TW519541B - Substituted bicyclic derivatives useful as anticancer agents - Google Patents

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TW519541B
TW519541B TW088120466A TW88120466A TW519541B TW 519541 B TW519541 B TW 519541B TW 088120466 A TW088120466 A TW 088120466A TW 88120466 A TW88120466 A TW 88120466A TW 519541 B TW519541 B TW 519541B
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methyl
quinazolin
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ylethynyl
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John Charles Kath
Norma Jacqueline Tom
Zhengyu Liu
Eric David Cox
Samit Kumar Bhattacharya
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Pfizer Prod Inc
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Description

519541 A7 B7 五、發明說明（1 ) Μ之背景 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係關於可用於治療哺乳動物體內之異常細胞生 長（諸如，癌症）的新穎雙環衍生物。本發明亦關於將如 是化合物用於治療哺乳動物（尤指人類）體內之異常細胞 生長的方法，以及含有如是化合物的藥學組成物。 已知細胞會因爲其部分D Ν Α轉化爲致癌基因（亦即 ，在活化後會導致形成惡性腫瘤細胞的基因），而變成具 有癌性。許多致癌基因係編碼能夠造成細胞轉形之畸形酪 氨酸激酶蛋白質。另外，正常之原致癌性酪氨酸激酶的過 度表現亦會造成增生性病症，有時會導致惡性表現型的產 生。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 受體酪氨酸激酶係跨越細胞膜的酶，其具有針對於生 長因子（諸如，上皮細胞生長因子）之胞外結合功能部位 (一種穿透膜功能部位）以及作爲蛋白質內之磷酸酯專一 性酪氨酸殘基之激酶的細胞內部分，因此會影響細胞的增 生。其他受體酪氨酸激酶包括c 一 e r B - 2、c 一 met 、t i e — 2、PDGFr、FGFr 及 V E G F R。如是之激酶已知常在一般人類的癌症，諸如 ，乳癌、胃腸癌（諸如，結腸、直腸或胃癌）、白血病及 卵巢、枝氣管或胰臟癌，畸形地表現。亦爲已知的是，具 有酪氨酸激酶活性的上皮細胞生長因子受體（E G F R ) 在許多人類癌症中’ S者如，腦、肺、鱗狀細胞、膀胱、胃 、***、頭及頸、食道、婦科及甲狀腺腫瘤，突變及/或 過度表現。 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 519541 A7 B7__ 五、發明說明（2 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 因此，受體酪氨酸激酶的抑制劑已被認定爲可作爲哺 乳動物癌細胞的選擇性抑制劑。例如，erbstatin ( —種酪 氨酸激酶抑制劑）能夠選擇性地減弱移植在無胸腺無毛鼠 身 上 之 人 類 乳 房 癌 瘤 ( 其表 現 出 上 皮 細 胞 生 長 因 子 受體 酪 氨 酸 激 酶 ( E G F R ) 的生 長 但 對 於 不 表 現出 E G F 受 體 之 其 他 癌 瘤 的 生 長 卻 毫無 效 果 〇 因 此 本 發 明 的 化合 物 ( 其 爲 某 j|h 受 體 酪 氨 酸 激酶 的 選 擇 性抑制 劑 ) 係 用 於治 療 人 體 內 不 正 常 細 胞 的 生 長， 尤 指 癌 症 〇 除 了 受 體 酪 氨酸 激 酶 之 外 y 本 發 明 的 化合物亦 對 於 多 種 其他非 受 體 酪 氨酸 激 酶 ( 例 如 1 C k 、 S r c Λ a b 1 ) 或 絲 氨 酸 / 蘇氨 酸 激 酶 ( 例如 rm 素 ( cy clin ) 依存性 激 酶 ) 呈 現出抑制 活性 〇 各 種 其他化合 物 諸如 苯 乙 烯 衍 生 物 已 知 具有 酪 氨 酸 激 酶 抑制性 質 〇 最 近， 有 五 份 歐 洲 專 利 公 告 案 ，即 E P 〇 5 6 6 2 2 6 A 1 ( 1 9 9 3 年 1 0月 2 〇 號 公 告 ) E P 〇 6 0 2 8 5 1 A 1 ( 1 9 9 4 年 6 月 2 2 公 告） 、 E P 0 6 3 5 5 0 7 A 1 ( 1 9 9 5 年 1 月2 5 曰 ) E P 0 6 3 5 4 9 8 A 1 ( 1 9 9 5年 1 月 2 5 曰 公 告 ) 及 E P 0 5 2 0 7 2 2 A 1 ( 1 9 9 2 年 1 2 月 3 0 日公 告 ) 係 關 於 雙 環 衍 生 物， 尤 其 是 喹 唑 啉 衍 生 物 彼 等因 具 有 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 性 質， 而 具 有 抗 癌 性 質 〇 此外 世界 專 利 串 三主 m 案 W 0 92/20642 (1992 年 11 月 26 日公告 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-5 - 519541 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（3 ) )係關於某些作爲酪氨酸激酶抑制劑的二-單及雙環芳基 及雜芳基化合物，彼等可用於抑制不正常細胞增生。世界 專利申請案W〇 96/16960 (1996年6月6 日公告）、W〇 96/09294 (1996年3月6 日公告）、W〇 97/30034 (1997年8月 21 曰公告）、W〇 98/02434 (1998 年 1 月22曰公告）：W〇 98/02437 (1998年 1月22曰公告）及W〇 98/02438 (1998 年1月2 2日公告）亦係關於經取代的雙環雜芳族衍生物 ，彼等可作爲酪氨酸激酶抑制劑，用於相同的目的。 發明總論 本發明係關於式丄_所示的化合物及其藥學上可接受之 鹽類及溶劑化物
式中： X爲N或C Η ; Α示稠合的5、6或7 -員環，任意含有1至4個相 同或互異且選自一 N —（R1)、〇及S (〇）d勺雜原子 ，其中j爲0至2的整數，該稠合環總共含有1、2或3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-6 - ------^------裝--------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 519541 A7 B7 五、發明說明（4 ) 個雙鍵（包括與之稠合之吼陡或嘧u定內的鍵），若雙纟建包 括前述任意的氮原子團一 N -（ R 1 )，則該接在氮上的 R 1基不存在，但先決條件爲：該稠合環不形成嚷哈的一部 含有二個相鄰的〇或S (〇
且其中A 原子團的碳原子可任意經1至3個R 5基團所取# ; 各R1及R2係獨立爲Η或Ci—Ce烷基； R3爲—（CRiR2)mR8,其中111爲〇或工 或是R1及R3 —起形成下式所示的基團
其中該基團係任意經1至3個R 5基團所取π， R4 爲一 （CR1R2)m— Cec — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (CR^MtR^-CCR'R^^c, (C R 1 R 2 ) t-R9、一C = N〇R"、或 r12，其中m爲〇至3的整數，t爲〇至5的批 J繫數，且 X 1係由氮雜環丁二烯、氧雜環丁烷或C 3 — c 所衍生得的二價基團；
或是R4爲—（CRiR
(C R 1 R
R 或 (C R 1 R 2
C
C
X 碳環基團 C - 且m爲〇 (CRiR2) kR13，其中k爲1至3的整數 至3的整數； 或是R4爲一（CRiR2) tR9，其中t包、 /、τ 1焉〇至5的 本紙張义度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------"------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 519541 A7 ------- B7 五、發明說明（5 ) 整數且與R 9的接點係經過R 9基團的碳原子； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 各R5獨立選自鹵基、羥基、—NRiR2、Ci— c6 院基、三氟甲基、Ci—Cs烷氧基、三氟甲氧基、 C (〇）R6、一 c〇2r6、一nr6c (〇）r1、 C (〇）NR6R7、— s〇2NR6R7、 —N R 6 c (〇）NR7R1 及一NR6C ( 0 ) OR7； R6及R7各自獨立選自H、Ci— C6烷基、 —(CRiR2) t (c6— Ci。芳基）以及 —10員雜環），其中t爲〇至5 的整數：’該雜環基團的1或2個碳原子可任意經酮基（二 〇)原子團所取代，且前述R6及R7基團之烷基、芳基及 亲隹5袁原子團部分可任意經1至3個獨立選自下列的取代基 所取代：鹵基、氰基、硝基、一 NR1!^2、三氟甲氧基、 Ci— C6烷基、c2— C6烯基、C2 - C6炔基、羥基及 c 1 — C 6院氧基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R8係獨立選自一（CRiR2) t (C6— C1Q芳基） 及一（CRiR^tfe— i〇員雜環），其中t爲0至 5的整數’該雜環基團的1或2個碳原子可任意經酮基（ 二〇）原子團所取代，且前述R 8各可任意經1至5個 R 1 ^基團所取代； R 9爲非芳族的單環、稠合的或橋接的雙環或是螺環， 其中該環含有3至1 2個碳原子，在此等碳原子中有◦至 3個碳原子可任意經獨立選自N、〇、S (〇）〗（其中j 爲0至2的整數）的雜原子團所置換，但先決條件爲：該 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）_ 8 - 519541 A7 B7 五、發明說明（6 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 環中的二個〇原子、二個S (〇）j原子團、一個〇原子及 一個S (〇）j原子團、一個N原子及一個S原子，或一個 N原子及一個〇原子不互相直接相連接，且其中該環的碳 原子可任意經1至2個R 1 1基團所取代； R1 ◦各自獨立選自鹵基、氰基、硝基、三氟甲氧基、
二 氟 甲 基、 疊氮基、 羥 基 、 C 1 一 c 6院 :氧基， 、1 C i — c 1 院 基 、 C 2 一 C 6烯基、 c :2 一 C 6炔 基、 — C ( 〇）R 6 , — C ( 〇） 〇R 6、 一〇 c (〇 )R 6 — N R 6 C (〇）R 7 χ — • N R 6 c ( 〇 ) N R 1 R 7、 — N R 6 C (〇)〇 R 7 - — C (〇〕 > N R 6 R 7 j 一 N R 6 R 7、N R 6 〇 R 7 . 、 — s〇 2 N R 6 R 7 一 S ( 〇） .(Ci- -C 6 院 基） c其 中 j 爲 0 至 :2的整 數 ] 、 — (c R 1 R 2 ) t ( c 6 — C 1 〇 芳基 ) > — ( C R 1 R 2 ) t ( 4 — 1 〇員 雜環 ) Λ — ( C R 1 R 2 ) a c ( 〇 ) (C R 1 R 2 ) t ( c 6 - C 10 芳 基 ) 、 — (C R 1 R 2 ) q c ( 〇） ( c R 1 R 2 ) t ( 4 — 1 0 員雜 i 環）、— ( c R 1 R 2 ) t C ( 〇 ) ( C R 1 R、 ) Q ( C 6 - -C i 〇 芳: 基) 、 一 -( C R 1 R 2 ) t 〇 ( C R 1 R 2 ) q ( 4 — 1 0 丨口丨 雜環 ：)' — ( C R 1 R 2 ) a S 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (〇)J(CR1R2)i (C6— C10 芳基）、以及 一（CRiR2) qS (〇）j (CRiR2) t (4— 10 員 雜環），其中j爲〇、1或2，q及t各自獨立爲0至5 的整數，該R1C)基團之雜環部分的1或2個環碳原子可任 意經酮基（二〇）所取代，該R 1 ^基團的烷基、烯基、炔 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）_ 9 - 519541 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（7 ) 基、芳基及雜環原子團可任意經1至3個選自獨立選自下 列的取代基所取代：鹵基、氰基、硝基、二氟甲基、三氟 甲氧基、疊氮基、一〇R6、一 C (〇）R6、 〜〇c (〇）R6、一 NR6C (〇）R7、 、c (〇）NR6R7、一 NR6R7、一NR6〇R7、 Cl 〜c6烷基、c2— c6烯基、c2— c6炔基、 〜（CRiR2) t (C6— C1Q 芳基）以及 〜（CRiRMtCe— 10員雜環），其中t爲〇至5 的整數； R11 各自獨立選自一R12、一 OR1、一NRiR2、 —NR6C (〇）R7、一 NR6C (Ο ) N R 7 R 1 > —NR6C (〇）〇R7、以及一NI^SOsNR7!^1， 或是R11取代一個碳上的二個氫原子而形成酮基（二〇） R12 爲 R6、一 C ( 0 ) R6 或一S〇2R6、 —C (〇）NR6R7、一 S〇2NR6R7、或是 一 C 〇 2 R 6 ;
Ri3 爲—NRiRi2或 _〇Rl2 ; 且其中在前述基團中，任何含有非連接於鹵基、S〇 或S〇2基團或非連接於N、〇或S原子之CH3 (甲基） 、CHS (亞甲基）或CH (次甲基）的取代基皆可於該基 團上任意帶有選自下列的取代基：羥基、鹵基、C i 一 C 4 烷基、Ci— C4烷氧基及—NRiR2。 在本發明之一特定的體系中，式丄_化合物的A原子團 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）-1〇 · -----I--I---裝 ------訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 519541 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（8 係選自下列： C(^V ^d cr, °α
cr
s
,G s (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 及 其中前述A原子團帶有R4基團作爲取代基且任意帶有1至 3個R 5基團作爲取代基。 式1化合物之其他特定體系包括其A係選自下列者 n^V fNy n^v /^ν , \Λ , V\
<2
V ο
S
α 其中前述Α原子團帶有R4基團作爲取代基且任意帶有1至 3個R 5基團作爲取代基。 式丄_化合物之其他特定體系包括其A係選自下列者 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-11- 519541 Α7 Β7 五、發明說明（9 )
(請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 其中前述A原子團帶有R4基團作爲取代基且任意帶有1至 3個R 5基團作爲取代基。 式上化合物之其他特定體系包括其A係選自下列者 N^V ,nv
f 1 I p，及 其中前述A原子團帶有R4基團作爲取代基且任意帶有1至 3個R 5基團作爲取代基。 式_]_化合物之其他特定體系包括其A係選自下列者 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中前述A原子團帶有R4基團作爲取代基且任意帶有1至 3個R 5基團作爲取代基。 式丄_化合物之其他特定體系包括其R 4爲 一 （CRiR2)!)!— C = C — ( C R 1 R 2 ) tR9 者，其中 m爲0至3的整數且t爲0至5的整數。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）· 12 - 519541 A7 〜----------- B7_ 五、發明說明（10 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 式丄_化合物之其他特定體系包括其R 4爲 〜^CR1R2)m_c = c__ (CR'R2) tR9 者，其中 m_〇至3的整數且t爲〇至5的整數。 式1化合物之其他特定體系包括其R 4爲 〜（CRiR2) m—CEC — (CR'R2) kR"或 (CRiR2)!!!— C = C - ( C R 1 R 2 ) tR13 者，其 中瓜爲0至3的整數且k爲〇至5的整數。 式丄_之其他特定體系包括其R4爲一 C = Ν 〇 r is或 〜Χ1 — !^12者（其中X1爲衍生自氮雜環丁烯、氮雜環丁 院或c3 - C4碳環基團的二價基團）或其R4爲 —(CRiR2) tR9者（其中與R9之連接點係r9的碳 原子）。 式1化合物之其他特定體系包括其R8係選自 一（CRiR2) !·(苯基）、—（CR1!^2) t (D比 u定基 )、—（CI^R^t (嘧啶基）、— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 吲哚基）、一（C R 1 R 2 ) t (吲唑基）及 一（CRiR2) t (苯并咪唑基）者，其中t爲〇至5的 整數，且前述R8基團各可任意經1至5個1^1()基團所取 代。 式1_化合物之其他特定體系包括其R9爲式1中所示之 含有1至3個雜原子的4至1 0員雜環且該R 9可任意經1 至2個R 1 1基團所取代者。 較佳的化合物係選自下列化合物： 乙酸3 —〔 4 — ( 1 —苯磺醯基一 1 Η —吲哚一5 — 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐3~· 13 - " 519541 Α7 Β7 五、發明說明（11) 基胺基）一喹唑啉一 6 -基〕一烯丙酯； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (1 —苯磺醯基—1 Η -吲哚一 5 -基）一 { 6 —〔 3 —（4 一甲基—六氫吼哄—1 一基）一丙一 1 一快基〕 一喹唑啉一 4 一基}—胺； (1 一苯磺醯基一 1 Η -吲哚—5 —基）—〔6 —( 3 -吼略D定一 1 一基—丙—1 一快基）一喹π坐琳—4 一基 〕-胺； 4 —〔 4 一（ 1 —苯磺醯基一 1 Η —吲哚一 5 —基胺 基）一喹唑啉一 6 —基乙炔基〕一六氫吡啶一 4 一醇； (1 一苯磺醯基一 1Η -吲哚—5 —基）一（6 —六 氯吼D定一 4 一基乙快基一嗤嗤琳一 4 一基）一胺； 〔6 — ( 4 —胺基—四氫哌喃一 4 —基乙炔基）一喹 口坐琳—4 一基〕一（1—苯礦酸基一 1 Η — D引π朵一 5 —基 )-胺； 1—甲基一4 — {4 —〔3 —甲基一4—(吡啶一2 一基甲氧基）一苯胺基〕一喹唑啉一 6 -基乙炔基}—六 氫吡啶一 4 一醇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1 一〔4 — (1—苯擴釀基—1Η — d引D朵—5 —基胺 基）一喹唑啉一 6 —基〕一 4 一甲基一戊一1 一炔一 3 — 醇； 4 — {4 一〔4 — (1 一苯基乙氧基）—苯胺基〕— 喹唑啉一 6 —基乙炔基}—四氫一哌喃—4 一醇； 1 —〔 4 — ( 1 —苯磺醯基—1 Η —吲哚一 5 -基胺 基）一喹n坐啉一 6 —基〕一4，4 —二甲基—戊—1 一炔 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-14 - 519541 A7 B7 五、發明說明（12) —3 —醇； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4，4 — 一甲基一1— {4 —〔4 — (1—苯基一乙 氧基）一苯胺基〕一喹唑啉一 6 -基} 一戊一 1 一炔一 3 -醇； 3 — {4 —〔 1—(丙院—2 —擴釀基）—1H — 口引 11朵一 5 -基胺基〕一喹哩啉一 6 -基乙炔基} 一六氫吼陡 一 3 -醇； 1—甲基一 3 —〔4 — (4 一苯氧基—苯胺基）一喹 唑啉一 6 —基乙炔基〕一六氫吡啶一 3 —醇； 3 -〔4 — (3 -甲基一 4 一苯氧基一苯胺基）一喹 唑啉一 6 —基乙炔基〕一六氫吡啶一 3 -醇； 3 -〔4 一（3 —氯一 4 —苯氧基—苯胺基）一喹唑 啉一 6 —基〕一 1 一吡咯啶—2 -基—丙—2 -炔一 1 — 醇； 5 -〔 4 — (1—苯甲基一 1H —吲唑一 5 —基胺基 )—喹唑啉一 6 —基乙炔基〕一 4，4 一二甲基一噚唑啶 一 2 —酮； 4 —胺基—1 —〔 4 — ( 3 -氯—4 —苯氧基—苯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基）一喹唑啉一 6 -基〕一戊一 1 —炔—3 -醇； 4 —胺基—1 一〔 4 一（ 3 —氯—4 一苯氧基—苯胺 基）—喹唑啉一6 —基〕一4 —甲基一戊—1—炔一 3 — 醇； 3 — {2 — 4 — (3 —甲基—4 —苯氧基—苯胺基） 一喹唑啉一6 —基}—乙基}—六氫吡啶一 3 —醇； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）-15 - 519541 A7 B7 五、發明說明（13) 以及前述化合物之藥學上可接受之鹽類及溶劑化物。 依本發明，最佳的化合物包括選自下列者： (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) (+ ) —（3 —甲基一 4 一苯氧基一苯基）一（6 — 六氫吡啶一 3 ( R ) -基乙炔基一喹唑啉一 4 一基）—胺 9 (―)—(3 -甲基一 4 —苯氧基一苯基）一（6 — 六氫吡啶一 3 ( S )—基乙炔基—喹唑啉一 4 —基）—胺 ， 3 —（S) —〔4 一（3 —甲基一 4 —苯氧基一苯胺 基）一喹唑啉一 6 -基乙炔基〕一六氫吡啶一 1 一羧酸甲 基醯胺； 3 -（S) —〔4 — (3 —甲氧基一4 一苯氧基一苯 胺基）一喹哩啉—6 -基乙炔基〕一六氫D定—1 一竣酸 甲基醯胺； (3 —甲基一 4 一苯氧基一苯基）一（6 —吼略D定一 3 -基乙炔基一喹唑啉一 4 一基）一胺； 3 —〔4一（5 —甲基一 6 —苯氧基一吡啶一 3 —基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 胺基）一喹唑啉—6 —基乙炔基〕一六氫吡卩定一 3 一醇； (一）一 3 —〔4 — (3 —甲基一 4 一苯氧基一苯胺 基）一喹唑啉一 6 —基乙炔基〕—六氫吡陡—3 一醇； ) — 3 —〔4— (3 —甲基一 4 一苯氧基—苯胺 基）—喹p坐啉一 6 —基乙快基〕一六氫D比陡_ 3 —醇； 4 —〔4 一（3 —甲基—4 一苯氧基一苯胺基）—喹 唑啉一 6 —基乙炔基〕—四氫一哌喃一 4 —醇； 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-16 - 519541 A7 B7 五、發明說明（14) { 6 —〔 1 一（2 —甲氧基一乙基）一六氫吡啶一 3 一基乙炔基〕一喹唑啉一 4 —基} 一（3 —甲基一 4 —苯 氧基一苯基）一胺； 〔4 — (2 —氟一苯氧基）一3 —甲基一苯基〕一（ 6 -六氫吡啶一 3 —基乙炔基一喹唑啉一 4 一基）一胺； 〔4 — (3 —氟—苯氧基）—3 —甲基—苯基〕一（ 6 —六氫吡啶一 3 —基乙炔基一喹唑啉—4 一基）一胺； (6 -氮雜環丁烯一 3 -基乙炔基—喹唑啉一 4 一基 )一（3 -甲基一 4 —苯氧基—苯基）一胺； 3— {4 —〔4— (2 —氟—苯氧基）—3 —甲基— 苯胺基〕一喹哩琳—6 -基乙快基} 一六氯吼(J定一 3 -醇 ， 3 — {4 —〔4 一（3 —氟—苯氧基）一 3 —甲基— 苯胺基〕一喹唑啉一 6 -基乙炔基} 一六氫吡啶一 3 —醇 j 4 —〔4 — (3 —甲基一 4 —苯氧基一苯胺基）一喹 口坐啉一 6 -基乙炔基〕一六氫吼n定—4 一醇； (3 -氯一 4 —苯氧基—苯基）一（6 -六氯吼D定— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 -基乙炔基一喹唑啉一 4 一基）一胺； 3 —〔4 一（3 —甲基一 4 —苯氧基一苯胺基）一喹 口坐啉一 6 —基乙炔基〕一 8 —氮雜雙環〔3 · 2 · 1〕辛 —3 —醇； (3 -氯—4 一苯氧基—苯基）一（6 —六氨吼π定一 4 一基乙快基一喹p坐啉一 4 —基）—胺； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-17· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 519541 A7 B7 五、發明說明（15) 3 —〔4 一（3 —甲基—4 一苯氧基—苯胺基）—口奎 唑啉一 6 —基乙炔基〕一吡咯啶一 3 —醇； 3 —〔4— (3〜甲基一 4 一苯氧基—苯胺基）—喹 唑啉一 7 -基乙炔基〕一六氫吡啶—3 一醇； 以及前述化合物之藥學上可接受的鹽類及溶劑化物。 其他之較佳化合物係選自下列者： N - { 3 -〔4— (3 —氯—4 —苯氧基—苯胺基） 一喹哩啉—6 -基〕〜丙一 2 -炔基}—乙醯胺； N — { 3 —〔4— (3 —甲基—4 一苯氧基一苯胺基 )一喹唑啉一 6 —基〕一丙一 2 —炔基}—乙醯胺； (3 — {3 —〔4 一（3 —甲基一 4 —苯氧基一苯胺 基）一喹唑啉一 6 -基〕一丙—2 —炔基} 一 3 -氮雜雙 環〔3 · 1 · 0〕己一6 —基）一甲醇； 4 一 {3 —〔4— (3 —甲氧基—4 一苯氧基一苯胺 基）—喹唑啉一 6 —基〕-丙—2 —炔基}—六氫吡畊― 1 一羧酸甲基醯胺； (6 -〔3— (1，1—二酮基—1—硫嗎福啉—4 一基）一丙一 1 一炔基〕一喹唑啉—4 一基} 一（3 —甲 基—4 一苯氧基一苯基）一胺； 1 一丨3 —〔4一（3 —甲基—4〜苯氧基一苯胺基 )一喹唑啉一 6 -基〕一丙一 2 -炔基} 一六氫吡啶一 4 一醇； N— { 1—甲基一 3 —〔4— (3〜甲基一 4 一苯氧 基一苯胺基）—喹哩啉一 6 —基〕—丙〜2〜炔基} 一乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐）-18 - ------------•裝--------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 519541 Α7 Β7 五、發明說明（16) 醯胺； N— {3 —〔4— (3 —氯—4 —苯氧基一苯胺基） 一喹唑啉一 6 —基〕一 1 一甲基一丙一 2 —炔基} 一乙醯 胺； N— { 1 ，1—二甲基一3 —〔4— (3 —甲基一4 一苯氧基一苯胺基）一喹唑啉一 6 -基〕一丙一 2 —炔基 } -乙醯胺； 4 —〔 4 一（ 1 —苯磺醯基—1 Η —吲哚—5 —基胺 基）一喹唑啉一 6 —基乙炔基〕一 1 一甲基一六氫吡啶— 4 —醇； 3 -〔 4 — ( 1 一苯磺醯基—1 Η —吲哚一 5 —基胺 基）一喹唑啉一 6 —基乙炔基〕一六氫吡啶一 3 —醇； 3 -〔4 — (3 —漠—4 —苯氧基一苯胺基）一喹哩 啉一 6 -基乙炔基〕一六氫吼D定一 3 —醇； 3 -〔4 一（4 一苯磺醯基一 3 -甲基一苯胺基）一 喹唑啉一 6 —基乙炔基〕一六氫吡啶一 3 -醇； 3 —〔4 — (4 一環己氧基一 3 —甲基一苯胺基）一 喹唑啉一 6 -基乙炔基〕一六氫吡啶一 3 —醇； 2 —甲基一 4 一〔4 — (3 —甲基一4 一苯氧基一苯 胺基）一喹唑啉一 6 -基〕一丁 — 3 -炔一 2 —醇； 2 —胺基一 4 一〔4— (3 —甲基一 4 一苯氧基一苯 胺基）一喹唑啉一 6 —基〕一丁 — 3 -炔一 1 一醇； 3 -〔4 — (3 —甲基一 4 一苯基硫院基一苯胺基） 一喹哩啉一 6 —基乙快基〕—六氫吼卩定—3 —醇； 本紙張K度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-19 - ------；----I I--------訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 519541 A7 B7 五、發明說明（17) 以及前述化合物之藥學上可接受之鹽類及溶劑化物。 本發明之其他較佳化合物包括選自下列者： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 -〔4 — (3 —氯—4 一氟—苯胺基）一喹唑啉— 6 —基乙快基〕一六氣吼卩定一 3 -醇； 3 -〔 4 一（ 3 —乙炔基—苯胺基）一喹唑啉一 6 -基乙快基〕一六氣哦卩定一 3 —醇； (3 —甲基一 4 —苯氧基一苯基）一〔6 — (1—甲 基一六氫吡啶一 3 —基乙炔基）一喹唑啉一 4 一基〕—胺 (3 —甲基一4 —苯氧基一苯基）一〔6— (2 —六 氫吡啶一 3 —基乙基）一喹唑啉—4 —基〕—胺； 3 - {2 —〔4 — (3 -甲基—4 一苯氧基—苯胺基 )一 π奎π坐啉—6 —基〕一乙基} 一六氫d比卩定—3 —醇； 3 -〔4 一（4 —苯氧基一苯胺基）一11奎哩啉—6 -基乙炔基〕—六氫吡啶一 3 —醇； 3 -酮基一 5 -（4 —吡咯啶—1 一基—丁基）一1 ，2，3，5 —四氫一苯并〔4，5〕咪唑并〔1，2 — a〕吡啶一 4 一羧酸苯甲基醯胺， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 以及前述化合物之藥學上可接受的鹽類及溶劑化物。 本發明亦關於一種供治療哺乳動物（包括人類）體內 之異常細胞生長的方法，其包含將可有效治療異長細胞生 長之量的前文所定義式丄_化合物投予該哺乳動物。在此方 法的一體系中，該異長細胞生長係爲癌症，包括（但非侷 限於下文所列舉者）：肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）_ 20 - 519541 A7 B7 五、發明說明（18) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或頸部的癌症、皮膚或眼內黑瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸 癌、肛門部位的癌症、胃癌、結腸癌、乳癌、輸卵管的癌 瘤、子宮內膜的癌瘤、子宮頸的癌瘤、***的癌瘤、女陰 的癌瘤、惡性肉芽腫、食道的癌瘤、小腸的癌症、內分泌 系統的癌症、甲狀腺的癌症、副甲狀腺的癌症、腎上腺的 癌症、軟組織的肉瘤、尿道的癌症、陰莖的癌症、*** 癌、慢性或急性白血病、淋巴球的淋巴瘤、膀胱的癌症、 腎或輸尿管的癌症、腎細胞癌瘤、腎盂的癌瘤、中樞神經 系統（C N S )的贅瘤、原發性c N S淋巴瘤、脊椎腫瘤 、腦幹神經膠瘤、垂體腺瘤或是前述一或多種癌症的組合 。在該方法的另一體系中，該異常細胞生長係爲良性增生 性疾病，包括（但不侷限於下爲所列舉者）：牛皮癬、良 性***肥大或再狹窄。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明亦關於一種供治療哺乳動物體內之異常細胞生 長的方法，其包含將可有效治療異長細胞生長之量的前文 所定義式丄^化合物連同選自下列之抗腫瘤劑：絲狀***抑 制劑、烷化劑、抗新陳代謝物、嵌入抗生素、生長因子抑 制劑、細胞周期抑制劑、酶、拓樸異構酶抑制劑、生物反 應調節物、抗體、細胞毒素、抗激素及抗雄激素，投予該 哺乳動物。 本發明亦關於一種供治療哺乳動物（包括人類）體內 之異常細胞生長的藥學組成物，其包含可有效治療異常細 胞生長之一定量的前文所定義式1_化合物或其藥學上可接 受的鹽類或溶劑化物以及藥學上可接受之載體。在該組成 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）_ 21 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 519541 A7 B7 五、發明說明（19) 物的體系之一中該異常細胞生長係癌症’包括（但非侷限 於下文所列舉者）：肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭或 頸部的癌症、皮膚或眼內黑瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌 、肛門部位的癌症、胃癌、結腸癌、乳癌、輸卵管的癌瘤 、子宮內膜的癌瘤、子宮頸的癌瘤、***的癌瘤、女陰的 癌瘤、惡性肉芽腫、食道的癌瘤、小腸的癌症、內分泌系 統的癌症、甲狀腺的癌症、副甲狀腺的癌症、腎上腺的癌 症、軟組織的肉瘤、尿道的癌症、陰莖的癌症、***癌 、慢性或急性白血病、淋巴球的淋巴瘤、膀胱的癌症、腎 或輸尿管的癌症、腎細胞癌瘤、腎盂的癌瘤、中樞神經系 統（C N S )的贅瘤、原發性c N S淋巴瘤、脊椎腫瘤、 腦幹神經膠瘤、垂體腺瘤或是前述一或多種癌症的組合。 在該藥學組成物的另一體系中，該異常細胞生長係爲良性 增生性疾病，包括（但不侷限於下爲所列舉者）：牛皮癬 、良性***肥大或再狹窄。 本發明還關於一種供治療哺乳動物（包括人類）體內 之異常細胞生長的藥學組成物，其包含可有效治療異常細 胞生長之一定量的前文所定義式丄_化合物或其藥學上可接 受的鹽類或溶劑化物以及藥學上可接受之載體，還有選自 下列的抗腫瘤劑：絲狀***抑制劑、烷化劑、抗新陳代謝 物、嵌入抗生素、生長因子抑制劑、細胞周期抑制劑、酶 、拓樸異構酶抑制劑、生物反應調節物、抗體、細胞毒素 、抗激素及抗雄激素。 本發明亦關於供製備式丄_化合物及其藥學上可接受之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-22 - -----I---I--裝-----丨丨丨訂·丨丨丨丨丨丨- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 519541 A7 B7 五、發明說明（2Q) 鹽類及溶劑化物的方法 式中，A、X 此方法包含：
R 合物反應
或
1 、R 4及R 3係如前文所定義 令式11或之化合物與式化
+ HNR1R3 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式中，Z爲離去基且八、又、尺1、尺4及1^3如前文 所定義，或是（b)令式：L·化合物與式1化合物反應
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 HNR1R3 3 式中，X、R1、A、R4及R3如前文所定義且Z 1係 活化基團，以得到式5之中間產物 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 519541 A7 B7 五、發明說明（21)
