JP6181747B2 - カテコールｏ−メチルトランスフェラーゼ活性阻害化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、薬理学的に活性な２−置換４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリルおよびその薬学的に許容され得る塩およびエステル、ならびにそれらを含む医薬組成物、およびカテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）酵素の阻害剤としてのそれらの使用に関する。
パーキンソン病の患者の脳ではドパミンが欠乏している。レボドパは、パーキンソン病の治療に経口で用いられている。レボドパは、ドパミンの前駆体であり、脳内でドパミンに変換される。しかしながら、レボドパはＣＯＭＴにより、またドパデカルボキシラーゼ（ＤＤＣ）により末梢系において代謝されるため、経口で投与されたレボドパのうち脳に到達するのはごく一部である。ＣＯＭＴは、レボドパを代謝し、治療的に不活性でレボドパと競争する場合に有害となる３−Ｏ−メチルドパに変換する。ＣＯＭＴ阻害剤は、レボドパ療法への補助としてパーキンソン病の治療のための臨床使用に有効であることが示されている。
一般に、血漿中のレボドパ濃度は、脳内のレボドパレベルを反映すると考えられている。したがって、血漿中の高レボドパ濃度を達成することが望ましい。しかしながら、最適な血漿レボドパ濃度は、たとえば現在使用されているＣＯＭＴ阻害剤のエンタカポンでも達成されていない。
ＣＯＭＴ阻害剤はまた、たとえば、高血圧、心不全、うつ病の治療において有用であること（特許文献１）や、糖尿病性血管不全の予防のための阻害剤として有用であること（特許文献２）が示されている。ＣＯＭＴ阻害剤は、痛みの治療または制御（特許文献３）、およびＥｋｂｏｍ’症候群としても知られる下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）の治療（特許文献４）に有用であることも開示されている。ＲＬＳは、下肢深部の他の不快感に付随して起こる下肢を動かしたいという抑え難い衝動によって特徴づけられる。
ＣＯＭＴ阻害活性を有するいくつかの化合物がこの技術分野において知られている。ＣＯＭＴ阻害剤としてのイソフラボン誘導体が、特許文献５および６に開示されている。ＣＯＭＴ阻害剤としてのカテコール誘導体が、特許文献７〜２９に開示されている。ＣＯＭＴ阻害剤としての３−ヒドロキシピリジン−４（１Ｈ）−オン誘導体、３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体、および５−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体が、特許文献３０〜３２にそれぞれ開示されている。ＣＯＭＴ阻害剤としてのフラボン誘導体が、特許文献３３に開示されている。
米国特許第５，４４６，１９４号明細書 国際公開第９８／２７９７３号 国際公開第０１／６８０８３号 国際公開第２００６／０５１１５４号 米国特許第３，９７４，１８４号明細書 中国特許出願公開第１０１６４３４６５号明細書 米国特許第５，２３６，９５２号明細書 米国特許第５，４４６，１９４号明細書 国際公開第９６／３７４５６号 国際公開第００／３７４２３号 国際公開第０１／９８２５０号 国際公開第０１／９８２５１号 国際公開第０２／０２５４８号 国際公開第０２／２２５５１号 国際公開第２００４／１１２７２９号 国際公開第２００５／０５８２２８号 国際公開第２００７／０１００８５号 国際公開第２００７／０１３８３０号 国際公開第２００７／０６３７８９号 国際公開第２００７／１１７１６５号 特開２００８−３０８４９３号公報 特開２００８−３０８４９４号公報 特開２００８−３０８４９５号公報 欧州特許出願公開第２２４６３３８号明細書 国際公開第２００９／０８１８９２号 欧州特許出願公開第２３０５６３３号明細書 特開２０１１−０２１０１０号公報 特開２０１２−０５１８８４号公報 特開２０１２−０５１８８５号公報 国際公開第２０１１／１０９２５４号 国際公開第２０１１／１０９２６１号 国際公開第２０１１／１０９２６７号 中国特許出願公開第１０２７５５３１２号明細書
本発明の目的は、ＣＯＭＴの阻害が有用であると指摘されている疾患または症状の治療に使用することができるカテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ酵素のさらなる阻害剤を提供することである。したがって、本発明の目的は、ヒトおよび動物などの哺乳類の治療においてＣＯＭＴ阻害剤として使用されるさらなる化合物を提供することである。さらに、本発明の化合物を含む医薬組成物が提供される。
本発明のＣＯＭＴ阻害剤は、レボドパ療法において改善された血漿中レボドパ濃度を提供する。
本発明は、一般式Ｉ
Figure 0006181747
 式中、
Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ4−Ｃ10）シクロアルケニル、アリール、（Ｒ2）2Ｃ＝Ｃ−、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ4−Ｃ10）シクロアルケニルオキシ、（Ｃ4−Ｃ10）シクロアルケニル−Ｓ−、アリールオキシ、アリール−Ｓ−、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−Ｓ−、（Ｒ3）2Ｎ−、（Ｒ4）2Ｃ＝Ｎ−、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（１−アミノ−１−カルボキシメチル）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｒ3）2Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、カルボキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、アリール（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ヘテロシクリル（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、カルボキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、アリール（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、ヘテロシクリル（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、ヘテロアリール（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｒ5−（Ｓ＝Ｏ）−、Ｒ5−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、それ自体または他の基の一部としての該（Ｃ4−Ｃ10）シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルは、置換されていないかまたは１つ、２つまたは３つの置換基Ｒ6で置換されており；
Ｒ2は、各々の存在で独立してカルボキシまたはアリールであり、該アリールは、各存在で独立して、置換されていないかまたは１つ、２つまたは３つの置換基Ｒ6で置換されており；
Ｒ3は、各々の存在で独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、アリール、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、または（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、それ自体または他の基の一部としての該（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルまたはアリールは、各々の存在で独立して、置換されていないかまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、またはヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである１つの置換基で置換されており；
Ｒ4は、各々の存在で独立してＨまたはアリールであり、該アリールは、各々の存在で独立して、置換されていないかまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲンまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシである１つの置換基で置換されており；
Ｒ5は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、ヒドロキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシであり、該アリールは、置換されていないかまたは１つ、２つまたは３つの置換基Ｒ6で置換されており；
Ｒ6は、各々の存在で独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、カルボキシ、シアノ、アリール、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ4−Ｃ10）シクロアルケニルオキシ、（Ｃ4−Ｃ10）シクロアルケニル−Ｓ−、アリールオキシ、アリール−Ｓ−、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−Ｓ−、（Ｒ7）2Ｎ−、ヘテロアリール、カルボキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｒ7）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、Ｒ8−（Ｓ＝Ｏ）−、Ｒ8−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｒ7）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−であり、それ自体または他の基の一部としての該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、各々の存在で独立して、置換されていないかまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである１つの置換基で置換されており；
または、両方同じ炭素環原子に結合したＲ6およびＲ6は、それらが結合している炭素環原子と一緒に−（Ｃ＝Ｏ）−基を形成し；
Ｒ7は、各々の存在で独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルまたはカルボキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、該（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルは、各々の存在で独立して、置換されていないかまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである１つの置換基で置換されており；
Ｒ8は、各々の存在で独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、または（Ｒ9）2Ｎ−であり；
Ｒ9は、各々の存在で独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである
を有する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくはエステルに関する。
本発明の一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、
式中、Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ4−Ｃ10）シクロアルケニル、アリール、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ4−Ｃ10）シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、アリール−Ｓ−、ヘテロアリール−Ｓ−、（Ｒ3）2Ｎ−、（Ｒ4）2Ｃ＝Ｎ−、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｒ3）2Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、カルボキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、アリール（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、アリール（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、Ｒ5−（Ｓ＝Ｏ）−、Ｒ5−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−、または（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルであり、それ自体または他の基の一部としての該（Ｃ4−Ｃ10）シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルは、置換されていないかまたは１つ、２つまたは３つの置換基Ｒ6で置換されており；
Ｒ3は、各々の存在で独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、アリール、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、または（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、それ自体または他の基の一部としての該（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルまたはアリールは、置換されていないかまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである１つの置換基で置換されており；
Ｒ4は、各々の存在で独立してＨまたはアリールであり、該アリールは、各々の存在で独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲンまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシである１つの置換基で置換されており；
Ｒ5は、アリールであり、該アリールは、１つの置換基Ｒ6で置換されており；
Ｒ6は、各々の存在で独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、カルボキシ、シアノ、アリール、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−、アリールオキシ、ヘテロアリール、カルボキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｒ7）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、Ｒ8−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｒ7）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−であり、それ自体または他の基の一部としての該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、各々の存在で独立して、置換されていないかまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである１つの置換基で置換されており；
または、両方同じ炭素環原子に結合したＲ6およびＲ6は、それらが結合している炭素環原子と一緒に−（Ｃ＝Ｏ）−基を形成し；
Ｒ7は、各々の存在で独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルまたはカルボキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、該（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルは、置換されておらず；
Ｒ8は、各々の存在で独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｒ9）2Ｎ−であり；
Ｒ9は、各々の存在で独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである
化合物に関する。
本発明の一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、
式中、Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ4−Ｃ10）シクロアルケニル、アリール、ハロゲン、（Ｃ4−Ｃ10）シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、アリール−Ｓ−、ヘテロアリール−Ｓ−、（Ｒ3）2Ｎ−、（Ｒ4）2Ｃ＝Ｎ−、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｒ3）2Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、カルボキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルまたはアリール（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルであり、それ自体または他の基の一部としての該（Ｃ4−Ｃ10）シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルは、置換されていないかまたは１つ、２つまたは３つの置換基Ｒ6で置換されており；
Ｒ3は、各々の存在で独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ4は、各々の存在で独立してＨまたはアリールであり、該アリールは、各々の存在で独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲンまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシである１つの置換基で置換されており；
Ｒ6は、各々の存在で独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シアノ、アリール、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−、カルボキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｒ7）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ8−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−または（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、それ自体または他の基の一部としての該アリールまたはヘテロシクリルは置換されておらず；
Ｒ7は、各々の存在で独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルであり、該（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルは置換されておらず；
Ｒ8は、各々の存在で独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｒ9）2Ｎ−であり；
Ｒ9は、各々の存在で独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである
化合物に関する。
本発明の一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、
式中、Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、アリール、ハロゲン、アリールオキシ、アリール−Ｓ−、（Ｒ3）2Ｎ−、（Ｒ4）2Ｃ＝Ｎ−、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルまたはアリール（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルであり、それ自体または他の基の一部としての該アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルは、置換されていないかまたは１つ、２つまたは３つの置換基Ｒ6で置換されており；
Ｒ3は、各々の存在で独立して、Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ4は、各々の存在で独立して、Ｈまたはアリールであり、該アリールは、各々の存在で独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲンまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシである１つの置換基で置換されており；
Ｒ6は、各々の存在で独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シアノ、アリール、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−、カルボキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｒ7）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、またはＲ8−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−であり、それ自体または他の基の一部としての該アリールまたはヘテロシクリルは置換されておらず；
Ｒ7は、各々の存在で独立して、Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ8は、各々の存在で独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである
化合物に関する。
本発明の一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、
式中、Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、アリール、ハロゲン、アリールオキシ、アリール−Ｓ−、（Ｒ3）2Ｎ−、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、またはアリール（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルであり、それ自体または他の基の一部としての該アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、置換されていないかまたは１つ、２つまたは３つの置換基Ｒ6で置換されており；
Ｒ3は、各々の存在で独立して、Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ6は、各々の存在で独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、または（Ｒ7）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−であり；
Ｒ7は、各々の存在で独立して、Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである
化合物に関する。
本発明の一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、
式中、Ｒ1は、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、アリール、ハロゲン、アリールオキシ、アリール−Ｓ−、（Ｒ3）2Ｎ−、ヘテロアリール、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、またはアリール（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルであり、それ自体または他の基の一部としての該アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないかまたは１つまたは２つの置換基Ｒ6で置換されており；
Ｒ3は、各々の存在で独立して、Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ6は、各々の存在で独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、またはハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである
化合物に関する。
本発明の一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、
式中、Ｒ1は、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、アリール、ハロゲン、アリール−Ｓ−、ヘテロアリール、またはアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、それ自体または他の基の一部としての該アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないかまたは１つまたは２つの置換基Ｒ6で置換されており；
Ｒ6は、各々の存在で独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、または（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシである
化合物に関する。
本発明の一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、
式中、Ｒ1は、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ハロゲン、アリール−Ｓ−、またはアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、他の基の一部としての該アリールは、置換されていないかまたは１つまたは２つの置換基Ｒ6で置換されており；
Ｒ6は、各々の存在で独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、または（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシである
化合物に関する。
本発明の一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、
式中、Ｒ1は、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、アリール、アリール−Ｓ−、ヘテロアリールまたはアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、それ自体または他の基の一部としての該アリールまたはヘテロアリールは、１つまたは２つの置換基Ｒ6で置換されており；
Ｒ6は、各々の存在で独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシである
化合物に関する。
本発明の一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、
式中、Ｒ1は、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、アリール−Ｓ−、またはアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、他の基の一部としての該アリールは、１つまたは２つの置換基Ｒ6で置換されており；
Ｒ6は、各々の存在で独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシである
化合物に関する。
本発明の一実施形態において、本発明は、Ｒ1が（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルである式Ｉの化合物に関する。
本発明の一実施形態において、本発明は、Ｒ1が、置換されていないかまたは１つもしくは２つの置換基Ｒ6で置換されているアリールであり、Ｒ6が、各々の存在で独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲンまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシである式Ｉの化合物に関する。
本発明の一実施形態において、本発明は、Ｒ1が、アリールが置換されていないかまたは１つもしくは２つの置換基Ｒ6で置換されているアリール−Ｓ−であり、Ｒ6が、各々の存在で独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲンまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシである式Ｉの化合物に関する。
本発明の一実施形態において、本発明は、Ｒ1が、置換されていないかまたは１つもしくは２つの置換基Ｒ6で置換されているヘテロアリールであり、Ｒ6が、各々の存在で独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲンまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシである式Ｉの化合物に関する。
本発明の一実施形態において、本発明は、Ｒ1が、アリールが１つまたは２つの置換基Ｒ6で置換されているアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、Ｒ6が、各々の存在で独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシである式Ｉの化合物に関する。
本発明の一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、
２−ブロモ−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
４，５−ジヒドロキシ−２−（フェニルエチニル）イソフタロニトリル、
４，５−ジヒドロキシ−２−（プロプ−１−インイル）イソフタロニトリル、
４，５−ジヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）イソフタロニトリル、
４，５−ジヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）イソフタロニトリル、
２−（フラン−２−イル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
３’，４’，５’−トリフルオロ−３，４−ジヒドロキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
４，５−ジヒドロキシ−２−（ナフタレン−１−イル）イソフタロニトリル、
４’−tert−ブチル−３，４−ジヒドロキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
３，４−ジヒドロキシ−４’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
４，５−ジヒドロキシ−２−（ナフタレン−２−イル）イソフタロニトリル、
３，４−ジヒドロキシ−４’−（イソプロピルチオ）ビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
３，４−ジヒドロキシ−４’−（メチルチオ）ビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
３，４−ジヒドロキシ−４’−イソプロピルオキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
４’−（エチルチオ）−３，４−ジヒドロキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
３，４−ジヒドロキシ−４’−イソプロポキシ−３’，５’−ジメチルビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
４’−ブチル−３，４−ジヒドロキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
３，４−ジヒドロキシ−２’，４’，５’−トリメチルビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
３，４−ジヒドロキシ−２’，５’−ジメチルビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
２−シクロヘキセニル−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
３’−エチル−３，４−ジヒドロキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
３，４−ジヒドロキシビフェニルー２，４’，６−トリカルボニトリル、
３，４−ジヒドロキシ−４’−（イソプロピルスルホニル）ビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
２’，６’−ジシアノ−３’，４’−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−４−スルホンアミド、
（Ｅ）−４，５−ジヒドロキシ−２−（ペント−１−エニル）イソフタロニトリル、
２’，６’−ジシアノ−３’，４’−ジヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸、
３，４−ジヒドロキシ−４’−（１−メトキシエチル）ビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
（Ｅ）−２−（３，３−ジメチルブト−１−エニル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
３，４−ジヒドロキシ−２’−メチルビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
（Ｅ）−２−（２−シクロヘキシルビニル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
（Ｚ）−４，５−ジヒドロキシ−２−（プロプ−１−エニル）イソフタロニトリル、
３−（２’，６’−ジシアノ−３’，４’−ジヒドロキシビフェニル−４−イル）プロパン酸、
３，４−ジヒドロキシ−３’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
３，４−ジヒドロキシ−３’−（メトキシメチル）ビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
２’，６’−ジシアノ−３’，４’−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジプロピルビフェニル−４−カルボキサミド、
（Ｅ）−４，５−ジヒドロキシ−２−（プロプ−１−エニル）イソフタロニトリル、
３，４−ジヒドロキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
３’，４’−ジクロロ−３，４−ジヒドロキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
３，４−ジヒドロキシ−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
２−（フラン−３−イル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
３，４−ジヒドロキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
４，５−ジヒドロキシ−２−（チオフェン−３−イル）イソフタロニトリル、
４，５−ジヒドロキシ−２−（５−メチルフラン−２−イル）イソフタロニトリル、
４，５−ジヒドロキシ−２−（５−メチルチオフェン−２−イル）イソフタロニトリル、
２−ベンジル−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
２−（ベンゾフラン−２−イル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
（Ｅ）−４，５−ジヒドロキシ−２−スチリルイソフタロニトリル、
４’−エチル−３，４−ジヒドロキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
３，４−ジヒドロキシ−３’，５’−ジメチルビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
４，５−ジヒドロキシ−２−（フェニルチオ）イソフタロニトリル、
４，５−ジヒドロキシ−２−（ｐ−トリルチオ）イソフタロニトリル、
４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニトリル、
２−（４−フルオロベンジル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
４，５−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシベンジル）イソフタロニトリル、
４，５−ジヒドロキシ−２−（２−メトキシベンジル）イソフタロニトリル、
４，５−ジヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル）イソフタロニトリル、
２−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
２−（２−フルオロベンジル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
４，５−ジヒドロキシ−２−（２−メチルベンジル）イソフタロニトリル、
２−（２，５−ジメチルベンジル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
２−（３−フルオロ−５−メチルベンジル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
３−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシベンジル）安息香酸、
２−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
４，５−ジヒドロキシ−２−（３−メチルベンジル）イソフタロニトリル、
２−（５−フルオロ−２−メトキシベンジル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
２−（３，５−ジメチルベンジル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
４，５−ジヒドロキシ−２−（４−イソプロピルベンジル）イソフタロニトリル、
２−（４−エチルベンジル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
４，５−ジヒドロキシ−２−（ナフタレン−１−イルメチル）イソフタロニトリル、
５−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシベンジル）−２−ヒドロキシ安息香酸、
２−（２，４−ジメチルベンジル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
２−シクロペンテニル−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
（Ｅ）−３−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリル酸、
（Ｅ）−４，５−ジヒドロキシ−２−（３−メトキシプロプ−１−エニル）イソフタロニトリル、
４，５−ジヒドロキシ−２−（５−（モルホリノメチル）チオフェン−２−イル）イソフタロニトリル、
３，４−ジヒドロキシ−４’−（モルホリン−４−カルボニル）ビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
２−（５’−ヘキシル−２，２’−ビチオフェン−５−イル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
２−（５−ヘキシルチオフェン−２−イル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
（Ｚ）−２−（ブト−２−エニル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
４，５−ジヒドロキシ−２−（３−メチルブト−２−エニル）イソフタロニトリル、
（Ｅ）−２−（ブト−２−エニル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
４，５−ジヒドロキシ−２−メチルイソフタロニトリル、
４，５−ジヒドロキシ−２−（２−メチルプロプ−１−エニル）イソフタロニトリル、
３，４−ジヒドロキシ−３’−メチルビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
４，５−ジヒドロキシ−２−ビニルイソフタロニトリル、
４，５−ジヒドロキシ−２−（プロプ−１−エン−２−イル）イソフタロニトリル、
２−（２−エトキシチアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
２−アリル−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
３’−（tert−ブトキシメチル）−３，４−ジヒドロキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
２’，６’−ジシアノ−３’，４’−ジヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸tert−ブチル、
３，４−ジヒドロキシビフェニル−２，３’，６−トリカルボニトリル、
２’，６’−ジシアノ−３’，４’−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジプロピルビフェニル−３−カルボキサミド、
２’，６’−ジシアノ−Ｎ−シクロヘキシル−３’，４’−ジヒドロキシビフェニル−４−カルボキサミド、
２’，６’−ジシアノ−Ｎ−シクロヘキシル−３’，４’−ジヒドロキシビフェニル−３−カルボキサミド、
２’，６’−ジシアノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３’，４’−ジヒドロキシビフェニル−４−カルボキサミド、
２’，６’−ジシアノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３’，４’−ジヒドロキシビフェニル−３−カルボキサミド、
２’，６’−ジシアノ−Ｎ−エチル−３’，４’−ジヒドロキシビフェニル−３−カルボキサミド、
２’，６’−ジシアノ−３’，４’−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−３−カルボキサミド、
４’−フルオロ−３，４−ジヒドロキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
３’，４’−ジフルオロ−３，４−ジヒドロキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
４’−フルオロ−３，３’，４−トリヒドロキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
（Ｅ）−４，５−ジヒドロキシ−２−（３−フェニルプロプ−１−エニル）イソフタロニトリル、
４’−フルオロ−３，４−ジヒドロキシ−３’−メトキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
５−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシフェニル）チオフェン−２−カルボン酸、
３，４−ジヒドロキシ−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
３，４−ジヒドロキシ−４’−プロポキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
２’，６’−ジシアノ−３’，４’−ジヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸、
４’−クロロ−３，４−ジヒドロキシ−３’−メチルビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
４，５−ジヒドロキシ−２−（５−フェニルチオフェン−２−イル）イソフタロニトリル、
３，４−ジヒドロキシ−４’−イソプロピルビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
３，４−ジヒドロキシ−４’−プロピルビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
４，５−ジヒドロキシ−２−（１−フェニルビニル）イソフタロニトリル、
２’，６’−ジシアノ−３’，４’−ジヒドロキシビフェニル−２−カルボン酸、
４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシベンジル）安息香酸、
（Ｅ）−４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メトキシスチリル）イソフタロニトリル、
３，４−ジヒドロキシ−３’，４’−ジメチルビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
（Ｅ）−４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルスチリル）イソフタロニトリル、
４，５−ジヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）イソフタロニトリル、
４’−フルオロ−３，４−ジヒドロキシ−３’−メチルビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
４，５−ジヒドロキシ−２−（３−メチルブト−２−エン−２−イル）イソフタロニトリル、
２−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
２−（２，３−ジフルオロ−４−メチルベンジル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
２−（４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシベンジル）フェニル）プロパン酸、
（Ｅ）−２−（３−シクロペンチルプロプ−１−エニル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
４，５−ジヒドロキシ−２−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソフタロニトリル、
２−（４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸、
４，５−ジヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソフタロニトリル、
４，５−ジヒドロキシ−２−（３−メトキシプロプ−１−インイル）イソフタロニトリル、
（Ｅ）−４，５−ジヒドロキシ−２−（２−（チオフェン−３−イル）ビニル）イソフタロニトリル、
（Ｅ）−２−（２−シクロプロピルビニル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
２’，６’−ジシアノ−３’，４’−ジヒドロキシビフェニル−４−カルボキサミド、
３，４−ジヒドロキシ−３’，４’−ジメトキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
３，４−ジヒドロキシ−３’−イソプロピルビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
４，５−ジヒドロキシ−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）イソフタロニトリル、
４，５−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシメチル）ベンジル）イソフタロニトリル、
２−（２，６−ジフルオロ−３−メチルベンジル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
４，５−ジヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）イソフタロニトリル、
２−（２，４−ジメチルフェニルチオ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
３−（４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシフェニルチオ）フェニル）プロパン酸メチル、
４，５−ジヒドロキシ−２−（ｐ−トリルオキシ）イソフタロニトリル、
（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロスチリル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
（Ｅ）−４，５−ジヒドロキシ−２−（３−（トリフルオロメチル）スチリル）イソフタロニトリル、
（Ｅ）−４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルペント−１−エニル）イソフタロニトリル、
（Ｅ）−２−（３，５−ジフルオロスチリル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
２−（４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシベンジル）フェニル）酢酸、
２−（４−クロロベンジル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
３，４−ジヒドロキシ−４’−メチルビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
３−（４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシベンジル）フェニル）プロパン酸、
４，５−ジヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）イソフタロニトリル、
（Ｅ）−４，５−ジヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）スチリル）イソフタロニトリル、
４，５−ジヒドロキシ−２−（ｐ−トリルスルフィニル）イソフタロニトリル、
４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシフェニルチオ）安息香酸、
２−（４−エチルフェニルチオ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
２−（４−クロロフェニルチオ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
４，５−ジヒドロキシ−２−（ｏ−トリルチオ）イソフタロニトリル、
４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシフェニルチオ）安息香酸メチル、
２−（２−クロロフェニルチオ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
２−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシフェニルチオ）安息香酸メチル、
２−（４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシフェニルチオ）フェニル）酢酸、
２−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシフェニルチオ）安息香酸、
３−（４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシフェニルチオ）フェニル）プロパン酸、
４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニルチオ）イソフタロニトリル、
２−（４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシベンジル）フェニル）酢酸メチル、
４，５−ジヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニルチオ）イソフタロニトリル、
４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシフェノキシ）安息香酸メチル、
４，５−ジヒドロキシ−２−（ピリジン−４−イルチオ）イソフタロニトリル、
３−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシフェニルチオ）安息香酸、
２−（４−シアノフェニルチオ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
４，５−ジヒドロキシ−２−（ナフタレン−２−イルチオ）イソフタロニトリル、
２−（４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシベンジル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、
２−（４−エチルフェノキシ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
２−（４−アセチルフェノキシ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
４，５−ジヒドロキシ−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルオキシ）イソフタロニトリル、
２−（２’，６’−ジシアノ−３’，４’−ジヒドロキシビフェニル−４−イル）酢酸、
２−（２，４−ジメチルフェノキシ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
２−（４−クロロフェノキシ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
４，５−ジヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）イソフタロニトリル、
４，５−ジヒドロキシ−２−（１Ｈ−インデン−３−イル）イソフタロニトリル、
４，５−ジヒドロキシ−２−（モルホリノメチル）イソフタロニトリル、
２−（（ジエチルアミノ）メチル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル塩酸塩、
４，５−ジヒドロキシ−２−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）イソフタロニトリル塩酸塩（１：１）、
４，５−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）イソフタロニトリル、
２−アミノ−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
４，５−ジヒドロキシ−２−（ピロリジン−１−イル）イソフタロニトリル、
２−（２，６−ジメチルモルホリノ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
４，５−ジヒドロキシ−２−モルホリノイソフタロニトリル、
４，５−ジヒドロキシ−２−（イソプロピルアミノ）イソフタロニトリル、
４，５−ジヒドロキシ−２−（３−メトキシプロピルアミノ）イソフタロニトリル、
２，４，５−トリヒドロキシイソフタロニトリル、
２−エチル−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
３，４−ジヒドロキシ−４’−メトキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
３，４−ジヒドロキシ−３’−（モルホリン−４−カルボニル）ビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
Ｎ−ブチル−２’，６’−ジシアノ−３’，４’−ジヒドロキシビフェニル−４−カルボキサミド、
２−（３，３−ジメチルブチル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
４，５−ジヒドロキシ−２−（ピペリジン−１−イル）イソフタロニトリル、
２−（ヘキシルアミノ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
２−（シクロヘキシルアミノ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
４，５−ジヒドロキシ−２−（２−メトキシエチルアミノ）イソフタロニトリル、
２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
４，５−ジヒドロキシ−２−（ペンタン−３−イルアミノ）イソフタロニトリル、
（Ｅ）−２−（４−エチルベンジリデンアミノ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
（Ｅ）−４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メトキシベンジリデンアミノ）イソフタロニトリル、
（Ｅ）−２−（４−フルオロベンジリデンアミノ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
４，５−ジヒドロキシ−２−トシルイソフタロニトリル、
４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシフェノキシ）安息香酸、
２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルチオ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
２−（４−フルオロフェニルチオ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
２−（ビフェニル−４−イルメチル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
２−（４−クロロ−２−メチルベンジル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
２−（２−エチルベンジル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルオキシ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
４，５−ジヒドロキシ−２−（ｐ−トリルスルフィニル）イソフタロニトリルのエナンチオマーＡ、
４，５−ジヒドロキシ−２−（ｐ−トリルスルフィニル）イソフタロニトリルのエナンチオマーＢ、
２−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
４，５−ジヒドロキシ−２−（４−フェノキシフェニルチオ）イソフタロニトリル、
４，５−ジヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）イソフタロニトリル、
４，５−ジヒドロキシ−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンジル）イソフタロニトリル、
４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）イソフタロニトリル、
４，５−ジヒドロキシ−２−（（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）チオ）イソフタロニトリル、
４，５−ジヒドロキシ−２−（メチル（ｐ−トリル）アミノ）イソフタロニトリルまたは
４，５−ジヒドロキシ−２−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）メチル）イソフタロニトリル
に関する。
本明細書において使用される用語は、以下に示す意義を有する。以下の意義において用いられる用語「少なくとも１つ」は、１などの１つまたは数個を意味する。例えば、用語「少なくとも１つのヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基」は、１つのヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基などの１個または数個のヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基を意味する。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を意味する。（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペント−３−イル、ヘキシルおよび３，３−ジメチルブチルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル」は、２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルの代表的な例としては、ビニル、プロプ−１−エン、プロプ−１−エン−２−イル、アリル、ブト−２−エン−１−イル、２−メチルプロプ−１−エン−１−イル、ペント−１−エン−１−イル、３−メチルブト−２−エン−１−イル、３−メチルブト−２−エン−２−イル、４−メチルペント−１−エン−１−イル、および３，３−ジメチルブト−１−エン−１−イルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル」は、２、３、４、５または６個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合とを有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。（Ｃ2−Ｃ6）アルキニルの代表的な例としては、エチニル、プロプ−１−イン−１−イルおよび３，３−ジメチルブト−１−イン−１−イルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル」は、３、４、５、６または７個の炭素原子を有する飽和の環状炭化水素基を意味する。（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルの代表的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「（Ｃ4−Ｃ10）シクロアルケニル」は、３、４、５、６または７個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合とを有する単環式炭化水素基、または８、９または１０員の部分的に不飽和の二環式炭化水素基を意味する。（Ｃ4−Ｃ10）シクロアルケニル基が８、９または１０員の部分的に不飽和の二環式炭化水素基である場合、環の１つは、任意には芳香環である。（Ｃ4−Ｃ10）シクロアルケニルの代表的な例としては、シクロペント−１−エン−１−イル、シクロヘクス−１−エン−１−イル、および２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「アリール」は、６個の炭素原子を有する芳香族単環式炭化水素基、または１０個の炭素数を有する芳香族二環式炭化水素基を意味する。アリールの代表的な例としては、フェニルおよびナフタレン−２−イルが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いれらる用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を意味する。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ」は、酸素原子によって親分子部分に結合される、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を意味する。（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシの代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシ、およびネオペンチルオキシなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書において用いられる用語「（Ｃ4−Ｃ10）シクロアルケニルオキシ」は、酸素原子により親分子部分に結合される、本明細書において定義される（Ｃ4−Ｃ10）シクロアルケニル基を意味する。（Ｃ4−Ｃ10）シクロアルケニルオキシの代表的な例としては、シクロペント−１−エン−１−イルオキシおよび２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルオキシなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書において用いられる用語「アリールオキシ」は、酸素原子により親分子部分に結合される、本明細書において定義されるアリール基を意味する。アリールオキシの代表的な例としては、フェノキシおよびナフタレン−１−イルオキシなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから各々独立して選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５、６または７員の芳香族単環式基、またはＮ、ＯおよびＳから各々独立して選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む８、９または１０員の芳香族二環式基を意味する。ヘテロアリールの代表的な例としては、１Ｈ−ピロール−２−イル、フラン−２−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、およびベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書において用いられる用語「ヘテロアリールオキシ」は、酸素原子により親分子部分に結合される、本明細書において定義されるヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリールオキシの代表的な例としては、ピリジン−４−イルオキシおよびベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「ヘテロシクリル」は、Ｎ、ＯおよびＳから各々独立して選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む５、６または７員の飽和または部分的に不飽和の単環式基、またはＮ、ＯおよびＳから各々独立して選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む８、９または１０員の飽和または部分的に不飽和の二環式基を意味する。ヘテロシクリル基が８、９または１０員の部分的に不飽和の二環式基である場合、環の１つは、任意には芳香環である。ヘテロシクリルの代表的な例としては、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、モルホリノ、および２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書において用いられる用語「アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」は、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により親分子部分に結合される、本明細書において定義されるアリール基を意味する。アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの代表的な例としては、ベンジル、２−フェネチル、および３−フェニルプロピルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書において用いられる用語「ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」は、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により親分子部分に結合される、本明細書において定義される少なくとも１つのハロゲンを意味する。複数のハロゲン原子が存在する場合、複数のハロゲン原子は同一または異なる炭素原子に結合することができ、その複数のハロゲン原子は同一または異なっていてもよい。ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの代表的な例としては、トリフルオロメチルおよび３−ブロモプロピルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書において用いられる用語「ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」は、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により親分子部分に結合される、本明細書において定義される少なくとも１つのヒドロキシ基を意味する。複数のヒドロキシル基が存在する場合、その複数のヒドロキシル基は、同一または異なる炭素原子に結合することができる。ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの代表的な例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、および３−ヒドロキシプロピルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」は、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により親分子部分に結合される、本明細書において定義される少なくとも１つの（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基を意味する。複数の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基が存在する場合、その複数の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基は、同一または異なる炭素原子に結合することができ、その複数の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基は、同一であってもまたは異なっていてもよい。（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの代表的な例としては、メトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、およびtert−ブトキシメチルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書において用いられる用語「ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」は、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により親分子部分に結合される、本明細書において定義されるヘテロシクリル基を意味する。ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの代表的な例としては、モルホリノメチルおよび３−（ピロリジン−１−イル）プロピルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「カルボキシ」は、−ＣＯＯＨ基を意味する。
本明細書において用いられる用語「カルボキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル」は、本明細書において定義される（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基により親分子部分に結合される、本明細書において定義されるカルボキシ基を意味する。カルボキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルの代表的な例としては、２−カルボキシビニルおよび２−カルボキシアリルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書において用いられる用語「（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル」は、本明細書において定義される（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基により親分子部分に結合される、本明細書において定義される（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基を意味する。（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルの代表的な例としては、２−シクロプロピルビニル、２−シクロヘキシルビニル、および３−シクロペンチルプロプ−１−エン−１−イルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書において用いられる用語「アリール（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル」は、本明細書において定義される（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基により親分子部分に結合される、本明細書において定義されるアリール基を意味する。アリール（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルの代表的な例としては、スチリル、１−フェニルビニル、および３−フェニルプロプ−１−エン−１−イルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書において用いられる用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル」は、本明細書において定義される（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基により親分子部分に結合される、本明細書において定義される少なくとも１つの（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基を意味する。複数の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基が存在する場合、その複数の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基は、同一または異なる炭素原子に結合することができ、その複数の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基は、同一であってもまたは異なっていてもよい。（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルの代表的な例としては、３−メトキシプロプ−１−エン−１−イルおよび３−エトキシプロプ−１−エン−２−イルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書において用いられる用語「ヘテロシクリル（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル」は、本明細書において定義される（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基により親分子部分に結合される、本明細書において定義されるヘテロシクリル基を意味する。ヘテロシクリル（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルの代表的な例としては、４−（ピロリジン−１−イル）ブト−２−エン−１−イルおよび３−メチル−４−モルホリノブト−２−エン−２−イルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書において用いられる用語「ヘテロアリール（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル」は、本明細書において定義される（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基により親分子部分に結合される、本明細書において定義されるヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリール（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルの代表的な例としては、２−（チオフェン−３−イル）ビニルおよび３−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ブト−２−エン−２−イルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書において用いられる用語「カルボキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル」は、本明細書において定義される（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル基により親分子部分に結合される、本明細書において定義されるカルボキシ基を意味する。カルボキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキニルの代表的な例としては、カルボキシエチニルおよび３−カルボキシプロプ−１−イン−１−イルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書において用いられる用語「（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル」は、本明細書において定義される（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル基により親分子部分に結合される、本明細書において定義される（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基を意味する。（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ2−Ｃ6）アルキニルの代表的な例としては、シクロプロピルエチニルおよび３−シクロペンチルプロプ−１−イン−１−イルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書において用いられる用語「アリール（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル」は、本明細書において定義される（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル基により親分子部分に結合される、本明細書において定義されるアリール基を意味する。アリール（Ｃ2−Ｃ6）アルキニルの代表的な例としては、フェニルエチニルおよび３−（ナフタレン−１−イル）プロプ−１−イン−１−イルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書において用いられる用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル」は、本明細書において定義される（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル基により親分子部分に結合される、本明細書において定義される少なくとも１つの（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基を意味する。複数の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基が存在する場合、その複数の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基は、同一または異なる炭素原子に結合することができ、その複数の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基は、同一であってもまたは異なっていてもよい。（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキニルの代表的な例としては、tert−ブトキシエチニルおよび３−メトキシプロプ−１−イン−１−イルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書において用いられる用語「ヘテロシクリル（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル」は、本明細書において定義される（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル基により親分子部分に結合される、本明細書において定義されるヘテロシクリル基を意味する。ヘテロシクリル（Ｃ2−Ｃ6）アルキニルの代表的な例としては、モルホリノエチニルおよび３−（ピペリジン−１−イル）プロプ−１−イン−１−イルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書において用いられる用語「ヘテロアリール（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル」は、本明細書において定義される（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル基により親分子部分に結合される、本明細書において定義されるヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリール（Ｃ2−Ｃ6）アルキニルの代表的な例としては、チオフェン−３−イルエチニルおよび３−（１Ｈ-ピラゾール−４−イル）プロプ−１−イン−１−イルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書において用いられる用語「ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ」は、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基により親分子部分に結合される、少なくとも１つのハロゲンを意味する。複数のハロゲン原子が存在する場合、その複数のハロゲン原子は同一または異なる炭素原子に結合することができ、その複数のハロゲン原子は同一または異なっていてもよい。ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシの代表的な例としては、トリフルオロメトキシおよび１，１，２，２−テトラフルオロエトキシなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ」は、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基により親分子部分に結合される、本明細書において定義される少なくとも１つのヒドロキシ基を意味する。複数のヒドロキシル基が存在する場合、その複数のヒドロキシル基は、同一または異なる炭素原子に結合することができる。ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシの代表的な例としては、ヒドロキシメトキシおよび３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書においてそれ自体または他の基の一部として用いられる用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ」は、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基により親分子部分に結合される、本明細書において定義される少なくとも１つの（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基を意味する。（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基は、同一であっても異なっていてもよい。１つの（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基により親分子部分に結合される複数の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基が存在する場合、その複数の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基は同一または異なる炭素原子に結合することができる。（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシの代表的な例としては、２−メトキシエトキシおよび３−メトキシ−２，２−ジメチルプロポキシなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書において用いられる用語「ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」は、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により親分子部分に結合される、本明細書において定義されるヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基を意味する。複数のヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基が存在する場合、その複数のヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基は、同一または異なる炭素原子に結合することができ、その複数のヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基は、同一であってもまたは異なっていてもよい。ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの代表的な例としては、（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）メチルおよび２−（ヒドロキシメトキシ）プロプ−２−イルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書において用いられる用語「（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」は、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により親分子部分に結合される、本明細書において定義される（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基を意味する。（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの代表的な例としては、シクロヘキシルメチルおよび２−シクロペンチルエチルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書において用いられる用語「シアノ」は、−ＣＮ基を意味する。
本明細書において用いられる用語「カルボキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」は、本明細書において定義される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により親分子部分に結合される、本明細書において定義されるカルボキシ基を意味する。カルボキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルの代表的な例としては、カルボキシメチル、１−カルボキシエチルおよび２−カルボキシエチルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本明細書において用いられる用語「（Ｃ1−Ｃ5）アルキル」は、１、２、３、４または５個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を意味する。（Ｃ1−Ｃ5）アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ペンチルおよびネオペンチルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
薬学的に許容され得る塩、例えば金属塩および酸付加塩（有機酸との塩および無機酸との塩の両方）は、製薬の分野において周知である。薬学的に許容され得る金属塩の代表的な例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムおよび亜鉛の塩などが挙げられるが、それらに限定されるものではない。薬学的に許容され得る酸付加塩の代表的な例としては、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩。マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩およびアスコルビン酸塩などが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
薬学的に許容され得るヒドロキシ基のエステルは、薬学的に許容され得るカルボン酸を用いて既知の方法により製造することができ、製薬の分野において慣用されている。薬学的に許容され得るヒドロキシ基のエステルの代表的な例としては、酪酸と形成されるエステルおよびペンタン酸と形成されるエステルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
薬学的に許容され得るカルボキシ基のエステルは、薬学的に許容され得るアルコールを用いて既知の方法により製造することができ、製薬の分野において慣用されている。薬学的に許容され得るカルボキシ基のエステルの代表的な例としては、プロパン−１−オールと形成されるエステル、ブタン−１−オールと形成されるエステルおよび２−メチルプロパン−１−オールと形成されるエステルなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
本発明は、本発明の化合物の可能であるすべての幾何異性体、たとえばＺおよびＥ異性体（シスおよびトランス異性体）ならびに本発明の化合物の可能であるすべての光学異性体、たとえばジアステレオマーおよびエナンチオマーを、その範囲内に含む。さらに、本発明は、個々の異性体およびこれらの任意の混合物、たとえば、ラセミ混合物の両方をその範囲に含む。個々の異性体は、出発原料の対応する異性体を用いて得てもよく、または慣用の分離方法にしたがい最終化合物の製造後に分離してもよい。光学異性体、たとえばエナンチオマーのその混合物からの分離には、慣用の分割方法、たとえば分別結晶を用いてもよい。
本発明は、本発明の化合物の可能であるすべての互変異性体またはその平衡混合物をその範囲に含む。互変異性体においては、水素がその化合物の１つの原子からその化合物の別の原子に移動する。互変異性体の代表的な例としては、ケト／エノールおよびニトロソ／オキシムなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
式Ｉの化合物は、適切な出発物質を用いて文献に公知の方法による、または類似した様々な合成経路により製造することができる。
シアノ基の生成のために多くの一般的な方法が利用可能であるが、それらのほとんどは、カテコール化学の分野において直接的には有効ではない。たとえば、サンドマイヤー反応は、中間体として極めて反応性の高いカテコールアミンを与え、深刻な製造上の難題をもたらす。
式Ｉの化合物の製造に有用ないくつかの方法を以下に説明する。ジシアノ基は、単純な出発物質を用いて本質的に２つの方法、２つのホルミル基を同時に合成するか、または２番目のホルミル基をベンズアルデヒド誘導体上に構築するかのいずれかの方法により効率的に構築することができる。両ケースにおいて、ホルミル基は、その後シアノ基に良好な収率で変換される。さらなる変換により、多数の最終生成物を生成することができる有用な中間体を提供する。
Figure 0006181747
スキーム１において、２−メトキシ−５−メチルフェノールは、ヘキサメチレンテトラミンにより適切な溶媒、例えば酢酸中でホルミル化される。４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−メチルイソフタルアルデヒドは、ヒドロキシルアミン塩酸塩により適切な溶媒、例えばギ酸中で、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−メチルイソフタロニトリルに変換される。４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−メチルイソフタロニトリルは、Ｎ−ブロモスクシンイミドにより適切な溶媒、例えばジクロロメタン中で臭素化され、２−（ブロモメチル）−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリルが得られる。臭素原子は、その後所望の官能基に変換され、適切な溶媒中のルイス酸、例えばアセトニトリル中の塩化アルミニウムまたはジクロロメタン中の三臭化ホウ素を用いて脱メチル化を行うことにより、所望の生成物が得られる。
Figure 0006181747
スキーム２において、Ｒ1は上記に定義した通りである。２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒドは、ヘキサメチレンテトラミンにより適切な溶媒、例えば酢酸中でホルミル化される。２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタルアルデヒドは、ヒドロキシルアミン塩酸塩により適切な溶媒、例えばギ酸中で、２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリルに変換される。臭素原子は、置換基Ｒ1で、例えばスズキクロスカップリング反応により置き換えられる。２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリルは、適切な溶媒、例えば１，４−ジオキサン／水中で適切なボロン酸誘導体と反応される。得られた中間体IXは、その後脱メチル化される。あるいは、脱メチル化は、置換基Ｒ1で臭素原子を置換する前に行われる。脱メチル化は、適切な溶媒中のルイス酸、例えばアセトニトリル中の塩化アルミニウムまたはジクロロメタン中の三臭化ホウ素を用いて行われる。中間体IXは、反応混合物から必ずしも単離されない。２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタルアルデヒドの生成物Ｉへの変換のための別の経路は、スキーム５に記載される。
Figure 0006181747
スキーム３において、Ｒ1は上記に定義した通りである。化合物XIは、例えば酢酸またはトリフルオロ酢酸などの適切な溶媒中のヘキサメチレンテトラミンによりジホルミル化されるか、または例えばジクロロメタンおよび酢酸の混合物などの適切な溶媒中の臭素によりジブロモ化される。ジシアノ誘導体IXは、ジホルミル誘導体XIIをギ酸などの適切な溶媒中でヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることにより、またはジブロモ誘導体XIIIをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中でシアン化銅（Ｉ）と反応させることにより得られる。ジシアノ誘導体IXは、適切な溶媒中のルイス酸、例えばアセトニトリル中の塩化アルミニウムまたはジクロロメタン中の三臭化ホウ素により脱メチル化される。
Figure 0006181747
スキーム４において、Ｂｎはベンジルであり、Ｒ’は、例えば（Ｃ1−Ｃ5）アルキルまたはアリールであり、Ｒ’’は、例えば（Ｃ1−Ｃ5）アルキルであり、Ｒ’’’は、例えば、アリールであり、Ｘはハロゲンである。３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドは、適切なグリニャール試薬を用いてアルコールXVに変換される。化合物XVIは、アルコールXVを水素化することにより得られる。Ｒ’が、たとえば（Ｃ1−Ｃ5）アルキルである場合、化合物XVIは、例えば酢酸またはトリフルオロ酢酸などの適切な溶媒中でヘキサメチレンテトラミンによりジホルミル化することができる。Ｒ’が、例えばアリールである場合、化合物XVIは、例えばジクロロメタンおよび酢酸の混合物などの適切な溶媒中で臭素によりジブロモ化される。ジシアノ誘導体XIXは、ジホルミル誘導体XVIIをギ酸などの適切な溶媒中でヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることにより、またはジブロモ誘導体XVIIIをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中でシアン化銅（Ｉ）と反応させることにより得られる。ジシアノ誘導体XIXは、適切な溶媒中のルイス酸、例えばアセトニトリル中の塩化アルミニウムまたはジクロロメタン中の三臭化ホウ素により脱メチル化される。
Figure 0006181747
スキーム５において、Ａｃはアセチルであり、Ｒ’’’’は、例えばアリール−Ｓ−またはヘテロアリール−Ｓ−である。２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタルアルデヒド（スキーム２で説明したように製造することができる）は、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中でヒドロキシルアミン塩酸塩により（１Ｅ，１’Ｅ）−２−ブロモ−６−ヒドロキシ−３−（（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル）−５−メトキシベンズアルデヒドオキシムに変換される。（１Ｅ，１’Ｅ）−２−ブロモ−６−ヒドロキシ−３−（（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル）−５−メトキシベンズアルデヒドオキシムを無水酢酸で処理し、３−ブロモ−２，４−ジシアノ−６−メトキシフェニル酢酸を得た。ジシアノ誘導体IXは、３−ブロモ−２，４−ジシアノ−６−メトキシフェニル酢酸を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で適切なチオールと反応させることにより得られる。ジシアノ誘導体IXは、適切な溶媒中のルイス酸、例えばアセトニトリル中の塩化アルミニウムまたはジクロロメタン中の三臭化ホウ素により脱メチル化される。
当業者は、上述した反応において任意の出発物質または中間体は、必要な場合、化学技術分野において周知の方法で保護され得ることは自明である。たとえば、エチルバニリンは、バニリンに代えて使用することができる。任意に保護された官能性は、その後その技術分野において既知の方法で脱保護され得る。
段階的な経路が使用できる。たとえば、ジシアノ標的を、適切な出発物質から以下の順番で製造することができる。１）モノブロモ化、２）モノホルミル化、３）ＣＨＯからＣＮへの変換、および４）ＢｒからＣＮへの変換。これら別々の工程、ブロモ化、ホルミル化、ＣＨＯからＣＮへの変換、およびＢｒからＣＮへの変換のすべての順序は、任意に変更することができる。たとえば、１つには、ホルミル化から開始することができる。同様に、所望の場合、ＢｒからＣＮへの変換は、ＣＨＯからＣＮへの変換の前に実施することもできる。
上述した合成経路は、式Ｉの化合物の製造を説明することを意図しており、製造がそれらに限定されることを意味するものではない。すなわち、当業者の一般的な知識の範囲内である他の可能な合成方法も存在する。たとえば、ホルミル化は、芳香族メトキシ臭化物などの芳香族メトキシハロゲン化物または芳香族メトキシ二臭化物などの芳香族メトキシ二ハロゲン化物のリチオ化、メチル基の酸化、またはカルボキシ基の還元を経て達成することもできる。芳香族ホルミル基は、デーキン反応によりヒドロキシ基に変換することができる。
式Ｉの化合物は、所望により、本技術分野において周知の方法を用いてその薬学的に許容され得る塩またはエステルの形態に変換され得る。
本発明は、以下の実施例により、より具体的に説明される。実施例は、ただ説明を目的とするものであって、特許請求の範囲に記載した本発明の範囲を限定するものではない。
特に断りのない限り、全ての出発物質は、化学メーカーから得、さらに精製することなく使用した。略語は、以下に示す意義を有する。
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡＩＢＮ ２，２’−アゾビスイソブチロニトリル
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＰＥＰｈｏｓ （オキシビス（２，１−フェニレン））ビス（ジフェニルホスフィン）
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ｍＣＰＢＡ ｍ−クロロパーオキシ安息香酸
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2
（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム二塩化物
Ｐｄ2（ｄｂａ）3 トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
中間体の製造
中間体Ａ１：４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−メチルイソフタロニトリル
４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−メチルイソフタルアルデヒド
ＡｃＯＨ（２８０ｍｌ）中、２−メトキシ−５−メチルフェノール（１１．０ｇ）およびヘキサメチレンテトラミン（２３．８ｇ）を１５時間還流した。濃ＨＣｌ（２０ｍｌ）を加え、混合物を３時間還流した。溶媒の容量を４０〜５０ｍｌまで減らした。混合物を氷浴で１時間冷却した。沈殿をろ別し、エタノールで洗浄した。ろ液に水を加え、混合物をＤＣＭで三回抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、蒸発乾固した。残渣をエタノールで粉砕し、氷浴で冷却した。固体をろ別し、エタノールで洗浄した。濃ＨＣｌ（４５ｍｌ）を固体に加え、１時間還流した。反応混合物を氷浴で冷却し、ろ過し、エタノール（５ｍｌ）で洗浄した。収量２．９ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 12.02(s, 1H), 10.48(s, 1H), 10.28(s, 1H), 7.56(s, 1H), 2.79(s, 3H).
４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−メチルイソフタロニトリル
ギ酸（３０ｍｌ）中、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−メチルイソフタルアルデヒド（５．２ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５．５８ｇ）および無水酢酸ナトリウム（８．７９ｇ）を５時間還流した。反応混合物を氷浴で冷却し、沈殿をろ取し、水で洗浄した。収量４．６ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.47(br s, 1H), 7.55(s, 1H), 3.88(s, 3H).
中間体Ａ２：２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリル
２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタルアルデヒド
ＡｃＯＨ（３０ｍｌ）中、２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド（０．７５ｇ）およびヘキサメチレンテトラミン（０．９１ｇ）を４時間還流させながら加熱した。ＡｃＯＨを蒸発させ、４Ｍ ＨＣｌ（３０ｍｌ）を加えた。混合物を最初に２時間還流し、室温で一晩撹拌した。固体生成物をろ過し、水で洗浄し、乾燥した。収量０．３８ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 10.37(s, 1H), 10.24(s, 1H), 7.50(s, 1H), 3.90(s, 3H).
２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリル
２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタルアルデヒド（１１．６ｇ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（９．３ｇ）を熱ギ酸（１５５ｍｌ）に溶解した。溶液を沸点まで加熱し、その後無水酢酸ナトリウム（２２．０ｇ）を加えた。混合物を２時間還流した。熱反応混合物に無水酢酸（１８．２ｇ）を滴下し、４時間還流した。混合物を一晩で室温まで冷却し、その後氷浴中で撹拌した。固体をろ過し、氷冷水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。収量１０．６ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 12.10(br s, 1H), 7.75(s, 1H), 3.91(s, 3H).
中間体Ａ３：２−ブロモ−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリルの製造は上述している。シーブ乾燥アセトニトリル（７５ｍｌ）を氷浴で冷却した。塩化アルミニウム（３．１６ｇ）を、温度を３０℃以下に保つようにゆっくりと溶媒に加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。ヨウ化ナトリウム（２．４ｇ）を加え、溶液を１５分間撹拌した。２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリル（２．０ｇ）を加え、反応混合物を７０℃で５時間加熱し、その後、室温で一晩撹拌した。４Ｍ ＨＣｌ（２０ｍｌ）および硫酸ナトリウム（１．３ｇ）の水（４０ｍｌ）溶液を、冷却した反応混合物に連続的に加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で３回抽出し、合わせた有機層を２Ｍ ＨＣｌ（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。洗浄した有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過し、蒸発乾固した。収量１．８９ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.15(br s, 2H), 7.32(s, 2H).
中間体Ａ４：４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸
２−ブロモ−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリルの製造は上述している。２−ブロモ−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル（１．８０ｇ）、無水酢酸（１０ｍｌ）および硫酸（２０μｌ）を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水混合物を同時に撹拌しながら氷水（５０ｍｌ）にゆっくりと注いだ。生成物をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥した（３０℃）。収量２．１９ｇ。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)ppm 7.79(s, 1H), 2.43(s, 3H), 2.34(s, 3H).
中間体Ａ５：２−ブロモ−４，５−ジイソプロポキシイソフタロニトリル
２−ブロモ−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリルの製造は上述している。ＤＭＦ（１６０ｍｌ）中、２−ブロモ−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル（１０．０ｇ）および炭酸カリウム（２３．１ｇ）の温かい混合物に、２−ヨードプロパン（１６．７ｍｌ）を１時間かけて滴下した。反応混合物を８５℃で６時間加熱し、その後、冷水に注ぎ、ｐＨを１２に調整した。沈殿をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥した。収量９．３ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 8.00(s, 1H), 4.85(m, 1H), 4.82(m, 1H), 1.32(s, 6H), 1.30(s, 6H).
中間体Ａ６：３−ブロモ−２，４−ジシアノ−６−メトキシフェニル酢酸
（１Ｅ，１’Ｅ）−２−ブロモ−６−ヒドロキシ−３−（（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル）−５−メトキシベンズアルデヒドオキシム
２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタルアルデヒドの製造は上述している。２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタルアルデヒド（１５．９ｇ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１７．０ｇ）をＴＨＦ（５００ｍｌ）に溶解した。ピリジン（１９．９ｍｌ）を加えた。溶液を９０℃で３時間加熱した。元の容量の半分まで濃縮した後、氷および４Ｍ ＨＣｌ溶液（４０ｍｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した。固体をろ過し、１Ｍ ＨＣｌおよび氷冷水で洗浄し、乾燥した。収量１７．４ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 12.10(br s, 1H), 7.75(s, 1H), 3.91(s, 3H).
３−ブロモ−２，４−ジシアノ−６−メトキシフェニル酢酸
（１Ｅ，１’Ｅ）−２−ブロモ−６−ヒドロキシ−３−（（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル）−５−メトキシベンズアルデヒドオキシム（１５．０ｇ）を無水酢酸（９６ｍｌ）に溶解した。混合物を２時間還流した。混合物を一晩室温まで冷却した。トルエンおよび水を加え、溶媒を蒸発させた。氷冷水と３０分撹拌した後、固体をろ過し、氷冷水で洗浄し、乾燥した。収量１１．０ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 8.19(s, 1H), 3.92(s, 3H), 2.44(s, 3H).
中間体Ａ７：３−ブロモ−２，４−ジシアノ−６−メトキシフェニル tert−ブチル炭酸塩
２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリルの製造は上述している。アセトニトリル（２００ｍｌ）中の２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリル（５．５７ｇ）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（１．３ｇ）および二炭酸ジ−tert−ブチル（３３．６ｇ）を一度に加えた。４時間撹拌した後、混合物を氷浴で冷却し、ろ過し、蒸発乾固した。ＥｔＯＡｃを加え、混合物をシリカゲルを通してろ過した。ろ液を蒸発乾固した。収量４．７９ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.98(s, 1H), 3.88(s, 3H), 1.42(s, 9H).
中間体Ａ８：５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−４−ヒドロキシイソフタロニトリル
２−ブロモ−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリルの製造は上述している。２−ブロモ−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル（４５０ｍｇ）をＤＭＦ（７ｍｌ）に溶解した。炭酸セシウム（１．８４ｇ）および塩化ベンジル（０．４６ｍｌ）を加え、７０℃で１．５時間撹拌した。反応を氷水でクエンチし、混合物を１０分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥した。収量５２０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.31-7.40(m, 5H), 6.78(s, 1H), 4.94(s, 2H).
本発明の化合物の製造
実施例１：２−ブロモ−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
表題の化合物の製造は上述している。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.5(br s, 2H), 7.32(s, 2H).
実施例２：４，５−ジヒドロキシ−２−（フェニルエチニル）イソフタロニトリル
２，６−ジ−tert−ブチル−４−メチルフェノール（１３．６ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２８．６ｍｇ）を、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二炭酸塩（２００ｍｇ）の乾燥トルエン（１８ｍｌ）溶液に加えた。フェニルエチニルトリ−ｎ−ブチリチン（３１５ｍｇ）の乾燥トルエン（２ｍｌ）溶液を、窒素雰囲気下、反応混合物に添加した。反応混合物を６時間還流しながら加熱した。混合物をセライトを通してろ過した。ろ液を蒸発乾固した。ＴＨＦ（３０ｍｌ）および１Ｍ ＮａＯＨ（４０ｍｌ）を得られた生成物に添加し、溶液を１時間撹拌した。溶液をトルエン（１０ｍｌ）で３回洗浄した。水層を、冷却下４Ｍ ＨＣｌで酸性にした。生成物をろ過し、水で洗浄し、４０℃で真空乾燥した。収量４５ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.54-7.60(m, 2H), 7.47-7.53(m, 3H), 7.35(s, 1H).
実施例３：４，５−ジヒドロキシ−２−（プロプ−１−インイル）イソフタロニトリル
表題の化合物は、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（２００ｍｇ）から、フェニルエチニルトリ−ｎ−ブチルスズの代わりにトリブチルプロピニルスタンナン（２５４ｍｇ）を用いて、実施例２の方法により製造した。収量７８ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.40(br s, 2H), 7.25(s, 1H), 2.18(s, 3H).
実施例４：４，５−ジヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）イソフタロニトリル
表題の化合物は、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（５００ｍｇ）から、フェニルエチニルトリ−ｎ−ブチルチスズの代わりに１−メチル−２−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピロール（７１６ｍｇ）を用いて、実施例２の方法により製造した。収量２８０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.39(br s, 2H), 7.33(s, 1H), 6.94-6.97(m, 1H), 6.20(m, J=3.50, 1.80 Hz, 1H), 6.12(m, J=3.50, 2.80 Hz, 1H), 3.47(s, 3H).
実施例５：４，５−ジヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）イソフタロニトリル
表題の化合物は、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（２００ｍｇ）から、フェニルエチニルトリ−ｎ−ブチルスズの代わりに２−（トリブチルスタンニル）チオフェン（４６２ｍｇ）を用いて、実施例２の方法により製造した。収量６０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.41(br s, 2H), 7.80(dd, J=5.0, 1.3Hz, 1H), 7.31-7.36(m, 2H), 7.22(dd, J=3.8 Hz, 1H).
実施例６：２−（フラン−２−イル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
表題の化合物は、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（２００ｍｇ）から、フェニルエチニルトリ−ｎ−ブチルスズの代わりに２−（トリブチルスタンニル）フラン（４４２ｍｇ）を用いて、実施例２の方法により製造した。収量１００ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.43(br s, 2H), 7.94(br s, 1H), 7.34(s, 1H), 6.88-7.08(m, 1H), 6.72(br s, 1H).
実施例７：３’，４’，５’−トリフルオロ−３，４−ジヒドロキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル
バイアル中、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（５００ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍｌ）、水（４ｍｌ）およびエタノール（３ｍｌ）溶液に、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸（３５４ｍｇ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（６１ｍｇ）および炭酸ナトリウム（４９２ｍｇ）を加えた。反応混合物に１３０℃で６０分間マイクロ波を照射した。混合物をポール（pall）フィルターを通してろ過し、２Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍｌ）で塩基性とし、トルエン（５０ｍｌ）で洗浄した。その後、水層を、冷却下４Ｍ ＨＣｌで酸性とした。生成物をろ過し、水で洗浄し、水／エタノール１０／２混合物で再結晶化した。収量１４０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.38(br s, 2H), 7.58-7.69(m, 2H), 7.36(s, 1H).
実施例８：４，５−ジヒドロキシ−２−（ナフタレン−１−イル）イソフタロニトリル
表題の化合物は、実施例７に記載したように、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（２００ｍｇ）と、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりにナフタレン−１−ボロン酸（１４９ｍｇ）とから製造した。収量１２６ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.47(br s, 2H), 8.08(dd, J=1.00 Hz, 2H), 7.56-7.67(m, 2H), 7.49-7.56(m, 2H), 7.43(s, 1H), 7.37(d, J=1.00 Hz, 1H).
実施例９：４’−tert−ブチル−３，４−ジヒドロキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル
表題の化合物は、実施例７に記載したように、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（３００ｍｇ）と、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに４−tert−ブチルフェニルボロン酸（２４８ｍｇ）とから製造した。反応条件：１５０℃で２０分間。収量１１５ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.67(br s, 1H), 11.06(br s, 1H), 7.52-7.59(m, 2H), 7.39-7.43(m, 2H), 7.34(s, 1H), 1.34(s, 9H).
実施例１０：３，４−ジヒドロキシ−４’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−２，６−ジカルボニトリル
表題の化合物は、実施例７に記載したように、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（１ｇ）と、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに４−（ヒドロキシメチル）ベンゼンボロン酸（５６４ｍｇ）とから製造した。反応条件：１３０℃で３０分間。収量６３９ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.34(br s, 1H), 7.44(m, J=8.10, 8.10, 8.10 Hz, 4H), 7.34(s, 1H), 5.33(br s, 1H), 4.59(s, 2H).
実施例１１：４，５−ジヒドロキシ−２−（ナフタレン−２−イル）イソフタロニトリル
表題の化合物は、実施例７に記載したように、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（２００ｍｇ）と、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりにナフタレン−２−ボロン酸（１３８ｍｇ）とから製造した。収量１６０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.77(br s, 1H), 11.06(br s, 1H), 7.98-8.11(m, 4H), 7.56-7.67(m, 3H), 7.40(s, 1H).
実施例１２：３，４−ジヒドロキシ−４’−（イソプロピルチオ）ビフェニル−２，６−ジカルボニトリル
表題の化合物は、実施例７に記載したように、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（２００ｍｇ）と、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに４−イソプロピルチオフェニルボロン酸（１５８ｍｇ）とから製造した。反応条件：１５０℃で４５分間。収量１３５ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.72(br s, 1H), 11.08(br s, 1H), 7.45-7.49(m, 2H), 7.40-7.44(m, 2H), 7.35(s, 1H), 3.64(m, J=13.30, 6.70, 6.70 Hz, 1H), 1.30(d, J=6.78 Hz, 6H).
実施例１３：３，４−ジヒドロキシ−４’−（メチルチオ）ビフェニル−２，６−ジカルボニトリル
表題の化合物は、実施例７に記載したように、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（２００ｍｇ）と、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに４−（メチルチオ）フェニルボロン酸（１３５ｍｇ）とから製造した。収量１５１ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.32-12.19(m, 1H), 10.74-11.28(m, 1H), 7.36-7.44(m, 4H), 7.34(s, 1H), 2.54(s, 3H).
実施例１４：３，４−ジヒドロキシ−４’−イソプロポキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル
表題の化合物は、実施例７に記載したように、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（６００ｍｇ）と、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに４−イソプロポキシフェニルボロン酸（３３４ｍｇ）とから製造した。反応条件：１５０℃で１５分間。収量３６５ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.25(br s, 1H), 7.25-7.44(m, 3H), 7.03(d, J=8.03 Hz, 2H), 4.65-4.76(m, 1H), 1.31(d, J=5.77 Hz, 6H).
実施例１５：４’−（エチルチオ）−３，４−ジヒドロキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル
表題の化合物は、実施例７に記載したように、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（２００ｍｇ）と、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに４−（エチルチオ）ベンゼンボロン酸（１４６ｍｇ）とから製造した。収量１４３ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.76(br s, 1H), 11.05(br s, 1H), 7.41(s, 4H), 7.34(s, 1H), 3.07(m, J=7.30, 7.30, 7.30 Hz, 2H), 1.29(t, J=7.28 Hz, 3H).
実施例１６：３，４−ジヒドロキシ−４’−イソプロポキシ−３’，５’−ジメチルビフェニル−２，６−ジカルボニトリル
表題の化合物は、実施例７に記載したように、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（２００ｍｇ）と、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに３，５−ジメチル−４−イソプロポキシフェニルボロン酸（１６７ｍｇ）とから製造した。収量１０９ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.63(br s, 1H), 10.98(br s, 1H), 7.31(s, 1H), 7.11(s, 2H), 4.22-4.30(m, 1H), 2.26(s, 6H), 1.26(d, J=6.27 Hz, 6H).
実施例１７：４’−ブチル−３，４−ジヒドロキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル
表題の化合物は、実施例７に記載したように、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（２００ｍｇ）と、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに４−ｎ−ブチルベンゼンボロン酸（１４３ｍｇ）とから製造した。反応条件：１５０℃で１５分間。収量８８ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.28(br s, 2H), 7.29-7.41(m, 5H), 2.66(t, J=7.65 Hz, 2H), 1.61(m, J=7.70, 7.70 Hz, 2H), 1.29-1.40(m, 2H), 0.92(t, J=7.40 Hz, 3H).
実施例１８：３，４−ジヒドロキシ−２’，４’，５’−トリメチルビフェニル−２，６−ジカルボニトリル
表題の化合物は、実施例７に記載したように、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（２００ｍｇ）と、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに２，４，５−トリメチルフェニルボロン酸（１３２ｍｇ）とから製造した。反応条件：１５０℃で１５分間。収量１２２ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.37(br s, 2H), 7.33(s, 1H), 7.13(s, 1H), 6.96(s, 1H), 2.25(s, 3H), 2.21(s, 3H), 2.00(s, 3H).
実施例１９：３，４−ジヒドロキシ−２’，５’−ジメチルビフェニル−２，６−ジカルボニトリル
表題の化合物は、実施例７に記載したように、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（２００ｍｇ）と、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに２，５−ジメチルベンゼンボロン酸（１２１ｍｇ）とから製造した。反応条件：１５０℃で１５分間。収量１０２ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 10.37-12.37(m, 2H), 7.35(s, 1H), 7.23-7.27(m, 1H), 7.18-7.23(m, 1H), 7.00-7.04(m, 1H), 2.31(s, 3H), 2.03(s, 3H).
実施例２０：２−シクロヘキセニル−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
表題の化合物は、実施例７に記載したように、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（２００ｍｇ）と、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりにシクロヘキセン−１−イルボロン酸（９４ｍｇ）とから製造した。反応条件：１５０℃で１５分間。収量１１２ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 10.57-11.63(m, 2H), 7.21(s, 1H), 5.78(br s, 1H), 2.22(br s, 2H), 2.15(br s, 2H), 1.72(m, J=4.30 Hz, 2H), 1.63(m, J=4.50 Hz, 2H).
実施例２１：３’−エチル−３，４−ジヒドロキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル
表題の化合物は、実施例７に記載したように、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（２５０ｍｇ）と、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに３−エチルフェニルボロン酸（１１６ｍｇ）とから製造した。反応条件：１５０℃で１５分間。収量２０４ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 10.86-11.94(m, 2H), 7.42(s, 1H), 7.29-7.37(m, 3H), 7.28(s, 1H), 2.68(d, J=7.53 Hz, 2H), 1.22(t, J=7.65 Hz, 3H).
実施例２２：３，４−ジヒドロキシビフェニル−２，４’，６−トリカルボニトリル
表題の化合物は、実施例７に記載したように、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（２００ｍｇ）と、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに４−シアノフェニルボロン酸（１０９ｍｇ）とから製造した。反応条件：１５０℃で４５分間。収量１２７ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.49(br s, 2H), 8.00-8.04(m, 2H), 7.69-7.74(m, 2H), 7.39(s, 1H).
実施例２３：３，４−ジヒドロキシ−４’−（イソプロピルスルホニル）ビフェニル−２，６−ジカルボニトリル
表題の化合物は、実施例７に記載したように、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（２００ｍｇ）と、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに４−（イソプロピルスルホニルフェニル）ボロン酸（１６９ｍｇ）とから製造した。反応条件：１５０℃で４５分間。収量１４８ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 10.83-12.08(m, 2H), 7.95-8.07(m, 2H), 7.75-7.83(m, 2H), 7.39(s, 1H), 3.48-3.60(m, 1H), 1.19(d, J=6.78 Hz, 6H).
実施例２４：２’，６’−ジシアノ−３’，４’−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−４−スルホンアミド
表題の化合物は、実施例７に記載したように、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（２００ｍｇ）と、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりにＮ，Ｎ−ジメチル−４−ボロノベンゼンスルホンアミド（１７０ｍｇ）とから製造した。反応条件：１５０℃で１５分間。収量１５９ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.51(br s, 2H), 7.88-7.93(m, 2H), 7.75-7.80(m, 2H), 7.40(s, 1H), 2.67(s, 6H).
実施例２５：（Ｅ）−４，５−ジヒドロキシ−２−（ペント−１−エニル）イソフタロニトリル
表題の化合物は、実施例７に記載したように、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（２００ｍｇ）と、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに１−ペンテニルボロン酸（８５ｍｇ）とから製造した。反応条件：１５０℃で１５分間。収量１００ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.18(br s, 2H), 7.25(s, 1H), 6.44-6.50(m, 2H), 2.21-2.28(m, 2H), 1.49(m, 2H), 0.95(t, J=7.40 Hz, 3H).
実施例２６：２’，６’−ジシアノ−３’，４’−ジヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸
表題の化合物は、実施例７に記載したように、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（２００ｍｇ）と、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに３−カルボキシフェニルボロン酸（３０８ｍｇ）とから製造した。反応条件：１３０℃で３０分間。収量３８８ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 13.20(br s, 1H), 11.47(br s, 2H), 8.08(d, J=7.78 Hz, 1H), 8.01(s, 1H), 7.75(d, J=7.80 Hz, 1H), 7.67(t, J=7.65 Hz, 1H), 7.37(s, 1H).
実施例２７：３，４−ジヒドロキシ−４’−（１−メトキシエチル）ビフェニル−２，６−ジカルボニトリル
表題の化合物は、実施例７に記載したように、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（２５０ｍｇ）と、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに（４−（１−メトキシエチル）フェニル）ボロン酸（１３９ｍｇ）とから製造した。反応条件：１３０℃で１５分間。収量６３ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.21(br s, 2H), 7.45(s, 4H), 7.34(s, 1H), 3.18(s, 3H), 1.39(d, J=6.27 Hz, 3H).
実施例２８：（Ｅ）−２−（３，３−ジメチルブト−１−エニル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
表題の化合物は、実施例７に記載したように、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（５００ｍｇ）と、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに３，３−ジメチル−１−ブテニルボロン酸（２９７ｍｇ）とから製造した。反応条件：１５０℃で２０分間。収量２８０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.13(br s, 2H), 7.23(s, 1H), 6.47(d, J=16.31 Hz, 1H), 6.36(d, J=16.31 Hz, 1H), 1.11(s, 9H).
実施例２９：３，４−ジヒドロキシ−２’−メチルビフェニル−２，６−ジカルボニトリル
表題の化合物は、実施例７に記載したように、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（２５０ｍｇ）と、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりにｏ−トリルボロン酸（１０５ｍｇ）とから製造した。反応条件：１５０℃で２０分間。収量１７ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.00-7.87(m, 4H), 7.27(s, 1H), 2.51(s, 3H).
実施例３０：（Ｅ）−２−（２−シクロヘキシルビニル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
表題の化合物は、実施例７に記載したように、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（２００ｍｇ）と、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに２−シクロヘキシルエテニルボロン酸（９５ｍｇ）とから製造した。反応条件：１３０℃で１５分間。収量９２ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.62(br s, 1H), 10.92(br s, 2H), 7.24(s, 1H), 6.43(d, J=2.26 Hz, 2H), 2.17-2.27(m, 1H), 1.68-1.81(m, 4H), 1.63(d, J=11.54 Hz, 1H), 1.13-1.37(m, 5H).
実施例３１：（Ｚ）−４，５−ジヒドロキシ−２−（プロプ−１−エニル）イソフタロニトリル
表題の化合物は、実施例７に記載したように、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（２ｇ）と、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに（Ｚ）−プロプ−１−エニルボロン酸（７４４ｍｇ）とから製造した。反応条件：１２０℃で２０分間。収量９９０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.21(br s, 2H), 11.19(br s, 1H), 7.28(s, 1H), 6.40-6.53(m, 1H), 6.05-6.17(m, 1H), 1.63(d, J=7.03 Hz, 3H).
実施例３２：３−（２’，６’−ジシアノ−３’，４’−ジヒドロキシビフェニル−４−イル）プロパン酸
表題の化合物は、実施例７に記載したように、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（２００ｍｇ）と、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに４−（２−カルボキシエチル）ベンゼンボロン酸（１４４ｍｇ）とから製造した。反応条件：１３０℃で３０分間。収量３３ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.89-12.43(m, 1H), 10.78-11.86(m, 2H), 7.38(s, 4H), 7.33(s, 1H), 2.91(t, J=7.65 Hz, 2H), 2.61(t, J=7.65 Hz. 2H).
実施例３３：３，４−ジヒドロキシ−３’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−２，６−ジカルボニトリル
表題の化合物は、実施例７に記載したように、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（５００ｍｇ）と、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに３−（ヒドロキシメチル）ベンゼンボロン酸（２８２ｍｇ）とから製造した。反応条件：１３０℃で３０分間。収量２５６ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.36(br s, 2H), 7.42-7.52(m, 2H), 7.38(s, 1H), 7.29-7.36(m, 2H), 5.30(br s, 1H), 4.58(s, 2H).
実施例３４：３，４−ジヒドロキシ−３’−（メトキシメチル）ビフェニル−２，６−ジカルボニトリル
表題の化合物は、実施例７に記載したように、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（５００ｍｇ）と、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに３−メトキシエチルフェニルボロン酸（３０８ｍｇ）とから製造した。反応条件：１５０℃で３０分間。収量３７０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.35(br s, 2H), 7.48-7.54(m, 1H), 7.42-7.48(m, 1H), 7.35-7.42(m, 3H), 4.49(s, 2H), 3.31(s, 3H).
実施例３５：２’，６’−ジシアノ−３’，４’−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジプロピルビフェニル−４−カルボキサミド
表題の化合物は、実施例７に記載したように、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（３００ｍｇ）と、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに４−（ジプロピルカルバモイル）フェニルボロン酸（３０１ｍｇ）とから製造した。反応条件：１５０℃で１０分間。収量１５０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.38(br s, 2H), 7.50-7.56(m, 2H), 7.43-7.50(m, 2H), 7.36(s, 1H), 3.39(br s, 2H), 3.11(br s, 2H), 1.62(br s, 2H), 1.49(br s, 2H), 0.92(br s, 3H), 0.65(br s, 3H).
実施例３６：（Ｅ）−４，５−ジヒドロキシ−２−（プロプ−１−エニル）イソフタロニトリル
表題の化合物は、実施例７に記載したように、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（１ｇ）と、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりにトランス−プロペニルボロン酸（３７２ｍｇ）とから製造した。反応条件：１５０℃で２０分間。生成物は、エタノール−水溶液から再結晶化した。収量５６４ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.24(s, 1H), 6.38-6.61(m, 2H), 1.93(d, J=4.02 Hz, 3H).
実施例３７：３，４−ジヒドロキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル
３−ヒドロキシ−４−メトキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル
エタノール（１ｍｌ）および水（５ｍｌ）中、２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリル（０．２５ｇ）およびフェニルボロン酸（０．１５ｇ）の混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０４ｍｇ）および２Ｍ 炭酸ナトリウム（１．６３ｍｌ）を加えた。撹拌した反応物を３時間還流した。熱反応混合物をポールフィルターでろ過した。冷却後、得られた沈殿を２Ｍ ＨＣｌ（５ｍｌ）で酸性とし、ろ過し、水で洗浄し、乾燥して３−ヒドロキシ−４−メトキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリルを得た。収量０．１４ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.49(s, 1H), 6.96-7.24(m, 4H), 3.94(s, 3H).
３，４−ジヒドロキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル
窒素雰囲気下で、ＤＣＭ（５ｍｌ）中、３−ヒドロキシ−４−メトキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル（１４１ｍｇ）の乾燥混合物に、１Ｍ 三臭化ホウ素のＤＣＭ溶液（２．８２ｍｌ）を０℃で加えた。反応混合物を、撹拌しながらゆっくりと３時間半で室温まで温めた。反応混合物をメタノール（５ｍｌ）／氷混合物に注いだ。溶媒を蒸発させた後、水（１０ｍｌ）を加え、混合物を１時間撹拌し、ろ過し、水で洗浄し、真空乾燥して表題の化合物を得た。収量１１５ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.35(br s, 2H), 7.50-7.55(m, 3H), 7.44-7.49(m, 2H), 7.35(s, 1H).
実施例３８：３’，４’−ジクロロ−３，４−ジヒドロキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル
実施例３７に記載の手順を用いて、３’，４’−ジクロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル（１０７ｍｇ）を、３，４−ジクロロフェニルボロン酸および２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリルから製造し、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量９６ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.38(br s, 2H), 7.84(d, J=2.01 Hz, 1H), 7.82(d, J=8.28 Hz, 1H), 7.51(dd, J=8.28, 2.26 Hz, 1H), 7.35(s, 1H).
実施例３９：３，４−ジヒドロキシ−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２，６−ジカルボニトリル
実施例３７に記載の手順を用いて、３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２，６−ジカルボニトリル（３２０ｍｇ）を、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸および２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリルから製造し、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量２３９ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.19(br s, 2H), 7.87-7.92(m, 2H), 7.75-7.85(m, 2H), 7.36(s, 1H).
実施例４０：２−（フラン−３−イル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
実施例３７に記載の手順を用いて、２−（フラン−３−イル）−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリル（６０ｍｇ）を、フラン−３−ボロン酸および２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリルから製造し、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量５６ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.68(br s, 1H), 11.15(br s, 1H), 8.00-8.12(m, 1H), 7.82-7.91(m, 1H), 7.33(s, 1H), 6.75-6.84(m, 1H).
実施例４１：３，４−ジヒドロキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２，６−ジカルボニトリル
実施例３７に記載の手順を用いて、３−ヒドロキシ−４−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２，６−ジカルボニトリル（１４５ｍｇ）を、４−トリ（フルオロメチル）フェニルボロン酸および２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリルから製造し、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量１３９ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.41(br s, 2H), 7.92(d, J=8.03 Hz, 2H), 7.74(d, J=8.03 Hz, 2H), 7.38(s, 1H).
実施例４２：４，５−ジヒドロキシ−２−（チオフェン−３−イル）イソフタロニトリル
実施例３７に記載の手順を用いて、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（チオフェン−３−イル）イソフタロニトリル（２１０ｍｇ）を、チオフェン−３−ボロン酸および２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリルから製造し、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量１１０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.56(br s, 1H), 11.12(br s, 1H), 7.83(dd, J=3.0, 1.2 Hz, 1H), 7.72(dd, J=5.0 Hz, 1H), 7.33(s, 1H), 7.30(dd, 1H).
実施例４３：４，５−ジヒドロキシ−２−（５−メチルフラン−２−イル）イソフタロニトリル
実施例３７に記載の手順を用いて、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（５−メチルフラン−２−イル）イソフタロニトリル（１５０ｍｇ）を、５−メチルフラン−２−ボロン酸および２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリルから製造し、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量９０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.39(br s, 2H), 7.31(s, 1H), 6.88(d, J=3.3 Hz, 1H), 6.21-6.48(m, 1H),2.35(s, 3H).
実施例４４：４，５−ジヒドロキシ−２−（５−メチルチオフェン−２−イル）イソフタロニトリル
実施例３７に記載の手順を用いて、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（５−メチルチオフェン−２−イル）イソフタロニトリル（２５０ｍｇ）を、５−メチルチオフェン−２−ボロン酸および２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリルから製造し、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量１３０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.41(br s, 2H), 7.31(s, 1H), 7.13(d, J=3.5 Hz, 1H), 6.88-6.95(m, 1H), 2.52(br s, 3H).
実施例４５：２−ベンジル−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
２−ベンジル−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリル
１，４−ジオキサン（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）中、２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリル（１．０ｇ）およびベンジルボロン酸ピナコールエステル（０．５３ｍｌ）の混合物に、ＣＨ2Ｃｌ2とのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2錯体（１：１）（０．２６０ｇ）および炭酸セシウム（３．８ｇ）を加えた。撹拌した反応物に１２０℃で３０分間、マイクロ波を照射した。熱反応混合物をポールフィルターでろ過した。冷却後、得られた沈殿を２Ｍ ＨＣｌ（５ｍｌ）で酸性とし、ろ過し、水で洗浄し、乾燥して２−ベンジル−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリルを得た。収量０．７７ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.49(s, 1H), 6.96-7.24(m, 4H), 3.94(s, 3H).
２−ベンジル−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
２−ベンジル−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリル（１．５ｇ）を、実施例３７に記載しているように三臭化ホウ素を用いて脱メチル化し、表題の化合物を得た。収量０．７７ｇ。
1H NMR (DMSO-d6)ppm 10.8-11.6(br, 2H), 7.29(s, 1H), 7.15-7.35(m, 5H), 4.16(s, 2H).
実施例４６：２−（ベンゾフラン−２−イル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
実施例３７に記載の手順を用いて、２−（ベンゾフラン−２−イル）−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリル（３２０ｍｇ）を、２−ベンゾフランボロン酸および２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリルから製造し、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量２００ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.60(br s, 2H), 7.80(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.68(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.40-7.48(m, 3H), 7.32-7.39(m, 1H).
実施例４７：２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
実施例３７に記載の手順を用いて、２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリル（２７ｍｇ）を、５−クロロチオフェン−２−ボロン酸および２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリルから製造し、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量２０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.35(br s, 2H), 7.34(s, 1H), 7.27(d, J=3.9 Hz, 1H), 7.24(d, 1H).
実施例４８：２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
実施例３７に記載の手順を用いて、２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリル（７０ｍｇ）を、２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリルおよびチアナフテン−２−ボロン酸から製造し、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量５０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 10.43-12.58(m, 2H), 8.04-8.11(m, 1H), 7.94-8.01(m, 1H), 7.67(s, 1H), 7.44-7.51(m, 2H), 7.39(s, 1H).
実施例４９：（Ｅ）−４，５−ジヒドロキシ−２−スチリルイソフタロニトリル
実施例３７に記載の手順を用いて、（Ｅ）−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−スチリルイソフタロニトリル（１００ｍｇ）を、２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリルおよびトランス−２−フェニルビニルボロン酸から製造し、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量７９ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.61(d, J=7.28 Hz, 2H), 7.41-7.48(m, 2H), 7.21-7.41(m, 4H).
実施例５０：４’−エチル−３，４−ジヒドロキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル
実施例３７に記載の手順を用いて、４’−エチル−３−ヒドロキシ−４−メトキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル（１５０ｍｇ）を、２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリルおよび４−エチルベンゼンボロン酸から製造し、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量１００ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.33-7.41(m, 5H), 2.70(m, J=7.50, 7.50, 7.50 Hz, 2H), 1.25(t, J=7.53 Hz, 3H).
実施例５１：３，４−ジヒドロキシ−３’，５’−ジメチルビフェニル−２，６−ジカルボニトリル
実施例３７に記載の手順を用いて、３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３’，５’−ジメチルビフェニル−２，６−ジカルボニトリル（１１５ｍｇ）を、２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリルおよび３，５−ジメチルベンゼンボロン酸から製造し、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量７０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.32(s, 1H), 7.14(s, 1H), 7.04(s, 2H), 2.33(s, 6H).
実施例５２：４，５−ジヒドロキシ−２−（フェニルチオ）イソフタロニトリル
４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（フェニルチオ）イソフタロニトリル
２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリル（０．５ｇ）のＴＨＦ（８ｍｌ）混合物に、フェニルジスルフィド（０．２６ｇ）およびＣＨ2Ｃｌ2とのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2錯体（１：１）（０．１３ｇ）を加えた。撹拌した反応物を２４時間還流した。熱反応混合物をポールフィルターでろ過した。冷却後、得られた沈殿を２Ｍ ＨＣｌ（５ｍｌ）で酸性とし、ろ過し、水で洗浄し、乾燥して４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（フェニルチオ）イソフタロニトリルを得た。収量０．４５ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.29(s, 1H), 7.01-7.18(m, 4H), 3.68(s, 2H).
４，５−ジヒドロキシ−２−（フェニルチオ）イソフタロニトリル
４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（フェニルチオ）イソフタロニトリル（４００ｍｇ）を、実施例３７に記載したように、三臭化ホウ素を用いて脱メチル化し、表題の化合物を得た。収量１６４ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.25-7.40(m, 6H).
実施例５３：４，５−ジヒドロキシ−２−（ｐ−トリルチオ）イソフタロニトリル
４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（ｐ−トリルチオ）イソフタロニトリル（４００ｍｇ）は、ｐ−トリルジスルフィドをフェニルジスルフィドの代わりに使用した以外は実施例５２に記載したように製造し、実施例３７に記載したように、三臭化ホウ素を用いて脱メチル化して表題の化合物を得た。収量６５ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.45(br s, 2H), 7.36(s, 1H), 7.17(d, J=8.28 Hz, 2H), 7.12(d, J=8.28 Hz, 2H), 2.27(s, 3H).
実施例５４：４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニトリル
４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニトリル
エタノール（２．５ｍｌ）および水（２２ｍｌ）中の２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリル（１．００ｇ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−メチルベンジル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．３８ｇ）の混合物に、ＣＨ2Ｃｌ2とのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2錯体（１：１）（０．２６ｇ）および炭酸水素ナトリウム（１．３２ｇ）を加えた。撹拌した反応物を３時間還流した。熱反応混合物をポールフィルターでろ過した。冷却後、得られた沈殿を２Ｍ ＨＣｌ（１０ｍｌ）で酸性とし、ろ過し、水で洗浄し、乾燥して４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニトリルを得た。収量０．５３ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.66(s, 1H), 6.96-7.24(m, 4H), 4.13(s, 2H), 3.90(s, 3H), 2.26(s, 3H).
４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニトリル
アセトニトリル（１５ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニトリル（１．００ｇ）を、塩化アルミニウム（０．９５ｇ）およびヨウ化ナトリウム（１．０７ｇ）のアセトニトリル（１５ｍｌ）溶液に０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を５０℃で３時間加熱した。メタノール（５０ｍｌ）を加え、溶液を蒸発乾固した。２Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）およびトルエン（２０ｍｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。水層をトルエン（１０ｍｌ）で２回洗浄し、０℃で濃ＨＣｌにより酸性とした。生成物をろ過し、水で洗浄し、乾燥して表題の化合物を得た。収量０．９０ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.29(s, 1H), 6.92-7.21(m, 4H), 4.10(s, 2H), 2.25(s, 3H).
実施例５５：２−（４−フルオロベンジル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
２−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリル
２−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリルは、実施例５４と同様の手順を用いて、２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリル（１．００ｇ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−メチルベンジル）−１，３，２−ジオキサボロランの代わりに２−（４−フルオロベンジル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．３０ｇ）とから製造した。収量０．５３ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.68(s, 1H), 7.04-7.29(m, 4H), 4.18(s, 2H), 3.90(s, 3H).
２−（４−フルオロベンジル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
２−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリル（２００ｍｇ）を、実施例５４と同様の手順を用いて表題の化合物に変換した。収量９６ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.29(s, 1H), 7.12-7.23(m, 4H), 4.14(s, 2H).
実施例５６：４，５−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシベンジル）イソフタロニトリル
実施例５４と同様の手順を用いて、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（４−メトキシベンジル）イソフタロニトリル（２５０ｍｇ）を、４−メトキシベンジルボロン酸ピナコールエステルおよび２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリル（１．００ｇ）から製造し、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量９６ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.37(s, 1H), 6.96(d, J=1.00 Hz, 2H), 6.69(d, J=1.00 Hz, 2H), 4.01(s, 2H).
実施例５７：４，５−ジヒドロキシ−２−（２−メトキシベンジル）イソフタロニトリル
実施例５４と同様の手順を用いて、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（２−メトキシベンジル）イソフタロニトリル（１１６ｍｇ）を、２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリルおよび２−（２−メトキシベンジル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから製造し、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量１７．６ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.28(s, 1H), 7.23(t, J=7.28 Hz, 1H), 6.99(d, J=8.28 Hz, 1H), 6.84(t, J=7.40 Hz, 1H), 6.70(d, J=7.28 Hz, 1H), 4.07(s, 2H), 3.81(s, 3H).
実施例５８：４，５−ジヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）イソフタロニトリル
実施例５４と同様の手順を用いて、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル）イソフタロニトリル（２６０ｍｇ）を、２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリルおよび４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルボロン酸ピナコールエステルから製造し、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量１３０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.25-7.36(m, 5H), 4.18(s, 2H).
実施例５９：２−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
実施例５４と同様の手順を用いて、２−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル（６００ｍｇ）を、２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリルおよび２−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから製造し、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量１７５ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.36(s, 1H), 7.11(t, J=8.78 Hz, 1H), 7.01(dd, J=1.00 Hz, 1H), 6.91(br d, J=1.00 Hz, 1H), 4.09(s, 2H), 3.80(s, 3H).
実施例６０：２−（２−フルオロベンジル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
実施例５４と同様の手順を用いて、２−（２−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリル（２００ｍｇ）を、２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリルおよび２−（２−フルオロベンジル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから製造し、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量８６ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.27-7.34(m, 2H), 7.16-7.24(m, 1H), 7.13(t, J=7.53 Hz, 1H), 6.95(t, J=7.53 Hz, 1H), 4.17(s, 2H).
実施例６１：４，５−ジヒドロキシ−２−（２−メチルベンジル）イソフタロニトリル
実施例５４と同様の手順を用いて、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（２−メチルベンジル）イソフタロニトリル（５５０ｍｇ）を、２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリルおよび４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチルベンジル）−１，３，２−ジオキサボロランから製造し、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量１５２ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.33(m, 1H), 7.22(d, J=7.07 Hz, 1H), 7.12(d, J=7.07 Hz, 1H), 7.07(d, J=7.58 Hz, 1H), 6.47(d, J=7.58 Hz, 1H), 4.10(s, 2H), 2.38(s, 3H).
実施例６２：２−（２，５−ジメチルベンジル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
実施例５４と同様の手順を用いて、（２，５−ジメチルベンジル）−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリル（５７８ｍｇ）を、２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリルおよび２−（２，５−ジメチルベンジル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから製造し、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量３９ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.33(m, 1H), 7.10(d, J=7.28 Hz, 1H), 6.93(d, J=7.03 Hz, 1H), 6.28(br s, 1H), 4.06(br s, 2H), 2.32(s, 3H), 2.13(s, 3H).
実施例６３：２−（３−フルオロ−５−メチルベンジル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
実施例５４と同様の手順を用いて、２−（３−フルオロ−５−メチルベンジル）−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリル（６００ｍｇ）を、２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリルおよび２−（３−フルオロ−５−メチルベンジル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから製造し、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量９１ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.30(s, 1H), 6.91(d, J=9.79 Hz, 1H), 6.80(s, 1H), 6.75(d, J=9.79 Hz, 1H), 4.13(s, 2H), 2.27(s, 3H).
実施例６４：３−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロベンジル）安息香酸
実施例５４と同様の手順を用いて、３−（２，６−ジシアノ−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）安息香酸（３００ｍｇ）を、２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリルおよび３−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチル）安息香酸メチルから製造し、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量４３ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.75(s, 1H), 7.26-7.56(m, 4H), 4.22(s, 2H).
実施例６５：２−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
実施例５４と同様の手順を用いて、２−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリル（６００ｍｇ）を、２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリルおよび２−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから製造し、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量２４ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.29(s, 1H), 7.03-7.12(m, 2H), 6.99(br s, 1H), 4.10(br s, 2H), 2.19(br s, 3H).
実施例６６：４，５−ジヒドロキシ−２−（３−メチルベンジル）イソフタロニトリル
実施例５４と同様の手順を用いて、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（３−メチルベンジル）イソフタロニトリル（６００ｍｇ）を、２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリルおよび４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−メチルベンジル）−１，３，２−ジオキサボロランから製造し、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量４３ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.57(br s, 1H), 10.93(br s, 1H), 7.29(br s, 1H), 7.19(br s, 1H), 6.79-7.09(m, 3H), 4.11(s, 2H), 2.26(s, 3H).
実施例６７：２−（５−フルオロ−２−メトキシベンジル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
実施例５４と同様の手順を用いて、２−（５−フルオロ−２−メトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリル（４００ｍｇ）を、２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリルおよび２−（５−フルオロ−２−メトキシベンジル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから製造し、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量７ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.09(br s, 1H), 10.95(br s, 1H), 7.29(s, 1H), 6.92-7.11(m, 2H), 6.55(d, J=9.03 Hz, 1H), 4.06(s, 2H), 3.79(s, 3H).
実施例６８：２−（３，５−ジメチルベンジル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
実施例５４と同様の手順を用いて、２−（３，５−ジメチルベンジル）−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリル（５７８ｍｇ）を、２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリルおよび２−（３，５−ジメチルベンジル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから製造し、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量１２０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.30(s, 1H), 6.86(s, 1H), 6.76(s, 2H), 4.07(s, 2H), 2.21(s, 6H).
実施例６９：４，５−ジヒドロキシ−２−（４−イソプロピルベンジル）イソフタロニトリル
実施例５４と同様の手順を用いて、４−ヒドロキシ−２−（４−イソプロピルベンジル）−５−メトキシイソフタロニトリル（６００ｍｇ）を、２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリルおよび２−（４−イソプロピルベンジル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから製造し、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量２１ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.28(s, 1H), 7.18(d, J=1.00 Hz, 2H), 7.10(d, J=1.00 Hz, 2H), 4.10(s, 2H), 2.79-2.88(m, 1H), 1.17(d, J=6.78 Hz, 6H).
実施例７０：２−（４−エチルベンジル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
２−（４−エチルベンジル）−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリル
エタノール（５ｍｌ）および水（４０ｍｌ）中の２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリル（２．５７ｇ）および２−（４−エチルベンジル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３．７５ｇ）の混合物に、ＣＨ2Ｃｌ2とのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2錯体（１：１）（０．６７ｇ）および炭酸水素ナトリウム（３．４０ｇ）を加えた。撹拌した反応物を３時間還流した。熱反応混合物をポールフィルターでろ過した。冷却後、得られた沈殿を２Ｍ ＨＣｌ（２０ｍｌ）で酸性とし、ろ過し、水で洗浄し、乾燥して２−（４−エチルベンジル）−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリルを得た。収量２．３１ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.41(s, 1H), 7.08-7.17(m, 4H), 4.08(s, 2H), 3.82(s, 3H), 2.55(q, J=7.61 Hz, 2H), 1.14(t, J=7.53 Hz, 3H).
２−（４−エチルベンジル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
実施例５４に記載した手順を用いて、２−（４−エチルベンジル）−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリル（２．３１ｇ）を表題の化合物に変換した。収量２．１５ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.28(s, 1H), 7.12-7.17(m, 2H), 7.07-7.12(m, 2H), 4.11(s, 2H), 2.53-2.59(m, 2H), 1.14(t, J=7.65 Hz, 3H).
実施例７１：４，５−ジヒドロキシ−２−（ナフタレン−１−イルメチル）イソフタロニトリル
実施例５４と同様の手順を用いて、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（ナフタレン−１−イルメチル）イソフタロニトリル（１００ｍｇ）を、２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリルおよび４，４，５，５−テトラメチル−２−（ナフタレン−１−イルメチル）−１，３，２−ジオキサボロランから製造し、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量４０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 8.50-6.50(m, 8H), 4.72(m, 2H).
実施例７２：５−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシベンジル）−２−ヒドロキシ安息香酸
実施例５４と同様の手順を用いて、５−（２，６−ジシアノ−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）−２−ヒドロキシ安息香酸（３００ｍｇ）を、２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリルおよび２−ヒドロキシ−５−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチル）安息香酸から製造し、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量３８ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.29-11.80(m, 1H), 10.95(br s, 1H), 7.33(s, 1H), 7.10(d, J=7.78 Hz, 1H), 6.93(d, J=7.78 Hz, 1H), 6.27(s, 1H), 4.06(s, 2H).
実施例７３：２−（２，４−ジメチルベンジル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
２−（２，４−ジメチルベンジル）−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリル
エタノール（２．５ｍｌ）および水（２２ｍｌ）中の２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリル（０．８６ｇ）および２−（２，４−ジメチルベンジル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．１３ｇ）の混合物に、ＣＨ2Ｃｌ2とのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2錯体（１：１）（０．２１ｇ）および炭酸水素ナトリウム（１．１０ｇ）を加えた。撹拌した反応物を３時間還流した。熱反応混合物をポールフィルターでろ過した。冷却後、得られた沈殿を２Ｍ ＨＣｌ（１０ｍｌ）で酸性とし、ろ過し、水で洗浄し、乾燥して２−（２，４−ジメチルベンジル）−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリルを得た。収量０．４３ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.70(s, 1H), 7.04(s, 1H), 6.87(d, J=7.78 Hz, 1H), 6.34(d, J=7.78 Hz, 1H), 4.08(s, 2H), 3.93(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.22(s, 3H).
２−（２，４−ジメチルベンジル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
実施例５４に記載した手順を用いて、２−（２，４−ジメチルベンジル）−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリル（０．４３ｇ）を表題の化合物に変換した。収量０．４０ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.31(s, 1H), 7.02(s, 1H), 6.86(d, J=8.03 Hz, 1H), 6.34(d, J=7.78 Hz, 1H), 4.04(s, 2H), 2.33(s, 3H), 2.21(s, 3H).
実施例７４：２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステル（１５６ｍｇ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（２４ｍｇ）および炭酸ナトリウム（１９７ｍｇ）の水溶液（２ｍｌ）を、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（２００ｍｇ）、エタノール（２ｍｌ）およびアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に加えた。反応混合物に１３０℃で１５分間マイクロ波を照射した。反応混合物を氷水に注ぎ、２Ｍ ＮａＯＨ（１５ｍｌ）およびトルエン（２０ｍｌ）を加えた。混合物を３０分撹拌した。水層をトルエン（２０ｍｌ）で洗浄し、その後４Ｍ ＨＣｌ（１０ｍｌ）を冷却下で加えて酸性とした。生成物をろ過し、水で洗浄し、乾燥して表題の化合物を得た。収量１３３ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.26(s, 1H), 5.95(br s, 1H), 4.21(d, J=2.51 Hz, 2H), 3.81(t, J=5.14 Hz, 2H), 2.30-2.37(m, 2H).
実施例７５：２−シクロペンテニル−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
表題の化合物は、実施例７４と同様の手順により、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（２００ｍｇ）から、反応物として３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに１−シクロペンテニルボロン酸ピナコールエステル（１４４ｍｇ）を用いて製造した。反応条件：１３０℃で０．４時間。収量１１４ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.25(s, 1H), 6.02(br s, 1H), 2.60-2.76(m, 2H), 2.10-2.30(m, 2H), 1.92-2.08(m, 2H).
実施例７６：（Ｅ）−３−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリル酸
表題の化合物は、実施例７４と同様の手順により、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（５００ｍｇ）から、反応物として３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに２−（エトキシカルボニル）ビニルボロン酸ピナコールエステル（４２０ｍｇ）を用いて製造した。反応条件：１５０℃で０．４時間。収量２６０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.65(d, J=16.31 Hz, 1H), 7.32(s, 1H), 6.74(d, J=16.06 Hz, 1H).
実施例７７：（Ｅ）−４，５−ジヒドロキシ−２−（３−メトキシプロプ−１−エニル）イソフタロニトリル
表題の化合物は、実施例７４と同様の手順により、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（２００ｍｇ）から、反応物として３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステルの代わりにトランス−３−メトキシ−１−プロペニルボロン酸ピナコールエステル（１４７ｍｇ）を用いて製造した。反応条件：１３０℃で３０分間。収量７０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.26(s, 1H), 6.40-6.77(m, 2H), 4.02-4.20(m, 2H), 3.33(s, 3H).
実施例７８：４，５−ジヒドロキシ−２−（５−（モルホリノメチル）チオフェン−２−イル）イソフタロニトリル
表題の化合物は、実施例７４と同様の手順により、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（２００ｍｇ）から、反応物として３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに５−（モルホリノメチル）−２−チオフェンボロン酸ピナコールエステル（２４９ｍｇ）を用いて製造した。反応条件：１５０℃で１０分間。収量８０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.48(d, J=3.51 Hz, 1H), 7.45(s, 1H), 7.36(d, J=3.76 Hz, 1H), 4.64(s, 2H), 3.87(br s, 4H), 3.18(br s, 4H).
実施例７９：３，４−ジヒドロキシ−４’−（モルホリン−４−カルボニル）ビフェニル−２，６−ジカルボニトリル
表題の化合物は、実施例７４と同様の手順により、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（３００ｍｇ）から、反応物として３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ボロン酸ピナコールエステル（３８３ｍｇ）を用いて製造した。反応条件：１４０℃で１０分間。収量１２０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.99-8.12(m, 2H), 7.58-7.68(m, 2H), 7.37(s, 1H), 3.16-3.74(m, 4H).
実施例８０：２−（５’−ヘキシル−２，２’−ビチオフェン−５−イル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
表題の化合物は、実施例７４と同様の手順により、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（２００ｍｇ）から、反応物として３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに５’−ヘキシル−２，２’−ビチオフェン−５−ボロン酸ピナコールエステル（３０３ｍｇ）を用いて製造した。反応条件：１４０℃で１０分間。収量２２ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.33(s, 1H), 7.30(d, J=3.76 Hz, 1H), 7.27(d, J=1.00 Hz, 1H), 7.20(d, J=3.51 Hz, 1H), 6.84(d, J=3.26 Hz, 1H), 2.80(t, J=7.28 Hz, 2H), 1.58-1.68(m, 2H), 1.23-1.39(m, 6H), 0.81-0.91(m, 3H).
実施例８１：２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
表題の化合物は、実施例７４と同様の手順により、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（３００ｍｇ）から、反応物として３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに１−ベンジル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３１７ｍｇ）を用いて製造した。反応条件：１４０℃で１０分間。収量８２ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 8.37(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.33-7.50(m, 6H), 5.54(s, 2H).
実施例８２：２−（５−ヘキシルチオフェン−２−イル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
表題の化合物は、実施例７４と同様の手順により、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（３００ｍｇ）から、反応物として３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに５−ヘキシル−２−チオフェンボロン酸ピナコールエステル（３５５ｍｇ）を用いて製造した。反応条件：１４０℃で１０分間。収量４０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.31(s, 1H), 7.14(d, J=1.00 Hz, 1H), 6.93(br s, 1H), 2.84(t, J=7.15 Hz, 2H), 1.61-1.70(m, 2H), 1.23-1.36(m, 6H), 0.86(br s, 3H).
実施例８３：（Ｚ）−２−（ブト−２−エニル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
シス−クロチルボロン酸ピナコールエステル（９９ｍｇ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（２９ｍｇ）および炭酸ナトリウム（１３３ｍｇ）を、溶媒としてエタノール（１ｍｌ）、アセトニトリル（１ｍｌ）および水（１ｍｌ）を含む２−ブロモ−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル（１００ｍｇ）の溶液に加えた。反応混合物を撹拌し、１２０℃で４５分間マイクロ波を照射した。反応混合物をセライトを通してろ過し、氷水に注いだ。２Ｍ ＮａＯＨ（１５ｍｌ）およびトルエン（２０ｍｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した。水層をトルエン（２０ｍｌ）で２回洗浄し、０〜５℃で温度を維持しながら、４Ｍ ＨＣｌを加えて酸性とした。固体生成物をろ過し、水およびトルエンで洗浄し、乾燥した。収量３６．６ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.5(s, 1H), 5.92(dd, J=10.29, 5.77 Hz, 1H), 5.54(dd, J=10.42, 5.65 Hz, 1H), 3.73-3.74(d, J=5.00 Hz, 2H), 1.68(d, J=5.02 Hz, 3H).
実施例８４：４，５−ジヒドロキシ−２−（３−メチルブト−２−エニル）イソフタロニトリル
３−メチル−２−ブテニルボロン酸ピナコールエステル（３９２ｍｇ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（４７ｍｇ）および炭酸ナトリウム（４２６ｍｇ）を、溶媒としてエタノール（５ｍｌ）、アセトニトリル（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）を含む２−ブロモ−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル（３２０ｍｇ）の溶液に加えた。反応混合物を撹拌し、１２０℃で６０分間マイクロ波を照射した。反応混合物をセライトを通して濾過し、有機溶媒を蒸発させた。０．１Ｍ ＮａＯＨを加え、混合物をトルエンおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。水層をＨＣｌを加えて酸性とした。固体生成物をろ過し、水およびトルエンで洗浄し、乾燥した。収量３０６ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.23(s, 1H), 5.09(t, J=7.03 Hz, 1H), 3.49(d, J=7.03 Hz, 2H), 1.75(s, 3H), 1.68(s, 3H).
実施例８５：（Ｅ）−２−（ブト−２−エニル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
表題の化合物は、実施例８３に記載したように、２−ブロモ−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル（１００ｍｇ）から、シス−クロチルボロン酸ピナコールエステルの代わりにトランス−クロチルボロン酸ピナコールエステル（９９ｍｇ）を用いて製造した。反応条件：１２０℃で６０分間。収量３０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.5(s, 1H), 5.92(dd, J=10.29, 5.77 Hz, 1H), 5.56(dd, J=10.42, 5.65 Hz, 1H), 3.73-3.75(d, J=5.00 Hz, 2H), 1.72(d, J=5.02 Hz, 3H).
実施例８６：４，５−ジヒドロキシ−２−メチルイソフタロニトリル
窒素雰囲気下、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−メチルイソフタロニトリル（５６５ｍｇ）、ＤＣＭ（３０ｍｌ）およびアセトニトリル（３０ｍｌ）の混合物に、１Ｍ 三臭化ホウ素のＤＣＭ溶液（６．０ｍｌ）を−２０℃で加えた。反応混合物を一晩で室温まで温めた。水（０．３ｍｌ）を反応混合物に加え、その後、メタノールを透明な反応混合物が得られるまで加えた。混合物を蒸発乾固し、残りを、ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ混合溶媒を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。収量０．２７ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 10.97(br s, 2H), 7.17(s, 1H), 2.44(s, 3H).
実施例８７：４，５−ジヒドロキシ−２−（２−メチルプロプ−１−エニル）イソフタロニトリル
表題の化合物は、実施例２の方法により、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（３９５ｍｇ）から、フェニルエチニルトリ−ｎ−ブチルスズの代わりに２−メチルプロペン−１−トリブチルスタンナン（５２８ｍｇ）を用いて製造した。収量１９８ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.20(br s, 2H), 7.27(s, 1H), 6.20-6.26(m, 1H), 1.92(d, J=1.25 Hz, 3H), 1.62(d, J=1.00 Hz, 3H).
実施例８８：３，４−ジヒドロキシ−３’−メチルビフェニル−２，６−ジカルボニトリル
表題の化合物は、実施例２の方法により、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（３５２ｍｇ）から、フェニルエチニルトリ−ｎ−ブチルスズの代わりにトリブチル（ｍ−トリル）スタンナン（２３５ｍｇ）を用いて製造した。収量２７３ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.31(br s, 2H), 7.37-7.44(m, 1H), 7.29-7.36(m, 2H), 7.21-7.29(m, 2H), 2.38(s, 3H).
実施例８９：４，５−ジヒドロキシ−２−ビニルイソフタロニトリル
表題の化合物は、実施例２の方法により、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（２００ｍｇ）から、フェニルエチニルトリ−ｎ−ブチルスズの代わりにトリブチル（ビニル）スタンナン（２５５ｍｇ）を用いて製造した。収量５０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.30(br s, 2H), 7.28(s, 1H), 6.83(dd, J=17.57, 11.54 Hz, 1H), 6.03(d, J=17.57 Hz, 1H), 5.78(d, J=11.54 Hz, 1H).
実施例９０：４，５−ジヒドロキシ−２−（プロプ−１−エン−２−イル）イソフタロニトリル
表題の化合物は、実施例２の方法により、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（５００ｍｇ）から、フェニルエチニルトリ−ｎ−ブチルスズの代わりに２−（トリブチルスタンニル）プロペン（６４１ｍｇ）を用いて製造した。収量２１０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.35(br s, 1H), 7.26(s, 1H), 5.49(s, 1H), 5.09(s, 1H), 2.07(s, 3H).
実施例９１：２−（２−エトキシチアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
表題の化合物は、実施例２の方法により、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（２００ｍｇ）から、フェニルエチニルトリ−ｎ−ブチルスズの代わりに２−エトキシ−５−（トリブチルスタンニル）チアゾール（３１１ｍｇ）を用いて製造した。収量６０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.36(br s, 1H), 7.40(s, 1H), 7.34(s, 1H), 4.50(m, J=7.00, 7.00, 7.00 Hz, 2H), 1.40(t, J=6.90 Hz, 3H).
実施例９２：２−アリル−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
表題の化合物は、実施例２の方法により、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（２５０ｍｇ）から、フェニルエチニルトリ−ｎ−ブチルスズの代わりにアリルトリ−ｎ−ブチルスズ（５１２ｍｇ）を用いて製造した。収量２８ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 10.7-11.8(br s, 2H), 7.25(s, 1H), 5.90(m, 1H), 5.11(m, 1H), 4.95(m, 1H), 3.52(m, 2H).
実施例９３：３’−（tert−ブトキシメチル）−３，４−ジヒドロキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル
表題の化合物は、実施例７に記載したように、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（５００ｍｇ）と、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに（３−（tert−ブトキシメチル）フェニル）ボロン酸（３２２ｍｇ）とから製造した。反応条件：１５０℃で３０分間。収量２５０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.27(br s, 2H), 7.41-7.53(m, 2H), 7.29-7.41(m, 3H), 4.49(s, 2H), 1.24(s, 9H).
実施例９４：２’，６’−ジシアノ−３’，４’−ジヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸tert−ブチル
表題の化合物は、実施例７に記載したように、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（５００ｍｇ）と、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに３−tert−ブトキシカルボニルフェニルボロン酸（３４４ｍｇ）とから製造した。反応条件：１５０℃で３０分間。収量６７ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.43(br s, 2H), 8.03(d, J=8.03 Hz, 1H), 7.96(s, 1H), 7.74(d, J=7.28 Hz, 1H), 7.67(t, J=7.53 Hz, 1H), 7.36(s, 1H), 1.56(s, 9H).
実施例９５：３，４−ジヒドロキシビフェニル−２，３’，６−トリカルボニトリル
表題の化合物は、実施例７に記載したように、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（５００ｍｇ）と、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに３−シアノフェニルボロン酸（２２７ｍｇ）とから製造した。反応条件：１５０℃で３０分間。収量１４１ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.39(br s, 1H), 8.06(s, 1H), 8.01(d, J=7.78 Hz, 1H), 7.86(d, J=8.03 Hz, 1H), 7.76(t, J=7.91 Hz, 1H), 7.39(s, 1H).
実施例９６：２’，６’−ジシアノ−３’，４’−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジプロピルビフェニル−３−カルボキサミド
表題の化合物は、実施例７に記載したように、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（３００ｍｇ）と、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに３−（ジプロピルカルバモイル）フェニルボロン酸（２３１ｍｇ）とから製造した。反応条件：１５０℃で１０分間。収量４０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.36(br s, 2H), 7.59(t, J=7.65 Hz, 1H), 7.51(d, J=7.78 Hz, 1H), 7.46(d, J=7.53 Hz, 1H), 7.34-7.40(m, 2H), 3.27-3.35(m, 2H), 3.19(br s, 2H), 1.60(br s, 2H), 1.45(br s, 2H), 0.91(br s, 3H), 0.65(br s, 3H).
実施例９７：２’，６’−ジシアノ−Ｎ−シクロヘキシル−３’，４’−ジヒドロキシビフェニル−４−カルボキサミド
表題の化合物は、実施例７に記載したように、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（３００ｍｇ）と、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに４−（シクロヘキシルアミノカルボニル）フェニルボロン酸（２７５ｍｇ）とから製造した。反応条件：１５０℃で５分間。収量１９０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.38(br s, 2H), 8.36(d, J=7.78 Hz, 1H), 7.95(d, J=1.00 Hz, 2H), 7.56(d, J=1.00 Hz, 2H), 7.37(s, 1H), 3.79(br s, 1H), 1.84(br s, 2H), 1.76(br s, 2H), 1.62(d, J=12.05 Hz, 1H), 1.30-1.40(m, 4H), 1.14(m, J=8.50 Hz, 1H).
実施例９８：２’，６’−ジシアノ−Ｎ−シクロヘキシル−３’，４’−ジヒドロキシビフェニル−３−カルボキサミド
表題の化合物は、実施例７に記載したように、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（３００ｍｇ）と、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに３−（シクロヘキシルアミノカルボニル）フェニルボロン酸（２７５ｍｇ）とから製造した。反応条件：１５０℃で５分間。収量１２０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.35(br s, 2H), 8.29(d, J=7.78 Hz, 1H), 7.99(br s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.61(d, J=4.52 Hz, 2H), 7.37(s, 1H), 3.78(br s, 1H), 1.83(br s, 2H), 1.74(br s, 2H), 1.61(d, J=12.05 Hz, 1H), 1.31(m, J=9.50, 9.50 Hz, 4H), 1.14(br s, 1H).
実施例９９：２’，６’−ジシアノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３’，４’−ジヒドロキシビフェニル−４−カルボキサミド
表題の化合物は、実施例７に記載したように、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（３００ｍｇ）と、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸（２４６ｍｇ）とから製造した。反応条件：１４０℃で１０分間。収量１００ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.42-7.62(m, 4H), 7.36(s, 1H), 3.44(t, J=1.00 Hz, 4H), 1.15(br q, J=1.00, 1.00, 1.00 Hz, 6H).
実施例１００：２’，６’−ジシアノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３’，４’−ジヒドロキシビフェニル−３−カルボキサミド
表題の化合物は、実施例７に記載したように、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（３００ｍｇ）と、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸（２４６ｍｇ）とから製造した。反応条件：１４０℃で１０分間。収量１００ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.34(br s, 2H), 7.56-7.63(m, 1H), 7.48(d, J=7.28 Hz, 1H), 7.52(d, J=7.78 Hz, 1H), 7.40(s, 1H), 7.34(s, 1H), 3.44(br s, 4H), 1.14(br s, 3H), 1.05(br s, 3H).
実施例１０１：２’，６’−ジシアノ−Ｎ−エチル−３’，４’−ジヒドロキシビフェニル−３−カルボキサミド
表題の化合物は、実施例７に記載したように、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（３００ｍｇ）と、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに３−（Ｎ−エチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸（２１５ｍｇ）とから製造した。反応条件：１４０℃で１０分間。収量１００ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.40(br s, 2H), 8.56(m, J=5.00, 5.00 Hz, 1H), 7.96-8.02(m, 1H), 7.94(s, 1H), 7.62(d, J=4.77 Hz, 2H), 7.38(s, 1H), 3.25-3.35(m, 2H), 1.14(t, J=7.15 Hz, 3H).
実施例１０２：２’，６’−ジシアノ−３’，４’−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−３−カルボキサミド
表題の化合物は、実施例７に記載したように、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（３００ｍｇ）と、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりにＮ，Ｎ−ジメチルベンズアミド−３−ボロン酸（２１５ｍｇ）とから製造した。反応条件：１４０℃で１０分間。収量６０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.57-7.63(m, 1H), 7.51-7.57(m, 2H), 7.48(s, 1H), 7.36(s, 1H), 3.00(br s, 3H), 2.95(br s, 3H).
実施例１０３：４’−フルオロ−３，４−ジヒドロキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル
表題の化合物は、実施例７に記載したように、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（１００ｍｇ）と、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに４−フルオロベンゼンボロン酸（４３ｍｇ）とから製造した。反応条件：１３０℃で２０分間。収量５０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.50-7.57(m, 2H), 7.37(t, J=8.78 Hz, 2H), 7.32(s, 1H).
実施例１０４：３’，４’−ジフルオロ−３，４−ジヒドロキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル
表題の化合物は、実施例７に記載したように、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（１００ｍｇ）と、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに３，４−ジフルオロフェニルボロン酸（４９ｍｇ）とから製造した。反応条件：１３０℃で２０分間。収量３４ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.66-7.73(m, 1H), 7.57-7.66(m, 1H), 7.37(br s, 1H), 7.33(s, 1H).
実施例１０５：４’−フルオロ−３，３’，４−トリヒドロキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル
表題の化合物は、実施例７に記載したように、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（１００ｍｇ）と、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニルボロン酸（４８ｍｇ）とから製造した。反応条件：１３０℃で２０分間。収量３２ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.23-7.31(m, 3H), 7.00(d, J=8.28 Hz, 1H), 6.86(br s, 1H).
実施例１０６：（Ｅ）−４，５−ジヒドロキシ−２−（３−フェニルプロプ−１−エニル）イソフタロニトリル
表題の化合物は、実施例７に記載したように、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（１００ｍｇ）と、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに（Ｅ）−３−フェニルプロペン−１−イル−ボロン酸（６５ｍｇ）とから製造した。反応条件：１５０℃で２０分間。収量５７ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.26-7.35(m, 4H), 7.20-7.26(m, 2H), 6.54-6.69(m, 2H), 3.63(d, J=6.27 Hz, 2H).
実施例１０７：４’−フルオロ−３，４−ジヒドロキシ−３’−メトキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル
表題の化合物は、実施例７に記載したように、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（１０６ｍｇ）と、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（７２ｍｇ）とから製造した。反応条件：１５０℃で４５分間。収量６３．５ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.41(d, J=10.79 Hz, 1H), 7.24-7.35(m, 3H), 3.92(s, 3H).
実施例１０８：５−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシフェニル）チオフェン−２−カルボン酸
表題の化合物は、実施例７に記載したように、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（３００ｍｇ）と、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに５−ボロノチオフェン−２−カルボン酸（２０８ｍｇ）とから製造した。反応条件：１５０℃で４５分間。収量１２７ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.79(d, J=3.76 Hz, 1H), 7.39(d, J=4.02 Hz, 1H), 7.35(s, 1H).
実施例１０９：３，４−ジヒドロキシ−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−２，６−ジカルボニトリル
表題の化合物は、実施例７に記載したように、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（１０８ｍｇ）と、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸（８７ｍｇ）とから製造した。反応条件：１５０℃で４５分間。収量６０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 10.72-12.36(m, 2H), 8.08(br d, J=8.30 Hz, 2H), 7.78(br d, J=8.50 Hz, 2H), 7.38(s, 1H), 3.33(s, 3H).
実施例１１０：３，４−ジヒドロキシ−４’−プロポキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル
表題の化合物は、実施例７に記載したように、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（２００ｍｇ）と、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに３−プロポキシフェニルボロン酸（１６７ｍｇ）とから製造した。反応条件：１５０℃で２０分間。収量３０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.38(d, J=1.00 Hz, 2H), 7.34(s, 1H), 7.06(d, J=1.00 Hz, 2H), 4.00(t, J=6.53 Hz, 2H), 1.71-1.81(m, 2H), 1.01(t, J=7.40 Hz, 3H).
実施例１１１：２’，６’−ジシアノ−３’，４’−ジヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸
表題の化合物は、実施例７に記載したように、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（４００ｍｇ）と、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに４−カルボキシフェニルボロン酸（２４７ｍｇ）とから製造した。反応条件：１４０℃で３０分間。収量２７０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 8.07(d, J=1.00 Hz, 2H), 7.61(d, J=1.00 Hz, 2H), 7.38(s, 1H).
実施例１１２：４’−クロロ−３，４−ジヒドロキシ−３’−メチルビフェニル−２，６−ジカルボニトリル
表題の化合物は、実施例７に記載したように、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（２００ｍｇ）と、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに（４−クロロ−３−メチルフェニル）ボロン酸（１２７ｍｇ）とから製造した。反応条件：１５０℃で４５分間。収量５４ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.57(d, J=8.28 Hz, 1H), 7.47(d, J=1.76 Hz, 1H), 7.34(s, 1H), 7.33(d, J=2.26 Hz, 1H), 2.39(s, 3H).
実施例１１３：４，５−ジヒドロキシ−２−（５−フェニルチオフェン−２−イル）イソフタロニトリル
表題の化合物は、実施例７に記載したように、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（２００ｍｇ）と、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに５−フェニル−２−チエニルボロン酸（１６４ｍｇ）とから製造した。反応条件：１５０℃で４５分間。収量７１ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.72(d, J=7.28 Hz, 2H), 7.63(d, J=3.51 Hz, 1H), 7.44-7.50(m, 2H), 7.34-7.40(m, 3H).
実施例１１４：３，４−ジヒドロキシ−４’−イソプロピルビフェニル−２，６−ジカルボニトリル
表題の化合物は、実施例７に記載したように、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（２００ｍｇ）と、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに４−イソプロピルフェニルボロン酸（１５２ｍｇ）とから製造した。反応条件：１５０℃で２０分間。収量６６ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.39(s, 4H), 7.34(s, 1H), 2.92-3.03(m, 1H), 1.26(d, J=7.03 Hz, 6H).
実施例１１５：３，４−ジヒドロキシ−４’−プロピルビフェニル−２，６−ジカルボニトリル
表題の化合物は、実施例７に記載したように、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（２００ｍｇ）と、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに４−プロピルフェニルボロン酸（１５２ｍｇ）とから製造した。反応条件：１５０℃で２０分間。収量８０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.31-7.40(m, 5H), 2.64(t, J=7.65 Hz, 2H), 1.60-1.71(m, 2H), 0.93(t, J=7.40 Hz, 3H).
実施例１１６：４，５−ジヒドロキシ−２−（１−フェニルビニル）イソフタロニトリル
表題の化合物は、実施例７に記載したように、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（５００ｍｇ）と、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに１−フェニルビニルボロン酸（３２１ｍｇ）とから製造した。反応条件：１３０℃で４５分間。収量３７０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.32-7.40(m, 4H), 7.24-7.28(m, 2H), 6.17(s, 1H), 5.44(s, 1H).
実施例１１７：２’，６’−ジシアノ−３’，４’−ジヒドロキシビフェニル−２−カルボン酸
表題の化合物は、実施例７に記載したように、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（２００ｍｇ）と、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに２−カルボキシフェニルボロン酸（１３４ｍｇ）とから製造した。反応条件：１３０℃で４５分間。収量１０６ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 8.08(d, J=7.78 Hz, 1H), 8.01(s, 1H), 7.75(d, J=7.78 Hz, 1H), 7.67(m, J=7.70, 7.70 Hz, 1H), 7.38(s, 1H).
実施例１１８：４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシベンジル）安息香酸
２−（（４−クロロメチル）ベンジル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
（４−（クロロメチル）フェニル）メタノール（２５．３ｇ）、ＤＣＭ（２８０ｍｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（３９．６ｍｌ）およびピリジン−１−イウム・４−メチルベンゼンスルホン酸塩（４．１ｇ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２５０ｍｌ）およびＤＣＭ（５５０ｍｌ）を混合物に加え、層を分離した。有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２５０ｍｌ）およびブライン（２５０ｍｌ）で抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過し、濃縮した。トルエン（３５０ｍｌ）を残渣に加え、溶液を濃縮して表題の化合物を得た。収量４３．０ｇ。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6)ppm 7.32-7.44(m, 4H), 4.75(s, 2H), 4.67-4.73(m, 1H), 4.56(dd, 2H), 3.73-3.84(m, 1H), 3.42-3.52(m, 1H), 1.47-1.79(m, 6H).
４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）ベンジル）−１，３，２−ジオキサボロラン
塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（１．７５ｇ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３０．９５ｇ）および４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１７．５ｍｌ）を、窒素雰囲気下、２−（（４−（クロロメチル）ベンジル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２１．２ｇ）の１，２−ジクロロエタン（３２０ｍｌ）溶液に加えた。混合物を１０時間還流しながら加熱した。トルエン（１０００ｍｌ）を室温で加えた。反応混合物をブライン（１１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をｎ−ヘプタン（８００ｍｌ）に溶解した。形成した沈殿をろ過し、ｎ−ヘプタンで洗浄した。合わせたｎ−ヘプタンろ液を濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ９：１＋０．５％トリエチルアミン）により精製した。収量１３．７２。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6)ppm 7.06-7.21(m, 4H), 4.64-4.68(m, 1H), 4.48(dd, 2H), 3.74-3.85(m, 1H), 3.41-3.52(m, 1H), 2.19(s, 2H), 1.41-1.80(m, 6H), 1.17(s, 12H).
４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）ベンジル）イソフタロニトリル
４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）ベンジル）−１，３，２−ジオキサボロラン（５．０３ｇ）、２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリル（３．０６ｇ）、ＣＨ2Ｃｌ2とのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2錯体（１：１）（１．１１ｇ）および炭酸水素ナトリウム（５．０９ｇ）、水（８４ｍｌ）およびエタノール（７．５ｍｌ）の混合物を、室温で窒素ガスを用いて通気した。混合物を窒素雰囲気下、還流しながら１．５時間加熱した。ＤＣＭ（１３０ｍｌ）を混合物に室温で加え、混合物をセライトを通してろ過した。セライトを水（１００ｍｌ）およびＤＣＭ（１００ｍｌ）で洗浄し、合わせたろ液のｐＨを０．５Ｍ ＨＣｌ溶液で７に調整した。層を分離し、分離は水（２００ｍｌ）の添加により容易にした。水層をＤＣＭ（２×１００ｍｌ、２×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール１００：０→９０：１０＋０．５％トリエチルアミン）により精製した。収量３．６８ｇ。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6)ppm 7.17-7.28(m, 4H), 6.82(s, 1H), 4.61-4.68(m, 1H), 4.49(dd, 2H), 3.96(s, 2H), 3.73-3.84(m, 1H), 3.65(s, 3H), 3.61(s, 1H), 3.39-3.50(m, 1H), 1.45-1.77(m, 6H).
４−（２，６−ジシアノ−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）安息香酸
アセトン（９６ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）ベンジル）イソフタロニトリル（４．７０ｇ）の混合物を氷浴で冷却し、ジョーンズ試薬（２４．０ｍｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。イソプロパノール（５ｍｌ）を混合物に加え、溶液をろ過しクロム塩を除去した。クロム塩をアセトン（１５０ｍｌ）で洗浄し、そのアセトンをろ液と合わせた。水（２００ｍｌ）を溶液に加え、溶液を生成物が沈殿し始めるまで濃縮した。濃縮物をろ過し、沈殿を水（１００ｍｌ）で洗浄した。沈殿をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶解し、０．５Ｍ ＨＣｌ溶液（２×４０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。水（５０ｍｌ）を有機層に加え、溶液のｐＨを１５％ＮａＯＨ溶液で＞１０に調整した。層を分離し、有機層を水（３０ｍｌ）で洗浄した。合わせた水溶液のｐＨを４Ｍ ＨＣｌ溶液で１〜２に調整した。沈殿をろ過し、水（３０ｍｌ）およびＤＣＭ（２０ｍｌ）で洗浄し、５０℃で真空乾燥した。収量１．４７ｇ。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6)ppm 12.89(br s, 1H), 12.02(br s, 1H), 7.89(d, 2H), 7.71(s, 1H), 7.27(d, 2H), 4.27(s, 2H), 3.91(s, 3H).
４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシベンジル）安息香酸
１Ｍ 三臭化ホウ素溶液（５．６ｍｌ）を、ＤＣＭ（３６ｍｌ）中の４−（２，６−ジシアノ−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）安息香酸（１．４５ｇ）に窒素雰囲気下、０℃でゆっくりと加えた。室温で撹拌を続け、さらに１Ｍ 三臭化ホウ素溶液を６回加えた［１．５時間後（５．６ｍｌ）、２．５時間後（５．６ｍｌ）、４時間後（５．６ｍｌ）、５．５時間後（５．３ｍｌ）、２２時間後（５．３ｍｌ）、および２５．５時間後（５．３ｍｌ）］。合計４７時間撹拌した後、反応混合物を氷水（１４０ｍｌ）に注ぎ、１．５時間撹拌した。混合物をろ過し、沈殿を水（１００ｍｌ）およびｎ−ヘプタン（２０ｍｌ）で洗浄した。沈殿を１Ｍ ＮａＯＨ溶液（６０ｍｌ）に溶解し、溶液をＥｔＯＡｃ（３５ｍｌ）で３回抽出した。水溶液のｐＨを４Ｍ ＨＣｌ溶液で１〜２に調整し、溶液をＥｔＡｃ（３０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍｌ）およびブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過し、濃縮して表題の化合物を得た。収量１．５５ｇ。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6)ppm 12.9(br s, 1H), 11.4(br s, 1H), 7.2-8.0(m, 5H), 4.25(s, 2H).
実施例１１９：（Ｅ）−４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メトキシスチリル）イソフタロニトリル
実施例３７に記載の手順を用いて、２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリルおよびトランス−２−（４−メトキシフェニル）ビニルボロン酸から製造した（Ｅ）−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（４−メトキシスチリル）イソフタロニトリル（１１７ｍｇ）を脱メチル化し、表題の化合物を得た。収量５６ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.29(br s, 2H), 6.78-7.60(m, 7H), 3.80(s, 3H).
実施例１２０：３，４−ジヒドロキシ−３’，４’−ジメチルビフェニル−２，６−ジカルボニトリル
実施例３７に記載の手順を用いて、２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリルおよび３，４−ジメチルベンゼンボロン酸から製造した３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３’，４’−ジメチルビフェニル−２，６−ジカルボニトリル（５０ｍｇ）を脱メチル化し、表題の化合物を得た。収量３６ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.33(s, 1H), 7.28(d, J=7.53 Hz, 1H), 7.22(s, 1H), 7.14-7.19(m, 1H), 2.29(d, J=5.27 Hz, 6H).
実施例１２１：（Ｅ）−４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルスチリル）イソフタロニトリル
実施例３７に記載の手順を用いて、２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリルおよびトランス−２−（４−メチルフェニル）ビニルボロン酸から製造した（Ｅ）−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（４−メチルスチリル）イソフタロニトリル（９５ｍｇ）を脱メチル化し、表題の化合物を得た。収量７１ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.50(d, J=1.00 Hz, 2H), 7.32(d, J=1.00 Hz, 2H), 7.25(d, J=1.00 Hz, 2H), 7.18(d, J=1.00 Hz, 1H), 2.34(s, 3H).
実施例１２２：４，５−ジヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）イソフタロニトリル
実施例３７に記載の手順を用いて、２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリルおよび６−メトキシ−２−ナフタレンボロン酸から製造した４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）イソフタロニトリル（１０５ｍｇ）を脱メチル化し、表題の化合物を得た。収量４５ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.88(s, 1H), 7.86(d, J=8.78 Hz, 1H), 7.81(d, J=8.53 Hz, 1H), 7.44(m, J=8.50, 1.80 Hz, 1H), 7.36(s, 1H), 7.19-7.22(m, 1H), 7.17(m, J=8.80, 2.30 Hz, 1H).
実施例１２３：４’−フルオロ−３，４−ジヒドロキシ−３’−メチルビフェニル−２，６−ジカルボニトリル
実施例３７に記載の手順を用いて、２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリルおよび４−フルオロ−３−メチルフェニルボロン酸から製造した４’−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３’−メチルビフェニル−２，６−ジカルボニトリル（２１５ｍｇ）を脱メチル化し、表題の化合物を得た。収量１４０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.40(d, J=7.28 Hz, 1H), 7.25-7.36(m, 3H), 2.28-2.31(m, 3H).
実施例１２４：４，５−ジヒドロキシ−２−（３−メチルブト−２−エン−２−イル）イソフタロニトリル
窒素雰囲気下、塩化アルミニウム（６６ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（７４ｍｇ）およびアセトニトリル（１ｍｌ）の無水混合物に、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（３−メチルブト−２−エン−２−イル）イソフタロニトリル（１２ｍｇ）（３−メチルブト−２−エン−２−イルボロン酸を４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−メチルベンジル）−１，３，２−ジオキサボロランの代わりに用いた以外は、実施例５４に記載したように製造した）を加えた。混合物を６０℃で３時間加熱し、室温で一晩撹拌した。２Ｍ ＨＣｌ（０．３ｍｌ）および亜硫酸ナトリウム（３１ｍｇ）を混合物に加え、溶液を５０℃で３０分間加熱した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、溶媒を蒸発させ、残渣を乾燥した。生成物をトルエン−イソプロパノール溶液から再結晶化させた。収量６ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)ppm 7.15(s, 1H), 1.95(s, 3H), 1.88(s, 3H), 1.48-1.55(m, 3H).
実施例１２５：２−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
２，５−ジメチルチオフェン−３−トリフルオロボロン酸カリウムを４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−メチルベンジル）−１，３，２−ジオキサボロランの代わりに用いた以外は、実施例５４に記載したように製造した２−（２，５−ジメチルチオフェン−２−イル）−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリル（６５ｍｇ）を、実施例５４と同様の手順を用いて表題の化合物に変換した。収量３６ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)ppm 7.26(s, 1H), 6.62(d, J=1.14 Hz, 1H), 2.44(s, 3H), 2.28(s, 3H).
実施例１２６：２−（２，３−ジフルオロ−４−メチルベンジル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
実施例５４と同様の手順を用いて、２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリルおよび２−（２，３−ジフルオロ−４−メチルベンジル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから製造した２−（２，３−ジフルオロ−４−メチルベンジル）−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリル（２００ｍｇ）を脱メチル化して表題の化合物を得た。収量３０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.29(s, 1H), 7.02(t, J=7.40 Hz, 1H), 6.65(t, J=7.28 Hz, 1H), 4.16(s, 2H), 2.24(s, 3H).
実施例１２７：２−（４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシベンジル）フェニル）プロパン酸
実施例５４と同様の手順を用いて、２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリルおよび２−（４−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸から製造した２−（４−（２，６−ジシアノ−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）フェニル）プロパン酸（６００ｍｇ）を脱メチル化して表題の化合物を得た。収量２７．５ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.26-7.31(m, 1H), 7.09-7.26(m, 4H), 4.12(s, 2H), 3.62(quin, J=7.15 Hz, 1H), 1.34(d, J=1.00 Hz, 3H).
実施例１２８：（Ｅ）−２−（３−シクロペンチルプロプ−１−エニル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
表題の化合物は、実施例７４と同様の手順により、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（３００ｍｇ）から、反応物としての３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステルの代わりにトランス−３−シクロペンチルプロペン−１−イルボロン酸ピナコールエステル（２８５ｍｇ）を用いて製造した。反応条件：１４０℃で１０分間。収量２５ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.24(s, 1H), 6.47(s, 2H), 2.21-2.32(m, 2H), 1.95(m, J=14.70, 7.30, 7.30 Hz, 1H), 1.70-1.86(m, 2H), 1.56-1.66(m, 2H), 1.42-1.54(m, 2H), 1.13-1.27(m, 2H).
実施例１２９：４，５−ジヒドロキシ−２−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソフタロニトリル
表題の化合物は、実施例７４と同様の手順により、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（３００ｍｇ）から、反応物としての３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに１−イソブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２７９ｍｇ）を用いて製造した。反応条件：１４０℃で１０分間。収量７０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 8.08(s, 1H), 7.72(s, 1H),7.30(s, 1H), 4.00(d, J=7.28 Hz, 2H), 2.13(m, J=13.60, 6.90, 6.90 Hz, 1H), 0.86(d, J=6.53 Hz, 6H).
実施例１３０：２−（４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール１−イル）酢酸
表題の化合物は、実施例７４と同様の手順により、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（３１０ｍｇ）から、反応物としての３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに（４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（１２１ｍｇ）を用いて製造した。反応条件：１５０℃で２０分間。反応混合物をセライトを通してろ過し、氷水に注ぎ、２Ｍ ＮａＯＨおよびトルエンを混合物に加えた。水層をトルエンで洗浄し、濃ＨＣｌで酸性とした。生成物をろ過し、水およびトルエンで洗浄し、乾燥した。収量５７ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 8.14(s, 1H), 7.78(s, 1H),7.31(s, 1H), 5.06(s, 2H).
実施例１３１：４，５−ジヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソフタロニトリル
表題の化合物は、実施例７４と同様の手順により、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（１００ｍｇ）から、反応物としての３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（９０ｍｇ）を用いて製造した。反応条件：１５０℃で２０分間。収量５１ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 8.08(s, 1H), 7.71(s, 1H),7.30(s, 1H), 3.92(s, 3H).
実施例１３２：４，５−ジヒドロキシ−２−（３−メトキシプロプ−１−インイル）イソフタロニトリル
表題の化合物は、実施例７４と同様の手順により、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（１００ｍｇ）から、反応物としての３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに３−メトキシ−１−プロピン−１−イルボロン酸ピナコールエステル（８０ｍｇ）を用いて製造した。反応条件：１５０℃で２０分間。収量３６ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.28(s, 1H), 4.44(s, 2H), 3.33(br s, 3H).
実施例１３３：（Ｅ）−４，５−ジヒドロキシ−２−（２−（チオフェン−３−イル）ビニル）イソフタロニトリル
表題の化合物は、実施例７４と同様の手順により、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（１００ｍｇ）から、反応物としての３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステルの代わりにトランス−２−（チオフェン−３−イル）ビニルボロン酸ピナコールエステル（９５ｍｇ）を用いて製造した。反応条件：１５０℃で２０分間。収量５９ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.74(d, J=2.26 Hz, 1H), 7.62(m, J=4.90, 2.90 Hz, 1H), 7.49(d, J=5.02 Hz, 1H), 7.26-7.37(m, 2H), 7.08(d, J=16.56 Hz, 1H).
実施例１３４：（Ｅ）−２−（２−シクロプロピルビニル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
表題の化合物は、実施例７４と同様の手順により、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（１００ｍｇ）から、反応物としての３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに（Ｅ）−２−シクロプロピルビニルボロン酸ピナコールエステル（７２ｍｇ）を用いて製造した。反応条件：１５０℃で２０分間。収量５２ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.21(s, 1H), 6.57(dd, J=15.81, 9.54 Hz, 1H), 5.97(dd, J=15.81, 9.54 Hz, 1H), 1.58-1.79(m, 1H), 0.77-0.96(m, 2H), 0.47-0.68(m, 2H).
実施例１３５：２’，６’−ジシアノ−３’，４’−ジヒドロキシビフェニル−４−カルボキサミド
４−アミノカルボニルフェニルボロン酸（１７３ｍｇ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（７３ｍｇ）および炭酸ナトリウム（３３３ｍｇ）を、アセトニトリル（２ｍｌ）、エタノール（２ｍｌ）および水（１ｍｌ）に溶解した２−ブロモ−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル（２５０ｍｇ）に加えた。反応混合物を撹拌し、１３０℃で６０分間マイクロ波を照射した。２Ｎ ＮａＯＨを加え、反応混合物をトルエンで洗浄した。水層をＨＣｌを加えることで酸性とした。固体生成物をろ過し、水で洗浄し、乾燥した。収量１６６ｍｇ。
1H NMR (DMSO-d6)ppm 11.0-11.8(br s, 2H), 8.13(br s, 1H), 7.98(d, J=8.28 Hz, 1H), 7.56(d, J=8.36 Hz, 1H), 7.52(br s, 1H), 7.36(s, 1H).
実施例１３６：３，４−ジヒドロキシ−３’，４’−ジメトキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル
３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（１５２ｍｇ）、酢酸パラジウム（II）（７．５ｍｇ）およびＤＢＵ（１６６ｍｇ）を、エタノール（１ｍｌ）および水（１ｍｌ）に溶解した２−ブロモ−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル（２００ｍｇ）に加えた。反応混合物を撹拌し、１５０℃で１０分間マイクロ波を照射した。反応混合物をセライトを通してろ過し、有機溶媒を蒸発させた。０．１Ｍ ＮａＯＨを加え、混合物をトルエンおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。水層をＨＣｌを加えることで酸性とした。固体生成物をろ過し、水で洗浄し、乾燥した。収量１００ｍｇ。
1H NMR (DMSO-d6)ppm 10.8-11.7(br s, 2H), 7.33(s, 1H), 7.09(d, J=8.36 Hz, 1H), 7.09(d, J=2.04 Hz, 1H), 7.01(dd, J=8.28, 2.04 Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 3.79(s, 3H).
実施例１３７：３，４−ジヒドロキシ−３’−イソプロピルビフェニル−２，６−ジカルボニトリル
表題の化合物は、実施例７に記載したように、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（２００ｍｇ）と、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに３−イソプロピルフェニルボロン酸（１２２ｍｇ）とから製造した。反応条件：１５０℃で２０分間。収量８６ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.00-11.63(m, 2H), 7.10-7.51(m, 5H), 2.97(dt, J=13.80, 6.90 Hz, 1H), 1.24(d, J=7.03 Hz, 6H).
実施例１３８：２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
表題の化合物は、実施例７に記載したように、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（２００ｍｇ）と、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−ボロン酸（１３２ｍｇ）とから製造した。反応条件：１５０℃で４５分間。収量１２７ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.35(s, 1H), 7.32(s, 1H), 7.17(dd, J=8.16, 1.63 Hz, 1H), 6.88(d, J=8.28 Hz, 1H), 4.61-4.67(m, 2H), 3.21-3.27(m, 2H).
実施例１３９：４，５−ジヒドロキシ−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）イソフタロニトリル
表題の化合物は、実施例７に記載したように、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（２００ｍｇ）と、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに６−メトキシ−２−ナフタレンボロン酸（１５０ｍｇ）とから製造した。反応条件：１５０℃で４５分間。収量６４ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 1.99(s, 3H), 6.96-8.22(m, 7H).
実施例１４０：４，５−ジヒドロキシ−２−（４−（ヒドロキシメチル）ベンジル）イソフタロニトリル
４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレンジメタンスルホネート
トリエチルアミン（１７．０ｍｌ）を、窒素雰囲気下、０℃でＤＣＭおよびＴＨＦの１：１混合物（１００ｍｌ）中の２−ブロモ−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル（１０．１ｇ）に加えた。塩化メタンスルホニル（１２．９２ｇ）を混合物にゆっくりと加え、ＤＭＡＰ（０．５２ｇ）を添加した。室温で撹拌を２１時間続け、混合物を濃縮した。ＥｔＯＡｃを加え（３００ｍｌ）、不溶物をろ別し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を１Ｍ ＨＣｌ溶液（２×１５０ｍｌ）、水（１５０ｍｌ）およびブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過し、濃縮した。収量１５．２ｇ。粗生成物は、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン）により精製した。合わせた画分を小容量まで濃縮し、沈殿をろ過した。沈殿をＥｔＯＡｃおよびｎ−ヘプタンから（熱溶液に加えて）再結晶化させ、５０℃で減圧乾燥した。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6)ppm 7.88(s, 1H), 3.46(s, 3H), 2.38(s, 3H).
３，５−ジシアノ−４−（４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）ベンジル）−１，２−フェニレンジメタンスルホネート
４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）ベンジル）−１，３，２−ジオキサボロランの製造は、実施例１１８に記載している。４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）ベンジル）−１，３，２−ジオキサボロラン（８．００ｇ）、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレンジメタンスルホネート（７．６１ｇ）、ＣＨ2Ｃｌ2とのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2錯体（１：１）（１．７７ｇ）および炭酸水素ナトリウム（８．０９ｇ）、水（１２８ｍｌ）およびエタノール（１６ｍｌ）の混合物を、室温で窒素ガスで通気した。混合物を窒素雰囲気下で２時間還流しながら加熱した。ＤＣＭ（２４０ｍｌ）を室温で混合物に加え、混合物をセライトを通してろ過した。セライトを水（１２０ｍｌ）およびＤＣＭ（１２０ｍｌ）で洗浄し、合わせたろ液の層を分離した。有機層を水（１５０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で洗浄し、１５％ＨＣｌ溶液でｐＨを７に調整する前に水層に加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をエタノール（７５ｍｌ、全ては溶解しない）から再結晶化した。沈殿を２５℃で一晩真空乾燥した。収量２．７４ｇ。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6)ppm 7.10-7.40(m, 5H), 4.50-4.70(m, 2H), 4.30-4.45(d, 1H), 3.98(s, 2H), 3.70-3.85(m, 1H), 3.20-3.55(m, 5H), 1.30-1.85(m, 6H).
４，５−ジヒドロキシ−２−（４−（ヒドロキシメチル）ベンジル）イソフタロニトリル
３，５−ジシアノ−４−（４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）ベンジル）−１，２−フェニレンジメタンスルホネート（４．６０ｇ）のメタノール（１００ｍｌ）溶液のｐＨを、２５％ＨＣｌのイソプロパノール溶液（２．２５ｍｌ）を添加することにより約２に調整した。さらにメタノール（５０ｍｌ）を加えたが、３，５−ジシアノ−４−（４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）ベンジル）−１，２−フェニレンジメタンスルホネートは完全には溶解しなかった。混合物を室温で５時間撹拌した。ｐＨは、５Ｍ ＮａＯＨ水溶液を添加することにより約１２に調整した。混合物を３５分間還流しながら加熱し、その後、ｐＨをＨＣｌ（５５ｍｌ）の添加により酸性（約ｐＨ１）に戻した。混合物を氷浴中で撹拌し、その後、沈殿をろ過し、水（１０ｍｌ）で２回洗浄した。沈殿を２５℃で一晩、４０℃でもう一晩、真空乾燥した。収量２．１９ｇ。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6)ppm 11.2(br s, 1H), 6.9-7.3(m, 5H), 4.4(s, 2H), 4.1(s, 2H).
実施例１４１：２−（２，６−ジフルオロ−３−メチルベンジル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
実施例５４と同様の手順を用いて、２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリルおよび２−（２，６−ジフルオロ−３−メチルベンジル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから製造した２−（２，６−ジフルオロ−３−メチルベンジル）−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリル（６００ｍｇ）を、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量２０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.41(s, 1H), 7.12-6.85(m, 2H), 4.32(s, 2H), 2.17(s, 3H).
実施例１４２：４，５−ジヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）イソフタロニトリル
４，５−ジイソプロポキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）イソフタロニトリル
４−（トリフルオロメチル）チオフェノール（０．２８ｇ）を、ＤＭＦ中の２−ブロモ−４，５−ジイソプロポキシイソフタロニトリル（０．５１ｇ）および炭酸セシウム（２当量）の混合物に加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を冷水に注ぎ、ｐＨを１２に調整した。沈殿をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥した。収量０．６７ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 8.09(s, 1H), 7.70(d, 2H), 7.35(d, 2H), 4.86-4.95(m, 1H), 4.77-4.89(m, 1H), 1.36(d, 6H), 1.31(d, 6H).
４，５−ジヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）イソフタロニトリル
窒素雰囲気下、ＤＣＭ中の４，５−ジイソプロポキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）イソフタロニトリル（０．３ｇ）の混合物に、０℃で１Ｍ 三臭化ホウ素のＤＣＭ溶液（２〜５当量）を加えた。反応混合物をゆっくりと室温まで撹拌しながら２時間温めた。反応混合物をメタノールに注いだ。溶媒を蒸発した後、２Ｍ ＮａＯＨ溶液を加え、混合物を３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、冷却し、ＨＣｌで酸性として固体生成物を得、ろ過し、水で洗浄し、真空乾燥した。収量０．１６ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.68(d, 2H), 7.42(s, 1H), 7.30(d, 2H).
実施例１４３：２−（２，４−ジメチルフェニルチオ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
２−（２，４−ジメチルフェニルチオ）−４，５−ジイソプロポキシイソフタロニトリル
２−（２，４−ジメチルフェニルチオ）−４，５−ジイソプロポキシイソフタロニトリルは、実施例１４２に記載したように、２−ブロモ−４，５−ジイソプロポキシイソフタロニトリル（０．２５ｇ）と、４−（トリフルオロメチル）チオフェノールの代わりに２，４−ジメチルチオフェノール（０．１２ｍｌ）とから製造した。収量０．２８ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.33(d, 1H), 6.92-7.13(m, 2H), 6.76(d, 1H), 4.83-4.91(m, 1H), 4.76-4.86(m, 1H), 2.35(s, 3H), 2.24(s, 3H), 1.36(d, 6H), 1.30(d, 6H).
２−（２，４−ジメチルフェニルチオ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
表題の化合物は、実施例１４２に記載したように、４，５−ジイソプロポキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）イソフタロニトリルの代わりに２−（２，４−ジメチルフェニルチオ）−４，５−ジイソプロポキシイソフタロニトリルから製造した。２−（２，４−ジメチルフェニルチオ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリルは、クロマトグラフィーにより精製した。収量８０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.34(s, 1H), 7.09(s, 1H), 6.94(dd, 1H), 6.70(d, 1H), 2.34(s, 3H), 2.23(s, 3H).
実施例１４４：３−（４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシフェニルチオ）フェニル）プロパン酸メチル
３−（４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジイソプロポキシフェニルチオ）フェニル）プロパン酸
３−（４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジイソプロポキシフェニルチオ）フェニル）プロパン酸は、実施例１４２に記載したように、２−ブロモ−４，５−ジイソプロポキシイソフタロニトリル（０．７５ｇ）と、４−（トリフルオロメチル）チオフェノールの代わりに３−（４−メルカプトフェニル）プロパン酸（０．４３ｇ）とから製造した。収量０．９９ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 12.12(br s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.19-7.27(m, 2H), 7.10-7.18(m, 2H), 4.82-4.86(m, 1H), 4.74-4.83(m, 1H), 2.79(t, 2H), 2.51-2.56(m, 2H), 1.32(d, 6H), 1.29(d, 6H).
３−（４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジイソプロポキシフェニルチオ）フェニル）プロパン酸メチル
メタノール（１４ｍｌ）中の３−（４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジイソプロポキシフェニルチオ）フェニル）プロパン酸（１．０ｇ）の混合物に、塩化チオニル（０．２ｍｌ）を０℃で３０分かけて加え、その後３０分間撹拌した。生成物をＥｔＯＡｃに抽出し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過し、蒸発させた。収量０．８５ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.99(s, 1H), 7.15-7.25(m, 2H), 7.12-7.18(m, 2H), 4.82-4.90(m, 1H), 4.75-4.84(m, 1H), 3.57(s, 3H), 2.82(t, 2H), 2.61(t, 2H), 1.32(d, 6H), 1.29(d, 6H).
３−（４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシフェニルチオ）フェニル）プロパン酸メチル
表題の化合物は、実施例１４２に記載したように、４，５−ジイソプロポキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）イソフタロニトリルの代わりに３−（４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジイソプロポキシフェニルチオ）フェニル）プロパン酸メチル（０．８ｇ）から製造した。３−（４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシフェニルチオ）フェニル）プロパン酸メチルは、クロマトグラフィーにより精製した。収量０．３３ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.36(s, 1H), 7.21(m, 2H), 7.12(m, 2H), 3.57(s, 3H), 2.81(t, 2H), 2.61(t, 2H).
実施例１４５：４，５−ジヒドロキシ−２−（ｐ−トリルオキシ）イソフタロニトリル
４，５−ジイソプロポキシ−２−（ｐ−トリルオキシ）イソフタロニトリル
４，５−ジイソプロポキシ−２−（ｐ−トリルオキシ）イソフタロニトリルは、実施例１４２に記載したように、２−ブロモ−４，５−ジイソプロポキシイソフタロニトリル（０．５ｇ）と、４−（トリフルオロメチル）チオフェノールの代わりにｐ−クレゾール（０．１８ｇ）とから製造した。水を添加後、４，５−ジイソプロポキシ−２−（ｐ−トリルオキシ）イソフタロニトリルをろ過により回収し、水で洗浄し、真空乾燥した。収量０．５４ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.97(s, 1H), 7.13-7.23(m, 2H), 6.81-6.91(m, 2H), 4.88(m, 1H), 4.79(m, 1H), 2.28(s, 3H), 1.32(d, 6H), 1.30(d, 6H).
４，５−ジヒドロキシ−２−（ｐ−トリルオキシ）イソフタロニトリル
表題の化合物は、実施例１４２に記載したように、４，５−ジイソプロポキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）イソフタロニトリルの代わりに４，５−ジイソプロポキシ−２−（ｐ−トリルオキシ）イソフタロニトリルから製造した。生成物は、ＥｔＯＡｃおよび水で抽出することによりさらに精製した。収量０．１６ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 10.5-11.5(br s, 2H), 7.29(s, 1H), 7.15(d, 2H), 6.82(d, 2H), 2.27(s, 3H).
実施例１４６：（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロスチリル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
表題の化合物は、実施例７４と同様の手順により、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（２００ｍｇ）から、反応物として３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステルの代わりにトランス−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニルボロン酸ピナコールエステル（２３１ｍｇ）を用いて製造した。反応条件：１３０℃で３０分間。収量５２ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.81-7.90(m, 1H), 7.27-7.46(m, 4H), 7.20(t, J=8.03 Hz, 1H).
実施例１４７：（Ｅ）−４，５−ジヒドロキシ−２−（３−（トリフルオロメチル）スチリル）イソフタロニトリル
表題の化合物は、実施例７４と同様の手順により、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（２００ｍｇ）から、反応物として３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステルの代わりにトランス−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）ビニルボロン酸ピナコールエステル（２４０ｍｇ）を用いて製造した。反応条件：１３０℃で３０分間。収量４６ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.93-8.01(m, 2H), 7.65-7.77(m, 2H), 7.42(s, 2H), 7.37(s, 1H).
実施例１４８：（Ｅ）−４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルペント−１−エニル）イソフタロニトリル
表題の化合物は、実施例７に記載したように、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（３００ｍｇ）と、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりにトランス−４−メチル−１−ペンテニルボロン酸（１５４ｍｇ）とから製造した。反応条件：１４０℃で１０分間。収量４０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.19(br s, 2H), 7.25(s, 1H), 6.44-6.49(m, 2H), 2.14-2.19(m, 2H), 1.75(dt, J=13.30, 6.65 Hz, 1H), 0.95(d, J=6.78 Hz, 6H).
実施例１４９：（Ｅ）−２−（３，５−ジフルオロスチリル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
表題の化合物は、実施例７４と同様の手順により、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（２００ｍｇ）から、反応物として３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステルの代わりにトランス−２−（３，５−ジフルオロフェニル）ビニルボロン酸ピナコールエステル（２１４ｍｇ）を用いて製造した。反応条件：１３０℃で３０分間。収量９１ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.62(s, 1H), 7.17-7.32(m, 4H), 6.51(m, 1H).
実施例１５０：２−（４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシベンジル）フェニル）酢酸
実施例５４と同様の手順を用いて、２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリルおよび２−（４−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチル）フェニル）酢酸から製造した２−（４−（２，６−ジシアノ−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）フェニル）酢酸（７００ｍｇ）を、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量４９０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.28(s, 1H), 7.19(d, J=8.03 Hz, 2H), 7.10(d, J=8.03 Hz, 2H), 4.11(s, 2H), 3.51(s, 2H).
実施例１５１：２−（４−クロロベンジル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
実施例５４と同様の手順を用いて、２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリルおよび２−（４−クロロベンジル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから製造した２−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリル（５８０ｍｇ）を、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量２８０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.36-7.43(m, 2H), 7.29(s, 1H), 7.18(d, J=8.53 Hz, 2H), 4.15(s, 2H).
実施例１５２：３，４−ジヒドロキシ−４’−メチルビフェニル−２，６−ジカルボニトリル
表題の化合物は、実施例７に記載したように、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（１．６３ｇ）と、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに４，４，５，５−テトラメチル−２−ｐ−トリル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．１０ｇ）とから製造した。反応条件：１３０℃で１２０分間。収量０．２１ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.13-7.32(m, 4H), 6.64(s, 1H), 2.36(s, 3H).
実施例１５３：３−（４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシベンジル）フェニル）プロパン酸
実施例５４と同様の手順を用いて、３−（４−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチル）フェニル）プロパン酸および２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリルから製造した３−（４−（２，６−ジシアノ−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）フェニル）プロパン酸（１００ｍｇ）を、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量１２ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)ppm 7.10-7.24(m, 5H), 4.20(s, 2H), 2.82-2.94(m, 2H), 2.51-2.65(m, 2H).
実施例１５４：４，５−ジヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）イソフタロニトリル
実施例５４と同様の手順を用いて、２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリルおよび４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，３，２−ジオキサボロランから製造した４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）イソフタロニトリル（２００ｍｇ）を、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量９６ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)ppm 7.59(d, J=8.07 Hz, 2H), 7.45(d, J=8.07 Hz, 2H), 6.96(br s, 1H), 4.24(s, 2H).
実施例１５５：（Ｅ）−４，５−ジヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）スチリル）イソフタロニトリル
実施例３７と同様の手順を用いて、２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリルおよびトランス−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニルボロン酸から製造した（Ｅ）−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）スチリル）イソフタロニトリル（４３ｍｇ）を、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量１０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.50(d, J=1.00 Hz, 1H), 7.29-7.35(m, 2H), 7.25(d, J=1.00 Hz, 2H), 7.18(d, J=1.00 Hz, 2H).
実施例１５６：４，５−ジヒドロキシ−２−（ｐ−トリルスルフィニル）イソフタロニトリル
４，５−ジヒドロキシ−２−（ｐ−トリルチオ）イソフタロニトリルの製造は、実施例５３に記載されている。ＤＣＭ中の４，５−ジヒドロキシ−２−（ｐ−トリルチオ）イソフタロニトリル（０．１５ｇ）の混合物に、ｍＣＰＢＡ（０．０８ｇ）を０℃で加えた。２時間後、溶媒を蒸発させた。クロマトグラフィーによる精製により表題の化合物を得た。収量０．１ｇ
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.52(m, 2H), 7.37(m, 2H), 6.78(s, 1H), 2.35(s, 3H).
実施例１５７：４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシフェニルチオ）安息香酸
４−（２，６−ジシアノ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニルチオ）安息香酸
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の３−ブロモ−２，４−ジシアノ−６−メトキシフェニル酢酸（１．０ｇ）、亜鉛（１．２当量）およびｐ−メルカプト安息香酸（０．６２ｇ）の混合物に、ＣＨ2Ｃｌ2とのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2錯体（１：１）（０．９当量）を加えた。撹拌した反応物に、１６０℃で３０分間マイクロ波を照射し、その後、水を加え、溶媒を蒸発させた。５Ｍ ＮａＯＨ溶液を残渣に加え、混合物を３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ポールフィルターでろ過し、冷却し、ＨＣｌで酸性とし、固体を得、それをろ過し、水およびジエチルエーテルで洗浄した。収量８１８ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.85(m, 2H), 7.13(m, 2H), 6.92(s, 1H), 3.71(s, 3H).
４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシフェニルチオ）安息香酸
窒素雰囲気下、ＤＣＭ中の４−（２，６−ジシアノ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニルチオ）安息香酸（０．７ｇ）の混合物に、１Ｍ 三臭化ホウ素のＤＣＭ溶液（３〜５当量）を０℃で加えた。反応混合物を２時間撹拌しながらゆっくりと室温まで温めた。反応混合物をメタノールに注いだ。溶媒を蒸発させた後、５Ｍ ＮａＯＨ溶液を加え、混合物を３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、冷却し、ＨＣｌで酸性とし、固体生成物を得、ろ過し、水で洗浄し、真空乾燥した。４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシフェニルチオ）安息香酸をクロマトグラフィーにより精製した。収量０．２ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.87(m, 2H), 7.42(s, 1H), 7.19(m, 2H).
実施例１５８：２−（４−エチルフェニルチオ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
２−（４−エチルフェニルチオ）−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリル
２−（４−エチルフェニルチオ）−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリルは、実施例１５７に記載したように、３−ブロモ−２，４−ジシアノ−６−メトキシフェニル酢酸（１．０ｇ）と、ｐ−メルカプト安息香酸の代わりに４−エチルチオフェノール（０．５ｍｌ）とから製造した。収量１．０１ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.26-6.90(m, 5H), 3.71(s, 3H), 2.56(q, 2H), 1.15(t, 3H).
２−（４−エチルフェニルチオ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
表題の化合物は、実施例１５７に記載したように、４−（２，６−ジシアノ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニルチオ）安息香酸の代わりに２−（４−エチルフェニルチオ）−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリル（０．７ｇ）から製造した。収量０．２１３ｇ
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.35(s, 1H), 7.20(m, 2H), 7.14(m, 2H), 2.57(q, 2H), 1.15(t, 3H).
実施例１５９：２−（４−クロロフェニルチオ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
２−（４−クロロフェニルチオ）−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリル
２−（４−クロロフェニルチオ）−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリルは、実施例１５７に記載したように、３−ブロモ−２，４−ジシアノ−６−メトキシフェニル酢酸（１．０ｇ）と、ｐ−メルカプト安息香酸の代わりにビス（ｐ−クロロフェニル）−ジスルフィド（０．５８ｇ）とから製造した。収量０．９９ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.41(m, 2H), 7.23(s, 1H), 7.15(m, 2H), 3.68(s, 3H).
２−（４−クロロフェニルチオ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
表題の化合物は、実施例１５７に記載したように、４−（２，６−ジシアノ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニルチオ）安息香酸の代わりに２−（４−クロロフェニルチオ）−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリル（０．７ｇ）から製造した。収量０．４９４ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.34(m, 2H), 7.02(m, 2H), 6.40(s, 1H).
実施例１６０：４，５−ジヒドロキシ−２−（ｏ−トリルチオ）イソフタロニトリル
表題の化合物は、実施例１５７に記載したように、３−ブロモ−２，４−ジシアノ−６−メトキシフェニル酢酸（１．０ｇ）と、ｐ−メルカプト安息香酸の代わりに２−メチルチオフェノール（０．４２ｇ）とから、その後実施例１５７に記載したように脱メチル化して製造した。４，５−ジヒドロキシ−２−（ｏ−トリルチオ）イソフタロニトリルは、クロマトグラフィーにより精製した。収量０．３１ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.39(s, 1H), 7.27(m, 1H), 7.14(m, 2H), 6.72(m, 1H), 2.39(s, 3H).
実施例１６１：４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシフェニルチオ）安息香酸メチル
４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシフェニルチオ）安息香酸の製造は、実施例１５７に記載している。メタノール（１６ｍｌ）中の４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシフェニルチオ）安息香酸（１．０ｇ）に、塩化チオニル（０．２８ｍｌ）を０℃で３０分かけて加え、その後３０分間還流した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインおよび水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過し、蒸発させた。収量０．７３ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.88(m, 2H), 7.41(s, 1H), 7.21(m, 2H), 3.83(s, 3H).
実施例１６２：２−（２−クロロフェニルチオ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の２−ブロモ−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル（０．４ｇ）、亜鉛（１．２当量）および２−クロロチオフェノール（０．１９ｍｌ）の混合物に、ＣＨ2Ｃｌ2とのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2錯体（１：１）（０．９当量）を加えた。撹拌した反応物に、１６０℃で３０分間マイクロ波を照射し、その後、溶媒を蒸発させた。水を加え、固体をろ過し、５Ｍ ＮａＯＨ溶液に溶解した。不溶物をろ過し、ろ液を３７％ＨＣｌで酸性とし、固体生成物を得、それをろ過し、水で洗浄し、真空乾燥した。２−（２−クロロフェニルチオ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリルをクロマトグラフィーにより精製した。収量０．２２ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.74(m, 1H), 7.41(s, 1H), 7.26(m, 2H), 6.70(m, 1H).
実施例１６３：２−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシフェニルチオ）安息香酸メチル
表題の化合物は、実施例１６２に記載したように、２−ブロモ−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル（０．９ｇ）と、２−クロロチオフェノールの代わりにチオサリチル酸メチル（０．６３ｇ）とから製造した。２−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシフェニルチオ）安息香酸メチルは、クロマトグラフィーにより精製した。収量０．４３ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.96-8.07(m, 1H), 7.45-7.51(m, 1H), 7.43(s, 1H), 7.28-7.37(m, 1H), 6.57-6.68(m, 1H), 3.92(s, 3H).
実施例１６４：２−（４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシフェニルチオ）フェニル）酢酸
表題の化合物は、実施例１６２に記載したように、２−ブロモ−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル（０．９ｇ）と、２−クロロチオフェノールの代わりに４−メルカプトフェニル酢酸（０．６３ｇ）とから製造した。２−（４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシフェニルチオ）フェニル）酢酸は、クロマトグラフィーにより精製した。収量０．３６ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.37(s, 1H), 7.24(m, 2H), 7.14(m, 2H), 3.55(s, 2H).
実施例１６５：２−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシフェニルチオ）安息香酸
２−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシフェニルチオ）安息香酸メチルの製造は、実施例１６３に記載している。２−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロフェニルチオ）安息香酸メチル（０．３ｇ）および２．５Ｍ ＮａＯＨの混合物を３０分間撹拌し、その後、固形物をろ過した。ろ液を回収し、３７％ＨＣｌで酸性とし、固形生成物を得、それをろ過し、水で洗浄し、真空乾燥した。収量０．１０３ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 8.00(m, 1H), 7.45(s, 1H), 7.38-7.48(m, 1H), 7.28(m, 1H), 6.57(d, 1H).
実施例１６６：３−（４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシフェニルチオ）フェニル）プロパン酸
表題の化合物は、実施例１６２に記載したように、２−ブロモ−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル（０．６ｇ）と、２−クロロチオフェノールの代わりに３−（４−メルカプトフェニル）プロパン酸（０．４６ｇ）とから製造した。３−（４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシフェニルチオ）フェニル）プロパン酸は、クロマトグラフィーにより精製した。収量０．１２ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.36(s, 1H), 7.22(m, 2H), 7.13(m, 2H), 2.78(t, 2H), 2.45-2.55(m, 2H).
実施例１６７：４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニルチオ）イソフタロニトリル
表題の化合物は、実施例１６２に記載したように、２−ブロモ−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル（０．９ｇ）と、２−クロロチオフェノールの代わりに４−メトキシベンゼンチオール（０．５３ｇ）とから製造した。４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニルチオ）イソフタロニトリルは、クロマトグラフィーにより精製した。収量０．４２ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.32(s, 1H), 7.30(m, 2H), 6.94(m, 2H), 3.74(s, 3H).
実施例１６８：２−（４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシベンジル）フェニル）酢酸メチル
２−（４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシベンジル）フェニル）酢酸の製造は実施例１５０に記載している。２−（４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシベンジル）フェニル）酢酸（１００ｍｇ）を、塩化チオニルおよびメタノールを用いてエステル化し、表題の化合物を得た。収量３８ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)ppm 7.18-7.25(m, 5H), 4.23(s, 2H), 3.68(s, 2H), 3.63(s, 3H).
実施例１６９：４，５−ジヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニルチオ）イソフタロニトリル
表題の化合物は、実施例１６２に記載したように、２−ブロモ−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル（１．０ｇ）と、２−クロロチオフェノールの代わりに３−メトキシベンゼンチオール（０．６４ｇ）とから製造した。４，５−ジヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニルチオ）イソフタロニトリルは、クロマトグラフィーにより精製した。収量０．３４ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.38(s, 1H), 7.27(m, 1H), 6.84(m, 1H), 6.74(m, 1H), 6.67(m, 1H), 3.73(s, 3H).
実施例１７０：４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシフェノキシ）安息香酸メチル
４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジイソプロポキシフェノキシ）安息香酸メチル
４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジイソプロポキシフェノキシ）安息香酸メチルは、反応混合物を室温の代わりに８０℃で撹拌した以外は実施例１４２に記載したように、２−ブロモ−４，５−ジイソプロポキシイソフタロニトリル（０．１ｇ）と、４−（トリフルオロメチル）チオフェノールの代わりに４−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．０４７ｇ）とから製造した。水を添加した後、４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジイソプロポキシフェノキシ）安息香酸メチルをろ過により回収し、水で洗浄し、真空乾燥した。収量０．１ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 8.03(s, 1H), 7.99(m, 2H), 7.16(m, 2H), 4.86-4.97(m, 1H), 4.76-4.87(m, 1H), 3.85(s, 3H), 1.34(d, 6H), 1.32(d, 6H).
４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシフェノキシ）安息香酸メチル
表題の化合物は、実施例１４２に記載したように、４，５−ジイソプロポキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）イソフタロニトリルの代わりに４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジイソプロポキシフェノキシ）安息香酸（０．１ｇ）から製造した。収量０．０２４ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.98(m, 2H), 7.31(s, 1H), 7.09(m, 2H), 3.84(s, 3H).
実施例１７１：４，５−ジヒドロキシ−２−（ピリジン−４−イルチオ）イソフタロニトリル
４，５−ジイソプロポキシ−２−（ピリジン−４−イルチオ）イソフタロニトリル
４，５−ジイソプロポキシ−２−（ピリジン−４−イルチオ）イソフタロニトリルは、実施例１４２に記載したように、２−ブロモ−４，５−ジイソプロポキシイソフタロニトリル（０．２５ｇ）と、４−（トリフルオロメチル）チオフェノールの代わりに４−メルカプトピリジン（０．０９５ｇ）とから製造した。水を添加した後、４，５−ジイソプロポキシ−２−（ピリジン−４−イルチオ）イソフタロニトリルをろ過により回収し、水で洗浄し、真空乾燥した。収量０．２２ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 8.43(m, 2H), 8.12(s, 1H), 7.09(m, 2H), 4.85-4.95(m, 1H), 4.79-4.86(m, 1H), 1.35(d, 6H), 1.30(d, 6H).
４，５−ジヒドロキシ−２−（ピリジン−４−イルチオ）イソフタロニトリル
表題の化合物は、実施例１４２に記載したように、４，５−ジイソプロポキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）イソフタロニトリルの代わりに４，５−ジイソプロポキシ−２−（ピリジン−４−イルチオ）イソフタロニトリル（０．２１ｇ）から製造した。収量０．０６ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 8.56(m, 2H), 7.55(s, 1H), 7.44(m, 2H).
実施例１７２：３−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシフェニルチオ）安息香酸
表題の化合物は、実施例１６２に記載したように、２−ブロモ−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル（０．７５ｇ）と、２−クロロチオフェノールの代わりにｍ−メルカプト安息香酸（０．４８ｇ）とから製造した。３−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシフェニルチオ）安息香酸は、クロマトグラフィーにより精製した。収量０．２８ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.81(m, 1H), 7.67(m, 1H), 7.36-7.54(m, 3H).
実施例１７３：２−（４−シアノフェニルチオ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
表題の化合物は、実施例１６２に記載したように、２−ブロモ−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル（１．０ｇ）と、２−クロロチオフェノールの代わりに４−メルカプトベンゾニトリル（０．６２ｇ）とから製造した。２−（４−シアノフェニルチオ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリルは、クロマトグラフィーにより精製した。収量０．０３ｇ。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)ppm 7.61-7.69(m, 2H), 7.34(s, 1H), 7.23-7.29(m, 2H).
実施例１７４：４，５−ジヒドロキシ−２−（ナフタレン−２−イルチオ）イソフタロニトリル
表題の化合物は、実施例１６２に記載したように、２−ブロモ−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル（０．８ｇ）と、２−クロロチオフェノールの代わりに２−ナフタレンチオール（０．５９ｇ）とから製造した。４，５−ジヒドロキシ−２−（ナフタレン−２−イルチオ）イソフタロニトリルは、クロマトグラフィーにより精製した。収量０．０４ｇ。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)ppm 7.71-7.86(m, 5H), 7.42-7.52(m, 2H), 7.31(m, 1H).
実施例１７５：２−（４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシベンジル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド
２−（４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシベンジル）フェニル）酢酸の製造は、実施例１５０に記載されている。表題の化合物は、塩化チオニルの存在下、２−（４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシベンジル）フェニル）酢酸（１２０ｍｇ）およびジエチルアミンから製造した。収量３６ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)ppm 7.12-7.29(m, 5H), 4.21(s, 2H), 3.70(s, 2H), 3.37(qd, J=7.12, 2.66 Hz, 4H), 1.09(dt, J=11.43, 7.12 Hz, 6H).
実施例１７６：２−（４−エチルフェノキシ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
２−（４−エチルフェノキシ）−４，５−ジイソプロポキシイソフタロニトリル
２−（４−エチルフェノキシ−４，５−ジイソプロポキシイソフタロニトリルは、実施例１４２に記載したように、２−ブロモ−４，５−ジイソプロポキシイソフタロニトリル（０．２５ｇ）と、４−（トリフルオロメチル）チオフェノールの代わりに４−エチルフェノール（０．０９５ｇ）から製造した。水を添加した後、２−（４−エチルフェノキシ）−４，５−ジイソプロポキシイソフタロニトリルをろ過により回収し、水で洗浄し、真空乾燥した。収量０．２７ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.97(s, 1H), 7.21(m, 2H), 6.89(m, 2H), 4.80-5.00(m, 1H), 4.60-4.78(m, 1H), 2.59(q, 2H), 1.33(d, 6H), 1.31(d, 6H), 1.17(t, 3H).
２−（４−エチルフェノキシ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
表題の化合物は、実施例１４２に記載したように、４，５−ジイソプロポキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）イソフタロニトリルの代わりに２−（４−エチルフェノキシ）−４，５−ジイソプロポキシイソフタロニトリル（０．２９ｇ）から製造した。収量０．１８ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.31(s, 1H), 7.19(m, 2H), 6.85(m, 2H), 2.58(q, 2H), 1.17(t, 3H).
実施例１７７：２−（４−アセチルフェノキシ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
表題の化合物は、実施例１４２に記載したように、２−ブロモ−４，５−ジイソプロポキシイソフタロニトリル（２５０ｍｇ）と、４−（トリフルオロメチル）チオフェノールの代わりに４’−ヒドロキシアセトフェノン（１１６ｍｇ）から製造し、実施例１４２に記載したように脱メチル化した。２−ブロモ−４，５−ジイソプロポキシイソフタロニトリルと４’−ヒドロキシアセトフェノンとの反応の反応条件：室温で１日および５０℃で１日。２−（４−アセチルフェノキシ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリルを、分取逆相ＨＰＬＣで精製した。収量２３ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)ppm 8.03-8.09(m, 2H), 7.26(s, 1H), 7.00-7.06(m, 2H), 2.59(s, 3H).
実施例１７８：４，５−ジヒドロキシ−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルオキシ）イソフタロニトリル
表題の化合物は、実施例１４２に記載したように、２−ブロモ−４，５−ジイソプロポキシイソフタロニトリル（２５０ｍｇ）と、４−（トリフルオロメチル）チオフェノールの代わりに５−ヒドロキシ−１−インダノン（１５５ｍｇ）から製造し、実施例１４２に記載したように脱メチル化した。２−ブロモ−４，５−ジイソプロポキシイソフタロニトリルと５−ヒドロキシ−１−インダノンとの反応の反応条件：室温で１日および５０℃で３日。４，５−ジヒドロキシ−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルオキシ）イソフタロニトリルを、分取逆相ＨＰＬＣで精製した。収量１９ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)ppm 7.71-7.78(m, 1H), 7.26(s, 1H), 7.00-7.07(m, 2H), 3.08-3.19(m, 2H), 2.67-2.82(m, 2H).
実施例１７９：２−（２’，６’−ジシアノ−３’，４’−ジヒドロキシビフェニル−４−イル）酢酸
表題の化合物は、実施例７に記載したように、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（１．６３ｇ）と、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）酢酸エチル（２．１９ｇ）とから製造した。反応条件：１３０℃で１２０分間。収量１．１２ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.26-7.49(m, 5H), 3.68(s, 2H).
実施例１８０：２−（２，４−ジメチルフェノキシ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
２−（２，４−ジメチルフェノキシ）−４，５−ジイソプロポキシイソフタロニトリル
２−（２，４−ジメチルフェノキシ）−４，５−ジイソプロポキシイソフタロニトリルは、反応混合物をさらに２時間６０℃で加熱した以外は、実施例１４２に記載したように、２−ブロモ−４，５−ジイソプロポキシイソフタロニトリル（０．５０ｇ）と、４−（トリフルオロメチル）チオフェノールの代わりに２，４−ジメチルフェノール（０．１９ｍｌ）から製造した。溶媒を蒸発させ、２Ｍ ＮａＯＨ溶液を加えた後、２−（２，４−ジメチルフェノキシ）−４，５−ジイソプロポキシイソフタロニトリルをろ過により回収し、水で洗浄し、真空乾燥した。収量０．５２ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.95(s, 1H), 7.12(m, 1H), 6.94(m, 1H), 6.49(m, 1H), 4.85-4.93(m, 1H), 4.75-4.82(m, 1H), 2.50(s, 3H), 2.25(s, 3H), 1.32(d, 6H), 1.31(d, 6H).
２−（２，４−ジメチルフェノキシ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
表題の化合物は、実施例１４２に記載したように、４，５−ジイソプロポキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）イソフタロニトリルの代わりに２−（２，４−ジメチルフェノキシ）−４，５−ジイソプロポキシイソフタロニトリル（０．５２ｇ）から製造した。収量０．３５ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.30(s, 1H), 7.10(m, 1H), 6.92(m, 1H), 6.42(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.24(s, 3H).
実施例１８１：２−（４−クロロフェノキシ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
２−（４−クロロフェノキシ）−４，５−ジイソプロポキシイソフタロニトリル
２−（４−クロロフェノキシ）−４，５−ジイソプロポキシイソフタロニトリルは、反応混合物をさらに２時間６０℃で加熱した以外は、実施例１４２に記載したように、２−ブロモ−４，５−ジイソプロポキシイソフタロニトリル（０．５０ｇ）と、４−（トリフルオロメチル）チオフェノールの代わりに４−クロロフェノール（０．２０ｇ）から製造した。水を添加した後、２−（４−クロロフェノキシ）−４，５−ジイソプロポキシイソフタロニトリル（０．５４ｇ）をろ過により回収し、水で洗浄し、真空乾燥した。収量０．５４ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 8.00(s, 1H), 7.41-7.48(m, 2H), 7.04-7.10(m, 2H), 4.85-4.93(m, 1H), 4.76-4.84(m, 1H), 1.33(d, 6H), 1.31(d, 6H).
２−（４−クロロフェノキシ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
表題の化合物は、実施例１４２に記載したように、４，５−ジイソプロポキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）イソフタロニトリルの代わりに２−（４−クロロフェノキシ）−４，５−ジイソプロポキシイソフタロニトリル（０．２５ｇ）から製造した。収量０．０７０ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.40-7.45(m, 2H), 7.30(s, 1H), 6.98-7.04(m, 2H).
実施例１８２：４，５−ジヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）イソフタロニトリル
表題の化合物は、実施例１４２に記載したように、２−ブロモ−４，５−ジイソプロポキシイソフタロニトリル（５００ｍｇ）と、４−（トリフルオロメチル）チオフェノールの代わりにｐ−ヒドロキシベンゾトリフルオリド（２７６ｍｇ）から製造し、実施例１４２に記載したように脱メチル化した。２−ブロモ−４，５−ジイソプロポキシイソフタロニトリルとｐ−ヒドロキシベンゾトリフルオリドとの反応の反応条件：室温で４日および５０℃で５日。４，５−ジヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）イソフタロニトリルは、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。収量１９６ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.04(br s, 2H), 7.71-7.80(m, 2H), 7.33(s, 1H), 7.14-7.22(m, 2H).
実施例１８３：４，５−ジヒドロキシ−２−（１Ｈ−インデン−３−イル）イソフタロニトリル
表題の化合物は、実施例７に記載したように、４−ブロモ−３，５−ジシアノ−１，２−フェニレン二酢酸（３５０ｍｇ）と、３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに３Ｈ−インデン−１−ボロン酸（２２０ｍｇ）から製造した。４，５−ジヒドロキシ−２−（１Ｈ−インデン−３−イル）イソフタロニトリルは、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。収量２１ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)ppm 7.54-7.58(m, 1H), 7.30(s, 1H), 7.23-7.29(m, 2H), 7.06-7.10(m, 1H), 6.75(t, 1H), 3.64(d, 2H).
実施例１８４：４，５−ジヒドロキシ−２−（モルホリノメチル）イソフタロニトリル
２−（ブロモメチル）−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリル
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−メチルイソフタロニトリル（１．３２ｇ）、ＮＢＳ（２．４８ｇ）およびＡＩＢＮ（１６４ｍｇ）を６時間３０分還流した。反応を一晩で室温まで冷却した。混合物を氷浴で冷却し、不溶物をろ別した。ろ液を蒸発乾固した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）およびヘプタン（１０ｍｌ）を残渣に加え、混合物を加熱還流した。不溶オイルを熱溶媒から除去した。混合物を室温まで冷却し、沈殿をろ過した。ろ液を蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフにかけた（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン／ＡｃＯＨ）。化合物をさらに精製することなく使用した。収量６４６ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.05(br s, 1H), 7.74(s, 1H), 4.73(s, 2H), 3.94(s, 3H).
４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（モルホリノメチル）イソフタロニトリル
水素化ナトリウム（油中６０％、１１６ｍｇ）、モルホリン（０．２５ｍｌ）、ＤＭＦ（１ｍｌ）を氷浴で冷却した。２−（ブロモメチル）−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリル（３６５ｍｇ）をＤＭＦ（９ｍｌ）中に滴下した。混合物を１５分間氷浴中で撹拌し、室温で２時間３０分間撹拌した。反応を水数滴でクエンチした。混合物を蒸発乾固した。ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）を加え、不溶物をろ別した。ろ液を蒸発乾固し、得られた残渣をシリカゲルでクロマトグラフにかけた（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン／ＡｃＯＨ）。収量１４８ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.79(br s, 1H), 7.62(s, 1H), 3.90(s, 3H), 3.61(s, 2H), 3.51-3.56(m, 4H), 2.40-2.46(m, 4H).
４，５−ジヒドロキシ−２−（モルホリノメチル）イソフタロニトリル
４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（モルホリノメチル）イソフタロニトリル（１４０ｍｇ）およびアセトニトリル（５ｍｌ）を混合した。ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の三臭化ホウ素（２．０５ｍｌ、ＤＣＭ中１Ｍ）を、混合物に室温で滴下した。反応物を２時間撹拌し、その後水（０．２２ｍｌ）でクエンチした。混合物を氷浴中で撹拌した。沈殿をろ過し、少量のＤＣＭで洗浄した。エタノール（４ｍｌ）を固体に加え、混合物を加熱還流した。不溶物を熱溶液からろ別した。溶媒の量を約１．５ｍｌに減らし、混合物を加熱還流し、室温まで冷却した。沈殿が形成するまで気流によりゆっくりとエタノールを蒸発させた。混合物を氷浴中で撹拌し、ろ過し、エタノール数滴で洗浄した。収量４５ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 9.98(br s, 2H), 7.07(s, 1H), 4.43(s, 2H), 3.69-3.98(m, 4H), 3.39(br s, 4H).
実施例１８５：２−（（ジエチルアミノ）メチル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル塩酸塩
２−（（ジエチルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリル塩酸塩
ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−メチルイソフタロニトリル（１８８ｍｇ）、ＮＢＳ（３５４ｍｇ）およびＡＩＢＮ（４１ｍｇ）を２時間還流した。反応を氷浴で冷却し、メタノール（１０ｍｌ）中のジエチルアミン（０．５２ｍｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発乾固した。残渣をトルエンと混合し、蒸発乾固した。得られた物質をＥｔＯＡｃに溶解し、氷浴で冷却した。ＥｔＯＡｃ中のＨＣｌを滴下した。沈殿をろ過し、冷ＥｔＯＡｃで洗浄した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／エタノールから再結晶化した。収量１８０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 8.69(br s, 1H), 7.81(s, 1H), 4.39(s, 2H), 3.96(s, 3H), 3.21(q, 4H), 1.33(t, 6H).
２−（（ジエチルアミノ）メチル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル塩酸塩
２−（（ジエチルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリル塩酸塩（１７０ｍｇ）およびアセトニトリル（２０ｍｌ）を−２０℃に冷却した。三臭化ホウ素（１．７ｍｌ、ＤＣＭ中１Ｍ）を混合物に滴下した。反応を一晩室温まで温め、その後、氷浴において冷却した。メタノールを加え（１０ｍｌ）た後、１時間加熱還流した。混合物を蒸発乾固した。ジエチルエーテル中１Ｍ ＨＣｌを滴下した。沈殿をろ過した。固体をＥｔＯＡｃ／エタノール、トルエン／ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨおよびＥｔＯＡｃで粉砕した。粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフにかけた（ＤＣＭ／メタノール）。生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、氷浴において冷却した。ＥｔＯＡｃ中の１Ｍ ＨＣｌを滴下した。沈殿をろ過し、冷ＥｔＯＡｃで洗浄した。収量２０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 8.37(br s, 3H), 7.41(s, 1H), 4.36(br s, 2H), 3.20(brs, 4H), 1.31(t, 6H).
実施例１８６：４，５−ジヒドロキシ−２−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）イソフタロニトリル塩酸塩（１：１）
４−ヒドロキシ−２−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−５−メトキシイソフタロニトリル
ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−メチルイソフタロニトリル（１８８ｍｇ）、ＮＢＳ（３５６ｍｇ）およびＡＩＢＮ（４１ｍｇ）を２時間還流した。反応を氷浴において冷却した。エタノールアミン（０．１８ｍｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、混合物に加えた。反応混合物を２時間室温で撹拌し、蒸発乾固した。残渣をＥｔＯＡｃおよびメタノールで粉砕した。収量４７ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 8.68(br s, 1H), 7.14(s, 1H), 5.04(br s, 1H), 4.63(s, 2H), 3.63(s, 3H), 3.57-3.65(m, 4H).
４，５−ジヒドロキシ−２−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）イソフタロニトリル塩酸塩（１：１）
アセトニトリル中の４−ヒドロキシ−２−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−５−メトキシイソフタロニトリル（４７ｍｇ）、塩化アルミニウム（７６ｍｇ）およびヨウ化ナトリウム（５７ｍｇ）を２時間還流した。反応を冷却し、２Ｎ ＨＣｌ（１ｍｌ）でクエンチした。有機層を分離し、水層をアセトニトリルで洗浄した。合わせた有機層を蒸発乾固した。残渣をメタノールで処理し、その後溶媒をデカンテーションした。溶液を氷浴においてＥｔＯＡｃ中の１Ｍ ＨＣｌで処理した。生成物をろ過した。収量１８ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.21(br s, 1H), 9.94(br s, 1H), 9.29(br s, 1H), 7.86(br s, 1H), 4.95(br s, 2H), 3.82(br s, 2H), 3.72(br s, 2H).
実施例１８７：４，５−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）イソフタロニトリル
４−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシイソフタルアルデヒド
ＡｃＯＨ（５０ｍｌ）中の５−（３−ヒドロキシプロピル）−２−メトキシフェノール（４．５１ｇ）およびヘキサメチレンテトラミン（７．２９ｇ）を８時間還流した。濃ＨＣｌ（９．１ｍｌ）を加え、混合物を２時間還流した。ブライン（５０ｍｌ）を加え、混合物をＤＣＭ（７５ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、蒸発乾固した。残渣をシリカゲル床を通して、トルエン／ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ（８：１：１）溶媒混合物を用いてろ過した。混合物を蒸発乾固した。化合物は、さらに精製することなく使用した。収量８．８６ｇ。
４−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシイソフタロニトリル
ギ酸（５０ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシイソフタルアルデヒド（８．８６ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７．７５ｇ）および無水酢酸ナトリウム（１２．２０ｇ）を５時間還流した。反応混合物を蒸発乾固した。アセトン（１００ｍｌ）を残渣に加え、不溶物をろ過した。ろ液を蒸発乾固した。ＴＨＦ（１００ｍｌ）、無水酢酸（１８．９９ｇ）およびトリエチルアミン（５１．９ｍｌ）を加えた。反応を室温で反応が止まるまで（ＴＬＣ）撹拌した。混合物を蒸発乾固した。残りを氷浴において冷却した。水（１００ｍｌ）を残渣に加え、ｐＨを濃ＨＣｌで約１に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で３回抽出し、合わせた有機層をブライン（２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を２Ｎ ＮａＯＨ（７５ｍｌ）で２回抽出した。合わせた水層を氷浴において冷却し、ｐＨを濃ＨＣｌで約１に調整した。沈殿をろ過し、冷水で洗浄した。収量８７０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.78(br s, 1H), 7.62(s, 1H), 3.89(s, 3H), 3.46(t, 2H), 2.81-2.87(m, 2H), 1.68-1.77(m, 2H).
４，５−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）イソフタロニトリル
窒素雰囲気下、４−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシイソフタロニトリル（５７０ｍｇ）およびＤＣＭ（５０ｍｌ）の混合物に、１Ｍ 三臭化ホウ素のＤＣＭ溶液（８．１ｍｌ）を室温で加えた。反応混合物を１０時間還流した。５％亜硫酸ナトリウムを反応混合物に色の変化が見られなくなるまで加えた。沈殿をろ別し、水で洗浄した。固体を１Ｍ 炭酸水素ナトリウムに溶解し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を氷浴において冷却し、６Ｎ ＨＣｌを加えた。生成物をろ過し、水で洗浄した。収量３００ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.06(br s, 2H), 7.22(s, 1H), 4.57(br s, 1H), 3.45(t, J=6.32 Hz, 2H), 2.71-2.94(m, 2H), 1.55-1.80(m, 2H).
実施例１８８：２−アミノ−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
３−（ベンジルアミノ）−２，４−ジシアノ−６−メトキシフェニル tert−ブチル炭酸塩
トルエン（５０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（２．４８ｇ）およびベンジルアミン（１１．２９ｍｌ）を、窒素雰囲気下、７０℃で１５分間加熱した。混合物を氷浴において冷却し、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．１４ｇ）、rac−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（０．２３ｇ）および３−ブロモ−２，４−ジシアノ−６−メトキシフェニル tert−ブチル炭酸塩（３．６５ｇ）を加えた。混合物を８５℃で３時間加熱し、ついで氷浴において冷却した。４Ｎ ＨＣｌを混合物に加え、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで３回洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過して蒸発乾固した。残渣を熱７５％エタノールで粉砕し、氷浴で冷却した。生成物をろ過し、５０％エタノールで洗浄した。収量２．９６ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.47(s, 1H), 7.25-7.35(m, 4H), 7.17-7.25(m, 1H), 6.56(t, J=6.90 Hz, 1H), 4.74(d, J=7.03 Hz, 2H), 3.70(s, 3H), 1.32(s, 9H).
２−（ベンジルアミノ）−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリル
３−（ベンジルアミノ）−２，４−ジシアノ−６−メトキシフェニル tert−ブチル炭酸塩およびＤＣＭ（４０ｍｌ）を室温で撹拌した。リン酸（２．１ｇ、８５％水溶液）を加え、反応混合物を反応が完了するまで４０℃で撹拌した。混合物を氷浴で冷却した。溶媒をデカンテーションし、残渣を冷ＤＣＭで洗浄した。残りを１０％エタノールで粉砕し、氷浴で冷却した。固体をろ別し、氷冷水で洗浄した。収量１．０３ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.54(br s, 1H), 7.27-7.36(m, 5H), 7.19-7.26(m, 1H), 6.48(t, J=6.90 Hz, 1H), 4.74(d, J=6.78 Hz, 2H), 3.68-3.80(m, 3H).
２−アミノ−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
２−（ベンジルアミノ）−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリル（５２０ｍｇ）を、アセトニトリル（１５ｍｌ）中の塩化アルミニウム（９９３ｍｇ）およびヨウ化ナトリウム（１１１６ｍｇ）の溶液に０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を蒸発乾固した。１Ｎ ＨＣｌ（２１ｍｌ）を加え、ついで１Ｍ 亜硫酸ナトリウムを色の変化が見られなくなるまで加えた。有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過し、蒸発乾固した。ヘプタン（９ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１ｍｌ）を加え、加熱還流した。粗生成物を熱溶液からろ過し、シリカゲルでクロマトグラフにかけた。収量１６０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 10.98(br s, 1H), 9.7(br s, 1H), 6.97(s, 1H), 5.85(s, 2H).
実施例１８９：４，５−ジヒドロキシ−２−（ピロリジン−１−イル）イソフタロニトリル
２，４−ジシアノ−６−メトキシ−３−（ピロリジン−１−イル）フェニル炭酸 tert−ブチル
実施例１８８と同様の手順を用いて、３−ブロモ−２，４−ジシアノ−６−メトキシフェニル tert−ブチル炭酸塩（１．０６ｇ）を、２，４−ジシアノ−６−メトキシ−３−（ピロリジン−１−イル）フェニル炭酸 tert−ブチルに変換した。粗生成物を熱エタノールで粉砕した。収量１．０３ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.53(s, 1H), 3.77(s, 3H), 3.68-3.73(m, 4H), 1.88-1.96(m, 4H), 1.40(s, 9H).
４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（ピロリジン−１−イル）イソフタロニトリル
実施例１８８と同様の手順を用いて、２，４−ジシアノ−６−メトキシ−３−（ピロリジン−１−イル）フェニル炭酸 tert−ブチル（５３０ｍｇ）を、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（ピロリジン−１−イル）イソフタロニトリルに変換した。収量２６０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.48(br s, 1H), 7.34(s, 1H), 3.80(s, 3H), 3.70(t, J=6.40 Hz, 4H), 1.88-1.93(m, 4H).
４，５−ジヒドロキシ−２−（ピロリジン−１−イル）イソフタロニトリル
実施例１８８と同様の手順を用いて、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（ピロリジン−１−イル）イソフタロニトリルを、４，５−ジヒドロキシ−２−（ピロリジン−１−イル）イソフタロニトリルに変換した。粗生成物を８Ｎ ＮａＯＨに溶解し、ＥｔＯＡｃで２回洗浄した。水層を氷浴で冷却し、濃ＨＣｌを加えた。沈殿をろ過し、水で洗浄した。収量３２ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 10.61(br s, 2H), 7.02(s, 1H), 3.64(t, J=6.30 Hz, 4H), 1.90(m, 4H).
実施例１９０：２−（２，６−ジメチルモルホリノ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
２，４−ジシアノ−３−（２，６−ジメチルモルホリノ）−６−メトキシフェニル炭酸 tert−ブチル
実施例１８８と同様の手順を用いて、３−ブロモ−２，４−ジシアノ−６−メトキシフェニル tert−ブチル炭酸塩（７０６ｍｇ）を、２，４−ジシアノ−３−（２，６−ジメチルモルホリノ）−６−メトキシフェニル炭酸 tert−ブチルに変換した。収量１５９ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.69(s, 1H), 3.82(s, 3H), 3.67-3.77(m, 2H), 3.26(d, J=11.29 Hz, 2H), 2.94(dd, J=11.80, 10.04 Hz, 2H), 1.40(s, 9H), 1.11(d, J=6.27 Hz, 6H).
２−（２，６−ジメチルモルホリノ）−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリル
実施例１８８と同様の手順を用いて、２，４−ジシアノ−３−（２，６−ジメチルモルホリノ）−６−メトキシフェニル炭酸 tert−ブチル（１５９ｍｇ）を、２−（２，６−ジメチルモルホリノ）−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリルに変換した。粗生成物を反応混合物から単離するために、ブラインを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過し、蒸発乾固した。収量１３９ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.74(br s, 1H), 7.50(s, 1H), 3.85(s, 3H), 3.66-3.75(m, 2H), 3.23(d, J=11.54 Hz, 2H), 2.88-2.96(m, 2H), 1.10(d, J=6.27 Hz, 6H).
２−（２，６−ジメチルモルホリノ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
実施例１８８と同様の手順を用いて、２−（２，６−ジメチルモルホリノ）−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリル（１３９ｍｇ）を、２−（２，６−ジメチルモルホリノ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリルに変換した。粗生成物を熱トルエンで粉砕した。収量５．７ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.41(br s, 1H), 10.63(br s, 1H), 7.14(s, 1H), 3.53-3.80(m, 2H), 3.16(d, J=11.29 Hz, 2H), 2.89(d, J=11.05 Hz, 2H), 1.09(d, J=6.27 Hz, 6H).
実施例１９１：４，５−ジヒドロキシ−２−モルホリノイソフタロニトリル
２，４−ジシアノ−６−メトキシ−３−モルホリノフェニル炭酸 tert−ブチル
実施例１８８と同様の手順を用いて、３−ブロモ−２，４−ジシアノ−６−メトキシフェニル tert−ブチル炭酸塩（７０６ｍｇ）を、２，４−ジシアノ−６−メトキシ−３−モルホリノフェニル炭酸 tert−ブチルに変換した。粗生成物をエタノールから結晶化した。収量３１２ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.70(s, 1H), 3.83(s, 3H), 3.69-3.77(m, 4H), 3.28-3.34(m, 4H), 1.40(s, 9H).
４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−モルホリノイソフタロニトリル
実施例１８８と同様の手順を用いて、２，４−ジシアノ−６−メトキシ−３−モルホリノフェニル炭酸 tert−ブチル（３１２ｍｇ）を、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−モルホリノイソフタロニトリルに変換した。粗生成物をジエチルエーテルで粉砕した。収量１０９ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.76(br s, 1H), 7.49(s, 1H), 3.85(s, 3H), 3.71(t, J=4.02 Hz, 4H), 3.28(t, J=4.52 Hz, 4H).
４，５−ジヒドロキシ−２−モルホリノイソフタロニトリル
実施例１８８と同様の手順を用いて、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−モルホリノイソフタロニトリル（１０９ｍｇ）を、４，５−ジヒドロキシ−２−モルホリノイソフタロニトリルに変換した。粗生成物を４Ｎ ＮａＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）で２回洗浄した。水層を氷浴で冷却し、ｐＨを濃ＨＣｌで＜３に調整した。沈殿をろ過し、冷水で３回洗浄した。収量２６ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 10.91(br s, 2H), 7.12(s, 1H), 3.56-3.83(m, 4H), 3.21-3.26(m, 4H).
実施例１９２：４，５−ジヒドロキシ−２−（イソプロピルアミノ）イソフタロニトリル
２，４−ジシアノ−３−（イソプロピルアミノ）−６−メトキシフェニル炭酸 tert−ブチル
実施例１８８と同様の手順を用いて、３−ブロモ−２，４−ジシアノ−６−メトキシフェニル tert−ブチル炭酸塩（１．４１ｇ）を、２，４−ジシアノ−３−（イソプロピルアミノ）−６−メトキシフェニル炭酸 tert−ブチルに変換した。粗生成物をシリカゲルでヘプタン／ＥｔＯＡｃ溶媒混合物を用いてクロマトグラフにかけた。収量５４１ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.58(s, 1H), 5.07(d, J=9.29 Hz, 1H), 3.98-4.15(m, 1H), 3.76(s, 3H), 1.40(s, 9H), 1.21(d, J=6.27 Hz, 6H).
４−ヒドロキシ−２−（イソプロピルアミノ）−５−メトキシイソフタロニトリル
実施例１８８と同様の手順を用いて、２，４−ジシアノ−３−（イソプロピルアミノ）−６−メトキシフェニル炭酸 tert−ブチル（５３５ｍｇ）を、４−ヒドロキシ−２−（イソプロピルアミノ）−５−メトキシイソフタロニトリルに変換した。収量２６５ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.57(br s, 1H), 7.39(s, 1H), 4.94(d, J=9.29 Hz, 1H), 4.09(m, 1H), 3.79(s, 3H), 1.20(d, J=6.27 Hz, 6H).
４，５−ジヒドロキシ−２−（イソプロピルアミノ）イソフタロニトリル
実施例１８８と同様の手順を用いて、４−ヒドロキシ−２−（イソプロピルアミノ）−５−メトキシイソフタロニトリル（２５０ｍｇ）を、４，５−ジヒドロキシ−２−（イソプロピルアミノ）イソフタロニトリルに変換した。粗生成物をシリカゲルで、０．０５％ＴＦＡを含むヘプタン／ＥｔＯＡｃ溶媒混合物を用いてクロマトグラフにかけた。収量１７５ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.29(br s, 1H), 9.98(br s, 1H), 7.04(s, 1H), 4.71(d, J=9.03 Hz, 1H), 3.94-4.06(m, 1H), 1.18(d, J=6.27 Hz, 6H).
実施例１９３：４，５−ジヒドロキシ−２−（３−メトキシプロピルアミノ）イソフタロニトリル
２，４−ジシアノ−６−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルアミノ）フェニル炭酸 tert−ブチル
実施例１８８と同様の手順を用いて、３−ブロモ−２，４−ジシアノ−６−メトキシフェニル tert−ブチル炭酸塩（７０６ｍｇ）を、２，４−ジシアノ−６−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルアミノ）フェニル炭酸 tert−ブチルに変換した。生成物をシリカゲルでトルエン／ＥｔＯＡｃ溶媒混合物を用いてクロマトグラフにかけた。収量３５５ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.52(s, 1H), 5.98(t, J=5.90 Hz, 1H), 3.74(s, 3H), 3.58(q, J=6.53 Hz, 2H), 3.42(t, J=5.90 Hz, 2H), 3.23(s, 3H), 1.82(quin, J=6.34 Hz, 2H), 1.40(s, 9H).
４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（３−メトキシプロピルアミノ）イソフタロニトリル
実施例１８８と同様の手順を用いて、２，４−ジシアノ−６−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルアミノ）フェニル炭酸 tert−ブチル（３２０ｍｇ）を、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（３−メトキシプロピルアミノ）イソフタロニトリルに変換した。収量１８８ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.51(br s, 1H), 7.34(s, 1H), 5.89(t, J=5.90 Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 3.57(q, J=6.53 Hz, 2H), 3.42(t, J=6.02 Hz, 2H), 3.23(s, 3H), 1.81(m, 2H).
４，５−ジヒドロキシ−２−（３−メトキシプロピルアミノ）イソフタロニトリル
実施例１８８と同様の手順を用いて、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（３−メトキシプロピルアミノ）イソフタロニトリル（１８８ｍｇ）を、４，５−ジヒドロキシ−２−（３−メトキシプロピルアミノ）イソフタロニトリルに変換した。生成物をトルエン／ＥｔＯＡｃ（１：１）混合物で粉砕した。収量５７ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.20(br s, 1H), 9.82(br s, 1H), 6.99(s, 1H), 5.68(br s, 1H), 3.53(q, J=6.02 Hz, 2H), 3.41(t, J=5.90 Hz, 2H), 3.23(s, 3H), 1.69-1.85(m, 2H).
実施例１９４：２，４，５−トリヒドロキシイソフタロニトリル
２，４−ジヒドロキシ−５−メトキシイソフタルアルデヒド
４−メトキシベンゼン−１，３−ジオール（２．００ｇ）をＴＦＡ（５０ｍｌ）に溶解した。ヘキサメチレンテトラミン（８．００ｇ）を加え、反応混合物を６時間還流しながら加熱した。ＴＦＡを蒸発させ、４Ｍ ＨＣｌ（６０ｍｌ）を加えた。混合物を３時間還流し、次いで室温で一晩撹拌した。固体生成物をろ過し、４Ｍ ＨＣｌ溶液で洗浄し、乾燥した。収量０．６４ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.98(br s, 1H), 10.30(s, 1H), 10.10(s, 1H), 7.50(s, 1H), 3.84(s, 3H).
（１Ｅ，１’Ｅ）−２，６−ジヒドロキシ−３−（（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル）−５−メトキシベンズアルデヒドオキシム
２，４−ジヒドロキシ−５−メトキシイソフタルアルデヒド（０．６０ｇ）をＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．８５ｇ）およびピリジン（１．４８ｍｌ）を加えた。溶液を室温で３時間半撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、氷を加えた。固体をろ過し、氷冷水で洗浄し、乾燥した。収量０．４１ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.68(s, 1H), 11.11(s, 1H), 10.58(s, 1H), 10.43(s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.26(s, 1H), 7.14(s, 1H), 3.74(s, 3H).
２，４−ジヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリル
（１Ｅ，１’Ｅ）−２，６−ジヒドロキシ−３−（（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル）−５−メトキシベンズアルデヒドオキシム（０．４１ｇ）を無水酢酸（２０ｍｌ）に溶解した。混合物を４時間還流し、その後室温まで冷却した。トルエンおよび水を加え、溶媒を蒸発させた。氷と撹拌した後、固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥した。固体をメタノール（１０ｍｌ）に溶解した。メチル化ナトリウム（１．６８ｍｌ、２１％メタノール溶液）を０℃で加えた。溶液を０℃で３０分間撹拌した。メタノールを蒸発させた。氷を加え、ｐＨを濃ＨＣｌで２に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過し、蒸発させた。収量０．３２ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.69(br s, 1H), 11.52(br s, 1H), 7.45(s, 1H), 3.81(s, 3H).
２，４，５−トリヒドロキシイソフタロニトリル
シーブ乾燥アセトニトリル（２０ｍｌ）を氷浴で冷却した。塩化アルミニウム（２１０ｍｇ）を、温度を３０℃以下に保つように溶媒にゆっくりと加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。ヨウ化ナトリウム（１５８ｍｇ）を加え、溶液を１５分間撹拌した。２，４−ジヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリル（１００ｍｇ）を加え、反応混合物を５０℃で４５分間加熱し、その後、室温に冷却した。２Ｍ ＨＣｌ（１０ｍｌ）および硫酸ナトリウム（５０ｍｇ）を反応混合物に連続的に加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を２Ｍ ＨＣｌで２回、水で２回そしてブラインで１回洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過し、蒸発乾固した。残渣をＤＣＭで粉砕した。固体をろ過し、ＤＣＭで洗浄した。収量４９ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.22(br s, 2H), 10.15(br s, 1H), 7.08(s, 1H).
実施例１９５：２−エチル−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
４，５−ジヒドロキシ−２−ビニルイソフタロニトリルの製造は、実施例８９に記載している。４，５−ジヒドロキシ−２−ビニルイソフタロニトリル（７０ｍｇ）をメタノール（８ｍｌ）に溶解した。Ｈ−ＣｕｂｅシステムにＰｄ／Ｃ１０％カートリッジを充填した。溶液をろ過し、Ｈ−Ｃｕｂｅシステムにより流速１ｍｌ／分で２回ポンプで送り込んだ。回収した溶液を蒸発させた。収量３０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.09(br s, 2H), 7.23(s, 1H), 2.78(q, 2H), 1.19(t, 3H).
実施例１９６：３，４−ジヒドロキシ−４’−メトキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル
エタノール（１ｍｌ）および水（１ｍｌ）中の２−ブロモ−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル（２００ｍｇ）および４−メトキシフェニルボロン酸（１２７ｍｇ）の混合物に、酢酸パラジウム（II）（７．５ｍｇ）およびＤＢＵ（１２０ｍｇ）を加えた。撹拌した反応物に１５０℃で１０分間マイクロ波照射した。熱反応混合物をろ過した。冷却後、ろ液を１Ｍ ＨＣｌ（１ｍｌ）で酸性とした。再結晶をエタノール（１ｍｌ）で行った。固体をろ過し、水−エタノール２：１で洗浄した。収量７２ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.23(br s, 2H), 7.37-7.45(m, 2H), 7.33(s, 1H), 7.02-7.12(m, 2H), 3.83(s, 3H).
実施例１９７：３，４−ジヒドロキシ−３’−（モルホリン−４−カルボニル）ビフェニル−２，６−ジカルボニトリル
２’，６’−ジシアノ−３’−ヒドロキシ−４’−メトキシビフェニル−３−カルボン酸
エタノール（３ｍｌ）およびアセトニトリル（６ｍｌ）中の２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリル（５００ｍｇ）および３−カルボキシフェニルボロン酸（４２６ｍｇ）に、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）および２Ｍ 炭酸ナトリウム（３ｍｌ）を加えた。反応混合物に１５０℃で１０分間マイクロ波照射した。１Ｍ ＮａＯＨ（３０ｍｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した。エタノールおよびアセトニトリルを蒸発させた。水層をトルエンで３回洗浄し、冷却下、４Ｍ ＨＣｌを添加して酸性とした。生成物をろ過し、水で洗浄し、乾燥した。収量５７０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 8.08(d, 1H), 8.01(s, 1H), 7.72-7.78(m, 2H), 7.64-7.72(m, 1H), 3.95(s, 3H).
３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３’−（モルホリン−４−カルボニル）ビフェニル−２，６−ジカルボニトリル
２’，６’−ジシアノ−３’−ヒドロキシ−４’−メトキシビフェニル−３−カルボン酸（２００ｍｇ）、モルホリン（０．１２ｍｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１３０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．３０ｍｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１０４ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、反応を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷（５０ｇ）に注ぎ、１Ｍ ＨＣｌ（５ｍｌ）を加えた。固体をろ過し、水で洗浄した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール）で精製した。収量７０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.49-7.66(m, 5H), 3.91(s, 3H), 3.50-3.77(m, 8H).
３，４−ジヒドロキシ−３’−（モルホリン−４−カルボニル）ビフェニル−２，６−ジカルボニトリル
窒素雰囲気下、ＤＣＭ（５ｍｌ）中の３−ヒドロキシ−４−メトキシ−３’−（モルホリン−４−カルボニル）ビフェニル−２，６−ジカルボニトリル（７０ｍｇ）の無水混合物に、−１０℃で１Ｍ 三臭化ホウ素のＤＣＭ溶液（０．９６ｍｌ）を加えた。反応混合物は、３時間撹拌しながらゆっくりと室温まで温めた。反応混合物をメタノール（１ｍｌ）／氷混合物に注いだ。固体をろ過し、水で洗浄した。収量３０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.26(br s, 2H), 7.44-7.70(m, 4H), 7.37(s, 1H), 3.45-3.75(m, 8H).
実施例１９８：Ｎ−ブチル−２’，６’−ジシアノ−３’，４’−ジヒドロキシビフェニル−４−カルボキサミド
２’，６’−ジシアノ−３’−ヒドロキシ−４’−メトキシビフェニル−４−カルボン酸
エタノール（３ｍｌ）およびアセトニトリル（６ｍｌ）中の２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリル（５００ｍｇ）および４−カルボキシフェニルボロン酸（３２９ｍｇ）の混合物に、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（７６ｍｇ）および２Ｍ 炭酸ナトリウム（３ｍｌ）を加えた。反応混合物に１５０℃で１０分間マイクロ波を照射した。１Ｍ ＮａＯＨ（３０ｍｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した。エタノールおよびアセトニトリルを蒸発させた。水層をトルエンで３回洗浄し、次いで、冷却下、４Ｍ ＨＣｌの添加により酸性とした。生成物をろ過し、水で洗浄し、乾燥した。収量５６０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 13.09(br s, 1H), 7.93-8.06(m, 2H), 7.41-7.54(m, 2H), 6.80(s, 1H), 3.69(s, 3H).
Ｎ−ブチル−２’，６’−ジシアノ−３’−ヒドロキシ−４’−メトキシビフェニル−４−カルボキサミド
２’，６’−ジシアノ−３’−ヒドロキシ−４’−メトキシビフェニル−４−カルボン酸（２００ｍｇ）、ブチルアミン（０．１３ｍｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１３０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．３０ｍｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１０４ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、反応物を室温で７２時間撹拌した。１Ｍ ＮａＯＨを加えた（２０ｍｌ）。反応混合物をトルエンで３回洗浄し、次いで、４Ｍ ＨＣｌの添加により酸性とした。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を１Ｍ ＨＣｌ、１Ｍ 炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。洗浄した有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過し、蒸発乾固させた。収量１００ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 8.58(m, 1H), 7.88-8.03(m, 2H), 7.75(s, 1H), 7.51-7.65(m, 2H), 3.96(s, 3H), 3.25-3.28(m, 2H), 1.47-1.59(m, 2H), 1.35(m, 2H), 0.91(t, 3H).
Ｎ−ブチル−２’，６’−ジシアノ−３’，４’−ジヒドロキシビフェニル−４−カルボキサミド
窒素雰囲気下、ＤＣＭ（５ｍｌ）中のＮ−ブチル−２’，６’−ジシアノ−３’−ヒドロキシ−４’−メトキシビフェニル−４−カルボキサミド（９０ｍｇ）の無水混合物に、１Ｍ 三臭化ホウ素のＤＣＭ溶液（１．２３ｍｌ）を−１０℃で加えた。反応混合物を３時間撹拌しながらゆっくりと室温まで温めた。反応混合物をメタノール（１ｍｌ）／氷混合物に注いだ。固体をろ過し、水で洗浄した。収量５８ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.29(br s, 2H), 8.47-8.71(m, 1H), 7.85-8.08(m, 2H), 7.49-7.70(m, 2H), 7.37(s, 1H), 3.26-3.32(m, 2H), 1.46-1.64(m, 2H), 1.27-1.44(m, 2H), 0.92(t, 3H).
実施例１９９：２−（３，３−ジメチルブチル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
（Ｅ）−２−（３，３−ジメチルブト−１−エニル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリルの製造は、実施例２８に記載している。（Ｅ）−２−（３，３−ジメチルブト−１−エニル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル（１５０ｍｇ）をメタノール（１２ｍｌ）に溶解した。Ｈ−ＣｕｂｅシステムにＰｄ／Ｃ１０％カートリッジを充填した。溶液をろ過し、Ｈ−Ｃｕｂｅシステムにより流速１ｍｌ／分でポンプで送り込んだ。回収した溶液を蒸発させた。再結晶をエタノール−水溶液から行った。収量３０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.17(s, 1H), 2.73(dt, 2H), 1.38(dt, 2H), 0.96(s, 9H).
実施例２００：４，５−ジヒドロキシ−２−（ピペリジン−１−イル）イソフタロニトリル
２，４−ジシアノ−６−メトキシ−３−（ピペリジン−１−イル）フェニル炭酸 tert−ブチル
実施例１８８と同様の手順を用いて、３−ブロモ−２，４−ジシアノ−６−メトキシフェニル tert−ブチル炭酸塩（３５３ｍｇ）を、２，４−ジシアノ−６−メトキシ−３−（ピペリジン−１−イル）フェニル炭酸 tert−ブチルに変換した。粗生成物を熱９０％エタノールで粉砕した。収量１４５ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6-クロロホルム-d)ppm 7.43(s, 1H), 3.83(s, 3H), 3.23-3.42(m, 4H), 1.70-1.80(m, 4H), 1.60-1.70(m, 2H), 1.43(s, 9H).
４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（ピペリジン−１−イル）イソフタロニトリル
実施例１８８と同様の手順を用いて、２，４−ジシアノ−６−メトキシ−３−（ピペリジン−１−イル）フェニル炭酸 tert−ブチル（１４０ｍｇ）を、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（ピペリジン−１−イル）イソフタロニトリルに変換した。粗生成物を反応混合物から単離するために、水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過し、蒸発乾固した。収量５４ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.62(s, 1H), 7.44(s, 1H), 3.83(s, 3H), 3.20-3.26(m, 4H), 1.60-1.68(m, 4H), 1.52-1.59(m, 2H).
４，５−ジヒドロキシ−２−（ピペリジン−１−イル）イソフタロニトリル
実施例１８８と同様の手順を用いて、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（ピペリジン−１−イル）イソフタロニトリルを、４，５−ジヒドロキシ−２−（ピペリジン−１−イル）イソフタロニトリルに変換した。粗生成物を２Ｍ ＮａＯＨに溶解し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濃ＨＣｌを加え、水層を蒸発乾固した。残渣をトルエン／ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ（８／３／３）およびＣＤＣｌ3で粉砕した。収量１０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.05(s, 1H), 3.25-3.30(m, 4H), 1.70-1.80(m, 4H), 1.60-1.65(m, 2H).
実施例２０１：２−（ヘキシルアミノ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
２，４−ジシアノ−３−（ヘキシルアミノ）−６−メトキシフェニル炭酸 tert−ブチル
実施例１８８と同様の手順を用いて、３−ブロモ−２，４−ジシアノ−６−メトキシフェニル tert−ブチル炭酸塩（７０６ｍｇ）を、２，４−ジシアノ−３−（ヘキシルアミノ）−６−メトキシフェニル炭酸 tert−ブチルに変換した。粗生成物を熱９０％エタノールで粉砕した。収量３２４ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.51(s, 1H), 5.92(t, J=6.27 Hz, 1H), 3.74(s, 3H), 3.49(q, J=6.78 Hz, 2H), 1.50-1.60(m, 2H), 1.39(s, 9H), 1.19-1.35(m, 6H), 0.85(t, J=6.78 Hz, 3H).
２−（ヘキシルアミノ）−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリル
実施例１８８と同様の手順を用いて、２，４−ジシアノ−３−（ヘキシルアミノ）−６−メトキシフェニル炭酸 tert−ブチル（３２０ｍｇ）を、２−（ヘキシルアミノ）−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリルに変換した。収量２５１ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.49(br s, 1H), 7.33(s, 1H), 5.81(t, J=5.90 Hz, 1H), 3.77(s, 3H), 3.48(q, J=6.69 Hz, 2H), 1.49-1.59(m, 2H), 1.26(br s, 6H), 0.85(t, J=6.53 Hz, 3H).
２−（ヘキシルアミノ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
実施例１８８と同様の手順を用いて、２−（ヘキシルアミノ）−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリル（２５１ｍｇ）を、２−（ヘキシルアミノ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリルに変換した。粗生成物をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（５／２）溶媒混合物で粉砕した。収量３６ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.24(br s, 1H), 9.81(br s, 1H), 6.97(s, 1H), 5.61(t, J=6.32 Hz, 1H), 3.39-3.48(m, 2H), 1.42-1.59(m, 2H), 1.20-1.40(m, 6H), 0.78-0.90(m, 3H).
実施例２０２：２−（シクロヘキシルアミノ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
２，４−ジシアノ−３−（シクロヘキシルアミノ）−６−メトキシフェニル炭酸 tert−ブチル
実施例１８８と同様の手順を用いて、３−ブロモ−２，４−ジシアノ−６−メトキシフェニル tert−ブチル炭酸塩（７０６ｍｇ）を、２，４−ジシアノ−３−（シクロヘキシルアミノ）−６−メトキシフェニル炭酸 tert−ブチルに変換した。粗生成物をシリカゲル（トルエン）でクロマトグラフにかけた。収量２５７ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.56(s, 1H), 5.12(d, J=9.29 Hz, 1H), 3.75(s, 3H), 3.65-3.74(m, 1H), 1.91(d, J=10.54 Hz, 2H), 1.66-1.74(m, 2H), 1.56(d, J=12.30 Hz, 1H), 1.39(s, 9H), 1.13-1.37(m, 5H).
２−（シクロヘキシルアミノ）−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリル
実施例１８８と同様の手順を用いて、２，４−ジシアノ−３−（シクロヘキシルアミノ）−６−メトキシフェニル炭酸 tert−ブチル（２５７ｍｇ）を、２−（シクロヘキシルアミノ）−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリルに変換した。粗生成物を反応混合物から単離するために、混合物を蒸発乾固した。水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過し、蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲル（トルエン／ＥｔＯＡｃ）でクロマトグラフにかけた。収量９４ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.58(br s, 1H), 7.37(s, 1H), 4.99(d, J=8.78 Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 3.66-3.75(m, 1H), 1.86-1.96(m, 2H), 1.65-1.74(m, 2H), 1.56(d, J=10.29 Hz, 1H), 1.11-1.41(m, 5H).
２−（シクロヘキシルアミノ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
実施例１８８と同様の手順を用いて、２−（シクロヘキシルアミノ）−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリル（８５ｍｇ）を、２−（シクロヘキシルアミノ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリルに変換した。粗生成物をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（３／１）溶媒混合物で粉砕した。収量１９ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.27(br s, 1H), 9.95(br s, 1H), 7.03(s, 1H), 4.78(d, J=9.03 Hz, 1H), 3.65(br s, 1H), 1.90(m, 2H), 1.65-1.73(m, 2H), 1.56(d, J=11.80 Hz, 1H), 1.19-1.35(m, 5H).
実施例２０３：４，５−ジヒドロキシ−２−（２−メトキシエチルアミノ）イソフタロニトリル
２，４−ジシアノ−６−メトキシ−３−（２−メトキシエチルアミノ）フェニル炭酸 tert−ブチル
実施例１８８と同様の手順を用いて、３−ブロモ−２，４−ジシアノ−６−メトキシフェニル tert−ブチル炭酸塩（７０６ｍｇ）を、２，４−ジシアノ−６−メトキシ−３−（２−メトキシエチルアミノ）フェニル炭酸 tert−ブチルに変換した。粗生成物をトルエン／ＥｔＯＡｃ（９／１）溶媒混合物に溶解した。不溶物をろ別した。混合物を蒸発乾固した。収量４１０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.54(s, 1H), 5.62(t, J=6.27 Hz, 1H), 3.75(s, 3H), 3.65(q, J=5.60 Hz, 2H), 3.51(t, J=5.63 Hz, 2H), 3.25(s, 3H), 1.39(s, 9H).
４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（２−メトキシエチルアミノ）イソフタロニトリル
実施例１８８と同様の手順を用いて、２，４−ジシアノ−６−メトキシ−３−（２−メトキシエチルアミノ）フェニル炭酸 tert−ブチル（４００ｍｇ）を、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（２−メトキシエチルアミノ）イソフタロニトリルに変換した。粗生成物をヘプタンで粉砕した。収量４５ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.61(br s, 1H), 7.36(s, 1H), 5.56(t, J=6.06 Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 3.65(q, J=6.06 Hz, 2H), 3.50(t, J=5.48 Hz, 2H), 3.26(s, 3H).
４，５−ジヒドロキシ−２−（２−メトキシエチルアミノ）イソフタロニトリル
実施例１８８と同様の手順を用いて、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（２−メトキシエチルアミノ）イソフタロニトリル（４０ｍｇ）を、４，５−ジヒドロキシ−２−（２−メトキシエチルアミノ）イソフタロニトリルに変換した。粗生成物をトルエン／ＥｔＯＡｃ（４／１）溶媒混合物で粉砕した。収量１８ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)ppm 6.99(s, 1H), 3.71(t, J=1.00 Hz, 2H), 3.59(t, J=1.00 Hz, 2H), 3.39(s, 3H).
実施例２０４：２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−２，４−ジシアノ−６−メトキシフェニル tert−ブチル炭酸塩
実施例１８８と同様の手順を用いて、３−ブロモ−２，４−ジシアノ−６−メトキシフェニル tert−ブチル炭酸塩（７０６ｍｇ）を、３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−２，４−ジシアノ−６−メトキシフェニル tert−ブチル炭酸塩に変換した。粗生成物をシリカゲルでトルエン／ＥｔＯＡｃ溶媒混合物を用いてクロマトグラフにかけた。収量５６２ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.64(s, 1H), 7.11-7.34(m, 5H), 3.80(s, 3H), 3.39(m, 2H), 3.16(t, J=11.12 Hz, 2H), 2.57(d, J=7.07 Hz, 2H), 1.59-1.77(m, 3H), 1.29-1.46(m, 2H), 1.38(s, 9H).
２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリル
実施例１８８と同様の手順を用いて、３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−２，４−ジシアノ−６−メトキシフェニル tert−ブチル炭酸塩（５５０ｍｇ）を、２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリルに変換した。粗生成物を反応混合物から単離するために、混合物を蒸発乾固した。残りを氷浴で冷却し、水を加えた。生成物をろ過し、氷冷水で洗浄した。収量２６７ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.64(br s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.26-7.32(m, 2H), 7.18-7.23(m, 3H), 3.83(s, 3H), 3.33-3.39(m, 2H), 3.09-3.19(m, 2H), 2.57(d, J=6.78 Hz, 2H), 1.66(m, 3H), 1.34(m, 2H).
２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
実施例１８８と同様の手順を用いて、２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリル（２６９ｍｇ）を、２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリルに変換した。粗生成物をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１０／１）から結晶化した。収量８０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.31(br s, 1H), 10.60(br s, 1H), 7.25-7.33(m, 2H), 7.16-7.25(m, 3H), 7.08(s, 1H), 3.30(d, J=1.00 Hz, 2H), 3.12(t, J=1.00 Hz, 2H), 2.56(d, J=6.57 Hz, 2H), 1.64(d, J=10.11 Hz, 3H), 1.26-1.39(m, 2H).
実施例２０５：４，５−ジヒドロキシ−２−（ペンタン−３−イルアミノ）イソフタロニトリル
２，４−ジシアノ−６−メトキシ−３−（ペンタン−３−イルアミノ）フェニル炭酸 tert−ブチル
実施例１８８と同様の手順を用いて、３−ブロモ−２，４−ジシアノ−６−メトキシフェニル tert−ブチル炭酸塩（７０６ｍｇ）を、２，４−ジシアノ−６−メトキシ−３−（ペンタン−３−イルアミノ）フェニル炭酸 tert−ブチルに変換した。粗生成物をシリカゲルでヘプタン／ＥｔＯＡｃ溶媒混合物を用いてクロマトグラフにかけた。収量７０９ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.57(s, 1H), 5.06(d, J=9.60 Hz, 1H), 3.77-3.84(m, 1H), 3.75(s, 3H), 1.51-1.64(m, 4H), 1.39(s, 9H), 0.89(t, J=7.58 Hz, 6H).
４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（ペンタン−３−イルアミノ）イソフタロニトリル
実施例１８８と同様の手順を用いて、２，４−ジシアノ−６−メトキシ−３−（ペンタン−３−イルアミノ）フェニル炭酸 tert−ブチル（７８０ｍｇ）を、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（ペンタン−３−イルアミノ）イソフタロニトリルに変換した。生成物を単離するために、混合物を蒸発乾固した。残りを氷浴で冷却し、水を加えた。生成物をろ過し、氷冷水で洗浄した。収量５５１ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.61(br s, 1H), 7.37(s, 1H), 4.93(d, J=9.60 Hz, 1H), 3.81-3.87(m, 1H), 3.79(s, 3H), 1.50-1.63(m, 4H), 0.85-0.92(m, 6H).
４，５−ジヒドロキシ−２−（ペンタン−３−イルアミノ）イソフタロニトリル
実施例１８８と同様の手順を用いて、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（ペンタン−３−イルアミノ）イソフタロニトリル（５４０ｍｇ）を、４，５−ジヒドロキシ−２−（ペンタン−３−イルアミノ）イソフタロニトリルに変換した。粗生成物をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（７／３）から結晶化し、シリカゲルでヘプタン／ＥｔＯＡｃ溶媒混合物を用いてクロマトグラフにかけた。収量６４ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.29(br s, 1H), 10.28(br s, 1H), 7.02(s, 1H), 4.73(d, J=10.04 Hz, 1H), 3.75(dt, J=10.16 Hz, 1H), 1.46-1.59(m, 4H), 0.88(t, J=7.40 Hz, 6H).
実施例２０６：（Ｅ）−２−（４−エチルベンジリデンアミノ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
２−アミノ−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリルの製造は、実施例１８８に記載している。２−アミノ−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル（１００ｍｇ）、４−エチルベンズアルデヒド（３０６ｍｇ）およびエタノール（４ｍｌ）に１２５℃で１５分間マイクロ波を照射した。混合物を蒸発乾固し、残渣をヘプタンで粉砕した。生成物をろ過し、ヘプタンで洗浄した。収量１４ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)ppm 8.52(s, 1H), 7.88(d, J=7.78 Hz, 2H), 7.33(d, J=8.03 Hz, 2H), 7.19(s, 1H), 2.73(q, J=7.61 Hz, 2H), 1.27(t, J=7.53 Hz, 3H).
実施例２０７：（Ｅ）−４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メトキシベンジリデンアミノ）イソフタロニトリル
２−アミノ−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリルの製造は、実施例１８８に記載している。２−アミノ−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル（１００ｍｇ）、４−メトキシベンズアルデヒド（３０６ｍｇ）およびエタノール（４ｍｌ）に１３０℃で３０分間マイクロ波を照射した。混合物を蒸発乾固し、残りをヘプタンで洗浄した。生成物をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（３／１）から結晶化した。収量４６ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 10.94(br s, 2H), 8.58(s, 1H), 7.92(d, J=8.78 Hz, 2H), 7.24(s, 1H), 7.13(d, J=8.53 Hz, 2H), 3.84(s, 3H).
実施例２０８：（Ｅ）−２−（４−フルオロベンジリデンアミノ）−４，５−ジヒドロイソフタロニトリル
２−アミノ−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリルの製造は、実施例１８８に記載されている。２−アミノ−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル（１００ｍｇ）、４−フルオロベンズアルデヒド（２８３ｍｇ）およびエタノール（４ｍｌ）に、１３０℃で３０分間マイクロ波を照射した。混合物を蒸発乾固し、残りをヘプタン／ＥｔＯＡｃ（３／１）で粉砕した。生成物をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（３／１）から結晶化した。収量５６ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.03(br s, 2H), 8.71(s, 1H), 8.05(dd, J=8.66, 5.65 Hz, 2H), 7.48(t, J=9.03 Hz, 2H), 7.28(s, 1H).
実施例２０９：４，５−ジヒドロキシ−２−トシルイソフタロニトリル
４，５−ジイソプロポキシ−２−（ｐ−トリルチオ）イソフタロニトリル
４，５−ジイソプロポキシ−２−（ｐ−トリルチオ）イソフタロニトリルは、反応混合物をさらに２時間６０℃で加熱した以外は実施例１４２に記載したように、２−ブロモ−４，５−ジイソプロポキシイソフタロニトリル（０．２５ｇ）と、４−（トリフルオロメチル）チオフェノールの代わりに４−メチルベンゼンチオール（０．１１ｇ）から製造した。水の添加後、４，５−ジイソプロポキシ−２−（ｐ−トリルチオ）イソフタロニトリルをろ過により回収し、水で洗浄し、真空乾燥した。収量０．２８ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.99(s,1H), 7.08-7.24(m, 4H), 4.82-4.93(m, 1H), 4.72-4.85(m, 1H), 2.27(s, 3H), 1.33(d, 6H), 1.29(d, 6H).
４，５−ジイソプロポキシ−２−トシルイソフタロニトリル
ＤＣＭ（４ｍｌ）中の４，５−ジイソプロポキシ−２−（ｐ−トリルチオ）イソフタロニトリル（０．２７ｇ）の混合物に、室温でｍＣＰＢＡ（０．６６ｇ）を加えた。８時間後、溶媒を蒸発させた。１Ｍ ＮａＯＨ溶液を加え、固形物質を回収し、１Ｍ ＮａＯＨで洗浄し、真空乾燥した。収量０．２９ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.99(s, 1H), 7.45(m, 2H), 7.06(m, 2H), 4.85-4.93(m, 1H), 4.77-4.86(m, 1H), 2.47-2.53(s, 3H, 溶媒のシグナルと重複), 1.33(d, 6H), 1.29(d, 6H).
MS-ES m/z 399(M+1)
４，５−ジヒドロキシ−２−トシルイソフタロニトリル
表題の化合物は、実施例１４２に記載したように、４，５−ジイソプロポキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）イソフタロニトリルの代わりに４，５−ジイソプロポキシ−２−トシルイソフタロニトリル（０．２９ｇ）から製造した。収量０．０８ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.90(m, 2H), 7.53(m, 2H), 7.33(s, 1H), 2.41(s, 3H).
実施例２１０：４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシフェノキシ）安息香酸
４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジイソプロポキシフェノキシ）安息香酸
４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジイソプロポキシフェノキシ）安息香酸は、３当量の炭酸セシウムを使用し、反応混合物を８０℃で３５時間加熱したこと以外は、実施例１４２に記載したように、２−ブロモ−４，５−ジイソプロポキシイソフタロニトリル（０．２５ｇ）と、４−（トリフルオロメチル）チオフェノールの代わりに４−ヒドロキシ安息香酸（０．１１ｇ）から製造した。水およびｐＨが酸性となるまで３７％ＨＣｌを添加した後、４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジイソプロポキシフェノキシ）安息香酸をろ過により回収し、水で洗浄し、真空乾燥した。収量０．２４ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 12.5-13.3(br s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.93-8.02(m, 2H), 7.07-7.16(m, 2H), 4.86-4.94(m, 1H), 4.77-4.85(m, 1H), 1.34(d, 6H), 1.31(d, 6H).
４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシフェノキシ）安息香酸
表題の化合物は、実施例１４２に記載したように、４，５−ジイソプロポキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）イソフタロニトリルの代わりに４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジイソプロポキシフェノキシ）安息香酸（０．２４ｇ）から製造した。４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシフェノキシ）安息香酸を、クロマトグラフィーにより精製した。収量０．０５０ｇ
1H NMR (400 MHz, CD3OD)ppm 8.04-8.10(m, 2H), 7.26(s, 1H), 6.98-7.04(m, 2H).
実施例２１１：２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルチオ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルチオ）−４，５−ジイソプロポキシイソフタロニトリル
２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルチオ）−４，５−ジイソプロポキシイソフタロニトリルは、反応混合物を８０℃で３３時間加熱した以外は実施例１４２に記載したように、２−ブロモ−４，５−ジイソプロポキシイソフタロニトリル（０．２５ｇ）と、４−（トリフルオロメチル）チオフェノールの代わりに２−メルカプトベンゾチアゾール（０．１３ｇ）とから製造した。水および３７％ＨＣｌをｐＨが酸性になるまで添加した後、２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルチオ）−４，５−ジイソプロポキシイソフタロニトリルをろ過により回収し、水で洗浄し、真空乾燥した。収量０．２７ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 8.19(s, 1H), 7.96-8.08(m, 1H), 7.82-7.91(m, 1H), 7.50(m, 1H), 7.41(m, 1H), 4.92-5.01(m, 1H), 4.83-4.89(m, 1H), 1.35(d, 6H), 1.33(d, 6H).
２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルチオ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
表題の化合物は、実施例１４２に記載したように、４，５−ジイソプロポキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）イソフタロニトリルの代わりに２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルチオ）−４，５−ジイソプロポキシイソフタロニトリル（０．２６ｇ）から製造した。２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルチオ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリルを、クロマトグラフィーにより精製した。収量０．０３５ｇ
1H NMR (400 MHz, CD3OD)ppm 7.85(m, 2H), 7.49(m, 1H), 7.42(s, 1H), 7.39(m, 1H).
実施例２１２：２−（４−フルオロフェニルチオ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
２−（４−フルオロフェニルチオ）−４，５−ジイソプロポキシイソフタロニトリル
２−（４−フルオロフェニルチオ）−４，５−ジイソプロポキシイソフタロニトリルは、実施例１４２に記載したように、２−ブロモ−４，５−ジイソプロポキシイソフタロニトリル（０．３０ｇ）と、４−（トリフルオロメチル）チオフェノールの代わりに４−フルオロベンゼンチオール（０．１０ｍｌ）とから製造した。水を添加した後、２−（４−フルオロフェニルチオ）−４，５−ジイソプロポキシイソフタロニトリルをろ過により回収し、水で洗浄し、真空乾燥した。収量０．３３ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 8.00(s, 1H), 7.29-7.39(m, 2H), 7.16-7.29(m, 2H), 4.84-4.89(m, 1H), 4.71-4.84(m, 1H), 1.32(d, 6H), 1.29(d, 6H).
２−（４−フルオロフェニルチオ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
表題の化合物は、実施例１４２に記載したように、４，５−ジイソプロポキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）イソフタロニトリルの代わりに２−（４−フルオロフェニルチオ）−４，５−ジイソプロポキシイソフタロニトリル（０．３３ｇ）から製造した。２−（４−フルオロフェニルチオ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリルを、クロマトグラフィーにより精製した。収量０．１１ｇ
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.0-12.2(br s, 2H), 7.35(s, 1H), 7.26-7.32(m, 2H), 7.18-7.25(m, 2H).
実施例２１３：２−（ビフェニル−４−イルメチル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
２−（ビフェニル−４−イルメチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６５５ｍｇ）、ＣＨ2Ｃｌ2とのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2錯体（１：１）（０．０９当量）および炭酸水素ナトリウム（４当量）を、２−ブロモ−４，５−ジイソプロポキシイソフタロニトリル（６５０ｍｇ）、アセトニトリル、エタノールおよび水の混合物に連続的に加えた。反応混合物に１３０℃で３〜４時間マイクロ波を照射した。冷却後、ＥｔＯＡｃを加え、混合物をセライトを通してろ過した。有機層を１Ｍ ＮａＯＨ溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、蒸発乾固した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーで精製して２−（ビフェニル−４−イルメチル）−４，５−ジイソプロポキシイソフタロニトリルを得た。窒素雰囲気下、ＤＣＭ中の２−（ビフェニル−４−イルメチル）−４，５−ジイソプロポキシイソフタロニトリルの混合物に、０℃で１Ｍ 三臭化ホウ素ＤＣＭ溶液（２．５当量）を加えた。反応混合物を０℃で１〜２時間撹拌し、メタノール中に注いだ。溶媒を蒸発させた後、４Ｍ ＨＣｌ溶液を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌し、固体生成物を得、ろ過し、水で洗浄し、真空乾燥した。収量２１７ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.51(br s, 1H), 11.02(br s, 1H), 7.59-7.66(m, 4H), 7.42-7.48(m, 2H), 7.32-7.38(m, 1H), 7.31(s, 1H), 7.24-7.29(m, 2H), 4.20(s, 2H).
実施例２１４：２−（４−クロロ−２−メチルベンジル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
表題の化合物は、実施例２１３に記載したように、２−ブロモ−４，５−ジイソプロポキシイソフタロニトリル（６５０ｍｇ）と、２−（ビフェニル−４−イルメチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの代わりに２−（４−クロロ−２−メチルベンジル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１０７２ｍｇ）から製造した。収量１８７ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.16(br s, 2H), 7.32(s, 2H), 7.13(dd, 1H), 6.50(d, 1H), 4.07(s, 2H), 2.38(s, 3H).
実施例２１５：２−（２−エチルベンジル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
表題の化合物は、実施例２１３に記載したように、２−ブロモ−４，５−ジイソプロポキシイソフタロニトリル（７５０ｍｇ）と、２−（ビフェニル−４−イルメチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの代わりに２−（２−エチルベンジル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１０２８ｍｇ）から製造した。収量１１１ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.26(br s, 2H), 7.32(s, 1H), 7.23(dd, 1H), 7.17(td, 1H), 7.06(td, 1H), 6.43(dd, 1H), 4.16(s, 2H), 2.75(q, 2H), 1.22(t, 3H).
実施例２１６：２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルオキシ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
表題の化合物は、実施例１４２に記載したように、２−ブロモ−４，５−ジイソプロポキシイソフタロニトリル（４００ｍｇ）と、４−（トリフルオロメチル）チオフェノールの代わりに５−インダノール（１８３ｍｇ）とから製造し、実施例１４２に記載したように脱メチル化した。２−ブロモ−４，５−ジイソプロポキシイソフタロニトリルと５−インダノールとの反応の反応条件：室温で３日。２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルオキシ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリルは、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。収量１５０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 10.97(br s, 2H), 7.27(s, 1H), 7.17(d, 1H), 6.77(d, 1H), 6.67(dd, 1H), 2.82(q, 4H), 1.97-2.07(m, 2H).
実施例２１７：４，５−ジヒドロキシ−２−（ｐ−トリルスルフィニル）イソフタロニトリルのエナンチオマーＡおよびエナンチオマーＢ
４，５−ジヒドロキシ−２−（ｐ−トリルスルフィニル）イソフタロニトリルの製造は、実施例１５６に記載している。４，５−ジヒドロキシ−２−（ｐ−トリルスルフィニル）イソフタロニトリルのスルホキシドエナンチオマーを、分取キラルパックＩＣカラムを用いて、等張溶離液ｎ−ヘキサン（０．１％ＴＦＡ）中の２５％エタノール（０．２％ＴＦＡ）、流速２０ｍｌ／分で分離した。エナンチオマーＡの保持時間：９．９９分。エナンチオマーＢの保持時間：２１．０３分。
実施例２１８：２−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
２，４−ジシアノ−３−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−６−メトキシフェニル炭酸 tert−ブチル
実施例１８８と同様の手順を用いて、３−ブロモ−２，４−ジシアノ−６−メトキシフェニル tert−ブチル炭酸塩（７０６ｍｇ）を２，４−ジシアノ−３−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−６−メトキシフェニル炭酸 tert−ブチルに変換した。生成物を熱９０％エタノールで粉砕した。収量３５５ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.51(s, 1H), 5.94(t, J=6.27 Hz, 1H), 3.74(s, 3H), 3.35(t, J=6.65 Hz, 2H), 1.64-1.77(m, 4H), 1.51-1.64(m, 2H), 1.39(s, 9H), 1.12-1.21(m, 3H), 0.86-0.97(m, 2H).
２−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリル
実施例１８８と同様の手順を用いて、２，４−ジシアノ−３−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−６−メトキシフェニル炭酸 tert−ブチル（３５５ｍｇ）を、２−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリルに変換した。収量１５６ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.50(br s, 1H), 7.32(s, 1H), 5.84(t, J=6.02 Hz, 1H), 3.77(s, 3H), 3.36(t, J=6.53 Hz, 2H), 1.70(t, J=12.92 Hz, 4H), 1.51-1.64(m, 2H), 1.09-1.25(m, 3H), 0.82-0.97(m, 2H).
２−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
実施例１８８と同様の手順を用いて、２−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリル（１５６ｍｇ）を、２−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリルに変換した。粗生成物をトルエン／ＥｔＯＡｃ（３：２）で粉砕した。収量６５ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.19(br s, 1H), 9.81(br s, 1H), 6.98(s, 1H), 5.60(t, J=6.06 Hz, 1H), 3.25-3.35(2H, 溶媒のシグナルと重複), 1.70(t, J=13.39 Hz, 4H), 1.46-1.64(m, 2H), 1.05-1.25(m, 3H), 0.82-0.98(m, 2H).
MS-ES m/z 272(M+1)
実施例２１９：４，５−ジヒドロキシ−２−（４−フェノキシフェニルチオ）イソフタロニトリル
２−（４−ヒドロキシフェニルチオ）−４，５−ジイソプロポキシイソフタロニトリル
２−（４−ヒドロキシフェニルチオ）−４，５−ジイソプロポキシイソフタロニトリルは、実施例１４２に記載したように、２−ブロモ−４，５−ジイソプロポキシイソフタロニトリル（０．２５ｇ）と、４−（トリフルオロメチル）チオフェノールの代わりに４−ヒドロキシチオフェノール（０．１０ｇ）とから製造した。水を添加した後、２−（４−ヒドロキシフェニルチオ）−４，５−ジイソプロポキシイソフタロニトリルをろ過により回収し、水で洗浄し、真空乾燥した。収量０．２７ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 9.81(br s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.25(m, 2H), 6.76(m, 2H), 4.80-4.87(m, 1H), 4.73-4.81(m, 1H), 1.30(d, 6H), 1.28(d, 6H).
４，５−ジヒドロキシ−２−（４−フェノキシフェニルチオ）イソフタロニトリル
４Åモレキュラーシーブ（０．１ｇ）を含むＤＣＭ（２．５ｍｌ）中、２−（４−ヒドロキシフェニルチオ）−４，５−ジイソプロポキシイソフタロニトリル（０．１ｇ）、酢酸銅（ＩＩ）（０．０５ｇ）、トリエチルアミン（０．１９ｍｌ）の混合物に、フェニルボロン酸（０．２１ｇ）を分割して加えた。室温で１４日間撹拌した後、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、１Ｍ ＨＣｌ、１Ｍ ＮａＯＨ、ブラインおよび水で洗浄した。有機層を回収し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過した。溶媒を蒸発させ、４，５−ジイソプロポキシ−２−（４−フェノキシフェニルチオ）イソフタロニトリル（０．０９０ｇ）を得た。表題の化合物は、実施例１４２に記載したように、４，５−ジイソプロポキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）イソフタロニトリルの代わりに４，５−ジイソプロポキシ−２−（４−フェノキシフェニルチオ）イソフタロニトリルから製造した。４，５−ジヒドロキシ−２−（４−フェノキシフェニルチオ）イソフタロニトリルをクロマトグラフィーにより精製した。収量０．１１ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.36-7.43(m, 2H), 7.32(s, 1H), 7.25-7.31(m, 2H), 7.12-7.20(m, 1H), 6.95-7.05(m, 4H).
実施例２２０：４，５−ジヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）イソフタロニトリル
４，５−ジイソプロポキシイソフタロニトリル
フラスコに、４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル（１．２９ｇ）、炭酸カリウム（３．３４ｇ）、２−ヨードプロパン（２．４１ｍｌ）およびＤＭＦ（２０ｍｌ）を仕込んだ。混合物を８５℃で６．５時間撹拌した。混合物を室温で一晩撹拌した。別の２−ヨードプロパン（０．８０ｍｌ）を加え、混合物を８５℃で６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。水およびＥｔＯＡｃを加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を１Ｍ ＮａＯＨで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を無水エタノールから再結晶化した。収量１．０３ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.91-7.93(m, 1H), 7.87-7.91(m, 1H), 4.72-4.86(m, 2H), 1.26-1.33(m, 12H).
４，５−ジイソプロポキシ−２−（ピリジン−３−イル）イソフタロニトリル
圧力管に、４，５−ジイソプロポキシイソフタロニトリル（０．２４４ｇ）、炭酸カリウム（０．２０７ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．０５２ｇ）、酢酸パラジウム（II）（０．０１１ｇ）、２−エチルヘキサン酸（０．０１６ｍｌ）、キシレン（３ｍｌ）および３−ブロモピリジン（０．１２ｍｌ）を仕込んだ。空気を除去し、密封した反応容器を１３０℃に加熱し、２２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、その後、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をセライト床を通してろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ2、２０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）。収量０．１４ｇ。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)ppm 8.70-8.80(m, 2H), 7.83(m, 1H), 7.47(m, 1H), 7.37(d, 1H), 4.95(m, 1H), 4.65(m, 1H), 1.45(d, 6H), 1.42(d, 6H).
４，５−ジヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）イソフタロニトリル
表題の化合物は、実施例１４２に記載したように、４，５−ジイソプロポキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）イソフタロニトリルの代わりに４，５−ジイソプロポキシ−２−（ピリジン−３−イル）イソフタロニトリル（０．１４ｇ）から製造した。４，５−ジヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）イソフタロニトリルは、クロマトグラフィーにより精製した。収量０．０３９ｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.0-12.0(br s, 2H), 8.70(m, 2H), 7.97(m, 1H), 7.58(m, 1H), 7.39(s, 1H).
実施例２２１：４，５−ジヒドロキシ−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンジル）イソフタロニトリル
４−（２，２，２−トリフルオロエチル）安息香酸メチル
１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（５．５ｍｌ）、キサントホス（１．６ｇ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１．３ｇ）および炭酸セシウム（３６．２ｇ）を、アルゴン雰囲気下、４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（５ｇ）の１，４−ジオキサン（７５ｍｌ）および水（９ｍｌ）の溶液に加えた。反応混合物を８０℃で２４時間加熱した。反応を水でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量４．５６ｇ。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)ppm 8.03(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.38(d, J=8.4 Hz, 2H),3.92(s, 3H), 3.42(q, J=10.8 Hz, 2H).
（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）メタノール
ＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解した４−（２，２，２−トリフルオロエチル）安息香酸メチル（１１．０ｇ）を、水素化アルミニウムリチウム（２．３ｇ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）懸濁液に０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後、反応を硫酸ナトリウム飽和水溶液でクエンチした。反応塊をセライトを通してろ過した。ろ液を蒸発させＴＨＦを除去し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。収量９．６ｇ。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)ppm 7.37(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.30(d, J=8.0 Hz, 2H),4.71(d, J=5.6 Hz, 2H), 3.37(q, J=10.8 Hz, 2H), 1.67(t, J=5.6 Hz, 1H).
１−（クロロメチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼン
五塩化リン（８．２ｇ）を、０℃で（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）メタノール（５ｇ）のクロロホルム（１００ｍｌ）溶液に分割して加えた。１時間０℃で撹拌した後、反応混合物を冷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空濃縮した。収量５．２ｇ。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)ppm 7.39(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.30(d, J=8.0 Hz, 2H),4.59(s, 2H), 3.37(q, J=10.4 Hz, 2H).
４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンジル）−１，３，２−ジオキサボロラン
マグネシウム（９．０ｇ）を含むフラスコを、真空下、２５０℃で３０分間加熱した。室温まで冷却した後、ＴＨＦ（３００ｍｌ）を加え、６０℃で３０分間加熱した。フラスコを再度室温まで冷却し、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１６．３ｍｌ）をゆっくりと加えた。１−（クロロメチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼン（１５．６ｇ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）溶液を、窒素雰囲気下、ゆっくりと加えた。反応混合物を室温で８時間撹拌した。反応塊を氷水に注ぎ、セライトを通してろ過した。ろ液をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量９．５ｇ。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)ppm 7.17(br s, 4H), 3.31(q, J=10.8 Hz, 2H),2.29(s, 2H), 1.24(s, 12H).
４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンジル）イソフタロニトリル
４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンジル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４９８ｍｇ）、ＣＨ2Ｃｌ2とのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2錯体（１：１）（７５ｍｇ）および炭酸水素ナトリウム（３５０ｍｇ）を、窒素雰囲気下、２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリル（２１０ｍｇ）のエタノール（１ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の溶液に加え、４時間還流した。反応混合物をセライトを通してろ過した。ろ液を蒸発乾固した。粗反応塊を１Ｎ ＨＣｌで酸性とし、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量８８ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)ppm 7.35(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.23(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.21(s, 1H), 6.70(br s, 1H), 4.31(s, 2H), 3.97(s, 3H), 3.33(q, J=10.8 Hz, 2H).
４，５−ジヒドロキシ−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンジル）イソフタロニトリル
三臭化ホウ素のＤＣＭ溶液（３Ｍ、２．５ｍｌ）を、０℃で、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンジル）イソフタロニトリル（８８ｍｇ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応をメタノールでクエンチし、混合物を蒸発乾固した。粗生成物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。収量６０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.28-7.33(m, 3H), 7.17(d, J=8.0 Hz, 2H), 4.14(s, 2H), 3.59(q, J=10.8 Hz, 2H).
実施例２２２：４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）イソフタロニトリル
４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
４−ブロモ−２−トリフルオロメチル安息香酸（２５ｇ）をメタノール（３００ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。塩化チオニル（８８．８ｇ）を加え、混合物を１８時間還流した。反応混合物を真空下で濃縮した。収量２５．８。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)ppm 7.89(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.75(dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.68(d, J=8.0 Hz, 1H), 3.93(s, 3H).
４−メチル−２−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
トリメチルボロキシン（１６．２ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．２ｇ）および炭酸セシウム（６９．０ｇ）を、アルゴン雰囲気下、４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（２０．０ｇ）の１，４−ジオキサン（５００ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を１２０℃で１８時間加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空下、４０℃で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量１２．４ｇ。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)ppm 7.71(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.55(s, 1H), 7.40(d, J=8.0 Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 2.45(s, 3H).
（４−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール
（４−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールは、実施例２２１に記載した手順を用いて４−メチル−２−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（２４．０ｇ）から開始して製造した。収量１７．９ｇ。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)ppm 7.56(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.45(s, 1H), 7.35(d, J=8.0 Hz, 1H), 4.81(s, 2H), 2.40(s, 3H), 1.82(br s, 1H).
１−（クロロメチル）−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン
１−（クロロメチル）−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンは、実施例２２１に記載した手順を用いて、（４−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（２８．９ｇ）および五塩化リン（７９．０ｇ）から開始して製造した。収量２４．１ｇ。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)ppm 7.50(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 7.37(d, J=8.0 Hz, 1H), 4.72(s, 2H), 2.72(s, 3H).
４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，３，２−ジオキサボロラン
４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，３，２−ジオキサボロランは、実施例２２１に記載した手順を用いて、１−（クロロメチル）−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１２ｇ）および４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１０ｇ）から開始して製造した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量７．２ｇ。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)ppm 7.38(s, 1H), 7.21(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.15(d, J=8.4 Hz, 1H), 2.41(s, 2H), 2.33(s, 3H), 1.17(s, 12H).
４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）イソフタロニトリル
４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）イソフタロニトリルは、実施例２２１に記載した手順を用いて、２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシイソフタロニトリル（０．４０ｇ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，３，２−ジオキサボロラン（０．７１ｇ）から開始して製造した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量３３ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.54(s, 1H), 7.33(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 6.66(d, J=8.4 Hz, 1H), 4.07(s, 2H), 3.63(s, 3H), 2.34(s, 3H).
４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）イソフタロニトリル
表題の化合物は、実施例２２１に記載した手順を用いて、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）イソフタロニトリル（３３ｍｇ）から開始して製造した。収量２２ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.60(s, 1H), 7.34(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.28(s, 1H), 6.56(d, J=8.0 Hz, 1H), 4.27(s, 2H), 2.35(s, 3H).
実施例２２３：４，５−ジヒドロキシ−２−（（４−（モルホリノ−４−カルボニル）フェニル）チオ）イソフタロニトリル
（ジスルファンジイルビス（４，１−フェニレン）ビス（モルホリノメタノン）
塩化オキサリル（０．７ｍｌ）および触媒ＤＭＦを、０℃で４，４’−ジスルファンジイル二安息香酸（０．５ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（２．２６ｍｌ）およびモルホリン（０．７ｍｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応を水でクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空下で濃縮した。収量６５０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.60(d, J=8.4 Hz, 4H), 7.44(d, J=8.4 Hz, 4H), 3.57(br s, 16H).
（４−メルカプトフェニル）（モルホリノ）メタノン
水素化ホウ素ナトリウム（１３９ｍｇ）を、窒素雰囲気下、（ジスルファンジイルビス（４，１−フェニレン））ビス（モルホリノメタノン）（０．６５ｇ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に加え、室温で６時間撹拌した。反応を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。エタノールを蒸留により除去し、水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空下で濃縮した。収量３００ｍｇ（粗生成物）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)ppm 7.30(br s, 5H), 3.68(br s, 8H).
４，５−ジイソプロポキシ−２−（（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）チオ）イソフタロニトリル
２−ブロモ−４，５−ジイソプロポキシイソフタロニトリル（２７０ｍｇ）および（４−メルカプトフェニル）（モルホリノ）メタノン（１８７ｍｇ）を無水トルエン（１０ｍｌ）に溶解した。ジイソプロピルアミン（０．２３ｍｌ）、ＤＰＥＰｈｏｓ（３４ｍｇ）およびＰｄ2（ｄｂａ）3（３８ｍｇ）を加えた。反応混合物を１１０℃で１２時間加熱した。水を加えて反応をクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量２００ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 8.06(s, 1H), 7.39(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.22(d, J=8.4 Hz, 2H), 4.79-4.92(m, 2H), 3.57(br s, 8H), 1.34(d, J=6.4 Hz, 6H), 1.30(d, J=6.9 Hz, 6H).
４，５−ジヒドロキシ−２−（（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）チオ）イソフタロニトリル
表題の化合物は、実施例２２１に記載したように、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンジル）イソフタロニトリルの代わりに４，５−ジイソプロポキシ−２−（（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）チオ）イソフタロニトリル（１６０ｍｇ）から製造した。収量６０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.36-7.40(m, 3H), 7.18(d, J=8.4 Hz, 2H), 3.56(br s, 8H).
実施例２２４：４，５−ジヒドロキシ−２−（メチル（ｐ−トリル）アミノ）イソフタロニトリル
４，５−ジイソプロポキシ−２−（メチル（ｐ−トリル）アミノ）イソフタロニトリル
Ｎ，４−ジメチルアニリン（１２４ｍｇ）、酢酸パラジウム（II）（２１ｍｇ）、rac−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（８７ｍｇ）および炭酸セシウム（９１１ｍｇ）を、アルゴン雰囲気下で２−ブロモ−４，５−ジイソプロポキシイソフタロニトリル（３００ｍｇ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に加え、７５℃で１６時間加熱した。反応を水でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量１３０ｍｇ。
1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d)ppm 7.24(s, 1H), 7.04(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.56(d, J=8.4 Hz, 2H), 4.86-4.92(m, 1H), 4.53-4.58(m, 1H), 3.39(s, 3H), 2.26(s, 3H), 1.34-1.41(m, 12H).
４，５−ジヒドロキシ−２−（メチル（ｐ−トリル）アミノ）イソフタロニトリル
表題の化合物は、実施例２２１に記載したように、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンジル）イソフタロニトリルの代わりに４，５−ジイソプロポキシ−２−（メチル（ｐ−トリル）アミノ）イソフタロニトリル（１２０ｍｇ）から製造した。４，５−ジヒドロキシ−２−（メチル（ｐ−トリル）アミノ）イソフタロニトリルは、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量３５ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.29(s, 1H), 7.00(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.46(d, J=8.4 Hz, 2H), 3.23(s, 3H), 2.20(s, 3H).
実施例２２５：４，５−ジヒドロキシ−２−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）メチル）イソフタロニトリル
６−メトキシ−２−ナフトアルデヒド
ｎ−ブチルリチウム（１８．５ｍｌ）を、−７８℃で２−ブロモ−６−メトキシナフタレン（１０．０ｇ）のジエチルエーテル（２００ｍｌ）溶液にゆっくりと加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ＤＭＦ（３．２５ｍｌ）を滴下し、混合物を再度３０分間撹拌した。反応混合物を０℃に温めた。反応を、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空下４０℃で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量７．４ｇ。
1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d)ppm 10.10(s, 1H), 8.26(s, 1H), 7.88-7.94(m, 2H), 7.81(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.15-7.24(m, 2H), 3.91(s, 3H).
（６−メトキシナフタレン−２−イル）メタノール
水素化ホウ素ナトリウム（１．８ｇ）を、０℃で６−メトキシ−２−ナフトアルデヒド（７．４ｇ）のメタノール（８０ｍｌ）溶液に分割して加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、反応を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。メタノールを真空下除去し、水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空下４０℃で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量７．１ｇ
1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d)ppm 7.72-7.77(m, 3H), 7.45(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.09-7.19(m, 2H), 4.82(d, J=6.0 Hz, 2H), 3.93(s, 3H), 1.70(t, J=6.0 Hz, 1H).
２−（クロロメチル）−６−メトキシナフタレン
２−（クロロメチル）−６−メトキシナフタレンは、実施例２２１に記載した手順を用いて、（６−メトキシナフタレン−２−イル）メタノール（６．０ｇ）および五塩化リン（９．９５ｇ）から開始して製造した。収量５．０ｇ。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)ppm 7.71-7.79(m, 3H), 7.47(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.12-7.18(m, 2H), 4.74(s, 2H), 3.93(s, 3H).
２−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）メチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
２−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）メチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランは、実施例２２１に記載した手順を用いて、２−（クロロメチル）−６−メトキシナフタレン（１５．２ｇ）および４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１６．０ｍｌ）から開始して製造した。収量１８．９ｇ。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)ppm 7.60-7.68(m, 2H), 7.55(s, 1H), 7.30(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.07-7.10(m, 2H), 3.90(s, 3H), 2.42(s, 2H), 1.23(s, 12H).
５−（ベンジルオキシ）−４−ヒドロキシ−２−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）メチル）イソフタロニトリル
２−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）メチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（７００ｍｇ）、ＣＨ2Ｃｌ2とのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2錯体（１：１）（８３ｍｇ）および炭酸ナトリウム（４９３ｍｇ）を、窒素雰囲気下、５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−４−ヒドロキシイソフタロニトリル（３００ｍｇ）のイソプロパノール（２．５ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の溶液に加え、１．５時間還流した。反応混合物をセライトを通してろ過した。ろ液を蒸発乾固した。粗反応塊を１Ｎ ＨＣｌで酸性とし、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量４５０ｍｇ（粗生成物）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)ppm 7.63-7.73(m, 3H), 7.37-7.48(m, 6H), 7.27(s, 1H), 7.08-7.14(m, 2H), 6.86(br s, 1H), 5.15(s, 2H), 4.43(s, 2H), 3.90(s, 3H).
４，５−ジヒドロキシ−２−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）メチル）イソフタロニトリル
パラジウム炭素（１０％、３００ｍｇ）を、５−（ベンジルオキシ）−４−ヒドロキシ−２−（（６−メトキシナフタレン）−２−イル）メチル）イソフタロニトリル（４５０ｍｇ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に加え、水素雰囲気下（１気圧）、３０分間撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。収量７５ｍｇ。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.72-7.79(m, 2H), 7.50(s, 1H), 7.26-7.33(m, 3H), 7.13(dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 4.28(s, 2H), 3.85(s, 3H).
すでに上述したように、式Ｉの化合物は、興味深い薬理学的特性を示す。すなわち、それらは、ＣＯＭＴ阻害活性を示し、レボドパ療法において、改善された血漿中レボドパ濃度を提供する。この特性は、以下に示す薬理試験により証明されている。
実験１：インビトロでのＣＯＭＴ阻害活性の測定
阻害強度は、組み換えヒト可溶性ＣＯＭＴ（Ｓ−ＣＯＭＴ）活性を様々な化合物濃度で測定することにより決定した。ＣＯＭＴ活性測定は、Kurkela, M. et al. Analytical Biochemistry, 331(2004) 198に公開されている方法に従い、以下のアッセイ１またはアッセイ２によるわずかな改変を伴い行った。
アッセイ１
組み換えヒトＳ−ＣＯＭＴ（１２ｎＭ）を、５ｍＭ ＭｇＣｌ2を含むｐＨ７．４の１００ｍＭ Ｎａ2ＨＰＯ4緩衝液中、ＣＯＭＴ阻害剤および４００μＭ Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンと、３７℃で６０分間プレインキュベートした。反応を、基質、エスクレチンを最終濃度２μＭで添加することにより開始し、Ｏ−メチル化エスクレチンの生成をＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ蛍光プレートリーダー（モレキュラープローブス、ＵＳＡ）で、３５５ｎｍの励起、４６０ｎｍの発光を用いて観察した。試験化合物の阻害剤解離定数、Ｋiは、堅く結合する阻害を考慮に入れたモリソン方程式を用いて計算した（Copeland, R. A. Evaluation of Enzyme Inhibitors in Drug Discovery: A Guide for Medicinal Chemists and Pharmacologists, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, 2005, pp. 185-187）：
Figure 0006181747
 式中、ｖ0およびｖiは、それぞれ、阻害剤の非存在下、および存在下の反応速度であり、Ｅは、活性酵素濃度、およびＩは、阻害剤濃度である。データは、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ バージョン４．００ソフトウェア（グラフパッドソフトウェア、サンディエゴ、ＣＡ、ＵＳＡ）。
アッセイ２
組み換えヒトＳ−ＣＯＭＴ（０．８ｎＭ）は、５ｍＭ ＭｇＣｌ2を含むｐＨ７．４の１００ｍＭ ＮａＨＰＯ4緩衝液中、ＣＯＭＴ阻害剤および２００μＭ Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンと３７℃で３０分間インキュベートした。反応を、エスクレチンを最終濃度０．５μＭで添加することにより開始し、全容量２００μｌの反応混合物を３７℃で３０分間インキュベートした。反応を２０μｌの４Ｍ ＨＣｌＯ4で停止し、沈殿したタンパク質をＳｉｒｏｃｃｏタンパク質沈殿プレートにより除去した（４℃で１０分間、３０００ｇで遠心）。Ｏ−メチル化エスクレチンを、Ｗａｔｅｒｓ４７４蛍光検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ＨＴ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＰＬＣにより検出した（Ｅｘ ４６０ｎｍ、Ｅｍ ４６０ｎｍ、ゲイン１００）。検体を、移動相として、４０％メタノール中、０．１Ｍ Ｎａ2ＨＰＯ4、２０ｍＭ クエン酸、０．１５ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ３．２を用い、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｐｈｅｒｉｓｏｒｂ ＯＤＳ２（３μｍ、４．６ｍｍ×１００ｍｍ）カラムを用いて等張的に分離した。Ｏ−メチル化エスクレチン濃度は、標準曲線に基づいて計算し、Ｋi値は、アッセイ１と同様にモリソン方程式を用いて計算した。
インビトロでのＣＯＭＴ阻害活性の測定結果を表１に示す。結果は、式Ｉの化合物がインビトロでＣＯＭＴ活性を阻害できることを示す。
Figure 0006181747
実験２：ラット血漿におけるレボドパ濃度の測定
ラット血漿におけるレボドパ濃度は、実質的には、たとえば、Kim, T. K. et al. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 38(2009)525に記載されたように測定した。試験は、成体の雄性ウィスターラットにおいて行った。ＣＯＭＴ阻害剤は、用量の範囲にわたって経口で投与され、いくつかのサンプリング時点は、薬物投与（レボドパ＋カルビドパおよびＣＯＭＴ阻害剤）後、０分および３００分の間で選択された。血液サンプルは、ＣＯ2麻酔下、心穿刺により事前冷却したＫ2ＥＤＴＡチューブに採取され、遠心による血漿の分離まで氷上に保たれた。レボドパ分析については、７５μｌの分離された血漿を、遅滞なく、事前に冷却した保存剤を含むポリプロピレンチューブにピペットで吸い上げた。すべてのサンプルを、分析するまで−８０℃表面で保存した。レボドパの血漿レベルを、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（またはＨＰＬＣ）により決定した。標準的な薬物動態法を、非コンパートメント分析モデルにより濃度−時間データを評価するために使用した。分析は、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）プロフェッショナルｖ．５．０．１．を用いて行った。
ラット血漿におけるレボドパ濃度の測定結果を表２に示す。結果は、式Ｉの化合物が、改善された血漿レボドパ濃度を提供することを示す。
Figure 0006181747
式Ｉの化合物は、ＣＯＭＴ阻害活性を示す。本発明は、したがって、医薬として使用するための化合物を提供する。ＣＯＭＴ阻害剤が有用であると指摘されている疾患または症状の治療において使用するための化合物も提供される。さらに、ＣＯＭＴ阻害剤が有用であると指摘されている疾患または症状の治療のための方法も提供される。その方法においては、少なくとも１つの式Ｉの化合物の治療有効量が、その治療を必要とする、ヒトなどの哺乳類に投与される。ＣＯＭＴ阻害剤が有用であると指摘されている疾患または症状の治療のための医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用も提供される。
本発明の一実施形態においては、ＣＯＭＴ阻害剤が有用であると指摘されている疾患は、パーキンソン病である。
本発明の一実施形態においては、ドーパミン前駆体、たとえばレボドパとの治療の相乗作用が提供される。
式Ｉの化合物は、例えば、経腸的、局所的または非経口的に、その投与に有用で、活性成分として式Ｉの化合物の少なくとも１つを、薬学的に許容され得、かつ有効な量で、当該技術分野において公知の薬学的に許容され得る希釈剤、担体および／または賦形剤と共に含む製剤によって投与することができる。
その治療を必要とする患者に投与されるべき治療用量は、投与される化合物、治療される対象の年齢および性別、治療される特定の症状、ならびに投与経路や投与方法により変わるが、当業者により容易に決定される。したがって、成体哺乳類に対して、経口投与の典型的な投薬量は、１日当たり、５μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇであり、非経口投与の典型的な投薬量は、０．５μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇである。
本発明の化合物は、そのまま、または１つもしくはそれ以上のほかの有効成分と併用して、および／または薬学的に適切な賦形剤を併用して、患者に投与される。後者は、慣例的に使用される賦形剤や処方助剤、たとえば増量剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、溶媒、ゲル形成剤、乳化剤、安定剤、着色料および／または防腐剤が含まれる。
式Ｉの化合物は、一般的に既知の医薬製造法を用いて剤形に製剤化される。剤形としては、たとえば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、坐剤、エマルジョン、懸濁液、または溶液などが挙げられる。投与経路やガレン的形式により、製剤中の有効成分の量は、典型的には、０．０１％と１００％（ｗ／ｗ）との間で変えることができる。
パーキンソン病の治療のために、式Ｉの化合物は、レボドパまたは他のドパミン前駆体と、それ自身の組成物で、または単一の組成物に組み合わせて、一緒に投与することができる。また、ベンゼラジドまたはカルビドパなどのドパデカルボキシラーゼ（ＤＤＣ）阻害剤、および／またはラザベミド、ラサジリン、サフィナミドまたはセレギリンなどのモノアミンオキシダーゼＢ型（ＭＡＯ−Ｂ）阻害剤も存在させられる。レボドパの量は、５０ｍｇ〜４００ｍｇ、たとえば５０ｍｇ〜３００ｍｇ、５０ｍｇ〜２００ｍｇなどである。カルビドパの量は、５ｍｇ〜２００ｍｇ、たとえば１０ｍｇ〜１５０ｍｇ、２０ｍｇ〜１１０ｍｇなどである。
すべての活性成分が単一の組成物に組み合わされていない場合、活性成分の１日の投与量は変えることができる。たとえば、式Ｉの化合物を含む組成物は、１日１回投与され、ドーパミン前駆体およびＤＤＣ阻害剤を含む組成物は、１日３回投与することができる。
ＤＤＣ阻害剤と、レボドパなどのドパミン前駆体とは、典型的には、１：１〜１：４０、たとえば、１：４〜１：１０の比率で投与される。
ラザベミドの日用量は、典型的には、１〜１０の個別の用量、たとえば１〜２の個別の用量に分けられた、１００ｍｇ〜８００ｍｇ、たとえば１００ｍｇ〜２００ｍｇである。ラサジリンの日用量は、典型的には、１〜１０の個別の用量、たとえば１〜２の個別の用量に分けられた、０．１ｍｇ〜５ｍｇ、たとえば０．５ｍｇ〜２ｍｇである。サフィナミドの日用量は、典型的には、１〜１０の個別の用量、たとえば１〜２の個別の用量に分けられた、１０ｍｇ〜６００ｍｇ、たとえば５０ｍｇ〜１５０ｍｇである。セレギリンの日用量は、典型的には、１〜１０の個別の用量、たとえば１〜２の個別の用量に分けられた、１ｍｇ〜２０ｍｇ、たとえば２ｍｇ〜１０ｍｇである。
当業者は、この出願に記載された実施形態が、本発明の概念から逸脱することなく改変できることを十分理解するであろう。また、当業者は、本発明が、開示した特定の実施形態に限定されるものではなく、本発明の精神および範囲内である実施形態の改変をも包含することを意図されていることを理解するであろう。

Claims (42)

  1. 式Ｉ
    Figure 0006181747
     式中、
    Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ4−Ｃ10）シクロアルケニル、アリール、（Ｒ2）2Ｃ＝Ｃ−、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ4−Ｃ10）シクロアルケニルオキシ、（Ｃ4−Ｃ10）シクロアルケニル−Ｓ−、アリールオキシ、アリール−Ｓ−、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−Ｓ−、（Ｒ3）2Ｎ−、（Ｒ4）2Ｃ＝Ｎ−、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（１−アミノ−１−カルボキシメチル）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｒ3）2Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、カルボキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、アリール（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ヘテロシクリル（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、カルボキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、アリール（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、ヘテロシクリル（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、ヘテロアリール（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｒ5−（Ｓ＝Ｏ）−、Ｒ5−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、それ自体または他の基の一部としての該（Ｃ4−Ｃ10）シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルは、置換されていないかまたは１つ、２つまたは３つの置換基Ｒ6で置換されており；
    Ｒ2は、各々の存在で独立してカルボキシまたはアリールであり、該アリールは、各々の存在で独立して、置換されていないかまたは１つ、２つまたは３つの置換基Ｒ6で置換されており；
    Ｒ3は、各々の存在で独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、アリール、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、それ自体または他の基の一部としての該（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルまたはアリールは、各々の存在で独立して、置換されていないかまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシまたはヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである１つの置換基で置換されており；
    Ｒ4は、各々の存在で独立してＨまたはアリールであり、該アリールは、各々の存在で独立して、置換されていないかまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲンまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシである１つの置換基で置換されており；
    Ｒ5は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、ヒドロキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシであり、該アリールは、置換されていないかまたは１つ、２つまたは３つの置換基Ｒ6で置換されており；
    Ｒ6は、各々の存在で独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、カルボキシ、シアノ、アリール、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ4−Ｃ10）シクロアルケニルオキシ、（Ｃ4−Ｃ10）シクロアルケニル−Ｓ−、アリールオキシ、アリール−Ｓ−、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−Ｓ−、（Ｒ7）2Ｎ−、ヘテロアリール、カルボキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｒ7）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、Ｒ8−（Ｓ＝Ｏ）−、Ｒ8−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｒ7）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−であり、それ自体または他の基の一部としての該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、各々の存在で独立して、置換されていないかまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである１つの置換基で置換されており；
    または、両方同じ炭素環原子に結合したＲ6およびＲ6は、それらが結合している炭素環原子と一緒に−（Ｃ＝Ｏ）−基を形成し；
    Ｒ7は、各々の存在で独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルまたはカルボキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、該（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルは、各々の存在で独立して、置換されていないかまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである１つの置換基で置換されており；
    Ｒ8は、各々の存在で独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシまたは（Ｒ9）2Ｎ−であり；
    Ｒ9は、各々の存在で独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである
    化合物、その薬学的に許容され得る塩、その薬学的に許容され得る酪酸またはペンタン酸と形成されるヒドロキシ基のエステル、またはその薬学的に許容され得るプロパン−１−オール、ブタン−１−オールまたは２−メチルプロパン−１−オールと形成されるカルボキシ基のエステル。
  2. Ｒ1が、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ4−Ｃ10）シクロアルケニル、アリール、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ4−Ｃ10）シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、アリール−Ｓ−、ヘテロアリール−Ｓ−、（Ｒ3）2Ｎ−、（Ｒ4）2Ｃ＝Ｎ−、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｒ3）2Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、カルボキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、アリール（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、アリール（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、Ｒ5−（Ｓ＝Ｏ）−、Ｒ5−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−、または（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルであり、それ自体または他の基の一部としての該（Ｃ4−Ｃ10）シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルは、置換されていないかまたは１つ、２つまたは３つの置換基Ｒ6で置換されており；
    Ｒ3が、各々の存在で独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、アリール、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、または（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、それ自体または他の基の一部としての該（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルまたはアリールは、置換されていないかまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである１つの置換基で置換されており；
    Ｒ4が、各々の存在で独立してＨまたはアリールであり、該アリールは、各々の存在で独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲンまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシである１つの置換基で置換されており；
    Ｒ5が、アリールであり、該アリールは、１つの置換基Ｒ6で置換されており；
    Ｒ6が、各々の存在で独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、カルボキシ、シアノ、アリール、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−、アリールオキシ、ヘテロアリール、カルボキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｒ7）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、Ｒ8−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｒ7）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）であり、それ自体または他の基の一部としての該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、各々の存在で独立して、置換されていないかまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである１つの置換基で置換されており；
    または、両方同じ炭素環原子に結合したＲ6およびＲ6は、それらが結合している炭素環原子と一緒に−（Ｃ＝Ｏ）−基を形成し；
    Ｒ7が、各々の存在で独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルまたはカルボキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、該（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルは、置換されておらず；
    Ｒ8が、各々の存在で独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｒ9）2Ｎ−であり；
    Ｒ9が、各々の存在で独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである
    請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ1が、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ4−Ｃ10）シクロアルケニル、アリール、ハロゲン、（Ｃ4−Ｃ10）シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、アリール−Ｓ−、ヘテロアリール−Ｓ−、（Ｒ3）2Ｎ−、（Ｒ4）2Ｃ＝Ｎ−、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｒ3）2Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、カルボキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルまたはアリール（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルであり、それ自体または他の基の一部としての該（Ｃ4−Ｃ10）シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルは、置換されていないかまたは１つ、２つまたは３つの置換基Ｒ6で置換されており；
    Ｒ3が、各々の存在で独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
    Ｒ4は、各々の存在で独立してＨまたはアリールであり、該アリールは、各々の存在で独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲンまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシである１つの置換基で置換されており；
    Ｒ6が、各々の存在で独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シアノ、アリール、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−、カルボキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｒ7）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ8−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−または（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、それ自体または他の基の一部としての該アリールまたはヘテロシクリルは置換されておらず；
    Ｒ7が、各々の存在で独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルであり、該（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルは、置換されておらず；
    Ｒ8が、各々の存在で独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｒ9）2Ｎ−であり；
    Ｒ9が、各々の存在で独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである
    請求項２記載の化合物。
  4. Ｒ1が、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、アリール、ハロゲン、アリールオキシ、アリール−Ｓ−、（Ｒ3）2Ｎ−、（Ｒ4）2Ｃ＝Ｎ−、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルまたはアリール（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルであり、それ自体または他の基の一部としての該アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルは、置換されていないかまたは１つ、２つまたは３つの置換基Ｒ6で置換されており；
    Ｒ3が、各々の存在で独立して、Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
    Ｒ4が、各々の存在で独立して、Ｈまたはアリールであり、該アリールは、各々の存在で独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲンまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシである１つの置換基で置換されており；
    Ｒ6が、各々の存在で独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シアノ、アリール、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−、カルボキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｒ7）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、またはＲ8−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−であり、それ自体または他の基の一部としての該アリールまたはヘテロシクリルは置換されておらず；
    Ｒ7が、各々の存在で独立して、Ｈ、または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
    Ｒ8が、各々の存在で独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである
    請求項３記載の化合物。
  5. Ｒ1が、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、アリール、ハロゲン、アリールオキシ、アリール−Ｓ−、（Ｒ3）2Ｎ−、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、またはアリール（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルであり、それ自体または他の基の一部としての該アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、置換されていないかまたは１つ、２つまたは３つの置換基Ｒ6で置換されており；
    Ｒ3が、各々の存在で独立して、Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
    Ｒ6が、各々の存在で独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、または（Ｒ7）2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−であり；
    Ｒ7が、各々の存在で独立して、Ｈ、または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである
    請求項４記載の化合物。
  6. Ｒ1が、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、アリール、ハロゲン、アリールオキシ、アリール−Ｓ−、（Ｒ3）2Ｎ−、ヘテロアリール、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、またはアリール（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルであり、それ自体または他の基の一部としての該アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないかまたは１つまたは２つの置換基Ｒ6で置換されており；
    Ｒ3が、各々の存在で独立して、Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
    Ｒ6が、各々の存在で独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、またはハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである
    請求項５記載の化合物。
  7. Ｒ1が、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、アリール、ハロゲン、アリール−Ｓ−、ヘテロアリール、またはアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、それ自体または他の基の一部としての該アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないかまたは１つまたは２つの置換基Ｒ6で置換されており；
    Ｒ6が、各々の存在で独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲンまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシである
    請求項６記載の化合物。
  8. Ｒ1が、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ハロゲン、アリール−Ｓ−、またはアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、他の基の一部としての該アリールは、置換されていないかまたは１つまたは２つの置換基Ｒ6で置換されており；
    Ｒ6が、各々の存在で独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲンまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシである
    請求項７記載の化合物。
  9. Ｒ1が、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、アリール、アリール−Ｓ−、ヘテロアリールまたはアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、それ自体または他の基の一部としての該アリールまたはヘテロアリールは、１つまたは２つの置換基Ｒ6で置換されており；
    Ｒ6が、各々の存在で独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、または（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシである
    請求項７記載の化合物。
  10. Ｒ1が、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、アリール−Ｓ−、またはアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、他の基の一部としての該アリールは、１つまたは２つの置換基Ｒ6で置換されており；
    Ｒ6が、各々の存在で独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、または（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシである
    請求項９記載の化合物。
  11. Ｒ1が（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルである請求項７記載の化合物。
  12. Ｒ1が、置換されていないかまたは１つもしくは２つの置換基Ｒ6で置換されているアリールであり、Ｒ6が、各々の存在で独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲンまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシである請求項７記載の化合物。
  13. Ｒ1が、アリールが置換されていないかまたは１つもしくは２つの置換基Ｒ6で置換されているアリール−Ｓ−であり、Ｒ6が、各々の存在で独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲンまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシである請求項７記載の化合物。
  14. Ｒ1が、置換されていないかまたは１つもしくは２つの置換基Ｒ6で置換されているヘテロアリールであり、Ｒ6が、各々の存在で独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲンまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシである請求項７記載の化合物。
  15. Ｒ1が、アリールが１つまたは２つの置換基Ｒ6で置換されているアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、Ｒ6が、各々の存在で独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシである請求項７記載の化合物。
  16. ２−ブロモ−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（フェニルエチニル）イソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（プロプ−１−インイル）イソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）イソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）イソフタロニトリル、
    ２−（フラン−２−イル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ３’，４’，５’−トリフルオロ−３，４−ジヒドロキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（ナフタレン−１−イル）イソフタロニトリル、
    ４’−tert−ブチル−３，４−ジヒドロキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
    ３，４−ジヒドロキシ−４’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（ナフタレン−２−イル）イソフタロニトリル、
    ３，４−ジヒドロキシ−４’−（イソプロピルチオ）ビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
    ３，４−ジヒドロキシ−４’−（メチルチオ）ビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
    ３，４−ジヒドロキシ−４’−イソプロポキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
    ４’−（エチルチオ）−３，４−ジヒドロキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
    ３，４−ジヒドロキシ−４’−イソプロポキシ−３’，５’−ジメチルビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
    ４’−ブチル−３，４−ジヒドロキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
    ３，４−ジヒドロキシ−２’，４’，５’−トリメチルビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
    ３，４−ジヒドロキシ−２’，５’−ジメチルビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
    ２−シクロヘキセニル−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ３’−エチル−３，４−ジヒドロキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
    ３，４−ジヒドロキシビフェニル−２，４’，６−トリカルボニトリル、
    ３，４−ジヒドロキシ−４’−（イソプロピルスルホニル）ビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
    ２’，６’−ジシアノ−３’，４’−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−４−スルホンアミド、
    （Ｅ）−４，５−ジヒドロキシ−２−（ペント−１−エニル）イソフタロニトリル、
    ２’，６’−ジシアノ−３’，４’−ジヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸、
    ３，４−ジヒドロキシ−４’−（１−メトキシエチル）ビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
    （Ｅ）−２−（３，３−ジメチルブト−１−エニル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ３，４−ジヒドロキシ−２’−メチルビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
    （Ｅ）−２−（２−シクロヘキシルビニル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    （Ｚ）−４，５−ジヒドロキシ−２−（プロプ−１−エニル）イソフタロニトリル、
    ３−（２’，６’−ジシアノ−３’，４’−ジヒドロキシビフェニル−４−イル）プロパン酸、
    ３，４−ジヒドロキシ−３’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
    ３，４−ジヒドロキシ−３’−（メトキシメチル）ビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
    ２’，６’−ジシアノ−３’，４’−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジプロピルビフェニル−４−カルボキサミド、
    （Ｅ）−４，５−ジヒドロキシ−２−（プロプ−１−エニル）イソフタロニトリル、
    ３，４−ジヒドロキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
    ３’，４’−ジクロロ−３，４−ジヒドロキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
    ３，４−ジヒドロキシ−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
    ２−（フラン−３−イル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ３，４−ジヒドロキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（チオフェン−３−イル）イソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（５−メチルフラン−２−イル）イソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（５−メチルチオフェン−２−イル）イソフタロニトリル、
    ２−ベンジル−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ２−（ベンゾフラン−２−イル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    （Ｅ）−４，５−ジヒドロキシ−２−スチリルイソフタロニトリル、
    ４’−エチル−３，４−ジヒドロキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
    ３，４−ジヒドロキシ−３’，５’−ジメチルビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（フェニルチオ）イソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（ｐ−トリルチオ）イソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニトリル、
    ２−（４−フルオロベンジル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシベンジル）イソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（２−メトキシベンジル）イソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル）イソフタロニトリル、
    ２−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ２−（２−フルオロベンジル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（２−メチルベンジル）イソフタロニトリル、
    ２−（２，５−ジメチルベンジル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ２−（３−フルオロ−５−メチルベンジル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ３−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシベンジル）安息香酸、
    ２−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（３−メチルベンジル）イソフタロニトリル、
    ２−（５−フルオロ−２−メトキシベンジル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ２−（３，５−ジメチルベンジル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（４−イソプロピルベンジル）イソフタロニトリル、
    ２−（４−エチルベンジル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（ナフタレン−１−イルメチル）イソフタロニトリル、
    ５−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシベンジル）−２−ヒドロキシ安息香酸、
    ２−（２，４−ジメチルベンジル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ２−シクロペンテニル−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    （Ｅ）−３−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリル酸、
    （Ｅ）−４，５−ジヒドロキシ−２−（３−メトキシプロプ−１−エニル）イソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（５−（モルホリノメチル）チオフェン−２−イル）イソフタロニトリル、
    ３，４−ジヒドロキシ−４’−（モルホリン−４−カルボニル）ビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
    ２−（５’−ヘキシル−２，２’−ビチオフェン−５−イル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ２−（５−ヘキシルチオフェン−２−イル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    （Ｚ）−２−（ブト−２−エニル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（３−メチルブト−２−エニル）イソフタロニトリル、
    （Ｅ）−２−（ブト−２−エニル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−メチルイソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（２−メチルプロプ−１−エニル）イソフタロニトリル、
    ３，４−ジヒドロキシ−３’−メチルビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−ビニルイソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（プロプ−１−エン−２−イル）イソフタロニトリル、
    ２−（２−エトキシチアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ２−アリル−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ３’−（tert−ブトキシメチル）−３，４−ジヒドロキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
    ２’，６’−ジシアノ−３’，４’−ジヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸 tert−ブチル、
    ３，４−ジヒドロキシビフェニル−２，３’，６−トリカルボニトリル、
    ２’，６’−ジシアノ−３’，４’−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジプロピルビフェニル−３−カルボキサミド、
    ２’，６’−ジシアノ−Ｎ−シクロヘキシル−３’，４’−ジヒドロキシビフェニル−４−カルボキサミド、
    ２’，６’−ジシアノ−Ｎ−シクロヘキシル−３’，４’−ジヒドロキシビフェニル−３−カルボキサミド、
    ２’，６’−ジシアノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３’，４’−ジヒドロキシビフェニル−４−カルボキサミド、
    ２’，６’−ジシアノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３’，４’−ジヒドロキシビフェニル−３−カルボキサミド、
    ２’，６’−ジシアノ−Ｎ−エチル−３’，４’−ジヒドロキシビフェニル−３−カルボキサミド、
    ２’，６’−ジシアノ−３’，４’−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−３−カルボキサミド、
    ４’−フルオロ−３，４−ジヒドロキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
    ３’，４’−ジフルオロ−３，４−ジヒドロキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
    ４’−フルオロ−３，３’，４−トリヒドロキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
    （Ｅ）−４，５−ジヒドロキシ−２−（３−フェニルプロプ−１−エニル）イソフタロニトリル、
    ４’−フルオロ−３，４−ジヒドロキシ−３’−メトキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
    ５−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシフェニル）チオフェン−２−カルボン酸、
    ３，４−ジヒドロキシ−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
    ３，４−ジヒドロキシ−４’−プロポキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
    ２’，６’−ジシアノ−３’，４’−ジヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸、
    ４’−クロロ−３，４−ジヒドロキシ−３’−メチルビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（５−フェニルチオフェン−２−イル）イソフタロニトリル、
    ３，４−ジヒドロキシ−４’−イソプロピルビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
    ３，４−ジヒドロキシ−４’−プロピルビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（１−フェニルビニル）イソフタロニトリル、
    ２’，６’−ジシアノ−３’，４’−ジヒドロキシビフェニル−２−カルボン酸、
    ４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシベンジル）安息香酸、
    （Ｅ）−４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メトキシスチリル）イソフタロニトリル、
    ３，４−ジヒドロキシ−３’，４’−ジメチルビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
    （Ｅ）−４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルスチリル）イソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）イソフタロニトリル、
    ４’−フルオロ−３，４−ジヒドロキシ−３’−メチルビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（３−メチルブト−２−エン−２−イル）イソフタロニトリル、
    ２−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ２−（２，３−ジフルオロ−４−メチルベンジル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ２−（４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシベンジル）フェニル）プロパン酸、
    （Ｅ）−２−（３−シクロペンチルプロプ−１−エニル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソフタロニトリル、
    ２−（４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（３−メトキシプロプ−１−インイル）イソフタロニトリル、
    （Ｅ）−４，５−ジヒドロキシ−２−（２−（チオフェン−３−イル）ビニル）イソフタロニトリル、
    （Ｅ）−２−（２−シクロプロピルビニル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ２’，６’−ジシアノ−３’，４’−ジヒドロキシビフェニル−４−カルボキサミド、
    ３，４−ジヒドロキシ−３’，４’−ジメトキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
    ３，４−ジヒドロキシ−３’−イソプロピルビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
    ２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）イソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（４−（ヒドロキシメチル）ベンジル）イソフタロニトリル、
    ２−（２，６−ジフルオロ−３−メチルベンジル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）イソフタロニトリル、
    ２−（２，４−ジメチルフェニルチオ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ３−（４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシフェニルチオ）フェニル）プロパン酸メチル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（ｐ−トリルオキシ）イソフタロニトリル、
    （Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロスチリル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    （Ｅ）−４，５−ジヒドロキシ−２−（３−（トリフルオロメチル）スチリル）イソフタロニトリル、
    （Ｅ）−４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルペント−１−エニル）イソフタロニトリル、
    （Ｅ）−２−（３，５−ジフルオロスチリル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ２−（４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシベンジル）フェニル）酢酸、
    ２−（４−クロロベンジル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ３，４−ジヒドロキシ−４’−メチルビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
    ３−（４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシベンジル）フェニル）プロパン酸、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）イソフタロニトリル、
    （Ｅ）−４，５−ジヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）スチリル）イソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（ｐ−トリルスルフィニル）イソフタロニトリル、
    ４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシフェニルチオ）安息香酸、
    ２−（４−エチルフェニルチオ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ２−（４−クロロフェニルチオ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（ｏ−トリルチオ）イソフタロニトリル、
    ４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシフェニルチオ）安息香酸メチル、
    ２−（２−クロロフェニルチオ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ２−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシフェニルチオ）安息香酸メチル、
    ２−（４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシフェニルチオ）フェニル）酢酸、
    ２−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシフェニルチオ）安息香酸、
    ３−（４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシフェニルチオ）フェニル）プロパン酸、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニルチオ）イソフタロニトリル、
    ２−（４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシベンジル）フェニル）酢酸メチル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニルチオ）イソフタロニトリル、
    ４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシフェノキシ）安息香酸メチル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（ピリジン−４−イルチオ）イソフタロニトリル、
    ３−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシフェニルチオ）安息香酸、
    ２−（４−シアノフェニルチオ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（ナフタレン−２−イルチオ）イソフタロニトリル、
    ２−（４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシベンジル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、
    ２−（４−エチルフェノキシ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ２−（４−アセチルフェノキシ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルオキシ）イソフタロニトリル、
    ２−（２’，６’−ジシアノ−３’，４’−ジヒドロキシビフェニル−４−イル）酢酸、
    ２−（２，４−ジメチルフェノキシ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ２−（４−クロロフェノキシ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）イソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（１Ｈ−インデン−３−イル）イソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（モルホリノメチル）イソフタロニトリル、
    ２−（（ジエチルアミノ）メチル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル塩酸塩、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）イソフタロニトリル塩酸塩（１：１）、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）イソフタロニトリル、
    ２−アミノ−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（ピロリジン−１−イル）イソフタロニトリル、
    ２−（２，６−ジメチルモルホリノ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−モルホリノイソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（イソプロピルアミノ）イソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（３−メトキシプロピルアミノ）イソフタロニトリル、
    ２，４，５−トリヒドロキシイソフタロニトリル、
    ２−エチル−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ３，４−ジヒドロキシ−４’−メトキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
    ３，４−ジヒドロキシ−３’−（モルホリン−４−カルボニル）ビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
    Ｎ−ブチル−２’，６’−ジシアノ−３’，４’−ジヒドロキシビフェニル−４−カルボキサミド、
    ２−（３，３−ジメチルブチル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（ピペリジン−１−イル）イソフタロニトリル、
    ２−（ヘキシルアミノ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ２−（シクロヘキシルアミノ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（２−メトキシエチルアミノ）イソフタロニトリル、
    ２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（ペンタン−３−イルアミノ）イソフタロニトリル、
    （Ｅ）−２−（４−エチルベンジリデンアミノ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    （Ｅ）−４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メトキシベンジリデンアミノ）イソフタロニトリル、
    （Ｅ）−２−（４−フルオロベンジリデンアミノ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−トシルイソフタロニトリル、
    ４−（２，６−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシフェノキシ）安息香酸、
    ２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルチオ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ２−（４−フルオロフェニルチオ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ２−（ビフェニル−４−イルメチル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ２−（４−クロロ−２−メチルベンジル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ２−（２−エチルベンジル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルオキシ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（ｐ−トリルスルフィニル）イソフタロニトリルのエナンチオマーＡ、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（ｐ−トリルスルフィニル）イソフタロニトリルのエナンチオマーＢ、
    ２−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（４−フェノキシフェニルチオ）イソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）イソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンジル）イソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）イソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）チオ）イソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（メチル（ｐ−トリル）アミノ）イソフタロニトリルまたは
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）メチル）イソフタロニトリル
    である請求項１記載の化合物。
  17. （Ｅ）−４，５−ジヒドロキシ−２−（ペント−１−エニル）イソフタロニトリル、
    （Ｅ）−２−（３，３−ジメチルブト−１−エニル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    （Ｚ）−４，５−ジヒドロキシ−２−（プロプ−１−エニル）イソフタロニトリル、
    （Ｅ）−４，５−ジヒドロキシ−２−（プロプ−１−エニル）イソフタロニトリル、
    （Ｚ）−２−(ブト−２−エニル)−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（３−メチルブト−２−エニル）イソフタロニトリル、
    （Ｅ）−２−（ブト−２−エニル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（２−メチルプロプ−１−エニル）イソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−ビニルイソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（プロプ−１−エン−２−イル）イソフタロニトリル、
    ２−アリル−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（３−メチルブト−２−エン−２−イル）イソフタロニトリル、または
    （Ｅ）−４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルペント−１−エニル）イソフタロニトリル
    である請求項１１記載の化合物。
  18. ４，５−ジヒドロキシ−２−（ナフタレン−１−イル）イソフタロニトリル、
    ４’−tert−ブチル−３，４−ジヒドロキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（ナフタレン−２−イル）イソフタロニトリル、
    ３，４−ジヒドロキシ−４’−イソプロポキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、４’−ブチル−３，４−ジヒドロキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
    ３，４−ジヒドロキシ−２’，５’−ジメチルビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
    ３’−エチル−３，４−ジヒドロキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
    ３，４−ジヒドロキシ−２’−メチルビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
    ３，４−ジヒドロキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
    ３’，４’−ジクロロ−３，４−ジヒドロキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
    ４’−エチル−３，４−ジヒドロキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
    ３，４−ジヒドロキシ−３’，５’−ジメチルビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
    ３，４−ジヒドロキシ−３’−メチルビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
    ４’−フルオロ−３，４−ジヒドロキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
    ３’，４’−ジフルオロ−３，４−ジヒドロキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
    ４’−フルオロ−３，４−ジヒドロキシ−３’−メトキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
    ３，４−ジヒドロキシ−４’−プロポキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
    ４’−クロロ−３，４−ジヒドロキシ−３’−メチルビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
    ３，４−ジヒドロキシ−４’−イソプロピルビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
    ３，４−ジヒドロキシ−４’−プロピルビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
    ３，４−ジヒドロキシ−３’，４’−ジメチルビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
    ４’−フルオロ−３，４−ジヒドロキシ−３’−メチルビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
    ３，４−ジヒドロキシ−３’，４’−ジメトキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
    ３，４−ジヒドロキシ−３’−イソプロピルビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）イソフタロニトリル、
    ３，４−ジヒドロキシ−４’−メチルビフェニル−２，６−ジカルボニトリル、または
    ３，４−ジヒドロキシ−４’−メトキシビフェニル−２，６−ジカルボニトリル
    である請求項１２記載の化合物。
  19. ４，５−ジヒドロキシ−２−（フェニルチオ）イソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（ｐ−トリルチオ）イソフタロニトリル、
    ２−（２，４−ジメチルフェニルチオ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ２−（４−エチルフェニルチオ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ２−（４−クロロフェニルチオ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（ｏ−トリルチオ）イソフタロニトリル、
    ２−（２−クロロフェニルチオ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニルチオ）イソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニルチオ）イソフタロニトリル、または
    ２−（４−フルオロフェニルチオ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル
    である請求項１３記載の化合物。
  20. ４，５−ジヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）イソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（チオフェン−２−イル）イソフタロニトリル、
    ２−（フラン−２−イル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ２−（フラン−３−イル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（チオフェン−３−イル）イソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（５−メチルフラン−２−イル）イソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（５−メチルチオフェン−２−イル）イソフタロニトリル、
    ２−（ベンゾフラン−２−イル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ２−（５−ヘキシルチオフェン−２−イル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ２−（２−エトキシチアゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ２−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソフタロニトリル、または
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）イソフタロニトリル
    である請求項１４記載の化合物。
  21. ４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（２−メトキシベンジル）イソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（２−メチルベンジル）イソフタロニトリル、
    ２−（２，５−ジメチルベンジル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（３−メチルベンジル）イソフタロニトリル、
    ２−（３，５−ジメチルベンジル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（４−イソプロピルベンジル）イソフタロニトリル、
    ２−（４−エチルベンジル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ２−（２，４−ジメチルベンジル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
    ２−（２−エチルベンジル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリル、または
    ４，５−ジヒドロキシ−２−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）メチル）イソフタロニトリル
    である請求項１５記載の化合物。
  22. （Ｅ）−２−（３，３−ジメチルブト−１−エニル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリルである請求項１１記載の化合物。
  23. （Ｅ）−４，５−ジヒドロキシ−２−（プロプ−１−エニル）イソフタロニトリルである請求項１１記載の化合物。
  24. ４，５−ジヒドロキシ−２−（２−メチルプロプ−１−エニル）イソフタロニトリルである請求項１１記載の化合物。
  25. ４，５−ジヒドロキシ−２−ビニルイソフタロニトリルである請求項１１記載の化合物。
  26. ４，５−ジヒドロキシ−２−（プロプ−１−エン−２−イル）イソフタロニトリルである請求項１１記載の化合物。
  27. ２−アリル−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリルである請求項１１記載の化合物。
  28. ２−（４−エチルフェニルチオ）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリルである請求項１３記載の化合物。
  29. ４，５−ジヒドロキシ−２−（ｏ−トリルチオ）イソフタロニトリルである請求項１３記載の化合物。
  30. ４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニルチオ）イソフタロニトリルである請求項１３記載の化合物。
  31. ４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニトリルである請求項１５記載の化合物。
  32. ４，５−ジヒドロキシ−２−（２−メトキシベンジル）イソフタロニトリルである請求項１５記載の化合物。
  33. ２−（３，５−ジメチルベンジル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリルである請求項１５記載の化合物。
  34. ２−（４−エチルベンジル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリルである請求項１５記載の化合物。
  35. ２−（２−エチルベンジル）−４，５−ジヒドロキシイソフタロニトリルである請求項１５記載の化合物。
  36. 請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬。
  37. 請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物を含むパーキンソン病の治療のための医薬。
  38. レボドパ療法の治療効果を高めるための請求項３７記載の医薬。
  39. パーキンソン病の治療のための医薬の製造のための請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  40. 活性成分として少なくとも１つの請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容され得る担体、希釈剤、賦形剤またはそれらの混合物とを含む医薬組成物。
  41. 組成物が、さらに少なくとも１つの他の活性成分を含む請求項４０記載の医薬組成物。
  42. 組成物がレボドパおよびカルビドパを含む請求項４１記載の医薬組成物。
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6258928B2 (ja) 2012-06-13 2018-01-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 新規ジアザスピロシクロアルカンおよびアザスピロシクロアルカン
PT2900669T (pt) 2012-09-25 2019-10-29 Hoffmann La Roche Derivados de hexahidropirrolo[3,4−c]pirrol e compostos relacionados enquanto inibidores da autotaxina (atx) e enquanto inibidores da produção de ácido lisofosfatídico (lpa) para o tratamento de, por exemplo, doenças renais
AR095079A1 (es) 2013-03-12 2015-09-16 Hoffmann La Roche Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo
WO2015078803A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 F. Hoffmann-La Roche Ag NEW OCTAHYDRO-CYCLOBUTA [1,2-c;3,4-c']DIPYRROL-2-YL
CN106029667B (zh) 2014-03-26 2019-08-23 豪夫迈·罗氏有限公司 作为自分泌运动因子(atx)和溶血磷脂酸(lpa)生产抑制剂的稠合[1,4]二氮杂*化合物
SI3122750T1 (sl) 2014-03-26 2019-12-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Biciklične spojine kot zaviralci proizvodnje avtotaksina (ATX) in lizofosfatidne kisline (LPA)
MA41898A (fr) 2015-04-10 2018-02-13 Hoffmann La Roche Dérivés de quinazolinone bicyclique
UA123362C2 (uk) 2015-09-04 2021-03-24 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Феноксиметильні похідні
JP6876685B2 (ja) 2015-09-24 2021-05-26 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ａｔｘ阻害剤としての二環式化合物
CN107922415B (zh) 2015-09-24 2022-04-15 豪夫迈·罗氏有限公司 新的作为双重atx/ca抑制剂的二环化合物
MX2017015034A (es) 2015-09-24 2018-04-13 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos biciclicos como inhibidores duales de autotaxina (atx)/anhidrasa carbonica (ca).
MA42918A (fr) 2015-09-24 2018-08-01 Hoffmann La Roche Composés bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs d'atx
CA3053329A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic compounds useful as dual atx/ca inhibitors
CN110382484B (zh) 2017-03-16 2022-12-06 豪夫迈·罗氏有限公司 新的作为atx抑制剂的二环化合物
WO2019097120A1 (en) 2017-11-16 2019-05-23 Orion Corporation New use and pharmaceutical dosage forms
JP2021532133A (ja) * 2018-07-25 2021-11-25 オリオン コーポレーション ４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニトリル溶媒和物およびその結晶形
US20220002232A1 (en) * 2018-11-09 2022-01-06 Orion Corporation Process for the preparation of 4,5-dihydroxy-2-(4-methylbenzyl)isophthalonitrile
EP3966870B1 (en) * 2019-05-09 2024-04-03 Merck Patent GmbH Aromatic compounds
CN110632211A (zh) * 2019-10-18 2019-12-31 上海明捷医药科技有限公司 一种测定药物中2-巯基苯并噻唑迁移量的方法
CN112645971B (zh) * 2021-01-20 2021-12-24 中国科学院兰州化学物理研究所 一种烷基卤代物直接制备烷基硼酸酯类化合物的方法

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5035393A (ja) * 1973-08-01 1975-04-04
US5236952A (en) 1986-03-11 1993-08-17 Hoffmann-La Roche Inc. Catechol derivatives
ZA871564B (en) * 1986-03-11 1987-10-28 Hoffmann La Roche 3,5-disubstituted pyrocatechole derivatives
DK175069B1 (da) * 1986-03-11 2004-05-24 Hoffmann La Roche Pyrocatecholderivater
YU213587A (en) * 1986-11-28 1989-06-30 Orion Yhtymae Oy Process for obtaining new pharmacologic active cateholic derivatives
US5283352A (en) * 1986-11-28 1994-02-01 Orion-Yhtyma Oy Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same
DE4240321A1 (de) 1992-12-01 1994-06-09 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von aromatischen Vinylverbindungen
DE4421730C1 (de) 1994-06-22 1995-11-23 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von aromatischen Olefinen unter Katalyse von Palladacyclen
GB9510481D0 (en) * 1995-05-24 1995-07-19 Orion Yhtymae Oy New catechol derivatives
DE19647582A1 (de) 1996-11-18 1998-05-20 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von aromatischen Olefinen mittels Katalyse durch Palladaphosphacyclobutane
GB9626472D0 (en) * 1996-12-20 1997-02-05 Aperia Anita C New use of comt inhibitors
DE19825454A1 (de) 1998-06-06 1999-12-16 Aventis Res & Tech Gmbh & Co Verfahren zur Herstellung von aromatischen Olefinen unter Katalyse von Palladiumkatalysatoren mit Phosphitliganden
US6215035B1 (en) 1998-09-25 2001-04-10 Council Of Scientific And Industrial Research Process for the preparation of aralkylated aromatic compounds using heterogeneous catalyst
GB2344819A (en) 1998-12-18 2000-06-21 Portela & Ca Sa 2-Phenyl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-ethanones
FI20000635A0 (fi) * 2000-03-17 2000-03-17 Orion Yhtymae Oyj COMT-inhibiittoreiden käyttö analgeettina
GB2363792A (en) 2000-06-21 2002-01-09 Portela & Ca Sa Nitrocatechols
GB0015228D0 (en) 2000-06-21 2000-08-16 Portela & Ca Sa Substituted nitrated catechols, their use in the treatment of some central and peripheral nervous system disorders
FI20001593A (fi) 2000-07-03 2002-01-04 Orion Yhtymo Oyj Comt-entsyymiõ inhiboivaa aktiivisuutta omaavia kumariinijohdannaisia
FI20002044A0 (fi) 2000-09-15 2000-09-15 Orion Yhtymae Oyj Comt-entsyymiä estäviä naftaleenijohdannaisia
US6548722B1 (en) 2000-10-10 2003-04-15 Council Of Scientific And Industrial Research Process for the preparation of substituted aromatic compound employing friedel-crafts reaction using a reusable basic anionic clay catalyst
JP2005516967A (ja) 2002-01-18 2005-06-09 ザ ジェネティクス カンパニー インコーポレーティッド β−セクレターゼインヒビター
US20070142399A1 (en) 2003-06-19 2007-06-21 Psychiatric Genomics, Inc. Dual function drugs and uses thereof
WO2005058228A2 (en) 2003-12-19 2005-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Comt inhibitors
EP1812070B1 (en) * 2004-11-10 2013-10-02 Orion Corporation Treatment of restless legs syndrome
MY148644A (en) 2005-07-18 2013-05-15 Orion Corp New pharmaceutical compounds
DK1907382T3 (en) 2005-07-26 2015-08-31 Bial Portela & Ca Sa Nitrocatecholderivater comt inhibitors as
CA2621261C (en) * 2005-09-22 2014-05-20 Incyte Corporation Azepine inhibitors of janus kinases
US20070219192A1 (en) 2005-11-02 2007-09-20 Xiangping Qian Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2007063789A1 (ja) 2005-11-29 2007-06-07 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
US20100048713A1 (en) 2006-01-06 2010-02-25 Aarhus Universitet Compounds acting on the serotonin transporter
EP1845097A1 (en) 2006-04-10 2007-10-17 Portela & Ca., S.A. Oxadiazole derivatives as COMT inhibitors
WO2008024963A1 (en) 2006-08-24 2008-02-28 Serenex, Inc. Benzene, pyridine, and pyridazine derivatives
JP2010510177A (ja) 2006-11-17 2010-04-02 クイーンズ ユニバーシティ アット キングストン タンパク質フォールディング障害を治療するための化合物および方法
JP2008308494A (ja) 2007-05-17 2008-12-25 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
JP2008308493A (ja) 2007-05-17 2008-12-25 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
JP2008308495A (ja) 2007-05-17 2008-12-25 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
TWI415607B (zh) 2007-12-25 2013-11-21 Kissei Pharmaceutical 新穎兒茶酚衍生物、含有其之醫藥組成物及該等之用途
JP5369000B2 (ja) 2007-12-25 2013-12-18 キッセイ薬品工業株式会社 新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
ES2402562T3 (es) 2008-07-04 2013-05-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derivado de catecol y su uso
WO2010011318A2 (en) 2008-07-23 2010-01-28 Massachusetts Institute Of Technology Activatiqn of histone deacetylase 1 (hdac1) protects against dna damage and increases neuronal survival
US10532034B2 (en) 2009-03-25 2020-01-14 Cornell University Inhibition of glutaminase C
JP5707063B2 (ja) 2009-06-18 2015-04-22 キッセイ薬品工業株式会社 新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
CN101643465A (zh) 2009-08-14 2010-02-10 东华大学 一种comt抑制剂5,6,7,3＇,4＇-五甲氧基异黄酮的制备方法
MX2012010187A (es) 2010-03-04 2012-10-03 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de catecol o-metil transferasa y su uso en el tratamiento de transtornos psicoticos.
WO2011109261A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of catechol o-methyl transferase and their use in the treatment of psychotic disorders
ES2662332T3 (es) 2010-03-04 2018-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibidores de la catecol-O-metil-transferasa y su uso en el tratamiento de trastornos psicóticos
JP5883590B2 (ja) 2010-08-06 2016-03-15 キッセイ薬品工業株式会社 新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
JP5883591B2 (ja) 2010-08-06 2016-03-15 キッセイ薬品工業株式会社 新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
EP2655334B1 (en) 2010-12-22 2018-10-03 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods useful for treating diseases
GB201107176D0 (en) 2011-04-28 2011-06-15 Cxr Biosciences Ltd Pyrrolnitrin derivatives
CN102755312A (zh) 2012-07-16 2012-10-31 中国科学院大连化学物理研究所 具有黄酮骨架结构的化合物作为帕金森症治疗药物的应用

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