EA017218B1 - Производные азетидина и циклобутана как ингибиторы jak-киназ - Google Patents

Производные азетидина и циклобутана как ингибиторы jak-киназ Download PDF

Info

Publication number
EA017218B1
EA017218B1 EA201071057A EA201071057A EA017218B1 EA 017218 B1 EA017218 B1 EA 017218B1 EA 201071057 A EA201071057 A EA 201071057A EA 201071057 A EA201071057 A EA 201071057A EA 017218 B1 EA017218 B1 EA 017218B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyrrolo
pyrimidin
pyrazol
compound
acetonitrile
Prior art date
Application number
EA201071057A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201071057A1 (ru
Inventor
Джеймс Д. Роджерс
Стейси Шепард
Юнь-Лун Ли
Цзячэн Чжоу
Пинли Лю
Дэвид Мелони
Майкл Ксиа
Original Assignee
Инсайт Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40591836&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA017218(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Инсайт Корпорейшн filed Critical Инсайт Корпорейшн
Publication of EA201071057A1 publication Critical patent/EA201071057A1/ru
Publication of EA017218B1 publication Critical patent/EA017218B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B60—VEHICLES IN GENERAL
    • B60Q—ARRANGEMENT OF SIGNALLING OR LIGHTING DEVICES, THE MOUNTING OR SUPPORTING THEREOF OR CIRCUITS THEREFOR, FOR VEHICLES IN GENERAL
    • B60Q3/00—Arrangement of lighting devices for vehicle interiors; Lighting devices specially adapted for vehicle interiors
    • B60Q3/70—Arrangement of lighting devices for vehicle interiors; Lighting devices specially adapted for vehicle interiors characterised by the purpose
    • B60Q3/76—Arrangement of lighting devices for vehicle interiors; Lighting devices specially adapted for vehicle interiors characterised by the purpose for spotlighting, e.g. reading lamps
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B60—VEHICLES IN GENERAL
    • B60Q—ARRANGEMENT OF SIGNALLING OR LIGHTING DEVICES, THE MOUNTING OR SUPPORTING THEREOF OR CIRCUITS THEREFOR, FOR VEHICLES IN GENERAL
    • B60Q3/00—Arrangement of lighting devices for vehicle interiors; Lighting devices specially adapted for vehicle interiors
    • B60Q3/80—Circuits; Control arrangements
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S362/00—Illumination
    • Y10S362/80—Light emitting diode
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S362/00—Illumination
    • Y10S362/802—Position or condition responsive switch

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к производным азетидина и циклобутана, а также их композициям, способам применения и способам получения, при этом указанные производные представляют собой ингибиторы JAK-киназ, подходящие для лечения JAK-опосредованных заболеваний, включая, например, воспалительные и аутоиммунные расстройства, а также рак.

