JP2003515602A - 免疫抑制薬として有用な２，４−ジアミノピリミジン化合物 - Google Patents

免疫抑制薬として有用な２，４−ジアミノピリミジン化合物

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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）による新規化合物、及びその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又は水和物［式中：それぞれのＡの存在は、ＣＨ又はＮから独立して選択され；Ｘは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノカルボニルアミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニルアミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルアミノ−、フェニルスルホニルアミノ−、カルボニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）y−（ここでｙは０、１又は２である）からなる群から選択され；−（ＣＨ2）n−のｎは、１、２又は３であり；Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は本明細書に記載される通りである］；上記の化合物を含む医薬組成物；及び、自己免疫疾患、炎症、アレルギー、移植拒絶、並びに免疫抑制剤の投与が治療上有益である他の状況を治療する方法が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の分野 本発明は、Ｔ細胞介在性細胞プロセスの治療的モジュレーションに関する。Ｔ細
胞（「胸腺由来」細胞）は、数多くの細胞介在性免疫機能の原因となり、間接的
には、Ｂ細胞を刺激することによって、抗体産生に貢献する。Ｔ細胞の細胞膜は
、Ｔ細胞の活性化、Ｔ細胞の様々なサブタイプへの分化、及び他の細胞若しくは
細胞成分とＴ細胞の相互作用を促進する、数多くの受容体と補助タンパク分子を
含有する。
【０００２】 Ｔ細胞介在性の免疫応答は、通常は大変有益であるが、活性化Ｔ細胞により介
在される免疫応答を抑制するか又は他のやり方でモジュレートすることが妥当で
ある状況も存在する。重要な例は、臓器、組織又は細胞の移植であり、ここでは
移植組織片（同種移植片又は異種移植片のいずれであれ）に対する免疫応答の抑
制が不可欠である。さらなる例には、アレルギー、自己免疫疾患、及び炎症が関
わる病的状態の治療が含まれる。Ｔ細胞は非常に多くの免疫介在性プロセスに関
与していて、そのようなプロセスには、様々なＴ細胞のタンパク質及びシグナル
伝達機能の重複使用が概して含まれるので、他の望ましい細胞プロセスに悪影響
を及ぼすことなく、特定のＴ細胞機能だけをモジュレートすることは大変困難で
あった。本発明は、Ｔ細胞活性化の間に生じる特定のシグナル伝達反応に選択的
に干渉し、それにより免疫応答の選択的な調節を可能にする一群の治療化合物へ
向けられる。
【０００３】 背景技術（報告された開発事例） Ｔ細胞は、抗原（一般に外来の高分子）の認識に応じて分化及び増殖し、様々な
細胞介在性免疫応答を実行する。この抗原の認識に次ぐ、Ｔ細胞の機能及び形態
上の諸変化は活性化と呼ばれている。分化したＴ細胞により実行される機能には
、（１）ウイルスが感染した自己細胞の殺傷、（２）外来細胞の殺傷、（３）（
細菌及びウイルスのような）外来粒子を貪食し得る他の細胞（例えば、マクロフ
ァージ）の活性化と、その高分子をプロセス処理してさらなるＴ細胞へ提示し、
それを活性化すること、（４）例えば、免疫寛容を成立させるように機能し得る
抗原に対するＢ細胞及びＴ細胞の免疫応答の抑制、（５）他のＴ細胞の活性化、
及び（６）それ自身が抗原により活性化されたならば、抗体を産生し得るように
Ｂ細胞が外来抗原へ反応することを促進することがある。Ｔ細胞のそのターゲッ
トとの直接接触により上記の効果が実行される場合もあれば、Ｔ細胞が多様な物
質（一般にリンホカイント呼ばれる）を分泌し、離れたとこのろターゲット細胞
を活性化する場合もあれば、又はその両方の機序が関与し得る。
【０００４】 上記のように、自己免疫疾患、移植拒絶、アレルギー、及び炎症は、この望ま
しくない臨床状態の誘導及び／又は進行に所望されない抗原特異的Ｔ細胞の活性
化が必要であるらしい、病的状態を代表する。例えば、Ｔ細胞による（γ−イン
ターフェロンのような）あるリンホカインの必要な放出は、感染若しくは組織損
傷の部位へマクロファージ細胞を遊走させるだけでなく、所望されない炎症（例
えば、遅延型過敏症）をゆっくりと誘発する他の可溶性因子を放出させる場合が
ある。従って、特定の状況、又は特定の下流シグナル伝達反応の下でＴ細胞の活
性化を妨害する医薬化合物には、大きな治療上の価値があると期待される。例え
ば、J. H. Hanke, et al., Inflammation Research, 44, pp. 357-371, 1995 を
参照のこと。
【０００５】 Ｔ細胞は、構造及び配列においてＢ細胞の抗体に一部似ている、ＴｃＲと呼ば
れる、膜の糖タンパク受容体を介して抗原を認識する。この２種のタンパク群が
発現される遺伝要素は紛れもなく共通の起源である。一般に、Ｔ細胞は、他の細
胞の表面上で、プロセス処理された形態で、それらへ提示される抗原だけを認識
する。それぞれ個別の前駆Ｔ細胞は、抗体産生Ｂ細胞と同様に、プロセス処理さ
れた抗原にある特定のアミノ酸若しくは炭水化物の配列、及び／又は他の分子構
造（エピトープと呼ばれる）だけを認識し、この構造は普通この抗原に特有であ
る。そのような抗原の特異的な認識は、広範囲の外来高分子に対する応答を可能
にし、自己分子に対する免疫応答が通常は妨げられる機序に必要な特性となって
いる。
【０００６】 抗原のＴ細胞表面への結合に次いで、細胞膜の中とＴ細胞の内側ではたくさん
の反応が起こり、その活性化を完成させる。Hanke, et al., に概説されるよう
に、Ｔ細胞の活性化には、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ３及びＣＤ２８のような他の細
胞膜糖タンパク質のＴ細胞との結合と、これらタンパク質のチロシンアミノ酸残
基のリン酸化が関わる（C. H. June et al., Journal of Immunology, 144, pp.
1591-1599 (1990), 及び D. B. Strauss et al., Cell, 70, pp. 585-593, 199
2 を参照のこと）。チロシンアミノ酸残基のリン酸化は、タンパク質チロシンキ
ナーゼ（ＰＴＫ）として知られる一群の酵素により実行される。チロシンキナー
ゼによるリン酸化を阻害すると、Ｔ細胞の活性化、並びにたくさんのＴ細胞介在
性免疫プロセスをモジュレートすることが示されている（例えば、C. H. June e
t al., Proceedings of the National Academy of Sciences, USA, 87, pp. 772
2-7726, 1990 を参照のこと）。従って、Ｔ細胞の活性化（又は後続のシグナル
伝達反応）を、特定のＰＴＫの選択的阻害により調節することは、特に興味深い
。
【０００７】 しかしながら、膜結合タンパク質及び細胞質タンパク質のチロシン残基のリン
酸化は一般的な機序である。それは、数多くのシグナル伝達経路において重要な
役割を担っていて、免疫系に限られたものではない。例えば、チロシンのリン酸
化は、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、神経成長因
子（ＮＧＦ）のような増殖因子、及びまたインスリンの結合に応じて起こる。チ
ロシンのリン酸化に依存する数多くの細胞プロセスが存在していることからすれ
ば、Ｔ細胞活性化及び／又は後続する免疫系のシグナル伝達反応の阻害に好まし
い化合物は、チロシンキナーゼの１種のみ（又はせいぜい数種）を阻害し、それ
により他の広範囲の細胞代謝経路に干渉することを回避するように設計されるべ
きであることが明らかであろう。
【０００８】 さらに、特定の阻害化合物の特異性をすべてのチロシンキナーゼに対して実際
には試験し得ず、まだ数多くのキナーゼが発見されていない以上、特定のチロシ
ンキナーゼに対してきわめて特異的である化合物を提供することが最も好ましい
。Ｔ細胞活性化に関連していることが知られているチロシンキナーゼタンパク質
に関する概論は、J. H. Hanke et al., 1995 に提供される。Ｔ細胞活性化の調
節に関わるチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）には以下の（ａ）〜（ｅ）が含まれる： （ａ）ＴｃＲ複合体と結合し、ｓｒｃ−キナーゼファミリーである、ｌｃｋ（ｐ
５６lckとしても知られる、５６，０００ＭＷのタンパク質）； （ｂ）やはりｓｒｃ−キナーゼファミリーに属する、ｆｙｎ； （ｃ）ｓｒｃ−キナーゼと限られた相同性を共有する、Ｚａｐ−７０及びｓｙｋ
； （ｄ）ＣＤ２８受容体と結合し得る、ｉｔｋキナーゼ；及び （ｅ）やはり他のＰＫＴの機能を負に調節し得る、ｃｓｋ様のキナーゼ。
【０００９】 かなりの証拠が、ｌｃｋのＴ細胞活性化における関与を裏付け、ｌｃｋ活性の
阻害が治療介入の重要な点であることを示唆する。D. B. Strauss et al., 1992
は、受容体刺激後にカルシウムレベルの増加を示さないＪｕｒｋａｔ細胞の突
然変異体（ＪｃａＭ１）で機能性ｌｃｋチロシンキナーゼの発現が乏しいことを
確かめた。 T. J. Molina et al., Nature, 357, pp. 161-164, 1992 は、マウ
ス胚性幹細胞における相同的組換えによりｌｃｋ欠損の突然変異を産生した。ｌ
ｃｋ−欠損マウスは、明瞭な胸腺の萎縮を示し、ＣＤ４＋、ＣＤ８＋、又はＣＤ
４＋／ＣＤ８＋胸腺細胞はほとんど検出されなかった。さらに、F. D. Goldman
et al., Journal of Clinical Investigation, 102, pp. 421-429, 1998 は、ｐ
５９ｆｙｎ及びＺＡＰ−７０キナーゼが正常レベルで発現されているのに、ｌｃ
ｋのレベルにおいては顕著な減少が認められる、ＳＣＩＤ（重症複合免疫不全）
の表現型を提示する幼児患者について報告している。興味深いことに、この患者
からは、ｌｃｋ遺伝子のエクソン７により提供されるキナーゼコーディングドメ
インを欠く、選択的にスプライスされたｌｃｋ転写物が同定された。
【００１０】 科学文献には、Ｔ細胞介在性の免疫機能をモジュレートする、及び／又は受容
体及び非受容体型のチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）を阻害する化合物に関するいく
つかの報告がある。例えば、公開された国際特許出願のＷＯ９８／５４１５６号
及びＷＯ９８／５４１５７号は、血小板由来増殖因子のＰＴＫ及び／又はｌｃｋ
を阻害し、Ｔ細胞の活性化及び増殖に影響を及ぼすのに有用であるキノリン及び
キノキサリン化合物について記載する。さらに、ＷＯ９７／４００１９号は、ｌ
ｃｋの選択的阻害剤として有用な５−アミノピラゾールを開示する。ＷＯ９８／
１１０９５号における開示は、置換された２−ピリミジンアミンと、ＺＡＰ−７
０、プロテインキナーゼＣ及びｌｃｋのようなプロテインキナーゼの阻害剤とし
てのその使用について述べている。この化合物は、免疫系又は細胞の過剰増殖が
関わる疾患若しくは病態に関して有用であると記載されている。注目すべき追加
の公表物には、ＷＯ９９／２４０３５号、ＷＯ９８／４１５２５号、ＷＯ９７／
１９０６５号、ＷＯ９８／２８２８１号及びＷＯ９８／１８７８２号が含まれる
。
【００１１】 本発明は、不適切なＴ細胞活性化が関与する臨床的病態の治療に有用な医薬化
合物を提供する。特に、ｌｃｋチロシンキナーゼにきわめて特異的な阻害剤が開
示される。
【００１２】 発明の要約 従って、式：
【００１３】
【化４】 による化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又は水和物が提供さ
れる［式中： それぞれのＡの存在は、ＣＨ又はＮから独立して選択され； Ｘは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（Ｃ1 −Ｃ6）アルキルアミノカルボニルアミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニル
アミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルアミノ−、フェニルスルホニルアミ
ノ−、カルボニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）
−、−Ｓ（Ｏ）y−（ここでｙは０、１又は２である）からなる群から選択され
； −（ＣＨ2）n−のｎは、１、２又は３であり； Ｒ1は、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−、（Ｃ6−
Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ9）
ヘテロアリール−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−
、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ6−Ｃ10）アリー
ルスルフィニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルフィニル
−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルフィニル−、（Ｃ6 −Ｃ10）アリールスルホニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール
スルホニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルホニル
−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールスルフィニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール
（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールスルフィニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ 9 ）ヘテロアリールスルフィニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールスルホニル−
、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールスルホニル−、（Ｃ 6 −Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールスルホニル−、（Ｒ4）スルフィ
ニル−、（Ｒ4）スルホニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｒ4）スルフィニル−
、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｒ4）スルフィニル−、（Ｃ1 −Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｒ4）スルフィニル−、（Ｃ6−
Ｃ10）アリール（Ｒ4）スルホニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）ア
リール（Ｒ4）スルホニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリー
ル（Ｒ4）スルホニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）スルフィニル−、
（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）スルフィニル−、（
Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）スルフィニル−
、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）スルホニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（
Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）スルホニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール
（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）スルホニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールアミ
ノカルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールアミノカルボニ
ル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールアミノカルボニル−
、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールアミノカルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（
Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールアミノカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（
Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールアミノカルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールカルボ
ニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールカルボニル−、（Ｃ1−
Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロ
アリールカルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールカ
ルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールカルボニ
ル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシカルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ 6 −Ｃ10）アリールオキシカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ 10 ）アリールオキシカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールオキシカルボニ
ル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールオキシカルボニル−
、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールオキシカルボニル−
、（Ｒ4）カルボニル−、（Ｒ4）オキシカルボニル−、（Ｒ4）アミノカルボニ
ル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｒ4）カルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（
Ｒ4）オキシカルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｒ4）アミノカルボニル−
、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）カルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリ
ール（Ｒ4）オキシカルボニル−及び（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）アミノ
カルボニル−からなる群から選択され； ここで、Ｒ4は： （ａ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル−又は（Ｃ2−Ｃ6）ア
ルキニル−｛ここで当該アルキル−、アルケニル−及びアルキニル−基は、所望
により、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（Ｃ2−
Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ−、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ−、（Ｃ1−
Ｃ6）アシルアミノ−、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6
）アルケニル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、シ
アノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（
Ｃ1−Ｃ3）アルキル（ジフルオロメチレン）（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−又はニトロ
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−により置換される｝； （ｂ）（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−｛ここで当該シクロアルキル−基は、所
望により、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（Ｃ2
−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ−
、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ−、（Ｃ1 −Ｃ6）アシルアミノ−、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ 6 ）アルケニル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、
シアノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、
（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（ジフルオロメチレン）（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−又はニト
ロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−により置換される｝；又は （ｃ）（Ｃ3−Ｃ10）ヘテロシクロアルキル−｛ここで当該ヘテロシクロアルキ
ル−基は、所望により、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒド
ロキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシ
ルオキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミ
ノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシル
アミノ−、シアノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル−、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（ジフルオロメチレン）（Ｃ1−Ｃ3）アルキル
−又はニトロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−により置換される｝からなる群から選択さ
れ；そして ここで、Ｒ1の前記（Ｃ6−Ｃ10）アリール−又は（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール
−基はいずれも： （ａ）重水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ
−、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル−、（
Ｃ2−Ｃ6）アルキニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、シアノ（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル−、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、又はニトロ（Ｃ1−Ｃ6 ）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（ジフルオロメチレン）（Ｃ1−Ｃ3）アル
キル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アル
コキシ（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−、アミノ（Ｃ 1 −Ｃ6）アシル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−
Ｃ6）アシル−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−、（Ｃ 3 −Ｃ10）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ピ
ペラジニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル−、（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリ
ールチオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルフィニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）ア
リールスルホニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（
Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ジ
フルオロメチレン）−、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（ジフルオロメチレン）（Ｃ1−
Ｃ3）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−、（Ｃ1−Ｃ6
）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（
Ｃ1−Ｃ6）アシル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール
−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリ
ール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール−
、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ 3 −Ｃ10）シクロアルキル−、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル−、（Ｃ3−Ｃ10）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ3−Ｃ10）ヘテロシクロアル
キル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6 ）アシルオキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ2−Ｃ6）
アルキル−、ピペラジニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1 −Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1 −Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6 −Ｃ10）アリールチオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィ
ニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルフィニル（Ｃ1−Ｃ6
）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ 6 −Ｃ10）アリールスルホニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（（Ｃ1−Ｃ6 ）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−； （ｂ）Ｒ5ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−｛ここで、Ｒ5は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘ
テロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−からなる群から選択される｝；又は、 （ｃ）Ｒ6（Ｃ0−Ｃ6）アルキル−｛ここで、Ｒ6は、ピペラジノ、（Ｃ1−Ｃ6）
アシルピペラジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールピペラジノ−、（Ｃ5−Ｃ9）ヘテ
ロアリールピペラジノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペラジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）
アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペラジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ 1 −Ｃ6）アルキルピペラジノ−、モルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルモルホリノ
−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールモルホ
リノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルモルホリノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ 6 ）アルキルモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
モルホリノ−、チオモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルチオモルホリノ−、（Ｃ 6 −Ｃ10）アリールチオモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールチオモルホ
リノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオモルホリノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1 −Ｃ6）アルキルチオモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）
アルキルチオモルホリノ−、ピペリジノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルピペリジノ−、
（Ｃ6−Ｃ10）アリールピペリジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールピペリジノ
−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペリジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）
アルキルピペリジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペ
リジノ−、ピロリジノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルピロリジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）ア
リールピロリジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールピロリジノ−、（Ｃ1−Ｃ6）
アルキルピロリジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピロリジ
ノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピロリジノ−、（Ｃ1
−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ6−
Ｃ10）アリール−、及び（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル
−からなる群から選択される｝；から選択される１〜５個の基により置換されて
いｔもよい場合があり； Ｒ2は、（ａ）〜（ｆ）群のメンバーからそれぞれ独立して選択される、１〜
４個の所望の置換基を表し； （ａ）重水素、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、トリフルオロメチル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル
−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ−、シ
アノアルキル−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−、（Ｃ3−Ｃ10）ヘテロシクロ
アルキル−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ−
、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル−、
アミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（
Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アル
コキシ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ
−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ−ＣＯ−ＮＨ−、カルボキシ、カルボ
キシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、カルボキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、ベンジル
オキシカルボニル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−Ｃ
Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）
アシル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシル（Ｃ1−Ｃ6）アル
キルアミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシアシル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ
アシル−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノアシル−、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）ア
シル−、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルア
ミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−
Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルアミノ−、トリハロメチル−
、トリハロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルジハロメチレ
ン−、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（ジハロメチレン）（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−、（Ｃ 3 −Ｃ6）シクロアルキル−、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
−、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ（Ｃ1−Ｃ6 ）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）
アシルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフ
ィニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホ
ニルアミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−
Ｃ6）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル； （ｂ）（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−、（Ｃ6−Ｃ10 ）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテ
ロアリール−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−、（
Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールス
ルフィニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルフィニル−、
（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルフィニル−、（Ｃ6−Ｃ 10 ）アリールスルホニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールスル
ホニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルホニル−、
（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールスルフィニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ 1 −Ｃ9）ヘテロアリールスルフィニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ9）
ヘテロアリールスルフィニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールスルホニル−、（
Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールスルホニル−、（Ｃ6−
Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールスルホニル−、（Ｒ4）スルフィニ
ル−、（Ｒ4）スルホニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｒ4）スルフィニル−、
（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｒ4）スルフィニル−、（Ｃ1−
Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｒ4）スルフィニル−、（Ｃ6−Ｃ 10 ）アリール（Ｒ4）スルホニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリ
ール（Ｒ4）スルホニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール
（Ｒ4）スルホニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）スルフィニル−、（
Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）スルフィニル−、（Ｃ 1 −Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）スルフィニル−、
（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）スルホニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ 5 −Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）スルホニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（
Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）スルホニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールアミノ
カルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールアミノカルボニル
−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールアミノカルボニル−、
（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールアミノカルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1 −Ｃ9）ヘテロアリールアミノカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1 −Ｃ9）ヘテロアリールアミノカルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールカルボニル
−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）
ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリ
ールカルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールカルボ
ニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールカルボニル−
、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシカルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−
Ｃ10）アリールオキシカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10
）アリールオキシカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールオキシカルボニル
−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールオキシカルボニル−、
（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールオキシカルボニル−、
（Ｒ4）カルボニル−、（Ｒ4）オキシカルボニル−、（Ｒ4）アミノカルボニル
−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｒ4）カルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｒ4 ）オキシカルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｒ4）アミノカルボニル−、（
Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）カルボニル−、（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリール
（Ｒ4）オキシカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）アミノカルボ
ニル−｛ここで、Ｒ4は上記のように定義され、前記（Ｃ6−Ｃ10）アリール−又
は（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−Ｒ2基はいずれも： （ｉ）ヒドロキシ、ハロ、アミノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、（Ｃ1−
Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミ
ノ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、シ
アノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル−、（Ｃ2−
Ｃ6）アルキニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、シアノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル−、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、又はニトロ（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル−、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（ジフルオロメチレン）（Ｃ1−Ｃ3）アルキル
−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキ
シ（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−、アミノ（Ｃ1−
Ｃ6）アシル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6
）アシル−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−、（Ｃ3−
Ｃ10）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ（Ｃ 1 −Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ピペラ
ジニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール
チオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルフィニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（
Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリー
ルスルホニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1
−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ジフ
ルオロメチレン）−、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（ジフルオロメチレン）（Ｃ1−Ｃ3 ）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−、（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−
Ｃ6）アシル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−、（
Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（
Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ 6 −Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ3−Ｃ1 0 ）シクロアルキル−、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、
（Ｃ3−Ｃ10）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ3−Ｃ10）ヘテロシクロアルキル（
Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシ
ルオキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキ
ル−、ピペラジニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6 ）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6 ）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ1 0 ）アリールチオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルフィニル（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−
Ｃ10）アリールスルホニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−； （ｉｉ）Ｒ5ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ここで、Ｒ5は、水素、（Ｃ1−Ｃ6 ）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ9）
ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−からなる群から選択される）； （ｉｉｉ）Ｒ6（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−（ここで、Ｒ6は、ピペラジノ、（Ｃ1−
Ｃ6）アシルピペラジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールピペラジノ−、（Ｃ5−Ｃ9）
ヘテロアリールピペラジノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペラジノ−、（Ｃ6−Ｃ1 0 ）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペラジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペラジノ−、モルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルモルホ
リノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールモ
ルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルモルホリノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1 −Ｃ6）アルキルモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アル
キルモルホリノ−、チオモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルチオモルホリノ−、
（Ｃ6−Ｃ10）アリールチオモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールチオモ
ルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオモルホリノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルチオモルホリノ−、ピペリジノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルピペリジ
ノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールピペリジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールピペ
リジノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペリジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルピペリジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ルピペリジノ−、ピロリジノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルピロリジノ−、（Ｃ6−Ｃ1 0 ）アリールピロリジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールピロリジノ−、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルピロリジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピロ
リジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピロリジノ−、（
Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ 6 −Ｃ10）アリール−、及び（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシ
ル−からなる群から選択される）から独立して選択される１〜５個の基により置
換されていｔもよい場合がある｝； （ｃ）Ｒ7又はＲ7Ｙ−｛ここで、Ｒ7は、ピペラジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール
ピペラジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールピペラジノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ルピペラジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペラジノ−、
（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペラジノ−、モルホリノ−
、（Ｃ6−Ｃ10）アリールモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールモルホリ
ノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルモルホリノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6
）アルキルモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルモ
ルホリノ−、チオモルホリノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールチオモルホリノ−、（
Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールチオモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオモルホ
リノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオモルホリノ−、（Ｃ1 −Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオモルホリノ−、ピペリジノ−
、（Ｃ6−Ｃ10）アリールチオピペリジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールチオ
ピペリジノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオピペリジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリー
ル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオピペリジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1
−Ｃ6）アルキルチオピペリジノ−、ピロリジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールチオ
ピロリジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールチオピロリジノ−、（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキルチオピロリジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオピ
ロリジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオピロリジノ
−からなる群から選択され、そしてＹは、存在する場合、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
−、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル−、アミノ、酸素、チ
オ、スルフィニル、スルホニル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、及びヒドロキシ
（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−からなる群から選択される｝； （ｄ）ＺＲ8−｛ここで、Ｒ8は、ピペラジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールピペラ
ジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールピペラジノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペ
ラジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペラジノ−、（Ｃ1−
Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペラジノ−、モルホリノ−、（Ｃ6 −Ｃ10）アリールモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールモルホリノ−、（
Ｃ1−Ｃ6）アルキルモルホリノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ルモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルモルホリノ
−、チオモルホリノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールチオモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ9
）ヘテロアリールチオモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオモルホリノ−、
（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ9）
ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオモルホリノ−、ピペリジノ−、（Ｃ6
−Ｃ10）アリールチオピペリジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールチオピペリジ
ノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオピペリジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルチオピペリジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキルチオピペリジノ−、ピロリジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールチオピロリジ
ノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールチオピロリジノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチ
オピロリジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオピロリジノ
−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオピロリジノ−からな
る群から選択され、そしてＺは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルケ
ニル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル−、アミノ、酸素、チオ、スルフィニル、スル
ホニル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、及びヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−
からなる群から選択される｝； （ｅ）２個又はそれ以上のＲ2｛ビシナル（隣接）である場合、一緒に、フェニ
ル−、ナフチル−、フリル−、チエニル−、チアゾリル−、ピラゾリル−、イソ
チアゾリル−、オキサゾリル−、イソオキサゾリル−、ピロリル−、トリアゾリ
ル−、テトラゾリル−、イミダゾリル−、１，３，５−オキサジアゾリル−、１
，２，４−オキサジアゾリル−、１，２，３−オキサジアゾリル−、１，３，５
−チアジアゾリル−、１，２，３−チアジアゾリル−、１，２，４−チアジアゾ
リル−、ピリジル−、ピリミジル−、ピラジニル−、ピリダジニル−、１，２，
４−トリアジニル−、１，２，３−トリアジニル−、１，３，５−トリアジニル
−、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル−、シンノリニル−、プテリジニル−、
プリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジニル−、ベンゾ［ｂ］チオ
フェニル−、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル、ベンゾオキ
サゾリル−、ベンゾチアゾリル−、ベンゾイソチアゾリル−、ベンゾイソキサゾ
リル−、ベンゾイミダゾリル−、チアナフテニル−、イソチアナフテニル−、ベ
ンゾフラニル−、イソベンゾフラニル−、イソインドリル−、インドリル−、イ
ンドリジニル−、インダゾリル−、イソキノリル−、キノリル−、フタラジニル
−、キノキサリニル−、キナゾリニル−、ベンゾオキサジニル−からなる群から
選択される、４、５、６又は７員原子の１つ又はそれ以上の環をさらに形成し、
ここで前記環は、１つ又はそれ以上の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6）ア
ルケニル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル−、アミノ−、ハロ−、ヒドロキシ−、カ
ルボキシ−、チオール−、ニトロ−、シアノ−、スルホン−、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル−、及びヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−により置換されていｔもよ
い｝；及び （ｆ）２個又はそれ以上のＲ2｛ビシナル（隣接）である場合、一緒に、以下の
（ｉ）及び（ｉｉ）からなる群から選択される、３、４、５、６、又は７員原子
の１つ又はそれ以上の環をさらに形成する： （ｉ）シクロプロピル−、シクロブチル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル
−、シクロヘプチル−、シクロプロペニル−、シクロブテニル−、シクロペンテ
ニル−、シクロヘキセニル−、シクロヘプテニル−、１，３−シクロブタジエニ
ル−、１，３−シクロペンタジエニル−、１，３−シクロヘキサジエニル−、１
，４−シクロヘキサジエニル−、１，３−シクロヘプタジエニル−、１，４−シ
クロヘプタジエニル−、ビシクロ［３．２．１］オクタン−、ビシクロ［２．２
．１］ヘプタン−、そのノルボルン−２−エン不飽和型、等からなる群から選択
される、０〜２の不飽和レベルを含む、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−。ここ
で、前記環は、ヒドロキシ−、ハロ−、アミノ−、トリフルオロメチル−、ヒド
ロキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシ
ルオキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミ
ノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、シアノ−、ニトロ−、カルボキシ−、チオ
ール−、スルホニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル−、
（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、シアノ（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル−、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ3）アルキ
ル（ジフルオロメチレン）（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
−又はニトロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−により置換されていｔもよい｝；及び （ｉｉ）ピロリジニル−、テトラヒドロフラニル−、ジヒドロフラニル−、テト
ラヒドロピラニル−、ピラニル−、チオピラニル−、アジリジニル−、オキシラ
ニル、メチレンジオキシル−、イソオキサゾリジニル−、１，３−オキサゾリジ
ン−３−イル−、イソチアゾリジニル−、１，３−チアゾリジン−３−イル−、
１，２−ピラゾリジン−２−イル−、１，３−ピラゾリジン−１−イル−、ピペ
リジニル−、チオモルホリニル−、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル−
、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル−、テトラヒドロチアジアジニル−
、モルホリニル−、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル−、１，３−テト
ラヒドロジアジン−１−イル−、テトラヒドロアゼピニル−、ピペラジニル−、
クロメニル−、クロマニル−からなる群から選択される、（Ｃ3−Ｃ10）ヘテロ
シクロアルキル−。ここで、前記環は、ヒドロキシ−、ハロ−、アミノ−、トリ
フルオロメチル−、ヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキ
シ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル）2アミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、シアノ−、ニトロ
−、カルボキシ−、チオール−、スルホニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ 2 −Ｃ6）アルケニル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ
−、シアノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
