JP2020502116A - 突然変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼの阻害およびその組成物と方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年12月19日出願の米国仮特許出願第62/436,328号および2017年7月24日出願の第62/536,367号の優先権の利益を主張し、これらの各々の全内容が、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
Z1とZ2は独立してCHまたはNであり;
R1はHまたはハロゲン原子であり;および、
R2は、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジニル、ピロリル、およびアゼチジニル部分から選択された基を含み、および/または、以下から選択された求電子性の弾頭部を含む。
RAとRBの各々は独立してHまたはハロゲン、CN、CF3、アルキルアミン、アルコキシ、およびアルキル基であり、またはRAとRBは共に結合して、RAとRBがそれぞれ接合されるピリミジン環の2つの炭素(−C=C−)と共に5員の芳香環を形成し;
Z1とZ2は独立してCHまたはNであり;
R1はHまたはハロゲン原子であり;および、
R2は、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジニル、ピロリル、およびアゼチジニル部分から選択された基を含み、および/または、以下から選択された求電子性の基を含む。
RAとRBの各々は独立してHまたはハロゲン、CN、CF3、アルキルアミン、アルコキシ、およびアルキル基であり、またはRAとRBは共に結合して、RAとRBがそれぞれ接合されるピリミジン環の2つの炭素(−C=C−)と共に5員の芳香環を形成し;
REは、求電子性の弾頭部を含む基である。
Z1とZ2は独立してCHまたはNであり;
R1はHまたはハロゲン原子であり;および、
R2は求電子性の基を含む官能基である。
Z1とZ2は独立してCHまたはNであり;
R1はHまたはハロゲン原子であり;および、
R2は求電子性の基を含む官能基である。
RAとRBの各々は独立してHまたはハロゲン、CN、CF3、アルキルアミン、アルコキシ、およびアルキル基であり、またはRAとRBは共に結合して、RAとRBがそれぞれ接合されるピリミジン環の2つの炭素(−C=C−)と共に5員の芳香環を形成し;
REは求電子性の弾頭部を含む基である。
RAとRBの各々は独立してHまたはハロゲン、CN、CF3、アルキルアミン、アルコキシ、およびアルキル基であり、またはRAとRBは共に結合して、RAとRBがそれぞれ接合されるピリミジン環の2つの炭素(−C=C−)と共に5員の芳香環を形成し;
Z1とZ2は独立してCHまたはNであり;
R1はHまたはハロゲン原子であり;および
R2は求電子性の基を含む官能基である。
RAとRBの各々は独立してHまたはハロゲン、CN、CF3、アルキルアミン、アルコキシ、およびアルキル基であり、またはRAとRBは共に結合して、RAとRBがそれぞれ接合されるピリミジン環の2つの炭素(−C=C−)と共に5員の芳香環を形成し;
Z1とZ2は独立してCHまたはNであり;
R1はHまたはハロゲン原子であり;および
R2は求電子性の基を含む官能基である。
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する当該技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。特定の官能性部分および反応と共に有機化学の一般的な原理が、“Organic Chemistry,”Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:2006に記載されている。
RAとRBの各々は独立してHまたはハロゲン、CN、CF3、アルキルアミン、アルコキシ、およびアルキル基であり、またはRAとRBは共に結合して、RAとRBがそれぞれ接合されるピリミジン環の2つの炭素(−C=C−)と共に5員の芳香環を形成し;
REは求電子性の弾頭部を含む基である。
Z1とZ2は独立してCHまたはNであり;
R1はHまたはハロゲン原子であり;および
R2は、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジニル、ピロリル、およびアゼチジニル部分から選択された基を含み、および/または、以下から選択された求電子性の弾頭部を含む。
RAとRBの各々は独立してHまたはハロゲン、CN、CF3、アルキルアミン、アルコキシ、およびアルキル基であり、またはRAとRBは共に結合して、RAとRBがそれぞれ接合されるピリミジン環の2つの炭素(−C=C−)と共に5員の芳香環を形成し;
Z1とZ2は独立してCHまたはNであり;
R1はHまたはハロゲン原子であり;および
R2は、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジニル、ピロリル、およびアゼチジニル部分から選択された基を含み、および/または、以下から選択された求電子性の基を含む。
RAとRBの各々は独立してHまたはハロゲン、CN、CF3、アルキルアミン、アルコキシ、およびアルキル基であり、またはRAとRBは共に結合して、RAとRBがそれぞれ接合されるピリミジン環の2つの炭素(−C=C−)と共に5員の芳香環を形成し;
REは求電子性の弾頭部を含む基である。
RAとRBの各々は独立してHまたはハロゲン、CN、CF3、アルキルアミン、アルコキシ、およびアルキル基であり、またはRAとRBは共に結合して、RAとRBがそれぞれ接合されるピリミジン環の2つの炭素(−C=C−)と共に5員の芳香環を形成し;
Z1とZ2は独立してCHまたはNであり;
R1はHまたはハロゲン原子であり;および
R2は求電子性の基を含む官能基である。
RAとRBの各々は独立してHまたはハロゲン、CN、CF3、アルキルアミン、アルコキシ、およびアルキル基であり、またはRAとRBは共に結合して、RAとRBがそれぞれ接合されるピリミジン環の2つの炭素(−C=C−)と共に5員の芳香環を形成し;
Z1とZ2は独立してCHまたはNであり;
R1はHまたはハロゲン原子であり;および
R2は求電子性の基を含む官能基である。
RAとRBの各々は独立してHまたはハロゲン、CN、CF3、アルキルアミン、アルコキシ、およびアルキル基であり、またはRAとRBは共に結合して、RAとRBがそれぞれ接合されるピリミジン環の2つの炭素(−C=C−)と共に5員の芳香環を形成し;
REは求電子性の弾頭部を含む基である。
RAとRBの各々は独立してHまたはハロゲン、CN、CF3、アルキルアミン、アルコキシ、およびアルキル基であり、またはRAとRBは共に結合して、RAとRBがそれぞれ接合されるピリミジン環の2つの炭素(−C=C−)と共に5員の芳香環を形成し;
Z1とZ2は独立してCHまたはNであり;
R1はHまたはハロゲン原子であり;および
R2は求電子性の基を含む官能基である。
RAとRBの各々は独立してHまたはハロゲン、CN、CF3、アルキルアミン、アルコキシ、およびアルキル基であり、またはRAとRBは共に結合して、RAとRBがそれぞれ接合されるピリミジン環の2つの炭素(−C=C−)と共に5員の芳香環を形成し;
Z1とZ2は独立してCHまたはNであり;
R1はHまたはハロゲン原子であり;および
R2は求電子性の基を含む官能基である。
DCM(120mL)中のメチル(S)−4−(1−アミノエチル)安息香酸塩(1)(4.9g、22.7mmol)の溶液に、ジ−tert−ブチル重炭酸塩(5.95g、27.3mmol)とTEA(6.97ml、50mmol)を加えた。溶液を室温で7時間撹拌し、次に水とブラインで洗浄した。有機質層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物としてメチル(S)−4−(1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)安息香酸塩(2)を提供した(6.2g、97.6%)。
THF(142mL)中のメチル(S)−4−(1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)安息香酸塩(2)(7.89g、28.2mmol)の冷やした(0℃)溶液に、THF(17mL)中のLiAlH4(1.3g、33.84mmol)の溶液を加えて、結果として生じた混合物を室温で30分間、撹拌した。ガスの発生が停止するまで、反応混合物を1N NaOH溶液を付加することでクエンチした。反応混合物をろ過し、EtOAcで洗浄した。分離の後、水相をEtOAcで洗浄した。組み合わせた有機質層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物としてtert−ブチル(S)−(1−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)エチル)カルバマート(3)を提供した(5.6g、79%)。MS m/z178.08[M−74+H]+。
DCM(50mL)中のtert−ブチル(S)−(1−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)エチル)カルバマート(3)(2.5g、10mmol)の溶液に、メタンスルホニル塩化物(1.4g、12mmol)とTEA(2.02g、20mmol)を加えた。溶液を室温で12時間撹拌し、次に水とブラインで洗浄した。有機質層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物としてtert−ブチル(S)−(1−(4−(クロロメチル基)フェニル)エチル)カルバマート(4)を提供した(1.28g、47.4%)。MS m/z196.1[M−74+H]+。
DMF(6mL)中のtert−ブチル(S)−(1−(4−(クロロメチル)フェニル)エチル)カルバマート(4)(1.28g、4.74mmol)の溶液に、ベンジルピペラジン−1−カルボキシラート(1.15g、5.22mmol)とK2CO3(1.97g、14.22mmol)を加えた。結果として生じた混合物を80℃で3時間加熱した。次に、それを室温でEtOAcを用いて抽出し、有機質層を水とブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物としてベンジル(S)−4−(4−(1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート(6)を提供した(0.92g、42.8%)。MS m/z454.26[M+H]+。
EtOAc中のベンジル(S)−4−(4−(1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート(6)(0.45g、1mmol)の溶液に、氷浴で4N HCl/EtOAc(8mL)を加えた。そして結果として生じた混合物を、室温で3時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を溶液に加え、pHを8〜9に調節し、次にEtOAcで抽出し、そして有機質層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物としてベンジル(S)−4−(4−(1−アミノエチル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート(7)を提供した(0.34g、97%)。MS m/z354.21[M+H]+。
30mLのDMF中の(S)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン(a)(5.3g、41mmol)と2,4−ジクロロピリミジン(b)(6.1g、41mmol)の溶液を、N2の大気下で0℃に冷却した。NaH(2.1gの60%懸濁液、53mmol)を溶液にゆっくり加えた。5分後、冷浴を除去した。反応混合物を室温に温めて、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機質層を水とブラインで洗浄した。組み合わせた有機質層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物として(S)−3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン(8)を提供した(4g、40.4%)。MS m/z242.09[M+H]+。
DMSO(5mL)中の、ベンジル(S)−4−(4−(1−アミノエチル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート(7)(1.1g、3.11mmol)と(S)−3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン(8)(0.83g、3.42mmol)の溶液を、110℃で3時間加熱した。反応混合物をEtOAcで抽出し、それを水で洗浄した。分離の後、水相をEtOAcで抽出した。組み合わせた有機質層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物としてベンジル4−(4−((S)−1−((4−((S)−4−イソプロピル−2−オキサゾリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート(9)を提供した(0.67g、38.5%)。MS m/z559.29[M+H]+。
エタノール(5mL)中のベンジル4−(4−((S)−1−((4−((S)−4−イソプロピル−2−オキサゾリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート(9)(0.67g、1.2mmol)と10%のPd−C(0.1g)の混合物を、水素下で一晩撹拌する。混合物をろ過して濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物として(S)−4−イソプロピル−3−(2−(((S)−1−(4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン(10)を提供した(0.42g、82%)。MS m/z213.13/425.26[M+H]+。
乾燥したアセトニトリル(3mL)中の(S)−4−イソプロピル−3−(2−(((S)−1−(4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン(10)(0.1mg、0.24mmol)の溶液に、DIEA(62mg、0.48mmol)を加えた。結果として生じた混合物を−20℃に冷却し、次にアクリロイルクロライド(21.7mg、0.24mmol)を加えて、溶液を5分間撹拌した。次に、それをDCMで抽出し、有機質層を水とブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物として(S)−3−(2−(((S)−1−(4−((4−アクリロイルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン(ISO1)を提供した(46mg、40%)。MS m/z240.14/479.28[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.16(d,J=5.1Hz,1H),7.78(s,1H),7.27(d,J=7.2Hz,2H),7.23−7.14(m,3H),6.76(dd,J=16.7,10.5Hz,1H),6.13−6.02(m,1H),5.65(dd,J=10.4,2.4Hz,1H),4.97(s,1H),4.61(s,1H),4.33(dd,J=18.0,9.7Hz,2H),3.51(s,4H),3.40(d,J=29.6Hz,2H),2.31(s,4H),1.75(s,1H),1.39(t,J=17.0Hz,3H),0.69(dd,J=97.7,44.6Hz,6H)。
DCM(120mL)中のメチル(S)−4−(1−アミノエチル)安息香酸塩(1)(4.9g、22.7mmol)の溶液に、ジ−tert−ブチル重炭酸塩(5.95g、27.3mmol)とTEA(6.97mL、50mmol)を加えた。溶液を室温で7時間撹拌し、次に水とブラインで洗浄した。有機質層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物としてメチル(S)−4−(1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)安息香酸塩(2)を提供した(6.2g、97.6%)。
THF(142mL)中のメチル(S)−4−(1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)安息香酸塩(2)(7.89g、28.2mmol)の冷やした(0℃)溶液に、THF(17mL)中のLiAlH4(1.3g、33.84mmol)の溶液を加えて、結果として生じた混合物を室温で30分間、撹拌した。ガスの発生が停止するまで、反応混合物を1N NaOH溶液を付加することでクエンチした。反応混合物をろ過し、EtOAcで洗浄した。分離の後、水相をEtOAcで洗浄した。組み合わせた有機物を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物としてtert−ブチル(S)−(1−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)エチル)カルバマート(3)を提供した(5.6g、79%)。MS m/z178[M−74+H]+。
