EA006107B1 - Замещенные бициклические производные в качестве противораковых агентов - Google Patents

Замещенные бициклические производные в качестве противораковых агентов Download PDF

Info

Publication number
EA006107B1
EA006107B1 EA200100553A EA200100553A EA006107B1 EA 006107 B1 EA006107 B1 EA 006107B1 EA 200100553 A EA200100553 A EA 200100553A EA 200100553 A EA200100553 A EA 200100553A EA 006107 B1 EA006107 B1 EA 006107B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
quinazolin
methyl
piperidin
phenoxyphenylamino
ylethinyl
Prior art date
Application number
EA200100553A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100553A1 (ru
Inventor
Джон Чарлз Кат
Норма Жаклин Том
Женгью Лью
Эрик Дейвид Кокс
Сеймит Кумар Бхаттачарья
Джоуэл Моррис
Original Assignee
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Инк.
Publication of EA200100553A1 publication Critical patent/EA200100553A1/ru
Publication of EA006107B1 publication Critical patent/EA006107B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Данное изобретение относится к соединениям формулы (1) и к их фармацевтически приемлемым солям и сольватам, где А, X, R, Rи Rтакие, как определено в описании. Данное изобретение относится к способам лечения аномального роста клеток у млекопитающих путем введения соединений формулы (1) и к фармацевтическим композициям для лечения таких расстройств, содержащих соединения формулы (1). Данное изобретение также относится к способам получения соединений формулы (1).

Description

Данное изобретение относится к новым бициклическим производным, которые полезны при лечении аномального роста клеток, такого как рак, у млекопитающих. Данное изобретение также относится к способу применения таких соединений в лечении аномального роста клеток у млекопитающих, особенно людей, и к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения.
Известно, что клетка может стать раковой путем трансформации части ее ДНК в онкоген (то есть ген, который при активации приводит к образованию злокачественных опухолевых клеток). Многие онкогены кодируют белки, которые представляют собой аберрантные тирозинкиназы, способные вызывать трансформацию клеток. Альтернативно, сверхэкспрессия нормальной протоонкогенной тирозинкиназы может также приводить к пролиферативным расстройствам, иногда злокачественного фенотипа.
Рецепторные тирозинкиназы представляют собой ферменты, которые проходят через клеточную мембрану и имеют внеклеточный связывающий домен для факторов роста, таких как эпидермальный фактор роста, трансмембранный домен, и внутриклеточный участок, который функционирует как киназа, для фосфорилирования специфических тирозиновых остатков в белках и, следовательно, для влияния на клеточную пролиферацию. Другие рецепторные тирозинкиназы включают с-егЬВ-2, с-шеЬ Ιίο-2. РЭСЕг. РСРг и УЕСРК. Известно, что такие киназы часто аберрантно экспрессируются при распространенных раках человека, таких как рак молочной железы, рак желудочно-кишечного тракта, такой как рак ободочной кишки, прямой кишки или рак желудка, лейкемия и рак яичника, бронхов или поджелудочной железы. Было установлено также, что рецептор эпидермального фактора роста (ЕСРК), который обладает тирозинкиназной активностью, мутируется и/или сверхэкспрессируется при многих человеческих раках, таких как опухоли головного мозга, легкого, плоскоклеточные опухоли, опухоли мочевого пузыря, желудка, молочной железы, головы и шеи, пищевода, гинекологические опухоли и опухоли щитовидной железы.
Соответственно, было установлено, что ингибиторы рецепторных тирозинкиназ полезны в качестве селективных ингибиторов роста раковых клеток млекопитающих. Например, эрбстатин, ингибитор тирозинкиназы, селективно ослабляет рост трансплантированной человеческой опухоли молочной железы у бестимусной «голой» мыши, которая экспрессирует рецепторную тирозинкиназу эпидермального фактора роста (ЕСРК.), но не влияет на рост другой карциномы, которая не экспрессирует рецептор ЕСР. Таким образом, соединения по настоящему изобретению, которые являются селективными ингибиторами определенных рецепторных тирозинкиназ, полезны в лечении аномального роста клеток, в частности рака, у млекопитающих. В дополнение к рецепторным тирозинкиназам, соединения по настоящему изобретению могут также проявлять ингибирующую активность в отношении многих других нерецепторных тирозинкиназ (например 1ск, §тс, аЬ1) или серин/треонинкиназ (например циклинзависимых киназ).
Было показано также, что многие другие соединения, такие как производные стирола, обладают ингибирующими свойствами в отношении тирозинкиназ. Совсем недавно в пяти публикациях Европейских патентов, а именно: ЕР 0566226 А1 (опубликован 20 октября 1993), ЕР 0602851 А1 (опубликован 22 июня 1994), ЕР 0635507 А1 (опубликован 25 января 1995), ЕР 0635498 А1 (опубликован 25 января 1995) и ЕР 0520722 А1 (опубликован 30 декабря 1992), раскрыты некоторые бициклические производные, в частности хиназолиновые производные, проявляющие противораковые свойства в результате их ингибирующих свойств в отношении тирозинкиназы. Международная патентная заявка XVО 92/20642 (опубликована 26 ноября 1992) также относится к ряду бис-моно и бициклических арильных и гетероарильных соединений, являющихся ингибиторами тирозинкиназы, которые полезны в ингибировании аномальной клеточной пролиферации. Международные патентные заявки νθ 96/16960 (опубликована 6 июня 1996), νθ 96/09294 (опубликована 6 марта 1996), νθ 97/30034 (опубликована 21 августа 1997), νθ 98/02434 (опубликована 22 января 1998), νθ 98/02437 (опубликована 22 января 1998) и νθ 98/02438 (опубликована 22 января 1998) и ЕР 837063 также относятся к замещенным бициклическим гетероароматическим производным, которые являются ингибиторами тирозинкиназы, которые полезны для той же цели. νθ 96/28430 относится к тризамещенным фенильным производным.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению формулы 1
ΝΡ’Κ3
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, где
X представляет собой Ν;
А представляет собой конденсированное 6-членное углеродное кольцо, содержащее в сумме 3 двойные связи, включая связь в пиримидиновом кольце, с которым оно конденсировано, и где указанная группировка А возможно замещена группами К5 в количестве от 1 до 3;
каждый К1 и К2 независимо представляет собой Н или С1-С6алкил;
- 1 006107
К3 представляет собой -(СК'К2)т-К8, где т равно 0 или 1; или К1 и К3, взятые вместе, образуют группу формулы
причем указанная группа возможно замещена группами К5 в количестве от 1 до 3;
К4 представляет собой -(СК К;)--СС-(СК'К2).К. -(СК1К2)т-С=С-(СК1К2)1-К9, -С ΝΌΚ или -X1К12, где т равно целому числу от 0 до 3, I равно целому числу от 0 до 5, и X1 представляет собой двухвалентную группу, производную от азетидина, оксетана или С3-С4карбоциклической группы;
либо К4 представляет собой -(СК1К2)т-С^С-(СК1К2)кК13 или -(СК1К2)т-С=С-(СК1К2)к-К13, где к равно целому числу от 1 до 3, а т равно целому числу от 0 до 3;
либо К4 представляет собой -(СК'КдК9, где I равно целому числу от 0 до 5, а местом соединения с К9 является атом углерода группы К9;
каждый К5 независимо выбран из галогено, гидрокси, -ΝΚ'Κ2, С'-С6алкила, трифторметила, С'-С6 алкокси, трифторметокси, -С(О)К6, -СО2К6, -ХК6С(О)К1, -С(О)ХК6К7, -8ОЛКК . -ХК6С(О)ХК7К1 и -ХК6С(О)ОК7;
каждый К6 и К7 независимо выбран из Н, С1-С6алкила, -(СК1К2)1(С6-С10арил) и -(СК1К2)1(4-10членный гетероцикл), где I равно целому числу от 0 до 5, при этом 1 или 2 кольцевых атома углерода гетероциклической группы возможно замещены оксо(=О) группировкой, а алкильные, арильные и гетероциклические группировки вышеупомянутых групп К6 и К7 возможно замещены заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из галогено, циано, нитро, -ΝΚ'Κ2, трифторметила, трифторметокси, С'-С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, гидрокси и С'-С6алкокси;
К8 независимо выбран из -(СК1К2)1(С6-С10арил) и -(СК1К2)1(4-10-членный гетероцикл), где I равно целому числу от 0 до 5, при этом 1 или 2 кольцевых атома углерода гетероциклической группы возможно замещены оксо(=О) группировкой, а каждая из вышеупомянутых групп К8 возможно замещена группами К10 в количестве от 1 до 5;
К9 представляет собой неароматическое моноциклическое кольцо, конденсированное или мостиковое бициклическое кольцо или спироциклическое кольцо, причем указанное кольцо содержит от 3 до 12 атомов углерода, в числе которых от 0 до 3 атомов углерода возможно заменены гетерогруппировкой, независимо выбранной из Ν, О, 8(О),, где _) равно целому числу от 0 до 2, и -ΝΚ12-, при условии что два атома О, две группировки 8(О),, атом О и группировка 8(О),, атом N и атом 8 или атом N и атом О не связаны непосредственно друг с другом в пределах указанного кольца, и при этом атомы углерода указанного кольца возможно замещены группами К11 в количестве от 1 до 2;
каждый К10 независимо выбран из галогено, циано, нитро, трифторметокси, трифторметила, азидо, гидрокси, С'-С6алкокси, С1-С10алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, -С(О)К6, -С(О)ОК6, -ОС(О)К6, -ΝΚΥ^Κ7, -ΝΚΥ^ΝΚ'Κ7, -№6С(О)ОК7, -СДОКк’, -ΝΚΚ7, -ΝΚ ОК . ^Ν^Κ’, -8(О),(С1С6алкил), где.) равно целому числу от 0 до 2, -(СК1К2)1(С6-С10арил), -(СК1К2)1(4-10-членный гетероцикл), -(СК1К2)ЧС(О)(СК1К2)1(С6-Сюарил), -(СК1К2)чС(О)(СК1К2)1(4-10-членный гетероцикл), -(СК'К2).О(СК'К2). (С6-С10арил), -(СК1К2)1О(СК1К2)ч(4-10-членный гетероцикл), -(СК1К2)Ч8(О),(СК1К2)1(С6-С10арил) и -(СК1К2)ч8(О);(СК1К2)1(4-10-членный гетероцикл), где_) равно 0, 1 или 2, с.| и I каждый независимо равен целому числу от 0 до 5, при этом 1 или 2 кольцевых атома углерода гетероциклических группировок вышеупомянутых групп К10 возможно замещены оксо(=О) группировкой, а алкильные, алкенильные, алкинильные, арильные и гетероциклические группировки вышеупомянутых групп К10 возможно замещены заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из галогено, циано, нитро, трифторметила, трифторметокси, азидо, -ОК6, -С(О)К6, -С(О)ОК6, -ОС(О)К6, -ΝΚ6ί.’(Ό)Κ’. -^ΘΙΝΚ6^, -ΝΚ6Κ7, -ΝΚ'ΌΚ’. С1-С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, -(СК1К2)1(С6-С10арил) и -(СК1К2)1(4-10членный гетероцикл), где I равно целому числу от 0 до 5;
каждый К11 независимо выбран из -К12, -ОК1, -ΝΚ'Κ2, -ХК'С(О)К . -ΝΚΥ^ΝΚ’Κ1, -ХК'С(О)ОК и -NΚ68О2NΚ7Κ1, либо К11 заменяет два атома водорода на углероде с образованием оксо (С=О) группы;
К12 представляет собой К6, -С(О)К6 или -8О2К6, ^^ΝΚΚ7, ^О^К^К7 или -СО2К6;
К представляет собой -ΝΚ К или -ОК ;
и где любой из вышеупомянутых заместителей, содержащих СН3 (метильную), СН2 (метиленовую) или СН (метиновую) группу, которая не связана с галогено, группой 8О или 8О2 или с атомом Ν, О или 8, возможно несет на указанной группе заместитель, выбранный из гидрокси, галогено, С1-С4алкила, С'-С4алкокси и -ΝΚ'Κ2.
Конкретные воплощения соединений формулы 1 включают соединения, где К4 представляет собой -(СК1К2)т-С^С-(СК1К2)1К9, где т равно целому числу от 0 до 3, а I равно целому числу от 0 до 5.
Другие конкретные воплощения соединений формулы 1 включают соединения, где К4 представляет собой -(СК1К2)т-С=С-(СК1К2)1-К9, и т равно целому числу от 0 до 3, а I равно целому числу от 0 до 5.
Другие конкретные воплощения соединений формулы 1 включают соединения, где К4 представляет собой -(СК1К2)т-С^С-(СК1К2)кК13 или -(СК1К2)т-С=С-(СК1К2)к-К13, где т равно целому числу от 0 до 3, а
- 2 006107 к равно целому числу от 1 до 3.
Другие конкретные воплощения соединений формулы 1 включают соединения, где К4 представляет собой -ί.'=ΝΘΚι: или -Х!-К12, где X1 представляет собой двухвалентную группу, производную от азетидина, оксетана или С3-С4карбоциклической группы; либо К4 представляет собой -(СК1К2)1К9, где местом связывания с К9 является атом углерода К9.
Другие конкретные воплощения соединений формулы 1 включают соединения, где К4 принимает любое из вышеуказанных конкретных значений, а К8 выбран из -(СК1К2)1(фенил), -(СК1К2)1(пиридил), -(СК К Х(пиримидинил), -(СК К )1(индолил), -(СК К )1(индазолил) и -(СК К )1(бензимидазолил), где ΐ равно целому числу от 0 до 5, и каждая из вышеупомянутых групп К8 возможно замещена группами К10 в количестве от 1 до 5.
Предпочтительными соединениями являются соединения формулы 1, в которых К8 является таким, как указано выше, а К4 представляет собой -(СК1К2)т-С^С-(СК1К2)1К9, где переменная т в группе К4 равна 0, ΐ в группе К8 равно целому числу между 0 и 2, и К9 представляет собой 4-10-членную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетерогруппировок, как указано в формуле 1 выше, и где указанный К9 возможно замещен группами К11 в количестве от 1 до 2.
Другую предпочтительную группу образуют соединения формулы 1, в которых К8 является таким, как указано выше, а К представляет собой -(СК К )т-С=С-(СК К )кК , где т равно 0, а к равно целому числу от 1 до 2.
Еще одну предпочтительную группу образуют соединения формулы 1, в которых К8 является таким, как указано выше, а К4 представляет собой -(СК1К2)1К9, где местом соединения с К9 является атом углерода К9; ΐ равно целому числу от 0 до 2, и К9 представляет собой 4-10-членную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетерогруппировок, как указано в формуле 1 выше, и где указанный К9 возможно замещен группами К11 в количестве от 1 до 2.
Наиболее предпочтительные соединения по изобретению включают соединения, которые выбраны из группы, состоящей из
3- [4-(1-бензолсульфонил-1Н-индол-5-иламино)хиназолин-6-ил]аллилового эфира уксусной кислоты;
(1 -бензолсульфонил-1Н-индол-5-ил)-{6-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)проп-1-инил]-хиназолин-4-ил}амина;
(1 -бензолсульфонил-1Н-индол-5-ил)-[6-(3 -пирролидин-1-илпроп-1-инил)хиназолин-4-ил]амина;
4- [4-(1-бензолсульфонил-1Н-индол-5-иламино)хиназолин-6-илэтинил]пиперидин-4-ола; (1-бензолсульфонил-1Н-индол-5-ил)-(6-пиперидин-4-илэтинилхиназолин-4-ил)амина;
[6-(4-аминотетрагидропиран-4-илэтинил)хиназолин-4-ил] -(1-бензолсульфонил-1Н-индол-5-ил) амина;
1-метил-4 -{4-[3-метил-4-(пиридин-2-илметокси) фениламино] хиназолин-6-илэтинил } пиперидин-4ола;
1-[4-(1-бензолсульфонил-1Н-индол-5-иламино)хиназолин-6-ил]-4-метилпент-1-ин-3-ола;
4- {4-[4-(1-фенилэтокси)-фениламино]хиназолин-6-илэтинил}тетрагидропиран-4-ола;
1-[4-(1-бензолсульфонил-1Н-индол-5-иламино)хиназолин-6-ил] -4,4-диметилпент-1-ин-3-ола; 4,4-диметил-1-{4-[4-(1-фенилэтокси)фениламино]хиназолин-6-ил}пент-1-ин-3-ола;
3-{4-[1-(пропан-2-сульфонил)-1Н-индол-5-иламино]хиназолин-6-илэтинил}пиперидин-3-ола; 1-метил-3-[4-(4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил]пиперидин-3-ола;
3-[4-(3 -метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил]пиперидин-3-ола;
3- [4-(3 -хлор-4-феноксифениламино)хиназолин-6-ил]-1 -пирролидин-2-илпроп-2-ин-1-ола;
5- [4-(1-бензил-1Н-индазол-5-иламино)хиназолин-6-илэтинил]-4,4-диметилоксазолидин-2-она;
4- амино-1-[4-(3 -хлор-4-феноксифениламино)хиназолин-6-ил]пент-1-ин-3-ола;
4-амино-1-[4-(3 -хлор-4-феноксифениламино)хиназолин-6-ил]-4-метилпент-1-ин-3-ола;
3-{2-[4-(3-метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-ил]этил}пиперидин-3-ола;
и фармацевтически приемлемых солей и сольватов вышеуказанных соединений.
В соответствии с настоящим изобретением наиболее предпочтительные соединения включают соединения, выбранные из группы, состоящей из (+)-(3-метил-4-феноксифенил)-(6-пиперидин-3(К)-илэтинилхиназолин-4-ил)амина; (-)-(3-метил-4-феноксифенил)-(6-пиперидин-3(8)-илэтинилхиназолин-4-ил)амина;
метиламида 3 -(8)-[4-(3 -метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
метиламида 3-(8)-[4-(3-метокси-4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
(3-метил-4-феноксифенил)-(6-пирролидин-3-илэтинилхиназолин-4-ил)амина; 3-[4-(5-метил-6-феноксипиридин-3-иламино)хиназолин-6-илэтинил]пиперидин-3-ола; (-)-3-[4-(3-метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил]пиперидин-3-ола; (+)-3-[4-(3-метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил]пиперидин-3-ола;
- 3 006107
4-[4-(3-метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил]тетрагидропиран-4-ола; {6-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-3-илэтинил]хиназолин-4-ил}-(3-метил-4-феноксифенил)амина;
[4-(2-фторфенокси)-3-метилфенил]-(6-пиперидин-3-илэтинилхиназолин-4-ил)амина; [4-(3-фторфенокси)-3-метилфенил]-(6-пиперидин-3-илэтинилхиназолин-4-ил)амина; (6-азетидин-3-илэтинилхиназолин-4-ил)-(3-метил-4-феноксифенил)амина;
3-{4-[4-(2-фторфенокси)-3-метилфениламино]хиназолин-6-илэтинил}пиперидин-3-ола;
3- {4-[4-(3-фторфенокси)-3-метилфениламино]хиназолин-6-илэтинил}пиперидин-3-ола;
4- [4-(3-метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил]пиперидин-4-ола;
(3-хлор-4-феноксифенил)-(6-пиперидин-3-илэтинилхиназолин-4-ил)амина; 3-[4-(3-метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола;
(3-хлор-4-феноксифенил)-(6-пиперидин-4-илэтинилхиназолин-4-ил)амина;
3-[4-(3 -метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил]пирролидин-3-ола;
3- [4-(3 -метил-4-феноксифениламино)хиназолин-7-илэтинил]пиперидин-3-ола;
и фармацевтически приемлемых солей и сольватов вышеуказанных соединений.
Другие наиболее предпочтительные соединения включают соединения, выбранные из группы, состоящей из
Ы-{3-[4-(3-хлор-4-феноксифениламино)хиназолин-6-ил]проп-2-инил}ацетамида; Ы-{3-[4-(3-метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-ил]-проп-2-инил}ацетамида;
(3-{3-[4-(3-метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-ил]-проп-2-инил}-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6ил)метанола;
метиламида 4-{3-[4-(3-метокси-4-феноксифениламино)хиназолин-6-ил]проп-2-инил}пиперазин-1карбоновой кислоты;
{6-[3-(1,1-диоксо-1-тиоморфолин-4-ил)проп-1-инил]хиназолин-4-ил}-(3-метил-4-феноксифенил) амина;
1- {3-[4-(3-метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-ил]проп-2-инил}пиперидин-4-ола; Ы-{1-метил-3-[4-(3-метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-ил]проп-2-инил}ацетамида; Ы-{3-[4-(3-хлор-4-феноксифениламино)хиназолин-6-ил]-1 -метилпроп-2-инил}ацетамида; Ы-{1,1-диметил-3-[4-(3-метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-ил]-проп-2-инил}ацетамида;
4- [4-(1-бензолсульфонил-1Н-индол-5-иламино)хиназолин-6-илэтинил]-1-метилпиперидин-4-ола;
3-[4-(1-бензолсульфонил-1Н-индол-5-иламино)хиназолин-6-илэтинил]пиперидин-3-ола; 3-[4-(3-бром-4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил]пиперидин-3-ола;
3-[4-(4-бензолсульфонил-3-метилфениламино)хиназолин-6-илэтинил]пиперидин-3-ола; 3-[4-(4-циклогексилокси-3-метилфениламино)хиназолин-6-илэтинил]пиперидин-3-ола;
2- метил-4-[4-(3-метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-ил]бут-3-ин-2-ола;
2- амино-4-[4-(3 -метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-ил]бут-3-ин-1-ола;
3- [4-(3-метил-4-фенилсульфанилфениламино)хиназолин-6-илэтинил]пиперидин-3-ола;
и фармацевтически приемлемых солей и сольватов вышеуказанных соединений.
Другие наиболее предпочтительные соединения по настоящему изобретению включают соединения, выбранные из группы, состоящей из
3-[4-(3-хлор-4-фторфениламино)хиназолин-6-илэтинил]пиперидин-3-ола; 3-[4-(3-этинилфениламино)хиназолин-6-илэтинил]пиперидин-3-ола;
(3-метил-4-феноксифенил)-[6-(1-метилпиперидин-3-илэтинил)хиназолин-4-ил]амина; (3-метил-4-феноксифенил)-[6-(2-пиперидин-3-илэтил)хиназолин-4-ил]амина;
3-{2-[4-(3-метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-ил]этил}пиперидин-3-ола; 3-[4-(4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил]пиперидин-3-ола;
и фармацевтически приемлемых солей и сольватов вышеуказанных соединений.
Данное изобретение также относится к способу лечения аномального роста клеток у млекопитающего, включая человека, при котором указанному млекопитающему вводят соединение формулы 1, как оно определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват в количестве, которое эффективно в лечении аномального роста клеток.
В одном воплощении данного способа аномальный рост клеток представляет собой рак, включая, но не ограничиваясь ими, рак легкого, рак кости, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы или шеи, кожную или внутриглазную меланому, рак матки, рак яичника, рак прямой кишки, рак анальной области, рак желудка, рак толстой кишки, рак молочной железы, рак матки, карциному фаллопиевых труб, карциному эндометрия, карциному шейки матки, карциному влагалища, карциному вульвы, болезнь Ходжкина, рак пищевода, рак тонкого кишечника, рак эндокринной системы, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак надпочечника, саркому мягких тканей, рак уретры, рак полового члена, рак простаты, хроническую или острую лейкемию, лимфоцитарные лимфомы, рак мочевого пузыря, рак почки или мочеточника, почечноклеточный рак, карциному почечной лоханки, новообразования центральной нервной системы (ЦНС), первичную лимфому ЦНС, опухоли позвоночника, глиому ствола мозга, аденому гипофиза или комбинацию одного или более чем одного из вышеупомянутых раков.
Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения аномального
- 4 006107 роста клеток у млекопитающего, включая человека, содержащей соединение формулы 1, как оно определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват в количестве, которое эффективно в лечении аномального роста клеток, и фармацевтически приемлемый носитель.
Данное изобретение также относится к способу получения соединения формулы 1
ΝΚ1Κ3
и его фармацевтически приемлемых солей и сольватов, где А, X, К1, Я4 и Я3 такие, как определено выше, при котором соединение формулы 11 или 2 подвергают взаимодействию с соединением формулы 3 ζ
К
С1
Я
+ ΗΝΚ’Κ3 где Ζ представляет собой уходящую группу, а А, X, Я1, Я4 и Я3 такие, как определено выше.
Используемый здесь термин «аномальный рост клеток» относится, если не указано иное, к росту клеток, который не зависит от нормальных регуляторных механизмов (например потеря контактного ингибирования). Этот термин охватывает аномальный рост: (1) опухолевых клеток (опухолей), которые пролиферируют в результате экспрессии мутированной тирозинкиназы или сверхэкспрессии рецепторной тирозинкиназы; (2) доброкачественных и злокачественных клеток других пролиферативных заболеваний, при которых имеет место активация аберрантной тирозинкиназы; (3) любых опухолей, которые пролиферируют благодаря рецепторным тирозинкиназам; (5) любых опухолей, которые пролиферируют благодаря активации аберрантной серин/треонинкиназы; и (6) доброкачественных и злокачественных клеток других пролиферативных заболеваний, при которых имеет место активация аберрантной серин/треонинкиназы.
Используемый здесь термин «лечение» ('Чтеайпд) означает, если не указано иное, реверсию, облегчение, торможение прогрессирования или предупреждение расстройства или состояния, к которому такой термин применяется, или одного или более чем одного симптома такого расстройства или состояния. Используемый здесь термин «лечение» (1теа1шеп1) относится, если не указано иное, к акту лечения как оно определено непосредственно выше.
Указанный аномальный рост клеток может представлять собой доброкачественное пролиферативное заболевание, включая, но не ограничиваясь ими, псориаз, доброкачественную гипертрофию проста ты или рестеноз.
При осуществлении способа лечения аномального роста клеток у млекопитающего по изобретению соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват можно вводить в комбинации с противоопухолевым агентом, выбранным из группы, состоящей из митотических ингибиторов, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов факторов роста, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологиче ского ответа, антител, цитотоксических агентов, антигормонов и антиандрогенов.
Используемый здесь термин «галогено» означает, если не указано иное, фторо, хлоро, бромо или иодо. Предпочтительными галогеногруппами являются фторо, хлоро и бромо.
Используемый здесь термин «алкил» охватывает, если не указано иное, насыщенные моновалентные углеводородные радикалы, имеющие прямые, разветвленные или циклические группировки (включая конденсированные и мостиковые бициклические и спироциклические группировки) или комбинацию вышеуказанных группировок. Чтобы иметь циклические группировки, алкильная группа должна содержать по меньшей мере три атома углерода.
Используемый здесь термин «алкенил» охватывает, если не указано иное, алкильные группировки, имеющие по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь, где алкил является таким, как определено выше, включая Е и Ζ изомеры указанной алкенильной группировки.
Используемый здесь термин «алкинил» охватывает, если не указано иное, алкильные группировки, имеющие по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь, где алкил является таким, как оп ределено выше.
Используемый здесь термин «алкокси» охватывает, если не указано иное, О-алкильные группы, где алкил является таким, как определено выше.
Используемый здесь термин «арил» относится, если не указано иное, к органическому радикалу, производному от ароматического углеводорода при удалении одного водорода, такому как фенил или нафтил.
Используемый здесь термин «4-10-членный гетероцикл» охватывает, если не указано иное, арома
- 5 006107 тические и неароматические гетероциклические группы, содержащие от одного до четырех гетероатомов, каждый из которых выбран из О, 8 и Ν, причем каждая гетероциклическая группа имеет от 4 до 10 атомов в своей кольцевой системе, и при условии, что данное кольцо указанной группы не содержит два соседних атома О или 8. Неароматические гетероциклические группы включают группы, имеющие только 4 атома в своей кольцевой системе, а ароматические гетероциклические группы должны иметь по меньшей мере 5 атомов в своей кольцевой системе. Гетероциклические группы включают бензоконденсированные кольцевые системы. Примером 4-членной гетероциклической группы является азетидинил (производный от азетидина). Примером 5-членной гетероциклической группы является тиазолил, и примером 10-членной гетероциклической группы является хинолинил. Примерами неароматических гетероциклических групп являются пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, 3азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, азабицикло[2.2.2]гексанил, ЗН-индолил и хинолизинил. Примерами ароматических гетероциклических групп являются пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Вышеупомянутые группы как производные от групп, перечисленных выше, могут быть С-присоединяемыми или Ν-присоединеняемыми, если такое возможно. Например, группа, производная от пиррола, может представлять собой пиррол-1-ил (Ν-присоединяемый) или пиррол-3-ил (С-присоединяемый). Также, группа, производная от имидазола, может представлять собой имидазол-1-ил (Ν-присоединяемый) или имидазол-3-ил (Сприсоединяемый). Примером гетероциклической группы, где 2 кольцевых атома углерода замещены оксо (=0) группировками, является 1,1-диоксотиоморфолинил.
Используемое здесь выражение «фармацевтически приемлемая(ые) соль(и)» охватывает, если не указано иное, соли кислотных или основных групп, которые могут присутствовать в соединениях формулы 1. Соединения формулы 1, которые являются основными по своей природе, способны к образованию широкого разнообразия солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Кислоты, которые могут быть использованы для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот таких основных соединений формулы 1, представляют собой кислоты, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислот, то есть соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, кальцийэдэтат, камсилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдэтат, эдислиат, эстолат, эзилат, этилсукцинат, фумарат, глуцептат, глюконат, глутамат, гликоллиларсанилат, гексилресорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, иодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, олеат, оксалат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, надацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодод и валерат. Поскольку одно соединение по настоящему изобретению может включать в себя более чем одну кислотную или основную группировку, соединения по настоящему изобретению могут включать в себя моно-, ди- или трисоли в одном соединении.
Те соединения по настоящему изобретению, которые являются кислотными по своей природе, способны к образованию солей с основаниями с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают в себя соли щелочных металлов или щелочноземельных металлов и в частности кальциевые, магниевые, натриевые и калиевые соли соединений по настоящему изобретению.
В соединениях формулы 1, где использованы такие термины, как (СВ!В2)Ч или (СВ'В2)^ В1 и В2 могут варьировать с каждым повтором с.| или 1 выше 1. Например, если с.| или 1 равно 2, термины (СВ!В2)Ч или (СВ'В2) могут соответствовать -СН2СН2- или -СН(СН3)С(СН2СН3)(СН2СН2СН3)-, или любому числу подобных группировок, подпадающих под объем определений В1 и В2. Далее, как отмечено выше, любые заместители, содержащие СН3 (метильную), СН2 (метиленовую) или СН (метиновую) группу, которая не связана с галогено, 80 или 802 группой, либо с атомом Ν, О или 8, возможно несут на указанной группе заместитель, выбранный из гидрокси, С1-С4алкокси и -ЛВ'В2
В вышеуказанных соединениях формулы 1, где В4 представляет собой -(СВ1В2)1 -СВ1В11В12, группа В12 предпочтительно присоединена по атому углерода, если это моноциклическое кольцо, и она может быть присоединена либо по атому углерода, либо по атому азота, если это бициклическое кольцо.
Некоторые соединения формулы 1 могут иметь асимметрические центры и, следовательно, существовать в различных энантиомерных формах. Все оптические изомеры и стереоизомеры соединений формулы 1 и их смеси следует считать входящими в объем данного изобретения. В отношении соединений формулы 1 данное изобретение охватывает применение рацемата, одной или более чем одной энантио
- 6 006107 мерной формы, одной или более чем одной диастереомерной формы, или их смесей. Соединения формулы 1 могут также существовать в виде таутомеров. Данное изобретение относится к применению всех таких таутомеров и их смесей.
Настоящее изобретение также охватывает меченные изотопами соединения, которые идентичны соединениям, перечисленным в формуле 1, за исключением того, что один или более чем один атом заменен атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличные от естественных атомной массы или массового числа. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15Ν, 18О, 17О,31Р, 32Р, 358, 18Т и 36С1 соответственно. Соединения по настоящему изобретению, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или указанных пролекарств, которые содержат вышеупомянутые изотопы и/или другие изотопы других атомов, входят в объем настоящего изобретения. Некоторые меченные изотопами соединения по настоящему изобретению, например соединения, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3Н и 14С, полезны в анализах на распределение лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Тритированные, то есть 3Н, и углерод-14, то есть 14С, изотопы особенно предпочтительны из-за легкости их получения и обнаружения. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть 2Н, может дать некоторые терапевтические преимущества, являющиеся результатом большей метаболической стабильности, например увеличение периода полувыведения ΐπ νίνο или снижение требований к дозировке и, следовательно, могут быть предпочтительны в некоторых случаях. Меченные изотопами соединения формулы 1 по настоящему изобретению и их пролекарства в общем случае могут быть получены по методикам, описанным ниже на схемах и/или в примерах и получениях, путем замещения немеченого реа гента легко доступным меченым реагентом.