−、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（ジフルオロメチレン）（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−、ハ
ロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−又はニトロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−により置換されて
いｔもよい｝； ここで、前記１〜４個の所望のＲ2置換基であるか、又はその一部を含む、（
Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル−
、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−又は（Ｃ3−Ｃ10）ヘテロシクロアルキル−基
は、それ自身、所望により、重水素−、ヒドロキシ−、アミノ−、トリフルオロ
メチル−、シアノ−、ニトロ−、カルボキシ−、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ−、（
Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル）2アミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル−、（
Ｃ2−Ｃ6）アルキニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロ
アルキル−、（Ｃ3−Ｃ10）ヘテロシクロアルキル−、シアノ（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル−、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ニトロ（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル−、及び（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−により置換され； Ｒ3は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、トリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−からなる
群から選択される、環炭素原子（Ｘが−ＣＨ2−である場合のＸを含む）の１つ
又はそれ以上の所望される置換基を表し、好ましくは、トリフルオロメチル−、
重水素、及びフッ素である］。
【００１４】 本発明の実施によれば、
【００１５】
【化５】 により表される、式Ｉの化合物の構造成分に関して好ましい例には、それぞれ以
下に示されるように、環構造が１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；１，２
，３，４−テトラヒドロキノキサリン；３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン
−２−オン（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリンとも呼ば
れる）；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン；２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−インドール；及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チア
ジンにより与えられるものが含まれる：
【００１６】
【化６】 上記６種の構造の好ましい例には、６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノリン；４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；７−（ト
リフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；８−メチル−１
，２，３，４−テトラヒドロキノリン；６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリン；８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；７−
クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；６−ベンジルオキシ−７−メ
トキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；６，７−ジメチル−１，２，
３，４−テトラヒドロキノキサリン；１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリ
ン；１−フェニルスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン；６
−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
ベンゾ［１，４］オキサジン；５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド
ール；及び３、３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールが含まれる
。本発明の追加の態様では、
【００１７】
【化７】 の構造が、例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン；２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，
２−ｂ］ピリジン；６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
；６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］［１，２，３］トリアジン；
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］［１，２，３］トリアジン；１
，４，５，７−テトラアザ−インダン；１，４，６，７−テトラアザ−インダン
；６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン；２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン；６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ
［３，２−ｃ］ピリダジン；６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピ
ラジン；６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジ
ン；５，６，７，８−テトラヒドロ−プテリジン；１，２，３，４−テトラヒド
ロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン；１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［
３，４−ｂ］ピラジン；１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］
ピラジン；１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン；５
，６，７，８−テトラヒドロ−ピラジノ［２，３−ｃ］ピリダジン；５，６，７
，８−テトラヒドロ−プテリジン；１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［
２，３−ｄ］ピリダジン；５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラジノ［２，３−
ｃ］ピリダジン；１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラ
ジン；５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラジノ［２，３−ｅ］［１，２，４］
トリアジン；５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラジノ［２，３−ｄ］［１，２
，３］トリアジン；５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラジノ［２，３−ｄ］［
１，２，３］トリアジン；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，５−ジア
ザ−ナフタレン；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−ナフ
タレン；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４，６−ジアザ−ナフタレン；
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４，５−ジアザ−ナフタレン；７，８−
ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−１，２，８−トリアザ−ナフタレン；３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４，６，７−トリアザ−ナフタレン；６，７−ジヒ
ドロ−５Ｈ−８−オキサ−１，２，５−トリアザ−ナフタレン；３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１−オキサ−４，５，８−トリアザ−ナフタレン；７，８−ジヒドロ
−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン；６，７−ジヒドロ−５
Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン；６，７−ジヒドロ−５Ｈ−
８−オキサ−１，２，３，５−テトラアザ−ナフタレン；６，７−ジヒドロ−５
Ｈ−８−オキサ−１，２，４，５−テトラアザ−ナフタレン；７，８−ジヒドロ
−６Ｈ−５−オキサ−１，２，３，８−テトラアザ−ナフタレン；６，７−ジヒ
ドロ−５Ｈ−８−オキサ−１，２，４，５−テトラアザ−ナフタレン；２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン；２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−４−チア−１，６−ジアザ−ナフタレン；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１
−チア−４，６−ジアザ−ナフタレン；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，
２−ｂ］［１，４］チアジン；７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−チア−１，２，８
−トリアザ−ナフタレン；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−チア−４，６，７−ト
リアザ−ナフタレン；６，７−ジヒドロ−５Ｈ−８−チア−１，２，５−トリア
ザ−ナフタレン；６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］
チアジン；７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］チアジ
ン；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−チア−４，５，８−トリアザ−ナフタレン；
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−８−チア−１，２，４，５−テトラアザ−ナフタレン
；７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−チア−１，２，４，８−テトラアザ−ナフタレ
ン；７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−チア−１，２，３，８−テトラアザ−ナフタ
レン；６，７−ジヒドロ−５Ｈ−８−チア−１，２，３，５−テトラアザ−ナフ
タレン；５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン；１
，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン；５，６，７，
８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン；５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアジン；５，６，７，８−テト
ラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアジン；５，６，７，８−
テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］［１，２，３］トリアジン；及び５，６，
７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］［１，２，３］トリアジンにより
定義される。
【００１８】 置換基Ｒ2の１つ又はそれ以上が以下の（ａ）及び（ｂ）からなる群から選択
されることがさらに好ましい： （ａ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アル
コキシ−、好ましくはトリフルオロメチル−であるトリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ6）2）ジアルキルアミノ−
、アミノ−、シアノ−及びハロ−；及び （ｂ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル−、好ましくはトリフ
ルオロメチル−であるトリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキ
シ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ6）2）ジアルキルアミノ−
、及びハロからなる群から選択される１つ又はそれ以上の基により置換されてい
ｔもよい、ベンジルオキシ−、フェニルスルホニル−、フェニルアミノカルボニ
ル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールスルホニル−、及び（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリ
ールアミノカルボニル−。
【００１９】 本発明の実施によれば、Ｒ1の好ましい例には、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−及び
（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールが含まれ、ここで前記Ｒ1基は、ヒドロキシ、ハロ
、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、好ましくはト
リフルオロメチル−であるトリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アル
キニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ6）2）ジアルキルアミノ
−、カルボキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシル
オキシ−、及び（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−からそれぞれ独立して選択される、
１つ又はそれ以上の基より置換されていｔもよい。
【００２０】 本発明の好ましい態様では、Ｒ1が、ピリジル−、インダゾリル−、インドリ
ル−、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン、チエニル−、オキサゾ
イル−、２Ｈ−ピラゾリル−、１Ｈ−ピラゾリル−、イソオキサゾイル、チアゾ
リル、及びイソチアゾイルからなる群から選択される（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリー
ル−基であり；そして、ヒドロキシ−、ハロ−、アミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、好ましくはトリハロメチル−であるトリハロ
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルア
ミノ−、（（Ｃ1−Ｃ6）2）ジアルキルアミノ−、カルボキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）
アルコキシカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ−、及び（Ｃ1−Ｃ6）アシ
ルアミノ−からそれぞれ独立して選択される、１つ又はそれ以上の基により置換
されていｔもよい。
【００２１】 本発明の追加的に好ましい態様では、Ｒ1がフェニルであり、ヒドロキシ−、
ハロ−、アミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、好ま
しくはトリフルオロメチル−であるトリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ6）2）ジアル
キルアミノ−、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ6 ）アシルオキシ−、及び（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−からそれぞれ独立して選択
される、１〜５個の置換基で置換されていｔもよい。
【００２２】 特に好ましいＲ1の例には、３，４，５−トリメトキシフェニル−；２，３−
ジメチル−１Ｈ−インドル−５−イル；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１
−イル；及び６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルが含まれる。
【００２３】 本発明の代表的な化合物には： （ａ）１−［（２−アニリノ）−４−ピリミジニル］−６−メチル−１，２，３
，４−テトラヒドロキノリン； （ｂ）１−［２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］−６
−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン； （ｃ）１−［２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］−
６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン； （ｄ）１−［２−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）］−４−ピリミジル］−
６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン； （ｅ）１−［２−［（４−フェノキシフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］
−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン； （ｆ）１−［２−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］−４−ピリミジニ
ル］−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン； （ｇ）１−［２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−４−ピリ
ミジニル］−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン； （ｈ）１−［２−［（４，Ｎ−フェニルアミノフェニル）アミノ］−４−ピリミ
ジニル］−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン； （ｉ）［４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−
ピリミジン−２−イル］−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）
−アミン； （ｊ）５−［４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル
）−ピリミジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２
−オン； （ｋ）（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドル−５−イル）−［４−（６−メチル
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−
アミン； （ｌ）［４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−
ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−アミン
； （ｍ）（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［４−（６−メチル−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン； （ｎ）（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−［４−（６−メチル−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン； （ｏ）（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−［４−（６−メチ
ル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］
−アミン； （ｐ）４−ベンジル−Ｎ，３−［４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３，５−
ジアミン； （ｑ）［４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−
ピリミジン−２−イル］−（４−メチル−チアゾル−２−イル）−アミン；及び （ｒ）［４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−
ピリミジン−２−イル］−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−アミン
が含まれる。
【００２４】 本発明の追加の好ましい化合物には、［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノ
リン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−（６−ピロリジン−１−イル−ピ
リジン−３−イル−アミン）；（１−シクロペンチル−１Ｈ−インドル−６−イ
ル）−［４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−
ピリミジン−２−イル］−アミン；［４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−オキサゾル−４−イル−
アミン；（３，４−ジクロロ−フェニル）−［４−（６−メチル−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン；及び［
４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル
］−イソチアゾル−３−イル−アミンが含まれる。
【００２５】 本発明の追加の好ましい化合物には： ２−（｛５−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イ
ル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミノ
）エタノール； Ｎ−｛５−［４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−
イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド
； ３−クロロ−Ｎ−［４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
キノキサリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−ベンズアミド； ［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−ピリミジ
ン−２−イル］−オキサゾル−４−イル−アミン； Ｎ−［４−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドル−１−イル）−ピリミ
ジン−２−イル］−３−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド； ［４−（５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピ
リミジン−２−イル］−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン； ６−メトキシ−１−［２−（ピリダジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−
イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン； ２−｛５−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−ピリ
ミジン−２−イルアミノ］−インドル−１−イル｝−エタノール； （２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−［４−（７−トリフルオロメチル−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン； １−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−イル）−
ピリミジン−２−イル］−３−エチル−尿素； １−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−ピ
リミジン−２−イル］−３−（２−エトキシ−エチル）−尿素； ［４−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドル−１−イル）−ピリミ
ジン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル； ３−シアノ−Ｎ−［４−（７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベン
ゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−ベンズアミド； イソオキサゾル−４−イル−［４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［
ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン； （３，４−ジクロロ−フェニル）−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［
ｂ］［１，４］チアゼピン−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン； （６−アジリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−［４−（５−メタンスル
ホニル−２，３−ジヒドロ−インドル−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−
アミン； Ｎ2−シクロプロピル−Ｎ5−［４−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２，５−ジアミン
；及び ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸［４−（６−フルオロ−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミドが
含まれる。
【００２６】 本発明の化合物及び医薬組成物には、式Ｉの化合物のあらゆる配座異性体（例
えば、二重結合を含むか、又は含まない、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体）が含ま
れる。本発明の化合物には、式Ｉの化合物のあらゆる光学異性体（例えば、鏡像
異性体及びジアステレオマー）、並びにそのような異性体のラセミ、ジアステレ
オマー、及び他の混合物が含まれる。本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物の互
変異性体及び立体異性体、並びに上記諸形態の混合物に関する。
【００２７】 本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製剤的に許容される酸付加塩に関する。本
発明の上記塩基性化合物の製剤的に許容される酸付加塩を製造するために使用さ
れ得る酸は、無毒の酸付加塩を形成するもの、即ち、塩酸塩、臭酸塩、ヨウ化水
素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、
クエン酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩
、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタ
ンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモエ
ート［即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフタレンカ
ルボン酸塩］のような、薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩である。
【００２８】 本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製剤的に許容される塩基付加塩に関する。
本来酸性である式（Ｉ）の化合物の製剤的に許容される塩基性の塩を製造するた
めの試薬として使用され得る化学塩基は、そのような化合物と無毒の塩基性塩を
形成するものである。そのような無毒の塩基性塩の例には、限定しないが、アル
カリ金属カチオン（例、カリウム及びナトリウム）及びアルカリ土類金属カチオ
ン（例、カルシウム及びマグネシウム）のような薬理学的に許容されるカチオン
、アンモニウム、又はＮ−メチルグルカミン−（メグルミン）のような水溶性ア
ミン付加塩、及び低級アルカノールアンモニウムと他の製剤的に許容される有機
アミンの塩基性塩に由来するものが含まれる。
【００２９】 本発明にはまた、同位体標識化合物が含まれるが、これは、１つ又はそれ以上
の原子が通常天然に見出される原子量若しくは質量数とは異なる原子量若しくは
質量数を有する原子により置き換えられていることを除けば、式（Ｉ）に引用さ
れるものと同一である。本発明の化合物へ取込まれ得る同位体の例には、2Ｈ、3 Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、及び36Ｃｌのよ
うな、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体が含
まれる。上記の同位体、及び／又は他原子の他の同位体を含有する、本発明の化
合物、そのプロドラッグ、及び前記化合物又は前記プロドラッグの製剤的に許容
される塩も本発明の範囲内にある。本発明のある同位体標識化合物、例えば、3
Ｈ及び14Ｃのような放射活性同位体が取り込まれた化合物は、薬物及び／又は基
質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、即ち3Ｈと、炭素−
１４、即ち14Ｃの同位体は、その調製のし易さと検出可能性のために特に好まし
い。さらに、重水素、即ち2Ｈのようなより重い同位体での置換は、より高い代
謝安定性、例えば in vivo 半減期の増加、又はより少ない必要投与量から生じ
るある種の治療有利性を提供し得るので、ある状況で好ましい場合がある。一般
に、本発明の式（Ｉ）の同位体標識化合物とそのプロドラッグは、容易に入手し
得る同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代用とすることによって、以下のスキ
ーム及び／又は実施例及び製法に開示される方法を実行することによって製造し
得る。
【００３０】 本発明の実施において、哺乳動物の患者は、好ましくはヒトであるが、本発明
は、家畜動物や伴侶動物のような、他の動物の治療にも広く適用可能である。 本発明は、式Ｉによる化合物の有効量と医薬担体を含んでなる、哺乳動物の患
者の病態を治療又は予防するための医薬組成物に関し、ここで治療上の利益は、
Ｔ細胞介在性免疫応答をダウンレギュレートすることにより達成される。
【００３１】 本発明は、式Ｉによる化合物の有効量と医薬担体を含んでなる、哺乳動物の移
植拒絶を治療又は予防するための医薬組成物に関する。 本発明は、式Ｉによる化合物の有効量と医薬担体を含んでなる、哺乳動物の自
己免疫疾患を治療又は予防するための医薬組成物に関する。
【００３２】 本発明はまた、式Ｉによる化合物の有効量と医薬担体を含んでなる、哺乳動物
の炎症性疾患を治療するための医薬組成物に関する。 本発明はまた、式Ｉによる化合物の有効量と医薬担体を含んでなる、哺乳動物
のアレルギーを治療するための医薬組成物に関する。
【００３３】 本発明はまた、式Ｉによる化合物の有効量と医薬担体を含んでなる、哺乳動物
のＴ細胞白血病及びＴ細胞リンパ腫を治療するための医薬組成物に関する。 本発明はまた、式Ｉによる化合物の有効量と医薬担体を含んでなる、哺乳動物
の疾患を治療するための医薬組成物に関し、ここで治療は、Ｔ細胞の活性化、又
