EA025561B1

EA025561B1 - Твёрдые формы производного хиназолина и их применение в качестве ингибитора braf

Info

Publication number: EA025561B1
Application number: EA201591259A
Authority: EA
Inventors: Стефен Дж. Бирлмайер; Ральф К. Холтивангер; Мартин Дж. Джейкобс
Original assignee: Игнита, Инк.
Priority date: 2013-03-11
Filing date: 2014-03-11
Publication date: 2017-01-30
Also published as: EP2956454A2; BR112015022207A2; AU2016204294B2; AU2014249158A1; US20160280698A1; WO2014164648A4; AU2016204294B9; BR112015022207A8; NZ710600A; IL241239A0; MX2015012318A; CA2901204C; HK1217193A1; AU2014249158B2; US9718810B2; WO2014164648A2; HK1217333A1; CN105051039A; TW201512192A; US9353097B2

Abstract

Изобретение относится к различным солям и твёрдым формам соединения I, а также к фармацевтическим композициям и способам терапевтического применения указанных веществ и композиций.

Description

(57) Изобретение относится к различным солям и твёрдым формам соединения I, а также к фармацевтическим композициям и способам терапевтического применения указанных веществ и композиций.

025561 Β1

Область техники

Изобретение относится к различным солям следующего соединения (далее именуемого как соединение I)

а также твёрдым формам соединения I и его солям и фармацевтическим композициям, содержащим вышеуказанные соединения. Настоящая заявка также относится к способам терапевтического применения указанных веществ и композиций.

Уровень техники

ВКАР является членом семейства киназ КАР серин/треонин-специфичных протеинкиназ. Указанный белок участвует в регулировании сигнального пути МЕК/ЕКК, который вызывает клеточное деление, клеточную дифференцировку и секрецию. Приобретённые мутации в гене ВКАР (т.е. онкогене) у взрослых людей могут избирательно активировать киназы МЕК и ЕКК, тем самым вызывая развитие ракового заболевания. Несколько мутировавших форм ВКАР обнаружены в случае раковых заболеваний, включая меланому, раковые заболевания толстой и прямой кишок, папиллярные карциномы щитовидной железы, серозные раковые заболевания яичников низкой степени злокачественности и немелкоклеточные раковые заболевания лёгких. Мутация У600Е, которая обнаружена в большинстве случаев (примерно 80%) при указанных видах раковых заболеваний и у более 50% пациентов с меланомой, представляет собой активирующую мутацию, приводящую к активности примерно в 500 раз большей по сравнению с диким типом (ДТ) ВКАР (Сигйи с соавт., 2005; Ωανίοδ с соавт., 2002). Повышение активности киназы вызывает гиперстимуляцию нижележащих сигнальных путей, которая может вызывать иммортализацию клеток и придавать клеткам онкогенный потенциал. ВКАР^У600Е не только является онкогенным, но новейшие данные также свидетельствуют о том, что указанный генотип способствует развитию доброкачественных поражений в различных тканях и может прогрессировать в полностью злокачественный фенотип в случае дополнительных генетических событий (М1сйа1од1ои с соавт., 2008).

В исследованиях на животных и на людях было показано, что ингибирование белка ВКАР^У600Е оказывает сильное влияние на рост опухолей. Результаты клинических исследований на пациентах с мутацией ВКАР^У600Е показали лучшие клинически значимые и статистически значимые выживаемость, выживаемость без прогрессирования заболевания и ответ опухоли по сравнению с существовавшими ранее стандартными способами терапии. Например, вемурафениб представляет собой ингибитор ВКАР^У600Е, который одобрен в США для пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией ВКАР^¥600Е Примерно у половины пациентов, которые получали вемурафениб, наблюдался благоприятный ответ на лечение с более длительной выживаемостью без прогрессирования заболевания и значительным снижением риска смерти по сравнению с другими доступными способами терапии (СЬаршаи с соавт., 2011).

Были описаны различные ингибиторы ВКАР. Например, в АО 2009/117080 предложены производные хиназолина в качестве модуляторов киназы КАР, включая киназу ВКАР. Соединение I имеет следующую структуру:

и следующие химические названия: 1-[3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил]-3-[5-(2,2,2-трифтор1,1 -диметилэтил)изоксазол-3 -ил]мочевина или Ν-[3-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси] фенил] -N'-[5(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)-3-изоксазолил]мочевина. Соединение I представляет собой мощный и селективный ингибитор киназы ВКАР, включая мутировавшие версии. Например, соединение I ингибирует ВКАР У600Е в низких наномолярных концентрациях ίη νίίτο в интактных клетках, а также в изолированных системах.

Различные солевые и/или твёрдые формы соединения I могут иметь в значительной степени различные физические свойства, которые по отдельности или в комбинации могут влиять на биодоступность. Аналогичным образом, физические свойства различных солевых/твёрдых форм соединения I так- 1 025561 же могут влиять на другие аспекты, такие как характеристики обработки и хранения. Все указанные свойства являются факторами при выборе солевой и/или твёрдой формы для клинического испытания и промышленной разработки.

Ряд различных солевых форм соединения I обнаружен и описан в настоящем изобретении. Также были обнаружены различные твёрдые формы указанных солей, а также твёрдая форма свободного основания соединения I. В настоящей заявке также предложены получение и определение физических характеристик указанных веществ.

В настоящей заявке также предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение I (свободное основание) и/или соли соединения I, которые могут быть применены для лечения различных болезненных состояний, таких как меланома, раковое заболевание толстой и прямой кишок, папиллярная карцинома щитовидной железы, серозное раковое заболевание яичников низкой степени злокачественности и немелкоклеточное раковое заболевание лёгкого. В другом аспекте настоящей заявки предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение I (свободное основание) и/или соли соединения I, для лечения болезненного состояния, связанного с мутировавшей формой киназы ВКАТ.

Подробное описание изобретения

Твёрдые фармацевтические вещества (также именуемые как активные фармацевтические ингредиенты или АФИ) могут существовать в более чем одной твёрдой форме (т.е. в виде кристаллического, некристаллического/аморфного, квазикристаллического/упорядоченного агрегата). Полиморфизм определяется как способность твёрдого соединения существовать в более чем одной кристаллической форме с одинаковой ковалентной химической структурой, но различными надмолекулярными структурами и упорядоченными расположениями молекул в кристаллической решётке. Наряду с проявлением полиморфизма многие твёрдые фармацевтические вещества образуют гидраты и органические сольваты, которые сами могут иметь кристаллическую структуру и проявлять полиморфизм. Гидраты могут быть стехиометрическими или нестехиометрическими. В стехиометрическом гидрате молекулы воды (относительно) прочно связаны или соединены с фармацевтическим соединением, а также с другими молекулами воды и вследствие этого составляют единое целое с кристаллической решёткой. Напротив, молекулы воды нестехиометрического гидрата (иногда именуемого как гидрат переменного состава) слабее связаны с фармацевтическим соединением и кристаллической решёткой.

Хорошо известно, что различные твёрдые формы одного соединения могут проявлять в значительной степени различные химические и физические свойства, включая цвет, морфологию, стабильность, растворимость, растворение и биодоступность. Как и в случае любых фармацевтических соединений и композиций, химические и физические свойства конкретной твёрдой формы соединения имеют большое значение для её промышленной разработки. Указанные свойства включают, но не ограничиваются ими, (1) свойства, имеющие значение при упаковке, такие как молярный объём, плотность и гигроскопичность, (2) термодинамические свойства, такие как температура плавления, давление пара и растворимость, (3) кинетические свойства, такие как скорость растворения и стабильность (включая химическую стабильность и стабильность твёрдого состояния в условиях окружающей среды, в частности, при воздействии влаги, и в условиях хранения, включая условия ускоренной деградации при хранении, т.ес. высокую относительную влажность и температуру), (4) свойства поверхности, такие как площадь поверхности, смачиваемость, межфазное натяжение и форма, (5) механические свойства, такие как твёрдость, прочность на растяжение, уплотняемость, пригодность к обработке, текучесть и смешиваемость; и (6) свойства, имеющие значение при фильтрации. Указанные свойства могут влиять, например, на обработку и хранение фармацевтических композиций, иногда именуемых как лекарственное средство, и/или на обработку и хранение АФИ, который иногда именуется как лекарственное вещество. Как упомянуто выше, различные твёрдые формы АФИ могут иметь различные скорости растворимости, которые могут обуславливать различия в биодоступности ίη νίνο.

В целом, твёрдую форму соединения (или соль указанного соединения) можно отличить от другой твёрдой формы того же соединения (или соли) с применением одного или более следующих способов: рентгеновской порошковой дифракции (РПД), методов термического анализа, включая термогравиметрический анализ (ТГА) и дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК), гравиметрического анализа сорбции паров (ГСП), а также инфракрасной (ИК), рамановской и/или твердотельной ЯМР (ттЯМР) спектроскопии. В частности, РПД является особенно подходящей для обнаружения и/или различения полиморфов данного соединения (или соли указанного соединения), поскольку общепризнано и известно, что каждая кристаллическая фаза данного соединения (или соль указанного соединения) даёт собственную рентгеновскую дифрактограмму. См., в целом, И8Р 35, <941>, стр. 427-431 (1 декабря 2012). Также общепризнано, что для подтверждения идентичности конкретной кристаллической формы могут быть применены дополнительные аналитические методы.

В табл. 1 приведены соли, описанные в настоящей заявке.

- 2 025561

Таблица 1: Соли Соединения I
Солевая форма	Характеристика твёрдого состояния
Бромид А1	Кристаллический ангидрид
Хлорид А1	Кристаллический ангидрид
Малонат А1	Кристаллический ангидрид
Фосфат А1	Кристаллический ангидрид

Характеристики твёрдого состояния в табл. 1 были присвоены главным образом на основании дифрактограммы РПД. Нижний индекс 1 после буквы А был поставлен для обозначения формы моносоли. В настоящей заявке нижний индекс 0 применяют для обозначения формы свободного основания (несолевой формы). Специалист в данной области должен без труда понимать, что дескрипторы, такие как, например, хлоридная соль или соль хлорид соединения I или хлоридная соль соединения I, относятся к НС1 (или хлористо-водородной) соли соединения I.

