UA71945C2 - Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents - Google Patents
Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents Download PDFInfo
- Publication number
- UA71945C2 UA71945C2 UA2001075376A UA2001075376A UA71945C2 UA 71945 C2 UA71945 C2 UA 71945C2 UA 2001075376 A UA2001075376 A UA 2001075376A UA 2001075376 A UA2001075376 A UA 2001075376A UA 71945 C2 UA71945 C2 UA 71945C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- quinazolin
- methyl
- phenoxy
- phenylamino
- amine
- Prior art date
Links
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 title claims description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 168
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 73
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims abstract description 25
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims abstract description 24
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 18
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- -1 azido, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 121
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 35
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 34
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 32
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ol Chemical compound OC1CCCNC1 BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 8
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 5
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims description 5
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims description 5
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 claims description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 claims description 4
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003761 Vaginal carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001343 fallopian tube carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 claims description 3
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 claims description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 3
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- LMYJGUNNJIDROI-UHFFFAOYSA-N oxan-4-ol Chemical compound OC1CCOCC1 LMYJGUNNJIDROI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004547 quinazolin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC2=CC(=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 201000007444 renal pelvis carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 3
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 201000004916 vulva carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013013 vulvar carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 2
- JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N beclamide Chemical compound ClCCC(=O)NCC1=CC=CC=C1 JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000025997 central nervous system neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims description 2
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 claims description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 2
- BOOACOKUUQHXOX-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-phenoxyphenyl)-6-(2-piperidin-3-ylethynyl)quinazolin-4-amine Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C(Cl)=CC=1NC(C1=C2)=NC=NC1=CC=C2C#CC1CCCNC1 BOOACOKUUQHXOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LBSKEFWQPNVWTP-UHFFFAOYSA-N pent-1-yn-3-ol Chemical compound CCC(O)C#C LBSKEFWQPNVWTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ol Chemical compound OC1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004546 quinazolin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 3
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidine carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005976 1-phenylethyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 claims 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 claims 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010046392 Ureteric cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 claims 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 claims 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 claims 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 claims 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims 1
- DHXJSZZGLLJFCL-UHFFFAOYSA-N n-[1-(benzenesulfonyl)indol-5-yl]-6-(2-piperidin-4-ylethynyl)quinazolin-4-amine Chemical compound C1=CC2=CC(NC=3C4=CC(=CC=C4N=CN=3)C#CC3CCNCC3)=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 DHXJSZZGLLJFCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 claims 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 201000011294 ureter cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 58
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 54
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 44
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 29
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 28
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 25
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 24
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 18
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 13
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 12
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NMRPBPVERJPACX-UHFFFAOYSA-N octan-3-ol Chemical compound CCCCCC(O)CC NMRPBPVERJPACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- 150000001345 alkine derivatives Chemical group 0.000 description 11
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 10
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 9
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 8
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- CTPQHELSTYPIBN-UHFFFAOYSA-N 6-iodo-4-phenoxyquinazoline Chemical compound C12=CC(I)=CC=C2N=CN=C1OC1=CC=CC=C1 CTPQHELSTYPIBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 7
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical class [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BDAIUOPDSRAOKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-iodoquinazoline Chemical compound C1=C(I)C=C2C(Cl)=NC=NC2=C1 BDAIUOPDSRAOKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 5
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 5
- QIELAZSZUTUYSQ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-phenoxyaniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 QIELAZSZUTUYSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DQTQWVYXTGICMC-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-5-(2-trimethylsilylethynyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CC1(C)NC(=O)OC1C#C[Si](C)(C)C DQTQWVYXTGICMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 4
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 4
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 4
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BHOSCKKNURHTND-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)indol-5-amine Chemical compound C1=CC2=CC(N)=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 BHOSCKKNURHTND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KJFSXKMXWJHYLN-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-phenoxyaniline;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(N)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 KJFSXKMXWJHYLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CBULWJGDKVZSSR-UHFFFAOYSA-N 5-ethynyl-4,4-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CC1(C)NC(=O)OC1C#C CBULWJGDKVZSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LBCVFHJRTLRAPA-UHFFFAOYSA-N 6-cyclobutyl-4-phenoxyquinazoline Chemical compound C1CCC1C1=CC=C(N=CN=C2OC=3C=CC=CC=3)C2=C1 LBCVFHJRTLRAPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 3
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 3
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 3
- RWMJRMPOKXSHHI-UHFFFAOYSA-N ethenylboron Chemical compound [B]C=C RWMJRMPOKXSHHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- SBWYTQQSTIUXOP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C)(C)CO SBWYTQQSTIUXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JXLSDCIHYQAXOA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-methyl-1-oxopropan-2-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C)(C)C=O JXLSDCIHYQAXOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVQQRGWPQMNQQS-UHFFFAOYSA-N 1-(5-amino-2-phenoxyphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC(N)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 KVQQRGWPQMNQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZHIOJQVUSFMMO-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-nitro-3-phenoxybenzene Chemical compound CC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1[N+]([O-])=O NZHIOJQVUSFMMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXOPXZMRZBTADZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-tert-butylsilyloxypropan-2-yl)-4-(2-trimethylsilylethynyl)oxan-4-ol Chemical compound C(C)(C)(C)[SiH2]OC(C1OCCC(C1)(O)C#C[Si](C)(C)C)(C)C FXOPXZMRZBTADZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBAKZIFQVQEPIK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-tert-butylsilyloxypropan-2-yl)-4-ethynyloxan-4-ol Chemical compound CC(C)(C)[SiH2]OC(C)(C)C1CC(O)(C#C)CCO1 BBAKZIFQVQEPIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMWKBOCYCIHIQZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-tert-butylsilyloxypropan-2-yl)oxan-4-one Chemical compound CC(C)(C)[SiH2]OC(C)(C)C1CC(=O)CCO1 RMWKBOCYCIHIQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTVIKZXZYLEVOL-DGKWVBSXSA-N 2-hydroxy-2-phenylacetic acid [(1R,5S)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] ester Chemical group C([C@H]1CC[C@@H](C2)N1C)C2OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 ZTVIKZXZYLEVOL-DGKWVBSXSA-N 0.000 description 2
- CEBKHWWANWSNTI-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-3-yn-2-ol Chemical compound CC(C)(O)C#C CEBKHWWANWSNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABKPONTYAGFVGI-UHFFFAOYSA-N 4-ethynyl-4-hydroxyoxane-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CC(O)(C#C)CCO1 ABKPONTYAGFVGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDDONLRYEJSTQK-UHFFFAOYSA-N 4-ethynylpiperidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCC(C#C)CC1 YDDONLRYEJSTQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOYZXEVUWXQVNV-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxyaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 WOYZXEVUWXQVNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYXKUCHKZUSDEJ-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-phenoxyphenol Chemical compound OC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 DYXKUCHKZUSDEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUGXMZKDRVGIHC-UHFFFAOYSA-N 6-iodo-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1C=NC(=O)C2=CC(I)=CC=C21 PUGXMZKDRVGIHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000640813 Homo sapiens Sodium-coupled neutral amino acid transporter 2 Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033774 Sodium-coupled neutral amino acid transporter 2 Human genes 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Chemical class 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- OUZWUKMCLIBBOG-UHFFFAOYSA-N ethoxzolamide Chemical compound CCOC1=CC=C2N=C(S(N)(=O)=O)SC2=C1 OUZWUKMCLIBBOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950005098 ethoxzolamide Drugs 0.000 description 2
- AXISEJDAUMMITD-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-hydroxy-4-(2-trimethylsilylethynyl)oxane-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CC(O)(C#C[Si](C)(C)C)CCO1 AXISEJDAUMMITD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MECFFZNWFZDTRY-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxooxane-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CC(=O)CCO1 MECFFZNWFZDTRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- GYNAVKULVOETAD-UHFFFAOYSA-N n-phenoxyaniline Chemical class C=1C=CC=CC=1NOC1=CC=CC=C1 GYNAVKULVOETAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 2
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N tris(furan-2-yl)phosphane Chemical compound C1=COC(P(C=2OC=CC=2)C=2OC=CC=2)=C1 DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HRPHZUAPQWJPCZ-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-5-nitrophenyl)-phenylmethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 HRPHZUAPQWJPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 125000005988 1,1-dioxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYWSXGRMDPBISP-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-2-phenylmethoxybenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ZYWSXGRMDPBISP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- IUGUPWHFLZEPHN-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-ynylpyrrolidine Chemical compound C#CCN1CCCC1 IUGUPWHFLZEPHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRGRIBNDRSCFIB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-tert-butylsilyloxypropan-2-yl)oxan-4-ol Chemical compound CC(C)(C)[SiH2]OC(C)(C)C1CC(O)CCO1 VRGRIBNDRSCFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUTXOOLTBCHYDA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-prop-2-ynylpiperazin-1-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCN(CC#C)CC1 JUTXOOLTBCHYDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAEBQCQIJHJNPE-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonyl)-1h-indole Chemical class C=1C2=CC=CC=C2NC=1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 DAEBQCQIJHJNPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNGHBKAYFIORHP-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)oxan-4-ol Chemical compound OCC1CC(O)CCO1 ZNGHBKAYFIORHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058020 2-amino-2-methyl-1-propanol Drugs 0.000 description 1
- GOLGILSVWFKZRQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-iodobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(I)C=C1C(O)=O GOLGILSVWFKZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZOBCRQUEAWJQH-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-1h-indole Chemical class C=1C2=CC=CC=C2NC=1CC1=CC=CC=C1 UZOBCRQUEAWJQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPTYRGXBUYONY-UHFFFAOYSA-N 2-chloroquinazoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(Cl)=NC=C21 WMPTYRGXBUYONY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNBVIKVODDEHDO-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-4-nitro-1-phenoxybenzene Chemical compound CCOC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 QNBVIKVODDEHDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAHRTPGXADHFGU-UHFFFAOYSA-N 2-ethynylpiperidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1C#C PAHRTPGXADHFGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTPSYIJYKXHNFL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-nitro-1-phenoxybenzene Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 BTPSYIJYKXHNFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 2-oxobutanoate Chemical compound CCC(=O)C([O-])=O TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- HSKFWUNQSAWFDR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CC1COC(=O)N1C HSKFWUNQSAWFDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NECRQCBKTGZNMH-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylhex-1-yn-3-ol Chemical compound CC(C)CC(C)(O)C#C NECRQCBKTGZNMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJUOSABARNQHDI-UHFFFAOYSA-N 3-(1-hydroxyprop-2-ynyl)piperidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(C#C)C1CN(CCC1)C(=O)O BJUOSABARNQHDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJEDEKMIAWWHHD-UHFFFAOYSA-N 3-(4-cyano-4-fluorocyclohexa-1,5-dien-1-yl)sulfonyl-4,4,4-trifluoro-2-hydroxy-2-methyl-N-phenylbutanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)C(O)(C)C(C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CCC(F)(C#N)C=C1 CJEDEKMIAWWHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UDOCSSDKTWXXSL-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-4-phenoxyaniline Chemical compound CCOC1=CC(N)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 UDOCSSDKTWXXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLZNEEBUOWUIBA-UHFFFAOYSA-N 3-ethynyl-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid Chemical compound C(#C)C1(CN(CCC1)C(=O)O)O BLZNEEBUOWUIBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYQRHZMLIRUHDJ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-phenoxyaniline Chemical compound COC1=CC(N)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 QYQRHZMLIRUHDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYHXMIMEVBRDG-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-phenoxyaniline;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(N)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 GWYHXMIMEVBRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTGLFWPILMLNLT-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-phenylsulfanylaniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC=C1SC1=CC=CC=C1 DTGLFWPILMLNLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004364 3-pyrrolinyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001963 4 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- YBVPLXVZIGJLRX-UHFFFAOYSA-N 4-(2-ethylphenoxy)-3-methylaniline Chemical compound CCC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(N)C=C1C YBVPLXVZIGJLRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCGJCVWDWRMVSB-UHFFFAOYSA-N 4-(benzenesulfonyl)-3-methylaniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UCGJCVWDWRMVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDYFDXDATVPPDR-UHFFFAOYSA-N 4-(benzenesulfonyl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 GDYFDXDATVPPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- BCJVBDBJSMFBRW-UHFFFAOYSA-N 4-diphenylphosphanylbutyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BCJVBDBJSMFBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DACKYLWJNMGQNC-UHFFFAOYSA-N 4-ethynyl-1-methylpiperidin-4-ol Chemical compound CN1CCC(O)(C#C)CC1 DACKYLWJNMGQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWJWVPMUAUALKX-UHFFFAOYSA-N 4-ethynyloxan-4-ol Chemical compound C#CC1(O)CCOCC1 SWJWVPMUAUALKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZXSBNPMHWVASU-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-2,3-dihydropyran-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC(=O)C=CO1 CZXSBNPMHWVASU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYCCHEBOFRPHMM-UHFFFAOYSA-N 4-oxooxane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC(=O)CCO1 BYCCHEBOFRPHMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVOXGPMYXJKGS-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxy-3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(N)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 GLVOXGPMYXJKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCFAIAIIVSJFJE-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxyquinazoline Chemical compound N=1C=NC2=CC=CC=C2C=1OC1=CC=CC=C1 DCFAIAIIVSJFJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZQVSGOOKNNDFU-UHFFFAOYSA-N 4-phenylsulfanylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1SC1=CC=CC=C1 TZQVSGOOKNNDFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMWMLZGGSSZEV-UHFFFAOYSA-N 4-prop-2-ynylpiperazine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCN(CC#C)CC1 YZMWMLZGGSSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GXILYTSWJBNMSN-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(azetidin-3-yl)ethynyl]-n-(3-methoxy-4-phenoxyphenyl)quinazolin-4-amine Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C(OC)=CC=1NC(C1=C2)=NC=NC1=CC=C2C#CC1CNC1 GXILYTSWJBNMSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDEZDRIPAILXBH-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(azetidin-3-yl)ethynyl]-n-(3-methyl-4-phenoxyphenyl)quinazolin-4-amine Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C(C)=CC=1NC(C1=C2)=NC=NC1=CC=C2C#CC1CNC1 PDEZDRIPAILXBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZROPNDQXWGRBU-UHFFFAOYSA-N 6-cyclobutyl-n-(4-phenoxyphenyl)quinazolin-4-amine Chemical compound C1CCC1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=CC(OC=4C=CC=CC=4)=CC=3)C2=C1 TZROPNDQXWGRBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTZNHWJCYCFIIT-UHFFFAOYSA-N 6-iodo-n-(3-methyl-4-phenoxyphenyl)quinazolin-4-amine Chemical compound CC1=CC(NC=2C3=CC(I)=CC=C3N=CN=2)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 BTZNHWJCYCFIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXIWPBDHLNPTQI-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-3-phenyl-1h-indazole Chemical compound N=1NC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 MXIWPBDHLNPTQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XMZHXFLSFYYMAY-UHFFFAOYSA-N C(C#C)N1CCOCC1.CN1CCN(CC1)CC#C Chemical compound C(C#C)N1CCOCC1.CN1CCN(CC1)CC#C XMZHXFLSFYYMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 1
- UCGGPDSHMFNBSR-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)N1CCN(CC1)CC#C.C(C#C)N1CCN(CC1)C(=O)N Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCN(CC1)CC#C.C(C#C)N1CCN(CC1)C(=O)N UCGGPDSHMFNBSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000010667 Carcinoma of liver and intrahepatic biliary tract Diseases 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- KIHFFINCXFGABP-UHFFFAOYSA-N Cl.[I] Chemical compound Cl.[I] KIHFFINCXFGABP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N Diethyl succinate Chemical compound CCOC(=O)CCC(=O)OCC DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 108050006542 Exonuclease V Proteins 0.000 description 1
- 102100037091 Exonuclease V Human genes 0.000 description 1
- 208000009849 Female Genital Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010073069 Hepatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100133904 Mus musculus Nrk gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- JMQMSHDLIBLYKQ-UHFFFAOYSA-N N-benzylidene-3-phenylprop-2-enamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)=NC(C=CC1=CC=CC=C1)=O JMQMSHDLIBLYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JADDQZYHOWSFJD-FLNNQWSLSA-N N-ethyl-5'-carboxamidoadenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NCC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 JADDQZYHOWSFJD-FLNNQWSLSA-N 0.000 description 1
- PMDCZENCAXMSOU-UHFFFAOYSA-N N-ethylacetamide Chemical compound CCNC(C)=O PMDCZENCAXMSOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAMOPYFAIGNMAE-UHFFFAOYSA-N NC(C(C#C)O)C.C#CC(CC)O Chemical compound NC(C(C#C)O)C.C#CC(CC)O VAMOPYFAIGNMAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004146 Propane-1,2-diol Substances 0.000 description 1
- 102000052575 Proto-Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 108700020978 Proto-Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 241000269435 Rana <genus> Species 0.000 description 1
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 description 1
- 241000709400 Ruba Species 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- NYRAVIYBIHCEGB-UHFFFAOYSA-N [K].[Ca] Chemical compound [K].[Ca] NYRAVIYBIHCEGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCFLPOQUAAPDJY-UHFFFAOYSA-N [Zn]C1CCC1 Chemical compound [Zn]C1CCC1 QCFLPOQUAAPDJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKKNIYTYIBSZNR-UHFFFAOYSA-N [Zn]N1CCC1 Chemical class [Zn]N1CCC1 PKKNIYTYIBSZNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanimidamide Chemical compound NC=N.CC(O)=O XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- TTWYZDPBDWHJOR-IDIVVRGQSA-L adenosine triphosphate disodium Chemical compound [Na+].[Na+].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O TTWYZDPBDWHJOR-IDIVVRGQSA-L 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N anilinium chloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CC=C1 MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000011717 athymic nude mouse Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004601 benzofurazanyl group Chemical group N1=C2C(=NO1)C(=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000005153 benzylindazoles Chemical class 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical class OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- KXVUSQIDCZRUKF-UHFFFAOYSA-N bromocyclobutane Chemical compound BrC1CCC1 KXVUSQIDCZRUKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 201000005200 bronchus cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BNOBHQRMIMDCJL-UHFFFAOYSA-N butyl piperazine-2-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CNCCN1 BNOBHQRMIMDCJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- ZJRWDIJRKKXMNW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;cobalt Chemical compound [Co].OC(O)=O ZJRWDIJRKKXMNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- FLKYBGKDCCEQQM-WYUVZMMLSA-M cefazolin sodium Chemical compound [Na+].S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 FLKYBGKDCCEQQM-WYUVZMMLSA-M 0.000 description 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229910000001 cobalt(II) carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000030944 contact inhibition Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Chemical compound 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007819 coupling partner Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 210000000448 cultured tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N delta-valerolactam Natural products O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J dicalcium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N dimethoxy-(2-propan-2-ylsulfanylethylsulfanyl)-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound COP(=S)(OC)SCCSC(C)C SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical group C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005411 dithiolanyl group Chemical group S1SC(CC1)* 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000009513 drug distribution Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 1
- 238000013504 emergency use authorization Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- SIHZWGODIRRSRA-ONEGZZNKSA-N erbstatin Chemical compound OC1=CC=C(O)C(\C=C\NC=O)=C1 SIHZWGODIRRSRA-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 229950000206 estolate Drugs 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 101150070966 eta gene Proteins 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HEDYPDQJMPOVDO-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-iodocyclobutane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CC(I)C1 HEDYPDQJMPOVDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAAASNBKIHCSJH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxo-2,3-dihydropyran-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CC(=O)C=CO1 IAAASNBKIHCSJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003106 haloaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007163 homologation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 150000002473 indoazoles Chemical class 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000002250 liver carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- ZWJAWVFDWJWCIK-UHFFFAOYSA-N n-(3-methyl-4-phenoxyphenyl)-6-(2-morpholin-2-ylethynyl)quinazolin-4-amine Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C(C)=CC=1NC(C1=C2)=NC=NC1=CC=C2C#CC1CNCCO1 ZWJAWVFDWJWCIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMSORWUTWCTOJQ-UHFFFAOYSA-N n-ethoxy-4-phenoxyaniline Chemical compound C1=CC(NOCC)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PMSORWUTWCTOJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFRWDAAXQJTOIB-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4-prop-2-ynylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound CNC(=O)N1CCN(CC#C)CC1 BFRWDAAXQJTOIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUVIRDUPAGKTER-UHFFFAOYSA-N n-phenylmethoxyaniline Chemical class C=1C=CC=CC=1CONC1=CC=CC=C1 KUVIRDUPAGKTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYDSENXDPXGXEX-UHFFFAOYSA-N n-prop-2-ynylcyclopropanecarboxamide Chemical compound C#CCNC(=O)C1CC1 FYDSENXDPXGXEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-M pent-4-enoate Chemical compound [O-]C(=O)CCC=C HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N phosphotyrosine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003140 primary amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000013718 rectal benign neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 150000003334 secondary amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M sodium phenolate Chemical compound [Na+].[O-]C1=CC=CC=C1 NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003440 styrenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- INUWDZDWSJJFSQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-ethynylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C#C)CC1 INUWDZDWSJJFSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAXARSVKYJPDPA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-prop-2-ynylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(CC#C)CC1 OAXARSVKYJPDPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005308 thiazepinyl group Chemical group S1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical class CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Description
Опис винаходу
Цей винахід стосується нових біциклічних похідних, які використовуються дляЛікування анормального росту 2 клітин, такого як рак, у ссавців. Цей винахід також стосується способу застосування таких сполук дляЛікування анормального, росту клітин у ссавців, зокрема уЛюдей, і фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки.
Відомо, що клітина може стати раковою через перетворення частини її ДНК в онкоген (тобто в ген, який при активації призводить до утворення злоякісних клітин пухлини). Багато онкогенів кодують білки, які є абберантною тирозинкіназою, яка здатна зумовлювати клітинну трансформацію. З іншого боку, надмірна 70 експресія нормальної прото-онкогенної тирозинкінази може також зумовлювати проліферативні захворювання, інколи призводить до злоякісного фенотипу.
Рецептори тирозинкінази, яка є ферментом, охоплюють клітинну мембрану та мають екстрацелюлярний зв'язуючий домен для факторів росту, таких як фактор росту епідермісу, трансмембральний домен і інтрацелюлярну частину, яка функціонує у якості кінази для фосфорилування окремих залишків тирозину в 12 протеїнах та, таким чином, впливає на проліферацію клітин. Інші рецептори тирозинкінази включають с-егЬВ-2, с-теї, йе-2, РОСЕг, БРОЕг, та МЕСЕК. Відомо, що такі кінази часто абберантно виявляються при звичайних ракових захворюваннях уЛюдей, таких як рак грудей, шлунково-кишкових ракових захворюваннях, таких як рак товстої кишки, рак прямої кишки або шлунку,Лейкемії, та раку яєчників, бронхів або підшлункової залози.
Виявили мутацію та/або надмірну експресію рецептора фактора росту епідермісу (РФРЕ), який має активність тирозинкінази, при багатьох ракових захворюваннях уЛюдей, при таких як пухлинах мозку,Легень, сквамозних клітин, сечового міхура, шлунка, грудей, голови та шиї, стравоходу, гінекологічних пухлинах та пухлинах щитовидної залози.
Відповідно, визнали, що інгібітори рецепторів тирозинкінази корисні у якості селективних |інігібіторів росту ракових клітин у ссавців. Наприклад, ербстатин, інгібітор тирозинкінази, селективно послаблює ріст с трансплантованої атимічним голим мишамЛюдської карциноми молочної залози, яка експресує рецептор Ге) фактора росту епідерміса тирозинкінази (РФРЕ), але він не має ніякої дії на ріст іншої карциноми, яка не експресує рецептор ФРЕ. Таким чином, сполуки згідно з даним винаходом, які є селективними інгібіторами певних рецепторів тирозинкінази, корисні УЛікуванні анормального росту клітин, особливо раку, у ссавців. Крім впливу на рецептори тирозинкінази, сполуки згідно з даним винаходом можуть також виявляти активність о інгібіторів різних рецепторів, які не є рецепторами тирозинкінази (наприклад: ІсК, звгс, арі) або «Її серин/треонінкінази (наприклад: циклін залежні кінази).
Виявили, що багато інших сполук, такі як похідні стирену, мають властивість інгібітора тирозинкінази. о
Нещодавно, п'ять європейських патентних публікацій, а саме ЕРО566226А1 (опублікований 20 жовтня, 1993), «--
ЕРОбО2851А1 (з датою публікації 22 червня, 1994), ЕРО635507А1 (опублікований 25 січня, 1995), ЕРОЄ35498А1 3о (опублікованій 25 січня, 1995), та ЕРО520722А1 (з датою публікації ЗО грудня, 1992), стосувались певних в біциклічних похідних, а саме похідних хіназоліну, які мають протиракові властивості, Через їх здатність інгібувати тирозинкіназу. Міжнародна патентна заявка М/092/20642 (опублікована 26Листопада, 1992) також стосується певних біс-моно та біциклічних арильних та гетероарильних сполук у якості інгібіторів « тирозинкінази, корисних у інгібуванні проліферування анормальних клітин. Міжнародні патентні заявки З мО96/16960 (опублікована б червня, 1996), МУО96/09294 (опублікована б березня, 1996), УУО97/30034 с (опублікована 21 серпня, 1997), МУ/О98/02434 (опублікована 22 січня, 1998), МУ098/02437 (опублікована 22 січня,
Із» 1998), та УУО98/02438 (опублікована 22 січня, 1998), також стосуються заміщених біциклічних гетероароматичних похідних у якості інгібіторів тирозинкінази, корисних для тих самих цілей.
Короткий виклад суті винаходу - 45 Даний винахід стосується сполук формули 1. ма'я! - ві -х
Те) Асі) їдою М 1 сл або їх фармацевтично прийнятних солей або сольватів, де:
Х представляє М або СН;
А означає приконденсоване 5, 6 або 7--ленне кільце, що необов'язково містить від 1 до 4 гетероатомів, які 25 можуть бути однаковими або різними, та які вибрані з -М(В У-, О, та З(О)), де ) означає ціле число від 0 до 2,
Ф! приконденсоване кільце містить загалом 1, 2 або З подвійні зв'язки включно із зв'язком в піридиновому або юю піримідиновому кільці, до якого воно приконденсоване, де в! група приєднана до азоту відсутня, якщо подвійний зв'язок включає вищезазначений, необов'язково, азотний компонент -М(В 7)-, при умові, що приконденсоване кільце не утворює частину пурину, та що приконденсоване кільце не містить двох сусідніх О або З(О)); атомів, 60 та де атоми вуглецю А компонента необов'язково заміщені від 1 до ЗЕ? групами; кожен В! та Е?Незалежно є Н або С.4-Св алкілом; 2 є «СВ'В2)у-ВЗ де т є 0 або 1; або В" та ЕЗ взяті разом утворюють групу формули б5
- -іу де вказана група, необов'язково, заміщена від 1 до З во групами;
В є «СВ'В?)т-с- САС 8289, «СВ -С-С-(Св782-АВУ, -С-МОВ ", або -Х!-К"?, де т є цілим числом від 0 до З, ї є цілим числом від 0 до 5, та Х! є двовалентною групою, яка є похідним азетидинової, оксетанової або С3-С. карбоциклічної групи; 0 або В" є «СВ'В2)2-С-С-(СВ'В2)-В З або «СВ В2)п-С-С-(СВ' В) -В З де к є цілим числом від 1 до З та т є цілим числом від 0 до 3; або В є «СВ ВУД, де і є цілим числом від 0 до 5 та приєднання до КЗ здійснюється через атом вуглецю КЗ групи; кожен К? незалежно вибраний з галогену, гідрокси, -МЕ'В2, С.4-Свб алкілу, трифторметилу, С.4-Св алкокси, 75 трифторметокси, -С(ОВ2, -«СО85, -МВУс(Ов, -С(ОМеУВ 7, -502Ме 7, -МВУС(СОМ В, та -МЕЗС(ОВ 7 кожен КЗ? та ВК" незалежно вибраний з Н, С.-Св алкілу, «СВ'В?Ж(Се-Сіо арилу), та -СВ'В2)(4-10. членної гетероциклічної групи), де Її є цілим числом від 0 до 5, 1 або 2 атомів вуглецю кільця гетероциклічної групи, необов'язково, заміщені оксо (5-0), та алкіл, арил та гетероциклічні частини вищезазначених КУ та БК" груп, необов'язково, заміщені від ї до З замісниками незалежно вибраними з галогену, ціано, нітро, -МК 1р2, трифторметилу, трифторметокси, С4-Св алкілу, Со-Св алкенілу, Со-Свалкінілу, гідрокси, та С4-Св алкокси;
ВЗ незалежно вибраний з -«СВ'В7Ж(Св-Счо арилу) та -СВ'В2)(4-10-членної гетероциклічної групи), де Її є цілим числом від 0 до 5, 1 або 2 атомів вуглецю кільця гетероциклічної групи необов'язково заміщені оксо (50), та кожна з вищезазначених ВЗ груп, необов'язково, заміщена від 1 до 5279 групами; сч
В є неароматичним моноциклічним кільцем, конденсованим або місточковою біциклічною системою, або о спіроциклічним кільцем, де вказане кільце містить від З до 12 атомів вуглецю, де від 0 до З атомів вуглецю, необов'язково, заміщені гетероатомами незалежно вибраними з М, О, 5(О),, де ) є цілим числом від 0 до 2, та -МА 2. при умові, що два О атома, два З(О); замісники, О атом та З(О); замісник, М атом та 5 атом, або М атом та О атом не приєднані безпосередньо один до одного у вказаному кільці, та де атоми вуглецю кільця, ІФ) необов'язково, заміщені від 1 до 2 в" групами; « кожен КО незалежно вибраний з галогену, ціано, нітро, трифторметокси, трифторметил, азидо, гідрокси,
С.-Св алкокси, Сі-С1о алкілу, Со-Се алкенілу, Со-Св алкінілу, -С(О)В?, -«С(0)Ов5, -оС(О)ВЯ, -МмеС(О)В, б -мв(о)ма' в", «Мебс(оОвВ", «сома, -мабв", «МебовВ", ОМА", -8(0)(С1-Се алкілу), де | є цілим х7 зв числом від 0 до 2, -(СВ'В7)(СеСто оарилу) -СВ'ВЯ)(4-10 членної гетероциклічної групи), ме -Ссв'вг)С(ОХсСв'В(Сь-Сіо оарилу), СВ 'В2)С(ОХСВ'В?)(4-10 членної гетероциклічної групи), «Св? о(св В?) (Сев-Счо арилу), «св'вгро(св'в2)(4-10 членної гетероциклічної групи), «св'ял) (ОС 'В"Св-Сто арилу), та «СК 'В7)Б(О)(СВ'К7)(4-10 членної гетероциклічної групи), де) є «ф 0, 1 або 2, 4 та ї є кожен незалежно цілим числом від 0 до 5, 1 або 2 атомів вуглецю кільця гетероциклічних 70 частин вищезазначеної КО групи необов'язково заміщені оксо (-0), та алкіл, алкеніл, алкініл, арил та 8 с гетероциклічні частини вищезазначеної КО групи необов'язково заміщені від 1 до З замісниками незалежно :з» вибраними з галогену, ціано, нітро, трифторметилу, трифторметокси, азидо, -О89, -С(О)2К9, -С(ФО)ОК, -ос(00в9, -мвбУов' -с(о)меев", -Мебв", -МебОВ", Сі-Св оалкілу, Со-Св алкенілу, Со-Сб алкінілу, 45. -«СВ'Ю?)(Св-Сіо арилу), та «СЕ В2)(4-10 членної гетероциклічної групи), де ї є цілим числом від 0 до 5; -І кожен БЕ '"Незалежно вибраний з -272, -ОБ7, -МАВ'В2, -МмеЕЗсС(О87,-МеС(ОМе В, -МВОС(ООВ, та - -МВ5502МА В", або КЕ"! замінює два атоми водню по атому вуглецю з утворенням оксо (С-О) групи; 2"? є 85. -С(ОВ або -«50285, -«С(О)МА В 7, -502МЕ 87, або -«СОН; ї-о ВЗ є-МА'ВИ? або «ОВ; ьч 20 та де будь-який з вищеназваних замісників містить СН»з (метил), СН» (метилен), або СН (метин) групу, яка сл не приєднана до галогену, ЗО або 50» групи або до М, О або 5 атома, де, необов'язково, у вказаній групі є замісник вибраний з гідрокси, галогену, С.4-С; алкілу, Сі-С; алкокси та -Мв в,
В конкретних втіленнях даного винаходу, А фрагмент сполуки формули 1 вибраний з
СХ ше Мав С о кх , іш , Ми, хе ко) дл са Ми
СХ шо ; У с 60-х о
Ум, (о сх і ен оши 65 їн ' (в ше: поло»
де вищезазначені А фрагменти містять КЕ" групу у якості замісника та необов'язково містять від 1 до З В. груп у якості замісників.
Інші конкретні втілення сполук формули 1, включають ті, де А вибраний з
ОС С р (х щи, Бук на , фі
Н ' шен о А, ож Ї Б хо де вищезазначені А фрагменти містять В" групу у якості замісника та, необов'язково, містять від 1 до ЗВ 9 груп у якості замісників. т Інші конкретні втілення сполук формули 1, включають ті, де А вибраний з н . й ду М шкі 5 - де вищезазначені А фрагменти містять В" група у якості замісника та, необов'язково, містять від 1 до ЗВ 9 груп у якості замісників.
Інші конкретні втілення сполук формули 1 включають ті, де А вибраний з с са ТС Му о сш о Мшик чх ше фі ю зо м. й: « де вищезазначені А фрагменти містять КЕ" групу у якості замісника та, необов'язково, містять від 1 до б»
ЗА? груп у якості замісників.
Інші конкретні втілення сполук формули 1 включають ті, де А є «--
СХ і - с де вищезазначені А фрагменти містять В" групу у якості замісника та, необов'язково, містять від 1 до ЗВ 9 груп у якості замісників. «
Інші конкретні втілення сполук формули 1 включають ті, де КВ" є «СВ'В?)-С-С-(СВ' 828, де т є цілим - 70 числом від 0 до 3, та ї є цілим числом від 0 до 5. с Інші конкретні втілення сполук формули 1 включають ті, де КВ" є «СВ'В?)-С-С-(С8782-2 та т є цілим :з» числом від 0 до 3, та ї є цілим числом від 0 до 5.
Інші конкретні втілення сполук формули 1 включають ті, де Б'-(СВ'В?)п-С-С-(СВ'ВЗВЗ або -СВ'В2)т-С-С-(СВ'В2В, де т є цілим числом від 0 до 3, та К є цілим числом від 1 до 3. -і Інші конкретні втілення сполук формули 1 включають ті, де 27 є -«С-МОВ "У, або -Х!-В"? де Х! є двовалентною - групою, яка походить від азетидіну, оксетану або С 3-С4 карбоциклічної групи; або Б" є -«(СВ'В?УВ?, де приєднання до КЕ? здійснюється через атом вуглецю КУ. ї-о Інші конкретні втілення сполук формули 2 включають ті, де К З вибраний з -СЕ'ВЖ(фенілу), ї3 70 -Св'вг(пірідилу), -Св'В2)(піримідинілу), -сСв'віндолілу), -сСв'В2(індазолілу) та сп -ССв'В2)(бензімідазолілу), де ї є цілим числом від 0 до 5, та кожна з вищезазначених КЗ груп, необов'язково, заміщена від 1 до 5279 групами.
Інші конкретні втілення сполук формули 1 включають ті, де ВЕ? є 4-10 членною гетероциклічною групою, яка оо має від 1 до З гетероатомів як вказано вище в формулі 1, та де ВЗ необов'язково заміщений від 1 до 2К 1 о групами.
