BR112013022307A2 - aminoquinolinas como inibidores de quinase - Google Patents

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Michael Jonathan Bury
Linda N. Casillas
Adam Kenneth Charnley
Pamela A. Haile
Robert W. Marquis Jr.
John F. Mehlmann
Joseph J. Romano
Robert R. Singhaus Jr.
Gren Z. Wang
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Abstract

AMINOQUINOLINAS COMO INIBIDORES DE QUINASE ANTECEDENTES DA INVENÇÃO São divulgados os compostos tendo a fórmula: em que R 1, R 2, R 3 e Z são definidos no presente documento, e métodos de preparar e usar os mesmos.

Description

“AMINOQUINOLINAS COMO INIBIDORES DE QUINASE” ANTECEDENTES DA INVENÇÃO” Campo da Invenção A presente invenção refere-se a 4-amino-quinolinas que inibem RIP2 quinase e a méto- dosparaproduzire utilizaramesma. Especificamente, a presente invenção refere-se 4-amino- quinolinas substituídas como inibidores de quinase RIP2.
Antecedentes da Invenção Proteína-2 quinase de interação com receptor (RIP2), a qual também é referida como CARDS, RICK, CARDIAK, ou RIPK2, é uma proteína de serina/treonina quinase da família TKL envolvida na sinalização inata imune. RIP2 quinase é composta de um domínio de quinase N- terminal e um domínio de recrutamento de caspase C-terminal (CARD) ligado através de uma região intermédia (IM) ((1998) J. Biol. Chem. 273, 12296-12300; (1998) Current Biology 8, 885- 889; e (1998) J. Biol. Chem. 273, 16968-16975). O domínio de CARD de RIP2 quinase medeia a interação com outras proteínas contendo CARD, tais como NOD1 e NOD?2 ((2000) J. Biol.
Chem 275,27823-27831 e (2001) EMBO reports 2, 736-742). NOD1 e NOD2 são receptores citoplasmáticos, que desempenham um papel fundamental na vigilância inata imune. Eles reco- nhecem agentes patogênicos bacterianos gram negativos e gram positivos são ativados por mo- tivos de peptidoglicano específicos, ácido diaminopimélico (isto é, DAP), e dipeptídeo muramil (MDP), respectivamente, ((2007) J Immunol 178, 2380-2386).
Após a ativação, RIP2 quinase se associa com NOD1 ou NOD? e parece funcionar principalmente como um suporte molecular para reunir outras quinases (TAK1, IKKa/B/y) envol- vidos na ativação da proteína quinase ativada por mitógeno e NF-«kB ((2006) Nature Reviews Immunology 6, 9-20). RIP2 quinase sofre uma poliubiquitinação ligada a K63 em lisina-209 que facilita o recrutamento de TAK1 ((2008) EMBO Journal 27, 373-383). Esta modificação pós- tradução é necessária para sinalização já que a mutação deste resíduo impede a ativação de NF-KB mediada por NOD1/2. RIP2 quinase também sofre autofosforilação em serina-176, e, possivelmente, outros resíduos ((2006) Cellular Signalling 18, 2223-2229). Estudos utilizando mutantes mortos de quinase (K47A) e inibidores de moléculas pequenas não seletivos têm de- monstrado que a atividade da quinase RIP2 é importante para a regulação da estabilidade da expressão e sinalização de RIP2 quinase ((2007) Biochem J 404, 179-190 e (2009) J. Biol. Chem. 284, 19183-19188).
A desregulação da sinalização dependente de RIP2 tem sido associada a doenças au- toinflamatórias. As mutações de ganho de função no domínio NACHT de NOD2 causa Síndrome de Blau, sarcoidose de início precoce, doença granulomatosa pediátrica caracterizada por uveí- te, dermatite e artrite ((2001) Nature Genetics 29, 19-20; (2005) Journal of Rheumatology 32, 373-375; (2005) Current Rheumatology Reports 7, 427-433; (2005) Blood 105, 1195-1197; (2005) European Journal of Human Genetics 13, 742-747; (2006) American Journal of Oftalmo- logy 142, 1089-1092; (2006) Arthritis & Rheumatism 54, 3337-3344; (2009) Arthritis & Rheuma-
tism 60, 1797-1803; e (2010) Rheumatology 49, 194-196). Mutações no domínio LRR de NOD2 têm sido fortemente ligadas à suscetibilidade para a doença de Crohn ((2002) Am. J. Hum. Genet. 70, 845-857; (2004) European Journal of Human Genetics 12, 206-212; (2008) Mucosal Immunology (2008) 1 (Suppl 1), S5-S9. 1, S5-89; (2008) Inftfammatory Bowel Diseases 14, 295- 302;(2008) Experimental Dermatology 17, 1057-1058; (2008) British Medical Bulletin 87, 17-30; (2009) Inflammatory Bowel Diseases 15, 1145 — 1154 e (2009) Microbes e Infection 11, 912- 918). As mutações no NOD1 têm sido associadas à asma ((2005) Hum. Mol. Genet. 14, 935- 941) e doença inflamatória do intestino de início precoce e extraintestinal ((2005) Hum. Mol. Ge- net. 14, 1245-1250). Os estudos genéticos e funcionais também sugeriram um papel para a si- —nalizaçãodependente de RIP2 uma variedade de outros distúrbios granulomatosos, tais como sarcoidose ((2009) Journal of Clinical Immunology 29, 78-89 e (2006) Sarcoidosis Vasculitis e Diffuse Lung Diseases 23, 23-29) e Wegner's Granulomatosis ((2009) Diagnostic Pathology 4, 23). Um inibidor de molécula pequena da atividade de RIP2 quinase, potente, seletivo, iria bloquear RIP2 dependente da sinalização pró-inflamatória e, assim, proporcionar um benefício terapêutico em doenças autoinflamatórias caracterizadas pela atividade de RIP2 quinase au- mentoda e/ou desregulada.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO Aiinvenção é dirigida à 6,7-dissubstituídas-4-amino-quinolinas. Especificamente, a in- vençãoé dirigida à um composto de acordo com a Fórmula (1): 2 28 Rº
CX nNÔ Rº O) em que: R' é H, -SO2(C;-Caalquil), -CO(C,-Caalquil), ou (C;-Caalquil); R? º* -SORº ou -SO.Rº, em que Rº é um (C,;-Cs)alquil opcionalmente substituído, (C3-C7)cicloalquil, heterocicloalquil de 4-7 membros, aril, ou grupo heteroaril, em que: referido (C;-Cs)alquil é opcionalmente substituído por um ou dois grupos cada um inde- pendentemente selecionado a partir do grupo que consiste em ciano, hidroxil, (C;-Cs)alcóxi, (C,-Ce)alcóxi(Ca-Ce)alcóxi, — -COH, — -COCr-Ca)alquil, — -SO2(Cy1-C, alguil), — -CONH,, -CONH(C;-C, alquil), -NHC(=0O)(C1-C, alquil), -CON(C;-C, alquil)(C,-C, alquil), —-N(C/-C, alquil(C(=O)(Ci-C, alquil)), -SO2NH2, -SONH(C;-C, alquil), -NHSO2(Cy-C, alquil), -SO2N(C;-C, alquil)(C1-C, alquil), - N(C1-C, alquil(SO2(C1-C, alquil)), amino, (C;-C, alquil)amino-, (C1-C,a alquil)(C1-C, alquil)>amino-, C3-C;cicloalquil, fenil, heteroaril de 5-6 membros, heteroaril de 9-10 membros, heterocicloalquil de 4-7 membros e (fenil)(C,-C, alquil)amino-, em que referido C3-C;cicloalquil, fenil, (fenil)(C,-C, alquil)amino-, heteroaril de 5-6 membros, heteroaril de 9-10 membros ou heterocicloalquil de 4-7 membros é opcionalmente substituído por 1-3 grupos cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CF;3, (C1-Ca)alquil, hidróxi(C;-Ca)alquil e (C;-Ca)alcóxi, referido (C3-C;)cicloalquil ou heterocicloalquil de 4-7 membros é opcionalmente substi- tuídopor1-3grupos cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CF3, hidroxil, amino, (C;-C, alquil)amino-, (C;-Ca alquil)(C;-C, alquil)amino-, (C1-Ca)alquil, fenil(C,-C.)alquil-, hidróxi(C1-Ca)alquil-, OXo, (C1-Ca)alcóxi, e (C1-Ca)alcóxi(C2-Ca)alcóxi-, e referido aril ou heteroaril é opcionalmente substituído por 1-3 grupos cada um indepen- dentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CF3, hidroxil, amino, (C1-Ca)alquil, fenil((C1-Ca)alquil-, hidróxi(C,-Ca)alquil- e (C;-Ca)alcóxi, e em que referido heteroaril é a heteroaril de 5-6 membros ou a heteroaril de 9-10 membros, e qualquer um do referido heterocicloalquil de 4-7 membros contém um heteroátomo a partir do grupo que consiste em N, O e S, qualquer um do referido heteroaril de 5-6 membros contémum heteroátomo a partir do grupo que consiste em N, O e S e opcionalmente contendo ainda um ou dois átomos de nitrogênio, e qualquer um do referido heteroaril de 9-10 membros contém um heteroátomo a partir do grupo que consiste em N, O e S e opcionalmente contendo ainda 1, 2 ou 3 átomos de nitrogênio; Rº é halogênio, hidróxi, (C;-Ca)alquil-- (C;-Ca)alcóxi-, halo(C,-Cs)alquil-, ha- lo(CrCi)alcóxi-, (C1-Ca)alcóxi(C;-Cç)alquil-, halo(C1-C4a)alcóxi(C,-Cs)alquil-, (C1-Ci)alcóxi(C2-Cçs)alcóxic, — halo(C1-C,)alcóxi(C2-Cs)alcóxi, — hidróxi(C,-Ca)alquil-,- hidró- XI(C2-Cs)alcóxi-, ciano(C;-Ca)alquil-, ciano(C2-Cs)alcóxi-, ou (C3-Ce)Ccicloalcóxi-, em que o ha- 10(C,-Ca)alquil-, halo(C;-Ca)alcóxi-, halo(C;-Ca)alcóxi(C,-Cs)alquil-, ou ha- Io(C,-Ca)alcóxi(C2-Cçs)alcóxi- contém 2 ou 3 átomos de halo e em que a fração de (C3-Cs)cicloalquildo grupo (C3-Cs)cicloalcóxi, é opcionalmente substituído por um grupo selecio- nado a partir do grupo que consiste em ciano, halo, hidroxili (C;-Cs)alcóxi e (C1-Ca)alcóxi(C2-Cç)alcóxi; Z é fenil ou aril(C,-C,)alquil-, substituído por Ré, Rº, Rº e R/, em que: Rº é H, halogênio, ciano, (C;-Ca)alquil, halo(C,-Ca)alquil, (C;-Ca)alcóxi, fenóxi, fe- — nil(C,-Cs1)alcóxi, hidroxil, hidróxi(C,-C,)alquil-, ou aminocarbonil, em que a fração fenil do referido fenóxi ou fenil(C,-C,)alcóxi- é opcionalmente substituída por 1-3 substituintes cada um indepen- dentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CF3, (C;-Ca)alquil e (C1-Ca)alcóxi; e cada de Rº, Rº e R'é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste emH,hidroxil, halogênio, -CF3, hidróxi(C1-Ca)alquil, (C;-Ca)alquil e (C;-C4)alcóxi; ou Z é fenil substituído por Rº, Rº e R'º, em que: Rº e Rº estão localizados sobre átomos adjacentes e tomados juntos com os átomos aos quais eles estão fixos formam um grupo heterocíclico de 5-membros contendo 1, 2 ou 3 he-
teroátomos cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em N, O e S, cujo grupo heterocíclico de 5-membros é substituído por R"'; em que um de R"º ou Ré H, halogênio, ciano, (C;-Cs)alquil, halo(C,-C.)alquil, (C1-Ca)alcóxi, fenóxi, fenil(C1-Ca)alcóxi, hidroxil, hidróxi(C,-Ca)alquil-, ou aminocarbonil, onde a fração fenil do referido fenóxi ou fenil(C,-Ca)alcóxi é opcionalmente substituída por 1-3 substi- tuintes cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, - CF3, (C1-Ca)alquil e (C;-Ca4)alcóxi; e o outro de R'* ou R'* é H, hidroxil, halogênio, halo(C;-Ca)alquil, hidróxi(C,-C.)alquil, (C1-Ca)alquil ou (C,-Ca)alcóxi; ou Rº
N o R*? Z é pirazolil, tendo a fórmula: em que: R"? é metil ou trifluorometil (-CH3 ou -CF3); R"* é H, metil, hidróximetil, ou trifluorometil -CH3, -CH2OH ou -CF3); R'* é H ou (C;-C3)alquil; ou R'? e R"º, tomados juntos com os átomos aos quais eles estão fixos, formam um anel —carbocíclico ou anel heterocíclo de 6 membros substituído por R'* e R'º, em que o anel heterocí- clo contém 1 átomo de nitrogênio; em que R'* e R'º são cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, halogênio, ciano, (C;-Ca)alquil, halo(C;-Ca)alquil, (C;-Ca)alcóxi, fenóxi, fe- nil(C1-Ca)alcóxi, hidroxil, hidróxi(C,-C,a)alquil-, e aminocarbonil, em que a fração fenil do referido fenóxioufenil(C;-C,1)alcóxi é opcionalmente substituída por 1-3 substituintes cada um indepen- dentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CF3, (C;-Ca)alquil e (C,-Ca)alcóxi; desde de que o composto não seja N-(4-cloro-2-fluorofenil)-7-metóxi-6-[(2- metóxietil)sulfinil]-4-quinolinamina ou 3-[[7-bromo-6-(metilsulfonil)-4-quinolinilJamino]-4-metil- fenol; ou um sal, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável, do mesmo.
Os compostos de acordo com a fórmula (1), ou sais, particularmente sais farmaceutica- mente aceitáveis, dos mesmos, são inibidores de RIP2 quinase.
Assim, a presente invenção é também dirigida a um método de inibição de RIP2 qui- —nasecujométodo compreende o contato de uma célula com um composto de acordo com a Fórmula (1), ou um sal, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável, do mesmo.
A invenção é ainda dirigida a um método de tratamento de uma doença ou distúrbio mediada por RIP2 quinase que compreende a administração de uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto de acordo com a Fórmula (Il), ou um sal, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um paciente (um humano ou a outro mamífero, parti-
cularmente, um humano) com necessitado desse tratamento. Exemplos de doenças ou distúr- bios mediadas por RIP2 quinase incluem uveite, doença de Crohn, colite ulcerativa, e doença intestinal inflamatória extra-intestinal e de início precoce e distúrbios granulomatosos, tais como sarcoidose, síndrome de Blau, sarcoidose de início precoce e granulomatose de Wegener.
A presente invenção é ainda dirigida a uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com a Fórmula (I), ou um sal, particularmente um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Particularmente, esta in- venção é dirigida a uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença ou distúr- bio mediada por RIP2 quinase, em que a composição compreende um composto de acordo com aFórmula(l), ou um sal, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 mostra a resposta de citocinas combinada em amostras de sangue total de ratos obtidas após pré-dosagem de ratos com o composto do Exemplo 1, seguido por tratamen- tocomL1i8MDP.
A Figura 2 mostra a resposta de citocinas combinada em amostras de sangue total de ratos obtidas após pré-dosagem de ratos com o composto do Exemplo 5, seguido pelo tratamen- to com L18MDP.
A Figura 3 mostra a resposta de IL-8 de citocina, em amostras de sangue total de ratos obtidasapós pré-dosagem de ratos com o composto do Exemplo 23, seguido por tratamento com L18-MDP.
A Figura 4 mostra a resposta de IL-8 de citocina, em amostras de sangue total de ratos obtidas após pré-dosagem de ratos com o composto do Exemplo 31, seguido por tratamento com L18-MDP.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO As definições alternativas para os vários grupos e grupos substituintes de Fórmula (1) fornecidas ao longo do relatório descritivo pretendem descrever cada espécie particular dos compostos aqui descritos, de forma individual, bem como grupos de uma ou mais espécies de compostos. O escopo da presente invenção inclui qualquer combinação destes grupos e defini- çõesde grupos substituintes. Os compostos da invenção são apenas aqueles que são contem- plados como sendo "quimicamente estáveis" como irá ser apreciado por aqueles versados na técnica.
Será também apreciado por aqueles versados na técnica que quando Z é pirazolil, os compostos desta invenção podem existir como isômeros de pirazol representados pela Fórmula (1I-A)eFórmula(l-B):
Ne 2 RÚ * he RE Z "N nº N Rº N nº 3 N nº SOMNso: Ná Rº NÓ Rº (I-A) (I-B) Quando R'* é H, os compostos desta invenção podem existir como tautômeros (I-A) e (1I-B) e podem ser representados como Fórmula (I-C).
Ri4 -R R*º N Rn? so NÔ Rº (HC) Quando R** é (C1-C3)alquil, os compostos desta invenção, podem existir quer como um dos regioisômeros representados pela Fórmula (I-A) ou Fórmula (I-B), ou como uma mistura dos mesmos.
Além disso, será apreciado por aqueles versados na técnica que os compostos desta invenção, dependendo da substituição adicional, podem ainda existir sob outras formas tauto- méricas. Todas as formas tautoméricas dos compostos aqui descritos se destinam a ser englo- badas dentro do escopo da presente invenção. Deve ser entendido que qualquer referência a um composto denominado desta invenção destina-se a abranger todos os tautômeros do com- —postodenominado, e quaisquer misturas de tautômeros do composto nomeado.
Como usado no presente documento, o termo "alquil" representa uma fração de hidro- carboneto linear ou ramificada, saturada. Alquis exemplares incluem, mas não estão limitados a metil (Me), etil (Et), n-propil, isopropil, n-butil, s-butil, isobutil, t-butil e pentil. O termo "C,-C, al- quil" refere-se a um grupo alquil ou fração contendo de 1 a 4 átomos de carbono.
Quando o termo "alquil" é usado em combinação com outros grupos substituintes, tais comos "haloalquil" ou "hidróxialquil" ou "arilalquil", o termo "alquil" é destinado a englobar um radical de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada divalente. Por exemplo, "arilalqui!" é destinado a significar o radical —alquilaril, em que a fração alquil do mesmo é um radical de car- bono de cadeia linear ou ramificada divalente e a fração aril do mesmo é como definida no pre- sente documento, e é representado pelo arranjo de ligação presente em um grupo benzil (-CH,7-fenil); "halo(C,-Ca)alquil" ou "(C,-Ca)haloalquil" é destinado a significar um radical tendo um ou mais átomos de halogênio que podem ser iguais ou diferentes, em uma ou mais átomos de carbono de uma fração alquil contendo de 1 a 4 átomos de carbono, cuja fração é um radical de carbono de cadeia linear ou ramificada, e é representada por um grupo trifluorometil (-CF;3).
Como usado no presente documento, o termo “cicloalquil" refere-se a um anel de hidro- carboneto cíclico, não aromático, saturado. O termo “(C3-Cg)cicloalquil” refere-se a um anel de —hidrocarboneto cíclico não aromático tendo de três a oito átomos de carbono do anel. Grupos de “(C3-Cg)cicloalquil" exemplares úteis na presente invenção incluem ciclopropil, ciclobutil, ciclo- pentil, cicloexil, cicloheptil, e ciclo-octil.
“Alcóxi” refere-se a um grupo contendo um radical alqui! fixo através de um átomo de li- gação de hidrogênio. O termo “(C,-C1)alcóxi” refere-se a um radical de hidrocarboneto de cadeia linearouramificada tendo pelo menos 1 e até 4 átomos de carbono fixos através de um átomo de ligação de hidrogênio. Os grupos de “(C;-Ca)alcóxi” exemplares úteis na presente invenção incluem, mas não estão limitados a, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, s-butóxi, isobu- tóxi, e tbutóxi.
"Aril" representa um grupo ou fração compreendendo um radical de hidrocarboneto mo- — nociclico ou bicíclico monovalente, aromático, contendo de 6 a 10 átomos de carbono do anel, que podem ser fundidos a um ou mais anéis de cicloalquil.
Geralmente, nos compostos desta invenção, aril é fenil.
Os grupos heterocíclicos podem ser grupos de heteroaril ou heterocicloalquil.
"Heterocicloalquil" representa um grupo ou fração que compreende um radical monoci- —clicooubiciclicomonovalente, não aromático, que é saturado ou parcialmente insaturado, con- tendo 3 a 10 átomos de anel, a menos que especificado de outra forma, que inclui 1 a 4 heteroá- tomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os exemplos ilustrativos de hete- rocicloalquis incluem, mas não estão limitados a, azetidinil, oxetanil, pirrolidil (ou pirrolidinil), pi- peridinil, piperazinil, morfolinil, tetra-hidro-2H-1 ,4-tiazinil, tetra-hidrofuril (ou tetra-hidrofuranil), di- hidrofuri, oxazolinil, tiazolinil, pirazolinil, tetra-hidropiranil, di-hidropiranil, 1,3-dioxolanil, 1,3-dioxanil, 1,4-dioxanil, 1,3-oxatiolanil, 1,3-oxatianil, 1,3-ditianil, azabicilo[3.2.1]octil, azabici- lo[3.83.1]nonil, azabicilo[4.3.0]nonil, oxabicilo[2.2.1]heptil e 1,5,9-triazaciclododecil.
Em alguns dos compostos desta invenção, grupos de heterocicloalquil incluem grupos de heterocicloalquil de 4 membros contendo um heteroátomo, tal como oxetanil, tietanil e azeti- dinil.
Em outros compostos da presente invenção, os grupos de heterocicloalquil incluem grupos de heterocicloalquil de 5 membros contendo um heteroátomo selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e, opcionalmente, contendo um ou dois átomos de nitrogênio adi- cionais, ou, opcionalmente, contendo um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre adicional, tal como pirrolidil (ou pirrolidinil), tetra-hidrofuril (ou tetra-hidrofuranil), tetra-hidrotienil, di- hidrofuril, oxazolinil, tiazolinil, imidazolinil, pirazolinil, 1,3 dioxolanil, 1,3 oxatiolano e , 3-oxatiolan-2-on-il.
Em outros compostos da presente invenção, os grupos de heterocicloalquil são grupos de heterocicloalquilo de 6 membros contendo um heteroátomo selecionado a partir de nitrogê- nio, oxigênio e enxofre e, opcionalmente, contendo um ou dois átomos de nitrogênio adicionais, um átomo de enxofre ou um átomo de oxigênio adicional, tal como piperidil (ou piperidinil), pipe- razinil, morfolinil, tiomorfolinil, 1,1 dioxoido-tiomorfolin-4-il, tetra-hidropiranil, di-hidropiranil, tetra- hidro-2H-1,4-tiazinil, 1,4-dioxanil, 1,3-oxatianil, e 1,3-ditianil "Heteroaril" representa um grupo ou fração que compreende um radical monocíclico ou bicíclico monovalente aromático que contém 5 a 10 átomos de anel, incluindo 1 a 4 heteroáto- mos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Esse termo engloba também os compostos de aril heterocíclicos bicíclicos contendo uma fração de anel aril fundida a uma fra- çãodo anel heterocicloalquil, contendo 5 a 10 átomos de anel, incluindo 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os exemplos ilustrativos de heteroarilas incluem, mas não estão limitados a, tienil, pirrolil, imidazolil, pirazolil, furil (ou furanil), isotiazolil, isoxazolil, oxazolil, oxadiazolil, tiazo!il, piridil (ou piridinil), pirazinil, pirimidinil, piridazinil, triazinil, tetrazinil, triazolil, tetrazolil, benzo[b]tienil, isobenzofuril, 2,3-di-hidrobenzofuril, cromenil, cromanil, indolizinil, isoindolil, indolil, indazolil, purinil, isoquinolil, quinolil, ftalazinil, naftridinil, quinzolinil, benzotiazolil, benzimidazolil, tetra-hidroquinolinil, cinolinil, pteridinil, e isotiazolil.
Em algumas modalidades, os grupos de heteroaril presentes nos compostos desta in- venção são grupos de heteroaril monocíclicos de 5 membros e/ou 6 membros. Grupos de hete- roaril de 5 membros selecionados contém um heteroátomo do anel nitrogênio, oxigênio ou enxo- free,opcionalmente, contém 1, 2 ou 3 átomos adicionais de nitrogênio do anel. Os grupos de heteroaril de 6 membros selecionados contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos de nitrogênio do anel. Os grupos de heteroaril selecionados de 5 ou 6 membros incluem tienil, pirrolil, imidazolil, pira- zolil, furil (furanil), isotiazolil, isoxazolil, oxazolil, oxadiazolil, tiazolil, triazolil e tetrazolil ou piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil e triazinil.
Em outras modalidades, os grupos de heteroaril presentes nos compostos desta inven- ção são grupos de heteroaril monocíclicos de 9 membros ou 10 membros. Os grupos de hetero- aril de 9-10 membros selecionados contém um heteroátomo de anel de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e opcionalmente contém 1, 2, 3 ou 4 átomos de anel de nitrogênio adicionais.
Em alguns dos compostos desta invenção, os grupos de heteroaril incluem grupos de — heteroarilde9 membros que incluem benzotienil, benzofuranil, indolil, indolinil, isoindolil, isoindo- linil, indazolil, indolizinil, isobenzofuril, 2,3-di-hidrobenzofuril, benzoxazolil, benztiazolil, benzimi- dazolil, benzoxadiazol|il, benztiadiazolil, benzotriazolil, 1,3-benzoxatiol-2-on-il (2-0x0-1,3-benzoxatiolil), purinil e imidazopiridinil.
Em alguns dos compostos desta invenção, grupos de heteroaril incluem grupos de he- teroarilde10-membros que incluem cromenil, cromanil, quinolil, isoquinolil, ftalazinil, naftridinil, quinazolinil, quinoxalinil, 4H-quinolizinil, tetra-hidroquinolinil, cinolinil, e pteridinil.
Deve ser entendido que os termos heterociclo, heterocíclico, heteroaril, heterocicloal- quil, são destinados a englobar grupos heterocíclicos estáveis onde um heteroátomo de nitrogê-
nio do anel é opcionalmente oxidado (por exemplo, grupos heterocíclicos contendo um N-óxido, tal como piridina-N-óxido) ou onde um heteroátomo de enxofre do anel é opcionalmente oxidado (por exemplo, grupos heterocíclicos contendo frações de sulfonas ou sulfóxido, tais como tetra- hidrotienil-1-óxido (um tetra-hidrotienil sulfóxido) ou tetra-hidrotienil-1,1-dióxido (uma tetra- hidrotienil sulíona)).
“Oxo” representa uma fração de oxigênio duplamente ligada; por exemplo, se fixa dire- tamente a um átomo de carbono forma uma fração carbonil (C = O). O termos "halogênio" e "ha- lo" representam substituintes de cloro, flúor, bromo ou iodo. "Hidróxi" ou “hidroxil” é destinado a significar o radical -OH.
Como usado no presente documento, o termos "composto(s) da invenção" ou "compos- to(s) da invenção" significa um composto de Fórmula (1), como definido acima, em qualquer for- ma, ou seja, qualquer forma de sal ou não sal (por exemplo, como uma forma de base ou ácido livre, ou como um sal, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) e qual- quer forma física do mesmo (por exemplo, incluindo formas não sólidas (por exemplo, formas líquidas ou semilíquidas e formas sólidas (por exemplo, formas amorfa ou cristalinas, formas polimórficas específicas, formas de solvato, incluindo formas de hidrato (por exemplo, mono-, di- e hemi-hidratos)), e misturas de várias formas.
Como usado no presente documento, o termo “opcionalmente substituído” significa gru- pos ou aneis não substituídos (por exemplo, anéis de cicloalquil, heterocicloalquil, e heteroaril) e grupos ou anéis substituídos com um ou mais substituintes específicos. A invenção é ainda dirigida a um composto de acordo com a Fórmula (l), em que: R' él, -SO2(C;-Caalquil), -CO(C1-Caalquil), ou (C;-Caalquil); R? * -SORº ou -SORº, em que Rº é um (C,-Cs)alquil opcionalmente substituído, (C3-C;)cicloalquil, heterocicloalquil de 4-7 membros, aril, ou heteroaril, em que: referido (C;-Cs)alquil é opcionalmente substituído por um ou dois grupos cada um inde- pendentemente selecionado a partir do grupo que consiste em ciano, hidroxil, (C,-Cs)alcóxi, (C1-Ce)alcóxi(C2-Cs)alcóxi, — -COH, — -COX(Cr-Ca)alquil, — -SO(C;-C, alquil), — -CONH,, -CONH(C,-C, alquil), — -CON(C;-C, alquil)(C,-C, alguil), -SONH», — -SO2NH(C;-C, alquil), -SO2N(C;-C, alquil)(C;-C, alquil), amino, (C;-C, alquil)amino-, (C1-Ca alquil)(C1-C, alquil)>amino-, —C3zCrcicloalquil, fenil, heteroaril de 5-6 membros, heteroaril de 9-10 membros, heterocicloalquil de 4-7 membros e (fenil)(C;-C, alquil)amino-, em que referido C3-C;cicloalquil, fenil, (fe- nilN)(C1-C, alquil)amino-, heteroaril de 5-6 membros, heteroaril de 9-10 membros ou heterociclo- alquil de 4-7 membros é opcionalmente substituído por 1-3 grupos cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CF3, (C1-Ca)alquil, hidróxi(C;-Ca)alquil e(C,rCyalcóxi, referido (C3-C;)cicloalquil ou heterocicloalquil de 4-7 membros é opcionalmente substi- tuído por 1-3 grupos cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CF3, hidroxil, amino, (C1-Ca)alquil, fenil(C1-Ca)alquil-, hidróxi(C,-Ca)alquil-, oxo e
(C1-Ca)alcóxi, e referido aril ou heteroaril é opcionalmente substituído por 1-3 grupos cada um indepen- dentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CF3, hidroxil, amino, (C1-Ca)alquil, fenil((C1-Ca)alquil-, hidróxi(C1-Ca)alquil- e (C;-Ca)alcóxi,
e em que referido heteroaril é a heteroaril de 5-6 membros ou a heteroaril de 9-10 membros, e qualquer um do referido heterocicloalquil de 4-7 membros contém um heteroátomo a partir do grupo que consiste em N, O e S, qualquer um do referido heteroaril de 5-6 membros contém um heteroátomo a partir do grupo que consiste em N, O e S e opcionalmente contendo ainda um ou dois átomos de nitrogênio, e qualquer um do referido heteroaril de 9-10 membros contém um heteroátomo a partir do grupo que consiste em N, O e S e opcionalmente contendo ainda 1, 2 ou 3 átomos de nitrogênio;
Rº é halogênio, hidróxi, (C;-CJalquil-, (Cr-Ca)alcóxi-, halo(C,;-Ca)alquil-, ha- 1lo(C,-Ca)alcóxi-, (C1-Ca)alcóxi(C,-Cs)alquil-, halo(C;-Ca)alcóxi(C,-Cs)alquil-, (C1-Ca)alcóxi(C2-Cç)alcóxi-, — halo(C,-Ca)alcóxi(C2-Cs)alcóxio, — hidróxi(C,-Ca)alquil-, hidró-
xi(C>Cçs)alcóxi-, ciano(C,-Ca)alquil-, ciano(C2-Cs)alcóxi-, ou (C3-Csé)Cicloalcóxi-, em que o ha- 10(C;-Ca)alquil-, halo(C;-Ca)alcóxi-, halo(C,-Ca)alcóxi(C;-Cs)alquil-, ou ha- 1I0(C1-Ca)alcóxi(C2-Cs)alcóxi- contém 2 ou 3 átomos de halo e em que a (C3-Cs)cicloalquil fração de do (C3-Cs)cicloalcóxi grupo, é opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em ciano, halo, hidroxil, (C,-Cs)alcóxi e (C;-Ca)alcóxi(C2-Cs)alcóxi;
Z é fenil ou aril(C,-C,)alquil-, substituído por Rº, Rº, Rº e R/, em que:
Rº é H, halogênio, ciano, (C;-C.)alquil, halo(C,1-C.)alquil, (C;-Ca)alcóxi, fenóxi, fe- nil(C,-Ca)alcóxi, hidroxil, hidróxi(C,-Ca)alquil-, ou aminocarbonil, em que a fração fenil do referido fenóxi ou fenil(C,-C,)alcóxi- é opcionalmente substituída por 1-3 substituintes cada um indepen- dentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CF3, (C;-Ca)alquil e
(C;Cy)alcóxie cada de Rº, Rº e R'é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, hidroxil, halogênio, -CF3, hidróxi(C,-Ca)alquil, (C;-Ca)alquil e (C;-Ca)alcóxi; ou
Z é fenil substituído por Rº, Rº e R'º, em que:
Rº e Rº estão localizados sobre átomos adjacentes e tomados juntos com os átomos
—aosquaiseles estão fixos formam um grupo heterocíclico de 5-membros contendo 1, 2 ou 3 he- teroátomos cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em N, O e S, cujo grupo heterocíclico de 5-membros é substituído por R'';
em que um de R"* ou Ré H, halogênio, ciano, (C;-Ca)alquil, halo(C,-C)alquil, (C1-Ca1)alcóxi, fenóxi, fenil(C,-Ca)alcóxi, hidroxil, hidróxi(C,-Ca)alquil-, ou aminocarbonil, onde a fração fenildo referido fenóxi ou fenil((C,-Ca)alcóxi é opcionalmente substituída por 1-3 substi- tuintes cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, - CF3, (C1-Ca)alquil e (C;-C1)alcóxi; e o outro de R'º ou Ré H, hidroxil, halogênio, -CF3, hidróxi(C1-Ca)alquil, (C1-Ca)alquil ou
(C1-Ca)alcóxi; ou Rº
N RR? Z é pirazolil, tendo a fórmula: em que: R'? é metil ou trifluorometil (-CH;3 ou -CF3); R'* é H, metil ou trifluorometil (-CH;3 ou -CF3); R'** é H ou (C;-Cs)alquil; ou R'? e R"?, tomados juntos com os átomos aos quais eles estão fixos, formam um anel carbocíclico ou anel heterocíclo de 6 membros substituído por R'* e R'º, em que o anel heterocí- clo contém 1 átomo de nitrogênio; em que R'"* e R'* são cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, halogênio, ciano, (C;-Ca)alquil, halo(C,-Ca)alquil, (C;-Ca)alcóxi, fenóxi, fe- nil(C,-Ca)alcóxi, hidroxil, hidróxi(C,-C,)alquil-, e aminocarbonil, em que a fração fenil do referido fenóxi ou fenil(C,-C,)alcóxi é opcionalmente substituída por 1-3 substituintes cada um indepen- dentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CF3, (C;-Ca)alquil e (C1-Ca)alcóxi; desde de que o composto não seja N-(4-cloro-2-fluorofenil)-7-metóxi-6-[(2- metóxietil)sulfinil]-4-quinolinamina ou 3-[[7-bromo-6-(metilsulfonil)-4-quinolinilJamino]-4-metil- fenol (See WO 98/13350 e Bioorg. Med. Chem. Lett. (2007), 17(21), 5886-5893); ou um sal, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável, do mesmo. Em uma modalidade da invenção, R' é H. Em outras modalidades, R' é -SO(C;-Caalquil) ou -CO(C;-C,alquil); especificamente, -SOCH;3 ou -COCHz3. Em outras modali- dades, R' é (C1-C2)alquil; especificamente, -CH3. Em modalidades específicas, R' é H ou -CHs; geralmente, R' é H. Em uma modalidade, Rºé -SORº. Em uma outra modalidade, RºÉ -SO,Rº. Em uma modalidade adicional, Rº é (C;-Cç)alquil, Ca-Ceécicloalquil, heterocicloalquil de 4-6-membros, heteroaril ou fenil de 5-6-membros; em que referido (C,-Cs)alquil é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidroxil, (C;-Ca)alcóxi, (C1-Ca)alcóxi(C2-C,)alcóxi-, amino, (C;-C, alquil)amino-, (C;-C, alquil)(C1-C, alquil)amino-, (fe- nil)(C1-C, alquil)amino-, -CO2(C1-Ca)alquil, -CONH,>, -SO2(C1-Ca)alquil, e a C3-Cecicloalquil, fenil, — heterocicloalquil de 4-6-membros, heteroaril de membros 5-6-, ou heteroari| de 9-10-membros, onde referido C3-Cscicloalquil, fenil, heterocicloalguil de 4-6-membros, heteroaril de 5-6-membros, ou heteroaril de 9-10-membros é opcionalmente substituído por 1-3 grupos cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CF3, hidroxil, amino, (C;-C,a)alquil, fenil(C,-Ca)alquil-, hidróxi(C,-Ca)alquil- e (C-Ca)alcóxi; e em que referido C3-Cscicloalquil, heterocicloalquil de 4-6-membros, heteroaril ou fenil de
5-6-membros é opcionalmente substituído por 1-3 grupos cada um independentemente selecio- nado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CF3, hidroxil, amino, (C1-Ca)alquil, fe- nil(C,-Ca)alquil-, hidróxi(C,-Ca)alquil- e (C;-Ca)alcóxi.
