CN106458914B - 作为axl抑制剂的杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

式I的化合物以及它们有效的AXL抑制剂的应用和用于治疗由AXL介导的身体状况的治疗的应用。

Description

作为AXL抑制剂的杂环化合物
发明领域
本申请一般地属于药物化学领域，特别涉及化合物，所述化合物是蛋白激酶抑制剂，例如AXL抑制剂。这些化合物可用于治疗由蛋白激酶例如AXL介导的疾病和病况(例如癌症)。
发明背景
人类基因组含有20个家族的58个受体酪氨酸激酶(RTKs)，它们通过配体结合进行二聚化、自身磷酸化和活化，继而激活下游胞内信号级联。RTKs调节多种细胞过程，例如有丝***发生、细胞周期、生长、分化和发育、存活和凋亡、细胞形状和粘附、迁移和血管生成。RTKs的调节异常或突变可能导致异常活性并导致多种多样的人类疾病(Hubbard,S.和Till,J.,Annu Rev Biochem,69:373-398,2000)。TAM是RTKs的亚家族，由相关的TYRO-3、AXL和MER构成。TAM RTKs由胞外区中的独特的串联免疫球蛋白样重复和双重III型纤连蛋白重复定义，并且可由生长停滞特异性蛋白6(Gas 6)的常见配体激活。
AXL在多种不同器官和细胞中广泛表达，所述器官和细胞包括海马体和小脑、单核细胞、巨噬细胞、血小板、内皮细胞、心脏、骨骼肌、肝、肾和睾丸。细胞中AXL的活化导致激活抗-凋亡/存活PI3K/Akt和促有丝***Ras/Raf/Mek/Erk级联信号通路，该通路通常促进细胞生长、增殖和运动(Verma,A.,等,Mol Cancer Ther,10:1763-1773,2011)。在细胞和组织中，这些AXL-刺激的胞内信号通路调节生理功能的不同方面。血管生成是由内皮细胞形成新的血管。Gas 6在人内皮和血管平滑肌细胞中广泛表达。这些细胞中Gas 6对AXL的活化调节血管生成素信号***，并刺激内皮和血管平滑肌细胞的增殖和迁移，由此控制管状结构形成和血管退化、血管内平衡和血管生成(Fridell,Y,等,J Biol Chem,273:7123–6,1998；Holland,S.,等,Cancer Res,65:9294–303,2005)。AXL信号传导在免疫(Lu,Q.和Lemke,G.,Science,293:306-311,2001；Scott,R.,等,Nature,411:207-211,2001)、血小板功能(Angelillo-Scherrer,A.,等,Nat Med,7:215–221,2001)和肾功能(Yanagita,M.,等,JClin Invest,110:239-246,2002)中也扮演重要角色。
AXL的异常活化与肿瘤发生的许多方面相关。被AXL激活的胞内信号通路常被发现是超活化的，并且受到肿瘤的强行控制，以使癌细胞存活并增殖。此外，通过调节肿瘤环境下的血管生成，AXL促进肿瘤生长、侵袭和转移。AXL最初被鉴别为由转化基因编码的蛋白质，所述转化基因在原代人骨髓白血病细胞中过表达(O'Bryan,J.,等,Mol Cell Bio,11:5016-5031,1991)。随后，在人癌症的多种类型中经常发现经由过表达的AXL的活化，并发现这种活化在肿瘤的发展和维持中扮演至关重要的角色。在55％的胰腺的导管腺癌中观察到AXL过表达。这些患者明显伴有***转移，并且与18个月的AXL-阴性癌症相比，具有12个月的较短的存活期中位数(Koorstra,J.,等,Cancer Biol Ther,8:618–26,2009)。在成胶质细胞瘤中，AXL的过表达通过调节细胞骨架肌动蛋白来改变细胞形态并增加丝状伪足，这有利于癌细胞运动和侵袭(Vajkoczy,P.,等,PNAS,15:5799-804,2006)。在乳腺癌模型中，AXL的异位表达显著地将弱转移性的MCF7细胞转变为高度侵袭性的细胞(Zhang,Y.,等,Cancer Res,68:1905–15,2008)。进一步地，在非小细胞肺癌的临床患者样本中，AXL蛋白过表达已与***累及和疾病的晚期临床分期在统计学上相关(Shieh,Y.,等,Neoplasia 7:1058–64,2005.)。
在人类癌症的治疗上仍然有巨大量的未得到满足的临床需求，这是由于现有的药物系列产品的有限的疗效、禁止性的毒性，或者在许多情况下二者皆而有之。由于药物抗性的原因，大部分癌症患者被以由多种类药物组成的方案进行治疗，这些药物具有不同的药理学作用机制。靶向抗癌疗法的新兴概念的目的在于开发特定的小分子化学药品或生物蛋白以抑制癌细胞中异常活化的激酶。这种方法通过开发靶向RTKs的疗法获得了巨大的成功，所述RTKs例如EGFR、HER2、PDGF、IGF、MET等，它们在各种癌症的临床治疗中被采用。如同这些经过验证的RTK药物靶一样，AXL已证明与人类癌症具有类似的紧密联系。在几种临证前期癌症模型中，通过药理学的、细胞的或基因方式，包括小分子化合物、显性失活蛋白或siRNA，对AXL活性的抑制，抑制癌细胞增殖，诱导细胞凋亡，抑制肿瘤血管发生，并降低肿瘤侵袭能力。这些结果确定AXL对于发现和开发人类癌症的新的治疗剂来说是有吸引力的并且有价值的靶标，所述癌症包括肺癌、骨髓性白血病、星形细胞瘤、子宫癌、卵巢癌、结肠直肠癌、食管腺癌、成胶质细胞瘤、黑色素瘤、***癌、乳腺癌、骨肉瘤、肾细胞癌、甲状腺癌、胃肠道间质瘤、胃癌、肝细胞癌、卡波西肉瘤、胰腺导管腺癌、***癌和子宫内膜癌。
此外，由于AXL在调节血管生成、免疫细胞和血小板功能等上的作用，AXL的抑制还将会对各种并发症和疾病的治疗有益处，所述并发症和疾病例如哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺部疾病、成人呼吸窘迫综合症、婴儿呼吸窘迫综合症、咳嗽、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合症、溃疡性结肠炎、克罗恩氏疾病、胃酸分泌过多、细菌-、真菌-或病毒-诱导的脓毒病或脓毒性休克、内毒素性休克、脊髓损伤、头部损伤、神经源性炎症、疼痛、脑再灌注损伤、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎(aklylosing spondylitis)、骨关节炎、炎症、细胞因子介导的慢性组织退化、血栓形成和与血栓形成相关的并发症、黄斑变性、白内障、糖尿病性视网膜病、肾小球肾炎、糖尿病性肾病和肾移植排斥(renal plantrejection)。