DCM(50mL)中のtert−ブチル(S)−(1−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)エチル)カルバマート(3)(2.5g、10mmol)の溶液に、メタンスルホニル塩化物(1.4g、12mmol)とTEA(2.02g、20mmol)を加えた。溶液を室温で12時間撹拌し、次に水とブラインで洗浄した。有機質層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物としてtert−ブチル(S)−(1−(4−(クロロメチル基)フェニル)エチル)カルバマート(4)を提供した(1.28g、47.4%)。MS m/z196[M−74+H]+。
DMF(6mL)中のtert−ブチル(S)−(1−(4−(クロロメチル)フェニル)エチル)カルバマート(4)(1.28g、4.74mmol)の溶液に、ベンジルピペラジン−1−カルボキシラート(1.15g、5.22mmol)とK2CO3(1.97g、14.22mmol)を加えた。結果として生じた混合物を80℃で3時間加熱した。次に、それをEtOAcで抽出し、有機質層を水とブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物としてベンジル(S)−4−(4−(1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート(6)を提供した(0.92g、42.8%)。MS m/z454[M+H]+。
EtOAc(3mL)中のベンジル(S)−4−(4−(1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート(6)(0.45g、1mmol)の溶液に、氷浴で4N HCl/EtOAc(8mL)を加えた。そして結果として生じた混合物を、室温で3時間撹拌した。そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴下し、pHを8〜9に調節し、次にEtOAcで抽出し、そして有機質層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物としてベンジル(S)−4−(4−(1−アミノエチル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート(7)を提供した(0.34g、97%)。MS m/z354[M+H]+。
30mLのDMF中の(S)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン(a)(5.3g、41mmol)と2,4−ジクロロピリミジン(b)(6.1g、41mmol)の溶液を、N2の大気下で0℃に冷却した。NaH(2.1gの60%懸濁液、53mmol)を溶液にゆっくり加えた。5分後、冷浴を除去した。反応混合物を室温に温めて、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機質層を水とブラインで洗浄し、次にNa2SO4で乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物として(S)−3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン(8)を提供した(4g、40.4%)。MS m/z242[M+H]+。
DMSO(5mL)中の、ベンジル(S)−4−(4−(1−アミノエチル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート(7)(1.1g、3.11mmol)と(S)−3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン(8)(0.83g、3.42mmol)の溶液を、110℃で3時間加熱した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機質層を水で洗浄した。分離の後、水相をEtOAcで抽出した。組み合わせた有機質層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物としてベンジル4−(4−((S)−1−((4−((S)−4−イソプロピル−2−オキサゾリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート(9)を提供した(0.67g、38.5%)。MS m/z559[M+H]+。
エタノール(5mL)中のベンジル4−(4−((S)−1−((4―((S)−4−イソプロピル−2−オキサゾリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート(9)(0.67g、1.2mmol)と10%のPd−C(0.1g)の混合物を、水素下で一晩撹拌する。混合物をろ過して濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物として(S)−4−イソプロピル−3−(2−(((S)−1−(4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン(10)を提供した(0.42g、82%)。MS m/z213/425[M+H]+。
乾燥したアセトニトリル(5mL)中の(S)−4−イソプロピル−3−(2−(((S)−1−(4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン(10)(0.21g、0.49mmol)の溶液に、DIEA(96mg、0.74mmol)を加えた。結果として生じた混合物を−20℃に冷却し、次に(E)−4−ブロモブット(bromobut)−2−エノイル塩化物(0.13g、0.74mmol)を加え、溶液を5分間撹拌した。そして次に、THF中の2Mのジメチルアミン溶液を加え、結果として生じた混合物を室温で3時間撹拌した。次に、それをDCMで抽出し、有機質層を水とブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物として(S)−3−(2−(((S)−1−(4−((E)−4−(ジメチルアミノ)but−2−エノイル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン(ISO2)を提供した(50mg、15%)。MS m/z536[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.20−8.10(m,1H),7.80(s,1H),7.35−7.25(m,2H),7.25−7.15(m,3H),6.85−6.77(m,1H),6.66−6.56(m,1H),4.97(s,1H),4.61(s,1H),4.41−4.22(m,2H),3.66−3.43(m,8H),2.59−2.51(m,4H),2.41−2.24(m,4H),1.74(s,1H),1.41(d,J=7.0Hz,3H),0.78−0.35(m,6H)。
DCM(20mL)中の(S)−1−(4−ブロモフェニル)エタノ−1−アミン(1)(2g、10mmol)の溶液に、ジ−tert−ブチル重炭酸塩(2.4g、11mmol)とTEA(1.27g、12.4mmol)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌し、次に水とブラインで洗浄した。有機質層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物として(S)−2−(4−ブロモフェニル)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エタノ−1−イリウム(2)を提供した(2.9g、96.7%)。
5−ニトロピリジン−2−アミン(3)(1.38g、9.9mmol)、CuI(0.86g、4.5mmol)、および無水K2CO3(2.49g、18mmol)を、温度計、磁気撹拌バー、および隔壁を取り付けた三つ口のシュレンクフラスコに加えた。フラスコを空にし、窒素ガスで三回満たした。(S)−2−(4−ブロモフェニル)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エタノ−1−イリウム(2)(2.69g、9mmol)とDMEDA(0.4g、4.5mmol)1,4−ジオキサン(45ml)の溶液を、室温で、シリンジで加えた。反応混合物を100℃で12時間撹拌し、その後、室温に冷却した。そしてNaClの飽和溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機質層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、黄色固形物としてtert−ブチル(S)−(1−(4−((5−ニトロピリジン−2−イル)アミノ)フェニル)エチル)カルバマート(4)を提供した(1.48g、46%)。
EtOAc(5mL)中のtert−ブチル(S)−(1−(4―((5−ニトロピリジン−2−イル)アミノ)フェニル)エチル)カルバミン酸塩(4)(2.52g、7.03mmol)の溶液に、氷浴で4N HCl/EtOAc(10mL)を加えた。そして結果として生じた混合物を、室温で1.5時間撹拌した。そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴下し、pHを8〜9に調節し、次にEtOAcで抽出し、そして有機質層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、黄色固形物として(S)−N−(4−(1−アミノエチル)ぺニル)−5−ニトロピリジン−2−アミン(5)を提供した(1.67g、92%)。
30mLのDMF中の(S)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン(a)(5.3g、41mmol)と2,4−ジクロロピリミジン(b)(6.1g、41mmol)の溶液を、N2下で0℃に冷却した。NaH(2.1gの60%懸濁液、53mmol)を溶液にゆっくり加えた。5分後、冷浴を除去した。反応混合物を室温に温めて、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機質層を水とブラインで洗浄した。組み合わせた有機質層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物として(S)−3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン(6)を提供した(4g、40.4%)。MS m/z242.09[M+H]+。
DMSO(3mL)中の、(S)−N−(4−(1−アミノエチル)フェニル)−5−ニトロピリジン−2−アミン(5)(0.39g、1.5mmol)と(S)−3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン(6)(0.4g、1.65mmol)の溶液を、110℃で3時間加熱した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機質層を水で洗浄した。分離の後、水相をEtOAcで抽出した。組み合わせた有機質層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、固形物として(S)−4−イソプロピル−3−(2−(((S)−1−(4−((5−ニトロピリジン−2−イル)アミノ)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン(7)を提供した(0.25g、36%)。MS m/z217.61/464.2[M+H]+。
MeOH(5mL)中の(S)−4−イソプロピル−3−(2−(((S)−1−(4−((5−ニトロピリジン−2−イル)アミノ)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン(7)(0.25g、0.54mmol)と10%のPd−C(0.1g)の混合物を2時間、水素下で撹拌した。混合物をろ過して濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、(S)−3−(2−(((S)−1−(4−((5−アミノピリジン−2−イル)アミノ)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン(8)(0.175g、75%)を提供した。MS m/z217.61/434.22[M+H]+。
乾燥したアセトニトリル(2mL)中の(S)−3−(2−(((S)−1−(4−((5−アミノピリジン−2−イル)アミノ)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン(8)(60mg、0.14mmol)の溶液に、DIEA(36mg、0.28mmol)を加えた。結果として生じた混合物を−20℃に冷却し、次にアクリロイルクロライド(12.7mg、0.14mmol)を加えて、溶液を5分間撹拌した。次に、それをDCMで抽出し、有機質層を水とブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、固形物として(S)−4−イソプロピル−3−(2−(((S)−1−(4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン(ISO3)を提供した(28mg、41%)。MS m/z244.62/488.23[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.03(s,1H),8.86(s,1H),8.37(d,J=2.5Hz,1H),8.16(d,J=5.6Hz,1H),7.83(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),7.68(s,1H),7.48(t,J=11.9Hz,2H),7.24−7.16(m,3H),6.79(d,J=8.9Hz,1H),6.46−6.34(m,1H),6.23(dd,J=17.0,2.0Hz,1H),5.72(dt,J=11.9,5.9Hz,1H),4.94(s,1H),4.69−4.60(m,1H),4.34(dd,J=17.7,9.1Hz,2H),2.00(dd,J=16.4,7.2Hz,1H),1.42(d,J=7.0Hz,3H),0.65(d,J=91.7Hz,6H)。
DCM(20mL)中の(S)−1−(4−ブロモフェニル)エタノ−1−アミン(1)(2g、10mmol)の溶液に、ジ−tert−ブチル重炭酸塩(2.4g、11mmol)とTEA(1.27g、12.4mmol)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌し、次に水とブラインで洗浄した。有機質層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物として(S)−2−(4−ブロモフェニル)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エタノ−1−イリウム(2)を提供した(2.9g、96.7%)。
4−ニトロアニリン(3)(1.01g、7.34mmol)、CuI(1.27g、6.67mmol)、および無水K2CO3(1.84g、13.34mmol)を、温度計、磁気撹拌バー、および隔壁を取り付けた三つ口のシュレンクフラスコに加えた。フラスコを空にし、再び窒素ガスで三回満たした。1,4−ジオキサン(30mL)中の、(S)−2−(4−ブロモフェニル)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エタノ−1−イリウム(2)(2g、6.67mmol)とDMEDA(0.59g、6.67mmol)の溶液を室温で、シリンジで加えた。反応混合物を100℃で12時間撹拌し、その後、室温に冷却した。そしてNaClの飽和溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機質層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、黄色固形物としてtert−ブチル(S)−(1−(4−((4−ニトロフェニル)アミノ)フェニル)エチル)カルバマート(4)を提供した(1.2g、50.4%)。
