いで、溶液を水で希釈し、ろ過して、粗４−クロロ−６−（４，６−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−アミンを得た。
ステップ４ 粗物質を封管中でＤＭＳＯ（２ｍＬ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）及びＮＨ4ＯＨ（３ｍＬ）とともに１１０℃（加熱ブロック温度）で１７時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、次いでろ過して、シリカゲル上クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン１：２から酢酸エチル：メタノール１０：１までを用いた勾配）により精製して、４ステップにわたり表題化合物を白色固体（０．５９ｇ、３９％）として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.77 (s, 1H), 8.00 (d(AB), J = 8.8 Hz, 2H), 7.59 (d(AB), J = 8.5 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.21 (br. s., 2H), 7.17 (td, J = 10.4, 2.2 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 2.67 (s, 3H); MS (ESI) M+1=421.
本明細書で述べた式（Ｉ）のさらなる化合物又はその形態は、適切な出発物質、試薬及び反応条件を置き換えることによって例１８の手順に従って調製することができる。
Figure 0006524094
（例１９）
６−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｃｐｄ３５）
Figure 0006524094
 ステップ１ ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）イミドジカーボネート（１０４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）に３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（６ｍｇ、６％）、Ｐｄ2ｄｂａ3（６ｍｇ、３％）、Ｋ3ＰＯ4（９０ｍｇ、２当量）及びＤＭＥ（１ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃で１時間加熱し、冷却し、次いで、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）及びオルト酢酸トリエチル（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温に１４時間維持し、次いで水と酢酸エチルとに分配した。有機層を乾燥し、シリカゲル上クロマトグラフィー（１：１０から１：４までの酢酸エチル：ヘキサンを用いた勾配）を用いて精製して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６−［（２−アミノ−３−フルオロフェニル）アミノ］−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）イミドジカーボネートを黄色の油状物質（９６ｍｇ）として得た。
ステップ２ ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６−［（２−アミノ−３−フルオロフェニル）アミノ］−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）イミドジカーボネートをＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解し、室温に１時間維持した。反応混合物をエーテルに溶解し、ヘキサンで沈殿させ、次いで、エーテルで洗浄して、（Ｅ）−エチルＮ−２−（６−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）−６−フルオロフェニルアセトイミデート（モノＴＦＡ塩）を白色固体（４６ｍｇ、３９％）として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.01 (br. s., 1H), 8.98 (br. s., 1H), 7.82 (d(AB), J = 7.9 Hz, 2H), 7.57 (d(AB), J = 8.5 Hz, 2H), 7.31 - 7.40 (m, 1H), 7.09 - 7.18 (m, 2H), 5.42 (br. s., 1H), 4.20 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI) M+1=449.
ステップ３ （Ｅ）−エチルＮ−２−（６−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）−６−フルオロフェニルアセトイミデート（モノＴＦＡ塩）（３１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）にＡｃＯＨ（１ｍＬ）を加えた。溶液を１２０℃（加熱ブロック温度）に５分間加熱し、水性ＮＨ4ＯＨで希釈し、次いで、ろ過し、水で洗浄して、表題化合物を灰色がかった白色固体（２１ｍｇ）として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.77 (s, 1H), 7.93 - 8.04 (d(AB), J = 8.5 Hz, 2H), 7.55 - 7.61 (d(AB), J = 8.5 Hz, 2H), 7.43 (dd, J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 8.1, 4.9 Hz, 1H), 7.21 (br. s., 2H), 7.09 (dd, J = 10.6, 7.7 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 2.68 (s, 3H); MS (ESI) M+1=403.
（例２０）
６−（６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｃｐｄ４１）
Figure 0006524094
 ステップ１ ４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミン（１．４６ｇ、７．８ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（１２ｍＬ）を加えた。溶液を−６０℃に冷却し、次いで、２，４，６−トリクロロピリミジン（１．０３ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を加えた後、ＮａＯｔ−Ａｍ（ＴＨＦ中２．５Ｍ溶液、６．９ｍＬ、２．２当量）を加えた。−６０℃で１時間後、ＡｃＯＨを加え（５ｍＬ）、次いでオルト酢酸トリエチル（５ｍＬ）を加え、反応混合物を６０℃に１時間加熱した。次いで、混合物を水とジクロロメタンとに分配し、有機層をシリカゲル上クロマトグラフィー（１：２０：１から１：４：１までの酢酸エチル：ヘキサン：ジクロロメタンを用いた勾配）により精製し、エーテルで洗浄して、６−ブロモ−１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（ＴＬＣ及びＲＰ−ＵＰＬＣの両方により、より極性の高い異性体）を褐色固体（７７０ｍｇ、２８％）として得た。構造はＮＯＥＳＹ ＮＭＲ分析により確認した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ8.21 (s, 1H), 7.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H).
ステップ２ ６−ブロモ−１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２３５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）に４−（トリフルオロメチル）アニリン（１６１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を−６０℃に冷却し、ＮａＯｔ−Ａｍを加えた（ＴＨＦ中２．５Ｍ溶液、６ｍＬ、２．２当量）。２０分後に、反応混合物をＡｃＯＨによりクエンチし、水で希釈し、次いで、固体沈殿物をろ過し、シリカゲル上クロマトグラフィー（１：４から１：０までの酢酸エチル：ヘキサンを用いた勾配）により精製した。
より極性の低い異性体をエーテルで洗浄して、４−（６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−クロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（５２ｍｇ）を灰色がかった白色固体物質として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.77 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.48 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H).
より極性の高い異性体の構造は、ＮＯＥＳＹ ＮＭＲ分析により６−（６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−クロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−アミン（１６０ｍｇの淡黄色固体物質）と立証された。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.72 (s, 1H), 7.94 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 2.69 (s, 3H).
ステップ３ ４−（６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−クロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）にＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）及びＮＨ4ＯＨ（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を封管中で１１０℃（加熱ブロック温度）で２１時間加熱し、水で希釈し、次いで、ろ過し、水で、その後ヘキサンで洗浄して、表題化合物（４４ｍｇ、９５％）を灰色がかった白色固体として得た。MS (ESI) M+1=463
（例２１）
６−（２，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｃｐｄ４２）
Figure 0006524094
 化合物４１（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＱＰｈｏｓ（６ｍｇ、０．１当量）、Ｐｄ2ｄｂａ3（４ｍｇ、０．０５当量）、ＴＨＦ（３ｍＬ）及びＭｅ2Ｚｎ（ヘプタン中１Ｍ溶液、０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）（ガス発生を伴う）の混合物を室温で１時間、次いで５０℃で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、水（１００滴）及びＭｅＯＨを加えた。混合物をシリカゲルの短いプラグによりろ過し、次いで、濃縮し、シリカゲル上クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン１：２からＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ１０：１までを用いた勾配）により精製し、エーテルで洗浄して、表題化合物を灰色固体（１８ｍｇ、５０％）として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.48 (br. s, 1H), 7.78 (d(AB), J = 8.8 Hz, 2H), 7.35 (d(AB), J = 8.8 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.91 (br. s, 1H), 6.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.18 (s, 3H); MS (ESI) M+1=399.
（例２２）
［６−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル］ホスホルアミド酸（Ｃｐｄ９９）
Figure 0006524094
 ステップ１ ６−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ2−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（１６４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（２ｍＬ、−６０℃に冷却）、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、０．９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）及びジメチルホスホロクロデート（０．０６５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分にわたり−１０℃に加温し、次いで、酢酸によりクエンチし、水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機層をシリカゲル上クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン１：１からＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ１０：１までを用いた勾配）により精製し、エーテルで洗浄して、ジメチル６−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルホスホルアミデートを白色固体（１．３８ｍｇ、６６％）として得た。1H NMR (500 MHz, アセトン-d6)δ9.32 (br. s, 1H), 8.44 (br. d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 8.5, 4.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 7.08 (ddd, J = 8.8, 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.74 (s, 3H).