Схема 1
Ζ
ΝΚ1Κ3
Схема 2
- 7 006107
Подробное изложение сущности изобретения
Общие методы синтеза, на которые можно сослаться, для получения соединений по настоящему изобретению приведены в патенте США 5747498 (выдан 5 мая 1998), в заявке на патент США серийный номер 08/953078 (подана 17 октября 1997), в XVО 98/02434 (опубликована 22 января 1998), в XVО 98/02438 (опубликована 22 января 1998), в ΧνΟ 96/40142 (опубликована 19 декабря 1996), в ΧνΟ 96/09294 (опубликована 6 марта 1996), ΧνΟ 97/03069 (опубликована 30 января 1997), в ΧνΟ 95/19774 (опубликована 27 июля 1995) и в ΧνΟ 97/13771 (опубликована 17 апреля 1997). Вышеупомянутые патенты и патентные заявки во всей своей полноте включены в данный документ посредством ссылки. Некоторые исходные материалы могут быть получены способами, известными специалистам в данной области, и некоторые модификации синтеза могут быть произведены методами, известными специалистам в данной области. Стандартная процедура получения 6-иодхиназолинона приведена в З!еуепкоп, Т.М., 1<а/1шсгсхак. Р., Ьеопатб, N.1., Ютд.Сйеш. 1986, 51, 5, р. 616. Катализируемые палладием бороновокислотные взаимодействия описаны в М1уаита, Ν., Уападь Т., Зихикт А.Зуп.Сотт. 1981, 11, 7, р. 513. Катализируемые палладием взаимодействия по Хеку описаны в Неск е!. а1. Ο^даη^с Веасйопк, 1982, 27, 345 или СаЬп е!. а1. ш Асс. СНет. Век. 1995, 28, 2. Примеры катализированных палладием взаимодействия терминальных алкинов с арилгалогенидами см.: Сак!го е1. а1. 1. Ογ§. СНет. 1963, 28, 3136 или ЗоподакЫта е1. а1. Зуп!Нек1к, 1977, 777. Относительно образования алкил- и циклоалкилцинковых реагентов специалисты в данной области могут обратиться к Ктеке, ВГО., Напкоп, М.У., Вгомп, Ι.Ό., Νίιτ 64., 1. Οτ§. СНет., 1996, 61, 8, р. 2726. Химические превращения с азетидинилцинком могут быть осуществлены способами, описанными в ВШойе, З. Зуп1е!!, 1998, 379. Синтез терминального алкина может быть осуществлен с использованием соответствующим образом замещенных/защищенных альдегидов, как описано в: СоМп, Е. ν. 1. е!. а1. СНет. Зос. Реткш Тгапк. I, 1977, 869; ОйЬей, 1. С. ей а1. 1. Οτ§. СНет., 47, 10, 1982; Наикке, 1. В. е!. а1. Те!. Ьей, 33, 26, 1992, 3715; Οΐιίπτ 8. е!. а1. 1. СНет. Зос. СНет. Сошшип., 9, 1992, 721; Тгок!, В. М. 1. Атег. СНет. Зос, 119, 4, 1997, 698; или МагкНа11, 1. А. е!. а1. 1. Οι§. СНет., 62, 13, 1997, 4313.
Альтернативно, терминальные алкины могут быть получены по двухстадийной методике: сначала литиевый анион триметилсилилацетилена присоединяют к соответственно замещенному/защищенному кетону или альдегиду, как описано в Nака!ап^, К. е!. а1. Те!тайебгоп, 49, 9, 1993, 1901, а затем снимают защиту с помощью основания с выделением промежуточного терминального алкина, как описано в Ма1акпа, М., Те!гаНебгоп, 33, 1977, 2813; или ΧνΐιίΚ, 1. Ό. е!. а1. Те!. Ье!!., 31, 1, 1990, 59. Получение ариламинов, таких как феноксианилины, бензилоксианилины, фенилсульфонилиндолы, бензилиндолы или бензилиндазолы, может быть осуществлено путем восстановления соответствующих промежуточных нитросоединений. Восстановление ароматических нитрогрупп может быть осуществлено способами, приведенными в Вгомп, В. К., №1коп, Ν. А. 1. Οτ§. СНет. 1954, р. 5149; ¥ик!е, В., За1бапа, М, ^а11к, Р., Те!. Ьей. 1982, 23, 2, р. 147, или в ΧνΟ 96/09294. Нитрозамещенные Ш-фенилсульфонилиндолы/индазолы могут быть получены способами, описанными в ЗипбЬетд, В. 1., В1оот, 1. Ό., 1. Οτ§. СНет. 1980, 45, 17, р. 3382; Οΐ^ο! Ο. е!. а1. Те!гайебгоп, 1998, 54, 13915; или Водег, Эа1е Ь. е!. а1.; 1. Οτ§. СНет. 55, 4, 1990, 1379. Нитрозамещенные ^-бензилиндолы/индазолы могут быть получены способами, описанными в Макокха, М.; ΟλλΌζηΐΌζνΚ Ζ., 1. Οτ§. СНет., 54, 21, 1989, 5094; АбеЬауо, Абе1а1бе Т. Ο. М. е!. а1., 1. СНет. Зос. Реткш Тгапк. 1, 1989, 1415; или ΧνΟ 98/02434. Бензилокси-нитробензольные промежуточные соединения могут быть получены способами, описанными в νΟ 98/02434. Альтернативно, арилметоксиили арилокси-нитробензольные производные могут быть получены из галогено-нитробензольных предшественников путем нуклеофильного замещения галогенида с использованием соответствующего спирта, как описано в Пшктоте, С. 1. е!. а1., Вюотд. Меб. СНет. Ье!!., 7, 10, 1997, 1345; Ьоиру, А. е!. а1., Зуп!Н. Соттип., 20, 18, 1990, 2855; или Вгипе11е, Ό. 1., Те!. Ье!!., 25, 32, 1984, 3383.
Исходные вещества, синтез которых специально не описан выше, либо имеются в продаже, либо могут быть получены с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области.
В каждой из реакций, обсуждаемых или проиллюстрированных на схемах выше, давление не является критическим, если не указано иное. Давление от примерно 0,5 атмосфер до примерно 5 атмосфер обычно приемлемо, а давление окружающей среды, то есть примерно 1 атмосфера, предпочтительно с точки зрения удобства.
Когда соединение формулы НNВ1В3 возможно замещено индольной или индолиновой группировкой, такие соединения могут быть получены в соответствии с одним или более чем одним способом, известным специалистам в данной области. Такие способы описаны в публикации международной патентной заявки ΧνΟ 95/23141 и в ν. С. Зитр!ег апб Р. М. МШет, Не!егосусйс Сотроипбк \\Й11 1пбо1е апб СагЬаζо1е Зук!етк ш уо1ите 8 о£ ТНе СНет1к!гу о£ Не!егосусйс Сотроипбк, 1п!егкс1епсе РиЬНкНегк 1пс., №\ν Уогк (1954). Возможные заместители могут быть включены до взаимодействия, проиллюстрированного на схеме 1 или после него, когда как подходит. Перед взаимодействием первичные и вторичные аминогруппировки (иные чем указанный амин формулы НNВ1В3) предпочтительно защищают защитной группой для азота, известной специалистам в данной области. Такие защитные группы и их использование описаны в Τν. Отеепе апб Р.О.М. ^и!к, Рто!есйуе Отоирк ш Ο^дап^с Зуп!йек1к, Зесопб Ебйюп, 1ойп ^беу & Зопк, Νον Уогк, 1991.
Ссылаясь на схему 1, приведенную выше, соединение формулы 1 может быть получено взаимодей
- 8 006107 ствием соединения формулы 2, где X, А и К4 такие, как определено выше, а Ζ представляет собой уходящую группу, такую как замещенное феноксипроизводное (такие заместители могут включать галогено, циано, нитро и/или С-Сщлкильные группы) или хлоропроизводное, с амином формулы 3, где К1 и К3 такие, как определено выше, в безводном растворителе, в частности в растворителе, выбранном из ДМФ (Ν,Ν-диметилформамид), ДМЭ (диметиловый эфир этиленгликоля), ДХЭ (дихлорэтан), трет-бутанола и фенола или смеси вышеупомянутых растворителей, при температуре в пределах от примерно 50 до 150°С в течение периода времени в пределах от 1 до 48 ч. Соединение формулы 3 может быть получено способами, известными специалистам в данной области, такими как восстановление нитрилов, восстановление иминов или енаминов, восстановление оксимов, первичных или вторичных амидов, восстановление нитрогруппы или восстановительное аминирование либо Κ1ΝΗ2 и К3СН(О), либо Κ3ΝΗ2 и К1СН(О). Соединение формулы 2, ссылаясь на схему 2, может быть получено путем обработки соединения формулы 4, где Ζ1 является активирующей группой, такой как бромо, иодо, -Ν2 или -ОТЕ (который представляет собой -О8О2СЕ3), или предшественником активирующей группы, таким как ΝΟ2, ΝΗ2 или ОН, с партнером связывания, таким как терминальный алкин, терминальный алкен, винилгалогенид, винилстаннан, винилборан, алкилборан или алкил- или алкенилцинковый реагент.
Альтернативно, соединения формулы 1 могут быть получены в соответствии с синтезом, приведенным на схеме 2. На схеме 2 соединение формулы 8, где X представляет собой ΝΗ, может быть получено из соединения формулы 9, где А и Ζ1 такие, как определено выше, а Ζ3 представляет собой ΝΗ2, С1-С6 алкокси или ОН, по одной или более чем одной методике, описанной в \УО 95/19774, а соединение формулы 8, где X представляет собой СН, может быть получено из соединения формулы 10, где А и Ζ1 такие, как определено выше, по методике, описанной в \УО 95/19774. Соединение формулы 8 может быть превращено в соединение формулы 7 путем обработки исходного соединения хлорирующим агентом, таким как РОС13 или С1С(О)С(О)С1/ДМФ, в галогенированном растворителе при температуре в пределах от примерно 60 до 150°С в течение периода времени в пределах от примерно 2 до 24 ч. Соединение формулы 7 может быть превращено в соединение формулы 6, где Ζ представляет собой замещенное феноксипроизводное, путем обработки исходного соединения соответствующим фенолятом металла, таким как фенолят натрия, в растворителе, таком как ДМФ или фенол, при температуре в пределах от примерно 0 до 100°С в течение периода времени в пределах от примерно 2 до 24 ч. Соединение формулы 6 может быть подвергнуто взаимодействию с партнером взаимодействия, таким как терминальный алкин, терминальный алкен, винилгалогенид, винилстаннан, винилборан, алкилборан или алкил- или алкенилцинковый реагент, с получением соединения формулы 2. Соединение формулы 2 может затем быть превращено в соединение формулы 1 путем взаимодействия с амином формулы 3. Альтернативно, соединение формулы 1 может быть получено путем взаимодействия терминального алкина, терминального алкена, винилгалогенида, винилстаннана, винилборана, алкилборана или алкил или алкенилцинкового реагента с соединением формулы 7 с получением промежуточного соединения формулы 11. Промежуточное соединение формулы 11 затем может быть связано с амином формулы 3 с получением соединения формулы 1. Еще один альтернативный способ синтеза производных формулы 1 включает в себя связывание хлорхиназолина 7 с амином 3 с последующим взаимодействием промежуточного соединения 5 с терминальным алкином, терминальным алкеном, винилгалогенидом, винилстаннаном, винилбораном, алкилбораном или алкил или алкенилцинковым реагентом.
Соединения по настоящему изобретению могут иметь асимметрические атомы углерода. Диастереомерные смеси могут быть разделены на их индивидуальные диастереомеры на основе их физикохимических различий способами, известными специалистам в данной области, например хроматографией или фракционной кристаллизацией. Энантиомеры могут быть разделены путем превращения энантиомерных смесей в диастереомерную смесь при взаимодействии с соответствующим оптически активным соединением (например спиртом), разделения диастереомеров и превращения (например гидролизом) индивидуальных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Все такие изомеры, включая диастереомерные смеси и чистые энантиомеры, рассматриваются как часть изобретения.
Соединения формулы 1, которые являются основными по своей природе, способны к образованию широкого разнообразия различных солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Хотя такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для введения животным, на практике часто желательно первоначально выделить соединение формулы 1 из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли, а затем просто превратить последнее обратно в соединение-свободное основание путем обработки щелочным реагентом, а затем превратить свободное основание в фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты. Соли присоединения кислоты основных соединений по настоящему изобретению легко получить путем обработки основного соединения по существу эквивалентным количеством выбранной минеральной или органической кислоты в среде водного растворителя или в подходящем органическом растворителе, таком как метанол или этанол. При осторожном выпаривании растворителя легко образуется желаемая твердая соль. Желаемая соль кислоты может быть также осаждена из раствора свободного основания в органическом растворителе путем добавления к этому раствору соответствующей минеральной или органической кислоты.
Соединения формулы 1, которые являются кислыми по своей природе, способны к образованию со
- 9 006107 лей с основаниями с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают соли щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, и, в частности, соли натрия и калия. Все эти соли получают по стандартным методикам. Химические основания, которые используют в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых солей с основаниями по настоящему изобретению, представляют собой соли, которые образуют нетоксичные соли с основаниями кислотных соединений формулы 1. Такие нетоксичные соли с основаниями включают в себя соли, получаемые при взаимодействии с такими фармакологически приемлемыми катионами, как натрий, калий, кальций и магний и т.д. Эти соли легко могут быть получены путем обработки соответствующих кислотных соединений водным раствором, содержащим желаемые фармакологически приемлемые катионы, а затем упаривания полученного раствора до сухости, предпочтительно при пониженном давлении. Альтернативно, они могут быть получены также путем смешивания вместе раствора кислотного соединения в низшем спирте и алкилата желаемого щелочного металла, а затем упаривания полученного раствора до сухости таким же образом, как указано выше. В любом случае предпочтительно используют стехиометрические количества реагентов, чтобы гарантировать протекание реакции до конца и максимальные выходы целевого конечного продукта. Поскольку одно соединение по настоящему изобретению может включать в себя более чем одну кислотную или основную группировку, соединения по настоящему изобретению включать в себя моно, ди или три-соли в одном соединении.
Соединения по настоящему изобретению являются сильнодействующими ингибиторами онкогенных и протоонкогенных белковых тирозинкиназ семейства егЬВ, таких как рецептор эпидермального фактора роста (ЕСВБ), егЬВ2, НЕК.3 или НЕК.4, и, таким образом, все они пригодны для терапевтического применения в качестве антипролиферативных агентов (например противораковых) у млекопитающих, особенно у людей. В частности, соединения по настоящему изобретению полезны для предупреждения и лечения различных гиперпролиферативных расстройств у человека, таких как злокачественные и доброкачественные опухоли печени, почки, мочевого пузыря, молочной железы, желудка, яичника, толстой кишки, простаты, поджелудочной железы, легкого, вульвы, щитовидной железы, злокачественные гепатомы, саркомы, глиобластомы, опухоли головы и шеи и другие гиперпластические состояния, такие как доброкачественная гиперплазия кожи (например псориаз) и доброкачественная гиперплазия простаты (ДГП). Кроме того, ожидается, что соединение по настоящему изобретению может обладать активностью против ряда лейкемий и лимфоидных злокачественностей.
Соединения по настоящему изобретению могут быть также полезны в лечении дополнительных расстройств, в которые вовлечены аберрантная экспрессия, взаимодействия лиганд/рецептор или активация или сигнальные события, связанные с различными белковыми тирозинкиназами. Такие расстройства могут включать расстройства нейрональной, глиальной, астроцитарной, гипоталамической и другой гландулярной, макрофагиальной, эпителиальной, стромальной и бластокоэлической природы, в которые вовлечены аберрантное функционирование, экспрессия, активация или передача сигнала тирозинкиназ егЬВ. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут иметь терапевтическое применение при воспалительных, ангиогенных и иммунологических расстройствах, в которые вовлечены как идентифицированные, так и еще не идентифицированные тирозинкиназы, которые ингибируются соединениями по настоящему изобретению.
Ιη νίίτο активность соединений формулы 1 может быть определена по следующей методике.
Анализ киназы с-егЬВ2 аналогичен анализу, описанному ранее в 8сйтапд е1. а1. Апа1. ВюсНеш. 211, 1993, р. 233-239. 96-Луночные планшеты Ыипс Мах18огр покрывают путем инкубации в течение ночи при 37°С с 100 мл на лунку 0,25 мг/мл Ро1у (С1и, Туг) 4:1 (РСТ) (81дта СНеш1са1 Со., 8ΐ. Ьоищ, МО) в ФСБ (фосфатно-солевой буфер). Избыток РСТ удаляют путем аспирации, и планшет промывают три раза промывочным буфером (0,1% Т\тееп 20 в ФСБ).
Киназную реакцию проводят в 50 мл 50 мМ НЕРЕ8 (рН 7,5), содержащего 125 мМ хлорида натрия, 10 мМ хлорида магния, 0,1 мМ ортованадата натрия, 1 мМ АТФ, 0,48 мг/мл (24 нг/лунку) внутриклеточного домена с-егЬВ2. Внутриклеточный домен тирозинкиназы егЬВ2 (аминокислоты 674-1255) экспрессируется как С8Т белок слияния в бакуловирусе, и его очищают путем связывания с шариками, покрытыми глутатионом, и элюирования с них. Добавляют тестируемое соединение в ДМСО (диметилсульфоксид) с получением конечной концентрации в ДМСО примерно 2,5%. Фосфорилирование инициируют путем добавления АТФ (аденозин трифосфат) и продолжают в течение 6 мин при комнатной температуре при постоянном встряхивании. Киназную реакцию останавливают путем аспирации реакционной смеси с последующим промыванием промывочным буфером (см. выше). Фосфорилированный РСТ измеряют к 25 мин инкубации с 50 мл на лунку коньюгированного с пероксидазой хрена РУ54 (Опсодепе 8с1епсе 1пс. Ипюпйа1е, ΝΥ) антифосфотирозинового антитела, разбавленного до 0,2 мг/мл в блокирующем буфере (3% БСА (бычий сывороточный альбумин) и 0,05% Т\тееп 20 в ФСБ). Антитело удаляют аспирацией, и планшет промывают 4 раза промывочным буфером. Колориметрический сигнал проявляют добавлением субстрата для пероксидазы ТМВ Мктотей Ретохйаке 8иЬ51та!е (Кйкедаатй апй Репу, СайкегаЬшд, МО), 50 мл на лунку, и останавливают добавлением 0,09 М серной кислоты, 50 мл на лунку. Фосфотирозин оценивают путем измерения поглощения при 450 нм. Сигнал для контролей составляет обычно 0,6-1,2 единиц поглощения, причем в лунках без РСТ субстрата по существу отсутствует фон, и
- 10 006107 сигнал пропорционален времени инкубации в течение 10 мин. Ингибиторы идентифицировали путем преобразования сигнала, относящегося к лункам без ингибитора, и определяли значения ИК50, соответствующие концентрации соединения, требуемой для 50% ингибирования.
Активность соединений формулы 1 ίη νίνο может быть определена по количеству ингибирования роста опухоли тестируемым соединением относительно контроля. Ингибирующие рост опухоли эффекты различных соединений измеряли в соответствии со способом СогЬеН Т.Н., с1. а1., Титог 1пбисбоп Ке1аОопкЫрк ίη ^еνе1οртеηΐ οί Тгапкр1ап!аЬ1е Сапсегк οί Изе Со1оп ίη М1се ίοτ Сйетойегару Аккаук, \νί(1ι а Ио!е оп Сагсшодеп 8йис1иге, Сапсег Кек., 35, 2434-2439 (1975) и СогЬей Т. Н., е. а1., А Мойке Со1опЩтог Мобе1 ίοτ Е.хрептеп1а1 Тйегару, Сапсег Сйетойег. Кер. (Рай 2), 5, 169-186 (1975), с небольшими модификациями. Опухоли индуцируют в левом боку путем подкожной (п.к.) инъекции 1-5 миллионов культивированных опухолевых клеток (мышиные клетки ЕКЕ-ЕгЬВ2 или человеческие клетки карциномы яичника 8К-ОУ3), находящихся в фазе логарифмического роста, суспендированных в 0,1 мл среды КРМ1 1640. После того, как прошло достаточно времени, чтобы опухоли стали пальпируемыми (100-150 мм3 по размеру/5-6 мм в диаметре), тестируемых животных (самки бестимусных мышей) обрабатывают тестируемым соединением (приготовленным в концентрации 10-15 мг/мл в 5 Се1исйе) внутрибрюшинным (в.б) или пероральным (п.о.) введением один раз или два раза в сутки в течение 7-10 последующих дней. Для того чтобы определить противоопухолевый эффект, опухоль измеряют в миллиметрах с помощью циркуля Вернера перекрестно по двум диаметрам и размер опухоли (мм3) вычисляют, используя формулу:
размер опухоли (мм3) = (длина х [ширина]2)/2, согласно методу Сегап. Κ.Ι., е1. а1. Рго1осо1к ίοτ 8сгеешпд Сйетка1 АдеШк апб Иа1ига1 Ргобис1к Адашк! Ашта1 Титогк апб ОИзег Вю1одка1 8ук1етк, ТЫгб Ебйюп, Сапсег Сйетойег. Кер., 3, 1-104 (1972). Результаты выражают в виде процента ингибирования по формуле:
ингибирование (%) = (ТиА ... - ТиА-екЗ/ТиАс.п... -100%.
Наружная кромка имплантации опухоли обеспечивает воспроизводимые эффекты доза/ответ для разнообразия химиотерапевтических агентов, и данный способ измерения (диаметр опухоли) является надежным способом оценки скорости опухолевого роста.
Введение соединений по настоящему изобретению (далее «активное(ые) соединение(я)»), можно осуществлять любым способом, который обеспечивает доставку этих соединений к месту их действия. Эти способы включают пероральные пути введения, интрадуоденальные пути введения, парентеральную инъекцию (включая внутривенную, подкожную, внутримышечную, внутрисосудистую или инфузию), местное и ректальное введение.
Количество вводимого активного соединения будет зависеть от субъекта, которого лечат, тяжести расстройства или состояния, скорости введения, распределения соединения и мнения лечащего врача. Однако эффективная дозировка находится в пределах от примерно 0,001 до примерно 100 мг на кг массы тела в сутки, предпочтительно от примерно 1 до примерно 35 мг/кг/сутки, в однократной или разделенной дозах. Для человека весом 70 кг это количество составляет от примерно 0,05 до примерно 7 г/сутки, предпочтительно от примерно 0,2 до примерно 2,5 г/сутки. В некоторых случаях уровни дозировки ниже нижней границы вышеупомянутых пределов могут быть более чем адекватными, а в других случаях еще более высокие дозы можно использовать без какого-либо вредного побочного эффекта при условии, что такие более высокие дозы сначала разделены на несколько небольших доз для введения в течение дня.
Активное соединение можно применять в качестве единственного средства лечения, или терапия может включать одно или более чем одно другое противоопухолевое средство, например средства, выбранные из, например, митотических ингибиторов, например винбластина; алкилирующих агентов, например цис-платина, карбоплатина и циклофосфамида; антиметаболитов, например 5-фторурацила, цитозинарабинозида и гидроксимочевины, или, например, одного из предпочтительных антиметаболитов, описанных в Европейский патентной заявке № 239362, такого как М-(5-[И-(3,4-дигидро-2-метил-4оксохиназолин-6-илметил)-Ы-метиламино]-2-теноил)-Е-глутаминовая кислота; ингибиторов факторов роста; ингибиторов клеточного цикла; интеркалирующих антибиотиков, например адриамицина и блеомицина; ферментов, например интерферона; и антигормонов, например антиэстрогенов, таких как Νο1νабеx™ (тамоксифен) или, например, антиандрогенов, таких как Сакобех™ (4'-циано-3-(4-фторфенилсульфонил)-2-гидрокси-2-метил-3'-(трифторметил)пропионанилид). Такое совместное лечение можно осуществлять путем одновременного, последовательного или раздельного дозирования индивидуальных компонентов лечения.
Фармацевтическая композиция может быть например в форме, подходящей для перорального введения, в виде таблетки, капсулы, пилюли, порошка, препаратов пролонгированного высвобождения, раствора, суспензии, для парентеральной инъекции в виде стерильного раствора, суспензии или эмульсии, для местного введения в виде мази или крема, или для ректального введения в виде суппозитория. Фармацевтическая композиция может быть в стандартных лекарственных формах, подходящих для однократного введения точных дозировок. Фармацевтическая композиция включает в себя традиционный фармацевтический носитель или эксципиент и соединение по изобретению в качестве активного ингредиента. В дополнение, она может включать в себя другие медицинские или фармацевтические агенты,
- 11 006107 носители, адьюванты и так далее.
Примерные формы для парентерального введения включают растворы или суспензии активных соединений в стерильных водных растворах, например водные пропиленгликолевые или декстрозные растворы. Такие лекарственные формы могут быть подходящим образом забуферены, если требуется.
Подходящие фармацевтические носители включают инертные разбавители или наполнители, воду и различные органические растворители. Фармацевтические композиции могут, если требуется, содержать дополнительные ингредиенты, такие как корригенты, связующие вещества, эксципиенты и тому подобное. Так, для перорального введения в таблетках, содержащих различные эксципиенты, такие как лимонная кислота, могут быть использованы различные разрыхлители, такие как крахмал, альгиновая кислота и некоторые комплексные силикаты, и связующие агенты, такие как сахароза, желатин и аравийская камедь. Дополнительно, смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк, часто используют в целях таблетирования. Твердые композиции подобного типа могут также быть использованы в мягких и твердых заполненных желатиновых капсулах. Предпочтительные материалы для них включают лактозу или молочный сахар и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда для перорального введения желательны водные суспензии или эликсиры, активное соединение в них может быть объединено с различными подсластителями или корригентами, подкрашивающими веществами или красителями и, если требуется, с эмульгирующими агентами или суспендирующими агентами, вместе с такими разбавителями как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин или их комбинации.
Способы получения различных фармацевтических композиций с конкретным количеством активного соединения известны, или будут очевидны специалистам в данной области. Например, смотри РеттдЮпк Рйаттасеийса1 8е1спес5. Маск РиЫЦЫид Сотрапу, Еайег, Ра., 15ώ Εάίίίοη (1975).
Примеры и получения, приведенные ниже, дополнительно иллюстрируют и служат примерами соединений по настоящему изобретению и способов получения таких соединений. Должно быть понятно, что объем настоящего изобретения в любом случае не ограничен рамками следующих ниже примеров и подготовительных примеров. В следующих ниже примерах молекулы с одним хиральным центром, если не указано иное, находятся в виде рацемической смеси. Молекулы с двумя или более чем двумя хиральными центрами, если не указано иное, находятся в виде рацемической смеси диастереомеров. Единственные энантиомеры/диастереомеры могут быть получены способами, известными специалистам в данной области.
Когда в получениях и примерах, приведенных ниже, ссылаются на ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография), используемые общие условия, если не указано иное, следующие. Используемая колонка представляет собой колонку ΖΟΚΒΑΧ™ КХС18 (производства компании Не\\1е11 Раскатб) длиной 150 мм и внутренним диаметром 4,6 мм. Образцы прогоняют на системе Не\\1е11 Раскатб-1100. Используют метод градиентного растворителя, прогоняя от 100-процентного буфера ацетат аммония/уксусная кислота (0,2М) до 100-процентного ацетонитрила за период времени 10 мин. Данную систему затем подвергают циклу промывки 100-процентным ацетонитрилом в течение 1,5 мин, а затем 100-процентным буферным раствором в течение 3 мин. Скорость потока в течение этого периода постоянная, 3 мл/мин.
В следующих примерах и плучениях «Е1» означает этил, «Ас» значает ацетил, «Ме» означает метил, и «Ви» означает бутил.
Получение 3-метил-4-фноксинитробензола.
Гидрид натрия (95% сухой порошок) (83,62 г, 3,31 моль, 1,3 экв.) загружали в атмосфере азота в чистую и сухую 12-литровую четырехгорлую колбу, снабженную конденсатором, капельной воронкой, механической мешалкой и двумя впускными-выпускными барботерами для азота (Предостережение: гидрид натрия является пирофорным веществом, избегайте контакта с водой или влагой). Реакционную колбу охлаждали до 0°С (ледяная баня), затем осторожно добавляли безводный ДМФ (1280 мл), используя капельную воронку. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С, затем в течение 2 ч добавляли раствор фенола (263,5 г, 2,8 моль, 1,1 экв.) в безводном ДМФ (1280 мл), используя капельную воронку (Предостережение: экзотермический процесс с бурным выделением водорода). После окончания добавления реакционную смесь перемешивали в течение 40 мин при 0°С (реакционная смесь превращалась в белую суспензию), затем по каплям в течение 1 ч добавляли раствор 3-метил-4-фторнитробензола (390,0 г, 2,51 моль, 1,0 экв.) в безводном ДМФ (диметилформамид) (1280 мл). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 1522 ч (вязкий темно-коричневый раствор) до тех пор, пока весь исходный материал не превратился в феноксинитротолуол (ТСХ, 2% этилацетат в гексанах). Снова реакционную смесь охлаждали до 0°С (ледяная баня), затем осторожно гасили холодной водой (5000 мл) в течение 2 ч (Предостережение: экзотермический процесс с выделением водорода; первые 100 мл воды добавляли в течение 90 мин). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем переносили в две 50-литровые бутыли в оплетке, каждая из которых содержала 40 л воды. Содержимое перемешивали и оставляли стоять при комнатной температуре на 24 ч до получения феноксинитротолуола в виде желтого твердого вещества. Это желтое твердое вещество фильтровали, промывали избытком воды и сушили на воздухе с получением 3-метил-4феноксинитробензола (552 г, 96% выход). По 1Н и 13С ЯМР спектрам было установлено, что неочищен- 12 006107 ный 3-метил-4-феноксинитробензол является чистым, и его использовали как таковой в следующей реакции; т.пл. 51-52°С; ПФ-ИК (инфракрасная спектроскопия с преобразованием Фурье) (см-1): 1582, 1509, 1480, 1339, 1242, 1204, 1091 и 796; 1Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 2.41 (8, 3Н), 6.78 (6, 1Н, 1 = 8,7 Гц), 7.027.08 (т, 2Н), 7.19-7.29 (т, 1Н), 7.38-7.46 (т, 2Н), 7.99 (66, 1Н, 1 = 9,15 Гц, 2,7 Гц); 13С ЯМР (75,45 МГц, СОС1;) 16.22, 115.93, 119.11, 123.17, 124.9, 126.79, 129.53, 130.28, 142.66, 155.44 и 161.4.
Получение гидрохлорида 3-метил-4-феноксианилина.
К перемешиваемому раствору 3-метил-4-феноксинитробензола (2) (548 г, 2,39 моль,1,0 экв.) в метаноле (5 л) добавляли 10% Р6/С (100 г, влажность 50%, 46,98 моль, 0,02 экв.). Затем реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (60-80 фунт/кв.дюйм (~420-560 кПа)) в течение 15-16 ч при комнатной температуре в 2-х галлонном гидрогенизаторе Парра. Протекание процесса контролировали ТСХ (50% этилацетат в гексанах, 8т КГ = 0,69, рг КГ = 0,47, УФ видимый). Затем реакционную смесь фильтровали через целит, и твердое вещество промывали избытком метанола. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 3-метил-4-феноксианилина в виде бледно-коричневой вязкой жидкости (451,0 г, 95%). По 1Н и 13С ЯМР спектрам установлено, что 3-метил-4-феноксианилин является чистым, и как таковой его использовали в следующей реакции.
В охлажденный (0°С) и перемешиваемый раствор 3-метил-4-феноксианилина (451,0 г, 2,26 моль,1,0 экв.) в безводном эфире (12 л) барботировали сухой газ НС1 в течение 40-90 мин до тех пор, пока весь исходный материал не превратился в гидрохлоридную соль анилина. Не совсем белое твердое вещество фильтровали, промывали эфиром и сушили в вакуумном сушильном шкафу в течение 6 ч при 60°С с получением гидрохлорида 3-метил-4-феноксианилина (511,8 г, 96%); т.пл. 173-174°С; ПФ-ИК (см-1): 3058, 3019, 2840, 2573, 1485, 1253, 1223 и 691; 1Н ЯМР (300 МГц, ГОСТ) δ 2.22 (8, 3Н), 6.81-6.9 (т, 3Н), 7.047.11 (т, 1Н), 7.25-7.37 (т, 3Н), 7.43 (6, 1Н, 1 = 2,4 Гц), 10.45 (8, 3Н); 13С ЯМР (75,45 МГц, СОС1;) 16.03, 118.01, 119.9, 122.12, 123.35, 124.78, 126.13, 129.93, 131.89, 155.5 и 156.96; АРС1 (химическая ионизация при атмосферном давлении) (отрицательный ЕАВ) 200,3 (100%); Анализ: Вычислено для С13Н14С1ЫО: С, 66,24; Н, 5,99; Ν, 5,94. Найдено: С, 60,05; Н, 6,01; N,5,98.