は前記活性化の諸結果を阻害することにより達成され得る。
【００３４】 本発明は、哺乳動物の移植拒絶を治療又は予防する方法に関する。 さらに本発明は、哺乳動物の自己免疫疾患を治療又は予防する方法に関する。 さらに本発明は、哺乳動物のアレルギー疾患を治療又は予防する方法に関する
。
【００３５】 さらに本発明は、哺乳動物の炎症性疾患を治療又は予防する方法に関する。 本発明はまた、哺乳動物の患者においてＴ細胞介在性の免疫応答を阻害するこ
とに関し、ここでこのことは、前記免疫機能が正常範囲にあったとしてもその哺
乳動物にとって有益である。
【００３６】 前記の諸方法の実施では、式Ｉによる化合物と医薬担体を含んでなる本発明の
医薬組成物が投与される。 本発明の追加の態様には、抗炎症効果を有するか、又は哺乳動物免疫系の１つ
又はそれ以上の成分若しくはプロセスをそれ自身モジュレートし得る１種又はそ
れ以上の追加の薬剤と組み合わせて、製剤的に許容される形態で投与される、式
（Ｉ）の化合物又はそのような化合物の製剤的に許容される塩、溶媒和物、又は
水和物が含まれる。
【００３７】 定義 本発明の実施に関連して、以下の諸定義が全般に適用される。 「治療する」という用語は、本明細書で使用されるように、その用語が適用さ
れる障害若しくは病態、又はそのような障害若しくは病態の１つ又はそれ以上の
症状を逆転する、軽減する、その進行を阻害する、又は予防することを意味する
。「治療」という用語は、本明細書で使用されるように、「治療する」が直前に
定義されるように、治療する行為を意味する。
【００３８】 「移植」という用語は、移植される細胞、組織、臓器、又は臓器の一部を意味
する。「移植」という用語はまた、本来は細胞内、膜結合、又は細胞外のいずれ
かで、移植される細胞、組織及び臓器に普通結合している高分子を意味する。こ
の点で、特に興味深い高分子のカテゴリーは、移植される組織の細胞外マトリッ
クスに結合しているものを意味する。そのような高分子に対するＴ細胞介在性免
疫応答は、全体として、移植の失敗を引き起こし得る。「移植」には同種移植片
と異種移植片の両方が含まれる。
【００３９】 「アルキル」という用語には、本明細書で使用されるように、特に断らなけれ
ば、直線、分岐、又は環状の部分、又はその組み合わせを有する飽和の単価炭化
水素残基が含まれる。同様に、「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は
、それぞれ少なくとも１つの二重結合と少なくとも１つの三重結合が存在する、
直線、分岐、又は環状の部分を有する炭化水素残基を意味する。そのような定義
は、アルキル、アルケニル又はアルキニル基がアルコキシ又はアルキルアミンの
ような別の基の中に存在している場合にも適用される。
【００４０】 「アルコキシ」という用語には、本明細書で使用されるように、Ｏ−アルキル
基が含まれ、ここで「アルキル」は上記に定義される通りである。 「ハロ」という用語には、本明細書で使用されるように、特に断らなければ、
フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードが含まれる。
【００４１】 本明細書で使用される「アリール」基には、特に断らなければ、アリール化合
物の環炭素から１個の水素残基の除去により単環式若しくは二環式（Ｃ6−Ｃ10
）芳香族炭化水素化合物から誘導される有機の残基が含まれる。アリール基は所
望により１つ又はそれ以上の置換基により置換され、ここでそれぞれの所望され
る置換基の選択は、特に断らなければ、他の所望される置換基の選択に無関係で
あり、所望の置換基の数は、好ましくは０〜３、より好ましくは０〜２である。
好ましい置換基の数は合成の容易さによりいくらかは決定されることが理解され
よう。代表的なアリール基は、フェニルとナフチルである。
【００４２】 本明細書で使用される「ヘテロアリール」基には、特に断らなければ、ヘテロ
アリール化合物の環原子から１個の水素残基の除去により単環式若しくは二環式
（Ｃ1−Ｃ9）芳香族ヘテロ環式化合物から誘導される有機の残基が含まれる（前
記環原子は、前記化合物において荷電していない）。ヘテロアリール基は所望に
より１つ又はそれ以上の置換基により置換され、ここでそれぞれの所望される置
換基の選択は、特に断らなければ、他の所望される置換基の選択に無関係であり
、所望の置換基の数は、好ましくは０〜３、より好ましくは０〜２である。好ま
しい置換基の数は合成の容易さによりいくらかは決定されることが理解されよう
。代表的なヘテロアリール−基には、フリル−、チエニル−、チアゾリル−、ピ
ラゾリル−、イソチアゾリル−、オキサゾリル−、イソオキサゾリル−、ピロリ
ル−、トリアゾリル−、テトラゾリル−、イミダゾリル−、１，３，５−オキサ
ジアゾリル−、１，２，４−オキサジアゾリル−、１，２，３−オキサジアゾリ
ル−、１，３，５−チアジアゾリル−、１，２，３−チアジアゾリル−、１，２
，４−チアジアゾリル−、ピリジル−、ピリミジル−、ピラジニル−、ピリダジ
ニル−、１，２，４−トリアジニル−、１，２，３−トリアジニル−、１，３，
５−トリアジニル−、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル−、シンノリニル−、
プテリジニル−、プリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジニル−、
ベンゾ［ｂ］チオフェニル−、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−
イル、ベンゾオキサゾリル−、ベンゾチアゾリル−、ベンゾイソチアゾリル−、
ベンゾイソキサゾリル−、ベンゾイミダゾリル−、チアナフテニル−、イソチア
ナフテニル−、ベンゾフラニル−、イソベンゾフラニル−、イソインドリル−、
インドリル−、インドリジニル−、インダゾリル−、イソキノリル−、キノリル
−、フタラジニル−、キノキサリニル−、キナゾリニル−、及びベンゾオキサジ
ニル−；等が含まれる。
【００４３】 本明細書で使用される「シクロアルキル」基には、特に断らなければ、シクロ
アルキル化合物の環原子から１個の水素残基の除去により単環式（Ｃ3−Ｃ10）
シクロアルキル化合物から誘導される有機の残基が含まれる。シクロアルキル基
は所望により１つ又はそれ以上の置換基により置換され、ここでそれぞれの所望
される置換基の選択は、特に断らなければ、他の所望される置換基の選択に無関
係であり、所望の置換基の数は、好ましくは０〜３、より好ましくは０〜２であ
る。好ましい置換基の数は合成の容易さによりいくらかは決定されることが理解
されよう。代表的なシクロアルキル−基には、シクロプロピル−、シクロブチル
−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−、シクロヘプチル−、シクロプロペニ
ル−、シクロブテニル−、シクロペンテニル−、シクロヘキセニル−、シクロヘ
プテニル−、１，３−シクロブタジエニル−、１，３−シクロペンタジエニル−
、１，３−シクロヘキサジエニル−、１，４−シクロヘキサジエニル−、１，３
−シクロヘプタジエニル−、１，４−シクロヘプタジエニル−、ビシクロ［３．
２．１］オクタン−、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−、及びそのノルボルン
−２−エン不飽和型が含まれる。シクロアルキル−という用語にはまた、１又は
２個の二重結合を有するシクロアルケニル−基が含まれる。
【００４４】 本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」基には、特に断らなければ、
ヘテロシクロアルキル化合物の環炭素から１個の水素残基の除去により単環式（
Ｃ3−Ｃ10）ヘテロシクロアルキル化合物から誘導される有機の残基が含まれる
。シクロアルキル基は所望により１つ又はそれ以上の置換基により置換され、こ
こでそれぞれの所望される置換基の選択は、特に断らなければ、他の所望される
置換基の選択に無関係であり、所望の置換基の数は、好ましくは０〜３、より好
ましくは０〜２である。好ましい置換基の数は合成の容易さによりいくらかは決
定されることが理解されよう。代表的なヘテロシクロアルキル−基には、ピロリ
ジニル−、テトラヒドロフラニル−、ジヒドロフラニル−、テトラヒドロピラニ
ル−、ピラニル−、チオピラニル−、アジリジニル−、オキシラニル、メチレン
ジオキシル−、クロメニル、イソオキサゾリジニル−、１，３−オキサゾリジン
−３−イル−、イソチアゾリジニル−、１，３−チアゾリジン−３−イル−、１
，２−ピラゾリジン−２−イル−、１，３−ピラゾリジン−１−イル−、ピペリ
ジニル−、チオモルホリニル−、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル−、
１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル−、テトラヒドロチアジアジニル−、
モルホリニル−、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル−、１，３−テトラ
ヒドロジアジン−１−イル−、テトラヒドロアゼピニル−、ピペラジニル−及び
クロマニル−が含まれる。
【００４５】 本明細書で定義されるような「アリール」基、「ヘテロアリール」基、「シク
ロアルキル」基及び「へテロシクロアルキル」基に関連する、「置換されていｔ
もよい」という用語は、１つ又はそれ以上の化学的及び製剤的に許容される官能
基がそれらへ結合し得ることを意味する。そのような基は、本発明の化合物の生
成、保存、又は医薬品としての使用に有用な諸特性に貢献し、少なくともその薬
理学的活性を実質的には無効にしない。そのような好適な置換基は当業者により
決定され得る。好適な置換基の代表的な例には、限定しないが、ヒドロキシ、ハ
ロ、アミノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（
Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル）2アミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ 6 ）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル−、（Ｃ1 −Ｃ6）アシルアミノ−、シアノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、トリフルオロメチル
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ニトロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ3）アルキ
ル（ジフルオロメチレン）（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−
、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−、（（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6 ）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6 ）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ピペラジニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、
（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（
Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（
Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ（Ｃ 1 −Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールチオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（
Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリ
ールスルフィニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル（
Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルホニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル−、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6 ）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ジフルオロメチレン）−、（Ｃ1−Ｃ3）
アルキル（ジフルオロメチレン）（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコ
キシ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−
、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリ
ール−、（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリール−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ1 0 ）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）ア
リール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−、（Ｃ3−Ｃ6
）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ3−Ｃ10）ヘテロシクロアルキ
ル−、（Ｃ3−Ｃ10）ヘテロシクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ヒドロキ
シ（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−
、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−、ピペラジニル（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10
）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテ
ロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アル
キルチオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールチオ（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6
−Ｃ10）アリールスルフィニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
スルホニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルホニル（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル−、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミ
ノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、及び（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6
）アルキルが含まれる。
【００４６】 本発明とその追加の態様を、以下にすぐ続く本発明の詳細な説明においてさら
に記載する。 発明の詳細な説明 発明の実施 その最も広い意味において、本発明は、Ｔ細胞介在性の免疫応答をダウンレギュ
レートすることによって治療利益が達成され得る病態を認知することへ向けられ
る。関わる臨床状態により、ダウンレギュレートされる免疫応答は、正常若しく
は異常であり得るか、又はさもなければ有益であり得る。本発明の好ましい態様
では、Ｔ細胞介在性プロセスの治療的モジュレーションは、Ｔ細胞の活性化、及
び／又はそのような活性化から生じる他のＴ細胞機能に干渉するか、又は他のや
り方でそれを修飾する化合物の投与により、哺乳動物において達成される。一般
的に言えば、Ｔ細胞へ（自己抗原を含む）抗原が結合するような反応である。
【００４７】 Ｔ細胞介在性免疫応答は、例えば、遅延型過敏症、腫瘍細胞又はウイルス抗原
を発現する細胞の溶解、細胞内病原体への抵抗、アレルギー性接触皮膚炎、同種
移植片及び異種移植片の拒絶、対宿主性移植片反応、ある種の自己免疫疾患、及
び様々なタイプのアレルギーに関与する。このように、Ｔ細胞の活性化を予防す
ることは、このことが治療上適切である場合、細胞介在性免疫応答への重要な介
入点となる。
【００４８】 説明のために、本発明の実施により治療され得る臨床病態は、３種の主要カテ
ゴリーへ分割され得る： （１）移植拒絶の予防；この場合、細胞、組織、又は臓器（又はその一部）が患
者へ移植され、その移植組織片に対する正常で、他の場合は適切な免疫応答を予
防しなければならない； （２）様々な病的状態の治療；この場合、「正常な」免疫系の作用により、所望
されない臨床症状、例えば、傷害性の炎症及びアレルギーが関わる状況へ直接的
若しくは間接的に導かれる；及び （３）全体的若しくは部分的に自己免疫疾患として特徴づけられる、様々な病的
状態；この場合、免疫応答が身体の自己組織に対して発動される。
【００４９】 本発明は、以下に論じられる疾患、臨床病態、等のすべてに関して実施される
。 当然ながら、多くの病的状態又は臨床病態の複雑な性質に照らせば、特定の諸
状況は上記カテゴリーの１つ以上に関連する場合がある。強調されるべきは、上
記のカテゴリーが恣意的で、説明のためでしかないことである。例えば、インス
リン依存性（若年性／Ｉ型）糖尿病（以下参照）に関して言えば、発症時の治療
は自己免疫疾患の予防として最もよく特徴づけられるが、成熟した疾患の免疫抑
制は、移植された膵臓β細胞を保護するためのものであり得る。
【００５０】 追加のカテゴリーは、患者へ投与される（又は患者において発現される）治療
用高分子に対する免疫応答の抑制に関し、ここで前記高分子は、他の場合、患者
にとって異物である。この例には、遺伝子治療から発現されるタンパク質とＰＥ
Ｇ化タンパク質のような共有的に修飾されたタンパク質が含まれる。銘記すべき
は、時々、患者自身のゲノムによりコード化されるものと同一のアミノ酸配列を
有するタンパク質に対してさえ免疫応答が起こり得ることである。こういった状
況では、これらのタンパク質が、非典型的なレベル若しくは場所において、又は
他の高分子と非典型的な組み合わせで、身体において発現された可能性があるか
、又は免疫応答は、未知の理由で起こり得る。
【００５１】 上記の代表的なカテゴリーの詳述において、Ｔ細胞の活性化を予防する、及び
／又はＴ細胞介在性免疫応答をダウンレギュレートすることが適切である状況の
例は以下の通りである： （１）同一種の個体間の臓器、組織、及び細胞移植組織片（同種移植片）が、し
ばしば、他に代わるものがない（例えば、腎臓、心臓、骨髄、肺又は肝臓の複雑
な機能は複製し得ない）重要な医療手段である場合。残念ながら、個体間の移植
は、ごく頻繁に、移植組織片の拒絶で終わってしまう。例えば、ドナー皮膚の同
種移植片がレシピエント患者の切開領域上へ置かれると、移植片ははじめのうち
は上首尾に血管を形成し、増殖する。しかしながら、しばしの時間（おそらく７
〜１０日）の後で、通常、この部位はひどい炎症にさらされて、移植された皮膚
は活気を失い、抜け落ちてしまう。同じドナーからの反復移植は、より速やかな
拒絶を受ける。そのような現象が、おそらくは２０種の遺伝子から発現される主
要組織適合性複合体の糖タンパク質（ＭＨＣ，ヒトではＨＬＡとも呼ばれる）を
含む、移植抗原により介在されることはよく知られている。ＨＬＡタンパク産物
は、細胞表面で発現されると、抗原のペプチドフラグメントをＴ細胞の抗原特異
的受容体であるＴｃＲでそれへ提示することにおいて主要な役割を担う。ＨＬＡ
糖タンパク質は個体ごとに多様に変化するので、受容性Ｔ細胞により認識される
と、ドナー組織の通常は完全な拒絶の原因となる。Ｔ細胞の活性化に干渉するこ
とにより、より多様な移植法が上首尾に実施されることが可能になる。
【００５２】 異種移植組織片も拒絶を受ける。そのような移植の重要な例には、サルからヒ
ト、及びブタからヒトが含まれ、限定しないが、心臓及び心臓弁、腎臓、皮膚、
膵臓、等を含む数多くの臓器及び組織が関わる。 （２）抗原が、循環する抗体のレベルとは必ずしも相関しない強さを有する炎症
反応を誘発し得ることはよく知られている。遅延型過敏症（ＤＴＨ）反応はその
ような応答の１例であり、そこには活性化Ｔ細胞が関わる。
【００５３】 一般的な意味において、炎症は局所損傷又は他の異常な状態への防御反応であ
り、血管、血管内に循環する細胞、及び近隣の結合組織が関わる。炎症反応の初
期は、典型的には、うっ血、浮腫、そして循環白血球の遊走で始まる。次いで、
（食細胞性白血球とリンパ球を含む）白血球が血管壁の内皮細胞を貫通し、組織
に入る。水分及びタンパク質の傷害領域への漏出（浮腫）はまた、抗体のエント
リーを可能にし、有毒物質及び壊死組織片の洗浄除去を促進し、食細胞を含む防
御性白血球の感染体との直接接触を可能にする。局所の炎症反応はまた、発熱と
循環白血球数の増加を含む、全身の変化にも関連する。
【００５４】 非常に多くの追加の細胞成分が炎症反応に参画する。この点で、補体系が言及
されるべきである。補体は約２５〜３０種のタンパク質からなり、血漿に循環す
るものもあれば、膜に結合しているものもある。ある補体タンパク質は、ターゲ
ット細胞上の抗原−抗体複合体へ一定の順序で結合し、細胞融解を促進する。他
の補体タンパク質は、抗体−抗原複合体の身体からのクリアランスを促進し、別
の補体は、細胞融解や過剰な炎症を防ぐが、ある補体タンパク質のペプチドフラ
グメントは炎症を促進する。
【００５５】 活性化された補体タンパク質（及びそのフラグメント）の特定の炎症促進活性
には：ヒスタミン及び他の血管作用性メディエーターをマスト細胞から放出して
罹患部位で毛細管の透過性を高めること；多形核白血球及びマクロファージを炎
症部位へ引きつけ、その活性を亢進させること；グラム陰性菌の溶解と、外来抗
原を担う、自己細胞を含む他の数多タイプの標的細胞の膜への傷害；及び、（細
菌及びウイルス、又は自己細胞のような）摂取の標的とされる細胞の表面への抗
原−抗体複合体を介した白血球及びマクロファージの付着を促進することが含ま
れる。
【００５６】 免疫系、補体系、及び炎症状態の一般的な相互関係は当技術分野でよく認識さ
れている。例えば、ＣＤ４＋Ｔ細胞は、γ−インターフェロンのようなリンホカ
インを放出することが知られていて、これがマクロファージを刺激して、罹患部
位での炎症を高める物質を放出し、侵入する病原体の破壊を可能にする。このよ
うに、炎症反応と細胞介在性の免疫プロセスが損傷及び感染への反応を可能にす
る相互関連機序の複合セットを反映することは明らかである。残念ながら、この
複合系の成分経路は時々身体へ不都合なやり方で作用し、病的状態への適切な反
応を妨げたり、あるいは病的状態そのものを実際に引き起こす。本発明の化合物
の特異性がその治療上の価値へ貢献するのはこのためである。
【００５７】 本発明の実施により治療され得る特定の炎症性疾患には、乾癬と、潰瘍性大腸
炎及びクローン病のような胃腸管の炎症性疾患が含まれる。 不適当な免疫応答の追加カテゴリーには、抗体介在性（中間型）過敏反応（典
型的には、ＩｇＥ抗体が関与する）が関わり、しばしばアレルギーと呼ばれるプ
ロセスが含まれる。一般的に言えば、アレルギー若しくは過敏症は、ある抗原に
より誘発された、ある変化した状態として定義され得る。ここでは、後にその抗
原、又は構造的に類似した物質へ曝露されることで病的な反応が誘発され得る。
代表的な例には、喘息、枯草熱、蕁麻疹、小児湿疹、アトピー性皮膚炎、及び胃
腸障害が含まれる。活性化Ｔ細胞はまた、これらの不適当な免疫応答にも関与す
る。 （３）かなり多くの病的状態には、自分自身のタンパク質若しくは細胞への抗体
やそれへ反応するＴ細胞を個体が産生する状況が関与する。そのような状況は、
自己分子は免疫応答を誘発しないという自己寛容の一般原則に対する重要な例外
である。自己抗原への自己免疫反応が引き金となり得る、かなり多くの機序が認
識されている。自己抗原は、リボソーム上で産生された後で変性したか、又は他
のやり方で修飾され、それにより新規なエピトープ（免疫認識されるドメイン、
典型的には短いペプチド若しくは炭水化物の配列である）を曝露する、自己タン
パク質の代表となり得る。このエピトープは、抗原提示細胞により拾われて処理
され、受容性Ｔ細胞へ利用されるようになる。甲状腺の慢性炎症後に甲状腺機能
が損失すること（橋本病）には、そのような自己免疫の経路が関与する可能性が
ある。もう１つの甲状腺の病理である甲状腺炎と後続の甲状腺機能亢進症は、細
胞表面受容体の甲状腺刺激ホルモンへの免疫認識により説明され得る（認識され
る細胞への抗体の結合により、その死ではなく刺激をもたらすという非典型的な
結果が生じる）。
【００５８】 同様に、自己免疫反応は、自己抗原の変化した分布により発動される場合があ
る。例えば、ある臓器由来の自己抗原は重篤な損傷の後でのみ曝露される場合が
あり、次いで、免疫介在性の炎症（以下参照）により一次反応が増強及び継続さ
れ得る。永続的なウイルス感染も自己免疫様の疾患を誘発し得る。宿主の抗体が
ウイルス粒子へ結合してもそれを中和しないことは稀ではなく、生じたウイルス
−抗体複合体により、やがて、抗自己抗体と思われるものが産生されることがあ
り得る。さらに、サプレッサー細胞（ＴS）と呼ばれるある種のＴ細胞は特定の
自己抗原に対する免疫応答を抑制するように作用し得ると考えられている。その
ようなＴS細胞の産生が欠損すると、自己反応性Ｔ細胞の活性化が可能になり、
その作用を治療的介入により抑制しなければならなくなる。
【００５９】 最後に、広汎かつ重篤な自己免疫疾患の多くは、その起源を抗原擬態の現象に
有する可能性がある。感染性の細菌及びウイルスの抗原エピトープ（免疫認識さ
れるドメイン）は、哺乳動物タンパク質にあるのと同様の構造モチーフ（例えば
、ペプチド配列）にかなり似ている可能性がある。従って、侵入病原体の構造特
性に対して特異的であるとされる免疫応答が、不運にも、それと同一又はほとん
ど同一な自己タンパク質の高分子構造要素も標的とするのかもしれない。
【００６０】 ある種のウイルスの感染が、統計的に、重症筋無力症及びインスリン依存型（
若年性／Ｉ型）糖尿病の発症に関連している。Ｉ型糖尿病では、インスリンを産
生する膵臓β（島）細胞が選択的に破壊される。ヒトの疾患では、活性化ＣＤ４
＋Ｔ細胞に依存するようであり、患者に遺伝的に存在する特定のＨＬＡ対立遺伝
子（例えば、ＤＲ３若しくはＤＲ４ホモ接合体；ＤＲ４／ＤＲ３へテロ接合体は
、この疾患に罹る確率が高い）と相関する。正確なβ細胞の自己抗原及び自己抗
原エピトープは知られていないが、コクサッキーＢウイルスのタンパク質との相
同性が疑われている。特定のＨＬＡ対立遺伝子を有する、感受性の高い個体では
、ウイルス抗原のＴ細胞への提示が不運にも免疫系によるβ細胞表面タンパク質
の交差認識につながり、その結果、β細胞集団全体の漸進的な死をもたらすと提
唱されている。
【００６１】 従って、Ｉ型疾患が進行するにつれて、患者はインスリン依存性になる。しか
しながら、Ｉ型疾患への感受性の診断法が当技術分野で知られていて、高リスク
患者を、自己免疫疾患の完全発症を予防する（それにより、生存しているインス
リン産生膵臓細胞を保護する）ための終生免疫抑制プログラムに置くことが可能
である。インスリン産生細胞が生存していない（完全なＩ型疾患）場合、この疾
患は膵臓島細胞の移植により治療され得る。そのような場合、本発明のアプロー
チは、移植拒絶の予防として最もよく特徴づけられる。
【００６２】 慢性関節リウマチの原因及び進行の機序はＩ型糖尿病のそれと共通の特徴を共
有するらしい。慢性関節リウマチでは、関節腔を囲む滑膜が、リンパ球、マクロ
ファージ及び他の細胞のきわめて明瞭な滲出を受けている。対照集団と比較する
と、慢性関節リウマチ患者は、ＤＲ４、ＤＲ１、及びＤＲｗ１０のＨＬＡハプロ
タイプを高頻度で発現する傾向がある。ここでも、特定の表面ＨＬＡ分子による
受容性Ｔ細胞への自己ペプチドの提示がこの疾患の発達に不可欠であるらしい。
従って、生じるＴ細胞活性化と下流のシグナル伝達反応の抑制が治療介入の重要
な戦略となる。本発明の実施により治療され得る追加の自己免疫疾患には、狼瘡
（全身紅斑性狼瘡及び狼瘡腎炎を含む）、尋常性天疱瘡（認識される自己抗原が
上皮細胞に見出される）、血小板減少性紫斑（機能性血小板のレベルが非常に低
いレベルへ落ちる）、及び多発性硬化症（適当な抗原をＴ細胞と接触させる、ウ
イルスによる神経系の感染から脱髄活性が生じ得る）が含まれる。
【００６３】 本発明は、Ｔ細胞ｌｃｋチロシンキナーゼのきわめて特異的な阻害剤を提供す
る。そのような化合物の投与は、Ｔ細胞の活性化と後続のシグナル伝達反応に干
渉し、それによって上記に同定された細胞介在性免疫応答への介入に有効な手段
を提供する。
【００６４】 本発明はまた、Ｔ細胞白血病、Ｔ細胞リンパ腫、及び他のＴ細胞の悪性腫瘍を
、罹患した細胞が主に循環性であれ、非循環性であれ、治療若しくは予防する方
法を提供する。本発明のこの態様では、関わるＴ細胞が活性化されていることは
必要でない。
【００６５】 本発明はまた、アルツハイマー病の多面的な病理とその合併症を治療する方法
を提供する。 医薬製剤 本来塩基性である本発明の化合物は、様々な無機及び有機の酸と多種多様な塩を
形成し得る。そのような塩は動物への投与について製剤的に許容されなければな
らないが、実際には、はじめに本発明の化合物を製剤的に許容されない塩として
反応混合物から単離し、次いで、後者をアルカリ試薬での処理によりフリーの塩
基性化合物へ戻して変換し、引き続き、このフリー塩基を製剤的に許容される酸
付加塩へ変換することがしばしば望ましい。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は
、例えば、水性溶媒か、又はメタノール若しくはエタノールのような好適な有機
溶媒において実質的に等量の選択される鉱酸若しくは有機酸でこの塩基性化合物
を処理することによって、容易に製造される。溶媒を慎重に蒸発させると、所望
の固形塩が容易に得られる。所望される酸塩もまた、フリー塩基の有機溶媒溶液
へ適当な鉱酸若しくは有機酸を加えることによってこの溶液から沈殿され得る。
【００６６】 本来酸性である本発明の化合物は、薬理学的に許容される様々なカチオンと塩
基性の塩を形成し得る。そのような塩の例には、アルカリ金属若しくはアルカリ
土類金属塩、特に、ナトリウム及びカリウム塩が含まれる。これらの塩はいずれ
も従来の技術により製造される。本発明の製剤的に許容される塩基性塩を製造す
るための試薬として使用される化学塩基は、本発明の酸性化合物と無毒の塩基性
塩を形成するものである。そのような無毒の塩基性塩には、ナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、及びマグネシウム等のような薬理学的に許容されるカチオンか
ら誘導されるものが含まれる。これらの塩は、所望の薬理学的に許容されるカチ
オンを含有する水溶液で対応する酸性化合物を処理し、次いで生じた溶液を、好
ましくは減圧下で蒸発乾固させることによって、容易に製造し得る。他のやり方
では、それらは、この酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属
アルコキシドを一緒に混合し、次いで、生じた溶液を先述と同じやり方で蒸発乾
固させることによっても製造し得る。いずれの場合でも、反応の完全性と所望さ
れる最終生成物の最大収量を保証するには、好ましくは、化学量論量の試薬が利
用される。
【００６７】 本発明の組成物は、１種又はそれ以上の製剤的に許容される担体を使用して、
従来法で製剤化され得る。従って、本発明の活性化合物は、経口、頬内、経鼻、
腸管外（例えば、静脈内、筋肉内、又は皮下）又は直腸投与用に、又は吸入若し
くは通気による投与に適した形態で製剤化され得る。本発明の活性化合物はまた
持続デリバリーのために製剤化され得る。
【００６８】 経口投与では、医薬組成物は、例えば、結合剤（例、プレゼラチン化トウモロ
コシデンプン、ポリビニルピロリドン、又はヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス）；充填剤（例、ラクトース、微結晶性セルロース、又はリン酸カルシウム）
；潤滑剤（例、ステアリン酸マグネシウム、タルク、又はシリカ）；崩壊剤（例
、ジャガイモデンプン又はグリコール酸ナトリウムデンプン）；又は湿潤剤（例
、ラウリル硫酸ナトリウム）のような製剤的に許容される賦形剤を用いる従来手
段により製造される、例えば錠剤又はカプセル剤の形態をとり得る。錠剤は、当
技術分野でよく知られている方法により被覆され得る。経口投与用の液体調製物
は、例えば、溶液、シロップ又は懸濁液の形態をとり得るか、又はそれらは、水
又は他の好適な担体で使用前に復元される乾燥生成物として提示され得る。その
ような液体調製物は、懸濁剤（例、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、
又は水素添加された食用脂肪）；乳化剤（例、レシチン又はアカシア）；非水性
担体（例、ヘントウ油、又はエチルアルコールの油状エステル）；及び保存剤（
例、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはプロピル、又はソルビン酸）のよう
な製剤的に許容される添加物を用いる従来手段により製造され得る。
【００６９】 頬内投与では、組成物は、従来手段により製剤化される錠剤若しくはトローチ
剤の形態をとり得る。 本発明の活性化合物は、従来のカテーテル法技術の使用を含む注射、又は注入
による腸管外投与用に製剤化され得る。注射用製剤は、追加の保存剤を含む、単
位剤形（例えば、アンプル）又は多用量容器において提示され得る。この組成物
は、油状若しくは水性担体の懸濁液、溶液又はエマルジョンとしての形態をとる
場合があり、懸濁剤、安定化剤、及び／又は分散剤のような製剤用の薬剤を含有
し得る。他のやり方では、有効成分は、好適な担体（例えば、発熱物質フリーの
滅菌水）で使用前に復元される粉末の形態であり得る。
【００７０】 本発明の活性化合物はまた、例えばココア脂又は他のグリセリドのような従来
の坐剤基剤を含有する、坐剤若しくは保留浣腸剤のような直腸投与用組成物にも
製剤化され得る。
【００７１】 経鼻投与又は吸入による投与では、本発明の活性化合物は、好便にも、患者に
より圧縮又は圧迫されるポンプ式スプレー容器からの溶液若しくは懸濁液の形態
、又は加圧容器若しくはネブライザーからのエアゾールスプレーの形態として、
好適な噴霧剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、
ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の好適な気体の使用により、
デリバリーされる。加圧エアゾールの場合、投与単位は、目盛量をデリバリーす
るための栓を提供することによって決定され得る。加圧容器若しくはネブライザ
ーは、活性化合物の溶液若しくは懸濁液を含有し得る。吸入器若しくは通気器に
使用される（例えば、ゼラチンから製造される）カプセル及びカートリッジは、
本発明の化合物とラクトース若しくはデンプンのような好適な粉末基剤の粉末混
合物を含有して製剤化され得る。
【００７２】 上記の病態（例、慢性関節リウマチ）の治療用に平均的な成人へ経口、腸管外
又は頬内投与される本発明の活性化合物の提唱量は、単位用量あたり０．１〜１
００ｍｇの有効成分であり、例えば、１日１〜４回投与され得る。
【００７３】 平均的な成人における上記の病態（例、喘息）の治療用エアゾール製剤は、好
ましくは、各目盛量又はエアゾールの「パフ」が本発明の化合物の２０μｇ〜１
０００μｇを含有するように設計される。エアゾールの１日全体量は、０．１ｍ
ｇ〜１０００ｍｇの範囲であろう。投与は、１日数回、例えば２、３、４又は８
回であり得て、１回につき例えば１、２又は３用量が与えられる。
【００７４】 十分認識されているように、正確な用量とその投与の方法及び時機は当業者に
より決定され得て、治療化合物の活性、その製剤の特性、ターゲット組織の性質
及び位置、特定の患者に存在するような病態の特殊性を含む、多種多様な因子に
依存する。
【００７５】 式（Ｉ）の化合物は、製剤的に許容される形態で、単独でか、又は哺乳動物の
免疫系をモジュレートする１種又はそれ以上の追加薬剤、又は１種又はそれ以上
の抗炎症剤と組み合わせて投与される。そのような追加薬剤には、限定しないが
、シクロスポリンＡ（例、サンディミュン（登録商標）又はネオラール（登録商
標））、ラパマイシン、ＦＫ−５０６（タクロリムス）、レフルノミド、ＣＤ４
０Ｌ Ａｂ、メトトレキセート、ＦＴＹ７２０、デオキシスペルグアリン（deox
yspergualin）及びその類似体、ミコフェノレート（例、セルセプト（登録商標
））、アザチオプリン（例、イムラン（登録商標））、ダクリツマブ（例、Ｚｅ
ｎａｐａｘ（登録商標））、ＯＫＴ３（例、オルトコロン（登録商標））、Ａｔ
Ｇａｍ、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ピ
ロキシカム、及び抗炎症性ステロイド（例、プレドニゾロン又はデキサメタゾン
）が含まれる。そのような薬剤は、標準的な薬物療法により、同じか又は別の剤
形の一部として、同じか又は異なる投与経路により、同じか又は異なる投与スケ
ジュールに基づいて投与され得る。
【００７６】 例えば、ＦＫ５０６（タクロリムス）は、例えば術後最初の４８時間以内に、
１２時間ごとに、０．１０〜０．１５ｍｇ／体重ｋｇで経口投与され得る。血清
タクロリムスの谷レベルの測定により、用量を監視する。
【００７７】 シクロスポリンＡ（サンディミュン（登録商標）経口若しくは静脈内の製剤、
又はネオラール（登録商標）、経口の溶液若しくはカプセル）は、術後４８時間
以内に、１２時間ごとに、５ｍｇ／ｋｇで経口投与され得る。血中シクロスポリ
ンＡの谷レベルの測定により、用量を監視する。
【００７８】 本発明の化合物は、当業者に周知の方法により、持続性デリバリー用に製剤化
され得る。そのような製剤の例は、米国特許第３，５３８，２１４号、４，０６
０，５９８号、４，１３７，６２６号、３，１１９，７４２号、及び３，４９２
，３９７号に見出し得る。さらに、本発明の化合物は、例えば米国特許第４，６
１２，００８号に記載されるような浸透系を含む、消化管を介した連続投与を提
供する技術を使用して製剤化され得る。
【００７９】 本発明の化合物の合成 以下の反応スキームは、本発明の化合物の製造を図示する。
【００８０】
【化８】
【００８１】
【化９】 一般的な反応条件 一般的に言えば、本発明の化合物は２工程法で製造される。はじめに、化合物（
４）の反応性窒素原子（上記の矢印により示される）は、塩基性条件下で、２，
４−ジクロロピリミジン（化合物（３））の４−クロロ基を選好的に置換し、化
合物（２）を形成する。第二の工程では、概して酸触媒の存在下で、化合物（２
）をアミンで処理し、化合物（１）を形成する。ここでは、アミンの窒素がピリ
ミジンの２−クロロ原子を置換する。
【００８２】 化合物（４）と（３）の反応は、塩基性の条件下で最もよく実施される。好適
な条件の例には、エタノールのようなアルコール溶媒においてトリエチルアミン
のようなトリアルキルアミンとともに還流することが含まれる。上記のように、
２，４−ジクロロピリミジンの４−クロロ基は、化合物（２）の形成において選
択的に置換される。
【００８３】 引き続き化合物（２）をアミンで処理すると、生成物としての化合物（１）が
産生される。適当なアミンの選択は、必要とされる生成物の構造により決定され
る。反応溶媒は、アミンの溶解性とその後続の反応をいずれも促進するために選
択される。例えば、アニリン又は置換されたアニリンの場合、このアミンは、触
媒量のＨＣｌの存在下でアセトン／水溶液に溶かした後で、例えば５０℃で１８
時間加熱し得る。ＴＨＦ／水の混合物も、概して有用である溶媒の組み合わせと
反応条件を提供する。特定のアミンの反応に適した条件は容易に決定される。
【００８４】 本発明のいくつかの化合物はスキームＩＩに示される２工程法で製造され、こ
こでは、第一の工程において、化合物（４）の反応性窒素が、塩基性条件下で、
２−アミノ−４−クロロピリミジン（化合物（５））の４−クロロ基を置換し、
化合物（６）を形成する。第二の工程では、所望によりトリエチルアミンのよう
な三級アミン塩基の存在下で、アシル化若しくはスルホニル化剤のような好適な
薬剤で化合物（６）を処理し、化合物（１）を得る。好適なアシル化剤の例には
、限定しないが、酸クロリド、アリール若しくはヘテロアリールスルホニルクロ
リドのようなスルホニルクロリド、カルバモイルクロリド、クロロホルメート、
及びイソシアネート、又はＴＨＦのような好適な溶媒における１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸のような好適なカップリン
グ剤の存在下でのカルボン酸が含まれる。このことに関して言えば、アシル化剤
は、一般式ＩによりＲ1をデリバリーするために選択されると理解される。
【００８５】 化合物（３）（２，４−ジクロロピリミジン）と化合物（５）（２−アミノ−
４−クロロピリミジン）はいずれも容易に製造され、市販されている。 化合物（４）も容易に製造されるか、又は市販されていて、１つ又はそれ以上
の所望の置換基Ｒ2と１つ又はそれ以上の所望の置換基Ｒ3を含有する場合がある
。ここでＲ3基は、以下に示されるように、環原子（Ｘがメチレン基であればＸ
も含む）へ付くと理解される。
【００８６】
【化１０】 化合物（４）の代表的な環構造には、それぞれ以下に示されるような、１，２
，３，４−テトラヒドロキノリン；１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン
；３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（２−オキソ−１，２，３
，４−テトラヒドロキノキサリン）；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４
］オキサジン（３，４−２Ｈ−２Ｈ−ベンゾ（１，４）オキサジン−６−オール
）；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベン
ゾ［１，４］チアジンが含まれる。
【００８７】
【化１１】 例えば、Ｒ2とＲ3が水素である、上記の構造４ａ〜４ｆは市販されている。市
販品を容易に利用できる追加の分子種には、７−メチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリン；６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；５−
メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；６−メトキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロキノリン；７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン；６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノリン；２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；２，３−ジクロ
ロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノ
リン−４−オン；２，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；５
−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；５−ブロモ−２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−インドール；５−メタンスルフィニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
インドール；５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；及
び２，３−ジヒドロベンゾチアゾールが含まれる。
【００８８】 （４）型の構造に関する追加の合成アプローチには以下が含まれる： （１）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール環系：
【００８９】
【化１２】 の合成に関する方法は、E. C. Taylor et al., Tetrahedron, 43, p. 5145 (198
7) に開示される； （２）３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン環系：
【００９０】
【化１３】 の合成に関する方法は、R. W. Holley, et al., J. A. Chem. Soc., 74, p. 306
9, 1952 及び R. E. TenBrink, J. Med. Chem. 37, p. 758, 1994 に開示される
； （３）１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン環系：
【００９１】
【化１４】 の合成に関する方法は、C. E. Neipp et al., Tetrahedron Letters, 38, p. 74
99, 1997 に開示される； （４）６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン環
系：
【００９２】
【化１５】 の合成に関する方法は、E. M. Hawes et al., Tetrahedron, 10, p. 39, 1973
に開示される； （５）５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン環系：
【００９３】
【化１６】 の合成に関する方法は、S. Kobayashi, Bull. Chem. Soc. Jpn., 46, p. 2835,
1973 に開示され、δ−バレロラクタムのホルミアミドとの反応を含む； （６）５，６，７，８−テトラヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン環系：
【００９４】
【化１７】 の合成に関する方法は、S. Kobayashi, Bull. Chem. Soc. Jpn., 46, p. 2835,
1973 に開示され、γ−ブチロラクタムのホルミアミドとの反応を含む； （７）ピリドピリジンの大系列は市販されていて、N. Ikekawa, et al., Chem.
Pharm. Bull., 6, p. 408, 1958; W. L. F. Armarego, J. Chem. Soc. (C), VIO
L? p. 377, 1967 及び H. Rapoport et al., J. Org. Chem.., 28, p. 1753, 19
63 に引用される方法を含む既知の還元法を使用して、対応する環式アミンへ還
元され得る。例えば、
【００９５】
【化１８】
【００９６】
【化１９】 （８）環式アミドの大系列は市販されていて、水素化アルミニウムリチウム、又
は当技術分野で認知されているような他の好適な還元剤で還元され得て、対応す
るアミンを生じる。例えば、
【００９７】
【化２０】 上記のように、好ましいＲ2基には、例えばハロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1 −Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、及びベンジルオキ
シが含まれ、それらを含有する、スキームＩ及びＩＩの化合物（４）は、市販さ
れているか、又は容易に合成される。
【００９８】 さらに、化合物（４）が１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（４ｂ）
である場合、その環窒素原子は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
スルホニル、又はフェニルスルホニル、等により置換され得る。そのような場合
、他の全化学反応の完了後に、例えば（Ｃ1−Ｃ6）アルキルブロミド、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルスルホニルクロリド、又はフェニルスルホニルクロリドを使用し
てこの置換基を付けることが好ましい場合がある。
【００９９】 本発明は、以下の実施例により明示される。
【０１００】
【実施例】
実施例１ １−［（２−アニリノ）−４−ピリミジニル］−６−メチル−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリンの製造 ６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（３３．７ミリモル）を、
２，４−ジクロロピリミジン（３３．５ミリモル）及びトリメチルアミン（３７
ミリモル）のＥｔＯＨ（６２ｍＬ）混合物へ加えた。この反応混合物を３時間還
流し、室温へ冷やし、回転蒸発により揮発性物質を除去した。残った固形物をＥ
ｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾
過し、次いで回転蒸発により揮発性物質を除去した。残渣の固形物をＥｔＯＡｃ
／ヘキサンから再結晶させ、以下に示される化合物（６）、１−（２−クロロ−
ピリミジン−４−イル）−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
を得た。
【０１０１】
【化２１】 ２，４−ジクロロピリミジンの４−クロロ基が選択的に置換された。
【化２２】
【０１０２】 好適なアミン（この場合、アニリン）での化合物（８）の後処理により生成物
（７）が生じる。（７）では、ピリミジンの２−クロロ原子が所望の置換基によ
り置換されている。１−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−６−メチル−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０．１５４ミリモル）のアセトン／水
／塩酸（１０：１５：０．２）の３ｍＬ溶液へアニリン（０．１７３ミリモル）
を加え、５０℃まで１８時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、次いで
、沈殿した固形物を濾過し、酢酸エチルから再結晶させて、１−［（２−アニリ
ノ）−４−ピリミジニル］−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ンを得た。
【０１０３】
【化２３】 以下の実施例２〜１８では、ピリミジン環の２−クロロ位で反応させるのに適
したアミンの選択以外は、合成法が非常に似ていた。
【０１０４】 実施例２ １−［２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル
］−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【０１０５】
【化２４】 実施例３ １−［２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−４−ピリミジニ
ル］−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【０１０６】
【化２５】 実施例４ １−［２−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）］−４−ピリミジ
ル］−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【０１０７】
【化２６】 実施例５ １−［２−［（４−フェノキシフェニル）アミノ］−４−ピリミジ
ニル］−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【０１０８】
【化２７】 実施例６ １−［２−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］−４−ピリ
ミジニル］−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン ｍ／ｚ：３７７（Ｍ＋１） 実施例７ １−［２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−４
−ピリミジニル］−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン ｍ／ｚ：４０７（Ｍ＋１） 実施例８ １−［２−［（４，Ｎ−フェニルアミノフェニル）アミノ］−４−
ピリミジニル］−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン ｍ／ｚ：４０８（Ｍ＋１） 実施例９ ［４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イ
ル）−ピリミジン−２−イル］−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−
イル）−アミン ｍ／ｚ：４０３（Ｍ＋１） 実施例１０ ５−［４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−
１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダ
ゾル−２−オン ｍ／ｚ：３７３（Ｍ＋１） 実施例１１ （２，３−ジメチル−１Ｈ−インドル−５−イル）−［４−（６
−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−
イル］−アミン ｍ／ｚ：３８４（Ｍ＋１） 実施例１２ ［４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−
イル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）
−アミン ｍ／ｚ：３２１（Ｍ＋１） 実施例１３ （６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［４−（６−メチル−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−ア
ミン ｍ／ｚ：３４８（Ｍ＋１） 実施例１４ （４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−［４−（６−メチル
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−
アミン ｍ／ｚ：３４９（Ｍ＋１） 実施例１５ （５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−［４−（
６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２
−イル］−アミン ｍ／ｚ：３４７（Ｍ＋１） 実施例１６ ４−ベンジル−Ｎ，３−［４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−
３，５−ジアミン 実施例１７ ［４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−
イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−メチル−チアゾル−２−イル）−アミ
ン ｍ／ｚ：３３８（Ｍ＋１） 実施例１８ ［４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−
イル）−ピリミジン−２−イル］−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）
−アミン ｍ／ｚ：３２１（Ｍ＋１） 式（Ｉ）の化合物の、免疫系の機能をダウンレギュレートする能力を以下のさ
らなる実施例により明示する。
【０１０９】 実施例１９ ｌｃｋ、ＺＡＰ−７０及びｉｔｋ酵素を阻害する化合物の短期全
細胞アッセイ このアッセイは、既知の作動薬である抗ＣＤ３及び抗ＣＤ２８抗体によるＴ細胞
への（ＴｃＲでの）結合に続いて刺激されたＴ細胞から分泌されるインターロイ
キン−２（ＩＬ−２）を測定する。ＰＴＫ阻害性化合物は、抗原の結合から本来
生じる（ＴｃＲへの結合に続く）下流のシグナル伝達反応に必要であるＴ細胞ポ
リペプチドのリン酸化を阻害することによって、下流のシグナル伝達とターゲッ
ト細胞の活性化を妨げる。
【０１１０】 このアッセイでは、Ｊｕｒｋａｔ細胞を候補薬物とともに１時間インキュベー
トし、次いで、回復可能な磁気ビーズ上に供された抗ＣＤ３及び抗ＣＤ２８抗体
で刺激する。１８時間の刺激後、細胞上澄液をイムノアッセイによりインターロ
イキン−２についてアッセイする。このアッセイでは以下の試薬を使用する。 （ａ）ヒツジ−抗マウスＩｇＧ（Ｄｙｎａｌ社、製品番号１１０．０２）でコー
トしたＤｙｎａｂｅａｄｓ（登録商標）Ｍ−４５０； （ｂ）架橋形成時にＴ細胞受容体複合体を介してシグナル伝達し得る、「ＯＫＴ
３」のような抗ＣＤ３モノクローナル抗体； （ｃ）架橋形成時にＴ細胞受容体複合体を介してシグナル伝達し得る、抗ＣＤ２
８モノクローナル抗体； （ｄ）ＲＰＭＩ培地（ギブコ）； （ｅ）１０％胎仔血清、非必須アミノ酸（ギブコ＃００４６７、最終濃度はスト
ックの１／１００である）、十分なペニシリン／ストレプトマイシン、及び、所
望により、％（ｗ／ｗ）のＬ−グルタミンを加えた、補充ＲＰＭＩ； （ｆ）ヒトＩＬ−２アッセイキット（Ｒ＆Ｄシステムズ、カタログ番号：Ｄ２０
５０）； （ｇ）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、シグマケミカル社、カタログ番号：
Ｄ２６５０； （ｈ）９６穴平底プレート（コスター、カタログ番号：３５９６）；及び （ｉ）９６穴ポリプロピレンプレート（Ｕ底、コスター、カタログ番号：３３６
５）。
【０１１１】 １ｍｌ量の補充ＲＰＭＩ溶液において、６マイクログラムの抗ＣＤ２８抗体と
１２０マイクログラムの抗ＣＤ３抗体を４ｘ１０8個のビーズへ加えることによ
って、Ｄｙｎａｂｅａｄｓ（登録商標）をアッセイ用に調製し、次いで、穏やか
に揺らしながら室温で１〜３時間インキュベーションする。次いで、完全に複合
したビーズを１ｍｌのＲＰＭＩ培地で３回洗浄し、補充ＲＰＭＩの１ｍｌにつき
２．５ｘ１０7個のビーズ密度へ希釈する。このビーズは４℃で保存し得る。理
解されるように、このヒトＣＤ３及びＣＤ２８の糖タンパク表面抗原には、それ
に対してモノクローナル抗体が産生され得て、このアッセイの適切な実行を可能
にするのに十分な親和性を保有するエピトープがあり得る。一般に、この抗体は
約１０-8又はそれ以下のＫＡを有することが好ましい。追加の抗ヒトＣＤ３及び
抗ＣＤ２８抗体が当技術分野で知られていて、及び／又は購入可能である。
【０１１２】 アッセイに先立って、薬物の希釈プレートも調製しておかねばならない。１／
２対数希釈を使用して、９６穴ポリプロピレンプレート上で試験化合物を９６０
マイクロモルから９６０ナノモルへ系列希釈（同一３検体）する。この希釈溶液
は、希釈の間に試験化合物が９．６％ ＤＭＳＯ（ｖ／ｖ）に維持されることを
保証するのに適した濃度でＤＭＳＯを含有する。アッセイそのものがＤＭＳＯに
より阻害されるので、ＤＭＳＯの濃度を一定に保つことが不可欠である。
【０１１３】 試験プロトコールは以下の通りである。典型的なアッセイでは、試験化合物の
５マイクロリットル（最終希釈プレートの濃度範囲は９６０マイクロモルから９
６０ナノモルの間である）を、最終希釈プレートからＪｕｒｋａｔ細胞試験プレ
ート（９６穴平底プレート）へ移し、補充ＲＰＭＩを用いてこれを１５０マイク
ロリットルの最終量とする。１〜３０倍の希釈により、最終ＤＭＳＯ濃度は０．
３２％（ｖ／ｖ）となる。次いで、各ウェルへ（１ｘ１０6個／ｍｌの細胞密度
を含有する、１２５マイクロリットルの補充ＲＰＭＩ培地を介して）１．２５ｘ
１０5個のＪｕｒｋａｔ細胞を加える。試験阻害化合物とともに細胞を３７℃で
１時間インキュベートする。
【０１１４】 このインキュベーションの後で、２０マイクロリットル量の完全複合ビーズ懸
濁液（補充ＲＰＭＩ溶液１ｍｌにつき２．５ｘ１０7個のビーズ密度）を各試験
ウェルへ加え（結果として、ウェルあたり５ｘ１０5個のビーズが使用される）
、このインキュベーションを３７℃で１８時間続ける。各ウェルからの上澄液を
９６穴Ｖ底プレートへ移し、細胞及びビーズをペレットにする。次いで、ヒトＩ
Ｌ−２キット（Ｒ＆Ｄ，＃Ｄ２０５０）をそこに含まれる指示書に従って使用し
て、この上澄液をインターロイキン−２についてアッセイする。
【０１１５】 このアッセイは、ｌｃｋ、ＺＡＰ−７０及びｉｔｋのＰＴＫ酵素、又はそれら
の組み合わせの阻害により引き起こされるＴ細胞活性化の阻害を特に区別しない
が、有望な化合物の有用なスクリーンとして役立つ。データは、多項回帰により
解析し、ＭＡＣＲＯプログラムを使用して解析する。約５μＭ未満のＩＣ50値が
好ましい。
【０１１６】 実施例２０ ｌｃｋ酵素のキナーゼ活性を阻害する免疫抑制化合物のスクリー
ン 以下のアッセイでは、試験化合物の効力を、ＩＣ50値（即ち、アッセイ条件下で
ｌｃｋリン酸化活性の５０％を阻害するのに必要とされる化合物の濃度）として
決定する。このアッセイでは、ｌｃｋ基質は「ＰＧＴ」、ポリ（ｇｌｕ−ｔｙｒ
）のナトリウム塩である。このアッセイでは以下の試薬を使用する。 （ａ）ＤＭＳＯ（シグマ、カタログ番号：Ｄ２６５０）； （ｂ）ＰＢＳで１：１希釈したダルベッコ培地（シグマ、カタログ番号：１４１
９０−１３６）； （ｃ）Ｔｗｅｅｎ−２０ 界面活性剤（シグマ、カタログ番号：Ｐ１３７９）； （ｄ）ウシ血清アルブミン（シグマ、カタログ番号：Ａ−７０３０）； （ｅ）ＡＴＰ（シグマ、カタログ番号：Ａ５３９４）； （ｆ）ＰＧＴ（シグマ、カタログ番号：Ｐ−０２７５）； （ｇ）Ｎｕｎｃ Ｍａｘｉｓｏｒｐプレート（Ｖａｎ Ｗａｔｅｒｓ ＆ Ｒｏ
ｇｅｒｓ，カタログ番号：６２４０９−００４）； （ｈ）ｌｃｋ−ＧＳＴ酵素（バキュロウイルスベクター系から発現され、グルタ
チオンアフィニティーカラムで精製した、ｌｃｋ／グルタチオン−Ｓ−トランス
フェラーゼの融合タンパク質）； （ｉ）プレートコーティング緩衝液（ＰＧＴ １００μｇ／ＰＢＳ １ｍｌ）； （ｊ）阻止緩衝液（３％ウシ血清アルブミン／ＰＢＳ）； （ｋ）リン酸化緩衝液（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，ｐＨ７．４，１２５ｍＭ Ｎａ
Ｃｌ，２４ｍＭ ＭｇＣｌ2）； （ｌ）アッセイ緩衝液（０．３μＭ ＡＴＰ／緩衝液（ｋ））； （ｍ）洗浄緩衝液（０．０５％ Ｔｗｅｅｎ−２０／ＰＢＳ）； （ｎ）検出抗体用抗ホスホチロシン抗体、ＰＹ−２０（西洋ワサビペルオキシダ
ーゼ（「ＨＲＰ」）コンジュゲートとして提供される）（ＩＣＮ，カタログ番号
：６９−１５１−１）； （ｏ）ＴＭＢマイクロウェルペルオキシダーゼ基質（キルケゴール・アンド・ペ
リー、カタログ番号：５０−７６−０５）； （ｐ）停止溶液（０．０９Ｍ Ｈ2ＳＯ4）；及び （ｑ）９６穴ポリプロピレンプレート（コスター、Ｕ底、カタログ番号：３３６
５）。
【０１１７】 試験化合物のプレート上での系列希釈 試験化合物をＤＭＳＯ（１００％）に溶かし、ストック溶液として１０ｍＭとす
る。この代表的な設計では、各９６穴ポリプロピレン薬物希釈プレートには、各
希釈につき４の希釈度を有する、８倍系列希釈された３種の化合物が含まれる。
５０％ ＤＭＳＯを用いて希釈を実施し、各系列希釈が同一３検体でなされるよ
うに設定する。
【０１１８】 希釈１の前に、試験化合物は２５０μＭ（５０％ ＤＭＳＯ １９５μｌへ化
合物 １０ｍＭの５μｌを加えて調製する）で存在する。ここから連続４倍希釈
を行なう。例えば、希釈１の２５μｌを５０％ ＤＭＳＯの７５μｌと混合する
ことによって希釈２をつくり、希釈２の２５μｌをＤＭＳＯの７５μｌと混合す
ることによって希釈３をつくる、といった具合である。こうすれば、２５０μＭ
，６２．５μＭ，１５．６μＭ，３．９μＭ，０．９８μＭ，０．２４μＭ，０
．０６μＭ，及び０．０１５μＭで連続系列４倍希釈液が作製される。従って、
試験化合物１では、連続系列希釈液がウェルＡ（１〜３）からＡ（４〜６）、Ａ
（７〜９）、Ａ（１０〜１２）、Ｂ（１〜３）、Ｂ（４〜６）、Ｂ（７〜９）、
Ｂ（１０〜１２）へ続く。試験化合物２では、連続系列希釈液がウェルＣ（１〜
３）からＣ（４〜６）、Ｃ（７〜９）、Ｃ（１０〜１２）、Ｄ（４〜６）、Ｄ（
１０〜１２）、Ｅ（１〜３）、Ｅ（４〜６）へ続く。試験化合物３では、連続系
列希釈液がウェルＥ（７〜９）からＥ（１０〜１２）、Ｆ（１〜３）、Ｆ（４〜
６）、Ｆ（７〜９）、Ｆ（１０〜１２）、Ｇ（１〜３）、Ｇ（４〜６）へ続く。
さらに、ウェルＤ（１〜３）とＤ（７〜９）は、５０％ ＤＭＳＯのみ（化合物
なし）を含有し、陽性及び陰性対照として使用する。プレート上の他のウェル、
Ｇ（７〜１２）とＨ（１〜１２）は未使用のままである。次いで、生じた試験化
合物サンプル（５μｌ）を薬物希釈プレートから、それぞれ１２０μｌのアッセ
イ成分を含有するアッセイプレートウェル（以下参照）へ移し、さらに２５倍希
釈を実施する。このようにして、このアッセイにおける試験化合物の濃度は、１
０μＭ，２．５μＭ，０．６２５μＭ，０．１５６μＭ，０．０３９μＭ，０．
００９８μＭ，０．００２４μＭ及び０．０００６μＭとなる。上記の調製の後
で、以下のようにアッセイそのものを実施する。
【０１１９】 Ｍａｘｉｓｏｒｐアッセイプレートをプレートコーティング緩衝液の１００μ
ｌでコートし、蓋をして蒸発を防ぎ、３７℃で一晩インキュベートする。使用す
るＰＧＴの濃度は飽和しているべきである。一晩のインキュベーションの後で、
アッセイプレートを洗浄緩衝液（３５０μｌ／濯ぎ）で３回濯ぐ。
【０１２０】 試験化合物のプレートから、試験化合物溶液の５μｌサンプルを適当なウェル
へ加える。次いで、アッセイ緩衝液の１００μｌを各ウェルへ加える（アッセイ
緩衝液は、アッセイ直前にリン酸化緩衝液へＡＴＰを加えることにより調製する
）。最後に、滴定により決定される適量のＬＣＫを、２０μｌ量の各ウェルへ加
える（一般に、ＬＣＫレベルは、直線応答範囲の頂点付近、即ちその約８０％と
する）。次いで、このロードされたアッセイプレートを室温で３０分穏やかに揺
り動かし（カバーは必要ない）、その後プレートを再び洗浄緩衝液で３回洗浄す
る。
【０１２１】 次いで、各プレートウェルへ阻止緩衝液の１５０μｌを加え、３７℃で３０分
、反応阻止を実施し、その間、プレートは揺り動かして、蒸発を防ぐためにカバ
ーをする。このプレートを洗浄緩衝液で再び３回洗浄する。
【０１２２】 次いで、検出抗体のストック溶液を阻止緩衝液で２０００倍希釈し、その５０
μｌ量を各ウェルへ加え、その後再びプレートを（室温で２５分間）揺り動かす
。カバーは必要とされない。洗浄緩衝液でウェルを３回洗浄する方法を繰り返す
。
【０１２３】 次いで、各ウェルへＴＭＢマイクロウェルペルオキシダーゼ基質の５０μｌを
加え、陽性対照のＯＤ値（４５０ｎｍ）が約１．０になるまで、青色を発色させ
る（約１〜５分間）。この時点で停止溶液の５０μｌを各ウェルへ加え、プレー
トリーダー（Ｓｏｆｔｍａｘ Ｐｒｏ）の４５０ｎｍでプレートを読み取る。
【０１２４】 ＩＣ50値を多項回帰により決定し、ＭＡＣＲＯプログラムを使用して解析する
。約３μＭ未満のＩＣ50値が好ましい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/02 3/10 3/10 5/14 5/14 11/06 11/06 17/02 17/02 17/04 17/04 17/06 17/06 19/02 19/02 25/28 25/28 29/00 29/00 １０１ １０１ 35/02 35/02 37/02 37/02 37/06 37/06 37/08 37/08 43/00 １０５ 43/00 １０５ １０７ １０７ １１１ １１１ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 401/14 401/14 413/14 413/14 417/14 417/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ミューラー，アイリーン・エリオット アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード， ファイザー・グローバル・リサーチ・アン ド・ディベロプメント (72)発明者 ロスカンプ，エリック・ジャン アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード， ファイザー・グローバル・リサーチ・アン ド・ディベロプメント Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB02 BB09 CC29 CC52 CC62 DD06 DD12 DD14 DD22 DD26 EE01 4C084 AA19 NA14 ZA15 ZA16 ZA59 ZA66 ZA89 ZA96 ZB07 ZB08 ZB11 ZB13 ZB15 ZB21 ZB22 ZB27 ZC06 ZC20 ZC35 4C086 AA01 AA02 AA03 BC42 BC69 BC73 BC82 GA07 GA08 GA09 GA10 GA12 MA01 MA02 MA04 NA14 ZA15 ZA16 ZA59 ZA66 ZA89 ZA96 ZB07 ZB08 ZB11 ZB13 ZB15 ZB21 ZB22 ZB27 ZC06 ZC20 ZC35