Переважні сполуки включають ті, що вибрані з групи, яка складається з: де Оцтової кислоти 3-І4-(1-бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іламіно)-хіназолін-б-іл|-алілового естеру; (1-Бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іл)-16-(3-(4-метил-піперазин-1-іл)-проп-1-ініл|-хіназолін-4-іл)-аміну; 60 (1-Бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іл)-(6-(З-піролідин-1-іл-проп-1-ініл)-хіназолін-4-іл|-аміну; 4-І(4--1-Бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піперидин-4-олу; (1-Бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іл)-(6-піперидин-4-ілетиніл-хіназолін-4-іл)-аміну;
І6-(4-Аміно-тетрагідро-піран-4-ілетиніл)-хіназолін-4-ілІ|-(1-бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іл)-аміну; 1-Метил-4-14-(З-метил-4-(піридин-2-ілметокси)-феніламіно|-хіназолін-б-ілетиніл)-піперидин-4-олу; 65 1-(4-(1-Бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іламіно)-хіназолін-б-іл|-4-метил-пент-1-ин-3-олу; 4-14--4-(1-Феніл-етокси)-феніламіно|-хіназолін-б-ілетиніл)-тетрагідро-піран-4-олу;
1-4--1-Бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іламіно)-хіназолін-6-іл|-4,4-диметил-пент-1-ин-3-олу; 4,4-Диметил-1-4-(4-(1-феніл-етокси)-феніламіно|-хіназолін-б-іл)-пент-1-ин-3З-олу; 3-4-(1-«"Пропан-2-сульфоніл)-1Н-індол-5-іламіно)|-хіназолін-б6-ілетиніл)-піперидин-3-олу; 1-Метил-3-І4-(4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піперидин-3-олу; 3-І4-(3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піперидин-3-олу; 3-І4-(3-Хлор-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-1-піролідин-2-іл-проп-2-ін-1-олу; 5-І4-(1-Бензил-1Н-індазол-5-іламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-4,4-диметил-оксазолідин-2-ону; 4-Аміно-1-І(І4-(3-хлор-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-пент-1-ин-З-олу; 70 4-Аміно-1-(4-(3-хлор-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-6б-іл|-4-метил-пент-1-ин-3-олу; 3-2-І4-(3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-етил)-піперидин-З-олу; та фармацевтично прийнятних солей та сольватів вищезазначених сполук. У відповідності з даним винаходом, найбільш переважні сполуки включають ті, які вибрані з групи, що складається з: (-3-(3-Метил-4-фенокси-феніл)-(6б-піперидин-З(К)-ілетиніл-хіназолін-4-іл)-аміну; (-)-(3-Метил-4-фенокси-феніл)-(б-піперидин-3(5)-ілетиніл-хіназолін-4-іл)-аміну;
Метиламіду 3-(5)-І(4-(3-метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піперидин-1-карбонозої кислоти;
Метиламіду 3-(5)-І(4-(3-метокси-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піперидин-1-карбонової кислоти; (3-Метил-4-фенокси-феніл)-(б-піролідин-3-ілетиніл-хіназолін-4-іл)-аміну; 3-І4-(5-метил-6-фенокси-піридин-3-іламіно)-хіназолін-б6-ілетиніл|-піперидин-З-олу; (-)-3-44-(3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піперидин-З-олу; (-)-3-І4-(3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піперидин-3-олу; 4-І(4--3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-тетрагідро-піран-4-олу; 16-(1--2-Метокси-етил)-піперидин-3-ілетиніл|-хіназолін-4-іл)-(3-метил-4-фенокси-феніл)-аміну;
І4-(2-Фтор-фенокси)-3-метил-фенілі|-(б-піперидин-З-ілетиніл-хіназолін-4-іл)-аміну; сч
І4-(3-Фтор-фенокси)-3-метил-фенілі|-(б-піперидин-З-ілетиніл-хіназолін-4-іл)-аміну; (6-Азетидин-3-ілетиніл-хіназолін-4-іл)-(3-метил-4-фенокси-феніл)-аміну; і) 3-4-І4-(2-Фтор-фенокси)-3-метил-феніламіно|-хіназолін-б-ілетиніл)-піперидин-З-олу; 3-(4-І4-(3-Фтор-фенокси)-3-метил-феніламіно|-хіназолін-б-ілетиніл)-піперидин-З-олу; 4-(4--3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піперидин-4-олу; ю зо (3-Хлор-4-фенокси-феніл)-(б-піперидин-З-ілетиніл-хіназолін-4-іл)-аміну; 3-І4-(3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл)|-8-аза-біцикло|3.2.1|октан-З-олу; - (3-Хлор-4-фенокси-феніл)-(б-піперидин-4-ілетиніл-хіназолін-4-іл)-аміну; Ге! 3-І4-(3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піролідин-З-олу; 3-І4-(3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-7-ілетиніл|-піперидин-3-олу; -- та з фармацевтично прийнятних солей та сольватів вищезазначених сполук. Інші переважні сполуки ча включають ті, які вибрані з групи, що складається з:
М-13-І(4-(3-Хлор-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-проп-2-інілу-ацетаміду;
М-13-І(4--3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-проп-2-ініл)-ацетаміду; (3-13-І4-(3-Метил-4-феноси-феніламіно)-хіназолін-6б-іл|-проп-2-ініл/-3-аза-біциклої|3.1.0Ігекс-6-ил)-метанолу; «
Метиламіду 4-13-І4-(3-метокси-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-проп-2-інілу-піперазин-1-карбонової з с кислоти; . 16-ІЗ3-(1,1-Діоксо-1-тіоморфолін-4-іл)-проп-1-ініл|-хіназолін-4-іл)-(3-метил-4-фенокси-феніл)-аміну; и?» 1-13-(4--3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-проп-2-ініл/-піперидин-4-олу;
М-11-Метил-3-(4-(3-метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-проп-2-інілу-ацетаміду;
М-13-І(4-(3-Хлор-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-1-метил-проп-2-ініл)-ацетаміду; -І М-11,1-Диметил-3-І(4-(З-метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-проп-2-ініл)-ацетаміду; 4-(4--1-Бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-1-метил-піперидин-4-олу; - 3-І(4-(1-Бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піперидин-3-олу;
Ге) 3-І4-(3-Бром-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піперидин-З-олу; 3-І(4--4-Бензолсульфоніл-3З-метил-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піперидин-3З-олу; ве 3-І4-(4-Циклогексилокси-3-метил-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піперидин-3З-олу; сп 2-Метил-4-І4-(З3-метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-бут-3-ин-2-олу; 2-Аміно-4-І4-(3-метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-6б-іл|-бут-3-ин-1-олу; 3-І(4-(3-Метил-4-фенілсульфаніл-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піперидин-З-олу; 5Б та з фармацевтично прийнятних солей та сольватів вищезазначених сполук. Інші переважні сполуки згідно з даним винаходом включають ті, які вибрані з групи, що складається з:
Ф) 3-І4-(3-Хлор-4-фтор-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піперидин-3-олу; ка 3-І4-(3-Етиніл-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піперидин-3-олу; (3-Метил-4-фенокси-феніл)-(6-(1-метил-піперидин-З3-ілетиніл)-хіназолін-4-іл|-аміну; во (3-Метил-4-фенокси-феніл)-(6-(2-піперидин-З-іл-етил)-хіназолін-4-іл|-аміну; 3-2-І4-(3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-етил)-піперидин-З-олу; 3-І4-(4-Фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піперидин-3-олу;
Бензиламіду
З-оксо-5-(4-піролідин-1-іл-бутил)-1,2,3,5-тетрагідро-бензої|4, 5іімідазо|1,2-а|Іпіридин-4-карбонової кислоти; 65 та з фармацевтично прийнятних солей та сольватів вищезазначенх сполук. Цей винахід також стосується способуЛікування анормального росту клітин у ссавців, включно зЛюдиною, який полягає у введенні ссавцю певної кількості сполуки формули 1, визначеної вище, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, яка є ефективною прилЛікуванні анормального росту клітин. В одному із варіантів такого способу анормальний ріст клітин представляє собою рак, який включає, але не обмежується цим переліком такі захворювання, як ракЛегень, рак кісток, рак підшлункової залози, рак шкіри, рак голови або шиї, шкірну або внутрішньоочну меланому, рак матки, рак яєчників, рак прямої кишки, рак заньопрохідної зони, рак шлунку, рак товстої кишки, рак грудей, рак матки, карциному фалопієвих труб, карциному ендометрію, карциному шиї, карциному піхви, карциному вульви, Хворобу Ходжкіна, рак стравоходу, рак тонкої кишки, рак ендокринної системи, рак щитовидної залози, рак навколощитовидної залози, рак надниркової залози, саркому м'яких тканин, рак уретри, /о рак пеніса, рак простати, хронічна або гостраЛейкемія, ЛімфоцитарнаЛімфома, рак сечового міхура, рак нирки або сечоводу, карциному клітини ниркового епітелію, карциному ниркової миски, неоплазми центральної нервової системи (ЦНС), первиннуЛімфому ЦНС, пухлини хребетного стовпа, гліому мозкового стовпа, аденому гіпофізу, або поєднання одного або більше з вище перерахованих видів раку. В іншому варіанті цього способу, анормальний ріст клітин представляє собою доброякісні проліферативні захворювання, які включають, але не обмежуються цим переліком, псоріаз, доброякісну гіпертрофію простати або рестеноз.
Цей винахід також стосується способуЛікування анормального росту клітин у ссавця, який полягає у призначенні такому ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки формули 1 або її фармацевтично прийнятної солі або сольватної форми у поєднанні з протираковим агентом, вибраним з групи, яка включає інгібітори мітозу, алкілуючі агенти, антиметаболіти, антибіотики, інгібітори фактора росту, інгібітори клітинного циклу, ферменти, інгібітори топоїзомерази, модифікатори біологічної відповіді, антитіла, цитотоксини, антигормони і антиандрогени.
Цей винахід також стосується фармацевтичної композиції дляЛікування анормального росту клітин у ссавців, включно зЛюдиною, яка містить певну кількість описаної вище сполуки формули 1 або її фармацевтично прийнятної солі, або сольватної форми, яка ефективна дляЛікування анормального росту клітин, і сч ов фармацевтично прийнятний носій. В одному варіанті такої композиції, такий анормальний ріст клітин зумовлює рак, який включає, але не обмежується цим переліком, ракЛегень, рак кісток, рак підшлункової залози, рак і) шкіри, рак голови або шиї, шкірну або внутрішньоочну меланома, рак матки, рак яєчників, рак прямої кишки, рак заньопрохідної зони, рак шлунку, рак товстої кишки, рак грудей, рак матки, карциному фалопієвих труб, карциному ендометрію, карциному шиї, карциному піхви, карциному вульви, Хворобу Ходжкіна, рак стравоходу, ю зо рак тонкої кишки, рак ендокринної системи, рак щитовидної залози, рак навколощитовидної залози, рак надниркової залози, саркому м'яких тканин, рак уретри, рак пеніса, рак простати, хронічна або - гостраЛейкемія, ЛімфоцитарнаЛімфома, рак сечового міхура, рак нирки або сечоводу, карциному клітини Ге! ниркового епітелію, карциному ниркової миски, неоплазми центральної нервової системи (ЦНОе), первиннуЛімфому ЦНС, пухлини хребетного стовпа, гліому мозкового стовпа, аденому гіпофізу, або поєднання --
Зв ОДНОГО або більше з вищеперерахованих видів раку. У ще одному варіанті такої фармацевтичної композиції ї- анормальний ріст клітин представляє собою доброякісні проліферативні захворювання, які включають, але не обмежуються цим переліком, псоріаз, доброякісну гіпертрофію простати або рестеноз.
Винахід також стосується фармацевтичної композиції дляЛікування анормального росту клітин у ссавців, включно зЛюдиною, яка містить кількість описаної вище сполуки формули 1 або її фармацевтично прийнятної « солі або сольватної форми, ефективну дляЛікування анормального росту клітин, у поєднанні з фармацевтично з с прийнятним носієм і протипухлинним агентом, вибраним з групи, яка включає інгібітори мітозу, алкілуючі . агенти, антиметаболіти, антибіотики, інгібітори фактора росту, інгібітори клітинного циклу, ферменти, и? інгібітори топоізомерази, модифікатори біологічної відповіді, антигормони і антиандрогени.
Винахід також стосується способу одержання сполуки формули 1. , ма'я? -і й тях - М
Ге) 1 їз 20 та її фармацевтично прийнятних солей та сольватів, де А, Х, ВТ, в та ЕЗ мають вказані вище значення, що включає або (а) реакцію сполуки формули 11 або 2 з сполукою формули З сл сі 2 в. їх в -Х
АС Я зво й СГ жонмвяз
М М Кк о и 2 7 де 7 є відхідна група, та А, Х, В", КЕ і ЕЗ мають вказані вище значення, або (б) реакцію сполуки формули 7 з сполукою формули З сі бо 1
З ж ончея
М 8 1 65 де Х, ВЕ", А, В! та ЕЗ мають вказані вище значення та 7" є активуюча група, для отримання проміжної сполуки формули 5
МмА'є вч
АСІЇ А
М
5 де 77, Х, ВУ, А, та ВЗ мають вказані вище значення, та 7" перетворюють на Р" групу.
Термін "анормальний ріст клітин", як він вживається в цьому описі, якщо не вказано інше, означає ріст клітин незалежний від нормальних регуляторних механізмів (наприклад втрата контактного інгібування). Він 70 включає анормальний ріст (1) клітин пухлини (пухлин), які проліферують виділяючи мутовану тирозинкіназу або надмірно виділяють рецептор тирозинкінази; (2) доброякісних і злоякісних клітин при інших проліферативних захворюваннях, в яких має місце аберантна активація тирозинкінази; (4) будь-яких пухлин, які проліферують виділяючи рецептори тирозинкінази; (5) будь-яких пухлин, які проліферують через аберантну активацію серін/треонінкінази; та (6) доброякісних та злоякісних клітин інших проліферативних захворювань, в яких має місце аберантна активація серін/треоінкінази.
Термін "лікування", як він вживається у цьому описі, якщо не вказано інших значень, означає реверсування, послаблення, інгібування розвитку або профілактику розладу або стану, стосовно якого вживається цей термін, або одного чи більше симптомів такого розладу або стану. Термін "терапія", як він вживається у цьому описі, якщо не вказано інших значень, означає саму діюлЛікування, як вона визначена вище щодо терміну "лікування".
Термін "галоген", як він вживається у цьому описі, якщо не вказано інших значень, означає фтор, хлор, бром або йод. Переважними групами галогену є фтор, хлор і бром.
Термін "алкіл", як він вживається у цьому описі, якщо не вказано інших значень, означає насичені моновалентні вуглеводневі радикали, які містять прямі або розгалужені або циклічні частини (включно з конденсованими та зв'язаними Через місток біциклічними та спіроциклічними системами), або комбінацію с вищезазначених частин. Алкільна група, яка має циклічні системи, повинна містити принаймні три атоми о вуглецю.
Термін "апкеніл", як він вживається у цьому описі, якщо не вказано інших значень, означає алкільні частини, які мають принаймні один подвійний зв'язок вуглець-вуглець, де алкіл має вказані вище значення та включає Е та 2 ізомери алкенільної частини. іс)
Термін "алкініл", як він вживається у цьому описі, якщо не вказано інших значень, означає алкільні « частини, які мають принаймні один потрійний зв'язок вуглець-вуглець, де алкіл має вказані вище значення.
Термін "алкокси", як він вживається у цьому описі, якщо не вказано інших значень, означає О-алкільні (о) групи, де алкіл має вказані вище значення. «-
Термін "арил", як він вживається у цьому описі, якщо не вказано інших значень, означає органічний радикал, одержаний з ароматичного вуглеводню видаленням одного атома водню, такий як феніл або нафтил. і -
Термін "4-10--ленна гетероциклічна група", як він вживається у цьому описі, якщо не вказано інших значень, означає ароматичні і неароматичні групи, що містять один і більше гетероатомів, як правило від 1 до 4 гетероатомів, кожен з яких вибирають з 0, 5 і М, де кожна гетероциклічна група має 4-10 атомів у своєму « кільці та при умові, що кільце вказаної групи не містить два сусідніх О або 5 атоми. Неароматичні гетероциклічні групи включають групи, які маютьЛише 4 атоми у кільці, тоді як ароматичні гетероциклічні групи т с повинні мати щонайменше 5 атомів у кільці. Гетероциклічні групи включають замкнені бензольні кільця і кільця, ч заміщені однією або більше оксо--астинами. Прикладом 4-членної гетероциклічної групи є азетидиніл (похідний » від азетидину). Прикладом 5-членної гетероциклічної групи є тіазоліл, і прикладом 10-ч-ленної гетероциклічної групи є хінолініл. Прикладами неароматичних гетероциклічних груп є піролідиніл, тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, тетрагідротієніл, тетрагідропіраніл, дигідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперидино, -і морфоліно, тіоморфоліно, тіоксаніл, піперазиніл, азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, гомопіперідиніл, оксепаніл, - тієпаніл, оксазепініл, діазепініл, тіазепініл, 1,2,3,6-тетрагідропіридиніл, 2-пірролініл, З-пірролініл, індолініл, 2Н-піраніл, 4Н-піраніл, діоксаніл, 1,3-діоксоланіл, піразолініл, дитіаніл, дитіоланіл, (се) дигідропіраніл, дигідротієніл, дигідрофураніл, піразолідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, їз 50 З-азабіциклої|3.1.ОІгексаніл, З-азабіцикло|4.1.Ф)гептаніл, азабіцикло(2.2.2|гексаніл, ЗН-індоліл та хінолізиніл. Прикладами ароматичних гетероциклічних груп є піридиніл, імідазоліл, піримідиніл, піразоліл, сл триазоліл, піразиніл, тетразоліл, фурил, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл, |ізотіазоліл, піроліл, хінолініл, ізохінолініл, індоліл, бензімідазоліл, бензофураніл, цінолініл, індазоліл, індолізиніл, фталазиніл, піридазиніл, триазиніл, ізоіндоліл, птеридиніл, пуриніл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, фуразаніл, бензофуразаніл, бензотіофеніл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл і
Ге! фуропіридиніл. Вищезазначені групи, одержані від груп перерахованих вище, можуть бути приєднани до атома С або М де це можливо. Наприклад, група, що є похідним піролу, може бути пірол-1-ілом (М-приєднаний) або де пірол-З-ілом (С-приєднаний). Далі, група, що є похідним імідазолу, може бути імідазол-1-ілом(іМ-приєднаний) або імідазол-3-ілом (С-приєднаний). Прикладом гетероциклічної групи де 2 кільця атомів вуглецю заміщені оксо 60 (59) є 1,1-діоксо-тіоморфолініл.
Термін "фармацевтично прийнятні солі", як він вживається тут, якщо не вказано інших значень, означає солі кислотної та основної груп, які можуть бути присутні у сполуках формули 1. Сполуки формули 1, які є основні за своєю природою, здатні утворювати ряд різних солей з різними неорганічними та органічними кислотами.
Кислотами, які можуть бути застосовані для утворення фармацевтично прийнятної кислоти аддитивних солей 65 основної сполуки формули 1, є ті, які утворюють нетоксичну кислоту аддитивних солей, тобто солі, що містять фармакологічно прийнятні аніони, такі як ацетатну, бензенсульфонатну, бензоатну, бікарбонатну, бісульфатну,
битартратну, боратну, бромідну, едетату кальцію, камсилатну, карбонатну, хлоридну, клавуланатну, цитратну, дигідрохлоридну, едетатну, едисилатну, естолатну, есилатну, етилсукцинатну, фумаратну, глуцептатну, глюконатну, глутаматну, глуколліларсаніатну, гексилресорцинатну, гідрабаміну, гідроброміду, гідрохлориду, йодиду, ізотіонатну, Лактатну,Лактобіонатну,Лауратну, малатну, малеатну, манделатну, мезилатну, метилсульфатну, мукатну, напсилатну, нітратну, олеатну, оксалатну, памоатну (ембонатну), палмітатну, пантотенатну, фосфатну/дифосфатну, полігалактуронатну, саліцилатну, стератну, субацетатну, сукцинатну, таннатну, винну теоклатну, тосилатну, триетіододну, та валератну солі. Через те, що одна сполука згідно з даним винаходом може включати більше ніж одну кислотну або основну сполуку, сполуки згідно з даним 7/0 Винаходом можуть включати одну, дві або три-солі в одній сполуці.
Сполуки згідно з даним винаходом, які є кислотними за природою, здатні утворювати основні солі з різними фармакологічно прийнятними катіонами. Приклади таких солей включають соліЛужних металів абоЛужноземельних металів та, особливо, солі кальцію, магнію, натрію та калію сполук згідно з даним винаходом.
У сполуках формули 1, де використовувались такі терміни як (СК В?) або (СВ'В), В! та ВК? кожен може варіюватися з повтором 4 або ї більше ніж 1. Наприклад, де 4 або ї є 2, терміни (св'кЗу або (свв, можуть відповідати -СНЬСНо-, або -СН(СНУС(СНоСНУЗХСНоСНоСН»)-, або будь-якій кількості схожих сполук, які підходять під рамки визначень ВЕ" та В. Далі, як було зазначено вище, будь-які замісники містять СН з (метил),
СН» (метилен), або СН (метин) групи, які не приєднані до галогену, 5О або 505 групи або до М, О або С атому, що необов'язково містять у вказаній групі замісник вибраний з гідрокси, С4-Сл алкокси та -«МЕ В,
У вищевказаній сполуці формули 1, де В" є «СВ'В2)-СВ'В в", В"? група переважно приєднана через атом вуглецю, якщо це моноциклічне кільце, та може бути приєднана через атом вуглецю або азоту, якщо це біциклічне кільце.
Деякі сполуки формули 1 можуть мати асиметричні центри, а відтак існувати у різних енантіомерних формах. с 29 Всі оптичні ізомери і стереоїзомери сполук формули 1 і їх суміші вважаються такими, які входять до об'єму Ге) цього винаходу. Щодо сполук формули 1, винахід охоплює застосування рацемату, однієї або більше енантіомерних форм, однієї або більше діастереоїзомерних форм або їх сумішей. Сполуки формули 1 також можуть існувати у вигляді таутомерів. Цей винахід стосується застосування всіх таких таутомерів і їх сумішей.
Даний винахід також стосується сполук, мічених ізотопами, ідентичних з описаними формулою 1, за тією о відмінністю, що один або більше атомів заміщений атомом, атомна маса або масове число якого відрізняється «І від атомної маси або масового числа, яке звичайно є у природі. Приклади ізотопів, які можуть бути включені у сполуки згідно з винаходом, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору і хлору, такі Ф як 2Н, ЗН, С, ис, 5М, ОО 31р, 32р, 355, 18, і, відповідно, СІ. Сполуки згідно з винаходом, їх проліки і (же фармацевтично прийнятні солі таких сполук або проліків, які містять вищенаведені ізотопи і/або інші ізотопи інших атомів, охоплюються об'ємом даного винаходу. Деякі сполуки, мічені ізотопами, згідно з винаходом, - наприклад сполуки, в які введені радіоактивні ізотопи, такі як ЗН Її с, використовують в аналізі розподілуЛікарського засобу і/або аналізі субстрату тканини. Трітійовані ізотопи, тобто ЗН і вуглець-14, а саме 77С, є особливо переважними завдяки простоті їх одержання та здатність до виявлення. Крім того, « заміщення важчим ізотопом, таким як дейтерій, а саме Н, може зумовлювати певні позитивні терапевтичні - с ефекти, які є наслідком вищої метаболічної стійкості, наприклад збільшений період напіврозкладу іп мімо або а потреба в менших дозах, що може бути бажаним за деяких умов. Мічені ізотопами сполуки формули 1 згідно з "» винаходом і їх проліки можуть, як правило, бути одержані здійсненням процедур, описаних на Схемах і/або у наведених далі Прикладах та Препаративних прикладах, шляхом заміниЛегкодоступного міченого ізотопами реагнета неміченим ізотопами реагентом. -і СХЕМА 1 -- 2:
Ге) З
АС А о НМА'Вз їз 50 М з сл 2 55 . о м'я: 4.
Св
М
60 1 б5
СХЕМА 2 кі ще й мн, бо мн, 10 8 10 о 1 сі
З -- дих в ша 1 М ! р ше / У м'я? сі 2 2 илтьх В чех ие
АС) Ас АС в М | мм в М " НМК'яЗ й
З 2
Де Ге 1 - 1 » й ниви 2 а (о)
Звичайні методи синтезу, які можна віднести до одержання сполук згідно з даним винаходом описуються в патенті Сполучених Штатів 5,747,498 (виданий 5 травня, 1998), патентній заявці із серійним номером 08/953078 ІС о) (подана 17 жовтня, 1997), УМО98/02434 (опублікована 22 січня, 1998), ММО98/02438 (опублікована 22 січня, 1998),
М/О096/40142 (опублікована 19 грудня, 1996), УМУО96/09294 (опублікована б березня, 1996), УУО97/03069 З (опублікована ЗО січня, 1997), МУ095/19774 (опублікована 27Липня, 1995) та М/097/13771 (опублікована 17 (о) квітня, 1997). Вищезазначені патенти та патентні заявки включені в цей опис в якості посилань. Певні вихідні матеріали можуть бути одержані згідно з методами відомими фахівцям у цій галузі, та певні зміни в синтезі -- можуть бути внесені за допомогою методів, відомих фахівцям у цій галузі. Стандартна методика одержання ї- б-йодхіназолінону описана у біемепзоп, Т. М., Калтіегслак, Р., І еопага, М. 9У., у). Огд. Спет. 1986, 51, 5, р.616. Сполучення борної кислоти каталізовані паладієм описані у Міуацга, М., Мападі, Т., 5игикі, А. 5уп.
Сотт. 1981,11, 7, р.513. Сполучення Неск каталізовані палладієм описано у НескК еї. а). Огдапіс Кеасііопв, « 1982. 27, 345 або СарБгі еі. аі. в Асе. Спет. Кев. 1995, 28, 2. Приклади каталізованого палладієм сполучення термінальних алкінів до галоїдних арилів дивись: Савзіго еї. а). У. Огуд. Спет. 1963, 28, 3136. або боподавпіга - с е| аї. Бупіпевіз, 1977, 777. Щодо утворення алкілу та циклоалкільних цинкових реагентів, фахівці можуть а звернутися до публікації Кіеке, К. Д., Напзоп, М. М., Коричневий, У. Д., Мім, К. 9У., У. Огд. Спет., 1996, 61, ,» 8, р.2726. Утворення азетидиніл цинкових сполук може проводитись за допомогою методів, які можна знайти у
ВіпокКе, С. Зупіей, 1998, 379. Синтез термінальних алкінів може бути проведений використовуючи відповідні заміщені/захищені альдегіди як описано у: Соїміп, Е. МУ. У. ей аЇ. Спет. бос. РегКіп Тгапв. 1.1977, 869; -| Сірегі, 9У. С еї. а). 9. Огд. Спет., 47, 10, 1982;НацйеКе, у. К. еї. аїЇ. Тег ек, 33, 26, 1992, 3715; ОпПіга, - С еї. аІ. 9. Спет. бос. Спет. Соттип., 9, 1992, 721; Тгтові, В. М. У. Атег. Спет. бос, 119, 4, 1997, 698; або
МаггпагїЇ, У. А. еї. аії. 9. Огд. Спет., 62, 13, 1997, 4313. (Се) Альтернативно термінальні алкіни можуть бути одержані методикою, що проводиться в дві стадії. Спершу, 1» 50 додаванням аніонуЛітію ТМС (триметилсиліл) ацетилену до відповідного заміщеного/захищеного кетону або альдегіду як описано у: Макаїапі, К. еї. аЇ. Темгапедгоп, 49, 9, 1993, 1901. Наступна депротекція основою сл може потім бути застосована для виділення проміжних термінальних алкінів як описано у Маїйасгіа, М.;
Темгапедгоп, 33, 1977, 2813; або МУпіе, 9. Д. еї. аї. Теї. ей, 31, 1, 1990, 59. Арильні аміни такі як феноксианіліни, бензилоксианіліни, фенілсульфоніліндоли, бензиліндоли або бензиліндазоли можуть бути одержані шляхом відновлення відповідних нітро проміжних сполук. Відновлення ароматичних нітро груп може бути проведене методами описаними у Вгом/п, К. К., Меївоп, М. А. У. Огу. Спет. 1954, р.5149; Мивів, К.,
ІФ) ЗаїЇдапа, М, Умаїїв, Р., Теї. Гей. 1982, 23, 2, р.147; або в М/О96/09294, яка стосується вищезазначеного. Нітро іме) заміщені М1-фенілсульфоніліндоли/індазоли можуть бути одержані методами знайденими у З!ипабрега, К. .,
Вісот, 9. Д., У. Ога. Спет. 1980, 45, 17, р.3382; ОНопі, О. еї аЇ. Темгапедгоп, 1998, 54, 13915; або Водег, 6о Оаїе Г. ей а; 9. Огд. Спет. 55, 4, 1990, 1379. Заміщені нітро Мі-бензиліндоли/ндазоли можуть бути одержані методами знайденими у МаКовзга, М.; Омуслагсгук, 27.; 9. Огу. Спет., 54, 21, 1989, 5094; Адерауо,
Адеїаіде Т. 0. М. еї аїЇ., 9. Спет. Зос. Регкіп Тгап5з. 1, 1989, 14155 або УУО98/02434, яка стосується вищезазначеного. Проміжні сполуки бензилоксинітробензолу можуть бути одержані методами знайденими у
М/О098/02434, яка стосується вищезазначеного. Альтернативно, похідні арилметокси, або арилокси нітробензону 65 можуть бути одержані від прекурсорів галоген нітробензону шляхом нуклеофільного переміщення галогеніду відповідним спиртом як описано у Оіпзтоге, С). еї. аІ., Вісогд. Мед. Спет. Гей., 7, 10, 1997, 1345; І ошмру,
А. еї. аІ.,, Зупій. Соттип., 20, 18, 1990, 2855; або Вгипейе, О. )., Тег. І ей., 25, 32, 1984,3383.
Вихідні матеріали, синтез яких окремо не описаний вище, є або комерційно доступними або можуть бути одержані використовуючи методи відомі фахівцям у цій галузі.
В кожній з реакцій обговореній або ілюстрованій у Схемах, наведених вище, тиск не є критичним якщо не вказано інше. Тиск від, приблизно, 0.5 атмосфер до, приблизно, 5 атмосфер є загалом прийнятним, та тиск навколишнього середовища, тобто тиск в приблизно 1 атмосферу, є переважний для зручності.
Де сполука формули НМА "ВЗ, необов'язково, заміщена індолом або індоліном, такі сполуки можуть бути одержані за допомогою одного чи декількох методів відомих фахівцям у цій галузі. Такі методи описано у 70 міжнародній патентній заявці РСТ з номером публікації УУО95/23141 та в МУ.С. Зйцтріег та Р.М. МіШег, "Нейегосусіїс сотроцпаз м/ййп Іпдоїе апа Саграгоіїе Бувіетв, у томі 8 Те СПпетізігу ої Негйегосусіїс
Сотроицпаз", Іпіегедепсе Рибіїзпйеге Іпс., Мем/ МЖМогк (1954). Необов'язкові замісники можуть бути включені відповідно до чи після стадії зв'язування ілюстрованої в Схемі 1. До стадії зв'язування, первинні та вторинні аміночастини (інші за вказаний амін формули НМЕ'В3) переважно захищені захисною азотною групою відомою 75 фахівцям у цій галузі. Такі захисні групи та їх застосування описано у Т.МУ. Сгеепе та Р.Г.М. УУців, "Ргогїесіїме Сгтоцирв в Огдапіс Зупіпевів," Зесопа Едйоп, дойп УМіеу 5 Бопв, Мем/ ХогкК, 1991.
Посилаючись на схему 1, наведену вище, сполука формули 1 може бути одержана шляхом з'єднання сполуки формули 2, де Х, А, та ВЕ" мають вказані вище значення, та 7 є відхідною групою, такою як заміщений похідний фенокси (такі замісники можуть включати галоген, ціано, нітро, та/або С.-Се алкільні групи) або хлор, з аміном формули 3, де Б! та БЕЗ мають вказані вище значення, в безводному розчинники, особливо в розчиннику вибраному з ДМФА (М,М-диметилформамід), ДМЕ (дметиловий етер етиленгліколю), ДХЕ (дихлоретан), Її-бутанолу, та фенолу, або суміші вищезазначених розчинників, при температурі у межах від, приблизно, 50-1507С7 за час у межах від 1 години до 48 годин. Сполука формули З може бути одержана методами відомими фахівцям у цій галузі, такими як відновленням нітритів, відновленням імінів або енамінів, с відновленням оксимів, первинних та вторинних амідів, відновленням нітрогрупи або відновним амінуванням г) чи КТМНЬ» та ВЗСН(ОС), чи ВЗМН» та В'СН(О). Сполука формули 2 може бути одержана шляхом обробки сполуки формули 4, яка стосується Схеми 2, де 7 1 є активуючою групою, такою як бром, йод, -М»о, або -ОТФ (тобто -050.СЕз), або прекурсором активуючої групи, таким як МО», МНо або ОН, з сполучним партнером, таким як ою зо термінальний алкін, термінальний алкен, галоїдний вінил, вінильні станнани, вінилборан, алкілборан, або алкільний або алкенільний цинковий реагент. «
Альтернативно, сполуки формули 1 можуть бути одержані за допомогою синтезу визначеного в Схемі 2. В б
Схемі 2, сполука формули 8, де Х є МН, може бути одержана з сполуки формули 9, де А та 7! мають вказані вище значення, та 73 є МН», С4-Св алкокси або ОН, згідно з однією або більше методиками описаними у --
МО95/19774, яка стосується вищезазначеного, та сполука формули 8, де Х є СН, може бути одержана з.сполуки ча формули 10, де А та 7 мають вказані вище значення, згідно з методикою описаною у М/095/19774, яка стосується вищезазначеного. Сполука формули 8 може бути перетворена у сполуку формули 7 шляхом обробки вихідної сполуки хлоруючим реагентом, таким як РОСІз або СІС(О)С(О)СІ/ДМФА в галогенвмісному розчиннику « при температурі у межах від, приблизно, 607С до 1507 за час у межах від, приблизно, 2 до 24 годин. Сполука формули 7 може бути перетворена у сполуку формули 6, де 7 є заміщеним фенокси похідним, шляхом обробки - с вихідної сполуки придатною металевою сіллю феноксиду, такою як фенолат натрію, в розчині, такому як ДМФА и або фенол, при температурі у межах від, приблизно, 0"С до 100"С за час у межах від, приблизно, 2 до 24 годин. є» Сполука формули 6 може вступати в реакцію з сполучним партнером, таким як термінальний апкін, термінальний алкен, галоїдний вінил, вінильні станнани, вінилборан, алкілборан, або алкільний або алкенільний цинковий реагент, одержуючи сполуку формули 2. Сполука формули 2 може потім бути перетворена у сполуку формули 1. -і шляхом сполучення з аміном формули 3. Альтернативно, сполука формули і може бути одержана шляхом - реакції термінального алкіну, термінального алкену, галоїдного вінилу, вінильних станнанів, вінилборану, алкілборану, або алкільного або алкенільного цинкового реагента з сполукою формули 7 одержуючи проміжну се) сполуку формули 11. Проміжна сполука формули 11 може потім бути сполучена з аміном формули З одержуючи їх 50 сполуку формули 1. Ще один альтернативний спосіб для синтезу похідних формули 1 включає сполучення хлорхіназоліну 7 з аміном 3, після якого відбувається наступне сполучення проміжної сполуки 5 з термінальним сл алкіном, термінальним алкеном, галоїдним вінилом, вінильними станнанами, вінилбораном, алкілбораном, або алкільним або алкенільним цинковим реагентом.
Сполуки згідно з даним винаходом можуть мати асиметричні атоми вуглецю. Діастеромерні суміші можуть бути виділені в їх власні діастереомери на основі їх фізико-хімічних особливостей методами відомими фахівцям о у цій галузі, наприклад, шляхом хроматографії або фракційної кристалізації. Енантіомери можуть бути виділені шляхом перетворення енантіомерної суміші в діастереомерну суміш шляхом реакції з відповідною оптично їмо) активною сполукою (наприклад, спиртом), виділяючи діастереомери та перетворючи (наприклад, гідролізуючи) власні діастереомери у відповідні чисті енантіомери. Усі такі ізомери, включно з діастереомерними сумішами та 60 чистими енантіомерами, вважаються частиною винаходу.
Сполуки формули 1, основні за своєю природою, здатні утоврювати цілий ряд різних солей з різними органічними і неорганічними кислотами. Хоча для введення ссавцям такі солі повинні бути фармацевтично прийнятними, часто на практиці буває бажаним спочатку ізолювати сполуку формули 1 від реакційної суміші у вигляді фармацевтично неприйнятної солі, а потім перетворити останню у вільну основну сполуку шляхом б5 взаємодії зЛужним реагентом, і потім перетворити одержану вільну основу у фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. Кислотно-адитивні солі основ згідно з винаходом одержують шляхом взаємодії основи з по суті еквівалентною кількістю вибраної мінеральної або органічної кислоти у середовищі водного розчинника або у придатному органічному розчиннику, такому як метанол або етанол. Шляхом випаровування розчинника одержують бажану тверду сіль. Також бажану кислотно-адитивну сіль можна одержати осадженням із розчину вільної основи в органічному розчиннику шляхом додавання до розчину відповідної мінеральної чи органічної кислоти.
Сполуки формули 1, які є кислотними за своєю природою, здатні утворювати основні солі з різними фармакологічно прийнятними катіонами. Приклади таких солей включаютьЛужні метали або соліЛужно-земельниих металів та, особливо, солі натрію та калію. Ці солі одержують відомими методиками. 7/0. Хімічними основами, що застосовують у якості реагентів для одержання фарацевтично прийнятних основних солей згідно з даним винаходом, є ті, які утворюють нетоксичні основні солі з кислотними сполуками формули 1. Такі нетоксичні основні солі включають солі, одержані від таких фармакологічно прийнятних катіонів як натрій, калій кальцій та магній, і т.д.. Ці солі можутьЛегко бути одержані шляхом обробки відповідної кислотної сполуки водним розчином, що містить бажані фармакологічно прийнятні катіони, та потім 7/5 шляхом випарювання отриманого розчину до сухого залишку, переважно при зниженому тиску. Альтернативно, вони можуть бути також одержані змішуванням в нижчих спиртах кислотних сполук та бажаного алкоксидуЛужного металу, та потім випарюванням одержаного розчину до сухогого залишку таким же чином як описано раніше. У іншому випадку, стехіометричні кількості реагентів переважно застосовують для забезпечення завершення реакції та максимального виходу бажаного кінцевого продукту. Через те, що одна сполука згідно з 2о даним винаходом може включати більше ніж один кислотний або основний фрагмент, сполуки згідно з даним винаходом можуть включати одну, дві або три солі в одній сполуці.
Сполуки згідно з даним винаходом є потенційними інгібіторами родини егрВ онкогенного та протоонкогенного протеїну тирозинкінази, такого як рецептор фактора росту епідерміса (РФРЕ), егЬВ2, НЕКЗ, або НЕКА, і тому усі адаптовані до терапевтичного використання у якості антипроліферативних агентів (наприклад, протиракових) у сч ов ссавців, особливо уЛюдей. Особливо, сполуки згідно з даним винаходом корисні при профілактиці талЛікуванні різноманітнихЛюдських гіперпроліферативних захворювань, таких як злоякісні та доброякісні пухлини печінки, і) нирок, сечового міхура, грудей, шлунку, яєчників, кол о ректальної пухлини, пухлини простати, підшлункової залози,Легень, вульви, щитовидної залози, карциноми печінки, саркоми, гліобластоми, голови та шиї, та інших гіперплазій них захворювань, таких як доброякісна гіперплазія шкіри (наприклад, псоріаз) та доброякісна ю зо Гіперплазія простати (наприклад, ДГП). До того ж розраховують, що сполука згідно з даним винаходом може виявляти активність проти різного родуЛейкемій таЛімфоїдних злоякісних пухлин. -
Сполуки згідно з даним винаходом можуть також бути корисними прилЛікуванні додаткових розладів, при яких ду мають місце абберантна експресія взаємодіїЛіганд/ рецептор, або випадки активації або сигналізації, які відносять до різних протеїнів тирозинкінази. Такі розлади можуть включати розлади нейронів, глії, астроцити, -- гіпоталамуса, та залоз, макрофагу, епітелію, строми, та бластоцелі, в яких має місце аберантна функція, ї- експрессія, активація або сигналізація егрВ тирозинкіназ. Крім того, сполуки згідно з даним винаходом можуть застосовуватись прилЛікуванні запальних, ангіогенних та імунологічних захворювань, які включають визначені та ще не визначені тирозинкінази, які інгібуються сполуками згідно з даним винаходом.