发明简述
本发明一般地提供在抑制AXL上显示出出乎意料的卓越效果的化合物、含有该化合物的药物组合物及其应用。
在一个方面，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐，此外还有，它们特别是出乎意料有效的AXL抑制剂。这些化合物具有如下所示的式I的结构：
Figure BDA0001164204100000031
在式I中，
A是5-或6-元芳基或杂芳基，并且任选地被一个或更多个R4基团取代；
p是0,1或2；k是0或1；
m和n的每一个独立地是0,1,2或3，并且m和n的总和小于4；
X是CHR5或NR6；
R1是氢、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，并且任选地被1-4个Ra基团取代；
R2和R3的每一个独立地是卤素、烷基、烯基、炔基、卤烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、羰基、羧基、氰基、氨基、腈、磺酰基、亚磺酰基、巯基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环基；
每一个任选的R4基团独立地是卤素、烷基、烯基、炔基、卤烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、羰基、羧基、氰基、氨基、腈、磺酰基、亚磺酰基、巯基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环基；
R5是氢、胺、烷基胺、环胺、杂环基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、腈、磺酰基、亚磺酰基、巯基、卤素、卤烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、羰基或羧基；
R6是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、CN、杂芳基或杂环基；或
每一个任选的Ra基团独立地是卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、烷氨基、氨基羰基、酰基、羰基、羧基、氨基、氰基、氰酰、腈、磺酰基、亚磺酰基或巯基。
在一些实施方案中，A是具有1-3个杂原子的6-或5-元杂芳基，每个杂原子独立地是O、S或N，并且A任选地被1-3个R4基团取代。
在一些实施方案中，A是
Figure BDA0001164204100000041
例如，A是
Figure BDA0001164204100000043
在一些实施方案中，R1是芳基或杂芳基，其任选地被1-4个Ra基团取代。在一组较窄的实施方案中，R1是
Figure BDA0001164204100000044
在一些实施方案中，每一个Ra独立地是卤素、任选取代的低级烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的氨基、氰基、氰酰、任选取代的烷氧基、任选取代的烯氧基、任选取代的炔氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的芳氧基、氨基羰基或羟基。这种Ra的实例包括F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、任选取代的苯基、任选取代的吗啉基(morphalinyl)、任选取代的哌嗪基、任选取代的吡啶、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、任选取代的苯氧基、任选取代的环己氧基和任选取代的环戊氧基。
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA0001164204100000045
R7和R8的每一个独立地是氢、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、氰基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯氧基、羟基、羰基、羧基或羟烷基；或者R7和R8与和它们相连的氮原子一起形成4-到8-元任选取代的杂环基或杂芳基。R5的特定的实例包括
Figure BDA0001164204100000046
Figure BDA0001164204100000047
在一些实施方案中，R6是任选取代的烷基或环烷基。R6的特定的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环戊基和环己基。
在一些实施方案中，m是1并且n是1；m是0并且n是1；m是0并且n是2；m是0并且n是3；或者m是1并且n是2。
在其他一些实施方案中，本发明的化合物具有如下所示的式II：
Figure BDA0001164204100000051
在式II中，X,R1,R2,R3,p和k如上所述。
在一组较窄的实施方案中，
k是0并且p是0；
R1是
Figure BDA0001164204100000052
W是CRb、CH或N；Ra和Rb的每一个独立地是卤素、任选取代的低级烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的芳氧基、氨基、氨基羰基、氰基、氰酰或羟基；或者
X是CHR5或NR6；R5是
Figure BDA0001164204100000053
R7和R8的每一个独立地是氢或烷基；或者R7和R8与和它们相连的氮原子一起形成4-到8-元的杂环基或杂芳基；并且R6是任选取代的低级烷基或环烷基。
在另一组较窄的实施方案中，Rb是卤素或任选取代的低级烷基；并且每一个Ra独立地是卤素、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷氧基或任选取代的芳氧基。在式II中Ra的具体实例包括但不限于F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、苯基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、苯氧基、环己氧基和环戊氧基。