Description

Настоящее изобретение относится к производным азетидина и циклобутана, также как к композициям на их основе и способам их применения и получения, которые являются ингибиторами ΙΑΚ (янускиназ) и могут применяться при лечении заболеваний, опосредованных янус-киназами, включающих, например, воспалительные или аутоиммунные заболевания, также как и раковые заболевания.
Уровень техники
Протеинкиназы (ПК) представляют собой группу ферментов, которые регулируют различные важные биологические процессы, включающие, среди прочих, клеточный рост, выживание и дифференцировку клеток, образование органов и морфогенез, неоваскуляризацию, заживление и регенерацию тканей. Протеинкиназы выполняют свои физиологические функции путем катализирования фосфорилирования белков (или субстратов) и, таким образом, модулирования клеточных активностей субстратов в различных биологических средах. Помимо участия в нормальных процессах тканей/органов, многие протеинкиназы также играют более специализированные роли в ходе заболеваний человека, включая рак. Подкласс протеинкиназ (которые также называются онкогенными протеинкиназами), в случае их неправильной регуляции, могут вызывать образование и рост опухолей и в дальнейшем способствовать их поддержанию и прогрессированию. На сегодняшний день онкогенные протеинкиназы представляют собой одну из самых больших и наиболее перспективных групп белков-мишеней для борьбы с раковыми заболеваниями и для разработки лекарственных средств.
Семейство янус-киназ (ΙΑΚ) играет роль в зависимой от цитокинов регуляции пролиферации и функционирования клеток, участвующих в иммунном ответе. На сегодняшний день известны четыре представителя семейства ΙΑΚ у млекопитающих: ΙΑΚ1 (также известная как янус-киназа-1), ΙΑΚ2 (также известная как янус-киназа-2), ΙΑΚ3 (также известная как янус-киназа лейкоцитов; ΙΑΚΕ; Б-ΙΑΚ и янускиназа-3) и ΤΥΚ2 (также известная как протеинтирозинкиназа 2). ΙΑΚ белки варьируют в размере от 120 до 140 кДа и содержат семь консервативных доменов гомологии ΙΑΚ (1Н); один из них представляет собой функциональный каталитический киназный домен, а другой является псевдокиназным доменом, вероятно выполняющим регуляторную функцию и/или служащим местом стыковки со 8ΤΆΤ белками.
Блокировка передачи сигнала на уровне ΙΆΚ-киназ кажется перспективной для развития методов лечения, например воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, миелопролиферативных заболеваний и раковых заболеваний человека. Также предполагается, что ингибиторы ΙΆΚ-киназ могут оказывать терапевтически полезное действие на пациентов, страдающих кожными иммунными заболеваниями, такими как псориаз, и сенсибилизацией кожи. Поэтому ингибиторы янус-киназ или родственных им киназ являются необходимыми, и в нескольких публикациях описаны классы эффективных соединений. Например, некоторые ингибиторы ΙΆΚ-киназ, включая пирролопиридин и пирролопиримидины, описаны в заявке на патент США с серийным номером 11/637545, поданной 12 декабря 2006 г.
Таким образом, существует постоянная необходимость в новых или улучшенных агентах, ингибирующих киназы, такие как янус-киназы, для возможности создания новых и более эффективных лекарственных препаратов для лечения рака и других заболеваний. Соединения и способы, описанные в настоящем изобретении, направлены на выполнение этих и других целей.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение предлагает, среди прочего, ингибиторы ΙΑΚ-киназ формул Ι-ΙΥ:
или их фармацевтически приемлемые соли, при этом их составляющие определены ниже.
- 1 017218
Настоящее изобретение дополнительно предлагает фармацевтические композиции, содержащие соединение формул Ι-Ιν или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение дополнительно предлагает методы лечения любого из различных ΙΑΚопосредованных заболеваний и нарушений, рассмотренных в настоящем описании, путем введения пациенту терапевтически эффективного количества соединения формул Ι-ΙΙΙ или IV или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение дополнительно предлагает соединения формул Ι-Ιν или их фармацевтически приемлемые соли для применения в терапевтических целях.
Настоящее изобретение дополнительно предлагает использование соединений формул Ι-Ιν или их фармацевтически приемлемых солей для приготовления лекарственных препаратов для их применения в терапевтических целях.
Настоящее изобретение дополнительно предлагает способы приготовления соединений формул Ι-Ιν.
Подробное описание
Настоящее изобретение предлагает, среди прочего, ингибиторы ΙΑΚ-киназ формулы Ι
Ν—N
I или их фармацевтически приемлемые соли, где Ь представляет собой 8О2 или СО;
К1 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкил, фенил, 5- или 6-членный гетероарил, индолил, ΝΚ2Κ3 или ОК4, при этом указанный алкил, циклоалкил, фенил или гетероарил возможно содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из Р, СN и С1-4алкила;
К2 и К3 независимо выбраны из Н, С1-4 алкила и фенила и
К4 представляет собой С1-6алкил, фенил или бензил.
В некоторых вариантах осуществления, если Ь представляет собой 8О2, то К1 отличается от ОК4.
В некоторых вариантах осуществления, если Ь представляет собой 8О2, то К1 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкил, фенил, 5- или 6-членный гетероарил или КК2К3, при этом указанный алкил, циклоалкил, фенил или гетероарил возможно содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из Р и С1-4алкила.
В некоторых вариантах осуществления, если Ь представляет собой СО, то К1 представляет собой С3-7циклоалкил, фенил, 5- или 6-членный гетероарил, индолил, КК2К3 или ОК4, при этом указанный циклоалкил, фенил или гетероарил возможно содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из СN и С1-4алкила.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой 8О2.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой СО.
В некоторых вариантах осуществления К1 представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, 2-метилпроп-1-ил, 1-метилпроп-1-ил, при этом каждый возможно содержит в качестве заместителя 1, 2 или 3 Р.
В некоторых вариантах осуществления К1 представляет собой С1-4алкил.
В некоторых вариантах осуществления К1 представляет собой этил.
В некоторых вариантах осуществления К1 представляет собой С3-7циклоалкил, возможно содержащий в качестве заместителя С1-4 алкил.
В некоторых вариантах осуществления К1 представляет собой фенил, возможно содержащий в качестве заместителя Р, метил или СК
В некоторых вариантах осуществления К1 представляет собой 5-членный гетероарил, выбранный из тиенила, пиразолила, пирролила, 1,2,4-оксадиазолила и изоксазолила, при этом каждый возможно содержит в качестве заместителя С1-4алкил.
В некоторых вариантах осуществления К1 представляет собой пиридинил.
В некоторых вариантах осуществления К1 представляет собой КК2К3 или ОК4.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой 8О2 и К1 представляет собой С1-6алкил.
- 2 017218
Настоящее изобретение дополнительно предлагает соединения формулы II в5
Ν—N
И или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, где К5 и К6 независимо выбраны из Н, Р, ΟΝ, ОН, С1_4алкила, бензилокси, С2-8диалкиламиносульфонила и 5-членного гетероарила, при этом указанный алкил возможно содержит 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из Р, ОН, СN и С1-4алкокси, и при этом указанный 5-членный гетероарил возможно содержит в качестве заместителя С1-4алкил.
В некоторых вариантах осуществления, если один из К5 и К6 представляет собой ОН, то другой из К5 и К6 отличается от СN и Р.
В некоторых вариантах осуществления один из К5 и К6 представляет собой Н и другой выбран из Н, Р, С^ ОН, С1-4алкила, бензилокси, С2-8диалкиламиносульфонила и 5-членного гетероарила, при этом указанный алкил возможно содержит 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из Р, ОН, СN и С1-4алкокси, и где указанный 5-членный гетероарил возможно содержит в качестве заместителя С1-4алкил.
В некоторых вариантах осуществления К5 и К6 независимо выбраны из Н, Р, С^ ОН и метила.
В некоторых вариантах осуществления К5 и К6 независимо выбраны из Н и СИ
Настоящее изобретение дополнительно предлагает соединение формулы III или IV
III IV или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, где Ь представляет собой 8О2 или СО;
К1 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкил, фенил, 5- или 6-членный гетероарил, индолил, NК2К3 или ОК4, при этом указанный алкил, циклоалкил, фенил или гетероарил возможно содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из Р, СN и С1-4алкила;
К2 и К3 независимо выбраны из Н, С1-4алкила и фенила и
К4 представляет собой С1-6алкил, фенил или бензил;
при этом если Ь представляет собой 8О2, то К1 отличается от ОК4.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой 8О2.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой СО.
В некоторых вариантах осуществления К1 представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, 2-метилпроп-1-ил, 1-метилпроп-1-ил, где каждый возможно содержит в качестве заместителя 1, 2 или 3 Р.
В некоторых вариантах осуществления К1 представляет собой С1-4алкил.
В некоторых вариантах осуществления К1 представляет собой этил.
В некоторых вариантах осуществления К1 представляет собой С3-7циклоалкил, возможно содержащий в качестве заместителя С1-4алкил.
В некоторых вариантах осуществления К1 представляет собой фенил, возможно содержащий в качестве заместителя Р, метил или СИ
В некоторых вариантах осуществления К1 представляет собой 5-членный гетероарил, выбранный из тиенила, пиразолила, пирролила, 1,2,4-оксадиазолила и изоксазолила, где каждый возможно содержит в качестве заместителя С1-4алкил.
В некоторых вариантах осуществления К1 представляет собой пиридинил.
В некоторых вариантах осуществления К1 представляет собой NК2К3 или ОК4.
В некоторых вариантах осуществления Ь представляет собой 8О2 и К1 представляет собой С1-6алкил.
- 3 017218
В различных разделах настоящего описания заместители соединений согласно изобретению представлены в виде групп или пределов. Специально предполагается, что изобретение включает каждую и все конкретные комбинации членов таких групп и пределов. Например, термин С|-6алкил в действительности относится к метилу, этилу, С3-алкилу, С4-алкилу, С5-алкилу и С6-алкилу по отдельности.
Следует также понимать, что определенные признаки изобретения, которые для ясности описаны в контексте разных вариантов реализации, могут также быть представлены в комбинации в одном варианте реализации. Напротив, различные признаки изобретения, которые для краткости описаны в контексте одного варианта реализации, могут также быть представлены по отдельности или же в любой подходящей субкомбинации.
Термин алкил, используемый в настоящем описании, относится к насыщенной углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью. Примеры алкильных групп включают метил (Ме), этил (Е1), пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил), пентил (например, н-пентил, изопентил, втор-пентил, неопентил) и т.д. Алкильная группа может содержать от 1 до примерно 20, от 2 до примерно 20, от 1 до примерно 10, от 1 до примерно 8, от 1 до примерно 6, от 1 до примерно 4 или от 1 до примерно 3 атомов углерода.
Связывающая алкильная группа в настоящем описании называется алкиленом.
Термин циклоалкил, используемый в настоящем описании, относится к циклическим неароматическим углеводородам, включая циклические алкильные, алкенильные и алкинильные группы. Циклоалкильные группы могут включать моно- и полициклические группы (например, включающие 2, 3 или 4 слитых кольца) и спироциклы. Образующие кольцо атомы углерода циклоалкильной группы могут возможно содержать в качестве заместителя оксо- или сульфогруппы. Циклоалкильные группы также включают циклоалкилидены. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептатриенил, норборнил, норпинил, норкарнил, адамантил и т.д. В некоторых вариантах осуществления циклоалкильная группа представляет собой циклопропил. Также к термину циклоалкил относятся группы, которые имеют одно или более ароматических колец, слитых (т.е. имеющих общую связь) с циклоалкильным кольцом, например бензо- или тиенилпроизводные циклопентана, циклопентена, циклогексана и т. д. Циклоалкильная группа, содержащая слитые ароматические кольца, может присоединяться через любой образующий кольцо атом, включая образующий кольцо атом слитого ароматического кольца.
Термин гетероарил, используемый в настоящем описании, относится к ароматическому гетероциклическому соединению, имеющему по меньшей мере один гетероатом в кольце, такой как сера, кислород или азот. Гетероарильные группы включают моноциклические и полициклические (например, имеющие 2, 3 или 4 слитых кольца) системы. Примеры гетероарильных групп включают (но не ограничиваются указанными) пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, фурил, хинолил, изохинолил, тиенил, имидазолил, тиазолил, индолил, пиррил, оксазолил, бензофурил, бензотиенил, бензотиазолил, изоксазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, индазолил, 1,2,4-тиадиазолил, изотиазолил, бензотиенил, пуринил, карбазолил, бензимидазолил, индолинил и т. д. В некоторых вариантах осуществления гетероарил представляет собой пиридинил. В некоторых вариантах осуществления гетероарил представляет собой тиенил, пиразолил, пирролил, 1,2,4-оксадиазолил или изоксазолил. В некоторых вариантах осуществления гетероарил представляет собой индолил. В некоторых вариантах осуществления любой образующий кольцо атом N в гетероарильной группе может быть замещен оксогруппой. В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа имеет от 1 до примерно 20 атомов углерода и в других вариантах осуществления от примерно 3 до примерно 20 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа содержит от 3 до примерно 14, от 4 до примерно 14, от 3 до примерно 7 или от 5 до 6 образующих кольцо атомов. В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа имеет от 1 до примерно 4, от 1 до примерно 3 или от 1 до 2 гетероатомов.
Термин бензилокси, используемый в настоящем описании, относится к -О-бензилу.
Термин диалкиламиносульфонил, используемый в настоящем описании, относится к -8О2-Щалкилу )2.
Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут быть асимметричными (например, иметь один или более стереоцентров). Если иное не указано, то предполагаются все возможные стереоизомеры, такие как энантиомеры и диастереомеры. Соединения согласно настоящему изобретению, которые содержат асимметрично замещенные атомы углерода, могут быть изолированы в оптически активной или рацемической форме. Способы получения оптически активных форм из оптически активного исходного материала, такие как расщепление рацемических смесей или стереоселективный синтез, известны в данной области техники. Многие геометрические изомеры олефинов, изомеры относительно С=N двойной связи и т.д. могут также присутствовать в соединениях, описанных в данном изобретении, и все такие стабильные изомеры рассматриваются в рамках настоящего изобретения. Цис- и транс-геометрические изомеры соединений согласно настоящему изобретению описаны и могут быть изолированы в виде смеси изомеров или в виде отдельных изомерных форм. Там, где соединение, способное к стереоизомерии или геометрической изомерии, обозначено структурно или названо без уточнения специфической К/8 или цис/транс конфигурации, подразумеваются все его изомеры.
- 4 017218
Расщепление рацемических смесей соединений можно проводить с помощью любого из многочисленных способов, известных в данной области техники. Примерный способ включает фракционную перекристаллизацию с использованием хиральной кислоты для расщепления, которая является оптически активной солеобразующей органической кислотой. Подходящими расщепляющими агентами для способов фракционной перекристаллизации являются, например, оптически активные кислоты, такие как Ό- и Ь-формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты, или различные оптически активные камфорсульфоновые кислоты, такие как β-камфорсульфоновая кислота. Другие расщепляющие агенты, подходящие для способов фракционной кристаллизации, включают стереоизомерически чистые формы α-метилбензиламина (например, 8- и К-формы или диастереомерно чистые формы), 2-фенилглицинола, норэфедрина, эфедрина, Ν-метилэфедрина, циклогексилэтиламина, 1,2-диаминоциклогексана и т.д.
Расщепление рацемических смесей может также проводиться путем элюции на колонке, заполненной оптически активным расщепляющим агентом (например, динитробензоилфенилглицином). Подходящий состав растворителя для элюции может быть определен специалистом в данной области техники.
Соединения согласно изобретению также включают таутомерные формы. Таутомерные формы являются результатом перемещения двойной связи на место соседней одинарной связи с сопутствующей миграцией протона. Таутомерные формы включают прототропные таутомеры, которые являются изомерными состояниями протонирования, имеющие одинаковую эмпирическую формулу и общий заряд. Типичные прототропные таутомеры включают пары кетон-енол, амид-имидная кислота, лактам-лактам, амид-имидная кислота, енамин-имин и циклические формы, в которых протон может занимать два или более положений в гетероциклической системе, например 1Н- и ЗН-имидазол, 1Н-, 2Н- и 4Н-1,2,4-триазол, 1Н- и 2Н-изоиндол и 1Н- и 2Н-пиразол. Таутомерные формы могут находиться в равновесии или могут быть пространственно ограничены одной формой в результате соответствующего замещения.
Соединения согласно изобретению также включают гидраты и сольваты, наряду с ангидридными и не сольватированными формами.
Термин соединение, используемый в настоящем описании, включает все стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры и изотопы представленных структур.
Все соединения и их фармацевтически приемлемые соли могут находиться в комплексе с другими веществами, такими как вода и растворители (например гидраты и сольваты), или же могут быть изолированы.
Соединения согласно изобретению могут также включать все возможные изотопы атомов, присутствующих в промежуточных или конечных соединениях. К изотопам относятся атомы, имеющие одинаковый атомный номер, но разные массовые числа. Например, изотопы водорода включают тритий и дейтерий.
В некоторых вариантах осуществления соединения согласно изобретению и их соли являются по существу изолированными. Под фразой по существу изолированные подразумевается, что соединение, по меньшей мере, частично или в значительной степени отделено от окружения, в котором оно было образовано или выявлено. Частичное отделение может относиться, например, к композиции, обогащенной соединением согласно изобретению. Значительное отделение может относиться к композициям, содержащим по меньшей мере около 50%, по меньшей мере около 60%, по меньшей мере около 70%, по меньшей мере около 80%, по меньшей мере около 90%, по меньшей мере около 95%, по меньшей мере около 97% или по меньшей мере около 99 вес.% соединения согласно изобретению или его соли. Способы изолирования соединений и их солей являются стандартными и известны в данной области техники.
Фраза фармацевтически приемлемый используется в данном описании в отношении тех соединений, материалов, композиций и/или дозированных форм, которые согласно обоснованному медицинскому заключению подходят для применения в контакте с тканями человека и животных и не проявляют чрезмерной токсичности, не вызывают раздражения, аллергической реакции и других проблем или осложнений, в соответствии с благоприятным соотношением пользы/риска.
Выражения температура окружающей среды и комнатная температура, используемые в настоящем описании, известны в данной области техники и относятся в целом к температуре, например температуре реакции, которая примерно соответствует температуре в комнате, где проводится реакция, например температуре от примерно 20 до примерно З0°С.
Настоящее изобретение также включает фармацевтически приемлемые соли соединений, описанных в настоящем изобретении. Термин фармацевтически приемлемые соли, используемый в настоящем описании, относится к производным предложенных соединений, где исходное соединение модифицировано таким образом, что существующая кислотная или основная группа превращается в форму соли. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают (но не ограничиваются указанными) соли неорганических или органических кислот остатков оснований, таких как амины; щелочные или органические соли остатков кислот, таких как карбоновые кислоты; и т. д. Фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему изобретению включают стандартные нетоксичные соли исходного соединения,
- 5 017218 образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему изобретению могут быть получены из исходного соединения, содержащего основную или кислотную группу, с помощью стандартных химических методов. В целом, такие соли могут быть получены при взаимодействии свободной кислотной или основной формы этих соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе или в их смеси; как правило, предпочтительными являются неводные растворы, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил (АцН, ΑΟΝ). Списки подходящих солей можно найти в изданиях Кетт§1оп'з Рйагтасеийса1 Зс1епсез, 1711' ей., Маск РиЪНзЫпд Сотрапу, Еаз1оп, Ра., 1985, р. 1418 и 1оигпа1 о!’ Рйагтасеи11са1 8с1епсе, 66, 2 (1977), каждое из которых полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.
Синтез.
Соединения согласно изобретению, включая их соли, могут быть получены с помощью известных методов органического синтеза и согласно любому из многочисленных возможных синтетических путей.
Реакции получения соединений согласно изобретению могут проводиться в присутствии подходящих растворителей, которые могут быть с легкостью выбраны специалистом в области органического синтеза. Подходящие растворители могут быть, по существу, нереакционноспособными с исходными веществами (реагентами), промежуточными веществами или продуктами реакции при температурах проведения реакций, например при температурах в пределах от температуры замерзания растворителя до температуры кипения растворителя. Определенная реакция может проводиться в одном растворителе или в смеси более чем одного растворителя. В зависимости от определенной стадии реакции специалистом в данной области техники могут быть выбраны подходящие растворители для конкретной стадии реакции.
Процесс получения соединений согласно изобретению может включать введение и удаление защитных агентов для различных химических групп. Необходимость введения и удаления защитных групп и подходящие защитные группы могут быть с легкостью определены специалистом в данной области техники. Химию защитных групп можно найти, например, в издании Т.\. Огеепе апй Р.О.М. \и!з, Рго1ес11уе Огоирз ΐη Огдашс Зуп1йез1з, 3гй Ей., \11еу & Зопз, 1пс., Ул Уогк (1999), полностью включенном в настоящее описании посредством ссылки.
За ходом реакций можно следить с помощью любого подходящего метода, известного в данной области техники. Например, образование продукта можно отслеживать с помощью методов спектроскопии, таких как спектроскопия ядерного магнитного резонанса (например, 1Н или 13С), инфракрасная спектроскопия, спектрофотометрия (например, в УФ-области), масс-спектрометрия, или с помощью хроматографических методов, таких как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) или тонкослойная хроматография (ТСХ).
Настоящее изобретение предлагает способ получения соединения формулы I, как показано ниже на схемах 1-3. Соответственно, на стадии (ΐ) схемы 1 соединение формулы I получают согласно способу, включающему обработку соединения формулы 1а
Ν-Ν
В7
1а с удалением группы К7;
где Ь представляет собой ЗО2 или СО;
К1 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкил, фенил, 5- или 6-членный гетероарил, индолил, ΝΚ2Κ3 или ОК4, при этом алкил, циклоалкил, фенил или гетероарил возможно содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из Р, СN и С1-4 алкила;
К2 и К3 независимо выбраны из Н, См алкила и фенила;
К4 представляет собой С1-6алкил, фенил или бензил и
К7 представляет собой защитную группу;
при этом если Ь представляет собой ЗО2, то К1 отличается от ОК4.
Подходящие защитные группы К7 включают (но не ограничиваются указанными) защитные группы для аминов, рассмотренные в издании \\'Шз апй Огеепе, Рго1есйуе Огоирз ΐη Огдашс Зуп1йез1з, 411' ей., .1о11п \11еу & Зопз: 1егзеу, р. 696-887 (в особенности, р. 872-887) (2007), полностью включенном в настоящее описание посредством ссылки. В некоторых вариантах осуществления защитная группа К7 представляет собой группу, устойчивую к условиям для удаления защитной группы К10 на стадии (νΐ) схемы 2. В некоторых вариантах осуществления защитная группа К7 представляет собой группу, устой- 6 017218 чивую к условиям удаления защитной группы К9 на стадии (ίν) схемы 1. В некоторых вариантах осуществления К7 представляет собой группу, устойчивую к кислотным условиям при комнатной температуре. В некоторых вариантах осуществления К7 представляет собой группу, которая не удаляется в 1-5н. соляной кислоте при комнатной температуре, при температуре от примерно 10 до примерно 40°С, при температуре от примерно 15 до примерно 40°С или при температуре от примерно 15 до примерно 30°С. В некоторых вариантах осуществления К7 представляет собой бензилоксикарбонил (КБз, Ο6ζ), 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил (ТРОК, Тгос), 2-(триметилсилил)этоксикарбонил (Теос),
2-(4-трифторметилфенилсульфонил)этоксикарбонил (Тзс), трет-бутоксикарбонил (БОК, Вос),
1- адамантилоксикарбонил (Айос), 2-адамантилкарбонил (2-Айос), 2,4-диметилпент-3-илоксикарбонил (Эос), циклогексилоксикарбонил (Нос), 1,1 -диметил-2,2,2-трихлорэтоксикарбонил (ТсВОС), винил,
2- хлорэтил, 2-фенилсульфонилэтил, аллил, бензил, 2-нитробензил, 4-нитробензил, дифенил-4- пиридилметил, Ν',Ν'-диметилгидразинил, метоксиметил, трет-бутоксиметил (Вит), бензилоксиметил (БОМ, ВОМ) или 2-тетрагидропиранил (ТГП, ТСР). В некоторых вариантах осуществления К7 представляет собой 2-(триметилсилил)этоксиметил (СЭМ, 8ЕМ). В некоторых вариантах осуществления К7 представляет собой Ν-пивалоилоксиметил (ПОМ, РОМ).
Обработка соединения формулы 1а с удалением группы К7 может быть произведена в соответствии со способами удаления специфических защитных групп для аминов, известными в данной области техники, такими как способы, описанные в издании ^и18 апй Огеепе, Рго1есИ\'е Огоирз ίπ Огцашс 8уп1йез13, 41Ь ей., 1ойп \М11еу & 8опз: \е\у 1егзеу, р. 696-887 (в частности, р. 872-887) (2007), полностью включенном в настоящее описание посредством ссылки. Например, в некоторых вариантах осуществления группа К7 удаляется путем обработки ионом фтора (например, фторидом тетрабутиламмония), соляной кислотой, п-толуолсульфонат пиридиния (РРТ8) или кислотой Льюиса (например, тетрафторборатом лития). В некоторых вариантах осуществления обработка заключается в обработке тетрафторборатом лития с последующей обработкой гидроксидом аммония (например, если К7 представляет собой 2-(триметилсилил)этоксиметил). В некоторых вариантах осуществления обработка заключается в обработке основанием (например, если К7 представляет собой Ν-пивалоилоксиметил). В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой гидроксид щелочного металла. В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой гидроксид натрия. В некоторых вариантах осуществления обработка заключается в обработке гидроксидом натрия или аммония в растворителе, таком как метанол или вода.
В некоторых вариантах осуществления для снятия защитной группы СЭМ проводится мягкая двухстадийная процедура. Субстрат защитной группы СЭМ формулы 1а обрабатывается тетрафторборатом лития (Ь1ВР4) или трифторборат эфиратом в водном ацетонитриле при температуре окружающей среды или при повышенной температуре (в некоторых вариантах осуществления при температуре около 80°С) в течение 10-12 ч. Образующийся в результате соответствующий гидроксиметильный промежуточный продукт затем обрабатывается водным гидроксидом аммония (ΝΉ4ΟΗ) при комнатной температуре с получением соединения формулы I.
В некоторых вариантах осуществления для удаления защитных групп ПОМ используется водный раствор гидроксида натрия (№ОН) или гидроксида лития (Ь1ОН). Таким образом, суспензия защищенного с помощью ПОМ соединения формулы 1а обрабатывается раствором 1н. водного гидроксида натрия при комнатной температуре в течение 2-3 ч. Желаемый продукт формулы I может быть получен в результате проведения типичной кислотно-основной реакции.
Схема 1
- 7 017218
Схема 2
На стадии (ΐΐ) соединение формулы 1а получают согласно способу, включающему взаимодействие соединения формулы !Ъ
Ν-ΝΗ
с соединением формулы 1с
1Ь
с образованием соединения формулы 1а.
Стадия (ΐΐ) схемы 1 представляет собой реакцию присоединения по Михаэлю между соединением формулы 1Ъ и соединением формулы 1с. Реакцию присоединения по Михаэлю может стимулировать катализатор реакции Михаэля, такой как основание. В некоторых вариантах осуществления катализатор реакции Михаэля представляет собой галогенид тетраалкиламмония, гидроксид тетраалкиламмония, гуанидин, амидин, гидроксид, алкоксид, силикат, фосфат щелочного металла, оксид, третичный амин, карбонат щелочного металла, бикарбонат щелочного металла, кислый фосфат щелочного металла, фосфин или щелочная соль карбоновой кислоты. В некоторых вариантах осуществления катализатор реакции Михаэля представляет собой тетраметилгуанидин, 1,8-диазабицикло(5,4,0)ундец-7-ен,
1,5-диазабицикло(4,3,0)нон-5-ен, 1,4-диазабицикло(2,2,2)октан, гидроксид трет-бутиламмония, гидроксид натрия, гидроксид калия, метоксид натрия, этоксид натрия, трикалийфосфат, силикат натрия, оксид кальция, триэтиламин, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, кислый фосфат калия, трифенилфосфин, триэтилфосфин, ацетат калия или акрилат калия. В некоторых вариантах осуществления катализатор реакции Михаэля представляет собой 1,8-диазабицикло(5,4,0)ундец-7-ен (ДБУ). В некоторых вариантах осуществления стехиометрическое или каталитическое количество основания используется для ускорения реакции присоединения по Микаэлю.
В некоторых вариантах осуществления реакция проводится в органическом растворителе, таком как ацетонитрил или диметилацетамид, при комнатной температуре в течение 2-6 ч. При оптимальных условиях реакции желаемый продукт присоединения по Микаэлю - соединение формулы 1а - может быть получен с высоким выходом и чистотой.
Альтернативно, соединение формулы 1а может быть получено в результате реакции, показанной на стадии (ΐΐΐ) схемы 1. Соответственно, соединение формулы 1а получается согласно способу, включающему взаимодействие соединения формулы И
и с соединением формулы ВЧЬ-К1 с образованием соединения формулы 1а; где В8 представляет собой уходящую группу.
В некоторых вариантах осуществления В8 представляет собой любую легко уходящую группу, известную в данной области техники. В некоторых вариантах осуществления К8 представляет собой галоген или С1-4алкокси. В некоторых вариантах осуществления К8 представляет собой хлор.
- 8 017218
В некоторых вариантах осуществления взаимодействие соединения формулы Ιά с соединением формулы К8-Ь-К1 проводится в присутствии основания. В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой третичный амин, такой как триэтиламин, диизопропилэтиламин, Ν-метилморфолин и т.д. В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой диизо пропилэтиламин.
На стадии (ΐν) схемы 1 соединение формулы Ιά получается согласно способу, включающему обработку соединения формулы 1е к9
Ν-Ν
1е с удалением группы К9 с образованием, таким образом, соединения формулы Ιά; где К9 представляет собой защитную группу.
Подходящие защитные группы К9 включают (но не ограничиваются указанными) защитные группы для аминов, описанные в издании ЖПз апС Огеепе, Рго1ес1туе Огоирз ΐπ Огдашс 8упШе§1§, 411' еά., 1ойп ^11еу & 8опз: Ν7\ν Дегзеу, р. 696-887 (в особенности, р. 872-887) (2007), полностью включенном в данное описание посредством ссылки. К9 является защитной группой, которая может быть избирательно удалена в условиях, не затрагивающих защитную группу К7. В некоторых вариантах осуществления К9 представляет собой защитную группу, которая может быть удалена в кислых условиях при комнатной температуре, при температуре от примерно 15 до примерно 40°С или при температуре от примерно 15 до примерно 30°С. В некоторых вариантах осуществления К9 представляет собой С1-6алкоксикарбонил. В некоторых вариантах осуществления К9 представляет собой трет-бутоксикарбонил. Термин алкоксикарбонил, используемый в настоящем описании, относится к группе, имеющей формулу -С(=О)О-алкил.
Обработка соединения формулы 1е с удалением группы К9 может быть проведена с помощью способов для удаления специфических защитных групп для аминов, известных в данной области техники, таких как способы, описанные в издании ЖПз апС Огеепе, Рго1ес1туе Огоирз ΐη Огдашс 8упШе§1§, 411' еά., .1о11п ^11еу & 8опз: Νϋν Дегзеу, р. 696-887 (в особенности, р. 872-887) (2007), полностью включенном в настоящее описание посредством ссылки. Подходящие условия обработки не затрагивают защитную группу К7. В некоторых вариантах осуществления обработка включает помещение соединения формулы 1е в кислые условия при комнатной температуре, при температуре от примерно 15 до примерно 40°С или при температуре от примерно 15 до примерно 30°С. В некоторых вариантах осуществления обработка соединения формулы 1е включает обработку соляной кислотой в 1,4-диоксане.
На стадии (ν) схемы 1 соединение формулы 1а получается согласно способу, включающему взаимодействие соединения формулы 1Ь с соединением формулы ΙΓ
Ν-ΝΗ
1Ь
с образованием соединения формулы 1е.
Стадия (ν) схемы 1 представляет собой реакцию Михаэля между соединением формулы 1Ь и соединением формулы ΙΓ Реакцию Михаэля может стимулировать катализатор реакции Михаэля, такой как основание. В некоторых вариантах осуществления катализатор реакции Михаэля представляет собой галогенид тетраалкиламмония, гидроксид тетраалкиламмония, гуанидин, амидин, гидроксид, алкоксид, силикат, фосфат щелочного металла, оксид, третичный амин, карбонат щелочного металла, бикарбонат щелочного металла, кислый фосфат щелочного металла, фосфин или соль карбоновой кислоты щелочного металла. В некоторых вариантах осуществления катализатор реакции Михаэля представляет собой тетраметилгуанидин, 1,8-диазабицикло(5,4,0)ундец-7-ен, 1,5-диазабицикло(4,3,0)нон-5-ен, 1,4-диазабицикло(2,2,2)октан, гидроксид трет-бутиламмония, гидроксид натрия, гидроксид калия, метоксид натрия, этоксид натрия, трикалийфосфат, силикат натрия, оксид кальция, триэтиламин, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, кислый фосфат калия, трифенилфосфин,
- 9 017218 триэтилфосфин, ацетат калия или акрилат калия. В некоторых вариантах осуществления катализатор реакции Михаэля представляет собой 1,8-диазабицикло(5,4,0)ундец-7-ен (ДБУ, ΌΒϋ). В некоторых вариантах осуществления для ускорения реакции Михаэля используется стехиометрическое или каталитическое количество основания.
В некоторых вариантах осуществления реакция проводится в органическом растворителе, таком как ацетонитрил или диметилацетамид, при комнатной температуре в течение 2-6 ч. При оптимальных условиях реакции желаемый продукт реакции Михаэля - соединение формулы 1а - может быть получен с высоким выходом и чистотой.
На стадии (νΐ) схемы 2 соединение формулы 1д получается согласно способу, включающему обработку соединения формулы 1д
Ν-Ν
с удалением группы В10 и образованием, таким образом, соединения формулы 1Ь; где В10 представляет собой защитную группу.
Подходящие защитные группы В10 включают (но не ограничиваются указанными) защитные группы для аминов, рассмотренные в издании \\ш1з апб Огеепе, Рго1ее1гуе Огоирз ΐπ Огдаше 8уп1йез1з, 411' еб., ,1о1т ^беу & 8опз: \е\у ,1егзеу, р. 696-887 (в особенности, р. 872-887) (2007), полностью включенном в данное описание посредством ссылки. В10 представляет собой защитную группу, которая может быть избирательно удалена в условиях, не затрагивающих защитную группу В7. В некоторых вариантах осуществления В10 представляет собой защитную группу, которая может быть удалена в кислых условиях при комнатной температуре, при температуре от примерно 15 до примерно 40°С или при температуре от примерно 15 до примерно 30°С. В некоторых вариантах осуществления В10 представляет собой группу, которая удаляется в кислых условиях при комнатной температуре. В некоторых вариантах осуществления В10 представляет собой 1-(этокси)этил, три(С1-6алкил)силил (например, трет-бутилдиметилсилил или триизопропилсилил), п-метоксибензил (РМВ), трифенилметил, дифенилметил, гидроксиметил, метоксиметил (МОМ), диэтоксиметил или трет-бутилдиметилсилилметил. В некоторых вариантах осуществления В10 представляет собой 1-(этокси)этил.
Обработка соединения формулы 1д с удалением группы В10 может быть произведена в соответствии со способами для удаления специфических защитных групп для аминов, известными в данной области техники, такими как способы, описанные в издании \\ш1з апб Огеепе, Рго1ее1гуе Огоирз ΐπ Огдаше 8уп1Ьез1з, 411' еб., 1о11п ^беу & 8опз: \е\у 1егзеу, р. 696-887 (в особенности, р. 872-887) (2007), полностью включенном в данное изобретение посредством ссылки. В некоторых вариантах осуществления обработка заключается в обработке соединения формулы 1д в кислых условиях (например, обработку соляной или трихлоруксусной кислотой) при комнатной температуре, при температуре от примерно 15 до примерно 40°С или при температуре от примерно 15 до примерно 30°С. В некоторых вариантах осуществления обработка заключается в обработке соединения формулы 1д водным раствором от примерно 1н. до примерно 5н. соляной кислоты при температуре от примерно 10 до примерно 30°С.
На стадии (νΐΐ) схемы 2 соединение формулы 1д получают согласно способу, включающему взаимодействие соединения формулы 1п х
с соединением формулы II
и в присутствии палладиевого катализатора и основания с образованием соединения формулы 1д, где X представляет собой тозилат, трифлат, йод, хлор или бром;
Ва и ВЬ, каждый независимо, представлены Н или С1-6алкилом или
Ва и ВЬ вместе с атомами кислорода, к которым они присоединяются, и атомом бора образуют 5-6-членное гетероциклическое кольцо, возможно содержащее в качестве заместителей 1, 2, 3, или 4 С1-4алкильных группы.
- 10 017218
Стадия (νίί) представляет собой реакцию сочетания Сузуки, которую можно инициировать с помощью ряда палладиевых (Ρά(0) и Ρά(ΙΙ)) катализаторов и проводить в условиях, известных в данной области (см., например, М1уаига апй 8ι.ιζι.ι1<ί. СЬет. Рст. 1995, 95, 2457-2483, полностью включенную в данное описание посредством ссылки). В некоторых вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой Ρά(ΡΡΗ3)4 и Рй(йррГ)2С12. В некоторых вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) или тетракис-(три(отолил)фосфин)палладий(О). В некоторых вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0).
В некоторых вариантах осуществления количество палладиевого катализатора составляет от примерно 1 х 10-4 до примерно 0,1 экв. В некоторых вариантах осуществления количество палладиевого катализатора составляет от примерно 0,0010 до примерно 0,0015 экв. В некоторых вариантах осуществления стехиометрическое отношение соединения формулы Ш к соединению формулы II составляет от примерно 1 до примерно 1,05 или от примерно 1 до примерно 1,35. В некоторых вариантах осуществления растворитель для стадии (νίί) включает воду и органический растворитель. В некоторых вариантах осуществления органический растворитель представляет собой 1,4-диоксан, 1-бутанол, 1,2-диметоксиэтан (ДМЭ, ΌΜΕ), 2-пропанол, толуол или этанол или их смесь. В некоторых вариантах осуществления органический растворитель включает смесь 1-бутанола и ДМЭ.
В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой неорганическое основание. В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой органическое основание. В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой карбонат щелочного металла или гидрокарбонат щелочного металла. В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой карбонат калия (К2СО3). В некоторых вариантах осуществления используют от 2 до 5 экв. основания (например, К2СО3). В некоторых вариантах осуществления используют от 2 до 5 экв. основания (например, ЫаНСОз).
В некоторых вариантах осуществления проводят реакцию сочетания Сузуки при температуре от примерно 80 до примерно 100°С. В некоторых вариантах осуществления реакцию осуществляют в течение 2-12 ч.
В некоторых вариантах осуществления Ка и Кь, вместе с атомами кислорода, к которым они присоединяются, и атомом бора, образуют группу 'хДо /АЛ/.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой хлор, бром или йод. В некоторых вариантах осуществления X представляет собой хлор.
На стадии (νίίί) схемы 2 соединение формулы Ι11 получается при введении в соединение формулы Й
и защитной группы К7.
Группа К7 выбрана согласно вышеследующему описанию. В некоторых вариантах осуществления К7 представляет собой 2-(триметилсилил)этоксиметил. В некоторых вариантах осуществления К7 представляет собой Ν-пивалоилоксиметил.
Введение защитной группы К7 может осуществляться согласно способам введения защитных групп для аминов, известным в данной области техники (см., например, \Уи1к апй Сгеепе, ссылка приведена выше). Например, азот индола может быть депротонирован основанием (например, гидридом натрия (ΝαΗ)) в органическом растворителе (например, ТГФ, 1,4-диоксане, 1,2-диметоксиэтане (ДМЭ) или Ν,Ν-диметилацетамиде (ДМА)) при низкой температуре (например, от примерно 0 до примерно 5°С) перед обработкой электрофилом, таким как триметилсилилэтоксиметилхлорид (СЭМ-С1) или пивалоилоксиметилхлорид (ПОМ-С1). Защищенный с помощью СЭМ или ПОМ 4-хлор-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин может далее быть изолирован или же получен ίη κίΐιι как исходный материал для последующей реакции Сузуки с последующей очисткой или без нее.
Соединение формулы 1с может быть получено согласно способам, представленным ниже на схеме 3. Соответственно, на стадии (ίχ) схемы 3 соединение формулы 1с получают способом, включающим взаимодействие соединения или его соли формулы 1к ηιΌ^\
ΌΝ
1к или его соли с соединением формулы К8-Ь-К1 в присутствии основания с образованием соединения формулы 1с; где К8 представляет собой уходящую группу.
- 11 017218
Группа К8 может представлять собой любую известную в данной области техники подходящую уходящую группу для введения группы, содержащей сульфонил или карбонил. В некоторых вариантах осуществления К8 представляет собой галоген или С ^алкокси. В некоторых вариантах осуществления К8 представляет собой хлор, бром или йод. В некоторых вариантах осуществления К8 представляет собой хлор.
В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой третичный амин, такой как триэтиламин, диизопропилэтиламин, Ν-метилморфолин и т.д. В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой диизопропилэтиламин. В некоторых вариантах осуществления соль соединения формулы 1к представляет собой хлористо-водородную соль.
Соединение формулы ΙΓ может быть получено путем введения подходящей защитной группы К9 для аминогруппы соединения формулы 1к в соответствии со способами, известными в данной области техники (см., например, АиС апй Огеепе, выше). Альтернативно, соединение формулы 1т может использоваться вместо соединения формулы ΙΓ.
На стадии (х) схемы 3 соединение формулы 1к получается согласно способу, включающему обработку соединения формулы 1т к11
1т для удаления группы -С(=О)ОКП с образованием, таким образом, соединения формулы 1к; где К11 представляет собой С1-6алкоксикарбонил.
В некоторых вариантах осуществления К11 представляет собой трет-бутоксикарбонил (БОК). В некоторых вариантах осуществления обработка соединения формулы 1т включает любой способ, известный в данной области техники, для удаления алкоксикарбонильной группы от амина (например, группы БОК) (см., например, Аи!з апй Огеепе, Рго1есИ\е Огоирз ίη Огдашс 8уп!йез13, 41Ь ей., йойп А11еу & 8опз: №\ν йегзеу, р. 696-887 (в особенности, р. 872-887) (2007), полностью включенную в настоящее описание посредством ссылки). В некоторых вариантах осуществления обработка соединения формулы 1т включает обработку водной соляной кислотой.
Схема 3
На стадии (χί) схемы 3 соединение формулы 1т получают согласно способу, включающему взаимодействие соединения формулы 1п к11
А~<>=°
1п с реагентом Виттига, содержащим цианометильную или цианометилилидную группу, с образованием соединения формулы 1т.
Термин реагент Виттига, используемый в настоящем описании, относится к реагентам, используемым в реакции Виттига, реакции Уэдсворта-Эммонса и реакции Хорненра-Виттига, как описано в данной области техники (см., например, Сагеу апй 8ипйЬегд, Айуапсей Огдашс Сйет1з!гу, Раг! В: Кеасйопз апй 8уп!йез13, 41Ь ей., К1и\\ег Асайет1с/Р1епит РиЬНзйегз: Ν'\\ Уогк, р. 111-119 (2001); Магсй, Айуапсей Огдашс Сйет1з!гу: КеасПопз, Месйатзтз, апй 8!шс!иге, 3гй ей., йойп А11еу & 8опз: Ν'\\ Уогк, р. 845-855 (1985), каждая из которых полностью включена в настоящее описание посредством ссылки). Типичные реагенты Виттига, содержащие цианометильную или цианометилилидную группу, включают (но не ограничиваются указанными) соединения общей формулы (К'О)2Р(=О)-Ь-К1, К3Р(+)-Б(-)-К1,
- 12 017218
К2Р(=О)-Ь-К? и (Κ'Ν)2Ρ(=Θ)-Ε-Κ?, где К' представляет собой С1-6алкокси или возможно замещенный фенил; Я представляет собой возможно замещенный фенил; Ь представляет собой -СН2- или -СН- и К1 представляет собой цианогруппу.
В некоторых вариантах осуществления реагент Виттига представляет собой диэтилцианометилфосфат. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы Ιη реагирует с реагентом Виттига в присутствии основания. В некоторых вариантах осуществления основание является сильным основанием. В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой трет-бутоксид калия, третбутоксид натрия, гидрид натрия, этоксид натрия, гидроксид натрия, карбонат калия или карбонат натрия. В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой алкоксид щелочного металла. В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой трет-бутоксид щелочного металла. В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой трет-бутоксид калия. В некоторых вариантах осуществления олефинирование кетона азетидина формулы Ιη с реагентом Виттига проводится в органическом растворителе, таком как ТГФ, в присутствии основания, такого как трет-бутокспд калия, при температуре от примерно 0 до примерно 5°С.
Азетидиноны формулы Ш могут быть получены с помощью модифицированного метода, предложенного Гертнером (Саейпег, I. Огд. СНет., 1967, 32, 2972) (см., например, стадии (χίί)-(χίν)). В одном варианте реализации частичное образование азетидинолов формулы Ιο, защищенных соответствующими карбаматами, из соединений формулы Ιρ при условиях каталитического гидрогенолиза в присутствии электрофила, такого как ди-трет-бутилдикарбонат, упрощает процесс получения защищенных азетидинолов по сравнению с другими модифицированными способами (УНепдтюд. СНеп е! а1., \¥О 00/63168). Катализируемое ТЕМПО окисление защищенных азетидинолов формулы Ιο до соответствующих кетонов формулы Ιη обеспечивает практически 100% выход при мягких условиях реакции. Как бифункционализированные соединения, Ν-защищенные азетидиноны формулы Ιο являются очень полезными син тетическими посредниками для получения сложных органических молекул.
Соответственно, на стадии (χίί) схемы 3 соединение формулы Ιη получают согласно способу, включающему обработку соединения формулы Ιο
окисляющим агентом с образованием соединения формулы Ιη.
Термин окисляющий агент, используемый в настоящем описании, относится к одному или более окислителям, которые, как известно в данной области, окисляют вторичные спирты до кетонов (см., например, Сагеу апй 8ипйЬегд, Аймшсей. Огдаше Сйет181гу, Рай В: Кеае1юп8 апй 8уп1йеЙ5, 4'1' ей., К1итег Асайет1с/Р1епит РиЫщйега: №\ν ΥογΓ ρ. 747-757, полностью включенную в настоящее описание посредством ссылки). В некоторых вариантах осуществления окисляющий агент включает окислительпереходный металл, включая (но не ограничиваясь указанными) хромовый (VI) реагент (например, реагент Коллинза, бихромат пиридиния (ПБХ) или хлорхромат пиридиния (РСС)), перманганат калия, диоксид марганц аДУ), рутениевый (ΙΙ) реагент (например, ЯиС12(п-цимен)2), тетраоксид рутения или комбинацию диоксида марганца (Ιν), рутениевого (ΙΙ) реагента и бензохинона; ДМСО и электрофильный реагент, такой как карбодиимидный реагент (например, дициклогексилкарбодиимид), уксусный ангидрид, ангидрид трифторуксусной кислоты, оксалилхлорид или триоксид серы; диметилсульфид и Ν-хлорсукцинимид; ДМСО и хлор; или реагент Десс-Мартина. В некоторых вариантах осуществления окисляющий агент включает 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил (ТЕМПО) и стехиометрический окислитель (например, гипохлорит натрия или Ν-хлорсукцинимид (ΝΧΟ)). В некоторых вариантах осуществления окисляющий агент включает ТЕМПО и гипохлорит натрия.
На стадии (χίίί) схемы 3 соединение формулы Ιο получается способом, включающим взаимодействие соединения формулы Ιρ
с соединением формулы Тд
в условиях каталитического гидрирования с образованием соединения формулы Ιο.
В некоторых вариантах осуществления условия каталитического гидрирования включают присутствие газообразного водорода и Рй/С катализатора.
- 13 017218
На стадии (χΐν) схемы 3 соединение формулы Ιρ получается с помощью способа, включающего сле-
с образованием галоидной соли соединения формулы Ιρ;
(Ь) обработка соли соединения формулы Ιρ основанием с образованием соединения формулы Ιρ; где X1 представляет собой галоген.
В некоторых вариантах осуществления X1 представляет собой хлор.
Настоящее изобретение также предлагает способ получения соединения формулы Ι, включающий следующие стадии:
(а) взаимодействие соединения формулы Ш х
111 с соединением формулы
в присутствии тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) и карбоната щелочного металла или гидрокарбонатного основания щелочного металла с образованием соединения формулы Ιμ р10
Ν-Ν
Ιδ (Ь) обработка соединения формулы Ιμ с удалением группы К10 с образованием соединения формулы Л
к7
1Ь (с) взаимодействие соединения формулы Л с соединением формулы X
1с в присутствии каталитического или стехиометрического количества 1,8-диазабицикло(5,4,0)ундец-7-ена с образованием соединения формулы Ια
Ν-Ν
1а;
- 14 017218 (ά) обработка соединения формулы Ια с удалением группы К7 с образованием соединения формулы Ι
где Ь представляет собой 8О2;
К1 представляет собой С1-6алкил;
К7 представляет собой 2-(триметилсилил)этоксиэтил или 2-пивалоилоксиметил;
К10 представляет собой 1-(этокси)этил;
X представляет собой хлор.
Настоящее изобретение также предлагает способ получения соединения формулы Ι, включающий следующие стадии:
(а) взаимодействие соединения формулы Ш
с соединением формулы
в присутствии тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) и карбоната щелочного металла с образованием соединения формулы 1д
(Ъ) обработка соединения формулы 1д с удалением группы К10 с образованием соединения формулы ΙΒ
в присутствии каталитического или стехиометрического количества 1,8-диазабицикло(5,4,0)ундец-7-ена с образованием соединения формулы Ιο
- 15 017218
к9
Ν-Ν
1е (ά) обработка соединения формулы Σβ с удалением группы К9 с образованием, таким образом, соединения формулы Τά
Ν-Ν
М (е) взаимодействие соединения формулы М с соединением формулы К8-Ь-К1 с образованием соединения формулы !а
Ν-Ν
1а (ί) обработка соединения формулы !а с удалением группы К7 с образованием соединения формулы I
I где Ь представляет собой 8О2;
К1 представляет собой С1-6алкил;
К7 представляет собой 2-(триметилсилил)этоксиэтил или 2-пивалоилоксиметил;
К8 представляет собой хлор;
К9 представляет собой трет-бутоксикарбонил;
К10 представляет собой 1-(этокси)этил;
X представляет собой хлор.
Способы могут использоваться для получения любого из соединений, описанных в вариантах осуществления в данном изобретении, или их комбинаций, или любого из соединений примеров. Настоящее изобретение предлагает любую комбинацию отдельных способов для получения соединения формулы I, соединения формулы !а и т.д. Настоящее изобретение также предлагает любые из промежуточных соединений вышеуказанных соединений или их соли.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I, полученное согласно способам или их комбинации, представляет собой {1-(этилсульфонил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил. Настоящее изобретение также предлагает каждое из соответствующих промежуточных соединений формул !а, Л, и т.д. для получения {1-(этилсульфонил)-3-[4(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила.
- 16 017218
В некоторых вариантах осуществления способы также включают взаимодействие соединения формулы I с фосфорной кислотой с образованием фосфорнокислой соли. Соль фосфорной кислоты соединения формулы I может быть получена путем обработки раствора соответствующего свободного основания в органическом растворителе, таком как этанол (Е1ОН), раствором фосфорной кислоты в органическом растворителе, таком как этанол, при комнатной температуре или при повышенной температуре (например, от примерно 60 до примерно 70°С). Полученная неочищенная фосфорнокислая соль может затем быть также очищена путем вторичной кристаллизации или ресуспендирования в органическом растворителе или смеси органических растворителей.
В некоторых вариантах осуществления соединение, полученное согласно способам, представляет собой соль фосфорной кислоты {1-(этилсульфонил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил] азетидин-3 -ил}ацетонитрила.
В некоторых вариантах осуществления соединения формул Ι-Ιν могут быть получены в соответствии с синтетическими процессами, описанными ниже в разделе Примеры.
Способы.
Соединения согласно изобретению могут модулировать активность одной или более янус-киназ (1ЛК). Термин модулировать относится к способности повышать или снижать активность одного или более членов семейства 1АК-киназ. Соответственно, соединения согласно изобретению могут использоваться в способах модулирования 1АК-киназ путем взаимодействия 1АК с одним или более соединениями или композициями, описанными в настоящем изобретении. В некоторых вариантах осуществления соединения согласно настоящему изобретению могут действовать как ингибиторы одной или более 1АКкиназ. В других вариантах осуществления соединения согласно изобретению могут использоваться для модулирования активности 1АК-киназы у объекта, нуждающегося в модуляции рецептора, путем введения модулирующего количества соединения формул Ι-ΙΙΙ или IV.
1АК-киназы, с которыми связываются настоящие соединения и/или активность которых они модулируют, включают любого из членов семейства 1АК-киназ. В некоторых вариантах осуществления 1АК-киназа представляет собой 1АК1, 1АК2, 1АК3 или ТУК2. В некоторых вариантах осуществления 1АК-киназа представляет собой 1АК1 или 1АК2. В некоторых вариантах осуществления 1АК-киназа представляет собой 1АК2. В некоторых вариантах осуществления 1АК-киназа представляет собой 1АК3.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способам лечения 1АК-опосредованных заболеваний или нарушений у объекта (например, пациента) путем введения нуждающемуся в таком лечении объекту терапевтически эффективного количества или дозы соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтической композиции. 1АК-опосредованное заболевание может включать любое заболевание, нарушение или патологическое состояние, которое непосредственно или косвенно связано с экспрессией или активностью 1АК-киназы, включая гиперэкспрессию и/или аномальные уровни активности. 1АК-опосредованное заболевание может также заключаться в любом заболевании, нарушении или патологическом состоянии, которое можно предотвратить, облегчить или вылечить путем модулирования активности 1АК.
Примеры 1АК-опосредованных заболеваний включают заболевания, затрагивающие иммунную систему, включая, например, отторжение органного трансплантата (например, отторжение аллотрансплантата и реакцию трансплантат против хозяина).
Другие примеры 1АК-опосредованных заболеваний включают аутоиммунные заболевания, такие как множественный склероз, ревматоидный артрит, хронический полиартрит у детей, псориатический артрит, диабет Ι типа, волчанка, псориаз, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, тяжелая псевдопаралитическая миастения, иммуноглобулин-нефропатии, аутоиммунные заболевания щитовидной железы и т. д. В некоторых вариантах осуществления аутоиммунное заболевание представляет собой аутоиммунное буллезное кожное заболевание, такое как обыкновенная пузырчатка (ОП) или буллезный пемфигоид (БП).
Другие примеры 1АК-опосредованных заболеваний включают аллергические реакции, такие как астма, пищевые аллергии, атопический дерматит и ринит. Другие примеры 1АК-опосредованных заболеваний включают вирусные заболевания, такие как вирус Эпштейна-Барра (ВЭБ), гепатит В, гепатит С, ВИЧ, ВТЛЧ 1, вирус ветряной оспы (ВВО) и вирус папилломы человека (ВПЧ).
Другие примеры 1АК-опосредованных заболеваний или патологических состояний включают кожные заболевания, такие как псориаз (например, псориаз обыкновенный), атопический дерматит, кожная сыпь, кожное раздражение, сенсибилизация кожи (например, контактный дерматит или аллергический контактный дерматит). Например, некоторые вещества, включающие некоторые лекарственные препараты, при местном применении могут вызывать сенсибилизацию кожи. В некоторых вариантах осуществления одновременное или последовательное введение по меньшей мере одного ингибитора 1АК-киназ согласно изобретению вместе с агентом, вызывающим нежелательную сенсибилизацию, может быть полезным в лечении таких нежелательных сенсибилизаций или дерматитов. В некоторых вариантах осуществления кожное нарушение лечится с помощью местного применения по меньшей мере одного ингибитора 1АК-киназ согласно изобретению.
- 17 017218
В других вариантах ΣΆΚ-опосредованное заболевание представляет собой рак, включая рак, для которого характерно образование солидных опухолей (например, рак предстательной железы, рак почки, рак печени, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак молочной железы, рак легких, рак головы и шеи, рак щитовидной железы, глиобластома, саркома Капоши, болезнь Кастлемана, меланома и т.д.), рак крови (например, лимфома, лейкемия, такая как острая лимфобластная лейкемия, острая миелогенная лейкемия (ОМЛ) или множественная миелома) и рак кожи, такой как кожная Т-клеточная лимфома (КТКЛ) и кожная В-клеточная лимфома. Типичные кожные Т-клеточные лимфомы включают синдром Сезари и грибовидный микоз.
ΣΆΚ-опосредованные заболевания могут также включать заболевания, характеризующиеся экспрессией мутантных форм ΣΆΚ2, таких как формы, включающие по меньшей мере одну мутацию в псевдокиназном домене (например, ΣΆΚ2Υ617Ε).
ΣΆΚ-опосредованные заболевания могут также включать миелопролиферативные заболевания (МПЗ), такие как истинная полицитемия (ИП), эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ), миелофиброз с миелоидной метаплазией (МММ), хроническая миелоидная лейкемия (ХМЛ), хроническая миеломоноцитарная лейкемия (ХММЛ), гиперэозинофильный синдром (ГЭС), системный мастоцитоз (СМ) и т.д. В некоторых вариантах осуществления миелопролиферативное заболевание представляет собой первичный миелофиброз (ПМФ) или миелофиброз на фоне истинной полицитемии/эссенциальной тромбоцитемии (Ро8!-РУ/ЕТ МР).
Другие ΣΆΚ-опосредованные заболевания включают воспаление и воспалительные заболевания. Типичные воспалительные заболевания включают воспалительные заболевания глаз (например, ирит, увеит, склерит, конъюнктивит или связанные с ними заболевания), воспалительные заболевания дыхательных путей (например, верхних дыхательных путей, включая заболевания носа и синусов, такие как ринит или синусит, нижних дыхательных путей, включая бронхит, хроническое неспецифическое заболевание легких и т.п.), воспалительная миопатия, такая как миокардит, и другие воспалительные заболевания.
Ингибиторы ΣΆΚ, описанные в настоящем изобретении, могут также применяться для лечения ишемически реперфузионных повреждений или заболеваний или патологических состояний, связанных с воспалительным ишемическим событием, таким как инсульт или остановка сердца. Ингибиторы ΣΆΚ, описанные в настоящем изобретении, могут также применяться для лечения анорексии, кахексии или утомляемости, вызванной или связанной с раковым заболеваем. Ингибиторы ΣΆΚ, описанные в настоящем изобретении, могут также применяться для лечения рестеноза, склеродермии или фиброза. Ингибиторы ΣΆΚ, описанные в настоящем изобретении, могут также применяться для лечения патологических состояний, связанных с гипоксией или астроглиозом, таких как, например, диабетическая ретинопатия, рак или нейродегенерация. См., например, Όιιάίον. А.С. е! а1. Вюсбет. Г 2005, 390 (РГ 2):427-36, Зпгат. Κ. е! а1. Г Бю1. СНет. 2004, 279 (19):19936-47. ЕриЬ 2004 Маг 2. Ингибиторы ΣΆΚ, описанные в настоящем изобретении, могут также применяться для лечения болезни Альцгеймера.
Ингибиторы ΣΆΚ, описанные в настоящем изобретении, могут также применяться для лечения других воспалительных заболеваний, таких как синдром системной воспалительной реакции (ССВР) и септический шок.
Ингибиторы ΣΆΚ, описанные в настоящем изобретении, могут также применяться для лечения подагры и увеличения предстательной железы в результате, например, доброкачественной гипертрофии предстательной железы или доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
Ингибиторы ΣΆΚ-киназ, описанные в настоящем изобретении, наряду с другими ингибиторами ΣΆΚ, способными влиять на 1Ь-6/8ТАТ3 сигналинг, могут также применяться для лечения связанных с воспалением пролиферативных заболеваний. Было показано, что воспаление связано с развитием определенных типов рака. Например, было показано, что пациенты, страдающие воспалительным заболеванием кишечника, таким как язвенный колит, имеют намного более высокий риск развития рака ободочной и прямой кишки. Эти типы связанных с воспалением раковых заболеваний были названы связанным с колитом раком (САС). Некоторые исследования показали, что 1Ь-6/8ТАТ3 сигналинг участвует в развитии связанного с колитом рака. Например, мышиные дефицитные по 8ТАТ3 клетки кишечного эпителия имели сниженную частоту возникновения и размер опухоли на животной модели связанного с колитом рака. ВготЬегд, е! а1., 'ЗпПаттабоп апб сапсег: 1Ь-6 апб 8ТАТ3 сотр1е!е !Не Ник, Сапсег Се11, 15:7980 (2009). Похожие результаты были получены на дефицитных по 1Ь-6 мышах, у которых аденомы развивались реже и имели меньший размер по сравнению с диким типом мышей. Спуепшкоу, е! а1., 1Ь-6 апб 8ТАТ3 аге гес.|шгеб Гог 8ШУ1уа1 оГ 1п(е8(1па1 ерббеба1 се118 апб Гбе беуе1ортеп1 оГ со11б8-а88оаа!еб сапсег, Сапсег Се11, 15:103-111 (2009). См. также ВобгаГб, е! а1., др130-Меб1а!еб 8ТАТ3 асбуабоп ίπ еп1егосу1е5 геди1абе8 се11 8шугуа1 апб се11-сус1е ргодге88юп биппд со11б8-а88оаа!еб ΐитобдеие8^8, Сапсег Се11, 15:91-102 (2009); 1<ог1у1е\\ъкГ е! а1., Кеди1абопоГ Гбе 1Ь-23 апб 1Ь-12 Ьа1апсе Ьу 8Га!3 81дпа1тд ш1ке (итог т^с^оеиν^^оηтеиΐ, Сапсег Се11, 15:114-123 (2009).
Соответственно, в некоторых вариантах осуществления ингибиторы ΣΛΚ согласно изобретению и другие ингибиторы, которые влияют на 16-6/8ТАТ3 сигналинг, могут применяться для лечения раковых заболеваний, связанных с воспалением. В некоторых вариантах осуществления рак связан с воспали
- 18 017218 тельным заболеванием кишечника. В некоторых вариантах осуществления воспалительное заболевание кишечника представляет собой язвенный колит. В некоторых вариантах осуществления воспалительное заболевание кишечника представляет собой болезнь Крона. В некоторых вариантах осуществления связанный с воспалением рак представляет собой связанный с колитом рак. В некоторых вариантах осуществления связанный с воспалением рак представляет собой рак толстой кишки или рак ободочной и прямой кишки. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак желудка, карциноидную опухоль желудочно-кишечного тракта, стромальную опухоль желудочно-кишечного тракта (СО-ЖКТ, С18Т), аденокарциному, рак тонкой кишки или рак прямой кишки. Помимо соединений, предложенных в настоящем описании, для лечения связанных с воспалением раковых заболеваний могут применяться типичные ингибиторы 1ЛК, которые включают ингибиторы, описанные в патентах США 2006/0106020; 2006/0183906; 2007/0149506; 2007/0135461; 2008/0188500; 2008/0312258; 2008/0312259 и заявке на патент США с серийным номером 12/270135.
Ингибиторы 1ЛК можно тестировать на животных моделях на предмет их возможной эффективности для лечения связанных с воспалением раковых заболеваний. Например, связанный с колитом рак может быть вызван у получавших лечение мышей (например, с помощью ингибиторов 1АК) или не получавших лечение мышей в соответствии со способами, рассмотренными в Спуспшкоу. с1 а1., Ш-6 аиб 8ТАТ3 аге гес.|шгеб Гог 8игу1уа1 оГ ίηίοΜίηαΙ ерйке11а1 се11з аиб И1е Йсус1ортси1 оГ со1Ю5-а55ос1а1сб саисег, Саисег Се11, 15:103-111 (2009). За прогрессированием заболевания можно следить путем измерения веса тела и отслеживания признаков аноректального кровотечения и диареи. После усыпления животных участки дистальных отделов толстой кишки удаляются для анализа.
В некоторых вариантах осуществления ингибиторы 1АК, описанные в данном изобретении, могут также использоваться для лечения синдрома сухого глаза. Термин синдром сухого глаза, используемый в настоящем описании, включает болезненные состояния, рассмотренные в недавнем официальном сообщении Рабочей группы по сухому глазу (ΌΕν8), которая определила синдром сухого глаза как многофакторное заболевание, связанное с нарушениями слезоотделения и глазной поверхности, которые приводят к симптомам дискомфорта, ухудшения зрения и нестабильности слезной пленки с вероятностью повреждения поверхности глаза. Оно сопровождается повышенной осмолярностью слезной пленки и воспалением поверхности глаза. Ьстр, Тке ОсПшНоп аиб С1а881Дса1юи оГ Игу Еус Ошеане: Керой оГ Изе ПеГшйюи аиб С1а881Дсайои 8иЬсоттй1ее оГ Изе 1и1етайоиа1 Игу Еуе ^огкккор, Тке Оси1аг 8игГасе, 5(2), 75-92, Лргб 2007, полностью включенная в настоящее описание посредством ссылки. Синдром сухого глаза также иногда называют сухим кератоконъюнктивитом. В некоторых вариантах осуществления лечение синдрома сухого глаза включает облегчение определенных симптомов синдрома сухого глаза, таких как дискомфорт, нарушения зрения, нестабильность слезной пленки, гиперосмолярность слезной пленки и воспаление глазной поверхности.
Как отмечено в докладе ΌΕν8, синдром сухого глаза можно разделить на два разных класса: синдром сухого глаза из-за недостатка воды в слезной жидкости и синдром сухого глаза из-за испарения, которые, в свою очередь, включают различные подклассы. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления синдром сухого глаза представляет собой синдром сухого глаза из-за недостатка воды в слезной жидкости (ΆΌΌΕ). В других вариантах синдром сухого глаза представляет собой синдром сухого глаза из-за испарения. В других вариантах синдром сухого глаза выбран из любого из подклассов синдрома сухого глаза из-за недостатка воды в слезной жидкости или синдрома сухого глаза из-за испарения или подходящей их комбинации. Как отмечено автором доклада ΌΕν8, однако, различные классы и подклассы не являются взаимно исключающими. Следовательно, синдром сухого глаза может возникать по разным механизмам в разных подклассах или же синдром сухого глаза, относящийся к одному подклассу, может приводить к событиям, которые вызывают синдром сухого глаза по механизму, характерному для другого подкласса.
Первый класс синдрома сухого глаза, сухой глаз из-за недостатка воды в слезной жидкости (ΆΌΌΕ), также известен как сухой глаз из-за недостаточности слезной жидкости и недостаточности слезной железы. Считается, что при недостатке воды в слезной жидкости причиной синдрома сухого глаза является недостаточность секреции слезной железы. Без ограничения какой-либо теорией, предполагается, что сухость возникает из-за сниженной секреции слезной железы и объема слезной жидкости, что вызывает гиперосмолярность слезной жидкости. Гиперосмолярность слезной пленки может вызывать гиперосмолярность эпителиальных клеток глазной поверхности, стимулируя воспалительные реакции, вовлекающие различные киназы и сигнальные пути.
Два подкласса синдрома сухого глаза из-за недостатка воды в слезной жидкости - это синдром сухого глаза на фоне болезни Шегрена (88ΌΕ), при котором слезные железы являются мишенью аутоиммунного процесса, и синдром сухого глаза, не связанный с болезнью Шегрена (Ν88ΌΕ). Соответственно, в некоторых вариантах осуществления глазное нарушение представляет собой синдром сухого глаза на фоне болезни Шегрена. В других вариантах осуществления синдром сухого глаза представляет собой синдром сухого глаза, не связанный с болезнью Шегрена. При синдроме сухого глаза на фоне болезни Шегрена считается, что активированные Т-клетки могут инфильтрировать слезные железы, вызывая гибель клеток ацинусов и протоков и гипосекрецию слезной жидкости. Эффекты локально вы
- 19 017218 свобождающихся цитокинов или циркулирующих антител могут умножать эффекты гипосекреции. Две основные формы синдрома сухого глаза на фоне болезни Шегрена - это первичная и вторичная форма. Первичный сухой глаз может возникать в комбинации с сухим ртом (ксеростомией). Вторичный синдром сухого глаза на фоне болезни Шегрена возникает с симптомами первичного, вместе с аутоиммунным заболеванием соединительной ткани, таким как ревматоидный артрит (РА), системная красная волчанка, нодозный полиартериит, гранулематоз Вегенера, системный склероз, первичный билиарный склероз или смешанное заболевание соединительной ткани. Диагностические критерии для каждого из заболеваний соединительной ткани известны в данной области. Кроме того, первичный синдром сухого глаза на фоне болезни Шегрена может быть связан с системным проявлением заболевания, которое может вовлекать легкие, почки, печень, кровеносные сосуды и суставы.