Em uma modalidade adicional, Rº é (C;-Cs)alquil, em que referido (C,-Cs)alquil é opcio- — nalmente substituído por | ou 2 substituintes cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidroxil, (C;-Ca)alcóxi, (C;-Ca)alcóxi(C2-Ca)alcóxi-, amino, (C1-C, alquil)amino-, (C1-C,4 alquil)(C;-C, alquil)amino-, (fenil)(C;-C, alquil)amino-, -CO2(C1-Ca)alquil, -CONH>, -SO2(C1-C4)alquil, e a C3a-Cecicloalquil, fenil, heterocicloalquil de 4-6-membros, heteroaril de 5-6-membros, ou heteroaril de 9-10-membros, onde o referido —C3-Cécicloalquil, fenil, heterocicloalquil de 4-6-membros, heteroaril de 5-6-membros, ou heteroaril de 9-10-membros é opcionalmente substituído por 1-3 grupos cada um independentemente se- lecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CF3, hidroxil, amino, (C,-Ca)alquil, fe- nil(C,-Ca)alquil-, hidróxi(C;-Ca)alquil- e (C;-Ca)alcóxi.
Em uma modalidade adicional, R? é C3-Ceécicloalquil, heterocicloalquil de 4-6-membros, —heteroaril ou fenil de 5-6-membros, em que referido C;3-Cscicloalquil, heterocicloalquil de 4-6-membros, heteroaril ou fenil de 5-6-membros é opcionalmente substituído por 1-3 grupos cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CF;3, hidroxil, amino, (C;-Ca)alquil, fenil(C1-Ca)alquil-, hidróxi(C,-Ca)alquil- e (C;-Ca)alcóxi.
Quando Rº é um grupo heterocicloalquil ou heteroaril, deve ser entendido que o hetero- —cicloalquil ou heteroaril é ligado ao átomo de enxofre da fração -SORº ou -SO2Rº por um átomo de carbono.
Em uma modalidade adicional, Rº é (C-C,)alquil, em que referido (C;-Ca)alquil é opcio- nalmente substituído por 1 ou 2 substituintes cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidroxil, (C;-Ca)alcóxi, (C;-C2)alcóxi(C2-C3)alcóxi-, amino, (C;-C;3alquillamino-, (C;-C3 alquil)(C;-C> alquil)amino-, C3-Cecicloalquil (opcionalmente substituí- do por (C,-Ca)alquil ou hidróxi(C;-Ca)alquil), heterocicloalquil de 4-6-membros (opcionalmente substituído por (C;-Cs)alquil), heteroaril de 5-6-membros (opcionalmente substituído por (C1-Ca)alquil), fenil, ou heteroaril de 9-10-membros.
Em uma modalidade adicional, Rº é C3-Ceécicloalquil, heterocicloalquil de 4-6-membros, —heteroariloufenil de 5-6-membros, em que: referido C3-Cécicloalquil é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidroxil, (C;-C.)alquil, (C1-C2)alcóxi, (C1-C2)alcóxi(C2-C3)alcóxi-, amino, (C1-C; alquil)amino-, e (C1-C; alquil)(C,-C>2 alquil)amino-, referido heterocicloalquil de 4-6-membros é opcionalmente substituído por 1 ou 2 gru- pos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em (C;-Ca)alquil ou benzil, em que o heterocicloalquil de 4-6 membros contém um heteroátomo a partir do grupo que con- siste em N,OeS,
referido heteroaril de 5-86-membros é opcionalmente substituído por (C;-C1)alquil ou hi- dróxi(C1-Ca)alquil, em que o heteroaril de 5-8 membros contém um heteroátomo a partir do gru- po que consiste em N, O e S ou contém um átomo de nitrogênio e um segundo heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, O e S opcionalmente contém heteroátomo de nitrogênio adicional, e referido fenil é opcionalmente substituído por amino.
Em uma modalidade adicional, Rº é (C;-C,)alquil em que Referido (C,-C1)alquil é opcio- nalmente substituído por 1 ou 2 substituintes cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidroxil, (C;-C2)alcóxi, (C;-C2)alcóxi(C2-C3)alcóxi-, amino, (C;-C;3alquillamino-, (C;-C;3 alquil)(C;-C2 alquil)amino-, C3-Cecicloalquil (opcionalmente substituí- do por (C,-Ca)alquil ou hidróxi(C;-Ca)alquil), heterocicloalquil de 4-6-membros (opcionalmente substituído por (C;-C,)alquil), heteroaril de 5-6-membros (opcionalmente substituído por (C1-Ca)alquil), fenil, e heteroaril de 9-10-membros.
Em uma modalidade adicional, Rº é (C,;-Ca)alquil em que Referido (C,-Ca)alquil é opcio- —nalmente substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em hidroxil, (C1-C2)alcóxi, (C1-C2)alcóxi(C2-C3)alcóxi-, amino, (C1-C; alquil)amino-, e (C1-C; alquil)(C,-C2 alquil)amino-.
Em uma modalidade adicional, Rº é C3-Cgcicloalquil em que Referido C3-Cecicloalqui! é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes cada um independentemente selecionado a partirdogrupo que consiste em hidroxil, (C;-Ca)alquil, (C;-C2)alcóxi, (C1-C2)alcóxi(C2-C3)alcóxi-, amino, (C,-C; alquil)amino-, e (C;-C;3 alquil)(C,-C>2 alquil)amino-.
Em uma modalidade adicional, Rº é heterocicloalquil de 4-6-membros em que Referido heterocicloalquil de 4-6-membros é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos independente- mente selecionados a partir do grupo que consiste em (C;-Ca)alquil ou benzil, em que o hetero- —cicloalqguilde4-6membros contém um heteroátomo a partir do grupo que consiste em N, Oe S.
Em uma modalidade adicional, Rº é heterocicloalquil de 5-6 membros opcionalmente substituído por 1 ou 2 independentemente selecionado de grupos (C;-Ca)alquil, em que o hete- rocicloalquil de 5-6 membros contém um heteroátomo a partir do grupo que consiste em N, O e S. Em modalidades específicas, o heterocicloalquil de 5-6 membros opcionalmente substituído contém um heteroátomo de oxigênio.
Em uma modalidade adicional, Rº é heteroaril de 5-6-membros em que referido hetero- aril de 5-6-membros é opcionalmente substituído por (C;-Ca)alquil ou hidróxi(C,-C,)alquil, em que o heteroaril de 5-6 membros contém um heteroátomo a partir do grupo que consiste em N, O e S ou contém um átomo de nitrogênio e um segundo heteroátomo selecionado a partir do grupoqueconsiste emN,OeS e opcionalmente contém um átomo de nitrogênio adicional. Em uma modalidade adicional, Rº é heteroaril de 6-membros opcionalmente substituído por (C1-C4)alquil ou hidróxi(C,-C,)alquil, em que o heteroaril de 6 membros contém um ou dois áto- mos de nitrogênio.
Em uma modalidade adicional, Rº é fenil, em que referido fenil é opcionalmente substi- tuído por amino.
Em uma modalidade adicional, Rº é um heterocicloalquil de 5-6-membros, em que refe- rido heterocicloalquil de 5-6-membros é opcionalmente substituído por 1 ou 2 independentemen- teselecionado de grupos (C;-C1)alquil; em que um grupo heterocicloalquil de 5-6 membros con- tém 1 heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N O e S.
Em uma modalidade adicional, Rº é (C;-C,)alquil, tetra-hidrofuranil, tetra-hidropiranil ou piperidinil, em que: referido (C,-C,)alquil é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado a par- tir do grupo que consiste em hidroxil, (C;-C2)alcóxi, (C;-C2)alcóxi(C2-C3)alcóxi-, amino, (C1-C;3 alquil)amino-, (C1-C;3 alquil)(C1-C> alquil)amino-, e a C3-Cscicloalqui! (opcionalmente subs- tituído por (C;-C,)alquil ou hidróxi(C,-C,)alquil), e referido tetra-hidrofuranil, tetra-hidropiranil ou piperidinil é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -CF;3, hidroxil, amino, (C;-Ca)alquil, fenil(C,-Ca)alquil-, hidróxi(C,-Ca)alquil- e (C;-Ca)alcóxi.
Em uma modalidade, Rº é um (C;-Ca)alquil não substituído ou um (C,-C.)alquil substitu- ído por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em hidroxil, (C;-C2)alcóxi, e (C1-C2)alcóxi(C2-C3)alcóxi-. Em uma outra modalidade, Rº é tetra-hidropiranil, em que o grupo tetra-hidropiranil é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos (C;-Ca)alquil independentemente selecionados.
Em ainda uma outra modalidade, Rº é tetra-hidrofuranil, em que o grupo tetra- hidrofuranil é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos (C1-C.)alquil independentemente se- lecionados.
Em ainda uma outra modalidade, Rº é piperidinil, em que o grupo piperidinil é opcio- nalmente substituído por 1 ou 2 grupos (C;-C.)alquil independentemente selecionados.
Em modalidades específicas, Rº é -CH3, -CH(CH3)s, -C(CH3);s, -CH-CH2;OH, -C(CH3));CHOH, -CH.CH.OCH;, tetra-hidro-2H-piran-4-il, 2,2-dimetiltetra-hidro-2 H+piran-4-il, 4- metiltetra-hidro-2H-+piran-4-il, (8R,4R)-3-metiltetra-hidro-2 H+piran-4-il, ou (2R,68)-2,6-dimetiltetra- hidro-2H-piran-4-il.
Em modalidades selecionadas, Rº é -CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3a, -CH2CH2OH, ou tetra- hidro-2H-+piran-4-il.
Em outras modalidades específicas, Rº é -CH.CH3, -CH.CHOCH;, — -CH.CH.CH2OH, tetra-hidrofuran-3-il, ou 1-metil-piperidin-4-il-. Em uma modalidade, Rº é halogênio, hidróxi, (C;-Ca)alquil-, halo(C;-C,a)alquil-, (C1-Ca)alcóxi-, halo(C1-Ca)alcóxi-, (C1-C4)alcóxi(C1-Cç)alquil-, (C;-Ca)alcóxi(C2-C6)alcóxi-, hidró- xi(C1-Ca)alquil-, ou hidróxi(C2-Cs)alcóxi-. Em uma outra modalidade, Rº é halogênio, hidróxi, (C1-Ca)alquil-, halo(C,-Ca)alquil-, (C1-Ca)alcóxi-, (C1-Ca)alcóxi(C,-Ce)alquil-, (CrCa)alcóxi(CCçs)alcóxi-, hidróxi(C;-Ca)alquil-, ou hidróxi(C2-Cs)alcóxi-. Em uma modalidade adicional, Rº é halogênio, hidróxi, (C;-C3)alguil-- halo(C;-C2)alquil-, (C;-C3)alcóxi-, ha- lo(C1-C3)alcóxi-, (C;1-C3)alcóxi(C,-Cs3)alquil-, (C1-C3)alcóxi(C2-C3)alcóxi-, hidróxi(C,-C3)alquil-, ou hidróxi(C2-C3)alcóxi-. Em uma modalidade adicional, Rº é halogênio, hidróxi, (C,-C3)alquil-, ha-
lo(C1-C2)alquil-, (C1-Ca)alcóxi-, (C1-Ca)alcóxi(C1-Cs)alquil-, (C1-C3)alcóxi(Ca-C3)alcóxi-, hidró- xi(C1-C3)alquil-, ou hidróxi(C2-C3)alcóxi-. Em uma modalidade selecionada, Rº é cloro, bromo, metil, etil, trifluorometil, hidróxi, metóxi, difluorometóxi, etóxi, ou 2-hidróxietóxi-. Em uma modali- dade específica, Rº é cloro, bromo, metil, etil, trifluorometil, hidróxi, metóxi, etóxi ou hidróxietóxi-. Em uma modalidade, Z é fenil ou fenil(C,-C,)alquil-, em que qualquer fenil (incluindo uma fração fenil de fenil(C,-C1)alquil-) é substituído por Rº, Rº, Rº e R em que: RéH, halogênio, ciano, (C;-Ca)alquil, halo(C,-C.)alquil, (C;-C,)alcóxi, fenóxi, fe- nil(C1-Ca)alcóxi, hidroxil, hidróxi(C,-Ca)alquil- ou aminocarbonil, em que a fração fenil do referido fenóxi ou fenil(C,-C1)alcóxi- é opcionalmente substituída por 1-3 substituintes cada um indepen- dentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CF3, (C;-Ca)alquil e (C1-Ca)alcóxi; e cada de Rº, Rº e R é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, hidroxil, halogênio, hidróxi(C,-Ca)alquil, (C;-Ca4)alquil, halo(C1-Ca)alquil e (C;-Ca)alcóxi.
Especificamente, Z é fenil, substituído por 1, 2 ou 3 substituintes cada um independen- temente selecionado a partir do grupo que consiste em hidroxil, halogênio, -CF3, hidró- xi(C1-Ca)alquil, (C;-Ca)alquil e (C;-Ca)alcóxi.
Mais especificamente, Z é fenil, tendo a fórmula: nº
RR H nº em que: Rº' é H, halogênio, -CF3, (C1-Ca)alquil ou (C;-C4a)alcóxi; particularmente, Rº* é H ou me- til; Rº é H, halogênio, -CF3, (C1-Ca)alquil ou (C;-Ca)alcóxi; Rº* é H, halogênio, ciano, (C,;-Ca)alquil, halo(C;-Ca)alquil, (C;-Ca)alcóxi, fenóxi, fe- nil(C,-Ca)alcóxi, hidroxil, hidróxi(C,-C,)alquil-, ou aminocarbonil, em que a fração fenil do referido fenóxioufenil(C;-C,1)alcóxi- é opcionalmente substituída por 1-3 substituintes cada um indepen- dentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CF3, (C;-Ca)alquil e (C1-Ca)alcóxi; e Rº* é hidroxil, hidróxi(C,-C.)alquil ou (C;-Ca)alcóxi. Em uma modalidade mais específi- ca, Z é 3-metóxi-4-cloro-fenil ou 2-metil-5-(hidróximetil)-fenil.
Em uma outra modalidade, Z é fenil substituído por Rº, Rº e R"º, em que: Rº e Rº estão localizados sobre átomos adjacentes e tomados juntos com os átomos aos quais eles estão fixos formam um grupo heterocíclico de 5-membros contendo 1, 2 ou 3 he- teroátomos cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em N, O e S, cujo grupo heterocíclico de 5-membros é substituído por R"';
em que um de R'º ou R'* ÉH, halogênio, ciano, (C1-Ca)alquil, -CF3, (C1-Ca)alcóxi, fenóxi, fenil(C1-Ca)alcóxi, hidroxil, hidróxi(C,-Ca)alquil-, ou aminocarbonil, onde a fração fenil do referido fenóxi ou fenil(C,-Ca)alcóxi é opcionalmente substituída por 1-3 substituintes cada um indepen- dentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CF3, (C;-Ca)alquil e (CrCiy)alcóxi, e o outro de Rº ou RH, hidroxil, halogênio, -CF3, hidróxi(C,-Ca)alquil, (C1-Ca)alquil ou (C;-Ca)alcóxi.
Especificamente, Z é benzotiazolil, opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, (C1-Ca)alquil, -CF3,e (C1-Ca)alcóxi. More especificamente, Z é um benzotiazol-6-il opcionalmente — substituído por cloro, flúor, -CF3, metil, ou metóxi. Em uma modalidade específica, Z é benzoti- azol-6-il, Em uma outra modalidade, Z é piridil substituído por Rº, Rº e R'º, em que: Rº e Rº estão localizados sobre átomos adjacentes e tomados juntos com os átomos aos quais eles estão fixos formam um grupo heterocíclico de 5-membros contendo 1, 2 ou 3 he- teroátomos cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em N, O e S, cujo grupo heterocíclico de 5-membros é substituído por R''; em que um de R'º ou R'* ÉH, halogênio, ciano, (C1-Ca)alquil, -CF3, (C1-Ca)alcóxi, fenóxi, fenil(C,-Ca)alcóxi, hidroxil, hidróxi(C,-Ca)alquil-, ou aminocarbonil, onde a fração fenil do referido fenóxi ou fenil(C,-C,)alcóxi é opcionalmente substituída por 1-3 substituintes cada um indepen- dentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CF3, (C,-Ca)alquil e (C1-Ca)alcóxi e o outro de R'º ou Ré H, hidroxil, halogênio, -CF3, hidróxi(C,-Ca)alquil, (C1-Ca)alquil ou (C;-Ca)alcóxi.
Em uma modalidade, Z é pirazolil, R'? é metil ou trifluorometil, R'* é H, metil, ou trifluo- rometil, e R** é H ou metil. Em uma modalidade adicional, Z é pirazolil, R? e R'* são indepen- —dentemente selecionados a partir do grupo que consiste em metil e trifluorometil, e R'* é H ou metil. Em uma modalidade específica, Z é pirazolil, R'* é metil, R'* é metil ou trifluorometil, e R'* éH.
Em uma modalidade adicional, Z é pirazolil, substituído por R'? e R'? em que: R'? e R'* estão localizados em átomos de carbono adjacentes e tomados juntos com os átomos aos quais eles estão fixos formam um anel carbocíclico ou heterocíclico de 6 membros substituído por R'* e R'*; em que R** é H, halogênio, ciano, (C;-Ca)alquil, -CF3, (C;-Ca)alcóxi, fenóxi, fe- nil(C,-Ca)alcóxi, hidroxil, hidróxi(C,-C4) alquil-, ou aminocarbonil, em que a fração fenil do referido fenóxi ou fenil(C,-Ca)alcóxi é opcionalmente substituída por 1-3 substituintes cada um indepen- dentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CF3, (C;-Ca)alquil e (C1-Ca)alcóxi; e R'º é H, hidroxil, halogênio, -CF3, hidróxi(C,-C,)alquil, (C;-Ca)alqui! ou (C1-C,)alcóxi. Em uma modalidade, a invenção é dirigida à um composto de acordo com a Fórmu-
la (1), em que Z é um grupo heteroaril bi-cíclico de 9-membros, em que o grupo heteroaril bi-cíclico de 9-membros é um indazolil ou pirazolo[3,4-b]piridinil opcionalmente substituído, liga- do à fração quinolil-amino (NR') via um átomo de carbono do anel substituível da fração de anel (pirazolil) de 5-membros do grupo indazolil ou pirazolo[3,4-b]piridinil, em que o indazolil ou pira- —zolo[3,4-blpiridinilé substituído sobre a fração do anel (fenil ou piridil) de &-membros da mesma por 1 ou 2 substituintes cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidroxil, halogênio, -CF3, hidróxi(C,-C,)alquil, (C;-Ca)alquil e (C;-Ca)alcóxi, ou um sal, particu- larmente um sal farmaceuticamente aceitável, do mesmo. Em uma modalidade adicional, Z é um grupo indazolil ou pirazolo[3,4-b]piridinil opcio- —nalmente substituído, onde o grupo Z é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em cloro, flúor, metil, e metó- xi. Em modalidades específicas, Z é 4-cloro-1 H-indazol-3-il, 5-cloro-1 H-indazol-3-il, 6-cloro-1 H- indazol-3-il, 7-cloro-1 H-indazol-3-il, 5-fluoro-1 H-indazol-3-il, 7-fluoro-1 H-indazol-3-il, 5-,7-difluoro- 1H-indazol-3-il, 6,7-difluoro-1 H-indazol-3-il, 5-metóxi-1 H-indazol-3-il ou 5-fluoro-1 H-pirazolo[3,4-
15. blpiridin-gil. Em uma modalidade, a invenção é dirigida à um composto de acordo com a Fórmu- la (1):
H N—N
AA Rº Rn?
CX nNÔ Rº (1) ou um sal, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R', R?, Rº, R/? e R'? são como definidos no presente documento. Em uma modalidade, a invenção é dirigida ao método para inibir RIP2 quinase compre- endendo contatar a quinase com um composto de acordo com a Fórmula (II): Rº - : H
R nº NÓ 2
PP N Rº am ou um sal, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R', R? e Rº são como definidos no presente documento, e
Rº' é H, halogênio, -CF3, (C;-Ca)alquil ou (C;-Ca)alcóxi; particularmente, R** é H Rº é H, halogênio, -CF3, (C1-Ca)alquil ou (C;-Ca)alcóxi; Rº é HH, halogênio, ciano, (C;-Ca)alquil, halo(C;-Ca)alquil, (C;-Ca)alcóxi, fenóxi, fe- nil(C,-Ca)alcóxi, hidroxil, hidróxi(C,-Ca)alquil-, ou aminocarbonil, em que a fração fenil do referido fenóxioufenil(C;-C,)alcóxi- é opcionalmente substituída por 1-3 substituintes cada um indepen- dentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CF3, (C;-Ca)alquil e (C1-Ca)alcóxi; e Rº* é hidroxil, hidróxi(C;-Ca)alquil ou (C1-Ca)alcóxi.
Em um composto, ou sal do mesmo, de Fórmula (1), (II) e (III): R'éH; R?é-SORº, ou -SO2Rº, e Rº é (C;-Ca)alquil ou um heterocicloalquil de 5-6-membros, em que referido (C,-C,)alquil é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em hidroxili (C,-C2)alcóxi, (Ci-Ci)alcóxi(C2-Ca)alcóxi-, amino, (C1-C; alquiljamino-, e (C;-C; alquil)(C;-C> alquil)amino-, e referido heterocicloalquil de 5-6-membros é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos (C;-Ca)alquil independentemente selecionado, em que o grupo heterocicloalquil de 5-6 membros contém 1 heteroátomo selecio- nado a partir do grupo que consiste em N Oe S; e RR é halogênio, hidróxi, (C,;-Cs)alguil-,- halo(C;-Ca2)alquil-- (C,-C3)alcóxi, (C1-C3)alcóxi(C,-C3)alquil-, (Cr-C3)alcóxi(C2-C3)alcóxi, —hidróxi(C,-C3)alguil-- ou hidró- xi(CC;)alcóxi-.
Em um composto, ou sal do mesmo, de Fórmula (1), (11) e (II): R'éH; R? é -SOR?, ou -SO2R?, e Rº é -CHs, -CH(CHs)2, -C(CHs)a, -CHCH2OH, ou tetra- hidro-2H-piran-4-il; e Rº é cloro, bromo, metil, etil, trifluorometil, hidróxi, metóxi ou etóxi.
Em um composto, ou sal do mesmo, de Fórmula (1), (11) e (II): R'éH; R?é-SORº, ou -SO2Rº, e Rº é -CH3, -CH(CH)2, -C(CH)a, -CH2CH2OH, -C(CHa)2CH2OH, -CH.CH2;OCH;, tetra-hidro-2 H-piran-4-il, 2,2-dimetiltetra-hidro-2 H-+piran-4-il, 4-metiltetra-hidro-2H- piran-4-il,(3R,4R)-3-metiltetra-hidro-2H+piran-4-il, ou (2R,6S)-2,6-dimetiltetra-hidro-2H-+piran-4-il; e Rº é cloro, bromo, metil, etil, trifluorometil, hidróxi, metóxi, difluorometóxi, etóxi, ou 2- hidróxietóxi-.
Em uma modalidade de um composto, ou sal do mesmo, de Fórmula (1), como definido acima Zé s3-metóxi4-cloro-fenil ou 2-metil-5-(hidróximetil)-fenil.
Em uma modalidade de um composto, ou sal do mesmo, de Fórmula (1), como definido acima, Z é pirazolil, R* é metil, R'* é metil ou trifluorometil, e R” é H.
Em uma outra modalidade de um composto, ou sal do mesmo, de Fórmula (1), como de-
finido acima, Z é benzotiazol-6-il.
Em ainda uma outra modalidade de um composto, ou sal do mesmo, de Fórmula (1), como definido acima, Z é 4-cloro-1 H-indazol-3-il, 5-cloro-1 H-indazol-3l, 6-cloro-1 H-indazol-3-l, 7-cloro-1 H-indazol-3-il, 5-fluoro-1 H-indazol-3-il, 7-fluoro-1 H-indazol-3-il, 5-,7-difluoro-1 H-indazol- 3 6,7-difluoro-1Hindazol-3il, 5-metóxi-1H-indazol-3-il ou 5-fluoro-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-3-il.
