BR112015032539B1 - Compostos ureia tricíclicos fundidos como inibidores de raf cinase e/ou dímero de raf cinase e composição farmacêutica compreendendo os referidos compostos - Google Patents

Compostos ureia tricíclicos fundidos como inibidores de raf cinase e/ou dímero de raf cinase e composição farmacêutica compreendendo os referidos compostos Download PDF

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Abstract

COMPOSTOS UREIA TRICÍCLICOS FUNDIDOS COMO INIBIDORES DE RAF CINASE E/OU DÍMERO DE RAF CINASE. A presente invenção refere-se a compostos ureia tricíclicos fundidos e sais dos mesmos, composições dos mesmos e métodos de uso dos mesmos.

Description

[0001] A presente invenção refere-se aos compostos ureia tricícli- cos fundidos, composições farmacêuticas compreendendo pelo menosum composto ureia tricíclico fundido do tipo, processos para a prepa- ração dos mesmos e ao uso dos mesmos em terapia. São descritos aqui certos compostos ureia tricíclicos que podem ser úteis para inibi- ção de Raf cinase e/ou dímero de Raf cinase e para tratamento de dis-túrbios desse modo mediados.
[0002] A via Raf/MEK/ERK é de interesse para sobrevivência, crescimento, proliferação e tumorigênese celular (Zebisch e outros, Curr. Med. Chem. 14(5): 601-623, 2007; Roberts e Der, Oncogene 26 (22): 3291-3310, 2007; Montagut e Settleman, Cancer Lett. 283(2): 125134, 2009). Estimulação da via de transdução de sinal de Raf/MEK/ERK pode ocorrer após ligação de um ligante à tirosina ci- nase receptora ligada à membrana. RAS ligada a GTP pode ser ativa- da, a qual pode subsequentemente promover a ativação das proteínas da família Raf (A-Raf, B-Raf e Raf1, antes conhecida como C-Raf) (Wellbrock e outros, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 5: 875-885, 2004). Muta- ções em várias RAS GTPases e B-Raf cinases na via de sinal de Raf/MEK/ERK foram relatadas ativar constitutivamente a via de MAPK,resultando em divisão e sobrevivência de célula aumentadas (Bos, Cancer Res., 49: 46824689, 1989; Hoshino e outros, Oncogene. 18(3): 813-822, 1999). Por exemplo, mutações em B-Raf são relatada- mente encontradas em uma grande porcentagem de melanomas e câncer da tireoide humanos (Davies e outros, Nature 417: 949-954, 2002) (Cohen e outros, J. Nat. Cancer Inst. 95(8): 625-627, 2003; Kimura e outros, Cancer Res. 63(7): 1454-1457, 2003; Pollock e Melt- zer, Cancer Cell 2: 5-7, 2002). Ainda, frequências menores, mas ainda significantes, de mutações de B-Raf foram relatadas em adenocarcinoma de Barret (Garnett e outros, Cancer Cell 6:313-319, 2004; Sommerer e outros, Oncogene 23(2): 554-558, 2004), câncer de mama (Davies e outros, Nature 417: 949-954, 2002), câncer cervical (Moreno-Bueno e outros, Clin. Cancer Res. 12(12): 365-3866, 2006), colan- giocarcinoma (Tannapfel e outros, Gut. 52(5): 706-712, 2003), glioblastoma (Knobbe e outros, Acta Neuropathol. (Berl.). 108(6): 467-470, 2004), câncer colorretal (Yuen e outros, Cancer Res. 62(22): 64516455, 2002; Davies e outros, Nature 417: 949-954, 2002), câncer gástrico (Lee e outros, Oncogene 22(44): 6942-6945), câncer de pulmão (Brose e outros, Cancer Res. 62(23): 6997-7000, 2002), câncer de ovário (Russell e McCluggage, J. Pathol. 203(2): 617-619, 2004; Davies e outros, Nature 417: 949-954, 2002), câncer pancreático (Ishimura e outros, Cancer Lett. 199(2): 169-173, 2003), câncer de próstata (Cho e outros, Int. J. Cancer. 119(8): 1858-1862, 2006) e cânceres hematológicos (Garnett e Marais, Cancer Cell 6: 313-319, 2004). Esses relatos sugerem que B-Raf é um dos genes mais frequentemente mutados em cânceres humanos. B-Raf cinase pode representar um excelente alvo para terapia anticâncer com base em validação alvo pré-clínica, epidemiologia e capacidade de ser usado comercialmente como fár- maco. Aprovação recente de inibidores de B-raf, vemurafenibe e da- brafenibe, validou a utilidade de inibidores de B-raf em tratamento de melanoma mutante de B-raf.
[0003] Em adição à mutação de B-raf que ativa a via de Raf/MEK/ ERK, mutações em RAS GTPase ou aberrações de receptores de fa- tor de crescimento que estão a montante de sinalização de Raf/MEK/ERK também levaram à ativação constante da via que origi- na câncer. Aproximadamente 30% de tumores humanos contêm muta-ções em um dos três genes Ras (Downward, Nat. Rev. Cancer. 2003 Jan; 3(1):11- 22); K-Ras, N-Ras e H-Ras que estão associados com nível aumentado de Ras-GRP e então ativação constitutiva de vias de sinalização a jusante. Mutações de K-ras ou N-ras são responsáveis por 59% de câncer pancreático, 39% de câncer colorretal, 30% de câncer do Trato Biliar, 17% de câncer de pulmão de célula não peque- na, 15% de câncer de ovário, 15% de câncer do endométrio e 23% de câncer no sangue (Sanger Institut, Cosmic Database January 2013, cancer.sanger.ac.uk). Apesar do sucesso espetacular da primeira geração de inibidor de B-RAF, tais como vemurafenibe e dabrafenibe, em tratamento de melanoma de B-RAF B600E, ele é ineficaz contra tumores com mutações de RAS ativadoras e em alguns casos ele pode até mesmo promover crescimento de tumor (Niault e outros, J. Cell Biol. 2 de novembro de 2009;187(3):335-42). Dados pré-clínicos demonstraram que isso poderia ser causado por aumento paradóxico em sinalização de MAPK por inibidores de RAF através da indução de hetero- dímero de B-RAF/C-RAF no contexto de Ras ativada mutada que inibidores de RAF que se ligam a um promotor de RAF no dímero transa- tivam o outro promotor (Hatzivassiliou e outros, Nature. 18 Mar 2010;464(7287):431-5; Poulikakos e outros, Nature. 18 Mar 2010;464 (7287):427-30; Heidorn e outros, Cell. 22 Jan 2010;140(2):209-21). A expressão de variante unida de B-RAF V600E (p61) com potencial para dimerização aumentado também mostrou contribuir para resistência a inibidores de RAF (Poulikakos e outros, Nature 23 de Novembro de 2011; 480(7377):387-90). É também relatado que dímeros de C- RAF/B- RAF são MEK cinases muito melhores do que os respectivos monômeros ou homodímeros (Rushworth e outros, Mol. Cell Biol. Março de 2006;2262-72). Essas constatações sugerem que o dímero de RAF desempenha um papel importante em associação de doença. Desta maneira, inibição da atividade de dímero de RAF representa uma abordagem nova independente para bloquear sinalização de RAF aberrante disparada não apenas por mutação de V600E, mas também por mutações de RAS oncogênicas e aberrações de receptores de fator de crescimento.
[0004] Conforme mencionado antes, a presença de p61 constitutivamente dimerizado contribui para resistência à vemurafenibe e esta variante unida foi identificada em 6 de 9 pacientes com melanoma com resistência a vemurafenibe adquirida (Poulikakos e outros, Nature. 23 de Novembro 2011;480(7377):387-90). A ineficácia de vemurafenibe em células expressando p61 e a ativação paradoxical de via de MAPK por vemurafenibe em células B-RAF do tipo selvagem preveem que qualquer célula que possa induzir RAF quimérica será capaz de induzir resistência aos inibidores de B-RAF de primeira geração. Na realidade, isso foi relatado através de vários mecanismos diferentes incluindo su- prarregulagem de tirosina cinases receptoras e a aquisição de mutações genéticas adicionais tais como mutações de B-RAF e N-RAS concomitantes (Nazarian e outros, Nature. 16 de dezembro de 2010; 468(7326):973-7; Tap e outros, Neoplasia. Agosto de 2010; 12(8):637- 49). Desta maneira, inibidores de dímeros de RAF poderiam também ser potencialmente eficazes em tratamento de tumores que são resis-tentes aos inibidores de B-RAF de primeira geração, tais como vemu- rafenibe e dabrafenibe.
[0005] Para avaliar o efeito inibidor de compostos sobre dímerosde RAF, é importante primeiro induzir a formação de dímero de proteí- nas RAF. A expressão de variantes de união de B-RAF p61 direciona ativação de via de MAPK através da sua habilidade em formar homo- dímero de p61 constitutivo (Poulikakos e outros, Nature. 23 de novembro 2011; 480(7377):387-90), desta maneira, A375 expressando esta- velmente p61 (A375-p61) foi também utilizado para avaliar o efeito do composto sobre dímero de RAF através da medição da IC50 de fosfori- lação de ERK. Uma vez que células A375-p61 são viciadas em p61, a medição de concentração de efeito metade-máximo (EC50) sobre proli- feração celular foi também utilizada para este propósito. Finalmente, é também relatado que Ras mutante induz dímeros de RAF (Luo e outros, Nature. 12 de setembro de 1996;383(6596):181-5; Weber e outros, Cancer Res. 1 de maio de 2001; 61(9):3595-8; Garnett e outros, Mol. Cell. 22 de dezembro de 2005;20(6):963-9). A habilidade de compostos em inibir fosforilação de ERK em células mutantes de RAS tal como Calu-6 serve como outra maneira de avaliar a habilidade do composto em inibir as atividades do dímero de RAS.
[0006] Inibidores de Raf cinases foram discutidos para uso na interrupção de crescimento de célula de tumor e então no tratamento de cânceres, por exemplo, melanoma, câncer colorretal incluindo carcinoma de cólon intestinal grosso, linfoma histiocítico, adenocarcinoma de pulmão, carcinoma de célula pequena e carcinoma pancreático e de mama (Crump, Current Pharmaceutical Design 8: 2243-2248, 2002; Sebastien e outros, Current Pharmaceutical Design 8: 2249-2253, 2002) e/ou no tratamento ou profilaxia de distúrbios associados com degeneração neuronal resultante de eventos isquêmicos, incluindo is- quemia cerebral após parada cardíaca, acidente vascular cerebral e demência multi-infarto. Inibidores de Raf cinases foram também discutidos para uso após eventos isquêmicos cerebrais tais como aqueles resultantes de lesão à cabeça, cirurgia e/ou durante o parto (York e outros, Mol. and Cell. Biol. 20(21): 8069-8083, 2000; Chin e outros, Neurochem. 90: 595-608, 2004), bem como em doença do rim policís- tico (Nagao e outros, Kidney Int. 63(2): 427-437, 2003).
[0007] Ainda, certos distúrbios hiperproliferativos podem ser caracterizados pela superativação de funções de Raf cinase, por exemplo, por mutações ou superexpressões da proteína. Desta maneira, inibidores de Raf cinases podem ser úteis no tratamento de distúrbios hiper- proliferativos, tal como câncer.
[0008] Inibidores de molécula pequena de B-Raf cinases estão sendo desenvolvidos para terapia anticâncer. Nexavar® (tosilato de sorafenibe) é um inibidor de multicinase, que inclui inibição de B-Raf cinases, e é aprovado para o tratamento de pacientes com carcinoma de célula renal avançado e carcinoma hepatocelular não ressectável. Vemurafenibe e dabrafenibe foram recentemente aprovados para o tratamento de melanoma metastático com mutação de Braf-V600E. Outros inibidores de Raf foram também descritos ou entraram em tes- tes clínicos, por exemplo, SB-590885, RAF-265 e XL-281. Outros inibidores de B-Raf são também conhecidos. Vide, por exemplo, Publicação de Pedido de Patente U.S. 2006/0189627, Publicação de Pedido de Patente U.S. 2006/0281751, Publicação de Pedido de Patente U.S. 2007/0049603; Publicação de Pedido de Patente Internacional WO 2007/002325, Publicação de Pedido de Patente Internacional WO 2007/002433, Publicação de Pedido de Patente Internacional WO 03/068773, Publicação de Pedido de Patente Internacional WO 2007/013896, Publicação de Pedido de Patente Internacional WO 2011/097526, Publicação de Pedido de Patente Internacional WO 2011/117382 e Publicação de Pedido de Patente Internacional WO2012/118492.
[0009] Certos compostos arila bicíclicos substituídos por heteroari- la contendo nitrogênio foram identificados como inibidores de Raf. Vi- de, por exemplo, Publicação de Pedido de Patente Internacional WO 2007/067444 e Publicação de Pedido de Patente U.S. 2010/0197924.
[0010] Certos inibidores de Raf cinase também foram identifica dos. Vide, por exemplo, Publicação de Pedido de Patente Internacional WO 2005/062795, Publicação de Pedido de Patente Internacional WO 2008/079906, Publicação de Pedido de Patente Internacional WO 2008/079909, Publicação de Pedido de Patente Internacional WO 2006/066913, Publicação de Pedido de Patente Internacional WO 2008/028617, Publicação de Pedido de Patente Internacional WO 2009/012283, Publicação de Pedido de Patente Internacional WO 2010/064722 e Publicação de Pedido de Patente Internacional WO 2011/092088.
[0011] São descritos aqui métodos para avaliar inibição de ativida- de de dímero de RAF em células e compostos que possam inibir Raf cinases, incluindo a atividade de B-RAF do tipo selvagem e mutantede B-RAF V600E e o dímero de Raf em células.
[0012] É provido pelo menos um composto selecionado de com- postos de Fórmula I:
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estereoisômeros do mesmos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, onde: Q é selecionado de C e N; R1, R2, R3 e R4, que podem ser iguais ou diferentes, são cada um selecionados de hidrogênio, halogênio, alquila, alquenila, ci- cloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, alquinila, -CN, -NR6R7, -OR6, -COR6, -CO2R6, -CONR6R7, -C(=NR6)NR7R8, -NR6COR7, -NR6CONR7R8, -NR6CO2R7, -SO2R6, -NR6SO2NR7R8, -NR6SO2R7 e -NR6SO2arila, onde as alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heteroarila, arila e hete- rociclila são independentemente opcionalmente substituídas com pelo menos um substituinte R9 ou (R1 e R2) e/ou (R3 e R4), junto com o anel ao qual eles estão ligados, formam um anel fundido selecionado de anéis heterociclila e heteroarila opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte R9; contanto que R1 esteja ausente quando Q for N; R5 é cada um selecionado de anéis alquila, cicloalquila, he- terociclila, arila, heteroarila, cada um deles é opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte R9; R6, R7 e R8, que podem ser iguais ou diferentes, são cada um selecionados de H, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, hetero- ciclila, arila e heteroarila; ou (R6 e R7) e/ou (R7 e R8), junto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(ais) eles estão ligados, formam, cada um, um anel selecionado de anéis heterociclila e heteroarila opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte R9; R9 é selecionado de halogênio, haloalquila, alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, alquinila, oxo, -alquil-NR'R'', - CN, -OR', -NR'R'', -COR', -CO2R', -CONR'R'', -C(=NR')NR''R''', nitro, - NR'COR'', -NR'CONR'R'', -NR'CO2R'', -SO2R', -SO2arila, -NR'SO2 NR''R''', NR'SO2R'' e -NR'SO2arila, onde o grupo cicloalquila, arila, he- teroarila ou heterociclila é cada um, independentemente, opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes selecionados de halo, alquila e haloalquila, onde R’, R” e R”’ são independentemente selecionados de H, haloalquila, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, hete- rociclila, arila e heteroarila ou (R’ e R”) e/ou (R” e R’”), junto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel selecionado de heterociclila opcionalmente substituída por halogênio e alquila e anéis heteroarila opcionalmente substituídos por halogênio e alquila.
[0013] É também provida uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável e pelo menos um composto selecionado de compostos de Fórmula (I), este- reoisômeros do mesmo e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos descritos aqui.
[0014] É também provido aqui um método de tratamento de câncer responsivo à inibição de Raf cinase compreendendo administração a um indivíduo com necessidade de tratamento para tal câncer de uma quantidade de pelo menos um composto selecionado de compostos de Fórmula (I), estereoisômeros dos mesmo e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos descritos aqui eficazes para tratar o câncer.
[0015] É também provido um uso de pelo menos um composto selecionado de compostos de Fórmula (I), estereoisômeros dos mesmos e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo descritos aqui na fabricação de um medicamento para inibição de Raf cinases.
[0016] É também provido um uso de pelo menos um composto selecionado de compostos de Fórmula (I), estereoisômeros dos mesmos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos descritos aqui na fabricação de um medicamento para inibição de dímeros de Raf ci- nase.
[0017] É também provido um uso de pelo menos um composto selecionado de compostos de Fórmula (I), estereoisômeros dos mesmos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos descritos aqui na fabricação de um medicamento para inibição de Raf cinases e/ou dí- meros de Raf cinase.
[0018] É também provido um uso de pelo menos um composto selecionado de compostos de Fórmula (I), estereoisômeros dos mesmos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos descritos aqui na fabricação de um medicamento para tratamento de tumores que são resistentes a inibidores de B-RAF de primeira geração.
[0019] É também provido um uso de pelo menos um composto selecionado de compostos de Fórmula (I), estereoisômeros dos mesmos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos descritos aqui na fabricação de um medicamento para tratamento de câncer.
[0020] Conforme aqui usado, as palavras, frases e símbolos que seguem são geralmente pretendidos ter os significados mostrados abaixo, exceto até o ponto que o contexto onde eles são usados indique de outro modo. As abreviações e termos que seguem têm os significados indicados em particular:
[0021] O termo “alquila” aqui se refere a um grupo hidrocarboneto selecionado de grupos hidrocarbonetoa saturados lineares e ramifica- dos compreendendo de a partir de 1 a 18, tal como de a partir de 1 a 12, ainda tal como de a partir de 1 a 10, ainda mais tal como de a par- tir de 1 a 6, átomos de carbono. Exemplos do grupo alquila podem ser selecionados de metila, etila, 1-propila ou n-propila (“n-Pr”), 2-propila ou isopropila (“i-Pr”), 1-butila ou n-butila ("n-Bu"), 2-metil-1-propila ou isobutila ("i-Bu"), 1-metilpropila ou s-butila ("s-Bu") e 1,1-dimetiletila ou t-butila ("t-Bu"). Outros exemplos do grupo alquila podem ser selecionados de grupos 1-pentila (n-pentila, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentila (-CH (CH3)CH2CH2CH3), 3-pentila (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butila (-C (CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butila (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butila (- CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butila (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexila (- CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexila (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexi- la (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentila (-C(CH3)2CH2 CH2 CH3), 3-metil-2-pentila (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentila (- CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentila (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil- 3- pentila (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butila (-C (CH3)2CH (CH3)2) e 3,3-dimetil-2-butila (-CH(CH3)C(CH3)3.
[0022] O termo “alquenila” aqui se refere a um grupo hidrocarbo- neto selecionado de grupos hidrocarbonetos lineares e ramificados compreendendo pelo menos uma ligação dupla C=C e de a partir de 2 a 18, tal como de a partir de 2 a 6, átomos de carbono. Exemplos do grupo alquenila podem ser selecionados de grupos etinila ou vinila (- CH=CH2), prop-1-enila (-CH=CHCH3), prop-2-enila (-CH2CH=CH2), 2- metilprop-1-enila, but-1-enila, but-2-enila, but-3-enila, buta-1,3-dienila, 2-metilbuta-1,3-dienila, hex-1-enila, hex-2-enila, hex-3-enila, hex-4- enila e hexa-1,3-dienila.
[0023] O termo “alquinila” aqui se refere a um grupo hidrocarbone- to selecionado de grupos hidrocarbonetos lineares e ramificados compreendendo pelo menos uma ligação tripla C=C e de a partir de 2 a 18, tal como de a partir de 2 a 6, átomos de carbono. Exemplos do grupo alquinila incluem grupos etinila (-C=CH), 1-propinila (-C=CCH3), 2- propinila (propargila, -CH2C=CH), 1-butinila, 2-butinila e 3-butinila.
[0024] O termo “cicloalquila” aqui se refere a um grupo hidrocar- boneto selecionado de grupos hidrocarbonetos cíclicos saturados e parcialmente insaturados compreendendo grupos monocíclicos e poli- cíclicos (por exemplo, bicíclicos e tricíclicos). Por exemplo, o grupo ci- cloalquila pode compreender de a partir de 3 a 12, tal como 3 a 8, ainda mais tal como 3 a 6, 3 a 5 ou 3 a 4, átomos de carbono. Adicionalmente, por exemplo, o grupo cicloalquila pode ser selecionado de grupo monocíclicos compreendendo de a partir de 3 a 12, tal como 3 a 8, 3 a 6, átomos de carbono. Exemplos do grupo cicloalquila monocíclico incluem grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, 1-ciclopent-1-enila, 1-ciclopent-2-enila, 1-ciclopent-3-enila, ciclo-hexila, 1-ciclo-hex-1-enila, 1-ciclo-hex-2-enila, 1-ciclo-hex-3-enila, ciclo-hexadienila, ciclo-heptila, ciclo-octila, ciclononila, ciclodecila, cicloundecila e ciclododecila. Exemplos dos grupos cicloalquila bicíclicos incluem aqueles tendo de a partir de 7 a 12 átomos no anel dispostos como um anel bicíclico selecionado dos sistemas de anel [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] e [6,6] ou como um anel bicíclico em ponte selecionado de biciclo[2.2.1]heptano, bici- clo[2.2.2]octano e biciclo[3.2.2]nonano. Exemplos adicionais dos grupos cicloalquila bicíclicos incluem aqueles dispostos como um anel bi- cíclico selecionado dos sistemas de anel [5,6] e [6,6], tais como
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e
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onde as linhas onduladas indicam os pontos de li gação. O anel pode ser saturado ou ter pelo menos uma ligação dupla (isto é, parcialmente insaturado), mas não é totalmente conjugado, e não é aromático, uma vez que aromático é definido aqui.
[0025] O termo “Arila” aqui se refere a um grupo selecionado de: anéis aromáticos carbocíclicos de 5 e 6 membros, por exemplo, fenila; sistemas de anel bicíclico tais como sistemas de anel bicí- clico de 7 a 12 membros onde pelo menos um anel é carbocíclico e aromático selecionado, por exemplo, de naftaleno, indano e 1,2,3,4- tetra-hidroquinolina; e sistemas de anel tricíclico tais como sistemas de anel tricí- clico de 10 a 15 membros onde pelo menos um anel é carbocíclico e aromático, por exemplo, fluoreno.
[0026] Por exemplo, o grupo arila é selecionado de anéis aromáti- cos carbocíclicos de 5 e 6 membros fundidos a um anel cicloalquila ou heterocíclico de 5 a 7 membros compreendendo opcionalmente pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O e S, contanto que o ponto de ligação seja o anel aromático carbocíclico quando o anel aromático carbocíclico é fundido com um anel heterocíclico, e o ponto de ligação pode ser no anel aromático carbocíclico ou o no grupo cicloal- quila quando o anel aromático carbocíclico é fundido com um grupo cicloalquila. Radicais bivalentes formados de derivados benzeno substituídos e tendo as valências livres nos átomos de anel são chamados radicais fenileno substituídos. Radicais bivalentes derivados de radicais hidrocarbonetos policíclicos univalentes cujos nomes terminam em “-ila” através de remoção de um átomo de hidrogênio do átomo de carbono com a valência livre são nomeados adicionando “-ideno” ao nome do radical univalente correspondente, por exemplo, um grupo naftila com dois pontos de ligação é chamado naftilideno. Arila, no entanto, não compreende ou se sobrepõe de modo algum à heteroarila, separadamente definida abaixo. Desta maneira, se um ou mais anéis aromáticos carbocíclicos forem fundidos com um anel aromático hete- rocíclico, o sistema de anel resultante é heteroarila, não arila, conforme aqui definido.
[0027] O termo “halogênio” ou “halo” aqui se refere a F, Cl, Br ou I.
[0028] O termo “heteroarila” aqui se refere a um grupo selecionado de: anéis monocíclicos, aromáticos, de 5 a 7 membros, com-preendendo pelo menos um heteroátomo, por exemplo, de a partir de 1 a 4, ou, em algumas modalidades, de a partir de 1 a 3, heteroáto- mos, selecionados de N, O e S, com os átomos no anel restantes sen- do carbono; anéis bicíclicos de 8 a 12 membros compreendendo pelo menos um heteroátomo, por exemplo, de a partir de 1 a 4, ou, em algumas modalidades, de a partir de 1 a 13, ou, em outras modalidades, 1 ou 2, heteroátomos, selecionados de N, O e S, com os átomos no anel restantes sendo carbono e onde pelo menos um anel é aromático e pelo menos um heteroátomo está presente no anel aromático; e anéis tricíclicos de 11 a 14 membros compreendendo pelo menos um heteroátomo, por exemplo, de a partir de 1 a 4, ou, em algumas modalidades, de a partir de 1 a 3, ou, em outras modalidades, 1 ou 2, heteroátomos, selecionados de N, O e S, com os átomos no anel restantes sendo carbono e onde pelo menos um anel é aromático e pelo menos um heteroátomo está presente em um anel aromático.
[0029] Por exemplo, o grupo heteroarila inclui um anel aromático heterocíclico de 5 a 7 membros fundido a um anel cicloalquila de 5 a 7 membros. Para cada sistema de anel heteroarila bicíclico, fundido, apenas um dos anéis compreende pelo menos um heteroátomo, o ponto de ligação pode ser no anel heteroaromático ou no anel cicloal- quila.
[0030] Quando o número total de átomos de S e O no grupo hete- roarila excede 1, esses heteroátomos não estão adjacentes uns aos outros. Em algumas modalidades, o número total de átomos de S e O no grupo heteroarila não é mais do que 2. Em algumas modalidades, onúmero total de átomos de S e O no heterociclo aromático não é mais do que 1.
[0031] Exemplos do grupo heteroarila incluem, mas não estão limi- tados a, (conforme numerado a partir da posição de ligação concedida prioridade 1) piridila (tal como 2-piridila, 3-piridila ou 4-piridila), cinolini- la, pirazinila, 2,4-pirimidinila, 3,5-pirimidinila, 2,4-imidazolila, imidazopi- ridinila, isoxazolila, oxazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, tetrazolila, tienila, triazinila, benzotienila, furila, benzofurila, benzoimidazolila, indolila, isoindolila, indolinila, ftalazinila, pirazinila, piridazinila, pirrolila, triazolila, quinolinila, isoquinolinila, pirazolila, pirrolpiridinila (tal como 1H- pirrol[2,3-b]piridin-5-ila), pirazolpiridinila (tal como 1H-pirazol[3,4- b]piridin-5-ila), benzoxazolila (tal como benzo[d]oxazol-6-ila), pteridinila, purinila, 1-oxa-2,3-diazolila, 1-oxa-2,4-diazolila, 1-oxa-2,5-diazolila, 1- oxa-3,4-diazolila, 1-tia-2,3-diazolila, 1-tia-2,4-diazolila, 1-tia-2,5-diazo- lila, 1-tia-3,4-diazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila, ben- zotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila, furo- piridinila, benzotiazolila (tal como benzo[d]tiazol-6-ila), indazolila (tal como 1H-indazol-5-ila) e 5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolina.
