WO2010007317A1 - NOUVEAUX DERIVES IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION, LEUR APPLICATION A TITRE DE MEDICAMENTS, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET NOUVELLE UTILISATION NOTAMMENT COMME INHIBITEURS DE MET - Google Patents

NOUVEAUX DERIVES IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION, LEUR APPLICATION A TITRE DE MEDICAMENTS, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET NOUVELLE UTILISATION NOTAMMENT COMME INHIBITEURS DE MET Download PDF

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alkoxy
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Dominique Damour
Conception Nemecek
Patrick Nemecek
Sylvie Wentzler
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Sanofi-Aventis
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to novel imidazo [1,2-a] pyridine derivatives, process for their preparation, novel intermediates obtained, their use as medicaments, the pharmaceutical compositions containing them and the novel use of such imidazo derivatives [1, 2-a] pyhdine.
  • the present invention relates more particularly to novel imidazo [1,2-a] pyhdine derivatives exhibiting anticancer activity, via the modulation of the activity of proteins, in particular kinases.
  • protein kinases play an important role in the regulation of a wide variety of cellular processes, including metabolism, cell proliferation, cell adhesion and motility, cell differentiation or cell survival, with some protein kinases playing a central role in the initiation, development and completion of cell cycle events.
  • the present invention relates to novel derivatives with inhibitory effects vis-à-vis protein kinases.
  • the products according to the present invention can thus notably be used for the prevention or the treatment of diseases that can be modulated by the inhibition of protein kinases.
  • the products according to the present invention exhibit in particular an anticancer activity, via the modulation of the activity of kinases.
  • kinases for which modulation of activity is desired MET as well as MET protein mutants are preferred.
  • the present invention also relates to the use of said derivatives for the preparation of a medicament for the treatment of humans.
  • compositions having anticancer activity in particular by acting against to kinases.
  • MET is preferred.
  • MET or Hepatocyte Growth Factor Receptor
  • HGF Hepatocyte Growth Factor
  • MET is a receptor with tyrosine kinase activity expressed in particular by epithelial and endothelial cells.
  • HGF Hepatocyte Growth Factor
  • HGF is described as the specific ligand of MET.
  • HGF is secreted by the mesenchymal cells and activates the MET receptor that moderates.
  • the receptor autophosphorylates on tyrosines of catalytic domain Y1230, Y1234 and Y1235.
  • MET stimulation by HGF induces proliferation, scattering (or dispersion), cell motility, resistance to apoptosis, invasion and angiogenesis.
  • MET like HGF, are found to be overexpressed in many human tumors and a wide variety of cancers. MET is also found amplified in gastric tumors and glioblastomas. Numerous point mutations of the MET gene have also been described in tumors, in particular in the kinase domain but also in the juxtamembrane domain and the SEMA domain. Overexpression, amplification or mutations cause constitutive activation of the receptor and deregulation of its functions.
  • the present invention thus relates in particular to new inhibitors of the MET protein kinase and its mutants, which can be used for anti-proliferative and anti-metastatic treatment, especially in oncology.
  • the present invention also relates to novel inhibitors of the MET protein kinase and its mutants, which can be used for anti-angiogenic treatment, in particular in oncology.
  • Ra represents a hydrogen atom; a halogen atom; an aryl radical; or a heteroaryl radical, these aryl and heteroaryl radicals being optionally substituted as indicated below;
  • Rb represents a hydrogen atom, an Rc radical, -COORc, -CO-Rc or a -CO-NRcRd radical; with Rc represents an alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl radical, all these radicals being optionally substituted as indicated below;
  • Rd represents a hydrogen atom or an alkyl or cycloalkyl radical; all the radicals defined above, alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl, being optionally substituted with one or more radicals chosen from halogen atoms, and hydroxyl, alkoxy, CN, CF3, -NR1 R2, -COOH radicals; , -COOaIk, -CONR1 R2, -NR1 COR2, COR1, oxo and heterocycloalkyl itself optionally substituted by one or more radicals selected from halogen atoms, and hydroxyl, alkoxy, alkyl, CN, CF3, -NR3R4 radicals; COOH, -COOaIk, -CONR3R4, -NR3COR4, -COR3 and oxo; the alkyl and cycloalkyl radicals being furthermore optionally substituted with an aryl or heteroaryl
  • NR1 R2 being such that: either, R1 and R2 being identical or different, one of R1 and R2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical and the other of R1 and R2 represents a hydrogen atom, a radical cycloalkyl or an alkyl radical optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl, alkoxy, NR3R4, heterocycloalkyl, heteroaryl or phenyl radicals themselves optionally substituted with one or more radicals chosen from halogen atoms and radicals; hydroxyl, alkyl, alkoxy, NH 2; NHaIk and N (alk) 2; either R1 and
  • R2 form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a cyclic radical containing from 3 to 10 members and optionally one or more other heteroatoms chosen from O, S, N and NH, this radical including the possible NH; that it contains being optionally substituted;
  • NR3R4 being such that: either, R3 and R4 being identical or different, one of R3 and R4 represents a hydrogen atom or an alkyl radical and the other of R3 and R4 represents a hydrogen atom, a cycloalkyl radical; or an alkyl radical optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl, alkoxy, heterocycloalkyl, heteroaryl or phenyl radicals themselves optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, alkyl radicals; alkoxy, NH2; NHaIk and N (alk) 2; or R3 and R4 together with the nitrogen atom to which they are attached form a cyclic radical containing from 3 to 10 members and optionally one or more other heteroatoms chosen (s) from O, S, N and NH, this radical including the optional NH it contains being optionally substituted; the cyclic radicals that can be formed by R 1 and R 2 or R 3 and R
  • alkyl, phenyl, CH 2 -phenyl and heteroaryl radicals such as in the latter radicals the alkyl, phenyl and heteroaryl radicals are themselves optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms.
  • Ra represents a hydrogen atom; a halogen atom; or an aryl or heteroaryl radical, these aryl and heteroaryl radicals being optionally substituted as indicated below;
  • Rb represents a hydrogen atom, a -CO-Rc radical or a -CO-NRcRd radical; with Rc represents an alkyl radical or a cycloalkyl radical, both optionally substituted with one or more radicals chosen from hydroxyl, alkoxy, NR1 R2, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl radicals themselves optionally substituted as indicated below; Rd represents a hydrogen atom or an alkyl radical; all the radicals defined above, alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl, being optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, and hydroxyl, alkoxy, -NR1 R2, -COOH, -COOaIk radicals, -CONR1 R2, alkyl and heterocycloalkyl itself optionally substituted with one or more radicals selected from halogen atoms, and alkyl, COOH, -COOaIk and
  • NR1 R2 being such that: either, R1 and R2 being identical or different, one of R1 and R2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical and the other of R1 and R2 represents a hydrogen atom, a radical cycloalkyl or an alkyl radical optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl, alkoxy, NR3R4, heterocycloalkyl, heteroaryl or phenyl radicals themselves optionally substituted with one or more radicals chosen from halogen atoms and radicals; hydroxyl, alkyl, alkoxy, NH 2; NHaIk and N (alk) 2; or R1 and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a cyclic radical containing from 3 to 10 members and optionally one or more other heteroatoms chosen from O, S, N and NH, this radical including 1 any NH it contains being optionally substituted; NR3R4 being such that: either, R3 and R4 being identical or
  • Ra represents a hydrogen atom; a halogen atom; an aryl radical; or a heteroaryl radical, these aryl and heteroaryl radicals being optionally substituted as indicated below;
  • Rb represents a hydrogen atom, an Rc radical, -COORc, -CO-Rc or a -CO-NRcRd radical; with Rc represents an alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl radical, all these radicals being optionally substituted as indicated below;
  • Rd represents a hydrogen atom or an alkyl or cycloalkyl radical; all the radicals defined above, alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl, being optionally substituted with one or more radicals chosen from halogen atoms, and hydroxyl, alkoxy, CN, CF3, -NR1 R2, -COOH radicals; , -COOaIk, -CONR1 R2 and -NR1 COR2; the alkyl radicals being furthermore optionally substituted with an aryl or heteroaryl radical, themselves optionally substituted with one or more radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, alkyl, alkoxy and NR3R4 radicals; the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl radicals being furthermore optionally substituted by an alkyl radical, itself optionally substituted with one or more radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl
  • NR1 R2 being such that: either, R1 and R2 being identical or different, one of R1 and R2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical and the other of R1 and R2 represents a hydrogen atom, a radical cycloalkyl or an alkyl radical optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl, alkoxy, NR3R4, heterocycloalkyl, heteroaryl or phenyl radicals themselves optionally substituted; or R1 and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a cyclic radical containing from 3 to 10 members and optionally one or more other heteroatoms chosen from O, S, N and NH, this radical including 1 any NH it contains being optionally substituted;
  • NR3R4 being such that: either, R3 and R4 being identical or different, one of R3 and R4 represents a hydrogen atom or an alkyl radical and the other of R3 and R4 represents a hydrogen atom, a cycloalkyl radical; or an alkyl radical optionally substituted with one or more identical radicals or different from the hydroxyl, alkoxy, heterocycloalkyl, heteroaryl or phenyl radicals themselves optionally substituted, or R3 and R4 together with the nitrogen atom to which they are bonded form a cyclic radical containing from 3 to 10 members and optionally one or more other heteroatoms selected from O, S, N and NH, this radical including the optional NH it contains being optionally substituted; the cyclic radicals that can be formed by R 1 and R 2 or R 3 and R 4 respectively with the nitrogen atom to which they are bonded, being optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl radicals, oxo
  • Ra represents a hydrogen atom; a halogen atom; or an aryl or heteroaryl radical, these aryl and heteroaryl radicals being optionally substituted as indicated below;
  • Rb represents a hydrogen atom, a -CO-Rc radical or a -CO-NRcRd radical; with Rc represents an alkyl radical or a cycloalkyl radical, both optionally substituted with one or more radicals chosen from hydroxyl, alkoxy, NR 1 R 2, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl radicals themselves optionally substituted as indicated below;
  • Rd represents a hydrogen atom or an alkyl radical; all the radicals defined above, alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl, being optionally substituted with one or more radicals chosen from halogen atoms, and hydroxyl and alkoxy radicals,
  • NR1 R2 being such that: either, R1 and R2 being identical or different, one of R1 and R2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical and the other of R1 and R2 represents a hydrogen atom, a radical cycloalkyl or an alkyl radical optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl, alkoxy, NR3R4, heterocycloalkyl, heteroaryl or phenyl radicals themselves optionally substituted; or R1 and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a cyclic radical containing from 3 to 10 members and optionally one or more other heteroatoms chosen from O, S, N and NH, this radical including 1 any NH it contains being optionally substituted;
  • NR3R4 being such that: either, R3 and R4 being identical or different, one of R3 and R4 represents a hydrogen atom or an alkyl radical and the other of R3 and R4 represents a hydrogen atom, a cycloalkyl radical; or an alkyl radical optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl, alkoxy, heterocycloalkyl, heteroaryl or phenyl radicals, themselves optionally substituted, or R 3 and R 4 form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a radical cyclic ring containing from 3 to 10 members and optionally one or more other heteroatoms selected from O, S, N and NH, this radical including the optional NH it contains being optionally substituted; the cyclic radicals that can be formed by R 1 and R 2 or R 3 and R 4 respectively with the nitrogen atom to which they are bonded, being optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl radicals,
  • Ra represents a hydrogen atom; a halogen atom; or a phenyl or pyrazolyl radical optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, and the hydroxyl, alkoxy, -NR1 R2, -COOH, -COOaIk, -CONR1 R2, alkyl and heterocycloalkyl radicals, which may itself be substituted.
  • Rb represents a hydrogen atom, a -CO-Rc radical or a -CO-NRcRd radical
  • Rc represents an alkyl or cycloalkyl radical, both optionally substituted with one or more radicals chosen from hydroxyl, alkoxy, NR1 R2 radicals and phenyl itself optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, radicals; hydroxyl, alkoxy, alkyl, NH 2, NHaIk and N (alk) 2;
  • Rd represents a hydrogen atom or an alkyl radical
  • NR1 R2 is such that either, where R1 and R2 are the same or different, one of R1 and R2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical and the other of R1 and R 2 represents a hydrogen atom, a cycloalkyl radical or an alkyl radical optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl, alkoxy, NR 3 R 4 radicals, or phenyl radical, itself optionally substituted with one or more radicals chosen from among the radicals; halogen atoms and hydroxyl, alkyl, alkoxy, NH 2 radicals; NHaIk and N (alk) 2; or R1 and R2 form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a cyclic radical containing from 4 to 7 members and optionally another heteroatom selected from O, S, N and NH, this radical including the optional NH that it contains being optionally substituted; NR3R4 being such that either R3 and R4 are identical or different, represent a
  • Ra represents a hydrogen atom; a halogen atom; or a phenyl or pyrazolyl radical optionally substituted with one or more radicals chosen from halogen atoms and alkyl and heterocycloalkyl radicals, itself optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and alkyl and -COOaIk radicals;
  • Rb represents a hydrogen atom, a -CO-Rc radical or a -CO-NRcRd radical; with Rc represents an alkyl or cycloalkyl radical optionally substituted by one or more radicals chosen from hydroxyl, alkoxy and NR1 R2 radicals;
  • Rd represents a hydrogen atom;
  • NR1 R2 being such that either R1 and R2, which may be identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl, alkoxy and NH2 radicals; NHaIk and N (alk) 2 or R1 and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a cyclic radical containing from 4 to 7 members and optionally another heteroatom chosen from O, S, N and NH, optionally substituted by an alkyl, phenyl or -CH 2 -phenyl radical, the latter radicals themselves being optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and alkyl, hydroxyl and alkoxy radicals.
  • the subject of the present invention is the products of formula (I) as defined above or below, in which: Ra represents a hydrogen atom; a halogen atom; or an optionally substituted phenyl radical as indicated below;
  • Rb represents a hydrogen atom, a -CO-Rc radical or a -CO-NRcRd radical; with Rc represents an alkyl or cycloalkyl radical, both optionally substituted with one or more radicals chosen from hydroxyl, alkoxy, NR1 R2 radicals and phenyl itself optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, radicals; hydroxyl, alkoxy, alkyl, NH 2, NHaIk and N (alk) 2; Rd represents a hydrogen atom or an alkyl radical;
  • NR1 R2 is such that either, R1 and R2 being identical or different, one of R1 and R2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical and the other of R1 and R2 represents a hydrogen atom, a cycloalkyl radical; or an alkyl radical optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl, alkoxy, NR3R4 or phenyl radicals, themselves optionally substituted; or R1 and R2 form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a cyclic radical containing from 4 to 7 members and optionally another heteroatom selected from O, S, N and NH, this radical including the optional NH that it contains being optionally substituted; NR3R4 being such that either R3 and R4 are identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl or alkoxy radicals, or R3 and R4 form with the atom of nitrogen to which they are attached
  • the subject of the present invention is the products of formula (I) as defined above or below, in which: Ra represents a hydrogen atom; a halogen atom; or a phenyl radical optionally substituted by a halogen atom;
  • Rb represents a hydrogen atom, a -CO-Rc radical or a -CO-NRcRd radical; with Rc represents an alkyl or cycloalkyl radical optionally substituted by one or more radicals chosen from hydroxyl, alkoxy and NR1 R2 radicals;
  • Rd represents a hydrogen atom
  • NR1 R2 being such that either R1 and R2, which may be identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl, alkoxy and NH2 radicals; NHaIk and N (alk) 2 or R1 and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a cyclic radical containing from 4 to 7 members and optionally another heteroatom chosen from O, S, N and NH, optionally substituted by an alkyl, phenyl or -CH 2 -phenyl radical, the latter radicals themselves being optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and alkyl, hydroxyl and alkoxy radicals.
  • alkyl (or alk) radical denotes the radicals, linear and, if appropriate, branched, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl and also heptyl; , octyl, nonyl and decyl and their linear or branched positional isomers: alkyl radicals containing from 1 to 6 carbon atoms and more particularly alkyl radicals containing from 1 to 4 carbon atoms of the above list are preferred;
  • alkoxy radical denotes the linear and, if appropriate, branched, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, linear butoxy, secondary or tertiary, pentoxy or hexoxy radicals, as well as their linear or branched positional isomers: alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms from the above list;
  • halogen atom denotes the chlorine, bromine, iodine or fluorine atoms and preferably the chlorine, bromine or fluorine atom.
  • cycloalkyl radical denotes a saturated carbocyclic radical containing 3 to 10 carbon atoms and thus particularly denotes the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl radicals, and especially the cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl radicals;
  • heterocycloalkyl radical thus denotes a monocyclic or bicyclic carbocyclic radical containing from 3 to 10 members interrupted by one or more heteroatoms, which may be identical or different, chosen from oxygen, nitrogen or sulfur atoms; morpholinyl, thiomorpholinyl, homomorpholinyl, aziridyl, azetidyl, piperazinyl, piperidyl, homopiperazinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyran, oxodihydropyridazinyl, or alternatively oxetanyl, all these radicals being optionally substituted; mention may in particular be made of morpholinyl, thiomorpholinyl, homomorpholinyl, piperazinyl, piperidyl, homopiperazinyl or pyrrol
  • aryl and heteroaryl denote unsaturated or partially unsaturated, respectively carbocyclic and heterocyclic, monocyclic or bicyclic radicals, containing at most 12 members, which may optionally contain a -C (O) - chain, heterocyclic radicals containing one or more identical heteroatoms or different selected from O, N, or S with N, if appropriate, optionally substituted;
  • aryl radical thus denotes monocyclic or bicyclic radicals containing 6 to 12 members, such as, for example, the phenyl, naphthyl, biphenyl, indenyl, fluorenyl and anthracenyl radicals, more particularly the phenyl and naphthyl radicals and even more particularly the phenyl radical.
  • a carbocyclic radical containing a -C (O) - linkage is, for example, the tetralone radical;
  • heteroaryl radical thus denotes monocyclic or bicyclic radicals containing 5 to 12 ring members: monocyclic heteroaryl radicals such as, for example, thienyl radicals such as 2-thienyl and 3-thienyl, furyl such as 2-furyl, 3-furyl, pyranyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl such as 2-pyhdyl, 3-pyhdyl and 4-pyhdyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, diazolyl, thiadiazolyl, thiathazolyl, oxadiazolyl, isoxazolyl as 3- or 4-isoxazolyl, furazannyl, free or salt tetrazolyl
  • heteroaryl or bicyclic radicals there may be mentioned more particularly the pyrimidinyl, pyridyl, pyrrolyl, azaindolyl, indazolyl or pyrazolyl, benzothiazolyl or benzimidazolyl radicals optionally substituted by one or more identical or different substituents as indicated above.