Активність іп міго сполуки формули 1, може бути визначена за допомогою наступної методики. «
Дослідження с-его82 кінази ідентичне описаному раніше у Зспгапуд еї аїЇ. Апаї. Віоспет. 211, 1993, з с р.233-239. В кювету з 9бЛунками Мипс Махібогр вносили при інкубації протягом ночі при 377 100мл на . кожнуЛунку 0.25мг/мл Роїу (СІМ, Туг) 4-1 (РОТ) (Зідта Спетіса! Со., ЗІ. Гоців, МО) в РВ5 (буферний розчин и?» фосфатної солі). Надлишковий РОТ видаляли аспіраціїєю, та кювету тричі промивали буфером для промивання (0.1956 Гееп 20 в РВ5). Реакцію кінази проводили в ХоОмл 50ММ НЕРЕЗ (рН 7.5), що містить 125мМ хлориду
Натрію, 10мММ хлориду магнію, 0.1мММ ортованадату натрію, 1мМ АТФ, 0.48мг/мл (24нг/лунку) інтрацелюлярного -І домену с-егрВ2. Інтрацелюлярний домен егоВ2 тирозинкінази (амінокислоти 674-1255) експресували у вигляді о5Т конденсованого протеїну в Васціомігиз, який очищали зв'язуванням та елююванням шариків покритих - глутатіосном. Додавали сполуку в ДМСО (диметилсульфоксид) з одержанням кінцевої концентрації ДМСО
Ге) приблизно 2.596. Фосфорилування ініціювали шляхом додавання АТФ (аденозину трифосфат), яке тривало 5ор протягом 6 хвилин при кімнатній температурі при постійному перемішуванні. Реакцію кінази завершували ве аспірацією реакційної суміші та наступним промиванням буфером для промивання (див. вище). Вміст сп фосфорилованого РОТ вимірювали протягом інкубації 25 хвилин з 5Хбмл наЛунку НКР-з'єданого РУБА (Опсодепе
Зсіепсе Іпс. Опіопдаіе, МУ) антитіла антифосфотирозину, розведеного до 0.2мг/мл в блокуючому буфері (390
В5А та 0.0595 Тм'ееп 20 в РВ5). Антитіло видаляли аспірацією, та кювету чотири рази промивали буфером для ов промивання. Колориметричний сигнал посилювали додаванням ТМВ Місгожеї! Регохідазе Зибзігай(е (Кігкедаага та Регту, Сайпетгериго, МО), 5Омл налЛунку, та зупиняли додаванням 0.09М сірчаної кислоти, 5Омл наЛунку. Вміст
Ф) фосфотирозину підраховували вимірюванням абсорбції при довжині хвилі 45Онм. ка Сигнал для контролю становить звичайно 0.6-1.2 одиниць абсорбції, при по суті відсутності вЛунках без РОТ субстрату, та є пропойційним до часу інкубації протягом 10 хвилин. Інгібітори визначали по відновленню бо сигналу порівняно доЛунок без інгібітора та визначали значення ІС 5у, яке відповідає концентрації сполуки, яка необхідна для 5095 інгібування.
Активність сполуки формули 1 іп мімо може бути визначена по кількості тестовані сполуки, що інгібує ріст пухлини, порівняно з контрольною. Інгібуючий вплив на ріст пухлини різних сполук вимірється за допомогою способу Согрей Т.Н., еї аЇ.,, "Титог Іпдисіоп КеїЇайопезпірв іп ЮОемеіортепі ої Тгапзріапіаріе Сапсеге ої (Ше 65 Соіоп іп Місе ог СпетоїПпегару Авззаувз, м/йй а Моїе оп Сагсіподеп бігисішге", Сапсег Кев., 35, 2434-2439 (1975) та Согрей Т.Н., еї аі., "А Моивзе СоІоп-Титог Моае! їог Ехрегітепіа! Тпегару", Сапсег СпетоїПпег. Кер.
(Рай 23", 5, 169-186 (1975), з невеликими змінами. Пухлини індукуються уЛівій стороні шляхом підшкірної ін'єкції (вс) 1-5 міл.Лог фази культивованої клітини пухлини (мишачі ЕКЕ-ЕгЬВ2 клітини абоЛюдські ЗК-0ОУЗ клітини карциноми яєчників) суспендованої в О.їмл КРМІ 1640 середовища. Після завершення достатної
Кількості часу для пальпації пухлини (розміром в 100-150мм 3/5-бмм в діаметрі), тестованим тваринам (ацемічним мишам-самочкам) вводили тестуєму сполуку (утворену з концентрацією від 10 до 15мг/мл в 5 Сеїшсіге) внутрішньочеревинно (Ір) або орально (ро) один раз або двічі на день протягом 7-10 днів. Для визачення дії проти пухлини, пухлину вимірювали в міліметрах за допомогою кронциркуля Мегпіег через два діаметра та розмір пухлини (мм) підраховувався за допомогою формули: Розмір пухлини (мм У-(довжина х|Іширина!/|2)/2, 70 згідно з методами Сегап, К.І., еї а). "РгоїосоЇв їог Зсгеепіпд Спетіса! Адепів апа Маїшига! Ргодисів Адаїпві
Апіта! Титогв апа Оїйег Віоіодісаї Зувіетв", Тпіга Едйіоп, Сапсег СПетоїпег. Кер., З, 1-104 (1972).
Результати були представлені у вигляді відсотку інгібування за допомогою формули: Інгібування (90)- ГИММ контрольна 7 Г ЧММ естована У ГИММконтрольна Х 100905. Бокова сторна імплантанту пухлини виявляла затність до відтворення ефекту реакції на дозу різних хіміотерапевтичних агентів, спосіб вимірювання (діаметру пухлини) є 75 надійним способом для вимірювання рівня росту пухлини.
Сполуки згідно з даним винаходом (надалі як "активна (ї) сполука (и)") можуть бути призначені будь-яким способом, який забезпечує доставку сполуки до місця дії. Такі способи включають оральний шлях, інтрадуоденальний, парентеральні ін'єкції (включаючи внутрішньовенні, підшкірні, внутрішньом'язові, внутрішньосудинні або вливання), місцеве та ректальне призначення.
Кількість призначеної активної сполуки буде залежати від пацієнта, що проходитьЛікування, ступеня важкості захворювання або стану, рівня призначення, розміщення сполуки та залежить від думкилЛікаря, який призначає дану сполуку. Однак, ефективна дозаЛежить у межах від, приблизно, 0.001 до, приблизно, 10Омг накг ваги тіла на день, переважно, приблизно, від 1 до, приблизно, З5мг/кг/день, у вигляді разових або розділених доз. НаЛюдину вагою 7Окг, необхідно, приблизно, від 0.05 до, приблизно, 7г/день, переважно, приблизно, відї СМ 0.2 до, приблизно, 2.5г/день. У деяких випадках, рівень дозування, що знаходиться нижче за вказаний рівень о дозування, може більше підходити, в той час як в інших випадках може бути призначена більша доза без шкідливих побічних ефектів, за умови, що більші дози розділені на декілька менших доз для призначення протягом дня.
Активна сполука можуть бути застосована як окремо, так і може влючати одну чи декілька протипухлинних МУ речовин, наприклад вибраних з, наприклад, інгібіторів мітозу, наприклад вінбластину; алкілуючих агентів, наприклад цис-платину, карбоплатину та циклофосфаміду; антиметаболітів, наприклад 5-фторурацил, З арабінозид цитозин та гідроксисечовина, або, наприклад, одного з переважних антиметаблітів описаних в. 0) європейській патентній заявці Мо239362 таких як
ІМ-(5-(М-(3,4-дигідро-2-метил-4-оксохіназолін-б6-ілметил)-М-метиламіно|-2-теноїл)-І -глутамінова кислота; -- інгібіторів фактору росту; інгібіторів клітинного циклу; антибіотиків, наприклад адріаміцин та блеоміцин; /їч« ензимів, наприклад інтерферон; та антигормонів, наприклад антиестрогени такі як Моїмадехтм (тамоксифен) або, наприклад антиандрогени такі як Сазодех тм (4-ціано-3-(4-фторфенілсульфоніл)-2-гідрокси-2-метил-3-(трифторметил)пропіонанілід). Такого « об'єднаногоЛікування моливо досягти шляхом одночасного, послідовного або окремого дозування окремих компонентівЛікування. т с Фармацевтична композиція може бути, наприклад, у формі, що пристосована для призначення у вигляді "» таблеток, капсул, пілюль, порошку, композицій сповільненого вивільнення, розчинів, суспензій, для " парентеральних ін'єкцій у вигляді стерильного розчину, суспензії або емульсії, для зовнішнього призначення у вигляді мазі або крему, або для ректального призначення у вигляді суппозитріїв. Фармацевтична композиція може бути у вигляді однієї дози для одного призначення точної дози. Фармацевтична композиція може включати - відомі фармацевтичні носії або екципієнти та сполуку згідно з винаходом у вигляді активного компонента. Крім - того, вона може включати інші медицинські або фармацевтичні агенти, носи, ад'юванти, і т.д.
Наприклад, форми для парентерального призначенння включають розчини або суспензії активної сполуки в ре) стерильних водних розчинах, наприклад, у водному пропіленгліколі або розчині декстрози. Такі дозовані форми їз 20 можуть бути забуферені якщо бажано.
Відповідні фармацевтичні носи включають інертні розчинники або наповнювачі, воду та різні органічні сл розчинники. Фармацевтичні композиції можуть, якщо бажано, містити додаткові компоненти такі як ароматизатори, зв'язувальні речовини, екципієнти та тому подібні Отже, таблетки для перорапьного призначенння, що містять різні екципієнти, такі якКЛимонна кислота, можуть бути застосовані з різними дезінтегруючими агентами, такими як крохмаль, альгінова кислота та певні комплексні силікати, разом із о зв'язувальними речовинами, такими як цукроза, желатин та гуміарабік. Крім того, змащуючі речовини, такі як стерат магнію, Лаурилсульфат натрію та тальк, є часто особливо корисними для здійснення таблетування. Тверді о композиції подібного типу також можуть використовуватись в м'яких та твердих наповнених желатинових капсулах. Переважні матеріали, через те, включаютьЛактозу або молочну цукрозу, а також поліетиленгліколі 60 високої молекулярної маси. Коли для перорального призначення бажано одержати водні суспензії і/або еліксири, активний компонент може поєднуватися з різними підсолоджувачами тасмаковими агентами, забарвлюючими субстанціями чи юарвниками і, якщо бажано, емульгатори чи суспендуючі агенти разом з такими розбавниками, як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин та різні їх поєднання.
Способи одержання різних фармацевтичних композицій з особливою кількістю активної сполуки є відомими, 65 або очевидними фахівцям у цій галузі. Наприклад, див. Кетіпдіоп'є Рпагтасеціїса! Зсіепсез. Маск Рибіїзпіпа
Сотрапу, Еазіег, Ра., 151 Едіоп (1975).
Приклади та Препаративні приклади наведені нижче ілюструють та наводять приклади сполу згідно з даним винаходом та способи одержання таких сполук. Зрозуміло, що об'єм даного винаходу ні в якому разі не обмежується наступними Прикладами та Препаративними прикладами. У наведених нижче прикладах молекули, які мають один хіральний центр, якщо не зазначено інше, існують у вигляді рацемічних сумішей. Молекули з двома або більше хіральними центрами, якщо не зазначено інше, існують у вигляді рацемічних сумішей діастереомерів. Окремі енантіомери/діастереомери можуть бути одержані способами відомими фахівцям у цій галузі.
ВЕРХ у прикладах та препаративних прикладах, в яких вона застосовувалась, якщо не зазначено інше, 7/0 проводилась при наступних загальних умовах. Колонкою, яка використовувалась, є ЛОКВАХ м КХС18 колонка (виролена компанією Неулей РасКага) з відстанню 150мММ та діаметром усередині 4.6бмМ. Зразки вимивали системою Неміек РасКага-1100. Градієнт розчинника додавали починаючи з 10095 ацетат амонію/оцтова кислота буфера (0.2М) до 10095 ацетонітрилу більше 10 хвилин. Систему потім циклічно промивали 10095 ацетонітрилом протягом 1.5 хвилин, та потім 10095 розчином буфера протягом З хвилин. Швидкість потоку протягом цього часу 7/5 Є постійною і становить Змл/хв.
В наступних прикладах та препаративних прикладах, "ЕР означає етил, "Ас" означає ацетил, "Ме" означає метил, та "Ви" означає бутил.
Одержання 3-метил-4-феноксинітробензону
Гідрид натрію (9595 сухий порошок) (83.62г, 3.3їмоль, 1.Зек.) завантажували в атмосфері азоту до чистої і го сухої 12-літрової чотирьохгорлої колби, що споряджена конденсатором, крапельною воронкою, механічною мішалкою та одним барботером азоту і вихідним пристроєм. (Попередження: гідрид натрію є пірофорним, уникати води або вологи). Реакційну колбу охолоджували до 0"С (льодяна баня), потім безводний ДМФА (1280мл) обережно додавали за допомогою крапельної воронки. Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин при 0"С, потім додавали розчин фенолу (263.5г, 2.8моль, 1.1ек.;) в безводному ДМФА (128Омл) за с допомогою крапельної воронки протягом бильше ніж 2 годин (Попередження: екзотермічний, сильне виділення водню). Після завершення додавання, реакційну суміш перемішували протягом 40 хвилин при 0"С (реакційну о суміш перетворили у білу суспензію), потім розчин З3-метил-4-фторнітробензону (390.0г, 2.51моль, 1.Оек.) в безводному ДМФА (диметилформамід)(1280мл) додавали крапельно більше ніж 1 годину. Реакційну суміш повільно нагрівали до кімнатної температури та перемішували при кімнатній температурі протягом 15-22 годин ою (темно-коричневий в'язкий розчин) доки весь початковий матеріал перетворили в феноксинітротоулен (ТШХ, 290 етил ацетат в гексані). Знову реакційну суміш охолоджували до 0"С (льодяна баня), потім обережно гасили в холодною водою (5000мл) більше ніж 2 години (Попередження: екзотермічний, виділення водню; перші 100мл Ф води додавали більше ніж 90 хвилин). Реакційну суміш перемішували протягом 1год., потім переносили у дві оплетені пляшки по 5ол, кожна містить 40л води. Вміст перемішували та залишали при кімнатній температурі на (7 24 години з утворенням феноксинітротоулену, у вигляді жовтої твердої речовини. Жовту тверду речовину ї- фільтрували, промивали додатковою водою та сушили на повітрі утворивши З3-метил-4-феноксинітробензон (552г, 9695 вихід). Було виявлено, що неочищений З-метил-4-феноксинітробензен був чистий за допомогою спектра "Н та "ЗС ЯМР, який застосовувавли у такому вигляді у наступній реакції; температура плавлення « 51-522С; ЕТ-ІВ (см"): 1582, 1509, 1480, 1339, 1242, 1204, 1091 та 796; "Н ЯМР (З00мгц, СОСІя) 5 2.41 (с, ЗН), 8.78 (д, 1Н, У-8.7Гц), 7.02-7.08 (м, 2Н), 7.19-7.29 (м, 1Н), 7.38-7.46 (м, 2Н), 7.99 (дд, 1Н, У-9.15Гц, 2.7Гц); ЗС ЯМР З с (75.45мгц, СОСІ»5) 16.22, 115.93, 119.11, 123.17, 124.9, 126.79, 129.53, 130.28, 142.66, 155.44 та 161.4. "з Одержання гідрохлориду З-метил-4-феноксианіліну " До перемішаного розчину З-метил-4-феноксинітробензону (2) (548г, 2.39моль, 1.0ек.) в метанолі (5Л) додавали 1095 Ра/С (100г, 5095 вологості, 46.99мМоль, 0.02ек.). Потім реакційну суміш перемішували в атмосфері водню (60-8Опсі) протягом 15-16 годин при кімнатній температурі у двогаллонному гідрогенізаторі це. Раїт. За проходженням реакції спостерігали за допомогою ТШХ (50956 етил ацетату в гексані, зт К.-0.69, рг - Еу0.47, видимий за допомогою ультрафіолетового випромінювання). Потім реакційну суміш фільтрували через
Сеїїйе, та тверду речовину промивали додатковим метанолом. Фільтрат концентрували при зниженому тиску для і, одержання З-метил-4-феноксианіліну у вигляді блідо-коричневої в'язкої рідини (451.0г, 95905). Виявили, що ьч 20 З-метил-4-феноксианілін є чистим за допомогою "Н та спектра С ЯМР, який був застосований у такому вигляді у наступній реакції. сл До охолодженого (0"С) та перемішаного розчину З-метил-4-феноксианіліну (451.Ог, 2.2бмоль, 1.Оек.) у безводному етері (12Л) барботували сухий газ НСІ протягом 40-90 хвилин доки весь початковий матеріал був перетворений у сіль гідрохлорида аніліну. Не зовсім білу тверду речовину фільтрували, промивали етером та 25 сушили у вакуумній пічці протягом б годин при 60"С з одержанням гідрохлориду З-метил-4-феноксианіліну
ГФ) (511.8г, 9695); температура плавлення 173-174"; ЕТ-ІК (см ту; 3058, 3019, 2840, 2573, 1485, 1253, 1223 та
ГІ 691; "Н ЯМР (З0ОМГЦц, СОСІя) 5 2.22 (с, ЗН), 6.81-6.9 (м, ЗН), 7.04-7.11 (м, 1Н), 7.25-7.37 (м, ЗН), 7.43 (д, 1Н, 9-2.4Гц), 10.45 (с, ЗН); С ЯМР (75.4Бмгц, СОСІЗ) 16.03, 118.01, 119.9, 122.12, 123.35, 124.78, во 126.13, 129.93, 131.89, 155.5 та 156.96; АРСІ (негативний РАВ) 200.3 (10096); Аналітичний аналіз розраховували для С4з3НіАСІМО: С, 66.24; Н, 5.99; М, 5.94. Знайдено: С, 60.05; Н, 6.01; М, 5.98.
Прикладами інших амінів, одержаних за допомогою вищеописаних методик є:
З-Хлор-4-фенокси-феніламін
З-Метокси-4-фенокси-феніламін 65 4-Фенокси-З-трифторметил-феніламін
З-Фтор-4-фенокси-феніламін
5-Аміно-2-фенокси-бензонітрил 4-(2-Метокси-фенокси)-3-метил-феніламін 4-(3-Метокси-фенокси)-3-метил-феніламін 4-(4-Метокси-фенокси)-3-метил-феніламін 4-(2-Фтор-фенокси)-3-метил-феніламін 4-(3-Фтор-фенокси)-3-метил-феніламін 4-(4-Фтор-фенокси)-3-метил-феніламін 4-(2-Метил-фенокси)-3-метил-феніламін 70 4-(3-Метил-фенокси)-3-метил-феніламін 4-(4-Метил-фенокси)-3-метил-феніламін 4-(2,6-Дифтор-фенокси)-3-метил-феніламін
З,5-Дихлор-4-фенокси-феніламін
З-Метил-4-фенілсульфаніл-феніламін 4-фенілсульфаніл-феніламін 4-Циклогексилокси-3-метил-феніламін 4-Циклопентилокси-3-метил-феніламін 4-Циклобутилокси-3-метил-феніламін 2-Фтор-4-феноксиамін 4-Фтор-2-феноксиамін
З-Бром-4-фенокси-феніламін 4-(2-Хлор-фенокси)-3-метил-феніламін 4--2-Метокси-фенокси)-3-метил-феніламін 4-(2-Етил-фенокси)-3-метил-феніламін сч 4--2-Трифторметил-фенокси)-3-метил-феніламін 1-(5-аміно-2-фенокси-феніл)-етанон і) (1У-)-4-Бензолсульфініл-3-метил-феніламін, (1/-)34-бензолсульфоніл-феніламін, 4-бензолсульфоніл-3-метил-феніламін, 4-бензолсульфоніл-феніламін одержували з
З-метил-4-фенілсульфаніл-феніламіну та 4-фенілсульфаніл-феніламіну шляхом оксидації способами, відомими ю зо фахівцям у цій галузі.
З-Етил-4-фенокси-Феніламін -
До розчину 1-(5-аміно-2-фенокси-феніл)-етанону (0.5г, 2.20мМоль) в ТГФ (15мл) додавали боргідрид натрію Ге! (0.4г, 10.5мМоль) та АїІСіІз (безводний) (0.8039, 6.02мМоль) в атмосфері азоту. Отриману реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом 4 годин. Суміш потім охолоджували та давали крижану воду. --
Отриману суміш екстрагували з Е(Ас та сушили над Ма»зО). Шляхом видалення розчинника отримали ї- коричнюватий залишок, який хроматогрували 4:1 гексан/ЕЮОАс оз одержанням (15мг, 10905)
З-етил-4-фенокси-феніламіну.
З-Гідрокси-4-Фенокси-феніламін 3-Метокси-4-феноксинітробензол (2г, 8.15мМоль) обробляли 4895 НВг (20мл) та ЕЮАс (20мл). Реакційну « суміш нагрівали до 1107С протягом 24 годин та потім реакційну суміш занурювали у кригу та екстрагували з /7- с ЕТАс, органічний шар промивали насиченим розчином солі, сушили над Ма»5О);. Шляхом видалення . розчинника одержали коричневатий залишок 5-нітро-2-фенокси-фенолу, який застосовували у наступній стадії и"? без наступного очищення, (майже кількісний вихід). Ця ЯМР(СОСІ): 5 7.91 (дн, 2.7Гц), 7.72(дд, 1Н, 1-8.8Гц, 92-2.4Гц), 7.43 (т, 2Н, 9У-7.9Гц), 7.28(д, 1Н, 7.9Гц), 7.10(д, 1Н, 9У-8.3Гц), 6.78 (д, 2Н, У-8.9Гц).
Етокси-4-фенокси-феніламін - І До розчину 5-нітро-2-фенокси-фенолу (500мг, 2.1б6мМоль) в ацетоні (20мл) додавали брометан (0.353Г, -з 3.2бмоль) та карбонат калію (0.447г, 3.2бмоль). Отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин та потім реакційну суміш нагрівали до 50"С протягом 4 годин. Додавали воду та (Се) водний шар екстрагували з ЕЮАс (З3хЗОмл), органічний шар промивали насиченим розчином солі та сушили над їз 50 Ма»ЗО). Шляхом видалення розчинника одержували (0.3г, 5390) З-етокси-4-фенокси-нітробензол. Продукт піддавали гідруванню над боРа-С в метанолі з одержанням (0.1г, 3895) З-етокси-4-фенокси-феніламіну. М/7, сл 230.0, "Н ЯМР(СОСІв): 7.91 (д, 1Н, 2.7ГЦ), 7.72(дд, МН, 19У-8.8ГЦ, 92-52.4ГЦ), 7.43 (приблизно т, 2Н,
У-7.9ГЦ), 7.28 (д, ЯН, 7.9ГЦЩ), 7.10 (д, 1Н, 9-8.3Гц), 6.78 (д, 2Н, 94-8.9ГЦ), 4.17 (дд, 2Н, 19-13. ГЦ, 52-7.1Гц), 1.42(т, ЗН, 9У-7.1ГЦ).
З-ізопропокси-4-фенокси-феніламін також одержували шляхом вищеописаної методики алкілування. о 3-Феніл-1Н-індазол-б-іламін
До розчину 2-хлор-5-нітро-бензофенону (1.0г) в ТГФ (тетрагідрофурані) (15мл) додавали безводний гідразин ко (120мг). Отриману реакційну суміш тримали перемішуючи при кімнатній температурі протягом 2-4 годин.
Розчинник видаляли іп масо та залишок розчиняли в ЕЮАс, промивали водою та насиченим розчином солі, 60 сушили над Ма»5О);. Шляхом видалення розчинника отримали (0.8г, 88905) б-нітро-З-феніл-1Н-індазол ( 5). 6-Нітро-3-феніл-1Н-індазол гідрували над Но/Ра та отримали 0.5г З-феніл-1Н-індазол-б-іламіну (71.590). м/з: 210.0. "Н ЯМР(СВЗОВ): 7.86 (д, 2Н, У-7.9Гц), 7.47 (т, 9-8.1Гцу), 7.35 (т, ЗН, У-8.7Гц), 7.01 (д, 1Н, У-8.7Н2).
Загальна методика додавання 1-літій-2-триметилсилілацетилену до карбонілу
Холодний (-78"С) перемішаний розчин (триметилсиліл)ацетилену (1.2ек.) в безводному ТГФ обробляли пВиї і бо (1.2ек.) в атмосфері азоту (у випадку ВОС-захищеного аміно альдегідів, що містять вільний МН, кількість (триметилсиліл)ацетилену та п-Ви! і подвоюється.). Безбарвний розчин перемішували протягом 30-40 хвилин, з наступним додаванням карбонільних сполук (1.0ек.) в безводний ТГФ. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури, перемішували протягом 2-4 годин, та гасили водою. Після видалення ТГФ, залишок був розділений поміж етером або ЕАс та водою. Відділений органічний шар промивали насиченим розчином солі, сушили над бульфатом натрію, та концентрували з утворенням неочищеного ТМС захищеного пропропаргілового спирту.
Потім суміш неочищеного пропаргілового спирту (1.О0ек.;) та КоСОз (2.0ек.) в метанолі перемішували при кімнатній температурі протягом 0.5-1 години. Тверді речовини відфільтровували та промивали етером. Фільтрат концентрували, розчиняли в етері, промивали водою та насиченим розчином солі, та сушили над сульфатом натрію. Виділенням розчиннника отримали неочищений термінальний ацетилен, який очищали шляхом 7/0 дистиляції або хроматографії (етилцетат/гексани). Загальний вихід за цією методикою лежить у межах 62-9796.
Прикладами термінальних алкінів, одержаних за допомогою вищезазначеної методики, є: 3-Етиніл-3-гідрокси-піперидин-1-карбонової кислоти терт-бутил етер 4-Етиніл-4-гідрокси-піперидин-1-карбонової кислоти терт-бутил етер 3-Етиніл-3-гідрокси-піролідин-1-карбонової кислоти терт-бутил етер ендо-о-3-Етиніл-3-гідрокси-8-аза-біцикло|3.2.1|октан-8-карбонової кислоти терт-бутил етер екзо-Д-3-Етиніл-З-гідрокси-8-аза-біцикло(3.2.1|октан-8-карбонової кислоти терт-бутил етер 2-(1-Гідрокси-проп-2-ініл)-піролідин-1-карбонової кислоти терт-бутил етер 1-Циклобутил-проп-2-ін-1-ол
Пент-1-ин-3-ол 4-Аміно-пент-1-ин-3-ол 1-(3-Аза-біцикло/3.1.0)гекс-6-ил)-проп-2-ін-1-ол 4-Етиніл-тетрагідро-піран-4-ол (4-Етиніл-тетрагідро-піран-4-іл)-карбамінової кислоти терт-бутил етер 2-(1-Гідрокси-проп-2-ініл)-піперидин-1-карбонової кислоти терт-бутил етер Га 3-(1-Гідрокси-проп-2-ініл)-піперидин-1-карбонової кислоти терт-бутил етер 4-Етиніл-1-метил-піперидин-4-ол о (2-Гідрокси-бут-3-иніл)-метил-карбамінової кислоти терт-бутил етер (2-Етиніл-2-гідрокси-сусіопеху!)-карбамінової кислоти терт-бутил етер
К та 5-3-Етиніл-1-аза-біцикло|2.2.2)октан-3-ол юю
Загальна методика гомологенізації альдегідів до термінальних алкінів
До холодного (-78"С) перемішаного розчину ДАЛ (диізопропіламідлЛітію) (1.Зек.) в безводному ТГФ крапельно З додавали розчин (триметилсиліл)діазометану в гексані (1.Зек.) в атмосфері азоту (У випадку ВОС-захищеного Фд) аміно альдегіду, що містить вільний МН, кількість (триметилсиліл)діазометану та ДАЛ подвоюється.) Через 1 годину, вводили альдегід (1.0ек.;) в безводному ТГФ, та забрали охолоджувальну баню. Реакційну суміш - перемішували при кімнатній температурі протягом 1-2 годин, гасили водою, концентрували, та розділяли між ч- етером та водою. Відділений органічний шар промивали насиченим розчином солі, сушили над сульфатом натрію, та концентрували з одержанням неочищеного продукту, який очищали шляхом дистиляції або хроматографії (етилацетат/гексан). Загальний вихід за цією методикою знаходиться у межах 37-72905. «
Прикладами термінальних алкінів одержаних цією методикою є: 4-Етиніл-піперидин-1-карбонової кислоти терт-бутил етер - с 3(5)-Етиніл-піперидин-1-карбонової кислоти терт-бутил етер ц З(К)-Етиніл-піперидин-1-карбонової кислоти терт-бутил етер "» 2-Етиніл-піперидин-1-карбонової кислоти терт-бутил етер 3-Етиніл-піролідин-1-карбонової кислоти терт-бутил етер 3-Етиніл-азетидин-1-карбонової кислоти терт-бутил етер -І (4-Етиніл-тетрагідро-піран-4-іл)-карбамінової кислоти терт-бутил етер -3з П1-(терт-Бутил-диметил-силанілоксиметил)-проп-2-ініл|-карбамінової кислоти терт-бутил етер 4-Проп-2-ініл-піперазин-1-карбонової кислоти терт-бутил етер (Се) До розчину М-і-бутоксикарбоніпіперазину (5.0г, 26.8мМоль) в ацетоні (40мл) додавали карбонат калію (3.70г, 26.8мМоль). Бромід пропаргілу (2.39мл, 26.4мМоль) в ацетоні (1Омл) крапельно додавали до ве вищевказаної реакційної суміші. Одержану суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі на ніч. сл Додавали воду, водний шар екстрагували з етером, та об'єднаний органічний шар промивали насиченим розчином солі сушили над сульфатом натрію та концентрували іп масцо; одержанням 4-проп-2-ініл-піперазин-1-карбонової кислоти терт-бутил етеру, який у вигляді неочищеного матеріалу застосовували у Ра реакції сполучення з придатним анілінхіназоліном.
Прикладами термінальних алкінів одержаних цією методикою є: о 1-Проп-2-ініл-піролідин ко 3-Метил-4-проп-2-ініл-піперазин-1-карбонової кислоти терт-бутил етер 3,5-Диметил-4-проп-2-ініл-піперазин-1-карбонової кислоти терт-бутил етер 60 1-Метил-4-проп-2-ініл-піперазин 4-Проп-2-ініл-морфолін (3-Проп-2-ініл-3-аза-біцикло|3.1.0)гексо-6-ил)-метанол 1-Проп-2-ініл-піперидин-4-ол 1-Проп-2-ініл-піперидин-3-ол 65 1-Проп-2-ініл-піролідин-3-ол (1-Проп-2-ініл-піперидин-4-іл)-метанол
(1-Проп-2-ініл-піперидин-3-іл)-метанол (1-Проп-2-ініл-піперидин-2-іл)-метанол (1-Проп-2-ініл-піролідин-2-іл)-метанол 2-(1-Проп-2-ініл-піперидин-4-іл)-етанол 2-(4-Проп-2-ініл-піперазин-1-іл)-етанол 4,4-Оітеїпоху-1-проп-2-ініл-піперидин 1-Проп-2-ініл-піперидин-4-іламін 2-(Метил-проп-2-ініл-аміно)-етанол 70 4-Проп-2-ініл-піперазин-1-карбонової кислоти метиламід 1--4-Проп-2-ініл-піперазин-1-іл)-етанон 4-Проп-2-ініл-піперазин-1-карбоксамід 1-Метансульфоніл-4-проп-2-ініл-піперазин 2-Хлор-М-проп-2-ініл-ацетамід
Амін пропаргілу (250мг; 0.За4мл; 4.6бмМоль) розчиняли в дихлорметані (ЛОмл) та охолоджували до 0".
Хлорацетил хлориду (256бмг; 0.18мл; 2.3моль) крапельно додавали до цього розчину, та розчин перемішували протягом 30 хвилин та залишали нагрітися до кімнатної температури. Розчин промивали 2ХН 20, сушили над
Ма»5зО, та розчиннник видаляли. 2-Хлор-М-проп-2-ініл-ацетамід (385мг) одержували у вигляді білих кристалів. "Н ЯМР (400мгц; СОСІЗв) 5 2.27 (1Н, м), 4.07 (2Н, с), 4.09 (2Н, к, 9У-2.5Гц), 6.78 (1Н, широкий с).
Прикладами термінальних ацетиленів, одержаних вищезазначеною методикою, є:
М-Проп-2-ініл-ацетамід
М-Проп-2-ініл-пропіонамід
Циклопропанкарбоксильної кислоти проп-2-іниламід 2,2-Диметил-М-проп-2-ініл-пропіонамід сем
М-Проп-2-ініл-метансульфонамід о
М-Метил-М-проп-2-ініл-ацетамід
М-(1-Метил-проп-2-ініл)-ацетамід
М-(1,1-Диметил-проп-2-ініл)-ацетамід 2-Метокси-М-проп-2-ініл-ацетамід ІФ) 2-(терт-Бутоксикарбоніламіно)-2-метил-1-пропанол «
Суміш 2-аміно-2-метил-1-пропанолу (8.9г, 0.1моль), ди-терт-бутилдикарбонату (22.0г, О.Т1моль), та МагСОз3 (21.Ог, О.2моль) у вода/ТНР (150/150мл) кип'ятили протягом 1 години. Після видалення ТГФ, залишок розділяли (о) між етером (200мл) та водою (150мл). Відділений органічний шар промивали насиченим розчином солі (100мл), «- сушили над сульфатом натрію, та концентрували Кк) одержанням 17.97г (9590) 2-(терт-бутоксикарбоніламіно)-2-метил-1-пропанолу у вигляді воскоподібної білої твердої речовини: "Н ЯМР в. (СОСІ») 5 1.23 (с, 6Н). 1.41 (с, 9Н), 3.56 (с, 2Н). 2-(терт-бутоксикарбоніламіно)-2-метил пропіональдегід
До розчину 2-(терт-бутоксикарбоніламіно)-2-метил-1-пропанолу (5.7г, З30.О0мМоль) в триетиламіні (42мл) « додавали суміш комплексу піридину і триоксиду сірки (14.3г, 90.Омоль) в безводному ДМСО 49 (диметилсульфоксид) (5Омл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом 1 години в З с атмосфері азоту та концентрували. Осад розчиняли в ЕЮАс (200мл), промивали водою (100мл) та насиченим "з розчином солі (10Омл), сушили над сульфатом натрію, та концентрували з одержанням неочищеного " 2-(терт-бутоксикарбоніламіно)-2-метил пропіональдегід у вигляді жовтого масла. Очищенням шляхом дистиляції отримали 4.90г (8795) воскоподібної білої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІв) 5 1.30 (с, 6Н), 1.41 75 (с, 9Н), 4.97 (широкий, 1Н), 9.40 (с, 1Н). 4.4-Диметил-5-триметилсилілетиніл-2-оксазолідінон - Холодний (-78"С) перемішаний розчин (триметилсиліл)ацетилену (4.42г, 45.0мМоль) в безводному ТГФ с (20мл) обробляли пВиї і (18мл, 45.ОмМоль) в атмосфері азоту. Безбарвний розчин перемішували протягом 30 хвилин з наступним додаванням 2-(терт-бутоксикарбоніламіно)-2-метил пропіональдегіду (2.80г, 15моль) в
ЧК» 50 безводному ТГФ (20мл). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури, перемішували протягом 2 годин, сп та гасили водою. Після видалення ТГФ, залишок розділяли між етером (15О0мл) та водою (100мл). Відділений органічний шар промивали насиченим розчином солі (100мл), сушили над сульфатом натрію, та концентрували з одержанням неочищеного 4,4-диметил-5-триметилсилілетиніл-2-оксазолідінону (10095) у вигляді жовтого масла, що був застосований у наступній стадії. 99 4,4-Диметил-5-етиніл-2-оксазолідінон
ГФ) Суміш 4,4-Диметил-5-триметилсилілетиніл-2-оксазолідінону (15.0мМоль) та К»оСОз (4.1г, З30.ОмМмМоль) в 7 метанолі (30.О0мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ЗОхв. Тверду речовину фільтрували та промивали етером. Фільтрат концентрували, розчиняли в етері (100мл), промивали водою (50мл) та насиченим розчином солі (50мл), та сушили над сульфатом натрію. Шляхом видалення розчинника отримали 1.10 г (5390) бо 4,4-диметил-5-етиніл-2-оксазолідінону у вигляді жовтого масла: ІН яЯМР (СОСІв) 5 1.37 (с, ЗН), 1.39 (с, ЗН), 2.68 (с, 1Н), 4.82 (с, 1Н). 6.00 (широкий с, 1Н).