Примерами других аминов, полученных вышеописанными способами, являются:
3-хлор-4-феноксифениламин,
3- метокси-4-феноксифениламин,
4- фенокси-3-трифторметилфениламин,
3- фтор-4-феноксифениламин,
5- амино-2-феноксибензонитрил,
4- (2-метоксифенокси)-3-метилфениламин, 4-(3-метоксифенокси)-3-метилфениламин, 4-(4-метоксифенокси)-3-метилфениламин, 4-(2-фторфенокси)-3-метилфениламин, 4-(3-фторфенокси)-3-метилфениламин, 4-(4-фторфенокси)-3-метилфениламин, 4-(2-метилфенокси)-3-метилфениламин, 4-(3-метилфенокси)-3-метилфениламин, 4-(4-метилфенокси)-3-метилфениламин, 4-(2,6-дифторфенокси)-3-метилфениламин, 3,5-дихлор-4-феноксифениламин,
3- метил-4-фенилсульфанилфениламин,
4- фенилсульфанилфениламин, 4-циклогексилокси-3-метилфениламин, 4-циклопентилокси-3-метилфениламин, 4-циклобутилокси-3-метилфениламин,
2- фтор-4-феноксиамин, 4-фтор-2-феноксиамин,
3- бром-4-феноксифениламин,
4- (2-хлорфенокси)-3-метилфениламин, 4-(2-метоксифенокси)-3-метилфениламин, 4-(2-этилфенокси)-3-метилфениламин, 4-(2-трифторметилфенокси)-3-метилфениламин, 1-(5-амино-2-феноксифенил)этанон, (+/-)-4-Бензолсульфинил-3-метилфениламин, (+/-)-4-бензолсульфинилфениламин, 4-бензолсульфонил-3-метилфениламин, 4-бензолсульфонилфениламин были получены из 3-метил-4-фенилсульфанилфениламина и 4-фенилсульфанилфениламина методами окисления, известными специалистам в данной области.
3-Этил-4-феноксифениламин.
К раствору 1-(5-амино-2-феноксифенил)этанона (0,5 г, 2,20 ммоль) в ТГФ (тетрагидрофуран) (15
- 13 006107 мл) добавляли боргидрид натрия (0,4 г, 10,5 ммоль) и А1С13 (безводный) (0,803 г, 6,02 ммоль) в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Эту смесь затем охлаждали и добавляли ледяную воду. Полученную смесь экстрагировали ЕЮ Ас и сушили над Ла28О4. Удаление растворителя дало коричневатый остаток, который хроматографировали с использованием смеси гексан/ЕЮАс в соотношении 4:1 с получением (15 мг, 10%) продукта 3-этил-4-феноксифениламина.
3-Гидрокси-4-феноксифениламин.
3-Метокси-4-феноксинитробензол (2 г, 8,15 ммоль) обрабатывали 48% НВг (20 мл) и НОАс (20 мл). Реакционную смесь нагревали до 110°С в течение 24 ч, а затем выливали на лед и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали солевым раствором и сушили над Ла28О4. Удаление растворителя дало коричневатый остаток 5-нитро-2-феноксифенола, который переносили на следующую стадию без дальнейшей очистки (почти количественный выход). 'Н ЯМР (СЛС13): δ 7.91 (б, 1Н, 2,7 Гц), 7.72 (бб, 1Н, Л=8,8 Гц, 12 = 2,4 Гц), 7.43 (1, 2Н, I = 7,9 Гц), 7.28 (б, 1Н, 7,9 Гц), 7.10 (б, 1Н, I = 8,3 Гц), 6.78 (б, 2Н, I = 8,9 Гц).
Этокси-4-феноксифениламин.
К раствору 5-нитро-2-феноксифенола (500 мг, 2,16 ммоль) в ацетоне (20 мл) добавляли бромэтан (0,353 г, 3,26 ммоль) и карбонат калия (0,447 г, 3,26 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 4 ч. Добавляли воду, и водный слой экстрагировали ЕЮАс (3x30 мл), органический слой промывали солевым раствором и сушили над №ь8О4. Удаление растворителя дало (0,3 г, 53%) 3-этокси-4-феноксинитробензола. Данный продукт подвергали гидрогенизации над 10% Рб-С в метаноле с получением (0,1 г, 38%) 3-этокси-4-фенокси-фениламина; т/ζ, 230,0. 1Н ЯМР (СЛС13): 7.91 (б, 1Н, 2,7 Гц), 7.72 (бб, 1Н, Л8,8 Гц, 12 = 2,4 Гц), 7.43 (приблизит, 1, 2Н, I = 7,9 Гц), 7.28 (б, 1Н, 7,9 Гц), 7.10 (б, 1Н, I = 8,3 Гц), 6.78 (б, 2Н, I = 8,9 Гц), 4.17 (бб, 2Н, Л=13,9 Гц, 12 = 7,1 Гц), 1.42 (1, 3Н, I = 7,1 Гц).
По вышеприведенному протоколу алкилирования также был получен 3-изопропокси-4-феноксифениламин.
3- Фенил-1Н-индазол-6-иламин.
К раствору 2-хлор-5-нитробензофенона (1,0 г) в ТГФ (15 мл) добавляли безводный гидразин (120 мг). Полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2-4 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток растворяли в Е1ОАс, промывали водой и солевым раствором и сушили над Ла28О4. Удаление растворителя дало (0,8 г, 88%) продукт 6-нитро-3-фенил-1Ниндазол (5). 6-Нитро-3-фенил-1Н-индазол гидрогенизировали над Н2/Рб с получением 0,5 г 3-фенил-1Ниндазол-6-иламина (71,5%); т/ζ, 210,0?Н ЯМР (СЛ3ОЛ): 7.86 (б, 2Н, I = 7,9 Гц), 7.47 (1, I = 8,1 Гц), 7.35 (1, 3Н, I = 8,7 Гц), 7.01 (б, 1Н, I = 8,7 Гц).
Общая методика присоединения 1-литий-2-триметилсилилацетилена к карбонилу
Холодный (-78°С), перемешиваемый раствор (триметилсилил)ацетилена (1,2 экв.) в безводном ТГФ обрабатывали Н-ВиЫ (1,2 экв.) в атмосфере азота (в случае трет-бутилоксикарбонил (ВОС)-защищенных аминоальдегидов, содержащих свободный ЛН количество (триметилсилил)ацетилена и Н-ВиЫ удваивается). Бесцветный раствор перемешивали в течение 30-40 мин споследующим добавлением карбонильных соединений (1,0 экв.) в безводном ТГФ. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 2-4 ч и гасили водой. После удаления ТГФ остаток распределяли между эфиром или Е1ОАс и водой. Отделенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного триметилсилил (ТМС)-защищенного пропаргилового спирта. Затем смесь неочищенного пропаргилового спирта (1,0 экв.) и К2СО3 (2,0 экв.) в метаноле перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5-1 ч. Твердые вещества отфильтровывали и промывали эфиром. Фильтрат концентрировали, растворяли в эфире, промывали водой и солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Удаление растворителя дало неочищенный терминальный ацетиленовый продукт, который очищали перегонкой или хроматографией (этилацетат/гексаны). Общие выходы для этой методики находятся в пределах 62-97%.
Примерами терминальных алкинов, полученных вышеописанным способом, являются следующие: трет-бутиловый эфир 3-этинил-3-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты, трет-бутиловый эфир 4-этинил-4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты, трет-бутиловый эфир 3-этинил-3-гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты, трет-бутиловый эфир эндо-а-3-этинил-3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты, трет-бутиловый эфир экзо-в-3-этинил-3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты, трет-бутиловый эфир 2-(1-гидрокси-проп-2-инил)пирролидин-1-карбоновой кислоты, 1-циклобутил-проп-2-ин-1-ол, пент-1-ин-3-ол,
4- амино-пент-1-ин-3-ол,
1-(3 -азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)проп-2-ин-1-ол,
4-этинилтетрагидропиран-4-ол,
- 14 006107 трет-бутиловый эфир (4-этинилтетрагидропиран-4-ил)карбаминовой кислоты, трет-бутиловый эфир 2-(1-гидрокси-проп-2-инил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, трет-бутиловый эфир 3-(1-гидрокси-проп-2-инил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, 4-этинил-1-метил-пиперидин-4-ол, трет-бутиловый эфир (2-гидрокси-бут-3-инил)метилкарбаминовой кислоты, трет-бутиловый эфир (2-этинил-2-гидроксициклогексил)карбаминовой кислоты, К- и 8-3-этинил-1-азабицикло[2.2.2.]октан-3-ол.
Общая методика гомологизации альдегидов до терминальных алкинов
К холодному (-78°С), перемешиваемому раствору ЛДА (диизопропиламид лития) (1,3 экв.) в безводном ТГФ по каплям добавляли раствор (триметилсилил)диазометана в гексане (1,3 экв.) в атмосфере азота (в случае ВОС-защищенных амино альдегидов, содержащих свободный ΝΗ, количество (триметилсилил)диазометана и ЛДА удваивается). Через 1 ч вводили альдегид (1,0 экв.) в безводном ТГФ, и охлаждающую баню убирают. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1-2 ч, гасили водой, концентрировали и распределяли между эфиром и водой. Отделенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали путем перегонки или хроматографии (этилацетат/гексаны). Общие выходы для этой методики находятся в пределах 37-72%.
Примерами терминальных алкинов, полученных этим способом, являются следующие: трет-бутиловый эфир 4-этинилпиперидин-1-карбоновой кислоты, трет-бутиловый эфир 3(8)-этинилпиперидин-1-карбоновой кислоты, трет-бутиловый эфир 3(К)-этинилпиперидин-1-карбоновой кислоты, трет-бутиловый эфир 2-этинилпиперидин-1-карбоновой кислоты, трет-бутиловый эфир 3-этинилпирролидин-1-карбоновой кислоты, трет-бутиловый эфир 3-этинилазетидин-1-карбоновой кислоты, трет-бутиловый эфир (4-этинилтетрагидропиран-4-ил)карбаминовой кислоты, трет-бутиловый эфир [1-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)проп-2-инил]карбаминовой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 4-проп-2-инилпиперазин-1-карбоновой кислоты.
К раствору Ν-трет-бутоксикарбонилпиперазина (5,0 г, 26,8 ммоль) в ацетоне (40 мл) добавляли карбонат калия (3,70 г, 26,8 ммоль). К вышеуказанной реакционной смеси по каплям добавляли пропаргилбромид (2,39 мл, 26,8 ммоль) в ацетоне (10 мл). Полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду, водный слой экстрагировали эфиром, и объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением трет-бутилового эфира 4-проп-2-инил-пиперазин-1карбоновой кислоты, который в виде неочищенного материала переносили на стадию реакции Рб связывания с соответствующим анилинхиназолином.
Примерами терминальных алкинов, полученных этим способом, являются следующие:
1-проп-2-инилпирролидин, трет-бутиловый эфир 3-метил-4-проп-2-инилпиперазин-1-карбоновой кислоты, трет-бутиловый эфир 3,5-диметил-4-проп-2-инилпиперазин-1-карбоновой кислоты, 1-метил-4-проп-2-инилпиперазин,
4-проп-2-инилморфолин, (3 -проп-2-инил-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)метанол,
1-проп-2-инилпиперидин-4-ол,
1-проп-2-инилпиперидин-3 -ол,
1- проп-2-инилпирролидин-3-ол, (1-проп-2-инилпиперидин-4-ил)метанол, (1 -проп-2-инилпиперидин-3-ил)метанол, (1-проп-2-инилпиперидин-2-ил)метанол, (1-проп-2-инилпирролидин-2-ил)метанол,
2- (1-проп-2-инилпиперидин-4-ил)этанол, 2-(4-проп-2-инилпиперазин-1-ил)этанол, 4,4-диметокси-1-проп-2-инилпиперидин,
1- проп-2-инилпиперидин-4-иламин,
2- (метил-проп-2-иниламино)-этанол, метиламид 4-проп-2-инилпиперазин-1-карбоновой кислоты, 1-(4-проп-2-инилпиперазин-1-ил)-этанон,
4-проп-2-инилпиперазин-1-карбоксамид,
1- метансульфонил-4-проп-2-инилпиперазин.
2- Хлор-№проп-2-инилацетамид.
Пропаргиламин (250 мг; 0,34 мл; 4,6 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) и охлаждали до 0°С. К этому раствору добавляли по каплям хлорацетилхлорид (256 мг; 0,18 мл; 2,3 ммоль), и этот рас
- 15 006107 твор перемешивали в течение 30 мин и оставляли нагреваться до комнатной температуры. Раствор промывали 2-Н2О, сушили над Να28Ο4, и растворитель удаляли. 2-Хлор-Ы-проп-2-инилацетамид (385 мг) был получен в виде белых кристаллов. 1Н ЯМР (400 МГц; СЭС13) δ 2.27 (1Н, т), 4.07 (2Н, 8), 4.09 (2Н, с.|. 1 = 2,5 Гц), 6.78 (1Н, Ьг 8).
Примерами терминальных ацетиленов, полученных этим способом, являются следующие:
Ы-проп-2-инилацетамид,
Ы-проп-2-инилпропионамид, проп-2-иниламид циклопропанкарбоновой кислоты,
2,2-диметил-Ы-проп-2-инилпропионамид,
Х-проп-2-инилметансульфонамид,
Ы-метил-Ν-проп-2 -инилацетамид,
N-(1 -метил-проп-2-инил)ацетамид,
N-(1,1 -диметил-проп-2-инил)ацетамид,
2-метокси-№проп-2-инилацетамид.
2-(трет-Бутоксикарбониламино)-2-метил-1-пропанол.
Смесь 2-амино-2-метил-1-пропанола (8,9 г, 0,1 моль), ди-трет-бутилдикарбоната (22,0 г, 0,1 моль) и №-ьСО3, (21,0 г, 0,2 моль) в смеси вода/ТГФ (150 мл/150 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. После удаления ТГФ остаток распределяли между эфиром (200 мл) и водой (150 мл). Отделенный органический слой промывали солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 17,97 г (95%) 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-метил-1-пропанола в виде воскообразного белого твердого вещества: 1Н ЯМР (СЭС13) δ 1.23 (8, 6Н), 1.41 (8, 9Н), 3.56 (8, 2Н).
2-(трет-Бутоксикарбониламино)-2-метилпропиональдегид.
К раствору 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-метил-1-пропанола (5,7 г, 30,0 ммоль) в триэтиламине (42 мл) добавляли смесь комплекса триоксид серы-пиридин (14,3 г, 90,0 ммоль) в безводном ДМСО (50 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч в атмосфере азота и концентрировали. Остаток растворяли в ЕЮАс (200 мл), промывали водой (100 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного 2-(третбутоксикарбониламино)-2-метил пропиональдегида в виде желтого масла. Очистка путем перегонки дала 4,90 г (87%) воскообразного белого твердого вещества: 1Н ЯМР (СЭС13) δ 1.30 (8, 6Н), 1.41 (8, 9Н), 4.97 (Ьг, 1Н), 9.40 (8, 1Н).
4.4- Диметил-5-триметилсилилэтинил-2-оксазолидинон.
Холодный (-78°С), перемешиваемый раствор (триметилсилил)ацетилена (4,42 г, 45,0 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) обрабатывали н-ВиЕ1 (18 мл, 45,0 ммоль) в атмосфере азота. Бесцветный раствор перемешивали в течение 30 мин с последующим добавлением 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-метил пропиональдегида (2,80 г, 15 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 2 ч и гасили водой. После удаления ТГФ остаток распределяли между эфиром (150 мл) и водой (100 мл). Отделенный органический слой промывали солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного 4,4диметил-5-триметилсилилэтинил-2-оксазолидинона (100%) в виде желтого масла, которое переносили на следующую стадию.
4.4- Диметил-5-этинил-2-оксазолидинон.
Смесь 4,4-диметил-5-триметилсилилэтинил-2-оксазолидинона (15,0 ммоль) и К2СО3 (4,1 г, 30,0 ммоль) в метаноле (30,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Твердое вещество отфильтровывали и промывали эфиром. Фильтрат концентрировали, растворяли в эфире (100 мл), промывали водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл) и сушили над сульфатом натрия. Удаление растворителя дало 1,10 г (53%) 4,4-диметил-5-этинил-2-оксазолидинона в виде желтого масла: 1Н ЯМР (СЭС13) δ 1.37 (8, 3Н), 1.39 (8, 3Н), 2.68 (8, 1Н), 4.82 (8, 1Н), 6.00 (Ьг 8, 1Н).
Получение амида 4-этинил-4-гидрокситетрагидропиран-2-карбоновой кислоты.
Этиловый эфир 4-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиран-2-карбоновой килоты: ΖπΟ (0,63 г, 4,6 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (15 мл) и добавляли к раствору 1-метокси-3-(триметилсилилокси)-1,3бутадиена (7,94 г, 46,0 ммоль) и этилглиоксалата (7,05 г, 69,0 ммоль) в толуоле (30 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 30 мин добавляли воду (30 мл) и ТФУ (трифторуксусную кислоту) (2 мл), и эту смесь энергично перемешивали в течение 20 мин. После концентрирования остаток распределяли между ЕЮАс (200 мл) и водой (100 мл). Отделенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 8,0 г (100%) коричневого масла, которое переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (СОС13) δ 1.30 (ί, 3Н), 2.85 (ά, 2Н), 4.26 (ф 2Н), 5.00 (ί, 1Н), 5.48 (ά, 1Н), 7.39 (ά, 1Н).
Этиловый эфир 4-оксотетрагидропиран-2-карбоновой килоты. Смесь этилового эфира 4-оксо-3,4дигидро-2Н-пиран-2-карбоновой килоты (8,0 г, 46,0 ммоль) и Ρά/С (10%, 0,20 г) в ЕЮАс (70 мл) встряхивали в склянке Парра с водородом при 50 фунт/кв.дюйм (~ 350 кПа) в течение ночи и фильтровали через
- 16 006107 слой целита. Фильтрат концентрировали, и остаток перегоняли с получением 2,62 г (33%) желтоватого масла: Ή ЯМР (СПС13) δ 1.29 (ΐ, 3Н), 2.40 (б, 1Н), 2.58-2.75 (т, 3Н), 3.79 (й, 1Н), 4.23 (φ 2Н), 4.28 (т, 1Н), 4.40 (т, 1Н).
Этиловый эфир 4-гидрокси-4-триметилсиланилэтинилтетрагидропиран-2-карбоновой кислоты.
Холодный (-78°С), перемешиваемый раствор (триметилсилил)ацетилена (1,80 г, 18,24 ммоль) в безводном ТГФ (30 мл) обрабатывали н-ВиЫ (7,3 мл в гексане, 18,24 ммоль) в атмосфере азота. Бесцветный раствор перемешивали в течение 30 мин, а затем добавляли этиловый эфир 4-оксотетрагидропиран-2карбоновой кислоты (2,62 г, 15,2 ммоль) в безводном ТГФ (30 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 2 ч и гасили водой (30 мл). После удаления ТГФ продукт экстрагировали ЕЮАс (2 х 60 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 2,50 г (61%) желтого масла: 1Н ЯМР (СПС13) δ 0.17 (8, 9Н), 1.30 (ΐ, 3Н), 1.76-1.90 (т, 3Н), 2.25 (т, 1Н), 3.66 (ΐΐ, 1Н), 4.11-4.21 (т, 2Н), 4.24 (φ 2Н).
Амид 4-этинил-4-гидрокситетрагидропиран-2-карбоновой кислоты.
Этиловый эфир 4-гидрокси-4-триметилсиланилэтинилтетрагидропиран-2-карбоновой кислоты (2,50 г, 9,25 ммоль) растворяли в МеОН (20 мл) в реакционной пробирке под давлением, и газ ΝΗ3 пропускали через раствор в течение 10 мин при перемешивании. Пробирку плотно закрывали, и реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней. После удаления растворителя получили 1,53 г (97%) желтого масла: 1Н ЯМР (С1ТО1)) δ 1.48 (ΐ, 1Н), 1.70 (ΐ6, 1Н), 1.85 (б, 1Н), 2.30 (б, 1Н), 3.04 (8, 1Н), 3.29 (8, 1Н), 3.71 (ΐ, 1Н), 3.98 (б, 1Н), 4.06 (6ΐ, 1Н).
Получение 2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-4-этинилтетрагидропиран-4-ола.
2-Гидроксиметилтетрагидропиран-4-ол.
К охлажденной (0°С), перемешиваемой суспензии ЫЛ1Н4 (3,42 г, 90,0 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл) по каплям добавляли раствор этилового эфира 4-оксотетрагидропиран-2-карбоновой кислоты (5,17 г, 30,0 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь гасили медленным добавлением последовательно воды (3,4 мл), 15% №1ОН (3,4 мл) и воды (10,0 мл). Неорганическую соль отфильтровали и экстрагировали повторно ЕЮАс, поскольку продукт абсорбировался на твердом веществе. Удаление растворителя дало 2,42 г (61%) желтого масла. Неочищенную смесь переносили на следующую стадию без очистки.
2-(трет-Бутил-диметилсиланилоксиметил)тетрагидропиран-4-ол.
К раствору 2-гидроксиметилтетрагидропиран-4-ола (2,42 г, 18,3 ммоль), ДМАП (4диметиламинопиридин) (90 мг, 0,74 ммоль) и Εΐ3Ν (2,04 г, 20,1 ммоль) в безводном СН2С12 (50 мл) добавляли трет-бутилдиметилсилилхлорид (2,76 г, 18,3 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи реакционный раствор гасили солевым раствором (30 мл), и отделенный водный слой экстрагировали СН2С12 (40 мл). Объединенный органический экстракт сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Очистка на силикагелевой колонке с использованием 30% ЕЮАс в гексане дала 2,27 г (50%) бесцветного масла: !Н ЯМР (СПС13) δ 0.04 (8, 6Н), 0.88 (8, 9Н), 1.21 (т, 1Н), 1.43 (т, 1Н), 1.82 (6ΐ, 1Н), 2.00 (6ΐ, 1Н), 3.35 (т, 1Н), 3.51 (ф 1Н), 3.66 (ф 1Н), 3.79 (т, 1Н), 4.01 (т, 1Н).
2-(трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)тетрагидропиран-4-он.
Раствор 2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)тетрагидропиран-4-ола (2,27 г, 9,21 ммоль) в безводном ДМСО/ΕτΝ (15/13 мл) обрабатывали порциями комплекса триоксид серы-пиридин (7,33 г, 46,1 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь концентрировали, и остаток распределяли между ЕЮАс (100 мл) и водой (50 мл). Отделенный органический слой промывали солевым раствором (70 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Очистка на силикагелевой колонке с использованием 10-20% ЕЮАс в гексане дала 1,48 г (66%) бесцветного масла: !Н ЯМР (СБС1з) δ 0.05 (8, 6Н), 0.88 (8, 9Н), 2.32 (6ΐ, 1Н), 2.41 (т, 2Н), 2.58 (т, 1Н), 3.62 (т, 2Н), 3.70 (б, 2Н), 4.31 (т, 1Н).
2-(трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)-4-триметилсиланилэтинилтетрагидропиран-4-ол.
Холодный (-78°С), перемешиваемый раствор (триметилсилил)ацетилена (1,01 г, 10,3 ммоль) в безводном ТГФ (25 мл) обрабатывали н-ВиЫ (4,12 мл в гексане, 10,3 ммоль) в атмосфере азота. Бесцветный раствор перемешивали в течение 30 мин, а затем добавляли 2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил) тетрагидропиран-4-она (1,48 г, 6,06 ммоль) в безводном ТГФ (25 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 2 ч и гасили водой (30 мл). После удаления ТГФ продукт экстрагировали ЕЮАс (2 х 50 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 1,75 г (84%) желтого масла: 1Н ЯМР (СПС13) δ 0.05 (8, 6Н), 0.16 (8, 9Н), 0.89 (8, 9Н), 1.43 (т, 1Н), 1.78 (ϊ6, 1Н), 1.83 (б, 1Н), 1.94 (б, 1Н), 3.52-3.70 (т, 4Н), 4.00 (т, 1Н).
2-(трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)-4-этинилтетрагидропиран-4-ол.
Смесь 2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-4-триметилсиланилэтинилтетрагидропиран-4-ола
- 17 006107 (1,75 г, 5,1 ммоль) и К2СО3 (1,4 г, 10,2 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После концентрирования остаток распределяли между ЕЮАс (50 мл) и водой (30 мл), и отделенный водный слой экстрагировали ЕЮАС. Объединенный органический экстракт сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 1,33 г (96%) светло-желтого масла: 1Н ЯМР (СЭС13) δ 0.05 (8, 6Н), 0.88 (8, 9Н), 1.50 (т, 1Н), 1.78 (т, 1Н), 1.84 (б, 1Н), 2.01 (т, 1Н), 2.55 (8, 1Н), 3.55-3.70 (т, 4Н), 4.00 (т, 1Н).
6-Иод-4-хиназолинон.
Раствор 2-амино-5-иодбензойной кислоты (26,3 г, 100 ммоль) и ацетата формамидина (13,5 г, 130 ммоль) в этаноле (400 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч. После охлаждения до 0°С твердый продукт собирали фильтрацией. Дополнительное высушивание в вакууме дало 6-иод-4хиназолинон (22,0 г, 81%) в виде серого кристаллического твердого вещества. 'Н ЯМР (400 МГц; ДМСОб6) δ: 12.38 (Ьт. 8, 1Н), 8.35 (б, 1Н), 8.05-8.10 (т, 2Н), 7.43 (бб, 1Н). МСНР (Масс-спектрометрия низкого разрешения): 272,9 (МН+).
6-Иод-4-хлорхиназолин (12).
К перемешиваемому раствору ДМФ (6,3 мл) в ДХЭ (20 мл), охлажденному до 0°С, по каплям добавляли раствор оксалилхлорида (60 мл 2М раствора в ДХЭ). После того, как добавление было завершено, охлаждающую баню убирали и 6-иод-3Н-хиназолинон (10 г, 36,8 ммоль) добавляли в виде твердого вещества. Полученную смесь нагревали до температуры дефлегмации в атмосфере азота в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь осторожно гасили Н2О. Добавляли СН2С12 и бислой переносили в делительную воронку. Водный слой экстрагировали СН2С12 (2 х 50 мл), и объединенные органические слои сушили (Ыа28О4). Растворитель удаляли в вакуме с получением желтого твердого вещества, которое растирали с диэтиловым эфиром для удаления любых оставшихся примесей. ЯМР показал, что полученное желтое твердое вещество, полученное в результате фильтрации, является чистым. Ή ЯМР (СПС13; 400 МГц): δ: 9.05 (8, 1Н), 8.65 (б, 1Н), 8.21 (бб, 1Н), 7.78 (б, 1Н).
6-Иод-4-феноксихиназолин (13).
Суспензию ЫаН (отмытого от минерального масла) в ДМФ (40 мл) охлаждали до 0°С и по каплям добавляли раствор фенола (5,65 г, 60 ммоль) в ДМФ (20 мл). После того, как добавление было завершено, небольшими порциями добавляли 6-иод-4-хлорхиназолин (14,6 г, 50,3 ммоль) в виде твердого вещества. Охлаждающую баню убирали, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Эту смесь затем гасили водой (200 мл), разбавляли ЕЮАс (300 мл) и переносили в делительную воронку. Органический слой промывали разбавленным водным ЫаОН, водой и солевым раствором и сушили над Ыа28О4. Фильтрование твердых веществ и удаление растворителя дало хиназолин 13 (17,2 г, 98%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц; СОС13): δ: 8.74 (б, 1Н),:8,14 (8, 1Н), 8.12 (бб, 1Н), 7.71 (б, 1Н), 7.49 (бб, 2Н), 7.32 (1, 1Н),7.22(т, 2Н).
Способ А. (1 -Бензолсульфонил-1Н-индол-5-ил)-[6-(3 -имидазол-1-ил-проп-1-инил)-хиназолин-4-ил] амин (15).
(1-Бензолсульфонил-1Н-индол-5-ил)-(6-иодхиназолин-4-ил)амин (14).
6-Йод-4-хлорхиназолин (2,38 г, 8,20 ммоль) и 5-амино-1-бензолсульфонилиндол (2,46 г, 9,00 ммоль) объединяли в ДХЭ (20 мл) и трет-бутаноле (20 мл). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 18 ч до образования прозрачной желтой суспензии. После охлаждения твердые вещества фильтровали и промывали СН2С12 и помещали под высокий вакуум для удаления всего избытка растворителя. Хиназолин 14 (3,23 г, 75%) получили в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (ДМСО-б6; 400 МГц): δ: 9.24 (8, 1Н, ΝΉ), 8.84 (8, 1Н), 8.33 (бб, 1Н, 8,9 Гц, 1,7 Гц), 8.01 (т, 4Н), 7.90 (т, 2Н), 7.70 (т, 2Н), 7.60 (т, 3Н), 6.92 (бб, 1НД = 3,7 Гц, 0,6 Гц).
(1 -Бензолсульфонил-1Н-индол-5-ил)-[6-(3 -имидазол-1-илпроп-1-инил)хиназолин-4-ил] амин (15).
Хиназолин 14 (150 мг, 0,28 ммоль), 1-№2-пропинилимидазол (200 мг, 1,89 ммоль), Рб(ОАс)2 (4 мг, 0,016 ммоль) и РР113 (9 мг, 0,033 ммоль) смешивали в ΝΕ13 (1,25 мл) и ДМФ (0,5 мл). Эту смесь нагревали при 80°С в атмосфере азота в течение 16 ч. После охлаждения черную суспензию концентрировали при пониженном давлении, и остаток растворяли в МеОН. Добавляли силикагель (1 г), и метанол удаляли в вакууме. Полученный силикагель помещали на силикагелевую (40 г) колонку, которую затем элюировали 200 мл смеси СН2С12:МеОН в соотношении 50:1, 300 мл СН2С12 25:1 с получением алкина 15 (72 мг, 51%) в виде желтой пены. !Н ЯМР (СПС13; 400 МГц): δ: 8.95 (Ьг, 1Н, N4), 8.63 (8, 1Н), 8.62 (8, 1Н), 8.24 (8, 1Н), 7.96 (б, 1Н, 1 = 1,7 Гц), 7.84 (т, 3Н), 7.71 (т, 2Н), 7.51 (т, 3Н), 7.41 (т, 2Н), 7.14 (8, 1Н), 7.10 (8, 1Н), 6.55 (б, 1Н, 1 = 3,5 Гц), 5.01 (8, 2Н).
Способ А'. (3-Метил-4-феноксифенил)-[6-(3-пиперазин-1-илпроп-1-инил)хиназолин-4-ил]амин. (6-Йодхиназолин-4-ил)-(3-метил-4-феноксифенил)амин.
4-Хлор-6-иодхиназолин (5,0 г, 17,2 ммоль) и 3-метил-4-феноксианилин (17,2 ммоль) смешивали вместе в смеси дихлорэтана и трет-бутанола в соотношении 1:1 (50 мл). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 4 ч, при этом наблюдалось образование желтого осадка. Реакционную смесь охлаждали, и осадок собирали с получением (6-иодхиназолин-4-ил)-(3-метил-4-феноксифенил)амина (8,0 г, 94%); т/ζ, 454. Ή ЯМР (СП3ОП): δ: 9.12 (8, 1Н), 8.83 (8, 1Н), 8.39 (б, 1Н, 1 = 8,8 Гц), 7.63 (б, 1Н, 1 = 8,8
- 18 006107
Гц), 7.55 (б, 1Н, ί = 2,1 Гц), 7.35 (бб, 1Н, Л=Т2 = 8,5 Гц), 7.28 (ΐ, 2Н, ί = 8,1 Гц), 7.05 (ΐ, ί = 8,5 Гц), 6.87 (б, 1Н, ί = 8,1 Гц), 3.81 (к, 3Н).
(3 -Метил-4-феноксифенил)-[6-(3 -пиперазин-1-илпроп-1-инил)хиназолин-4-ил] амин.
трет-Бутиловый эфир 4-проп-2-инилпиперазин-1-карбоновой кислоты (2,37 г, неочищенный) и (6иодхиназолин-4-ил)-(3-метил-4-феноксифенил)амин (800 мг, 1,76 ммоль), Рб(ОАс)2 (23,7 мг, 0,105 ммоль), РР113 (55,3 мг, 0,21 ммоль) в Ε13Ν (8 мл) и ДМФ (3 мл) смешивали вместе. Полученную реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. После охлаждения к реакционной смеси добавляли метиленхлорид, и темную смесь промывали солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли, а остаток хроматографировали на силикагеле (1:1 гексан + этилацетат) с получением продукта 2. 2 растворяли в метиленхлориде, и через этот раствор барботировали газ НС1 в течение 5 мин. Осадок собирали с получением (400 мг, 46,7%) продукта (3-метил-4-феноксифенил)-[6-(3-пиперазин-1ил-проп-1-инил)хиназолин-4-ил]амина.
т/ζ, 450, 1Н ЯМР (ДМСО), δ (млн-1), 9.52 (к, 1Н), 8.84 (к, 1Н), 8.20 (бб, 1Н, Л=8,7 Гц, 12 = 1,3 Гц), 7.99 (б, 1Н, ί = 2,5 Гц), 7.60 (бб, Л=8,7 Гц, 12 = 2,7 Гц), 7.36 (видимый ΐ, 2Н, ί = 8,5 Гц), 7.11 (ΐ, 1Н, ί = 7,5 Гц), 6.92 (б, 1Н, ί = 8,8 Гц), 6.91 (б, 1Н, ί = 7,9 Гц), 3.55 (Ьг, 4Н), 3.44 (Ьг, 4Н), 3.30 (к, 2Н), 2.19 (к, 3Н).