[0032] O termo “heterocíclico” ou “heterociclo” ou “heterociclila” se refere aqui a um anel selecionado de anéis saturados e parcialmente insaturados, bicíclicos e tricíclicos, monocíclicos de 4 a 12 membros, compreendendo pelo menos um átomo de carbono em adição a pelo menos um heteroátomo, tal como de a partir de 1-4 heteroátomos, adicionalmente tal como de a partir de 1-3 ou adicionalmente tal como 1 ou 2 heteroátomos, selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio. “Heterociclo” aqui se refere também a um anel heterocíclico de 5 a 7 membros compreendendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O e S fundido com anel carbocíclico aromático ou heteroaromá- tico, cicloalquila de 5, 6 e/ou 7 membros, contanto que o ponto de liga-ção esteja no anel heterocíclico quando o anel heterocíclico for fundidocom um anel aromático carbocíclico ou um heteroaromático, e que o ponto de ligação possa estar no anel cicloalquila ou heterocíclico quando o anel heterocíclico for fundido com cicloalquila. “Heterociclo” aqui se refere também a um anel espirocíclico alifático compreendendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O e S, contanto que o ponto de ligação seja no anel heterocíclico. O anel pode ser saturado ou ter pelo menos uma ligação dupla (isto é, parcialmente insaturado). O heterociclo pode ser substituído com oxo. O ponto de ligação pode ser carbono ou heteroátomo no anel heterocíclico. Um heterociclo não é uma heteroarila conforme aqui definido.
[0033] Exemplos do heterociclo incluem, mas não estão limitadosa (conforme numerado a partir da posição de ligação concedida prioridade 1) 1-pirrolidinila, 2-pirrolidinila, 2,4-imidazolidinila, 2,3-pirazoli- dinila, 1-piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila, 4-piperidinila, 2,5-pi- perazinila, piranila, 2-morfolinila, 3-morfolinila, oxiranila, aziridinila, tii- ranila, azetidinila, oxetanila, tietanila, 1,2-ditietanila, 1,3-ditietanila, di- hidropiridinila, tetra-hidropiridinila, tiomorfolinila, tioxanila, piperazinila, homopiperazinila, homopiperidinila, azepanila, oxepanila, tiepanila, 1,4- oxatianila, 1,4-dioxepanila, 1,4-oxatiepanila, 1,4-oxazepanila, 1,4- ditiepanila, 1,4-tiazepanil e 1,4-diazepano 1,4-ditianila, 1,4-azatianila, oxazepinila, diazepinila, tiazepinila, di-hidrotienila, di-hidropiranila, di- hidrofuranila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotienila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, 1-pirrolinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, indolinila, 2H- piranila, 4H-piranila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxolanila, pirazolinila, pira- zolidinila, ditianila, ditiolanila, pirazolidinila, imidazolinila, pirimidinonila, 1,1-dioxo-tiomorfolinila, 3-azabicico[3.1.0]hexanila, 3-azabiciclo[4.1.0] heptanila e azabiciclo[2.2.2]hexanila. Um heterociclo substituído também inclui um sistema de anel substituído com uma ou mais porções oxo, tais como N-óxido de piperidinila, N-óxido de morfolinila, 1-oxo-1- tiomorfolinila e 1,1-dioxo-1-tiomorfolinila.
[0034] O termo “anel fundido” aqui se refere a um sistema de anel policíclico, por exemplo, um sistema de anel bicíclico ou tricíclico, onde dois anéis compartilham apenas dois átomos no anel e uma ligação em comum. Exemplos de anéis fundidos podem compreender um anel cicloalquila bicíclico fundido tais como aqueles tendo de a partir de 7 a 12 átomos no anel dispostos como um anel bicíclico selecionado de sistemas de anel [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] e [6,6] conforme mencionado acima; um anel arila bicíclico fundido tais como sistemas de anel arila bicíclico de 7 a 12 membros conforme mencionado acima, um anel ari- la tricíclico fundido tais como sistemas de anel arila tricíclico de 10 a 15 membros mencionados acima; um anel heteroarila bicíclico fundido tais como anéis heteroarila bicíclicos conforme mencionado acima, um anel heteroarila tricíclico fundido tais como anéis heteroarila tricíclicos de 11 a 14 membros conforme mencionado acima; e um anel bicíclico ou tricíclico ou heterocíclico conforme mencionado acima.
[0035] Os compostos descritos aqui podem conter um centro assimétrico e podem então existir como enantiômeros. Onde os compostos descritos aqui possuírem dois ou mais centro assimétricos, eles podem adicionalmente existir como diastereômeros. Enantiômeros e diastereômeros se encaixam na classe mais ampla de estereoisôme- ros. Todos os estereoisômeros possíveis do tipo como enantiômeros separados substancialmente puros, misturas racêmicas dos mesmos, bem como misturas de diastereômeros pretendem ser incluídos. Todos os estereoisômeros dos compostos descritos aqui e/ou sais farmaceu- ticamente aceitáveis dos mesmos pretendem estar incluídos. A menos que especificamente de outro modo mencionado, referência a um isô- mero se aplica a qualquer um dos isômeros possíveis. Sempre que a composição isomérica for não especificada, todos os isômeros possíveis são incluídos.
[0036] O termo “substancialmente puro” conforme aqui usado sig- nifica que o estereoisômero alvo não contém mais do que 35%, tal como não mais do que 30%, ainda não mais do que 25%, e ainda mais tal como não mais do que 20%, em peso de qualquer outro estereoi- sômero(s). Em algumas modalidades, o termo “substancialmente puro” significa que o estereoisômero alvo não contém mais do que 10%, por exemplo, não mais do que 5%, tal como não mais do que 1%, em peso de qualquer outro estereoisômero(s).
[0037] Quando os compostos descritos aqui contêm ligações du- plas olefínicas, a menos que de outro modo especificado, tais ligações duplas pretendem incluir ambos os isômeros geométricos E e Z.
[0038] Alguns dos compostos descritos aqui podem existir com pontos de ligação de hidrogênio diferentes, referidos como tautômeros. Por exemplo, compostos incluindo grupos carbonila -CH2C(O)- (for- mas ceto) podem sofrer tautomerismo para formar grupos hidroxila - CH- C(OH)- (formas enol). Ambas as formas ceto e enol, individual- mente bem como misturas das mesmas, são também pretendidas es- tar incluídas onde aplicável.
[0039] Pode ser vantajoso separar produtos de reação uns dos ou- tros e/ou de materiais de partida. Os produtos desejados de cada eta- pa ou série de etapas são separados e/ou purificados (daqui em diante separados) para o grau de homogeneidade desejado através de técnicas comuns na arte. Tipicamente tais separações envolvem extração multifase, cristalização a partir de um solvente ou mistura de solvente, destilação, sublimação ou cromatografia. Cromatografia pode envolver qualquer número de métodos incluindo, por exemplo: fase reversa e fase normal; exclusão de tamanho; troca de íon; métodos e aparelhos de cromatografia líquida de alta, média e baixa pressões; cromatogra- fia analítica de pequena escala; em leito móvel simulado (“SMB”) (Simulated Moving Bed) e de camada fina ou espessa preparativa, bem como técnicas de cromatografia fina em pequena escala e flash. Um versado na técnica aplicará técnicas mais prováveis para obter a separação desejada.
[0040] Misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus diastereômeros individuais com base em suas diferenças físico- químicas através de métodos bem conhecidos daqueles versados na técnica, tal como através de cromatografia e/ou cristalização fracional. Enantiômeros podem ser separados através de conversão da mistura enantiomérica em uma mistura diastereomérica através de reação com um composto opticamente ativo apropriado (por exemplo, auxiliar qui- ral tal como um álcool quiral ou cloreto ácido de Mosher), separando os diastereômeros e convertendo (por exemplo, hidrolisando) os dias- tereoisômeros individuais nos enantiômeros puros correspondentes. Enantiômeros também podem ser separados através do uso de uma coluna de HPLC quiral.
[0041] Um estereoisômero único, por exemplo, um enantiômero substancialmente puro, pode ser obtido através de separação da mistura racêmica usando um método tal como formação de diastereôme- ros usando agentes de separação opticamente ativos (Eliel, E. e Wil- en, S. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994; Lochmuller, C. H., e outros "Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review." J. Chromatogr., 113(3) (1975): pp. 283-302). Misturas racêmicas de compostos quirais da invenção podem ser separadas e isoladas através de qualquer método adequado incluindo: (1) formação de sais diastereoméricos, iônicos, com compostos quirais e separação através de cristalização fracional ou outros métodos, (2) formação de compostos diastereoméricos com reagentes de derivatização quirais, separação dos diastereômeros e conversão dos estereoisômeros puros e (3) separação dos estereoi- sômeros substancialmente puros ou enriquecidos diretamente sob condições quirais. Vide: Wainer, Irving W., Ed. Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. New York: Marcel Dekker, Inc., 1993.
[0042] “Sais farmaceuticamente aceitáveis” incluem, mas não es- tão limitados a, sais com ácidos inorgânicos selecionados, por exem- plo, de hidrocloratos, fosfatos, difosfatos, bromidratos, sulfatos, sulfina-tos e nitratos; bem como sais com ácidos orgânicos selecionados, por exemplo, de malatos, maleatos, fumaratos, tartratos, succinatos, citratos, lactatos, metanossulfonatos, p-toluenossulfonatos, 2-hidroxietil- sulfonatos, benzoatos, salicilatos, estearatos, alcanoatos tais como acetato e sais com HOOC-(CH2)n-COOH, onde n é selecionado de 0 a 4. Similarmente, exemplos de cátions farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, sódio, potássio, cálcio, alumínio, lítio e amônio.
[0043] Ainda, se um composto descrito aqui for obtido como umsal de adição ácido, a base livre pode ser obtida através de basifica- ção de uma solução do sal ácido. Por outro lado, se o produto for uma base livre, um sal de adição, tal como um sal de adição farmaceutica- mente aceitável, pode ser produzido através da dissolução da base livre em um solvente orgânico adequado e tratamento da solução com um ácido, de acordo com procedimentos convencionais para prepara- ção de sais de adição ácidos a partir de compostos base. Aqueles ver- sados na técnica reconhecerão várias metodologias sintéticas que po- dem ser usadas sem experimentação indevida para preparar sais de adição farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos.
[0044] Conforme aqui definido, “sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos” incluem sais de pelo menos um composto de Fórmula I, II e/ou III e sais dos estereoisômeros de pelo menos um composto de Fórmula I, II e/ou III, tais como sais de enantiômeros e/ou sais de dias- tereômeros.
[0045] “Tratamento”, “tratar” e/ou “tratamento” ou “alívio” se refere à administração de pelo menos um composto e/ou pelo menos um es- tereoisômero do mesmo e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo descrito aqui a um indivíduo com reconhecida ne-cessidade do mesmo que tem, por exemplo, câncer.
[0046] O termo “quantidade eficaz” se refere a uma quantidade de pelo menos um composto e/ou pelo menos um estereoisômeros do mesmo e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo descrita aqui eficaz para “tratar”, conforme aqui definido, uma do- ença ou distúrbio em um indivíduo.
[0047] O termo “pelo menos um substituinte” descrito aqui inclui, por exemplo, de a partir de 1 a 4, tal como de a partir de 1 a 3, ainda mais como 1 ou 2, substituintes, contanto que a valência permita. Por exemplo, “pelo menos um substituinte R9” descrito aqui inclui de a partir de 1 a 4, tal como de a partir de 1 a 3, ainda mais como 1 ou 2, substituintes selecionados da lista de R9 conforme aqui descrito.
[0048] É provido pelo menos um composto selecionado de com- postos de Fórmula I:
Figure img0004
estereoisômeros do mesmo e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, onde: Q é selecionado de C e N; R1, R2, R3 e R4, que podem ser iguais ou diferentes, são cada um selecionados de hidrogênio, halogênio, alquila, alquenila, ciclo- alquila, arila, heterociclila, heteroarila, alquinila, -CN, -NR6R7, -OR6, - COR6, -CO2R6, -CONR6R7, -C(=NR6)NR7R8, -NR6COR7, -NR6CONR7 R8, -NR6CO2R7, -SO2R6, -NR6SO2NR7R8, -NR6SO2R7 e -NR6SO2 arila, onde as alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heteroarila, arila e he- terociclila são independentemente opcionalmente substituídas com pelo menos um substituinte R9 ou (R1 e R2) e/ou (R3 e R4), junto com o anel ao qual eles estão ligados, formam um anel fundido selecionado de anéis heterociclila e heteroarila opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte R9; contanto que R1 esteja ausente quando Q for N; R5 é cada um selecionado de anéis alquila, cicloalquila, he- terociclila, arila, heteroarila, cada um deles é opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte R9; R6, R7 e R8, que podem ser iguais ou diferentes, são cada um selecionados de H, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, hetero- ciclila, arila e heteroarila; ou (R6 e R7) e/ou (R7 e R8), junto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(ais) eles estão ligados, formam cada um um anel selecionado de anéis heterociclila e heteroarila opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte R9; R9 é selecionado de halogênio, haloalquila, alquila, alqueni- la, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, alquinila, oxo, -alquil- NR'R'', -CN, -OR', -NR'R'', -COR', -CO2R', -CONR'R'', -C(=NR')NR''R''', nitro, -NR'COR'', -NR'CONR'R'', -NR'CO2R'', -SO2R', -SO2arila, - NR'SO2NR''R''', NR'SO2R'' e -NR'SO2arila, onde o grupo cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é cada um independentemente opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes selecionados de halo, alquila e haloalquila, onde R’, R” e R’” são independentemente selecionados de H, haloalquila, alquila, alquenila, cicloalquila, hete- rociclila, arila e heteroarila ou (R’ e R”) e/ou (R” e R”’), junto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel selecionado de heterociclila opcionalmente substituído por halogênio e alquila e anéis heteroarila opcionalmente substituídos por halogênio e alquila.
[0049] Em algumas modalidades de Fórmula (I), Q é C.
[0050] Em algumas modalidades de Fórmula (I), Q é N e R1 está ausente.
[0051] Em algumas modalidades de Fórmula (I), R1 e R2, que po- dem ser iguais ou diferentes, são cada um selecionados de hidrogênio, halogênio e alquila opcionalmente substituída com pelo menos um substituinte R9 (tal como alquila ou haloalquila não substituída).
[0052] Em algumas modalidades de Fórmula (I), cada um de R1 e R2 é hidrogênio.
[0053] Em algumas modalidades de Fórmula (I), R3 e R4, que po- dem ser iguais ou diferentes, são cada um selecionados de hidrogênio, halogênio e alquila opcionalmente substituída com pelo menos um substituinte R9 (tal como alquila ou haloalquila não substituída), -NR6R7 e -CONR6R7, onde R6 e R7 são cada um selecionados de hidrogênio ou alquila.
[0054] Em algumas modalidades de Fórmula (I), R3 é halogênio e alquila opcionalmente substituída com pelo menos um substituinte R9 (tal como alquila ou haloalquila não substituída), -NR6R7 e -CONR6R7 e R4 é hidrogênio, onde R6 e R7 são cada um selecionados de hidrogênioou alquila.
[0055] Em algumas modalidades de Fórmula (I), R3 é -NR6R7 e - CONR6R7 e R4 é hidrogênio, onde R6 e R7 são cada um selecionados de hidrogênio ou alquila.
[0056] Em algumas modalidades de Fórmula (I), R3 e R4, junto com os anéis aos quais eles estão ligados, formam um anel fundido selecionado de um anel heterociclila ou heteroarila, tal como naftiridini- la (tal como di-hidronaftiridinila, adicionalmente tal como di-hidronafti- ridin-4-ila), piridoxazinila (tal como piridoxazinila, adicionalmente tal como di-hidro-1H-pirido[2,3-d][1,3]oxazin-5-ila), piridopirimidinila (tal como pirido[2,3-d]pirimidinila, adicionalmente tal como 1,2,3,4-tetra- hidroipirido[2,3-d]pirimidin-5-ila) e purinila (tal como 9H-purin-6-il)a, o dito anel sendo opcionalmente substituído com pelo menos um substi- tuinte R9, tal como oxo.
[0057] Em algumas modalidades de Fórmula (I), R3 e R4, junto com o anel ao qual eles estão ligados, formam um anel fundido seleci- onado de anéis heterociclila e heteroarila opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte R9, que é representado por
Figure img0005
, onde R1, R2 e R9 são definidos como na Fórmula (I) e X é selecionado de -O-, -NR’- e -CR’R”, onde R’ e R” são independente- mente selecionados de H, haloalquila ou alquila.
[0058] Em algumas modalidades de Fórmula (I), R3 e R4, junto com o anel ao qual eles estão ligados, formam um anel fundido seleci- onado de anéis heterociclila e heteroarila opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte R9, que é representado por
Figure img0006
, onde R1 e R2 sao definidos na Formula (I) e X e selecionado de -O-, -NR’- e -CR’R”, onde R’ e R” são independentemente selecionados de H, haloalquila ou alquila.
[0059] Em algumas modalidades de Fórmula (I), R3 e R4, junto com o anel ao qual eles estão ligados, formam um anel fundido seleci- onado de anéis heterociclila e heteroarila, que é representado por
Figure img0007
[0060] Em algumas modalidades de Fórmula (I), R5 é alquila opci-onalmente substituída com pelo menos um substituinte R9 conforme definido na Fórmula (I), por exemplo, opcionalmente substituído com um ou dois ou três halogênios.
[0061] Em algumas modalidades de Fórmula (I), R5 é metila, etila, propila, isopropila, butila, terc-butila, pentila, neopentila, hexila, octila, nonila ou decila, cada uma delas é opcionalmente substituída com um ou dois ou três halogênios.
[0062] Em algumas modalidades de Fórmula (I), R5 é arila opcio nalmente substituída com pelo menos um substituinte R9 conforme de-finido na Fórmula (I), por exemplo, opcionalmente substituída com um ou dois ou três substituintes R9 conforme definido na Fórmula (I).
[0063] Em algumas modalidades de Fórmula (I), R5 é fenila ou naf- tila ou indanila, cada uma delas é opcionalmente substituída com um ou dois ou três substituintes R9 conforme definido na Fórmula (I).
[0064] Em algumas modalidades de Fórmula (I), R5 é fenila ou naf- tila ou indanila, cada uma delas é opcionalmente substituída com um ou dois ou três substituintes R9 selecionados de halogênio, haloalquila, alquila, alquenila, alquinila, -alquil-NR’R”, -CN, -OR’, -NR’R” e nitro, onde R’ e R” são independentemente selecionados de H, haloalquila e alquila ou (R’ e R”), junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel selecionado de heterociclila opcionalmente substituída por halogênio e alquila.
[0065] Em algumas modalidades de Fórmula (I), R5 é heteroarila opcionalmente substituída com pelo menos um substituinte R9 conforme definido na Fórmula (I), por exemplo, opcionalmente substituída com um ou dois ou três substituintes R9 conforme definido na Fórmula (I).
[0066] Em algumas modalidades de Fórmula (I), R5 é piridinila ou pirimidinila, cada uma delas é opcionalmente substituída com um ou dois ou três substituintes R9 conforme definido na Fórmula (I).
[0067] Em algumas modalidades de Fórmula (I), R5 é piridinila ou pirimidinila, cada uma delas é opcionalmente substituída com um ou dois ou três substituintes R9 selecionados de halogênio, haloalquila, alquila, alquenila, alquinila, -alquil-NR'R'', -CN, -OR', -NR'R'' e nitro, onde R’ e R’’ são independentemente selecionados de H, haloalquila e alquila ou (R' e R''), junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel selecionado de heterociclila opcionalmente substituída por halogênio e alquila.
[0068] Em algumas modalidades de Fórmula (I), R5 é heterociclila opcionalmente substituída com pelo menos um substituinte R9 conforme definido na Fórmula (I), por exemplo, opcionalmente substituída com um ou dois ou três substituintes R9 conforme definido na Fórmula (I).
[0069] Em algumas modalidades de Fórmula (I), R5 é tetrapiranila ou piperidinila, cada uma é opcionalmente substituída com um ou dois ou três substituintes R9 conforme definido na Fórmula (I).
[0070] Em algumas modalidades de Fórmula (I), R5 é tetrapiranila ou piperidinila, cada uma é opcionalmente substituída com um ou dois ou três substituintes R9 selecionados de halogênio, haloalquila, alquila, alquenila, alquinila, -alquil-NR'R'', -CN, -OR', -NR'R'' e nitro, onde R’ e R’’ são independentemente selecionados de H, haloalquila e alquila ou (R' e R''), junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel selecionado de heterociclila opcionalmente substituída por halogênio e alquila.
[0071] Em algumas modalidades de Fórmula (I), R5 é cicloalquila opcionalmente substituída com pelo menos um substituinte R9 conforme definido na Fórmula (I), por exemplo, opcionalmente substituída com um ou dois ou três substituintes R9 conforme definido na Fórmula (I).
[0072] Em algumas modalidades de Fórmula (I), R5 é grupo ciclo- alquila monocíclico ou bicíclico, cada um deles é opcionalmente substi-tuído com um ou dois ou três substituintes R9 conforme definido na Fórmula (I).
[0073] Em algumas modalidades de Fórmula (I), R5 é grupo ciclo- alquila monocíclico selecionado de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- hexila, ciclo-heptila ou ciclo-octila; ou grupo cicloalquila bicíclico selecionado daqueles dispostos como um anel bicíclico selecionado de sistemas de anel [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] e [6,6] (tais como
Figure img0008
e
Figure img0009
), cada um deles é opcionalmente substituído com um ou dois ou três substituintes R9 selecionados de halogênio, haloalquila, alquila, alquenila, alquinila, alquil-NR’R”, -CN, -OR’, -NR’R” e nitro, onde R’ e R” são independentemente selecionados de H, haloalquila e alquila ou (R’ e R”) junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel selecionado de heterociclila opcionalmente substituí- da por halogênio e alquila.
[0074] Em algumas modalidades de Fórmula (I), o composto está em qualquer uma das configurações que seguem:
Figure img0010
[0075] Em algumas modalidades de Fórmula (I), os compostos de Fórmula (I) são representados pela Fórmula (II)
Figure img0011
estereoisômeros dos mesmos e sais farmaceuticamente aceitá veis dos mesmos, onde: Q é selecionado de C e N; R1 e R2, que podem ser iguais ou diferentes, são cada um selecionados de hidrogênio, halogênio, alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, alquinila, -CN, -NR6R7, -OR6, -COR6, - CO2R6, -CONR6R7, -C(=NR6)NR7R8, -NR6COR7, -NR6CONR7R8, - NR6CO2R7, -SO2R6, -NR6SO2NR7R8, -NR6SO2R7 e -NR6SO2 arila, onde as alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heteroarila, arila e hete- rociclila são independentemente opcionalmente substituídas com pelo menos um substituinte R9 ou (R1 e R2), junto com o anel ao qual eles estão ligados, formam um anel fundido selecionado de anéis heteroci- clila e heteroarila opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte R9; contanto que R1 esteja ausente quando Q for N; X é selecionado de -O-, -NR’- e -CR’R”-, onde R’ e R” são independentemente selecionados de H, haloalquila ou alquila; R5 é cada um selecionado de anéis alquila, cicloalquila, he- terociclila, arila, heteroarila, cada um deles é opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte R9; R6, R7 e R8, que podem ser iguais ou diferentes, são cada um selecionados de H, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, hetero- ciclila, arila e heteroarila; ou (R6 e R7) e/ou (R7 e R8), junto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(ais) eles estão ligados, formam, cada um, um anel selecionado de anéis heterociclila e heteroarila opcionalmente substi-tuídos com pelo menos um substituinte R9; R9 é selecionado de halogênio, haloalquila, alquila, alqueni- la, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, alquinila, oxo, -alquil- NR'R'', -CN, -OR', -NR'R'', -COR', -CO2R', -CONR'R'', -C(=NR')NR''R''', nitro, -NR'COR'', -NR'CONR'R'', -NR'CO2R'', -SO2R', -SO2arila, - NR'SO2NR''R''', NR'SO2R'' e -NR'SO2 arila, onde o grupo cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é cada um independentemente opcio-nalmente substituído por um, dois ou três substituintes selecionados de halo, alquila e haloalquila, onde R’, R” e R’” são independentemente selecionados de H, haloalquila, alquila, alquenila, cicloalquila, hete- rociclila, arila e heteroarila ou (R’ e R”) e/ou (R” e R”’), junto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel selecionado de heterociclila opcionalmente substituído por halogênio e alquila e anéis heteroarila opcionalmente substituídos por halogênio e alquila.
[0076] Em algumas modalidades de Fórmula (II), Q é C.
[0077] Em algumas modalidades de Fórmula (II), Q é N e R1 está ausente.
[0078] Em algumas modalidades de Fórmula (II), R1 e R2, que po- dem ser iguais ou diferentes, são cada um selecionados de hidrogênio, halogênio e alquila opcionalmente substituída com pelo menos um substituinte R9 (tal como alquila ou haloalquila não substituída).
[0079] Em algumas modalidades de Fórmula (II), cada um de R1 e R2 é hidrogênio.
[0080] Em algumas modalidades de Fórmula (II), X é -O-.
[0081] Em algumas modalidades de Fórmula (II), X é -CR’R”, on- de R’ e R” são independentemente selecionados de H, haloalquila ou alquila.
[0082] Em algumas modalidades de Fórmula (II), X é -NR’-, onde R’ é selecionado de H, haloalquila ou alquila.
[0083] Em algumas modalidades de Fórmula (II), R5 é alquila opci-onalmente substituída com pelo menos um substituinte R9 conforme definido na Fórmula (II), por exemplo, opcionalmente substituída com um ou dois ou três halogênios.
[0084] Em algumas modalidades de Fórmula (II), R5 é metila, etila, propila, isopropila, butila, terc-butila, pentila, neopentila, hexila, octila, nonila ou decila, cada uma delas é opcionalmente substituída com um ou dois ou três halogênios.
[0085] Em algumas modalidades de Fórmula (I), R5 é arila opcionalmente substituída com pelo menos um substituinte R9 conforme definido na Fórmula (II), por exemplo, opcionalmente substituída com um ou dois ou três substituintes R9 conforme definido na Fórmula (II).