Одержання аміду 4-етиніл-4-гідрокси-тетрагідро-піран-2-карбонової кислоти
Етиловий етер 4-оксо-3,4-дигідро-2Н-піран-2-карбонової кислоти: 7пСІ (0.63г, 4.6мМоль) розчиняли в в5 безводному ТГФ (1бмл) та додавали до розчину 1-метокси-3--триметилсилілокси)-1,3-бутадієну (7.94г, 46.0мММоль) та етилгліоксалату (7.05г, 69.О0мМоль) в толуолі (ЗОмл) при кімнатній температурі. Після перемішування протягом 30 хвилин, додавали воду (ЗОмл) та ТФО (трифтороцтова кислота) (2мл) та суміш сильно перемішували протягом 20хв. Після концентрування, осад розділяли між ЕЮАс (200мл) та водою (100мл). Відділений органічний шар промивали насиченим розчином солі, сушили над сульфатом натрію, та
Концентрували з одержанням 8.0г (10095) коричневого масла, яке застосовували у наступній стадії без подальшого очищення. "ІН яЯМР (СОСІ5) 5 1.30 (т, ЗН), 2.85 (д, 2Н), 4.26 (к, 2Н), 5.00 (т, 1Н), 5.48 (д, 1Н), 7.39 (д, 1Н).
Етиловий естер 4-оксо-тетрагідро-піран-2-карбонової кислоти: Суміш етилового естеру 4-оксо-3,4-дигідро-2Н-піран-2-карбонової кислоти (8.0г, 46б.Омоль) та Ра/С (1095, 0.20г,) в ЕЮАс (7Омл) 70 перемішували у пляшці Раїт з воднем при 50 псі протягом ночі та фільтрували через фільтр Сеїйе. Фільтрат концентрували та залишок дистилювали з одержанням 2.62 г (3395) жовтуватого масла: "Н ЯМР (СОСІв) 5. 1.29 (т, ЗН), 2.40 (д, 1Н), 2.58-2.75 (м, ЗН), 3. 79 (П, 1Н), 4.23 (к, 2Н), 4.28 (м 1Н), 4.40 (м, 1Нн).
Етиловий естер 4-гідрокси-4-триметилсиланілетиніл-тетрагідро-піран-2-карбонової кислоти: Холодний (-787С) перемішаний розчин (триметилсиліл)ацетилену (1.80г, 18.24мМоль) в безводному ТГФ (ЗОмл) обробляли пВиї і (7.Змл в гексані, 18.24мМоль) в атомосфері азоту. Безбарвний розчин перемішували протягом ЗО хвилин з наступним додаванням етилового естеру 4-оксо-тетрагідро-піран-2-карбонової кислоти (2.62г, 15.2мМоль) в безводний ТГФ (ЗОмл). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури, перемішували протягом 2 годин, та гасили водою (ЗОмл). Після видалення ТГФ, продукт екстрагували з ЕЮАс (2хбОмл). Об'єднаний органічний шар промивали насиченим розчином солі, сушили над сульфатом натрію, та концентрували з одержанням 2.50г (6196) жовтого масла: "Н ЯМР (СОСІї) 5 0.17 (с, 9Н), 1.30 (т, ЗН), 1.76-1.90 (м, ЗН), 2.25 (м, 1Н), 3.66 (тт, 1Н), 4.11-4.21 (м, 2Н), 4.24 (К, 2Н).
Амід 4-етиніл-4-гідрокси-тетрагідро-піран-2-карбонової кислоти: етиловий естер 4-гідрокси-4-триметилсиланілетиніл-тетрагідро-піран-2-карбонової кислоти (2.50г, 9.25моль) розчиняли в Меон (20мл) в закритій колбі, та МНз газ пропускали перемішуючи через розчин протягом 10 хвилин. Колбу щільно с закрили, та реакційну суміш перемішували протягом З днів. Після видалення розчинника, одержали 1.53г (9790) Ге) жовтого масла: "Н ЯМР (20500) 5 1.48 (т, 1Н), 1.70 (тд, 1Н), 1.85 (д, 71Н), 2.30 (д, 1Н), 3.04 (с, 1Н), 3.29 (с, 1Н), 3.71 (т, 1Н). 3.98 (д, 1Н), 4.06 (дт, 1Н).
Одержання 2-(терт-бутил-диметил-силанілоксиметил)-4-етиніл-тетрагідро-піран-4-олу ою 2-Гідроксиметил-тетрагідро-піран-4-ол: До охолодженої (0"С) перемішаної суспензії ГІАІН,. (3.42г, 90.Омоль) в безводному ТГФ (5бмл) крапельно додавали розчин етилового естеру 4-оксо-тетрагідро-піран-2-карбонової «Ж кислоти (5.17г, З0.Омоль). Після перемішування протягом 1 години, реакційну суміш гасили повільним, Ф додаванням послідовно води (3.4мл), 1596 Маон (3.4мл), та води (10.Омл). Неорганічну сіль фільтрували та екстрагували з Е(Ас повторно, поки продукт абсорбувався на твердій речовині. Шляхом видалення розчинника - з отримали 2.42г (6195) жовтого масла. Неочищену суміш застосовували у наступній стадії без очищення. м 2-(«терт-Бутил-диметил-силанілоксиметил)-тетрагідро-піран-4-ол: До розчину 2-гідроксиметил-тетрагідро-піран-4-олу (2.42г, 18.3мМоль), ДМАП (4-диметиламінопіридин) (9Омг, 0.74мМоль), та
ЕБМ (2.04г, 20.1мМоль) в безводному СНьСІ» (5бмл) додавали хлорид терт-бутилдиметилсиліла (2.76Гг, 18.Змоль) при кімнатній температурі. Після перемішування протягом ночі, реакційний розчин гасили насиченим « 20 розчином солі (ЗОмл), та відділений водний шар екстрагували з СНЬСІ» (40мл). Об'єднаний органічний екстракт з сушили над сульфатом натрію та концентрували. Очищенням на колонці з силікагелем з використанням 3090 с ЕЮАс в гексані одержали 2.27г (5095 безбарвного масла: "Н ЯМР (СОСІз) 5 0.04 (с, 6Н), 0.88 (с, 9Н), 1.21 з (м, 1Н), 1.43 (м, 1Н), 1.82 (дт, 1Н), 2.00 (дт, 1Н), 3.35 (м, 1Н), 3.51 (к, 1Н), 3.66 (к, 1Н), 3.79 (м, 1Н), 4.01 (м, 1Н). 2-(терт-Бутил-диметил-силанілоксиметил)-тетрагідро-піран-4-он:
Розчин 2-(терт-бутил-диметил-силанілоксиметил)-тетрагідро-піран-4-олу (2.27г, 9.21мМоль) в безводному -І ДМСО/ЕБМ (15/1Змл) порційно обробляли комплексом піридину та триоксиду сірки (7.33г, 46.1мМоль) при кімнатній температурі. Після перемішування протягом 1 години, реакційну суміш концентрували, та залишок - розділяли між ЕЮАс (100Омл) та водою (5Омл). Відділений органічний шар промивали насиченим розчином солі
Ге) (7/Омл), сушили над сульфатом натрію, та концентрували. Очищенням на колонці з силікагелем з використанням 10-2095 ЕОАс в гексані отримали 1.48г (6695) безбарвного масла: ТН ЯМР (СОСІв) 5 0.05 (с, 6Н), 0.88 (с, е ОН), 2.32 (дт, 1Н), 2.41 (м, 2Н), 2.58 (м, 1Н), 3.62 (м, 2Н), 3.70 (д, 2Н), 4.31 (м, 1Н). сл 2-(терт-Бутил-диметил-силанілоксиметил)-4-триметилсиланілетиніл-тетрагідро-піран-4-ол: Холодний (-78"С) перемішаний розчин (триметилсиліл)ацетилену (1.01г, 10.3мМоль) в безводному ТГФ (25мл) обробляли пВиі (4.12мл в гексані, 10.3мМоль) в атмосфері азоту. Безбарвний розчин перемішували протягом 30 хвилин з наступним додаванням 2-(терт-бутил-диметил-силанілоксиметил)-тетрагідро-піран-4-ону (1.48г, 6.0бмМоль) в безводний ТГФ (25мл). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури, перемішували протягом 2 годин, та
ІФ) гасили водою (ЗОмл). Після видалення ТГФ, продукт екстрагували з ЕЮАс (2х5Омл). Об'єднаний органічний шар іме) промивали насиченим розчином солі, сушили над сульфатом натрію, та концентрували з одержанням 1.75г (8495) жовтого масла: "Н ЯМР (СОСІЗ) 5 0.05 (с, 6Н), 0.16 (с, 9Н), 0.89 (с, 9Н), 1.43 (м, 1Н), 1.78 (тд, 60 1Н), 1.83 (д, 1Н), 1.94 (д, 1Н), 3.52-3.70 (м, 4Н), 4.00 (м 1Нн). 2-(терт-Бутил-диметил-силанілоксиметил)-4-етиніл-тетрагідро-піран-4-ол: Суміш 2-(терт-бутил-диметил-силанілоксиметил)-4-триметилсиланілетиніл-тетрагідро-піран-4-олу (1.75г, 5.1мМоль) та
КоСоО» (1.4г, 10.2ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин. Після концентрування, залишок розділяли між ЕЮОАс (5Омл) та водою (ЗОмл), та відділений водний шар екстрагували з ЕЮАс. бо Об'єднаний органічний екстракт сушили над сульфатом натрію та концентрували з одержанням 1.3Зг (96905)
світло-жовтого масла: "Н ЯМР (СОСІ) 5 0.05 (с, 6Н), 0.88 (с, 9Н), 1.50 (м, 1Н), 1.78 (м, 1Н), 1.84 (д, 1Н). 2.01 (м, 1Н), 2.55(с, 1Н). 3.55-3.70 (м, 4Н), 4.00 (м, 1Нн). 6-Йод-4-хіназолінон
Розчин 2-аміно-5-йодобензойної кислоти (26.3г, 100моль) та ацетату формамідину (13.5г, 13Омоль) в етанолі (400мл) кип'ятили протягом 20 годин. Після охолодження до 0"С, тверду речовину збирали шляхом фільтрації.
Подальшим сушінням іп масцо отримали 6-йод-4-хіназолінон (22.0г, 81905) у вигляді сірої кристалічної твердої речовини. ТН ЯМР (400мгц; ДМСО-дб) 5:12.38 (широкий с, 1Н), 8.35 (д, 1Н), 8.05-8.10 (м, 2Н), 7.43 (дд, 1). км: 272.9 (МН). б-йод-4-хлорхіназолін (12): До перемішаного розчину ДМФА (б.Змл) в ДХЕ (20мл) охолодженого до 0С крапельно додавали розчин хлориду оксалілу (бОмл 2М розчину в ДХЕ). Після завершення додавання, вийняли охолоджувальну баню, та 6-йод-ЗН-хіназолі.нон (10г, 36.амМоль) додавали у вигляді твердої речовині. Отриману суміш нагрівали до кипіння в атмосфері азоту протягом З годин. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш обережно гасили Н2О. СНьЬсСіІ» додавали та бішарову суміш переносили до ділильної воронки. 75 Водний шар екстрагували з СНоСі» (2х5Омл) та об'єднані органічні шари сушили (Ма»зО)). Розчинник видаляли іп масцо одержуючи жовту тверду речовину, яку розтирали у порошок з диетиловим етером для видалення залишків, що залишились. Було показано, що отримана жовта тверда речовина, що була одержана шляхом фільтрації, є чистою за допомогою ЯМР. ІнММе (СОСІз, 40Омгц): 5: 9.05 (с, 1Н), 8.65 (д, 1Н), 8.21 (дд, 1Н), 7.18 (д, 1Нн). 6-Йод-4-феноксихіназолін (13): Суспензію Ман (відмиту від мінерального масла) в ДМФА (4Омл) охолоджували до 0"С, та розчин фенолу (5.65г, ббмМоль) в ДМФА (20мл) додавали крапельно. Після завершення додавання, 6-йод-4-хлорхіназолін (14.бг, 50.3мМоль) додавали у вигляді твердої речовини невеликими порціями. Охолоджувальна баня була внесена, та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Суміш потім гасили водою (200мл), розводили ЕЮАс (З0Омл) та переносили до с ділильної воронки. Органічний шар промивали розбавленим водним Маон, водою та насиченим розчином солі о та сушили над Ма»5О,). Шляхом фільтрації твердих речовин та видаленням розчинника одержували хіназолін 13 (17.2г, 98965) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400мгц; СОСІв): 5: 8.74 (д, 1Н), 8.14 (с, 1Н), 8.12 (дд, 1Н), 7.71 (д, 1Н), 7.49 (дд, 2Н). 7.32 (т, 1Н), 7.22 (м, 2Н).
Спосіб А: (1-Бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іл)-І6-(3-імідазол-1-іл-проп-1-ініл)-хіназолін-4-іл|І-амін (15). що (1-Бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іл)-(б-йод-хіназолін-4-іл)-амін (14): б6-йод-4-хлорхіназолін (2.38Гг, чЕ 8.20мМоль) та 5-аміно-1-бензолсульфоніліндол (2.46г, 9.00мМоль) об'єднували в ДХЕ (20мл) та і-бутанолі (20мл). Отриману суміш нагрівали при зворотному холодильнику в атмосфері азоту протягом 18 годин з о утворенням яскраво-жовтої суспензії. Після охолодження, тверді речовини фільтрували та споліскували СН 5Сі» «- та розміщували в умови високого вакууму для видалення будь-якого надлишкового розчинника. Хіназолін 14 (3.23г 7596) одержали у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (ДМСО дб; 400мгц): 5: 9.24 (с, ІН, МН), 8.84 ї- (с, 1Н), 8.33 (дд, 1Н, 8.9Гц, 1.7Гц), 8.01 (м, 4Н), 7.90 (м, 2Н), 7.70 (м, 2Н), 7.60 (м, ЗН), 6.92(дд, 1Н,9У-3.7Гц, 0.6Гц). (1-Бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іл)-(6-(3-імідазол-1-іл-проп-1-ініл)-хіназолін-4-іл|-амін (15): Хіназолін 14 (15Омг, 0.28мМоль), 1-М-2-пропінилімідазол (200мг, 1.89мМоль), РЯ(ОАс)» (4мг, 0.016бмМоль) та РРАз (мг, « 20 0.033ММоль) перемішували в МЕС (1.25мл) та ДМФА (0.5мл). Суміш нагрівали при 807С в атмосфері Мо 7-3 с протягом 16 годин. Після охолодження, чорну суспензію концентрували при зниженому тиску, та осад розчиняли в Меон. Додавали силікагель (1г) та видаляли іп масо метанол. Отриманий силікагель розміщували зверху :з» колонки силікагелю (40г), яку потім елюювали 200мл 50:11 СНЬСІ»:Меон, ЗбОмл 25:1 СНЬСІ» одержуючи алкін 15 (72мг, 5196) у вигляді білої піни. "Н ЯМР (СОСІ»; 400Омгц): 5: 8.95 (широкий, 1Н, МН), 8.63 (с, 1Н), 8.62 (с, 1Н), 8.24 (с, 1Н), 7.96 (д, 1Н, 9-1.7Гц), 7.84 (м, ЗН), 7.71 (м, 2Н), 7.51 (м, ЗН). 7.41 (м, 2Н), 7.14 (с, -І 1Н), 7.10 (с, 1Н), 6.55 (д, 1Н, У-3.5ГцЦ), 5.01 (с, 2Н).
Спосіб А" (3-Метил-4-фенокси-феніл)-І6-(3-піперазин-1-іл-проп-1-ініл)-хіназолін-4-ілІ-амін - (6-йод-хіназолін-4-іл)-(3-метил-4-фенокси-феніл)-амін: 4-хлор-6-йод-хіназолін (5.Ог, 17.2мМоль) та
Те) З-метил-4-феноксианілін (17.2моль) перемішували разом в 1:1 дихлоретані та І-бутанолі (5Омл). Реакційну суміш нагрівали при 907С протягом 4 годин, після чого випав жовтий осад. Реакційну суміш охолоджували та збирали те осад з отриманням (6б-йод-хіназолін-4-іл)-(З-метил-4-фенокси-феніл)-аміну. (8.0г, 9495). М/2, 454. "Н ЯМР сл (2000): 5: 9.12 (с, 1Н), 8.83 (с, 1Н). 8.39 (д, 1Н, 9-8.8ГЦ), 7.63 (д, 1Н, уУ-8.8Г4), 7.55 (д, 1Н, 9У-2.1Гу), 7.35 (дд, 1Н, 9У1-592-8.5Гц), 7.28 (т, 2Н, 9-8.1Гу), 7.05 (Т, 9-8.5Гц), 6.87 (д, 1Н, 9У-8.1Гцу), 3.81 (с, ЗН). (З-метил-4-фенокси-феніл)-(6-(3-піперазин-1-іл-проп-1-ініл)-хіназолін-4-іл|-амін: терт-бутил естер 4-проп-2-ініл-піперазин-1-карбонової кислоти (2.37г, неочищений) та о (6-йодо-хіназолін-4-іл)-(3-метил-4-фенокси-феніл)-амін (800мг, 1.7бмМоль) , РаЯ(ОАс)» (23,7мг, 0.105мММоль),
РРПЗ(55.Змг, 0.21мМоль) в ЕБМ (8мл) та ДМФА (Змл) перемішували разом. Отриману реакційну суміш нагрівали їмо) при 807С протягом протягом ночі. Після охолодження, до реакційної суміші додавали метилен хлорид, та темну суміш промивали насиченим розчином солі та сушили над сульфатом натрію. Видаляли розчинник, та залишок 60 Хроматографували на силікагелі (1:11 гексан ї- етилацетат) з одержанням продукту 2. 2 розчиняли в метилен хлориді та НСІ газ барботували протягом 5 хвилин, осад збирали та отримали (400мг , 46.7 9б5) (З-метил-4-фенокси-феніл)-(6-(3-піперазин-1-іл-проп-1-ініл)-хіназолін-4-іл|-амін.
М/2, 450, "Н ЯМР (ДМСО), 5 (ч/нм), 9.52 (с, 1Н), 8.84 (с, 1), 8.20 (дд, 1Н, 9У1-8.7Гц, 92-1.3Гц), 7.99 (д, 1Н, 9-2.5Гцщ), 7.60 (дд, 9У1-8.7Гц, 92-2.7Гц), 7.36 (приблизно т, 2Н, 9У-8.5ГЦ), 7.11 (т, 1Н, 9У-7.5Гц), 6.92 бо (д, 1Н, 2-8.8Гц), 6.91 (д, 1Н, У-7.9Гц). 3.55 (широкий, 4Н), 3.44 (широкий, 4Н), 3.30 (с, 2Н), 2.19(с, ЗН).
Спосіб В: (6-Циклобутил-хіназолін-4-іл)-(4-фенокси-феніл)амін (17). 6-Циклобутил-4-феноксихіназолін (16): До перемішаного розчину нафталену (3.85г, ЗОмоль) в сухому ТГФ (тетрагідрофуран)(2Омл) при кімнатній температурі додавали мілкоподрібнений металлітій (0.21г, ЗОмоль) маленькими порціями. Суміш стала темнозеленою, суміш перемішували протягом 2 годин. Потім розчин 2псСі 2 (ЗЗмл 0.5М розчину в ТГФ, 16.5мММоль) крапельно додавали через шприц, через що суміш стала чорного кольору. Після З годин перестали перемішувати, та дали мілкому пилу 2п осісти. Видаляли супернатант (у4Омл) сухою піпеткою та заміщали свіжим ТГФ (10мл). Потім додавали бромід циклобутилу (2.0г, 14.8мМоль), та отриману темну суміш залишали перемішуватись при кімнатній температурі протягом 16 годин. Потім ЗНову 7/0 Зупинили перемішування, та цинкоорганічний реагент супернатанту зразу ж застосовували у наступній реакції.
До розчину 6-йод-4-феноксихіназоліну (1.75г, 5.0З3мММоль),
Ра»хаба) з (тріс(дибензиліденацетамід)дипалладію(0)) (9Омг, О.1мМоль) та трифурілфосфіну (185мг, 0.8мММоль) в
ТГФ (10мл) додавали циклобутил цинку, одержаний як описано вище. Отриману суміш перемішували протягом 6 годин, потім розводили ТГФ (ЗОмл) та гасили насиченим розчином МНАСІ (40мл). Два шари розділяли та органічний шар промивали водою та насиченим розчином солі, потім сушили (Ма»5О)). Шляхом видалення твердих речовин та розчинника іп масио одержали коричневе масло. Очищенням шляхом хроматографії на силікагелі з елююванням 1:11 Е(Ас:гексан одержали б-циклобутил-4-феноксихіназолін (0.78г, 56965) у вигляді жовтого масла. "Н ЯМР (400мгц: СОСІз): 5: 8.71 (с, 1Н), 8.14 (с, 1Н), 7.92 (д, 1Н), 7.78 (дд, 1Н), 7.50 (т, 2Н), 7.31 (т, 1Н), 7.25 (д, 2Н), 3.78 (м, 1Н), 2.43 (м, 2Н), 2.25 (м, 2Н), 2.11 (м, 1Н), 1.92 (м, 1Н). (6-Циклобутил-хіназолін-4-ілН4-фенокси-феніл)амін (17): Хіназолін 17 (5Омг, 0.18мМоль) об'єднували з 4-феноксианіліном (б7мг, 0.З3бмоль) в фенолі (0.45г). Суміш нагрівали при 1007 протягом загалом 17 годин.
Видаляли зайвий фенол за допомогою дистиляції при зниженому тиску одержуючи осад, який розтирали в порошок з СНЬСІ» для одержання бажаного хіназоліну 17 (20мг, 3095) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (ДМСО дб, 40Омгц): 5: 9.76 (с, 1Н), 8.47 (с, 1Н), 8.31 (с, 1Н), 7.77 (д, 2Н), 7.69 (м, 2Н), 7.36 (т, 2), є 297.11 (т, 1Н), 7.03 (д, 2Н), 6.98 (д, 2Н), 3.69 (м, 1Н), 2.35 (м, 2Н), 2.23 (м, 2Н), 2.01 (м, 1Н), 1.86 (м, 1Н). о
Спосіб с. етиловий естер цис- та транс-3-І4-(1-бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іламіно)-хіназолін-б6-іл|-циклобутанкарбоксильної кислоти (19а/196).
Етиловий естер цис- та транс-3-(4-Фенокси-хіназолін-б-іл)у-циклобутанкарбоксильної кислоти (18а,5): До розчину нафталену (1.92г, 15мМоль) в сухому ТГФ в атмосфері Мо додавали мілкоподрібений метал іі (104мг, М 15мМоль) невеликими порціями, через що утворилась зелена суміш, яку перемішували протягом 2 годин. Потім «т крапельно додавали хлорид цинка (1бмл 0.5М розчину в ТГФ, вмМоль) через шприц, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Перемішування зупиняли, видаляли супернатант, який заміщували б» розчином етил-3-йодоциклобутан-1-карбоксилату (790мг, ЗмМоль). Отриману суспензію перемішували протягом «- 20 годин, після чого зупинили перемішування, та дали осісти металу 7п, який залишився.
З5 Розчин, який залишився, потім переносили до сухої колби, в якій знаходився хіназолін 13 (52Омг, - 1.БмМоль), Раз(авра)з (27мг, О.0З3мМоль) та три-2-фурілфосфін (5бмг, 0.24мМоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Суміш концентрували, та осад видаляли в Е(Ас (ЗОмл) та промивали насиченим водним МН.АСІ, насиченим розчином солі та НоО, і сушили (Ма»5О)). Видаляли розчинник іп масцо, « та отриманий залишок очищали хроматографією на силікагелі, одержуючи циклобутиловий естер 18а та 186 у вигляді суміші цис та транс ізомерів (З0Омг, 5790). | КМ5: 349.2 (МНК). НРІ С: 7.31хв. (2890); 7.44хв. (7290). о, с Етиловий етер цис- та "» транс-3-І(4--1-Бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іламіно)-хіназолін-б-іл|-циклобутанкарбоксильної кислоти (19а,65): " Естери ;18а та 1865 (З0Омг, 0.8бмМоль) об'єднували з 5-аміно-1-фенілсульфоніліндолом (27Омг, 1.0мМоль) та фенолом (1.0г). Суміш нагрівали до 1007С протягом 48 годин. Надлишковий фенол видаляли шляхом дистиляції, та залишок розчиняли в СН осі», переносили до ділильної воронки, та промивали НоО і насиченим розчином - солі. Органічний шар сушили (Ма»5О)), та розчинник видаляли одержуючи темний залишок, який очищали - препаративною ТШХ елююючи ЕЮАс з одержанням естерів 19а та 196 (0.20г, 4495) у вигляді воскоподібної твердої речовини. І КМ: 527.2 (МН.юк). НРІ С: 7.54хв. (1690); 7.б4хв. (84905). ре) Спосіб 0: цис- та транс-(3-І4-(1-бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іламіно)-хіназолін-б-іл|-циклобутил)-метанол їз 20 (20а,5):
До холодного (-78"С) перемішаного розчину етилових естерів 19а/1965 (7Омг, 0.13мМоль) в безводному сл толуолі (бмл) додавали 0.78мл ДІБАЛ-Г (гідрид диізобутилапюмінію) (1МЬ толуолі) крапельно через шприц.
Реакційну суміш потім нагрівали до 0"С, перемішували протягом З годин, потім гасили шляхом розбавлення водним МНАСІ. Суміш переносили до ділильної воронки та екстрагували з етил ацетатом. Органічний шар сушили (Ма»зо,), видаляли тверді речовини, та фільтрат, який залишився, концентрували з одержанням масла, о яке очищали шляхом препаративної ТШХ (елюювання з етил ацетатом) одержуючи 7мг (1195) спирту 20а/206 у вигляді жовтої твердої речовини: М5 м/2 (МН") 485.2; НРІ С 5.97хв. ді Спосіб Е: цис- та транс-13-І(4-(1-бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іламіно)-хіназолін-б-іл|-циклобутил)-піролідин-1-іл-метанон (21а,Б5) 60 Етилові естери 19а/196 (бОмг, 0.11мМоль) розчиняли в метанолі (5мл) та кип'ятили протягом 1 години для перетворення етилового естера в метиловий естер. Після видалення метанолу, залишок розчиняли в піролідині (бмл) та нагрівали при зворотному холодильнику протягом 20 годин. Шляхом видалення піролідину оримали маслянисту коричневу суміш, яку очищали препаративною ТШХ (елюент: етил ацетат) з одержанням 22мг (36 905) амідів 21а/21Ь у вигляді воскоподібної жовтої твердої речовини: М5 М/2 (МН") 552.2; НРІ С 6.447хв. бо Спосіб РЕ: 4-І(4--1-Бензил-1Н-індол-5-іламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-1-метил-піперидин-4-ол (23)
1-Метил-4-(4-фенокси-хіназолін-б-ілетиніл)-піперидин-4-ол (22): До 100мл круглодонної колба в атмосфері азоту додавали хіназолін 13 (1.32г, З.80мМоль), 4-етиніл-1-метил-піперидин-4-ол (1.06бг, 7. бмМоль), РІ(ОАс)» (Бімг, 0.23мМоль), РРиз (120мг, 0.4бмМоль) та триетиламін (18мл). Колба споряджена зворотнім
Холодильником, суміш нагрівали до 100"С протягом 16 годин. Темний розчин потім охолоджували та видаляли триетиламін при зниженому тиску. Отриманий залишок розводили з Е(ОАс (75мл) та НоО (25мл) та переносили до ділильної воронки. Органічний шар послідовно промивали НО (2х25мл) та об'єднаний водний розчин знову екстрагували з ЕЮАс (25мл). Об'єднані органічні шари сушили (МозО,), та видаляли розчинник при зниженому тиску. Отриману чорну піну очищали на силікагелі (50 г) елююючи з 250мл 30:11 СНоСіІ»: Меон, потім 400мл 70. 30:11:11 СНЬСІ»:Меон:МЕВ з одержанням бажаного продукту у вигляді білої піни (9ЗОмг, 6895). ТН ЯМР: (СОСІ»; 40Омгц) 5: 8.71 (с, 1Н), 8.36 (д, 1Н, 9У-1.9ГЦ), 7.89 (д, 1Н, У-8.7Гц), 7.80 (дд, 1Н, У-8.7Гц, 1.9Гц), 7.45 (т, 2Н, 9У-8.3ГЦ), 7.31 (м, 1Н). 7.21 (м, 2Н), 2.72 (широкий, 2Н), 2.47 (широкий, 2Н), 2.31 (с, ЗН), 2.09 (м, 2Н), 2.00 (м, 2Н). 4-І(4--1-Бензил-1Н-індол-5-іламіно)-хіназолін-б-ілетиніл-1-метил-піперидин-4-ол. (23). В їмл пляшечці 75 ММПеайп об'єднували хіназолін 22 (8Омг, 0.22мМоль) з 5-аміно-1-бензилідолом (54мг, 0.24мМоль), гідрохлоридом піридину (5мг, 0.04мМоль) та фенолом (104мг, 1.11мМоль). Пляшечку накрили і нагрівали при 1007С протягом 16 годин. Після охолодження, вміст пляшечки У/пеаіп сольватували в мінімальній кількості ЕАс та розміщували зверху на колонку силікагелю (5г). Шляхом елююювання колонки з 1:1:0.1 гексаном: Е(ЮАсС/МЕїЇз видаляли високі
К;домішки. Бажаний продукт 23 (МК, 0.05, 10:1 СНЬСІ»:Меон) елюювали з 10:11 СНЬСІ»:Меон з отриманням жовтої 20 твердої речовини (б5мг, 6095). "Н ЯМР (ДМСО дб; 400мгц): 5: 9.88 (с, ІН, МН), 8.67 (с, 1Н), 8.45 (с, 1Н), 7.92 (д, 1.7Гщ), 7.76 (д, 1Н, 9У-8.5ГЦ), 7.67 (д, 1Н, 9У-8.5ГЦ), 7.50 (д, 1Н, 9У-3.1Гц), 7.42 (д, 1Н, 9У-8.9Гц), 7.35 (дд, 1Н, 9У-8.9Гц, 1.9Гц), 7.31-7.18 (м, 6Н), 6.48 (дд, 1Н, У-3.1Гуц, 0.8ГЦ), 5.41 (с, 2Н), 2.97 (широкий, 2Н), 2.67 (широкий, 2Н), 2.47 (с, ЗН), 1.92 (широкий, 2Н), 1.82 (широкий, 2Н). І КМ: 488.2 (МН кю), 126.1.
Спосіб с: Оцтової кислоти 3-(4-(1-бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іламіно)-хіназолін-б-іл|-аліловий етер (27) с 25 Метиловий етер 3-(4-Фенокси-хіназолін-б-іл)у-акрилової кислоти (24): В закритий реактор завантажували о хіназолін 13 (3.5г, 10.0мМоль), метил акрилат (6б.Ог, 70.0мМоль), РІ(ОАс)» (140мг, 0.62мМоль), РРНз (32Омг, 1.22моль), ДМФА (4мл) та МЕБ (15мл). Колбу промивали азотом, запечатували та нагрівали при 1107 перемішуючи протягом З годин. Суміш охолоджували та розводили з ЕЮАс, переносили до ділильної воронки, потім промивали НоьО та насиченим розчином солі, та сушили (М9504). Після фільтрації, фільтрат іт) 30 концентрували при зниженому тиску одержуючи жовту тверду речовину, яку рекристалізовували (Е(Ас) з «т виходом естера 24 у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (2.2д, 7295). "НММЕ (СОСІ: 400мгц): 5 8.76 (с, 1Н), 8.47 (с, 1Н), 8.08 (д, 1Н), 8.06 (д, 1Н), 7.87 (дд, У-16Гуц, 1Н2), 7.48 (т, 2Н), 7.35 (т, 1Н), 7.25 (м, о 2Н), 6.60 (д, У-16Гц, 1Гу), 3.83 (с, ЗН). «-- 3-(4-Фенокси-хіназолін-б-іл)у-проп-2-ен-1-ол. (25): До розчину естера 24 (1.35г, 4.41мМоль) в толуолі
Зо (бОмл) при Мо при -78"С крапельно додавали ДІБАЛ-Г (8.8мл 1М розчину в толуолі, 8.ЗмМоль). Реакційну суміш - потім нагрівали до 0"С та перемішували протягом 30 хвилин, потім гасили ЗОмл насиченою сіллю Коспеге, та суміш перемішували протягом ночі. Бішарову суміш переносили до ділильної воронки, та органічний шар промивали Но та насиченим розчином солі і сушили (МазО)). Після фільтрації, органічний шар концентрували « при зниженому тиску одержуючи жовте масло, яке очищали шляхом хроматографії на силікагелі елююючи з 1:1 З 70 гексан: Е(Ас, потім ЕЮАс. Аліловий спирт 25 (900мг, 73905) ізолювали у вигляді блідо-жовтого масла. ТН яЯМР с (СОСІз; 40Омгц): 8: 8.72 (с, 1Н), 8.27 (с, 1Н), 7.66 (м, 2Н), 7.62 (м, 1Н), 7.47 (м, ЗН), 7.34 (м, 1Н), 7.24 :з» (м, 2Н), 6.82 (дд, 1Н), 6.56 (м.1Н), 4.41 (дд.1Н).
Оцтової кислоти 3-(4-фенокси-хіназолін-б-іл)у-аліловий етер (26). До спирту 25 (900мг, 3.23мМоль) та піридину (О.дмл, ТОмМоль) в сухому СНоСІ» (15мл) при 0"С додавали ацетил хлорид (0.Змл, 4.2мМоль). -1 Отриману суміш перемішували протягом 2 годин, розводили з СН Сі» (1Омл) та 595 НСІ (1Омл). Суміш переносили до ділильної воронки, та органічний шар промивали НоО та насиченим розчином солі. Органічний - шар сушили (Ма»5О)), тверді речовини фільтрували, та видаляли розчинник іп масцо одержуючи бажаний со ацетат 26 у вигляді жовтої воскоподібної твердої речовини (1.04г, 10095). "Н ЯМР (СОСІ»; 400мгц): 5: 8.72 (с, 1Н), 8.30 (д, 1Н, У-1.7Гц), 7.98 (м, 2Н), 7.49 (м, 2Н), 7.30 (м, 1Н), 7.25 (м, 2Н), 6.84 (д, 1Н, уУ-16.0Гц), о 6.46 (м, 1Н), 4.79 (дд, 2Н, 9У-6.2Гц, 1.2Гу), 2.11 (с, ЗН). сп Оцтової кислоти 3-(4-(1-бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іламіно)-хіназолін-б-іл|-аліловий естер (27). Суміш естера 26 (63Омг, 1.97моль) та 5-аміно-1-фенілсульфоніліндолу в фенолі (3.Ог) нагрівали при 1007 протягом 20 годин. Надлишковий фенол видаляли дистиляцією та отримане коричневе масло очищали шляхом ов хроматографії на силікагелі елююючи з 1:1 етилацетат:гексан, потім етилацетатом. Хіназолін 27 (430мг, 4390) одержали у вигляді не зовсім білої воскоподібної твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІ»; 400мгц): 5: 8.61 (с, 1Н), о 7.92 (м. ЗН), 7.82 (м, 4Н), 7.51 (м, 2Н), 7.43 (м, ЗН), 6.74 (д, 1Н), 6.62 (д, 1Н), 6.45 (дт, 1Н), 4.74 (дд, іме) 2Н), 2.09 (с, ЗН).
Спосіб б" метиловий етер 3-(4-(1-бензил-1Н-індазол-5-іламіно)-хіназолін-б-іл|-акрилової кислоти (28) та 60 /3-І(4-(4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-проп-2-ен-1-ол (29) Була застосована методика проведення, ідентична застосованій для перетворення проміжної сполуки 26 в 27, для перетворення проміжних 4-феноксихіназолінів 24 та 25 у відповідні похідні 4-ариламінохіназоліну 28 та 29, відповідно.
Спосіб Н: (6-ІЗ3-(6-Аміно-3-аза-біцикло|3.1.01гекс-3-ил)-пропенілі|-хіназолін-4-іл)-(1-бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іл)-амін (30) 65 Суміш ацетату паладію (бмг, 0.027мМоль) та Р(СенНА-М-5Оз3Ма)з (ЗОмг, 0.053мМоль) у воді (0.Змл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, з наступним додаванням алілового ацетату 16
(15О0мг, О.ЗзОмММоль) та (1а,5а,ба)-6-і-бутилоксикарбоніламіно-3-азабіцикло|3.1.О)гексану (одержаного як описано у Вгіднку, еї. аІ. Зупіей 1996, рр. 1097-1099.) (71мг, 0.3бмМоль) в СНЗСМ (Змл). Отриману реакційну суміш перемішували при 507С протягом 1.5 годин, переносили в етилацетаті (1Омл), та промивали водним МН.СІ та
Водою. Відділений органічний шар сушили над Ма»зО, та концентрували одержуючи коричневе масло.
Очищенням препаративною ТШХ (елюент: етилацетат) одержали Зімг жовтої твердої речовини. Одержаний
ВОС-захищений продукт розчиняли в метанолі (5мл) та знімали захист пропускаючи НСЇІ газ через розчин, який помішувався. Після концентрування та сушіння в умовах високого вакууму, амін ЗО одержали у вигляді його НОСІ солі (18мг, 1195): М5 м/2 (МН") 537.2; НРІ С 4.423хв. 70 Спосіб І: 4-(4--4-Фенокси-фенілмаїно)-хіназолін-б-ілетиніл|-тетрагідро-піран-4-олгідрохлорид (32) 4-(4-Хлор-хіназолін-б6-ілетиніл)-тетрагідро-піран-4-ол (31). Суміш 4-етиніл-4-гідрокситетрагідропірану (7Омг, 0.55моль), хлориду 4-хлор-6-йодохінозоліну (145мг, 0.5Омоль), біс(трифенілфосфін)паладію(і!) (24мг,
Тмоль 90), йодиду міді (І) (б.бмг, 7моль 95), та диізопропіламіну (5бмг, 0.55моль) в безводному ТГФ (Бмл) очищали з М2 та перемішували протягом 2 годин в атмосфері Мо. Після розведення з етилацетатом (ЗОмл), 75 суміш промивали водним МНАСІ, НО, та насиченим розчином солі, сушили над Ма»зО), та концентрували з одержанням продукту у вигляді жовтої твердої речовини. Кристалізацією від етилацетат/гексан отримали 0.1Зг (9095) жовтувато-коричневої твердої речовини: "Н ЯМР (СО5О0) 5 1.88 (м, 2Н), 2.04 (м, 2Н), 3.73 (м, 2Н), 3.91 (м, 2Н), 8.04 (с, 1Н), 8.05 (с, 1Н), 8.36 (с, 1Н), 9.00 (с, 1Н).