Compostos específicos da invenção são: 6-(terc-butil sulfonil)-N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)- 7 -metóxiquinolin-4-amina; N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-i1)-7 -(metilóxi)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilsulfinil)-4- quinolinamina; 6-[(1,1-dimetiletil) sulfinil]-N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-7-(metilóxi)-4-quinolinamina; 2-((4-((4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)amino)-7-metóxiquinolin-6-il)sulfonil)-2-metilpropan-1- ol; N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-7 -metóxi-6-((tetra-hidro-2 H-piran-4-il)sulfonil)quinolin-4- amina; 2-((4-((4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)amino)-7 -metilquinolin-6-il)sulfonil)etanol; N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-i1)-6-((2,2-dimetiltetra-hidro-2 H-piran-4-il)sulfonil)-7- metóxiquinolin-4-amina; N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-7 -metóxi-6-((4-metiltetra-hidro-2H-piran-4- iNsulfonil)quinolin-4-amina; N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-7 -metóxi-6-((2-metóxietil)sulfonil)quinolin-4-amina; N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-iI)-7 -metóxi-6-(((SR,4R)-3-metiltetra-hidro-2H-piran-4- iNsulfonil)quinolin-4-amina; N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-6-(((2R,6S)-2,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)sulfonil)-7- metóxiquinolin-4-amina; 6-(terc-butil sulfonil)-N-(5-fluoro-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-7 -metóxiquinolin-4-amina; N-[4-cloro-3-(metilóxi)fenil]-6-[(1,1-dimetil etil)sulfonil]-7-(metilóxi)-4-quinolinamina; N-[4-cloro-3-(metilóxi)fenil]-7-(metilóxi)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilsulfonil)-4- quinolinamina; N-1,3-benzotiazol-5-il-7-(metilóxi)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilsulfonil)-4-quinolinamina; 2-([4-([4-cloro-3-(metilóxi)fenil] amino)-7-(metilóxi)-6-quinolinil|lsulfonil)etano!; N-(5-fluoro-1 H-indazol-3-il)-7 -(metilóxi)-6-(tetra-hidro-2 H-piran-4-ilsulfoni!|)-4- quinolinamina; 2-([4-[(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il) amino]-7-(metilóxi)-6-quinolinil|lsulfonil)etanol; N-[4-cloro-3-(metilóxi)fenil]-6-[(1-metiletil) sulfonil]-7-(metilóxi)-4-quinolinamina; N-1,3-benzotiazol-5-il-6-[(1 -metiletil) sulfonil]-7-(metilóxi)-4-quinolinamina; N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-i1)-6-[(1-metiletil) sulfonil]-7-(metilóxi)-4-quinolinamina; N-(5-fluoro-1 H-indazol-3-iI)-6-[(1 -metiletil) sulfonil]-7-(metilóxi)-4-quinolinamina; 2-([4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-7-(metilóxi)-6-quinolinil]lsulfonil)etano]|;
6-(isopropil — sulfonil)-7-metóxi-N-(4-metil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-3-il)quinolin-4- amina; 6-(terc-butil — sulfonil)-7-metóxi-N-(4-metil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-3-il)quinolin-4- amina;
6-(terc-butil sulfonil)-N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-i1)-7-etóxiquinolin-4-amina; 6-(terc-butil sulfonil)-7-etóxi-N-(5-fluoro-1 H-indazol-3-il) quinolin-4-amina; 7-cloro-N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-6-((tetra-hidro-2H-piran-4-il) sulfonil)quinolin-4-
amina; N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-7 -metil-6-((tetra-hidro-2H-piran-4-il) sulfonil)quinolin-4-
amina; 7-cloro-N-(5-fluoro-1 H-indazol-3-il)-6-((tetra-hidro-2H-piran-4-il) — sulfonil)quinolin-4-
amina; N-(5-fluoro-1 H-indazol-3-il)-7-metil-6-((tetra-hidro-2 H-piran-4-il) sulfonil)quinolin-4-amina; N-(5-fluoro-1 H-indazol-3-il)-6-((tetra-hidro-2 H-piran-4-il) sulfonil)-7-(trifluorometil) quino-
lin-4-amina; 6-(terc-butil sulfonil)-N-(5-fluoro-1 H-indazol-3-il)-7-(trifluorometil) quinolin-4-amina; 6-(terc-butil sulfonil)-N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-7-metilqguinolin-4-amina; 6-(terc-butil sulfonil)-N-(5-fluoro-1 H-indazol-3-il)-7-metilquinolin-4-amina; 6-(terc-butil sulfonil)-N-(5-fluoro-1 H-indazol-3-il)- 7-metóxiquinolin-4-amina;
6-(terc-butil sulfonil)-7-cloro-N-(5-fluoro-1 H-indazol-3-il) quinolin-4-amina; 6-(terc-butil sulfonil)-7-etil-N-(5-fluoro-1 H-indazol-3-il) quinolin-4-amina;
N-(5-fluoro-1 H-indazol-3-il)-6-(isopropil sulfonil)-7-metilquinolin-4-amina; N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-6-(isopropil sulfonil)-7-metilquinolin-4-amina; 6-(terc-butil sulfonil)-N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-i1)-7-etilquinolin-4-amina;
7-etil-N-(5-fluoro-1 H-indazol-3-il)-6-((tetra-hidro-2H-piran-4-il) sulfonil) quinolin-4-amina; N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-i1)-7-etil-6-((tetra-hidro-2 H-piran-4-il)sulfonil) quinolin-4-amina; (3-((6-(terc-butil sulfonil)-7-metóxiquinolin-4-il)amino)-4-metilfenil)metano!; 7-etóxi-N-(5-fluoro-1 H-indazol-3-il)-6-(isopropil sulfonil)quinolin-4-amina;
N-(7-cloro-1 H-indazol-3-il)-7 -metóxi-6-((tetra-hidro-2 H-piran-4-il)sulfonil)quinolin-4-
amina; 6-(terc-butil sulfonil)-N-(7-fluoro-1 H-indazol-3-il)-7-metóxiquinolin-4-amina; 6-(terc-butil sulfonil)-N-(5,7-difluoro-1 H-indazol-3-il)-7-metóxiquinolin-4-amina; 6-(terc-butil sulfonil)-N-(6,7-difluoro-1 H-indazol-3-il)-7-metóxiquinolin-4-amina; 6-(terc-butil sulfonil)-N-(7-cloro-1 H-indazol-3-i1)-7 -metóxiquinolin-4-amina;
6-(terc-butil sulfonil)-7-metóxi-N-(5-metóxi-1 H-indazol-3-il)quinolin-4-amina; 6-(terc-butil sulfonil)-N-(7-fluoro-1 H-indazol-3-il)-7-metilquinolin-4-amina; 6-(terc-butil sulfonil)-N-(5,7-difluoro-1 H-indazol-3-i1)-7-metilquinolin-4-amina; 6-(terc-butil sulfonil)-N-(5-metóxi-1 H-indazol-3-il)-7-metilquinolin-4-amina;
6-(terc-butil sulfonil)-N-(6,7-difluoro-1 H-indazol-3-i1)-7-metilquinolin-4-amina;
6-(terc-butil sulfonil)-N-(7-cloro-1 H-indazol-3-il)-7 -metilqguinolin-4-amina;
7-metóxi-N-(4-metil-S-(trifluorometil)-1 H-pirazol-3-il)-6-((tetra-hidro-2H-piran-4- iN)sulfonil)quinolin-4-amina;
N-(5,7-difluoro-1 H-indazol-3-il)- 7 -metóxi-6-((tetra-hidro-2H-piran-4i)sulfonil)quinolin-4-
amina;
N-(4-cloro-1 H-indazol-3-il)-7 -metóxi-6-((tetra-hidro-2 H-piran-4-il)sulfonil)quinolin-4- amina;
N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-7 -metóxi-6-((tetra-hidro-2 H-piran-4-il)sulfonil)quinolin-4-
amina;
N-(6,7-difluoro-1 H-indazol-3-il)-7-metóxi-6-((tetra-hidro-2 H-piran-4-i)sulfonil)quinolin-4- amina;
7-metóxi-N-(5-metóxi-1 H-indazol-3-il)-6-((tetra-hidro-2 H-piran-4-il) sulfonil)quinolin-4- amina;
N-(5-cloro-1 H-indazol-3-il)-7 -metóxi-6-((tetra-hidro-2 H-piran-4-il)sulfonil)quinolin-4-
amina;
N-(7-cloro-1 Hindazol-3-il)-7-metóxi-6-((4-metiltetra-hidro-2 H-piran-4-il) sulfonil)quinolin- 4-amina;
N-1,3-benzotiazol-5-il-6-(metilsulfonil)-4-quinolinamina;
7-bromo-N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-6-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)sulfonil)quinolin-4-
amina; 7-bromo-6-(terc-butil sulfonil)-N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il) quinolin-4-amina; 7-bromo-N-(4-metil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-3-il)-6-((tetra-hidro-2H-piran-4- iDsulfonil)quinolin-4-amina;
7-bromo-N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-6-(isopropil sulfonil)quinolin-4-amina; 7-bromo-N-(5-fluoro-1 H-indazol-3-il)-6-(isopropil sulfonil)quinolin-4-amina; 7-bromo-N-(5-fluoro-1 H-indazol-3-il)-6-((tetra-hidro-2H-piran-4-il) sulfonil)quinolin-4-
amina; N-1,3-benzotiazol-5-il-6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-7-(metilóxi)-4-quinolinamina;
6-(terc-butil sulfonil)-4-((4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)amino)quinolin-7-ol; 2-((6-(terc-butil sulfonil)-4-((4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il) amino)quinolin-7-il)oxi)etanol|; 6-(terc-butil sulfonil)-7-(difluorometóxi)-N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il) quinolin-4-amina; 7-(difluorometóxi)-N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-i1)-6-((tetra-hidro-2H-piran-4-
iNsulfonil)quinolin-4-amina;
2-((4-(benzo[dltiazol-5-ilamino)-6-(terc-butil sulfonil)quinolin-7-il)oxi)etanol; (3-((6-(terc-butil sulfonil)-7 -metóxiquinolin-4-il)amino)-4-metil-1 H-pirazol-5-il) metano!; N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-i1)-7-metil-6-((4-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il) sulfonil)quinolin-
4-amina;
N-(5-fluoro-1 Hindazol-3-il)-7 -metil-6-((4-metiltetra-hidro-2 H-piran-4-il)sulfonil)quinolin-4- amina; N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-11)-7-etil-6-((4-metiltetra-hidro-2 H-piran-4-il)sulfonil)quinolin-4- amina; 7-etil-N-(5-fluoro-1 H-indazol-3-i1)-6-((4-metiltetra-hidro-2 H-piran-4-i)sulfonil)quinolin-4- amina; N-(7-cloro-1 H-indazol-3-il)-7-metil-6-((4-metiltetra-hidro-2 H-piran-4-i))sulfonil)quinolin-4- amina; ou um sal, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável, do mesmo.
Compostos selecionados da invenção são: 6-(terc-butil sulfonil)-N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-7 -metóxiquinolin-4-amina; 6-[(1,1-dimetiletil) sulfinil]-N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-7-(metilóxi)-4-quinolinamina; N-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-7 -metóxi-6-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)sulfonil)quinolin-4- amina; 2-((6-(terc-butil sulfonil)-4-((4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)amino)quinolin-7-il)oxi)etanol; N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-i1)-6-[(1 -metiletil) sulfonil])-7-(metilóxi)-4-quinolinamina; N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-i1)-7-metil-6-((tetra-hidro-2 H-piran-4-il) sulfonil)quinolin-4- amina; ou um sal, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável, do mesmo.
Compostos particulares da invenção são: 6-(terc-butil sulfonil)-N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-1)-7 -metóxiquinolin-4-amina; N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-7 -metóxi-6-((tetra-hidro-2H-piran-4-il) sulfonil)quinolin-4- amina; N-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-i1)-6-[(1-metiletil) sulfonil]-7-(metilóxi)-4-quinolinamina; N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-7 -metil-6-((tetra-hidro-2H+piran-4-il) sulfonil)quinolin-4- amina; especificamente, 6-(terc-butil sulfonil)-N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-7 -metóxiquinolin-4- amina; ou um sal, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável, do mesmo. Compostos representativos desta invenção são fornecidos nos Exemplos 1 a 83.
Consequentemente, um composto da invenção inclui um composto de Fórmula (|), par- ticularmente, um composto de Fórmula (1), (11) ou (Ill) e os compostos específicos descritos nes- te documento, ou sal dos mesmos, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em uma modalidade, a invenção é direcionada a um método de inibição de quinase RIP2 compreendendo colocar em contato uma célula com um composto da invenção. Em outra —modalidade,ainvenção é direcionada a um método de tratamento de um doença ou distúrbio mediado por quinase RIP2 compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção a um ser humano em necessidade do mesmo. A invenção é ainda adicionalmente direcionada ao uso de um composto da invenção ou uma composição farmacêu-
tica compreendendo um composto da invenção para inibir quinase RIP2 e/ou tratar uma doença ou distúrbio mediado por quinase RIP.
Os compostos de acordo com a Fórmula (I) podem conter um ou mais centros assimé- tricos (também referidos como centro quiral) e podem, portanto, existir como enantiômeros, dias- tereômeros, ou outras formas estereoisoméricas, ou misturas dos mesmos. Centros quirais, tal como um carbono quiral, ou particularmente, uma porção —SO- quiral, podem estar presentes nos compostos desta invenção. Onde a estereoquímica de um centro quiral presente no com- posto da invenção, ou em qualquer estrutura química ilustrada neste documento, não é especifi- cada a estrutura é destinada a englobar todos os estereoisômeros individuais e todas as mistu- ras dos mesmos. Por exemplo, cada um de (R)-6-[(1,1-dimetiletil)sulfinil]-N-(4,5-dimetil-1H- pirazol-3-il)-7-(metilóxi)-4-quinolinamina e (S)-6-[(1,1-dimetiletil)sulfinil]-N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol- 3-iI)-7-(metilóxi)-4-quinolinamina são englobados por 6-[(1,1-dimetiletil)sulfinil]|-N-(4,5-dimetil-1 H- pirazol-3-il)-7-(metilóxi)-4-quinolinamina. Desse modo, compostos de acordo com a Fórmula (1) contendo um ou mais centros quirais podem ser usados como misturas racêmicas, misturas e- —nantiomericamente enriquecidas, ou como estereoisômeros individuais enantiomericamente pu- ros.
Estereoisômeros individuais de um composto de acordo com a Fórmula (1) que contêm um ou mais centros assimétricos podem ser ressolvidos por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica. Por exemplo, tal resolução pode ser realizada (1) pela formação de sais diastereoisoméricos, complexos ou outros derivados; (2) por reação seletiva com um reagente específico de estereoisômero, por exemplo, pela oxidação ou redução enzimática; ou (3) croma- tografia líquida ou gás-líquido em um ambiente quiral, por exemplo, em um suporte quiral tal como sílica com um ligante quiral ligado ou na presença de um solvente quiral. A pessoa versa- da na técnica apreciará que onde o estereoisômero desejado é convertido em outra entidade —químicaporum dos procedimentos de separação descritos acima, uma etapa adicional é reque- rida para liberar a forma desejada. Alternativamente, estereoisômeros específicos podem ser sintetizados por síntese assimétrica usando reagentes, substratos, catalisadores ou solventes opticamente ativos, ou converter um enantiômero em outro por transformação assimétrica.
Deve ser entendido que uma forma sólida de um composto da invenção pode existir em formas cristalinas, formas não cristalinas ou uma mistura das mesmas. Tais formas cristalinas podem também exibir polimorfismo (isto é, a capacidade de ocorrer em formas cristalinas dife- rentes). Essas formas cristalinas diferentes são normalmente conhecidas como “polimorfos”. Polimorfos têm a mesma composição química, mas diferem em na embalagem, arranjo geomé- trico, e outras propriedades descritivas do estado sólido cristalino. Polimorfos, portanto, podem terpropriedades físicas diferentes tais como propriedades de formato, densidade, dureza, de- formabiliddade, estabilidade, e dissolução. Polimorfos normalmente exibem pontos de fusão diferentes, espectro IV, e padrões de difração de pó de raio X, que podem ser usados para iden- tificação. Uma pessoa versada na técnica apreciará que diferentes polimorfos podem ser produ-
zidos, por exemplo, alterando ou ajustando as condições usadas na cristalização/recristalização do composto.
Devido ao seu potencial uso na medicina, os sais dos compostos de Fórmula (1) são preferencialmente sais farmaceuticamente aceitáveis. Sais farmaceuticamente aceitáveis ade- —quadosincluem aqueles descritos por Berge, Bighley e Monkhouse J.Pharm.Sci (1977) 66, pp 1-
19. Sais englobados no termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" se referem a sais não-tóxicos dos compostos da invenção.
Quando um composto da invenção é uma base (contém uma porção básica), uma for- ma de sal adequada pode ser preparada por qualquer método adequado conhecido na técnica, incluindo tratamento da base livre com um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e similares, ou com um ácido orgânico, tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, e outros similares, ou com um ácido piranosidila, tal como ácido glucurônico ou ácido galacturôni- —co,oucomum ácido alfa-hidróxi, tal como ácido cítrico ou ácido tartárico, ou com um aminoáci- do, tal como ácido aspártico ou ácido glutâmico, ou com um ácido aromático, tal como ácido benzoico ou ácido cinâmico, ou com um ácido sulfônico, tal como ácido ptoluenossulfônico, áci- do metanossulfônico, ácido etanossulfônico ou similares.
Sais de adição adequados são formados a partir de ácidos que formam sais não- tóxicoseexemplos incluem acetato, p-aminobenzoato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bismetilenossalicilato, bissulfato, bitartarato, borato, edetato de cálcio, camsilato, carbonato, clavulanato, citrato, ciclo-hexilsulíamato, edetato, edisilato, estolato, esila- to, etanodissulfonato, etanossulfonato, formato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, gli- colato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromidrato, cloridrato, dicloridrato, hidro- fumarato, fosfato de hidrogênio, iodato, hidromaleato, hidrosuccinato, hidroxinaftoato, isetionato, itaconato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, ma- leato de monopotássio, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina, oxalato, oxaloacetato, pa- moato (embonato), palmato, palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, piruvato, poligalacturonato, propionato, sacarato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartarato, teo- clato,tosilato, trietiodeto, trifluoroacetato e valerato.
Outros sais de adição de ácido exemplares incluem pirossulfato, sulfito, bissulfito, de- canoato, caprilato, acrilato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, su- berato, sebacato, butino-1,4-dioato, hexino-1,6-dioato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitroben- zoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, lacta- to, -hidroxibutirato, mandelato, e sulfonatos, tais como o xilenossulfonato, propanossulfonato, naftaleno-1-sulfonato e naftaleno-2-sulfonato.
Se um composto básico inventivo for isolado como um sal, a forma de base livre cor- respondente de tal composto pode ser preparada por qualquer método adequado conhecido na técnica, incluindo o tratamento do sal com uma base orgânica ou inorgânica, apropriadamente uma base orgânica ou inorgânica tendo um pKa mais alto do que a forma de base livre do com- posto.
Quando um composto da invenção é um ácido (contém uma porção acídica), um sal —desejadopode ser preparado por qualquer método adequado conhecido na técnica, incluindo o tratamento do ácido livre com uma base orgânica ou inorgânica, tal como uma amina (primária, secundária, ou terciária), um hidróxido de metal alcalino ou alcalino-terroso, ou similares. Exem- plos ilustrativos de sais adequados incluem sais orgânicos derivados de aminoácidos tais como glicina e arginina, amônia, aminas primária, secundária, e terciária, e aminas cíclicas, tais como —N-metil-D-glucamina, dietilamina, isopropilamina, trimetilamina, etileno diamina, diciclo- hexilamina, etanolamina, piperidina, morfolina, e piperazina, bem como sais inorgânicos deriva- dos de sódio, cálcio, potássio, magnésio, manganês, ferro, cobre, zinco, alumínio e lítio.
Alguns dos compostos da invenção podem formar sais com um ou mais equivalentes de m ácido (se o composto contiver uma porção básica) ou uma base (se o composto contiver uma porção acídica). A presente invenção inclui dentro de seu escopo todas as formas de sal estequiométricas e não estequiométricas possíveis.
Compostos da invenção tendo ambas as porções básica e acídica podem estar na for- ma de zwiteríons, sal de adição de ácido da porção básica ou sais de base da porção acídica.
Esta invenção também fornece a conversão de um sal farmaceuticamente aceitável de um composto desta invenção, por exemplo, um sal cloridrato, em outro sal farmaceuticamente aceitável de um composto desta invenção, por exemplo, um sal de sulfato.
Para solvatos dos compostos de Fórmula (1), incluindo solvatos de sais dos compostos de Fórmula (l), que estão na forma cristalina, a pessoa versada na técnica apreciará que solva- tos farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados em que moléculas de solvente são incor- —poradas na rede cristalina durante a cristalização. Os solvatos podem envolver solventes não- aquosos tais como etanol, isopropanol, DMSO, ácido acético, etanolamina, e EtOAc, ou eles podem envolver água como o solvente que é incorporado na rede cristalina. Os solvatos em que água é o solvente que é incorporado na rede cristalina são normalmente referidos como "hidra- tos". Os hidratos incluem hidratos estequiométricos bem como composições contendo quantida- des variáveisde água. A invenção inclui todos os solvatos, particularmente hidratos. Deve ser entendido que o termo “um sal, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável, do mesmo, ou hidrato do mesmo” engloba um sal de um composto de Fórmula (!I), um sal farmaceuticamen- te aceitável de um composto de Fórmula (1), um hidrato de um composto de Fórmula (1), um hi- drato de um sal de um composto de Fórmula (1), e um hidrato de um sal farmaceuticamente a- ceitáveldeum composto de Fórmula (1).
Como os compostos de Fórmula (1) são destinados para uso em composições farma- cêuticas será prontamente entendido que eles são, cada um, preferencialmente fornecidos na forma substancialmente pura, por exemplo, pelo menos 60% pura, mais adequadamente pelo menos 75% pura e preferencialmente pelo menos 85%, especialmente pelo menos 98% pura (% estão em uma relação de peso por peso). Preparações impuras dos compostos podem ser usa- das para preparar as formas mais puras usadas nas composições farmacêuticas.
MÉTODOS SINTÉTICOS GERAIS Os compostos de Fórmula (1) podem ser obtidos usando procedimentos sintéticos ilus- trados nos Esquemas abaixo ou elaborando o conhecimento de um químico orgânico versado na técnica. As sínteses fornecidas nestes Esquemas são aplicáveis para a produção de com- postos da invenção tendo uma variedade de diferentes grupos substituintes empregando pre- cursores apropriados, que são adequadamente protegidos, se necessário, para atingir a compa- tibilidadecom as reações aqui esboçadas. A desproteção subsequente, se necessário, propor- ciona compostos da natureza geralmente divulgada. Embora os esquemas sejam mostrados apenas com os compostos de Fórmula (1), eles são ilustrativos de processos que podem ser usados para produzir os compostos da invenção. Os intermediários (compostos utilizados na preparação dos compostos da invenção) —podemtambém estar presentes na forma de sais. Desse modo, em referência a intermediários, a frase "composto(s) de fórmula (número)" significa um composto tendo a fórmula estrutural ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Esquema 1: 6-Bromo-4-cloro-7-metóxiquinolinas podem ser sintetizadas através de condensação de uma anilina com ácido de Meldrum seguido de ciclização para a hidróxiquinoli- na. A conversão de hidróxiquinolina para a cloroquinolina pode ser alcançada por POCIz. o Br Lt DD. x PRO Br. d POCI. Br. x A, o PA 2 oO = So Is NH (CHO)CH H oo + 220ºC - NO 10% qo Nº Esquema 2: 4-Metiltetra-hidro-2H-piran-4-tiol pode ser feito por formação de epóxido a partir de di-hidro-2H-piran-4(38H)-ona seguido pela conversão para o ti-irano e subsequent redu- ção para o tiol. Ss Ô + A NaH, DMSO Õ HNÔNH o ! o Ss. SH Ó LiAIH, Ó o o Esquema 3: O tetra-hidropiraniltiol B-substituído pode ser sintetizado a partir de di-hidro- 2H-piran-4(3H)-ona. A alquilação na posição-B pode ser seguida pela redução para o álcool. Após a separação dos diastereoisômeros, o isômero cis pode ser submetido a uma mesilação e tratamento com tiolato de potássio. A remoção de acetato sob condições de redução fornece o tiol. ? LDA, HMPA, 9 NaBH(OAC)3, q Fa ————> di —t o o o o 0,0 o OH o so sH MSCI, ELN, S S CY Dem Ox K""OtCSCHs) Cr NHs CY —PM > — o o o o Esquema 4: Os tetra-hidropiraniltiois substituídos adicionais pode ser sintetizado a partir de piranonas disponíveis comercialmente após um método similar ao Esquema 3. %,o o oH E NaBH(OAC)s, MCI, ELN, 9 Õ AcOoH x Õ DCM x Õ RT — — RT “o “o “o
À S sH K* “O(CSCHs) Õ NH; Õ ——— Rx —> aa
N R P “o Esquema 5: Alquilação de dioxalato de etila com proprionitrila seguido por condensação com hidrazina pode fornecer 3-amino-4-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de etila. o 1) LDA, -78 0C O. 5 Oo. ) 2) HydrazineHidrazina, benzeno o Acetic acicÁcido acético, refluxo x o. + DON TOO mm y e NH? Esquema 6: A síntese de 5-fluoro-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina pode começar com amidação de ácido 2-cloro-5-fluoro-3-piridinacarboxílico. A redução de amida para a nitrila se- guida pela redução com hidrazona produz a azaindazol. FRA COH — 1.(COC), DMF,DOM — F a CONH, — TFAA, ELN | > To — Nó C 2. NH, dioxaidioxano NC DCM, 0 ºC NHANH,, HC! NÃo nNó“ci 1-butel-butanol, 4h nº N Esquema 7: Os grupos “Z” substituintes podem ser fixos ao núcleo de quinolina pelo tratamento de 4-cloroquinolina com amina a apropriada sob condições de micro-ondas ou ou —peloaquecimento na presença de ácido. O sulfeto pode então ser instalado sob condições cata- lisadas por paládio. O tratamento do sulfeto com Fe (III)CI e um ácido periódico equivalente ou adição cuidadosa de oxona fornece o sulfóxido. A reação adicional com um excesso de oxona fornece a sulfona.
Z Gl Z nun“? sH HN ao —> Z puou * 2 . e 2 Ro N Acom HCI Ro N Pd RR N FeCl, tTor2 -Z ácido periódico 1 Q HN ou oxona “O Re Nº Esquema 8: Alternativamente, o grupo “Z” pode ser instalado após a formação catalisa- da por paládio de sulfeto e antes da oxidação de sulfeto.
Z | çI Fá HN a SH E Ss Br. X R pes X HN no “ 2 2 Z Re. N "Pd" Re N Hou T Rº N Lcom HCI | FeCk, 1o2 2 ácido periódico d q HN Qu oxona "O R Ná Esquema 9: Em um outro método, o “Z” grupo pode ser instalado como a última etapa após a formação catalisada por paládio de sulfeto e oxidação de sulfeto. No entanto, a oxidação após a instalação do grupo “Z” como nos Esquemas 3 e 4 pode conduzir a menos subproduto de N-óxido. 1 GI FeCl, 1or2 | Br. ne As ácido periódico acid R às Rº ouoxona = O nes * Re Nº "Pd ” Nº "” Nº Zz qe un HN 8 ——. RS Ds ou N or 2 comHCI Hoi — Ré N Esquema 10: 3-Bromo-4-sulfonlilanilinas podem ser sintetizadas a partir de 2-bromo-1- fluoro-4-nitrobenzeno. O deslocamento do flúor de aril com um tiol, seguido por oxidação para a sulfona fornece o sulfonilnitrobenzeno. O nitrobenzeno pode ser reduzido para a anilina com Sn(II)CI como neste Esquema ou com ferro/ácido acético como no Esquema 7.
RE SH r oxone, oxona — 20 SnCb, oo OD K2CO3, DMF “O. CH;OH, HO “O. 'CH3OH, conc. HCl no - - <w—-— é Br NO, Br NO, Br NO, a,
Esquema 11: 7-Bromoquinolinas podem ser sintetizadas através do nitrobenzeno apro- priado. A redução do nitrobenzeno para a anilina, seguida por reação com ácido de Meldrum fornece a imina, que pode por ciclizada para o núcleo hde idróxiquinolina. A funcionalização do cloreto pode ocorrer através da reação com POCI;z. O grupo “Z” pode então ser instalado como a últimaetapa. o o “S. sé Ferro, ácido acético Oss o o Ré OD. o AN, amo ORA Br NO, Br NH CH(OMe) xx Po oo Cc -Z oo OH XE -Z oo Hm Br Ná Br N EtoH Br nº Esquema 12:4,7-Dicloro-6-iodoquinolinas pode ser sintetizado através de condensação de uma anilina com dietil [(etilóxi) metilideno]propanodioato seguido de ciclização para o éster de arila. Após a hidrólise ou o éster e descarboxilação, conversão de hidróxiquinolina para a cloro- —quinolina pode ser alcançada com POCIz. eoR OE ; ou o. Co,Et OD Ph.o ' coE NaoH ———— COF —— EO > cr NH, e NS CO THF:H,O CO,Et cr N Y PRO Y ! > 2 2 [) N cr N cr N Esquema 13: A desmetilação de 7-metóxiquinolinas pode ser alcançada pelo tratamen- to de quinolina com isopropiltiolato de sódio Ss Nat
0.0 nn? A 0.0 an? o nº Ho nº Esquema 14: A quinolina substituída com hidróxietil pode ser sintetizada por alquilação de hidroxilqguinolinas do Esquema 13. 4 Zz 0 o HH BrCH,CH,OH 0.0 HN MM. e Ré à Ré à P K3COs > Ho N À N
OH Esquema 15: Alternativamente, a alquilação para instalar o substituinte de hidróxietil pode ser feita para instalar o grupo “Z” ou sulfona.
ç v BrCH,CH,OH T BB r o NÉ Ho Ná K2CO; 5 nó
OH Esquema 16: 7-Difluorometóxiquinolinas podem ser formadas através da desmetilação de metóxiquinolina seguido por uma sequência de alquilação/descarboxilação em um recipiente para instalar o grupo difluorometóxi. F. CO,Me eT Cc foi] Cc F Br. Br. BBr3 Br. Cs,CO; à ——R A ——— > o N o Ná Ho nó Á
FODE Esquema 17: Compostos contendo pirazol substituídos com hidróximetil podem ser sin- tetizados primeiramente por instalação de 3-amino-4-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de etila sobre o núcleo de quinolina seguido por redução para o álcool. Ç PR. ” OO o CI oo mn e un + Rº DO cat. HCl Res a N= Rº nº 3 2
NH R N N-NH
O o. o HN OH LiAIH, OO — 2 Rº N Esquema 18: As sulfonas hidroxiladas podem sofrer uma ciclização interna para forma sulfonas cíclicas mediante desmetilação de susbstituinte de 7-metóxi. nun il Z % sodium 2-pr2-propiltiolato de — HN ? nº o nº Esquema 19: Quinolinas contendo 6-tetra-hidropiranilsulfonil podem ser diretamente al- quiladas para instalar um grupo a-metil especificamente quando o grupo Rº é um grupo alquil (MeouEt. oo CI oo CI
E WW 9 ne Ná THF,-78ºC>nm O qe nº oo nn? -Z We — OO cat. HCl 9 na nº
Os compostos desta invenção podem ser particularmente úteis para o tratamento de doenças ou distúrbios mediados por quinase RIP2, particularmente, uveite, síndrome da febre associada à enzima conversora de interleucina-1 (ICE, também conhecida como Caspase-1), dermatite, lesão pulmonar aguda, diabetes mellitus tipo 2, artrite (especificamente, artrite reuma- toide), doenças inflamatórias intestinais (tais como colite ulcerativa e doença de Crohn), doença intestinal inflamatória precoce e extra intestinal, prevenção de lesão por reperfusão isquêmica em órgãos sólidos (especificamente rim) em resposta à isquemia induzida por cirurgia cardíaca, transplante de órgão, sepse e outros insultos, doenças do fígado (esteatohepatite não-alcoólica, esteatohepatite alcoólica e hepatite autoimune), doenças alérgicas (tal como a asma), reações —aotransplante (tal como a doença do enxerto contra hospedeiro), doenças autoimunes (tais co- mo lúpus eritematoso sistêmico e esclerose múltipla) e distúrbios granulomatosos (tais como sarcoidose, síndrome de Blau, sarcoidose precoce, granulomatose de Wegner e doença pulmo- nar intersticial).
Os compostos desta invenção podem ser particularmente úteis no tratamento de uveite, febreporICE, síndrome de Blau, sarcoidose precoce, colite ulcerativa, doença de Crohn, granu- lamatose de Wegener e sarcoidose.
O tratamento de doenças ou distúrbios mediados por quinase RIP2, ou mais ampla- mente, tratamento de doenças mediadas imunes incluindo, mas não limitadas a, doenças alérgi- cas, doenças autoimunes, prevenção de rejeição ao transplante e similares, pode ser alcançado usandoum composto desta invenção como uma monoterapia, ou em terapia de combinação dupla ou múltipla, particularmente para o tratamento de casos refratários, como em combinação com outros agentes anti-TNF e/ou anti-inflamatórios, que podem ser administrados em quanti- dades terapeuticamente eficazes, como é conhecido na técnica.
Por exemplo, os compostos desta invenção podem ser administrados em combinação comcorticosteroides e/ou agentes anti-TNF para tratar a síndrome de Blau, sarcoidose precoce; ou em combinação com produtos biológicos anti-TNF ou outros produtos biológicos anti- inflamatórios para tratar a doença de Crohn; ou em combinação com 5-ASA (mesalamina) ou sulfassalazina para tratar a colite ulcerativa; ou em combinação com metotrexato e/ou corticoste- roides de baixa dose para tratar granulamatose de Wegener ou sarcoidose ou doença pulmonar intersticial; ou em combinação com um produto biológico (por exemplo, anti-TNF, anti-IL-6, etc.) para tratar a artrite reumatoide; ou em combinação com metotrexato e/ou anti-IL6 para tratar febre por ICE.
Exemplos de agentes anti-inflamatórios adequados incluem corticosteroides, particu- larmente corticosteroides de baixa dose (tal como Deltasone& (prednisona)) e produtos biológi- cosantiinflamatórios (tal como Acterma& (anti-|LER mAb) e RituximabO (anti-CD20 mAb)). E- xemplos de agentes anti-TNF adequados incluem produtos biológicos anti-TNF (tal como En- brel6 (etanecerpt)), Humira&6 (adalimumab), Remicade& (infliximab) e Simponi6 (golimumab)).
Esta invenção também fornece um composto de Fórmula (1), ou um sal do mesmo, par-
ticularmente um sal farmaceuticamente aceitável, para uso em terapia, especificamente para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por quinase RIP2, por exemplo, as do- enças e distúrbios recitados neste documento.
A invenção também fornece o uso de um composto de Fórmula (I), ou um sal do mes- mo, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por quinase RIP2, por exemplo, as doenças e distúrbios recitados neste documento.
Uma “quantidade terapeuticamente eficaz” destina-se a significar a quantidade de um composto que, quando administrada a um paciente em necessidade de tal tratamento, é sufici- enteparao tratamento eficaz, conforme definido neste termo. Desse modo, por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (1), ou um sal farmaceuticamen- te aceitável, é uma quantidade de um agente inventivo que, quando administrada a um ser hu- mano em necessidade do mesmo, é suficiente para modular ou inibir a atividade de quinase RIP2 de modo que uma condição da doença, que é mediada por essa atividade seja reduzida, atenuada ou prevenida. A quantidade de um determinado composto que corresponderá à tal quantidade variará dependendo de fatores tais como o composto específico (por exemplo, a potência (plC50), eficácia (EC50) e a meia-vida biológica do composto específico), condição da doença e sua gravidade, a identidade (por exemplo, idade, tamanho e peso) do paciente em necessidade de tratamento, mas, no entanto, pode ser determinada rotineiramente por uma pessoaversada na técnica. De forma similar, a duração do tratamento e o período de tempo de administração (período de tempo entre as dosagens e o momento das dosagens, por exemplo, antes/com/após as refeições) do composto variarão de acordo com a identidade do mamífero em necessidade de tratamento (por exemplo, peso), o composto específico e suas propriedades (por exemplo, características farmacêuticas), doença ou distúrbio e sua gravidade e a composi- çcãoespecíficae método sendo usado, mas, no entanto, podem ser determinados por uma pes- Soa versada na técnica.
"Tratar" ou "tratamento" destina-se a significar, pelo menos, a atenuação de uma condi- ção da doença em um paciente. Os métodos de tratamento para atenuação de uma condição da doença incluem o uso dos compostos nesta invenção de qualquer forma convencionalmente aceitável, por exemplo, para prevenção, retardo, profilaxia, terapia ou cura de uma doença ou distúrbio mediado. Doenças e distúrbios específicos que podem ser particularmente suscetíveis ao tratamento usando um composto desta invenção são aqui descritos.
Os compostos da invenção podem ser administrados por qualquer via adequada de administração, incluindo administração sistêmica e administração tópica. A administração sistê- —micaincluiaadministração oral, administração parenteral, administração transdérmica, adminis- tração retal e administração por inalação. A administração parenteral se refere a vias de admi- nistração além de enteral, transdérmica, ou por inalação e é geralmente por injeção ou infusão. A administração parenteral inclui injeção intravenosa, intramuscular, e subcutânea ou infusão. A inalação se refere à administração nos pulmões de pacientes se inalado pela boca ou através das passagens nasais.
A administração tópica inclui a aplicação na pele.
Os compostos da invenção podem ser administrados uma vez ou de acordo com um regime de dosagem em que um número de doses é administrado em diferentes intervalos de tempo por um determinado período de tempo.
Por exemplo, doses podem ser administradas uma, duas, três ou quatro vezes por dia.
Doses podem ser administradas até que o efeito tera- pêutico desejado seja alcançado ou indefinidamente para manter o efeito terapêutico desejado.