[0086] Em algumas modalidades de Fórmula (II), R5 é fenila ou naftila ou indanila, cada uma delas é opcionalmente substituída com um ou dois ou três substituintes R9 conforme definido na Fórmula (II).
[0087] Em algumas modalidades de Fórmula (II), R5 é fenila ou naftila ou indanila, cada uma delas é opcionalmente substituída com um ou dois ou três substituintes R9 selecionados de halogênio, haloal- quila, alquila, alquenila, alquinila, -alquil-NR’R”, -CN, -OR’, -NR’R” e nitro, onde R’ e R” são independentemente selecionados de H, haloal- quila e alquila ou (R’ e R”), junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel selecionado de heterociclila opcionalmente substituída por halogênio e alquila.
[0088] Em algumas modalidades de Fórmula (II), R5 é heteroarila opcionalmente substituída com pelo menos um substituinte R9 conforme definido na Fórmula (II), por exemplo, opcionalmente substituída com um ou dois ou três substituintes R9 conforme definido na Fórmula (II).
[0089] Em algumas modalidades de Fórmula (II), R5 é piridinila ou pirimidinila, cada uma delas é opcionalmente substituída com um ou dois ou três substituintes R9 conforme definido na Fórmula (II).
[0090] Em algumas modalidades de Fórmula (II), R5 é piridinila ou pirimidinila, cada uma delas é opcionalmente substituída com um ou dois ou três substituintes R9 selecionados de halogênio, haloalquila, alquila, alquenila, alquinila, -alquil-NR'R'', -CN, -OR', -NR'R'' e nitro, onde R’ e R’’ são independentemente selecionados de H, haloalquila e alquila ou (R' e R''), junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel selecionado de heterociclila opcionalmente substituída por halogênio e alquila.
[0091] Em algumas modalidades de Fórmula (II), R5 é heterociclila opcionalmente substituída com pelo menos um substituinte R9 conforme definido na Fórmula (II), por exemplo, opcionalmente substituída com um ou dois ou três substituintes R9 conforme definido na Fórmula (II).
[0092] Em algumas modalidades de Fórmula (II), R5 é tetrapiranila ou piperidinila, cada uma é opcionalmente substituída com um ou dois ou três substituintes R9 conforme definido na Fórmula (II).
[0093] Em algumas modalidades de Fórmula (II), R5 é tetrapiranila ou piperidinila, cada uma é opcionalmente substituída com um ou dois ou três substituintes R9 selecionados de halogênio, haloalquila, alquila, alquenila, alquinila, -alquil-NR'R'', -CN, -OR', -NR'R'' e nitro, onde R’ e R’’ são independentemente selecionados de H, haloalquila e alquila ou (R' e R''), junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel selecionado de heterociclila opcionalmente substituída por halogênio e alquila.
[0094] Em algumas modalidades de Fórmula (II), R5 é cicloalquila opcionalmente substituída com pelo menos um substituinte R9 conforme definido na Fórmula (I), por exemplo, opcionalmente substituída com um ou dois ou três substituintes R9 conforme definido na Fórmula (II).
[0095] Em algumas modalidades de Fórmula (II), R5 é grupo ciclo- alquila monocíclico ou bicíclico cada um deles é opcionalmente substi- tuído com um ou dois ou três substituintes R9 conforme definido na Fórmula (II).
[0096] Em algumas modalidades de Fórmula (II), R5 é grupo ciclo- alquila monocíclico selecionado de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila ou ciclo-octila; ou grupo cicloalquila bicíclico selecionado daqueles dispostos como um anel bicíclico selecionado de cò sistemas de anel [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] e [6,6] (tais como
Figure img0012
e
Figure img0013
), cada um deles é opcionalmente substituído com um ou dois ou três substituintes R9 selecionados de halogênio, haloalquila, alquila, alquenila, alquinila, alquil-NR’R”, -CN, -OR’, -NR’R” e nitro, onde R’ e R” são independentemente selecionados de H, haloalquila e alquila ou (R’ e R”), junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel selecionado de heterociclila opcionalmente substituída por halogênio e alquila.
[0097] Em algumas modalidades de Fórmula (II), o composto está em qualquer uma das configurações que seguem:
Figure img0014
[0098] Em algumas modalidades de Fórmula (II), os compostos de Fórmula (I) são representados pela Fórmula (III)
Figure img0015
estereoisômeros dos mesmos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, onde: R1 e R2, que podem ser iguais ou diferentes, são cada um selecionados de hidrogênio, halogênio, alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, alquinila, -CN, -NR6R7, -OR6, -COR6, - CO2R6, -CONR6R7, -C(=NR6)NR7R8, -NR6COR7, -NR6CONR7R8, - NR6CO2R7, -SO2R6, -NR6SO2NR7R8, -NR6SO2R7 e -NR6SO2 arila, onde as alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heteroarila, arila e heteroci- clila são independentemente opcionalmente substituídas com pelo menos um substituinte R9 ou (R1 e R2), junto com o anel ao qual eles estão ligados, formam um anel fundido selecionado de anéis heteroci- clila e heteroarila substituídos com pelo menos um substituinte R9; contanto que R1 esteja ausente quando Q for N; R5 é cada um selecionado de anéis alquila, cicloalquila, he- terociclila, arila, heteroarila, cada um deles é opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte R9; R6, R7 e R8, que podem ser iguais ou diferentes, são cada um selecionados de H, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, hetero- ciclila, arila e heteroarila; ou (R6 e R7) e/ou (R7 e R8), junto com o(s) átomo(s) ao qual eles estão ligados, formam, cada um, um anel sele-cionado de anéis heterociclila e heteroarila opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte R9; R9 é selecionado de halogênio, haloalquila, alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterocicli- la, alquinila, oxo, -alquil-NR'R'', -CN, -OR', -NR'R'', -COR', -CO2R', - CONR'R'', -C(=NR')NR''R''', nitro, -NR'COR'', -NR'CONR'R'', -NR'CO2 R'', -SO2R', -SO2arila, -NR'SO2NR''R''', NR'SO2R'' e -NR'SO2 arila, onde os grupos cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um, dois ou três substituintes selecionados de halo, alquila e haloalquila, onde R’, R” e R”’ são independentemente selecionados de H, haloalquila, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila ou (R’ e R”) e/ou (R” e R”’), junto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel selecionado de heterociclila opcionalmente substituído por halogênio e alquila e anéis heteroarila opcionalmente substituídos por halogênio e alquila.
[0099] Em algumas modalidades de Fórmula (III), R1 e R2, que po- dem ser iguais ou diferentes, são cada um selecionados de hidrogênio, halogênio e alquila opcionalmente substituída com pelo menos um substituinte R9 (tal como alquila ou haloalquila substituída).
[0100] Em algumas modalidades de Fórmula (III), cada um de R1 e R2 é hidrogênio.
[0101] Em algumas modalidades de Fórmula (III), R5 é alquila op-cionalmente substituída com pelo menos um substituinte R9 conforme definido na fórmula (III), por exemplo, opcionalmente substituída com pelo menos dois ou três halogênios.
[0102] Em algumas modalidades de Fórmula (III), R5 é metila, etila, propila, isopropila, butila, terc-butila, pentila, neopentila, hexila, octila, nonila ou decila, cada uma delas é opcionalmente substituída com um ou dois ou três halogênios.
[0103] Em algumas modalidades de Fórmula (III), R5 é arila opcio nalmente substituída com pelo menos um substituinte R9 conforme de-finido na Fórmula (III), por exemplo, opcionalmente substituída com um ou dois ou três substituintes R9 conforme definido na Fórmula (III).
[0104] Em algumas modalidades de Fórmula (III), R5 é fenila ou naftila ou indanila, cada uma delas é opcionalmente substituída com um ou dois ou três substituintes R9 conforme definido na Fórmula (III).
[0105] Em algumas modalidades de Fórmula (III), R5 é fenila ou naftila ou indanila, cada uma delas é opcionalmente substituída com um ou dois ou três substituintes R9 selecionados de halogênio, haloal- quila, alquila, alquenila, alquinila, -alquil-NR'R'', -CN, -OR', -NR'R'' e nitro, onde R’ e R” são independentemente selecionados de H, haloal- quila e alquila ou (R’ e R”), junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel selecionado de heterociclila opcionalmente substituída por halogênio e alquila.
[0106] Em algumas modalidades de Fórmula (III), R5 é fenila opci-onalmente substituída com um ou dois ou três substituintes R9 selecio-nados de halogênio, haloalquila, alquila, alquenila, alquinila, -alquil- NR’R”, -CN, -OR’, -NR’R” e nitro, onde R’ e R” são independentemente selecionados de H, haloalquila e alquila ou (R’ e R”), junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel selecionado de heterociclila opcionalmente substituída por halogênio e alquila.
[0107] Em algumas modalidades de Fórmula (III), R5 é heteroarila opcionalmente substituída com pelo menos um substituinte R9 conforme definido na Fórmula (III), por exemplo, opcionalmente substituída com um ou dois ou três substituintes R9 conforme definido na Fórmula (III).
[0108] Em algumas modalidades de Fórmula (III), R5 é piridinila ou pirimidinila, cada uma delas é opcionalmente substituída com um ou dois ou três substituintes R9 conforme definido na Fórmula (III).
[0109] Em algumas modalidades de Fórmula (III), R5 é piridinila ou pirimidinila, cada uma delas é opcionalmente substituída com um ou dois ou três substituintes R9 selecionados de halogênio, haloalquila, alquila, alquenila, alquinila, -alquil-NR’R”, -CN, -OR’, -NR’R” e nitro, onde R’ e R” são independentemente selecionados de H, haloalquila e alquila ou (R’ e R”), junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel selecionado de heterociclila opcionalmente substituída por halogênio e alquila.
[0110] Em algumas modalidades de Fórmula (III), R5 é heterociclila opcionalmente substituída com pelo menos um substituinte R9 conforme definido na Fórmula (III), por exemplo, opcionalmente substituída com um ou dois ou três substituintes R9 conforme definido na Fórmula (III).
[0111] Em algumas modalidades de Fórmula (III), R5 é tetrapiranila ou piperidinila, cada uma delas é opcionalmente substituída com um ou dois ou três substituintes R9 conforme definido na Fórmula (III).
[0112] Em algumas modalidades de Fórmula (III), R5 é tetrapiranila ou piperidinila, cada uma delas é opcionalmente substituída com um ou dois ou três substituintes R9 selecionados de halogênio, haloalquila, alquila, alquenila, alquinila, -alquil-NR’R”, -CN, -OR’, -NR’R” e nitro, onde R’ e R” são independentemente selecionados de H, haloalquila e alquila ou (R’ e R”), junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel selecionado de heterociclila opcionalmente substituída por halogênio e alquila.
[0113] Em algumas modalidades de Fórmula (III), R5 é cicloalquila opcionalmente substituída com pelo menos um substituinte R9 conforme definido na Fórmula (III), por exemplo, opcionalmente substituída com um ou dois ou três substituintes R9 conforme definido na Fórmula (III).
[0114] Em algumas modalidades de Fórmula (III), R5 é grupo ci- cloalquila monocíclico ou bicíclico cada um deles é opcionalmente substituído com um ou dois ou três substituintes R9 conforme definido na Fórmula (III).
[0115] Em algumas modalidades de Fórmula (III), R5 é grupo ci- cloalquila monocíclico selecionado de ciclopropila, ciclobutila, ciclopen- tila, ciclo-hexila, ciclo-heptila ou ciclo-octila; ou grupo cicloalquila bicí- clico selecionado daqueles dispostos como um anel bicíclico selecionado de sistemas de anel [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] e [6,6] (tais como
Figure img0016
e
Figure img0017
), cada um deles é opcionalmente substituído com um ou dois ou três substituintes R9 selecionados de halogênio, haloal- quila, alquila, alquenila, alquinila, -alquil-NR’R”, -CN, -OR’, -NR’R” e nitro, onde R’ e R” são independentemente selecionados de H, haloal- quila e alquila ou (R’ e R”), junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel selecionado de heterociclila opcio- nalmente substituída por halogênio e alquila.
[0116] Em algumas modalidades de Fórmula (III), R5 é grupo ci- cloalquila monocíclico selecionado de ciclopropila, ciclobutila, ciclopen- tila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila.
[0117] É também provido aqui pelo menos um composto selecio- nado dos compostos que seguem, estereoisômeros do mesmo e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
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[0118] Os compostos descritos aqui, e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, podem ser sintetizados a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis em conjunto com a presente invenção. O esquema que segue ilustra métodos para preparação de alguns dos compostos descritos aqui. Esquema I
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[0119] Neste esquema, um 4-metoxifenil comercialmente disponí- vel 1 é reagido com 2-bromo-1,1-dietoxietano para formar a fórmula 2, então o anel é fechado na presença de condição ácida para fornecer 5- metoxibenzofurano 3. Então o grupo metila é removido e o grupo hidróxi de fórmula 4 é protegido com um grupo de proteção hidróxi (tal como metila, etila, isopropila, benzila, p-metoxibenzila, tritila, metoxi- metila, tetra-hidropiranil acetila, benzoato, trimetilsilila, trietilsilila, tri- isopropilsilila, terc-butildimetilsilila ou terc-butildifenilsilila, adicionalmente tal como benzila, a partir de brometo de benzila e terc- butildifenilsilila a partir de TBSCl) para prover um hidroxibenzofurano protegido de fórmula 5. O composto de fórmula 5 é reagido com diazo- acetato de alquila (tal como diazo-acetato de etila) na presença de um catalisador de Rh ou Cu para prover um derivado de ciclopropano de fórmula 6. O derivado quiral de fórmula 6 pode ser obtido usando um catalisador quiral formado in situ a partir de Cu(OOCCF3) e um amino- álcool quiral ou usando um catalisador de Rh quiral comercialmente disponível. O composto de fórmula 6 é desprotegido conforme acima descrito para prover um derivado quiral (por exemplo, o grupo de pro-teção de TMS pode ser removido através de tratamento com HCl/EtOH). A Fórmula 7 pode ser obtida usando recristalização sim- ples. O derivado fenol resultante de Fórmula 7 é reagido com derivado de haloeteroarila (tal como derivado de heteroarila substituído por flú- or) para prover um composto de fórmula 8, que é subsequentemente hidrolisado no ácido livre de fórmula 9 usando uma base tal como hidróxido de sódio. Um composto de fórmula 9 é reagido com DPPA (di- fenilfosforil azida) para formar fórmula 10, que é rearranjada para formar um composto de Fórmula I na presença de anilina.
[0120] É também provido um método para tratamento ou preven- ção de distúrbios hiperproliferativos, tal como câncer, compreendendo administrar a um indivíduo, tal como um mamífero ou humano com ne-cessidade do mesmo, uma quantidade farmaceuticamente eficaz de pelo menos um composto selecionado de compostos de Fórmula (I), (II) ou (III), estereoisômeros do mesmo e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo descritos aqui.
[0121] É também provido um método para tratamento ou preven- ção de distúrbios hiperproliferativos, tal como câncer, através da inibi- ção de Raf cinases e/ou dímeros de Raf cinase compreendendo administração a um indivíduo, tal como um mamífero ou humano ou necessidade do mesmo, de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de pelo menos um composto selecionado de compostos de Fórmula (I), (II) ou (III), estereoisômeros do mesmo e sais farmaceuticamente acei- táveis do mesmo descritos aqui.
[0122] É também provido aqui um método para tratamento ou prevenção de câncer incluindo, mas não limitado a, por exemplo, melanomas e câncer da tireoide, adenocarcinoma de Barret, câncer de mama, câncer cervical, câncer colorretal, câncer gástrico, câncer de pulmão, câncer ovariano, câncer pancreático, câncer de próstata, cânceres hematológicos, câncer do Trato Biliar, câncer de pulmão de célula não pequena, câncer do endométrio, câncer do sangue, carcinoma do cólon intestinal grosso, linfoma histiocítico, adenocarcinoma de pulmão compreendendo administração a um indivíduo, tal como um mamífero ou humano com necessidade do mesmo, de quantidade farmaceuticamente eficaz de pelo menos um composto selecionado de compostos de Fórmula (I), (II) ou (III), estereoisômeros do mesmo e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo descritos aqui.
[0123] É também provido um método para tratamento ou preven- ção de distúrbios associados com degeneração neuronal resultante de eventos isquêmicos, incluindo isquemia cerebral após parada cardíaca, acidente vascular cerebral e demência multi-infarto, compreendendo administrar a um indivíduo, tal como um mamífero ou humano com necessidade do mesmo, de quantidade farmaceuticamente eficaz de pelo menos um composto selecionado de compostos de Fórmula (I), (II) ou (III), estereoisômero do mesmo e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo descritos aqui.
[0124] É também provido um método para tratamento ou preven- ção de distúrbios associados com aqueles após eventos isquêmicos cerebrais tais como aqueles resultantes de lesão à cabeça, cirurgia e/ou durante o parto, bem como em doença do rim policístico, compreendendo administrar a um indivíduo, tal como um mamífero ou humano com necessidade do mesmo, de quantidade farmaceuticamente eficaz de pelo menos um composto selecionado de compostos de Fórmula (I), (II) ou (III), estereoisômeros do mesmo e sais farmaceuti- camente aceitáveis do mesmo descritos aqui.
[0125] É também provida aqui uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto selecionado de compostos de Fórmula (I), (II) ou (III), estereoisômeros do mesmo e sais farma- ceuticamente aceitáveis do mesmo descritos aqui e veículos, diluentes ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis.
[0126] É também provido aqui um método de tratamento de câncer responsivo à inibição de Raf cinase compreendendo administrar a um indivíduo, tal como um mamífero ou humano, com necessidade de tra-tamento para o câncer uma quantidade eficaz de pelo menos um com-posto selecionado de compostos de Fórmula (I), (II) ou (III), estereoi- sômeros do mesmo e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo descritos aqui.
[0127] O pelo menos um composto selecionado de compostos de Fórmula (I), (II) ou (III), estereoisômeros do mesmo e sais farmaceuti- camente aceitáveis do mesmo pode ser empregado sozinho ou em combinação com pelo menos um outro agente terapêutico para tratamento. Em algumas modalidades, o pelo menos um composto selecionado de compostos de Fórmula (I), (II) ou (III), estereoisômeros do mesmo e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo pode ser usado em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional.O pelo menos um agente terapêutico adicional pode ser, por exemplo, selecionado de agentes anti-hiperproliferativos, anticâncer e quimiote- rapêutico. O pelo menos um composto e/ou pelo menos um sal farma- ceuticamente aceitável descrito aqui pode ser administrado com pelo menos um outro agente terapêutico em uma forma de dosagem única ou como uma forma de dosagem separada. Quando administrado como uma forma de dosagem separada, o pelo menos um outro agente terapêutico pode ser administrado antes do, ao mesmo tempo que ou seguindo administração do pelo menos um composto e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável descrito aqui. Um “agente quimio- terapêutico” é um composto químico útil no tratamento de câncer, sem importar o mecanismo de ação. Agentes quimioterapêuticos incluem compostos usados em “terapia direcionada” e quimioterapia convenci-onal. Agentes quimioterapêuticos adequados podem ser, por exemplo, selecionados de: agentes que induzem apoptose; polinucleotídeos (por exemplo, ribozimas); polipeptídeos (por exemplo, enzimas); fármacos; miméticos biológicos; alcaloides; agentes de alquilação; antibióticos antitumor; antimetabolitos; hormônios; compostos de platina; anticorpos monoclonais conjugados com fármacos anticâncer, toxinas e/ou radionuclídeos; modificadores de resposta biológica (por exemplo, in-terferons, tais como IFN-a e interleucinas, tal como IL-2); agentes de imunoterapia adotivos; fatores de crescimento hematopoiéticos; agentes que induzem diferenciação de célula de tumor (por exemplo, ácido all-trans-retinoico); reagentes de terapia de gene; reagentes de terapia de antissentido e nucleotídeos; vacinas para tumor; e inibidores de an- giogênese.
[0128] Exemplos de agentes quimioterapêuticos incluem Erlotinibe (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.); Bortezomibe (VELCADE®, Mil-lennium Pharm.); Fulvestrante (FASLODEX®, AstraZeneca); Sunitinibe (SUTENT®, Pfizer); Letrozol (FEMARA®, Novartis); Mesilato de imatini- be (GLEEVEC®, Novartis); PTK787/ZK 222584 (Novartis); Oxaliplatina (Eloxatin®, Sanofi); 5-FU (5-fluoruracila); Leucovorina; Rapamicina (Si- rolimus, RAPAMUNE®, Wyeth); Lapatinibe (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline); Lonafarnibe (SCH 66336); Sorafenibe (NEXAVAR®, Bayer); Irinotecano (CAMPTOSAR®, Pfizer) e Gefitinibe (IRES- SA®, AstraZeneca); AG1478, AG1571 (SU 5271, Sugen); Trametinibe (GSK1120212); Selumetinibe (AZD6244); Binimetinibe (MEK162); Pi- masertibe; agentes de alquilação tais como tiotepa e CYTOXAN® ciclo- fosfamida; sulfonatos de alquila tais como bussulfano, improsulfano e pipossulfano; aziridinas tais como benzodopa, carboquona, meturedo- pa e uredopa; etilenoiminas e metilamelaminas tais como altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotiofosforamida e tri- metilomelamina; acetogeninas (tais como bulatacina e bulatacinona); uma camptotecina (tal como análogo sintético de topotecano); briosta- tina; calistatina; CC-1065 e seus análogos sintéticos de adozelesina, carzelesina e bizelesina; criptofcinas (tais como criptoficina 1 e criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina e os análogos sintéticos da mesma, tais como KW-2189 e CB1-TM1; eleuterobina; pancratistatina; uma sarcodictiina; espongis- tatina; nitrogênio mostardas tais como clorambucil, clomafazina, cloro- fosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, cloridrato de óxido de mecloretamina, melfalano, novembichina, fenesterina, prednimusti- na, trofosfamida, uracil mostarda; nitrosureias tais como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina e ranimnustina; anti-bióticos tais como os antibióticos enediina (por exemplo, calicheamici- na, tais como calicheamicina gama1l e calicheamicina omegal1 (An- gew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); dinemicina, tal como dinemicin A; bisfosfonatos, tal como clodronato; uma esperamicina; bem como cromóforo de neocarzinostatina e cromóforos antibióticosde enodiina de cromoproteína relacionada, aclacinomisinas, actinomi- cina, autramicina, azaserina, bleomicina, cactinomicina, carabicina, caminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubi- cina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, ADRIAMYCIN® (doxor- rubicina), morfolino-doxorrubicina, cianomorfolino-doxorrubicina, 2- porrolino-doxorrubicina e desoxidoxorrubicina), epirrubicina, esorrubi- cina, idarrubicina, marcelomicina, mitomicinas tal como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, porfiromi- cina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estrepto- zocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina; antimetabolites tais como metotrexato e 5-fluoruracila (5-FU); análogos de ácido fólico tais como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina tais como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tio- guanina; análogos de pirimidina tais como ancitabina, azacitidina, 6- azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocita- bina, floxuridina; andrógenos tais como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostana, testolactona; anti-adrenais tais como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; repositor de ácido fó- lico tal como ácido frolínico; aceglatona; glicosídeo aldofosfamida; ácido amino levulínico; eniluracil; amsacrina; bestrabucil; bisantreno; eda- traxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elformitina; acetato de eliptínio; uma epotilona; etoglucida; nitrato de gálio; hidroxiureia; lenti- nana; lonidainina; maitansinoides tais como maitansina e ansamitoci- nas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenamete; pirarrubicina; losoxantrona; ácido podofilínico; 2-etilidrazida; procarbazina; PSK® complexo de polissacarídeo (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); razoxana; rizoxina; sizofurano; espirogermânio; ácido tenuazônico; triaziquona; 2,2',2''-triclorotrietilamina; tricotecenos (tais como toxina T-2, verracurina A, roridina A e anguidina); uretana; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipo- bromano; gacitosina; arabinosídeo ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiotepa; taxoides, por exemplo, TAXOL® (paclitaxel; Bristol-Myers Squibb On-cology, Princeton, N.J.), ABRAXANE® (livre de Cremophor), formulações de nanopartícula de paclitaxel engenheiradas com albumina (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.) e TAXOTERE® (docetaxel; Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France); chloranmbucil; GEMZAR® (gemcitabine); 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platina tais como cisplatina e carboplatina; vinblastina; etoposídeo (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; NAVELBI- NE® (vinorrelbina); novantrona; teniposídeo; edatrexato; daunomicina; aminopterina; capecitabina (XELODA®); ibandronato; CPT-11; inibidor de topoisomerase RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); retinoides tal como ácido retinoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis, ácidos e derivados de qualquer um dos acima.
[0129] O “agente quimioterapêutico” pode ser também seleciona- do, por exemplo, de: agentes anti-hormonais (I), (II) ou (III) que agem para regular ou inibir ação de hormônio sobre tumores tais como anti- estrogênios e moduladores de receptor de estrogênio seletivos (SERMs) (Selective Estrogen Receptor Modulators) incluindo, por exemplo, tamoxifeno (incluindo NOLVADEX®; citrato de tamoxifeno), raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, queoxifeno, LY117018, onapristona e FARESTON® (citrato de toremifina); (ii) inibidores de aromatase que inibem a enzima aromatase, que regula a produção de estrogênio nas glândulas adrenais tais como, por exemplo, 4(5)-imidazóis, aminoglutetimida, MEGASE® (acetato de meges- trol), AROMASIN® (exemastana; Pfizer), formestania, fadrozol, RIVI- SOR® (vorozol), FEMARA® (letrozol; Novartis) e ARIMIDEX® (anas- trozl; AstraZeneca); (iii) antiandrógenos tais como flutamida, nilutami- da, bicalutamida, leuprolida e goserelina; bem como troxacitabina (um análogo de 1,3-dioxolano nucleosídeo citosina); (iv) inibidores de proteína cinase tais como inibidores de MEK ^, por exemplo, trametinibe, selumetinibe, pimasertive e GDC-0973; (v) inibidores de lipídeo cinase; (vi) oligonucleotídeos de antissentido, tais como aqueles que inibem expressão de genes em vias de sinalização implicadas em proliferação de célula aberrante, tais como, por exemplo, PKC-alfa, Ralf e H-Ras; (vii) ribozimas tais como inibidores de expressão de VEGF (por exemplo, ANGIOZYME®) e inibidores de expressão de HER2; (viii) vacinas tais como vacinas de terapia de gene, por exemplo, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® e VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; um inibidor de topoiso- merase 1 tal como LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) agentes antiangiogênicos tal como bevacizumabe (AVASTIN®, Genentech); e (x) sais farmaceuticamente aceitáveis, ácidos e derivados de qualquer um dos acima.