(請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 5 式中，Z1、X、R1、A及R3如前文所定義且Ζι係 轉化爲R 4基團。 除非另有說明，本文所用的「異常細胞生長」一詞係 指獨立於正常調節機構之外的細胞生長（例如，接觸抑制 的喪失）。這包括了下列細胞的異常生長：（1 )藉由突 變之酪氨酸激酶的表現或受體酪氨酸激酶之過度表現而增 生的腫瘤細胞（腫瘤）；（2 )有畸型酪氨酸激酶活化作 用發生之其他增生性疾病的良性及惡性細胞；（4 )藉由 受體酪氨酸激酶增生之任何腫瘤；（5 )藉由畸型絲氨酸 /蘇氨酸激酶活化而增生之任何腫瘤；以及（6)有畸型 絲氨酸/蘇氨酸激酶活化作用發生之其他增生性疾病的良 性及惡性細胞。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本文所用的「治療」一詞，除非另有說明，係指此詞 所應用之病症或狀況或如是病症或狀況之一或多種徵候的 反轉、減緩、進展的抑制或預防。除非另有說明，本文所 用的「治療處理」係指前文所定義之「治療」的治療動作 〇 除非另有說明，本文所用的「鹵基」一詞係指氟基、 氯基、溴基或碘基。較佳的鹵基爲氟基、氯基及溴基。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-24 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 519541 A7 --B7 五、發明說明（22 ) 除非另有說明，本文所用的「烷基」一詞係包括具有 直鏈、支鏈或環狀部分（包括稠合的及橋接的雙環及螺環 部分）或前述部分之組合的飽和單價烴類原子團。若一烷 基團含有環狀部分，則該基團必須至少具有3個碳原子。 除非另有說明，本文所用的「烯基」一詞係包括具有 至少一個碳-碳雙鍵的烷基原子團（其中該烷基係如前文 所定義者），包括該烯基原子團的E及Z異構物。 除非另有說明，本文所用之「炔基」一詞係包括具有 至少一個碳-碳叁鍵的烷基原子團，其中該烷基係如前文 所定義。 除非另有說明，本文所用之「烷氧基」一詞係包括〇 -烷基原子團，其中該烷基係如前文所定義者。 除非另有說明，本文所用之「芳基」一詞係包括由芳 基烴類去除一個氫所衍生得的有機原子團，諸如，苯基或 萘基。 除非另有說明，本文所用之「4 一 1 0員雜環」係包 括芳族及非芳族之含有1至4個選自0、S及N之雜原子 的雜環基團，其中各雜環基團在其環系統中含有4至1 0 個原子，但先決條爲：彼等基團之環不含有相鄰的〇或S 原子。非芳族雜環基團包括在其環系中只含有4個原子的 基團，但芳族基團則在其環系統中必須含有至少5個原子 。該雜環基團包括與苯稠合的環系統。4員雜環基團的例 子之一爲氮雜環丁烯基（衍生自氮雜環丁烯）。5員雜環 基團的例子之一爲噻唑基，而1 0員雜環的例子之一爲喹 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐）-25 - ------^------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 519541 A7 B7 五、發明說明（23) 唑啉基。非芳族雜環基團的例子有：吡咯啶基四氫呋喃基 、二氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、 四氫硫哌喃基、N -六氫吡啶基、嗎福啉基、硫嗎福啉基 、氧硫雜苯烷基（thioxanyl )、六氫吡畊基、氮雜環丁烯 基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、高六氫吡啶基、氧雜 環丙烷基（oxepanyl )、硫雜環丙烷基（thiepanyl )、氧 氮雜罩基、二氮雜罩基、硫氮雜箪基、1，2，3，6 -四氫吡啶基、2 —吡咯啉基、3 —吡咯啉基、吲哚啉基、 2 Η -哌喃基、4 Η —哌喃基、二噚烷基、1，3 —二鸣 茂酮基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫茂環基、二氫哌喃基 、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑 啶基、3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己基、3 -氮雜雙環 〔4 · 1 · 0〕庚基、氮雜雙環〔2 · 2 · 2〕己基、 3 Η -吲哚基及噻畊基。芳族雜環基團的例子有：吡啶基 、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、***基、吡畊基、四唑基、 呋喃基、噻吩基、異噚唑基、噻唑基、噚唑基、異噻唑基 、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯 并呋喃基、哮啉基、吲唑基、吲畊基、呔啡基、嗒畊基、 三畊基、異吲哚基、喋啶基、嘌呤基、噚二唑基、噻二哇 基、呋咕基、苯并呋咕基、苯并硫苯基、苯并噻唑基、喹 唑啉基、喹喏啉基、萘啶基及呋喃并吡啶基。由前文所列 出基團的基團在可能的範圍內，可爲C -連接或N —連接 者。例如，衍生自吡咯的基團可爲吡咯一 1 一基（N —連 接者）或吡咯一 3 -基（C 一連接者）。此外，衍生自咪 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-26 - ------：------裝-----—訂—------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 519541 A7 B7 五、發明說明（24) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 唑的基團可爲咪唑一 1 一基（N —連接者）或咪唑一 3 -基（C 一連接者）。其中2個環碳原子被酮基（ = 〇）原 子團所取代之雜環基團的一例爲1，1 一二酮基-硫嗎福 啉基。 除非另有說明，本文所用的「藥學上可接受之鹽（類 )」包括可能出現於式丄_化合物中之酸或鹼基的鹽類。本 質爲鹼性之式化合物能夠和各種無機及有機酸形成各種 鹽類。可用於形成如是式丄_„鹼性化合物之藥學上可接受酸 加成鹽類的酸類爲可形成無毒性酸加成鹽類者，即含有藥 學上可接受之陰離子的鹽類，諸如，乙酸鹽、苯磺酸鹽、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、 溴化物、艾得特酸鈣（calcium edetate )、卡姆夕酸鹽（ camsylate)、碳酸鹽、氯化物、卡拉烏藍酸鹽（ clavulanate )、檸檬酸鹽、二氫氯化物、艾得特酸鹽（ edetate)、艾迪斯酸鹽（edislyate)、艾斯托酸鹽（ estolate )、艾夕酸鹽（esylate )、乙基琥珀酸鹽、富馬酸 鹽、格魯瑟普特酸鹽（gluceptate )、葡萄糖酸鹽、榖胺酸 鹽、乙醇醯對氨苯基胂酸鹽、己基間苯二酚化物、海得拉 伯胺（hydrabamine )、氣溴化物、氣氯化物、碘化物、異 硫逐酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、 馬來酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、 萘磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、棕櫚 酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、柳 酸鹽、硬脂酸鹽、鹼式乙酸鹽、琥珀酸鹽、單寧酸鹽、酒 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-27 - 519541 A7 B7 五、發明說明（25) (請先閱讀背面之注咅3事項再填寫本頁) 石酸鹽、堤歐克酸鹽（teoclate )、甲苯磺酸鹽、翠頁塞歐 豆得（triethiodode )、以及戊酸鹽。由於本發明之單一化 合物可能包括一個以上的酸性或鹼性原子團，所以本發明 之化合物在一單一化合物中可能包括單-、二-或三-鹽 類。 本發明之化合物中本質爲酸性者能夠與各種藥理上可 接受的陽離子形成鹼式鹽類。如是鹽類的例子包括本發明 化合物的鹼金屬或鹼土金屬鹽類，尤指鈣、鎂、鈉及鉀鹽 類。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 在使用了諸如（C R 1 R 2 ) Q或（C R 1 R 2 ) t等術 語之式化合物中，R1及R2係隨著大於1之Q或t之重 覆而變化。例如，當Q或t爲2時，（C R 1 R 2 ) Q或（ CRiR2) t 可等於—CH2CH2 或—CH (CH3) C (CH2CH3) (CH2CH2CH3)—或是任何數目之 在R 1及R 2定義範圍內的類似原子團。此外，如前文曾提 及者，任何包含CH3 (甲基）、CH2 (亞甲基）或CH (次甲基）基團且彼等基團不連接於鹵基、S 0或S〇2基 團或不連接於N、〇或S原子之取代基可任意在前述基團 上帶有選自羥基、Cl—C4烷氧基及一 NRiR2的取代基 〇 在 R4 係一（―CRiR2) t— CRiRHR12 的前 述式化合物中，若其爲單環，則該R 1 2基團宜經由一碳 原子；若其爲雙環，則該R 1 2基團可經由一碳原子或氮原 子來連接。 本紙張义度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-28 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 519541 A7 B7 五、發明說明（26) 某些式丄_化合物可具有不對稱中心，因此可以各種不 同的鏡像異構形式存在。式丄_化合物之所有旋光異構物及 立體異構物以及彼等之混合物都視爲在本發明的範圍內。 關於式1化合物’本發明包括了消旋混合物、一或多種鏡 像異構形式、一或多種非鏡像異構形式或彼等之混合物的 用途。式丄_化合物亦可以互變異構物的形式存在。本發明 係關於所有如是互變異構物及彼等混合物的用途。 本發明之標的亦包括了同位素標幟化合物，彼等係與 式1_所定義之化合物相同，但其中有一或多個原子被原子 質量或質量數與自然界常見之原子質量或質量數不同的原 子所取代。可倂入本發明化合物的同位素例子包括氫、碳 、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，分別諸如，2 Η、3 Η、 13c 、14C 、15Ν 、18〇、17〇、31Ρ 、32Ρ 、 、18f及36C 1。含有前述同位素及或其他原子之其他同 位素的本發明化合物、其前驅藥物以及該化合物或該前驅 藥物之藥學上可接受的鹽類皆在本發明的範圍內。某些本 發明之同位素標幟化合物，例如，倂有諸如3 Η及1 4 c之 放射性同位素的化合物可用於藥物及/或受質組織分佈的 分析。由於易於製備及可偵測性，經氚化（即3 Η )及碳-1 4 (即1 4 C )同位素係特別較佳者。此外，由於新陳代 謝安定性較高，以較重的同位素，諸如，氘（即2 Η )，來 取代’可提供某些治療上的優點，例如，增加活體內半衰 期或減少劑量的需求，因此，在某些情況下，係較佳者。 同位素標幟之本發明式化合物及彼等之前驅藥物通常可 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-29 - ------^----裝---丨丨—丨訂- ------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 519541 A7 ___B7___ 五、發明說明（27 ) 藉由下文所述之流程及或實施例所示之程序，用易於取得 之问位素標幡試劑來取代非冋位素標幡的試劑，來製備。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張&度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）· 30 - 519541 A7 B7 五、發明說明（28 流程
Z
HNR1R3 3 2 NR1R3
------^--------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-31 - 519541 A7 B7 五、發明說明（29 流程2 〇
NH or 2
10 9 Ο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-32 - ------^------Aw — I-----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 519541 A7 B7 五、發明說明（30) 發明之詳述 可供參照之製備本發明化合物的一般合成方法係提供 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於美國專利第5，747，498號（1998年5月5 曰授予專利）、美國專利申請案第08/953078號 (1997年10月17號申請）、 W 0 98/02434 (1998 年 1 月 22 日公告） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、W〇 98/02438 (1998年1月22日公告 )、W〇 96/40142 (1996 年 12 月 19 日 公告）、W〇 96/09294 (1996年3月6日 公告）、W〇 97/03069 (1997年1月30 曰公告）、W〇 95/19774 (1995年7月 27 曰）及W〇 97/13771 (1997 年 4 月 1 7日公告）。前述專利及專利申請案係以整體倂入本文 作爲參考。某些起始物可藉由習於此藝之士所熟悉的方法 製得，且某些合成上的變更係根據習於此藝之士所熟悉的 方法來進行的。供製備6 -碘基喹唑啉酮的標準程序可見 方令 Stevenson，T.M·，Kazmierczack, F., Leonard, N. J., J. Org. Chem. 1 9 86, 5 1，5, p. 616。經鈀催化之硼酸偶合係記載於 Miyaura, N., Yanagi, T., Suzuki, A. Syn. Comm. 1981, 11, 7, p. 513。把催化之海克偶合（Heck couplings )係記載於Hect et. al. Organic Reactions, 1 982，27，345 或是 Cabri et al·， A c c. C h e m. R e s. 1 9 9 5，2 8，2。至於經銷催化之將端炔化合 物偶合爲芳基鹵化物的反應可見於：〇&^1*〇61.&1.】.〇]^· Chem· 1 963，28，3136,或 Sonogashira et. al. Synthesis，1977， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）· 33 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 519541 A7 B7 五、發明說明（31) 7 77。至於烷基及環烷基鋅試劑的形成，習於此藝之士會參 照 Rieke，R.D·，Hanson, Μ· V·，Brown, J.D.，Niu，Q. J·，J. 〇rg. Chem.，1996, 61，8, ρ· 2726。氮雜環丁烯基鋅化學可採 用Billotte，S. Synlett，1 998, 379的方法來進行。端炔化合 物的合成則可如下列文獻所記載者，使用經適當取代/保 護的醛化合物來進行：Colvin, E.W. h et. al.，Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1 977, 869; Gilbert, J. C. et. al. J. Org.
Chem., 47, 1 0, 1 982; Hauske, J. R. et. al., Tet. Lett., 33, 26, 1 992, 37 1 5; Ohira, S. et. al., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 9，1 992, 72 1; Trost, B. M. J. Amer. Chem. Soc., 119，4，1 997, 698;或 Marshall，J. A. et. al.，J.〇rg. Chem·，62，13，1997， 4313。 另外，端炔化合物亦可藉由二步程序來製備。首先， 如下列文獻所示者，將T M S (三甲基單矽烷基）之鋰陰 離子加成至經適當取代的酮或 : N a k a t a n i，K. e t. a 1.， Tetrahedron，49, 9, 1993, 1 901。然後，如下列文獻所述者，採 用以鹼來去保護的方法，將中間產物之端炔化合物分離出來 :Malacria，M·，Tetrahedron, 33，1 977，2813;或 White, J. D. et· al.，Tel. Lett.，31，1· 1990, 59。芳基胺（諸如，苯氧基苯胺、 苯甲氧基苯胺、苯基磺醯基吲哚、苯甲基吲哚或苯甲基吲 唑）之製備可藉由將對應的硝基中間產物還原，來進行。 芳族硝基的還原可藉由下列文獻所槪述的方法來進行： Brown, R. K., Nelson, N. A., J. Org. Chem. 1954, p. 5149; Yuste，R·，Saldana，M，Walls, F.，Tet. Lett. 1 982，23，2，p. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-34 - -------^------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 519541 Α7 Β7 五、發明說明（32) 147或前文曾提及之W〇9 6/09294。經硝基取代之N 1 —苯 基磺醯基吲哚/吲唑化合物可藉由在下列文獻中所發現到 的方法製備：Sundberg，R. J·，Bloom, J. D.，J.〇rg· Chem. 1 980, 45, 1 7, p. 33 82; Ottoni, 0. et. al., Tetrahedron, 1 998, 54，13915;或 Dale L. et. al·，J.〇rg. Chem. 55，4，1990，1379 。經取代之硝基N 1 -苯甲基吲哚/吲唑藉由下列文獻中 的方法來製備：Makosza，M.; Owczarczyk，Z.，J.〇rg. Chem., 54, 2 1, 1 989, 5094; Adebayo, Adelaide T. 0. M. et al.，J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1，1 989，1415 ;或前文曾提 及之W〇 98/02434。苯甲氧基一硝基苯中間產 物可藉由前文曾提及之W0 9 8/0 2 4 3 4所揭示的 方法製備。另外，芳基甲氧基-或芳氧基-硝基苯衍生物 可如下列文獻所述者，鹵基硝基苯衍生物先質爲起始物， 藉由鹵化物與適當醇之親核置換反應製備：Dinsmore，C.J. et· al·，Biorg. Med. Chem· Lett·，7，10，1997，1 345; Loupy, A et· al.，synth· Commun·，20，18，1 990，2855;或 Brunelle，D. J·，Tet. Lett.，25，32，1 984，33 83。 其合成方法未於前文特別說明之起始物係在市面上可 購得者或是可藉由習於此藝之士所熟知的方法製得。 在前文之流程中所討論到或例示的各反應中，除非另 有特別說明，壓力並無特別要求。由〇 · 5大氣壓至約5 大氣壓的壓力一般都可接受，且以方便的觀點而言，較佳 者爲周圍壓力，即約1大氣壓。 當式Η N R 1 R 3所示之化合物爲經任意取代之吲哚或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-35 - ------ I — I — •—丨 ί I 丨丨訂 I I I ---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 519541 A7 B7 五、發明說明（33) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 吲哚啉時，如是之化合物可依習於此藝之士已知的一或多 種方法製得。如是之方法係揭示於P C T國際專利申請公 開案號 W 〇 95/23141 及 W.c. Sumpter 及 F.M. Miller, uHeterocyclic Compounds with Indole and Carbazole Systems”，volume 8 of “The Chemistry of Heterocyclic Compounds”，Interscience publishers Inc., New York (1954) o 在流程1所示的偶合步驟之前或之後，視需要，可導入任 意的取代基。在偶合步驟之前，宜使用習於此藝之士已知 的氮保護基將一級及二級胺基原子團（非前述式 Η N R 1 R 2所示之胺）保護起來。如是之保護基及彼等之 用途係揭示於 T.W. Greene and P.G.M. Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，Second Edition, John Wiley & Sons，New York，1991 o 參照前文之流程1，式1化合物可藉令式化合物〔 其中，X、A及R4係如前文所定義且Z爲離去基，諸如， 經取代的苯氧基衍生物（該取代基可爲鹵基、氰基硝基及 /或Ci-Ce烷基）或氯基〕與式^_之胺（其中R 1及R 3 如前文所定義），在無水溶劑中〔尤指選自D M F ( N， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ν —二甲基甲醯胺）、DME (乙二醇二甲醚）、DCE (二氯乙烷）、第三丁醇及酚的溶劑〕或彼等溶劑之混合 物中、約5 0 - 1 5 0 °C的溫度下，進行偶合反應1小時 至4 8小時而製得。式化合物可藉由習於此藝之士已知 的方法製得，諸如，腈的還原、亞胺類或烯胺類的還原、 肟類、一級及二級醯胺類的還原、硝基的還原或是 1本紙張义度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）~- 36 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 519541 A7 B7 五、發明說明（34)
RiNHs 及 R3CH (〇）或 R3NH2 及 I^CH (〇） 之還原性胺化。式化合物可藉由以一偶合夥伴，諸如端 快化合物、端傭化合物、乙嫌基鹵化物、乙稀基錫院、乙 烯基硼烷、烷基硼烷或是烷基或烯基鋅試劑，處理式i化 合物（參見流程2 )〔其中Z 1爲活化基團，諸如，溴基、 碘基、一 N2或一〇TF (其爲一OS〇2CF3)或活化 基的前體，諸如，N〇2、NH2或0H〕而製得。 在另一可採行的方式中’式丄-化合物係藉依循流程2 所示的合成方法製備。在流程2中，式化合物（其中X 爲NH)可依前文曾提級之W〇 9 5/1 9 77 4所揭 示的程序，由式[化合物（其中A及Z1係如前文所定義且 Z3係NH2、Ci — C6烷氧基或〇H)製得，且式化合 物（其中X爲CH)可依前文曾提及之 W 0 9 5/1 9 774所記載的程序’由式1 0化合物 (其中A及Z1如前文所定義）製得。式万_化合物可藉由下 列方法轉化爲式Ij匕合物：在鹵化溶劑中、約6 0 °C至 1 5 0 °C範圍內的溫度下，用氯化劑來處理該起始物約2 至2 4小時。而該式化合物可藉由下列程序轉化爲式 化合物：在溶劑中（諸如，D M F或酚）、約0 °C至 1 0 0 °C範圍內的溫度下，用適當的金屬苯氧化物（諸如 ，苯氧化鈉）處理該起始物約2至2 4小時。式i化合物 可與一偶合夥伴（諸如，端炔化合物、端烯化合物、乙烯 基鹵化物、乙嫌基錫院、乙嫌基砸院、院基硼院或是院基 或烯基鋅試劑）反應，以提供式2化合物。然後，式化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 37 - -------丨—丨丨丨I !丨—丨訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 519541 A7 B7 五、發明說明（35) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 合物可藉由與式化合物偶合而轉化爲式丄_化合物。另外 ’式丄__化合物可藉由端炔化合物、端烯化合物、乙烯基鹵 化物、乙烯基錫烷、乙烯基硼烷、烷基硼烷或是烷基或烯 基鋅試劑與式1化合物反應而形成式11之中間產物的反 應製得。式11中間產物接著可與式i之胺偶合而形成式 化合物。還有另一個可供選用之合成式丄_衍生物的方式 係令氯基喹唑啉與胺禺合，接著令中間產物且_與端炔 化合物、端烯化合物、乙烯基鹵化物、乙烯基錫烷、乙烯 基硼烷、烷基硼烷或是烷基或烯基鋅試劑偶合。 本發明之化合物具有不對稱碳原子。藉由習於此藝之 士已知的方法，例如，層析法或分晶法，基於物化性質的 差異，可將非鏡像異構混合物分離爲各別的非鏡像異構物 。鏡像異構物的單離方法爲：藉由與適當之具有旋光性的 化合物（例如，醇類）的反應，將鏡像混合物轉化爲非鏡 像混合物、分離出非鏡像物並將各別的非鏡像異構物轉化 (例如，水解）爲對應的鏡像異構物。所有的如是異構物 (包括非鏡像異構混合物及純鏡像異構物）皆被視爲本發 明的一部分。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本質爲鹼性的式化合物能夠與各種無機及有機酸類 形成範圍廣泛的各種不同鹽類。雖然如是之鹽類必須是藥 學上可接受的以供動物的投服，然而在實務上’通常較佳 的是，先由反應混合物，將式丄_化合物以藥學上無法接受 之鹽類的形式單離出來，然後，藉由鹼性試劑的處理’簡 單地將該藥學上無法接受之鹽類轉化回自由鹼並接著將該 本紙張义度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-38 - 519541 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（36 ) 自由鹼轉化爲藥學上可接受之酸加成鹽類。本發明之鹼化 合物的酸加成鹽類可藉由在含水的溶劑介質中或在適當的 有機溶劑中（諸如，甲醇或乙醇），以實質上等量的之選 定的無機或有機酸處理該鹼化合物，而輕易製得。在小心 地蒸發掉溶劑後，即可輕易獲得所要的固體鹽類。所要的 酸加成鹽亦可藉由添加適當的無機或有機酸至該自由鹼於 有機溶劑所形成的溶液，而沉澱析出。 本質爲酸性之式丄_化合物能夠與各種藥理上可接受之 陽離子形成鹼式鹽類。如是鹽類的例子包括鹼金屬或鹼土 金屬鹽類，尤指鈉及鉀鹽類。此等鹽類皆係由習知技術製 得。可用於製備本發明之藥學上可接受之鹼式鹽類的化學 鹼係與式丄_之酸性化合物形成無毒性鹼式鹽者。如是之無 毒性鹼式鹽類包括衍生自諸如鈉、鉀、鈣及鎂等藥理上可 接受之陽離子者。此等鹽類可輕易地藉由下列方法製得： 用含有所要之藥理上可接受之陽離子的水溶液處理對應的 酸性化合物，然後，將所得之溶液蒸發至乾（宜於減壓下 進行）。另外，彼等鹽類亦可藉由下列方法製得：將該酸 性化合物之低級醇溶液與所要之鹼金屬烷氧化物混合在一 起，然後，依前述方法相同的方式，將所得之溶液蒸發至 乾。在前述任一情況下，所用之試劑的化學計量皆以能夠 確保反應完全且所要之最終產物的產量達最大者爲宜。由 於本發明之單一化合物可包括一個以上的酸性或鹼性部分 ，因此，本發明之化合物可在單一化合物中包括單一、二 一或三一鹽類。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）_ 39 - ------—II---· -----I I 訂·-------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 519541 Α7 Β7 五、發明說明（37) 本發明之化合物爲e r B系列之致癌及原致癌性蛋白 質酪氨酸激酶〔諸如，上皮細胞生長因子受體（E G F R )、e r b B 2、Η E R 3或Η E R 4〕的強力抑制劑， 因此，皆適於治療用途，作爲哺乳動物（尤指人類）體的 抗增生劑（例如，抗癌劑）。詳而言之，本發明之化合物 可用於預房及治療多種人類的增生過度性疾病，諸如，肝 、腎、膀胱、***、胃、卵巢、結腸直腸、***、胰臟 、肺、女陰、甲狀腺、肝癌、肉瘤、神經膠母細胞瘤、頭 部及頸部的惡性及良性腫瘤，以及其增殖性狀況，諸如， 皮膚之良性增殖（例如，牛皮癬）以及***的良性增殖 (例如，Β Ρ Η )。此外，本發明之化合物還預期具有對 抗多種白血病及淋巴惡性的活性。 本發明之化合物還可用於治療涉及與各種蛋白質酪氨 酸激酶相關之畸形表現配體/受體相互作用或活化或發訊 息事件的其他疾病。如是之疾病包括涉及e r b Β酪氨酸 激酶之畸形功能、表現、活化或發訊息之神經單位、神經 膠、星細胞、及其他淋巴腺、巨噬細胞、上皮、基質及胚 囊腔性質的疾病。此外，本發明之化合物在炎性、血管性 及免疫性及疾病上亦具有治療上的利用性，彼等疾病涉及 已經鑑定出及未鑑定出之可被本發明之化所抑制的酪氨酸 激酶。 式化合物的體外活性可藉由下列程序予以測定。 c — e r b B 2酪氨酸激酶係與前文曾提及之Sc hr an g et. al.，Anal. Biochem. 211，1993，p233-239 所述者相類似。 本紙張义度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-40 · ------!----裝 i 丨！丨！訂·!---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 519541 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（38) 藉由在3 7 °C下的隔夜培養’將1 〇 0 m 1 /孔之 〇 · 2 5 m g /m 1在P B S (經磷酸鹽緩衝的鹽水）中 的 Poly(Glu，Tyr) 4:1 (PGT)(Sigma Chemical Co., St. Louis, M〇）塗覆於Nunc MaxiSorp 96孔培養平盤中。用抽吸法， 去除過多的P G T ’並用淸洗緩衝液（0 · 1 % Tween 2◦，於PBS中），淸洗平盤三次。於50ml之含有 12 5mM氯化鈉、l〇mM氯化鎂、〇 · ImM鄰釩酸 鈉、ImM ATP、0.48mg/ml (24ng/ 孔）之c 一 e r b B 2細胞內功能部位的5 0 m Μ HEPES(ρΗ7·5)中，進行激酶反應。該 e r b Β 2酪氨酸激酶的細胞內功能部位（胺基酸6 7 4 一 1 2 5 5 )係於桿病毒內，表現爲GST融合蛋白質且 藉由結合至經穀胱甘肽塗覆的球粒及洗提’而予以純化。 添加在D M S〇（二甲亞硕）中的化合物，以產生約 〇· 25%之最終DMSO濃度。藉由添加ΑΤΡ來起始 磷酸化反應，並在室溫下進行6分鐘’同時持續地搖晃。 藉由反應混合物的抽吸，來終止該激酶反應並接著用淸洗 緩衝液（參見前文）來進行淸洗。藉由以5 0 m 1 /孔之 H R P —結合的 P Y 5 4 ( Oncogene Science Inc· Uniondale，NY )抗磷酸酪氨酸抗體〔於封阻緩衝液（3 % BSA 及 〇 · 05% Tween 20，於 PBS 中）中稀 釋爲0 · 2 m g /m 1〕，進行2 5分鐘的培養，以測量 磷酸化的P G T。藉由抽吸法，去除抗體，並用淸洗緩衝 液淸洗平盤4次。藉由添加TMB Micro well過氧酶基質（ 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-41 - -----I I I I I --------訂· I I I--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 519541 A7 B7 五、發明說明（39)
Kirkegaard and Perry, Gaithersburg，MD )(每孔 5〇ml) 來展現出比色訊號，而以添加Ο · Ο 9 M之硫酸（5 Ο m 1 /孔）來予以終止。藉由測量在4 5 Ο n m之吸收來 評估磷酸酪氨酸。對照組的訊號在孔內實質上爲無背景値 以及無P G T的情況下，一般爲〇 · 6 - 1 · 2吸收單位 ，且與1 0分鐘培養的時間成比例。藉由降低無抑制劑之 孔的訊號來鑑定抑制劑且測量相當於達到5 0 %抑制所需 之化合物濃度的I C 5 〇値。
式丄_化合物在活體內的活性可藉由測定受試化合物相 對於對照組之抑制腫瘤生長的量來決定。依Corbett T.H.， et. al.，“Tumor Induction Relationships in Development of Transplantable Cancers of the Colon in Mice for Chemotherapy Assay, with a Note on Carcinogen Struture”， Cancer Res.，35，2434-2439(1 975)及 Corbett Τ·Η·，et al·，“A
Mouse Colon-tumor Model for Experimental Therapy”，Cancer Chemother. Rep. (Part 2)”，5，1 69- 1 86( 1 975)的方法，稍加修 飾，以測量各種化合物之抑制腫瘤生長的效果。藉由在左 脇腹，經皮下注射1 — 5百萬指數期（nulHon l〇g phase ) 之經培養的腫瘤細胞（鼠F R E — E r b B 2細胞或人類 S K —〇V 3卵巢癌瘤細胞）（懸浮於0 · 1 m 1之 RPMI 1640培養基中），以誘發腫瘤。在經過足 以使腫瘤變成可觸知者（1 0 0 - 1 5 0 m Μ 3的大小，直 徑爲5 - 6 m m )的時間後，用受試化合物（調配爲在 Gelucire中之1 0至1 5 m g / m 1的濃度），經腹膜內（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-42 - ------；---I--裝！— 訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 519541 A7 B7 五、發明說明（4G) i P )或經口（ P 〇 )的投服途徑，來治療受試的動物（ 無胸腺的雌鼠），每天投藥一或二次，連續投服7至1 0 天。爲了測定抗腫瘤的效果，用Vernier彎腳規，橫跨二個 直徑來射測量腫瘤（以m m爲單位）並用下列算式來計算 腫瘤的大小（m m 3 ):腫瘤大小（m m 3 )二（長x〔寬 〕2 ) / 2，此乃根據 Geran，R.I·，et. al·，“Protocols for Screening Chemical Agents and Natural Products Against