ステップ２ ジメチル６−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルホスホルアミデートをアセトニトリル（３ｍＬ）に懸濁し、ＴＭＳＢｒを室温で加えた（０．３６ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）。室温で１時間後、反応混合物を４℃で１５時間放置した。反応混合物を濃縮し、次いで、水：ヘキサン混合物とともに超音波処理し、ろ過して、表題化合物（１１０ｍｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.95 (s, 1H), 9.03 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.8, 4.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 7.14 (td, J = 9.5, 1.9 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 2.70 (s, 3H); MS (ESI) M+1=483.
（例２３）
５−クロロ−Ｎ2−（４−メトキシフェニル）−６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｃｐｄ１９７）
Figure 0006524094
 ステップ１ ２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４９３ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）にＫ2ＣＯ3（５１５ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）及びＡＣＮ（５ｍＬ）を加えた。混合物を−６０℃に冷却し、次いで５−クロロ−２，４，６−トリフルオロピリミジン（１．２ｍＬ、３当量）を加え、反応混合物を撹拌しながら３時間にわたり１０℃に加温した。
シリカゲル上クロマトグラフィーによる精製により、主要な幾分不安定でより極性の高い異性体１−（５−クロロ−２，６−ジフルオロピリミジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを粗油状物質（４５０ｍｇ）として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δ7.65 - 7.72 (m, 1H), 7.39 - 7.44 (m, 1H), 7.25 - 7.33 (m, 2H), 2.56 (s, 3H)
より極性の低い画分により、異性体１−（５−クロロ−４，６−ジフルオロピリミジン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを白色固体（２３ｍｇ）として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ8.14 - 8.19 (m, 1H), 7.62 - 7.67 (m, 1H), 7.36 (見かけの五重線の二重線, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H); 13C NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ166.3 (dd, J = 251.6, 12.7 Hz), 152.2, 151.4 (t, J = 21.8, Hz), 142.2, 132.7, 124.2, 124.0, 119.0, 114.6, 96.8(t, J = 32.7, Hz), 18.3.
ステップ２ 粗１−（５−クロロ−２，６−ジフルオロピリミジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４５０ｍｇ）にＡＣＮ（５ｍＬ）を、続いてＮＨ4ＯＨ（１ｍＬ）を加えた。室温で５分後に、反応混合物を濃縮し、シリカゲル上クロマトグラフィーにより精製し、エーテルに溶解し、ヘキサンにより沈殿させて、５−クロロ−２−フルオロ−６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンを白色固体（２５７ｍｇ）として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ8.72 (br. s., 1H), 8.11 (br. s., 1H), 7.60 - 7.67 (m, 1H), 7.20 - 7.32 (m, 3H), 2.49 (s, 3H); 13C NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ164.4 (d, J = 19.1 Hz), 159.7 (d, J = 210.7 Hz), 152.5 (d, J = 19.1 Hz), 150.5, 142.2, 134.0, 122.8, 122.6, 118.7, 111.0, 106.2 (d, J = 8.2 Hz), 14.0.
ステップ３ ５−クロロ−２−フルオロ−６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン（２４１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）に４−メトキシアニリン（３６９ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物をマイクロ波オーブン中で１６０℃で３０分間加熱し、水で希釈し、次いで、得られた沈殿物をシリカゲル上クロマトグラフィーにより精製し、エーテル／ＥｔＯＡｃ混合物で洗浄して、表題化合物を灰色固体（２３０ｍｇ、７０％）として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.29 (s, 1H), 7.55 - 7.65 (m, 3H), 7.4 (br. s, 2H), 7.17 - 7.25 (m, 3H), 6.82 (見かけd, J = 9.1 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.49 (br. s., 3H)
（例２４）
Ｎ2−（４−クロロフェニル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｃｐｄ１９８）
ステップ１ ジクロロメタン（６０ｍＬ）中４−アミノ−６−クロロ−２−メチルチオピリミジン（８．６４ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（６３６ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、少量ずつのジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２３．６ｇ、１０８ｍｍｏｌ）により３０分にわたり処理した。溶液を周囲温度で１２時間撹拌し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）で２回、その後、飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、次いで、ろ過し、残留液体を蒸発した。得られた固体を１：１ペンタン：エーテルとすり混ぜ、ろ過により収集し、真空中で乾燥して、４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−６−クロロ−２−メチルチオピリミジンをワックス上の灰色がかった白色固体（１２．１９ｇ、３２．４ｍｍｏｌ、６６％）として得た；ｍ．ｐ．９０〜９１℃；ＴＬＣ ＲF０．３０（１０：９０酢酸エチル−ヘキサン）。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.48 (1H, s), 2.49 (3H, s), 1.55 (18H, s).
ステップ２ ジオキサン（２０ｍＬ）中４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−６−クロロ−２−メチルチオピリミジン（１．５８１ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（９３９ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体（２１７ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）及び水性炭酸ナトリウム溶液（４．２ｍＬ、２．０Ｎ、８．４ｍｍｏｌ）の混合物を３サイクルの真空引き及びＮ2パージにより脱気した。混合物を１２時間にわたり加熱還流し、次いで、冷却し、水とジクロロメタン（それぞれ１００ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、次いで、ろ過し、残留液体を蒸発した。残留物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：９０酢酸エチル：ヘキサン）により分離して、４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジンを灰色がかった白色固体（９２０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、５０％）として得た；ｍ．ｐ．８８〜８９℃；ＴＬＣ ＲF０．１２（１０：９０酢酸エチル：ヘキサン）。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.50 (1H, s), 2.66 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.49 (3H, s), 1.56 (18H, s).
ステップ３ ジクロロメタン（５０ｍＬ）中４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン（９２０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、少量ずつのｍ−クロロ過安息香酸（１．８６ｇ、約７０質量／質量％、７．５４ｍｍｏｌ）により２０分にわたり処理した。混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈し、水性Ｎａ2ＣＯ3溶液（１５０ｍＬ、２Ｎ）、水（１５０ｍＬ）及び飽和ブライン（１００ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、次いで、ろ過し、残留液体を蒸発した。粗４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジンをさらに精製せずに次のステップに用いた：ｍ．ｐ．１１１〜１１３℃。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.13 (1H, s), 3.28 (3H, s), 2.75 (3H, s), 2.55 (3H, s), 1.59 (18H, s).
ステップ４ ジオキサン（５ｍＬ）中４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（２３５ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）及びＮ−（４−クロロフェニル）ホルムアミド（１５８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の混合物を水素化ナトリウム（８０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、鉱油を事前に洗い落とした）で処理した。混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、メタノール（１ｍＬ）で処理し、次いでさらに１時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）に注加し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出した。抽出物を水及びブライン（それぞれ３０ｍＬ）で洗浄し、合わせ、次いで、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、液体を蒸発した。粗物質にジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、混合物をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理した。混合物を４時間撹拌し、液体を蒸発し、飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液（２０ｍＬ）を加えた。混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、次いで、残留液体を蒸発した。粗生成物をエーテル中でのすり混ぜにより精製し、ろ過により収集し、真空中で乾燥して、表題化合物を粉末（４２ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、２６％）として得た；ｍ．ｐ．１２０〜１２２℃；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.42 (1H, br s), 7.82 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.02 (2H, br s), 6.15 (1H, s), 2.40 (3H, s), 2.32 (3H, s). MS (ES+) m/e 318.2 (35), 316.2 (100).
本明細書で述べた式（Ｉ）のさらなる化合物又はその形態は、適切な出発物質、試薬及び反応条件を置き換えることによって例２４の手順に従って調製することができる。
Figure 0006524094
（例２５）
３−｛［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンズアミド（Ｃｐｄ７５）
Figure 0006524094
 ３−（（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）安息香酸（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）にＡＣＮ（１ｍＬ）、ＣＤＩ（過剰）及びＤＭＦ（１ｍＬ）を室温で加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、６０℃に１時間２０分間加熱し、次いで室温に冷却した。水酸化アンモニウム（濃、水性、１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間静置し、次いで、固体物質をろ過により収集し、水で洗浄し、乾燥して、表題化合物を白色固体（２８ｍｇ、７０％）として得た。1H NMR (DMSO-d6)δ10.10 (br. s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.45-8.48 (m, 1H), 8.19-8.25 (m, 1H), 7.94 (br. s, 1H), 7.90 (br. d, J=8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.43-7.46 (m, 1H), 7.41 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.36 (br. s, 1H), 7.10 (t, J=6.6 Hz, 1H).