Regimes de dosagens adequados para um composto da invenção dependem das propriedades farmacocinéticas do composto, tais como absorção, distribuição e meia-vida, que podem ser determinadas por uma pessoa versada na técnica.
Além disso, regimes de dosagem adequa- dos, incluindo a duração de tais regimes são administrados, para um composto da invenção de- pendem da doença ou distúrbio a ser tratado, da gravidade da doença ou distúrbio a ser tratado, da idade e condição física do paciente a ser tratado, do histórico médico do paciente a ser trata- do, da natureza da terapia simultânea, do efeito terapêutico desejado, e fatores similares dentro doconhecimento e da especialidade da pessoa versada na técnica.
Será adicionalmente enten- dido por essas pessoas versadas na técnica que regimes de dosagens adequados podem re- querer ajuste dado a uma resposta de cada paciente ao regime de administração ou ao longo do tempo quando cada paciente precisar de alteração.
Para uso na terapia, os compostos da invenção serão normalmente, mas não necessa- riamente, formulados em uma composição farmacêutica antes da administração a um paciente.
Nesse sentido, a invenção também é direcionada a composições farmacêuticas, compreenden- do um composto da invenção e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas e embaladas a gra- nel, em que uma quantidade eficaz de um composto da invenção pode ser extraída e então for- —necidaao paciente tais como com pós, xaropes, e soluções para injeção.
Alternativamente, as composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas e embaladas em forma de do- sagem unitária.
Para aplicação oral, por exemplo, um ou mais comprimidos ou cápsulas podem ser administrados.
Uma dose da composição farmacêutica contém pelo menos uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto desta invenção (ou seja, um composto de fórmula (1), ouum;sal, particularmente um salfarmaceuticamente aceitável, do mesmo). Quando preparadas em forma de dosagem unitária, as composições farmacêuticas podem conter de 1 mg a 1000 mg de um composto desta invenção.
As composições farmacêuticas da invenção normalmente contêm um composto da in- venção.
No entanto, em determinadas modalidades, as composições farmacêuticas da invenção contêm maisde um composto da invenção.
Além disso, as composições farmacêuticas da in- venção podem, opcionalmente, compreender adicionalmente um ou mais compostos farmaceu- ticamente ativos adicionais.
Como usado neste documento, "excipiente farmaceuticamente aceitável" significa um material, composição ou veículo envolvido em dar forma ou consistência para a composição.
Cada excipiente deve ser compatível com os outros ingredientes da composição farmacêutica quando misturados de tal forma que sejam evitadas interações que reduziriam substancialmente a eficácia do composto da invenção quando administrado a um paciente e interações que resul- tariamem composições farmacêuticas que não fossem farmaceuticamente aceitáveis. Além dis- So, cada excipiente deve ser certamente de pureza suficientemente elevada para torná-lo farma- ceuticamente aceitável.
Os compostos da invenção e o excipiente ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis normalmente serão formulados em uma forma de dosagem adaptada para a administração ao paciente pela via de administração desejada. Formas farmacêuticas convencionais incluem a- quelas adaptadas para (1) administração oral, tais como comprimidos, cápsulas, pílulas, pós, xaropes, elixires, suspensões, soluções, emulsões, e sachês; (2) administração parenteral tais como soluções estéreis, suspensões, e pós para reconstituição; (3) administração transdérmica tais como emplastros transdérmicos; (4) administração retal tais como supositórios; (5) adminis- tração porinalação tais como aerossóis e soluções; e (6) administração tópica, tais como cre- mes, pomadas, loções, soluções, pastas, sprays, espumas e géis.
Excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados variarão dependendo da forma de dosagem específica escolhida. Além disso, excipientes farmaceuticamente aceitáveis ade- quados podem ser escolhidos para uma função específica que eles possam servir na composi- ção.Porexemplo, determinados excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhi- dos por sua capacidade de facilitar a produção de formas de dosagem uniformes. Certos excipi- entes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos por sua capacidade de facilitar a pro- dução de formas de dosagem estáveis. Certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos por sua capacidade de facilitar a execução ou transportar o composto ou com- —postosdainvenção uma vez administrados ao paciente de um órgão, ou parte do corpo, para outro órgão ou parte do corpo. Certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser es- colhidos por sua capacidade de aumentar a complacência do paciente.
Excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem os seguintes tipos de ex- cipientes: diluentes, preenchimentos, ligantes, desintegrantes, lubrificantes, glidantes, agentes granulantes, agentes de revestimento, agentes umectantes, solventes, cossolventes, agentes de suspensão, emulsificantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes de mascaramento de sabor, agentes colorantes, antiespumantes, umectantes, agentes quelantes, plastificantes, a- gentes de aumento de viscosidade, antioxidantes, conservantes, estabilizantes, tensoativos e agentes tampão. A pessoa versada na técnica apreciará que certos excipientes farmaceutica- — mente aceitáveis podem servir mais de uma função e podem servir funções alternativas depen- dendo de quanto do excipiente está presente na formulação e quais outros ingredientes estão presentes na formulação.
Pessoas versadas na técnica possuem o conhecimento e habilidade na técnica para habilitá-los a selecionar os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados em quantida- des adequadas para uso na invenção. Além disso, há um número de recursos que estão dispo- níveis para a pessoa versada na técnica que descrevem excipientes farmaceuticamente aceitá- veis e podem ser úteis na seleção de excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados. Ex- emplosincluem Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Hand- book of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), e The Handbook of Pharmaceuti- cal Excipients (the American Pharmaceutical Association e the Pharmaceutical Press).
As composições farmacêuticas da invenção são preparadas com técnicas e métodos conhecidos para aqueles versados na técnica. Alguns dos métodos comumente usados na téc- —nicasão descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).
Em um aspecto, a invenção é direcionada a uma forma de dosagem ora! sólida tal co- mo um comprimido ou cápsula que compreende uma quantidade eficaz de um composto da in- venção e um diluente ou preenchimento. Diluentes e preenchimentos adequados incluem lacto- Se, sacarose, glicose, manitol, sorbitol, amido (por exemplo, amido de milho, amido de batata e amidopré-gelatinizado), celulose e seus derivados (por exemplo, celulose microcristalina), sulfa- to de cálcio, e fosfato de cálcio dibásico. A forma de dosagem sólida oral pode compreender adicionalmente um ligante. Ligantes adequados incluem amido (por exemplo, amido de milho, amido de batata e amido pré-gelatinizado), gelatina, acácia, alginato de sódio, ácido algínico, tragacanto, goma guár, povidona e celulose e seus derivados (por exemplo, celulose microcris- talina). Aforma de dosagem sólida oral pode compreender adicionalmente um desintegrante. Desintegrantes adequados incluem crospovidona, glicolato de amido de sódio, croscarmelose, ácido algínico e carboximetilcelulose de sódio. A forma de dosagem sólida oral pode compreen- der adicionalmente um lubrificante. Lubrificantes adequados incluem ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio e talco.
EXEMPLOS Os seguintes exemplos ilustram a invenção. Estes exemplos não se destinam a limitar o escopo da presente invenção, mas sim para fornecer orientação a uma pessoa versada na téc- nica para preparar e usar os compostos, composições, e métodos da presente invenção. Embo- ra modalidades específicas da presente invenção sejam descritas, a pessoa versada na técnica apreciaráque diversas alterações e modificações podem ser feitas sem se afastar do espírito e do escopo da presente invenção.
Nomes para os compostos intermediários e finais descritos neste documento foram ge- rados usando um programa de nomeação de software. Será apreciado por aqueles versados na técnica que, em certos casos este programa nomeará um composto estruturalmente retratado comoumtautômero de talcomposto. Deve ser entendido que qualquer referência a um compos- to nomeado ou um composto estruturalmente retratado destina-se a englobar todos os tautôme- ros desses compostos e quaisquer misturas de tautômeros dos mesmos.
Nas seguintes descrições experimentais, podem ser utilizadas as seguintes abreviatu-
ras: La aguoso dia | E eo | rofosfato
Preparação 1 6-bromo-4-cloro-7-(metilóxi)quinolina o e Br. o T O. PRO Br. j POCI, B' : Ox e A E DOO E SÓ Meo NH (CH,O)CH o VT 220% Meo NÃ 10 so Nº Etapa 1. 5-(([4-bromo-3-(metilóxi)fenilJamino)metilideno)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6- diona:2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (8.5 g, 58 mmol) em ortoformato de trimetila (50 mL, 450 mmol) foi refluxado a 105 ºC durante 1 hr. 4-Bromo-3-metóxianilina (10.5 g, 50.4 mmol) foi então adicionado e o refluxo foi continuado por mais horas. A suspensão foi filtrada, e o sólido foi lava- do com MeOH e seco a vácuo para produzir 5-(([4-bromo-3-(metilóxi)feniJamino)metilideno)-2,2- dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (17 g, 49 mmol, 96 % de rendimento). 'H RMN (400 MHz, DMSO- dmppm1,68(s,6H),3,90(s,3H),7,11 (dd, J= 8,6 Hz, 2 Hz, 1H), 7,43 (d, J= 2 Hz, 1H), 7,59 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 11,23 (br. s., 1H).
Etapa 2. 6-bromo-7-(metilóxi)-4-quinolinol: Para difenil éter (68 mL, 420 mmol) a 2830ºC foi adicionado 5-(([4-bromo-3-(metilóxi)fenilJamino)metilideno)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (15 g, 42 mmol), e a msitura foi agitada durante 1 hr. A mistura reacional foi vertida em hexano após ser rresíriada à temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado e lavado com hexano. O sólido marrom foi seco sob vácuo de um dia para o outro para produzir 6-bromo-7-(metilóxi)-4- quinolino!l (10 g, 33 mmol, 79 % de rendimento). 7H RMN (400 MHz, DMSO-d) | ppm 3,94 (s, 3H), 5,99 (dd, J= 7,4 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,86 (dd, J= 7,4 Hz, 5,8 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 11,68 (br. s., 1H). MS (m/z) 254, 256 (M+H”).
Etapa 3. 6-bromo-4-cloro-7-(metilóxi)quinolina: 6-bromo-7-(metilóxi)-4-quinolinol (4,17 g, 16,41 mmol) em oxicloreto de fósforo (7,73 mL, 82 mmol) foi agitado a 110 ºC durante 1hr. À mistura reacional foi resfriada e lentamente vertida em carbonato de sódio saturado com gelo mediante agitação. A suspensão resultante foi filtrada, o sólido foi enxaguado com água e seco em vácuo de um dia para o outro para produzir 6-bromo-4-cloro-7-(metilóxi)quinolina (4,6 9, 16 mmol, 97% de rendimento). 17H RMN (400 MHz, DMSO-d) []) ppm 4,05 (s, 3H), 7,61 (s, 1H), 7,685 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,81 (d, J= 4,8 Hz, 1H). MS (m/z) 272, 274 (M+H*).
Os seguintes intermediários podem ser feitos em uma maneira análoga: Cl Cl Br. “ Br. e Preparação 2 6-bromo-N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-i1)-7 -(metilóxi)-4-quinolinamina
AN a x 1 HN A “OO HCVIVEtOH Br. “ o” Nº 80%CI6h Í XT 2 Uma mistura de 6-bromo-4-cloro-7-(metilóxi)quinolina (0,42 g, 1,5 mmol) e 4,5-dimetil- 1H-pirazol-3-amina (0,17 g, 1,5 mmol) foi aquecida em EtOH (3 mL) a 80 ºC em um tubo lacrado durante 16 h. A mistura reacional foi resfriada e Et»O (10 mL) foi adicionado. Precipitado de 6- —bromo-N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-7-(metilóxi)-4-quinolinamina foi filtrado e seco para produzir um sólido marrom. *H RMN (DMSO-d;s) ) pom 12,63 (br. s., 1H), 10,42 (br. s., 1H), 9,10 (s, 1H), 8,47 (d, J =7,1 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,71 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,85(s, 3H); MS (m/z) 347, 349 (M+H*). Os seguintes compostos foram feitos de uma maneira análoga. Isopropanol pode ser usado como o solvente além do etanol.
N E a 2? O Meo nº Preparação 3 4-metiltetra-hidro-2H-piran-4-tiol 3 j 2 NaH, DMSO Õ HNÓNH,
Q KR TE QE o o Ss SH Ó LiAIH, Ó o o Etapa 1: 1,6-Dioxaespiro[2,5]octano: Para uma suspensão de iodeto de trimetilsulfoxô- nio (28,6 g, 130 mmol) em DMSO (200 mL) em um RBF de dois gargalos (500 mL) foi adiciona- do NaH (5,19 g, 130 mmol, 60% em óleo mineral) em porções sob atmosfera de N, à temperatu- ra ambiente. A agitação foi continuada por uma hora, então uma solução de di-hidro-2H-piran- 4(3H)-ona (10 g, 100 mmol) em DMSO (10 mL) foi adicionada gota a gota durante 5 min. A mis- turareacional foi agitada durante 1 hr à temperatura ambiente, então foi vertida em água com gelo (300 mL) e extraída com Et,O (2 x 200 mL). O orgânico foi lavado com água e salmoura, seco sobre MgSO,, filtrado, e concentrado para produzir 1,6-dioxaespiro[2,5]octano (4,9 9, 42,9 mmol, 43,0 % de rendimento) como um óleo incolor. 'H RMN (400 MHz , Clorofórmio-d) (1: 1,52- 1,59 (m, 2 H) 1,89 (ddd, J=13,20, 8,40, 4,67 Hz, 2 H) 2,71 (s, 2H) 3,79 - 3,95 (m, 4 H). Etapa 2: 6-Oxa-1-tiaespiro[2,5]Joctano: Para uma solução de 1,6-dioxaespiro[2,5]Joctano
(200 mg, 1,752 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionado tioureia (133 mg, 1,75 mmol), e a mistura reacional agitada e aquecida a 80 ºC durante 4 h.
O precipitado formado durante o curso da re- ação foi filtrado.
O filtrado foi diluído com Et;O (100 mL), lavado com salmoura, seco sobre MgSO,, filtrado e evaporado para produzir um óleo incolor 6-0xa-1-tiaespiro[2,5]octano (216 mg, 1,659mmol,95% de rendimento). 'H RMN (CLOROFÓRMIO-d) [1: 3,97 (dt, J=11,3,4,1 Hz, 2H), 3,76 (ddd, J=11,5,9,2,2,8 Hz, 2H), 2,49 (s, 2H), 2,22 (ddd, J=13,4,9,5,3,9 Hz, 2H), 1,55 (d, J= 13,4 Hz, 2H). Etapa 3: 4-Metiltetra-hidro-2H-piran-4-tiol: Para uma solução com refluxo de 6-0xa-1- tiaespiro[2,5]octano (200 mg, 1,54 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado LiAIH, em THF (0,40 mL, 0,80 mmol) gota a gota.
A reação foi agitada durante 1 hora, então resfriada para 0 ºC e extinta com água (1 mL). A msitura foi agitada durante 10 min e extraída com Et,O (2x 10 mL). O orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre MgSO;, filtrado, e concentrado.
O resíduo foi purificado em coluna de sílica gel(10 9) e eluído com EtOAc em hexano a 10% para produzir o produto desejado (94 mg, 46%) como um óleo incolor. *H RMN (CLOROFÓRMIO-d) [!: 3,78 (dd, J=6,8,3,3Hz, 4H), 1,73-1,84 (m, 2H), 1,64 - 1,73 (m, 3H), 1,51 (s, 3H). Preparação 4 Trans-3-Metiltetra-hidro-2H-piran-4-tiol Ô LDA, HMPA, o NaBH(OAC)s, OH | q el, O AcOH O + CY o o o o Xe 7 SF óbl MSC, EN, > . CY DCM CY K* “O(CSCH3) Cs o o o sH o o Etapa 1: 3-Metiltetra-hidro-4H-piran-4-ona: Para uma solução de LDA (2,0 M em hepta- no/THF/etilbenzeno, 12,0 mL, 24,0 mmol) em THF (100 mL) resfriada a -78 ºC foi adicionada uma solução de di-hidro-2H-piran-4(3H)-ona (2 9, 20,0 mmol) e HMPA (3,5 mL, 20,0 mmol) em THF (70 mL) gota a gota.
Após agitação durante 5 min, Mel (6,25 mL, 100 mmol) em THF (30 mL) foi adicionado para a solução acima, a reação foi aquecida a O ºC e mantida durante 2 h, então aquecida à temperatura ambiente durante 10 min, e então resfriada novamente para 0 ºC.
Amisturareacional foi extinta com NH,CI (sat'd) e extraída com Et,O (2 x 200 mL). O orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre MgSO;, filtrado, e concentrado.
A mistura bruta foi purifica- da através de uma coluna de sílica gel (100 g), usando Et;O em DCM a 10-20% para produzir um óleo laranja de 3-metildi-hidro-2H-piran-4(3H)-ona (2,2 g, 19,380 mmol, 96 % de rendimento). 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d) [1: 4,12 - 4,32 (m, 2H), 3,67 - 3,81 (m, 2H), 2,60 - 2,74 (m, 1H),
2,54 (dt, J=17,1, 6,1 Hz, 1H), 2,41 (dt, J= 14,1, 2,7 Hz, 1H), 1,01 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Etapa 2: Trans-3-metiltetra-hidro-2H+ypiran-4-0l: Para uma solução de 3-metildi-hidro-2H- piran-4(3H)-ona (2,28 g, 20,0 mmol) em DCE (50 mL) foi adicionado triacetoxiborohidreto de sódio (8,47 g, 40,0 mmol), seguido por ácido acético (3,4 mL, 59,9 mmol) e a mistura reacional foiagitadaatemperatura ambiente durante 16 h. A reação foi extinta com água e extraída com Et2rO (3 x 20 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com bicarbonato de sódio (sat'd) e salmoura, secos sobre MgSO;, filtrados, e concentrados. A mistura reacional foi purifi- cada sobre coluna de sílica gel (100g) usando EtOAc em hexano a 50-60% para produzir dois produtos (as estruturas foram combinadas por experimentos nOe): trans-3-metiltetra-hidro-2 H-piran-4-01 (206 mg, 9% de rendimento). 'H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) 17: 0,97 (d, J =13,39 Hz, 3 H) 1,63 - 1,87 (m, 3 H) 3,10 (d, J=11,37 Hz, 1 H) 3,43 - 3,58 (m, 3 H) 3,90 - 3,99 (m, 1 H).
cis-3-metiltetra-hidro-2H-piran-4-01 (790 mg, 34% de rendimento). 'H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-a) O: 0,96 (d, J =6,57 Hz, 3 H) 1,58 - 1,66 (m, 1 H) 1,92 (m, J =12,66, 4,64, 2,46,2,46Hz,2H)2,96-3,07 (m, 1H) 3,35 (td, J=9,85, 4,55 Hz, 1 H) 3,44 (td, J=11,87, 2,27 Hz, 1 H) 3,86 (dd, JU =12,25, 3,66 Hz, 1 H) 3,97 - 4,08 (m, 1 H).
Etapa 3: cis-3-metiltetra-hidro-2 H-piran-4-il metanossulfonato: Para uma solução de cis- 3-metiltetra-hidro-2H-piran-4-01 (780 mg, 6,71 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,63 mL, 8,06 mmol) seguido por trimetilamina (1,87 mL, 13,48 mmol) a O ºC.
Amisturareacional foi agitada a O ºC durante 3 h, então extinta com água e extraída com DCM (2 x 30 mL). O orgânico foi lavado com bicarbonato de sódio (sat'd) e salmoura, seco sobre MgSO,, filtrado, e concentrado para produzir um óleo incolor de cis-3-metiltetra-hidro-2H-piran-4- il metanossulfonato (1,4 g, 7,21 mmol, 107 % de rendimento) que foi usado na próxima etapa sem purificação.
Etapa 4: trans-S-3-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il) etanotioato: Tioacetato de potássio (882 mg, 7,72 mmol) foi adicionado para uma solução de cis-3-metiltetra-hidro-2H+piran-4-il me- tanossulfonato (500 mg, 2,57 mmol) em DMA (8 mL) e a reação foi aquecida a 80 ºC durante 24 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e extraída com Et,O (3 x 30 mL). Os extratos foram combinados e lavados com água (2 x 20 mL) e salmoura, secos sobre MgSO,, filtrados, e concentrados para produzir um óleo vermelho (mancha pontual única sobre TLC) como o produ- to desejado trans-S-3-metiltetra-hidro-2 H-piran-4-il) etanotioato (445 mg, 2,55 mmol, 99 % de rendimento) que foi usado na próxima etapa sem purificação.
Etapa 5: trans-3-metiltetra-hidro-2 H-piran-4-tiol: Amônia (2,0 M em MeOH, 10,400 mL, 20,80 mmol) foi adicionada a trans-S-3-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il) etanotioato (440 mg, 2,52 mmol)eamisturareacionalfoi aquecida a 40 ºC durante 12 h. Mediante conclusão, a mistura foi concentrada em vácuo para produzir um sólido laranja. O sólido foi purificado em uma coluna de sílica gel ISCO (25 9), usando EtOAc em hexano a 10-20% para produzir o produto desejado trans-3-metiltetra-hidro-2H+ypiran-4-tiol (71 mg, 0,54 mmol, 21,27 % de rendimento). 1H RMN (400
MHz, CLOROFÓRMIO-d) 11: 1,02 - 1,08 (m, 3 H) 1,76 - 1,95 (m, 2 H) 2,05 - 2,15 (m, 1 H) 3,13 (m, J =9,00, 4,28, 4,28, 2,40 Hz, 1 H) 3,42 - 3,58 (m, 2 H) 3,64 (dt, J =11,49, 4,48 Hz, 1 H) 3,88 - 3,96 (m, 1 H). Preparação 5 (2R,,68)-2,6-Dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-tiol %o Q NaBH(OAC)s, OH MSC, EN, O o o o o
O SH K* “O(CSCH;3) O ONO O o So Etapa 1: 2,6-Dimetiltetra-hidro-2 H-piran-4-0l: Para uma solução de 2,6-dimetildi-hidro- 2H-piran-4(3H)-ona (3 g, 283,41 mmol) em DCE (60 mL) foi adicionado triacetoxiborohidreto de sódio (14,88 9, 70,2 mmol) seguido por ácido acético (8,1 mL, 140 mmol), e a mistura reacional foiagitadaatemperatura ambiente durante 20 h. A reação foi extinta com água e extraída com Et2O (3 x 50 mL). O orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre MgSO;, filtrado, e concentra- do para produzir o produto desejado 2,6-dimetiltetra-hidro-2H-+piran-4-0l como um óleo incolor (3 9, 23,04 mmol, 98 % de rendimento). 7H RMN (CLOROFÓRMIO-0) :1,19-1,26 (m, 6 H) 1,83 (d, J=12,13 Hz, 2 H) 1,93 (dd, J =12,00, 4,67 Hz, 2 H) 3,58 - 3,68 (m, 1 H) 3,75 - 3,85 (m, 1 H) 393(m,1H).
Etapa 2: 2,6-Dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il metanossulfonato: Para uma solução de 2,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-01 (3 g, 23,04 mmol) em DCM (100 mL) foi adicionado cloreto de mesila (2,16 mL, 27,7 mmol) e seguido por Et3N (6,42 mL, 46,1 mmol). A mistura reacional foi agitada a O ºC durante 1 hr e extinta com água. A mistura reacional foi extraída com DCM (2 x 50mL),eo orgânico foilavado com bicarbonato de sódio (sat'd) e salmoura, seco sobre MgSO:, filtrado, concentrado. A mistura bruta foi purificada em uma coluna de sílica ISCO (40 9) usando EtOAc em hexano a 50% para produzir um sólido branco de 2,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il metanossulfonato (2,17 g, 10,42 mmol, 45,2 % de rendimento). 17H RMN (CLOROFÓRMIO-0a) : 1,26 (d, J =6,06 Hz, 6 H) 1,40 - 1,51 (m, 2 H) 2,12 (dd, J =12,13, 4,80 Hz, 3 H) 3,03 (s, 3 H) 3,42 -3,59(m,2H)4,82(s,/1H).
Etapa 3: S-(2,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il) etanotioato: Para uma solução de 2,6- dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il metanossultonato (2,17 g, 10,42 mmol) em DMA (25 mL) foi adici- onado tioacetato de potássio (2,380 g, 20,84 mmol) e a mistura reacional foi agitada a 65 ºC durante 20 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com Et;O (100 mL) ,eoorgânicofoilavadocom água (2x 20 mL) e salmoura, seco sobre MgSO:;, filtrado, e concentrado. A mistura bruta foi purificada em sílica gel (50 g) usando EtOAc em hexano a 10-
20% para produzir o produto desejado S-(2,6-dimetiltetra-hidro-2H-+piran-4-l) etanotioato (1,939, 10,25 mmol, 98 % de rendimento). *H RMN (CLOROFÓRMIO-0d) D:4,03 - 4,09 (m, 1H), 3,65 (dd, J=6,6,2,3 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,65 - 1,71 (m, 4H), 1,18 (d, JU = 6,3 Hz, 6H); MS (m/z) 189 (M+H”*). Etapa 4: (2R,6S)-2,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-tiol: Amônia (2,0M em MeOH, 6,37 mL, 12,75 mmol) foi adicionado a S-(2,6-dimetiltetra-hidro-2H-+piran-4-il) etanotioato (500 mg, 2,66 mmol) e a mistura reacional foi agitada a 23 ºC durante 20 h. A reação foi realizada lenta- mente e foi aquecida a 40 ºC durante um adicional de 4 h seguido por concentração em vácuo e purificação em uma ISCO (coluna de sílica gel de 259) usando 0-EtOAc em hexano a 10% para —produzir(2R,6S)-2,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-tiol (808 mg, 79% de rendimento). A estrutura foi confirmada por experimento nOe. 'H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-g) 17: 1,20 (d, J=6,32 Hz, 6 H) 1,58 - 1,77 (m, 5H) 3,56 - 3,68 (m, 1 H) 3,88 - 4,04 (m, 2H). O seguinte intermediário foi sintetizado de uma maneira análoga usando p-cloreto de toluenossulfonila na etapa 2 em vez de cloreto de metanossulfonila.
SH Preparação 6 N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-i1)-7-(metilóxi)-6-(tetra-hidro-2 H-piran-4-iltio)-4-quinolinamina
H
HN HN O o cc Meo” nN Paldes),. DPEPhos O tco Nº 100 “C, 16h Método A: Uma mistura de 6-bromo-N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-7-(metilóxi)-4- —quinolinamina (250 mg, 0,60 mmol), tetra-hidro-2H-piran-4-tiol (70 mg, 0,60 mmol), terc-butóxido de potássio (200 mg, 1,8 mmol), (oxidi-2,1-fenileno)bis-(difenilfosfino) (32 mg, 0,060 mmol) e bis(dibenzilidineacetona)paládio (55 mg, 0,06 mmol) em 3,9 mL de DMF foram aquecidos a 100 ºC em um frasco com purga de nitrogênio, lacrado durante 16 h. A reação foi diluída com EtOAc e água e as camadas foram separadas. Os orgânicos foram concentrados, e o produto bruto foi purificadopor cromatografia de coluna (Isco CombiFlash, 0% a 10% de NHy/MeOH 2N em DCM) para — produzir — N(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-i1)-7-(metilóxi)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-iltio)-4- quinolinamina (80 mg, 35%). MS (m/z) 385 (M+H”*). 1,4-Dioxano pode também ser usado como o solvente. Nos casos em que a quinolina de partida é um sal de HCI, o equivalente de trietilamina pode também ser adicionado. Método B: Alternativamente, as reações de acoplamento podem ser realizadas como segue: Para uma solução de quinolina (1 eq) em dioxano (0,1 M) foi adicionado (oxidibenzeno- 2,1-dii))bis(difenilfosfano) (0,1 eq), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(O0) (0,1 eq), terc-butóxido de potássio ( 1 - 2 eq), tiol (1,2 eq), e trietilamina (1 - 3 eq). O frasco foi purgado com nitrogênio, e aquecido sob nitrogênio durante 3 h a 90 ºC antes de verter em EtOAc. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado. A camada aquosa foi lavada com EtOH em cloreto de metileno a 25%, então cloreto de metileno. Os orgânicos foram combinados, secos sobre —MgSO, e concentrados para um óleo marrom. O resíduo foi purificado via Isco CombiFlash. Os seguintes análogos foram feitos de uma maneira análoga: Método Método de de Estrutura acoplam Estrutura acoplame ento nto S N-NH er, 12
NH N HN “Oo ooo > O. 2 Meo” N Meo” N n-NH nNH RR a O HN' HN' “O “OO Meo Nº Meo Nº NNH NNô
Ú mo A a A a. AO Nº S Meo” nº nN=NH nNÊ Mm mA Mn, S. co Doo Neo nã o neo Nº Preparação 7 FR AR COH — 1.(COCI),, DMF, DCM FR AR CONH — TFAA, NEt, O ETA, ES DE Nó CI 2. NHydioxano Nó CI DCM, 0 ºC NHANH,, HCI Não nei T-butanol,70 ºC, 4h NO N Etapa 1. 2-cloro-5-fluoro-3-piridinacarboxamida: ácido — 2-Cloro-5-fluoro-3- —piridinacarboxílico (20 9, 110 mmol) foi dissolvido em DCM (400 mL), e então DMF (88 ul, 1,1 mmol) foi adicionado a O ºC. Após a adição, oxalil cloreto (26 mL, 300 mmol) foi adicionado gota a gota a O ºC. A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente durante 16 horas, e con- centrada em vácuo. O líquido amarelo resultante foi dissolvido em 1,4-dioxano (400 mL), resfria- do a O ºC e NH3(gás) (19,4 g, 1140 mmol) foi borbulhado através da solução por 30 minutos. À mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura branca resultante foi filtrtadaeofiltrado foi concentrado para produzir o produto desejado como um sólido branco (18 9, 89% de rendimento). MS (m/z) 175 (M+H*); "H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 8,53 (d, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 8,00 (dd, 1 H), 7,88 (s, 1 H). Etapa 2. 2-cloro-5-fluoro-3-piridinacarbonitrila: 2-Cloro-5-fluoro-3-piridinacarboxamida (18 g, 102 mmol) foi suspenso em DCM (500 mL), e então trietilamina (31 mL, 220 mmol) foi —adicionadaao0o *ºC.Anidrido trifluoroacético (TFAA) (16 mL, 110 mmol) foi adicionado gota a gota para a mistura reacional a O ºC. O material de partida de carboxamida branco desapareceu após 20 minutos a O ºC, indicando a conclusão da reação. A mistura reacional foi agitada a O ºC du- rante 1 hora. A mistura reacional foi diluída com DCM, e então lavada com NaHCO;(ag) satura- do. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO,, filtrada e o filtrado foi con- —centradoparaum resíduo marrom. O resíduo foi purificado por Isco Combiflash (8 %-20 % EtO- Ac/Hexano; 330g de coluna). As frações recolhidas foram combinadas e concentradas para pro- duzir o produto desejado como um sólido branco (15 g, 96 % de rendimento). MS (m/z) 157 (M+H*). *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô pom 8,68 (dd, 1 H), 8,83 (d, 1 H). Etapa 3. 5-fluoro-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina: 2-Cloro-5-fluoro-3-piridinacarbonitrila (15,389g,98mmol)foidissolvido em 1-butanol (800 mL), e então hidrazina monohidratada (16,82 mL, 293 mmol) foi adicionada, seguido por ácido clorídrico (4N em dioxano) (0,244 mL, 0,977 mmol). A mistura reacional foi mantida a 70 ºC durante 4 horas, e o sólido cristalino amarelo resultante foi recolhido por filtração (12,5 9, 84 % de rendimento). MS (m/z) 153 (M+H*). '*H RMN (400 MHz, DMSO-d;s) 8 ppm 5,56 (s, 2 H), 7,97 (dd, 1 H), 8,39(m, 1 H), 12,07 (s, 1 H). Preparação 8
A O K2COs, DMF x HO, HO . Br' NO, 50 ºC, 3d A o, ST Sm SnCb, oo CH3OH, conc. HC! % 0ºC -> rt, 5h Os, Etapa 1: 2-bromo-1-[(1,1-dimetiletil)tio]-4-nitrobenzeno: para um frasco de fundo redon- do contendo 2-bromo-1-fluoro-4-nitrobenzeno (15 g, 68 mmol) e 2-metil-2-propanotiol (8,4 mL, 75 mmol) em DMF (45 mL) foi adicionado carbonato de potássio (10,37 g, 75 mmol). A reação foiaquecida para 50 ºC durante 3d e dividida entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x) e os orgânicos combinados foram lavados com água (3x) e salmoura (1x) e concentrados para secura para produzir 2-bromo-1-[(1,1-dimetiletil)tio]-4-nitrobenzeno (19 9, 66 mmol, 98 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d;s) ô ppm 8,47 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 8,20 (dd, J=8,6, 2,5 Hz, 1 H), 7,98 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 1,44 (s, 9 H) Etapa 2: 2-bromo-4-nitrofenil 1,1-dimetiletil sulfona: para um frasco de fundo redondo contendo 2-bromo-4-nitrofenil 1,1-dimetiletilssulfeto (15 9, 58 mmol) em MeOH (89 mL) e água (89 mL) foi adicionada oxona (49 g, 80 mmol). A reação foi agitada à rt durante 18h. Uma quan- tidade adicional de oxona (25 9), MeOH (30 mL) e água (30 mL) foi adicionada naquele momen- to. Após 24h, oxona adicional (25g ) foi adicionada e a reação foi agitada à rt durante 24h. À reação foi neutralizada com NaOH 1N e DCM foi adicionado. A camada aquosa foi extraída com DCM(1x)eos extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (1x), secos sobre sulfato de magnésio e purificados através de cromatografia de coluna em 2 bateladas (ISCO-Rf, 120g, 0-30% EtOAc/hexano) para fornecer 2-bromo-4-nitrofenil 1,1-dimetiletil sulfona (9,6 g, 30 mmol, 56 % de rendimento. 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô pom 8,61 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 8,43 (dd, J=8,6, 2,3 Hz, 1 H), 8,27 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 1,35 (s, 9 H) Etapa 3: 3-bromo-4-(terc-butil sulfonil)anilina: Uma solução de cloreto de estanho (II) di- hidratado (17 g, 73 mmol) e HCI conc. (24 mL) em MeOH (49 mL) foi resfriada a O ºC e 2-bromo- 1-(terc-butil sulfonil)-4-nitrobenzeno (4,7 9, 15 mmol) foi adicionado em uma porção. Após 5h, a reação foi resfriada a O ºC e cuidadosamente neutralizada com NaOH 6N (-75 mL). Acetato de etila (850 mL) foi adicionado e a mistura foi filtrada em porções (precipitado branco entope o papelde filtro). As camadas do filtrado foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e con- centrados para secura para fornecer 3-bromo-4-(terc-butil sulfonil)anilina (3,8 g, 13 mmol, 90 % de rendimento). MS (m/z) 236, 238 (M-fbutil+H*). 'H RMN (400 MHz, DMSO-d;s) 8 ppm 7,57 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 6,98 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 6,64 (dd, J=8,8, 2,3 Hz, 1 H), 6,41 (s, 2H), 1,25(s, 9 H) O seguinte intermediário foi sintetizado por um método análogo: %
TO Br NH, Preparação 9 Br NO, 0->rt, 18h Br NH7 3-bromo-4-(metilsulfonil)anilina: Para uma suspensão de 2-bromo-1-(metilsulfonil)-4- nitrobenzeno (18,6 g, 66,4 mmol) em ácido acético (221 mL) foi adicionado ferro (11,13 g, 199 mmol) pouco a pouco a O ºC. A reação foi lentamente aquecida à temperatura ambiente de um dia para o outro e então lentamente vertida em água (150 mL), EtOAc (600 mL), e NAOH 2N (450 mL) com agitação. Carbonato de sódio sólido (-300g) foi lentamente adicionado à solução marrom até o borbulhamento cessar e a solução atingiu pH-10. A solução foi transferida para um funil de separação, as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtO- Ac (1x). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados para secura para produzir 3- bromo-4-(metilsulfonil)anilina (10,5 g, 42,0 mmol, 63,2 % de rendimento). '?H RMN (400 MHz, —DMSO-ds)ôppm7?7,66 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 6,94 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 6,62 (dd, J=8,7, 2,1 Hz, 1 H), 6,36 (s, 2 H), 3,19 (s, 3 H). MS (m/z) 250, 252 (M+H) Preparação 10 CO,Et o oe DD. co Ph;o oO NaoH cr NH, 160 “€ e! Moe 240 a > THF:H,O OH OH cl
OO PRO OO PO CO cr Nº 20 cr Nº cr Nº Etapa 1: ([(3-cloro-4-iodofenil)amino]metilideno)propanodioato de dietila: 3-cloro-4- iodoanilina (159,59 mmol) foi dissolvido em dietil [(etilóxi)metilideno]propanodioato (19 mL, 95 mmol) e aquecido para 160 ºC durante 4 horas em um condensador de refluxo. O condensador foi então removido para permitir evaporar o EtOH. Após uma hora, o mesmo foi resfriado à rt onde se solidificou, foi rompido, e o sólido suspenso em hexanos. A mistura foi filtrada e o bolo foi lavado várias vezes com hexanos para produzir um sólido cinza (23 g, 91 %). MS (m/z2) 424,0 (M+H), Etapa 2: Etil 7-cloro-4-hidróxi-6-iodo-3-quinolinacarboxilato: Para difenil éter (100 mL, 630 mmol) a 240 “C foi adicionado ([(3-cloro-4-iodofenil)amino]metilideno)propanodioato de dieti- la (18 9, 48 mmol) em porções. A reação foi aquecida durante 5 horas antes de ser resfriada à rt. Após atingir rt, a reação foi diluída com hexanos (150 mL) e a suspensão foi filtrada. O bolo foi —enxaguado com hexanos (2x 100 mL) e então seco sob vácuo (6,7 9, 41 %). Etapa 3: ácido 7-Cloro-4-hidróxi-6-iodo-3-quinolinacarboxílico: Etil 7-cloro-4-hidróxi-6- iodo-3-quinolinacarboxilato (6,7 g, 18 mmol) e NaOH (3,5 g, 89 mmol) foram suspenso em THF (50 mL) e água (50 mL). A reação foi então aquecida para 70 ºC de um dia para o outro. A mis- tura foi resfriada à rt onde a mesma foi parcialmente concentrado para remover THF. A solução aquosafoientão acidificada usando HCI conc. A suspensão resultante foi filtrada e o bolo foi lavado com água (2 x 100 mL) e então seco sob vácuo de um dia para o outro para produzir o produto desejado (6,4 9, 93 %). '*H RMN (DMSO-d;s) 8 14,78 (s, 1H), 13,47 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,99 (s, 1H). Etapa 4: 7-Cloro-6-iodo-4-quinolinol: Para difenil éter (44 mL, 276 mmol) a 240 ºC foi adicionado ácido 7-cloro-4-hidróxi-6-iodo-3-quinolinacarboxílico (6,4 9, 18 mmol) pouco a pouco. A mistura foi aquecida durante 3 horas antes de ser resfriada à rt de um dia para o outro. A rea- ção foi diluída com hexanos (200 mL) e sonicada. A suspensão foi filtrada e o bolo foi lavado com hexanos (2 x 100 mL) e seco sob vácuo para produzir o produto desejado (4,9 9, 71 %). MS
(m/2) 306,0 (M+H)*.