Animal Tumors and Other Biological Systems”，Third Edition， Cancer Chemother. Rep., 3, 1 - 1 04( 1 972)的方法。結果依下式 ，以抑制％來表示：抑制（％ ) = ( T u W i照組一 T u W受試組）/ T u W對照組x 1 〇 〇 % 〇植入腫瘤的腹脇 部位對於各種化學治療劑提供了可再現的劑量/反應效果 ，且該測量方法（腫脹直徑的測量）爲評估腫瘤生長速率 之可信賴的方法。 本發明之化合物（下文稱爲活性化合物）的投服可藉 由任何可將化合物傳遞至作用部位的方法來進行。此等方 法包括有：口服途徑、經十二指腸的途徑、非經腸注射（ 包括有靜脈、皮下、肌下、血管內或浸入）、局部、及直 腸投藥法。 所投服之活性化合物的量將取決於接受治療的患者、 疾病或狀況的嚴重性、投服的途徑、化合物的素因及開處 方之醫師的判斷。然而，有效的劑量（單一劑量或攤分劑 量）係在約0 · 001至約l〇〇mg/kg (體重）/ 天的範圍內，以約1至3 5 m g / k g /天較佳。對7 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-43 - (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) · i_i »n ϋ ϋ ·_1 1 ϋ I ϋ ϋ ^1 1_ι ϋ I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 519541 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（41) k g的人而言，該劑量係相當於約〇 · 〇 5至約7 g /天 ’以約0 · 2至約2 · 5 g /天較佳。在某些情況下，在 前述範圍之下限以下的劑量可能已足夠，而在其他情況下 ’可能使用更高的劑量，也不致於造成任何副作用，但前 提爲：如是之較高劑量係在一天中攤分爲多個低劑量來投 服。 本發明之活性化合物可應用於單一活性化合物的治療 法或是可和一或多種其他抗腫瘤物質一起使用，例如，選 自下列者：絲狀***抑制劑（例如，長春鹼）；烷化劑（ 例如’順式—網素、碳網素（carboplatin )及環磷醯胺） ;抗新陳代謝物（例如，5 -氟脲嘧啶、***糖苷化胞 嘧啶及羥基脲或是，例如，歐洲專利申請案所揭示之較佳 抗新陳代謝物中的一者，諸如，I一（ 5 -〔 H一（ 3， 4 一二氫一2 —甲基一 4 一酮基喹唑啉一6 —基甲基）— 一甲基胺〕一 2 —噻吩甲醯基）一 L 一穀胺酸）；生長 因子抑制劑；細胞周期抑制劑；嵌入抗生素（例如，阿霉 素及博霉素）；酶（例如，干擾素）；以及抗激素（例如 ，抗***，諸如，NolvadexTM (它眸汐芬（tamoxifen ) )或是，例如，抗雄激素，諸如，C a s 〇 d e Xτ M ( 4 ’ 一氰基一 3 —（4 一氟苯磺醯基）—2 —羥基—2 —甲基—3，—（ 三氟甲基）丙醯替苯胺）。如是之合生治療可藉由同時、 相繼或分別投用治療法之各別成份來達成。 藥學組成物可，例如，呈適於口服的形式（諸如’片 劑、囊劑、九劑、粉劑、緩釋配方、溶液、懸浮液）、非 本紙張灵度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-44 - -------------裝.！1 訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 519541 Α7 Β7 五、發明說明（42) 經腸注射的形式（如無菌溶液、懸浮液或乳液）、局部投 藥的形式（如軟膏或乳油）或直腸投藥的形式（如坐劑） 。藥學組成物可爲確切劑量之供單一次投藥的單位劑量形 式。藥學組成物將包括習用的藥用載體或賦形劑以及作爲 活性成份之本發明化合物。此外，藥學組成物還可包括其 他醫用或藥用劑、載體、佐劑等。 非經腸投服形式的例子包括活性化合物於無菌水溶液 (例如，含水丙二醇或葡萄糖溶液）所形成的溶液或懸浮 液。視需要，該劑量形式可予以適當地緩衝。 適當的藥用載體包括惰性稀釋劑或塡充劑、水及各種 有機溶劑。視需要，藥學組成物可含有額外的成份，諸如 ，調味劑、黏合劑等等。因此，就α服而言，所使用的片 劑可含有各種賦形劑（諸如，檸檬酸）以及各種崩解劑（ 諸如，澱粉、褐藻酸及某些錯合的矽酸鹽類），還有黏合 劑（諸如，蔗糖、明膠及***膠）。此外，潤滑劑（諸 如，硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石）常用於壓片。類似 形式的固體組成物亦可用於軟或硬的塡充膠囊。就此方面 而言，較佳的物質包括乳糖及高分子量的聚乙二醇類。當 欲使用含水的懸浮液或酏劑於口服時，其中的活性成份可 和各種增甜劑或調味劑、染色物質或染料以及視需要採用 之乳化劑或懸浮劑，連同稀釋劑（諸如，水、乙醇、丙二 醇、甘油或彼等之組合）倂用。 供製備各種含有特定用量之活性化合物的藥學組成物 的方法係已知的，或爲習於此藝之士所顯然易知者。例如 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-45 - ----I -丨！ - -------^« — — — — 1 —-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 519541 A7 B7 五、發明說明（43) ?參見 Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa·, 15th Edition ( 1 975) 〇 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 下文之實施例及製備例進一步說明及例示本發明的化 合物及製備如是化合物的方法。本發明之範圍當然不侷限 於下文之實施例及製備例的範圍。在下面的實施例中，除 非另有說明，帶有單一對掌中心的分子係以消旋混合物的 形式存在。帶有二或更多個對掌中心的分子，除非另有說 明，係以非鏡像異構物的消旋混合物形式存在。單一鏡像 異構物/非鏡像異構物可藉由習於此藝之士已知的方法獲 得。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 當下文之製備例及實施例提及Η P L C色層分析時’ 除非另有說明，其所用的一般條件如下。所用的層柱爲 ZORBAX™ R X C 1 8 層柱（Hewlett Packard 製造），長 150mM，內徑爲4 · 6mM。試樣係通過Hewlett Packard-1 100系統。所採用的溶劑梯度法係以1 0 0 %之乙 酸胺/乙酸緩衝液（0 · 2 Μ )至1 0 0 %之乙腈來進行 1 0分鐘。然後，該系統進行以1 0 0 %乙腈（1 · 5分 鐘），然後爲1 0 0 %緩衝液（3分鐘）來淸洗的淸洗循 環。在該段期間的流速恆定爲3 m 1 /分鐘。 在下文的實施例及製備例中，” E t ”係示乙基、” A c ” 係示乙醯基，”M e ”示甲基，且” B u ”示丁基。 3 -甲基—4 —苯氧基硝基苯的製備 在氮氣氛下，將氫化鈉（95%乾粉）（83.62 本紙張义度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-46 - • 3519541 A7 五、發明說明（44 g 之裝備有冷凝器、滴液漏斗、 機械 一出口鼓泡器的i 四頸瓶中（ 性’應避免與水或濕氣接觸）。將 浴），然後使用滴液漏斗，小心地 12 8 0ml)。在〇 t下，將反 ，然後，使用滴液漏斗，以2小時 263-5g^2.8m〇ies D M F ( 1 2 8 0 m 1 )中所形成 有激烈的氫氣釋出）。在完成添加 混合物攪拌4 0分鐘（反應混合物 當量） 攪拌子 注意： 反應瓶 添加無 應混合 的期間 ，1 . 的溶液 後，在 轉變爲 裝入乾 及二個 氫化鈉 冷卻只 水D Μ 物攪拌 內，添 1當量 (注意 〇t下 白色漿 淨且乾燥 氮氣入口 具有自燃 0 〇C (冰 F ( 3 0分鐘 加苯酚（ )在無水 :放熱， ，將反應 狀物）， (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 在1小時期間 3 9 0 · 0 g 水 D M F (二 逐滴添加3 -甲基一 4 一氟基硝基苯 甲基甲醯胺 液。將反應混合物緩慢地 一 2 2小時（黑棕色黏稠 基甲苯爲止 將反應混合 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化爲苯氧基硝 乙酯）。再次 於2小時期間 意：放熱，氫 期間內加入） 至二個各含有 拌並令其靜置 氧基硝基苯。 ，用冷水（ 釋出；第一 。將反應混 4 0 L水的 於室溫下2 過濾出該黃 moles，1.0當量）於無 )(1 2 8 0 m 1 )所形成的溶 溫熱至室溫並於室溫下攪拌1 5 溶液），直至所有的起始物皆轉 (TLC，2%在己烷中的乙酸 物冷卻至0 °C (冰浴），然後， 5 0 0 0 m 1 )小心地猝熄（注 個1 0 0 m 1的水在9 0分鐘的 合物攪拌1小時，然後，將其移 玻璃罈中。將玻璃罈的內容物攪 4小時，以產生呈黃色固體的苯 色固體、用過量的水予以淸洗並 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） -47- 519541 A7 B7 五、發明說明（45) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 予以空氣乾燥，可得3 -甲基一 4 -苯氧基硝基苯（ 552g，產率 96%)。由1 Η 及 13C NMR 光譜， 發現該粗製的3 -甲基- 4 -苯氧基硝基苯係爲純的，而 將其直接用於下一個反應；m · p . 5 1 — 5 2°C ; F T - I R ( c m ^ 1 ) :1582 ， 150 9， 148 0 ，1339，1242，1204，1091 及 796; 1 H NMR(300MHz，CDC13)5 2 · 4 1 ( s，3 Η )， 6.78(d，lH，J=8.7Hz)， 7·02 — 7·08(πί，2Η)， 7.19 — 7.29(m，lH)， 7·38 — 7.4 6 (m，2H)， 7·99 (dd，1Η，J = 9 · 15Ηζ，2·7Ηζ )； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 3 C NMR(75 ·45ΜΗζ，CDCl3) 16.22，115.93，119.11， 123.17，124. 9，126.79， 129.53，130.28，142.66， 155.44 及 161.4。 3 —甲基—4 —苯氧基硝基苯氫氯酸鹽的製備 將 10%之 Pd/C (l〇〇g，50%濕度， 46 · 98mmo 1 ，〇 · 02當量）添加至3 —甲基一 4 一 苯氧基硝基苯（2) (548g，2.39 mmoles， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-48 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 519541 A7 __B7 五、發明說明（46) 1 · 0當量）於甲醇（5 L )所形成之經過攪拌的溶液中 。然後，於氫氣氛中（60 — 80psi)、室溫下，在 2加倫的帕爾氫化器（Parrhydrogenator)中，將反應混合 物攪拌1 5 — 1 6小時。用T L C ( 5 0 %於己烷中的乙 酸乙酯，sm Rf=〇.69，pr R f == 0 . 4 7 ’ U V可見光），來追蹤反應的進展。然後，令反應混合 物過濾通過矽藻土並用過量的甲醇來淸洗固體。於減壓下 ’將濾液濃縮，可得呈淡棕黏稠固體的3 —甲基一 4 -苯 氧基苯胺（451 · 0g，95%)。由1 Η及13C NMR光譜，可得知該3 -甲基一 4 一苯氧基苯胺係純的 ，而可直接用於下一個反應。 將乾燥的HC1氣體通入由3—甲基一4一苯氧基苯 胺（451 .〇g，2.26moles ，1 ·0 當量） 於無水***（1 2 L )所形成之已冷卻（0 °C )及已攪拌 過的溶液中，歷時4 0 - 9 0分鐘，直至所有的起始物皆 轉化爲苯胺氫氯酸鹽爲止。過濾出雜白色的固體，用*** 予以淸洗並令其於真空烤箱中，以6 0 °C乾燥6小時’可 得3 —甲基一 4 一苯氧基氫氯酸鹽（511 · 8g ’ 96 % ) ；m.p. 173-174 °C； F T - I R (cm-1) : 3058，3019，2840 ，2573，1485，1253，1223 及 691 ; 1 H NMR(300MHz，CDC13)(5 2 . 2 2 ( s，3 H )， 6.81 — 6.9 (m，3H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-49 - ------1--·!丨 — ! —訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 519541 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（47 ) 7.04 — 7.11(m，lH)， 7.25 — 7.37(m，3H)， 7.43(d，lH，J = 2.4Hz)， 10.45(s，2H)； 1 3 C NMR(75 ·45ΜΗζ，CDCl3) 16.03，118.01，119.9，122.12 ，123.35，124.78，126.13， 129.93，131.89，155.5 及 1 5 6.9 6； APCI( — FAB) 20.3 (100%); C13H14C 1N〇之元素分析：理論値一 C，66 · 24 ;Η，5 · 9 9 ; N，5 · 9 4 ;實測値—C， 6〇·05;Η，6·01;Ν，5·98。 藉由前述方法所製得之其他胺類的例子有： 3 -氯一 4 一苯氧基苯胺 3 —甲氧基一 4 一苯氧基苯胺 4一苯氧基一3—三氟甲基苯胺 3 -氟一 4 一苯氧基苯胺 5 -胺基一 2 -苯氧基苯腈 4 一（2 —甲氧基—苯氧基）一 3 —甲基一苯胺 4 一（3 —甲氧基一苯氧基）一 3 —甲基一苯胺 4 一（4 —甲氧基一苯氧基）一 3 —甲基一苯胺 4 一（2 —氟—苯氧基）一 3 —甲基一苯胺 4 一（3 —氟—苯氧基）一 3 —甲基一苯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） · 50 ------^---I--裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 519541 A7 B7 五、發明說明（48) 4 — (4 一氟一苯氧基）一 3 —甲基—苯胺 4 一（2 —甲基一苯氧基）一 3 —甲基一苯胺 4 一（3 —甲基一苯氧基）一 3 —甲基一苯胺 4 一（4 一甲基一苯氧基）一 3 —甲基一苯胺 4 — ( 2 ? 6 — 一—本興基）—3 —甲基一苯胺 3，5 -二氯—4 一苯氧基一苯胺 3 一甲基—4 一本基硫院基一苯胺 4 -苯基硫院基-苯胺 4 —環己氧基—3 —甲基一苯胺 4 一環戊氧基一 3 —甲基一苯胺 4 一環丁氧基一 3 —甲基一苯胺 2 -氟一 4 一苯氧基苯胺 4 一氛一 2 -苯氧基苯胺 3 —溴一 4 一苯氧基—苯胺 4 一（2 —氯一苯氧基）一 3 —甲基—苯胺 4 — (2 —甲氧基一苯氧基）一 3 —甲基一苯胺 4 — (2 —乙基一苯氧基）—3 —甲基一苯胺 4 一（2 —三氟甲基一苯氧基）一 3 —甲基一苯胺 1 一（5 —胺基一 2 —苯氧基一苯基）一乙酮 (+/ -）一 4 —苯亞磺醯基—3 —甲基一苯胺、（ + /— ) 4 -苯亞磺醯基—苯胺、4 一苯磺醯基—3 -甲 基一苯胺、4 一苯磺醯基一苯胺係以3 -甲基一 4 一苯基 硫烷基-苯胺及4 -苯基硫烷基苯胺爲起始物，藉由習於 此藝之士已知的氧化方法製得。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-51 · ------------•裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 519541 A7 - ._ B7 五、發明說明（49) — 4 一苯氧基一苯胺 在氮氣氛下，將硼氫化鈉（〇 · 4g，10 . 5 mm〇i)及 Aici3(無水）（〇.803g， 6 · 02mmo 1)添加至i— (5 —胺基—2 —苯氧基 —本基）一乙酮（〇.5g ，2 · 2〇mmo 1)於 T H F ( 1 5 m丨）所形成的溶液中。將所得的反應混合 物回流加熱4小時。然後，將該混合物冷卻並添加冰水。 用乙酸乙酯萃取所得之混合物並令其經硫酸鈉乾燥。去除 溶劑後’可得帶棕色的殘留物，用4 : 1 己烷/乙酸乙 酯’對其進行層析，可得產物3 -乙基- 4 -苯氧基一苯 胺（15mg，1〇%)。 1一羥基一 4 一苯氬某一茏勝 用 48% 之 HBr (20ml)及 H〇Ac (2〇 m 1 )來處理3 -甲氧基一 4 一苯氧基硝基苯（2 g， 8 · 1 5 m m ο 1 )。在1 1 〇 °c下，將反應混合物加熱 2 4小時，然後，將反應混合物倒入冰中並用乙酸乙酯予 以萃取，用鹽水淸洗有機層並令其經硫酸鈉乾燥。將溶劑 去除後，可得帶棕的殘留物，5 -硝基一 2 -苯氧基一苯 酚，其無需進一步純化，即可用於下一步驟（幾乎爲定量 產量）。 1 H NMR(CDC13):5 7.91(d，lH，2.7Hz)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-52 - ------^------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 519541 A7 B7 五、發明說明（5G) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 7 • 7 2 (d d 5 1 Η J 1 8 • 8 Η Ζ j J 2 — 2 • 4 Η z ) ? 7 • 4 3 (t j 2 Η ， J = 7 • 9 Η Z ) 9 7 • 2 8 (d y 1 Η ? 7 • 9 Η Ζ ) y 7 .· 1 0 (d y 1 Η 5 J = 8 • 3 Η Z ) 9 6 • 7 8 (d j 2 Η ? J = 8 • 9 Η Z ) 〇 乙 氧 基 — 4 一 苯 氧 基 — 苯 胺 將 溴 基乙 院 ( 0 • 3 5 3 g y 3 • 2 6 m m 0 1 ) 及 碳 酸 鉀 ( 0 · 4 4 7 g j 3 • 2 6 m m 〇 1 ) 添 加 至 5 — 硝 基 — 2 一苯 氧 基 — 苯 胺 ( 5 0 〇 m g 7 2 • 1 6 m m 〇 1 )於丙 酮 ( 2 0 m 1 ) 所形 成 的 溶 液 〇 在 室 溫 下 y 將 該 反 應混 合 物 攪 拌 2 小時 y 然 後 y 在 5 0 °c 下 將 反 應 混 合 物 加熱 4 小 時 〇 添 加 水 並 用 乙 酸 乙 酯 ( 3 X 3 0 m 1 ) 萃 取水 層 用 鹽 水 淸 洗有 機 層 並 令其 經 硫 酸 鈉 乾 燥 ο 去 除 溶 劑後 可 得 2 — 乙 氧 基 — 4 — 苯 氧 基 — 硝 基 苯 〇 以 % Ρ d -C ( 於 甲 醇 中 ) ， 對 該 產 物 進 行 氫 化 可 得 〇 • 1 g ( 3 8 % ) 之 3 — 乙 氧 基 — 4 — 苯 氧 基 — 苯 胺 ο Μ / Z ，2 3 0 • 0 1 Η N M R (丨 C ] D丨 〇 1 3 ；) ； 7 • 9 1 (d 1 Η ， 2 • 7 Η Z ) 7 7 2 (d d 1 Η 5 J 1 — 8 • 8 Η ζ J 2 = 2 . 4 H z )， 7.43(appt，2H，J = 7.9Hz)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -53- 519541 A7 -----B7_ 五、發明說明（51 ) 7.28(d，lH，7.9Hz)， 7.1〇(d，lH，J=8.3Hz)， 6.78(d，2H，J = 8.9Hz)， 4· 17 (dd，2H，Jl = i3.9Hz，= 7 · 1 H z )， 1.42(t，3H，J = 7.1Hz)。 3 -異丙氧基- 4 -苯氧基-苯胺亦可藉由前述烷基 化程序製得。 3 —苯基—1 Η -吲唑—6 -某胺 將無水的肼（1 2 0 m g )添加至2 —氯—5 -硝基 一二苯甲酮（1 · 〇g)在丁 HF (四氫呋喃）（15 m 1 )中的溶液。將所得之反應混合物保持於室溫下2 -4小時。於真空下去除溶劑並將殘留物溶於乙酸乙酯中， 用水及鹽水予以淸洗，並令其經硫酸鈉乾燥。去除溶劑後 ，可得0 · 8g (88%)產物，6 -硝基一 3 —苯基一 1 Η —吲唑（5 )。以Η 2/ P d，將6 -硝基—3 —苯基 -----I---丨丨丨裝-----I-I 訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
ο 得 可 化 氫 唑- Η IX 3 之 I Η ΗΧ I 基 苯 胺 基- 6- 唑 RΜ Ν Η D C Γν 6 7 8 4 Η
L〇 t—I t t Η Η
_—- J ζ Η 8 8 Μ Η Ζ Ζ ζ Η ζ Η -54- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 519541 A7 B7___ 五、發明說明（52 ) (請先閲讀背面之注音？事項再填寫本頁) 將1 -鋰硫基- 2 -三甲基單矽烷基乙炔添加至羰基上的 一般程序 在氮氣氛下，用正丁基鋰（1 · 2當量）處理（三甲 基單矽烷基）乙炔（1 · 2當量）在無水T H F中所形成 之冷卻（一 7 8 °C )、已攪拌過的溶液中（在含有自由 N Η基之經B〇C -保護的胺基醛類的情況下，（三甲基 單矽烷基）乙炔及正丁基鋰的量要加倍）。將該無色的溶 液攪拌3 0 - 4 0分鐘，接著添加在無水THF中的羰基 化合物（1 . 0當量）。將反應液溫熱至室溫，予以攪拌 2至4小時，並用水予以猝熄。在去除T H F後，令殘留 物分溶於***或乙酸乙酯及水中，用鹽水淸洗分離出的有 機層，令其經硫酸鈉乾燥並予以濃縮，可得粗製之T M S 經保護的炔丙醇。接著，在室溫下，將粗製炔丙醇（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 · 0當量）及碳酸鉀（2 · 0當量）於甲醇中的混合物 攪拌0 . 5至1小時。過濾出固體並用***予以淸洗。將 濾液濃縮，溶於***中並用水及鹽水予以淸洗，且經硫酸 鈉乾燥。去除溶劑後，可得粗製的端乙炔產物，其可藉由 蒸餾法或層析法（乙酸乙酯/己烷）來純化。此程序之總 產率係在6 2 — 9 7%的範圍內。 藉由前述方法製得之端炔化合物的例子有： 3 —乙炔基一 3 -羥基—六氫吡啶—1 —羧酸第三丁 酯 4 一乙炔基一 4 —羥基一六氫吡啶一 1 一羧酸第三丁 本紙張反度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐V~- 55 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 519541 Α7 Β7 五、發明說明（53) 酯 3 -乙炔基一 3 -羥基一吡咯啶一 1 一羧酸第三丁酯 內向一 α — 3 —乙炔基—3 —經基一 8 —氮雑一二環 〔3 · 2 · 1〕辛烷一 8 -羧酸第三丁酯 外向一 /3 —乙炔基一 3 —羥基—8 —氮雜一二環〔3 •2.1〕辛烷一8-羧酸第三丁酯 2 -（1 一羥基一丙一 2 -炔基）一吡咯啶一 1 一羧 酸第三丁酯 1 一環丁基一丙一 2 -炔一 1 —醇 戊一 1 一炔—3 —醇 4 一胺基一戊—1 —炔—3 -醇 1— (3 —氮雜—二環〔3 · 1 · 0〕己—6 —基） 一丙—2 —炔一 1 一醇 4 一乙炔基一四氫哌喃一 4 —醇 (4一乙炔基一四氫哌喃一4一基）一胺甲酸第三丁 酯 2 -（ 1 一經基一丙一 2 -炔基）一六氣哏υ定一 1 一 羧酸第三丁酯 3 -（ 1 一經基一丙一 2 -炔基）一六氣吼卩定一 1 一 羧酸第三丁酯 4 一乙炔基一 1 一甲基一六氫吡啶一 4 —醇 (2—羥基一丁一3—炔基）一甲基一胺甲酸第三丁 酯 (2 —乙炔基一 2 —羥基一環己基）一胺甲酸第三丁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-56 - -----丨丨丨—丨丨•丨丨—丨 I丨訂·丨1丨—丨丨- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 519541 Α7 Β7 五、發明說明（54) 酯 R及S — 3 -乙炔基—1 一氮雜-二環〔2 · 2 · 2 〕辛—3 -醇。 將醛類同族化（homologating )爲端炔化合物的一般程序 於氮氣氛下’將（三甲基單矽烷基）重氮甲烷於己烷 (1 · 3當量中的溶液逐滴地添加至由LDA (二異丙醯 胺鋰）（1 · 3當量）於無水T H F所形成之冷卻（ 一 7 8 °C )、已攪拌過的溶液中（在含有自由Ν Η基之經 Β〇C -保護之胺基醛類的情況下，（三甲基單矽烷基） 重氮甲院及L D Β的量要加倍）° 1小時後，導入在 T H F中的醛（1 · 0當量）並移除冷卻浴。在室溫下， 將反應液攪拌1至2小時，用水猝熄，予以濃縮並令其分 溶於***及水中。用鹽水淸洗分離出的有機層，令其經硫 酸鈉乾燥並予以濃縮，可得一粗製產物，其可用蒸餾法或 層析法（乙酸乙酯/己烷）進行純化。此程序的總產率係 在37—72%的範圍內。 藉由此方法可製得之端炔化合物的例子有： 4一乙炔基一六氫吡啶一1一羧酸第三丁酯 3 ( S ) —乙炔基一六氫吡啶一1 一羧酸第三丁酯 3 ( R ) -乙炔基—六氫吡啶一 1 一羧酸第三丁酯 2 —乙炔基一六氫吡啶一 1 一羧酸第三丁酯 3 -乙炔基一吡咯啶一 1 一羧酸第三丁酯 3 -乙炔基一氮雜環丁烯- 1 一羧酸第三丁酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）· 57 - --丨丨丨----裝S丨丨—丨—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 519541 A7 _ B7 五、發明說明（55) (4 一乙炔基一四氫哌喃一4 —基）一胺甲酸第三丁 酯 〔1 一（第三丁基二甲基單矽烷氧基甲基）一丙一 2 一炔基〕-胺甲酸第三丁酯 1·二丙一 2 -炔基一六氫吡畊一 1 一羧酸第三丁酯 將碳酸鉀（3 · 70g，26 · 8mmo 1)添加至 N —第三丁氧羰基六氫吡畊（5 · Og，26 · 8 m m ο 1 )於丙酮（4 0 m 1 )中所形成的溶液。將在丙 酮（10ml)中之炔丙基溴（2 · 39ml ，26 · 8 m m ο 1 )逐滴添加至前述反應混合物中。於室溫下，將 所得之反應混合物攪拌一整夜。添加水，用***萃取水層 並用鹽水淸洗合倂的有機層，令其經硫酸鈉乾燥並於真空 濃縮，可得4 一丙—2 -快基—六氫吼畊一 1 一駿酸弟二 丁酯，其爲一粗製產物，可與適當的苯胺基喹唑啉進行 P d偶合反應。 藉由此方法所製得之端炔化合物的例子有： 1 一丙—2 -炔基一吡咯啶 3 —甲基一 4 一丙一 2 —炔基—六氫吡畊一1 一羧酸 第三丁酯 3，5 —二甲基一4 一丙一 2 —炔基一六氫吡畊一 1 -羧酸第三丁酯 1 一甲基一 4 一丙一 2 —炔基一六氫吡畊 4 一丙一 2 —炔基一嗎福啉 本紙張义度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公董） -58- ------_·---111AW -------11 訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 519541 A7 B7 五、發明說明（56) (3 —丙一2 —快基一3 —氮雑二環〔3 · 1 .〇〕 己一6—基）一甲醇 1 一丙一 2 -炔基一六氫吡啶一 4 一醇 1 一丙一 2 -炔基—六氫吼υ定一 3 -醇 1 一丙—2 -炔基一吡咯啶一 3 -醇 (1 一丙一 2 —炔基—六氫吡啶一 4 一基）一甲醇 (1 一丙一 2 —炔基一六氫吼D定一 3 —基）一甲醇 (1 —丙一 2 —炔基一六氫d比υ定一 2 —基）一甲醇 (1 一丙一 2 —炔基一吡咯啶一 2 —基）一甲醇 2 -（1 一丙一 2 -快基一六氫吼D定一 4 一基）一乙 醇 2 -（4 —丙一 2 —炔基—六氫吡畊一1 一基）一乙 醇 4，4 —二甲氧基一1—丙一 2 —炔基一六氫吡啶 1 一丙—2 -炔基一六氫吡啶—4 一基胺 2 —（甲基一丙一 2 —炔基—胺基）一乙醇 4 一丙一 2 —炔基一六氫吡畊一 1 一羧酸甲基醯胺 1— (4 —丙一2 —炔基一六氫吡畊一 1 一基）一乙 酮 4 —丙一2 —炔基一六氫吡畊一 1 一甲醯胺 1 一甲院礦薩基一 4 一丙一 2 —快基一六氯吼哄 2 -氯一 N —丙—2 —炔基—乙醯胺 將炔丙基胺（250mg，〇 · 34ml ，4 · 6 本紙張&度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-59 - ------^---------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 519541 A7 B7 五、發明說明（57) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) m m 〇 1 )溶於二氯甲烷（1 〇 m 1 )中並冷卻至〇 °c。 將氯基乙醯氯（256mg，0 · 18mo，2 · 3 m m 〇 1 )突逐滴地添加至該溶液中並予以攪拌3 0分鐘 ’然後令其溫熱至室溫。用2 X Η 2 0淸洗該溶液，令其經 硫酸鈉乾燥並去除溶劑。可得呈白色晶體的2 -氯- Ν -丙—2 —炔基—乙醯胺（385mg)。 1 Η N M R ( 4 0 0 MHz ； C D C 1 a ) 2·27(1Η，Μ) ，4.07(2H，s)， 4.09(2H，q，J = 2.5Hz)， 6.78(lH，brs)。 藉由前述方法所製得之端乙炔化合物有： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 N —丙一 2 —炔基一乙醯胺 N -丙一 2 -炔基一丙醯胺 環丙烷羧酸丙- 2 -炔基醯胺 2 ’ 2 - ~~*甲基—N -丙一 2 -快基丙釀月女 N —丙一 2 —炔基一甲烷磺醯胺 N —甲基一 N —丙一 2 —炔基乙醯胺 N — ( 1 —甲基一丙一 2 —炔基）乙醯胺 N —（1，1 一二甲基一丙一 2 —炔基）一乙醯胺 2 —甲氧基一N —丙一 2 —炔基乙醯胺 ?，一（第三丁氣羰某胺基）—2 —甲基—1 一丙酉ί 將2 —胺基一 2 —甲基—1 一丙醇（8 · 9g， 〇 · lmo 1)、二碳酸二第三丁酯（22 · 〇g， 本紙張义度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）_ 60 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 519541 Α7 Β7 五、發明說明（58) 〇 . lmo 1 )以及碳酸鈉（2 1 · Og，0 . 2mo 1 )於水/ T H F ( 1 5 0 / 1 5 0 m 1 )所形成之混合物 回流加熱1小時。在去除T H F後’將令殘留物分溶於乙 醚（2〇〇m 1 )及水（1 50m 1 )中。用鹽水淸洗分 離出的有機層，令其經硫酸鈉乾燥並予以濃縮，可得呈蠟 狀、白色固體之2—（第三丁氧羰基胺基）一2—甲基一 1—丙醇（17.97g，95%): 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 5 1.23(s，6H) ，1.41(s，9H)， 3 · 5 6 ( s，2 Η )。 2 -（第三丁氧羰基胺基）一 2 -甲基丙醛 在室溫下，將三氧化硫吡啶錯合物（1 4 . 3 g， 9〇.0〇1111〇1)於無水〇¥3〇（二甲亞硕）（50 m 1 )之混合物添加至（2 —第三丁氧羰基胺基）—2-甲基一1—丙醇（5 · 7g，30 · Ommo 1)於三乙 胺（4 2 m 1 )所形成的溶液中。在氮氣氛下，將該反應 液攪拌1小時，然後，予以濃縮。將殘留物溶於乙酸乙酯 (200ml)中，用水（l〇〇mi)及鹽水（1〇〇 m 1 )予以淸洗，令其經硫酸鈉乾燥並進行濃縮，可得呈 黃色油狀物之粗製的2 -（第三丁氧羰基胺基）- 2 -甲 基丙醛。以蒸餾法純化後，可得4 · 9 0 g ( 8 7 % )鱲 狀白色固體： 1 Η N M R ( C D C 1 a ) 5 本纸張义度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）-61 - ------^------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 519541 A7 ---- B7 五、發明說明（59 ) 1 * 3 〇 ( s ^ 6 H )，1.41(s，9H)， 4-97(br，lH)，9.40(s，lH)。 4二^一二甲基一 5 —三甲基單矽烷基乙炔基一 2 —鸣毯 烷酮_ 在氮氣氛下，用正丁基鋰（18ml ，45 · 0 mm〇 1 )處理（三甲基單矽烷基）乙炔（4 · 42g， 45 · 〇mmo 1)於無水THF (20ml)所形成之 冷卻（一 7 8 °C )、已攪拌過的溶液。將該無色的溶液攪 拌3〇分鐘，接著添在無水THF (20ml)中的2 -(弟二丁氧鐵基胺基）一 2 —甲基丙醒（2 · 80g， 1 5 m m ο 1 )。將反應液溫熱至室溫，予以攪拌2小時 並用水猝熄。在去除T H F後，令殘留物分溶於***（ 150ml)及水（l〇〇ml)中。用鹽水（100 m 1 )淸洗分離出的有機層，令其經硫酸鈉乾燥並進行濃 縮，可得呈黃色油狀物之粗製4，4 一二甲基一 5 —三甲 基單矽烷基乙炔基一 2 -噚唑烷酮（1 0 0 % )，其可用 下一步驟。 4，4 一二甲基一 5 —乙炔基一 2 —噚唑烷酮 在室溫下，將4，4 一二甲基一 5 —三甲基單矽烷基 乙炔基一 2 -噚唑烷酮（1 5 · 0 m m ο 1 )及碳酸鉀（ 4 · lg，30 · Ommo 1)於甲醇（30 · 〇ml) 中所形成的混合物攪拌3 0分鐘。過濾出固體並用***予 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）_ 62 - I I----：-----IAW - 11 I--II 訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 519541 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（6Q) 以淸洗。將濾液濃縮，溶於***（1 0 0 m 1 )中，用7}C (5 0 m 1 )及鹽水（5 0 m 1 )淸洗，並令其經硫酸鈉 乾燥。去除溶劑後，可得呈黃色油狀物之1 . 1 0 g ( 53%) 4，4 一二甲基—5 —乙炔基一 2 —鸣唑烷酮： 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 5 1.37(s，3H) ，1.39(s，3H)， 2.68(s，lH) ，4.82(s，lH)， 6.00(brs，lH)° 4 一乙炔基一 4 一羥基一四氫哌喃一 2 —羧酸醯胺 4 一酮基一 3，4 —二氫一 2H —哌喃—2 —羧酸乙酯 將 ZnCl (〇.63忌，4.6111111〇1)溶於無 水THF (15ml)中並於室溫下，將其添加至1 一甲 氧基一 3 —（三甲基單砂院氧基）一 1，3 — 丁二烯（ 7 · 94g，46 · Ommo 1)及乙醛酸乙酯（ 7 · 〇5g，69 · Ommo 1)於甲苯（30ml)中 所形成的溶液。在攪拌3 0分鐘後，添加水（3 0 m 1 ) 及T F A (三氟乙酸（2 m 1 )並將混合物激烈地攪拌 2 0分鐘。用鹽水淸洗分離出的有機層，令其經硫酸鈉乾 燥並予以濃縮，可得8 . 0 g ( 1 0 0 % )之棕色油狀物 ，其無需進一步純化，即可用於下一個步驟。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 5 1.30(t，3H)，2.85(d，2H)， 4.26(q，2H) ，5.00(t，lH)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）_ 63 - ------：--------------訂—------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 519541 A7