При синдроме сухого глаза, не связанном с болезнью Шегрена, исключаются системные аутоиммунные характеристики синдрома сухого глаза на фоне болезни Шегрена. Формы синдрома сухого глаза, не связанного с болезнью Шегрена, включают первичную недостаточность слезных желез (включая возрастной синдром сухого глаза, врожденную алакримию и семейную дисавтономию), вторичную недостаточность слезных желез (включая воспалительную инфильтрацию слезной железы саркоидной гранулемой, лимфоматозными клетками и СПИД-ассоциированными Т-лимфоцитами; недостаточность, связанную с болезнью трансплантат против хозяина; и недостаточность, вызванную удалением слезных желез или денервацией слезных желез), закупорку слезных протоков (включая закупорку, вызванную рубцующимися конъюнктивитами, включая трахому, рубцующийся пемфигоид и пемфигоид слизистых оболочек, полиморфную эритему и химические или тепловые ожоги) и рефлекторную гипосекрецию (включая рефлекторную сенсорную блокаду, такую как блокаду, связанную с ношением контактных линз, сахарным диабетом и нейротрофным кератитом, и рефлекторную моторную блокаду, включая блокаду, связанную с повреждением νΙΙ черепно-мозгового нерва, множественным нейрофиброматозом и воздействием системных лекарственных препаратов, таких как антигистамины, бета-блокаторы, спазмолитики, диуретики, трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и другие психотропные лекарственные препараты).
Второй основной класс заболевания сухого глаза - это сухой глаз из-за испарения, которое возникает при интенсивной потере воды с открытой глазной поверхности при нормальной секреторной функции слезных желез. Внутренние причины синдрома сухого глаза из-за испарения включают дисфункцию мейбомиевой железы (ДМЖ) (включая дисфункцию, вызванную сниженным числом желез изза врожденной недостаточности с приобретенной ДМЖ; ДМЖ, связанную с дистихиазом, дистихиазный лимфостаз и метаплазию; гиперсекреторную ДМЖ, связанную с мейбомиевой себореей, гиперсекреторную ДМЖ, связанную с ретиноидной терапией, первичную и вторичную обструктивную ДМЖ, фокальную или диффузную обструктивную ДМЖ, простую или рубцовую обструктивную ДМЖ, атрофическую или воспалительную обструктивную ДМЖ; обычную ДМЖ, первичную или вторичную по отношению к переднему краевому блефариту, розацеа, себорейный дерматит, синдрому се1го0ае1у1у. синдрому Тернера, системной токсичности от 13-цис-ретиноевой кислоты, полихлорированные дифенилы и эпинефрин; и рубцовую ДМЖ, первичную или вторичную по отношению к химическим ожогам, пемфигоиду, розацеа, полиморфной эритеме, ВКК и АКК), изменения глазной щели и нарушение движения век или соответствия век и глазного яблока (например, встречающиеся при краниостенозе, эндокринной и других формах проптоза, миопии и после пластических операций на веках), и низкую частоту моргания (включая вызванную экстрапирамидальным расстройством, таким как болезнь Паркинсона). Внешние причины синдрома сухого глаза из-за испарения включают заболевания глазной поверхности (включая ксерофтальмию, вызванную недостаточностью витамина А; и заболевания, ассоциированные с лекарственными препаратами местного действия и антисептиков, таких как местная анестезия и хлорид бензалкония), ношение контактных линз, заболевание глазной поверхности (включая аллергическую болезнь глаз), аллергический конъюнктивит (включая внесезонный аллергический кератоконъюнктивит, весенний кератоконъюнктивит и атопический кератоконъюнктивит) и использование антигистаминных препаратов.
Пациенты, нуждающиеся в лечении синдрома сухого глаза, могут быть выявлены при помощи различных диагностических методов, известных в данной области, включающих диагностические методы, рассмотренные в Вгоп, е( а1., Ме(НоФо1од1ез ίο Ωίαβηοδο апф Мопйог Огу Еуе П1зеазе: Керой о£ (Не Οίαβηοδίίο Ме(НоФо1оду 8иЬсотш1йее о£ (Не Н'КегпаНошН Огу Еуе ХУогкзНор (2007), ТНе Оси1аг 8ийасе, 5(2), 108-152 (Арп1 2007), полностью включенных, таким образом, в данное описание посредством ссылок. Методы включают (но не ограничиваются указанными):
(1) опросный лист симптомов (например, Вед1еу, е! а1., Изе о£ (Не Фгу еуе с.|иез(юппа1ге 1о шеазиге зушр1ошз о£ оси1аг 1ггйайоп шрайеФз \νί(1ι адиеоиз 1еаг ФеПаегК фу еуе, Согпеа, 2002:21:664-70);
(2) окраску поверхности глаза для выявления поверхностных повреждений (например, бенгальским розовым или флуоресцеином или с использованием других методов окраски, таких как методы, рассмотренные в Вагг е( а1., Согпеа1 зсатпд ш 1Не СоПаЬогаЙуе ЬопдйиФпа1 Еуа1иайоп о£ Кега(осопиз (СЬЕК) 8(иФу: ЬазеНпе ргеуа1епсе апф гереа!аЬШ1у о£ Фе1есйоп, Согпеа 1999; 18(1):34-46; Ьешр, Керой о£ (Не №(юпа1 Еуе ШзЙФеДпФизйу ХУогкзНор оп с11шса1 (па1з ш Фгу еуез, СЬАО 1. 1995;21 (4):221-31; №сНо1з,
- 20 017218 е( а1., ТНе ΓοροαΙα^ΙίΙν о£ сйЫса1 теазигетепГз οί йгу еуе, Согпеа 2004; 23:272-85; Вгоп, е( а1., Сгайтд οί сотеа1 апй сопщпс(ка1 з(аНипд ίη (Не соп(ех( οί о(Нег йгу еуе (сз(з, Сотеа 2003; 22 (7):640-50);
(3) измерение скорости разрушения слезной пленки для проверки стабильности слезной пленки (например, АЬе1зоп, е( а1., А11егпа1е гсГсгспсе ха1иез Гог (саг ГПт Ьгеак-πρ йте ш погта1 апй йгу еуе ρορи1аύοηз, Αάν. Εχρ. Мей. Вю1. 2002; 506, Рай В: 1121-1125; Вгоп Α.Ε, еГ а1., Сгайтд оГ сотеа1 апй сопщпсПха1 з(аттд ш (Не соп1ех1 оГ о(Нег йгу еуе ГезГз, Согпеа 2003; 22:640-50; СНо е( а1., Ксх1с\\· оГ (Не 1еаг Ьгеак-πρ йте апй а с1озег 1оок а! (Не 1еаг Ьгеак-πρ йте оГ Нопд 1<опд СЫпезе, Ορίοт У1з 8сг 1993; 70(1):30-8; Сга1д е( а1. Теаг 1ίρΗ 1ауег з(гис(иге апй зГаЬййу Го11о\утд еxρ^езз^οη оГ (Не те1Ьот1ап д1апйз. О]:)1иНа1т1с РНузю1 Θρί. 1995, 15 (6):569-74; Ейазоп, е( а1., 8(аттд оГ (Не сопщпсГка апй соп)ипс(1ха1 1еаг Й1т, Вг I ОцН(На1то1. 1990; 74:519-22; Рагге11 е( а1., Α с1аззШсаГюп Гог йгу еуез Го11о\утд сοшρа^^зοπ оГ 1еаг (Ыптпд йте \\ЙН ЗсЫгтег 1еаг (ек(, Лс(а ОцН(На1то1 (СоцепН), 1992; 70 (3):357-60; 1оНпзоп е( а1., ТНе еГГес( оГ тзГНей йиогезсет зо1иГ1оп νο1ите оп (Не ха1иез апй ^еρеаГаЬ^1йу оГ ТВИТ теазигетепГз, Сотеа, 2005; 24:811-7; ίΌΐηρ е( а1., Сотеа1 йезюсаГюп йезρ^Ге погта1 1еаг νο1ите, Αηη ОцН(На1то1. 1970; 284:258-261; ίΕΐηρ Кеρο^( оГ Ыайопа1 Еуе ЫзШШс/ЫйизГгу ^огН^Ноц оп сйшса1 (Г1а1з т йгу еуез, С^ΑО I 1995; 21:221-232; Маййеп е( а1. Сοтρа^а(^νе зГийу оГ (\\ό поп-тхазпе 1еаг Й1т з(аЬППу (есНтс.|иез. Сигг Еуе Кез. 1994; 13(4):263-9; Магс.|иагй( е( а1., МоНйсайоп оГ 1еаг Й1т Ьгеак-πρ йте ГезГ Гог тсгеазей гейаЬййу т Но11у ей. ТНе Ргеоси1аг Теаг Рйт 1пНеа1(Н, О|зеазе апй Соп1ас1 Ьепз \Уеаг. ЬиЬЬоск, Техаз: Огу Еуе ЫзНиГе, 1986; 57-63; МепдНег е( а1., №п-тхазкс 1еаг Й1т Ьгеак-πρ йте: зеπз^(^ν^(у апй зρес^Г^с^(у. ОρН(На11ηο1 (СορеπН). 1986; 64(4):441-4; №сНо1з е( а1., ТНе ^еρеаГаЬ^1^ίу оГ сйшса1 теазигетепГз оГ йгу еуе. Сотеа, 2004; 23:272-85; РйидГе1йег е( а1. ЕхаЫаПоп оГ зиЬ)есПхс аззеззтеп(з апй оЬ)есПхс й1адпозйс 1ез1з Гог Надпозтд (саг-ГПт й1зогйегз кпо\хп (о саизе оси1аг игйайоп. Сотеа, 1998; 17(1):38-56; Уйай е( а1. ТНе Енге^ам Соттипйу ЗГийу ΟΐΌΐιρ оп й1адпозГ1с сгПепа Гог 8)одгеп'з зупйготе. ЗепзПкПу апй зρес^Г^сйу оГ 1ез1з Гог оси1аг апй ога1 тхокетепГ т Зрдгеп'з зупйготе. 1992; Αηη КНеит Ь|з. 53(10):637-47; \Уе1сН е( а1., 'Ап аρρ^οасН (о а тоге зГапйагНхсй те(Ной оГ еха1иаГ1пд 1еаг ГПт Ьгеак-πρ йте. НхезГ ОρНιНа1шο1 У18 Зск 2003; 2485/В324);
(4) тест Ширмера (оценка слезного тока, вызванного рефлекторно, при помещении фильтровальной бумаги в конъюнктивальный мешок) (например, νаη ВрзГегхсШ, О1адпозйс 1ез1з т Не зюса зупйготе. ΑγΗ ОρН(На1шο1. 1969; 82:10-14; Но11у е( а1., ЬасптаОоп ктеОсз аз йеГегттей Ьу а ηονе1 ГесНшдие, т Но11у Ρ.ί. (ей). ТНе ρ^еοси1а^ 1еаг ГПт. ЬиЬЬоск ТХ, ЬиЬЬоск Огу Еуе НзГйиГе, 1986, ρ. 76-88);
(5) измерение осмолярности слез (например, Ратз, Теаг озто1агйу а пе\у до1й з1апйагй? ΑΠ Εxρ Мей Вю1. 350:495-503, 1994;. Ые1зоп е( а1., Теаг ГПт озто1а1йу йеГегттаГюп: ап ета1иа(юп оГ ρο(еπ(^а1 еггогз т теазигетепГ. Сигг. Еуе Кез. 8еρ.; 5(9):677-81, 1986; 8и1Нтап еГ а1., 4'1' йКсгпаиошП СопГегепсе оп (Не Ьаспта1 С1апй, Теаг Р11т & Оси1аг 8игГасе апй Огу Еуе Зупйготез, 11/20/04; \УЫ(е еГ а1., Нитап Ьазю Геаг Гшй озто1а1йу. Ι. Iшρο^(аπсе оГ затρ1е сойесйоп з(га(еду, Α^ ОρН(На1шο1 (СορеπН) Αυ§; 71(4):524-9, 1993;
(6) измерение радиуса слезного мениска, высоты и площади поперечного сечения для выявления недостаточности воды в слезной жидкости (например, Сегтак еГ а1., 'Чз сοтρ1еΐе апйгодеп ^πзеπз^(^ν^(у зупйготе аззоааГей \νί(Π аЙегаГюпз т (Не теНоттт д1апй апй оси1аг зигГасе, Сотеа 2003; 22:516-521; Рагге11 еГ а1., Α сйшса1 ρη^Η.^ Го ρι^ΗΗΐ (Не νа1ие оГ Гетρο^а^у оссЫзюп Πκηρν т кегаГосопщпсГМйз зюса. ОρН(На1. РНузю1. Оρΐ. 2003; 23:1-8; С1аззоп еГ а1., ОШегепсез ш сйшса1 ρа^аше(е^з апй Геаг ГПт оГ Го1егапГ апй шГо1егапГ соп1асГ 1епз тееагегз, Нах-езГ ОρН(На1шο1. У1з Зск 2003; 44:5116-5124; МатзГопе еГ а1., Теаг тешзсиз теазигетепГ т (Не Надпоз1з оГйгу еуе, Сигг. Еуе Кез. 1996; 15:653-661; №сНо1з еГ а1., ТНе ^еρеаίаЬ^1^ίу оГ сйшса1 теазигетепГз оГ йгу еуе, Сотеа 2004а; 23:272-285; №сНо1з еГ а1., ТНе 1аск оГ аззоааГюп Ьс(\\'ссп зщпз апй зутρΐοтз т ρа(^еπ(з \\ЙН йгу еуе й1зеазе, Сотеа 2004Ь; 23:762-770; Одах еГ а1., ТНе Не1дН( апй гайшз оГ (Не Геаг тешзсиз апй тс(Нойз Гог ехаптипд (Незе ρа^аше(е^з. Сотеа 2000; 19:497-500; Υοкο^ еГ а1., Ыоп-тхазгхе теГйойз оГ аззеззтд Не Геаг Й1т, Εxρ. Еуе Кез. 2004; 78:399-407);
(7) интерферометрию липидного слоя слезной пленки для выявления синдрома сухого глаза из-за недостаточности воды в слезной жидкости или прекорниальной недостаточности липидного компонента слезной жидкости (Оап)о еГ а1., ОЬзсгхайоп оГ ρ^есο^пеа1 Геаг ГПт т ρа(^еп(з \\ЙН 8)одгеп'з зупйготе, Α^ ОρН(На1шο1 Зсапй. 1995; 73:501-5; Ооапе, 'Ап тзГгитепГ Гог т хйо Геаг ГПт 1пГегГеготеГгу, Оρΐοт У1з 8сг 1989; 66: 383-8; СоГо еГ а1., Сοшρи(е^-зуπ(Нез^з оГ ап НКегГсгспсе со1ог сНаг( оГ Нитап Геаг 1^ρ^й 1ауег Ьу а со1опте(пс аρρ^οасН. НхезГ ОρйИа1тο1. У1з 8сг 2003; 44:4693-7; СоГо еГ а1., О1ГГсгсп(1а(1оп оГ 1^ρ^й Геаг йейаепсу йгу еуе Ьу ктейс апа1уз1з оГ Геаг йиегГсгспсе 1тадез, ΑπΗ ОρН(На1шο1. 2003; 121:173-80; СоГо Е., еГ а1., Κ^πе(^с апа1уз1з оГГеаг йКсгГсгспсс 1тадез т адиеоиз Геаг йейс1епсу йгу еуе ЬеГоге апй айег ριιικ(η1 осс1изюп. НхезГ ОρН(На1шο1 У1з 8сг 2003; 44:1897-905; СоГо еГ а1., Со1ог таρρ^ηд оГ Геаг 1ίρίΗ 1ауег ГЫскпезз НзГпЬиГюп Ггот (Не 1таде апа1уз1з т ΌΒ-1 Геаг 1^ρ^й 1ауег ЙКсгГсгспсс 1тадез (АКУО аЬзГгасГ). ΑΗ^Ό 2004; Сш11оп, Теаг ГПт ρНο(οд^аρНу апй соп!асГ 1епз тееаг, I Вг СопГасГ Ьепз Лззοс. 1982; 5:84-7; 1<тд-81пПН еГ а1., ТНгее йПсгГсготсГпс те(Нойз Гог теазттд Не ГЫскпезз оГ 1ауегз оГ (Не Геаг Й1т, ОρГοт У1з 8ск 1999; 76:19-32; Κ^Η еГ а1., 'Чпсгеазе т Геаг ГПт 1^ρ^й 1ауег ГЫскпезз Го11о\утд (геа(теп( оГ те1Ьот1ап д1апй йузГипсГхоп, ΑΤν. Εxρ. Мей. Вю1. 1994; 350:293-8; 1<огЬ еГ а1., ТНе еГГес( оГ (\го похе1 ЫЬпсапГ еуе йгсфз оп Геаг ГПт 1^ρ^й 1ауег ГЫскпезз т зпЬ)сс(з тейй йгу еуе зутρГοтз, ОρГοт У1з 8ск 2005; 82: 594-601; Ма(Негз еГ а1., ЛззеззтеηГ оГ (Не Геаг ГПт тейй (апйет зсапшпд сопГоса1 т^с^οзсορу, Сотеа,
- 21 017218
1997; 16:162-8; Магиуата е! а1., ЕГГес! оГ епуйоптеп1а1 сопНйюпк оп !еаг Нупаткк ίη коГ! соп1ас1 1епк тееагегк, 1пуек1 Ор11111а1шо1. УЧ 8с1. 2004; 45(8):2563-8; ТгГГапу, КеГгасЙуе тНех оГ те1Ьот1ап апН оИег Ιίρίάδ, Сигг. Еуе Кек. 1986; 5:887-9; ТГГапу е! а1., МепЧсотеНу иктд Не Теагксоре-р1ик (АКУО аЬк1гас1). 1пуек1 Ор1и11а1то1. νίκ 8а. 2001; 42, к. 37; Уоко1 е! а1., Согге1а!юп оГ 1еаг Ιίρίά 1ауег кИегГегепсе райегпк \уЦк Не НадпокЧ апН кесеНу оГ Нгу еуе, Ат. I. ОрЫЬа1то1. 1996; 122:818-24; Уоко1 е! а1., Аккекктеп! оГ те1Ьот1ап д1апН ГипсНоп ш Нгу еуе иктд те1Ьоте1гу, Агск. Ор11111а1то1. 1999; 117:723-9);
(8) систему анализа стабильности слезной пленки (Т8А8) для выявления нестабильности слезной пленки (например, Со!о е! а1., Теаг ЕПш 81аЬПйу Апа1ук1к 8ук!ет: 1п!гоНистд а пе\у аррйсайоп Гог уИеокегаЮдгарНу. Согпеа 2004а; №у.; 23(8):865-870; Со!о е! а1., Еуа1иа!юп оГ Не 1еаг П1т к1аЬП11у айег 1акег 1п κίΐυ кегаНтйеикЧ иктд Не 1еаг П1т к!аЬ11йу апа1ук1к кук!ет, Ат. I. ОрШйа1то1. 2004Ь 1ап; 137(1):116-20; Корта е! а1., А пе\у пошпуаыуе 1еаг к1аЬПНу апа1ук1к кук!ет Гог Не аккекктеп! оГ Нгу еуек. 1пуек! ОрЬИа1то1. νίκ 8α. 2004, Мау; 45(5):1369-74);
(9) мейбометрию для выявления дисфункции мейбомиевых желез (например, Ске\у е! а1., Ап тк1гптеп1 Гог ццапНутд те1Ьот1ап 11р1Н оп Не 11Н тагдт: Не Ме1Ьоте1ег, Сигг Еуе Кек. 1993а; 12:247254; Ске\у е! а1., Тке сакиа1 1еуе1 оГ те1Ьо1тап 11р1Нк т китапк, Сиггеп! Еуе Кекеагск. 1993Ь; 12:255-259; Котиго е! а1., Аккекктеп! оГ те|Ьоткт д1апН ГппсНоп Ьу а пе\\!у Неуе1ореН 1акег те1Ьоте1ег, АН Ехр МеН В1о1. 2002; 506:517-520; Уоко1 е! а1., Аккекктеп! оГ те1Ьо1тап д1апН Гппскоп т Ну еуе иктд иЩЬотеЩ. Агск. Орк!ка1то1. 1999; 117:723-729);
(10) мейбографию или мейбоскопию для оценки дисфункции мейбомиевых желез (например, Каегскег, Оси1аг кутрШтк апН ыдпк ш ра(1еп!к \уН11 ес1оНегта1 Нукр1ак1а кутНготек, СгаГек Агск С1ш Ехр Орк!ка1то1. 2004; 495-500; Дек1ег е! а1., 1п у1уо Ьютсгоксору апН рко!одгарку о Г те1Ьот1ап д1апНк т а гаЬЬ11 тоНе1 оГ те1Ьот1ап д1апН Нуккипсйоп, 1пуек1 ОρкИа1шο1 УЧ 8а. 1982; 22:660-7; МаИегк е! а1., У1Нео инадтд оГНе те1Ьо1тап д1апН, Агск. ОрНМток 1994; 112:448-9; РПидГеНег, е! а1., Еуа1иа!юп оГ киЬ)есПсе аккекктеп!к апН оЬ)есПсе Надпокйс 1ек1к Гог Надпоктд 1еаг-П1т НЧогНегк кпо\уп !о сайке оси1аг птйайоп, Согпеа 1998; 17(1):38-56; КоЬш е! а1., 1п у1уо 1гапкШитта!юп Ьют1сгоксору апН рко!одгарку оГ те1Ьот1ап д1апН НукГипсНоп. ОркИа1то1оду. 1985; 92:1423-6; 8к^шаζак^ е! а1., Ме1Ьот1ап д1апН НукНпсйоп 1п ра(1еп!к \уП11 8)одгеп купНготе, ОркНакиокду. 1998; 105(8):1485-8; Уоко1 е! а1., А пе\\!у Неуе1ореН у|Нео-те|Ьодгарку кук!ет ГеаШппд а пе\\!у НеыдпеН ргоЬе, 1рп I. ОркНакиок 2007; 51:53-6);
(11) метод щеточной цитологии (например, Еикадатеа е1 а1., Н1к1о1од1са1 еуа1иайоп оГ Ьгикк су!о1оду оГ гаЬЬй соищпсйуа, №рроп Сапка Сакка 2акккк 1993; 97:1173-8; Еиркага е! а1., Еуа1иайоп оГ китап соп)ипсйуа1 ерИНеНцп Ьу а сотЬтаНоп оГ Ьгикк су!о1оду апН Г1о\у суЮте1гу: ап арргоаск Ю Не циапНайуе Ксктцие, О1адп Су!ораИо1. 1997;17:456-60; М1уокЫ е! а1., 1п(ег1еик1п-8 сопсепйайопк ш сои)цпс11уа1 ерИНеНцп Ьгикк су!о1оду катр1ек согге1а1е \уН11 пеНгоркй, еокторкй 1пййга1юп, апН сотеа1 Натаде, Согпеа. 2001; 20:743-7; Такапо е! а1., 1пГ1атта1огу се11к шЬгикк су1о1оду катр1ек согге1а!е тейй Не кесегку оГ согпеа1 1екюпк т а1ор1с кега1осоп)ипс1:1У111к, Вг I. ОрЫМток 2004; 88:1504-5; ТкиЬоИ е1 а1., Вгикк суЮ1оду Гог Не еуа1иайоп оГ Нгу-еуе, №рроп Сапка Сакка1 2аккЫ. 1990а; 94:224-30; ТкиЬоИ е1 а1., Соп)ипсйуа1 Ьгикк суЮ1оду, Ас1а СуЮ1. 1990Ь; 34:233-5; ТкиЬо!а е1 а1., Ое1есПоп Ьу Ьгикк суЮ1оду оГ так! се11к апН еокшорЫ1к ш а11егд1с апН уегпа1 сопщпсЙуНк; Согпеа. 1991; 10:525-31);
(12) проточную цитометрию в импрессионной цитологии для выявления воспаления конъюнктивы (например, ВаиНошп е! а1., Е1оте суЮте1гу т ипргеккюп суЮ1оду креатепк. А пе\у теИоН Гог еуа1иайоп оГ сои)ипс11уа1 ПЛаиа^ой’, 1пуек1 ОρЬΗа1шο1 УЧ 8а. 1997а; 38:1458-1464; Вошаег е! а1., Ехргеккюп оГ СЭ40 апН СЭ40 йдапН ш Не китап сои)ипсйуа1 ер^екит, 1пуек1 ОρЬИа1шο1 УЧ 8а. 2000; 41:120-126; Впдпо1е е! а1., Ехргеккюп оГ Еак апЕдеп (СЭ95) т Не Ьитап соп)ипсйуа1 ер^екит. РокИуе соггекИюп ^ίΠ с1акк II НЬА ОК ехргеккюп т ^ηйашшаΐο^у сопНйюпк, Ехр Еуе Кек. 1998; 67:687-697; Впдпо1е е! а1., Е1оте су!оте!г1с апа1укЧ о Г ^ηГ1ашша!ο^у тагкегк т соп)ипсйуа1 ер1Ие11а1 се11к о Г райеп!к ЩИ Нгу еуек. 1пуек! ОρЬИа1шο1 УЧ 8а. 2000; 41:1356-1363; Впдпо1е е! а1., Е1оте су1оте1пс апа1укЧ оГ ПИаттаИ^ тагкегк т КС8: 6-топИ 1геа!теп! ЩИ !орюа1 сус1окрогт А, 1пуек! ОρЬИа1шο1 УЧ 8а. 2001; 42:90-95; Впдпо1е е! а1., Е1оте су!оте!гу т сои)ипсйуа1 ипргеккюп су!о1оду: а пе\у !оо1 Гог ехр1ойпд оси1аг кигГасе раИо1од1ек, Ехр Еуе Кек. 2004; 78:473-481; Еиркага е! а1., Еуа1иа!юп оГ Ьитап соп)ипсйуа1 ер^екит Ьу а сотЬтаПоп оГ ЬгикЬ су!о1оду апН йоте су!оте!гу: ап арргоаск !о Не диапй!айуе 1ес11пк|ие. Э|адп Су!ора!1о1. 1997; 17:456-460; Р1ке11а е! а1., Е1оте су1оте1пс апа1укЧ оГ соп)ипсйуа1 ер^екит т оси1аг гокасеа апН кега!осои)ипсЙУ1йк кюса. ОрНМтоНду. 2000; 107:1841-1849; РЧе11а, е! а1., Сои)ипсйуа1 рюМашаИ^ апН ргоарор!ойс е£Гес!к оГ 1а!апоргок!, ргекегуеН 1то1о1 апН ипргекегуеН Йто1о1: ап ех у1уо апН 1п уйго к!иНу. 1пуек! ОρЬИа1шο1 УЧ 8а. 2004; 45:1360-1368);
(13) папоротниковый тест для определения качественной композиции слезной жидкости (концентрации электролитов), КС8, и гиперосмоляльности (например, А1Ьас1 е! а1., О1адпокЧ о Г кега!осои)цпс11У1йк кюса ш НеитаНИ айЬНЧ. Тке уа1ие оГ уайоик !ек!к, Орк1ка1то1оде. 1994 Арг; 91(2):229-34; Со1Нтд е! а1., Х-гау апН ксаптпд е1ес!гоп т1сгоксорю апа1укЧ оГНе к!гис!ига1 сотрокЮоп оГ !еаг Гетк, Согпеа 1994 1ап; 13(1):58-66; Шт, СиапШаЦуе !еаг Гегтпд. СНшса1 туек!1да!юпк, Ас!а ОркИа1то1 (Сорепк). 1994 1ип; 72(3):369-72; Реагсе е! а1., 8райа1 1оса1юп к!иН1ек оп !ке скетка1 сотрокйюп оГ китап !еаг Гегпк, Орк!ка1тю Ркукю1 Ор!. 2000 1и1.; 20(4):306-13; Репку1 е! а1., Тке гереа!аЬ11йу оГ !еаг тисик Гегтпд дгаНтд, Ор!от УЧ 8а. 1998 Аид; 75(8):600-4; Ко1апНо, Теаг тисик
- 22 017218
Гстшпд 1сз( ίη погта1 апб кега1осопщпсру|рз зюса суез. СЫЬтс! Ιηΐ 1. Орк!ка1то1. 1984; 2(4):32-41; Ко1апбо с! а1., Теаг шисиз Гетшпд 1сз( ίη кста!осоп)ипс!1У1кз коса, ίη: Но11у Е.к, ЬатЬсйз ЭЛУ., МасКееп Э.Ь. (сбз.): Тке ргсоси1аг 1саг Д1т ίη кса1!к, б1зсазс, апб соп1ас1 1спз тесаг, Г’1 1п1сгп Тсаг Е11т 8утро§шт. ЬиЬЬок (Техаз, и8А), Эту Еус Ιη’ΡΡιΙα 1986, 203-210; Ко1апбо с! а1., Тке сГГес! оГ курсгозто1ап1у оп 1саг шисиз Гегшпд, Еокзскт Орк1ка1то1. 1986; 83:644-646; Ко1апбо с! а1., Тсаг тисиз сгуз1аШхаРоп ίη скйбгсп текк сузкс Г1Ьгоз1з, Орк!ка1то1одка. 1988; 197(4):202-6);
(14) определение индекса защиты глаз (ΟΡΙ) для оценки защищенности глазной поверхности и риска повреждения глазной поверхности (например, Оиз1сг с! а1., Еас!огз 1ка1 1пГ1иепсс 1кс 1п(сг-Ь11пк т!стуа1 (ΙΒΙ) аз тсазигеб Ьу 1кс оси1аг рто!сс!юп тбсх (ΟΡΙ), (Роз!сг ргсзсп!а!юп) АКУО 2002; Ыа11у с! а1., Оси1аг бксотГоП апб !саг к 1т Ьгсак-ир Рте ίη бгу еус раксп!’: А соггс1а!юп, Шусз! Орк!ка1то1 У1з 8ск 2000; 41:4:1436; АЬс1зоп с! а1., А1!сгпа!с геГсгспсе уа1исз Гог !саг Г11т Ьгсак-ир Рте ίη погта1 апб бгу еус рори1акопз, Ьаст1та1 С1апб, Тсаг Ейт, апб Эту Еус Зупбготсз 3 Рак Β, Абу Ехр Меб Вю1. 2002; 506:11211125; АЬс1зоп с! а1., Эту еус зупбготс: б1адпоз1з, скшса1 !ка1з, апб ркагтассиРса1 кса!тсп! - 'Чтргоушд скшса1 1г1а1з. Ьаст1та1 С1апб, Тсаг Е11т, апб Эту Еус Зупбтотсз 3 Рак В, Абу Ехр Меб Вю1. 2002; 506:1079-86);
(15) флуорофотометрию (флуориметрию) тока слезной жидкости для оценки изменений тока слезной жидкости при недостаточности воды в слезной жидкости (АТО) (например, СоЬЬс1з с! а1., Тсаг зсстекоп ίη бгу сусз аз аззеззеб Ьу оЬ)ссРус Г1иогорко!отс!гу. Сет 1. Орк!ка1то1. 1992; 1:350-353; Киррспз с! а1., Ваза1 !саг !итоусг апб !орка1 !1то1о1 ίη д1аисота раксп!з апб ксакку соп!го1з Ьу Е1иогорко!отс!гу, Шусз! Орк!ка1то1 У1з δα. 1992; 33:3442-3448; М1зк1та, 8отс ркузю1одюа1 азрсс!з оГ !кс ргссогпса1 !саг Г11т, Агск Орк!ка1то1. 1965; 73:233-241; М1зк1та δ., Эйсттшакоп оГ !саг уо1итс апб !саг Доте, Шусз! Орк!ка1то1. 1966; 5:264-275; Ма!ксгз с! а1., Тсаг Г11т апб суарогакоп ίη раксп!з текк апб теккои! бгу еус, Орк!ка1то1оду. 1996; 103:664-669; Ма!ксгз с! а1., Тсаг Г11т скапдез аззоаа!сб текк погта1 адшд, Согпеа. 1996; 15:229-334; Ма!ксгз, Еуарогакоп Ггот !кс оси1аг зигГасс, Ехр Еус Кез. 2004; 78:389-394; Уап Вез! с! а1., Меазигстеп! оГ Ьаза1 !саг !игпоусг изтд а з1апбагб|/сб рго!осо1, СгасГс'з Агск Скп Ехр Орк!ка1то1. 1995; 233:1-7; МсЫатага с! а1., Е1иоготску ίη соп!ас! 1спз гезсагск: Тке пех! з!ср, Ор!от У1з δα. 1998; 75:316-322; Реагсе, Ап 1тртоусб Диогорко!отс!кс тс1коб Гог !саг !итпоусг аззеззтеп!, Ор!от У1з δα. 2001; 78:30-36), и комбинации этих диагностических тестов; содержание каждого источника полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.
Эти методы также могут использоваться для определения клинической эффективности соединений, описанных в настоящем описании, при лечении синдрома сухого глаза.
В другом аспекте настоящее изобретение предлагает способ лечения конъюнктивита, увеита (включая хронический увеит), хориодита, ретинита, циклита, склерита, эписклерита или ирита; лечения воспаления или боли, связанной с трансплантацией роговицы, ЛАСИК (ΓΛδΙΚ) (лазерным кератомилезом), фоторефракционной кератэктомией или ЛАСЕК (^АδЕК) (лазерной эпителиокератэктомией); способ подавления потери остроты зрения, связанной с трансплантацией роговицы, ЛАСИК, фоторефракционной кератэктомией или ЛАСЕК; или способ подавления отторжения трансплантата у пациента, в этом нуждающегося, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы Ι, или его фармацевтически приемлемой соли, или Ν-оксида. В некоторых вариантах осуществления соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, или Ν-оксид вводится предоперационно пациенту, подготовленному к процедуре, выбранной из трансплантации роговицы, ЛАСИК, фоторефракционной кератэктомии и ЛАСЕК. В некоторых вариантах осуществления соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, или Ν-оксид подавляет или снижает воспаление или боль во время и после процедуры. В некоторых вариантах осуществления соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, или Ν-оксид вводится в течение от примерно 1 до примерно 2 дней до проведения процедуры. В некоторых вариантах осуществления соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, или Ν-оксид вводится послеоперационно пациенту, который прошел процедуру, выбранную из трансплантации роговицы, ЛАСИК, фоторефракционной кератэктомии и ЛАСЕК. В некоторых вариантах осуществления подавление потери остроты зрения означает снижение потери остроты зрения. В некоторых вариантах осуществления послеоперационное или предоперационное лечение снижает количество рубцовых или фиброзных отложений после проведения процедуры. В некоторых вариантах осуществления подавление потери остроты зрения означает, что пациент сохраняет остроту зрения. В некоторых вариантах осуществления подавление отторжения трансплантата означает, что соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, или Ν-оксид обладает иммуносупрессорным действием, таким образом предотвращая полное отторжение трансплантата роговицы.
Термин контактирование, используемый в настоящем описании, относится к сближению указанных веществ в условиях ίη У1!то или в условиях ίη у1уо. Например, контактирование 1АК-киназы с соединением согласно изобретению включает введение соединения согласно настоящему изобретению объекту или пациенту, такому как человек, имеющему 1АК-киназы, также как, например, введение соединения согласно изобретению в пробу, содержащую клеточный или очищенный препарат, содержащий 1АК.
- 23 017218
Термины объект или пациент, используемые в настоящем описании, используются взаимозаменяемо и относятся к любому животному, включая млекопитающих, предпочтительно мышей, крыс, других грызунов, кроликов, собак, кошек, свиней, крупный рогатый скот, овец, лошадей или приматов, и наиболее предпочтительно человека.
Фраза терапевтически эффективное количество, используемая в настоящем описании, относится к количеству активного соединения или фармацевтического агента, который вызывает биологический или медицинский ответ в ткани, системе, животном, объекте или человеке, ожидаемый исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом.
Термины проведение лечения или лечение, используемые в настоящем описании, относятся к одному или более из следующего:
(1) предотвращение заболевания, например предотвращение заболевания, патологического состояния или нарушения, у объекта, который может быть предрасположен к заболеванию, патологическому состоянию или нарушению, но еще не испытывает на себе или не проявляет признаков патологии или симптомы заболевания;
(2) подавление заболевания, например подавление заболевания, патологического состояния или нарушения у объекта, испытывающего или проявляющего признаки патологии или симптомы заболевания, патологического состояние или нарушения;
(3) смягчение заболевания, например смягчение заболевания, патологического состояния или нарушения у объекта, испытывающего или проявляющего признаки патологии или симптомы заболевания, патологического состояния или нарушения (т.е. обращение патологии и/или симптомов), такое как снижение тяжести заболевания.
Комбинированные терапии.
Один или более дополнительных фармацевтических агентов, таких как, например, химиотерапевтические, противовоспалительные агенты, стероиды, иммуносупрессоры, так же как и ингибиторы киназ Всг-ЛЫ, Р11-3. КАР и РАК, такие как, например, описанные в международной публикации XVО 2006/056399 или другие агенты, могут использоваться в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению для лечения 1АК-опосредованных заболеваний, нарушений или патологических состояний. Один или более дополнительных фармацевтических агентов могут вводиться пациенту одновременно или последовательно.
Типичные химиотерапевтические агенты включают протеосомные ингибиторы (например, бортезомиб), талидомид, ревлимид и ДНК-повреждающие агенты, такие как мелфалан, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, этопозид, кармустин и т.д.
Типичные стероиды включают кортикостероиды, такие как дексаметазон или преднизон.
Типичные ингибиторы Всг-АЫ включают соединения и их фармацевтически приемлемые соли, относящиеся к типам и семействам, описанным в патенте США № 5521184, ^О 04/005281 и заявке на патент США с серийным номером 60/578491.
Типичные подходящие ингибиторы Р11-3 включают соединения и их фармацевтически приемлемые соли, описанные в №О 03/037347, №О 03/099771 и №О 04/046120.
Типичные подходящие ингибиторы КАР включают соединения и их фармацевтически приемлемые соли, описанные в ^О 00/09495 и ^О 05/028444.
Типичные подходящие ингибиторы РАК включают соединения и их фармацевтически приемлемые соли, описанные в XVО 04/080980, ХХ'О 04/056786, XVО 03/024967, XVО 01/064655, XVО 00/053595 и ХХ'О 01/014402.
В некоторых вариантах осуществления одно или более соединений согласно изобретению могут применяться в комбинации с одним или более другими ингибиторами киназной активности, включая иматиниб, в особенности для лечения пациентов, невосприимчивых к иматинибу или другим ингибиторам киназ.
В некоторых вариантах осуществления один или более ингибиторов 1АК согласно изобретению мо'гут применяться в комбинации с химиотерапевтическими агентами при лечении раковых заболеваний, таких как множественная миелома, и могут усиливать ответную реакцию на лечение по сравнению с ответом только на химиотерапевтический агент, без обострения его токсических эффектов. Примеры дополнительных фармацевтических агентов, используемых для лечения множественной миеломы, например, могут включать, без ограничений, мелфалан, мелфалан плюс преднизон [МР], доксорубицин, дексаметазон и νοΕαάο (бортезомиб). Другие дополнительные агенты, используемые для лечения множественной миеломы, включают ингибиторы киназ Всг-АЫ, Р11-3, КАР и РАК. Желаемым результатом комбинирования ингибиторов 1АК согласно настоящему изобретению с дополнительным агентом является аддитивный или синергический эффект. Кроме того, невосприимчивость клеток множественной миеломы к агентам, таким как дексаметазон, может быть преодолена при лечении ингибиторами 1АК согласно настоящему изобретению. Агенты могут комбинироваться с настоящими соединениями в лекарственной форме для однократного введения или в лекарственной форме для продолжительного введения или же агенты могут вводиться одновременно или после введения соединений в отдельных лекарственных формах.
- 24 017218
В некоторых вариантах осуществления кортикостероиды, такие как дексаметазон, вводятся пациенту в комбинации по меньшей мере с одним ингибитором .ТАК, где дексаметазон вводится периодически (в отличие от непрерывного введения).
В некоторых других вариантах осуществления комбинация одного или более ингибиторов .ТАК согласно изобретению с другими терапевтическими агентами может вводиться пациенту до, во время и/или после трансплантации костного мозга или трансплантации стволовых клеток.
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент может применяться для лечения синдрома сухого глаза и других заболеваний глаза. В некоторых вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой флуоцинолон ацетонид (Кейзей®) или римексолон (АЬ-2178, Уехо1, А1соп). В некоторых вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой циклоспорин (Кез!аз1з®). В некоторых вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой кортикостероид. В некоторых вариантах осуществления кортикостероид представляет собой триаминолон, дексаметазон, флуоцинолон, кортизон, преднизолон или флуметолон.
В некоторых вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент выбран из Оекуйгех™ (Но11ез ЬаЬз), цивамида (Орко), гиалуроната натрия (У1зтей, ЬапЕЬю/ТКВ СйетеШа), циклоспорина (8Т-603, 8йюп Тйегареийсз), АКО101 (Т) (тестостерон, Агдепйз), АОК1012 (Р) (Агдепйз), экабета натрия (8еищ-1з1а), гефарната (8ап1еп), 15-(з)-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (15(8)-ГЭТЕ), цевилемина, доксиклина (АЕТУ-0501, А1асгйу), миноциклина, Юез1пп™ (ΝΡ50301, №1зсеп1
Рйагтасеийсак), циклоспорина А (Nоνа22007, Nоνада1^), окситетрациклина (Иигатусш, МОЫ1901, БаиНЬю), СЕ101 (28,38,4К,5К)-3,4-дигидрокси-5-[6-[(3-йодфенил)метиламин]пурин-9-ил]-Ыметилоксолан-2-карбамила, Сап-Ейе Вюрйагта), воклоспорина (ЬХ212 или ЬХ214, Ьих Вюзаепсез), АКО 103 (АдепЕз), КХ-10045 (синтетически полученный аналог, Кезокух), ΌΥΝ15 (Иуапт1з ТйегареиЕсз), ривоглитазона (ΌΕ011, ИапсН 8апко), ТВ4 (КедепеКх), ОРН-01 (Орй1а1т1з Мопасо), РС8101 (Репсог 8с1епсе), КЕУ1-31 ^о1и!ес), лакритина (8епщ), ребамипида (Οΐзика-Nоνа^Εз), ОТ-551 (ОШега), РА1-2 (Ипкегзйу ок Реппзукаша апй Тетр1е Ипкегзйу), пилокарпина, такролимуса, пимекролимуса (АМ8981, Nоνа^Εз), этабоната лотепреднола, ритуксимаба, диквафосола тетранатрия (ΙΝ8365, 1пзр1ге), КЕ8-0611 (К1ззе1 РйагтасеиЕса1з), дегидроандростерона, анакинры, эфализумаба, микофенолата натрия, этанерцепта (ЕтЬге1®), гидроксихлорохина, ΝΟΧ267 (ТоггеуРшез ТйегареиЕсз) или талидомида.
В некоторых вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой антиангиогенный агент, холинергический агонист, модулятор ТКР-1 рецептора, блокатор кальциевого канала, стимулятор секреции слизи, стимулятор МИС1, ингибитор кальцинеурина, кортикостероид, агонист Ρ2Υ2 рецептора, агонист мускаринового рецептора, другой ингибитор .ТАК-киназ, ингибитор киназы Всг-АЬ1, ингибитор киназы Е11-3, ингибитор киназы КАЕ и ингибитор киназы ЕАК, такие как ингибиторы, например, описанные в \УО 2006/056399. В некоторых вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой производное тетрациклина (например, миноциклин или доксициклин).
В некоторых вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент (агенты) представляет собой успокаивающие глазные капли (также известные как искусственные слезы), которые включают (но не ограничиваются указанными) композиции, содержащие поливинилспирты, гидроксипропилметилцеллюлозу, глицерин, полиэтиленгликоль (например, РЕО400) или карбоксиметилцеллюлозу. Искусственные слезы могут помогать в лечении синдрома сухого глаза путем компенсирования недостатка увлажняющей и смазывающей способности слезной пленки. В некоторых вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой муколитическое лекарственное средство, такое как Ν-ацетилцистеин, который может взаимодействовать с мукопротеинами и, таким образом, снижать вязкость слезной пленки.
В некоторых вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент включает антибиотики, противовирусные агенты, противогрибковые агенты, анестетики, противовоспалительные агенты, включая стероидные и нестероидные противовоспалительные и противоаллергические агенты. Примеры подходящих лекарственных препаратов включают аминогликозиды, такие как амикацин, гентамицин, тобрамицин, стрептомицин, нетилмицин и канамицин; фторхинолоны, такие как ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, тровафлоксацин, ломефлоксацин, левофлоксацин, эноксацин; нафтиридин, сульфонамиды; полимиксин; хлорамфеникол; неомицин; парамомицин; колистиметат; бацитрацин; ванкомицин; тетрациклины; рифампицин и его производные (рифампины); циклосерин; бета-лактамы; цефалоспорины; амфотерицины; флуконазол; флуцитозин; натамицин; миконазол; кетоконазол; кортикостероиды; диклофенак; флурбипрофен; кеторолак; супрофен; комолин; лодоксамид; левокабастин; нафазолин; антазолин; фенирамиман или азалидный антибиотик.
Фармацевтические композиции и дозированные формы При фармацевтическом применении соединения согласно изобретению могут быть представлены в виде фармацевтических композиций. Эти композиции могут быть приготовлены в соответствии с методами, хорошо известными в области фармацевтики, и могут быть получены различными способами в зависимости от того, местное или системное
- 25 017218 предполагается лечение, и от той области, которую необходимо лечить. Применение может быть местным (включая трансдермальное, эпидермальное, офтальмическое и через слизистые оболочки, включая интраназальную, вагинальную и ректальную доставку), легочным (например, путем ингаляции или инсуффляции порошков или аэрозолей, включая использование небулайзера; интратрахеальным или интраназальным), пероральным или парентеральным. Парентеральное введение включает внутривенное, внутриартериальное, подкожное, внутрибрюшинное, внутримышечное путем инъекции или инфузии или внутричерепное, например интратекальное или внутрижелудочковое, введение. Парентеральное введение может проводиться в форме единичной болюсной дозы или может осуществляться, например, с помощью насоса непрерывной инфузии. Фармацевтические композиции и композиции для местного применения могут включать трансдермальные пластыри, мази, лосьоны, кремы, гели, капли, суппозитории, спреи, жидкости и порошки. При необходимости или при желании могут применяться стандартные фармацевтические носители, жидкие, порошкообразные или маслянистые основы, загустители и т.п. Также могут использоваться кондомы и перчатки с покрытием и т.п.
Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного компонента одно или более из вышеуказанных соединений согласно изобретению в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями (вспомогательными веществами). При создании композиций согласно изобретению активный компонент обычно смешивается со вспомогательным веществом, разбавляется вспомогательным веществом или заключается внутрь такого носителя в форме, например, капсулы, пакета, обертки или другой оболочки. Когда вспомогательное вещество служит в качестве разбавителя, оно может представлять собой твердый, полужидкий или жидкий материал, действующий как основа, носитель или среда для активного компонента. Таким образом, композиции могут быть приготовлены в форме таблеток, драже, порошков, пастилок, пакетов, крахмальных капсул, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в виде твердого вещества или в жидкой среде), мазей, содержащих, например, вплоть до 10% активного соединения по весу, мягких или твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных растворов для инъекций и стерильных расфасованных порошков.
В ходе приготовления композиции активное соединение может быть измельчено для получения подходящего размера частиц до смешивания его с другими компонентами. Если активное соединение. по существу. является нерастворимым, оно может быть измельчено до частиц размером меньше чем 200 меш. Если активное соединение, по существу, является растворимым в воде, необходимый размер частиц может быть получен путем измельчения с достижением по сути однородного распределения в композиции, например, около 40 меш.
Соединения согласно изобретению могут быть измельчены в соответствии с известными методами измельчения, такими как мокрый помол для получения подходящего для образования таблеток и других типов лекарственных форм размера частиц. Мелкодисперсные (в виде наночастиц) препараты соединения согласно изобретению могут быть приготовлены с помощью методов, известных в данной области, например, см. \УО 2002/000196.
Некоторые примеры подходящих вспомогательных веществ включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмал, аравийскую камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп и метилцеллюлозу. Композиции могут дополнительно включать смазывающие агенты, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; увлажняющие агенты; эмульгаторы и суспендирующие вещества; консерванты, такие как метил- и пропилгидроксибензоаты; вкусовые добавки и ароматизаторы. Композиции согласно изобретению могут быть приготовлены таким образом, чтобы обеспечить немедленное, продолжительное или отсроченное высвобождение активного компонента после введения пациенту в соответствии со способами, известными в данной области техники.
Композиции могут быть приготовлены в виде дозированной лекарственной формы, каждая доза которой содержит от примерно 5 до примерно 1000 мг (1 г), обычно от около 100 до примерно 500 мг активного компонента. Термин дозированная лекарственная форма относится к физически дискретной единице, подходящей для однократного дозирования как человека, так и других млекопитающих, при том, что каждая единица содержит предопределенное количество активного компонента, достаточное для оказания желаемого терапевтического эффекта, в комплексе с растворимым фармацевтическим вспомогательным веществом.
Активное соединение может быть эффективным в пределах широкого диапазона доз и, как правило, вводится в фармацевтически эффективном количестве. Необходимо понимать, однако, что количество применяемого соединения в данный момент времени обычно определяется врачом в соответствии со значимыми обстоятельствами, включая патологическо состояние, которое необходимо лечить, выбранный способ введения, вводимое соединение, возраст, вес и реакцию конкретного пациента, тяжесть симптомов пациента и т. д.
Для приготовления твердых форм композиций, таких как таблетки, главный активный компонент смешивается с фармацевтическим вспомогательным веществом с образованием твердофазной предварительной композиции, содержащей гомогенную смесь соединения согласно настоящему изобретению. В
- 26 017218 предварительных композициях, которые называются гомогенными, активный компонент обычно равномерно распределен по составу так, что композиция может быть с легкостью разделена на равные эффективные дозированные лекарственные формы, такие как таблетки, драже и капсулы. Эти твердые предварительные композиции затем разделяются на описанные выше виды дозированных лекарственных форм, содержащие, например, от примерно 0,1 до примерно 1000 мг активного компонента согласно настоящему изобретению.
Таблетки или драже согласно настоящему изобретению могут быть покрыты или обработаны другим образом с получением лекарственной формы, позволяющей усилить пролонгированное действие. Например, таблетки или драже могут включать внутренний и наружный компоненты дозы, последний в форме оболочки вокруг основы. Два компонента могут быть разделены энтеросолюбильным слоем, который служит для сопротивления разрушению в желудке и позволяет внутреннему компоненту проходить интактным в двенадцатиперстную кишку или же способствует отсроченному высвобождению. Разнообразные материалы могут использоваться для таких энтеросолюбильных слоев или покрытий, такие материалы включают ряд полимерных кислот и смеси полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетатцеллюлоза.
Жидкие формы, в которые соединения и композиции согласно настоящему изобретению могут быть включены для перорального введения или инъекции, включают водные растворы, соответствующим образом ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии пищевых масел, таких как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, такие как эликсиры и подобные фармацевтические носители.
Композиции для ингаляции или инсуффляции включают растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых водных или органических растворителях или их смеси и порошки. Жидкие или твердые композиции могут включать подходящие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, как описано выше. В некоторых вариантах осуществления композиции вводят пероральным или назальным респираторным путем для местного или системного эффекта. Композиции могут распыляться с использованием инертных газов. Распылительные смеси могут вдыхаться прямо из распыляющего устройства или распыляющее устройство может присоединяться к лицевой маске или дыхательной машине перемежающегося положительного давления. Композиции в виде растворов, суспензий или порошков могут вводиться перорально или назально с помощью устройств для доставки композиций соответствующим образом.
Количество вводимого пациенту соединения или композиции будет различаться в зависимости от самого соединения или композиции, цели его введения, такой как профилактика или лечение, состояния пациента, способа введения и т.д. В лечебных целях композиции могут вводиться уже страдающему заболеванием пациенту в количестве, достаточном для того, чтобы вылечить или, по меньшей мере, частично сдержать симптомы заболевания или его осложнения. Эффективные дозы будут зависеть от заболевания, которое необходимо лечить, так же как и от решения лечащего врача в зависимости от факторов, таких как тяжесть заболевания, возраст, вес и общее состояние пациента и т.д.
Композиции, вводимые пациенту, могут быть представлены в виде фармацевтических композиций, описанных выше. Эти композиции могут быть стерилизованы с помощью метода конвенционной стерилизации или могут быть стерильно фильтрованы. Водные растворы могут быть упакованы в готовой для использования форме или быть лиофилизованными, при этом лиофилизованный препарат смешивается со стерильным жидким носителем до введения. Значение рН композиций соединения, как правило, составляет между 3 и 11, более предпочтительно от 5 до 9 и наиболее предпочтительно от 7 до 8. Необходимо понимать, что использование определенных из вышеперечисленных вспомогательных веществ, носителей или стабилизаторов приводит к образованию фармацевтических солей.
Терапевтическая доза соединения согласно настоящему изобретению может варьировать в соответствии, например, с конкретным предназначением лечения, способом введения соединения, здоровья и общего состояния пациента и решения лечащего врача. Пропорция или концентрация соединения согласно изобретению в фармацевтической композиции может меняться в зависимости от набора факторов, включающих дозу, химические характеристики (например, гидрофобность) и способ введения. Например, соединения согласно изобретению могут вводиться в жидком физиологическом буферном растворе, содержащем от примерно 0,1 до примерно 10% соединения для парентерального введения в соотношении вес к объему. Некоторые типичные диапазоны доз составляют от примерно 1 мкг/кг до примерно 1 г/кг веса тела в сутки. В некоторых вариантах осуществления диапазон доз составляет от примерно 0,01 до примерно 100 мкг/кг веса тела в сутки. Дозировка, вероятно, зависит от таких различий, как тип и интенсивность прогрессирования заболевания или нарушения, общее состояние здоровья конкретного пациента, относительная биологическая эффективность выбранного соединения, наличие в композиции вспомогательных веществ и способ введения. Эффективные значения дозы могут экстраполироваться с кривых зависимости доза-эффект, полученных на ш νίΙΐΌ или животных модельных тестовых системах.
В некоторых вариантах осуществления соединение согласно изобретению или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой офтальмологическую композицию. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления способы включают предоставление соединения или его фармацевтически при
- 27 017218 емлемой соли и офтальмологически приемлемого носителя. В некоторых вариантах осуществления офтальмологическая композиция представляет собой жидкую композицию, полужидкую композицию, вкладку, пленку, микрочастицы или наночастицы.
В некоторых вариантах осуществления офтальмологическая композиция представляет собой жидкую композицию. В некоторых вариантах осуществления офтальмологическая композиция представляет собой полужидкую композицию. В некоторых вариантах осуществления офтальмологическая композиция представляет собой композицию для местного применения. Композиции для местного применения включают (но не ограничиваются) жидкие и полужидкие композиции. В некоторых вариантах осуществления офтальмологическая композиция представляет собой композицию для местного применения. В некоторых вариантах осуществления композиции для местного применения включает водный раствор, водную суспензию, мазь или гель. В некоторых вариантах осуществления офтальмологическая композиция имеет местное применение на переднюю часть глаза, под верхнее веко, на нижнее веко и в слепой мешок. В некоторых вариантах осуществления офтальмологическая композиция стерилизована. Стерилизация может быть проведена в соответствии с известными методами, такими как стерильная фильтрация раствора или нагревание раствора в готовой для использования ампуле. Офтальмологические композиции согласно изобретению могут также включать фармацевтические вспомогательные вещества, подходящие для приготовления офтальмологических композиций. Примерами таких вспомогательных веществ являются консерванты, буферные вещества, хелатирующие агенты, антиоксиданты и соли для регуляции осмотического давления.
При использовании в данном описании термин офтальмологически приемлемый носитель относится к любому материалу, который может содержать и высвобождать соединение, или его фармацевтически приемлемую соль, или его Ν-оксид, которое является совместимым с тканью глаза. В некоторых вариантах осуществления офтальмологически приемлемый носитель представляет собой воду, или водный раствор, или суспензию, но также включает масла, такие как масла, используемые для создания мазей и полимерных матриксов, таких, какие используются в глазных вкладках. В некоторых вариантах осуществления композиция может представлять собой водную суспензию, содержащую соединение, или его фармацевтически приемлемую соль, или Ν-оксид. Жидкие офтальмологические композиции, включая как мази, так и суспензии, могут иметь вязкость, которая подходит для выбранного способа применения. В некоторых вариантах осуществления офтальмологическая композиция имеет вязкость в пределах от примерно 1000 до примерно 30000 сП.
В некоторых вариантах осуществления жидкая композиция включает также полимер. Эти полимеры могут использоваться для усиления биодоступности, повышения вязкости или снижения оттока из глаза жидкой композиции. В некоторых вариантах осуществления полимеры включают (но не ограничиваются указанными) полимеры, описанные в ХУадК е! а1., Ро1утегз изей т оси1аг йозаде Гогт апй йгид йеКтегу зуз!етз, Аз1ап 1. РБагт., р. 12-17 Пап. 2008), полностью включенной в данное описание посредством ссылки. В некоторых вариантах осуществления полимер представляет собой гиалуронат натрия, хитозан, циклодекстрин (например, гидроксипропил β-циклодекстрин), полигалактуроновую кислоту, ксилоглюкан, ксантановую смолу, геллановую камедь, тиомер, поли(ортоэфир) (например, как описано в Е1птаЫ, Айт. Эгид. ЭеКт. Кет. 53:45-73 (2001), включенной в данное описание посредством ссылки в полном объеме) или полисахарид из семян тамаринда (например, как описано в СБе1агй1, е! а1., ΑπΙίιη1сгоЪ. Адеп!з С’НетоФег. 48:3396-3401 (2004), полностью включенной в настоящее описание посредством ссылки).
В некоторых вариантах осуществления офтальмологические композиции могут также включать один или более поверхностно-активных веществ, адъювантов, буферов, антиоксидантов, добавок, регулирующих тонус веществ, консервантов (например, ЭДТА, БАХ (хлорид бензалкония), хлорид натрия, перборат натрия, поликватерний-1), загустителей или модификаторов вязкости (например, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, гликоль 400, пропиленгликоль, гидроксипропилгуар, гиалуроновую кислоту и гидроксипропилцеллюлозу) и т.д. Дополнительные компоненты композиции могут включать, но не ограничиваются указанными, хлорид натрия, бикарбонат натрия, сорбиновую кислоту, метилпарабен, пропилпарабен, хлоргексидин, касторовое масло и перборат натрия.
Водные офтальмологические композиции (растворы или суспензии) в целом не содержат физиологически или офтальмологически вредных составляющих. В некоторых вариантах осуществления в композиции используется очищенная или деионизированная вода. Значение рН можно изменять путем добавления любых физиологически и офтальмологически приемлемых для выравнивая рН кислот, оснований или буферов до значений в пределах от примерно 5,0 до 8,5. Примеры офтальмологически приемлемых кислот включают уксусную, борную, лимонную, молочную, фосфорную, соляную кислоты и т.п., и примеры оснований включают гидроксид натрия, фосфат натрия, борат натрия, цитрат натрия, ацетат натрия, лактат натрия, трометамин, трис-гидроксиметиламинометан и т. д. Соли и буферы включают цитрат/декстрозу, бикарбонат натрия, хлорид аммония и смеси вышеперечисленных кислот и оснований.
- 28 017218
В некоторых вариантах осуществления осмотическое давление офтальмологической композиции может принимать значение от примерно 10 до примерно 400 мОсм или от 260 до примерно 340 мОсм. В некоторых вариантах осуществления осмотическое давление может корректироваться с помощью подходящих количеств физиологически и офтальмологически приемлемых солей или вспомогательных веществ. В других вариантах осуществления может использоваться хлорид натрия для приближения значений осмотического давления к значениям физиологической жидкости. В других вариантах осуществления композиция включает хлорид натрия в пределах от примерно 0,01 до примерно 1% или от примерно 0,05 до примерно 0,45% от общего веса композиции. Эквивалентные количества одной или более солей, образованных из катионов, таких как калий, аммоний и т.п., и анионов, таких как хлорид, цитрат, аскорбат, борат, фосфат, бикарбонат, сульфат, тиосульфат, бисульфат, бисульфат натрия, сульфат аммония и т.п., могут также использоваться в дополнение или вместо хлорида натрия для достижения значений осмолярности в вышеуказанных пределах. Подобным образом, такие сахара, как маннит, декстроза, сорбит, глюкоза и т.п., могут также использоваться для выравнивания осмолярности.
В некоторых вариантах осуществления способы включают образование или обеспечение депо терапевтического агента на внешней поверхности глаза. Депо относится к источнику терапевтического агента, который не быстро удаляется слезной жидкостью или другими механизмами очистки глаза. Это позволяет в течение длительного времени поддерживать высокие концентрации терапевтического агента в жидкости на открытой поверхности глаза при однократном применении. Без ограничений какой-либо теорией, предполагается, что абсорбция и проникновение могут зависеть как от концентрации растворенного лекарственного средства, так и продолжительности контакта наружной ткани с жидкостью, содержащей лекарственное средство. По мере того как лекарственное средство удаляют путем замещения глазной жидкости и/или абсорбции в ткань глаза, поступает больше лекарственного средства (например, растворяется) в пополняющуюся глазную жидкость из депо. Соответственно, применение депо может позволить наносить на глазную поверхность более нерастворимые терапевтические агенты. В некоторых вариантах осуществления депо может сохраняться вплоть до 8 ч или больше. В некоторых вариантах осуществления формы офтальмологического депо включают (но не ограничиваются указанными) водные полимерные суспензии, мази и твердые вкладки.
В некоторых вариантах осуществления полужидкая композиция представляет собой жидкую композицию, вязкость которой увеличивается при контакте с глазом, обычно из-за присутствия полимера в жидкой композиции. Повышение вязкости может быть вызвано изменением температуры, рН или концентрации электролитов. В некоторых вариантах осуществления полимер включает (но не ограничивается) полимеры, описанные для полужидких лекарственных форм в АадН. е! а1., Ро1утегз изей ш оси1аг йозаде Гост апй йгид йейуегу зуз!етз, Аз1ап I. Рйагт., р. 12-17 Пап. 2008), полностью включенной в данное описание посредством ссылки. В некоторых вариантах осуществления полимер представляет собой целлюлозацетофталат, полиакриловую кислоту, геллановую камедь, гиалуроназу, хитозан, соли альгиновой кислоты (например, альгинат натрия) или блок-сополимер оксида этилена и оксида пропилена (например, Р1игошс®, ВА8Р; полоксамер). В некоторых вариантах полиакриловая кислота является сшитой акриловой кислотой (например, СагЬоро1®). В некоторых вариантах осуществления полужидкая композиция включает смесь карбопола и блок-сополимер оксида этилена и оксида пропилена; смесь метилцеллюлозы и гидроксиэтилцеллюлозы или смесь полиэтиленгликоля и блок-сополимера оксида этилена и оксида пропилена.
В некоторых вариантах осуществления офтальмологическая композиция представляет собой мазь или гель. В некоторых вариантах осуществления офтальмологическая композиция представляет собой систему доставки на масляной основе. В некоторых вариантах осуществления композиция включает нефтяную основу или ланолиновую основу, к которой добавляется активный компонент, обычно 0,1-2%, и вспомогательные вещества. Типичные основы могут включать (но не ограничиваются указанными) минеральное масло, вазелин и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления мазь применяется как накладка на нижнее веко.
В некоторых вариантах осуществления изобретения офтальмологическая композиция представляет собой офтальмологическую вкладку. В некоторых вариантах осуществления офтальмологическая вкладка является биологически инертной, мягкой, биоразлагаемой, вязкоэластичной, устойчивой к стерилизации после взаимодействия с терапевтическими агентами, устойчивой к инфицированию переносимыми по воздуху бактериями, биоразлагаемой, биосовместимой и/или вязкоэластичной. В некоторых вариантах осуществления вкладка включает офтальмологически приемлемый матрикс, например полимерный матрикс. Матрикс, как правило, представляет собой полимер, и терапевтический агент распределен внутри него или связан с полимерным матриксом. В некоторых вариантах осуществления терапевтический агент может медленно высвобождаться из матрикса путем растворения или гидролиза ковалентной связи. В некоторых вариантах осуществления полимер является биоразлагаемым (растворимым), и скорость его растворения может контролировать скорость высвобождения терапевтического агента, распределенного внутри него. В другой форме полимерный матрикс представляет собой биодеградируемый полимер, который разрушается по типу гидролиза с высвобождением, таким образом, терапевтического
- 29 017218 агента, связанного с ним или распределенного внутри него. В других вариантах осуществления матрикс и терапевтический агент могут иметь дополнительное полимерное покрытие для дополнительного контроля высвобождения. В некоторых вариантах осуществления вкладка включает биодеградируемый полимер, такой как поликапролактон (ПКЛ), сополимер этилена и винилацетата (СЭВ), полиалкилцианоакрилат, полиуретан, нейлон или поли(й1-лактид-гликолид) (ПЛГ) или сополимер любых из них. В некоторых вариантах осуществления терапевтический агент распределен внутри материала матрикса или распределен до полимеризации по мономерной композиции, которая используется для создания материала матрикса. В некоторых вариантах осуществления количество терапевтического агента находится в пределах от примерно 0,1 до примерно 50% или от примерно 2 до примерно 20%. В других вариантах биодеградируемый или биоразлагаемый полимерный матрикс используется таким образом, что отработанную вкладку нет необходимости удалять. По мере того как биодеградируемый или биоразлагаемый полимер разрушается или растворяется, высвобождается терапевтический агент.
В других вариантах офтальмологическая вкладка содержит полимер, включая (но не ограничиваясь указанными) полимеры, описанные в Уадй, е1 а1., 'Тор-тегк икей ίη оси1аг йокаде Гогт апй йгид йеРуегу куйетк, Ак1ап ί. Ρίκ-ιοη., ρ. 12-17 (1ап. 2008), полностью включенной в настоящее описание посредством ссылки. В некоторых вариантах осуществления вкладка включает полимер, выбранный из поливинилпирролидона (ПВП), полимера или сополимера акрилата или метакрилата (например, семейство полимеров ЕийгадП® от КоЬт или Оедикка), гидроксиметилцеллюлозы, полиакриловой кислоты, поли(амидоамин) дендримеров, поли(диметилсилоксан), оксид полиэтилена, поли(лактид-со-гликолида), поли(2-гидроксиэтилметакрилата), поли(винилового спирта) или поли(пропиленфумарата). В некоторых вариантах осуществления вкладка включает Се1Гоат® К. В некоторых вариантах осуществления вкладка представляет собой полиакриловую кислоту 450 кДа-цистеинового конъюгата.
В некоторых вариантах осуществления офтальмологическая композиция представляет собой офтальмологическую пленку. Полимеры, подходящие для таких пленок, включают (но не ограничиваются указанными) полимеры, описанные в Уадй, е1 а1., 'Тор-тегк икей ίη оси1аг йокаде Гогт апй йгид йеРгегу кук1етк, Ак1ап ί. ΡΗа^т.. ρ. 12-17 (1ап. 2008). В некоторых вариантах осуществления пленка представляет собой эластичную контактную линзу, такую как линзы из сополимеров Ν,Ν-диэтилакриламида и метакриловой кислоты, связанных этиленгликольдиметакрилатом.
В некоторых вариантах осуществления вкладка имеет сердцевину, включающую терапевтический агент, и наружную капсулу (см., например, публикацию заявки на патент № 20040009222, включенную в данное описание посредством ссылки в полном объеме). В некоторых вариантах осуществления наружная капсула может быть проницаемой, полупроницаемой или непроницаемой для лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления сердцевина из лекарственного средства может включать полимерный матрикс, который значительно не влияет на скорость высвобождения лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления наружная капсула, полимерный матрикс сердцевины лекарственного средства или и то, и другое могут быть биоразлагаемыми. В некоторых вариантах осуществления вводимый совместно материал может быть разделен на устройства для доставки лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления устройства могут не иметь покрытия, так что их соответствующие поверхности остаются открытыми, или же устройства могут быть покрыты, например, слоем, проницаемым для терапевтического агента, полупроницаемым для терапевтического агента или биоразлагаемым. В определенных вариантах осуществления терапевтический агент и по меньшей мере один полимер смешаны в форме порошка. В некоторых вариантах осуществления вкладка сформирована при доставке полимерного материала из первого устройства выведения, доставке терапевтического агента из второго устройства выведения, совместном выведении композиции, включающей полимерный материал и терапевтический агент, и заключении композиции по меньшей мере в одно устройство для совместного введения, которое включает сердцевину, содержащую терапевтический агент, и наружный слой, включающий полимерный материал. В определенных вариантах осуществления к терапевтическому агенту, который доставляется ко второму выводящему устройству, добавлен по меньшей мере один полимер. В определенных вариантах осуществления терапевтический агент и по меньшей мере один полимер добавлены в форме порошка. В определенных вариантах осуществления введение включает доставку более чем одного лекарственного препарата из второго устройства выведения. В определенных вариантах осуществления полимерный материал является непроницаемым, полупроницаемым или проницаемым для терапевтического агента. Полимерный материал может быть биоразлагаемым и/или разрушаться при облучении. В последнем случае вкладка может облучаться.
В определенных вариантах осуществления вкладка имеет форму трубки и может быть разделена на множество более коротких составляющих. В определенных вариантах осуществления вкладка также включает покрытие множества более коротких составляющих одним или более слоями, включающими по меньшей мере один проницаемый для терапевтического агента слой, слой, который является полупроницаемым для терапевтического агента, и слой, который является биоразлагаемым. Полимерный материал может включать любой биосовместимый полимер, такой как поликапролактон (ПКЛ), сополимер этилена и винилацетата (ЭВА), полиалкилцианоакрилат, полиуретан, нейлон, или поли(й1-лактид
- 30 017218 гликолид) (ПЛГ), или сополимеры любых из них.
В некоторых вариантах осуществления вкладка включает терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного терапевтического агента, покрытого матриксом или распределенного в полимерном матриксе, где терапевтический агент находится в гранулированной форме или в форме частиц. В некоторых вариантах осуществления терапевтический агент высвобождается из композиции по мере того, как лекарственный препарат растворяется и выходит из гранул в матрикс или внутри матрикса, диффундирует через матрикс и высвобождается в окружающую физиологическую жидкость. В некоторых вариантах осуществления скорость высвобождения ограничена, в первую очередь, скоростью растворения терапевтического агента из гранул/частиц в матрикс; стадии диффузии через матрикс и распространения в окружающую жидкость существенным образом не ограничивают скорость высвобождения. В определенных вариантах осуществления полимерный матрикс не является биоразлагаемым, тогда как в других вариантах он является биоразлагаемым. Типичные не биоразлагаемые полимерные ма. триксы могут быть сформированы из полиуретана, полисиликона, поли(этилен-винилацетата) (ЭВА), поливиниловых спиртов и их производных и сополимеров. Типичные биоразлагаемые матриксы могут быть сформированы из полиангидрида, полимолочной кислоты, полигликолевой кислоты, сложного полиортоэфира, полиалкилцианоакрилата и их производных и сополимеров.
В некоторых вариантах осуществления вкладка включает коллагеновый материал. В некоторых вариантах осуществления вкладка может представлять собой растворимую офтальмологическую лекарственную вкладку (ЗОЭк например полимерную овальную пленку, которая может быть расположена в верхнем конъюнктивальном мешке для доставки лекарственного средства; эллиптическую вкладку, такую как ОСИЗЕКТ® (пилокарпиновая окулярная терапевтическая система, разработанная А1ха Сο^ρο^айοη), которая сделана из этиленвинилацетата; ОСИИТ® (разработанная ЕксаШп Ор1И11а11шс5 Шс., ЗкШтап, N3), которая представляет собой палочкообразный силиконовый эластомер; Ьасйкей®, палочковидную вкладку, сделанную из целлюлозы; новые системы доставки лекарственных средств (УОЭЗ), сделанные из поли(винилспиртов); и вкладки, описанные в ЕаЬй/ю, Аймшсей Эгид ЭеШ'егу Ке\зе\\ъ 16: 95-106, 1998, полностью включенной в настоящее описание посредством ссылки. В других вариантах осуществления вкладка может быть установлена, в зависимости от локализации и используемого механизма удержания вкладки, либо пациентом, либо доктором. В других вариантах вкладка включает коллаген, желатин или полимер, при этом полимер выбран из поликапролактона (ПКЛ), сополимера этилена и винилацетата (ЭВА), полиалкилцианоакрилата, полиуретана, нейлона, поли(й1-лактид-гликолида) (ПЛГ) или сополимера любого из вышеперечисленных. В некоторых вариантах осуществления вкладка имплантируется под верхнее веко. В некоторых вариантах осуществления вкладка имплантируется в задний сегмент глаза, в хороидальное пространство или в склеру. В некоторых вариантах осуществления вкладка имплантируется внутрь стекловидного тела или субретинально. В некоторых вариантах осуществления вкладка инъецируется субретинально. Методы применения и способы получения изложены в КетшдФп'к РНагтасеийса1 Зс1епсек, полностью включенной в настоящее описание посредством ссылки.
В других вариантах осуществления вкладка обеспечивает замедленное высвобождение терапевтического агента в стекловидное тело глаза. Термин замедленное высвобождение, используемый в настоящем описании, означает, что композиция высвобождает терапевтический агент контролируемым образом в течение длительного периода времени. В некоторых вариантах осуществления вкладка высвобождает терапевтический агент с такой скоростью, что концентрация в ней жидкого терапевтического агента остается меньше, чем концентрация терапевтического агента в стекловидном теле в ходе высвобождения. В некоторых вариантах осуществления концентрация жидкого терапевтического агента составляет от примерно 0,002 до примерно 0,01 мкг/мл, или от примерно 0,01 до примерно 0,05 мкг/мл, или меньше чем около 0,05 мкг/мл. В некоторых вариантах осуществления терапевтический агент высвобождается со скоростью от примерно 1 до примерно 50 мкг в сутки или от примерно 1 до примерно 10 мкг в сутки. В некоторых вариантах осуществления вкладка также включает дополнительный терапевтический агент, как описано выше, например флуоцинолон ацетонид (как, например, в офтальмологической вкладке Кейкей®).
В некоторых вариантах осуществления офтальмологическая композиция включает микросферы или наночастицы. В некоторых вариантах осуществления микросферы включают желатин. В некоторых вариантах осуществления микросферы инъецируются в задний сегмент глаза, в хороидальное пространство, в склеру, внутрь стекловидного тела или субретинально. В некоторых вариантах осуществления микросферы или наночастицы содержат полимеры, включая (но не ограничиваясь указанными) полимеры, описанные в ^адН, е! а1., ΡοΚίικγκ икей ш οαιΗπ ^каде Γοη апй йгид йе1йегу кук!етк, Айап I. РНагт., ρ. 12-17 (Йап. 2008), включенной в данное описание посредством ссылки в полном объеме. В некоторых вариантах осуществления полимер представляет собой хитозан, поликарбоновую кислоту, такую как полиакриловая кислота, частицы альбумина, сложные эфиры гиалуроновой кислоты, полиитаконовую кислоту, поли(бутил)цианоакрилат, поликапролактон, поли(изобутил)капролактон, поли(молочную кислоту-гликолиевую кислоту) или поли(молочную кислоту). В некоторых вариантах осуществления микросферы или наночастицы включают плотные липидные частицы.
- 31 017218
В некоторых вариантах осуществления офтальмологическая композиция включает ионообменную смолу. В некоторых вариантах осуществления ионообменная смола представляет собой неорганический цеолит или синтетическую органическую смолу. В некоторых вариантах осуществления ионообменная смола включает, но не ограничивается смолами, описанными в с1 а1., Ро1утег8 икеб ίη оси1аг бокаде Гогт апб бгид бекуегу кукбетк, Λδίαη б. Рйагт., р. 12-17 (бап. 2008), полностью включенной в настоящее описание посредством ссылки. В некоторых вариантах осуществления ионообменная смола представляет собой частично нейтрализованную полиакриловую кислоту.
В некоторых вариантах осуществления офтальмологическая композиция представляет собой водную полимерную суспензию. В некоторых вариантах осуществления терапевтический агент или полимерный суспендирующий агент суспендирован в водной среде (например, имеющей свойства согласно вышеследующему описанию). В некоторых вариантах осуществления терапевтический агент суспендирован. В некоторых вариантах осуществления терапевтический агент находится в растворе. В других вариантах суспендирующий агент служит для обеспечения стабильности суспензии, для увеличения времени удержания лекарственных форм на поверхности глаза или для улучшения замедленного высвобождения лекарственного средства с точки зрения обеспечения как более длительного времени высвобождения, так и более равномерной кривой высвобождения. Примеры полимерных суспендирующих агентов включают (но не ограничиваются указанными) декстраны, полиэтиленгликоли, поливинилпиролидон, полисахаридные гели, СеШбе®, целлюлозные полимеры типа гидроксипропилметилцеллюлозы и карбоксисодержащие полимеры, такие как полимеры или сополимеры акриловой кислоты, наряду с другими успокаивающими средствами. В некоторых вариантах осуществления полимерный суспендирующий агент представляет собой водонабухающий, не растворимый в воде полимер, в особенности сшитый карбоксисодержащий полимер. В некоторых вариантах осуществления полимерный суспендирующий агент включает по меньшей мере от примерно 90 до примерно 99,9% или примерно от 95 до примерно 99,9% одного или более карбоксисодержащих моноэтиленовых ненасыщенных мономеров от общего веса присутствующих мономеров. В некоторых вариантах осуществления карбоксисодержащий моноэтиленовый насыщенный мономер включает акриловую кислоту, метакриловую кислоту, этакриловую кислоту, метилакриловую кислоту (кротоновую кислоту), цис-а-метилкротоновую кислоту (ангеликовую кислоту), транс-а-метилкротоновую кислоту (тиглиновую кислоту), а-бутилкротоновую кислоту, афенилакриловую кислоту, а-бензилакриловую кислоту, а-циклогексилакриловую кислоту, фенилакриловую кислоту (коричную кислоту), кумаровую кислоту (о-гидроксикоричную кислоту) и умбелловую кислоту (п-гидроксикумаровую кислоту). В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть сшиты с помощью полифункционального сшивающего агента (например, бифункционального сшивающего агента). В других вариантах количество сшивок должно быть достаточным для образования нерастворимых полимерных частиц, но не слишком большим, чтобы значительно не препятствовать замедленному высвобождению терапевтического агента. В некоторых вариантах осуществления полимеры являются только частично сшитыми. В некоторых вариантах осуществления сшивающий агент содержится в количестве от примерно 0,01 до примерно 5%, или от примерно 0,1 до примерно 5,0%, или от примерно 0,2 до примерно 1% от общего веса присутствующих мономеров. В некоторых вариантах осуществления сшивающие агенты представляют собой неполиалкениловые полиэфирные дисфункциональные сшивающие мономеры, такие как дивинилгликоль, 2,3-дигидроксигекса-1,5-диен, 2,5-диметил1,5-гексадиен, дивинилбензол, Ν,Ν-диаллилакриламид; полиалкенил полиэфирные сшивающие агенты, содержащие две или более группы алкенилового эфира на молекулу, например группу алкенилового эфира, содержащую терминальные Н2С=С<группы, полученные путем этерификации полигидридного спирта, содержащего по меньшей мере четыре атома углерода и по меньшей мере три гидроксильных группы с алкенилгалогенидами, такими как аллилбромид и т.п., например полиаллилсахароза, полиаллилпентаэритрит и т.п.; диолефиновые негидрофильные макромерные сшивающие агенты с молекулярным весом от примерно 400 до примерно 8000, такие как нерастворимые диакрилаты и полиакрилаты и метакрилаты диолов и полиолов, диизоцианат гидроксиалкилакрилатные или метакрилатные продукты реакции терминальных преполимеров изоцианата, производных от полиэфирных диолов, полиэфирных диолов или полисилоксановых диолов с гидроксиалкилметакрилатами и т. д.