Гідрохлорид 4-(4-(4-фенокси-Феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-тетрагідро-піран-4-олу (32). Суміш 4-(4-Хлор-хіназолін-б6-ілетиніл)-тетрагідро-піран-4-олу (4Змг, 0.15мММоль) та 4-феноксианіліну (28мг, 0.15мМоль) в 2мл ої 1-ВиОН/1,2-дихлоретані (1:1) нагрівали при 90"С перемішуючи в реакційній пляшечці протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували, розводили з СНоСіо та продукт збирали шляхом фільтрації одержуючи 52мг (73965) 32 у вигляді жовтої твердої речовини: "Н ЯМР (СО5О0) 5 1.86 (м, 2Н), 2.02 (м, 2Н), 3.74 (м, 2Н), 3.92 (м. 2Н), 7.05 (м, 4Н), 7.15 (т, 9У-7.6ГЦ, 71), 7.38 (т, 9У-7.6ГцЦ, 2Н), 7.69 (д, 9У-6.8Н2, с 29 2Н), 7.81 (д, 9-7.2Н2, 1Н), 8.07 (д, 9У-7.2Гц, 1Н), 8.75 (с, 2Н); НРІ С: 6.Збхв. г)
Спосіб у: (3-Метокси-4-фенокси-фенил)-(б-піперидин-4-ілетиніл-хіназолін-4-іл)-амін
Герт-бутил естер 4-(4-Хлор-хіназолін-б-ілетиніл)-піперидин-1-карбонової кислоти: Суміш терМ-бутил естера 4-етиніл-піперидин-1-карбонової кислоти (1.12г, 5.35мММоль), 4-хлор-6-йодохіназоліну (1.35г, 4.6б5мМоль), дихлорбіс(трифенілфосфін) паладію (І) (0.1бг, 0.2З3мМоль), йодиду міді(!) (0.044г, 0.23мМоль) та юю диізопропіламіну (0.47г, 4.65мМоль) в безводному ТГФ (20мл) перемішували при кімнатній температурі в « атмосфері азоту протягом 2 годин. Після концентрування, залишок розчиняли в СН 25Сіо (100мл), промивали водним МНАСІ та насиченим розчином солі, сушили над сульфатом натрію, та концентрували з одержанням б» неочищеного продукту у вигляді коричневого масла. Очищенням на колонці з силікагелем з використанням 2090 «-
ЕЮАс в гексані отримали 1.63г (94956) липкого жовтого масла: "Н ЯМР (СОСІв) 5 1.45 (с, 9Н), 1.67-1.75 (м, 2Н), 1.87-1.92 (м, 2Н), 2.84 (м, 71Н), 3.20-3.26 (м, 2Н), 3.78 (широкий д, 2Н), 7.88 (дд, 1Н), 7.97 (д, МН), - 8.26 (д, 1Н). 9.00 (с.1Н). (3-Метокси-4-фенокси-феніл)-(б-піперидин-4-ілетиніл-хіназолін-4-іл)-амін
Розчин терт-бутил естеру 4-(4-хлор-хіназолін-б-ілетиніл)-піперидин-1-карбонової кислоти (131мг, « 20 0.304мММоль) та гідрохлориду З-метокси-4-феноксианіліну (77мг, 0.30бмМоль) в "ВиОнН/СІСНЬСНЬСІ (1.0/1.Омл) -о нагрівали в щільно закритій реакційній пляшечці при 907С протягом 30 хвилин. Після охолодження, жовту суміш с розводили з Меон, та НСЇ газ пропускали через суміш протягом 10 хвилин. Після перемішування протягом 2 :з» годин, додавали ЕїТОАс для осадження більшої кількості твердої речовини, яку збирали фільтрацією відсмоктуванням, сполоскували з ЕфОАс, та потім сушили з одержанням 105мг (6690) жовтої твердої ВечОвИиНИ: ТН ЯМР (СО3О0) 5 1.93-2.02 (м, 2Н), 2.18-2.24 (м, 2Н), 3.12-3.21 (м, 2Н), 3.41-3.47 (м, 2Н), -і 3.81 (с, ЗН), 6.87 (д, 2Н), 7.02 (т, 1Н), 7.06 (д, 1Н), 7.27 (т, 2Н), 7.33 (дд, 1Н), 7.56 (д, 1Н). 7.80 (д, -3з 1Н), 8.06 (д, 1Н), 8.79 (с, 1Н), 8.83 (с, 1Н);М5 м/2 (МН") 451.3.
Спосіб К: (3-Метил-4-фенокси-феніл)-Г6-(1-пропіл-піперидин-3-ілетиніл)-хіназолін-4-ілі-амін (Се) (3-Метил-4-фенокси-феніл)-І6-(1-пропіл-піперидин-З-ілетиніл)-хіназолін-4-іл|-амін: (3-Метил-4-фенокси-феніл)-(6-піперидин-З-ілетиніл-хіназолін-4-іл)-амін (114мг, 0.2мМоль) та е пропіональдегід (11бмг, 2.0мМоль) розчиняли в Меон/Н.о (5/0.5мл), та рН доводили до рН 5 з АсОН. Реакційну сп суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі з наступним додаванням Мавнасм (1Змг, 0.2моль) через 1 годину. Після перемішування протягом наступної години, реакційну суміш концентрували та залишок розділяли між СН-СІі» (ЗОмл) та насиченим Ма»2СО»з (20мл). Відділений органічний шар сушили над сульфатом натрію та концентрували. Очищенням препаративною ТШХ з використанням 1090 МеоН в ЕЮАс одержали о вільну основу, яку перетворювали у НСІ сіль з виходом 42мг (3896) жовтої твердої речовини: "Н ЯМР (СО5О0) 5 1.03 (т, ЗН), 1.78-1.87 (м, 4Н), 2.01-2.08 (м, 2Н), 2.28 (с, ЗН), 2.96 (т, 1Н), 3.07-3.19 (м, ЗН), 3.31 ко (широкий, 1Н), 3.59 (д, 71Н), 3.80 (д, 71Н), 6.94 (м, ЗН), 7.09 (т, 1Н), 7.34 (т, 2Н), 7.53 (д, 1Н), 7.63 (с, 1Н), 7.80 (д, 1Н), 8.05 (дд, 1Н), 8.73 (с, 1Н), 8.75 (с, 1Н); М5 м/2 (МН 477.1. 6о Спосіб К: 46-(1-(2-Аміно-етил)-піперидин-3-ілетиніл|-хіназолін-4-іл)-(З-метил-4-фенокси-феніл)-амін 16-(1-(2-Аміно-етил)-піперидин-З-ілетиніл/|-хіназолін-4-іл)-(З-метил-4-фенокси-феніл)-амін: (3-Метил-4-фенокси-феніл)-(б-піперидин-3-ілетиніл-хіназолін-4-іл)у-амін (114мг, 0.2мМоль) та терт-бутил
М-(2-оксоетил)карбамат (32Омг, 2.0мМоль) розчиняли в Меон/н о (5/0.5мл) та рН доводили до рН 5 з АсОнН.
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі з наступним додаванням Мавн зом бо (1Змг, 0.2моль) через 1 годину. Після перемішування протягом наступної години, реакційну суміш концентрували та залишок розділяли між СНоСі» (ЗОмл) та насиченим Ма»СО»з (20мл). Відділений органічний шар сушили над сульфатом натрію та концентрували. Очищенням на колонці з силікагелем з використанням 596 МеоН в ЕЮАс одержали вільну основу, яку розчиняли в МеоОН. НС! газ пропускали через розчин протягом 5 хв. та депротектований продукт випав в осад у вигляді НСІ солі. Суміш розводили з ЕЮАс, та тверду речовину збирали за допомогою фільтрації відсмоктуванням, споліскувати з Е(ЮАс, та потім сушили з одержанням 8Змг (7196) жовтої твердої речовини: "Н ЯМР (СО3О0) 5 1.71-1.82 (широкий, 2Н), 2.0-2.12 (широкий, 2Н), 2.27 (с,
ЗН), 3.00 (т, 1Н), 3.03-3.19 (широкий, 2Н), 3.40 (широкий, 1Н), 3.50 (с, 2Н), 3.62 (широкий д, 1Н), 3.70 (м, 1Н), 3.89 (широкий д, 71Н), 6.93 (м, ЗН), 7.08 (т, 1Н), 7.33 (т, 2Н), 7.52 (д, 1Н), 7.64 (с, 1Н), 7.79 (д, 70. 1Н), 8.05 (д, 1Н), 8.75 (с, 1Н),8.77(с, 1Н); М5 т/: (МН") 476.1.
Спосіб І: 3-(2-(4-(3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілІ-етил)-піперидин-3-ол: 3-2-І(4-(3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-етил)-піперидин-3-ол:
Суміш //3-І(4-(3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піперидин-3-сл дигідрохлорид (1О0Омг, 0.19мМоль) та Ра/сС (1095, бмг) взбовтували в пляшечці Раїт з воднем при 50 псі протягом ночі та фільтрували 75 Через подушечку Сеїйе. Фільтрат концентрували до невеликого об'єму та помішуючи, крапельно додавали в
ЕЮОАс. Тверду речовину збирали шляхом фільтрації відсмоктуванням, споліскували з ЕІОАс, та потім сушили з виходом 8Омг (8995) жовтої твердої речовини: "Н ЯМР (СОзОО) 5 1.69 (дт, 1Н), 1.81(широкий д, 1Н), 1.95 (т,
ЗН), 2.15 (м, 1Н), 2.28 (т, ЗН), 2.93 (т, 1Н), 3.02 (м, ЗН). 3.18 (д, 1Н), 3.31 (широкий, 1Н), 6.94 (м, ЗН), 7.08 (т, 1Н), 7.34 (т, 2Н), 7.55 (д. 1Н), 7.66 (д, 1Н), 7.78 (д, 1Н). 8.02 (д, 1Н), 8.58 (с, 1Н), 8.73 (с, 1Н); М5 м/2 (МН) 455.5.
Спосіб М: М-13-(4-(3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б6-ин-проп-2-ініл)-2-морфолін-4-іл-ацетам 2-Хлор-М-І3-(4-хлор-хіназолін-б-іл)-проп-2-ініл|-ацетамід: 2-Хлор-М-проп-2-ініл-ацетамід (385мг; 2.93мМоль) та 4-хлор-6-йодхіназолін (85Омг; Тек.) розчиняли в сухому ТГФ та диізопропіламіні (296мг; 0.41мл;
Тек.). до цієї суміші додавали 0.04ек. йодиду міді (22мг) та РЯ(РРАЗ)2СІ» (82мг). Реакційну суміш перемішували сч 29 при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом ночі (720год.). Потім виділяли розчинник іп масцо та Ге) залишок розчиняли в СНоСі». Цей розчин переносили до ділильної воронки та промивали 1 х насиченим МНАСІ, насиченим розчином солі, сушили над Ма»зО,, та видаляли розчинник іп масцо. Продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі елююючи з 1:1 гекс"'ЕЮАс, та збирали частинки з К/-0.25. Таким чином отримали 2-хлор-М-(3-(4-хлор-хіназолін-б-іл)-проп-2-ініл|-ацетамід у вигляді не зовсім білої твердої речовини (454мгГ; юю 5890), "Н ЯМР (400мгц; СОСІя) 8 4.12 (2Н, с), 4.40 (2Н, д, 9-5.2Гц), 7.91-7.93 (1ІН, дд, уУ-2, 6.8Гц), 8.00. (1Н, д, 9У-8.4Гц), 8.34 (1Н, д, У-1.6Гц), 9.03 (1Н, с). Іптв (М): 294.0. 296.0, 298.1. Фо 2-Хлор-М-13-І4-(3-метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-6б-іл|І-проп-2-ініл)-ацетамід: Розчин 2-хлор-М-(3-(4-хлор-хіназолін-б-іл)-проп-2-ініл|-ацетаміду (5Омг; 0.17мМоль) та З-метил-4-феноксианіліну ж (Збмг; 0.Чек.) в 1,2-дихлоретан (мл) та і-бутанолі (1Імл) нагрівали при 87"С протягом 30 хвилин. Суміш потім чн охолоджували до кімнатної температури та розводили з етилацетатом для сприяння випаданню осаду. Розчин потім фільтрували з одержанням сполученого продукту у вигляді жовтого порошку (7Змг; 90965). 2.28 (ЗН, с), 4.10 (2Н, с), 4.30 (2Н, с), 6.93 (ЗН, д), 7.09 (1Н, т), 7.34 (2Н, т), 7.50-7.53 (1Н, дд, 9-2.6, 6ГцЦ), 7.63 (1Н, д,
У-2.4ГЦ), 7.78 (1Н, д, 9У-8Гц), 8.06-8.08 (1Н, дд, 49-14, 7.2ГЦ), 8.68 (ІН, д, 9У-1.2ГЦ), 8.75 (1Н, б). « 20 Інте(М'): 457.0, 4.59.1; (М-):455.7, 419.6. ш-в с М-13-І(4--3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-проп-2-ініл)-2-морфолін-4-іл-ацетамід: До розчину 2-хлор-М-(3-І4-(3-метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-проп-2-інілу-ацетаміду (бЗмг; 0.12мМмМоль) в :з» толуолі (1ІОмл) додавали Зек. морфоліну (З1мг), та суміш нагрівали при зворотному холодильнику протягом ночі.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, та солі морфоліну відфільтровували, та видаляли
Розчинник з фільтрату. Залишок знову розчиняли в СНьЬСі» невеликою кількістю метанолу, НСІ газ барботували -І через розчин протягом 2-3 хвилин. Розчин потім концентрували до 2-Змл, розводили з етилацетатом та філтрували для одержання - М-13-І(4--3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-6б-іл|-проп-2-ініл)-2-морфолін-4-іл-ацетаміду у вигляді
Ге) жовтої/коричневої твердої речовини (б5мг; 9495). "Н ЯМР (400мгц; СО83О0) 5 2.27 (ЗН, с), 3.21 (2Н, м), 3.56 (2Н, м), 3.87 (2Н, м), 4.04 (2Н, м). 4.09 (2Н, с), 4.36 (2Н, с), 6.93 (ЗН, д, 4-84), 7.09 (1Н, т, 9У-7.4Гу), е 7.34 (2Н, т, 9У-8ГЦ), 7.54 (ІН, дд), 7.65 (1ІН, с), 7.82 (1Н, д, У-8.8Гц), 8.06 (1Н, д, У-8.4Гц), 8.76 (1Н, с), 4 8.80 (1Н, с). Іптв (М-к): 508.0; (М-): 506.0.
Спосіб М: (3-Метил-4-фенокси-Феніл)-(б-піперидин-4-ілетиніл-піридо|3.4-д|піримідин-4-іл)-амін 4,6-Дихлор-піридо|З3,4-д|Іпіримідин:. ДМФА (0.1мл) додавали до б-хлор-ЗН-піридої|З,4-д|Іпіримідин-4-ону (1.82, 1О0мМоль) з наступним крапельним додаванням тіонілхлориду (1Омл). До колби прилаштували конденсатор та клобу для сушіння, вміст нагрівали до кипіння протягом «20 хвилин, після чого тверді речовини
Ф, розчинились. Нагрівання тривало протягом наступної години, та потім розчин охолоджували. Толуол додавали ко для миття стінок колби, розчинники випарювали іп масцо. Азеотропінування з толуолом повторювалось двічі, та неочищений продукт, одержаний таким чином, був застосований на наступній стадії. во (6-Хлор-піридоїЇЗ,4-д|Іпіримідин-4-іл)-(З3-метил-4-фенокси-феніл)-амін: 4,6-дихлор-піридоїЇЗ,4-д|Іпіримідин, отриманий у попередній реакції, переносили в діоксан (5Омл), додавали гідрохлорид З-метил 4-феноксианіліну (2.8г, 12моль) додавали та вміст нагрівали до температури зовнішньої бані -80"С протягом З годин, внаслідок чого випав жовтий осад. Потім додавали діоксан (20мл), вміст нагрівали при 7757 протягом 12 годин. Розчин потім фільтрували, та з жовтої твердої речовини розміщеної в умовах вакууму одержали бажаний гідрохлорид 65 (в-хлор-піридо|3,4-д|піримідин-4-іл)-(3З-метил-4-фенокси-феніл)-аміну (3.бг, -100965). "Н ЯМР (СО500; 400МН2) 5 9.05 (с, 1Н), 8.87 (с, 1Н), 8.64 (с, 1Н), 7.69 (д, 9-2.5ГЦ, 1), 7.58 (дд, 9У- 8.7, 2.5ГЦ, 1Н),7.35 (дд,
у8.7, 7.5Гц. 2Н), 7.10 (т, 9-7.2Гц, 1Н), 6.94 (д, У-8.7Гц, ЗН), 2.29 (с, ЗН). М5 м/2 (МН): 363.2. (3-Метил-4-фенокси-феніл)-(6-піперидин-4-ілетиніл-піридоїЇЗ,4-д|Іпіримідин-4-іл)-амін: Грушевидну колбу висушену на вогні завантажували гідрохлоридом (б-хлор-піридоЇЗ,4-д|Іпіримідин-4-іл)-(3-метил-4-фенокси-феніл)-аміну (200мг, О0.5мМоль) , терт-бутил естером 4-етиніл-піперидин-1-карбонової кислоти (314мг, 1.5мМоль), РаЯа(РИСМ)»СІ» (19мг, 0.05мМоль), 1,4-біс (дифенілфосфіно)бутан (32мг, 0.075мМоль) та Си! (4.8мг, 0.025моль). Додавали діоксан (бмл) та до цієї перемішаної суспензії під Аг додавали диізопропіламін (0.32мл, 2.28моль), внаслідок чого розчинилось багато твердої речовини. Колбу (споряджену конденсатором) потім розмістили у попередньо нагріту масляну баню, 70 нагрівали при температурі бані 1047 протягом 14 годин, при якій точка ЇС/М5 показувала на зникнення початкового матеріалу. Реакційну суміш потім фільтрували через прокладку з силікону, концентрували та хромотогорафували з використанням градієнтного елюювання 20-80956 ЕАс-гексан з одержанням бажаного продукту сполучення у вигляді твердої речовини (1б5мг, 62905). Тверду речовину переносили в СН 5Сі» (та помірну кількість МеОН для сприяння розчиненню), НСІ (г) барботували з наступним додаванням етеру 75 внаслідок чого тверда речовина випала в осад, який фільтрували та розміщували у вакуумі з одержанням бажаного (З-метил-4-фенокси-феніл)-(б-піперидин-4-ілетиніл-піридо|З,4-д|Іпіримідин-4-іл)-аміну у вигляді солі дигідрохлориду. "Н ЯМР (СОСІя; 40Омгц) 5 9.12 (С, 1Н), 8.85(с, 1Н), 8.68 (с, 1Н), 7.70 (д, У-2.5ГЦ, 1Н), 7.58 (дд, 9У- 8.7, 2.5ГЦ, 1Н),7.34 (дд, 9У-8.3, 7.5ГЦ, 2Н), 7.10 (приблизно т, 9-7.2Гц, 1Н), 6.94 (д, 9У-8.7Гц,
ЗН), 3.42 (м, 2Н), 3.19 (м, ЗН), 2.29 (с, ЗН), 2.22 (м, 2Н), 2.0 (м, 2Н). М5 м/2 (МН"): 436.3.
Спосіб 0: 4-Аміно-4-метил-1-І4-(3-метил-4-Фенокси-Феніламіно)-хіназолін-б-ілі-пент-1-ин-3-ол 5-(4-Хлор-хіназолін-б-ілетиніл)-4,4-диметил-оксазолідин-2-он: Суміш 4,4-диметил-5-етиніл-2-оксазолідінону (1.10г, 7.90мМоль), 4-хлор-6-йодохіназоліну (1.63г, 5.6бмМоль), дихлорбіс(трифенілфосфін)паладію (ІІ) (20Омг, 0.28мМоль), йодиду міді (5Змг, 0.28мМоль), та диізопропіламіну (0.57г, 5.6бмМоль) в безводному ТГФ (ЗОмл) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом 4 годин. Після концентрування, залишок с розчиняли в СН-Сі» (8Омл), промивали водним МНАСІ та насиченим розчином солі, сушили над сульфатом Ге) натрію, та концентрували з одержанням неочищеного продукту у вигляді коричневого масла. Очищенням на колонці з силікагелем з використанням 50-70956 ЕЮОАс в гексані отримали 1.22г (7290) жовтої твердої речовини: "Н ЯМР (СОСІ) 5 1.49 (с, ЗН), 1.53 (с, ЗН), 5.14 (с, 1Н), 5.57 (широкий с, 1Н), 7.95 (дд, 1Н), 8.04 (д, 1Н, У-8.8Гц), 8.38 (д, 1Н, У-2.0Гц), 9.05 (с, 1Н). що 4-Аміно-4-метил-1-І(4--(3-метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-пент-1-ин-3-ол:. Розчин «І 5-(4-хлор-хіназолін-б-ілетиніл)-4,4-диметил-оксазолідин-2-ону (151мг, О.5мММоль) та гідрохлориду 3-метил-4-феноксианіліну (13Омг, 0.55мМоль) в "ВиОН/СІСНЬСНьоСІ (1:1, 2.Омл) нагрівали в щільно закритій Ф реакційній пляшечці при 907 протягом 30 хвилин. Після охолодження, жовту суміш розводили з ЕЮАс для ч- осадження більшої кількості твердої речовини, яку збирали за допомогою фільтрації відсмоктуванням, ! ! . . М ! і - споліскували з ЕЮАс, потім сушили з одержанням 215мг (8695) жовтої твердої речовини. Цей матеріал (215мг, 0.4Змоль) одразу ж об'єднували з КОН (0.51г, 9.0мМоль) в Меон/н.о (9/Змл) та кип'ятили протягом 20 годин.
Після охолодження, реакційну суміш нейтралізовували з 0.б0г (10.0мМоль) АсОН та концентрували. Залишок суспендували в СНоСі» та очищали на колонці з силікагелю з використанням 2096 МеоН в СН»-сСі». Очищену « 20 вільну основу перетворювали на НСЇІ сіль з одержанням 4бмг (22965) жовтої твердої речовини: "Н ЯМР (СО500) 5 - с 1.49 (с, ЗН), 1.52 (с, ЗН), 2.28 (с, ЗН), 4.64 (с, 1Н), 6.93 (м, ЗН), 7.09 (т, 1Н), 7.34 (м, 2Н), 7.55 (дд, й 1Н), 7.65 (д, 1Н), 7.83 (д, 1Н), 8.13 (дд, 1Н), 8.77 (с, 1Н), 8.87 (с, 1Н); М5 т/2 (МН) 439.2. "» Наступні приклади одержували за допомогою вищеописаних способів. В наведеній нижче Таблиці, термін "хв" означає хвилини. Номери прикладів у наведені вище таблиці не відповідають номерам сполук у попередньому експериментальному розділі. -І -
Фо фмемлліитеююитфенлемноухнаольяілсунзинося 00000 3610000006880 во 12 | 119 віааФеноксифеніламіноухіназолінбілі(Еупротеентол 00000186 70731708 било жнахолня у феноюифенлуамно 111100 зв? 00000835
Фо бЦиклопроплхназюлна лу феноюифеняуамн 11100000003520755 75171101 смеююкометтай й феноюисреніамно)хнаюлнялсуєтинтот | 41 1656 75171 на теююифенламнохнаюлн і отіридиняітвуютянося 00459000 655 в | 01771... (Кі ксеноюжфенемнохнаюлнететнциктеютня 00 ав 07 00008019 меми феном жна рана 00009120 785 Зіна вензилфенламномналнте протаентоя 11110362 000006 ю
ПЛ інн вісників П ЖИ НН 60 -4-ол
Ор рення аж тил-піперидин-4-ол 807710 на вензмлфенремнохнаюли віт тметмлйерядитятся 0592 35620005 я 17771011 мета феноскфенлемно)хнаолнетлетинлітчлеридиняся 4512. 432 459 вх (75-1..в. |бцикобутмлхназлнятемноумлдиетитвенямд 11001100103530000000 52
Гол6 07000080 Бензилфеніл)вциклобутиліназолініілуамно 11111110 1з663 0 11вяю
81080000 А Бензилокси-феніл)(б-циклобутил-хіназолін-4-іл)-амін 382.2 3-І4-1 Н-Індол-5-іламіно)-хіназолін-б-іл|-(Е)-проп-2-ен-1-ол 317.3 20100090000001344-(4-Бензилокси-феніламіно) хіназолін-6-ілІ(Е)-проп-2-ен-1-ол 384.3 21 А44й Фенокси-феніламіно) хіназолін-б-ілетинілі тетрагідро-піран-4-ол 438.1 22 А-А-(1-Бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іламіно)-хіназолін-б-іл|-2-метил-бу 483.2 6.55 т-З-ин-2-ол 70 ПРИН 4-(4-(4-Бензил-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-2-метил-бут-3-ин-2-ол 394.2 25 с Етиловий етер 440.2 7.93/7.83 3-(4-(4-феноксифеніламіно)-хіназолін-б-іл|-циклобутанкарбоксильноїкисл оти п (1-Бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іл)-(б-циклобутил-хіназолін-4-іл)-амін 455.2 2111444 Фенокси-феніламіноухіназолін-6-ілІ-2-піридин-З-іл-бут-3-ин-2-ол 459.2 28 4-(4--1-Бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іламіно)-хіназолін-б-іл|-2-піридин- 5аАб.2 6.27
З-іл-бут-3-ин-2-ол 23 се 3-І4-(1-Бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іламіно)-хіназолін-б-іл|-(Е)-проп-2 457.2 5.80 -ен-1-ол 3-(4-«1-Бензил-1 Н-індол-5-іламіно)-хіназолін-б-іл|-(Е)-проп-2-ен-1-ол 407.3 8 190000013441-Бензил-1Н-індазол-Б-іламіноу хіназолін-б-іл|(Е)-проп-2-ен-1-ол 408.2 32 4-І(4-(1-Бензил-1Н-індол-5-іламіно)-хіназолін-б-ілетиніл)|-1-метил-піпер 488.2 4.84 идин-4-ол 88101444 Бензил-феніламіно)-іназолін-б-ілетиніл| тетрагідро-іран-4-ол 5251 34 4-І(4--1-Бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-тетр 436.2 6.56 с агідро-піран-4-ол : : : ще : пунк 35 А (1-Бензолсульфоніл-1 Н-індол-5-іл)-(6-(З-імідазол-1-іл-проп-1-ініл)-хін 505.2 5.80 (о) азолін-4-іл|-амін зб 5-Метокси-3,5-диметил-1-(4-(4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-біл/|-гекс- 468.3 8.01 1-ин-3-ол 37 1-(4-(4-Бензил-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-5-метокси-3,5-диметил-гекс- 466.3 8.21 іс) 1-ин-3-ол - зв 1-(4--1-Бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іламіно)-хіназолін-б-іл|-5-метокси- 555.2 7.55 3,5-диметил-гекс-1-ин-3-ол Ге»! а 1144444 -Бензил-феніламіно) хіназолін-б-іл|-2-піридин-З-іл-бут-З-ин-2-ол А5Т А 4001 1А1444-Бензил-феніламіноухіназолін-6-іл| 2-піридин-4-іл-бут-З-ин-2-ол 45. --
А А 1-Бензолсульфоніл-1Н-індол-5-л)-іб-(З-диметиламіно-проп-1-ніл)-хіназол 482.2 5.16 ч- ін-4-іл|-амін 42 о Оцтової кислоти 459.2 7.01 3-І4-(1-бензолсульфоніл-1Н-індол-5-ламіно)-хіназолін-б-іл|-(Е)-алілови йестер « 43 с Етиловий естер 527.2 7.5А/7.64 3-(4-(1-бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іламіно)-хіназолін-б-іл|-циклобутан - с карбоксильної кислоти
АА 1-Метил-4-(4-(1-(пропан-2-сульфоніл)-1Н-індол-5-іламіно|-хіназолін-б-і 504.3 4.41 летиніл)-піперидин-4ол н 16-(3-(6-Аміно-3-аза-біцикло(/3.1.ОІгекс-З-ил(1а,за,ба))пропеніл/|-хіназ 537.2 4.42 олін-4-іл)-(1-бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іл)-амін 45 4б 2-Метил-4-(4-(1-(пропан-2-сульфоніл)-1Н-індол-5-іламіно|-хіназолін-б-і 449.2 6.11 - л)-бут-3-ин-2-ол - ат 1144444 Бензилокси-феніламіно)-хіназолін-6-іл|-2-метил-бут-3-ин-2-ол 10.3 48 М,Мм-Диетил-3-І(6-(3-гідрокси-3-метил-бут-1-иніл)-хіназолін-4-ламіно|-бе 403.3 5.06 (се) нзамід їз 50 49 4-(4--1-Бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іламіно)-хіназолін-б-іл|-2-піридин- 5Аб.З 6.26 4-іл-бут-3-ин-2-ол сп 50 3-І4-(1-Бензолсульфоніл-1Н-ндол-5-іламіно)-хіназолін-б-іл|І-циклобутилу 485.2 5.97 -метанол 51 А 1-Бензолсульфоніл-1Н-індол-5-л)-16-І3-(2-метокси-етиламіно)-проп-1-іні 12.2 5.11 лі-хіназолін-4-іл)-амін 25 52 А (1-Бензолсульфоніл-1 Н-індол-5-іл)-/6-(3-(2-піперидин-1-іл-етиламіно)-п 563.2 5.23
Ф! роп-1-ініл)-хіназолін-4-іл)-амін 53 Е 13-(4-(1-Бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іламіно)-хіназолін-б-іл|-циклобути 552.2 6.45/6.64 ко лу-піролідин-1-іл-метанон 5А А (1-Бензолсульфоніл-1 Н-індол-5-іл)-(6-(З-морфолін-4-іл-проп-1-ініл)-хін 524.2 6.45 во азолін-4-іл|-амін
А (1-Бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іл)-(6-(3-(1,1-діоксо-1ї 8 52.2 6.36 -тіоморфолін-4-іл)-проп-1-ініл|-хіназолін-4-іл)-амін 56 А (1-Бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іл)-(6-(З-метиламіно-проп-1-ініл)-хіназо 468.2 4.83 лін-4-іл|-амін 57 А 1-Бензолсульфоніл-1Н-індол-5-л)-16-І3-(2-морфолін-4-іл-етиламіно)-проп 567.2 5.05 б5 -1-інілухіназолін-4-іл)-амін
58 А 1-Бензолсульфоніл-1Н-індол-5-л)-(6-13-(3-(4-метил-піперазин-1-л)-пропі 54.2 4.41 ламіно|-проп-1-ініл)-хіназолін-4-іл)-амін 59 А 1-Бензолсульфоніл-1 Н-індол-5-іл)-(6-(З-піролідин-1-іл-проп-1-ніл)-хіна 08.3 5.21 золін-4-іл|-амін -(4-«1-Бензил-1Н-індазол-5-ламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-етрагідро-пір 76.2 5.55 ан-4-ол 61 4-І(4-(1-Бензил-1Н-індол-5-іламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-тетрагідро-пі Ат5.2 6.16 ран-4-ол 62 4-І4-(1-Циклопропілметил-1Н-індол-5-іламіно)-хіназолін-ілетиніл|-тетра 439.3 5.82 70 гідро-піран-4-ол 63 4-І(4-(-1-ЕЄтансульфоніл-1Н-індол-5-іламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-тетраг Ат.2 5.34 ідро-піран-4-ол 64 4-І(4--1-Метансульфоніл-1Н-індол-5-іламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-тетра 463.2 4.93 гідро-піран-4-ол) 65 се Метиловий етер 436.2 6.59 3-І4-(1-Бензил-1Н-індазол-5-іламіно)-хіназолін-б-іл|-(Е)-акрилової кислоти вв 1-І4-(1-Бензил-1Н-індол-5-іламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-циклогексанол 73.3 67 1-І4--1-Бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іламіно)-хіназолін-б-летиніл|-цикло 523.3 7.37 гексанол 4-І(4--1-Бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іламіно)-хіназолін-б-іл|-1-метокси- 513.3 6.37 2-метил-бут-3-ин-2-ол 4-І(4-(1-Бензил-1Н-індол-5-ламіно)-хіназолін-6б-іл|-1-метокси-2-метил-бу 463,3 6.43 т-З-ин-2-ол т 4-І4-(1-Бензил-1Н-індол-5-іламіно)-хіназолін-6-іл|-2-піридин-іл-бут-3-ин-2-ол 496.2 71 Н) -(4-«1-Бензолсульфоніл-1Н-ндол-5-іламіно)-хіназолін-б-летиніл|-піперид 24.2 4.78 ин-4-ол с 29 72 Н) (1-Бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іл)-(б-піперидин-4-ілетиніл-хіназолін-4- 508.1 5.67 Ге) іл)-амін 73 Н) (6-(4-Аміно-тетрагідро-піран-4-ілетиніл|-хіназолін-4-іл|-(1-бензолсуль 524.3 5.00 фоніл-1 Н-індол-5-іл)-амін ли 4-(4-(4-Бензилокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-тетрагідро-піран-4-ол 452.3 ІС 75 4-(4-(3-Метил-4-(піридин-2-ілметокси)-феніламіно|-хіназолінб-ілетинілу 467.3 5.24 -тетрагідро-піран-4-ол « 76 1-Метил-4-(4-(З-метил-4-(піридин-2-ілметокси)-феніламіно|-хіназолін-6б- ВОЗ 4.07 Ге) ілетиніл)-піперидин-4-ол 77 Н) 3-І4-(1-Бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піпе 524.2 5.6 « ридин-3-ол й й й й й й че 78 1-Циклопропіл-3-4-(1-(пролан-2-сульфоніл)-1Н-індол-5-ламіно|-хіназолі 461.1 6.23 н-6-іл)-проп-2-ин-1-ол т 1-Циклопропіл-3-(4-(4-фенокси-рпепу)аміно)-хіназолін-б-іл|-проп-2-ін-1-ол 408.2 в 4-Метил-1-(4-(4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-пент-1-ин-3-ол 10.3 « 81 1-(4--1-Бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іламіно)-хіназолін-б-іл|-4-метил-пе 497.2 7.03 нт-1-ин-3-ол - с а 1-І4-(1-Бензил-1Н-індазол-5-іламіно)-хіназолін-б-іл|-4-метил-пент-1-ин-3-ол 448.3 п 83 4-Метил-1-4-(1-(пропан-2-сульфоніл)-1Н-індол-5-іламіно|-хіназолін-б-і 463.2 и » лупент-1-ин-3-ол в 1-(4-(4-Бензилокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-4-метил-пент-1-ин-3-ол 4242
Б 4-(4-(4-Фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піперидин-4ол 437.2 -І А-А-І4-(1-Феніл-етокси)-феніламіно|-хіназолін-б-ілетиніл)-тетрагідро- 466.2 6.46 піран-4-ол - киш 1-І4-(1-Бензил-1Н-індазол-5-іламіно)-хіназолін-б-іл|-4,4-диметил-пент- 462.3 1-ин-3-ол се) тт в 4,4-Диметил-1-(4-(4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-6б-іл|-пент-1-ин-3-ол 4242 ї 4,4-Диметил-1-4-(1-(пропан-2-сульфоніл)-1Н-індол-5-іламіно|-хіназолін Ат.2 7.12 -6-ілу-пент-1-ин-3-ол сл 1-І4--1-Бензолсульфоніл-1Н-ндол-5-іламіно)-хіназолін-б-іл|-4,4-диметил 5112 7.51 -пент-1-ин-3-ол я 1-(4-(4-Бензилокси-феніламіно)-хіназолін-6б-іл|-4,4-диметил-пент-1-ин-3-ол 22 92 4,А4-Диметил-1-4-І4-(1-феніл-етокси)-феніламіно)-хіназолін-б-іл)-пент- 452.3 7.95 о 1-ин-3-ол 3-І4-(1-Бензил-1Н-індазол-5-іламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піперидин-3-ол Ат5.2 ко 94 ) М,Мм-Диетил-3-І(6-(З-гідрокси-піперидин-3-ілетиніл)-хіназолін-4-іламіно)| 444.3 3.74 -бензамід во 3-І4-(4-Фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піперидин-3-ол 437.2 б 3-І4-(4-Бензилокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піперидин-3-ол 51.3 3-І4-(3-Хлор-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піперидин-3-ол д1.2 в 3-І4-(4-Бензил-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піперидин-3-ол 435.2 ва 3-І4-(1Н-індол-5-іламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піперидин-3-ол 384.2 65 100 3-І4-(1-Бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іламіно)-хіназолін-б-іл|-1-циклобут 5091 7.21 ил-проп-2-ін-1-ол
101 1-Циклобутил-3-4-(1-(пропан-2-ульфоніл)-1Н-індол-5-іламіно)|-іназолін- Ат5.2 6.81 б-іл)у-проп-2-ін-1-ол 102 1-І4-(3-Хлор-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-6б-іл)-1-циклобутил-проп-2 56.2 8.11 -ін-1-ол 9 103 1-Циклобутил-3-(4-(3-метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-6-іл|-проп- 436.2 7.95 2-ін-1-ол 104 3-І4-(1-Бензил-1Н-індазол-5-іламіно)-хіназолін-6б-іл|-1-дциклобутил-проп 460.2 -2-ін-1-ол
ВЕ 1-Циклобутил-3-(4-(4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-проп-2-ін-1-ол 422.2 70 106 Н) 3-І4-(3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-1-піролідин-2-іл-п 451.2 5.26 роп-2-ін-1-ол 107 3-І4-(1-Бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-1-ме 538.2 4.92 тил-піперидин-3-ол 3-І4-(3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-летиніл|-піролідин-3-ол 437.2 109 Н) 3-І4-(1-Бензил-1Н-індол-5-іламіно)-хіназолін-б-іл|-1-піролідин-2-іл-пр АТА2 5.00 оп-2-ін-1-ол 110 5-І4-(4-Бензил-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-4,4-диметил-оксазолід 449.2 7.03 ин-2-он 111 4,4-Диметил-5-(4-(З-метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-летиніл|-о 465.2 7.17 ксазолідин-2-он 112 1-І4-(3-Хлор-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-летиніл|-4,4-диметил-ок 85.1 7.34 сазолідин-2-он 113 5-І4-(1-Бензил-1Н-індазол-5-іламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-4,4диметил- 489.2 оксазолідин-2-он 114 5-(4-(1-Бензил-1Н-індол-5-іламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-4,4-диметил-о 488.2 6.58 ксазолідин-2-он с 29 115 5-(4-(1-Бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іламіно)-хіназолін-б-ілетиніл)|-4,4- 538.1 6.21 Ге) диметил-оксазолідин-2-он 3-І4-(3-Хлор-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піролідин-3-ол 45 3-І4-(1-Бензил-1Н-індазол-5-іламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піролідин-3-ол 461.2 118 Н) 3-4-(1-«"Пропан-2-сульфоніл)-1Н-індол-5-іламіно|-хіназолін-б-летиніл)- 476.1 4.35 т) зо піролідин-3-ол « 3-І4-(3-Бензилокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піролідин-3-ол 437.2 3-І4-(3-Фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піролідин-3-ол 423.2 (о) 3-І4-(1-Бензил-1Н-індол-5-іламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-іролідин-3-ол 460.0 «- 123 Н) -(4-«1-Бензолсульфоніл-1Н-ндол-5-іламіно)-хіназолін-б-летиніл|-піролід 10.2 4.82 ин-3-ол че 3-І4-(1-Бензил-1Н-індол-5-іламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піперидин-3-ол АТА2 125 Н) 3-44-(З3-Метил-4-(піридин-2-ілметокси)-феніламіно|-хіназолін-б-ілетиніл 466.2 4.14 )-піперидин-3-ол 3-14-(1-(Пропан-2-сульфоніл)-1Н-індол-5-іламіно|-хіназолін-б-ілетинілу 490.1 « -піперидин-3-ол - й 2 «Й« Я Х7С-Ь Л 7 « 6 - - -4- 24 - - 7 З 3-(4--4-Фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-1-піролідин-2-іл-проп-2-ін-1-ол 437.2 с 128 Н) 3-І4-(1-Бензил-1Н-індазол-5-іламіно)-хіназолін-б-іл|-1-піролідин-2-іл- Ат5.2 4.45 п з» проп-2-ін-1-ол п 129 ) 3-4-11-("Пропан-2-сульфоніл)-1Н-індол-5-іламіно|-хіназолін-б-іл)-1-пір 490.2 4.52 олідин-2-іл-проп-2-ін-1-ол 130 ) 3-(4--4-Бенилокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-1-піролідин-2-іл-проп-2- 451.2 4.99 -І ін-1-ол 131 Н) 3-І4-(1-Бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іламіно)-хіназолін-б-іл|-1-піроліди 524.2 4.94 - н-2-іл-проп-2-ін-1-ол (се) 132 А-Аміно-1-(4-(З-хлор-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-6б-іл)у-4-метил-пен 459.1 5.А1 т-1-ин-3-ол попддичдя : пит ї 3-І4-(3-Фтор-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-летиніл|-піперидин-3-ол 455.2 с 134 Н) 3-І4-(4-Фенокси-З-трифторметил-феніламіно)-хіназолін-б-летиніл/|-піпери 505.1 5.61 дин-3-ол 135 Н) 4-Аміно-1-І4--1-бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іламіно)-хіназолін-б-іл|-пе 498.1 4.82 нт-1-ин-3-ол 22 136 ) 3-А-(4-(3-Метокси-фенокси)-3-метил-феніламіно|-хіназолін-б-ілетиніл)- 481.2 5.15 о піперидин-3-ол 137 Н) 3-І4-(3-Метил-4-м-толілокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піпериди 465.1 5.56 ко н-3-ол 138 Н) 3-44-(4--2-Метокси-фенокси)-З-метил-феніламіно|-хіназолін-б-ілетиніл)- А81.1 4.94 во піперидин-3-ол 139 Н) 3-І4-(3-Метил-4-о-толілокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піпериди 465.2 5.50 н-3-ол 140 Г 3-2-І4-(3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-етил)-піперидин 455.2 4.93 -3-ол 141 Н) 3-14-3-Хлор-4-(піридин-2-ілметокси)-феніламіно|-хіназолін-б-ілетиніл)- 486.0 4.38 65 піперидин-3-ол
142 ) 3-14-(5-Метил-6б-фенокси-піридин-3-іламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піпер 452.0 4.70 идин-3-ол 3-2-(4-(4-Бензил-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-етил)-піперидин-3-ол 439.2 144 1-І4-(3-Метокси-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-летиніл)|-4,4-диметил д81.2 6.64 с -ксазолідин-2-он 145 1-Метил-3-(4-(З-метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-білетиніл|-піпер 465.2 5.34 идин-3-ол 3-2-І4-11 Н-індол-5-іламіно)-хіназолін-6-іл|-етил)-піперидин-3-ол 388.3 147 3-І4-(3-Метокси-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-1-метил-пі А81.1 4.96 70 перидин-3-ол 148 3-І4-(3-Хлор-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-1-метил-піпер А85.1 5.48 идин-3-ол 149 ) Ендо-о, 497.1 5.47 -3-І4-(3-Хлор-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-8-аза-біцикл 93.2. Цоктан-3-ол 19 150 ) Ендо-о, 493.2 4.95 -3-І4-(3-Метокси-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-летиніл)|-8-аза-біци клоЇ3.2.1|оіаан-3-ол 151 ) Ендо-о, 477.2 5.29 -3-І4-(3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-летиніл|-8-аза-біцикл 93.2. Цоктан-3-ол 152 ) Екзо-В 49.7.1 5.35 -3-І4-(3-Хлор-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-летиніл|-8-аза-біцикло (3.2. Цоктан-3-ол 153 Н) ЕКзо-В-3-І4-(3-Метокси-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-летиніл)|-8-аз 93.2 4.86 а-іцикло|3.2.1)октан-3-ол с 154 Н Екзо-В Ат? 5.21 о -3-(4--(3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл)|-8-аза-біцик ло!3.2.ПДоктан-3-ол 155 ) Екзо-Д 463.2 4.96 -3-(4-(4-Фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-8-аза-біциклої3.2.1 ю октан-3-ол 156 ) (-)-3-І4-(3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-6-ілетиніл|-піпериди 451.2 5.22 чІ н-3-ол 157 Н) ()-3-І4-(3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піпериди д512 5.22 (22) н-3-ол ч 158 ) Ендо-о, 463.2 5.02 -3-(4-(4-Фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-8-аза-біциклої3.2.1 у октан-3-ол 4-І4-(3-Метокси-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-летиніл|-піперидин-4-ол 467.2 4-І4-(3-Хлор-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-летиніл|-піперидин-4-ол д11 4-І(4-(3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-летиніл|-піперидин-4-ол 451.2 « 162 4-І(4--1-Бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іламіно)-хіназолін-7-летиніл|-тетра 5251 6.02 шщ с гідро-піран-4-ол яв 4-І(4-(4-Фенокси-феніламіно)-іназолін-7-ілетиніл|-тетрагідро-піран-4-ол 438.1 ; » 164 у 1-(3-Аза-біциклої/3.1.О)гекс-6-ил(1 обо бо; 479.1 5.73 3)-3-(4-(3-метокси-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-віл|-проп-2-ін-1-ол 165 ) 1-(3-Аза-біциклої3.1.0)гекс-6-ил(1 обо во; 463.1 5.16 3)-3-І4-(3-метил-4фенокси-феніламіно)-хіназолін-6-іл|-проп-2-ін-1-ол