  • the carboxyl group (s) of the products of formula (I) may be salified or esterified with the various groups known to those skilled in the art, among which may be mentioned, for example: - among salification compounds, mineral bases such as, for example, an equivalent of sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium or ammonium or organic bases such as, for example, methylamine, propylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, N N-dimethylethanolamine, tris (hydroxymethyl) amino methane, ethanolamine, pyridine, picoline, dicyclohexylamine, morpholine, benzylamine, procaine, lysine, arginine, histidine, N-methylglucamine ,
  • mineral bases such as, for example, an equivalent of sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium or ammonium or organic bases such as, for example, methylamine, propylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, N N-d
  • the alkyl radicals to form alkoxycarbonyl groups such as, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl, these radicals alkyls which may be substituted with radicals chosen for example from halogen atoms, hydroxyl, alkoxy, acyl, acyloxy, alkylthio, amino or aryl radicals, for example in the chloromethyl, hydroxypropyl, methoxymethyl, propionyloxymethyl or methylthiomethyl groups, dimethylaminoethyl, benzyl or phenethyl.
  • alkoxycarbonyl groups such as, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl
  • these radicals alkyls which may be substituted with radicals chosen for example from halogen atoms, hydroxyl, alkoxy, acyl
  • the addition salts with the mineral or organic acids of the products of formula (I) may be, for example, the salts formed with hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulfuric, phosphoric, propionic, acetic, trifluoroacetic, formic acids, benzoic, maleic, fumaric, succinic, tartaric, citric, oxalic, glyoxylic, aspartic, ascorbic, alkylmonosulphonic acids such as, for example, methanesulfonic acid, ethanesulphonic acid, propanesulphonic acid, alkylsulphonic acids such as, for example, methanedisulfonic acid, alpha, beta-ethanedisulfonic acid, arylmonosulfonic acids such as benzenesulphonic acid and aryldisulphonic acids.
  • hydrochloric hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulfuric, phosphoric, propionic,
  • stereoisomerism can be defined in its broad sense as the isomerism of compounds having the same developed formulas, but whose different groups are arranged differently in space, such as in particular in monosubstituted cyclohexanes whose substituent can be in axial or equatorial position, and the different possible rotational conformations of the ethane derivatives.
  • stereoisomerism due to the different spatial arrangements of fixed substituents, either on double bonds or on rings, often called geometric isomerism or cis-trans isomerism.
  • stereoisomers is used in the present application in its broadest sense and therefore relates to all of the compounds indicated above.
  • NR1 R2 or NR3R4 forms a ring as defined above
  • such an amine ring may be chosen in particular from pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl, azepinyl and morpholinyl radicals.
  • homomorpholinyl piperazinyl or homopiperazinyl, these radicals themselves being optionally substituted as indicated above or hereafter: for example by one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and alkyl, hydroxyl and alkoxy radicals, phenyl and CH 2 -phenyl, the alkyl or phenyl radicals themselves being optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and alkyl, hydroxyl and alkoxy radicals.
  • NH2 NHaIk and N (alk) 2
  • the NR 1 R 2 or NR 3 R 4 ring may more particularly be chosen from pyrrolidinyl and morpholino radicals optionally substituted by one or two alkyl or piperazinyl radicals optionally substituted on the second nitrogen atom by an alkyl, phenyl or or CH 2 -phenyl radical, themselves optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and alkyl, hydroxyl and alkoxy radicals.
  • Ra represents a hydrogen atom or a phenyl or pyrazolyl radical optionally substituted with one or more radicals chosen from halogen atoms and alkyl and piperidyl radicals, itself optionally substituted with -COOaIk;
  • Rb represents a hydrogen atom, a -CO-Rc radical or a -CO-NRcRd radical; with Rc represents a cyclopropyl radical or an alkyl radical optionally substituted by an alkoxy radical or NR1 R2;
  • Rd represents a hydrogen atom
  • NR1 R2 being such that either R1 and R2 are identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical or R1 and R2 form with the nitrogen atom to which they are attached a morpholinyl radical; the above alkyl or alkoxy radicals containing from 1 to 4 carbon atoms, said products of formula (I) being in all the possible isomeric forms racemic, enantiomers and diastereoisomers, as well as the addition salts with mineral and organic acids; or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I).
  • Ra represents a hydrogen atom or a phenyl radical optionally substituted with a halogen atom
  • Rb represents a hydrogen atom, a -CO-Rc radical or a -CO-NRcRd radical; with Rc represents a cyclopropyl radical or an alkyl radical optionally substituted by an alkoxy radical or NR1 R2;
  • Rd represents a hydrogen atom
  • NR1 R2 being such that either R1 and R2 are identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical or R1 and R2 form with the nitrogen atom to which they are attached a morpholinyl radical; the above alkyl or alkoxy radicals containing from 1 to 4 carbon atoms, said products of formula (I) being in all the possible isomeric forms racemic, enantiomers and diastereoisomers, as well as the addition salts with mineral and organic acids; or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I).
  • the subject of the present invention is particularly the products of formula (I) as defined above, corresponding to the following formulas: ⁇ - ⁇ 6- (imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl ⁇ cyclopropanecarboxamide
  • the present invention also relates to any process for preparing the products of formula (I) as defined above.
  • Diagrams 1, 2 and 3 below are illustrative of the methods used for the preparation of the products of formula (I). As such, they can not constitute a limitation of the scope of the invention, as regards the methods of preparation of the claimed compounds.
  • the products of formula (I) as defined above according to the present invention can thus be prepared in particular according to the method described in diagrams 1, 2 and 3 below.
  • the present invention thus also relates to the process for the preparation of products of formula (I) according to Scheme 1 as defined below.
  • the present invention thus also relates to the process for preparing products of formula (I) according to Scheme 2 as defined below.
  • the present invention thus also relates to the process for preparing products of formula (I) according to Scheme 3 as defined below.
  • Rb CON (Rc) Rd
  • a Glennon et al. Journal of Medicinal Chemistry, 1981, 24, 766-769).
  • the compounds (C) can be obtained by hydrolysis of the acetamide function of the compounds (B) according to a method customary for those skilled in the art, for example with the aid of acid such as hydrochloric acid, in a solvent such as ethanol, at a temperature of between 20 ° C. and the reflux of the solvent.
  • the compounds (B) can be obtained by coupling the compounds (A) with Ra as defined above with N- (4-sulfanylphenyl) acetamide (commercial product) under the conditions described for example by R. Varala et al. . (Chemistry Letters, 2004, 33 (12), 1614-1615), by M. Winn et al. (Journal of Medicinal Chemistry, 2001, 44, 4393-4403) in the presence of a base such as potassium carbonate in a solvent such as dimethylsulfoxide at a temperature between 20 ° C and the reflux temperature of the solvent. Such reactions can also be carried out under microwave irradiation.
  • the compounds (B) can also be obtained by coupling the compounds (A) as described above with other 4-aminothiophenol derivatives such as (4-NHR) Ph-SH derivatives or the amine function is free ((4 -NH 2 ) Ph-SH, commercial product) or protected by a t-butyloxycarbonyl group for example ((4-NHCO 2 tBu) Ph-SH, known product).
  • 4-aminothiophenol derivatives such as (4-NHR) Ph-SH derivatives or the amine function is free ((4 -NH 2 ) Ph-SH, commercial product) or protected by a t-butyloxycarbonyl group for example ((4-NHCO 2 tBu) Ph-SH, known product).
  • the compounds (II) for which Rc and Rd have the same meanings indicated above can be obtained for example by reducing the compounds (G) with DL-dithiotreitol, in the presence of hydrogen carbonate.
  • the compounds (F) can be obtained from 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate (commercial product) as described above for the preparation of the compounds (D).
  • the compounds (K) for which Rc has the same meanings given above can be obtained, for example, by reducing the compounds (J) with DL-dithiotreitol, in the presence of sodium hydrogen carbonate or potassium dihydrogen phosphate in a solvent. such as ethanol and at a temperature between 20 0 C and the reflux of the solvent.
  • hydroxyl groups may be protected, for example, by alkyl radicals such as tert-butyl, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, methoxymethyl, tetrahydropyranyl, benzyl or acetyl,
  • alkyl radicals such as tert-butyl, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, methoxymethyl, tetrahydropyranyl, benzyl or acetyl
  • the amino groups may be protected for example by the acetyl, trityl, benzyl, tert-butoxycarbonyl, BOC, benzyloxycarbonyl, phthalimido or other radicals known in peptide chemistry,
  • the acid functions can be protected for example in the form of esters formed with easily cleavable esters such as benzyl or tert-butyl esters or esters known in peptide chemistry.
  • intermediate products or products of formula (I) thus obtained can be subjected, if desired and if necessary, to the processes described above, to obtain other intermediates or other products of formula (I), one or more reactions of transformations known to those skilled in the art such as for example: a) an esterification reaction of acid function, b) a saponification reaction of ester function in acid function, c) a reduction reaction of the free or esterified carboxy function as a function of alcohol, d) an alkoxy function-to-hydroxyl function conversion reaction, or also an alkoxy-functional hydroxyl function, e) an elimination reaction of the protective groups that the protected reactive functions, f) a salification reaction with an inorganic or organic acid or a base to obtain the corresponding salt, g) a racially structured split reaction
  • These products of formula (I) thus obtained are in all possible isomeric forms racemic, enantiomers and diastereoisomers.
  • the reactions a) to g) can be carried out under the usual conditions known to those skilled in the art such as, for example, those indicated below.
  • a) The products described above may, if desired, be subjected, on the possible carboxy functions, to esterification reactions which may be carried out according to the usual methods known to those skilled in the art.
  • the saponification reaction can be carried out according to the usual methods known to those skilled in the art, such as, for example, in a solvent such as methanol or ethanol, dioxane or dimethoxyethane, in the presence of sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • a solvent such as methanol or ethanol, dioxane or dimethoxyethane
  • the optional free or esterified carboxy functions of the products described above may, if desired, be reduced in alcohol function by the methods known to those skilled in the art: the optional esterified carboxy functions may, if desired, be reduced depending on the alcohol by the methods known to those skilled in the art and in particular by lithium hydride and aluminum in a solvent such as for example tetrahydrofuran or dioxane or ethyl ether.
  • the optional alkoxy functions, such as in particular methoxy, of the products described above may, if desired, be converted into hydroxyl function under the usual conditions known to those skilled in the art, for example by boron tribromide in a solvent such as methylene chloride, for example by hydrobromide or pyridine hydrochloride or again with hydrobromic or hydrochloric acid in water or refluxing trifluoroacetic acid.
  • the phthalimido group can be removed by hydrazine.
  • the products described above may, if desired, be the subject of salification reactions, for example by a mineral or organic acid or by a mineral or organic base according to the usual methods known to those skilled in the art: such salification reaction can be carried out for example in the presence of hydrochloric acid for example or tartaric acid, citric or methanesulfonic acid in an alcohol such as for example ethanol or methanol.
  • hydrochloric acid for example or tartaric acid, citric or methanesulfonic acid in an alcohol such as for example ethanol or methanol.
  • the products of the present invention are especially useful for tumor therapy.
  • the products of the invention can also increase the therapeutic effects of commonly used anti-tumor agents. These properties justify their application in therapeutics and the subject of the invention is particularly useful as medicaments, the products of formula (I) as defined above, said products of formula (I) being in all possible racemic isomeric forms, enantiomers and diastereoisomers, as well as addition salts with inorganic and organic acids or with the pharmaceutically acceptable inorganic and organic bases of said products of formula (I).
  • the subject of the invention is, as medicaments, the products corresponding to the following formulas: - ⁇ / - ⁇ [6- (imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) sulfanyl] -1,3 benzothiazol-2-yl ⁇ cyclopropanecarboxamide
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions containing as active principle at least one of the products of formula (I) as defined above or a pharmaceutically acceptable salt of this product or a prodrug of this product and, where appropriate, optionally, a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the invention thus extends to pharmaceutical compositions containing as active principle at least one of the drugs as defined above.
  • compositions of the present invention may also, if appropriate, contain active principles of other antimitotic drugs such as in particular those based on taxol, cisplatin, intercalating agents of DNA and others.
  • compositions may be administered orally, parenterally or locally by topical application to the skin and mucous membranes or by intravenous or intramuscular injection.
  • compositions may be solid or liquid and may be in any of the pharmaceutical forms commonly used in human medicine, such as, for example, simple or coated tablets, pills, tablets, capsules, drops, granules, preparations and the like. injectables, ointments, creams or gels; they are prepared according to the usual methods.
  • the active ingredient can be incorporated into the excipients usually employed in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous vehicles or not, the fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersing or emulsifying agents, preservatives.
  • the usual dosage, variable according to the product used, the subject treated and the condition in question, may be, for example, from 0.05 to 5 g per day in the adult, or preferably from 0.1 to 2 g. per day.
  • the subject of the present invention is also the use of the products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of these products for the preparation of a medicament intended for inhibiting the activity of a protein kinase.
  • the subject of the present invention is also the use of products of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament intended for the treatment or prevention of a disease characterized by the dysregulation of a protein kinase.
  • Such a medicament may especially be intended for the treatment or prevention of a disease in a mammal.
  • the present invention also relates to the use defined above in which the protein kinase is a protein tyrosine kinase.
  • the subject of the present invention is also the use defined above in which the protein tyrosine kinase is MET or its mutant forms.
  • the present invention also relates to the use defined above in which the protein kinase is in a cell culture.
  • the present invention also relates to the use defined above in which the protein kinase is in a mammal.
  • the present invention particularly relates to the use of a product of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament for the prevention or treatment of diseases related to uncontrolled proliferation.
  • the present invention particularly relates to the use of a product of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of a disease selected from the following group: disorders proliferation of blood vessels, fibrotic disorders, mesangial cell proliferation disorders, metabolic disorders, allergies, asthma, thrombosis, nervous system diseases, retinopathy, psoriasis, rheumatoid arthritis, diabetes, muscle degeneration and cancers.
  • the present invention thus particularly relates to the use of a product of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of diseases in oncology and in particular for treatment of cancers.
  • the products of the present invention cited can in particular be used for the treatment of primary tumors and / or metastases, in particular in gastric, hepatic, renal, ovarian, colon, prostate, lung (NSCLC and SCLC) cancers, glioblastomas, thyroid, bladder, breast, melanoma, lymphoid or myeloid hematopoietic tumors, sarcomas, brain, larynx, lymphatic system, bone and pancreas.
  • NSCLC and SCLC lung cancers
  • glioblastomas thyroid, bladder, breast, melanoma
  • lymphoid or myeloid hematopoietic tumors sarcomas
  • brain larynx
  • lymphatic system bone and pancreas.
  • the subject of the present invention is also the use of the products of formula (I) as defined above for the preparation of medicaments intended for the chemotherapy of cancers.
  • Such drugs for cancer chemotherapy may be used alone or in combination.
  • the products of the present application can in particular be administered alone or in combination with chemotherapy or radiotherapy or in combination with other therapeutic agents, for example.
  • Such therapeutic agents may be commonly used anti-tumor agents.
  • kinase inhibitors there may be mentioned butyrolactone, flavopiridol and 2 (2-hydroxyethylamino) -6-benzylamino-9-methylpuhne called olomucine.
  • the subject of the present invention is also, as new industrial products, the synthetic intermediates of formulas (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H ), (J) and (K) as defined above and recalled below:
  • the nomenclature of the compounds of this invention was carried out with ACDLABS software version 10.0.
  • the microwave oven used is a Biotage device, Initiator TM 2.0, 400W max, 2450 MHz.
  • Example 1a ⁇ - ⁇ 6- (imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-yl ⁇ cyclopropanecarboxamide
  • the compound can be prepared in the following manner:
  • Example 1b 6- [Imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) sulfanyl] -1,3-benzothiazol-2-amine
  • the compound can be prepared in the following manner:
  • Example 1 c 1- [2- (Morpholin-4-yl) ethyl] -3- (6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl) urea
  • the compound can be prepared in the following manner: A suspension of 900 mg of 2 - ( ⁇ [2- (morpholin-4-yl) ethyl] carbamoyl ⁇ amino) -1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate in 35 ml of ethanol at 20 0 C is added a solution of 11 mg of potassium dihydrogenphosphate in 2.3 ml of water followed by 1.1 g of DL-dithiothreitol. The white suspension is stirred for 18 hours under reflux. We cool the mixture reaction at 20 0 C and then added 30 ml of water and stirred for 15 minutes. The precipitate formed is drained and washed with large volumes of water.
  • Example 1d 2 - ( ⁇ [2- (Morpholin-4-yl) ethyl] carbamoyl ⁇ amino) -1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate
  • the compound can be prepared in the following manner: To a solution of 1 g of phenyl (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate in 30 ml of tetrahydrofuran is added 0.44 ml of 2- morpholin-4-ylethanamine at 20 ° C. The reaction medium is stirred at 20 ° C for 24 hours and then concentrated by evaporation under reduced pressure. The residue obtained is chromatographed on a Merck 70g cartridge (solid deposit, elution with a dichloromethane gradient and then 90/10 dichloromethane / methanol).
  • Example 1 e Phenyl (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate
  • the compound can be prepared in the following manner:
  • Example 2a 6 - ⁇ [6- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl] sulfanyl ⁇ -1,3-benzothiazol-2-amine
  • the compound can be prepared in the following manner:
  • Example 2b 4 - ⁇ [6- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl] sulfanyl ⁇ aniline
  • the compound can be prepared in the following manner:
  • Example 2c ⁇ - (4 - ⁇ [6- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl] sulfanyl ⁇ phenyl) acetamide
  • the compound can be prepared in the following manner:
  • Example 2d 3-bromo-6- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridine
  • the compound can be prepared in the following manner:
  • Example 2e 6- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridine
  • the compound can be prepared as follows: To a mixture of 3.44 g of 6-iodoimidazo [1,2-a] pyridine, 110 g of dioxane, 132 mg of palladium tetrakistriphenylphosphine and 2.1 g of sodium hydrogencarbonate dissolved in 65 ml of water are added 1.76 g of 4-fluorophenylboronic acid. The reaction medium is heated at 90 ° C. for 1.5 hours. 0.3 g of 4- acid are then added. fluorophenylboronic and the medium is again heated at 80 0 C for 1 hour.
  • the compound can be prepared as described by C. Enguehard et al., Helvetica Chimica Acta (2001), 84, 3610-3614.
  • the compound can be prepared in the following manner:
  • the compound can be prepared in the following manner:
  • Example 5 1- (6 - ⁇ [6- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl] sulfanyl ⁇ -1,3-benzothiazol-2-yl) -3- (2- methoxyethyl) urea
  • Example 5a 1- (6 - ⁇ [6- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl] sulfanyl ⁇ -1,3-benzothiazol-2-yl) -3- (2-methoxyethyl) urea
  • the compound can be prepared in the following manner: To a suspension of 0.1 g of (6 - ⁇ [6- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl] sulfanyl ⁇ -1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate. phenyl in 3 ml of tetrahydrofuran is added 18.6 ⁇ l of 2-methoxyethanannine. After stirring for 5 hours at a temperature in the region of 20 ° C., 18 ⁇ l of 2-methoxyethanamine dissolved in 2 ml of tetrahydrofuran are added and the reaction mixture is stirred overnight at a temperature in the region of 20 ° C.