本发明的化合物的具体实例包括
7-(2-异丙氧基苯基)-N-(7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
7-(3-异丙氧基苯基)-N-(7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
7-(4-异丙氧基苯基)-N-(7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
7-(2-苯氧基苯基)-N-(7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
7-(2-(环己氧基)苯基)-N-(7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
N-(7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-7-(2-(o-甲苯氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
N-异丙基-2-(2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)苯甲酰胺；
7-(4-氯-2-异丙氧基苯基)-N-(7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
7-(2-异丙氧基-4-甲氧苯基)-N-(7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
7-(3-异丙氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-N-(7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
7-([1,1'-联苯]-4-基)-N-(7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
7-(2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)-N-(7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
7-(3-异丙氧基吡啶-2-基)-N-(7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；和
N-(7-(2-异丙氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-3-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0001164204100000061
-7-胺。
本发明的化合物还包括7-(2-异丙氧基苯基)-N-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺。
在另一个方面，本发明提供药物组合物，每种药物组合物包含上述的本发明的化合物(例如本文公开的式I的化合物)和药学上可接收的载体。在一些实施方案中，每一种组合物还包括附加的的治疗剂。这些治疗剂的实例包括，但不限于，化疗剂或抗增殖剂、抗炎剂、免疫调节剂或免疫抑制剂、用于治疗神经失调的药剂、用于治疗心血管疾病的药剂、用于治疗破坏性骨失调的药剂、用于治疗肝脏疾病的药剂、抗病毒剂、用于治疗血液失调的药剂、用于治疗糖尿病的药剂和用于治疗免疫缺陷性失调的药剂。
再在另一方面，本发明涉及在患者中治疗由AXL介导的或与AXL活性相关的疾病、失调或病况的方法，包括给有需要的患者施用治疗有效量的本发明的化合物或药物组合物。本发明的再另一个方面提供使用本发明的化合物制造用于治疗由AXL介导的或与AXL活性相关的疾病、失调或病况的药物。
这种疾病、失调或病况通常通过AXL活性的降低得到减轻。这种疾病、失调或病况的实例包括但不限于癌症、哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺部疾病、成人呼吸窘迫综合症、婴儿呼吸窘迫综合症、咳嗽、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合症、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、胃酸分泌过多、细菌-、真菌-或病毒-导致的脓毒病或脓毒性休克、内毒素性休克、脊髓创伤、头部损伤、神经源性炎症、疼痛、脑部再灌注损伤、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎、炎症、细胞因子介导的慢性组织退化、血栓形成和与血栓相关的并发症、黄斑变性、白内障、糖尿病性视网膜病、肾小球性肾炎、糖尿病性肾病和肾移植排斥。
在一些实施方案中，这种疾病、失调或病况是癌症。例如，这种癌症是肺癌、髓性白血病、星形细胞瘤、子宫癌、卵巢癌、结肠直肠癌、食管腺癌、成胶质细胞瘤、黑色素瘤、***癌、乳腺癌、骨肉瘤、肾细胞癌、甲状腺癌、胃肠道间质瘤、胃癌、肝细胞癌、卡波西氏肉瘤、胰腺导管腺癌、***癌或子宫内膜癌。
本发明还提供试剂盒，其包含本文公开的化合物或其药学可接收的盐、溶剂化物或前药，包装和它的使用说明书。这种试剂盒可用于在个体中治疗或预防由AXL介导的疾病或病况。在一些实施方案中，该试剂盒包含药物制剂，所述药物制剂包括本发明的化合物(例如式I的化合物)和包装。
下面是本发明的化合物，制备、测试和使用这些化合物的方法和过程的详细描述，制备、测试和使用这些化合物的方法和过程也构成本发明的一部分。
发明详述
定义
如本文所使用的，除非另外明确指出，术语“一(a,an)”以及诸如此类的用词的使用指一个或更多个。
本文中提及“约”某一值或参数包括(并描述)涉及该值或参数本身的实施方案。例如，涉及“大约X”的描述包括“X”的描述。