В настоящей заявке термин выделение означает отделение соединения от растворителя, антирастворителя или смеси растворителя и антирастворителя с получением твёрдого вещества, полутвёрдого вещества или сиропа. Указанное отделение обычно осуществляют посредством таких способов, как центрифугирование, фильтрование с применением или без применения вакуума, фильтрование при положительном давлении, дистилляция, выпаривание или комбинация указанных способов. Выделение может сопровождаться или не сопровождаться очисткой, в процессе которой повышается химическая, хиральная или химическая и хиральная чистота изолята. Очистку обычно проводят посредством таких способов, как кристаллизация, дистилляция, экстракция, фильтрование через кислый, основной или нейтральный оксид алюминия, фильтрование через кислый, основной или нейтральный древесный уголь, колоночная хроматография на колонке, заполненной хиральной неподвижной фазой, фильтрование через пористую бумажную, пластмассовую или стеклянную перегородку, колоночная хроматография на силикагеле, ионообменная хроматография, перекристаллизация, высокоэффективная жидкостная хроматография с нормальными фазами, высокоэффективная жидкостная хроматография с обращенными фазами, растирание в порошок и т.п.

Термин полиморфный или полиморфизм определяется как возможность существования по меньшей мере двух различных кристаллических структур для одной и той же химической молекулы.

В настоящей заявке термин твёрдая форма относится к кристаллической и аморфной (некристаллической) формам соединения I и смесям указанных форм в любом отношении. Следует понимать, что термин твёрдая форма также включает кристаллические и аморфные (некристаллические) гидраты и сольваты соединения I.

В настоящей заявке термин химическая форма относится к солевой или несолевой (свободное основание) формам соединения I или смесям указанных форм в любом отношении. Следует понимать, что термин химическая форма также включает гидраты и сольваты соединения I, а также гидраты и сольваты солей соединения I.

В настоящей заявке термин растворённое вещество относится к веществу, растворённому в другом веществе, обычно компоненту раствора, находящемуся в меньшем количестве.

В настоящей заявке термин раствор относится к смеси, содержащей по меньшей мере один растворитель и по меньшей мере одно соединение, по меньшей мере, частично растворённое в указанном растворителе.

В настоящей заявке термин сольват относится к кристаллическому материалу, который содержит молекулы растворителя внутри кристаллической структуры.

В настоящей заявке термин растворитель означает вещество, обычно жидкость, которое способно полностью или частично растворять другое вещество, обычно твёрдое вещество. Если не указано иное, обычные растворители для практической реализации настоящего изобретения включают, но не ограничены ими, воду, уксусную кислоту, ацетон, ацетонитрил, 1-бутанол, 2-бутанол, 2-бутанон, бутиронитрил, трет-бутанол, хлорбензол, хлороформ, циклогексан, 1,2-дихлорэтан, дихлорметан, дибутиловый эфир диэтиленгликоля, диизопропиламин, диизопропиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, Ν,Ν-диметилацетамид, Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид, 1,4-диоксан, диметиловый эфир этиленгликоля, этанол, этилацетат, этиленгликоль, этилформиат, муравьиную кислоту, гептан, изобутиловый спирт, изопропилацетат, изопропиламин, метанол, метоксибензол, метилацетат, метилизобутилкетон, 2метилтетрагидрофуран, метил-трет-бутиловый эфир, 1:1 формамид/воду, 1:1 Ν-метилпирролидинон, 2пентанон, 3-пентанон, 1-пентанол, 1,2-пропандиол, 2-пропанол, 1-пропанол, пропаннитрил, пиридин, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, толуол, триэтиламин, ксилол, смеси указанных соединений и т.п.

В настоящей заявке термин терапевтически эффективное количество относится к количеству, которое, как определено, требуется для обеспечения физиологического эффекта, ожидаемого от данного

- 3 025561 лекарственного средства и обусловленного им, измеренному согласно общепризнанным фармакокинетическим способам и методам, для данного пути введения. Надлежащие и конкретные терапевтически эффективные количества могут быть легко определены практикующим диагностом, как специалистом в данной области, посредством применения традиционных методов. Терапевтически эффективное количество или доза будет варьироваться в зависимости от ряда факторов, включая тип и степень прогрессирования заболевания или нарушения, общее состояние здоровья конкретного пациента, относительную биологическую эффективность выбранного соединения, состав активного агента с надлежащими вспомогательными веществами и путь введения. Как правило, твёрдые и химические формы согласно настоящему изобретению должны быть введены при более низком уровне дозировки с постепенным повышением дозы до тех пор, пока не будет достигнут требуемый эффект.

Если не указано иное, процентные отношения, указанные на протяжении всего настоящего описания, представляют собой процентные отношения (мас./мас.).

В настоящей заявке термин фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества включает любые и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические и замедляющие всасывание агенты и т.п. Применение таких сред и агентов для фармацевтических активных веществ хорошо известно в данной области, например, указано в Кеш1ид1ои: ТЬе §с1еисе апб Ргаейее о£ РЬагтасу, 20-е изд.; ред. Сеииаго Л.К.; ПрршеоЬ ХУППапъ & \νίΙкш8: Филадельфия, РА, 2000. Предполагается их применение в терапевтических композициях за исключением случаев, когда любая традиционная среда или агент несовместима с активным ингредиентом. Дополнительные активные ингредиенты также могут быть включены в состав композиций.

Для терапевтических целей кристаллические или аморфные формы согласно настоящему изобретению можно вводить любыми способами, которые приводят к контакту активного агента с местом приложения действия указанного агента в организме субъекта. Твёрдые формы соединения I и/или его солей можно вводить любыми традиционными способами, подходящими для применения в отношении фармацевтических средств, или в виде отдельных терапевтических агентов, или в комбинации с другими терапевтическими агентами, например, такими как анальгетики. Твёрдые и химические формы согласно настоящему изобретению предпочтительно вводят в терапевтически эффективных количествах для лечения заболеваний и нарушений, описанных в настоящей заявке, субъекту, который, как было определено, нуждается в таком лечении.

Типичные диапазоны доз составляют от примерно 0,01 до примерно 500 мг/кг массы тела в сутки. Предпочтительная единичная доза для взрослого человека включает примерно 25, 50, 100 и 200 мг выбранной твёрдой формы или химической формы соединения I, которую можно вводить от одного до четырёх раз в сутки. Согласно альтернативному способу описания терапевтически эффективной дозы она представляет собой конкретную дозу, которая требуется для достижения конкретного уровня в сыворотке крови.

Твёрдые и/или химические формы согласно настоящему изобретению можно приготовить в виде фармацевтических композиций посредством смешивания с одним или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами. Вспомогательные вещества выбирают исходя из выбранного пути введения и стандартной фармацевтической практики, описанной, например, в РепипдЮп: ТЬе §с1епее апб Ргаейее о£ РЬагтаеу, 20-е изд.; ред. Сеииаго А.К; Ырршеой ^ПЬатз & ^Ьк1И8: Филадельфия, РА, 2000. Композиции могут быть приготовлены для регулирования и/или замедления высвобождения активного агента(ов), т.е. представлять собой составы с быстрым растворением, модифицированной кинетикой высвобождения или замедленным высвобождением. В таких композициях с регулируемым высвобождением или продлённым высвобождением могут применяться, например, биосовместимые, биоразлагаемые полимеры на основе лактида, сополимеры на основе лактида/гликолида, сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена или другие твёрдые или полутвёрдые полимерные матрицы, известные в данной области.

Композиции согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены для введения пероральными способами; парентеральными способами, включая внутривенный, внутримышечный и подкожный пути введения; наружными или трансдермальными способами; трансмукозальными способами, включая ректальный, вагинальный, подъязычный и буккальный пути введения; глазными способами или ингаляционными способами. Предпочтительно композиции готовят для перорального введения, в частности, в форме таблеток, капсул или сиропов; для парентерального введения, в частности, в форме жидких растворов, суспензий или эмульсий; для интраназального введения, в частности, в форме порошков, назальных капель или аэрозолей; или для наружного введения, такого как введение в форме кремов, мазей, растворов, суспензий, аэрозолей, порошков и т.п.

В случае перорального введения таблетки, пилюли, порошки, капсулы, пастилки и т.п. могут содержать один или более следующих ингредиентов: разбавители или наполнители, такие как крахмал или целлюлоза; связующие вещества, такие как микрокристаллическая целлюлоза, желатин или поливинилпирролидоны; разрыхлители, такие как производные крахмала или целлюлозы; смазывающие вещества, такие как тальк или стеарат магния; скользящие вещества, такие как коллоидный диоксид кремния; подсластители, такие как сахароза или сахарин; или ароматизаторы, такие как мятный или вишнёвый арома- 4 025561 тизатор. Капсулы могут содержать любое из вышеупомянутых вспомогательных веществ и могут дополнительно содержать полутвёрдый или жидкий носитель, такой как полиэтиленгликоль. Твёрдые лекарственные формы для перорального введения могут иметь покрытия из сахара, шеллака или кишечнорастворимых агентов. Жидкие лекарственные средства могут находиться в форме водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов, эликсиров и т.д. или могут быть представлены в виде сухого продукта для разведения водой или другим подходящим носителем перед применением. Такие жидкие лекарственные средства могут содержать традиционные добавки, такие как поверхностно-активные вещества, суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, разбавители, подслащивающие и ароматизирующие агенты, красители и консерванты.

Композиции также можно вводить парентерально. Фармацевтические формы, подходящие для применения в виде инъекций, включают, например, стерильные водные растворы или суспензии. Водные носители включают смеси спиртов и воды, буферные среды и т.п. Неводные растворители включают спирты и гликоли, такие как этанол и полиэтиленгликоли; масла, такие как растительные масла; жирные кислоты и сложные эфиры жирных кислот и т.п. Могут быть добавлены другие компоненты, включая поверхностно-активные вещества, такие как гидроксипропилцеллюлоза; изотонические агенты, такие как хлорид натрия; добавки жидкости и питательных веществ; электролитные добавки; агенты, которые регулируют высвобождение активных соединений, такие как моностеарат алюминия и различные сополимеры; антибактериальные агенты, такие как хлорбутанол или фенол; буферные растворы и т.п. Парентеральные лекарственные средства могут быть заключены в ампулы, одноразовые шприцы или многодозовые флаконы. Другие потенциально подходящие парентеральные системы доставки активных соединений включают частицы сополимера этилена и винилацетата, осмотические насосы, имплантируемые инфузионные системы и липосомы.