Ше 166 ) 1-(3-Аза-біцикло(3.1.О|гекс-6-ил(1 обо, бо; 449.0 4.89 - 3)-3-(4-(4-феноксифеніламіно)-хіназолін-б-іл|-проп-2-ін-1-ол 3-І4-(4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-7-ілетиніл|-піперидин-Зол 437.2 се) 3-І4-(3-Метокси-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-7-ілетиніл|-піперидин- 467.2
З-ол о ----2-7- - - 6 - 3-(4-(3-Хлор-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-7-летиніл|-піперидин-3-ол д11 сл 3-І4-(3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-7-ілетиніл|-піперидин-3-ол 451.2 171 А-Аміно-1-(4-(З-метокси-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-4-метил- 455.2 4.91 пент-1-ин-3-ол 172 4-Аміно-4-метил-1-(4-(З-метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-пе 439.2 5.26 нт-1-ин-3-ол (Ф) 3-І4-(3-Етиніл-феніламіно)-іназолін-б-ілетиніл|-піперидин-3-л 369.2
Кк. 3-І4-(3-Хлор-4-фтор-феніламіно)хіназолін-б-ілетиніл|-піперидин-3-ол 397.1 175 Н) (6-(4-Аміно-тетрагідро-піран-4-ілетиніл)-хіназолін-4-іл|-(З-метилі4-фен 451.2 5.43 во окси-феніл)-амін 176 ) (6-(4-Аміно-тетрагідро-піран-4-ілетиніл)-хіназолін-4-іл|-(4-фенокси-фе 437.2 5.15 ніл)-амін 177 ) (6-(4-Аміно-тетрагідро-піран-4-ілетиніл)-хіназолін-4-іл|-(3-метокси-4- 467.2 5.00 фенокси-феніл)-амін (3-Метокси-4-фенокси-феніл)-(б-піперидин-2-ілетиніл-хіназолін-4-іл)-амін 451.0 б5 (3-Метил-4-фенокси-феніл)-(6б-піперидин-2-ілетиніл-хіназолін-4-іл)-амін 435.0
4-Фенокси-феніл)-(б-піперидин-2-ілетиніл-хіназолін-4-іл)-амін 421.2
З-Хлор-4-фенокси-феніл)-(б-піперидин-2-ілетиніл-хіназолін-4-л)-амін 455.0 3-(4--4-Фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-1-піперидин-2-іл-проп-2-ін-1-ол 451.2 183 ) 3-(4-(3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-6-іл|-1-іперидин-2-іл-пр 465.2 5.44 оп-2-ін-1-ол 184 ) 3-(4-(3-Хлор-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-1-іперидин-2-іл-про 485.1 5.58 п-2-ін-1-ол 185 ) 3-І14-(3-Метокси-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-6-іл|-1-піперидин-2-іл 481.2 5.05 -проп-2-ін-1-ол (4-Фенокси-феніл)-(6б-піперидин-3-ілетиніл-хіназолін-4-іл)-амін 421.2 (3-Метокси-4-фенокси-феніл)-(б-піперидин-3-ілетиніл-хіназолін-4-іл)-амін 451.2 (3-Хлор-4-фенокси-феніл)-(6-піперидин-3-ілетиніл-хіназолін-4-іл)-амін 455.0 3-(4--4-Фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-1-піперидин-З-іл-проп-2-ін-1-ол 451.0 190 ) 3-14-(3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-1-піперидин-3-іл-п 465.0 5.26 роп-2-ін-1-ол 191 ) 3-І14-(3-Метокси-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-6-іл|-1-піперидин-3-іл 481.0 4.86 -проп-2-ін-1-ол 192 ) 3-І14-(3-Хлор-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-6-іл|-1-піперидин-3-іл-пр 485.0 5.34 оп-2-ін-1-ол 193 1-Метил-4-І4-(З-метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-летиніл|-піпер 465.0 5.18 идин-4-ол 194 4-І4-(3-Хлор-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-летиніл|-1-метил-піпери А85.0 5.34 дин-4-ол 195 4-І4-(3-Метокси-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-летиніл|-1-метил-піп 81.0 4.81 еридин-4-ол се 196 М,Мм-Диетил-3-(6-(4-гідрокси-тетрагідро-піран-4-ілетиніл)-хіназолін-4-і 445.3 4.66 Ге) ламіно|-бензамід 197 А (3-13-(4-(1-Бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іламіно)-хіназолін-б-іл|-проп-2 550.3 5.38 -Інілу-З-аза-біцикло(/3.1.ОІгекс-б-ил)-метанол 198 А-А-(1-(Пропан-2-сульфоніл)-1Н-індол-5-іламіно|-хіназолін-б-ілетинілу 491.2 5.66 ю -тетрагідро-піран-4-ол
ЕС 4А-І4-(1нН-індол-5-іламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-тетрагідро-піран-4-ол 385.2 «І 1-Метил-3-(4-(4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-летиніл|-піперидин-3-ол 51.3 о 201 Н) 3-І4-(3-Хлор-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-1-піролідин-2-іл-пр 1.0 5.40 оп-2-ін-1-ол ч а 1-(4--1-Бензолсульфоніл-1Н-ндол-5-іламіно)-хіназолін-б-іл|-пент-1-ин-3-ол 430.1 203 --А-І1-(«(Пропан-2-сульфоніл)-1Н-ндол-5-іламіно|-хіназолін-б-іл)-ент-1-и 449.2 6.28 - н-3-ол в | 1. Лі (зМетита-френоко-феніпаміноу хінаволін-вілілентин-зол «
ВЕ 1-І4-(1-Бензил-1Н-індазол-5-іламіно)-хіназолін-б-іл|-пент-1-ин-3-ол 434.2 т 1-(4-(4-Фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-пент-1-ин-3-ол 396.2 З с 208 3-4-І4-(3-Фтор-фенокси)-3-метил-феніламіно|-хіназолін-б-ілетиніл/)-піп 469.1 5.32 т » еридин-3-ол " 209 Н) 3-44-(4--4-Метокси-фенокси)-3-метил-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл)- д81.2 510 піперидин-3-ол
А-Аміно-1-(4-(З-метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-пент-1-ин-3-ол 425.2 -І А-Аміно-1-(4-(4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-пент-1-ин-3-ол 10.3 - 4-Аміно-1-(4-(З-хлор-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-пент-1-ин-3-ол 445.2 213 Н) А-Аміно-1-44-(1-(пропан-2-сульфоніл)-1Н-індол-5-іламіно|-хіназолін-б-і 464.1 4.37
Те) лу-пент-1-ин-3-ол 214 ) 4-Аміно-1-(4-(4--3-фтор-фенокси)-3-метил-феніламіно-хіназолін-б-іл)-пе 443.2 5.25
Сг» нт-1-ин-3-ол с 215 Н) 3-44-(4-(4-Фтор-фенокси)-З-метил-феніламіно|-хіназолін-б-летиніл)-піпе 469.2 5.28 ридин-3-ол 216 Н) 3-44-(4--2-Фтор-фенокси)-З-метил-феніламіно|-хіназолін-б-летиніл)-піпе 69.2 5.22 ридин-3-ол 217 Н) 3-І4-(3-Метокси-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піперидин- 467.2 4.85 о З-ол 218 Н) 3-14-І1-(3-Фтор-бензил)-1Н-індазол-5-іламіно|-хіназолін-б-ілетиніл/)-пі 493.2 423 ко перидин-3-ол 219 Н) 3-414-(1--3-Метокси-бензил)-1Н-індазол-5-іламіно|-хіназолін-б-ілетинілу 505.11 4.41 во -піперидин-3-ол 220 Н) 3-414-(1--3-Метил-бензил)-1Н-індазол-5-іламіно|-хіназолін-б-ілетиніл)-п 489.2 4 о іперидин-3-ол 221 Н) 3-44-І1-(2-Фтор-бензил)-1Н-індазол-5-іламіно|-хіназолін-б-ілетиніл/)-пі 493.2 А.А перидин-3-ол 222 ) 2-Хлор-М,М-Диетил-4-(6-(3-гідрокси-піперидин-3-ілетиніл)-хіназолін-4-і 478.2 4.08 65 ламіно-бензамід 3-І4-(3-Бром-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл-піперидин-3-ол 516.0
224 Н) 3-І4-(3,5-Дихлор-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-летиніл|-піперидин- 506.1 5.64
З-ол 225 Н) 3-І4-(3-Метил-4-фенілсульфаніл-феніламіно)-хіназолін-б-летиніл|-піпери 467.2 5.64 дин-3-ол 3-І4-(3-Метокси-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-летиніл|-піролідин-3-ол 453.2 227 Н) 4-Аміно-1-(4-(З-метокси-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-пент-1-и 412 4.78 н-3-ол 1-І4-(3-Метокси-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-пент-1-ин-3-ол 426.2 229 Н) 3-І4--4-Бензолсульфініл-З-метилфеніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піпер А83.1 4.08 70 идин-3-ол 3-(4--4-Бензолсульфоніл-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піперидин-3-ол А85.1 3-(4-(4-Бензолсульфініл-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піперидин-3-ол 469.1 232 Н) 3-І4--4-Бензолсульфоніл-З-метил-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піпе 499.1 4.65 ридин-3-ол 233 Н) 3-І4--4-Циклопентилокси-З-метил-феніламіно)-хіназолін-б-летиніл|-піпер 443.2 5.30 идин-3-ол 23А Н) 3-І4--4-Циклобутокси-З-метил-феніламіно)-хіназолін-б-летиніл|-піпериди 429.2 4.97 н-3-ол 235 ) 5-(6-(3-Гідрокси-піперидин-3-летиніл)-хіназолін-4-іламіно)-2-(зенокси- 462.2 4.86 бензонітрил 236 Н) 3-І4--4-Циклогексилокси-З-метил-реніламіно)-хіназолін-б-летиніл/|-піпер 45. 5.62 идин-3-ол 3-(4-(4-Феніламіно-феніламіно)-іназолін-б-ілетиніл|-піперидин--ол 436.2 3-І4-(3-Феніл-1Н-індазол-б-ламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-іперидин-3-ол а 4А-І(4-(3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-2-метил-бут-3-ин-2-ол 102 сеІ мо 4-І4-(3-Хлор-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-2-метил-бут-3-ин-2-ол 430.1 ге) 241 4-І4-(3-Метокси-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-2-метил-бут-3-ин 426.2 6.67 -2-ол
РУ (6-(3-Метил-бут-1-иніл)-хіназолін-4-іл|-(З3-метил-4-фенокси-феніл)-амін 394.2 м (3-Метокси-4-фенокси-феніл)-(б-метил-бут-1-иніл)-хіназолін-4-іл|-амін 4102 ІС ма (3-Хлор-4-фенокси-феніл)-(6-(3-метил-бут-1-иніл)-хіназолін-4-іл|-амін 414.1 « 3-І4-(4-Бензил-З-метил-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піперидин-3-ол 449.2 246 ) 6-(3-Аміно-3З-метил-бут-1-иніл)-хіназолін-4-іл|-(З-метил-4-фенокси-фені 395.2 5.13 Ге) л)-амін 6-(3-Аміно-3З-метил-бут-1-иніл)-хіназолін-4-іл|-(4-фенокси-феніл)-амін 409.2 -- 248 ) 6-(3-Аміно-3З-метил-бут-1-иніл)-іназолін-4-іл|-(3-метокси-4-фенокси-фен 425.2 5.04 че іл)-амін 6-(3-Аміно-3-метил-бут-1-иніл)-іназолін-4-іл|-(3-хлор-4-фенокси-феніл)-амін 429.1 (6-(3-Аміно-проп-1-ініл)-хіназолін-4-іл|-(4-фенокси-феніл)-амін 367.2 (6-(3-Аміно-проп-1-ініл)-хіназолін-4-іл|-(З-метил-4-фенокси-феніл)-амін 381.2 « (6-(3-Аміно-проп-1-ініл)-хіназолін-4-іл|-(3-метокси-4-фенокси-феніл)-амін 397.2 шщ с (6-(3-Аміно-проп-1-ініл)-хіназолін-4-іл|-(3-хлор-4-фенокси-феніл)-амін 401.1 (6-(3-Метиламіно-проп-1-ініл)-хіна-золін-4-іл|-(4-фенокси-феніл)-амін 381.2 . и » 255 ) (6-(3-Метиламіно-проп-1-ініл)-хіназолін-4-іл|-(3-метил-4-фенокси-феніл 395.2 5.32 )-амін 256 ) (3-Метокси-4-фенокси-феніл)-(6-3-метиламіно-проп-1-ініл)-хіназолін-4-і 411.2 4.87 ; - л|-амін (3-Хлор-4-фенокси-феніл)-(6-(З-метиламіно-проп-1-ініл)-хіназолін-4-іл|-амін 415.1 -їь 258 А 6-(3-Диметиламіно-проп-1-ініл)-хіназолін-4-іл|-(З-метил-4-фенокси-фені 409.3 5.94 л)-амін ре) 3-І4-(3-Єтил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетинілІ-іперидин-3-ол 465.2 «» 50 3-І4-(3-Метил-4-р-толілокси-зеніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-іперидин-3-ол 465.2 3-І4-(3-Гідрокси-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетинілпіперидин-3-ол 453.1 сл 2-Аміно-4-І4-(З-метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-бут-Зин-1-ол 11.2 263 ) 2-Аміно-4-І(4-(З3-метокси-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-бут-3-ин 4271 4.60 -1-ол 3-І4-(3-Єтокси-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піперидин-3-ол 481.1
ГФ) 265 ) 3-І4-(3-Ізопропокси-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піпери 495.2 5.40 дин-3-ол ко 3-І4-(2-Фтор-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-летиніл|-піперидин-3-ол 455.2 3-І4-(4-Фтор-2-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-летиніл|-піперидин-3-ол 455.2 во 3-І4-(4-піридин-2-ілметил-феніламіно)-хіназолін-б-летиніл|-піперидин-3-ол 436.2 269 Н) 2-Аміно-1-І4-(З-метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-летиніл|-цикло 465.1 5.45 гексанол 270 Н) 2-Аміно-1-І4-(З-метокси-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-летиніл|-цик д81.2 510 логексанол 211 Н) 1-Метиламіно-4-(4-(З-метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-бут-3 25.2 5.08 б5 -ин-2-ол
212 Н) 4-І4-(3-Метокси-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-1-метиламіно-бут 412 4.76 -З-ин-2-ол 213 А (3-Метил-4-фенокси-феніл)-(6-(З-піперазин-1-іл-проп-1-ініл)-хіназолін- 450.0 5.25 4-іл|-амін 9 214 А (3-Метил-4-фенокси-феніл)-(6-(З-піролідин-1-іл-проп-1-ініл)-хіназолін- 435.0 5.95 4-іл|-амін 215 А (3-Метокси-4-фенокси-феніл)-(6-(3-піперазин-1-іл-проп-1-ініл)-хіназолі 466.3 4.95 н-4-аіл|-амін 216 3-(4-(3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл)|-1-аза-біцикл Ат.2 5.31 70 9(2.2.2)октан-3-ол 217 Н) 3-14--4-(2,6-Дифтор-фенокси)-З-метил-феніламіно|-хіназолін-б-летиніл)- АВ. 5.22 піперидин-3-ол 218 А 6-І3-(6-Аміно-3-аза-біциклої|3.1.О)гекс-3-ил(1 Бо бо, 462.3 5.38 ))-проп-1-ініл|-хіназолін-4-іл)у-3-метил-4-фенокси-феніл)-амін 219 А 3-Метил-4-фенокси-феніл)-(6-(З-морфолін-4-іл-проп-Л-ініл)-хіназолін-4- 451.0 7.27 іл|-амін 280 А 3-3-14-(3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-проп-2-ініл)-3- 477.3 5.70 аза-біцикло|/3.1.О)геко-6-іл(1 оБо,бо))-метанол 281 А 3-Метил-4-фенокси-феніл)-(6-(3-2-метил-піперазин-1-іл)-проп-1-ніл|-хін 464.1 5.49 азолін-4-іл)-амін 282 А 16-І(3-(2,6-Диметил-піперазин-1-іл)-проп-1-ініл|-хіназолін-4-іл)-(З-мет 478.3 5.57 ил-4-фенокси-феніл)-амін 283 А (3-Метил-4-фенокси-феніл)-/6-(3-(4-метил-піперазин-1-іл)-проп-1-ініл|- 464.0 5.60 хіназолін-4-іл)-амін 28А А 1-3-14-(3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-проп-2-ініл)-пі 465.0 5.45 перидин-4-ол Ге 285 А 1-3-14-(3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-проп-2-ініл)-пі 451.3 5.38 Ге) ролідин-3-ол 286 Кк (3-Метил-4-фенокси-феніл)-(6-(1-метил-піперидин-3-ілетиніл)-хіназолін- 449.5 5.86 4-іл|-амін 287 А (1-33-І4-(3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-6-іл|-проп-2-ініл)-п 465.3 5.51 юю зо Ііролідин-2-іл)-метанол 288 А (1-33-І4--3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-6-іл|-проп-2-ініл)-п 479.1 5.58 «І іперидин-2-іл)-метанол ФУ 289 А 1-3-14-(3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-проп-2-ініл)-пі 478.9 5.59 перидин-3-іл)-метанол «- 290 А 2-(Метил-/3-(4-(3-метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-л|-проп-2-ін 439.1 5.45
З5 іл)-аміно)-етанол - 291 А 3-Метил-2-(3-І4--3-метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-6-л)-проп-2-ї 467 А 5.72 ніламіно)-бутан-1-ол 3-Метил-4-фенокси-феніл)-(6-(2-піперидин-3-іл-етил)-хіназолін-4-іл|-амін 439.3 « 293 А 4-І(4-(3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-тетрагідро-п 452.1 6.76 іран-4-ол шщ с 294 А 4-І4-(3-Хлор-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-тетрагідро-пі 71.8 6.94 ран-4-ол ; з» 295 К 4-І4-(3-Метокси-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-тетрагідро 467.9 6.23 -піран-4-ол 296 А 4-Метил-2-13-І4-(З-метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-біл|-проп-2-і 81.0 5.99 ніламіно)-пентан-1-ол - і 297 А 3-13-14-(3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-проп-2-ініламін 495.0 4.94 - о)-пропан-1,2-діол 298 А Метиловийестер1-13-(4-(З-метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-П 493.3 7.80
Ге) роп-2-ініл)-піролідин-2-карбонової кислоти 299 Кк 3-Метил-4-фенокси-феніл)-(6-(1-пропіл-піперидин-3-ілетиніл)-хіназолін- дл 6.24
Сг» 4-іл|-амін сл 00 А 6-І3-(4-Аміно-піперидин-1-іл)-проп-1-ініл|-хіназолін-4-іл)-(З-метил-4- 464.3 510 фенокси-феніл)-амін 301 К 6-(1-(2-Аміно-етил)-піперидин-3-ілетиніл/|-хіназолін-4-іл)-(3-метил-4-ф 478.1 5.84 енокси-феніл)-амін 02 А Метиловийестер1-13-І(4-(З-метокси-4-фенокси-феніламіно)-іназолін-б-іл|- 7.37 проп-2-інілу-іролідин-2-карбонової кислоти іФ) ОЗ А (1-33-І4-(3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-6-іл|-проп-2-ініл)-п 479.3 5.40 ко іперидин-4-іл)-метанол 304 А (1-3-І4-(3-Метокси-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-6-іл|-проп-2-ініл) 495.3 4.99 во -піперидин-4-іл)-метанол 305 А 16-І(3-(4,4-Диметокси-піперидин-1іл)-проп-1-ініл)|-хіназолін-4-іл)-(З-ме 509.2 7.33 тил-4-фенокси-феніл)-амін зоб А 16-(3--3-Диметиламіно-піролідин-1-іл)-проп-1-ініл|-хіназолін-4у!)-(3-м 478.3 5.85 етил-4-фенокси-феніл)-амін 307 А 2-(143-4-(3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-6-іл|-проп-2-ініл) 493.1 5.50 65 -піперидин-4-іл)-етанол зо8 Кк 16-(1--2-Аміно-пропіл)-піперидин-3-ілетиніл|-хіназолін-4-іл)-(З-метил- 492 А 6.28 4-фенокси-феніл)-амін зо К 2-(3-(4-(3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-летиніл|-піперидин- АТЗ. 5.66 1-іл)етанол 3-І4-(4-Бром-2-фтор-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піперидин-3-ол 442.9, 440.95 а 344-4-Бром-2,б-дифтор-феніламіно) хіназолін-б-летиніл| піперидин-3-ол 460.9, 459.1 312 Кк 6-(1--2-Метокси-етил)-піперидин-3-ілетиніл/|-хіназолін-4-іл)-(З-метил-4 493.1 6.05 -фенокси-феніл)-амін 314 Н) 6-Гідроксиметил-3-(4-(З-метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-летині 24.2 8.64 706 лІ-піперидин-3-ол 315 А 16-І3-(2,5-Діаза-біцикло(|2.2.1|гепт-2-ил)-проп-1-ініл|-хіназолін-4-ілу 478.2 4.92 -(З-метокси-4-фенокси-феніл)-амін 316 А 16-(3--6-Диметиламіно-3-аза-біцикло/3.1.О)гекс-З-ил(ї о Бобо, 506.1 5.28
Упроп-1-ініл|-хіназолін-4-іл)-(3З-метокси-4-фенокси-феніл)-амін 317 Н) Амідб5б-гідрокси-5-(4-(З-метил-4фенокси-феніламіно)-хіназолін-білетинілі 494.0 5.11 -піперидин-2-карбонової кислоти 318 А 2-(4-43-14-(3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-проп-2-ініл) 494 А 5.17 -піперазин-1-іл)-етанол 319 А 2-(4-43-І14-(3-Метокси-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-проп-2-іні 510.1 4.89 л)-піперазин-1-іл)-етанол 320 ) 3-Гідроксиметил-4-І4-(3-метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-летині 81.0 4.94 лі|-піперидин-4-ол 321 Н) З-Гідроксиметил-4-І4-(З-метокси-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілет 497.0 4.63 иніл|-піперидин-4-ол 322 А 1-3-14-(3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-проп-2-ініл)-пі 463.1 7.17 сч перидин-4-он й й ПИ пити й 323 ) 3-Метил-4-фенокси-феніл)-(6-(З-тіоморфолін-4-іл-проп-1-ініл)-іназолін- 467.3 8.06 Ге) 4-іл|-амін 324 Н) 5-Гідроксиметил-3-(4-(З-метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-летині 5.04 л|-піролідин-3-ол 325 Н) 5-Гідроксиметил-3-(4-(З-метокси-4-фенокси-феніламіно)-хіназолінб-ілети 482.9 4.12 Іо) нілІ-піролідин-3-ол 326 А 1-3-14-(3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-проп-2-ініл)-пі 478.3 6.43 в перидин-4-оноксим Ф 327 Н) 2-Гідроксиметил-3-(4-(З-метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-білетині 482.0 6.13 л)-тетрагідро-піран-3-ол че 328 А Етиловий естер 5221 7.18
Зо 4-13-І4-(3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-6-іл|-проп-2-ініл)-пі о перазин-1-карбонової кислоти 329 А Етиловий естер 538.3 7.16 4-(3-І4-(3-метокси-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-проп-2-ініл)- піперазин-1-карбонової кислоти « 330 ) Амід 496.1 4.70 2
А-гідрокси-4-(4-(З-метокси-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-летиніл|- с піролідин-2-карбонової кислоти п » 331 ) Амід 500.2 5.21 п 4-І4-(3-Хлор-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-летиніл|-4-гідрокси-пір олідин-2-карбонової кислоти 332 ) Амід 480.3 5.03 -І А-гідрокси-4-(4-(З-метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-летиніл/|-пі ролідин-2-карбонової кислоти -ь 333 А -(3-І4--3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-проп--ініл)у-мет 59.0 6.85 ансульфонамід (се) З3А А 1-(4-43-(4-(3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-проп-2-ініл) 492.3 6.39 їз 50 -піперазин-1-іл)-етанон 335 Амід 495.3 5.80 сл А-гідрокси-4-(4-(З-метил-4фенокси-феніламіно)-хіназолін-білетиніл/|-тет рагідро-піран-2-карбоновоїкислоти 336 ) Амід 511.1 5.49
А-гідрокси-4-(4-(З-метокси-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-білетиніл|- тетрагідро-піран-2-карбоновоїкислоти
Ге) 337 Н) Амід4-(4-(З-хлор-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-4-гідрокс 5152 и-тетрагідро-піран-2-карбоновоїкислоти ко 338 А -(3-І4-(3-Метокси-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-проп-2-ініл)- 475.1 6.40 метансульфонамід 60 339 А 6-(3--4-Метансульфоніл-піперазин-1-іл)-проп-1-ініл|-хіназолін-4-іл)-(3 528.1 7.08 -метил-4-фенокси-феніл)-амін 340 А Метиламід4-(3-(4-(З-метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-проп-2 507.3 6.12 -Ініл)у-піперазин-1-карбоновоїкислоти 341 А Метиламід4-(3-(4-(З-метокси-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-проп 523.2 5.64 -2-ініл)у-піперазин-1-арбоновоїкислоти б5 342 А 16-(3--4-Метансульфоніл-піперазин-1-іл)-проп-1-ініл|-хіназолін-4-іл)-( 5441 6.54
З-метокси-4-фенокси-феніл)-амін
343 Н) 2-Гідроксиметил-4-І4-(З-метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетин А82.3 5.85 іл|-тетрагідро-піран-4-ол
ЗАА Н) 2-Гідроксиметил-4-(4-(З-метокси-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілет 498.3 5.43 иніл|-тетрагідро-піран-4-ол 345 Н) 4-І4-(3-Хлор-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-2-гідроксимет 5О2.2 6.04 ил-тетрагідро-піран-4-ол 346 А 16-І3-(1,1-Діоксо-18; 485.3 7.30 -ізотіазолідин-2-іл)-проп-1-ініл|-хіназолін-4-іл/-3-метил-4-фенокси-фе ніл)-амін 70 347 А 6-І(3-(1,1-Діоксо-18. 501.3 -ізотіазолідин-2-іл)-проп-1-ініл|-хіназолін-4-іл/)-3-метокси-4-фенокси- феніл)-амін в -(3-І4--4-Фенокси-феніламіно)-хіназолін-6-іл|-проп-2-ініл)-ацетамід 409.0 ма -(3-І4-(3-Хлор-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-проп-2-ініл)-ацетамід 442.9 350 А 6-І(3-(1,1-Діоксо-18. 515.2 6.40 -тіоморфолін-4-іл)-проп-1-ініл|-хіназолін-4-іл)-3-метокси-4-фенокси-фе ніл)-амін 351 А Етиловий естер 536.6 6.04
А-3-І4-(З-метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-проп-2-ініламін о)-піперидин-1-карбонової кислоти 352 А Етиловий естер 552.3 5.97 4-13-І4-(3ЗМетокси-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-проп-2-ініламі но)-піперидин-1-карбонової кислоти 353 ) -(3-І4--3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-проп-2-ініл)-із 451.3 7.09 обутирамід (4-(2-Фтор-фенокси)-З-метил-феніліІ-(б-піперидин-З3-ілетиніл-хіназолін-4 А5З.А сі -іл)-амін ) о 355 Н) (4-(3-Фтор-фенокси)-З-метил-феніліІ-(б-піперидин-З3-ілетиніл-хіназолін-4 А5З.А 5.75 -іл)-амін 356 М-Метил-М-/3-(4-(4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-проп-2-ініл)-ац 423.3 6.53 етамід 357 М-Метил-М-/3-(4-(3-метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-6б-іл-проп-2-і 437.3 6.86 Щео,
Зо ніл)-ацетамід « 358 -(3-(4-(3-Хлор-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-6-іл|-проп-2-ініл)-М-м 457.3 7.05 етил-ацетамід Ге») 359 2.2-Диметил-М-/3-(4-(3-метил-4-зенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл-проп 465.0 7.57 -2-ініл)-пропіонамід ьо р8во 10000009 3-Метил-4-фенокси-феніл)-(б-піролідин-3-ілетиніл-хіназолін-4-ілу-амін 421.3 ї- 361 Н) (4-(2-Фтор-фенокси)-З-метил-фенілі-(б-піролідин-З-ілетиніл-хіназолін-4 439.0 5.39 -іл)-амін (3-Хлор-4-фенокси-феніл)-(б-піролідин-З-ілетиніл-хіназолін-4-іл)-амін 441 (3-Метокси-4-фенокси-феніл)-(6б-піролідин-3-ілетиніл-хіназолін-4-іл)-амін 437.1 « 364 2-Хлор-М-13-(4-(З-метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-біл|-проп-2-ін 45. 7.00 ш-в ілу-ацетамід с 365 Циклопропанкарбоксильної кислоти 449.1 6.97 п з» 13-І4-(3-метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-6-іл|-проп-2-ініл)-амід к 366 -(3-І4--3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-проп-2-ініл)-пр 437.1 6.74 опіонамід 367 2-Метокси-М-/3-(4-(3-метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-проп- 453.2 -І 2-ініл)-ацетамід 368 М -(3-І4--3-Метил-4-фенокси-|зеніламіно)-хіназолін-6-іл|-проп-2-ініл)-2 508.0 6.49 - -морфолін-4-іл-ацетамід о 369 А Метиловий естер 5ОВ8.0 5.66 1-3-14-(3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-іназолін-6-іл|-проп-2-інілу-іпе їз 50 разин-2-карбонової кислоти 370 Амід 93.5 -87 сл 4-(3-І4-(3-метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-6-іл|-проп--ініл)-піп еразин-1-карбонової кислоти 371 ) (-)-(3-Метил-4-фенокси-феніл)-(бпіперидин-3(3)-ілетиніл-хіназолін-4-іл 435.1 5.61 )-амін 25 372 А 4-Амінометил-1-13-(4-(З-метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-біл|-про ВОЗ 4.95
ГФ) п-2-ініл)-піролідин-3-ол 373 Н) Метиламід4-гідрокси-4-І(4-(З-метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл 494.0 5.18 іме) етиніл|-піролідин-2-карбонової кислоти 374 М (3-Метил-4-фенокси-феніл)-(б-піперидин-3-ілетиніл-піридої3,4-4|піримід 436.3 5.40 60 ин-4-іл)-амін 375 М (3-Метил-4-фенокси-феніл)-(б-піперидин-4-ілетиніл-піридо(3,4-4|піримід 436.3 5.32 ин-4-іл)-амін (3-Метокси-4-фенокси-феніл)-(6-піперидин-4-ілетиніл-хіназолін-4-л)-амін 451.3 (3-Хлор-4-фенокси-феніл)-(6-піперидин-4-ілетиніл-хіназолін-4-л)-амін 455.0 65 87810090 3-Метил-й-фенокси-феніл)-(б-піперидин-4-ілетиніл-хіназолін-4-л)-амін 435.1
379 А Метиламід 492.3 7.15 3(5)-І4-(З-метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-летиніл|-піперидин- 1-карбоновоїийслоти зво Метиламід 3(3)-(4-(З-метокси-4-)оенокси-феніламіно)-хіназолін-б-летиніл| 09.4 65 -піперидин-1-карбоновоїийслоти 381 -11,1-Диметил-3-(4-(З-метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-біл|-проп 505.0 8.15 -2-ініл)-2,2,2-трифтор-ацетамід 382 ) (4)-(3-Метил-4-фенокси-феніл)-(б-піперидин-3(К)-ілетиніл-хіназолін-4-ї 435.3 5.61 л)-амін 70 з83 -11,1-Диметил-3-(4-(З-метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-біл|-проп 451.2 7.00 -2-інілу-ацетамід 384 М-13-(4-(3-Хлор-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-6б-іл|-1,1-диметил-проп д11 7.22 -2-інілу-ацетамід 385 Н) (4-(2-Хлор-фенокси)-3-метил-феніл/|-(б-піперидин-З-ілетиніл-хіназолін-4 469.0 5.97 -іл)-амін 386 ) 4-(2-Метокси-фенокси)-3-метил-феніл|-(6б-піперидин-3-ілетиніл-хіназолін 465.1 5.31 -4-іл)-амін 387 Н) З-Метил-4-(2-трифторметил-фенокси)-феніл/|-(б-піперидин-З-летиніл-хіназ 503.0 6.17 олін-4-іл)-амін 388 ) 4-(2-Етил-фенокси)-3-метил-феніл/|-(6-піперидин-3-ілетиніл-хіназолін-4- 463.0 6.38 іл)-амін 6-Азетидин-3-ілетиніл-хіназолін-4-іл)-(З-метил-4-фенокси-феніл)-амін От. 90 М-11-Метил-3-(4-(З-хлор-4-зенокси-феніламіно)-хіназолін-б-л|-проп-2-ін 456.9 6.84 ілу-ацетамід 391 м-(1-Метил-3-(4-(З3-метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-проп-2- 437.1 6.65 інілу-ацетамід с 392 М-(3-І4--3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-проп-2-ініл)-ац 422.8 6.36 о етамід
За допомогою способу | та використовуючи відповідні вихідні матеріали (одержані згідно з методикою відомою фахівцям у цій галузі), наступні сполуки (та їх фармацевтично прийнятні солі та сольвати), які ю зо Включає даний винахід, можуть бути одержані: 1-13-(4--3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-азетидин-1-ілу-етанон « 1-13-І(4--(3-Метокси-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-азетидин-1-ілу-етанон б 1-13-І(4--(3-Хлор-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-азетидин-1-ілу-етанон
І6-(1-Метансульфоніл-азетидин-3-ілетиніл)-хіназолін-4-іл|-(3-метил-4-фенокси-феніл)-амін -
І6-(1-Метансульфоніл-азетидин-3-ілетиніл)-хіназолін-4-іл|-(З-метокси-4-фенокси-феніл)-амін ча
І6-(1-Метансульфоніл-азетидин-3-ілетиніл)-хіназолін-4-іл|-(З3-хлор-4-фенокси-феніл)-амін
І6-(1-Метансульфоніл-піролідин-3З-ілетиніл)-хіназолін-4-іл|-(3-метил-4-фенокси-феніл)-амін
І6-(1-Метансульфоніл-піролідин-З-ілетиніл)-хіназолін-4-іл|-(З-метокси-4-фенокси-феніл)-амін
І6-(1-Метансульфоніл-піролідин-З-ілетиніл)-хіназолін-4-іл|-(З-хлор-4-фенокси-феніл)-амін « 1-43-І(4--3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піролідин-1-ілу-етанон -о с 1-13-І(4--(3-Метокси-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піролідин-1-ілу-етанон 1-13-І(4--3-Хлор-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піролідин-1-іл)-етанон а 1-13-(4--3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піперидин-1-іл)-етанон 1-13-І(4--3-Метокси-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піперидин-1-іл)-етанон 1-13-І(4-(3-Хлор-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піперидин-1-іл)-етанон -І І6-(1-Метансульфоніл-піперидин-З-ілетиніл)-хіназолін-4-іл|-(З3-метил-4-фенокси-феніл)-амін
І6-(1-Метансульфоніл-піперидин-З-ілетиніл)-хіназолін-4-іл|-(3-метокси-4-фенокси-феніл)-амін - І6-(1-Метансульфоніл-піперидин-З-ілетиніл)-хіназолін-4-іл|-(3-хлор-4-фенокси-феніл)-амін со 5-І4-(3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піперидин-2-он 5-І4-(3-Метокси-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піперидин-2-он ве 5-І4-(3-Хлор-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піперидин-2-он с 4-І(4--3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піролідин-2-он 4-(4--3-Метокси-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піролідин-2-он 4-І(4--3-Хлор-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піролідин-2-он 5Б 1-2-(4--3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б6-ілетиніл|-морфолін-4-ілу-етанон 1-2-(4--3-Метокси-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б6-ілетиніл|-морфолін-4-ілу-етанон (Ф) 1-2-І(4-(3-Хлор-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-морфолін-4-іл)-етанон ка І6-(4-Метансульфоніл-морфолін-2-ілетиніл)-хіназолін-4-іл|-(3-метил-4-фенокси-феніл)-амін
І6-(4-Метансульфоніл-морфолін-2-ілетиніл)-хіназолін-4-іл|-(3-метокси-4-фенокси-феніл)-амін 60 І6-(4-Метансульфоніл-морфолін-2-ілетиніл)-хіназолін-4-іл|-(3-хлор-4-фенокси-феніл)-амін 6-І(4-(3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-морфолін-3-он 6-(4-(3-Метокси-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-морфолін-3-он 6-І4-(3-Хлор-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б6-ілетиніл|-морфолін-3-он 5-І4-(3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піперазин-2-он 65 5-І4-(3-Метокси-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піперазин-2-он 5-І4-(3-Хлор-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піперазин-2-он
6-(4-(3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піперазин-2-он 6-(4-(3-Метокси-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піперазин-2-он 6-І4-(3-Хлор-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піперазин-2-он 1-5-І(4--3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-3,4-дигідро-2Н-піридин-1-іл)-етанон 1-15-І(4--(3-Метокси-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-3,4-дигідро-2Н-піридин-1-іл)-етанон 1-15-І(4-(3-Хлор-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-3,4-дигідро-2Н-115піридин-1-іл)-етанон
І6-(1-Метансульфоніл-1,4,5,6-тетрагідро-піридин-3-ілетиніл)-хіназолін-4-іл|-(3-метил-4-фенокси-феніл)-амін
І6-(1-Метансульфоніл-1,4,5,6-тетрагідро-піридин-3-ілетинілЗ-хіназолін-4-іл|-(3З-метокси-4-фенокси-феніл)-амін 70 І6-(1-Метансульфоніл-1,4,5,6-тетрагідро-піридин-З-ілетиніл)-хіназолін-4-іл|-(З3-хлор-4-фенокси-феніл)-амін 1-5-І(4--3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-3,б-дигідро-2Н-піридин-1-іл)-етанон 1-15-І(4--(3-Метокси-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-3,б-дигідро-2Н-піридин-1-іл)-етанон 1-15-І(4-(3-Хлор-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-ілу-етанон
І6-(1-Метансульфоніл-1,2,5,6-тетрагідро-піридин-3-ілетиніл)-хіназолін-4-іл|-(3-метил-4-фенокси-феніл)-амін
І6-(1-Метансульфоніл-1,2,5,6-тетрагідро-піридин-З-ілетиніл)-хіназолін-4-іл|-(3-метокси-4-фенокси-феніл)-амін
І6-(1-Метансульфоніл-1,2,5,6-тетрагідро-піридин-3-ілетин)-хіназолін-4-іл|-(З-хлор-4-фенокси-феніл)-амін 1-4-(4--3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-3,б-дигідро-2Н-піридин-1-іл)-етанон 1--4-(4-(3-Метокси-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-3,б-дигідро-2Н-піридин-1-іл)-етанон 1--4-(4--(3-Хлор-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-ілу-етанон
І6-(1-Метансульфоніл-1,2,3,6-тетрагідро-піридин-4-ілетиніл)-хіназолін-4-іл|-(3-метил-4-фенокси-феніл)-амін
І6-(1-Метансульфоніл-1,2,3,6-тетрагідро-піридин-4-ілетиніл)-хіназолін-4-іл|-(3-метокси-4-фенокси-феніл)-амін
І6-(1-Метансульфоніл-1,2,3,6-тетрагідро-піридин-4-ілетиніл)-хіназолін-4-іл|-(З3-хлор-4-фенокси-феніл)-амін
М-11,1-Диметил-3-І4-(З-метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-проп-2-ініл)-ацетамід
М-11,1-Диметил-3-І4-(З-метокси-4-фенокси-фентаміно)-хіназолін-б-іл|-проп-2-ініл)-ацетамід сч
М-11,1-Диметил-3-І4-(З-хлор-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-проп-2-інілу-ацетамід
М-11,1-Диметил-3-І4-(З-метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-6б-іл|І-проп-2-ініл)у-"метансульфонамід і)
М-11,1-Диметил-3-І4-(З-метокси-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-6-іл|І-проп-2-ініл)-"метансульфонамід
М-11,1-Диметил-3-І4-(3З-хлор-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-проп-2-інілу-уметансульфонамід
М-11-Метил-3-(4-(3-метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-проп-2-інілу-ацетамід ю зо М-11-Метил-3-І4-(3-метокси-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-проп-2-інілу-ацетамід
М-11-Метил-3-(4-(3-хлор-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-6б-іл|-проп-2-ініл)-ацетамід -
М-11-Метил-3-(4-(3-метил-4-фенокси-фентаміно)-хіназолін-6-т|-проп-2-ініл)-"метансульфонамід Ге!