В некоторых вариантах осуществления сшитые полимеры могут быть образованы только из карбоксисодержащего моноэтиленового ненасыщенного мономера или мономеров, моноэтиленовых ненасыщенных мономеров вместе со сшивающим(и) агентом или агентами. В некоторых вариантах осуществления полимеры представляют собой полимеры, в которых вплоть до примерно 40% и предпочтительно от примерно 0 до примерно 20 вес.% карбоксисодержащего моноэтиленового ненасыщенного мономера или мономеров заменены одним или более не карбоксилсодержащим(и) моноэтиленовым(и) ненасыщенным(и) мономером или мономерами, содержащими только физиологически и офтальмологически безвредные заместители, включающие сложные эфиры акриловой и метакриловой кислоты, такие как метилметакрилат, этилакрилат, бутилакрилат, 2-этилгексилакрилат, октилметакрилат,
2-гидроксиэтилметакрилат, 3-гидроксипропилакрилат и т.п., винилацетат, Ν-винилпирролидон и т.п. (см. Мие11ег еб а1. патент США № 4548990, полностью включенный в настоящее описание посредством ссыл
- 32 017218 ки, для расширенного списка таких дополнительных моноэтиленовых ненасыщенных мономеров). В некоторых вариантах осуществления полимеры включают поликарбофил (Νονβοη АА-1), СагЬоро1® и Оига8Цс®. В некоторых вариантах осуществления сшитые полимеры получают путем суспензионной или эмульсионной полимеризации мономеров с использованием катализаторов конвенционной свободнорадикальной полимеризации до образования сухих частиц, размером не более чем около 50 мкм в эквивалентном сферическом диаметре. В некоторых вариантах осуществления средний размер сухих частиц составляет от примерно 1 до примерно 30 мкм или от примерно 3 до примерно 20 мкм в эквивалентном сферическом диаметре. В некоторых вариантах осуществления полимерные частицы получаются путем механического измельчения более крупных полимерных частиц. В других вариантах такие полимеры имеют молекулярный вес от примерно 250000 до примерно 4000000 и от 3000000000 до 4000000000. В других вариантах осуществления частицы сшивающего полимера являются монодисперсными, т.е. они имеют такое распределение размера сухих частиц, что размер по меньшей мере около 80%, около 90% или около 95% частиц колеблется в пределах 1 мкм от основного размера частиц распределения. В других вариантах монодисперсный размер частиц означает, что имеется не более чем около 20%, около 10% или около 5% частиц размером меньше 1 мкм. В некоторых вариантах осуществления водная полимерная суспензия включает от примерно 0,05 до примерно 1%, от примерно 0,1 до примерно 0,5% терапевтического агента и от примерно 0,1 до примерно 10%, от примерно 0,5 до примерно 6,5%, от примерно 0,5 до примерно 2,0%, от примерно 0,5% до примерно 1,2%, от примерно 0,6 до примерно 0,9% или от примерно 0,6 до примерно 0,8% полимерного суспендирующего агента. Несмотря на то что полимерный суспендирующий агент употребляется в единственном числе, следует понимать, что может использоваться один или более видов полимерного суспендирующего агента при общем количестве, попадающем в указанные пределы. В одном варианте реализации количество нерастворимых частично сшитых полимерных частиц значение рН и осмотическое давление могут быть скореллированны друг с другом и с количеством сшивок для получения композиции, имеющей вязкость в пределах от примерно 500 до примерно 100000 сП, предпочтительно от примерно 1000 до примерно 30000 или от примерно 1000 до примерно 10000 сП, при измерении при комнатной температуре (около 25°С) с использованием вискозиметра ВгоокПс1б Ωίβίΐαΐ ΕνΤ, снабженного иглой номер 25 и адаптером малых проб 13К, при 12 об/мин. В некоторых вариантах осуществления вязкость принимает значение от примерно 10 до примерно 400 сП, от примерно 10 до примерно 200 сП или от примерно 10 до примерно 25 сП.
В некоторых вариантах осуществления водные полимерные суспензии могут иметь такую композицию, что они сохраняют такую же, или по существу такую же вязкость при контакте с тканями глаза, какую они имели до введения в глаз. В некоторых вариантах осуществления они могут иметь такую композицию, что их вязкость увеличивается при контакте со слезной жидкостью. Например, когда композиция, содержащая Эига8|1с® или другой подобный полимер типа полиакриловой кислоты, вводится в глаз при значении рН, меньшем чем около 6,7, полимер может разбухать при контакте со слезной жидкостью, так как он имеет более высокий рН (около 7). Это загустение или увеличение загустения может способствовать удержанию суспендированных частиц, таким образом увеличивая время удержания композиции на глазу. В некоторых вариантах осуществления терапевтический агент высвобождается медленно по мере того, как суспендированные частицы растворяются со временем. В некоторых вариантах осуществления этот способ доставки увеличивает комфорт пациента и увеличивает время контакта терапевтического агента с тканями глаза, таким образом увеличивая интенсивность абсорбции лекарственного средства и продолжительность действия композиции на глаз. Терапевтические агенты, содержащиеся в этих системах доставки лекарственного средства, могут высвобождаться из гелей при скоростях, которые зависят от таких факторов, как само лекарственное средство и его физическая форма, количество применяемого лекарственного средства и значение рН системы, так же как от каких-либо адъювантов доставки лекарственного средства, таких как ионообменные смолы, совместимые с глазной поверхностью, которые также могут присутствовать.
Композиции согласно изобретению также могут включать один или более дополнительных фармацевтических агентов, таких как химиотерапевтические, стероидные, противовоспалительные соединения или иммуносупрессоры, примеры которых перечислены в данном описании выше.
Изобретение будет описано более детально с помощью конкретных примеров. Следующие примеры предложены для наглядности и никоим образом не направлены на ограничение объема изобретения. Специалисты в данной области техники с легкостью определят различные некритичные параметры, которые могут быть изменены или модифицированы для получения, по существу, таких же результатов.
- 33 017218
Примеры
Пример 1. Соль трифторуксусной кислоты {1-(этилсульфонил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил] азетидин-3-ил} ацетонитрила
Стадия 1. трет-Бутил-3-(цианометилен)азетидин-1-карбоксилат
К суспензии гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,257 г, 6,42 ммоль ) в тетрагидрофуране (32 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли диэтилцианометилфосфонат (1,19 г, 6,72 ммоль) (приобретенный у А1блсй). Реакционную смесь затем перемешивали в течение 45 мин при комнатной температуре. Затем вводили по каплям раствор трет-бутил-3-оксоазетидин-1-карбоксилата (1,00 г, 5,84 ммоль) (приобретенный у АИа Аезаг) в тетрагидрофуране (8,8 мл) и смесь перемешивали в течение 16 ч. Добавляли рассол и этилацетат и слои разделяли. Водный слой экстрагировали тремя порциями этилацетата. Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая продукт, который использовали без дальнейшей очистки в реакции стадии 2 (1,12 г, 99%).
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 5,38 (пентет, 1Н), 4,73-4,68 (м, 2Н), 4,64-4,59 (м, 2Н), 1,46 (с, 9Н).
Стадия 2. трет-Бутил-3-(цианометил)-3-[4-(7- [2-(триметилсилил)этокси] метил-7Н-пирроло [2,3б] пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил] азетидин-1-карбоксилат
К раствору 4-( 1Н-пиразол-4-ил)-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина (4,61 г, 14,6 ммоль) (приготовленному в соответствии со способом, описанным в АО 2007/070514, пример 65, стадия 2) и трет-бутил-3-(цианометилен)азетидин-1-карбоксилата (2,84 г, 14,6 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) добавляли 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (2,19 мл, 14,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Ацетонитрил удаляли в вакууме и остаток растворяли в этилацетате. Этот раствор последовательно промывали 1н. . НС1 и рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэшхроматографией, элюируя смесью 80% этилацетат/гексаны, получая требуемый продукт (5,36 г, 72%).
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 8,86 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 5,68 (с, 2Н), 4,54 (д, 2Н), 4,29 (д, 2Н), 3,59-3,51 (м, 2Н), 3,33 (с, 2н), 1,47 (с, 9Н), 0,96-0,89 (м, 2Н), -0,06 (с, 9Н);
ЖХ-МС (М+Н)+: 510,2.
Стадия 3. 3-[4-(7-[2-(Триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)- 1Н-пиразол1-ил] азетидин-3 -илацетонитрил
NN
- 34 017218
К раствору трет-бутил-3-(цианометил)-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3С]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-карбоксилата (5,36 г, 10,5 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли 4,00 М хлороводорода в 1,4-диоксане (40 мл, 160 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия с концентрацией, достаточной для нейтрализации. Продукт экстрагировали тремя порциями этилацетата. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая продукт, который использовали без дальнейшей очистки (3,0 г, 69%).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,85 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 5,68 (с, 2Н), 4,30 (д, 2Н), 3,88 (д, 2Н), 3,58-3,51 (м, 2Н), 3,42 (с, 2н), 0,96-0,89 (м, 2Н), -0,06 (с, 9Н);
ЖХ-МС (М+Н)+: 410,2.
Стадия 4. 1-(Этилсульфонил)-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил] азетидин-3-илацетонитрил
Ν-Ν
К раствору 3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-С]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]азетидин-3-илацетонитрила (0,100 г, 0,244 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл), содержащему Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,085 мл, 0,49 ммоль), добавляли этансульфонилхлорид (0,023 мл, 0,24 ммоль). После перемешивания в течение 1,5 ч реакционную смесь выливали в разбавленную НС1 и экстрагировали тремя порциями этилацетата. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали, получая продукт, который использовали без дальнейшей очистки в реакции стадии 5 (111 мг, 91%).
1Н ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 8,86 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 6,83 (д, 1Н), 5,68 (с, 2Н), 4,63 (д, 2Н), 4,26 (д, 2Н), 3,54 (т, 2Н), 3,42 (с, 2Н), 3,09 (кв, 2Н), 1,41 (т, 3Н), 0,92 (т, 2Н), -0,06 (с, 9Н);
ЖХ-МС (М+Н)+: 502,1.
Стадия 5. Соль трифторуксусной кислоты 1-(этилсулъфонил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-С]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-илацетонитрила.
К раствору 1-(этилсульфонил)-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3С]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-илацетонитрила (0,111 г, 0,22 ммоль) в метиленхлориде (3 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) и раствор перемешивали в течение 1,5 ч. Растворители удаляли в вакууме, остаток растворяли в метаноле (3 мл) и добавляли этилендиамин (0,1 мл). После перемешивания в течение 3 ч объем уменьшали испарением в вакууме и продукт очищали препаративной ЖХВР/МС, (колонка 8ипГ1ге С18, элюируя градиентом МеСЖН2О, с добавлением 0,1% ТФУК), получая продукт в виде соли трифторуксусной кислоты (50 мг, 47%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-С6): δ 12,55 (ушир.д, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,79-7,75
В альтернативном варианте снятие защиты и сульфонилирование могут быть проведены в обратном порядке, как в примере 2.
Пример 2. Соль трифторуксусной кислоты 1-(циклопропилсульфонил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3С]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-илацетонитрила
- 35 017218
Стадия 1. Соль трифторуксусной кислоты 3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил] азетидин-3-илацетонитрила
μ ’ 2ТРА трет-бутил-3-(цианометил)-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3Раствор
й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-карбоксилата, приготовленного в примере 1, стадия 2 (0,60 г, 1,2 ммоль), в трифторуксусной кислоте (10 мл) и метиленхлориде (40 мл) перемешивали в течение 5 ч. Растворители удаляли в вакууме и остаток перемешивали в растворе метанола (40 мл) и 14,50 М гидроксида аммония в воде (10 мл) в течение ночи. Растворитель упаривали, остаток вновь растворяли в метаноле и очищали препаративной ЖХВР/МС (колонка 8ипР1ге С18, элюируя градиентом МеСЖН2О с добавлением 0,1% ТФУК), получая продукт в виде соли трифторуксусной кислоты (526 мг, 88%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 12,36 (ушир.с, 1Н), 9,37 (ушир.с, 1Н), 9,15 (ушир.с, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,71 (дд, 1Н), 7,14 (дд, 1Н), 4,75-4,65 (м, 2Н), 4,48-4,39 (м, 2Н), 3,74 (с, 2Н);
ЖХ-МС (М+Н)+: 280,1.
Стадия 2. Соль трифторуксусной кислоты 1-(циклопропилсульфонил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-илацетонитрила.
К бис-(трифторацетату) 3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3илацетонитрила (0,400 г, 0,788 ммоль) в тетрагидрофуране (38 мл) и триэтиламине (0,55 мл, 3,9 ммоль) добавляли циклопропансульфонилхлорид (0,084 мл, 0,83 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение нескольких часов, периодически добавляя циклопропансульфонилхлорид до полного исчезновения исходного амина по данным ЖХ-МС. Для растворения нерастворимых веществ добавляли метанол (0,16 мл). ТГФ удаляли в вакууме и добавляли МеОН для повторного растворения образца при очистке препаративной ЖХВР/МС (колонка 8ипР1ге С18, элюируя градиентом МеСЖН2О с добавлением 0,1% ТФУК), получая продукт в виде соли трифторуксусной кислоты (193 мг, 49%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-йб): δ 12,53 (ушир.с, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,76 (дд, 7,21 (дд, 1Н), 4,65 (д, 2Н), 4,31 (д, 2Н), 3,70 (с, 2Н), 2,90-2,80 (м, 1Н), 1,07-0,97 (м, 4Н);
ЖХ-МС (М+Н)+: 384,1.
Пример 3. Соль трифторуксусной кислоты 1-[(1-метилциклопропил)карбонил]-3-[4-(7Нпирроло [2,3-й] пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1-ил] азетидин-3-илацетонитрила \ ζΡ ,Ν
Ν-Ν • ТРА
К раствору 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты (4,3 мг, 0,043 ммоль) и
Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,018 г, 0,14 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (1,5 мл) добавляли гексафторфосфат НН№,№-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ил)урония (0,016 г, 0,043 ммоль) (приобретенный у Ак1пс11). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин и затем добавляли бис-(трифторацетат) 3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетид,ин-3-илацетонитрил, полученный в примере 2, стадия 1 (0,014 г, 0,029 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Продукт очищали препаративной ЖХВР/МС, (колонка 8ипР1ге С18, элюируя градиентом МеСЖН2О с добавлением 0,1% ТФУК), получая продукт в виде соли трифторуксусной кислоты (6 мг, 45%).
В некоторых случаях в примере 3 использовали модификацию - вместо ТГФ в качестве растворителя применяли ДМФА. В табл. 1 это указано как модификация А.
- 36 017218
Пример 4. Соль трифторуксусной кислоты 1-[(1-метилциклопропил)сульфонил]-3-[4-(7Нпирроло [2,3-б] пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1-ил] азетидин-3-илацетонитрила
Стадия 1. 1-(Циклопропилсульфонил)азетидин-3-ол
К раствору гидрохлорида азетидин-3-ола (1,00 г, 9,13 ммоль) (приобретенный у Ма1г1х) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (4,77 мл, 27,4 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) при 0°С добавляли циклопропансульфонилхлорид (0,930 мл, 9,13 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Об'ъединенные экстракты промывали 1н. НС1, насыщенным бикарбонатом натрия и рассолом, сушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали, получая желтое масло, которое использовали без дальнейшей очистки (1,04 г, 64%).
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 4,61 (пентет, 1Н), 4,14-4,07 (м, 2Н), 3,93-3,86 (м, 2Н), 2,69 (ушир.с, 1Н), 2,42-2,32 (м, 1Н), 1,20-1,11 (м, 2Н), 1,06-0,98 (м, 2Н).
Стадия 2. 1-(Циклопропилсульфонил)-3-[(триэтилсилил)окси]азетидин
К раствору 1-(циклопропилсульфонил)азетидин-3-ола (1,04 г, 5,87 ммоль) и триэтиламина (3,11 мл, 22,3 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли 4-диметиламинопиридин (0,090 г, 0,73 ммоль), а затем хлортриэтилсилан (1,00 М в ТГФ, 8,0 мл, 8,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и продукт экстрагировали смесью 1:1 этилацетат:гексаны три раза. Об'ъединенные органические экстракты промывали разбавленной НС1 и рассолом, затем сушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали. Очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя градиентом 0-50% этилацетата в гексанах, получая требуемый продукт (1,0 г, 58%).
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 4,56 (пентет, 1Н), 4,05-3,98 (м, 2Н), 3,90-3,83 (м, 2Н), 2,41-2,32 (м, 1Н), 1,20-1,12 (м, 2Н), 1,05-0,96 (м, 2Н), 0,93 (т, 9Н), 0,57 (кв, 6Н).
Стадия 3. 1-[(1-Метилциклопропил)сульфонил]-3-[(триэтилсилил)окси]азетидин
К раствору 1-(циклопропилсульфонил)-3-[(триэтилсилил)окси]азетидина (1,0 г, 3,4 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при -78°С добавляли по каплям 2,50 М н-бутиллитий в гексане (1,37 мл, 3,43 ммоль). После перемешивания при этой температуре в течение 1 ч добавляли метилйодид (0,224 мл, 3,60 ммоль). Спустя 30 мин, температуру реакции поднимали до 0°С и перемешивали в течение 50 мин. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного бикарбоната натрия, затем рассолом и продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракты сушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали. Очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя градиентом 0-30% этилацетата в гексанах, получая продукт (890 мг, 85%).
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 4,57 (пентет, 1Н), 4,00-3,94 (м, 2Н), 3,92-3,86 (м, 2Н), 1,49 (с, 3Н), 1,351,29 (м, 2Н), 0,93 (т, 9Н), 0,73 (дт, 2Н), 0,57 (кв, 6Н).
- 37 017218
Стадия 4. 1-[(1-Метилциклопропим)сульфонил]азетидин-3-ол
но
Раствор 1-[(1-метилциклопропил)сульфонил]-3-[(триэтилсилил)окси]азетидина (0,125 г,
ной температуре в течение 4 ч. Смесь нейтрализовали добавлением к указанному раствору раствора бикарбоната натрия. Продукт экстрагировали этилацетатом, экстракты промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали, получая продукт, который использовали без дальнейшей очистки (64 мг, 82%).
1Н ЯМР (300 МГц, СЭзОЭ): δ 4,56-4,47 (м, 1Н), 4,02-3,95 (м, 2Н), 3,83-3,75 (м, 2Н), 1,47 (с, 3Н), 1,26-1,19 (м, 2Н), 0,84-0,77 (м, 2Н).
Стадия 5. 1-[(1-Метилциклопропил)сульфонил]азетидин-3-он
ОЛ /Р , о
К раствору оксалилхлорида (59 мкл, 0,69 ммоль) в метиленхлориде (1,5 мл) при -78°С медленно по каплям добавляли диметилсульфоксид (0,10 мл, 1,5 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли по каплям раствор 1-[(1-метилциклопропил)сульфонил]азетидин-3-ола (64 мг, 0,33 ммоль) в метиленхлориде (1,0 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин при -60°С. Добавляли по каплям триэтиламин (0,28 мл, 2,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, баню удаляли и раствор оставляли нагреваться до нормальной температуры. Растворитель удаляли в вакууме и добавляли этилацетат. Раствор последовательно промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали. Неочищенный продукт использовали без дальнейшей очистки в реакции стадии 6.
ΉЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 4,07 (д, 2Н), 3,93 (д, 2Н), 1,58 (с, 3Н), 1,44-1,38 (м, 2Н), 0,87 (дт, 2Н). Стадия 6. 1-[(1-Метилциклопропил)сульфонил]азетидин-3-илиденацетонитрил
К смеси гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 17 мг, 0,42 ммоль ) в тетрагидрофу ране (2 мл) при 0°С добавляли по каплям диэтилцианометилфосфонат (70 мкл, 0,43 ммоль). Смесь затем оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 45 мин. Добавляли раствор 1-[(1-метилциклопропил)сульфонил]азетидин-3-она (приготовленного согласно стадии 5) в тетрагидрофуране (1,0 мл) и смесь оставляли перемешиваться при нормальной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли воду и твердый №С1 и продукт экстрагировали тремя порциями этилацетата. Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали, получая продукт (71 мг, 100%), который использовали без дальнейшей очистки в реакции стадии 7.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 5,44-5,39 (м, 1Н), 4,76-4,71 (м, 2Н), 4,69-4,64 (м, 2Н), 1,49 (с, 3Н), 1,36-
1,30 (м, 2Н), 0,80 (дт, 2Н).
Стадия 7. 1-[(1-Метилциклопропил)сульфонил]-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Нпирроло[2,3-й] пиримидин-4-ил)- 1Н-пиразол-1 -ил] азетидин-3-илацетонитрил
δί
- 38 017218
К раствору 4-(1Н-пиразол-4-ил)-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-Ф]пиримидина (0,108 г, 0,344 ммоль) и 1-[(1-метилциклопропил)сульфонил]азетидин-3-илиденацетонитрила (71 мг, 0,33 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (51 мкл, 0,34 ммоль). Реакцию проводили в течение 1,5 ч, ацетонитрил удаляли в вакууме и остаток разделяли между этилацетатом и 1н. . НС1. Слои разделяли и органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя градиентом 0-80% этилацетата в гексанах, получая продукт (135 мг, 77%).
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 8,86 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 5,68 (с, 2Н), 4,62 (д, 2Н), 4,22 (д, 2Н), 3,59-3,50 (м, 2Н), 3,42 (с, 2Н), 1,55 (с, 3Н), 1,42-1,36 (м, 2Н), 0,96-0,89 (м, 2Н), 0,85 (дт, 2Н), -0,06 (с, 9Н);
ЖХ-МС (М+Н)+: 528,1.
Стадия 8. Соль трифторуксусной кислоты 1-[(1-метилциклопропил)сульфонил]-3-[4-(7Нпирроло[2,3-Ф]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-илацетонитрила.
Раствор 1-[(1-метилциклопропил)сульфонил]-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-Ф]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-илацетонитрила (44 мг, 0,083 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) и трифторуксусной кислоте (5 мл) перемешивали в течение 2 ч. Растворители удаляли в вакууме. Остаток перемешивали с 14,50 М раствором гидроксида аммония (3 мл) в метаноле (10 мл) в течение 16 ч. Растворители удаляли в вакууме и остаток очищали препаративной ЖХВР-МС (колонка 8ипР1ге С18, элюируя градиентом Н2О и МеСК с добавлением 0,1% ТФУК), получая продукт в виде соли трифторуксусной кислоты (0,02 г, 50%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-ф): δ 12,56 (ушир.с, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,77 (дд, 1Н), 7,21 (дд, 1Н), 4,58 (д, 2Н), 4,23 (д, 2Н), 3,71 (с, 2Н), 1,46 (с, 3Н), 1,22-1,16 (м, 2Н), 0,93-0,87 (м, 2Н);
ЖХ-МС (М+Н)+: 398,1.
В любом из способов примера 1 или 2 вместо сульфонилхлоридов применяли хлориды кислот, изоцианаты или хлорформиаты, получая в качестве продуктов, соответственно, амиды (примеры № 22, 24, 26-30 и 33 в табл. 1), мочевины (примеры № 38 в табл. 1) или карбаматы (примеры № 35-37 в табл. 1). Кроме того, взаимозаменяемо использовали триэтиламин и диизопропилэтиламин. Некоторые амиды, указанные в табл. 1, были приготовлены альтернативным способом, рассмотренным в примере 3, сочетанием амина примера 2, стадия 1, с карбоновыми кислотами.
- 39 017218
Таблица 1
Пример № -К Наименование МС (М+Н)+ ϊ ιΗ ЯМР (δ) Способ приготовления
5 -5О2Ме соль трифторуксусной 358,1 (400 МГц, сЦ-ДМСО) : 12,35 Пр. # 1
кислоты {1- (ушир • с, 1Н) , 8,99 (с,
(метилсульфонил)-3- 1Н) , 8,77 (с, 1Н), 8,52
[4-(7Н-пирроло[2,3- (с, 1Н) , 7,70 (т, 1Н) ,
ά]пиримидин-4-ил)- 7,16 (дд, 1Н), 4,62 (д,
1Н-пиразол-1- 2Н) , 4,28 (Д, 2Н), 3,70
ил]азетидин-3- (с, 2Н) , 3,02 (ушир.с,
ил}ацетонитрила ЗН) .
6 -5О2РЬ соль трифторуксусной 420,1 (400 МГц, Дб-ДМСО): 12,55 Пр. # 2
кислоты {1- (ушир . с, 1Н) , 8,80 (с,
(фенилсульфонил) -3- 1Н) , 8,78 (с, 1Н), 8,34
[4- (7Н-пирроло[2,3- (с, 1Н) , 7,88-7,83 (м,
ά]пиримидин-4-ил)- 2Н) , 7,79 -7,74 (м, 1Н) ,
1Н-пиразол-1- 7, 66- 7,56 (м, ЗН), 7,15-
ил]азетидин-3- 7,11 (м, 1Н), 4,40 (д,
ил}ацетонитрила 2Н) , 4,23 (Д, 2Н), 3,55
(с, 2Н).
7 -ЗО2 1₽г {1- 386,1 (300 МГц, сЦ-ДМСО) : 12,16 Пр. # 2
(изопропилсульфонил) (ушир . с, 1Н), 8,93 (с,
-3- [4- (7Н- 1Н) , 8,71 (с, 1Н), 8,48
пирроло[2,3- (с, 1Н) , 7,63 (т, 1Н) ,
ά]пиримидин-4-ил)- 7,09 (д, 1Н), 4,59 (д,
1Н-пиразол-1- 2Н) , 4,21 (Д, 2Н), 3,71
ил]азетидин-3- (с, 2Н) , 3,41-3,29 (м -
ил}ацетонитрил 1Н) , 1,26 (Д, 6Н) .
8 -ЗО2 лРг (1- 386,1 (300 МГц, сЦ-ДМСО) : 12,17 Пр. # 2
(пропилсульфонил)-3- (ушир . с, 1Н) , 8,94 (с,
[4- (7Н-пирроло[2,3- 1Н) , 8,71 (с, 1Н), 8,48
ά]пиримидин-4-ил)- (с, 1Н) , 7,63 (дд, 1Н) ,
1Н-пиразол-1- 7,09 (дд, 1Н) , 4,6С (д,
ил]азетидин-3- 2Н) , 4,24 (Д, 2Н), 3,69
ил}ацетонитрил (с, 2Н) , 3,26-3,18 (м,
2Н) , 1,79 -1,65 (м, 2Н) ,
0,99 (т, ЗН) .
9 -ЗО2 пВи {1-(бутилсульфонил)- 400,1 (300 МГц, сЦ-ДМСО) : 12,17 Пр. # 2
3- [4-(7Н- (ушир . с, 1Н), 8,94 (с,
пирроло[2,3- 1Н) , 8,71 (с, 1Н), 8,48
ά]пиримидин-4-ил) - (с, 1Н) , 7,63 (дд, 1Н) ,
1Н-пиразол-1- 7,09 (дд, - 1Н) , 4,6С (д,
ил]азетидин-3- 2Н) , 4,24 (Д, 2Н), 3,69
ил}ацетонитрил ( “ ! 2Н) , 3,28-3,20 (м -
2Н) , 1,73 -1,61 (м, 2Н) ,
1, 47- 1,33 (м, 2Н), 0,89
(т, ЗН) .
- 40 017218
соль трифторуксусной 400,1 (400 МГц, бе-ДМСО): 12,48
кислоты {1-(трет- (ушир.с, 1Н) , 8,99 (с,
бутилсульфонил) -3- 1Н) , 8,80 (с, 1Н) , 8,54
[4-(7Н-пирроло[2,3- (с, 1Н) , 7,74 (с, 1Н) ,
о]пиримидин-4-ил)- 7,21 -7,16 (м, 1Н) , 4, 61
1Н-пиразол-1- (д, 2Н) , 4,20 (д, 2Н) ,
ил]азетидин-3- 3, 73 (с, 2Н) , 1,32 (с,
ил}ацетонитрила ЭН) .
соль трифторуксусной 387,1 (400 МГц, бб-ДМСО): 12,59
кислоты 3- (ушир.с, 1Н) , 9, 03 (с,
(цианометил)-Ν,Ν- 1Н) , 8,84 (с, 1Н) , 8,56
диметил-3-[4-(7Н- (с, 1Н) , 7,80 -7,76 (м,
пирроло[2,3- 1Н) , 7,24 -7,20 (м, 1Н) ,
ά]пиримидин-4-ил)- 4,53 (д, 2Н) , 4,20 (д,
1Н-пиразол-1- 2Н) , 3,70 (с, 2Н) , 2,79
ил]азетидии-1- (с, 6Н) .
сульфонамида
соль трифторуксусной 424,1 (400 МГц, бб-ДМСО): 12,56
кислоты {1- [ (1- (ушир.с, 1Н) , 8,83 (с,
метил-1Н-пиразол-3- 1Н) , 8,82 (с, 1Н) , 8,44
ил)сульфонил]-3-[4- (с, 1Н) , 7,88 (д, 1Н) ,
(7Н-пирроло[2,3- 7,77 (т, 1Н) , 7,19 -7,15
ά]пиримидин-4-ил) - (м, 1Н) , 6,79 (д, 1Н) ,
1Н-пиразол-1- 4,53 (д, 2Н) , 4,28 (д,
ил]азетидин-3- 2Н) , 3,77 (с, ЗН) , 3,52
ил}ацетонитрила (с, 2Н) .
{3-[4-(7Н- 440,1 (300 МГц, бб”ДМСО): 12,17
пирроло[2,3- (ушир.с, 1Н) , 8,94 (с,
ά]пиримидин-4-ил)- 1Н) , 8,71 (с, 1Н) , 8,49
1Н-пиразол-1-ил]-1- (с, 1Н) , 7,63 (дд, 1Н) ,
[ (3,3,3- 7,09 (дд, 1Н) , 4, 68 (д,
трифторпропил) 2Н) , 4,31 (д, 2Н) , 3,72
сульфонил]азетидии- (с. 2Н 3 63 -3,55 (м,
3-ил}ацетонитрил 2Н) , 2,85- 2, 67 (м, 2Н) .
(1- 400,1 (300 МГц, бб-ДМСО): 12,17
(изобутилсульфонил)- (ушир.с, 1Н) , 8,94 (с,
3-[4-(7Н- 1Н) , 8,71 (с, 1Н) , 8,48
пирроло[2,3- (с, 1Н) , 7, 63 (дд, 1Н) ,
ά]пиримидин-4-ил) - 7,09 (дд, 1Н) , 4, 60 (д,
1Н-пиразол-1- 2Н) , 4,24 (д, 2Н) , 3, 68
ил]азетидин-3- (с, 2Н) , 3,16 (д, 2Н) ,
ил}ацетонитрил 2,22 -2,06 (м, 1Н) , 1,05
(я, 6Н) .
{1-(втор- 400,1 (300 МГц, бб-ДМСО): 12,16
бутилсульфонил)-3- (ушир.с, 1Н) , 8,93 (с,
[4- (7Н-пирроло[2,3- 1Н) , 8,71 (с, 1Н) , 8,48
б]пиримидин-4-ил) - (с, 1Н) , 7, 63 (дд, 1Н) ,
1Н-пиразол-1- 7,08 (дд, 1Н) , 4,58 (д,
ил]азетидин-3- 2Н) , 4,20 (д, 2Н) , 3,70
ил}ацетонитрил (с 2Н) , 3,21 -3, 08 (м г-
1Н), 1, 98 -1,82 (м, 1Н),
1, 55 -1,37 (м, 1Н) , 1,26
(д, ЗН) , 0 , 95 (т , ЗН)
- 41 017218
16 -•ЧдГ” соль трифторуксусной кислоты {1- [ (5метил-2тиенил)сульфонил]-3[4- (7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1- ил]азетидин-3ил}ацетонитрила 440,1 (400 (ушир 2Н) , (т, 7,17 1Н) , (д, 2,30 МГц, • с, 8,41 1Н) , (дд, 4,45 2Н) , (с, 3 06-ДМСО): 12,59 (с, 7,78 1Н) , (дд, 4,30 2Н) , Пр. # 2
1Н) , (с, 7,59 1Н) , (д, 3,56 Н) . 8,82 1Н) , (д, 6,89 2Н) , (с,
17 -к Ч соль трифторуксусной 438,1 (400 МГц, сЦ-ДМСО): 12,60 Пр. # 2
кислоты {1- [ (4- (ушир • с, 1Н) , 8,83 (с,
фторфенил)сульфонил] 1Н) , 8,78 (с, 1Н) , 8,38
-3-[4-(7Н- (с, 1Н) , 7, 97 -7,91 (м,
пирроло[2,3- 2Н) , 7,80 -7,77 (м, 1Н) ,
ά]пиримидин-4-ил)- 7,44- 7,38 (м, 2Н) , 7,18-
1Н-пиразол-1- 7,14 (м, 1Н) , 4, 42 (Д,
ил]азетидин-3- 2Н) , 4,25 (д, 2Н) , 3,57
ил}ацетонитрила (с, 2Н).
18 —зок ) соль трифторуксусной 438,1 (400 МГц, Дб-ДМСО) : 12,50 Пр. # 2
м. Е кислоты {1- [ (3- (ушир • с, 1Н) , 8,79 (с,
фторфенил)сульфонил] 1Н) , 8,78 (с, 1Н) , 8,34
-3- [4-(7Н- (с. 1Н) , 7,78 -7,68 (м,
пирроло[2,3- ЗН) , 7, 64 (дт, 1Н) , 7,53-
ά]пиримидин-4-ил)- 7,46 (м, 1Н) , 7,14 -7,11
1Н-пиразол-1- (м, 1Н) , 4,48 (д, 2Н) ,
ил]азетидин-3- 4,28 (д, 2Н) , 3,58 (с,
ил}ацетонитрила 2Н) .
19 —3Ο2-ζ ) соль трифторуксусной 438,1 (400 МГц, сЦ-ДМСО): 12, 65 Пр. # 2
у // кислоты {1- [ (2- (ушир . с, 1Н) , 8,94 (с,
фторфенил)сульфонил] 1Н) , 8,8 4 (с, 1Н) , 8,41
-3- [4-(7Н- (с, 1Н) , 7,86 (дт, 1Н) ,
пирроло[2,3- 7,80 (дд, 1Н) , 7,75 -7, 68
ά]пиримидин-4-ил)- (м, 1Н), 7,46 (дд, 1Н) ,
1И—ПИраЗОЛ=1= 7 43 (дд, 1Н) , 7 2 0 -7,17
ил]азетидин-3- (м, 1Н), 4,56 (д, 2Н) ,
ил}ацетонитрила 4,35 (д, 2Н) , 3, 64 (с,
2Н) .
20 /=\ соль трифторуксусной 421,1 (400 МГц, сМ-ДМСО): 12,75 Пр. # 2
30гЛ_?
'—N кислоты {1-(пиридин- (ушир • С, 1Н) , 9, 01 (д,
3-илсульфонил)-3-[4- 1Н) , 8,86 (с, 2Н) , 8,80
(7Н-пирроло[2,3- (дд, 1Н) , 8,35 (с, 1Н) ,
ά]пиримидин-4-ил)- 8,29 (дкв, 1Н) , 7,83 (дд,
1Н-пиразол-1- 1Н) , 7,63 (ддд, 1Н) , 7,19
ил]азетидин-3- (дд, 1Н) , 4,49 (д, 2Н) ,
ил}ацетонитрила 4,32 (д, 2Н) , 3, 62 (с,
2Н) .
21 _80гЛ_У соль трифторуксусной 421,1 (400 МГц, сЦ-ДМСО): 12,66 Пр. # 2
N—' кислоты [1-(пиридин- (ушир с, 1Н) , 9,02 (д,
2-илсульфонил)-3-[4- 1Н) , 8,85 (с, 1Н) , 8,84
(7Н-пирроло[2,3- (с, 1Н) , 8,81 (дд, 1Н) ,
ά]пиримидин-4-ил)- 8,34 (с, 1Н) , 8,29 (дт,
1Н-пиразол-1- 1Н) , 7,82 -7,78 (м, 1Н) ,
итт1 ЯЧР™пмн-А- 7.6? < ττπ . 1Н) , 7.14 -7.16
ил}ацетонитрила (м, 1Н) , 4,49 (д, 2Н) ,
4,31 (д, 2Н) , 3,62 (с,
2Н) .
- 42 017218
соль трифторуксусной кислоты {1- 348,1 (400 (ушир МГц, . с, сЦ-ДМСО): 12,59 (с,
1Н) , 9, 05
(циклопропилкарбонил 1Н) , 8,83 (с, 1Н) , 8,56
)-3-[4-(7Н- (с, 1Н) , 7,79- -7,75 (м,
пирроло[2,3- 1Н) , 7,25 -7,22 (м, 1Н) ,
б]пиримидин-4-ил)- 4, 92 (д, 1Н) , 4,65 (д,
1Н-пиразол-1- 1Н) , 4,50 (д, 1Н) , 4,25
ил]азетидин-3- (д, 1Н) , 3,75 (с, 2Н) ,
ил}ацетонитрила 1, 67- 1, 60 (м, 1Н), 0,83-
0,71 (м, 4Н) .
соль трифторуксусной 362,2 (300 МГц, а6-ДМСО) : 12,82
кислоты 1- [ (1- (ушир . с, 1Н) , 9, 10 (с,
метилциклопропил)- 1Н), 8,91 (с, 1Н) , 8,59
карбонил-3-[4-(7Н— (с, 1Н) , 7,86 (с, 1Н) ,
пирроло[2,3- 7,31 (с, 1Н) , 5,07 -4,07
б]пиримидин-4-ил)- (ущир 4Н), 3,72 (с,
1Н-пиразол-1- 2Н) , 1,28 (с, ЗН) , 0,98
ил]азетидин-3- (с, 2Н), 0 , 54 (с , 2Н)
илацетонитрила
соль трифторуксусной 384,1 (400 МГц, сЦ-ДМСО) : 12,59
кислоты {1-бензоил- (ушир . с, 1Н) , 9, 07 (с,
3- [4-(7Н- 1Н) , 8,84 (с, 1Н) , 8,55
пирроло[2,3- (с, 1Н) , 7,78 (т, 1Н) ,
ά]пиримидин-4-ил)- 7,74- 7,69 (м, 2Н), 7, 60-
1Н-пиразол-1- 7,47 (м, ЗН) , 7,26 -7,22
ил]азетидин-3- (м, 1Н) , 5,05 (д, 1Н) ,
ил}ацетонитрила 4, 68 (д, 2Н) , 4,46 (д,
1Н) , 3,74 (с, 2Н ) ·
{1- [ (6-метилпиридин- 399,2 (300 МГц, с!6-ДМСО) : 12,23
2-ил)карбонил]-3-[4- (ушир • с, 1Н) , 9, 00 (с,
(7Н-пирроло[2,3- 1Н) , 8,7 3 (с, 1Н) , 8,4 9
ά]пиримидин-4-ил)- (с, 1Н) , 7, 91 -7,79 (м,
1Н-пиразол-1- 2Н) , 7,65 (дд, 1Н) , 7,44
ил]азетидин-3- (дд, 1Н) , 7,13 (дд, 1Н) ,
ИЛ/аЦвТОНИТрИЛ 5,25 \ Д ! 1Н) , 5,02 (д,
1Н) , 4,76 (д, 1Н) , 4,46
(д, 1Н) , 3,78 (с, 2Н) ,
2,55 (с, ЗН) .
- 43 017218
{1- (пиридин-3- 385,1 (300 МГц, бб-ДМСО) : 12,16
илкарбонил)-3-[4- (ушир • с, 1Н) , 8,98 (с,
(7Н-пирроло[2,3- 1Н) , 8,90 (с, 1Н) , 8,74
ά]пиримидин-4-ил)- (д, 1Н) , 8,70 (с, 1Н) ,
1Н-пиразол-1- 8,48 (с, 1Н) , 8,11 (д,
ил]азетидин-3- 1Н) , 7,65 -7, 60 (м, 1Н),
ил}ацетонитрил 7,57- 7,50 (м, 1Н) , 7,12-
7,07 (м, 1Н) , 5, 13 (д,
1Н) , 4,76 -4,72 (м, 2Н) ,
4,46 (д, 1Н) , 3, 73 (с,
2Н) .
соль трифторуксусной 398,2 (400 МГц, Дб-ДМСО): 12, 67
кислоты {1- (3- (ушир . с, 1Н) , 9, 09 (с,
метилбензоил)-3-[4- 1Н) , 8,86 (с, 1Н) , 8,57
(7Н-пирроло[2,3- (с, 1Н) , 7,80 (т, 1Н) ,
Н]пиримидин-4-ил)- 7,54- 7,48 (м, 2Н) , 7,39-
1Н-пиразол-1- 7,35 (м, 2Н) , 7,26 (дд,
ил]азетидин-3- 1Н) , 5,03 (д, 1Н) , 4,68
ил}ацетонитрила (д, 2Н) , 4,45 (д, 1Н) ,
3,74 (с, 2Н) , 2,37 (с,
ЗН) .
соль трифторуксусной 398,2 (400 МГц, Дб-ДМСО): 12,62
кислоты {1- (4- (ушир • с, 1Н) , 9, 08 (с,
метилбензоил)-3-[4- 1Н) , 8,85 (с, 1Н) , 8,56
(7Н-пирроло[2,3- (с, 1Н) , 7,79 (т, 1Н) ,
ά]пиримидин-4-ил)- 7, 62 (д, 2Н) , 7,30 (д,
1Н-пиразол-1- 2Н) , 7,24 (ДД, 1Н) , 5,04
ил]азетидин-3- (Д, 1Н) , 4,73-4,63 (м,
ил}ацетонитрила 2Н) , 4,44 (д, 1Н) , 3, 74
(с, 2Н), 2 ,37 ( с, ЗН)
соль трифторуксусной 409,2 (400 МГц, с16-ДМСО) : 12,52
кислоты 3-({3- (ушир • с, 1Н) , 9, 06 (с,
(цианометил)-3-[4- 1Н) , 8,82 (с, 1Н) , 8,54
(7Н-пирроло[2,3- (с, 1Н) , 8,16 (т, 1Н) ,
ά]пиримидин-4-ил) - 8,06- 8,01 (м, 2Н) , 7,77-
1Н-пиразол-1- 7,74 (м, 1Н) , 7,72 (т,
ил]азетидин=1= 1Н 7 2 4 “7 19 (м, 1Н) г
ил}карбонил)- 5,11 (Д, 1Н), 4,72 (д,
бензонитрила 1Н) , 4,71 (д, 1Н) , 4,47
(д, 1Н), 3 ,74 ( с, 2Н)
- 44 017218
30 0 II соль трифторуксусной 390,1 (400 МГц, бб-ДМСО): 12,64 Пр. # 2
А) кислоты [3-[4-(7Н- (ушир.с, 1Н) , 9,11 (с,
пирроло[2,3- 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,58
ά]пиримидин-4-ил)- (с, 1Н), 7,89 (дд,
1Н-пиразол-1-ил]-1- второстепенный ротамер
(2-тиенилкарбонил) 1Н), 7,88 (дд, основной
азетидин-3- ротамер, 1Н) , 7,81-7,77
ил]ацетонитрила (м, 1Н) 7,73 (дд,
второстепенный ротамер,
1Н), 7,62 (дд, основной
ротамер, 1Н) , 7,27-7,25
(м, 1Н) 7,22 (дд,
основной ротамер, 1Н),
7,18 (дд, второстепенный
ротамер, 1Н) , 5,23-5,14
(ушир,д, 1Н), 4,87
(ушир.д, 1Н), 4,69
(ушир.д, 1Н), 4,46
(ушир.д, 1Н) , 3,79 (с,
2Н) .
соль трифторуксусной 373,2 (400 МГц, бб-ДМСО): 13,07
кислоты [3-[4-(7Н- (ушир.с, 1Н) 11, 69
пирроло[2,3- (ушир.с, 1Н) , 9,21 (с,
ά]пиримидин-4-ил)- 1Н), 8,99 (с, 1Н) , 8, 66
1Н-пиразол-1-ил]-1- (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н) ,
(1Н-пиррол-2- 7,41 (с, 1Н) , 6,96 (с,
илкарбонил)азетидин- 1Н) , 6,59 (с, 1Н) , 6, 20-
3-ил]ацетонитрила 6,17 (м, 1Н) , 5,15 -4,35
(ушир., 4Н) , 3,78 (с,
2Н) .
соль трифторуксусной 423,1 (400 МГц, бб-ДМСО) : 12, 91
кислоты [1-(1Н- (ушир.с, 1Н) , 11,75 (д,
индол-2-илкарбонил)- 1Н), 9,20 (с, 1Н) , 8,94
3- [4-(7Н- (с, 1Н) , 8,64 (с, 1Н) ,
пирроло[2,3- 7,92-7,87 (м, 1Н) , 7,65
б]пиримидин-4-ил)- (Д, 1Н) , 7 4 6 (д, 1Н) ,
1Н-пиразол-1- 7,38-7,34 (м, 1н) , 7,25-
ил]азетидин-3- 7,20 (м, 1Н) , 7,10 -7,05
ил}ацетонитрила (м, 1Н) , 6,98 (д, 1Н) ,
5,26 (д, 1Н) , 4,96 (д,
1Н), 4,73 (д, 1Н) , 4,53
(д, 1Н), 3 ,82 (с, 2Н)
соль трифторуксусной 375,0 (4 00 МГц, б6-ДМСО) : 12,50
кислоты {1- (ушир.с, 1Н) , 9, 09 (с,
(изоксазол-5- 1Н) , 8,83 (д, основной
илкарбонил)-3-[4- ротамер, 1Н) , 8,80 (д,
(7Н-пирроло[2,3- второстепенный ротамер,
б]пиримидин-4-ил)- 1Н), 8,81 (с, 1Н) , 8,55
1Н-пиразол-1- (с, 1Н), 7,76- -7,73 (м,
ил]азетидин-3- 1Н), 7,24 -7,20 (м, 1Н),
ил}ацетонитрила 7,19 (д, второстепенный
ротамер, 1Н) , 7,15 (д,
основной ротамер, 1Н),
5,22 (д, 1Н), 4,91 (д,
1Н), 4,73 (д, 1Н) , 4,48
(д, 1Н), 3 ,79 {с , 2Н)
- 45 017218
34 Χ=/ΝΗ соль трифторуксусной кислоты {1-(1Нпиразол-3илкарбонил)-3-[4- (7Н-пирроло[2,3- ά]пиримидин-4-ил) 1Н-пиразол-1- ил]азетидин-3ил}ацетонитрила 374,2 (400 МГц, б6-ДМСО) : 12,77 (ушир.с, 1Н) , 9,14 (с, 1Н) , 8,89 (с, 1Н) , 8,59 (с, 1Н), 7,87-7,82 (м, 2Н) , 7, 33-7,29 (м, 1Н) , 6,71 (д, 1Н), 5,11 (д, 1Н), 4,91 (д, 1Н) , 4,68 (д, 1Н), 4,44 (д, 1Н), 3,78 (с, 2Н) Пр. # 3 Модификация А
35 соль трифторуксусной кислоты изобутил 3(цианометил)-3-[4(7Н-пирроло[2,3— ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1ил]азетидин-1карбоксилата 380,1 (400 МГц, с16-ДМСО) : 12,53 (ушир.с, 1Н) , 9,02 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 7,78-7,74 (м, 1Н), 7,23-7,20 (м, 1Н) , 4,57 (ушир.с, 2Н) , 4,30 (ушир„с{ 2Н) ( 3/80 (д/ 2Н) , 3,71 (с, 2Н) , 1,87 (септ, 1Н), 0,89 (д, 6Н). Пр. # 2
36 соль трифторуксусной кислоты фенил 3(цианометил)-3-[4(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1ил]азетидин-1карбоксилата 400,1 (400 МГц, Щ-ДМСО) : 12,52 (ушир.с, 1Н), 9,08 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 7,79-7,75 (м, 1Н) , 7, 44-7,37 (м, 2Н) , 7,28-7,22 (м, 2Н), 7,207,12 (м, 2Н), 4,85 (ушир.м, 1Н) , 4,66 (ушир.м, 1Н) , 4,5 6 (ушир.м, 1Н), 4,39 (ушир.м, 1Н), 3,79 (с, 2Н) . Пр. #2
37 О ν^ΟΒη соль трифторуксусной кислоты бензил-3(цианометил)-3-[4( 7Н-пирроле[2,3ά]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1- ил]азетидин-1карбоксилата 414,2 (400 МГц, Щ-ДМСО) : 12,56 (ушир.с, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н) , 8,54 (с, 1Н) , 7,79-7,75 (ушир.м, 1Н), 7,40-7,30 (м, 5Н), 7,24-7,21 (ушир.м, 1Н), 5,10 (с, 2Н), 4,60 (ущир., 2Н), 4,34 (ушир, 2Н), 3,72 (с, 2Н) . Пр. #2
38 А ΝΗΡΙί соль трифторуксусной кислоты 3- (цианометил)-Νфенил-3-[4-(7Нпирроло[2,3сЦ пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1- ил]азетидин-1карбоксамида 399,2 (400 МГц, бб-ДМСО): 12,61 (ушир.с, 1Н), 9,06 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 7,79 (ушир.т, 1Н), 7,537,48 (м, 2Н), 7,29-7,22 (м, ЗН), 6,95 (т, 1Н), 4,61 (д, 2Н), 4,36 (д, 2Н), 3,75 (с, 2Н). Пр. # 2
Если продукты описаны в табл. 1 как свободные основания, то их очищали препаративной ЖХВР/МС (колонка ХБпбде С18, элюируя градиентом МеС^Н2О с добавлением 0,15% ΝΗ4ΟΗ, а не 0,1% тфук).
- 46 017218
Пример 39. цис-3-(Цианометил)-№,№диметил-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]циклобутансульфонамид и транс-3-(цианометил)-^№диметил-3-[4-(7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил]циклобутансульфонамид
Стадия 1. цис- и транс-3-(Бензилокси)-№,№диметилциклобутансульфонамид
К раствору Ν,Ν-диметилметансульфонамида (7,45 г, 60,5 ммоль) в тетрагидрофуране (190 мл) при -78°С добавляли раствор 2,50 М н-бутиллития в гексане (31 мл, 77,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 45 мин, затем нагревали до 0°С и перемешивали в течение 15 мин, затем повторно охлаждали до -78°С. Быстро добавляли по каплям раствор 2-(бензилокси)пропан-1,3-диил-бис(4-метилбензолсульфоната) (приготовленного, как описано в СЕет1са1 СоттитсаПопз, ν. 30, р. 31903192 (2006); 29,1 г, 59,3 ммоль) в тетрагидрофуране (120 мл). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин, затем баню удаляли и реакционную смесь оставляли для нагревания до нормальной температуры в течение 1,5 ч. Раствор повторно охлаждали до -78°С и добавляли 2,50 М н-бутиллитий в гексане (31 мл, 77,5 ммоль). Спустя 15 мин, баню удаляли и реакционную смесь снова оставляли для нагревания до нормальной температуры и перемешивания в течение 16 ч. Поскольку по данным ТСХ реакция не завершилась, смесь снова охлаждали до -78°С и добавляли еще одну порцию 2,50 М н-бутиллития в гексане (10 мл, 25 ммоль). После нагревания до комнатной температуры реакционную смесь гасили добавлением воды и смесь экстрагировали тремя порциями этилацетата. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очищали флэшхроматографией, элюируя градиентом 20-50% этилацетата в гексанах, получая требуемый продукт. Изомеры были охарактеризованы раздельно, но они были вновь объединены для последующего превращения в смесь цис- и транс-изомеров (7,06 г, 44%).
Изомер 1: 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 7,38-7,27 (м, 5Н), 4,42 (с, 2Н), 4,41-4,33 (м, 1Н), 3,83-3,74 (м, 1Н), 2,87 (с, 6Н), 2,79-2,71 (м, 2Н), 2,47-2,38 (м, 2Н).
Изомер 2: 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 7,37-7,26 (м, 5Н), 4,44 (с, 2Н), 4,02-3,93 (м, 1Н), 3,34-3,24 (м, 1Н), 2,85 (с, 6Н), 2,61-2,46 (м, 4Н).
Стадия 2. цис- и транс-3-Гидрокси-№,№диметилциклобутансульфонамид
К смеси цис- и транс-3-(бензилокси)-№,№диметилциклобутансульфонамидов (7,06 г, 26,2 ммоль) в этаноле (100 мл) добавляли палладий (2,8 г, 2,6 ммоль) (10% на С, влажный, марка Эедизза). Смесь дегазировали и встряхивали при давлении водорода 50 р§1 в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали палладий-на-угле этанолом. Фильтрат концентрировали, получая белое твердое вещество, которое использовали без дальнейшей очистки (4,60 г, 98%).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 4,71-4,63 (м, 1Н, второстепенный изомер), 4,22 (пентет, 1Н, основной изомер), 3,83-3,74 (м, 1Н, второстепенный изомер), 3,37-3,27 (м, 1Н, основной изомер), 2,87 (с, 6Н, второстепенный изомер), 2,86 (с, 6Н, основной изомер), 2,85-2,77 (м, 2Н, второстепенный изомер), 2,76-2,68 (м, 2Н, основной изомер), 2,48-2,40 (м, 2Н, основной изомер), 2,40-2,32 (м, 2Н, второстепенный изомер).
Стадия 3. ^№Диметил-3-оксоциклобутансульфонамид
- 47 017218
К раствору перйодинана Осю-МатИи (14,3 г, 33,7 ммоль) в метиленхлориде (200 мл) добавляли циси транс-3-гидрокси-^№диметилциклобутансульфонамиды (5,75 г, 32,1 моль) в метиленхлориде (200 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Объем ДХМ уменьшали до 100 мл в вакууме. Этот раствор фильтровали через слой основного оксида алюминия, промывая дополнительным количеством ДХМ. Фильтрат упаривали. Полученное желтое липкое твердое вещество экстрагировали энергичным перемешиванием с несколькими последовательными порциями диэтилового эфира. Экстракты фильтровали через слой твердого карбоната натрия и снова фильтровали через другой слой основного оксида алюминия, промывая, наконец, дополнительно небольшой порцией этилацетата, получая чистый продукт (4 г, 70%).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 3,89-3,80 (м, 1Н), 3,68-3,59 (м, 2Н), 3,44-3,34 (м, 2Н), 2,93 (с, 6Н).
Стадия 4. цис-3-(Цианометил)-^№диметил-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил]циклобутансульфонамид и транс-3-( цианометил )-\,\-димети.1-3-|4-(711-пирроло|2,3-с1|пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутансульфонамид.
Смесь ^№диметил-3-оксоциклобутансульфонамида (4,0 г, 22 ммоль) и (трифенилфосфоранилиден)ацетонитрила (6,80 г, 22,6 ммоль) в толуоле (150 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционный раствор декантировали с нерастворимых веществ и растворитель удаляли в вакууме, получая неочищенный продукт, который использовали без дальнейшей очистки при получении конъюгата.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 5,31-5,25 (м, 1Н), 3,91-3,78 (м, 1Н), 3,50-3,10 (м, 4Н), 2,89 (с, 6Н).
К раствору 4-(1Н-пиразол-4-ил)-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина (7,09 г, 22,5 ммоль) и сырого 3-(цианометилен)-^№диметилциклобутансульфонамида (приготовленного выше) в ацетонитриле (200 мл) добавляли 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (3,36 мл, 22,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Неочищенный продукт очищали колоночной флэшхроматографией, элюируя градиентом 0-10% МеОН в ДХМ (дихлорметане). Продукт, собранный после этой предварительной очистки, далее очищали препаративной ЖХВР/МС (колонка ХВпбдс С18, элюируя градиентом МсСЖН2О с добавлением 0,15% ΝΗ4ΟΗ), получая смесь изомеров. цис- и трансИзомеры разделяли, используя порцию этой смеси, следующим способом: колонка С1пга1 Тсскиокюсд СЫга1сс1 ΟΙ, 30x250 мм, 5 мкМ заполняющий материал, элюируя смесью 60% этанола в гексанах при скорости истечения 14,5 мл/мин, загрузка колонки составляла 65 мг/впрыск. Снятие защиты с полученного таким образом пика 1 осуществляли перемешиванием с 20% ТФУК/ДХМ в течение 2 ч, затем остаток упаривали и растворяли в 4 мл МеОН, к которому затем добавляли 0,25 мл этилендиамина. После перемешивания в течение 1 ч растворители удаляли в вакууме, неочищенный продукт вновь растворяли и очищали препаративной ЖХВР/МС (колонка ХВпбдс С18, элюируя градиентом МсСЖН2О с добавлением 0,15% ΝΗ4ΟΗ), получая цис-3-(цианометил)-^№диметил-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутансульфонамид.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6): δ 12,10 (ушир.с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 4,25 (пентет, 1Н), 3,59 (с, 2н), 3,14-3,07 (м, 2Н), 2,85-2,79 (м, 2Н), 3,80 (с, 6Н);
ЖХ-МС: 386,1.
Пик 2, полученный после разделения изомеров снятием защиты, очищали тем же способом, что и пик 1, получая транс-3-(цианометил)-^№диметил-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил]циклобутансульфонамид.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6): δ 12,10 (ушир.с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,09 (д, 1Н), 4,18 (пентет, 1Н), 3,46 (с, 2н), 3,35-3,28 (м, 2Н), 2,89-2,82 (м, 2Н), 2,79 (с, 6Н);
ЖХ-МС: 386,0.
Пример 40. цис-3-Изоксазол-3-ил-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]циклобутилацетонитрил и транс-3-изоксазол-3-ил-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]циклобутилацетонитрил
- 48 017218
Стадия 1. Диэтил-3-(бензилокси)циклобутан-1,1-дикарбоксилат
о о
К суспензии гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 4,67 г, 0,117 моль) в 1,4-диоксане (69 мл) добавляли по каплям диэтилмалонат (17,7 мл, 0,117 моль). После завершения добавления смесь перемешивали в течение 1,5 ч при нормальной температуре. К этой смеси по каплям добавляли [2-бром-1-(хлорметил)этокси]метилбензол (приготовленный в соответствии с методикой Огдашс ЬеЕегз (2004), 6(11), р. 1853-1856; 32,0 г, 0,121 моль) и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при нормальной температуре, затем нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь недолго охлаждали на ледяной бане и добавляли порциями гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 4,67 г, 0,117 моль). Смесь нагревали с обратным холодильником еще в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в буфер с рН 7 и рассол и продукт экстрагировали тремя порциями этилацетата. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали. Очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя градиентом 5-60% этилацетата в гексанах, получая продукт (26,9 г, 75%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,37-7,25 (м, 5Н), 4,42 (с, 2Н), 4,24-4,10 (м, 5Н), 2,83-2,75 (м, 2Н), 2,582,50 (м, 2Н), 1,31-1,24 (м, 6Н).
Стадия 2. цис- и транс-3-(Бензилокси)циклобутанкарбоновая кислота
ОВп
СО2Н
Раствор диэтил 3-(бензилокси)циклобутан-1,1-дикарбоксилата (20,0 г, 0,0653 моль) и гидроксида калия (18 г, 0,32 моль) в этаноле (110 мл) и воде (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Основную смесь один раз промывали диэтиловым эфиром. Эфирные промывные воды вновь экстрагировали двумя порциями 1н. №ОН. Объединенные водные слои подкисляли добавлением концентрированной НС1 и затем три раза экстрагировали этиловым эфиром. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали, получая промежуточную дикислоту в виде липкого желтого твердого вещества, которое затем подвергали азеотропной перегонке с толуолом. Дикислоту нагревали без растворителя в высоком вакууме (<5 мм рт.ст.) при 190°С в течение 1,5 ч, выполняя декарбоксилирование с образованием смеси цис- и транс-монокислот, которые использовали без дальнейшей очистки (13,5 г, 92%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,38-7,26 (м, 10Н), 4,44 (с, 2Н), 4,43 (с, 2Н), 4,31 (пентет, 1Н), 4,02-3,93 (м, 1Н), 3,12-3,04 (м, 1Н), 2,72-2,62 (м, 1Н), 2,59-2,48 (м, 4Н), 2,38-2,24 (м, 4Н).
Стадия 3. цис- и транс-3-(Бензилокси)-Ы-метокси-Ы-метилциклобутанкарбоксамид
Смесь 3-(бензилокси)циклобутанкарбоновой кислоты (2,50 г, 12,1 ммоль), гидрохлорида
ΝΌ-диметилгидроксиламина (1,18 г, 12,1 ммоль), гексафторфосфата бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфония (5,9 г, 13 ммоль) (АШапсей СНетТесН) и триэтиламина (3,7 мл, 27 ммоль) в метиленхлориде (80 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор затем дважды промывали водой, один раз рассолом, сушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали. Очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя градиентом 20-50% этилацетата в гексанах, получая продукт в виде смеси цис- и транс-изомеров (1,7 г, 56%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,35-7,24 (м, 10Н), 4,43 (с, 2Н), 4,42 (с, 2Н), 4,31-4,24 (м, 1Н), 4,03-3,95 (м, 1Н), 3,64 (с, 3Н), 3,63 (с, 3Н), 3,47 (ушир.с, 1Н), 3,19 (с, 3Н), 3,18 (с, 3Н), 2,95 (ушир.с, 1Н), 2,57-2,48 (м, 2Н), 2,47-2,38 (м, 2Н), 2,34-2,23 (м, 4Н).
Стадия 4. цис- и транс-1-[3-(Бензилокси)циклобутил]проп-2-ин-1-он
К раствору 3-(бензилокси)-Ы-метокси-Ы-метилциклобутанкарбоксамида (1,7 г, 6,8 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) при -78°С добавляли 0,5 М бромида этинилмагния в тетрагидрофуране (14,3 мл,
- 49 017218
7,15 ммоль) и реакционную смесь оставляли для нагревания до температуры окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора N11,|С1 и продукт экстрагировали этилацетатом. Экстракты сушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали, получая продукт, который использовали без дальнейшей очистки в реакции стадии 5.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,39-7,21 (м, 10Н), 4,43 (с, 2Н), 4,41 (с, 2Н), 4,19-4,09 (м, 1Н), 4,06-3,95 (м, 1Н), 3,36-3,24 (м, 1Н), 3,29 (с, 1Н), 3,26 (с, 1Н), 2,90-2,79 (м, 1Н), 2,67-2,59 (м, 2Н), 2,56-2,47 (м, 2Н), 2,36-2,26 (м, 4Н).
Стадия 5. цис-3-[3-(Бензилокси)циклобутил]изоксазол и транс-3-[3-(бензилокси)циклобутил]изоксазол
К раствору 1-[3-(бензилокси)циклобутил]проп-2-ин-1-она (приготовленного согласно стадии 4) в этаноле (40 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (0,54 г, 7,7 ммоль), а затем карбонат натрия (1,48 г, 14,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь затем нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч и охлаждали. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат. Слои разделяли и водный слой экстрагировали еще двумя порциями этилацетата. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали. Очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя градиентом 15-50% этилацетата в гексанах, получая продукт в виде смеси цис- и транс-изомеров (520 мг, 33% за две стадии).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,32 (дд, 1Н), 8,31 (дд, 1Н), 7,36-7,26 (м, 10Н), 6,30 (д, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 4,47 (с, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 4,38-4,30 (м, 1Н), 4,12-4,04 (м, 1Н), 3,62-3,53 (м, 1Н), 3,23-3,13 (м, 1Н), 2,75-2,14 (м, 8Н).
Стадия 6. цис- и транс-3-Изоксазол-3-илциклобутанол
Смесь цис- и транс-3-[3-(бензилокси)циклобутил]изоксазолов (0,520 г, 2,27 ммоль) и 20% гидроксид палладия-на-угле (0,14 г, 0,20 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) и уксусной кислоте (8 мл) дегазировали и перемешивали в атмосфере водорода (из баллона) в течение 3 ч. Смесь фильтровали, нейтрализовали добавлением №ОН и экстрагировали тремя порциями этилацетата. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали, получая продукт в виде смеси цис- и транс-изомеров (320 мг, 100%).
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ 8,55 (дд, 1Н), 8,54 (дд, 1Н), 6,44 (д, 1Н), 6,42 (д, 1Н), 4,50-4,41 (м, 1Н), 4,26-4,17 (м, 1Н), 3,55-3,46 (м, 1Н), 3,14-3,03 (м, 1Н), 2,73-2,64 (м, 2Н), 2,54-2,46 (м, 2Н), 2,44-2,35 (м, 2Н), 2,13-2,03 (м, 2Н).
Стадия 7. 3-Изоксазол-3-илциклобутанон
3-Изоксазол-3-илциклобутанол (0,316 г, 2,27 ммоль) в виде смеси цис- и транс-изомеров растворяли в метиленхлориде (10 мл) и добавляли перйодинан Эезз-МагЦп (0,96 г, 2,3 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч добавляли насыщенный раствор №НСО3 и рассол и смесь экстрагировали тремя порциями этилацетата. Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали. Очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя градиентом 20-50% этилацетата в гексанах, получая продукт (258 мг, 83%).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,40 (дд, 1Н), 6,31 (д, 1Н), 3,81-3,72 (м, 1Н), 3,59-3,48 (м, 2Н), 3,46-3,37 (м, 2Н).
- 50 017218
Стадия 8. (3-Изоксазол-3-илциклобутилиден)ацетонитрил
Гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 75 мг, 1,88 ммоль) добавляли за один раз к раствору диэтилцианометилфосфоната (0,33 мл, 2,1 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл). После перемешивания в течение 5 мин добавляли раствор 3-изоксазол-3-илциклобутанона (258 мг, 1,88 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). После 2 ч проведения реакции реакционную смесь разделяли между этилацетатом и рассолом и слои разделяли. Водный слой экстрагировали еще двумя порциями этилацетата и объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали. Остаток затем подвергали азеотропной перегонке с толуолом и продукт использовали без дальнейшей очистки в реакции стадии 9.
1Н ЯМР (400 МГц, СЮСЬ): δ 8,38 (дд, 1Н), 6,28 (д, 1Н), 5,27 (пентет, 1Н), 3,81-3,72 (м, 1Н), 3,50-3,15 (м, 4Н).
Стадия 9. цис-3-Изоксазол-3-ил-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]циклобутилацетонитрил и транс-3-изоксазол-3-ил-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]циклобутилацетонитрил.
К раствору (3-изоксазол-3-илциклобутилиден)ацетонитрила (приготовленного согласно стадии 8) в ацетонитриле (8 мл) добавляли 4-(1Н-пиразол-4-ил)-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин (0,59 г, 1,9 ммоль), а затем 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (280 мкл, 1,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 72 ч. Ацетонитрил удаляли в вакууме. Очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя градиентом 50-100% этилацетата в гексанах, получая смесь цис- и транс-изомеров. Смесь перемешивали с 20% ТФУК/ДХМ (8 мл/32 мл) в течение 3 ч и избыток растворителя удаляли в вакууме. Остаток перемешивали с этилендиамином (2 мл) в МеОН (40 мл) в течение 16 ч. Растворители снова удаляли в вакууме. Смесь очищали препаративной ЖХВР/МС (колонка ХВпйде С18, подвижные фазы 20,5-25,5% МеСИ 112О с добавлением 0,1% КН4ОН). Пик 1, цис-3-изоксазол-3-ил-1-[4(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутилацетонитрил (185 мг, 28%), пик 2, транс-3-изоксазол-3-ил-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутилацетонитрил (85 мг, 13%).
Пик 1, (цис-): 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 12,13 (ушир.с, 1Н), 8,85 (д, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 6,67 (д, 1Н), 3,85 (пентет, 1Н), 3,67 (с, 2Н), 3,04-2,95 (м, 2Н), 2,89-2,81 (м, 2Н);
ЖХ-МС (М+Н)+: 346,1.
Пик 2, (транс-): 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): δ 12,14 (ушир.с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,89 (д, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 7,62 (дд, 1Н), 7,11 (дд, 1Н), 6,73 (д, 1Н), 3,71 (пентет, 1Н), 3,46 (с, 2Н), 3,34-3,27 (м, 2Н), 2,80-2,71 (м, 2Н);
ЖХ-МС (М+Н)+: 346,1.
Пример 41. Соль трифторуксусной кислоты {цис-3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1-[4-(7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила и соль трифторуксусной кислоты {транс-3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил]циклобутил } ацетонитрила
Стадия 1. цис- и транс-Этил-3-(бензилокси)циклобутанкарбоксилат
К раствору 3-(бензилокси)циклобутанкарбоновой кислоты (5,00 г, 24,2 ммоль) (приготовленному, как в примере 6, стадия 2) в этаноле (60 мл) добавляли 0,08 мл концентрированной Н28О4. Смесь нагревали до небольшого кипения с обратным холодильником в течение 48 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель упаривали в вакууме. Очищали колоночной флэш-хроматографией,
- 51 017218 элюируя градиентом 0-20% этилацетата в гексанах, получая требуемый продукт в виде смеси цис- и транс-изомеров (3,91 г, 69%).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,37-7,26 (м, 10Н), 4,43 (с, 2Н), 4,41 (с, 2Н), 4,29 (пентет, 1Н), 4,14 (кв, 2Н), 4,13 (кв, 2Н), 3,99-3,91 (м, 1Н), 3,07-2,98 (м, 1Н), 2,66-2,55 (м, 1Н), 2,54-2,44 (м, 4Н), 2,34-2,20 (м, 4Н), 1,26 (т, 3Н), 1,25 (т, 3Н).
Стадия 2. цис- и транс-Этил-3-гидроксициклобутанкарбоксилат
К раствору цис- и транс-этил 3-(бензилокси)циклобутанкарбоксилата (3,91 г, 16,7 ммоль) в этаноле (40 мл) добавляли палладий (10% на угле, влажный, марка Оедизза) (270 мг, 0,25 ммоль). Смесь дегазировали и встряхивали при давлении водорода 50 рз1 в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и растворитель удаляли в вакууме, получая продукт в виде смеси цис- и транс-изомеров, который использовали без дальнейшей очистки (2,40 г, 99%).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 4,60-4,52 (м, 1Н), 4,22-4,12 (м, 1Н), 4,14 (кв, 2Н), 4,13 (кв, 2Н), 3,042,96 (м, 1Н), 2,64-2,51 (м, 5Н), 2,25-2,11 (м, 4Н), 2,02 (ушир.с, 2Н), 1,25 (т, 3Н), 1,25 (т, 3Н).
Стадия 3. Этил-3-оксоциклобутанкарбоксилат
К метиленхлориду (100 мл) при -78°С добавляли оксалилхлорид (1,79 мл, 21,2 ммоль), а затем диметилсульфоксид (2,51 мл, 35,3 ммоль). Спустя 30 мин, добавляли цис- и транс-этил-3гидроксициклобутанкарбоксилаты (2,68 г, 17,6 моль) в метиленхлориде (46 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С. Добавляли триэтиламин (9,84 мл, 70,6 ммоль). Смесь затем оставляли для нагревания до комнатной температуры в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду и слои разделяли. Органическую фазу промывали последовательно 1н. НС1, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, рассолом, сушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали. Продукт (2,36 г, 94%) использовали без дальнейшей очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 4,21 (кв, 2Н), 3,45-3,37 (м, 2Н), 3,33-3,17 (м, 3Н), 1,29 (т, 3Н).
Стадия 4. Этил-3-(цианометилен)циклобутанкарбоксилат
К суспензии гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,730 г, 18,3 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) при 0°С добавляли по каплям диэтилцианометилфосфонат (3,22 мл, 19,9 ммоль). Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре в течение 45 мин. Раствор повторно охлаждали до 0°С и вводили по каплям раствор этил-3-оксоциклобутанкарбоксилата (2,36 г, 16,6 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл). После перемешивания в течение 2 ч к реакционной смеси добавляли воду и этиловый эфир. Слои разделяли и водную порцию экстрагировали еще двумя порциями эфира. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали. Остаток один раз подвергали азеотропной перегонке с толуолом, получая продукт, который использовали без дальнейшей очистки в реакции стадии 5.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 5,23-5,20 (м, 1Н), 4,18 (кв, 2Н), 3,25-3,02 (м, 5Н), 1,28 (т, 3Н).
Стадия 5. Этил-3-(цианометил)-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3ф| пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил]циклобутанкарбоксилат
N N
К раствору 4-(1Н-пиразол-4-ил)-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-Ф]пиримидина (5,23 г, 16,6 ммоль) и этил-3-(цианометилен)циклобутанкарбоксилата (приготовленного согласно стадии 4) в ацетонитриле (40 мл) добавляли 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (2,48 мл, 16,6 ммоль).
- 52 017218
Смесь перемешивали в течение 136 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме. Очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя градиентом 50-90% этилацетата в гексанах, получая продукт в виде смеси цис- и транс-изомеров (4,53 г, 52% за две стадии).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,85 (с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 6,81 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 5,68 (с, 4Н), 4,17 (кв, 2Н), 4,12 (кв, 2Н), 3,54 (т, 4Н), 3,27 (с, 2Н), 3,28-2,80 (м, 10Н), 3,19 (с, 2Н), 1,26 (т, 3Н), 1,25 (т, 3Н), 0,92 (т, 4Н), -0,06 (с, 18Н);
ЖХ-МС (М+Н)+: 481,1.
Стадия 6. Соль трифторуксусной кислоты {цис-3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1-[4-(7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрила и соль трифторуксусной кислоты {транс-3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил]циклобутил}ацетонитрила.
К раствору цис- и транс-этил 3-(цианометил)-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутанкарбоксилатов (2,25 г, 3,98 ммоль) в тетрагидрофуране (55 мл) и воде (18 мл) добавляли раствор гидроксида лития (0,48 г, 20 ммоль) в небольшом количестве воды. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли концентрированную НС1 до достижения рН 5. Продукт экстрагировали тремя порциями этилацетата. Экстракты сушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали, получая продукт в виде смеси цис- и транс-изомеров, который использовали без дальнейшей очистки.
ЖХ-МС (М+Н)+: 453,1.
К смеси 3-(цианометил)-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутанкарбоновой кислоты, приготовленной выше (50,0 мг, 0,11 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (3,0 мг, 0,022 ммоль) и Ν-гидроксиэтанимидамида (приготовленного в соответствии с процедурой Σ. Огд. СНет., 2003, 68(19), р. 7316-7321) (8,2 мг, 0,11 ммоль), в Ν,Ν-диметилформамиде (0,5 мл) и Ν,Ν-диизопропилэтиламине (96 мкл, 0,55 ммоль) добавляли гексафторфосфат О-(бензотриазол-1-ил)-Ы^,№,№-тетраметилурония (42 мг, 0,110 ммоль) (Абуапсеб СНетТесН), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли добавочные субстехиометрические количества гексафторфосфата О-(бензотриазол-1-ил)-Ы,^№,№-тетраметилурония и Ν-гидроксиэтанимидамрида и реакции проводили еще в течение 24 ч. Реакционную смесь затем нагревали до 110°С в течение 1 ч для завершения циклизации. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и продукт экстрагировали четырьмя порциями этилацетата. Экстракты сушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали. Неочищенный продукт перемешивали в ДХМ, содержащем 20% ТФУК, в течение 2 ч и растворители удаляли в вакууме. Остаток растворяли в 1,5 мл метанола и 0,3 мл этилендиамина и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь очищали препаративной ЖХВР/МС (колонка 8ипЕ!ге С18, элюируя градиентом Н2О/МеСN с добавлением 0,1% ТФУК), с разделением цис- (6 мг, 10%) и транс- (5 мг, 8%) изомеров, получая каждый продукт в виде соли трифторуксусной кислоты.
цис-Изомер: Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 12,39 (ушир.с, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 7,86 (ушир.с, 1Н), 7,73-7,68 (м, 1Н), 7,19-7,14 (м, 1Н), 4,12-3,96 (м, 1Н), 3,70 (с, 2Н), 3,22-3,08 (м, 2Н), 2,99-2,85 (м, 2Н), 2,31 (с, 3Н);
ЖХ-МС (М+Н)+: 361,1.
транс-Изомер: Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 12,36 (ушир.с, 1Н), 8,99 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 7,90 (ушир.с, 1Н), 7,72-7,67 (м, 1Н), 7,21-7,17 (м, 1Н), 4,03-3,88 (м, 1Н), 3,52 (с, 2Н), 3,47-3,31 (м, 2Н), 2,93-2,84 (м, 2Н), 2,36 (с, 3Н);
ЖХ-МС (М+Н)+: 361,0.
Дополнительные оксадиазолы были приготовлены в соответствии с примером 41 из различных амидоксимов (приготовленных в соответствии с процедурой Σ. Огд. СНет. 2003, 68(19), р. 7316-7321) согласно стадии 6 и представлены в табл. 2.
- 53 017218
Таблица 2 к
Ν-Ν
Пример № -К Наименование М3 (М+Н)+ 2Н ЯМР (δ) Способ приготовления
42а (цис-) ян соль трифторуксусной кислоты {цис-3-(3трет-бутил-1,2,4оксадиазол-5-ил)-1[4- (7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)— 1Н— пиразол-1- ил]циклобутил} ацетонитрила 403,1 (300 МГц, бб-ДМСО) : 12,61 (ушир.с, 1Н) , 8, 92 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н) , 7, 80-7,74 (м, 1Н) , 7,25-7,20 (м, 1Н) , 4,06 (пентет, 1Н) , 3,68 (с, 2Н) , 3,19-3,09 (м, 2Н), 3,01-2,90 (м, 2Н), 1,27 (с, 9Н). Пр. # 41
42Ь (транс-) ян соль трифторуксусной кислоты {транс-3-(3трет-бутил-1,2,4- 403,1 (300 (ушир 1Н) , МГц, бб-ДМСО): .с, 1Н), 9,03 8,83 (с, 1Н), 12,54 (с, 8,55 Пр. # 41
оксадиазол-5-ил) -1- (с, 1Н) , 7,79-7,73 (м,
[4 - (7Н-пирроло[2,3- 1Н) , 7,27-7,22 (м, 1Н) ,
б]пиримидин-4-ил)-ΙΗ- 3,96 (пентет, 1Н), 3,51
пиразол—1— (с, 2Н) , 3,45-3,33 (м,
ил]циклобутил} 2Н) , 2,98-2,87 (м, 2Н) ,
ацетонитрила 1,33 (с, 9Н).
Пример 43. Соль трифторуксусной кислоты 1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил]циклобутилацетонитрила
Стадия 1. Циклобутилиденацетонитрил.
К раствору 1,0000 М трет-бутилата калия в тетрагидрофуране (19,2 мл) при 0°С добавляли по каплям раствор диэтилцианометилфосфоната (3,26 мл, 0,0202 моль) в тетрагидрофуране (24,52 мл, 0,3023 моль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и затем снова охлаждали до 0°С. К реакционной смеси добавляли раствор циклобутанона (1,37 мл, 0,0183 моль) в тетрагидрофуране (4,90 мл, 0,0605 моль). Реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После гашения водой смесь экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили и упаривали досуха. Сырую смесь использовали без очистки в реакции следующей стадии (1,30 г, 76,25%).
Стадия 2. 1-[4-(7Н-Пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутилацетонитрил.
К раствору 4-(1Н-пиразол-4-ил)-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина (0,030 г, 0,000095 моль) в ацетонитриле (0,60 мл, 0,011 моль) добавляли циклобутилиденацетонитрил (0,0177 г, 0,000190 моль), а затем 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (0,0142 мл, 0,0000951 моль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем упаривали досуха, остаток очищали на силикагеле, получая требуемый продукт присоединения по Михаэлю.
ЖХ-МС (М+Н): 409,1.
- 54 017218
Неочищенный остаток, приготовленный выше, растворяли в 0,2 мл дихлорметана и обрабатывали 0,4 мл ТФУК при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем упаривали досуха и остаток обрабатывали 50 мкл этилендиамина в 1 мл метанола при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученную смесь очищали ЖХВР с обращенной фазой (колонка ХВпбдс С18, элюируя градиентом ацетонитрил/вода с добавлением 0,1% ТФУК), получая названный продукт в виде соли ТФУК.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 12,68 (1Н, ушир.с), 8,88 (1Н, с), 8,84 (1Н, с), 8,51 (1Н, с), 7,78 (1Н, м), 7,25 (1Н, м), 3,49 (2Н, с), 2,78 (2Н, м), 2,39 (2Н, м), 2,06 (1Н, м), 1,93 (1Н, м) м.д.;
ЖХ-МС: вычислено для С15Н15^ (М+Н)+: 279,1; найдено: 279,0.
Пример 44. цис- и транс-3-(Гидроксиметил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил] циклобутилацетонитрил
Стадия 1. Диизопропил-3,3-диметоксициклобутан-1,1-дикарбоксилат.
Диизопропилмалонат (72 г, 0,38 моль) добавляли по каплям, в атмосфере азота, к перемешиваемой суспензии гидрида натрия (17 г, 0,42 моль) в сухом Ν,Ν-диметилформамиде (140 мл, 1,8 моль) с такой скоростью, что температура оставалась ниже 70°С. По окончании выделения водорода добавляли одной порцией 1,3-дибром-2,2-диметоксипропан (50 г, 0,2 моль) и смесь нагревали при 140°С в течение 48 ч. Охлажденную смесь выливали в насыщенный раствор хлорида аммония (300 мл), экстрагировали гексаном. Органический слой промывали насыщенным бикарбонатом натрия, рассолом, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Остаток перегоняли в вакууме (масляный насос), получая требуемый циклобутан (31 г, 56,32%). Т.кип. 92-94°С/0,01 мм).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 5,02 (2Н, септ., 1=6,4 Гц), 3,12 (6Н, с), 2,66 (4Н, с), 1,11 (12Н, д, 1=6,4 Гц) м.д.
Стадия 2. 3-Оксоциклобутанкарбоновая кислота.
Диизопропил-3,3-диметоксициклобутан-1,1-дикарбоксилат (31 г, 0,11 моль) нагревали с 78 мл 20% НС1 с обратным холодильником в течение 60 ч. После охлаждения раствор непрерывно экстрагировали эфиром в течение 18 ч. Эфир удаляли под уменьшенным давлением, получая желтое масло, которое кристаллизовалось при стоянии с образованием названной кислоты (10,4 г, 84,78%).
Стадия 3. Метил-3-оксоциклобутанкарбоксилат.
Раствор Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида. (7,17 г, 0,0347 моль) в метиленхлориде (8 мл, 0,1 моль) добавляли по каплям к перемешиваемой смеси 3-оксоциклобутанкарбоновой кислоты (3,6 г, 0,032 моль), метанола (2,6 мл, 0,063 моль) и 4-диметиламинопиридина (3,08 г, 0,0252 моль) в метиленхлориде (20 мл, 0,2 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, затем фильтровали через целит. Фильтрат промывали 0,5 М НС1 и насыщенным бикарбонатом натрия, сушили и концентрировали досуха. Остаток очищали на силикагеле, элюируя градиентом от 0 до 40% Е!ОАс в гексане, получая требуемый сложный эфир (3,26 г, 80,64%).
Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 3,78 (с, 3Н), 3,4-3,20 (5Н, м) м.д.
Стадия 4. Метил-3-(цианометилен)циклобутанкарбоксилат.
К раствору 1,0000 М трет-бутилата калия в тетрагидрофуране (26,7 мл) при 0°С добавляли по каплям раствор диэтилцианометилфосфоната (4,53 мл, 0,0280 моль) в тетрагидрофуране (50 мл, 0,6 моль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и затем снова охлаждали при 0°С. К реакционной смеси добавляли раствор метил-3-оксоциклобутанкарбоксилата (3,26 г, 0,0254 моль) в тетрагидрофуране (20 мл, 0,3 моль). Реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После гашения водой смесь экстрагировали эфиром. Объединенные органические слои промывали водой, рассолом, сушили и упаривали досуха. Сырую смесь очищали на силикагеле, элюируя градиентом от 0 до 40% Е!ОАс в гексане, получая требуемый продукт (3,12 г, 81,12%).
ЖХ-МС: вычислено для С8Н^О2 (М+Н)+: 152,1; найдено: 152,3.
Стадия 5. Метил-3-(цианометил)-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутанкарбоксилат.
К раствору 4-(1Н-пиразол-4-ил)-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина (2,01 г, 0,00637 моль) в ацетонитриле (4,0Е1 мл, 0,77 моль) добавляли метил-3(цианометилен)циклобутанкарбоксилат (1,93 г, 0,0127 моль), а затем 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (0,953 мл, 0,00637 моль). Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Затем упаривали досуха, остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью от 0 до 100% Е!ОАс в гексане, получая требуемый продукт присоединения по Михаэлю в виде смеси цис- и транс-изомеров (2,12 г, 71,3%).
ЖХ-МС: вычислено для С23Н31^О^1 (М+Н)+: 467,2; найдено: 467,4.
- 55 017218
Стадия 6. 3-(Гидроксиметил)-1-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3й] пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1-ил] циклобутилацетонитрил.