Claims (33)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 による化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又は水和物［式中： それぞれのＡの存在は、ＣＨ又はＮから独立して選択され； Ｘは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（Ｃ1 −Ｃ6）アルキルアミノカルボニルアミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニル
    アミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルアミノ−、フェニルスルホニルアミ
    ノ−、カルボニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）
    −、−Ｓ（Ｏ）y−（ここでｙは０、１又は２である）からなる群から選択され
    ； −（ＣＨ2）n−のｎは、１、２又は３であり； Ｒ1は、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−、（Ｃ6−
    Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ9）
    ヘテロアリール−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−
    、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ6−Ｃ10）アリー
    ルスルフィニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルフィニル
    −、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルフィニル−、（Ｃ6 −Ｃ10）アリールスルホニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール
    スルホニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルホニル
    −、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールスルフィニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール
    （Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールスルフィニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ 9 ）ヘテロアリールスルフィニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールスルホニル−
    、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールスルホニル−、（Ｃ 6 −Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールスルホニル−、（Ｒ4）スルフィ
    ニル−、（Ｒ4）スルホニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｒ4）スルフィニル−
    、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｒ4）スルフィニル−、（Ｃ1 −Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｒ4）スルフィニル−、（Ｃ6−
    Ｃ10）アリール（Ｒ4）スルホニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）ア
    リール（Ｒ4）スルホニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリー
    ル（Ｒ4）スルホニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）スルフィニル−、
    （Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）スルフィニル−、（
    Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）スルフィニル−
    、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）スルホニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（
    Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）スルホニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール
    （Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）スルホニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールアミ
    ノカルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールアミノカルボニ
    ル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールアミノカルボニル−
    、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールアミノカルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（
    Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールアミノカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（
    Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールアミノカルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールカルボ
    ニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールカルボニル−、（Ｃ1−
    Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロ
    アリールカルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールカ
    ルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールカルボニ
    ル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシカルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ 6 −Ｃ10）アリールオキシカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ 10 ）アリールオキシカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールオキシカルボニ
    ル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールオキシカルボニル−
    、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールオキシカルボニル−
    、（Ｒ4）カルボニル−、（Ｒ4）オキシカルボニル−、（Ｒ4）アミノカルボニ
    ル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｒ4）カルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（
    Ｒ4）オキシカルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｒ4）アミノカルボニル−
    、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）カルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリ
    ール（Ｒ4）オキシカルボニル−及び（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）アミノ
    カルボニル−からなる群から選択され； ここで、Ｒ4は： （ａ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル−又は（Ｃ2−Ｃ6）ア
    ルキニル−｛ここで当該アルキル−、アルケニル−及びアルキニル−基は、所望
    により、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（Ｃ2−
    Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ−、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ−、（Ｃ1−
    Ｃ6）アシルアミノ−、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6
    ）アルケニル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、シ
    アノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（
    Ｃ1−Ｃ3）アルキル（ジフルオロメチレン）（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−又はニトロ
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル−により置換される｝； （ｂ）（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−｛ここで当該シクロアルキル−基は、所
    望により、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（Ｃ2
    −Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ−
    、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ−、（Ｃ1 −Ｃ6）アシルアミノ−、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ 6 ）アルケニル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、
    シアノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、
    （Ｃ1−Ｃ3）アルキル（ジフルオロメチレン）（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−又はニト
    ロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−により置換される｝；又は （ｃ）（Ｃ3−Ｃ10）ヘテロシクロアルキル−｛ここで当該ヘテロシクロアルキ
    ル−基は、所望により、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒド
    ロキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシ
    ルオキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミ
    ノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
    、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシル
    アミノ−、シアノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキル−、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（ジフルオロメチレン）（Ｃ1−Ｃ3）アルキル
    −又はニトロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−により置換される｝からなる群から選択さ
    れ；そして ここで、Ｒ1の前記（Ｃ6−Ｃ10）アリール−又は（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール
    −基はいずれも： （ａ）重水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ
    −、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル−、（
    Ｃ2−Ｃ6）アルキニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、シアノ（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキル−、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、又はニトロ（Ｃ1−Ｃ6 ）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（ジフルオロメチレン）（Ｃ1−Ｃ3）アル
    キル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アル
    コキシ（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−、アミノ（Ｃ 1 −Ｃ6）アシル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−
    Ｃ6）アシル−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−、（Ｃ 3 −Ｃ10）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ピ
    ペラジニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル−、（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリ
    ールチオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルフィニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
    、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）ア
    リールスルホニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（
    Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ジ
    フルオロメチレン）−、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（ジフルオロメチレン）（Ｃ1−
    Ｃ3）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−、（Ｃ1−Ｃ6
    ）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（
    Ｃ1−Ｃ6）アシル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール
    −、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリ
    ール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール−
    、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ 3 −Ｃ10）シクロアルキル−、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル−、（Ｃ3−Ｃ10）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ3−Ｃ10）ヘテロシクロアル
    キル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6 ）アシルオキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ2−Ｃ6）
    アルキル−、ピペラジニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1 −Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1 −Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6 −Ｃ10）アリールチオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィ
    ニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルフィニル（Ｃ1−Ｃ6
    ）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ 6 −Ｃ10）アリールスルホニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（（Ｃ1−Ｃ6 ）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−； （ｂ）Ｒ5ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−｛ここで、Ｒ5は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘ
    テロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−からなる群から選択される｝；又は、 （ｃ）Ｒ6（Ｃ0−Ｃ6）アルキル−｛ここで、Ｒ6は、ピペラジノ、（Ｃ1−Ｃ6）
    アシルピペラジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールピペラジノ−、（Ｃ5−Ｃ9）ヘテ
    ロアリールピペラジノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペラジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）
    アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペラジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ 1 −Ｃ6）アルキルピペラジノ−、モルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルモルホリノ
    −、（Ｃ6−Ｃ10）アリールモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールモルホ
    リノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルモルホリノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ 6 ）アルキルモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
    モルホリノ−、チオモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルチオモルホリノ−、（Ｃ 6 −Ｃ10）アリールチオモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールチオモルホ
    リノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオモルホリノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1 −Ｃ6）アルキルチオモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキルチオモルホリノ−、ピペリジノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルピペリジノ−、
    （Ｃ6−Ｃ10）アリールピペリジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールピペリジノ
    −、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペリジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキルピペリジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペ
    リジノ−、ピロリジノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルピロリジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）ア
    リールピロリジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールピロリジノ−、（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキルピロリジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピロリジ
    ノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピロリジノ−、（Ｃ1
    −Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ6−
    Ｃ10）アリール−、及び（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル
    −からなる群から選択される｝；から選択される１〜５個の基により置換されて
    いｔもよい場合があり； Ｒ2は、（ａ）〜（ｆ）群のメンバーからそれぞれ独立して選択される、１〜
    ４個の所望の置換基を表し； （ａ）重水素、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、トリフルオロメチル、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル
    −、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ−、シ
    アノアルキル−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−、（Ｃ3−Ｃ10）ヘテロシクロ
    アルキル−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ−
    、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル−、
    アミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（
    Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アル
    コキシ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ
    −ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キル−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ−ＣＯ−ＮＨ−、カルボキシ、カルボ
    キシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、カルボキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、ベンジル
    オキシカルボニル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−Ｃ
    Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）
    アシル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシル（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キルアミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシアシル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ
    アシル−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノアシル−、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）ア
    シル−、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルア
    ミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−
    Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルアミノ−、トリハロメチル−
    、トリハロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルジハロメチレ
    ン−、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（ジハロメチレン）（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−、（Ｃ 3 −Ｃ6）シクロアルキル−、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
    −、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ（Ｃ1−Ｃ6 ）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）
    アシルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフ
    ィニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホ
    ニルアミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
    、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキル−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−
    Ｃ6）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル； （ｂ）（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−、（Ｃ6−Ｃ10 ）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテ
    ロアリール−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−、（
    Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールス
    ルフィニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルフィニル−、
    （Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルフィニル−、（Ｃ6−Ｃ 10 ）アリールスルホニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールスル
    ホニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルホニル−、
    （Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールスルフィニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ 1 −Ｃ9）ヘテロアリールスルフィニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ9）
    ヘテロアリールスルフィニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールスルホニル−、（
    Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールスルホニル−、（Ｃ6−
    Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールスルホニル−、（Ｒ4）スルフィニ
    ル−、（Ｒ4）スルホニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｒ4）スルフィニル−、
    （Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｒ4）スルフィニル−、（Ｃ1−
    Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｒ4）スルフィニル−、（Ｃ6−Ｃ 10 ）アリール（Ｒ4）スルホニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリ
    ール（Ｒ4）スルホニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール
    （Ｒ4）スルホニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）スルフィニル−、（
    Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）スルフィニル−、（Ｃ 1 −Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）スルフィニル−、
    （Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）スルホニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ 5 −Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）スルホニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（
    Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）スルホニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールアミノ
    カルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールアミノカルボニル
    −、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールアミノカルボニル−、
    （Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールアミノカルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1 −Ｃ9）ヘテロアリールアミノカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1 −Ｃ9）ヘテロアリールアミノカルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールカルボニル
    −、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）
    ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリ
    ールカルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールカルボ
    ニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールカルボニル−
    、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシカルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−
    Ｃ10）アリールオキシカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10
    ）アリールオキシカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールオキシカルボニル
    −、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールオキシカルボニル−、
    （Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールオキシカルボニル−、