Другие возможные способы введения включают составы для ингаляции, которые включают такие средства, как сухой порошок, аэрозоль или капли. Они могут представлять собой водные растворы, содержащие, например, полиоксиэтилен-9-лауриловый эфир, гликохолат и дезоксихолат, или масляные растворы для введения в форме назальных капель или в виде геля для интраназального применения. Составы для наружного применения существуют в форме мази, крема или геля. Как правило, указанные формы включают носитель, такой как вазелин, ланолин, стеариловый спирт, полиэтиленгликоли или их комбинации и или эмульгирующий агент, такой как лаурилсульфат натрия, или гелеобразующий агент, такой как трагакант. Составы, подходящие для трансдермального введения, могут быть представлены в виде отдельных кусочков пластыря, т.е. резервуарной или микрорезервуарной системы, адгезивной системы, контролируемой диффузией, или матричной системы дисперсионного типа. Составы для буккального введения включают, например, лепёшки или пастилки и могут также включать ароматизированную основу, такую как сахароза или гуммиарабик, и другие вспомогательные вещества, такие как гликохолат. Составы, подходящие для ректального введения, предпочтительно представлены в виде однодозовых суппозиториев с носителем на основе твёрдого вещества, таким как какао-масло, и могут включать салицилат.

Растворители и кислоты.

Значения рК_а соединения I вычисляли посредством программного обеспечения АСИ, версия 101. Значение рК_а 2,8 для хиназолинового фрагмента указывает на то, что в случае соли может быть предпринят отбор с применением широкого диапазона кислот. Это, однако, не гарантирует или не позволяет прогнозировать успех в случае всех условий или в случае всех кислот, которые были выбраны для испытания. Были предприняты попытки образования солей или сокристаллов с применением 24 кислот, перечисленных в табл. 2. Указанные кислоты выбирали исходя из рК_а и соответствия требованиям регулирующих органов (классы 1, 2 и 3). См. в целом, Б1аЬ1, Не1ттсй Р., ХУсгтШН. Сатйе О., Ебйогк, 2002, НапбЬоок οί Рйагтасеибса1 Байк: Ргорегбек, Бе1есбоп, апб Ике, Уег1ад НекеОса СЫтка Лс1а и \УПеуУСК, Вайнхайм, Германия и Швейцария; Випбагап, Бикап, Еббог, 1996, Мегск 1пбех, Т\уе1ПН ЕбЫоп, Мегск апб Сотрапу, 1пс., Уайтхаус Стэйшн, Нью-Джерси, США.

Согласно общему правилу в случае, когда разница между рКа кислоты и рКа безводного свободного основания соединения I (формы Аз) составляет более 2, с большей вероятностью произойдёт образование соли, тогда как сокристаллы более вероятны в случае, когда рК_а разница составляет менее 2. Применение технологий на основе сокристаллов лишь недавно нашло более широкое признание в качестве способа улучшения растворимости и стабильности некоторых АФИ. Как правило, считалось, что применение 24 кислот, перечисленных в табл. 2, с большей вероятностью приведёт к образованию солей, а не к образованию сокристаллов. Каждую комбинацию форма Аз/кислота подвергали кристаллизации посредством созревания, медленного охлаждения и выпаривания в 3 различных растворителях. В экспериментах, описанных в настоящей заявке, ацетон, хлороформ и тетрагидрофуран реактивной чистоты применяли без дополнительной очистки.

- 5 025561

Таблица 2. Наименование, значение рК_а и температуры плавления различных кислот

Кислота	Кислотность (рЮ	Температура плавления (°С)
Уксусная кислота	4,76	Жидкость
Аскорбиновая кислота	4,17, 11,6	190-192
Бензойная кислота	4,21	122,4
Лимонная кислота	3,15, 4,77, 6,40	153
Этансульфоновая кислота	2,05	Жидкость
Фумаровая кислота	3,03, 4,44	287
Глутаминовая кислота, ϋί	2,19, 4,25, 9,67	300
Глутаровая кислота	4,34, 5,42	95-98
Гиппуровая кислота	3,55	187-188
Бромоводородная кислота (48% вод.)	-6	Жидкость
Молочная кислота	3,85	16,8
Ь-винная кислота	2,98, 4,34	171-174
Ь-пироглутаминовая кислота	3,32	160-163
Малеиновая кислота	1,92,6,27	131-139
Малоновая кислота	2,83	135-136
Никотиновая кислота	4,75	236
Октановая кислота	4,89	Жидкость
Оротовая кислота	5,85, 8,95	345
Ортофосфорная кислота	2,12, 7,21, 12,67	Жидкость
Пропионовая кислота	4,88	Жидкость
Моногидрат гидросульфата натрия	1,9	74
Янтарная кислота	4,21,5,64	185
Серная кислота	-3	Жидкость
Т олуолсульфоновая	-2,8	106

кислота, п

Рентгеновская порошковая дифракция (РПД).

Дифрактограммы рентгеновской порошковой дифракции получали на дифрактометре ΡΛΝαΙνΙχαΙ X Рей Рго, снабженном рентгеновским детектором X Сс1сга1ог. с применением излучения Си Ка при 45 кВ и 40 мА. Излучение Ка1 получали с помощью монохроматора падающего пучка лучей с высокоориентированными кристаллами (Се111). Маска пучка размером 10 мм и фиксированные щель расходимости (1/4°) и антирассеивающая щель (1/2°) были вставлены со стороны падающего пучка. Фиксированная получающая щель размером 5 мм и щель Соллера 0,04 были вставлены со стороны дифрагированного пучка. Образец вращали с помощью вращателя ΡΛΝαΙνΙίοαΙ Ρν3065/12 §р1ииег (15 об/мин). Типичную дифрактограмму рентгеновской порошковой дифракции получали при углах от примерно 2 до 40° 2Θ с размером шага 0,0080° и временем счета 96,06 с, то есть скорость сканирования составляла примерно 0,5°/мин. Для проведения измерений образцы распределяли на кремниевой пластине с нулевым фоном (ΖΒΟ). Для исследований с целью отбора образцы распределяли либо на ΖΒΟ, либо на стеклянных пластинах, и проводили измерения от примерно 2 до 35° 2Θ с размером шага 0,0334° и временем счета 31,75 с, т.е. скорость сканирования составляла примерно 7,17 мин. При проведении измерения для кремниевого стандарта до получения данных получали значения 2Θ и интенсивности, которые находились в пределах допустимых: 28,42 < 2Θ < 28,48 и были значительно больше минимальной высоты пика, составляющей 150 отсчётов/с.

Рентгеновская порошковая дифракция с переменной температурой (РПД-ПТ).

Исследования при переменной температуре проводили в камере для температурных испытаний Αηΐοη Рааг ТТК450 под контролем компьютера посредством блока контроля температуры Αηΐοη Рааг ТСИ100. Как правило, измерения проводили при пропускании потока азота через камеру. Использовали две схемы измерений, ограниченную и непрерывную. В ограниченном режиме измерения проводили

- 6 025561 после того, как в камере ТК450 была достигнута требуемая температура. В непрерывном режиме образец нагревали со скоростью 10°/мин и проводили быстрое сканирование при изменении температуры. После достижения требуемой температуры образец охлаждали со скоростью 35°/мин и проводили медленное сканирование при 25°С. Выбранные температуры были основаны на результатах ДСК. Для настройки дифрактометра маска пучка 10 мм, щель Соллера 0,04 радиана и фиксированные щель расходимости (1/4°) и антирассеивающая щель (1/2°) были вставлены со стороны падающего пучка. Фиксированная получающая щель 5 мм, щели Соллера 0,04 радиана и никелевый фильтр 0,02 мм были вставлены со стороны дифрагированного пучка. Медленное сканирование проводили при углах от примерно 3 до 40° 2Θ с размером шага 0,0080° и временем счета 100,97 с, т.е. скорость сканирования составляла примерно 0,5°/мин. Быстрое сканирование проводили при углах от примерно 3 до 30° 2Θ с размером шага 0,0167° и временем счета 1,905 с, т.е. скорость сканирования составляла примерно 44°/мин.

Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК).

Термические кривые получали с применением прибора Регкш-Е1тег §аррШге Όδϋ, снабженного автоматическим дозатором, работающего с помощью программного обеспечения Руг18 версии 6.0, откалиброванного по индию до проведения анализа. Твердые образцы массой 1-10 мг взвешивали в 20 мкл алюминиевых тиглях для образцов со стержнем и микроотверстиями. Затем ячейку для ДСК продували азотом и проводили нагревание от 0 до 300°С со скоростью 10°С/мин. Для калибровки применяли индий (Т_пл = 156,6°С; ΔΗΡυδ = 28,45 Дж-г^-1).

Термогравиметрическая масс-спектрометрия (ТГА-МС).

Термические кривые получали с применением прибора Регкш-Е1тег Ругй 1 ТСА, работающего с помощью программного обеспечения Ругй версии 6.0, откалиброванного по алюмелю (95% никеля, 2% марганца, 2% алюминия и 1% кремния), никелю и моногидрату оксалата кальция. Для подвергаемых ТГА образцов массой 1-5 мг анализировали потерю массы в процентах при нагревании от 25 до 250°С со скоростью 10°С/мин в печи, продуваемой гелием с расходом примерно 50 мл/мин. Для того чтобы одновременно отслеживать выделение газообразных продуктов разложения в исследуемом диапазоне температур, термовесы соединяли с четырехполюсным масс-спектрометром Тйегто81аг (А8§1аг, Германия). Линия переноса для введения газообразных продуктов разложения в масс-спектрометр представляла собой капилляр из деактивированного плавленого кварца (8СЕ Аиа1уйса1 8С1еиее, плавленый кварц (100% метилдеактивированный), наружный диаметр 220 мм, внутренний диаметр 150 мм, Австралия) с контролем температуры до 200°С во избежание возможной конденсации выделяющихся газов. В таком случае кривые потери массы в ТГА и масс-спектрометрические кривые интенсивности ионов выбранных ионных соединений могли быть получены одновременно.

Гравиметрическая сорбция паров (ГСП).