К смеси метил-3-(цианометил)-3- [4-(7-[2-(триметилсилил)этокси] метил-7Н-пирроло [2,3й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутанкарбоксилата (7,0 г, 0,015 моль) в тетрагидрофуране (100 мл, 1 моль) при 0°С добавляли тетрагидроборат лития (0,327 г, 0,0150 моль). Реакционную смесь затем нагревали при 50°С в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли 60 мл метанола. Полученную смесь нагревали при 50°С еще 15 мин, затем упаривали досуха. Остаток обрабатывали 1н. НС1, затем нейтрализовали твердым бикарбонатом натрия, экстрагировали Е!ОАс. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Остаток очищали на силикагеле, элюируя градиентом от 0 до 100% ЕЮАс, получая требуемый продукт в виде смеси цис- и транс-смеси (5,85 г, 88,91%).
ЖХ-МС: вычислено для СЧ1 (М+Н)+: 439,2; найдено: 439,4.
Стадия 7. 3-(Гидроксиметил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутилацетонитрил.
К 3-(гидроксиметил)-1-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил] циклобутилацетонитрилу (0,030 г, 0,000068 моль) добавляли 1,5 мл ТФУК. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем упаривали досуха. Сырую смесь растворяли в 1 мл метанола и обрабатывали 60 мкл этилендиамина при комнатной температуре в течение 5 ч. Полученную смесь очищали ЖХВР с обращенной фазой (колонка ХВпйде С18, элюируя градиентом ацетонитрил/вода с добавлением 0,15% ИНдОН), получая требуемые продукты в виде свободных оснований.
Время удержания первого пика 0,766 мин.
ЖХ-МС: вычислено для С16Н17Н5О (М+Н)+: 309,1; найдено: 309,3.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 12,11 (1Н, ушир.с), 8,67 (1Н, с), 8,65 (1Н, с), 8,37 (1Н, с), 7,58 (1Н, д, 1=3,6 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=3,6 Гц), 4,69 (1Н, ушир.с), 3,47 (2Н, с), 3,41 (2Н, ушир.с), 2,53 (2Н, м), 2,37 (2Н, м) м. д.
Время удержания второго пика 0,805 мин.
ЖХ-МС: вычислено для С16Н17Н5О (М+Н)+: 309,1; найдено: 309,3.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 12,11 (1Н, ушир.с), 8,80 (1Н, с), 8,68 (1Н, с), 8,40 (1Н, с), 7,58 (1Н, д, 1=3,6 Гц), 7,07 (1Н, д, 1=3,6 Гц), 4,78 (1Н, ушир.т, 1=5,2 Гц), 3,47 (2Н, ушир.т, 1=5,2 Гц), 3,36 (2Н, с), 2,85 (2Н, м), 2,29 (2Н, м) м.д.
Пример 45. цис- и транс-3-(Фторметил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил] циклобутилацетонитрил
К смеси 3-(гидроксиметил)-1-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутилацетонитрила (0,050 г, 0,00011 моль) в метиленхлориде (3,10 мл, 0,0483 моль), находящейся в пластиковой бутылке, добавляли 2-метокси-N-(2-метоксиэтил)-N-(трифторХ(4)-сульфонил)этанамин (63,0 мкл, 0,000342 моль), а затем этанол (1 мкл, 0,00002 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем упаривали досуха, получая фторированный продукт.
ЖХ-МС (М+Н): 441,1.
К остатку, полученному выше, добавляли 3 мл ТФУК. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем упаривали досуха. Сырую смесь растворяли в 1 мл метанола и обрабатывали 60 мкл этилендиамина при комнатной температуре в течение 5 ч. Полученную смесь очищали ЖХВР с обращенной фазой (колонка ХВпйде С18, элюируя градиентом ацетонитрил/вода с добавлением 0,15% ΝΙ 1.|О11), получая требуемые продукты в виде свободных оснований.
Время удержания первого пика 0,973 мин, аналитическая ЖХ-МС [колонка \а!егз ЗипЕпе ЖХВР (С18, 2,1x50 мм, 5 мкМ), объем впрыска 2 мкл, скорость истечения 3 мл/мин, градиент от 2 до 80% В в течение 3 мин (А = вода с 0,025% ТФУК; В = ацетонитрил)],
ЖХ-МС: вычислено для СщН^Е^ (М+Н)+: 311,1; найдено: 311,3.
Время удержания второго пика 1,006 мин, аналитическая ЖХ-МС,
ЖХ-МС: вычислено для С16Н16РН5 (М+Н)+: 311,1; найдено: 311,3.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6): δ 12,09 (1Н, ушир.с), 8,84 (1Н, с), 8,70 (1Н, с), 8,43 (1Н, с), 7,59 (1Н, д, 1=4,0 Гц), 7,08 (1Н, д, 1=4,0 Гц), 4,53 (2Н, дд, 1=5,5 и 47,5 Гц), 3,38 (2Н, с), 2,97 (2Н, м), 2,68 (1Н, м), 2,39 (2Н, м) м.д.
19Р ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ -221,84 (тд, 1=47,5 и 21,0 Гц) м.д.
- 56 017218
Пример 46. цис- и транс-3-(Дифторметил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил] цикло бутилацетонитрил
Стадия 1. 3-Формил-1-[4-(1-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)1 Н-пиразол-1 -ил]циклобутилацетонитрил.
Диметилсульфоксид (0,194 мл, 0,00274 моль) добавляли к раствору оксалилхлорида (0,145 мл, 0,00171 моль) в метиленхлориде (6,384 мл, 0,09959 моль) при -78°С. Спустя 10 мин, добавляли 3-(гидроксиметил)-1-[4-(7- [2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]циклобутилацетонитрил (0,500 г, 0,00114 моль) в метиленхлориде (12,77 мл, 0,1992 моль) и полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Затем добавляли триэтиламин (0,794 мл, 0,00570 моль) и смесь перемешивали в течение 5 ч и оставляли для постепенного нагревания до комнатной температуры. После гашения водой смесь экстрагировали метиленхлоридом. Органические слои объединяли, промывали рассолом, сушили и упаривали досуха. Остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью от 0 до 100% ЕЮАс в гексане, получая требуемый альдегид (430 мг, 86%).
ЖХ-МС: вычислено для С22! ΐ29Ν6(.')28ί (М+Н)+: 437,2; найдено: 437,4.
Стадия 2. 3-(Дифторметил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]циклобутилацетонитрил.
К смеси 3-формил- 1-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси] метил-7Н-пирроло [2,3-й] пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]циклобутилацетонитрила (0,285 г, 0,000653 моль) в метиленхлориде (6 мл, 0,09 моль), находящейся в пластиковой бутылке, добавляли 2-метокси-N-(2-метоксиэтил)-N-(трифтор-λ(4)сульфонил)этанамин (0,481 мл, 0,00261 моль), а затем этанол (8 мкл, 0,0001 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем упаривали досуха.
ЖХ-МС (М+Н): 459,4.
К остатку, приготовленному выше, добавляли 3 мл ТФУК. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем упаривали досуха. Сырую смесь растворяли в 3 мл метанола и обрабатывали этилендиамином (0,22 мл, 0,0033 моль) при комнатной температуре в течение 5 ч. Полученную смесь очищали ЖХВР с обращенной фазой (колонка ХВпйде С18, элюируя градиентом ацетонитрил/вода с добавлением 0,15% ΝΙ 1.|О11), получая требуемые продукты в виде свободных оснований.
Время удержания первого пика 0,935 мин,
ЖХ-МС: вычислено для С^Н^Ег^ (М+Н)+: 329,1; найдено: 329,1.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6): δ 12,10 (1Н, ушир.с), 8,74 (1Н, с), 8,69 (1Н, с), 8,40 (1Н, с), 7,59 (1Н,
2,52 (2Н, м) м.д.
Время удержания второго пика 0,974 мин.
ЖХ-мС: вычислено для С^Н^Ед^ (М+Н)+: 329,1; найдено: 329,1.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6): δ 12,10 (1Н, ушир.с), 8,78 (1Н, с), 8,70 (1Н, с), 8,44 (1Н, с), 7,60 (1Н,
2,56 (2Н, м) м.д.
Пример 47. цис- и транс-2,2'-[1-[4-(7Н-Пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил] цикло бутан-1,3 - диил ] диацетонитрил
Стадия 1. 3-(Цианометил)-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутилметилметансульфонат.
К смеси 3-(гидроксиметил)-1-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутилацетонитрила (0,122 г, 0,000278 моль) в метиленхлориде (2 мл, 0,04 моль) добавляли при 0°С триэтиламин (0,0775 мл, 0,000556 моль), а затем метансульфонилхлорид (0,0478 г, 0,000417 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, гасили водой, экстрагировали дихлорметаном. Органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом магния, затем упаривали досуха. Сырую смесь использовали без очистки в реакции следующей стадии (138 мг, 96,02%).
- 57 017218
ЖХ-МС: вычислено для С23Н33Н6О4881 (М+Н)+: 517,2; найдено: 517,4.
Стадия 2. 2,2'-[1-[4-(7Н-Пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутан-1,3диил]диацетонитрил.
Смесь 3-(цианометил)-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]циклобутилметилметансульфоната (0,138 г, 0,000267 моль) и цианида калия (0,0870 г, 0,00134 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (1,0 мл, 0,013 моль) нагревали при 65°С в течение ночи. После охлаждали до комнатной температуры, смесь экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом магния, затем упаривали досуха.
ЖХ-МС (М+Н): 448,4.
Неочищенный продукт, приготовленный выше, обрабатывали 1 мл ТФУК при комнатной температуре в течение 30 мин, затем упаривали досуха. Полученный остаток обрабатывали 0,1 мл этилендиамина в 1 мл МеОН при комнатной температуре в течение ночи. Смесь очищали при помощи ЖХВР с обращенной фазой (колонка ХВпбде С18, элюируя градиентом ацетонитрил/вода с добавлением 0,15% NН4ОН), получая два изомера в отношении 3:2.
Время удержания первого пика 0,869 мин.
ЖХ-МС: вычислено для С17Н1&№? (М+Н)+: 318,1; найдено 318,3.
Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6): δ 12,09 (1Н, ушир.с), 8,72 (1Н, с), 8,69 (1Н, с), 8,39 (1Н, с), 7,60 (1Н,
ушир.с) м.д.
Время удержания второго пика 0,919 мин.
ЖХ-МС: вычислено для С17Н16Н? (М+Н)+: 318,1; найдено 318,3.
'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6): δ 12,09 (1Н, ушир.с), 8,85 (1Н, с), 8,70 (1Н, с), 8,43 (1Н, с), 7,59 (1Н, д, 5=3,5 Гц), 7,08 (1Н, д, 5=3,5 Гц), 3,40 (2Н, с), 3,07 (2Н, м), 2,80 (2Н, д, 5=7,0 Гц), 2,70 (1Н, м), 2,34 (2Н,
м) м.д.
Пример 48. цис- и транс-3-(Цианометил)-1-метил-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]циклобутанкарбонитрил
Стадия 1. 1-Метил-3-метиленциклобутанкарбонитрил.
К смеси 3-метиленциклобутанкарбонитрила (5,00 г, 0,0537 моль) (от Верйагш Ъ1б., СЫпа) в тетрагидрофуране (200 мл, 2 моль) при -78°С добавляли 2,00 М диизопропиламида лития в тетрагидрофуране (32,2 мл). После перемешивания при -78°С в течение 30 мин добавляли метилйодид (4,18 мл, 0,0671 моль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, затем оставляли для нагревания до комнатной температуры, гасили хлоридом аммония, затем экстрагировали эфиром. Объединенные органические слои промывали водой, рассолом, сушили и упаривали досуха. Неочищенный остаток использовали без очистки в реакции следующей стадии.
Стадия 2. 1-Метил-3-оксоциклобутанкарбонитрил.
Смесь воды (60 мл, 3 моль) и 1,4-диоксана (200 мл, 2 моль), 1-метил-3метиленциклобутанкарбонитрила (5,75 г, 0,0537 моль) и 0,2 М тетраоксида осмия в воде (1 мл) перемешивали в течение 5 мин, и в течение этого времени смесь становилась коричневой. Температура оставалась комнатной и при комнатной температуре порциями в течение 30 мин добавляли перйодат натрия (24,1 г, 0,113 моль). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь экстрагировали дихлорметаном и объединенные органические слои сушили над Мд8О4. После удаления растворителей неочищенный продукт использовали без очистки в реакции следующей стадии (5,50 г, 93,92%).
Ή ЯМР (СЭС1э, 400 МГц): δ 3,74 (2Н, м), 3,16 (2Н, м), 1,75 (3Н, с) м.д. Стадия 3. 3-(Цианометилен)-1-метилциклобутанкарбонитрил.
К раствору 1,0 М трет-бутилата калия в тетрагидрофуране (52,9 мл) при 0°С добавляли по каплям раствор диэтилцианометилфосфоната (8,98 мл, 0,0555 моль) в тетрагидрофуране (90 мл, 1 моль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и затем снова охлаждали при 0°С. К реакционной смеси добавляли раствор 1-метил-3-оксоциклобутанкарбонитрила (5,50 г, 0,0504 моль) в тетрагидрофуране (40 мл, 0,6 моль). Реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После гашения водой смесь экстрагировали эфиром. Объединенные органические слои промывали водой, рассолом, сушили и упаривали досуха. Сырую смесь очищали на силикагеле, элюируя градиентом от 0 до 60% ЕЮАс в гексане, получая требуемый продукт (3,12 г, 46,84%).
ЖХ-МС: вычислено для С8Н^2 (М+Н)+: 133,1; найдено: 133,1.
- 58 017218
Стадия 4. 3-(Цианометил)-1-метил-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил] циклобутанкарбонитрил.
К раствору 4-(1Н-пиразол-4-ил)-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина (0,030 г, 0,000095 моль) в ацетонитриле (0,5 мл, 0,01 моль) добавляли 3-(цианометилен)-1метилциклобутанкарбонитрил (0,0126 г, 0,0000951 моль), а затем 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (0,0142 мл, 0,0000951 моль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем упаривали досуха.
ЖХ-МС (М+Н): 448,4.
Сырую смесь обрабатывали 1 мл ТФУК (трифторуксусной кислотой) при комнатной температуре в течение 1 ч и упаривали досуха. Остаток перемешивали с 0,050 мл этилендиамина в 1 мл метанола при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь очищали при помощи ЖХВР с обращенной фазой (колонка ХВпйде С18, элюируя градиентом ацетонитрил/вода с добавлением 0,15% ΝΗ4ΟΗ), получая требуемые продукты в виде свободных оснований.
Время удержания первого пика 0,916 мин.
ЖХ-МС: вычислено для С17Н16^ (М+Н)+: 318,1; найдено 318,4.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб): δ 12,10 (1Н, ушир.с), 8,93 (1Н, с), 8,71 (1Н, с), 8,46 (1Н, с), 7,61 (1Н, д, 1=3,5 Гц), 7,08 (1Н, д, 1=3,5 Гц), 3,48 (2Н, дд, 1=2,0 и 12,5 Гц), 3,45 (2Н, с), 2,74 (2Н, дд, 1=2,0 и 12,5 Гц), 1,62 (3Н, с) м.д.
Время удержания второго пика 0,988 мин.
ЖХ-МС: вычислено для С17Н16^ (М+Н)+: 318,1; найдено 318,4.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6): δ 12,10 (1Н, ушир.с), 8,84 (1Н, с), 8,70 (1Н, с), 8,43 (1Н, с), 7,61 (1Н, д, 1=3,5 Гц), 7,06 (1Н, д, 1=3,5 Гц), 3,52 (2Н, с), 3,12 (4Н, м), 1,45 (3Н, с) м.д.
Пример 49. цис- и транс-3-(Цианометил)-1-(метоксиметил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутанкарбонитрил
Стадия 1. 1-(Метоксиметил)-3-метиленциклобутанкарбонитрил.
К смеси 3-метиленциклобутанкарбонитрила (1,00 г, 0,0107 моль) в тетрагидрофуране (40 мл, 0,5 моль) добавляли 2,00 М диизопропиламида лития в тетрагидрофуране (6,44 мл) при -78°С. После перемешивали при -78°С в течение 30 мин к полученной смеси добавляли хлорметилметиловый эфир (1,02 мл, 0,0134 моль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, затем оставляли для нагревания до комнатной температуры, гасили хлоридом аммония, затем экстрагировали эфиром. Объединенные органические слои промывали водой, рассолом, сушили и упаривали досуха. Неочищенный остаток использовали без очистки в реакции следующей стадии.
Стадия 2. 1-(Метоксиметил)-3-оксоциклобутанкарбонитрил.
Смесь воды (2 мл, 0,1 моль) и 1,4-диоксана (7 мл, 0,08 моль), 1-(метоксиметил)-3метиленциклобутанкарбонитрила (0,294 г, 0,00214 моль) и 0,2 М тетраоксида осмия в воде (0,04 мл) перемешивали в течение 5 мин, и в течение этого времени смесь становилась коричневой. Температура оставалась комнатной и при комнатной температуре порциями в течение 30 мин добавляли перйодат натрия (0,963 г, 0,00450 моль). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь экстрагировали ЕЮАс и объединенные органические слои сушили над М§8О4. После удаления растворителей неочищенный продукт использовали без очистки в реакции следующей стадии (298 мг, 99,92%).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС1э): δ 3,70 (2Н, с), 3,68 (3Н, с), 3,58 (2Н, м), 3,38 (2Н, м) м.д.
Стадия 3. 3-(Цианометилен)-1-(метоксиметил)циклобутанкарбонитрил.
К раствору 1,0000 М трет-бутилата калия в тетрагидрофуране (2,25 мл) при 0°С добавляли по каплям раствор диэтилцианометилфосфоната (0,381 мл, 0,00236 моль) в тетрагидрофуране (4 мл, 0,05 моль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и затем снова охлаждали до 0°С. К реакционной смеси добавляли раствор 1-(метоксиметил)-3-оксоциклобутанкарбонитрила (0,298 г, 0,00214 моль) в тетрагидрофуране (2 мл, 0,02 моль). Реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После гашения водой смесь экстрагировали эфиром. Объединенные органические слои промывали водой, рассолом, сушили и упаривали досуха. Сырую смесь использовали без очистки в реакции следующей стадии.
ЖХ-МС: вычислено для СЩп^О (М+Н)+: 163,1; найдено: 163,1.
- 59 017218
Стадия 4. 3-(Цианометил)-1-(метоксиметил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил]циклобутанкарбонитрил.
К раствору 4-( 1Н-пиразол-4-ил)-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина (0,256 г, 0,000812 моль) в ацетонитриле (5 мл, 0,1 моль) добавляли 3-(цианометилен)-1(метоксиметил)циклобутанкарбонитрил (0,166 г, 0,00102 моль), а затем 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7ен (0,153 мл, 0,00102 моль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и упаривали досуха.
ЖХ-МС (М+Н): 478,4.
Сырую смесь, полученную выше, обрабатывали 1 мл ТФУК при комнатной температуре в течение 1 ч, затем упаривали досуха. Остаток перемешивали с 0,050 мл этилендиамина в 1 мл метанола при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь очищали при помощи ЖХВР с обращенной фазой (колонка ХВпйде С18, элюируя градиентом ацетонитрил/вода с добавлением 0,15% N 1.|О11), получая требуемые продукты в виде свободных оснований.
Время удержания первого пика 0,969 мин.
ЖХ-МС: вычислено для С18Н18^О (М+Н)+: т// 348,2; найдено: 348,4.
Время удержания второго пика 0,986 мин.
ЖХ-МС: вычислено для С18Н18№7О (М+Н)+: 348,2; найдено: 348,4.
Пример 50. цис- и транс-3-(Цианометил)-1-(фторметил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)1 Н-пиразол-1-ил] циклобутанкарбонитрил
Стадия 1. 1-(Гидроксиметил)-3-метиленциклобутанкарбонитрил.
К смеси 1-(метоксиметил)-3-метиленциклобутанкарбонитрила (1,40 г, 0,0102 моль) в метиленхлориде (30 мл, 0,4 моль) при -78°С добавляли 1,0 М трибромид бора в метиленхлориде (12,8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, гасили водным бикарбонатом натрия и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и упаривали досуха, получая требуемый продукт (1,26 г, 100%).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС1э): δ 4,81 (2Н, м), 3,66 (2Н, с), 3,10 (2Н, м), 2,59 (2Н, м) м.д.
Стадия 2. 1-(Фторметил)-3-метиленциклобутанкарбонитрил.
К смеси 1-(гидроксиметил)-3-метиленциклобутанкарбонитрила (0,252 г, 0,00205 моль) в метиленхлориде (20 мл, 0,3 моль), находящейся в пластиковой бутылке, добавляли 2-метокси-№(2-метоксиэтил)№(трифтор-Х(4)-сульфонил)этанамин (1,13 мл, 0,00614 моль), а затем этанол (20 мкл, 0,0004 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем гасили водным бикарбонатом натрия и экстрагировали дихлорметаном. Экстракты объединяли и промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом магния и упаривали досуха. Остаток использовали без очистки в реакции следующей стадии.
Стадия 3. 1-(Фторметил)-3-оксоциклобутанкарбонитрил.
Смесь воды (2 мл, 0,1 моль) и 1,4-диоксана (6 мл, 0,08 моль), 1-(фторметил)-3метиленциклобутанкарбонитрила (0,256 г, 0,00204 моль) и 0,2 М тетраоксида осмия в воде (0,04 мл) перемешивали в течение 5 мин, и в течение этого времени смесь становилась коричневой. Температура оставалась комнатной и при комнатной температуре порциями в течение 30 мин добавляли перйодат натрия (0,919 г, 0,00430 моль). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь экстрагировали Е!ОАс и объединенные органические слои сушили над Мд3О4. После удаления растворителей неочищенный продукт использовали без очистки в реакции следующей стадии.
Стадия 4. 3-(Цианометилен)-1-(фторметил)циклобутанкарбонитрил.
К раствору 1,0 М трет-бутилата калия в тетрагидрофуране (2,15 мл) при 0°С добавляли по каплям раствор диэтилцианометилфосфоната (0,364 мл, 0,00225 моль) в тетрагидрофуране (4 мл, 0,04 моль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и затем снова охлаждали до 0°С. К реакционной смеси добавляли раствор 1-(фторметил)-3-оксоциклобутанкарбонитрила (0,260 г, 0,00204 моль) в тетрагидрофуране (2 мл, 0,02 моль). Реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После гашения водой смесь экстрагировали эфиром. Объединенные органические слои промывали водой, затем рассолом, сушили и упаривали досуха. Сырую смесь использовали без очистки в реакции следующей стадии.
- 60 017218
Стадия 5. 3-(Цианометил)-1-(фторметил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-Ф]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]циклобутанкарбонитрил.
К раствору 4-(1Н-пиразол-4-ил)-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-Ф]пиримидина (0,256 г, 0,000812 моль) в ацетонитриле (5 мл, 0,1 моль) добавляли 3-(цианометилен)-1(фторметил)циклобутанкарбонитрил (0,153 г, 0,00102 моль), а затем 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (0,153 мл, 0,00102 моль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, упаривали досуха.
ЖХ-МС (М+Н): 465,4.
Сырую смесь обрабатывали 1 мл ТФУК при комнатной температуре в течение 1 ч и упаривали досуха. Остаток перемешивали с 0,050 мл этилендиамина в 1 мл метанола при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь очищали при помощи ЖХВР с обращенной фазой (колонка ХВпдде С18, элюируя градиентом ацетонитрил/вода с добавлением 0,15% N11.|О11), получая требуемые продукты в виде свободных оснований.
Время удержания первого пика 0,939 мин,
ЖХ-МС: вычислено для С17Н15РК7 (М+Н)+: 336,1; найдено: 336,3.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ф6): δ 12,08 (1Н, ушир.с), 8,97 (1Н, с), 8,70 (1Н, с), 8,49 (1Н, с), 7,61 (1Н, д, 1=3,6 Гц), 7,09 (1Н, д, 1=3,6 Гц), 4,81 (2Н, д, 1=46,4 Гц), 3,48 (2Н, с), 3,44 (2Н, м), 2,90 (2Н, м) м.д.
Время удержания второго пика 0,978 мин.
ЖХ-МС: вычислено для СпН^РК (М+Н)+: 336,1; найдено: 336,3.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ 12,08 (1Н, ушир.с), 8,85 (1Н, с), 8,68 (1Н, с), 8,43 (1Н, с), 7,61 (1Н, д, 1=4,4 Гц), 7,06 (1Н, д, 1=4,4 Гц), 4,58 (2Н, д, 1=46,4 Гц), 3,58 (2Н, с), 3,26 (2Н, м), 3,09 (2Н, м) м.д.
Пример 51. цис- и транс-1,3-бис-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-Ф]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]циклобутанкарбонитрил
Стадия 1. (1-Циано-3-метиленциклобутил)метилметансульфонат.
К смеси 1-(гидроксиметил)-3-метиленциклобутанкарбонитрила (0,756 г, 0,00614 моль) в метиленхлориде (20 мл, 0,3 моль) добавляли при 0°С триэтиламин (1,28 мл, 0,00921 моль), а затем метансульфонилхлорид (0,594 мл, 0,00767 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, гасили водой и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали водой, рассолом, затем сушили над сульфатом магния и упаривали досуха. Остаток использовали без очистки в реакции следующей стадии.
Стадия 2. 1-(Цианометил)-3-метиленциклобутанкарбонитрил.
Смесь (1-циано-3-метиленциклобутил)метилметансульфоната (0,41 г, 0,0020 моль) и цианида калия (0,66 г, 0,010 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл, 0,06 моль) нагревали при 65°С в течение ночи. После разбавления водой полученную смесь экстрагировали Е(ОАс. Объединенные органические слои промывали водой, рассолом, сушили и упаривали досуха. Остаток использовали без очистки в реакции следующей стадии.
Стадия 3. 1-(Цианометил)-3-оксоциклобутанкарбонитрил.
Смесь воды (2 мл, 0,1 моль) и 1,4-диоксана (6 мл, 0,08 моль), 1-(цианометил)-3метиленциклобутанкарбонитрила (0,270 г, 0,00204 моль) и 0,2 М тетраоксида осмия в воде (0,04 мл) перемешивали в течение 5 мин, и в течение этого времени смесь становилась коричневой. Температура оставалась комнатной и при комнатной температуре порциями в течение 30 мин добавляли перйодат натрия (0,919 г, 0,00430 моль). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь экстрагировали Е(ОАс и объединенные органические слои сушили над М§8О4. После удаления растворителей неочищенный продукт использовали без очистки в реакции следующей стадии.
Стадия 4. 1-(Цианометил)-3-(цианометилен)циклобутанкарбонитрил.
К раствору 1,0 М трет-бутилата калия в тетрагидрофуране (2,15 мл) при 0°С добавляли по каплям раствор диэтилцианометилфосфоната (0,364 мл, 0,00225 моль) в тетрагидрофуране (4 мл, 0,04 моль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и затем снова охлаждали до 0°С. К реакционной смеси добавляли раствор 1-(цианометил)-3-оксоциклобутанкарбонитрила (0,274 г, 0,00204 моль) в тетрагидрофуране (2 мл, 0,02 моль). Реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После гашения водой смесь экстрагировали эфиром. Объединенные органические слои промывали водой и рассолом, затем сушили и упаривали досуха. Сырую смесь использовали без очистки в реакции следующей стадии.
- 61 017218
Стадия 5. 1,3 -бис-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло [2,3-С]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]циклобутанкарбонитрил.
К раствору 4-(1Н-пиразол-4-ил)-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-С]пиримидина (0,256 г, 0,000812 моль) в ацетонитриле (5 мл, 0,1 моль) добавляли 1-(цианометил)-3(цианометилен)циклобутанкарбонитрил (0,161 г, 0,00102 моль), а затем 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7ен (0,153 мл, 0,00102 моль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, упаривали досуха.
ЖХ-МС (М+Н): 473,4.
Сырую смесь обрабатывали 1 мл ТФУК при комнатной температуре в течение 1 ч, затем упаривали досуха. Остаток перемешивали с 0,050 мл этилендиамина в 1 мл метанола при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь очищали при помощи ЖХВР с обращенной фазой (колонка ХВпСде С18, элюируя градиентом ацетонитрил/вода с добавлением 0,15% N4^^, получая требуемые продукты в виде свободных оснований.
Время удержания первого пика 0,883 мин.
ЖХ-МС: вычислено для С18Н15^ (М+Н)+: 343,1; найдено: 343,4.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-С6): δ 12,12 (1Н, ушир.с), 8,98 (1Н, с), 8,70 (1Н, с), 8,48 (1Н, с), 7,61 (1Н, д, 1=4,0 Гц), 7,10 (1Н, д, 1=4,0 Гц), 3,56 (2Н, д, 1=13,2 Гц), 3,46 (2Н, с), 3,42 (2Н, м), 2,92 (2Н, д, 1=13,2 Гц) м.д.
Время удержания второго пика 0,897 мин.
ЖХ-МС: вычислено для С18Н15^ (М+Н)+: 343,1; найдено: 343,4.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-С6): δ 12,08 (1Н, ушир.с), 8,85 (1Н, с), 8,69 (1Н, с), 8,43 (1Н, с), 7,61 (1Н, м), 7,07 (1Н, м), 3,38 (2Н, с), 3,27 (2Н, м), 3,14 (2Н, м), 2,88 (2Н, м) м.д.
Пример 52. цис- и транс-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-С]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]циклобутанкарбонитрил
Стадия 1. 3-Оксоциклобутанкарбонитрил.
Смесь воды (40 мл, 2 моль) и 1,4-диоксана (100 мл, 1 моль), 3-метиленциклобутанкарбонитрила (3,30 г, 0,0354 моль) (поставляемого Верйагша ЫС., СЫпа) и 0,2 М тетраоксида осмия в воде (0,7 мл) перемешивали в течение 5 мин, и в течение этого времени смесь становилась коричневой. Температура оставалась комнатной, и при комнатной температуре порциями в течение 30 мин добавляли перйодат натрия (15,9 г, 0,0744 моль). Смесь перемешивали еще в течение 1,5 ч, затем экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и концентрировали, получая твердое вещество (2,04 г, 60,54%).
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 3,58 (4Н, м), 3,25 (1Н, м) м.д.
Стадия 2. 3-(Цианометилен)циклобутанкарбонитрил.
К раствору 1 М трет-бутилата калия в ТГФ (67,4 мл) при 0°С добавляли по каплям раствор диэтилцианометилфосфоната (11,4 мл, 0,0706 моль) в тетрагидрофуране (100 мл, 1 моль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и снова охлаждали до 0°С. К полученной смеси добавляли раствор
3-оксоциклобутанкарбонитрила (6,10 г, 0,0641 моль) в тетрагидрофуране (20 мл, 0,2 моль). Реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. После гашения водой смесь экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 0-10% МеОН/дихлорметан, получая названный продукт (5,40 г, 71,26%).
ЖХ-МС (М+№): 141,3.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 5,30 (1Н, м), 3,40 (2Н, м), 3,14 (3Н, м) м.д.
Стадия 3. 3 -(Цианометил)-3-[4-(7- [2-(триметилсилил)этокси] метил-7Н-пирроло [2,3 -ά] пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1 -ил] циклобутанкарбонитрил.
3-(Цианометилен)циклобутанкарбонитрил (120 мг, 0,0010 моль) смешивали с 4-(1Н-пиразол-4-ил)7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидином (0,1 г, 0,0003 моль) в ацетонитриле (2 мл, 0,04 моль) и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-еном (6 мкл, 0,00004 моль) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение выходных. Затем упаривали досуха, сырую смесь очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя градиентом от 0 до 10% МеОН в дихлорметане, получая требуемый продукт.
ЖХ-МС (М+Н): 434,4.
- 62 017218
Стадия 4. 3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутанкарбонитрил.
В круглодонную колбу емкостью 500 мл, снабженную магнитной мешалкой, обратным холодильником и вводом для азота, загружали ацетонитрил (16,3 мл, 0,311 моль), воду (1,4 мл, 0,078 моль) и 3-(цианометил)-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]циклобутанкарбонитрил (1,00 г, 0,00231 моль). Раствор был гомогенным. После добавления тетрафторбората лития (2,21 г, 0,0231 моль) полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи, затем порциями в течение 5 мин при комнатной температуре загружали 7,2 М гидроксида аммония в воде (1,2 мл), доводя рН до 9-10. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Твердое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат разбавляли ацетонитрилом, водой и МеОН. Полученную смесь очищали с помощью ЖХВР на колонке \Уа1ег5 ХВпбде (С18, 30x100 мм, 5 мкМ), при объеме впрыска 5 мл (~50 мг/впрыск) и скорости истечения 60 мл/мин, при градиенте 10-28% В в течение 12 мин (А = вода с 0,15% ΝΗ4ΟΗ; В = ацетонитрил с 0,15% ΝΗ4ΟΗ), получая требуемые продукты в виде свободных оснований. Время удержания первого пика 0,826 мин при использовании колонки \Уа1ег5 81.111^^ ЖХВР (С18, 2,1x50 мм, 5 мкМ) с объемом впрыска 2 мкл и скорости истечения 3 мл/мин, при градиенте от 2 до 80% В в течение 3 мин (А = вода с 0,025% ТФУК; В = ацетонитрил).
ЖХ-МС: вычислено для С16Н14^ (М+Н)+: 304,1; найдено 304,3.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6): δ 12,10 (1Н, ушир.с), 8,82 (1Н, с), 8,70 (1Н, с), 8,44 (1Н, с), 7,61 (1Н, д, 1=4,0 Гц), 7,08 (1Н, д, 1=4,0 Гц), 3,59 (1Н, м), 3,57 (2Н, с), 3,19 (2Н, м), 2,86 (2Н, м) м.д.
Время удержания второго пика 0,864 мин при тех же самых условиях 8ииР1ге колонка ЖХВР.
ЖХ-МС: вычислено для С16Н14^ (М+Н)+: 304,1; найдено 304,3.
1Н ЯМР (400 МГц, СО^О): δ 8,67 (1Н, с), 8,66 (1Н, с), 8,40 (1Н, с), 7,51 (1Н, д, 1=3,6 Гц), 6,99 (1Н, д, 1=3,6 Гц), 3,50 (1Н, м), 3,42 (2Н, с), 3,24 (2Н, м), 3,00 (2Н, м) м.д.
Пример 53. 3,3-бис-(Гидроксиметил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]циклобутилацетонитрил
Стадия 1. Диизопропил-3-оксоциклобутан-1,1-дикарбоксилат.
Смесь диизопропил-3,3-диметоксициклобутан-1,1-дикарбоксилата (3 г, 0,01 моль) в 20 мл смеси трифторуксусная кислота/вода (95:5) перемешивали при 0°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли ΕΐΟΛ^ промывали водой, насыщенным раствором NаΗСΟ3 и рассолом, сушили над Мд8Ο4 и упаривали, получая неочищенный продукт (2,4 г) в виде желтого масла, которое использовали без очистки в реакции следующей стадии.
1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 5,07 (2Н, к, 1=6,8 Гц), 3,54 (4Н, с), 1,23 (12Н, д, 1=6,8 Гц) м.д.
Стадия 2. Диизопропил-3-(цианометилен)циклобутан-1,1-дикарбоксилат.
К смеси 1,0000 М трет-бутилата калия в тетрагидрофуране (17 мл) и ТГФ (10 мл) добавляли по каплям при 0°С диэтилцианометилфосфонат (2,7 мл, 0,017 моль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и спустя 30 мин снова охлаждали до 0°С. К реакционной смеси добавляли раствор диизопропил-3-оксоциклобутан-1,1-дикарбоксилата (2,7 г, 0,011 моль) в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь оставляли постепенно для нагревания до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором №Н4С1 и органический растворитель упаривали. Смесь экстрагировали ΕίΟΛο
Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Мд8Ο4, концентрировали и очищали на колонке СотЫПаШ (силикагель, 0-35% ΕΐΟΑс/Ηеx), получая требуемый продукт (2,65 г) в виде светло-желтого масла.
Стадия 3. Диизопропил-3-(цианометил)-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3б] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] циклобутан-1,1 -дикарбоксилат.
Диизопропил-3-(цианометилен)циклобутан-1,1-дикарбоксилат (2,65 г, 0,00999 моль) смешивали с
4-(1Н-пиразол-4-ил)-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидином (1 г, 0,003 моль) в ацетонитриле (10 мл) и в атмосфере азота добавляли 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (0,5 мл, 0,003 моль). Смесь нагревали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищали на колонке СотЫПаШ (силикагель, 0-50% ΕΐΟΑс/Ηеx), получая требуемый продукт (0,3 г) в виде бесцветного масла.
ЖХ-МС: вычислено для С29Η41N6Ο58^ (М+Н)+: 581,3; найдено: 581,4.
- 63 017218
Стадия 4. 3,3-бис-(Гидроксиметил)-1-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутилацетонитрил.
Диизопропил-3-(цианометил)-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутан-1,1-дикарбоксилат (0,3 г, 0,5 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (15 мл, 180 ммоль) и добавляли при 0°С тетрагидроборат лития (0,017 г, 0,77 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали до 50°С в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли МеОН (10 мл). Реакционную смесь выдерживали при 50°С в течение 15 мин, затем упаривали почти досуха. Остаток обрабатывали 1н. НС1, затем нейтрализовали твердым NаНСОз. Смесь разделяли между водой и ЕЮАс. Фазы разделяли и водную фазу промывали ЕЮАс. Объединенные органические фазы промывали водой, затем рассолом, сушили над Мд8О4, концентрировали и очищали на колонке СотЬШакН (силикагель, 0-100% ЕЮАс/Нех), получая требуемый продукт (0,145 г, 60%) в виде бесцветного масла.
ЖХ-МС: вычислено для С23Н33^О381 (М+Н)+: 469,2; найдено: 469,4.
Стадия 5. 3,3 -бис-(Гидроксиметил)-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]циклобутилацетонитрил.
3,3-бис-(Гидроксиметил)-1-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутилацетонитрил (0,022 г, 0,000046 моль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,5 мл, 0,006 моль) при комнатной температуре в течение 30 мин и упаривали досуха. Остаток затем перемешивали с этилендиамином (0,2 мл, 0,003 моль) в МеОН (1 мл) в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали при помощи препаративной ЖХ-МС (колонка ХВпбде С18, элюируя градиентом ацетонитрил/вода с добавлением 0,15% МН4ОН), получая требуемый продукт в виде свободного основания.
ЖХ-МС: вычислено для С17Н19^О2 (М+Н)+: 339,2; найдено: 339,3.
Ή ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ 8,72 (1Н, с), 8,67 (1Н, с), 8,39 (1Н, с), 7,51 (1Н, д, 1=3,3 Гц), 6,97 (1Н, д, 1=3,3 Гц), 3,62 (2Н, с), 3,46 (2Н, с), 3,36 (2Н, с), 2,80 (2Н, д, 1=13,8 Гц), 2,54 (2Н, д, 1=13,8 Гц) м.д.
Пример 54. 3,3-бис-(Фторметил)-1-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутацетонитрил
Раствор 3,3 -бис-(гидроксиметил)-1-[4-(7- [2-(триметилсилил)этокси] метил-7Н-пирроло [2,3б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутилацетонитрила (0,03 г, 0,00006 моль) в дихлорметане (3 мл), содержащийся в тефлоновой бутылке, снабженной вводом для азота и магнитной мешалкой, обрабатывали 2-метокси-Ы-(2-метоксиэтил)-Ы-(трифтор- Х(4)-сульфонил)этанамином (0,06 мл, 0,0004 моль) при комнатной температуре. Добавляли этанол (0,003 мл, 0,00006 моль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь концентрировали и очищали при помощи препаративной ЖХ-МС (колонка ХВпбде С18, элюируя градиентом ацетонитрил/вода с добавлением 0,15% МН4ОН), получая соответствующий фторированный продукт, который обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,5 мл, 0,006 моль) при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем упаривали досуха, полученный остаток перемешивали с этилендиамином (0,2 мл, 0,003 моль) в МеОН (1 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали досуха и остаток очищали при помощи препаративной ЖХ-МС (рН 10), получая требуемый продукт.
ЖХ-МС: вычислено для С17Н17Р2^ (М+Н)+: 343,1; найдено: 343,4.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 9,55 (1Н, ушир.с), 8,86 (1Н, с), 8,49 (1Н, с), 8,35 (1Н, с), 7,40 (1Н, м), 6,82 (1Н, м), 4,54 (2Н, д, Σ=47,7 Гц), 4,38 (2Н, д, Σ=47,4 Гц), 3,14 (2Н, с), 2,96 (2Н, д, 1=13,8 Гц), 2,72 (2Н, д, 1=13,8 Гц) м.д.
Пример 55. 2,2',2''-[1-[4-(7Н-Пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутан-1,3,3триил]триацетонитрил
Стадия 1. (3,3-Диметоксициклобутан-1,1-диил)диметанол.
При 0°С к раствору диизопропил-3,3-диметоксициклобутан-1,1-дикарбоксилата (3,0 г, 0,010 моль) в ТГФ (20 мл) медленно при перемешивании добавляли 2,0 М тетрагидроалюмината лития в тетрагидрофуране (16 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч, оставлляи для нагревания до комнатной температуры. При 0°С к реакционной смеси последовательно добавляли по каплям воду (1,2 мл), 15% раствор №ОН (1,2 мл) и воду (3,6 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 20 мин при комнатной тем
- 64 017218 пературе. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали, получая требуемый продукт (1,64 г, 89%) в виде бесцветного масла, которое использовали без очистки в реакции следующей стадии.
Стадия 2. (3,3-Диметоксициклобутан-1,1 -диил)-бис-(метилен)диметансульфонат.
К смеси (3,3-диметоксициклобутан-1,1-диил)диметанола (1,64 г, 0,00931 моль) и триэтиламина (7,8 мл, 0,056 моль) в дихлорметане (10 мл) добавляли по каплям при 0°С метансульфонилхлорид (2,2 мл, 0,028 моль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой и рассолом, сушили над МдδΟ4 и концентрировали, получая неочищенный метансульфонат (2,95 г, 95,4%) в виде коричневого масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 4,38 (4Н, с), 3,14 (6Н, с), 3,02 (6Н, с), 2,10 (4Н, с) м.д.
Стадия 3. 2,2'-(3,3-Диметоксициклобутан-1,1-диил)диацетонитрил.
К раствору (3,3-диметоксициклобутан-1,1-диил)-бис-(метилен)диметансульфоната (2,9 г, 0,0087 моль) в ДМСО (10 мл) добавляли цианид калия (1,7 г, 0,026 моль) и 1,4,7,10,13,16-гексаоксациклооктадекан (6,9 г, 0,026 моль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали Е!ОАс. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над МдδΟ4 и концентрировали, получая неочищенный продукт (2 г) в виде коричневого масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 3,14 (6Н, с), 2,78 (4Н, с), 2,11 (4Н, с) м.д.
Стадия 4. 2,2'-(3-Оксоциклобутан-1,1-диил)диацетонитрил.
К смеси 2,2'-(3,3-диметоксициклобутан-1,1-диил)диацетонитрила (2 г, 0,01 моль) в ацетоне (5 мл) добавляли п-толуолсульфоновую кислоту (1 г, 0,006 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение выходных. Реакционную смесь нейтрализовали водным насыщенным раствором NаНСΟ3, экстрагировали Е!ОАс. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над МдδΟ4 и упаривали, получая неочищенный продукт в виде коричневого масла.
Стадия 5. 2,2',2''-Циклобутан-1,1-диил-3-илидентриацетонитрил.
К раствору 1,0 М трет-бутилата калия в тетрагидрофуране (5,1 мл) добавляли по каплям при 0°С диэтилцианометилфосфонат (0,82 мл, 0,0051 моль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и спустя 30 мин снова охлаждали до 0°С. К реакционной смеси добавляли раствор 2,2'-(3оксоциклобутан-1,1-диил)диацетонитрила (0,5 г, 0,003 моль) в ТГФ (5 мл). Реакционную смесь оставляли для постепенного нагревания до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором ΝΉ4Ο, затем экстрагировали Е!ОАс. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над МдδΟ4 и концентрировали, получая коричневый маслянистый неочищенный продукт, который использовали без очистки в реакции следующей стадии.
Стадия 6. 2,2',2''-1-[4-(7-[2-(Триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил] циклобутан-1,3,3-триилтриацетонитрил.
Неочищенный 2,2',2''-циклобутан-1,1-диил-3-илидентриацетонитрил (1 г, 0,006 моль) смешивали с 4-(1Н-пиразол-4-ил)-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидином (0,2 г, 0,0006 моль) в ацетонитриле (10 мл) и добавляли в атмосфере азота 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (0,1 мл, 0,001 моль). Смесь нагревали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищали на колонке СотЬШазк (силикагель, 0-100% Е!ОАс/Нсх), получая требуемый продукт в виде светло-коричневого масла.
ЖХ-МС: вычислено для ^^Ν^δί (М+Н)+: 487,2; найдено: 487,4.
Стадия 7. 2,2',2''-1-[4-(7Н-Пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутан-1,3,3триилтриацетонитрил.
2,2',2''-1-[4-(7-[2-(Триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]циклобутан-1,3,3-триилтриацетонитрил (0,03 г, 0,00006 моль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,5 мл, 0,00 6 моль) при комнатной температуре в течение 30 мин и затем упаривали досуха. Остаток перемешивали с этилендиамином (0,2 мл, 0,003 моль) в МеОН (1 мл) при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь упаривали досуха и остаток очищали при помощи препаративной ЖХ-МС (рН 10), получая требуемый продукт.
ЖХ-МС: вычислено для С19Н17^ (М+Н)+: т//=57,1; найдено: 357,4.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 12,06 (1Н, ушир.с), 8,79 (1Н, с), 8,63 (1Н, с), 8,38 (1Н, с), 7,55 (1Н, д, 1=3,6 Гц), 7,01 (1Н, д, 1=3,6 Гц), 3,46 (2Н, с), 3,03 (2Н, с), 2,97 (2Н, д, 1=15,2 Гц), 2,76 (2Н, с), 2,57 (2Н, д, 1=15,2 Гц) м.д.
- 65 017218
Пример 56. цис- и ил]циклобутилацетонитрил транс-3-Гидрокси-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-
Стадия 1. №Метокси-№метил-3-оксоциклобутанкарбоксамид.
К смеси гидрохлорида ^О-диметилгидроксиламина (5,2 г, 0,054 моль) и 3-оксоциклобутанкарбоновой кислоты (4,0 г, 0,035 моль) в дихлорметане (30 мл) добавляли при 0°С гидрохлорид №(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (10,0 г, 0,052 моль), 1-гидроксибензотриазол (7,1 г, 0,052 моль), а затем триэтиламин (34 мл, 0,24 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем гасили водой. Смесь экстрагировали ЕЮАс. Органические слои сушили над Мд8О4, концентрировали и очищали на колонке СотЬШазй (силикагель, 0-5% в течение 30 мин, а затем
5-20% ЕЮАс/Нех), получая требуемый продукт (4,3 г, 78%) в виде светло-желтого масла.
ЖХ-МС: вычислено для С-Н^О3 (М+Н)+: 158,1; найдено: 158,3.
Стадия 2. 3-Гидрокси-№метокси-№метилциклобутанкарбоксамид.
№Метокси-№метил-3-оксоциклобутанкарбоксамид (1 г, 0,006 моль) растворяли в метаноле (8 мл, 0,2 моль). К этой смеси добавляли боргидрид натрия (0,2 г, 0,006 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли 1н. водный раствор НС1, доводя рН до 2. Смесь концентрировали, затем экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили над Мд8О4 и концентрировали, получая неочищенный продукт (1,4 г) в виде светло-желтого масла.
ЖХ-МС: вычислено для С7Н^О3 (М+Н)+: 160,0; найдено: 160,3.
Стадия 3. 3-[трет-Бутил (дифенил)силил]окси-№метокси-№метилциклобутанкарбоксамид.
К раствору 3-гидрокси-№метокси-№метилциклобутанкарбоксамида (0,6 г, 0,004 моль) в ДМФА (10 мл) добавляли трет-бутилхлордифенилсилан (3 мл, 0,01 моль), а затем 1Н-имидазол (1 г, 0,02 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным NаНСО3, водой и рассолом. Органические слои сушили над Мд8О4, концентрировали и очищали на колонке СотЫПазй (силикагель, 0-30% ЕЮАс/Нех), получая требуемый продукт (0,7 г, 50%) в виде смеси цис- и транс-изомеров.
ЖХ-МС: вычислено для С23Н3^О381 (М+Н)+: 398,2; найдено: 398,1.
Стадия 4. 1-(3-[трет-Бутил(дифенил)силил]оксициклобутил)этанон.
Раствор 3-[трет-бутил(дифенил)силил]окси-№метокси-№метилциклобутанкарбоксамида (0,7 г, 0,002 моль) в эфире (10 мл) медленно в атмосфере азота добавляли к 3,0 М йодида метилмагния в эфире (3 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь гасили льдом и эфирный слой отделяли. Водный слой подкисляли 1н. НС1 и несколько раз экстрагировали эфиром. Органические слои объединяли, сушили над Мд8О4, концентрировали и очищали на колонке СотЫПазй (силикагель, 0-30% ЕЮАс/Нех), получая требуемый продукт (0,6 г) в виде бесцветного масла.
ЖХ-МС: вычислено для С22Н29О281 (М+Н)+: 353,2; найдено: 353,3.
Стадия 5. 3-[трет-Бутил(дифенил)силил] оксициклобутилацетат.
К перемешиваемому раствору 1-(3-[трет-бутил(дифенил)силил]оксициклобутил) этанона (0,65 г, 0,0018 моль) в дихлорметане (10 мл) при 0°С добавляли при перемешивании бикарбонат натрия (0,39 г, 0,0046 моль) и м-хлорпербензойную кислоту (1,0 г, 0,0046 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Анализ ЖХ-МС показал, что реакция не завершилась, поэтому добавили еще 2,5 экв. тСРВА и NаНСО3 и реакционную смесь перемешивали еще сутки. Реакционную смесь гасили 20% водным раствором №282О3 (50 мл) и перемешивали еще 30 мин при комнатной температуре, затем экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Мд8О4, концентрировали и очищали на силикагеле на колонке СотЬгПазй (силикагель, 0-10% ЕЮАс/Нех), получая требуемый продукт (0,3 г, 40%) в виде бесцветного масла.
ЖХ-МС: вычислено для С22Н29О381 (М+Н)+: 369,2; найдено: 369,4.
Стадия 6. 3-[трет-Бутил(дифенил)силил] оксициклобутанол.
К раствору 3-[трет-бутил(дифенил)силил]оксициклобутилацетата (0,27 г, 0,00073 моль) в ТГФ (5 мл) и МеОН (3 мл) добавляли 1,0 М гидроксида лития в воде (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь гасили водой и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили над Мд8О4 и концентрировали, получая неочищенный названный спирт (0,3 г) в виде бесцветного масла, который использовали в реакции следующей стадии без дальнейшей очистки.
ЖХ-МС: вычислено для С20Н26О2№81 (М+№1)': 349,2; найдено: 349,3.
- 66 017218
Стадия 7. 3-[трет-Бутил(дифенил)силил]оксициклобутанон.
Раствор оксалилхлорида (0,1 мл, 0,001 моль) в дихлорметане (2 мл) в атмосфере азота охлаждали до -78°С. Добавляли по каплям диметилсульфоксид (0,2 мл, 0,002 моль). По завершении добавления реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли по каплям раствор сырого 3-[третбутил(дифенил)силил]оксициклобутанола (0,2 г, 0,0006 моль) в дихлорметане (3 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин при -78°С. Добавляли по каплям триэтиламин (0,5 мл, 0,004 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. Реакционную смесь затем оставляли для нагревания до комнатной температуры, гасили водой и экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, промывали рассолом, сушили над Мд§О4 и упаривали, получая неочищенный кетон (0,27 г) в виде желтого масла, который использовали в реакции следующей стадии без дальнейшей очистки.
ЖХ-МС: вычислено для С20Н25О281 (М+Н)+: 325,12; найдено: 325,3.
Стадия 8. (3-[трет-Бутил(дифенил)силил]оксициклобутилиден)ацетонитрил.
К 1,0 М трет-бутилата калия в тетрагидрофуране (1,2 мл) добавляли по каплям при 0°С диэтилцианометилфосфонат (0,19 мл, 0,0012 моль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и спустя 30 мин снова охлаждали до 0°С. К реакционной смеси добавляли раствор 3-[трет-бутил(дифенил)силил]оксициклобутанона (0,25 г, 0,00077 моль) в ТГФ (5 мл). Реакционную смесь оставляли постепенно для нагревания до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором МН4С1, экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Мд§О4, концентрировали. Полученный остаток очищали на колонке СотЫПакН (силикагель, 0-20% ЕЮАс/Нех), получая требуемый продукт (0,2 г) в виде бесцветного масла.
ЖХ-МС: вычислено для С+Ю-ЦОЫ (М+Н)+: 348,1, найдено: 348,3.
Стадия 9. {3-Гидрокси-1-[4-(1Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутил}ацетонитрил.
(3-[трет-Бутил(дифенил)силил]оксициклобутилиден)ацетонитрил (0,15 г, 0,00043 моль) смешивали с 4-(1Н-пиразол-4-ил)-7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидином (0,14 г, 0,00043 моль) в ацетонитриле (5 мл) и добавляли в атмосфере азота 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (0,064 мл, 0,00043 моль). Смесь нагревали до 50°С в течение ночи. ЖХ-МС показала пик при т/ζ 425,4, указывающий на то, что одновременно с присоединением по Михаэлю произошло десилилирование. Реакционную смесь концентрировали и очищали на СотЫПакН (силикагель, 0-100% ЕЮАс/Нех), получая требуемый продукт.
ЖХ-МС (М+Н): 425,4.
Стадия 10. 3-Гидрокси-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутилацетонитрил.
3-Гидрокси- 1-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил] циклобутилацетонитрил (0,020 г, 0,000046 моль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,5 мл, 0,006 моль) при комнатной температуре в течение 30 мин и упаривали досуха. Полученный остаток перемешивали с этилендиамином (0,2 мл, 0,003 моль) в МеОН (1 мл) в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали при помощи препаративной ЖХ-МС (рН 10), получая 2 изомера целевых продуктов.
Время удержания первого пика 0,714 мин.
ЖХ-МС: вычислено для СщН^бО (М+Н)+: 295,1; найдено: 295,3.
Время удержания второго пика 0,750 мин.
ЖХ-МС: вычислено для СщН^бО (М+Н)+: 295,1; найдено: 295,3.
'|| ЯМР (400 МГц, СОзОО): δ 8,67 (1Н, с), 8,66 (1Н, с), 8,38 (1Н, с), 7,51 (1Н, д, 1=3,6 Гц), 6,98 (1Н, д, 1=3,6 Гц), 4,37 (1Н, с), 3,34 (2Н, с), 3,22 (2Н, м), 2,48 (2Н, м) м.д.
Пример 57. 3-Фтор-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутилацетонитрил
Раствор 3-гидрокси-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутилацетонитрила (0,01 г, 0,00003 моль) (смесь цис/транс-изомеров) в дихлорметане (3 мл), содержащийся в тефлоновой бутылке, снабженной вводом для азота и магнитной мешалкой, обрабатывали 2-метокси-Ы-(2метоксиэтил)-Ы-(трифтор-Х(4)-сульфанил)этанамином (0,03 мл, 0,0002 моль) при комнатной температуре. Добавляли этанол (0,002 мл, 0,00003 моль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение выходных. Реакционную смесь упаривали досуха и остаток очищали при помощи препаративной ЖХВР (рН 10), получая смесь двух изомеров.
ЖХ-МС: вычислено для СщН^Е^ (М+Н)+: 297,1; найдено: 297,3.
- 67 017218
Пример 58. 3-Метил-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутилацетонитрил
Стадия 1. 3 -(Бромметил)-1-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло [2,3 -й]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1 -ил]циклобутилацетонитрил.
К охлаждаемой льдом смеси 3-(гидроксиметил)-1-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутилацетонитрила (1,0 г, 0,0023 моль) и тетрабромида углерода (1,1 г, 0,0034 моль) в ДМФА (7 мл) добавляли трифенилфосфин (0,90 г, 0,0034 моль) и смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. К полученному темно-коричневому раствору добавляли насыщенный водный NаНСОз (5 мл), а затем воду (5 мл) и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, промывали водой, сушили над Νη28Θ4, концентрировали и очищали на колонке СотЫПазН (силикагель, 0-40% ЕЮАс/Нех), получая требуемый продукт (1,0 г, 87%) в виде светло-желтого твердого вещества.
ЖХ-МС: вычислено для С22Н3иВгМ-,О8| (М+Н)+: 501,1: найдено: 501,3.
Стадия 2. 3-Метил-1-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил] циклобутилацетонитрил.
3-(Бромметил)-1-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил] циклобутилацетонитрил (0,65 г, 0,0013 моль) вводили в реакцию с тетрагидроборатом натрия (0,096 г, 0,0026 моль) в ДМФА (5,2 мл) (~0,5 М), продолжавшуюся при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали дихлорметаном. Органические слои промывали водой, рассолом, сушили над Мд8О4 и концентрировали, получая желтое масло, требуемый продукт, в виде смеси цис- и транс-изомеров.
ЖХ-МС: вычислено для С22Н31Н-,О8| (М+Н)+: 423,2; найдено: 423,4.
Стадия 3. 3-Метил-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутилацетонитрил.
К смеси 3 -метил-1-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]циклобутилацетонитрила (0,5 г, 0,001 моль) в ацетонитриле (8,07 мл, 0,154 моль) и воде (0,70 мл, 0,039 моль) добавляли тетрафторборат лития (1,10 г, 0,0114 моль). Раствор нагревали с обратным холодильником при 100°С в течение 5 суток. Затем порциями в течение 5 мин при комнатной температуре загружали 7,2 М гидроксида аммония в воде (0,59 мл), доводя рН до 9-10. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат разбавляли ацетонитрилом, водой и МеОН и очищали при помощи препаративной ЖХВР (колонка ХВпйде С18, элюируя градиентом ацетонитрил/вода с добавлением 0,15% ХН4ОН), получая первый изомер, имеющий время удержания 1,057 мин.
ЖХ-МС: вычислено для С16Н17N6(М+Н)+: 293,2; найдено: 293,3.
!Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 10,07 (1Н, ушир.с), 8,88 (1Н, с), 8,45 (1Н, с), 8,34 (1Н, с), 7,43 (1Н, д, 1=3,5 Гц), 6,85 (1Н, д, 1=3,5 Гц), 3,16 (2Н, с), 2,77 (2Н, м), 2,55 (1Н, м), 2,43 (2Н, м), 1,24 (3Н, д, 1=6,5 Гц) м.д.;
затем второй изомер, имеющий время удержания 1,107 мин.
ЖХ-МС: вычислено для С^Н^Цз (М+Н)+: 293,2; найдено: 293,3.
!Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 10,21 (1Н, ушир.с), 8,89 (1Н, с), 8,61 (1Н, с), 8,37 (1Н, с), 7,44 (1Н, д, 1=3,5 Гц), 6,86 (1Н, д, 1=3,5 Гц), 3,07 (2Н, с), 3,05 (2Н, м), 2,61 (1Н, м), 2,26 (2Н, м), 1,25 (3Н, д, 1=7,0 Гц) м.д.
Пример 59. 3,3 - Диметил-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]циклобутилацетонитрил
Стадия 1. 3 -(Цианометил)-3-[4-(7- [2-(триметилсилил)этокси] метил-7Н-пирроло [2,3 -й] пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1 -ил]циклобутан-1,1 -диил-бис-(метилен)диметансульфонат.
К смеси 3,3 -бис-(гидроксиметил)-1-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло [2,3 й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутилацетонитрила (0,06 г, 0,0001 моль) и триэтиламина (0,1 мл, 0,0008 моль) в дихлорметане (3 мл) медленно добавляли метансульфонилхлорид (0,03 мл, 0,0004 моль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакци
- 68 017218 онную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой и рассолом, сушили над Мд8О4, концентрировали. Остаток очищали на СотЬШазй (силикагель, 0-100% ЕбОАс/Нех), получая требуемый продукт (60 мг, 75%) в виде белого твердого вещества.
ЖХ-МС: вычислено для С25Н37Н5О78281 (М+Н)+: 625,2; найдено: 625,3.
Стадия 2. 3,3-Диметил-1-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутилацетонитрил.
3-(Цианометил)-3-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]циклобутан-1,1-диил-бис-(метилен)диметансульфонат (0,06 г, 0,0001 моль) вводили в реакцию с тетрагидроборатом натрия (0,02 г, 0,0004 моль) в ДМФА (0,8 мл) (~0,5 М) при 65°С в атмосфере азота в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали дихлорметаном. Органические слои промывали водой, сушили над Мд8О4, концентрировали. Остаток очищали на колонке СотЬШазй (силикагель, 0-60% ЕбОАс/Нех), получая требуемый продукт.
ЖХ-МС: вычислено для С23Н33Н5О81 (М+Н)+: 437,2; найдено: 437,4.
Стадия 3. 3,3-Диметил- 1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]циклобутилацетонитрил.
3,3-Диметил-1-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]циклобутилацетонитрил (0,020 г, 0,000046 моль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,5 мл, 0,006 моль) при комнатной температуре в течение 30 мин и затем упаривали досуха. Остаток затем встряхивали с этилендиамином (0,2 мл, 0,003 моль) в МеОН (1 мл) в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью препаративной ЖХВР (колонка ХВпбде С18, элюируя градиентом ацетонитрил/вода с добавлением 0,15% NΗ4ΟΗ), получая требуемый продукт.
ЖХ-МС: вычислено для С17Н19Н5 (М+Н)+: 307,2; найдено: 307,3.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 12,10 (1Н, ушир.с), 8,76 (1Н, с), 8,67 (1Н, с), 8,40 (1Н, с), 7,58 (1Н, д, 1=3,6 Гц), 7,05 (1Н, д, 1=3,6 Гц), 3,35 (2Н, с), 2,75 (2Н, д, 1=14 Гц), 2,33 (2Н, д, 1=14,0 Гц), 1,22 (3Н, с), 1,02 (3Н, с) м.д.
Пример 60. цис- и транс-3-(Бензилокси)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]циклобутилацетонитрил
Стадия 1. [2-Бром-1-(бромметил)этокси]метилбензол.
1-Бром-2,3-эпоксипропан (28 мл, 0,33 моль) и бензилбромид (39 мл, 0,33 моль) смешивали с хлоридом ртути(П) (0,04 г, 0,0002 моль). Смесь медленно нагревали до 155-160°С и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, очищали на колонке СотЫйазй (силикагель, 100% гексаны), получая требуемый продукт (63 г, 62%) в виде прозрачного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС^): δ 7,40 (5Н, м), 4,71 (2Н, с), 3,82 (1Н, т, 1=4,8 Гц), 3,60 (4Н, д, 1=4,8 Гц) м.д.
Стадия 2. ([3-(Метилсульфинил)-3-(метилтио)циклобутил]оксиметил)бензол.
2,5 М н-бутиллития в гексане (19 мл) добавляли по каплям при -10°С к раствору (метилсульфинил)(метилтио)метана (5,0 г, 0,040 моль) в ТГФ (10 мл) и смесь перемешивали в течение 3 ч. К полученному раствору добавляли по каплям [2-бром-1-(бромметил)этокси]метилбензол (4,9 г, 0,016 моль) при -70°С в течение 30 мин. Смесь перемешивали при этой температуре в течение 3 ч и затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Водные фазы экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, промывали рассолом, сушили над Мд8О4, концентрировали и очищали на колонке СотЫйазй (силикагель, 0-55% ЕбОАс/Нех), получая требуемый продукт (2,4 г, 56%) в виде коричневого масла.
ЖХ-МС (М+№): 293,3.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ): δ 7,30 (5Н, м), 4,45 (2Н, с), 4,33 (1Н, м), 2,75 (2Н, м), 2,65 (2Н, м), 2,41 (3Н, с), 2,12 (3Н, с) м.д.
Стадия 3. 3-(Бензилокси)циклобутанон ([3-(метилсульфинил)-3-(метилтио)циклобутил]оксиметил)бензол (2,4 г, 0,0089 моль) растворяли в Еб2О (40 мл) и добавляли 35% перхлорную кислоту (1,8 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли твердый №НСО3 и Мд8О4 и перемешивали в течение некоторого времени. Нерастворимое твердое вещество отфильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали на колонке СотЫйазй (силикагель, 100% дихлорметан), получая требуемый продукт (0,7 г) в виде светло-желтого масла.
ЖХ-МС: вычислено для С11Н13О2 (М+Н)+: 177,1; найдено: 177,3.
- 69 017218
Стадия 4. [3-(Бензилокси)циклобутилиден]ацетонитрил.
К смеси 1,0000 М трет-бутилата калия в тетрагидрофуране (0,68 мл) и ТГФ (5 мл) добавляли при 0°С по каплям диэтилцианометилфосфонат (0,11 мл, 0,00068 моль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и спустя 30 мин снова охлаждали до 0°С. К реакционной смеси добавляли раствор 3-(бензилокси)циклобутанона (0,1 г, 0,0006 моль) в ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и оставляли для нагревания до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором XI 1,|С1, экстрагировали Е!ОАс. Объединенные органические слои промывали водой и рассолом, сушили над Мд8О4 и концентрировали досуха. Неочищенный продукт использовали без очистки в реакции следующей стадии.
Стадия 5. 3-(Бензилокси)-1-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4ил)-1 Н-пиразол-1 -ил]циклобутилацетонитрил.
К смеси [3-(бензилокси)циклобутилиден]ацетонитрила (0,1 г, 0,0005 моль) и 4-(1Н-пиразол-4-ил)-7[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина (0,1 г, 0,0003 моль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли в атмосфере азота 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (0,05 мл, 0,0003 моль). Смесь нагревали при 50°С в течение ночи, затем концентрировали под уменьшенным давлением. Остаток очищали на колонке СотЪШазЕ (силикагель, 0-55% ЕЮАс/Нех), получая требуемый продукт в виде смеси циси транс-изомеров.
ЖХ-МС: вычислено для С^Н^^О^ (М+Н)+: 515,3; найдено: 515,4.
Стадия 6. 3-(Бензилокси)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил]циклобутилацетонитрил.
3-(Бензилокси)-1-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил]циклобутилацетонитрил (0,024 г, 0,000046 моль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,5 мл, 0,006 моль) при комнатной температуре в течение 30 мин, затем упаривали досуха. Остаток растворяли в МеОН (1 мл) и обрабатывали этилендиамином (0,2 мл, 0,003 моль) при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали при помощи препаративной ЖХВР (колонка ХВпйде С18, элюируя градиентом ацетонитрил/вода с добавлением 0,15% NН4ОН), получая 2 изомера целевых продуктов.
Время удержания первого пика 1,406 мин.
ЖХ-мС: вычислено для С22Н2^6О (М+Н)+: 385,2; найдено: 385,3.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 12,10 (1Н, ушир.с), 8,71 (1Н, с), 8,67 (1Н, с), 8,38 (1Н, с), 7,58 (1Н, д, 1=3,6 Гц), 7,33 (4Н, м), 7,29 (1Н, м), 7,05 (1Н, д, 1=3,6 Гц), 4,43 (2Н, с), 4,23 (1Н, м), 3,43 (2Н, с), 2,78 (2Н, м), 2,74 (2Н, м) м.д.
Время удержания второго пика 1,474 мин.
ЖХ-МС: вычислено для С^Н^^О (М+Н)+: 385,2; найдено: 385,3.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 12,10 (1Н, ушир.с), 8,79 (1Н, с), 8,67 (1Н, с), 8,39 (1Н, с), 7,59 (1Н, д, 1=3,6 Гц), 7,34 (4Н, м), 7,29 (1Н, м), 7,06 (1Н, д, 1=3,6 Гц), 4,44 (2Н, с), 4,14 (1Н, м), 3,44 (2Н, с), 3,16 (2Н, м), 2,44 (2Н, м) м.д.
Пример 61. Крупномасштабный синтез соли фосфорной кислоты {1-(этилсульфонил)-3-[4-(7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]азетидин-3-ил} ацетонитрила
- 70 017218
Стадия 1. трет-Бутил-3-(цианометилен)азетидин-1-карбоксилат (2).
Диэтилцианометилфосфонат (745 г, 4,20 моль, 1,20 экв.) и безводный ТГФ (9 л) загружали в четырехгорлую колбу, снабженную каналом для ввода термометра, капельной воронкой и трубкой для ввода азота. Раствор охлаждали в бане из метанола со льдом до - 14°С и в течение 20 мин добавляли 1,0 М раствор (-ВиОК в ТГФ (3,85 л, 3,85 моль, 1,1 экв.), поддерживая температуру менее -5°С. Смесь перемешивали в течение 3 ч при -10°С и в течение 2 ч добавляли раствор 1-трет-бутоксикарбонил-3-азетидинона (1, 600 г, 3,50 моль) в ТГФ (2 л), поддерживая температуру реакции менее -5°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре от -5 до -10°С в течение 1 ч и затем медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем разбавляли водой (4,5 л) и насыщенным рассолом (4,5 л) и экстрагировали этилацетатом (2x9 л). Органические слои объединяли и промывали рассолом (6 л), сушили над безводным №ь8О4. Органический растворитель удаляли под уменьшенным давлением, разбавляли дихлорметаном (4 л) и наносили на силикагель (1,5 кг). Продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (8Ю2, 2x3,5 кг), каждую колонку элюировали (8 л гептана, 8 л 5% АсОЕСгептан, 12 л 10% АсОЕГгептан, 40 л 25% АсОЕГгептан), получая чистый трет-бутил-3-(цианометилен)азетидин-1-карбоксилат (2, 414,7 г, 679,8 г теоретический выход, 61% реальный выход) в виде белого твердого вещества.
Для 2: Ή ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 1,46 (с, 9Н), 4,62 (м, 2Н), 4,72 (м, 2Н), 5,41 (м, 1Н).
Стадия 2. 2-(1-(Этилсульфонил)азетидин-3-илиден)ацетонитрил (4). трет-Бутил-3-(цианометилен)азетидин-1-карбоксилат (2, 1000 г, 5,2 моль) разбавляли ацетонитрилом (7 л) и 3н. водной НС1 (7 л). Эту полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Когда по данным ТСХ реакция была завершена, реакционную смесь концентрировали под уменьшенным давлением. Твердый остаток затем суспендировали в ацетонитриле (12 л) и охлаждали до 5°С. К суспензии медленно добавляли диизопропилэтиламин (2,7 л, 15,6 моль, 3 экв.), поддерживая температуру <15°С. Гомогенный раствор оставляли охлаждаться до 5°С и в течение 1 ч, поддерживая температуру реакции <15°С, добавляли этансульфонилхлорид (730 мл, 7,73 моль, 1,5 экв.). Полученный раствор оставляли для медленного нагревания до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительное количество этансульфонилхлорида (100 мл, 1,05 моль, 0,2 экв.) и реакционную смесь перемешивали еще 2 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали под уменьшенным давлением до объема приблизительно 4 л. Этот раствор затем помещали в 50-литровую делительную воронку, разбавляли дихлорметаном (10 л) и промывали полунасыщенным рассолом (10 л). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (5 л). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и наносили на силикагель (1 кг) под уменьшенным давлением. Это вещество затем загружали на колонку с силикагелем (2,5 кг) и элюировали 20% этилацетатом в гептане (40 л), 40% этилацетатом в гептане (80 л) и, наконец, 60% этилацетатом в гептане (40 л), получая чистый 2-(1-(этилсульфонил)азетидин-3илиден)ацетонитрил: (4, 567 г, 968,4 г теоретический выход, 58,6% реальный выход) в виде беловатого твердого вещества.
Для 4: Ή ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 1,38 (т, 3Н), 3,05 (кв, 2Н), 4,72 (м, 2Н), 4,79 (м, 2Н), 5,41 (м, 1Н).
М8: ш/ζ вычислено: 187,05; найдено: 187,1.
Стадия 3. 2-(1-(Этилсульфонил)азетидин-3-илиден)ацетонитрил (4) и 2-(3-хлор-1(этилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрил (4В).
трет-Бутил-3-(цианометилен)азетидин-1-карбоксилат (2, 82 г, 0,42 моль) добавляли в ТГФ (850 мл) и полученный раствор охлаждали до 0°С, и затем в течение 1 ч, поддерживая температуру <5°С, добавляли 4 М раствор НС1 в 1,4-диоксане (850 мл, 3,38 моль, 8,0 экв.). Полученную реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. По завершении реакции реакционную смесь концентрировали под уменьшенным давлением и остаток помещали в высокий вакуум еще на 3 ч, а затем обрабатывали ТГФ (900 мл) и диизопропилэтиламином (183 мл, 1,06 моль, 2,5 экв.) при комнатной температуре. Полученный раствор затем охлаждали до 0°С и добавляли этансульфонилхлорид (56 мл, 0,59 моль, 1,4 экв.), поддерживая температуру реакции <5°С. Ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Когда по данным ТСХ реакция была завершена, реакционную смесь разбавляли этилацетатом (1 л) и промывали насыщенным рассолом (1 л). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x500 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали под уменьшенным давлением. Остаток разбавляли дихлорметаном и наносили на силикагель (150 г). Эту смесь очищали колоночной хроматографией (1,5 кг силикагеля), элюируя смесью гептана (4 л), 10% Е(ОАс в гептане (4 л), 20% ЕЮАс в гептане (8 л), 30% ЕЮАс в гептане (12 л) и, наконец, 40% ЕЮАс в гептане (12 л), получая 2-(1-(этилсульфонил)азетидин-3-илиден)ацетонитрил (4) и 2-(3-хлор-1(этилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрил (4В) в виде беловатого твердого вещества (58,1 г, 68% реальный выход), которое, как было обнаружено, представляет собой смесь соединений 4 и 4В приблизительно 1:1.
- 71 017218
Для 4: 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 1,38 (т, 3Н), 3,05 (кв, 2Н), 4,72 (м, 2Н), 4,79 (м, 2Н), 5,41 (м, 1Н). М§: т/ζ вычислено: 187,05; найдено: 187,1.
Для 4В: 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 1,38 (т, 3Н), 3,05 (кв, 2Н), 3,1 (с, 2Н), 4,15 (д, 2Н), 4,37 (д, 2Н). М§: т/ζ вычислено: 222,9; найдено: 222,9.
Стадия 4. 2-(1-(Этилсульфонил)-3-(4-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)азетидин-3-ил)ацетонитрил (6).
К раствору 2-(1-(этилсульфонил)азетидин-3-илиден)ацетонитрила (4) и 2-(3-хлор-1(этилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрила (4В), полученному в предыдущей реакции в виде смеси приблизительно 1:1 (4 и 4В, 184 г, 919 ммоль, 1,2 экв.), и 4-(1Н-пиразол-4-ил)-7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидина (5, 241 г, 766 ммоль) в ацетонитриле (6 л) добавляли по каплям в течение 30 мин при комнатной температуре ΌΒυ (137 мл, 919 ммоль, 1,2 экв.). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. По завершении реакции растворитель удаляли под уменьшенным давлением. Полученное твердое вещество растворяли в 6 л этилацетата и 2 л ацетонитрила при 40°С и раствор промывали смесью рассола (3 л) и воды (1 л). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x1,6 л). Объединенные органические слои промывали рассолом (1,6 л) и растворитель удаляли под уменьшенным давлением. К остатку добавляли толуол (2 л) и азеотропную перегонку повторяли под уменьшенным давлением. Остаток растирали с МТВЕ (1,5 л, метил-трет-бутиловым эфиром) и твердые вещества отбирали фильтрованием. Коричневое твердое вещество полностью растворяли в этилацетате (3 л) при 50°С и затем раствор обрабатывали древесным углем (30 г) и силикагелем (30 г). Полученную смесь перемешивали при 45°С в течение 1 ч и затем отфильтровали горячей через целит. Растворитель удаляли под уменьшенным давлением и остаток растирали с МТВЕ (3 л). Твердые вещества отбирали фильтрованием и промывали МТВЕ (1 л). Твердые вещества затем полностью растворяли в изопропаноле (8,8 л) при 70°С и полученный раствор постепенно охлаждали до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Твердые вещества отбирали фильтрованием, промывали изопропанолом (1,3 л) и гептаном (2x490 мл) и сушили в сушильном шкафу в течение ночи, получая 2-(1-(этилсульфонил)-3-(4-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Нпирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)азетидин-3-ил)ацетонитрил (6, 327 г, 384,3 г теоретический выход, 85% реальный выход) в виде беловатого твердого вещества.
Для 6: 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 0,00 (с, 9Н), 0,99 (м, 2Н), 1,49 (т, 3Н), 3,15 (кв, 2Н), 3,49 (с, 2Н), 3,60 (м, 2Н), 4,30 (д, 2Н), 4,70 (д, 2Н), 5,76 (с, 2Н), 6,83 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н).
М§: т/ζ вычислено: 502,20; найдено: 502,3.
Стадия 5. 2-(3-(4-(7Н-Пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(этилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрил (7).
К раствору 2-( 1 -(этилсульфонил)-3 -(4-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3 ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)азетидин-3-ил)ацетонитрила (6,327 г, 655 ммоль ) в ацетонитриле (3 л) и воде (300 мл) добавляли Ь1ВЕ4 (614 г, 6,55 моль, 10,0 экв.). Полученную реакционную смесь перемешивали при 75°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и затем медленно добавляли раствор гидроксида аммония (N4^^ 570 мл) в воде (2,2 л), поддерживая температуру ниже 10°С (рН 910). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. По завершении реакции добавляли воду (10 л) и полученную смесь энергично перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Твердые вещества отбирали фильтрованием, промывали водой (6,7 л) и гептаном (6,7 л) и сушили в вакуумном сушильном шкафу при 45°С в течение выходных. Высушенное твердое вещество затем растворяли в 20% растворе МеОН в дихлорметане (12 л) и очищали колоночной хроматографией на 1,3 кг силикагеля, элюируя 20% раствором МеОН в дихлорметане (18 л), получая 2-(3-(4-(7Н-пирроло[2,3ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(этилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрил (7, 204 г, 243,3 г теоретический выход, 83,8% реальный выход) в виде беловатого твердого вещества.
Для 7: '11 ЯМР (300 МГц, ДМСО-С6): δ 1,25 (т, 3Н), 3,25 (кв, 2Н), 3,75 (с, 2Н), 4,25 (д, 2Н), 4,65 (д, 2Н), 7,10 (д, 1Н), 7,65 (дд, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 12,2 (ушир.с, 1Н).
М§: т/ζ вычислено: 372,12; найдено: 372,0.
Стадия 6. Соль фосфорной кислоты 2-(3-(4-(7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)1-(этилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрила.