如本文所使用的，用词“或”具有“或”和“和”二者的含义，并且等同于“和/或”-除非另外明确限定为仅仅是“或”。
如本文所使用的，术语“卤代”或“卤素”，其自身或作为另一个取代基(例如卤代烷基)的一部分，是指并且包括氟代、氯代、溴代或碘代。
如本文所使用的，术语“烷基”，其自身或作为另一个取代基(通常采用简易形式“烷”，例如烷氧基)的一部分，是指并包括饱和线型(即无支链的)或有支链的烃原子团，其具有指定的碳原子数(例如C1-10表示一到十个碳)。特别的烷基基团包括具有1-10个碳原子(“C1-10烷基”)的那些。更特别的烷基基团包括具有1-6个碳原子(“C1-6烷基”)、具有1-4个碳原子(“C1-4烷基”)、具有1-3个碳原子(“C1-3烷基”)或具有1-2个碳原子(“C1-2烷基”)的那些。“C1-10烷基”的实例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。烷基基团可以任选地被如卤素、氰基、氨基、羟基等这样的取代基取代。如本文所使用的，术语“低级烷基”指1-6个碳原子的烷基，其任选地被一个或更多个合适的取代基如卤素、氨基、氰基或羟基取代。
如本文所使用的，术语“烯基”，其自身或作为另一个取代基的一部分，是指并包括不饱和线型(即无支链的)或有支链的烃原子团，其含有至少一个碳-碳双键，并具有指定的碳原子数(例如C2-10表示二到十个碳)。特别的烯基基团包括具有2-10个碳原子(“C2-10烯基”)的那些。更特别的烯基基团包括具有2-8个碳原子(“C2-8烯基”)或具有2-6个碳原子(“C2-6烯基”)的那些。“C2-10烯基”的实例包括，但不限于，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基和1,2-二甲基-2-丙烯基。如本文所使用的，术语“低级烯基”指1-6个碳原子的烯基，其任选地被一个或更多个合适的取代基如卤素、氨基、氰基或羟基取代。
如本文所使用的，术语“氨甲酰基”指NRR’-C(＝O)-，其中R和R’的每一个独立地可以是卤素、低级(例如C1-6)烷基或烯基，所述低级烷基或烯基可以任选地被卤素或氰基取代。
如本文所使用的，术语“杂原子”指位于环中的“S”、“O”或“N”，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳香的。“N”杂原子可以任选带有烷基或烯基的取代基。
如本文所使用的，术语“环烷基”或“环基”，其本身或作为另一个取代基(例如环烷基氧基)的一部分，是指并且包括饱和的单环烃原子团，其具有指定的碳原子数(例如C3-10表示三到十个碳)。特别的环烷基或环基基团包括具有3-10个碳原子(“C3-10环烷基”)的那些。更特别的环烷基基团包括具有3-8个碳原子(“C3-8环烷基”)、具有3-6个碳原子(“C3-6环烷基”)或具有4-5个碳原子(“C4-5环烷基”)的那些。“C3-10环烷基”的实例包括，但不限于，环丙基、环戊基、环己基等。
如本文所使用的，术语“烷氧基”指与氧原子相连的烷基基团(即-O-烷基)，其中烷基如上所定义。“烷氧基”的具体实例包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环己氧基和环戊氧基。烷氧基基团可以任选地被一个或更多个合适的取代基如卤素、氨基、氰基或羟基取代。
如本文所使用的，术语“芳基”或“芳基基团”，其本身或作为另一个取代基(例如芳氧基)的一部分，是指并包括单环或多环芳香烃原子团，其具有指定的环形碳原子数(例如C6-14表示六到十四个碳)。特别的芳基基团是具有6-14个环形碳原子(“C6-14芳基”)的那些。“C6-14芳基”的实例包括，但不限于，苯基、萘基、蒽基等。在一些实施方案中，芳基可以包含单个环(例如苯基)。在一些实施方案中，芳基可以包含多个(例如两个或三个)环。在一些实施方案中，芳基可以包含多个稠环，其中至少一个稠环是芳香族的(例如，1,2,3,4-四氢萘基和萘基)。
如本文所使用的，组合术语例如“芳基烷基”表示包括芳基和烷基的基团，其中芳基是烷基上的取代基。
如本文所使用的，术语“杂环基”或“杂环”，其本身或作为另一个取代基(例如杂环基氧基)的一部分，是指单环或双环原子团，其可以是完全饱和的、部分饱和的、或完全不饱和的或芳香的，具有指定的环形碳原子数(例如，C3-10表示三到十个环形碳原子)并且含有至少一个或更多个相同的或不同的杂原子，所述杂原子选自N、S或O，条件是存在至少一个环形碳原子，并且两个环形氧原子，如果存在的话，不直接占据相邻位置。“杂环基”或“杂环”可以是3-15元饱和的或部分不饱和的环，其含有1-4个选自O、S和N的杂原子，在那里，所述环可以是单环、双环或三环，含有至少一个环形碳原子和1-3个氮原子，和/或1个氧或硫原子或1或2个氧和/或硫原子；条件是当存在超过一个环形氧原子时，它们不直接占据相邻位置。“杂环基”或“杂环”的实例包括，但不限于，2-环氧乙烷基、2-氮杂环丙烯基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、3-异噁唑啉基、4-异噁唑啉基、5-异噁唑啉基、3-异噻唑啉基、4-异噻唑啉基、5-异噻唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、2-噁唑啉基、4-噁唑啉基、5-噁唑啉基、2-噻唑啉基、4-噻唑啉基、5-噻唑啉基、2-咪唑啉基、4-咪唑啉基、1,2,4-噁二唑-3-基、l,2,4-噁二唑-5-基、l,2,4-噻二唑-3-基、l,2,4-噻二唑-5-基、l,2,4-***-3-基、l,3,4-噻二唑-2-基、l,3,4-噁二唑-2-基、l,3,4-***-2-基、2,3-二氢呋喃-2-基、2,3-二氢呋喃-3-基、2,4-二氢呋喃-2-基、2,4-二氢呋喃-3-基、2,3-二氢噻吩-2-基、2,3-二氢噻吩-3-基、2,4-二氢噻吩-2-基、2,4-二氢噻吩-3-基2-吡咯啉-2-基。
如本文所使用的，术语“杂芳基”，其本身或作为另一个取代基(例如杂芳基氧基)的一部分，是指芳香杂环基或杂环，如本文所定义。“杂芳基”的实例包括，但不限于，2-呋喃基、3-呋喃基、噻吩-2-基、噻吩-3-基lH-吡咯-2-基、lH-吡咯-3-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基。