Способ Б. (6-Циклобутилхиназолин-4-ил)-(4-феноксифенил)амин (17). 6-Циклобутил-4-феноксихиназолин (16).
К перемешиваемому раствору нафталина (3,85 г, 30 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) при комнатной температуре небольшими порциями добавляли тонко нарезанный металлический литий (0,21 г, 30 ммоль). Смесь становилась темно-зеленой, и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Затем посредством шприца по каплям добавляли раствор ΖηΟ12 (33 мл 0,5М раствора в ТГФ, 16,5 ммоль), придающего черный цвет. Через 3 ч перемешивание прекращали и давали возможность осесть мелкому порошку Ζη. Супернатант (~ 40 мл) удаляли с помощью сухой пипетки и заменяли свежим ТГФ (10 мл). Затем добавляли циклобутилбромид (2,0 г, 14,8 ммоль), и полученную темную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 ч. Перемешивание снова останавливали, и надосадочный цинкорганический реагент использовали непосредственно в следующей реакции.
К раствору 6-иод-4-феноксихиназолина (1,75 г, 5,03 ммоль), Рб2(бЬа)3 [трис(дибензилиденацетамид) дипалладий(0)] (90 мг, 0,1 ммоль) и трифурилфосфина (185 мг, 0,8 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли циклобутилцинк, полученный как указано выше. Полученную смесь перемешивали в течение 6 ч, затем разбавляли ТГФ (30 мл) и гасили насыщенным раствором ХН4С1 (40 мл). Два слоя разделяли, и органический слой промывали водой и солевым раствором, затем сушили (Ν;·ι38 04). Удаление твердых веществ и удаление растворителя в вакууме дали коричневое масло. Очистка хроматографией на силикагеле, элюируя смесью Е10Ас:гексаны в соотношении 1:1 дала 6-циклобутил-4-феноксихиназолин (0,78 г, 56%) в виде желтого масла. 1Н ЯМР (400 МГц; СЛС13): δ: 8.71 (к, 1Н), 8.14 (к, 1Н), 7.92 (б, 1Н), 7.78 (бб, 1Н), 7.50 (1, 2Н), 7.31 (1, 1Н), 7.25 (б, 2Н), 3.78 (т, 1Н), 2.43 (т, 2Н), 2.25 (т, 2Н), 2.11 (т, 1Н), 1.92 (т, 1Н).
(6-Циклобутилхиназолин-4-ил)-(4-феноксифенил)амин (17).
Хиназолин 16 (50 мг, 0,18 ммоль) объединяли с 4-феноксианилином (67 мг, 0,36 ммоль) в феноле (0,45 г). Эту смесь нагревали при 100°С в общем в течение 17 ч. Избыток фенола удаляли путем перегонки при пониженном давлении до получения остатка, который растирали с СН2С12 с получением целевого хиназолина 17 (20 мг, 30%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (ДМСО-бб, 400 МГц): δ: 9.76 (к, 1Н), 8.47 (к, 1Н), 8.31 (к, 1Н), 7.77 (б, 2Н), 7.69 (т, 2Н), 7.36 (1, 2Н), 7.11 (1, 1Н), 7.03 (б, 2Н), 6.98 (б, 2Н), 3.69 (т, 1Н), 2.35 (т, 2Н), 2.23 (т, 2Н), 2.01 (т, 1Н), 1.86 (т, 1Н).
Способ В. Этиловый эфир цис- и транс-3-[4-(1-бензолсульфонил-1Н-индол-5-иламино)хиназолин-6ил]циклобутанкарбоновой кислоты (19а/19б).
Этиловый эфир цис- и транс-3-(4-феноксихиназолин-6-ил)циклобутанкарбоновой кислоты (18а/б): К раствору нафталина (1,92 г, 15 ммоль) в сухом ТГФ в атмосфере Ν2 небольшими порциями добавляли тонко нарезанный металлический Ь1 (104 мг, 15 ммоль), что дало в результате зеленую смесь, которую перемешивали в течение 2 ч. Затем посредством шприца по каплям добавляли хлорид цинка (16 мл 0,5М раствора в ТГФ, 8 ммоль) и данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Перемешивание прекращали и супернатант удаляли и заменяли раствором этилового эфира 3йодциклобутан-1-карбоновой кислоты (790 мг, 3 ммоль). Полученную суспензию перемешивали в течение 20 часов, затем перемешивание прекращали и оставшемуся металлическому Ζη давали возможность осесть. Оставшийся раствор переносили в сухую колбу, содержащую хиназолин 13 (520 мг, 1,5 ммоль), Рб2(бЬа)3 (27 мг, 0,03 ммоль) и три-2-фурилфосфин (56 мг, 0,24 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь концентрировали, и остаток растворяли в Е10Ас (30 мл) и промывали насыщенным водным ХН4С1, солевым раствором и Н2О и сушили (Ν;·ι3804). Растворитель удаляли в вакууме, и полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением циклобутиловых эфиров 18а и 18б в виде смеси цис и транс изомеров (300 мг, 57%). МСНР: 349,2 (МН+). ВЭЖХ: 7,31 мин (28%); 7,44 мин (72%).
Этиловый эфир цис- и транс-3-[4-(1-бензолсульфонил-1Н-индол-5-иламино)хиназолин-6-ил]циклобутанкарбоновой кислоты (19а,б):
- 19 006107
Эфиры 18а и 18б (300 мг, 0,86 ммоль) объединяли с 5-амино-1-фенилсульфонилиндолом (270 мг, 1,0 ммоль) и фенолом (1,0 г). Эту смесь нагревали до 100°С в течение 48 ч. Избыток фенола удаляли путем перегонки, а остаток растворяли в СН2С12, переносили в делительную воронку и промывали Н2О и солевым раствором. Органический слой сушили (Ыа28О4) и растворитель удаляли с получением темного остатка, который очищали с помощью препаративной ТСХ, элюируя ЕЮАс, с получением эфиров 19а и 19б (0,20 г, 44%) в виде воскообразного твердого вещества. МСНР: 527,2 (МН+). ВЭЖХ: 7,54 мин (16%); 7,64 мин (84%).
Способ Г. цис- и транс-{3-[4-(1-Бензолсульфонил-1Н-индол-5-иламино)хиназолин-6-ил]циклобутил) метанол (20а,б).
К холодному (-78°С), перемешанному раствору этиловых эфиров 19а/19б (70 мг, 0,13 ммоль) в безводном толуоле (5 мл) по каплям с помощью шприца добавляли 0,78 мл ΌΙΒΑΕ-Н (гидрид диизобутилалюминия) (1М в толуоле). Реакционную смесь нагревали до 0°С, перемешивали в течение 3 часов, затем гасили путем разбавления водным ИН4С1. Смесь переносили в делительную воронку и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили (№28О4). твердые вещества удаляли и оставшийся фильтрат концентрировали с получением масла, которое очищали с помощью препаративной ТСХ (элюирование этилацетатом) с получением 7 мг (11%) спиртов 20а/20б в виде желтого твердого вещества; МС т/г (МН+) 485,2; ВЭЖХ: 5,97 мин.
Способ Д. цис- и транс-{3-[4-(1-Бензолсульфонил-1Н-индол-5-иламино)хиназолин-6-ил]циклобутил)пирролидин-1-ил-метанон (21 а,б).
Этиловые эфиры 19а/19б (60 мг, 0,11 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч до превращения этилового эфира в метиловый эфир. После удаления метанола остаток растворяли в пирролидине (5 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч. Удаление пирролидина дало маслянистый коричневый продукт, который очищали препаративной ТСХ (элюирование этилацетатом) с получением 22 мг (36%) амидов 21а/21б в виде воскообразного желтого твердого вещества: МС т/г (МН+) 552,2; ВЭЖХ: 6,447 мин.
Способ Е. 4-[4-(1-Бензил-1Н-индол-5-иламино)хиназолин-6-илэтинил]-1-метилпиперидин-4-ол (23). 1-Метил-4-(4-феноксихиназолин-6-илэтинил)пиперидин-4-ол (22).
В 100-миллилитровую круглодонную колбу в атмосфере азота добавляли хиназолин 13 (1,32 г, 3,80 ммоль), 4-этинил-1-метилпиперидин-4-ол (1,06 г, 7,6 ммоль), Рб(ОАс)2 (51 мг, 0,23 ммоль), РРЕ3 (120 мг, 0,46 ммоль) и триэтиламин (18 мл). Колбу оснащали обратным холодильником, и смесь нагревали до 100°С в течение 16 ч. Темный раствор затем охлаждали, и триэтиламин удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли ЕЮАс (75 мл) и Н2О (25 мл) и переносили в делительную воронку. Органический слой промывали последовательно Н2О (2 х 25 мл), и объединенные водные промывочные жидкости снова экстрагировали ЕЮАс (25 мл). Объединенные органические слои сушили (Мд8О4) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученную черную пену очищали на силикагеле (50 г), элюируя 250 мл смеси СН2С12:МеОН в соотношении 30:1, затем 400 мл смеси СН2С12:МеОН:ИЕ!3 в соотношении 30:1:1, с получением целевого продукта в виде желтой пены (930 мг, 68%). 'Н ЯМР (СИС13, 400 МГц): δ: 8.71 (8, 1Н), 8.36 (б, 1Н, 1 = 1,9 Гц), 7.89 (б, 1Н, 1 = 8,7 Гц), 7.80 (бб, 1Н, 1 = 8,7 Гц, 1,9 Гц), 7.45 (ΐ, 2Н, 1 = 8,3 Гц), 7.31 (т, 1Н), 7.21 (т, 2Н), 2.72 (Ьг, 2Н), 2.47 (Ьг, 2Н), 2.31 (8, 3Н), 2.09 (т, 2Н), 2.00 (т, 2Н).
4-[4-(1-Бензил-1Н-индол-5-иламино)хиназолин-6-илэтинил1-1-метилпиперидин-4-ол (23).
В 1-миллилитровом сосуде Витона хиназолин 22 (80 мг, 0,22 ммоль) объединяли с 5-амино-1бензилиндолом (54 мг, 0,24 ммоль), гидрохлоридом пиридиния (5 мг, 0,04 ммоль) и фенолом (104 мг, 1,11 ммоль). Сосуд закрывали и нагревали при 100°С в течение 16 ч. После охлаждения содержимое сосуда Витона растворяли в минимальном количестве ЕЮАс и помещали на силикагелевую (5 г) колонку. Элюирование колонки смесью гексаны:ЕЮАс/ИЕ!3 в соотношении 1:1:0,1 привело к удалению примесей с высоким Целевой продукт 23 (В£ 0,05, смесь СН2С12:МеОН в соотношении 10:1) элюировали смесью СН2С12:МеОН в соотношении 10:1 с получением желтого твердого вещества (65 мг, 60%). 1Н ЯМР (ДМСО-б6; 400 МГц): δ: 9.88 (8, 1Н, ИН), 8.67 (8, 1Н), 8.45 (8, 1Н), 7.92 (б, 1,7 Гц), 7.76 (б, 1Н, 1 = 8,5 Гц), 7.67 (б, 1Н, 1 = 8,5 Гц), 7.50 (б, 1Н, 1 = 3,1 Гц), 7.42 (б, 1Н, 1 = 8,9 Гц), 7.35 (бб, 1Н, 1 = 8,9 Гц, 1,9 Гц), 7.31-7.18 (т, 6Н), 6.48 (бб, 1Н, 1 = 3,1 Гц, 0,8 Гц ), 5.41 (8, 2Н), 2.97 (Ьг, 2Н), 2.67 (Ьг, 2Н), 2.47 (8, 3Н), 1.92 (Ьг, 2Н), 1.82 (Ьг, 2Н). МСНР: 488,2 (МН+); 126,1.
Способ Ж. 3-[4-(1-Бензолсульфонил-1Н-индол-5-иламино)хиназолин-6-ил]аллиловый эфир уксусной кислоты (27).
Метиловый эфир 3-(4-феноксихиназолин-6-ил)-акриловой кислоты (24): В сосуд, предназначенный для работы под давлением, загружали хиназолин 13 (3,5 г, 10,0 ммоль), метилакрилат (6,0 г, 70,0 ммоль), Рб(ОАс)2 (140 мг, 0,62 ммоль), РР113 (320 мг, 1,22 ммоль), ДМФ (4 мл) и ΝΕΐ3 (15 мл). Сосуд продували азотом, герметизировали и нагревали при 110°С при перемешивании в течение 3 ч. Смесь охлаждали, разбавляли ЕЮАс и переносили в делительную воронку, затем промывали Н2О и солевым раствором и сушили (Мд8О4). После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением желтого твердого вещества, которое перекристаллизовывали (ЕЮАс) с получением эфира 24 в виде
- 20 006107 бледно-желтого твердого вещества (2,2 г, 72%). 1Н ЯМР (СЭСЕ,. 400 МГц): δ 8.76 (8, 1Н), 8.47 (8, 1Н), 8.08 (6, 1Н), 8.06 (6, 1Н), 7.87 (66, 1 = 16 Гц, 1 Гц), 7.48 (ΐ, 2Н), 7.35 (ΐ, 1Н), 7.25 (т, 2Н), 6.60 (6, 1 = 16 Гц, 1 Гц), 3.83 (8, 3Н).
3-(4-Феноксихиназолин-6-ил)проп-2-ен-1-ол (25).
К раствору эфира 24 (1,35 г, 4,41 ммоль) в толуоле (60 мл) в атмосфере Ν2 при -78°С по каплям добавляли ПГВАЬ-Н (8,8 мл 1 М раствора в толуоле, 8,8 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали до 0°С и перемешивали в течение 30 мин, затем гасили 30 мл насыщенным раствором сегнетовой соли, и эту смесь перемешивали в течение ночи. Бислой переносили в делительную воронку, и органический слой промывали Н2О и солевым раствором и сушили (Мд8О4). После фильтрования органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением желтого масла, которое очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексаны: ЕЮАс в соотношении 1:1, затем ЕЮАс. Аллиловый спирт 25 (900 мг, 73%) выделяли в виде бледно-желтого масла. 1Н ЯМР (СОС13; 400 МГц/δ: 8.72 (8, 1Н), 8.27 (8, 1Н), 7.66 (т, 2Н), 7.62 (т, 1Н), 7.47 (т, 3Н), 7.34 (т, 1Н), 7.24 (т, 2Н), 6.82 (66, 1Н), 6.56 (т, 1Н), 4.41 (66, 1Н).
3-(4-Феноксихиназолин-6-ил)аллиловый эфир уксусной кислоты (26): К спирту 25 (900 мг, 3,23 ммоль) и пиридину (0,8 мл, 10 ммоль) в сухом СН2С12 (15 мл) при 0°С добавляли ацетилхлорид (0,3 мл, 4,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч, разбавляли СН2С12 (10 мл) и 5% НС1 (10 мл). Эту смесь переносили в делительную воронку, и органический слой промывали Н2О и солевым раствором. Органический слой сушили Ща28О4), твердые вещества фильтровали, и растворитель удаляли в вакууме с получением целевого ацетата 26 в виде желтого воскообразного твердого вещества (1,04 г, 100%). !Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ: 8.72 (8, 1Н), 8.30 (6, 1Н, 1 = 1,7 Гц), 7.98 (т, 2Н), 7.49 (т, 2Н), 7.30 (т, 1Н), 7.25 (т, 2Н), 6.84 (6, 1Н, 1 = 16,0 Гц), 6.46 (т, 1Н),4.79 (66, 2Н, 1 = 6,2 Гц, 1,2 Гц), 2.11 (8, 3Н).
3- [4-(1-Бензолсульфонил-1Н-индол-5-иламино)-хиназолин-6-ил]-аллиловый эфир уксусной кислоты (27): Смесь эфира 26 (630 мг, 1,97 ммоль) и 5-амино-1-фенилсульфонилиндола в феноле (3,0 г) нагревали при 100°С в течение 20 ч. Избыток фенола удаляли путем перегонки, и полученное коричневое масло очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:гексаны в соотношении 1:1, затем этилацетатом. Хиназолин 27 (430 мг, 43%) получили в виде не совсем белого воскообразного твердого вещества. Ή ЯМР (СОС1;; 400 МГц): δ: 8.61 (8, 1Н), 7.92 (т, 3Н), 7.82 (т, 4Н), 7.51 (т, 2Н), 7.43 (т, 3Н), 6.74 (6, 1Н), 6.62 (6, 1Н), 6.45 (6ΐ, 1Н), 4.74 (66, 2Н), 2.09 (8, 3Н).
Способ Ж'. Метиловый эфир 3-[4-(1-бензил-1Н-индазол-5-иламино)хиназолин-6-ил]акриловой кислоты (28) и 3-[4-(4-феноксифениламино)хиназолин-6-ил]проп-2-ен-1-ол (29).
Для превращения 4-феноксихиназолиновых промежуточных соединений 24 и 25 в их соответствующие 4-ариламинохиназолиновые производные 28 и 29 соответственно использовали методику, идентичную методике, которую использовали для превращения промежуточного соединения 26 в 27.
Способ З. {6-[3-(6-Амино-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)пропенил]хиназолин-4-ил}-(1-бензолсульфонил-1Н-индол-5-ил)амин (30).
Смесь ацетата палладия (6 мг, 0,027 ммоль) и Р(С3,Н4-мета-8О3№-1)3 (30 мг, 0,053 ммоль) в воде (0,3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего добавляли аллилацетат 16 (150 мг, 0,30 ммоль) и (1а,5а,6а)-6-трет-бутилоксикарбониламино-3-азабицикло[3.1.0]гексан (полученный как изложено в ВгщЫу. е1. а1. 8уп1ей 1996, рр. 1097-1099) (71 мг, 0,36 ммоль) в СН3С№ (3 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 1,5 ч, растворяли в этилацетате (10 мл) и промывали водным ΝΉ4Ο и водой. Отделенный органический слой сушили над №28О4 и концентрировали с получением коричневого масла. Очистка препаративной ТСХ (элюирование этилацетатом) дала 31 мг желтого твердого вещества. Полученный ВОС-защищенный продукт растворяли в метаноле (5 мл) и с него снимали защиту, пропуская газ НС1 через раствор при перемешивании. После концентрирования и высушивания под высоким вакуумом был получен амин 30 в виде его гидрохлоридной соли (18 мг, 11%): МС т/ζ (МН+) 537,2; ВЭЖХ 4,423 мин.
Способ И. Гидрохлорид 4-[4-(4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил]тетрагидропиран-4-ола (32).
4- (4-Хлорхиназолин-6-илэтинил)тетрагидропиран-4-ол (31). Смесь 4-этинил-4-гидрокситетрагидропирана (70 мг, 0,55 ммоль), 4-хлор-6-иодхиназолина (145 мг, 0,50 ммоль), хлорида бис(трифенилфосфин) палладия(11) (24 мг, 7 мол. %), иодида меди(1) (6,6 мг, 7 мол.%) и диизопропиламина (56 мг, 0,55 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) продували Ν2 и перемешивали в течение 2 ч в атмосфере Ν2. После разбавления этилацетатом (30 мл) эту смесь промывали водным ΝΉ4Ο, Н2О и солевым раствором, сушили над №28О4 и концентрировали с получением продукта в виде желтого твердого вещества. Кристаллизация из смеси этилацетат/гексан дала 0,13 г (90%) рыжевато-коричневого твердого вещества. 'Н ЯМР (СО3ОЭ) δ: 1.88 (т, 2Н), 2.04 (т, 2Н), 3.73 (т, 2Н), 3.91 (т, 2Н), 8.04 (8, 1Н), 8.05 (8, 1Н), 8.36 (8, 1Н), 9.00 (8, 1Н).
Гидрохлорид 4-[4-(4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил]тетрагидропиран-4-ола (32). Смесь 4-(4-хлорхиназолин-6-илэтинил)тетрагидропиран-4-ола (43 мг, 0,15 ммоль) и 4-феноксианилина (28 мг, 0,15 ммоль) в 2 мл смеси трет-ВиОН/1,2-дихлорэтан (1:1) нагревали при 90°С при перемешивании
- 21 006107 в реакционном сосуде в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли СН2С12, и продукт собирали путем фильтрования с получением 52 мг (73%) 32 в виде желтого твердого вещества: 1Н ЯМР (СБзОБ) δ 1.86 (т, 2Н), 2.02 (т, 2Н), 3.74 (т, 2Н), 3.92 (т, 2Н), 7.05 (т, 4Н), 7.15 (ΐ, 1 = 7,6 Гц, 2Н), 7.38 (ΐ, 1 = 7,6 Гц, 2Н), 7.69 (ά, 1 = 6,8 Гц, 2Н), 7.81 (ά, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 8.07 (ά, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 8.75 (8, 2Н); ВЭЖХ: 6,36 мин.
Способ К. (3-Метокси-4-феноксифенил)-(6-пиперидин-4-илэтинилхиназолин-4-ил)амин.
трет-Бутиловый эфир 4-(4-хлорхиназолин-6-илэтинил)пиперидин-1-карбоновой кислоты. Смесь трет-бутилового эфира 4-этинилпиперидин-1-карбоновой кислоты (1,12 г, 5,35 ммоль), 4-хлор-6иодхиназолина (1,35 г, 4,65 ммоль), дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(11) (0,16 г, 0,23 ммоль), иодида меди(1) (0,044 г, 0,23 ммоль) и диизопропиламина (0,47 г, 4,65 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2 ч. После концентрирования остаток растворяли в СН2С12 (100 мл), промывали водным ΝΠ·|ί.Ί и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением сырого продукта в виде коричневого масла. Очистка на силикагелевой колонке с использованием 20% ЕЮАс в гексане дала 1,63 г (94%) вязкого желтого масла: 1Н ЯМР (СБС13) δ: 1.45 (8, 9Н), 1.67-1.75 (т, 2Н), 1.87-1.92 (т, 2Н), 2.84 (т, 1Н), 3.20-3.26 (т, 2Н), 3.78 (Ьг ά, 2Н), 7.88 (άά, 1Н), 7.97 (ά, 1Н), 8.26 (ά, 1Н), 9.00 (8, 1Н).
(3-Метокси-4-феноксифенил)-(6-пиперидин-4-илэтинилхиназолин-4-ил)амин.
Раствор трет-бутилового эфира 4-(4-хлорхиназолин-6-илэтинил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (131 мг, 0,304 ммоль) и гидрохлорида 3-метокси-4-феноксианилина (77 мг, 0,306 ммоль) в смеси третВиОН/С1СН2СН2С1 (1,0/1,0 мл) нагревали в плотно закрытом реакционном сосуде при 90°С в течение 30 мин. После охлаждения желтую смесь разбавляли МеОН и газ НС1 пропускали через эту смесь в течение 10 мин. После перемешивания в течение 2 ч добавляли ЕЮАс для дополнительного осаждения твердого вещества, которое собирали путем фильтрования с вакуум-отсосом, промывали ЕЮАс. а затем сушили с получением 105 мг (66%) желтого твердого вещества: 1Н ЯМР (СБ3ОБ) δ 1.93-2.02 (т, 2Н), 2.18-2.24 (т, 2Н), 3.12-3.21 (т, 2Н), 3.41-3.47 (т, 2Н), 3.81 (8, 3Н), 6.87 (ά, 2Н), 7.02 (ΐ, 1Н), 7.06 (ά, 1Н), 7.27 (ΐ, 2Н), 7.33 (άά, 1Н), 7.56 (ά, 1Н), 7.80 (ά, 1Н), 8.06 (ά, 1Н), 8.79 (8, 1Н), 8.83 (8, 1Н); МС м/ζ (МН+) 451,3.
Способ Л. (3-Метил-4-феноксифенил)-[6-(1-пропилпиперидин-3-илэтинил)хиназолин-4-ил]амин. (3-Метил-4-феноксифенил)-[6-(1-пропилпиперидин-3-илэтинил)хиназолин-4-ил]амин. (3-Метил-4-феноксифенил)-(6-пиперидин-3-илэтинилхиназолин-4-ил)амин (114 мг, 0,2 ммоль) и пропиональдегид (116 мг, 2,0 ммоль) растворяли в МеОН/Н2О (5/0,5 мл) и рН доводили до 5 АсОН. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи с последующим добавлением NаΒН3СN (13 мг, 0,2 ммоль) в течение периода 1 ч. После перемешивания в течение еще одного часа реакционную смесь концентрировали, и остаток распределяли между СН2С12 (30 мл) и насыщенным №-ьСО3 (20 мл). Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Очистка препаративной ТСХ с использованием 10% МеОН в ЕЮАс дала продукт-свободное основание, который превращали в гидрохлоридную соль в виде желтого твердого вещества с выходом 42 мг (38%): 1Н ЯМР (СБ3ОБ) δ: 1.03 (ΐ, 3Н), 1.78-1.87 (т, 4Н), 2.01-2.08 (т, 2Н), 2.28 (8, 3Н), 2.96 (ΐ, 1Н), 3.07-3.19 (т, 3Н), 3.31 (Ьг, 1Н), 3.59 (ά, 1Н), 3.80 (ά, 1Н), 6.94 (т, 3Н), 7.09 (ΐ, 1Н), 7.34 (ΐ, 2Н), 7.53 (ά, 1Н), 7.63 (8, 1Н), 7.80 (ά, 1Н), 8.05 (άά, 1Н), 8.73 (8, 1Н), 8.75 (8, 1Н); МС м/ζ (МН+) 477,1.
Способ Л'. {6-[1-(2-Аминоэтил)пиперидин-3-илэтинил]хиназолин-4-ил}-(3-метил-4-феноксифенил) амин.
{6-[1-(2-Аминоэтил)пиперидин-3-илэтинил]хиназолин-4-ил)}-(3-метил-4-феноксифенил)амин. (3-Метил-4-феноксифенил)-(6-пиперидин-3-илэтинилхиназолин-4-ил)-амин (114 мг, 0,2 ммоль) и трет-бутиловый эфир №(2-оксоэтил)карбаминовой кислоты (320 мг, 2,0 ммоль) растворяли в МеОН/Н2О (5/0,5 мл), и рН доводили до 5 АсОН. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего добавляли NаΒН3СN (13 мг, 0,2 ммоль) в течение периода 1 ч. После перемешивания в течение еще одного часа реакционную смесь концентрировали, и остаток распределяли между СН2С12 (30 мл) и насыщенным №-ьСО3 (20 мл). Отделенный органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Очистка на силикагелевой колонке с использованием 5% МеОН в ЕЮАс дала свободное основание, которое растворяли в МеОН. Газ НС1 пропускали через этот раствор в течение 5 мин, и продукт, с которого снята защита, осаждали в виде гидрохлоридной соли. Эту смесь разбавляли ЕЮАс, и твердое вещество собирали путем фильтрования с вакуум-отсосом, промывали ЕЮАс, а затем сушили с получением 83 мг (71%) желтого твердого вещества: 1Н ЯМР (СБ3ОБ) δ: 1.71-1.82 (Ьг, 2Н), 2.02.12 (Ьг, 2Н), 2.27 (8, 3Н), 3.00 (ΐ, 1Н), 3.03-3.19 (Ьг, 2Н), 3.40 (Ьг, 1Н), 3.50 (8, 2Н), 3.62 (Ьг ά, 1Н), 3.70 (т, 1Н), 3.89 (Ьг ά, 1Н), 6.93 (т, 3Н), 7.08 (ΐ, 1Н), 7.33 (ΐ, 2Н), 7.52 (ά, 1Н), 7.64 (8, 1Н), 7.79 (ά, 1Н), 8.05 (ά, 1Н), 8.75 (8, 1Н), 8.77 (8, 1Н); МС т/ζ (МН+) 476,1.
Способ М. 3-{2-[4-(3-Метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-ил]этил}пиперидин-3-ол.
3-{2-[4-(3-Метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-ил]этил}пиперидин-3-ол. Смесь дигидрохлорида 3-[4-(3-метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил]пиперидин-3-ола (100 мг, 0,19 ммоль) и Ρά/С (10%, 6 мг) встряхивали в склянке Парра с водородом при 50 фунт/кв.дюйм (~350 кПа) в течение ночи и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали до небольшого объема и по каплям
- 22 006107 добавляли в ЕЮАс при перемешивании. Твердое вещество собирали путем фильтрования с вакуумотсосом, промывали ЕЮАс, а затем сушили с получением 89 мг (89%) желтого твердого вещества: 1Н ЯМР (СИзОИ) δ 1.69 (й!, 1Н), 1.81 (Ьг й, 1Н), 1.95 (ΐ, 3Н), 2.15 (т, 1Н), 2.28 (ΐ, 3Н), 2.93 (ΐ, 1Н), 3.02 (т, 3Н), 3.18 (й, 1Н), 3.31 (Ьг, 1Н), 6.94 (т, 3Н), 7.08 (ΐ, 1Н), 7.34 (ΐ, 2Н), 7.55 (й, 1Н), 7.66 (й, 1Н), 7.78 (й, 1Н), 8.02 (й, 1Н), 8.58 (8, 1Н), 8.73 (8, 1Н); МС т/ζ (МН+) 455,2.
Способ Н. №{3-[4-(3-Метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-ил]проп-2-инил}-2-морфолин-4илацетам.
2-Хлор-№[3-(4-хлорхиназолин-6-ил)проп-2-инил]ацетамид. 2-Хлор-№проп-2-инилацетамид (385 мг, 2,93 ммоль) и 4-хлор-6-иодхиназолин (850 мг; 1 экв.) растворяли в сухом ТГФ и диизопропиламине (296 мг; 0,41 мл; 1 экв.). К этой смеси добавляли 0,04 эквивалента иодида меди (22 мг) и Рй(РРй3)2С12 (82 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи (~20 ч). Растворитель затем удаляли в вакууме, и остаток растворяли в СН2С12. Этот раствор переносили в делительную воронку и промывали 1 х насыщенный ΝΉ4Ο, солевой раствор, сушили над №28О4, и растворитель удаляли в вакууме. Продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс в соотношении 1:1 и собирая фракции с В£ = 0,25. Это привело к получению 2-хлор-№[3-(4хлорхиназолин-6-ил)проп-2-инил]ацетамида в виде не совсем белого твердого вещества (454 мг; 53%): !Н ЯМР (400 МГц; С1Х'13) δ 4.12 (2Н, 8), 4.40 (2Н, й, I = 5,2 Гц), 7.91-7.93 (1Н, йй, I = 2; 6,8 Гц), 8.00 (1Н, й, I = 8,4 Гц), 8.34 (1Н, й, I = 1,6 Гц), 9.03 (1Н, 8), МСНР (М+) 294,0; 296,0; 298,1.
2-Хлор-№{3-[4-(3-метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-ил]проп-2-инил}ацетамид. Раствор 2хлор-№[3-(4-хлорхиназолин-6-ил)проп-2-инил]ацетамида (50 мг; 0,17 ммоль) и 3-метил-4-феноксианилина (36 мг; 0,9 экв.) в 1,2-дихлорэтане (1 мл) и трет-бутаноле (1 мл) нагревали при 87°С в течение 30 мин. Эту смесь затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом для дополнительного облегчения осаждения. Раствор затем фильтровали с получением продукта взаимодействия в виде желтого порошка (73 мг; 90%). 2.28 (3Н, 8), 4.10 (2Н, 8), 4.30 (2Н, 8), 6.93 (3Н, й), 7.09 (1Н, ΐ), 7.34 (2Н, ΐ), 7.50-7.53 (1Н, йй, I = 2,6; 6 Гц), 7.63 (1Н, й, I = 2,4 Гц), 7.78 (1Н, й, I = 8 Гц), 8.06-8.08 (1Н, йй, I = 1,4; 7,2 Гц), 8.68 (1Н, й, I = 1,2 Гц), 8.75 (1Н, 8). МСНР (М*): 457,0; 459,1; (Ν-): 455,7; 419,6.
№{3-[4-(3-Метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-ил]проп-2-инил}-2-морфолин-4-илацетамид.
К раствору 2-хлор-№{3-[4-(3 -метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-ил]-проп-2-инил}ацетамида (63 мг, 0,12 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли 3 эквивалента морфолина (31 мг), и эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, соли морфолина отфильтровывали, а растворитель удаляли из фильтрата. Остаток повторно растворяли в СН2С12 с небольшим количеством метанола, и газ НС1 барботировали через раствор в течение 2-3 минут. Раствор затем концентрировали до 2-3 мл, разбавляли этилацетатом и фильтровали с получением №{3-[4-(3-метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-ил]проп-2-инил}-2-морфолин-4-илацетамида в виде желтого/коричневого твердого вещества (65 мг; 94%): 1Н ЯМР (400 МГц; СО3ОЭ) δ 2.27 (3Н, 8), 3.21 (2Н, т), 3.56 (2Н, т), 3.87 (2Н, т), 4.04 (2Н, т), 4.09 (2Н, 8), 4.36 (2Н, 8), 6.93 (3Н, й, I = 8,4), 7.09 (1Н, ΐ, I = 7,4 Гц), 7.34 (2Н, ΐ, I = 8 Гц), 7.54 (1Н, йй), 7.65 (1Н, 8), 7.82 (1Н, й, I = 8,8 Гц), 8.06 (1Н, й, I = 8,4 Гц), 8.76 (1Н, 8), 8.80 (1Н, 8). МСНР (М*): 508,0; (М-): 506,0.