[0130] O “agente quimioterapêutico” pode ser também seleciona- do, por exemplo, de anticorpo terapêuticos tais como alemtuzumabe (Campath), bevacizumabe (AVASTIN®, Genentech); cetuximabe (ERBITUX®, Imclone); panitumumabe (VECTIBIX®, Amgen), rituximabe (RITUXAN®, Genentech/Biogen Idec), pertuzumabe (OMNITARG®, 2C4, Genentech), trastuzumabe (HERCEPTIN®, Genentech), tositu- momabe (Bexxar, Corixia) e o conjugado anticorpo fármaco, gentuzu- mabe ozogamicina (MYLOTARG®, Wyeth).
[0131] Anticorpos monoclonais humanizados com potencial terapêutico como agentes quimioterapêuticos em combinação com o pelo menos um composto selecionado de compostos de Fórmula (I), (II) ou (III), estereoisômeros do mesmo e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, por exemplo, podem ser selecionados de: alemtuzumabe, apolizumabe, aselizumabe, atlizumabe, bapineuzumabe, bevacizuma- be, bivatuzumab mertansine, cantuzumab mertansine, cedelizumabe, certolizumab pegol, cidfusituzumabe, cidtuzumabe, daclizumabe, ecu- lizumabe, efalizumabe, epratuzumabe, erlizumabe, felvizumabe, fonto- lizumabe, gemtuzumabe ozogamicina, inotuzumabe ozogamicina, ipi- limumabe, labetuzumabe, lintuzumabe, matuzumabe, mepolizumabe, motavizumabe, motovizumabe, natalizumabe, nimotuzumabe, nolo- vizumabe, numavizumabe, ocrelizumabe, omalizumabe, palivizumabe, pascolizumabe, pecfusituzumabe, pectuzumabe, pertuzumabe, pexe- lizumabe, ralivizumabe, ranibizumabe, reslivizumabe, reslizumabe, re- sivizumabe, rovelizumabe, ruplizumabe, sibrotuzumabe, siplizumabe, sontuzumabe, tacatuzumabe tetraxetano, tadocizumabe, talizumabe, tefibazumabe, tocilizumabe, toralizumabe, trastuzumabe, tucotuzuma- be celmoleucina, tucusituzumabe, umavizumabe, urtoxazumabe, visili- zumabe, nivolumabe e Pembroluzimabe.
[0132] É também provida aqui uma composição compreendendo pelo menos um composto selecionado de compostos de Fórmula (I), (II) ou (III), estereoisômeros do mesmo e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0133] A composição compreendendo pelo menos um composto selecionado de compostos de Fórmula (I), (II) ou (III), estereoisômeros do mesmo e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo pode ser administrada de várias maneiras conhecidas, tal como oralmente, topi-camente, retalmente, parenteralmente, através de spray de inalação ou através de um reservatório implantado, embora a via mais adequada em qualquer dado caso vá depender do hospedeiro particular e da natureza e severidade das condições para as quais o ingrediente ativo está sendo administrado. O termo “parenteral” conforme aqui usado inclui injeção ou técnicas de infusão subcutâneas, intracutâneas, intravenosas, intramusculares, intra-articulares, intra-arteriais, intrasinovi- ais, intrasternais, intratecais, intralesionais e intracraniais. As composições descritas aqui podem ser convenientemente apresentadas em forma de dosagem unitária e preparadas através de qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica.
[0134] O pelo menos um composto selecionado de Fórmula (I), (II) ou (III), estereoisômeros do mesmo e sais farmaceuticamente aceitá- veis do mesmo podem ser administrados oralmente em formas de do- sagem sólidas, tais como cápsulas, comprimidos, trociscos, drágeas, grânulos e pós ou em formas de dosagem líquidas, tais como elixires, xaropes, emulsões, dispersões e suspensões. O pelo menos um com- posto selecionado de compostos de Fórmula (I), (II) ou (III), estereoi- sômeros do mesmo e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo descritos aqui também podem ser administrados parenteralmente, em formas de dosagem líquidas estéreis, tais como dispersões, suspensões ou soluções. Outras formas de dosagem que podem ser também usadas para administrar o pelo menos um composto selecionado de Fórmula (I), (II) ou (III), estereoisômeros do mesmo e sais farmaceuti- camente aceitáveis do mesmo descritos aqui como um unguento, creme, gotas, emplastro transdermal ou pó para administração tópica, como uma formação de solução ou suspensão oftálmica, isto é, gotas para o olho, para administração ocular, como um spray aerossol ou composição em pó para inalação ou administração intranasal, ou como um creme, unguento, spray ou supositório para administração retal ou vaginal.
[0135] Cápsulas de gelatina contendo pelo menos um composto e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo des- crito aqui e veículos em pó tais como lactose, amido, derivados de ce- lulose, estearato de magnésio, ácido esteárico e similar podem ser também usadas. Diluentes similares podem ser usados para fazercomprimidos prensados. Ambos os comprimidos e cápsulas podemser fabricados como produtos de liberação sustentada para prover li- beração contínua de medicação durante um período de tempo. Com- primidos prensados podem ser revestidos com açúcar ou revestidos com película para mascarar qualquer gosto desagradável e proteger o comprimido da atmosfera ou revestidos de modo entérico para desin- tegração seletiva no trato gastrintestinal.
[0136] Formas de dosagem líquidas para administração oral po- dem compreender ainda pelo menos um agente selecionado de agen- tes de coloração e saborizantes para aumentar a aceitação pelo paci- ente.
[0137] Em geral, água, um óleo adequado, solução salina, dextro- se aquosa (glicose) e soluções de açúcar relacionadas e glicóis tais como propileno glicol ou polietileno glicóis podem ser exemplos de ve-ículos adequados para soluções parenterais. Soluções para adminis-tração parenteral podem compreender um sal solúvel em água do pelo menos um composto descrito aqui, pelo menos um agente de estabili-zação adequado e, se necessário, pelo menos uma substância tampão. Agentes antioxidantes tais como bissulfito de sódio, sulfito de sódio ou ácido ascórbico, ou sozinhos ou combinados, podem ser exemplos de agentes de estabilização adequados. Ácido cítrico e seus sais e EDTA de sódio podem ser também usados como exemplos de agentes de estabilização adequados. Ainda, soluções parenterais podem compreender ainda pelo menos um conservante selecionado, por exemplo, de cloreto de benzalcônio, metil- e propilparabeno e clorobu- tanol.
[0138] Um veículo farmaceuticamente aceitável é, por exemplo, selecionado de veículos que são compatíveis com ingredientes ativos da composição (e, em algumas modalidades, capazes de estabilização dos ingredientes ativos) e não prejudiciais para o indivíduo a ser tratado. Por exemplo, agentes de solubilização, tais como ciclodextrinas (que podem formar complexos mais solúveis, específicos, com pelo menos um composto e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente acei-tável descrito aqui), podem ser utilizados como excipientes farmacêuti-cos para administração dos ingredientes ativos. Exemplos de outros veículos incluem dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio, celulose, lauril sulfato de sódio e pigmentos tais como D&C Yellow No. 10. Veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados são descritos em Remington’s Pharmaceutical Sciences, A. Osol, um texto de refe- rência padrão na técnica.
[0139] O pelo menos um composto selecionado de compostos de Fórmula (I), (II) ou (III), estereoisômeros do mesmo e sais farmaceuti- camente aceitáveis do mesmo descritos aqui pode ser ainda examina- dos quanto à eficácia em tratamento de câncer através de ensaios in vivo. Por exemplo, o pelo menos um composto e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo descrito aqui pode ser ad-ministrado a um animal (por exemplo, um modelo de camundongo) tendo câncer e seus efeitos terapêuticos podem ser avaliados. Resultados positivos em um ou mais testes deste tipo são suficientes para aumentar o armazenamento científico de conhecimento e então suficientes para demonstrar utilidade prática dos compostos e/ou sais testados. Com base nos resultados, uma faixa de dosagem e via de administração apropriadas para animais, tais como humanos, podem ser também determinadas.
[0140] Para administração através de inalação, o pelo menos um composto selecionado de compostos de Fórmula (I), (II) ou (III), este- reoisômeros do mesmo e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo descritos aqui podem ser convenientemente administrados na forma de uma apresentação de spray aerossol a partir de embalagens pressurizadas ou nebulizadores. O pelo menos um composto selecionado de compostos de Fórmula (I), (II) ou (III), estereoisômeros do mesmo e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo descritos aqui podem ser também administrados como pós, que podem ser formulados e a composição em pó pode ser inalada com o auxílio de um dispositivo inalador de pó de insuflação. Um sistema de administração exemplar para inalação pode ser um aerossol de inalação de dose medida (MDI) (Metered Dose Inhalation), que pode ser formulado como uma suspensão ou solução de pelo menos um composto selecionado de compostos de Fórmula (I), (II) ou (III), estereoisômeros do mesmo e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo descritos aqui em pelo menos um propelente adequado, selecionado, por exemplo, de fluorcarbonetos e hidrocarbonetos.
[0141] Para administração ocular, uma preparação oftálmica pode ser formulada com uma porcentagem em peso apropriada de uma so-lução ou suspensão do pelo menos um composto selecionado de compostos de Fórmula (I), (II) ou (III), estereoisômeros do mesmo e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo descritos aqui em um veículo oftálmico apropriado, de maneira que o pelo menos um com- posto selecionado de compostos de Fórmula (I), (II) ou (III), estereoi- sômeros do mesmo e pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo descritos aqui seja mantido em contato com a superfície ocular por um tempo suficiente para permitir que o composto penetre na córnea e regiões internas do olho.
[0142] Formas de dosagem farmacêuticas úteis para administra- ção do pelo menos um composto selecionado de compostos de Fór- mula (I), (II) ou (III), estereoisômeros do mesmo e sais farmaceutica- mente aceitáveis do mesmo descritos aqui incluem, mas não estão limitadas a, cápsulas de gelatina dura e macia, comprimidos, injetáveisparentais e suspensões orais.
[0143] A dosagem administrada dependerá de fatores tais como a idade, saúde e peso do recipiente, o grau da doença, tipo de tratamen- to concomitante, se algum, frequência de tratamento e a natureza do efeito desejado. Em geral, uma dosagem diária do ingrediente ativo pode variar, por exemplo, de 0,1 a 2000 miligramas por dia. Por exem-plo, 1050 miligramas uma ou várias vezes por dia podem ser eficazes para obter os resultados desejados.
[0144] Em algumas modalidades, um número grande de cápsulas unitárias pode ser preparado enchendo cápsulas de gelatina dura de duas peças padrão cada uma com, por exemplo, 100 miligramas do pelo menos um composto selecionado de compostos de Fórmula (I), (II) ou (III), estereoisômeros do mesmo e sal farmaceuticamente aceitável do mesmo descritos aqui em pó, 150 miligramas de lactose, 50 miligramas de celulose e 6 miligramas de estearato de magnésio.
[0145] Em algumas modalidades, uma mistura do pelo menos um composto selecionado de compostos de Fórmula (I), (II) ou (III), este- reoisômeros do mesmo e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, um óleo digerível tal como óleo de soja, óleo de semente de algodão ou óleo de oliva pode ser preparada e injetada por meio de uma bomba de deslocamento positivo em gelatina para formar cápsulas de gelatina macia contendo 100 miligramas do ingrediente ativo. As cápsulas são lavadas e secas.
[0146] Em algumas modalidades, um grande número de compri- midos pode ser preparado através de procedimentos convencionais de maneira que a unidade de dosagem compreenda, por exemplo, 100 miligramas do pelo menos um composto selecionado de compostos de Fórmula (I), (II) ou (III), estereoisômeros do mesmo e sais farmaceuti- camente aceitáveis do mesmo, 0,2 miligrama de dióxido de silício co- loidal, 5 miligramas de estearato de magnésio, 275 miligramas de celulose microcristalina, 11 miligramas de amido e 98,8 miligramas de lactose. Revestimentos apropriados podem ser aplicados para aumentar a palatabilidade ou retardar a absorção.
[0147] Em algumas modalidades, uma composição parenteral adequada para administração através de injeção pode ser preparada agitando 1,5% em peso do pelo menos um composto e/ou pelo menos um enantiômero, um diastereômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo descrito aqui em 10% em volume de propileno glicol. A solução é preparada para o volume esperado com água para injeção e esterilizada.
[0148] Em algumas modalidades, uma suspensão aquosa podeser preparada para administração oral. Por exemplo, cada 5 mililitros de uma suspensão aquosa compreendendo 100 miligramas de pelo menos um composto finamente dividido selecionado de compostos de Fórmula (I), (II) ou (III), estereoisômeros do mesmo e sais farmaceuti- camente aceitáveis do mesmo, 100 miligramas de carboximetil celulose de sódio, 5 miligramas de benzoato de sódio, 1,0 grama de solução de sorbitol, U.S.P. e 0,025 mililitros de vanilina podem ser usados.
[0149] As mesmas formas de dosagem podem ser geralmente usadas quando o pelo menos um composto selecionado de compostos de Fórmula (I), (II) ou (III), estereoisômeros do mesmo e sais farma- ceuticamente aceitáveis do mesmo são administrados em etapas ou em conjunto com pelo menos um outro agente terapêutico. Quando fármacos são administrados em combinação física, a forma de dosagem e a taxa de administração devem ser selecionadas dependendo da compatibilidade dos fármacos combinados. Desta maneira o termo “coadministração” é compreendido incluir a administração de pelo menos dois agentes concomitantemente ou sequencialmente ou, alternativamente, como uma combinação de dose fixada dos pelo menos dois componentes ativos.
[0150] O pelo menos um composto selecionado de compostos de Fórmula (I), (II) ou (III), estereoisômeros do mesmo e sais farmaceuti- camente aceitáveis do mesmo descritos aqui podem ser administrados como o ingrediente ativo único ou em combinação com pelo menos um segundo ingrediente ativo selecionado, por exemplo, de outros ingredientes ativos conhecidos ser úteis para tratamento de cânceres em um paciente.
[0151] Os exemplos abaixo pretendem ser apenas puramente exemplares e não devem ser considerados ser limitantes de modo algum. Esforços foram feitos para assegurar a precisão com relação aos números usados (por exemplo, quantidades, temperatura, etc), mas alguns erros experimentais e desvios devem ser levados em consideração. A menos que de outro modo indicado, temperatura é em graus Centígrados. Os reagentes foram comprados de fornecedores comerciais tal como Sigma-Aldrich, Alfa Aesar ou TCI e foram usados sem purificação adicional a menos que de outro modo indicado.
[0152] A menos que de outro modo indicado, as reações mostra- das abaixo foram realizadas sob uma pressão positiva de nitrogênio ou argônio ou com um tubo de secagem em solventes anidros; os frascos de reação foram equipados com septos de borracha para a introdução de substratos e reagentes através de seringa; e vidraria foi seca ao forno e/ou seca com calor.
[0153] A menos que de outro modo indicado, purificação em cro- matografia de coluna foi conduzida em um sistema Biotage (Fabricante: Dyax Corporation) tendo uma coluna de sílica-gel ou em um cartucho SepPak (Waters) ou foi conduzida em um sistema de purificação Teledyne Isco Combiflash usando cartuchos de sílica-gel pré- embalados.
[0154] Espectros de 1H RMN foram registrados em um instrumento Varian operando a 400 MHz. Espectros de 1H RMN foram obtidos usando CDCl3, CD2Cl2, CD3OD, D2O, d6-DMSO, d6-acetona ou (CD3)2CO como solvente e tetrametilsilano (0,00 ppm) ou solvente residual (CDCl3: 7,25 ppm; CD3OD: 3,31 ppm; D2O: 4,79 ppm; d6-DMSO: 2,50 ppm; d6-acetona: 2,05; (CD3)2CO: 2,05) como o padrão de referência. Quando multiplicidades de pico são relatadas, as abreviações que seguem são usadas: s (singleto), d (dupleto), t (tripleto), q (quarteto), qn (quintupleto), sx (sextupleto), m (multipleto), br (ampliado), dd (dubleto de dubletos), dt (dubleto de tripletos). Constantes de acoplamento, quando dadas, são relatadas em Hertz (Hz). Todos os nomes de composto exceto os reagentes foram gerados pela ChemDraw ver- são 12.0.
[0155] Nos exemplos que seguem, as abreviações abaixo são usadas: AcOH Ácido acético Aq Aquoso Brine Solução de cloreto de sódio aquosa saturada Bn Benzila BnBr Brometo de benzila CH2Cl2 Diclorometano DMF N,N-Dimetilformamida Dppf 1,1"-bis(difenilfosfino)ferroceno DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DIEA or DIPEA N,N-di-isopropiletilamina DMAP 4-N,N-dimetilaminopiridina DMF N,N-dimetilformamida DMSO Sulfóxido de dimetila EtOAc Acetato de etila EtOH Etanol Et2O or ether Éter de dietila G gramas h or hr hora HATU Hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)- N,N,N',N'-tetrametilurônio HCl Ácido clorídrico HPLC Cromatografia líquida de alto desempenho IPA 2-propanol i-PrOH Álcool isopropílico Mg milligramas mL mililitros Mmol millimol MeCN Acetonitrila MeOH Metanol Min minutos ms or MS Espectro de massa Na2SO4 Sulfato de sódio PE Éter de petróleo PPA Ácido polifosfórico Rt Tempo de retenção Rt or rt Temperatura ambiente TBAF Fluoreto de tetra-butil amônio TBSCl Clorto de terc-butildimetilsilila TFA Ácido trifluoracético THF Tetra-hidrofurano TLC Cromatografia de camada fina μL Microlitros Exemplo 1: Síntese de Compostos 1.1-1.87 Composto 1.1: 1-((1S,1aS,6bS)-5-((7-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin- 4-il)óxi)-1a,6b-di-hidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-il)-3-(3- (trifluormetil)fenil)ureia
Figure img0030
Etapa A: 1-(2,2-dietoxietóxi)-4-metoxibenzeno
Figure img0031
[0156] A uma solução agitada de 4-metoxifenol (500 g, 4 mol) em DMSO (500 mL) foi adicionado KOH (400 g, 1,78 eq.) em temperatura ambiente. Após agitar por 20 min, a mistura resultante foi aquecida para 120° C. 2-Bromo-1,1-dietoxietano (850 g, 4,3 mol) foi adicionado em gotas dentro de 2 horas nesta temperatura e agitado por mais 2 horas. A mistura foi tratada com água (1000 mL) e PE (1000 mL), fil- trada em uma almofada de celite. A fase líquida foi extraída com PE (500 mL x 2). Os orgânicos combinados foram lavados com NaOH aquoso (2N, 300 mL x 2), salmoura (500 mL x 3), secos em sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (850 g, 88%) como um óleo amarelo claro que foi usado na etapa seguinte diretamente. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ6,98 - 6,78 (m, 4H), 4,76 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,71 - 3,68 (m, 3H), 3,69 - 3,61 (m, 2H), 3,60 - 3,50 (m, 2H), 1,17 - 1,10 (m, 6H) ppm. Etapa B: 5-metoxibenzofurano
Figure img0032
[0157] A mistura do produto da Etapa A (420 g, 1,87 mmol) e Am- berlyst 15 (42 g) em tolueno (2 L) foi agitada em refluxo por 6 h com remoção de azeótropo concomitante de EtOH gerado na reação (man- ter o solvente mais de 1,5 L). A mistura de reação resultante foi filtradae a resina foi lavada com excesso de tolueno. Os filtrados combinados foram concentrados até secagem sob pressão reduzida. O produto bruto foi destilado a 100° C sob pressão reduzida através de uma bomba de óleo de laboratório para fornecer (fração de 105 g, 74° C). Osólido foi diluído com 1000 mL de PE e lavado com NaOH (3 M, 200 mL x 2), salmoura (500 mL x 3), seco em sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida para fornecer os compostos títulos (85 g, 33%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 6,73 - 6,68 (m, 1H), 3,84 (s, 3H) ppm. Etapa C: benzofuran-5-ol
Figure img0033
[0158] A uma solução do produto da Etapa B (50 g, 0,34 mol) em CH2Cl2 (1200 mL) foi adicionado BBrs (32,5 mL, 0,34 mol) em gotas a -20° C sob N2. Após a adição, a mistura foi aquecida para 20° C e agi- tada por 2 h. A mistura de reação foi esfriada para 0o C e adicionada a uma solução de NH3/MeOH (3 mol/L, 500 mL) usando uma cânula a - 20° C durante um período de 15 min cuidadosamente. A mistura foi concentrada e o resíduo foi adicionado EA (500 mL). O sólido foi filtrado em uma almofada de sílica e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto (bruto, 48 g) como um óleo que foi usado para a etapa seguinte diretamente. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 9,14 (s, 1H), 7,86 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 2,0, 0,9 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H) ppm. MS: M/e 135 (M+1)+. Etapa D: (benzofuran-5-ilóxi)trimetilsilano
Figure img0034
[0159] A uma solução agitada do produto da Etapa C (350 g, 2,6 mol) e Et3N (400 g, 3,9 mol) em DCM (2000 mL) foi adicionada uma solução de TMSCl (290 g, 2,6 mol) em DCM (300 mL) a 0o C. A mistu- ra foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Quantidade gran- de de sólido branco precipitou e ele foi filtrado com uma almofada de sílica-gel e a torta de filtro foi lavada com PE. Os filtrados combinados foram concentrados e o óleo resultante foi destilado com vácuo alto para fornecer produto (290 g, rendimento: 62% para 2 etapas) como um óleo incolor: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 0,00 (s, 9H) ppm. Etapa E: 5-((trimetilsilil)óxi)-1a,6b-di-hidro-1H-ciclopropa[b]benzo furan-1-carboxilato deetila
Figure img0035
[0160] Triflato de cobre (I) (complexo 2:1 com tolueno, 600 mg, 0,5%) e (S,S)-2,2'-Isopropilideno-bis(4-fenil-2-oxazolina) (760 mg, 1%) foram agitados em diclorometano (10 mL) em temperatura ambiente sob atmosfera de N2 por 1 hora. O produto da Etapa D (47,2 g, 0,23 mol) foi adicionado, seguido por uma adição lenta de diazoetanoato deetila (78 g, 0,69 mol) em DCM (400 mL) durante um período de 12 ho- ras usando uma bomba de seringa. Uma solução de EDTA dissódico (0,05 mol/L, 100 mL x 2) foi adicionada à mistura de reação e agitada em temperatura ambiente por 1 h. A fase orgânica foi concentrada e o resíduo foi destilado sob pressão reduzida (bomba de óleo de laboratório). A fração do composto do título (43,5 g, 65%, óleo amarelo claro) foi coletada a 125~140° C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,79 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 4,95 (dd, J = 5,4, 1,0 Hz, 1H), 3,08 (dd, J = 5,4, 3,2 Hz, 1H), 1,02 (dd, J = 3,1, 1,2 Hz, 1H), 0,00 (s, 9H) ppm. Etapa F: 5-hidróxi-1a,6b-di-hidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1- carbo- xilato de etila
Figure img0036
[0161] Uma solução de produto da Etapa E (35 g, 0,12 mol) em MeOH (100 mL) foi adicionada a uma solução de HCl/EtOH (1 M, 0,1 mL) em temperatura ambiente e agitada por 1 hora. A mistura foi con-centrada e o óleo resultante foi diluído com 100 mL de PE/EA (3:1) e concentrado novamente para fornecer o composto do título (26,3 g, rendimento: >99%, ee%: 85%) como um sólido amarelo claro. 1H-RMN (600 MHz, CDCl3) δ 7,01 (s, 1H), 6,89 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 5,02 (dd, J = 5,6, 1,2 Hz, 1H), 4,15 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,19 (dd, J = 5,4, 3,0 Hz, 1H), 1,26 (dd, J = 3,0, 1,2 Hz, 1H), 1,26 - 1,23 (m, 3H) ppm. Etapa G: 5-hidróxi-1a,6b-di-hidro-1H-ciclopropa [b]benzofuran-1- carboxilato de (1S,1aS,6bR)-etila
Figure img0037
[0162] O fenol, o produto da Etapa F (46,0 g, pureza: 100%; ee: 85,1%) em n-hexano/acetato de etila (12/1, total 1400 mL), foi agitado em refluxo. Após todos os sólidos terem dissolvido e uma solução homogênea ter sido obtida, a solução foi agitada em refluxo por mais 0,5 h. Então a solução foi esfriada para temperatura ambiente e composto fenol cristalizou como cristais em forma de agulha durante um período de 2 h. A mistura foi filtrada e os cristais (26,5 g, ee%: 98,0%) foram coleados. 26 g do composto 98,0% ee foram submetidos a uma segunda rodada de recristalização (n-hexano/acetato de etila 11/1, total 1000 mL) para fornecer 18,3 g de cristais (o composto do título) com 99,9% ee após filtragem e secagem. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,06 (s, 1H), 6,89 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,09 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,27 (dd, J = 5,6, 2,8 Hz, 1H), 1,25 - 1,15 (m, 4H). MS: M/e 221 (M+1)+. Etapa H: 5-((7-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin- 4-il)óxi)-1a,6b-di- hidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-carboxilato de (1S,1aS,6bR)-etila
Figure img0038
[0163] À mistura do produto da Etapa G (66,3 g, 0,3 mol) e 5-flúor- 3,4- di-hidro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona (50 g, 0,3 mol) em DMF (850 mL) foi adicionado terc-butóxido de potássio (35,4 g, 0,32 mol) e a mistura foi agitada a 120° C sob nitrogênio por 2 h. A reação foi esfriada para temperatura ambiente e filtrada em uma almofada de celite e o filtrado foi removido metade do solvente. O resíduo foi adicionado a 2 L de água agitados em gotas. Um sólido foi precipitado da solução. A solu- ção foi filtrada, lavada com água e seca em ar. O composto do título seco (108,2 g, 98%) como um sólido cinza foi usado na etapa seguintediretamente. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,43 (s, 1H), 7,92 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,26 (dd, J = 5,4, 1,0 Hz, 1H), 4,08 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,34 (dd, J = 5,4, 3,2 Hz, 1H), 2,89 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,34 (dd, J = 3,2, 1,0 Hz, 1H), 1,18 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 367 (M+1)+. Etapa I: ácido (1S,1aS,6bR)-5-((7-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin- 4-il)óxi)-1a,6b-di-hidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-carboxílico
Figure img0039
[0164] Solução aquosa de hidróxido de sódio (450 mL, 2 M, 0,9 mol) foi adicionada a uma solução agitada do produto da Etapa H (216,4 g, 0,59 mol) em etanol (1 L) em temperatura ambiente. A mistu- ra foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas e 60° C por 2 ho- ras. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dis- solvido em água (1,2 L). A solução foi neutralizada com HCl (1 mol/L) para pH = 7 e sólido branco precipitou da solução. O sólido branco foi coletado através de filtragem e seco em ar para fornecer o composto do título (164 g, 82%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,59 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 7,92 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,21 (dd, J = 5,4, 1,0 Hz, 1H), 3,27 - 3,25 (m, 1H), 2,89 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,51 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 1,19 (dd, J = 3,0, 1,0 Hz, 1H) ppm. MS: M/e 339 (M+1)+. Etapa J: (1S,1aS,6bR)-5-((7-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin -4- il)óxi)-1a,6b-di-hidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-carbonil azida (In-termediário I)
Figure img0040
[0165] A uma solução a 0o C do produto da Etapa I (6,0 g, 17,7 mmol) em DMF (40 mL) foi adicionado Et3N (4,5 g, 45 mmol) e seguido por DPPA (5,9 g, 21,5 mmol). A mistura resultante foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada por 5 horas. 150 mL de H2O foram adicionados e a mistura foi extraída com EA (100 mL x 3). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (100 mL x 3), secos em Na2SO4, concentrados sob vácuo até que cerca de 30 mL de EA permaneceram. 150 mL de PE foram adicionados e a mistura foi agitada por 30 minutos. O sólido branco foi filtrado e lavado com PE/EA (5:1, 100 mL), seco sob vácuo alto para fornecer o composto do título (6,17 g, rendimento 95%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,80 (s, 1H), 8,02 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,00 - 6,85 (m, 2H), 6,26 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,43 (dd, J = 5,2, 2,8 Hz, 1H), 3,07 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H). MS: M/e 364 (M+1)+. Etapa K: 1-((1S,1aS,6bS)-5-((7-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin -4-il)óxi)-1a,6b-di-hidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-il)-3-(3- (trifluormetil)fenil)ureia (Composto 1.1)
Figure img0041
[0166] A mistura do produto da Etapa J (1 g, 2,75 mmol) e 3-(triflu- ormetil)anilina (500 mg, 3,11 mmol) em 15 mL de 1,4-dioxana anidra foi agitada em refluxo por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de sílica-gel para fornecer o composto bruto. O sólido foi precipitado em solução de hexano/EA (1:1, 50 mL) e filtrado para fornecer o composto do título (1,00 g, rendimento: 73%) como um sólido branco. H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,95 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 - 7,21 (m, 2H), 6,94 - 6,82 (m, 2H), 6,40 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,09 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,96 (dd, J = 6,0, 2,0 Hz, 1H), 2,68 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,26 (d, J = 2,0 Hz, 1H). MS: M/e 497 (M+1)+.
