BG105842A - Заместени бициклени производни, полезни като противоракови средства - Google Patents

Заместени бициклени производни, полезни като противоракови средства Download PDF

Info

Publication number
BG105842A
BG105842A BG105842A BG10584201A BG105842A BG 105842 A BG105842 A BG 105842A BG 105842 A BG105842 A BG 105842A BG 10584201 A BG10584201 A BG 10584201A BG 105842 A BG105842 A BG 105842A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
quinazolin
methyl
phenoxy
piperidin
phenylamino
Prior art date
Application number
BG105842A
Other languages
English (en)
Inventor
John KATH
Norma TOM
Zhengyu Liu
Eric COX
Samit BHATTACHARYA
Joel Morris
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of BG105842A publication Critical patent/BG105842A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с формула, в която значенията на А, Х, R1, R3 и R4 са посочени в описанието и до техни фармацевтично приемливи соли и солвати. Изобретението се отнася също така до метод за лечение на атипично развитие на клеткипри бозайници чрез прилагане на съединенията, до фармацевтични състави, които ги съдържат, за лечение на такива болести, и до методи за получаване натези съединения.

Description

ЗАМЕСТЕНИ БИЦИКАЕНИ ПРОИЗВОДНИ, ПОЛЕЗНИ КАТО © ПРОТИВОРАКОВИ СРЕДСТВА
Област на техниката
Изобретението се отнася до нови бициклени производни, полезни при лечението на атипично развитие на клетки, като рак, при бозайници. Изобретението се отнася също до метод за използване на такива съединения при лечението на атипично развитие на клетки при бозайници, по-специално хора, и до фармацевтични състави, съдържащи такива съединения.
© Предшестващо състояние на техниката
Известно е, че една клетка може да стане ракова вследствие трансформацията на част от нейната ДНК в онкоген (т.е. ген, който при активирането му води до образуване на злокачествени туморни клетки). Редица онкогени кодират протеини, които са аберантни тирозин кинази, способни да предизвикат трансформация на клетките. Алтернативно, свръхекспресията на нормална протоонкогенна тирозин киназа може да предизвика пролиферативни смущения, водещи понякога до злокачествен фенотип.
Рецепторните тирозин кинази са ензими, които се намират в
··· ···· · ·· · ··· ···· ··· • ft····· ·· ··· ft· ft ft ft······ ft··· ft ·· ·· ····· клетъчната мембрана и притежават извънклетъчен домен на свързване за растежните фактори, например епидермалния растежен фактор, трансмембранен домен и вътреклетъчна част, чиито функции като киназа са да фосфорилират специфични тирозинови остатъци в протеините а с това и да влияят върху клетъчната пролиферация. Други рецепторни тирозин кинази включват с-егЬВ-2, c-met, tie-2, PDGFr, FGFr и VEGFR. Известно е, че такива кинази често са аберантно експресирани общо в човешкия рак, като рак на гърдата, гастроинтестинален рак като рак на колона, рак на стомаха и ректума, левкемия и рак на яйчниците, бронхите или панкреаса. Показано е също, че рецептора на епидермалния растежен фактор (EGFR), който притежава тирозинкиназна активност, е мутирал и/или свръхекспресиран в редица видове човешки рак, като тумори на мозъка, белите дробове, люспестите клетки, пикочния мехур, стомаха, гърдата, главата и гърлото, езофагиални, гинекологични и тироидни тумори.
Установено е съответно, че инхибитори на рецепторните тирозин кинази са полезни като селективни инхибитори на растежа на злокачествените ракови клетки. Например ербстатинът инхибитор на тирозин киназа, селективно потиска развитието на трансплантиран човешки карцином на млечната жлеза в атимни голи мишки, който експресира рецепторна тирозин киназа на епидермалния човешки фактор (EGFR), но не оказва действие върху растежа на друг карцином, който не експресира рецептор на епидермалния човешки фактор. Така, съединенията от настоящето изобретение, които са селективни инхибитори на някои рецепторни тирозин кинази, са полезни за лечение на атипичното развитие на клетки, по-специално рак, при бозайници. Освен към рецепторните тирозин кинази съединенията от настоящето изобретение могат да проявяват инхибиращи активност към редица други нерецепторни тирозин кинази (например lek, sre, abl) или серин/треонин кинази
·· ·· ·· · • · · · · · · • · · · · · • ···· ·· ·· · · · · · ·· · ·· · · ·· · · < (например циклин-зависими кинази).
Установено е също така, че редица други съединения, като стиренови производни, притежават инхибиращи свойства към тирозин киназата. Публикуваните в последно време пет европейски патентни заявки, а именно ЕР 0 566 226 А1 (публикувана на 20 октомври 1993), ЕР 0 602 851 А1 (публикувана на 22 юни 1994), ЕР 0 635 507 ΑΙ (публикувана на 25 януари 1995), ЕР 0 635 498 А1 (публикувана на 25 януари 1995) и ЕР 0 520 722 А1 (публикувана на 30 декември 1992), се отнасят до някои бициклени производни, поспециално хиназолинови производни, притежаващи противоракови свойства, които са в резултат на инхибиторните им свойства към тирозин киназата. Също така международната патентна заявка WO 92/20642 (публикувана на 26 ноември 1992) се отнася до някои бисмоно- и бициклени арилни и хетероарилни съединения като инхибитори на тирозин киназа, които са полезни за инхибиране на абнормалната клетъчна пролиферация. Международните патентни заявки WO96/16960 (публикувана на 6 юни 1996), WO 96/09294 (публикувана на 6 март 1996), WO 97/30034 (публикувана на 21 август 1997), WO 98/02434 (публикувана на 22 януари 1998), WO 98/02437 (публикувана на 22 януари 1998), и WO 98/02438 (публикувана на 22 януари 1998) също се отнасят до бициклени хетероароматни производни като инхибитори на тирозин кинази, които са полезни за същата цел.
Техническа същност на изобретението
Настоящето изобретение се отнася до съединения с формула 1
• · · · · · · • · · · · · · · • · · · · · · • ······ ·· · · · · · • · · · · · · · • · · ·· ·· ·· ·· и до техни фармацевтично приемливи соли и солвати, където:
X е N или СН;
А представлява кондензиран 5, 6 или 7-членен пръстен, съдържащ евентуално 1 до 4 хетероатома, които могат да бъдат еднакви или различни и са избрани от -Ν^)-, О и S(O)j, където j е цяло число от 0 до 2, като кондензираният пръстен съдържа общо 1, 2 или 3 двойни връзки, в това число връзката в пиридиновия или пиримидиновия пръстен, към който е кондензиран, където R| групата, прикачена към азота, липсва, ако двойната връзка включва посочената по-горе евентуална азотна група -N(R1)-, при условие, че кондензираният пръстен не съставлява част от пурина и че кондензираният пръстен не съдържа две съседни О или S(O)j групи и където въглеродните атоми от групата А са евентуално заместени с 1 до 3 Rs групи;
всеки Rj и R?e независимо Н или СГС6 алкил;
R3 е -(CR1R2)m-R8, където m е 0 или 1;
или R| и R3, взети заедно, образуват група с формула
където споменатата група е евентуално заместена с 1 до 3 R5 групи;
R4 е -(CR,R2)m-C=C-(CR1R2)tR9, -(CR1R2)m-C=C-(CR1R2)tR9, -C=NOR12 или -XrR12, където m е цяло число от 0 до 3, t е цяло число от 0 до 5 и Xj е двувалентна група, получена от азетидин, оксетан или карбоциклена група С3-С4;
·· · или R4 е (CR1R2)m-CsC-(CR1R2)kR13 или -(CR1R2)m-C=C(CR!R2)kR|3, където k е цяло число от 1 до 3 и m е цяло число от 0 до 3;
или R4 е -((RjR^tRg, където t е цяло число от 0 до 5 и мястото на свързване с R4 е при въглеродния атом на групата R9;
всеки R5 е независимо избран от хало, хидрокси, -NR^, СГС6 алкил, трифлуорометил, СГС6 алкокси, трифлуорометокси, -C(O)R6, -CO2R6, -NR6C(O)Rb -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, -NR6C(O)NR7Ri и © -NR6C(O)OR7;
всеки R6 и R7 е независимо избран от H, СГС6 алкил, -(CR1R2)t(C6-Cin арил) и -(CRjR^^-lO^eHeH хетероцикъл), където t е цяло число от 0 до 5, 1 или 2 пръстенни въглеродни атома от хетероциклената група са евентуално заместени с оксо група (=О) и алкиловите, ариловите и хетероциклените групи на горните R6 и R7 групи са евентуално заместени с 1 до 3 заместителя, избрани независимо от хало, циано, нитро, -NRjR^ трифлуорометил, трифлуорометокси, СГС6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, хидрокси и С(-С6 алкокси;
R8 е независимо избран от -(CRjR^Q-CjQ арил) и -(CR1R2)t(4-10-члeнeн хетероцикъл), където t е цяло число от 0 до 5, I или 2 пръстенни въглеродни атома от хетероциклената група са евентуално заместени с оксо група (= О) и всяка от горните групи R8 е евентуално заместена с 1 до 5 R10 групи;
R9 е неароматен моноциклен пръстен, кондензиран или мостов бициклен пръстен или спироциклен пръстен, където споменатият пръстен съдържа от 3 до 12 въглеродни атома и от 0 до • · ··· · ·· · · • · · ···· · · · • ······ · · · · · · · • · ···· · · · ···· · ·· ·· ·· · · · от неговите въглеродни атоми са евентуално заместени с хетерогрупа, избрана независимо от N, О, S(O)j, където j е цяло число от 0 до 2, и -NR12-, при условие че към всеки друг атом вътре в споменатия пръстен не са прикачени директно два О атома, две S(O)j групи, един О атом и една S(O)j група, един N атом и един S атом или един N атом и един О атом, и където въглеродните атоми на споменатия пръстен са евентуално заместени с 1 до 2 Rn групи;
всеки R10 е независимо избран от хало, циано, нитро, трифлуорометокси, трифлуорометил, азидо, хидрокси, СГС6 алкокси, СГС1О алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)NR1R7, -NR6C(O)OR7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, -SO2NR6R7, -S(O)j(CrC6 алкил), където j е цяло число от 0 до 2, -(CR1R2)t(C6-C10 арил), -(CRiR2)t(41()-членен хетероцикъл), -(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(C6-C10 арил), -(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(4-10-4neHeH хетероцикъл), -(CR]R2)tO(CR|R2)q(C6-C10 арил), -(CR1R2)tO(CR1R2)q(4-10-члeнeн хетероцикъл), -(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(C6-C10 арил) и -(CRjR^qSCO^(CR]R2)t(4-10^eHeH хетероцикъл), където j е Ο, 1 или 2, q и t са поотделно цяло число от 0 до 5, 1 или 2 пръстенни въглеродни атома от хетероциклените групи на горните групи R10 са евентуално заместени с оксо група ( = 0) и алкиловите, алкениловите, алкиниловите, ариловите и хетероциклените групи на горните групи Rl0 са евентуално заместени с 1 до 3 заместителя, избрани независимо от хало, циано, нитро, трифлуорометил, трифлуорометокси, азидо, -OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, СгС6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6·· · • · ·· ·· ·· · • · · · · ·· • · · ···· · · · • ···· ·· ·· · · · · · • · · · · · · · •· · ·· ·· · · ··· алкинил, -(CR|R2)t(C6-C10 арил) и -(СИ1К2){(4-10-членен хетероцикъл), където t е цяло число от 0 до 5;
всеки Rn е независимо избран от -R12, -ORb -NR1R2, -NR6C(O)R7, -NRftC(O)NR7R1, -NR6C(O)OR7 и -NR6SO2NR7R! или Rlt замества два водородни атома при въглерод, образувайки оксо група (С=О);
Rj2 е Rg, -C(O)R6 или -SO2R6, -C(O)NR(jR7, -SO2NR6R7 или -CO2R6;
© R1зe-NR1R|2или-OR12;
и където всеки от споменатите по-горе заместители съдържа СН3 (метилова), СН2 (метиленова) или СН (метинова) група, която не е прикачена към халогенна, SO или SO2 група или към N, О или S атом и евентуално носи при споменатата група заместител, избран от хидрокси, хало, СГС4 алкил, СГС4 алкокси и -NR,R2.
В едно специфично изпълнение на настоящето изобретение групата А от съединенията с формула 1 е избрана от
<А kA NA\ 5
N^A чХ Η /-ν VA , \A H
rv N \А zv ЪА 1 A O V \A
където горните групи А носят като заместители една R4 група и евентуално 1 до 3 R5 групи.
Други специфични изпълнения на съединенията с формула 1 включват тези, при които А е избрана от
където горните групи А носят като заместители една R4 група и евентуално 1 до 3 R5 групи.
Други специфични изпълнения на съединенията с формула 1 включват тези, при които А е избрана от
«ШМНВЙ ····
където горните групи А носят като заместители една R4 група и евентуално I до 3 R5 групи.
Други специфични изпълнения на съединенията с формула 1 включват тези, при които А е избрана от
Ν'
Н
Н N·
където горните групи А носят като заместители една R4 група и евентуално 1 до 3 R5 групи.
Други специфични изпълнения на съединенията с формула 1 включват тези, при които А е
където горните групи А носят като заместители една R4 група и евентуално 1 до 3 R5 групи.
Други специфични изпълнения на съединенията с формула 1 включват тези, при които R4 е -(CR1R2)m-C^C-(CR1R2)tR9, където m
1П ······
IV · ····· ···· е цяло число от 0 до 3 и t е цяло число от 0 до 5.
Други специфични изпълнения на съединенията с формула 1 включват тези, при които R4 е -(CR1R2)m-C=C-(CR1R2)t-R9, m е цяло число от 0 до 3 и t е цяло число от 0 до 5.
Други специфични изпълнения на съединенията с формула 1 включват тези, при които R4 е -(CR1R2)m-C^C-(CR1R2)kR13 или -(CR1R2)m-C=C-(CR1R2)kR13, където m е цяло число от 0 до 3 и k е цяло число от 1 до 3.
Други специфични изпълнения на съединенията с формула 1 включват тези, при които R4 е -C=NOR12 или -XrR12, където X! е двувалентна група, получена от азетидин, оксетан или карбоциклена група С3-С4; или R4 е -(CR^^Rq, като мястото на свързване с R9 е посредством въглероден атом от R9.
Други специфични изпълнения на съединенията с формула 1 включват тези, при които R8 е избран от -(СИ^г^фенил), -(CR1R2)t -(пиридил), -(CR | R2)t(iiHpHMHflHHWi), -(CRxR^inwMiHn), -(CR1R2)t(индазолил) и -(CR1R2)t(бeнзимидaзoлил), където t е цяло число от 0 до 5 и всяка от горните групи R8 групи е евентуално заместена с 1 до 5 групи R^.
Други специфични изпълнения на съединенията с формула 1 включват тези, при които R9 е 4 до 10-членна хетероциклена група, притежаваща от I до 3 хетерогрупи, както е показано на формула 1 по-горе и където споменатата грура R9 група е евентуално заместена с 1 до 2 групи Rn.
Предпочитаните съединения включват избраните от групата:
3-(4-( 1 -Бензенсулфонил-1Н-индол-5-иламино)-хиназолин-6-ил]• · • ·
алилестер на оцетната киселина;
(1-Бензенсулфонил-1Н-индол-5-ил)-{6-[3-(4-метил-пиперазин1 -ил)-проп-1 -инил ]-хиназолин-4-ил }-амин;
(1-Бензенсул фонил-1Н-индол-5-ил)-[6-(3-пиролидин-1-ил-проп-
1-инил)-хиназолин-4-ил]-амин;
4-(4-( 1 -Бензенсул фонил- 1Н-индол-5-иламино)-хиназолин-6илетинил]-пиперидин-4-ол;
(1-Бензенсул фонил- 1Н-индол-5-ил)-(6-пиперидин-4-илетинилхиназолин-4-ил)-амин;
[6-(4-Амино-тетрахидро-пиран-4-илетинил)-хиназолин-4-ил](1-бензенсул фонил-1Н-индол-5-ил)-амин;
1-Метил-4-14-[3-метил-4-(пиридин-2-илметокси)-фениламино]хиназол ин-6-илетинил } -пиперидин-4-ол;
1-(4-( 1 -Бензенсулфонил-1Н-индол-5-иламино)-хиназолин-6-ил]4-метил-пент- 1-ин-З-ол;
4- {4-[4-(1-фенил-етокси)-фениламино]-хиназолин-6илетинил } -тетрахидро-пиран-4-ол;
1-(4-( 1 -Бензенсул фонил-1 Н-индол-5-иламино)-хиназолин-6-ил ]-
4,4-диметил-пент- 1-ин-З-ол;
4,4-Диметил-1-{4-[4-( 1-фенил-етокси)-фениламино]-хиназолий6-ил}-пент-1-ин-3-ол;
3-{4-( 1 -(Пропан-2-сулфонил)-1Н-индол-5-иламино]-хиназолин-
6-илетинил }-пиперидин-3-ол;
1-Метил-3-(4-(4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6-илетинил]пиперидин-3-ол;
3-[4-(3-Метил-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6-илетинил]пиперидин-3-ол;
3-[4-(3-Хлоро-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6-ил]-1пиролидин-2-ил-проп-2-ин-1-ол;
5- (4-( I -Бензил- 1Н-индазол-5-иламино)-хиназолин-6-илетинил]- «мМШМ
4,4-диметил -оксазол идин-2-он;
4-Амино-1 -| 4-(3-хлоро-4-фенокси-фениламино)-хиназол ин-6ил ]-пент- 1-ин-З-ол;
4-Амино-1 -| 4-(3-хлоро-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6ил]-4-метил-пент- 1-ин-З-ол;
3-{2-[4-(3-Метил-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6-ил]етил}-пиперидин-3-ол;
и фармацевтично приемливите соли и солвати на горните съединения.
В съответствие с настоящето изобретение най-предпочитаните съединения включват тези, избрани от групата, състояща се от:
(+)-(3-Метил-4-фенокси-фенил)-(6-пиперидин-3(Я)-илетинилхиназолин-4-ил)-амин;
(-)-(3-Метил-4-фенокси-фенил)-(6-пиперидин-3(8)-илетинилхиназолин-4-ил)-амин;
Метиламид на 3-(8)-[4-(3-метил-4-фенокси-фениламино)хиназолин-6-илетинил]-пиперидин- 1-карбоксилна киселина;
Метиламид на 3-(8)-[4-(3-метокси-4-фенокси-фениламино)хиназолин-6-илетинил]-пиперидин- 1-карбоксилна киселина;
(3-Метил-4-фенокси-фенил)-(6-пиролидин-3-илетинилхиназолин-4-ил)-амин;
3- [4-(5-Метил-6-фенокси-пиридин-3-иламино)-хиназолин-6илетинил]-пиперидин-3-ол;
(-)-3-[4-(3-Метил-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6илетинил]-пиперидин-3-ол;
(+)-3-(4-(3- Метил-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6илетинил]-пиперидин-3-ол;
4- [4-(3-Метил-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6-илетинил]тетрахидро-пиран-4-ол;
{6-[1-(2-Метокси-етил)-пиперидин-3-илетинил]-хиназолин-413 ил}-(3-метил-4-фенокси-фенил)-амин;
[4-(2-флуоро-фенокси)-3-метил-фенил]-(6-пиперидин-3илетинил-хиназол ин-4-ил)-амин;
[4-(3-флуоро-фенокси)-3-метил-фенил]-(6-пиперидин-3ил етинил-хиназол ин-4-ил )-амин;
' (6-Азетидин-3-илетинил-хиназолин-4-ил)-(3-метил-4-феноксифенил)-амин;
3-{4-[4-(2-флуоро-фенокси)-3-метил-фениламино]-хиназолин-
6-илетинил }-пиперидин-3-ол;
3- {4-[4-(3-флуоро-фенокси)-3-метил-фениламино]-хиназолин-
6-илетинил } -пиперидин-3-ол;
4- [4-(3-Метил-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6-илетинил]пиперидин-4-ол;
(3-Хлоро-4-фенокси-фенил)-(6-пиперидин-3-ил етинилхиназол ин-4-ил) -амин;
3-[4-(3-Метил-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6-илетинил]8-аза-бицикло[3.2.1]октан-3-ол;
(3-Хлоро-4-фенокси-фенил)-(6-пиперидин-4-илетинилхиназолин-4-ил)-амин;
3-[4-(3-Метил-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6-илетинил]пиролидин-3-ол;
3-[4-(3-Метил-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-7-илетинил]пиперидин-3-ол;
и фармацевтично приемливите соли и солвати на горните съединения.
Други предпочитани съединения включват тези, избрани от групата, състояща се от:
М-{3-[4-(3-Хлоро-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6-ил]проп-2-инил }-ацетамид;
1Ч-{3-[4-(3-Метил-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6-ил]• ·
проп-2-инил }-ацетамид;
(3-{ 3-(4-(3-Метил-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6-ил]проп-2-инил}-3-аза-бицикло[3.1.0]хекс-6-ил)-метанол;
Метил амид на 4-{3-[4-(3-метокси-4-фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил ]-проп-2-инил } -пиперазин- 1-карбоксилна киселина;
{6-(3-( 1,1-Диоксо-1-тиоморфолин-4-ил)-проп-1-инил]хиназолин-4-ил } -(3-метил-4-фенокси-фенил)-амин;
1- {3-(4-(3-Метил-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6-ил]проп-2-инил }-пиперидин-4-ол;
М-{1-Метил-3-[4-(3-метил-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-
6-ил]-проп-2-инил }-ацетамид;
Ь1-{3-[4-(3-Хлоро-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6-ил]-1метил-проп-2-инил }-ацетамид;
N-{1,1 -Диметил-3-[4-(3-метил-4-фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил]-проп-2-инил}-ацетамид;
4-(4-( 1 -Бензенсулфонил- 1Н-индол-5-иламино)-хиназолин-6илетинил]-1 -метил-пиперидин-4-ол;
3-(4-( 1 -Бензенсулфонил- 1Н-индол-5-иламино)-хиназолйн-6илетинил]-пиперидин-3-ол;
3-[4-(3-Бромо-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6-илетинил]пиперидин-3-ол;
3-[4-(4-Бензенсулфонил-3-метил-фениламино)-хиназолин-6илетинил]-пиперидин-3-ол;
3-(4-(4-Циклохексилокси-3-метил-фениламино)-хиназолин-6илетинил]-пиперидин-3-ол;
2- Метил-4-(4-(3-метил-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6ил ]-бут-3-ин-2-ол;
2- Амино-4-(4-(3-метил-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6ил ]-бут-3-ин- Бол;
3- (4-(3-Метил-4-фенилсулфанил-фениламино)-хиназолин-6-
• · • • · • · 9 9 9
• 9 • • · • · 9 9 9 9
• • · • · ·· 9 9 9
• ···· • · · 9 9 9 9 9 9
• • · 9 9 9 9
···· • ♦ · 9 9 9 9 99 9
илетинил]-пиперидин-3-ол;
и фармацевтично приемливите соли и солвати на горните съединения.
Други предпочитани съединения от настоящето изобретение включват тези, избрани от групата, състояща се от:
3-[4-(3-Хлоро-4-флуоро-фениламино)-хиназолин-6-илетинил]пиперидин-3-ол;
3-[4-(3-Етинил-фениламино)-хиназолин-6-илетинил]пиперидин-3-ол;
Р (3-Метил-4-фенокси-фенил)-[6-( 1-метил-пиперидин-Зилетинил)-хиназолин-4-ил]-амин;
(3-Метил-4-фенокси-фенил)-[6-(2-пиперидин-3-ил-етил)хиназолин-4-ил]-амин;
3-{2-[4-(3-Метил-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6-ил]етил}-пиперидин-3-ол;
3-[4-(4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6-илетинил]пиперидин-3-ол;
Бензиламид на 3-оксо-5-(4-пиролидин- 1-ил-бутил )-1,2,3,5тетрахидро-бензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-4-карбоксилна © киселина;
и фармацевтично приемливите соли и солвати на горните съединения.
Изобретението се отнася също и до метод за лечение на атипично развитие на клетки при бозайник, в това число човек, включващ прилагане на споменатия бозайник на количество от съединение с формула 1, като е дефинирано по-горе, или негова фармацевтично приемлива сол или солват, ефективно за лечението на атипично развитие на клетки. В едно изпълнение на този метод, атипичното развитие на клетки е рак, включващ, но без да се ограничава до тях, рак на белия дроб, костен рак, рак на панкреаса, • · • · кожен рак, рак на главата или шията, кожен или интраокуларен меланом, рак на матката, рак на яйчниците, рак на ректума, рак на аналната област, рак на стомаха, рак на на дебелото черво, рак на гърдата, карцином на тръбите, карцином на ендометриума, карцином на цервикалния канал, вагинален карцином или карцином на вулвата, болест на Hodgkin, рак на езофагуса, рак на тънките
Λ черва, рак на ендокринната система, рак на тироидните, паратироидните или адреналните жлези, сарком на меките тъкани, рак на уретрата, рак на пениса, рак на простатата, хронична илц остра левкемия, лимфоцитен лимфом, рак на пикочния мехур, рак
на бъбрека или уретера, клетъчен ренален карцином, карцином на бъбречното легенче, неоплазми на централната нервна система, първичен лимфом на ЦНС, тумори на гръбначния стълб, глиоми на гръбначния мозък или аденоми на хипофизата или комбинация от един или повече от горните видове рак. В друго изпълнение на споменатия метод цитираното атипично развитие на клетки е доброкачествена пролиферативна болест, включваща, но без да се ограничава до тях, псориазис, доброкачествена хиперплазия на простатата или рестеноза.
Изобретението се отнася също и до метод за лечение на атипично развитие на клетки при бозайник, включващ прилагане на споменатия бозайник на количество от съединение с формула 1 или негова фармацевтично приемлива сол или солват, ефективно за лечението на атипично развитие на клетки в комбинация с антитуморно средство, избрано от групата, състояща се от митотични инхибитори, алкилиращи средства, антиметаболити, интеркалиращи антибиотици, инхибитори на растежния фактор, инхибитори на клетъчния цикъл, ензими, топоизомеразни инхибитори, модификатори на биологичния отговор, антитела, цитотоксици, антихормони и антиандрогени.
Изобретението се отнася също до фармацевтичен състав за • · · лечение на атипично развитие на клетки при бозайник, в това число човек, включващ количество от съединение с формула 1, като е дефинирано по-горе, или негова фармацевтично приемлива сол или солват, ефективно за лечението на атипично развитие на клетки и фармацевтично приемлив носител. В едно изпълнение на споменатия състав, цитираното атипично развитие на клетки е рак, включващ, но без да се ограничава до тях, рак на белия дроб, костен рак, рак на панкреаса, кожен рак, рак на главата или шията, кожен или интраокуларен меланом, рак на матката, рак на яйчниците, рак на ректума, рак на аналната област, рак на стомаха, рак на на дебелото черво, рак на гърдата, карцином на тръбите, карцином на ендометриума, карцином на цервикалния канал, вагинален карцином или карцином на вулвата, болест на Hodgkin, рак на езофагуса, рак на тънките черва, рак на ендокринната система, рак на тироидните, паратироидните или адреналните жлези, сарком на меките тъкани, рак на уретрата, рак на пениса, рак на простатата, хронична или остра левкемия, лимфоцитен лимфом, рак на пикочния мехур, рак на бъбрека или уретера, клетъчен ренален карцином, карцином на бъбречното легенче, неоплазми на централната нервна система, първичен лимфом на ЦНС, тумори на гръбначния стълб, глиоми на гръбначния мозък или аденоми на хипофизата или комбинация от един или повече от горните видове рак. В друго изпълнение на споменатия метод цитираното атипично развитие на клетки е доброкачествена пролиферативна болест, включваща, но без да се ограничава до тях, псориазис, доброкачествена хиперплазия на простатата или рестеноза.
Изобретението се отнася също до фармацевтичен състав за лечение на атипично развитие на клетки при бозайник, в това число човек, включващ количество от съединение с формула 1, като е дефинирано по-горе, или негова фармацевтично приемлива сол или солват, ефективно за лечението на атипично развитие на клетки в • · · ·
комбинация с фармацевтично приемлив носител и антитуморно средство, избрано от групата, състояща се от митотични инхибитори, алкилиращи средства, антиметаболити, интеркалиращи антибиотици, инхибитори на растежния фактор, инхибитори на клетъчния цикъл, ензими, топоизомеразни инхибитори, модификатори на биологичния отговор, антитела, цитотоксици, антихормони и антиандрогени.
Изобретението се отнася също и до метод за получаване на съединение с формула 1
и негови фармацевтично приемливи соли и солвати, където
A, X, Rb R4 и R3 са според дефинираното по-горе, включващ или (а) взаимодействие на съединение с формула 11 или 2 със съединение с формула 3
+ HNRjR3 където Z е отцепваща се група и A, X, Rb R4 и R3 са според дефинираното по-горе или (Ь) взаимодействие на съединение с формула 7 със съединение с формула 3 • · ·
къДето X, Zb A, Rj и R3 са според дефинирането по-горе и Zj е активираща група, до получаване на междинно съединение с формула 5
където Zb X, R1? А и R3 са според дефинираното по-горе и Z( се превръща в група R4.
Терминът атипично развитие на клетки, както е използван тук, ако не е посочено друго, се отнася до клетъчен растеж, който не се подчинява на нормалните регулаторни механизми (например загуба на контактно инхибиране). Това включва атипично развитие на: (1) туморни клетки (тумори), които се разрастват вследствие експресиране на мутирала тирозин киназа или свръхекспресия на рецепторна тирозин киназа; (2) доброкачествени или злокачествени клетки на други пролиферативни болести, при които настъпва активиране на аберантна тирозин киназа; (4) всякакви тумори, които се разрастват от рецепторни тирозин кинази; (5) всякакви тумори, които се разрастват от активиране на аберантна серин/треонин киназа; и (6) доброкачествени или злокачествени клетки на други пролиферативни болести, при които настъпва активиране на аберантна серин/треонин киназа.
·· · ·· ·· ·· ··· ···· ··· • · · ···· ·· • ······ ·· ···· ···· · ·· ·· ·· ···
Терминът лекуване, както е използван тук, ако не е посочено друго, означава обратно развитие, облекчаване, инхибиране на напредването или превенция на болестта или състоянието, за което е приложен терминът, или един или повече симптоми на такава болест или състояние. Терминът лечение, както е използван тук, ако не е посочено друго, се отнася до действието лекуване катр лекуване е дефинирано непосредствено по-горе..
Терминът хало, както е използван тук, ако не е посочено друго, означава флуоро, хлоро, бромо или йодо. Предпочитани хало групи са флуоро, хлоро и бромо.
Терминът алкил, както е използван тук, ако не е посочено друго, включва наситени едновалентни въглеводородни радикали, притежаващи прави, разклонени или циклични групи (в това число кондензирани и мостови бициклични и спироциклични групи) или комбинация от горните групи. За да притежава една алкилова група циклични групи, групата трябва да съдържа най-малко три въглеродни атома.
Терминът алкенил, както е използван тук, ако не е посочено друго, включва алкилови групи, притежаващи най-малко една въглерод-въглеродна двойна връзка, като алкил е според дефинираното по-горе, и включва Е и Z изомери на споменатата алкенилова група.
Терминът алкинил, както е използван тук, ако не е посочено друго, включва алкилови групи, притежаващи най-малко въглеродвъглеродна тройна връзка, като алкил е според дефинираното погоре.
Терминът алкокси, както е използван тук, ако не е посочено друго, включва О-алкилови групи, като алкил е според дефинираното по-горе.
Терминът арил, както е използван тук, ако не е посочено ·· · друго, включва органичен радикал, получен от ароматен въглеводород чрез отстраняване на един водород, например фенил или нафтил.
Терминът 4-10-членен хетероцикъл, както е използван тук, ако не е посочено друго, включва ароматни и неароматни хетероциклени групи, съдържащи един до четири хетероатома, всеки избран от О, S и N, като всяка хетероциклена група има от 4 до 10 атома в пръстенната си система, и при условие, че пръстенът на споменатата група не съдържа два съседни О или S атома. Неароматните хетероциклени групи включват групи, притежаващи само 4 атома в пръстенната си система, но ароматните хетероциклени групи трябва да съдържат най-малко 5 атома в пръстенната си система. Хетероциклените групи включват бензокондензирани пръстенни системи. Пример за 4-членна хетероциклена група е азетидинил (получен от азетидин). Пример за
5-членна хетероциклена група е тиазолил, а пример за 10-членна хетероциклена група е хинолинил. Примери за неароматни хетероциклени групи са пиролидинил, тетрахидрофуранил, дихидрофуранил, тетрахидротиенил, тетрахидропиранил, дихидропиранил, тетрахидротиопиранил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, хомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 1,2,3,6-тетрахидропиридинил, 2-пиролинил, 3-пиролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дихидропиранил, дихидротиенил, дихидрофуранил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]хексанил, 3-азабицикло[4.1.0]хептанил, азабицикло[2.2.2]хексанил, ЗН-индолил и хинолизинил. Примери за ароматни хетероциклени групи са пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пиролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, цинолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, , хиноксалинил, нафтхиридинил и фуропиридинил. Горните групи, когато са получени от изброените по-горе групи, могат да бъдат прикачени към С или N, където е възможно, например група, получена от пирол може да бъде пирол-1-ил (прикачена към N) или пирол-3-ил (прикачена към С). Освен това група, получена от имидазол, може да бъде имидазол-1-ид (прикачена към N) или имидазол-3-ил (прикачена към С). Пример за хетероциклена група, в която 2 пръстенни въглеродни атома са заместени с оксо (=О) групи, е 1,1 -диоксо-тиоморфолинил.
Терминът фармацевтично приемлива сол(и), както е използван тук, ако не е посочено друго, включва соли на киселинни или базични групи, които могат да участват в съединенията с формула 1. Съединенията с формула 1, които по природа са базични, могат да образуват голямо разнообразие от соли с редица органични и неорганични киселини. Киселините, които могат да бъдат използвани за получаване на фармацевтично приемливи киселинно присъединителни соли на такива базични съединения с формула 1 са тези, образуващи нетоксични киселинно присъединителни соли, т.е. соли, съдържащи фармакологично приемливи аниони като ацетатни, бензенсулфонатни, бензоатни, бикарбонатни, бисулфатни, битартаратни, боратни, бромидни, калциевоедетатни, камсилатни, карбонатни, хлоридни, клавуланатни, цитратни, дихидрохлоридни, едетатни, едисилатни, естолатни, езилатни, етилсукцинатни, фумаратни, глюцептатни, глюконатни, глутаматни, гликолиларсанилатни, хексилрезорцинатни, хидрабаминни, хидробромидни, хидрохлоридни, йодидни, изотионатни, лактатни, лактобионатни, ·· · ·· ·· ··· · · · · · • · · · · · ·
лауратни, малатни, малеатни, манделатни, мезилатни, метилсулфатни, мукатни, напсилатни, нитратни, олеатни, оксалатни, памоатни (ембонатни), палмитатни, пантотенатни, фосфатни/дифосфатни, политал актуронатни, салицилатни,
стеаратни, субацетатни, сукцинатни, танатни, тартаратни, теоклатни, тозилатни, триетиододни и валератни соли. Тъй като едно отделно съединение от настоящето изобретение може да съдържа повече от една киселинна или базична група, съединенията от настоящето изобретение могат да включват в единичното съединение единични, двойни или тройни соли.