如本文所使用的，术语“羟烷基”是指具有至少一个羟基取代基的烷基基团。
如本文所使用的，术语“胺”或“氨基”是指携带至少一个氨基基团的任何化合物，包括伯胺(即-NH2)、仲胺(即-NHR)、叔胺(即-NRR’)，以及环形胺，其中R和R'的每一个独立地是非氢取代基，例如任选取代的如上所定义的芳基、杂芳基或低级(例如C1-6)烷基。环形胺的实例包括，但不限于吡咯烷、哌啶、1-氮杂环庚烷、吗啉和哌嗪。
如本文所使用的，术语“取代的”，无论在其之前是否具有术语“任选”，是指在给定的结构中用特定的取代基原子团替换氢原子团。特定的取代基在上文的定义部分中和下文对化合物和其实施例的描述中进行描述。除非另外指出，任选取代的基团可以在该基团的每一个可取代位置上具有取代基，并且当在任何等同结构中有超过一个位置可以被超过一个选自特定基团的取代基取代时，每个位置上的取代基可以是相同的或是不同的。环取代基，例如杂环烷基，可以与另一个环，例如环烷基结合，形成螺旋双环***，例如，两个环共用一个共同的原子。本领域的普通技术人员将会认识到，本公开所预想的取代基组合是那些会导致形成稳定的或在化学上可行的化合物的组合。为方便起见并且众所周知地，术语“任选取代的”与短语“取代的或未取代的”以可互换的方式使用，并且仅应用于可以被取代的化学实体。如本文所描述的，当术语“任选取代的”放在一列表之前时，该术语针对该列表中所有可取代的基团适用。
如本文所使用的，术语“治疗有效量”表示在组织、***、动物或人中引起生物或药物反应的活性化合物或药剂的量，所述生物或药物反应是正在被研究者、兽医、医师或其他临床医生所寻求的。
如本文所使用的，术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指对为病理病况所困的哺乳动物的治疗，并且指减轻病况的效果，例如通过杀死癌细胞，也指导致病况进展的抑制的效果，并且包括进展速度的降低、进展速度的停止、病况的改善和病况的治愈。
如本文所使用的，术语“药学上可接收的”涉及化合物、材料、组合物、和/或剂型，在合理的医疗判断范围内，这些化合物、材料、组合物、和/或剂型适合于与受试者(例如人)的组织接触使用，没有过度的毒性、刺激性、***反应或其他问题或并发症，相应于合理的益处/风险比。每一种载体、赋形剂等，在与制剂的其他成分相容的意义上，必须也是“可接受的”。
如本文所使用的，术语“药学上可接收的盐”——除非另外指出——指适合于与受试者(例如人)的组织接触使用而没有过度的相反效果的盐。在一些实施方案中，药学上可接收的盐包括具有酸性基的本发明的化合物的盐(例如钾盐、钠盐、镁盐、钙盐)或碱性基的本发明的化合物的盐(例如硫酸盐、盐酸盐、磷酸盐、硝酸盐、碳酸盐)。
如本文所使用的，术语“患者”指哺乳动物，包括人和非人哺乳动物如乳牛。
除非另外明确定义，本文中所使用的所有术语具有本领域技术人员所知的一般含义。
化合物的合成
下面是已被用于或可用于合成本发明化合物的方法的一些示例性方案：
方案A：
Figure BDA0001164204100000111
在方案A中，化合物I和化合物II在酸性条件下反应，生成偶联化合物III，化合物III然后与化合物IV在存在CuI的条件下反应，得到本发明的化合物V。
方案B：
Figure BDA0001164204100000112
在方案B中，化合物I与化合物VI在酸(例如盐酸)和醇的存在下反应，生成化合物VII，化合物VII然后与化合物VIII在催化剂(例如Cul)存在下反应，得到化合物6。
方案C：
Figure BDA0001164204100000121
在方案C中，化合物IX与还原剂(例如LiAlH4)在有机溶剂(例如四氢呋喃)中反应，生成化合物X，它然后与MsCl在有机溶剂(例如二氯甲烷)中在碱(例如三乙胺)存在反应，得到化合物XI。化合物XI与氨在CH3CN存在下反应，得到化合物XII，化合物XII然后与HNO3在酸存在下反应，得到化合物XIII。化合物然后与HCHO在酸存在下反应，得到化合物XIV，化合物XIV接下来在催化剂和H2存在下被转换为化合物XV。化合物IV和I在酸(例如盐酸)和醇存在下反应，生成化合物XVI，化合物XVI然后与化合物XVIII在催化剂(例如Cul)存在下反应，得到化合物15。
本发明通过下述实施例被进一步举例说明，下述实施例说明了本发明化合物的制备。这些实施例仅仅是为了说明，并非是以任何方式限制本发明的范围。
实施例1：N-(7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-7-(2-(o-甲苯氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(化合物6)的合成
根据方案B合成标题化合物，具体如下。
步骤1.N-(7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶-2-胺(VII)的制备
Figure BDA0001164204100000131
向n-BuOH(6mL)中的2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(280mg,1.82mmol)和7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-胺(461mg,2.0mmol)溶液中加入浓盐酸(0.46mL,5.46mmol)。在有盖的瓶中在140℃搅拌混合物过夜，冷却至室温，用水(20mL)稀释，用5N NaOH碱化至pH为大约10，并用EtOAc(20mL x 3)萃取。用盐水(20mL)洗涤有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。残余物用柱层析纯化(DCM:MeOH＝30:1至8:1，用1％氨)，得到标题化合物N-(7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶-2-胺(485mg，产率：76％)。
步骤2.N-(7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-7-(2-(o-甲苯氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(化合物6)的制备