[0167] Os Compostos 1.2-1.69 foram preparados de acordo com os procedimentos descritos para o Composto 1.1 sob condições apropria-das que poderiam ser reconhecidas por um versado na técnica. Composto 1.2
Figure img0042
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,34 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,19 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,89 – 6,80 (m, 2H), 6,44 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,05 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,96 (dd, J = 5,6, 2,0 Hz, 1H), 2,65 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,27 (d, J = 2,0 Hz, 1H). MS: M/e 498 (M+1)+. Composto 1.3
Figure img0043
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,55 (s, 1H), 7,96 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,24 - 7,14 (m, 3H), 6,94 - 6,81 (m, 4H), 6,55 - 6,35 (m, 2H), 6,26 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,89 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,93 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,86 (dd, J = 5,6, 1,6 Hz, 1H), 2,58 - 2,52 (m, 2H), 2,18 (s, 1H). MS: M/e 473 (M+1)+ Composto 1.4
Figure img0044
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,48 (s, 1H), 7,96 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,89-7,84 (m, 2H), 7,24-7,22 (m, 1H), 7,15-7,12 (m, 1H), 7,02 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,93 - 6,85 (m, 3H), 6,25 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,98 - 2,90 (m, 3H), 2,56-2,50 (m, 2H), 2,272,25 (m, 1H). MS: M/e 493 (M+1)+ Composto 1.5
Figure img0045
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,47 (s, 1H), 8,08 - 7,92 (m, 2H), 7,87 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,49-7,45 (m, 1H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,24-7,22 (m, 1H), 6,94 - 6,91 (m, 2H), 6,57 (dd, J = 8,8, 3,2 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,00 - 2,88 (m, 3H), 2,63 - 2,50 (m, 2H), 2,29-2,26 (m, 1H). MS: M/e 493 (M+1)+. Composto 1.6
Figure img0046
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,48 (s, 1H), 8,07 - 7,90 (m, 2H), 7,81-7,77 (m, 1H), 7,45-7,41 (m, 1H), 7,26-7,17 (m, 2H), 6,94 - 6,91(m, 2H), 6,79-6,74 (m, 1H), 6,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,99-2,91 (m, 3H), 2,57-2,52 (m, 2H), 2,292,27 (m, 1H). MS: M/e 493 (M+1)+. Composto 1.7
Figure img0047
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,47 (s, 1H), 7,96 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,24 - 7,21 (m, 2H), 7,18 - 7,13 (m, 1H), 7,00-6,98 (m, 1H), 6,93-6,90 (m, 2H), 6,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,98-2,90 (m, 3H), 2,56 - 2,51 (m, 2H), 2,28-2,26 (m, 1H), 2,18 (s, 3H). MS: M/e 477 (M+1)+. Composto 1.8
Figure img0048
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,48 (s, 1H), 8,43 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,96 (d, J = 5,6Hz, 1H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26-7,23 (m, 1H), 7,17 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,936,91 (m, 2H), 6,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,02 - 2,86 (m, 3H), 2,58 - 2,52 (m, 2H), 2,29-2,26 (m, 1H). MS: M/e 543 (M+1)+ Composto 1.9
Figure img0049
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,48 (s, 1H), 8,04-8,00 (m, 1H), 7,97 - 7,84 (m, 2H), 7,71-7,66 (m, 2H), 7,46-7,42 (m, 1H), 7,24-7,21 (m, 1H), 6,93-6,91 (m, 2H), 6,24 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,04 - 2,84 (m, 3H), 2,59 - 2,51 (m, 2H), 2,30-2,27 (m, 1H). MS: M/e 531 (M+1)+ Composto 1.10
Figure img0050
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,47 (s, 1H), 8,15-8,10 (m, 2H), 7,96 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,49 - 7,40 (m, 2H), 7,257,22 (m, 1H), 6,93-6,91 (m, 2H), 6,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,03 - 2,87 (m, 3H), 2,58 - 2,52 (m, 2H), 2,29-2,26 (m, 1H). MS: M/e 543 (M+1)+. Composto 1.11
Figure img0051
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,49 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 7,96 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,60 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,99 - 6,88 (m, 3H), 6,26 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,03 - 2,89 (m, 3H), 2,54 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,27 (s, 1H) ppm. MS: M/e 515 (M+1)+. Composto 1.12
Figure img0052
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,49 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,46 - 8,32 (m, 1H), 7,96 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,37 - 7,28 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,08 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,98 - 6,88 (m, 2H), 6,26 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,02 - 2,89 (m, 3H), 2,55 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,28 (s, 1H)ppm. MS: M/e 515 (M+1)+. Composto 1.13
Figure img0053
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,51 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,53 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,97 - 6,86 (m, 3H), 6,26 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 5,6, 1,6 Hz, 1H), 2,94 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,29 (s, 1H) ppm. MS: M/e 474 (M+1)+. Composto 1.14
Figure img0054
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,50 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,96 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30 - 7,18 (m, 2H), 7,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,92 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,26 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,13 (s, 1H), 3,00 - 2,87 (m, 3H), 2,54 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,26 (s, 1H) ppm. MS: M/e 453 (M+1)+. Composto 1.15
Figure img0055
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,52 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,96 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,25 - 7,15 (m, 2H), 6,92 (s, 2H), 6,82 (s, 2H), 6,51 (s, 1H), 6,26 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,00 - 2,88 (m, 3H), 2,60 - 2,50 (m, 2H), 2,24 (s, 1H). MS: M/e 489 (M+1)+ Composto 1.16
Figure img0056
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,56 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,97 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,14 - 7,02 (m, 2H), 6,97 - 6,85 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,27 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,00 - 2,90 (m, 3H), 2,84 - 2,71 (m, 4H), 2,60 - 2,51 (m, 2H), 2,24 (s, 1H), 2,06 - 1,89 (m, 2H). MS: M/e 469 (M+1)+ Composto 1.17
Figure img0057
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,53 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,96 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,96 - 6,87 (m, 2H), 6,65 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 6,58 (s, 1H), 6,26 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,09 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,68 (s, 6H), 3,01 - 2,88 (m, 3H), 2,55 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,24 (s, 1H). MS: M/e 489 (M+1)+. Composto 1.18
Figure img0058
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,56 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,97 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,36 - 7,28 (m, 2H), 7,27 - 7,20 (m, 3H), 6,96 - 6,86 (s, 2H), 6,56 (s, 1H), 6,27 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,98 - 2,90 (m, 3H), 2,55 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,25 (s, 1H), 1,24 (s, 9H). MS: M/e 485 (M+1)+. Composto 1.19
Figure img0059
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,48 (s, 1H), 7,95 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,31 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,23 - 7,12 (m, 3H), 6,95 - 6,87 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,24 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,97 - 2,87 (m, 3H), 2,58 - 2,52 (m, 2H), 2,26 (s, 1H), 2,21 (s, 3H). MS: M/e 477 (M+1)+. Composto 1.20
Figure img0060
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,54 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,39 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,97 - 6,89 (m, 2H), 6,27 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,99 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,94 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,29 (s, 1H). MS: M/e 515 (M+1)+. Composto 1.21
Figure img0061
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,50 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,12-8,06 (m, 1H), 7,96 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,25-7,06 (m, 3H), 6,99 - 6,91 (m, 4H), 6,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 2,99 - 2,88 (m, 3H), 2,54 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,28-2,25(m, 1H). MS: M/e 447 (M+1)+. Composto 1.22
Figure img0062
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,50 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,96 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,48-7,43 (m, 1H), 7,28-7,22 (m, 2H), 7,10-7,06 (m, 1H), 6,95-6,90(m, 2H), 6,76 - 6,69 (m, 2H), 6,26 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,97-2,90 (m, 3H), 2,57-2,51 m, 2H), 2,27-2,24 (m, 1H). MS: M/e 447 (M+1)+. Composto 1.23
Figure img0063
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,48 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 7,96 (d, J =6,0 Hz, 1H), 7,24-7,22 (m, 1H), 7,18 - 7,14 (m, 2H), 6,93 - 6,91 (m, 2H), 6,86-6,82 (m, 1H), 6,77-6,70 (m, 1H), 6,25 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,98 (d, J =6,0 Hz, 1H), 2,98-2,90 (m, 3H), 2,57-2,52 (m, 2H), 2,272,24 (m, 1H). MS: M/e 465 (M+1)+. Composto 1.24
Figure img0064
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,48 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,96 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 7,2, 2,4 Hz, 1H), 7,25 - 7,17 (m, 2H), 6,99 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,25 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,98 - 2,88 (m, 3H), 2,54 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,24 (s, 1H), 2,18 (s, 3H)ppm. MS: M/e 461 (M+1)+. Composto 1.25
Figure img0065
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,48 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,94 - 6,85 (m, 3H), 6,25 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,02 - 2,88 (m, 3H), 2,55 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 2,27 (s, 1H)ppm. MS: M/e 531 (M+1)+. Composto 1.26
Figure img0066
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,50 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,96 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,00 - 6,79 (m, 3H), 6,26 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,00 - 2,85(m, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,54 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,27 (s, 1H) ppm. MS: M/e 486 (M+1)+. Composto 1.27
Figure img0067
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,47 (s, 1H), 8,12 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,61 - 7,45 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 6,93 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 6,24 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,98 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1H), 2,93 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,28 (s, 1H) ppm. MS: M/e 527 (M+1)+. Composto 1.28
Figure img0068
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,49 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,96 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,95 - 6,89 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,27 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,00 - 2,89 (m, 3H), 2,54 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,26 (s, 1H)ppm. MS: M/e 497 (M+1)+. Composto 1.29
Figure img0069
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,48 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 7,96 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,66 - 7,55 (m, 4H), 7,23 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,95 - 6,89 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,25 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,00 - 2,89 (m, 3H), 2,54 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,28 (s, 1H)ppm. MS: M/e 497 (M+1)+. Composto 1.30
Figure img0070
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,49 (s, 1H), 7,96 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,67 - 7,55 (m, 2H), 7,39 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,29 - 7,17 (m, 2H), 6,97 - 6,88 (m, 2H), 6,26 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,00 - 2,89 (m, 3H), 2,55 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,29 (s, 1H)ppm. MS: M/e 497 (M+1)+. Composto 1.31
Figure img0071
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,52 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 7,97 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,51 - 7,45 (m, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,97 - 6,87 (m, 2H), 6,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,99 - 2,90 (m, 3H), 2,55 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,34 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 2,26 (s, 1H)ppm. MS: M/e 511 (M+1)+. Composto 1.32
Figure img0072
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,48 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,02 - 7,94 (m, 2H), 7,67 - 7,57 (m, 1H), 7,39 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,92 (s, 2H), 6,82 (s, 1H), 6,26 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,00 - 2,89 (m, 3H), 2,55 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,26 (s, 1H)ppm. MS: M/e 515 (M+1)+. Composto 1.33
Figure img0073
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,48 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,58 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,51 - 7,39 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,25 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,97 - 6,89 (m, 2H), 6,25 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,04 - 2,89 (m, 3H), 2,55 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,27 (s, 1H)ppm. MS: M/e 515 (M+1)+. Composto 1.34
Figure img0074
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,56 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,97 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,17 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,92 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,28 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,99 - 2,90 (m, 3H), 2,55 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,26 (s, 1H). MS: M/e 515 (M+1)+. Composto 1.35
Figure img0075
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,53 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,07 - 7,90 (m, 2H), 7,33 - 7,16 (m, 2H), 7,01 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,96-6,89 (m, 3H), 6,27 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,97-2,90 (m, 3H), 2,55 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,26 (s, 1H) ppm. MS: M/e 465 (M+1)+. Composto 1.36
Figure img0076
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,47 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,50 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,57 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 6,25 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,04 (dd, J = 5,6, 2,0 Hz, 1H), 2,93 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,32 (s, 1H) ppm. MS: M/e 431 (M+1)+. Composto 1.37
Figure img0077
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,52 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,19 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,09 (dd, J = 5,6, 2,0 Hz, 1H), 6,97 - 6,87 (m, 2H), 6,27 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 5,6, 1,6 Hz, 1H), 2,94 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,30 (s, 1H). MS: M/e 464 (M+1)+ Composto 1.36
Figure img0078
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,47 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,12 - 8,04 (m, 1H), 7,98 - 7,93 (m, 2H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,95 - 6,88 (m, 2H), 6,26 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,05 - 3,01 (m, 1H), 2,94 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,33 (s, 1H)ppm. MS: M/e 498 (M+1)+. Composto 1.39
Figure img0079
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,51 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,44 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,00 - 6,88 (m, 2H), 6,26 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 5,6, 1,6 Hz, 1H), 2,94 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,32 (s, 1H)ppm. MS: M/e 444 (M+1)+. Composto 1.40
Figure img0080
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,51 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,95 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,23-7,20 (m, 3H), 6,94-6,91 (m, 3H), 6,24 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,95-2,90 (m, 3H), 2,54 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,25-2,24 (m, 1H) ppm. MS: M/e 483 (M+1)+. Composto 1.41
Figure img0081
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,59 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,98 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,47 - 7,37 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,11 - 7,02 (m, 2H), 6,97 - 6,87 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,29 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,01 - 2,89 (m, 3H), 2,56 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,25 (s, 1H)ppm. MS: M/e 447 (M+1)+. Composto 1.42
Figure img0082
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,49 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,95 - 7,85 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,15 - 6,90 (m, 5H), 6,25 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,99- 2,90 (m, 3H), 2,57-2,51 (m, 2H), 2,28-2,25 (m, 1H). MS: M/e 465 (M+1)+. Composto 1.43
Figure img0083
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,52 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,05 - 7,93 (m, 2H), 7,30 - 7,20 (m, 2H), 7,09 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,93 (s, 2H), 6,84 - 6,72 (m, 1H), 6,26 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,01 - 2,89 (m, 3H), 2,55 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,27 (s, 1H) ppm. MS: M/e 465 (M+1)+. Composto 1.44
Figure img0084
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,53 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,96 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,31 - 7,19 (m, 2H), 7,14 - 7,07 (m, 2H), 6,95 - 6,87 (m, 3H), 6,26 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,00 - 2,88 (m, 3H), 2,54 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,26 (s, 1H)ppm. MS: M/e 465 (M+1)+. Composto 1.45
Figure img0085
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,50 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,96 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,67-7,60 (m, 1H), 7,35 - 7,20 (m, 2H), 7,11-7,06 (m, 1H), 6,95 - 6,86 (m, 2H), 6,75-6,71 (s, 1H), 6,26 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,97-2,90 (m, 3H), 2,57-2,51 (m, 2H), 2,262,24 (m, 1H). MS: M/e 465 (M+1)+. Composto 1.46
Figure img0086
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,48 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,95 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,85-7,75 (m, 1H), 7,31-7,15 (m, 2H), 7,00 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,96-6,86 (m, 2H), 6,24 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,00-2,88 (m, 3H), 2,54 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,26 (s, 1H) ppm. MS: M/e 483 (M+1)+. Composto 1.47
Figure img0087
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,52 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,96 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,40-7,30 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,05-6,83 (m, 3H), 6,26 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,10-2,84 (m, 3H), 2,54 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,25 (s, 1H) ppm. MS: M/e 483 (M+1)+. Composto 1.48
Figure img0088
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,50 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,95 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,40-7,30 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,19-7,11 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,97-6,85 (m, 2H), 6,25 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,01-2,87 (m, 3H), 2,55 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,27 (s, 1H) ppm. MS: M/e 483 (M+1)+. Composto 1.49
Figure img0089
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,48 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,24 - 8,12 (m, 1H), 7,96 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,64 - 7,52 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,98 - 6,86 (m, 2H), 6,24 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,02 - 2,86 (m, 3H), 2,55 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 2,26 (s, 1H) ppm. MS: M/e 483 (M+1)+. Composto 1.50
Figure img0090
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,50 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,96 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,32 - 7,28 (m, 2H), 7,23- 7,21 (m, 1H), 6,93 - 6,90 (m, 2H), 6,84 - 6,80 (m, 2H), 6,51 - 6,48 (m, 1H), 6,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,96 - 2,90 (m, 3H), 2,62 - 2,51 (m, 2H), 2,25 - 2,22 (m, 1H). MS: M/e 459 (M+1)+ Composto 1.51
Figure img0091
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,55 (s, 1H), 7,96 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,95 - 6,84 (m, 2H), 6,26 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,87 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,96 - 3,76 (m, 1H), 2,93 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,82 (dd, J = 5,6, 1,6 Hz, 1H), 2,54 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,19 - 2,12 (m, 1H), 1,84 - 1,70 (m, 2H), 1,66 - 1,54 (m, 2H), 1,53 - 1,41 (m, 2H), 1,37 - 1,22 (m, 2H) ppm. MS: M/e 421 (M+1)+. Composto 1.52
Figure img0092
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,51 (s, 1H), 7,95 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,97 - 6,82 (m, 2H), 6,25 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,86 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,68 - 3,47 (m, 1H), 2,93 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,82 (dd, J = 5,6, 1,6 Hz, 1H), 2,55 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,17 - 2,11 (m, 1H), 1,81 - 1,68 (m, 2H), 1,60 - 1,43 (m, 6H), 1,43 - 1,30 (m, 4H) ppm. MS: M/e 449 (M+1)+. Composto 1.53
Figure img0093
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,50 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,96 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,91 - 7,78 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,10 - 6,99 (m, 1H), 6,98 - 6,87 (m, 2H), 6,25 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,02 - 2,87 (m, 3H), 2,55 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,28-2,25 (m, 1H) ppm. MS: M/e 483 (M+1)+. Composto 1.54
Figure img0094
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,55 (s, 1H), 7,96 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,64 - 7,52 (m, 4H), 7,20 (s, 1H), 6,90 (s, 2H), 6,84 - 6,72 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,26 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,88 (dd, J = 5,6, 1,6 Hz, 1H), 2,54 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,21 (s, 1H)ppm. MS: M/e 511 (M+1)+. Composto 1.55
Figure img0095
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,49 (s, 1H), 7,95 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,73 - 7,61 (m, 2H), 7,53 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,00 - 6,82 (m, 2H), 6,73 - 6,58 (m, 2H), 6,24 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,00 - 2,82 (m, 3H), 2,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 2,28 - 2,13 (m, 1H)ppm. MS: M/e 511 (M+1)+. Composto 1.56
Figure img0096
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,44 (s, 1H), 7,92 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,16 (s, 1H), 6,90 - 6,82 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,21 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,85 (dd, J = 5,6, 1,6 Hz, 1H), 2,51 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,20 - 2,13 (m, 1H) ppm. MS: M/e 511 (M+1)+. Composto 1.57
Figure img0097
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,45 (s, 1H), 7,92 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,33 - 7,20 (m, 2H), 7,18 - 7,05 (m, 3H), 6,89 - 6,82 (m, 2H), 6,54 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,21 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,86 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,83 (dd, J = 5,6, 1,6 Hz, 1H), 2,51 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,18 - 2,13 (m, 1H) ppm. MS: M/e 461 (M+1)+. Composto 1.58
Figure img0098
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,48 (s, 1H), 7,95 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,38-7,31(m, 1H), 7,20-7,18 (m, 1H), 7,13-7,00 (m, 3H), 6,90-6,88 (m, 2H), 6,68-6,63(m, 1H), 6,54-6,50 (m, 1H), 6,24 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,95 - 2,85 (m, 3H), 2,56 - 2,52 (m, 2H), 2,21-2,19 (m, 1H). MS: M/e 461(M+1)+ Composto 1.59
Figure img0099
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,50 (s, 1H), 7,95 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,32-7,26 (m, 2H), 7,20-7,18 (m, 1H), 7,16-7,09 (m, 2H), 6,91-6,88 (m, 2H), 6,64-6,56 (m, 1H), 6,49-6,45 (m, 1H), 6,26-6,22 (m, 1H), 4,89 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,96-2,90 (m, 2H), 2,882,85 (m, 1H), 2,56 - 2,52 (m, 2H), 2,20-2,17 (m, 1H). MS: M/e 461(M+1)+ Composto 1.60
Figure img0100
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,51 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 7,96 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,35 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28-7,20 (m, 2H), 6,95-6,85 (m, 3H), 6,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,01 - 2,88 (m, 3H), 2,54 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,27-2,25 (m, 1H) ppm. MS: M/e 513 (M+1)+. Composto 1.61
Figure img0101
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,50 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,96 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,24-7,22 (m, 3H), 7,00 - 6,83 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,26 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,00 - 2,85 (m, 3H), 2,54 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,27-2,26 (m, 1H) ppm. MS: M/e 513 (M+1)+. Composto 1.62
Figure img0102
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,50 (s, 1H), 8,26 - 8,19 (m, 2H), 7,96 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,37 - 7,21 (m, 4H), 7,09 - 6,99 (m, 1H), 6,97 - 6,89 (m, 2H), 6,26 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,02 - 2,88 (m, 3H), 2,54 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,30 - 2,25 (m, 1H)ppm. MS: M/e 513 (M+1)+. Composto 1.63
Figure img0103
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,51 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,93 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,19 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,92 - 6,81 (m, 2H), 6,23 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,65 - 2,85 (m, 11H), 2,80 (s, 3H), 2,51 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,26 - 2,19 (m, 1H) ppm. MS: M/e 541 (M+1)+. Composto 1.64
Figure img0104
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,53 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 7,97 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,74 - 7,64 (m, 1H), 7,64 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,24 - 7,21 (m, 1H), 7,00 - 6,91 (m, 3H), 6,26 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,98 (dd, J = 5,6, 2,0 Hz, 1H), 2,94 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,30 - 2,25 (m, 1H)ppm. MS: M/e 515(M+1)+. Composto 1.65
Figure img0105
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,49 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,14 (s, 2H), 7,96 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,25-7,23 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,01 - 6,85 (m, 2H), 6,26 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,00 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 2,94 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,55 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,28 (s, 1H)ppm. MS: M/e 565(M+1)+. Composto 1.66
Figure img0106
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,86 (s, 2H), 6,21 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 4,83 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,32 (s, 1H), 2,90 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,79 (dd, J = 5,6, 2,0 Hz, 1H), 2,52 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,11 (s, 1H), 1,70-1,68 (m, 2H), 1,61-1,58 (m, 2H), 1,50-1,47 (m, 1H), 1,25-1,76 (m, 2H), 1,15-0,97 (m, 3H) ppm. MS: M/e 435 (M+1)+. Composto 1.67
Figure img0107
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,54 (s, 1H), 7,96 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,96 - 6,82 (m, 2H), 6,26 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,04 (s, 1H), 4,87 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,79 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,57 (s, 1H), 3,38 - 3,27 (m, 2H), 2,94 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,84 (dd, J = 5,6, 16,8 Hz, 1H), 2,55 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,24 - 2,11 (m, 1H), 1,70 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,42 - 1,22 (m, 2H) ppm. MS: M/e 437 (M+1)+. Composto 1.68
Figure img0108
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,44 (s, 1H), 7,91 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,00 - 6,72 (m, 2H), 6,20 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,96 (s, 1H), 4,83 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,42 - 3,33 (m, 1H), 2,89 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,84 - 2,66 (m, 3H), 2,51 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,18 - 2,05 (m, 3H), 1,81 - 1,62 (m, 2H), 1,45 - 1,24 (m, 2H) ppm. MS: M/e 450 (M+1)+. Composto 1.69
Figure img0109
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,52 (d, J = 19,2 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,96 - 6,81 (m, 2H), 6,32-6,23 (m, 3H), 4,89 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,93 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,85 (dd, J = 5,6, 2,0 Hz, 1H), 2,55 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,45 - 2,36 (m, 1H), 2,21 - 2,10 (m, 1H), 0,62 - 0,50 (m, 2H), 0,40 - 0,29 (m, 2H) ppm. MS: M/e 393 (M+1)+. Composto 1.70: 1-(3-(2-aminopropan-2-il)-5-(trifluormetil) fenil)-3- ((1S,1aS,6bS)-5-((7-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-4-il) óxi)- 1a,6b-di-hidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-il)ureia
Figure img0110
Figure img0111
Etapa A: (2-(3-(3-((1S,1aS,6bS)-5-((7-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-4-il)óxi)-1a,6b-di-hidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1- il)ureido)-5-(trifluormetil)fenil)propan-2-il)carbamato de terc-butila
Figure img0112
[0168] A mistura de Intermediário I (composto azida) (50 mg, 0,14 mmol) e (2-(3-amino-5-(trifluormetil)fenil)propan-2-il)carbamato de terc- butila (43,8 mg, 0,14 mmol) em 1,4-dioxana (1 mL) foi agitada em refluxo por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de HPLC preparativa para fornecer o composto do título (42,31 mg, rendimento: 46,2%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,51 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 7,96 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,81 (br. s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,36 (br. s, 1H), 7,23 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,97 - 6,88 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 6,26 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,00 - 2,89 (m, 3H), 2,54 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,26 (s, 1H), 1,48 (s, 6H), 1,40 - 1,21 (m, 9H) ppm. MS: M/e 654 (M+1)+. Etapa B: 1-(3-(2-aminopropan-2-il)-5-(trifluormetil)fenil)-3- ((1S,1aS,6bS)- 5-((7-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-4-il)óxi)- 1a,6b-di-hidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-il)ureia (Composto 1.70)
Figure img0113
[0169] O produto da Etapa A (20 mg, 0,04 mmol) foi dissolvido em HCl/EA (6 M, 2 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de HPLC preparativa para fornecer o composto do título (17,01 mg, rendimento: 83,3%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,50 (s, 1H), 9,22 (br. s, 1H), 8,48 (s, 3H), 7,96 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,04 (br. s, 1H), 6,97 - 6,88 (m, 2H), 6,25 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,97 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,93 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,28 (s, 1H), 1,62 (s, 6H)ppm. MS: M/e 554 (M+1)+. Composto 1.71: 1-((1R,1aR,6bR)-5-((7-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin -4-il)óxi)-1a,6b-di-hidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-il)-3-(3- (trifluormetil)fenil)ureia
Figure img0114
Etapa A: 5-((7-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-4-il)óxi)-1a,6b-di- hidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-carboxilato de (1R,1aR,6bS)-etila
Figure img0115
[0170] A mistura de 5-hidróxi-1a,6b-di-hidro-1H-ciclopropa[b] ben- zofuran-1-carboxilato de (1R,1aR,6bS)-etila (2,2 g, 0,01 mol) que foi separada do produto da Etapa F na síntese do Composto 1.1 através de SFC quiral (coluna: Chiralpak AD-H), 5-flúor-3,4-di-hidro-1,8- naftiridin-2(1H)-ona (1,67 g, 0,01 mol) e t-BuOK (1,45 g, 0,013 mol) em DMF (10 mL) foi agitada a 100° C por 5 horas. A reação foi esfriada para a temperatura ambiente e filtrada em uma almofada de celite. O filtrado foi concentrado para metade do volume original. Água (30 mL) foi adicionada em gotas e um sólido foi precipitado da solução. O sóli- do foi filtrado e seco em ar. O composto do título (3,5 g, bruto) foi obti- do como um sólido preto. MS: m/e 367 (M+1)+. Etapa B: ácido (1R,1aR,6bS)-5-((7-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiri- din-4-il)óxi)- 1a,6b-di-hidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-carboxílico
Figure img0116
[0171] Solução aquosa de hidróxido de sódio (10 mL, 2 mol/L, 20 mmol) foi adicionada a uma solução agitada de produto bruto da EtapaA (2,8 g, 7,7 mmol) em metanol (20 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 60° C por 3 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em água (20 mL), extraído com diclorometano (2 x 20 mL). A camada aquosa foi coletada e neutralizada com HCl (2 mol/L) para pH de cerca de 3 e sólido branco foi precitado da solução. O sólido branco foi coletado através de filtragem e seco em ar para fornecer o composto do título (2,1 g, 66% para duas etapas). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,60 (brs 1H), 10,49 (s, 1H), 7,95 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,02 - 6,95 (m, 2H), 6,24 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,27 - 5,23 (m, 1H), 3,34-3,29 (m, 1H), 2,93 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,24 - 1,21 (m, 1H) ppm. MS: M/e 339 (M+1)+. Etapa C: (1R,1aR,6bS)-5-((7-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-4-il) óxi)-1a,6b-di-hidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-carbonil azida
Figure img0117
[0172] A uma solução a 0o C do produto da Etapa B (0,5 g, 1,48 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado Et3N (0,3 mL) e seguido por DPPA (0,5 g, 1,82 mmol). A mistura resultante foi deixada aquecer pa- ra temperatura ambiente e agitada por 5 horas. 10 mL de H2O foram adicionados e a mistura foi extraída com EA (10 mL x 3). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (10 mL x 3), secos em Na2SO4, concentrados sob vácuo até que cerca de 2 mL de EA permaneceram. 10 mL de PE foram adicionados e a mistura foi agitada por 30 minutos. O sólido brando foi filtrado e lavado com PE/EA (5:1, 10 mL), seco sob vácuo alto para fornecer o composto do título (0,5 g, rendimento: 93,1%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 10,49 (s, 1H), 7,95 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,10 - 6,96 (m, 2H), 6,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,42 (dd, J = 5,2, 0,8 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 5,2, 3,2 Hz, 1H), 2,92 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 1,51 (dd, J = 3,2, 0,8 Hz, 1H) ppm. MS: M/e 364 (M+1)+. Etapa D: 1-((1R,1aR,6bR)-5-((7-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-4- il)óxi)-1a,6b-di-hidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-il)-3-(3- (trifluormetil)fenil)ureia (Composto 1.71)
Figure img0118
[0173] A mistura do produto da etapa C (40 mg, 0,11 mmol) e 3- (trifluormetil)anilina (18,6 mg, 0,12 mmol) em tolueno (1 mL) foi agitada a 100° C por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado através de HPLC preparativa para fornecer o composto do título (24,7 mg, rendimento: 45,2%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,50 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,05 - 7,91 (m, 2H), 7,60 - 7,41 (m, 2H), 7,29 - 7,20 (m, 2H), 6,99 - 6,87 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,26 (s, 1H), 5,00 (s, 1H), 3,02 - 2,88 (m, 3H), 2,54 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,27 (s, 1H) ppm. MS: M/e 497 (M+1)+.