Съединенията от настоящето изобретение, които са кисели по природа, могат да образуват базични соли с редица фармацевтично приемливи катийони. Примерите за такива соли включват солите на алкални и алкалоземни метали и по-специално калциевите, ·магнезиевите, натриевите и калиевите соли на съединенията от настоящето изобретение.
В съединенията с формула 1, където са използвани означения като (CRjR^q или (CRiR2)t, Ri и R2 могат да се изменят при всяка итерация на q или t в горната формула 1. Когато например q или t е 2, означенията (CR1R2)q или (CRiR2)t могат да бъдат равни на -СН2СН2- или -СН(СН3)С(СН2СН3)(СН2СН2СН3)- или всякакъв брой от подобни групи, попадащ в обхвата на дефинициите за Rj и R2. Освен това, както е отбелязано по-горе, всякакви заместители, включващи СН3(метилова), СН2(метиленова) или СН(метинова) група, която не е прикачена към халогено, SO или SO2 група или към N, О или S атом, носи евентуално при споменатата група заместител, избран от хидрокси, Q-Сд алкокси и -NRiR2.
В горните съединения с формула 1, където R4 е -(CR^X24 ·· ·· ·· ·«· ····· • · · · · ··· • ···· · · е ·· · · • · · · · · · M4I · ·· · ··· посредством
CRiRnRn, групата R12 е свързана за предпочитане посредством въглероден атом, в случай че е моноциклен пръстен, а в случай че е бициклен пръстен, може да бъде свързана или въглероден или посредством азотен атом.
притежават различни
Някои съединения с формула 1 могат да асиметрични ’ центрове и следователно се явяват енантиомерни форми. Всичките оптични изомери и стереоизомери на съединенията с формула 1 и смеси от тях се разглеждат като включващи се в обхвата на изобретението. По отношение на съединенията с формула 1 изобретението включва използването на рацемат, една или повече енантиомерни форми, една или повече диастереомерни форми или смеси от тях. Съединенията с формула 1 могат да бъдат и под формата на тавтомери. Изобретението се отнася до използването на всички тавтомери и смеси от тях.
Въпросното изобретение също така включва изотопно белязани съединения, които са идентични на цитираните при Формула 1, но на практика един или повече атоми са заместени с * *· атом, притежаващ атомна маса или масов номер, различен от атомната маса или атомния номер, срещащ се обикновено в природата. Примери за изотопи, които могат да се съдържат в съединения от изобретението, включват изотопи на водорода, въглерода, азота, кислорода, фосфора, флуора и хлора, като 2Н, 3Н, 13✓'ч 14z^> 15к т Ιδζ'χ 17/\ 31т) 32т) 35q 18тт 36/-^
С, С, Ν, Ο, Ο, Р, Р, S, F и С1 съответно. Съединения от настоящето изобретение, техни пролекарства и фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения или на споменатите пролекарства, които съдържат споменатите по-горе изотопи и/или други изотопи на други атоми, са също в обхвата на това изобретение. Някои изотопно белязани съединения от настоящето изобретение, например тези, при които са включени радиоактивни ·· · ·· ·· ·· · • · · ···· · · ·· • · · * · ·· ·· · __ · ···· ·· · · ··· · · 25 · · ······· ···· · ·· ·· ·· ···
I Λ изотопи като Н и С, са полезни при анализа на разпределението на лекарството и/или субстрата в тъканта. Особено предпочитани заради лесното им получаване и отчитане са съдържащите тритий, например 3Н и въглерод-14, например 14С изотопи. Освен това заместването с по-тежки изотопи като деутерий, например Н, може да даде някои терапевтични предимства в резултат на по-голямата метаболитна стабилност, например увеличаване на полуживота in vivo или намаляване на изискванията по отношение на дозировката и следователно могат да бъдат предпочитани при някои обстоятелства. Изотопно белязани съединения с формула 1 от това изобретение и техни пролекарства могат най-общо да бъдат получени чрез извършване на процедурите, разкрити в дадените подолу схеми и/или примери чрез заместване на изотопно небелязан реагент с лесно достъпен изотопно белязан реагент.
Схема 1
+ HNRiR3
Схема 2
Подробно описание на изобретението
Общите методи за синтез, които могат да бъдат цитирани за получаването на съединенията от настоящето изобретение, са дадени в американски патент 5,747,498 (издаден на 5 май 1998), американска патентна заявка сериен номер 08/953078 (подадена на
• ·
октомври 1997), WO 98/02434 (публикуван на 22 януари 1998), WO 98/02438 (публикуван на 22 януари 1998), WO 96/40142 (публикуван на 19 декември 1996), WO 96/09294 (публикуван на 6 март 1996), WO 97/03069 (публикуван на 30 януари 1997), WO 95/19774 (публикуван на 27 юли 1995) и WO 97/13771 (публикуван на 17 април 1997). Горните патенти и патентни заявки са включени изцяло за позоваване. Някои изходни вещества могат да бъдат получени съгласно методи, известни на специалиста в тази област и могат да бъдат направени известни модификации съгласно също така , известни методи. Стандартният метод за получаване на 6йодохиназолинон е даден в Stevenson, Т. М., Kazmierczak, F., Leonard, N. J., J. Org. Chem. 1986, 51, 5, p. 616. Катализирани от паладий присъединявания на борната киселина са описани в Miyaura, N., Yanagi, Т., Suzuki, A. Syn. Comm. 1981, 11, 7, p. 513. Катализирани от паладий присъединявания по Heck са описани в Heck et. al., Organic Reactions, 1982, 27, 345 или Cabri et. al., Acc. Chem. Res. 1995, 28, 2. Катализирани от паладий присъединявания на алкини с крайна тройна връзка към арилхалогениди могат да се видят Gastro et. al., J.
Org. Chem. 1963, 28, 3136 или Sonogashira et. al., Synthesis, 1977, 777. ~
За получаване на алкил- и циклоалкилцинкови реактиви специалистът може да се обърне към Rieke, R. D., Hanson, Μ. V., Brown, J. D., Niu, Q. J., J. Org. Chem., 1996, 61, 8, p. 2726. Получаването на азетидинил- цинк може да бъде осъществено с помощта на методите, които могат да се намерят в Billotte, S. Synlett, 1998, 379. Синтезът на алкини с крайна тройна връзка може да бъде изпълнен като се използват подходящо заместени/защитени алдехиди, както е описано в Colvin, Е. W. J. et. al., Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1977, 869; Gilbert, J. C. et. al., J. Org. Chem., 47, 10. 1982; Hauske, J. R. et. al., Tet. Lett., 33, 26, 1992, 3715; Ohira, S. et. al., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 9, 1992, 721; Trost, В. M., J. Amer. Chem. Soc., 119, 4, 1997, 698; или Marshall, J. A. et. al., J. Org. Chem., 62, • · • a
13,1997,4313.
Алтернативно алкини с крайна тройна връзка могат да бъдат получени по двустепенен метод. Първо се прибавя литиевия аниой на (триметилсилил)ацетилен към подходящо заместен/защитен кетон алдехид, както в: Nakatani, К. et. al. Tetrahedron, 49, 9, 1993, 1901. Впоследствие може да' бъде използвано допълнително освобождаване от защита за изолиране на междинния краен алкин както в Malacria, М.; Tetrahedron, 33, 1977, 2813; или White, J. D. et. al., Tet. Lett., 31, 1, 1990, 59. Получаването на ариламини като феноксианилини, бензилоксианилини, фенилсулфонилиндоли, бензилиндоли или бензилиндазоли може да бъде извършено посредством редукция на съответните нитро-междинни съединения. Редукцията на ароматните нитрогрупи може да бъде проведена по методите, описани от Brown, R. К., Nelson, в N. A. J. Org. Chem. 1954, р. 5149; Yuste, R„ Saldana, M, Walls, F., Tet. Lett. 1982, 23, 2, p. 147; или в WO 96/09294, цитиран по-горе. Нитрозаместени N1фенилсулфонилиндоли/индазоли могат да бъдат получени по методите, които могат да бъдат намерени в Sundber g, R. J., Bloom, J. D., J. Org. Chem. 1980, 45, 17, p. 3382; Ottoni, O. et al. Tetrahedron, 1998, 54, 13915; или Boger, Dale L. et. al.; J. Org. Chem. 55, 4, 1990, 1379. Заместени нитро Nl-бензилиндоли/индазоли могат да бъдат получени по методите, които могат да бъдат намерени в Makosza, М.; Owczarczyk, Z.; J. Org. Chem., 54, 21, 1989, 5094; Adebayo, Adelaide T. Ο. M. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1989, 1415; или WO 98/02434, цитирани по-горе. Бензилоксинитробензенови междинни съединения могат да бъдат получени по методите, дадени в WO 98/02434, цитиран по-горе. Алтернативно, арилметокси- или арилоксинитробензенови производни могат да бъдат получени от халонитробензенови прекурсори посредством нуклеофилно заместване на халида с подходящ алкохол, както е описано в Dinsmore, C.J. et. al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, 10, 1997, 1345; Loupy, ·· ·
A. et. al., Synth. Commun., 20, 18, 1990, 2855; или Brunelle, D. J., Tet. Lett., 25, 32, 1984, 3383.
Изходните вещества, чийто синтез не е описан отделно погоре, са или търговски продукти или могат да бъдат получени с използване на известни в практиката методи.
Във всяка от реакциите, дискутирани или показани на горните ' схеми, ако не е посочено друго, налягането не е критично. Налягания от 0.5 атмосфери до около 5 атмосфери са обикновено приемливи, като за удобство се предпочита налягането на околната среда, т.е. около I атмосфера.
Когато съединението с формула HNR4R3 е евентуално заместена индолова или индолинова група, такива съединения могат да бъдат получени съгласно един или повече методи, известни на специалиста в тази област. Такива методи са описани в РСТ международна патентна заявка номер WO 95/23141 и в W.C. Sumpter w and F.M. Miller, Heterocyclic Compounds with indole and Carbazole Systems, в том 8 на The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Interscience Publishers Inc., New York (1954). Евентуалните заместители могат да бъдат включени както е по-удобно - преди или след етапа на присъединяване, показан на Схема 1. Преди етапа на присъединяване първичните или вторични аминогрупи (различни от споменатия амин с формула HNRjR3) за предпочитане са защитени с използване на азот-защитни групи, известни на специалиста в тази област. Такива защитни групи и тяхното използване са описани в T.W. Greene и P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, John Wiley & Sons, New York, 1991.
Във връзка c горната Схема 1 съединението с формула 1 може да бъде получено чрез присъединяване на съединението с формула ·· · « · · · • · · · · • · · · ·· ······ ·· · • ·· · ·
2, където X, А и R4 са според дефинираното по-горе и Z е отцепваща се група, такава като заместено феноксипроизводно (такива заместители могат да включват хало, циано, нитро и/или СрС6 алкилови групи) или хлоро, с амин с формула 3, където R] и R3 са според дефинираното по-горе, в безводен разтворител, като η ч разтворителят е избран по-специално от DMF (Ν,Νдиметилформамид), DME (етиленгликол диметилетер), DCE (дихлороетан), трет-бутанол и фенол или смес от горните разтворители, при температура в интервала от около 50 - 150°С за време от 1 до 48 часа. Съединението с формула 3 може да бъде получено по методите, известни на специалиста в тази област, като редукция на нитрили, редукция на имини или енамини, редукция на оксими, първични или вторични амиди, редукция на нитрогрупа или редукционно аминиране или на RtNH2 и R3CH(O) или на R3NH2 и
R(CH(O). Съединението с формула 2 може да бъде получено посредством третиране на съединение с формула 4, показано на Схема 2, където е активираща група, например бромо, йодо, -N2 или -OTF (който е -OSO2CF3) или прекурсорите на активираща група като NO2, NH2 или ОН, с присъединяващ реагент, като алкин с крайна тройна връзка, алкен с крайна двойна връзка, винилхалогенид, винилстанан, винилборан, алкилборан или алкилили алкенилцинков реактив.
Алтернативно съединенията с формула 1 могат да бъдат получени съгласно синтезите, дадени на Схема 2. На Схема 2 съединение с формула 8, в която X е NH, може да бъде получено от съединение с формула 9, където А и Z j са според дефинираното погоре и Z3 е NH2, С ,-С6 алкокси или ОН, съгласно един или повече от методите, описани в WO 95/19774, цитиран по-горе, а съединение с
формула 8, в която X е СН може да бъде получено от съединение с формула 10, където А и Z4 са според дефинираното по-горе, съгласно метода, описан в WO 95/19774, цитиран по-горе. Съединението с формула 8 може да бъде превърнато в съединение с формула 7 посредством третиране на изходното съединение с 'хлориращ реагент, например РОС13 или C1C(O)C(O)C1/DMF в халогениран разтворител при температура в интервала от около 60°С до 150°С за време от около 2 до 24 часа. Съединението с формула 7 може да бъде превърнато в съединение с формула 6, където Z е заместено феноксипроизводно посредством третиране на изходното съединение с подходящ метален феноксид, например натриев фенолат, в разтворител, например DMF или фенол, при температура в интервала от около 0°С до 100°С за време от около 2 до 24 часа. Съединението с формула 6 може да бъде приведено във взаимодействие с куплиращ реагент като алкин с крайна тройна връзка, алкен с крайна двойна връзка, винилхалогенид, винйлстанан, винилборан, алкилборан или алкил- или алкенилцинков реактив, до получаване на съединение с формула 2.
Съединението с формула 2 след това може да бъде трансформирано в съединение с формула 1 чрез присъединяване с амин с формула 3. Алтернативно, съединението с формула 1 може да бъде получено чрез взаимодействие на алкин с крайна тройна връзка, алкен с крайна двойна връзка, винилхалогенид, винилстанан, винилборан, алкилборан или алкил- или алкенилцинков реактив със съединение с формула 7 до получаване на междинно съединение с формула 11. Междинното съединение 11 може впоследствие да бъде присъединено с амин с формула 3 до получаване на съединението с формула 1. Друг алтернативен метод за синтез на производни с формула 1 включва присъединяване на хлорохиназолин 7 с амин 3, последвано от следващо присъединяване на междинното съединение с алкин с крайна тройна връзка, алкен с крайна двойна връзка, винилхалогенид, винилстанан, винилборан, алкилборан или алкилили алкенилцинков реактив.
Съединенията от настоящето изобретение могат да притежават асиметрични въглеродни атоми. Диастереомерните смеси могат да бъдат разделени на отделните диастереомери въз основа на техните физикохимични различия по методите, известни на специалиста в тази област, например посредством хроматография или фракционна прекристализация. Енантиомерите могат да бъдат разделени чрез превръщане на енантиомерните смеси в диастереомерна смес посредством взаимодействие с подходящо оптически активно съединение (например алкохол), разделяне на диастереомерите и превръщане (например хидролизиране) на отделните диастереомери в съответните чисти енантиомери. Всички такива изомери, в това число диастереомерни смеси и чисти енантиомери се считат като част от изобретението.
Съединенията с формула 1, които по природа са базични, могат да образуват голямо разнообразие от различни соли с редица неорганични и органични киселини. Въпреки че такива соли за прилагането им на животни трябва да бъдат фармацевтично приемливи, в практиката често е желателно първо съединението с формула 1 да се изолира от реакционната смес под формата на фармацевтично неприемлива сол и тогава последната просто да се превърне обратно в свободното базично съединение чрез третиране с алкален реагент и впоследствие свободната база да се превърне във фармацевтично приемлива киселинно присъединителна сол. Киселинно присъединителните соли на базичните съединения от изобретението се получават лесно чрез третиране на базичното съединение с практически еквивалентно количество от избраната минерална или органична киселина в среда на воден разтворител .
или в подходящ органичен разтворител като метанол или етанол. При внимателно изпаряване на разтворителя лесно се получава желаната твърда сол. Желаната киселинна сол може също така да бъде утаена от разтвора на свободната база в органичен разтворител чрез прибавяне към разтвора на подходящата минерална или органична киселина.
Тези съединения с формула 1, които са кисели по природа, могат да образуват базични соли с редица фармакологично приемливи катиони. Примери за такива соли включват солите на алкални и алкалоземни метали и по-специално натриевите и калиевите соли. Всичките тези соли се получават по конвенционалните методи. Химичните бази, които се използват като реагенти за получаване на фармацевтично приемливите базични соли от изобретението са тези, които с киселите съединения с формула 1 образуват нетоксични базични соли. Такива нетоксични базични соли включват получените с фармакологично приемливи катиони като натриев, калиев, калциев, магнезиев и др. Тези соли могат да бъдат получени лесно чрез третиране на съответните кисели съединения с воден разтвор, съдържащ желаните фармакологично приемливи катиони и след това изпаряване на получения разтвор до сухо, за предпочитане при понижено налягане. Алтернативно те могат да бъдат получени също чрез смесване на нисши алканолови разтвори на киселинните съединения и желаните алкалнометални алкоксиди и впоследствие изпаряване на получения разтвор до сухо по същия начин както погоре. Във всеки случай за предпочитане е да се използват стехиометрични количества от реагентите, за да се осигури пълното протичане на реакцията и получаване на максимален добив от желания краен продукт.
Съединенията от настоящето изобретение са силни инхибитори на фамилията егЬВ от онкогенни и протоонкогенни протеинови тирозин кинази като рецептор на епидермалния растежен фактор (EGFR), erbB2, HER3 или HER4 и с това те всичките са приложими за терапевтична употреба като антипролиферативни средства (например противоракови) при бозайници, по-специално при хора. Съединенията от настоящето изобретение са също така инхибитори на ангиогенезиса и/или васкулогенезиса. По-специално съединенията от настоящето изобретение са полезни за профилактика и лечение на редица хиперполиферативни разстройства при хора като злокачествени и доброкачествени тумори на черния дроб, бъбреците, пикочния мехур, гърдата, стомаха, яйчника, колоректума, простатата, панкреаса, белия дроб и вулвата, тироидни, хепатикови карциноми, саркоми, глиобластоми, хиперпластични състояния на главата и шията и други хиперпластични състояния като доброкачествена хиперплазия на кожата (например псориазис) и доброкачествена хиперплазия на простатата (ВРН). Освен това се очаква съединенията от настоящето изобретение да притежават активност към редица левкемии и лимфоидни злокачествени заболявания.
Съединенията от настоящето изобретение могат също така да бъдат полезни при лечението на други разстройства, при които се намесва аберантна експресия, лиганд/рецепторни взаимодействия или активация или сигнални действия, свързани с различни протеинови тирозин кинази. Такива разстройства могат да включват тези от нервно, глиално, астроцитално, хипоталамусово и от друго гландуларно, макрофагиално, епителиално, стромално и бластоцелно естество, при които се включват аберантна функция, експресия, активация или сигнализиране на егЬВ тирозин кинази. В допълнение съединенията от настоящето изобретение могат да ·· · «· ·· ··· ··· · · · ····· • · 1 « · ·· · *· qc * 9* ·· * · ··· ·· oo · · · · · · · ·· ···· · ·· ·· ·· ··· бъдат от терапевтична полза при възпалителни, ангиогенни и имунологични разстройства, включващи както идентифицирани, така и неидентифицирани тирозин кинази, които се инхибират от съединенията от настоящето изобретение.
In vitro активността на съединенията с формула 1 може да бъде определена по следния метод.
Анализът на с-егЬВ2 киназа е подобен на описания преди това от Schrang et. al., Anal. Biochem. 211, 1993, 233-239. Nunc MaxiSorp 96ямкови плочи са покрити чрез инкубиране в продължение на една нощ при 37°С със 100 mL на ямка от 0.25 mg/mL Poly (Glu, Tyr) 4:1 (PGT) (Sigma Chemical Co., St. Louis, МО) в PBS (буфериран c фосфат физиологичен разтвор). Излишъкът от PGT се отстранява чрез аспириране и плочата се измива трикратно с буфер за измиване (0.1% Tween 20 в PBS). Киназната реакция се извършва в 50 mL от 50 mM HEPES (pH 7.5), съдържащ 125 тМ натриев хлорид, 10 тМ маггнезиев хлорид, 0.1 тМ натриев ортованадат, 1 mM АТР, 0.48 mg/mL (24 ng/well) c-erbB2 вътреклетъчен домен. Вътреклетъчният домен на егЬВ2 тирозин киназата (аминокиселини 674-1255) се експресира като слят GST протеин в Baculovirus и се пречиства посредством свързване към и елуиране от покрити с глутатион зърна. Прибавя се съединението в DMSO (диметилсулфоксид) до получаване на крайна концентрация в DMSO 2.5%. фосфорилирането започва при прибавяне на АТР (аденозинтрифосфат) и продължава 6 минути при стайна температура и постоянно разбъркване. Киназната реакция се прекъсва при аспириране на реакционната смес и следващо промиване с буфер за измиване (виж по-горе), фосфорилираният PGT се измерва при 25 минути инкубиране с 50 mL на ямка конюгирано с HRP PY54 (Oncogene Science Inc. Uniondale, NY) антифосфотирозиново антитяло, разредено до 0.2 mg/mL в блокиращ ·» · • · · • · · .· ·*:· • ·· · · ·· ·♦ • · · · ♦ I ·· • · · · • · · · ·« • ·· •· •· • · · за на за на буфер (3% BSA и 0.05% Tween 20 в PBS). Антитялото се отстранява чрез аспириране и плочата се промива четирикратно с буфер измиване. Колориметричният сигнал се получава при прибавяне ТМВ (3,3',5,5'-тетраметилбензидин) пероксидазен субстрат микроямките (Kirkegaard and Perry, Gaithersburg, MD), 50 mL ямка и се прекъсва чрез прибавяне на 0.09 М сярна киселина - 50 mL на ямка. фосфотирозинът се определя чрез измерване на абсорбцията при 450 nm. За контролата сигналът обикновено е 0.6-
1.2 абсорбционни единици, основно без среда (фон) в ямките с бе*з PGT субстрат и е пропорционален на времето на инкубиране в продължение на 10 минути. Инхибиторите се установяват по намалението на сигнала по отношение на клетките без инхибитор и се определят 1С5П стойностите, съответстващи на концентрацията на съединението, необходима за 50% инхибиране.
Активността на съединенията с формула 1 in vivo може да бъде определена по степента на инхибиране на развитието на тумор от изпитваното съединение по отношение на контрола. Ефектът на инхибиране на туморния растеж с различните съединения е определен съгласно метода на Corbett Т. Н., et al. Tumor Induction Relationships in Development of Transplantable Paxs of the Colon in Mice for Chemotherapy Assays, with a Note on Carcinogen Structure, Cancer Res., 35, 2434-2439 (1975) и Corbett, T. H., et al., A Mouse Colon-tumor Model for Experimental Therapy, Cancer Chemother. Rep. (Part 2). 5, 169-186 (1975) c известни модификации. Туморите са предизвикани в левия хълбок чрез подкожно инжектиране на 1 - 5 X 106 log култивирани туморни клетки (миши FRE-ErbB2 клетки или човешки SK.OV3 оварилни карциномни клетки), суспендирани в 0.4 ml RPMI 1640. След изтичането на достатъчно време, за да станат а
туморите опипваеми (размер 100-150 mm / 5-6 mm в диаметър) опитните животни (атимни женски мишки) са третирани с ·· « • · • · · • ···· ·· #· ·· • · · · · ·· • · ·· · · • · · · · ·« • · · · ·♦ активното съединение (приготвено с концентрация 10 до 15 mg/mL в 5 Geluzire) чрез интраперитонеално или перорално прилагане един
V или два пъти дневно в продължение на 7 до 10 последователни дни. За да се определи антитуморния ефект туморът е измерван в милиметри с калибри на Vernier по два диаметъра и размерът на тумора (mm3) е изчислен по формулата: Размер на тумора (mm3) = (дължина х [широчина] )/2, съгласно методите на Geran, R.I., eLal. Protocols for Screening Chemical Agents и Natural Products Against Animal Tumors and Other Biological Systems, Third Edition, Cancer ChemotheL Rep., 3, 1-104 (1972). Резултатите са изразени като процентно инхибиране съгласно формулата:
Инхибиране (%) (TuWконтрола _ TuWTecTBaHO/TuWKOHTpOJla х 100%.
Имплантирането на тумор в хълбока дава възпроизводим ефект доза/отговор за различни химиотерапевтични средства и методът на измерване (диаметър на тумора) е реален метод за оценка на скоростта на развитие на тумора.
Прилагането на съединенията от настоящето изобретение (наричани оттук нататък активно(и) съединение(я)) може да стане по всеки един от методите за доставяне на съединената на мястото на действие. Тези методи включват орален начин на прилаган^, интрадуоденален начин, парентерално инжектиране (в това число интравенозно, подкожно, мускулно, вътресъдово или инфузионно), локално и ректално прилагане.
Количеството на прилаганото активно съединение ще зависи от лекувания обект, остротата на разстройството или състоянието, честотата на прилагане и преценката на лекуващия лекар. Ефективната доза обаче е в интервала от около 0.001 до около 100 mg на kg телесна маса на ден, за предпочитане около 1 до около 35 ·· · ·· ·· ·« · • · · ···· ···· • · · ···· ·· · • ···· · · · · · · · · · • · ······· ···· · ·· ·· ·· ··· mg/kg дневно, като единична или многократна доза. За 70килограмов човек тя възлиза на около 0.05 до около 7 g дневно, за предпочитане около 0.2 до около 2.5 g дневно. В някои случаи могат да бъдат напълно достатъчни дозировки под долната спомената граница, докато в други случаи могат да се използват далеч поголеми дози без да бъде причинен страничен ефект, при условие, че по-големите дози първоначално са разделени на няколко малки дози за прилагане през целия ден.
Активното съединение може да бъде приложено под формата на индивидуална терапия или да включва едно или повече антитуморни вещества, например такива избрани от митотични инхибитори, например винбластин; алкилиращи средства, например цис-платин, карбоплатин и циклофосфамид; антиметаболити, например 5-флуороурацил, цитозинарабинозид и хидроксиуреа или например един от предпочитаните антиметаболити, разкрити. в Европейска патентна заявка No. 239362 като М-(5-[Н-(3,4-дихидро-2метил-4-оксохиназолин-6-илметил)-К-метиламино]-2-теноил)-Еглутамова киселина; инхибитори на растежния фактор; инхибитори на клетъчния цикъл; интеркалиращи антибиотици, например адриамицин и блеомицин; ензими, например интерферон; и антихормони, например антиестрогени като Nolvadex™ (тамоксифен) или например антиандрогени като Casodex™ (4'-циано3-(4-флуорофенилсулфонил)-2-хидрокси-2-метил-3'(трифлуорометил)пропионанилид). Такова комбинирано лечение г - w може да се осъществи по пътя на едновременно, последователно или разделено прилагане на дози на отделните компоненти на лечение.
фармацевтичният състав може например да бъде във форма, подходяща за орално прилагане - под формата на таблетки, капсули, хапчета, прах, състави за забавено освобождаване, разтвор, суспензия, за парентерално инжектиране - под формата на стерилен ·· ···♦
разтвор, суспензия или емулсия, за локално прилагане - под формата на мехлем или крем или за ректално прилагане - под формата на свещички. фармацевтичният състав може да бъде в единични дозирани форми, подходящи за индивидуално прилагане на точни дозировки. фармацевтичният състав включва конвенционален фармацевтичен носител или ексципиент и съединение съгласно изобретението като активна съставка. Освен това той може да включва други медицински или фармацевтични средства, носители, добавки и др.
Примерните форми за парентерално прилагане включват разтвори или суспензии на активните съединения в стерилни водни разтвори, например воден разтвор на пропиленгликол или декстроза. Такива дозирани форми при желание могат да бъдат подходящо буферирани.
Подходящите фармацевтични носители включват инертни разредители или пълнители, вода и различни органични разтворители, фармацевтичните състави могат при желание да включват допълнителни компоненти като коригиращи вкуса средства, свързващи вещества, ексципиенти и др. Така таблетките за орално прилагане съдържат редица различни ексципиенти, като например лимонената киселина може да бъде използвана заедно с различни дезинтегратори като нишесте, алгинова киселина и някои силикатни комплекси и със свързващи вещества като захароза желатин и акация. Освен това за нуждите на таблетирането често могат да бъдат полезни лубриканти като магнезиев стеарат, натриев лаурилсулфат и талк. Твърдите състави от подобен тип могат да бъдат използвани също в меки и твърди желатинови капсули. Следователно предпочитаните вещества включват лактоза или млечна захар и високомолекулни полиетилен гликоли. Когато за орално прилагане се предпочитат водни суспензии или елексири, ·· · ·· ·· ·· · ··· · · · · ···· • · · · · ·· ·· · · ···· · · ·· ··· · · · · ······· ···· · ·· ·· ··· активното съединение в тях може да бъде комбинирано с различни подслаждащи или коригиращи вкуса средства, оцветители или бои и, ако е необходимо, емулгиращи или суспендиращи средства, заедно с разредители като вода, етанол, пропиленгликол, глицерин или комбинация от тях.
Методите за получаване нк различни фармацевтични състави с определено количество от активното съединение са известни или очевидни за специалиста в тази област. Виж например Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975).
Примерите и подготовките, дадени по-долу допълнително илюстрират съединенията от настоящето изобретение и методите за получаване на такива съединения. Очевидно е, че обхватът на настоящето изобретение по никакъв начин не се ограничава от следващите примери и подготовки. В следващите примери молекулите с единичен хирален център, ако не е отбелязано друго, са под формата на рацемични смеси. Молекулите с два или повече хирални центрове, ако не е отбелязано друго, са под формата на рацемични смеси от диастереомери. Единични енантиомери/диастереомери могат да бъдат получени по методите известни на специалиста в тази област.
Когато в подготовките и примерите по-долу е спомената високоефективна течна хроматография (HPLC), общите използвани условия, ако не е посочено друго, са следните. Колоната е ZORBAX™ RXC18 (производство на Hewlett Packard) с дължина 150 mm и вътрешен диаметър 4.6 mm. Пробите са изследвани на система Hewlett Packard-1100. Използван е методът на градиентно елуиране с разтворители като се започне от 100% амониев ацетат/ буфер оцетна киселина (0.2 М) до 100% ацетонитрил в продълженние на 10 минути. След това системата преминава в ·· « ·· ·· ·· ··· · · · · · · ··« · · ·· · · • ···· · ♦ ·· ··· · • ♦ · · · · · · ···· · ·· ·· ♦♦ • · ··· измивен цикъл с 100% ацетонитрил в продълженние на 1.5 минути и впоследствие 100% буферен разтвор в продължение на 3 минути. През това време дебитът е постоянен 3 ml на минута.
В следващите примери и подготовки Et” означава етил, Ас означава ацетил, Ме означава метил и Ви означава бутил.
'Получаване на З-метил-4-феноксиншпробензен
Натриев хидрид (95% сух прах) (83.62 g, 3.31 mol, 1.3 екв.) се зарежда под азот в чиста и суха 12-литрова четиригърла колба, снабдена с хладник, делителна фуния, механична бъркалка и два входящо-изходящи барботьора (Внимание: натриевият хидрид е пирофорен, поради което трябва да се избягва контакт с вода или влага). Реакционната колба се охлажда до 0°С (ледена баня), след което внимателно се прибавя DMF (1280 mL), като за целта се използва делителна фуния. Реакционната смес се разбърква в продължение на 30 минути при 0°С и тогава за 2 часа през делителна фуния се прибавя разтвор на фенол (263.5 g, 2.8 mol, 1.1 екв.) в безводен DMF (1280 mL) (Внимание: екзотермично бурно отделяне на водород). След като завърши прибавянето, реакционната смес се разбърква в продължение на 40 минути при 0°С (реакционната смес се превръща в бяла каша) и тогава на капки за 1 час се прибавя разтвор на З-метил-4-флуоронитробензен (390.0 g, 2.51 mol, 1.0 екв.) в безводен DMF (диметилформамид) (1280 mL). Реакционната смес се затопля бавно до стайна температура и се разбърква при тази температура в продължение на 15-22 часа (тъмнокафяв вискозен разтвор), докато цялото количество изходно вещество се превърне във феноксинитротолуена (TLC, 2% етилацетат в хексани). Реакционната смес се охлажда отново до 0°С (ледена баня) и тогава се гаси внимателно със студена вода (5000 mL) в продължение на 2 часа (Внимание: екзотермично отделяне на водород; първите 100 ml вода се прибавят за 90 минути).
·· • · ····
• · · ···· · ·
Реакционната смес се разбърква в продължение на 1 час, след което ~ се прехвърля в два 50-литрови бидона, всеки съдържащ 40 L вода. Съдържанието се разбърква и се оставя 24 часа при стайна температура до получаване на феноксинитротолуена под формата на жълто твърдо вещество. Жълтото твърдо вещество се изолира чрез филтруване, измива се с излишък от вода и се изсушаца на въздуха, като дава З-метил-4-феноксинитробензен (552 g, 96% добив). Суровият З-метил-4-феноксинитробензен се оказва чист според !Н и 13С NMR спектри и се използва в този си вид в следващата реакция; температура на топене 51-52°С; Инфрачервена w спектроскопия с фурие трансформация (FT-IR) (cm1): 1582, 1509, 1480, 1339, 1242, 1204, 1091 и 796; *Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.41 (s, ЗН), 6.78 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.02-7.08 (m, 2H), 7.19-7.29 (m, 1H), 7.38-7.46 (m, 2H), 7.99 (dd, 1H, J = 9.15 Hz, 2.7 Hz); 13C NMR (75.45 MHz, CDC13) 16.22, 115.93, 119.11, 123.17, 124.9, 126.79, 129.53, 130.28, 142.66, 155.44 и 161.4.
Получаване на З-метил-4-феноксианилин хидрохлорид
Към разбъркван разтвор на З-метил-4-феноксинитробензен (2) (548 g, 2.39 mol, 1.0 екв.) в метанол (5 L) се прибавя 10% Pd/C (100 g, 50% влага, 46.98 mmol, 0.02 екв.). След това реакционната смес се разбърква във водородна атмосфера (60-80 psi) в продължение на 15-16 часа при стайна температура в 9-литров хидрогенатор на Parr. Ходът на реакцията се проследява посредством TLC (50% етилацетат в хексани, sm Rf = 0.69, pr Rf = 0.47, UV видима). Впоследствие реакционната смес се филнрува през целит и твърдата фаза се измива с излишък от метанол. филтратът се концентрира при понижено налягане, давайки З-метил-4-феноксианилин под формата на бледокафява вискозна течност (451.0 g, 95%). З-Метид- 1 13
4-феноксианилинът се оказва чист според Ни С NMR спектри и _ Е
се използва в този си вид в следващата реакция.