EtOAc(5mL)中のtert−ブチル(S)−(1−(4−((4−ニトロフェニル)アミノ)フェニル)エチル)カルバミン酸塩(4)(1.2g、3.36mmol)の溶液に、氷浴内で4N HCl/EtOAc(10mL)を加えた。結果として生じた混合物を室温で3時間撹拌し、および飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴加し、pHを8〜9に調節し、次にEtOAcで抽出して、有機質層を乾燥させて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、黄色固形物として(S)−4−(1−アミノエチル)−N−(4−ニトロフェニル)アニリン(5)を提供した(0.8g、93%)。
30mLのDMF中の(S)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン(a)(5.3g、41mmol)と2,4−ジクロロピリミジン(b)(6.1g、41mmol)の溶液を、N2の大気下で0℃に冷却した。NaH(2.1gの60%懸濁液、53mmol)を溶液にゆっくり加えた。5分後、冷浴を除去した。反応混合物を室温に温めて、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機質層を水とブラインで洗浄した。組み合わせた有機物を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物として(S)−3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン(6)を提供した(4g、40.4%)。MS m/z242.09[M+H]+。
DMSO(4mL)中の、(S)−4−(1−アミノエチル)−N−(4−ニトロフェニル)アニリン(5)(0.24g、0.93mmol)と(S)−3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン(6)(0.25g、1.02mmol)の溶液を、110℃で3時間加熱した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機質層を水で洗浄した。分離の後、水相をEtOAcで抽出した。組み合わせた有機物を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、黄色固形物として(S)−4−イソプロピル−3−(2−(((S)−1−(4−((4−ニトロフェニル)アミノ)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン(7)を提供した(0.26g、60.5%)。MS m/z463.205[M+H]+。
MeOH(2mL)中の(S)−4−イソプロピル−3−(2−(((S)−1−(4−((4−ニトロフェニル)アミノ)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン(7)(0.16g、0.346mmol)と10%のPd−C(50mg)の混合物を2時間、水素下で撹拌する。混合物をろ過して濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、固形物として(S)−3−(2−(((S)−1−(4−((4−アミノフェニル)アミノ)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン(8)を提供した(0.13g、86.7%)。MS m/z433.23/217.12[M+H]+。
乾燥したアセトニトリル(3mL)中の(S)−3−(2−(((S)−1−(4−((4−アミノフェニル)アミノ)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン(8)(80mg、0.185mmol)の溶液に、DIEA(48mg、0.37mmol)を加えた。結果として生じた混合物を−20℃に冷却し、次にアクリロイルクロライド(16.7mg、0.185mmol)を加えて、溶液を5分間撹拌した。次に、それをDCMで抽出し、有機質層を水とブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、固形物としてN−(4−((4−((S)−1−((4−((S)−4−イソプロピル−2−オキサゾリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)フェニル)アミノ)フェニル)アクリルアミド(ISO4)を提供した(30mg、33.3%)。MS m/z487.24[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.94(s,1H),8.16(d,J=5.6Hz,1H),7.95(s,1H),7.70(s,1H),7.47(dd,J=30.3,8.6Hz,2H),7.19(t,J=6.9Hz,3H),6.96(dd,J=10.9,8.7Hz,4H),6.40(dd,J=17.0,10.1Hz,1H),6.26−6.12(m,1H),5.69(dd,J=10.1,2.1Hz,1H),4.92(s,1H),4.72−4.57(m,1H),4.45−4.18(m,2H),1.95(d,J=31.0Hz,1H),1.41(d,J=7.0Hz,3H),0.76(s,6H)。
30mLのDMF中の(S)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン(a)(5.3g、41mmol)と2,4−ジクロロピリミジン(b)(6.1g、41mmol)の溶液を、N2の大気下で0℃に冷却した。NaH(2.1gの60%懸濁液、53mmol)をゆっくり加えた。5分後、冷浴を除去した。反応混合物を室温に温めて、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機質層を水とブラインで洗浄した。組み合わせた有機物を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物として(S)−3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン(2)を提供した(4g、40.4%)。MS m/z242[M+H]+。
DMSO(10mL)中の、(S)−1−(4−ブロモフェニル)エタノ−1−アミン(1)(4g、20mmol)と(S)−3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン(2)(5.3g、22mmol)の溶液を、110℃で3時間加熱した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機質層を水で洗浄した。分離の後、水相をEtOAcで抽出した。組み合わせた有機質層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、固形物として(S)−3−(2−(((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン(3)を提供した(4.2g、52%)。MS m/z405[M+H]+。
(S)−3−(2−(((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン(3)(1.01g、2.5mmol)、CuI(0.48g、2.5mmol)、および無水K2CO3(0.69g、2mmol)を、温度計、磁気撹拌バー、および隔壁を取り付けた三つ口のシュレンクフラスコに加えた。フラスコを空にし、再び窒素ガスで三回満たした。1,4−ジオキサン(12mL)中のtert−ブチル(3−アミノフェニル)カルバミン酸塩(4)(1.04g、5mmol)とDMEDA(0.22g、2.5mmol)の溶液を、室温で、シリンジで加えた。反応混合物を100℃で12時間撹拌し、その後、室温に冷却した。NaClの飽和溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機質層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、tert−ブチル(3−((4−((S)−1−((4−((S)−4−イソプロピル−2−オキサゾリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)フェニル)アミノ)フェニル)カルバミン酸塩(5)を提供した(0.3g、23%)。MS m/z533[M+H]+。
EtOAc(1mL)中のtert−ブチル(3−((4−((S)−1−((4−((S)−4−イソプロピル−2−オキサゾリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)フェニル)アミノ)フェニル)カルバミン酸塩(5)(0.3g、0.56mmol)の溶液に、氷浴で4N HCl/EtOAc(2mL)を加えた。そして結果として生じた混合物を、室温で1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴加し、pHを8〜9に調節し、次にその溶液をEtOAcで抽出し、そして有機質層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、固形物として(S)−3−(2−(((S)−1−(4−((4−アミノフェニル)アミノ)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン(6)を提供した(0.2g、83%)。MS m/z433[M+H]+。
乾燥したアセトニトリル(2mL)中の(S)−3−(2−(((S)−1−(4−((4−アミノフェニル)アミノ)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン(6)(0.1g、0.21mmol)の溶液に、DIEA(8.14mg、0.63mmol)を加えた。結果として生じた混合物を−20℃に冷却し、次にアクリロイルクロライド(19.3mg、0.21mmol)を加えて、結果として生じた溶液を5分間撹拌した。次に、それをDCMで抽出し、有機質層を水とブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、固形物としてN−(3−((4−((S)−1−((4−((S)−4−イソプロピル−2−オキサゾリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)フェニル)アミノ)フェニル)アクリルアミド(ISO5)を提供した(35mg、34%)。MS m/z487[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.96(s,1H),8.16(d,J=5.6Hz,1H),8.08(s,1H),7.70(s,1H),7.50(s,1H),7.29−7.15(m,3H),7.15−7.08(m,1H),7.07−6.94(m,2H),6.69(d,J=9.0Hz,1H),6.41(dd,J=17.0,10.1Hz,1H),6.22(dd,J=17.0,2.1Hz,1H),5.80−5.61(m,1H),4.94(s,1H),4.71−4.52(m,1H),4.35(dd,J=16.8,8.7Hz,2H),2.10−1.82(m,1H),1.42(d,J=7.0Hz,3H),1.28−1.21(m,1H),0.92−0.69(m,3H),0.68−0.42(m,3H)。
5−ブロモ−2−メチルピリミジン(1)(1.73g、10mmol)を、CCl4(17mL)に溶解し、NBS(1.96g、11mmol)と過酸化ベンゾイル(0.48g、2mmol)で処理した。反応混合物を120℃で6時間加熱した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機質層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、5−ブロモ−2−(ブロモメチル)ピリミジン(2)を提供した。MS m/z250[M+H]+。
乾燥したDCM(10mL)中のベンジルピペラジン−1−カルボキシラート(3)(0.85g、3.86mmol)の溶液に、TEA(0.65g、6.44mmol)を加えた。結果として生じて混合物を0℃に冷却し、次に5−ブロモ−2−(ブロモメチル)ピリミジン(2)(0.81g、3.22mmol)を加えて、溶液を30分間撹拌した。次に、それをDCMで抽出し、有機質層を水とブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーはベンジル4−((5−ブロモピリミジン−2−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(4)を提供した。MS m/z391[M+H]+。
PdCl2(PPh3)2(77mg、0.11mmol)を、THF(12mL)中のベンジル4−((5−ブロモピリミジン−2−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(4)(0.86g、2.2mmol)とトリブチル(1−エトキシビニル)スタンナン(5)(0.87g、2.42mmol)の溶液に加えた。溶液を脱気し、窒素で満たし、次に70℃で12時間加熱した。反応混合物を2MのKF(10mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した。組み合わせた有機質層を2MのKF、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、黄色の残留物を得て、これを精製せずに次の工程で使用した。
100mLの丸底フラスコを、NH3/EtOH(30mL)中のベンジル4−((5−アセチルピリミジン−2−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(6)(0.65g、1.83mmol)、酢酸(1.1g、18.3mmol)、およびNaBH3CN(0.23g、3.66mmol)の溶液で満たした。結果として生じた溶液を90℃で3時間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングした。pHをNaOH/H2O(3mol/L)で8に調節した。結果として生じた溶液をDCMで抽出した。組み合わせた有機質層をNa2SO4で乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、ベンジル4−((5−(1−アミノエチル)ピリミジン−2−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(7)を提供した。MS m/z356[M+H]+。
DMSO(4mL)中の、ベンジル4−((5−(1−アミノエチル)ピリミジン−2−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(7)(0.65g、1.83mmol)と(S)−3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン(8)(0.53g、2.2mmol)の溶液を、110℃で2時間加熱した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機質層を水で洗浄した。分離の後、水相をEtOAcで抽出した。組み合わせた有機質層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、固形物としてベンジル4−((5−(1−((4−((S)−4−イソプロピル−2−オキサゾリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ピリミジン−2−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(9)を提供した。MS m/z561[M+H]+。
エタノール(5mL)中のベンジル4−((5−(1−((4−((S)−4−イソプロピル−2−オキサゾリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンジル)ピリミジン−2−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(9)(0.36g、0.64mmol)と10%のPd−C(50mg)の混合物を、水素下で一晩撹拌する。混合物をろ過して濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物として(4S)−4−イソプロピル−3−(2−((1−(2−(ピペラジン−1−イルメチル)ピリミジン−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン(10)を提供した(0.42g、82%)。MS m/z427[M+H]+。