[0174] O Composto 1.72 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos para o Composto 1.71 sob condições apropriadas que poderiam ser reconhecidas por um versado na técnica. Composto 1.72
Figure img0119
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,49 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,03 - 7,92 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,31 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,98 - 6,88 (m, 2H), 6,25 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,06 - 3,00 (m, 1H), 2,94 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,30 (s, 1H) ppm. MS: M/e 498 (M+1)+. Composto 1.73: 1-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-3-(trifluormetil)fenil)-3- ((1S,1aS,6bS)-5-((7-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-4-il)óxi)- 1a,6b-di-hidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-il)ureia
Figure img0120
Etapa A: 1-(bromometil)-4-nitro-2-(trifluormetil)benzene
Figure img0121
[0175] À solução de 1-metil-4-nitro-2-(trifluormetil)benzeno (500 mg, 2,44 mmol) e peróxido de benzoíla (58 mg, 0,24 mmol) em CCl4 (15 mL) foi adicionada N-bromossuccinimida (434 mg, 2,44 mmol) em temperatura ambiente. A solução foi agitada a 80° C por 4 horas. TLC (PE/EA = 5/1) mostrou que a reação estava terminada. A solução resultante foi concentrada e o resíduo foi extraído com DCM (20 mL x 2) e lavado por água (20 mL). A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4 e concentrada para fornecer o produto bruto (690 mg, rendimento: 99%) como óleo amarelo, que foi usado na etapa seguinte diretamente. Etapa B: 1-etil-4-(4-nitro-2-(trifluormetil)benzil)piperazina
Figure img0122
[0176] À solução de produto da Etapa A (690 mg, 2,44 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionada 1-etilpiperazina (279 mg, 2,44 mmol) se- guido por Et3N (247 mg, 2,44 mmol). A solução foi agitada em tempe- ratura ambiente por 4 horas. TLC (PE/EA = 5/1) mostrou que a reação estava terminada. A solução resultante foi concentrada e o resíduo (770 mg; rendimento: 99%) foi usado na etapa seguinte diretamente. MS: M/e 318 (M+1)+. Etapa C: 4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-3-(trifluormetil)anilina
Figure img0123
[0177] À solução do produto da Etapa B (770 mg, 2,43 mmol) em metanol (10 mL) foi adicionado Pd/C (70 mg). A solução foi agitada em temperatura ambiente sob hidrogênio (4 atm) por 2 horas. TLC (DCM/MeOH = 20/1) mostrou que a reação estava terminada. A solução resultante foi filtrada em uma almofada de celite, o filtrado foi concentrado e purificado através de cromatografia de sílica-gel (peso da sílica: 10 g, eluindo: DCM/MeOH = 20/1) para fornecer o composto do título (500 mg, rendimento: 71%) como óleo amarelo. MS: M/e 288 (M+1)+. Etapa D: 1-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-3-(trifluormetil)fenil)-3- ((1S, 1aS,6bS)-5-((7-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-4-il)óxi)- 1a,6b-di-hidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-il)ureia (Composto 1.73)
Figure img0124
[0178] Uma mistura do produto da Etapa C (49 mg, 0,17 mmol) e Intermediário I (50 mg, 0,14 mmol) em 1,4-dioxana (2 mL) foi agitada a 100° C sob N2 por 2 horas (monitorado através de LCMS). A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida e purificada através de HPLC preparativa para fornecer o composto do título (20 mg, 23%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,44 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 7,92 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,59 - 7,44 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 6,97 - 6,82 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,21 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,47 (s, 2H), 2,99 - 2,82 (m, 3H), 2,54 - 2,48 (m, 4H), 2,43 - 2,20 (m, 9H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 623 (M+1)+.
[0179] O Composto 1.74 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos para o Composto 1.73 sob condições apropriadas que poderiam ser reconhecidas pelo versado na técnica.
Figure img0125
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,48 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,96 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 12,8, 1,6 Hz, 1H), 7,27 - 7,14 (m, 2H), 7,05 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,97 - 6,86 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,25 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,42 (s, 2H), 2,99 - 2,88 (m, 3H), 2,56-2,50 (m, 4H), 2,48 - 2,26 (m, 8H), 2,27 - 2,21 (m, 1H), 0,98 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 573 (M+1)+. Composto 1.75: 1-(2-metoxipiridin-4-il)-3-((1S,1aS,6bS)-5-((7- oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-4-il)óxi)-1a,6b-di-hidro-1H- ciclopropa[b]benzofuran-1-il)ureia
Figure img0126
Figure img0127
[0180] A mistura de Intermediário I (composto azida) (50 mg, 0,14 mmol) em tolueno (1 mL) foi agitada em refluxo por 30 min. À solução agitada foi adicionada 2-metoxipiridin-4-amina (17 mg, 0,14 mmol) em refluxo. A reação foi agitada em refluxo por mais 30 min. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de HPLC preparativa para fornecer o composto do título (25 mg, rendimento: 39,7%) como um sólido branco. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,63 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 8,07 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,14 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,98 - 6,90 (m, 2H), 6,29 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,01 (dd, J = 5,6, 2,0 Hz, 1H), 2,95 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,31 (s, 1H) ppm. MS: M/e 460 (M+1)+.
[0181] Os Compostos 1.76-1.85 foram preparados de acordo com os procedimentos descritos para o Composto 1.1 sob condições apropriadas que poderiam ser reconhecidas por um versado na técnica. Composto 1.76
Figure img0128
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,49 (s, 1H), 7,95 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,65 – 7,48 (m, 3H), 7,20 (s, 1H), 6,95 – 6,85 (m, 2H), 6,70 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,24 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,97 – 2,85 (m, 3H), 2,54 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,24 - 2,17 (m, 1H) ppm. MS: M/e 529 (M+1)+. Composto 1.77
Figure img0129
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,51 (s, 1H), 7,95 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,97 - 6,83 (m, 2H), 6,23 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,69 (s, 1H), 4,84 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,93 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,80 (dd, J = 5,6, 2,0 Hz, 1H), 2,54 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,14 - 2,08 (m, 1H), 1,22 (s, 9H) ppm. MS: M/e 409 (M+1)+. Composto 1.78
Figure img0130
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,49 (s, 1H), 7,95 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,92 - 6,86 (m, 2H), 6,27 (s, 1H), 6,24 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,87 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,02 - 2,88 (m, 4H), 2,82 (dd, J = 5,6, 2,0 Hz, 1H), 2,54 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,17 - 2,11 (m, 1H), 1,41 - 1,31 (m, 2H), 1,31 - 1,18 (m, 6H), 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 437 (M+1)+. Composto 1.79
Figure img0131
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,47 (s, 1H), 8,31 (s, 1H, HCOOH), 7,95 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,25 - 7,20 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,17 - 7,10 (m, 2H), 7,10 - 7,03 (m, 1H), 6,93 - 6,85 (m, 2H), 6,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,27 - 6,22 (m, 2H), 4,91 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,83 - 4,73 (m, 1H), 2,93 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,88 (dd, J = 5,6, 2,0 Hz, 1H), 2,80 - 2,62 (m, 2H), 2,54 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,26 - 2,19 (m, 1H), 1,93 - 1,62 (m, 4H) ppm. MS: M/e 483 (M+1)+. Composto 1.80
Figure img0132
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,48 (s, 1H), 8,30 (s, 1H-HCOOH), 7,95 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,30 - 7,21 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,13 - 7,09 (m, 2H), 7,08 - 7,03 (m, 1H), 6,94 - 6,85 (m, 2H), 6,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,26 (s, 1H), 6,40 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,83 - 4,72 (m, 1H), 2,92 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,87 (dd, J = 5,6, 2,0 Hz, 1H), 2,81 - 2,61 (m, 2H), 2,54 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,25 - 2,20 (m, 1H), 1,92 - 1,61 (m, 4H) ppm. MS: M/e 483 (M+1)+. Composto 1.81
Figure img0133
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,50 (s, 1H), 7,95 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,29 - 7,13 (m, 5H), 6,97 - 6,84 (m, 2H), 6,41 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,18 - 5,05 (m, 1H), 4,92 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,97 - 2,83 (m, 4H), 2,83 - 2,70 (m, 1H), 2,55 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,44 - 2,31 (m, 1H), 2,26 - 2,19 (m, 1H), 1,80 - 1,66 (m, 1H) ppm. MS: M/e 469 (M+1)+. Composto 1.82
Figure img0134
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,49 (s, 1H), 7,95 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,23 -7,12 (m, 5H), 6,94 - 6,86 (m, 2H), 6,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,10 (q, J = 8,0 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,96 - 2,83 (m, 4H), 2,82 - 2,71 (m, 1H), 2,54 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,44 - 2,31 (m, 1H), 2,25 - 2,20 (m, 1H), 1,79 - 1,64 (m, 1H) ppm. MS: M/e 469 (M+1)+. Composto 1.83
Figure img0135
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,49 (s, 1H), 7,95 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,95 - 6,84 (m, 2H), 6,25-6,23 (m, 2H), 5,97 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,93 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,87 - 2,77 (m, 3H), 2,55 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,22 - 2,13 (m, 1H), 0,82 (s, 9H) ppm. MS: M/e 423 (M+1)+. Composto 1.84
Figure img0136
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,49 (s, 1H), 7,95 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,94 - 6,84 (m, 2H), 6,27 (s, 1H), 6,24 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,00 (s, 1H), 4,86 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,03 - 2,88 (m, 4H), 2,82 (dd, J = 5,6, 1,6 Hz, 1H), 2,54 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,18 - 2,11 (m, 1H), 1,41 - 1,31 (m, 2H), 1,30 - 1,18 (m, 10H), 0,85 (t, J = 6,8 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 465 (M+1)+. Composto 1.85
Figure img0137
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,48 (s, 1H), 7,95 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,94 - 6,84 (m, 2H), 6,27 (s, 1H), 6,24 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,00 (s, 1H), 4,85 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,01 - 2,88 (m, 4H), 2,82 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,54 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,16 - 2,12 (m, 1H), 1,41 - 1,31 (m, 2H), 1,30 - 1,15 (m, 14H), 0,85 (t, J = 6,4 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 493 (M+1)+. Composto 1.86: 1-(4-(4-metilpiperazin-1-il)-3-(trifluormetil)fenil)-3- ((1S,1aS,6bS)-5-((7-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-4-il)óxi)- 1a,6b-di-hidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-il)ureia
Figure img0138
Etapa A: 1-metil-4-(4-nitro-2-(trifluormetil)fenil)piperazina
Figure img0139
[0182] Uma solução de 1-flúor-4-nitro-2-(trifluormetil)benzeno (500 mg, 2,39 mmol), 1-metilpiperazina (286 mg, 2,86 mmol) e Cs2CO3 (1,16 g, 3,58 mmol) em DMF (10 mL) foi agitada a 60° C por 1 hora. A solução resultante foi concentrada, o resíduo foi diluído por acetato de etila (10 mL), a solução foi filtrada para remover Cs2CO3, o filtrado foi concentrado para fornecer composto do título bruto (670 mg, rendimento: 97%) como óleo amarelo, que foi usado na etapa seguinte diretamente. Etapa B: 4-(4-metilpiperazin-1-il)-3-(trifluormetil)aniline
Figure img0140
[0183] Pd/C (67 mg) foi adicionado à solução do produto da Etapa A (670 mg, 2,32 mmol) em MeOH (10 mL). A solução foi agitada sob H2 4 atm em temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução resultante foi filtrada, o filtrado foi concentrado para obter produto título bruto (600 mg, rendimento: 100%) como um sólido amarelo, que foi usado na etapa seguinte diretamente. MS: M/e 260 (M+1)+. Etapa C: 1-(4-(4-metilpiperazin-1-il)-3-(trifluormetil)fenil)-3- ((1S,1aS, 6bS)-5-((7-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-4-il)óxi)- 1a,6b-di-hidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-il)ureia (Composto 1.86)
Figure img0141
[0184] Uma mistura de Intermediário I (60 mg, 0,16 mmol) e do produto da Etapa B (51 mg, 0,20 mmol) em dioxana (3 mL) foi agitada a 100° C sob N2 por 2 horas. A solução resultante foi concentrada e purificada através de HPLC preparativa para fornecer o composto do título (26 mg, rendimento: 30%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,49 (s, 1H), 9,67 (s, 1H-CF3COOH), 9,03 (s, 1H), 7,96 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,62 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,96 - 6,79 (m, 3H), 6,25 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 3,17 - 2,98 (m, 6H), 2,96 (dd, J = 5,6, 2,0 Hz, 1H), 2,93 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,89 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 2,54 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,30 - 2,23 (m, 1H) ppm. MS: M/e 595 (M+1)+.
[0185] O Composto 1.87 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos para o Composto 1.86 sob condições apropriadas que poderiam ser reconhecidas por um versado na técnica.
Figure img0142
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,49 (s, 1H), 9,46 (s, 1H- CF3COOH), 9,02 (s, 1H), 7,96 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,98 - 6,81 (m, 3H), 6,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,56-3,55 (m, 2H), 3,30 - 3,18 (m, 2H), 3,13 - 2,99 (m, 6H), 2,96 (dd, J = 5,6, 2,0 Hz, 1H), 2,93 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,33 - 2,20 (m, 1H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 609 (M+1)+ Exemplo 2: Síntese de Compostos 2.1-2.16 Composto 2.1: 1-(2,4-difluorfenil)-3-((1S,1aS,6bS)-5-(pirimidin- 4-ilóxi)-1a,6b-di-hidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-il)ureia
Figure img0143
Figure img0144
Etapa A: ácido (1S,1aS,6bR)-5-hidróxi-1a,6b-di-hidro-1H- ciclopropa [b]benzofuran-1-carboxílico
Figure img0145
[0186] Uma mistura de 5-hidróxi-1a,6b-di-hidro-1H-ciclopropa[b] benzofuran-1-carboxilato de (1S,1aS,6bR)-etila (o produto da Etapa G na síntese de Composto 1.1, 4,4 g, 20 mmol) em NaOH (2N, 20 mL) em THF (40 mL) foi agitada a 60° C por 2 horas. O solvente foi remo- vido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em água. A fase aquosa foi ajustada para pH=3-4 através de HCl (2 mol/L). O sólido branco foi coletado e seco a ar para fornecer o composto do título (3,8 g, 99%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,51 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 6,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 8,8, 2,4Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 5,6, 1,2 Hz, 1H), 3,21 (dd, J = 5,6, 3,2 Hz, 1H), 1,06 (dd, J = 3,2, 1,2 Hz, 1H)ppm. Etapa B: ácido (1S,1aS,6bR)-5-(pirimidin-4-ilóxi)-1a,6b-di-hidro- 1H-ciclopropa [b]benzofuran-1-carboxílico
Figure img0146
[0187] Uma mistura do produto da Etapa A (576 mg, 3 mmol), clo- ridrato de 4-cloropirimidina (344 mg, 3 mmol) e carbonato de césio (2,9g, 9 mmol) em DMF (10 mL) foi agitada a 100° C por 2 horas. A mistu- ra foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi suspenso com H2O (20 mL). A fase aquosa foi ajustada para pH de cerca de 5-6 através de HCl (2 mol/L). A mistura foi filtrada e o filtrado foi liofilizado e suspenso com DCM:MeOH (5:1, 100 mL). A mistura foi filtrada, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado através de HPLC preparativa para fornecer o composto do título (100 mg, rendimento: 12%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,76 (s, 1H), 8,66 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 6,0, 1,0 Hz, 1H), 7,02 - 6,99 (m, 2H), 5,25 (dd, J = 5,2, 0,8 Hz, 1H), 3,32 (dd, J = 5,2, 3,2 Hz, 1H), 1,22 (dd, J = 3,2, 0,8 Hz, 1H) ppm. Etapa C: 1-(2,4-difluorfenil)-3-((1S,1aS,6bS)-5-(pirimidin-4-ilóxi)- 1a,6b- di-hidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-il)ureia (Composto 2.1)
Figure img0147
[0188] A uma solução do produto da Etapa B (50 mg, 0,19 mmol) e ET3N (48 mg, 0,48 mmol) em 1,4-dioxana (2 mL) foi adicionado DPPA (63 mg, 0,23 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A 2,4-difluoranilina (25 mg, 0,19 mmol) foi adici- onada e a mistura resultante foi agitada a 100° C por 2 horas. A mistu- ra foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com EA (40 mL), lavado com salmoura (15 mL) e seco em sulfato de sódio ani- dro. Então a mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa para fornecer o composto do título (30 mg, 40%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,77 (s, 1H), 8,66 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,05-7,97 (m, 1H), 7,33 - 7,20 (m, 2H), 7,12-7,09 (m, 1H), 7,046,90 (m, 4H), 4,99 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 2,96 (dd, J = 6,0, 1,6 Hz, 1H), 2,27-2,25 (m, 1H) ppm. MS: M/e 397(M+1)+.
[0189] O Composto 2.2 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos para o Composto 2.1 sob condições apropriadas que poderiam ser reconhecidas por um versado na técnica.