К раствору 2-(3-(4-(7Н-пирроло [2,3-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(этилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрила (7, 204 г, 550 ммоль ) в ацетонитриле (5,1 л) и этаноле (1,6 л) медленно в течение 30 мин при 70°С добавляли раствор фосфорной кислоты (67,4 г, 688 ммоль, 1,25 экв.) в этаноле (800 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч и затем постепенно охлаждали до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Твердые вещества отбирали фильтрованием, промывали ацетонитрилом (160 мл) и сушили в вакуумном сушильном шкафу при 45°С в течение 6 ч, получая соль фосфорной кислоты 2-(3-(4-(7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил)-1-(этилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрила (240 г, 258,2 г теоретический выход, 93% реальный выход) в виде белого твердого вещества.
- 72 017218
Для конечного продукта: 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ 1,25 (т, 3Н), 3,25 (кв, 2Н), 3,75 (с, 2Н), 4,20 (д, 2Н), 4,61 (д, 2Н), 7,10 (д, 1Н), 7,60 (дд, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 12,2 (ушир.с, 1Н).
М3: т/ζ вычислено: 372,12; найдено: 372,0.
Пример 62. 4-Хлор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин (3).
В колбу, снабженную вводом для азота, капельной воронкой, каналом для ввода термометра и механической мешалкой, добавляли при комнатной температуре 4-хлор-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин (1, 600 г, 3,91 моль) и Ν,Ν-диметилацетимид (ЭМАС, 9,6 л). Смесь охлаждали до 0-5°С на бане изо льда с солью и затем добавляли порциями при 0-5°С твердый гидрид натрия (№Н, 60 мас.%, 174 г, 4,35 моль, 1,1 экв.). Реакционная смесь превращалась в темный раствор в течение 15 мин. Затем медленно через капельную воронку добавляли триметилсилилэтоксиметилхлорид (2, ЗЕМ-С1, 763 мл, 4,31 моль, 1,1 экв.) с такой скоростью, что температура внутри реакционной смеси не превышала 5°С. Затем реакционную смесь перемешивали при 0-5°С в течение 30 мин. Когда по данным ТСХ и ЖХВР реакция была завершена, реакционную смесь гасили водой (1 л). Смесь затем разбавляли водой (12 л) и МТВЕ (8 л). Два слоя разделяли и водный слой экстрагировали МТВЕ (8 л). Объединенные органические слои промывали водой (2x4 л) и рассолом (4 л) и сушили над сульфатом натрия (№23О4). Растворители удаляли под уменьшенным давлением. Остаток затем растворяли в гептане (2 л), фильтровали и загружали на колонку с силикагелем (31О2, 3,5 кг), элюируя гептаном (6 л), смесью 95% гептан/этилацетат (12 л), 90% гептан/этилацетат (10 л) и, наконец, 80% гептан/этилацетат (10 л). Фракции, содержащие чистый требуемый продукт, объединяли и концентрировали под уменьшенным давлением, получая 4-хлор-7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин (3, 987 г, 1109,8 г теоретический выход, 88,9% реальный выход) в виде бледно-желтого масла, которое частично затвердевало с образованием маслянистого твердого вещества при стоянии при комнатной температуре.
Для 3: Ή ЯМР (ДМСО-06, 300 МГц): δ 8,67 (с, 1Н), 7,87 (д, 1Н, 1=3,8 Гц), 6,71 (д, 1Н, 1=3,6 Гц), 5,63 (с, 2Н), 3,50 (т, 2Н, 3=7,9 Гц), 0,80 (т, 2Н, 3=8,1 Гц), 1,24 (с, 9Н) м.д.;
13С ЯМР (ДМСО-06, 100 МГц): δ 151,3, 150,8, 150,7, 131,5, 116,9, 99,3, 72,9, 65,8, 17,1, -1,48 м.д,.
Пример 63. 4-(1Н-Пиразол-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин (5).
В реактор, снабженный верхней мешалкой, обратным холодильником, каналом для ввода термометра и вводом для азота, при комнатной температуре загружали воду (Н2О, 9,0 л), твердый карбонат калия (К2СО3, 4461 г, 32,28 моль, 2,42 экв.), 4-хлор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин (3, 3597 г, 12,67 моль), 1-(1-этоксиэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-пиразол (4, 3550 г, 13,34 моль, 1,05 экв.) и 1-бутанол (27 л). Полученную реакционную смесь дегазировали три раза, полностью заполняя азот каждый раз, и затем обрабатывали тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (Рй(РРН3)4, 46 г, 0,040 моль, 0,003 экв.) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь нагревали до небольшого кипения (приблизительно 90°С) в течение 1-4 ч. Когда по данным ЖХВР реакция завершилась, реакционную смесь постепенно охлаждали до комнатной температуры и затем фильтровали через слой целита. Слой целита промывали этилацетатом (2x2 л) и затем фильтраты и промывной раствор объединяли. Два слоя разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (12 л). Объединенные органические слои концентрировали под уменьшенным давлением для удаления растворителей и неочищенный 4-(1-(1-этоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин (6) непосредственно без дальнейшей очистки загружали обратно в реактор с тетрагидрофураном (ТГФ, 4,2 л) для проведения последующей реак
- 73 017218 ции снятия защиты, катализируемой кислотой.
К суспензии сырого 4-(1-(1-этоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Нпирроло[2,3-б]пиримидина (6), полученного, как описано выше, в тетрагидрофуране (ТГФ, 4,2 л), находящейся в реакторе, при комнатной температуре добавляли воду (Н2О, 20,8 л) и 10% водный раствор НС1 (16,2 л, 45,89 моль, 3,44 экв.). Полученную реакционную смесь перемешивали при 16-30°С в течение 2-5 ч. Когда по данным ЖХВР реакция завершилась, реакционную смесь обрабатывали при комнатной температуре 30% водным раствором гидроксида натрия (№ОН) (4 л, 50,42 моль, 3,78 экв.). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1-2 ч. Твердые вещества отбирали фильтрованием и промывали водой (2x5 л). Влажный осадок на фильтре вновь загружали в реактор с ацетонитрилом (21,6 л) и полученную суспензию нагревали до небольшого кипения в течение 1-2 ч. Прозрачный раствор затем постепенно охлаждали до комнатной температуры при перемешивании и твердые вещества осаждали из раствора при охлаждении. Смесь перемешивали при комнатной температуре еще 1-2 ч. Твердые вещества отбирали фильтрованием, промывали ацетонитрилом (2x3,5 л) и сушили в сушильном шкафу под уменьшенным давлением при 45-55°С до постоянной массы, получая 4-(1Н-пиразол-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин (5, 3281,7 г,
3996,8 г теоретический выход, 82,1% реальный выход) в виде белого кристаллического твердого вещества (99,5% площадь по данным ЖХВР).
Для 5: 'Н ЯМР (ДМСО-06, 400 МГц): δ 13,41 (ушир.с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,67 (ушир.с, 1Н), 8,35 (ушир.с, 1Н), 7,72 (д, 1Н, 1=3,7 Гц), 7,10 (д, 1Н, 1=3,7 Гц), 5,61 (с, 2Н), 3,51 (т, 2Н, 1=8,2 Гц), 0,81 (т, 2Н, 1=8,2 Гц), 0,13 (с, 9Н) м.д.
С15Н21^О81 (М\М 315,45).
ЖХ-МС (Е1) т/е 316 (М++Н).
Пример 64. Гидрохлорид 1-бензгидрилазетидин-3-ола (23).
Раствор дифенилметанамина (21, 2737 г, 15,0 моль, 1,04 экв.) в метаноле (МеОН, 6 л) при комнатной температуре обрабатывали из капельной воронки 2-(хлорметил)оксираном (22, 1330 г, 14,5 моль). В начале добавления было замечено небольшое выделение тепла. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток и затем нагревали с обратным холодильником еще 3 суток. Когда по данным ТСХ реакция была завершена, реакционную смесь сначала охлаждали до комнатной температуры, а затем до 0-5°С на ледяной бане. Твердые вещества отбирали фильтрованием и промывали ацетоном (4 л), получая первую порцию сырого целевого продукта (23, 1516 г). Фильтрат концентрировали под уменьшенным давлением и полученное полутвердое вещество разбавляли ацетоном (1 л). Это твердое вещество затем отбирали фильтрованием, получая вторую порцию сырого целевого продукта (23, 221 г). Неочищенный продукт, гидрохлорида 1-бензгидрилазетидин-3-ола (23, 1737 г,
3998,7 г теоретический выход, 43,4% реальный выход), как было обнаружено, достаточно чистый для использования в последующей реакции без дальнейшей очистки.
Для 23: 'Н ЯМР (ДМСН-Ц,, 300 МГц): δ 12,28 (ушир.д, 1Н), 7,7 (м, 5Н), 7,49 (м, 5Н), 6,38 (д, 1Н), 4,72 (ушир.с, 1Н), 4,46 (м, 1Н), 4,12 (м, 2Н), 3,85 (м, 2Н) м.д.
Ο|6Η|8Ο1ΝΘ (свободное основание 23, Сц^Н^О М^', 239,31).
ЖХ-МС (Е1) т/е 240 (М++Н).
Ο-|3Η13Ν
ΜοΙ.ννϋ 183.25
С5Н5СЮ
МсЬ УЛ: 92.52
с,бН1Ваю
ΜοΙ. \ЛЛ: 75.77
Н^Рб-С
ВОС2О
οβη15νο3 ΜοΙ. УМ: 173.21
ТЕМРО/обработка
СдНиКОз МЛ УЛ: 171.19
Пример 65. трет-Бутил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат (24).
Суспензию гидрохлорида 1-бензгидрилазетидин-3-ола (23, 625 г, 2,27 моль) в 10% водном растворе карбоната натрия (№2СО3, 5 л) и дихлорметана (СН2С12, 5 л) перемешивали при комнатной температуре до полного растворения твердых веществ. Два слоя разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (СН2С12, 2 л). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия (Να28Θ4) и концентрировали под уменьшенным давлением. Полученное сырое свободное основание 23 затем растворяли в ТГФ (6 л) и раствор помещали в большую бомбу Парра (Рагг). В бомбу Парра добавляли дитрет-бутилдикарбонат (ВОС2О, 545 г, 2,5 моль, 1,1 экв.) и 20% палладий (Ρά) на угле (125 г, 50% влажности). Сосуд заполняли до 30 ρ§ί газообразным водородом (Н2) и перемешивали в устойчивой атмосфере
- 74 017218 водорода (сосуд повторно загружали три раза, поддерживая давление 30 рз1) при комнатной температуре в течение 18 ч. Когда по данным ЖХВР реакция была завершена (водород больше не поглощался), реакционную смесь фильтровали через слой целита и слой целита промывали ТГФ (4 л). Фильтраты концентрировали под уменьшенным давлением для удаления растворителя и остаток загружали на колонку В1о!аде 150 с минимальным количеством дихлорметана (СН2С12). Колонку элюировали 20-50% этилацетатом в гептане и фракции, содержащие чистый требуемый продукт (24), отбирали и объединяли. Растворители удаляли под уменьшенным давлением, получая трет-бутил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат (24, 357 г, 393,2 г теоретический выход, 90,8% реальный выход) в виде бесцветного масла, которое затвердевало при стоянии при комнатной температуре в вакууме.
Для 24: Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 4,56 (м, 1Н), 4,13 (м, 2Н), 3,81 (м, 2Н), 1,43 (с, 9Н) м.д.
Пример 66. трет-Бутил-3-оксоазетидин-1-карбоксилат (7).
Раствор трет-бутил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (24, 50 г, 289 ммоль) в этилацетате (400 мл) охлаждали до 0°С. Полученный раствор затем обрабатывали твердым ТЕМРО (0,5 г, 3,2 ммоль, 0,011 экв.) и раствором бромида калия (КВг, 3,9 г, 33,2 ммоль, 0,115 экв.) в воде (60 мл) при 0-5°С. Поддерживая температуру реакции в диапазоне 0-5°С, к смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия ^аНСО3, 450 мл) и водный раствор гипохлорита натрия (№С1О, 10-13% доступного хлора, 450 мл). После добавления раствора гипохлорита натрия цвет реакционной смеси немедленно поменялся. При добавлении дополнительного количества раствора гипохлорита натрия цвет реакционной смеси постепенно поблек. Когда по данным ТСХ все исходные материалы были израсходованы, цвет реакционной смеси перестал меняться. Реакционную смесь затем разбавляли этилацетатом (ЕЮАс, 500 мл) и два слоя разделяли. Органический слой промывали водой (500 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (500 мл) и сушили над сульфатом натрия (№28О4). Растворитель затем удаляли под уменьшенным давлением, получая неочищенный продукт, трет-бутил-3-оксоазетидин-1-карбоксилат (7, 48 г, 49,47 г теоретический выход, 97% реальный выход), который, как было обнаружено, был достаточно чистым, и его использовали в последующей реакции без дальнейшей очистки.
Для сырого 7: !Н ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 4,65 (с, 4Н), 1,42 (с, 9Н) м.д.
Пример 67. трет-Бутил-3-(цианометилен)азетидин-1-карбоксилат (9).
Диэтилцианометилфосфонат (8, 745 г, 4,20 моль, 1,20 экв.) и безводный тетрагидрофуран (ТГФ, 9 л) добавляли при комнатной температуре в четырехгорлую колбу, снабженную каналом для ввода термометра, капельной воронкой и трубкой для ввода азота. Раствор охлаждали в бане из метанола со льдом до -14°С и в течение 20 мин, поддерживая температуру реакции ниже -5°С, добавляли 1,0 М раствор третбутилата калия (ΐ-ВиОК) в безводном тетрагидрофуране (ТГФ, 3,85 л, 3,85 моль, 1,1 экв.). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при -10°С и в течение 2 ч, поддерживая температуру в реакционной смеси ниже -5°С, добавляли раствор 1-трет-бутоксикарбонил-3-азетидинона (7, 600 г, 3,50 моль) в безводном тетрагидрофуране (ТГФ, 2 л). Реакционную смесь перемешивали при температуре от -5 до -10°С в течение 1 ч и затем медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем разбавляли водой (4,5 л) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (№С1, 4,5 л) и экстрагировали этилацетатом (ЕЮАс, 2x9 л). Объединенные органические слои промывали рассолом (6 л) и сушили над безводным сульфатом натрия (№ь8О4). Органический растворитель удаляли под уменьшенным давлением и остаток разбавляли дихлорметаном (СН2С12, 4 л), затем наносили на силикагель (8Ю2, 1,5 кг). Неочищенный продукт, нанесенный на силикагель, очищали колоночной флэш-хроматографией (8Ю2, 3,5 кг, элюирование градиентом 025% ЕЮАс/гексаны), получая трет-бутил-3-(цианометилен)азетидин-1-карбоксилат (9, 414,7 г, 679,8 г теоретический выход, 61% реальный выход) в виде белого твердого вещества.
Для 9: !Н ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 5,40 (м, 1Н), 4,70 (м, 2Н), 4,61 (м, 2Н), 1,46 (с, 9Н) м.д.
СюН14^О2 (МТС, 194,23).
ЖХ-МС (Е1) т/е 217 (\1\а).
СзН-|зМОз ΜοΙ. ХЛЛ: 171.19 ацетонитрил
07ΗιοΝ2025 ΜοΙ. \ЛЛ: 186.23 о
II о д^ ο6η12νο3ρ ΜοΙ. ννΐ; 177.14
С10Н14М2О2
МОЮТ: 194.23
НС! I Стадия2 'ВиОК/ТНР
Стадия 1
ϋΙΕΑ/ ацетонитрил
Стадия 3
ΗΟΙ-ΗΝ)Α=\ СМ
С5Н7С1М2
Мо!. ννΐ: 130.58
- 75 017218
Пример 68. 2-(1-(Этилсульфонил)азетидин-3-илиден)ацетонитрил (11).
Раствор трет-бутил-3-(цианометилен)азетидин-1-карбоксилата (9, 1000 г, 5,2 моль) в ацетонитриле (7 л) и 3н. водный раствор НС1 (7 л) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Когда по данным ЖХВР весь исходный материал (9) был израсходован, реакционную смесь концентрировали под уменьшенным давлением досуха. Остаток, который содержал неочищенный целевой продукт, с которого снята защита (10), затем суспензировали в ацетонитриле (12 л) и полученную суспензию охлаждали до 05°С. Затем медленно, поддерживая температуру внутри реакционной смеси ниже 5°С, добавляли диизопропилэтиламин (ОГЕА, 3,14 л, 18,03 моль, 3,5 экв.). Полученный гомогенный раствор оставляли охлаждаться до 0°С и в течение 1 ч, поддерживая температуру внутри реакционной смеси ниже 5°С, добавляли этансульфонилхлорид (Е!8О2С1, 730 мл, 7,73 моль, 1,5 экв.). Полученную реакционную смесь оставляли для постепенного нагревания до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Когда по данным ЖХВР реакция была завершена, реакционную смесь концентрировали под уменьшенным давлением до объема приблизительно 2 л. Температуру бани роторного испарителя устанавливали так, чтобы она не превышала 45°С. Концентрированный остаток затем разбавляли дихлорметаном (СН2С12, 10 л) и полученный раствор в дихлорметане промывали водным раствором хлорида натрия (10 л). Водную фазу вновь экстрагировали дихлорметаном (СН2С12, 5 л). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия (№28О4) и остаток наносили на силикагель (81О2, 1 кг) под уменьшенным давлением. Температуру бани роторного испарителя устанавливали так, чтобы она не превышала 45°С. Этот материал затем загружали на колонку с силикагелем (81О2, 2,5 кг) и элюировали 20-60% этилацетатом в гептане, получая 2-(1-(этилсульфонил)азетидин-3илиден)ацетонитрил (11, 882 г, 968,4 г теоретический выход, 91% реальный выход) в виде беловатого твердого вещества.
Для 11: '11 ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 5,46 (м, 1Н), 4,77 (м, 2Н), 4,70 (м, 2Н), 3,05 (кв, 2Н), 1,39 (т, 3Н) м.д.;
С 11-ΧΟΗ (МЖ, 186,23),
ЖХ-МС (Е1) т/е 187 (М+Н).
Пример 69. 2-(1-(Этилсульфонил)-3-(4-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)азетидин-3-ил)ацетонитрил (12).
Способ А. К суспензии 4-(1Н-пиразол-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3б]пиримидина (5, 440 г, 1,395 моль) и 2-(1-(этилсульфонил)азетидин-3-илиден)ацетонитрила (11, 312,4 г,
1.68 моль, 1,2 экв.) в ацетонитриле (4,4 л) добавляли по каплям ОВИ (249,8 мл, 1,67 моль, 1,2 экв.), поддерживая температуру реакции в диапазоне 15-25°С. После добавления ЭВЫ реакционная смесь стала гомогенной, но в течение 30 мин появился осадок. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Когда по данным ЖХВР реакция завершилась, реакционную смесь гасили водой (11 л). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре еще 30 мин и затем фильтровали. Твердый осадок на фильтре промывали водой (4 л), МТВЕ (2 л) и сушили в вакуумном сушильном шкафу при 35°С в течение 24 ч, получая неочищенный 2-(1-(этилсульфонил)-3-(4-(7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)азетидин-3ил)ацетонитрил (12, 681 г, 699,8 г теоретический выход, 97,3% реальный выход) в виде белого твердого вещества, которое, как было обнаружено, было достаточно чистым для проведения последующей реакции без дальнейшей очистки.
Для 12: Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 8,86 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н),
5.68 (с, 2Н), 4,65 (д, 2Н), 4,27 (д, 2Н), 3,55 (с, 2Н), 3,4 (т, 2Н), 3,07 (м, 2Н), 1,42 (м, 3Н), 0,92 (м, 2Н), -0,05 (с, 9Н) м.д.
С22Нз1N7Оз88^ (МЖ, 501,68).
ЖХ-МС (Е1) т/е 502 (М++Н).
- 76 017218
Пример 70. 2-(3-(4-(7Н-Пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(этилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрил (14).
Способ А. К раствору 2-(1-(этилсульфонил)-3-(4-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)азетидин-3-ил)ацетонитрила (12, 400 г, 797 ммоль ) в ацетонитриле (3,6 л) и воде (360 мл) добавляли при комнатной температуре твердый тетрафторборат лития (Ь1ВР4, 747,5 г, 7,97 моль, 10,0 экв.). Полученную реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали при 80°С в течение ночи. Когда по данным ЖХВР первая стадия снятия защиты была завершена с образованием соответствующего промежуточного гидроксиметила 13, реакционную смесь постепенно охлаждали до комнатной температуры и затем до 0°С. К реакционной смеси медленно добавляли раствор гидроксида аммония (28-30% водный NΗ4ΟΗ, 680 мл) в воде (2,7 л), доводя рН до 9-10, поддерживая температуру в реакционной смеси ниже 10°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Когда по данным ЖХВР вторая стадия снятия защиты была завершена, реакционную смесь добавляли в воду (10 л) и полученную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Твердые вещества отбирали фильтрованием, промывали водой (8 л) и гептаном (8 л) и сушили в конвекционном сушильном шкафу при 35°С в течение выходных. Высушенное твердое вещество растворяли в 20% растворе МеОН в дихлорметане (16 л) и затем очищали колоночной хроматографией на 1,6 кг силикагеля (8ίΟ2). Колонку элюировали 20% раствором МеОН в дихлорметане (СН2С12, 18 л), получая 2-(3-(4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1(этилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрил (14, 239,5 г, 296,1 г теоретический выход, 80,9% реальный выход) в виде беловатого твердого вещества.
Для 14: 'Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 12,15 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,09 (д, 1Н), 4,62 (д, 2Н), 4,25 (д, 2Н), 3,71 (с, 2Н), 3,24 (кв, 2Н), 1,26 (т, 3Н) м.д.
С16Η17N7Ο28 (ММ, 371,42).
ЖХ-МС (ΕΙ) т/с 372 (М++Н).
Пример 71. Соль фосфорной кислоты 2-(3-(4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)-1-(этилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрила.
К раствору 2-(3-(4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(этилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрила (14, 471,2 г, 1268,6 ммоль) в ацетонитриле (10,86 л) и этаноле (3,75 л) медленно, в течение 50 мин, при 70°С, добавляли 85% водный раствор фосфорной кислоты (Н3РО4, 191,6 г,
1661,7 ммоль, 1,31 экв.) в этаноле ^ЮН, 1,68 л). Полученную реакционную смесь медленно охлаждали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Твердые вещества отбирали фильтрованием и промывали ацетонитрилом (500 мл). Полученный влажный осадок на фильтре затем суспендировали в этаноле (ΕΐΟ^ 7,0 л) и затем обрабатывали при комнатной температуре водным 85% раствором фосфорной кислоты (^ΡΟ^ 95,1 г, 824,6 ммоль, 0,65 экв.) в этаноле ^ЮН, 1,23 л). Полученную смесь затем нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 ч и затем медленно охлаждали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Твердые вещества отбирали фильтрованием, промывали этанолом (2 л) и гептаном/этанолом (об./об. 2/1, 2,1 л) и сушили в вакуумном сушильном шкафу при 40°С в течение ночи, получая соль фосфорной кислоты 2-(3-(4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1(этилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрила (534,8 г, 595,5 г теоретический выход, 89,8% реальный вы
- 77 017218 ход) в виде белого кристаллического твердого вещества.
Для соли фосфорной кислоты: т.пл.: 187°С;
элементный анализ для С16Н20N7Ο6Ρδ, вычислено: С, 40,94; Н, 4,29; Ν, 20,89; Р, 6,60; δ, 6,83; найдено: С, 40,65; Н, 4,22; Ν, 20,71; Р, 6,53; δ, 6,95.
ГТШ. (Фурье ИК) (Утах, см-1): 3123 (-СН-), 2254 (ΟΝ), 1627 и 1441 (гетероароматическая €=Ν), 1600 и 1559 (гетероароматическая С=С), 1312 (^О2-).
1Н ЯМР (ДМСО-06, 300 МГц): δ 12,19 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 7,62 (дд, 1Н, 1=3,5, 2,3 Гц), 7,08 (дд, 1Н, 1=3,6, 1,5 Гц), 4,60 (д, 2Н, 1=9,3, 9,2 Гц), 4,23 (д, 2Н, 1=9,3, 9,2 Гц), 3,69 (с, 2Н), 3,23 (кв, 2Н, 1=7,2 Гц), 1,23 (т, 3Н, 1=7,3 Гц) м.д.
13С ЯМР (ДМСО-06, 75 МГц): δ 152,3, 150,9, 149,4, 140,0, 129,7, 127,1, 122,2, 116,8, 113,1, 100,1, 58,6, 56,1, 43,3, 26,9, 7,5 м.д.
ί^πΝΑδ (свободное основание, МУ, 371,42).
ЖХ-МС (ЕТ) т/е 372 (М++Н).
Пример 72. трет-Бутил-3-(цианометил)-3-(4-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3б| пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил)азетидин-1-карбоксилат (15).
К суспензии трет-бутил-3-(цианометилен)азетидин-1-карбоксилата (9, 417,2 г, 2,15 моль, 1,05 экв.) и 4-(1Н-пиразол-4-ил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина (5, 645 г, 2,04 моль) в ацетонитриле (4,9 л) добавляли по каплям при комнатной температуре ВВС (30,5 мл, 0,204 моль, 0,1 экв.). Полученную реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Спустя приблизительно 1 ч, получали прозрачный коричневый раствор. Когда данные ЖХМС показали отсутствие исходного материала, добавляли силикагель ^Ю2, 1 кг) и смесь концентрировали досуха под уменьшенным давлением. Этот материал, который содержал неочищенный требуемый продукт (15), затем загружали на заранее заполненную оксидом кремния колонку ^Ю2, 2,5 кг) и колонку элюировали 60-80% этилацетатом/гептаном. Фракции, содержащие чистый требуемый продукт (15), объединяли и концентрировали под уменьшенным давлением, получая требуемый продукт в виде плотного масла, которое затем перемешивали в гептане при комнатной температуре до прохождения кристаллизации. Твердые вещества отбирали фильтрованием и промывали гептаном, получая трет-бутил-3(цианометил)-3-(4-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол1-ил)азетидин-1-карбоксилат (15, 1014,9 г, 1039,7 г теоретический выход, 97,6% реальный выход) в виде белого твердого вещества.
Для 15: 1Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 8,93 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 7,80 (д, 1Н, 1=3,8 Гц),
7,20 (д, 1Н, 1=3,7 Гц), 5,63 (с, 2Н), 4,50 (д, 2Н, 1=9,3 Гц), 4,21 (д, 2Н, 1=9,3 Гц), 3,66 (с, 2Н), 3,52 (т, 2Н, 1=7,8 Гц), 1,40 (с, 9Н), 0,82 (т, 2Н, 1=8,1 Гц), -0,12 (с, 9Н) м.д.
С25Нз5N7Οзδ^ (МУ, 509,68).
ЖХ-МС (ЕГ) т/е 510 (М++Н) и 532 (\1\а).
- 78 017218
Пример 73. 2-(3-(4-(7-((2-(Триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)азетидин-3 -ил)ацетонитрил (16).
К раствору трет-бутил-3-(цианометил)-3-(4-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)азетидин-1-карбоксилата (15, 389,6 г, 0,765 моль) в дихлорметане (СН2С12, 7 л) добавляли по каплям при комнатной температуре раствор хлороводорода (НС1) в диоксане (4 М, 1,15 л, 4,6 моль, 6,0 экв.). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Когда данные ЖХ-МС показали, что весь исходный материал был израсходован, реакционную смесь порциями перенесли в делительную воронку емкостью 22 л, содержащую водный гидроксид аммония (N11.|О11, приблизительно 4% об./об., 2,5 л). Выделялся газ, но воронка оставалась холодной на ощупь. Для соблюдения предосторожностей в воронку периодически добавляли кубики льда. После добавления всей реакционной смеси перемешивание продолжали еще приблизительно 15 мин ρН водного слоя был близок к 11. Два слоя разделяли и органический слой промывали рассолом (2 л), сушили над безводным сульфатом натрия (Ха28О4) и концентрировали под уменьшенным давлением до минимального объема. К остатку добавляли гептан (приблизительно 3 л) и полученную суспензию концентрировали досуха под уменьшенным давлением, получая неочищенный 2-(3-(4-(7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)азетидин-3ил)ацетонитрил (16, 268,2 г, 313,3 г теоретический выход, 85,6% реальный выход) в виде оранжевого масла, которое использовали в последующей реакции без дальнейшей очистки.
Для сырого 16: 1Н ЯМР (300 МГц, СПС1э): δ 8,92 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,47 (д, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 5,74 (с, 2Н), 4,36 (д, 2Н), 3,95 (д, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 3,62 (т, 2Н), 1,9 (ушир.с, 1Н), 0,99 (т, 2Н), 0,01 (с, 9Н) м.д.
С20Н27Х7О81 (М№, 409,56).
ЖХ-МС (ЕТ) т/е 410 (М++Н).
Пример 75. 2-(1-(Этилсульфонил)-3-(4-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)азетидин-3-ил)ацетонитрил (12).
Способ В. К раствору сырого 2-(3-(4-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)азетидин-3-ил)ацетонитрила (16, 423,7 г, 1,03 моль) в этилацетате (ΕГΘЛс, 6,5 л) при 0-5°С добавляли по каплям раствор этансульфонилхлорида (ЕГ8О2С1, 117 мл, 1,23 моль, 1,2 экв.) в этилацетате (110 мл). Полученную реакционную смесь оставляли постепенно для нагревания до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Когда анализ ЖХ-МС показал отсутствие исходного материала, реакционную смесь перенесли в делительную воронку емкостью 22 л и промывали водой (4 л), рассолом (2 л) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (\а11СО3, 2 л). Объединенный водный слой вновь экстрагировали этилацетатом (ΕГΘЛс, 2 л). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия (ΝίΓΟι) и концентрировали под уменьшенным давлением. Неочищенный материал очищали на силикагеле, элюируя дихлорметаном/этилацетатом (от 100/0 до 0/100). Фракции, содержащие чистый требуемый продукт (12), объединяли и концентрировали под уменьшенным давлением до минимального объема и затем обрабатывали гептаном при комнатной температуре. Твердые вещества отбирали фильтрованием и промывали гептаном, получая 2-(1-(этилсульфонил)-3-(4-(7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)азетидин-3-ил)ацетонитрил (12, 397 г,
516,7 г теоретический выход, 76,8% реальный выход) в виде белого твердого вещества, все сравнимые параметры которого, как было обнаружено, были идентичны свойствам того же вещества, приготовленного способом А.
Для 12: 1Н ЯМР (СОСЦ 300 МГц): δ 8,86 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н),
5,68 (с, 2Н), 4,65 (д, 2Н), 4,27 (д, 2Н), 3,55 (с, 2Н), 3,4 (т, 2Н), 3,07 (м, 2Н), 1,42 (м, 3Н), 0,92 (м, 2Н), -0,05 (с, 9Н) м.д.
С22Н31Х7Оэ881 (М^> 501,68).
ЖХ-МС (ЕЦ т/е 502 (М++Н).
- 79 017218
Пример 76. [4-(1Н-Пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-Ф]пиримидин-7-ил]метилпивалат (19).
В высушенную в сушильном шкафу трехлитровую четырехгорлую круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, разделительной перегородкой, термопарой, капельной воронкой емкостью 500 мл и вводом для азота, загружали твердый гидрид натрия (КаН, 60 мас.% в минеральном масле, 32,82 г, 0,82 моль, 1,20 экв. ) и безводный 1,2-диметоксиэтан (ЭМЕ, 500 мл, 4,8 моль) и полученную смесь охлаждали до 0-3°С. В высушенную в сушильном шкафу круглодонную колбу емкостью 1 л загружали 4-хлор-7Н-пирроло[2,3-Ф]пиримидин (1, 105,0 г, 0,684 моль) и 1,2-диметоксиэтан (ОМЕ, 750 мл, 7,2 моль) и полученную суспензию затем порциями добавляли к суспензии гидрида натрия в ОМЕ через трубку с широким отверстием в течение 30 мин при 5-12°С. Полученная реакционная смесь была гетерогенной. После добавления охлаждающую баню удаляли, смесь оставляли для постепенного нагревания до комнатной температуры и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч, затем охлаждали до 0-5°С. Затем к реакционной смеси по каплям в течение 30 мин при перемешивании при 05°С добавляли хлорметилпивалат (пивалоилоксиметилхлорид, РОМ-С1, 112 мл, 0,752 моль, 1,1 экв.). Добавление хлорметилпивалата вызывает умеренное нагревание, и температура реакции поднималась до 14°С. После добавления хлорметилпивалата охлаждающую баню удаляли, реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. По завершении реакции, подтвержденной ЖХВР, реакционную смесь осторожно гасили водой (100 мл) и полученную после гашения реакционную смесь, содержащую неочищенный РОМ-защищенный хлордеазапурин (17), использовали без дальнейшей очистки и обработки в последующей реакции сочетания Сузуки.
К полученной после гашения реакционной смеси, содержащей неочищенный РОМ-защищенный хлордеазапурин (17), полученной, как описано выше, добавляли при комнатной температуре 1-(1-этоксиэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (4, 200 г, 0,75 моль, 1,10 экв.) и твердый карбонат калия (К2СО3, 189 г, 1,37 моль, 2,0 экв.). Полученную смесь дегазировали пропусканием потока азота через раствор в течение 15 мин, затем обрабатывали тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (РФ(РРН3)4, 7,9 г, 0,68 ммоль, 0,01 экв.), полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником (приблизительно 82°С) в течение 10 ч. По завершении реакции по данным ТСХ (1:1 гексаны/этилацетат) и ЖХ-МС реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (2 л) и водой (1 л). Два слоя разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (500 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2x1 л) и рассолом (1 л) и затем концентрировали под уменьшенным давлением, получая неочищенный {4-[1-(1-этоксиэтил)-1Нпиразол-4-ил]-7Н-пирроло[2,3-Ф]пиримидин-7-ил]метилпивалат (18) в виде бледно-желтого масла, которое использовали в последующей реакции снятия защиты без дальнейшей очистки.
Раствор сырого 18 в ТГФ (1 л, 12,3 моль) обрабатывали 4н. водным раствором НС1 (500 мл) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. По завершении реакции реакционную смесь охлаждали до 0-5°С и затем доводили рН до 9-10 добавлением 1 М водного раствора гидроксида натрия (КаОН) (2 л). Смесь затем концентрировали под уменьшенным давлением для удаления большей части ТГФ и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Твердые вещества отбирали фильтрованием, промывали водой (3x500 мл) и сушили в вакуумном сушильном шкафу, получая [4-(1Н-пиразол-4-ил)-7Нпирроло[2,3-Ф]пиримидин-7-ил]метилпивалат (19, 157,5 г, 204,43 г теоретический выход, 77% реальный выход после трех этапов) в виде беловатого твердого вещества, которое, как было обнаружено, было достаточно чистым (>98% площадь по ЖХВР) для введения в последующую реакцию без дальнейшей очистки.
Для 19: '11 ЯМР (ДМСО-ф, 400 МГц): δ 13,42 (ушир.с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н),
7,68 (д, 1Н, 1=3,8 Гц), 7,11 (д, 1Н, 1=3,8 Гц), 6,21 (с, 2Н), 1,06 (с, 9Н) м.д.
13С ЯМР (ДМСО-Фб, 100 МГц): δ 177,74, 152,31, 152,09, 151,91, 139,52, 130,39, 120,51, 113,93, 101,91, 67,26, 38,98, 27,26 м.д.
С15Н17К3О2 (М№, 299,33).
ЖХ-МС (Е1) ш/е 300 (М++Н).
Пример 77. (4-(1-(3 -(Цианометил)-1-(этилсульфонил)азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-7Нпирроло [2,3 -ά] пиримидин-7-ил)метилпивалат (20).
К суспензии [4-(1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-Ф]пиримидин-7-ил]метилпивалата (19, 10,0 г, 33,4 ммоль) и 2-(1-(этилсульфонил)азетидин-3-илиден)ацетонитрила (11, 6,22 г, 33,4 ммоль, 1,0 экв.) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА, 20 мл) добавляли по каплям ЭВЫ (254 мг, 1,67 ммоль, 0,05 экв.), поддерживая температуру реакции в диапазоне 15-25°С. После добавления ЭВи реакционная смесь стала гомогенной в течение 90 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Когда по данным ЖХВР реакция завершилась, реакционную смесь гасили водой (120 мл) и ацетонитрилом (80 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре еще 30 мин. Твердые вещества отбирали фильтрованием, промывали смесью ацетонитрила и воды (2/3 об./об. 2x20 мл) и сушили в вакуумном сушильном шкафу при 40-45°С в течение 24 ч, получая неочищенный (4-(1-(3
- 80 017218 (цианометил)-1-(этилсульфонил)азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-7 ил)метилпивалат (20, 14,5 г, 16,2 г теоретический выход, 89,5% реальный выход) в виде белого твердого вещества, которое, как было обнаружено, было достаточно чистым (>98,0% по ЖХВР) для введения в последующую реакцию без дальнейшей очистки.
Для 20: 1Н ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 8,87 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,51 (д, 1Н, 1=3,6 Гц), 6,76 (д, 1Н, 1=3,6 Гц), 6,26 (с, 2Н), 4,64 (д, 2Н, 1=9,6 Гц), 4,25 (д, 2Н, 1=9,6 Гц), 3,41 (с, 2Н), 3,09 (кв, 2Н, 1=7,6 Гц), 1,42 (т, 3Н, 1=7,6 Гц), 1,17 (с, 9Н) м.д.
С22Н27УО4З (ΜΨ, 485,56). ЖХ-МС (ΕΙ) т/е 486 (М++Н).
Ο15Η17Ν5Ο2
ΜοΙ. \ЛЛ.: 299.33
С7Н -|0^2θ2^ ΜοΙ. \М: 186.23 ови, ΩΜΕ
Стадия 1 ац. ΝεΟΗ
Стадия 2
Θι6Ηΐ7Ν7Ο28
ΜοΙ. УХЛ: 371.42
^22^27^70^5
ΜοΙ. У\Л.: 485.56
Фосфат
Ο16Η20Ν7Ο6Ρ5
ΜοΙ. ХЛЛ: 469.41
Пример 78. 2-(3-(4-(7Н-Пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(этилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрил (14).
Способ В. Суспензию (4-(1-(3-(цианометил)-1-(этилсульфонил)азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил)метилпивалата (20, 1,0 г, 2,06 ммоль) в метаноле (МеОН, 5 мл) и тетрагидрофуране (ТГФ, 20 мл) обрабатывали при комнатной температуре 1 М водным раствором гидроксида натрия (№ОН, 2,3 мл, 2,3 ммоль, 1,12 экв.) и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2-3 ч. Когда по данным ЖХВР реакция завершилась, реакционную смесь при комнатной температуре гасили водой (10 мл) и 1н. водным раствором НС1 (0,2 мл), доводя ρН до 7-7,5. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем твердые вещества отбирали фильтрованием. Твердые вещества промывали смесью ацетонитрила и воды (2/3 об./об. 2x4 мл) и сушили в вакууме при 40-45°С в течение 24 ч, получая неочищенный 2-(3-(4-(7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(этилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрил (14, 658 мг, 765 мг теоретический выход, 86% реальный выход) в виде беловатого твердого вещества, все сравнимые параметры которого, как было обнаружено, были идентичны свойствам того же материала, приготовленного способом А.
Для сырого 14: 1Н ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): δ 12,15 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,09 (д, 1Н), 4,62 (д, 2Н), 4,25 (д, 2Н), 3,71 (с, 2Н), 3,24 (кв, 2Н), 1,26 (т, 3Н) м.д.
С16Н17^О23 (ΜΨ, 371,42).
ЖХ-МС (ΕΙ) т/е 372 (М++Н).
Способ С. В альтернативном варианте суспензию (4-(1-(3-(цианометил)-1(этилсульфонил)азетидин-3 -ил)-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-7-ил)метилпивалата (20, 10,0 г, 20,6 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (2,59 г, 61,8 ммоль) в ацетонитриле (СН3С№ 40 мл) и изопропиловом спирте (10 мл) нагревали при 45-50°С в течение 6 ч. Когда по данным ЖХВР реакция завершилась, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 1 М водный раствор соляной кислоты (41 мл), доводя ρН до 6-7 при температуре ниже 25°С. После добавления кислоты смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и осадок извлекали фильтрованием. Влажный осадок на фильтре промывали водой (50 мл) и сушили в вакуумном сушильном шкафу при 50°С, получая неочищенный 2-(3-(4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1(этилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрил (14, 6,0 г, 7,65 г теоретический выход, 78% реальный выход)
- 81 017218 в виде беловатого твердого вещества, все сравнимые параметры которого, как было обнаружено, были идентичны свойствам того же материала, приготовленного способом А.
Пример 79. {1-(Циклопропилсульфонил)-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-ил)-'1Н-пиразол-'1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил (25).
В высушенную в сушильном шкафу круглодонную колбу емкостью 2 л, снабженную верхним устройством для перемешивания, вводом для азота, разделительной перегородкой и термопарой, загружали при комнатной температуре безводный тетрагидрофуран (ТГФ, 800 мл), {3-[4-(7-{[2(триметилсилил)этокси] метил }-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-'1Н-пиразол-'1-ил]азетидин-3ил (ацетонитрил (16, 38,6 г, 94,2 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (ЭГЕА, 22,0 мл, 126 ммоль, 1,34 экв.). Полученный раствор затем охлаждали до 0-5°С и затем порциями через шприц в течение 8 мин добавляли при 0-5°С циклопропансульфонилхлорид (14,3 мл, 134 ммол, 1,42 экв.). Спустя 10 мин, ледяную баню удаляли и реакционную смесь оставляли для постепенного нагревания до комнатной температуры. Когда, спустя 22 ч, данные ЖХВР показали, что реакция завершена, реакционную смесь концентрировали под уменьшенным давлением для удаления приблизительно 400 мл растворителя. Остаток обрабатывали этилацетатом (ЕЮАс, 500 мл) и полученный раствор промывали 20% водным раствором хлорида натрия (№аС1, 300 мл). Водный слой вновь экстрагировали этилацетатом (ЕЮАс, 150 мл). Объединенные органические фракции сушили над сульфатом магния (Мд§О4) и концентрировали под уменьшенным давлением, получая неочищенный продукт (25) в виде янтарного масла. Неочищенный продукт затем очищали колоночной флэш-хроматографией (8Ю2, элюирование градиентом от 50 до 70% этилацетата/гексана), получая {1-(циклопропилсульфонил)-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил (25, 39,4 г, 48,4 г теоретический выход, 81,4% реальный выход) в виде светло-желтого масла, которое затвердевало при стоянии при комнатной температуре в вакууме.
Для 25: 1Н ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): δ 8,98 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,81 (д, 1Н, 1=3,8 Гц),
7,20 (д, 1Н, 1=3,6 Гц), 5,63 (с, 2Н), 4,66 (д, 2Н, 1=9,5 Гц), 4,28 (д, 2Н, 1=9,3 Гц), 3,69 (с, 2Н), 3,52 (т, 2Н, 1=1,8 Гц), 2,84 (м, 1Н), 1,01 (м, 4Н), 0,82 (т, 2Н, 1=8,4 Гц), -0,12 (с, 9Н) м.д.
С23Н31^О3881 (МУ, 513,69).
ЖХ-МС (ЕГ) т/е 514 (М++Н) и 536 (М+№).
Пример 80. 2-(3-(4-(7Н-Пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(циклопропилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрил (27).
В круглодонную колбу емкостью 500 мл, снабженную магнитной мешалкой, обратным холодильником, термопарой и вводом для азота, при комнатной температуре загружали {1-(циклопропилсульфонил)-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрил (25, 17,5 г, 34,1 ммоль ), ацетонитрил (254 мл) и воду (23,9 мл). К полученной реакционной смеси одной порцией при комнатной температуре добавляли твердый лития тетрафторборат (Г1ВГ4, 32,6 г, 341 ммоль, 10,0 экв.). Полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 21 ч. Когда по данным ЖХВР первая стадия реакции снятия защиты была завершена с образованием соответствующего промежуточного гидроксиметила 26, реакционную смесь оставляли постепенно охлаждаться до комнатной температуры и затем рН раствора доводили до 9-10 добавлением при комнатной температуре 20% водного раствора ЫН4ОН (45 мл). Полученную реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в те
- 82 017218 чение ночи. Когда по данным ЖХВР вторая стадия реакции снятия защиты была завершена, реакционную смесь фильтровали через слой целита и слой целита промывали этилацетатом (ЕЮАс. 50 мл). Фильтраты затем разбавляли 20% водным раствором хлорида натрия (№С1, 200 мл) и этилацетатом (ЕЮАс, 200 мл). Два слоя разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (ЕЮАс, 200 мл). Объединенные органические фракции промывали 1 М водным раствором бикарбоната натрия ^аНСО3, 200 мл) и водой (200 мл). Объединенные водные растворы вновь экстрагировали этилацетатом (ЕЮАс, 100 мл). Объединенные органические фракции затем сушили над сульфатом магния (Мд8О4) и концентрировали под уменьшенным давлением, получая неочищенный продукт (27) в виде светло-желтого твердого вещества. Неочищенный твердый продукт затем обрабатывали ацетонитрилом (200 мл), полученную суспензию нагревали до 60°С в течение 15 мин и затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. Твердые вещества отбирали фильтрованием и промывали небольшим объемом ацетонитрила, получая первую порцию требуемого продукта (27, 6,9 г). Объединенные фильтраты затем концентрировали, получая желтое твердое вещество, которое обрабатывали ацетонитрилом (100 мл) и нагревали до 60°С в течение 30 мин. Суспензию охлаждали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. Твердые вещества отбирали фильтрованием и промывали небольшим объемом ацетонитрила, получая вторую порцию требуемого продукта (27, 3,0 г). Фильтрат затем концентрировали и остаток очищали колоночной флэшхроматографией (8Ю2, элюирование 50% этилацетатом/ацетонитрилом), получая третью порцию требуемого продукта (27, 1,4 г). В этой реакции получали 2-(3-(4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)-1-(циклопропилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрил (27, 11,3 г, 13,07 г теоретический выход, 86,5% реальный выход) в виде беловатого твердого вещества.
Для 27: 1Н ЯМР (ДМСО-бе, 400 МГц): δ 12,16 (ушир.с, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 7,62 (дд, 1Н, 1=3,6, 2,3 Гц), 7,08 (дд, 1Н, 1=3,5, 1,4 Гц), 4,66 (д, 2Н, 1=9,4 Гц), 4,28 (д, 2Н, 1=9,4 Гц), 3,69 (с, 2Н), 2,84 (м, 1Н), 1,01 (м, 4Н) м.д.
СпН17^О28 (МА, 383,43).
ЖХ-МС (Е1) т/е 384 (М++Н).
Пример 81. Соль фосфорной кислоты 2-(3-(4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил)-1-(циклопропилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрила.
В круглодонную колбу емкостью 1 л, снабженную магнитной мешалкой, капельной воронкой, вводом для азота и обратным холодильником, загружали при комнатной температуре 2-(3-(4-(7Нпирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)-1-(циклопропилсульфонил)азетидин-3ил)ацетонитрил (27, 11,3 г, 29,5 ммоль) и ацетонитрил (275 мл). Полученную смесь нагревали до 70°С и затем тремя порциями при 70°С загружали этанол (ЕЮН, 150 мл). Полученный гомогенный раствор фильтровали в чистую круглодонную колбу емкостью 1 л, снабженную верхним устройством для перемешивания, капельной воронкой, вводом для азота и обратным холодильником. Смесь затем нагревали до 67°С, снова получая гомогенный раствор. Затем к этому раствору в течение 10 мин при 67°С добавляли по каплям раствор фосфорной кислоты (Н3РО4, 3,03 г, 30,9 ммоль, 1,05 экв. ) в этаноле (ЕЮН, 30 мл). По окончании добавления этанольного раствора фосфорной кислоты раствор все еще был гомогенным. Полученную реакционную смесь перемешивали при 67°С в течение 10 мин, затем постепенно охлаждали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч. Твердые вещества отбирали фильтрованием и промывали ацетонитрилом (2x40 мл). Влажный осадок на фильтре частично сушили в высоком вакууме, затем переносили в вакуумный сушильный шкаф и сушили при 75°С до постоянной массы, получая соль фосфорной кислоты 2-(3-(4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил)-1-(циклопропилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрила (12,0 г, 14,2 г теоретический выход, 84,5% реальный выход) в виде белого твердого вещества.
Для соли фосфорной кислоты: 1Н ЯМР (ДМСО-б6, 500 МГц): δ 12,13 (ушир.с, 1Н), 9,20 (ушир.с, 3Н), 8,94 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 7,61 (дд, 1Н, 1=3,4, 2,3 Гц), 7,07 (дд, 1Н, 1=3,6, 1,6 Гц), 4,65 (д, 2Н, 1=9,1 Гц), 4,28 (д, 2Н, 1=9,7 Гц), 3,68 (с, 2Н), 2,82 (м, 1Н), 1,01 (м, 4Н) м.д.
13С ЯМР (ДМСО-б6, 125 МГц): δ 152,9, 151,6, 150,0, 140,6, 130,3, 127,7, 122,9, 117,3, 113,8, 100,7, 59,7, 57,1, 27,6, 25,4, 4,9 м.д.
С|-Н20№О6Р8 (МА, 481,42; С17Нц^О28 для свободного основания, МА, 383,43).
ЖХ-МС (Е1) т/е 384 (М++Н).
- 83 017218
Пример 82. {1-(Этилсульфонил)-3-[3-(7Н-пирроло[2.3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1ил]азетидин-3-ил} ацетонитрил
Стадия 1. 4-(1Н-Пиррол-3-ил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2.3-б]пиримидин.
Смесь 4-хлор-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2.3-б]пиримидина (12,9 г, 45,4 ммоль) (приготовленного в соответствии с ^О 2007/070514, пример 65), [1-(триизопропилсилил)1Н-пиррол-3-ил]борной кислоты (Егопйег 8с1епййс) (10,4 г, 38,9 ммоль) и карбоната натрия (4,36 г, 41,2 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (100 мл) и воде (35 мл) дегазировали, продувая потоком азота в течение 20 мин. Затем добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (2,25 г, 1,94 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 9 ч. После завершения реакции сочетания защитную группу ΤΙΡ8 медленно удаляли. Растворитель удаляли на роторном испарителе и продукт очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя смесью градиента 10-50% этилацетата в гексанах, получая требуемый продукт (7 г, 57%).
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 8,93 (ушир.с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 7,73-7,69 (м, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,04-7,00 (м, 1Н), 6,94 (дд, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 5,66 (с, 2Н), 3,55 (м, 2Н), 0,92 (м, 2Н), -0,06 (с, 9Н).
ЖХ-МС (М+н)+: 315,2.
Стадия 2. Раствор 4-(1Н-пиррол-3-ил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3б]пиримидина (0,100 г, 0,318 ммоль) и [1-(этилсульфонил)азетидин-3-илиден]ацетонитрила (0,118 г, 0,636 ммоль, приготовленного, как в примере 68) в ацетонитриле (1 мл) обрабатывали 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-еном (24 мкл, 0,16 ммоль). Смесь перемешивали в течение 4 ч. Растворитель упаривали. Остаток разделяли между зтилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем экстрагировали еще двумя порциями этилацетата. Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали. Неочищенный продукт перемешивали с 25% ТФУК/ДХМ (8 мл) в течение ночи. Растворители упаривали. Продукт затем перемешивали с этилендиамином (0,3 мл) в метаноле (5 мл). Продукт очищали препаративной ЖХВР-МС (элюируя градиентом метанола и воды с добавлением 0,15% NΗ4ΟΗ).
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 8,59 (с, 1Н), 7,54 (дд, 1Н), 7,27 (д, 1Н), 6,95 (дд, 1Н), 6,82 (дд, 1Н), 6,74 (д, 1Н), 4,49 (д, 2Н), 4,15 (д, 2Н), 3,24 (с, 2Н), 3,02 (кв, 2Н), 1,33 (т, 3Н).
ЖХ-МС (М+Н)+: 371,1.
Пример 83. Соль трифторуксусной кислоты 4-{1-[1-(этилсульфонил)-3-(фторметил)азетидин-3-ил]1Н-пиразол-4-ил}-7Н-пирроло[2.3-б]пиримидина
Стадия 1. трет-Бутил-3-[фтор(фенилсульфонил)метилен]азетидин-1-карбоксилат.
К смеси фторметилфенилсульфона (0,50 г, 2,9 ммоль) и диэтилового эфира фосфорхлоридной кислоты (диэтилхлорфосфата) (0,415 мл, 2,87 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл, 7 0 ммоль) по каплям при -78°С добавляли 1,000 М гексаметилдисилазида лития в тетрагидрофуране (6,2 мл, 6,2 ммоль). Затем смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч и добавляли раствор трет-бутил-3-оксоазетидин-1карбоксилата (0,378 г, 2,21 ммоль) в тетрагидрофуране (1,3 мл, 16 ммоль). Реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в ледяную смесь ЕбОАс и насыщенного хлорида аммония. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали ЕбОАс. Объединенные органические слои промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли под уменьшенным давлением и полученный остаток очищали на силикагеле, элюируя градиентом от 0 до 50% ЕбОАс в гексане, получая требуемый продукт (560 мг, 77,5%).
ЖХ-МС: вычислено для С15Н18Р№О48па (М1-\а)': т/7=350,1; найдено (М+Ν) 350,3.
- 84 017218
Стадия 2. трет-Бутил-3-[фтор(фенилсульфонил)метил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]азетидин-1 -карбоксилат.
Смесь 4-(1Н-пиразол-4-ил)-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина (0,40 г, 1,3 ммоль), трет-бутил-3-[фтор(фенилсульфонил)метилен]азетидин-1-карбоксилата (0,56 г, 1,7 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ена (0,182 мл, 1,22 ммоль) в ацетонитриле (6 мл, 100 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем упаривали досуха, остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью от 0 до 100% Е!ОАс в гексане, получая требуемый продукт (820 мг, 100%).
ЖХ-МС: вычислено для С3иН2иРН3О;388| (М+Н)+: т/х= 643,3; найдено: 643,4.
!Н ЯМР (СОС13, 300 МГц): δ 8,92 (1Н, с), 8,55 (1Н, с), 8,32 (1Н, с), 7,87 (2Н, м), 7,68 (1Н, м), 7,55 (2Н, м), 7,47 (1Н, д, 1=3,6 Гц), 6,84 (1Н, д, 1=3,6 Гц), 5,77 (1Н, д, 1=45,6 Гц), 5,74 (2Н, с), 4,93 (1Н, д, 1=10,2 Гц), 4,73-4,58 (3Н, м), 3,60 (2Н, т, 1=8,1 Гц), 1,51 (9Н, с), 0,98 (3Н, т, 1=8,1 Гц), 0,07 (9Н, с) м.д.
19Р ЯМР (СБС1з, 300 МГц): δ -181,84 (1Р, д, 1=48,6 Гц) м.д.
Стадия 3. трет-Бутил-3 -(фторметил)-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло [2,3 й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-карбоксилат.
К смеси трет-бутил-3-[фтор(фенилсульфонил)метил]-3-[4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-карбоксилата (0,312 г, 0,485 ммоль) и гидрофосфата динатрия (1,38 г, 9,71 ммоль) в метаноле (7,5 мл, 180 ммоль) добавляли при -20°С в атмосфере азота ртутную амальгаму натрия (2,17 г, 9,71 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре от -20 до 0°С в течение 1 ч, разбавляли Е!ОАс, затем гасили насыщенным раствором хлорида аммония. Смесь фильтровали через целит и твердое вещество отбирали и обрабатывали порошком элементарной серы для разрушения оставшейся ртути. Слои фильтрата разделяли и органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Остаток очищали на силикагеле, элюируя градиентом от 0 до 80% Е!ОАс в гексане, получая требуемый продукт (120 мг, 49,2%).
ЖХ-МС: вычислено для С^Н^Р^О^ (М+Н)+: т/х=503,3; найдено: 503,2.
Стадия 4. 4-{ 1-[1-(Этилсульфонил)-3-(фторметил)азетидин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-7-{[2(триметилсилил)этокси] метил}-7Н-пирроло [2,3 -й] пиримидин.
трет-Бутил-3 -(фторметил)-З- [4-(7-{[2-(триметилсилил)этокси] метил}-7Н-пирроло [2,3й]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-карбоксилат (0,120 г, 0,239 ммоль) обрабатывали 4,00 М хлороводорода в 1,4-диоксане (1,0 мл, 4,0 ммоль) при комнатной температуре в течение 1 ч, затем упаривали досуха под уменьшенным давлением.
ЖХ-МС (М+Н): 403,4.
К полученной неочищенный соли НС1 в ацетонитриле (4 мл, 80 ммоль) добавляли триэтиламин (0,0998 мл, 0,716 ммоль), а затем этансульфонилхлорид (0,0317 мл, 0,334 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После гашения водным бикарбонатом натрия смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали водой, рассолом и сушили над сульфатом натрия, упаривали досуха. Остаток использовали без очистки в реакции следующей стадии.
ЖХ-МС: вычислено для С21Н32рН-,О388| (М+Н)+: т/х=495,2; найдено: 495,4.
Стадия 5. 4-{ 1-[1-(Этилсульфонил)-3-(фторметил)азетидин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-7Н-пирроло[2,3-й] пиримидин.
4-{1-[1-(Этилсульфонил)-3-(фторметил)азетидин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-7-{[2(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин (0,060 г, 0,12 ммоль) обрабатывали 2 мл ТФУК при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь упаривали досуха.
ЖХ-МС (М+Н): 395,3.
Полученный остаток растворяли в 3 мл метанола и обрабатывали этилендиамином (0,0811 мл,
1,21 ммоль) при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь очищали ЖХВР с обращенной фазой (колонка ХВпйде С18, элюируя градиентом ацетон/вода с добавлением 0,2% ТФУК), получая требуемый продукт в виде соли ТФУК.
ЖХ-МС: вычислено для С^Н^Р^О^ (М+Н)+ (свободное основание): т/х=365,1; найдено: 365,3.
!Н ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): δ 12,57 (1Н, ушир.с), 8,94 (1Н, с), 8,81 (1Н, с), 8,53 (1Н, с), 7,75 (1Н, ушир.с), 7,21 (1Н, ушир.с), 5,03 (2Н, д, 1=46,8 Гц), 4,53 (1Н, дд, 1=9,0 и 2,7 Гц), 4,24 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 3,25 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 1,23 (ЗН, т, 1=7,2 Гц) м.д.
19Р ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): δ -74,98 (ЗР, с), -225,56 (1Р, т, 1=48,3 Гц) м.д.
Пример А. Анализ активности киназы 1АК ш уйго.
Указанные в настоящем описании соединения исследовали на предмет ингибирующей активности мишеней 1АК в соответствии со следующим анализом ш уйго, описанным в Рагк е! а1., Апа1у11са1 Вюсйет1зйу 1999, 269, 94-104. Каталитические домены 1АК1 (а.к. 837-1142), 1АК2 (а.к. 828-1132) и 1АК3 (а.к. 781-1124) человека, содержащие Ν-терминальную Н1з-метку, экспрессировали с использованием бакуловируса в клетках насекомых и очищали. Каталитическую активность 1АК1, 1АК2 или 1АК3 анализировали путем измерения фосфорилирования биотинилированного пептида. Фосфорилированный пептид детектировали посредством гомогенной флуоресценции с временным разрешением (НТКР). 1С3и соединений измеряли в отношении каждой киназы в реакциях, содержащих указанный фермент, АТФ и
- 85 017218
500 нМ пептид в 50 мМ буфере Тпз (рН 7,8) с 100 мМ №С1, 5 мМ ΌΤΤ и 0,1 мг/мл (0,01%) ВЗА. Концентрация АТФ в указанных реакциях составляла 90 мкМ для 1АК 1, 30 мкМ для 1АК 2 и 3 мкМ для 1АК 3. Реакции проводили при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем останавливали путем добавления 20 мкл 45 мМ ΕΌΤΑ, 300 нМ ЗА-АРС, 6 нМ Еи-Ру20 в буфере для анализа (Регкш Е1тег, Воз1оп, МА). Связывание с меченным европием антителом происходило в течение 40 мин и сигнал НТКР измеряли на планшет-ридере Еизюп (Регкш Е1тег, Воз1оп, МА). Обнаруживали, что соединения из примеров 1-60, 82 и 83 обладают значениями 1С50 менее 60 нМ в отношении по меньшей мере одной из 1ΛΚ1. 1АК2 и 1АК3.
Пример В. Клеточные анализы.
Одно или более указанных в настоящем описании соединений исследовали на предмет ингибирующей активности мишеней 1АК в соответствии по меньшей мере с одним из следующих клеточных анализов.
Линии раковых клеток, зависимые от цитокинов и, следовательно, передачи сигнала 1АК/8ТАТ, высевали по 6000 клеток на лунку (формат 96-луночного планшета) в КРМ1 1640, 10% ЕВБ и 1 нг/мл подходящего цитокина. Соединения добавляли к клеткам в ЭМЗО/средах (конечная концентрация 0,2% ЭМ5>О) и инкубировали в течение 72 ч при 37°С, 5% СО2. Влияние соединения на жизнеспособность клеток оценивали с использованием люминесцентного анализа жизнеспособности клеток С.'е11ТЦег-С1о (Рготеда) с последующим количественным определением ТорСоип! (Регкш Е1тег, Воз1оп, МА). Возможные эффекты соединений вне мишени параллельно измеряли с использованием линии клеток, не управляемой 1АК, с теми же показаниями анализа. Все эксперименты осуществляли в двух параллельных определениях.
Вышеуказанные линии клеток также могут быть использованы для исследования действий соединений на фосфорилирование киназ 1АК или возможных нижележащих субстратов, таких как белки ЗТАТ, Ак!, 811р2 или Егк. Данные эксперименты могут быть осуществлены после выращивания цитокинов в минимальной среде в течение ночи с последующей кратковременной предварительной инкубацией совместно с соединением (2 ч или меньше) и стимуляцией цитокинов в течение приблизительно 1 ч или меньше. Затем белки экстрагируют из клеток и анализируют посредством технологий, известных специалистам в данной области техники, включая Вестерн-блоттинг или иммуноферментные анализы (ЕЬ1§А), с использованием антител, которые могут различать фосфорилированный и общий белок. В данных экспериментах могут быть использованы нормальные или раковые клетки для исследования активности соединений в отношении природы выживаемости опухолевых клеток или медиаторов воспалительного заболевания. Например, в отношении последних цитокины, такие как 1Ь-6, 1Ь-12, 1Ь-23 или ΙΕΝ, могут быть использованы для стимуляции активации 1АК, приводящей к фосфорилированию белка (белков) ЗТАТ и возможно к транскрипционным характеристикам (определяемым посредством матричной технологии или технологии количественной ПЦР) или получению и/или секреции белков, таких как ΙΌ-17. Способность соединений ингибировать данные опосредуемые цитокинами эффекты может быть измерена с использованием технологий, известных специалистам в данной области техники.
Указанные в настоящем описании соединения также могут быть протестированы в клеточных моделях, созданных для оценки их силы и активности в отношении мутантных 1АК-киназ, например мутации 1АК2У617Е, обнаруживаемой при миелоидных пролиферативных расстройствах. В данных экспериментах часто используют цитокинзависимые клетки гематологической линии (например, ВаР/3), в которых эктопически экспрессируют киназы 1АК дикого типа или мутантные киназы 1АК (1атез, С., е! а1. №11иге 434: 1144-1148; §1аегк, 1., е! а1. ДВС 280:41893-41899). Конечные точки включают действия соединений на выживаемость, пролиферацию клеток и фосфорилированные белки 1АК, ЗТАТ, Ак! или Егк.
Некоторые указанные в настоящем описании соединения были или могут быть оценены на предмет активности ингибировать пролиферацию Т-клеток. Такой анализ можно считать вторым анализом управляемой цитокинами (т.е. 1АК) пролиферации, а также упрощенным анализом иммуносупрессии или ингибирования иммуноактивации. Далее представлено краткое описание того, как указанные эксперименты могут быть осуществлены. Мононуклеарные клетки периферической крови (МКПК, РВМС) получают из образцов цельной крови человека с применением способа разделения с использованием фиколл-гипака (Еюо11 Нурацие) и Т-клетки (фракция 2000) могут быть получены из МКПК путем элютриации. Свежевыделенные Т-клетки человека можно хранить в культуральной среде (КРМI 1640 с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки, 100 ед/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина) с плотностью 2х106 клеток на 1 мл при 37°С до 2 дней. Для анализа стимулируемой ΙΕ-2 пролиферации клеток Тклетки сначала обрабатывают фитогемагглютинином (ФГА) в конечной концентрации 10 мкг/мл в течение 72 ч. После однократной промывки ФСБ (фосфатный буферный раствор) клетки с плотностью 6000 клеток на лунку высевают в 96-луночные планшеты и обрабатывают соединениями в разных концентрациях в культуральной среде в присутствии 100 ед/мл ΙΌ-2 человека (РгоЗрес-Тапу ТесНпоСепе; Кейоνоΐ, Егае1). Планшеты инкубируют при 37°С в течение 72 ч и определяют индекс пролиферации с использованием люминесцентных реагентов Се11ТЦег-С1о в соответствии с предложенным изготовителем протоколом (Рготеда; Маά^8оп, νΙ).
- 86 017218
Пример С. Противоопухолевая эффективность ш νί\Ό.
Указанные в настоящем описании соединения могут быть оценены на моделях ксенотрансплантатов опухоли человека у мышей с нарушением иммунитета. Например, онкогенный вариант линии клеток плазмоцитомы ΙΝΑ-6 может быть использован для введения мышам 8СГО подкожно (Вигдег, К., е! а1. Нета!о1. I. 2:42-53, 2001). Затем животные-опухоленосители могут быть случайным образом разделены на группы, получающие лечение лекарственным средством или инертным веществом, и разные дозы соединений могут быть введены любым обычным способом, включая пероральный, интраперитонеальный или непрерывную инфузию с использованием имплантируемых помп. За ростом опухоли следят с течением времени с использованием циркулей. Затем образцы опухолей могут быть собраны в любое время после начала лечения для анализа согласно вышеследующему описанию (пример В) для оценки действий соединения на активность ΙΑΚ и нижележащие сигнальные пути. Кроме того, селективность указанного соединения (соединений) может быть определена с использованием ксенотрансплантатных моделей опухоли, управляемых другими известными киназами (например, Всг-АЪ1), таких как модель опухоли Κ562.
Пример Ό. Кожный тест гиперчувствительности замедленного типа у мышей.
Указанные в настоящем описании соединения также могут быть исследованы на предмет их эффективности (ингибирования мишеней ΙΑΚ) в управляемой Т-клетками модели теста гиперчувствительности замедленного типа у мышей. Реакцию кожной гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) у мышей рассматривают как действующую модель клинического контактного дерматита и других опосредуемых Т-лимфоцитами иммунных кожных расстройств, таких как псориаз (1ттипо1 Тойау. 1998 1ап; 19(1): 3744). ГЗТ у мышей обладает многочисленными схожими с псориазом характеристиками, включая иммунный инфильтрат, сопутствующее увеличение количества воспалительных цитокинов и гиперпролиферацию кератиноцитов. Кроме того, многие группы агентов, эффективных в лечении псориаза в лечебном учреждении, также представляют собой эффективные ингибиторы реакции ГЗТ у мышей (Адеп!з Асбопз. 1993 1ап; 38(1-2):116-21).
На день 0 и 1 мышей линии Ва1Ъ/с сенсибилизировали антигеном 2,4-динитрофторбензолом (ДНФБ) путем местного нанесения на живот, предварительно удалив шерсть. На день 5 измеряли толщину ушей с использованием инженерного микрометра. Данное измерение фиксировали и использовали в качестве базовой линии. Затем на оба уха животных наносили провокационную пробу путем местного нанесения ДНФБ в общем количестве 20 мкл (10 мкл на внутреннюю ушную раковину и 10 мкл на наружную ушную раковину) в концентрации 0,2%. Через 24-72 ч после нанесения пробы уши снова измеряли. Лечение исследуемыми соединениями осуществляли на протяжении фаз сенсибилизации и нанесения провокационных проб (с дня 1 по день 7) или перед и на протяжении фазы нанесения провокационных проб (как правило, днем 4-7 дня). Лечение исследуемыми соединениями (в разных концентрациях) вводили либо системно, либо местно (местное нанесение на уши). Эффективность исследуемых соединений определяли по снижению припухлости уха по сравнению с ситуацией при отсутствии лечения. Соединения, вызывающие снижение на 20% или более, считали эффективными. В некоторых экспериментах мышам вводили провокационные пробы, но не сенсибилизировали (отрицательный контроль).
Ингибирующее действие (ингибирование активации путей 1АК-8ТАТ) исследуемых соединений может быть подтверждено путем иммуногистохимического анализа. Активация пути (путей) 1АК-8ТАТ приводит к образованию и транслокации функциональных факторов транскрипции. Кроме того, приток иммунных клеток и усиленная пролиферация кератиноцитов также должны обеспечить изменения уникальных характеристик экспрессии в ухе, которые могут быть исследованы и количественно определены. Зафиксированные в формалине и залитые парафином срезы уха (полученные после фазы введения провокационных проб в модели ГЗТ) подвергали иммуногистохимическому анализу с использованием антитела, специфично взаимодействующего с фосфорилированным ЗТАТ3 (клон 58Е12, Се11 81дпа1шд Тес11по1од1ез). Уши мышей лечили исследуемыми соединениями, инертным веществом или дексаметазоном (клинически эффективное лечение псориаза) или оставляли без какого-либо лечения в модели ГЗТ для сравнений. Исследуемые соединения и дексаметазон могли вызывать схожие транскрипционные изменения как качественно, так и количественно, и как исследуемые соединения, так и дексаметазон могли уменьшать количество инфильтрующих клеток. Как системное, так и местное применения исследуемых соединений могли оказывать ингибирующее действие, т.е. уменьшение количества инфильтрующих клеток и ингибирование транскрипционных изменений.
Пример Е. Противовоспалительная активность ш νί\Ό.
Указанные в настоящем описании соединения могут быть оценены на моделях грызунов и не грызунов, созданных для репликации одиночной или комплексной воспалительной реакции. Например, модели артрита у грызунов могут быть использованы для оценки терапевтического действия соединений, вводимых в превентивных или лечебных целях. Данные модели включают, но не ограничиваются указанными, коллагениндуцированный артрит у мыши или крысы, адъювантный артрит у крысы и индуцированный коллагеновыми антителами артрит. Аутоиммунные заболевания включая, но не ограничиваясь указанными, рассеянный склероз, сахарный диабет I типа, увеоретинит, тиреоидит, миастению гравис, иммуноглобулиновые нефропатии, миокардит, сенсибилизацию дыхательных путей (астму), волчанку или колит, также могут быть использованы для оценки терапевтического действия соединений, указан
- 87 017218 ных в настоящем описании. Данные модели общеприняты в научном сообществе и известны специалистам в данной области техники (Сиггеп! Рго!осо1§ ш 1ттипо1оду, Уо1. 3, Собдап, ГЕ. е! а1., Жбеу Рге§8.; Ме!Ноб§ т Мо1еси1аг Вю1оду: Уо1. 225, Маттабоп Рго!осоК, Жтуагб, Р.6. апб ЖШоидНЬу, О.А., Нитапа Рге§8, 2003).
Пример Р. Модели животных для лечения сухого глаза, увеита и конъюнктивита.
Соединения могут быть оценены в одной или более доклинических моделях сухого глаза, известных специалистам в данной области техники, включая, но не ограничиваясь указанными, модель слезных желез конканавалина А (СопА) у кролика, скополаминовую модель у мыши (подкожная или трансдермальная), ботулиническую модель слезных желез у мыши или любую из ряда спонтанных аутоиммунных моделей у грызунов, приводящих к дисфункции окулярной железы (например, НОО-ЗСЮ, МКГ/1рг или ΕΖΕ/ΝΙ^') (ВагаЬшо е! а1., Е.хрептеп!а1 Еуе ВекеагсН 2004, 79, 613-621 и 8сбгабег е! а1., Эеуе1ортеп!а1 Ор!ба1то1оду, Еагдег 2008, 41, 298-312, содержание каждого из которых полностью включено в настоящее описание посредством ссылки). Конечные точки в данных моделях могут включать гистопатологию окулярных желез и глаза (роговица и т.д.) и возможно классический тест Ширмера или его модифицированные варианты (ВагаЬшо е! а1.), измеряющие продукцию слезной жидкости. Активность можно определить путем введения доз многочисленными способами (например, системным или местным), которое можно начинать до или после появления измеримого заболевания.
Соединения могут быть оценены в одной или более доклинических моделях увеита, известных специалистам в данной области техники. Данные модели включают, но не ограничиваются указанными, модели экспериментального аутоиммунного увеита (ЕАИ) и индуцированного эндотоксином увеита (ЕГО). Эксперименты ЕАИ могут быть проведены с использованием кролика, крысы или мыши и могут включать пассивную или активную иммунизацию. Например, любой из ряда ретинальных антигенов может быть использован для сенсибилизации животных к релевантному иммуногену, после чего животным могут быть окулярно введены провокационные пробы тем же антигеном. Модель ЕГО является более тяжелой и включает местное или системное введение липополисахарида в сублетальных дозах. Конечные точки как для моделей ЕГО, так и для моделей ЕАИ могут включать в том числе фундоскопическое исследование, гистопатологию. Данные модели рассмотрены διηί!1ι е! а1. (издание 1ттипо1оду апб Се11 В1о1оду. 1998, 76, 497-512, полностью включенное в настоящее описание посредством ссылки). Активность определяют путем введения доз многочисленными способами (например, системным или местным), которое можно начинать до или после появления измеримого заболевания. В некоторых моделях, перечисленных выше, также может быть обнаружен склерит/эписклерит, хориоидит, циклит или ирит, и, следовательно, они подходят для исследований потенциальной активности соединений для терапевтического лечения данных заболеваний.
Соединения также могут быть оценены в одной или более доклинических моделях конъюнктивита, известных специалистам в данной области техники. Данные модели включают, но не ограничиваются указанными, модели у грызунов, в которых используют морскую свинку, крысу или мышь. Модели у морских свинок включают модели, в которых используют активную или пассивную иммунизацию и/или протоколы иммунного вызова антигенами, такими как овальбумин или амброзия (рассмотрены в бгопеЬегд, О.А., е! а1., А11егду 2003, 58, 1101-1113, содержание которого полностью включено в настоящее описание посредством ссылки). Модели у крысы и мыши в целом схожи с моделями у морской свинки (также рассмотрено бгопеЬегд). Активность можно определить путем введения доз многочисленными способами (например, системным или местным), которое можно начинать до или после появления измеримого заболевания. Конечные точки для указанных исследований могут включать, например, гистологический, иммунологический, биохимический или молекулярный анализ тканей глаза, таких как конъюнктива.
Пример б. Сравнительные данные.
В табл. 3 предложены данные активности для соединения из примера 1 по сравнению с другими ингибиторами ΣΑΚ, описанными в публикации заявки на патент США № 2007/0135461.
- 88 017218
Таблица 3
Соединение ЛАК2 ЛАК1 ΙΝΑ-6
ТС50 (нМ) 1С50 (нМ) 1С50 (нМ)
Пример 1 0,3 1,1 148
Пример 82 0,3 1,3 ΝΑ
Пример 83 1,5 5,5 ΝΑ
Сопоставимое соединение 1 1,4 7,6 1138
Сопоставимое соединение 2 1,2 2,2 505
Сопоставимое соединение 3 22 93 1900
Сопоставимое соединение 4 2,4 6,3 431
Сопоставимое соединение 5 3,7 1 2250
Данные 1ЛК1 и 1ЛК2 в табл. 3 получали с использованием процедур анализа т скго, описанных в примере А. Данные ΙΝΑ-6 в табл. 3 получали с использованием процедуры клеточного анализа из примера В, в котором используемые раковые клетки представляли собой клетки ΙΝΑ-6 (Вигдег е! а1., Тке Нета1о1о§у 1оита1. (2001), 2, 42-53).
Сопоставимое соединение 1 соответствует соединению, представляющему собой {1-[4-(1 Н- пирроло [2,3-Ь] пиридин-4- ил)-1Н- пиразол-1 -ил] циклопентил } ацетонитрил.
Сопоставимое соединение 2 соответствует соединению, представляющему собой {1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклопентил}ацетонитрил.
Сопоставимое соединение 3 соответствует соединению, представляющему собой
3-{1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклопентил}пропаннитрил.
Сопоставимое соединение 4 соответствует соединению, представляющему собой {1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклогексил}ацетонитрил.
Сопоставимое соединение 5 соответствует соединению, представляющему собой №-циано-4(цианометил)-4-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1-карбоксимидамид.
Различные модификации настоящего изобретения в дополнение к указанным в настоящем описании будут очевидны специалистам в данной области техники исходя из вышеприведенного описания.
Содержание каждого документа, приведенного в настоящем описании, полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.