    （Ｒ4）カルボニル−、（Ｒ4）オキシカルボニル−、（Ｒ4）アミノカルボニル
    −、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｒ4）カルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｒ4 ）オキシカルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｒ4）アミノカルボニル−、（
    Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）カルボニル−、（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリール
    （Ｒ4）オキシカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）アミノカルボ
    ニル−｛ここで、Ｒ4は上記のように定義され、前記（Ｃ6−Ｃ10）アリール−又
    は（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−Ｒ2基はいずれも： （ｉ）ヒドロキシ、ハロ、アミノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、（Ｃ1−
    Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミ
    ノ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、シ
    アノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル−、（Ｃ2−
    Ｃ6）アルキニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、シアノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル−、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、又はニトロ（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキル−、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（ジフルオロメチレン）（Ｃ1−Ｃ3）アルキル
    −、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキ
    シ（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−、アミノ（Ｃ1−
    Ｃ6）アシル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6
    ）アシル−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−、（Ｃ3−
    Ｃ10）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ（Ｃ 1 −Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ピペラ
    ジニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
    、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
    、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール
    チオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルフィニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（
    Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリー
    ルスルホニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1
    −Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ジフ
    ルオロメチレン）−、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（ジフルオロメチレン）（Ｃ1−Ｃ3 ）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−、（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−
    Ｃ6）アシル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−、（
    Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（
    Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ 6 −Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ3−Ｃ1 0 ）シクロアルキル−、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、
    （Ｃ3−Ｃ10）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ3−Ｃ10）ヘテロシクロアルキル（
    Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシ
    ルオキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキ
    ル−、ピペラジニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ（Ｃ1
    −Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6 ）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6 ）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ1 0 ）アリールチオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルフィニル（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−
    Ｃ10）アリールスルホニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−； （ｉｉ）Ｒ5ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ここで、Ｒ5は、水素、（Ｃ1−Ｃ6 ）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ9）
    ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−からなる群から選択される）； （ｉｉｉ）Ｒ6（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−（ここで、Ｒ6は、ピペラジノ、（Ｃ1−
    Ｃ6）アシルピペラジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールピペラジノ−、（Ｃ5−Ｃ9）
    ヘテロアリールピペラジノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペラジノ−、（Ｃ6−Ｃ1 0 ）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペラジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペラジノ−、モルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルモルホ
    リノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールモ
    ルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルモルホリノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1 −Ｃ6）アルキルモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キルモルホリノ−、チオモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルチオモルホリノ−、
    （Ｃ6−Ｃ10）アリールチオモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールチオモ
    ルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオモルホリノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキルチオモルホリノ−、ピペリジノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルピペリジ
    ノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールピペリジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールピペ
    リジノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペリジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキルピペリジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ルピペリジノ−、ピロリジノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルピロリジノ−、（Ｃ6−Ｃ1 0 ）アリールピロリジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールピロリジノ−、（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキルピロリジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピロ
    リジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピロリジノ−、（
    Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ 6 −Ｃ10）アリール−、及び（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシ
    ル−からなる群から選択される）から独立して選択される１〜５個の基により置
    換されていｔもよい場合がある｝； （ｃ）Ｒ7又はＲ7Ｙ−｛ここで、Ｒ7は、ピペラジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール
    ピペラジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールピペラジノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ルピペラジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペラジノ−、
    （Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペラジノ−、モルホリノ−
    、（Ｃ6−Ｃ10）アリールモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールモルホリ
    ノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルモルホリノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6
    ）アルキルモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルモ
    ルホリノ−、チオモルホリノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールチオモルホリノ−、（
    Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールチオモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオモルホ
    リノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオモルホリノ−、（Ｃ1 −Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオモルホリノ−、ピペリジノ−
    、（Ｃ6−Ｃ10）アリールチオピペリジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールチオ
    ピペリジノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオピペリジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリー
    ル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオピペリジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1
    −Ｃ6）アルキルチオピペリジノ−、ピロリジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールチオ
    ピロリジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールチオピロリジノ−、（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキルチオピロリジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオピ
    ロリジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオピロリジノ
    −からなる群から選択され、そしてＹは、存在する場合、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
    −、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル−、アミノ、酸素、チ
    オ、スルフィニル、スルホニル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、及びヒドロキシ
    （Ｃ2−Ｃ6）アルキル−からなる群から選択される｝； （ｄ）ＺＲ8−｛ここで、Ｒ8は、ピペラジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールピペラ
    ジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールピペラジノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペ
    ラジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペラジノ−、（Ｃ1−
    Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペラジノ−、モルホリノ−、（Ｃ6 −Ｃ10）アリールモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールモルホリノ−、（
    Ｃ1−Ｃ6）アルキルモルホリノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ルモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルモルホリノ
    −、チオモルホリノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールチオモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ9
    ）ヘテロアリールチオモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオモルホリノ−、
    （Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ9）
    ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオモルホリノ−、ピペリジノ−、（Ｃ6
    −Ｃ10）アリールチオピペリジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールチオピペリジ
    ノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオピペリジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキルチオピペリジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキルチオピペリジノ−、ピロリジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールチオピロリジ
    ノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールチオピロリジノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチ
    オピロリジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオピロリジノ
    −、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオピロリジノ−からな
    る群から選択され、そしてＺは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルケ
    ニル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル−、アミノ、酸素、チオ、スルフィニル、スル
    ホニル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、及びヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−
    からなる群から選択される｝； （ｅ）２個又はそれ以上のＲ2｛ビシナル（隣接）である場合、一緒に、フェニ
    ル−、ナフチル−、フリル−、チエニル−、チアゾリル−、ピラゾリル−、イソ
    チアゾリル−、オキサゾリル−、イソオキサゾリル−、ピロリル−、トリアゾリ
    ル−、テトラゾリル−、イミダゾリル−、１，３，５−オキサジアゾリル−、１
    ，２，４−オキサジアゾリル−、１，２，３−オキサジアゾリル−、１，３，５
    −チアジアゾリル−、１，２，３−チアジアゾリル−、１，２，４−チアジアゾ
    リル−、ピリジル−、ピリミジル−、ピラジニル−、ピリダジニル−、１，２，
    ４−トリアジニル−、１，２，３−トリアジニル−、１，３，５−トリアジニル
    −、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル−、シンノリニル−、プテリジニル−、
    プリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジニル−、ベンゾ［ｂ］チオ
    フェニル−、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル、ベンゾオキ
    サゾリル−、ベンゾチアゾリル−、ベンゾイソチアゾリル−、ベンゾイソキサゾ
    リル−、ベンゾイミダゾリル−、チアナフテニル−、イソチアナフテニル−、ベ
    ンゾフラニル−、イソベンゾフラニル−、イソインドリル−、インドリル−、イ
    ンドリジニル−、インダゾリル−、イソキノリル−、キノリル−、フタラジニル
    −、キノキサリニル−、キナゾリニル−、ベンゾオキサジニル−からなる群から
    選択される、４、５、６又は７員原子の１つ又はそれ以上の環をさらに形成し、
    ここで前記環は、１つ又はそれ以上の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6）ア
    ルケニル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル−、アミノ−、ハロ−、ヒドロキシ−、カ
    ルボキシ−、チオール−、ニトロ−、シアノ−、スルホン−、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル−、及びヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−により置換されていｔもよ
    い｝；及び （ｆ）２個又はそれ以上のＲ2｛ビシナル（隣接）である場合、一緒に、以下の
    （ｉ）及び（ｉｉ）からなる群から選択される、３、４、５、６、又は７員原子
    の１つ又はそれ以上の環をさらに形成する： （ｉ）シクロプロピル−、シクロブチル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル
    −、シクロヘプチル−、シクロプロペニル−、シクロブテニル−、シクロペンテ
    ニル−、シクロヘキセニル−、シクロヘプテニル−、１，３−シクロブタジエニ
    ル−、１，３−シクロペンタジエニル−、１，３−シクロヘキサジエニル−、１
    ，４−シクロヘキサジエニル−、１，３−シクロヘプタジエニル−、１，４−シ
    クロヘプタジエニル−、ビシクロ［３．２．１］オクタン−、ビシクロ［２．２
    ．１］ヘプタン−、そのノルボルン−２−エン不飽和型、等からなる群から選択
    される、０〜２の不飽和レベルを含む、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−。ここ
    で、前記環は、ヒドロキシ−、ハロ−、アミノ−、トリフルオロメチル−、ヒド
    ロキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシ
    ルオキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミ
    ノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、シアノ−、ニトロ−、カルボキシ−、チオ
    ール−、スルホニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル−、
    （Ｃ2−Ｃ6）アルキニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、シアノ（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル−、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ3）アルキ
    ル（ジフルオロメチレン）（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
    −又はニトロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−により置換されていｔもよい｝；及び （ｉｉ）ピロリジニル−、テトラヒドロフラニル−、ジヒドロフラニル−、テト
    ラヒドロピラニル−、ピラニル−、チオピラニル−、アジリジニル−、オキシラ
    ニル、メチレンジオキシル−、イソオキサゾリジニル−、１，３−オキサゾリジ
    ン−３−イル−、イソチアゾリジニル−、１，３−チアゾリジン−３−イル−、
    １，２−ピラゾリジン−２−イル−、１，３−ピラゾリジン−１−イル−、ピペ
    リジニル−、チオモルホリニル−、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル−
    、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル−、テトラヒドロチアジアジニル−
    、モルホリニル−、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル−、１，３−テト
    ラヒドロジアジン−１−イル−、テトラヒドロアゼピニル−、ピペラジニル−、
    クロメニル−、クロマニル−からなる群から選択される、（Ｃ3−Ｃ10）ヘテロ
    シクロアルキル−。ここで、前記環は、ヒドロキシ−、ハロ−、アミノ−、トリ
    フルオロメチル−、ヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキ
    シ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1
    −Ｃ6）アルキル）2アミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、シアノ−、ニトロ
    −、カルボキシ−、チオール−、スルホニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ 2 −Ｃ6）アルケニル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ
    −、シアノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
    −、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（ジフルオロメチレン）（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−、ハ
    ロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−又はニトロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−により置換されて
    いｔもよい｝； ここで、前記１〜４個の所望のＲ2置換基であるか、又はその一部を含む、（
    Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル−
    、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−又は（Ｃ3−Ｃ10）ヘテロシクロアルキル−基
    は、それ自身、所望により、重水素−、ヒドロキシ−、アミノ−、トリフルオロ
    メチル−、シアノ−、ニトロ−、カルボキシ−、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ−、（
    Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキル）2アミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル−、（
    Ｃ2−Ｃ6）アルキニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロ
    アルキル−、（Ｃ3−Ｃ10）ヘテロシクロアルキル−、シアノ（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キル−、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ニトロ（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キル−、及び（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−により置換され； Ｒ3は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、トリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−からなる
    群から選択される、環炭素原子（Ｘが−ＣＨ2−である場合のＸを含む）の１つ
    又はそれ以上の所望される置換基を表し、好ましくは、トリフルオロメチル−、
    重水素、及びフッ素である］。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の化合物であって： 【化２】 により表されるその部分構造が１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；１，２
    ，３，４−テトラヒドロキノキサリン；３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン
    −２−オン；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン；２，３−
    ジヒドロ−１Ｈ−インドール；又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］
    チアジンにより与えられる、前記化合物。
  3. 【請求項３】 ６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；４
    −メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；７−（トリフルオロメチル
    ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；８−メチル−１，２，３，４−テ
    トラヒドロキノリン；６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
    ；８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；７−クロロ−１，２，
    ３，４−テトラヒドロキノリン；６−ベンジルオキシ−７−メトキシ−１，２，
    ３，４−テトラヒドロキノリン；６，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒ
    ドロキノキサリン；１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン；１−フェニル
    スルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン；６−メチル−１，２
    ，３，４−テトラヒドロキノリン；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］
    オキサジン；５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；及び３、３
    −ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールからなる群から選択される構
    造を含む、請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1が、ピリジル−、インダゾリル−、インドリル−、１，
    ３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン、チエニル−、オキサゾイル−、２
    Ｈ−ピラゾリル−、１Ｈ−ピラゾリル−、イソオキサゾイル、チアゾリル、及び
    イソチアゾイルからなる群から選択される（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−基であ
    り；そして、ヒドロキシ−、ハロ−、アミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ 1 −Ｃ6）アルコキシ−、トリハロメチル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキニル−、（Ｃ1
    −Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ6）2）ジアルキルアミノ−、カルボキシ
    −、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ−、及び
    （Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−からそれぞれ独立して選択される、１つ又はそれ以
    上の基により置換されていｔもよい、請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1がフェニルであって、ヒドロキシ−、ハロ−、アミノ−
    、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、好ましくはトリフルオ
    ロメチル−であるトリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキニル−
    、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ6）2）ジアルキルアミノ−、カ
    ルボキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ
    −、及び（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−からそれぞれ独立して選択される、１〜５
    個の置換基で置換されていｔもよい、請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ1が、３，４，５−トリメトキシフェニル−；２，３−ジ