Figure img0148
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,83 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,66 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,68-7,60 (m, 1H), 7,35 - 7,25 (m, 2H), 7,15 - 7,06 (m, 2H), 6,99 - 6,89 (m, 2H), 6,77 - 6,73 (m, 1H), 4,98 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,95 (dd, J = 5,6, 1,6 Hz, 1H), 2,28 - 2,23 (m, 1H) ppm. MS: M/e 397(M+1)+. Composto 2.3: 1-((1S,1aS,6bS)-5-((2-oxo-2,4-di-hidro-1H- pirido[2,3-d][1,3]oxazin-5-il)óxi)-1a,6b-di-hidro-1H- ciclopropa[b]benzofuran-1-il)-3-(2,4,5-trifluorfenil)ureia
Figure img0149
Etapa A: 4-flúor-3-(hidroximetil)piridin-2-ilcarbamato de terc- butila
Figure img0150
[0190] A uma solução de (4-flúor-3-formilpiridin-2-il)carbamato de terc-butila (480 mg, 2 mmol) em MeOH (3 mL) foi adicionado NaBH4 (76 mg, 2 mmol) a 0o C. A reação foi agitada a 0o C por 30 min. A rea- ção foi extinta com NH4Cl saturado (1 mL) e água (5 mL), extraída com acetato de etila (2 x 15 mL). A fase orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (460 mg, 95%) como um sólido branco que foi usado diretamente na etapa seguinte. 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 9,20 (s, 1H), 8,31-8,28 (m, 1H), 7,11-7,09 (m, 1H), 5,26 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H) ppm. MS: M/e 243 (M+1)+. Etapa B: 3-(bromometil)-4-fluorpiridin-2-ilcarbamato de terc- butila
Figure img0151
[0191] CBr4 (531 mg, 1,6 mmol) foi adicionado a uma solução do produto da Etapa A (242 mg, 1 mmol) em THF (3 mL). Então uma so- lução de trifenilfosfina em THF (1 mL) foi adicionada em gotas e a mis-tura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A mistura foi carregada em uma coluna de sílica-gel. Eluída com (EtOAc:PE = 1:3) para fornecer o composto do título (160 mg, 52%) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,38-8,35 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,90-6,86 (m, 1H), 4,61(s, 2H), 1,54 (s, 9H) ppm MS: M/e 305 (M+1)+. Etapa C: 5-flúor-1H-pirido[2,3-d][1,3]oxazin-2(4H)-ona F
Figure img0152
[0192] A solução do produto da Etapa B (120 mg, 0,4 mmol) em DMSO (1 mL) foi agitada a 60° C por 4 horas sob N2. Então água (10 mL) foi adicionada e extraída com acetato de etila (3 x 15 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de pré-TLC (EtOAc:PE = 1:1) para fornecer o composto do título (20 mg, 30%) como um sólido. 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 8,21-8,18 (m, 1H), 6,97-6,94 (m, 1H), 5,37 (s, 2H) ppm. MS: M/e 169 (M+1)+. Etapa D: ácido (1S,1aS,6bR)-5-((2-oxo-2,4-di-hidro-1H-pirido[2,3- d][1,3]oxazin-5-il)óxi)-1a,6b-di-hidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1- carboxílico
Figure img0153
[0193] Uma mistura do produto da Etapa A na síntese do Com- posto 2.1 (103 mg, 0,536 mmol), o produto da Etapa C (90 mg, 0,536 mmol) e CS2CO3 (528 mg, 1,61 mmol) em DMF (3 mL) foi agitada a 100° C por 2 horas. A maioria da DMF foi removida para fornecer o resíduo, que foi tratado com H2O (10 mL), acidificado para pH = 3~4 com HCl aquoso (2,0 M), extraído com EtOAc (30 mL x 4). As cama- das orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4, concentradas e purificadas através de HPLC preparativa parafornecer o composto alvo (30 mg, 16,5%) como um sólido branco. MS: M/e 341 (M+1)+. Etapa E: (1S,1aS,6bR)-5-((2-oxo-2,4-di-hidro-1H-pirido[2,3- d][1,3] oxazin-5-il)óxi)- 1a,6b-di-hidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1- carbonil azida
Figure img0154
[0194] O produto da Etapa D (30 mg, 0,088 mmol) e Et3N (8,9 mg, 0,088 mmol) foram dissolvidos em DMF (2 mL), então DPPA (24 mg, 0,088 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente. Após a adição, a reação foi agitada por 4 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi tratada com H2O (20 mL) e extraída com EtOAc (15 mL x3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 e concentradas para fornecer produto bruto (100%), que foi usado diretamente para a etapa seguinte. MS: M/e 366 (M+1)+. Etapa F:1-((1S,1aS,6bS)-5-((2-oxo-2,4-di-hidro-1H-pirido[2,3- d][1,3] oxazin-5-il)óxi)-1a,6b-di-hidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-il)- 3-(2,4,5-trifluorfenil)ureia (Composto 2.3)
Figure img0155
[0195] Uma mistura de produto da Etapa E (bruto, 0,088 mmol) e 2,4,5- trifluoranilina (13 mg, 0,088 mmol) em dioxana (1 mL) foi agitada a 80° C por uma hora. A mistura de reação foi concentrada para forne- cer o resíduo, que foi purificado através de HPLC preparativa para for- necer o composto alvo (12 mg, 28%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,73 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,15 - 8,12 (m, 1H), 8,03 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,59 - 7,56 (m, 1H), 7,28 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,95 (s, 2H), 6,27 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,99 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,99 - 2,97 (m, 1H), 2,25 -2,27 (m, 1H) ppm. MS: M/e 485 (M+1)+. Composto 2.4: 1-(4-flúor-3-(trifluormetil)fenil)-3-((1S,1aS,6bS)- 5-((2- oxo-1,2,3,4-tetra-hidropirido[2,3-d]pirimidin-5-il)óxi)-1a,6b-di- hidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-il)ureia
Figure img0156
Figure img0157
Etapa A: (4-flúor-3-formilpiridin-2-il)carbamato de terc-butila
Figure img0158
[0196] A uma solução de (4-fluorpiridin-2-il)carbamato de terc- butila (20,0 g, 94,24 mmol) em 200 mL de tetra-hidrofurano foram adicionados em gotas 98 mL de n-Butillítio (2,4 M, 235,60 mmol) a -78° C sob N2. A mistura foi agitada por 1 hora a -78° C. Então DMF (13,7 g, 188,48 mmol) foi adicionado em gotas a -78° C em 0,5 hora. A mistura foi agitada a -70° C por 1 hora (monitorado através de TLC) e extinta através de HOAc (25,44 g, 424,08 mmol) a -60° C. Certificar que o pH da solução de mistura esteja abaixo de 6. Então a solução foi aquecida para rt, lavada com água (200 mL), extraída com EtOAc (100 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e purificadas através de cromatografia de coluna de sílica-gel (elu- indo com PE:EA = 1:1) para fornecer o composto do título (3,2, rendimento: 14%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,54 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 8,62 (dd, J = 8,4, 5,6 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 10,0, 5,6 Hz, 1H), 1,55 (s, 9H). Etapa B: (4-flúor-3-(((4-metoxibenzil)amino)metil)piridin-2- il)carbamato de terc-butila
Figure img0159
[0197] À solução do produto da Etapa A (2,67 g, 11,11 mmol) e (4- metoxifenil)metanamina (1,83 g, 13,33 mmol) em 1,2-dicloroetano (30 mL) foi adicionado ácido acético (666 mg, 1,11 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente por 10 min. A esta solução foi adicionado NaBH(OAc)3 (11,77 g, 55,55 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas. TLC (PE/EA = 1/1) mostrou que a reação estava terminada. A solução resultante foi extinta por solução aquosa de NaHCO3, extraída com EA (100 mL x 3). As camadas orgâ-nicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e purifica- das através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluindo com PE:EA = 1:1) para fornecer o composto do título (2 g, rendimento:50%) como óleo amarelo. MS: M/e 362 (M+1)+. Etapa C: 4-flúor-3-(((4-metoxibenzil)amino)metil)piridin-2-amina
Figure img0160
[0198] À solução do produto da Etapa B (2 g, 5,53 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (5 mL). A solução foi agitada em temperatu- ra ambiente por 5 horas. TLC (DCM/MeOH = 20/1) mostrou que a rea- ção estava completa. A solução resultante foi concentrada sob pres- são reduzida, o resíduo foi neutralizado por solução aquosa de NaHCO3 até pH = 7~8, então extraído com DCM (50 mL x 3). A cama- da orgânica combinada foi seca em Na2SO4, concentrada e purificada através de cromatografia de coluna de sílica-gel (peso da sílica: 10 g, eluindo com DCM/MeOH = 20:1) para fornecer o composto do título (900 mg, rendimento = 64%) como óleo amarelo. MS: M/e 262 (M+1)+. Etapa D: 5-flúor-3-(4-metoxibenzil)-3,4-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin- 2(1H)-ona
Figure img0161
[0199] Uma mistura de produto da Etapa C (880 mg, 3,36 mmol), CDI (1,64 g, 10,10 mmol) em CH3CN (10 mL) foi agitada a 50° C sob N2 por 2 horas. TLC (PE/EA = 1/1) mostrou que a reação estava com- pleta. A solução resultante foi filtrada, o sólido foi lavado com água (10 mL) seguido por metanol (10 mL) para fornecer o composto do título (300 mg; rendimento: 31%) como um sólido branco. MS: M/e 288 (M+1)+. Etapa E: 5-flúor-3,4-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona
Figure img0162
[0200] O produto da Etapa D (300 mg, 1,04 mmol) foi dissolvido em TFA (3 mL) em tubo de vedação. A solução foi agitada a 85° C de um dia para o outro. A solução resultante foi esfriada, concentrada sob pressão reduzida para obter o resíduo (170 mg, rendimento: 98%) que foi usado na etapa seguinte diretamente. MS: M/e 168 (M+1)+. Etapa F: 5-((2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidropirido[2,3-d]pirimidin- 5- il)óxi)-1a,6b-di-hidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-carboxilato de (1S,1aS, 6bR)-etila
Figure img0163
[0201] Uma mistura do produto da Etapa E (100 mg, 0,60 mmol), 5- hidróxi-1a,6b-di-hidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-carboxilato de (1S,1aS,6bR)-etila (o produto da Etapa G na síntese de Composto 1.1, 131 mg, 0,60 mmol) e terc-butóxido de potássio (71 mg, 0,63 mmol) em DMF (2 mL) foi agitada a 120° C por 12 horas (monitorado através de LC_MS). A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida para remover solvente em excesso, o resíduo foi lavado com água (2 mL), o sólido preto foi formado e filtrado para obter o produto bruto (120 mg, rendimento: 55%) que foi usado na etapa seguinte dire-tamente. MS: M/e 368 (M+1)+. Etapa G: ácido (1S,1aS,6bR)-5-((2-oxo-1,2,3,4-tetra- hidropirido[2,3-d] pirimidin -5-il)óxi)-1a,6b-di-hidro-1H- ciclopropa[b]benzofuran-1-carboxílico
Figure img0164
[0202] O produto da Etapa F (120 mg, 0,33 mmol) foi diluído em etanol (3 mL), adicionado NaOH (26 mg, 0,66 mmol) em H2O (2 mL) em gotas. A solução foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, então adicionada solução aquosa de HCl (2 mol/L) até pH = 5~6. A solução resultante foi concentrada e o resíduo foi lavado com água (5 mL). O sólido foi formado e filtrado para obter o composto do título (88 mg, rendimento: 79%) como um sólido branco, que foi usado na etapa seguinte diretamente. MS: M/e 340 (M+1)+. Etapa H: (1S,1aS,6bR)-5-((2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidropirido[2,3- d]pirimidin-5-il) óxi)-1a,6b-di-hidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1- carbonil azida
Figure img0165
[0203] A uma solução a 0o C do produto da Etapa G (60 mg, 0,18 mmol) em 1,4-dioxana (5 mL) foi adicionado Et3N (45 mg, 0,44 mmol) seguido por DPPA (59 mg, 0,22 mmol). A mistura resultante foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada por 5 horas. A solução resultante foi usada na etapa seguinte diretamente. Etapa I: 1-(4-flúor-3-(trifluormetil)fenil)-3-((1S,1aS,6bS)-5-((2-oxo- 1,2,3,4 -tetra-hidropirido[2,3-d]pirimidin-5-il)óxi)-1a,6b-di-hidro-1H- ciclopropa[b]benzofuran-1-il)ureia (Composto 2.4)
Figure img0166
[0204] À solução da Etapa H em 1,4-dioxana (2 mL) foi adicionada 4- flúor-3-(trifluormetil)anilina (35 mg, 0,2 mmol). A solução foi agitada a 100° C sob N2 por 2 horas (monitorado através de LC_MS). A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida e purificada através de HPLC preparativa para obter o composto do título (4,5 mg, 5%) como um sólido branco. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,46 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 7,95 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,35 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,93 - 6,82 (m, 3H), 6,10 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 2,93 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,27 - 2,17 (m, 1H) ppm. MS: M/e 516 (M+1)+.
[0205] O Composto 2.5 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos para o Composto 2.4 sob condições apropriadas que poderiam ser reconhecidas por um versado na técnica.
Figure img0167
1H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 6,10 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 2,93 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 2,24 - 2,18 (m, 1H) ppm. MS: M/e 484 (M+1)+.
[0206] Composto 2.6: N-metil-4-(((1S,1aS,6bS)-1-(3-(3- (trifluormetil)fenil)ureido)-1a,6b-di-hidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-5- il)óxi)picolinamida
Figure img0168
Etapa A: 4-cloropicolinato de metila
Figure img0169
[0207] DMF anidro (1 mL) foi lentamente adicionado a bicloreto fosforoso (30 mL) a 45° C. A solução foi agitada em temperatura ambi- ente por 10 min e então ácido picolínico (10 g, 81 mmol) foi adicionado durante 30 min. A solução resultante foi aquecida a 72° C por 16 horas para gerar sólido amarelo. A mistura foi esfriada para a temperatura ambiente, diluída com tolueno (50 mL) e concentrada para 20 mL. O processo de adição/concentração de tolueno foi repetido duas vezes. A solução e o sólido resultantes foram adicionados a 20 mL de metanol em banho gelado para manter a temperatura interna abaixo de 55° C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 45 min, esfriada para 5° C e tratada com éter de etila (20 mL) em gotas. O sólido resultante foi filtrado, lavado com éter de etila (20 mL) e seco sob 35° C para prover um sólido branco amarelo. Após o sólido ter sido solvatado para água quente (50 mL, 45° C), solução aquosa de bicarbonato de sódio foi adicionada para ajustar pH para 8~9. A mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 30 mL) e a fase orgânica foi concentrada pa- ra fornecer o composto desejado (5,5 g, rendimento: 39,6%) como só- lido esbranquiçado. Etapa B: 4-cloro-N-metilpicolinamida
Figure img0170
[0208] A uma solução do produto da Etapa A (5,5 g, 32,2 mmol) em metanol (60 mL) foi adicionada metilamina em metanol (2,2 mL) a 5° C. A mistura foi agitada a 0 ~ 5° C por 2 horas. O solvente foi eva- porado a 40 ~ 50° para fornecer o composto do título (6,2 g, rendimen-to: 90%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,85 (br, 1H), 8,63 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,05 - 8,02 (m, 1H), 7,76 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 2,85 (d, J = 4,8 Hz, 3H). MS: M/e 171 (M+1)+. Etapa C: 5-((2-(metilcarbamoil)piridin-4-il)óxi)-1a,6b-di-hidro-1H- ciclopropa[b]benzofuran-1-carboxilato de (1S,1aS,6bR)-etila
Figure img0171
[0209] A mistura do produto da Etapa B (1,5 g, 8,82 mmol), Intermediário I (1,94 g, 8,82 mmol) e carbonato de césio (3,45 g, 10,6 mmol) em DMF (20 mL) foi agitada a 110° C por 2 horas. Água (20 mL)foi adicionada para extinguir a reação que foi extraída com acetato de etila (2 x 20 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de sílica-gel (peso da sílica-gel: 30 g, eluato: PA/PE: 1/3) para fornecer o produto título (1,4 g, rendimento: 44,9%) como um sólido amarelo. MS: M/e 355 (M+1)+. Etapa D: ácido (1S,1aS,6bR)-5-((2-(metilcarbamoil)piridin-4- il)óxi)-1a, 6b-di-hidro -1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-carboxílico
Figure img0172
[0210] A uma solução agitada do produto da Etapa C (1,4 g, 4,0 mmol) em THF/H2O (8 mL/2 mL) foi adicionada solução de hidróxidode sódio aquosa (4 mL, 2 mol/L) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 60° C por 2 horas. O solvente foi concentrado e o resíduo foi dissolvido em 20 mL de água. Ácido clorídrico (2 mol/L) foi adicio- nado para ajustar o pH para 7. A mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 20 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo (800 mg, rendimento: 61,5%) como um sólido amarelo foi usado na etapa seguinte diretamente. MS: M/e 327 (M+1)+. Etapa E: (1S,1aS,6bR)-5-((2-(metilcarbamoil)piridin-4-il)óxi)- 1a,6b-di-hidro -1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-carbonil azida
Figure img0173
[0211] A uma solução do produto da Etapa D (400 mg, 1,23 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado Et3N e seguido por DPPA a 0o C. A mistura resultante foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada por 5 horas. Água (2 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). A fase extraída combinada foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo (300 mg, rendimento: 69,8%) como um óleo ama- relo foi usado na etapa seguinte diretamente. MS: M/e 352 (M+1)+. Etapa F: N-metil-4-(((1S,1aS,6bS)-1-(3-(3- (trifluormetil)fenill)ureido)- 1a,6b-di-hidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran- 5-il)óxi)picolinamida (Composto 2.6)
Figure img0174
[0212] A mistura do produto da Etapa E (100 mg, 0,28 mmol) e 3- (trifluormetil)anilina (45,9 mg, 0,28 mmol) em 1,4-dioxana (2 mL) foi agitada em refluxo por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de HPLC preparativa para fornecer o composto do título (40,09 mg, rendimento: 29%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,97 (s, 1H), 8,84 - 8,72 (m, 1H), 8,50 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1H), 7,02 - 6,94 (m, 2H), 6,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 5,6, 2,0 Hz, 1H), 2,79 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,36 - 2,25 (m, 1H) ppm. MS: M/e 485 (M+1)+.
[0213] Os Compostos 2.7-2.8 foram preparados de acordo com os procedimentos descritos para o Composto 2.6 sob condições apropriadas que poderiam ser reconhecidas por um versado na técnica. Composto 2.7
Figure img0175
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,98 (s, 1H), 8,82 - 8,74 (m, 1H), 8,50 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 6,4, 2,4 Hz, 1H), 7,69 - 7,59 (m, 1H), 7,44 - 7,35 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,12 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1H), 7,01 - 6,95 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 5,01 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 5,6, 1,6 Hz, 1H), 2,79 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,33 - 2,27 (m, 1H) ppm. MS: M/e 503 (M+1)+. Composto 2.8
Figure img0176
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,84 - 8,70 (m, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,50 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,24 - 8,07 (m, 1H), 7,65 - 7,50 (m, 1H), 7,37 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,12 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,98 (s, 2H), 5,02 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 5,6, 1,6 Hz, 1H), 2,79 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,33 - 2,26 (m, 1H) ppm. MS: M/e 471 (M+1)+. Composto 2.9: 1-((1S,1aS,6bS)-5-((2-aminopiridin-4-il)óxi)- 1a,6b-di-hidro- 1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-il)-3-(2,4-difluorfenil)ureia
Figure img0177
Etapa A: 5-(piridin-4-ilóxi)-1a,6b-di-hidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran- 1-carboxilato de (1S,1aS,6bR)-etila
Figure img0178
[0214] A mistura de 5-hidróxi-1a,6b-di-hidro-1H-ciclopropa [b]benzofuran-1-carboxilato de (1S,1aS,6bR)-etila (o produto da Etapa G em síntese de Composto 1.1, 2,2 g, 10 mmol), cloridrato de 4- bromopiridina (1,95 g, 10 mmol), carbonato de césio (9,8 g, 30 mmol) e iodeto de cobre(I) (cat.) em DMF (30 mL) foi agitada a 130° C por 8 h. A reação foi filtrada em uma almofada de celite. O filtrado foi concentrado, diluído com EA (400 mL), lavado com salmoura (100 mL x 3), seco em sulfato de sódio anidro e concentrado. O resíduo foi purifica- do através de cromatografia de coluna (éter de petróleo/EtOAc 2:3) para fornecer o composto alvo (0,41 g, 15%) como óleo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,47 (s, 2H), 7,36 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,11 - 6,96 (m, 2H), 6,89 (br.s, 2H), 5,30 (dd, J = 5,2, 1,2 Hz, 1H), 4,11 (q, J = 7,2, 12 Hz, 2H), 3,37 (dd, J = 5,2, 3,2 Hz, 1H), 1,39 (dd, J = 3,2, 1,2 Hz, 1H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. Etapa B: ácido (1S,1aS,6bR)-5-(piridin-4-ilóxi)-1a,6b-di-hidro-1H- ciclopropa[b] benzofuran-1-carboxílico
Figure img0179
[0215] Uma mistura do produto da Etapa A (400 mg, 1,3 mmol) em NaOH (2N, 2 mL, 4 mmol) e THF (8 mL) foi agitada a 60° C por 4 h. Removendo THF, o resíduo foi diluído com H2O (10 mL) e ajustado para pH = 6 através de HCl 2N. O sólido foi coletado e seco para for- necer o produto (270 mg, 77%) como sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,65 (br.s, 1H), 8,43 (br.s, 2H), 7,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,11 - 6,95 (m, 2H), 6,89 (s, 2H), 5,24 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,32 - 3,30 (m, 1H), 1,20 - 1,16 (m, 1H). ppm. Etapa C: (1S,1aS,6bR)-5-(piridin-4-ilóxi)-1a,6b-di-hidro-1H- ciclopropa[b] benzofuran-1-carbonil azida
Figure img0180
[0216] A uma solução do produto da Etapa B (270 mg, 1 mmol) e Et3N (303 mg, 3 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado DPPA (330 mg, 1,2 mmol) em rt. A mistura de reação foi agitada em rt por 2 h. A mistu-ra resultante foi diluída com EA (150 mL), lavada com salmoura (30 mL x 3), seca em sulfato de sódio anidro, concentrada para fornecer o produto bruto (280 mg, 92%) como óleo marrom que foi usado direta- mente na etapa seguinte. Etapa D: 1-((1S,1aS,6bS)-5-((2-aminopiridin-4-il)óxi)-1a,6b-di- hidro-1H- ciclopropa[b]benzofuran-1-il)-3-(2,4-difluorfenil)ureia (Composto 2.9)
Figure img0181
[0217] Uma mistura do produto da Etapa C (90 mg, 0,25 mmol) e 4-flúor-3-(trifluormetil)anilina (50 mg, 0,28 mmol) em dioxana (2 mL) foi agitada a 100° C por 2 h. Concentrado, o resíduo foi diretamente puri-ficado através de TLC preparativa (éter de petróleo/EtOAc 1:3) e puri-ficado adicionalmente através de HPLC preparativa para fornecer o composto do título (10 mg, 12%) como um sólido branco. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,03 (s, 1H), 8,45-8,40 (m, 2H), 7,98 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,66-7,60 (m, 1H), 7,39 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 7,27-7,25 (m, 1H), 6,97-6,93 (m, 2H), 6,90 - 6,85 (m, 3H), 4,99 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,98 (dd, J = 5,6, 1,6 Hz, 1H), 2,29-2,27 (m, 1H). MS: M/e 446 (M+1)+.
[0218] Os Compostos 2.10-2.11 foram preparados de acordo com os procedimentos descritos para o Composto 2.9 sob condições apropriadas que poderiam ser reconhecidas por um versado na técnica. Composto 2.10
Figure img0182
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,73-8,68 (m, 2H), 8,60-8,55 (m, 1H), 8,19-8,09 (m, 1H), 7,64-7,55 (m, 1H), 7,40-7,38 (m, 1H), 7,36-7,30 (m, 2H), 7,08-7,00 (m, 3H), 5,05 (d, J = 5,6Hz, 1H), 3,01 (dd, J = 5,6, 2,0 Hz, 1H), 2,31-2,90 (m, 1H). MS: M/e 414(M+1)+ Composto 2.11
Figure img0183
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,32-9,25 (m, 1H), 8,65-8,55 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,57-8,53 m, 1H), 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36-7,34 (m, 1H), 7,27-7,23 (m, 1H), 7,20 – 7,09 (m, 3H), 7,03 – 6,98 (m, 2H), 5,02 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 5,6, 2,0 Hz, 1H), 2,31-2,28 (m, 1H). MS: M/e 428 (M+1)+ Composto 2.12: 1-((1S,1aS,6bS)-5-((9H-purin-6-il)óxi)-1a,6b-di-hidro- 1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-il)-3-(4-flúor-3-(trifluormetil)fenil)ureia
Figure img0184
Etapa A: 6-cloro-9-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-9H-purina
Figure img0185
[0219] A uma solução de 6-cloro-9H-purina (2 g, 13 mmol) e Car- bonato de potássio (3,6 g, 26 mmol) em DMF (30 mL) foi adicionado (2- (clorometóxi)etil)trimetilsilano (3,3 g, 19,5 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Água (50 mL) foi adicionada para extinguir a reação e EA (2 x 30 mL) extraído. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de sílica-gel (eluato: EA/PE: 1/10) para fornecer o composto do título (2,1 g, rendimento: 65%) como líquido incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,81 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 5,73 (s, 2H), 3,67 (t, J = 2,4 Hz, 2H), 0,98 (t, J = 2,4 Hz, 2H), 0,00 (s, 9H) ppm. MS: M/e 285 (M+1)+. Etapa B: 5-((9-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-9H-purin-6-il)óxi)- 1a,6b-di-hidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-carboxilato de (1S,1aS, 6bR)-etila
Figure img0186
[0220] Uma mistura do produto da Etapa A (1,5 g, 8,3 mmol), 5- hidróxi- 1a,6b-di-hidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-carboxilato de (1S,1aS,6bR)-etila (o produto da Etapa G na síntese de Composto 1.1, 1,9 g, 8,6 mmol), Pd2(dba)3 (700 mg, 0,76 mmol), X-Phos (500 mg, 1,05 mmol) e K2CO3 (2,8 g, 20,3 mmol) em tolueno (25 mL) foi refluxa- da sob N2 por 2 horas. À mistura foram adicionados 50 mL de EA, fil- trados em uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (eluindo: PE/EA: 5/1 ~ 2/1) para obter o produto título (0,92 g, 24%) como um óleo marrom. MS: M/e 469 (M+1)+. Etapa C: ácido (1S,1aS,6bR)-5-((9-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)- 9H-purin-6-il)óxi)-1a,6b-di-hidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1- carboxílico
Figure img0187
[0221] A uma solução do produto da Etapa B (800 mg, 1,71 mmol) em THF (15 mL) foi adicionada solução aquosa de NaOH (2 M, 5 mL) em temperatura ambiente e agitada nesta temperatura por 16 horas. HCl (1 M) foi adicionado em gotas para ajustar o pH para 3. EA (15 mLx 3) foi adicionado para extrair o produto. Os extratos combinados fo- ram lavados com salmoura (20 mL x 2), secos e concentrados para obter o produto título (720 mg, 96%) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,59 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,45 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,65 (s, 2H), 5,26 (dd, J = 5,6, 1,2 Hz, 1H), 3,65 - 3,56 (m, 2H), 3,36 - 3,30 (m, 1H), 1,23 (dd, J = 3,2, 1,2 Hz, 1H), 0,90 - 0,82 (m, 2H), -0,07 (s, 9H). MS: M/e 441 (M+1)+. Etapa D: (1S,1aS,6bR)-5-((9-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-9H- purin-6-il)óxi)-1a,6b-di-hidro-1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-carbonil azida
Figure img0188
[0222] A uma solução do produto da Etapa C (1,0 g, 2,3 mmol) e Et3N (586 mg, 5,8 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado DPPA (770 mg, 2,8 mmol) a 0o C. A mistura resultante foi diluída com EA (200 mL)e lavada com salmoura (50 mL x 3). A fase orgânica foi seca em sulfa- to de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de sílica-gel (peso da sílica: 10 g, éter de petróleo/EA: 3/2, 500 mL) para fornecer o composto alvo (1,0g, 93%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,63 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,43 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,15 - 7,08 (m, 1H), 7,08 - 6,97 (m, 1H), 5,62 (s, 2H), 5,41 (dd, J = 5,2, 0,8 Hz, 1H), 3,62 - 3,49 (m, 3H), 1,49 (dd, J = 3,2, 0,8 Hz, 1H), 0,86 - 0,80 (m, 2H), -0,11 (s, 9H) ppm. Etapa E: 1-(4-flúor-3-(trifluormetil)fenil)-3-((1S,1aS,6bS)-5-((9- ((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-9H-purin-6-il)óxi)-1a,6b-di-hidro-1H- ciclopropa[b] benzofuran-1-il)ureia
Figure img0189
[0223] Uma mistura do produto da Etapa D (230 mg, 0,5 mmol) e 4- flúor-3-(trifluormetil)anilina (107 mg, 0,6 mmol) em 1,4-dioxana (5 mL) foi agitada a 100° C por 2 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diretamente purificado através de cromatografia de sílica-gel (peso da sílica 5 g, éter de petróleo/EA: ^, 500 mL) para fornecer o composto alvo (200 mg, 65%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,94 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 6,6, 2,6 Hz, 1H), 7,64 - 7,56 (m, 1H), 7,43 - 7,28 (m, 2H), 7,01 - 6,97 (m, 1H), 6,92 - 6,88 (m, 1H), 6,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,62 (s, 2H), 4,98 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,58 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,95 (dd, J = 5,6, 1,6 Hz, 1H), 2,27 - 2,24 (m, 1H), 0,84 (t, J = 8,4 Hz, 2H), -0,10 (s, 9H) ppm. Etapa F: 1-((1S,1aS,6bS)-5-((9H-purin-6-il)óxi)-1a,6b-di-hidro- 1H-ciclopropa [b]benzofuran-1-il)-3-(4-flúor-3-(trifluormetil)fenil)ureia (Composto 2.12)
Figure img0190
[0224] Uma solução do produto da Etapa B (50 mg, 0,08 mmol) em HCl (g)/EtOH (5 M, 8 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. Então a mistura foi despejada em NH3 (g)/MeOH (10,0 M, 10 mL) a -20° C. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resí- duo foi diluído com DCM (30 mL). A fase orgânica foi lavada com H2O (15 mL x 2). A fase aquosa foi concentrada sob pressão reduzida e DCM adicionado (30 mL). A mistura foi filtrada e o filtrado foi concen- trado. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa para for- necer o composto do título (10 mg, 27%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,01-8,98 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,99 (dd, J = 6,4, 2,8 Hz, 1H), 7,66-7,60 (m, 1H), 7,42 - 7,34 (m, 2H), 7,04-7,00 (m, 1H), 6,95-6,91 (m, 1H), 6,87-6,83 (m, 1H), 5,00 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,98 (dd, J = 5,6, 1,6 Hz, 1H), 2,30-2,28 (m, 1H) ppm. MS: M/e 487 (M+1)+.