（例２６）
６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−（４−メチルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（Ｃｐｄ１２８）
Figure 0006524094
 ステップ１ ５ｍＬのジオキサン中１−（６−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３１７ｍｇ、０．９８２ｍｍｏｌ）及びＮ−ｐ−トリルホルムアミド（１４６ｍｇ、１．０８ｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（鉱油を事前に洗い落とした、２６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度に加温し、一夜撹拌し、次いで、４倍容積の水に注加した。混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、抽出物を飽和ブラインで洗浄し、次いで合わせ、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。生成物をろ過し、蒸発して、Ｎ−（４−クロロ−６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−ｐ−トリルホルムアミドを得、これをさらに精製せずに次のステップに用いた。MS (ES+): m/e 380(35), 378(100)
ステップ２ Ｎ−（４−クロロ−６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−ｐ−トリルホルムアミドをＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解し、厚肉管に入れ、これに水酸化アンモニウム（濃）（１ｍＬ）を加えた。管を密封し、９０℃に４８時間加熱し、次いで、冷却し、内容物を４倍容積の水に注加した。得られた沈殿物をろ過により収集し、真空中で乾燥し、少量のジクロロメタンとすり混ぜた。精製生成物をろ過により収集し、真空中で乾燥して、表題化合物を得た（２３６ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ。２ステップについて７３％）：ｍ．ｐ．１７４〜１７５℃。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):δ9.18 (1H, s), 7.68 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.67-7.61 (2H, m), 7.30-7.26 (2H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.01 (2H, br), 6.13 (1H, s), 2.70 (3H, s), 2.27 (3H, s). MS (ES+): m/e 332.2 (20), 331.2 (100). MS (ES-): m/e 330.1 (20), 329.1 (100).
生物学的例
以下の生物学的例では、Ｂｍｉ−１機能を阻害し、Ｂｍｉ−１のレベルを低下させる式（Ｉ）の化合物又はその形態の有用性を実証する。
（例１）
サンドイッチＥＬＩＳＡアッセイ
細胞播種及び化合物処理（１日目）：
ＨＴ−１０８０細胞を８０００細胞／ウエル（５０μＬ）で９６ウエル組織培養プレートに播種した。細胞が付着性になった（３〜４時間）後、１％ＤＭＳＯ（最終ＤＭＳＯ濃度は０．５％であった）を含む５０μＬのＤＭＥＭ中試験化合物の２ｘ希釈保存液を加え、プレートを５％ＣＯ2中で３７℃で４０〜４８時間インキュベートした。
ＥＬＩＳＡプレート一次抗体の調製（２日目）：
ＰＢＳ中２μｇ／ｍＬに希釈した一次抗体（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、マウスＢｍｉ−１に対するマウスモノクローナル、クローンＦ６、カタログ番号０５−６３７）をＮｕｎｃ ＭａｘｉＳｏｒｐ ９６ウエルＥＬＩＳＡプレートの各ウエルに加えた（１００μＬ）。プレートをプレートシールで覆い、一夜静置した。
細胞溶解物の調製（３日目）：
新たな溶解緩衝液（１ｘ）をアッセイの当日に次の通りに調製した：１ｍＭ ＥＤＴＡ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．５％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００、１０ｍＭ ＮａＦ、２０ｍＭ Ｂ−グリセロホスフェート、１ｍＭ ＤＴＴ（ＰＢＳ中、ｐＨ７．２〜７．４）及びＨＡＬＴプロテアーゼ阻害剤カクテル（１ｘ）（Ｐｉｅｒｃｅ＃７８４１０）。
溶解緩衝液（１ｘ、４０μＬ）を各ウエルに加え、プレートをオービタル振とう機で５〜１０分間振とうして細胞を溶解し、次いで希釈剤（０．５％ＮＰ４０中ＰＢＳ中１％ＢＳＡ）（１００μＬ）を各ウエルに加えた。
標準曲線を次のＢｍｉ−１濃度で作製した：８０００、４０００、２０００、１０００、５００、２５０、１２５、及び０ｐｇ／ｍＬ。標準曲線を作成するために用いたＢｍｉ−１組換えタンパク質標準（Ｎｏｖｕｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ ＰＣＧＦ４ Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ｐｒｏｔｅｉｎ（Ｐ０１）、カタログ番号Ｈ０００００６４８−Ｐ０１）を−８０℃で保存した。最初の解凍では、組換えタンパク質標準をブロッキング緩衝液（ＰＢＳ中１％ＢＳＡ；ＢＳＡ：Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃカタログ番号１６００−１００）で１０μｇ／μＬに希釈した。アリコートをとり、−８０℃で再凍結した。アリコートは、４℃に保ち、最初の解凍後に再使用することができるが、１〜２週間以内のみである。組換えタンパク質標準は、ウエスタンブロットでおよそ７０Ｋｄａに出現するＧＳＴ融合タグを含む。
ＥＬＩＳＡアッセイ（３日目）：
調製済みＥＬＩＳＡプレートを洗浄緩衝液（ＰＢＳ中０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０）で３回洗浄した。最終洗浄液をプレートから除去し、プレートをブロッティングして乾燥した。ブロッキング緩衝液（３００μＬ）（ＰＢＳ中１％ＢＳＡ）を各ウエルに加えた。プレートをプレートシールで覆い、室温で１時間インキュベートした。ブロックしたプレートを洗浄緩衝液３回洗浄し、次いで最終洗浄液をプレートから除去し、プレートをブロッティングして乾燥した。あらかじめ調製した試料及び標準を加え（１００μＬ／ウエル）、プレートをプレートシールで覆い、４℃で一夜インキュベートした。
ＥＬＩＳＡアッセイ（４日目）：
調製済みＥＬＩＳＡプレートをインキュベーションから除去し、室温で３０分間静置し、次いで洗浄し、ブロッティングして乾燥した。バックグラウンド対照ウエルについては必要に応じてであることを除いて、ブロッキング緩衝液で１：６００に希釈した二次抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇウサギ抗Ｂｍｉ−１、カタログ番号２８３０）を各ウエルに加えた（１００μＬ）。プレートをプレートシールで覆い、室温で１．５時間インキュベートした。
前述したようにＥＬＩＳＡプレートを洗浄し、ブロッティングして乾燥した。バックグラウンド対照ウエルについては必要に応じてであることを除いて、ブロッキング緩衝液で１：３００に希釈した三次抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ＨＲＰコンジュゲート抗ウサギＩｇＧ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、カタログ番号７０７４））を各ウエルに加えた（１００μＬ）。プレートをプレートシールで覆い、室温で１時間インキュベートした。
プレートを洗浄し、ブロッティングして乾燥し、次いで事前に調製済みＴＭＢ基質（ＴＭＢ基質キット、Ｐｉｅｒｃｅカタログ番号３４０２１）（キット試薬を１：１で混合することにより調製）（１００μＬ）をウエルごとに加えた。プレートを暗所で室温で２０〜３０分間インキュベートし、次いで停止溶液（水中２Ｍ硫酸）（５０μＬ）をウエルごとに加えた。プレートをＯＤ４５０（実験）及びＯＤ５７０（参照）で読み取った。
表１に示すように、＞０．１μＭ〜≦３μＭの本明細書で述べた式（Ｉ）の試験化合物又はその形態によってもたらされたＢｍｉ−１タンパク質のＥＬＩＳＡ ＥＣ50値は、１つ星（*）により示し、＞０．０１μＭ〜≦０．１μＭのＥＣ50値は、２つ星（**）により示し、＞０．００１μＭ〜≦０．０１μＭのＥＣ50値は、３つ星（***）により示し、≦０．００１μＭのＥＣ50値は、４つ星（****）により示す。
Figure 0006524094
Figure 0006524094
以下の刊行物は、あたかも個々の刊行物が本明細書に完全に記述されているかのようなものと同じ程度にありとあらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
1.M.J.Alkema, J.Wiegant, A.K.Raap, A.Berns, L.M.van, Hum.Mol.Genet.2, 1597 (1993).