乾燥したアセトニトリル(3mL)中の(4S)−4−イソプロピル−3−(2−((1−(2−(ピペラジン−1−イルメチル)ピリミジン−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン(10)(0.12g、0.28mmol)の溶液に、DIEA(73mg、0.56mmol)を加えた。結果として生じた混合物を−20℃に下げ、アクリロイルクロライド(31mg、0.34mmol)を加えて、溶液を5分間撹拌した。次に、それをDCMで抽出し、有機質層を水とブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、(4S)−3−(2−((1−(2−((4−アクリロイルピペラジン−1−イル)メチル)ピリミジン−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オンを提供し、これをさらに分取TLCにより精製して白色固形物として純粋な異性体を得た(52mg、36%)。MS m/z481[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.74(d,J=6.8Hz,2H),8.19(s,1H),7.94(s,1H),7.28(d,J=18.9Hz,1H),6.88−6.65(m,1H),6.09(d,J=16.6Hz,1H),5.66(d,J=10.1Hz,1H),4.99(d,J=57.6Hz,1H),4.73−4.54(m,1H),4.42−4.17(m,2H),3.82−3.62(m,2H),3.61−3.42(m,4H),1.76−1.58(m,1H),1.54−1.43(m,3H),1.29−1.22(m,2H),0.91(d,J=6.8Hz,2H),0.84(d,J=6.5Hz,3H),0.76(d,J=6.1Hz,3H)。
6−クロロニコチン酸(1)(10g、63.5mmol)を3時間、窒素下で塩化チオニル(100mL)に還流し、揮発物を減圧下で除去した。
乾燥したトルエン25mL中の塩化マグネシウム(1.7g、17.5mmol)を含む、250mLの3つ口丸底フラスコの溶液に、トリエチルアミン(6.1g、60mmol)とマロン酸ジメチル(3)(4g、30mmol)を、機械的に撹拌しながら加えた。結果として生じた混合物を25℃で1.5時間撹拌し、次に6−クロロニコチン(chioronicotinic)酸塩化物(2)(4.4g、25mmol)を45分にわたってゆっくりと小分けにして固形形態で加えた。撹拌を40分間続け、その後、濃縮HCl(7.6g、77.5mmol)を注意深く加えて、反応物をクエンチした。トルエン層を分離し、および溶媒を真空内で除去して、白色の針状固形物を得た。固形物をDMSO(22mL)と水(1mL)で直接処理した。混合物を155℃で3時間加熱し、その後に室温まで冷ました。次にそれを水でクエンチし、そして固形物をろ過によって回収した。固形物をDCMに溶解し、MgSO4で乾燥させ、そして溶媒を真空下で除去して、白色固形物として生成物を得た。
tert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシラート(5)(1.4g、6.94mmol)を、0℃で60%の水素化ナトリウム(0.25g、6.16mmol)のDMF懸濁液(10mL)に加えた。溶液を0.5時間、室温で撹拌した。0℃で、1−(6−クロロピリジン−3−イル)エタノ−1−オン(4)(0.9g、5.78mmol)を加え、溶液を1時間撹拌した。水を反応溶液に加え、続いてEtOAcで抽出し、その後に水と食塩水で連続洗浄し、次に結果として生じた有機質層をNa2SO4で乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物としてtert−ブチル4−((5−アセチルピリジン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシラート(6)を提供した。MS m/z321[M+H]+。
100mLの丸底フラスコを、NH3/EtOH(13mL)中のtert−ブチル4−((5−アセチルピリジン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシラート(6)(0.26g、0.81mmol)、酢酸(0.49g、8.1mmol)、およびNaBH3CN(0.1g、1.62mmol)の溶液で満たした。結果として生じた溶液を90℃で3時間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングした。pHをNaOH/H2O(3mol/L)で8に調節した。結果として生じた溶液をDCMで抽出した。組み合わせた有機質層をNa2SO4で乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、油としてtert−ブチル−(S)−4−((5−(1−アミノエチル)ピリジン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシラート(7)を提供した。MS m/z322[M+H]+。
DMSO(5mL)中の、tert−ブチル4−((5−(1−アミノエチル)ピリジン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシラート(7)(0.26g、0.81mmol)と(S)−3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン(8)(0.22g、0.89mmol)の溶液を、110℃で3時間加熱した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機質層を水で洗浄した。分離の後、水相をEtOAcで抽出した。組み合わせた有機質層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、固形物としてtert−ブチル4−((5−(1−((4−((S)−4−イソプロピル−2−オキサゾリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ピリジン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシラート(9)を提供した。MS m/z527[M+H]+。
EtOAc(2mL)中のtert−ブチル4−((5−(1−((4−((S)−4−イソプロピル−2−オキサゾリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ピリジン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシラート(9)(0.2g、0.38mmol)の溶液に、氷浴で4N HCl/EtOAc(6mL)を滴下した。そして結果として生じた混合物を、室温で3時間撹拌した。そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴下し、pHを8〜9に調節し、次にEtOAcで抽出し、そして有機質層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、固形物として(S)−4−イソプロピル−3−(2−((1−(6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン(10)を提供する。MS m/z427[M+H]+。
乾燥したアセトニトリル(2mL)中の(S)−4−イソプロピル−3−(2−(((S)−1−(6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン(10)(0.13g、0.3mmol)の溶液に、DIEA(78mg、0.36mmol)を加えた。結果として生じた混合物を−20℃に冷却し、次にアクリロイルクロライド(33mg、0.36mmol)を加えて、結果として生じた溶液を5分間撹拌した。次に、それをDCMで抽出し、有機質層を水とブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、(S)−3−(2−((1−(6−((1−アクリロイルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オンを提供した。純粋なジアステレオマーを分取TLCにより得た(52mg、36%)。MS m/z481[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.21−8.14(m,1H),8.13−8.03(m,1H),7.88−7.61(m,2H),7.22(dd,J=5.6,3.9Hz,1H),6.93−6.69(m,2H),6.18−6.04(m,1H),5.74−5.59(m,1H),5.24−5.12(m,1H),5.08−5.47(m,1H),4.68−4.48(m,1H),4.40−4.26(m,2H),3.99−3.77(m,2H),3.49−3.39(m,1H),2.02−1.87(m,2H),1.65−1.50(m,2H),1.44(d,J=6.9Hz,3H),1.31−1.17(m,2H),0.85(dd,J=68.4,6.8Hz,3H),0.73−0.44(m,3H)。
乾燥したジメチルスルホキシド(30mL)中のtert−ブチルピペリジン−4−イルカルバマート(1.0g、5.0mmol)の溶液に、1−(クロロメチル)−4−ニトロベンゼン(1.0g、5.8mmol)を加えた。混合物を90℃で撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固形物として化合物を得た(0.4g、40%)。MS m/z336[M+H]+。
tert−ブチル(1−(4−ニトロベンジル)ピペリジン−4−イル)カルバミン酸塩(0.25g、0.65mmol)を含む丸底フラスコに、塩酸(酢酸エチル中の4N、5mL)を加えた。結果として生じた溶液を室温で攪拌した。反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、減圧下で濃縮し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固形物として化合物を得た(0.2g、95%)。
乾燥したジメチルスルホキシド(30mL)中の1−(4−ニトロベンジル)ピペリジン−4−アミン(0.2g、0.85mmol)の溶液に、(S)−3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン(0.3g、1.2mmol)を加えた。混合物を90℃で撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、淡黄色固形物として化合物を得た(0.16g、50%)。MS m/z441[M+H]+。
メタノール(10mL)中の(S)−4−イソプロピル−3−(2−((1−(4−ニトロベンジル)ピペリジン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン(0.16g、0.25mmol)の溶液に、Pd/C(0.2g)を加えた。結果として生じた混合物を、室温で、H2下で撹拌した。有機質層を減圧下で濃縮し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物として化合物を得た(0.12g、95%)。MS m/z411[M+H]+。
ジクロロメタン(5mL)中の、(S)−3−(2−((1−(4−アミノベンジル)ピペリジン−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン(7)(0.12g、0.29mmol)の溶液に、−30℃でトリエチルアミン(60mg、0.45mmol)とアクリロイルクロライド(28mg、0.33mmol)を加えた。反応混合物を水と飽和水性炭酸水素ナトリウムで希釈した。ジクロロメタンを加えて、有機質層を乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物として化合物を得た(25mg、20%)。MS m/z465[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.31(s,1H),10.83(s,1H),8.18(d,J=5.4Hz,1H),7.81(d,J=8.4Hz,2H),7.65−7.52(m,2H),7.24(d,J=5.2Hz,1H),6.70−6.55(m,1H),6.27(dd,J=17.0,1.9Hz,1H),5.75(dd,J=10.2,1.9Hz,1H),4.75−4.55(m,1H),4.45−4.30(m,2H),4.30−4.10(m,2H),3.35−3.20(m,2H),3.10−2.80(m,2H),2.45−2.35(m,1H),2.23−1.74(m,4H),0.88(d,J=9.4Hz,3H),0.76(d,J=6.8Hz,3H)。
乾燥したジメチルスルホキシド(30mL)中のtert−ブチル(S)−ピペリジン−3−イルカルバマート(1.0g、5.0mmol)の溶液に、1−(クロロメチル)−4−ニトロベンゼン(1.0g、5.8mmol)を加えた。混合物を90℃で1時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥させ、減圧下でろ過して濃縮し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、淡黄色固形物として化合物を得た(0.4g、40%)。MS m/z336[M+H]+。
tert−ブチル(S)−(1−(4−ニトロベンジル)ピペリジン−3−イル)カルバミン酸塩(0.25g、0.65mmol)を含む丸底フラスコに、塩酸(酢酸エチル中の4N、5mL)を加えた。結果として生じた溶液を室温で攪拌した。反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、減圧下で濃縮し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固形物として化合物を得た(0.2g、95%)。
乾燥したジメチルスルホキシド(30mL)中の(S)−1−(4−ニトロベンジル)ピペリジン−3−アミン(0.2g、0.85mmol)の溶液に、(S)−3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン(0.3g、1.2mmol)を加えた。混合物を90℃で撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、淡黄色固形物として化合物を得た(0.16g、50%)。MS m/z441[M+H]+。
メタノール(10mL)中の(S)−4−イソプロピル−3−(2−(((S)−1−(4−ニトロベンジル)ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン(0.16g、0.25mmol)の溶液に、Pd/C(0.2g)を加えた。結果として生じた混合物を、室温で、H2下で撹拌した。有機質層を減圧下で濃縮し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物として化合物を得た(0.12g、95%)。MS m/z411[M+H]+。
ジクロロメタン(5mL)中の、(S)−3−(2−(((S)−1−(4−アミノベンジル)ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン(7)(0.12g、0.29mmol)の溶液に、−30℃でトリエチルアミン(60mg、0.45mmol)とアクリロイルクロライド(28mg、0.33mmol)を加えた。反応混合物を水と飽和水性炭酸水素ナトリウムで希釈した。ジクロロメタンを加えて、有機質層を乾燥させた。減圧下で濃縮し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物として化合物を得た(25mg、20%)。MS m/z465[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.32(s,1H),8.16(d,J=5.5Hz,1H),7.67(s,2H),7.33(s,1H),7.22(s,2H),7.10−6.90(m,1H),6.60−6.40(m,1H),6.25(dd,J=17.0,1.6Hz,1H),5.74(d,J=10.1Hz,1H),4.75−4.60(m,1H),4.45−4.27(m,2H),3.95−3.65(m,1H),3.59−3.35(m,1H),3.17(d,J=4.9Hz,1H),3.05−2.75(m,1H),2.75−2.50(m,1H),2.50−2.30(m,1H),2.05−1.79(m,2H),1.79−1.43(m,2H),1.39−1.25(m,1H),1.01−0.80(m,3H),0.74(d,J=6.9Hz,3H)。
乾燥したジメチルスルホキシド(30mL)中のtert−ブチルピロリジン−3−イルカルバマート(1.0g、5.4mmol)の溶液に、1−(クロロメチル)−4−ニトロベンゼン(1.1g、6.1mmol)を加えた。混合物を90℃で1時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固形物として化合物を得た(0.3g、35%)。MS m/z322[M+H]+。