Към охладен (0°С) и разбъркван разтвор на З-метил-4феноксианилин (451.0 g, 2.26 mol, 1.0 екв.) в безводен етер (12 L) в продължение на 40-90 минути се пропуска сух газообразен НС1, докато цялото изходно вещество се превърне в анилинхидрохлоридната сол. БелезникавотЪ твърдо вещество се изолира чрез филтруване, измива се с етер и се изсушава в вакуум-сушилня в продължение на 6 часа при 60°С, при което се получава З-метил-4феноксианилин хидрохлорид (511.8 g, 96%); температура на топене 173-174°С; FT-IR (cm’1): 3058, 3019, 2840, 2573, 1485, 1253, 1223 и 691; lH NMR (300 MHz, CDCI3) δ 2.22 (s, ЗН), 6.81-6.9 (m, ЗН), 7.04-7.11 (m, 1Н) 7.25-7.37 (m, ЗН), 7.43 (d, 1Н, J=2.4 Hz), 10.45 (s, 3H); 13C NMR (75.45 MHz, CDC13) 16.03, 118.01, 119.9, 122.12, 123.35, 124.78, 126.13, 129.93, 131.89, 155.5 и 156.96; Химическа йонизация при атмосферно налягане (APCI) чрез бомбардиране с бързи атоми (FAB) 200.3 (100%); Анализ: изчислено за C^H^CINO: С, 66.24; Н, 5.99; N, 5.94. Получено: С, 60.05; Н, 6.01; N, 5.98.
Примери за други амини, получени по горните методи, са: З-Хлоро-4-фенокси-фениламин
3- Метокси-4-фенокси-фениламин
4- фенокси-З-трифлуорометил-фениламин
3- флуоро-4-фенокси-фениламин
5- Амино-2-фенокси-бензонитрил
4- (2-Метокси-фенокси)-3-метил-фениламин 4-(3-Метокси-фенокси)-3-метил-фениламин 4-(4-Метокси-фенокси)-3-метил-фениламин 4-(2-флуоро-фенокси)-3-метил-фениламин
·· · ·· ·· ·· · • « ft ft ft ft ft · ft ft · ft ft ft ft ft ·· ft ft ft • ft ft· ft ft ft ft ft ft·· · · • ft ft··· ··· ···· · ·· ·· ·· ···
4-(3-флуоро-фенокси)-3-метил-фениламин 4-(4-флуоро-фенокси)-3-метил-фениламин 4-(2-Метил-фенокси)-3-метил-фениламин 4-(3-Метил-фенокси)-3-метил-фениламин 4-(4-Метил-фенокси)-3-метил-фениламин ч ч
4-(2,6-Дифлуоро-фенокси)-3-метил-фенил амин 3,5-Дихлоро-4-фенокси-фениламин г
3- Метил-4-фенилсулфанил-фениламин
4- фенилсулфанил-фениламин
4-Циклохексилокси-З-метил-фениламин 4-Циклопентилокси-З-метил-фениламин 4-Циклобутилокси-З-метил-фениламин
2- флуоро-4-феноксиамин 4-флуоро-2-феноксиамин
3- Бромо-4-фенокси-фениламин
4- (2-Хлоро-фенокси)-3-метил-фениламин 4-(2-Метокси-фенокси)-3-метил-фениламин 4-(2-Етил-фенокси)-3-метил-фениламин 4-(2-Трифлуорометил-фенокси)-3-метил-фениламин 1-(5-Амино-2-фенокси-фенил)-етанон (+/-)-4-Бензенсулфинил-3-метил-фениламин, (+/-) 4бензенсулфинил-фениламин, 4-бензенсулфонил-З-метил-феНиламин и 4-бензенсулфонил-фениламин са получени от З-метил-4фенилсулфанил-фениламин и 4-фенилсулфанил-фениламин по окислителни методи, известни на специалиста в тази област.
З-Етил-4-фенокси-фениламин.
Към разтвор на 1-(5-амино-2-фенокси-фенил)-етанон (0.5 g, 2.20 mmol) в THF (15 ml) под азот се прибавя натриев борохидрид
Мм ·· ·· ·· • · · · · ·· • · ·· · ♦ • · · · · ·· • · · · ·· ·« ·· ·· · ·· · • · · • · · • ···· · .:.. :
(0.4 g, 10.5 mmol) и ΑΙΟ3 (безводен) (0.803 g, 6.02 mmol). Получената реакционната смес се загрява на обратен хладник в продължение на 4 часа. Охлажда се и към нея се прибавя смес от лед и вода. Получената смес се екстрахира с EtOAc и се изсушава над Na2SO4. Отстраняването на разтворителя дава кафеникав остатък, който се хроматографира със смес хексйн/ЕЮАс 4:1, при което се получава З-етил-4-фенокси-фениламин (15 mg, 10%).
З-Хидрокси-4-фенокси-фениламин
З-Метокси-4-феноксинитробензен (2 g, 8.15 mmol) се третира с 48% НВг (20 ml) и НОАс (20 ml). Реакционната смес се загрява до 110°С в продължение на 24 часа, след което се излива в лед и се екстрахира с EtOAc, органичният слой се измива с луга, изсушава се над Na2SO4. Отстраняването на разтворителя дава кафеникав остатък от 5-нитро-2-фенокси-фенол, който се взима за следващия етап без допълнително пречистване, (почти количествен добив). *Н NMR (CDCI3): δ 7.91 (d, 1Н), 2.7 Hz), 7.72 (dd, 1H, JI = 8.8 Hz, J2 =
2.4 Hz), 7.43 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 7.28 (d, 1H), 7.9 Hz), 7.10 (d, 1H, J =
8.3 Hz), 6.78 (d, 2H, J = 8.9 Hz).
Етокси-4-фенокси-фениламин
Към разтвор на 5-нитро-2-фенокси-фенол (500 mg, 2.16 mmol) в ацетон (20 ml) се прибавят бромоетан (0.353 g, 3.26 mmol) и калиев карбонат (0.447 g, 3.26 mmol). Получената реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа, след което се загрява 4 часа до 50°С. Прибавя се вода и водният слой се екстрахира с EtOAc (3 х 30 ml), органичният слой се измива с луга и се изсушава над Na2SO4. Отстраняването на разтворителя дава (0.3 g, 53%) З-етокси-4-фенокси-нитробензен. Полученият продукт се подлага на хидрогениране над Pd-C в метанол, при което ςε
·· · ·· ·· • · · · · · · • · · · · ·· • ···· 9 · 9 · · · АС 9 9 · · · · ··€· · ·· ··
·· ··· получава (0.1 g, 38%) З-етокси-4-фенокси-фениламин. M/z, 230.0, !Н NMR (CDC13): 7.91 (d, Ш, 2.7 Hz), 7.72 (dd, 1H, JI = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz), 7.43 (app t, 2H, J = 7.9 Hz), 7.28 (d, 1H), 7.9 Hz), 7.10 (d, 1H, J =
8.3 Hz), 6.78 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 4.17 (dd, 2H, JI = 13. 9 Hz, J2 = 7.1 Hz), 1.42 (t, 3H, J = 7.1 Hz). . -
По горния метод на алкилиране се получава също така и 3изопропокси-4-фенокси-фениламин.
3-фениА- 1Н-индазол-6-иламин
Към разтвор на 2-хлоро-5-нитро-бензофенон (1.0 g) в THF (тетрахидрофуран) (15 ml) се прибавя безводен хидразин (120 mg). Получената реакционната смес се държи на разбъркване при стайна температура в продължение на 2-4 часа. Разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се разтваря в EtOAc, измива се с вода и луга и се изсушава над Na2SO4. Отстраняването rfa разтворителя дава (0.8 g, 88%) 6-нитро-3-фенил-1Н-индазола (5). 6Нитро-3-фенил-1Н-индазолът се хидрогенира над H2/Pd, давайки 0.5 g 3-фенил-1Н-индазол-6-иламин (71.5%). M/z: 210.0. lH NMR (CD3OD): 7.86 (d, 2Н, J = 7.9 Hz), 7.47 (t, J = 8.1 Hz), 7.35 (t, ЗН, J =
8.7 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 8.7 Hz).
Общ метод за присъединяване на 1-Аитио-2-триметиАсилилацетилен към карбонил
Студен (-78°С) разбъркван разтвор на (триметилсилил)- ацетилен (1.2 екв.) в безводен THF се третира с H-BuLi (1.2 екв.) под азот (в случая с ВОС-защитенй аминоалдехиди, съдържащи свободна NH, количеството на (триметилсилил)ацетилен и H-BuLi се удвоява). Безцветният разтвор се разбърква в продължение на 30 до 40 минути, след което се прибавят карбонилните съединения (1.0 екв.) в безводен THF. Реакционната смес се затопля до стайна с ·
температура, разбърква се в продължение на 2 до 4 часа и се гаси с вода. След отстраняване на THF остатъкът се разделя между етер или EtOAc и вода. Отделеният органичен слой се измива с луга, изсушава се над натриев сулфат и се концентрира, давайки суровия триметилсилил-защитен пропаргилов алкохол. След това смес от суровия пропаргилов алкохол (1.0 екв.) и К2СО3 (2.0 екв.) в метанол се разбърква при стайна температура в продължение на 0.5 до 1 час. Твърдите фази се изолират чрез филтруване и се измиват с етер, филтратът се концентрира, разтваря се в етер, измива се с вода и ” луга и се изсушава над натриев сулфат. Отстраняването на разтворителя дава суровия ацетиленов продукт с крайна тройна връзка, който се пречиства посредством дестилация или хроматография (етил- ацетат/хексани). Общият добив при този метод е в интервала от 62 до 97%.
Примери за алкини с крайна тройна връзка, получени по горния метод, са:
трет-Бутил естер на З-етинил-З-хидрокси-пиперидин-1карбоксилна киселина трет-Бутил естер на 4-етинил-4-хидрокси-пиперидин-1карбоксилна киселина трет-Бутил естер на З-етинил-З-хидрокси-пиролидин-1карбоксилна киселина трет-Бутил естер на ендо-а-З-етинил-З-хидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилна киселина трет-Бутил естер на екзо-р-3-етинил-3-хидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилна киселина трет-Бутил естер на 2-(1-хидрокси-проп-2-инил)-пиролидин-1-г карбоксилна киселина
1-Цикл обути л-проп-2-ин-1-ол ·· · ·· ··
Пент-1-ин-З-ол
4-Амино-пент-1-ин-З-ол
1-(3-Аза-бицикло[3.1.0]хекс-6-ил)-проп-2-ин-1-ол *
4-Етинил-тетрахидро-пиран-4-ол трет-Бутил естер на (4-етинил-тетрахидро-пиран-4-ил)карбамова киселина трет-Бутил естер на 2-(1-хидрокси-проп-2-инил)-пиперидин-1карбоксилна киселина трет-Бутил естер на 3-(1-хидрокси-проп-2-инил)-пиперидин-1карбоксилна киселина
4-Етинил-1 -метил-пиперидин-4-ол трет-Бутил естер на (2-хидрокси-бут-3-инил)-метил-карбамов5 киселина трет-Бутил естер на (2-етинил-2-хидрокси-циклохексил)карбамова киселина
R и 8-3-Етинил-1-аза-бицикло[2.2.2]октан-3-ол
Общ метод за хомологенизиране на алдехиди към алкини с крайна тройна Връзка
Към студен (-78°С) разбъркван разтвор на LDA (литиев диизопропиламид) (1.3 екв.) в безводен THF на капки под азот се прибавя разтвор на (триметилсилил)диазометан в хексан (1.3 екв.) (в случай на ВОС-защитени аминоалдехиди, съдържащи свободни NH, количеството на (триметилсилил)диазометан и литиев диизопропиламид се удвоява). След един час се въвежда алдехид (1.0 екв.) в безводен THF и охлаждащата баня се отстранява. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 1 до 2 часа, гаси се с вода, концентрира се и се разделя между етер и вода. Отделеният органичен слой се измива с луга, изсушава се над натриев сулфат и се концентрира, давайки ·· ·
суровия продукт, който се пречиства посредством дестилация или хроматография (етилацетат/хексани). Общият добив за този метод е в интервала от 37 до 72%.
Примери за алкини с крайна тройна връзка, получени по този метод, са:
трет-Бутил естер на 4-етинил-пиперидин-1-карбоксилна ♦ киселина трет-Бутил естер на 3(8)-етинил-пиперидин-1-карбоксилна киселина трет-Бутил естер на 3(К)-етинил-пиперидин-1-карбоксилна киселина трет-Бутил естер на 2-етинил-пиперидин-1-карбоксилна киселина трет-Бутил естер на З-етинил-пиролидин-1-карбоксилна киселина ♦
трет-Бутил естер на З-етинил-азетидин-1-карбоксилна киселина трет-Бутил естер на (4-етинил-тетрахидро-пиран-4-ил)карбамова киселина трет-Бутил естер на [1-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-проп-2-инил]-карбамова киселина трет-Бутил естер на 4-проп-2-инил-пиперазин-1карбоксилна киселина
Към разтвор на N-трет-бутоксикарбонилпиперазин (5.0 g, 26.8 mmol) в ацетон (40 ml) се прибавя калиев карбонат (3.70 g, 26.8 mmol). Към горната реакционна, смес на капки се прибавя пропаргилбромид (2.39 ml, 26.8 mmol) в ацетон (10 ml). Получената смес се оставя на разбъркване при стайна температура в продължение на една нощ. Прибавя се вода, водният слой се ! *· ·· ·· · * * * ···· · · ·· • · · · · ·· . , „ .· ............ ;
OU· ··· · ee φφ φ е φ J φ екстрахира с етер и смесените органични слоеве се измиват с луга, изсушават се над натриев сулфат и се концентрират във вакуум, при което се получава трет-бутил естер на 4-проп-2-инил-пиперазин-1карбоксилна киселина, който се взима като суров изходен материал в реакция на Pd-присъединяване подходящия анилинохиназолин.
Примери за алкини с крайна тройна връзка, получени по този метод, са:
1-Проп-2-инил-пиролидин трет-Бутил естер на 3-метил-4-проп-2-инил-пиперазин-1карбоксилна киселина трет-Бутил естер на 3,5-диметил-4-проп-2-инил-пиперазин-1карбоксилна киселина
1-Метил-4-проп-2-инил-пиперазин
4-Проп-2-инил-морфолин (3-Проп-2-инил-3-аза-бицикло[3.1.0]хекс-6-ил)-метанол
1-Проп-2-инил-пиперидин-4-ол
1-Проп-2-инил-пиперидин-3-ол
1- Проп-2-инил-пиролидин-3-ол (1-Проп-2-инил-пиперидин-4-ил)-метанол (1-Проп-2-инил-пиперидин-3-ил)-метанол (1-Проп-2-инил-пиперидин-2-ил)-метанол (1-Проп-2-инил-пиролидин-2-ил)-метанол
2- (1-Проп-2-инил-пиперидин-4-ил)-етанол
2-(4-Проп-2-инил-пиперазин-1-ил)-етанол
4,4-Диметокси-1-проп-2-инил-пиперидин
1- Проп-2-инил-пиперидин-4-иламин
2- (Метил-проп-2-инил-амино)-етанол
4-Проп-2-инил-пиперазин-1-карбоксилна киселина метиламид
1-(4-Проп-2-инил-пиперазин-1-ил)-етанон
4-Проп-2-инил-пиперазин-1-карбоксамид
1-Метансулфонил-4-проп-2-инил-пиперазин
2-Хлоро-1Ч-проп-2-шп1А-ацетамид
Пропаргиламин (250 mg; 0.34 ml; 4.6 mmol) се разтваря в дихлорометан (10 ml) и се охлажда до 0°С. Към този разтвор на капки се прибавя хлоро-ацетилхлорид (256 mg; 0.18 ml; 2.3 mmol) и разтворът се разбърква в продължение на 30 минути, след което се оставя да се затопли до стайна температура. Разтворът се измива с 2 х Н2О, изсушава се над Na2SO4 и разтворителят се отстранява. Получава се 2-хлоро-Ь1-проп-2-инил-ацетамид (385 mg) под формата на бели кристали. ХН NMR (400 MHz; CDC13) δ 2.27 (1Н, m), 4.07 (2Н, s), 4.09 (2Н, q, J = 2.5 Hz), 6.78 (1H, br s).
Примери за ацетилени c крайна тройна връзка, получени по горния метод, са:
Ν-Προπ-2-инил-ацетамид
Ν-Προπ-2-инил-пропионамид
Проп-2-иниламид на циклопропанкарбоксилна киселина
2,2-Диметил-М-проп-2-инил-пропионамид
Ν-Προπ-2-инил-метансулфонамид М-Метил-ГЧ-проп-2-инил-ацетамид N-( 1 - Метил - проп-2-инил )-ацетамид
N-(1,1 -Диметил-проп-2-инил)-ацетамид
2-Метокси- Ν-προπ-2-инил-ацетамид
2-(mpem-Бу шоксикарбониламино) -2-метил- 1-пропанол
Смес от 2-амино-2-метил- 1-пропанол (8.9 g, 0.1 mol), ди-трет-
*
бутилдикарбонат (22.0 g, 0.1 mol) и Na2CO3 (21.0 g, 0.2 mol) във , вода/THF (150/150 mL) се загрява при кипене в продължение на 1 час. След отстраняване на THF остатъкът се разделя между етер (200 mL) и вода (150 mL).Отделеният органичен слой се измива с луга (100 mL), изсушава се над натриев сулфат и се концентрира, давайки 17.97 g (95%) 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-метил-1- , пропанол под формата на восъкоподобно бяло твърдо вещество: *Н NMR (CDC13) δ 1.23 (s, 6Н), 1.41 (s, 9Н), 3.56 (s, 2Н).
2- (mpem-Бу токсикарбониламино) -2-метилпропионалдехид
Към разтвор на 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-метил-1пропанол (5.7 g, 30.0 mmol) в триетиламин (42 mL) при стайна температура се прибавя смес от серен триоксид-пиридинов комплекс (14.3 g, 90.0 mmol) в безводен DMSO (диметилсулфоксид) (50 mL). Реакционната смес се разбърква в продължение на 1 час под азот и се концентрира. Остатъкът се разтваря в EtOAc (200 mL), измива се с вода (100 mL) и луга (100 mL), изсушава се над натриев сулфат и се концентрира, давайки суров 2-(третбутоксикарбониламино)-2-метилпропионалдехид под формата на жълто масло. Пречистването посредством дестилация дава 4.90 g (87%) восъкоподобно бяло твърдо вещество: ХН NMR (CDC13) δ 1.30 (s, 6Н), 1.41 (s, 9Н), 4.97 (br, 1Н), 9.40 (s, 1Н).
4,4-ДиметиА-5-триметилсилилетинил-2-оксазоАидинон
Студен (-78°С) разбъркван разтвор на (триметилсилил)ацетилен (4.42 g, 45.0 mmol) в безводен THF (20 mL) се третира под азот с H-BuLi (18 mL, 45.0 mmol). Безцветният разтвор се разбърква в продължение на 30 минути, след което се прибавя 2-(третбутоксикарбониламино)-2-метил пропионалдехид (2.80 g, 15 mmol) в безводен THF (20 mL). Реакционната смес се затопля до стайна температура, разбърква се в продължение на 2 часа и се гаси с вода.
След отстраняване на THF остатъкът се разделя между етер (150 mL) и вода (100 mL). Отделеният органичен слой се измива с луг’а (100 mL), изсушава се над натриев сулфат и се концентрира, давайки суровия 4,4-диметил-5-триметилсилилетинил-2-оксазолидинон (100%) под формата на жълто масло, което се пренася в следващия етап.
4,4-Диметил-5-етинил-2-оксазолидинон
Смес от 4,4-диметил-5-триметилсилилетинил-2-оксазолидинон (15.0 mmol) и К2СО3 (4.1 g, 30.0 mmol) в метанол (30.0 mL) се разбърква в продължение на 30 минути при стайна температура. Твърдата фаза се изолира чрез филтруване и се измива с етер, филтратът се концентрира, разтваря се в етер (100 mL), измива се с вода (50 mL) и луга (50 mL) и се изсушава над натриев сулфат. Отстраняването на разтворителя дава 1.10 g (53%) 4,4-диметил-5етинил-2-оксазолидинон под формата на жълто масло: *Н NMR (CDC13) δ 1.37 (s, ЗН), 1.39 (s, ЗН), 2.68 (s, 1Н), 4.82 (s, Ш), 6.00 (br s, 1H).
Получаване на 4-етинил-4-хидрокси-тетрахидро-пиран-2карбоксилна киселина амид * - ~
Етилестер на 4-оксо-3,4-дихидро-2Н-пиран-2-карбоксилна киселина: ZnCl (0.63 g, 4.6 mmol) се разтваря в безводен THF (15 mL) и при стайна температура се прибавя към разтвор на 1метокси-3-(триметилсилилокси)-1,3-бутадиен (7.94 g, 46.0 mmol) и етилглиоксалат (7.05 g, 69.0 mmol) в толуен (30 mL). След разбъркване в продължение на 30 минути се прибавят вода (30 mL) и TFA (трифлуороцетна киселина) (2 mL) и сместа се разбърква енергично в продължение на 20 минути. След концентриране остатъкът се разделя между EtOAc (200 mL) и вода (100 mL). Отделеният органичен слой се измива с луга, изсушава се над - ·· · • · ·· ·· ·· ·· • · · · ·· · • · · · · ·· ·ζ • ···· a a a · а а аa ala. ί · · · a aa ···· · ·· ΦΦ натриев сулфат и се концентрира, давайки 8.0 g (100%) кафяво масло, което се пренася в следващия етап без допълнително пречистване. ХН NMR (CDC13) δ 1.30 (t, ЗН), 2.85 (d, 2Н), 4.26 (q, 2Н), 5.00 (t, 1Н), 5.48 (d, 1Н), 7.39 (d, 1Н).
Етилестер на 4-оксо-тетрахидро-пиран-2-карбоксилна ~ киселина: Смес от етилестер на 4-оксо-3,4-дихидро-2Н-пиран-2карбоксилна киселина (8.0 g, 46.0 mmol) и Pd/C (10%, 0.20 g,) в EtOAc (70 mL) се разклащат в бутилка с водород на Parr при 50 psi в продължение на една нощ и се филтруват през слой от целит. филтратът се концентрира и остатъкът се дестилира, давайки 2.62 g (33%) жълтеникаво масло: !Н NMR (CDC13) δ 1.29 (t, ЗН), 2.40 (d, 1Н), 2.58 - 2.75 (m, ЗН), 3. 79 (tt, 1H), 4.23 (q, 2H), 4.28 (m, 1H), 4.40 (m, 1H).
Етилестер на 4-хидрокси-4-триметилсиланилетинил- тетрахидро-пиран-2-карбоксилна киселина: Студен (-78°С), разбъркван разтвор на (триметилсилил)ацетилен (1.80 g, 18.24 mmol) в безводен THF (30 mL) се третира под азот с н-BuLi (7.3 mL в хексан, 18.24 mmol). Безцветният разтвор се разбърква в продължение на 30 минути, след което се прибавя етилестер на 4оксо-тетрахидро-пиран-2-карбоксилна киселина (2.62 g, 15.2 mmol) в безводен THF (30 mL). Реакционната смес се затопля до стайна температура, разбърква се в продължение на 2 часа и се гаси с вода (30 mL). След отстраняване на THF полученият продукт се екстрахира с EtOAc (2 х 60 mL). Смесените органични слоеве се измиват с луга, изсушават се над натриев сулфат и се концентрират, давайки 2.50 g (61%) жълто масло: *Н NMR (CDC13) δ 0.17 (s, 9Н), 1.30 (t, ЗН), 1.76 - 1.90 (m, ЗН), 2.25 (m, 1Н), 3.66 (tt, 1Н), 4.11 - 4.21 (m, 2H), 4.24 (q, 2H).
Амид на 4-етииил-4-хидрокси-тетрахидро-пиран-2·· · • · · • · · • ····
55·:.· :
·· ·· ·· • · · · · ·· • · ·· · · • · ♦ · · ·· • · · · ·· ·· ·· ·· ·
4-хидрокси-4-триметилкарбоксилна киселина: Етилестер на силанилетинил-тетрахидро-пиран-2-карбоксилна киселина (2.50 g, 9.25 mmol) се разтваря в МеОН (20 mL) в реакционна епруветка под налягане и през разтвора при разбъркване в продължение на 10 минути се пропуска газообразен NH3. Епруветката се запушва плътно и реакционната смес се разбърква в продължение на 3 дни. След отстраняване на разтворителя се получават 1.53 g (97%) жълто масло: ’н NMR (CD3OD) δ 1.48 (t, ΙΗ), 1.70 (td, ΙΗ), 1.85 (d, 1H), 2.30 (d, 1H), 3.04 (s, 1H), 3.29 (s, 1H), 3.71 (t, Ш), 3.98 (d, 1H), 4.06 (dt, 1H).
Получаване на 2>(трет-бутил-диметил*силанилоксиметил)
4-етиниА-тетрахидро-пиран-4-ОА
2-ХидроксиметиА-тетрахидро-пиран-4-ОА: Към охладена (0°С) разбърквана суспензия от LiAlH4 (3.42 g, 90.0 mmol) в безводен THF (50 mL) се прибавя на капки разтвор на етилестер на 4-оксотетрахидро-пиран-2-карбоксилна киселина (5.17 g, 30.0 mmol). След разбъркване в продължение на 1 час реакционната смес се гаси чрез ♦ - * бавно последователно прибавяне на вода (3.4 mL), 15% NaOH (3.4 mL) и вода (10.0 mL). Органичната сол се изолира чрез филтруване и се екстрахира неколкократно с EtOAc, докато полученият продукт се абсорбира върху твърдата фаза. Отстраняването на разтворителя дава 2.42 g (61%) жълто масло. Суровата смес се пренася в следващия етап без пречистване.
2-(mpem-BymuA-guMemuA-cuAaHUAokcuMemuA)-mempaxugpoпиран-4-ол: Към разтвор на 2-хидроксиметил-тетрахидро-пиран-4-ол (2.42 g, 18.3 mmol), DMAP (4-диметиламинопиридин) (90 mg, 0.74 mmol) и Et3N (2.04 g, 20.1 mmol) в безводен CH2C12 (50 mL) при стайна температура се прибавя трет-бутилдиметилсилилхлорид (2.76 g, 18.3 mmol). След разбъркване в продължение на една нощ ·· · ·· реакционният разтвор се гаси с луга (30 mL) и отделеният воден слой се екстрахира с СН2С12 (40 mL). Смесените органични екстракти се изсушават над натриев сулфат и се концентрират. Пречистването посредством колона със силикагел при използване на 30% EtOAc в хексан дава 2.27 g (50%) безцветно масло: ХН NMR (CDC13) δ 0.04 (s, 6Н), 0.88 (s, 9Н), 1.21 (m, 1Й), 1.43 (m, 1Н), 1.82 (dt, 1H), 2.00 (dt, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.51 (q, 1H), 3.66 (q, 1H), 3.79 (m, 1H), 4.01 (m, 1H).
2-(mpem-BymuA-guMemuA-cuAaHUAokcuMemuA)-mempaXugpoпиран-4-он: Разтвор на 2-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)тетрахидро-пиран-4-ол (2.27 g, 9.21 mmol) в безводна смес DMSO/Et3N (15/13 mL) се третира на порции при стайна температура със серен триоксид-пиридинов комплекс (7.33 g, 46.1 mmol). След разбъркване в продължение на 1 час реакционната смес се концентрира и остатъкът се разделя между EtOAc (100 mL) и вода (50 ml). Отделеният органичен слой се измива с луга (70 mL), изсушава се над натриев сулфат и се концентрира. Пречистването посредством колона със силикагел при използване на 10 -20% EtOAc в хексан дава 1.48 g (66%) безцветно масло: lH NMR (CDC13) δ 0.05 (s, 6Н), 0.88 (s, 9Н), 2.32 (dt, 1Н), 2.41 (m, 2Н), 2.58 (m, 1Н), 3.62 (m, 2Н), 3.70 (d, 2Н), 4.31 (m, 1Н).
2-(mpem-BymuA-guMemuA-cuAaHUAokcuMemuA) -4mpuMemuAcuAaHUAemuHiiA-mempaxugpo-nupaH-4-ол: Студен (-78°C) разбъркван разтвор на (триметилсилил)ацетилен (1.01 g, 10.3 mmol) в безводен THF (25 mL) се третира под азот с H-BuLi (4.12 mL в хексан, 10.3 mmol). Безцветният разтвор се разбърква в продължение на 30 минути, след което се прибавя 2-(трет-бутилдиметил-силанилоксиметил)-тетрахидро-пиран-4-он (1.48 g, 6.06 mmol) в безводен THF (25 mL). Реакционната смес се затопля до
• · · стайна температура, разбърква се в продължение на 2 часа и се гаси с вода (30 mL). След отстраняване на THF полученият продукт се екстрахира с EtOAc (2 х 50 mL). Смесените органични слоеве се измиват с луга, изсушават се над натриев сулфат и се концентрират, давайки 1.75 g (84%) жълто масло: *Н NMR (CDC13) δ 0.05 (s, 6Н), 0.16 (s, 9Н), 0.89 (s, 9Н), 1.43 (m, 1Н), 1.78 (td, 1H), 1.83 (d, 1H), 1.94 . w (d, 1H), 3.52 - 3.70 (m, 4H), 4.00 (m, 1H).
2-(трет-Бутил-диметил-силанилоксиметиА)-4-етинилтетрахидро-пиран-4-ол: Смес от 2-(трет-бутил-диметил-силанил- , оксиметил)-4-триметилсиланилетинил-тетрахидро-пиран-4-ол (1.75 g, 5.1 mmol) и K2CO3 (1.4 g, 10.2 mmol) се разбърква в продължение на 30 минути при стайна температура. След концентриране остатъкът се разделя между EtOAc (50 mL) и вода (30 mL) и отделеният воден слой се екстрахира с EtOAc. Смесените органични екстракти се изсушават над натриев сулфат и се концентрират, давайки 1.33 g (96%) бледожълто масло: !Н NMR (CDC13) δ 0.05 (s, 6Н), 0.88 (s, 9Н), 1.50 (m, 1Н), 1.78 (m, 1Н), 1.84 (d, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.55 (s, 1H), 3.55 - 3.70 (m, 4H), 4.00 (m, Ш).
б-Йодо-4-хиназолинон
Разтвор на 2-амино-5-йодобензоена киселина (26.3 g, 100 mmol) и формамидинацетат (13.5 g, 130 mmol) в етанол (400 mL) се загрява при кипене в продължение на 20 часа. След охлаждане до 0°С твърдият продукт се изолира чреиз филтруване. Следващото изсушаване във вакуум дава 6-йодо-4-хиназолинон (22.0 g, 81%) под . формата на сиво кристално твърдо вещество. *Н NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ: 12.38 (br. s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.05-8.10 (m, 2H), 7.43 (dd, 1H). Масспектроскопия c ниска разрешаваща способност (LRMS): 272.9 (MH+).
6-Йодо-4-ХАорохиназоАин (12): Към разбъркван разтвор на ·· · • · · • · · • · ·· ♦ ·· · · ·· ·· ·
DMF (6.3 mL) в дихлороетан (20 mL), охладен до 0°С се прибавя на капки разтвор на оксалилхлорид (60 mL от 2М разтвор в дихлороетан). След като завърши прибавянето охлаждащата баня се отстранява и се прибавя 6-йодо-ЗН-хиназолинон (10 g, 36.8 mmol) във вид на твърдо вещество. Получената смес се загрява до кипене под азот в продължение на 3 часа. След охлаждане до стайна температура реакционната смес се гаси внимателно с Н2О. Прибавя се СН2С12 и двойният слой се прехвърля в делителна фуния. Водният
слой се екстрахира с СН2С12 (2 х 50 mL) и смесените органични слоеве се изсушават (Na2SO4). Разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на жълто твърдо вещество, което се разпрашава с диетилетер за отстраняване на всякакви остатъчни , онечиствания. Полученото при филтруването жълто твърдо вещество се оказва чисто според NMR. lH NMR (CDC13, 400 MHz): δ: 9.05 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H).
б-Йодо-4-феноксихиназолин (13): Суспензия от NaH (измита, свободна от минерално масло) в DMF (40 mL) се охлажда до 0°С и на капки се прибавя разтвор на фенол (5.65 g, 60 mmol) в DMF (20 ~ mL). След като завърши прибавянето на малки порции се прибавя 6йодо-4-хлорохиназолин (14.6 g, 50.3 mmol) във вид на твърдо вещество. Охлаждащата баня се отстранява и реакционната смес се разбърква в продължение на 2 часа при стайна температура. След това сместа се гаси с вода^(200 mL), разрежда се с EtOAc (300 mL) и ‘ се прехвърля в делителна фуния. Органичният слой се измива с разреден воден разтвор на NaOH, вода и луга и се изсушава над Na2SO4. Отфилтруването на твърдите фази и отстраняването на разтворителя дава хиназолин 13 (17.2 g, 98%) под формата на твърдо г - * жълто вещество. *Н NMR (400 MHz; CDCI3): δ: 8.74 (d, 1Н), 8.14 (s, 1Н), 8.12 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.49 (dd, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.22 (m, 2H).
·· · ·· ·· ·« ··* · · ♦ · ··· • · · ·«·· · · __ · ···· ·· ·· · « · · · * ···· ·· ^“•••ft · ·« ft· 9
Метод А: (1-Бензенсулфонил-1Н-индоА-5-иА)-[6-(3-имидазоА1 -uA-npon-1 -uhua) -хиназолин-4-ил] -амин (15) (1-БензенсуАфониА-1Н-индоА-5-иА)-(6-йодо-хиназоАШ1-4-иА)амин (14): 6-Йодо-4-хлорохиназолин (2.38 g, 8.20 mmol) и 5-аминоЛбензенсулфонилиндол (2.46 g, 9.00 mmol) се смесват в дихлороетан (20 mL) и трет-бутанол (20 mL). Получената смес се загрява при кипене под азот в продължение на 18 часа до получаване на яркожълта суспензия. След охлаждане твърдите фази се филтруват и промиват с СН2С12 и се оставят под вакуум за отстраняване на всякакъв излишен разтворител. Получава се хиназолинът 14 (3.23 g, 75%) под формата на твърдо жълто вещество. \Н NMR (DMSO d6; 400 MHz): δ: 9.24 (s, 1H), NH), 8.84 (s, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.9 Hz, 1.7 Hz), 8.01 (m, 4H), 7.90 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.60 (m, 3H), 6.92 (dd, 1H, ” J = 3.7 Hz, 0.6 Hz).
(1 -Бензенсулфонил-1 Н-индол-5-ил) - [6- (3-имидазоА- 1-ил-проп1-инил)-хиназолин-4-ил]-амин (15): Хнназолин 14 (150 mg, 0.28 mmol), l-N-2-пропинилимидазол (200 mg, 1.89 mmol), Pd(OAc)2 (4 mg, 0.016 mmol) и PPh3 (9 mg, 0.033 mmol) се смесват в NEt3 (1.25 mL) и DMF (0.5 mL). Сместа се загрява под N2 при 80°С в продължение на 16 часа. След охлаждане получената черна суспензия се концентрира при понижено налягане и остатъкът се разтваря в МеОН. Прибавя се силикагел (1 g) и метанолът се отстранява^ във вакуум. Подготвеният силикагел ^се поставя в горната част на колона със силикагел (40 g), която след това се елуира с 200 mL 50:1 СН2С12:МеОН и 300 mL 25:1 СН2С12, при което се получава алкинът 15 (72 mg, 51%) под формата на жълта пяна.