  • Example 5b Phenyl 6 - ⁇ [6- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl] sulfanyl ⁇ -1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate
  • the compound can be prepared as follows:
  • Example 6 1- (6 - ⁇ [6- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl] sulfanyl ⁇ -1,3-benzothiazol-2-yl) -3- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] urea
  • the compound can be prepared as in Example 5a but starting from 0.15 g of (6 - ⁇ [6- (4-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl] sulfanyl ⁇ -1 Phenyl 3-benzothiazol-2-yl) carbamate, 46 ⁇ l of 2- (morpholin-4-yl) ethanamine and 5 ml of tetrahydrofuran.
  • Example 7a ⁇ - (6 - ⁇ [6- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl] sulfanyl ⁇ -1,3-benzothiazole 2-yl) cyclopropanecarboxamide
  • the compound can be prepared as in Example 1b but starting from 0.57 g of 3-bromo-6- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) imidazo [1, 2-a] pyridine, 0.618 g of (6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl) cyclopropanecarboxamide, 0.852 g of potassium carbonate and 5 ml of dimethylsulfoxide.
  • Example 7b (6-Sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl) cyclopropanecarboxamide
  • the compound can be prepared in the following manner:
  • Example 7c (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl) cyclopropane carboxamide
  • the compound can be prepared in the following manner:
  • Example 7d 3-bromo-6- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) imidazo [1,2-a] pyridine
  • the compound can be prepared as in Example 2d but from 1, 5 6- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) imidazo [1,2-a] pyridine, 0.46 ml of bromine, 20 ml of water and 30 ml of ethanol. There is thus obtained 1.72 g of 3-bromo-6- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) imidazo [1,2-a] pyhidine as a cream solid.
  • the compound can be prepared as in Example 2e but starting from 3 g of 6-iodoimidazo [1,2-a] pyhidine, 27 ml of dimethylformamide, 125 mg of palladium tetrakistriphenylphosphine, 1,4 g of sodium hydrogen carbonate in solution in 18 ml of water and 2.7 g of (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) boronic acid. There is thus obtained 1.5 g of 6- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) imidazo [1,2-a] pyridine.
  • Example 8 ⁇ - (6 - ⁇ [6- (1H-pyrazol-4-yl) imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl] sulfanyl ⁇ -1,3-benzothiazol-2-yl) cyclopropanecarboxamide
  • Example 8a ⁇ - (6 - ⁇ [6- (1H-pyrazol-4-yl) imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl] sulfanyl ⁇ -1,3-benzothiazol-2-yl) cyclopropanecarboxamide
  • the compound can be prepared as in Example 1b but from 0.331 g of 3-bromo-6- (1H-pyrazol-4-yl) imidazo [1,2-a] pyhidine, 0.252 g of (6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl) cyclopropanecarboxamide, 0.278 g of potassium carbonate and 3.3 ml of dimethylsulfoxide.
  • Example 8b 3-bromo-6- (1H-pyrazol-4-yl) imidazo [1,2-a] pyridine
  • the compound can be prepared as in Example 2d but from 0.789 g of 6- (1H-pyrazol-4-yl) imidazo [1,2-a] pyridine H-pyrazol-4-yl) imidazo [1,2-a] pyridine, 0.263 ml of bromine, 10 ml of water and 16 ml of ethanol. There is thus obtained 1 g of 3-bromo-6- (1H-pyrazol-4-yl) imidazo [1,2-a] pyridine as a brown solid.
  • the compound can be prepared as in Example 2e but from 2 g of 6-iodoimidazo [1,2-a] pyhidine, 18 ml of dimethylformamide, 85 mg of tetrakistriphenylphosphine palladium, 0.84 g of sodium hydrogencarbonate dissolved in 12 ml of water and 0.96 g of (1H-pyrazol-4-yl) boronic acid. 0.789 g of 6- (1H-pyrazol-4-yl) imidazo [1,2-a] pyridine are thus obtained.
  • Example 9a ⁇ - (6 - ⁇ [6- (3-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl] sulfanyl ⁇ -1,3-benzothiazol-2-yl) cyclopropanecarboxamide
  • the compound can be prepared as in Example 1b but starting from 0.9 g of 3-bromo-6- (3-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridine, 0.9 g of (6 sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl) cyclopropanecarboxamide, 0.910 g of potassium carbonate and 9 ml of dimethylsulfoxide.
  • Example 9b 3-bromo-6- (3-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridine
  • the compound can be prepared as in Example 2d but from 1.7 g of 6- (3-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridine, 0.42 ml of bromine, 20 ml of water and 35 ml of ethanol. There is thus obtained 1 g of 3-bromo-6- (3-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridine as a brown solid.
  • the compound can be prepared as in Example 2e but from 2 g of 6-iodoimidazo [1,2-a] pyhidine, 35 ml of dimethylformamide, 83 mg of palladium tetrakistriphenylphosphine, 1.64 g of sodium hydrogen carbonate in solution in 23 ml of water and 1.23 g of 3-fluorophenylboronic acid. 1.7 g of 6- (3-fluorophenyl) imidazo [1,2-a] pyhidine are thus obtained.
  • Example 10a ⁇ - (6 - ⁇ [6 - ((3-fluoro, 4-methyl) phenyl) innidazo [1,2-a] pyridin-3-yl] sulfanyl ⁇ -1,3-benzothiazol-2 yl) Cyclopropanecarboxamide
  • the compound can be prepared as in Example 1b but starting from 1.22 g of 3-bromo-6 - ((3-fluoro, 4-methyl) phenyl) imidazo [1,2-a] pyridine, 1.03 g of (6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl) cyclopropanecarboxamide, 1.3 g of potassium carbonate and 9 ml of dimethylsulfoxide.
  • Example 10b 3-Bromo-6 - ((3-fluoro, 4-methyl) phenyl) imidazo [1,2-a] pyridine
  • the compound can be prepared as in Example 2d but from 1.7 g of 6 - ((3-fluoro, 4-methyl) phenyl) imidazo [1,2-a] pyridine, 0.37 ml of bromine, 15 ml of water and 30 ml of ethanol. There is thus obtained 1.22 g of 3-bromo-6 - ((3-fluoro, 4-methyl) phenyl) imidazo [1,2-a] pyhidine as a gray solid.
  • Example 10c 6 - ((3-fluoro, 4-methyl) phenyl) imidazo [1,2-a] pyridine
  • the compound can be prepared as in Example 2e but starting from 2.1 g of 6-iodoimidazo [1,2-a] pyridine, 30 ml of dimethylformamide, 85 mg of palladium tetrakistriphenylphosphine, 1.73 g. sodium hydrogen carbonate in solution in 23 ml of water and 1.38 g of (3-fluoro, 4-methyl) phenylboronic acid.
  • 1.7 g of 6 - ((3-fluoro, 4-methyl) phenyl) imidazo [1,2-a] pyridine are thus obtained in the form of a brown solid.
  • Example 11 4- ⁇ 4- [3 - ( ⁇ 2 - [(cyclopropylcarbonyl) amino] -1,3-benzothiazol-6-yl ⁇ sulfanyl) imidazo [1,2-a] pyridin-6-yl] -1H pyrazol-1-yl ⁇ tert-butyl piperidine-1-carboxylate
  • Example 11a 4- ⁇ 4- [3 - ( ⁇ 2 - [(Cyclopropylcarbonyl) amino] -1,3-benzothiazol-6-yl ⁇ sulfanyl) imidazo [1,2-a] pyridin-6-yl] 1H-pyrazol-1-yl ⁇ piperidine-1-tert-butylcarboxylate.
  • the compound can be prepared in the following manner:
  • the medium After bubbling argon in the reaction medium for 5 minutes, the medium is heated under microwaves at 160 ° C. for 25 minutes. After returning to a temperature in the region of 20 ° C., the medium is diluted with 25 ml of a dichloromethane / methanol mixture 95/5 by volume and the organic phase is then washed with 2 times 30 ml of distilled water, dried over sulphate. of magnesium, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure. The evaporation residue is chromatographed under argon pressure on silica gel (dichloromethane / methanol eluent 96/4 by volume).
  • Example 11 b tert-butyl 4- [4- (3-bromoimidazo [1,2-a] pyridin-6-yl) -1H-pyrazol-1-yl] piperidine-1-carboxylate.
  • the compound can be prepared in the following manner: A mixture of 860 mg of 4- [4- (imidazo [1,2-a] pyridin-6-yl) -1H-pyrazol-1-yl] piperidine-1 - tert-butyl carboxylate, 80 ml of chloroform and 417 mg of N-bromosuccinimide is refluxed overnight. The medium is cooled to a temperature in the region of 20 ° C. and then concentrated by evaporation under reduced pressure. The isolated residue is chromatographed under argon pressure on silica gel (eluent ethyl acetate / methanol 80/20 by volume).
  • Example 11 c tert-butyl 4- [4- (1-imidazo [1,2-a] pyridin-6-yl) -1H-pyrazol-1-yl] piperidine-1-carboxylate
  • the compound can be prepared in the following manner:
  • reaction medium is then poured into 450 ml of distilled water and extracted with 4 times 60 ml of dichloromethane.
  • the combined organic extracts are washed with 60 ml of distilled water, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the residue obtained is chromatographed under argon pressure on silica gel (eluent dichloromethane / methanol 96/4 by volume).
  • Example 11 d Tert-Butyl 4- [4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyrazol-1-yl] -piperidine-1-carboxylate
  • the compound can be prepared as described in WO200 / 066187 p.34.
  • Example 12 ⁇ - [6 - ( ⁇ 6- [1- (Piperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl] imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl ⁇ sulfanyl) -1 3-benzothiazol-2-yl] cyclopropanecarboxamide
  • the compound can be prepared in the following manner:
  • Example 13 Pharmaceutical composition Tablets having the following formula were prepared:
  • Example 1 is taken as an example of a pharmaceutical preparation, this preparation can be carried out if desired with other products examples in the present application.
  • Recombinant His-Tev-MET (956-1390) DNA in pFastBac (Invitrogen) is transfected into insect cells and after several viral amplification steps, the final baculovirus stock is tested for protein expression. interest.
  • the SF21 cell cultures are harvested by centrifugation and the cell pellets are stored at -80 ° C. Purification:
  • the cell pellets are resuspended in the lysis buffer (buffer A [50 mM HEPES, pH 7.5, 250 mM NaCl, 10% glycerol, 1 mM TECP] + Roche Diagnostics protease inhibitor cocktail without EDTA, ref 1873580 ), stirred at 4 ° C until homogeneous, then mechanically lysed using a "Dounce" type apparatus.
  • buffer A 50 mM HEPES, pH 7.5, 250 mM NaCl, 10% glycerol, 1 mM TECP
  • the lysing supernatant is incubated for 2 hours at 4 ° C with Nickel Chelate resin (His-Trap 6 Fast Flow TM, GE HealthCare). After washing with 20 volumes of Tp A, the suspension is packaged in a column, and the proteins are eluted by a gradient of buffer B (TpA + 290 mM imidazole).
  • the fractions containing the protein of interest in view of the electrophoretic analysis are pooled, concentrated by ultrafiltration (cut-off 1OkDa) and injected on an exclusion chromatography column (Superdex TM 200, GE HealthCare) balanced. in buffer A.
  • the protein After enzymatic cleavage of the Histidine tag, the protein is reinjected onto a new IMAC Nickel Chelate chromatography column (His-Trap 6 Fast Flow TM, GE HealthCare) equilibrated in Buffer A. The fractions eluted by a buffer B gradient and containing the protein of interest after electrophoresis (SDS PAGE), are finally collected and stored at -80 ° C.
  • IMAC Nickel Chelate chromatography column His-Trap 6 Fast Flow TM, GE HealthCare
  • the previous fractions are incubated for 1 h at room temperature after addition of 2 mM ATP, 2 mM MgCl 2, and 4 mM Na3VO4.
  • the reaction mixture is injected onto a HiPrep desalting column (GE HealthCare) previously equilibrated with 4mM A + Na3VO4 buffer, the fractions containing the protein of interest (SDS PAGE analysis) are pooled. and stored at -80 ° C.
  • the phosphorylation level is verified by mass spectrometry (LC-MS), and by peptide mapping. II) Tests A and B
  • Test A HTRF MET assay in 96-well format
  • final 5 nM MET is incubated in the presence of the test molecule (for a final concentration range of 0.17 nM to 10 ⁇ M, final DMSO 3%) in MOPS 1 OmM buffer pH 7.4, DTT 1 mM, Tween 20 0.01%.
  • the reaction is initiated by the substrate solution to obtain the final concentrations of poly- (GAT) 1 ⁇ g / ml, 10 ⁇ M ATP and 5mM MgCl 2.
  • Test B Inhibition of MET autophosphorylation; ELISA technique (pppY1230,1234,1235) a) Cell lysates: Inoculate MKN45 cells in 96-well plate (CeII coat BD polylysine) at 20,000 cells / well under 200 ⁇ l in RPMI medium + 10% FCS + 1% L-glutamine. Allow 24 hours to adhere to the incubator.
  • the cells are treated the day after seeding with the products at 6 concentrations in duplicate for 1 h. At least 3 control wells are treated with the same amount of final DMSO.
  • Dilution of the products Stock at 1 ⁇ M in pure DMSO - Range of 1 ⁇ M at 30 ⁇ M with a step of 3 in pure DMSO - Dilutions intermediate to 1/50 in culture medium then 10 ⁇ l sample directly added to the cells (200 ⁇ l) : final range of 10000 to 3OnM. At the end of the incubation, gently remove the supernatant and rinse with 200 ⁇ l of PBS. Then put 10O ⁇ l of lysis buffer directly into the wells on the ice and incubate at 4 ° C for 30 minutes.
  • Lysis buffer 1 Omm ThS 1 HCl pH 7.4, 10OmM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1% Triton X-100, 10% glycerol, 0.1% SDS, 0.5% deoxycholate, 2OmM NaF, 2 mM Na3VO4, 1 mM PMSF and anti protease cocktail.
  • kit wash buffer Incubate with 10 ⁇ l of anti-phospho MET antibody for 1h at room temperature.
  • kit wash buffer Put 100 ⁇ l of chromogen and incubate 30 minutes in the dark at room temperature.
  • Test C Measurement of Cell Proliferation Using 14 C-Thymidine Cells are inoculated in 96-well Cytostar plates at 180 ⁇ l for 4 hours at 37 ° C. and 5% CO 2: HCT116 cells at a rate of 2500 cells per well in DMEM medium + 10% fetal calf serum + 1% L-Glutamine and MKN45 cells at 7500 cells per well in RPMI medium + 10% fetal calf serum + 1% L-Glutamine. After these 4 hours of incubation, the products are added under 10 ⁇ l in 20-fold concentrated solution according to the dilution method mentioned for the ELISA. The products are tested at 10 concentrations in duplicate from 1000OnM to 0.3nM with a pitch of 3.
  • results obtained for the exemplary products in the experimental part are given in the table of pharmacological results below, as follows: for test A, the sign + corresponds to less than 50 nm and the sign ++ corresponds to less than 100 nm. . for test B the sign + corresponds to greater than 50OnM and the sign ++ corresponds to less than 10OnM. for the C test the + sign corresponds to less than 10 microM and the sign ++ corresponds to less than I microM.

Abstract

L'invention concerne les nouveaux produits de formule (I): dans laquelle: Ra représente H, HaI, aryle ou hétéroaryle éventuellement substitués; Rb représente H, Rc, -COORc-CO-Rc ou -CO-NRcRd; avec Rc représente alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle, tous éventuellement substitués; Rd représente H, alk ou cycloalkyle; ces produits étant sous toutes les formes isomères et les sels, à titre de médicaments notamment comme inhibiteurs de MET.

Description

NOUVEAUX DERIVES IMIDAZO[1 ,2-a]PYRIDINE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION, LEUR APPLICATION A TITRE DE MEDICAMENTS, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET NOUVELLE UTILISATION NOTAMMENT COMME INHIBITEURS DE MET
La présente invention concerne de nouveaux dérivés imidazo[1 ,2-a]pyridine, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et la nouvelle utilisation de tels dérivés imidazo[1 ,2-a]pyhdine.
La présente invention concerne plus particulièrement de nouveaux dérivés imidazo[1 ,2-a]pyhdine présentant une activité anticancéreuse, via la modulation de l'activité de protéines, en particulier des kinases.
A ce jour, la plupart des composés commerciaux utilisés en chimiothérapie sont des cytotoxiques qui posent des problèmes importants d'effets secondaires et de tolérance par les patients. Ces effets pourraient être limités dans la mesure où les médicaments utilisés agissent sélectivement sur les cellules cancéreuses, à l'exclusion des cellules saines. Une des solutions pour limiter les effets indésirables d'une chimiothérapie peut donc consister en l'utilisation de médicaments agissant sur des voies métaboliques ou des éléments constitutifs de ces voies, exprimés majoritairement dans les cellules cancéreuses, et qui ne seraient pas ou peu exprimés dans les cellules saines. Les protéines kinase sont une famille d'enzymes qui catalysent la phosphorylation de groupes hydroxy de résidus spécifiques de protéines tels que des résidus tyrosine, serine ou thréonine. De telles phosphorylations peuvent largement modifier la fonction des protéines : ainsi, les protéines kinases jouent un rôle important dans la régulation d'une grande variété de processus cellulaires, incluant notamment le métabolisme, la prolifération cellulaire, l'adhésion et la motilité cellulaire, la différentiation cellulaire ou la survie cellulaire, certaines protéines kinases jouant un rôle central dans l'initiation, le développement et l'achèvement des événements du cycle cellulaire.
Parmi les différentes fonctions cellulaires dans lesquelles l'activité d'une protéine kinase est impliquée, certains processus représentent des cibles attractives pour traiter certaines maladies. Comme exemple, on peut citer notamment l'angiogénèse et le contrôle du cycle cellulaire et ainsi que celui de la prolifération cellulaire, dans lesquels les protéines kinases peuvent jouer un rôle essentiel. Ces processus sont notamment essentiels pour la croissance des tumeurs solides ainsi que d'autres maladies : notamment des molécules inhibitrices de telles kinases sont susceptibles de limiter des proliférations cellulaires non désirées telles que celles observées dans les cancers, et peuvent intervenir dans la prévention, la régulation ou le traitement de maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer ou encore l'apoptose neuronale.