Эксперименты по ГСП проводили с применением прибора Όνδ-НТ (ЗнгГасе Меакигетеи! ЗуЧепъ. Лондон, Соединенное Королевство). Указанный прибор позволяет измерить поглощение и потерю паров гравиметрически с применением записывающих ультрамикровесов с разрешением по массе ±0,1 мкг. Парциальное давление пара (±1,0%) около образца регулировали посредством смешивания потоков насыщенного и сухого газа-носителя с применением электронных регуляторов массового расхода. Требуемую температуру поддерживали в пределах ±0,1°С. Образцы (1-10 мг) помещали в приборы Όνδ-ΗΤ и Όνδ-1 при требуемой температуре.

Образец помещали и выгружали при ОВ 40% и 25°С (обычные условия в помещении). Изотермы сорбции влаги снимали, как описано ниже (2 сканирования с получением 1 полного цикла). Программное обеспечение использует процедуру минимизации методом наименьших квадратов совместно с моделью релаксации по массе для предположения асимптотического значения. Измеренное равновесное значение массы должно находиться в пределах 2% от предполагаемого программным обеспечением, после чего выбирают следующее значение % ОВ. Минимальное время уравновешивания было установлено равным 1 ч, максимум до 4 ч.

Инфракрасная спектроскопия на основе преобразования Фурье (РТ1К).

Спектры получали с применением прибора Тйегто Е1есйои-№со1е1 Ауа!аг 370 ОТС5 с приставкой 5таг1 ОгЬй АТК, содержащей окно с кристаллом алмаза. Для получения спектра от 4000 до 400 см^-1 из исходной интерферограммы применяли программное обеспечение Тйегто Е1ес1гои Оттс™ (версия 3.1). Данные сканирования фона собирали до разрешения спектра и усредняли. Частоты поглощения устанавливали с применением программного обеспечения Киоте I! А11 (версия 8.0).

Оптическая микроскопия (ОМ).

Микроскопическое исследование морфологии образцов проводили с применением поляризационного микроскопа О1утрик В60. Образцы суспендировали в минеральном масле и прижимали покровным стеклом на предметном стекле, после чего проводили исследование. Изображения получали с помощью фотоаппарата РГС-24 (РАХ САМ). Объектив с 10-кратным увеличением сочетали с дополнительным 10кратным увеличением при помощи оптики микроскопа с получением общего увеличения в 100 раз. Для анализа и фотографирования изображений применяли программное обеспечение Рах-ίΐ (версия 6.2).

- 7 025561

Обнаружение, анализ и чистота посредством ВЭЖХ.

Как правило, 1-5 мг образцов разводили до 10 мл при помощи растворителя для образцов (подвижная фаза А:подвижная фаза В 1:1 (об.:об.)) и определяли концентрации для анализа как среднее для двух введений с применением следующего метода ВЭЖХ. Анализы на чистоту и примеси проводили с применением традиционной ВЭЖХ.

Колонка: ΖοΦαχ 8Β-ΟΝ, 1,8 мкм, 50x4,6 мм (длина х внутренний диаметр).

Фильтр перед колонкой: Θρΐίδοίν ЕХР 0,2 мкм.

Температура колонки: 50°С.

Детектор: УФ, 280 нм.

Ввод: 10 мкл.

Скорость потока: 0,8 мл/мин.

Подвижные фазы:

А 15 мМ ацетат аммония (водн.), рН 4,0.

В 100% метанол.

Г радиент:

Время (мин)	%А	%В
0,0	80	20
4,0	50	50
9,5	50	50
14,0	20	80
18,0	20	80
18,5	80	20
22,0	80	20

Определение стабильности твёрдого состояния.

Образцы свободного основания соединения I и солей указанного соединения (примерно 10 мг каждого) хранили при 40°С/75% ОВ в открытых стеклянных флаконах (4 см³) в течение четырёх недель без осушителя.

Растворимость формы Аз.

Для оценки растворимости безводного свободного основания соединения I (формы Аз) в ряде из девяти органических растворителей, перечисленных в табл. 3, применяли следующую процедуру. С применением 1,8 мл виал для ВЭЖХ примерно 10 мг формы Ао перемешивали при температуре кипения в 200 мкл девяти различных растворителей. Если твёрдые частицы не растворялись, добавляли дополнительные 100, 200 или 500 мкл растворителя при нагревании до температуры кипения. Добавления прекращали в случае растворения твёрдых частиц или при внесении 1000 мкл. Наилучшая растворимость формы А₀ наблюдалась в ацетоне, хлороформе и тетрагидрофуране. Метил-трет-бутиловый эфир был выбран в качестве антирастворителя (<10 мг/мл).

Таблица 3. Растворимость формы А₀ в различных растворителях

Растворитель	Температура кипения (Ό)	Оценка растворимости при температуре
Ацетон	56,5	> 50 мг/мл
Ацетонитрил	82,0	< 20 мг/мл
Хлороформ	61,2	> 50 мг/мл
Этилацетат	77,1	<30 мг/мл
Метанол	64,7	< 20 мг/мл
Метил-трет-	55,2	< 10 мг/мл
бутиловый эфир
Дихлорметан	40,0	> 20 мг/мл
Тетрагидрофуран	66,0	> 50 мг/мл
Толуол	110,6	< 30 мг/мл

Определение характеристик солей соединения I.

Для изучения образования солей проводили исследования кристаллизаций на форме А0. Для получения различных солей соединения I применяли такие методы, как созревание, медленное охлаждение и выпаривание. При наличии возможности полное определение характеристик проводили на образовавшихся новых формах. Указанное определение характеристик состояло из рентгеновской порошковой дифракции и порошкового рентгеноструктурного анализа при переменной температуре, термического

- 8 025561 анализа, гравиметрического анализа сорбции паров, инфракрасной спектроскопии на основе преобразования Фурье и оптической микроскопии.

Эксперименты по созреванию с применением ацетона.

Для каждой из кислот, перечисленных ниже, количество, рассчитанное так, чтобы обеспечить примерно 1,05 экв. кислоты на 20 мг свободного основания, взвешивали в стеклянном флаконе. Если кислота представляла собой жидкость, для определения объёма, необходимого для обеспечения соответствующей массы, применяли плотность. Во флакон добавляли 1 мл формы Аъ растворённой в ацетоне (20 мг/ 1 мл). Полученные смеси суспендировали в общей сложности в течение 96 ч с чередующимися 4часовыми периодами при 50 и 5°С (±0,5°С/мин) с применением НЕЬ Ро1уЫоск™ Ишк Твёрдое вещество выделяли посредством фильтрования, сушили при 40°С в течение 18 ч с применением централизованного вакуума (иийет койке уасиит) и анализировали посредством РПД, ДСК и ТГА. Краткое изложение результатов представлено в табл. 4. Эксперименты по кристаллизации проводили в стеклянных флаконах (1,5 мл, 32x11,6 мм).

Таблица 4. Результаты исследований созревания для ацетона

Соль	Результат рентгеновской дифракции	ДСК	ТГА*
Бромоводородная кислота (48% вод.)	Новая дифрактограмма	229,2°С, 238,9°С	0,04%
Малоновая кислота	Новая дифрактограмма	171,7=0	1,7%
Ортофосфорная кислота (85%)	Новая дифрактограмма	186,343	0,1%

‘Потеря массы от 25 до 15043

Эксперименты по созреванию с применением хлороформа.

Для каждой из кислот, перечисленных ниже, количество, рассчитанное так, чтобы обеспечить примерно 1,05 экв. кислоты на 20 мг свободного основания, взвешивали в стеклянном флаконе. Если кислота представляла собой жидкость, для определения объёма, необходимого для обеспечения соответствующей массы, применяли плотность. Во флакон добавляли 1 мл формы А₀, растворённой в хлороформе (20 мг/1 мл). Полученные смеси суспендировали в общей сложности в течение 96 ч с чередующимися 4часовыми периодами при 50 и 5°С (±0,5°С/мин) с применением НЕЬ Ро1уЫоск™ Иик. Твёрдое вещество выделяли посредством фильтрования, сушили при 40°С в течение 18 ч с применением централизованного вакуума и анализировали посредством РПД, ДСК и ТГА. Результаты представлены в табл. 5. Эксперименты по кристаллизации проводили в стеклянных флаконах (1,5 мл, 32x11,6 мм).

Таблица 5. Результаты исследований созревания для хлороформа

Соль	Результат рентгеновской дифракции	ДСК	ТГА*
Бромоводородная	Новая	68,7 43, 187,443, 210,343	3,7%
кислота (48% вод.) Малоновая кислота	дифрактограмма Новая	52,5243, 131,843, 163,043	14,0%
Ортофосфорная кислота	дифрактограмма Аморфная	142,143	10,8%

(85%) ' Потеря массы от 25 до 15043

Эксперименты по созреванию с применением тетрагидрофурана.

Для каждой из кислот, перечисленных ниже, количество, рассчитанное так, чтобы обеспечить примерно 1,05 экв. кислоты на 20 мг свободного основания, взвешивали в стеклянном флаконе. Если кислота представляла собой жидкость, для определения объёма, необходимого для обеспечения соответствующей массы, применяли плотность. Во флакон добавляли 1 мл формы А0, растворённой в тетрагидрофуране (20 мг/1 мл). Полученные смеси суспендировали в общей сложности в течение 96 ч с чередующимися 4часовыми периодами при 50 и 5°С (±0,5°С/мин) с применением НЕЬ Ро1уЫоск™ Ишк Твёрдое вещество выделяли посредством фильтрования, сушили при 40°С в течение 18 ч с применением централизованного вакуума и анализировали посредством РПД, ДСК и ТГА. Результаты представлены в табл. 6.

Эксперименты по кристаллизации проводили в стеклянных флаконах (1,5 мл, 32x11,6 мм).

- 9 025561

Таблица 6. Результаты исследований созревания для тетрагидрофурана

Соль	Результат рентгеновской дифракции	ДСК	ТГА»
Бромоводородная	Новая	189,243 слабо, 227,843	0,2%
кислота (48% вод.)	дифрактограмма
Малоновая кислота	Новая	169,743	3,4%
	дифрактограмма
Ортофосфорная кислота	Новая	180,543	0,4%
(85%)	дифрактограмма

Потеря массы от 25 до 15043

Эксперименты по медленному охлаждению с применением ацетона.