NMR (CDC13; 400 MHz): δ: 8.95 (br, 1H), NH), 8.63 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.96 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.84 (m, 3H), 7.71 (m, 2H), 7.51 (m, 3H), 7.41 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.55 (d, 1H, J = 3.5 r
Hz), 5.01 (s, 2H).
Метод А’: (3-Метил-4-фенокси-фенил)-[6-(3-пиперазин-1-илnpon- I-uhua ) -хиназолин-4-ил] -амин (6-Йодо-хиназолин-4-ил)-(3-метил-4-фенокси-фенил)-амин: 4-Хлоро-6-йодо-хиназолинът (5.0 g, 17.2 mmol) и З-метил-4феноксианилинът (17.2 mmol) се смесват в 1:1 дихлороетан и третбутанол (50 ml). Реакционната смес се загрява в продължение на 4 часа при 90°С, при което се наблюдава получаване на жълта утайка. Реакционната смес се охлажда и утайката се изолира, давайки (6йодо-хиназолин-4-ил)-(3-метил-4-фенокси-фенил)-амин. (8.0 g, 94%). M/z, 454. ‘н NMR (CD3OD): δ: 9.12 (s, 1Η), 8.83 (s, 1H), 8.39 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.35 (dd,lH, JI = .12 = 8.5 Hz), 7.28 (t, 2H, J = 8.1H)z,), 7.05 (t, J = 8.5 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.81 (s, 3H).
(3-Метил-4-фенокси-фениА)-[6-(3-пиперазин-1-ил-проп-1инил)-хиназолин-4-ил]-амин: Смесват се трет-бутил естер на 4-проц2-инил-пиперазин- 1-карбоксилна киселина (2.37 g, суров) и (6-йодохиназолин-4-ил)-(3-метил-4-фенокси-фенил)-амин (800 mg, 1.76 mmol), Pd(OAc)2 (23.7 mg, 0.105 mmol), PPh3 (55.3 mg, 0.21 mmol) в Et3N (8ml) и DMF (3 ml). Получената реакционната смес се загрява при 80°С в продължение на една нощ. След охлаждане към реакционната смес се прибавя метиленхлорид и тъмната смес се измива с луга и се изсушава над натриев сулфат. Разтворителят се отстранява и остатъкът се хроматографира върху силикагел (1:1 хексан + етилацетат), давайки съединението 2. Съединението 2 се разтваря в метиленхлорид и в продължение на 5 минути се пропуска газообразен НС1, утайката се изолира като дава (400 mg, 46.7 %) от съединението (3-метил-4-фенокси-фенил)-[6-(3-пиперазин-1-илпроп-1-инил)-хиназолин-4-ил]-амин. M/z, 450, *Н NMR (DMSO), δ
(ppm), 9.52 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.20 (dd, 1H, JI = 8.7 Hz, J2 = 1.3 Hz), *
7.99 (d, 1H, .1 = 2.5 Hz), 7.60 (dd, JI = 8.7 Hz, J2 = 2.7 Hz), 7.36 (app t, 2H, J = 8.5 Hz), 7.11 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 3.55 (br, 4H), 3.44 (hr, 4H), 3.30 (s, 2H), 2.19 (s, 3H).
Метод В: (6-Циклобутил-хиназолин-4-ил)-(4-феноксифенил)амин (17)
6-Циклобутил-4-феноксихиназолин (16): Към разбъркван разтвор на нафтален (3.85 g, 30 mmol) в сух тетрахидрофуран (20 mL) при стайна температура на порции се прибавя фино нарязан метален литий (0.21 g, 30 mmol). Сместа става тъмнозелена и разбъркването продължава 2 часа. Тогава на капки със спринцовка се прибавя разтвор на ZnCL (33 mL от 0.5 М разтвор в THF, 16.5 mmol) и цветът се променя в черен. След 3 часа разбъркването се преустановява и се оставя да се утаи финият цинков прах. Надутайковата течност (—40 mL) се отстранява със суха пипета и се замества с пресен THF (10 mL). Прибавя се циклобутилбромид (2.0 g, 14.8 mmol) и получената тъмна смес се оставя на разбъркване при стайна температура в продължение на 16 часа. Отново се преустановява разбъркването и органоцинковият реагент «в надутайковата течност се използва веднага в следващата реакция.
Към разтвор на 6-йодо-4-феноксихиназолин (1.75 g, 5.03 mmol), Pd2(dba)3 |трис(дибензилиденацетамид)дипаладий(0)] (90 mg, 0.1 mmol) и трифурилфосфин (185 mg, 0.8 mmol) в THF (10 mL) се прибавя циклобутилцинк, получен както по-горе. Получената смес се разбърква в продължение на 6 часа, след което се разрежда с THF (30 mL) и се гаси с наситен разтвора на NH4C1 (40 mL). Двуслойната смес се разделя и органичният слой се измива с вода и луга и се изсушава (Na2SO4). Отстраняването на твърдите фази и йа
I • · • · λ
разтворителя във вакуум дава кафяво масло. Пречистването посредством хроматография върху силикагел, елуиран с 1:1 ЕЮАс.хексани дава 6-циклобутил-4-феноксихиназолин (0.78 g, 56%) под формата на жълто масло. lH NMR (400 MHz: CDCI3): δ: 8.71 (s, 1Н), 8.14 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.50 (t, 2H), 7.31 (t, 1H), 7.25 (d, 2H), 3.78 (m, 1H), 2.43 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.92 (m, 1H).
(6-Циклобупи1л-хиназолин-4-ил)-(4-фенокси-фенил)амин (17): Хиназолинът 16 (50 mg, 0.18 mmol) се смесва c 4-феноксианилин (67 mg, 0.36 mmol) във фенол (0.45 g). Сместа се загрява при 100°С в продължение на общо 17 часа. Излишният фенол се отстранява посредством дестилация при понижено налягане до получаване на остатък, който се разпрашава с СН2С12, давайки желания хиназолин 17 (20 mg, 30%) под формата на твърдо жълто вещество. Н NMR (DMSO d6, 400 MHz): δ: 9.76 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.36 (t, 2H), 7.11 (t, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 3.69 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.86 (m, 1H).
Метод C: Етилесшер на цис- и транс-3- [4-(1бензенсулфонил-1 Н-индол-8-иламино)-хиназолин-6-ил] циклобутанкарбоксилна киселина (19а/19Ь)
Етилестер на цис- и транс-3-(4-фенокси-хиназолин-6-ил)циклобутанкарбоксилна киселина (18а,Ь): Към разтвор на нафтален (1.92 g, 15 mmol) в сух THF при стайна температура на порции се прибавя фино нарязан метален литий (104 mg, 15 mmol), като се получава зелена смес, която се разбърква в продължение на 2 часа. Тогава на капки със спринцовка се прибавя разтвор на цинков хлорид (16 mL от 0.5М разтвор в THF, 8 mmol) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 3 часа. Разбъркването се преустановява и надутайковата течност се
отстранява и замества с разтвор на етил-З-йодоциклобутан-1карбоксилат (790 mg, 3 mmol). Получената суспензия се разбърква в продължение на 20 часа, след което разбъркването се преустановява и оставащият метален Zn се оставя да се утаи. Оставащият разтвор се прехвърля в суха колба, съдържаща хиназолин 13 (520 mg, 1.5 mmol), Pd2(dba)3 (27 mg, 0.03 mmol) и три-2-фурилфосфин (56 mg, 0.24 mmol). Сместа се разбърква в продължение на 16 часа при стайна температура. Концентрира се и остатъкът се разтваря в EtOAc (30 mL) и се измива с наситен воден разтвор на NH4C1, луга и Н2О и се изсушава (Na2SO4). Разтворителят се отстранява във вакуум и полученият остатък се пречиства посредством хроматография върху силикагел, при което се получават циклобутилестерите 18а и 18Ь под формата на смес от цис- и трансизомери (300 mg, 57%). LRMS: 349.2 (МН+). HPLC: 7.31 минути (28%); 7.44 минути (72%).
Етилесшер на цис- и /пранс-3-[4-(1-бензенсулфонил-1Н-индол5-иламино)-хиназолин-6-ил] -циклобутанкарбоксилна киселина
V (19а,Ь): Естерите 18а и 18Ь (300 mg, 0.86 mmol) се смесват с 5-амино1-фенилсулфонилиндол (270 mg, 1.0 mmol) и фенол (1.0 g). Сместа се загрява до 100°С в продължение на 48 часа. Излишният фенол се отстранява посредством дестилация и остатъкът се разтваря в СН2С12, прехвърля се в делителна фуния и се измива с Н2О и луга. Органичният слой се изсушава (Na2SO4) и разтворителят се отстранява до получаване на тъмен остатък, който се пречиства посредством препаративна тънкослойна хроматография (TLC) при елуиране с EtOAc до получаване на естерите 19а и 19Ь (0.20 g, 44%) под формата на восъкоподобно твърдо вещество. LRMS: 527.2 (МН + ). HPLC: 7.54 минути (16%); 7.64 минути (84%).
Метод D: цис- и /прцнс-{3-[4-(1-Бензенсулфонил-1Н-индол-5··· ·· ·· ·· ··· ···· ·· ··· ···· · · • ······ · · · · · · • · ·«·· · · 64·· · ·· ·· ·· иламино)-хиназолин-6-ил] -циклобу тил}-метанол (20а,Ь)
Към студен (-78°С) разбъркван разтвор на етилестерите 19а/19Ь (70 mg, 0.13 mmol) в безводен толуен (5 mL) на капки със спринцовка се прибавя 0.78 mL DIBAL-H (диизобутилалуминиев хидрид) (1 М разтвор в толуен). Реакционната смес след това се затопля до 0°С, разбърква се в продължение на 3 часа и тогава се гаси чрез разреждане с воден разтвор на NH4C1. Сместа се прехвърля в делител на фуния и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се изсушава (Na2SO4), твърдите фази се отстраняват и оставащият филтрат се концентрира до получаване на масло, което се пречиства посредством препаративна TLC (елуиране с етилацетат), давайки 7 mg (11 %) от алкохолите 20я/20Ь под формата на твърдо жълто вещество: MS m/z (МН+) 485.2; HPLC 5.97 минути.
Метод Е: цис- и транс-{3-[4-(1-Бензенсулфонил-1Н-индол-5иламино)-хиназолин-6-ил]-циклобутил}-пиролидин-1-ил-метанон (21а,Ь) ф Етилестерите 19а/19Ь (60 mg, 0.11 mmol) се разтварят в метанол (5 mL) и се загряват при кипене в продължение на 1 час до превръщане на етилестера в метилестер. След отстраняване на метанола остатъкът се разтваря в пиролидин (5 mL) и се загрява при кипене в продължение на 20 часа. Отстраняването на пиролидина дава маслообразна кафява смес, която се пречиства посредством препаративна TLC (елуиране с етилацетат), давайки 22 mg (36 %) от амидите 21а/21Ь под формата на восъкоподобно жълто твърдо вещество: MS m/z (МН+) 552.2; HPLC 6.447 минути.
Метод F: 4-[4-(1-Бензил-1Н-индол-5-иламино)-хиназолин-61 илетинил] -1 -метил-пиперидин-4-ол (23) j
=5 ' · * • · · · · ·· ·· · ·· ···· ···· • · · ···· ·· · • ···· ·· ·· ··· · · • · · · · · · · · *· ·· ·· ··· θ&·
-MemuA-4- (4-фенокси-хиназолин-6-илетиниА)-пиперидин-4OA (22): В 100-милилитрова облодънна колба под азот се прибавят хиназолин 13 (1.32 g, 3.80 mmol), 4-етинил-1-метил-пиперидин-4-ол (1.06 g, 7.6 mmol), Pd(OAc)2 (51 mg, 0.23 mmol), PPh3 (120 mg, 0.46 mmol) и триетиламин (18 mL). Колбата се свързва с обратен хладник и сместа се загрява до 100°С в продължение на 16 часа. Тъмният разтвор след това се охлажда и триетиламинът се отстранява при понижено налягане. Полученият остатък се разрежда с EtOAc (75 mL) и делителна фуния. Органичният Н2О (2 х 25 mL) и смесените налягане. Полученият
Н2О (25 mL) и се прехвърля слой се измива последователно водни промивки се екстрахират
EtOAc (25 mL). ('месените органични слоеве се изсушават (MgSO4) и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Получената черна пяна се пречиства върху силикагел (50 g), елуиран с 250 mL 30:1 СН2С12:МеОН и след това с 400 mL 30:1:1 CH2Cl2:MeOH:NEt3, ' при което се получава желаният продукт под формата на жълто пяна (930 mg, 68%). ХН NMR: (CDC13; 400 ΜΗζ) δ: 8.71 (s, 1H), 8.36 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.89 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.80 (dd, 1H, J = 8.7 Hz, 1.9 Hz), 7.45 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 7.31 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 2.72 (br, 2H), 2.47 (br, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.09 (m, 2H), 2.00 (m, 2H).
4-[4-( 1-БензиА- 1Н-индол-5-иАамино)-хиназолин-6-иАетинил]1-метил-пиперидин-4-ол (23): В 1-милилитрова стъкленица на Wheaton хиназолинът 22 (80 mg, 0.22 mmol) се смесва с 5-амино-1бензилиндол (54 mg, 0.24 mmol), пиридин хидрохлорид (5 mg, 0.04 mmol) и фенол (104 mg, 1.11 mmol). Стъкленицата се запушва и загрява при 100°С в продължение на 16 часа. След охлаждане съдържанието й се разтваря в минимално количество EtOAc и се поставя в горната част на колона със силикагел (5 g). При елуиране на колоната с 1:1:0.1 хексани: EtOAc: NEt3 се отстраняват • ·
онечистванията с високо Rf. Желаният продукт 23 (Rf 0.05, 10:1
СН2С12:МеОН) се елуира с 10:1 СН2С12:МеОН и дава жълто твърдо вещество (65 mg, 60%). *Н NMR (DMSO d6; 400 ΜΗζ): δ: 9.88 (s, 1Η), NH), 8.67 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.92 (d, 1.7 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 8.5 Hz),
7.67 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.35 (dd, 1H, .1 = 8.9 Hz, 1.9 Hz), 7.31-7.18 (m, 6H), 6.48 (dd, 1H, J+3.1H)z, 0.8 Hz), 5.41 (s, 2H), 2.97 (br, 2H), 2.67 (br, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.92 (br, 2H), 1.82 (br, 2H). LRMS: 488.2 (MH+), 126.1.
Memog G: 3-[4-(1-БензенсуАфонил-1Н-индоА-5-иламино)хиназолин-6-ил]-алилестер на оцетната киселина (27)
Метилестер на 3-(4-фенокси-хиназолин-6-ил)-акрилна киселина (24): Бутилка под налягане се зарежда с хиназолина 13 (3.5 g, 10.0 mmol), метилакрилат (6.0 g, 70.0 mmol), Pd(OAc)2 (140 mg, 0.62 mmol), PPh3 (320 mg, 1.22 mmol), DMF (4 mL) и NEt3 (15 mL). Епруветката се напълва c азот, запушва се и се загрява при 110°С с разбъркване в продължение на 3 часа. Сместа се охлажда, разрежда се с EtOAC и се прехвърля в делителна фуния, след което се измива с Н2О и луга и се изсушава (MgSO4). След филтруване филтратът се концентрира при понижено налягане до получаване на жълто твърдо вещество, което се прекристализира (EtOAc) до получаване на естера 24 под формата на бледожълто твърдо вещество (2.2 g, 72%). lH NMR (CDC13: 400 ΜΗζ) δ 8.76 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.87 (dd, J = 16 Hz, 1 Hz), 7.48 (t, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.60 (d, J = 16 Hz, 1 Hz), 3.83 (s, 3H).
3-(4-фенокси-хиназолин-6-ил)-проп-2-ен-1-оА (25): Към разтвор на естера 24 (1.35 g, 4.41 mmol) в толуен (60 mL) под N2 при «
-78°С на капки се прибавя DIBAL-H (8.8 mL от 1М разтвор в толуен,
8.8 mmol). Реакционната смес се затопля до 0°С и се разбърква в
·· ··
·· продължение на 30 минути, след това се гаси с 30 mL наситен разтвор на сол на Rochelle и сместа се разбърква една нощ. Двуслойната смес се прехвърля в делителна фуния и органичният слой измива се с Н2О и луга и се изсушава (MgSO4). След филтруване органичният слой се концентрира при понижено налягане до получаване на жълто масло, което се пречиства посредством хроматография върху силикагел, елуиран с 1:1 хексани:EtOAc и след това с EtOAc. Алилалкохолът 25 (900 mg, 73%) се изолира под формата на бледожълто масло. *Н NMR (CDC13; 400 MHz): δ: 8.72 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.62 (m,
1H), 7.47 (m, 3H), 7.34 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 6.82 (dd, lh), 6.56 (m,
1H), 4.41 (dd, 1H).
3-(4-фенокси-хиназолин-6-ил)-алилестер на оцетнат'а киселина (26): Към алкохола 25 (900 mg, 3.23 mmol) и пиридин (0.8 mL, 10 mmol) в сух СН2С12 (15 mL) при 0°С се прибавя ацетилхлорид (0.3 mL, 4.2 mmol). Получената смес се разбърква в продължение на 2 часа и се разрежда с СН2С12 (10 mL) и 5% НС1 (10 mL). Сместа се прехвърля в делителна фуния и органичният слой се измива с Н2О и луга. Органичният слой се изсушава (Na2SO4), твърдите вещества се отделят чрез филтруване и разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на желания ацетат 26 под формата на жълто *
восъкоподобно твърдо вещество (1.04 g, 100%). *Н NMR (CDC13; 400
MHz): δ: 8.72 (s, I Η), 8.30 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.98 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.84 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 6.46 (m, 1H), 4.79 (dd, 2H, J = 6.2H)z, 1.2 Hz), 2.11 (s, 3H).
3-[4-( 1-Бензенсулфонил-1Н-индол-5-иламино)-хиназолин-6- ил] -алилестер на оцетната киселина (27): Смес от естера 26 (630 mg, 1.97 mmol) и 5-амино-1-фенилсулфонилиндол във фенол (3.0 g) ··· · ф · · ···· ··· · · · · · · · • ···· · · · · · · · · · 68··· · ·· ·· ·· ·*· се загрява в продължение на 20 часа при 100°С. Излишният фенол се отстранява посредством дестилация и полученото кафяво масло се пречиства посредством хроматография върху силикагел, елуиран с 1:1 етилацетат.хексани и след това с етилацетат. Получава се хиназолинът 27 (430 mg, 43%) под формата на белезникаво восъкоподобно твърдо вещество. lH NMR (CDC13; 400 ΜΗζ): δ: 8.61 (s, 1H), 7.92 (m, 3H), 7.82 (m, 4H), 7.51 (m, 2H), 7.43 (m, 3H), 6.74 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.45 (dt, 1H), 4.74 (dd, 2H), 2.09 (s, 3H).
Memog G': MemuAecmep на 3-[4-(1-бензил-1Н-индазоА-5иламино)-хиназоАин-6-ил]-акрилна киселина (28) и 3-[4-(4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил] -проп-2-ен-1-ол (29)
За превръщането на 4-феноксихиназолиновите междинни съединения 24 и 25 в съответните им 4-ариламинохиназолинови производни 28 и 29 е приложен метод, идентичен на използвания за трансформирането на междинното съединение 26 в 27.
Memog Н: {6-[3-(6-Амино-3-аза-бицикАо[3,1,0]хекс-3-иА)- пропенил] -хиназолин-4-ил}-(1-бензенсулфонил-1Н-индоА-5-иА)-амин (30)
Смес от паладиев ацетат (6 mg, 0.027 mmol) и P(C6H4-mSO3Na)3 (30 mg, 0.053 mmol) във вода (0.3 mL) се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час, след което се прибавя алилацетат 16 (150 mg, 0.30 mmol) и (1а,5а,6а)-6-третбутилоксикарбониламино-3-азабицикло[3.1.0]хексан (получен както в Brighty, et. al., Synlett 1996, 1097-1099) (71 mg, 0.36 mmol) в CH3CN (3 mL). Получената реакционната смес се разбърква в продължение на 1.5 часа при 50°С, разтваря се в етилацетат (10 mL) и се измива с воден разтвор на NH4C1 и вода. Отделеният органичен слой се изсушава над Na2SO4 и се концентрира до получаване на кафяво ·· · • · · • · · • ···· • · 69··· · масло. Пречистването посредством препаративна TLC (елуиране с етилацетат) дава 31 mg жълто твърдо вещество. Полученото ВОСзащитено съединение се разтваря в метанол (5 mL) и се освобождава от защита чрез пропускане при разбъркване на газообразен НС1 през разтвора. След концентриране и изсушаване в дълбок вакуум се получава аминът 30 под формата на неговата хидрохлоридна сол (18 mg, 11 %): MS m/z (МН+) 537.2; HPLC 4.423 минути.
Метод 1: 4-[4-(4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6илетинил] -тетрахидро-пиран-4-ол хидрохлорид (32)
4-(4-Хлоро-хиназолин-6-илетинил)-тетрахидро-пиран-4-ол ’ (31): Смес от 4-етинил-4-хидрокситетрахидропиран (70 mg, 0.55 mmol), 4-хлоро-6-йодохиназолин (145 mg, 0.50 mmol), бис(трифенилфосфин)паладий(П) хлорид (24 mg, 7 mol %), мед(1) йодид (6.6 mg, 7 mol %) и диизопропиламин (56 mg, 0.55 mmol) в безводен THF (5 mL) се продухва с N2 и се разбърква в продължение на 2 часа в азотна атмосфера. След разреждане с етилацетат (30 mL) сместа се измива с воден разтвор на NH4C1, Н2О и луга, изсушава се над Na2SO4 и се концентрира, давайки желания продукт под формата на жълто твърдо вещество. Прекристализацията в етилацетат/хексай дава 0.13 g (90%) жълто-кафяво твърдо вещество: *Н NMR (CD3OD) δ 1.88 (m, 2Н), 2.04 (m, 2Н), 3.73 (m, 2Н), 3.91 (m, 2Н), 8.04 (s, 1Н), 8.05 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.00 (s, Ш).
4- [4-(4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6-илетинил] тетрахидро-пиран-4-ол хидрохлорид (32): Смес от 4-(4-хлорохиназолин-6-илетинил)-тетрахидро-пиран-4-ол (43 mg, 0.15 mmol) и
4-феноксианилин (28 mg, 0.15 mmol) в 2 mL трет-ВиОН/1,2дихлороетан (1:1) се загрява с разбъркване в реакционен съд в продължение на 1 час при 90°С. Реакционната смес се охлаждй, ·· ···· · • · · · · ··· • · · · · ·· ··· • ···· · · · · ♦ · · ·· • · ···· · ··
76*·· * *· ·* ·* ··· разрежда се с СН2С12 и полученият продукт се изолира чрез филтруване, при което се получават 52 mg (73%) от 32 под формата на твърдо жълто вещество: *Н NMR (CD3OD) δ 1.86 (m, 2Н), 2.02 (m, 2Н), 3.74 (m, 2Н). 3.92 (m, 2Н), 7.05 (m, 4Н), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.07 (d, .1 = 7.2 Hz, 1H), 8.75 (s, 2H); HPLC: 6.36 минути.
Метод J: (3-Метокси-4-фенокси-фенил)-(6-пиперидин-4илетинил-хиназолин-4-ил) -амин ф трет-Бутил естер на 4-(4-хлоро-хиназолин-6-илетинил)I пиперидин-1-карбоксилна киселина: Смес от трет-бутил естер на 4етинил-пиперидин-1-карбоксилна киселина (1.12 g, 5.35 mmol), 4I хлоро-6-йодохиназолин (1.35 g, 4.65 mmol), дихлоробис(трифенилфосфин)паладий(П) (0.16 g, 0.23 mmol), мед(1) йодид (0.044 g, 0.23 mmol) и диизопропиламин (0.47 g, 4.65 mmol) д .
; безводен THF (20 mL) се разбърква под азот в продължение на 2 часа при стайна температура. След концентриране остатъкът се разтваря в СН2С12 (100 mL), измива се с воден разтвор на NH4C1 и ί луга, изсушава се над натриев сулфат и се концентрира, давайки © суровия продукт под формата на кафяво масло. Пречистването j посредством колона със силикагел при използване на 20% EtOAc в ! хексан дава 1.63 g (94%) лепкаво жълто масло: lH NMR (CDC13) δ
I 1.45 (s, 9H), 1.67 - 1.75 (m, 2H), 1.87 - 1.92 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 3.20 j 3.26 (m, 2H), 3.78 (br d, 2H), 7.88 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), ΐ 9.00 (s,lH).
(З-Мешокси-4-фенокси-фенил) - (б-пиперидин-4-илешинилi t хиназолин-4-ил)-амин: Разтвор на трет-бутил естер на 4-(4-хлороi хиназолин-6-илетинил)-пиперидин-1-карбоксилна киселина (131 mg,
0.304 mmol) и З-метокси-4-феноксианилин хидрохлорид (77 mg, 0.306 mmol) в 'BuOH/ClCE^CFLCl (1.0/1.0 mL) се загрява в плътно
··
71··· затворен реакционен съд в продължение на 30 минути при 90°С. След охлаждане жълтата смес се разрежда с МеОН и през нея в продължение на 10 минути се пропуска газообразен НС1. След 2 часа разбъркване към утайката се прибавя EtOAc. Твърдото вещество, което се изолира чрез филтруване със смукално шише, се промива с EtOAc и се изсушава допълнително, давайки 105 mg (66%) жълто твърдо вещество: *Н NMR (CD3OD) δ 1.93 - 2.02 (m, 2Н), 2.18 - 2.24 (m, 2Н), 3.12 - 3.21 (m, 2Н), 3.41 - 3.47 (m, 2Н), 3.81 (s, ЗН), 6.87 (d, 2Н), 7.02 (t, 1Н), 7.06 (d, 1H), 7.27 (t, 2H), 7.33 (dd, 1H), • 7.56 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.83 (s, 1H); MS m/z (MH+) 451.3.
Метод K: (3-Метил-4-фенокси-фенил)-[6-(1-прппил· nunepugun-3-UAemuHiiA) -хиназолин-Д-ил] -амин (3-МетиА-4-фенокси-фениА)-[6-(1-пропил-пиперидин-3иАетинил)-хиназоАин-4-ил] -амин: (З-Метил-4-фенокси-фенил )-(6пиперидин-3-илетинил-хиназолин-4-ил)-амин (114 mg, 0.2 mmol) и пропионалдехид (116 mg, 2.0 mmol) се разтварят в МеОН/Н2О (5/0.5 mL) и pH се довежда до 5 с АсОН. Реакционната смес се разбърква една нощ при стайна температура, след което за време от 1 час се прибавя NaBH3CN (13 mg, 0.2 mmol). След разбъркване в продължение на още един час реакционната смес се концентрира и остатъкът се разделя между СН2С12 (30 mL) и наситен Na2CO3 (20 mL). Отделеният органичен слой се изсушава над натриев сулфат и се концентрира. Пречистването посредством препаративна TLC с използване на 10 % МеОН в EtOAc дава свободният базичен продукт, който се превръща в хидрохлоридната сол, давайки 42 mg (38%) жълто твърдо вещество: *Н NMR (CD3OD) δ 1.03 (t, ЗН), 1.78 - 1.87 (m, 4Н), 2.01 - 2.08 (m, 2Н), 2.28 (s, ЗН), 2.96 (t, 1Н), 3.07 - 3.19 (m, ЗН), 3.31 (br, 1H), 3.59 (d, 1H), 3.80 (d, 1H), 6.94 (m, 3H), 7.09 (t,
···· • · ·· •· ·· « · ·· · • ♦ ·· ··· · ·· •е •· •· •· ··
1Н), 7.34 (t, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.75 (s, 1H); MS m/z (MH+) 477.1.
MemngK': {6- [ 1-(2-Амино-етил) -пиперцдин-З-илетшшл] хшгазцА11ш4-11А}-(3-мет11А-4-ф£нокси-фен11АЬамин {6-[1-(2-Амино-етил)-пиперидин-3-илетинил]-хиназолин-4ил}-(3-метил-4-фенокси-фенил)-амин: (З-Метил-4-фенокси-фенил)(6-пиперидин-3-илетинил-хиназолин-4-ил)-амин (114 mg, 0.2 mmol) и трет-бутил М-(2-оксоетил)карбамат (320 mg, 2.0 mmol) се разтварят в МеОН/Н2О (5/0.5 mL) и pH се довежда до 5 с АсОН. Реакционната смес се разбърква една нощ при стайна температура, след което за време от 1 час се прибавя NaBH3CN (13 mg, 0.2 mmol). След разбъркване в продължение на още един час реакционната смес се концентрира и остатъкът се разделя между СН2С12 (30 mL) и наситен Na2CO3 (20 mL). Отделеният органичен слой се изсушава над натриев сулфат и се концентрира. Пречистването посредством колона със силикагел при използване на 5% МеОН в EtOAc дава свободната база, която се разтваря в МеОН. През разтвора в продължение на 5 минути се пропуска газообразен НС1 и освободеният от защита продукт се утаява под формата на хидрохлоридна сол. Сместа се разрежда с EtOAc и твърдата фаза се изолира чрез филтруване на смукално шише, промива се с EtOAc и се изсушава допълнително, при което се получават 83 mg (71%) жълто твърдо вещество: NMR (CD3OD) δ 1.71 - 1.82 (br, 2Н), 2.0 2.12 (br, 2Н), 2.27 (s, ЗН), 3.00 (t, 1Н), 3.03 - 3.19 (br, 2H), 3.40 (br, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.62 (br d, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.89 (br d, 1H), 6.93 (m, 3H), 7.08 (t, 1H), 7.33 (t, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.77 (s, 1H)); MS m/z (MH+) 476.1.
Memog L: 3-{2-[4-(3-МетиА-4-фенокси-фенилам11но)хиназолин-6-ил] -етил}-пиперидин-3-ол:
й ·· ··99
9 9 9 99
9 99 99
9 9 9 9 99
9 9 9 99
9 999
9
999
3-{2- [4-(3-Метил-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6-ил] етил}-пиперидин-3-ол:
Смес от 3-[4-(3-метил-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6илетинил]-пиперидин-3-ол дихидрохлорид (100 mg, 0.19 mmol) и Pd/C (10%, 6 mg) се разклащат в бутилка на Parr с водород при 50 psi в продължение на една нощ и се филтруват през слой от целит. Филтратът се концентрира до малък обем и на капки при разбъркване се прибавя към EtOAc. Твърдата фаза се изолира чрез филтруване на смукално шише, промива се с EtOAc и се изсушава допълнително до получаване на 89 mg (89%) жълто твърдо вещество: 'Н NMR (CD3OD) δ 1.69 (dt, ΙΗ), 1.81 (br d, 1H), 1.95 (t, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.28 (t, 3H), 2.93 (t, 1H), 3.02 (m, 3H), 3.18 (d, 1H), 3.31 (br, 1H), 6.94 (m, 3H), 7.08 (t, 1H), 7.34 (t, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.73 (s, 1H); MS m/z (MH+) 455.2.
Метод M: М-{3-[4-(3-Метил-4-фенокси-фенилам1Шо)хиназолин-6-ил] -npon-2-инил} -2-морфолин-4-ил-ацетат
2-ΧΛορο-Ν- [3-(4-хлоро-хиназолин-6-ил)-проп-2-инил] ацетамид: 2-Хлоро-И-проп-2-инил-ацетамид (385 mg; 2.93 mmol) и
4-хлоро-6-йодохиназолин (850 mg; 1 екв.) се разтварят в сух THF и диизопропиламин (296 mg; 0.41 ml; 1 екв.). Към тази смес се прибавя 0.04 екв. меден йодид (22 mg) и Pd (PPh3)2Cl2 (82 mg). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в азотна атмосфера в продължение на една нощ (—20 часа). След това разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се разтваря в СН2С12. Разтворът се прехвърля в делителна фуния и се измива еднократно с наситен NH4C1 и с луга, изсушава се над Na2SO4 и разтворителят се отстранява във вакуум. Полученият продукт се пречиства посредством хроматография върху силикагел, елуиран с 1:1 ·· · ·« ·· • · · · · · • · · · · ·· • ···· · · · · • · · · · ·
У4·· · ·· ·· ·· • · • · ·· · хексан/EtOAc и се събират фракциите с Rf = 0.25. Те дават 2-хлороГМ-[3-(4-хлоро-хиназолин-6-ил)-проп-2-инил]-ацетамид под формата на бяло твърдо вещество (454 mg; 53%). !Н NMR (400 MHz; CDC13) δ 4.12 (2H, s), 4.40 (2H, d, J = 5.2 Hz), 7,91- 7.93 (1H, dd, J = 2, 6.8 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.34 (1H, d, J = 1.6 Hz), 9.03 (1H, s), lrms (M + ): 294.0, 296.0, 298.1.
2-ΧΛορο-Ν-{3- [4-(3-метил-4-фенокси-фениламино) -хиназолин6-ил]-проп-2-инил}-ацетамид: Разтвор на 2-Хлоро-И-[3-(4-хлорохиназолин-6-ил)-нроп-2-инил]-ацетамид (50 mg; 0.17mmol) и 3метил-4-феноксианилин (36 mg; 0.9 екв.) в 1,2-дихлороетан (1 ml) и tбутанол (1 ml) се загрява при 87°С в продължение на 30 минути. Сместа след това се охлажда до стайна температура и се разрежда с етилацетат, за да се улесни допълнително утаяването. Разтворът след това се филтрува, давайки присъединеният продукт под формата на жълт прах (73 mg; 90%). 2.28 (ЗН, s), 4.10 (2Н, s), 4.30 (2Н, s), 6.93 (ЗН, d), 7.09 (1Н, t), 7.34 (2Н, t), 7.50-7.53 (1Н, dd, J = 2.6, 6 Hz), 7.63 (1Н, d, .1 = 2.4 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8 Hz), 8.06-8.08 (1H, dd, J = 1.4, 7.2 Hz), 8.68 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.75 (1H, s). LRMS (M + ): 457.0. 459.1; (M-): 455.7, 419.6.
N- {3- [4- (З-Метил-4-фенокси-фениламино) -хиназолин-6-ил] проп-2-инил}-2-морфолин-4-ил-ацетамид: Към разтвор на 2-хлоро!Ч-{3-[4-(3-метил-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6-ил]-проп-2инил}-ацетамид (63 mg; 0.12 mmol) в толуен (10 ml) се прибавя 3 екв. морфолин (31 mg) и сместа се загрява една нощ при кипене. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, морфолиновите соли се отфилтруват и разтворителят от филтрата се отстранява. Остатъкът се разтваря отново в СН2С12 с малко количество метанол и през разтвора в продължение на 2-3 минути се пропуска газообразен хлороводород. След това разтворът се концентрира до 2-3 ml, разрежда се с етилацетат и се филтрува до ··· · · · · · ·· · «·· · · ·· ··· • ···· · · · · ··· ·· • · · · · · · ··
7?··· * ·· ·· ···*· получаването на М-{3-[4-(3-Метил-4-фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил]-проп-2-инил}-2-морфолин-4-ил-ацетамид под формата на жълто/кафяво твърдо вещество (65 mg; 94%). NMR (400 MHz; CD3OD) δ 2.27 (ЗН, s), 3.21 (2Н, m), 3.56 (2Н, m), 3.87 (2Н, m), 4.04 (2Н, m), 4.09 (2Н, s), 4.36 (2Н, s), 6.93 (ЗН, d, J = 8.4), 7.09 (1Н, t, J = 7.4 Hz), 7.34 (2H, t, J = 8 Hz), 7.54 (1H, dd), 7.65 (1H, s), 7.82 (1H, d, .1 = 8.8 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.76 (1H, s), 8.80 (1H, s). LRMS (M + ): 508.0; (M-): 506.0.