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés dotés d'effets inhibiteurs vis-à-vis de protéines kinases. Les produits selon la présente invention peuvent ainsi notamment être utilisés pour la prévention ou le traitement de maladies pouvant être modulées par l'inhibition de protéines kinases.
Les produits selon la présente invention présentent notamment une activité anticancéreuse, via la modulation de l'activité de kinases. Parmi les kinases pour lesquelles une modulation de l'activité est recherchée, MET ainsi que des mutants de la protéine MET sont préférées.
La présente invention concerne également l'utilisation desdits dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'homme.
Ainsi, un des objets de la présente invention est de proposer des compositions ayant une activité anticancéreuse, en agissant en particulier vis- à-vis de kinases. Parmi les kinases pour lesquelles une modulation de l'activité est recherchée, MET est préférée.
Dans la partie pharmacologique ci-après, il est montré dans des tests biochimiques et sur des lignées cellulaires, que les produits de la présente demande inhibent ainsi notamment l'activité d'autophosphorylation de MET et la prolifération des cellules dont la croissance dépend de MET ou de ses formes mutantes.
MET, ou Hepatocyte Growth Factor Receptor, est un récepteur à activité tyrosine kinase exprimé en particulier par les cellules épithéliales et endothéliales. Le HGF, Hepatocyte Growth Factor, est décrit comme le ligand spécifique de MET. Le HGF est sécrété par les cellules mésenchymales et active le récepteur MET qui s'homodimérise. Par voie de conséquence, le récepteur s'autophosphoryle sur les tyrosines du domaine catalytique Y1230, Y1234 et Y1235. La stimulation de MET par le HGF induit la prolifération, le scattering (ou dispersion), la motilité cellulaire, la résistance à l'apoptose, l'invasion et l'angiogénèse.
MET de même que le HGF, sont retrouvés surexprimés dans de nombreuses tumeurs humaines et une grande variété de cancers. MET est aussi retrouvé amplifié dans des tumeurs gastriques et glioblastomes. De nombreuses mutations ponctuelles du gène MET ont aussi été décrites dans des tumeurs, en particulier dans le domaine kinase mais aussi dans le domaine juxtamembranaire et le SEMA domaine. Surexpression, amplification ou mutations provoquent l'activation constitutive du récepteur et une dérégulation de ses fonctions.
La présente invention concerne ainsi notamment de nouveaux inhibiteurs de la protéine kinase MET et de ses mutants, pouvant être utilisés pour un traitement anti-prolifératif et anti-métastatique notamment en oncologie. La présente invention concerne également de nouveaux inhibiteurs de la protéine kinase MET et de ses mutants, pouvant être utilisés pour un traitement anti- angiogénique, notamment en oncologie.
La présente invention a pour objet les produits de formule (I):
Figure imgf000006_0001
dans laquelle :
Ra représente un atome d'hydrogène; un atome d'halogène; un radical aryle; ou un radical hétéroaryle, ces radicaux aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués comme indiqué ci-après;
Rb représente un atome d'hydrogène, un radical Rc, -COORc, -CO-Rc ou un radical -CO-NRcRd; avec Rc représente un radical alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués comme indiqué ci-après;
Rd représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou cycloalkyle ; tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, et les radicaux hydroxyle, alcoxy, CN, CF3, -NR1 R2, -COOH, -COOaIk, -CONR1 R2, -NR1 COR2, COR1 , oxo et hétérocycloalkyle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, et les radicaux hydroxyle , alcoxy, alkyle, CN, CF3, -NR3R4, COOH, -COOaIk, -CONR3R4, - NR3COR4, -COR3 et oxo; les radicaux alkyle et cycloalkyle étant de plus éventuellement substitués par un radical aryle ou hétéroaryle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy et NR3R4 ; les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle étant de plus éventuellement substitués par un radical alkyle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy et NR3R4 ;
NR1 R2 étant tel que : soit , R1 et R2 étant identiques ou différents, l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR3R4, hétérocycloalkyle, hétéroaryle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2; NHaIk et N(alk)2 ; soit R1 et
R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ;
NR3R4 étant tel que : soit, R3 et R4 étant identiques ou différents, l'un de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétérocycloalkyle, hétéroaryle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2; NHaIk et N(alk)2 ; soit R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué; les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 respectivement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2; NHaIk,
N(alk)2, et les radicaux alkyle, phényle, CH2-phényle et hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2; NHaIk et N(alk)2 ; tous les radicaux alkyle (alk) et alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle :
Ra représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène; ou un radical aryle ou hétéroaryle, ces radicaux aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués comme indiqué ci-après;
Rb représente un atome d'hydrogène, un radical -CO-Rc ou un radical -CO- NRcRd; avec Rc représente un radical alkyle ou un radical cycloalkyle, tous deux éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR1 R2, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; Rd représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, et les radicaux hydroxyle, alcoxy, - NR1 R2, -COOH, -COOaIk, -CONR1 R2, alkyle et hétérocycloalkyle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, et les radicaux alkyle, COOH, -COOaIk et -CONR3R4 ;
NR1 R2 étant tel que : soit , R1 et R2 étant identiques ou différents, l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR3R4, hétérocycloalkyle, hétéroaryle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2; NHaIk et N(alk)2; soit R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; NR3R4 étant tel que : soit, R3 et R4 étant identiques ou différents, l'un de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétérocycloalkyle, hétéroaryle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2; NHaIk et N(alk)2 ; soit R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué; les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 respectivement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, et les radicaux alkyle, phényle et CH2-phényle, dans lesquels les radicaux alkyle ou phényle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, NH2, NHaIk et N(alk)2 ; tous les radicaux alkyle (alk) ou alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I):
Figure imgf000010_0001
dans laquelle :
Ra représente un atome d'hydrogène; un atome d'halogène; un radical aryle; ou un radical hétéroaryle, ces radicaux aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués comme indiqué ci-après;
Rb représente un atome d'hydrogène, un radical Rc, -COORc, -CO-Rc ou un radical -CO-NRcRd; avec Rc représente un radical alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués comme indiqué ci-après;
Rd représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou cycloalkyle ; tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, et les radicaux hydroxyle, alcoxy, CN, CF3, -NR1 R2, -COOH, -COOaIk, -CONR1 R2 et -NR1 COR2 ; les radicaux alkyle étant de plus éventuellement substitués par un radical aryle ou hétéroaryle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy et NR3R4 ; les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle étant de plus éventuellement substitués par un radical alkyle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy et NR3R4 ;
NR1 R2 étant tel que : soit , R1 et R2 étant identiques ou différents, l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR3R4, hétérocycloalkyle, hétéroaryle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués; soit R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ;
NR3R4 étant tel que : soit, R3 et R4 étant identiques ou différents, l'un de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétérocycloalkyle, hétéroaryle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués soit R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué; les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 respectivement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2; NHaIk, N(alk)2, et les radicaux alkyle, phényle, CH2-phényle et hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2; NHaIk et N(alk)2 ; tous les radicaux alkyle (alk) et alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle :
Ra représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène; ou un radical aryle ou hétéroaryle, ces radicaux aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués comme indiqué ci-après;
Rb représente un atome d'hydrogène, un radical -CO-Rc ou un radical -CO- NRcRd; avec Rc représente un radical alkyle ou un radical cycloalkyle, tous deux éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR1 R2, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;
Rd représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, et les radicaux hydroxyle, alcoxy,
-NR1 R2, -COOH, -COOaIk et -CONR1 R2,
NR1 R2 étant tel que : soit , R1 et R2 étant identiques ou différents, l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR3R4, hétérocycloalkyle, hétéroaryle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués; soit R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ;
NR3R4 étant tel que : soit, R3 et R4 étant identiques ou différents, l'un de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétérocycloalkyle, hétéroaryle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués soit R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué; les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 respectivement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, et les radicaux alkyle, phényle et CH2-phényle, dans lesquels les radicaux alkyle ou phényle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy . NH2, NHaIk et N(alk)2 ; tous les radicaux alkyle (alk) ou alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle :
Ra représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène; ou un radical phényle ou pyrazolyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, et les radicaux hydroxyle, alcoxy, - NR1 R2, -COOH, -COOaIk, -CONR1 R2, alkyle et hétérocycloalkyle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, et les radicaux alkyle, COOH, -COOaIk et -CONR3R4 ; Rb représente un atome d'hydrogène, un radical -CO-Rc ou un radical -CO- NRcRd; avec Rc représente un radical alkyle ou cycloalkyle, tous deux éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR1 R2 et phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle, NH2, NHaIk et N(alk)2 ;
Rd représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle;
NR1 R2 est tel que soit , R1 et R2 étant identiques ou différents, l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR3R4, ou phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2; NHaIk et N(alk)2; soit R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 4 à 7 chaînons et éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; NR3R4 étant tel que soit R3 et R4 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle ou alcoxy, soit R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 4 à 7 chaînons et éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 respectivement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents tels que définis ci-dessus; tous les radicaux alkyle (alk) ou alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle :
Ra représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène; ou un radical phényle ou pyrazolyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle et hétérocycloalkyle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle et - COOaIk; Rb représente un atome d'hydrogène, un radical -CO-Rc ou un radical -CO- NRcRd; avec Rc représente un radical alkyle ou cycloalkyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy et NR1 R2; Rd représente un atome d'hydrogène ;
NR1 R2 étant tel que soit R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2 ; NHaIk et N(alk)2 soit R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 4 à 7 chaînons et éventuellement un autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, éventuellement substitué par un radical alkyle, phényle ou -CH2-phényle, ces derniers radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy,. NH2, NHaIk et N(alk)2 ; tous les radicaux alkyle (alk) ou alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle : Ra représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène; ou un radical phényle éventuellement substitué comme indiqué ci-après;
Rb représente un atome d'hydrogène, un radical -CO-Rc ou un radical -CO-NRcRd; avec Rc représente un radical alkyle ou cycloalkyle, tous deux éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR1 R2 et phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle, NH2, NHaIk et N(alk)2 ; Rd représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle;
NR1 R2 est tel que soit , R1 et R2 étant identiques ou différents, l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR3R4, ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués; soit R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 4 à 7 chaînons et éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; NR3R4 étant tel que soit R3 et R4 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle ou alcoxy, soit R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 4 à 7 chaînons et éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 respectivement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents tels que définis ci-dessus; tous les radicaux alkyle ou alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle: Ra représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène; ou un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène ;
Rb représente un atome d'hydrogène, un radical -CO-Rc ou un radical -CO- NRcRd; avec Rc représente un radical alkyle ou cycloalkyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy et NR1 R2;
Rd représente un atome d'hydrogène ;
NR1 R2 étant tel que soit R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2 ; NHaIk et N(alk)2 soit R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 4 à 7 chaînons et éventuellement un autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, éventuellement substitué par un radical alkyle, phényle ou -CH2-phényle, ces derniers radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy,. NH2, NHaIk et N(alk)2 ; tous les radicaux alkyle (alk) ou alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit :
- le terme radical alkyle (ou alk) désigne les radicaux, linéaires et le cas échéant ramifiés, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec- butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle et également heptyle, octyle, nonyle et décyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkyles renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et plus particulièrement les radicaux alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ;
- le terme radical alcoxy désigne les radicaux linéaires et le cas échéant ramifiés, méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy ou hexoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ;
- le terme atome d'halogène désigne les atomes de chlore, de brome, d'iode ou de fluor et de préférence l'atome de chlore, de brome ou de fluor.
- le terme radical cycloalkyle désigne un radical carbocyclique saturé renfermant 3 à 10 atomes de carbone et désigne ainsi notamment les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle et tout particulièrement les radicaux cyclopropyl, cyclopentyle et cyclohexyle ;
- le terme radical hétérocycloalkyle désigne ainsi un radical carbocyclique monocyclique ou bicyclique, renfermant de 3 à 10 chaînons interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre : on peut citer par exemple les radicaux morpholinyle, thiomorpholinyle, homomorpholinyle, aziridyle, azétidyle, pipérazinyle, pipéridyle, homopipérazinyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, tétrahydrofuryle, tétrahydrothiényle, tétrahydropyranne, oxodihydropyridazinyle, ou encore oxétanyle tous ces radicaux étant éventuellement substitués ; on peut citer notamment les radicaux morpholinyle, thiomorpholinyle, homomorpholinyle, pipérazinyle, pipéridyle, homopipérazinyle ou encore pyrrolidinyle,
- les termes aryle et hétéroaryle désignent des radicaux insaturés ou partiellement insaturés, respectivement carbocycliques et hétérocycliques, monocycliques ou bicycliques, renfermant au plus 12 chaînons, pouvant éventuellement contenir un chaînon -C(O), les radicaux hétérocycliques contenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, N, ou S avec N, le cas échéant, éventuellement substitué ;
- le terme radical aryle désigne ainsi des radicaux monocycliques ou bicycliques renfermant 6 à 12 chaînons tels que par exemple les radicaux phényle, naphtyle, biphényle, indényle, fluorényle et anthracényle, plus particulièrement les radicaux phényle et naphtyle et encore plus particulièrement le radical phényle. On peut noter qu'un radical carbocyclique contenant un chaînon -C(O) est par exemple le radical tétralone ;
- le terme radical hétéroaryle désigne ainsi des radicaux monocycliques ou bicycliques renfermant 5 à 12 chaînons : des radicaux hétéroaryles monocycliques tels que par exemple les radicaux thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, furyle tel que 2-furyle, 3-furyle, pyrannyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrazolinyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle tel que 2-pyhdyle, 3-pyhdyle et 4-pyhdyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, oxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, diazolyle, thiadiazolyle, thiathazolyle, oxadiazolyle, isoxazolyle tel que 3- ou 4-isoxazolyle, furazannyle, tétrazolyle libre ou salifié, tous ces radicaux étant éventuellement substitués parmi lesquels plus particulièrement les radicaux thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, furyle tel que 2-furyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrazolinyle, imidazolyle, pyrazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, pyridyle, pyridazinyle, ces radicaux étant éventuellement substitués ; des radicaux hétéroaryles bicycliques tels que par exemple les radicaux benzothiényle tel que 3-benzothiényle, benzothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, dihydroquinolyle, quinolone, tétralone, adamentyl, benzofuryle, isobenzofuryle, dihydrobenzofuranne, éthylènedioxyphényle, thianthrényle, benzopyrrolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, thionaphtyle, indolyle, azaindolyle, indazolyle, purinyle, thiénopyrazolyle, tétrahydroindazolyle, tétrahydrocyclopentapyrazolyle, dihydrofuropyrazolyle, tétrahydropyrrolopyrazolyle, oxotétrahydropyrrolopyrazolyle, tétrahydropyranopyrazolyle, tétrahydropyridinopyrazolyle ou oxodihydropyridino-pyrazolyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués ;
Comme exemples de radicaux hétéroaryles ou bicycliques, on peut citer plus particulièrement les radicaux pyrimidinyle, pyridyle, pyrrolyle, azaindolyle, indazolyle ou pyrazolyle, benzothiazolyle ou benzimidazolyle éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents comme indiqué ci-dessus.
Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi lesquels on peut citer, par exemple : - parmi les composés de salification, des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine,
- parmi les composés d'estérification, les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle tel que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxyméthyle, propionyloxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthylaminoéthyle, benzyle ou phénéthyle.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydhque, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques.
On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatoriale, et les différentes conformations rotationnelles possibles des dérivés de l'éthane. Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomérie géométrique ou isomérie cis- trans. Le terme stéréoisomères est utilisé dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus.
Lorsque NR1 R2 ou NR3R4 forme un cycle comme défini ci-dessus, un tel cycle aminé peut être choisi notamment parmi les radicaux pyrrolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, pipéridyle, azépinyle, morpholinyle, homomorpholinyle, pipérazinyle ou homopipérazinyle, ces radicaux étant eux- mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus ou ci-après : par exemple par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, phényle et CH2-phényle, les radicaux alkyle ou phényle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy,. NH2, NHaIk et N(alk)2
Le cycle NR1 R2 ou NR3R4 peut plus particulièrement être choisi parmi les radicaux pyrrolidinyle, morpholino éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyle ou pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alkyle, phényle, ou et CH2-phényle, eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle et alcoxy.
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle :
Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical phényle ou pyrazolyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle et pipéridyle lui-même éventuellement substitué par -COOaIk;
Rb représente un atome d'hydrogène, un radical -CO-Rc ou un radical -CO- NRcRd; avec Rc représente un radical cyclopropyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical alcoxy ou NR1 R2;
Rd représente un atome d'hydrogène ,
NR1 R2 étant tel que soit R1 et R2 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle soit R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical morpholinyle; les radicaux alkyle ou alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle: Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène ;
Rb représente un atome d'hydrogène, un radical -CO-Rc ou un radical -CO- NRcRd; avec Rc représente un radical cyclopropyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical alcoxy ou NR1 R2;
Rd représente un atome d'hydrogène ,
NR1 R2 étant tel que soit R1 et R2 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle soit R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical morpholinyle; les radicaux alkyle ou alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a tout particulièrement pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus répondant aux formules suivantes : - Λ/-{[6-(imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}cyclopropanecarboxamide
- 6-{[6-(4-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-amine - Λ/-(6-{[6-(4-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
- Λ/-(6-{[6-(4-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)acétamide
- 1 -(6-{[6-(4-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-(2-méthoxyéthyl)urée
- 1 -(6-{[6-(4-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée
- Λ/-(6-{[6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}- 1 ,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide - Λ/-(6-{[6-(1 H-pyrazol-4-yl)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
- Λ/-(6-{[6-(3-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
- Λ/-(6-{[6-((3-fluoro, 4-méthyl)phényl)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}- 1 ,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
- 4-{4-[3-({2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]-1 ,3-benzothiazol-6- yl}sulfanyl)imidazo[1 ,2-a]pyridin-6-yl]-1 H-pyrazol-1 -yl}pipéridine-1 - carboxylate de tert-butyle
- Λ/-[6-({6-[1 -(pipéridin-4-yl)1 H-pyrazol-4-yl]imidazo[1 ,2-a]pyridin-3- yl}sulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]cyclopropanecarboxamide ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). La présente invention a encore pour objet tout procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus.
Les produits selon l'invention peuvent être préparés à partir de méthodes conventionnelles de chimie organique. Préparation de composés de formule (I)
Les schémas 1 , 2 et 3 ci-dessous sont illustratifs des méthodes utilisées pour la préparation des produits de formule (I). A ce titre, ils ne sauraient constituer une limitation de la portée de l'invention, en ce qui concerne les méthodes de préparation des composés revendiqués. Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus selon la présente invention peuvent ainsi notamment être préparés selon le procédé décrit dans les schémas 1 , 2 et 3 ci-dessous.
La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation de produits de formule (I) selon le schéma 1 tel que défini ci-après. La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation de produits de formule (I) selon le schéma 2 tel que défini ci-après.