tert−ブチル(1−(4−ニトロベンジル)ピロリジン−3−イル)カルバミン酸塩(0.25g、0.65mmol)を含む丸底フラスコに、塩酸(酢酸エチル中の4N、5mL)を加えた。結果として生じた溶液を室温で攪拌した。反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、減圧下で濃縮し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固形物として化合物を得た(0.2g、95%)。
乾燥したジメチルスルホキシド(30mL)中の1−(4−ニトロベンジル)ピロリジン−3−アミン(0.2g、0.85mmol)の溶液に、(S)−3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン(0.3g、1.2mmol)を加えた。混合物を90℃で撹拌した。反応混合物を次に水でクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固形物として化合物を得た(0.12g、40%)。MS m/z427[M+H]+。
メタノール(10mL)中の(4S)−4−イソプロピル−3−(2−((1−(4−ニトロベンジル)ピロリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン(0.12g、0.20mmol)の溶液に、Pd/C(0.2g)を加えた。結果として生じた混合物を、室温で、H2下で撹拌した。有機質層を減圧下で濃縮し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物として化合物を得た(0.09g、95%)。MS m/z397[M+H]+。
ジクロロメタン(5mL)中の、(4S)−3−(2−((1−(4−アミノベンジル)ピロリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン(7)(0.09g、0.25mmol)の溶液に、−30℃でトリエチルアミン(48mg、0.36mmol)とアクリロイルクロライド(21mg、0.28mmol)を加えた。反応混合物を水と飽和水性炭酸水素ナトリウムで希釈した。ジクロロメタンを加えて、有機質層を乾燥させた。減圧下で濃縮し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物として化合物を得た(22mg、31%)。MS m/z451[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.60−11.22(m,1H),10.58(s,1H),8.21(d,J=5.7Hz,1H),7.83−7.65(m,2H),7.51(d,J=8.8Hz,2H),7.32(d,J=5.7Hz,1H),6.55−6.42(m,1H),6.29(dd,J=17.0,1.8Hz,1H),5.80(dd,J=10.1,1.8Hz,1H),4.78−4.60(m,2H),4.55−4.25(m,4H),3.58−3.40(m,2H),3.25−2.93(m,2H),2.20−2.01(m,2H),0.95−0.75(m,3H),0.74(dd,J=16.9,6.7Hz,3H)。
tert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシラート(2)(2.42g、12mmol)を、0℃で60%の水素化ナトリウム(0.8g、20mmol)のDMF懸濁液(10mL)に加え、そして溶液を室温で1時間撹拌した。次に、5−ブロモ−2−クロロピリミジン(1)(1.93g、10mmol)を加え、そして溶液を1時間撹拌した。水を反応溶液に加え、続いてEtOAcで抽出し、その後に水と食塩水で連続洗浄し、次に結果として生じた有機質層をNa2SO4で乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物としてtert−ブチル4−((5−ブロモピリミジン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシラート(3)を提供した。MS m/z358[M+H]+。
PdCl2(PPh3)2(0.21g、0.29mmol)を、THF(30mL)中のtert−ブチル4−((5−ブロモピリミジン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシラート(3)(2.11g、5.89mmol)とトリブチル(1−エトキシビニル)スタンナン(4)(2.34g、6.48mmol)の溶液に加えた。溶液を脱気し、窒素で2回満たし、次に70℃で12時間加熱した。反応混合物を2MのKF(20mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した。組み合わせた有機質層を2MのKF、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、黄色の残留物を得て、これを精製せずに次の工程で使用した。
DCM(5mL)中の1−(2(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリミジン−5−イル)エタノ−1−オン(5)(0.22g、1mmol)の溶液に、ジ−tert−ブチル重炭酸塩(0.26g、1.2mmol)とTEA(0.2g、2mmol)を加えた。溶液を室温で2時間撹拌し、次に水とブラインで洗浄した。有機質層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、tert−ブチル4−((5−アセチルピリミジン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシラート(6)を提供した。MS m/z322[M+H]+。
100mLの丸底フラスコを、NH3/EtOH(50mL)中のtert−ブチル4−((5−アセチルピリミジン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシラート(6)(1g、3.11mmol)、酢酸(1.87g、31.1mmol)、およびNaBH3CN(0.39g、6.22mmol)の溶液で満たした。結果として生じた溶液を90℃で3時間撹拌した。反応進行を、TLCによってモニタリングした。NaOH/H2O(3mol/L)でpHを8に調節した。結果として生じた溶液をDCMで抽出した。組み合わせた有機質層をNa2SO4で乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、tert−ブチル4−((5−(1−アミノエチル)ピリミジン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシラート(7)を提供した。MS m/z323[M+H]+。
DMSO(10mL)中の、tert−ブチル4−((5−(1−アミノエチル)ピリミジン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシラート(7)(0.95g、3mmol)と(S)−3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン(8)(0.8g、3.3mmol)の溶液を、110℃で3時間加熱した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機質層を水で洗浄した。分離の後、水相をEtOAcで抽出した。組み合わせた有機質層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、固形物としてtert−ブチル4−((5−(1−((4−((S)−4−イソプロピル−2−オキサゾリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ピリミジン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシラート(9)を提供した。MS m/z528[M+H]+。
EtOAc(2mL)中のtert−ブチル4−((5−(1−((4−((S)−4−イソプロピル−2−オキサゾリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ピリミジン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシラート(9)(0.4g、0.76mmol)の溶液に、氷浴で4N HCl/EtOAc(6mL)を加えた。そして結果として生じた混合物を、室温で1時間撹拌した。そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴下し、pHを8〜9に調節し、次にEtOAcで抽出し、そして有機質層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、固形物として(4S)−4−イソプロピル−3−(2−((1−(2−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリミジン−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン(10)を提供した。MS m/z428[M+H]+。
乾燥したアセトニトリル(2mL)中の(4S)−4−イソプロピル−3−(2−((1−(2−(ピペリジン−5−イルオキシ)ピリミジン−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン(10)(0.15g、0.35mmol)の溶液に、DIEA(90mg、0.7mmol)を加えた。結果として生じた混合物を−20℃に冷却し、次にアクリロイルクロライド(38mg、0.42mmol)を加えて、溶液を5分間撹拌した。次に、それをDCMで抽出し、有機質層を水とブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物として(4S)−3−(2−((1−(2−((1−アクリロイルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリミジン−5−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オンを提供した(52mg、36%)。純粋なジアステレオマーを分取TLCによって得た。MS m/z482[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.65−8.50(m,2H),8.18(d,J=5.7Hz,1H),7.81(s,1H),7.25(dd,J=5.7,3.3Hz,1H),6.88−6.78(m,1H),6.15−6.02(m,1H),5.67(dd,J=10.5,2.4Hz,1H),5.20−5.10(m,1H),5.05−4.95(m,1H),4.66−4.57(m,1H),4.45−4.25(m,2H),3.95−3.75(m,2H),3.50−3.40(m,1H),2.05−1.90(m,2H),1.68−1.58(m,2H),1.48(d,J=7.0Hz,3H),1.35−1.15(m,2H),0.97−0.72(m,3H),0.56(s,3H)。
5−ブロモ−2−ヨードピリミジン(1)(10g、35.1mmol)をTHF(150mL)に溶解し、メチル塩化マグネシウム(Et2O中に3M、24mL)を−78℃で加え、次に混合物を−78℃で1時間撹拌した。アセトアルデヒド(4.64g、105.3mmol)を溶液に滴加し、そして反応物を1時間にわたって、0℃に温めながら撹拌した。次にMeOHを加えて、混合物を減圧下で濃縮した。結果として生じた固形物をDCMに溶解し、そしてブラインで洗浄した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)エタノ−1−オル(2)を提供した。MS m/z204[M+H]+。
1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)エタノ−1−ol(2)(2.92g、14.4mmol)を含む丸底フラスコを外界温度で、TEA(1.75g、17.3mmol)と無水DCM(30mL)で満たした。結果として生じた混合物を室温で3時間撹拌し、そして揮発性成分を減圧下で除去した。残留物をDMF(45mL)に溶解し、NaN3(1.87g、28.8mmol)で処理した。結果として生じた混合物を室温で24時間撹拌し、次にEtOAcとブラインに分割した。組み合わせた有機質層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、2−(1−アジドエチル)−5−ブロモピリミジン(3)を提供した。
MeOH(10mL)中の2−(1−アジドエチル)−5−ブロモピリミジン(3)(1.37g、6mmol)とPPh3(2.04g、9mmol)の混合物を、80℃で3時間加熱した。次に、それをEtOAcで抽出し、有機質層を水とブラインで洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。混合物をろ過して濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)エタノ−1−アミン(4)を提供した。MS m/z203[M+H]+。
DCM(15mL)中の1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)エタノ−1−アミン(4)(1.1g、5.4mmol)の溶液に、ジ−tert−ブチル重炭酸塩(1.3g、5.94mmol)とTEA(1.1g、10.8mmol)を加えた。溶液を室温で4時間撹拌し、次に水とブラインで洗浄した。有機質層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、tert−ブチル(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)エチル)カルバマート(5)を提供した。
N−メチル−4−ニトロアニリン(6)(0.85g、3.1mmol)、X−Phos(0.14g)、Pd2(dba)3(55mg)、および無水K2CO3(0.77g、5.6mmol)を、温度計、磁気撹拌バー、および隔壁を取り付けた三つ口のシュレンクフラスコに加えた。フラスコを空にし、窒素ガスで満たした。トルエン(12mL)中のtert−ブチル(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)エチル)カルバミン酸塩(5)(0.85g、2.8mmol)の溶液を室温で、シリンジで加えた。反応混合物を100℃で12時間撹拌し、その後、室温に冷却した。そしてNaClの飽和溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機質層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、tert−ブチル(1−(5−(メチル(4−ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン−2−イル)エチル)カルバマート(7)を提供した。MS m/z374[M+H]+。
EtOAc(2mL)中のtert−ブチル(1−(5−(メチル(4−ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン−2−イル)エチル)カルバミン酸塩(7)(0.45g、1.2mmol)の溶液に、氷浴内で4N HCl/EtOAc(8mL)を加えた。結果として生じた混合物を、室温で1.5時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴加し、pHを8〜9に調節し、次にEtOAcで抽出して、有機質層を乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、2−(1−アミノエチル)−N−メチル−N−(4−ニトロフェニル)ピリミジン−5−アミン(8)を提供した。
DMSO(5mL)中の、2−(1−アミノエチル)−N−メチル−N−(4−ニトロフェニル)ピリミジン−5−アミン(8)(0.25g、0.9mmol)と(S)−3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン(9)(0.22g、0.9mmol)の溶液を、110℃で3時間加熱した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機質層を水で洗浄した。分離の後、水相をEtOAcで抽出した。組み合わせた有機質層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、固形物として(4S)−4−イソプロピル−3−(2−((1−(5−(メチル(4−ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン(10)を提供した。MS m/z479[M+H]+。