Memog N: (3-Метил-4-фенокси-фенил)-(6-пиперидин-4илетинил-пиридо[3,4-0]пиримидин-4-ил)-амин
4,6-ДихАоро-пиридо[3,4^]пиримидин: Към 6-хлоро-ЗНпиридо[3,4-б|пиримидин-4-он (1.82 g, 10 mmol) се прибавя DMF (0.1 ml), последван от прибавяне на капки на тионилхлорид (10 ml). Колбата се свързва с хладник и тръбичка със сушител и съдържанието се загрява до кипене в продължение на 20 минути, при което твърдата фаза се разтваря. Загряването продължава още един час и след това разтворът се охлажда. Прибавя се толуен, така че да измие стените на колбата и разтворителите се изпаряват във вакуум. Образуването на азеотропна смес с толуен се повтаря два пъти и така полученото сурово вещество се взима за следващия етап.
(6-Хлоро-1шридо[3,4-й]пиримидин-4-ил)-(3*ме111иА-4-феноксифениА)-амин: Полученият в предходната реакция 4,6-дихлоропиридо[3,4-б]пиримидин се разтваря в диоксан (50 ml). Прибавя се 3метил-4-феноксианилин хидрохлорид (2.8 g, 12 mmol) и съдържанието се загрява до температура на банята -80°С в продължение на 3 часа, при което се появява жълта утайка. Допълнително се прибавя диоксан (20 ml) и съдържанието се загрява в продължение на 12 часа при -75°С. След това разтворът се
·· · ·♦ ·· ·· ··· · · · * · · · • · « «··· ·· • ···· · · · · ··· · • · · · · · · · филтрува и жълтото твърдо вещество се оставя под вакуум до получаване на желания (6-хлоро-пиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)-(3метил-4-фенокси-фенил)-амин хидрохлорид (3.6 g, 100%). *Н NMR (CD3OD; 400 ΜΗζ) δ 9.05 (s, 1Н), 8.87 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.69 (d, J =
2.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.7, 7.5 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H). MS m/z (MH+): 363.2 (3-Метил-4-фенокси-фенил)-(6-п1теридин-4-илеп1шшлпиридо[3,4-д]пиримидин-4-ил)-<амин: Изсушена на пламък колба с форма на круша се зарежда с (6-хлоро-пиридо[3,4-б]пиримидин-4ил)-(3-метил-4-фенокси-фенил)-амин хидрохлорида (200 mg, 0.5 mmol), трет-бутилестер на 4-етинил-пиперидин-1-карбоксилна киселина (314 mg, 1.5 mmol), Pd (PhCN)2Cl2 (19 mg, 0.05 mmol), 1,4бис(дифенилфосфино)бутан (32 mg, 0.075 mmol) и Cui (4.8 mg, 0.025 mmol). Прибавя се диоксан (5ml) се прибавя и към разбъркваната под аргон суспензия се прибавя диизопропиламин (0.32 ml, 2.28 mmol), при което по-голямата част от твърдата фаза се разтваря. Колбата (снабдена с хладник) се поставя в предварително загрята маслена баня и се загрява при температура 104°С в продължение на 14 часа, на края на които LC/MS показва изразходване на изходните вещества. Реакционната смес се филтрува през слой от силикагел, концентрира се и се хроматографира при градиент на елуиране 2080% EtOAc-хексани, давайки желаният присъединен продукт под формата на твърдо вещество (165 mg, 62%). Твърдата фаза се разтваря в СН2С12 (и малки количества МеОН за улесняване на разтварянето), пропуска се газообразен НС1, последван от прибавяне на етер, при което се утаява твърдо вещество, което се изолира чрез и, филтруване и поставя под вакуум, давайки желания (З-метил-4фенокси-фенил)-(6-пиперидин-4-илетинил-пиридо[3,4^]пиримидин-
4-ил)-амин под формата на дихидрохлоридна сол. *Н NMR (CDC13; 400 MHz) δ 9.12 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H),7.34 (dd, J = 8.3, 7.5 Hz, 2H), 7.10 (app t, J = 7.2H)z, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.19 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 2.0 (m, 2H). MS m/z (MH+): 436.3.
Memog O: 4-Амино-4-метил-1-[4-(3-метил-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]-пент-1-ин-3-ол
5-(4-Хлоро-хиназолин-6-илетинил) -4,4-диметил-оксазолидин2-он: Смес от 4,4-диметил-5-етинил-2-оксазолидинон (1.10 g, 7.90 mmol), 4-хлоро-6-йодохиназолин (1.63 g, 5.60 mmol), дихлоробис(трифенилфосфин)паладий(П) (200 mg, 0.28 mmol), меден йодид (53 mg, 0.28 mmol) и диизопропиламин (0.57 g, 5.60 mmol) в безводен THF (30 mL) се разбърква под азот в продължение на 4 часа при стайна температура. След концентриране остатъкът се разтваря в СН2С12 (80 mL), измива се с воден разтвор на NH4C1 и луга, изсушава се над натриев сулфат и се концентрира, давайки суровия продукт под формата на кафяво масло. Пречистването посредством колона със силикагел при използване на 50-70% EtOAc в хексан дава 1.22 g (72%) жълто твърдо вещество: ’Н NMR (CDC13) δ 1.49 (s, ЗН), 1.53 (s, ЗН), 5.14 (s, 1Н), 5.57 (br s, 1Н), 7.95 (dd, 1Н), 8.04 (d, 1Н, .1 = 8.8 Hz), 8.38 (d, 1Н, J = 2.0 Hz), 9.05 (s, 1H).
4-Амино-4-метиА-1-[4-(3-метил-4-фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил]-пент-1-ин-3-ол: Разтвор на 5-(4-хлоро-хиназолин-6илетинил)-4,4-диметил-оксазолидин-2-он (151 mg, 0.5 mmol) и 3метил-4-феноксианилин хидрохлорид (130 mg, 0.55 mmol) в ^uOH/ClCH^CHiCl (1:1 , 2.0 mL) се загрява в плътно затворен реакционен съд в продължение на 30 минути при 90°С. След охлаждане получената жълта смес се разрежда с EtOAc до утаяване на по-голямо количество твърдо вещество, което се изолира чрез ·· · ·♦ ·· • » · · · · · • · · · · ·« * 999999 99 9
9 9 9 9 9 · ·· ♦ ·
филтруване на смукално шише, промива се с EtOAc и след това се изсушава, давайки 215 mg (86%) жълто твърдо вещество. Това вещество (215 mg, 0.43 mmol) се смесва веднага с КОН (0.51 g, 9.0 mmol) в МеОН/Н2О (9/3 mL) и се загрява при кипене в продължение на 20 часа. След охлаждане реакционната смес се неутрализира с 0.60 g (10.0 mmol) АсОН и се концентрира. Остатъкът се суспендира в СН2С12 и пречиства в колона със силикагел, елуиран с 20% МеОН в СН2С12. Пречистената свободна база се концентрира до хидрохлоридната сол, при което се получават 46 mg (22%) жълто твърдо вещество: *Н NMR (CD3OD) δ 1.49 (s, ЗН), 1.52 (s, ЗН), 2.28 (s, ЗН), 4.64 (s, ΙΗ), 6.93 (m, ЗН), 7.09 (t, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.55 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.13 (dd, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.87 (s, 1H); MS m/z (MH+) 439.2.
Следващите примери са получени с използване на описаните по-горе методи. В следващата таблица терминът min се отнася до минути. Примерните номера не съответстват на номерата на съединенията, цитирани в предходната част с примерите.
Пример Метод за получаване Наименование по ШРАС LRMS (МН + ) HPLC време на задържане (мин.)
1 I 2-Метил-4-[4-(4-феноксифенил амино) -хиназол ин-6-ил ] бут-З-ин-2-ол 396.1 6.88
2 G' 3-[4-(4-фенокси-фениламино)хиназол ин-6-ил ]-(Е)-проп-2-ен-1 ол 370.1 6.06
· ·· 44 • 4 4 · · 4 · • · « 4 · ·· • 4444 · 4 4 4 4
4 4 · · 4 ?9·· · ·· ··
3 В (6-Циклобутил-хиназолин-4- ил)-(4-фенокси-фенил)-амин 368.2 8.35
4 В (6-Циклопропил-хиназолин-4- ил)-(4-фенокси-фенил)-амин 354.2 7.62
5 I 1 -Метокси-2-метил-4-[4-(4фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил]-бут-3-ин-2-ол 426.1 6.66
6 I 4-[4-(4-фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил]-2-пиридин-4-илбут-З-ин-2-ол 459.0 6.56
7 I 1 -[4-(4-фенокси-фенил амино)хиназолин-6-илетинил]циклохексанол 436.1 7.80
8 G Г4-Метил-3-[4-(4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]акриламид 397.2 5.81
9 G' 3-(4-(4-Бензил-фенил амино)хиназол ин-6-ил ]-(Е)-проп-2-ен-1 ол 368.2 6.20
10 G' Н,№Диетил-3-[6-(3-хидрокси- (Е)-пропепил )-хиназолин-4иламино]-бензамид 377.2 4.28
11 I 4-[4-(4-Бензилокси-фениламино)-хиназолин-6-илетинил]- 1 -метил-пиперидин-4-ол 465.1 4.88
12 I 4-[4-( 1 -Бензенсулфонил-1Ниндол-5-иламино)-хиназолин-6илетинил]-1-метил-пиперидин-4ол 538.2, 445.0 4.86
·· • • ft ·· ·· ft
• · • • ft ft ft ft ft • ft
• ft ft ft ft • ft ft ft ft
• ft··· • ft ft ft ft ft ft ft ft
ft ft ft ft ft · ft · ft
80··· • • ft 9 9 ·· ···
13 I 4-(4-(4-Бензил-фениламино)хиназолин-6-илетинил]- 1-метилниперидин-4-ол 449.2, 356.2 5.11
14 I -Метил-4-(4-(4-феноксифениламино)-хиназолин-6илетинил]-пиперидин-4-ол 451.2, 143.2 4.89
15 B 3-(6-Циклобутил-хиназолин-4- иламино)-М,1Ч-диетил-бензамид 375.3 6.24
16 B ι 4-Бензил-фенил)-(6-циклобутил-хиназолин-4-ил)-амин 366.3 8.491
17 B 16-Циклобутил-хиназолин-4-ил)- I 1Н-индол-5-ил)-амин 315.3 5.63
18 B 4-Бензилокси-фенил)-(6-цикло- бутил-хиназолин-4-ил)-амин 382.2 7.98
19 G’ 3-(4-( 1 Н-Индол-5-ил амино)хиназолин-6-ил ]-(Е)-проп-2-ен-1 ол 317.3 3.66
20 G' 3-[4-(4-Бензилоксифениламино)-хиназолин-6-ил]- (Е)-проп-2-ен- 1-ол 384.3 5.85
21 I 4-[4-(4-фенокси-фениламино)хиназолин-6-илетинил]тетрахидро-пиран-4-ол 438.1 6.34
22 I 4-(4-( 1 -Бензенсулфонил-1Ниндол-5-иламино)-хиназолин-6ил]-2-метил-бут-3-ин-2-ол 483.2 6.55
23 I 4-(4-( 1Н-Индол-5-ил амино)хиназолин-6-ил]-2-метил-бут-3ин-2-ол 343.2 4.61
24 I 4-[4-(4-Бензил-фениламино)хиназолин-6-ил]-2-метил-бут-3ин-2-ол 394.2 7.06
25 c £тилестер на 3-(4-(4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]циклобутанкарбоксилна киселина 440.2 7.93/7.83
26 B ι 1-Бензенсулфонил-1Н-индол-5ил)-(6-циклобутил-хиназолин-4ил)-амин 455.2 7.80
27 I 4-[4-(4-фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил]-2-пиридин-3-илбут-З-ин-2-ол 459.2 6.64
28 I 4-[4-( 1 -Бензенсулфонил-1Ниндол-5-иламино)-хиназолин-6ил]-2-пиридин-3-ил-бут-3-ин-2-ол 546.2 6.27
29 G' 3-(4-( 1-Бензенсулфонил- 1Ниндол-5-иламино)-хиназолин-6ил]-(Е)-проп-2-ен-1-ол 457.2 5.80
30 G' 3-(4-( 1-Бензил-1Н-индол-5иламино)-хиназолин-6-ил]-(Е)проп-2-ен-1-ол 407.3 5.72
31 G’ 3-(4-( 1-Бензил-1Н-индазол-5иламино)-хиназолин-6-ил]-(Е)проп-2-ен-1-ол 408.2 5.15
32 I 4-(4-( 1 -Бензил- 1Н-ИНДОЛ-5иламино)-хиназолин-6илетинил ]-1 -метил-пиперидин-4ол 488.2 4.84
• · · ·
33 I 4-(4-(4-Бензил-фенил амино)хиназолин-6-илетинил]тетрахидро-пиран-4-ол 525.1 6.11
34 I 4-(4-( 1 -Бензенсулфонил-1Hиндол-5-иламино)-хиназолин-6илетинил ]-тетрахидро-пиран-4ол 436.2 6.56
35 A 1-Бензенсулфонил -1 Н-индол-5ил )-[6-(3-имидазол- 1-ил-проп-1 инил)-хиназолин-4-ил]-амин 505.2 5.80
36 I 5-Метокси-3,5-диметил-1-(4-(4фенокси-фениламино)хиназол ин-6-ил]-хекс- 1-ин-З-ол 468.3 8.01
37 I 1 -(4-(4-Бензил-фенил амино)хиназолин-6-ил]-5-метокси-3,5диметил-хекс-1 -ин-3-ол 466.3 8.21
38 I 1 -(4-( 1 -Бензенсулфонил- 1Ниндол-5-иламино)-хиназолин-6ил]-5-метокси-3,5-диметил-хекс1-ин-З-ол 555.2 7.55
39 I 4-(4-(4-Бензил-фенил амино)хиназолин-6-ил]-2-пиридин-3-илбут-З-ин-2-ол 457.4 6.79
40 I 4-(4-(4-Бензил-фенил амино)хиназолин-6-ил]-2-пиридин-4-илбут-З-ин-2-ол 457.3 6.71
41 A (1-Бензенсулфонил-1Н-индол-5ил)-[6-(3-диметиламино-проп-1инил)-хиназолин-4-ил]-амин 482.2 5.16
42 G 3-[4-( 1 -Бензенсулфонил- 1Hиндол-5-иламино)-хиназолин-6ил]-(Е)-алилестер на оцетна киселина 499.2 7.01
43 C Етилестер на 3-(4-(1бензенсулфонил-1Н-индол-5иламино)-хиназолин-6-ил]циклобутанкарбоксилна киселина 527.2 7.54/7.64
44 I 1-Метил-4-{4-[1-(пропан-2сул фонил)-1 Н-индол-5иламино]-хиназолин-6илетинил }-пиперидин-4-ол 504.3 4.41
45 H {6-(3-(6-Амино-3-азабицикло[3.1.0]хекс-3ил(1а,5а,6а))-пропепил]хиназолин-4-ил}-(1бензенсулфонил-1Н-индол-5-ил)амин 537.2 4.42
46 I 2-Метил-4-{4-[1-(пропан-2- сул фонил) -1 Н-индол -5 иламино]-хиназолин-6-ил}-бут-3ин-2-ол 449.2 6.11
47 I 4-[4-(4-Бензилоксифениламино)-хиназолин-6-ил]-2метил-бут-З-ин-2-ол 410.3 6.63
48 I 1Ч,1Ч-Диетил-3-[6-(3-хидрокси-3метил-бут-1 -инил )-хиназол ин-4иламино]-бензамид 403.3 5.06
49 I 4-(4-( l-Бензенсулфонил- 1Hиндол-5-иламино)-хиназолин-6ил]-2-пиридин-4-ил-бут-3-ин-2-ол 546.3 6.26
50 D {3-(4-( 1 -Бензенсулфонил-1Hиндол-5-иламино)-хиназолин-6ил]-циклобутил}-метанол 485.2 5.97
51 A 1 1-Бензенсулфонил-1Н-индол-5ил)-(6-[3-(2-метоксиетиламино)-проп-1-инил]хиназолин-4-ил}-амин 512.2 5.11
52 A (1-Бензенсулфонил-1Н-индол-5ил)-{6-[3-(2-пиперидин-1-илетиламино)-проп-1-инил]хиназолин-4-ил }-амин 563.2 5.23’
53 E {3-(4-( 1-Бензенсулфонил-1Ниндол-5-иламино)-хиназолин-6ил ]-циклобутил }-пиролидин-1 ил-метанон 552.2 6.45/6.64
54 A (1 -Бензенсулфонил- 1Н-индол-5ил)-[6-(3-морфолин-4-ил-проп-1инил)-хиназолин-4-ил]-амин 524.2 6.45
55 A (1-Бензенсулфонил-1Н-индол-5ил )-(6-(3-( 1,1-диоксо-1&гиоморфол ин-4-ил )-проп-1 инил]-хиназолин-4-ил }-амин 572.2 6.36
56 A (1-Бензенсулфонил-1Н-индол-5ил )-(6-(3-метил амино-проп-1 инил)-хиназолин-4-ил]-амин 468.2 4.89
57 A (1-Бензенсулфонил-1Н-ИНДОЛ-5- 567.2 5.05,
• ·
ил)-{6-[3-(2-морфолин-4-илетиламино)-проп-1-инил]хиназо л ин-4-ил} -амин
58 A (1-Бензенсулфонил-1Н-индол-5ил)-(6-{3-[3-(4-метил-пиперазин1-ил)-пропиламино]-проп-1инил}-хиназолин-4-ил)-амин 594.2 4.41
59 A (1-Бензенсулфонил-1Н-индол-5и л )-[6-(3-пирол идин-1 -ил-проп-1 инил)-хиназолин-4-ил]-амин 508.3 5.21
60 I 4-(4-( 1 -Бензил-1 Н-индазол-5иламино)-хиназолин-6-илетинил]-тетрахидро-пиран-4-ол 476.2 5.55
61 I 4-(4-( 1-Бензил-1Н-индол-5иламино)-хиназолин-6илетинил]-тетрахидро-пиран-4ол 475.2 6.16
62 I 4-(4-( 1 -Циклопропилметил-1Ниндол-5-иламино)-хиназолини л етинил ] -тетрахидро-пиран-4ол 439.3 5.82
63 I 4- (4-( 1-Етансулфонил-1Н-индол- 5- иламино)-хиназолин-6- ил етинил ] -тетрахидро-пиран-4ол 477.2 5.34
64 I 4-(4-( 1-Метансулфонил-1Ниндол-5-иламино)-хиназолин-6илетинил]-тетрахидро-пиран-4ол 463.2 4.99
65 G’ Метил естер на 3-(4-( 1-бензил1 Н-индазол-5-иламино)хиназолин-6-ил]-(Е)-акрилна киселина 436.2 6.59
66 I 1 -(4-( 1-Бензил- Ш-индол-биламино^хиназолин-билетинил]-циклохексанол 473.3 7.51
67 I 1-(4-(1 -Бензенсул фонил-1Ниндол-5-иламино)-хиназолин-6илетинил]-циклохексанол 523.3 7.37
68 1 4-(4-( 1-Бензенсул фонил- 1Н- индол-5-иламино)-хиназолин-6ил]-1-метокси-2-метил-бут-3-ин2-ол 513.3 6.37
69 I 4-(4-(1-Бензил-1Н-индол-5иламино)7хиназолин-6-ил]-1метокси-2-метил-бут-3-ин-2-ол 463.3 6.43
70 I 4-(4-( 1-Бензил- 1Н-индол-5иламино)-хиназолин-6-ил]-211иридин-3-ил-бут-3-ин-2-ол 496.2 6.38’
71 J 4-(4-( 1 -Бензенсул фонил- 1Ниндол-5-иламино)-хиназолин-6илетинил]-пиперидин-4-ол 524.2 4.78
72 J (1-Бензенсулфонил-1Н-индол-5ил)-(6-пиперидин-4-илетинилхиназолин-4-ил)-амин 508.1 5.67
73 J [ 6-(4-Амино-тетрахидро-пиран-4илетинил )-хиназолин-4-ил]-( 1 бензенсул фонил-1Н-индол-5-ил)амин 524.3 5.00 >
74 I 4-[4-(4-Бензилокси-фениламино)-хиназолин-6-илетинил]тетрахидро-пиран-4-ол 452.3 6.26
75 I 4-{4-[3-Метил-4-(пиридин-2илметокси)-фениламино]хиназол ин-6-илетинил} тетрахидро-пиран-4-ол 467.3 5.24
76 I 1 -Метил-4-{4-[3-метил-4(пиридин-2-илметокси)фениламино]-хиназолин-6илетинил }-пиперидин-4-ол 480.3 4.07
77 J 3-[4-(1-Бензенсулфонил-1Ниндол-5-иламино)-хиназолин-6илетинил ]-пиперидин-3-ол 524.2 5.6’
78 I 1 -Циклопропил-3-{4-[1-(пропан- 2-сулфонил)-1Н-индол-5иламино]-хиназолин-6-ил}-проп2-ин-1-ол 461.1 6.23
79 I 1 -Циклопропил-3-[4-(4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]проп-2-ин-1-ол 408.2 7.00
80 I 4-Метил-1-[4-(4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]пент-1-ин-З-ол 410.3 7.48
81 I 1 -[4-( 1 -Бензенсул фонил-1Ниндол-5-иламино)-хиназолин-6ил ]-4-метил-пент-1 -ин-3-ол 497.2 7.09
82 I 1-[4-(1-Бензил-1Н-индазол-5- иламино)-хиназолин-6-ил]-4- 448.3 6.58
• · · • ·
метил-пент-1 -ин-3-ол
83 I 4-Метил-1-{4-[1-(пропан-2сулфонил)-1Н-индол-5ил амино]-хиназолин-6-ил } -пент1-ин-З-ол 463.2 6.69
84 I 1 -{4-(4-Бензилоксифениламино)-хиназолин-6-ил]-4метил-пент-1 -ин-3-ол 424.2 7.31
85 I 4-[4-(4-фенокси-фениламино)хиназолин-6-илетинил]пиперидин-4-ол 437.2 4.81
86 1 4- {4-(4-( 1 -фенил-етокси)-фениламино]-хиназол ин-6-илетинил} тетрахидро-пиран-4-ол 466.2 6.46
87 I 1 -[4-( 1-Бензил- 1Н-индазол-5иламино)-хиназолин-6-ил]-4,4диметил-пент-1 -ин-3-ол 462.3 7.00
88 I 4,4-Диметил-1 -[4-(4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]пент-1-ин-З-ол 424.2 7.89
89 I 4,4-Диметил-1-{4-[1-(пропан-2сулфонил)-’1Н-индол-5иламино]-хиназолин-6-ил}-пент1-ин-З-ол 477.2 7.12
90 I 1-[4-(1-Бензенсулфонил-1Ниндол-5-иламино)-хиназолин-6и л ]-4,4-диметил-пент- 1-ин-З-ол 511.2 7.51
91 I 1 -[4-(4-Бензилоксифениламино)-хиназолин-6-ил ]- 4,4-диметил-пент-1-ин-З-ол 438.2 7.74
·· · ·· ·· ·· · ··· · · · · ···· • · · · · ·· ·· · • ···· ·· · · ··· · · • · · · · · ··· ···· · ·· ·· ·· ···
X
92 I 4,4-Диметил-1 - {4-(4-( 1 -фенилетокси)-фениламино]хиназолин-6-ил}-пент-1-ин-3-ол 452.3 7.95
93 J 3-(4-( 1-Бензил- 1Н-индазо л-биламинс^-хиназолин-билетинил ]-пиперидин-3-ол 475.2 4.42
94 J М,М-Диетил-3-(6-(3-хидроксипиперидин-3-илетинил)хиназолин-4-иламино]-бензамид 444.3 3.74
95 J 3-[4-(4-фенокси-фениламино)хиназолин-6-илетинил]пиперидин-3-ол 437.2 4.97
96 .1 3-(4-(4-Бензилоксифениламино)-хиназолин-6илетинил]-пиперидин-3-ол 451.3 4.94
97 J 3-(4-(3-Хлоро-4-феноксифениламино)-хиназолин-6илетинил]-пиперидин-3-ол 471.2 5.38
98 J 3-(4-(4- Бензил-фениламино)хиназолин-6-илетинил]пиперидин-3-ол 435.2 5.16*
99 .1 3-(4-( 1Н-Индол-5-иламино)хиназолин-6-илетинил]пиперидин-З-ол 384.2 3.22
100 1 3-(4-( 1-Бензенсулфонил-1Ниндол-5-иламино)-хиназолин-6ил ]-1 -циклобутил-проп-2-ин-1 -ол 509.1 7.21
101 I 1 -Циклобутил-3-{4-(1-(пропан-2сулфонил)-1 Н)-индол-5- 475.2 6.81’
ил амино]-хиназолин-6-ил }-проп- 2-ин-1-ол
102 I 3-[4-(3-Хлоро-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил ]-1 циклобутил-проп-2-ин- Бол 456.2 8.11
103 I 1 -Циклобутил-3-[4-(3-метил-4фенокси-фениламино)хиназол ин-6-ил]-проп-2-ин-1 -ол 436.27 .95
104 I 3-[4-( I-Бензил- 1Н-индазол-5иламино)-хиназолин-6-ил]-Б цикл обутил-проп-2-ин-Бол 460.2 6.69
105 I 1 -Циклобутил-3-[4-(4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]проп-2-ин-1-ол 422.2 7.59
106 .1 3-[4-(3-Метил-4-феноксифенил амино)-хиназолин-6-ил ]-1 пирол идин-2-ил-проп-2-ин-1 -ол 451.2 5.26
107 I 3-[4-(ББензенсулфонил-1Ниндол-5-иламино)-хиназолин-6илетинил ]-1 -метил-пиперидин-3ол 538.2 4.92
108 J 3-[4-(3-Метил-4-феноксифениламйно)-хиназолин-6илетинил]-пиролидин-3-ол 437.2 5.08
109 J 3-[4-( 1 -Бензил- 1Н-индол-5иламино)-хиназолин-6-ил]-Б 11иролидин-2-ил-проп-2-ин-1 -ол 474.2 5.00
110 I 5-[4-(4-Бензил-фениламино)хиназолин-6-илетинил]-4,4диметил-оксазолидин-2-он 449.2 7.03
• · ··· ···· ·· • ···* · · ·· · · · · • · · · · · ·· · ·· ·· ··
111 I 4,4-Диметил-5-[4-(3-метил-4фенокси-фениламино)хиназолин-6-илетинил]оксазолидин-2-он 465.2 7.17
112 I 5-[4-(3-Хлоро-4-феноксифениламино)-хиназолин-6илетинил]-4,4-диметилоксазолидин-2-он 485.1 7.34
113 I 5-[4-(1-Бензил-1Н-индазол-5иламино)-хиназолин-6ил етинил ]-4,4-диметилоксазолидин-2-он 489.2 6.00
114 I 5-[4-(1-Бензил-1Н-индол-5иламино)-хиназолин-6илетинил ] -4,4-димети л - ί 1 оксазолидин-2-он 488.2 6.58’
115 I 5-[4-( 1 -Бензенсулфонил-1Ниндол-5-иламино)-хиназолин-6илетинил]-4,4-диметилоксазолидин-2-он 538.1 6.21
116 J 3-[4-(3-Хлоро-4-феноксифениламино)-хиназолин-6илетинил]-пиролидин-3-ол 457.1 5.27
117 J 3-[4-( 1 -Бензил-1Н-индазол-5иламино)-киназолин-6илетинил]-пиролидин-3-ол 461.2 4.31
118 J 3-{4-[1-(Пропан-2-сулфонил)-1Ниндол-5-иламино]-хиназолин-6илетинил }-пиролидин-3-ол 476.1 4.35
• · ····
119 J 3-[4-(3-Бензилоксифениламино)-хиназолин-6илетинил]-пиролидин-3-ол 437.2 4.85
120 J 3-[4-(3-фенокси-фениламино)хиназолин-6-илетинил]ниролидин-З-ол 423.2 4.87
121 .1 3-(4-( 1 -Бензил-1 Н-индол-5иламино)-хиназолин-6илетинил]-пиролидин-3-ол 460.0 4.81