Etapa 5: 4,7-Dicloro-6-iodoquinolina: 7-cloro-6-iodo-4-quinolinol (4,9 g, 16 mmol) foi suspenso em POCI;3 (50 mL, 536 mmol) e agitado à rt durante 72 horas. A mistura foi então con- centrada e o resíduo foi resfriado a O ºC e cuidadosamente extinto pela adição de sat aq —NasCO;.A suspensão resultante foi filtrada e o bolo foi enxaguado com água (2 x 50 mL). Após secagem do material sob vácuo o mesmo foi dissolvido em DCM e concentrado em sílica gel. À carga seca foi purificada por cromatografia flash (20 -> 50 % EtOAc em hexanos). Concentração das frações produziu o produto desejado como um sólido branco (3,4 g, 63 %). 'H RMN (DMSO- ds) 8 8,90 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,84 (d, J=4,8 Hz, 1H); MS (m/2) 323,9 (M+H). Preparação 11 3-amino-4-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de etila o 1) LDA, -78ºC O. É o ) 2) Hidrazina, benzeno, 5 o . “en Ácido acético, refluxo ho y | NH? Para uma solução agitada de propiononitrila (1 g, 18,16 mmol) em THF (40 mL) resfria- daa-78ºC foi adicionado LDA em heptano/THF/etilbenzeno (10,89 mL, 21,79 mmol) gota a gota. A mistura reacional foi agitada durante 1 hr, então adicionada para uma solução de oxalato de dietila (2,65 g, 18,16 mmol) em THF (40 mL) resfriada a -78 ºC. A solução resultante foi agi- tada a -78 ºC durante 2 h, deixada aquecer a O ºC e então extinta pela adição de NH,CI aquoso. HCI 3N foi então adicionado para atingir pH=5. As duas camadas foram separadas e a camada aquosafoiextraídacom EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos foram combinados, lavados com sal- moura, secos sobre MgSO,, filtrados, e concentrados. Um precipitado amarelo foi formado me- diante a concentração partial e foi filtrado. O solvente restante foi removido para produzir um óleo marrom. O óleo residual e hidrazina (1,140 mL, 36,3 mmol) foram dissolvido em ácido acé- tico (3 mL) e benzeno (100 mL), e foram refluxados durante 16 h usando Dean Stark trap. 1,5 —mLde água foram recolhidos. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, e a solução foi decantada a partir do precipitado sob o fundo do frasco. O solvente foi removido em vácuo, e salmoura (20 mL) foi adicionada e então extraída com EtOAc (3 x 70 mL). Os extratos combina- dos foram lavados com água, secos sobre MgSO;, filtrados, e concentrados para produzir um óleo incolor. O precipitado da reação foi dividido entre EtOAc e bicarbonato de sódio saturado e ascamadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO,, filtrada, e combinada com o óleo acima, e o solvente foi removido em vácuo para produzir um sólido branco de 3-amino-4-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de etila (1,92 g, 11,35 mmol, 62,5 % de rendimento) como o produto desejado. ). *H RMN (Clorofórmio-d) 1: 4,37 (q, J=7,1 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,38 (t, JU = 7,2 Hz, 3H); MS (m/z) 170 (M+H*).
Exemplo 1 6-(terc-Butil sulfonil)-N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-7 -metóxiquinolin-4-amina tBuSH cl PA(PPh3)a & O, 2º q Po NasCO; TICO Oxano TIDO : * > : 2 o nó fa deana o N EtOAc: HO o N N-NH nN-NH |
A OQ cat HCl o N EtOH, 70 ºC Í Etapa 1. 6-(terc-butiltio)-4-cloro-7-metóxiquinolina: Uma mistura de 6-bromo-4-cloro-7- metóxiquinolina (50 g, 183 mmol), Pd(Ph3P), (5,380 g, 4,59 mmol), carbonato de sódio (48,6 9, 459 mmol) e 1,4-dioxano (895 mL) foi purgada com nitrogênio durante 10 minutos. 2-metil-2- propanotiol (tBuSH; 22,75 mL, 202 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida a 70 ºC durante 4 d. A reação foi resfriada à rt e lavada através de um plugue de sílica gel que foi pré-umidecido com EtOAc usando EtOAc 100% como o eluente. As frações contendo o produto foram tritura- dascomMeOH e combinadas para produzir 6-(terc-butiltio)-4-cloro-7-metóxiquinolina (37,59, 128 mmol, 69,6 % de rendimento). 'H RMN (400 MHz, DMSO-d;s) ! pom 8,79 (d, J=4,8 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,63 (d, J=4,8 Hz, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 3,99 (s, 3 H), 1,31 (s, 9 H). MS (m/2) 282. Etapa 2. 6-(terc-butil sulfonil)-4-cloro-7-metóxiquinolina: Para uma solução de 6-(terc- butiltio)-4-cloro-7-metóxiquinolina (18,5 g, 63,0 mmol) em EtOAc (315 mL) e água (315 mL) foi adicionada oxona (44,6 9,72,5 mmol). A reação foi agitada à rt durante 18h. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados para secura, dissolvidos em uma quantidade mínima de MeEOH/DCM 10%, carregada em uma coluna de sílica da Biotage de 340g e purificada através de cromatografia de coluna (Biotage SP-1, 340g, EtOAc 100% durante 20min, então MeOH/EtOAc a 0%-20%). As frações mais claras foram concentradas para secura e trituradas com EtOAc para fornecer 6- (terc-butil sulfonil)-4-cloro-7-metóxiquinolina (15,29). 'H RMN (400 MHz, DMSO-as) * ppm 8,95 (d, J=4,8 Hz, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 7,71 - 7,79 (m, 2 H), 4,04 (s, 3 H), 1,31 (s, 9 H). MS (m/2) 314. Etapa 3. 6-(terc-butil sulfonil)-N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-7-metóxiquinolin-4-amina: Para uma solução de 6-(terc-butil sulfonil)-4-cloro-7-metóxiquinolina (4,7 g, 14,98 mmol) e 4,5- dimetil-1H-pirazol-3-amina (1,998 g, 17,97 mmol) em EtOH (74,9 mL) foi adicionado conc. HC! (2 gotas). A reação foi aquecida a 70 ºC durante 42h. A reação foi concentrada para secura e divi- dida entre DCM e bicarbonato de sódio sat.. A camada aquosa foi extraída com DCM (1x) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (1x) e concentrados para secura. O material foi triturado com acetonitrila/água 1:1 (SOmL) (2x) e seco em um forno a vácuo de um dia para o outro para produzir 6-(terc-butil sulfonil)-N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-7- metóxiquinolin-4-amina (4,3 g, 11,07 mmol, 73,9 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO- ds) | ppm 12,26 (s, 1 H), 9,32 (s, 1 H), 8,94 (s, 1 H), 8,40 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 6,41 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 3,96 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 1,78 (s, 3 H), 1,24 - 1,38 (m, 9 H). MS (m/z) 389. Exemplo 2 N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-i1)-7-(metilóxi)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilsulfinil)-4- quinolinamina a nt A 2 FeCk o A Ss R ácido periódico 8. Rs o > 25%, 4h SS > Meo N Meo N Para uma solução de cloreto de ferro(Il!) (1 mg, 6 umol) e N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)- 7-(metilóxi)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-iltio)-4-quinolinamina (80 mg, 0,21 mmol) em acetonitrila (1 mL) agitada durante 5 minutos foi adicionado ácido periódico (52 mg, 0,23 mmol). Após 4 horas, a reação foi extinta com Na?-S.O; saturado aquoso e extraída com DCM.
A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia de sílica gel (0% a 10% de NH/MeOH 2N em DCM). O material purificado continha alguma sulfona super oxidada e foi repurificado por HPLC de fase reversa para produzir N-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-7-(metilóxi)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4- ilsulfinil)-4-quinolinamina (10 mg, 12%). 'H RMN (DMSO-d;) ô pom 12,29 (br. s., 1H), 9,43 - 9,62 (br. s., 1H), 8,99 (s, 1H), 8,41 (d, J=5,6 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,93 (d, J =11,2 Hz, 2H), 3,81 (d, y = 7,3 Hz, 1H), 3,20 - 3,41 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,80 (s, 3H), 1,63 - 1,73 (m, 4H). MS (m/2) 401 (M+H*). Exemplo 3 6-[(1,1-dimetiletil)sulfinil]|-N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-7-(metilóxi)-4-quinolinamina CI st CI . o OD Ee CLOO asecr MeO NÉ PA(PPha)a, Na2COs, Meo nó HC, EtoH, 80 ºC, 1h Dioxano, Dioxane, 100 ºC, 42h N-NH N-NH neo o NO Ss W Oxona xone A “ AI Ones "HENVWater, rt, 2h TOO Etapa 1: 4-cloro-6-[(1,1-dimetiletil)tio]-7-(metilóxi)quinolina: 6-bromo-4-cloro-7-
(metilóxi)quinolina (700 mg, 2,6 mmol), carbonato de sódio (1,1 g, 6,4 mmol), 1,4-dioxano (25,5 mL), tetrakis(trifenilfosfino)paládio(0) (800 mg, 0,26 mmol), e t-butiltio| (0,29 mL, 2,6 mmol) foram adicionados ao frasco de micro-ondas e purgados com nitrogênio durante 10 min.
Após aqueci- mento a 80 ºC de um dia para o outro, a reação foi apenas -50% concluída e adicional tetra- kis(trifenilfosfino)paládio(O) (150 mg) foi adicionado.
A reação foi purgada com nitrogênio duran- te 10 min, tiol (290 uL) foi adicionado e a reação aquecida a 100 ºC de um dia para o outro.
À reação foi dividida entre EtOAc e uma solução de tiossulfato de sódio /bicarbonato de sódio aquoso (5:1, 2M). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (1x) e os extratos orgânicos combi- nados foram carregados a seco em sílica.
O produto bruto foi purificado através de cromatogra- fiadecoluna(ISCO-Rf(EtOAc/hexano a 0-100%)) para produzir 4-cloro-6-[(1,1-dimetiletil)tio]-7- (metilóxi)quinolina (260 mg, 0,91 mmol, 36 % de rendimento). 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) & ppm 8,79 (d, J=4,8 Hz, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 7,63 (d, J=4,8 Hz, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 3,99 (s, 3 H),
1,82 (s, 9 H). MS (m/z2) 282 (M+H) Etapa 2: 6-[(1,1-dimetileti))tio]-N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-i1)-7 -(metilóxi)-4-quinolinamina: Uma mistura de 4-cloro-6-[(1,1-dimetiletil)tio]-7-(metilóxi)quinolina (250 mg, 0,89 mmol), 4,5- dimetil-1 H-pirazol-3-amina (99 mg, 0,89 mmol) e EtOH (8,9 mL) foi tratada com 2 gotas de HCI concentrado e aquecida a 80 ºC durante 1h.
A reação foi concentrada para secura, suspensa em DCM e filtrada para fornecer 6-[(1,1-dimetiletil)tio]-N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-7 -(metilóxi)- 4-quinolinamina (175 mg, 0,45 mmol, 50 % de rendimento) como o sal de HCI. *H RMN (400 MHz, DMSO-d;s)8ppm 14,05 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 12,67 (s, 1 H), 10,68 (s, 1 H), 8,92 (s, 1 H), 8,44 (d, J=6,8 Hz, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 6,66 (d, J=7,1 Hz, 1 H), 4,00 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 1,84 (s, 3 H),
1,30 (s, 9 H). MS (m/2) 357 (M+H) Etapa 3: 6-[(1,1-dimetiletil) sulfinil]-N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-7-(metilóxi)-4- quinolinamina: Uma mistura de 6-[(1,1-dimetiletil)tio]-N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-iI)-7-(metilóxi)-4- —quinolinamina (184 mg,0,52mmol), THF (4,9 mL), água (246 ul) e oxona (159 mg, 0,258 mmol) foi agitada à rt durante 2 h.
A reação foi dividida entre EtOAc e bicarbonato de sódio saturado.
A camada aquosa foi extraída com EtOAc (1x) e os orgânicos combinados foram carregados a seco em sílica gel e purificados através de cromatografia de coluna (ISCO-Rf, 129, 0-20% MeOH/DCM) que forneceu 96 mg do produto desejado e 65mg de 1:1 SM/Pdt.
Os 65mg de 1:1 —SM/Pdtforam tratados com THF (2 mL), água (0,2 mL) e oxona (30 mg). A reação foi agitada durante 1h.
Novamente, a reação foi dividida entre EtOAc e bicarbonato de sódio saturado.
À camada aquosa foi extraída com EtOAc (1x) e os orgânicos combinados foram combinados com os 96 mg de 92% de material puro, carregados a seco em sílica gel e purificados através de cromatografia de coluna (ISCO-Rf, 49, MeOH/DCM a 0-20%) para fornecer 6-[(1,1- dimetiletil)sulfinill-N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-i1)-7-(metilóxi)-4-quinolinamina (90 mg, 0,24 mmol, 47 % de rendimento). '?H RMN (400 MHz, DMSO-d;s) ô ppm 12,21 (s, 1 H), 9,13 (s, 1 H), 8,66 (s, 1H), 8,34 (d, J=5,6 Hz, 1 H), 7,382 (s, 1 H), 6,40 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 3,86 - 3,98 (m, 3 H), 2,20 (s, 3
H), 1,78 (s, 3 H), 1,17 (s, 9 H). MS (m/2) 373 (M+H)
A sulfona pode ser generada na etapa três por adição de um equivalente completo de oxona. Os seguintes exemplos foram feitos de uma maneira análoga começando com a quino- lina apropriada a partir das preparaçãos acima e/o fontes comerciais:
MS [e Jem pe E '?H RMN (400 MHz, DMSO- N-NH d6) Desvio: 12,27 (s, 1 H), É 2-((4-((4,5-dimetil-1 H- 9,30 (s, 1 H), 8,91 (s, 1 H), oo nO pirazol-3-il)amino)-7- 8,40 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 7,389 4 CAIO metóxiquinolin-6- 405 (s, 1 H), 6,40 (d, J=5,3 Hz, 1 > iNsulfonil)-2- H), 4,88 (t, J=6,1 Hz, 1 H), o N metilpropan-1-ol 3,96 (s, 3 H), 3,59 (d, J=6,1 | Hz, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 1,79 (s, 3H), 1,28 (s, 6H) Exemplo 5 N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-7-metóxi-6-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)sulfonil)quinolin-4- amina N-NH NNH
OZ DA HN Oxona o.,.0 HN s Ss à o 5 THF: HO Os 5 o N o N | | N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-7-(metilóxi)-6-(tetra-hidro-2 H-piran-4-iltio)-4-quinolinamina (150mg,0,39mmol)e oxona (240 mg, 0,39 mmol) foram absorvidas em THF (1 mL) e água (1 mL) e agitadas à temperatura ambiente. Uma vez concluída por LCMS, a reação foi concentra- da, dissolvida em MeOH, e purificada por HPLC de fase reversa. As frações desejadas foram neutralizadas usando uma resina de carbonato-MP que foi filtrada e enxaguada com MeOH. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi dissolvido em 2 mL de água e MeCN cada. A solução foi —sonicadae a suspensão resultante foi filtrada e seca sob vácuo para fornecer o composto do título (29 mg, 17 %). *H RMN (DMSO-d;) 8 12,25 (br. s., 1H), 9,29 (br. s., 1H), 8,96 (s, 1H), 8,41 (d, J=5,3 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 6,46 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,88 - 3,98 (m, 2H), 3,74 - 3,88 (m, 1H), 3,382 - 3,41 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,80 (s, 3H), 1,69 (m, 4H); MS (m/2) 417 (M+H*). Alternativamente, EtOAc ou MeOH pode ser usado como o componente orgânico na mistura solvente em razões que variam de 4:1 a 1:1 de orgânico:aquoso. Os seguintes exemplos foram feitos de uma maneira análoga começando com a quino- lina apropriada das preparações acima ou fontes comerciais:
MS Ex. | Estrutura Nome (M+H) | RMN
1H RMN (DMSO-d6) Desvio: 12,36 (br. s., 1H), 9,62 (br. s.., NENH 2-((4-((4,5-dimetil- 1H), 9,07 (s, 1H), 8,47 (d, J = E 1H-pirazol-3- 5,8 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H) xo iamino)-7- 361 |g56(d J=5,3Hz, 1H), 4,86 OO metilquinolin-6- (br. s., 1H), 3,77 (m, 2H), Ná iNsulfonil)etano! 3,58 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,81 (s, 3H) 'H RMN (400 MHz, Nº N-(4,5-dimetil-1 H- METANOL-d4) Desvio: 8,95 n > pirazol-3-i1)-6-((2,2- (s, 1 H), 8,89 (d, J=5,8 Hz, 1 oo A dimetiltetra-hidro- H), 7,44 (s, 1 H), 6,49 (br. s., 7 * Rs 2H-piran-4- 445 |1H),4/13(s 3H), 402- > iN)sulfonil)-7- 4,09 (m, 1 H), 3,67 - 3,88 (m, q N metóxiquinolin-4- 2H), 2,380 (s, 3 H), 1,90 (s, 3 amina H), 1,78 - 1,86 (m, 2 H), 1,64 -1,72(m, 2H), 1,24 (s, 6H) H RMN (400 MHz, DMSO- N-(4,5-Dimetil-1 H- de) 81,41 (s, 3H) 1,42-1,50 ne pirazol-3-il)-7- (m, 2 H) 1,79 (s, 3 H) 2,09 - AQ E 2,19 (m, 2 H) 2,20 (s, 3 H) ao mn metóxi-6-((4- : ' ASCRA metiltetra-hidro-2H- | 431 | 3417-352 (m, 2H) 3,80 OX DTDO piran-4- 3,89 (m, 2 H) 3,96 (s, 3 H) NS ADA Í e A 6,37 - 6,46 (m, 1 H) 7,41 (s, Í i)sulfonil)quinolin-4- 1H)8,37-8,47 (m, 1 H) 8,93 amina (s, 1 H) 9,87 (brs., 1 H) 12,28 (br.s, 1 H ?H RMN (400 MHz, DMSO- e N-(4,5-Dimetil-1 H- o $ 1,80 (s, 3 H) 2,20 (s, 3 ES iii ) 3,09 (s, 3 H) 3,67 (t, AZ pirazol-3-il)-7- E qo A metóxi-6-((2- J=5,31 Hz, 2 H) 3,74 (L, AO | Metóxie. 391 | J=5,56Hz,2H),4,05(s, 3H), AZ ; RE 6,47 (d, J=5,31 Hz, 1 H) 7,42 ç NÓ steel ala 4 (s, 1 H) 8,40 (d, J=5,56 Hz, 1 H) 8,96 (s, 1 H) 9,26 (br. s., 1 H) 12,25 (br. s., 1 H) H RMN (400 MHz, METANOL-d,y 8 1,25 (d, w N-(4,5-Dimetil-1 H- J=7,33 Hz, 3 H) 1,59 - 1,68 VESES pirazol-3-il)-7- (m, 1 H) 1,89 (s, 3 H) 2,15- LV mA metóxi-6-(((3R,4R)- 2,26 (m, 2 H) 2,29 (s, 3 H) A A RR 3-metiltetra-hidro- 431 3,03 (s, 3 H) 3,88 - 3,47 (m, E) AX) 2H-piran-4- 1H) 3,55 - 3,62 (m, 1 H) 3,72 7 E il)sulfonil)quinolin-4- - 3,80 (m, 1 H) 3,97 - 4,08 amina (m, 2 H) 6,48 (d, J=5,81 Hz, 1 H) 7,44 (s, 1 H) 8,389 (d, J=5,81 Hz, 1 H) 8,96 (s, 1 H
H RMN (500 MHz, DMSO- N-(4,5-dimetil-1 H- ds) 6 1,05 (d, J=6,23 Hz, 6 H) ne pirazol-3-il)-6- 1,50 - 1,63 (m, 2 H) 1,78 (s, AQ (((2R,68)-2,6- 3 H) 1,98 (d, J=14,62 Hz, 2 1 la ME mA dimetittetra-hidro- —) 1,5 | H)2,19(s,3H)3,89-3,95 CY DO 2H-piran-4- (m, 1 H) 3,96 - 4,06 (m, 5 H) E nNÔ iDsulfonil)-7- 6,42 (br. s., 1 H) 7,43 (s, 1 H) " metóxiquinolin-4- 8,41 (br. s., 1 H) 8,99 (s, 1 H) amina 9,33 (br. s., 1 H) 12,26 (br. s., 1H Exemplo 12 6-(terc-butil sulfonil)-4-((4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)amino)quinolin-7-ol NNH g: Nar NNH '
0.0 A A 0.0 nO Y Ss e S ç S * o O o Uma solução de 6-(terc-butil sulfonil)-N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-i1)-7-metóxiquinolin-4- amina(170mg,0,44 mmol) e propano-2-tiolato de sódio (260 mg, 2,6 mmol) foi aquecida a 150 ºC em DMF durante 3 h. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (6% a 75% de TFA a 0,1% em MeCN em TFA a 0,1% em água; 5um 30x150 mm de coluna Waters Suntfire). As frações foram recolhidas e concentradas para um óleo. A mistura bruta foi purificada com TLC preparatória (eluição com 10% de NH,OH em /PrOH). O ponto desejado foi raspado, o pro- —dutodissolvido em MeOH, filtrado e o produto foi isolado como um sólido amarelo de 6-(terc-butil sulfonil)-4-((4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)amino)quinolin-7-01 (23 mg, 14% de rendimento) por eva- poração do solvente. 1?H RMN (400 MHz, metanol-d,) ô = 8,86 (s, 1 H), 8,04 (d, J=6,6Hz, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 6,27 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 2,30 (s, 3 H), 1,44 (s, 9 H), 1,93 (s, 3 H). MS (m/z) 375 (M+H*). Exemplo 13 6-(terc-butil sulfonil)-N-(5-fluoro-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-7-metóxiquinolin-4-amina tBusH Cc Pd(PPh3), Cc [e e Cc O NasCOz TO Oxona TO Nº — DMF,60ºC 9 nº — MeoHHO Nº
NNH nO No = N F 2 OS > e E cat HCl Y TO k EtOH, 80 ºC o Nº | Etapa 1: 4-cloro-6-[(1,1-dimetiletil)tio]-7-(metilóxi)quinolina: Método A: 6-bromo-4-cloro-7-(metilóxi)quinolina (1,87 g, 5,42 mmol), carbonato de só- dio(1,449,13,55 mmol), e PA(PPh3), (0,31 g, 0,27 mmol) em DMF (30 mL) foram desoxigena- dos durante 10 minutos em um tubo lacrado. 2-metil-2-propanotiol (0,62 mL, 5,42 mmol) foi adi-
cionado. A mistura foi aquecida para 60 ºC de um dia para o outro. A mistura reacional foi dividi- da entre EtOAc e uma solução saturada de tiossulfato de sódio e bicarbonato de sódio (v/v 5:1). A camada aquosa foi extraída com EtOAc duas vezes e as camadas de EtOAc combinadas fo- ram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (0-385% EtOAc/Hexano) para produzir o composto do título (1,51 g, 85%). MS (m/z) 282 (M+H)*. Alternativamente, esta reação pode ser realizada usando NaHCO; como a base ou usando 1,4-dioxano como o solvente. As temperaturas de reação vari- am de 50ºC a 100ºC com base no substrato. Método B: Alternativamente, as reações de acoplamento podem ser realizadas como —segue:Parauma solução de quinolina (1 eq) em dioxano (0,1 M) foi adicionado (oxidibenzeno- 2,1-dii)bis(difenilfosfano) (0,1 eq), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,1 eq), terc-butóxido de potássio (1,25 eq), tio! (1,2 eq), e trietilamina (3 eq). O frasco foi purgado com nitrogênio, e aquecido sob nitrogênio durante 3 h a 90 ºC antes de verter em EtOAc. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado. A camada aquosa foi lavada com EtOH a 25% em cloreto de metileno, então cloreto de metileno. Os orgânicos foram combinados, secos sobre MgSO, e concentrados para um óleo marrom. O resíduo foi purificado via Isco CombiFlash.
Etapa 2: 4-cloro-6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-7-(metilóxi)quinolina: 4-Cloro-6-[(1,1- dimetiletiN)tio]-7 -(metilóxi)quinolina (1,03 g, 3,66 mmol) e oxona (3,37 g, 5,48 mmol) em MeOH (10 mL) e água (10 mL) foram agitados à rt. Uma vez que a reação foi concluída a mesma foi filtrada, eobolo foi lavado com MeOH. O filtrado foi concentrado, dissolvido em EtOAc, seco sobre sulfato de sódio, então filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado via cromatografia flash (0-50% EtOAc/Hexano) para produzir o composto do título (0,46 g, 39 % de rendimento). MS (m/z) 314 (M+H)*. Alternativamente esta reação pode ser feita usando um sistema de sol- vente THF:Água ou EtOAc:Água (4:1, 2:1, ou 1:1).
Etapa 3: 6-(terc-butil sulfonil)-N-(5-fluoro-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-7-metóxiquinolin- 4-amina: 4-Cloro-6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-7-(metilóxi)quinolina (200 mg, 0,64 mmol), 5-fluoro- 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina (97 mg, 0,64 mmol), e EtOH (1,5 mL) foram combinados junto com 2 gotas de HCI concentrado e aquecidos para 80 ºC de um dia para o outro. A mistura foi diluída com MeOH:Et,O e filtrada. O bolo foi enxaguado com Et,O. O sólido recolhido foi então — dissolvido em MeOH e base livre usando resina de MP-carbonato. A resina foi filtrada e enxa- guada com MeOH. O filtrado foi concentrado para produzir o produto desejado como um sólido amarelo (93 mg, 32%). 'H RMN (DMSO-d;) | 13,54 (br. s., 1H), 10,01 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,62 (br. s., 1H), 8,57 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,17 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,28 (d, J= 5,3 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 1,33 (s, 9H); MS (m/z) 430 (M+H)*.
Alternativamente esta reação pode ser feita usando NMP ou álcool isopropílico como o solvente e/ou pelo aquecimento para 150 ºC em um reator de micro-ondas. Aon usar NMP como solvente, a mistura reacional é injetada diretamente sobre uma HPLC de fase reversa para puri- ficação.