Figure BDA0001164204100000132
来自步骤1的N-(7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(50mg,0.14mmol)、1-溴代-2-(o-甲苯氧基)苯(37mg,0.14mmol)、(反)-环己烷-1,2-二胺(5mg,0.042mmol)、CuI(8mg,0.042mmol)和K3PO4(104mg,0.49mmol)在二噁烷(2mL)中在120℃在氮气下搅拌过夜。混合物用水(5mL)稀释，并用EtOAc(20mL)萃取。用盐水(10mL)洗涤有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。残余物用prep-HPLC纯化，得到作为TFA盐的标题化合物N-(7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-7-(2-(o-甲苯氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(12mg，产率：13％)。
实施例2:N-(7-(2-异丙氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-3-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0001164204100000134
-7-胺(化合物15)的合成
根据方案C合成标题化合物，具体如下。
步骤1. 2,2'-(1,2-亚苯基)二乙醇(X)的制备
Figure BDA0001164204100000133
向冷却至0℃的THF(80mL)中的2,2'-(1,2-亚苯基)二乙酸(4.0g,20.6mmol)溶液中缓慢加入成粉末状的LiAlH4(3.12g,82.4mmol)。添加完成之后，在室温搅拌混合物过夜。在-20℃用水淬灭反应混合物，用浓盐酸酸化至pH为大约1-2，并用Et2O(100mL)稀释。收集有机相，用盐水(30mL x 3)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗的标题化合物2,2'-(1,2-亚苯基)二乙醇(3.0g，产率：71％)。
步骤2. 1,2-亚苯基双(乙烷-2,1-二基)二甲基磺酸盐(XI)的制备
Figure BDA0001164204100000141
使用步骤1获得的2,2'-(1,2-亚苯基)二乙醇而不经任何进一步纯化。向冷却至0℃的DCM(30mL)中的2,2'-(1,2-亚苯基)二乙醇X(3.0g,18mmol)溶液中加入三乙胺(5.46g,54mmol)，然后加入甲磺酰氯(6.18g,54mmol)。在该温度下搅拌混合物0.5小时，用1N盐酸(50mL)稀释。分离有机相，用盐水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩，得到粗的标题化合物1,2-亚苯基双(乙烷-2,1-二基)二甲基磺酸盐(5.5g，产率：94％)。
步骤3. 2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0001164204100000144
(XII)的制备
Figure BDA0001164204100000142
将CH3CN(75mL)中的来自步骤2的1,2-亚苯基双(乙烷-2,1-二基)二甲基磺酸盐(5.5g,17mmol)的溶液与氨(28％,75mL)在高压釜(压力提高至ca 40psi)中在100℃搅拌一小时。冷却至室温后，将混合物倒入水(100mL)中，并用浓盐酸酸化至pH为大约4。用***(100mL)萃取得到的混合物。用30％NaOH将水相碱化至PH为大约14，并用10％MeOH/DCM(100mL)萃取。有机相在Na2SO4上干燥，过滤并真空浓缩。残余物用柱层析纯化(MeOH:DCM＝1:50至1:10)，得到标题化合物2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(500mg，产率：20％)。
步骤4. 7-硝基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0001164204100000146
(XIII)的制备
Figure BDA0001164204100000143
向冷却到0℃的TFA(1.86g,16.3mmol)中的来自步骤3的2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0001164204100000147
(300mg,2.04mmol)的溶液和浓H2SO4(800mg,8.2mmol)中逐滴加入65％HNO3(217mg,3.45mmol)。在该温度搅拌混合物2小时，倒入冰水(10mL)中，用5N NaOH碱化至pH为大约10，并用EtOAc(50mL)萃取。用盐水(30mL)洗涤有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物7-硝基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(250mg，产率：63％)。
步骤5. 3-甲基-7-硝基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0001164204100000155
(XIV)的制备
Figure BDA0001164204100000151
使用步骤4制备的7-硝基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂而不经任何进一步纯化。将37％甲醛(0.8mL)中的来自步骤4的7-硝基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂(250mg,1.3mmol)的溶液和88％甲酸(0.49mL)在室温搅拌1小时，加温至70℃，并搅拌过夜。使得反应混合物冷却至室温，用饱和含水NaHCO3碱化至pH为大约9，并用MTBE(50mL)萃取。用盐水(30mL)洗涤有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物3-甲基-7-硝基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂的黄色油状物(217mg，产率：81％)。