Для каждой из кислот, перечисленных в таблице ниже, количество, рассчитанное так, чтобы обеспечить примерно 1,05 экв. кислоты на 20 мг свободного основания, взвешивали в стеклянном флаконе. Если кислота представляла собой жидкость, для определения объёма, необходимого для обеспечения соответствующей массы, применяли плотность. Во флакон добавляли 1 мл формы А₀, растворённой в ацетоне (20 мг/1 мл). Образцы нагревали от 20 до 80°С со скоростью 5°С/мин и через 60 мин охлаждали с медленной скоростью (-0,25°С/мин) до конечной температуры 5°С и выдерживали при указанной температуре в течение 18 ч с применением НЕЬ Ро1уЫоск™ Итк Твёрдое вещество выделяли посредством фильтрования, сушили при 40°С в течение 18 ч с применением централизованного вакуума и анализировали посредством РПД, ДСК и ТГА. Результаты представлены в табл. 7. Эксперименты по кристаллизации проводили в стеклянных флаконах (1,5 мл, 32х 11,6 мм).

Таблица 7. Результаты исследований медленного охлаждения для ацетона

Соли	Результат рентгеновской дифракции	ДСК	ТГА*
Бромоводородная	Новая	228,343	0,2%
кислота (48% вод.)	дифрактограмма
Малоновая кислота	Новая	61,543, 167,743	2,7%
	дифрактограмма
Ортофосфорная кислота	Новая	58,0 С, 185,343	0,9%
(85%)	дифрактограмма

Потеря массы от 25 до 15043

Эксперименты по медленному охлаждению с применением хлороформа.

Для каждой из кислот, перечисленных в таблице ниже, количество, рассчитанное так, чтобы обеспечить примерно 1,05 экв. кислоты на 20 мг свободного основания, взвешивали в стеклянном флаконе. Если кислота представляла собой жидкость, для определения объёма, необходимого для обеспечения соответствующей массы, применяли плотность. Во флакон добавляли 1 мл формы А₀, растворённой в хлороформе (20 мг/1 мл). Образцы нагревали от 20 до 80°С со скоростью 5°С/мин и через 60 мин охлаждали с медленной скоростью (-0,25°С/мин) до конечной температуры 5°С и выдерживали при указанной температуре в течение 18 ч с применением НЕЬ Ро1уЫоск™ Итк Твёрдое вещество выделяли посредством фильтрования, сушили при 40°С в течение 18 ч с применением централизованного вакуума и анализировали посредством РПД, ДСК и ТГА. Результаты представлены в табл. 8. Эксперименты по кристаллизации проводили в стеклянных флаконах (1,5 мл, 32х 11,6 мм).

Таблица 8. Результаты исследований медленного охлаждения для хлороформа Соли Результат ДСК ТГА* рентгеновской дифракции

Бромоводородная	Новая	181,943, 221,943	1,1%
кислота (48% вод.)	дифрактограмма
Малоновая кислота	Новая дифрактограмма	49,243, 127,343, 160,843	12,5%
Ортофосфорная кислота (85%)	Аморфная	180,543	7,9%

Потеря массы от 25 до 150Ό

- 10 025561

Эксперименты по медленному охлаждению с применением тетрагидрофурана.

Для каждой из кислот, перечисленных в таблице ниже, количество, рассчитанное так, чтобы обеспечить примерно 1,05 экв. кислоты на 20 мг свободного основания, взвешивали в стеклянном флаконе. Если кислота представляла собой жидкость, для определения объёма, необходимого для обеспечения соответствующей массы, применяли плотность. Во флакон добавляли 1 мл формы А₀, растворённой в тетрагидрофуране (20 мг/1 мл). Образцы нагревали от 20 до 80°С со скоростью 5°С/мин и через 60 мин охлаждали с медленной скоростью (-0,25°С/мин) до конечной температуры 5°С и выдерживали при указанной температуре в течение 18 ч с применением НЕЬ Ро1уЫоск™ υηίί. Твёрдое вещество выделяли посредством фильтрования, сушили при 40°С в течение 18 ч с применением централизованного вакуума и анализировали посредством РПД, ДСК и ТГА. Результаты представлены в табл. 9. Эксперименты по кристаллизации проводили в стеклянных флаконах (1,5 мл, 32х 11,6 мм).

Таблица 9. Результаты исследований медленного охлаждения для тетрагидрофурана

Соль	Результат рентгеновской дифракции	ДСК	ТГА*
Бромоводородная	Новая	227,9=0	0,6%
кислота (48% вод.) Малоновая кислота	дифрактограм ма Новая	167,1=0, 198,4=С	3,1%
Ортофосфорная кислота	дифрактограм ма Новая	188,8°С	0,7%
(85%)	дифрактограмма

* Потеря массы от 25 до 150 Ό

Эксперименты по выпариванию в ацетоне.

Для каждой из кислот, перечисленных в таблице ниже, количество, рассчитанное так, чтобы обеспечить примерно 1,05 экв. кислоты на 20 мг свободного основания, взвешивали в стеклянном флаконе. Если кислота представляла собой жидкость, для определения объёма, необходимого для обеспечения соответствующей массы, применяли плотность. Во флакон добавляли 1 мл формы А0, растворённой в ацетоне (20 мг/1 мл). Во флакон (20 мл, 26x58 мм) добавляли примерно 20 мг формы А₀. Растворам или смесям позволяли медленно выпариваться досуха в условиях окружающей среды. Полученные твёрдые вещества анализировали посредством РПД, ДСК и ТГА. Результаты представлены в табл. 10.

Таблица 10. Результаты исследований выпаривания для ацетона

Соль	Результат рентгеновской дифракции	ДСК	ТГА*
Бромоводородная	Новая	226,4°С	0,1%
кислота (48% вод.)	дифрактограмма
Малоновая кислота	Новая	70,1=0, 114,7=0, 171,9=0	(-)
	дифрактограмма
Ортофосфорная кислота	Пики	75,9=0, 141,1=0	3,7%
(85%)	отсутствуют

Потеря массы от 25 до 150 Ό

Эксперименты по выпариванию в случае хлороформа.

Для каждой из кислот, перечисленных в таблице ниже, количество, рассчитанное так, чтобы обеспечить примерно 1,05 экв. кислоты на 20 мг свободного основания, взвешивали в стеклянном флаконе. Если кислота представляла собой жидкость, для определения объёма, необходимого для обеспечения соответствующей массы, применяли плотность. Во флакон (20 мл, 26x58 мм) добавляли примерно 20 мг формы А₀. Хлороформ добавляли с шагом от 0,5 до 1,0 мл с последующим нагреванием до температуры кипения при перемешивании. В случае получения прозрачного раствора пошаговые добавления прекращали. В случае если при добавлении в общей сложности 10 мл растворителя прозрачного раствора не наблюдалось, смесь фильтровали с применением шприцевого фильтра (5 мкм нейлоновая мембрана) в чистый флакон. Растворам позволяли медленно выпариваться досуха в условиях окружающей среды. Полученные твёрдые вещества анализировали посредством РПД, ДСК и ТГА. Результаты представлены в табл. 11.

- 11 025561

Таблица 11. Результаты исследований выпаривания

Кислота	Результат рентгеновской дифракции	ДСК	ТГА*
Бромоводородная кислота	Аморфная	180,0°С	2,4%
Малоновая кислота	Новая дифрактограмма	128,7<Ό, 137,9°С, 161,8С	27,9%
Ортофосфорная кислота	Новая дифрактограмма	178,8°С	9,2%

Потеря массы от 25 до 150°С

Эксперименты по выпариванию в случае тетрагидрофурана.

Для каждой из кислот, перечисленных в таблице ниже, количество, рассчитанное так, чтобы обеспечить примерно 1,05 экв. кислоты на 20 мг свободного основания, взвешивали в стеклянном флаконе. Если кислота представляла собой жидкость, для определения объёма, необходимого для обеспечения соответствующей массы, применяли плотность. Во флакон (20 мл, 26x58 мм) добавляли примерно 20 мг формы Ло. Тетрагидрофуран добавляли с шагом от 0,5 до 1,0 мл с последующим нагреванием до температуры кипения при перемешивании. В случае получения прозрачного раствора пошаговые добавления прекращали. В случае если при добавлении в общей сложности 10 мл растворителя прозрачного раствора не наблюдалось, смесь фильтровали с применением шприцевого фильтра (5 мкм нейлоновая мембрана) в чистый флакон. Растворам позволяли медленно выпариваться досуха в условиях окружающей среды. Полученные твёрдые вещества анализировали посредством РПД, ДСК и ТГ Л. Результаты представлены в табл. 12.

Таблица 12. Результаты исследований выпаривания для тетрагидрофурана

Кислота	Результат рентгеновской дифракции	ДСК	ТГА*
Бромоводородная	Новая	225,1 °С	1,7%
кислота Малоновая кислота	дифрактограмма Новая	65,δΌ, 168,3Ό	4,3%
Ортофосфорная кислота	дифрактограмма Аморфная	62,8=0	6,2%

Потеря массы от 25 до 150Ό

Краткое описание результатов исследований солей.

Была обнаружена одна стабильная кристаллическая форма формы Л₀ (см. табл. 13). В ряде случаев форма Л₀ выпадала в осадок из раствора без признаков образования соли. Данные, относящиеся к четырём солям, представлены в табл. 12 и 14. Подробное определение характеристик указанных солей также описано в настоящей заявке.

Таблица 13. Характеристики формы Л₀

Форма	РПД	ДСК С9	ТГА¹	ГСП²	РПД¹	Чистота (%)
А_о	Кристаллическая	236,0	0,2	1,3	Без	98,3

изменений

Ν/Α = данные отсутствуют ¹ Потеря массы от 25^6 до 120°С ² Процентное увеличение массы при ОВ 90% ³ После ГСП анализа

- 12 025561

Таблица 14. Характеристики для выделенных солей

Соль	РПД	ДСК (“С)	ТГА¹	ГСП²	РПД⁴	Чистота (%)
Бромид Αι	Кристаллический	230,9	0,1	1,0	Без изменений	98,4
Хлорид А,	Кристаллический	236,1	0,2	1,7	Без изменений	Ν/Α
Малонат Αΐ	Кристаллический	171,7	1,7	Ν/Α	Ν/Α	98,6
Фосфат А,	Кристаллический	186,3	0,1	2,7	Без	95,8

изменении

Ν/Α = данные отсутствуют ¹ Потеря массы от 25°С до 120°С ² Процентное увеличение массы при ОВ 90% ³ После ГСП анализа

Анализ твёрдого состояния

Свободное основание соединения I, форма А₀.