La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation de produits de formule (I) selon le schéma 3 tel que défini ci-après.
Schéma 1 :
Figure imgf000027_0001
( I ) Rb = H
Dans le schéma 1 ci-dessus, les substituants Ra et Rb ont les significations indiquées ci-dessus.
Les composés (I) pour lesquels Ra et Rb ont les mêmes significations peuvent être obtenus à partir des composés (I) pour lesquels Rb = H.
Rc-COCl
Figure imgf000027_0002
( I )
Rb = H Rb = CORc
Plus particulièrement, les composés (I) pour lesquels Rb = CORc (avec Rc comme défini ci-dessus) peuvent être obtenus, par exemple : - par réaction d'un chlorure d'acide de formule Rc-COCI en présence, par exemple, d'un solvant comme la pyridine à une température voisine de 200C,
- par réaction d'un anhydride d'acide de formule Rc-CO-O-CO-Rc, en présence, par exemple d'un solvant comme la pyridine à une température voisine de 200C, - par réaction avec un acide carboxylique de formule Rc-COOH dans les conditions, par exemple, décrites par D. DesMarteau et coll., (Chem. Lett., 2000, 9, 1052) en présence de 1 -hydroxybenzotriazole et de 1 -(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et en présence d'une base telle la triéthylamine, à une température comprise entre 200C et la température du reflux du solvant.
Figure imgf000028_0001
( I ) ( I )
Rb = H Rb = CO-O-Rc
Plus particulièrement, les composés (I) pour lesquels Rb = CO-O-Rc (avec Rc comme défini ci-dessus) peuvent être obtenus, par exemple, par réaction avec un chlorocarbonate Rc-O-COX (X = Cl) sur les composés (I) pour lesquels Rb = H, dans un solvant tel le tétrahydrofurane, en présence d'une base telle l'hydrogénocarbonate de sodium, ou dans la pyridine, à une température voisine de 200C. )
Figure imgf000028_0002
( I ) Rb = H
Rc(Rd)NH
Figure imgf000028_0003
( I ) Rb = CON(Rc)Rd Plus particulièrement, les composés (I) pour lesquels Rb = CON(Rc)Rd (avec Rc et Rd comme définis ci-dessus) peuvent être obtenus, par exemple, par réaction des carbamates (D) où R = phényl, avec des aminés Rc(Rd)NH (avec Rc et Rd tels que définis ci-dessus) en présence d'un solvant aprotique tel le tétrahydrofurane, à une température voisine de 200C.
Les carbamates (D) peuvent être obtenus, par exemple, par réaction avec un chlorocarbonate R-O-COX (X = Cl) sur les composés (I) pour lesquels Rb = H, dans un solvant tel le tétrahydrofurane, en présence d'une base telle l'hydrogénocarbonate de sodium, ou dans la pyridine, à une température voisine de 200C.
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0003
Figure imgf000029_0002
( I )
Rb = H Rb = Rc
Plus particulièrement, les composés (I) pour lesquels Rb = Rc (avec Rc comme défini ci-dessus) peuvent être obtenus, par exemple : - par déprotection des carbamates (E) avec R = t-Butyl selon une méthode usuelle pour l'homme de métier, par exemple avec de l'acide trifluoroacétique, dans un solvant comme le dichlorométhane à une température voisine de 20°C - à partir des composés (I) pour lesquels Rb = H par application des méthodes décrites dans le brevet EP 0408437 ou par R. A Glennon et coll. (Journal of Médicinal Chemistry, 1981 , 24, 766-769).
Les carbamates (E) peuvent être obtenus, par exemple, par réaction des carbamates (D) où R = t-butyl, avec des halogénures Rc-X (avec Rc tel que défini ci-dessus) en présence d'un solvant comme la N,N-diméthylformamide, en présence d'une base comme l'hydrure de sodium, à une température comprise entre 200C et 900C.
Les composés (I) pour lesquels Rb = H peuvent être obtenus par cyclisation des composés (C) selon une méthode usuelle pour l'homme de métier, par exemple par application des méthodes décrites par H. Masaichi et coll.
(Journal of Médicinal Chemistry, 2007, 50(18), 4453-4470), par réaction du thiocyanate de potassium et du brome en présence d'acide comme l'acide acétique à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du solvant.
Les composés (C) peuvent être obtenus par hydrolyse de la fonction acétamide des composés (B) selon une méthode usuelle pour l'homme de métier, par exemple à l'aide d'acide comme l'acide chlorhydrique, dans un solvant comme l'éthanol, à une température comprise entre 200C et le reflux du solvant.
Les composés (B) peuvent être obtenus par couplage des composés (A) avec Ra tel que défini ci-dessus avec le N-(4-sulfanylphényl)acétamide (produit commercial), dans les conditions décrites par exemple par R. Varala et coll. (Chemistry Letters, 2004, 33(12), 1614-1615), par M. Winn et coll. (Journal of Médicinal Chemistry, 2001 , 44, 4393-4403) en présence d'une base comme par exemple le carbonate de potassium dans un solvant comme le diméthylsulfoxide à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du solvant. De telles réactions peuvent également être réalisées sous irradiation microondes. Les composés (B) peuvent également être obtenus par couplage des composés (A) comme décrit ci-dessus avec d'autres dérivés de 4- aminothiophénol comme des dérivés (4-NHR)Ph-SH ou la fonction aminé est libre ((4-NH2)Ph-SH, produit commercial) ou protégée par un groupement t- Butyloxycarbonyl par exemple ((4-NHCO2tBu)Ph-SH, produit connu).
Figure imgf000031_0001
( A1 ) ( A )
Les composés (A) sont soit commerciaux (Ra = H), soit préparés par bromation des composés (A1 ), selon une méthode usuelle pour l'homme de métier, par exemple selon les conditions décrites par E. S. Hand et coll., (Journal of Organic Chemistry, 1980, 45, 3738-3745) ou à l'aide de brome dans un solvant comme l'éthanol à une température comprise entre 200C et le reflux du solvant.
Les composés (A1 ) sont soit commerciaux (Ra = H), soit peuvent être obtenus à partir de la 6-iodoimidazo[1 ,2-a]pyhdine (composé connu dont la préparation est décrite par C. Enguehard et coll., Helvetica Chimica Acta (2001 ), 84, 3610-3614) par réaction de couplage par application des méthodes décrites par C. Enguehard et coll. (Helvetica Chimica Acta (2001 ), 84, 3610-3614), par exemple : - à partir des acides boroniques de formule Ra-B(OH)2 en présence de d'hydrogénocarbonate de sodium et de tétrakistriphénylphosphine de palladium dans un solvant comme le diméthylsulfoxyde ou le dioxanne à une température voisine de 800C,
- à partir des esters boroniques Ra-B(OR)2 en présence de dichloro-bis (triphénylphosphine) de palladium dans un solvant tel que, par exemple, le 1 ,2-diméthoxyéthane, en présence d'une base telle la soude 1 N, à une température voisine de 800C.
Schéma 2 :
Figure imgf000032_0001
réduction
Figure imgf000032_0002
Dans le schéma 2 ci-dessus, les substituants Ra, Rc et Rd ont les significations indiquées ci-dessus.
Les composés (I) pour lesquels Ra a les mêmes significations que ci-dessus et pour lesquels Rb = H peuvent être obtenus par réaction de couplage des composés (A) avec Ra tel que défini ci-dessus avec les composés (H) avec Rc et Rd tels que définis ci-dessus, comme décrit ci-dessus pour la préparation des composés (B).
Les composés (H) pour lesquels Rc et Rd ont les mêmes significations indiquées ci-dessus peuvent être obtenus par exemple, par réduction des composés (G) avec du DL-dithiotréitol, en présence d'hydrogénocarbonate de sodium ou de dihydrogénophosphate de potassium dans un solvant tel l'éthanol et à une température comprise entre 200C et le reflux du solvant.
Les composés (G) pour lesquels Rc et Rd ont les mêmes significations indiquées ci-dessus peuvent être obtenus par exemple à partir des composés (F), comme décrit ci-dessus pour la préparation des composés (I) avec Rb = CO-N(Rc)Rd.
Les composés (F) peuvent être obtenus à partir du thiocyanate de 2-amino- 1 ,3-benzothiazol-6-yle (produit commercial) comme décrit ci-dessus pour la préparation des composés (D).
Schéma 3 :
réduction
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0002
( A )
Dans le schéma 3 ci-dessus, les substituants Ra et Rc ont les significations indiquées ci-dessus.
Les composés (I) pour lesquels Ra a les mêmes significations que ci-dessus et pour lesquels Rb = CORc peuvent être obtenus par réaction de couplage des composés (A) avec Ra tel que défini ci-dessus avec les composés (K) avec Rc tel que défini ci-dessus, comme décrit ci-dessus pour la préparation des composés (B). Les composés (K) pour lesquels Rc a les mêmes significations indiquées ci- dessus peuvent être obtenus par exemple, par réduction des composés (J) avec du DL-dithiotréitol, en présence d'hydrogénocarbonate de sodium ou de dihydrogénophosphate de potassium dans un solvant tel l'éthanol et à une température comprise entre 200C et le reflux du solvant.
Les composés (J) pour lesquels Rc a les mêmes significations indiquées ci- dessus peuvent être obtenus à partir du thiocyanate de 2-amino-1 ,3- benzothiazol-6-yle (produit commercial) comme décrit ci-dessus pour la préparation des composés (I) avec Rb = CORc à partir des composés (I) avec Rb = H.
Parmi les produits de départs de formule (A), (A1 ), (A2), (F), (G), (J) et (K) certains sont connus et peuvent être obtenus soit commercialement, soit selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, par exemple à partir de produits commerciaux.
Il est entendu pour l'homme du métier que, pour la mise en œuvre des procédés selon l'invention décrits précédemment, il peut être nécessaire d'introduire des groupements protecteurs des fonctions amino, carboxyle et alcool afin d'éviter des réactions secondaires.
La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protection de fonctions réactives peut être citée :
- les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux alkyle tels que tert-butyle, triméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle, méthoxyméthyle, tétrahydropyrannyle, benzyle ou acétyle,
- les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux acétyles, trityle, benzyle, tert-butoxycarbonyle, BOC, benzyloxycarbonyle, phtalimido ou d'autres radicaux connus dans la chimie des peptides, Les fonctions acide peuvent être protégées par exemple sous forme d'esters formés avec les esters facilement clivables tels que les esters benzyliques ou ter butyliques ou des esters connus dans la chimie des peptides.
On trouvera une liste de différents groupements protecteurs utilisables dans les manuels connus de l'homme du métier et par exemple dans le brevet BF 2 499 995.
On peut noter que l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, des produits intermédiaires ou des produits de formule (I) ainsi obtenus par les procédés indiqués ci-dessus, pour obtenir d'autres intermédiaires ou d'autres produits de formule (I), à une ou plusieurs réactions de transformations connues de l'homme du métier telles que par exemple : a) une réaction d'estérification de fonction acide, b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, c) une réaction de réduction de la fonction carboxy libre ou estérifié en fonction alcool, d) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, e) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, f) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, g) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.
Les réactions a) à g) peuvent être réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que, par exemple, celles indiquées ci- après. a) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet, sur les éventuelles fonctions carboxy, de réactions d'estérification qui peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
b) Les éventuelles transformations de fonctions ester en fonction acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoolique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de l'acide chlorhydrique ou sulfurique.
La réaction de saponification peut être réalisée selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, telles que par exemple dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol, le dioxane ou le diméthoxyéthane, en présence de soude ou de potasse.
c) Les éventuelles fonctions carboxy libre ou estérifié des produits décrits ci- dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme de métier : les éventuelles fonctions carboxy estérifié peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme du métier et notamment par de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou encore le dioxane ou l'éther éthylique.
Les éventuelles fonctions carboxy libre des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool notamment par de l'hydrure de bore.
d) Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment méthoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de l'acide bromhydrique ou chlorhydrique dans de l'eau ou de l'acide trifluoro acétique au reflux.
e) L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation catalytique.
Le groupement phtalimido peut être éliminé par l'hydrazine.
f) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier : une telle réaction de salification peut être réalisée par exemple en présence d'acide chlorhydrique par exemple ou encore d'acide tartrique, citrique ou méthane sulfonique, dans un alcool tel que par exemple l'éthanol ou le méthanol .
g) Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques notamment en raison de leurs propriétés inhibitrices de kinases ainsi qu'il est indiqué ci-dessus.
Les produits de la présente invention sont notamment utiles pour la thérapie de tumeurs.
Les produits de l'invention peuvent également ainsi augmenter les effets thérapeutiques d'agents anti-tumoraux couramment utilisés. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
L'invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits répondant aux formules suivantes : - Λ/-{[6-(imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}cyclopropanecarboxamide
- 6-{[6-(4-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-amine
- Λ/-(6-{[6-(4-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
- Λ/-(6-{[6-(4-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzoth iazol-2-yl)acétam ide
- 1 -(6-{[6-(4-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-(2-méthoxyéthyl)urée - 1 -(6-{[6-(4-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée
- Λ/-(6-{[6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}- 1 ,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
- Λ/-(6-{[6-(1 H-pyrazol-4-yl)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
- Λ/-(6-{[6-(3-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide - Λ/-(6-{[6-((3-fluoro, 4-méthyl)phényl)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}- 1 ,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
- 4-{4-[3-({2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]-1 ,3-benzothiazol-6- yl}sulfanyl)imidazo[1 ,2-a]pyridin-6-yl]-1 H-pyrazol-1 -yl}pipéridine-1 - carboxylate de tert-butyle
- Λ/-[6-({6-[1 -(pipéridin-4-yl)1 H-pyrazol-4-yl]imidazo[1 ,2-a]pyridin-3- yl}sulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]cyclopropanecarboxamide ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
L'invention concerne aussi des compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et, le cas échéant, un support pharmaceutiquement acceptable.
L'invention s'étend ainsi aux compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis ci-dessus.
De telles compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent également, le cas échéant, renfermer des principes actifs d'autres médicaments antimitotiques tels que notamment ceux à base de taxol, cis- platine, les agents intercalants de l'ADN et autres.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses ou par injection par voie intraveineuse ou intramusculaire.
Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les pilules, les tablettes, les gélules, les gouttes, les granulés, les préparations injectables, les pommades, les crèmes ou les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 0,05 à 5 g par jour chez l'adulte, ou de préférence de 0,1 à 2 g par jour.
La présente invention a également pour objet l'utilisation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables de ces produits pour la préparation d'un médicament destiné à l'inhibition de l'activité d'une protéine kinase. La présente invention a également pour objet l'utilisation de produits de formule (I) tels que définis ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie caractérisée par le dérèglement de l'activité d'une protéine kinase.
Un tel médicament peut notamment être destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie chez un mammifère.
La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est une protéine tyrosine kinase.
La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine tyrosine kinase est MET ou ses formes mutantes. La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est dans une culture cellulaire.
La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est dans un mammifère. La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de maladies liées à une prolifération non contrôlée. La présente invention a particulièrement pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie choisie dans le groupe suivant : troubles de la prolifération de vaisseaux sanguins, troubles fibrotiques, troubles de la prolifération de cellules 'mesangial', désordres métaboliques, allergies, asthmes, thromboses, maladies du système nerveux, rétinopathie, psoriasis, arthrite rhumatoïde, diabète, dégénérescence musculaire et cancers.
La présente invention a ainsi tout particulièrement pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de maladies en oncologie et notamment destiné au traitement de cancers.
Parmi ces cancers, on s'intéresse au traitement de tumeurs solides ou liquides, au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques
Les produits de la présente invention cités peuvent notamment être utilisés pour le traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans les mélanomes, dans les tumeurs hématopoiétiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas.
La présente invention a aussi pour objet l'utilisation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers. De tels médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers peuvent être utilisés seuls ou en en association.
Les produits de la présente demande peuvent notamment être administrés seuls ou en association avec de la chimiothérapie ou de la radiothérapie ou encore en association par exemple avec d'autres agents thérapeutiques.
De tels agents thérapeutiques peuvent être des agents anti-tumoraux couramment utilisés.
Comme inhibiteurs de kinases, on peut citer la butyrolactone, le flavopiridol et la 2(2-hydroxyéthylamino)-6-benzylamino-9-méthylpuhne appelée olomucine.
La présente invention a encore pour objet à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (J) et (K) tels que définis ci-dessus et rappelés ci-après :
Figure imgf000042_0001
(A) (B) (C)
Figure imgf000042_0002
(D) (F)
Figure imgf000042_0003
(G) (H)
Figure imgf000042_0004
(J) (K) tels que définis ci-dessus dans lesquels Ra, Rb, Rc et Rd ont les définitions indiquées ci-dessus et R représente un radical t-butyl ou phényl.
Les exemples suivants qui sont des produits de formule (I) illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Partie expérimentale
La nomenclature des composés de cette présente invention a été effectuée avec le logiciel ACDLABS version 10.0. Le four à microondes utilisé est un appareil Biotage, Initiator ™ 2.0, 400W max, 2450 MHz.
Les spectres de RMN 1 H à 400 MHz et 1 H à 500 MHz ont été effectués sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 ou BRUKER AVANCE DPX-500 avec les déplacements chimiques (δ en ppm) dans le solvant diméthylsulfoxide-de (DMSO-d6) référencé à 2,5 ppm à la température de 303K.
Les spectres de masse (SM) ont été obtenus soit par la méthode A, soit par la méthode B :
Méthode A : Appareil WATERS UPLC-SQD ; Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) ; Conditions chromatographiques : Colonne : ACQUITY BEH Ciβ 1 ,7 μm - 2,1 x 50 mm ; Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique) ; Température de colonne : 50 0C ; Débit : 1 ml/min ; Gradient (2 min) : de 5 à 50 % de B en 0,8 min ; 1 ,2 min : 100 % de B ; 1 ,85 min : 100 % de B ; 1 ,95 : 5 % de B ; Temps de rétention = Tr (min).
Méthode B :
Appareil WATERS ZQ ; Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) ; Conditions chromatographiques : Colonne : XBridge Ci82,5 μm - 3 x 50 mm ; Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique) ; Température de colonne : 700C ; Débit : 0,9 ml/min ; Gradient (7 min) : de 5 à 100 % de B en 5,3 min ; 5,5 min : 100 % de B ; 6,3 min : 5 % de B ; Temps de rétention = Tr (min).