[0225] O Composto 2.13 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos para o Composto 2.12 sob condições apropriadas que poderiam ser reconhecidas por um versado na técnica.
Figure img0191
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,49 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,03 - 7,93 (m, 1H), 7,32 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,27 - 7,19 (m, 1H), 7,02 - 6,87 (m, 4H), 4,96 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,94 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 2,25 (s, 1H). MS: M/e 437(M+1)+.
[0226] Composto 2.14: 1-((1S,1aS,6bS)-5-((2-aminopiridin-4-il) óxi)- 1a,6b-di-hidro -1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-il)-3-(2,4-difluorfenil)ureia
Figure img0192
Etapa A: 5-((2-aminopiridin-4-il)óxi)-1a,6b-di-hidro-1H-ciclopropa [b]
Figure img0193
benzofuran-1-carboxilato de (1S,1aS,6bR)-etila
Figure img0194
[0227] A mistura de 5-hidróxi-1a,6b-di-hidro-1H-ciclopropa [b]ben- zofuran-1-carboxilato de (1S,1aS,6bR)-etila (o produto da Etapa G na síntese de Composto 1.1, 2,2 g, 10 mmol), (4-fluorpiridin-2- il)carbamato de terc-butila (2,1 g, 10 mmol) e carbonato de césio (6,5 g, 20 mmol) em DMF (50 mL) foi agitada a 100° C por 2 horas. A reação foi filtrada em uma almofada de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com EA (300 mL), lavado com salmoura (100 mL x 3), seco em sulfato de sódio anidro e concen-trado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de croma- tografia de sílica-gel (peso da sílica: 20 g, éter de petróleo/EA: 2/3, 1500 mL) para fornecer o composto do título (1,0 g, 30%) como óleo marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,83 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,37(d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,08 - 6,96 (m, 2H), 6,16 (dd, J = 6,0, 2,4 Hz, 1H), 5,95 (s, 2H), 5,81 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,35 (dd, J = 5,2, 1,2 Hz, 1H), 4,17 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,44 (dd, J = 5,2, 3,2 Hz, 1H), 1,39 (dd, J = 3,2, 1,2 Hz, 1H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. Etapa B: ácido (1S,1aS,6bR)-5-((2-aminopiridin-4-il)óxi)-1a,6b- di-hidro-1H- ciclopropa[b]benzofuran-1-carboxílico
Figure img0195
[0228] Uma mistura do produto da Etapa A (600 mg, 2 mmol) em solução de hidróxido de sódio aquosa (2 mol/L, 2 mL, 4 mmol) e THF(8 mL) foi agitada a 60° C por 2 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com H2O (8 mL) e ajustado parapH cerca de 6 através de HCl (2 mol/L). O sólido foi coletado e secoem ar para fornecer o composto do título (500 mg, rendimento: 88%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,73 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,97-6,88 (m, 2H), 6,09 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1H), 5,90 (s, 2H), 5,71 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,27 (dd, J = 5,2, 2,8 Hz, 1H), 1,15 - 1,13 (m, 1H) ppm. Etapa C: (1S,1aS,6bR)-5-((2-aminopiridin-4-il)óxi)-1a,6b-di-hidro- 1H-ciclopropa[b]benzofuran-1-carbonil azida
Figure img0196
[0229] A uma solução do produto da Etapa B (100 mg, 0,35 mmol) e Et3N (89 mg, 0,88 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado DPPA (116 mg, 0,42 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agi-tada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura resultante foi diluída com EA (60 mL) e lavada com salmoura (20 mL x 3). A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pres- são reduzida para fornecer o produto bruto (100 mg, 93%) que foi dire-tamente usado na etapa seguinte. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,95 (s, 1H), 7,78 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,35 - 7,31 (m, 1H), 7,06- 7,03 (m, 1H), 7,01 - 6,97 (m, 1H), 6,14 (dd, J = 5,6, 2,0 Hz, 1H), 6,03 (s, 2H), 5,78 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,43 (dd, J = 5,2, 1,2 Hz, 1H), 3,58 (dd, J = 5,2, 3,2 Hz, 1H), 1,45 (dd, J = 3,2, 1,2 Hz, 1H) ppm. Etapa D: 1-((1S,1aS,6bS)-5-((2-aminopiridin-4-il)óxi)-1a,6b-di- hidro-1H- ciclopropa [b]benzofuran-1-il)-3-(2,4-difluorfenil)ureia (Com-posto 2.14)
Figure img0197
[0230] Uma mistura do produto da Etapa C (50 mg, 0,16 mmol) e 2,4-difluor anilina (25 mg, 0,19 mmol) em 1,4-dioxana (2 mL) foi agitada a 100° C por 2 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diretamente purificado através de HPLC preparativa para fornecer o composto do título (5 mg, 8%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,34 (s, 1H), 8,04-7,96 (m, 1H), 7,93 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,72 (s, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,31 - 7,19 (m, 2H), 7,05 - 6,95 (m, 4H), 6,65 (dd, J = 7,2, 2,4 Hz, 1H), 6,04 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 5,6, 2,0 Hz, 1H), 2,27 - 2,26 (m, 1H) ppm.
[0231] O Composto 2.15 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos para o Composto 2.14 sob condições apropriadas que poderiam ser reconhecidas por um versado na técnica.
Figure img0198
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,59 (s, 1H), 8,28 - 8,08 (m, 1H, HOOH), 7,77 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,63-7,53 (m, 1H), 7,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,00 - 6,85 (m, 2H), 6,11 (dd, J = 6,0, 2,0 Hz, 1H), 5,90 (s, 2H), 5,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,97 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 2,24 (s, 1H) ppm. MS: M/e 429(M+1)+.
[0232] O Composto 2.16 foi preparado de acordo com os procedimentos descritos para o Composto 2.6 sob condições apropriadas que poderiam ser reconhecidas por um versado na técnica.
Figure img0199
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,12 (s, 1H), 8,82 – 8,74 (m, 1H), 8,50 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,33 – 7,28 (m, 1H), 7,12 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1H), 7,02 – 6,96 (m, 2H), 6,90 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 5,6, 1,6 Hz, 1H), 2,79 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,34 – 2,26 (m, 1H) ppm. MS: M/e 519 (M+1)+.
Protocolo de Ensaio de Raf IC50
[0233] Os compostos descritos aqui foram testados contra B-Raf (V600E) (PV3849, da Invitrogen) ou C-Raf (Y340D/Y341D) (PV3805, da Invitrogen) em um ensaio de transferência de energia de fluorescência resolvida no tempo. O ensaio foi realizado em reações (10 μL) contendo B-Raf 0,0625 nM ou C-Raf 0,5 nM, Tris 25 mM pH 7,4, MgCl2 10 mM, EGTA 0,5 mM, Na3VO4 0,5 mM, beta-glicerofosfato 5 mM, Triton X-100 0,01%, DTT 2,5 mM, BSA 0,1%, ATP 0,1 mM, MEK1 marcado com GST 13,7 nM (proteína de comprimento integral com mutação em K97R, proteína recombinante purificada a partir do sistema de expressão bacteriana) e compostos 0-5 μM descritos aqui (concentração final de DMSO 1%). A enzima foi incubada com os compostos em temperatura ambiente por 60 minutos e as reações foram iniciadas pela adição de ATP e GST-MEK1. Após reação em temperatura ambiente por 60 minutos, um volume igual de solução de parada/detecção foi adicionado de acordo com as instruções do fabricante (CisBio Bioassays). A solução de parada/detecção continha anticorpo policlonal de coelho MEK1/2 antifosfo conjugado a criptato EU3+ (Ser217/221) e anticorpo monoclonal de camundongo anti-GST conjugado a d2 em tampão contendo Tris 25 mM pH 7,4, KF 400 mM, EDTA 50 mM, BSA 0,01% e Triton X-100 0,01%. As placas foram vedadas e incubadasem temperatura ambiente por 2 horas e os sinais de TR-FRET (razão de emissão de fluorescência a 665 nm com relação à emissão a 620 nm com excitação em comprimento de onda de 337 nm) foram regis- trados em uma leitora de placa PHERAstar FS (BMG Labtech). Fosfo- rilação de MEK1 levou à ligação de anticorpo MEK1/2 antifosfo à pro- teína GST-MEK1 que pôs o doador fluorescente (criptato Eu3+) em proximidade grande com o aceitador d2 no anticorpo anti-GST, desta maneira resultando em um alto grau de transferência de energia de ressonância de fluorescência a partir do fluoróforo doador (a 620 nm) para o fluoróforo aceitador (a 665 nm). Inibição da atividade de RAF cinase resultou em diminuição do sinal de TR-FRET. A IC50 para cada composto foi derivada do ajuste dos dados de inibição % de dose-resposta ao modelo logístico de quatro parâmetros da Graphpad Prism software.
Protocolo de Ensaio de IC50 de B-Raf WT
[0234] Os compostos descritos aqui foram testados contra B-Raf do tipo selvagem (PV3848, da Invitrogen) em um ensaio de transfe- rência de energia de fluorescência resolvida no tempo. O ensaio foi realizado em reações (10 μL) contendo B-Raf 0,5 nM, Tris 25 mM pH 7,4, MgCh 10 mM, EGTA 0,5 mM, Na3VO4 0, 5 mM, beta-glicerofosfato 5 mM, Triton X-100 0,01%, DTT 2,5 mM, BSA 0,1%, ATP 2,9 μM ou 2,5 mM, MEK1 marcado com GST 10 nM (proteína de comprimento integral com mutação em K97R, proteína recombinante purificada a partir de sistema de expressão bacteriana) e compostos 0-10 μM descritos aqui (concentração final de DMSO 1%). A enzima foi incubada com os compostos em temperatura ambiente por 120 minutos e as reações foram iniciadas pela adição de ATP e GST-MEK1. Após incubação em temperatura ambiente por 60 minutos, um volume igual de tampão de parada contendo Tris 25 mM pH 7,4, KF 400 mM, EDTA 50 mM, BSA 0,1%, Triton X-100 0,01%, teste 1 de anticorpo policlonal de coelho conjugado a Criptato Eu3+ MEK1/2 anti-Fosfo (Ser217/221) e teste 1 de anticorpo monoclonal de camundongo conjugado a d2 anti- glutationa S-transferase foi adicionado para parar as reações. As placas foram vedadas e incubadas em temperatura ambiente por 1,5 hora e então os sinais de TR-FRET foram lidos em instrumento BMG PHE- RAstar FS. A IC50 para cada composto foi calculada através de regressão linear pelo software Graphpad Prism.
Expressão de Célula P61-A375
[0235] Para expressar p61 em células de mamífero, cDNA codifi- cando a p61 (Poulikakos e outros, Nature. 23 de novembro de 2011; 480(7377):387-90) foi sintetizado através de Genscript e clonado em vetor pLVX-IRES-Puro (Clontech). O cDNA era uma forma modificada de p61 onde sequenciamento codificando o epítopo flag tinha sido in- serido no terminal C, resultando na expressão de formas marcadas com flag de proteína. Células A375 foram estavelmente transfectadas com o plasmídeo expressando Flag-p61 e selecionadas com DMEM contendo 0,3 ng/mL de puromicina (Invitrogen). As células foram clo- nadas limitando a diluição em uma placa de 96 cavidades e os clones foram avaliados através de análise Western blot usando um anticorpo monoclonal direcionado contra o epítopo flag.
Protocolo de Ensaio de IC50 de Inibição de Fosforilação de ERK
[0236] Para determinar a inibição de fosforilação de ERK, A375, p61- A375, Calu-6 e HeLa foram semeados a 3 x 104 por cavidade de uma placa de 96 cavidades e deixados se ligar por 16 horas. Meio de crescimento foi então substituído com 100 μL de DMEM livre de soro, as células foram então tratadas com uma titulação de 10 pontos de compostos descritos aqui. Após 1 hora de tratamento do composto, 50 μL de tampão de lise (Cisbio) foram adicionados a cada cavidade e incubados em temperatura ambiente com agitação por 30 minutos. Um total de 16 μL de lisato de célula de cada cavidade de uma placa de 96 cavidades foi transferido para uma placa branca de volume pequeno de 384 cavidades. Lisato de cada cavidade foi incubado com 2 μL de anticorpo anti-ERK marcado com criptato Eu3+ (doador) e 2 μL de anti-corpo anti-fosfo-ERK marcado com D2 (aceitador) (Cisbio) por 2 horas em temperatura ambiente. Quando o doador e o aceitador estão em proximidade grande, excitação do doador com laser dispara uma Transferência de Energia de Ressonância de Fluorescência (FRET) em direção ao aceitador, que por sua vez fluoresce em comprimentode onda de 655 nm. Os valores de fluorescência foram medidos usan- do uma leitora BMG.
[0237] Valores de IC50 para inibição de ERK foram calculados através de ajuste dos dados dependentes da dose ao modelo logístico de quatro parâmetros usando software GraphPad.
Protocolo de Ensaio de EC50 de Atividade Antiproliferativa
[0238] A atividade inibidora de crescimento de compostos em A375 e p61-A375 foi determinada usando ensaio de disponibilidade decélula luminescente CellTiter-Glo (Promega). As 2.000 células foram semeadas por cavidade de uma placa de 96 cavidades para assegurar que crescimento logarítmico poderia ocorrer durante o período de tratamento de 3 dias. As células foram deixadas se ligar por 16 horas, as células foram tratadas em duplicata com uma série de diluição de 10 pontos. Seguindo uma exposição de 3 dias a compostos descritos aqui, um volume de reagente CellTiter-Glo igual ao volume de meio de cultura de célula presente em cada cavidade foi adicionado. A mistura foi misturada em um agitador orbital por 2 minutos para permitir lise de célula, seguido por incubação de 10 minutos em temperatura ambiente para permitir estabilização de sinal luminescente, que correspondia à quantificação de ATP e então a quantificação de células metabolica- mente ativas. Sinal luminescente foi medido usando leitora Pherastar FS (BMG Labtech).
[0239] Valores de EC50 para viabilidade celular foram calculados com software GraphPad Prism e são a média de 3 ensaios indepen- dentes. Valores de EC50 para inibição de crescimento foram calculados ajustando dados dependentes da dose ao modelo logístico de quatro parâmetros usando software GraphPad Prism.
[0240] Os Compostos 1.1-1.87 e 2.1-2.16 inibiram B-Raf (tipo sel vagem, V600E)/C-Raf com valores de IC50 variando de 0,1 nM a 10 μM.
[0241] Os Compostos 1.1-1.87 e 2.1-2.16 inibiram fosforilação de ERK, p61-A375, Calu-6 e célula HeLa com valores de IC50 variando de 0,1 nM a 10 μM.
[0242] Os Compostos 1.1-1.87 e 2.1-2.16 inibiram proliferação celular em A375 e p61-A375 com valores de EC50 variando de 0,1 nMa 10 μM. Tabela 1: IC50s e EC50s
Figure img0200
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Tabela 2: IC50S
Figure img0207

Claims (25)

1. Composto selecionado da fórmula (I):
Figure img0208
ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por Q ser selecionado de C e N; R1, R2, R3 e R4, poder serem iguais ou diferentes, cada um selecionados de hidrogênio, halogênio, alquila, alquenila, ci-cloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, alquinila, -CN, -NR6R7, -OR6, -COR6, -CO2R6, -CONR6R7, - C(=NR6)NR7R8, -NR6COR7, -NR6CONR7R8, -NR6CO2R7, -SO2R6, - NR6SO2NR7R8, -NR6SO2R7 e -NR6SO2 arila, onde as alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heteroarila, arila e heterociclila sendo independentemente opcionalmente substituídas com pelo menos um substituinte R9 ou (R1 e R2) e/ou (R3 e R4), junto com o anel ao qual eles estão ligados, formando um anel fundido selecionado de anéis heterociclila e heteroarila opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte R9; contanto que R1 estando ausente quando Q for N; R5 ser selecionado de anéis alquila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, cada um deles sendo opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte R9; R6, R7 e R8, poderem ser iguais ou diferentes, sendo cada um selecionados de H, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila; ou (R6 e R7) e/ou (R7 e R8), junto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(ais) eles estando ligados, formando, cada um, um anel selecionado de anéis heterociclila e heteroarila opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte R9; R9 ser selecionado de halogênio, haloalquila, alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, alquinila, oxo, -alquil-NR'R'', -CN, - OR', -NR'R'', -COR', - CO2R', -CONR'R'', -C(=NR')NR"R"', nitro, -NR'COR'', - NR'CONR'R'', -NR'CO2R'', -SO2R', - SO2arila, -NR'SO2NR"R"', NR'SO2R'' e - NR'SO2 arila, onde o grupo cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila é cada um, independentemente, opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes selecionados de halo, alquila e haloalquila, onde R', R" e R"' são independentemente selecionados de H, haloalquila, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila ou (R' e R") e/ou (R" e R'"), junto com os átomos aos quais eles estão ligados, formando um anel selecionado de heterociclila opcionalmente substituída por halogênio e alquila e anéis heteroarila opcionalmente substituídos por halogênio e alquila; Sendo que o termo "alquila" refere-se a um grupo de hidrocarbonetos saturados lineares e ramificados composto por 1 a 6 átomos de carbono; o termo "alquenila" refere-se a um grupo de hidrocarbonetos lineares e ramificados que compreende pelo menos uma ligação dupla C=C e de 2 a 6 átomos de carbono; o termo "alquinila" refere-se a um grupo de hidrocarbonetos lineares e ramificados que compreende pelo menos uma ligação tripla C=C e de 2 a 6 átomos de carbono; o termo "cicloalquila" refere-se a um grupo de hidrocarbonetos cíclicos saturados composto por 3 a 8 átomos de carbono; the termo "arila" refere-se a anel aromático carbocíclico de 5 e 6 membros ou um anel de anel bicíclico de 7 a 12 membros em que pelo menos um anel é carbocíclico e aromático; o termo "heteroarila" refere-se a um grupo selecionado de: anéis aromáticos, monocíclicos com 5 a 7 membros compreendendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O e S, sendo os átomos de anel restantes carbono; e anéis de 8 a 12 membros bicíclicos compostos de 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O e S, com os átomos de anel restantes sendo carbono e onde pelo menos um anel é aromático e pelo menos um heteroátomo está presente no anel aromático; o termo "heterociclila" aqui refere-se a um anel selecionado entre aneis de 4 a 12 membros monocíclico, bicíclico e tricíclico, saturados e parcialmente insaturados que compreendem pelo menos um átomo de carbono, além de 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, enxofre e nitrogênio.
2 . Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Q ser C.
3 . Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por R1 e R2, poderem ser iguais ou diferentes, sendo cada um selecionados de hidrogênio, halogênio e alquila opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte R9.
4 . Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por R3 e R4, poderem ser iguais ou diferentes, sendo cada um selecionados de hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte R9, -NR6R7 e -CONR6R7 , onde R6 e R7 são cada um selecionados de hidrogênio ou alquila.
5 . Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por R3 ser -NR6R7 ou -CONR6R7 e R4 ser hidrogênio, onde R6 e R7 são cada um selecionados de hidrogênio ou alquila.
6 . Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por R3 e R4, junto com o anel ao qual eles estarem ligados, formando um anel fundido selecionado de naftiridinila, piridooxazinila, piridopirimidinila e purinila, o dito anel sendo opcionalmente substituído com oxo.
7 . Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por R3 e R4, junto com o anel ao qual eles estando ligados, formando um anel fundido selecionado de anéis heterociclila e heteroarila opcionalmente substituídos com pelo menos um substituinte R9, o qual é representado por
Figure img0209
onde R1 e R2 são definidos como na Fórmula (I) e X é selecionado de - O-, -NR'- e -CR'R", onde R' e R" são independentemente selecionados de H, halo-alquila ou alquila.
8 .Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por R3 e R4, junto com o anel ao qual eles estarem ligados, formando um anel fundido selecionado de anéis heterociclila e heteroarila, o qual é representado por
Figure img0210
9 .Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por R5 ser metila, etila, propila, isopropila, butila, terc-butila, pentila, neopentila, hexila, octila, nonila ou decila, cada uma delas sendo opcionalmente substituída com um ou dois ou três halogênios.
10 .Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por R5 ser fenila ou naftila, cada uma delas sendo opcionalmente substituída com um ou dois ou três substituintes R9 conforme definido na Fórmula (I) da reivindicação 1.
11 .Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por R5 ser fenila ou naftila, cada uma delas sendo opcionalmente substituída com um ou dois ou três substituintes R9 selecionados de halogênio, haloalquila, alquila, alquenila, alquinila, -alquil-NR'R", -CN, -OR', -NR'R" e nitro, onde R' e R" são independentemente selecionados de H, haloalquila e alquila ou (R' e R"), junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formando um anel selecionado de heterociclila opcionalmente substituída por halogênio e alquila.
12 .Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por R5 ser piridinila ou pirimidinila, cada uma delas sendo opcionalmente substituída com um ou dois ou três substituintes R9 conforme definido na Fórmula (I) da reivindicação 1.
13 .Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por R5 ser piridinila ou pirimidinila, cada uma delas sendo opcionalmente substituída com um ou dois ou três substituintes R9 selecionados de halogênio, haloalquila, alquila, alquenila, alquinila, -alquil-NR'R", -CN, -OR', - NR'R" e nitro, onde R' e R" são independentemente selecionados de H, haloalquila e alquila ou (R' e R"), junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formando um anel selecionado de heterociclila opcionalmente substituída por halogênio e alquila.
14 .Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por R5 ser tetrahidropiranila ou piperidinila, cada uma delas sendo opcionalmente substituída com um ou dois ou três substituintes R9 conforme definido na Fórmula (I) da reivindicação 1.
15 .Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por R5 ser tetrahidropiranila ou piperidinila, cada uma delas sendo opcionalmente substituída com um ou dois ou três substituintes R9 selecionados de halogênio, haloalquila, alquila, alquenila, alquinila, -alquil-NR'R", -CN, -OR', - NR'R" e nitro, onde R' e R" são independentemente selecionados de H, haloalquila e alquila ou (R' e R"), junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel selecionado de heterociclila opcionalmente substituída por halogênio e alquila.
16 .Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por R5 ser grupo cicloalquila monocíclico ou bicíclico, cada um deles sendo opcionalmente substituído com um ou dois ou três substituintes R9 conforme definido na Fórmula (I) da reivindicação 1.
17 .Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por R5 ser grupo cicloalquila monocíclico selecionado de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila; ou grupo cicloalquila bicíclico selecionado daqueles dispostos como um anel bicíclico selecionado de sistemas de anel [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] e [6,6], cada um deles sendo opcionalmente substituído com um ou dois ou três substituintes R9 selecionados de halogênio, haloalquila, alquila, alquenila, alquinila, -alquil- NR'R", -CN, -OR', -NR'R" e nitro, onde R' e R" são independentemente selecionados de H, haloalquila e alquila ou (R' e R"), junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel selecionado de heterociclila opcionalmente substituída por halogênio e alquila.
18 . Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por estar em qualquer uma das configurações que seguem:
Figure img0211
19 . Composto selecionado de acordo com a reivindicação 1, apresentando a Fórmula (Ill):
Figure img0212
ou um estereoisômero do mesmo e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por: R1 e R2, poderem ser iguais ou diferentes, sendo cada um selecionados de hidrogênio, halogênio e alquila opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte R9; R5 ser um selecionado de anéis alquila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, cada um deles sendo opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte R9; R9 ser selecionado de halogênio, haloalquila, alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, alquinila, oxo, -alquil-NR'R'', -CN, - OR', - NR'R'', -COR', -CO2R', -CONR'R'', -C(=NR')NR"R"', nitro, -NR'COR'', - NR'CONR'R'', - NR'CO2R'', -SO2R', -SO2 arila, -NR'SO2NR"R"', NR'SO2R'' e - NR'SO2 arila, onde os grupos cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila são cada um independentemente opcionalmente substituídos por um, dois ou três substituintes selecionados de halo, alquila e haloalquila, onde R', R" e R"' são independentemente selecionados de H, haloalquila, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila ou (R' e R") e/ou (R" e R"'), junto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel selecionado de heterociclila opcionalmente substituído por halogênio e alquila e anéis heteroarila opcionalmente substituídos por halogênio e alquila; Sendo que o termo "alquila" refere-se a um grupo de hidrocarbonetos saturados lineares e ramificados composto por 1 a 6 átomos de carbono; o termo "alquenila” refere-se a um grupo de hidrocarbonetos lineares e ramificados que compreende pelo menos uma ligação dupla C=C e de 2 a 6 átomos de carbono; o termo "alquinila" refere-se a um grupo de hidrocarbonetos lineares e ramificados que compreende pelo menos uma ligação tripla C=C e de 2 a 6 átomos de carbono; o termo "cicloalquila" refere-se a um grupo de hidrocarbonetos cíclicos saturados composto por 3 a 8 átomos de carbono; o termo "arila" refere-se a um anel aromático carbocíclico de 5 e 6 membros ou a um anel bicíclico de 7 a 12 membros em que pelo menos um anel é carbocíclico e aromático; o termo "heteroarila" refere-se a um grupo selecionado de: anéis de 5 a 7 membros aromáticos e monocíclicos compreendendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O e S, sendo os átomos de anel restantes carbono; e Anéis de 8 a 12 membros bicíclicos compostos de 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O e S, com os átomos de anel restantes sendo carbono e onde pelo menos um anel é aromático e pelo menos um heteroátomo está presente no anel aromático; o termo "heteroclila" aqui refere-se a um anel selecionado entre anéis de 4 a 12 membros monocíclico, bicíclico e tricíclico, saturados e parcialmente insaturados que compreendem pelo menos um átomo de carbono, além de 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, enxofre e nitrogênio.
20.Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por R5 ser fenila opcionalmente substituído com um ou dois ou três substituintes R9 selecionado de halogênio, haloalquila, alquila, alquenila, alquinila, -alquilNR'R'', -CN, -OR', -NR'R'', e nitro, onde R' e R'' são independentemente selecionados de H, haloalalquila, e alquila ou (R' e R'') junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel selecionado de heterociclila opcionalmente substituído por halogênio e alquila.
21.Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser
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Figure img0225
ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
22. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por apresentar a fórmula
Figure img0226
Ou um estereoisômero deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
23. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável e como um ingrediente ativo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22 ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo caracterizado por ser para uso no tratamento de câncer responsivo à inibição de Raf cinase e/ou dímero de Raf cinase.
25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22 ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo caracterizado por ser para uso no tratamento ou prevenção de câncer selecionado do grupo consistindo em melanomas e câncer da tireoide, adenocarcinoma de Barret, câncer de mama, câncer cervical, câncer colorretal, câncer gástrico, câncer de pulmão, câncer ovariano, câncer pancreático, câncer de próstata, cânceres hematológicos, câncer do Trato Biliar, câncer de pulmão de célula não pequena, câncer do endométrio, câncer do sangue, carcinoma de cólon intestinal grosso, linfoma histiocítico e adenocarcinoma de pulmão.
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