步骤6. 3-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-胺(XV)的制备
Figure BDA0001164204100000152
向MeOH(5mL)中的来自步骤5的3-甲基-7-硝基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA00011642041000001510
(150mg,0.73mmol)的溶液加入Pd/C(50mg,10％Pd,润湿的，含50％水)。混合物在氢气气氛(45psi)下在室温搅拌过夜。反应混合物过才利特(celite)过滤，除去催化剂。将滤过物浓缩。残余物用prep-TLC纯化，得到标题化合物3-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA00011642041000001511
-7-胺(48mg，产率：39％)。
步骤7. 3-甲基-N-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]-氮杂-7-胺(XVI)的制备
Figure BDA0001164204100000153
向n-BuOH(1mL)中的2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶I(40mg,0.26mmol)和来自步骤6的3-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA00011642041000001513
-7-胺(48mg,0.28mmol)的溶液中加入浓盐酸(0.065mL,0.78mmol)。混合物在有盖的瓶中在140℃搅拌过夜，冷却至室温，用水(5mL)稀释，用5N NaOH碱化至pH为大约10，并用EtOAc(20mL)萃取。用盐水(10mL)洗涤有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物3-甲基-N-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]-氮杂
Figure BDA0001164204100000163
-7-胺(65mg，粗产物)。
步骤8.N-(7-(2-异丙氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-3-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0001164204100000164
-7-胺(化合物15)的制备
Figure BDA0001164204100000161
使用步骤7中制备的3-甲基-N-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]-氮杂
Figure BDA0001164204100000165
-7-胺而不经进一步纯化。将来自步骤7的3-甲基-N-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0001164204100000166
-7-胺(65mg，粗产物，约0.22mmol)、1-溴代-2-异丙氧基苯(57mg,0.27mmol)、(反)-环己烷-1,2-二胺(7.5mg,0.066mmol)、CuI(12mg,0.066mmol)和K3PO4(164mg,0.77mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液在氮气下在120℃搅拌过夜。用水(5mL)稀释混合物，并用EtOAc(20mL)萃取。用盐水(10mL)洗涤有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。残余物用prep-TLC纯化，得到标题化合物N-(7-(2-异丙氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-3-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0001164204100000167
-7-胺(9mg，产率：9％)。
下面的表1列出了本发明的示例性化合物，它们大部分根据方案A、B或C合成。例如，化合物1和3-14根据方案A或B制备，化合物15根据方案C制备。
表1
Figure BDA0001164204100000171
Figure BDA0001164204100000181
Figure BDA0001164204100000191
Figure BDA0001164204100000201
实施例3：AXL酶学检测
在来自Invitrogen的LanthaScreenTM时间分辨荧光能量转移(TR-FRET)酶学检测中测试化合物。该检测使用人AXL(Invitrogen,Cat.PV3971)，它是在昆虫细胞中重组表达的带有his标签的催化域(氨基酸473-894)。底物是荧光素标记的Poly GT(Invitrogen,Cat.PV3610)。制备测试化合物并在DMSO中以3倍连续稀释稀释直到最终测试浓度的100X。然后将化合物用激酶反应缓冲液(Invitrogen,Cat.PV3189)进一步稀释至4X。在白色384-孔聚丙烯板(Packard,Cat.6005214)中进行化合物测试的酶学反应，总反应体积为10μl，含有200ng/ml AXL、200nM底物和18μM ATP，这在它的Km附近。检测开始于将2.5μl在激酶反应缓冲液中稀释的AXL载入孔中，然后加入等体积的4X化合物，在室温温育15-min进行预处理。加入5μl在激酶反应缓冲液中制备的底物和ATP的混合物，起始酶促反应。反应一个小时之后，加入10μl在TR-FRET抗体稀释缓冲液(Invitrogen,Cat.PV3574)中制备的EDTA(终浓度10mM)和铽标记的抗-PY20抗体(终浓度2nM)(Invitrogen,Cat.PV3552)的混合物终止酶促反应并产生TR-FRET信号。在室温温育30分钟后，在Tecan Infinite F200 Pro中读板，使用下列设置：激发340nm(30)/发射1 495nm(10)/发射2 520nm(25)。TR-FRET值是无量纲数，计算为受体(绿色荧光蛋白)信号对供体(铽)信号的比值。相对于对照的百分比计算为化合物处理组相对于1％DMSO载体处理组的百分比。产生剂量反应曲线，使用GraphPad Prism通过非线性S形曲线拟合计算IC50s。