2.Y.Haupt, M.L.Bath, A.W.Harris, J.M.Adams, Oncogene 8, 3161-3164 (1993).
3.J.M.Adams, S.Cory, Cancer Surv.15, 119 (1992).
4.Y.Haupt, G.Barri, J.M.Adams, Mol.Biol.Rep.17, 17 (1992).
5.L.M.van, M.Frasch, E.Wientjens, A.Berns, Nature 353, 353 (1991).
6.L.M.van et al., Cell 65, 737 (1991).
7.J.J.Jacobs et al., Genes Dev.13, 2678 (1999).
8.B.Scheijen, J.Jonkers, D.Acton, A.Berns, J.Virol.71, 9 (1997).
9.J.J.Jacobs, K.Kieboom, S.Marino, R.A.DePinho, L.M.van, Nature 397, 164 (1999).
10.P.R.Solomon et al., Indian J.Med.Res.127, 52 (2008).
11.B.Quesnel, C.Preudhomme, P.Fenaux, Leuk.Lymphoma 22, 11 (1996).
12.S.Faderl et al., Cytokines Cell Mol.Ther.5, 159 (1999).
13.S.Faderl et al., Clin.Cancer Res.5, 1855 (1999).
14.S.W.Bruggeman et al., Cancer Cell 12, 328 (2007).
15.S.J.Kuerbitz, J.Malandro, N.Compitello, S.B.Baylin, J.R.Graff, Cell Growth Differ.10, 27 (1999).
16.S.Liu et al., Cancer Res.66, 6063 (2006).
17.J.Wei, L.Zhai, J.Xu, H.Wang, J.Biol.Chem.281, 22537 (2006).
18.M.Courel, L.Friesenhahn, J.A.Lees, Dev.Dyn.237, 1232 (2008).
21.D.F.Dukers et al., Am.J.Pathol.164, 873 (2004).
22.F.M.Raaphorst et al., Am.J.Pathol.157, 709 (2000).
23.M.Sanchez-Beato et al., J.Pathol.204, 528 (2004).
24.S.Bea et al., Blood 93, 4365 (1999).
25.M.S.Lindstrom, U.Klangby, K.G.Wiman, Oncogene 20, 2171 (2001).
26.F.J.van Kemenade et al., Blood 97, 3896 (2001).
27.F.M.Raaphorst, C.J.Meijer, A.P.Otte, Cancer Res.62, 618 (2002).
28.F.M.Raaphorst et al., Am.J.Pathol.164, 533 (2004).
29.V.Fernandez, E.Hartmann, G.Ott, E.Campo, A.Rosenwald, J.Clin.Oncol.23, 6364 (2005).
30.B.T.Spike, K.F.Macleod, Cell Cycle 4, 42 (2005).
31.A.Dutton et al., Blood 109, 2597 (2007).
32.M.Chowdhury et al., Leukemia 21, 1116 (2007).
33.W.A.Dik et al., Leukemia 19, 1948 (2005).
34.M.Sawa et al., Int.J.Hematol.82, 42-47 (2005).
35.J.Yang et al., Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 104, 10494 (2007).
36.G.D.van et al., Exp.Hematol.35, 1538 (2007).
37.J.C.van Galen et al., J.Clin.Pathol.60, 167 (2007).
38.R.Kuppers, U.Klein, M.L.Hansmann, K.Rajewsky, N.Engl.J.Med.341, 1520 (1999).
39.A.A.Alizadeh et al., Nature 403, 503 (2000).
40.C.P.Hans et al., Blood 103, 275 (2004).
41.W.P.de Boer, J.J.Oudejans, C.J.Meijer, J.Lankelma, Bioinformatics.19, 2000 (2003).
42.S.Bea et al., Cancer Res.61, 2409 (2001).
43.G.V.Glinsky, O.Berezovska, A.B.Glinskii, J.Clin.Invest 115, 1503-1521 (2005).
44.K.Mihara et al., Rinsho Ketsueki 48, 659 (2007).
45.J.B.Arnes, K.Collett, L.A.Akslen, Histopathology 52, 370 (2008).
46.I.B.Engelsen et al., Br.J.Cancer 98, 1662 (2008).
47.V.Hayry et al., Acta Neuropathol.(2008).
48.V.Hayry et al., Neuropathol.Appl.Neurobiol.(2008).
49.K.H.Huang, J.H.Liu, X.X.Li, L.B.Song, M.S.Zeng, Nan.Fang Yi.Ke.Da.Xue.Xue.Bao.27, 973 (2007).
50.E.M.Hurt, B.T.Kawasaki, G.J.Klarmann, S.B.Thomas, W.L.Farrar, Br.J.Cancer 98, 756 (2008).
51.J.H.Liu et al., J.Surg.Oncol.97, 267 (2008).
52.K.Mihara et al., Blood 107, 305 (2006).
53.L.B.Song et al., Cancer Res.66, 6225 (2006).
54.H.Vekony et al., J.Clin.Pathol.61, 744 (2008).
55.H.Wang et al., J.Cancer Res.Clin.Oncol.134, 535 (2008).
56.R.H.Breuer et al., Neoplasia.6, 736 (2004).
57.S.Vonlanthen et al., Br.J.Cancer 84, 1372 (2001).
58.S.K.Li et al., J.Biol.Chem.(2008).
59.W.J.Guo, S.Datta, V.Band, G.P.Dimri, Mol.Biol.Cell 18, 536 (2007).
60.K.Nowak et al., Nucleic Acids Res.34, 1745 (2006).
61.H.Cui et al., Am.J.Pathol.170, 1370-1378 (2007).
62.G.P.Dimri et al., Cancer Res.62, 4736 (2002).
63.M.K.Kang et al., Br.J.Cancer 96, 126 (2007).
64.J.H.Kim et al., Cancer Lett.203, 217 (2004).
65.J.H.Kim et al., Breast 13, 383-388 (2004).
66.H.Koga et al., Oncogene 18, 3799 (1999).
67.N.Kozakowski, A.Soleiman, J.Pammer, Pathol.Oncol.Res.14, 9 (2008).
68.F.Zhang, L.Sui, T.Xin, Exp.Oncol.30, 70 (2008).
69.L.Liu, L.G.Andrews, T.O.Tollefsbol, Oncogene 25, 4370-4375 (2006).
76.Park et al., 2003, Nature.423:302-305.
77.Lessard et al., 2003, Nature 423:255-260.
78.Wiederschain et al., 2007, Mol Cell Biol.27(13):4968-4967.
79.Reinisch et al., 2006, Histol Histopathol.21:1143-1149.
80.Breuer et al., 2005, Lung Cancer.48:299-306.