Exemple 1 : Λ/-{[6-(imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol- 2-yl}cyclopropanecarboxamide
Exemple 1 a : Λ/-{[6-(imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}cyclopropanecarboxamide Le composé peut être préparé de la manière suivante:
A une solution de 85 mg de 6-[imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-amine et de 2 ml de pyridine, on ajoute goutte à goutte 330 μl de chlorure de cyclopropanecarbonyle. Le milieu réactionnel est agité à une température voisine de 200C pendant 16 heures puis versé sur 60 ml d'eau. Le précipité formé est filtré, lavé avec 20 ml d'eau, 20 ml d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium, essoré et séché. Le solide isolé est repris par 3 ml d'isopropanol, porté au reflux. Après retour à une température voisine de 20°C, le solide est filtré, lavé 2 fois avec 1 ml d'isopropanol, 2 fois avec 3 ml d'oxyde de diéthyle, essoré puis séché. On obtient ainsi 55 mg de Λ/-{[6-(imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide sous forme d'un solide beige.
Point de fusion > 2600C (Kόfler).
SM : méthode A ; [M+H]+: m/z = 367 ; [M-H]": m/z = 365 ; Tr = 0,59 min.
RMN 1 H (500 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 0.88 - 1.11 (m, 4 H) 1.96 (m, 1 H) 7.06 (m, 1 H) 7.15 (dd, J=8.5,1.7 Hz, 1 H) 7.43 (m, 1 H) 7.61 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.83 (s large, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.42 (d, J=IA Hz, 1 H) 12.59 (m étalé, 1 H).
Exemple 1 b : 6-[imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-amine Le composé peut être préparé de la manière suivante:
Dans un tube en verre scellé, on charge 104 mg de 3-bromoimidazo[1 ,2- a]pyridine (composé commercial), 171 mg de 1 -[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-(6- sulfanyl-1 ,3-benzothiazol-2-yl)urée, 140 mg de carbonate de potassium et 2 ml de diméthylsulfoxyde. Le milieu est chauffé par les μondes à 1900C pendant 10 minutes. Après retour à une température voisine de 200C, le milieu est jeté sur 50 ml d'eau et de glace, extrait par 3 fois 25 ml de dichlorométhane et les extraits organiques réunis sont séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est chromatographié, sous pression d'argon, sur gel de silice (éluant dichlorométhane / méthanol 9/1 ) et permet d'isoler un solide qui est trituré dans 2 ml d'oxyde de diisopropyle, filtré, lavé 2 fois avec 2 ml d'oxyde de diisopropyle et séché. On obtient ainsi 19 mg de 6-[imidazo[1 ,2-a]pyridin- 3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-amine sous forme d'un solide crème. Point de fusion = 226°C (Kόfler).
SM : méthode A ; [M+H]+ : m/z = 299 ; [M+2H]2+ : m/z = 150 (pic de base); [M+CH3CN+2H]2+ : m/z=170 ; Tr = 0,37 min.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 7.02 - 7.10 (m, 2 H) 7.22 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.37 - 7.44 (m, 1 H) 7.51 (s large, 2 H) 7.58 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.44 (d, J=6.8 Hz, 1 H)
Exemple 1 c : 1 -[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-(6-sulfanyl-1 ,3-benzothiazol-2- yl)urée
Le composé peut être préparé de la manière suivante: A une suspension de 900 mg de thiocyanate de 2-({[2-(morpholin-4- yl)éthyl]carbamoyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-yle dans 35 ml d'éthanol à 200C, on ajoute une solution de 11 mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 2,3 ml d'eau suivi de 1 ,1 g de DL-dithiothreitol. La suspension blanche est agitée 18h au reflux. On refroidit le mélange réactionnel à 200C puis on additionne 30 ml d'eau et on agite pendant 15 minutes. Le précipité formé est essoré puis lavé à grands volumes d'eau. On obtient ainsi 633 mg de 1 -[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-(6-sulfanyl-1 ,3- benzothiazol-2-yl)urée, sous forme d'un solide blanc. SM : méthode B ; [IvRH]+: m/z = 339 ; [M-H]": m/z = 337 ; Tr = 2,31 min.
Exemple 1d : thiocyanate de 2-({[2-(morpholin-4-yl)éthyl]carbamoyl}amino)- 1 ,3-benzothiazol-6-yle
Le composé peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 1 g de (6-thiocyanato-1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle dans 30 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 0,44 ml de 2-morpholin-4- yléthanamine à 200C. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à 20°C pendant 24 heures puis concentré par évaporation sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur une cartouche Merck 70g (dépôt solide; élution avec un gradient dichlorométhane puis dichlorométhane/méthanol 90/10). On obtient ainsi 902 mg de thiocyanate de 2-({[2-(morpholin-4-yl)éthyl]carbamoyl}amino)-1 ,3-benzothiazol-6-yle, sous forme d'une mousse incolore.
SM : méthode A ; [M+H]+: m/z = 364 ; Tr = 0,99 min.
Exemple 1 e : (6-thiocyanato-1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle Le composé peut être préparé de la manière suivante:
A une solution de 2,5 g de thiocyanate de 2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-yle (produit commercial) dans 94 ml de tétrahydrofurane, on ajoute, à 200C, 7,5 g de chlorocarbonate de phényle puis 4,05 g d'hydrogénocarbonate de sodium et 9,4 ml d'eau. Le milieu réactionnel est agité à 20°C pendant 20 heures puis extrait par 2 fois 150 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées puis lavées 3 fois par 50 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique obtenue est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite. On reprend le résidu ainsi obtenu par 50 ml d'eau puis on essore et sèche sous vide à 200C. On obtient ainsi 3,45 g de (6-thiocyanato-1 ,3-benzothiazol-2- yl)carbamate de phényle, sous forme d'un solide jaune pâle. SM : méthode B ; [IvRH]+: m/z = 328 ; [M-H]": m/z = 326 ; Tr = 3,89 min.
Exemple 2 : 6-{[6-(4-fluorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}- 1 ,3-benzothiazol-2-amine
Exemple 2a : 6-{[6-(4-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-amine
Le composé peut être préparé de la manière suivante:
A une solution de 170 mg de 4-{[6-(4-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3- yl]sulfanyl}aniline dans 10 ml d'acide acétique glacial sont ajoutés en une seule fois 197 mg de thiocyanate de potassium. Après agitation pendant environ 20 minutes, 0,026 ml de brome dilué dans 1 ml d'acide acétique glacial sont coulés goutte à goutte en maintenant la température aux environs de 200C. Le mélange réactionnel est agité environ 18 heures à une température voisine de 20°C puis est versé sur 30 ml d'eau. Le pH est amené aux environs de 11 par addition de soude 10N. La phase aqueuse est extraite par 2 fois 10 ml de dichlorométhane et la phase organique ainsi obtenue est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée par évaporation sous pression réduite. On obtient ainsi 164 mg de 6-{[6-(4-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2- amine sous forme d'un solide jaune. Point de fusion : 258°C (Kόfler).
SM : méthode A ; [M+H]": m/z = 391 ; [M+H]+: m/z = 393 ; [M+2H]2+: m/z = 197 ; [M+CH3CN+2H] 2+: m/z = 217 (pic de base) ; Tr = 0,70 min.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 7.12 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.31 (t,J=8.4 Hz, 2 H) 7.50 (s large, 2 H) 7.64 (d, J=M Hz, 1 H) 7.68 - 7.75 (m, 3 H) 7.80 (dd, J=9.3, 1 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.56 (s large, 1 H).
Exemple 2b : 4-{[6-(4-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}aniline Le composé peut être préparé de la manière suivante:
Une solution de 200 mg de Λ/-(4-{[6-(4-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3- yl]sulfanyl}phényl)acétamide, de 15 ml d'éthanol et de 1 ml d'acide chlorhydrique (37% en volume) est portée au reflux pendant 6 heures. On ajoute alors 0,5 ml d'acide chlorhydrique (37% en volume) et le milieu réactionnel est porté à nouveau au reflux pendant 5 heures puis laissé sous agitation à une température voisine de 200C pendant 18 heures. Le milieu est ensuite versé sur 50 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et la phase aqueuse est extraite par 3 fois 20 ml de dichlorométhane. La phase organique est lavée par 3 fois 10 ml d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée par évaporation sous pression réduite. On obtient ainsi 173 mg de 4-{[6-(4- fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}aniline sous forme d'un solide beige.
SM : méthode A ; [M+H]+: m/z = 336 ; Tr = 0,70 min.
Exemple 2ç : Λ/-(4-{[6-(4-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3- yl]sulfanyl}phényl) acétamide
Le composé peut être préparé de la manière suivante:
Dans un tube en verre scellé, on charge 3,7 g de 3-bromo-6-(4- fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyhdine, 3,2 g de Λ/-(4-sulfanylphényl)acétamide (produit commercial), 4,4 g de carbonate de potassium et 62 ml de diméthylsulfoxyde. Le milieu est chauffé par les μondes à 1900C pendant 15 minutes. Après retour à une température voisine de 20°C, le milieu est jeté sur 800 ml d'eau et de glace, extrait par 2 fois 250 ml d'acétate d'éthyle et les extraits organiques réunis sont séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est chromatographié, sous pression d'argon, sur gel de silice (éluant acétate d'éthyle/ méthanol 97/3) et permet d'isoler un solide qui est trituré dans l'oxyde de diisopropyle. On obtient ainsi 700 mg de Λ/-(4-{[6-(4- fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}phényl) acétamide sous forme d'un solide marron.
SM : méthode B ; [M+H]+ : m/z = 378; [M-H]" : m/z = 376 ; [M+HCO2H-H]" : m/z = 422 ; Tr = 3,25 min.
Exemple 2d : 3-bromo-6-(4-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyridine Le composé peut être préparé de la manière suivante:
A une solution de 3,61 g de 6-(4-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyridine dans 65 ml d'éthanol est coulée goutte à goutte une solution de 1 ml de brome dans 40 ml d'eau. Après 2,5 heures d'agitation à une température voisine de 200C, le milieu réactionnel est versé sur une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et la phase aqueuse est extraite par 3 fois 20 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est concentrée par évaporation sous pression réduite. On obtient ainsi 3,1 g de 3-bromo-6-(4- fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyhdine sous forme d'un solide rouge.
SM : méthode A ; [M+H]+ : m/z = 291 ; Tr = 0,71 min.
Exemple 2e : 6-(4-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyridine Le composé peut être préparé de la manière suivante: A un mélange de 3,44 g de 6-iodoimidazo[1 ,2-a]pyridine, de 110 ml de dioxanne, de 132 mg de tétrakistriphénylphosphine de palladium et de 2,1 g d'hydrogénocarbonate de sodium en solution dans 65 ml d'eau, sont ajoutés 1 ,76 g d'acide 4-fluorophénylboronique. Le milieu réactionnel est chauffé à 900C pendant 1 ,5 heures. Sont ajoutés alors 0,3 g d'acide 4- fluorophénylboronique et le milieu est à nouveau porté à 800C pendant 1 heure. Après refroidissement, le milieu réactionnel est versé sur 350 ml d'eau et 150 ml d'acétate d'éthyle sont ajoutés. La phase aqueuse est extraite par 2 fois 100 ml d'acétate d'éthyle, les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées par évaporation sous pression réduite. On obtient ainsi 3 g de 6-(4-fluorophényl)imidazo[1 ,2- a]pyhdine sous forme d'un solide rouge.
SM : méthode A ; [M+H]+ : m/z = 213; Tr = 0,42 min.
Exemple 2f : 6-iodoimidazo[1 ,2-a]pyridine
Le composé peut être préparé comme décrit par C. Enguehard et coll., Helvetica Chimica Acta (2001 ), 84, 3610-3614.
Exemple 3 : Λ/-(6-{[6-(4-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}- 1 ,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
Le composé peut être préparé de la manière suivante:
A une suspension de 130 mg de 6-{[6-(4-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3- yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-amine et de 3 ml de pyridine, 0,033 ml de chlorure de cyclopropanecarbonyle est ajouté. Après une nuit sous agitation à température voisine de 200C, 0,037 ml de chlorure de cyclopropanecarbonyle est ajouté. Après une nuit sous agitation à une température voisine de 20°C, 10 ml d'eau sont ajoutés et le précipité obtenu est essoré, lavé par 3 fois 10 ml d'eau, 3 fois 10 ml d'éthanol et séché à l'étuve à 500C sous pression réduite. On obtient ainsi 119 mg de Λ/-(6-{[6-(4- fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2- yl)cyclopropanecarboxamide sous forme d'un solide blanc.
Point de fusion : 265°C (Buchï).
SM : méthode A ; [M+H]+: m/z = 461 ; [M-H]": m/z = 459 ; Tr = 0,91 min. RMN 1 H (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 0.84 - 1.03 (m, 4H) 1.89 - 2.03 (m,1 H) 7.20 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.30 (t, J=8.5 Hz, 2 H) 7.61 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.69 (m, 2 H) 7.75 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 12.59 (m, 1 H).
Exemple 4 : Λ/-(6-{[6-(4-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}- 1 ,3-benzothiazol-2-yl)acétamide
Le composé peut être préparé de la manière suivante:
Une solution de 56 mg de 6-{[6-(4-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3- yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-amine, de 1 ,2 ml de pyridine et de 1 ,2 ml d'anhydride acétique est portée au reflux pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est ensuite concentré par évaporation sous pression réduite et le résidu solide est repris pas 2 ml de méthanol, essoré, lavé par 3 fois 1 ml de méthanol puis séché. On obtient ainsi 18 mg de Λ/-(6-{[6-(4- fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2- yl)acétamide sous forme d'un solide marron
SM : méthode A ; [M+H]+: m/z = 435 ; [M-H]": m/z = 433 ; Tr = 0,80 min.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 2.17 (s, 3 H) 7.21 (dd, J=8.7, 1.1 Hz, 1 H) 7.30 (t, J=8.7 Hz, 2 H) 7.62 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.65 - 7.73 (m, 2 H) 7.73 - 7.78 (m, 1 H) 7.80 - 7.86 (m, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 12.30 (br. s., 1 H).
Exemple 5 : 1 -(6-{[6-(4-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}- 1,3-benzothiazol-2-yl)-3-(2-méthoxyéthyl)urée Exemple 5a : 1 -(6-{[6-(4-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-(2-méthoxyéthyl)urée
Le composé peut être préparé de la manière suivante: A une suspension de 0,1 g de (6-{[6-(4-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3- yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle dans 3 ml de tétrahydrofurane est ajouté 18,6 μl de 2-méthoxyéthanannine. Après 5 heures d'agitation à une température voisine de 200C, 18 μl de 2- méthoxyéthanamine en solution dans 2 ml de tétrahydrofurane sont ajoutés et le mélange réactionnel est agité une nuit à une température voisine de 200C. Le précipité formé est essoré, lavé par 2 fois 3 ml de méthanol et séché. On obtient ainsi 70 mg de 0,13 g de 1 -(6-{[6-(4- fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)-3-(2- méthoxyéthyl)urée sous forme d'un solide blanc.
Point de fusion > 260°C (Banc-Kόfler)
SM : méthode A ; [M+H]+: m/z = 494 ; [M-H]": m/z = 492 ; Tr = 0,82 min.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-c/e) δ ppm 2.48 - 2.53 (m partiellement masqué, 2 H) 3.27 (s large, 3 H) 3.40 (m, 2 H) 6.80 (m, 1 H) 7.16 (d large, J=8.5 Hz, 1 H) 7.30 (t, J=8.4 Hz, 2 H) 7.51 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.67 - 7.77 (m, 3 H) 7.80 - 7.85 (m, 2 H) 8.11 (s, 1 H) 8.56 (s large, 1 H) 10.60 (m étalé, 1 H).
Exemple 5b : (6-{[6-(4-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle Le composé peut être préparé de la manière suivante:
A une suspension de 200 mg de 6-{[6-(4-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3- yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-amine dans 5 ml de tétrahydrofurane, sont ajoutés 0,257 ml de chlorocarbonate de phényle puis 171 mg d'hydrogénocarbonate de sodium dans 0,5 ml d'eau. Le mélange est agité à une température voisine de 200C pendant environ 24 heures. Sont rajoutés alors 0,15 ml de chlorocarbonate de phényle et 0,1 g d'hydrogénocarbonate de sodium dans 0,3 ml d'eau. Après 2 heures d'agitation, sont rajoutés à nouveau 0,05 ml de chlorocarbonate de phényle et 0,05 g d'hydrogénocarbonate de sodium dans 0,3 ml d'eau. Après 2 heures d'agitation, le milieu est versé sur 10 ml d'eau et le précipité formé est essoré, lavé par 2 fois 5 ml d'eau, puis par 2 fois 5 ml d'acétate d'éthyle et séché à l'air. On obtient ainsi 138 mg de (6-{[6-(4-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyridin- 3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl) carbamate de phényle sous forme de poudre blanche. SM : méthode B ; [IvRH]+: m/z = 513 ; [M-H]": m/z = 511 ; Tr = 4,25 min.
Exemple 6 : 1 -(6-{[6-(4-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}- 1,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée
Le composé peut être préparé comme dans l'exemple 5a mais à partir de 0,15 g de (6-{[6-(4-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle, de 46 μl de 2-(morpholin-4- yl)éthanamine et de 5 ml de tétrahydrofurane. On obtient ainsi 42 mg de 1 -(6- {[6-(4-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)- 3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée sous forme de poudre blanche. SM : méthode A ; [M+H]+: m/z = 549 ; [M-H]": m/z = 547 ; Tr = 0,65 min.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 2.39 (m, 6H) 3.31 (m, 2 H) 3.54 - 3.61 (m partiellement masqué, 4 H) 6.71 - 6.78 (m, 1 H) 7.18 (d large, J=8.5 Hz, 1 H) 7.30 (t, J=8.4 Hz, 2 H) 7.50 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.66 - 7.76 (m, 3 H) 7.82 (m, 2 H) 8.10 (s, 1 H) 8.55 (s large, 1 H) 10.60 (m étalé, 1 H).
Exemple 7 : Λ/-(6-{[6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-3- yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
Exemple 7a : Λ/-(6-{[6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3- yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide Le composé peut être préparé comme dans l'exemple 1 b mais à partir de 0,57 g de 3-bromo-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)imidazo[1 ,2-a]pyridine, de 0,618 g de (6-sulfanyl-1 ,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide , de 0,852 g de carbonate de potassium et de 5 ml de diméthylsufoxide. On obtient ainsi 0,28 g de Λ/-(6-{[6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)imidazo[1 ,2- a]pyridin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxannide sous forme d'un solide jaune pâle.