MeOH(5mL)中の(4S)−4−イソプロピル−3−(2−((1−(5−(メチル(4−ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン(10)(0.2g、0.4mmol)と10%のPd−C(0.1g)の混合物を2時間、水素下で撹拌した。混合物をろ過して濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、(4S)−3−(2−((1−(5−((4−アミノフェニル)(メチル)アミノ)ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン(11)を提供した。MS m/z449[M+H]+。
乾燥したアセトニトリル(2mL)中の(4S)−3−(2−((1−(5−((4−アミノフェニル)(メチル)アミノ)ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン(11)(0.12g、0.27mmol)の溶液に、DIEA(70mg、0.54mmol)を加えた。結果として生じた混合物を−20℃に冷却し、次にアクリロイルクロライド(24mg、0.27mmol)を加えた。溶液を5分間撹拌した。次に、それをDCMで抽出し、有機質層を水とブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、固形物としてN−(4−((2−(1−((4−((S)−4−イソプロピル−2−オキサゾリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ピリミジン−5−イル)(メチル)アミノ)フェニル)アクリルアミドを提供した(30mg、22%)。純粋なジアステレオマーを分取TLCによって得た。MS m/z503[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.32(s,1H),8.29(d,J=5.1Hz,2H),8.19−8.11(m,1H),7.71(d,J=8.5Hz,2H),7.56−7.31(m,1H),7.21(d,J=5.4Hz,1H),7.18−7.05(m,2H),6.56−6.42(m,1H),6.29−6.20(m,1H),5.74(dd,J=10.1,1.6Hz,1H),5.01−4.89(m,1H),4.70−4.17(m,3H),3.27(d,J=4.3Hz,3H),2.58−2.51(m,1H),1.47(t,J=7.2Hz,3H),0.96−0.72(m,3H),0.71−0.48(m,3H)。
5−ブロモ−2−ヨードピリミジン(1)(10g、35.1mmol)をTHF(150mL)に溶解し、メチル塩化マグネシウム(Et2O中に3M、24mL)を−78℃で加え、次に混合物を−78℃で1時間撹拌した。アセトアルデヒド(4.64g、105.3mmol)を、結果として生じた溶液に滴加し、そして反応物を1時間にわたって、0℃に温めながら撹拌した。MeOHを加えて、混合物を真空内で濃縮した。結果として生じた固形物をDCMに溶解し、そしてブラインで洗浄した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)エタノ−1−オル(2)を提供した。MS m/z204[M+H]+。
1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)エタノ−1−ol(2)(2.92g、14.4mmol)を含む丸底フラスコを室温で、TEA(1.75g、17.3mmol)とDCM(30mL)で満たした。結果として生じた混合物を室温で3時間撹拌し、そして揮発性成分を減圧下で除去した。残留物をDMF(45mL)に溶解し、NaN3(1.87g、28.8mmol)で処理した。結果として生じた混合物を室温で24時間撹拌し、次にEtOAcとブラインに分割した。組み合わせた有機質層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、2−(1−アジドエチル)−5−ブロモピリミジン(3)を提供した。
MeOH(10mL)中の2−(1−アジドエチル)−5−ブロモピリミジン(3)(1.37g、6mmol)とPPh3(2.04g、9mmol)の混合物。結果として生じた混合物を80℃で3時間加熱した。次に、それをEtOAcで抽出し、有機質層を水とブラインで洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。混合物をろ過して濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)エタノ−1−アミン(4)を提供した。MS m/z203[M+H]+。
DCM(15mL)中の1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)エタノ−1−アミン(4)(1.1g、5.4mmol)の溶液に、ジ−tert−ブチル重炭酸塩(1.3g、5.94mmol)とTEA(1.1g、10.8mmol)を加えた。溶液を室温で4時間撹拌し、次に水とブラインで洗浄した。有機質層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、tert−ブチル(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)エチル)カルバマート(5)を提供した。
(3−ニトロフェニル)ボロン酸(6)(0.62g、3.72mmol)、Pd(PPh3)4(0.1g)、および無水K2CO3(0.69g、4.96mmol)を、温度計と磁気撹拌機バーと隔壁を取り付けた三つ口のシュレンクフラスコに加えた。フラスコを空にし、窒素ガスで満たした。THF(12mL)とH2O(5mL)中のtert−ブチル(1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)エチル)カルバミン酸塩(5)(0.75g、2.48mmol)の溶液を室温で、シリンジで加えた。反応混合物を100℃で12時間撹拌し、その後、室温に冷ました。次にNaClの飽和溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機質層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、tert−ブチル(1−(5−(3−ニトロフェニル)ピリミジン−2−イル)エチル)カルバマート(7)を提供した。MS m/z345[M+H]+。
EtOAc(2mL)中のtert−ブチル(1−(5−(3−ニトロフェニル)ピリミジン−2−イル)エチル)カルバミン酸塩(7)(0.55g、1.6mmol)の溶液に、氷浴内で4N HCl/EtOAc(10mL)を加えた。結果として生じた混合物を、室温で1.5時間撹拌した。そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴下し、pHを8〜9に調節し、次にEtOAcで抽出し、そして有機質層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、1−(5−(3−ニトロフェニル)ピリミジン−2−イル)エタノ−1−アミン(8)を提供した。
DMSO(5mL)中の、1−(5−(3−ニトロフェニル)ピリミジン−2−イル)エタノ−1−アミン(8)(0.4g、1.6mmol)と(S)−3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン(9)(0.46g、1.92mmol)の溶液を、110℃で3時間加熱した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機質層を水で洗浄した。分離の後、水相をEtOAcで抽出した。組み合わせた有機質層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、固形物として(4S)−4−イソプロピル−3−(2−((1−(5−(3−ニトロフェニル)ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン(10)を提供した。MS m/z450[M+H]+。
MeOH(5mL)中の(4S)−4−イソプロピル−3−(2−((1−(5−(3−ニトロフェニル)ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン(10)(0.3g、0.67mmol)と10%のPd−C(0.1g)の混合物を2時間、水素下で撹拌した。混合物をろ過して濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、(4S)−3−(2−((1−(5−((3−アミノフェニル)ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン(11)を提供した。MS m/z420[M+H]+。
乾燥したアセトニトリル(2mL)中の、(4S)−3−(2−((1−(5−(3−アミノフェニル)ピリミジン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン(11)(0.12g、0.29mmol)の溶液に、DIEA(75mg、0.58mmol)を加えた。結果として生じた混合物を−20℃に冷却し、次にアクリロイルクロライド(31mg、0.34mmol)を加えて、溶液を5分間撹拌した。次に、それをDCMで抽出し、有機質層を水とブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、固形物としてN−(3−(2−(1−((4−((S)−4−イソプロピル−2−オキサゾリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ピリミジン−5−イル)フェニル)アクリルアミド(ISO13)を提供した(30mg、22%)。純粋なジアステレオマーを分取TLCによって得た。MS m/z474[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.46(d,J=4.0Hz,1H),9.00(s,1H),8.88(s,1H),8.24−8.10(m,1H),8.05(s,1H),7.80−7.72(m,1H),7.71−7.61(m,1H),7.51−7.39(m,2H),7.25−7.18(m,1H),6.57−6.45(m,1H),6.34−6.28(m,1H),5.82−5.74(m,1H),5.20−4.91(m,1H),4.55−4.11(m,3H),2.62−2.53(m,1H),1.62−1.50(m,3H),0.99−0.72(m,3H),0.61−0.31(m,3H)。
ジクロロメタン(120mL)中のメチル(S)−4−(1−アミノエチル)安息香酸塩(1)(4.9g、22.7mmol)の溶液に、ジ−tert−ブチル重炭酸塩(5.95g、27.3mmol)とTEA(6.97ml、50mmol)を加えた。溶液を室温で7時間撹拌し、次に水とブラインで洗浄した。有機質層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE0〜30%)は、白色固形物としてメチル(S)−4−(1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)安息香酸塩(2)を提供した(6.2g、97.6%)。
THF(142mL)中のメチル(S)−4−(1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)安息香酸塩(2)(7.89g、28.2mmol)の冷やした(0℃)溶液に、THF(17mL)中のLiAlH4(1.3g、33.84mmol)の溶液を加えて、結果として生じた混合物を室温で30分間、撹拌した。ガスの発生が停止するまで、反応混合物を1N NaOH溶液を付加することでクエンチした。反応混合物をろ過し、EtOAcで洗浄した。分離の後、水相をEtOAcで抽出した。組み合わせた有機質層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE0〜30%)は、白色固形物としてtert−ブチル(S)−(1−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)エチル)カルバマート(3)を提供した(5.6g、79%)。MS m/z178.08[M−74+H]+。
ジクロロメタン(50mL)中のtert−ブチル(S)−(1−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)エチル)カルバマート(3)(2.5g、10mmol)の溶液に、メタンスルホニル塩化物(1.4g、12mmol)とTEA(2.02g、20mmol)を加えた。溶液を室温で12時間撹拌し、次に水とブラインで洗浄した。有機質層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE0〜20%)は、白色固形物としてtert−ブチル(S)−(1−(4−(クロロメチル)フェニル)エチル)カルバマート(4)を提供した(1.28g、47.4%)。MS m/z196.1[M−74+H]+。
DMF(6mL)中のtert−ブチル(S)−(1−(4−(クロロメチル)フェニル)エチル)カルバマート(4)(1.28g、4.74mmol)の溶液に、ベンジルピペラジン−1−カルボキシラート(1.15g、5.22mmol)とK2CO3(1.97g、14.22mmol)を加えた。結果として生じた混合物を80℃で3時間加熱した。次に、それをEtOAcで抽出し、有機質層を水とブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物としてベンジル(S)−4−(4−(1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート(6)を提供した(0.92g、42.8%)。MS m/z454.26[M+H]+。
EtOAc(3mL)中のベンジル(S)−4−(4−(1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート(6)(0.45g、1mmol)の溶液に、氷浴で4N HCl/EtOAc(8mL)を加えた。結果として生じた混合物を、室温で3時間撹拌した。そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴加し、pHを8〜9に調節し、次に溶液をEtOAcで抽出した。有機質層を乾燥させて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE0〜50%)は、白色固形物としてベンジル(S)−4−(4−(1−アミノエチル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート(7)を提供した(0.34g、97%)。MS m/z354.21[M+H]+。
10mLのDMF中の(S)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン(A)(1.3g、10mmol)と2,4−ジクロロチエノ[3,2−d]ピリミジン(B)(2g、10mmol)の溶液を、N2下で0℃に冷却した。NaH(0.52gの60%懸濁液、13mmol)を溶液にゆっくり加え、および温度を5℃より低く保った。5分後、冷浴を除去した。反応混合物を室温に温めて、3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機質層を水とブラインで洗浄した。組み合わせた有機物を乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物として(S)−3−(2−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン(8)を提供した。MS m/z298.1[M+H]+。
DMSO(5mL)中の、ベンジル(S)−4−(4−(1−アミノエチル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート(7)(0.35g、1mmol)と(S)−3−(2−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン(8)(0.3g、1mmol)の溶液を、110℃で3時間加熱した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機質層を水で洗浄した。分離の後、水相をEtOAcで抽出した。組み合わせた有機物を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物としてベンジル4−(4−((S)−1−((4−((S)−4−イソプロピル−2−オキサゾリジン−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート(9)を提供した。MS m/z615.21[M+H]+。