本明細書で引用した文書が参照により組み込まれると具体的且つ個別に示されたかどうかを問わず、本明細書で言及したすべての文書は、あたかも個々の参考書が本明細書に完全に記述されているかのようなものと同じ程度にありとあらゆる目的のために参照により本願書に組み込まれる。
特定の実施形態を上文で詳細に述べたが、当業者は、その教示から逸脱することなく、該実施形態における多くの修正が可能であることを明確に理解する。すべてのそのような修正は、本明細書で示す特許請求の範囲内に含まれるものとする。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕式（Ｉ）の化合物又はその形態。
Figure 0006524094
(I)
（式中、
Ｘは、Ｎであるか、又はＮ−オキシドを形成するように酸素原子置換基により置換されたＮであり、
Ｒ 1 は、環員炭素原子上で１つ、２つ、３つ若しくは４つのＲ 5 置換基により、又は環員窒素原子上でＮ−オキシドを形成するように酸素原子置換基により置換されていてもよいヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
Ｒ 2 は、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ 1-8 アルキル、ヒドロキシル−Ｃ 1-8 アルキル、Ｃ 1-8 アルコキシ、アミノ、Ｃ 1-8 アルキル−アミノ、（Ｃ 1-8 アルキル） 2 −アミノ、ヒドロキシル−アミノ、ヒドロキシル−Ｃ 1-8 アルキル−アミノ、Ｃ 1-8 アルコキシ−Ｃ 1-8 アルキル−アミノ、Ｃ 1-8 アルキル−チオ、Ｃ 1-8 アルキル−カルボニル、Ｃ 1-8 アルキル−カルボニル−アミノ、アミノ−カルボニル、Ｃ 1-8 アルキル−アミノ−カルボニル、（Ｃ 1-8 アルキル） 2 −アミノ−カルボニル、アミノ−カルボニル−アミノ、Ｃ 1-8 アルキル−アミノ−カルボニル−アミノ、（Ｃ 1-8 アルキル） 2 −アミノ−カルボニル−アミノ、Ｃ 1-8 アルコキシ−カルボニル、Ｃ 1-8 アルコキシ−カルボニル−アミノ、アミノ−スルホニル、Ｃ 1-8 アルキル−アミノ−スルホニル、（Ｃ 1-8 アルキル） 2 −アミノ−スルホニル、アミノ−スルホニル−アミノ、Ｃ 1-8 アルキル−アミノ−スルホニル−アミノ、（Ｃ 1-8 アルキル） 2 −アミノ−スルホニル−アミノ、Ｐ（Ｏ）（Ｒ 7 ） 2 −アミノ又はヘテロアリールであって、ヘテロアリールは、１つ、２つ、３つ若しくは４つのＣ 1-8 アルキル置換基により置換されていてもよく、
Ｒ 3 は、水素、シアノ、ハロ、又はＣ 1-8 アルキル、アミノ、Ｃ 1-8 アルキルアミノ若しくは（Ｃ 1-8 アルキル） 2 −アミノであり、
Ｒ 4 は、それぞれが１つ、２つ、３つ若しくは４つのＲ 6 置換基により置換されていてもよいＣ 3-14 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
Ｒ 5 は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、Ｃ 1-8 アルキル、シアノ−Ｃ 1-8 アルキル、ハロ−Ｃ 1-8 アルキル、ヒドロキシル−Ｃ 1-8 アルキル、Ｃ 1-8 アルコキシ、Ｃ 1-8 アルコキシ−Ｃ 1-8 アルキル、ハロ−Ｃ 1-8 アルコキシ、Ｃ 2-8 アルケニル、Ｃ 1-8 アルコキシ−Ｃ 2-8 アルケニル、Ｃ 2-8 アルキニル、Ｃ 1-8 アルコキシ−Ｃ 2-8 アルキニル、カルボキシル、アミノ、Ｃ 1-8 アルキル−アミノ、（Ｃ 1-8 アルキル） 2 −アミノ、アミノ−Ｃ 1-8 アルキル、Ｃ 1-8 アルキル−アミノ−Ｃ 1-8 アルキル、（Ｃ 1-8 アルキル） 2 −アミノ−Ｃ 1-8 アルキル、ヒドロキシル−Ｃ 1-8 アルキル−アミノ、ヒドロキシル−Ｃ 1-8 アルキル−アミノ−Ｃ 1-8 アルキル、ヒドロキシル−Ｃ 1-8 アルキル−アミノ−Ｃ 1-8 アルキル−アミノ、Ｃ 1-8 アルキル−チオ、Ｃ 1-8 アルキル−カルボニル、Ｃ 1-8 アルキル−カルボニル−アミノ、Ｃ 1-8 アルキル−カルボニル−オキシ、Ｃ 1-8 アルキル−カルボニル−オキシ−Ｃ 1-8 アルキル、Ｃ 1-8 アルコキシ−カルボニル、Ｃ 1-8 アルコキシ−カルボニル−Ｃ 1-8 アルキル、Ｃ 1-8 アルコキシ−カルボニル−アミノ、Ｃ 1-8 アルキル−スルホニル、Ｃ 3-14 シクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ 1-8 アルキル、アリール−アミノ、アリール−Ｃ 1-8 アルキ−アミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ 1-8 アルキル又はヘテロシクリルから独立に選択され、Ｃ 3-14 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル並びにアリール−Ｃ 1-8 アルキル、アリールアミノ、アリール−Ｃ 1-8 アルキルアミノ及びヘテロアリール−Ｃ 1-8 アルキルのアリール及びヘテロアリール部分は、それぞれが１つ、２つ、３つ若しくは４つのハロ、Ｃ 1-8 アルキル、ハロ−Ｃ 1-8 アルキル、ヒドロキシル−Ｃ 1-8 アルキル、Ｃ 1-8 アルコキシ、ハロ−Ｃ 1-8 アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ 1-8 アルコキシ又はカルボキシル置換基により置換されていてもよく、
Ｒ 6 は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ 1-8 アルキル、ハロ−Ｃ 1-8 アルキル、ヒドロキシル−Ｃ 1-8 アルキル、Ｃ 1-8 アルコキシ、ハロ−Ｃ 1-8 アルコキシ、Ｃ 2-8 アルケニル、Ｃ 1-8 アルコキシ−Ｃ 2-8 アルケニル、Ｃ 2-8 アルキニル、Ｃ 1-8 アルコキシ−Ｃ 2-8 アルキニル、カルボキシル、ホルミル、ホルミル−オキシ、Ｃ 1-8 アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ 1-8 アルキル−カルボニル、Ｃ 1-8 アルキル−チオ、ハロ−Ｃ 1-8 アルキル−チオ、アミノ、Ｃ 1-8 アルキル−アミノ、（Ｃ 1-8 アルキル） 2 −アミノ、Ｃ 1-8 アルキル−カルボニル、Ｃ 1-8 アルキル−カルボニル−オキシ、Ｃ 1-8 アルキル−カルボニル−オキシ−Ｃ 1-8 アルキル、Ｃ 1-8 アルコキシ−カルボニル、ハロ−Ｃ 1-8 アルコキシ−カルボニル、Ｃ 1-8 アルコキシ−カルボニル−Ｃ 1-8 アルキル、Ｃ 1-8 アルコキシ−カルボニル−アミノ、Ｃ 1-8 アルコキシ−カルボニル−アミノ−Ｃ 1-8 アルキル、アミノ−カルボニル、Ｃ 1-8 アルキル−アミノ−カルボニル、（Ｃ 1-8 アルキル） 2 −アミノ−カルボニル、Ｃ 1-8 アルキル−カルボニル−アミノ、Ｃ 1-8 アルキル−カルボニル−アミノ−Ｃ 1-8 アルキル、アミノ−Ｃ 1-8 アルキル、Ｃ 1-8 アルキル−アミノ−Ｃ 1-8 アルキル、（Ｃ 1-8 アルキル） 2 −アミノ−Ｃ 1-8 アルキル、アミノ−Ｃ 1-8 アルキル−アミノ、Ｃ 1-8 アルキル−アミノ−Ｃ 1-8 アルキル−アミノ、（Ｃ 1-8 アルキル） 2 −アミノ−Ｃ 1-8 アルキル−アミノ、ヒドロキシル−Ｃ 1-8 アルキル−アミノ、ヒドロキシル−Ｃ 1-8 アルキル−アミノ−Ｃ 1-8 アルキル、ヒドロキシル−Ｃ 1-8 アルキル−アミノ−Ｃ 1-8 アルキル−アミノ、イミノ−Ｃ 1-8 アルキル、ヒドロキシル−イミノ−Ｃ 1-8 アルキル、Ｃ 1-8 アルコキシ−イミノ−Ｃ 1-8 アルキル、Ｃ 1-8 アルキル−スルホニル、ハロ−Ｃ 1-8 アルキル−スルホニル、アミノ−スルホニル、Ｃ 1-8 アルキル−アミノ−スルホニル、（Ｃ 1-8 アルキル） 2 −アミノ−スルホニル、Ｂ（ＯＲ 8 ） 2 、Ｃ 3-14 シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、Ｃ 3-14 シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれが１つ、２つ、３つ若しくは４つのハロ又はＣ 1-8 アルキル置換基により置換されていてもよく、
Ｒ 7 は、独立にヒドロキシル又は（Ｃ 1-8 アルコキシ） n であって、ｎは、１から５の整数を表し、
Ｒ 8 は、独立に水素又はＣ 1-8 アルキルであって、
化合物の形態がその塩、エステル、水和物、溶媒和物、キレート、包接化合物、多形体、同位体置換体、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー又は互変異性体から選択される）
〔２〕Ｒ 1 が、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１，２−オキサゾリル、ピリジニル、１Ｈ−インドリル、２Ｈ−インダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、７Ｈ−プリニル又はキノリニルから選択される置換されていてもよいヘテロアリール又はヘテロシクリルである、前記〔１〕に記載の化合物。
〔３〕Ｒ 1 が、１Ｈ−ピラゾリル、１，２−オキサゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル又はキノリニルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールである、前記〔２〕に記載の化合物。
〔４〕６−（６−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ 2 −［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−（６−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ 2 −［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
４−クロロ−６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−アミン
６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
４−クロロ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミン
６−（２−シクロプロピル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ 2 −［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ 2 −［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］−６−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ 2 −［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］−６−（２−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（２−シクロプロピル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ 2 −［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ 2 −［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］−６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
２−｛［６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル］アミノ｝エタノール
２−｛［２−｛［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝エタノール
２−｛［２−｛［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］アミノ｝−６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝エタノール
４−クロロ−６−（５，６−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−アミン
４−クロロ−６−（５，６−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−アミン
６−（５，６−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
２−｛［６−（５，６−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル］アミノ｝エタノール
Ｎ 4 −ヒドロキシ−６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（５，６−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（キノリン−４−イル）−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（２−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（２−シクロプロピル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
［３−（６−アミノ−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メタノール
［３−（６−アミノ−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メタノール４−クロロ−Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］−６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミン
６−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（６−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
６−［２−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（４，６−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
４−クロロ−６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−アミン
６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
４−クロロ−６−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−アミン
６−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（２，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（２−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−オール
６−（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（６−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ 2 −［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−（５，７−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
６−［６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ 2 −［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（２，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ 2 −［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−（２，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ 2 −［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−［６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
５−フルオロ−６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
５−フルオロ−６−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（２−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ 2 −［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−（４，６−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
５−フルオロ−６−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
６−［２−（ジフルオロメチル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン６−（２−シクロプロピル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（２−エチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（２−シクロプロピル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（２−シクロプロピル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−カルボニトリル
６−（５，６−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−カルボニトリル
６−［２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（２−シクロプロピル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ 2 −［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−（２−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ 2 −［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−［２−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
６−［２−（メトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
６−［２−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
３−｛［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンズアミド
Ｎ 2 −［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−（２−エチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ 2 −［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−（５，６−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ 2 −［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−［６−フルオロ−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ 2 −［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−［６−フルオロ−２−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（２−シクロプロピル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ 2 −［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−［５−フルオロ−２−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ 2 −［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ 2 −［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（５−クロロ−２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（６−クロロ−２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ 2 −［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−［２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ 2 −［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−［２−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ 2 −［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−（２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（５−クロロ−２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（６−クロロ−２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ 2 −［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−フルオロ−６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（６−クロロ−２−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−［２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
［６−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル］ホスホルアミド酸
６−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ 2 −［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（２−シクロプロピル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ 2 −［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］−６−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（２−シクロプロピル−５−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（２−シクロプロピル−５−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（６−フルオロ−２−メチル−４−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（５−フルオロ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン３−オキシド
６−（２−エチル−５−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン３−オキシド
４−クロロ−６−（５−メトキシ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−アミン
６−（５−メトキシ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ 2 −［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−（５，６−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン３−オキシド６−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン３−オキシド
３−（６−アミノ−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２，５，６−トリメチルピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
６−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン３−オキシド
６−（２−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン３−オキシド
６−（５−アミノ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（５−クロロ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ 2 −［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（５−クロロ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
６−［２−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（５−クロロ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（５−クロロ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ 2 −［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −（３−メチルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −（４−メチルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ 2 −（４−メトキシフェニル）−６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ 2 −（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ 2 −（４−ブロモフェニル）−６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −（４−ニトロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −（４−メチルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ 2 −（４−クロロフェニル）−６−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ 2 −［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−６−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
４−｛［４−アミノ−６−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンゾニトリル
６−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −（３−フルオロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −（３−メチルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −（３−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ 2 −（３−クロロフェニル）−６−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ 2 −（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −フェニルピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ 2 −［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
４−｛［４−アミノ−６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンゾニトリル
６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ 2 −（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ 2 −（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ 2 −（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ 2 −（４−クロロフェニル）−６−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −（２−メチルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −（４−メチルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ 2 −（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ 2 −（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ 2 −（６−メトキシピリジン−３−イル）−６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ 2 −（４−クロロフェニル）−６−（２−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（２−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −フェニルピリミジン−２，４−ジアミン
６−（２−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −（４−メチルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（２−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ 2 −［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−６−（２−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（２−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −（３−フルオロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ 2 −（３−クロロフェニル）−６−（２−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（２−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −（３−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（２−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −（３−メチルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
４−｛［４−アミノ−６−（２−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンゾニトリル
６−（２−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（６−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ 2 −（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（６−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ 2 −（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（６−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ 2 −（４−メチルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ 2 −（４−クロロフェニル）−６−（６−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（６−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ 2 −（３−メチルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ 2 −（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ 2 −（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（２−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
５−フルオロ−Ｎ 2 −（４−メトキシフェニル）−６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ 2 −（４−クロロフェニル）−６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
５−フルオロ−６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −（４−メチルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ 2 −（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（５，６−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（５，６−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −（４−メチルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ 2 −（４−クロロフェニル）−６−（５，６−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ 2 −（４−メチルフェニル）−６−（２，５，６−トリメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ 2 −（４−クロロフェニル）−６−（２，５，６−トリメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ 2 −（４−メトキシフェニル）−６−（２，５，６−トリメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ 2 −（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−（２，５，６−トリメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ 2 −（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−（２，５，６−トリメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ 2 −［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−（２，５，６−トリメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−Ｎ 2 −（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−Ｎ 2 −（４−メチルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ 2 −（４−クロロフェニル）−６−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ 2 −（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ 2 −（３−クロロフェニル）−６−（５，６−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（５，６−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −（４−ニトロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（５，６−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −（３−メチルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
６−（５，６−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −（３−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
５−クロロ−Ｎ 2 −（４−メトキシフェニル）−６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ 2 −（４−クロロフェニル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；及び、
６−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン３−オキシド
からなる群から選択される化合物又はその形態であって、化合物の形態がその遊離酸、遊離塩基、塩、エステル、水和物、溶媒和物、キレート、包接化合物、多形体、同位体置換体、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー又は互変異性体から選択される、化合物又はその形態。
〔５〕６−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミンメタンスルホン酸塩
６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩
６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミンメタンスルホン酸塩
６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩
６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン臭化水素酸塩
６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ 2 −［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン硫酸塩（２：１）；及び、
［６−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル］ホスホルアミド酸二ナトリウム
からなる群から選択される化合物であって、化合物の形態がその遊離酸、遊離塩基、エステル、水和物、溶媒和物、キレート、包接化合物、多形体、同位体置換体、立体異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー又は互変異性体から選択される、前記〔４〕に記載の化合物。
〔６〕有効量の前記〔１〕に記載の化合物を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象におけるＢｍｉ−１により媒介される癌を治療するためのＢｍｉ−１機能を阻害し、Ｂｍｉ−１のレベルを低下させる方法。
〔７〕癌細胞、腫瘍細胞、癌幹細胞又は腫瘍幹細胞から選択される、対象からの高いＢｍｉ−１レベルを有する細胞をある量の化合物と接触させるステップと、細胞におけるＢｍｉ−１機能を阻害する化合物の有効量を決定するステップと、その後、有効量の化合物を対象に投与するステップとをさらに含む、前記〔６〕に記載の方法。
〔８〕接触させた細胞におけるＢｍｉ−１機能を阻害すると決定された化合物の有効量が接触させた細胞におけるＢｍｉ−１レベルを低下させる、前記〔７〕に記載の方法。