Получение формы А₀.

В 10 л реактор Сйет§1а88 с рубашкой и с входным/выходным отверстием для Ν₂ добавляли соединение 2 (200,0 г, 637 ммоль), соединение 3 (177,0 г, 596 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (ДМАП) (2,88 г) с последующим добавлением 4,0 л изопропилацетата. Внутреннюю температуру повышали до 70°С и поддерживали указанную температуру в течение 9 ч. На протяжении всей реакции в реакционной смеси оставался шлам, и ВЭЖХ показала отсутствие соединения 2 после нагревания в течение указанного периода. Далее добавляли 2,0 л гептана при 70°С и реакционную смесь охлаждали до 20°С. Твёрдые частицы перемешивали в течение 1 ч, фильтровали и отфильтрованный осадок промывали 2,0 л 1:1 изопропилацетата/гептанов. Белые твёрдые частицы помещали в печь с отводом Ν₂ при 55°С в условиях вакуума 75 мбар. Полученные твёрдые частицы содержали 295 г (96% выход) формы Аз с чистотой 99,3%, определённой посредством ВЭЖХ.

Определение характеристик посредством РПД.

Характеристика рентгеновской дифрактограммы кристаллической формы Аз представлена в табл. 15 и на фиг. 1.

Таблица 15. Выбор положений (2θ), межатомных расстояний (ά) и относительных интенсивностей (I) РПД № Пол. Межатомное Отн. № Пол. Межатомное Отн.

[20] расстояние инт. [%] [20] расстояние инт. [%] [А][А]

1	4,77	18,52	100	7	14,30	6,19	27
2	9,76	9,06	10	8	14,39	6,15	36
3	9,80	9,02	9	9	14,70	6,02	19
4	10,02	8,82	11	10	15,82	5,60	13
5	11,37	7,78	11	11	19,10	4,64	5
6	12,56	7,04	8	12	19,48	4,55	13

Самый высокий пик (интенсивность 100%) выделен жирным шрифтом.

Определение характеристик посредством РПД-ПТ.

Измерения в режиме медленного сканирования проводили после нагревания до требуемой температуры и обратного охлаждения до 25°С. Первоначальное сканирование соответствует дифрактограмме для формы Ао. После нагревания до 200°С происходят изменения интенсивности, но не положений пиков (фиг. 2). После нагревания до 255°С дифрактограмма РПД не имеет характерных особенностей, и обра- 13 025561 зец на ПТ-пластине представлял собой твёрдое вещество золотистого оттенка в форме капли. Все измерения проводили при пропускании потока газообразного азота через предметный столик.

Определение характеристик формы Ао посредством термического анализа.

Форма А_о демонстрирует единственный пик при примерно 214,0°С с ЛНРи8 93,0 Дж/г. Посредством ТГА не было обнаружено потери массы. Наличие процесса десольватации не учитывалось, поскольку посредством ТГА была обнаружена минимальная потеря массы (фиг. 3).

Определение характеристик формы А_о посредством сорбции воды (режим бш/Ф).

Форма А_о при ОВ от 40 до примерно 90% имеет влагопоглощение менее 1,3% (мас./мас.). На втором этапе сорбции происходило медленное поглощение воды образцом (фиг. 4). После двух циклов эксперимента по ГСП проводили РПД анализ образца. Дифрактограмма РПД указанного материала вполне соответствует дифрактограмме материала перед ГСП (фиг. 5).

Определение характеристик посредством ΡΤΙΚ-спектроскопии.

Инфракрасный спектр формы А_о, полученный с применением преобразования фурье, и его характеристические полосы представлены в табл. 16 и на фиг. 6.

Таблица 16. Инфракрасные полосы формы А_о, полученные с применением преобразования Фурье

Частота инфракрасной полосы, см'¹	Отнесение
3359,1	Валентные колебания ΝΗ Ρ0-ΝΗ-Κ
3096,5,0	Валентные колебания ароматических СН
2940,8	Асим. валентные колебания Р-СНЗ
2838,5	Валентные колебания Κ2-ΝΗ2+
1733,3	Валентные колебания С=О мочевины
1607,3	Деформационные колебания ΝΗ2 полосы амид II
1562,3	Ароматическое соединение
1414,8	Валентные колебания С-Ν амида
1249,5	Эфир Ρή-Ο-С, асим. валентные колебания
1132,5	Эфир СН2-О-СН2, асим. валентные колебания
1088,4	Эфир РИ-О-С, симм. валентные колебания
826,2	Эфир Ρΐι-Ο-С, симм. валентные колебания
679,7	Колебания С-Н

Оптическая микроскопия.

Образец формы А_о демонстрировал небольшие частицы иглообразной формы (100-кратное увеличение), и материал обнаруживал двойное лучепреломление (фиг. 7).

Бромидная форма Л!.

Получение.

Кристаллизация посредством созревания.

Примерно 1,05 экв. рассчитанного количества бромоводородной кислоты (48%) для проведения реакции с 80 мг свободного основания взвешивали в стеклянном флаконе в 4000 мкл ТГФ. Образец нагревали от 20 до 80°С со скоростью 5°С/мин и через 60 мин охлаждали с медленной скоростью (0,25°С/мин) до конечной температуры 5°С и выдерживали при указанной температуре в течение 18 ч с применением НЕЬ Ро1уЫоек™ υηίΐ. Эксперимент по кристаллизации проводили в стеклянном флаконе (4,0 мл; 46x14,5 мм). Твёрдое вещество выделяли посредством фильтрования и сушили при 40°С в течение 18 ч с применением централизованного вакуума. Образец анализировали посредством РПД, ДСК, ТГА, ΡΤΙΚ и ОМ.

Пики и характеристика рентгеновской дифрактограммы кристаллической бромидной формы А! представлены в табл. 17 и на фиг. 8.

- 14 025561

№	Пол.	Межатомное	Отн. ИНТ.
	[°2 тета]	расстояние [А]	[%]

100

Таблица 17. Выбор положений (2θ), межатомных расстояний (ά) и относительных интенсивностей (I) РПД

1	2,02	43,68
2	5,64	15,67
3	8,15	10,85
4	9,87	8,95
5	11,16	7,92
6	13,85	6,39
7	16,29	5,44
8	17,15	5,17
9	18,62	4,76
10	19,68	4,51
11	22,30	3,98
12	23,75	3,74
13	27,66	3,22

Определение характеристик бромидной формы А₁ посредством термического анализа.

Бромидная форма А₁ демонстрирует единственный пик при примерно 230,9°С с энтальпией плавления (ЛНРи8) 123,6 Дж/г. При исследовании посредством ТГА бромидная форма А₁ демонстрировала среднюю потерю массы 0,07% от 25 до 150°С (фиг. 9).

Определение характеристик бромидной формы А! посредством сорбции воды при 25°С (режим ώη/άΐ).

Количество влаги, адсорбированной при ОВ 75%, составляло менее 0,7% и примерно 1% при ОВ 90%. Кривые адсорбции и десорбции частично совпадают, что позволяет предположить, что форма А₁ не является гигроскопичной (фиг. 10 и . 11). После двух циклов эксперимента по гравиметрической сорбции паров проводили РПД анализ образца. Дифрактограмма РПД указанного материала вполне соответствует дифрактограмме материала перед ГСП (фиг. 12).

Определение характеристик посредством РТ1К-спектроскопии.

Инфракрасный спектр бромидной формы Л!, полученный с применением преобразования Фурье, и его характеристические полосы представлены в табл. 18 и на фиг. 13.

- 15 025561

Таблица 18. ΡΤΙΚ полосы бромидной формы Άΐ

Частота инфракрасной полосы, см¹	Отнесение
3243,5	Валентные колебания ΝΗ ΡΚ-ΝΗ-Β
3056,6	Валентные колебания ароматических СН
2949,8	Асим. валентные колебания А-СН₃
2749,6	Валентные колебания СН
1713,7	Валентные колебания С=О мочевины
1632,4	Деформационные колебания ΝΗ₂ полосы амид II
1602,6	Деформационные колебания Κ₂-ΝΗ₂*
1417,7	Валентные колебания С-Ν амида
1216,8	Эфир ΡΙιΌ-С, асим. валентные колебания
1132,8	Эфир СН₂-О-СН₂, асим. валентные колебания
1065,4	Эфир РИ-О-С, симм. валентные колебания
873,4	Эфир РК-О-С, симм. валентные колебания
647,1	Колебания СН

Оптическая микроскопия.

Образец бромидной формы А₁ демонстрировал агрегаты и небольшие частицы иглообразной формы (при увеличении в 100 раз). Материал обнаруживал двойное лучепреломление (фиг. 14).

Хлоридная форма А₁.

Получение.

Кристаллизация.

Хлоридную форму А₁ получали посредством растворения формы А₀ в тетрагидрофуране/изопропилацетате. После добавления 1,3 экв. 5-6н. раствора хлороводорода в изопропаноле смесь перемешивали в течение ночи. Фактический выход составлял 96,6%. Образец анализировали посредством РПД, ДСК, ТГА, ΡΤΙΚ и ОМ.

Пики и характеристика рентгеновской дифрактограммы кристаллической хлоридной формы А1 представлены в табл. 19 и на фиг. 15.