五、發明說明（61 ) 5-48(d，lH)，7.39(d，lH) 4 一酮基一四氫哌喃一 2 —羧酸乙酯 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 片寸4 一丽基—3，4— 一氯—2H —哌喃一 2 —殘酸 乙酯（8 · Og ，46 · 〇mmo 1)及 P(i/c (1〇 % ’ 〇 . 2 0 g )於乙酸乙酯（7 0 m 1 )所形成的混合 物置於內有5 0 p s i氫氣的帕爾瓶中搖晃一整夜並令其 通過矽藻土濾墊過瀘。將濾液濃縮並將殘留物蒸餾，可得 2 · 62g (33%)帶黃色的油狀物： 1 Η N M R ( C D C 1 a ) ά !.29(t，3H)，2.40(d，lH)， 2.58 — 2.75( m，3H)， 3 · 7 9 ( t t ^ 1 H )，4.23(q，2H)， 4.28(m，lH) ，4.40(m，lH)。 4 一羥基—4 一三甲基單矽烷基乙炔基一四氫哌喃一 2 — 羧酸乙酯 於氮氣氛中，用正丁基鋰（7 · 3ml ，於己烷中， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 8 · 2 4mm〇 1 )處理（三甲基單矽烷基）乙炔（ 1 · 80g，18 · 24mmo 1)於無水 THF (30 m 1 )所形成之冷卻（一 7 8 t )、已攪拌過的溶液。將 該無色的溶液攪拌3 0分鐘，接著添加在無水T H F ( 3 〇m 1 )中的4 一酮基一四氫—哌喃一2 —羧酸乙酯（ 2 · 62g，15 · 2mmo 1)。將反應液溫熱至室溫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）_ 64 - 519541 A7 B7 五、發明說明（62 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，予以攪拌2小時，然後用水（3 0 m 1 )猝熄。在去除 THF後，用乙酸乙酯（2 x6 Om 1 )萃取產物。用鹽 水淸洗合倂的有機層，令其經硫酸鈉乾燥並予以濃縮，可 得2 · 5 0 g ( 6 1 % )黃色油狀物： 1 H NMR ( C D C 1 3 ) ά 0.17(s，9H) ，1.30(t，3H)， 1·76 — 1.90 (m，3H)， 2.25(m，lH) ，3.66(tt，lH)， 4.11 — 4.21 (m，2H)， 4 · 2 4 ( q，2 H )。 4 一乙炔基一 4 一羥基一四氫哌喃一 2 —羧酸醯胺 於壓力反應管中，將4 一羥基一 4 一三甲基單矽烷基 乙炔基一四氫哌喃—2 —羧酸乙酯（2 · 5 0 g， 9 · 25mmo 1)溶於甲醇（2〇ml)並在攪拌的同 時，將N Η 3氣體通入該溶液。將該反應管緊緊蓋住並將反 應液攪拌三天。在去除溶劑後，可得1 · 5 3 g ( 9 7 % )黃色油狀物= 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 H NMR ( C D a 0 D ) ά 1.48(t，lH)，1.70(td，lH)， 1.85(d，lH)，2.30(d，lH)， 3,04(s，lH)，3.29(s，lH)， 3.71(t，lH)，3.98(d，lH)， 4.06(dt，lH)。 本纸張&度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）-65 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 519541 A7 _______B7 五、發明說明（63 ) 」第三丁基一二甲基單矽烷氧基甲基）一4 —乙 —四氮呢喃一 4 一醇 2 —羥基甲基一四氫哌喃一 4 —醇 將4 一酮基一四氫哌喃一2 —羧酸乙酯（5 · 1 7 g ，3 0 · 〇 m m ο 1 )的溶液逐滴地添加至L i A Η 4 ( 3 · 42g ，90 · Ommo 1 )於無水 THF (50 m 1 )所形之冷卻（〇 °c )、已攪拌過的懸浮液中。在攪 拌1小時後，藉由緩慢地依序添加水（3 · 4 m 1 )、 15%氫氧化鈉（3 .4ml)及水（10 .0ml)， 將反應猝熄。過濾出無機鹽，由於產物係吸附於該固體上 ，因此用乙酸乙酯反覆萃取。去除溶劑後，可得2 · 4 2 g ( 6 1 % )黃色油狀物。此粗製混合物可直接用於下一 步驟，無需純化。 2 —（第三丁基一二甲基一單矽烷氧基甲基）一四氫哌喃 —4 —醇 於室溫下，將第三丁基二甲基單矽烷基氯（2 . 76 g，18 · 3mmo 1)添加至由2 —羥基甲基一四氫哌 喃—4 —醇（2.42g，18.3mmol)、 DMAP (4 —二甲基胺基吡啶）（90mg，0 · 74 mm〇 1 )及 E tsN (2 · 04g，20 · lmmo 1 ) 於無水二氯甲烷（5 0 m 1 )所形成的溶液中。在攪拌一 整夜後，用鹽水（3 0 m 1 )猝熄反應溶液並用二氯甲烷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-66- ------------·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 519541 A7 B7 五、發明說明（64) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (4 0 m 1 )萃取分離出的水層。令合倂的有機層經硫酸 鈉乾燥並進行濃縮。利用矽膠層柱，採用3 〇 %乙酸乙酯 /己烷，進行純化，可得2 · 2 7 g ( 5 0 % )無色油狀 物： 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 5 0.04(s，6H) ，0.88(s，9H)， 1.21(m，lH)，1.43(m，lH)， 1.82(dt，lH) ，2.00(dt，lH)， 3.35(m，lH) ，3.51(q，1H)， 3.66(q，1H) ，3.79(m，lH)， 4 · 0 1 ( m，1 H )。 2 —（第三丁基一二甲基一單矽烷氧基甲基）一四氫哌喃 —4 一酮 於室溫下，以三氧化硫吡啶錯合物（7 . 3 3 g， 46 · lmmo 1 )，逐份地處理2 —(第三丁基二甲基 一單矽烷氧基甲基）一四氫哌喃一4 —醇（2 · 27g， 9 · 21mmo 1)於無水 DMS〇/Et3N (15/ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1 3 m 1 )所形成之溶液。在攪拌1小時後，將反應液濃 縮並令殘留物分溶於乙酸乙酯（1 0 0 m 1 )及水（5 〇 ml)中。用鹽水（70ml)淸洗分離出的有機層，令 其經硫酸鈉乾燥並予以濃縮。利用矽膠層柱進行純化，使 用10—20%之乙酸乙酯/己烷，可得1·48g ( 6 6 % )之無色油狀物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-67 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 519541 A7 B7 五、發明說明（65) 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) ά 〇.〇5(s，6H) ，〇.88(s，9H)， 2，32(dt，lH) ，2.41(m，2H)， 2.58(m，lH) ，3.62(m，2H)， 3.70(d，2H)，4.3l(m，lH)。 2-（第三丁基一二甲基單矽烷氧基）一4一三甲基單砂 烷基乙炔基一四氫一哌喃一 4 一醇 在氮氣氛下，用正丁基鋰（4 · 12ml ，於己烷中 ，1 0 · 3 m m 〇 1 )處理（三甲基單矽烷基）乙炔（ 1 · Olg，10 · 3mmo 1)於無水 THF (25 m 1 )所形成之冷卻（一 7 8 °C )已攪拌過的溶液中。將 該無色溶液攪拌3 0分鐘，接著添加在無水T H F ( 2 5 m 1 )中的2 —（第三丁基一二甲基—單矽烷氧基甲基） —四氣一哌喃一4 —酮（1 · 48g，6 · Q6mmo 1 )。將反應液溫熱至室溫，予以攪拌2小時並用水（3 0 m 1 )予以猝熄。在去除T H F後，用乙酸乙酯（2 X 5 0 m 1 )萃取產物。用鹽水萃取合倂的有機層，令其經 硫酸鈉乾燥並予以濃縮，可得1 · 7 5 g ( 8 4 % )黃色 油狀物： 1 Η N M R ( C D C 1 a ) 5 0.05(s，6H) ，0.16(s，9H)， 0.89(s，9H) ，：I.43(m，lH)， 1 . 7 8 ( t d > 1 H ) ，1.83(d，lH)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-68 · ------^------裝--------訂---------Aw. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 519541 A7 B7 五、發明說明（66) 1 · 9 4 ( d，1 Η )， 3·52 — 3·70(ιώ，4Η)， 4 · Ο Ο ( m，1 Η )。 2 —（弟二丁基一 _*甲基一單砂院氧基甲基）一 4 一乙快 基—四氫一哌喃—4 一醇 在室溫下，將（2 -第三丁基-二甲基一單矽烷氧基 甲基）—4 一三甲基單矽烷基乙炔基一四氫—哌喃一 4 一 醇（1 · 75g ，5 · lmmo 1 )及 K2C〇3 (1 · 4 g，1 0 · 2 m m ο 1 )之混合物攪拌3 0分鐘。在濃縮 後，令殘留物分溶於乙酸乙酯（5 0 m 1 )及水（3 0 ml)，並用乙酸乙酯萃取分離出的水層。令合倂的有機 萃出物經硫酸鈉乾燥並予以濃縮，可得1 · 3 3 g ( 9 6 % )淡黃色油狀物： 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 5 0.05(s，6H) ，〇.88(s，9H)， 1.50(m，lH) ，1.78(m，lH)， 1.84(d，lH) ，2.01(m，lH)， 2.55 (sj1H)， 3.55 — 3.70 (m，4H)， 4 · 0 0 ( m，1 H )。 一碘基一 4 一喹唑啉酮 將2 -胺基—5 —碘基苯甲酸（26 · 3g，100 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）_ 69 - ------^--裝！ί丨丨訂„丨！丨！ (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 519541 Α7 Β7 五、發明說明（67) mmo 1)及甲脒乙酸酯（13 · 5g，130mmo 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) )於乙醇（4 0 0 m 1 )之溶液回流2 0小時。在冷卻至 〇 °C後，過濾收集固體產物。進一步於真空中乾燥後，可 得呈灰色晶狀固體的6 -碘基一 4 一喹唑啉酮（2 2 · 0 g，8 1 % )。 1 H NMR (400MHz ； DMSO-de) 5 ： 12.38(br.s，lH)， 8 · 3 5 ( d，1 Η )， 8·〇5 — 8·10(πι，2Η)， 7.43(dd，lH)， LRMS:272.9 (MH + )。 6 —碘基—4 一氯基喹唑啉（12)： 將草醯氯的溶液（6 0 m 1之於D C E中的2 Μ溶液 )逐滴地添加DMF(6·3ml)於DCE(20ml )所形成之冷卻至0 t的已攪拌溶液中。在完成添加後， 去除冷卻浴並添加呈固態之6 -綱基一 3 Η - d奎π坐啉酮[( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 0 g，3 6 · 8 m m ο 1 )。於氮氣氛下，將所得之混 合物加熱回流3小時。在冷卻至室溫後，小心地用水粹熄 反應。添加二氯甲烷並將所得之雙層物移置於分液漏斗。 用二氯甲烷（2 X 5 0 m 1 )萃取水層，並將合倂的有機 層乾燥（硫酸鈉）。於真空中去除溶劑，可得一黃色固體 ，用***予以碾製，可去除任何剩餘的雜質。過濾後所得 .之黃色固體經N M R顯示爲純的。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）_ 7〇 _ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 519541 A7 五、發明說明（68 ) 1 H NMR(CDC13，400MHz) : 5 9.05(s，1H)，8.65(d，lH)， 8.2l(dd，lH)，7.78(d，1H) 6 -碘某一 4 —苯氧基d奎唑啉（13)： 將N a Η (經過淸洗，不含油）於D M F ( 4 0 m 1 )之懸浮液冷卻至Ο °C並逐滴地添加苯酚（5 · 6 5 S ’ 60mm〇1)於DMF(20ml)中的溶液。在添加 完成後，將呈固態之6 -碘基一 4 一氯基喹唑啉（ 14 · 6g，50 · 3mm〇 1)分成小份，逐份地添加 。去除冷卻浴，於室溫下，將反應混合物攪拌2小時。然 後，用水（2 0 0 m 1 )碎熄混合物，用乙酸乙酯（ 3 0 0 m 1 )予以稀釋並將其轉置於分液漏斗。用稀釋的 含水氣氧化鈉、水及鹽水淸洗有機層並令其經硫酸鈉乾燥 。過濾出固體並去除溶劑後’可得呈頁色固體之p奎π坐啉 13 (17.2g，98%) ° 1 H NMR (400MHz ；CDC13) ： 5 ； 8.74(d，lH)，8.14(s，ih)， 8.12(dd，lH)，7.71(d，iH)， 7.49(dd，2H)，7.32(t，iH)， 7.22 (m，2H)。 方法A : ( 1 —苯磺醯基一 1 H —吲噪二基）—〔6 一（3 —咪哩—1 —基丙一 1 —炔基）二坐啉—4 —基 1本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公~^' --------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 519541 A7 _____Β7 五、發明說明（69 ) (15) 基一 1Η —吲哚—5 —基）一（6 —碘某— — 4 —基）—胺（1 4 ) 令6 —碘基一 4 —氯基喹唑啉（2 · 38，8 · 20 m m ◦ 1 )及5 -胺基一 1 一苯磺醯基吲哚（2 · 4 6 g ’ 9 · 〇〇mmo 1)於 DCE (20ml)及第三丁醇 (2 〇 m 1 )中倂合。在氮氣氛中，將如是所得之混合物 加熱回流1 8小時，而形成亮黃色的懸浮液。在冷卻後， 過濾出固體並用二氯甲烷予以漂洗，然後將其置於高真空 下’以移除任何過量的溶劑。可得成黃色固體之D奎哇啉 K (3.23g，75%)° 1 H NMR (DMS〇 d6;400MHz) ： δ ： 9.24(s，1H，NH)， 8 · 8 4 ( s，1 H )， 8.33(dd，lH，8.9Hz，1.7Hz)， 8.01 (m，4H) ，7.90(m，2H)， 7.70(m，2H) ，7.60(m，3H)， 6 .92 (dd，1H，J 二 3·7Ηζ，〇·6Ηζ) ο (1—苯磺醯基一 1Η -吲哚一 5 —某）(3 — 咪嗤一 1 —基一丙一 1 一炔基）—D奎哩啉—4 —基〕一胺 (15) 令喹唑啉 14 (150mg，〇.28mmol)、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-72 - -----------I IAW ---I----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 519541 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（7Q) 1— N —丙炔基咪唑（200mg，1 · 89rnmo 1) 、Pd (〇Ac)2(4mg，〇.〇16mmol)及 PPh3 (9mg，Ο · 033mmo 1)於 Ne t3 ( 1 · 25ml)及DMF (0 · 5ml)中混合。於氮氣 氛中，在8 0 °C下，將該混合物攪拌1 6小時。在冷卻後 ，於減壓下，將所得的黑色懸浮液濃縮並將殘留物溶於甲 醇中。添加矽膠（1 g )並於真空中去除甲醇。將如是所 得之矽膠放在一矽膠（4 0 g )層柱的最上端，然後，先 後用200ml 50:1 CH2Cl2:Me〇H及 3〇Oml之25 : 1 CH2Cl2:Me〇H來洗提該 層柱，可得呈黃色泡沬狀之炔化合物1 5 ( 7 2 m g， 5 1%)。 1 H NMR(CDC13；400MHz):占： 8.95(br，lH，NH)， 8.63(s，lH) ，8.62(S，1H)， 8 . 2 4 ( s，1 H )， 7.96(d，lH，J = 1.7Hz)， 7，84(m，3H)，7.71(m，2H)， 7.51 (m，3H)，7.41(m，2H)， 7.14(s，lH) ，7.10(s，lH)， 6.55(d，lH，J = 3.5Hz)， 5 · 0 1 ( s，2 H )。 方法A，： （3 —甲基一4 —苯氧基一苯基）一〔6 — ( 3 本紙張义度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）-73 - -------^------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 519541 Α7 Β7 五、發明說明（71 ) [:畊—1 —基—丙—1 —炔基）—喹唑啉一 4 一基 ( 6 碘 基 — 喹 唑 啉 — 4 — 基 * 苯 基 ) — 胺 在 1 1 的 二 氯 乙 院 級 第 4 — 氯 一 6 — 碘 基 喹 唑 啉 ( 5 ) 及 3 甲 基 — 4 — 苯 氧 基 苯 合在 起 〇 在 3 0 °C 下 j 將 該 是 可 觀 察 到 黃 色 沉 澱 物 產 生 〇 可 得 到 ( 6 — 碘 基 — 喹 唑 啉 4 — 苯 氧 基 — 苯 基 ) — 胺 ( 8 ， 4 5 4 〇 1 · Η N M R (< ：] D 3 〇 D ) ·· 9 • 1 2 ( S 5 1 Η ) 5 8 • 8 • 3 9 ( d 7 1 Η J - 8 7 • 6 3 ( d y 1 Η ， J - 8 7 • 5 5 ( d j 1 Η J 2 7 > 3 5 ( d d 1 Η J 1 7 • 2 8 ( t ? 2 Η J = 8 7 • 〇 5 ( t j J = 8 • 5 Η 6 • 8 7 ( d 5 1 Η J 二 8 3 • 8 1 ( s ， 3 Η ) 〇 ( 3 甲 基 4 苯 氧 基 苯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 )—(3 —甲基一4 —苯氧 三丁醇（5 0 m 1 )中，將 • 0g，17.2mmol 胺（1 7 · 2 m m ο 1 )混 反應混合物加熱4小時，於 將反應液冷卻並收集沉澱物 —4 —基）一（3-甲基一 •0g，94%)°M/z J ·· 8 3 ( s，1 Η )， • 8 Η ζ )， .8 Η ζ )， .1 Η ζ )， 二 J 2 = 8 · 5 Η ζ )， • 1 Η ζ )， ζ )， .1 Η ζ )， 基）—〔6 — (3 -六氫Q比 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _74_ 519541 A7 _____B7_ 五、發明說明（72 ) 畊一 1 一基一丙一 1 一炔基）一喹唑啉—4 一基〕一胺 將4 一丙一 2 -炔基一六氫吡畊一 1 —羧酸第三丁酯 (2 · 37g，粗製）及（6 —碘基一喹唑啉—4 一基） —(3 —甲基—4 —苯氧基—苯基）—胺（800mg， 1 . 7 6 m m ο 1 ) 、Pd(〇Ac)2(23.7mg， Ο . 1 Ο 5 m m ο 1 )、於 Et3N 中之 PPh3 ( 5 · 53mg，〇 · 21mmo 1)及 DMF (3ml) 混合在一起。在8 0 °C下，將所得之反應混合物加熱一整 夜。在冷卻後’將二氯甲烷添加至反應混合物中並用鹽水 來淸洗所形成的深色混合物並令其經硫酸鈉乾燥。去除溶 劑並用矽膠層析法（1 : 1 己烷+乙酸乙酯）來層析殘 留物，可得產物。將溶於二氯甲烷中並通入HC 1氣 5分鐘，收集沉澱物，可得產物（3 -甲基一 4 一苯氧基 —苯基）—〔6 — (3 -六氫哏哄—1一基—丙_1 一炔 基）一喹唑啉一 4 一基〕一胺。 Μ / z ， 4 5 0 。 ---------- 裝！-訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 sΜ D κίν RΜ Ν Η m P P /ίν 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 9 8 17 7 7 S 4 8 8 \ly Η IX 5 /(ν 2 5 Η d d Γ\ ο 2 一一 2 J ζ Η 7 8 II τ—Η J Η ζ Η ’ • 7 Η 2 . 2 II 8 ， J II t ， 1 ρ Η J ρ IX ，a ， ， d ( ) d d 6 z ( ( 3 Η 9 ο · 3 9 6 7 ζ Η 5
ζ Η 7 2 II 2 J
ζ Η 5 8 II J ζ Η 5 7 - J Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）_ 75 · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 519541 A7 _ B7 五、發明說明（73) 6*92(d，lH，J=8.8Hz)， 6.9l(d，lH，J=7.9Hz)， 3 * 5 5 ( b r ^ 4 Η )，3.44(br，4H)， 3-3〇(s，2H)，2.19(s，3H)。 ： (6 —環丁基一喹唑啉一 4 一基）一（4 一苯氧 墓二^基）胺（1 7 ) 旦二J 丁基一 4 一苯氧基喹唑啉（1 6 ) 將切碎的鋰金屬（0 · 21g，30mmo 1)分成 小份’逐份地添加至萘（3 · 8 5 g，3 0 m m ο 1 )於 無水THF (四氫呋喃）（20ml)中之已攪拌過的溶 液中。混合物變成深綠色並予以持續攪拌2小時。然後， 經由注射器，逐滴地添加Z n C 1 2溶液（3 3 m 1之在 THF中的〇· 5M溶液，16 · 5mmo 1)，賦予黑 色的顏色。在3小時後，中斷攪拌並令細碎的Ζ η粉沉澱 。用乾的吸管將上淸液移出並用新鮮的T H F ( 1 0 m 1 )予以置換。然後，添加環丁基溴（2 · 0 g，1 4 · 8 m m ο 1 )並在室溫下，將所得之深色混合物攪拌1 6小 時。再次停止攪拌，並將上淸的有機鋅試劑立即用於下一 個反應。 將前述所製得之環丁基鋅添加至6 -碘基- 4 -苯氧 基□奎 口坐啉（1 · 75g ，5 · 03mmo 1)、
Pd2 (db a ) 3〔叁（二亞苯甲基乙醯胺）二鈀（0) 〕(9〇mg，〇.lmmol)及三呋喃基膦（185 1本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐)~-76- " ------：-----------—I—訂· !— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 519541 A7 _B7 _ _ 五、發明說明（74 ) mg，〇 · 8mmo 1)於 THF (l〇ml)所形成的 溶液。將所得之混合物攪拌6小時，然後用T H F ( 3 0 m 1 )予以稀釋並用飽和的NH4C 1溶液（4 Om 1 )予 以猝熄。將二層分離並用水及鹽水淸洗有機層，然後，予 以乾燥（硫酸鈉）。移出固體並於真空中去除溶劑，可得 一棕色油狀物。使用矽膠層析，以1 : 1 乙酸乙酯：己 烷洗提，來進行純化，可得呈黃色油狀物之6 -環丁基-4 一苯氧基喹唑啉（0 · 78g，56%)。 1 Η N M R ( 4 0 0 MHz，CDC13):5: 8.71(s，1H) ，8.14(s，lH)， 7.92(d，lH) ，7.78(d，lH)， 7.50(t，2H) ，7.31(t，lH)， 7.25(d，2H) ，3.78(m，lH)， 2.43(m，2H) ，2.25(m，2H)， 2.11(m，lH〇，1.92(m，lH)。 (6 -環丁基一喹唑啉一 4 一基）—（4 —苯氧基—苯某 )胺 令喹ti坐啉1 6 (5〇mg ，〇· 18mmo 1)及4 —苯氧基苯胺（67mg，〇 · 36mmo 1 )於苯酉分中 (〇· 4 5 g )混合。在1 0 0 °C下，將該混合整整加熱 1 7小時。利用減壓蒸發，將過多的苯酚去除，可得一殘 留物，用二氯甲烷予以碾製，可得呈黃色固體之所要的口奎 唑啉 17 ( 2 0 m g，3 0 % )。 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-77 - ---------I I I I I I---I 訂·!------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 519541 A7 ___B7 五、發明說明（75 ) 1 Η N M R ( D M S 0 d6 ，40〇MHz) :5: 9.76(s，1H) ，8.47(s，1H)， 8 7 7 2 1 1 00 LO i—1 3 6 1 9 3 0 s m
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\)/ \ly \)y Η Η Η Η Η Η ΟΟ CX3 CV1 τ—I 〇0 IX (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式 順 c 法 方 式 反 及 3 4 醯 磺 苯 1 Η -吲哚一 5 —基胺基）一 D奎唑啉—6 —基〕一環丁烷 竣酸乙酯（1 9 a / 1 9 b ) J頃式一及反式一3 一 ( 4 —苯氧某一口奎口坐琳一6 —基）一 環丁烷羧酸乙酯（1 8 a，b ) 於氮氣氛下，將切碎的鋰金屬（104mg，15 m m ◦ 1 )分成小份，逐份地添加至萘（1 · 9 2 g， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 5 m m ο 1 )於無水T H F所形成之溶液中，產生一綠 色混合物，將該混合物攪拌2小時。然後，經由注射器， 逐滴添加氯化鋅（1 6 m 1之在T H F中的0 · 5 Μ溶液 ，8 m m ο 1 )，在室溫下，將該混合物攪拌3小時。停 止擾伴，並移出上淸液，用3 -職基環丁丨兀一 1 一竣酸乙 酯溶液（7 9 0 m g，3 m m ο 1 )予以置換。將所得之 懸浮液攪拌2 0小時，當攪拌停止時，令剩餘的鋅金屬沉 澱析出。然後，將剩餘的溶液轉置於含有_ D坐啉1-3_ ( -78- 本紙張&度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 519541 A7 ____B7___ 五、發明說明（76 ) 520mg，1.5mmol)、Pd2(dba)3( 27mg，〇· 〇3mmo 1)及三一2 —呋喃基膦（ 5 6 m g，〇 . 2 4 m m ο 1 )的乾燥燒瓶中。在室溫下 ’將該混合物攪拌1 6小時。將該混合物濃縮，並將殘留 物納入乙酸乙酯（3 0 m 1 )並用飽和的氯化銨水溶液、 鹽水及水予以淸洗並予以乾燥（硫酸鈉）。於真空中去除 溶劑並用矽膠層析法來純化所得的殘留物，可得呈順式及 反式異構物之混合物的環丁酯1 8 a及18b (300 mg，57%) 。：LRMS:349.2 (MH + )。 HPLC:7.31 分鐘（27%) ;7·44 分鐘（ 7 2%)。 順式一及反式一 { 3 —〔4 — (1—苯磺醯基—1 Η -吲 噪一 5 -基胺基）一喹唑啉—6 -基〕一環丁烷羧酸乙酯 ------^------裝--------訂— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) b 將酯類 1 8 a 及 18b ( 3 0 0 m g，0 8 # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 m m ο 1 )與5 —胺基一 1 一苯基磺醯基吲哚（2 7 Ο mg，1 · Ommo 1)及苯酉分（1 · Og)混合。在 1 0 0 °C下，將該混合物加熱4 8小時。用蒸餾法去除過 多的苯酚並將殘留物溶於二氯甲烷中，然後將其轉置於分 液漏斗並用水及鹽水予以淸洗。將有機層乾燥（硫酸鈉） 並去除溶劑，可得一深色殘留物，用製備T L C (以乙酸 乙酯洗提），對其進行純話，可得呈蠟狀固體的酯類 1 9 a 及 19b (0.20g，44%)°LRMS: -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 519541 A7 B7 五、發明說明（77) 527 . 2 (MH + ) °HPLC : 7 · 54 分鐘（16% );7.64 分鐘（84%)。 (請先閱讀背面之注咅3事項再填寫本頁) 方法D :順式—及反式一丨_3 —〔一4 一（ J ,二苯磺醯基— 1H — 5—基胺基）一_口坐啉一 6 一基〕一環丁基丨一甲 醇（2 0 a，b ) 經由注射器，將Ο · 78ml之D I BAL — Η (氫 化二異丁基鋁）（1 Μ，於甲苯中）逐滴地添加至乙酯 ]9 a / 1 9 b (70mg，0· 13mm 〇1)於無水 甲苯（5 m 1 )所形成之冷卻（一 7 8 °C )、已攪拌過的 溶液中。將該反應液溫熱至°C，予以攪拌3小時’然後藉 由含水氯化銨的稀釋，予以猝熄。將該混合物轉置於分液 漏斗並用乙酸乙酯萃取。將有機層乾燥（硫酸鈉）’去除 固體並將剩餘的濾液濃縮，可得一油狀物’藉由製備 T L C (以乙酸乙酯洗提），予以純化，可得7 m g ( 1 1%)呈黃色固體之20a/20b : MS m / z (MH + ) 485.2 ;HPLC 5·97 分鐘。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 方法Ε :順式及反式—{ 3 —〔4— (1 一苯磺醯基一 1 Η —吲哚—5 -基胺基）一喹唑啉一 6 -某]一環丁基 }—吡咯啶一 1 一基甲烷酮（2 1 a，b ) 將該乙酯（1 9 a / 1 9 b ) ( 6 0 m g，Ο · 1 1 m m ο 1 )溶於甲醇（5 m 1 )中並予以回流1小時，以 將該乙酯轉化爲甲酯。在去除甲醇後，將殘留物溶於吡咯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-80 - 519541 A7 _—_ _____ 五、發明說明（78 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 啶（5 m 1 )並予以加熱回流2 〇小時。去除吡咯啶後， 可得油狀、棕色的產物混合物，用製備T L C (乙酸乙酯 洗提）予以純化，可得2 2 m g ( 3 6 % )呈鱲狀、黃色 固體之醯胺 2 1 a / 2 1 b : M S m / z ( Μ H + ) 552.2;HPLC 6.447分鐘。 方法F : 4 —〔4 一（1—苯甲基一1H —吲哚一5 —基 胺基）—哮唑啉—6 —基乙炔基〕—1 —甲基一六氫吡啶 一 4 —醇（2 3 ) 1 -甲基一 4 — ( 4 -苯氧基一喹唑啉—6 —基乙炔基） 一六氫吡啶一 4 一醇（2 2 ) 將喹唑啉 13 (1.32g，3.8〇mmol)、 4一乙炔基一1—甲基一六氫吡啶一 4 —醇（1 · 06g ，7.6mmol) 、Pd(〇Ac)2(51mg， 〇.23mmol) 、PPh3(12〇mg，〇.46 mmo 1 )及三乙胺（1 8m 1 )添加至在氮氣氛內的 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 0 Om 1圓底瓶中。將該燒瓶裝備上回流冷凝器，並在 1 0 0 °C下，將該混合物加熱1 6小時。然後，將該深色 溶液冷卻並在減壓下去除三乙胺。用乙酸乙酯（7 5 m 1 )及水（2 5 m 1 )稀釋所得之殘留物並將其轉置於分液 漏斗。連續用水（2 X 2 5 πί 1 )淸洗有機層並用乙酸乙 酯（2 5 m 1 )來反萃取含水的洗液。將合倂的有機層乾 燥（硫酸鎂）並於減壓下去除溶劑。在矽膠（5 0 g )上 ，先後以250ml之30 ·· 1 二氯甲烷：甲醇及 -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 519541 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7___ 五、發明說明（79 ) 4 0 0 m 1之3〇：1 : 1 二氯甲烷：甲醇：N e t 3洗 提，以純化所得的黑色泡沬狀物，可得呈黃色泡沬狀物的 所要產物（930mg，68%)。 1 H NMR (CDCls； 400MHz) :5: 8 · 7 1 ( s，1 Η )， 8.36(d，lH，J = 1.9Hz)， 7.89(d，lH，卜 8·7Ηζ)， 7.80(dd，lH，J = 8.7Hz，1.9Hz) ，7.45(t，2H，J=8.3Hz)， 7.31 (m，lH) ，7.21(m，2H)， 2.72(br，2H) ，2.47(br，2H)， 2.31(s，3H) ，2.09(m，2H)， 2 · 0 〇（m，2 H )。 4一〔4 一（1—苯甲基—1H —吲哚—5 —基胺基）一 喹唑啉一 6 —基乙炔基〕一 1 —甲基一六氫吡啶一 4 一醇 (23) 於1 m 1之惠頓（W h e a t ο η )玻璃小瓶中，令 喹唑啉 2 2 (80mg ，0 · 22mmo 1)與 5 —胺基 —1—苯甲基吲哚（54mg，0.24mmol)、氫 氯化紕銘（pyridiumhydrochloride) ( 5mg ’ 〇 · 〇 4 mmo 1)及苯酚（104mg ，1 · llmmo 1)倂 合。將該小瓶蓋住並在1 0 0 °C下，加熱1 6小時。在將 惠頓玻璃小瓶內容物冷卻後，以最少量的乙酸乙酯予以溶 本紙張灵度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）· 82 - -----I--— I 丨 _ — 丨！ 丨丨訂·!------ (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) Α7 Β7 ____ 五、發明說明（81) 4 ) 於一壓力瓶中，裝入喹唑啉13 ( 3 · 5 g， lO.Ommol)、丙烯酸甲酯（6.0g’7〇.〇 mmol)、Pd(〇Ac)2(14〇mg’0.62 mmol)、PPh3 (32〇mg，1 · 22mmo 1) 、DMF (4m 1 )及NE t3 ( 1 5m)用氮氣淸洗該反 應瓶、予以密封並在1 1 0 °C加熱且攪拌3小時。將混合 物冷卻並用乙酸乙酯予以稀釋，然後將其移至分液漏斗， 用水及鹽水淸洗，並予以乾燥（硫酸鎂）。在過濾後，在 減壓下，將濾液濃縮，可得一黃色固體，將其再結晶（乙 酸乙酯），可得呈淺黃色固體之酯24 ( 2 · 2 g，7 2 % )。 1 H NMR(CDC13；40〇MHz) :5: 8.76(s，lH) ，8.47(s，lH)， 8.08(d，lH) ，8.06(d，lH)， 7.87(dd，J = 16Hz，lHz)， 7·48(ΐ，2Η) ，7.35(t，lH)， 7 · 2 5 ( m，2 H )， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ------:------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6.6〇（d，J = 16Hz，1Hz) ， 3 · 8 3 ( s，3 H )。 3 -（4 一苯氧基—喹唑啉一 6 —基）—丙一 2 —烯二 -醇（2 5 ) 將D I BAL — Η (8 · 8ml ，1M之在甲苯中的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐）_ 84 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 519541 A7 _____B7___ 五、發明說明（82 ) 溶液，8 · 8mmo 1 )逐滴地添加至在氮氣氛中、 一 7 8 〇C 之酯 2 4 (1.35g，4.41mmol)於 甲苯（6 0 m 1 )的溶液。然後，將反應液溫熱至0 °C並 予以攪拌3 0分鐘，接著用3 0 m 1之飽和的Rochelle’s鹽 猝熄，並將混合物攪拌一整夜。將雙層物移至分液漏斗並 用水及鹽水淸洗有機層，然後予以乾燥（硫酸鎂）。在過 濾後，於減壓下，將有機層濃縮’可得一黃色油狀物，用 矽膠層析法（先後用1 : 1 己烷：乙酸乙酯及乙酸乙酯 洗提），將該油狀物純化。嫌丙醇2 5可以淺黃色油狀物 的形式被分離出來（900mg，73%)。 1 H NMR(CDCla；400MHz) :5: 8.72(s，lH) ，8.27(s，1H)， 7.66(m，2H) ，7.62(m，lH)， 7.47(m，3H) ，7.34(m，lH)， 7.24(m，2H) ，6.82(dd，lH)， 6.56(m，lH)，4.41(dd，lH)。 乙酸3 —（4 —苯氣基喹唑啉一6 —基）一烯丙酯（26 將乙醯氯（Ο · 3ml ，4 · 2mm〇 1)添加至醇 2 5— (900mg，3 · 23mmo 1)及 d比 η定（Ο · 8 ml ，lOmmol)於無水二氯甲烷（15ml)所形 成之0 °C溶液中。將所得的混合物攪拌2小時，用二氯甲 烷（10ml)及5% HC1 (10ml)予以稀釋。