Способ О. (3-Метил-4-феноксифенил)-(6-пиперидин-4-илэтинилпиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил) амин.
4.6- Дихлорпиридо[3,4-й]пиримидин: ДМФ (0,1 мл) добавили к 6-хлор-3Н-пиридо[3,4-й]пиримидин-
4-ону (1,82 г, 10 ммоль), после чего добавляля по каплям тионилхлорид (10 мл). На колбе устанавливали конденсатор и осушающую трубку, и содержимое нагревали до температуры дефлегмации в течение ~20 минут. При этом твердые вещества растворялись. Нагревание продолжали в течение еще 1 ч, а затем охлаждали. Для промывки стенок колбы добавляли толуол, и растворители выпаривали в вакууме. Азеотропную перегонку с толуолом повторяли дважды, и полученный таким образом неочищенный продукт переносили на следующую стадию.
(6-Хлорпиридо [3,4-й]пиримидин-4-ил)-(3 -метил-4-феноксифенил)амин.
4.6- Дихлорпиридо[3,4-й]пиримидин, полученный на предыдущей стадии, растворяли в диоксане (50 мл), добавляли гидрохлорид 3-метил-4-феноксианилина (2,8 г, 12 ммоль) и содержимое нагревали до наружной температуры бани ~80°С в течение 3 ч, при этом происходило выпадение желтого осадка. Добавляли дополнительное количество диоксана (20 мл) и содержимое нагревали при ~75°С в течение 12 ч. Раствор затем фильтровали, и желтое твердое вещество помещали под вакуум до получения целевого гидрохлорида (6-хлорпиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил)-(3-метил-4-феноксифенил)амина (3,6 г, -100%). 1Н ЯМР (СИ3ОП; 400 МГц) δ 9.05 (8, 1Н), 8.87 (8, 1Н), 8.64 (8, 1Н), 7.69 (й, I = 2,5 Гц, 1Н), 7.58 (йй, I = 8,7;2,5 Гц, 1Н), 7.35 (йй, I = 8,7; 7,5 Гц, 2Н), 7.10 (ΐ, I = 7,2 Гц, 1Н), 6.94 (й, I = 8,7 Гц, 3Н), 2.29 (8, 3Н). МС т/ζ (МН+): 363,2.
(3-Метил-4-феноксифенил)-(6-пиперидин-4-илэтинилпиридо[3,4-й]пиримидин-4-ил)амин.
В высушенную в пламени колбу грушевидной формы загружали гидрохлорид (6-хлорпиридо[3,4й]пиримидин-4-ил)-(3-метил-4-феноксифенил)амина (200 мг, 0,5 ммоль), трет-бутиловый эфир 4-этинил
- 23 006107 пиперидин-1-карбоновой кислоты (314 мг, 1,5 ммоль), Рб(РйСД)2С12 (19 мг, 0,05 ммоль), 1,4-бис(дифенилфосфин)бутан (32 мг, 0,075 ммоль) и Си1 (4,8 мг, 0,025 ммоль). Добавляли диоксан (5 мл), и к этой перемешанной суспензии в атмосфере аргона (Аг) добавляли диизопропиламин (0,32 мл, 2,28 ммоль), при этом большая часть твердого вещества растворялась. Колбу (оснащенную конденсатором) затем помещали в предварительно нагретую масляную баню и нагревали при температуре бани 104°С в течение 14 ч, при этом ЖХ/МС (жидкостная хроматография/масс-спектрометирия) показала исчезновение исходного материала. Реакционную смесь затем фильтровали через набивку из силикагеля, концентрировали и хроматографировали, используя градиентное элюирование смесью 20-80% ЕЮАс-гексаны, с получением целевого продукта взаимодействия в виде твердого вещества (165 мг, 62%). Это твердое вещество растворяли в СН2С12 (и небольшом количестве МеОН для облегчения растворения), НС1 (газ) барботировали через раствор, после чего добавляли эфир, при этом осаждалось твердое вещество, которое фильтровали и помещали под вакуум до получения целевого (3-метил-4-феноксифенил)-(6-пиперидин-4-илэтинилпиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)-амина в виде дигидрохлоридной соли. 1Н ЯМР (СЭС13; 400 МГц) δ 9.12 (8, 1Η), 8.85 (8, 1Η), 8.68 (δ, 1Н), 7.70 (ά, I = 2,5 Гц, 1Н), 7.58 (άά, I = 8,7; 2,5 Гц, 1Н), 7.34 (бб, I = 8,3; 7,5 Гц, 2Н), 7.10 (видимый ΐ, I = 7,2 Гц, 1Н), 6.94 (ά, I = 8,7 Гц, 3Н), 3.42 (т, 2Η), 3.19 (т, 3Н), 2.29 (8, 3Н), 2.22 (т, 2Н), 2.0 (т, 2Н). МС т/ζ (ΜΗ+): 436,3.
Способ П. 4-Амино-4-метил-1-[4-(3 -метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-ил]-пент-1-ин-3-ол.
5-(4-Хлорхиназолин-6-илэтинил)-4,4-диметилоксазолидин-2-он.
Смесь 4,4-диметил-5-этинил-2-оксазолидинона (1,10 г, 7,90 ммоль), 4-хлор-6-иодхиназолина (1,63 г, 5,60 ммоль), дихлорбис(трифенилфосфин)палладия (II) (200 мг, 0,28 ммоль), иодида меди (53 мг, 0,28 ммоль) и диизопропиламина (0,57 г, 5,60 ммоль) в безводном ТГФ (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 4 ч. После концентрирования остаток растворяли в СН2С12 (80 мл), промывали водным ΝΗ.·|ΟΊ и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла. Очистка на колонке с силикагелем с использованием 50-70% ЕЮАс в гексане дала 1,22 г (72%) желтого твердого вещества: 1Н ЯМР (СЭС13) δ 1.49 (8, 3Н), 1.53 (8, 3Н), 5.14 (8, 1Н), 5.57 (Ьг 8, 1Η), 7.95 (άά, 1Η), 8.04 (ά, 1Η, I = 8,8 Гц), 8.38 (ά, 1Η, I = 2,0 Гц), 9.05 (8, 1Η).
4-Амино-4-метил-1-[4-(3 -метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-ил]-пент-1-ин-3-ол.
Раствор 5-(4-хлорхиназолин-6-илэтинил)-4,4-диметилоксазолидин-2-она (151 мг, 0,5 ммоль) и гидрохлорида 3-метил-4-феноксианилина (130 мг, 0,55 ммоль) в смеси трет-ВиОН/С1СН2СН2С1 (1:1, 2,0 мл) нагревали в плотно закрытом реакционном сосуде при 90°С в течение 30 мин. После охлаждения желтую смесь разбавляли ЕЮАс для дополнительного осаждения твердого вещества, которое собирали путем фильтрования с вакуум-отсосом, промывали ЕЮАс, а затем сушили с получением 215 мг (86%) желтого твердого вещества. Этот материал (215 мг, 0,43 ммоль) сразу объединяли с КОН (0,51 г, 9,0 ммоль) в МеОН/Н2О (9/3 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч. После охлаждения реакционную смесь нейтрализовали 0,60 г (10,0 ммоль) АсОН и концентрировали. Остаток суспендировали в СН2С12 и очищали на колонке с силикагелем, используя 20% МеОН в СН2С12. Очищенное свободное основание превращали в НС1 соль с получением 46 мг (22%) желтого твердого вещества: 1Н ЯМР (СЭзОЭ) δ 1.49 (8, 3Н), 1.52 (8, 3Н), 2.28 (8, 3Н), 4.64 (8, 1Η), 6.93 (т, 3Н), 7.09 (ΐ, 1Η), 7.34 (т, 2Η), 7.55 (άά, 1Η), 7.65 (ά, 1Η), 7.83 (ά, 1Η), 8.13 (άά, 1Н), 8.77 (8, 1Η), 8.87 (8, 1Η); МС т/ζ (ΜΗ+) 439,2.
Приведенные ниже соединения были получены с использованием способов, описанных выше. В таблице, приведенной ниже, термин «мин» означает минуты. Номера примеров в следующей ниже таблице не соответствуют номерам соединений, на которые ссылаются в предыдущем экспериментальном разделе.
- 24 006107
Таблица
Пример Способ получения Название согласно ИЮПАК МСНР (МН+) ВЭЖХ Время удерживания (мин)
1 И 2-Метил-4-[4-(4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]бут-З-ин-2-ол 396,1 6,88
2 Ж’ 3-[4-(4-Фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил]-(Е)-проп-2-ен-1ол 370,1 6,06
3 Б 6-(Циклобутил-хиназолин-4-ил)- (4-фенокси-фенил)-амин 368,2 8,35
4 Б 6-(Циклопропил-хиназолин-4~ ил )-(4-фенокси-фен ил )-а мин 354,2 7,62
5 И 1 -Метокси-2-метил-4-[4-(4фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил]-бут-3-ин-2-ол 426,1 6,66
6 И 4-[4-(4-Фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил]-2-пиридин-4-илбут-З-ин-2-ол 459,0 6,56
7 И 1 -[4-(4-Фенокси-фениламино)хиназолин-6-илэтинил]циклогексанол 436,1 7,80
8 ж М-Метил-3-[4-(4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]акриламид 397,2 5,81
9 Ж' 3-[4-(4-Бензил-фениламино)хиназолин-6-ил]-(Е)-проп-2-ен-1ол 368,2 6,20
- 25 006107
10 Ж’ Ы,М-Диэтил-3-[6-(3-гидрокси-(Е)пропенил)-хиназолин-4иламино]-бензамид 377,2 4,28
11 И 4-[4-(4-Бензилоксифениламино)-хиназолин-6илэтинил]-1-метил-пиперидин-4ол 465,1 4,88
12 И 4-(4-(1 -Бензолсульфонил-1 Ни ндол-5-ил а м и но)-хи назол и н-6илэтинил]-1-метил-пиперидин-4ол 538,2; 445,0 4,86
13 И 4-[4-(4-Бензил-фениламино)хи назол и н-6-ил этин ил]-1 -метилпиперидин-4-ол 449,2; 356,2 5,11
14 И 1 -Метил-4-[4-(4-феноксифениламино)-хиназолин-6ил этинил ]-пиперидин-4-ол 451,2; 143,2 4,89
15 Б 3-(6-Циклобути л-хи на зол и н-4иламино)-М,Ы-диэтилбензамид 375,3 6,24
16 Б (4-Бензил-фенил)-(6-циклобутилхи назол и н-4-ил )-ам и н 366,3 8,49
17 Б (6-Циклобутил-хиназолин-4-ил)(1 Н-индол-5-ил)-амин 315,3 5,63
18 Б (4-Бензилокси-фенил)-(6циклобутил-хиназолин-4-ил)амин 382,2 7,98
19 Ж' 3-(4-(1 Н-Индол-5-иламино)хиназолин-6-ил]-(Е)-проп-2-ен-1 ол 317,3 3,66
20 Ж 3-[4-(4-Бензилоксифениламино)-хиназолин-6-ил](Е)-проп-2-ен-1-ол 384,3 5,85
- 26 006107
21 И 4-[4-(4-Фенокси-фениламино)хиназолин-6-илэтинил]тетрагидро-п иран-4-ол 438,1 6,34
22 И 4-[4-(1-Бензолсульфонил-1 Ни ндол-5-ил а ми но)-хи назол ин-6ип]-2-метил-бут-3-ин-2-ол 483,2 6,55
23 И 4-(4-(1 Н-Индол-5-иламино)хиназолин-6-ил]-2-метил-бут-3ин-2-ол 343,2 4,61
24 И 4-[4-(4-Бензил-фениламино)хиназопин-6-ил]-2-метил-бут-3ин-2-ол 394,2 7,06
25 В Этиловый эфир 3-[4-(4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]циклобутанкарбоновой кислоты 440,2 7,93/7,83
26 Б (1 -Бензолсульфонил-1 Н-индол5-ил)-(6-циклобутил-хиназолин4-ип)-амин 455,2 7,80
27 И 4-[4-(4-Фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил]-2-пиридин-3-илбут-З-ин-2-ол 459,2 6,64
28 И 4-(4-(1 -Бензолсульфонил-1 Ниндол-5-ил а м и но)-хиназол и н-6ил]-2-лиридин-3-ил-бут-3-ин-2-ол 546,2 6,27
29 Ж1 3-(4-(1-Бензолсульфонил-1 Ниндол-5-иламино)-хиназолин-6ил]-(Е)-проп-2-ен-1-ол 457,2 5,80
30 Ж1 3-(4-(1-Бензил-1 Н-индол-5ил ам и но)-хи назол и н-6-и л ]-(Е)проп-2-ен-1-ол 407,3 5,72
- 27 006107
31 Ж’ 3-[4-(1 -Бензил-1 Н-индазол-5иламино)-хиназолин-6-ил]-(Е)проп-2-ен-1-ол 408,2 5,15
32 И 4-[4-(1 -Бензил-1 Н-индол-5иламино)-хиназолин-6илэтинил]-1 -метил-пиперидин-4ол 488,2 4,84
33 И 4-[4-(4-Бензил-фениламино)хиназолин-6-илэтинил}тетрагидро-пиран-4-ол 525,1 6,11
34 И 4-[4-(1-Бензолсульфонил-1 Ниндол-5-иламино)-хиназолин-6ил этин ил]-тетрагидро-п ира н-4-ол 436,2 6,56
35 А (1-Бензолсульфонил-1 Н-индол5-ил)-[6-(3-имидазол-1-ил-проп1 -инил)-хиназолин-4-ил]-амин 505,2 5,80
36 И 5-Метокси-3,5-диметил-1 -[4-(4фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил]-гекс-1-ин-3-ол 468,3 8,01
37 И 1 -[4-(4-Бенз ил-фени ла м и но)хиназолин-6-ил]-5-метокси-3,5диметил-гекс-1 -ин-3-ол 466,3 8,21
38 И 1 -[4-(1 -Бензолсульфонил-1 Ниндол-5-иламино)-хиназолин-6ил]-5-метокси-3,5-диметил-гекс1-ин-З-ол 555,2 7,55
39 И 4-[4-(4-Бензил~фениламино)хи назол и н-6-ил ]-2-пи р иди н-3-илбут-З-ин-2-ол 457,4 6,79
40 И 4-[4-(4-Бензил-фениламино)хи назол и н-6-ил ]-2-пи р ид и н-4-и лбут-З-ин-2-ол 457,3 6,71
- 28 006107
41 А (1-Бензолсульфонил-1 Н-индол5-ил)-[6-(3-диметиламино-проп1 -и н ил)-хи назол ин-4-ил]-ам и н 482,2 5,16
42 Ж 3-(4-(1 -Бензолсульфонил-1 Ниндол-5-ил а м и но)-хи назол и н-6ил]-(Е)-аллиловый эфир уксусной кислоты 499,2 7,01
43 В Этиловый эфир 3-(4-(1- бензолсульфонил-1 Н-индол-5иламино)-хиназолин-6-ил]циклобутанкарбоновой кислоты 527,2 7,54/7,64
44 И 1 -Метил-4-{4-[1 -(пропан-2сульфонил)-1 Н-индол-5иламино]-хиназолин-6илэтинил}-пиперидин-4-ол 504,3 4,41
45 3 {6-(3-(6-Амино-3-азабицикло[3.1,0]гекс-3ил(1 а,5а,6а))-пропенил]хиназолин-4-ил}-(1 бензолсульфонил-1 Н-индол-5ил)-амин 537,2 4,42
46 И 2-Метил-4-{4-[1 -(пропан-2сульфонил)-1 Н-индол-5ил а м и но]-хи назол ин-6-ил}-бут-3ин-2-ол 449,2 6,11
47 И 4-[4-(4-Бензилоксифениламино)-хиназолин-6-ил]-2метил-бут-З-ин-2-ол 410,3 6,63
48 И Ν, М-Диэтил-3-[6-(3-гидрокси-3метил-бут-1-инил)-хиназолин-4ила м и но]-бенза мид 403,3 5,06
- 29 006107
49 И 4-(4-(1 -Бензолсульфонил-1 Ни ндол-5-и л ами но)-хи назол и н-6ил]-2-пиридин-4-ил-бут-3-ин-2-ол 546,3 6,26
50 Г {3-(4-(1-Бензолсульфонил-1 Ни ндол-5-ил а м и но)-хи назол и н-6ил]-циклобутил}-метанол 485,2 5,97
51 А (1-Бензолсульфонил-1 Н-индол5-ил)-{6-[3-(2-метоксиэтил а м и но)-проп-1 -и н ил ]хи назол и н-4-ил }-а мин 512,2 5,11
52 А (1-Бензолсульфонил-1 Н-индол5-ил)-(6-£3-(2-пиперидин-1 -илэтиламино)-проп-1 -инил]хиназолин-4-ил}-амин 563,2 5,23
53 Д {3-[4-(1-Бензолсульфонил-1 Ниндол-5-иламино)-хиназолин-6ил]-циклобутил}-пиррол идин-1 ил-метанон 552,2 6,45/6,64
54 А (1 -Бензолсульфонил-1 Н-индол- 5-ил)-[6-(3-морфолин-4-ил-лроп- 1 -инил)-хиназолин-4-ил]-амин 524,2 6,45
55 А (1 -Бензолсульфонил-1 Н-индол5-ил)-{6-[3-(1,1 -диоксо-1 &ти ом орфол и н-4-ил )-про п-1инил]-хиназолин-4-ил}-амин 572,2 6,36
56 А (1 -Бензолсульфонил-1 Н-индол5-ил)-[6-(3-метиламино-проп-1и ни л )-хи назол и н-4-ил ]-ам и н 468,2 4,89
57 А (1 -Бензолсульфонил-1 Н-индол5-ил )-{6-[3-(2-морфол и н-4-и лэтиламино)-проп-1 -инил]хи назол и н-4-и л}-а мин 567,2 5,05
- 30 006107
58 А (1-Бензолсульфонил-1Н-индол5-ил)-(6-{3-[3-(4-метилпиперазин-1 -ил)-пропиламино]проп-1-инил}-хиназолин-4-ил)амин 594,2 4,41
59 А (1 -Бензолсульфонил-1 Н-индол5-ил)-[6-(3-пирролидин-1 -илпроп-1-инил)-хиназолин-4-ил]амин 508,3 5,21
60 И 4-[4-(1-Бензил-1 Н-индазол-5иламино)-хиназолин-6ил эти н ил]-тетраги дро-п и ра н-4-ол 476,2 5,55
61 И 4-(4-(1 -Бензил-1 Н-индол-5иламино)-хиназолин-6илэтинил]-тетрагидро-лиран-4-ол 475,2 6,16
62 И 4-(4-(1 -Циклопропилметил-1 Ниндол-5-иламино)-хиназолинилэтинил]-тетрагидро-пиран~4-ол 439,3 5,82
63 И 4-[4-(1-Этансульфонил-1 Ниндол-5-иламино)-хиназолин-6ил эти н ил]-тетрагидро-п и ра н-4-ол 477,2 5,34
64 И 4-(4-(1-Метансулъфонил-1Ниндол-5-иламино)-хиназолин-6ил этинил Ι-тетрагидро-п и ра н-4-ол 463,2 4,99
65 Ж’ Метиловый эфир 3-(4-(1-бензил1 Н-индазол-5-иламино)хиназолин-6-ил]-(Е)-акриловой кислоты 436,2 6,59
66 И 1 -(4-(1 -Бензил-1 Н-индол-5~ иламино)-хиназолин-6илэтинил]-циклогексанол 473,3 7,51
- 31 006107
67 И 1-[4-(1-Бензолсульфонил-1 Ниндол-5-илам ино)-хи назол и н-6илзтинил]-циклогексанол 523,3 7,37
68 И 4-[4-(1 -Бензолсульфонил-1Ниндол-5-иламино)-хиназолин-6ил]-1-метокси-2-метил-бут-3-ин2-ол 513,3 6,37
69 И 4-[4-( 1 -Бензил-1 Н-и ндол-5иламино)-хиназолин-6-ил]-1 метокси-2-метил-бут-3-ин-2-ол 463,3 6,43
70 И 4-[4-(1-Бензил-1 Н-индол-5иламино)-хиназолин-6-ил]-2пиридин-З-ил-бут-З-ин-2-ол 496,2 6,38
71 К 4-[4-(1-Бензолсульфонил-1 Ниндол-5-иламино)-хиназолин-6илэти нил]-пи пер идин-4-ол 524,2 4,78
72 К (1 -Бензолсульфонил-1 Н-индол- 5-ил)-(6-пиперидин-4-илэтинилхиназолин-4-ил)-амин 508,1 5,67
73 К [6-(4-Амино-тетрагидро-пиран-4илэтинил)-хиназолин-4-ил]-(1 бензолсульфонил-1 Н-индол-5ил)-амин 524,3 5,00
74 И 4-[4-(4-Бензилокси- фен илами но)-хиназол и н-6ил эти ни л]-тетрагидро-п ира н-4-ол 452,3 6,26
75 И — — . - -- 4-{4-[3-Метил-4-(пиридин-2илметокси)-фениламино]хиназолин-6-илэтинил}тетрагидро-пиран-4-ол 467,3 5,24
- 32 006107
76 И 1 -Метил-4-{4-[3-метил-4(пиридин-2-илметокси)фенил а м и но]-хи назол и н-6илэтинил}-пиперидин-4-ол 480,3 4,07
77 К 3-[4-(1-Бензолсульфонил-1 Ниндол-5-иламино)-хиназолин-6илэтинил]-пиперидин-3-ол 524,2 5,6
78 И 1 -Циклопропил-3-{4-[1 -(пропан-2сульфонил)-1 Н-индол-5ил а м и но]-хиназол и н-6-ил}-проп2-ин-1-ол 461,1 6,23
79 И 1 -Циклопропил-3-[4-(4-феноксифени ла ми но)-хи назол ин-6-и л]проп-2-ин-1-ол 408,2 7,00
80 И 4-Метил-1 -[4-(4-феноксифен илам и но)-хи назолин-6-ил]пент-1-ин-З-ол 410,3 7,48
81 И 1-(4-(1-Бензолсульфонил-1Ни ндол-5-ил а м и но)-хи назолин-6ил]-4-метил-пент-1 -ин-3-ол 497,2 7,09
82 И 1 -(4-(1 -Бензил-1 Н-индазол-5иламино)-хиназолин-6-ил]-4метил-пент-1 -ин-3-ол 448,3 6,58
83 И 4-Метил-1-(4-(1 -(пропан-2сульфонил)-1 Н-индол-5и лам и но]-хин азол ин-6-ил}-пент1-ин-З-ол 463,2 6,69
84 и 1 -[4-(4-Бензилоксифениламино)-хиназолин-6-ил]-4метил-пент-1 -ин-3-ол 424,2 7,31
- 33 006107
85 И 4-[4-(4-Фенокси-фениламино)хиназолин-6-илэтинил]пиперидин-4-ол 437,2 4,81
86 И 4-{4-(4-(1 -Фенил-этокси)фениламино]-хиназолин-6илэтин ил}-тетра гид ро-пи ра н-4ол 466,2 6,46
87 И 1-(4-(1-Бензил-1 Н-индазол-5и лами но)-хи назоли н-6-ил ]-4,4диметил-пент-1 -ин-3-ол 462,3 7,00
88 и 4,4-Д и метил-1 -[4-(4-фено ксифениламино)-хиназолин-6-ил]пент-1-ин-З-ол 424,2 7,89
89 и 4,4-Диметил-1 -{4-[1 -(пропан-2сульфонил)-1 Н-индол-5и л ами но]-хи назол и н-6-ил}-пе нт1-ин-З-ол 477,2 7,12
90 и 1-(4-(1-Бензолсульфонил-1 Ни ндол-5-илам ино)-хи назолин-6ил]-4,4-диметил-пент-1 -ин-3-ол 511,2 7,51
91 и 1 -[4-(4-Бензилоксифениламино)-хиназолин-6-ил]4,4-диметил-пент-1-ин-3-ол 438,2 7,74
92 и 4,4-Диметил-1-{4-[4-(1 -фенилэтокси)-фениламино]-хиназолин6-ил}-пент-1 -ин-3-ол 452,3 7,95
93 к 3-(4-(1 -Бензил-1 Н-индазол-5ил ам ино)-хиназол ин-6илэтинил]-липеридин-3-ол 475,2 4,42
94 к Н,И-Диэтил-3-[6-(3-гидроксип и перидин-3-и лэтин ил)хиназолин-4-иламино]-бензамид 444,3 3,74
- 34 006107
95 К 3-[4-(4-Фенокси-фен ил а м и но)хи назол и н-6-и л эти н ил]пиперидин-3-ол 437,2 4,97
96 К 3-[4-(4-Бензилоксифениламино)-хиназолин-6илэтинил]-пиперидин-3-ол 451,3 4,94
97 К 3-[4-(3-Хлор-4-феноксифен ил а м и но)-хи назол и н-6илэтинил]-пиперидин-3-ол 471,2 5,38
98 К 3-(4-(4-Бензил-фениламино)хиназолин-6-илэтинил]пиперидин-3-ол 435,2 5,16
99 К 3-(4-(1 Н-Индол-5-иламино)хиназолин-6-илэтинил]пиперидин-3-ол 384,2 3,22
100 И 3-(4-(1 -Бензолсул ьфонил-1 Ни ндол-5-ила м ино)-хиназол и н-6ил]-1-циклобутил-проп-2-ин-1-ол 509,1 7,21
101 И 1 -Циклобутил-3-{4-[1 -(пропан-2сульфонил)-1 Н-индол-5иламино]-хиназолин-6-ил)-проп2-ин-1-ол 475,2 6,81
102 И 3-[4-(3-Хлор-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]-1 циклобутил-проп-2-ин-1 -ОЛ 456,2 8,11
103 и 1 -Циклобутил-3-[4-(3-метил-4фенокси -фениламино)хиназолин-6-ил]-проп-2-ин-1 -ол 436,2 7,95
104 и 3-(4-( 1 -Бензил-1 Н-индазол-5иламино)-хиназол ин-6-ил]-1 циклобутил-проп-2-ин-1 -ол 460,2 6,69
- 35 006107
105 И 1-Циклобутил-3-[4-(4-феноксифенилами но)-хиназол и н-6-ил]проп-2-ин-1-ол 422.2 7,59
106 К 3-[4-(3-Метил-4-феноксифениламино)-хиназол ин-6-ил]-1 пирролидин-2-ил-проп-2-ин-1-ол 451,2 5,26
107 И 3-(4-(1 -Бензолсульфонил-1 Ниндол-5-иламино)-хиназолин-6илэтинил]-1 -метил-пиперидин-3ол 538,2 4,92
108 К 3-[4-(3-Метил-4-феноксифениламино)-хиназолин-6ил эти н ил]-пи ррол и д ин-3-ол 437,2 5,08
109 К 3-(4-(1 -Бензил-1 Н-индол-5иламино)-хиназолин-6-ил]-1лирролидин-2-ил-проп-2-ин-1-ол 474,2 5,00
110 И 5-[4-(4-Бензил-фениламино)хиназолин-6-илэтинил]-4,4д и мети л-о ксазол и ди н-2-он 449,2 7,03
111 И 4,4-Диметил-5-[4-(3-метил-4фенокси-фениламино)хиназолин-6-илэтинил]оксазолидин-2-он 465,2 7,17
112 И 5-[4-(3-Хлор-4-феноксифен ил ам ино)-хи назол ин-6илэти н ил]-4,4-диметилоксазолидин-2-он 485,1 7,34
113 И 5-(4-(1 -Бензил-1 Н-индазол-5иламино)-хиназолин-6ил этинил ]-4,4-диметилоксазолидин-2-он 489,2 6,00
- 36 006107
114 И 5-(4-(1 -Бензил-1 Н-индол-5иламино)-хиназолин-6ил эти н ил]-4,4-Д и метилоксазолидин-2-он 488,2 6,58
115 И 5-(4-(1 -Бензолсульфонил-1 Ни ндол-5-и л ами но)-хи назол ин-6илэтинил]-4,4-диметилоксазолидин-2-он 538,1 6,21
116 К 3-[4-(3-Хлор-4-феноксифениламино)-хиназолин-6илэтинил]-пирролидин-3-ол 457,1 5,27
117 К 3-(4-(1 -Бензил-1 Н-индазол-5ила м и но)-хи назол и н-6илэтинил]-пирролидин-3-ол 461,2 4,31
118 К Зф4-(1-(Пропан-2-сульфонил)- 1 Н-индол-5-иламино]-хиназолин- 6-илэтинил}-пирролидин-3-ол 476,1 4,35
119 К 3-[4-(3-Бензилоксифениламино)-хиназолин-6илэтинил]-пирролидин-3-ол 437,2 4,85
120 К 3-[4-(3-Фенокси~фениламино)хиназолин-6-илэтинил]пи ррол иди н-З-ол 423,2 4,87
121 К 3-(4-(1 -Бензил-1 Н-индол-5иламино)-хиназолин-6илэтинил]-пирролидин-3-ол 460,0 4,81
123 К 3-(4-(1-Бензолсульфонил-1 Ниндол-5-иламино)-хиназолин-6илэти ни л ]-п и ррол иди н-З-ол 510,2 4,82
124 К 3-(4-(1 -Бензил-1 Н-индол-5иламино)-хиназолин-6илэтинил]-пиперидин-3-ол 474,2 4,92
- 37 006107
125 К 3-{4-[3-Метил-4-(пи р ид и н-2илметокси)-фениламино]хиназолин-6-илэтинил}пиперидин-3-ол 466,2 4,14
126 К 3-(4-(1 -(Пропан-2-сул ьфонил)- 1 Н-индол-5-иламино]-хиназолин- 6-ил эти нил}-п иперид ин-3-ол 490,1 4,46
127 К 3-[4-(4-Фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил]-1-пирролидин-2ил-проп-2-ин-1-ол 437,2 5,08
128 К 3-(4-(1-Бензил-1 Н-индазол-5иламино)-хиназолин-6~ил]-1 пирролидин-2-ил-проп-2-ин-1 -ол 475,2 4,45
129 К 3-(4-(1 -(Пропан-2-сульфонил )- 1 Н-индол-5-иламино]-хиназопин6-ил}-1-пирролидин-2-ил-проп-2ин-1-о л 490,2 4,52
130 К 3-[4-(4-Бензилоксифениламино)-хиназолин-6-ил]-1пирролидин-2-ил-проп-2-ин-1 -ол 451,2 4,99
131 К 3-(4-(1-Бензолсульфонил-1 Ниндол-5-иламино)-хиназолин-6ил]-1 -п иррол ид и н-2-ил-п ро п-2ин-1-ол 524,2 4,94
132 П 4-Амино-1 -[4-(3-хлор-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил}-4метил-пент-1 -ин-3-ол 459,1 5,41
133 К 3-[4-(3-Фтор-4-феноксифен ил а м и но)-хи назол и н-6илэтинил]-пиперидин-3-ол 455,2 5,19
- 38 006107
134 К 3-[4-(4-Фенокси-3-трифторметилфениламино)'хи назол и н-6илэтинил]-пиперидин-3-ол 505,1 5,61
135 К 4-Амино-1-[4-(1бензолсульфонил’1 Н-индол-5иламино)-хиназолин-6-ил]-пент1-ин-З-ол 498,1 4,82
136 К 3-{4-[4-(3-Метокси-фенокси)-3мети л-фен ила м и но]-хиназол и н6-илэтинил}-пиперидин-3-ол 481,2 5,15
137 К 3-[4-(3-Метил-4-м-толилоксифениламино)-хиназолин-6илэтинил]-пиперидин-3-ол 465,1 5,56
138 К 3-{4-[4-(2-Метокси-фенокси)-3мети л-фе нилами но]-хи назол ин6-илэтинилфпиперидин-З-ол 481,1 4,94
139 К 3-[4-(3-Метил-4-о-толилоксифениламино)-хиназолин-6илэтинил]-пиперидин-3-ол 465,2 5,50
140 М 3-{2-[4-(3’Метил-4-феноксифенил а м и но)-хи назол и н-6-ил]этил}-пиперидин-3-ол 455,2 4,93
141 К 3-{4-[3-Хлор-4-(пиридин-2илметокси)-фениламино]хиназолин-6-илэтинил}пилеридин-3-ол 486,0 4,38
142 К 3-[4-(5-Метил-6-феноксипиридин-3-иламино)-хиназолин6-илэтинил]-пиперидин-3-ол 452,0 4,70
143 М 3-{2-[4-(4~Бензил-фениламино)хиназолин-6-ил]-этил}~ пиперидин-3-ол 439,2 4,81
- 39 006107
144 И 5-[4-(3-Метокси-4-феноксифениламино)-хиназолин-6и лэти н ил ]-4,4-д иметилоксазолидин-2-он 481,2 6,64
145 И 1 -Метил-3-[4-(3-метил-4фенокси-фениламино)хиназолин-6-илэтинил]пиперидин-3-ол 465,2 5,34
146 М 3-{2-[4-(1 Н-Индол-5-иламино)хиназолин-6-ил]-этил}пиперидин-3-ол 388,3 2,86
147 И 3-[4-(3-Метокси-4-феноксифениламино)-хиназолин-6илэтинил]-1-метил-пиперидин-3ол 481,1 4,96
148 И 3-[4-(3-Хлор-4-феноксифениламино)-хиназолин-6илэтинил]-1 -метил-п и перидин-3ол 485,1 5,48
149 К Энд о-а-3-[4-(3-Хл ορ-4-фе ноксифениламино)-хиназолин-6илэтинил]-8-аза- бици кло[3.2.1 ]октан-3-ол 497,1 5,47
150 к Эндо-а-3-[4-(3-Метокси-4фенокси-фениламино)хиназолин-6-илэтинил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ол 493,2 4,95
151 к Эндо-а-3-[4-(3-Метил-4-феноксифенила ми но)-хи назол и н-6илэтинил]-8-аза- би ци кло[3.2.1 ]октан-3-ол 477,2 5,29
- 40 006107
152 К Экзо-р-3-[4-(3-Хлор-4-феноксифенила м ино)-хи назолин-билэтинилув-аза- би ци кло[3.2.1 ]окта н-3-ол 497,1 5,35
153 К Экзо-р-3-[4-(3-Метокси-4фенокси-фениламино)хиназолин-6-илэтинил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ол 493,2 4,86
154 К Экзо-р-3-[4-(3-Метил-4-феноксифениламино)-хиназолин-6илэтинил]-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ол 477,2 5,21
155 К Экзо-р-3-[4-(4-Феноксифениламино)-хиназолин-6илэтинил]-8-азаби ци кло[3.2.1 ]октан-3-ол 463,2 4,96
156 К (-)-3-[4-(3-Метил-4-феноксифениламино)-хиназолин-6илэтинил]-пиперидин-3-ол 451,2 5,22
157 К (+)-3-[4-(3-Метил-4-феноксифениламино)-хиназолин-6илэтинил]-пиперидин-3-ол 451,2 5,22
158 К Эндо-а-3-[4-(4-Феноксифениламино)-хиназолин-6илэтинил]-8-азаби ци кл о[3.2.1 ]окта н-3-ол 463,2 5,02
159 К 4-[4-(3-Метокси-4-феноксифенилам ино)-хи назол и н-6илэтинил]-пиперидин-4-ол 467,2 4,77
160 К 4-[4-(3-Хлор-4-феноксифе ни л а м и но)-хи назол ин-6илэтинил]-пиперидин-4-ол 471,1 5,26
- 41 006107
161 К 4-[4-(3-Метил-4-феноксифен ила м ино)-хи назол и н-6илэти н и л]-п ипер ид ин-4-ол 451,2 5,09
162 И 4-[4-( 1 -Бензолсульфонил-1 Ни ндол-5-ил ам и но)-хи назоли н-7 илэтинил]-тетрагидро-пиран-4-ол 525,1 6,02
163 И 4-[4-(4-Фенокси-фе ниламино)хиназолин-7-илэтинил]тетрагидро-пиран-4-ол 438,1 6,25
164 К 1 -(3-Аза-бицикло[3.1,0]гекс-6ил (1 а, 5а, 6а))-3-[4-(3-метокси-4фенокси-фенипамино)хиназолин-6-ил]-проп-2-ин-1-ол 479,1 5,73
165 К 1-(3-Аза-бицикло[3.1.0]гекс-6и л (1 а,5а,6а))-3-[4-(3-метил-4фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил]-проп-2-ин-1 -ол 463,1 5,16
166 К 1-(3-Аза-бицикло[3.1.0]гекс-6ил(1а,5а,6а))-3-[4-(4-фенОКСифениламино)-хиназолин-6-ил]проп-2-ин-1-ол 449,0 4,89
167 К 3-[4-(4-Фенокси-фениламино)хиназолин-7-илэтинил]пиперидин-3-ол 437,2 5,09
168 К 3-[4-(3-Метокси-4-феноксифениламино)-хиназолин-7илэтинил]-пиперидин-3-ол 467,2 4,97
169 К 3-{4-(3-Хлор-4-феноксифениламино)-хиназолин-7илэтинил]~пиперидин-3-ол 471,1 5,48
- 42 006107