123 J 3-[4-(1-Бензенсулфонил-1Ниндол-5-иламино)-хиназолин-6илетинил]-пиролидин-3-ол 510.2 4.82
124 J 3-[4-( 1-Бензил- 1Н-индол-5иламино)-хиназолин-6илетинил]-пиперидин-3-ол 474.2 4.92
125 J 3-{4-[3-Метил-4-(пиридин-2илметокси)-фениламино]хиназолин-6-илетинил}пиперидин-З-ол 466.2 4.14.
126 J 3-{4-[1-(Пропан-2-сулфонил)-1Ниндол-5-иламино]-хиназолин-6ил етинил} -пиперидин-3-ол 490.1 4.46
127 J 3-(4-(4-фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил ]- 1-пиролидин-2ил-проп-2-ин-1 -ол 437.2 5.08
128 J 3-[4-( 1 -Бензил- 1Н-индазол-5иламино)-хиназолин-6-ил]-1пирол идин-2-ил-проп-2-ин-1 -ол 475.2 4.45
129 J 3-{4-[ 1 -(Пропан-2-сулфонил)-1Н- 490.2 4.52
·· ·
индол-5-иламино]-хиназолин-6ил }- 1-пиролидин-2-ил-проп-2-ин1-ол •
130 J 3-[4-(4-Бензилокси- фенил амино)-хиназолин-6-ил ]-1 11 ирол идин-2-ил-проп-2-ин-1 -ол 451.2 4.99
131 J 3-[4-( 1 -Бензенсулфонил- 1Н- индол-5-иламино)-хиназолин-6ил]-1-пиролидин-2-ил-проп-2-ин- 1-ол 524.2 4.94
132 0 4-Амино-1 - [4-(3-хлоро-4фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил]-4-метил-пент-1 ин-3-ол 459.1 5.41'
133 J 3-[4-(3-флуоро-4-феноксифениламино)-хиназолин-6илетинил]-пиперидин-3-ол 455.2 5.19
134 J 3-[4-(4-фенокси-3-трифлуорометил-фениламино)-хиназолин6-илетинил]-пиперидин-3-ол 1 505.1 5.61
135 .1 4-Амино-1 -[4-( 1 -бензенсулфонил-1Н-индол-5-ил амино)хиназолин-6-ил]-пент-1-ин-3-ол 498.1 4.82
136 .1 3-{4-[4-(3-Метокси-фенокси)-3метил-фениламино]-хиназолин6-илетинил} -пиперидин-3-ол 481.2 5.15
137 J 3-[4-(3-Метил-4-т-толилоксифениламино)-хиназолин-6илетинил]-пиперидин-3-ол 465.1 5.56
··
138 J 3- { 4-[4-(2-Метокси-фенокси)-3метил-фениламино]-хиназолин6-илетинил}-пиперидин-3-ол 481.1 4.94
139 J 3-[4-(3-Метил-4-о-толилокси- фениламино)-хиназолин-6илетинил]-пиперидин-3-ол 465.2 5.50
140 L 3-{2-[4-(3-Метил-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]етил}-пиперидин-3-ол 455.2 4.93
141 J 3-{4-[3-Хл оро-4-(пиридин-2илметокси)-фениламино]хиназолин-6-илетинил}пиперидин-3-ол 486.0 4.38
142 J 3-[4-(5-Метил-6-феноксипиридин-3-иламино)-хиназолин6-илетинил]-пиперидин-3-ол 452.0 4.70
143 L 3-{2-[4-(4-Бензил-фениламино)хиназолин-6-ил]-етил}пиперидин-3-ол 439.2 4.81
144 I 5-[4-(3-Метокси-4-феноксифениламино)-хиназолин-6илетинил]-4,4-диметилоксазолидин-2-он 481.2 6.64
145 I 1 -Метил-3-[4-(3-метил-4фенокси-фениламино)хиназолин-6-илетинил]пиперидин-3-ол 465.2 5.34,
146 L 3-{2-[4-(1Н-Индол-5-иламино)хиназолин-6-ил]-етил}пиперидин-3-ол 388.3 2.86
MtiHWn
147 I 3-[4-(3-Метокси-4-феноксифенил амино) -хиназолин-6-и л етинил]-1 -метил-пиперидин-3-ол 481.1 4.96
148 I 3-[4-(3-Хлоро-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-илетинил]-1 -метил-пиперидин-3-ол 485.1 5.48
149 J Ендо-а-3-[4-(3-Хлоро-4-феноксифениламино)-хиназолин-6илетинил]-8-аза- бицикло[3.2.1]октан-3-ол 497.1 5.47
150 J Ендо-а-3-[4-(3-Метокси-4фенокси-фениламино)хиназолин-6-илетинил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ол 493.2 4.95
151 J Ендо-а-3-[4-(3-Метил-4-феноксифениламино)-хиназолин-6илетинил]-8-аза- бицикло[3.2.1]октан-3-ол 477.2 5.29 *
152 J Екзо-Р-3-[4-(3-Хлоро-4-феноксифениламино)-хиназолин-6ил етинил ]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ол 497.1 5.35
153 J Екзо-3-3-{4-(3-Метокси-4фенокси-фениламино)хиназолин-6-илетинил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ол 493.2 4.86
154 J Екзоф-3-[4-(3-Метил-4-феноксифениламино)-хиназолин-6илетинил]-8-аза- бицикло[3.2.1]октан-3-ол 477.2 5.21
155 J Екзо-р-3-[4-(4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6-илетинил ]8-аза-бицикло[3.2.1]октан-3-ол 463.2 4.96
156 J (-)-3-[4-(3-Метил-4-феноксифениламино)-хиназолин-6илетинил]-пиперидин-3-ол 451.2 5.22
157 J (+ )-3-[4-(3-Метил-4-феноксифениламино)-хиназолин-6илетинил]-пиперидин-3-ол 451.2 5.22
158 J Ендо-а-3-[4-(4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6-илетинил ]3-аза-бицикло[3.2.1 ]октан-3-ол 463.2 5.02
159 .1 4-[4-(3-Метокси-4-феноксифениламино)-хиназолин-6илетинил]-пиперидин-4-ол 467.2 4.77
160 J 4-[4-(3-Хлоро-4-феноксифениламино)-хиназолин-6илетинил]-пиперидин-4-ол 471.1 5.26
161 J 4-[4-(3-Метил-4-феноксифениламино)-хиназолин-6илетинил]-пиперидин-4-ол 451.2 5.09
162 1 4-[4-( 1 -Бензенсулфонил-1Ниндол-5-иламино)-хиназолин-7илетинил ]-тетрахидро-пиран-4ол 525.1 6.02
163 I 4-[4-(4-фенокси-фениламино)хиназолин-7-илетинил]тетрахидро-пиран-4-ол 438.1 6.25
164 J 1 -(3-Аза-бицикло[3.1.0]хекс-6-ил 479.1 5.73
«г • ft ft ·· ftft ft· ft • •ft ft······· ··· ft····· ft ft ···· ft· ·· ··· ft ft ft ft ft······ • ••ft ft ·· ft· ·····
[ 1а,5а,6а))-3-[4-(3-метокси-4фенокси-фениламино)хиназол ин-6-ил ]-проп-2-ин- 1-ол
165 J 1 -(3-Аза-бицикло[3.1.0]хекс-6-ил (1а,5а,6а))-3-[4-(3-метил-4фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил]-проп-2-ин-1-ол 463.1 5.16
166 J 1-(3-Аза-бицикло[3.1.0]хекс-6-ил (1а,5а,6а))-3-[4-(4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]проп-2-ин-1-ол 449.0 4.89
167 J 3-[4-(4-фенокси-фениламино)хиназолин-7-илетинил]пиперидин-3-ол 437.2 5.09
168 J 3-[4-(3-Метокси-4-феноксифениламино)-хиназолин-7илетинил ]-пиперидин-3-ол 467.2 4.97,
169 J 3-[4-(3-Хлоро-4-феноксифениламино)-хиназолин-7илетинил]-пиперидин-3-ол 471.1 5.48
170 J 3-[4-(3-Метил-4-феноксифениламино)-хиназолин-7илетинил]-пиперидин-3-ол 451.2 5.35
171 O 4-Амино-1 -[4-(3-метокси-4фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил]-4-метил-пент-1ин-3-ол 455.2 4.91
172 o 4-Амино-4-метил-1-[4-(3-метил- 4-фенокси-фенил амино)- 439.2 5.26
ММ
хиназолин-6-ил]-пент-1-ин-3-ол
173 .1 3-[4-(3-Етинил-фениламино)хиназолин-6-илетинил]пиперидин-3-ол 369.2 4.11
174 J 3-[4-(3-Хлоро-4-флуорофениламино)-хиназолин-6илетинил]-пиперидин-3-ол 397.1 4.43
175 J [6-(4- Амино-тетрахидро-пиран-4илетинил)-хиназолин-4-ил]-(3метил-4-фенокси-фенил)-амин 451.2 5.43
176 J [ 6-(4-Амино-тетрахидро-пиран-4илетинил)-хиназолин-4-ил]-(4фенокси-фенил)-амин 437.2 5.15
177 J [ 6-(4-Амино-тетрахидро-пиран-4илетинил)-хиназолин-4-ил]-(3метокси-4-фенокси-фенил)-амин 467.2 5.00
178 J (З-Метокси-4-фенокси-фенил )(6-пипери дин-2-ил етинил хиназолин-4-ил)-амин 451.0 5.25
179 J (З-Метил-4-фенокси-фенил )-(6пиперидин-2-илетинилхиназолин-4-ил)-амин 435.0 5.71
180 .1 (4-фенокси-фенил)-(6пиперидин-2-илетинилхиназолин-4-ил)-амин 421.2 5.32
181 J (3-Хлоро-4-фенокси-фенил)-(6пиперидин-2-илетинилхиназолин-4-ил)-амин 455.0 5.84 «
182 .1 3-[4-(4-фенокси-фенил амино)- 451.2 5.16
• · ·
хиназолин-6-ил]-1-пиперидин-2ил-проп-2-ин-1-ол
183 J 3-[4-(3-Метил-4-феноксифенил амино)-хиназолин-6-ил ]-1 пиперидин-2-ил-проп-2-ин-1 -ол 465.2 5.44 »
184 .1 3-[4-(3-Хлоро-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил ]-1 пиперидин-2-ил-проп-2-ин-1-ол 485.1 5.58
185 J 3-[4-(3-Метокси-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил ]-1 пиперидин-2-ил-проп-2-ин-1 -ол 481.2 5.05
186 J (4-фенокси-фенил)-(6пиперидин-3-илетинилхиназолин-4-ил)-амин 421.2 5.27
187 J (З-Метокси-4-фенокси-фенил)(6-пиперидин-З-илетинилхиназолин-4-ил)-амин 451.2 5.21
188 J (3-Хлоро-4-фенокси-фенил)-(6пиперидин-3-илетинилхиназолин-4-ил)-амин 455.0 5.79
189 3-[4-(4-фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил ]- 1-пиперидин-Зил-проп-2-ин-1-ол 451.0 5.00
190 .1 3-[4-(3-Метил-4-феноксифенил амино)-хиназолин-6-ил ]-1 пиперидин-3-ил-проп-2-ин-1-ол 465.0 5.26
191 J 3-[4-(3-Метокси-4-феноксифенил амино)-хиназолин-6-ил ]-1 пиперидин-З-ил-проп-2-ин-1 -ол 481.0 4.86
100
• • 192 J 3-[4-(3-Хлоро-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил ]-1 11иперидин-3-ил-проп-2-ин- 1-ол 485.0 5.34
193 I 1 -Метил-4-(4-(3-метил-4фенокси-фениламино)хиназолин-6-илетинил]пиперидин-4-ол 465.0 5.18
194 I 4-[4-(3-Хлоро-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-илетинил]-1 -метил-пиперидин-4-ол 485.0 5.34
195 I 4- { 4-(3-Метокси-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-илетинил]- 1-метил-пиперидин-4-ол 481.0 4.81
196 I К№Диетил-3-[6-(4-хидрокситетрахидро-пиран-4-ил етинил)хиназолин-4-иламино]-бензамид 445.3 4.66
197 A (3- { 3-[4- (1 -Бензенсулфонил-1Ниндол-5-иламино)-хиназолин-6ил]-проп-2-инил}-3-аза-бицикло[3.1.0]хекс-6-ил)-метанол 550.3 5.38
198 1 4- {4-[ 1 -(Пропан-2-сул фонил)-1Ниндол-5-иламино]-хиназолин-6и л етинил}-тетрахидро-пиран-4ол 491.2 5.66
199 I 4-[4-( 1Н-индол-5-иламино)- хиназолин-6-илетинил]тетрахидро-пиран-4-ол 385.2 4.22
200 A 1 -Метил-3-[4-(4-фенокси- фениламино)-хиназолин-6- 451.3 5.04
·· ·
101
илетинил]-пиперидин-3-ол
201 J 3-(4-(3-Хлоро-4-феноксифенил амино)-хиназолин-6-ил]-1 1 шрол идин-2-ил-проп-2-ин-1 -ол 471.0 5.40
202 I 1-[4-(1-Бензенсулфонил-1Ниндол-5-иламино)-хиназолин-6ил]-пент-1-ин-3-ол 430.1 7.57
203 I 1-{4-[1-(Пропан-2-сулфонил)-1Ниндол-5-иламино]-хиназолин-6ил }-пент-1 -ин-3-ол 449.2 6.28
204 I 1 -[4-(3-Хлоро-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]пент-1-ин-З-ол 430.1 7.57
205 I 1 -{4-(3-Метил-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]пент-1-ин-З-ол 410.2 7.39
206 I 1 -[4-( 1-Бензил- 1Н-индазол-5иламино)-хиназолин-6-ил]-пент- 1 -ин-3-ол 434.2 6.16
207 I 1 -(4-(4-фенокси-фениламино)- хиназолин-6-ил]-пент-1-ин-3-ол 396.2 7.04
208 I 3-{4-[4-(3-флуоро-фенокси)-3метил-фениламино]-хиназолин6-и л етинил }-пиперидин-3-ол 469.1 5.32
209 J 3-{4-[4-(4-Метокси-фенокси)-3метил-фениламино]-хиназолин6-илетинил}-пиперидин-3-ол 481.2 5.10
210 .1 4-Амино- 1-[4-(3-метил-4фенокси-фениламино)- 425.2 5.13
102 • · ·
хиназолин-6-ил]-пент- 1-ин-З-ол
211 J 4-Амино-1 -[4-(4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]пент-1-ин-З-ол 410.3 4.86
212 .1 4-Амино-1 -[4-(3-хлоро-4фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил]-пент-1-ин-3-ол 445.2 5.27’
213 J 4-Амино-1-{4-[1-(пропан-2- су л фонил) -1Н -индол -5 иламино]-хиназолин-6-ил}-пент1-ин-З-ол 464.1 4.37
214 J 4-Амино-1 - {4-[4-(3-фл уорофенокси)-3-метил-фениламино]хиназолин-6-ил}-пент-1-ин-3-ол 443.2 5.25 ··
215 J 3-{4-[4-(4-флуоро-фенокси)-3метил-фениламино]-хиназолин6-илетинил }-пиперидин-3-ол 469.2 5.28
216 J 3-{4-[4-(2-флуоро-фенокси)-3метил-фениламино]-хиназолин6-илетинил} -пиперидин-3-ол 469.2 5.22
217 J 3-[4-(3-Метокси-4-феноксифениламино)-хиназолин-6илетинил]-пиперидин-3-ол 467.2 4.85
218 J 3-{4-[1-(3-флуоро-бензил)-1Ниндазол-5-иламино]-хиназолин6-илетинил}-пиперидин-3-ол 493.2 4.23
219 J 3-{4-[1-(3-Метокси-бензил)-1Н)индазол-5-иламино]-хиназолин6-илетинил}-пиперидин-3-ол 505.11 4.41
• · · • ·
103
220 J 3- {4-[ 1 -(З-Метил-бензил)- 1Hиндазол-5-иламино]-хиназолин6-ил етинил } -пиперидин-3-ол 489.2 4.70
221 J 3- {4-[ 1-(2-флуоро-бензил)-1Hиндазол-5-иламино]-хиназолин- 6-ил етинил }-пиперидин-3-ол 493.2 4.47
222 J 2-Хлоро-М,М-диетил-4-[6-(3хидрокси-пиперидин-3илетинил)-хиназолин-4иламино]-бензамид 478.2 4.08 «
223 J 3-[4-(3-Бромо-4-феноксифениламино)-хиназолин-6илетинил]-пиперидин-3-ол 516.0 5.41
224 J 3-[4-(3,5-Дихлоро-4-феноксифениламино)-хиназолин-6илетинил]-пиперидин-3-ол 506.1 5.64
225 J 3-[4-(3-Метил-4-фенилсулфанилфениламино)-хиназолин-6илетинил]-пиперидин-3-ол 467.2 5.64
226 J 3-[4-(3-Метокси-4-феноксифениламино)-хиназолин-6илетинил]-пиролидин-3-ол 453.2 4.76
227 J 4-Амино-1 -[4-(3-метокси-4фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил]-пент- 1-ин-З-ол 441.2 4.78
228 J 1 -[4-(3-Метокси-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]пент-1-ин-З-ол 426.2 6.83
229 J 3-[4-(4-Бензенсулфинил-3-метил- 483.1 4.08
• 9 ····
104
фенил амино)-хиназолин-6илетини л ]-пиперидин-3-ол
230 J 3-[4-(4-Бензенсулфонилфениламино)-хиназолин-6илетинил ]-пиперидин-3-ол 485.1 4.49*
231 .1 3-(4-(4-Бензенсулфинилфениламино)-хиназолин-6илетинил]-пиперидин-3-ол 469.1 3.89
232 J 3-[4-(4-Бензенсулфонил-3-метилфениламино)-хиназолин-6илетинил]-пиперидин-3-ол 499.1 4.65
233 J 3-[4-(4-Циклопентилокси-3метил-фениламино)-хиназолин6-илетинил]-типеридин-3-ол 443.2 -----¥— 5.30
234 J 3-[4-(4-Циклобутокси-3-метилфениламино)-хиназолин-6и л етинил ] -пиперидин-3-ол 429.2 4.97
235 J 5-[6-(3-Хидрокси-пиперидин-3ил етинил )-хиназолин-4иламино]-2-феноксибензонитрил 462.2 4.86
236 J 3-[4-(4-Циклохексилокси-3метил-фениламино)-хиназолин6-илетинил]-пиперидин-3-ол 457.3 5.62
237 J 3-[4-(4-фениламинофениламино)-хиназолин-6ил етинил ]-пиперидин-3-ол 436.2 4.58
238 J 3-[4-(3-фенил-1Н-индазол-6- иламино)-хиназолин-6- 461.2 3.86
« • · • ft ·
105
ил етинил ]-пиперидин-3-ол
239 I 4-[4-(3-Метил-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]-2метил-бут-З-ин-2-ол 410.2 7.22
240 I 4-[4-(3-Хлоро-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]-2метил-бут-З-ин-2-ол 430.1 7.39
241 I 4-[4-(3-Метокси-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]-2метил-бут-З-ин-2-ол 426.2 6.67
242 I |6-(3-Метил-бут-1-инил)хиназолин-4-ил]-(3-метил-4фенокси-фенил)-амин 394.2 9.08
243 I (З-Метокси-4-фенокси-фенил)[6-(3- метил-бут- 1-инил)хиназолин-4-ил]-амин 410.2 8.47
244 I (З-Хлоро-4-фенокси-фенил )-[6- (З-метил-бут-1 -инил )-хиназол ин- 4-ил]-амин 414.1 9.21
245 J 3-[4-(4-Бензил-3-метилфениламино)-хиназолин-6ил етинил ]-пиперидин-3-ол 449.2 5.37
246 J |6-(3-Амино-3-метил-бут-1инил)-хиназолин-4-ил]-(3-метил4-фенокси-фенил)-амин 395.2 5.13 ♦-
247 .1 (6-(3-Амино-З-метил-бут-1 инил)-хиназолин-4-ил]-(4фенокси-фенил)-амин 409.2 5.45
248 J [6-(3-Амино-3-метил-бут-1- 425.2 5.04
106
инил)-хиназолин-4-ил]-(3метокси-4-фенокси-фенил]-амин
249 J 6-(3-Амино-3-метил-бут-1инил)-хиназолин-4-ил]-(3-хлоро4-фенокси-фенил)-амин 429.1 5.56
250 J 6-(3-Амино-проп-1-инил )хиназолин-4-ил]-(4-феноксифенил)-амин 367.2 4.78
251 J 6-(3-Амино-проп-1-инил )хиназолин-4-ил]-(3-метил-4фенокси-фенил)-амин 381.2 5.09
252 J 16-(3-Амино-проп- 1-инил )хиназолин-4-ил]-(3-метокси-4фенокси-фенил)-амин 397.2 4.72
253 J [6-(3-Амино-проп-1-инил)хиназолин-4-ил]-(3-хлоро-4фенокси-фенил)-амин 401.1 5.28
254 J [ 6-(3-Метиламино-проп- 1-инил )хиназолин-4-ил]-(4-феноксифенил)-амин 381.2 5.05
255 J (6-(3-Метиламино-проп-1-инил)хиназолин-4-ил]-(3-метил-4фенокси-фенил)-амин 395.2 5.32
256 J (З-Метокси-4-фенокси-фенил)[ 6-(3-метил амино-проп- 1-инил )хиназолин-4-ил]-амин 411.2 4.87
257 J (З-Хлоро-4-фенокси-фенил )-[6(З-метил амино-проп- 1-инил )хиназолин-4-ил]-амин 415.1 5.45
• ft ft
107
258 A 16-(3-Диметиламино-проп-1 инил]-хиназолин-4-ил]-(3-метил4-фенокси-фенил)-амин 409.3 5.94
259 .1 3-[4-(3-Етил-4-феноксифениламино)-хиназолин-6илетинил]-пиперидин-3-ол 465.2 5.54
260 J 3-[4-(3-Метил-4-р-толилоксифениламино)-хиназолин-6илетинил]-пиперидин-3-ол 465.2 5.52
261 J 3-(4-(3-Хидрокси-4-феноксифениламино)-хиназолин-6илетинил]-пиперидин-3-ол 453.1 4.34
262 J 2-Амино-4-[4-(3-метил-4фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил]-бут-3-ин-1-ол 411.2 4.95
263 J 2-Амино-4-[4-(3-метокси-4фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил]-бут-3-ин-1-ол 427.1 4.60
264 .1 3-[4-(3-Етокси-4-феноксифениламино)-хиназолин-6илетинил]-пиперидин-3-ол 481.1 5.59
265 J 3-(4-(3-Изопропокси-4-феноксифениламино)-хиназолин-6илетинил]-пиперидин-3-ол 495.2 5.40
266 J 3-[4-(2-флуоро-4-феноксифениламино)-хиназолин-6илетинил]-пиперидин-3-ол 455.2 4.9
267 .1 3-[4-(4-флуоро-2-фенокси- фениламино)-хиназолин-6- 455.2 4.61
ЙЙЦ1М ·· ·
108
илетинил]-пиперидин-3-ол
268 J 3-[4-(4-Пиридин-2-илметилфениламино)-хиназолин-6ил етинил ]-пиперидин-3-ол 436.2 3.59
269 .1 2-Амино-1-[4-(3-метил-4фенокси-фениламино)хиназолин-6-илетинил]циклохексанол 465.1 5.45
270 J 2-Амино-1 -[4-(3-метокси-4фенокси-фениламино)хиназолин-6-илетинил]циклохексанол 481.2 5.10
271 J 1 -Метил амино-4-[4-(3-метил-4фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил]-бут-3-ин-2-ол 425.2 5.08
272 .1 4-[4-(3-Метокси-4-феноксифенил амино)-хиназолин-6-ил ]-1 метиламино-бут-З-ин-2-ол 441.2 4.76
273 A' (З-Метил-4-фенокси-фенил )-[6(3-пиперазин-1-ил-проп-1-инил)хиназолин-4-ил]-амин 450.0 5.25
274 A (3-Метил-4-фенокси-фенил)-[6(3-пиролидин- 1-ил-проп- 1-инил )хиназолин-4-ил]-амин 435.0 5.95
275 A' (З-Метокси-4-фенокси-фенил)[ 6-(3-пиперазин- 1-ил-проп-1 инил)-хиназолин-4-аил]-амин 466.3 4.95
276 I 3-[4-(3-Метил-4-фенокси- фениламино)-хиназолин-6- 477.2 5.31
·· ·
109
илетинил]-1-аза- бицикло[2.2.2]октан-3-ол
277 J 3- {4-(4-(2,6-Дифлуоро-фенокси)- 3-метил-фениламино]хиназолин-6-илетинил } пиперидин-З-ол 487.0 5.22
278 A’ 6-(3-(6-Амино-З-азабицикло[3.1.0]хекс-3ил(1а,5а,6а))-проп-1-инил]хиназолин-4-ил}-(3-метил-4фенокси-фенил)-амин 462.3 5.38·
279 A (3-Метил-4-фенокси-фенил)-(6(3-морфол ин-4-ил-проп-1 -инил) хиназолин-4-ил1-амин 451.0 7.27
280 A (3-{3-[4-(3-Метил-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]1 ιροπ-2-инил }-3-азабицикло[3.1,0]хекс-6-ил (1а,5а,6а))-метанол 477.3 5.70
281 A’ (3-Метил-4-фенокси-фенил)-{6[ 3-(2-метил-пиперазин- 1-ил )upon-1 -инил ]-хиназолин-4-ил }амин 464.1 5.49
282 A' {6-(3-(2,6-Диметил-пиперазин-1 ил )-проп-1 -инил ]-хиназолин-4и л } - (3-мети л -4-фенокси-фенил) амин 478.3 5.57
283 A (З-Метил -4-фенокси-фенил)- {6|3-(4-метил-пиперазин-1-ил)- 464.0 5.60
110
проп-1 -инил ]-хиназол ин-4-ил } амин
284 A 1 - {3-[4-(3-Метил-4-феноксифенил амино)-хиназол ин-6-и л ] проп-2-инил } -пиперидин-4-ол 465.0 5.45
285 A 1 -{3-[4-(3-Метил-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]проп-2-инил }-пирол идин-З-ол 451.3 5.38
286 K (3-Метил-4-фенокси-фенил)-[6- (1-метил-пиперидин-З- илетинил)-хиназолин-4-ил]-амин 449.5 5.86
287 A (1-{3-[4-(3-Метил-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил][ ιροπ-2-инил} -пиролидин-2-ил )метанол 465.3 5.51
288 A (1 -{3-[4-(3-Метил-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]проп-2-инил} -пиперидин-2-ил )метанол 479.1 5.58
289 A (1-{3-[4-(3-Метил-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]- 1 ιροπ-2-инил} -пиперидин-3-ил )метанол 478.9 * 5.59
290 A 2-(Метил-{3-[4-(3-метил-4фенокси-фениламино)хиназол ин-6-ил ]-проп-2-инил} амино)-етанол 439.1 5.45
291 A' З-Метил-2- { 3-[4-(3-метил-4фенокси-фенил амино)- 467.4 5.72
·· ··
111
хиназолин-6-ил]-проп-2инил амино} -бутан- 1-ол
292 A 3-Метил-4-фенокси-фенил)-[6- 2-пиперидин-З-ил-етил)хиназолин-4-ил]-амин 439.3 5.33
293 A 4-[4-(3-Метил-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-илетинил]-тетрахидро-пиран-4-ол 452.1 6.76
294 A 4-[4-(3-Хлоро-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-илетинил]-тетрахидро-пиран-4-ол 471.9 6.94
295 K 4-[4-(3-Метокси-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-илетинил ] -тетрахи дро-пиран-4-о л 467.9 6.23
296 A 4-Метил-2-{3-[4-(3-метил-4фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил]-проп-2инил амино } -пентан-1 -ол 481.0 5.99
297 A' 3- {3-[4-(3-Метил-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]проп-2-инил амино} -пропан-1,2диол 495.0
298 A Метилестер на 1-{3-[4-(3-метил4-фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил]-проп-2-инил} пиролидин-2-карбоксилна киселина 493.3 7.90.
299 K (3-Метил-4-фенокси-фенил)-[6- (1-пропил-пиперидин-З- 477.1 6.24
ft· ft ft ft
112
илетинил)-хиназолин-4-ил]-амин
300 A’ {6-(3-(4- Амино-пиперидин-1-ил)проп-1-инил]-хиназолин-4-ил}(З-метил-4-фенокси-фенил)амин 464.3 5.10
301 K' (6-[1-(2-Амино-етил)пиперидин-3-илетинил]хиназолин-4-ил}-(3-метил-4фенокси-фенил)-амин 478.1 5.84
302 A Метилестер на 1-{3-[4-(3метокси-4-феноксифенил амино)-хиназол ин-6-ил ] проп-2-инил } -пирол и дин-2карбоксилна киселина 509.0 7.37
303 A (1-{3-(4-(3-Метил-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]проп-2-инил} -пипери дин-4-ил) метанол 479.3 5.40
304 A (1-{3-[4-(3-Метокси-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]проп-2-инил}-пиперидин-4-ил)метанол 495.3 4.99
305 A {6-(3-(4,4-Диметокси-пиперидин1-ил)-проп-1-инил]-хиназолин-4ил}-(3-метил-4-фенокси-фенил)амин 509.2 7.33
306 A {6-[3-(3-Диметиламинопиролидин-1 -ил )-проп- 1-инил]хиназолин-4-ил}-(3-метил-4- 478.3 5.85'
113
фенокси-фенил)-амин
307 A 2-(1-{3-[4-(3-Метил-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]проп-2-инил } -пиперидин-4-ил )етанол 493.1 5.50.
308 К’ 16-[1-(2-Амино-пропил)пиперидин-3-илетинил]хиназол ин-4-ил} -(З-метил-4фенокси-фенил)-амин 492.4 6.28
309 К 2-{3-[4-(3-Метил-4-феноксифениламино)-хиназолин-6илетинил]-пиперидин-1-ил}етанол 479.3 5.66
310 J 3-[4-(4-Бромо-2-флуорофениламино)-хиназолин-6илетинил]-пиперидин-3-ол 442.9, 440.9 4.26
311 J 3-[4-(4-Бромо-2,6-дифлуорофениламино)-хиназолин-6илетинил]-пиперидин-3-ол 460.9, 459.1 4.24
312 к {6-[1-(2-Метокси-етил)пиперидин-3-илетинил]хиназолин-4-ил }-(3-метил-4фенокси-фенил)-амин 493.1 6.05
314 J 6-Хидроксиметил-3-[4-(3-метил- 4-фенокси-фениламино)хиназолин-6-илетинил]пипсридин-3-ол 424.2 8.64
315 А' {6-[3-(2,5-Диаза- бицикл о[2.2.1 ]хепт-2-ил )-проп-1 - 478.2 4.92
• ·
114 • · · · • ·
инил]-хиназолин-4-ил}-(3метокси-4-фенокси-фенил)-амин
316 A {6-(3-(6-Диметиламино-З-азабицикло[3.1.0]хекс-3-ил (1а,5а,6а))-проп-1-инил]хиназолинг4-ил }-(3-метокси-4фенокси-фенил)-амин 506.1 5.28
317 J 5-Хидрокси-5-(4-(3-метил-4фенокси-фениламино)хиназолин-6-илетинил]пиперидин-2-карбоксамид 494.0 5.11
318 A 2-(4-{3-(4-(3-Метил-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]проп-2-инил}-пиперазин-1-ил)етанол 494.4 5.17 »·
319 A 2-(4-{3-[4-(3-Метокси-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]1 ιροπ-2-инил } -пиперазин- 1-ил )етанол 510.1 4.89
320 J 3- Хидроксиметил-4-(4-(3-метил- 4- фенокси-фениламино)хиназолин-6-илетинил]пиперидин-4-ол 481.0 4.94
321 .1 3-Хидроксиметил-4-[4-(3метокси-4-феноксифениламино)-хиназолин-6илетинил]-пиперидин-4-ол 497.0 4.63
322 A 1 -{3-[4-(3-Метил-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]проп-2-инил}-пиперидин-4-он 463.1 7.17
115
323 J (3-Метил-4-фенокси-фенил)-[6(3-тиоморфол ин-4-ил-проп-1 инил)-хиназолин-4-ил]-амин 467.3 8.06
324 J 5-Хидроксиметил-3-[4-(3-метил- 4-фенокси-фениламино)хиназолин-6-илетинил]пиролидин-З-ол 466.9 5.04
325 J 5-Хидроксиметил-3-[4-(3метокси-4-феноксифениламино)-хиназолин-6илетинил]-пиролидин-3-ол 482.9 4.72
326 A 1 -{3-[4-(3-Метил-4-фенокси- фениламино)-хиназолин-6-ил]I ιροπ-2-инил} -пиперидин-4оноксим 478.3 6.43
327 J 2-Хидроксиметил-3-[4-(3-метил4-фенокси-фениламино)хиназолин-6-илетинил]тетрахидро-пиран-3-ол . 482.0 6.13 «'
328 A Етилестер на 4-{3-[4-(3-метил-4фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил]-проп-2-инил }пиперазин-1 -карбоксилна киселина 522.1 7.78
329 A Етилестер на 4-{3-[4-(3-метокси4-фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил]-проп-2-инил}пиперазин-1 -карбоксилна киселина 538.3 7.16
• · ·· · • ·
330 J 4-Хидрокси-4-[4-(3-метокси-4фенокси-фениламино)хиназолин-6-илетинил]пиролидин-2-карбоксилна киселинаамид 496.1 4.70 •
331 J 4-[4-(3-Хлоро-4-феноксифениламино)-хиназолин-6илетинил]-4-хидроксипиролидин-2-карбоксамид 500.2 5.21
332 .1 4-Хидрокси-4-[4-(3-метил-4фенокси-фениламино)хиназолин-6-илетинил]пиролидин-2-карбоксамид 480.3 5.03 »·
333 A №{3-[4-(3-Метил-4-фенокси- фениламино)-хиназолин-6-ил]ироп-2-инил}-метансулфонамид 459.0 6.85
334 A 1 -(4-{3-[4-(3-Метил-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]проп-2-инил} -пиперазин-1 -ил )етанон 492.3 6.39
335 I 4-Хидрокси-4-[4-(3-метил-4фенокси-фениламино)хиназолин-6-илетинил]-тетрахидро-пиран-2-карбоксамид 495.3 5.90
336 J 4-Хидрокси-4-[4-(3-метокси-4фенокси-фениламино)хиназолин-6-илетинил]-тетрахидро-пиран-2-карбоксамид 511.1 5.49
337 J 4-[4- { З-Хлоро-4-фенокси- 515.2 6.09
• ·
117
фенил амино)-хиназолин-6ил етинил ] -4-хи дрокси-тетрахидро-пиран-2-карбоксамид
338 A N- {3-[4-(3-Метокси-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]нроп-2-инил}-метансулфонамид 475.1 6.40
339 A {6-[3-(4-Метансулфонил- 1 липеразин-1 -ил )-проп- 1-инил ]хиназолин-4-ил}-(3-метил-4фенокси-фенил)-амин 528.1 7.08.