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）_ 85 - ------^------裝--------訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 519541 A7 __B7 五、發明說明（83 ) 將該混合物移至分液漏斗並用水及鹽水淸洗有機層。將有 機層乾燥（硫酸鈉），過濾出固體並於真空下去除溶劑， 可得呈黃色鱲狀固體之所要的乙酸酯2 6 ( 1 . 0 4 g， 10 0%)。 1 H NMR(CDC13;400MHz):(5: 8 · 7 2 ( s，1 Η )， 8.30(d，lH，J = 1.7Hz)， 7.98(m，2H)，7.49(m，2H)， 7.30(m，lH) ，7.25(m，2H)， 6.84(d，lH，J = 16.〇Hz)， 6 · 4 6 ( m，1 H )， 4.79 (dd，2H，J = 6 . 2 Η z，1 . 2 H z ) ，2.22(s，3H)° 乙酸3 — i 4 — ( 1 —苯磺醯基—1 H —吲哚—5 —基胺 基）一喹唑啉一 β —某〕一烯丙酯（2 7 ) 在 1 〇 0 t：下，將酯 2 6 ( 6 3 0 m g ，1 · 9 7 m m ο 1 )及5 -胺基一 1 一苯基磺醯基吲哚於苯酚（ 3 · 0 g )所形成的混合物加熱2 0小時。利用蒸餾，將 過多的苯酚去除，並用矽膠層析法（先後用1 : 1 乙酸 乙酯：己烷及乙酸乙酯洗提），將所得的棕色油狀物純化 。可得呈雜白色蠘狀固體之喹唑啉2 7 ( 4 3 0 m g， 4 3%)。 1 H NMR(CDC13；400MHz) :ά: 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）_ 86 - (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 裝— II訂·！------▲ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 519541 A7 _ B7 _ 五、發明說明（84 ) 8.61(s，1H)，7.92(m，3H)， 7.82 (m，4H)，7.51(m，2H)， 7.43(m，3H)，6.74(d’lH) ’ 6.62(d，lH)，6.45(dt’lH) ’ 4.74(dd,2H) ’2.09 (s’ 3H) ° 方法G，： 3 —〔i一（1 一苯甲基—1H — —D引唑-5 —基 胺基）一喹口坐啉—基〕一丙烯酸甲酯（2 8 ) 及3 — 〔4 一（ 4 一苯氧多一苯胺基）—喹唑啉—6 -基〕一丙 -2 -烯-1 -酉L( 2 [X- 使用與將中間物2 6轉化爲2 7所用者相同的程序， 將4 -苯氧基喹11坐啉中間物2 4及2 5分別轉化爲彼等之 4 —芳胺基喹π坐啉衍生物2 8一及2…9_。 方法Η : { 6 —〔 3 — ( 6 —胺基—3 —氮雜—雙環〔3 ρ — 3 —基)一丙烯基〕一D奎口坐啉一 4 —基} 一（1 —苯磺醯基一 1 Η -吲哚—5 —基）—胺（3 Ο ) 在室溫下，將乙酸鈀（6mg ’ 0 · 027mmo 1 )及 P (C6H4 — m— S〇3Na) 3 (30mg ’ 0 · 0 5 3 m m 0 1 )於水（〇 · 3 m 1 )中所形成之混 合物攪拌1小時，接著添加乙酸烯丙酯1 S-- ( 1 5 0 m g ，〇· 3〇mmo 1)及在 CH3CN (3ml)中的（ la，5a，6a) — 6 —第三丁氧碳基胺基—3 —氮雜 雙環〔3 . 1 · 0〕己烷（如 Brighty，et· al. synlett 1 996, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -87- ------^------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 519541 A7 __B7____ 五、發明說明（85 ) ρρ· 1097- 1 099 所述者製備）（7 1 m g，0 · 3 6 m m ο 1 )。在5 0 °C下，將所得的混合物攪拌1 · 5小 時，然後，將其納入乙酸乙酯（1 0 m 1 )中並用含水的 氯化銨及水淸洗。令分離出的有機層經硫酸鈉乾燥並予以 濃縮，可得一棕色油狀物。用製備TLC (乙酸乙酯洗提 )進行純化，可得3 1 m g的黃色固體。將所得之經 B〇C 一保護的產物溶於甲醇（5 m 1 )並藉由在攪拌的 同時，將H C 1氣通入溶液，而予以去保護。在濃縮及於 高真空中乾燥後，可得呈H C 1鹽形式之胺30 (18 mg，ll%):MS m/z(MH + ) 537.2； HPLC 4.423分鐘。 方法I :4 一〔4— (4 —苯氧基-苯胺基）-喹唑啉一 6 -基乙炔基〕—四氫哌喃一 4 —醇氫氯酸鹽（3 2 ) 4— (4 —氯—d奎口坐琳—6 —基乙快基）—四氯—喊喃— 4 —醇（3 1 ) 用N 2漂洗4 一乙炔基一 4 一羥基四氫哌喃（7 0 m g ，Ο · 55mmo 1) 、4 —氯—6 —碘基喹唑啉（ 145mg，〇 · 5〇mmo 1)、氯化雙（三苯基膦） 鈀（Π)(24mg，7莫耳％)、碘化銅（I)( 6 · 6mg，7莫耳％)及二異丙胺（56mg， 〇· 5 5 m m ο 1 )於無水T H F ( 5 m 1 )所形成的混 合物並於氮氣氛中，攪拌2小時。在用乙酸乙酯（3 Ο m 1 )稀釋後，用含水的氯化銨、水及鹽水淸洗該混合物 本紙張义度適用中國國家標準（CNS)A4規格mo X 297公釐）-88 - ------^------裝--------訂--- (請先閱讀背面之注咅2事項再填寫本頁) i 519541 A7 _B7____ 五、發明說明（86 ) 、令其經硫酸鈉乾燥並予以濃縮，可得呈黃色固體的產物 g 酸黃 乙的 s ) R 物 ％ Μ 產 ο Ν 該 9 令f Η
D C ο 得 可 出 析 晶 結 再 院： 己體 }\ 固 D 酯色0 乙褐 3 X)/ \)y Nly XMy Η Η Η H C\J CNJ 1—/ 1—f m m s s rv xc r\ rv 4 15 0 0 9 0 0 2 3 8 9 Λ—y xiy NJ \Iy Η Η Η H CO CXI Ί± Ί± m m s s /IV rv /l\ r\ 8 3 4 6 8 7 0 3 13 8 8 4 /IV I 4 N_f - 4 基 氧 苯 基 胺 苯
Di 啉 6 乙 基 I裝-----(請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 2 I I I 訂 炔基〕一四氫哌喃一 4 一醇氫氯酸鹽 在反應瓶中，於9 0 °C下，在攬拌的同時，將4 一（ 4 一氯一喹D坐啉一 6 —基乙炔基）一四氫哌喃一 4 一醇（ 43mg，〇 · l5mmo 1)及 4 —苯氧基苯胺（28 mg，0 · 15mmo 1)於 2ml 第三丁醇/1，2 — 二氯甲烷（1 : 1 )中的混合物加熱1小時。將反應液冷 卻，用二氯甲烷予以稀釋並過濾收集產物，可得呈黃色固 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 3 % 3 7gm 2 5 之 體 δ \)/ D〇 3 D C /(\ R Μ Ν Η 3 7 7 7 8 7 0 3 6 4 5 5 8 Γν /ι\ ^、 m m m t t
Ν)/ \)/ \)y VI τ Η Η Η II -I 2 2 4 J J Η Η 2 2m m Γ\ Γν 2 2 ο 9 2 3 \ly XMy Η Η 2 ζ ζ Η Η 6 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-89 - 519541 A7 B7 五、發明說明（87) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 769(d，J = 6.8Hz，2H) ， 7.81(d，J=7.2Hz，lH)， 8.07(d，J=7.2Hz，lH)， 8 · 7 5 ( s，2 Η )； HPLC:6.36分鐘。 方法J : (3 —甲氧基一 4 一苯氧基一苯基）一（6 -玉 氫吡啶一 4 —基乙炔基一喹唑啉一 4 一基）一胺 4 一（ 4 一氯一喹唑啉一 6 —基乙炔基）一六氫吡啶一 1 -羧酸第三丁酯 於氣氣氛中’在室溫下’將4 一乙快基一六氯d比卩定一 1 一 羧酸第三丁酯（1 · 12g，5 · 35mm〇 1)、 4 —氯一 6 -碘基喹唑啉（1 · 35g，4 · 65 mmol)、二氯基雙（三苯基膦）鈀（π) (0.16 g，0.23mmol)、碘化銅（I) (0.〇44g ，0 · 23mmo 1)及二異丙胺（〇 · 47g， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 · 65mmo 1)於無水THF (20ml)所形成的 混合物攪拌2小時。在濃縮後，將殘留物溶於二氯甲烷（ 10 0ml)，用含水的氯化銨及鹽水予以淸洗，令其經 硫酸鈉乾燥並予以濃縮，可得呈棕色油狀物的粗製產物。 用矽膠層柱（採用2 0 %乙酸乙酯/己烷），進行純化， 可得1 · 6 3 g ( 9 4 % )之黏稠、黃色油狀物： 1 Η N M R ( C D C la) 1 · 4 5 ( s ，9 H )， -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 519541 A7 ___ B7 五、發明說明（88) ^67-1. 75(m^2H)^ 92(m>2H)^ 2 · 8 4 ( m，1 Η )， 3·2〇- 3.26(m，2H)， 3.78(brd，2H)，7.88(dd，lH)， 7.97(d，lH)，8.26(d，lH)， 9 · 0 〇（s，1 H )。 (3 —甲氧基一 4 一苯氧基—苯基）一（6 一六氫p比陡— 4 一基乙炔基一喹唑啉一 4 一基）—胺 於頂部緊緊蓋住的反應瓶內，在9 0 °C下，將4 -( 4 一氯一喹哩啉一 6 —基乙炔基）一六氫吼d定一 1〜殘酸 第三丁酯（131mg ，〇 · 304mmo 1)及 3_ 甲 氧基—4 一苯氧基苯胺氫氯酸鹽（77mg，〇 · 306 mmo 1 )於第三丁醇/C 1 CH2CH2C 1 (1 , 〇/ 1 · 0 m 1 )所形成的溶液加熱3 0分鐘。在冷卻後，用 甲醇稀釋該黃色混合物並將H C 1氣通入該混合物丨〇分 鐘。在攪拌2小時後，添加乙酸乙酯以沉澱析出更多的固 體，用抽氣過濾法來收集固體，用乙酸乙酯予以淸洗並進 一步予以乾燥，可得105mg (66%)之黃色固體： 1 H NMR (CDaOD) δ 1.93 — 2.02(m，2H)， 2.l8 — 2.24(m，2H) ’ 3.12-3.21 (m，2H)， L本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐1 ~_ 91 : ---—------•裝--------訂---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 519541 A7 ____ B7 五、發明說明（89 ) 3.41 — 3.47 (m，2H) xly \)yH\)y Η Η 1 Η H CN3 IX ， IX 1± d d d d s rv /l\ r\ rv 7 6 3 0 9 8 0 3 8 7 IX 6 7 7 7 8 5 J 5 J ， · 9. 4 \iy X)/ \ly X)/ \iy N)y \)y T_i T_i THX J1 _Ji J1 ΤΓ ΤΓ ΤΓ ΤΓ F ΤΓ.+ 00 i—I Od i—-- IX 1±H ， ， r\ ， ， ， s t t d d s /l\ r\ r\ rv rv /l\ r\ z 1 2 7 6 6 3 \ 8 0 2 5 0 8 m ·♦«··♦ oo 3 7 7 7 8 8 m 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) K 法 方 基 苯- 基 氧 苯 I 4 一 某 甲- 3 6 一丙基一六氫吡啶一 3 —基乙炔基）一喹唑啉—4 —基 -胺 (3 —甲基—4 一苯氧基一苯基）一〔6 —（1—丙基 六氫吡啶一 3 —基乙炔基）—喹唑啉一 4 一基〕—胺 將（3 —甲基一 4 一苯氧基一苯基）一（6 —六氫口比 n定一 3 -基乙快基—Q奎嗤琳一 4 —基）—S女（1 1 4mg ，0 · 2mmo 1)及丙醒（116mg ，2 · 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 mmo 1 )溶於甲醇/水（5/0 · 5m 1 )中並用乙酸 將P Η調至5。在室溫下，將反應液攪拌一整夜，然後’ 在1小時期間，添加N a Β Η 3 C Ν ( 1 3 m g，0 · 2 m m ο 1 )。在又攪拌了 1小時後，將反應液濃縮並令殘 留物分溶於二氯甲烷（3 0 m 1 )及飽和的碳酸鈉（2 0 m 1 )中。令分離出的有機層經硫酸鈉乾燥並予以濃縮。 利用製備T L C (採用1 〇 %甲醇/乙酸乙酯），進行純 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐1 '92- 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 519541 A7 B7_ 五、發明說明（9〇) 化，可得自由鹼產物，將其轉化爲氫氯酸鹽，可得4 2 mg (38%)的黃色固體： 1 H NMR (CD3〇D) δ 1 · Ο 3 ( t，3 Η )， 1.78 — 1.87(m，4H)， 2.01 — 2.08(m，2H)， 2.28(s，3H) ，2.96(t，lH)， 3.07 — 3.19(m，3H)， 3.31(br，lH) ，3.59(d，lH)， 3.80(d，lH) ，6.94(m，3H)， 7.〇9(t，lH)，7.34(t，2H)， 7.53(d，lH) ，7.63(s，lH)， 7.80(d，lH) ，8.05(dd，lH)， 8.73(s，lH) ，8.75(s，lH)； MS m/z(MH + ) 477.1。 方法K’： { 6 —〔 1一（2 —胺基—乙基）一六氫吡啶一 3 —基乙炔基〕一喹唑啉—4 —基} 一（3 —甲基一4 一 苯氧基一苯基）一胺 {6 —〔 1— (2 —胺基—乙基）一六氫哦d定一 3 —基乙 炔基〕一喹唑啉一 4 一基} 一（3 —甲基—4 一苯氧基一 苯基）一胺 將（3 —甲基一 4 —苯氧基—苯基）一（6 —六氫口比 啶—3 -基乙炔基—喹唑啉—4 —基）一胺（1 1 4 m g -------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -93 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 519541 A7 _ B7 五、發明說明（91) ’ 〇 · 2mmo 1)及N —（2 —酮基乙基）胺甲酸第三 丁酯（32〇mg，2 · Ommo 1)溶於甲醇/水（5 /0 · 5ml )中並用乙酸將pH調爲5。在室溫下，將 該反應液攪拌一整夜，然後，以1小時的時間，添加 NaBH3CN (13mg，0 · 2mmo 1)。在又攪拌 了 1小時後，將反應液濃縮並令殘留物分溶於二氯甲烷（ 3 0 m 1 )及飽和的碳酸鈉（2 Om 1 )中。令分離出的 有機層經硫酸鈉乾燥並進行濃縮。利用矽膠層柱（採用5 %甲醇/乙酸乙酯），進行純化，可得自由鹼，將該自由 鹼溶於甲醇。將H C 1氣體通入該溶液5分鐘，經保護的 產物會以氫氯酸鹽的形式沉澱析出。用乙酸乙酯稀釋該混 合物並利用抽氣過濾法來收集固體，用乙酸乙酯予以淸洗 並進一步予以乾燥，可得8 3mg ( 7 1%)的黃色固體 1 H NMR (CDsOD) 5 1.71 — 1.82(br，2H)， 2.0 — 2.12(br，2H)， 2.27(s，3H) ，3.00(t，lH)， 3.03 — 3.19(br，2H)， 3.40(br，lH) ，3.50(s，2H)， 3.62(brd，lH) ，3.70(m，lH)， 3.89(brd，lH) ，6·93(ιη，3Η)， 7.08(t，lH)，7.33(t，2H)， 7.52(d，lH) ，7.64(s，1H)， 本紙張尺度it用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -94- ------!------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 519541 A7 B7 五、發明說明（92) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 • 7 9 ( d 1 Η ) ， 8 • 0 5 ( d > 1 Η ) 5 8 • 7 5 ( S 1 Η ) 8 • 7 7 ( S 5 1 Η ) ; Μ S m / Z ( Μ Η + 、 )[ 4 7 1 6 • 1 〇 方 法 L • 3 { 2 ( 4 ( 3 甲 基 4 苯 氧 基 苯 胺 基 ) 喹 哔 啉 6 基 乙 基 } 氫 吡 D定 — 3 — 醇 3 — { 2 — ( 4 — ( 3 — 甲 基 一 4 苯 氧 基 — 苯 胺 基 ) — D奎 唑 啉 — 6 — 基 ] — 乙 基 } — 氫 吡 啶 一 3 — 醇 在 內 有 5 0 Ρ s i 之 氫 氣 的 帕 爾 瓶 中 將 3 — ( 4 — ( 3 — 甲 基 — 4 — 苯 氧 基 — [ 苯 胺 基 ) — 口奎 唑 啉 — 6 — 基 乙 炔 基 ) — .卞.▲ 氫 吡 D定 — 3 — 醇 氫 氯 酸 鹽 ( 1 〇 0 m g 〇 • 1 9 m m 〇 1 ) 及 P d / C ( 1 0 % 6 m g ) 的 混 合 物 搖 晃 一 整 夜 並 令其 過 濾 通 過 矽 藻 土 過 濾 墊 ο 將 濾 液 濃 縮 至 小 體 積 並 在 攪 拌 的 同 時 ， 將 其 逐 滴 地 添 加 至 乙 酸 乙 酯 中 〇 利 用 抽 氣 々Μ 濾 法 來收 集 固 體 用 乙 酸 乙 酯 予 以 淸 洗 並 進 — 步 予 以 乾 燥 ， 可 得 8 9 m g ( 8 9 % ) 之 黃 色 固 體 ； 1 ] Η Ν Μ : R (丨 C : D c 丨〇 D ) 5 1 • 6 9 ( d t 1 Η ) ， 1 • 8 1 ( b r d 1 Η ) 5 1 • 9 5 ( t 3 Η ) 2 • 1 5 ( m 1 Η ) y 2 • 2 8 ( t 5 3 Η ) ， 2 • 9 3 ( t j 1 Η ) 5 3 • 〇 2 ( m 5 3 Η ) 3 • 1 8 ( d 1 Η ) 5 3 • 3 1 ( b r 1 Η ) 6 • 9 4 ( m 3 Η ) ， 7 • 0 8 ( t 5 1 Η ) j 7 • 3 4 ( t j 2 Η ) 5 7 5 5 ( d 5 1 Η ) 5 7 . 6 6 ( d ， 1 Η ) y 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）_ 95 - ------^------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 519541 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（93) 7.78(d，lH) ，8.02(d，lH)， 8.58(s，1H) ，8.73(s，1H); MS m/z(MH + )455.2。 方法Μ: N {3 —〔4 — (3 —甲基—4 —苯氧基一苯胺 基）—喹唑啉一 6 —基〕—丙—2 -炔基} 一 2 -嗎福啦 一 4 —基一乙醯胺 2 -氯—N —〔 3 — (4 —氯—喹唑啉—6 —基）—丙一 2 -炔基〕一乙醯胺 將2 —氯一 N —丙—2 -炔基—乙醯胺（3 8 5mg ，2 · 93mmo 1)及4 —氯—6 —碘基哇唑啉（ 8 5 0mg，1當量）溶於無水THF及二異丙胺（ 296mg ; 〇 · 41ml ; 1 當量）中。將 0 · 04 當 量的碘化銅（22mg)及 Pd (PPh3) 2C 12 ( 8 2 m g )添加至該混合物中。於氮氣氛中，室溫下，將 該反應液攪拌一整夜（〜2 0小時）。然後，於真空中取 去除溶劑並將殘留物溶於二氯甲烷中。將該溶液移至分液 漏斗並用1 X飽和的氯化銨及鹽水予以淸洗，令其經硫酸 鈉乾燥並於真空中去除溶劑。利用矽膠層析法（以1 : 1 己烷/乙酸乙酯洗提）進行純化，收集R f = 0 · 2 5的部 份。如此可得呈雜白色固體的2 -氯一 N —〔3 —（4 一 氯一喹哩咐一 6 -基）一丙一 2 -快基〕一乙釀胺（ 454mg，53%)。 1 H NMR(400MHz；CDC13)(5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）_ 96 - ------------•裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 519541 A7 _B7______ 五、發明說明（94 ) 4 · 1 2 ( 2 Η，s )， 4.40(2H，d，J = 5.2Hz)， 7·91 — 7.93(lH，dd，J = 2，6.8Hz )，8.0〇（lH，d，J=8.4Hz)， 8.34(lH，d，J = 1.6Hz)， 9 · 0 3 ( 1 H，s )。 L R M S ( M + ) :294.0，296.0，298.1 -------^------裝--------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 -氯一 N — {3 —〔4_ (3 —甲基一 4 —苯氧基一苯 胺 基 ) — 喹 唑 啉 — 6 — 基 ] — 丙 一 2 — 炔 基 } — 乙 醯 胺 在 8 7 °C 下 將 2 — 氯 — N — 〔 3 — ( 4 一 氯 — 口奎D坐 啉 — 6 — 基 ) — 丙 — 2 — 炔 基 ] — 乙 醯 胺 ( 5 0 m g y 〇 • 1 7 m m 〇 1 ) 及 3 — 甲 基 — 4 — 苯 氧 基 苯 胺 ( 3 6 m g 〇 • 9 當 量 ) 於 1 y 2 — 二 氯 乙 院 ( 1 m 1 ) 及第 二 丁 醇 ( 1 m 1 ) 中 所形成 的 溶 液 加 熱 3 0 分 鐘 〇 然 後， 將 該 混 合 物 冷卻 至 室 溫 並 用 乙 酸 乙 酯 予 以 稀 釋 以 進 -- 步加 速 沉 澱 析 出 ο 然 後 將 該 溶 液 過 濾 以 得 到 呈 黃 色 粉 末 之 偶合 的 產 物 ( 7 3 m g y 9 0 % ) 〇 2 • 2 8 ( 3 Η 5 S ) 4 • 1 0 ( 2 Η 5 S ) ， 4 • 3 0 ( 2 Η ， S ) ， 6 • 9 3 ( 3 Η 5 d ) J 7 • 〇 9 ( 1 Η t ) 7 • 3 4 ( 2 Η y t ) y 7 參 5 0 — 7 • 5 3 ( 1 Η y d d j J = 2 • 6 j 6 Hz ) ， 7 • 6 3 ( 1 Η 5 d y J 2 4 Η Z ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）· 97 - 519541 A7 B7 五、發明說明（95) 7*78(lH，d，J=8Hz)， 8·〇6- 8.08(lH，dd，J = 1.4， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 · 2 Η z )， 8.68(lH，d，J = 1.2Hz)， 8 · 7 5 ( 1 Η，s )。 L R M S ( Μ + ) :457·0，459·1; CM"): 455.7，419.6。 N — { 3 一〔4 一（3 一甲基—4 一苯氧基—苯胺基）一 喹唑啉一 6 一基〕一丙一 2 一炔基} 一 2 —嗎福啉一 4 一 基乙醯胺 將3當量之嗎福啉（3 1 m g )添加至2 -氯一 N — { 3 -〔4 一（3 -甲基一 4 一苯氧基一苯胺基）一喹唑 琳一 6 —基〕—丙一 2 -快基} 一乙釀女（6 3mg， 0 · 12mmo 1)於甲苯（l〇ml)所形成的溶液中 ，並將如是所得之混合物加熱回流一整夜。將該反應液冷 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 卻至室溫，過濾出嗎福啉鹽並將濾液中的溶劑移除。將殘 留物再溶於二氯甲烷（帶有小量的甲醇）並將H C 1氣體 通入該溶液2 - 3分鐘。然後，將該溶液濃縮至2 - 3 m 1 ，用乙酸乙酯予以稀釋並過濾，可得呈黃色/棕色固 體之N — {3 -〔4— (3 —甲基一 4-苯氧基一苯胺基 )一喹d坐啉—6 —基〕一丙一 2 -炔基} 一 2 -嗎福啉一 4 —基乙醯胺（65mg，94%)。 1 H NMR (400MHz ； CDsOD) 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐）_ % - 519541 A7 B7 ___ 五、發明說明（96 ) 2.27 (3H，s)，3.2l(2H，m)， 3.56(2H，m) ，3.87(2H，m)，
4 639 4 4266 S 039035807M ♦·····? ·· 446777788L
THX THX tha J1 THX Ji THX J1 Ji ΤΓ Li XLi TUI ΤΓ- TF ΤΓ- TF TF + OCl CO 00 r—I CXJ r-H r—I IX M ， ζ , C ΖΖΓ ( )η)5ηη(( 9 4 4 ζ 6 8 4 ο ο · · Η · · . 8 • 8 7 8 7 8 8 . 4 II II I- ，一I -I 8 ， ， TJ I—- TJ \Jy TJ TJ ， \)/ \)y > ? > IQ ， 1 \)y msdttddd s S Η 2 Η o 8 o 5
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S (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) s ο 6 ο 5 N法方 氫六 一 6 1 N)某苯 I基氧苯 - 4 I基 甲 I 3 吡啶—4 —基乙炔基—吡啶并〔3，zl — Η Ί嘧啶一 4二二 基）一胺 4，6 -二氯—吡啶并〔3，4 — d〕嘧啶一 4 —酮 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將DMF (0 · lml)添加至6 —氯一 3H —吡陡 并〔3，4 — d〕嘧B定—4 一酮（1 · 82g，1〇 mmol)中，接著逐滴添加亞磺醯氯（l〇ml)。將 燒瓶裝上冷凝器及乾燥試管並將內容物加熱回流〜2 0分 鐘，因而使固體溶解。將加熱再持續1小時，然後冷卻° 添加甲苯以淸洗燒瓶的側面並於真空中，將溶劑蒸發。重 覆與甲苯的共沸二次並將所是所得之粗製產物直接用於下 _本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐)~-99 - 519541 A7 B7_ 五、發明說明（97 ) 一步驟。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (6 -氯一吡啶并〔3，4 — d〕嘧啶一 4 一基）一（3 一甲基一4一苯氧基一苯基）一胺 將前述反應所得的4，6 -二氯一吡啶并〔3，4 一 d〕嘧啶納入二鸣烷（5 0 m 1 )中，添加3 —甲基一 4 一苯氧基苯胺氫氯酸鹽（2 · 8g，12mmo 1)並並 將內容物加熱至〜8 0 °C的外部浴溫度3小時，因而有黃 色沉澱發生。再添加二噚烷（2 Om 1 )並在〜7 5 °C下 ，將內容物加熱1 2小時。將該溶液過濾並將所得的黃色 固體置於真空中，可得所要的（6 —氯一吡啶并〔3，4 —d〕嘧啶—4 一基）一（3 —甲基一 4 一苯氧基一苯基 )—胺氫氯酸鹽（3.6g，〜100%)。 1 H NMR (CDaOD ； 400MHz) :5: 9.05(s，lH) ，8.87(s，lH)， 8 · 4 ( s，1 H )， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7.69(d，J = 2.5Hz，lH)， 7.58(dd，J = 8.7，2.5Hz，lH)， 7.35(dd，J = 8.7，7.5Hz，2H)， 7.1〇（t，J=7.2Hz，lH)， 6.94(d，J = 8.7Hz，3H)， 2 · 2 9 ( s，3 H )。 M S m / z ( Μ H + ) :363.2 。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）· 100 - 519541 A7 B7 五、發明說明（98) (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) (3 —甲基—4 一苯氧基一苯基）一（6 —六氫吡啶—4 一基乙炔基—吡啶并〔3，4 一 d〕嘧啶—4 一基）—胺 將（6 —氯一吡啶并〔3，4 — d〕嘧啶一 4 —基） 一（3 —甲基—4 一苯氧基一苯基）一胺氣氯酸鹽（ 200mg，〇 · 5mmo 1 ) 、4 —乙炔基一六氫吡D定 一 1 一 羧酸第三丁酯（314mg，1 · 5mmo 1)、 Pd (PhCN)2Cl2(19mg，Ο · 05mmo 1 )、1，4 一雙（二苯基膦基）丁烷（32mg， 0.075mmol)及 Cul (4.8mg， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ο · Ο 2 5 m m ο 1 )裝入經火焰乾燥過的西洋梨形燒瓶 中。添加二噚烷並在氬氣氛下，將二異丙胺（〇 · 32 m 1 ，2 · 2 8 m m ο 1 )添加至該已攪拌過的懸浮液中 ，因而，有許多固體溶解。然後將該燒瓶（裝有冷凝器） 置於已預熱過的油浴中並於1 〇 4 °C的浴溫下，加熱1 4 小時，在該時點，L C /M S顯出起始物已消失了。然後 ，令該反應混合物過濾通過矽石過濾墊，予以濃縮及對其 進行層析（使用2 0 - 8 0 % 乙酸乙酯一己烷的梯度洗 提），可得呈固體之所要的偶合產物（165mg，62 % )。將該固體納入二氯甲烷（及極小量的甲醇以助於溶 解），通入HC1氣體，接著添加***，因而有固體沉澱 析出，過濾出固體並將其置於真空中，可得呈氫氯酸鹽形 式之所要的（3 —甲基—4 一苯氧基一苯基）一（6 —六 氫吡啶一 4 —基乙炔基—吡啶并〔3，4 一 d〕嘧啶一 4 一基）一胺。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）-101 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 519541 A7 B7 五、發明說明（99) 1 H NMRCCDCla； 400MHz) ： 5 9.12(s，lH) ，8.85(s，lH)， 8 · 6 8 ( s，1 H )， 7.7〇（d，J=2.5Hz，lH)， 7.58(dd，J=8.7，2.5Hz)， 7.34(dd，J=8.3，7.5Hz)， 7.10(appt，J = 7.2Hz，lH)， 6.94(d，J=8.7Hz，3H)， 3.42(m，2H) ，3.19(m，3H)， 2.29(s，3H) ，2.22(m，2H)， 2 · 0 ( m，2 H )。 MSm/z(MH + ) :436.3。 方法〇 :4 —胺基—4 一甲基—1—〔4— (3 —甲基— 4 一苯氧基一苯胺基）一喹唑啉一 6 -基〕一戊一 1 一炔 —3 —醇 5 — (4 —氯一喹唑啉一 6 —基乙炔基）一4，4 一二甲 基一鸣唑啶一 2 —酮 於氮氣氛中，室溫下，將4，4 一二甲基一 5 —乙炔 基一2 — 口等口坐 口定酮（1 · l〇g，7 · 9〇mmo 1)、 4 —氯—6 —碘基喹唑啉（1 · 63g，5 · 60 mmol)、二氯雙（三苯基膦）鈀（II) (200 mg ，〇· 28mmo 1)、碘化銅（53mg ， 0 · 28mmo 1)及二異丙胺（〇 · 57g，5 · 60 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）-102 - ------------•裝--------訂--------- # (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 519541 A7 B7 五、發明說明（1Q0) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) m m ο 1 )於無水T H F ( 3 0 m 1 )所形成的混合物攪 拌4小時。在濃縮後，將殘留物溶於二氯甲烷（8 0 m 1 )，用含水的氯化銨及鹽水予以淸洗，令其經硫酸鈉乾燥 並予以濃縮，可得呈棕色油狀物之粗製產物。用矽膠層柱 (使5 0 — 7 0 % 乙酸乙酯/己烷）進行純化，可得 1 · 2 2 g ( 7 2 % )黃色固體： 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 5 1.49(s，3H) ，1.53(s，3H)， 5.14(s，lH) ，5.57(brs，lH)， 7.95(dd，lH)， 8.〇4(d，lH，J = 8.8Hz)， 8.38(d，lH，J = 2.0Hz)， 9 · 0 5 ( s，1 H )。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 —胺基一 4 一甲基一1—〔4 — (3 —甲基一4 —苯氧 基一苯胺基）—喹唑啉一 6 -基〕一戊一 1 一炔一 3 -醇 於頂部緊緊蓋住的反應瓶中，在9 0 °C下，將5 -（ 4 —氯一喹唑啉一 6 —基乙炔基）一4，4 一二甲基—口等 唑 D定一2 — 酮（151mg ，0 · 5mmo 1)及 3 —甲 基—4 一苯氧基苯胺氫氯酸鹽（130mg，〇 · 55 mmol)於第三丁醇/C1CH2CH2C1 (1:1， 2 · 0 m 1 )所形成的溶液加熱3 0分鐘。冷卻後，用乙 酸乙酯稀釋該黃色混合物，以沉澱析出更多的固體，以抽 氣過濾法來收集固體，用乙酸乙酯予以淸洗並進一步予以 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-103 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 519541 A7 B7 五、發明說明（101) 乾燥，可得2 1 5mg (86%)之黃色固體。立即將該 物質（215mg ，〇· 43mmo 1)與 K〇H ( 〇 · 5lg ，9 · Ommo 1)倂合於甲醇/水（9/3 m 1 )中並回流2 0小時。在冷卻後，用Ο · 6 0 g ( 1 Ο · 0 m m ο 1 )乙酸中和該反應液並予以濃縮。將殘 留物懸浮於二氯甲烷中並於矽膠上進行純化（使用2 0 % 甲醇/二氯甲烷）。將純化的自由鹼轉化爲氫氯酸鹽，可 得46mg (22%)之黃色固體： 1 H NMR (CDsOD) 5 1.49(s，3H) ，1.52(s，3H)， 2.28(s，3H) ，4.64(s，1H)， 6.93(m，3H) ，7.09(t，lH)， 7.34(m，2H) ，7.55(dd，lH)， 7.65(dd，lH) ，7.65(d，lH)， 7.65(d，lH) ，7.83(d，lH)， 8.13(dd，lH) ，8.77(s，lH)， 8 · 8 7 ( s，1 H )； MS m/z(MH + )439.2。 下文的實施例係使用前文所述的方法製得。在下表中 的實施例編號不等於前文之實驗部所提到的化合物編號。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-104 - ----—^------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 519541