170 К 3-[4-(3-Метил-4-фено ксифениламино)-хиназолин-7илэтинил]-пиперидин-3-ол 451,2 5,35
171 Π 4-Амино-1 -[4-(3-метокси-4фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил]-4-метил-пент-1 ин-3-ол 455,2 4,91
172 Π 4-Амино-4-метил-1-[4-(3-метил- 4-фенокси-фениламино)- хиназолин-6-ил]-пент-1 -ин-3-ол 439,2 5,26
173 К 3-[4-(3-Этинил-фениламино)хи назоли н-6-и лэти ни л]пиперидин-3-ол 369,2 4,11
174 К 3-[4-(3-Хлор-4-фторфениламино)-хиназолин-6илэтинил]-пиперидин-3-ол 397,1 4,43
175 К [6-(4-Амино-тетрагидро-пиран-4илэтинил)-хиназолин-4-ил]-(3метил-4-фенокси-фенил)-амин 451,2 5,43
176 к [6-(4-Амино-тетрагидро-пиран-4илэтинил)-хиназолин-4-ил]-(4фенокси-фенил)-а мин 437,2 5,15
177 к [6-(4-Амино-тетрагидро-пиран-4илэтинил)-хиназолин-4-ил]-(3метокси-4-фенокси-фенил)-амин 467,2 5,00
178 к (3-Метокси-4-фенокси-фенил)-(6пиперидин-2-илэтинилхиназолин-4-ил)-амин 451,0 5,25
179 к (3-Метил-4-фенокси-фенил)-(6пиперидин-2-илэтинилхиназолин-4-ил)-амин 435,0 5,71
- 43 006107
180 К (4-Фенокси-фенил)-(6пиперидин-2-и лэти н илхиназолин-4-ил)-амин 421,2 5,32
181 К (З-Хл ор-4-фено кси-фен ил)-(6пиперидин-2-илэтинилхиназолин-4-ил)-амин 455,0 5,84
182 К 3-[4-(4-Фе нокси-фен ила м и но)хиназолин-6-ил]-1 -пиперидин-2ил-проп-2-ин-1-ол 451,2 5,16
183 К 3-[4-(3-Метил-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-илр1пиперидин-2-ил-проп-2-ин-1 -ол 465,2 5,44
184 К 3-[4-(3-Хлор-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]-1пиперидин-2-ил-прол-2-ин-1 -ол 485,1 5,58
185 к 3-[4-(3-Метокси-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]-1п и пер идин-2-и л-проп-2-и н-1 -ол 481,2 5,05
186 к (4-Фенокси-фенил)-(6пиперидин-3-илэтинилхиназолин-4-ил)-амин 421,2 5,27
187 к (3-Метокси-4-фенокси-фенил)-(6пилеридин-3-илэтинилхиназолин-4-ил)-амин 451,2 5,21
188 к (3-Хлор-4-фенокси-фенил)-(6п и перидин-3-и лэтинилхиназолин-4-ил)-амин 455,0 5,79
189 к 3-[4-(4-Фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил]-1-пиперидин-3ил-проп-2-ин-1-ол 451,0 5,00
- 44 006107
190 К 3-[4-(3-Метил-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]-1пиперидин-3-ил-проп-2-ин-1 -ол 465,0 5,26
191 К 3-[4-(3-Метокси-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]-1 пиперидин-3-ил-проп-2-ин-1 -ол 481,0 4,86
192 К 3-[4-(3-Хлор-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ип]-1 пиперидин-3-ил-проп-2-ин-1 -ол 485,0 5,34
193 И 1 -Метил-4-[4-(3-метил-4фенокси-фенилам и но)хиназолин-6-илэтинил]пиперидин-4-ол 465,0 5,18
194 И 4-[4-(3-Хлор-4-феноксифениламино)-хиназолин-6илэтинил]-1 -метил-пиперидин-4ол 485,0 5,34
195 И 4-[4-(3-Метокси-4-феноксифениламино)-хиназолин-6илэтинил]-1-метил-пиперидин-4ол 481,0 4,81
196 И Ы,Ы-Диэтил-3-[6-(4-гидрокситетрагидро-пиран-4-илэтинил)хиназолин-4-иламино]-бензамид 445,3 4,66
197 А (3-{3-[4-(1-Бензолсульфонил-1 Ниндол-5-иламино)-хиназолин-6ил]-проп-2-инил}-3-азабици кло[3.1,0]гекс-6-ил)-метанол 550,3 5,38
198 И 4-{4-[1-(Пропан-2-сульфонил)- 1 Н-индол-5-иламино]-хиназолин- 6-илэтинил)-тетрагидро-пиран-4- ол 491,2 5,66
- 45 006107
199 И 4-(4-(1 Н-Индол-5-иламино)хйназолин-6-илэтинил]тетрагидро-пиран-4-ол 385,2 4,22
200 А 1 -Метил-3-[4-(4-феноксифениламино)-хиназолин-6илэтинил]-пиперидин-3-ол 451,3 5,04
201 К 3-[4-(3-Хлор-4-феноксифенила мино)-хиназолин-6-ил]-1 пирролидин-2-ил-проп-2-ин-1-ол 471,0 5,40
202 И 1 -[4-(1-Бензолсульфонил-1 Ни ндол-5-ила м ино)-хи н азол ин-6ил]-пент-1 -ин-3-ол 430,1 7,57
203 И 1 -{4-[1 -(Пропан-2-сульфонил)- 1 Н-индол-5-иламино]-хиназолин- 6-ил}-пент-1 -ин-3-ол 449,2 6,28
204 И 1 -[4-(3-Хлор-4-феноксифе ниламино)-хиназол ин-6-и л(пент-1-ин-З-ол 430,1 7,57
205 И 1 -[4-(3-Метил-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]пент-1-ин-З-ол 410,2 7,39
206 И 1 -[4-(1 -Бензил-1 Н-индазол-5иламино)-хиназолин-6-ил]-пент1-ин-З-ол 434,2 6,16
207 И 1 -[4-(4-Фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил]-пент-1 -ин-3-ол 396,2 7,04
208 и 3-{4-[4-(3-Фтор-фенокси )-3метил-фени ла ми но]-хи назолин6-илэтини л}-п ипериди н-3-ол 469,1 5,32
209 к 3-{4-{4-(4-Метокси-фенокси)-3метил-фени ла ми но]-хи назолин6-илэтинил}-пиперидин-3-ол 481,2 5,10
- 46 006107
210 К 4-Амино-1-[4-(3-метил-4фенокси-фениламино)хиназол и н-6-ил]-пент-1 -и н-3-ол 425,2 5,13
211 К 4-Амино-1 -[4-(4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]пент-1-ин-З-ол 410,3 4,86
212 К 4-Амино-1 -[4-(3-хлор-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]пент-1-ин-З-ол 445,2 5,27
213 к 4-Амино-1 -{4-[1 -(пропан-2сульфонил)-1 Н-индол-5ила м и но]-хиназол ин-6-ил}-пент1-ин-З-ол 464,1 4,37
214 к 4-Амино-1 -{4-[4-(3-фторфенокси)-3-метил-фениламино]хиназоли н-6-и л}-пент-1 -и н-3-ол 443,2 5,25
215 к 3-{4-[4-(4-Фтор-фенокси)-3метил-фениламино]-хиназолин6-ил эти нил }-пи лериди н-3-ол 469,2 5,28
216 к 3-{4-[4-(2-Фтор-фенокси)-3метил-фениламино]-хиназолин6-илэтинил]-пиперидин-3-ол 469,2 5,22
217 к 3-[4-(3-Метокси-4-феноксифениламино)-хиназолин-6илэтинил]-пиперидин-3-ол 467,2 4,85
218 к 3-{4-[1-(3-Фтор-бензил)-1Ниндазол-5-иламино]-хиназолин6-илэтинил}-пиперидин-3-ол 493,2 4,23
219 к 3-{4-[1 -(З-Метокси-бензи л)-1Ниндазол-5-иламино]-хиназолин- 6-ил эти нил}-п и пери дин-3-ол 505,11 4,41
- 47 006107
220 К 3-(4-(1 -(3-Метил-бензил)-1 Ниндазол-5-иламино]-хиназолин6-илэтинил}-пиперидин-3-ол 489,2 4,70
221 К 3-(4-(1 -(2-Фтор-бензил)-1 Ниндазол-5-1лламино]-хиназолин6-илэтинил}-пиперидин-3-ол 493,2 4,47
222 К 2-Хлор-М,Ы-диэтил-4-[6-(3гидрокси-пиперидин-3илэтинил)-хиназолин~4иламино]-бензамид 478,2 4,08
223 К 3-(4-( З-Бром-4-фено ксифениламино)-хиназолин-6илэтинил]-пиперидин-3-ол 516,0 5,41
224 К 3-(4-(3,5-Дихлор-4-феноксифениламино)-хиназолин-6илэтинил]-пиперидин-3-ол 506,1 5,64
225 К 3-[4-(3-Метил-4фенилсульфанил-фенилам и но)хиназолин-б-илэтинил]пиперидин-3-ол 467,2 5,64
226 К 3-[4-(3-Метокси-4-фенокси- фениламино)-хиназолин-6илэтинил]-пирролидин-3-ол 453,2 4,76
227 К 4-Амино-1 -[4-(3-метокси-4фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил]-лент-1-ин-3-ол 441,2 4,78
228 К 1 -[4-(3-Метокси-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]пент-1-ин-З-ол 426,2 6,83
229 К 3-[4-(4-Бензолсульфонил-3метил-фениламино)-хиназолин6-илэтинил]-пиперидин-3-ол 483,1 4,08
- 48 006107
230 К 3-[4-(4-Бензолсульфонилфениламино)-хиназолин-6ил эти н и л]-пи периди н-3-ол 485,1 4,49
231 К 3-[4-(4-Бензол сульфи н илфениламино)-хиназолин-6илэтинил]-пиперидин-3-ол 469,1 3,89
232 К 3-[4-(4-Бензолсульфонил-3метил-фениламино)-хиназолин6-илэтинил]-пиперидин-3-ол 499,1 4,65
233 К 3-[4-(4-Циклопентилокси-3метил-фениламино)-хиназолин6-илэтинил]-пиперидин-3-ол 443,2 5,30
234 к 3-[4-(4-Циклобутокси-3-метилфе нила мино)-хи назол ин-6ил эти нил]-п иперидин-3-ол 429,2 4,97
235 к 5-[6-(3-Гидрокси-пиперидин-3ил эти нил)-хиназол и н-4иламино]-2-феноксибензонитрил 462,2 4,86
236 к 3-[4-(4-Циклогексилокси-3-метилфениламино)-хиназолин-6илэти н ил]-п и периди н-3-ол 457,3 5,62
237 к 3-[4-(4-4>енила ми нофен илами но)-хи назол и н-6илэтинил]-пиперидин-3-ол 436,2 4,58
238 к 3-(4-(3-Фенил-1 Н-индазол-6и ла м и но)-хиназоли н-6илэтинил]-пиперидин-3-ол 461,2 3,86
239 и 4-[4-(3-Метил-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]-2метил-бут-З-ин-2-ол 410,2 7,22
- 49 006107
240 И 4-(4-( З-Хлор-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]-2метил-бут-З-ин-2-ол 430,1 7,39
241 И 4-[4-(3-Метокси-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]-2метил-бут-З-ин-2-ол 426,2 6,67
242 И (6-(3-Метил-бут-1-инил)хи назоли н-4-ип]-(3-м етил-4фенокси-фенил)-амин 394,2 9,08
243 И (3-Метокси-4-фенокси-фенил)-[6(3-мети л-бут-1 -и н ил )-хиназол и н4-ил]-амин 410,2 8,47
244 И (З-Хлор-4-фенокси-фен ил )-(6-(3метил-бут-1 -и ни л)-хиназоли н-4ил]-амин 414,1 9,21
245 К 3-[4-(4-Бензил-3-метилфениламино)-хиназолин-6и лэтин и л]-п ипериди н-3-ол 449,2 5,37
246 К [6-(3-Амино-3-метил-бут-1 -инил)хиназолин-4-ил]-(3-метил-4фенокси-фенил)-амин 395,2 5,13
247 К [6-(3-Амино-3-мети л-бут-1 -ин и л)хиназол ин-4-ил]-(4-фено ксифенил)-амин 409,2 5,45
248 К [6-(3-Ам ино-3-мети л-бут-1 -и ни л)хиназолин-4-ил]-(3-метокси-4фенокси-фенил)-амин 425,2 5,04
249 К (6-(3-Амино-3-метил-бут-1-инил)хиназолин-4-ил]-(3-хлор-4фенокси-фен ил )-ам и н 429,1 5,56
- 50 006107
250 К [6-(3-Амино-проп-1 -инил)хи назолин-4-ил]-(4-феноксифенил)-амин 367,2 4,78
251 К [6-(3-Ам и но-про п-1 -и н и л)хи назоли н-4-ил]-(3-метил-4фенокси-фенил)-амин 381,2 5,09
252 К [6-(3-Амино-проп-1-инил)хин азол и н-4-ил]-(3-мето кси-4фенокси-фенил)-амин 397,2 4,72
253 К [6-(3-Амино-проп-1-инил)хиназолин-4-ил]-(3-хлор-4фенокси-фенил)-амин 401,1 5,28
254 к [6-(3-Метиламино-проп-1 -инил)хиназолин-4-ил]-(4-феноксифенил)-амин 381,2 5,05
255 к [6-(3-Метиламино-проп-1 -инил)хиназолин-4-ил]-(3-метил-4фенокси-фенил)-амин 395,2 5,32
256 к (3-Метокси-4-фенокси-фенил)-[6(З-метиламино-проп-1 -инил)хи назоли н-4-ил]-ами н 411,2 4,87
257 к (3-Хлор-4-фенокси-фенил)-[6-(3метиламино-проп-1-инил)хиназолин-4-ил]-амин 415,1 5,45
258 А [6-(3-Д и метилами но-проп-1 и н ил)-хиназолин-4-ил]-(3-метил4-фенокси-фенил)-амин 409,3 5,94
259 К 3-[4-(3-Этил-4-феноксифениламино)-хиназол и н-6ил этини л]-п и периди н-З-ол 465,2 5,54
- 51 006107
260 К 3-[4-(3-Метил-4-п-толилоксифениламино)-хиназолин-6илэтинил]-пиперидин-3-ол 465,2 5,52
261 К 3-[4-(3-Г идрокси-4-феноксифе нилам и но)-хиназол ин-6илэтинил]-пиперидин-3-ол 453,1 4,34
262 К 2-Амино-4-[4-(3-метил-4фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил]-бут-3-ин-1-ол 411,2 4,95
263 К 2-Амино-4-[4-(3-метокСИ-4фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил]-бут-3-ин-1-ол 427,1 4,60
264 К 3-[4-(3-Этокси-4-феноксифениламино)-хиназолин-6илэтинил]-пиперидин-3-ол 481,1 5,59
265 К 3-[4-(3-Изопропокси-4-феноксифениламино)-хиназолин-6илэтинил]-липеридин-3-ол 495,2 5,40
266 к 3-[4-(2-Фтор-4-феноксифе нилами но)-хи назоли н-6илэтинил]-пиперидин-3-ол 455,2 4.9
267 к 3-[4-(4-Фтор-2-феноксифенилам ино)-хиназоли н-6илэтинил]-пиперидин-3-ол 455,2 4,61
268 к 3-[4-(4-Пиридин-2-илметилфениламино)-хиназолин-6илэтинил]-пиперидин-3-ол 436,2 3,59
269 к 2-Амино-1 -[4-(3-метил-4фенокси-фениламино)хиназолин-6-илэтинил]циклогексанол 465,1 5,45
- 52 006107
270 К 2-Амино-1 -[4-(3-метокси-4фенокси-фениламино)хиназолин-6-илэтинил]циклогексанол 481,2 5,10
271 К 1 -Метиламино-4-[4-(3-метил-4фенокси-фенипамино)хи назол ин-6-ил]-бут-3-ин-2-ол 425,2 5,08
272 К 4-[4-(3-Метокси-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]-1 метиламино-бут-З-ин-2-ол 441,2 4,76
273 А’ (З-Метил-4-фенокси-фенил )-[6(З-пилеразин-1 -ил-проп-1 -инил)хиназолин-4-ил]-амин 450,0 5,25
274 А (3-Метил-4-фенокси-фенил)-[6(З-пирролидин-1 -ил-проп-1 инип)-хиназолин-4-ил]-амин 435,0 5,95
275 А’ (3-Метокси-4-фенокси-фенил)-[6(З-пиперазин-1 -ил-проп-1 -инил)хиназолин-4-ил]-амин 466,3 4,95
276 И 3-[4-(3-Метил-4-феноксифениламино)-хиназолин-6илэтинил]-1-азабицикпо[2.2.2]октан-3-ол 477,2 5,31
277 К 3-{4-[4-(2г6-Дифтор-фенокси)-3метил-фениламино]-хиназолин6-илэтинил}-пиперидин-3-ол 487,0 5,22
278 А’ {6-[3-(6-Амино-3-азабицикло[3.1,0]гекс-3ил(1 α, 5α,6α))-προπ-1-инил]хиназолин-4-ил}-(3-метил-4фенокси-фенил)-амин 462,3 5,38
- 53 006107
279 А (3-Метил-4-фенокси-фенил)-[6(3-морфолин-4-ил-проп-1 -инил)хиназолин-4-ил]-амин 451,0 7,27
280 А (3-{3-[4-(3-Метил-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]проп-2-инил}-3-азабицикло[3.1,0]гекс-6- ил(1 сс,5а,6а))-метанол 477,3 5,70
281 А’ (3-Метил-4-фенокси-фенил)-{6[3-(2-метил-пиперазин-1 -ил)проп-1 -инил]-хиназолин-4-ил}амин 464,1 5,49
282 А’ {6-(3-(2,6-Диметил-пиперазин-1 ил)-проп-1 -инил]-хиназолин-4ил}-(3-метил-4-фенокси-фенил)амин 478,3 5,57
283 А (3-Метил-4-фенокси-фенил)-{6(3-(4-метил-пиперазин-1-ил)проп-1 -инил]-хиназолин-4-ил}амин 464,0 5,60
284 А 1 -{3-[4-(3-Метил-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]проп-2-инил}-липеридин-4-ол 465,0 5,45
285 А 1 -{3-[4-(3-Метил-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]проп-2-инил}-пирролидин-3-ол 451,3 5,38
286 Л (3-Метил-4-фенокси-фенил)-[6(1-метил-пиперидин-Зилэтинил)-хиназолин-4-ил]-амин 449,5 5,86
- 54 006107
287 А (1 -{3-[4-(3-Метил-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]проп-2-инил}-пирролидин-2-ил)метанол 465,3 5,51
288 А (1 -{3-[4-(3-Метил-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]проп-2-инил}-пиперидин-2-ил)метанол 479,1 5,58
289 А (1 -{3-[4-(3-Метил-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]проп-2-инил}-пиперидин-3-ип)метанол 478,9 5,59
290 А 2-(Метил-(3-[4-(3-метил-4фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил1-проп-2-инил}амино)-этанол 439,1 5,45
291 А' 3-Метил-2-{3-[4-(3-метил-4фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил]-проп-2иниламино}-бутан-1-ол 467,4 5,72
292 А (3-Метил-4-фенокси-фенил)-[6(2-пиперидин-З-ил-этал)хиназолин~4-ил]-амин 439,3 5,33
293 А 4-[4-(3-Метил-4-феноксифениламино)-хиназолин-6илэтинил]-тетрагидро-пиран-4-ол 452,1 6,76
294 А 4-(4-( З-Хлор-4-феноксифениламино)-хиназолин-6илэтинил]-тетрагидро-пиран-4-ол 471,9 6,94
295 Л 4-[4-(3-Метокси-4-фенокси- фениламино)-хиназолин-6илэтинил]-тетрагидро-пиран-4-ол 467,9 6,23
- 55 006107
296 А 4-Метил-2-[3-[4-(3-метил-4фенокси-фен илам и но)хиназолин-6-ил]-проп-2иниламино}-пентан-1-ол 481,0 5,99
297 А' 3-{3-[4-(3-Метил-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]проп-2-иниламино}-пропан-1,2диол 495,0 4,94
298 А Метиловый эфир 1-{3-[4-(3метил-4-фенокси-фениламино)хи назол ин-6-и л]-п ро π-2-и ни л}пирролидин-2-карбоновой кислоты 493,3 7,90
299 Л (3-Метил-4-фенокси-фенил)-[6- (1 -проп ил-п иперидин-3илэтинил)-хи назолин-4-ил]-ам и н 477,1 6,24
300 А’ {6-[3-(4-Амино-пиперидин-1 -ил)проп-1-инил]-хиназолин-4-ил}-(3·мети л-4-фе нокси-фенил)-а мин 464,3 5,10
301 Л’ {6-[1 -(2-Ам и но-этил)-п и перидин3-и лэтини л]-хи назоли н-4-ил}-(3мети л-4-фенокси-фени л)-ам и н 478,1 5,84
302 А Метиловый эфир метокси-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]προπ-2-и н ил}-пирролидин-2карбо новой кислоты 509,0 7,37
303 А (1-{3-[4-(3-Метил-4-феноксифенилам и но)-хи назоли н-6-и л]п ροπ-2-ини л}-пипери ди н-4-ил)метанол 479,3 5,40
- 56 006107
304 А (1 -{3-[4-(3-Метокси-4-феноксифе ни ламино)-хи назоли н-6-ил]проп-2-инил}-пиперидин-4-ил)метанол 495,3 4,99
305 А {6-[3'(4,4-Диметокси-пиперидин1-ил)-проп-1-инил]-хиназолин-4илНЗ-метил-4-фенокси-фенил)амин 509,2 7,33
306 А {6-[3-(3-Диметиламинопирролидин-1-ил)-проп-1-инил]хиназолин-4-ил}-(3-метил-4фенокси-фенил)-амин 478,3 5,85
307 А 2-(1 -{3-[4-(3-Метил-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]προπ-2-и нил}-пи периди н-4-ил)этанол 493,1 5,50
308 Л’ {6-[1-(2*Амино-пропил)пиперидин-3-илэтинил]хиназол ин-4-ил}-(3-метил-4фенокси-фенил)-амин 492,4 6,28
309 Л 2-{3-(4-(3-Метил-4-феноксифениламино)-хиназолин-6илэтинил]-пиперидин-1-ил}этанол 479,3 5,66
310 К 3-[4-(4-Бром-2-фторфениламино)-хиназолин-6илэтинил]-пиперидин-3-ол 442,9; 440,9 4,26
311 К 3-[4-(4-Бром-2,6-дифторфенипамино)-хиназолин-6илэтинил]-пиперидин-3-ол 460,9; 459,1 4,24
- 57 006107
312 Л {6-[1 -(2-Метокси-этил)пиперидин-3-илэтинил]хиназолин-4-ил}-(3-метил-4фенокси-фенил)-амин 493,1 6,05
314 К 6-Г идроксиметил-3-[4-(3-метил- 4-фенокси-фениламино)хиназолин-6-илэтинил]пиперидин-3-ол 424,2 8,64
315 А' {6-[3-(2,5-Диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-проп-1инил]-хиназолин-4-ил}-(3метокси-4-фенокси-фенил )-амин 478,2 4,92
316 А {6-[3-(6-Диметиламино-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3ил(1а,5а,6а))-проп-1-инил]хиназолин-4-ил}-(3-метокси-4фенокси-фенил)-амин 506,1 5,28
317 К Амид 5-гидрокси-5-[4-(3-метил-4фенокси-фениламино)хиназолин-6-илэтинил]пиперидин-2-карбоновой кислоты 494,0 5,11
318 А 2-(4-{3-[4-(3-Метил-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]проп-2-инил)-пи перазин-1 -ил)этанол 494,4 5,17
319 А 2-(4-{3-[4-(3-Метокси-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]проп-2-инил}-пиперазин-1-ил)этанол 510,1 4,89
- 58 006107
320 К 3- Гидроксиметил-4-[4-(3-метил- 4- фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил этинил]пиперидин-4-ол 481,0 4,94
321 К 3-Г идроксиметил-4-[4-(3м ето кси-4-феноксифен ила ми но)-хиназолин-6ил эти н ил]-пипер иди н-4-ол 497,0 4,63
322 А 1 -{3-[4-(3-Метил-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]п ροπ-2-ин ил}-ли перид ин-4-он 463,1 7,17
323 К (3-Метил-4-фенокси-фенил)-[6(З-тиоморфолин-4-и л-про п-1инил)-хиназолин-4-ил]-амин 467,3 8,06
324 К 5-Г идроксиметил-3-[4-(3-метил4-фенокси-фениламино)хиназол и н-6-илэти нил]пирролидин-3-оп 466,9 5,04
325 К 5-Г идроксиметил-3-[4-(3метокси-4-феноксифениламино)-хиназолин-6и лэти нил]-п ирролиди н-З-ол 482,9 4,72
326 А Оксим 1-{3-[4-(3-метил-4- фенокси-фен ил ам ино)хиназолин-6-ил]-проп-2-инил}пиперидин-4-она 478,3 6,43
327 К 2-Г ид рокси мети л-3~[4~(3-метил4-фенокси-фениламино)хиназолин-6-илэтинил]тетрагидро-пиран-3-ол 482,0 6,13
- 59 006107
328 А Этиловый эфир 4-{3-[4-(3-метил4-фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил]-проп-2-инил}пиперазин-1-карбоновой кислоты 522,1 7,78
329 А Этиловый эфир 4-{3-[4-(3- метокси-4-феноксифени ламино)-хи назол и н-6-ил]проп-2-инил}-пиперазин-1карбоновой кислоты 538,3 7,16
330 К Амид 4-гидрокси-4-[4-(3-метокси4-фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил этинил ]пиррол идин-2-карбоновой кислоты 496,1 4,70
331 К Амид 4-[4-(3-хлор-4-феноксифениламино)-хиназолин-6и лэтин ил]-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты 500,2 5,21
332 К Амид 4-гидрокси-4-[4-(3-метил-4фенокси-фениламино)хиназолин-6-илэтинил]пирролидин-2-карбоновой КИСЛОТЫ 480,3 5,03
333 А Ы-{3-[4-(3-Метил-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]проп-2-инил}-метансульфонамид 459,0 6,85
334 А 1 -(4-{3-[4-(3-Метил-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]проп-2-инил}-пиперазин-1 -ил)этанон 492,3 6,39
- 60 006107
335 И Амид 4-гидрокси-4-[4-(3-метил-4фенокси-фениламино)хиназолин-6-илэтинил]тетрагидро-п и ра н-2-ка рбо новой кислоты 495,3 5,90
336 К Амид 4-гидрокси-4-[4-(3-метокси4-фенокси-фен и ла мино)хиназолин-6-илэтинил)тетрагидро-пиран-2-карбоновой кислоты 511,1 5,49
337 К Амид 4-[4-(3-хлор-4-феноксифениламино)-хиназолин-6илэтинил]-4-гидрокситетрагидро-пиран-2-карбоновой кислоты 515,2 6,09
338 А Ь1-{3-[4-(3-Метокси-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]проп-2-инил}-метансульфонамид 475,1 6,40
339 А {6-[3-(4-Метансульфонилпиперазин-1-ил)-проп-1-инил]хиназолин-4-ил}-(3-метил-4фенокси-фенил)-амин 528,1 7,08
340 А Метиламид 4-{3-[4-(3-метил-4фенокси-фениламино)хиназол и н-6-ип]-проп-2-и нил}пиперазин-1-карбоновой кислоты 507,3 6,12
341 А Метиламид 4-{3-(4-(3-метокси-4фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил]-проп-2-инил}пипераз ин-1-карбоновой кислоты 523,2 5,64
- 61 006107
342 А {6-[3-(4-Метансульфонилпиперазин-1 -ил)-проп-1 -инил]хиназолин-4-ил}-(3-метокси-4фенокси-фенил )-амин 544,1 6,54
343 К 2-Г идроксиметил-4-[4-(3-метил- 4-фенокси-фениламино)хиназолин-6-илэтинил]тетрагидро-пи ран-4-ол 482,3 5,85
344 К 2-Гидроксиметил-4-[4-(3метокси-4-феноксифениламино)-хиназолин-6илэтинил]-тетрагидро-пиран-4-ол 498,3 5,43
345 К 4-[4-(3-Хлор-4-феноксифениламино)-хиназолин-6илэтинил]-2-гидроксиметилтетрагидро-пиран-4-ол 502,2 6,04
346 А {6-(3-( 1,1-ДИОКСО-1&изотиазолидин-2-ил)-проп-1 инил]-хиназолин-4-ил}-(3-метил- 4-фе нокси-фенил)-ами н 485,3 7,30
347 А {6-[3-(1,1-Диоксо-1&изотиазолидин-2-ил)-проп-1ини л]-хи назоли н-4-ил}-(3метокси-4-фенокси-фенил)-амин 501,3 6,69
348 И И-(3-[4-(4-Фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил]-проп-2-инил}ацетамид 409,0 6,03
349 И Ы-{3-[4-(3-Хпор-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]проп-2-инил}-ацетамид 442,9 6,55
- 62 006107
350 А {6-[3-(1,1-Диоксо-1&тиоморфолин-4-ил)-проп-1 инил]-хиназолин-4-ил}-(3метокси-4-фенокси-фенил)-амин 515,2 6,40
351 А Этиловый эфир 4-{3-[4-(3-метил4-фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил]-проп-2иниламино}-пиперидин-1карбоновой кислоты 536,6 6,04
352 А Этиловый эфир 4-{3-[4-(3- метокси-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]проп-2-иниламино}-пиперидин-1карбоновой кислоты 552,3 5,97
353 К М-{3-[4-(3-Метил-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]проп-2-инил}-изобутирамид 451,3 7,09
354 К [4-(2-Фтор-фенокси)-3-метилфенил]-(6-пиперидин-3илэти нил-хи назол ин-4-и л)-ам ин 453,4 5,55
355 К [4-(3-Фтор-фенокси)-3-метилфенил!-(6-пиперидин-3илэтинил-хиназолин-4-ил)-амин 453,4 5,75
356 И М-Метил-1Ч-{3-[4-(4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]проп-2-инил}-ацета ми д 423,3 6,53
357 И Ν-Μβ™η-Ν-{3-[4-(3-ΜβτΗΠ-4фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил]-проп-2-инил}ацетамид 437,3 6,86
358 И 1Ч-{3-[4-(3-Хлор-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]проп-2-инил}-М-метил-ацетамид 457,3 7,05
- 63 006107
359 И 2,2-Диметил-!1-{3-[4-(3-метил-4фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил]-проп-2-инил}пропионамид 465,0 7,57
360 К (3-Метил-4-фенокси-фенил)-(6пирролидин-3-илэтинилхиназолин-4-ил)-амин 421,3 5,43
361 К [4-(2-Фтор-фенокси)-3-метилфенил]-(6-пирролидин-3илэтинил-хиназолин-4-ил)-амин 439,0 5,39
362 К (3-Хлор-4-фенокси-фенил)-(6ПИррОЛИДИН-З-ИЛЭТИНИЛ хиназолин-4-ил)-амин 441,0 5,61
363 К (3-Метокси-4-фенокси-фенил)-(6пирролидин-3-илэтинилхиназолин-4-ил)-амин 437,1 5,06
364 И 2-Хлор-1Ч-{3-[4-(3-метил-4фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил]-проп-2-инил}ацетамид 457,0 7,00
365 И {3-[4-(3-метил-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]проп-2-инил}-амид циклопропанкарбоновой кислоты 449,1 6,97
366 И Ц-{3-[4-(3-Метил-4-феноксифенипамино)-хиназолин-6-ил]проп-2-инил}-пропионамид 437,1 6,74
367 И 2-Метокси-Ц-{3-[4-(3-метил-4фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил]-проп-2-инил}ацетамид 453,2 6,69
- 64 006107
368 Η Н-{3-[4-(3-Метил-4-феноксифенила м и но)-хиназол ин-6-ил]проп-2-инил}-2-морфолин-4-илацетамид 508,0 6,49
369 А' Метиловый эфир 1 -{3-[4-(3- метил-4-фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил!-проп-2-инил}пиперазин-2-карбоновой кислоты 508,0 5,66
370 А Амид 4-{3-[4-(3-метил-4- фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил]-проп-2-инил}пиперазин-1-карбоновой кислоты 493,5 5,87
371 К (-)-(3-Метил-4-фенокси-фенил)(6-пи периди н-3(3)-ил эти н илхиназолин-4-ил)-амин 435,1 5,61
372 А’ 4-Аминометил-1-{3-[4-(3-метил4-фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил]-проп-2-инил}пирролидин-3-ол 480,3 4,95
373 К Метила мид 4-гидрокси-4-[4-(3метил-4-фенокси-фениламино)хиназол ин-6-илэти нил]пирролидин-2-карбоновой кислоты 494,0 5,18
374 0 (3-Метил-4-фенокси-фенил)-(6пиперидин-3-илэтинилпиридо[3.4-б]пиримидин-4-ил)амин 436,3 5,40
375 0 (З-Метил-4-фено кси-фен ил)-(6пипер идин-4-илэти н илпиридо[3,4-б]пиримидин-4-ил)амин 436,3 5,32
- 65 006107
376 К (3-Метокси-4-фенокси-фенил)-(6пиперидин-4-илэтинилхиназолин-4-ил)-амин 451,3 5,17
377 К (3-Хлор-4-фенокси-фенил)-(6пиперидин-4-илэтинилхиназолин-4-ил)-амин 455,0 5,73
378 К (3-Метил-4-фенокси-фенил)-(6пиперидин-4-илэтинилхиназолин-4-ил)-амин 435,1 5,56
379 А Метила мид 3(8)-[4-(3-метил-4фенокси-фениламино)хиназолин-6-илэтинил]пиперидин-1 -карбоновой кислоты 492,3 7,15
380 И Метиламид 3(8)-[4-(3-метокси-4фенокси-фениламино)хиназолин-6-илэтинил]пиперидин-1-карбоновой кислоты 509,4 6,65
381 И N-{1,1 -Диметил-3-{4-(3-метил-4фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил]-проп-2-инил}2,2,2-трифтор-ацетамид 505,0 8,15
382 к (+)-(3-Метил-4-фенокси-фенил)(б-пиперидин-З(К)-илэтинилхиназолин-4-ил)-амин 435,3 5,61
383 и N-{1,1 -Диметил-3-[4-(3-метил-4фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил]-проп-2-инил}ацетамид 451,2 7,00
- 66 006107
384 И !Ч-{3-[4-(3-хлор-4-феноксифениламино)-хиназолин-6-ил]- 1,1-диметил-проп-2-инил}ацетамид 471,1 7,22