SM : méthode A ; [M+H]+ m/z = 447 ; [M-H]" m/z = 445 ; Tr = 0.64 min.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 0.90 - 0.96 (m, 4 H) 1.88 - 2.01 (m, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 7.22 (dd,J=8.4, 1.5 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.67 (dd, J=9.0, 1.5 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 7.88 -7.92 (m, 2 H) 8.04 (s, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.53 (s, 1 H) 12.59 (br. s., 1 H)
Exemple 7b : (6-sulfanyl-1 ,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide Le composé peut être préparé de la manière suivante:
A une suspension de 2 g de (6-thiocyanato-1 ,3-benzothiazol-2- yl)cyclopropane carboxamide et de 70 ml d'éthanol, on ajoute une solution de 33,6 mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 8 ml d'eau à 200C, suivi de 3,2 g de DL-dithiothreitol. Le milieu réactionnel est agité au reflux pendant 5h puis ramené à une température voisine de 200C. 400 ml d'eau sont alors ajoutés et le précipité formé est filtré sur verre fritte, lavé abondamment à l'eau, essoré puis séché. On obtient ainsi 1 ,5 g de (6- sulfanyl-1 ,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide sous forme d'un solide jaune pâle. SM : méthode B ; [M+H]+ m/z = 251 ; [M-H]" m/z = 249 ; Tr = 3.77 min.
Exemple 7c : (6-thiocyanato-1 ,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropane carboxamide Le composé peut être préparé de la manière suivante:
A une solution de 10 g de thiocyanate de 2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-yle (produit commercial) et de 100 ml de pyridine, on ajoute 5,3 ml de chlorure de cyclopropanecarbonyle en maintenant la température voisine de 20°C. Le milieu réactionnel est agité pendant 4 heures puis 500 ml d'eau sont ajoutés. Le précipité formé est filtré sur verre fritte, lavé abondamment à l'eau, essoré puis séché. On obtient ainsi 13 g de (6-thiocyanato-1 ,3-benzothiazol-2- yl)cyclopropane carboxamide sous forme d'une solide jaune pâle utilisé tel quel dans les étapes ultérieures.
Exemple 7d : 3-bromo-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)imidazo[1 ,2-a]pyridine Le composé peut être préparé comme dans l'exemple 2d mais à partir de 1 ,5 g de 6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)imidazo[1 ,2-a]pyridine, de 0,46 ml de brome, de 20 ml d'eau et de 30 ml d'éthanol. On obtient ainsi 1 ,72 g de 3- bromo-6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)imidazo[1 ,2-a]pyhdine sous forme de solide crème. SM : méthode A ; [M+H]+ m/z = 277 ; Tr = 0.35 min.
Exemple 7e : 6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)imidazo[1 ,2-a]pyridine
Le composé peut être préparé comme dans l'exemple 2e mais à partir de 3 g de 6-iodoimidazo[1 ,2-a]pyhdine, de 27 ml de diméthylformamide, de 125 mg de tétrakistriphénylphosphine de palladium, de 1 ,4 g d'hydrogénocarbonate de sodium en solution dans 18 ml d'eau et de 2,7 g d'acide (1 -méthyl-1 H- pyrazol-4-yl)boronique. On obtient ainsi 1 ,5 g de 6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4- yl)imidazo[1 ,2-a]pyhdine.
SM : méthode B ; [M+H]+ m/z = 199 ; Tr = 0.5 min.
Exemple 8 : Λ/-(6-{[6-(1 H-pyrazol-4-yl)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}- 1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
Exemple 8a : Λ/-(6-{[6-(1 H-pyrazol-4-yl)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}- 1 ,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide Le composé peut être préparé comme dans l'exemple 1 b mais à partir de 0,331 g de 3-bromo-6-(1 H-pyrazol-4-yl)imidazo[1 ,2-a]pyhdine, de 0,252 g de (6-sulfanyl-1 ,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide, de 0,278 g de carbonate de potassium et de 3,3 ml de diméthylsufoxide. On obtient ainsi 0,025 g de /V-(6-{[6-(1 H-pyrazol-4-yl)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide sous forme d'un solide crème.
SM : méthode B ; [M+H]+ m/z = 433 ; [M-H]" m/z = 431 ; Tr =2.82 min.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 0.88 - 1.00 (m, 4 H) 1.93 - 2.03 (m, 1 H) 7.50 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=2 Hz, 1 H) 8.25 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 8.30 (s, 2H) 8.66 (s, 1 H) 8.86 (s, 1 H) 12.66 (s, 1 H).
Exemple 8b : 3-bromo-6-(1 H-pyrazol-4-yl)imidazo[1 ,2-a]pyridine Le composé peut être préparé comme dans l'exemple 2d mais à partir de 0,789 g de 6-(1 H-pyrazol-4-yl)imidazo[1 ,2-a]pyridine, de 0,263 ml de brome, de 10 ml d'eau et de 16 ml d'éthanol. On obtient ainsi 1 g de 3-bromo-6-(1 H- pyrazol-4-yl)imidazo[1 ,2-a]pyridine sous forme de solide marron.
SM : méthode B ; [M+H]+ m/z = 263 ; [M-H]" m/z = 261 ; Tr = 0.81 min.
Exemple 8c : 6-(1 H-pyrazol-4-yl)imidazo[1 ,2-a]pyridine
Le composé peut être préparé comme dans l'exemple 2e mais à partir de 2 g de 6-iodoimidazo[1 ,2-a]pyhdine, de 18 ml de diméthylformamide, de 85 mg de tétrakistriphénylphosphine de palladium, de 0,84 g d'hydrogénocarbonate de sodium en solution dans 12 ml d'eau et de 0,96 g d'acide (1 H-pyrazol-4- yl)boronique. On obtient ainsi 0,789 g de 6-(1 H-pyrazol-4-yl)imidazo[1 ,2- a]pyridine.
SM : méthode A ; [M+H]+ m/z = 185 ; Tr = 0.16 min.
Exemple 9 : Λ/-(6-{[6-(3-fluorophényl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}- 1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
Exemple 9a : Λ/-(6-{[6-(3-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide Le composé peut être préparé comme dans l'exemple 1 b mais à partir de 0,9 g de 3-bromo-6-(3-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyridine, de 0,9 g de (6- sulfanyl-1 ,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide , de 0,910 g de carbonate de potassium et de 9 ml de diméthylsufoxide. On obtient ainsi 0,168 g de Λ/-(6-{[6-(3-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropane carboxamide sous forme d'un solide jaune.
Point de fusion > 2600C (Banc-Kόfler)
SM : méthode B ; [M+H]+ m/z = 461 ; [M-H]" m/z = 459 ; Tr = 3.91 min
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 0.89 - 0.95 (m, 4 H) 1.93 - 1.98 (m, 1 H) 7.19 - 7.26 (m, 2 H) 7.47- 7.57 (m, 3 H) 7.62 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.79 (dd, J=9.3, 2.0 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=9.3 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=1.5Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 12.59 (br. s., 1 H).
Exemple 9b : 3-bromo-6-(3-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyridine Le composé peut être préparé comme dans l'exemple 2d mais à partir de 1 ,7 g de 6-(3-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyridine, de 0,42 ml de brome, de 20 ml d'eau et de 35 ml d'éthanol. On obtient ainsi 1 g de 3-bromo-6-(3- fluorophényl))imidazo[1 ,2-a]pyridine sous forme de solide marron.
SM : méthode A ; [M+H]+ m/z = 291 ; Tr = 0.74 min.
Exemple 9c : 6-(3-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyridine
Le composé peut être préparé comme dans l'exemple 2e mais à partir de 2 g de 6-iodoimidazo[1 ,2-a]pyhdine, de 35 ml de diméthylformamide, de 83 mg de tétrakistriphénylphosphine de palladium, de 1 ,64 g d'hydrogénocarbonate de sodium en solution dans 23 ml d'eau et de 1 ,23 g d'acide 3- fluorophénylboronique. On obtient ainsi 1 ,7 g de 6-(3- fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyhdine.
SM : méthode A ; [M+H]+ m/z = 213 ; Tr = 0.41 min. Exemple 10 : Λ/-(6-{[6-((3-fluoro, 4-méthyl)phényl)imidazo[1,2-a]pyridin-3- yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
Exemple 10a : Λ/-(6-{[6-((3-fluoro, 4-méthyl)phényl)innidazo[1 ,2-a]pyπdin-3- yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide Le composé peut être préparé comme dans l'exemple 1 b mais à partir de 1 ,22 g de 3-bromo-6-((3-fluoro, 4-méthyl)phényl)imidazo[1 ,2-a]pyridine, de 1 ,03 g de (6-sulfanyl-1 ,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide , de 1 ,3 g de carbonate de potassium et de 9 ml de diméthylsufoxide. On obtient ainsi 0,32 g de Λ/-(6-{[6-((3-fluoro,4-méthyl)phényl)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3- yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropane carboxamide sous forme d'un solide jaune.
Point de fusion > 2600C (Banc-Kόfler)
SM : méthode A ; [M+H]+ m/z = 473 ; [M-H]" m/z = 475 ; Tr = 0.99 min
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 0.89 - 0.97 (m, 4 H) 1.92 - 2.00 (m, 1 H) 2.26 (s, 3 H) 7.22 (dd,J=8.3, 1.5 Hz, 1 H) 7.33 - 7.42 (m, 2 H) 7.47 (d, J=10.7 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.77 (dd, J=9.3,1 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=9.3 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 12.60 (br. s., 1 H)
Exemple 10b : 3-bromo-6-((3-fluoro, 4-méthyl)phényl)imidazo[1 ,2-a]pyridine
Le composé peut être préparé comme dans l'exemple 2d mais à partir de 1 ,7 g de 6-((3-fluoro, 4-méthyl)phényl)imidazo[1 ,2-a]pyridine, de 0,37 ml de brome, de 15 ml d'eau et de 30 ml d'éthanol. On obtient ainsi 1 ,22 g de 3- bromo-6-((3-fluoro,4-méthyl)phényl)imidazo[1 ,2-a]pyhdine sous forme de solide gris.
SM : méthode A ; [M+H]+ m/z = 305 ; Tr = 0.86 min.
Exemple 10c : 6-((3-fluoro, 4-méthyl)phényl)imidazo[1 ,2-a]pyridine Le composé peut être préparé comme dans l'exemple 2e mais à partir de 2,1 g de 6-iodoimidazo[1 ,2-a]pyridine, de 30 ml de diméthylformamide, de 85 mg de tétrakistriphénylphosphine de palladium, de 1 ,73 g d'hydrogénocarbonate de sodium en solution dans 23 ml d'eau et de 1 ,38 g d'acide (3-fluoro, 4- méthyl)phénylboronique. On obtient ainsi 1 ,7 g de 6-((3-fluoro, 4- méthyl)phényl)imidazo[1 ,2-a]pyridine sous forme de solide marron.
SM : méthode A ; [M+H]+ m/z = 227 ; Tr = 0.52 min.
Exemple 11 : 4-{4-[3-({2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]-1,3-benzothiazol- 6-yl}sulfanyl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]-1H-pyrazol-1-yl}pipéridine-1- carboxylate de tert-butyle
Exemple 11 a : 4-{4-[3-({2-[(Cyclopropylcarbonyl)amino]-1 ,3-benzothiazol-6- yl}sulfanyl)imidazo[1 ,2-a]pyridin-6-yl]-1 H-pyrazol-1 -yl}pipéridine-1 -carboxylate de tert-butyle. Le composé peut être préparé de la manière suivante :
Dans un tube en verre scellé, on charge 340 mg de 4-[4-(3- bromoimidazo[1 ,2-a]pyridin-6-yl)-1 H-pyrazol-1 -yl]pipéridine-1 -carboxylate de tert-butyle, 210 mg de (6-sulfanyl-1 ,3-benzothiazol-2- yl)cyclopropanecarboxamide, 250 μl de N,N-diisopropyléthylamine, 104 mg de ths(dibenzylidèneacétone)dipalladium (0), 132 mg de 4,5- bis(diphénylphosphino) 9,9-diméthylxanthène et 10 ml de 1 ,4-dioxane. Après barbotage d'argon dans le milieu réactionnel pendant 5 minutes, le milieu est chauffé sous micro-ondes à 1600C pendant 25 minutes. Après retour à une température voisine de 200C, le milieu est dilué avec 25 ml d'un mélange dichorométhane/méthanol 95/5 en volumes et la phase organique est ensuite lavée avec 2 fois 30 ml d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est chromatographié, sous pression d'argon, sur gel de silice (éluant dichorométhane/méthanol 96/4 en volumes). On obtient ainsi 217 mg de 4-{4-[3-({2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]-1 ,3-benzothiazol-6- yl}sulfanyl)imidazo[1 ,2-a]pyridin-6-yl]-1 H-pyrazol-1 -yl}pipéridine-1 -carboxylate de tert-butyle sous forme d'un solide blanc.
Point de fusion : 247°C (Banc-Kόfler)
SM : méthode A ; [M+H]+ m/z = 616 ; [M-H]" m/z = 445 ; Tr = 0.91 min. RMN 1 H (400MHz, DMSO-c/6) δ ppm 0,83 à 1 ,02 (m, 4 H); 1 ,42 (s, 9 H); 1 ,69 à 1 ,85 (m, 2H); 1 ,88 à 2,09 (m, 3 H); 2,80 à 3,01 (m, 2 H); 4,04 (d, J=UA Hz, 2 H); 4,27 à 4,43 (m, 1 H); 7,21 (dd,J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H); 7,62 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 7,70 (dd, J= 1 ,7 et 9,3 Hz, 1 H); 7,75 (dd, J= 1.0 et 9,3 Hz, 1 H); 7,90 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 7,95 (s, 1 H); 8,03 (s, 1 H); 8,38 (s, 1 H); 8,57 (dd, J= 1 ,0 et 1 ,7 Hz, 1 H); 12,59 (s large, 1 H).
Exemple 11 b : 4-[4-(3-Bromoimidazo[1 ,2-a]pyridin-6-yl)-1 H-pyrazol-1 - yl]pipéridine-1 -carboxylate de tert-butyle.
Le composé peut être préparé de la manière suivante: Un mélange de 860 mg de 4-[4-(imidazo[1 ,2-a]pyridin-6-yl)-1 H-pyrazol-1- yl]pipéridine-1 -carboxylate de tert-butyle, de 80 ml de chloroforme et de 417 mg de N-bromosuccinimide est porté au reflux pendant une nuit. Le milieu est refroidi à une température voisine de 200C puis concentré par évaporation sous pression réduite. Le résidu isolé est chromatographié sous pression d'argon sur gel de silice (éluant acétate d'éthyle / méthanol 80/20 en volumes). On obtient ainsi 1 ,046 g de 4-[4-(3-bromoimidazo[1 ,2-a]pyridin-6- yl)-1 H-pyrazol-1 -yl]pipéridine-1 -carboxylate de tert-butyle sous forme d'une gomme ambre utilisée telle quelle dans les étapes ultérieures.
SM : méthode A ; [M+H]+ m/z = 446 ; Tr = 0.76 min. RMN 1 H (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm : 0,83 à 1 ,02 (m, 4 H); 1 ,42 (s, 9 H); 1 ,69 à 1 ,85 (m, 2H); 1 ,88 à 2,09 (m, 3 H); 2,80 à 3,01 (m, 2 H); 4,04 (d, J=UA Hz, 2 H); 4,27 à 4,43 (m, 1 H); 7,21 (dd,J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H); 7,62 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 7,70 (dd, J= 1 ,7 et 9,3 Hz, 1 H); 7,75 (dd, J= 1.0 et 9,3 Hz, 1 H); 7,90 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 7,95 (s, 1 H); 8,03 (s, 1 H); 8,38 (s, 1 H); 8,57 (dd, J= 1 ,0 et 1 ,7 Hz, 1 H); 12,59 (s large, 1 H).
Exemple 11 c : 4-[4-(lmidazo[1 ,2-a]pyridin-6-yl)-1 H-pyrazol-1 -yl]pipéridine-1 - carboxylate de tert-butyle
Le composé peut être préparé de la manière suivante:
Une solution de 1 ,1 g de chlorhydrate de 6-iodo-imidazo[1 ,2-a]pyhdine, de 45 ml de 1 -2-diméthoxyéthane, de 3,2 ml d'hydroxyde de sodium (solution aqueuse 1 N) et de 4-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-pyrazol- 1 -yl]-pipéridine-1 -carboxylate de tert-butyle est agitée pendant 30 minutes à une température voisine de 200C. Sont ensuite ajoutés 138 mg de di- chlorobis(triphénylphosphine) de palladium et le milieu réactionnel est porté à 65°C pendant 30 minutes puis agité 16 heures à une température voisine de 200C. Le milieu réactionnel est ensuite versé sur 450 ml d'eau distillée et extrait par 4 fois 60 ml de dichlorométhane. Les extraits organiques réunis sont lavés par 60 ml d'eau distillée, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sous pression d'argon sur gel de silice (éluant dichlorométhane / méthanol 96/4 en volumes). On obtient ainsi 865 mg de A- [4-(imidazo[1 ,2-a]pyridin-6-yl)-1 H-pyrazol-1 -yl]pipéridine-1 -carboxylate de tert-butyle sous forme d'une huile jaune.
SM : méthode A ; [M+H]+ m/z = 368 ; Tr = 0.60 min.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm : 1 ,43 (s, 9 H); 1 ,81 (qd, J=4,3 et 12,2 Hz, 2 H); 2,05(dd, J=2,0 et 12,0 Hz, 2 H); 2,88 à 3,00 (m, 2 H); 4,02 à 4,06 (m, 2 H); 4,34 à 4,44 (m, 1 H); 7,45 à 7,52 (m,1 H); 7,53 à 7,60 (m, 2 H); 7,86 (s, 1 H); 7,90 (s, 1 H); 8,29 (s, 1 H); 8,80 (s, 1 H).
Exemple 11 d : 4-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-pyrazol-1 -yl]- pipéridine-1 -carboxylate de tert-butyle Le composé peut être préparé comme décrit dans le brevet WO200/066187 p.34.
Exemple 12 : Λ/-[6-({6-[1-(pipéridin-4-yl)1H-pyrazol-4-yl]imidazo[1,2- a]pyridin-3-yl}sulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]cyclopropanecarboxamide
Le composé peut être préparé de la manière suivante :
Un mélange de 176 mg de 4-{4-[3-({2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]-1 ,3- benzothiazol-6-yl}sulfanyl)imidazo[1 ,2-a]pyhdin-6-yl]-1 H-pyrazol-1 - yl}pipéridine-1 -carboxylate de tert-butyle et de 2,6 ml d'acide chlorhydrique dans le 1 ,4-dioxane (solution 4M) est agité à une température voisine de 200C pendant 16 heures. Le milieu est ensuite concentré à sec par évaporation sous pression réduite et le solide isolé est trituré avec 5 ml d'éther isopropylique, filtré sur un verre fritte, lavé avec trois fois 5 ml d'éther isopropylique, essoré et séché sous pression réduite. Le solide est de nouveau repris dans 5 ml d'acétone et trituré 5 minutes puis filtré, lavé par deux fois 5 ml d'acétone, essoré et séché sous pression réduite. On obtient ainsi 160 mg de chlorhydrate de A/-[6-({6-[1 -(pipéridin-4-yl)1 H-pyrazol-4- yl]imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl}sulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]cyclopropane carboxamide sous forme d'un solide beige. Point de fusion : 2300C collant (Banc-Kόfler).