〔９〕化合物の有効量が約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある、前記〔８〕に記載の方法。
〔１０〕化合物又はその形態の有効量が約０．１ｎｇ〜約３５００ｍｇの範囲にある、前記〔８〕に記載の方法。
〔１１〕化合物を抗癌剤、抗増殖剤、化学療法剤、免疫調節剤、抗血管新生剤、抗炎症剤、アルキル化剤、ステロイド及び非ステロイド抗炎症剤、鎮痛剤、ロイコトリエン拮抗剤、β２−作動剤、抗コリン剤、ホルモン剤、生物学的薬剤、チューブリン結合剤、グルココルチコイド、コルチコステロイド剤、抗菌剤、抗ヒスタミン剤、抗マラリア剤、抗ウイルス剤、抗生物質などから選択される１つ又は複数の追加の薬剤と併用して投与するステップを含み、また放射線療法と併用してもよい、前記〔６〕に記載の方法。
〔１２〕有効量の医薬品を対象に投与するステップを含むそれを必要とする対象におけるＢｍｉ−１により媒介される癌を治療するためにＢｍｉ−１機能を阻害し、Ｂｍｉ−１のレベルを低下させるための医薬品の製造における前記〔１〕に記載の化合物の使用。
〔１３〕有効量の前記〔４〕に記載の化合物を対象に投与するステップを含むそれを必要とする対象におけるＢｍｉ−１により媒介される癌を治療するためにＢｍｉ−１機能を阻害し、Ｂｍｉ−１のレベルを低下させる方法。
〔１４〕癌細胞、腫瘍細胞、癌幹細胞又は腫瘍幹細胞から選択される、対象からの高いＢｍｉ−１レベルを有する細胞をある量の化合物と接触させるステップと、細胞におけるＢｍｉ−１機能を阻害する化合物の有効量を決定するステップと、その後、有効量の化合物を対象に投与するステップとをさらに含む、前記〔１３〕に記載の方法。
〔１５〕接触させた細胞におけるＢｍｉ−１機能を阻害すると決定された化合物の有効量が接触させた細胞におけるＢｍｉ−１レベルを低下させる、前記〔１４〕に記載の方法。
〔１６〕化合物の有効量が約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある、前記〔１５〕に記載の方法。
〔１７〕化合物の有効量が約０．１ｎｇ〜約３５００ｍｇの範囲にある、前記〔１５〕に記載の方法。
〔１８〕化合物を抗癌剤、抗増殖剤、化学療法剤、免疫調節剤、抗血管新生剤、抗炎症剤、アルキル化剤、ステロイド及び非ステロイド抗炎症剤、鎮痛剤、ロイコトリエン拮抗剤、β２−作動剤、抗コリン剤、ホルモン剤、生物学的薬剤、チューブリン結合剤、グルココルチコイド、コルチコステロイド剤、抗菌剤、抗ヒスタミン剤、抗マラリア剤、抗ウイルス剤、抗生物質などから選択される１つ又は複数の追加の薬剤と併用して投与するステップを含み、また放射線療法と併用してもよい、前記〔１３〕に記載の方法。
〔１９〕有効量の医薬品を対象に投与するステップを含むそれを必要とする対象におけるＢｍｉ−１により媒介される癌を治療するためにＢｍｉ−１機能を阻害し、Ｂｍｉ−１のレベルを低下させるための医薬品の製造における前記〔４〕に記載の化合物の使用。
〔２０〕薬学的に許容される賦形剤と混合された有効量の前記〔１〕に記載の化合物を含むＢｍｉ−１により媒介される癌を治療するのに用いる医薬組成物。
〔２１〕薬学的に許容される賦形剤と混合された有効量の前記〔４〕に記載の化合物を含むＢｍｉ−１により媒介される癌を治療するのに用いる医薬組成物。

Claims (13)

  1. 式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
    Figure 0006524094
     （Ｉ）
    （式中、
    Ｘは、Ｎであるか、又はＮ−オキシドを形成するように酸素原子置換基により置換されたＮであり、
    Ｒ1は、１Ｈ−ピラゾリル、１，２−オキサゾリル、１Ｈ−ベンズイミダゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、またはキノリニルから選択され、環員炭素原子上で１つ、２つ、３つ若しくは４つのＲ5置換基により、又は環員窒素原子上でＮ−オキシドを形成するように酸素原子置換基により置換されており、
    Ｒ2は、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、ヒドロキシル−アミノ、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル−アミノ、又はＰ（Ｏ）（Ｒ7）2−アミノであり、
    Ｒ3は、水素、シアノ、ハロ、又はＣ1-8アルキル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ若しくは（Ｃ1-8アルキル）2−アミノであり、
    Ｒ4は、それぞれが１つ、２つ、３つ若しくは４つのＲ6置換基により置換されていてもよい、フェニル、ピリジルまたは１，３−ベンゾジオキソリルであり、
    Ｒ5は、ハロ、オキソ、Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ 1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、アミノ、Ｃ 1-8アルキル−チオ、又はＣ 3-14シクロアルキルから独立に選択され、
    Ｒ6は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ハロ−Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ2-8アルキニル、カルボキシル、ホルミル、ホルミル−オキシ、Ｃ1-8アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ1-8アルキル−カルボニル、Ｃ1-8アルキル−チオ、ハロ−Ｃ1-8アルキル−チオ、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、Ｃ1-8アルキル−カルボニル、Ｃ1-8アルキル−カルボニル−オキシ、Ｃ1-8アルキル−カルボニル−オキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル、ハロ−Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アミノ−カルボニル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−カルボニル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−カルボニル、Ｃ1-8アルキル−カルボニル−アミノ、Ｃ1-8アルキル−カルボニル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル−アミノ、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、イミノ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−イミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ−イミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−スルホニル、ハロ−Ｃ1-8アルキル−スルホニル、アミノ−スルホニル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−スルホニル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−スルホニル、Ｂ（ＯＲ8）2、Ｃ3-14シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、Ｃ3-14シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれが１つ、２つ、３つ若しくは４つのハロ又はＣ1-8アルキル置換基により置換されていてもよく、
    Ｒ7は、独立にヒドロキシル又は（Ｃ1-8アルコキシ）nであって、ｎは、１から５の整数を表し、
    Ｒ8は、独立に水素又はＣ1-8アルキルである）
  2. ６−（６−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    Ｎ2−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−（６−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    Ｎ2−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    ４−クロロ−６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−アミン
    ６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    ４−クロロ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミン
    ６−（２−シクロプロピル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ2−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    Ｎ2−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］−６−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    Ｎ2−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］−６−（２−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（２−シクロプロピル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    Ｎ2−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    Ｎ2−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］−６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    ２−｛［６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル］アミノ｝エタノール
    ２−｛［２−｛［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝エタノール
    ２−｛［２−｛［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］アミノ｝−６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝エタノール
    ４−クロロ−６−（５，６−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−アミン
    ４−クロロ−６−（５，６−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−アミン
    ６−（５，６−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    ２−｛［６−（５，６−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル］アミノ｝エタノール
    Ｎ4−ヒドロキシ−６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（５，６−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（キノリン−４−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（２−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（２−シクロプロピル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    ［３−（６−アミノ−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メタノール
    ［３−（６−アミノ−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］メタノール４−クロロ−Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］−６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミン
    ６−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（６−クロロ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−［２−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（４，６−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    ４−クロロ−６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−アミン
    ６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    ４−クロロ−６−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−アミン
    ６−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（２，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（２−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−オール
    ６−（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（６−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    Ｎ2−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−（５，７−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−［６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    Ｎ2−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（２，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    Ｎ2−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−（２，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    Ｎ2−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−［６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    ５−フルオロ−６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    ５−フルオロ−６−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（２−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    Ｎ2−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−（４，６−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    ５−フルオロ−６−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−［２−（ジフルオロメチル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（２−シクロプロピル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（２−エチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（２−シクロプロピル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（２−シクロプロピル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−カルボニトリル
    ６−（５，６−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−カルボニトリル
    ６−［２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（２−シクロプロピル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    Ｎ2−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−（２−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    Ｎ2−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−［２−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−［２−（メトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−［２−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    ３−｛［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンズアミド
    Ｎ2−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−（２−エチル−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    Ｎ2−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−（５，６−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    Ｎ2−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−［６−フルオロ−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    Ｎ2−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−［６−フルオロ−２−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（２−シクロプロピル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    Ｎ2−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−［５−フルオロ−２−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    Ｎ2−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    Ｎ2−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（５−クロロ−２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（６−クロロ−２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    Ｎ2−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−［２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    Ｎ2−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−［２−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    Ｎ2−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−（２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（５−クロロ−２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（６−クロロ−２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    Ｎ2−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−フルオロ−６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（５−クロロ−２−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（６−クロロ−２−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−［２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    ［６−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル］ホスホルアミド酸