385 К [4-(2-Хлор-фенокси)-3-метилфенил]-(6-пиперидин-3илэтинил-хиназолин-4-ил)-амин 469,0 5,97
386 К [4-(2-Метокси-фенокси)-3-метилфенил]-(6-пиперидин-3илзтин ил-хи назоли н-4-ил )-ам и к 465,1 5,31
387 К [3-Метил-4-(2-трифторметилфенокси)-фенил]-(6-пиперидинЗ-илэтинил-хиназолин-4-ил)амин 503,0 6,17
388 К [4-(2'Этил-фенокси)-3-метилфени л]-(6-п и периди н-3ил эти н ил-хи назоли н-4-ил )-ам и н 463,0 6,38
389 К (6-Азетидин-З-илэтинилхи назоли н-4-ил )-(3-метил-4фенокси-фен ил )-а мин 407,3 5,31
390 и N-{1 -Метил-3-[4-(3-хлор-4фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил]-проп-2-инил}ацетамид 456,9 6,84
391 и N-{1 -Метил-3-{4-(3-метил-4фенокси-фениламино)хиназолин-6-ил]-проп-2-инил}ацетамид 437,1 6,65
392 и М-{3-[4-(3-Метил-4-феноксифе нил а м ино)-хи назол и н-6-и л]проп-2-инил}-ацетамид 422,8 6,36
С использованием способа И и соответствующих исходных материалов (полученных в соответствии с методологией, известной из данной области техники) могут быть получены следующие соединения (и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты), которые составляют часть настоящего изобретения:
1-{3-[4-(3-метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил]азетидин-1-ил}этанон, 1-{3-[4-(3-метокси-4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил]азетидин-1-ил}этанон, 1-{3-[4-(3-хлор-4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил]-азетидин-1-ил}этанон, [6-( 1-метансульфонилазетидин-3-илэтинил)хиназолин-4-ил] -(3-метил-4-феноксифенил)амин, [6-( 1-метансульфонилазетидин-3-илэтинил)хиназолин-4-ил] -(3-метокси-4-феноксифенил)амин, [6-(1-метансульфонилазетидин-3-илэтинил)хиназолин-4-ил] -(3-хлор-4-феноксифенил)амин, [6-(1-метансульфонилпирролидин-3-илэтинил)хиназолин-4-ил] -(3-метил-4-феноксифенил)амин, [6-(1-метансульфонилпирролидин-3-илэтинил)хиназолин-4-ил] -(3-метокси-4-феноксифенил)амин, [6-(1-метансульфонилпирролидин-3-илэтинил)хиназолин-4-ил] -(3-хлор-4-феноксифенил)амин, 1-{3-[4-(3-метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил]пирролидин-1-ил}этанон, 1-{3-[4-(3-метокси-4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил]пирролидин-1-ил}этанон, 1-{3-[4-(3-хлор-4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил]пирролидин-1-ил}этанон,
- 67 006107
1-{3-[4-(3-метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил]пиперидин-1-ил}этанон, 1-{3-[4-(3-метокси-4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил]пиперидин-1-ил}этанон, 1-{3-[4-(3-хлор-4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил]пиперидин-1-ил}этанон, [6-(1-метансульфонилпиперидин-3-илэтинил)хиназолин-4-ил]-(3-метил-4-феноксифенил)амин, [6-(1-метансульфонилпиперидин-3-илэтинил)хиназолин-4-ил]-(3-метокси-4-феноксифенил)амин, [6-(1-метансульфонилпиперидин-3-илэтинил)хиназолин-4-ил]-(3-хлор-4-феноксифенил)амин, 5-[4-(3-метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил]пиперидин-2-он, 5-[4-(3-метокси-4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил]пиперидин-2-он,
5- [4-(3-хлор-4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил]пиперидин-2-он,
4-[4-(3-метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил]пирролидин-2-он,
4-[4-(3-метокси-4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил]пирролидин-2-он,
4- [4-(3-хлор-4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил]пирролидин-2-он, 1-{2-[4-(3-метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил]морфолин-4-ил}этанон, 1-{2-[4-(3-метокси-4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил]морфолин-4-ил}этанон, 1-{2-[4-(3-хлор-4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил]морфолин-4-ил}этанон, [6-(4-метансульфонилморфолин-2-илэтинил)хиназолин-4-ил]-(3-метил-4-феноксифенил)амин, [6-(4-метансульфонилморфолин-2-илэтинил)хиназолин-4-ил]-(3-метокси-4-феноксифенил)амин, [6-(4-метансульфонилморфолин-2-илэтинил)хиназолин-4-ил]-(3-хлор-4-феноксифенил)амин,
6- [4-(3-метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил]морфолин-3-он, 6-[4-(3-метокси-4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил]морфолин-3-он, 6-[4-(3-хлор-4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил]морфолин-3-он,
5- [4-(3-метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил]пиперазин-2-он,
5-[4-(3-метокси-4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил]пиперазин-2-он,
5- [4-(3-хлор-4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил]пиперазин-2-он,
6- [4-(3-метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил]пиперазин-2-он,
6-[4-(3-метокси-4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил]пиперазин-2-он,
6-[4-(3-хлор-4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил]пиперазин-2-он, 1-{5-[4-(3-метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил] -3,4-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил} этанон,
1-{5-[4-(3-метокси-4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил] -3,4-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил} этанон,
1-{5-[4-(3-хлор-4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил] -3,4-дигидро-2Н-пиридин-1-ил}этанон, [6-(1-метансульфонил-1,4,5,6-тетрагидропиридин-3-илэтинил)хиназолин-4-ил]-(3-метил-4-феноксифенил)амин, [6-(1-метансульфонил-1,4,5,6-тетрагидропиридин-3-илэтинил)хиназолин-4-ил]-(3-метокси-4-феноксифенил)амин, [6-(1-метансульфонил-1,4,5,6-тетрагидропиридин-3-илэтинил)хиназолин-4-ил]-(3-хлор-4-феноксифенил)амин,
1-{5-[4-(3-метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил] -3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил} этанон,
1-{5-[4-(3-метокси-4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил] -3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил} этанон,
1-{5-[4-(3-хлор-4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил] -3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил} этанон, [6-(1-метансульфонил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-илэтинил)хиназолин-4-ил]-(3-метил-4-феноксифенил)амин, [6-(1-метансульфонил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-илэтинил)хиназолин-4-ил]-(3-метокси-4-феноксифенил)амин, [6-(1-метансульфонил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-илэтинил)хиназолин-4-ил]-(3-хлор-4-феноксифенил)амин,
1-{4-[4-(3-метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил] -3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил} этанон,
1-{4-[4-(3-метокси-4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил] -3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил} этанон,
1-{4-[4-(3-хлор-4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил] -3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил} этанон, [6-(1-метансульфонил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-илэтинил)хиназолин-4-ил]-(3-метил-4-феноксифенил)амин, [6-(1-метансульфонил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-илэтинил)хиназолин-4-ил]-(3-метокси-4-феноксифенил)амин, [6-(1-метансульфонил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-илэтинил)хиназолин-4-ил]-(3-хлор-4-фенокси
- 68 006107 фенил)амин, №{1,1-диметил-3-[4-(3-метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-ил]проп-2-инил}ацетамид, №{1,1-диметил-3-[4-(3-метокси-4-феноксифениламино)хиназолин-6-ил]проп-2-инил}ацетамид, N-{1,1 -диметил-3-[4-(3 -хлор-4-феноксифениламино)хиназолин-6-ил]проп-2-инил}ацетамид, N-{1,1 -диметил-3-[4-(3 -метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-ил]проп-2-инил}метансульфонамид, №{1,1-диметил-3-[4-(3-метокси-4-феноксифениламино)хиназолин-6-ил]проп-2-инил}метансульфонамид,
N-{1,1 -диметил-3-[4-(3 -хлор-4-феноксифениламино)хиназолин-6-ил]проп-2-инил}метансульфонамид, №{1-метил-3-[4-(3-метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-ил]проп-2-инил}ацетамид, №{1-метил-3-[4-(3-метокси-4-феноксифениламино)хиназолин-6-ил]проп-2-инил}ацетамид, №{1-метил-3-[4-(3-хлор-4-феноксифениламино)хиназолин-6-ил]проп-2-инил}ацетамид, №{1-метил-3-[4-(3-метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-ил]проп-2-инил}метансульфонамид, №{1-метил-3-[4-(3-метокси-4-феноксифениламино)хиназолин-6-ил]проп-2-инил}метансульфонамид, №{1-метил-3-[4-(3-хлор-4-феноксифениламино)хиназолин-6-ил]проп-2-инил}метансульфонамид, 1-{3-[4-(3-метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-ил]проп-2-инил}пиперидин-2-он, 1-{3-[4-(3-метокси-4-феноксифениламино)хиназолин-6-ил]проп-2-инил}пиперидин-2-он, 1-{3-[4-(3-хлор-4-феноксифениламино)хиназолин-6-ил]проп-2-инил}пиперидин-2-он, 1-{3-[4-(3-метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-ил]проп-2-инил}пирролидин-2-он, 1-{3-[4-(3-метокси-4-феноксифениламино)хиназолин-6-ил]проп-2-инил}пирролидин-2-он, 1-{3-[4-(3-хлор-4-феноксифениламино)хиназолин-6-ил]проп-2-инил}пирролидин-2-он.
С использованием способа К и соответствующих исходных материалов, (полученных в соответствии с методологией, известной из области техники), могут быть получены следующие соединения (и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты), которые являются частью настоящего изобретения: (7-метокси-6-пиперидин-3-илэтинилхиназолин-4-ил)-(3-метил-4-феноксифенил)амин, (3 -хлор-4-феноксифенил)-(7-метокси-6-пиперидин-3-илэтинилхиназолин-4-ил)амин, (3-метокси-4-феноксифенил)-(7-метокси-6-пиперидин-3-илэтинилхиназолин-4-ил)амин, [7-(2-метоксиэтокси)-6-пиперидин-3-илэтинилхиназолин-4-ил] -(3-метил-4-феноксифенил)амин, (3-хлор-4-феноксифенил)-[7-(2-метоксиэтокси)-6-пиперидин-3-илэтинилхиназолин-4-ил]амин, [7-(2-метоксиэтокси)-6-пиперидин-3-илэтинилхиназолин-4-ил] -(3-метокси-4-феноксифенил)амин,
3-[7-(2-метоксиэтокси)-4-(3-метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил]пиперидин-3-ол, 3-[7-(2-метоксиэтокси)-4-(3-хлор-4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил]пиперидин-3-ол, 3-[7-(2-метоксиэтокси)-4-(3-метокси-4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил]пиперидин-3-ол, 3-[7-метокси-4-(3-метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил]пиперидин-3-ол, 3-[7-метокси-4-(3-хлор-4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил]пиперидин-3-ол, 3-[7-метокси-4-(3-метокси-4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил]пиперидин-3-ол, (6-азетидин-3-илэтинилхиназолин-4-ил)-(3-метокси-4-феноксифенил)амин, (3-метил-4-феноксифенил)-(6-морфолин-2-илэтинилхиназолин-4-ил)амин, (3-метокси-4-феноксифенил)-(6-морфолин-2-илэтинилхиназолин-4-ил)амин, (3-хлор-4-феноксифенил)-(6-морфолин-2-илэтинилхиназолин-4-ил)амин, (3-метил-4-феноксифенил)-[6-(1,4,5,6-тетрагидропиридин-3-илэтинил)хиназолин-4-ил]амин, (3-метокси-4-феноксифенил)-[6-(1,4,5,6-тетрагидропиридин-3-илэтинил)хиназолин-4-ил]амин, (3-хлор-4-феноксифенил)-[6-(1,4,5,6-тетрагидропиридин-3-илэтинил)хиназолин-4-ил]амин, (3-метил-4-феноксифенил)-[6-(1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-илэтинил)хиназолин-4-ил]амин, (3-метокси-4-феноксифенил)-[6-(1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-илэтинил)хиназолин-4-ил]амин, (3-хлор-4-феноксифенил)-[6-(1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-илэтинил)хиназолин-4-ил]амин, (3-метил-4-феноксифенил)-[6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-илэтинил)хиназолин-4-ил]амин, (3 -метокси-4-феноксифенил)-[6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-илэтинил)хиназолин-4-ил]амин, (3-хлор-4-феноксифенил)-[6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-илэтинил)хиназолин-4-ил]амин, [6-(3-амино-3-метил-бут-1-инил)хиназолин-4-ил] -(3-метил-4-феноксифенил)амин, [6-(3-амино-3-метил-бут-1 -инил)хиназолин-4-ил] -(3-метокси-4-феноксифенил)амин, [6-(3-амино-3-метил-бут-1 -инил)хиназолин-4-ил] -(3-хлор-4-феноксифенил)амин, [6-(3-амино-бут-1-инил)хиназолин-4-ил] -(3-метил-4-феноксифенил)амин, [6-(3-амино-бут-1-инил)хиназолин-4-ил] -(3-метил-4-феноксифенил)амин, [6-(3-амино-бут-1-инил)хиназолин-4-ил] -(3-метил-4-феноксифенил)амин.

Claims (21)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы 1 νβ'ρ3 или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват, где X представляет собой Ν;
    А представляет собой конденсированное 6-членное углеродное кольцо, содержащее в сумме 3 двойные связи, включая связь в пиримидиновом кольце, с которым оно конденсировано, и где указанная группировка А возможно замещена группами К5 в количестве от 1 до 3;
    каждый К1 и К2 независимо представляет собой Н или С1-С6алкил;
    К3 представляет собой -(СК1К2)т-К8, где т равно 0 или 1;
    или К1 и К3, взятые вместе, образуют группу формулы причем указанная группа возможно замещена группами К5 в количестве от 1 до 3;
    К4 представляет собой -(СК К)--С (4(114).1% -(СК1К2)п-С=С-(СК1К2)гК9, -С ΝΌΕ или -X1К12, где т равно целому числу от 0 до 3, ΐ равно целому числу от 0 до 5 и X1 представляет собой двухвалентную группу, производную от азетидина, оксетана или С3-С4карбоциклической группы;
    либо К4 представляет собой -(СК1К2)т-С=С-(СК1К2)кК13 или -(СК1К2)т-С=С-(СК1К2)к-К13, где к равно целому числу от 1 до 3, а т равно целому числу от 0 до 3;
    либо К4 представляет собой -(СК1К2).К9, где ΐ равно целому числу от 0 до 5, а местом соединения с К9 является атом углерода группы К9;
    каждый К5 независимо выбран из галогено, гидрокси, -ΝΚΐΕ2, С1-С6алкила, трифторметила, С1-С6 алкокси, трифторметокси, -С(О)К6, -СО2К6, ^бС(О)К1, -С(О)МК6К7, -8О;\КК\ ЛК'СОМИК и -ИЕ6С(О)ОЕ7;
    каждый К6 и К7 независимо выбран из Н, С1-С6алкила, -(СК1К2)1(С6-С10арил) и -(СК!К2).(4-10членный гетероцикл), где ΐ равно целому числу от 0 до 5, при этом 1 или 2 кольцевых атома углерода гетероциклической группы возможно замещены оксо(=О) группировкой, а алкильные, арильные и гетероциклические группировки вышеупомянутых групп К6 и К7 возможно замещены заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из галогено, циано, нитро, -ΝΕ!Κ2, трифторметила, трифторметокси, С1-С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, гидрокси и С1-С6алкокси;
    К8 независимо выбран из -(СК^А^-С^арил) и -(СК1К2).(4-10-члснный гетероцикл), где ΐ равно целому числу от 0 до 5, при этом 1 или 2 кольцевых атома углерода гетероциклической группы возможно замещены оксо(=О) группировкой, а каждая из вышеупомянутых групп К8 возможно замещена группами К10 в количестве от 1 до 5;
    К9 представляет собой неароматическое моноциклическое кольцо, конденсированное или мостиковое бициклическое кольцо или спироциклическое кольцо, причем указанное кольцо содержит от 3 до 12 атомов углерода, в числе которых от 0 до 3 атомов углерода возможно заменены гетерогруппировкой, независимо выбранной из Ν, О, 8(О)Г где _) равно целому числу от 0 до 2, и -ИК12-, при условии что два атома О, две группировки 8(О)|, атом О и группировка 8(О),, атом N и атом 8 или атом N и атом О не связаны непосредственно друг с другом в пределах указанного кольца, и при этом атомы углерода указанного кольца возможно замещены группами К11 в количестве от 1 до 2;
    каждый К10 независимо выбран из галогено, циано, нитро, трифторметокси, трифторметила, азидо, гидрокси, С1-С6алкокси, С1-С10алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, -С(О)К6, -С(О)ОК6, -ОС(О)К6, -ИК6С(О)К7, -ХК6С(О)ИЕ1К7, -ИК6С(О)ОК7, -С(О)ИК6К7, -ΝΕ6Κ7, -ИК6ОК7, -8О;\КК , -8(О)](С1-С6 алкил), где.) равно целому числу от 0 до 2, -(СК^ХСА^арил), -(С^К^А-Ю-членный гетероцикл), -(СК1К2)ЧС(О)(СК1К2Х(С6-С10арил), -(СК^ЩОКСК^А-Ю-членный гетероцикл), -(СК1К2).О(СК1К2)ч (С6-С10арил), -(СК1К2ХО(СК1К2)ч(4-10-членный гетероцикл), -(СК1К2)Ч8(О);(СК1К2Х(С6-С1оарил) и -(СК^^^КСК^КкА-Ю-членный гетероцикл), где_) равно 0, 1 или 2, с.| и ΐ, каждый независимо, равен целому числу от 0 до 5, при этом 1 или 2 кольцевых атома углерода гетероциклических группировок вышеупомянутых групп К10 возможно замещены оксо(=О) группировкой, а алкильные, алкенильные, алкинильные, арильные и гетероциклические группировки вышеупомянутых групп К10 возможно замещены заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из галогено, циано, нитро, трифторметила, трифторметокси, азидо, -ОК6, -С(О)К6, -С(О)ОК6, -ОС(О)К6, -ΝΚΑίΌΚ-, -С^ИИК7, -ΝΚΆ -ИЕ6ОК7, С1-С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, -(СК^АСА^арил) и -(СК!К2).(4-10- 70 006107 членный гетероцикл), где 1 равно целому числу от 0 до 5;
    каждый Я11 независимо выбран из -Я12, -ОЯ1, -ЛЯ1Я2, -ЛЯ6С(О)Я7, -ЛЯ6С(О)ЛЯ7Я1, -ЛЯ6С(О)ОЯ7 и -ЛЯ68О2ЛЯ7Я1, либо Я11 заменяет два атома водорода на углероде с образованием оксо (С=О) группы;
    Я12 представляет собой Я6, -С(О)Я6 или -8О2Я6, -С(О)ЛЯ6Я7, -8О2ЛЯ6Я7 или -СО2Я6;
    Я13 представляет собой -ЛЯ1Я12 или -ОЯ12;
    и где любой из вышеупомянутых заместителей, содержащих СН3 (метильную), СН2 (метиленовую) или СН (метиновую) группу, которая не связана с галогено, группой 8О или 8О2 или с атомом Ν, О или 8, возможно несет на указанной группе заместитель, выбранный из гидрокси, галогено, С1-С4алкила, С1-С4алкокси и -ЛЯ1Я2.
  2. 2. Соединение по п.1, где Я4 представляет собой -(СЯ1Я2)т-С^С-(СЯ1Я2)1Я9, где т равно целому числу от 0 до 3, а 1 равно целому числу от 0 до 5.
  3. 3. Соединение по п.1, где Я представляет собой -(СЯ Я )т-С=С-(СЯ Я )1Я и т равно целому числу от 0 до 3, а 1 равно целому числу от 0 до 5.
  4. 4. Соединение по п.1, где Я4 представляет собой -(СЯ1Я2)т-С=С-(СЯ1Я2)кЯ13 или -(СЯ1Я2)т-С=С(СЯ1Я2)кЯ13, где т равно целому числу от 0 до 3, а к равно целому числу от 1 до 3.
  5. 5. Соединение по п.1, где Я4 представляет собой -С=ЛОЯ12 или -Х1-Я12, где X1 представляет собой двухвалентную группу, производную от азетидина, оксетана или С3-С4карбоциклической группы; либо Я4 представляет собой -(СЯ1Я2)1Я9, где местом соединения с Я9 является атом углерода Я9.
  6. 6. Соединение по п.2, где Я8 выбран из -(СЯ1Я2)1(фенил), -(СЯ1Я2)1(пиридил), -(СЯ1Я2)1(пиримидинил), -(СЯ1Я2)1(индолил), -(СЯ1Я2)1(индазолил) и -(СЯ1Я2)1(бензимидазолил), где 1 равно целому числу от 0 до 5, и каждая из вышеупомянутых групп Я8 возможно замещена группами Я10 в количестве от 1 до 5.
  7. 7. Соединение по п.3, где Я8 выбран из -(СЯ1Я2)1(фенил), -(СЯ1Я2)1(пиридил), -(СЯ1Я2)1 (пиримидинил)-(СЯ1Я2)1(индолил), -(СЯ1Я2)1(индазолил) и -(СЯ1Я2)1(бензимидазолил), где 1 равно целому числу от 0 до 5, и каждая из вышеупомянутых групп Я8 возможно замещена группами Я10 в количестве от 1 до 5.
  8. 8. Соединение по п.4, где Я8 выбран из -(СЯ1Я2)1(фенил), -(СЯ1Я2)1(пиридил), -(СЯ1Я2)1 (пиримидинил), -(СЯ1Я2)1(индолил), -(СЯ1Я2)1(индазолил) и -(СЯ1Я2)1(бензимидазолил), где 1 равно целому числу от 0 до 5, и каждая из вышеупомянутых групп Я8 возможно замещена группами Я10 в количестве от 1 до 5.
  9. 9. Соединение по п.3, где Я8 выбран из -(СЯ1Я2)1(фенил), -(СЯ1Я2)1(пиридил), -(СЯ1Я2)1 (пиримидинил), -(СЯ1Я2)1(индолил), -(СЯ1Я2)1(индазолил) и -(СЯ1Я2)1(бензимидазолил), где 1 равно целому числу от 0 до 5, и каждая из вышеупомянутых групп Я8 возможно замещена группами Я10 в количестве от 1 до 5.
  10. 10. Соединение по п.6, где переменная т в группе Я4 равна 0, 1 в группе Я8 равно целому числу между 0 и 2 и Я9 представляет собой 4-10-членную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетерогруппировок, как указано в п.1, и где указанный Я9 возможно замещен группами Я11 в количестве от 1 до
    2.
  11. 11. Соединение по п.8, где Я4 представляет собой -(СЯ1Я2)т-С=С-(СЯ1Я2)кЯ13, где т равно 0, а к равно целому числу от 1 до 2.
  12. 12. Соединение по п.9, где Я4 представляет собой -(СЯ1Я2)1Я9, где местом соединения с Я9 является атом углерода Я9; 1 равно целому числу от 0 до 2, и Я9 представляет собой 4-10-членную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетерогруппировок, как указано в п.1, и где указанный Я9 возможно замещен группами Я11 в количестве от 1 до 2.
  13. 13. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
    3-[4-(1-бензолсульфонил-1Н-индол-5-иламино)хиназолин-6-ил]аллилового эфира уксусной кислоты;
    (1 -бензолсульфонил-1Н-индол-5-ил)-{6-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)проп-1-инил]хиназолин-4-ил} амина;
    (1 -бензолсульфонил-1Н-индол-5-ил)-[6-(3 -пирролидин-1-ил-проп-1 -инил)хиназолин-4-ил]амина;
    4-[4-(1-бензолсульфонил-1Н-индол-5-иламино)хиназолин-6-илэтинил]пиперидин-4-ола;
    (1-бензолсульфонил-1Н-индол-5-ил)-(6-пиперидин-4-илэтинилхиназолин-4-ил)амина;
    [6-(4-аминотетрагидропиран-4-илэтинил)хиназолин-4-ил] -(1-бензолсульфонил-1Н-индол-5ил)амина;
    1-метил-4-{4-[3-метил-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино]хиназолин-6-илэтинил}пиперидин-4ола;
    1-[4-( 1 -бензолсульфонил-1Н-индол-5-иламино)хиназолин-6-ил]-4-метилпент-1-ин-3-ола;
    4-{4-[4-(1-фенилэтокси)фениламино]хиназолин-6-илэтинил}тетрагидропиран-4-ола;
    1-[4-(1-бензолсульфонил-1Н-индол-5-иламино)хиназолин-6-ил] -4,4-диметилпент-1-ин-3-ола;
    4,4-диметил-1-{4-[4-(1-фенилэтокси)фениламино]хиназолин-6-ил}пент-1-ин-3-ола;
    3-{4-[1-(пропан-2-сульфонил)-1Н-индол-5-иламино]хиназолин-6-илэтинил}пиперидин-3-ола;
    1-метил-3-[4-(4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил]пиперидин-3-ола;
    - 71 006107
    3-[4-(3-метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил]пиперидин-3-ола;
    3- [4-(3-хлор-4-феноксифениламино)хиназолин-6-ил]-1-пирролидин-2-ил-проп-2-ин-1-ола;
    5-[4-(1-бензил-1Н-индазол-5-иламино)хиназолин-6-илэтинил]-4,4-диметилоксазолидин-2-она;
    4- амино-1-[4-(3-хлор-4-феноксифениламино)хиназолин-6-ил]пент-1-ин-3-ола;
    4-амино-1-[4-(3-хлор-4-феноксифениламино)хиназолин-6-ил]-4-метилпент-1-ин-3-ола;
    3-{2-[4-(3-метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-ил]этил}пиперидин-3-ола и фармацевтически приемлемых солей и сольватов вышеуказанных соединений.
  14. 14. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из (+)-(3-метил-4-феноксифенил)-(6-пиперидин-3(В)-илэтинилхиназолин-4-ил)амина; (-)-(3-метил-4-феноксифенил)-(6-пиперидин-3(8)-илэтинилхиназолин-4-ил)амина;
    метиламида 3 -(8)-[4-(3 -метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    метиламида 3-(8)-[4-(3-метокси-4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (3-метил-4-феноксифенил)-(6-пирролидин-3-илэтинилхиназолин-4-ил)амина;
    3- [4-(5-метил-6-феноксипиридин-3-иламино)хиназолин-6-илэтинил]пиперидин-3-ола; (-)-3-[4-(3-метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил]пиперидин-3-ола;
    (+)-3-[4-(3-метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил]пиперидин-3-ола;
    4- [4-(3-метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил]тетрагидропиран-4-ола; {6-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-3-илэтинил]хиназолин-4-ил}-(3-метил-4-феноксифенил)амина;
    [4-(2-фторфенокси)-3 -метилфенил] -(6-пиперидин-3-илэтинилхиназолин-4-ил)амина;
    [4-(3-фторфенокси)-3-метилфенил]-(6-пиперидин-3-илэтинилхиназолин-4-ил)амина; (6-азетидин-3-илэтинилхиназолин-4-ил)-(3-метил-4-феноксифенил)амина;
    3-{4-[4-(2-фторфенокси)-3-метилфениламино]хиназолин-6-илэтинил}пиперидин-3-ола;
    3- {4-[4-(3-фторфенокси)-3-метилфениламино]хиназолин-6-илэтинил}пиперидин-3-ола;
    4- [4-(3-метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил]пиперидин-4-ола; (3-хлор-4-феноксифенил)-(6-пиперидин-3-илэтинилхиназолин-4-ил)амина;
    3-[4-(3 -метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил]-8-азабицикло [3.2.1] октан-3-ола; (3-хлор-4-феноксифенил)-(6-пиперидин-4-илэтинил-хиназолин-4-ил)амина;
    3-[4-(3 -метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил]пирролидин-3-ола;
    3- [4-(3 -метил-4-феноксифениламино)хиназолин-7-илэтинил]пиперидин-3-ола и фармацевтически приемлемых солей и сольватов вышеуказанных соединений.