7 7 A B e、發明說明（103) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 U/1 A / J \ 胺 9 G， 3-[4-(4-苯甲基-苯胺基）-喹 唑啉-6-基]-(E)-丙-2-烯-1-醇 368.2 6.20 10 G, N，N-二乙基-3-[6-(3-羥基-(E)-丙烯基）-喹唑啉-4-基胺 基]-苯甲醯胺 377.2 4.28 11 Γ 4-[4-(1-苯甲基氧基-苯胺基 )-喹唑啉-6-基乙炔基]-1-甲 基-六氫吼u定-4 -醇 465.1 4.88 12 I 4- [4-(4-苯磺醯基-1H-D弓丨哚- 5- 基胺基）喹唑啉-6-基乙炔 基]-1-甲基-六氫吡啶-4-醇 538.2， 445.0 4.86 13 I 4-[4-(4-苯甲基-苯胺基）-喹 唑啉-6-基乙炔基]-1-甲基-六氫吼D定-4-醇 449.2， 356.2 5.11 14 I 1-甲基-4-[4-(4-苯氧基-苯胺 基）-喹唑啉-6-基乙炔基]-六 氫吼D定-4 -醇 451.2， 143.2 4.89 15 B 3-(6-環丁基-喹唑啉-4-基胺 基）-N，N-二乙基-苯甲醯胺 375.3 6.24 16 B (4-苯甲基-苯基）-（6-環丁基-喹唑啉-4-基）-胺 366.3 8.49 17 B (6-環丁基-喹唑啉-4-基）-(1H-吲哚-5-基）-胺 315.2 5.63 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-106- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 519541 A7B7 五、發明說明（1Q4) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 18 B (4-苯曱基氧基-苯基）-(6-環 丁基-喹唑啉-4-基）-胺 3 82.2 7.98 19 G， 3-[4-(1Η-〇弓丨哚-5-基胺基）-喹 唑啉-6-基]-(E)-丙-2-烯-1-醇 317.3 3.66 20 G， 3-[4-(4-苯氧基-苯胺基）-喹 唑啉-6-基]-(E)-丙-2-烯-1-醇 3 84.3 5.85 21 I 4-[4-(4-苯氧基-苯胺基）-喹 唑啉-6-基乙炔基]-四氫-哌 喃-4-醇 438.1 6.34 22 I 4-[4-(1-苯磺醯基-111-吲哚-5 基胺基）-喹唑啉-6-基]-2-甲 基-丁 -3-炔-2-醇 483.2 6.55 23 I 4-[4-(1Η-吲哚-5-基胺基）-喹 口坐琳-6-基]-2 -甲基-丁 - 3-快-2-醇 343.2 4.61 24 I 4-[4-(4-苯甲基-苯胺基）-喹 唑啉-6-基]-2-甲基-丁 -3-炔-2-醇 394.2 7.06 25 C 3-[4-(4-苯氧基-苯胺基喹 唑啉-6-基]-環丁烷羧酸乙酯 440.2 7.93/7.83 26 B (1-苯磺醯基-111-吲哚-5-基）-(6-環丁基-喹唑啉-4-基）-胺 455.2 7.80 27 I 4-[4-(4-苯氧基-苯胺基）-喹 唑啉-6-基]-2-吡啶-3-基-丁 - 459.2 6.64 本紙張义度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-107 - ------^------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 519541
7 7 A B t、發明辦.明（105) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-炔-2-醇 28 I 4- [4-(1-苯磺醯基-1H-D弓丨哚- 5- 基胺基）-喹唑啉-6-基]-2-吡啶-3-基-丁 -3-炔-2-醇 546.2 6.27 29 G， 3-[4-(1-苯磺醯基-1H-口弓丨哚-5-基胺基）-喹唑啉-6-基]-(E) -丙-2-細-1-醇 457.2 5.80 30 G， 3-[4-(1-苯甲基-1H-口引哚-5-基胺基）-喹唑啉-6-基]-(E)-丙-2-嫌-1-醇 407.3 5372 31 G， 3-[4-(1-苯甲基-1H-5-吲唑-5-基胺基）-喹唑啉-6-基]-(E) -丙-2-矯-1-醇 408.2 5.15 32 I 4-[4-(1-苯甲基-1H-D弓丨哚-5- 基胺基）-喹唑啉-6-基乙炔基 ]_i-甲基-六氫吡啶-4-醇 488.2 4.84 33 I 4-[4-(4-苯甲基-苯胺基）-喹 唑啉-6-基乙炔基]-四氫-哌 喃-4-醇 525.1 6.11 34 I 4- [4-(1-苯磺醯基-1H-吲哚- 5- 基胺基）-喹唑啉-6-基乙炔 基]-四氫-哌喃-4-醇 436.2 6.56 35 A (1_苯磺醯基-1H-吲哚-5-基）_ [6-(3-咪唑-1-基-丙-1-炔基）- 505.2 5.80 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）-108 _ -------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 519541 A7 B7 瓦、發明說明（106) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 喹唑啉-4-基]-胺 36 I 5-甲氧基-3,5-二甲基-M4-(4-苯氧基-苯胺基）-喹唑啉-6 -基]-己-1-快-3-醇 468.3 8.01 37 I ^[4-(4-苯甲基-苯胺基）-喹 唑啉-6-基]-5-甲氧基-3,5-二 甲基-己-1-炔-3-醇 466.3 8.21 38 I 1-[4-(1-苯磺醯基-1H-口弓丨哚-5-基胺基）-喹唑啉-6-基]-5-甲氧基-3,5-二甲基-己-l-炔-3-醇 555.2 7.55 39 I 4-[4-(4-苯甲基-苯胺基）-喹 唑啉-6-基]-2-吡啶-3-基-丁 -3-炔-2-醇 457.4 6.79 40 I 4-[(4-(4-苯甲基-苯胺基）-喹 唑啉-6-基]-2-吡啶-4-基-丁 -3-炔-2-醇 457.3 6.71 41 A (1-苯磺醯基-1H-吲哚-5-基）-[6-(3-二甲基胺基-丙-1-炔基 )_喹唑啉-4-基]-胺 482.2 5.16 42 G 乙酸3-[4-(1-苯磺醯基-1H-吲哚-5-基胺基）-喹唑啉-6-基]-(E)-烯丙酯 499.2 7.01 43 C 3 —[4-(1-苯磺醯基-1H-口弓丨哚- 527.2 7.54/7.64 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）-109 - ------^------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 519541 A7 B7 及、發明說明（107) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5-基胺基）-喹唑啉-6-基]-環 丁烷羧酸乙酯 44 I 1_甲基-4-{4-[1-(丙烷-2-磺 醯基）_1Η-吲哚-5-基胺基]- 喹唑啉-6-基乙炔基}-六氫吡 啶-4-醇 504.3 4.41 45 Η {6-[3-(6-胺基-3-氮雜-雙環 [3.1.0]己-3-基（la，5a，6a)) -丙 烯基]-喹唑啉-4-基}(1-苯磺 醯基-1H-吲哚_5_基）-胺 537.2 4.42 46 I 2-甲基-4-{4-[1-(丙烷-2-磺 醯基）-1Η-吲哚-5-基胺基]-喹唑啉-6-基卜丁 -3-炔-2-醇 449.2 6.11 47 I 4-[4-(4-苯甲基氧基-苯胺基 )_喹唑啉-6-基]-2-甲基-丁-3-炔-2-醇 410.3 6.63 48 I N，N-二乙基-3-[6-(3-羥基-3-甲基-丁 -1-炔基）-喹唑啉-4-基胺基]-苯甲醯胺 403.3 5.06 49 I 4- [4-(1-苯磺醯基-1H-D弓丨哚- 5- 基胺基）-喹唑啉-6-基]-2-吡啶-4-基-丁-3-炔-2-醇 546.3 6.26 50 D {3-[4-(1-苯磺醯基-1H-D弓丨哚-5-基胺基）-喹唑啉-6-基]-環 485.2 5.97 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）_ 110 - -------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 519541 A7
B 五、發明説明（108) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 丁基）-甲醇 51 A (1-苯磺醯基-1H-吲哚-5-[3-(2-甲氧基-乙基胺基）-丙-1-炔基]-喹唑啉-4-基卜胺 512.2 5.11 52 A (1-苯磺醯基-1H-吲哚-5-{6-[3-(2-六氫吡啶-1-基-乙胺基 )-丙-1-炔基]-喹唑啉-4-基}-胺 563.2 5.23 53 E {3-[(4-(1-苯磺醯基-1H-D引哚 -5-基胺基）-喹唑啉-6-基]-環 丁基卜吡咯啶-1-基-甲酮 552.2 6.45/6.64 54 A (1-苯磺醯基-1H-吲哚-5-基）-[6 - 3 -嗎福啉-4 -基-丙-1 -炔基 )-喹唑啉-4-基]-胺 524.2 6.45 55 A (1-苯磺醯基-1H-吲哚-5-基）-{ 6 - [ 3 - (1，1 -二酮基-1 &硫嗎福 啉-4-基）-丙-1-炔基]-喹唑啉 -4 -基}-月女 572.2 6.36 56 A (1-苯磺醯基-1H-吲哚-5-基）-[6-(3-甲胺基-丙-1-炔基）-喹 唑啉-4-基]-胺 468.2 4.89 57 A (1-苯磺醯基-1H-吲哚-5-基）-{6-[3-(2-嗎福啉-4-基-乙胺 基）-丙-1-炔基]-喹唑啉-4-基 567.2 5.05 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-111- ------^------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 519541
7 7 A B 五、發明說明（1Q9) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 卜胺 58 A (1-苯磺醯基-1H-吲哚-5_基）-[6-{3-[3-(4-甲基六氫吡畊-1-基）-丙基胺基]-丙-1-炔基 )_喹唑啉-4-基）-胺 594.2 4.41 59 A (1-苯磺醯基-1H-吲哚-5-基）-{6-(3-吡咯啶-1-基-丙-1-炔 基）-喹唑啉-4-基]-胺 508.3 5.21 60 I 4-[4-(1-苯甲基-1H-D引唑-5-基胺基）-喹唑啉-6-基乙炔基 ]-四氫-哌喃-4-醇 476.2 5.55 61 I 4-[4-(1-苯甲基-1H-D弓丨哚-5-基胺基）-喹唑啉-6-基乙炔基 ]-四氫-哌喃-4-0 475.2 6.16 62 I 4_[4-(1-環丙基甲基-1H-D引 哚-5-基胺基）-喹唑啉-6-基 乙炔基]-四氫-哌喃-4-醇 439.3 5.82 63 I 4-[4-(1-乙烷磺醯基-1H-D引 哚-5-基胺基）-喹唑啉-6-基 乙炔基]-四氫-哌喃-4-醇 477.2 5.34 64 I 4-[4-(1-甲烷磺醯基-1H-口引 哚-5-基胺基）-喹唑啉-6-基 乙炔基]-四氫-哌喃-4-醇 463.2 4.99 65 G， 3-[4-(1-苯曱基-1H-D弓丨哚-5- 436.2 6.59 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-112- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 519541
7 7 A B 五、發明說明（11Q) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 tL、 v 基胺基喹唑啉-6-基乙炔基 ]-環己醇 66 I 1_[4-(1-苯甲基-1H-吲哚-5- 基胺基）-喹唑啉-6-基乙炔基 ]-環己醇 473.3 7.51 67 I 1-[4-(1-苯磺醯基-1H-D弓丨哚-5-基胺基）-喹唑啉-6-基乙炔 基]-環己醇 523.3 7.37 68 I 4_[4-(1-苯磺醯基-1H-口弓丨哚-5-基胺基）-喹唑啉-6-基]-1-甲氧基-2-甲基-丁 -3-炔-2-醇 513.3 6.37 69 I 4-[4-(1-苯甲基-1H-D弓丨哚-5-基胺基）-喹唑啉-6-基]-1-甲 氧基-2-甲基-丁 -3-炔-2-醇 463.3 6.43 70 I 4-[4-(1-苯甲基-1H-D弓丨哚-5-基胺基）-喹唑啉-6-基]-2-吡 啶-3-基-丁 -3-炔-2-醇 496.2 6.38 71 J 4- [4-(1-苯磺醯基-1H-D弓丨哚- 5- 基胺基）-喹唑啉-6-基乙炔 基]-六氫吡啶-4-醇 524.2 4.78 72 J (1-苯磺醯基-111-吲哚-5-基）-(6-六氫吡啶-4-基乙炔基-口奎 唑啉-4-基）-胺 508.1 5.67 73 J [6-(4-胺基-四氫-哌喃-4-基 524.3 5.00 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-113- ------!------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 519541 Α7Β7 五、發明說明（111) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 乙炔基）-喹唑啉-4-基]-(1-苯 磺醯基-1H-吲哚-5-基）-胺 74 I 4-[4-(4-苯甲基氧基-苯胺基 )-喹唑啉-6-基乙炔基]-四氫-哌喃-4-醇 452.3 6.26 75 I 4-{4-[3-甲基-4-(吡啶-2-基 甲氧基）-苯胺基]-喹唑啉-6-基乙炔基）_四氫-哌喃-4-醇 467.3 5.24 76 I 1_甲基_4-{4-[3-甲基-4-(吡 啶-2-基甲氧基）-苯胺基]-喹 唑啉-6-基乙炔基卜六氫吡啶 4-醇 480.3 4.07 77 J 3-[4-(1-苯磺醯基-1H-吲哚-5-基胺基）-喹唑啉-6-基乙炔 基]-六氫吡啶-3-醇 524.2 5.6 78 I 1-環丙基-3·{4-[1-(丙烷-2-磺醯基）-1Η·吲哚-5-基胺基 ]_喹唑啉-6-基}-丙-2-炔-1- 醇 461.1 6.23 79 I 1-環丙基-3-[4-(4-苯氧基-苯 胺基）-_唑啉-6-基]-丙-2-炔 -1-醇 408.2 7.00 80 I 4-甲基-1-[4-(4-苯氧基-苯胺 基）-喹唑啉-6-]-戊-1-炔-3- 410.3 7.48 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-114- -ϋ ·ϋ ϋ ·ϋ ϋ ^1 1_ι I 1 n ϋ n ϋ 一 I n ϋ «1 ϋ 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 519541 A7 B7 I、發明説明（112) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 醇 81 I 1-[4-(1-本礦釀基-1H -卩引喂_ 5-基胺基）-喹唑啉-6-基]-4-甲基-戊-1-炔-3-醇 497.2 7.09 82 I 卜[4-(1-苯甲基-1H-D弓丨唑-5-基胺基）-喹唑啉-6-基]-4-甲 基-戊-1-炔-3-醇 448.3 6.58 83 I 4 -甲基-1-{4-[1-(丙院-2-礦 醯基）-1Η-吲哚-5-基胺基]-喹唑啉-6-基卜戊-1-炔-3-醇 463.2 6.69 84 I 1-[4-(4-苯甲基氧基-苯胺基 )-喹唑啉-6-基}-4-甲基-戊-1-炔-3-醇 424.2 7.31 85 I 4-[4-(4-苯氧基-苯胺基）-喹 唑啉-6-基乙炔基]-六氫吡啶 -4-醇 437.2 4.81 86 I 4-{4-[4-(1-苯基-乙氧基）-苯 胺基]-喹唑啉-6-基乙炔基}- 四氫-哌喃-4-醇 466.2 6.46 87 I 1_[4-(1-苯甲基-1H-口弓丨唑-5-基胺基）_喹唑啉-6-基]-4,4-一甲基-戊-1-炔-3-醇 462.3 7.00 88 I 4,4-二甲基-l-[4-(4-苯氧基-苯胺基）-喹唑啉-6-基]-戊-1- 424.2 7.89 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -115- ------^------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 519541
7 7 A B 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 f、發明· 說▲明（ 113) 炔-3-醇 89 I 4,4-二甲基丙烷-2-磺醯基）-1Η-吲哚-5-基胺基 ]_喹唑啉-6-基卜戊-1-炔-3- 醇 477.2 7.12 90 I 1-[4-(1-苯磺醯基-1H-口弓丨哚-5-基胺基）-喹唑啉-6-基]-4,4-二甲基-戊-1·炔-3·醇 511.2 7.51 91 I ^[4-(4-苯甲基氧基-苯胺基 )_晴唑啉-6-基]-4,4-二甲基-戊-1-炔-3-醇 438.2 7.74 92 I 4,4-二甲基-l-{4-[4-(1-苯基-乙氧基）-苯胺基]-喹唑啉-6-基]-戊-1-炔-3-醇 452.3 7.95 93 J 3-[4-(1-苯甲基-1H-D弓丨唑-5-基胺基）-喹唑啉-6-基乙炔基 ]-六氫吼D定-3 -醇 475.2 4.42 94 J N，N-二乙基-3-[6-(3-羥基六 氫吡啶-3-基乙炔基）-喹唑啉 -4-基胺基]-苯甲醯胺 444.3 3.74 95 J 3-[4-(4-苯氧基-苯胺基）-喹 唑啉-6-基乙炔基]-六氫吡啶 -3-醇 437.2 4.97 96 J 3-[4-(4 -苯甲基氧基-苯胺基 451.3 4.94 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）_ 116 - ------^------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) )19541
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -^—_ )_喹唑啉-6_基乙炔基]-六氫 吡啶· 3 -醇 97 ----- J 3-[4-(3_氯-4-苯氧基-苯胺基 )-喹唑啉-6-基乙炔基]-六氫 吡啶-3-醇 471.2 5.38 98 '—— J 3-[4-(4-苯甲基-苯胺基）·喹 唑啉-6-基乙炔基]-六氫吡啶 -3-醇 435.2 5.16 99 ~——~. J 3-[4-(lH-D引D朵-5-基胺基）-口奎 唑啉-6-基乙炔基]-六氫吡啶 -3-醇 384.2 3.22 100 I 3-[4-(1-苯磺醯基-1H-吲哚· 5-基胺基）·喹唑啉-6-基]-1-環丁基-丙-2-炔-1-醇 509.1 7.21 101 I 丁基- 3- {4-[1·(丙院-2_ 磺醯基）-1Η-吲哚-5-基胺基 ]-喹唑啉-6-基卜丙-2-炔-1- 醇 475.2 6.81 102 I 3-[4-(3-氯-1-苯氧基-苯胺基 )-喹唑啉-6-基]-1_環丁基-丙 -2-炔-1-醇 456.2 8.11 103 I 1-環丁基- 3- [4-(3 -甲基-4-苯 氧基-苯胺基）_喹唑啉-6-基]-丙-2-炔-1·醇 436.2 7.95 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-117- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) >裝--------訂---- #. 519541
7 7 A B 五、發明說明（115) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 104 I 3-[4-(1-苯甲基-1H-D弓丨唑-5-基胺基）_喹唑啉-6-基]-1-環 丁基-丙-2-炔-1-醇 460.2 6.69 105 I 1-環丁基- 3-[4-(4-苯氧基-苯 胺基）-喹唑啉-6-基]-丙-2-炔 -1-醇 422.2 7.59 106 J 3-[4-(3-甲基-4-苯氧基-苯胺 基）-喹唑啉-6-基]-丙-2-炔-1-醇 451.2 5.26 107 I 3-[4-(1-苯磺醯基-1H-D弓丨哚-5-基胺基）-喹唑啉-6-基乙炔 基]-1-甲基-六氫吡啶-3-醇 5 3 8.2 4.92 108 J 3-[4-(3-曱基-4-苯氧基-苯胺 基）-喹唑啉_6_基乙炔基]_吡 咯啶-3-醇 437.2 5.08 109 J 3-[4-(1-苯甲基-ΙΗ-口弓丨哚-5-基胺基）-喹唑啉-6-基]-1-吡 咯啶-2-基-丙2-炔-1-醇 474.2 5.00 110 I 5-[4-(4-苯甲基·苯胺基）-喹 唑啉-6-基乙炔基]-4,4-二甲 基-噚唑啶-2-酮 449.2 7.03 111 I 4,4-二甲基-5-[4-(3-甲基-4-苯氧基-苯胺基）_喳唑啉-6-基乙炔基]-噚唑啶-2-酮 465.2 7.17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-118- ------------•裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 519541 A7
B 五、發明說明（116) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 112 I 5-[4-(3-氯-4-苯氧基-苯胺基 )_喹唑啉-6-基乙炔基]-4,4-二甲基-噚唑啶-2-酮 485.1 7.34 113 I 5-[4-(1-苯甲基-1H-口弓丨唑-5- 基胺基）-喹唑啉-6-基乙炔基 ]_4,4_二甲基-哼唑啶-2-酮 489.2 6.00 114 I 5-[4-(1-苯甲基-1H-口弓丨哚-5-基胺基）-喹唑啉-6-基乙炔基 ]-4,4- 一*甲基-鳴哗D定-2-嗣 488.2 6.58 115 I 5-[4-(1-苯磺醯基-1H-口弓丨哚-5-基胺基）-喹唑啉-6-基乙炔 基]-4,4-二甲基-鸣唑啶-2-酮 5 3 8.1 6.21 116 J 3-[4-(3-氯-4-苯氧基-苯胺基 )_喹唑啉-6-基乙炔基]-吡咯 D疋-3 -醇 457.1 5.27 117 J 3-[4-(卜苯甲基-1H-D弓丨唑-5-基胺基）-喹唑啉-6-基乙炔基 ]-吡咯啶-3-醇 461.2 4.31 118 J 3-{4-[1-丙烷-2-磺醯基]-1H- 吲哚-5-基胺基]-喹唑啉-6-基乙炔基）-吡咯啶-3-醇 476.1 4.35 119 J 3-[4-(3-苯甲基氧基-苯胺基 )_喹唑啉-6-基乙炔基]-吡咯 啶-3-醇 437.2 4.85 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-119· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 519541
7 7 A B 足、發明說明（117) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 120 J 3-[4_(3-苯氧基-苯胺基）-喹 唑啉—6 —基乙炔基]-吡咯啶-3-醇 423.2 4.87 121 J 3-[4-(1-苯甲基-1H-吲哚-5- 基胺基）-喹唑啉-6-基乙炔基 ]-吡咯啶-3-醇 460.0 4.81 123 J 3-[4-(1-苯磺醯基-1H-吲哚-5-基胺基）-喹唑啉-6-基乙炔 基]-吡咯啶-3-醇 510.2 4.82 124 J 3-[4-(1-苯甲基-1H-吲哚-5- 基胺基）-喹唑啉-6_基乙炔基 ]-六氫吡啶-3-醇 474.2 4.92 125 J 3-{4-[3·甲基-4-(吡啶-2-基 甲氧基）-苯胺基]-喹唑啉-6J-基乙快基}-六氣吼π定-3-醇 466.2 4.14 126 J 3-{4-[1-(丙烷-2-磺醯基）-1 丨哚-5-基胺基]-喹唑啉-6-基乙炔基卜六氫吡啶-3-醇 490.1 4.46 127 J 3-[4-(4-苯氧基-苯胺基）-喹 唑啉-6-基]-1-吡咯啶-2-基-丙-2-快-1-醇 437.2 5.08 128 J 3_[4-(1-苯甲基-1H-D弓丨唑-5-基胺基）-喹唑啉-6-基]-1-吡 475.2 4.45 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-120· ------^------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 519541 A7 B7 、發明説明（119) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-甲基-苯胺基]_喹唑啉-6-基乙炔基]-六氫吡啶-3_醇 137 J 3-[4-(3-甲基-4-間甲苯基氧 基-苯胺基）-喹唑啉-6-基乙 炔基]-六氫吡啶-3 -醇 465.1 5.56 138 J 3-{4-[4-(2-甲氧基-苯氧基）-3-甲基-苯胺基]-喹唑啉- 6-基乙炔基卜六氫吡啶-3-醇 481.1 4.94 139 J 3-[4-(3-曱基-4-鄰甲苯基氧 基-苯胺基）-喹唑啉-6-基乙 快基]-六氨吼π定-3 -醇 465.2 5.50 140 L 3-{2-[4-(3 -甲基-4-本氧基-py烯基胺基）-喹唑啉-6-基]-乙基卜六氫吡啶-3-醇 455.2 4.93 141 J 3-{4-[3-氯-4彳吡啶-2-基甲 氧基）-苯胺基]-喹唑啉-6-基 乙炔基卜六氫吡啶-3-醇 486.0 4.38 142 J 3-[4-(5-甲基-6-苯氧基-吼啶 _3_基胺基）-喹唑啉-6-基乙 快基]-六氣吼D定-3 -醇 452.0 4.70 143 L 3-{2-[4-(4-苯甲基-苯胺基）· 喹唑啉-6-基]-乙基卜六氫吡 啶-3-醇 439.2 4.81 144 I 5-[4-(3-甲氧基-4·苯氧基-苯 481.2 6.64 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-122 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I 裝--------訂--------- 519541 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 F、從口月 胺基）-喹唑啉-6-基乙炔基]-4,4-二甲基-鸣唑啶-2-酮 145 I 1_甲基-3-[4-(3-甲基-4-苯氧 基-苯胺基）-喹唑啉-6-基乙 炔基]-六氫吡啶-3-醇 465.2 5.34 146 L 3-{2-[4-(1Η-吲哚-5-基胺基 )_喹唑啉-6-基]-乙基卜六氫 口比D定-3 -醇 3 8 8.3 2.86 147 I 3-[4-(3-甲氧基-4-苯氧基-苯 胺基）-喹唑啉-6-基乙炔基]-1-甲基-六氫吡啶-3-醇 481.1 4.96 148 I 3-[4-(3-氯-4-苯氧基-苯胺基 )_喹唑啉-6-基乙炔基]-1-甲 基-六氫吡啶-3-醇 485.1 5.48 149 J 內向-α -3-[4-(3-氯-4-苯氧 基-苯胺基）-喹唑啉-6-基乙 炔基]-8-氮雑-雙環[3.2.1]辛 -3-醇 497.1 5.47 150 J 內向-α -3-[4-(3-甲氧基-4-苯氧基-苯胺基）-喹唑啉-6-基乙炔基]-8-氮雜-雙環 [3.2.1]辛-3-醇 493.2 4.95 151 J 內向-α -3-[4-(3-甲基-4-苯 氧基-苯胺基）-喹唑啉-6-基 477.2 5.29 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）_ 123 - -----1-----•裳--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 519541 A7 B7 3 一！^ 〇口 / 121、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 G、饮明 乙炔基]-8 -氮雜-雙環D·2·1] 辛-3-醇 __-- 152 J 外向_ /3 _3-[4-(3-氯-4-苯氧 基-苯胺基）-喹唑啉-6 -基乙 炔基]-8-氮雜-雙環[3·2·1]辛 -3-醇 497.2 5.35 153 J 外向_々_3-[4-(3-甲氧基_4_ 苯氧基—苯胺基）-喹唑啉-6-基乙炔基]-8 -氮雜-雙環 [3.2.1]辛-3-醇 493.2 4.86 154 J 外向- A -3-[4-(3 -甲基-4-苯 氧基-苯胺基）-喹唑啉-6-基 乙炔基]-8 -氮雜-雙環[3 ·2 ·1 ] 辛-3-醇 _ 477.2 5.21 155 J 外向-3-[4-(4-苯氧基-苯 胺基）-喹唑啉-6 -基乙炔基]-8-氮雜·雙環[3.2.1]辛-3-醇 463.2 4.96 156 J (_)_3-[4-(3-甲基-4-苯氧基-苯胺基）-喹唑啉-6-基乙炔基 ]-六氫吡啶-3-醇 451.2 5.22 157 J (+ )- 3- [4_(3 -甲基-4-本氧基-苯胺基）-喹唑啉-6-基乙炔基 ]-六氫吡啶-3-醇 451.2 5.22 158 J 內向-3-[4-(4-苯氧基-苯 463.2 5.02 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-124 - ------^------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 519541 A7B7 c<T 2 1 /fv 明， 說 明 發 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 胺基）_喹唑啉-6-基乙炔基]-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-醇 159 J 4-[4-(3-甲氧基-4-苯氧基-苯 胺基）-喹唑啉-6-基乙炔基]-六氫吡陡-4 -醇 467.2 4.77 160 J 4-[4-(3-氯-4-苯氧基-苯胺基 )-喹唑啉-6-基乙炔基]-六氫 吡啶-4-醇 471.1 5.26 161 J 4-[4-(3-甲基-4-苯氧基-苯胺 基）奎唑啉-6-基乙炔基]-六 氫吡陡-4 -醇 451.2 5.09 162 I 4- [4-(1-苯磺醯基-1H-D弓丨哚- 5- 基胺基）-喹唑啉-7-基乙炔 基]-四氫-哌喃-4-醇 525.1 6.02 163 I 4-[4-(4-苯氧基-苯胺基）_喹 唑啉-7-基乙炔基]-四氫-哌 喃-4-醇 438.1 6.25 164 J 1-(3-氮雜-雙環[3.1.0]己-6-基（lα，5α，6α))-3-[4-(3-甲氧基-4-苯氧基-苯胺基）-喹唑啉-6-基]-丙-2-炔-1-醇 479.1 5.73 165 J 1-(3-氮雜-雙環[3 .1.0]己-6-基（1 α，5 α，6 α ))-3-[4-(3_ 甲基-4-苯氧基-苯胺基）_喹 463.1 5.16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）_ 125 _ (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) ·裝 訂---- 蠢· 519541 A7 B7 、發明説明（123) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b > ^ 石 n，n v 口坐琳-6 -基1 -丙-2 -快-1 -醇 166 J 1-(3-氮雜-雙環[3·1·〇]己-6-(1 α，5 α，6 α ))-3-[4_(4-苯 氧基-苯胺基）-喹唑啉-6-基]-丙-2-炔-1-醇 449.0 4.89 167 J 3-[4-(4 -苯氧基-苯胺基）-喹 唑啉-7-基乙炔基]-六氫吡啶 -3-醇 437.2 5.09 168 J 3-[4-(3-甲氧基-4-苯氧基-苯 胺基）-喹唑啉-7-基乙炔基]-六氫吡啶-3-醇 467.2 4.97 169 J 3-[4-(3-氯-4-苯氧基·苯胺基 )-咱唑啉-7-基乙炔基]-六氫 吡啶-3-醇 471.1 5.48 170 J 3-[4-(3-甲基-4-苯氧基-苯胺 基）-喹唑啉-7-基乙炔基]-六 氫批陡-3 -醇 451.2 5.35 171 〇 4-胺基-1-[4-(3-甲氧基-4-苯 氧基-苯胺基唑啉-6-基 乙炔基]-4_甲基-ρ烯t-Ι-炔-3-醇 455.2 4.91 172 〇 4 -月女基-4-甲基- l- [4-(3 -甲基-4-苯氧基-苯胺基）_喹唑啉-6-基]-戊-1-炔-3-醇 439.2 5.26 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 126 - -------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 124)^19541 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 173 ---—---- J 3 - [ 4 - (3乙炔基-苯胺基）_喹 〇坐啉-6 -基乙炔基]-六氫吡π定 -3-醇 369.2 4.11 174 ------- J 3-[4-(3·氯-4-氟-苯胺基）_喹 唑啉-6 -基乙炔基]-六氫吡π定 -3-醇 397.1 4.43 175 —---- J [6-(4-胺基-四氣-哌喃-4-基 乙炔基）-喹唑啉-4-基）-(3-甲 基-4-苯氧基-苯基）-胺 451.2 5.43 176 J [6-(4-胺基-四氫-哌喃-4 -基 乙炔基）-喹唑啉-4-基]-(4-苯 氧基-苯基）-胺 437.2 5.15 177 J [6-(4-胺基-四氫-哌喃-4-基 乙炔基喹唑啉-4-基]-(3-甲 氧基-4-苯氧基-苯基）-胺 467.2 5.00 178 J (3-甲氧基-4-苯氧基-苯基）-(6-六氫吡啶-2-基乙炔基-喹 唑啉-4-基）-胺 451.0 5.25 179 J (3-甲基-4-苯氧基-苯基）-(6-六氫吡啶-2-基乙炔基-喧唑 啉-4 -基）-胺 435.0 5.71 180 J (4-苯氧基-苯基）-(6 -六氯口比 啶-2-基乙炔基-鸣唑啉-4-基 )-胺 421.2 5.32 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 127 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝--------訂---------_ 519541 A7 B7 f、路明$明（125) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 181 J (3 -氣-4-本氧基-苯基）-(6 -六 氫吡啶-2-基乙炔基-口奎唑啉― 4-基）-胺 455.0 5.84 182 J 3-[4-(4-苯氧基-苯胺基）-喹 唑啉-6-基]-1-六氫吡啶-2-基 -丙2-炔-1-醇 451.2 5.16 183 J 3-[4-(3-甲基-4-苯氧基-苯胺 基）-喹唑啉-6-基]-1-六氫吡 啶-2-基·丙-2-炔-1-醇 465.2 5.44 184 J 3-[4-(3-氯-4-本氧基·苯胺基 )-喹唑啉六氫吡啶-2-基-丙-2-炔-1·醇 485.1 5.58 185 J 3-[4-(3-甲氧基-4-苯氧基-苯 胺基）-喹唑啉-6-基]-1-六氫 吡啶-2-基-丙-2-炔-1-醇 481.2 5.05 186 J (4-苯氧基-苯基）-(6-六氫吡 啶-3-基乙炔基-Q奎唑啉-4-基 )-胺 421.2 5.27 187 J (3-甲氧基-4-苯氧基-苯基）-(6-六氫吡啶-3-基乙炔基_唾 唑啉-4-基）-胺 451.2 5.21 188 J (3-氯-4-苯氧基-苯基）-(6-六 氫吡啶-3-基乙炔基-D奎唑啉-4-基）-胺 455.0 5.79 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）· 128 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 以541