Claims (34)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формул Ι-ΙΙΙ или IV или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где Е представляет собой 8Ο2 или СО;
    К1 представляет собой С1-6алкил, С3-7циклоалкил, фенил, 5- или 6-членный гетероарил, индолил, ΝΚ2Κ3 или ΟΚ4, при этом указанный алкил, циклоалкил, фенил или гетероарил возможно содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из Е, СN и С1-4алкила;
    К2 и К3 независимо выбраны из Н, С1-4алкила и фенила;
    К4 представляет собой С1-6алкил, фенил или бензил;
    К5 и К6 независимо выбраны из Н, Е, СЫ, ОН, С1-4алкила, бензилокси, С2-8диалкиламиносульфонила и 5-членного гетероарила, где указанный алкил возможно содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из Е, ОН, СN и С1-4алкокси и где указанный 5-членный гетероарил возможно замещен С1-4алкилом;
    при этом если Е представляет собой 8Ο2, то К1 отличен от Ο^, если один из К5 и К6 представляет собой ОН, то другой из К5 и К6 отличен от ОН, СN или Е, и если один из К5 и К6 представляет собой С2-8диалкиламиносульфонил, то другой из К5 и К6 отличен от С2-8диалкиламиносульфонила.
  2. 2. Соединение по п.1 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, отличающиеся тем, что Е представляет собой 8Ο2.
    - 89 017218
  3. 3. Соединение по п.1 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, отличающиеся тем, что Ь представляет собой СО.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, отличающиеся тем, что К1 представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, 2метилпроп-1-ил, 1-метилпроп-1-ил, каждый из которых возможно содержит в качестве заместителей 1, 2 или 3 Е.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-3 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, отличающиеся тем, что К1 представляет собой С1-4алкил.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-3 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, отличающиеся тем, что К1 представляет собой этил.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-3 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, отличающиеся тем, что К1 представляет собой С3-7циклоалкил, возможно содержащий в качестве заместителя С1-4алкил.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-3 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, отличающиеся тем, что К1 представляет собой фенил, возможно содержащий в качестве заместителя Е, метил или ΟΝ.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-3 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, отличающиеся тем, что К1 представляет собой 5-членный гетероарил, выбранный из тиенила, пиразолила, пирролила, 1,2,4-оксадиазолила и изоксазолила, каждый из которых возможно содержит в качестве заместителя С1-4алкил.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-3 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, отличающиеся тем, что К1 представляет собой пиридинил.
  11. 11. Соединение по любому из пп.1-3 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, отличающиеся тем, что К1 представляет собой ΝΕΧ3 или ОК4.
  12. 12. Соединение по п.1 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, отличающиеся тем, что Ь представляет собой 8О2 и К1 представляет собой С1-6алкил.
  13. 13. Соединение по п.1, выбранное из {1-(этилсульфонил)-3- [4-(7Н-пирроло [2,3 -Н] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] азетидин-3 ил}ацетонитрила;
    1-(циклопропилсульфонил)-3-[4-(7Н-пирроло [2,3-Н]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] азетидин-3 илацетонитрила;
    1-[(1-метилциклопропил)карбонил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-Н]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил] азетидин-3-илацетонитрила;
    1-[(1-метилциклопропил)сульфонил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-Н]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил] азетидин-3-илацетонитрила;
    1-(метилсульфонил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-Н]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрила;
    {1-(фенилсульфонил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-Н]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3 ил}ацетонитрила;
    {1-(изопропилсульфонил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-Н]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрила;
    {1-(пропилсульфонил)-3-[4-(7Н-пирроло [2,3-Н]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3 ил}ацетонитрила;
    {1-(бутилсульфонил)-3-[4-(7Н-пирроло [2,3-Н]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3 ил}ацетонитрила;
    {1-(трет-бутилсульфонил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-Н]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрила;
    3-(цианометил)-Ц№диметил-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-Н]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин1-сульфонамида;
    {1-[(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)сульфонил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-Н]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    {3-[4-(7Н-пирроло [2,3-Н]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]-1-[(3,3,3-трифторпропил)сульфонил]азетидин-3 -ил [ацетонитрила;
    {1-(изобутилсульфонил)-3-[4-(7Н-пирроло [2,3-Н]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]азетидин-3ил}ацетонитрила;
    {1-(втор-бутилсульфонил)-3-[4-(7Н-пирроло [2,3-Н]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]азетидин-3ил}ацетонитрила;
    {1-[(5-метил-2-тиенил)сульфонил] -3-[4-(7Н-пирроло [2,3-Н]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    {1-[(4-фторфенил)сульфонил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-Н]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин3-ил}ацетонитрила;
    {1-[(3-фторфенил)сульфонил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-Н]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин- 90 017218
    3-ил}ацетонитрила;
    {1-[(2-фторфенил)сульфонил]-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин3-ил}ацетонитрила;
    {1-(пиридин-3 -илсульфонил)-3-[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]азетидин3-ил}ацетонитрила;
    {1-(пиридин-2-илсульфонил)-3-[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]азетидин3-ил}ацетонитрила;
    {1-(циклопропилкарбонил)-3-[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]азетидин-3 ил}ацетонитрила;
    1-{(1-метилциклопропил)карбонил-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    {1-бензоил-3-[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрила;
    {1-[(6-метилпиридин-2-ил)карбонил]-3-[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила;
    {1-(пиридин-3-илкарбонил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрила;
    {1-(3-метилбензоил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрила;
    {1-(4-метилбензоил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] азетидин-3 ил}ацетонитрила;
    3-({3 -(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]азетидин-1ил}карбонил)бензонитрила;
    [3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-1-(2-тиенилкарбонил)азетидин-3ил]ацетонитрила;
    [3-[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]-1-(1Н-пиррол-2-илкарбонил)азетидин3-ил]ацетонитрила;
    {1-(1Н-индол-2-илкарбонил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрила;
    {1-(изоксазол-5-илкарбонил)-3-[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] азетидин 3-ил}ацетонитрила;
    {1-(1Н-пиразол-3-илкарбонил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин3-ил}ацетонитрила;
    изобутил-3 -(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло [2,3 -б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]азетидин-1карбоксилата;
    фенил-3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1 карбоксилата;
    бензил-3 -(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1 карбоксилата;
    3-(цианометил)-Ы-фенил-3-[4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]азетидин-1карбоксамида или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеуказанных соединений.
  14. 14. {1-(Этилсульфонил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3ил}ацетонитрил или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
  15. 15. Соль фосфорной кислоты {1-(этилсульфонил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Нпиразол-1-ил] азетидин-3 -ил}ацетонитрила.
  16. 16. Соединение по п.1 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где один из К5 и К6 представляет собой Н, а другой выбран из Н, Е, СК ОН, С1-4алкила, бензилокси, С2-8диалкиламиносульфонила и 5-членного гетероарила, при этом указанный алкил возможно содержит 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из Е, ОН, СN и С1-4алкокси, и указанный 5-членный гетероарил возможно содержит в качестве заместителя С1-4алкил.
  17. 17. Соединение по п.16 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, отличающиеся тем, что К5 и К6 независимо выбраны из Н, Е, СК ОН и метила.
  18. 18. Соединение по п.16 или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, отличающиеся тем, что К5 и К6 независимо выбраны из Н и СК
  19. 19. Соединение по п.16, выбранное из
    3-(цианометил)-N,N-диметил-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]циклобутансульфонамида;
    3-изоксазол-3-ил-1 -[4-(7Н-пирроло [2,3 -б] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил] циклобутилацетонитрила;
    {3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]циклобутил}ацетонитрила;
    - 91 017218 {3-(3-трет-бутил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил]циклобутил}ацетонитрила;
    1- [4-(7Н-пирроло [2,3 -ά] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] циклобутилацетонитрила;
    3-(гидроксиметил)-1-[4-(7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1ил] циклобутилацетонитрила;
    3-(фторметил)- 1-[4-(7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 -ил]циклобутилацетонитрила; 3-(дифторметил)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил] циклобутилацетонитрила;
    2,2'-[1-[4-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутан-1,3диил]диацетонитрила;
    3-(цианометил)-1-метил-3-[4-(7Н-пирроло |2,3-ά| пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 ил] циклобутанкарбонитрила;
    3-(цианометил)-1-(метоксиметил)-3-[4-(7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил] циклобутанкарбонитрила;
    3-(цианометил)-1-(фторметил)-3-[4-(7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1ил] циклобутанкарбонитрила;
    1.3- бис-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 - ил] циклобутанкарбонитрила;
    3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 ил] циклобутанкарбонитрила;
    3.3- бис-(гидроксиметил)-1-[4-(7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 - ил] циклобутилацетонитрила;
    3.3- бис-(фторметил)-1-[4-(7-[2-(триметилсилил)этокси]метил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1 -ил] циклобутилацетонитрила;
    2,2',2-[1-[4-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутан-1,3,3триил]триацетонитрила;
    3-гидрокси- 1-[4-(7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] циклобутилацетонитрила;
    3-фтор-1-[4-(7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]циклобутилацетонитрила;
    3-метил-1 -[4-(7Н-пирроло [2,3 -ά] пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил] циклобутилацетонитрила;
    3.3- диметил-1-[4-(7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1 -ил]циклобутилацетонитрила;
    3- (бензилокси)-1-[4-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутилацетонитрила или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеуказанных соединений.
  20. 20. 3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутанкарбонитрил или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
  21. 21. цис-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутанкарбонитрил или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
  22. 22. транс-3-(Цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил]циклобутанкарбонитрил или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
  23. 23. Соединение по п.1, которое выбрано из {1-(этилсульфонил)-3-[3-(7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-1-ил]азетидин-3- ил}ацетонитрила;
    4- {1-[1-(этилсульфонил)-3 -(фторметил)азетидин-3 -ил]-1Н-пиразол-4-ил}-7Н-пирроло [2,3ά] пиримидина или фармацевтически приемлемой соли указанных соединений.
  24. 24. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-23 или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
  25. 25. Фармацевтическая композиция по п.24, подходящая для местного применения.
  26. 26. Способ лечения аутоиммунного заболевания у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-23 или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.
  27. 27. Способ по п.26, отличающийся тем, что указанное аутоиммунное заболевание представляет собой кожное расстройство, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, псориатический артрит, ювенильный артрит, диабет I типа, волчанку, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, генерализованную миастению, иммуноглобулиновые нейропатии, миокардит или аутоиммунное расстройство щитовидной железы.
  28. 28. Способ по п.27, отличающийся тем, что указанное аутоиммунное заболевание представляет собой ревматоидный артрит.
  29. 29. Способ по п.27, отличающийся тем, что указанное аутоиммунное заболевание представляет собой кожное расстройство и проявляется в форме атопического дерматита, псориаза, сенсибилизации кожи, раздражения кожи, кожной сыпи, контактного дерматита или аллергической контактной сенсибилизации.
    - 92 017218
  30. 30. Способ лечения воспалительного заболевания у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-23 или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.
  31. 31. Способ лечения рака у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-23 или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения.
  32. 32. Способ по п.31, отличающийся тем, что указанный рак представляет собой солидную опухоль, рак предстательной железы, рак почки, рак печени, рак молочной железы, рак легкого, рак щитовидной железы, саркому Капоши, болезнь Кастлемана, рак поджелудочной железы, лимфому, лейкоз или множественную миелому.
  33. 33. Способ лечения ревматоидного артрита у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества {1-(этилсульфонил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила или его фармацевтически приемлемой соли.
  34. 34. Способ лечения ревматоидного артрита у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества 3-(цианометил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)1Н-пиразол-1-ил]циклобутанкарбонитрила или его фармацевтически приемлемой соли.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201071057A 2008-03-11 2009-03-10 Производные азетидина и циклобутана как ингибиторы jak-киназ EA017218B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3566208P 2008-03-11 2008-03-11
US14498209P 2009-01-15 2009-01-15
PCT/US2009/036635 WO2009114512A1 (en) 2008-03-11 2009-03-10 Azetidine and cyclobutane derivatives as jak inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201071057A1 EA201071057A1 (ru) 2011-02-28
EA017218B1 true EA017218B1 (ru) 2012-10-30