エタノール(5mL)中のベンジル4−(4−((S)−1−((4−((S)−4−イソプロピル−2−オキサゾリジン−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート(9)(0.61g、1mmol)と10%のPd−C(0.61g)の混合物を、水素下で一晩撹拌する。混合物をろ過して濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、(S)−4−イソプロピル−3−(2−(((S)−1−(4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル)エチル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン(10)を提供した。MS m/z481.23[M+H]+。
乾燥したアセトニトリル(1mL)中の(S)−4−イソプロピル−3−(2−(((S)−1−(4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル)エチル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン(10)(39mg、0.081mmol)の溶液に、DIEA(21mg、0.162mmol)を加えた。結果として生じた混合物を−20℃に冷却し、次にアクリロイルクロライド(15mg、0.612mmol)を加えて、結果として生じた溶液を5分間撹拌した。次に、それをDCMで抽出し、有機質層を水とブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物として(S)−3−(2−(((S)−1−(4−((4−アクリロイルピペリジン−1−イル)メチル)フェニル)エチル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン(ISO14)を提供した。MS m/z535.21[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.15(d,J=5.6Hz,1H),7.71(br,1H),7.33(d,J=7.7Hz,2H),7.21(d,J=7.7Hz,2H),7.10(d,J=5.6Hz,1H),6.76(m,10.4,4.2Hz,1H),6.08(m,2.7Hz,1H),5.65(m,1H),5.08(s,1H),4.80(s,1H),4.52(m,1H),4.33(m,1H),3.46−3.56(m,4H),3.42(s,2H),3.41−3.37(m,1H),2.30(s,4H),1.44(d,J=7.0Hz,3H),0.48(m,6H)。
DCM(20mL)中の(S)−1−(4−ブロモフェニル)エタノ−1−アミン(1)(2g、10mmol)の溶液に、ジ−tert−ブチル重炭酸塩(2.4g、11mmol)とTEA(1.27g、12.4mmol)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌し、次に水とブラインで洗浄した。有機質層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物として(S)−2−(4−ブロモフェニル)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エタノ−1−イリウム(2)を提供した(2.9g、96.7%)。
5−ニトロピリジン−2−アミン(3)(1.38g、9.9mmol)、CuI(0.95g、5mmol)、およびK2CO3(2.49g、18mmol)を、温度計、磁気撹拌バー、および隔壁を取り付けた三つ口のシュレンクフラスコに加えた。フラスコを空にし、窒素ガスで三回満たした。ジオキサン(45mL)中の、(S)−2−(4−ブロモフェニル)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エタノ−1−イリウム(2)(2.69g、9mmol)とDMEDA(0.44g、5mmol)の溶液を室温で、シリンジで加えた。反応混合物を100℃で12時間撹拌し、その後、室温に冷却した。そしてNaClの飽和溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機質層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、黄色固形物としてtert−ブチル(S)−(1−(4−((5−ニトロピリジン−2−イル)アミノ)フェニル)エチル)カルバマート(4)を提供した。
EtOAc(10mL)中のtert−ブチル(S)−(1−(4−((4−ニトロフェニル)アミノ)フェニル)エチル)カルバミン酸塩(4)(1.2g、3.35mmol)の溶液に、氷浴内で4N HCl/EtOAc(10mL)を加えた。結果として生じた混合物を、室温で3時間撹拌した。そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴下し、pHを8〜9に調節し、次にEtOAcで抽出し、そして有機質層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、黄色固形物として(S)−N−(4−(1−アミノエチル)ぺニル)−5−ニトロピリジン−2−アミン(5)を提供した。
30mLのDMF中の(S)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン(a)(5.3g、41mmol)と2,4−ジクロロチエノ[3,2−d]ピリミジン(b)(8.4g、41mmol)の溶液を、N2下で0℃に冷却した。NaH(2.1gの60%懸濁液、53mmol)をゆっくり加えた。5分後、冷浴を除去した。反応混合物を室温に温めて、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機質層を水とブラインで洗浄した。組み合わせた有機物を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物として(S)−3−(2−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン(6)を提供した。MS m/z298[M+H]+。
DMSO(10mL)中の、(S)−N−(4−(1−アミノエチル)フェニル)−5−ニトロピリジン−2−アミン(5)(0.46g、1.55mmol)と(S)−3−(2−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン(6)(0.4g、1.55mmol)の溶液を、110℃で3時間加熱した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機質層を水で洗浄した。分離の後、水相をEtOAcで抽出した。組み合わせた有機物を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、黄色固形物として(S)−4−イソプロピル−3−(2−(((S)−1−(4−((5−ニトロピリジン−2−イル)アミノ)フェニル)エチル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン(7)を提供した。MS m/z520[M+H]+。
MeOH(5mL)中の(S)−4−イソプロピル−3−(2−(((S)−1−(4−((5−ニトロピリジン−2−イル)アミノ)フェニル)エチル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン(7)(0.27g、0.52mmol)と10%のPd−C(0.1g)の混合物を2時間、水素下で撹拌した。混合物をろ過して濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーは、(S)−3−(2−(((S)−1−(4−((5−アミノピリジン−2−イル)アミノ)フェニル)エチル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン(8)を提供した。MS m/z490[M+H]+。
乾燥したアセトニトリル(3mL)中の(S)−3−(2−(((S)−1−(4−((5−アミノピリジン−2−イル)アミノ)フェニル)エチル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン(8)(0.14g、0.286mmol)の溶液に、DIEA(74mg、0.572mmol)を加えた。結果として生じた混合物を−20℃に冷却し、次にアクリロイルクロライド(26mg、0.286mmol)を加えて、5分間撹拌した。次に、それをDCMで抽出し、有機質層を水とブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、固形物としてN−(6−((4−((S)−1−((4−((S)−4−イソプロピル−2−オキサゾリジン−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)フェニル)アミノ)ピリジン−3−イル)アクリルアミド(ISO17)を提供した(54mg、35%)。MS m/z544[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.03(s,1H),8.86(s,1H),8.36(d,J=2.5Hz,1H),8.13(d,J=5.5Hz,1H),7.82(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),7.70−7.53(m,1H),7.53−7.44(m,2H),7.30−7.20(m,2H),7.10(d,J=5.6Hz,1H),6.78(d,J=8.9Hz,1H),6.45−6.35(m,1H),6.26−6.17(m,1H),5.79−5.65(m,1H),5.15−4.75(m,2H),4.53(t,J=8.9Hz,1H),4.40−4.27(m,1H),2.57−2.51(m,1H),1.45(d,J=7.0Hz,3H),0.87−0.42(m,6H)。
DCM(20mL)中の(S)−1−(4−ブロモフェニル)エタノ−1−アミン(1)(2g、10mmol)の溶液に、ジ−tert−ブチル重炭酸塩(2.4g、11mmol)とTEA(1.27g、12.4mmol)を加えた。溶液を室温で3時間撹拌し、次に水とブラインで洗浄した。有機質層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物として(S)−2−(4−ブロモフェニル)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エタノ−1−イリウム(2)を提供した(2.9g、96.7%)。
4−ニトロアニリン(3)(1.01g、7.34mmol)、CuI(1.27g、6.67mmol)、および無水K2CO3(1.84g、13.34mmol)を、温度計、磁気撹拌バー、および隔壁を取り付けた三つ口のシュレンクフラスコに加えた。フラスコを空にし、窒素ガスで満たした。1,4−ジオキサン(30mL)中の、(S)−2−(4−ブロモフェニル)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エタノ−1−イリウム(2)(2g、6.67mmol)とDMEDA(0.59g、6.67mmol)の溶液を室温で、シリンジで加えた。反応混合物を100℃で12時間撹拌し、その後、室温に冷却した。そしてNaClの飽和溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機質層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、黄色固形物としてtert−ブチル(S)−(1−(4−((4−ニトロフェニル)アミノ)フェニル)エチル)カルバマート(4)を提供した。
EtOAc中のtert−ブチル(S)−(1−(4−((4−ニトロフェニル)アミノ)フェニル)エチル)カルバミン酸塩(4)(1.2g、3.36mmol)の溶液に、氷浴内で4N HCl/EtOAc(10mL)を加えた。そして結果として生じた混合物を、室温で3時間撹拌した。そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴下し、pHを8〜9に調節し、次にEtOAcで抽出し、そして有機質層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、黄色固形物として(S)−4−(1−アミノエチル)−N−(4−ニトロフェニル)アニリン(5)を提供した。
30mLのDMF中の(S)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン(a)(5.3g、41mmol)と2,4−ジクロロチエノ[3,2−d]ピリミジン(b)(8.4g、41mmol)の溶液を、N2の大気下で0℃に冷却した。NaH(2.1gの60%懸濁液、53mmol)をゆっくり加えた。5分後、冷浴を除去した。反応混合物を室温に温めて、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機質層を水とブラインで洗浄した。組み合わせた有機物を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物として(S)−3−(2−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン(6)を提供した。MS m/z298[M+H]+。
DMSO(10mL)中の、(S)−4−(1−アミノエチル)−N−(4−ニトロフェニル)アニリン(5)(0.4g、1.55mmol)と(S)−3−(2−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン(6)(0.46g、1.55mmol)の溶液を、110℃で3時間加熱した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機質層を水で洗浄した。分離の後、水相をEtOAcで抽出した。組み合わせた有機物を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、黄色固形物として(S)−4−イソプロピル−3−(2−(((S)−1−(4−((4−ニトロフェニル)アミノ)フェニル)エチル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン(7)を提供した。MS m/z519[M+H]+。
MeOH(5mL)中の(S)−4−イソプロピル−3−(2−(((S)−1−(4−((4−ニトロフェニル)アミノ)フェニル)エチル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン(7)(0.26g、0.5mmol)と10%のPd−C(0.1g)の混合物を2時間、水素下で撹拌する。混合物をろ過して濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、(S)−3−(2−(((S)−1−(4−((4−アミノフェニル)アミノ)フェニル)エチル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン(8)を提供した。MS m/z489[M+H]+。
乾燥したアセトニトリル(1mL)中の(S)−3−(2−(((S)−1−(4−((4−アミノフェニル)アミノ)フェニル)エチル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン(8)(70mg、0.14mmol)の溶液に、DIEA(36mg、0.28mmol)を加えた。結果として生じた混合物を−20℃に冷却し、次にアクリロイルクロライド(13mg、0.14mmol)を加えて、結果として生じた溶液を5分間撹拌した。次に、それをDCMで抽出し、有機質層を水とブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、固形物としてN−(4−((4−((S)−1−((4−((S)−4−イソプロピル−2−オキサゾリジン−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)フェニル)アミノ)フェニル)アクリルアミド(ISO18)を提供した(30mg、39%)。MS m/z543[M+H]+。
30mLのDMF中の(S)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン(a)(5.3g、41mmol)と2,4−ジクロロチエノ[3,2−d]ピリミジン(b)(8.4g、41mmol)の溶液を、N2下で0℃に冷却した。NaH(2.1gの60%懸濁液、53mmol)を溶液にゆっくり加えた。5分後、冷浴を除去した。反応混合物を室温に温めて、12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機質層を水およびブラインで洗浄した。組み合わせた有機質層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、白色固形物として(S)−3−(2−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン(2)を提供した。MS m/z298[M+H]+。