    メチル−１Ｈ−インドル−５−イル；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−
    イル；及び６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルからなる群から選択
    される、請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 置換基Ｒ2の１つ又はそれ以上が以下の（ａ）及び（ｂ）か
    らなる群から選択される、請求項１に記載の化合物： （ａ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アル
    コキシ−、好ましくはトリフルオロメチル−であるトリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ6）2）ジアルキルアミノ−
    、アミノ−、シアノ−及びハロ−；及び （ｂ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル−、好ましくはトリフ
    ルオロメチル−であるトリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキ
    シ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ6）2）ジアルキルアミノ−
    、及びハロからなる群から選択される１つ又はそれ以上の基により置換されてい
    ｔもよい、ベンジルオキシ−、フェニルスルホニル−、フェニルアミノカルボニ
    ル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールスルホニル−、及び（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリ
    ールアミノカルボニル−。
  8. 【請求項８】 置換基Ｒ3の１つ又はそれ以上が、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
    、トリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、重水素、及びフッ素からなる群から選択さ
    れる、請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ3がトリフルオロメチルである、請求項８に記載の化合物
    。
  10. 【請求項１０】 以下の（ａ）〜（ｒ）からなる群から選択される、請求項
    １に記載の化合物： （ａ）１−［（２−アニリノ）−４−ピリミジニル］−６−メチル−１，２，３
    ，４−テトラヒドロキノリン； （ｂ）１−［２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］−６
    −メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン； （ｃ）１−［２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］−
    ６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン； （ｄ）１−［２−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）］−４−ピリミジル］−
    ６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン； （ｅ）１−［２−［（４−フェノキシフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］
    −６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン； （ｆ）１−［２−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］−４−ピリミジニ
    ル］−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン； （ｇ）１−［２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−４−ピリ
    ミジニル］−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン； （ｈ）１−［２−［（４，Ｎ−フェニルアミノフェニル）アミノ］−４−ピリミ
    ジニル］−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン； （ｉ）［４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−
    ピリミジン−２−イル］−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）
    −アミン； （ｊ）５−［４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル
    ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２
    −オン； （ｋ）（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドル−５−イル）−［４−（６−メチル
    −３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−
    アミン； （ｌ）［４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−
    ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−アミン
    ； （ｍ）（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［４−（６−メチル−３，４−
    ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン； （ｎ）（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−［４−（６−メチル−３，４
    −ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン； （ｏ）（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−［４−（６−メチ
    ル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］
    −アミン； （ｐ）４−ベンジル−Ｎ，３−［４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
    キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３，５−
    ジアミン； （ｑ）［４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−
    ピリミジン−２−イル］−（４−メチル−チアゾル−２−イル）−アミン；及び （ｒ）［４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−
    ピリミジン−２−イル］−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−アミン
    。
  11. 【請求項１１】 以下の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される、請求項
    １に記載の化合物： （ａ）［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−
    ２−イル］−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル−アミン）； （ｂ）（１−シクロペンチル−１Ｈ−インドル−６−イル）−［４−（６−メチ
    ル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］
    −アミン； （ｃ）［４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−
    ピリミジン−２−イル］−オキサゾル−４−イル−アミン； （ｄ）（３，４−ジクロロ−フェニル）−［４−（６−メチル−３，４−ジヒド
    ロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン；及び （ｅ）［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−
    ２−イル］−イソチアゾル−３−イル−アミン。
  12. 【請求項１２】 以下の（ａ）〜（ｒ）から選択される、請求項１に記載の
    化合物： （ａ）２−（｛５−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−
    ４−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−メチル−
    アミノ）エタノール； （ｂ）Ｎ−｛５−［４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン
    −１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−アセト
    アミド； （ｃ）３−クロロ−Ｎ−［４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−
    ２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−ベンズアミド； （ｄ）［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−ピ
    リミジン−２−イル］−オキサゾル−４−イル−アミン； （ｅ）Ｎ−［４−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドル−１−イル）−
    ピリミジン−２−イル］−３−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド； （ｆ）［４−（５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル
    ）−ピリミジン−２−イル］−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
    ； （ｇ）６−メトキシ−１−［２−（ピリダジン−３−イルアミノ）−ピリミジン
    −４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン； （ｈ）２−｛５−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）
    −ピリミジン−２−イルアミノ］−インドル−１−イル｝−エタノール； （ｉ）（２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−［４−（７−トリフルオロメチル−３，
    ４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
    ； （ｊ）１−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−イ
    ル）−ピリミジン−２−イル］−３−エチル−尿素； （ｋ）１−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル
    ）−ピリミジン−２−イル］−３−（２−エトキシ−エチル）−尿素； （ｌ）［４−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドル−１−イル）−
    ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル； （ｍ）３−シアノ−Ｎ−［４−（７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ
    −ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−ベンズアミド
    ； （ｎ）イソオキサゾル−４−イル−［４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−ベ
    ンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミ
    ン； （ｏ）（３，４−ジクロロ−フェニル）−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベ
    ンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミ
    ン； （ｐ）（６−アジリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−［４−（５−メタ
    ンスルホニル−２，３−ジヒドロ−インドル−１−イル）−ピリミジン−２−イ
    ル］−アミン； （ｑ）Ｎ2−シクロプロピル−Ｎ5−［４−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−
    ２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２，５−ジ
    アミン；及び （ｒ）ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸［４−（６−フルオロ−
    ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−ア
    ミド。
  13. 【請求項１３】 Ｘがメチレンである、請求項１に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 構造： 【化３】 が、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；２，３−ジヒド
    ロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［
    ３，２−ｃ］ピリジン；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジ
    ン；６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン；６，７−ジヒ
    ドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］［１，２，３］トリアジン；６，７−ジヒド
    ロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］［１，２，３］トリアジン；１，４，５，７−
    テトラアザ−インダン；１，４，６，７−テトラアザ−インダン；６，７−ジヒ
    ドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロ
    ロ［２，３−ｄ］ピリダジン；６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］
    ピリダジン；６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン；６，７
    −ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン；５，６，７
    ，８−テトラヒドロ−プテリジン；１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２
    ，３−ｂ］ピラジン；１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］ピ
    ラジン；１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン；１，
    ２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン；５，６，７，８−
    テトラヒドロ−ピラジノ［２，３−ｃ］ピリダジン；５，６，７，８−テトラヒ
    ドロ−プテリジン；１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［２，３−ｄ］ピ
    リダジン；５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラジノ［２，３−ｃ］ピリダジン
    ；１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン；５，６，
    ７，８−テトラヒドロ−ピラジノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアジン；５
    ，６，７，８−テトラヒドロ−ピラジノ［２，３−ｄ］［１，２，３］トリアジ
    ン；５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラジノ［２，３−ｄ］［１，２，３］ト
    リアジン；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，５−ジアザ−ナフタレン
    ；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−ナフタレン；３，４
    −ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４，６−ジアザ−ナフタレン；３，４−ジヒド
    ロ−２Ｈ−１−オキサ−４，５−ジアザ−ナフタレン；７，８−ジヒドロ−６Ｈ
    −５−オキサ−１，２，８−トリアザ−ナフタレン；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
    １−オキサ−４，６，７−トリアザ−ナフタレン；６，７−ジヒドロ−５Ｈ−８
    −オキサ−１，２，５−トリアザ−ナフタレン；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−
    オキサ−４，５，８−トリアザ−ナフタレン；７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミ
    ド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン；６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［
    ４，５−ｂ］［１，４］オキサジン；６，７−ジヒドロ−５Ｈ−８−オキサ−１
    ，２，３，５−テトラアザ−ナフタレン；６，７−ジヒドロ−５Ｈ−８−オキサ
    −１，２，４，５−テトラアザ−ナフタレン；７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オ
    キサ−１，２，３，８−テトラアザ−ナフタレン；６，７−ジヒドロ−５Ｈ−８
    −オキサ−１，２，４，５−テトラアザ−ナフタレン；２，３−ジヒドロ−１Ｈ
    −ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−チ
    ア−１，６−ジアザ−ナフタレン；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−チア−４，６
    −ジアザ−ナフタレン；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，
    ４］チアジン；７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−チア−１，２，８−トリアザ−ナ
    フタレン；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−チア−４，６，７−トリアザ−ナフタ
    レン；６，７−ジヒドロ−５Ｈ−８−チア−１，２，５−トリアザ−ナフタレン
    ；６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］チアジン；７，
    ８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］チアジン；３，４−ジ
    ヒドロ−２Ｈ−１−チア−４，５，８−トリアザ−ナフタレン；６，７−ジヒド
    ロ−５Ｈ−８−チア−１，２，４，５−テトラアザ−ナフタレン；７，８−ジヒ
    ドロ−６Ｈ−５−チア−１，２，４，８−テトラアザ−ナフタレン；７，８−ジ
    ヒドロ−６Ｈ−５−チア−１，２，３，８−テトラアザ−ナフタレン；６，７−
    ジヒドロ−５Ｈ−８−チア−１，２，３，５−テトラアザ−ナフタレン；５，６
    ，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン；１，２，３，４−
    テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン；５，６，７，８−テトラヒド
    ロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン；５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［
    ３，２−ｅ］［１，２，４］トリアジン；５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリ
    ド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアジン；５，６，７，８−テトラヒドロ−
    ピリド［３，２−ｄ］［１，２，３］トリアジン；及び５，６，７，８−テトラ
    ヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］［１，２，３］トリアジンからなる群から選択さ
    れる基を含む、請求項１に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 請求項１に記載の化合物の有効量と医薬担体を含んでなる
    医薬組成物。
  16. 【請求項１６】 治療上の利益がＴ細胞介在性細胞プロセスのモジュレーシ
    ョンにより達成される、哺乳動物の病態を治療又は予防するための、請求項１５
    に記載の医薬組成物。
  17. 【請求項１７】 哺乳動物の移植拒絶を治療又は予防するための、請求項１
    ５に記載の医薬組成物。
  18. 【請求項１８】 哺乳動物の自己免疫疾患を治療又は予防するための、請求
    項１５に記載の医薬組成物。
  19. 【請求項１９】 哺乳動物の炎症性疾患を治療又は予防するための、請求項
    １５に記載の医薬組成物。
  20. 【請求項２０】 哺乳動物のアレルギーを治療又は予防するための、請求項
    １５に記載の医薬組成物。
  21. 【請求項２１】 哺乳動物のＴ細胞白血病若しくはＴ細胞リンパ腫を治療す
    るための、請求項１５に記載の医薬組成物。
  22. 【請求項２２】 Ｔ細胞の活性化、又は前記活性化の諸結果を阻害すること
    により治療が達成され得る、哺乳動物の疾患を治療するための、請求項１５に記
    載の医薬組成物。
  23. 【請求項２３】 哺乳動物の免疫系をモジュレートするか又は抗炎症剤であ
    る追加の薬剤をさらに含んでなる、請求項１５に記載の医薬組成物。
  24. 【請求項２４】 喘息、枯草熱、蕁麻疹、小児湿疹、アトピー性皮膚炎、及
    び抗体介在性（中間型）過敏反応を含む他のアレルギー疾患、移植拒絶、乾癬、
    潰瘍性大腸炎、クローン病、狼瘡、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、Ｉ型糖尿
    病、自己免疫甲状腺障害、Ｔ細胞白血病及びＴ細胞リンパ腫を含むＴ細胞悪性腫
    瘍、及びアルツハイマー病からなる群から選択される、哺乳動物の障害又は病態
    の治療に有用である、請求項１５に記載の医薬組成物。
  25. 【請求項２５】 哺乳動物のチロシンキナーゼＬｃｋを阻害するのに有用で
    ある、請求項１５に記載の医薬組成物。
  26. 【請求項２６】 前記化合物がその製剤的に許容される塩、溶媒和物又は水
    和物として提供される、請求項１５に記載の医薬組成物。
  27. 【請求項２７】 哺乳動物のタンパクチロシンキナーゼＬｃｋを阻害する方
    法であって、前記哺乳動物へ請求項１５に記載の組成物の有効量を投与すること
    を含む、前記方法。
  28. 【請求項２８】 哺乳動物の免疫応答をモジュレートするか又は抗炎症剤で
    ある１種又はそれ以上の追加の薬剤が別々にか又は一緒にさらに投与される、請
    求項２７に記載の方法。
  29. 【請求項２９】 喘息、枯草熱、蕁麻疹、小児湿疹、アトピー性皮膚炎、及
    び抗体介在性（中間型）過敏反応を含む他のアレルギー疾患、移植拒絶、乾癬、
    潰瘍性大腸炎、クローン病、狼瘡、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、Ｉ型糖尿
    病、自己免疫甲状腺障害、Ｔ細胞白血病及びＴ細胞リンパ腫を含むＴ細胞悪性腫
    瘍、及びアルツハイマー病からなる群から選択される障害又は病態を治療又は予
    防する方法であって、前記病態を治療するのに有効な請求項１５に記載の組成物
    の量を前記哺乳動物へ投与することを含んでなる、前記方法。
  30. 【請求項３０】 請求項１５に記載の医薬組成物の有効量を投与することを
    含む、哺乳動物の移植拒絶を治療又は予防する方法。
  31. 【請求項３１】 請求項１５に記載の医薬組成物の有効量を投与することを
    含む、哺乳動物の自己免疫疾患を治療又は予防する方法。
  32. 【請求項３２】 請求項１５に記載の医薬組成物の有効量を投与することを
    含む、哺乳動物の炎症性疾患を治療又は予防する方法。
  33. 【請求項３３】 請求項１５に記載の医薬組成物の有効量を投与することを
    含む、哺乳動物のアレルギー疾患を治療又は予防する方法。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003532635A (ja) * 2000-02-17 2003-11-05 アムジエン・インコーポレーテツド キナーゼ阻害薬
JP2008515980A (ja) * 2004-10-12 2008-05-15 デコード ジェネティクス イーエイチエフ 閉塞性動脈疾患のためのアリールスルホンアミドぺリ置換二環式化合物
WO2009051119A1 (ja) * 2007-10-16 2009-04-23 Daiichi Sankyo Company, Limited ピリミジルインドリン化合物
JP2009530288A (ja) * 2006-03-16 2009-08-27 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 特に黒色腫の処置のためのヘテロ環式有機化合物
JP2013527175A (ja) * 2010-05-11 2013-06-27 アムジェン インコーポレイテッド 未分化リンパ腫キナーゼを阻害するピリミジン化合物
JP2016534038A (ja) * 2013-10-07 2016-11-04 カドモン コーポレイション，リミティド ライアビリティ カンパニー Ｒｈｏキナーゼ阻害剤

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1518543A (zh) * 2000-08-31 2004-08-04 �Ʒ� 吡唑衍生物和它们作为蛋白激酶抑制剂的用途
AU2001292670A1 (en) 2000-09-15 2002-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6660731B2 (en) 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
BR0116411A (pt) 2000-12-21 2003-11-11 Vertex Pharma Compostos de pirazol úteis como inibidores de proteìna cinase
WO2003030909A1 (en) * 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
BR0313176A (pt) 2002-08-02 2005-06-14 Vertex Pharma Composições de pirazol úteis como inibidores de gsk-3
US20040204458A1 (en) 2002-08-16 2004-10-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of Lck inhibitors for treatment of immunologic diseases
DE10237423A1 (de) * 2002-08-16 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von LCK-Inhibitoren für die Behandlung von immunologischen Erkrankungen
WO2005068437A1 (en) * 2004-01-16 2005-07-28 Novartis Ag 2, 4 - diaminopyrimidines and their use for inducing cardiomyogenesis
US20060161001A1 (en) * 2004-12-20 2006-07-20 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
DE602007008837D1 (de) 2006-02-14 2010-10-14 Vertex Pharma Als protein-kinase-inhibitoren nutzbare dyhydrodiazepine
JP2010526825A (ja) 2007-05-10 2010-08-05 エーエムアール テクノロジー インコーポレイテッド アリール置換およびヘテロアリール置換テトラヒドロベンゾ−１，４−ジアゼピンならびにノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの再取り込みを遮断するためのその使用
JP2013505927A (ja) 2009-09-25 2013-02-21 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼ阻害剤として有用なピリミジン誘導体の調製方法
AU2010298190A1 (en) 2009-09-25 2012-05-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for preparing pyrimidine derivatives useful as protein kinase inhibitors
KR101708761B1 (ko) * 2012-04-13 2017-02-21 주식회사 머쉬메드 퓨린 유도체 또는 그의 염을 포함하는 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 조성물
JP7039802B2 (ja) 2017-06-30 2022-03-23 ベイジン タイド ファーマシューティカル カンパニー リミテッド Ｒｈｏ－関連プロテインキナーゼ阻害剤、ｒｈｏ－関連プロテインキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物、当該医薬組成物の調製方法及び使用
WO2019000682A1 (zh) 2017-06-30 2019-01-03 北京泰德制药股份有限公司 Rho相关蛋白激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
CN117343049A (zh) 2017-06-30 2024-01-05 北京泰德制药股份有限公司 Rho相关蛋白激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
EP0837063A1 (en) * 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
GB9905075D0 (en) * 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003532635A (ja) * 2000-02-17 2003-11-05 アムジエン・インコーポレーテツド キナーゼ阻害薬
JP2008515980A (ja) * 2004-10-12 2008-05-15 デコード ジェネティクス イーエイチエフ 閉塞性動脈疾患のためのアリールスルホンアミドぺリ置換二環式化合物
JP2009530288A (ja) * 2006-03-16 2009-08-27 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 特に黒色腫の処置のためのヘテロ環式有機化合物
WO2009051119A1 (ja) * 2007-10-16 2009-04-23 Daiichi Sankyo Company, Limited ピリミジルインドリン化合物
US8232287B2 (en) 2007-10-16 2012-07-31 Daiichi Sankyo Company, Limited Pyrimidyl indoline compound
JP5317354B2 (ja) * 2007-10-16 2013-10-16 第一三共株式会社 ピリミジルインドリン化合物
JP2013527175A (ja) * 2010-05-11 2013-06-27 アムジェン インコーポレイテッド 未分化リンパ腫キナーゼを阻害するピリミジン化合物
JP2016534038A (ja) * 2013-10-07 2016-11-04 カドモン コーポレイション，リミティド ライアビリティ カンパニー Ｒｈｏキナーゼ阻害剤

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