Os seguintes exemplos foram feitos de uma maneira análoga começando com a quino- lina apropriada a partir das preparações acima e/ou fontes comerciais: Etapa MS 1 Pp Ex Estrutura Nome (M+H . Y Méto do H RMN (400 MHz, DMSO-d) 1,31 (s, 9H), 3,86 (s, SH), e) N-[4-cloro-3- pPm (s, 9H) (s. 3H) ia 3,97 (s, 3H), 6,95 (d, J= 5,3 (metilóxi)fenil]-6- VW "” " : Hz, 1H), 6,97 (dd, J= 8,7 Hz, ne SE 4) [(1,1-dimetil 435 14 A > . 1,9 Hz, 1H), 7,12(d, J=2,1 Hz, | À ne 2 etil)sulfonil]-7- w b 1H), 7,44 (d, J= 8,4 Hz, 1H), k, (metilóxi)-4- ' Í 7,46 (s, 1H), 8,51 (d, J= 5,6 quinolinamina Hz, 1H), 8,88 (s, 1H), 9,54 (s, 1H). H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 1,42 (s, 3 H) 1,49 (s, 2H) N-(7-Cloro-1H- : ; 2,09 - 2,23 (m, 2 H) 3,47 (s, 2 indazol-3-il)-7- NNHO o) . H) 3,79 - 3,89 (m, 2 H) 3,99 (s, d metóxi-6-((4- oo HH Í 3H) 7,07 - 7,20 (m, 2H) 7,47 - Ss SS metiltetra-hidro- | 487 ES 7,57 (m, 2 H) 7,76 (d, J=8,08 o nó 2H-piran-4- Í E Hz, 1 H) 8,55 (d, J=5,05 Hz, 1 i)sulfonil) quino- : : H) 9,07 (s, 1 H) 10,05 (s, 1 H) lin-4-amina 13,36 (br. s., 1 H) H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,56 (s, 1 H), 8,89 (s, 1 N-[4-cloro-3- ás ( ) ( . as H), 8,53 (d, J=5,3 Hz, 1 H), (metilóxi)fenil]-7- LI mes 7,50 (s, 1 H), 7,43 (d, J=83 a. " 2 | (metilóxi)-6- V Hz, 1 H), 7,13 (d, J=2,3 Hz, 1 16 O à (tetra-hidro-2H- | 463 A & P . N H), 6,95 - 7,02 (m, 2 H), 4,06 Í . piran-4-ilsulfonil)- 7 E, (s, 3 H), 3,983 (d, J=10,9 Hz, 2 4-quinolinamina H), 3,86 (s, 4 H), 3,36 (br. s., 2 H), 1,69 (d, 4H)
*?H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,72 (s, 1 H), 9,44 (s, 1 N-1,3- H), 8,95 (s, 1 H), 8,51 (d, J=5,3 O benzotiazol-5-il- Hz, 1 H), 8,21 (d, J=8,6 Hz, 1 V E * | 7-(metilóxi)-6- H), 8,03 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 17 FCO (tetra-hidro-2H- | 456 7,49 - 7,57 (m, 2H), 6,94 (d, | À ' 7 E piran-4-ilsulfonil)- J=5,3 Hz, 1 H), 4,07 (s, 3 H), 4-quinolinamina 3,94 (d, J=7,6 Hz, 2 H), 3,80 - 3,89 (m, 1 H), 3,35 - 3,41 (m, 2 H), 1,67 - 1,73 (m, 4H) H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ô ppm 9,54 (s, 1 H), 8,87 (s, 1 2-([4-([4-cloro-3- PP ( ) ( . o S H), 8,53 (d, J=5,3 Hz, 1 H), (metilóxi) fenil] A , 7,48 (s, 1 H), 7,43 (d, J=8,3 Vo aminor7- Hz, 1 H), 7,18 (d, J=2,3 Hz, 1 18 SOCO (metilóxi)-6- 423 o JA 2 A H), 6,95 - 7,08 (m, 2 H), 4,83 T " quinolinill sulfo- ” | (t, J=5,3 Hz, 1 H), 4,06 (s, 3 niljetano! H), 3,86 (s, 3 H), 3,62 - 3,75 (m, 4 H) H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ô ppm 12,91 (s, 1 H), 9,87 (s, 1 H), 9,08 (s, 1 H), 8,54 (d, J=5,3 u N-(5-fluoro-1H- ) 6 ) f E ; s Hz, 1 H), 7,54 - 7,65 (m, 2H), ' ndazol ár 7,52 (s, 1 H), 7,31 (td, 1 H X (metilóxi)-6- 52 (51H), 791 (d/ 1H) 19 à 457 |7,21 (dy J=5,3 Hz, 1 H), 4,07 | À
6. 2 (tetra-hidro-2H- q  ; , ' (s, 3 H), 3,94 (d, J=11,1 Hz, 2 & piran-4-ilsulfonil)- 1 , H), 3,80 - 3,89 (m, 1 H), 3,37 4-quinolinamina (d, J=5,3 Hz, 2 H), 1,65 - 1,75 (m, 4 H) 2-([4-[(4,5- H RMN (400 MHz, DMSO-d6) o dimetil-1 H- S ppm 12,23 (s, 1 H), 9,24 (s, 1 | . À pirazol-3- H), 8,95 (s, 1 H), 8,40 (d, J=5,3 V & i)amino]-7- Hz, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 6,47 (d 200 |O by Jaminol g77 | HZ TA 74251 A 6470), 2 (metilóxi)-6- J=5,3 Hz, 1 H), 4,83 (t, J=5,4 LL quinolinill sulfo- Hz, 1 H), 4,04 (s, 3 H), 3,59 - niljetano! 3,77 (m, 4 H), 2,20 (s, 3 H), 1,80 (s, 3 H)
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) & ppm 9,55 (s, 1 H), 8,89 (s, 1 « | N-[4-cloro-3- H), 8,53 (d, J=5,6 Hz, 1 H), LI. (metilóxi) fenil]-6- 7,50 (s, 1 H), 7,43 (d, J=8,6 e 1-metiletil) sul- Hz, 1 H), 7,13 (d, J=2,3 Hz, 1 21 + s [O ) sur 4a, | HZ 1713 À A &% 2 fonil)-7-(metilóxi)- H), 6,94 - 7,03 (m, 2 H), 4,05 L 4-quinolinamina (s, 3 H), 3,86 (s, 3 H), 3,74 - 3,83 (m, 1 H), 1,21 (d, J=6,8 Hz, 6 H) H RMN (400 MHz, DMSO-d6) NS 8 ppm 9,71 (s, 1 H), 9,43 (s, 1 % " H), 8,96 (s, 1 H), 8,51 (d, J=5,3 LO benzotiazol-5-il- Z 14 S a J & Hz, 1 eo VA 6-[(1-metiletil) 2, 1 H), 8,20 (0, J=8,6 Hz, 22 Y = . 414 | H), 8,04 (d, J=20 Hz, 1H), A & z sulfonil]-7- 1 ' is 7,46 - 7,61 (m, 2 H), 6,94 (d, & (metilóxi)-4- A J=5,3 Hz, 1 H), 4,06 (s, 3 H), quinolinamina 3,71 - 3,89 (m, 1 H), 1,23 (d, 6 H) H RMN (400 MHz, DMSO-d6) — õ 12,23 (s, 1 H), 9,26 (s, 1 IE del N-(4,5-dimetil- PPM 61) 6 J À : H), 8,96 (s, 1 H), 8,40 (d, J=5,3 VV ” 1H-pirazol-3-i1)-6- ne. x E o Hz, 1 H), 7,483 (s, 1 H), 6,47 (d, 23 Y = [(1-metiletil) sul- | 375 A s& = , 1 J=5,6 Hz, 1 H), 4,08 (s, 3 H), E w fonil])-7-(metilóxi)- L is , 3,72 - 3,82 (m, 1 H), 2,20 (s, 3 4-quinolinamina H), 1,80 (s, 3 H), 1,22 (d, J=6,8 Hz, 6 H) ?H RMN (400 MHz, DMSO-d6) — ô ppm 12,90 (s, 1 H), 9,87 (s, 1 1 N-(5-fluoro-1H- PP' ( ) f - , , H), 9,09 (s, 1 H), 8,54 (d, J=5,6 V indazol-3-il)-6- ” " os Hz, 1 H), 7,55 - 7,63 (m, 2H), 24 Y s [(1-metiletil) sul- | 415 Es = ; dh 7,52 (s, 1 H), 7,28 - 7,386 (m, 1 o fonil]-7-(metilóxi)- &, AAA H), 7,22 (d, J=5,6 Hz, 1 H), 4-quinolinamina 4,06 (s, 3 H), 3,76 - 3,85 (m, 1 H), 1,23 (d, J=6,8 Hz, 6 H)
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) À 2-([4-(1,3- 8 ppm 9,70 (br. s., 1 H), 9,48 LO benzotiazol-5- (s, 1 H), 8,94 (s, 1 H), 8,50 (br. V lamino)-7- ., 1H), 8,19 (br. s., 1 H), 8,03 PO x ilamino) 416 Ss. ), 8,19 (br. s. ) A , 2 (metilóxi)-6- (br. s., 1 H), 7,48 (br. s., 2H), L quinolinil] sulfo- 6,94 (br. s., 1 H), 4,86 (br. s., 1 niljetanol H), 4,06 (s, 3 H), 3,61 - 3,78 (m, 4 H) 6-(isopropil- H RMN (400 MHz, DMSO-ds) sulfonil)-7- 8 13,65 (br. s., 1H), 9,41 - 9,80
NH F 1 S ) ) metóxi-N-(4- (m, 1H), 8,85 - 9,10 (m, 1H), dy A é | metirs- 8,34 - 8,61 (m, 1H), 7,37 - 7,68 26 FS SN , . 429 A o (trifluorometil)- (m, 1H), 6,24 (br. s., 1H), 4,05
Ô o N 1H-pirazol-3- (s, 3H), 3,81 (m, 1H), 1,87 - iNquinolin-4- 2,05 (m, 3H), 1,22 (d, J = 6,82 amina Hz, 6H) -| -butil - S-lioro-but su *H RMN (400 MHz, DMSO-d) n—NH o e) fonil)-7-metóxi-N- [> 313,97 (br. s., 1H), 9,00 - 9,24 L o A ) | (4-metil-5- 1 . . (m, 1H), 8,87 - 8,62 (m, 1H), 27 FOROS (trifluorometil)- 443 A d TT À 7,51 - 7,65 (m, 1H), 6,42 (br. nm DÓ NÓ 1H-pirazol-3- a, s., 1H), 4,08 (s, 3H), 1,99 (s, iNquinolin-4- ; 3H), 1,34 (s, 9H) amina 7H RMN (CDCI3) 81) 11,53 (br. 6-(terc-butil sul- s., 1 H), 10,71 (br. s., 1 H), RR fonil)-N-(4,5- 9,06 (s, 1 H), 8,35 (d, J = 6,8 nn imetiA E e “P À dimetil-1 H. aoa | Hz 1H)815(s,1H),6,50(d, A ê pirazol-3-il)-7- J =6,8 Hz, 1 H), 4,44 (q, J = pd " etóxiquinolin-4- 7,1 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,83 amina (s, 3 H), 1,57 (tl J =7,1 Hz, 3 H), 1,42 (s, 9 H) H RMN (400 MHz, metanol- , dy) 59,03 (s, 1 H), 8,46 (d, J = 6-(terc-butil sul- 8 , 5,7 Hz, 1 H), 7,58 (td, J = 9,1, Nº fonil)-7-etóxi-N- Í 2,4 Hz, 1H), 7,46 (s, 1 H), 7,38 o o (5-fluoro-1H- 29 >. 443 (dd, J = 9,1, 2,4 Hz, 1 H), 7,29 A F indazol-3- o Nó ; (td, J = 9,1, 2,4 Hz, 1 H), 6,98 i)quinolin-4- À . (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 4,28 (q,J amina =7,0 Hz, 2H), 1,58 (tl, J =7,0 Hz, 3 H), 1,46 (s, 9 H)
H RMN (DMSO-ds) ) 12,32 7-cloro-N-(4,5- B (brs, 1H), 9,56 (s, 1H), 9,16(s, dimetil-1 H- NENHO | Í 1H), 8,52 (d, J = 5,6 Hz, 1H), U pirazol-3-il)-6- o. 0 HN a 8,08 (s, 1H), 6,62 (d, J = 4,0 xe ((tetra-hidro-2H- | 421 A S E RA Hz, 1H), 3,81 - 4,01 (m, 2H), fe) > piran-4-il) sulfo- [e] N EA 3,71 - 3,83 (m, 1H), 3,385 - 3,42 nil)quinolin-4- , (m, 2H), 2,21 (s, SH), 1,80 (s, amina 3H), 1,65 - 1,78 (m, 4H). B H RMN (DMSO-ds) ) 12,52 N-(4,5-dimetil- (br s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,52 1H-pirazol-3-il)-7- NNH (d, J = 6,38 Hz, 1H), 7,89 (s, U metil-6-((tetra- o 0 HAN | : 1H), 6,68 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 31 E hidro-2H-piran-4- | 401 A O) DO D P 3,93 (m, 2H), 3,68 - 3,77 (m, > i sulfo- º N a 1H), 3,26 - 3,43 (m, 2H), 2,82 nil)quinolin-4- , (s, SH), 2,28 (s, 3H), 1,83 (s, amina 3H), 1,65 - 1,78 (m, 4H). 7-cloro-N-(5- 1 H RMN (DMSO-d;s) [] 9,28 (s, fluoro-1H- N-NH , 1H), 8,56 (s, 1H), 8,03 - 8,14 ! indazol-3-il)-6- (m, 1H), 7,50 - 7,61 (m, 2H) m, 1H), 7,50 - 7,61 (m, 2H), 32 go mn ((tetra-hidro-2H- | 461 A ás [ 7,26 - 7,36 (m, 2H), 3,87 - 4,00
0. > F | piran-4-il) sulfo- o N NA (m, 3H), 3,35 - 3,48 (m, 2H), nil)quinolin-4- . 1,70 - 1,81 (m, 4H). amina H RMN (DMSO-ds) | 13,03 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,57 (d, J N-(5-fluoro-1 H- = 5,5 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), indazol-3-il)-7- 7,60 (dd, J = 9,0, 4,3 Hz, 1H), -NH Y metil-6-((tetra- 7,56 (dd, J = 9,0, 1,8 Hz, 1H), 33 2 À hidro-2H-piran-4- | 441 | 7,33 (td, J=9,0,2,3Hz, 1H), | A DO Fi) sulfo- 7,28 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,93 nil)quinolin-4- (m, 2H), 3,69 (tt, J = 10,2, 5,2 amina Hz, 1H), 3,29 - 3,483 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 1,63 - 1,82 (m, 4H). N-(5-fluoro-1H- H RMN (DMSO-d;) 9,33 (s, nen indazol-3-il)-6- 1H), 7,47 - 7,58 (m, 2H), 7,38 - e ! ((tetra-hidro-2H- 7,45 (m, 4H), 7,381 - 7,36 (m, O,.,0 34 OR SS piran-4- 495 1H), 7,20 - 7,29 (m, 1H), 3,88- | À
F o. - nó i)sulfonil)-7- 3,99 (m, 2H), 3,51 - 3,64 (m, F (trifluorometil) 1H), 3,26 - 3,382 (m, 2H), 1,69 - quinolin-4-amina 1,84 (m, 4H).
H RMN (DMSO-ds) ) 13,43 , (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,78 (d, J -NH 6-(terc-butil sul- n = 6,3 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), fonil)- N-(5-fluoro- o o HH : , 7,69 (dd, JU = 9,2, 4,1 Hz, 1H), S SN 1H-ndazol-3-il)- | 467 A D.A r 7,51 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), nó 7-(trifluorometil) F 7,39 (td, J = 9,1, 2,4 Hz, 1H), F quinolin-4-amina 7,28 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 1,38 (s, 9H). H RMN (DMSO-ds;) * 12,27 6-(terc-butil sul- NH (brs, 1H), 9,37 (br s, 1H), 8,98 Nº fonil)-N-(4,5- |” (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,1 Hz,
0.0 HN dimetil-1 H- 36 e , 373 |1H),7,81(s, 1H), 649 (d, J=| À a pirazol-3-il)-7- DS . 5,1 Hz, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,20 Ná metilquinolin-4- : (s, SH), 1,78 (s, SH), 1,382 (s, amina 9H). H RMN (DMSO-ds) ) 13,00 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 9,12 (s, N-NH 6-(terc-butil sul- 1H), 8,57 (d, J = 5,8 Hz, 1H), ! 0,0 HN fonil)-N-(5-fluoro- 7,90 (s, 1H), 7,60 (dd, J=8,8, 397 x” " 1H-ndazol-3-il)- | 413 4,0 Hz, 1H), 7,48 (dd, J= 9,1, | À né F 7-metilguinolin-4- 1,8 Hz, 1H), 7,32 (td, J= 9,1, amina 2,3 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 2,79 (s, 3H), 1,34 (s, 9H). H RMN (DMSO-ds;) " 12,96 , (brs, 1H), 9,91 (br s, 1H), 9,06 H 6-(terc-butil sul- nNN (s, 1H), 8,47 - 8,58 (m, 1H), | fonil)-N-(5-fluoro- o 0 Ho ; 7,58 (dd, JU = 9,0, 4,2 Hz, 1H), 38 Pd 1Hndazol-3-il)- | 429 A A r o 7,45 - 7,54 (m, 2H), 7,31 (td, J ” 7-metóxiquinolin- o N =9,0, 2,1 Hz, 1H), 7,06 (d, J= | 4-amina 5,3 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 1,34 (s, 9H). ' H RMN (DMSO-d6) Desvio: 6-(terc-butil sul- 9,28 (s, 1H), 8,54 (br. s., 1H), NNH fonil)-7-cloro-N- ' 8,05 (br. s., 1H), 7,59 (dd, J = O. 0 HN (5-fluoro-1H- 39 SE 433 8,5, 4,0 Hz, 1H), 7,41 - 7,51 | A à indazol-3- A — F D ind (m, 1H), 7,27 - 7,86 (m, 1H), WWquinolin-4- & N yu 7,17 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 1,89 amina (s, 9H)
H RMN (DMSO-d6) Desvio: , 12,98 (br. s., 1H), 9,12 (s, 1H), No TAN 8,54 (br. s., 1H), 7,91 (br. s., o HN O) ISA 1H), 7,59 (dd, J = 9,0, 4,2 Hz, 40 "A à | indazol-3- 427 | 1H),7,42-7,51 (mM, 1H), 7,81 | A nó iDquinolin-4- (td, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 7,11 (d, J =5,6 Hz, 1H), 3,19 (q, J = amina 7,3 Hz, 2H), 1,26 - 1,37 (m, 12H) H RMN (DMSO-d6) Desvio: N-(5-fluoro-1 H- 9,51 (s, 1H), 9,06 (d, J = 6,1 NE Nº indazol-3-il)-6- Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,91 (d,J = Oo "O (isopropil- 399 = 5,8 Hz, 1H), 7,83 - 7,90 (m, as TOCO & | sutffoni)-7- 2H), 7,49 (td, J = 9,1, 2,5 Hz, nó metilquinolin-4- 1H), 3,63 (quin, J = 6,8 Hz, amina 1H), 2,85 (s, 3H), 1,21 (d J= 6,8 Hz, 6H) H RMN (DMSO-d6) Desvio: N-(4,5-dimetil- 12,40 (br. s., 1H), 9,09 (s, 1H), NOS 1H-pirazol-3-il)-6- 8,49 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,86 " oo MN (isopropil- 359 | (S 1H), 6,52 - 6,68 (m, 1H) | , TOO sulfonil)-7- 3,59 (quin, J = 6,8 Hz, 1H), nº metilquinolin-4- 2,77 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,81 amina (s, 3H), 1,23 (d, J = 6,8 Hz, 6H) G-(terc-butil sul H RMN (DMSO-d6) Desvio: NNO ONO 12,45 (br. s., 1H), 9,08 (s, 1H), O A E 8,50 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,90 43 -S.
X : 387 |(s,1H),6,56(d J=55H2|A A po o 1H), 3,18 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,80 (s, 3H), 1,22 amina - 1,42 (m, 12H) H RMN (DMSO-d6) Desvio: 7-etil-N-(5-fluoro- 9,29 (s, 1H), 8,63 (d, J = 6,6 NH , , Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,66 (dd, O 1Hindazor3-1)- J=9,0,4,2Hz, 1H), 7,56 (dd, J 44 TOS ( NE 455 |=9,0,2,0H2,1H),7,37(td,J=| A o. nº na 9,0, 2,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = i)sulfonil) quino- amina 6,6 Hz, 1H), 3,89 - 3,99 (m, 2H), 3,64 - 3,77 (m, 1H), 3,380 - 3,40 (m, 2H), 3,24 (q, J = 7,2
Hz, 2H), 1,65 - 1,79 (m, 4H), 1,37 (t, 3H) H RMN (DMSO-d6) Desvio: 12,29 (br. s., 1H), 9,35 (br. s., 1 1H), 8,99 (s, 1H), 8,48 (d, J = N-(4,5-dimetil- -NH , 5,3 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 6,53 | 1H-pirazol-3-il)-7- ” (d, J = 4,5 Hz, 1H), 3,86 - 4,01 o o HH etil-6-((tetra- 45 -S.
S : . 415 | (m, 2H), 3,54 - 3,68 (m, 1H), | A O) hidro-2H-piran-4- O. nó E À 3,28 - 3,34 (m, 2H), 3,15 (q, J i)sulfonil) quino- . . = 7,3 Hz, 2H), 2,21 (s, SH), lin-4-amina 1,80 (s, 3H), 1,65 - 1,76 (m, 4H), 1,34 (t, SH) H RMN (DMSO-d6) Desvio: , 9,38 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,37 (3-((6-(terc-butil s (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,42 (s, or Sulfonil)-7- oo HH ME 1H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H), metóxiquinolin-4- 46 + Ss o 415 |7,18-7,23 (m, 2H), 6,00 (d J | À 2 iamino)-4- o N h = 5,6 Hz, 1H), 5,20 (t, J = 5,7 Í metilfenil) meta- | Hz, 1H), 4,50 (d, J = 5,6 Hz, no| 2H), 3,96 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,382 (s, 9H) H RMN (400 MHz, DMSO-d6) Desvio: 13,04 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,56 (d, J = 5,56 Hz, 1H), N-(5-cloro-1H- ; 7,99 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 7,59 N-NH indazol-3-il)-7- o” À . (d, J = 8,84 Hz, 1H), 7,52 (s, CA o H metóxi-6-((tetra- 47 <d . , 473 1H), 7,44 (d, J = 1,77 Hz, 1H), d hidro-2H-piran-4- x 2 el : . 7,42 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,37 o N iNsulfonil) quino- : , (d, J = 5,81 Hz, 1H), 4,09 (s, lin-4-amina 3H), 3,92 - 3,97 (m, 2H), 3,81 - 3,90 (m, 1H), 3,30 - 3,41 (m, 2H), 1,64 - 1,79 (m, 4H)
H RMN (DMSO-d6) Desvio: 12,86 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), e. 7-etóxi-N-(5- 9,05 (s, 1H), 8,49 (d, J = 5,3 W | O fluoro-1 H- Hz, 1H), 7,61 (dd, J =11,9,2,0 %5o indazol-3-i)-6- Hz, 1H), 7,58 - 7,58 (m, 1H), 48 * 429 NY — (isopropil- 7,31 (td, J = 9,1, 2,3 Hz, 1H), > N sulfonil)quinolin- 7,20 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,36 4-amina (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,83 (m, 1H), 1,45 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,24 (d, J = 6,8 Hz, 6H) H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 31,67 - 1,75 (m, 4 H) 3,34 - N-(7-Cloro-1 H- 3,42 (m, 2 H) 3,79 - 3,89 (m, 1 N-NH oi | indazol-3-i))-7- H) 3,90 - 3,98 (m, 2H) 4,07 (s, oo Da As metóxi-6-((tetra- | , |3H)7,14(tJ=7,83Hz 1H) O DO hidro-2H-piran-4- 7,29 (d, J=5,56 Hz, 1 H) 7,51 q R iD'sulfonil) quino- (s, 1 H) 7,58 (s, 1 H) 7,88 (d, lin-4-amina J=8,08 Hz, 1 H) 8,56 (d, J=5,31 Hz, 1 H) 9,10 (s, 1 H) 10,02 (s, 1 H) 13,30 (s, 1 H) H RMN (400 MHz, DMSO-d6) | Desvio: 13,47 (br. s., 1H), nN-NH 3 6-(terc-butil sul- 3 | 10,05 (br. s., 1H), 9,07 (s, 1H), HN fonil)-N-(7-fluoro- >) P ; , 8,43 - 8,56 (m, 1H), 7,56 (d, J 50 Ps SM 1Hndazol-3-il)- | 429 A o o = 8,08 Hz, 1H), 7,46 (br. s., NS 2 7-metóxiquinolin- o N 1H), 7,25 (dd, J = 7,71, 11,49 4-amina Hz, 1H), 7,01 - 7,14 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 1,33 (s, 9H) ' H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6-(terc-butil sul- . N-NH- dd Desvio: 13,08 - 13,89 (m, 1H), ton-Ws7 9,96 (br. s., 1H), 9,04 (s, 1H) y r.
Ss. , 9, Ss, y SL o mm difluoro-1 H- 51 Es SS , 447 |8.52 (br. s., 1H), 7,47 (br. s. | À o F | indazol-3-il)-7- De é o 1H), 7,31 - 7,43 (m, 2H), 7,07 o N metóxiquinolin-4- ' (d, J = 4,55 Hz, 1H), 3,98 (s, amina 3H), 1,33 (s, 9H) 6-(tero-butil sul- H RMN (400 MHz, DMSO-d6) NNE) fonil)-N-(6,7- Desvio: 13,50 (s, 1H), 10,02 (s, SL e me. difluoro-1 H- 1H), 9,06 (s, 1H), 8,57 (d, J = 52 P SN , 447 A o indazol-3-il)-7- 5,56 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = < ” o N metóxiquinolin-4- 3,92, 8,72 Hz, 1H), 7,50 (s, amina 1H), 7,09 - 7,32 (m, 2H), 3,99
1 EE l H RMN (400 MHz, DMSO-d6) NH 6-(terc-butil sul- Desvio: 13,35 (s, 1H), 10,04 (s, LA fonil)-N-(7-cloro- 1H), 9,07 (s, 1H), 8,54 (d, J = 53 de Ps iHindazol-3-il- | 445 | 5,31 Hz,1H),7,75(d,J=8,08| A < O 7-metóxiquinolin- Hz, 1H), 7,41 - 7,58 (m, 2H), o N 4-amina 7,07 - 7,20 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 1,33 (s, 9H) H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6-(terc-butil sul- o Desvio: 12,75 (s, 1H), 9,97 (br.
NNH fonil)-7-metóxi-N- | e s., 1H), 9,07 (s, 1H), 8,47 (br.
SL o HN (5-metóxi-1H- 54 & i 441 |s,1H),7,42-7,50 (m, 2H), | À d * indazol-3- º D o— | 6,99 - 7,11 (m, 2H), 6,83 (d, J o N iNquinolin-4- = 5,56 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), amina 3,74 (s, 3H), 1,384 (s, 9H) H RMN (400 MHz, DMSO-d6) Desvio: 13,43 (s, 1H), 10,08 (s, N-NH 6-(terc-butil sul- 1H), 9,13 (s, 1H), 8,59 (d, J = Y o mo fonil)-N-(7-fluoro- 5,56 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,55 55 $ SNS 1Hindazol-3-i)- [413 |(d,J=8,08Hz,1H),7,27 (dd, | A o nó 7-metilquinolin-4- J = 7,58, 11,387 Hz, 1H), 7,17 amina (d, J = 5,56 Hz, 1H), 7,10 (td, J = 4,55, 7,83 Hz, 1H), 2,79 (s, 3H), 1,84 (s, 9H) ' H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6-(terc-butil sul- ; N-NH dd Desvio: 13,58 (br. s., 1H), fonil-N-(5,7- 10,00 (s, 1H), 9,11 (s, 1H) ,00 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), > e Ho difluoro-1H- 56 Ss Ns ' 431 |8,60(d,J=5,31 Hz, 1H),7,91 | A o F | indazol-3-il)-7- > ' (s, 1H), 7,40 (d, J = 7,83 Hz, N metilquinolin-4- : 2H), 7,15 (d, J = 5,05 Hz, 1H), amina 2,79 (s, 3H), 1,34 (s, 9H)
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) s Desvio: 12,78 (s, 1H), 9,96 (s, 6-(terc-butil sul- 1H), 9,13 (s, 1H), 8,53 (d J = N-NH fonil)-N-(5- À e 5,56 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,48 o HN metóxi-1H- 57 & i 425 | (dJ=9,09 Hz, 1H), 7,08 (dd, | À Õ à indazol-3-il)-7- 2 O SAE J=2,40,8,97 Hz, 1H), 6,99 (d, N metilquinolin-4- ; J = 2,02 Hz, 1H), 6,89 (d J = amina 5,56 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,79 (s, SH), 1,35 (s, 9H) , H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6-(terc-butil sul- Desvio: 9,12 (s, 1H), 8,52 (bi | esvio: 9,12 (s, 1H), 8, r.
NE | on--(67 1H), 7,85 (br. s., 1H), 7,58 S., 31, rs.
RA AL me. difluoro-1H- 58 P * , 431 |(dd,J=3,92,8,72 Hz 1H), |A o indazol-3-il)-7- nó , 7,27 (d, J = 5,56 Hz, 1H), 7,16 metilquinolin-4- , (ddd, J = 6,69, 8,91, 10,67 Hz, amina 1H), 2,78 (s, 3H), 1,33 (s, 9H) H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ' Desvio: 9,13 (s, 1H), 8,54 (br. nN-NH 6-(tero-butil sul 1 s., 1H), 7,87 (br. s., 1H), 7,70 o HN fonil)-N-(7-cloro- S ; ; (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,50 (d, J 59 Ps SN 1Hndazol-3-il)- | 429 A o E = 7,07 Hz, 1H), 7,19 (d J = Ná 7-metilquinolin-4- 5,31 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,83 amina Hz, 1H), 2,78 (s, 3H), 1,84 (s, 9H) E H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7-metóxi-N-(4- . , Desvio: 13,70 (br. s., 1H), 8,98 metil-5- N-NH E , , (br. s., 1H), 8,46 (br. s., 1H), o APR (trifluorometil)- 9 ES, 1H), 6,19 (b 39 - /, m, , o, r.
O "TF |1Hpirazolain-6- | 471 Ú o bs : s., 1H), 4,07 (s, 3H), 3,90 - “x 2 ((tetra-hidro-2H- o N | 3,99 (m, 2H), 3,79 - 3,90 (m, piran-4-il)sulfonil) 1H), 3,36 (m, 2H), 1,95 (s, SH), quinolin-4-amina 1,61 - 1,77 (m, 4H) H RMN (400 MHz, DMSO-d6) B Desvio: 13,40 (br. s., 1H), 9,97 NS,7 lero br. s., 1H), 9,07 (s, 1H), 8,52 r. s., 1H), 9,07 (s, 1H), 8, o N-Nº A 1Hindazol-3-i)- " a e 7 Já | rs, , (49 - 1, m, O o 7-metóxi-6- 61 P * bh 475 2H), 7,383 - 7,48 (m, 1H), 7,21 o F | ((tetra-hidro-2H- o nº . h , (d, J = 5,81 Hz, 1H), 4,07 (s, piran-4-il)sulfonil) 3H), 3,89 - 4,00 (m, 2H), 3,77 - quinolin-4-amina 3,89 (m, 1H), 3,28 - 3,43 (m, 2H), 1,65 - 1,76 (m, 4H)
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) Desvio: 13,26 (br. s., 1H), 9,72 (br. s., 1H), 9,01 (s, 1H), 8,42 N(g-cloro-1H- (br. s., 1H), 7,55 (d, J = 8,384 - r. s., 1H), 7, , J =8, NNº | jndazot-3-il)-7- o " . Hz, 1H), 7,49 (br. s., 1H), 7,38 e metóxi-6-((tetra- 62 P Se) . . 473 (t, J = 7,96 Hz, 1H), 7,16 (d, J o hidro-2H-piran-4- So nê Mi = 7,83 Hz, 1H), 6,40 (d, J = i)sulfonil) quino- . . 5,05 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,89 lin-4-amina - 3,98 (m, 2H), 3,75 - 3,88 (m, 1H), 3,37 (d, J = 3,03 Hz, 2H), 1,63 - 1,77 (m, 4H) H RMN (400 MHz, DMSO-d6) Desvio: 12,89 (br. s., 1H), 10,00 (br. s., 1H), 9,09 (s, 1H), N-(6-cloro-1H- NH , , 8,55 (br. s., 1H), 7,88 (d J = N indazol-3-il)-7- ç un so 8,84 Hz, 1H), 7,59 - 7,61 (m, P ci metóxi-6-((tetra- 63 FP . , 473 1H), 7,52 (br. s., 1H), 7,85 (d, J S >» hidro-2H-+piran-4- “o N Mei = 4,80 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = i)sulfonil) quino- 1,64, 8,72 Hz, 1H), 4,07 (s, lin-4-amina 3H), 3,90 - 3,97 (m, 2H), 3,79 - 3,88 (m, 1H), 3,33 - 3,41 (m, 2H), 1,62 - 1,75 (m, 4H) H RMN (400 MHz, DMSO-d6) Desvio: 12,79 - 13,69 (m, 1H), N-(6,7-difluoro- 9,92 (br. s., 1H), 9,08 (s, 1H), o NINA FE | tHindazol-3-i)- 8,55 (br. s., 1H), 7,61 - 7,75 O 2 mo 7-metóxi-6- (m, 1H), 7,45 - 7,55 (m, 1H), 64 É Ss ho 475 º > ((tetra-hidro-2H- 7,28 - 7,39 (m, 1H), 7,05 - 7,23 Paiao piran-4-i)'sulfonil) (m, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,94 (d, J quinolin-4-amina = 10,86 Hz, 2H), 3,77 - 3,89 (m, 1H), 3,29 - 3,40 (m, 2H), 1,62 - 1,76 (m, 4H) 7-metóxi-N-(5- NA metóxi-1H- o op indazol-3-il)-6- 65 Ss M À 469 |NA o D Oo) ((tetra-hidro-2H- o N ; h ; piran-4-il)sulfonil) quinolin-4-amina Exemplo 66 N-1,3-benzotiazol-5-il-6-(metilsulfonil)-4-quinolinamina o o os Aa o CO Es Br NH Ee x 240 ºC, 10 min Px Ss. oo oH oo CI OO oo ao X R POCL “TO HN N DO AO 110º, 2h Br nº 160 E " Br nº Etapa 1: 5-(([3-bromo-4-(metilsulfonil)fenilJamino)metilideno)-2,2-dimetil-1,3-dioxano- 4,6-diona: Uma mistura de 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (1,7 g, 12 mmol) e ortoformato de trimetila (24 mL) foi aquecida a refluxo durante 2h tempo em que 3-bromo-4-(metilsulfonil)anilina (3g,12mmol)foiadicionado.A reação foi agitada a 105 ºC durante 1 hora, resfriada à tempera- tura ambiente e filtrada. O bolo de filtro foi lavado com MeOH e seco para fornecer 5-(([3-bromo- 4-(metilsulfonil)fenilJamino)metilideno)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (3,5 g, 8,66 mmol, 72,2 % de rendimento). ?H RMN (400 MHz, DMSO-d;s) à pom 11,31 (s, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,25 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 8,05 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,85 (dd, J=8,8, 2,3 Hz, 1 H), 3,38 (s, 3 H), 1,69 (s, 6H).