Таблица 19. Выбор положений (2θ), межатомных расстояний (ά) и относительных интенсивностей (I) РПД

№	Пол. [°2 тета]	Межатомное расстояние [А]	Отн. ИНТ. [%]	№	Пол. [“2 тета]	Межатомное расстояние [А]	Отн. ИНТ. [%]
1	5,67	15,59	100	16	20,96	4,24	13
2	8,55	10,34	29	17	21,48	4,13	11
3	9,96	8,87	26	18	21,66	4,10	8
4	10,46	8,45	19	19	22,50	3,95	67
5	11,24	7,87	8	20	22,87	3,89	8
6	12,30	7,19	12	21	22,98	3,87	6
7	14,10	6,28	16	22	24,08	3,69	8
8	14,48	6,11	83	23	24,57	3,62	8
9	14,81	5,98	22	24	26,03	3,42	5

№	Пол. [°2 тета]	Межатомное расстояние [А]	Отн. ИНТ. [%]	№	Пол. [°2 тета]	Межатомное расстояние [А]	Отн. ИНТ. [%]
10	15,35	5,77	22	25	26,23	3,39	5
11	15,89	5,57	44	26	26,83	3,32	23
12	17,08	5,19	15	27	27,56	3,23	25
13	17,37	5,10	10	28	29,07	3,07	8
14	17,73	5,00	15	29	29,99	2,98	15
15	19,36	4,58	27	30	20,96	4,24	13

В случае хлоридной формы Άι фазового перехода твёрдое тело-твёрдое тело в диапазоне от 25 до 200°С не происходит. При нагревании до 245°С образец плавится без признаков рекристаллизации при охлаждении до 25°С (фиг. 16).

Определение характеристик хлоридной формы Άι посредством термического анализа.

Хлоридная форма Л! демонстрирует единственный пик при примерно 236,1°С с ЛНРи8 256,1 Дж/г. Измерение в рамках ТГА демонстрировало среднюю потерю массы 0,2% от 25 до 150°С (фиг. 17).

Определение характеристик хлоридной формы Άι посредством сорбции воды при 25°С (режим ώη/ώΐ).

Первая кривая адсорбции (фиг. 18) демонстрирует увеличение массы на 1,7% при ОВ 90%. В случае формы А! второй цикл близко воспроизводит первый цикл. В процессе проведения циклов ГСП изменения формы образца не происходило. После эксперимента по ГСП образец имел ту же кристаллическую форму, о чём свидетельствуют дифрактограммы РПД на фиг. 19.

Определение характеристик хлоридной формы Л! посредством РТГК.

РТГК спектр формы А₁ представлен на фиг. 20, и предполагаемые отнесения пиков приведены в табл. 20.

Таблица 20. ΡΉΚ полосы хлоридной формы Άι

Частота инфракрасной Отнесение полосы, см¹

3199,0 Валентные колебания ΝΗ; мочевина

3061.1 Валентные колебания СН; мдизамеьцённое ароматическое соединение

3007,7 Валентные колебания СН; 1,2,4,5замещённое ароматическое соединение

2940,9 Асим. валентные колебания В-СН₃

2709.5 Валентные колебания ΝΗ;

ароматический ΝΗ⁺

1711.2 Валентные колебания С=О; мочевина

1632.6 Валентные колебания ароматического кольца

- 17 025561

Частота инфракрасной полосы, см'¹	Отнесение
1602,9	Валентные колебания ароматического кольца
1541,9	Деформационные колебания ΝΗ мочевины
1499,6	Валентные колебания ароматического кольца
1391,1	Валентные колебания Ν-Ο-Ν мочевины
1283,4	Эфир РИ-О-С, асим. валентные колебания
1133,1	Валентные колебания С-Р
1029,5	Эфир РИ-О-С, симм. валентные колебания
885,2	Эфир РИ-О-С, симм. валентные колебания
803,3	Деформационные колебания ароматического кольца
700,5	Деформационные ножничные колебания ароматического кольца

Оптическая микроскопия.

Образец хлоридной формы А! демонстрировал агрегаты и небольшие частицы иглообразной формы (при увеличении в 100 раз). Материал обнаруживал двойное лучепреломление (фиг. 21).

Малонатная форма Л!.

Получение.

Кристаллизация посредством выдерживания.

Примерно 1,05 экв. рассчитанного количества малоновой кислоты для проведения реакции с 80 мг формы Ао взвешивали в стеклянном флаконе в 4000 мкл ТГФ. Указанную смесь суспендировали в общей сложности в течение 48 ч с чередующимися 4-часовыми периодами при 50 и 5°С (±0,5°С/мин) с применением НЕЬ Ро1уЫоск™ υηίΐ. Эксперименты по кристаллизации проводили в стеклянных флаконах (4,0 мл, 346x14,5 мм). Твёрдое вещество выделяли посредством фильтрования и сушили при 40°С в течение 18 ч с применением централизованного вакуума. Образец анализировали посредством РПД, ДСК, ТГА, ГСП, ГПК. и ОМ.

Пики и характеристика рентгеновской дифрактограммы кристаллической малонатной формы Άΐ представлены в табл. 21 и на фиг. 22.

- 18 025561

Таблица 21. Выбор положений (2θ), межатомных расстояний (й) и относительных интенсивностей (I) РПД

№	Пол. [°2тета]	Межатомное расстояние [А]	Отн. ИНТ. [%]	№	Пол. [°2 тета]	Межатомное расстояние [А]	Отн. ИНТ. [%]
1	3,57	24,72	100	16	17,36	5,10	7
2	3,66	24,12	72	17	17,67	5,01	47
3	5,97	14,80	6	8	21,21	4,18	20
4	7,08	12,48	26	19	22,32	3,98	6
5	7,18	12,31	11	20	25,73	3,46	12
6	10,16	8,70	7	21	26,03	3,42	38
№	Пол. [“2 тета]	Межатомное расстояние [А]	Отн. ИНТ. [%]	№	Пол. тета]	Межатомное расстояние [А]	Отн. ИНТ. [%]
7	10,44	8,46	40	22	26,30	3,39	19
8	10,59	8,34	32	23	26,93	3,31	36
9	11,05	8,00	14	24	27,64	3,22	5
10	12,16	7,27	5	25	28,03	3,18	15
11	12,89	6,86	8	26	28,42	3,14	6
12	14,12	6,27	29
13	15,30	5,79	8
14	16,20	5,47	6
15	16,64	5,32	6

Определение характеристик малонатной формы А₁ посредством термического анализа.

Малонатная форма Άί давала единственный пик при примерно 171,7°С с ЛН£и8 140,6 Дж/г. При исследовании посредством ТГА малонатная форма Άί демонстрировала среднюю потерю массы 1,7% в диапазоне от 25 до 150°С (фиг. 23).

Определение характеристик малонатной формы Л! посредством сорбции воды при 25°С (режим йт/й1).

В диапазоне ОВ 0-90% имеет место стабильное поглощение воды. Происходит поверхностное поглощение с ограниченным объёмным поглощением.

Общее поглощение составляет <4%. В процессе проведения циклов ГСП изменения формы образца не происходило.

Определение характеристик малонатной формы Άί посредством ΡΉΚ.

ΡΉΚ спектр малонатной формы А₁ представлен на фиг. 24, и предполагаемые отнесения пиков приведены в табл. 22.

- 19 025561

Таблица 22. РТ1К полосы малонатной формы А₁
Частота инфракрасной полосы, см¹	Отнесение
3136,7	Валентные колебания ΝΗ; мочевина
3061,1	Валентные колебания СН; м- дизамещённое ароматическое соединение
3007,7	Валентные колебания СН; 1,2,4,5- замещённое ароматическое соединение
2936,5	Асим. валентные колебания РГСНз
2825,5	Валентные колебания ΝΗ; ароматический ΝΗ⁺
1708,3	Валентные колебания С=О: мочевина
1632,6	Валентные колебания ароматического кольца
1608,1	Валентные колебания ароматического кольца
Частота инфракрасной полосы, см'¹	Отнесение
1575,4	Деформационные колебания ΝΗ мочевины
1515,1	Валентные колебания ароматического кольца
1398,4	Валентные колебания Ν-Ο-Ν мочевины
1283,2	Эфир Ρή-Ο-С, асим. валентные колебания
1131,8	Валентные колебания С-Р
1088,7	Эфир Ρή-Ο-С, симм. валентные колебания
993,7	Эфир РИ-О-С, симм. валентные колебания
821,9	Деформационные колебания ароматического кольца
733,6	Деформационные ножничные колебания ароматического кольца

Оптическая микроскопия.

Образец малонатной формы А₁ демонстрировал агрегаты (при увеличении в 100 раз), и материал обнаруживал двойное лучепреломление (фиг. 25).

Фосфатная форма А1.

Получение.

Кристаллизация посредством выдерживания.

Примерно 1,05 экв. рассчитанного количества ортофосфорной кислоты для проведения реакции с 80 мг формы Ао добавляли в стеклянный флакон с 2 мл ацетона. Указанную смесь суспендировали в общей сложности в течение 48 ч с чередующимися 4-часовыми периодами при 50 и 5°С (±0,5°С/мин) с применением НЕЬ Ро1уЫоск™ Итй Эксперименты по кристаллизации проводили в стеклянных флако- 20 025561 нах (4,0 мл, 46x14,5 мм). Твёрдое вещество выделяли посредством фильтрования и сушили при 40°С в течение 18 ч с применением централизованного вакуума. Образец анализировали посредством РПД, ДСК, ТГА, ГСП, РТ1К и ОМ.

Пики и характеристика рентгеновской дифрактограммы кристаллической фосфатной формы А! представлены в табл. 23 и на фиг. 26.

Таблица 23. Выбор положений (2Θ), межатомных расстояний (ά) и относительных интенсивностей (I) РПД № Пол. [26] Межатомное Отн. инт. [%] расстояние [А]

1	3,26	27,11	22
2	6,47	13,66	100
3	9,63	9,18	19
4	11,55	7,66	5
5	12,89	6,86	24
6	15,54	5,70	38
7	16,09	5,50	15
8	18,49	4,79	6
9	21,55	4,12	7

Определение характеристик фосфатной формы А! посредством термического анализа.

Фосфатная форма А! демонстрирует единственный пик при примерно 186,3°С с энтальпией плавления (АНРи8) 78,7 Дж/г (фиг. 27). При исследовании посредством ТГА фосфатная форма А₁ демонстрировала среднюю потерю массы 0,12% в диапазоне от 255 до 1505°С.

Определение характеристик фосфатной формы А1 посредством сорбции воды при 25°С (режим йш/Л).

Количество влаги, адсорбированной при ОВ 75%, составляло менее 1,8% и примерно 2,7% при ОВ 90%. Кривые адсорбции и десорбции частично совпадают, что позволяет предположить, что форма А1, представляющая собой фосфат соединения I, не является гигроскопичной (фиг. 28 и 29). После двух циклов эксперимента по ГСП проводили РПД анализ образца. Дифрактограмма РПД указанного материала вполне соответствует дифрактограмме материала перед ГСП (фиг. 30).