340 A Метиламид на 4-{3-[4-(3-метил4-фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил]-проп-2-инил}пиперазин-1 -карбоксилна киселина 507.3 6.12
341 A Метиламид на 4-{3-[4-(3метокси-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]проп-2-инил }-пиперазин-1 карбоксилна киселина 523.2 5.64 »
342 A {6-[3-(4-Метансулфонилпиперазин-1-ил)-проп-1-инил]хиназолин-4-ил}-(3-метокси-4фенокси-фенил)-амин 544.1 6.54
343 J 2-Хидроксиметил-4-[4-(3-метил- 4-фенокси-фениламино)хиназолин-6-илетинил]тетрахидрб-пиран-4-ол 482.3 5.85
344 J 2-Хидроксиметил-4-[4-(3- 498.3 5.43
118
метокси-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6-ил етинил ]тетрахидро-пиран-4-ол
345 J 4-[4-(3-Хлоро-4-феноксифениламино)-хиназолин-6илетинил]-2-хидроксиметилтетрахидро-пиран-4-ол 502.2 6.04
346 A {6-(3-(1,1 -Диоксо-1изотиазол идин-2-ил )-проп-1 инил )-хиназол ин-4-ил }-(3-метил4-фенокси-фенил)-амин 485.3 7.30 «
347 A (6-(3-( 1,1 -Диоксо-1изотиазол идин-2-ил )-проп-1 инил]-хиназолин-4-ил}-(3метокси-4-фенокси-фенил)-амин 501.3 6.69
348 I N - {3-[4-(4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]проп-2-инил} -ацетамид 409.0 6.03
349 I М-{3-[4-(3-Хлоро-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]проп-2-инил} -ацетамид 442.9 6.55 «
350 A {6-(3-( 1,1 -Диоксо-1 тиоморфолин-4-ил)-проп-1инил]-хиназолин-4-ил}-(3метокси-4-фенокси-фенил)-амин 515.2 6.40
351 A Етилестер на 4-{3-[4-(3-метил-4фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил]-проп-2и ни л амино } -пиперидин-1 - 536.6 6.04
119
карбоксилна киселина
352 A Етилестер на 4-{3-[4-(3-метокси4-фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил]-проп-2иниламино}-пиперидин-1карбоксилна киселина 552.3 5.97 *·
353 J Ч-{3-[4-(3-Метил-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]проп-2-инил }-изобутирамид 451.3 7.09
354 J |4-(2-флуоро-фенокси)-3-метилфенил]-(6-пиперидин-3илетинил-хиназолин-4-ил)-амин 453.4 5.55
355 J |4-(3-флуоро-фенокси)-3-метилфенил]-(6-пиперидин-3илетинил-хиназолин-4-ил)-амин 453.4 5.75
356 I 1Ч-Метил-1Ч-{3-[4-(4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]проп-2-инил} -ацетамид 423.3 6.53
357 I К-Метил-Ь1-{3-[4-(3-метил-4фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил]-проп-2-инил}ацетамид 437.3 6.86
358 I N - {3-[4-(3-Хлоро-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]- I ιροπ-2-инил} -N-метил-ацетамид 457.3 7.05»
359 I 2,2-Диметил-И-{3-[4-(3-метил-4фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил]-проп-2-инил} пропионамид 465.0 7.57
·· · • · •4 · ·
120
360 .1 [3-Метил-4-фенокси-фенил)-(6пиролидин-3-илетинилхиназолин-4-ил)-амин 421.3 5.43
361 J 4-(2-флуоро-фенокси)-3-метилфенил]-(6-пиролидин-3илетинил-хиназолин-4-ил)-амин 439.0 5.39
362 J (3-Хлоро-4-фенокси-фенил)-(6пиролидин-3-илетинилхиназолин-4-ил)-амин 441.0 5.61
363 .1 (З-Метокси-4-фенокси-фенил)(6-пиролидин-З-илетинилхиназолин-4-ил)-амин 437.1 5.06
364 I 2-Хл opo-N- {3-[4-(3-метил-4фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил]-проп-2-инил}ацетамид 457.0 7.00
365 I {3-[4-(3-Метил-4-феноксифенил амино) -хиназол ин-6-ил ] проп-2-инил}-амид. на циклопропанкарбоксилна киселина 449.1 6.97
366 I N - {3-[4-(3-Метил-4-феноксифенил амино)-хиназолин-6-ил ]ироп-2-инил}-пропионамид 437.1 6.74
367 I 2-MeTOKCH-N- {3-[4-(3-метил-4фенокси-фенил амино) хиназолин-6-ил]-проп-2-инил}ацетамид 453.2 6.69 »·
368 M 1Ч-{3-[4-(3-Метил-4-фенокси- 508.0 6.49
9
9999
121
фенил амино)-хиназолин-6-ил]проп-2-инил}-2-морфолин-4-илацетамид
369 A' Метилестер на 1-{3-[4-(3-метил4-фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил]-проп-2-инил} пиперазин-2-карбоксилна киселина 508.0 5.66
370 A 4-{3-[4-(3-Метил-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]проп-2-инил} -пиперазин-1карбоксамид 493.5 5.87 *
371 J (-)-(3-Метал-4-фенокси-фенил )(6-пиперидин-3(8)-илетинилхиназолин-4-ил)-амин 435.1 5.61
372 A' 4-Аминометил-1-(3-[4-(3-метил- 4-фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил ]-проп-2-инил } пиролидин-3-ол 480.3 4.95
373 J Метиламид на 4-Хидрокси-4-[4(З-метил-4-феноксифенил амино) -хиназол ин-6илетинил]-пиролидин-2карбоксилна киселина 494.0 5.18 ♦·
374 N (З-Метил-4-фенокси-фенил )-(6пиперидин-3-илетинилпиридо[3,4-с!]пиримидин-4-ил)амин 436.3 5.40
375 N (3-Метил-4-фенокси-фенил)-(6- 436.3 5.32
122 ··· · · · · · · ··· ···· ·· • ···· ♦· ·· ··· · • · 9 9 9 9 9 9 ···· · ·· ·« *·
липеридин-4-илетинил1иридо[3,4-с1]пиримидин-4-ил)амин
376 J З-Метокси-4-фенокси-фенил)- 6-пиперидин-4-илетинил- хиназолин-4-ил)-амин 451.3 5.17
377 J (3-Хлоро-4-фенокси-фенил)-(6пиперидин-4-илетинилхиназолин-4-ил)-амин 455.0 5.73
378 J (3-Метил-4-фенокси-фенил)-(6пиперидин-4-илетинилхиназолин-4-ил)-амин 435.1 5.56
379 A Метиламид на 3(8)-(4-(3-метил4-фенокси-фениламино)хиназолин-6-илетинил]пиперидин-1 -карбоксилна киселина 492.3 7.15
380 I Метиламид на 3(S)-[4-(3метокси-4-феноксифениламино)-хиназолин-6илетинил]-пиперидин-1карбоксилна киселина 509.4 6.65
381 I N-{1,1 - Диметил-3-[4-(3-метил -4фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил]-проп-2-инил}2,2,2-трифлуоро-ацетамид 505.0 8.15
382 J (+ )-(3-Метил-4-фенокси-фенил )(6-пиперидин-3(И.)-илетинилхиназолин-4-ил]-амин 435.3 5.61
• · ···
123
383 I 4-(1,1 - Диметил-3-[4-(3-метил -4фенокси-фениламино)киназол ин-6-ил ]-проп-2-инил} ацетамид 451.2 7.00
384 I М-{3-[4-(3-Хлоро-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]1,1 -диметил-проп-2-инил } ацетамид 471.1 7.22
385 J 14-(2-Хлоро-фенокси)-3-метилфенил]-(67пиперидин-3илетинил-хиназолин-4-ил)-амин 469.0 5.97
386 J 14-(2-Метокси-фенокси)-3метил-фенил]-(6-пиперидин-3илетинил-хиназолин-4-ил)-амин 465.1 5.31
387 J [ З-Метил-4-(2-трифлуорометилфенокси)-фенил]-(6-пиперидинЗ-илетинил-хиназолин-4-ил)амин 503.0 6.17
388 J |4-(2-Етил-фенокси)-3-метилфенил]-(6-пиперидин-3илетинил-хиназолин-4-ил)-амин 463.0 6.38»
389 .1 (6-Азетидин-З-илетинилхиназолин-4-ил)-(3-метил-4фенокси-фенил)-амин 407.3 5.31
390 I N-{ 1-Метил-3-[4-(3-хлоро-4фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил ]-проп-2-инил} ацетамид 456.9 6.84
391 I М-{1-Метил-3-[4-(3-метил-4фенокси-фенил амино)- 437.1 6.651
126
4-[4-(3-Хлоро-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6-илетинил]V пиролидин-2-он
- { 2-[ 4-(3-М етил-4-фенокси-фенил амино)-хиназол ин-6ил етинил ] - морфо л ин-4-ил } -етанон
1-{2-|4-(3-Метокси-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6ил етинил ] - морфо л ин-4-ил } -етанон
1-{2-(4-(3-Хлоро-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6илетинил]-морфолин-4-ил}-етанон [6-(4-Метанеулфонил-морфолин-2-илетинил)-хиназолин-4-ил](3-метил-4-фенокси-фенил)-амин [6-(4-Метанеулфонил-морфолин-2-илетинил)-хиназолин-4-ил](3-метокси-4-фенокси-фенил)-амин [6-(4-Метансулфонил-морфолин-2-илетинил)-хиназолин-4-ил}(3-хлоро-4-фенокеи-фенил)-амин
6-[4-(3-Метил-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6-илетинил]- морфолин-3-он
6-[4-(3-Метокси-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6- илетинил ]-морфол ин-3-он
6-(4-(3-Хлоро-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6-илетинил]морфолин-3-он
5-(4-(3-Метил-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6-илетинил]- пиперазин-2-он
5-(4-( 3-Метокси-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6- илетинил]-пиперазин-2-он
5- [4-(3-Хлоро-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6-илетинил]- пиперазин-2-он
6- [4-(3-Метил-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6-илетинил]г- пиперазин-2-он
124
хиназолин-6-ил]-проп-2-инил}- ацетамид
392 I N - { 3-[4-(3-Метил-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]- 1 ιροπ-2-инил}-ацетамид 422.8 6.36
При използване на метод I и подходящите изходни вещества (получени по известни в практиката методи) могат да бъдат получени следните съединения (и техни фармацевтично приемливи соли и солвати), които са част от настоящето изобретение:
1-{3-[4-(3-Метил-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6илетинил]-азетидин-1-ил}-етанон
1-{3-[4-(3-Метокси-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6ил етинил ]-азетидин-1 -ил } -етанон
1-{3-[4-(3-Хлоро-4-фенокси-фениламиНо)-хиназолин-6илетинил]-азетидин-1-ил}-етанон [6-( 1 -Метансулфонил-азетидин-3-илетинил)-хиназолин-4-ил](3-метил-4-фенокси-фенил)-амин [6-(1-Метансулфонил-азетидин-3-ил етинил )-хиназолин-4-ил ](3-метокси-4-фенокси-фенил)-амин [6-( 1 - Метансулфонил-азетидин-З-ил етинил )-хиназолин-4-ил ](3-хлоро-4-фенокси-фенил)-амин [6-(1-Метансулфонил-пиролидин-3-илетинил)-хиназолин-4-ил](3-метил-4-фенокси-фенил)-амин [6-( 1 - Метансул фонил-пиролидин-3-ил етинил )-хиназолин-4ил]-(3-метокси-4-фенокси-фенил)-амин [6-(1-Метансулфонил-пиролидин-3-илетинил)-хиназолин-4-ил](3-хлоро-4-фенокси-фенил)-амин
1-{3-[4-(3-Метил-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6125 ·· ·
илетинил ]-пирол идин-1-ил }-етанон
1-{3-[4-(3-Метокси-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6илетинил ] - и иро л идин-1 -ил} -етанон
1-{3-[4-(3-Хлоро-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6ил етинил ]-пирол идин-1 -ил } -етанон
1-{3-[4-(3-Метил-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6ил етинил ] - пиперидин-1 -ил} -етанон
1-{3-[4-(3-Метокси-4-фен‘окси-фениламино)-хиназолин-6ил етинил ]- п ипери дин-1 -ил} -етанон
- {3-[ 4-(3-Х л оро-4-фенокси-фенил амино)-хиназол ин-6илетинил]-пиперидин-1-ил}-етанон [6-(1-Метансулфонил-пиперидин-3-илетинил)-хиназолин-4-ил](3-метил-4-фенокси-фенил)-амин [6-(1-Метансулфонил-пиперидин-3-илетинил)-хиназолин-4-ил](3-метокси-4-фенокси-фенил)-амин [6-(1-Метансулфонил-пиперидин-3-илетинил)-хиназолин-4-ил](3-хлоро-4-фенокси-фенил)-амин
5-[4-(3-Метил-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6-илетинил]пиперидин-2-он
5-[4-(3-Метокси-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6илетинил]-пиперидин-2-он
5-[4-(3-Хлоро-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6-илетинил]пиперидин-2-он
4-[4-(3-Метил-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6-илетинилф пиролидин-2-он
4-[4-(3-Метокси-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6илетинил]-пиролидин-2-он • · • ·
127
6-[4-(3-Метокси-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6- ил етинил ]- π иперазин-2-он
6-[4-(3-Хлоро-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6-илетинил]пиперазин-2-он
1-{5-[4-(3-Метил-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6илетинил]-3,4-дихидро-2Н-пиридин-1-ил}-етанон
1-{5-[4-(3-Метокси-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6илетинил]-3,4-дихидро-2Н-пиридин-1-ил}-етанон
1-{5-[4-(3-Хлоро-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6и л етинил ] -3,4-дих идро-2Н-пиридин-1 -ил } -етанон [6-(1-Метансулфонил-1,4,5,6-тетрахидро-пиридин-З-ил етинил)хиназолин-4-ил]-(3-метил-4-фенокси-фенил)-амин [6-( 1 - Метансул фонил -1,4,5,6-тетрахидро-пиридин-З-ил етинил )хиназолин-4-ил]-(3-метокси-4-фенокси-фенил)-амин [6-(1-Метансулфонил-1,4,5,6-тетрахидро-пиридин-З-илетинил)хиназолин-4-ил]-(3-хлоро-4-фенокси-фенил)-амин
1-{5-[4-(3-Метил-фенокси-фениламино)-хиназолин-6илетинил]-3,6-дихидро-2Н-пиридин-1-ил}-етанон
1-{5-[4-(3-Метокси-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6илетинил]-3,6-дихидро-2Н-пиридин-1-ил}-етанон
1-{5-[4-(3-Хлоро-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6илетинил]-3,6-дихидро-2Н-пиридин-1-ил}-етанон [6-(1-Метансулфонил-1,2,5,6-тетрахидро-пиридин-3-илетинил)хиназолин-4-ил]-(3-метил-4-фенокси-фенил)-амин [6-(1-Метансулфонил-1,2,5,6-тетрахидро-пиридин-З-илетинил )хиназолин-4-ил]-(3-метокси-4-фенокси-фенил)-амин [6-(1-Метансул фонил-1,2,5,6-тетрахидро-пиридин-З-ил етинил )хиназолин-4-ил]-(3-хлоро-4-фенокси-фенил)-амин
1-{4-[4-(3-Метил-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6• ·
128 илетинил]-3,6-дихидро-2Н-пиридин-1-ил}-етанон
1-{4-[4-(3-Метокси-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6илетинил]-3,6-дихидро-2Н-пиридин-1-ил}-етанон
1-{4-[4-(3-Хлоро-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6илетинил]-3,6-дихидро-2Н-пиридин-1-ил}-етанон [6-( 1 - Метансулфонил-1,2,3,6-тетрахидро-пиридин-4-илетинил )хиназолин-4-ил]-(3-метил-4-фенокси-фенил)-амин [6-( 1 - Метансулфонил-1,2,3,6-тетрахидро-пиридин-4-илетинил)хиназолин-4-ил]-(3-метокси-4-фенокси-фенил)-амин [6-( 1 -Метансулфонил-1,2,3,6-тетрахидро-пиридин-4-илетинил)хиназолин-4-ил]-(3-хлоро-4-фенокси-фенил)-амин №{1,1-Диметил-3-[4-(3-метил-4-фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил]-проп-2-инил}-ацетамид
N-{1,1 - Диметил-3-[4-(3-метокси-4-фенокси-фенил амино)хиназолин-6-ил]-проп-2-инил}-ацетамид
N-{1,1 -Диметил-3-[4-(3-хлоро-4-фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил]-проп-2-инил}-ацетамид
N-{ 1,1-Диметил-3-[4-(3-метил-4-фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил]-проп-2-инил}-метансулфонамид
N-{ 1,1-Диметил-3-[4-(3-метокси-4-фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил]-проп-2-инил}-метансулфонамид
N-{1,1 -Диметил-3-[4-(3-хлоро-4-фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил]-нроп-2-инил}-метансулфонамид №{1-Метил-3-[4-(3-метил-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-
6-ил]-проп-2-инил 1-ацетамид №{1-Метил-3-[4-(3-метокси-4-фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил]-проп-2-инил}-ацетамид №[1-Метил-3-[4-(3-хлоро-4-фенокси-фениламино)-хиназолин6-ил]-проп-2-инил (-ацетамид
129
М-{1-Метил-3-[4-(3-метил-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-
6-ил ]-проп-2-инил) -метансулфонамид №{1-Метил-3-[4-(3-метокси-4-фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил]-ироп-2-инил}-метансулфонамид
N- {1 - Метил -3-[4-(3-хлоро-4-фенокси-фенил амино)-хиназолин-
6-ил]-проп-2-инил F-метансулфонамид
1-{3-[4-(3-Метил-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6-ил]проп-2-инил }-пиперидин-2-он
1-{3-[4-(3-Метокси-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6-ил]проп-2-инил }-пиперидин-2-он
1-{3-[4-(3-Хлоро-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6-ил]проп-2-инил }-пиперидин-2-он
1-{3-[4-(3-Метил-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6-ил]проп-2-инил )-пиролидин-2-он
1-{3-[4-(3-Метокси-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6-ил]проп-2-инил )-пиролидин-2-он
1-{3-[4-(3-Хлоро-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6-ил]проп-2-инил }-пиролидин-2-он
При използване на метод J и подходящите изходни вещества (получени по известни в практиката методи) могат да бъдат получени следните съединения (и техни фармацевтично приемливи соли и солвати), които са част от настоящето изобретение:
(7-Метокси-6-пиперидин-3-илетинил-хиназолин-4-ил)-(3метил-4-фенокси-фенил)-амин (3-Хлоро-4-фенокси-фенил)-(7-метокси-6-пиперидин-3илетинил-хиназолин-4-ил)-амин (3-Метокси-4-фенокси-фенил)-(7-метокси-6-пиперидин-3илетинил-хиназолин-4-ил)-амин [7-(2-Метокси-етокси)-6-пиперидин-3-илетинил-хиназолин-4130 ил]-(3-метил-4-фенокси-фенил)-амин (3-Хлоро-4-фенокси-фенил)-[7-(2-метокси-етокси)-6пиперидин-3-илетинил-хиназолин-4-ил]-амин [7-(2-Метокси-етокси)-6-пиперидин-3-илетинил-хиназолин-4ил]-(3-метокси-4-фенокси-фенил)-амин
3-[7-(2-Метокси-етокси)-4-(3-метил-4-фенокси-фениламино)- хиназолин-6-илетинил]-пиперидин-3-ол
3-[7-(2-Метокси-етокси)-4-(3-хлоро-4-фенокси-фениламино)- хиназолин-6-илетинил]-пиперидин-3-ол
3-[7-(2-Метокси-етокси)-4-(3-метокси-4-фенокси-фениламино)хиназолин-6-илетинил]-пиперидин-3-ол
3-[7-Метокси-4-(3-метил-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6илетинил]-пиперидин-3-ол
3-[7-Метокси-4-(3-хлоро-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6илетинил]-пиперидин-3-ол
3-[7-Метокси-4-(3-метокси-4-фенокси-фениламино)-хиназолин6-ил етинил ]-пиперидин-3-ол (6-Азетидин-3-илетинил-хиназолин-4-ил)-(3-метокси-4фенокси-фенил)-амин (3-Метил-4-фенокси-фенил)-(6-морфолин-2-илетинилхиназолин-4-ил)-амин (3-Метокси-4-фенокси-фенил)-(6-морфолин-2-илетинилхиназолин-4-ил)-амин (3-Хлоро-4-фенокси-фенил)-(6-морфолин-2-илетинилхиназолин-4-ил)-амин (3-Метил-4-фенокси-фенил)-[6-(1,4,5,6-тетрахидро-пиридин-3ил етинил )-хиназолин-4-ил]-амин (3-Метокси-4-фенокси-фенил)-[6-(1,4,5,6-тетрахидро-пиридин3-илетинил )'Хиназолин-4-ил]-амин
131 (3-Хлоро-4-фенокси-фенил)-[6-(1,4,5,6-тетрахидро-пиридин-3илетинил)-хиназолин-4-ил]-амин (3-Метил-4-фенокси-фенил)-[6-( 1,2,5,6-тетрахидро-пиридин-Зилетинил)-хиназолин-4-ил]-амин (3-Метокси-4-фенокси-фенил)-[6-(1,2,5,6-тетрахидро-пиридин-
3- ил етинил )-хиназолин-4-ил]-амин (3-Хлоро-4-фенокси-фенил)-[6-(1,2,5,6-тетрахидро-пиридин-3илетинил)-хиназолин-4-ил]-амин (3-Метил-4-фенокси-фенил)-[6-(1,2,3,6-тетрахидро-пиридин-4илетинил)-хиназолин-4-ил]-амин (3-Метокси-4-фенокси-фенил)-[6-(1,2,3,6-тетрахидро-пиридин-
4- илетинил)-хиназолин-4-ил]-амин (3-Хлоро-4-фенокси-фенил)-[6-(1,2,3,6-тетрахидро-пиридин-4илетинил)-хиназолин-4-ил]-амин [6-(3-Амино-3-метил-бут-1-инил)-хиназолин-4-ил]-(3-метил-4фенокси-фенил)-амин [6-(3-Амино-3-метил-бут-1-инил)-хиназолин-4-ил]-(3-метокси-
4-фенокси-фенил )-амин [6-(3-Амино-3-метил-бут-1-инил)-хиназолин-4-ил]-(3-хлоро-4фенокси-фенил)-амин [6-(3-Амино-бут-1-инил)-хиназолин-4-ил]-(3-метил-4-феноксифенил)-амин [6-(3-Амино-бут-1-инил)-хиназолин-4-ил]-(3-метил-4-феноксифенил)-амин [6-(3-Амино-бут-1-инил)-хиназолин-4-ил]-(3-метил-4-феноксифенил)-амин.

Claims (35)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение с формула 1 или негова фармацевтично приемлива сол или солват, където:
    X е N или СН;
    А представлява кондензиран 5, 6 или 7-членен пръстен, съдържащ евентуално 1 до 4 хетероатома, които могат да бъдат еднакви или различни и са избрани от -N(R1)-, О и S(O)j, където j е цяло число от 0 до 2, като кондензираният пръстен съдържа общо 1, 2 или 3 двойни връзки, в това число връзката в пиридиновия или пиримидиновия пръстен, към който е кондензиран, където R) групата, прикачена към азота, липсва, ако двойната връзка включва посочената по-горе евентуална азотна група -N(R1)-, при условие, че кондензираният пръстен не съставлява част от пурина и че кондензираният пръстен не съдържа две съседни О или S(O)j групи и където въглеродните атоми от групата А са евентуално заместени с 1 до 3 R5 групи;
    всеки Ri и R2 е независимо Н или СГС6 алкил;
    R3 е -(CR1R2)m-R8, където m е 0 или 1;
    или R] и R3, взети заедно, образуват група с формула ·· · ·· ·· ·· • » · ···· ·· ··· ···» ·· • ···· ·· ·· · · · · • · ··*· ·· ·«·· · ·· ·· ··
    133 където споменатата група е евентуално заместена с 1 до 3 R5 групи;
    R4 е -(CRiRzJm-C^iCRjRzXR,. -(CRiR2)m-C=C-(CR1R2)tR9, -C=NOR12 или -XrR12, където m е цяло число от 0 до 3, t е цяло число от 0 до 5 и Xj е двувалентна група, получена от азетидин, оксетан или карбоциклена група С3-С4;
    или R4 е (CR1R2)m-C=C-(CR1R2)kR13 или -(CR1R2)m-C=C(CR1R2)kR13, където k е цяло число от 1 до 3 и m е цяло число от 0 до 3;
    или R4 е -(CR1R2)tR9, където t е цяло число от 0 до 5 и мястото на свързване с R9 е при въглеродния атом на групата R9;
    всеки R5 е независимо избран от хало, хидрокси, -NR1R2, СГС6 алкил, трифлуорометил, СГС6 алкокси, трифлуорометокси, -C(O)R6, -CO2R6, -NR6C(O)Rb -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, -NR6C(O)NR7R1 и -NR6C(O)OR7;
    всеки R6 и R7 е независимо избран от H, СГС6 алкил, -(CR1R2)t(C6-C10 арил) и -(СК^^Д-Ю-членен хетероцикъл), където t е цяло число от 0 до 5, 1 или 2 пръстенни въглеродни атома от хетероциклената група са евентуално заместени с оксо група (= Q) и алкиловите, ариловите и хетероциклените групи на горните R6 и R7 групи са евентуално заместени с 1 до 3 заместителя, избрани независимо от хало, циано, нитро, -NR1R2, трифлуорометил, трифлуорометокси, СГС6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил,
    134 ·· · ·· ·· ·· · * · · ···· ···· ··· · · ·· · · · • ···· ·· ·· ··· · ♦ • 9 ······ · ·4«· · ·· ·· ·· ··· хидрокси и СГС6 алкокси;
    R8 е независимо избран от -(CR1R2)t(C6-C10 арил) и -(CR1R2)t(4- 10-членен хетероцикъл), където t е цяло число от 0 до 5, 1 или 2 пръстенни въглеродни атома от хетероциклената група са евентуално заместени с оксо група (=О) и всяка от горните групи R8 е евентуално заместена с 1 до 5 R10 групи;
    R9 е неароматен моноциклен пръстен, кондензиран или мостов бициклен пръстен или спироциклен пръстен, където споменатият пръстен съдържа от 3 до 12 въглеродни атома и от 0 до 3 от неговите въглеродни атоми са евентуално заместени с хетерогрупа, избрана независимо от N, О, S(O)j, където j е цяло число от 0 до 2, и -NR12-, при условие че към всеки друг атом вътре в споменатия пръстен не са прикачени директно два О атома, две S(O)j групи, един О атом и една S(O)j група, един N атом и един S атом или един N атом и един О атом, и където въглеродните атоми на споменатия пръстен са евентуално заместени с 1 до 2 Rn групи;
    всеки R|o е независимо избран от хало, циано, нитро, трифлуорометокси, трифлуорометил, азидо, хидрокси, СГС6 алкокси, Cj-Сю алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)NR1R7, -NR6C(O)OR7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, -SO2NR6R7, -S(O)j(CrC6 алкил), където j е цяло число от 0 до 2, -(CR1R2)t(C6-C10 арил), -(CR1R2)t(410-членен хетероцикъл), -(CR1R2)qC(O)(CR1R2)t(C6-C10 арил), -(CR^^qQOXCR^X^lO-nneHeH хетероцикъл), -(CR1R2)tO(CR1R2)q(C6-C10 арил), -(CR1R2)tO(CR1R2)q(4-10-членен хетероцикъл), -(CR1R2)qS(O)j(CR1R2)t(C6-C10 арил) и -(CRjR^qSCCOj- ·· ·
    135 (CR1R2)t(4-10-4neHeH хетероцикъл), където j е Ο, 1 или 2, q и t са поотделно цяло число от 0 до 5, 1 или 2 пръстенни въглеродни атома от хетероциклените групи на горните групи R10 са евентуално заместени с оксо група (=О) и алкиловите, алкениловите, алкиниловите, ариловите и хетероциклените групи на горните групи R10 са евентуално заместени с 1 до 3 заместителя, избрани независимо от хало, циано, нитро, трифлуорометил, трифлуорометокси, азидо, -OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, CrC6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6алкинил, -(CR!R2)t(C6-C10 арил) и -(CR1R2)t(4-10-4neHeH хетероцикъл), където t е цяло число от 0 до 5;
    всеки Rn е независимо избран от -R12, -ORb -NR1R2, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)NR7R1, -NR6C(O)OR7 и -NR6SO2NR7R! или Rn замества два водородни атома при въглерод, образувайки оксо група (С=О);
    R12 е R6, -C(O)Rg или -SC^Rg, -C(O)NRgR2, -SO2NRgR2 или -CO2R6;
    R13 e -NRjR^ или -OR12;
    и където всеки от споменатите по-горе заместители съдържа СН3 (метилова), СН2 (метиленова) или СН (метинова) група, която не е прикачена към халогенна, SO или SO2 група или към N, О или S атом и евентуално носи при споменатата група заместител, избран от хидрокси, хало, СГС4 алкил, СГС4 алкокси и -NR1R2.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, в която групата А е избран от
    136
    хЛ N^A < А N Х ♦ у
    където горните групи А носят като заместители една R4 група и евентуално 1 до 3 R5 групи.
  3. 3. Съединение съгласно претенция
    1, в която групата А е избрана от където горните групи А носят като заместители една R4 група и евентуално 1 до 3 R5 групи.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 1, в която групата А е • ·
    137 избрана от ·· · • · където горните групи А носят като заместители една R4 група евентуално 1 до 3 R5 групи.
  5. 5. Съединение избрана от съгласно претенция 1, в която групата А
    Ν’ Н където горните групи А носят като заместители една R4 група евентуално 1 до 3 R5 групи.
  6. 6. Съединение съгласно претенция 1, в която групата А е където горните групи А носят като заместители една R4 група
    138 евентуално 1 до 3 R5 групи.
  7. 7. Съединение съгласно претенция 5, в която R4 е -(CR1R2)mC=C-(CRiR2)tR9, където m е цяло число от 0 до 3 и t е цяло число от 0 до 5.
  8. 8. Съединение съгласно претенция 6, в която R4 е -(CR1R2)mC=C-(CR1R2)tR9, където m е цяло число от 0 до 3 и t е цяло число от 0 до 5.
  9. 9. Съединение съгласно претенция 5, в която R4 е -(CR1R2)m-C =C-(CR1R2)t-R9, където m е цяло число от 0 до 3 и t е цяло число от 0 до 5.
  10. 10. Съединение съгласно претенция 6, в която R4 е -(CR1R2)mC=C-(CRxR2)t-R9, където m е цяло число от 0 до 3 и t е цяло число от 0 до 5.
  11. 11. Съединение съгласно претенция 5, в която R4 е -(CR1R2)mC=C-(CR1R2)kR13 или -(CR1R2)m-C=C-(CR1R2)kR13, където m е цяло число от 0 до 3, k е цяло число от 1 до 3 и q е цяло число от 1 до 6.
  12. 12. Съединение съгласно претенция 6, където R4 е -(CR1R2)mC=C-(CR1R2)kR13 или -(CR1R2)m-C=C-(CR1R2)kR13, където m е цяло число от 0 до 3 и k е цяло число от 1 до 3.
  13. 13. Съединение съгласно претенция 5, в която R4 е -C=NOR12 или -XrR12, където Χχ е двувалентна група, получена от азетидин, оксетан или карбоциклена група С3-С4; или R4 е -(CR1R2)tR9, където мястото на свързване с R9 е посредством въглероден атом от R9.
  14. 14. Съединение съгласно претенция 6, в която R4 е -C=NOR12 или -XrR12, където Χχ е двувалентна група, получена от азетидин, • ·
    139 оксетан или карбоциклена група С3-С4; или R4 е -(CR1R2)tR9, където мястото на свързване с R9 е посредством въглероден атом от R9;
  15. 15. Съединение съгласно претенция 7, в която R8 е избран от -(CRjR^t^emui), -(С^|И2)г(пиридил), -(С^^2){(пиримидинил), -(CR1R2)t(индoлил), -(CR1R2)t(индaзoлил) и -(CR1R2)t(6eH3имидазолил), където t е цяло число от 0 до 5 и всяка от горните групи R8 е евентуално заместена с 1 до 5 групи R10
  16. 16. Съединение съгласно претенция 8, в която R8 е избран от -(СЯ^Мфенил), -(CRxR^^nnpHflmi), -(СК^Цпиримидинил), -(CR1R2)t(индoлил), -(CR1R2)t(индaзoлил) и -(CR1R2)t(6eH3имидазолил), където t е цяло число от 0 до 5 и всяка от горните групи R8 е евентуално заместена с 1 до 5 групи R10
  17. 17. Съединение съгласно претенция 9, в която R8 е избран от -(CRiR^t^emm), -(СК^^пиридил), -(CR1R2)t(iiHpHMHflHHHn), -(СЯ^Миндолил), -(CR1R2)t(индaзoлил) и -(CR1R2)t(6eH3имидазолил), където t е цяло число от 0 до 5 и всяка от горните групи R8 е евентуално заместена с 1 до 5 групи R10
  18. 18. Съединение съгласно претенция 10, в която R8 е избран от -(CRiR2)t(4>CHHn). -(СК1К2)1(пиридил), (СК^2)1(пиримидинил), -(CR1R2)t(индoлил), -(CR1R2)t(индaзoлил) и -(CR1R2)t(6eH3имидазолил), където t е цяло число от 0 до 5 и всяка от горните групи R8 е евентуално заместена с 1 до 5 групи R10.
  19. 19. Съединение съгласно претенция 11, в която R8 е избран от -(CR1R2)t^eHini), -(СК^2Х(пиридил), -(СИ^Цниримидинил), -(CRxR^^nmnw^), -(CR1R2)t(индaзoлил) и -(CR1R2)t(6eH3-
    140 имидазолил), където t е цяло число от 0 до 5 и всяка от горните групи R8 е евентуално заместена с 1 до 5 групи R10.
  20. 20. Съеинение съгласно претенция 12, в която Rg е избран от -(CR^X^eHHii), -(СИ1И2){(пиридил), -(CR1R2)t(nHpHMHflHH^), -(CR1R2)t(индoлил), -(СК^Д^индазолил) и -(CRjR^^OeHaимидазолил), където t е цяло число от 0 до 5 и всяка от горните групи Rg е евентуално заместена с 1 до 5 групи R10.
  21. 21. Съединение съгласно претенция 13, в която R8 е избран от -(CR^X^effitii), -(CR1R2)t(nHpHW«i), -(CR ^^{(пиримидинил), -(СЯхКгМиндолил), -(CR1R2)t(индaзoлил) и -(CR1R2)t(6eH3имидазолил), където t е цяло число от 0 до 5 и всяка от горните групи Rg е евентуално заместена с 1 до 5 групи R10.
  22. 22. Съединение съгласно претенция 14, в която Rg е избран от -(СК^2Х(фенил), -(CR1R2)t(nHpHflnn), -(СК^^пиримидинил), -(СИ^Миндолил), -(СЯ^2){(индазолил) и -(CR1R2)t(6eH3имидазолил), където t е цяло число от 0 до 5 и всяка от горните групи Rg е евентуално заместена с 1 до 5 групи R10.
  23. 23. Съединение съгласно претенция 16, в която променливата m в групата R4 е 0, t в групата Rg е цяло число между 0 и 2 и Rq е 4 до 10-членна хетероциклена група, притежаваща от 1 до 3 хетерогрупи, както е посочено в претенция 1, където споменатата група R9 е евентуално заместена с 1 до 2 групи Rn.
  24. 24. Съединение съгласно претенция 20, в която R4 е - (CR1R2)m-C=C-(CR1R2)kR13, където m е 0 и k е цяло число от 1 до 2.
  25. 25. Съединение съгласно претенция 22, в която R4 е
    141 *
    -(CR!R2)tR9, където мястото на свързване с R9 е при въглероден атом от R9; t е цяло число от 0 до 2 и
    R9 е а 4-10-членна хетероциклена група, притежаваща от
    1 до 3 хетерогрупи, както е посочено в претенция 1, където споменатата група R9 е евентуално заместена с 1 до 2 групи Rn.
  26. 26. Съединение съгласно претенция 1 избрано от групата, състояща се от:
    3- [4-( 1 -Бензенсулфонил- 1Н-индол-5-иламино)-хиназолин-6-ил]алилестер на оцетната киселина;
    (1-Бензенсулфонил-1Н-индол-5-ил)-{6-[3-(4-метил-пиперазин-
    1-ил)-проп-1 -инил ]-хиназолин-4-ил}-амин;
    (1-Бензенсулфонил-1Н-индол-5-ил)-[6-(3-пиролидин-1-ил-проп-
    1-инил)-хиназолин-4-ил]-амин;
    4- (4-( 1 -Бензенсулфонил- 1Н-индол-5-иламино)-хиназолин-6илетинил]-пиперидин-4-ол;
    (1-Бензенсулфонил-1Н-индол-5-ил)-(6-пиперидин-4-илетинилхиназолин-4-ил)-амин;
    [6-(4-Амино-тетрахидро-пиран-4-илетинил)-хиназолин-4-ил](1-бензенсулфонил-1Н-индол-5-ил)-амин;
    1-Метил-4- ] 4-[3-метил-4-(пиридин-2-илметокси)-фениламино]хиназол ин-6-ил етинил } -пиперидин-4-ол;
    1-(4-( 1-Бензенсулфонил-Ш-индол-5-ил амино)-хиназолин-6-ил]4-метил-пент- 1-ин-З-ол;
    4- { 4- [4-( 1 -фенил-етокси)-фенил амино] -хиназол ин-6илетинил}-тетрахидро-пиран-4-ол;
    1-(4-(1-Бензенсулфонил-1Н-индол-5-иламино)-хиназолин-6-илф
    4,4-диметил-пент- 1-ин-З-ол;
    142
    4,4-Диметил-1-{4-[4-(1-фенил-етокси)-фениламино]-хиназолин-
    6-ил }-пент-1-ин-3-ол;
    3-{4-[ 1 -(Пропан-2-сулфонил)-1Н-индол-5-иламино]-хиназолин*=
    6-ил етинил }-пиперидин-3-ол;
    1-Метил-3-[4-(4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6-илетинил]пиперидин-3-ол;
    3-[4-(3-Метил-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6-илетинил]пиперидин-3-ол;
    3- [4-(3-Хлоро-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6-ил]-1пиролидин-2-ил-проп-2-ин-1-ол;
    5-[4-( 1 -Бензил- 1Н-индазол-5-иламино)-хиназолин-6-илетинил ]-
    4,4-диметил-оксазолидин-2-он;
    4- Амино-1 -14-(3-хл оро-4-фенокси-фенил амино) -хиназол ин-6- ил]-пент-1-ин-3-ол;
    4-Амино-1-|4-(3-хлоро-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6ил]-4-метил-пент- 1-ин-З-ол;
    3-{2-[4-(3-Метил-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6-ил]етил } -пиперидин-3-ол;
    и фармацевтично приемливите соли и солвати на горните съединения.
  27. 27. Съединение съгласно претенция 1 избрано, от групата, състояща се от:
    (+)-(3-Метил-4-фенокси-фенил)-(6-пиперидин-3(К)-илетинилхиназолин-4-ил)-амин;
    (-)-(3-Метил-4-фенокси-фенил)-(6-пиперидин-3(8)-илетинилхиназолин-4-ил)-амин;
    Метиламид на 3-(8)-[4-(3-метил-4-фенокси-фениламино)хиназолин-6-илетинил]-пиперидин-1-карбоксилна киселина;
    ·· ·
    143
    Метиламид на 3-(8)-[4-(3-метокси-4-фенокси-фениламино)хиназолин-6-илетинил]-пиперидин-1-карбоксилна киселина;
    (3-Метил-4-фенокси-фенил)-(6-пиролидин-3-илетинилхиназолин-4-ил)-амин;
    3- [4-(5-Метил-6-фенокси-пиридин-3-иламино)-хиназолин-6илетинил]-пиперидин-3-ол;
    (-)-3-[4-(3-Метил-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6илетинил]-пиперидин-3-ол;
    (+)-3-[4-(3-Метил-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6илетинил]-пиперидин-3-ол;
    4- [4-(3-Метил-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6-илетинил]тетрахидро-пиран-4-ол;
    {6-[1-(2-Метокси-етил)-пиперидин-3-илетинил]-хиназолин-4ил}-(3-метил-4-фенокси-фенил)-амин;
    [4-(2-флуоро-фенокси)-3-метил-фенил]-(6-пиперидин-3илетинил-хиназолин-4-ил)-амин;
    [4-(3-флуоро-фенокси)-3-метил-фенил]-(6-пиперидин-3илетинил-хиназолин-4-ил)-амин;
    (6-Азетидин-3-илетинил-хиназолин-4-ил)-(3-метил-4-феноксифенил)-амин;
    3-{4-[4-(2-флуоро-фенокси)-3-метил-фениламино]-хиназолин-
    6-илетинил } -пиперидин-3-ол;
    3- {4-[4-(3-флуоро-фенокси)-3-метил-фениламино]-хиназолин-
    6-ил етинил }-пиперидин-3-ол;
    4- [4-(3-Метил-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6-илетинил]пиперидин-4-ол;
    (3-Хлоро-4-фенокси-фенил)-(6-пиперидин-3-илетинилхиназолин-4-ил)-амин;
    ··
    144
    3-[4-(3-Метил-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6-илетинил]8-аза-бицикло[3.2.1]октан-3-ол;
    (3-Хлоро-4-фенокси-фенил)-(6-пиперидин-4-илетинилхиназолин-4-ил)-амин;
    3-[4-(3-Метил-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6-илетинил]пирол идин-3-о л;
    3-[4-(3-Метил-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-7-илетинил]пиперидин-3-ол;
    и фармацевтично приемливите соли и сол вати на горните съединения.