SM : méthode A ; [M+H]+ m/z = 516 ; [M-H]" m/z = 514 ; Tr = 0.51 min.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm :: 0,87 à 0,99 (m, 4 H); 1 ,93 à 2,04 (m, 1 H); 2,08 à 2,29(m, 4 H); 3,00 à 3,15 (m, 2 H); 3,34 à 3,43 (m, J=13,7 Hz, 2 H); 4,44 à 4,57 (m, 1 H); 7,42 (dd, J=2,1 et 8,4 Hz, 1 H); 7,67 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 7,94 à 8,04 (m, 2 H); 8,10 à 8,17 (m, 2 H); 8,50 (s, 1 H); 8,54 (s, 1 H); 8,73 à 8,89 (m, 2 H); 8,96 à 9,09 (m, 1 H); 12,65 (s, 1 H).
Exemple 13: Composition pharmaceutique On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :
Produit de l'exemple 1 0,2 g
Excipient pour un comprimé terminé à 1 g
(détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).
L'exemple 1 est pris à titre d'exemple de préparation pharmaceutique, cette préparation pouvant être réalisée si désiré avec d'autres produits en exemples dans la présente demande.
Partie pharmacologique : Protocoles expérimentaux
I) Expression et Purification de MET, domaine cytoplasmique
Expression en Baculovirus:
L'ADN recombinant His-Tev-MET (956-1390) en pFastBac(lnvitrogen) est transfecté dans des cellules d'insectes et après plusieurs étapes d'amplification virale, le stock de baculovirus final est testé pour l'expression de la protéine d'intérêt.
Après infection pendant 72h à 27°C avec le virus recombinant, les cultures de cellules SF21 sont récoltées par centrifugation et les culots cellulaires sont stockés à -800C. Purification :
Les culots cellulaires sont remis en suspension dans le tampon de lyse (tampon A [50 mM HEPES, pH 7.5, 250 mM NaCI, Glycérol 10%, TECP 1 mM ]; + cocktail d'inhibiteurs de protéases Roche Diagnostics sans EDTA, réf 1873580), agités à 4°C jusqu'à homogénéité, puis lysés mécaniquement en utilisant un appareil de type « Dounce ».
Après centrifugation, le surnageant de lyse est incubé 2h à 4°C avec de la résine Nickel Chelate (His-Trap 6 Fast Flow ™, GE HealthCare). Après lavage avec 20 volumes de Tp A, la suspension est packée dans une colonne, et les protéines sont éluées par un gradient de tampon B (TpA + 290 mM imidazole).
Les fractions contenant la protéine d'intérêt au vu de l'analyse électrophorétique (SDS PAGE) sont rassemblées, concentrés par Ultrafiltration (cut-off 1OkDa) et injectées sur une colonne de chromatographie d'exclusion (Superdex ™ 200 , GE HealthCare) équilibrée en tampon A .
Après clivage enzymatique du tag Histidine, la protéine est réinjectée sur une nouvelle colonne de chromatographie IMAC Nickel Chelate (His-Trap 6 Fast Flow ™, GE HealthCare) équilibrée en Tampon A. Les fractions éluées par un gradient de tampon B et contenant la protéine d'intérêt après électrophorèse (SDS PAGE), sont finalement rassemblées et conservées à -800C.
Pour la production de protéine autophosphorylée, les fractions précédentes sont incubées 1 h à température ambiante après ajout d'ATP 2mM, MgCI2 2mM, et Na3VO4 4mM. Après arrêt de la réaction avec 5mM d'EDTA, le mélange réactionnel est injecté sur une colonne de dessalage HiPrep (GE HealthCare) préalablement équilibré en tampon A + Na3VO4 4mM, les fractions contenant la protéine d'intérêt (analyse SDS PAGE) sont rassemblées et stockées à -800C. Le taux de phosphorylation est vérifié par spectrométrie de masse (LC-MS), et par peptide mapping. II) Tests A et B
A) Test A : Essai HTRF MET en format 96 puits
Dans un volume final de 50μl de réaction enzymatique, MET 5nM final est incubé en présence de la molécule à tester (pour une gamme concentration finale de 0,17 nM à 10 μM, DMSO 3% final) en tampon MOPS 1 OmM pH 7.4 , DTT 1 mM, Tween 20 0.01 %. La réaction est initiée par la solution substrats pour obtenir les concentrations finales de poly-(GAT) 1 μg/ml, ATP 10μM et MgCI2 5mM. Après une incubation de 10 min à température ambiante, la réaction est arrêtée par un mix de 30 μl pour obtenir une solution finale d' Hepes 5OmM pH 7.5, fluorure de potassium 50OmM, BSA 0,1 % et EDTA 133mM en présence de 80ng Streptavidine 61 SAXLB Cis-Bio Int. et 18ng anti-Phosphotyrosine Mab PT66-Europium Cryptate par puits. Après 2 heures d' incubation à température ambiante, la lecture est faite à 2 longueur d' ondes 620nm et 665 nm sur un lecteur pour la technique TRACE / HTRF et le % d' inhibition est calculé d' après les ratios 665/620. Les résultats obtenus par ce test A pour les produits de formule (I) en exemples dans la partie expérimentale sont tels que IC50 inférieure à 50OnM et notamment à 10OnM.
B) Test B : Inhibition de l'autophosphorylation de MET ; technique ELISA (pppY1230,1234,1235) a) Lysats cellulaires : Ensemencer les cellules MKN45 en plaque 96 puits (CeII coat BD polylysine) à 20 000 cellules/puits sous 200μl en milieu RPMI + 10%SVF + 1 % L-glutamine. Laisser adhérer 24h à l'incubateur.
Les cellules sont traitées le lendemain de l'ensemencement avec les produits à 6 concentrations en duplicate pendant 1 h. Au moins 3 puits contrôles sont traités avec la même quantité de DMSO finale.
Dilution des produits : Stock à 1 OmM dans le DMSO pur - Gamme de 1 OmM à 30μM avec un pas de 3 en DMSO pur - Dilutions intermédiaires au 1/50 dans du milieu de culture puis prélèvement de 10μl ajoutés directement aux cellules (200μl) : gamme finale de 10000 à 3OnM. A la fin de l'incubation, éliminer délicatement le surnageant et faire un rinçage avec 200μl de PBS. Puis mettre 10Oμl de tampon de lyse directement dans les puits sur la glace et incuber à 4°C pendant 30minutes. Tampon de lyse : 1 OmM ThS1HCI pH7.4, 10OmM NaCI, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1 % Triton X- 100, 10% glycerol, 0.1 % SDS, 0.5% deoxycholate, 2OmM NaF, 2mM Na3VO4, 1 mM PMSF et cocktail anti protéases.
Les 10Oμl de lysats sont transférés dans une plaque en polypropylène fond en V et l'ELISA est réalisé de suite ou la plaque est congelée à -800C. b) ELISA PhosphoMET BioSource Kit KHO0281 Dans chaque puits de la plaque du kit, ajouter 70μl de tampon de dilution du kit + 30μl_ de lysat cellulaire ou 30μl de tampon de lyse pour les blancs. Incuber pendant 2h sous agitation douce à température ambiante.
Rincer 4 fois les puits avec 400μl de tampon de lavage du kit. Incuber avec 10Oμl d'Anticorps anti-phospho MET pendant 1 h à température ambiante.
Rincer 4 fois les puits avec 400μl de tampon de lavage du kit. Incuber avec 100 μl d'Anticorps anti-lapin HRP pendant 30 minutes à température ambiante (sauf pour les puits chromogen seul).
Rincer 4 fois les puits avec 400μl de tampon de lavage du kit. Mettre 100μl_ de chromogen et incuber 30minutes dans le noir à température ambiante.
Arrêter la réaction avec 10Oμl de solution stop. Lire sans tarder à 45OnM 0,1 seconde au Wallac Victor plate reader.
C) Test C : Mesure de la prolifération cellulaire par puise de 14C-thymidine Les cellules sont ensemencées dans des plaques Cytostar 96 puits sous 180μl pendant 4 heures à 37°C et 5% CO2 : Les cellules HCT116 à raison de 2500 cellules par puits dans du milieu DMEM + 10% sérum de veau fœtal + 1 % de L-Glutamine et les cellules MKN45 à raison de 7500 cellules par puits dans du milieu RPMI + 10% sérum de veau fœtal + 1 % de L-Glutamine. Après ces 4 heures d'incubation, les produits sont ajoutés sous 10μl en solution 20 fois concentrée selon la méthode de dilution citée pour l'ELISA. Les produits sont testés à 10 concentrations en duplicate de 1000OnM à 0,3nM avec un pas de 3.
Après 72h de traitement, ajouter 10μl de 14C-thymidine à 10μCi/ml pour obtenir 0,1 μCi par puits. L'incorporation de 14C-thymidine est mesurée sur un Micro-Beta (Perkin-Elmer) après 24 heures de puise et 96h de traitement.
Toutes les étapes de l'essai sont automatisées sur les stations BIOMEK 2000 ou TECAN. Les résultats obtenus par ce test B pour les produits de formule (I) en exemples dans la partie expérimentale sont tels que IC50 inférieure à 10microM et notamment à i microM.
Les résultats obtenus pour les produits en exemples dans la partie expérimentale sont donnés dans le tableau de résultats pharmacologiques ci- après, comme suit : pour le test A, le signe + correspond à inférieur à 50OnM et le signe ++ correspond à inférieur e 10OnM. pour le test B le signe + correspond à supérieur à 50OnM et le signe ++ correspond à inférieur e 10OnM. pour le test C le signe + correspond à inférieur à 10microM et le signe ++ correspond à inférieur à I microM.
Tableau de résultats pharmacologiques :
Figure imgf000067_0001

Claims

REVENDICATIONS
1 ) Produits de formule (I):
Figure imgf000068_0001
dans laquelle :
Ra représente un atome d'hydrogène; un atome d'halogène; un radical aryle; ou un radical hétéroaryle, ces radicaux aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués comme indiqué ci-après;
Rb représente un atome d'hydrogène, un radical Rc, -COORc, -CO-Rc ou un radical -CO-NRcRd; avec Rc représente un radical alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués comme indiqué ci-après;
Rd représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou cycloalkyle ; tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, et les radicaux hydroxyle, alcoxy, CN, CF3, -NR1 R2, -COOH, -COOaIk, -CONR1 R2, -NR1 COR2, COR1 , oxo et hétérocycloalkyle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, et les radicaux hydroxyle , alcoxy, alkyle, CN, CF3, -NR3R4, COOH, -COOaIk, -CONR3R4, - NR3COR4, -COR3 et oxo; les radicaux alkyle et cycloalkyle étant de plus éventuellement substitués par un radical aryle ou hétéroaryle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy et NR3R4 ; les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle étant de plus éventuellement substitués par un radical alkyle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy et NR3R4 ;
NR1 R2 étant tel que : soit , R1 et R2 étant identiques ou différents, l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR3R4, hétérocycloalkyle, hétéroaryle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2; NHaIk et N(alk)2 ; soit R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ;
NR3R4 étant tel que : soit, R3 et R4 étant identiques ou différents, l'un de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétérocycloalkyle, hétéroaryle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2; NHaIk et N(alk)2 ; soit R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué; les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 respectivement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2; NHaIk, N(alk)2, et les radicaux alkyle, phényle, CH2-phényle et hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2; NHaIk et N(alk)2 ; tous les radicaux alkyle (alk) et alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
2) Produits de formule (I) tels que définis à la revendication 1 dans laquelle :
Ra représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène; ou un radical aryle ou hétéroaryle, ces radicaux aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués comme indiqué ci-après; Rb représente un atome d'hydrogène, un radical -CO-Rc ou un radical -CO- NRcRd; avec Rc représente un radical alkyle ou un radical cycloalkyle, tous deux éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR1 R2, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;
Rd représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, et les radicaux hydroxyle, alcoxy, - NR1 R2, -COOH, -COOaIk, -CONR1 R2, alkyle et hétérocycloalkyle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, et les radicaux alkyle, COOH, -COOaIk et -CONR3R4 ; NR1 R2 étant tel que : soit , R1 et R2 étant identiques ou différents, l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR3R4, hétérocycloalkyle, hétéroaryle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2; NHaIk et N(alk)2; soit R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ;
NR3R4 étant tel que : soit, R3 et R4 étant identiques ou différents, l'un de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétérocycloalkyle, hétéroaryle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2; NHaIk et N(alk)2 ; soit R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué; les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 respectivement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, et les radicaux alkyle, phényle et CH2-phényle, dans lesquels les radicaux alkyle ou phényle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, NH2, NHaIk et N(alk)2 ; tous les radicaux alkyle (alk) ou alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
3) Produits de formule (I) tels que définis à la revendication 1 ou 2 dans laquelle :
Ra représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène; ou un radical phényle ou pyrazolyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, et les radicaux hydroxyle, alcoxy, - NR1 R2, -COOH, -COOaIk, -CONR1 R2, alkyle et hétérocycloalkyle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, et les radicaux alkyle, COOH, -COOaIk et -CONR3R4 ;
Rb représente un atome d'hydrogène, un radical -CO-Rc ou un radical -CO- NRcRd; avec Rc représente un radical alkyle ou cycloalkyle, tous deux éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR1 R2 et phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle, NH2, NHaIk et N(alk)2 ;
Rd représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; NR1 R2 est tel que soit , R1 et R2 étant identiques ou différents, l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR3R4, ou phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, NH2; NHaIk et N(alk)2; soit R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 4 à 7 chaînons et éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ;
NR3R4 étant tel que soit R3 et R4 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle ou alcoxy, soit R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 4 à 7 chaînons et éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 respectivement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 ou 2 ; tous les radicaux alkyle (alk) ou alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
4) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle :
Ra représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène; ou un radical phényle ou pyrazolyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle et hétérocycloalkyle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle et - COOaIk;
Rb représente un atome d'hydrogène, un radical -CO-Rc ou un radical -CO- NRcRd; avec Rc représente un radical alkyle ou cycloalkyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy et NR1 R2;
Rd représente un atome d'hydrogène ;
NR1 R2 étant tel que soit R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2 ; NHaIk et N(alk)2 soit R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 4 à 7 chaînons et éventuellement un autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, éventuellement substitué par un radical alkyle, phényle ou -CH2-phényle, ces derniers radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy,. NH2, NHaIk et N(alk)2 ; tous les radicaux alkyle (alk) ou alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
5) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle :
Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical phényle ou pyrazolyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle et pipéridyle lui-même éventuellement substitué par -COOaIk;
Rb représente un atome d'hydrogène, un radical -CO-Rc ou un radical -CO- NRcRd; avec Rc représente un radical cyclopropyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical alcoxy ou NR1 R2;
Rd représente un atome d'hydrogène ,
NR1 R2 étant tel que soit R1 et R2 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle soit R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical morpholinyle; les radicaux alkyle ou alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
6) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5, répondant aux formules suivantes : - Λ/-{[6-(imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2- yl}cyclopropanecarboxamide
- 6-{[6-(4-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-amine - Λ/-(6-{[6-(4-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
- Λ/-(6-{[6-(4-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)acétamide
- 1 -(6-{[6-(4-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-(2-méthoxyéthyl)urée
- 1 -(6-{[6-(4-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée
- Λ/-(6-{[6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}- 1 ,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide - Λ/-(6-{[6-(1 H-pyrazol-4-yl)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
- Λ/-(6-{[6-(3-fluorophényl)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
- Λ/-(6-{[6-((3-fluoro, 4-méthyl)phényl)imidazo[1 ,2-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}- 1 ,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
- 4-{4-[3-({2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]-1 ,3-benzothiazol-6- yl}sulfanyl)imidazo[1 ,2-a]pyridin-6-yl]-1 H-pyrazol-1 -yl}pipéridine-1 - carboxylate de tert-butyle
- Λ/-[6-({6-[1 -(pipéridin-4-yl)1 H-pyrazol-4-yl]imidazo[1 ,2-a]pyridin-3- yl}sulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]cyclopropanecarboxamide ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 7) Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 6 selon le schéma 1 tel que défini ci- après. Schéma 1 :
Figure imgf000077_0001
( I ) Rb = H
dans lequel les substituants Ra et Rb ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 à 6.
8) Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 6 selon le schéma 2 tel que défini ci- après. Schéma 2 :
Figure imgf000078_0001
réduction )
Figure imgf000078_0002
( A ) dans lequel les substituants Ra, Rc et Rd ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 à 6.
9) Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications selon le schéma 3 tel que défini ci- après.
Schéma 3 : réduction
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000079_0002
( A ) dans lequel les substituants Ra, Rc et Rd ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 à 6.
10) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 6, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
11 ) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à la revendication 6, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
12) Compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 6, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et un support pharmaceutiquement acceptable. 13) Utilisation des produits de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 6, ou de sels pharmaceutiquement acceptables de ces produits pour la préparation d'un médicament destiné à l'inhibition de l'activité de la protéine kinase MET et ses formes mutantes
14) Utilisation telle que définie à la revendication 13, dans laquelle la protéine kinase est dans une culture cellulaire.
15) Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie choisie dans le groupe suivant : troubles de la prolifération de vaisseaux sanguins, troubles fibrotiques, troubles de la prolifération de cellules 'mesangial', désordres métaboliques, allergies, asthmes, thromboses, maladies du système nerveux, rétinopathie, psoriasis, arthrite rhumatoïde, diabète, dégénérescence musculaire et cancers.
16) Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de cancers.
17) Utilisation selon la revendication 16 destinée au traitement de tumeurs solides ou liquides.
18) Utilisation selon la revendication 16 ou 17 destinée au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques. 19) Utilisation selon l'une ou plusieurs des revendications 16 à 18 destinée au traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans le mélanome, dans les tumeurs hématopoietiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas.
20) Utilisation des produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 6, pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers.
21 ) Utilisation des produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 6, pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers seul ou en en association.
22) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 6 comme inhibiteurs de kinases.
23) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 6 comme inhibiteurs de MET.
24) A titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (J) et (K) tels que définis aux revendications 7 à 9 ci-dessus et rappelés ci-après :
Figure imgf000082_0001
(A) (C)
Figure imgf000082_0002
(D)
Figure imgf000082_0003
(G) (H)
Figure imgf000082_0004
(J) (K) dans lesquels Ra, Rb, Rc et Rd ont les définitions indiquées à l'une quelconque des revendications 1 à 6 et R représente un radical t-butyl ou phényl.
PCT/FR2009/051407 2008-07-18 2009-07-16 NOUVEAUX DERIVES IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION, LEUR APPLICATION A TITRE DE MEDICAMENTS, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET NOUVELLE UTILISATION NOTAMMENT COMME INHIBITEURS DE MET WO2010007317A1 (fr)

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