М-11-Метил-3-(4-(3-метокси-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-проп-2-інілі-метансульфонамід
М-11-Метил-(3-І4-(3-хлор-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-проп-2-інілі-метансульфонамід -- 1-13-І(4--3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-проп-2-ініл)-піперидин-2-он ї- 1-13-І(4-(3-Метокси-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-проп-2-інілу-піперидин-2-он 1-13-І(4-(3-Хлор-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-проп-2-інілу-піперидин-2-он 1-13-І(4--3-Метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-проп-2-ініл)-піролідин-2-он 1-13-І(4--(3-Метокси-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-проп-2-ініл)-піролідин-2-он « 1-13-І(4-(3-Хлор-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-іл|-проп-2-інілу-піролідин-2-он з с За допомогою способу .) та використовуючи відповідні вихідні матеріали (одержані згідно з методикою . відомою фахівцям у цій галузі), наступні сполуки (та їх фармацевтично прийнятні солі та сольвати), які а включає даний винахід, можуть бути одержані: (7-Метокси-6-піперидин-З-ілетиніл-хіназолін-4-іл)-(3-метил-4-фенокси-феніл)-амін (3-Хлор-4-фенокси-феніл)-(7-метокси-б-піперидин-З-ілетиніл-хіназолін-4-іл)-амін -І (3-Метокси-4-фенокси-феніл)-(7-метокси-б-піперидин-З-ілетиніл-хіназолін-4-іл)-амін (7-(2-Метокси-етокси)-6-піперидин-З-ілетиніл-хіназолін-4-іл|-(3-метил-4-фенокси-феніл)-амін - (3-Хлор-4-фенокси-феніл)-(7-(2-метокси-етокси)-6-піперидин-3З-ілетиніл-хіназолін-4-іл|-амін
Ге) (7-(2-Метокси-етокси)-6б-піперидин-З-ілетиніл-хіназолін-4-іл|-(3-метокси-4-фенокси-феніл)-амін 3-(7-(2-Метокси-етокси)-4--(3-метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піперидин-3-ол ве 3-(7-(2-Метокси-етокси)-4-(3-хлор-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піперидин-3-ол сп 3-(7-(2-Метокси-етокси)-4-(3-метокси-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піперидин-3-ол 3-(7/-Метокси-4-(3-метил-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піперидин-3-ол 3-(7/-Метокси-4-(3-хлор-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піперидин-3-ол 3-(7/-Метокси-4-(3З-метокси-4-фенокси-феніламіно)-хіназолін-б-ілетиніл|-піперидин-3-ол (6-Азетидин-3-ілетиніл-хіназолін-4-іл)-(3-метокси-4-фенокси-феніл)-амін
Ф) (3-Метил-4-фенокси-феніл)-(6-морфолін-2-ілетиніл-хіназолін-4-іл)-амін ка (3-Метокси-4-фенокси-феніл)-(б-морфолін-2-ілетиніл-хіназолін-4-іл)-амін (3-Хлор-4-фенокси-феніл)-(б-морфолін-2-ілетиніл-хіназолін-4-іл)-амін во (3-Метил-4-фенокси-феніл)-(6-(1,4,5,6-тетрагідро-піридин-3-ілетиніл)-хіназолін-4-іл|-амін (3-Метокси-4-фенокси-феніл)-І(6-(1,4,5,6-тетрагідро-піридин-3-ілетиніл)-хіназолін-4-іл|-амін (3-Хлор-4-фенокси-феніл)-(6-(1,4,5,6-тетрагідро-піридин-З-ілетиніл)-хіназолін-4-іл|-амін (3-Метил-4-фенокси-феніл)-І(6-(1,2,5,6-тетрагідро-піридин-3-ілетиніл)-хіназолін-4-іл|-амін (3-Метокси-4-фенокси-феніл)-І(6-(1,2,5,6-тетрагідро-піридин-3-ілетиніл)-хіназолін-4-іл|-амін 65 (3-Хлор-4-фенокси-фент)-І(6-(1,2,5,6-тетрапдро-піридин-3З-тетинт)-хіназолін-4-іл|-амін (3-Метил-4-фенокси-феніл)-І(6-(1,2,3,6-тетрагідро-піридин-4-ілетиніл)-хіназолін-4-іл|-амін
(3-Метокси-4-фенокси-феніл)-І(6-(1,2,3,6-тетрагідро-піридин-4-ілетиніл)-хіназолін-4-іл|-амін (3-Хлор-4-фенокси-феніл)-(6-(1,2,3,6-тетрагідро-піридин-4-ілетиніл)-хіназолін-4-іл|-амін
І6-(3-Аміно-3-метил-бут-1-иніл)-хіназолін-4-іл|-(З-метил-4-фенокси-феніл)-амін
І6-(3-Аміно-3-метил-бут-1-иніл)-хіназолін-4-іл|-(3-метокси-4-фенокси-феніл)-амін
І6-(3-Аміно-3-метил-бут-1-иніл)-хіназолін-4-іл|-(3-хлор-4-фенокси-феніл)-амін
І6-(3-Аміно-бут-1-иніл)-хіназолін-4-іл|-(З-метил-4-фенокси-феніл)-амін
І6-(3-Аміно-бут-1-иніл)-хіназолін-4-іл|-(З-метил-4-фенокси-феніл)-амін
І6-(3-Аміно-бут-1-иніл)-хіназолін-4-іл|-(З-метил-4-фенокси-феніл)-амін
Claims (35)
1. Заміщені біциклічні похідні формули 1 МАТЕЗ т но А с або їх фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де: Х - М або СН; А означає приконденсоване 5-, 6- або 7--ленне кільце, що необов'язково містить від 1 до 4 гетероатомів, які можуть бути однаковими або різними, та які вибрані з -М(В. -, О та З(О)), де ) означає ціле число від 0 до 2, приконденсоване кільце містить загалом 1, 2 або З подвійні зв'язки включно із зв'язком в піридиновому або с піримідиновому кільці, до якого воно приконденсоване, де Кк 1-група приєднана до азоту, відсутня, якщо подвійний зв'язок включає вищезазначений, необов'язково, азотний компонент -М(Б 7)-, при умові, що о приконденсоване кільце не утворює частину пурину, та що приконденсоване кільце не містить двох сусідніх О або З(О)) атомів, та де атоми вуглецю А компонента необов'язково заміщені від 1 до З В. групами; кожен В! та В? незалежно є Н або С.4-Св алкілом; о ВЗ є «СВ'ВЗ)т-ВУ, де т є 0 або 1; « або ВЕ! та КЗ, взяті разом, утворюють групу формули б З 7 х щі ї- де вказана група, необов'язково, заміщена від 1 до З В-групами; В" є «Свв -С-С-(СВ'вВ2увУ, «(Свв п-с-с-(Ссв 82) -8У, -С-МОВ"? або -Х!-В"?, де т є цілим числом «
70. Від до 3, ї є цілим числом від 0 до 5, та Х є двовалентною групою, яка є похідним азетидинової, оксетанової - с або С3-С.карбоциклічної групи; з» або ВК? є «С В7)4-С-С-(СВ'82)-КЗ або «СВ? 2-С-С-(СВ'В)-В "З де К є цілим числом від 1 до З та " т є цілим числом від 0 до 3; або 7 є «СЕБЕ, де і є цілим числом від 0 до 5 та приєднання до К? здійснюється через атом вуглецю -1 45 ВЗ. групи; кожен КЕ? незалежно вибраний з галогену, гідрокси, -МЕ'В2, С.4-Сб алкілу, трифторметилу, С4-Св алкокси, - трифторметокси, -С(О)К5, -С0289, -«МЕУс(Ов 7, -«С(ОМеУв "7, -ВОоМв в 7, -МВУС(ОМе В та -«МЕ УС(ОВ 7; со кожен КЗ? та К" незалежно вибраний з Н, С.4-Св алкілу, «-СК'В(Св-Сіо арилу) та «СВ В?)(4-10-членної 5ор Ггетероциклічної групи), де Її є цілим числом від 0 до 5, 1 або 2 атоми вуглецю кільця гетероциклічної групи, ве необов'язково, заміщені оксо(-О), та алкіл, арил та гетероциклічні частини вищезазначених КВ 9- та В "-груп, сл необов'язково, заміщені від ї до З замісниками незалежно вибраними з галогену, ціано, нітро, -МК 1рв2, трифторметилу, трифторметокси, С4-Свалкілу, Со-Свалкенілу, Со-Свалкінілу, гідрокси та Сі-Свалкокси; 28 незалежно вибраний з -СЕ'В2(Се-Сзоарилу) та -«СВВ2)(4-10-членної гетероциклічної групи), де є 2о цілим числом від 0 до 5, 1 або 2 атомів вуглецю кільця гетероциклічної групи необов'язково заміщені оксо(-О), ГФ) та кожна з вищезазначених КЗ-груп, необов'язково, заміщена від 1 до 5 Б О-групами; юю В є неароматичним моноциклічним кільцем, конденсованим або місточковою біциклічною системою, або спіроциклічним кільцем, де вказане кільце містить від З до 12 атомів вуглецю, де від 0 до З атомів вуглецю, необов'язково, заміщені гетероатомами незалежно вибраними з М, о, ЗО), де | є цілим числом від 0 до 2, та бо -МА 2. при умові, що два О атома, два З(О); замісники, О атом та З(О); замісник, М атом та 5 атом, або М атом та О атом не приєднані безпосередньо один до одного у вказаному кільці, та де атоми вуглецю кільця, необов'язково, заміщені від 1 до 2 2 "-групами; кожен 2"? незалежно вибраний з галогену, ціано, нітро, трифторметокси, трифторметил, азидо, гідрокси, 65 С.-Свалкокси, С.-Сіралкілу, Со-Свалкенілу, Со-Свалкінілу, -С(О)К?, -С(0)0ов5, -ос(оВВ, -мАбс(ОВ, -МКе(оМе в", -Ммебс(овВ", -С(ОМе св", -МмебвВ", -МебОов", -802МВ В, -5(0)(С1-Свалкілу), де ) є цілим числом від 0 до 02, -(СВ'ВСе-Сітоарилу), -(СВ'В?)(4-10 членної гетероциклічної групи), «св'в7С(ОосВ'яг(Сь-Соарилу), «св'ю?ас(охсв В7)(4-10-членної гетероциклічної групи), «Св? о(св В?) (Сев-Счо арилу), -св'вго(св'в2)(4-10-членної гетероциклічної групи), свв) В(О(СА'КЛ (Се Сіоарилу) та «СВ'К7)|(0)(СВ'К7)(4-10-членної гетероциклічної групи), де ) є 0, 1 або 2, д та ї є кожен незалежно цілим числом від 0 до 5, 1 або 2 атомів вуглецю кільця гетероциклічних частин вищезазначеної К"О-групи необов'язково заміщені оксо(-О), та алкіл, алкеніл, алкініл, арил та гетероциклічні частини вищезазначеної К'О-групи необов'язково заміщені від 1 до З замісниками незалежно 70 вибраними з галогену, ціано, нітро, трифторметилу, трифторметокси, азидо, -ОБ9, -С(0)85, -С(ФОК, -ос(ов?, -Меб(о)В, -сС(ОМеУВ", -МебВ", -МАбОВБ", сСі-Свалкілу, Со-Свалкенілу, Со-Свалкінілу, -СВ'В2(Сь-Сіоарилу) та «СЕ В2)(4-10-членної гетероциклічної групи), де г є цілим числом від 0 до 5; кожен КК"! незалежно вибраний з -К72, -ОВ", -МА'В2, -мебс(ОВ, -МАС(ОМе В", -МАЗС(ООВ та -МВ5502МА В", або КЕ"! замінює два атоми водню по атому вуглецю з утворенням оксо(С-О)групи; 12 В"? є 5, -С(О25 або -50222, -С(О)МАЄВ 7, -502МВ В або -СОжЖ,; ВЗ є -МА'В72 або -ОВ 72; та де будь-який з вищеназваних замісників містить СН»з (метил), СНо (метилен), або СН (метин) групу, яка не приєднана до галогену, ЗО або 50» групи або до М, О або 5 атома, де, необов'язково, у вказаній групі є замісник, вибраний з гідрокси, галогену, С41-С; алкілу, С--С; алкокси та -Мв В,
2. Сполука за пунктом 1, де А-фрагмент вибраний з сс І с се. інш пе мя сч М , с Н , , бю и у о М ІС) , Ів) , , , кі сх м ак ьЯ У- з 0-0 Ф В ' ' Ше та ' че ЗИ ТУ вит й 5 у 8-й -, де вищезазначені А-фрагменти містять Б "-групу як замісник та, необов'язково, містять від 1 до З В ?-груп як замісники. «
3. Сполука за пунктом 1, де А-фрагмент вибраний з З ІЧ яви ' ' ' в СО ох яку - ' М шину, ' Ч ' ' з хх й х -й г -і М че іч ч-ь -к Н Го , , а , та , ка ОО а о шк 0-5 8-й і сл де вищезазначені А-фрагменти містять В "-групу як замісник та, необов'язково, містять від 1 до З В У-груп як замісники.
4. Сполука за пунктом 1, де А-фрагмент вибраний з 25 М , сн , , о СС М т ех тя іч т о , , а , та , са і: 0-7 в-- ск де вищезазначені А-фрагменти містять Б "-групу як замісник та, необов'язково, містять від 1 до З В ?-груп як замісники. бо
5. Сполука за пунктом 1, де А-фрагмент вибраний з о в ' шк ; М ; щі М сор іч та ! ме й Н де вищезазначені А-фрагменти містять Б "-групу як замісник та, необов'язково, містять від 1 до З В ?-груп як замісники.
6. Сполука за пунктом 1, де А-фрагмент є шо де вищезазначений А-фрагмент містить К"-групу як замісник та, необов'язково, містить від 1 до З В З-групи як замісники.
7. Сполука за пунктом 5, де КЕ" є «СВ'К7)21-С-С-(СВ' ВУ, де т є цілим числом від 0 до З та ї є цілим дислом відо до 5.
8. Сполука за пунктом 6, де ВК" є «СЕ 'В2)2-С-С-(СВ'В2УЕ, де т є цілим числом від 0 до З та ї є цілим числом від 0 до 5.
9. Сполука за пунктом 5, де КЕ" є «СВ'В7)2-С-С-(СВ'82УЕ, де т є цілим числом від 0 до З та / є цілим сч об ЧИСЛОМ відо до 5.
10. Сполука за пунктом 6, де КЕ" є «СК'В7)4-С-С-(СВ 2, де т є цілим числом від 0 до З та ї є цілим і9) числом від 0 до 5.
11. Сполука за пунктом 5, де В" є «СВ'В2)2-С-С-(СВ'В23В З або Свв) 2-Сс-С-(СВ'2А, де т є цілим числом від 0 до З та К є цілим числом від 1 до 3. ів)
12. Сполука за пунктом 6, де В" є «СВ'К7)-С-С-(СВ'В) З або (СК'В7)-С-С(СВ' А, дет «Ж цілим числом від 0 до З та К є цілим числом від 1 до 3.
13. Сполука за пунктом 5, де К7 є -С-МОВ"2 або -Х!-К"?, де Х' є двовалентною групою, похідною від Ф азетидину, оксетану або Сз-С.карбоциклічної групи або КЕ" є «СВУ "З, де приєднання до БО здійснюється (8-7 з5 через атом вуглецю КУ. їм
14. Сполука за пунктом б, де В" є -«С-МОВ"? або -Х!-В"", де Х! є двовалентною групою одержаною від азетидину, оксетану або С3-Слкарбоциклічної групи або В" є -«СВ'В2УЕ?, де приєднання до В? здійснюється через атом вуглецю КУ. «
15. Сполука за пунктом 7, де КЗ вибраний з «СЕ К?(фенілу), «СВ 'В2(піридилу), «СВ (піримідинілу),
70. д(свВ'Юг(індолілу), -СВ'В2індазолілу) та (СК'К2)(бензімідазолілу), де ї є цілим числом від 0 до 5, та 8 с кожна з вищезазначених КЗ-груп, необов'язково, заміщена від 1 до 5 КЕ О-групами. :з»
16. Сполука за пунктом 8, де КЗ вибраний з «СЕ К?(фенілу), «СЕ 'В2(піридилу), «СВ (піримідинілу), -СвВ'вгіндолілу), -«СВ'В(індазолілу) та (СВ'В?)(бензімідазолілу), де Її є цілим числом від 0 до 5, та Кожна з вищезазначених ЕЗ-груп, необов'язково, заміщена від 1 до 5 Б У-групами. -І
17. Сполука за пунктом 9, де КЗ вибраний з СВ 'В?)(фенілу), «СВ 'В2(піридилу), «СВ'В2)(піримідинілу), - -Св'вгіндолілу), «СЕ В)(індазолілу) та (СК'В?)(бензімідазолілу), де Її є цілим числом від 0 до 5, та кожна з вищезазначених КЗ-груп, необов'язково, заміщена від 1 до 5 КЕ О-групами. іш
18. Сполука за пунктом 10, де КЗ вибраний з -СЕ'Б)(фенілу), -(СЕ'В)(піридилу), їз 7 -СвВ'вг)(піримідинілу), «СВ Ж(індолілу), «СЕ 'В?Ж(індазолілу) та (СКЕ'В2)(бензімідазолілу), де ї є цілим «п числом від 0 до 5, та кожна з вищезазначених КЗ. груп, необов'язково, заміщена від 1 до 5 К"9-групами.
19, Сполука за пунктом 11, де Б? вибраний з -(СЕ'В")(фенілу), -(СВ'В?)(піридилу), -СВ'В2)(піримідинілу), «СЕ 'ВЖ(індолілу), -«СВ'В(індазолілу) та (СК'В2)(бензімідазолілу), де ї є цілим 55 числом від 0 до 5, та кожна з вищезазначених КЗ. груп, необов'язково, заміщена від 1 до 5 К"9-групами. о
20. Сполука за пунктом 12, де КЗ вибраний з -СЕ'БЕ)(фенілу), -(СЕ'В?)(піридилу), ю -СвВ'вг)(піримідинілу), «СВ Ж(індолілу), «СЕ 'В?Ж(індазолілу) та (СКЕ'В2)(бензімідазолілу), де ї є цілим числом від 0 до 5, та кожна з вищезазначених КЗ. груп, необов'язково, заміщена від 1 до 5 К"9-групами.
21. Сполука за пунктом 13, де КЗ вибраний з -СЕ'БЕ)(фенілу), -(СЕ'В?)(піридилу), -сСВ'В2(піримідинілу), «СВ'ВЖ(індолілу), -«СВ'ВЖ(індазолілу) та -«СВ'В)(бензімідазолілу), де ї є цілим числом від 0 до 5, та кожна з вищезазначених ЕЗ-груп, необов'язково, заміщена від 1 до 5 29. групами.
22. Сполука за пунктом 14, де Б? вибраний з -СЕ'Б)(фенілу), -(СВ'В2)(піридилу), -СвВ'вг)(піримідинілу), «СВ Ж(індолілу), «СЕ 'В?Ж(індазолілу) та (СКЕ'В2)(бензімідазолілу), де ї є цілим б5 числом від 0 до 5, та кожна з вищезазначених КЗ. груп, необов'язково, заміщена від 1 до 5 К"9-групами.
23. Сполука за пунктом 16, де змінна т в К"-групі є 0, ї в КВЗ-групі є цілим числом від 0 до 2 та КЗ є
4-10--ленною гетероциклічною групою, що має від 1 до З гетероатомів, як зазначено в пункті 1, де вказаний в, необов'язково, заміщений 1-2 К!-групами.
24. Сполука за пунктом 20, де ВЕ" є «СВ'В2)-С-С-(СВ В), де т є 0 та К є цілим числом 1 або 2. 2
25. Сполука за пунктом 22, де ВК" є «СЕБЕ, де приєднання до КЗ? здійснюється через атом вуглецю КУ, Ї є цілим числом від 0 до 2 та З є 4-10-ч-ленною гетероциклічною групою, яка має від 1 до З гетероатомів, як зазначено в пункті 1, де вказаний РЕ», необов'язково, заміщений 1-2 "групами.
26. Сполука за пунктом 1, вибрана з групи, що складається з: 70 оцтової кислоти 3-(4-(1-бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іламіно)хіназолін-6-іл|іадалілового естеру; (1-бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іл)-16-І3-(4-метилпіперазин-1-іл)проп-1-інілІхіназолін-4-іл)-аміну; (1-бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іл)-(6-(З-піролідин-1-ілпроп-1-ініл)хіназолін-4-іл|-аміну; 4-І4-(1-бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іламіно)хіназолін-б-ілетиніл|Іпіперидин-4-олу; (1-бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іл)-(6-піперидин-4-ілетинілхіназолін-4-іл)аміну; І6-(4-амінотетрагідропіран-4-ілетиніл)хіназолін-4-іл|-(1-бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іл)аміну; 1-метил-4-14-ІЗ-метил-4-(піридин-2-ілметокси)феніламіно)хіназолін-б-ілетиніл)піперидин-4-олу; 1-(4-(1-бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іламіно)хіназолін-б-іл|-4-метилпент-1-ин-3-олу; 4-14--4-(1-фенілетокси)феніламіно)хіназолін-б-ілетиніл)тетрагідропіран-4-олу; 1-(4-(1-бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іламіно)хіназолін-б-іл|-4,4-диметилпент-1-ин-3-олу; 4,4-диметил-1-14-(4-«"1-фенілетокси)феніламіно)хіназолін-б-ілупент-1-ин-З-олу; 3-4-(1-(пропан-2-сульфоніл)-1Н-індол-5-іламіно)хіназолін-б6-ілетиніл)іпіперидин-З-олу; 1-метил-3-І4-(4-феноксифеніламіно)хіназолін-б6-ілетиніл|піперидин-3З-олу; 3-І4-(3-метил-4-феноксифеніламіно)хіназолін-б-ілетиніл|Іпіперидин-З-олу; 3-І4-(3-хлор-4-феноксифеніламіно)хіназолін-6-іл|-1-піролідин-2-іл-проп-2-ін-1-олу; 5-І4-(1-бензил-1Н-індазол-5-іламіно)хіназолін-б-ілетиніл)-4,4-диметилоксазолідин-2-ону; 4-аміно-1-І(І4-(3-хлор-4-феноксифеніламіно)хіназолін-б-іл|пент-1-ин-З-олу; (о) 4-аміно-1-І4-(3-хлор-4-феноксифеніламіно)хіназолін-б-іл|-4-метилпент-1-ин-3-олу; 3-2-І4-(3-метил-4-феноксифеніламіно)хіназолін-б6-іл|Іетиліпіперидин-3-олу та фармацевтично прийнятних солей та сольватів вищезазначених сполук. ю
27. Сполука за пунктом 1, вибрана з групи, яка складається з: (-3-(3-метил-4-феноксифеніл)-(б-піперидин-З(К)-ілетинілхіназолін-4-іл)аміну; « (-)-(З-метил-4-феноксифеніл)-(б-піперидин-3(5)-ілетинілхіназолін-4-іл)аміну; Фо метиламіду 3-(5)-І4--З-метил-4-феноксифеніламіно)хіназолін-б-ілетиніл|піперидин-1-карбонової кислоти; метиламіду 3-(5)-І(І4-(3-метокси-4-феноксифеніламіно)хіназолін-б-ілетиніл|Іпіперидин-1-карбонової кислоти; «-- (З-метил-4-феноксифеніл)-(б-піролідин-3-ілетинілхіназолін-4-іл)аміну; їч- 3-І4-(5-метил-6-феноксипіридин-3-іламіно)хіназолін-б-ілетиніл|Іпіперидин-З-олу; (-)-3-І4-(3-метил-4-феноксифеніламіно)хіназолін-б-ілетиніл|піперидин-З-олу; (-3-3-І4-(3-метил-4-феноксифеніламіно)хіназолін-б-ілетиніл|піперидин-3З-олу; 4-(4--(3-метил-4-феноксифеніламіно)хіназолін-б-ілетиніл|тетрагідропіран-4-олу; « 20 16-(1-(2-метоксіетил)піперидин-3-ілетиніліхіназолін-4-іл)-(З-метил-4-феноксифеніл)аміну; ш-в І4-(2-фторфенокси)-3-метилфеніл|-(б-піперидин-3З-ілетинілхіназолін-4-іл)аміну; с І4-(З-фторфенокси)-3-метилфеніл|-(б-піперидин-3З-ілетинілхіназолін-4-іл)аміну; ; в» (б-азетидин-3-ілетинілхіназолін-4-іл)-(3-метил-4-феноксифеніл)аміну; 3-4-І(4-(2-фторфенокси)-3-метилфеніламіно)хіназолін-б-ілетиніл)іпіперидин-З-олу; 3-4-І4-(З3-фторфенокси)-3-метилфеніламіно)хіназолін-б-ілетиніл)іпіперидин-З-олу; - 4-(4--3-метил-4-феноксифеніламіно)хіназолін-б-ілетиніл|піперидин-4-олу; (З-хлор-4-феноксифеніл)-(6-піперидин-3-ілетинілхіназолін-4-іл)аміну; - 3-І4-(З3-метил-4-феноксифеніламіно)хіназолін-б-ілетиніл|-8-азабіцикло|3.2.1|октан-3З-олу; о (З-хлор-4-феноксифеніл)-(б-піперидин-4-ілетинілхіназолін-4-іл)аміну; 3-І4-(3-метил-4-феноксифеніламіно)хіназолін-б-ілетиніл|піролідин-З-олу; ї- 3-І4-(3-метил-4-феноксифеніламіно)хіназолін-7-ілетиніл|Іпіперидин-3-олу сл та фармацевтично прийнятних солей та сольватів вищезазначених сполук.
28. Сполука за пунктом 1, вибрана з групи, яка складається з: ІМ-13-(4-(3-хлор-4-феноксифеніламіно)хіназолін-б-іл|Іпроп-2-ініллацетаміду; М-13-І(4-(3-метил-4-феноксифеніламіно)хіназолін-б-іл|проп-2-ініліацетаміду; (3-13-І4-(3-метил-4-феноксифеніламіно)хіназолін-б-іл|проп-2-ініл/у-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-6-ил)метанолу; (Ф) метиламіду 4-(3-(4-(3-метокси-4-феноксифеніламіно)хіназолін-б-іл|проп-2-ініл)-піперазин-1-карбонової г кислоти; 16-І3-(1,1-діоксо-1-тіоморфолін-4-іл)проп-1-інілхіназолін-4-іл)-(З3-метил-4-феноксифеніл)аміну; во 1-13-(4--(3-метил-4-феноксифеніламіно)хіназолін-6-іл|Іпроп-2-інілупіперидин-4-олу; М-11-метил-3-І4-(3-метил-4-феноксифеніламіно)хіназолін-6б-іл|Іпроп-2-інілліацетаміду; М-13-(4-(3-хлор-4-феноксифеніламіно)хіназолін-б-іл|-1-метилпроп-2-ініліацетаміду; М-11,1-диметил-3-І4-(3-метил-4-феноксифеніламіно)хіназолін-6б-іл|Іпроп-2-ініліацетаміду; 4-І4-(1-бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іламіно)хіназолін-б-ілетиніл|-1-метилпіперидин-4-олу; 65 3-І4-«-1-бензолсульфоніл-1Н-індол-5-іламіно)хіназолін-б-ілетиніл|Іпіперидин-З-олу; 3-І4-(3-бром-4-феноксифеніламіно)хіназолін-б-ілетиніл|Іпіперидин-3-олу;
3-(4--4-бензолсульфоніл-З-метилфеніламіно)хіназолін-б-ілетиніл|Іпіперидин-3З-олу; 3-І4-(4-циклогексилокси-3-метилфеніламіно)хіназолін-б-ілетиніл|Іпіперидин-З-олу; 2-метил-4-(4-(3-метил-4-феноксифеніламіно)хіназолін-6б-іл|Ібут-3-ин-2-олу; 2-аміно-4-І4-(3-метил-4-феноксифеніламіно)хіназолін-б-іл|Ібут-3-ин-1-олу; 3-І4-(3-метил-4-фенілсульфанілфеніламіно)хіназолін-б6-ілетиніл|піперидин-3-олу та фармацевтично прийнятних солей та сольватів вищезазначених сполук.