MS (m/2) 404,406 (M+H) Etapa 2: 7-bromo-6-(metilsulfonil)-4-quinolinol: Para um frasco de 3-gargalos contendo difeniléter (17 mL) a 240 ºC foi adicionado 5-(([3-bromo-4-(metilsulfonil)fenilJamino)metilideno)- 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (3,5 g, 8,6 mmol). Após a adição ser concluída, a reação foi deixada resfriar à rt, diluída com hexanos e filtrada. O produto bruto foi dissolvido em DCM, car- —regadoa seco em sílica, e purificado através de cromatografia de coluna (Biotage, MeOH a 0- 20%, EtOAc). As frações desejadas foram concentradas para produzir 7-bromo-6-(metilsulfonil)- 4-quinolinol (800 mg, 2,7 mmol, 31 % de rendimento). 'H RMN (400 MHz, DMSO-d;s) 8 ppm 12,09 (br. s., 1 H), 8,73 (s, 1 H), 7,92-8,10 (m, 2 H), 6,18 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 3,40 (s, 3 H). MS (m/z) 302, 304 (M+H) Etapa 3: 7-bromo-4-cloro-6-(metilsulfonil)quinolina: Uma mistura de 7-bromo-6- (metilsulfonil)-4-quinolino! (800 mg, 2,65 mmol) e oxicloreto de fósforo (12,300 mL, 132 mmol) foi aquecida a 110 ºC. Após 2 h, a reação foi resfriada à rt e concentrada para secura. O resíduo foi cuidadosamente tratado com solução saturada de bicarbonato de sódio até que todo o POC; residual foi neutralizado. A mistura foi filtrada e o precipitado de foi seco e isolado para fornecer —7-bromo-4-cloro-6-(metilsulfonil)quinolina (690 mg, 2,1 mmol, 81 % de rendimento). 'H RMN (400 MHz, DMSO-d;s) ô ppm 9,07 (d, J=4,8 Hz, 1 H), 8,91 (s, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,02 (d, J=4,8 Hz, 1 H), 3,53 (s, 3 H). MS (m/z) 320, 322 (M+H) Etapa 4: N-1,3-benzotiazol-5-il-7-bromo-6-(metilsulfonil)-4-quinolinamina: 7-bromo-4- cloro-6-(metilsulfonil)quinolina (500 mg, 1,6 mmol), 1,3-benzotiazol-5-amina (234 mg, 1,56 mmol), eEtOH(3,1mL) foram combinados e aquecidos no micro-ondas a 150 ºC durante 10 min. A reação foi concentrada para secura para fornecer N-1,3-benzotiazol-5-il-7-bromo-6- (metilsulfonil)-4-quinolinamina como o sal de HCI em rendimento quantitativo. 'H RMN (400 MHz, DMSO-d;s) 3 ppm 11,69 (br. s., 1 H), 9,55 (s, 1 H), 9,48 (s, 1 H), 8,54 - 8,63 (m, 2 H), 8,40 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 8,21 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J=8,6, 2,0 Hz, 1 H), 6,97 (d, J=6,8 Hz, 1 H), 3,54(s 3H). MS (m/2z) 434, 436 (M+H) Os seguintes exemplos foram sintetizados da mesma maneira que o exemplo acima usando a quinolina apropriada a partir das preparações acima e/ou materiais disponíveis comer- cialmente.
MS [e Jem Tem [| H RMN (400 MHz, 7-bromo-N-(4,5- DMSO-d;s) à pom 12,73 dimeti y (br. s., 1 H), 11,43 (br.s., NH imetil-1 H-pirazol- N i 1H), 9,89 (br. s., 1 H), 7 3-i)-6-((tetra- 8,62 (d, Je7,1 Hz, 1 H) 0,0 HN hidro-2H-piran-4- : iz, . ' 67 W : To O 465 8,40 (s, 1 H), 6,85 (d, Ss SS iNsulfonil)quinolin- h J=7,1 Hz, 1 H), 3,82 - o é Pici ralo 4,05 (m, 3 H), 3,23 - 3,45 Br N ácido 2 Trifluoroa- ; id ; cético (m, 2 H), 2,25 (s, 3 H), 1,86 (s, 3 H), 1,67 - 1,81 m,4 H 7-bromo-6-(terc- H RMN (400 MHz, onHo | butil sulfonil)-N- DMSO-d;) 5 pom 12,58 - N (4,5-dimetil-1 H- 12,89 (m, 1 H), 11,50 (br. oo MN pirazol-3- s., 1H), 9,40 (br.s., 1 H), W inquinolin-4- 437 8,61 (d, Je7,1 Hz, 1 H), DS à amina, (sal de 8,37 (s, 1 H), 6,80 (d, B nó ácido 2 Trifluoroa- J=7,1 Hz, 1 H), 2,25 (s,3 ' cético) H), 1,85 (s, 3H), 1,40 (s, 9H H RMN (400 MHz, 7-bromo-N-(4- DMSO-d;s) 8 13,75 (br. s., o metil-5- 1H), 9,66 - 10,04 (m, 1H), > e | (trifluorometil)-1 H- 8,99 - 9,37 (m, 1H), 8,49 qo mA pirazol-3-il)-6- 519, |- 885 (m, 1H), 8,27 - Ss SS ((tetra-hidro-2H- | 521 8,45 (m, 1H), 6,36 (br. s., Ts, vê piran-4- 1H), 3,84 - 4,13 (m, 4H), il) sulfonil)quinolin- 3,22 - 3,52 (m, 1H), 1,96 4-amina (s, 3H), 1,74 (d, J = 2,78 Hz, 4H H RMN (DMSO-d6) Desvio: 12,25 (br. s., 1H), N-NH Y -N. R 9,53 (br. s., 1H), 9,15 (br. | 7-bromo-N-(4,5 s., 1H), 8,41 - 8,62 (m, dimetil-1 H-pirazol- [oo] HN ; a : 1H), 8,15 - 8,37 (m, 1H), 70 O 3-il)-6-(isopropil 423 Ss N : OP 6,50 - 6,77 (m, 1H), 3,81 sulfonil) quinolin- > 4-amina - 3,97 (m, 1H), 2,18 (br. Br N s., 3H), 1,78 (br. s., 3H), 1,25 (d, J = 6,8 Hz, 6H)
H RMN (DMSO-d6) NS | 7aromens Desa aae (a 1 Ss 7 xo O 340.6. (isoareai 463 [7/43 7,61 (m, 2H), 7,19 S SS ; PANA - 7,85 (m, 2H), 3,86 - Y TO E | sutoni) quinolin- 4,00 (m, 1H), 1,27 (d, J = Br N 6,8 Hz, 6H) NENH 7-bromo-N-(5- o À fluoro-1 Hindazol- o 2 Fr il)sulfonil)quinolin- Br N 4-amina Exemplo 73 N-1,3-benzotiazol-5-il-6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-7-(metilóxi)-4-quinolinamina S.
Ss XCO HN N CO oxona TOCO ç NÕ i-PrOH, MW 150 ºC ç Nº MeOH/H,O ç Nº Etapa 1. N1,3-benzotiazol-5-il-6-[(1,1 -dimetiletil)tio]-7-(metilóxi)-4-quinolinamina: 4- cloro-6-[(1,1-dimetileti)tio]-7-(metilóxi)quinolina (0,20 g, 0,66 mmol) e 1,3-benzotiazol-5-amina (0,10 g, 0,686 mmol) em isopropano!l (2 mL) foram irradiados por micro-ondas a 150 ºC durante 15 mins.
A mistura reacional foi concentrada, purificada via cromatografia flash (EtOAc/Hexano a 0-50%, 0-5% MeOH/DCM) para produzir N-1,3-benzotiazol-5-il-6-[(1,1-dimetiletil)tio]-7-(metilóxi)- 4-quinolinamina (0,26 9, 0,67 mmol, 94 % de rendimento). 'H RMN (400 MHz, DMSO-d) & ppm 1,28(s,9H) 3,98 (s, 3H), 6,90 (d, J= 5,3 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,54 (dd, J= 8,6 Hz, 2 Hz, 1H), 8,02 (d, J= 2 Hz, 1H), 8,18 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 8,42 (d, J= 5,3 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 9,42 (s, 1H). MS (m/2) 396 (M+H*). Etapa 2. N1,3-benzotiazol-5-il-6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-7-(metilóxi)-4-quinolinamina: N- 1,3-benzotiazol-5-il-6-[(1,1-dimetiletil)tio]-7-(metilóxi)-4-quinolinamina (0,14 g, 0,34 mmol) e o0xo- na(o,329g,0,52mmol) em MeOH (2 mL) e água (2 mL) foram agitados à temperatura ambiente.
A mistura reacional foi filtrada, e o bolo foi lavado com MeOH.
O filtrado foi concentrado, dissol- vido em dimetil sulfóxido, purificado via HPLC de fase reversa (Waters SunFire Prep C18 OBD 5 um, coluna 30x100 mm, 20-30% de acetonitrila/água TFA a 0,1%, 40 mL/min, 10 min) para pro- duzir o sal de ácido trifluoroacético.
O sal foi basificado com carbonato de sódio saturado e ex- traídocom EtOAc.
A camada de EtOAc foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada, concentrada e seca a vácuo para produzir N-1,3-benzotiazol-5-il-6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-7-(metilóxi)-4- quinolinamina (0,040 g, 0,091 mmol, 26,6 % de rendimento). 'H RMN (400 MHz, DMSO-d) 5 pom 1,32 (s, 9H), 3,98 (s, 3H), 6,90 (d, J= 5,3 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,54 (dd, J= 8,6 Hz, 2 Hz, 1H), 8,03 (d, J= 2 Hz, 1H), 8,20 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 8,50 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 8,94 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 9,69(s 1H). MS (m/z) 428 (M+H*).
Exemplo 74 2-((6-(terc-butil sulfonil)-4-((4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)amino)quinolin-7-il)oxi)etano| N-NH N-NH > > Wo mo BrCH,CH,OH qo NO Ho N o N & Uma suspensão de 6-(terc-butil sulfonil)-4-((4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)amino)quinolin-7- ol(50,0mg,0,134mmol)e carbonato de potássio (55,4 mg, 0,401 mmol) em DMF (0,65 mL) foi agitada 2 min antes de 2-bromoetanol! (47,3 ul, 0,668 mmol) ser adicionado. A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente durante 3d. A mistura de reação bruta foi filtrada e o resíduo foi purificado via cromatografia de fase reversa de Gilson (6% a 75% de TFA a 0,1% em MeCN em TFA a 0,1% em água; Sum Coluna Waters Sunfire de 30x150 mm). As frações recolhidas foram evaporadas para secura para fornecer 2-((6-(terc-butil sulfonil)-4-((4,5-dimetil-1 H-pirazol-3- i)amino)quinolin-7-il)oxi)etano! (15,6 mg, 22% de rendimento) como um óleo incolor. 'H RMN (METANOL-d4) ) ppm 9,23 (br. s., 1H), 8,38 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,76 (d, J=7,3 Hz, 1H), 4,39 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 4,04 (dd, J = 5,1, 4,3 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,96 (s, SH), 1,47 (s, 9H). MS (m/z) 418, 419 (M+H”). Exemplo 75 6-(terc-butil sulfonil)-7-(difluorometóxi)-N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il) quinolin-4-amina F. CO, Me CI cr TT i Br. z o Nó amoo Ho Ná so À N
H O NS pocos o os FF Fe FF Etapa 1. 6-bromo-4-cloroquinolin-7-ol: 6-Bromo-4-cloro-7-metóxiquinolina (5 g, 18,4 mmol) foi absorvida em DCE (15 mL) antes de BBr; (5,20 mL, 55,0 mmol) ser adicionado gota a gota. Areação foi então aquecida para 100 ºC via micro-ondas durante 2 horas. A reação foi cuidadosamente pipetada em MeOH agitado. A suspensão foi então concentrada. A mesma foi então absorvida em 50 mL de MeOH e filtrado. O bolo foi enxaguado com MeOH once e seco sob vácuo para produzir o composto do título (4,82 9, 99 %). MS (m/z): 258, 260 (M+H*). Etapa 2. 6-bromo-4-cloro-7-(difluorometóxi)quinolina: Para uma solução de DMF (15 mL) de6-bromo-4-cloroquinolin-7-ol (3 g, 11,6 mmol) foi adicionado carbonato de césio (11,349, 34,8 mmol). Após 30 min, 2-cloro-2,2-difluoroacetato de metila (2,5 mL, 23,2 mmol) foi adiciona-
do e a reação foi aquecida para 80 ºC de um dia para o outro. A mesma foi resfriada à rt e con- centrada. O resíduo foi suspenso em DCM e filtrado. O filtrado foi concentrado. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia flash para produzir o produto como um sólido marrom claro (750 mg, 20 %). MS (m/z): 308, 310 (M+H*). Etapa 3. 6-bromo-7-(difluorometóxi)- N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)quinolin-4-amina: 6- Bromo-4-cloro-7-(difluorometóxi)quinolina (750 mg, 2,4 mmol) e 4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-amina (270 mg, 2,4 mmol) foram absorvida em NMP (5 mL) antes de 2 gotas de HCI conc. foram adicionadas. A reação foi aquecida para 80 ºC de um dia para o outro antes de ser concentrada. O resíduo foi então suspenso em 5 mL de DCM, sonicado, e filtrado. O sólido foi lavado com DCMeo produto desejado foi obtido como um sólido amarelo (820 mg, 84 %). MS (m/z): 383, 385 (M+H*).
Etapa 4. 6-(terc-butiltio)-7-(difluorometóxi)-N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)quinolin-4- amina: Para um frasco foi adicionado 6-bromo-7-(difluorometóxi)-N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3- iNquinolin-4-amina (410 mg, 1,07 mmol), Pdadba; (98 mg, 0,11 mmol), Xantphos (61,9 mg, 0,11 —mmol),ecarbonato de sódio (284 mg, 2,67 mmol) antes de esvaziar e encher novamente o fras- co com nitrogênio. 1,4-Dioxano (5000 ul) foi então adicionado seguido por t-butiltiol (133 ul, 1,18 mmol). A reação foi então aquecida para 95 ºC de um dia para o outro. O aquecimento adicional no micro-ondas durante 30 min a 120 ºC deixou a reação ser concluída. A mistura reacional foi purificada por cromatografia flash para produzir o produto como um sólido castanho amarelado (430mg,97%).MS (m/z): 393 (M+H*).
Etapa 5. 6-(terc-butil sulfonil)-7-(difluorometóxi)- N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)quinolin-4- amina: 6-(terc-Butiltio)-7 -(difluorometóxi)-N-(4,5-dimetil-1 Hpirazol-3-il)quinolin-4-amina (430 mg, 1,10 mmol) foi absorvida em EtOAc (6 mL) e água (6 mL) antes de oxona (775 mg, 1,26 mmol) ser adicionada e a reação foi agitada à rt durante o fim de semana. A reação foi concentrada. O resíduo foi então dissolvido em DMSO:MeOH (5 mL), filtrado através de um filtro de seringa, e purificado por HPLC de fase reversa. O material purificado foi dissolvido em MeOH e base livre usando uma resina de carbonato-MP. Após deixar a mistura assentar sobre a resina de um dia para o outro, a resina foi filtrada, e enxaguada com MeOH. O filtrado foi então concentrado para produzir o produto do título como um sólido amarelo (164 mg, 32 %). *H RMN (DMSO-d;) 7 12,51 (br.s. 1H), 10,44 (br.s., 1H), 9,21 (s, 1H), 8,55 (d, J= 6,3 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,49 (t, J =73 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,36 (s, 9H); MS (m/2): 425 (M+H*).
Os seguintes exemplos foram sintetizados da mesma maneira que o exemplo acima.
'*H RMN (DMSO-d6) Desvio: 12,30 (br. s., 1H), NENH 9,53 (br. s., 1H), 9,10 (s, |) | 7-(difluorometóxi)-N-(4,5- bo E fg O e o o dimetil-1 H-pirazol-3-il)-6- Eos E, 6,59 (d. 76 FO ((tetra-hidro-2H-piran-4- | 453 J " 48 Hz, 1H) 3 90 ' O. > nNê euiontiquinolin-s- 4,00 (m, 2H), 3,62 - 3,76 À (m, 1H), 3,28 - 3,40 (m, FF 2H), 2,21 (s, 3H), 1,80 (s, 3H), 1,66 - 1,78 (m, 4H) Exemplo 77 2-((4-(benzo[dl]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butil sulfonil)quinolin-7-il)oxi)etano! Ss. es ? Br Cc N / e HOT . HaN HN N Er R NaH O cat HCl Br R > THF o Nó Dioxano o n e Ho N Ho 150ºC Ho tBusH Ss Ss Pdadbaz LO >? LE > Xantphos HN' Nº xona oo HN N NayzCOz Ss. Ss. Teo DO ese 00 90ºC o N o N Ho) Ho) Etapa 1. 2-((6-bromo-4-cloroquinolin-7-il)oxi)etanol: Para uma solução de THF (20 mL) de6-bromo-4-cloroquinolin-7-ol (1000 mg, 3,87 mmol) foi adicionado NaH (232 mg, 5,80 mmol, 60% em óleo mineral) à rt. A msitura foi agitada durante 30 min antes de 2-bromoetano! (0,33 mL, 4,64 mmol) ser adicionado e a reação foi aquecida para 80 ºC de um dia para o outro. A mesma foi então resfriada parà rt e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash para produzir o produto como um sólido amarelo (970 mg, 83 %). MS (m/z): 302, 304 (M+H).
Etapa 2. 2-((4-(benzol[d]tiazol-5-ilamino)-6-bromoquinolin-7-il)oxi)etanol: 2-((6-bromo-4- cloroquinolin-7-il)oxi)etano! (0,97 g, 3,21 mmol), benzo[d]tiazol-5-amina (0,58 g, 3,85 mmol), 1,4- dioxano (5 mL), e 2 gotas de HCI conc.foram combinados e aquecidos para 150 ºC durante 30 min via micro-ondas. O mesmo foi concentrado sobre sílica gel e purificado por cromatografia flash. O composto do título foi obtido como um sólido amarelo (560 mg, 40 %). MS (m/2): 416, 418 (M+H*).
Etapa 3. 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butiltio)quinolin-7-il)oxi)etanol: Para um frasco foi adicionado 2-((4-(benzo[dltiazol-5-ilamino)-6-bromoquinolin-7-il)oxi)etanol (100 mg, 0,24 mmol), Pdadba; (22 mg, 0,02 mmol), Xantphos (14 mg, 0,02 mmol), e carbonato de sódio (64mg,0,60mmol).O frasco foi esvaziado e enchido novamente com nitrogênio três vezes an- tes de 1,4-dioxano (1 mL) e então terc-butiltiol (30 ul, 0,26 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida para 90 ºC de um dia para o outro. O mesmo foi resfriado à rt e extinta com 2 mL de
NH,CI sat aq. A mistura foi extraída usando EtOAc (3 x 5 mL) e os orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados, e concentrados. O produto bruto foi então purificado por cromatografia flash que produziu o produto como um filme amarelo (90 mg, 84). MS (m/z): 426,1 (M+H*).
Etapa 4. 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butil sulfonil)quinolin-7-il)oxi)etano!l: 2- ((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butiltio)quinolin-7-il)oxi)etano! (90 mg, 0,21 mmol) foi dissol- vido em MeOH (3 mL) antes da água (3 mL) e então oxona (130 mg, 0,21 mmol) foi adicionada. A mistura reacional foi agitada à rt de um dia para o outro. O mesmo foi concentrado e o resíduo foi absorvido em 2 mL de DMSO:MeOH 1:1, filtrado através de um filtro de seringa, e purificado —porHPLC de fase reversa para produzir o composto do título (42 mg, 43%). *H RMN (DMSO-d;) 9,83 (br. s., 1H), 9,45 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,49 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,22 (d, J =8,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,55 (dd, J =8,7, 1,6 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,89 (d, J=5,5 Hz, 1H), 4,80 (br. s., 1H), 4,25 (t, J=5,0 Hz, 2H), 3,82 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 1,35 (s, 9H); MS (m/2): 458 (M+H*). Exemplo 78 (3-((6-(terc-Butil sulfonil)-7-metóxiquinolin-4-il)amino)-4-metil-1 H-pirazol-5-il) metano! vS A . o S HCVEtOH o. o E he A DO 80º TO “Nu q AN
NO LiAIH,, THF SE. ge Etapa 1: 3-([6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-7-(metilóxi)-4-quinoliniljamino)-4-metil-1H-pirazol- 5-carboxilato de etila, Cloridrato: 6-(terc-Butil sulfonil)-4-cloro-7-metóxiquinolina (420 mg, 1,338 mmol) e 3-amino-4-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de etila (249 mg, 1,472 mmol) foram dissolvido emEtOHcom duas gotas de HCI (4M em dioxano) adicionadas, e a mistura reacional foi aque- cida a 80 ºC durante 5 h seguido por então resfriar à temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado, lavado com EtOH, e ar seco para produzir 3-((6-(terc-butil sulfonil)-7-metóxiquinolin-4- i)amino)-4-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato etila, Cloridrato (586 mg, 1,213 mmol, 91 % de rendi- mento) como um sólido amarelo. 'H RMN (DMSO-d;) 1: 1,31 - 1,88 (m, 12 H) 2,13 (s, 3H) 4,04 (s 3H)4,387(q,J=7,07 Hz, 2H) 6,62 (d, J=6,82 Hz, 1 H) 7,71 (s, 1 H) 8,55 (d, J=7,07 Hz, 1 H) 9,24 (br. s., 1 H) 11,33 (br. s., 1 H) 14,10 (br. s., 1 H) 14,76 (br. s., 1 H)); MS (m/2) 447 (M+H*). Etapa 2: (3-((6-(terc-Butil sulfonil)-7-metóxiquinolin-4-il)amino)-4-metil-1 H-pirazol-5- il)metanol: 3-((6-(terc-butil sulfonil)-7-metóxiquinolin-4-il)amino)-4-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato etila, Cloridrato (100 mg, 0,207 mmol) foi suspenso em THF (2 mL) e hidreto de lítio e alumínio (1,0MemTHF,0,518mL,0,518mmol)foi adicionado gota a gota. A mistura reacional foi agita-
da a temperatura ambiente durante 4 h antes da extinção com água (0,1 mL), NaOH (2N, 0,1 mL), e NH,CI (sat'd, 0,4 mL) sequencialmente. A mistura foi extraída com DCM (2 x 50 mL). Os orgânicos combinados foram secos sobre MgSO;, filtrados, e concentrados antes da purificação em uma ISCO (coluna de sílica gel, 109) usando 10-20% de (10% hidróxido de amônio em IPA) em EtOAc para produzir o produto desejado (3-((6-(terc-butil sulfonil)-7-metóxiquinolin-4- i)amino)-4-metil-1 H-pirazol-5-il) metanol como sólido esbranquiçado (16 mg, 0,040 mmol, 19,11 % de rendimento). *H RMN (400 MHz, DMSO- ds) | 1,32 (s, 9 H) 1,84 (s, 3 H) 3,96 (s, 3H) 4,48 (d, J=5,31 Hz, 2 H) 5,21 (t, J=5,56 Hz, 1 H) 6,41 (d, J=5,56 Hz, 1 H) 7,41 (s, 1 H) 8,41 (d, J=5,56 Hz, 1 H) 8,95 (s, 1 H) 9,36 (br. s., 1 H) 12,48 (br. s., 1 H); MS (m/2) 405 (M+H”).
Exemplo 79 N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-i1)-7-metil-6-((4-metiltetra-hidro-2H+piran-4-il)sulfonil)quinolin- 4-amina oo Cc! oo cl kh LHMDS, Mel hd hs Her EO, 70% O nº Etapa 1: 4-cloro-7-metil-6-((tetra-hidro-2H-+piran-4-il)sulfonil)quinolina: Para um forno se- co RBF foi adicionado 4-cloro-7-metil-6-((tetra-hidro-2 H-piran-4-il)sulfonil)quinolina (450 mg, 1,381 mmol) e THF (18 mL). A solução foi resfriada a -78 ºC e LHMDS (4,14 mL, 4,14 mmol) foi adicionado. Após 15 min, iodeto de metila (0,345 mL, 5,52 mmol) foi adicionado e a reação foi deixada aquecer à rt durante 2h. Cloreto de amônio saturado foi adicionado e a reação foi extra- ída com DCM (2x), lavada com salmoura (1x) e carregada a seco em sílica gel. O produto bruto foipurificado através de cromatografia de coluna (Biotage SP-1 MeOH/EtOAc a 0-15%, 50g de coluna) para produzir 4-cloro-7-metil-6-((4-metiltetra-hidro-2 H-piran-4-il)sulfonil)quinolina (125 mg, 0,305 mmol, 22,10 % de rendimento ) que foi apenas 83% pura, mas realizada como é na próxima etapa. 1?H RMN (400 MHz, DMSO-d;s) 8 pom 9,02 (d, J=4,5 Hz, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 7,91 (d, J=4,8 Hz, 1 H), 3,72 - 3,86 (m, 2 H), 3,45 (td, J=11,9, 1,8 Hz, 2 H), 2,77 - 2,91 (m,3H),1,90-2,11(m,2H),1,51 (d, J=13,6 Hz, 2H), 1,43 (s, 3 H). MS (m/2) 340.
Etapa 2: N-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-iI)-7-metil-6-((4-metiltetra-hidro-2H-piran-4- il)sulfonil)quinolin-4-amina: Uma mistura de 4-cloro-7-metil-6-((4-metiltetra-hidro-2H-piran-4- iNsulfonil)quinolina (50 mg, 0,122 mmol) e 4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-amina (16,29 mg, 0,147 mmol) em EtOH (1221 ul) foi tratada com 1 gota de conc. HCI (0,122 mmol) e aquecida para 70 “*Cdurante3d.A reação foi diluída com água e DMSO, filtrada, e o filtrado foi concentrado e purificado via HPLC de fase reversa (10-60% de acetonitrila/água w/ TFA de 0,1%). As frações contendo o produto foram concentradas para secura e o óleo resultante foi tratado com EtO-
Ac/hexano e concentrado para secura para produzir N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-7-metil-6-((4- metiltetra-hidro-2H-piran-4-il)sulfonil)quinolin-4-amina, sal de ácido 2 Trifluoroacético (10 mg, 0,016 mmol, 12,74 % de rendimento) como um sólido.
RMN: *H RMN (400 MHz, DMSO-d;s) & ppm 14,25 (br. s., 1 H), 12,71 (br. s., 1 H), 11,28 (br.s., 1 H), 9,23 (br. s., 1 H), 8,56 (d, J=7,1 Hz, 1H),7,91(s,1H),6,74(d,J=7,1 Hz, 1 H), 3,84 (dd, J=11,6, 4,3 Hz, 2 H), 3,44 - 3,53 (m, 2H), 2,85 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 2,01 - 2,18 (m, 2H), 1,85 (s, 3 H), 1,36 - 1,56 (m, 5H). MS (m/2) 415. Os seguintes exemplos foram sintetizados da mesma maneira que o exemplo acima.
Ex NS Estrutura Nome (M+H) | RMN H RMN (400 MHz, DMSO-d6) Desvio: 13,00 (s, 1 H), 9,97 (s, 1 nen N-(5-fluoro-1H- H), 9,09 (s, 1 H), 8,58 (d, J=5,6 : à Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,60 (dd, indazol-3-il)-7-metil- J=9,2, 4,2 Hz, 1 H), 7,48 (dd. 2º HN 6-((4-metiltetra-hidro- 455 Je9 1. 20 Hz, 1 H), 7,32 (td, :; SE RR oina J=9,1,2,3 Hz, 1 H), 7,11 (d, J=5,3 o é Deuiontiquinoiin-s- Hz, 1H), 3,84 (dd, J=11,5, 4,2 Hz, 2H), 3,39 - 3,58 (m, 2 H), 2,80 (s, 3H),2,12(br.s., 2H), 1,88 -1,55 m, 5 H 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) Desvio: 12,30 (s, 1 H), 9,41 (s, 1 nn N-(4,5-dimetil-1 H- H), 8,96 (s, 1 H), 8,47 (d, J=5,3 A pirazol-3-i1)-7-etil-6- Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 6,50 (d, 81 %W ((4-metittetra-hidro- | 1,9 | J=5,6Hz,1H),3,82 (dd, J=11,7, Ss 2H-piran-4- 4,4 Hz, 2H), 3,44 (t, J=11,4 Hz, 2 O. né il)sulfonil)quinolin-4- H), 3,15 (q, J=7,3 Hz, 2 H), 2,21 amina (s, 3 H), 2,08 (td, J=12,7, 4,9 Hz, 2H),1,78(s, 3H), 1,38 -1,50 (m, 5 H), 1,380 (t, J=7,3 Hz, 3 H) H RMN (400 MHz, DMSO-d6) Desvio: 13,00 (s, 1 H), 9,98 (s, 1 ; H), 9,09 (s, 1 H), 8,58 (d, J=5,6 NNO | 7-etikN-(S-fluoro-1H- & 1 794 & 1H), Soo (dd, qo oa Sai J=9,1,4,0 Hz, 1 H), 7,48 (d, J=9,1 82 XY NR piran-4- Hz, 1 H), 7,28 - 7,37 (m, 1 H), 2 F A NANA Rno Ag) 7,11 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 3,83 (d, o N )suloninquinolin-4 J=12,1 Hz, 2H), 3,39 - 3,51 (m, 2 H), 3,19 (d, J=7,3 Hz, 2 H), 2,08 (br. s., 2H), 1,48 (s, 5H), 1,32 (t, J=7,38 Hz, 3 H 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) WHO o | NeZ-cloro-tH Desvio: 154 (br. s., 1 A 10,13 It indazol-3-il)-7-metil- Or Sb ln À > de oo HH 6-((4-metiltetra-hidro- AA E na 83 e aH-piran-4- 471 (s, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,08 - 7,26 Ds " Qi" iquinolin-4 (m, 2 H), 3,77 - 391 (m, 2H), S n i)sultoni)quinolin-4- 3,40 - 3,53 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), amina 2,08 - 2,17 (m, 2 H), 1,389 - 1,53 (m, 5 H) Composições Farmacêuticas Exemplo A Os comprimidos são preparados usando métodos convencionais e são formulados co-
mo segue: Ingrediente Quantidade por comprimido Composto do Exemplo 1 5mg Celulose microcristalina 100mg Lactose 100mg Amido glicolato de sódio 30mg Estearato de magnésio 2mg Total 237mg Exemplo B Capsulas são preparads usando métodos convencionais e são formuladas como segue: Ingrediente Quantidade por comprimido Composto do Exemplo 3 15mg Amido seco 178mg Estearato de magnésio 2mg Total 195mg Ensaio Biológico: A polarização fluorescente com base em ensaio de ligação foi desenvolvida para quan- tificar a interação dos novos compostos de teste na bolsa de ligação de ATP de RIPK2, por competição com um ligante competitivo de ATP marcado de modo fluorescente. RIPK2 marcado —comFLAG Hisde comprimento completo foi purificado a partir de um sistema de expressão de baculovírus e foi utilizado a uma concentração de ensaio final de duas vezes o KD aparente. Um ligante marcado por fluorescência, ácido de 5-(([2-(([3-((4-[(5-hidróxi-2-metilfenil)amino]-2- pirimidinilvamino)fenil]carbonil)amino)etil]l — aminolcarbonil)-2-(6-hidróxi-3-0x0-3H-xanthen-9- i)benzóico, preparado como descrito em WO2011/120025), foi utilizado a uma concentração de ensaiofinaldeS5nNM. Tanto a enzima quanto o ligante foram preparadas em soluções de HEPES 50 MM de pH 7,5, NaCl 150 mM, MgCl, 10 mM, DTT 1 mM e CHAPS 1 mM. Os compostos de teste foram preparados em DMSO a 100% e 100ml! foram distribuídos aos poços individuais de uma placa de múltiplos poços. Em seguida, Sul de RIPK2 foram adicionados aos compostos de teste em duas vezes a concentração de ensaio final, e incubou-se à temperatura ambiente du- rante 10 minutos. Após a incubação, Sul de solução de ligante marcado por fluorescência foram adicionados a cada reação, em duas vezes a concentração final de ensaio, e incubou-se à tem- peratura ambiente durante pelo menos 10 minutos. Finalmente, as amostras foram lidas com um instrumento capaz de medir a polarização de fluorescência. A inibição do composto de teste foi expressa como porcentagem (%) de inibição de controles do ensaio interno.