公开的化合物的生长抑制活性显示在下文表2中。在该表中，字母“A”表示IC50值在0-25(包括25)nM的范围内；字母“B”表示IC50值在25-50(包括50)nM的范围内；字母“C”表示IC50值在50-200(包括200)nM的范围内；字母“D”表示IC50值在200-400(包括400)nM的范围内；字母“E”表示IC50值在700-800(包括800)nM的范围内；字母“F”表示IC50值在大于1000nM的范围内。
表2.AXL IC50数据
Figure BDA0001164204100000211
Figure BDA0001164204100000221

Claims (7)

1.式II的化合物
Figure FDA0002154236540000011
或其药学上可接受的盐，其中：
X是CHR5或NR6；
R5是
Figure FDA0002154236540000012
R6是C1-C6烷基；
k是0；
p是0；
R1是
Figure FDA0002154236540000013
R2和R3的每一个独立地是卤素；
W是CH或N；
Ra的每一个独立地是卤素、苯基、C1-C6烷氧基、苯氧基或环己氧基。
2.一种化合物，所述化合物是
7-(2-异丙氧基苯基)-N-(7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
7-(3-异丙氧基苯基)-N-(7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
7-(4-异丙氧基苯基)-N-(7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
7-(2-苯氧基苯基)-N-(7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
7-(2-(环己氧基)苯基)-N-(7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
N-(7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-7-(2-(o-甲苯氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
N-异丙基-2-(2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)苯甲酰胺；
7-(4-氯-2-异丙氧基苯基)-N-(7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
7-(2-异丙氧基-4-甲氧苯基)-N-(7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
7-(3-异丙氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-N-(7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
7-([1,1'-联苯]-4-基)-N-(7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
7-(2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)-N-(7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；
7-(3-异丙氧基吡啶-2-基)-N-(7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；或
N-(7-(2-异丙氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-3-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure FDA0002154236540000021
-7-胺。
3.药物组合物，其包含权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
4.权利要求1-2任一项的化合物在制造用于治疗由AXL介导的疾病、失调或病况的药物中的应用。
5.权利要求4的应用，其中所述疾病、失调或病况是癌症、哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺部疾病、成人呼吸窘迫综合症、婴儿呼吸窘迫综合症、咳嗽、溃疡性结肠炎、克罗恩氏疾病、胃酸分泌过多、细菌导致的脓毒病或脓毒性休克、真菌导致的脓毒病或脓毒性休克或病毒导致的脓毒病或脓毒性休克、内毒素性休克、脊髓创伤、神经源性炎症、疼痛、脑部再灌注损伤、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎、细胞因子介导的慢性组织退化、血栓形成和与血栓相关的并发症、黄斑变性、白内障、糖尿病性视网膜病、肾小球性肾炎、糖尿病性肾病或肾移植排斥。
6.权利要求5的应用，其中所述疾病、失调或病况是癌症。
7.权利要求6的应用，其中所述癌症是肺癌、髓性白血病、星形细胞瘤、卵巢癌、结肠直肠癌、食管腺癌、成胶质细胞瘤、黑色素瘤、乳腺癌、骨肉瘤、肾细胞癌、甲状腺癌、胃肠道间质瘤、胃癌、肝细胞癌、卡波西氏肉瘤、胰腺导管腺癌、***癌或子宫内膜癌。
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