Family

ID=40591836

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201071057A EA017218B1 (ru) 2008-03-11 2009-03-10 Производные азетидина и циклобутана как ингибиторы jak-киназ

Country Status (44)

Country Link
US (3) US8158616B2 (ru)
EP (1) EP2288610B8 (ru)
JP (2) JP5275371B2 (ru)
KR (2) KR20120108042A (ru)
CN (2) CN102026999B (ru)
AR (1) AR070828A1 (ru)
AU (1) AU2009223640B2 (ru)
BR (1) BRPI0909040B8 (ru)
CA (1) CA2718271C (ru)
CL (1) CL2009000576A1 (ru)
CO (1) CO6290658A2 (ru)
CY (2) CY1118176T1 (ru)
DK (1) DK2288610T3 (ru)
DO (2) DOP2010000270A (ru)
EA (1) EA017218B1 (ru)
EC (1) ECSP10010475A (ru)
ES (1) ES2602577T3 (ru)
HK (1) HK1149005A1 (ru)
HN (1) HN2010001761A (ru)
HR (1) HRP20161390T1 (ru)
HU (2) HUE029767T2 (ru)
IL (1) IL208023A (ru)
LT (2) LT2288610T (ru)
LU (1) LUC00027I2 (ru)
MA (1) MA32219B1 (ru)
MX (1) MX2010010012A (ru)
MY (1) MY165582A (ru)
NL (1) NL300886I2 (ru)
NO (1) NO2017033I1 (ru)
NZ (1) NZ587928A (ru)
PA (1) PA8819201A1 (ru)
PE (2) PE20140099A1 (ru)
PL (1) PL2288610T3 (ru)
PT (1) PT2288610T (ru)
RS (1) RS55263B1 (ru)
SG (1) SG191660A1 (ru)
SI (1) SI2288610T1 (ru)
SV (1) SV2010003662A (ru)
TN (1) TN2010000415A1 (ru)
TW (1) TWI444382B (ru)
UA (1) UA101493C2 (ru)
UY (1) UY31705A1 (ru)
WO (1) WO2009114512A1 (ru)
ZA (1) ZA201006000B (ru)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2601410C1 (ru) * 2015-11-13 2016-11-10 ЗАО "Р-Фарм" {3-[(7H-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)АЗОЛИЛ]АЗЕТИДИН-3-ИЛ}АЦЕТОНИТРИЛЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС КИНАЗ
RU2603959C1 (ru) * 2015-11-13 2016-12-10 Закрытое акционерное общество "Р-Фарм" (ЗАО "Р-Фарм") ДИХЛОРАЦЕТАТ {3-[4-(7H-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)-ПИРАЗОЛ-1-ИЛ]-1-ЭТИЛСУЛЬФОНИЛ-АЗЕТИДИН-3-ИЛ}-АЦЕТОНИТРИЛА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ЯНУС КИНАЗ
RU2644155C1 (ru) * 2016-12-12 2018-02-08 Закрытое акционерное общество "Р-Фарм" (ЗАО "Р-Фарм") 2-(3-(4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)-1-(этилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрила геминафтилдисульфонат в качестве ингибитора Янус киназ
RU2666538C2 (ru) * 2012-08-02 2018-09-11 НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. Замещенные пирролы, активные в качестве ингибиторов киназ

Families Citing this family (270)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005105814A1 (en) * 2004-04-28 2005-11-10 Incyte Corporation Tetracyclic inhibitors of janus kinases
ES2612196T3 (es) * 2005-12-13 2017-05-12 Incyte Holdings Corporation Pirrolo[2,3-b]piridinas y pirrolo[2,3-b]pirimidinas sustituidas con heteroarilo como inhibidores de quinasas Janus
WO2008079965A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Incyte Corporation Substituted heterocycles as janus kinase inhibitors
EP2173752B2 (en) 2007-06-13 2022-07-13 Incyte Holdings Corporation Salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
BRPI0820544A2 (pt) * 2007-11-16 2015-06-16 Incyte Corp 4-pirazolil-n-arilpirimidin-2-aminas e pirazolil-n-heteroarilpirimidin-2-aminas como inibidores de janus cinase
CN104387382A (zh) 2008-03-24 2015-03-04 梅迪维新技术公司 吡啶并[3,4-b]吲哚和应用方法
BRPI0909945A2 (pt) * 2008-06-20 2015-07-28 Genentech Inc "composto, composição farmacêutica, método para tratar ou atenuar a gravidade de uma doença ou condição responsiva à inibição da atividade jak2 quinase em um paciente, kit para o tratamento de uma doença ou distúrbio responsivo à inibição da jak quinase"
WO2009155551A1 (en) * 2008-06-20 2009-12-23 Genentech, Inc. Triazolopyridine jak inhibitor compounds and methods
CL2009001884A1 (es) * 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
JOP20190230A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
US8716303B2 (en) 2009-05-22 2014-05-06 Incyte Corporation N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
TWI484962B (zh) 2009-05-22 2015-05-21 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之３－〔４－（７ｈ－吡咯并〔２，３－ｄ〕嘧啶－４－基）－１ｈ－吡唑－１－基〕辛烷或庚腈
US9249145B2 (en) 2009-09-01 2016-02-02 Incyte Holdings Corporation Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
EP2486041B1 (en) 2009-10-09 2013-08-14 Incyte Corporation Hydroxyl, keto, and glucuronide derivatives of 3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile
US20110207754A1 (en) * 2010-02-18 2011-08-25 Incyte Corporation Cyclobutane and methylcyclobutane derivatives as janus kinase inhibitors
KR102354472B1 (ko) * 2010-03-10 2022-01-21 인사이트 홀딩스 코포레이션 Ｊａｋ１ 저해제로서의 피페리딘­４­일 아제티딘 유도체
AU2015205858B2 (en) * 2010-03-10 2017-04-13 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
WO2011130146A1 (en) 2010-04-14 2011-10-20 Array Biopharma Inc. 5, 7-substituted-imidazo [1, 2-c] pyrimidines as inhibitors of jak kinases
EP2574168B9 (en) 2010-05-21 2016-10-05 Incyte Holdings Corporation Topical formulation for a jak inhibitor
JP5917544B2 (ja) 2010-11-19 2016-05-18 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｋ阻害剤としての複素環置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン
WO2012068450A1 (en) * 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
EA036970B1 (ru) * 2010-11-19 2021-01-21 Инсайт Холдингс Корпорейшн Применение {1-{1-[3-фтор-2-(трифтометил)изоникотиноил] пиперидин-4-ил}-3-[4-(7h-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила для лечения заболеваний, связанных с активностью jak1
BR112013015774A2 (pt) * 2010-12-01 2018-05-22 Nissan Chemical Industries Ltd compostos de pirazol tendo efeito terapêutico sobre mieloma múltiplo.
CA2827673C (en) 2011-02-18 2020-10-27 Novartis Pharma Ag Mtor/jak inhibitor combination therapy
JP2014505737A (ja) 2011-02-18 2014-03-06 メディベイション テクノロジーズ， インコーポレイテッド 糖尿病を処置する化合物および方法
BR112013020627B1 (pt) * 2011-03-08 2019-12-03 Ge Healthcare Ltd processo para preparação de um composto
JP5876146B2 (ja) 2011-06-20 2016-03-02 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｋ阻害剤としてのアゼチジニルフェニル、ピリジル、またはピラジニルカルボキサミド誘導体
US9358229B2 (en) 2011-08-10 2016-06-07 Novartis Pharma Ag JAK PI3K/mTOR combination therapy
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) * 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
EP2758389B1 (en) * 2011-09-22 2017-06-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazole carboxamides as janus kinase inhibitors
EP2785184B1 (en) 2011-11-30 2020-06-10 Emory University Compositions comprising jak inhibitors and haart drugs for use in the prevention or treatment of hiv
WO2013173506A2 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method of treating muscular degradation
AR091079A1 (es) 2012-05-18 2014-12-30 Incyte Corp Derivados de pirrolopirimidina y pirrolopiridina sustituida con piperidinilciclobutilo como inhibidores de jak
WO2014004376A2 (en) 2012-06-26 2014-01-03 Del Mar Pharmaceuticals Methods for treating tyrosine-kinase-inhibitor-resistant malignancies in patients with genetic polymorphisms or ahi1 dysregulations or mutations employing dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalactitol, dibromodulcitol, or analogs or derivatives thereof
ES2717279T3 (es) 2012-08-17 2019-06-20 Concert Pharmaceuticals Inc Baricitinib deuterada
SG10201703533VA (en) 2012-11-01 2017-06-29 Incyte Corp Tricyclic fused thiophene derivatives as jak inhibitors
HUE055894T2 (hu) 2012-11-15 2021-12-28 Incyte Holdings Corp A ruxolitinib nyújtott felszabadulású dózisformái
CN103965114B (zh) * 2013-01-28 2016-01-06 苏州泽璟生物制药有限公司 氘代的苯基氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物
PE20151902A1 (es) * 2013-03-06 2015-12-26 Incyte Corp Proceso e intermedios para hacer un inhibidor de jak
WO2014146249A1 (en) * 2013-03-19 2014-09-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Geminally substituted cyanoethylpyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
WO2014168986A1 (en) 2013-04-08 2014-10-16 Brown Dennis M Therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds
SI3527263T1 (sl) 2013-05-17 2021-05-31 Incyte Corporation Derivati bipirazola kot zaviralci JAK
AU2014293011A1 (en) 2013-07-26 2016-03-17 Race Oncology Ltd. Compositions to improve the therapeutic benefit of bisantrene
EP3721873A1 (en) 2013-08-07 2020-10-14 Incyte Corporation Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor
SG11201601119XA (en) 2013-08-20 2016-03-30 Incyte Corp Survival benefit in patients with solid tumors with elevated c-reactive protein levels
WO2015095492A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
US9527835B2 (en) 2014-02-13 2016-12-27 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
CR20160395A (es) 2014-02-13 2016-12-20 Incyte Corp Ciclopropilaminas como inhibidores de lsd1
KR102421235B1 (ko) 2014-02-13 2022-07-15 인사이트 코포레이션 Lsd1 저해제로서 사이클로프로필아민
ES2672797T3 (es) 2014-02-13 2018-06-18 Incyte Corporation Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1
PL3110409T3 (pl) 2014-02-28 2018-12-31 Incyte Corporation Inhibitory jak1 do leczenia zespołów mielodysplastycznych
WO2015131080A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
EP3134412A1 (en) * 2014-03-28 2017-03-01 Sun Pharmaceutical Industries Limited Amorphous form of baricitinib
TW201625643A (zh) 2014-04-30 2016-07-16 英塞特公司 製備ｊａｋ１抑制劑之方法及其新形式
US9938283B2 (en) 2014-05-01 2018-04-10 Sun Pharmaceutical Industries Limited Crystalline form of baricitinib
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
WO2016007731A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Imidazopyridines and imidazopyrazines as lsd1 inhibitors
WO2016007727A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
TW201613925A (en) 2014-07-10 2016-04-16 Incyte Corp Imidazopyrazines as LSD1 inhibitors
US9695167B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted triazolo[1,5-a]pyridines and triazolo[1,5-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
HUE059131T2 (hu) 2014-08-11 2022-10-28 Acerta Pharma Bv BTK-inhibitor, PD-1-inhibitor és/vagy PD-L1-inhibitor terápiás kombinációja
EP3179991B1 (en) 2014-08-11 2021-10-06 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a btk inhibitor and a bcl-2 inhibitor
WO2016024232A1 (en) 2014-08-11 2016-02-18 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor, a jak-2 inhibitor and/or a cdk 4/6 inhibitor
WO2016023082A1 (en) 2014-08-12 2016-02-18 Monash University Lymph directing prodrugs
TWI679205B (zh) 2014-09-02 2019-12-11 日商日本新藥股份有限公司 吡唑并噻唑化合物及醫藥
CN105524067A (zh) * 2014-09-28 2016-04-27 江苏柯菲平医药股份有限公司 4-取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物及其用途
US9873706B2 (en) 2014-12-05 2018-01-23 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of baricitinib and an intermediate thereof
CN105777754B (zh) * 2014-12-16 2019-07-26 北京赛林泰医药技术有限公司 吡咯并嘧啶化合物
EP3253760A4 (en) * 2015-02-02 2018-06-20 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of baricitinib and an intermediate thereof
US10526350B2 (en) 2015-02-02 2020-01-07 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of baricitinib and an intermediate thereof
TWI788655B (zh) 2015-02-27 2023-01-01 美商林伯士拉克許米公司 酪胺酸蛋白質激酶2(tyk2)抑制劑及其用途
US10377757B2 (en) 2015-03-11 2019-08-13 Crystal Pharmatech Co., Ltd. Crystal form of JAK inhibitor and preparation method thereof
CN105924444B (zh) * 2015-03-11 2019-06-18 苏州晶云药物科技股份有限公司 Jak抑制剂的晶型及其制备方法
MY191796A (en) 2015-04-03 2022-07-15 Incyte Corp Heterocyclic compounds as lsd1 inhibitors
AR104918A1 (es) 2015-06-19 2017-08-23 Lilly Co Eli Procesos e intermediarios para la preparación de {1-(etilsulfonil)-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrilo
WO2017004134A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
CN110402244B (zh) 2015-08-12 2023-02-03 因赛特公司 Lsd1抑制剂的盐
EP4327809A3 (en) 2015-09-02 2024-04-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tyk2 inhibitors and uses thereof
CN114031658A (zh) 2015-09-08 2022-02-11 莫纳什大学 定向淋巴的前药
US10683308B2 (en) 2015-09-11 2020-06-16 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
CN106554363B (zh) * 2015-09-28 2019-03-05 正大天晴药业集团股份有限公司 一种Baricitinib中间体的制备方法
MX2018004674A (es) 2015-10-23 2018-09-11 Navitor Pharm Inc Moduladores de interacción de sestrina-gator2 y sus usos.
CN105294699B (zh) * 2015-12-04 2019-06-11 上海勋和医药科技有限公司 巴瑞替尼的制备方法
CN108137603B (zh) * 2015-12-11 2019-10-18 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 氮杂环丁烷衍生物、其制备方法及用途
EP3389664A4 (en) 2015-12-14 2020-01-08 Raze Therapeutics Inc. MTHFD2 CAFFEIN INHIBITORS AND USES THEREOF
HU230805B1 (hu) * 2015-12-23 2018-06-28 Egis Gyógyszergyár Zrt Eljárás és köztitermék baricitinib előállítására
HU230931B1 (hu) * 2016-01-21 2019-04-29 Egis Gyógyszergyár Zrt. Baricitinib sók
EP3409673B1 (en) * 2016-01-26 2021-06-16 Hangzhou Bangshun Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrolopyrimidine five-membered azacyclic derivative and application thereof
CN107573348B (zh) * 2016-01-29 2019-09-03 上海宣创生物科技有限公司 巴瑞克替尼三氟乙酸盐b晶型及其制备方法
CN107641125A (zh) * 2016-02-01 2018-01-30 上海宣创生物科技有限公司 巴瑞克替尼磷酸盐i晶型及其制备方法
CN105541891B (zh) * 2016-02-04 2017-11-28 东南大学 巴瑞替尼的中间体及其制备方法及由该中间体制备巴瑞替尼的方法
TWI712604B (zh) 2016-03-01 2020-12-11 日商日本新藥股份有限公司 具jak抑制作用之化合物之結晶
EP4234552A3 (en) 2016-03-09 2023-10-18 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
WO2017156165A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
CN107200742A (zh) * 2016-03-18 2017-09-26 罗欣生物科技（上海）有限公司 一种巴瑞克替尼磷酸盐晶体及其制备方法
CN107226814A (zh) * 2016-03-23 2017-10-03 罗欣生物科技（上海）有限公司 一种巴瑞克替尼中间体的制备方法
CA3019394A1 (en) 2016-04-08 2017-10-12 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
CN109414410B (zh) 2016-04-22 2022-08-12 因赛特公司 Lsd1抑制剂的制剂
CN107334738B (zh) * 2016-04-28 2021-02-09 天津科伦药物研究有限公司 一种含巴瑞克替尼的药物组合物及其制备方法和用途
CN109640988A (zh) 2016-06-21 2019-04-16 X4 制药有限公司 Cxcr4抑制剂及其用途
JP6994767B2 (ja) 2016-06-21 2022-01-14 エックス４ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｃｘｃｒ４阻害剤およびその使用
EP3808748A1 (en) 2016-06-21 2021-04-21 X4 Pharmaceuticals, Inc. Substituted piperidines as cxcr4-inhibitors
KR102492378B1 (ko) 2016-07-26 2023-01-27 톈진 롱보진 파마시우티컬 씨오., 엘티디. 선택적 jak 저해제로서 화합물, 및 이의 염 및 치료학적 용도
CN106496233B (zh) * 2016-09-26 2018-05-15 东南大学 吡咯并嘧啶类化合物、其制备方法及其用途
TWI763722B (zh) 2016-10-14 2022-05-11 美商林伯士拉克許米公司 Tyk2抑制劑及其用途
CN110300590A (zh) 2016-10-21 2019-10-01 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂及其用途
WO2018089499A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Navitor Pharmaceuticals, Inc. PHENYL AMINO PIPERIDINE mTORC INHIBITORS AND USES THEREOF
CZ2016705A3 (cs) 2016-11-11 2018-05-23 Zentiva, K.S. Krystalické formy 2- [1-ethylsulfonyl-3- [4- (7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) pyrazol-1-yl] azetidin-3-yl] acetonitrilových solí a jejich příprava
EP3327020A1 (en) 2016-11-29 2018-05-30 Sandoz Ag Citrate salts of a janus kinase (jak) inhibitor
EP4035659A1 (en) 2016-11-29 2022-08-03 PureTech LYT, Inc. Exosomes for delivery of therapeutic agents
WO2018106636A1 (en) 2016-12-05 2018-06-14 Raze Therapeutics, Inc. Shmt inhibitors and uses thereof
CZ2016816A3 (cs) * 2016-12-21 2018-07-04 Zentiva, K.S. Krystalické formy 2-[1-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilu s kyselinou fosforečnou a způsob jejich přípravy
US11730819B2 (en) 2016-12-23 2023-08-22 Bicycletx Limited Peptide derivatives having novel linkage structures
US10624968B2 (en) 2017-01-06 2020-04-21 Bicyclerd Limited Compounds for treating cancer
EA039344B1 (ru) * 2017-01-19 2022-01-17 Сучжоу Лонгбайотек Фармасьютикалз Ко., Лтд. Гетероциклическое соединение в качестве ингибитора jak и его соли и терапевтическое применение
CA3055233C (en) 2017-01-23 2022-08-09 Shanghai Longwood Biopharmaceuticals Co., Ltd. Jak kinase inhibitor and preparation method and use thereof
AR111233A1 (es) 2017-03-08 2019-06-19 Nimbus Lakshmi Inc Inhibidores de tyk2, usos y métodos para la producción de los mismos
EP3375784A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aza-dihydro-acridone derivatives
EP3375778A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aryl-piperidine derivatives
CN106946917B (zh) * 2017-03-20 2019-06-11 杭州科巢生物科技有限公司 一种jak抑制剂巴瑞替尼及其中间体的新合成方法
CN107176955B (zh) * 2017-03-24 2019-04-09 南京优科制药有限公司 一种巴瑞替尼的制备方法
US11339144B2 (en) 2017-04-10 2022-05-24 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl Rheb inhibitors and uses thereof
TWI776886B (zh) 2017-04-26 2022-09-11 美商奈維特製藥公司 Sestrin-gator2交互作用之調節劑及其用途
WO2018197893A1 (en) 2017-04-27 2018-11-01 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
EP3609899A1 (en) 2017-05-23 2020-02-19 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Glucuronide prodrugs of janus kinase inhibitors
DK3636647T3 (da) * 2017-06-07 2023-02-06 Sichuan Kelun Biotech Biopharmaceutical Co Ltd Fastform af azetidinderivat og fremstillingsfremgangsmåde derfor samt anvendelse deraf
US11124517B2 (en) * 2017-06-22 2021-09-21 Crystal Pharmaceutical (Suzhou) Co., Ltd. Crystal form of Baricitinib and preparation method thereof
JP7301757B2 (ja) 2017-06-26 2023-07-03 バイスクルアールディー・リミテッド 検出可能部分を持つ二環式ペプチドリガンドおよびその使用
WO2019003249A1 (en) 2017-06-28 2019-01-03 Mylan Laboratories Limited POLYMORPHIC FORMS OF BARICITINIB
US11046698B2 (en) 2017-07-28 2021-06-29 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 inhibitors and uses thereof
US20200291096A1 (en) 2017-08-14 2020-09-17 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof
WO2019034868A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Bicyclerd Limited CONJUGATES PEPTIDE BICYCLIC-LIGAND PPR-A AND USES THEREOF
CA3077739A1 (en) 2017-08-29 2019-03-07 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
US11883497B2 (en) 2017-08-29 2024-01-30 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
EP3684366A4 (en) 2017-09-22 2021-09-08 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES OF THE LATEST
IL307995A (en) 2017-09-22 2023-12-01 Kymera Therapeutics Inc Protein compounds and their uses
CN109651424B (zh) * 2017-10-11 2021-01-22 新发药业有限公司 一种7-保护基-4-(1-氢-吡唑-4-基)吡咯[2,3-d]嘧啶的合成方法
WO2019079469A1 (en) 2017-10-18 2019-04-25 Incyte Corporation CONDENSED IMIDAZOLE DERIVATIVES SUBSTITUTED WITH HYDROXY TERTIARY GROUPS AS INHIBITORS OF PI3K-GAMMA
EP3710431A4 (en) * 2017-11-03 2021-07-07 Aclaris Therapeutics, Inc. SUBSTITUTED PYRROLOPYRIMIDINE JAK INHIBITORS AND METHODS FOR THEIR MANUFACTURE AND USE
CN113149993A (zh) * 2017-12-01 2021-07-23 北京普祺医药科技有限公司 一种吡咯并嘧啶衍生的化合物、药物组合物以及其用途
AR113922A1 (es) 2017-12-08 2020-07-01 Incyte Corp Terapia de combinación de dosis baja para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas
CN108129482A (zh) * 2017-12-13 2018-06-08 江苏中邦制药有限公司 一种巴瑞替尼的制备方法
WO2019126378A1 (en) 2017-12-19 2019-06-27 Ariya Therapeutics, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
GB201721265D0 (en) 2017-12-19 2018-01-31 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for EphA2
US11304954B2 (en) 2017-12-19 2022-04-19 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
US11608345B1 (en) 2017-12-19 2023-03-21 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof
TWI825046B (zh) 2017-12-19 2023-12-11 英商拜西可泰克斯有限公司 Epha2特用之雙環胜肽配位基
EP3502114A1 (en) 2017-12-20 2019-06-26 Sandoz AG Co-crystal of an orally available janus kinase inhibitor
IL304055A (en) 2017-12-26 2023-08-01 Kymera Therapeutics Inc IRAK joints and used in them
US10766900B2 (en) 2017-12-29 2020-09-08 Formosa Laboratories, Inc. Baricitinib intermediate, method for forming Baricitinib intermediate, and method for preparing Baricitinib or pharmaceutically acceptable salt thereof
WO2019140380A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
WO2019140387A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Crbn ligands and uses thereof
CN118005640A (zh) 2018-01-29 2024-05-10 默克专利股份有限公司 Gcn2抑制剂及其用途
CN111867581B (zh) 2018-01-29 2023-12-26 默克专利股份有限公司 Gcn2抑制剂及其用途
DK3746429T3 (da) 2018-01-30 2022-05-02 Incyte Corp Fremgangsmåder til fremstilling af (1-(3-fluor-2-(trifluormethyl)isonicotinyl)piperidin-4-on)
BR122023022189A2 (pt) 2018-02-16 2024-02-20 Incyte Corporation Usos de inibidores da via de jak1 para o tratamento de distúrbios relacionados a citocinas
IL301120A (en) 2018-02-27 2023-05-01 Artax Biopharma Inc A history of novel chromium as TCR–NCK interaction inhibitors
CN110357887B (zh) * 2018-03-26 2022-09-16 武汉誉祥医药科技有限公司 取代的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及其制备方法和用途
IL277538B1 (en) 2018-03-30 2024-05-01 Incyte Corp Use of JAK inhibitors to treat hidradenitis suppurativa
MA52655A (fr) 2018-03-30 2021-02-17 Incyte Corp Biomarqueurs pour maladie cutanée inflammatoire
WO2019200030A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
RS63281B1 (sr) 2018-04-24 2022-06-30 Merck Patent Gmbh Antiproliferativna jedinjenja i njihova upotreba
CA3097774A1 (en) 2018-04-24 2019-10-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pteridinone compounds and uses thereof
CN108752254B (zh) * 2018-05-22 2021-11-02 道合(潍坊)医药技术有限公司 2-[1-(乙基磺酰基)-3-氮杂环丁亚基]乙腈的制备方法
WO2019224803A2 (en) * 2018-05-25 2019-11-28 Kartos Therapeutics, Inc. Methods of treating myeloproliferative neoplasms
JP7083203B2 (ja) * 2018-06-06 2022-06-10 ジェングル セラピューティクス，インコーポレイテッド ピラゾロピリミジン誘導体、その用途並びに医薬組成物
EP3813946B1 (en) 2018-06-15 2024-05-22 Janssen Pharmaceutica NV Rapamycin analogs and uses thereof
GB201810316D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Bicyclerd Ltd Peptide ligands for binding to EphA2
US11180531B2 (en) 2018-06-22 2021-11-23 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4
WO2020010177A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic crbn ligands and uses thereof
US10548889B1 (en) 2018-08-31 2020-02-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use
WO2020047198A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Incyte Corporation Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same
PT3847175T (pt) 2018-09-05 2024-04-16 Incyte Corp Formas cristalinas de um inibidor da fosfoinositídeo 3-quinase (pi3k)
CN109146898B (zh) 2018-09-07 2020-07-24 百度在线网络技术（北京）有限公司 一种仿真数据量增强方法、装置以及终端
CN109215136B (zh) 2018-09-07 2020-03-20 百度在线网络技术（北京）有限公司 一种真实数据增强方法、装置以及终端
CN113164419A (zh) 2018-09-07 2021-07-23 皮克医疗公司 Eif4e抑制剂和其用途
WO2020072870A1 (en) 2018-10-05 2020-04-09 Johnson Matthey Public Limited Company Co-crystal forms of baricitinib
JP2022502515A (ja) 2018-10-15 2022-01-11 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
TW202033198A (zh) 2018-10-17 2020-09-16 美商美國禮來大藥廠 以巴瑞克替尼(baricitinib)治療原發性膽汁性膽管炎及原發性硬化性膽管炎
JP2022512779A (ja) 2018-10-23 2022-02-07 バイスクルテクス・リミテッド 二環式ペプチドリガンドおよびその使用
CA3117336A1 (en) 2018-10-24 2020-04-30 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Polymorphs of (s)-2-amino-5,5-difluoro-4,4-dimethylpentanoic acid for use in modulating mtorc1
KR20210109522A (ko) 2018-10-31 2021-09-06 인사이트 코포레이션 혈액 질환의 치료를 위한 병용 요법
JP2022516401A (ja) 2018-11-30 2022-02-28 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用
AU2019389025A1 (en) 2018-11-30 2021-06-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited TYK2 inhibitors and uses thereof
CN111320633B (zh) * 2018-12-14 2022-09-27 中国医药研究开发中心有限公司 吡咯/咪唑并六元杂芳环类化合物及其制备方法和医药用途
EP3670659A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Biomarkers, and uses in treatment of viral infections, inflammations, or cancer
US20220040324A1 (en) 2018-12-21 2022-02-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
EP3914357A4 (en) 2019-01-23 2022-10-12 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 INHIBITORS AND THEIR USES
EP3915989B1 (en) * 2019-01-30 2023-06-28 FelicaMed Biotechnology Co., Ltd Jak inhibitor and preparation method therefor
US20220135566A1 (en) 2019-02-05 2022-05-05 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Crystalline solid forms of baricitinib
WO2020165600A1 (en) 2019-02-14 2020-08-20 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof
WO2020173364A1 (zh) * 2019-02-27 2020-09-03 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 以氮杂环丁烷衍生物为活性成分的口服药物组合物、其制备方法及用途
US20220185816A1 (en) 2019-03-14 2022-06-16 Shanghai Synergy Pharmaceutical Sciences Co., Ltd Jak kinase inhibitor, preparation method for same, and applications thereof in field of medicine
BR112021018168B1 (pt) 2019-03-21 2023-11-28 Onxeo Composição farmacêutica, combinação e kit compreendendo uma molécula dbait e um inibidor de quinase para o tratamento de câncer
JP2022528887A (ja) 2019-04-02 2022-06-16 バイスクルテクス・リミテッド バイシクルトキシンコンジュゲートおよびその使用
US11485750B1 (en) 2019-04-05 2022-11-01 Kymera Therapeutics, Inc. STAT degraders and uses thereof
EP3725305A1 (en) 2019-04-17 2020-10-21 Zentiva K.S. Pharmaceutical composition containing baricitinib hydrobromide
AR118750A1 (es) * 2019-04-24 2021-10-27 Elanco Us Inc UN PROCESO PARA PREPARAR UNA FORMA CRISTALINA DE 2-(3-(4-(7H-PIRROLO[2,3-d]PIRIMIDIN-4-IL)-1H-PIRAZOL-1-IL)-1-(CICLOPROPILSULFONILO)AZETIDIN-3-IL)ACETONITRILO QUE POSEE ACTIVIDAD INHIBIDORA DE JAK
CN110028509B (zh) * 2019-05-27 2020-10-09 上海勋和医药科技有限公司 作为选择性jak2抑制剂的吡咯并嘧啶类化合物、其合成方法及用途
TW202108559A (zh) 2019-05-31 2021-03-01 美商醫肯納腫瘤學公司 Tead抑制劑及其用途
CN110256441A (zh) * 2019-06-24 2019-09-20 江苏君若医药有限公司 一种巴瑞克替尼的制备方法
TW202110485A (zh) 2019-07-30 2021-03-16 英商拜西可泰克斯有限公司 異質雙環肽複合物
EP3771715A1 (en) 2019-08-02 2021-02-03 Zaklady Farmaceutyczne "Polpharma" S.A. Crystalline forms of baricitinib
EP3771716A1 (en) 2019-08-02 2021-02-03 Zaklady Farmaceutyczne "Polpharma" S.A. Low hygroscopic amorphous form of baricitinib
AU2020345962A1 (en) 2019-09-11 2022-03-31 Vincere Biosciences, Inc. USP30 inhibitors and uses thereof
WO2021050964A1 (en) 2019-09-13 2021-03-18 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
CN110683978A (zh) * 2019-10-30 2020-01-14 西安医学院 一种3-腈基亚甲基氮杂环丁烷-1-碳酸叔丁酯的制备方法
CN114786660A (zh) 2019-11-01 2022-07-22 纳维托制药有限公司 使用mtorc1调节剂的治疗方法
KR20220098759A (ko) 2019-11-08 2022-07-12 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) 키나제 억제제에 대해 내성을 획득한 암의 치료 방법
MX2022006176A (es) 2019-11-22 2022-08-17 Incyte Corp Terapia combinada que comprende un inhibidor de alk2 y un inhibidor de jak2.
BR112022010754A2 (pt) 2019-12-05 2022-08-23 Anakuria Therapeutics Inc Análogos de rapamicina e usos dos mesmos
EP4076524A4 (en) 2019-12-17 2023-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ DEGRADERS AND USES THEREOF
MX2022007576A (es) 2019-12-17 2022-09-23 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de cinasas asociadas al receptor de interleucina-1 (irak) y usos de los mismos.
CA3162302A1 (en) 2019-12-19 2021-06-24 Lyne Gagnon Cycloalkyl-containing carboxylic acids and uses thereof
CN115297931A (zh) 2019-12-23 2022-11-04 凯麦拉医疗公司 Smarca降解剂和其用途
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
WO2021159021A1 (en) 2020-02-05 2021-08-12 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of neurosteroids
BR112022017727A2 (pt) 2020-03-03 2022-11-16 Pic Therapeutics Inc Inibidores de eif4e e usos dos mesmos
TW202200543A (zh) 2020-03-19 2022-01-01 美商凱麥拉醫療公司 Mdm2降解劑及其用途
WO2021209563A1 (en) 2020-04-16 2021-10-21 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
CN111362853A (zh) * 2020-04-27 2020-07-03 安徽大学 一种3-氧杂氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备方法
MX2022015221A (es) 2020-06-02 2023-03-08 Incyte Corp Procesos para preparar un inhibidor de cinasa jano 1 (jak1).
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
CN111704617B (zh) * 2020-06-15 2022-08-23 嘉兴特科罗生物科技有限公司 一种小分子化合物
WO2021257863A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Pyrrolotriazine compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2021257857A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as jak2 v617f inhibitors
EP4175719A1 (en) 2020-07-02 2023-05-10 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
US11767323B2 (en) 2020-07-02 2023-09-26 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as JAK2 V617F inhibitors
CN111999400B (zh) * 2020-07-15 2022-07-01 安徽联创生物医药股份有限公司 一种用hplc分离测定巴瑞替尼原料药杂质的方法
CN111848491B (zh) * 2020-08-10 2022-06-17 烟台大学 1-甲酰基咔唑的制备方法
CN111875534B (zh) * 2020-08-10 2022-06-17 烟台大学 1,8-二甲酰基咔唑的安全高效制备方法
MX2023001588A (es) 2020-08-17 2023-05-03 Bicycletx Ltd Conjugados biciclo específicos para nectina-4 y usos de estos.
US11905292B2 (en) 2020-08-18 2024-02-20 Incyte Corporation Process and intermediates for preparing a JAK inhibitor
CA3192055A1 (en) 2020-08-18 2022-02-24 Incyte Corporation Process and intermediates for preparing a jak1 inhibitor
WO2022046989A1 (en) 2020-08-27 2022-03-03 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
KR20230092945A (ko) 2020-10-23 2023-06-26 엘랑코 유에스 인코포레이티드 특정한 입자 크기 분포를 갖는 jak 억제제
CN114437079A (zh) * 2020-10-30 2022-05-06 杭州邦顺制药有限公司 吡咯嘧啶五元氮杂环化合物的晶型
CA3200814A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Alfredo C. Castro Tead inhibitors and uses thereof
WO2022120353A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
IL303238A (en) 2020-12-08 2023-07-01 Incyte Corp Jak1 pathway inhibitors for the treatment of vitiligo
CA3201608A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Boron containing pyrazole compounds, compositions comprising them, methods and uses thereof
US11919908B2 (en) 2020-12-21 2024-03-05 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as JAK2 V617F inhibitors
EP4288430A1 (en) 2021-02-02 2023-12-13 Liminal Biosciences Limited Gpr84 antagonists and uses thereof
JP2024505571A (ja) 2021-02-02 2024-02-06 リミナル・バイオサイエンシーズ・リミテッド Ｇｐｒ８４アンタゴニストおよびその使用
CN114907354B (zh) * 2021-02-07 2024-04-09 南京知和医药科技有限公司 一种磺酰胺类多环化合物及其制备方法与用途
WO2022174269A1 (en) 2021-02-15 2022-08-18 Kymera Therapeutics, Inc. Irak4 degraders and uses thereof
AR125273A1 (es) 2021-02-25 2023-07-05 Incyte Corp Lactamas espirocíclicas como inhibidores de jak2 v617f
CN114957260B (zh) * 2021-02-26 2024-04-09 南京知和医药科技有限公司 一种巴瑞替尼衍生物及其制备方法与用途
EP4301756A1 (en) 2021-03-05 2024-01-10 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
IL307673A (en) 2021-04-16 2023-12-01 Ikena Oncology Inc MEK inhibitors and their use
CA3226714A1 (en) * 2021-07-12 2023-01-19 Incyte Corporation Process and intermediates for preparing baricitinib
IL310420A (en) 2021-07-30 2024-03-01 Lilly Co Eli Treatment of hand eczema with BARICITINIB
US20230150997A1 (en) 2021-08-25 2023-05-18 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
US20230134932A1 (en) 2021-08-25 2023-05-04 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
CN114373808B (zh) * 2021-11-26 2023-11-10 江苏科来材料科技有限公司 一种高效晶硅电池
WO2023114984A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
CN114149437A (zh) * 2021-12-24 2022-03-08 安徽大学 一种吡咯并嘧啶五元氮杂环衍生物及其制备方法和用途
WO2023173057A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023173053A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023194842A1 (en) 2022-04-05 2023-10-12 Unichem Laboratories Limited Substituted tricyclic compounds and their use in rheumatoid arthritis
WO2023211889A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Ikena Oncology, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
WO2023230205A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2024028365A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Substituted pyridone gpr84 antagonists and uses thereof
WO2024028363A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Heteroaryl carboxamide and related gpr84 antagonists and uses thereof
WO2024028364A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Aryl-triazolyl and related gpr84 antagonists and uses thereof
CN115181103B (zh) * 2022-08-16 2023-11-07 上海博悦生物科技有限公司 一种巴瑞替尼的制备方法
CN116444529B (zh) * 2023-06-16 2023-12-05 药康众拓(江苏)医药科技有限公司 一种氘代氮杂环丁烷类jak抑制剂及其用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070135461A1 (en) * 2005-12-13 2007-06-14 Rodgers James D Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
WO2007117494A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3036390A1 (de) 1980-09-26 1982-05-13 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Neue pyrrolo-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von biologischen wirkstoffen
US4548990A (en) * 1983-08-15 1985-10-22 Ciba-Geigy Corporation Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery
US5521184A (en) * 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
PL324486A1 (en) 1995-07-05 1998-05-25 Du Pont Fungicidal pyrimidinones
DE69619114T2 (de) 1995-07-06 2002-10-02 Novartis Ag Pyrolopyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung
HUP0102366A2 (hu) 1998-06-04 2001-11-28 Abbott Laboratories Sejttapadást gátló, gyulladáscsökkentő hatású vegyületek
US6232320B1 (en) * 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
CZ20004727A3 (cs) 1998-06-19 2002-03-13 Pfizer Products Inc. Deriváty pyrrolo[2,3-d] pyrimidinu
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
DE69942097D1 (de) 1998-08-11 2010-04-15 Novartis Ag Isochinoline derivate mit angiogenesis-hemmender wirkung
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO2000063168A1 (en) 1999-04-16 2000-10-26 Coelacanth Chemical Corporation Synthesis of azetidine derivatives
MXPA02005675A (es) 1999-12-10 2002-09-02 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo(2,3-d)pirimidina.
CA2699568C (en) * 1999-12-24 2013-03-12 Aventis Pharma Limited Azaindoles
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US6335342B1 (en) * 2000-06-19 2002-01-01 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
CA2413313C (en) * 2000-06-23 2011-06-14 Mitsubishi Pharma Corporation Antitumor effect potentiators
DK1294724T3 (da) 2000-06-26 2006-07-17 Pfizer Prod Inc Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinforbindelser som immunosuppresive midler
PT1294358E (pt) 2000-06-28 2004-12-31 Smithkline Beecham Plc Processo de moagem por via humida
GB0100622D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds V111
US20040102455A1 (en) 2001-01-30 2004-05-27 Burns Christopher John Method of inhibiting kinases
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
CA2455181C (en) 2001-08-01 2010-04-06 Merck & Co., Inc. Benzimidazo[4,5-f]isoquinolinone derivatives
CA2466243A1 (en) 2001-09-19 2003-03-27 Aventis Pharma S.A. Indolizines as kinase protein inhibitors
KR20090087139A (ko) 2001-10-30 2009-08-14 노파르티스 아게 Ｆｌｔ３ 수용체 티로신 키나아제 활성의 억제제로서의 스타우로스포린 유도체
GT200200234A (es) 2001-12-06 2003-06-27 Compuestos cristalinos novedosos
TW200403058A (en) * 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
US20040019066A1 (en) * 2002-05-06 2004-01-29 Institut Pasteur Methionine salvage pathway in bacillus
AU2003234439A1 (en) * 2002-05-07 2003-11-11 Control Delivery Systems, Inc. Processes for forming a drug delivery device
TW200406374A (en) 2002-05-29 2004-05-01 Novartis Ag Diaryl urea derivatives useful for the treatment of protein kinase dependent diseases
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
JPWO2004007472A1 (ja) * 2002-07-10 2005-11-17 小野薬品工業株式会社 Ｃｃｒ４アンタゴニストおよびその医薬用途
CA2506773A1 (en) 2002-11-04 2004-05-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl-pyramidine derivatives as jak inhibitors
AR042052A1 (es) 2002-11-15 2005-06-08 Vertex Pharma Diaminotriazoles utiles como inhibidores de proteinquinasas
NZ539901A (en) 2002-11-26 2007-09-28 Pfizer Prod Inc Method of treatment of transplant rejection
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
JP2006518381A (ja) 2003-02-07 2006-08-10 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なヘテロアリール置換ピロール
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
SE0301373D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301372D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20050043346A1 (en) 2003-08-08 2005-02-24 Pharmacia Italia S.P.A. Pyridylpyrrole derivatives active as kinase inhibitors
PE20050952A1 (es) 2003-09-24 2005-12-19 Novartis Ag Derivados de isoquinolina como inhibidores de b-raf
EP1689407A1 (en) 2003-11-25 2006-08-16 Pfizer Products Inc. Method of treatment of atherosclerosis
SG133602A1 (en) 2003-12-17 2007-07-30 Pfizer Prod Inc Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds for treating transplant rejection
US20050187389A1 (en) * 2004-01-13 2005-08-25 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
TWI465437B (zh) 2004-03-30 2014-12-21 Vertex Pharma 適合作為ｊａｋ及其它蛋白質激酶抑制劑之氮雜吲哚
US8076338B2 (en) 2004-04-23 2011-12-13 Exelixis, Inc. Kinase modulators and methods of use
WO2005105814A1 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Incyte Corporation Tetracyclic inhibitors of janus kinases
US7558717B2 (en) 2004-04-28 2009-07-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystal structure of human JAK3 kinase domain complex and binding pockets thereof
BRPI0510627A (pt) 2004-05-03 2007-10-30 Novartis Ag combinações que compreendem um agonista do receptor s1p e um inibidor da jak3 quinase
MXPA06013250A (es) 2004-05-14 2007-02-28 Abbott Lab Inhibidores de quinasa como agentes terapeuticos.
PE20060426A1 (es) 2004-06-02 2006-06-28 Schering Corp DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa
EP1760071A4 (en) * 2004-06-23 2008-03-05 Ono Pharmaceutical Co COMPOUND WITH S1P RECEPTOR BINDING ABILITY AND USE THEREOF
WO2006013114A1 (en) 2004-08-06 2006-02-09 Develogen Aktiengesellschaft Use of a timp-2 secreted protein product for preventing and treating pancreatic diseases and/or obesity and/or metabolic syndrome
MY179032A (en) 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
UY29177A1 (es) 2004-10-25 2006-05-31 Astex Therapeutics Ltd Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos
KR20070085433A (ko) 2004-11-24 2007-08-27 노파르티스 아게 Ｊａｋ 저해제들과 ｂｃｒ-ａｂｌ, ｆｌｔ-3, ｆａｋ 또는ｒａｆ 키나제 저해제들 중 하나 이상의 조합물
AR054416A1 (es) * 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
RU2434871C2 (ru) 2005-02-03 2011-11-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Пирролопиримидины, применимые в качестве ингибиторов протеинкиназы
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
AU2006251623A1 (en) 2005-05-20 2006-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
WO2006136823A1 (en) 2005-06-21 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Heterocyclic containing amines as kinase b inhibitors
US20070049591A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Inhibitors of MAPK/Erk Kinase
US20070149506A1 (en) * 2005-09-22 2007-06-28 Arvanitis Argyrios G Azepine inhibitors of Janus kinases
ZA200802685B (en) 2005-09-30 2009-10-28 Vertex Pharma Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
EP1968568A4 (en) 2005-12-22 2011-04-13 Glaxosmithkline Llc HEMMER OF NUTS ACTIVITY
NZ569899A (en) 2006-01-17 2011-06-30 Vertex Pharma Azaindoles useful as inhibitors of janus kinases
TW200805992A (en) * 2006-07-04 2008-01-16 Benq Corp Method and apparatus for barring short message
WO2008079965A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Incyte Corporation Substituted heterocycles as janus kinase inhibitors
EP2173752B2 (en) * 2007-06-13 2022-07-13 Incyte Holdings Corporation Salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070135461A1 (en) * 2005-12-13 2007-06-14 Rodgers James D Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
WO2007117494A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2666538C2 (ru) * 2012-08-02 2018-09-11 НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. Замещенные пирролы, активные в качестве ингибиторов киназ
RU2601410C1 (ru) * 2015-11-13 2016-11-10 ЗАО "Р-Фарм" {3-[(7H-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)АЗОЛИЛ]АЗЕТИДИН-3-ИЛ}АЦЕТОНИТРИЛЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС КИНАЗ
RU2603959C1 (ru) * 2015-11-13 2016-12-10 Закрытое акционерное общество "Р-Фарм" (ЗАО "Р-Фарм") ДИХЛОРАЦЕТАТ {3-[4-(7H-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)-ПИРАЗОЛ-1-ИЛ]-1-ЭТИЛСУЛЬФОНИЛ-АЗЕТИДИН-3-ИЛ}-АЦЕТОНИТРИЛА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ЯНУС КИНАЗ
RU2644155C1 (ru) * 2016-12-12 2018-02-08 Закрытое акционерное общество "Р-Фарм" (ЗАО "Р-Фарм") 2-(3-(4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)-1-(этилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрила геминафтилдисульфонат в качестве ингибитора Янус киназ

Also Published As

Publication number Publication date
MY165582A (en) 2018-04-05
JP5275371B2 (ja) 2013-08-28
BRPI0909040B1 (pt) 2019-10-22
CA2718271C (en) 2014-05-06
US20090233903A1 (en) 2009-09-17
SG191660A1 (en) 2013-07-31
NO2017033I2 (no) 2017-07-11
KR101240882B1 (ko) 2013-03-11
AU2009223640A1 (en) 2009-09-17
PA8819201A1 (es) 2010-07-27
UY31705A1 (es) 2009-08-03
US8158616B2 (en) 2012-04-17
CA2718271A1 (en) 2009-09-17
CN102026999A (zh) 2011-04-20
DOP2010000270A (es) 2010-10-15
LTPA2017023I1 (lt) 2017-08-10
BRPI0909040A2 (ru) 2017-09-19
TW200942545A (en) 2009-10-16
LUC00027I2 (ru) 2017-09-25
LTC2288610I2 (lt) 2019-02-25
DOP2013000036A (es) 2013-03-15
NZ587928A (en) 2012-08-31
CN103788098A (zh) 2014-05-14
IL208023A (en) 2015-08-31
HN2010001761A (es) 2013-09-02
HUS1700031I1 (hu) 2017-09-28
HUE029767T2 (en) 2017-04-28
WO2009114512A1 (en) 2009-09-17
MX2010010012A (es) 2010-10-20
CN102026999B (zh) 2014-03-05
SV2010003662A (es) 2011-03-17
MA32219B1 (fr) 2011-04-01
CY2017024I1 (el) 2017-11-14
KR20100121657A (ko) 2010-11-18
EA201071057A1 (ru) 2011-02-28
EP2288610B8 (en) 2016-10-12
HRP20161390T1 (hr) 2016-12-02
ZA201006000B (en) 2012-01-25
CY1118176T1 (el) 2017-06-28
ECSP10010475A (es) 2010-10-30
BRPI0909040A8 (pt) 2017-12-12
ES2602577T3 (es) 2017-02-21
EP2288610A1 (en) 2011-03-02
KR20120108042A (ko) 2012-10-04
US20130225556A1 (en) 2013-08-29
BRPI0909040B8 (pt) 2021-05-25
EP2288610B1 (en) 2016-08-31
JP2011514909A (ja) 2011-05-12
TN2010000415A1 (en) 2011-12-29
JP2013155179A (ja) 2013-08-15
SI2288610T1 (sl) 2016-11-30
RS55263B1 (sr) 2017-02-28
UA101493C2 (ru) 2013-04-10
PL2288610T3 (pl) 2017-12-29
PT2288610T (pt) 2016-10-17
US20120077798A1 (en) 2012-03-29
AU2009223640B2 (en) 2013-07-04
PE20140099A1 (es) 2014-02-06
NL300886I2 (nl) 2017-10-24
LUC00027I1 (ru) 2017-07-12
HK1149005A1 (zh) 2011-09-23
US8420629B2 (en) 2013-04-16
NO2017033I1 (no) 2017-07-11
PE20091712A1 (es) 2009-11-21
TWI444382B (zh) 2014-07-11
LT2288610T (lt) 2016-12-12
CO6290658A2 (es) 2011-06-20
IL208023A0 (en) 2010-12-30
CY2017024I2 (el) 2017-11-14
DK2288610T3 (en) 2016-11-28
CL2009000576A1 (es) 2009-06-19
AR070828A1 (es) 2010-05-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA017218B1 (ru) Производные азетидина и циклобутана как ингибиторы jak-киназ
JP6359546B2 (ja) Ｊａｋ阻害薬としての三環式縮合チオフェン誘導体
JP5917544B2 (ja) Ｊａｋ阻害剤としての複素環置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン
TWI664176B (zh) 作為ｊａｋ抑制劑之聯吡唑衍生物
US9193733B2 (en) Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
RU2689777C1 (ru) Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
KR102354472B1 (ko) Ｊａｋ１ 저해제로서의 피페리딘­４­일 아제티딘 유도체
JP2019011375A (ja) Ｐｉ３ｋ阻害剤としてのヘテロシクリルアミン
EA026201B1 (ru) Циклобутилзамещенные производные пирролопиридина и пирролопиримидина как ингибиторы jak
US11427578B1 (en) Substituted pyrrolopyridine-derivatives
WO2011028685A1 (en) Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
TW201619159A (zh) 吡咯并［２，３－ｄ］嘧啶衍生物
TW201313721A (zh) 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
EA025520B1 (ru) N-(ГЕТЕРО)АРИЛПИРРОЛИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛ-4-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ И ПИРРОЛ-3-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ
WO2021249913A9 (en) 2&#39;-(quinolin-3-yl)-5&#39;,6&#39;-dihydrospiro[azetidine-3,4&#39;-pyrrolo[1,2-b]pyrazole]-1-carboxylate derivatives and related compounds as map4k1 (hpk1) inhibitors for the treatment of cancer
JP2022525749A (ja) Ｊａｋキナーゼ阻害剤及びその調製方法、並びにその医薬分野での使用
US10766906B2 (en) Fused hexacyclic imidazole derivatives as modulators of TNF activity
JP2019512534A (ja) Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしての縮合五環式イミダゾール誘導体
AU2013201219A1 (en) Azetidine and cyclobutane derivatives as jak inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KG MD TM

PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
ND4A Extension of term of a eurasian patent
ND4A Extension of term of a eurasian patent