Определение характеристик фосфатной формы А! посредством РТ1К.

РТ1К-спектр фосфатной формы А! представлен на фиг. 31, и предполагаемые отнесения пиков приведены в табл. 24.

Фиг. 31 - РТ1К спектр фосфатной формы А!.

- 21 025561

Таблица 24. ГТ!К полосы фосфатной формы А₁
Частота инфракрасной	Отнесение
ПОЛОСЫ, см
3288,0	Валентные колебания ΝΗ; мочевина
3216,8	Валентные колебания СН; м- дизамещённое ароматическое соединение
3087,8	Валентные колебания СН; 1,2,4,5- замещённое ароматическое соединение
2927,6	Асим. валентные колебания В-СН₃
2838,6	Валентные колебания Н-СН₃
1726,1	Валентные колебания С=О; мочевина
1641,5	Валентные колебания ароматического кольца
1613,0	Валентные колебания ароматического кольца
1510,0	Деформационные колебания ΝΗ мочевины
1494,2	Валентные колебания ароматического кольца
1421,2	Валентные колебания Ν-Ο-Ν мочевины
1285,4	Эфир Ρή-Ο-С, асим. валентные колебания
1133,5	Валентные колебания С-Р
Частота инфракрасной	Отнесение
ПОЛОСЫ, см
1002,3	Эфир Р1тО-С, симм. валентные колебания
984,0	Эфир Ρή-Ο-С, симм. валентные колебания
861,6	Деформационные колебания ароматического кольца

Оптическая микроскопия.

Образец фосфатной формы А₁ демонстрировал агрегат и небольшие частицы (при увеличении в 100 раз). Материал обнаруживал двойное лучепреломление (фиг. 32).

Кинетическое измерение растворимости

Измерения растворимости свободного основания соединения I, формы А₀ и четырёх солей проводили в чистой воде.

Получение раствора образца.

Свободное основание и соли, перечисленные в таблице ниже, добавляли в избытке (производили насыщение) к воде в 2,0 мл стеклянном флаконе. Образцы устанавливали в ротатор с вращением с донышка на крышку (50 об/мин) при температуре окружающей среды в помещении в течение не более 20 мин. Через 20 мин производили взятие образцов для ВЭЖХ анализа.

Результаты представлены в табл. 25. Измерение растворимости в воде подтвердило, что хлоридная соль представляла собой наилучшую соль для растворения в чистой воде (рН 7).

- 22 025561

Таблица 25. Измерение растворимости свободного основания и солей в воде

Испытываемое мг/мл рН вещество

Свободное	<0,01	7,4
основание А_о
Бромид Α_ί	0,1	6,6
Хлорид Α_ί	0,56	7,3
Малонат А,	0,07	6,6
Фосфат А,	0,09	6,8

Количество соединения, растворённого в воде, выражают в пересчёте на свободное основание. Взаимосвязь между твёрдыми формами

Стабильность твёрдого состояния в стрессовых условиях.

Исследования стабильности в стрессовых условиях проводили для получения своевременного представления о влиянии температуры и влажности на стабильность формы.

Форма Ао и хлоридная форма А!.

В стандартных стрессовых условиях согласно МГК (1СН) 40°С/75% относительной влажности без осушителя форма А₀, представлявшая собой свободное основание, и хлоридная форма А! в твёрдом состоянии сохраняли стабильность в течение 28 суток (табл. 26 и 27).

Таблица 26. Данные по стабильности для формы А₀ при 40°С/75% ОВ

Ю образца	Время/ сутки	РПД	ДСК П	ТГА (%’)	ВЭЖХ анализ(%)	Чистота на основе площади (%)
248-0	0	Форма А_о	214,0	1,8	100,0	98,3
248-6	6	Форма А_о	215,4	0,2	102,3	98,5

Ю	Время /	РПД	ДСК() ТГА(%‘) ВЭЖХ	Чистота
образца	сутки		анализ (%)	на основе площади (%)

248-14	14	Форма Ао	215,5	0,2	100,5	98,5
248-28	28	Форма А_о	215,7	0,01	102,4	98,2

* потеря массы от 25 до 150°С.

Таблица 27. Данные по стабильности для хлоридной формы Л! при 40°С/75% ОВ

Ю Время/ РПД ДСК(°) ТГА(%‘) ВЭЖХ Чистота образца сутки анализ (%) на основе площади (%)

274-0	0	Форма Αΐ	228,9	0,8	99,9	99,5
274-7	7	Форма Αΐ	224,7	0,1	98,3	98,7
274-14	14	Форма Αη	229,2	0,1	98,7	97,6
274-8	28	Форма А!	228,5	0,3	100,4	96,4

* потеря массы от 25 до 150°С

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Кристаллическая форма хлоридной соли соединения I, где соединение I представляет собой

- 23 025561 имеющая дифрактограмму рентгеновской порошковой дифракции, содержащую один или более пиков, выбранных из 5,67±0,2° 2Θ, 8,55±0,2° 2Θ, 9,96±0,2° 2Θ, 14,48±0,2° 2Θ и 15,89±0,2° 2Θ.
2. Кристаллическая форма хлоридной соли соединения I по п.1, имеющая дифрактограмму рентгеновской порошковой дифракции, содержащую пик при 5,67±0,2° 2Θ.
3. Кристаллическая форма хлоридной соли соединения I по п.1, имеющая дифрактограмму рентгеновской порошковой дифракции, содержащую пик при 5,67±0,2° 2Θ и один или более пиков, выбранных из 8,55±0,2° 2Θ, 9,96±0,2° 2Θ, 14,48±0,2° 2Θ и 15,89±0,2° 2Θ.
4. Кристаллическая форма хлоридной соли соединения I по п.1, имеющая дифрактограмму рентгеновской порошковой дифракции, содержащую пик при 5,67±0,2° 2Θ и 8,55±0,2° 2Θ и один или более пиков, выбранных из 9,96±0,2° 2Θ, 14,48±0,2° 2Θ и 15,89±0,2° 2Θ.
5. Кристаллическая форма бромидной соли соединения I, где соединение I представляет собой имеющая дифрактограмму рентгеновской порошковой дифракции, содержащую один или более пиков, выбранных из 5,64±0,2° 2Θ, 8,15±0,2° 2Θ, 9,87±0,2° 2Θ, 11,16±0,2° 2Θ и 13,85±0,2° 2Θ.
6. Кристаллическая форма бромидной соли соединения I по п.5, имеющая дифрактограмму рентгеновской порошковой дифракции, содержащую пик при 5,64±0,2° 2Θ.
7. Кристаллическая форма бромидной соли соединения I по п.5, имеющая дифрактограмму рентгеновской порошковой дифракции, содержащую пик при 5,64±0,2° 2Θ и один или более пиков, выбранных из 8,15±0,2° 2Θ, 9,87±0,2° 2Θ, 11,16±0,2° 2Θ и 13,85±0,2° 2Θ.
8. Кристаллическая форма бромидной соли соединения I по п.5, имеющая дифрактограмму рентгеновской порошковой дифракции, содержащую пики при 5,64±0,2° 2Θ и 13,85±0,2° 2Θ и один или более пиков, выбранных из 8,15±0,2° 2Θ, 9,87±0,2° 2Θ и 11,16±0,2° 2Θ.
9. Кристаллическая форма малонатной соли соединения I, где соединение I представляет собой имеющая дифрактограмму рентгеновской порошковой дифракции, содержащую один или более пиков, выбранных из 3,57±0,2° 2Θ, 7,08±0,2° 2Θ, 10,44±0,2° 2Θ, 14,12±0,2° 2Θ и 17,67±0,2° 2Θ.
10. Кристаллическая форма фосфатной соли соединения I, где соединение I представляет собой

- 24 025561 имеющая дифрактограмму рентгеновской порошковой дифракции, содержащую один или более пиков, выбранных из 6,47±0,2° 2Θ, 12,89±0,2° 2Θ и 15,54±0,2° 2Θ.
11. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, связанного с мутировавшей формой киназы ВКАР, содержащая соединение I по любому из пп.1-10 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
12. Способ лечения меланомы, ракового заболевания толстой и прямой кишок, папиллярной карциномы щитовидной железы, серозного ракового заболевания яичников низкой степени злокачественности и/или немелкоклеточного ракового заболевания лёгкого у человека, признанного нуждающимся в таком лечении, включающий введение соединения I по любому из пп.1-10.
13. Способ лечения меланомы, ракового заболевания толстой и прямой кишок, папиллярной карциномы щитовидной железы, серозного ракового заболевания яичников низкой степени злокачественности и/или немелкоклеточного ракового заболевания лёгкого у человека, признанного нуждающимся в таком лечении, включающий введение композиции по п.11.
14. Способ по п.13 для лечения папиллярной карциномы щитовидной железы.
15. Способ по п.13 для лечения серозного ракового заболевания яичников низкой степени злокачественности.
16. Способ по п.13 для лечения меланомы, ракового заболевания толстой и прямой кишок и/или немелкоклеточного ракового заболевания лёгкого.
17. Способ по п.16 для лечения меланомы.
18. Способ по п.16 для лечения ракового заболевания толстой и прямой кишок.
19. Способ по п.16 для лечения немелкоклеточного ракового заболевания лёгкого.
20. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что указанная композиция находится в форме, подходящей для перорального введения субъекту.
21. Фармацевтическая композиция по п.20, отличающаяся тем, что указанная композиция находится в форме таблетки, пилюли, порошка, капсулы или пастилки.
22. Фармацевтическая композиция по п.21, отличающаяся тем, что указанная композиция находится в форме порошка.
23. Фармацевтическая композиция по п.21, отличающаяся тем, что указанная композиция находится в форме пастилки.
24. Фармацевтическая композиция по п.21, отличающаяся тем, что указанная композиция находится в форме таблетки, пилюли или капсулы.
25. Фармацевтическая композиция по п.24, отличающаяся тем, что указанная композиция находится в форме пилюли.
26. Фармацевтическая композиция по п.24, отличающаяся тем, что указанная композиция находится в форме таблетки или капсулы.
27. Фармацевтическая композиция по п.24, отличающаяся тем, что указанная композиция находится в форме таблетки.
28. Фармацевтическая композиция по п.24, отличающаяся тем, что указанная композиция находится в форме капсулы.