    ６−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    Ｎ2−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（２−シクロプロピル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    Ｎ2−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］−６−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（２−シクロプロピル−５−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（２−シクロプロピル−５−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（６−フルオロ−２−メチル−４−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（５−フルオロ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン３−オキシド
    ６−（２−エチル−５−フルオロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン３−オキシド
    ４−クロロ−６−（５−メトキシ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−アミン
    ６−（５−メトキシ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    Ｎ2−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−（５，６−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン３−オキシド６−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン３−オキシド
    ３−（６−アミノ−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−２，５，６−トリメチルピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
    ６−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン３−オキシド
    ６−（２−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン３−オキシド
    ６−（５−アミノ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（５−クロロ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ2−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（５−クロロ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−［２−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（５−クロロ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（５−クロロ−２−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ2−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−（３−メチルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−（４−メチルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    Ｎ2−（４−メトキシフェニル）−６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    Ｎ2−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    Ｎ2−（４−ブロモフェニル）−６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−（４−メチルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    Ｎ2−（４−クロロフェニル）−６−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    Ｎ2−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−６−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    ４−｛［４−アミノ−６−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンゾニトリル
    ６−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−（３−メチルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−（３−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    Ｎ2−（３−クロロフェニル）−６−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    Ｎ2−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−フェニルピリミジン−２，４−ジアミン
    Ｎ2−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    ４−｛［４−アミノ−６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンゾニトリル
    ６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン
    Ｎ2−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    Ｎ2−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    Ｎ2−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    Ｎ2−（４−クロロフェニル）−６−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−（２−メチルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−（４−メチルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    Ｎ2−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    Ｎ2−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    Ｎ2−（６−メトキシピリジン−３−イル）−６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    Ｎ2−（４−クロロフェニル）−６−（２−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（２−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−フェニルピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（２−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−（４−メチルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（２−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    Ｎ2−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−６−（２−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（２−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    Ｎ2−（３−クロロフェニル）−６−（２−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（２−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−（３−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（２−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−（３−メチルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    ４−｛［４−アミノ−６−（２−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンゾニトリル
    ６−（２−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（６−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ2−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（６−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ2−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（６−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ2−（４−メチルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    Ｎ2−（４−クロロフェニル）−６−（６−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（６−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ2−（３−メチルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    Ｎ2−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    Ｎ2−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（２−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    ５−フルオロ−Ｎ2−（４−メトキシフェニル）−６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    Ｎ2−（４−クロロフェニル）−６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    ５−フルオロ−６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−（４−メチルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    Ｎ2−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（５，６−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（５，６−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−（４−メチルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    Ｎ2−（４−クロロフェニル）−６−（５，６−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    Ｎ2−（４−メチルフェニル）−６−（２，５，６−トリメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    Ｎ2−（４−クロロフェニル）−６−（２，５，６−トリメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    Ｎ2−（４−メトキシフェニル）−６−（２，５，６−トリメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    Ｎ2−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−（２，５，６−トリメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    Ｎ2−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−（２，５，６−トリメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    Ｎ2−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−（２，５，６−トリメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−Ｎ2−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−Ｎ2−（４−メチルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    Ｎ2−（４−クロロフェニル）−６−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    Ｎ2−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    Ｎ2−（３−クロロフェニル）−６−（５，６−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（５，６−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（５，６−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−（３−メチルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    ６−（５，６−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−（３−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    ５−クロロ−Ｎ2−（４−メトキシフェニル）−６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
    Ｎ2−（４−クロロフェニル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；及び、
    ６−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン３−オキシド
    からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. ６−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミンメタンスルホン酸塩
    ６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩
    ６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミンメタンスルホン酸塩
    ６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩
    ６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン臭化水素酸塩
    ６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ2−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２，４−ジアミン硫酸塩（２：１）；及び、
    ［６−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル］ホスホルアミド酸二ナトリウム
    からなる群から選択される請求項２に記載の化合物。
  4. Ｂｍｉ−１により媒介される癌の治療に使用するための医薬組成物であって、薬学的に許容される賦形剤と混合された有効量の請求項１に記載の化合物を含有する、医薬組成物。
  5. 化合物の有効量が０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある、請求項４に記載の医薬組成物。
  6. 化合物の有効量が０．１ｎｇ〜３５００ｍｇの範囲にある、請求項４に記載の医薬組成物。
  7. 化合物が、抗癌剤、抗増殖剤、化学療法剤、免疫調節剤、抗血管新生剤、抗炎症剤、アルキル化剤、ステロイド及び非ステロイド抗炎症剤、鎮痛剤、ロイコトリエン拮抗剤、β２−作動剤、抗コリン剤、ホルモン剤、生物学的薬剤、チューブリン結合剤、グルココルチコイド、コルチコステロイド剤、抗菌剤、抗ヒスタミン剤、抗マラリア剤、抗ウイルス剤、抗生物質などから選択される１つ又は複数の追加の薬剤と併用して投与され、また放射線療法と併用されてもよい、請求項４に記載の医薬組成物。
  8. 有効量の医薬品を対象に投与するステップを含むそれを必要とする対象におけるＢｍｉ−１により媒介される癌を治療するためにＢｍｉ−１機能を阻害し、Ｂｍｉ−１のレベルを低下させるための医薬品の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
  9. Ｂｍｉ−１により媒介される癌の治療に使用するための医薬組成物であって、薬学的に許容される賦形剤と混合された有効量の請求項２に記載の化合物を含有する、医薬組成物。
  10. 化合物の有効量が０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 化合物の有効量が０．１ｎｇ〜３５００ｍｇの範囲にある、請求項９に記載の医薬組成物。
  12. 化合物が、抗癌剤、抗増殖剤、化学療法剤、免疫調節剤、抗血管新生剤、抗炎症剤、アルキル化剤、ステロイド及び非ステロイド抗炎症剤、鎮痛剤、ロイコトリエン拮抗剤、β２−作動剤、抗コリン剤、ホルモン剤、生物学的薬剤、チューブリン結合剤、グルココルチコイド、コルチコステロイド剤、抗菌剤、抗ヒスタミン剤、抗マラリア剤、抗ウイルス剤、抗生物質などから選択される１つ又は複数の追加の薬剤と併用して投与され、また放射線療法と併用されてもよい、請求項９に記載の医薬組成物。
  13. 有効量の医薬品を対象に投与するステップを含むそれを必要とする対象におけるＢｍｉ−１により媒介される癌を治療するためにＢｍｉ−１機能を阻害し、Ｂｍｉ−１のレベルを低下させるための医薬品の製造における請求項２に記載の化合物の使用。
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