29. Сполука за пунктом 1, вибрана з групи, яка складається з: 3-І4-(3-хлор-4-фторфеніламіно)хіназолін-б-ілетиніл|піперидин-3-олу; 70 3-І4-(З-етинілфеніламіно)хіназолін-б-ілетиніл|піперидин-3-олу; (З-метил-4-феноксифеніл)-(6-(1-метилпіперидин-З3-ілетиніл)хіназолін-4-іл|аміну; (З-метил-4-феноксифеніл)-(6-(2-піперидин-З-ілетил)хіназолін-4-іл|аміну; 3-2-І4-(3-метил-4-феноксифеніламіно)хіназолін-6-іл|Ііетил)іпіперидин-З-олу; 3-І4-(4-феноксифеніламіно)хіназолін-б6-ілетиніл|піперидин-3З-олу; бензиламіду З-оксо-5-(4-піролідин-1-ілбутил)-1,2,3,5-тетрагідробензої|4, 5|імідазо|(1,2-а|піридин-4-карбонової кислоти та фармацевтично прийнятних солей та сольватів вищезазначених сполук.
30. Спосіб лікування анормального росту клітин у ссавців, при якому вводять ссавцю ефективну при лікуванні анормального росту клітин кількість сполуки, вказаної в пункті 1.
31. Спосіб за пунктом 30, де вказаним анормальним ростом клітин є рак.
32. Спосіб за пунктом 31, де вказаний рак вибраний з раку легені, раку кісток, раку підшлункової залози, раку шкіри, раку голови або шиї, шкірної або внутрішньоочної меланоми, раку матки, раку яєчників, раку прямої кишки, раку задньопрохідної зони, раку шлунку, раку товстої кишки, раку грудей, раку матки, карциноми фаллопієвих труб, карциноми ендометрію, карциноми шиї, карциноми піхви, карциноми вульви, хвороби с ов Ходжкіна, раку стравоходу, раку тонкої кишки, раку ендокринної системи, раку щитовидної залози, раку навколощитовидної залози, раку надниркової залози, саркоми м'яких тканин, раку уретри, раку пеніса, раку і) простати, хронічної або гострої лейкемії, лімфоцитарної лімфоми, раку сечового міхура, раку нирки або сечоводу, карциноми клітини ниркового епітелію, карциноми ниркової миски, неоплазм центральної нервової системи (ЦНС), первинної лімфоми ЦНС, пухлин хребетного стовпа, гліоми мозкового стовпа, аденоми гіпофізу ю зо або поєднання одного або більше з вищеперерахованих видів раку.
33. Спосіб лікування анормального росту клітин у ссавця, при якому вводять ссавцю ефективну при лікуванні - анормального росту клітин кількість сполуки, вказаної в пункті 1, у комбінації з антипухлинним агентом, Ге! вибраним з групи, що складається з інгібіторів мітозу, алкілуючих агентів, антиметаболітів, антибіотиків, інгібіторів фактора росту, радіації, інгібіторів клітинного циклу, ензимів, інгібіторів топоіїзомерази, 7 "7 модифікаторів біологічної відповіді, антитіл, цитотоксинів, антигормонів та антиандрогенів. ї-
34. Фармацевтична композиція для лікування анормального росту клітин у ссавця, яка містить ефективну при лікуванні анормального росту клітин кількість сполуки, вказаної в пункті 1, та фармацевтично прийнятний носій.
35. Спосіб одержання сполуки формули, при якому здійснюють або (а) реакцію сполуки формули 11 або 2 з сполукою формули З « - СІ або , с в їж ч й -е з г м я МНЕ я - МІ ІІ -І 11 2 З - де 7 означає відхідну групу та А, Х, В, В та З мають вказані вище значення, або Ге) (в) реакцію сполуки формули 7 з сполукою формули З ве у СІ , сл п- АТ | й я МНв'вЗ -йй МІ о 7 З ко де Х, В", А та ВЗ мають вказані вище значення та 7 є активованою групою, одержуючи проміжну сполуку формули 5 с МА, Кк в я М 65 де 7" Х, В", А та ЕЗ мають вказані вище значення та 7" перетворюють у К"-групу, яка, необов'язково, може бути перетворена у іншу К"-групу.
Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 1, 15.01.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.
с
(8) ІС)
« (22) «- і - ші с ;»
-І - се) їз 50 сл
Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US11734699P | 1999-01-27 | 1999-01-27 | |
PCT/IB1999/001934 WO2000044728A1 (en) | 1999-01-27 | 1999-12-06 | Substituted bicyclic derivatives useful as anticancer agents |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA71945C2 true UA71945C2 (en) | 2005-01-17 |
Family
ID=22372402
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA2001075376A UA71945C2 (en) | 1999-01-27 | 1999-06-12 | Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents |
Country Status (45)
Families Citing this family (171)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000021955A1 (en) | 1998-10-08 | 2000-04-20 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
UA71945C2 (en) * | 1999-01-27 | 2005-01-17 | Pfizer Prod Inc | Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents |
PT1154774E (pt) | 1999-02-10 | 2005-10-31 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina como inibidores de angiogenese |
US7071199B1 (en) | 1999-09-17 | 2006-07-04 | Abbott Gmbh & Cco. Kg | Kinase inhibitors as therapeutic agents |
CN1390220A (zh) * | 1999-09-17 | 2003-01-08 | 艾博特股份有限两合公司 | 作为治疗剂的激酶抑制剂 |
OA12291A (en) * | 2000-06-22 | 2004-03-18 | Pfizer Prod Inc | Substituted bicyclic derivatives for the treatmentof abnormal cell growth. |
JP2004505964A (ja) | 2000-08-09 | 2004-02-26 | アストラゼネカ アクチボラグ | Vegf阻害活性を有するキノリン誘導体 |
ES2318649T3 (es) | 2000-10-20 | 2009-05-01 | EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD. | Procedimiento de preparacion de derivados de 4-fenoxi quinolinas. |
AU2002245709A1 (en) * | 2001-03-23 | 2002-10-08 | Bayer Corporation | Rho-kinase inhibitors |
PT1370553E (pt) * | 2001-03-23 | 2006-09-29 | Bayer Corp | Inibidores de rhoquinase |
DE60212487T2 (de) * | 2001-04-13 | 2006-12-21 | Pfizer Products Inc., Groton | Bizyklisch substituierte 4-Aminopyridopyrimidinderivate |
AU2002345792A1 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-08 | Pfizer Inc. | Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents |
KR20050042055A (ko) * | 2001-11-03 | 2005-05-04 | 아스트라제네카 아베 | 항종양제로서의 퀴나졸린 유도체 |
GB0126433D0 (en) * | 2001-11-03 | 2002-01-02 | Astrazeneca Ab | Compounds |
RS44004A (en) * | 2001-11-30 | 2006-10-27 | Pfizer Products Inc. | Processes for the preparation of substituted bicyclid derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
JP4181502B2 (ja) * | 2001-12-12 | 2008-11-19 | ファイザー・プロダクツ・インク | 異常な細胞増殖を治療するためのキナゾリン誘導体 |
EP1463507A1 (en) * | 2001-12-19 | 2004-10-06 | SmithKline Beecham Corporation | Thienopyrimidine compounds as protein tyrosine kinase inhibitors |
US20030143165A1 (en) * | 2002-01-25 | 2003-07-31 | Allan Evans | NSAID-containing topical formulations that demonstrate chemopreventive activity |
US7268230B2 (en) | 2002-02-01 | 2007-09-11 | Astrazeneca Ab | Quinazoline compounds |
TW200302722A (en) * | 2002-02-13 | 2003-08-16 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
US6924285B2 (en) | 2002-03-30 | 2005-08-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. | Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them |
MXPA04010965A (es) * | 2002-05-07 | 2005-01-25 | Neurosearch As | Derivados de etinilo azaciclico novedoso. |
PT1509256E (pt) * | 2002-05-24 | 2009-10-15 | Angiotech Int Ag | Composições e métodos de revestimento de implantes médicos |
US8313760B2 (en) * | 2002-05-24 | 2012-11-20 | Angiotech International Ag | Compositions and methods for coating medical implants |
WO2004013141A1 (en) | 2002-08-06 | 2004-02-12 | Astrazeneca Ab | Condensed pyridines and pyrimidines with tie2 (tek) activity |
JP4611745B2 (ja) | 2002-11-20 | 2011-01-12 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | ErbB2及びEGFR阻害剤としてのシアノグアニジン及びシアノアミジン |
US20040186160A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-09-23 | Sugen, Inc. | Hexahydro-cyclohepta-pyrrole oxindole as potent kinase inhibitors |
WO2004054585A1 (en) * | 2002-12-18 | 2004-07-01 | Pfizer Products Inc. | 4-anilino quinazoline derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
CA2510850A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-07-08 | Pfizer Inc. | 2-(1h-indazol-6-ylamino)-benzamide compounds as protein kinases inhibitors useful for the treatment of ophthalmic diseases |
GB0309009D0 (en) * | 2003-04-22 | 2003-05-28 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
GB0309850D0 (en) | 2003-04-30 | 2003-06-04 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
WO2004106308A1 (en) * | 2003-05-27 | 2004-12-09 | Pfizer Products Inc. | Quinazolines and pyrido [3,4-d] pyrimidines as receptor tyrosine kinase inhibitors |
US8309562B2 (en) | 2003-07-03 | 2012-11-13 | Myrexis, Inc. | Compounds and therapeutical use thereof |
CA2531327A1 (en) * | 2003-07-03 | 2005-01-13 | Myriad Genetics, Inc. | Compounds and therapeutical use thereof |
HN2004000285A (es) * | 2003-08-04 | 2006-04-27 | Pfizer Prod Inc | ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET |
AR045563A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-11-02 | Warner Lambert Co | Anticuerpos dirigidos a m-csf |
CN1882573A (zh) * | 2003-09-16 | 2006-12-20 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 作为酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物 |
GB0322409D0 (en) | 2003-09-25 | 2003-10-29 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
JP4303726B2 (ja) | 2003-11-11 | 2009-07-29 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ウレア誘導体およびその製造方法 |
GB0326459D0 (en) | 2003-11-13 | 2003-12-17 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
WO2005051451A2 (en) * | 2003-11-20 | 2005-06-09 | Angiotech International Ag | Electrical devices and anti-scarring agents |
GB0330002D0 (en) | 2003-12-24 | 2004-01-28 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
US7632840B2 (en) | 2004-02-03 | 2009-12-15 | Astrazeneca Ab | Quinazoline compounds for the treatment of hyperproliferative disorders |
BRPI0509580A (pt) * | 2004-03-30 | 2007-11-27 | Pfizer Prod Inc | combinações de inibidores de transdução de sinal |
JPWO2005095419A1 (ja) * | 2004-04-01 | 2008-02-21 | 武田薬品工業株式会社 | チアゾロピリミジン誘導体 |
GEP20105024B (en) * | 2004-06-02 | 2010-06-25 | Takeda Pharmaceuticals Co | Fused heterocyclic compound |
EP1756088A1 (en) * | 2004-06-04 | 2007-02-28 | AstraZeneca AB | Quinazoline derivatives as erbb receptor tyrosine kinases |
JP2008506714A (ja) | 2004-07-16 | 2008-03-06 | サネシス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | オーロラキナーゼインヒビターとして有用なチエノピリミジン |
BRPI0514094A (pt) * | 2004-08-02 | 2008-05-27 | Osi Pharm Inc | composto, composição, e, método de tratamento de distúrbio hiperproliferativo |
JP2008510792A (ja) * | 2004-08-26 | 2008-04-10 | ファイザー・インク | タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤としてのアミノヘテロアリール化合物 |
NZ552946A (en) * | 2004-08-26 | 2010-09-30 | Pfizer | Pyrazole-substituted aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors |
CN101023064B (zh) | 2004-08-26 | 2011-02-16 | 辉瑞大药厂 | 作为蛋白激酶抑制剂的对映异构体纯的氨基杂芳基化合物 |
EP1797881B1 (en) | 2004-09-17 | 2009-04-15 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Medicinal composition with improved stability and reduced gelation properties |
US7285569B2 (en) | 2004-09-24 | 2007-10-23 | Hoff Hoffmann-La Roche Inc. | Tricycles, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
TW200624431A (en) | 2004-09-24 | 2006-07-16 | Hoffmann La Roche | Phthalazinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
US20060107555A1 (en) * | 2004-11-09 | 2006-05-25 | Curtis Marc D | Universal snow plow adapter |
EP1838712B8 (en) | 2004-12-14 | 2011-10-12 | AstraZeneca AB | Pyrazolopyrimidine compounds as antitumor agents |
EP1833511A4 (en) * | 2005-01-03 | 2011-01-19 | Myriad Genetics Inc | METHOD OF TREATING BRAIN CANCER |
US8258145B2 (en) | 2005-01-03 | 2012-09-04 | Myrexis, Inc. | Method of treating brain cancer |
EP1833482A4 (en) | 2005-01-03 | 2011-02-16 | Myriad Genetics Inc | COMPOUNDS AND ITS THERAPEUTIC USE |
GB0504474D0 (en) * | 2005-03-04 | 2005-04-13 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
AU2006230563B8 (en) | 2005-03-31 | 2010-06-17 | Agensys, Inc. | Antibodies and related molecules that bind to 161P2F10B proteins |
US7462639B2 (en) | 2005-04-14 | 2008-12-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Aminopyrazole derivatives |
NZ562234A (en) | 2005-04-26 | 2009-09-25 | Pfizer | P-cadherin antibodies |
GB0508715D0 (en) * | 2005-04-29 | 2005-06-08 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0508717D0 (en) * | 2005-04-29 | 2005-06-08 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
WO2006132914A2 (en) | 2005-06-03 | 2006-12-14 | Abbott Laboratories | Cyclobutyl amine derivatives |
US9006240B2 (en) | 2005-08-02 | 2015-04-14 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for assay on the effect of vascularization inhibitor |
HUE025608T2 (en) * | 2005-09-07 | 2016-03-29 | Amgen Fremont Inc | Human monoclonal antibody against activin receptor-like kinase-1 (ALK-1) |
WO2007035744A1 (en) | 2005-09-20 | 2007-03-29 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
US7820683B2 (en) * | 2005-09-20 | 2010-10-26 | Astrazeneca Ab | 4-(1H-indazol-5-yl-amino)-quinazoline compounds as erbB receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer |
US20090239861A1 (en) * | 2005-09-20 | 2009-09-24 | Robert Hugh Bradbury | Quinazoline derivatives as anticancer agents |
US7576110B2 (en) | 2005-09-22 | 2009-08-18 | Abbott Laboratories | Benzothiazole cyclobutyl amine derivatives |
JP2009517450A (ja) * | 2005-12-02 | 2009-04-30 | アストラゼネカ アクチボラグ | チロシンキナーゼ阻害薬としての4−アニリノ置換キナゾリン誘導体 |
JP2009517451A (ja) * | 2005-12-02 | 2009-04-30 | アストラゼネカ アクチボラグ | Erbbチロシンキナーゼの阻害剤として使用されるキナゾリン誘導体 |
TW200730527A (en) * | 2005-12-02 | 2007-08-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | Fused heterocyclic compound |
US20070129364A1 (en) * | 2005-12-07 | 2007-06-07 | Han-Qing Dong | Pyrrolopyridine kinase inhibiting compounds |
US7572809B2 (en) | 2005-12-19 | 2009-08-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Isoquinoline aminopyrazole derivatives |
CA2633757A1 (en) | 2005-12-21 | 2007-07-05 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
US7915411B2 (en) | 2005-12-21 | 2011-03-29 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
JP2009521480A (ja) | 2005-12-21 | 2009-06-04 | アボット・ラボラトリーズ | 抗ウイルス化合物 |
US20070231298A1 (en) * | 2006-03-31 | 2007-10-04 | Cell Genesys, Inc. | Cytokine-expressing cancer immunotherapy combinations |
RS20080525A (en) | 2006-05-09 | 2009-09-08 | Pfizer Products Inc., | Cycloalkylamino acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
CN101443009A (zh) | 2006-05-18 | 2009-05-27 | 卫材R&D管理有限公司 | 针对甲状腺癌的抗肿瘤剂 |
US9108948B2 (en) | 2006-06-23 | 2015-08-18 | Abbvie Inc. | Cyclopropyl amine derivatives |
CN101472887A (zh) | 2006-06-23 | 2009-07-01 | 艾博特公司 | 作为组胺h3受体调节物的环丙胺衍生物 |
WO2008026748A1 (fr) | 2006-08-28 | 2008-03-06 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Agent antitumoral pour cancer gastrique non différencié |
EP1921070A1 (de) | 2006-11-10 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung |
JPWO2008072634A1 (ja) * | 2006-12-12 | 2010-04-02 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合複素環化合物 |
CA2672737A1 (en) | 2006-12-20 | 2008-11-06 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
CA2676796C (en) | 2007-01-29 | 2016-02-23 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Composition for treatment of undifferentiated gastric cancer |
KR100799821B1 (ko) * | 2007-02-05 | 2008-01-31 | 동화약품공업주식회사 | 신규한 이마티닙 캠실레이트 및 그의 제조방법 |
EA200901041A1 (ru) | 2007-02-06 | 2010-02-26 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Бициклические гетероциклы, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения |
CA2683804A1 (en) * | 2007-04-13 | 2008-10-23 | Dana Farber Cancer Institute, Inc. | Receptor tyrosine kinase profiling |
AU2008239594B2 (en) | 2007-04-13 | 2013-10-24 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Methods for treating cancer resistant to ErbB therapeutics |
US7956190B2 (en) | 2007-06-25 | 2011-06-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Benzimidazole amido derivatives as kinase inhibitors |
JP5518711B2 (ja) | 2007-09-07 | 2014-06-11 | アジェンシス,インコーポレイテッド | 24p4c12タンパク質に結合する抗体および関連分子 |
JP5638244B2 (ja) | 2007-11-09 | 2014-12-10 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 血管新生阻害物質と抗腫瘍性白金錯体との併用 |
EA019709B1 (ru) | 2008-02-07 | 2014-05-30 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Спирогетероциклы и их применение в качестве лекарственных средств |
WO2009113560A1 (ja) | 2008-03-12 | 2009-09-17 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合複素環化合物 |
US7932036B1 (en) | 2008-03-12 | 2011-04-26 | Veridex, Llc | Methods of determining acute myeloid leukemia response to treatment with farnesyltransferase |
EP2303276B1 (en) | 2008-05-13 | 2013-11-13 | AstraZeneca AB | Fumarate salt of 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[1-(n-methylcarbamoylmethyl)piperidin-4-yl]oxy}quinazoline |
WO2009158011A1 (en) * | 2008-06-26 | 2009-12-30 | Amgen Inc. | Alkynyl alcohols as kinase inhibitors |
US20100029675A1 (en) * | 2008-07-25 | 2010-02-04 | Hwang Soo-In | Pyrimidine-2, 4-diamine JAK2 Kinase inhibiting anti-inflammation use |
US8648191B2 (en) | 2008-08-08 | 2014-02-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them |
TW201014860A (en) | 2008-09-08 | 2010-04-16 | Boehringer Ingelheim Int | New chemical compounds |
EP2241565A1 (en) | 2009-01-15 | 2010-10-20 | Universität Leipzig | Aurora kinase inhibitors compounds |
EP2393814A1 (en) * | 2009-02-09 | 2011-12-14 | SuperGen, Inc. | Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors |
JP2012518657A (ja) | 2009-02-25 | 2012-08-16 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 併用抗癌治療 |
WO2010099137A2 (en) | 2009-02-26 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo |
EP2401614A1 (en) | 2009-02-27 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
WO2010099138A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
TW201035088A (en) | 2009-02-27 | 2010-10-01 | Supergen Inc | Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors |
US8465912B2 (en) | 2009-02-27 | 2013-06-18 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
US9186353B2 (en) | 2009-04-27 | 2015-11-17 | Abbvie Inc. | Treatment of osteoarthritis pain |
JP2013503846A (ja) | 2009-09-01 | 2013-02-04 | ファイザー・インク | ベンズイミダゾール誘導体 |
WO2011109584A2 (en) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
CA2783656A1 (en) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
BR112012032462A2 (pt) | 2010-06-25 | 2016-11-08 | Eisai R&D Man Co Ltd | agente antitumoral empregando compostos que, em combinação, têm efeito inibidor de quinase. |
CN106244707A (zh) | 2010-07-28 | 2016-12-21 | 维里德克斯有限责任公司 | 急性髓细胞性白血病应答法尼基转移酶抑制剂治疗的测定方法 |
US8853390B2 (en) | 2010-09-16 | 2014-10-07 | Abbvie Inc. | Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives |
JP5802756B2 (ja) | 2010-10-20 | 2015-11-04 | ファイザー・インク | スムーズンド受容体モジュレーターとしてのピリジン−2−誘導体 |
EP2638036B1 (en) * | 2010-11-09 | 2017-08-16 | Betta Pharmaceuticals Co., Ltd. | Compound for increasing kinase active and application thereof |
WO2012116040A1 (en) | 2011-02-22 | 2012-08-30 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma |
EP2700403B1 (en) | 2011-04-18 | 2015-11-25 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Therapeutic agent for tumor |
ES2724801T3 (es) | 2011-04-19 | 2019-09-16 | Pfizer | Combinaciones de anticuerpos anti-4-1BB y anticuerpos inductores de ADCC para el tratamiento del cáncer |
EP2702173A1 (en) | 2011-04-25 | 2014-03-05 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
EP2714937B1 (en) | 2011-06-03 | 2018-11-14 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds |
US9416132B2 (en) | 2011-07-21 | 2016-08-16 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Substituted imidazo[1,2-b]pyridazines as protein kinase inhibitors |
SG2014014450A (en) | 2011-09-22 | 2014-09-26 | Pfizer | Pyrrolopyrimidine and purine derivatives |
CN104271599A (zh) | 2011-11-08 | 2015-01-07 | 辉瑞公司 | 使用抗m-csf抗体治疗炎性疾病的方法 |
TWI577671B (zh) * | 2011-11-14 | 2017-04-11 | Sunshine Lake Pharma Co Ltd | Aminoquinazoline derivatives and salts thereof and methods of use thereof |
WO2013152252A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
ES2644758T3 (es) | 2012-10-16 | 2017-11-30 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Moduladores de PKM2 y métodos para su uso |
US9260426B2 (en) | 2012-12-14 | 2016-02-16 | Arrien Pharmaceuticals Llc | Substituted 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as salt inducible kinase 2 (SIK2) inhibitors |
BR112015009004A8 (pt) | 2012-12-21 | 2021-07-20 | Eisai R&D Man Co Ltd | forma amorfa de derivado de quinolina e método de produção da mesma |
US9468681B2 (en) | 2013-03-01 | 2016-10-18 | California Institute Of Technology | Targeted nanoparticles |
WO2014151871A2 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Jak2 and alk2 inhibitors and methods for their use |
US9206188B2 (en) | 2013-04-18 | 2015-12-08 | Arrien Pharmaceuticals Llc | Substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines as ITK and JAK inhibitors |
ES2687968T3 (es) | 2013-05-14 | 2018-10-30 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarcadores para pronosticar y evaluar la reactividad de sujetos con cáncer de endometrio a compuestos con lenvatinib |
UA115388C2 (uk) | 2013-11-21 | 2017-10-25 | Пфайзер Інк. | 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань |
CN103784412A (zh) * | 2014-01-15 | 2014-05-14 | 青岛市肿瘤医院 | 一种盐酸埃克替尼分散片及其制备方法 |
WO2015155624A1 (en) | 2014-04-10 | 2015-10-15 | Pfizer Inc. | Dihydropyrrolopyrimidine derivatives |
PL3137460T3 (pl) | 2014-04-30 | 2020-04-30 | Pfizer Inc. | Pochodne diheterocyklu połączonego cykloalkilem |
WO2016001789A1 (en) | 2014-06-30 | 2016-01-07 | Pfizer Inc. | Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer |
HRP20221047T1 (hr) | 2014-08-28 | 2022-11-11 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Derivat kinolina visoke čistoće i postupak za njegovu proizvodnju |
PT3263106T (pt) | 2015-02-25 | 2024-01-12 | Eisai R&D Man Co Ltd | Método para suprimir o amargor do derivado de quinolina |
WO2016140717A1 (en) | 2015-03-04 | 2016-09-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer |
US9901574B2 (en) | 2015-04-20 | 2018-02-27 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling |
CN111349118B (zh) | 2015-05-18 | 2023-08-22 | 住友制药肿瘤公司 | 具有增加的生物利用度的阿伏西地前药 |
RU2729936C2 (ru) | 2015-06-16 | 2020-08-13 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Противораковое средство |
WO2017003668A1 (en) | 2015-07-01 | 2017-01-05 | California Institute Of Technology | Cationic mucic acid polymer-based delivery systems |
WO2017009751A1 (en) | 2015-07-15 | 2017-01-19 | Pfizer Inc. | Pyrimidine derivatives |
CA2993659A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies for treatment of cancer |
CN108601752A (zh) | 2015-12-03 | 2018-09-28 | 安吉奥斯医药品有限公司 | 用于治疗mtap缺失型癌症的mat2a抑制剂 |
US11279694B2 (en) | 2016-11-18 | 2022-03-22 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors |
MX2019007332A (es) | 2016-12-19 | 2019-11-18 | Tolero Pharmaceuticals Inc | Péptidos indicadores y métodos para caracterizar sensibilidad. |
WO2019055579A1 (en) | 2017-09-12 | 2019-03-21 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR |
EP3682881A4 (en) | 2017-09-14 | 2021-08-11 | Daiichi Sankyo Company, Limited | CONNECTION WITH CYCLICAL STRUCTURE |
US20200237766A1 (en) | 2017-10-13 | 2020-07-30 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Pkm2 activators in combination with reactive oxygen species for treatment of cancer |
JOP20180094A1 (ar) | 2017-10-18 | 2019-04-18 | Hk Inno N Corp | مركب حلقي غير متجانس كمثبط بروتين كيناز |
CA3085593A1 (en) | 2017-12-18 | 2019-06-27 | Sterngreene, Inc. | Pyrimidine compounds useful as tyrosine kinase inhibitors |
WO2020023910A1 (en) | 2018-07-26 | 2020-01-30 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same |
MX2021003517A (es) | 2018-09-25 | 2021-08-16 | Black Diamond Therapeutics Inc | Composiciones de inhibidor de tirosina quinasa, metodos de fabricacion y metodos de uso. |
US11034710B2 (en) | 2018-12-04 | 2021-06-15 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer |
CA3127502A1 (en) | 2019-02-12 | 2020-08-20 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors |
JP2022525149A (ja) | 2019-03-20 | 2022-05-11 | スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー, インコーポレイテッド | ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病(aml)の処置 |
US11712433B2 (en) | 2019-03-22 | 2023-08-01 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Compositions comprising PKM2 modulators and methods of treatment using the same |
WO2021155006A1 (en) | 2020-01-31 | 2021-08-05 | Les Laboratoires Servier Sas | Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof |
AU2020435503A1 (en) * | 2020-03-13 | 2022-10-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | ErbB receptor inhibitors as anti-tumor agents |
KR102234530B1 (ko) * | 2020-09-01 | 2021-03-31 | 대한민국 | 신규 톨트라주릴 유도체 및 이를 포함하는 쿠도아충 예방·치료를 위한 약학 조성물 |
Family Cites Families (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0222274A (ja) * | 1988-01-23 | 1990-01-25 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | ピリダジノン誘導体 |
US5034393A (en) | 1989-07-27 | 1991-07-23 | Dowelanco | Fungicidal use of pyridopyrimidine, pteridine, pyrimidopyrimidine, pyrimidopyridazine, and pyrimido-1,2,4-triazine derivatives |
US5710158A (en) | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
EP0584222B1 (en) | 1991-05-10 | 1997-10-08 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase |
NZ243082A (en) | 1991-06-28 | 1995-02-24 | Ici Plc | 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof |
TW365606B (en) * | 1991-10-09 | 1999-08-01 | Syntex Inc | Pyrido pyridazinone and pyridazinthione compounds |
US5283242A (en) | 1991-10-24 | 1994-02-01 | American Home Products Corporation | Substituted benzimidazoles and quinazolines as antihypertensives |
US5256781A (en) | 1991-10-24 | 1993-10-26 | American Home Products Corporation | Substituted quinazolines as angiotensin II antagonists |
AU661533B2 (en) | 1992-01-20 | 1995-07-27 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
DK40192D0 (da) | 1992-03-26 | 1992-03-26 | Neurosearch As | Imidazolforbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
JP2994165B2 (ja) * | 1992-06-26 | 1999-12-27 | ゼネカ・リミテッド | キナゾリン誘導体、その製造法および該キナゾリン誘導体を含有する抗癌作用を得るための医薬調剤 |
GB9323290D0 (en) | 1992-12-10 | 1994-01-05 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9314893D0 (en) | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9314884D0 (en) | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Tricyclic derivatives |
IL112249A (en) | 1994-01-25 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds |
KR100225721B1 (ko) | 1994-02-23 | 1999-10-15 | 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 | 4-헤테로사이클릴-치환된 퀴나졸린 유도체, 이들의 제조 방법 및항암제로서의 용도 |
TW414798B (en) * | 1994-09-07 | 2000-12-11 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimido (5,4-d) pyrimidines, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their preparation |
GB9510757D0 (en) | 1994-09-19 | 1995-07-19 | Wellcome Found | Therapeuticaly active compounds |
GB9424233D0 (en) | 1994-11-30 | 1995-01-18 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
RU2164224C2 (ru) * | 1995-03-14 | 2001-03-20 | Новартис Аг | Трехзамещенные фенильные производные и фармацевтическая композиция |
WO1996030347A1 (en) | 1995-03-30 | 1996-10-03 | Pfizer Inc. | Quinazoline derivatives |
US5747498A (en) | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
DE69531558T2 (de) | 1995-06-07 | 2004-03-18 | Pfizer Inc. | Heterocyclische kondensierte pyrimidin-derivate |
CZ1598A3 (cs) * | 1995-07-06 | 1998-04-15 | Novartis Ag | Pyrrolopyrimidiny a způsoby jejich přípravy |
AR004010A1 (es) * | 1995-10-11 | 1998-09-30 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos |
PT1162201E (pt) | 1995-12-08 | 2006-08-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de ( imidazol-5-il ) metil-2-quinolinona como inibidores da proteina farnesil transferase |
GB9624482D0 (en) | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
GB9603095D0 (en) * | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9603097D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline compounds |
DE19608653A1 (de) * | 1996-03-06 | 1997-09-11 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE19629652A1 (de) * | 1996-03-06 | 1998-01-29 | Thomae Gmbh Dr K | 4-Amino-pyrimidin-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE69716916T2 (de) * | 1996-07-13 | 2003-07-03 | Glaxo Group Ltd | Kondensierte heterozyklische verbindungen als protein kinase inhibitoren |
BR9710362A (pt) * | 1996-07-13 | 1999-08-17 | Glaxo Group Ltd | Composto formula-ao farmaceutica utiliza-ao de um composto processos de tratamento de um ser humano ou animal sofrendo de uma mediada por atividade anormal de cinase de proteina tirosina e para a prepara-ao de um composto |
HRP970371A2 (en) * | 1996-07-13 | 1998-08-31 | Kathryn Jane Smith | Heterocyclic compounds |
DK0938486T3 (da) * | 1996-08-23 | 2008-07-07 | Novartis Ag | Substituerede pyrrolopyrimidiner og fremgangsmåder til deres fremstilling |
JP4073961B2 (ja) | 1996-10-01 | 2008-04-09 | 協和醗酵工業株式会社 | 含窒素複素環化合物 |
EP0837063A1 (en) * | 1996-10-17 | 1998-04-22 | Pfizer Inc. | 4-Aminoquinazoline derivatives |
JP2000505109A (ja) * | 1996-11-27 | 2000-04-25 | ファイザー・インク | 縮合二環式ピリミジン誘導体 |
DE19653646A1 (de) | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Hoechst Ag | Substituierte Purinderivate, Verfahren zu deren Herstellung, sie enthaltende Mittel und deren Verwendung |
JP2001522853A (ja) * | 1997-11-11 | 2001-11-20 | ファイザー・プロダクツ・インク | 抗癌剤として有用なチエノピリミジンおよびチエノピリジン誘導体 |
JP3270834B2 (ja) * | 1999-01-27 | 2002-04-02 | ファイザー・プロダクツ・インク | 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体 |
UA71945C2 (en) * | 1999-01-27 | 2005-01-17 | Pfizer Prod Inc | Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents |
-
1999
- 1999-06-12 UA UA2001075376A patent/UA71945C2/uk unknown
- 1999-11-23 TW TW088120466A patent/TW519541B/zh active
- 1999-11-24 MY MYPI99005119A patent/MY124390A/en unknown
- 1999-12-06 WO PCT/IB1999/001934 patent/WO2000044728A1/en active IP Right Grant
- 1999-12-06 IL IL14328499A patent/IL143284A0/xx unknown
- 1999-12-06 ES ES99956281T patent/ES2284273T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-06 HU HU0203425A patent/HUP0203425A3/hu unknown
- 1999-12-06 GE GEAP19996018A patent/GEP20033140B/en unknown
- 1999-12-06 CN CNB998158259A patent/CN1182123C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-06 CZ CZ20012638A patent/CZ20012638A3/cs unknown
- 1999-12-06 AU AU12916/00A patent/AU775163B2/en not_active Ceased
- 1999-12-06 AP APAP/P/2001/002223A patent/AP1307A/en active
- 1999-12-06 JP JP2000595984A patent/JP2002535391A/ja active Pending
- 1999-12-06 BR BR9916980-0A patent/BR9916980A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-12-06 KR KR10-2001-7009539A patent/KR100471953B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-12-06 CA CA002358998A patent/CA2358998C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-06 SK SK1018-2001A patent/SK10182001A3/sk not_active Application Discontinuation
- 1999-12-06 NZ NZ511707A patent/NZ511707A/xx unknown
- 1999-12-06 ID IDW00200101631A patent/ID29276A/id unknown
- 1999-12-06 YU YU43001A patent/YU43001A/sh unknown
- 1999-12-06 AT AT99956281T patent/ATE359275T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-12-06 DE DE69935807T patent/DE69935807T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-06 EA EA200100553A patent/EA006107B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-06 OA OA1200100190A patent/OA11752A/en unknown
- 1999-12-06 EE EEP200100393A patent/EE200100393A/xx unknown
- 1999-12-06 TR TR2001/02136T patent/TR200102136T2/xx unknown
- 1999-12-06 EP EP99956281A patent/EP1147093B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-08 TN TNTNSN99236A patent/TNSN99236A1/fr unknown
- 1999-12-08 DZ DZ990263A patent/DZ2963A1/xx active
- 1999-12-08 MA MA25863A patent/MA26712A1/fr unknown
- 1999-12-13 CO CO99077826A patent/CO5080774A1/es unknown
- 1999-12-15 PE PE1999001256A patent/PE20001363A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-12-15 AR ARP990106428A patent/AR023346A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-12-17 PA PA19998487601A patent/PA8487601A1/es unknown
- 1999-12-22 SV SV1999000252A patent/SV1999000252A/es unknown
- 1999-12-29 UY UY25887A patent/UY25887A1/es unknown
- 1999-12-30 UY UY25889A patent/UY25889A1/es unknown
-
2000
- 2000-01-20 US US09/488,350 patent/US6284764B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-26 GT GT200000005A patent/GT200000005A/es unknown
-
2001
- 2001-04-12 US US09/834,259 patent/US6541481B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-22 IS IS5949A patent/IS5949A/is unknown
- 2001-06-27 CR CR6404A patent/CR6404A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-07-17 ZA ZA200105867A patent/ZA200105867B/en unknown
- 2001-07-18 HR HR20010542A patent/HRP20010542A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-07-26 NO NO20013671A patent/NO322297B1/no unknown
- 2001-08-24 BG BG105842A patent/BG105842A/bg unknown
-
2002
- 2002-07-24 HK HK02105471.5A patent/HK1043795B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-21 US US10/349,475 patent/US20030186995A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-07-23 JP JP2004216138A patent/JP2005002125A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA71945C2 (en) | Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents | |
ES2214820T3 (es) | Derivados heteroaromaticos biciclicos utiles como agentes anticancerigenos. | |
KR100545537B1 (ko) | 비정상적 세포 성장 치료용의 치환된 이환식 유도체 | |
US20120035194A1 (en) | Substituted 2-amino-fused heterocyclic compounds | |
JP4220388B2 (ja) | 異常な細胞増殖を処置するための置換された二環式誘導体の製造方法 | |
EP1396489A1 (en) | Heteroaromatic bicyclic derivatives useful as anticancer agents | |
EP4269415A1 (en) | Tetrahydro thienopyridine sulfonamide compound | |
MXPA01007585A (en) | Substituted bicyclic derivatives useful as anticancer agents |