DMSO(10mL)中の、(S)−1−(4−ブロモフェニル)エタノ−1−アミン(1)(4g、20mmol)と(S)−3−(2−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン(2)(6.5g、22mmol)の溶液を、110℃で3時間加熱した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機質層を水で洗浄した。分離の後、水相をEtOAcで抽出した。組み合わせた有機物を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、固形物として(S)−3−(2−(((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン(3)を提供した。MS m/z462[M+H]+。
tert−ブチル4−アミノピペリジン−1−カルボキシラート(4)(0.23g,1.14mmol)、X−Phos(30mg)、Pd2(dba)3(15mg)、および無水K2CO3(0.26g、1.9mmol)を、温度計、磁気撹拌バー、および隔壁を取り付けた三つ口のシュレンクフラスコに加えた。フラスコを空にし、窒素ガスで満たした。1,4−ジオキサン(12mL)中の(S)−3−(2−(((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン(3)(0.44g、0.95mmol)の溶液を室温で、シリンジで加えた。反応混合物を100℃で12時間撹拌し、その後、室温に冷却した。そしてNaClの飽和溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機質層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、tert−ブチル4−((4−((S)−1−((4−((S)−4−イソプロピル−2−オキサゾリジン−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)フェニル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート(5)を提供した。MS m/z581[M+H]+。
EtOAc(2mL)中のtert−ブチル4−((4−((S)−1−((4−((S)−4−イソプロピル−2−オキサゾリジン−3−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)エチル)フェニル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート(5)(0.29g、0.5mmol)の溶液に、氷浴で4N HCl/EtOAc(8mL)を加えた。そして結果として生じた混合物を、室温で1時間撹拌した。そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴加し、pHを8〜9に調節し、次にEtOAcで抽出した。有機質層を乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、固形物として(S)−4−イソプロピル−3−(2−(((S)−1−(4−(ピリジン−4−いるアミノ)フェニル)エチル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン(6)を提供した。MS m/z481[M+H]+。
乾燥したアセトニトリル(2mL)中の(S)−4−イソプロピル−3−(2−(((S)−1−(4−(ピペリジン−4−イルアミノ)フェニル)エチル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン(6)(0.1g、0.21mmol)の溶液に、DIEA(81.4mg、0.63mmol)を加えた。結果として生じた混合物を−20℃に冷却し、次にアクリロイルクロライド(19.3mg、0.21mmol)を加えて、溶液を5分間撹拌した。次に、それをDCMで抽出し、有機質層を水とブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、固形物として(S)−3−(2−(((S)−1−(4−((1−アクリロイルピペリジン−4−イル)アミノ)フェニル)エチル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾリジン−2−オン(ISO19)を提供した。MS m/z535[M+H]+。
生物学的活性に関する試験
1.酵素のない対照ウェル以外の、反応プレートのウェルに、反応緩衝液中の酵素/NADPを送達する。酵素のないウェルに緩衝液+NADPを加える。
2.酵素混合物に、100%のDMSO中の化合物を送達する。遠心沈殿し、室温で60分間、プレインキュベートする。
3.反応を開始するために基質混合物を送達する。プレートを遠心沈殿し、室温で45分間、優しく震動させる。
4.反応緩衝液中で検出混合物の3X混合物を作り、反応物に検出混合物を加える。遠心沈殿する。
5.10分間、室温でインキュベートする。
6.予測測定を行う(Measure in Envision)(Ex/Em=535/590nm)
7.生データからバックグラウンド(酵素のない対照ウェルの平均値)を引く。DMSO対照ウェルを平均し、100%として値を設定する。測定データ/平均DMSO対照値時間100% 対 %活性到達の比率を得る。
8.酵素のない対照ウェル以外の、反応プレートのウェルに、反応緩衝液中の酵素/NADPHを送達する。酵素のないウェルに緩衝液+NADPHを加える。
9.酵素混合物に、100%のDMSO中の化合物を送達する。遠心沈殿し、室温で60分間、プレインキュベートする。
10.反応を開始するために基質混合物を送達する。プレートを遠心沈殿し、室温で45分間、優しく震動させる。
11.反応緩衝液中で検出混合物の3X混合物を作り、反応物に検出混合物を加える。遠心沈殿する。
12.10分間、室温でインキュベートする。
13.予測測定(Ex/Em=535/590nm)
14.素因(酵素のないウェルの平均値)から生データを引く。DMSO対照ウェルを平均し、100%として値を設定する。測定データ/平均DMSO対照値時間100% 対 %活性到達の比率をとる。
特許、特許出願、特許公報、雑誌、本、新聞、ウェブコンテンツ等の他の文書への言及と引用が、本開示において行われる。そのような文書はすべて、あらゆる目的でそれらの全体が引用によって本明細書に組み込まれる。引用によって本明細書に組み込まれるとされるが、既存の定義、記述、又は本明細書に明確に記載される他の開示材料と矛盾する材料またはその一部は、その組み込まれた材料と本開示の材料とが矛盾しない程度に組み込まれるのみである。矛盾がある場合、矛盾は、本開示の利益となるように好ましい開示として解決されることになる。
代表的な実施例は、本発明の例示を助けることを意図しており、本発明の範囲を制限するようには意図されておらず、かつそのように理解されるべきではない。実際に、本発明の様々な修正、およびそれらのさらに多くの実施形態は、本明細書に示され記述されたものに加えて、本明細書に含まれる実施例および科学文献と特許文献への参照を含む本明細書の全内容から当業者に明らかになるだろう。実施例は、様々な実施形態とその同等物における本発明の実施に適合可能な追加の情報、実例、および指針を含む。
Claims (41)
- 式1の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な形態であって:
RAとRBの各々は独立してHまたはハロゲン、CN、CF3、アルキルアミン、アルコキシ、およびアルキル基であり、またはRAとRBは共に結合して、RAとRBがそれぞれ接合されるピリミジン環の2つの炭素(−C=C−)と共に5員の芳香環を形成し;
REは求電子性の弾頭部を含む基である、
化合物。 - REは、
- 構造式(II)を有し、
Z1とZ2は独立してCHまたはNであり;
R1はHまたはハロゲン原子であり;および、
R2は、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジニル、ピロリル、およびアゼチジニル部分から選択された基を含み、および/または、
- R1はHである、請求項3に記載の化合物。
- R1はハロゲン原子である、請求項3に記載の化合物。
- R2はQ−R6であり、ここでQはCH2、NHまたはOであり、R6は、
- R2はQ−R6であり、QはCH2、NHまたはOであり、およびR6はピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジニル、ピロリルまたはアゼチジニル部分、および求電子性の基を含む、請求項3−5のいずれか1つに記載の化合物。
- R6は、
- RAはHであり、RBはHであり、Z1はCHであり、およびZ2はCHであり、構造式(II−1)を有する、請求項3−8のいずれか1つに記載の化合物。
-
- RAはHであり、RBはHであり、Z1はNであり、およびZ2はNであり、構造式(II−2)を有する、請求項3−8のいずれか1つに記載の化合物。
-
- RAはHであり、RBはHであり、Z1はNであり、およびZ2はCHであり、構造式(II−3)を有する、請求項3−8のいずれか1つに記載の化合物。
- RAとRBは共に−Y=CH−X−であり、ここでXはS、OまたはNHであり、およびYはCHまたはNであり、構造式(II−4)を有する、請求項3−8のいずれか1つに記載の化合物。
- XはSであり、およびYはCHである、請求項14に記載の化合物。
- XはOであり、およびYはCHである、請求項14に記載の化合物。
- XはNHであり、およびYはCHである、請求項14に記載の化合物。
- Z1とZ2はCHである、請求項14−17のいずれか1つに記載の化合物。
- Z1はNであり、およびZ2はCHである、請求項14−17のいずれか1つに記載の化合物。
- Z1はNであり、およびZ2はNである、請求項14−17のいずれか1つに記載の化合物。
-
式中、R3は、求電子性の基から成るピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジニル、ピロリル、およびアゼチジニル部分から選択された5〜7員の環を有する環式の飽和あるいは不飽和基を含む、請求項14−20のいずれか1つに記載の化合物。 -
- (III)の構造式を有し、
RAとRBの各々は独立してHまたはハロゲン、CN、CF3、アルキルアミン、アルコキシ、およびアルキル基であり、またはRAとRBは共に結合して、RAとRBがそれぞれ接合されるピリミジン環の2つの炭素(−C=C−)と共に5員の芳香環を形成し;
Z1とZ2は独立してCHまたはNであり;
R1はHまたはハロゲン原子であり;および、
R2は、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジニル、ピロリル、およびアゼチジニル部分から選択された基を含み、および/または、
- R1はHである、請求項23に記載の化合物。
- R1はハロゲン原子である、請求項23に記載の化合物。
- R2はQ−R6であり、QはCH2、NHまたはOであり、およびR6はピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジニル、ピロリルまたはアゼチジニル部分、および、
- R6は、
- RAはHであり、RBはHであり、Z1はNであり、Z2はCHであり、構造式(III−1)を有する、請求項23−27のいずれか1つに記載の化合物。
- RAはHであり、RBはHであり、Z1はNであり、Z2はNであり、構造式(III−2)を有する、請求項23−27のいずれか1つに記載の化合物。
-
- 請求項1−30のいずれかに記載の化合物、および薬学的に許容可能な賦形剤、担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
- ヒトを含む哺乳動物において、1つ以上の癌、またはそれに関連する疾患あるいは障害を処置、予防、または低減するのに有効な量の、構造式(I)を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な形態、および薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物であって、
RAとRBの各々は独立してHまたはハロゲン、CN、CF3、アルキルアミン、アルコキシ、およびアルキル基であり、またはRAとRBは共に結合し、RAとRBがそれぞれ接合されるピリミジン環の2つの炭素(−C=C−)と共に5員の芳香環を形成し;
REは求電子性の弾頭部を含む基である、
医薬組成物。 - REは、
- ヒトを含む哺乳動物において、1つ以上の癌、またはそれに関連する疾患あるいは障害を処置、予防、または低減するのに有効な量の化合物、またはその薬学的に許容可能な形態、および薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤を含み、化合物は構造式(II)を有し、
Z1とZ2は独立してCHまたはNであり;
R1はHまたはハロゲン原子であり;および、
R2は求電子性の基を含む官能基である、
請求項32または33に記載の医薬組成物。 - ヒトを含む哺乳動物において、1つ以上の癌、またはそれに関連する疾患あるいは障害を処置、予防、または低減するのに有効な量の化合物、またはその薬学的に許容可能な形態、および薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤を含み、化合物は構造式(III)を有し、
Z1とZ2は独立してCHまたはNであり;
R1はHまたはハロゲン原子であり;および、
R2は、求電子性の基を含む官能基である、
請求項32または33に記載の医薬組成物。 - 請求項32−35のいずれかに記載の医薬組成物を含む単位剤形。
- 疾患または障害を処置、低減、または予防するための方法であって、該方法は、ヒトを含む哺乳動物において、1つ以上の癌、またはそれに関連する疾患あるいは障害を処置、予防、または低減するのに有効な量の、構造式(I)を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な形態、および薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物を、必要とする被験体に投与する工程を含み、
RAとRBの各々は独立してHまたはハロゲン、CN、CF3、アルキルアミン、アルコキシ、およびアルキル基であり、またはRAとRBは共に結合し、RAとRBがそれぞれ接合されるピリミジン環の2つの炭素(−C=C−)と共に5員の芳香環を形成し;
REは求電子性の弾頭部を含む基である、
方法。 - 疾患または障害を処置、低減、または予防するための方法であって、該方法は、ヒトを含む哺乳動物において、1つ以上の癌、またはそれに関連する疾患あるいは障害を処置、予防、または低減するのに有効な量の、構造式(II)を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な形態、および薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物を、必要とする被験体に投与する工程を含み、
RAとRBの各々は独立してHまたはハロゲン、CN、CF3、アルキルアミン、アルコキシ、およびアルキル基であり、またはRAとRBは共に結合し、RAとRBがそれぞれ接合されるピリミジン環の2つの炭素(−C=C−)と共に5員の芳香環を形成し;
Z1とZ2は独立してCHまたはNであり;
R1はHまたはハロゲン原子であり;および、
R2は求電子性の基を含む官能基である、
方法。 - 疾患または障害を処置、低減、または予防するための方法であって、該方法は、ヒトを含む哺乳動物において、1つ以上の癌、またはそれに関連する疾患あるいは障害を処置、予防、または低減するのに有効な量の、構造式(III)を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な形態、および薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物を、必要とする被験体に投与する工程を含み、
RAとRBの各々は独立してHまたはハロゲン、CN、CF3、アルキルアミン、アルコキシ、およびアルキル基であり、またはRAとRBは共に結合し、RAとRBがそれぞれ接合されるピリミジン環の2つの炭素(−C=C−)と共に5員の芳香環を形成し;
Z1とZ2は独立してCHまたはNであり;
R1はHまたはハロゲン原子であり;および、
R2は求電子性の基を含む官能基である、
方法。 - 1つ以上の癌は血液癌または血液悪性腫瘍を含む、請求項37−39のいずれか1つに記載の方法。
- 1つ以上の癌は、B急性リンパ性白血病、B急性リンパ性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、骨髄異形成症候群、脊髄増殖性腫瘍、および脊髄増殖性腫瘍から選択される、請求項40に記載の方法。
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