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 說明（ 126) 189 ----____ J 3-[4-(4-苯氧基-苯胺基）-喹 唑啉-6-基]-1-六氫吡啶_3_基 -丙-2-炔-1-醇 451.0 5.00 19〇 '^---- J 3-[4-(3-甲基-4_苯氧基-苯胺 基）_喹唑啉-6-基]_1-六氫吡 啶-3-基-丙-2-炔-1-醇 465.0 5.26 191 ----—___ J 3-[4-(3-甲氧基-4-苯氧基-苯 胺基）-喹唑啉-6-基]-1-六氫 吡陡-3 -基-丙-2 -炔-1 -醇 481.0 4.86 192 —----- J 3-[4-(3 -氯-4-本氧基-苯胺基 )-喹唑啉-6-基]-1-六氫吡啶-3-基-丙-2-炔-1-醇 485.0 5.34 193 I 1-甲基-4-[4-(3-甲基-4-苯氧 基-苯胺基）_喹唑啉-6_基乙 炔基]-六氫吡啶-4-醇 465.0 5.18 194 I 4-[4-(3 -氯-4-苯氧基-苯胺基 )-喹唑啉-6-基乙炔基]-1-甲 基-六氫吡啶-4-醇 485.0 5.34 195 I 4-[4-(3-甲氧基-4-苯氧基苯 胺基）-喹唑啉-6-基乙炔基]-1-甲基-六氫吡啶-4-醇 481.0 4.81 196 I N，N-二乙基-3-[6-(4-羥基-四 氫-哌喃-4-基乙炔基）-喹唑 啉-4-基胺基]-苯甲醯胺 445.3 4.66 -----I-----•裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張义度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -129- >19541 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 / 12A ___—-------' ' 197 A (3-{3-[4-(l-苯磺醯基-1H-吲 哚-5-基胺基）-喹唑啉-6-基]-丙-2-炔基}-3-氮雜-雙環 [3.1.0]己-6-基）-甲醇 550.3 5.38 198 —-— I 4-{4-[1-(丙烷-2-磺醯基）-1H-口引哚-5-基胺基]-喹唑啉-6-基乙炔基卜四氫-哌喃-4-醇 491.2 5.66 -----— 199 I 4-[4-(1Η-吲哚-5-基胺基）-喹 唑啉-6-基乙炔基]-四氫-哌 喃-4-醇 3 85.2 4.22 200 A 1-甲基-3-[4·(4-苯氧基-苯胺 基）_喹唑啉-6-基乙炔基]-六 氫哦D定-3 -醇 451.3 5.04 201 J 3-[4-(3-氯-4-苯氧基-苯胺基 )_喹唑啉-6-基]-1-吡咯啶-2-基-丙-2-炔-1-醇 471.0 5.40 202 I 苯磺醯基-1Η-吲哚-5-基胺基）-喹唑啉-6-基]-戊-1-炔-3-醇 430.1 7.57 203 I 1-{4-{ 1-丙烷-2-磺醯基}-1Η-吲哚-5-基胺基]-喹唑啉-6-基卜戊-1-炔-3-醇 449.2 6.28 204 I 1-[4-(3-氯-4-苯氧基-苯胺基 430.1 7.57 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）· 130 - ------〆------裝------—訂--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 519541
7 7 A B 瓦、發明說明（128) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 )_喹唑啉-6-基]-戊-1-炔-3- 醇 205 I 1-[4-(3-甲基-4-苯氧基-苯胺 基）-喹唑啉-6-基]-戊-1-炔-3·醇 410.2 7.39 206 I 1_[4-(1-苯甲基-1H-吲唑-5-基胺基）-喹唑啉-6-基]戊-1-炔-3-醇 434.2 6.16 207 I 1-[4-(4-苯氧基-苯胺基）-喹 唑啉-6-基]-戊-1-炔-3-醇 396.2 7.04 208 I 3-{4-[4-(3-氟-苯氧基）-3-甲 基-苯胺基]-喹唑啉-6-基乙 炔基卜六氫吡啶-3-醇 469.1 5.32 209 J 3-{4-[4-(4-甲氧基-苯氧基）-3-甲基-苯胺基]-喹唑啉-6-基乙炔基）-六氫吡啶-3-醇 481.2 5.10 210 J 4-胺基-l-[4-(3-甲基-4-苯氧 基-苯胺基）-喹唑啉-6-基]-戊 -1 -快-3 -醇 425.2 5.13 211 J 4-胺基-[4-(4-苯氧基-苯胺基 )_喹唑啉-6·基]-戊-1·炔-3-醇 410.3 4.86 212 J 4-胺基-1·[4-(3-氯-4-苯氧基-苯胺基）-喹唑啉-6-基]-戊-1- 445.2 5.27 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-131- ------；------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 519541
7 7 A B 五、發明說明（129) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 炔-3-醇 213 J 4-胺基丙烷-2-磺 醯基）_1H-吲哚-5-基胺基]-喹唑啉-6-卜戊-1-炔-3-醇 464.1 4.37 214 J 4-胺基-l-{4-[4-(3-氟-苯氧 基）-3-甲基-苯胺基]-喹唑啉-6-基卜戊-1-炔-3-醇 443.2 5.25 215 J 3-{4-[4-(4-氟-苯氧基）-3-甲 基-苯胺基]-喹唑啉-6-基乙 炔基卜六氫吡D定-3 -醇 469.2 5.28 216 J 3-{4-[4-(2-氟-苯氧基）-3-甲 基-苯胺基]-喹唑啉-6-基乙 炔基卜六氫吡啶-3-醇 469.2 5.22 217 J 3-[4-(3-甲氧基-4-苯氧基-苯 胺基）-喹唑啉-6-基乙炔基]-六氫吡啶-3-醇 467.2 4.85 218 J 3-{4_[1-(3-氟-苯甲基）-1Η- 吲唑-5-基胺基]-喹唑啉-6-基乙炔基卜六氫吡啶-3-醇 493.2 4.23 219 J 3-{4-[1-(3-甲氧基-苯甲基）-1H-口弓丨唑-5-基胺基]-喹唑啉-6-基乙炔基卜六氫吡啶-3-醇 505.11 4041 220 J 3-{4-[1-(3-甲基-苯甲基）-1H-吲唑-5-基胺基]-喹唑啉- 489.2 4.70 本紙張&度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-132- ------^------裝--------訂---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 519541 A7 B7 五二發明声明（13°) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 - 6-基乙炔基卜六氫吡啶-3-醇 221 J 3-{4-[1-(2-氟-苯甲基）_1H-吲唑-5-基胺基]-喹唑啉-6-基乙炔基卜六氫吡啶-3-醇 493.2 4.47 222 J 2-氯-N，N-二乙基-4-[6-(3-羥 基-六氫吡啶-3-基乙炔基）-D奎唑啉-4-]基胺基]-苯甲醯 胺 478.2 4.08 223 J 3-[4-(3 -溴-4-苯氧基-苯胺基 )_[1奎唑啉-6-基乙炔基]-六氫 吡啶-3-醇 516.0 5.41 224 J 3-[4-(3,5-二氯-4-苯氧基-苯 胺基）-喹唑啉-6-基乙炔基]-六氫吼D定-3 -醇 506.1 5.64 225 J 3-[4·(3-甲基-4-苯基硫烷基-苯胺基）-喹唑啉-6-基乙炔基 ]-六氫吡啶-3-醇 467.2 5.64 226 J 3-[4_(3-甲氧基-4-苯氧基-苯 胺基）-喹唑啉-6-基乙炔基]-吡咯啶3-醇 453.2 4.76 227 J 4-胺基-1·[4-(3-甲氧基-4-苯 氧基-苯胺基）-D奎哩啉-6 -基]-戊-1-炔-3-醇 441.2 4.78 228 J 1-[4-(3-甲氧基-4-苯氧基-苯 426.2 6.83 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-133 - ------!------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 519541 A7B7 玉」發明說明（131) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 胺基）-喹唑啉-6-基]-戊-1-炔 -3-醇 229 J 3-[4-(4-苯磺醯基-3-甲基-苯 胺基）-喹唑啉-6-基乙炔基]· 六氫吡D定-3 -醇 483.1 4.08 230 J 3-[4-(4-苯磺醯基-苯胺基）-喹唑啉-6-基乙炔基]-六氫吡 啶-3-醇 485.1 4.49 231 J 3_[4-(4-苯磺醯基-苯胺基）-喹唑啉-6-基乙炔基]-六氫吡 陡-3 -醇 469.1 3.89 232 J 3·[4-(4-苯磺醯基-3-甲基-苯 胺基）-喹唑啉-6-基乙炔基]-六氫吡啶-3-醇 499.1 4.65 233 J 3-[4-(4-環戊氧基-3-甲基-苯 胺基）-喹唑啉-6-基乙炔基]-六氣吼陡-3 -醇 443.2 -------- 5.30 234 J 3_[4-(4-環丁氧基-3-曱基-苯 胺基）-喹唑啉-6-基乙炔基]-六氫吼Β定-3 -醇 429.2 ------- 4.97 235 J 5-[6-(3-羥基-六氫吡啶-3-基 乙炔基）-喹唑啉-4-基胺基]-2-苯氧基-苄腈 462.2 -------- 4.86 236 J 3-[4-]4_環己基氧基-3-甲基- 457.3 ------- 5.62 ----- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 134 ------"------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 519541 A7 B7 基_、發明說明（132) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 苯胺基）-喹唑啉-6-基乙炔基 ]-六氫吡啶-3-醇 237 J 3 - [ 4 - (4 -苯胺基-苯胺基）_喹 唑啉-6-基乙炔基]-六氫吡啶 -3-醇 436.2 4.58 238 J 3-[4-(3 -苯基丨哩-6-基 胺基）-喹唑啉-6-基乙炔基]-六氫吼陡-3 -醇 461.2 3.86 239 I 4-[4-(3-甲基-4·苯氧基-苯胺 基）-_唑啉-6-基]-2-甲基-丁 _3-炔-2-醇 410.2 7.22 240 I 4-[4_(3-氯-4-苯氧基-苯胺基 )-喹唑啉-6-基]-2-甲基-丁-3-炔-2-醇 430.1 7.39 241 I 4-[4-(3-甲氧基-4-苯氧基-苯 胺基）-喹唑啉-6-基]-2-甲基-丁-3-炔-2-醇 426.2 6.67 242 I [6-(3-甲基-丁 -1-炔基）·喹唑 啉-4-基]-(3-甲基-4-苯氧基-苯基）-胺 394.2 9.08 243 I (3-甲氧基-4-苯氧基-苯基）-[6-(3-甲基-丁 -1-炔基）-喹唑 啉-4-基]-胺 410.2 8.47 244 I (3-氯-4-苯氧基-苯基）-[6-(3- 414.1 9.21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-135 - (請先閱讀背面之注咅3事項再填寫本頁) I裝--------訂---- 519541
7 7 A B 瓦、發明說明（133) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 甲基-丁 -1-炔基）-喹唑啉-4-基]-胺 245 J 3-[4-(4-苯甲基-3-甲基-苯胺 基）-喹唑啉-6-基乙炔基]-六 氫吡D定-3 -醇 449.2 5.37 246 J [6-(3-胺基-3-甲基-丁 -1-炔 基）_喹唑啉-4-基]-(3-甲基-4 -苯氧基-苯基）-胺 395.2 5.13 247 J [6-(3-胺基-3-甲基-丁 -1-炔 基）_喹唑啉-4-基]-(4-苯氧基 -苯基）-胺 409.2 5.45 248 J [6-(3-胺基-3-甲基-丁 -1-炔 基）-喹唑啉-4-基]-(3-甲氧基 -4-苯氧基-苯基）-胺 425.2 5.04 249 J [6-(3-胺基-3-甲基·丁 -1-炔 基）-喹唑啉-4-基]-(3-氯-4-苯氧基-苯基）-胺 429.1 5.56 250 J [6-(3·胺基-丙-1-炔基）-喹唑 琳-4-基]-(4 -本氧基-本基)-胺 367.2 4.78 251 J [6-(3-胺基-丙-1-炔基）-喹唑 琳-4-基]-(3 -甲基-4-苯氧基_ 苯基）-胺 381.2 5.09 252 J [6-(3-胺基-丙-1-炔基）-喹唑 397.2 4.72 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-136- ------^------裝--------訂---------^一^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 519541 五、發明說明（134) A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 啉-4-基]-(3-甲氧基-4-苯氧 基-苯基胺 253 J [6-(3-胺基-丙-1-炔基）-喹唑 啉-4-基]-(3-氯-4-苯氧基-苯 基）-胺 401.1 5.28 254 J [6-(3-甲基胺基-丙-1-炔基）-喹唑啉-4-基]-(4-苯氧基-苯 基）-胺 381.2 5.05 255 J [6-(3-甲基胺基-丙-1-炔基）-喹唑啉-4-基]-(3-甲基-1-苯 氧基-苯基）-胺 395.2 5.32 256 J (3-甲氧基-4-苯氧基-苯基）-[6-(3-甲基胺基-丙-1-炔基）-喹唑啉-4-基]-胺 411.2 4.87 257 J (3-氯-4-苯氧基-苯基）-[6-(3-甲基胺基-丙-1-炔基）-喹唑 啉-4-基]-胺 415.1 5.45 258 A [6-(3- —~^甲基胺基-丙-1-快基 )_喹唑啉-4-基]-(3-甲基-4-苯氧基-苯基）_胺 409.3 5.94 259 J 3-[4-(3-乙基-4-苯氧基-苯胺 基）-喹唑啉-6-基乙炔基]-六 氫吼D定-3 -醇 465.2 5.54 260 J 3-[4-(3-甲基-4-對甲苯氧基- 465.2 5.52 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -137 - 519541 A7B7 五、發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 苯胺基）-喹唑啉-6-基乙炔基 ]-六氫吼D定-3 -醇 261 J 3-[4-(3-羥基-4-苯氧基-苯胺 基）_喹唑啉-6-基乙炔基]-六 氫吡啶-3 _醇 453.1 4.34 262 J 2-胺基-4-[4-(3-甲基-4-苯氧 基-苯胺基）-喹唑啉-6-基]-丁 -3-炔-1-醇 411.2 4.95 263 J 2-胺基-4-[4-(3-甲氧基-4-苯 氧基-苯胺基）-喹唑啉-6-基]-]丁 -3-炔-1-醇 427.1 4.60 264 J 3-[4-(3-乙氧基-4-苯氧基-苯 胺基）-喹唑啉-6-基乙炔基]-六氫吼π定-3 -醇 481.1 5.59 265 J 3-[4-(3-異丙氧基-4-苯氧基-苯胺基）-喹唑啉-6-基乙炔基 ]-六氫吡啶-3-醇 495.2 5.40 266 J 3-[4-(2-氟-4-苯氧基-苯胺基 )_喹唑啉-6-基乙炔基]-六氫 吡啶-3-醇 455.2 4.9 267 J 3-[4-(4-氟-2-苯氧基-苯胺基 )_喹唑啉-6-基乙炔基]-六氫 吡啶-3-醇 455.2 4.61 268 J 3-[4-(4-吡D定-2-基甲基-苯胺 436.2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 138 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 519541 A7 五、發明說明（136) B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基）-喹唑啉-6-基乙炔基]-六 氫吡啶-3-醇 269 J 2-胺基-l-[4-(3-甲基-4-苯氧 基-苯胺基）-喹唑啉-6-基乙 炔基]-環己醇 465.1 5.45 270 J 2-胺基-l-[4-(3-甲氧基-4-苯 氧基-苯胺基）-喹唑啉-6-基 乙炔基]-環己醇 481.2 5.10 271 J 1-甲基胺基-4-[4-(3-甲基-4-苯氧基-苯胺基）-喹哩啉-6 -基]丁 -3-炔-2-醇 425.2 5.08 272 J 4-[4-(3-甲氧基-4-苯氧基-苯 胺基）-喹唑啉-6-基]-1-甲基 胺基-丁 -3-炔-2-醇 441.2 4.76 273 A， (3-甲基-4-苯氧基-苯基）·[6-(3-六氫吡畊-1-基-丙-1-炔基 )-喹唑啉-4-基]_胺 450.0 5.25 274 A (3-甲基-4-苯氧基-苯基Μ6-(3-哦咯啶-1-基-丙-1-炔基）-喹唑啉-4-基]-胺 435.0 5.95 275 A， (3-甲氧基-4-苯氧基-苯基）· [6·(3-六氫吡畊-1-基-丙-1-炔基）-喹唑啉-4-基]-胺 466.3 4.95 276 I 3-[4-(3-甲基-4-苯氧基-苯胺 477.2 5.31 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -139 - -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 519541 A7B7 五、發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基）_喹唑啉-6-基乙炔基]-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛-3-醇 277 J 3-{4-[4-(2,6-二氟-苯氧基）-3-甲基-苯胺基]-喹唑啉-6-基乙炔基卜六氫吡啶-3-醇 487.0 5.22 278 A, {6-[3-(6-胺基-3-氮雜-雙環 [3.1.0]己-3-基（1<^，5(2,6(2 ))-丙-1-炔基]-喹唑啉-4-基 卜（3-甲基-4-苯氧基-苯基）-胺 462.3 5.38 279 A (3-甲基-4-苯氧基-苯基）-[6-(3 -嗎福琳-4 -基-丙-1 -快基）_ 喹唑啉-4-基]-胺 451.0 7.27 280 A (3-{3-[4-(3-甲基-4-苯氧基-苯胺基）-喹唑啉-6-基]-丙- 2-炔基卜3-氮雜-雙環[3.1.0]己 -6-基（1α，5α，6α) -甲醇 477.3 5.70 281 A， (3 -甲基-4-苯氧基-苯基）-{6-[3-(2-甲基-六氫吡畊-1-基）-丙-1-炔基]-喹唑啉-4-基卜胺 464.1 5.49 282 A， {6-[3-(2,6-二甲基-六氫吡畊 -1-基）-丙-1-炔基]-喹唑啉-4-基丨-(3·甲基-4-苯氧基-苯 基）-胺 478.3 5.57 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -140 - 519541 A7B7 五、發明說明（138) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 283 A (3-甲基-4-苯氧基·苯基M6-[3_(4_甲基-六氫吡畊-1-基）_ 丙-1-炔基]-喹唑啉-4-基卜胺 464.0 5.60 284 A 1-{3-[4-(3 -甲基-4-苯氧基-苯胺基）-喹唑啉-6-基]•丙-2-炔基卜六氫吡啶-4-醇 465.0 5.45 285 A 1-{3·[4-(3 -甲基-4-苯氧基-苯胺基）-喹唑啉-6-基]-丙-2 炔基卜吡咯啶-3-醇 451.3 5.38 286 K (3_甲基-4-苯氧基-苯基）-[6-(1-甲基-六氫吡啶-3-基乙炔 基）-喹唑啉-4-基卜胺 449.5 5.86 287 A (1-{3-[4-(3-甲基-4-苯氧基-苯胺基）-喹唑啉-6-基]-丙_2· 炔基卜吡咯啶-2-基）-甲醇 465.3 5.51 288 A (1-{3-[4-(3-甲基-4-苯氧基-苯胺基）-喳唑啉-6-基]_丙-2-炔基卜六氫吡啶-2-基）-甲醇 479.1 5.58 289 A 1-(3-丨4-[3-甲基-4-苯氧基-苯胺基）-喹唑啉-6-基]-丙-2-炔基卜六氫吡11定-3 _基）-甲醇 478.9 5.59 290 A 2-(甲基-{3-[4-(3-甲基-4-苯 氧基-苯胺基）-_哩啉-6 -基]-丙-2-炔基卜胺基）-乙醇 439.1 5.45 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 141 -------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 519541 五、發明說明（139) A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 291 A， 3-甲基-2-{3-[4-(3-甲基-4-苯 氧基-苯胺基）-喹唑啉-6-基]-丙-2-炔基胺基卜丁烷-1-醇 467.4 5.72 292 A (3 -甲基-4-本氣基-苯某）- [6-(2-六氫吡啶-3-基乙基）-喹 唑啉-4-基]-胺 439.3 5.33 293 A 4-[4-(3-甲基-4-苯氧基-苯胺 基）-喹唑啉-6-基乙炔基]•四 氫-哌喃-4-醇 452.1 6.76 294 A 4-[4-(3 -氯-4-本氧基-本胺基 )-喹唑啉-6-基乙炔基]-四氫- 哌喃-4-醇 471.9 6.94 295 K 4-甲基-2-{3-[4-(3-甲基-4-苯 氧基-苯胺基）-喹唑啉-6-基 乙炔基]-四氫-哌喃-4-醇 467.9 6.23 296 A 4-甲基-2-{3-[4-(3-甲基-4-苯 氧基-苯胺基）-喹唑啉-6-基]-丙-2-炔基胺基卜戊烷-1-醇 481.0 5.99 297 A， 3-{3-[4-(3-甲基-4-苯氧基-苯胺基）·喹唑啉-6-基]-丙-2-炔基胺基卜丙烷-1,2-二醇 495.0 4.94 298 A 1_{3-[4-(3-甲基-4-苯氧基-苯胺基）-喹唑啉-6-基]-丙-2- 炔基卜吡咯啶-2-羧酸甲酯 493.3 7.90 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -142 - (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 寶裝--------訂---- S! 519541 A7 B7 4 /fv 明 說 明 發 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基）-胺 306 A {6-[3-(3-二甲基胺基-D比咯 啶-1-基）-丙-1-炔基]-喹唑啉 -4 -基]-(3 -甲基-4-本氧基-苯 基）-胺 478.3 5.85 307 A 2-(1-{3-[4-(3-甲基-4-苯氧基 -苯胺基）-喹唑啉-6-基]-丙-2-炔基卜六氫吡啶-4-基）-乙 醇 493.1 5.50 308 K， {6-[1-(2-胺基-丙基）-六氫吡 啶-3_基乙炔基]-喹唑啉-4-基}-(3-甲基-4-苯氧基-苯基 )-胺 492.4 6.28 309 Κ 2-{3-[4-(3-甲基-4-苯氧基-苯胺基）-喹唑啉-6-基乙炔基 ]-六氫吡啶-1-基卜乙醇 479.3 5.66 310 J 3-[4-(4-溴-2-氟-苯胺基）-喹 口坐啉-6 -基乙炔基]-六氣D比卩定 -3-醇 442.9， 440.9 4.26 311 J 3-[4-(4-溴-2,6-二氟-苯胺基-喹唑啉-6-基乙炔基]-六氫吡 啶-3-醇 460.9， 459.1 4.24 312 Κ (6-[1-(2_甲氧基-乙基）-六氫 吡啶-3-基乙炔基]-喹唑啉- 493.1 6.05 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -144 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝--------訂---- 519541 五、發明說明（142) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4-基}-(3 -甲基-4-苯氧基-苯 基）-胺 314 J 6-羥基甲基-3-(4-(3-甲基-4-苯氧基-苯胺基）_喹唑啉-6-基乙炔基]-六氫卩比π定-3 -醇 424.2 8.64 315 A， {6-[3-(2,5-二氮雜-雙環 [2.21]庚-2·基）-丙-1-炔基]-喹唑啉-4-基}-(3_甲氧基-4-本氧基-苯基）-胺 478.2 4.92 316 A {6-[3-(6-二甲基胺基-3-氮雜 -雙環[3.1.0]己-3-基（1 α， 5 α，6 α ))-丙-1_炔基]-喹唑 啉_4_基}-(3-甲氧基-4·苯氧 基-苯基）-胺 506.1 5.28 317 J 5-羥基-5-[4-(3-甲基-4-苯氧 基-苯胺基）-喹唑啉-6-基乙 炔基]-六氫吡啶-2-羧酸醯胺 494.0 5.11 318 A 2-(4-丨3-[4-(3-甲基-4-苯氧基 -苯胺基）-喹唑啉-6-基]-丙-2-炔基卜六氫吡畊-1-基）-乙 醇 494.4 5.17 319 A 2-(4-丨3-[4-(3-甲氧基-4-苯氧 基-苯胺基）-D奎唑啉-6-基]-丙 -2-炔基}-六氫吡畊-1-基）_乙 510.1 4.89 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ “5 (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) ▼裝--------訂---- 519541 五、發明說明（143) A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 醇 320 J 3-羥基甲基-4-[4-(3-甲基-4-苯氧基-苯胺基）-喹唑啉-6-基乙炔基]-六氫吡啶-4-醇 481.0 4.94 321 J 3-羥基甲基-4-[4-(3-甲氧基-4 -苯氧基-苯胺基）-喹_啉-6-y乙炔基]-六氫吡啶-4-醇 497.0 4.63 322 A 1_{3-[4-(3-甲基-4-苯氧基-苯胺基）-喹唑啉-6-基]-丙-2-炔基卜六氫吡啶-4-酮 463.0 7.17 3 23 J (3-甲基-4-苯氧基-苯基）-[6-(3 -硫嗎福琳-4 -基-丙-1 -快基 )-喹唑啉-4-基]-胺 467.3 8.06 324 J 5-羥基甲基-3-[4-(3-甲基-4- 苯氧基-苯胺基）-喹唑啉-6-基乙炔基]-吡咯啶-3-醇 466.9 5.04 325 J 5- 羥基甲基-3-[4-(3-甲氧基-4-苯氧基-苯胺基喹唑啉- 6- 基乙炔基]-吡咯啶-3-醇 482.9 4.72 326 A 1_{3-[4-{3-甲基-4-苯氧基-苯胺基）-喹唑啉-6-基]-丙-2-炔基卜六氫吡D定-4 -酮肟 478.3 6.43 327 J 2-羥基甲基- 3-[4-(3-甲基-4-苯氧基-苯胺基）-喹唑啉-6- 482.0 6.13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -146 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 訂---- st 519541 A7 B7 五、發明說明（144) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基乙炔基]-四氫-哌喃-3 -醇 328 A 4-{3-[4-(3-甲基-4-苯氧基_ 苯胺基）-喹唑啉-6-基]-丙_2_ 炔基卜六氫吡畊-1 -羧酸乙酯 522.1 7.78 329 A 4-{3-[4-(3-甲氧基-4-苯氧基 -苯胺基）-喹唑啉-6-基]_丙_ 2 -炔基卜六氫吡畊-1 -羧酸乙 酯 538.3 7.16 330 J 4 -經基- 4- [4-(3-甲氧基-4-苯 氧基-苯胺基）-喹唑啉-6-基 乙炔基]-吡咯啶-2-羧酸醯胺 496.1 4.70 331 J 4-[4-(3-氯-4-苯氧基-苯胺基 )_喹唑啉-6-基乙炔基]_4-羥 基-吼咯啶-2-羧酸醯胺 500.2 5.21 332 J 4-羥基-4-[4-(3-甲基-4-苯氧 基-苯胺基）-喹唑啉-6-基乙 炔基]-吡咯啶-2-羧酸醯胺 480.3 50.3 333 A N-{3-[4-(3-甲基-4-苯氧基-苯胺基）-喹唑啉-6-基]-丙-2-炔基卜甲烷磺醯胺 459.0 6.85 334 A 1_(4-丨3-[4-(3-甲基-4-苯氧基 -苯胺基）-喹唑啉-6-基]-丙-2-炔基卜六氫吡畊乙酮 492.3 6.39 335 I 4-羥基-4-[4-(3-甲基-4-苯氧 495.3 5.90 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -147 - ----I I--I--in----訂---— — — — —— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 519541 A7B7 五一 明 0 明發 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基-苯胺基）-嘻哩琳-6_基乙 炔基]-四氫-哌喃-2 -吡咯啶-2-羧酸醯胺 336 J 4-羥基-4-[4-(3·甲氧基-4-苯 氧基-苯胺基）-喹唑啉-6-基 乙炔基]-四氫-哌喃-2-吡咯 啶-2-羧酸醯胺 511.1 5.49 337 ----.— J 4-[4-(3-氯-4-苯氧基-苯胺基 )_喹唑啉-6-基乙炔基]-4-羥 基-四氫-哌喃-2-吡咯啶-2-羧酸醯胺 515.2 6.09 338 A N-{3-[4-(3-甲氧基-4-苯氧基 -苯胺基）-喹唑啉-6-基]-丙-2-炔基卜甲烷磺醯胺 475.1 6.40 339 A {6-[3-(4-甲烷磺醯基-六氫 吡啡-1-基）-丙-1-炔基]-喹唑 啉-4-基丨-(3-甲基-4-苯氧基-苯基）-胺 528.1 7.08 340 A 4-{3-[4-(3-甲基-4-苯氧基_ 苯胺基）-喹唑啉-6-基]_丙-2-炔基}-六氫吡畊-卜羧酸甲基 醯胺 _ , _ 507.3 6.12 341 A 4-{3-[4-(3-甲氧基-4-苯氧基 -苯胺基）-喹唑啉-6 -基]-丙- 523.2 5.64 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）· 148 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 擎裳--------訂---- 519541 五、發明說明（146) A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-炔基卜六氫吡畊-1-羧酸甲 基醯胺 342 A (6-[3-(4-甲烷磺醯基-六氫 吡畊-1-基）-丙-1-炔基]-喹唑 琳- 4- }- (3 -甲氧基-4-本氧基-苯基）-胺 544.1 6.54 343 J 2-羥基甲基-4-[4-(3-甲基-4-苯氧基-苯胺基）-喹哩啉-6 -基乙炔基]-四氫-哌喃-4-醇 482.3 5.85 344 J 2-羥基甲基-4-[4-(3-甲氧基-4-苯氧基-苯胺基）-喹唑啉-6-基乙炔基]-四氫-哌喃-4-醇 498.3 5.43 345 J 4-[4-(3-氯-4-苯氧基-苯胺基 )-喹唑啉-6-基乙炔基]-2-羥 基甲基-四氫-哌喃-4-醇 502.2 6.04 346 A {6-[3-(1，1-二酮基-1&-異噻 唑啶-2-基）-丙-1-炔基]-喹唑 啉-4-基丨-(3-甲基-4-苯氧基-苯基）-胺 485.3 7.30 347 A {6-[3-(1，1 二酮基-1-&-異噻 唑啶-2-基）_丙-1-炔基]-喹唑 啉-4-基}-(3-甲氧基-4-苯氧 基-苯基）-胺 501.3 6.69 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -149 - ------------裝--------訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 參- 519541 A7 B7 五、發明說明（147) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 348 I N_{3-[4-(4-苯氧基-苯胺基）-喹唑啉-6-基]-丙-2-炔基卜乙 醯胺 409.0 6.03 349 I N-{3-[4-(3-氯-4-苯氧基-苯 胺基）-苯胺基）-喹唑啉-6-基 ]-丙-2-炔基}-乙醯胺 442.9 6.55 350 A {6-[3-(1，1 二酮基-1_&-硫嗎 福啉-4-基）-丙-1-炔基]-喹唑 啉-4-基}-(3-甲氧基-4-苯氧 基-苯基）-胺 515.2 6.40 351 A 4-{3-[4-(3-甲基-4-苯氧基-苯胺基）-喹唑啉-6-基]-丙- 2-炔基胺基卜六氫吡啶-1-羧酸 乙酯 536.6 6.04 352 A 4-{3-[4-{3-甲氧基-4-苯氧基 -苯胺基）-喹唑啉-6-基]-丙-2-炔基1胺基卜六氫吡啶-1-羧酸乙酯 552.3 5.97 353 J N-{3-[4-(3-甲基-4-苯氧基-苯胺基）-喹唑啉-6-基]-丙- 2-炔基卜丁醯胺 451.3 7.09 354 J [4-(2-氟-苯氧基）-3-甲基-苯 基]-(6-六氫吡啶-3-基乙炔 基-喹唑啉-4-基）-胺 453.4 5.55 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -150- 519541 A7 B7 五、發明說明（148) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 355 J [4-(3-氟-苯氧基）-3-甲基-苯 基]-(6-六氫吡啶-3-基乙炔 基-喹唑啉-4-基）-胺 453.4 5.75 356 I N-甲基-N-{3-[4-(4-苯氧基-苯胺基）-喹唑啉-6-基]-丙- 2-炔基卜乙醯胺 423.3 6.53 357 I N-甲基-N-{3-[4-(3-甲基-4-苯氧基-苯胺基）-喹唑啉-6 基]-丙-2-炔基}-乙醯胺 437.3 6.86 358 I N-{3-[4-(3-氯-4-苯氧基-苯 胺基）-喹唑啉-6-基]-丙-2-炔 基卜N_甲基乙醯胺 457.3 7.05 359 I 2,2-二甲基-N-{3-[4-(3-甲基 -4-苯氧基-苯胺基）-喹唑啉-6-基]_丙-2-炔基卜丙醯胺 465.0 7.57 360 J (3-甲基-4-苯氧基-苯基）-(6-吡咯啶-3-基乙炔基-喹唑啉-4-基）-胺 421.3 5.43 361 J [4-(2-氟-苯氧基）-3-甲基-苯 基]-(6_吼咯啶-3-基乙炔基-喹唑啉-4-基）-胺 439.0 5.39 362 J (3-氯-4-苯氧基-苯基）-(6•口比 咯啶-3-基乙炔基·喹唑啉-4-基）-胺 441.0 5.61 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -151- 519541 說明（149) A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 363 --— J (3-甲氧基-4-苯氧基-苯基）-(6-〇比咯啶-3-基乙炔基-口奎唑 琳一 4 -基）-胺 437.1 5.06 364 I 2-氯-N{3-[4-(3-甲基-4-苯氧 基-苯胺基）-喹唑啉-6-基]-丙 -2-炔基卜乙醯胺 457.0 7.00 3 6 5 ---~--- I 環丙烷羧酸{3-[4-(3-甲基-4-苯氧基-苯胺基）-喹唑啉-6-基]-丙-2-炔基卜醯胺 449.1 6.97 3 66 ---— I N-{3-[4-(3-甲基-4-苯氧基-苯胺基）-喹唑啉-6-基]-丙- 2-炔基卜丙醯胺 437.1 6.74 367 I 2-甲氧基-N-{3-[4-(3-甲基- 4-苯氧基-苯胺基）-喳唑啉-6_基]-丙-2-炔基卜乙醯胺 453.2 6.69 368 Μ N-{3-[4-(3-甲基-4-苯氧基-苯胺基）-喹唑啉-6-基]•丙- 2-炔基卜2-嗎福啉-4-基-乙醯 胺 508.0 6.49 369 A， 1·{3-[4-(3-甲基-4-苯氧基- 苯胺基）-喹唑啉-6-基]-丙-2-炔基卜六氫吡畊-2-羧酸甲酯 508.0 5.66 370 A 4-{3-[4-(3 -甲基-4-苯氧基- 苯胺基）_喹唑啉-6-基]-丙-2- 493.5 5.87 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -152 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 擎裝--------訂---- # 519541 說明（15〇) A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ____ 炔基卜六氫吡畊-1-羧酸甲基 醯胺 371 J (-)-(3 -甲基-4-苯氧基-苯基）_ (6_六氫吡啶-3(S)_基乙炔基-喹唑啉-4-基）-胺 435.1 5.61 372 -------- A， 4-胺基甲基-l-{3-[4-(3-甲基 -4-苯氧基-苯胺基）-喹唑啉-6-基]-丙-2-炔基卜吡咯啶- 3-醇 480.3 4.95 373 J 4_羥基-4-[4-(3_甲基-4-苯氧 基_苯胺基）_喹唑啉-6-基乙 炔基]-吡咯啶-2-羧酸甲基醯 胺 494.0 5.18 374 N (3·甲基-4-苯氧基-苯基）·（6-六氫吡啶-3-基乙炔基-吼啶 并[3,4-d]嘧啶-4-基）-胺 436.3 5.40 375 N (3-甲基-4-苯氧基-苯基）-(6-/、氣口比D定-4 -基乙快基-口比D定 并[3,4-d]嘧啶-4-基）-胺 436.3 5.32 376 J (3-甲氧基-4-苯氧基-苯基）-(6-六氫吡啶-4-基乙炔基-口奎 唑啉-4-基）-胺 451.3 5.17 377 J (3 -氯-4-本氧基-苯基）-(6 -六 氫吡啶-4-基乙炔基-Q奎唑啉- 455.0 5.7 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-153 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I裝--------訂---- 519541 A7 B7 五、發明說明（151) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4_基）-胺 378 J (3-甲基-4-苯氧基-苯基）-(6-六氫吡啶-4-基乙炔基-喹唑 啉-4-基）-胺 435.1 5.56 379 A 3(S)-[4-(3-甲基-4-苯氧基-苯胺基）-喹唑啉-6-基乙炔基 ]-六氫吡啶-1·羧酸甲基醯胺 492.3 7.15 380 I 3(S)-[4-(3-甲氧基-4·苯氧基 -苯胺基）-喹唑啉-6-基乙炔 基]-六氫吡啶-1-羧酸甲基醯 胺 509.4 6.65 381 I N-{1，1-二甲基-3-[4-(3-甲基 -4-苯氧基-苯胺基）-喹唑啉-6 -基]-丙-2-快基}-2,2,2-二每 -乙醯胺 505.0 8.15 382 J ( + )- (3 -甲基-4-本氧基-苯基 M6-六氫吡啶-3(R)-基乙炔 基-喹唑啉-4-基）-醯胺 435.3 5.61 383 I N-{ 1,1-二甲基一3_[4-(3-甲 基-4-苯氧基-苯胺基）-喹唑 啉-6-基]-丙-2-炔基}-乙醯胺 451.2 7.00 384 I Ν·{3-[4-(3-氯-4-苯氧基-苯 胺基）-喹唑啉-6-基]-1,1-二 甲基-丙-2-炔基卜乙醯胺 471.1 7.22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -154- --------————訂—I—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 519541 五、發明說明（152) A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 385 J [4-(2-氯-苯氧基）-3-甲基-苯 基]-(6-六氫吡啶-3-基乙炔 基-喹唑啉-4-基）-胺 469.0 5.97 386 J [4-(2 -甲氧基-苯氧基）-3*•甲 基-苯基]-(6-六氫吡啶-3-基 乙炔基-喹唑啉-4-基）-胺 465.1 5.31 387 J [3-甲基-4-(2-三氟甲基-苯氧 基）-苯基]-(6-六氫吡啶-3-基 乙炔基-喹唑啉-4-基）-胺 503.0 6.17 388 J [4-(2-乙基-苯氧基）-3-甲基-苯基]-(6-六氫吡啶-3-基乙 炔基-喹唑啉-4-基）-胺 463.0 6.38 389 J (6-氮雜環丁二烯-3-基乙炔 基-喹唑啉-4-基）-(3-甲基-4-苯氧基-苯基）-胺 407.3 5.31 390 I N-{ 1-甲基-3-[4-(3-氯-4-苯 氧基-苯胺基）-喹唑啉-6-基]-丙-2-炔基卜乙醯胺 456.9 6.84 391 I 1-甲基-3-[4-(3-甲基-4-苯氧基-苯胺基）-喹坐啉-6 -基]-丙-2-炔基卜乙醯胺 437.1 6.36 392 I N-{3-[4-(3-甲基-4-苯氧基-苯胺基）-喹唑啉-6-基]-丙- 2-炔基卜乙醯胺 422.8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -155 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝--------訂---- # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 519541 A7 B7 五、發明說明（153) 使用方法I及適當的起始物（依技藝上已知的方法製 得），可製得下列化合物（及彼等之藥學上可接受之鹽類 及溶劑化物），彼等爲本發明的一部分： 1— { 3 —〔4一 { 3 —甲基一 4 —苯氧基一苯胺基 } 一喹唑啉一 6 —基乙炔基〕一氮雜環丁二烯一 1 一基} —乙酮 1— {3 —〔4 — {3 —甲氧基1— 4 —苯氧基一苯 胺基} 一喹唑啉一 6 -基乙炔基〕一氮雜環丁二烯一 1 一 基} 一乙酮 1 一 { 3 —〔4 — { 3 —氯—4 —本氧基一本女基} 一喹唑啉一 6 —基乙炔基〕一氮雜環丁二烯一 1 一基丨一 乙酮 〔6 —（1 一甲烷磺醯基—氮雜環丁二烯—3 一基乙 炔基）一喹唑啉一 4 一基〕一（3 -甲基一 4 一苯氧基— 苯基）一胺 〔6 —（ 1—甲烷磺醯基一氮雜環丁二烯一 3 一基乙 炔基）一喹唑啉一 4 一基〕一（3 —甲氧基一 4 一苯氧基 一苯基）一胺 〔6 —（1 一甲烷磺醯基一氮雜環丁二烯一 3 一基乙 炔基）—喹唑啉一 4 一基〕—（3 -氯一 4 一苯氧基一苯 基）一胺 〔6 —（ 1 一甲烷磺醯基—吡咯啶一 3 一基乙炔基） 一 d奎唑啉一 4 一基〕—（3 —甲基一 4 一苯氧基一苯基） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -156 - -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) 五、 發明說明（ 胺 154) A7 B7 1 一甲烷磺醯基一批略11 定 奎口坐啉一 4 一基〕一（3 -甲氧基 一 3 —基乙炔基） 4 一苯氧基—苯基 〜胺 〔6 -（ 口奎唑啉一 4 3 —基乙炔基） 1 一甲烷磺醯基一批略B定 4 —苯氧基一苯基）一 基〕一（3 -氯 胺 1一 {3 —〔4 — (3 —甲基 D奎唑啉一 _ 4 一苯氧基一苯胺基 一 { 3 基） 酮 6 —基乙炔基〕一吡咯啶一1 一基）—乙酮 一〔4 一（ 3 —甲氧基一 4 一苯氧基—苯胺 一 6 —基乙炔基〕一吡咯啶一 1 —基丨—乙 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 —〔4 一（3 -氯一 4 一苯氧基一苯胺基） 一 D奎唑啉—6 -基乙炔基〕一吡咯啶一 1 —基} 一乙酮 1— {3 -〔4— (3 —甲基一 4 一苯氧基一苯胺基 )一喹唑啉一 6 —基乙炔基〕一六氫吡啶一 1 —基}—乙 酮 1— {3 —〔4— (3 —甲氧基一 4 —苯氧基一苯胺 基）一喹唑啉一 6 —基乙炔基〕—六氫吡啶—1 一基} 一 一 { 3 --------I----------訂--I----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 乙酮 -{ 〔4 一（ 3 —氯—4 一苯氧基一苯胺基） 一喹唑啉一6 —基乙炔基〕一六氫吡啶一 1 一基}—乙酮 〔6 — ( 1 —甲院磺醯基一六氫吡啶一 3 —基乙炔基 )—喹唑啉—4 一基〕一（3 —甲基一 4 一苯氧基一苯基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -157- 519541 A7 B7 1、發明說明（15句 )〜胺 〔6 —（ 1 一甲烷磺醯基一六氫吡啶一 3 —基乙炔基 )〜鸣唑啉一4 一基〕一（3 —甲氧基一 4 —苯氧基—苯 基）〜胺 〔6 — ( 1 —甲烷磺醯基一六氫吡啶一 3 —基乙炔基 )〜d|唑啉一 4 一基〕一（3 —氯一 4 一苯氧基一苯基） 〜胺 5 -〔4 — (3 —甲基—4 一苯氧基—苯胺基）—喹 d坐啉一 6 —基乙炔基〕—六氫吡啶—2 一酮 5 —〔4 一（3 —甲氧基1 一 4 一苯氧基一苯胺基） 一喹唑啉—6 —基乙炔基〕一六氫吡啶一 2 —酮 5 -〔4 一（3 -氯—4 一苯氧基—苯胺基）一 d奎口坐 啉一 6 -基乙快基〕一六氣卩比卩定一 2 —酮 4 一〔4 — (3 —甲基一 4 一苯氧基一苯胺基）一d奎 唑啉一 6 —基乙炔基〕—吡咯啶一 2 -酮 4 一〔4一（3 —甲氧基一 4 一苯氧基—苯胺基）— 咱唑啉一 6 —基乙炔基〕一吡咯啶一 2 —酮 4 一〔4 — (3 —氯—4 —苯氧基一苯胺基）一喹唑 啉一 6 —基乙炔基〕一吼略π定—2 —酮 1 一 {2 —〔4 — (3 —甲氧基一 4 一苯氧基一苯胺 基）一喹唑啉—6 —基乙炔基〕一嗎福啉一4 一基} 一乙 酮 1 一 {2 —〔4 — (3 -氯—4 一苯氧基一苯胺基） 一喹唑啉一 6 —基乙炔基〕一嗎福啉一 4 一基} 一乙酮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -158 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) |裝--------訂--11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 519541 A7 B7_ 五、發明說明（156) 〔6 —（ 4 一甲院擴釀基一嗎福琳一 2 —基乙快基） 一喹d坐啉一 4 一基〕一（3 —甲基—苯氧基一苯基）一胺 〔6 —（ 4 一甲院擴釀基一嗎福琳一 2 —基乙快基） 一喹哩啉一 4 一基〕一（3 —甲氧基1 一苯氧基一苯基） 一胺 〔6 —（ 4 一甲院擴酿基—嗎福琳一 2 —基乙快基） 一喹唑啉—4 一基〕—（3 -氯一苯氧基一苯基）一胺 6 —〔4 一（3 —甲基一 4 —苯氧基一苯胺基）一喹 唑啉一 6 -基乙炔基〕一嗎福啉一 3 —酮 6 —〔4 一（3 -甲氧基一 4 —苯氧基一苯胺基）一 喹唑啉一 6 —基乙炔基〕一嗎福啉一 3 —酮 6 —〔4 一（3 -氯一 4 一苯氧基一苯胺基）—喹唑 啉一 6 —基乙炔基〕一嗎福啉一 3 —酮 5 —〔4 一 { 3 —甲基—4 一苯氧基一苯胺基} 一喹 口坐琳一 6 一基乙快基〕一六氨d比啡一 2 —醒 5 —〔4 一 { 3 —甲氧基一 4 一苯氧基一苯胺基} 一 喹π坐啉一 6 —基乙炔基〕一六氫11比畊一 2 —酮 5 -〔4 一 { 3 —氯一 4 —苯氧基_苯胺基} 一喹哩 啉一 6 —基乙炔基〕一六氣吼哄一 2 —酮 6 —〔4 — (3 —甲基一 4 一苯氧基一苯胺基）一喹 口坐啉一 6 一基乙炔基〕一六氫d比啡一 2 —酮 6 —〔4 — (3 —甲氧基一 4 一苯氧基一苯胺基）一 喹U坐啉一 6 —基乙炔基〕一六氫哦D井一 2 —酮 6 -〔4 一（3 —氯一 4 一苯氧基一苯胺基）—喹口坐 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -159- 519541 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（157) 啉一 6 -基乙快基〕一六氫吼哄一 2 —嗣 1— {5 —〔4一（3 —甲基—4 一苯氧基一苯胺基 )一 d奎π坐琳一 6 —基乙快基〕一 3，4 — —^氯一 2H — 口比 啶—1 一基} 一乙酮 1 一 {5 —〔4 — (3 —甲氧基—4 —苯氧基一苯胺 基）一喹唑啉一 6 —基乙炔基〕—3，4 一二氫一 2H — 吼D定一 1 一基} 一乙酮 1— {5 —〔4 — (3 —氯—4 一苯氧基一苯胺基） —喹唑啉一 6 —基乙炔基〕一 3，4 一二氫—2 Η —吡啶 —1 一基} 一乙丽 〔6 — (1—甲烷磺醯基一1 ，4，5，6 —四氫一 吡啶一 3 —基乙炔基）一喹唑啉一 4 一基〕一（3 —甲基 一4一苯氧基一苯基）一胺 〔6 — (1—甲烷磺醯基一1 ，4，5，6 —四氫一 吼啶一 3 —基乙炔基）一喹唑啉一4 一基〕一（3 —甲氧 基一4一苯氧基一苯基）一胺 〔6 — (1—甲烷磺醯基一1，4，5，6 —四氫一 吡啶—3 —基乙炔基）一喹唑啉一 4 一基〕一（3 —氯— 4 —苯氧基—苯基）—胺 1 一 {5 —〔4 — (3 —甲基—4 —苯氧基—苯胺基 )—喹唑啉一 6 —基乙炔基〕一 3，6 —二氫一 2 Η —吡 D定—1 一基}—乙丽 1 一 {5 —〔4— (3 —甲氧基一4 一苯氧基一苯胺 基）一喹唑啉一 6 —基乙炔基〕一 3，6 —二氫—2Η — -----------·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 160 - 519541 Α7 Β7 五、發明說明（15S) D比陡一1 一基} 一乙酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 一 {5 —〔4 一（3 —氯一 4 一苯氧基一苯胺基） 一 d奎哩琳一 6 —基乙快基〕一 3，6 — —*氯一 2 Η — d比D定 一 1 一基}—乙酮 〔6 —（1—甲烷磺醯基一1 ，2，5 ，6 —四氫― 吡啶一 3 —基乙炔基）一喹唑啉一 4 一基〕一（3 —甲基 一4—苯氧基一苯基）一胺 〔6 — (1—甲烷磺醯基一1 ，2，5，6 —四氫— 吡啶一 3 —基乙炔基）一喹唑啉—4 一基〕一（3 —甲氧 基一4一苯氧基一苯基）一胺 〔6 — (1—甲烷磺醯基一1，2，5，6 —四氫一 吡啶一 3 —基乙炔基）—喹唑啉一 4 一基〕一（3 —氯一 4一苯氧基一苯基）一胺 1 一 {4 —〔4 — {3 —甲基一 4 —苯氧基一苯胺基 }—喹唑啉一 6 —基乙炔基〕一 3，6 —二氫一 2 Η —吡 啶一 1 一基}—乙酮 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1— {4 —〔4一 {3 —甲氧基1—4 —苯氧基一苯 胺基} 一喹唑啉一 6 —基乙炔基〕—3，6 —二氫一 2Η —吼Β定—1 一基} 一乙嗣 1— {4 一〔4 一 {3 -氯1— 4 一苯氧基一苯胺基 } 一喹υ坐琳一 6 —基乙快基〕一3，6 — —*氯一 2Η — 口比 口定一 1 一基} 一乙嗣 〔6 — (1—甲烷磺醯基一1 ，2，3，6 —四氫一 吡啶一 4 一基乙炔基）一喹唑啉—4 一基〕一（3 —甲基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -161- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 519541 A7 B7 五、發明說明（) 一4一苯氧基一苯基）一胺 〔6 — (1—甲烷磺醯基一1 ，2，3 ，6 —四氫一 吡啶一 4 一基乙炔基）一喹唑啉—4 一基〕一（3 —甲氧 基1一4一苯氧基一苯基）一胺 〔6 — (1—甲烷磺醯基一1 ，2，3 ，6 —四氫一 吡啶一 4 一基乙炔基）—喹唑啉一 4 —基〕一（3 —氯一 4 一苯氧基—苯基）—胺 N — { 1 ，1—二甲基一3 —〔4 — (3 —甲基一4 一苯氧基一苯胺基）一喹π坐琳一 6 -〕一丙一 2 -快基} -乙醯胺 N — { 1 ，1—二甲基一3 —〔4 — (3 —甲氧基一 4 —苯氧基一苯胺基）一喹坐琳一 6 —〕—丙一 2 -快基 } 一乙醯胺 N — { 1 ，1— —^甲基一3 —〔4 — (3 —氯一4 — 苯氧基—苯胺基）一喹唑啉一 6 -〕一丙一 2 -炔基} 一 乙醯胺 N— { 1 ，1—二甲基一3 —〔4— (3 —甲基一4 一苯氧基一苯胺基）一喹哩啉一 6 -〕一丙一 2 —快基} -甲烷磺醯胺 N — { 1 ，1—二甲基一3 —〔4 — (3 —甲氧基一 4 一苯氧基一苯胺基）—嗤哩琳一 6 -〕一丙一 2 -快基 } 一甲烷磺醯胺 N— { 1 ，1—二甲基一3 —〔4— (3 —氯一4 — 苯氧基一苯胺基）一喹唑啉一 6 -〕一丙一 2 -炔基} 一 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -162 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 519541 A7 B7 五、發明說明（160) 甲烷磺醯胺 N— { 1—甲基一3 —〔4— (3 —甲基一4 —苯氧 基一苯胺基）一喹唑啉一 6 -基〕—丙一 2 -炔基} 一乙 醯胺 N — { 1—甲基一3 —〔4 — (3 —甲氧基 1— 4 — 苯氧基一苯胺基）一喹哩啉一 6 -基〕—丙一 2 —快基} 一乙醯胺 N — { 1—甲基—3 —〔4 — (3 —氯一4 —苯氧基 一苯胺基）一喹唑啉一 6 -基〕一丙一 2 —炔基} 一乙醯 胺 N— { 1—甲基一3 —〔4 — (3 —甲基一4 —苯氧 基一苯胺基）一喹唑啉一 6 -基〕一丙一 2 —炔基} 一甲 烷磺醯胺 N — { 1—甲基一3 —〔4 — (3 —甲氧基 1— 4 — 苯氧基一苯胺基）一喹哩啉一 6 -基〕一丙一 2 -快基} 一甲烷磺醯胺 N — { 1—甲基一3 —〔4— (3 —氯—4 —苯氧基 —苯胺基）—喹唑啉一 6 —基〕一丙一 2 —炔基} 一甲院 磺醯胺 1— {3 —〔4 一（3 —甲基—4 —苯氧基—苯胺基 )一 d奎π坐琳一 6 -基〕一丙一 2 -快基}—六氯吼π定一 2 -酮 1 一 {3 —〔4一（3 —甲氧基一4 一苯氧基一苯胺 基）一喹唑啉一 6 一基〕一丙一 2 -炔基} 一六氫吡啶一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ’裝--------訂---- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -163 - 519541 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（161) 2 —酮 1— {3 -〔4_ (3 —氯一 4 一苯氧基一苯胺基） 一喹唑啉一 6 —基〕一丙—2 -炔基} 一六氫吡啶—2 - 酮 1— {3 —〔4一（3 —甲基一 4 一苯氧基—苯胺基 )一喹唑啉一 6 -基〕—丙一 2 -炔基} 一吡咯啶一 2 -酮 1 一 {3 —〔4 — (3 —甲氧基一4 一苯氧基—苯胺 基）一喹唑啉一 6 —基〕一丙一 2 —炔基} 一吡咯啶_ 2 一酮 1 一 {3 -〔4 — (3 -氯一 4 —苯氧基一苯胺基） 一喹唑啉一 6 —基〕一丙一 2 -炔基} 一吡咯啶一 2 —酮 〇 使用方法J及適當的起始物（依技藝上已知的方法製 得者）’可製得下列化合物（及彼等之藥學上可接受之鹽 類及溶劑化物），彼等爲本發明的一部分： (7 —甲氧基一 6 —六氫吡啶一 3 —基乙炔基一喹唑 啉一 4 一基）一（3 —甲基一 4 —苯氧基—苯基）—胺 (3 —氯一 4 一苯氧基一苯基）一（7 —甲氧基一 6 一六氣吼π疋一 3 -基乙快基一喧卩坐琳—4 一基）一胺 (3 —甲氧基一4 —苯氧基一苯基）一（7 —甲氧基 一 6 — /、氯吼b定一 3 一基乙快基一嗤哩琳一 4 一基）一月女 〔7— (2 —甲氧基一乙氧基）一 6 —六氫吡啶一3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-164 - ----—----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 519541 A7 B7 五、發明說明（162) 一基乙炔基—喹哩啉一 4 一基〕一（3 —甲基一 4 一苯氧 基一苯基）一胺 (3 —氯一 4 一苯氧基一苯基）一〔7 —（2 —甲氧 基一乙氧基）一 6 —六氫吼卩定一 3 —基乙炔基一喹卩坐啉一 4 一基〕一胺 〔7 —（2 —甲氧基一乙氧基）一 6 —六氫吡啶一3 一基乙快基一 d奎嗤琳—4 一基〕—（3 —甲氧基一 4 一苯 氧基一苯基）一胺 3 —〔7 — (2 —甲氧基一乙氧基）一4 一（3 —甲 基一 4 一苯氧基一苯胺基）一喹唑啉一 6 —基乙炔基〕— 六氫吡啶一 3 —醇 3 —〔7 — (2 —甲氧基一乙氧基）一4 — (3 —氯 一 4 一苯氧基一苯胺基）一喹唑啉一 6 -基乙炔基〕—六 氫吡D定一 3 —醇 3 —〔7— (2 —甲氧基一乙氧基）一4 — (3 —甲 氧基—4 一苯氧基—苯胺基）—喹唑啉—6 -基乙炔基〕 一六氫吡啶一 3 -醇 3 —〔7 —甲氧基—4 — (3 —甲基一4 一苯氧基一 苯胺基）一喹哩啉一 6 —基乙炔基〕一六氫吼D定一 3 —醇 3 —〔7 —甲氧基一 4 — (3 —氯一 4 一苯氧基—本 胺基）一喹唑啉一 6 —基乙炔基〕—六氫吡啶一 3 —醇 3 —〔7 —甲氧基一 4 — (3 —甲氧基一4 —苯氧基 一苯胺基）—π奎唑啉一 6 —基乙炔基〕—六氫吡啶一 3 — 醇 ________ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-165 - 1·— I 1 .^1 i^i ϋ ϋ · ϋ ϋ n -I I ϋ I · ϋ >1 >^1 ϋ ϋ ^1 ϋ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 519541 A7 B7 五、發明說明（163) (6 -氮雜環丁二烯—3 —基乙炔基一喹唑啉一 4 一 基）一（3 -甲氧基一 4 —苯氧基一苯基）一胺 (3 —甲基一 4 一苯氧基一苯基）一（6 —嗎福啉一 2 -基乙炔基一喹唑啉一 4 —基）—胺 (3 —甲氧基一 4 一苯氧基一苯基）一（6 —嗎福啉 一 2 -基乙炔基一喹唑啉一 4 一基）一胺 (3 -氯一 4 一苯氧基一苯基）一（6 —嗎福啉—2 一基乙炔基一喹唑啉一 4 一基）一胺 (3 —甲基—4 —苯氧基—苯基）—〔6 — (1，4 ，5，6 —四氫一吡啶一 3 —基乙炔基）一喹唑啉一4 — 基〕一胺 (3 —甲氧基—4 —苯氧基—苯基）—〔6 — (1， 4，5，6 —四氫一吡啶一3 —基乙炔基）一喹唑啉一 4 一基〕一胺 (3 -氯一 4 —苯氧基一苯基）一〔6 -（1 ，4， 5，6 —四氫一吡啶—3 -基乙炔基）一喹唑啉—4 一基 〕一胺 (3 —甲基一4 一苯氧基一苯基）—〔6 — (1，2 ，5，6 —四氫—吡啶—3 -基乙炔基）一喹唑啉一 4 一 基〕一胺 (3 —甲氧基一 4 —苯氧基一苯基）一〔6 —（1， 2，5，6 —四氫—吡啶—3 —基乙炔基）一喹唑啉一 4 一基〕一胺 (3 -氯一 4 —苯氧基—苯基）—〔6 -（1，2 ’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -166 - -----------裝--------訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 S19541 A7 _B7_ 五、發明說明（ 5，6 —四氫一吡啶一 3 -基乙炔基）—喹唑啉一 4 一基 〕一胺 (3 —甲基一 4 —苯氧基一苯基）—〔6 —（1，2 ，3，6 —四氯一吼卩定—3 —基乙快基）一唾卩坐琳一 4 — 基〕一胺 (3 —甲氧基—4 —苯氧基—苯基）一〔6 —（1， 2，3，6 —四氫一吡啶—3 —基乙炔基）一喹唑啉一 4 一基〕一胺 (3 —氯—4 —苯氧基—苯基）一〔6 — (1，2， 3，6 —四氫—吡啶—3 —基乙炔基）一喹唑啉一 4 —基 〕一胺 〔6— (3 —胺基一 3 —甲基一丁一 1 一炔基）—喹 唑啉一 4 一基〕一（3 一甲基一 4 一苯氧基—苯基）—胺 〔6 —（3 —胺基一 3_甲基—丁 — 1 一快基）一喹 唑啉一 4 一基〕—（3 —甲氧基—4 —苯氧基一苯基）一 胺 〔6 —（3 —胺基一 3 —甲基一丁 — 1 一炔基）一喹 唑啉一 4 一基〕一（3 -氯一 4 一苯氧基一苯基）一胺 〔6 -（3 -胺基一丁一 1 一炔基）—喹哩啉—4 一 基〕一（3 —甲基一 4 一苯氧基一苯基）一胺 〔6 — ( 3 -胺基一丁 — 1 一炔基）一喹唑啉一 4 — 基〕一（3 —甲氧基一 4 一苯氧基一苯基）一胺 〔6 -（ 3 -胺基—丁一 1 一炔基）一喹唑啉一 4 一 基〕一（3 -氯一 4 一苯氧基一苯基）一胺。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -167 - -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims (1)

  1. 519541 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 附件一 A: Cj] 第88 1 20466號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國91年8月16日修正 公告衣 種式丄_所示的化合物或其藥學上可接受之鹽類 或溶劑化物j NR1R3 R A
    X (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中： X爲N A爲 r^> r^> ^ 及 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中前述A部分帶有作爲取代基之R4基團； R 1 爲 Η ; R 2係獨立爲Η或C i — C 6烷基； R3 爲—（CRiR2)mR8，其中 m 爲 0 或 1 ; 或是R1及R3 —起形成下式所示的基
    團 其中該基團係任意經1至3個選自苯並磺醯基及苯甲 基之取代基所取代； R 4 爲一（C R 1 R 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 519541 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 ( C R 1 R 2 ) t R 9、- X 1 — R 1 2 — (c R 1 R 2 ) rn - C Ξ〇- ( C R 1 R 2 ) k R 1 3、-（ c R 1 R 2 ) rn- C - C 一 ( C R 1 R 2 ) k R 1 3 及-（ c R 1 R 2 ) t - R 9丨 ，其中m爲 〇 至 3 的整數 ，t 爲0至5 1 的: 整數，及k爲 1至 3的整數 y 且 與 R 9 的接點係經過R 9 基 團的碳原子； R 8爲經1至3個選自苯氧基及C i - 6烷基之取代基所 取代的苯基； R 9爲咪唑基、1 -六氫吡啶基、六氫吡啶基及四氫哌 喃基，其可任意地被1或2個選自羥基、C i - 6烷基及 C i - 6烷基胺基之取代基所取代； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 X 1爲C 3 —C 4 碳環 基團 > R 1 2爲R 6或- C ( 〇 ) R 6 . ， R 1 3爲- N R 1 R 1 2 或— 〇 R 1 2 ； R 6爲Η 、任意: 池經鹵素取代的C i f 5院基及 一 -CH厂 f/~\ \_/ 0 2 .如申 請專利 範圍 第1 項 之化合物 ，其 中A i 部分爲 其 中A 部分帶 有作爲 取代 基之 R 4基團。 3 .如申 請專利 範圍 第1 項 之化合物 ，.其 中R 4爲 — (c R 1 R ' ')m - C三 C 一 ( C R 1 R 2 )t R 9， 其中m 爲 0至 3的整 數且t 爲0 至5 的 整數。 4 .如申 請專利 丨範圍 第2 項 之化合物 ，其 中R 4爲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -2 - 519541 A8 B8 C8 D8 7T、申請專利教圍 —(C R 1 R 2 ) m — C 三 C — ( C R 1 R 2 ) t R 9 ,其中 m 爲0至3的整數且t爲0至5的整數。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 4爲 -(C R 1 R 2 ) m - C 三 C - ( C R 1 R 2 ) k R 1 3 或 —(CR'R^m— C = C— ( C R 1 R 2 ) , R 1 3 ,其中 m爲0至3的整數及k爲1至3的整數。 6 .如申請專利範圍第2項之化合物，其中R 4爲 —(C R 1 R 2 ) m - C = C - ( C R 1 R 2 ) kR13 或 —(C R 1 R 2 ) m - C - C - ( C R 1 R 2 ) k R 1 3 ,其中 m爲0至3的整數且k爲1至3的整數。 7 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 4爲 —X1 — R12，其中X1爲C3-C4碳.環基團；或是R 4爲 一（C R 1 R 2 ) t R 9，其中與R 9的接點係經過R 9的碳 原子。 8 .如申請專利範圍第2項之化合物，其中R 4爲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一 Xi — R12，其中X1爲C3— C4碳環基團；或是R4爲 —(C R 1 R 2 ) t R 9，其中與R 9的接點係經過R 9的碳 原子。 9 .如申s靑專利fe圍弟3項之化合物，其中R 爲經1 至3個選自苯氧基及C i - 6烷基之取代基所取代的苯基。 1 ◦.如申請專利範圍第4項之化合物，其中R 8爲經 1至3個選自苯氧基及C i - 6烷基之取代基所取代的苯基 〇 1 1 ·如申請專利範圍第5項之化合物，其中R 8爲經 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規i ( 210X 297公i 519541 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1至3個選自苯氧基及c 1 - 6院基之取代基所取代的苯基 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 2 .如申請專利範圍第6項之化合物，其中R 8爲經 1至3個選自苯氧_及c 1 - 6烷基之取代基所取代的苯基 〇 1 3 ·如申請專利範圍第7項之化合物，其中R 8爲經 1至3個選自苯氧基及c 1 - 6烷基之取代基所取代的苯基 〇 1 4 .如申請專利範圍第8項之化合物，其中R 8爲經 1至3個選自苯氧基及C 1-6院基之取代基所取代的苯基 0 1 5 .如申請專利範圍第1 〇項之化合物，其中R 4基 團中的m變數爲〇， R8基團中的t爲〇至2的整數，及 R 9爲咪唑基、1 -六氫吡啶基、六氫吡啶基及四氫哌喃基. ，其可任意地被1或2個選自羥基、Ci-6烷基及Ci-6 烷基胺基之取代基所取代。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 6 .如申請專利範圍第1 2項之化合物，其中R 4爲 —(CR'R2) -m— C 三 C 一 （CR'R2) kRi3，其中 m爲0且k爲1或2的整數。 1 7 ·如申請專利範圍第1 4項之化合物，其中R 4爲 —(C R 1 R 2 ) t R 9，其中與R 9的接點係經過R 9的碳 原子；t爲0至2的整數，且R 9爲爲咪唑基、1 一六氫吡 啶基、六氫吡啶基及四氫暇喃基，其可任意地被1或2個 選自羥基、C i 6烷基及C ! — 6烷基胺基之取代基所取代 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） :4- 519541 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍 0 1 8 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (1 一苯磺醯基一 1 Η -吲哚一 5 —基）—〔6 —( 3 -咪唑一 1 一基—丙一 1 一炔基）—咱唑啉—4 一基〕 一胺； (3 —甲基一 4 —苯氧基—苯基）一〔6 — (3 -六 氫吡哄一 1 一基一丙一 1 一炔基）一 _唑啉一 4 一基〕一 胺； (6 -環丁基一咱唑啉一 4 一基）一（4 —苯氧基一 苯基）一胺； 4 —〔 4 一（ 1—苯甲基—1 H — d引d朵一 5 —基胺基 )一 d奎π坐琳一 6 —基乙快基〕—1 一甲基—六氯吼卩定—4 一醇； 乙酸3 —〔 4 — ( 1 一苯磺醯基一 1 Η —吲哚—5 — 基胺基）一喹唑啉一 6 -基〕一烯丙酯； 4 一〔 4 一（ 4 一苯氧基一苯基胺基）一喹唑啉一 6 一基乙快基〕一四氫一卩旅喃一 4 一醇氫氣酸鹽； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3 -甲氧基一 4 一苯氧基一苯基）一（6 -六氣D比 啶—4 一基乙炔基—喹唑啉—4 一基）一胺； (3 -甲基—4 —苯氧基—苯基）一〔6 — (1—丙 基一六氫吡啶一 3 -基乙炔基）一喹唑啉一 4 一基〕一胺 ， { 6 —〔 1 — ( 2 —胺基一乙基）一六氣D比卩定一 3 — 基乙炔基〕一喹唑啉一 4 一基丨—（3 —甲基一 4 一苯氧 本ϋ尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210 X297公釐) :5 - 519541 A8 B8 C8 D8、申請專利範圍 基一苯基）一胺； 3 —丨 2 — 〔4 — (3 —甲基一4 — 基）一咱唑啉一 6 -基〕一乙基丨一六氫 2 —氯一 N — [3 — 〔4 — (3 —甲 一苯基胺基）一咱唑啉一 6 -基〕一丙一 醯胺； N — [ 3 -〔4 一（3 -甲基—4 —苯氧基一苯基胺 基）一咱唑啉一 6 -基〕一丙一 2 -炔基丨一 2 —嗎福啉 一 4 一基—乙釀肢， (3 -甲基一 4 一苯氧基—苯基）一（6 -六氫吡啶 —4 一基乙炔基一吼卩定並〔3，4 — d〕卩密D定一 4 一基） 一胺； 4 —胺基一4 一甲基一1—〔4一（3 —甲基一4 — 苯氧基一苯基胺基）一晴唑啉—6 —基〕一戊一 1 一基— 3 —醇。 1 9 . 一種製備如申請專利範圍第1項之化合物的方 法，其包含（a )令式1 1或_2_之化合物與式化合物反 m "Qi、 苯氧基-苯基胺 吡啶一 3 -醇； 基—4 —苯氧基 2 —炔基丨—乙 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Cl
    z 或
    2 HNR1R33 式中，Z爲離去基，且A'X'R1，R4及R3如前 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） -6 - 519541 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 文所定義， 或是（b )令式化合物與式_2_化合物反應 CI A：
    、N X 十 HNR1R3 3 式中，又、111、厶、114及113如前文所定義且21係 活化基團， 以得到式且_之中間產物 NR1R3 Z> A：,
    、N 5 式中，Z^X'Ri'A及R3如前文所定義且Z1係 轉化爲R 4基團，而該R 4基團可任意轉化爲另一個R 4基 團0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）
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