  28. 28. Съединение съгласно претенция 1, избрано от групата, състояща се от:
    М-{3-[4-(3-Хлоро-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6-ил]проп-2-инил }-ацетамид;
    М-{3-[4-(3-Метил-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6-ил]- * проп-2-инил }-ацетамид;
    (3-{3-[4-(3-Метил-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6-ил]проп-2-инил}-3-аза-бицикло[3.1.0]хекс-6-ил)-метанол;
    Метиламид на 4-{3-[4-(3-метокси-4-фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил]-проп-2-инил}-пиперазин-1-карбоксилна киселина;
    {6-[3-(1,1-Диоксо-1-тиоморфолин-4-ил)-проп-1-инил]хиназолин-4-ил}-(3-метил-4-фенокси-фенил)-амин;
    1-{3-[4-(3-Метил-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6-ил]проп-2-инил }-пиперидин-4-ол;
    >М1-Метил-3-[4-(3-метил-4-фенокси-фениламино)-хиназолин6-ил]-проп-2-инил 1-ацетамид;
    1Ч-{3-[4-(3-Хлоро-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6-ил]-1метил-проп-2-инил}-ацетамид;
    иде · ···· · ·· · l*to · · ·· · ···· · ··· ι
    N-{1,1 -Диметил-3-[4-(3-метил-4-фенокси-фениламино)хиназол ин-6-ил ] -проп-2-инил } -ацетамид;
    4-[4-( 1 -Бензенсулфонил-1Н-индол-5-иламино)-хиназолин-6илетинил]-1 -метил-пиперидин-4-ол;
    3-[4-(1 -Бензенсул фонил- 1Н-индол-5-иламино)-хиназолин-6илетинил] -пипери дин-3-ол;
    3-[4-(3-Бромо-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6-илетинил]пиперидин-3-ол;
    3-[4-(4-Бензенсулфонил-3-метил-фениламино)-хиназолин-6илетинил]-пиперидин-3-ол;
    3-[4-(4-Циклохексилокси-3-метил-фениламино)-хиназолин-6илетинил]-пиперидин-3-ол;
    2-Метил-4-[4-(3-метил-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6- ил ]-бут-3-ин-2-ол;
    2- Амино-4-[4-(3-метил-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6ил]-бут-3-ин-1-ол;
    3- [4-(3-Метил-4-фенилсулфанил-фениламино)-хиназолин-6илетинил]-пиперидин-3-ол;
    и фармацевтично приемливите соли и солвати на горните съединения.
  29. 29. Съединение съгласно претенция 1, избрано от групата, състояща се от:
    3-[4-(3-Хлоро-4-флуоро-фениламино)-хиназолин-6-илетинил]пиперидин-3-ол;
    3-[4-(3-Етинил-фениламино)-хиназолин-6-илетинил]пиперидин-3-ол;
    (3-Метил-4-фенокси-фенил)-[6-(1-метил-пиперидин-3ил етинил) -хиназол ин-4-ил ] -амин;
    146 (3-Метил-4-фенокси-фенил)-[6-(2-пиперидин-3-ил-етил)хиназолин-4-ил]-амин;
    3-{2-[4-(3-Метил-4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6-ил]етил}-пиперидин-3-ол;
    3-[4-(4-фенокси-фениламино)-хиназолин-6-илетинил]пиперидин-3-ол;
    Бензиламид на 3-оксо-5-(4-пиролидин-1-ил-бутил)-1,2,3,5тетрахидро-бензо|4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-4-карбоксилна киселина;
    и фармацевтично приемливите соли и солвати на горните съединения.
  30. 30. Метод за лечение на атипично развитие на клетки при бозайник, включващ прилагане на споменатия бозайник на количество от съединение съгласно претенция 1, ефективно за лечението на атипично развитие на клетки.
  31. 31 Метод съгласно претенция 30, където споменатото атипично развитие на клетки е рак.
  32. 32. Метод съгласно претенция 31, където споменатият рак е избран от рак на белия дроб, костен рак, рак на панкреаса, кожен рак, рак на главата или шията, кожен или интраокуларен меланом, рак на матката, рак на яйчниците, рак на ректума, рак на аналната област, рак на стомаха, рак на на дебелото черво, рак на гърдата, карцином на тръбите, карцином на ендометриума, карцином на цервикалния канал, вагинален карцином или карцином на вулвата, болест на Hodgkin, рак на езофагуса, рак на тънките черва, рак на ендокринната система, рак на тироидните, паратироидните или адреналните жлези, сарком на меките тъкани, рак на уретрата, рак на пениса, рак на простатата, хронична или остра левкемия, лимфоцитен лимфом, рак на пикочния мехур, рак на бъбрека или • ·
    147 уретера, клетъчен ренален карцином, карцином на бъбречното легенче, неоплазми на централната нервна система, първичен лимфом на ЦНС, тумори на гръбначния стълб, глиоми на гръбначния мозък или аденоми на хипофизата или комбинация от един или повече от горните видове рак.
  33. 33. Метод за лечение на атипично развитие на клетки при бозайник, включващ прилагане на споменатия бозайник на количество от съединение съгласно претенция 1, ефективно за лечението на атипично развитие на клетки в комбинация с антитуморно средство избран от групата, състояща се митотични инхибитори, алкилиращи средства, антиметаболити, интеркалиращи антибиотици, инхибитори на растежния фактор, radiation, инхибитори на клетъчния цикъл, ензими, топоизомеразни инхибитори, модификатори на биологичния отговор, антитела, цитотоксици, антихормони и антиандрогени.
  34. 34. фармацевтичен състав за лечение на атипично развитие на клетки при бозайник, характеризиращ се с това, че включва количество от съединение съгласно претенция 1, ефективно за лечението на атипично развитие на клетки, и фармацевтично приемлив носител.
  35. 35. Метод за получаване на съединение съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва или (а) взаимодействие на съединение с формула 11 или 2 със съединение с формула 3 + HNR,R3 където Z е отцепваща се група и A, X, Rb R4 и R3 са според • · • ·
    148 дефинираното по-горе или (Ь) взаимодействие на съединение с формула 1 със съединение с формула 3 + HNRjR3 където X, Zb A, Ri и R3 са според дефинираното по-горе и Z] е активираща група, до получаване на междинно съединение с формула 5 където Zb X, R|, А и R3 са според дефинираното по-горе и се превръща в група R4, която може евентуално да бъде превърната в друга група 4.
BG105842A 1999-01-27 2001-08-24 Заместени бициклени производни, полезни като противоракови средства BG105842A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11734699P 1999-01-27 1999-01-27
PCT/IB1999/001934 WO2000044728A1 (en) 1999-01-27 1999-12-06 Substituted bicyclic derivatives useful as anticancer agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG105842A true BG105842A (bg) 2002-04-30

Family

ID=22372402

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG105842A BG105842A (bg) 1999-01-27 2001-08-24 Заместени бициклени производни, полезни като противоракови средства

Country Status (45)

Country Link
US (3) US6284764B1 (bg)
EP (1) EP1147093B1 (bg)
JP (2) JP2002535391A (bg)
KR (1) KR100471953B1 (bg)
CN (1) CN1182123C (bg)
AP (1) AP1307A (bg)
AR (1) AR023346A1 (bg)
AT (1) ATE359275T1 (bg)
AU (1) AU775163B2 (bg)
BG (1) BG105842A (bg)
BR (1) BR9916980A (bg)
CA (1) CA2358998C (bg)
CO (1) CO5080774A1 (bg)
CR (1) CR6404A (bg)
CZ (1) CZ20012638A3 (bg)
DE (1) DE69935807T2 (bg)
DZ (1) DZ2963A1 (bg)
EA (1) EA006107B1 (bg)
EE (1) EE200100393A (bg)
ES (1) ES2284273T3 (bg)
GE (1) GEP20033140B (bg)
GT (1) GT200000005A (bg)
HK (1) HK1043795B (bg)
HR (1) HRP20010542A2 (bg)
HU (1) HUP0203425A3 (bg)
ID (1) ID29276A (bg)
IL (1) IL143284A0 (bg)
IS (1) IS5949A (bg)
MA (1) MA26712A1 (bg)
MY (1) MY124390A (bg)
NO (1) NO322297B1 (bg)
NZ (1) NZ511707A (bg)
OA (1) OA11752A (bg)
PA (1) PA8487601A1 (bg)
PE (1) PE20001363A1 (bg)
SK (1) SK10182001A3 (bg)
SV (1) SV1999000252A (bg)
TN (1) TNSN99236A1 (bg)
TR (1) TR200102136T2 (bg)
TW (1) TW519541B (bg)
UA (1) UA71945C2 (bg)
UY (2) UY25887A1 (bg)
WO (1) WO2000044728A1 (bg)
YU (1) YU43001A (bg)
ZA (1) ZA200105867B (bg)

Families Citing this family (172)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100860295B1 (ko) 1998-10-08 2008-09-25 아스트라제네카 아베 퀴나졸린 유도체
UA71945C2 (en) * 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
EE05708B1 (et) 1999-02-10 2014-04-15 Astrazeneca Ab Kinasoliini derivaat angiogeneesi inhibiitorina ja selle kasutamine
BR0014075A (pt) * 1999-09-17 2002-07-16 Abbott Gmbh & Co Kg Inibidores de quinase como agentes terapêuticos
US7071199B1 (en) 1999-09-17 2006-07-04 Abbott Gmbh & Cco. Kg Kinase inhibitors as therapeutic agents
PL359557A1 (en) * 2000-06-22 2004-08-23 Pfizer Products Inc. Substituted bicyclic derivatives for the treatment of abnormal cell growth
IL153947A0 (en) 2000-08-09 2003-07-31 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives having vegf inhibiting activity
RU2264389C3 (ru) 2000-10-20 2018-06-01 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Азотсодержащие ароматические производные, их применение, лекарственное средство на их основе и способ лечения
ATE325795T1 (de) * 2001-03-23 2006-06-15 Bayer Corp Rho-kinase inhibitoren
ATE353889T1 (de) * 2001-03-23 2007-03-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Rho-kinase inhibitoren
EP1249451B1 (en) * 2001-04-13 2006-06-21 Pfizer Products Inc. Bicyclic-substituted 4-amino-pyridopyrimidine derivatives
US6995171B2 (en) 2001-06-21 2006-02-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic pyrimidine and pyrimidine derivatives useful as anticancer agents
BR0213842A (pt) * 2001-11-03 2004-08-31 Astrazeneca Ab Derivado de quinazolina ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, processo para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, e, uso do derivado de quinazolina ou de um sal deste farmaceuticamente aceitável
GB0126433D0 (en) * 2001-11-03 2002-01-02 Astrazeneca Ab Compounds
BR0214606A (pt) * 2001-11-30 2004-09-14 Pfizer Prod Inc Processos para a preparação de derivados bicìclicos substituìdos para o tratamento de crescimento de célula anormal
WO2003049740A1 (en) * 2001-12-12 2003-06-19 Pfizer Products Inc. Quinazoline derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US20050009845A1 (en) * 2001-12-19 2005-01-13 Caferro Thomas R. Thienopyrimidine compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
US20030143165A1 (en) * 2002-01-25 2003-07-31 Allan Evans NSAID-containing topical formulations that demonstrate chemopreventive activity
EP1474420B1 (en) 2002-02-01 2012-03-14 AstraZeneca AB Quinazoline compounds
TW200302722A (en) * 2002-02-13 2003-08-16 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
CA2480378A1 (en) * 2002-05-07 2003-11-20 Neurosearch A/S Novel azacyclic ethynyl derivatives
US8313760B2 (en) * 2002-05-24 2012-11-20 Angiotech International Ag Compositions and methods for coating medical implants
DE60328486D1 (de) * 2002-05-24 2009-09-03 Angiotech Int Ag Zusammensetzungen und verfahren zur beschichtung medizinischer implantate
EP1537112B1 (en) 2002-08-06 2006-04-19 Astrazeneca AB Condensed pyridines and pyrimidines with tie2 (tek) activity
NZ540092A (en) 2002-11-20 2007-06-29 Array Biopharma Inc Cyanoguanidines and cyanoamidines as ErbB2 and EGFR inhibitors
US20040186160A1 (en) * 2002-12-13 2004-09-23 Sugen, Inc. Hexahydro-cyclohepta-pyrrole oxindole as potent kinase inhibitors
MXPA05006335A (es) * 2002-12-18 2005-08-26 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos para el tratamiento del crecimiento celular anormal.
WO2004056806A1 (en) * 2002-12-19 2004-07-08 Pfizer Inc. 2-(1h-indazol-6-ylamino)-benzamide compounds as protein kinases inhibitors useful for the treatment of ophtalmic diseases
GB0309009D0 (en) * 2003-04-22 2003-05-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2004106308A1 (en) * 2003-05-27 2004-12-09 Pfizer Products Inc. Quinazolines and pyrido [3,4-d] pyrimidines as receptor tyrosine kinase inhibitors
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
WO2006074147A2 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics, Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
KR101218213B1 (ko) * 2003-07-03 2013-01-04 시토비아 인크. 카스파제의 활성인자 및 세포자멸사의 유도인자로서의4-아릴아미노-퀴나졸린
HN2004000285A (es) 2003-08-04 2006-04-27 Pfizer Prod Inc ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET
AR045563A1 (es) * 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
EP1664028A1 (en) * 2003-09-16 2006-06-07 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
CN100450998C (zh) 2003-11-11 2009-01-14 卫材R&D管理有限公司 脲衍生物的制备方法
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
JP2007513650A (ja) * 2003-11-20 2007-05-31 アンジオテック インターナショナル アーゲー 移植可能なセンサーおよび移植可能なポンプならびに瘢痕化抑制剤
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US7632840B2 (en) 2004-02-03 2009-12-15 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds for the treatment of hyperproliferative disorders
JP2007530654A (ja) * 2004-03-30 2007-11-01 ファイザー・プロダクツ・インク シグナル伝達阻害剤の組合せ
JPWO2005095419A1 (ja) * 2004-04-01 2008-02-21 武田薬品工業株式会社 チアゾロピリミジン誘導体
AU2005250285B2 (en) * 2004-06-02 2011-08-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
US20070232607A1 (en) * 2004-06-04 2007-10-04 Bradbury Robert H Quinazoline Derivatives as Erbb Receptor Tyrosine kinases
WO2006036266A1 (en) 2004-07-16 2006-04-06 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Thienopyrimidines useful as aurora kinase inhibitors
US7465726B2 (en) * 2004-08-02 2008-12-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrrolo[2.3-B]pyridines
UA87153C2 (ru) 2004-08-26 2009-06-25 Пфайзер Инк. Энантиомерно чистые аминогетероарильные соединения как ингибиторы протеинкиназы
MX2007002310A (es) * 2004-08-26 2007-05-08 Pfizer Compuestos de aminoheteroarilo pirazol-sustituidos como inhibidores de la proteina cinasa.
MX2007001986A (es) * 2004-08-26 2007-05-10 Pfizer Compuestos de aminoheteroarilo como inhibidores de proteina quinasa.
ATE428421T1 (de) 2004-09-17 2009-05-15 Eisai R&D Man Co Ltd Medizinische zusammensetzung mit verbesserter stabilität und reduzierten gelierungseigenschaften
US7285569B2 (en) 2004-09-24 2007-10-23 Hoff Hoffmann-La Roche Inc. Tricycles, their manufacture and use as pharmaceutical agents
AR050948A1 (es) 2004-09-24 2006-12-06 Hoffmann La Roche Derivados de ftalazinona; su obtencion y su utilizacion en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento del cancer.
US20060107555A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-25 Curtis Marc D Universal snow plow adapter
CN101124228B (zh) 2004-12-14 2011-06-15 阿斯利康(瑞典)有限公司 用作抗肿瘤药物的吡唑并嘧啶化合物
JP2008526776A (ja) * 2005-01-03 2008-07-24 ミリアド ジェネティクス， インコーポレイテッド 脳癌の治療の方法
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
GB0504474D0 (en) * 2005-03-04 2005-04-13 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2603093A1 (en) 2005-03-31 2006-10-05 Agensys, Inc. Antibodies and related molecules that bind to 161p2f10b proteins
CA2603204A1 (en) 2005-04-14 2006-10-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
BRPI0608096A2 (pt) 2005-04-26 2009-11-10 Pfizer anticorpos p-caderina
GB0508717D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0508715D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7553964B2 (en) 2005-06-03 2009-06-30 Abbott Laboratories Cyclobutyl amine derivatives
US9006240B2 (en) 2005-08-02 2015-04-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for assay on the effect of vascularization inhibitor
AP2723A (en) 2005-09-07 2013-08-31 Amgen Fremont Inc Human monoclonal antibodies to activ in receptor-like Kinase-1
EP1940825A1 (en) * 2005-09-20 2008-07-09 Astra Zeneca AB Quinazoline derivatives as anticancer agents
DK1926996T3 (da) 2005-09-20 2012-01-23 Osi Pharmaceuticals Llc Biologiske markører, som er prædiktive for anti-cancer-reaktion på insulinlignende vækstfaktor-1-receptorkinasehæmmere
WO2007034144A1 (en) * 2005-09-20 2007-03-29 Astrazeneca Ab 4- (ih-indazol-s-yl-amino)-quinazoline compounds as erbb receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
US7576110B2 (en) 2005-09-22 2009-08-18 Abbott Laboratories Benzothiazole cyclobutyl amine derivatives
EP1960371B1 (en) * 2005-12-02 2009-09-16 AstraZeneca AB Quinazoleine derivatives used as inhibitors of erbb tyrosine kinase
JP2009517450A (ja) * 2005-12-02 2009-04-30 アストラゼネカ アクチボラグ チロシンキナーゼ阻害薬としての４−アニリノ置換キナゾリン誘導体
TW200730527A (en) * 2005-12-02 2007-08-16 Takeda Pharmaceuticals Co Fused heterocyclic compound
JP2009531274A (ja) * 2005-12-07 2009-09-03 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド キナーゼ阻害性ピロロピリジン化合物
US7572809B2 (en) 2005-12-19 2009-08-11 Hoffmann-La Roche Inc. Isoquinoline aminopyrazole derivatives
WO2007081517A2 (en) 2005-12-21 2007-07-19 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
EP1979349B1 (en) 2005-12-21 2010-07-28 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
NZ569817A (en) 2005-12-21 2011-10-28 Abbott Lab Anti-viral compounds
US20070231298A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-04 Cell Genesys, Inc. Cytokine-expressing cancer immunotherapy combinations
MEP43308A (en) 2006-05-09 2011-02-10 Pfizer Prod Inc Cycloalkylamino acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
RU2448708C3 (ru) 2006-05-18 2017-09-28 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Противоопухолевое средство против рака щитовидной железы
US9108948B2 (en) 2006-06-23 2015-08-18 Abbvie Inc. Cyclopropyl amine derivatives
CN103382174A (zh) 2006-06-23 2013-11-06 雅培制药有限公司 作为组胺h3受体调节物的环丙胺衍生物
CN101511793B (zh) 2006-08-28 2011-08-03 卫材R&D管理有限公司 针对未分化型胃癌的抗肿瘤剂
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
JPWO2008072634A1 (ja) * 2006-12-12 2010-04-02 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
WO2008133753A2 (en) 2006-12-20 2008-11-06 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
CA2676796C (en) 2007-01-29 2016-02-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated gastric cancer
KR100799821B1 (ko) * 2007-02-05 2008-01-31 동화약품공업주식회사 신규한 이마티닙 캠실레이트 및 그의 제조방법
BRPI0807234A2 (pt) 2007-02-06 2014-06-03 Boehringer Ingelheim Int Heterociclos bicíclicos, composições farmacêuticas que contêm estes compostos, o uso dos mesmos e processos para a preparação dos mesmos
CA2683559C (en) 2007-04-13 2019-09-24 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Methods for treating cancer resistant to erbb therapeutics
WO2008127707A1 (en) * 2007-04-13 2008-10-23 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Receptor tyrosine kinase profiling
CA2690064A1 (en) 2007-06-25 2008-12-31 Guy Georges Benzimidazole amido derivatives as kinase inhibitors
PT2185574E (pt) 2007-09-07 2013-08-26 Agensys Inc Anticorpos e moléculas relacionadas que se ligam a proteínas 24p4c12
CN101848895B (zh) 2007-11-09 2013-10-23 卫材R&D管理有限公司 血管新生抑制物质和抗肿瘤性铂络合物的组合使用
SI2245026T1 (sl) 2008-02-07 2012-12-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirociklični heterocikli, zdravila, ki vsebujejo te spojine, njihova uporaba in postopek za njihovo pripravo
WO2009113560A1 (ja) 2008-03-12 2009-09-17 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
US7932036B1 (en) 2008-03-12 2011-04-26 Veridex, Llc Methods of determining acute myeloid leukemia response to treatment with farnesyltransferase
AU2009247782C1 (en) 2008-05-13 2013-09-19 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (N-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy } quinazoline
EP2315751A1 (en) * 2008-06-26 2011-05-04 Amgen Inc. Alkynyl alcohols as kinase inhibitors
US20100029675A1 (en) * 2008-07-25 2010-02-04 Hwang Soo-In Pyrimidine-2, 4-diamine JAK2 Kinase inhibiting anti-inflammation use
US8648191B2 (en) 2008-08-08 2014-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
TW201014860A (en) 2008-09-08 2010-04-16 Boehringer Ingelheim Int New chemical compounds
EP2241565A1 (en) 2009-01-15 2010-10-20 Universität Leipzig Aurora kinase inhibitors compounds
CA2748943A1 (en) * 2009-02-09 2010-08-12 Supergen, Inc. Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
WO2010099137A2 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
JP2012519281A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
WO2010098866A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Supergen, Inc. Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene dna methyltransferase inhibitors
EP2401613A2 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US9186353B2 (en) 2009-04-27 2015-11-17 Abbvie Inc. Treatment of osteoarthritis pain
JP2013503846A (ja) 2009-09-01 2013-02-04 ファイザー・インク ベンズイミダゾール誘導体
JP2013527748A (ja) 2010-03-03 2013-07-04 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー インスリン様増殖因子１受容体キナーゼ阻害剤に対する抗癌反応の予測に役立つ生物学的マーカー
EP2542893A2 (en) 2010-03-03 2013-01-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
US9012458B2 (en) 2010-06-25 2015-04-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
CN106244707A (zh) 2010-07-28 2016-12-21 维里德克斯有限责任公司 急性髓细胞性白血病应答法尼基转移酶抑制剂治疗的测定方法
US8853390B2 (en) 2010-09-16 2014-10-07 Abbvie Inc. Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives
US9056865B2 (en) 2010-10-20 2015-06-16 Pfizer Inc. Pyridine-2-derivatives as smoothened receptor modulators
AU2011328673B2 (en) * 2010-11-09 2016-02-25 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Compound for increasing kinase active and application thereof
US20120214830A1 (en) 2011-02-22 2012-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
CN103402519B (zh) 2011-04-18 2015-11-25 卫材R&D管理有限公司 肿瘤治疗剂
CA3019531A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Pfizer Inc. Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer
US9896730B2 (en) 2011-04-25 2018-02-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
US9945862B2 (en) 2011-06-03 2018-04-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
ES2671748T3 (es) 2011-07-21 2018-06-08 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores heterocíclicos de proteína quinasas
EP2758402B9 (en) 2011-09-22 2016-09-14 Pfizer Inc Pyrrolopyrimidine and purine derivatives
AU2012335247A1 (en) 2011-11-08 2014-05-29 Pfizer Inc. Methods of treating inflammatory disorders using anti-M-CSF antibodies
AR092289A1 (es) * 2011-11-14 2015-04-15 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Derivados de aminoquinazolina y sus sales y metodos de uso
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
DK2909181T3 (da) 2012-10-16 2017-11-20 Tolero Pharmaceuticals Inc PKM2-modulatorer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
US9260426B2 (en) 2012-12-14 2016-02-16 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as salt inducible kinase 2 (SIK2) inhibitors
MX2015004979A (es) 2012-12-21 2015-07-17 Eisai R&D Man Co Ltd Forma amorfa de derivado de quinolina y metodo para su produccion.
US9468681B2 (en) 2013-03-01 2016-10-18 California Institute Of Technology Targeted nanoparticles
ES2738493T3 (es) 2013-03-14 2020-01-23 Tolero Pharmaceuticals Inc Inhibidores de JAK2 y ALK2 y métodos para su uso
US9206188B2 (en) 2013-04-18 2015-12-08 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines as ITK and JAK inhibitors
AU2014266223B2 (en) 2013-05-14 2020-06-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
CN103784412A (zh) * 2014-01-15 2014-05-14 青岛市肿瘤医院 一种盐酸埃克替尼分散片及其制备方法
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
SI3137460T1 (sl) 2014-04-30 2019-12-31 Pfizer Inc. S cikloalkilom vezani derivati diheterocikla
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
DK3524595T3 (da) 2014-08-28 2022-09-19 Eisai R&D Man Co Ltd Quinolinderivat af høj renhed og fremgangsmåde til fremstilling deraf
PL3263106T3 (pl) 2015-02-25 2024-04-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. Sposób tłumienia goryczy pochodnej chinoliny
CA2978226A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharpe & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
KR20180018507A (ko) 2015-04-20 2018-02-21 톨레로 파마수티컬스, 인크. 미토콘드리아 프로파일링에 의한 알보시딥에 대한 반응 예측
US9758539B2 (en) 2015-05-18 2017-09-12 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs having increased bioavailability
EP3311841B1 (en) 2015-06-16 2021-07-28 PRISM BioLab Co., Ltd. Anticancer agent
EP3795609B1 (en) 2015-07-01 2024-04-03 California Institute of Technology Cationic mucic acid polymer-based delivery systems
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
CA2993659A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies for treatment of cancer
KR20180100125A (ko) 2015-12-03 2018-09-07 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. Mtap 널 암을 치료하기 위한 mat2a 억제제
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
MX2019007332A (es) 2016-12-19 2019-11-18 Tolero Pharmaceuticals Inc Péptidos indicadores y métodos para caracterizar sensibilidad.
JP7196160B2 (ja) 2017-09-12 2022-12-26 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｍｃｌ－１阻害剤アルボシジブを用いた、ｂｃｌ－２阻害剤に対して非感受性である癌の治療レジメン
EP3682881A4 (en) 2017-09-14 2021-08-11 Daiichi Sankyo Company, Limited CONNECTION WITH CYCLICAL STRUCTURE
WO2019075367A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 ACTIVATORS IN COMBINATION WITH OXYGEN REACTIVE SPECIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
KR20190043437A (ko) 2017-10-18 2019-04-26 씨제이헬스케어 주식회사 단백질 키나제 억제제로서의 헤테로고리 화합물
CA3085593A1 (en) 2017-12-18 2019-06-27 Sterngreene, Inc. Pyrimidine compounds useful as tyrosine kinase inhibitors
CA3099440A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 California Institute Of Technology Nanoparticles for crossing the blood brain barrier and methods of treatment using the same
AU2019310590A1 (en) 2018-07-26 2021-01-14 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
AU2019346550A1 (en) 2018-09-25 2021-04-22 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitor, compositions, methods of making them and their use
WO2020117988A1 (en) 2018-12-04 2020-06-11 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Cdk9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
AU2020221247A1 (en) 2019-02-12 2021-08-05 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
WO2020191326A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (aml) with venetoclax failure
KR20210141621A (ko) 2019-03-22 2021-11-23 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. Pkm2 조정제를 포함하는 조성물 및 그를 사용한 치료 방법
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
WO2021179274A1 (en) * 2020-03-13 2021-09-16 Suzhou Zanrong Pharma Ltd. ErbB RECEPTOR INHIBITORS AS ANTI-TUMOR AGENTS
KR102234530B1 (ko) * 2020-09-01 2021-03-31 대한민국 신규 톨트라주릴 유도체 및 이를 포함하는 쿠도아충 예방·치료를 위한 약학 조성물

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0222274A (ja) * 1988-01-23 1990-01-25 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ピリダジノン誘導体
US5034393A (en) 1989-07-27 1991-07-23 Dowelanco Fungicidal use of pyridopyrimidine, pteridine, pyrimidopyrimidine, pyrimidopyridazine, and pyrimido-1,2,4-triazine derivatives
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
EP0584222B1 (en) 1991-05-10 1997-10-08 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
ZA927755B (en) * 1991-10-09 1994-04-08 Syntex Inc Pyrido pyridazinone and pyridazinthione compounds
US5283242A (en) 1991-10-24 1994-02-01 American Home Products Corporation Substituted benzimidazoles and quinazolines as antihypertensives
US5256781A (en) 1991-10-24 1993-10-26 American Home Products Corporation Substituted quinazolines as angiotensin II antagonists
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
DK40192D0 (da) 1992-03-26 1992-03-26 Neurosearch As Imidazolforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
JP2994165B2 (ja) * 1992-06-26 1999-12-27 ゼネカ・リミテッド キナゾリン誘導体、その製造法および該キナゾリン誘導体を含有する抗癌作用を得るための医薬調剤
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314884D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
BR9506936A (pt) 1994-02-23 1997-09-09 Pfizer Derivados de quinazolina substituídos com 4-heterociclila processos para sua preparaçao e seu uso como agentes anticancerosos
TW414798B (en) * 1994-09-07 2000-12-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido (5,4-d) pyrimidines, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their preparation
GB9510757D0 (en) * 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
GB9424233D0 (en) 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
AU704544B2 (en) * 1995-03-14 1999-04-29 Novartis Ag Trisubstituted phenyl derivatives
JP3088018B2 (ja) 1995-03-30 2000-09-18 ファイザー・インコーポレーテッド キナゾリン誘導体
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
EP0831829B1 (en) 1995-06-07 2003-08-20 Pfizer Inc. Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
CN1100778C (zh) * 1995-07-06 2003-02-05 诺瓦蒂斯有限公司 吡咯并嘧啶及其制备方法
AR004010A1 (es) * 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
EP1162201B1 (en) 1995-12-08 2006-03-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibiting (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone derivatives
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
GB9603097D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE19629652A1 (de) * 1996-03-06 1998-01-29 Thomae Gmbh Dr K 4-Amino-pyrimidin-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19608653A1 (de) * 1996-03-06 1997-09-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE69718472T2 (de) * 1996-07-13 2003-11-06 Glaxo Group Ltd., Greenford Bicyclische heteroaromatische verbindungen als protein tyrosine kinase inhibitoren
JP4386967B2 (ja) * 1996-07-13 2009-12-16 グラクソ、グループ、リミテッド プロテインチロシンキナーゼ阻害剤としての縮合複素環式化合物
HRP970371A2 (en) * 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
PT938486E (pt) * 1996-08-23 2008-03-27 Novartis Ag Pirrolopirimidinas substituídas e processos para a sua preparação
CN1169795C (zh) 1996-10-01 2004-10-06 协和发酵工业株式会社 环胺取代的含氮杂环化合物及其组合物
EP0837063A1 (en) * 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
WO1998023613A1 (en) * 1996-11-27 1998-06-04 Pfizer Inc. Fused bicyclic pyrimidine derivatives
DE19653646A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Substituierte Purinderivate, Verfahren zu deren Herstellung, sie enthaltende Mittel und deren Verwendung
UA72881C2 (uk) * 1997-11-11 2005-05-16 Пфайзер Продактс Інк. Похідні тієнопіридину, фармацевтична композиція з використанням таких сполук (варіанти), проміжна сполука
UA71945C2 (en) * 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
JP3270834B2 (ja) * 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
PA8487601A1 (es) 2000-09-29
EE200100393A (et) 2002-10-15
US20030186995A1 (en) 2003-10-02
NZ511707A (en) 2004-01-30
JP2002535391A (ja) 2002-10-22
UA71945C2 (en) 2005-01-17
US6284764B1 (en) 2001-09-04
AR023346A1 (es) 2002-09-04
KR20010101774A (ko) 2001-11-14
TW519541B (en) 2003-02-01
IS5949A (is) 2001-05-22
EA006107B1 (ru) 2005-08-25
TR200102136T2 (tr) 2001-11-21
MA26712A1 (fr) 2004-12-20
MY124390A (en) 2006-06-30
SV1999000252A (es) 2000-10-16
NO20013671D0 (no) 2001-07-26
CZ20012638A3 (cs) 2002-05-15
ATE359275T1 (de) 2007-05-15
WO2000044728A1 (en) 2000-08-03
EA200100553A1 (ru) 2001-12-24
YU43001A (sh) 2004-09-03
ZA200105867B (en) 2002-07-17
CO5080774A1 (es) 2001-09-25
CN1333758A (zh) 2002-01-30
AU1291600A (en) 2000-08-18
DE69935807T2 (de) 2007-12-27
KR100471953B1 (ko) 2005-02-21
DZ2963A1 (fr) 2004-03-15
CR6404A (es) 2004-03-24
EP1147093B1 (en) 2007-04-11
HUP0203425A2 (en) 2003-05-28
TNSN99236A1 (fr) 2005-11-10
HK1043795B (zh) 2005-08-12
GEP20033140B (en) 2003-12-25
IL143284A0 (en) 2002-04-21
SK10182001A3 (sk) 2002-11-06
UY25887A1 (es) 2001-08-27
OA11752A (en) 2005-07-19
HK1043795A1 (en) 2002-09-27
NO322297B1 (no) 2006-09-11
CA2358998C (en) 2007-11-27
DE69935807D1 (de) 2007-05-24
AP1307A (en) 2004-09-10
EP1147093A1 (en) 2001-10-24
ES2284273T3 (es) 2007-11-01
ID29276A (id) 2001-08-16
GT200000005A (es) 2001-07-19
AP2001002223A0 (en) 2001-09-30
HRP20010542A2 (en) 2002-08-31
NO20013671L (no) 2001-09-26
HUP0203425A3 (en) 2003-07-28
BR9916980A (pt) 2001-11-06
PE20001363A1 (es) 2000-12-14
CA2358998A1 (en) 2000-08-03
CN1182123C (zh) 2004-12-29
US6541481B2 (en) 2003-04-01
US20010034351A1 (en) 2001-10-25
JP2005002125A (ja) 2005-01-06
UY25889A1 (es) 2000-08-21
AU775163B2 (en) 2004-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG105842A (bg) Заместени бициклени производни, полезни като противоракови средства
EP1029853B1 (en) Heteroaromatic bicyclic derivatives useful as anticancer agents
JP4044839B2 (ja) 異常細胞増殖を治療するための置換２環式誘導体
KR100479401B1 (ko) 항증식성 물질로 유용한 신규 벤조이미다졸 유도체
US7585869B2 (en) Substituted heterocylces for the treatment of abnormal cell growth
EP1396489A1 (en) Heteroaromatic bicyclic derivatives useful as anticancer agents
MXPA01007585A (en) Substituted bicyclic derivatives useful as anticancer agents