Para experimentos de concentração/ resposta de dose, os dados normalizados foram ajustados e plCsos determinado usando técnicas convencionais. Os plCsos são ponderados para determinar um valor significativo, por um período mínimo de 2 experimentos.
Tal como determinado pelo método acima, os compostos dos Exemplos 1-83 exibiram um plICs, entre 5,0 e 9,0, por exemplo, os compostos do Exemplo 1 e Exemplo 74 inibiram RIP2 quinase no método anterior com um plCs, significativo de 8,2 e 8,6, respectivamente.
Preparação RIPK2 marcada com FLAG His: RIPK2 humano de comprimento completo (serina-treonina quinase 2 de interação com receptor) CDNA foi adquirido a partir de Invitrogen (Carlsbad, Califórnia, EUA, Clone ID:IOH6368, RIPK2-pENTR 221). A clonagem de GatewayG6 LR foi usada para o RIPK2 recombinante especi- ficamente do sítio a jusante para um FLAG-6His N-terminal contido no vetor de destino pPDEST8- FLAG-His6 de acordo com o protocolo descrito por Invitrogen. A transfecção em células de inse- to Spodoptera frugiperda(Sf9) foi realizada utilizando Cellfectin& (Invitrogen), de acordo com o protocolo do fabricante.
As células Sf9 foram cultivadas em meios de crescimento Excell 420 (SAFC Bioscien- ces, Lenexa , Kansas, EUA, Andover, Hampshire UK ) a 27 ºC, 80 rom em frascos de agitação, até um volume suficiente para inocular um biorreator. As células foram cultivadas em um bior- reator de volume de trabalho de 50 litros (Applikon , Foster City , Califórnia, EUA; Schiedam, Holanda)a27 ºC, 30% de oxigênio dissolvido e uma velocidade de agitação de 60-140 rpm, até o volume requerido ser obtido com uma concentração de células de cerca de 3.7xe6 célu- las/mL . As células de insetos foram infectadas com baculovírus a uma multiplicidade de infec- ção (MOI ) de 12,7. O cultivo foi continuado durante uma fase de expressão de 43 horas. As células infectadas foram removidas a partir do meio de crescimento por centrifugação a 2500 g utilizandouma centrífuga contínua Viafuge (Carr) a uma taxa de fluxo (vazão) de 80 litros/hora . O pélete celular foi imediatamente congelado e subsequentemente fornecido para a purificação.
Procedimento de Purificação | : 9,83 x 10" células de insetos foram ressuspensas em 1,4 L de tampão de lise (Tris 50 mM (pH 8,0), NaCl 150 mM, NaF 0,5 mM, 0,1 % de Triton X - 100, 1 mL/litro de Cocktail Set Il! Inibidor da Protease (disponível a partir do Grupo EMD; CalBio- chem/MerckBiosciences, Gibbstown, New Jersey, EUA,. Damstadt, Alemanha), e processados por homogeneização de Dounce em gelo A suspensão foi então clarificada por centrifugação a
47.900 g durante 2 horas, a 4 ºC. O lisado foi decantado a partir do pélete insolúvel e carregado a uma taxa de fluxo linear de 16 cm/h numa coluna de afinidade FLAG- M2 de 55 ml (2,6 x 10,4 em ) que tinha sido pré-equilibrada com 10 volumes de coluna de tampão A (Tris 50 mM (pH 8,0), NaCl150 mM, NaF 0,5 MM, tmL/litro de Cocktail Set Ill Inibidor de Protease). A coluna foi então lavada com 15 volumes de coluna de tampão A e eluiu-se com 6volumes de coluna de tampão B (tampão A + 150ug/mL peptídeo 3X FLAG ) a uma taxa de fluxo linear de 57 cm/h. As frações identificadas por SDS -PAGE como contendo a proteína de interesse foram dialisadas para remover o peptídeo 3X FLAG a partir da preparação contra 5 L de tampão A (não contendo — oCoquetellnibidorde Protease) de um dia para o outro, usando 10 kDa de tubagem de diálise plissadas de MIWVCO SnakeSkin. O processo de purificação rendeu 11,3 mg de proteína total, com o RIPK?2 presente em 40 % de pureza por densitometria em gel, e a identidade confirmada por impressão digital de massa do peptídeo. As principais proteínas contaminantes na prepara-
ção foram identificadas como espécies degradadas de menor peso molecular de RIPK?2. Procedimento de Purificação Il: 100g de células (fermentação de escala de 10 litros) fo- ram congeladas, descongeladas, e novamente suspensas em tampão de lise de 1L (Tris HCL 50 mM, pH 7,5, NaCl 250 mM, TCEP 0,1 mM , 3 ml de coquetel inibidor de protease) e lisadas por umahomogeneização a elevada pressão a 10.000 psi uma vez (Avestin). A suspensão foi então clarificada por centrifugação a 35.000 g durante 45 minutos a 4 ºC.
O sobrenadante foi colhido por centrifugação e incubado com 5 mL de resina de anti-FLAG -M2 que foi pré -equilibrada com tampão A (Tris HCL 50 mM, pH 7,5, NaCl 250 MM, TCEP 0,1 mM). Após a ligação de proteínas a 4 graus C durante 1 hora, a resina foi embalada em duas colunas de 25 ml descartáveis.
Cada —colunafoilavadacom 25 mL de tampão A e eluiu-se com 10 mL (tampão A + 200ug/ml peptí- deo Flag). O pool de eluição foi concentrado para 1 ml e aplicado a uma coluna de dimensiona- mento superdex 200 (16/60). RIPK2 de comprimento completo contendo as frações foram reco- lhidos de acordo com os resultados da análise de SDS-PAGE . O processo de purificação ren- deu 1,36mg/L de proteína RIPK2 80% pura e identidade foi confirmada por impressão digital de massa de peptídeo.
Ensaio Biológico in vivo A eficácia dos inibidores de RIP2 também pode ser avaliada in vivo em roedores.
À administração intraperitoneal (i.p.) ou administração intravenosa (i.v.) de L18- MDP em camun- dongos demonstrou induzir uma resposta inflamatória através da ativação da via de sinalização — deNOD?2 (Rosenweig, H.L., et al. 2008. Journal of Leukocyte Biology 84:529-536) . O nível da resposta inflamatória nos camundongos/ratos tratados com L18- MDP é monitorada utilizando técnicas convencionais, medindo o aumento dos níveis de citocinas (IL8, TNFa, IL6 e IL-18B) no soro e/ou fluido de lavagem peritoneal e medindo o influxo de neutrófilos na cavidade peritoneal (quando L18-MDP é dosada i.p.) . A inibição da resposta inflamatória induzida por L18- MDP em roedores tratados pode ser mostrada por pré- tratamento por via oral com compostos os seleci- onados da presente invenção, em seguida, medindo e comparando os níveis de citocinas (IL8, TNFa, IL6 e IL-18) no soro e/ou fluido de lavagem peritoneal e influxo de neutrófilos para a cavi- dade peritoneal (quando L18 -MDP é dosada i.p.) usando técnicas convencionais.
Por exemplo, os ratos (8 ratos/grupo de dose para cada composto de teste ou de con- trole), foram pré-dosados por via oral com o composto do Exemplo 1 a 0,01 para 30 mg/kg, o composto do Exemplo 5 a 0,01 para 10 mg/kg e um composto utilizado como um controle positi- vo (prednisolona e um composto de referência, para o Exemplo 1 e o Exemplo 5, respectiva- mente), seguindo-se a dosagem com L18-MDP (50 ug/rato) 0,25 horas após a pré-dosagem.
Os níveis de citocinas combinados (IL8, TNFa, IL6 e IL-1B) em amostras de sangue completo toma- dasapartirdosratos neste estudo foram medidos utilizando uma detecção baseada em anticor- po (plataforma Meso-Scale Discovery). A resposta de citocinas combinada foi calculada como a resposta média para as quatro citocinas medidas em relação à resposta observada em camun- dongos tratados com veículo (L18-MDP), e é representada nas Figuras 1 e 2 como a média + erro padrão da média (n = 8 ratos/grupo). Além disso, o composto do Exemplo 23 a 0,003 para 3 mg/kg, o composto do Exemplo 31 a 0,03 para 30 mg/kg, e um composto de referência utilizado como controle positivo, foram pré-dosados por via oral em ratos (8 ratos/grupo de dose para cada composto de teste ou de controle), seguido do dosamento com L18-MDP (50 ug/rato) ou veículo depois de 0,25 horas de pré-dosagem . Os níveis de citoquinas (IL8 ) em amostras de sangue completo tomadas a partir dos ratos neste estudo foram medidos utilizando uma detecção baseada em anticorpos (plata- forma Meso-Scale Discovery). A resposta de citocinas foi calculada como uma porcentagem relativa à resposta observada nos camundongos tratados com veículo, e é representada nas

Claims (15)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto CARACTERIZADO por ser de acordo com a Fórmula (|): 2 PR nNÊ Rº O em que: R' é H, -SO2(C,-C,alquil), -CO(C,-C,alquil), ou (C;-Caalquil); R? é -SORº ou -SO2Rº, em que Rº é um (C;-Cs)alquil opcionalmente substituído, (C3-C7;)cicloalquil, heterocicloalquil de 4-7 membros, aril, ou grupo heteroaril, em que: referido (C,-C;s)alquil é opcionalmente substituído por um ou dois grupos cada um inde- pendentemente selecionado a partir do grupo que consiste em ciano, hidroxil, (C,-Cs)alcóxi, (CrCs)alcóxi(CrCs)alcóxii —-COH, — -CO(C,-Ca)Jalquili — -SO2(C;-C, alguil), — -CONH>, -CONH(C1-C,, alquil), -NHC(=0)(C1-C, alquil), -CON(C;-C, alquil)(C1-C, alquil), -N(C1-C, alquil(C(=0)(C;-C, alquil)), -SONH2, -SONH(C1-C, alquil), -NHSO2(C1-C, alquil), -SO2N(C;-C, alquil)(C;-C, alquil), - N(C;-C, alquil)(SO2(C1-C, alquil)), amino, (C;-C, alquil)amino-, (C1-C,a alquil)(C,-C, alquil)>amino-, C3-C;cicloalquil, fenil, heteroaril de 5-6 membros, heteroaril de 9-10membros, heterocicloalquil de 4-7 membros e (fenil)(C1-C, alquil)amino-, em que referido Cz3-C;cicloalquil, fenil, (fenil)(C,-C, alquil)amino-, heteroaril de 5-6 membros, heteroaril de 9-10 membros ou heterocicloalquil de 4-7 membros é opcionalmente substituído por 1-3 grupos cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CF;3, (C1-Ca)alquil, hidróxi(C,-Ca)alquil e (C,-Ca)alcóxi, referido (C3-C;)cicloalquil ou heterocicloalquil de 4-7 membros é opcionalmente substi- tuído por 1-3 grupos cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CF;3, hidroxil, amino, (C;-C, alquil)amino-, (C;-C, alquil)(C,-C, alquil)amino-, (C1-Ca)alquil, fenil(C,-C,a)alquil-, hidróxi(C,-Ca)alquil-, OxO, (C1-Ca)alcóxi, e (C1-Ca)alcóxi(C2-C,)alcóxi-, e referido aril ou heteroaril é opcionalmente substituído por 1-3 grupos cada um indepen- dentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CF3, hidroxil, amino, (C1-Ca)alquil, fenil(C1-C,)alquil-, hidróxi(C1-C,)alquil- e (C1-Ca)alcóxi, e em que referido heteroaril é a heteroaril de 5-6 membros ou a heteroaril de 9-10 membros, e qualquer um do referido heterocicloalquil de 4-7 membros contém um heteroátomo selecionado a partirdo grupo que consiste em N, O e S, qualquer um do referido heteroari| de 5- 6 membros contém um heteroátomo a partir do grupo que consiste em N, O e S e opcionalmente contendo ainda um ou dois átomos de nitrogênio, e qualquer um do referido heteroari| de 9-10 membros contém um heteroátomo a partir do grupo que consiste em N, O e S$ e opcionalmente contendo ainda 1, 2 ou 3 átomos de nitrogênio;
Rº é halogênio, hidróxi, (C;-Ca)alquil-- (C;-Ca)alcóxi-, halo(C,-Ca)alquil-, ha- lo(C1-C1)alcóxi-, (C1-Ca1)alcóxi(C;-Cç)alquil-, halo(C1-C4a)alcóxi(C,-Cs)alquil-, (C1-Ci)alcóxi(C2-Cç)alcóxic, — halo(C,-C,)alcóxi(C2-Cs)alcóxi, — hidróxi(C,-Ca)alquil-, hidró- xi(C2-Cs)alcóxi-, ciano(C,-Ca)alquil-, ciano(C2-Cs)alcóxi-, ou (C3-Ce)Ccicloalcóxi-, em que o ha- lo(C-Cy)alquil-, halo(C;-Ca)alcóxi-, halo(C;-Ca)alcóxi(C,-Cs)alquil-, ou ha- lo(C,-Ca)alcóxi(C2-Cs)alcóxi- contém 2 ou 3 átomos de halo e em que a fração de (C3-Cs)cicloalquil do grupo (C3-Cs)cicloalcóxi, é opcionalmente substituída por um grupo selecio- nado a partir do grupo que consiste em ciano, halo, hidroxil, (C;-Cs)alcóxi e (C1-Ca)alcóxi(C2-Cç)alcóxi; Z é fenil ou aril(C,-C,)alquil-, substituído por Ré, Rº, Rº e R/, em que: Rº é H, halogênio, ciano, (C;-Ca)alquil, halo(C,-Ca)alquil, (C;-Ca)alcóxi, fenóxi, fe- nil(C,-Ca)alcóxi, hidroxil, hidróxi(C,-C4)alquil-, ou aminocarbonil, em que a fração fenil do referido fenóxi ou fenil(C,-C,)alcóxi- é opcionalmente substituída por 1-3 substituintes cada um indepen- dentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CF3, (C;-Ca)alquil e (CrCy)alcóxie cada de Rº, Rº e R'é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, hidroxil, halogênio, -CF3, hidróxi(C,-Ca)alquil, (C1-Ca)alquil e (C;-Ca)alcóxi; ou Z é fenil substituído por Rº, Rº e R'º, em que: Rº e Rº estão localizados sobre átomos adjacentes e tomados juntos com os átomos aosquaiseles estão fixos formam um grupo heterocíclico de 5-membros contendo 1, 2 ou 3 he- teroátomos cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em N, O e S, cujo grupo heterocíclico de 5-membros é substituído por R"'; em que um de R'º ou R'' é H, halogênio, ciano, (C;-Ca)alquil, halo(C,-C,)alquil, (C1-Ca)alcóxi, fenóxi, fenil(C1-C1)alcóxi, hidroxil, hidróxi(C1-Ca)alquil-, ou aminocarbonil, onde a fração fenil do referido fenóxi ou fenil(C,-Ca)alcóxi é opcionalmente substituída por 1-3 substi- tuintes cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, - CF3, (C1-Ca)alquil e (C,-Ca)alcóxi; e o outro de R'* ou R' é H, hidroxil, halogênio, halo(C;-Ca)alquil, hidróxi(C,-Ca)alquil, (C1-Ca)alquil ou (C;-Ca)alcóxi; ou Rº
N A niragza . RR? Z é pirazolil, tendo a fórmula: em que: R"? é metil ou trifluorometil (-CH3 ou -CF3); R'* é H, metil, hidroximetil, ou trifluorometil (-CH3, -CH2OH ou -CF3); R'* é H ou (C;-C3)alquil; ou R'? e R"º, tomados juntos com os átomos aos quais eles estão fixos, formam um anel — carbocíclico ou anel heterocíclico de 86 membros substituído por R'* e R'º, em que o anel hetero-
cíclico contém 1 átomo de nitrogênio; em que R'* e R'* são cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, halogênio, ciano, (C;-Ca)alquil, halo(C;-Ca)alquil, (C,;-Ca)alcóxi, fenóxi, fe- nil(C,-Ca)alcóxi, hidroxil, hidróxi(C,-Ca)alquil-, e aminocarbonil, em que a fração fenil do referido fenóxioufenil(C;-C,)alcóxi é opcionalmente substituída por 1-3 substituintes cada um indepen- dentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CF3, (C;-Ca)alquil e (C1-Ca)alcóxi; desde de que o composto não seja N-(4-cloro-2-fluorofenil)-7-metóxi-6-[(2- metoxietil)sulfinil)-4-quinolinamina ou 3-[[7-bromo-6-(metilsulfonil)-4-quinoliniljamino]-4-metil- fenol; ou um sal do mesmo.
2. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que Z é fenil, tendo a fórmula: né
RA H
DO
E em que: Rº' é H, halogênio, -CF3, (C1-Ca)alquil ou (C;-Ca)alcóxi; Rº éH, halogênio, -CF3, (C1-Ca)alquil ou (C;-Ca)alcóxi; RE é, halogênio, ciano, (C;-Ca)alquil, halo(C;-Ca)alquil, (C;-Ca)alcóxi, fenóxi, fe- nil(C1-Ca)alcóxi, hidroxil, hidróxi(C,-Ca)alquil-, ou aminocarbonil, em que a fração fenil do referido fenóxioufenil(C,;-C,)alcóxi- é opcionalmente substituída por 1-3 substituintes cada um indepen- dentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CF3, (C;-Ca)alquil e (C1-Ca)alcóxi; e R?* é hidroxil, hidróxi(C1-Ca)alquil ou (C;-Ca)alcóxi; ou Z é benzotiazolil, opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes cada um indepen- — dentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, (C;-Ca)alquil, -CF;3, e (C1-Ca)alcóxi; ou Z é pirazolil, R? e R'* são independentemente selecionados a partir do grupo que con- siste em metil e trifluorometil, e R'* é H ou metil; ou Z é um grupo indazolil ou pirazolo[3,4-b]piridinil opcionalmente substituído, onde o gru- pozZé opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes cada um independentemente selecio- nado a partir do grupo que consiste em cloro, flúor, metil, e metóxi.
3. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que Z é pirazolil, R'? é metil, R** é metil ou trifluorometil, e R é H. 4, Composto ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações | a 3,
CARACTERIZADO pelo fato de que R' é H.
5. Composto ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações | a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R? é -SO2Rº?.
6. Composto ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações | a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que Rº é (C;-Ca)alquil, em que referido (C,-C,)alquil é opcional- mente substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em hidroxil, (C1-C2)alcóxi, (C1-C2)alcóxi(C2-C3)alcóxi-, amino, (C1-C; alquil)amino-, e (C1-C3 alquil)(C;-C2 alquil)>amino-.
7. Composto ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, “CARACTERIZADO pelo fato de que Rº é um (C;-C,a)alquil não substituído ou um (C;-Ca)alquil substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em hidroxil, (C1-C2)alcóxi, e (C;-C2)alcóxi(C2-C3)alcóxi-.
8. Composto ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que Rº é -CH3, -CH(CH3)s, -C(CH3)3;s, -CHCH2OH, -C(CH3)-CH.OH, -CH.CH2OCH;, tetra-hidro-2H-piran-4-il, 2,2-dimetiltetra-hidro-2 Hpiran-4-l, 4- metiltetra-hidro-2H-piran-4-l, (8R,4R)-3-metiltetra-hidro-2 Hpiran-4-l, ou (2R,68)-2,6-dimetiltetra- hidro-2H-piran-4-il.
9. Composto ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que Ré halogênio, hidróxi, (C1-C.)alquil-, halo(C;-Ca)alquil-, (Ci-C4)alcóxi-, halo(C,-C,)alcóxi-, (C1-Ca)alcóxi(C,-Cç)alquil-, (C;-Ca)alcóxi(C2-Cs)alcóxi-, hidró- xi(C1-Ca)alquil-, ou hidróxi(C2-Cs)alcóxi-.
10. Composto ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que Rº é halogênio, hidróxi, (C;-C3)alquil-, halo(C,-C2)alquil-, (C1-C3)alcóxi-, (C1-C3)alcóxi(C1-C3)alquil-, (C1-C3)alcóxi(C2-C3)alcóxi-, hidróxi(C,-C3)alquil-, ou —hidróxi(C>C3)alcóxi-.
11. Composto CARACTERIZADO pelo fato de ser: 6-(terc-butil sulfonil)-N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-7 -metoxiquinolin-4-amina; N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-i1)-7-(metilóxi)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilsulfinil)-4- quinolinamina; 6-[(1,1-dimetiletil) sulfinil]-N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-7-(metilóxi)-4-quinolinamina; 2-((4-((4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)amino)-7-metoxiquinolin-6-il)sulfonil)-2-metilpropan-1- ol; N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-i1)-7 -metóxi-6-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)sulfonil)quinolin-4- amina; 2-((4-((4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il) amino) -7-metilquinolin-6-il) sulfonil) etanol; N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-i1)-6-((2,2-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)sulfonil)-7- metoxiquinolin-4-amina; N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-7 -metóxi-6-((4-metiltetra-hidro-2H-piran-4-
iNsulfonil)quinolin-4-amina; N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-7 -metóxi-6-((2-metóxietil)sulfonil)quinolin-4-amina; N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-iI)-7 -metóxi-6-(((SR,4R)-3-metiltetra-hidro-2H-piran-4- iD)sulfonil)quinolin-4-amina; N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-i1)-6-(((2R,6S)-2,6-dimetiltetra-hidro-2H-piran-4-il)sulfonil)-7- metoxiquinolin-4-amina; 6-(terc-butil sulfonil)-N-(5-fluoro-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-7 -metóxiquinolin-4-amina; N-[4-cloro-3-(metilóxi)fenil]-6-[(1,1-dimetil eti)sulfonil]-7-(metilóxi)-4-quinolinamina; N-[4-cloro-3-(metilóxi)fenil]-7-(metilóxi)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilsulfonil)-4-
—quinolinamina; N-1,3-benzotiazol-5-il-7-(metilóxi)-6-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilsulfonil)-4-quinolinamina; 2-([4-([4-cloro-3-(metilóxi)fenil] amino)-7-(metilóxi)-6-quinolinillsulfonil)etano!; N-(5-fluoro-1 H-indazol-3-il)-7 -(metilóxi)-6-(tetra-hidro-2 H-piran-4-ilsulfonil|)-4-
quinolinamina;
2-([4-[(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il) amino]-7-(metilóxi)-6-quinolinil|lsulfonil)etanol; N-[4-cloro-3-(metilóxi)fenil]-6-[(1-metiletil) sulfonil]-7-(metilóxi)-4-quinolinamina; N-1,3-benzotiazol-5-il-6-[(1 -metiletil) sulfonil])-7-(metilóxi)-4-quinolinamina; N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-i1)-6-[(1-metiletil) sulfonil]-7-(metilóxi)-4-quinolinamina; N-(5-fluoro-1 H-indazol-3-iI)-6-[(1 -metiletil) sulfonil]-7-(metilóxi)-4-quinolinamina;
2-([4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-7-(metilóxi)-6-quinolinillsulfonil)etano]|; 6-(isopropilsulfonil)-7 -metóxi-N-(4-metil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-3-il)quinolin-4-amina; 6-(terc-butilsulfonil)-7-metóxi-N-(4-metil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-3-il)quinolin-4-amina; 6-(terc-butilsulfonil)-N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-i1)-7-etoxiquinolin-4-amina; 6-(terc-butilsulfonil)-7 -etóxi-N-(5-fluoro-1 H-indazol-3-il)quinolin-4-amina;
7-cloro-N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-6-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)sulfonil)quinolin-4-
amina;
N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-i1)-7-metil-6-((tetra-hidro-2 H-piran-4-il) sulfonil)quinolin-4- amina;
7-cloro-N-(5-fluoro-1 H-indazol-3-il)-6-((tetra-hidro-2H-piran-4-il) — sulfonil)quinolin-4-
amina;
N-(5-fluoro-1 H-indazol-3-i1)-7-metil-6-((tetra-hidro-2 H-piran-4-il) sulfonil)quinolin-4-amina;
N-(5-fluoro-1 H-indazol-3-il)-6-((tetra-hidro-2 H-piran-4-il) sulfonil)-7-(trifluorometil) quino- lin-4-amina;
6-(terc-butil sulfonil)-N-(5-fluoro-1 H-indazol-3-il)-7-(trifluorometil) quinolin-4-amina;
6-(terc-butil sulfonil)-N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-7 -metilguinolin-4-amina; 6-(terc-butil sulfonil)-N-(5-fluoro-1 H-indazol-3-il)-7-metilquinolin-4-amina; 6-(terc-butil sulfonil)-N-(5-fluoro-1 H-indazol-3-il)- 7-metoxiquinolin-4-amina; 6-(terc-butil sulfonil)-7-cloro-N-(5-fluoro-1 H-indazol-3-il)quinolin-4-amina;
6-(terc-butil sulfonil)-7-etil-N-(5-fluoro-1 H-indazol-3-il) quinolin-4-amina; N-(5-fluoro-1 H-indazol-3-i1)-6-(isopropilsulfonil)-7-metilquinolin-4-amina; N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-6-(isopropilsulfonil)-7-metilquinolin-4-amina; 6-(terc-butil sulfonil)-N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-i1)-7-etilquinolin-4-amina;
7-etil-N-(5-fluoro-1 H-indazol-3-i1)-6-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)sulfonil)quinolin-4-amina; N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-i1)-7-etil-6-((tetra-hidro-2 H-piran-4-i)sulfonil) quinolin-4-amina; (3-((6-(terc-butil sulfonil)-7 -metoxiquinolin-4-il)amino)-4-metilfenil) metanol; 7-etóxi-N-(5-fluoro-1 H-indazol-3-il)-6-(isopropil sulfonil)quinolin-4-amina;
N-(7-cloro-1 H-indazol-3-il)-7 -metóxi-6-((tetra-hidro-2 H-piran-4-il)sulfonil)quinolin-4- amina; 6-(terc-butil sulfonil)-N-(7-fluoro-1 H-indazol-3-il)-7-metoxiquinolin-4-amina; 6-(terc-butil sulfonil)-N-(5,7-difluoro-1 H-indazol-3-il)-7-metoxiquinolin-4-amina; 6-(terc-butil sulfonil)-N-(6,7-difluoro-1 H-indazol-3-il)-7-metoxiquinolin-4-amina; 6-(terc-butil sulfonil)-N-(7-cloro-1 H-indazol-3-il)-7 -metoxiquinolin-4-amina; 6-(terc-butil sulfonil)-7-metóxi-N-(5-metóxi-1 H-indazol-3-il)quinolin-4-amina; 6-(terc-butil sulfonil)-N-(7-fluoro-1 H-indazol-3-iI)-7-metilquinolin-4-amina; 6-(terc-butil sulfonil)-N-(5,7-difluoro-1 H-indazol-3-il)-7-metilquinolin-4-amina; 6-(terc-butil sulfonil)-N-(5-metóxi-1 H-indazol-3-il)-7-metilquinolin-4-amina; 6-(terc-butil sulfonil)-N-(6,7-difluoro-1 H-indazol-3-il)-7-metilquinolin-4-amina; 6-(terc-butil sulfonil)-N-(7-cloro-1 H-indazol-3-il)-7 -metilqguinolin-4-amina; 7-metóxi-N-(4-metil-S-(trifluorometil)-1 H-pirazol-3-il)-6-((tetra-hidro-2H-piran-4- iN)sulfonil)quinolin-4-amina; N-(5,7-difluoro-1 H-indazol-3-il)- 7 -metóxi-6-((tetra-hidro-2H-piran-4-i)sulfonil)quinolin-4- amina; N-(4-cloro-1 H-indazol-3-il)-7 -metóxi-6-((tetra-hidro-2 H-piran-4-il)sulfonil)quinolin-4- amina; N-(6-cloro-1 H-indazol-3-il)-7 -metóxi-6-((tetra-hidro-2 H-piran-4-il)sulfonil)quinolin-4- amina; N-(6,7-difluoro-1 H-indazol-3-il)-7-metóxi-6-((tetra-hidro-2 H-piran-4-i)sulfonil)quinolin-4- amina; 7-metóxi-N-(5-metóxi-1 H-indazol-3-il)-6-((tetra-hidro-2H-piran-4-il) sulfonil)quinolin-4- amina; N-(5-cloro-1 H-indazol-3-il)-7 -metóxi-6-((tetra-hidro-2 H-piran-4-il)sulfonil)quinolin-4- amina; N-(7-cloro-1 Hindazol-3-i)-7 -metóxi-6-((4-metiltetra-hidro-2 H-piran-4-i)sulfonil)quinolin- 4-amina; N-1,3-benzotiazol-5-il-6-(metilsulfonil)-4-quinolinamina; 7-bromo-N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-6-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)sulfonil)quinolin-4-
amina; 7-bromo-6-(terc-butil sulfonil)-N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il) quinolin-4-amina; 7-bromo-N-(4-metil-S-(trifluorometil)-1 H-pirazol-3-il)-6-((tetra-hidro-2H-piran-4- iD)sulfonil)quinolin-4-amina; 7-bromo-N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-6-(isopropilsulfonil)quinolin-4-amina; 7-bromo-N-(5-fluoro-1 H-indazol-3-il)-6-(isopropilsulfonil)quinolin-4-amina; 7-bromo-N-(5-fluoro-1 H-indazol-3-il)-6-((tetra-hidro-2H-piran-4-il) sulfonil)quinolin-4- amina; N-1,3-benzotiazol-5-il-6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-7-(metilóxi)-4-quinolinamina; 6-(terc-butil sulfonil)-4-((4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)amino)quinolin-7-ol; 2-((6-(terc-butil sulfonil)-4-((4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)amino)quinolin-7-il)oxi)etanol!; 6-(terc-butil sulfonil)-7-(difluorometóxi)-N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il) quinolin-4-amina; 7-(difluorometóxi)-N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-6-((tetra-hidro-2H-piran-4- iNsulfonil)quinolin-4-amina; 2-((4-(benzo[dltiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)quinolin-7-il)oxi)etano!; (3-((6-(terc-butilsulfonil)-7-metoxiquinolin-4-il)amino)-4-metil-1 H-pirazol-5-il) metanol; N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-i1)-7-metil-6-((4-metiltetra-hidro-2H-piran-4-il) sulfonil)quinolin- 4-amina; N-(5-fluoro-1 H-indazol-3-il)-7 -metil-6-((4-metiltetra-hidro-2 H-piran-4-il)sulfonil)quinolin-4- amina; N-(4,5-dimetil-1 H-pirazol-3-i1)-7-etil-6-((4-metiltetra-hidro-2 H-piran-4-il)sulfonil)quinolin-4- amina; 7-etil-N-(5-fluoro-1 H-indazol-3-il)-6-((4-metiltetra-hidro-2 H-piran-4-i) sulfonil)quinolin-4- amina; N-(7-cloro-1 H-indazol-3-il)-7-metil-6-((4-metiltetra-hidro-2H-piran-4-i)sulfonil)quinolin-4- amina; ou um sal do mesmo.
12. Composição farmacêutica CARACTERIZADA por compreender o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,eumexcipiente famaceuticamente aceitável.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal far- maceuticamente aceitável, CARACTERIZADO por ser para uso em terapia.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO por ser para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por RIP2 quinase.
15. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO por ser na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por RIP2 quinase.
BR112013022307-3A 2011-03-04 2012-03-02 aminoquinolinas como inibidores de quinase BR112013022307A2 (pt)

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Free format text: A FIM DE ATENDER A TRANSFERENCIA, REQUERIDA ATRAVES DA PETICAO NO 860150038206 DE 06/03/2015, E NECESSARIO APRESENTAR A TRADUCAO JURAMENTADA DO DOCUMENTO, ALEM DA GUIA DE CUMPRIMENTO DE EXIGENCIA.

B25A Requested transfer of rights approved

Owner name: GLAXOSMITHKLINE INTELLECTUAL PROPERTY DEVELOPMENT LIMITED (GB)

B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B11B Dismissal acc. art. 36, par 1 of ipl - no reply within 90 days to fullfil the necessary requirements
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]