  15. 15. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из №{3-[4-(3-хлор-4-феноксифениламино)хиназолин-6-ил]проп-2-инил}ацетамида; №{3-[4-(3-метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-ил]проп-2-инил}ацетамида;
    (3-{3-[4-(3-метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-ил]проп-2-инил}-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6ил)метанола;
    метиламида 4-{3-[4-(3-метокси-4-феноксифениламино)хиназолин-6-ил]проп-2-инил}пиперазин-1карбоновой кислоты;
    {6-[3-(1,1-диоксо-1-тиоморфолин-4-ил)проп-1-инил]хиназолин-4-ил}-(3-метил-4феноксифенил)амина;
    1- {3-[4-(3-метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-ил]проп-2-инил}пиперидин-4-ола; №{1-метил-3-[4-(3-метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-ил]проп-2-инил}ацетамида; №{3-[4-(3-хлор-4-феноксифениламино)хиназолин-6-ил]-1 -метилпроп-2-инил}ацетамида;
    N-{1,1 -диметил-3-[4-(3 -метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-ил]проп-2-инил}ацетамида;
    4- [4-(1-бензолсульфонил-1Н-индол-5-иламино)хиназолин-6-илэтинил]-1-метилпиперидин-4-ола;
    3-[4-(1-бензолсульфонил-1Н-индол-5-иламино)хиназолин-6-илэтинил]пиперидин-3-ола;
    3-[4-(3-бром-4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил]пиперидин-3-ола;
    3-[4-(4-бензолсульфонил-3-метилфениламино)хиназолин-6-илэтинил]пиперидин-3-ола;
    3-[4-(4-циклогексилокси-3-метилфениламино)хиназолин-6-илэтинил]пиперидин-3-ола;
    2- метил-4-[4-(3-метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-ил]бут-3-ин-2-ола;
    2- амино-4-[4-(3 -метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-ил]бут-3-ин-1-ола;
    3- [4-(3-метил-4-фенилсульфанилфениламино)хиназолин-6-илэтинил]пиперидин-3-ола и фармацевтически приемлемых солей и сольватов вышеуказанных соединений.
  16. 16. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
    3-[4-(3-хлор-4-фторфениламино)хиназолин-6-илэтинил]пиперидин-3-ола;
    3-[4-(3-этинилфениламино)хиназолин-6-илэтинил]пиперидин-3-ола;
    (3-метил-4-феноксифенил)-[6-(1-метилпиперидин-3-илэтинил)хиназолин-4-ил]амина;
    (3-метил-4-феноксифенил)-[6-(2-пиперидин-3-илэтил)хиназолин-4-ил]амина;
    3-{2-[4-(3-метил-4-феноксифениламино)хиназолин-6-ил]этил}пиперидин-3-ола;
    3-[4-(4-феноксифениламино)хиназолин-6-илэтинил]пиперидин-3-ола;
    и фармацевтически приемлемых солей и сольватов вышеуказанных соединений.
    - 72 006107
  17. 17. Способ лечения аномального роста клеток у млекопитающего, при котором указанному млекопитающему вводят соединение по п.1 в количестве, которое эффективно в лечении аномального роста клеток.
  18. 18. Способ по п.17, где аномальный рост клеток представляет собой рак.
  19. 19. Способ по п.18, где указанный рак выбран из рака легкого, рака кости, рака поджелудочной железы, рака кожи, рака головы или шеи, кожной или внутриглазной меланомы, рака матки, рака яичника, рака прямой кишки, рака анальной области, рака желудка, рака толстой кишки, рака молочной железы, рака матки, карциномы фаллопиевых труб, карциномы эндометрия, карциномы шейки матки, карциномы влагалища, карциномы вульвы, болезни Ходжкина, рака пищевода, рака тонкого кишечника, рака эндокринной системы, рака щитовидной железы, рака паращитовидной железы, рака надпочечника, саркомы мягких тканей, рака уретры, рака полового члена, рака простаты, хронической или острой лейкемии, лимфоцитарных лимфом, рака мочевого пузыря, рака почки или мочеточника, почечноклеточного рака, карциномы почечной лоханки, новообразований центральной нервной системы (ЦНС), первичной лимфомы ЦНС, опухолей позвоночника, глиомы ствола мозга, аденомы гипофиза или комбинации одного или более чем одного из вышеупомянутых раков.
  20. 20. Фармацевтическая композиция для лечения аномального роста клеток у млекопитающего, содержащая соединение по п.1 в количестве, которое эффективно в лечении аномального роста клеток, и фармацевтически приемлемый носитель.
  21. 21. Способ получения соединения по п.1, при котором соединение формулы 11 или 2 подвергают взаимодействию с соединением формулы 3
EA200100553A 1999-01-27 1999-12-06 Замещенные бициклические производные в качестве противораковых агентов EA006107B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11734699P 1999-01-27 1999-01-27
PCT/IB1999/001934 WO2000044728A1 (en) 1999-01-27 1999-12-06 Substituted bicyclic derivatives useful as anticancer agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200100553A1 EA200100553A1 (ru) 2001-12-24
EA006107B1 true EA006107B1 (ru) 2005-08-25

Family

ID=22372402

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100553A EA006107B1 (ru) 1999-01-27 1999-12-06 Замещенные бициклические производные в качестве противораковых агентов

Country Status (45)

Country Link
US (3) US6284764B1 (ru)
EP (1) EP1147093B1 (ru)
JP (2) JP2002535391A (ru)
KR (1) KR100471953B1 (ru)
CN (1) CN1182123C (ru)
AP (1) AP1307A (ru)
AR (1) AR023346A1 (ru)
AT (1) ATE359275T1 (ru)
AU (1) AU775163B2 (ru)
BG (1) BG105842A (ru)
BR (1) BR9916980A (ru)
CA (1) CA2358998C (ru)
CO (1) CO5080774A1 (ru)
CR (1) CR6404A (ru)
CZ (1) CZ20012638A3 (ru)
DE (1) DE69935807T2 (ru)
DZ (1) DZ2963A1 (ru)
EA (1) EA006107B1 (ru)
EE (1) EE200100393A (ru)
ES (1) ES2284273T3 (ru)
GE (1) GEP20033140B (ru)
GT (1) GT200000005A (ru)
HK (1) HK1043795B (ru)
HR (1) HRP20010542A2 (ru)
HU (1) HUP0203425A3 (ru)
ID (1) ID29276A (ru)
IL (1) IL143284A0 (ru)
IS (1) IS5949A (ru)
MA (1) MA26712A1 (ru)
MY (1) MY124390A (ru)
NO (1) NO322297B1 (ru)
NZ (1) NZ511707A (ru)
OA (1) OA11752A (ru)
PA (1) PA8487601A1 (ru)
PE (1) PE20001363A1 (ru)
SK (1) SK10182001A3 (ru)
SV (1) SV1999000252A (ru)
TN (1) TNSN99236A1 (ru)
TR (1) TR200102136T2 (ru)
TW (1) TW519541B (ru)
UA (1) UA71945C2 (ru)
UY (2) UY25887A1 (ru)
WO (1) WO2000044728A1 (ru)
YU (1) YU43001A (ru)
ZA (1) ZA200105867B (ru)

Families Citing this family (171)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7262201B1 (en) 1998-10-08 2007-08-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
UA71945C2 (en) * 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
CZ306810B6 (cs) 1999-02-10 2017-07-19 Astrazeneca Ab Použití chinazolinového derivátu jako inhibitoru angiogeneze
DE60037455T2 (de) * 1999-09-17 2008-11-27 Abbott Gmbh & Co. Kg Kinaseinhibitoren als arzneimittel
US7071199B1 (en) 1999-09-17 2006-07-04 Abbott Gmbh & Cco. Kg Kinase inhibitors as therapeutic agents
CA2413424C (en) * 2000-06-22 2007-10-02 Pfizer Products Inc. Substituted bicyclic derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US7371765B2 (en) 2000-08-09 2008-05-13 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives having VEGF inhibiting activity
ES2318649T3 (es) 2000-10-20 2009-05-01 EISAI R&amp;D MANAGEMENT CO., LTD. Procedimiento de preparacion de derivados de 4-fenoxi quinolinas.
AU2002245709A1 (en) * 2001-03-23 2002-10-08 Bayer Corporation Rho-kinase inhibitors
AR035791A1 (es) * 2001-03-23 2004-07-14 Bayer Corp Compuesto n,n-diheterociclico de amina, inhibidor de la rho-quinasa, su uso para la fabricacion de un medicamento y proceso para la preparacion del compuesto
ES2263743T3 (es) * 2001-04-13 2006-12-16 Pfizer Products Inc. Derivados de 4-aminopiridopirimidina sustituidos con un grupo biciclico.
WO2003000194A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
GB0126433D0 (en) * 2001-11-03 2002-01-02 Astrazeneca Ab Compounds
EP1444210B1 (en) * 2001-11-03 2009-02-18 AstraZeneca AB Qunazoline derivatives as antitumor agents
ATE377009T1 (de) * 2001-11-30 2007-11-15 Osi Pharm Inc Verfahren für die herstellung substituierter bicyclischer derivate zur behandlung von anomalem zellwachstum
CN1602195A (zh) * 2001-12-12 2005-03-30 辉瑞产品公司 用于治疗异常细胞生长的喹唑啉衍生物
WO2003053446A1 (en) * 2001-12-19 2003-07-03 Smithkline Beecham Corporation Thienopyrimidine compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
US20030143165A1 (en) * 2002-01-25 2003-07-31 Allan Evans NSAID-containing topical formulations that demonstrate chemopreventive activity
US7268230B2 (en) 2002-02-01 2007-09-11 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
TW200302722A (en) * 2002-02-13 2003-08-16 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
MXPA04010965A (es) * 2002-05-07 2005-01-25 Neurosearch As Derivados de etinilo azaciclico novedoso.
US8313760B2 (en) * 2002-05-24 2012-11-20 Angiotech International Ag Compositions and methods for coating medical implants
PT1509256E (pt) * 2002-05-24 2009-10-15 Angiotech Int Ag Composições e métodos de revestimento de implantes médicos
AU2003246972A1 (en) 2002-08-06 2004-02-23 Astrazeneca Ab Condensed pyridines and pyrimidines with tie2 (tek) activity
WO2004046101A2 (en) 2002-11-20 2004-06-03 Array Biopharma, Inc. Cyanoguanidines and cyanoamidines as erbb2 and egfr inhibitors
US20040186160A1 (en) * 2002-12-13 2004-09-23 Sugen, Inc. Hexahydro-cyclohepta-pyrrole oxindole as potent kinase inhibitors
CA2510323A1 (en) * 2002-12-18 2004-07-01 Pfizer Products Inc. 4-anilino quinazoline derivatives for the treatment of abnormal cell growth
JP3814285B2 (ja) * 2002-12-19 2006-08-23 ファイザー・インク 眼疾患の治療に有用なプロテインキナーゼ阻害剤としての２−（１ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ベンズアミド化合物
GB0309009D0 (en) * 2003-04-22 2003-05-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1636195A1 (en) * 2003-05-27 2006-03-22 Pfizer Products Inc. Quinazolines and pyrido[3,4-d]pyrimidines as receptor tyrosine kinase inhibitors
WO2005003100A2 (en) * 2003-07-03 2005-01-13 Myriad Genetics, Inc. 4-arylamino-quinazolines as activators of caspases and inducers of apoptosis
WO2006074147A2 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics, Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
HN2004000285A (es) * 2003-08-04 2006-04-27 Pfizer Prod Inc ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET
AR045563A1 (es) * 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
CN1882573A (zh) * 2003-09-16 2006-12-20 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
CN101337930B (zh) 2003-11-11 2010-09-08 卫材R&D管理有限公司 脲衍生物的制备方法
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
CA2536188A1 (en) * 2003-11-20 2005-06-09 Angiotech International Ag Electrical devices and anti-scarring agents
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1713781B1 (en) 2004-02-03 2008-11-05 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
BRPI0509580A (pt) * 2004-03-30 2007-11-27 Pfizer Prod Inc combinações de inibidores de transdução de sinal
EP1731523A4 (en) * 2004-04-01 2009-08-12 Takeda Pharmaceutical THIAZOLOPYRIMIDINE DERIVATIVE
AU2005250285B2 (en) * 2004-06-02 2011-08-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
WO2005118572A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-15 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as erbb receptor tyrosine kinases
SG156650A1 (en) * 2004-07-16 2009-11-26 Sunesis Pharmaceuticals Inc Thienopyrimidines useful as aurora kinase inhibitors
US7465726B2 (en) * 2004-08-02 2008-12-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrrolo[2.3-B]pyridines
ATE463486T1 (de) 2004-08-26 2010-04-15 Pfizer Enantiomerenreine aminoheteroaryl-verbindungen als proteinkinasehemmer
CN101018780B (zh) * 2004-08-26 2012-01-11 辉瑞大药厂 作为蛋白激酶抑制剂的吡唑取代的氨基杂芳基化合物
JP2008510792A (ja) * 2004-08-26 2008-04-10 ファイザー・インク タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤としてのアミノヘテロアリール化合物
US8969379B2 (en) 2004-09-17 2015-03-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical compositions of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7=methoxy-6-quinolinecarboxide
TW200624431A (en) 2004-09-24 2006-07-16 Hoffmann La Roche Phthalazinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US7285569B2 (en) 2004-09-24 2007-10-23 Hoff Hoffmann-La Roche Inc. Tricycles, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US20060107555A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-25 Curtis Marc D Universal snow plow adapter
DE602005026865D1 (de) 2004-12-14 2011-04-21 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidinverbindungen als antitumormittel
EP1833511A4 (en) * 2005-01-03 2011-01-19 Myriad Genetics Inc METHOD OF TREATING BRAIN CANCER
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
GB0504474D0 (en) * 2005-03-04 2005-04-13 Astrazeneca Ab Chemical compounds
NZ562453A (en) 2005-03-31 2010-04-30 Agensys Inc Antibodies and related molecules that bind to 161P2F10B proteins
EP1879894A1 (en) 2005-04-14 2008-01-23 F.Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
BRPI0608096A2 (pt) 2005-04-26 2009-11-10 Pfizer anticorpos p-caderina
GB0508717D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0508715D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ES2371774T3 (es) 2005-06-03 2012-01-10 Abbott Laboratories Derivados de ciclobutilamina.
WO2007015578A1 (ja) 2005-08-02 2007-02-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
UA94060C2 (ru) 2005-09-07 2011-04-11 Эмджен Фримонт Инк. Моноклональное антитело, которое специфически связывает alk-1
WO2007034143A1 (en) * 2005-09-20 2007-03-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as anticancer agents
WO2007035744A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Osi Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
WO2007034144A1 (en) * 2005-09-20 2007-03-29 Astrazeneca Ab 4- (ih-indazol-s-yl-amino)-quinazoline compounds as erbb receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
US7576110B2 (en) 2005-09-22 2009-08-18 Abbott Laboratories Benzothiazole cyclobutyl amine derivatives
WO2007063293A1 (en) * 2005-12-02 2007-06-07 Astrazeneca Ab Quinazoleine derivatives used as inhibitors of erbb tyrosine kinase
EP1957499A1 (en) * 2005-12-02 2008-08-20 AstraZeneca AB 4-anilino-substituted quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
TW200730527A (en) * 2005-12-02 2007-08-16 Takeda Pharmaceuticals Co Fused heterocyclic compound
EP1963320A1 (en) * 2005-12-07 2008-09-03 OSI Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyridine kinase inhibiting compounds
US7572809B2 (en) 2005-12-19 2009-08-11 Hoffmann-La Roche Inc. Isoquinoline aminopyrazole derivatives
WO2007081517A2 (en) 2005-12-21 2007-07-19 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
CA2633760A1 (en) 2005-12-21 2007-07-05 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
WO2007076034A2 (en) 2005-12-21 2007-07-05 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
US20070231298A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-04 Cell Genesys, Inc. Cytokine-expressing cancer immunotherapy combinations
EA200802058A1 (ru) 2006-05-09 2009-06-30 Пфайзер Продактс Инк. Производные циклоалкиламинокислот и их фармацевтические композиции
CA2652442C (en) 2006-05-18 2014-12-09 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
JP5203360B2 (ja) 2006-06-23 2013-06-05 アボット・ラボラトリーズ ヒスタミンｈ３受容体調節剤としてのシクロプロピルアミン誘導体
US9108948B2 (en) 2006-06-23 2015-08-18 Abbvie Inc. Cyclopropyl amine derivatives
KR101472600B1 (ko) 2006-08-28 2014-12-15 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 미분화형 위암에 대한 항종양제
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
RU2009126576A (ru) * 2006-12-12 2011-01-20 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед (Jp) Конденсированное гетероциклическое соединение
EP2094276A4 (en) 2006-12-20 2011-01-05 Abbott Lab ANTIVIRAL COMPOUNDS
CA2676796C (en) 2007-01-29 2016-02-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated gastric cancer
KR100799821B1 (ko) * 2007-02-05 2008-01-31 동화약품공업주식회사 신규한 이마티닙 캠실레이트 및 그의 제조방법
AU2008212999A1 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, drugs containing said compounds, use thereof, and method for production thereof
JP5926487B2 (ja) 2007-04-13 2016-05-25 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド ＥｒｂＢ療法に耐性である癌を治療するための方法
WO2008127707A1 (en) * 2007-04-13 2008-10-23 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Receptor tyrosine kinase profiling
EP2170859A1 (en) 2007-06-25 2010-04-07 F. Hoffmann-Roche AG Benzimidazole amido derivatives as kinase inhibitors
PT2185574E (pt) 2007-09-07 2013-08-26 Agensys Inc Anticorpos e moléculas relacionadas que se ligam a proteínas 24p4c12
WO2009060945A1 (ja) 2007-11-09 2009-05-14 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質と抗腫瘍性白金錯体との併用
ME01461B (me) 2008-02-07 2014-04-20 Boehringer Ingelheim Int Spirociklični heterocikli, ljekovi koji sadrže navedeno jedinjenje, njihova primjena i postupak za njihovu proizvodnju.
PE20091580A1 (es) 2008-03-12 2009-11-05 Takeda Pharmaceutical Compuesto heterociclico fusionado
US7932036B1 (en) 2008-03-12 2011-04-26 Veridex, Llc Methods of determining acute myeloid leukemia response to treatment with farnesyltransferase
NZ589883A (en) 2008-05-13 2012-06-29 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (n-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy} quinazoline
US20110086834A1 (en) * 2008-06-26 2011-04-14 Amgen Inc. Alkynyl alcohols as kinase inhibitors
WO2010011349A2 (en) * 2008-07-25 2010-01-28 Supergen, Inc. Pyrimidine-2,4-diamine jak2 kinase inhibiting anti-inflammation use
EP2313397B1 (de) 2008-08-08 2016-04-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
AR073501A1 (es) 2008-09-08 2010-11-10 Boehringer Ingelheim Int Derivados de pirimido[5,4-d]pirimidina inhibidores de la tirosinoquinasa
EP2241565A1 (en) 2009-01-15 2010-10-20 Universität Leipzig Aurora kinase inhibitors compounds
SG172857A1 (en) 2009-02-09 2011-08-29 Supergen Inc Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
WO2010099137A2 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
WO2010099363A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US20100222381A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Hariprasad Vankayalapati Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
US9186353B2 (en) 2009-04-27 2015-11-17 Abbvie Inc. Treatment of osteoarthritis pain
WO2011027249A2 (en) 2009-09-01 2011-03-10 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
US20110217309A1 (en) 2010-03-03 2011-09-08 Buck Elizabeth A Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
JP2013527748A (ja) 2010-03-03 2013-07-04 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー インスリン様増殖因子１受容体キナーゼ阻害剤に対する抗癌反応の予測に役立つ生物学的マーカー
EP2586443B1 (en) 2010-06-25 2016-03-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
EP2598874B1 (en) 2010-07-28 2018-10-24 Janssen Diagnostics, LLC Methods of determining acute myeloid leukemia response to treatment with farnesyltransferase inhibitors
WO2012037258A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Abbott Laboratories Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives
EP2630134B9 (en) 2010-10-20 2018-04-18 Pfizer Inc Pyridine-2- derivatives as smoothened receptor modulators
EP2638036B1 (en) * 2010-11-09 2017-08-16 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd. Compound for increasing kinase active and application thereof
US20120214830A1 (en) 2011-02-22 2012-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
CA2828946C (en) 2011-04-18 2016-06-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
EP2699598B1 (en) 2011-04-19 2019-03-06 Pfizer Inc Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
ES2705950T3 (es) 2011-06-03 2019-03-27 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarcadores para predecir y valorar la capacidad de respuesta de sujetos con cáncer de tiroides y de riñón a compuestos de lenvatinib
ES2671748T3 (es) 2011-07-21 2018-06-08 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores heterocíclicos de proteína quinasas
WO2013042006A1 (en) 2011-09-22 2013-03-28 Pfizer Inc. Pyrrolopyrimidine and purine derivatives
BR112014011115A2 (pt) 2011-11-08 2017-06-13 Pfizer métodos para tratamento de distúrbios inflamatórios usando anticorpos anti-m-csf
TWI577671B (zh) * 2011-11-14 2017-04-11 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Aminoquinazoline derivatives and salts thereof and methods of use thereof
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US9394257B2 (en) 2012-10-16 2016-07-19 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 modulators and methods for their use
US9260426B2 (en) 2012-12-14 2016-02-16 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as salt inducible kinase 2 (SIK2) inhibitors
CN104755463A (zh) 2012-12-21 2015-07-01 卫材R&D管理有限公司 非晶态形式的喹啉衍生物及其生产方法
US9468681B2 (en) 2013-03-01 2016-10-18 California Institute Of Technology Targeted nanoparticles
US10202356B2 (en) 2013-03-14 2019-02-12 Tolero Pharmaceuticals, Inc. JAK2 and ALK2 inhibitors and methods for their use
US9206188B2 (en) 2013-04-18 2015-12-08 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines as ITK and JAK inhibitors
MX368099B (es) 2013-05-14 2019-09-19 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarcadores para predecir y evaluar el grado de respuesta de sujetos con cancer de endometrio a compuestos de tipo lenvatinib.
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
CN103784412A (zh) * 2014-01-15 2014-05-14 青岛市肿瘤医院 一种盐酸埃克替尼分散片及其制备方法
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
PT3137460T (pt) 2014-04-30 2019-12-30 Pfizer Derivados de di-heterociclo ligado a cicloalquilo
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
JO3783B1 (ar) 2014-08-28 2021-01-31 Eisai R&D Man Co Ltd مشتق كوينولين عالي النقاء وطريقة لإنتاجه
DK3263106T3 (da) 2015-02-25 2024-01-08 Eisai R&D Man Co Ltd Fremgangsmåde til undertrykkelse af bitterhed af quinolinderivat
CA2978226A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharpe & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
MX2017013383A (es) 2015-04-20 2017-12-07 Tolero Pharmaceuticals Inc Prediccion de respuesta a alvocidib mediante perfilado mitocondrial.
KR102608921B1 (ko) 2015-05-18 2023-12-01 스미토모 파마 온콜로지, 인크. 생체 이용률이 증가된 알보시딥 프로드러그
CN107801379B (zh) 2015-06-16 2021-05-25 卫材R&D管理有限公司 抗癌剂
ES2882255T3 (es) 2015-07-01 2021-12-01 California Inst Of Techn Sistemas de administración basados en polímeros de ácido múcico catiónicos
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
MX2018001289A (es) 2015-08-03 2018-04-30 Tolero Pharmaceuticals Inc Terapias de combinacion para el tratamiento del cancer.
JP6877429B2 (ja) 2015-12-03 2021-05-26 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｍｔａｐヌル癌を処置するためのｍａｔ２ａ阻害剤
US11279694B2 (en) 2016-11-18 2022-03-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
US10132797B2 (en) 2016-12-19 2018-11-20 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Profiling peptides and methods for sensitivity profiling
WO2019055579A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR
UA126589C2 (uk) 2017-09-14 2022-11-02 Даїті Санкіо Компані, Лімітед Сполука, яка має циклічну структуру
US20200237766A1 (en) 2017-10-13 2020-07-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 activators in combination with reactive oxygen species for treatment of cancer
KR20190043437A (ko) 2017-10-18 2019-04-26 씨제이헬스케어 주식회사 단백질 키나제 억제제로서의 헤테로고리 화합물
CA3085593A1 (en) * 2017-12-18 2019-06-27 Sterngreene, Inc. Pyrimidine compounds useful as tyrosine kinase inhibitors
CA3103995A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
JP2022502495A (ja) 2018-09-25 2022-01-11 ブラック ダイアモンド セラピューティクス，インコーポレイティド チロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体、組成物、それらの作製方法、およびそれらの使用
MX2021006544A (es) 2018-12-04 2021-07-07 Sumitomo Pharma Oncology Inc Inhibidores de cinasa dependiente de ciclina 9 (cdk9) y polimorfos de los mismos para uso como agentes para el tratamiento de cancer.
EP3924351A4 (en) 2019-02-12 2022-12-21 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. FORMULATIONS COMPRISING HETEROCYCLIC PROTEIN KINASE INHIBITORS
WO2020191326A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (aml) with venetoclax failure
AU2020245437A1 (en) 2019-03-22 2021-09-30 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising PKM2 modulators and methods of treatment using the same
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
WO2021179274A1 (en) * 2020-03-13 2021-09-16 Suzhou Zanrong Pharma Ltd. ErbB RECEPTOR INHIBITORS AS ANTI-TUMOR AGENTS
KR102234530B1 (ko) * 2020-09-01 2021-03-31 대한민국 신규 톨트라주릴 유도체 및 이를 포함하는 쿠도아충 예방·치료를 위한 약학 조성물

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0222274A (ja) * 1988-01-23 1990-01-25 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ピリダジノン誘導体
US5034393A (en) 1989-07-27 1991-07-23 Dowelanco Fungicidal use of pyridopyrimidine, pteridine, pyrimidopyrimidine, pyrimidopyridazine, and pyrimido-1,2,4-triazine derivatives
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
SG64322A1 (en) 1991-05-10 1999-04-27 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
EP0612321B1 (en) * 1991-10-09 1999-08-25 Syntex (U.S.A.) Inc. Pyrido pyridazinone and pyridazinthione compounds with pde iv inhibiting activity
US5256781A (en) 1991-10-24 1993-10-26 American Home Products Corporation Substituted quinazolines as angiotensin II antagonists
US5283242A (en) 1991-10-24 1994-02-01 American Home Products Corporation Substituted benzimidazoles and quinazolines as antihypertensives
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
DK40192D0 (da) 1992-03-26 1992-03-26 Neurosearch As Imidazolforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
JP2994165B2 (ja) * 1992-06-26 1999-12-27 ゼネカ・リミテッド キナゾリン誘導体、その製造法および該キナゾリン誘導体を含有する抗癌作用を得るための医薬調剤
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314893D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314884D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
CZ288955B6 (cs) 1994-02-23 2001-10-17 Pfizer Inc. Substituované chinazolinové deriváty, jejich pouľití a farmaceutické prostředky na jejich bázi
TW414798B (en) * 1994-09-07 2000-12-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido (5,4-d) pyrimidines, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their preparation
GB9510757D0 (en) * 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
GB9424233D0 (en) 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
WO1996028430A1 (en) * 1995-03-14 1996-09-19 Novartis Ag Trisubstituted phenyl derivatives
EP2295415A1 (en) 1995-03-30 2011-03-16 OSI Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline derivatives
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
WO1996040142A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Pfizer Inc. Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
SI9620103A (sl) * 1995-07-06 1998-10-31 Novartis Ag Pirolopirimidini in postopki za njihovo pripravo
AR004010A1 (es) * 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
CA2231105C (en) 1995-12-08 2005-09-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibiting (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone derivatives
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9603097D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
DE19629652A1 (de) * 1996-03-06 1998-01-29 Thomae Gmbh Dr K 4-Amino-pyrimidin-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19608653A1 (de) * 1996-03-06 1997-09-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
ES2186908T3 (es) * 1996-07-13 2003-05-16 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociciclos condensados como inhibidores de pproteina-tirosina-quinasas.
TR199900048T2 (xx) * 1996-07-13 1999-04-21 Glaxo Group Limited Protein tirozin kinaz inhibit�rleri olarak bisiklik heteroaromatik bile�ikler
HRP970371A2 (en) * 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
JP4242928B2 (ja) * 1996-08-23 2009-03-25 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 置換ピロロピリミジンおよびその製造方法
CA2239227C (en) 1996-10-01 2007-10-30 Kenji Matsuno Nitrogen-containing heterocyclic compounds
EP0837063A1 (en) * 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
BR9713552A (pt) * 1996-11-27 2000-01-25 Pfizer Derivados de pirimidina bicìclicos condensados
DE19653646A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Substituierte Purinderivate, Verfahren zu deren Herstellung, sie enthaltende Mittel und deren Verwendung
CN1280580A (zh) * 1997-11-11 2001-01-17 辉瑞产品公司 用作抗癌药的噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶衍生物
UA71945C2 (en) * 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
JP3270834B2 (ja) * 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
HK1043795B (zh) 2005-08-12
TR200102136T2 (tr) 2001-11-21
AP2001002223A0 (en) 2001-09-30
SV1999000252A (es) 2000-10-16
US20010034351A1 (en) 2001-10-25
BG105842A (bg) 2002-04-30
TW519541B (en) 2003-02-01
KR100471953B1 (ko) 2005-02-21
AR023346A1 (es) 2002-09-04
PA8487601A1 (es) 2000-09-29
UA71945C2 (en) 2005-01-17
OA11752A (en) 2005-07-19
ID29276A (id) 2001-08-16
CA2358998A1 (en) 2000-08-03
ZA200105867B (en) 2002-07-17
WO2000044728A1 (en) 2000-08-03
NO20013671D0 (no) 2001-07-26
CR6404A (es) 2004-03-24
DE69935807D1 (de) 2007-05-24
ES2284273T3 (es) 2007-11-01
MA26712A1 (fr) 2004-12-20
NO20013671L (no) 2001-09-26
YU43001A (sh) 2004-09-03
PE20001363A1 (es) 2000-12-14
US20030186995A1 (en) 2003-10-02
SK10182001A3 (sk) 2002-11-06
EP1147093A1 (en) 2001-10-24
IS5949A (is) 2001-05-22
HUP0203425A2 (en) 2003-05-28
DE69935807T2 (de) 2007-12-27
IL143284A0 (en) 2002-04-21
MY124390A (en) 2006-06-30
AU775163B2 (en) 2004-07-22
UY25889A1 (es) 2000-08-21
GT200000005A (es) 2001-07-19
ATE359275T1 (de) 2007-05-15
CO5080774A1 (es) 2001-09-25
AU1291600A (en) 2000-08-18
US6541481B2 (en) 2003-04-01
CN1333758A (zh) 2002-01-30
CZ20012638A3 (cs) 2002-05-15
JP2002535391A (ja) 2002-10-22
EA200100553A1 (ru) 2001-12-24
GEP20033140B (en) 2003-12-25
NO322297B1 (no) 2006-09-11
US6284764B1 (en) 2001-09-04
CA2358998C (en) 2007-11-27
BR9916980A (pt) 2001-11-06
TNSN99236A1 (fr) 2005-11-10
KR20010101774A (ko) 2001-11-14
NZ511707A (en) 2004-01-30
HUP0203425A3 (en) 2003-07-28
HRP20010542A2 (en) 2002-08-31
CN1182123C (zh) 2004-12-29
EE200100393A (et) 2002-10-15
DZ2963A1 (fr) 2004-03-15
AP1307A (en) 2004-09-10
UY25887A1 (es) 2001-08-27
JP2005002125A (ja) 2005-01-06
HK1043795A1 (en) 2002-09-27
EP1147093B1 (en) 2007-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA006107B1 (ru) Замещенные бициклические производные в качестве противораковых агентов
US6867201B2 (en) Heteroaromatic bicyclic derivatives useful as anticancer agents
JP4044839B2 (ja) 異常細胞増殖を治療するための置換２環式誘導体
EA005407B1 (ru) Производные бензоимидазола, используемые в качестве антипролиферативного средства
JPH10152477A (ja) アミノキナゾリン誘導体
US7638518B2 (en) Substituted pyrazole kinase inhibitors
EP1396489A1 (en) Heteroaromatic bicyclic derivatives useful as anticancer agents
MXPA01007585A (en) Substituted bicyclic derivatives useful as anticancer agents
US7635703B2 (en) Imidazole substituted pyrazole kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM

PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU