DK175069B1 - Pyrocatecholderivater - Google Patents

Pyrocatecholderivater Download PDF

Info

Publication number
DK175069B1
DK175069B1 DK198700820A DK82087A DK175069B1 DK 175069 B1 DK175069 B1 DK 175069B1 DK 198700820 A DK198700820 A DK 198700820A DK 82087 A DK82087 A DK 82087A DK 175069 B1 DK175069 B1 DK 175069B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
hydroxy
mono
amino
carbamoyl
group
Prior art date
Application number
DK198700820A
Other languages
English (en)
Other versions
DK82087A (da
DK82087D0 (da
Inventor
Karl Bernauer
Janos Borgulya
Hans Bruderer
Gerhard Zuercher
Da Prada Mose
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of DK82087D0 publication Critical patent/DK82087D0/da
Publication of DK82087A publication Critical patent/DK82087A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK175069B1 publication Critical patent/DK175069B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/08—Preparation of nitro compounds by substitution of hydrogen atoms by nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/298—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with manganese derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C07C45/305—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation with halogenochromate reagents, e.g. pyridinium chlorochromate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C07C47/565—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/83—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/017—Esters of hydroxy compounds having the esterified hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Description

DK 175069 B1 i
Catecholderivaterne med den almene formel la 5 ?a ηο\Λ.
Rc Ia HO
Rb 10 hvor Ra er nitro eller cyano, Rb er hydrogen eller halogen, Rc er halogen, nitro, cyano eller gruppen -(AVfQJm-R1 eller *(A)n-Q-R2, A er eventuelt med lavere alkyl substitueret 15 vinylen, n er 0 eller 1, m er 0 eller 1, R‘ er gruppen -COR3, en carbocyclisk, aromatisk gruppe eller en via et carbonatom bundet aromatisk eller delvist umættet heterocyclisk gruppe, R2 er hydrogen eller en eventuelt substitueret mættet eller delvist umættet lavere carbonhydridgruppe, R3 er hydroxy, amino, en via et oxygenatom eller en imino- eller lavere alkyliminogruppe bundet, eventuelt substitueret mættet eller delvist umættet, lavere 20 carbonhydridgruppe eller en via et ringnitrogenatom bundet, mættet N-holdig heterocyclisk gruppe, Q er gruppen -CO- eller >C=N-(Z)P-R4, Z er oxygen eller en iminogruppe, p er 0 eller 1, og R* er hydrogen eller en eventuelt substitueret og eventuelt via en carbonylgruppe bundet, mættet eller delvist umættet lavere carbonhydridgruppe, de under fysiologiske betingelser hydrolyserbare ester- og etherderivater og de 25 farmaceutiske acceptable salte deraf har værdifulde farmakologiske egenskaber. Disse forbindelser hæmmer især enzymet catechol-O-methyl-transferase (COMT), som er et opløseligt, magnesiumafhængigt enzym, som katalyserer overførelsen af methylgruppen fra S-adenosylmethionin pi et catecholsubstrat, hvorved de tilsvarende methylethere dannes. Egnede substrater, som O-methyleres og dermed deaktiveres af COMT, er f.eks.
30 ekstraneuronale catecholaminer og exogent administrerede terapeutiske aktive forbindelser med catechol-struktur.
De ovennævnte forbindelser med formlen la kan følgelig anvendes ved forebyggelse eller bekæmpelse af sygdomme, ved hvilke deaktivering af ekstraneuronale catecholaminer 35 v.h.a. COMT spiller en rolle, f.eks. ved forebyggelse eller bekæmpelse af depressioner. I disse tilfælde kan forbindelserne med den ovenstående formel la anvendes som enkeltforbindelser eller i kombination med andre terapeutisk aktive forbindelser, som påvirker sygdomsforløbet på gunstig måde. Forbindelserne med formlen Ia kan imidlertid også anvendes som co-lægemiddel til andre terapeutisk virksomme stoffer.
^ \ I f vwv fc* I
2
Forbindelserne med formlen la kan imidlertid også anvendes til at forbedre forebyggelsen eller bekæmpelsen af sygdomme med terapeutiske aktive forbindelser, som udviser en catecholstruktur. Som eksempel kan nævnes behandling af Parkinsons sygdom og af 5 Parkinsonisme med L-Dopa, som er en terapeutisk aktiv forbindelse med catecholstruktur.
I sådanne tilfælde kan forbindelserne med formlen la anvendes i form af et co-lægemiddel eller som kombinationspræparater.
En yderligere mulighed for anvendelse af de ovennævnte.forbindelser med formlen la 10 ligger indenfor diagnostikområdet. Efter administration af [J8F]-6-fluor-L-Dopa kan (,eF]-Dopamin gøres synlig i hjernen v.h.a. positronemissionstomografi. Ved tilsætning af en forbindelse med den ovennævnte formel la hæmmes COMT, hvorved dannelsen af £I8F]-3-O-methyldopa forhindres. I fraværelse af en COMT-hæmmer ville det dannede [,8F]-3-0-methyldopa trænge ind i hjernen og føre til en stærk forhøjet baggrund, hvilket i væsentlig 15 grad ville vanskeliggøre diagnosticeringen.
Den ovennævnte formel la omfatter såvel kendte som hidtil ukendte forbindelser. De i og for sig kendte forbindelser med formlen la falder ind under den almene formel la1
20 HO
\ ^ \ A 5-rc- Ial
H(/ RC
Rb 25 hvor Ra er nitro eller cyano, Rb er hydrogen eller halogen, Rc” er nitro, cyano eller gruppen -(A)n-COOH eller -(A)n-Q-H, A er eventuelt med lavere alkyl substitueret vinylen, n er 0 eller 1, Q er gruppen -CO- eller >C=N-(Z)P-R4, Z er oxygen eller en iminogruppe, p er 0 eller 1, og R* er hydrogen eller en eventuelt substitueret og eventuelt via en carbonylgruppe bundet, mættet eller delvist umættet lavere carbonhydridgruppe, idet Ra 30 er nitro, hvis Rc” er cyano eller nitro, under fysiologiske betingelser hydrolyserbare ester- og etherderivater deraf, og farmaceutisk acceptable salte deraf.
Lignende forbindelser er kendt fra EP-A-142 283.1 GB-A-2 038 819 beskrives 3,5-35 dinitrophenyl i forbindelse med fremstillingen af eksplosive forbindelser. I Chem. Abstr. 92, 146 461x beskrives blandt andre 5-chlor-2,3-dihydrobenzonitril og 4,5-dichlor-2,3* dihydrobenzonitril. 1 J. Antibiot. 35, 1361-1366 (1982) beskrives fremstillingen og reduktionen af 3,4-dihydroxy-5-nittrobenzosyre. Chem. Abstr. 29, 54421 (1935) angår fremstillingen af 3,4-dihydroxy-5-nitro-kanelsyre.
3 DK 175069 B1
Ved de hidtil ukendte forbindelser med formlen la drejer det sig om forbindelser med den almene formel Ib 5 H0\ Å 0/W- lb 10 HO -\b 15 hvor Ra er nitro eller cyano, Rb er hydrogen eller halogen,
Rc' er nitro, cyano eller gruppen -(A)n-(Q)m-Rn eller -{A)n-Q-R21, A er eventuelt med lavere alkyl substitueret vinylen, n er 0 eller 1, m er 0 eller 1, R11 er gruppen -COR31, en carbocyclisk, aromatisk gruppe eller en via et carbonatom bundet aromatisk eller delvist umættet heterocyclisk gruppe, R21 er en eventuelt substitueret mættet eller delvist 20 umættet lavere carbonhydridgruppe, R31 er hydroxy, amino, en via et oxygenatom eller en imino- eller lavere alkyliminogruppe bundet eventuelt substitueret mættet eller delvist umættet lavere carbonhydridgruppe eller en via et ringnitrogenatom bundet mættet N-holdig heterocyclisk gruppe, Q er gruppen -CO eller >C=N-(Z)P-R4, Z er oxygen eller en iminogruppe, p er 0 eller 1, og R4 hydrogen eller en eventuelt substitueret og eventuelt via 25 en carbonylgruppe bundet, mættet eller delvist umættet lavere carbonhydridgruppe, idet Ra er cyano, hvis Rc’ er cyano eller nitro, og R31 har en betydning forskellig fra hydroxy, når m er 0, og de under fysiologiske betingelser hydrolyserbare ester- og etherdérivater deraf og farmaceutisk acceptable salte deraf.
30 • Den foreliggende opfindelses genstand er: de ovennævnte forbindelser med den almene formel la og de nævnte derivater deraf til anvendelse som terapeutisk aktive forbindelser; lægemidler baseret pi disse forbindelser og derivater; fremstilling af sådanne lægemidler; anvendelse af disse forbindelser og derivater ved forebyggelse eller bekæmpelse af 35 sygdomme; anvendelse af disse forbindelser og derivater til fremstilling af lægemidler, som eventuelt som en ønsket bivirkning hæmmer enzymet COMT; forbindelserne med den ovennævnte formel Ib og de nævnte derivater deraf som sådanne; fremstilling af sådanne forbindelser og derivater; samt mellemprodukter til fremstilling deraf.
L/l\ I I VVUø U I
4
Udtrykket “lavere" betegner grupper og forbindelser med højst 7, fortrinsvis højst 4 carbonatomer. Udtrykket "alkyl" taget for sig selv eller i sammensætninger såsom "alkylgruppe", "alkoxy", "alkylthio" og "alkylimino" betegner ligekædede eller forgrenede mættede carbonhydridgrupper såsom methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, s-butyl, i-5 butyl og t-butyl. Udtrykket "mættet eller delvist umættet lavere carbonhydridgruppe" betegner åbenkædede eller cycliske grupper og kombinationer deraf. Eksempler på mættede og delvist umættede lavere carbonhydridgrupper er: lavere alkylgrupper som defineret ovenfor; lavere alkenylgrupper såsom 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl og 2-methyl-2-propenyl; eventuelt med lavere alkylgruppper substituerede C3-7-cycloalkyl- og 10 Ce-jo-bicycloalkylgrupper, såsom cyclopropyl, cyclopentyl, 2-methylcyclopentyl, cyclohexyl og 3-methylcyclohexyl, eventuelt med lavere alkylgrupper substituerede lavere cycloalkenylgrupper, såsom 3-eyclopentenyl, l-methyl-3-cyclopentenyl og 3-cydohexenyl; med lavere cycloalkyl- eller cycloalkenylgrupper substituerede lavere alkyl- eller alkenylgrupper, såsom cydopropylmethyl, cyclopropylethyl, cydopentylmethyl, 15 cyclohexylmethyl, 2-cydohexenylmethyl og 3-cydopropyl-2-propenyl. De lavere alkenylgrupper indeholder fortrinsvis 2-4 carbonatomer; cycloalkyl- og cycloalkenylgrupperne indeholder fortrinsvis 3-6 carbonatomer.
Som substituenter for de ovennævnte lavere carbonhydridgrupper kommer følgende på 20 tale: hydroxy, cyano, nitro, halogen, amino, lavere alkylamino, di(lavere alkyljamino, lavere alkoxy, lavere alkoxycarbonyl, aryl, arylaminocarbonyl, arylcarbonyl, arylcarbonylamino, lavere alkanoyloxy, lavere alkanoyl, carbamoyl, mono- eller di(lavere alkyljcarbamoyl, lavere alkylendioxy, trifluormethyl, carboxy, lavere alkanoylamino, lavere alkoxycarbonylamino og lavere alkylthio. De mættede eller delvist umættede lavere 25 carbonhydridgrupper er fortrinsvis usubstituerede eller mono- eller disubstituerede.
Udtrykket "aryl" betegner carbocydiske aromatiske grupper, og nærmere betegnet fortrinsvis mono- eller bicydiske grupper. Særlig foretrukne carbocydiske aromatiske grupper er phenyl- og napthylgrupper, især phenylgrupper. Disse grupper er eventuelt 30 substitueret med: halogen, trifluormethyl, nitro, amino, mono- eller di(lavere alkyljamino, lavere alkyl, lavere alkoxy, lavere alkylthio, lavere alkanoyl, lavere alkoxycarbonyl, carboxy, hydroxy, cyano, lavere alkanoyloxy, carbamoyl, mono- eller diflavere alkyljcarbamoyl, lavere alkylendioxy, lavere alkanoylamino eller lavere alkoxycarbonylamino. De carbocydiske aromatiske grupper er fortrinsvis usubstituerede 35 eller mono- eller disubstituerede.
Udtrykket "aromatiske eller delvist umættede heterocycliske grupper" betegner fortrinsvis en mono-, di- eller tricyclisk aromatisk eller delvist umættet heterocydisk gruppe med op til 5 heteroatomer fra klassen bestående af nitrogen, svovl og oxygen. Disse heterocycliske 5 DK 175069 B1 grupper indeholder fortrinsvis 1-4 nitrogenatomer og/eller et oxygen- eller svovlatom. De er fortrinsvis mono- eller bicydiske. Heteroatomerne er fortrinsvis fordelt pi 1 eller 2 ringe, idet nitrogenatomer samtidig også kan være bestanddele af 2 ringe. De heterocycliske grupper er fortrinsvis aromatiske. De kan være substituerede, idet de i si 5 tilfælde fortrinsvis er mono-, di- eller trisubstituerede. Som substituenter kommer følgende på tale: halogen, trifluormethyl, nitro, carboxy, amino, arylamino, lavere alkyl, lavere alkoxy, hydroxy, lavere alkoxycarbonyl, lavere alkanoyl, lavere alkanoyloxy, oxo, lavere alkylendioxy, mercapto, lavere alkylthio, lavere alkylamino, di(lavere alkyl)amino, C3.7-cycloalkylamino, Ce.jo'bicycloalkylamino, lavere alkanoylamino, lavere 10 alkoxycarbonylamino, carbamoyl, mono- eller di(lavere alkyl)carbamoyl, cyano, aryl, aryl-lavere alkyl, aryl-lavere alkylamino, heteroaryl, heteroaryl-lavere alkyl, heteroarylamino og C3.7-cycloalkyl. De monocycliske heterocycliske grupper er fortrinsvis 5- eller 6-leddede og indeholder højst fire heteroatomer. De bicydiske heterocycliske grupper er fortrinsvis fra 8- til 10-leddede, idet de enkelte ringe fortrinsvis er 5- eller 6-leddede.
15
Som eksempler på sådanne heterocycliske grupper kan nævnes følgende: pyridyt, pyrazinyl, triazinyl, thiadiazinyl, thiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, thienyl, chinolinyl, isochinolinyl, dihydroisochinolinyl, benzoxazinyl, chinoxalinyl, benzopyranyl, benzimidazolyl, indolyl, imidazothiazolyl, imidazothiadiazolyl, 20 imidazopyridyl, benzothiazinyl, benzochinoxaiinyl og imidazobenzothiazolyl.
Udtrykket "heteroaryl" betegner aromatiske, heterocycliske grupper som defineret ovenfor.
Udtrykket "en via et ringnitrogenatom bundet, mættet N-holdig heterocydisk gruppe" 25 betegner fortrinsvis en 3-7-leddet, især en 4-6-leddet, mættet N-heterocycel, som ud over det nævnte nitrogenatom endvidere kan indholde et oxygen-, svovl- eller nitrogenatom som et andet heteroatom. Disse mættede N-heterocycler kan endvidere være mono- eller disubstituerede med: lavere alkyl, hydroxy, lavere alkoxy, lavere alkanoyloxy, lavere hydroxyalkyl, lavere alkoxyalkyl, lavere alkanoyloxyalkyl, lavere alkoxycarbonyl, lavere 30 alkanoyl, carbamoyl, mono- eller di(lavere alkyljcarbamoyl, oxo og/eller lavere alkylendioxy.
Som eksempel på sådanne N-holdige heterocycliske grupper kan nævnes følgende: 4-morpholinyl, 1-pyrrolidinyl og 1-azetidinyl.
35
For de under fysiologiske betingelser hydrolyserbare ester- eller etherdenvater drejer det sig fortrinsvis om forbindelser med formlen la, hvor mindst 1 af de 2 phenoliske hydroxygrupper er acyleret med en lavere fedtsyre eller er forethret med en lavere 1-alkoxycarbonyloxy-l-alkyl-, lavere 1-alkanoyloxy-l-alkyl- eller med en lavere 2-oxo-l- k#ix i f ww w i 6 alkylgruppe.
Substituenten Ra er fortrinsvis nitro. Substituenten Rb befinder sig fortrinsvis i p-stilling i forhold til substituenten Ra og er fortrinsvis hydrogen, chlor eller fluor, idet betydningen 5 hydrogen især foretrækkes. Substituenten Rc' er fortrinsvis gruppen -CO-R11, idet Rner en aromatisk enkærnet carbocyclisk gruppe eller en via et carbonatom bundet aromatisk enkærnet heterocydisk gruppe med 1-3 nitrogenatomer som heteroringled. I en særlig foretrukket udførselsform er Ru en eventuelt med halogen, trifluormethyl, cyano, hydroxy eller lavere alkyl mono- eller disubstitueret phenylgruppe eller en pyridylgruppe.
10
Inden for rammerne af den foreliggende opfindelse er specielt foretrukne forbindelser følgende: 3.4- dihydroxy-5-nitrobenzophenon, 15 2'-fluor-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzophenon og 3.4- dihydroxy-5-nitrophenyl-4-pyridylketon.
Forbindelserne med formlen Ib, de under fysiologiske betingelser hydrolyserbare ester- og etherderivater og de farmaceutisk acceptable salte deraf kan ifølge opfindelsen fremstilles 20 ved, at a) den/de lavere alkylethergruppe/grupper i en forbindelse med den almene formel II 25
\ ii _ , II
/%v""Rc R' θ' ·\.
30 Rb hvor et af symbolerne R og R' er lavere alkyl, og det andet er hydrogen eller lavere alkyl, 35 og Ra, Rb og Rc‘ har de ovenfor anførte betydninger fraspaltes, eller b) en forbindelse med den almene formel Ib1 DK 175069 B1 7 η\Λ. α
Rb 10 hvor X betegner en forspaltelig enhed, og Ra, Rb, A og n har de ovenfor anførte betydninger, omsættes med et thioamid, thiourinstof, thiocarbonsyrehydrazid, thiosemicarbazid, amidin, guamdin, amidrazon, aminoguanidin, cydisk amidin, 1,2-diamin, 1,2-aminothiol eller en 1,2-aminoalkohol, og det vundne cydokondensationsprodukt om ønsket dehydrogeneres, 15 eller c) en forbindelse med den almene formel Ib2 20 H(VX 2 Λ V,J-<A>n-C°-C00RM 15 HO ^ "
Rb 25 hvor R" er lavere alkyl, og Ra, Rb, A og n har de ovenfor anførte betydninger, omsættes med en 1,2-diamin, 1,2-aminothiol, 1,2-aminoalkohol, semicarbazid, 30 thiosemicarbazid, amidrazon eller en aminoguanidin, og det vundne cydokondensationsprodukt om ønsket dehydrogeneres, eller d) en forbindelse med den ovennævnte formel Ib1 omsættes med en pbp-aminocarbonylforbindelse, eller 35
e) i en forbindelse med den almene formel III, la2 eller IV
L/rV I I JUU3 U I
8
9H0 9N CHO
H0W\ ”V\ 2 H0N/\.
111 ' HO/i^y'CH° 13 eller AV"CH0 1V
H0 Rb H0 ' Rb «θ' N-\b 5 hvor Rc"' er nitro, cyano eller gruppen -(A)n-R12, og R12 er gruppen -COR31, en carbocyclisk aromatisk gruppe eller en via et carbonatom bundet, aromatisk eller 10 delvist umættet heterocyclisk gruppe, og Ra, Rb, A, n og R31 har de ovenfor anførte betydninger, eller i et di-Olavere alkanoylderivat deraf, carboxaldehydgruppen/grupperne omdannes til cyanogruppen/gruppeme, eller 15 f) et di-O-lavere alkanoylderivat af en carboxylsyre med den almene formel la3 eller Ib3 HO Λ 3 20 \. IaJ eller HOv Λ.
\ II \ «
✓ % V” (Λ)n~COOH Ϊ « IbJ
HO7 /% V‘(A)n‘C°-C00H
Rb HO Ν·\.
KD
25
hvor Ra, Rb, A og n har de ovenfor anførte betydninger, i nærværelse af et kondensationsmiddel eller et reaktivt derivat af et di-O-lavere alkanoylderivat af en carboxylsyre med formlen la3 eller Ib3 omsættes med en forbindelse 30 med den almene formel VI
HO-R5 V oder HNRtR7 VI 35 hvor R5 er en eventuelt substitueret mættet eller delvist umættet lavere 9 DK 175069 B1 carbonhydridgruppe, R6 er hydrogen eller lavere alkyl, og R7 er hydrogen eller en eventuelt substitueret mættet eller delvist umættet lavere carbonhydridgruppe, eller R6 og R7 tilsammen med nitrogenatomet betegner en mættet N-holdig heterocydisk gruppe, 5 eller g) en forbindelse med den ovennævnte formel Ib2 eller med den almene formel Ib4 10 8 ?a »V Λ > '· » . Ib 8 /'%Ve‘Rc R80
Rb 15 hvor R8 er lavere alkanoyl, og Ra, Rb og Rc' har de ovenfor anførte betydninger, hydrolyseres, eller h) en forbindelse med den almene formel Ib5 20 HVX 5 V,j-COR·*· Ib 2S H0 N*\b hvor Ra og Rb har de ovenfor anførte betydninger, og R,M er hydrogen eller lavere alkyl,
30 eller et di-O-lavere alkanoylderivat deraf i nærværelse af en sekundær amin omsættes ' med en forbindelse med den almene formel VII
CH3CO-R23 VII
35 hvor R23 er en eventuelt substitueret, mættet eller delvist umættet lavere carbonhydridgruppe, eller 1 en forbindelse med den almene formel Ib6 DK 175069 Bl ίο
"\A
• « O
5 110/%.V"(A)'1'co'cl|2'coo,i'' Ib
Kb hvor Ra, Rb, A, n og R" har de ovenfor anførte betydninger, 10 omsættes med en hydrazin eller en amidin, eller
j) en forbindelse med den ovennævnte formel Ib, hvor m er 1, og Q er gruppen -CO-, omsættes med en forbindelse med den almene formel VIII
15 H2N-(Z)P-R4 VIII
hvor Z, p og R4 har de ovenfor anførte betydninger, og om ønsket k) en forbindelse med den ovennævnte formel Ib omdannes til et under fysiologiske 20 betingelser hydrolyserbart ester- eller etherderivat eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
Ifølge fremgangsmidevariant a) kan forbindelserne med formlen Ib fremstilles ved, at ethergruppen/grupperne i en forbindelse med formlen II fraspaltes. Denne etherspaltning 25 kan udføres ved i og for sig kendte og for enhver fagmand sædvanlige metoder.
Etherspaltningen kan eksempelvis foretages ved behandling med brombrinte i et egnet opløsningsmiddel. Egnede opløsningsmidler er f.eks. vand, eddikesyre og blandinger deraf.
Der arbejdes fortrinsvis ved forhøjet temperatur, f.eks. i temperaturområdet fra ca. 100°C til reaktionsblandingens kogepunkt. Der anvendes fortrinsvis 48% brombrintesyre eller 30 blandinger deraf med eddikesyre.
Etherspaltningen kan også udføres ved behandling med bortribromid i et egnet opløsningsmiddel ved temperaturer fra ca. -60°C til ca. stuetemperatur. Egnede opløsningsmidler er især halogenerede lavere carbonhydrider, såsom methylenchlorid, 35 chloroform og lignende. Yderligere egnede metoder er: behandling med pyridiniumhydrochlorid ved temperaturer fra ca. 150°C til ca. 250°C og behandling med natriumjodid/siliciumtetrachlorid i et inert organisk opløsningsmiddel ved forhøjet temperatur, f.eks. ved reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur. Egnede opløsningsmidler til den sidste fremgangsmåde er f.eks. acetonitril, aromatiske carbonhydrider, såsom benzen eller toluen, blandinger deraf og lignende.
11 DK 175069 B1
Ifølge fremgangsmådevariant b) kan der fremstilles forbindelser med den almene formel Ib7 5 ?a ,KV-.
Λν-w,-«1 Ib ho ·ν 10 hvor Ra, Rb, A og n har de ovenfor anførte betydninger, og Q1 er en gruppe med formlen /Ke /NHRf ,N-Nv .N-N.
/N=j /N=j -·( )*-Re -·( 15 "Xj <a), 'X.j. (b), -S (c), *-S (d), .Rp .NlIRf N=·' ,N=T /N=NV κΝ=Ν „ -< (Π —C >-Re ‘9)' ^«-NlliU (h), (β)' *-Ah (f)' ^»-Π· '-ν' 20 n-./R9 /Rg U)' ",N.-N/’"Rh {R) b2W’ ~*\ )*-Rh (k')r
25 XRf *=N
/N-<R9 N-/Rg ”"\_s/“"Rh (1> °der —^ 0)*-Rh ("O, 30 Re er hydrogen, lavere alkyl, C3.7-cydoalkyl, aryl, heteroaryl, aryl-lavere alkyl eller heteroaryl-lavere alkyl, Rf er hydrogen, aryl, aryl-lavere alkyl, lavere alkyl, lavere alkoxycarbonyl, heteroaryl, heteroaryl-lavere alkyl, Ce.i0-bicyctoalkyl eller C3.7-cydoalkyl,
Rg og Rh hver er hydrogen, cyano, lavere alkyl, C3.7-cydoalkyl, aryl, aryl-lavere alkyl, heteroaryl eller heteroaryl-lavere alkyl, eller Rg og Rh tilsammen med de to carbonatomer 35 til hvilke de er bundet, er en carbocydisk aromatisk gruppe eller en aromatisk eller delvist umættet heterocydisk gruppe, den punkterede linie er en fakultativ binding, og Q4 sammen med carbon- og nitrogenatomet er en aromatisk eller delvist umættet heterocydisk gruppe, som indeholder mindst éet nitrogenatom som heteroringled.
12 υκ bi
Egnede opløsningsmidler til dette fremgangsmådeaspekt er lavere alkoholer, såsom ethanol, n-butanol, n-hexanol og ethylenglykol, åbenkædede og cydiske ethere, som eventuelt endvidere kan indeholde frie hydroxygrupper såsom tetrahydrofuran, dioxan, t-butylmethylether, ethylenglykoldimethylether, diethylenglykoldimethylether, 5 ethylenglykolmonomethylether og diethylenglykolmonomethylether, acetonitril, dimethylformamid, dimethylacetamid og dimethylsulfoxid. Den ønskede reaktion kan også udføres uden opløsningsmiddel ved tør opvarmning af reaktanterne. Reaktionen udføres fortrinsvis ved forhøjet temperatur, f.eks. i området fra ca. 50°C til 150°C, idet der fortrinsvis arbejdes ved opløsningsmidlets kogepunkt, forsåvidt der arbejdes i nærværelse 10 af et opløsningsmiddel og kogepunktet ligger i det nævnte område.
Ifølge fremgangsmådevariant c) kan der fremstilles forbindelser med den almene formel Ib8 ?a
hu. /-A
15 Χχί-Μ.-Ο*· 1,0 hvor Ra, Rb, A og n har de ovenfor anførte betydninger, og Q2 er en gruppe med formlen 20 j .. /hg /R9 /R9 i ”·\ (n)' *·< (o, ').-Rh (p), /."$ y*-0 O Kf v </ 25 1<J)' K)"SH ID. (S) oder ./" \l </'~\ «/"% 30 /N-Nn )*-NUR£ (t)
0 H
35 hvor Re, Rf, Rg, Rh og den punkterede linie har de ovenfor anførte betydninger.
Omsætningen ifølge fremgangsmådevariant c) kan udføres under de samme reaktionsbetingelser som fremgangsmådevariant b).
13 DK 175069 B1
Ifølge fremgangsmådevariant d) kan der fremstilles forbindelser med den almene formel Ib9 5 H0W'n „ I II ,~3 Ib
HD
10 hvor Q3 er en gruppe med formlen (u) /Rg 5_*3 (u) 15 / - \
Re Rh og Ra, Rb, Re, Rf, Rg, Rh, A, n og den punkterede linie har de ovenfor anførte betydninger.
20
Også fremgangsmådevariant d) kan udføres under de samme reaktionsbetingelser som fremgangsmådevariant b).
Ifølge fremgangsmådevariant e) kan der fremstilles forbindelser med formlen Ib, hvor Ra 25 er cyano, Rc‘ er nitro, cyano eller gruppen -(A)„-R12, og R12 er gruppen -COR31, en carbocydisk, aromatisk gruppe eller en via et carbonatom bundet aromatisk eller delvist umættet heterocyclisk gruppe, og Rb, A, n og R31 har de ovenfor anførte betydninger. Omdannelsen af carboxaldehydgruppen/grupperne til cyanogruppen/grupperne kan foretages ved i og for sig kendte og for enhver fagmand sædvanlige metoder. Eksempelvis 30 kan en forbindelse med formlen la2, III eller IV behandles med hydroxylamin-O-sulfonsyre ved forhøjet temperatur, idet der fortrinsvis anvendes vand som opløsningsmiddel.
Reaktionen kan udføres i et temperaturområde fra ca. 50°C til ca. 100°C.
Ifølge fremgangsmådevariant f) kan der fremstilles di-O-lavere alkanoylderivater af 35 forbindelser med formlen Ib, hvor Rc' er gruppen -(A)n-(CO)m-COR32, R32 er amino, en via et oxygenatom eller en imino- eller lavere alkyliminogruppe bundet, eventuelt substitueret, mættet eller delvist umættet lavere carbonhydridgruppe, eller en via et ringnitrogenatom bundet mættet N-holdig heterocyclisk gruppe, og A, n, m har de ovenfor anførte betydninger. Også denne reaktion kan udføres ved i og for sig kendte og for enhver DK 175069 Bl 14 fagmand sædvanlige metoder. Lavere alkylestere kan eksempelvis fremstilles ved, at carboxylsyre behandles med den tilsvarende lavere alkohol i nærværelse af en syre, idet der som opløsningsmiddel fortrinsvis anvendes den tilsvarende lavere alkohol. Egnede syrer er f.eks. mineralsyre, såsom chlorbrinte og organiske sulfonsyrer, såsom p-toluensul-5 fonsyre. Reaktionstemperaturen ligger fortrinsvis i et område fra stuetemperatur til det valgte opløsningsmiddels kogepunkt.
De øvrige estere og amiderne fremstilles fortrinsvis ved at gå ud fra reaktive carboxylsyrederivater. Egnede reaktive carboxylsyrederivater er f.eks. de tilsvarende 10 carboxylsyrehalogenider, især carboxylsyrechloriderne, tilsvarende carboxylsyreanhydrider og blandede anhydrider (f.eks. med trifluoreddikesyre og organiske sulfonsyrer, såsom mesitylensulfonsyre og p-toluensulfonsyre), tilsvarende carboxylsyreimidazolider og lignende. Der arbejdes hensigtsmæssigt i nærværelse af et syrebindende middel og i et inert organisk opløsningsmiddel. Egnede syrebindende midler er f.eks. tertiære aminer, 15 såsom triethylaminer og pyridin. Ved fremstillingen af amider kan der som syrebindende middel også anvendes overskud af amin med formlen VI. Egnede opløsningsmidler er f.eks. åbenkædede og cydiske ethere såsom tetrahydrofuran, diethylether, t-butylmethylether, dioxan, ethylenglykol, dimethylether og lignende, halogenerede carbonhydrider, såsom methylenchlorid, chloroform og 1,2-dichlorethan, acetonitril og 20 dimethylformamid.
Også hydrolysen af forbindelser med formlen Ib4 til de tilsvarende catecholderivater ifølge fremgangsvariant g) kan udføres ved i og for sig kendte og for enhver fagmand sædvanlige metoder. Hydrolysen kan eksempelvis udføres ved behandling med et 25 alkalimetalhydroxid, såsom natrium- eller kaliumhydroxid, i et egnet opløsningsmiddel.
Egnede opløsningsmidler er f.eks. lavere alkoholer såsom methanol, og vand eller blandinger deraf. Hydrolysen kan f.eks. udføres i et temperaturområde fra ca. 0“C til opløsningsmidlets kogepunkt, idet der dog fortrinsvis arbejdes ved stuetemperatur.
30 Ifølge fremgangsmådevariant h) kan der fremstilles forbindelser med den almene formel Ib10 ?a
HCV'. IblO
35 v‘i-C(R,M)=CH-CO-R23 »O7 hvor Ra, Rb, R"’ og R23 har de ovenfor anførte betydninger, samt tilsvarende di-O-lavere 15 DK 175069 B1 alkanoylderivater deraf. Som sekundær amin anvendes der fortrinsvis cycliske aminer såsom pyrrolidin, piperidin, morpholin og thiomorpholin. Egnede opløsningsmidler til denne fremgangsmåde er f.eks. åbenkaedede og cycliske ethere, såsom tetrahydrofuran, diethylether, t-butylmethylether, dioxan, ethylenglykol og dimethylether, halogenerede 5 carbonhydrider såsom methylenchlorid, chloroform og 1,2-dichlorethan, acetonitril og dimethylformamid. Reaktionstemperaturen ligger hensigtsmæssigt i et område fra ca. 0°C til det valgte opløsningsmiddels kogepunkt, idet der fortrinsvis arbejdes ved stuetemperatur. 1 en særlig foretrukken udførelsesform udføres reaktionen i nærværelse af en syre, fortrinsvis en carboxylsyre, såsom eddikesyre.
10
Ifølge fremgangsmådevariant i) kan der fremstilles forbindelser med den almene formel H>" Ba
Ht\ 11-1 ti ... n5 Ib 15 HO 'Λ* hvor Q5 er gruppen yRi Re ^Ν"ΐ ,N-< 20 ~\_J (V» -( > I»)
" NOH eller ‘"•-OH
og Ra, Rb, Re, Rf, A og n har de ovenfor anførte betydninger.
25
Egnede opløsningsmidler til denne fremgangsmåde er f.eks. lavere alkoholer, såsom methanol og ethanol, åbenkaedede og cycliske ethere såsom tetrahydrofuran, diethylether, t-butylmethylether, dioxan, ethylenglykol og dimethylether, acetonitril og dimethylformamid. Der arbejdes fortrinsvis ved forhøjet temperatur, f.eks. i et område fra 30 ca. 50°C til det valgte opløsningsmiddels kogepunkt, idet der fortrinsvis arbejdes ved det valgte opløsningsmiddels kogepunkt.
Ifølge fremgangsmådevariant j) kan der fremstilles forbindelser med den almene formel Ib,? 35 ?a "°N Ri 12 i s « i(S Ib H°'X\b " V«Z,P-B4 16 DK 175009 bl hvor Ri er gruppen -COR3', en carbocydisk, aromatisk gruppe eller en via et carbonatom bundet aromatisk eller delvist umættet heterocydisk gruppe, eller en eventuelt substitueret mættet eller delvist umættet lavere carbonhydridgruppe, og Ra, Rb, R1 2 3 4 5 6, R\ A, 2, n og p har de ovenfor anførte betydninger. Også denne fremgangsmåde kan udføres i 5 og for sig kendte og for enhver fagmand sædvanlige metoder. Egnede opløsningsmidler er f.eks. lavere alkoholer, såsom methanol og ethanol, dimethylformamid og vand.
Reaktionen udføres hensigtsmæssigt ved stuetemperatur.
Ifølge fremgangsmådevariant k) kan forbindelserne med formlen Ib omdannes til under 10 fysiologiske betingelser hydrolyserbare ester- eller etherderivater. Egnede og under fysiologiske betingelser hydrolyserbare esterderivater er især forbindelserne med formlen Ib, hvor mindst en af de to phenoliske hydroxygrupper er acyleret med en lavere fedtsyre.
Disse forbindelser kan fremstilles ved i og for sig kendte og for enhver fagmand sædvanlige metoder. I en foretrukken udførelsesform udføres acyleringen med det 15 tilsvarende lavere fedtsyreanhydrid i nærværelse af en katalytisk mængde af en stærk syre, idet der som opløsningsmiddel fortrinsvis anvendes overskud af fedtsyreanhydrid.
Egnede syrer er f.eks. svovlsyre og organiske sulfonsyrer, såsom p-toluensulfonsyre.
Egnede og under fysiologiske betingelser hydrolyserbare etherderivater er f.eks.
20 forbindelser med formlen Ib, hvor mindst en af de to phenoliske hydroxygrupper er forethret med en lavere 1-alkoxycarbonyloxy-l-alkyl, lavere 1-alkanoyloxy-l-alkyl- eller med en lavere 2-oxo-l-alkylgruppe. Foretheringen kan udføres ved i og for sig kendte og for enhver fagmand sædvanlige metoder. Eksempelvis kan en forbindelse med formlen Ib omsættes med et lavere 1-alkoxycarbonyloxy-l-alkyl-, et lavere 1-alkanoyloxy-l-alkyl-25 eller et lavere 2-oxo-l-alkylhalogenid, idet denne forethring hensigtsmæssigt udføres i nærværelse af en base. Som halogenider kommer især iodider på tale. Egnede baser er f.eks. alkalimetalhydroxid og alkalimetalcarbonater, såsom natriumhydroxid og natriumcarbonat.
Ifølge fremgangsmådevariant k) kan forbindelser med den ovennævnte formel Ib også 2 omdannes til farmaceutisk acceptable salte. Som salte kommer især salte med 3 farmaceutisk acceptable baser i betragtning. Som eksempler på sådanne salte kan nævnes 4 alkalimetalsaltene, såsom natrium- og kaliumsaltene. Disse salte kan fremstilles ved i og 5 for sig kendte og for enhver fagmand sædvanlige metoder.
6
De forskellige som udgangsforbindelser anvendte forbindelser er kendte eller kan fremstilles ved i og for sig kendte metoder. De nedenstående eksempler indeholder detaljerede angivelser vedrørende fremstilling af disse udgangsforbindelser.
17 DK 175069 B1
Som allerede nævnt indledningsvis hæmmer forbindelserne med formlen la enzymet COMT. Denne virkning kan fastslås kvantitativt på følgende måde: rottelever-homogenat inkuberes i nærværelse af et egnet substrat som beskrevet i J. Neurochem. 38. 191-195 (1982) og COMT-aktiviteten måles. 1 en anden forsøgsrække udføres inkubationen i 5 nærværelse af en forbindelse med formlen la. Ud fra forskellen i den målte COMT-aktivitet lader IC50 sig derefter beregne. IC50 angives i nmol/l og er den koncentration i inkubationsblandingen, som er nødvendig for at nedsætte COMT-aktiviteten med 50%. I nedenstående tabel er IC50-værdierne for nogle forbindelser med formlen la angivet.
Denne tabel indeholder endvidere angivelser af den akutte toxicitet af disse forbindelser 10 (LDS0 i rng/kg ved enkelt oral administration til mus).
Forbindelse med formlen la 1C50 i nmol/l LD50 i mg/kg p.o.
3.4- dihydroxy-5-nitrophenyl- 15 2-pyridylketon 53,4 1250-2500 3.4- dihydroxy-5-nitrophenyl- 3- pyridylketon 47,0 1000-2000 3.4- dihydroxy-5-nitrophenyl- 4- pyridylketon 67,0 1000-2000 20 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoe- syre-n-butylester 20,0 312- 625 3.4- dihydroxy-5-nitro-kanel- syre-n-butylester 25,9 2500-5000 3.4- dihydroxy-5-nitrophenyl- 25 glyoxylsyreethylester 48,1 1250-2500 3.4- dihydroxy-5-nitrobenzophe- non 48,0 500-1000 3.5- dinitropyrocatechol 36,9 500-1000 2'-fluor-3,4-dihydroxy-5-nitro- 30 benzophenon 42,0 312- 625
De beskrevne stoffer kan finde anvendelse som lægemidler, f.eks. i form af farmaceutiske præparater til enteral eller parenteral anvendelse. Forbindelserne med formel la kan eksempelvis indgives peroralt, f.eks. i form af tabletter, laktabletter, drageer, hårde og 35 bløde gelatinekapsler, opløsninger, emulsioner eller suspensioner, rektalt, f.eks. i form af suppositorier, eller parenteralt, f.eks. i form af injektionsopløsninger.
18 UK Ί f5Ut>9 Dl
Fremstillingen af de farmaceutiske præparater kan udføres på for en hver fagmand sædvanlig mide, idet forbindelserne med formel la, eventuelt i kombination med andre terapeutisk værdifulde stoffer, sammen med egnede ikke*toxiske inerte terapeutisk acceptable faste eller flydende bærematerialer, og de sædvanlige farmaceutiske hjælpe-5 stoffer eventuelt bringes i en galenisk administrationsform.
Som bærematerialer egner såvel uorganiske som organiske bærematerialer sig. Således kan der til tabletter, laktabletter, drageer og hårde gelatinekapsler anvendes f.eks. lactose, majsstivelse eller derivater deraf, talkum, stearinsyre eller salte deraf som bærematerialer.
10 Til bløde gelatinekapsler egner sig som bærere, f.eks. planteolier, voksarter, fedtstoffer og halvfaste og flydende polyoler (alt efter den aktive bestanddels beskaffenhed er en bærer imidlertid ikke nødvendig for bløde gelatinekapsler). Til fremstilling af opløsninger og sirupper egner sig som bæremateriale f.eks. vand, polyoler, saccharose, invertsukker og glucose. Til injektionsopløsninger egner sig som bærematerialer f.eks. vand, alkoholer, 15 polyoler, glyceroler og planteolier. Til suppositorier egner sig som bærematerialer f.eks. naturlige eller hærdede olier, voksarter, fedtstoffer og halvflydende eller flydende polyoler.
Som farmaceutiske hjælpestoffer kommer de sædvanlige konserveringsmidler, opløsningsformidlende stoffer, stabiliseringsmidler, befugtningsmidler, emulgeringsmidler, 20 midler til smagsforbedring såsom sødemidler og aromatiseringsmidler, farvestoffer, salte til forandring af det osmotiske tryk, puffere, overtræksmiddel og antioxidanter på tale.
Doseringen af de beskrevne stoffer kan, afhængig af den sygdom, der skal behandles, patientens alder og individuelle tilstand og af applikationsmåden, variere indenfor vide 25 grænser og skal naturligvis i hvert enkelt tilfælde tilpasses de individuelle omstændigheder. Ved forbedring af behandlingen af Parkinsons sygdom og af Parkinsonisme med L-dopa kommer der for voksne patienter en daglig dosis fra ca. 25 mg til ca. 1.000 mg, især fra ca. 100 mg til ca. 300 mg i betragtning. Alt efter dosering er det endvidere hensigtsmæssigt at administrere dagsdosen i flere doseringsenheder.
30
De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen indeholder hensigtsmæssigt fra ca. 25 mg til ca. 300 mg, fortrinsvis fra ca. 50 mg til ca. 150 mg af en forbindelse med formlen la eller et under fysiologiske betingelser hydrolyserbart ester- eller etherderivat eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
Nedenstående eksempler skal nærmere illustrere opfindelsen uden dog at begrænse dens omfang.
35 EKSEMPEL 1 19 DK 175069 B1 a) Til 17,1 g (86,7 mmol) 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzaldehyd sættes 170 ml konstant kogende brombrintesyre, og der opvarmes i 3,5 timer under tilbagesvaling. Efter 5 afkøling suges det udfældede bundfald fra, vaskes to gange med isvand og tages op i ethylacetat. Den organiske fase vaskes med 2 x 50 ml kogsaltopløsning, tørres over magnesiumsulfat og inddampes under vandstrålevacuum. De vundne krystaller tages op i methylenchlorid, hvorpå der filtreres på den 10-dobbelte mængde silicagel. Det vundne materiale krystalliseres af ethylacetat/isopropylether. Der fås 3,4-dihydroxy-5-10 nitrobenzaldehyd i form af gule krystaller med smeltepunkt 142-143°C.
b) Til en opløsning af 1,83 g (10 mmol) 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd i 25 ml vand sættes der en opløsning af 1,7 g (15 mmol) hydroxylamin-O-sulfonsyre i 6 ml vand, der omrøres derefter i 3,5 timer ved 65°C og afkøles, og det udfældede bundfald suges fra og 15 tages op i ethylacetat. Den organiske fase tørres over natriumsulfat og inddampes under vandstrålevakuum. De vundne krystaller krystalliseres af ethylacetat/n-hexan. Der fas 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzonitril i form af gule krystaller med smeltepunkt 194-195°C.
20 EKSEMPEL 2 aa) Til 4,1 g 4-(-benzyloxy)-3-methoxy-brombenzen opløst i 40 ml tetrahydrofuran dryppes der ved -70^ i løbet af 10 minutter 10 ml 1,4 M tert. butyllithiumopløsning i hexan. Efter 2 timers omrøring ved -70eC tilsættes der i løbet af 5 min. 1 ml pyridin-3- 25 carbaldehyd. Reaktionsblandingen omrøres i 1 time ved -70°C og i 2 timer ved 0°C og hældes ud i 100 ml IN saltsyre. Der ekstraheres med 3 x 50 ml ether. De forenede etherfaser vaskes md 100 ml IN saltsyre og 20 ml vand. De forenede vandfaser gøres alkaliske med vandig ammoniakopløsning og ekstraheres med 3 x 100 ml methylenchlorid.
De forenede methylenchloridfaser tørres over natriumsulfat og inddampes. Der fis a-[4-30 (benzyloxy)-3-methoxyphenyl]-3-pyridinmethanol som en olie.
ab) På analog måde fås der ved anvendelse af pyridin-4-carbaldehyd a-[4-(benzyloxy)-3-methoxyphenyl]-4-pyridinmethanol som olie.
35 ba) Til 3,2 g a-[4-(benzyloxy)-5-methoxyphenyl]-3-pyridinmethanol, suspenderet i 50 ml vand, sættes der 2,5 g kaliumpermanganat, hvorpå der omrøres i 30 min ved 90°C. Efter tilsætning af yderligere 1,0 g kaliumpermanganat og omrøring i yderligere 30 min. ved 90°C afkøles der til stuetemperatur og ekstraheres med 2 x 150 ml ethylacetat. De forenede ethylacetatfaser vaskes med kogsaltopløsning, tørres over natriumsulfat og
L/l\ I f VUV« U I
20 inddampes. Den således vundne remanens chromatograferes på 50 g silicagel med ethyiacetat. Efter omkrystallisering af methylenchlorid/hexan fås 4-(benzyloxy)-3-methoxyphenyl 3-pyridylketon med smeltepunkt 76°C.
5 bb) Ud fra a-[4-(benzyloxy)-3-methoxyphenyl]-4-pyridinmethanol fås der på en analog måde 4-(benzyloxy-3-methoxyphenyl 4-pyridylketon med smeltepunkt 85-87eC (methylenchlorid/hexan).
ca) Til 20 g 4-(benzyloxy-3-methoxyphenyl 3-pyridylketon opløst i 200 ml 10 methylenchlorid dryppes der i løbet af 15 min. ved 10°C 50 ml 33% brombrintesyre i eddikesyre. Efter 3 timers omrøring ved 20°C hældes reaktionsblandingen ud i en blanding af 100 ml koncentreret vandig ammoniak og is. Ved tilsætning af eddikesyre justeres pH til 6. Methylenchloridfasen skilles fra; den vandige fase ekstraheres med endnu 2 x 100 ml methylenchlorid. De forenede methylenchloridfaser tørres over natriumsulfat og 15 inddampes. Remanensen omkrystalliseres af methylenchlorid/hexan. Der fås 4-hydroxy-3-methoxyphenyl-3-pyridylketon med smeltepunkt 150-15l°C.
cb) Ud fra 4-(benzyloxy)-3-methoxyphenyl-4-pyridylketon fås på analog måde 4-hydroxy- 3-methoxyphenyl 4-pyridylketon med smeltepunkt 215-218°C (acetonitril).
20 da) Til 1,15 g 4-hydroxy-3-methoxyphenyl-3-pyridylketon opløst i 15 ml eddikesyre dryppes der ved stuetemperatur 0,38 ml 65% salpetersyre. Efter 2 timers omrøring hældes reaktionsblandingen ud i 120 ml isvand, hvorpå der justeres til pH 5 ved hjælp af koncentreret ammoniak, og det dannede bundfald filtreres fra. Den således vundne 25 remanens opvarmes under tilbagesvaling i 20 ml acetonitril, hvorpå der igen filtreres. Der fås 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl-3-pyridylketon som brune krystaller med smeltepunkt 193eC.
db) Ud fra 4-hydroxy-3-methoxy-phenyl-4-pyridylketon fås der på analog måde 4-30 hydroxy-3-methoxy*5-nitrophenyl-4-pyridylketon med smeltepunkt 240°C.
e) 3,5 g 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl-3-pyridylketon opløst i 70 ml 48% vandig brombrintesyre omrøres i 18 timer ved 100°C. Derefter inddampes reaktionsblandingen under formindsket tryk. Remanensen omkrystalliseres ved vand. Der fås 3,4-dihydroxy-5- 35 nitro-phenyl-3-pyridylketon-hydrobromid med smeltepunkt 265°C.
f) Ud fra 4*hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl-4-pyridylketon fås på analog måde 3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl-4-pyridylketon med smeltepunkt 246°C (af vand).
21 DK 175069 B1 g) 13,2 g 3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl-4-pyridylketon suspenderes i 500 ml methanol, og under omrøring tilsættes der 4,88 g methansulfonsyre. Suspensionen opvarmes i 60 min. under tilbagesvaling. Derefter afkøles der til 10°C, og krystallerne suges fra og vaskes med 2 x 30 ml methanol. Der fis 3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl-4-pyridylketon-methansulfonat 5 med smeltepunkt 260-26ΓΌ (sønderdeling).
EKSEMPEL 3 10 a) En opløsning af 2,6 g (12,2 mmol) 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitro-benzoesyre i 26 ml konstant kogende brombrintesyre opvarmes i 2 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling destilleres opløsningsmidlet af under vandstrålevakuum. Den krystallinske remanens omkrystalliseres af 50 ml kogende vand. Der fis 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoesyre i form af gule krystaller med smeltepunkt 224-226°C.
15 b) Til 1,0 g (5 mmol) 3,4 dihydroxy-5-nitrobenzoesyre sættes der 20 ml methanolisk saltsyreopløsning, og der omrøres i 3 timer ved 45°C, og efter fjernelse af opløsningsmidlet tages remanensen op i methylenchlorid. Den organiske fase vaskes med kogsaltopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes. Det vundne krystallinske produkt tages op i 20 methylenchlorid og filtreres på den 1 O-dobbelte mængde silicagel. Det vundne materiale omkrystalliseres af ethylacetat/n-hexan. Der fis 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoesyremethylester i form af gule kryller med smeltepunkt 144-145°C.
Ud fra 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoesyre fås på analog måde følgende estere: 25 c) 3,4 dihydroxy-5-nitrobenzoesyre-ethylester med smeltepunkt 106-107°C (af ethylacetat/n-hexan), d) 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoesyre-n-butylester med smeltepunkt 73-74°C (af 30 methylenchlorid) og e) 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoesyre-n-hexylester med smeltepunkt 44-45aC. (af isopropylether).
35 EKSEMPEL 4 a) Til 10,0 g 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzaidehyd opløst i 150 ml tetrahydrofuran dryppes der ved -20°C og i løbet af 15 min. 25 ml 2 M-phenyllithiumopløsning (i benzen/ether (7:3)), og reaktionsblandingen omrøres i 1 time ved 0°C og 2 timer ved 20°C. Derefter til
ΜIX I ff WVWW fc* I
22 sættes der 150 ml 2 N-svovlsyre og ekstraheres med 3 x 150 ml ether. De forenede etherfaser vaskes med kogsaltopløsning og tørres over natriumsulfat og inddampes. Den således vundne remanens chromatograferes på 180 g silicagel med methylenchlorid.
Herved fås 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzohydrol som et amorft fast stof.
5 b) Til 2,5 g 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzohydrol opløst i 50 ml methylenchlorid sættes der 2,2 g pyridiniumchlorchromat, hvorpå der omrøres i 2 timer ved stuetemperatur. Derefter filtreres de uopløste bestandele fra. Filtratet inddampes, og remanensen chromatograferes på 60 g silicagel med methylenchlorid. Derved fås der efter krystallisering af 10 methylenchlorid/hexan 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzophenon med smeltepunkt 78-80°C.
c) 0,5 g 3,4 dimethoxy-5-nitrobenzophenon omrøres i 30 timer ved 110°C i en blanding af 4 ml eddikesyre og 4 ml 48% vandig brombrintesyre. Derefter inddampes reaktionsblandingen til tørhed. Remanensen tages op i methylenchlorid. Der vaskes med 15 vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Efter omkrystallisering af methylenchlorid/hexan fås 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzophenon med smeltepunkt 132°C.
EKSEMPEL 5 20 a) 4,9 g (0,2 mol) magnesium suspenderes i 15 ml absolut ethanol og opvarmes efter tilsætning af 1 ml tetrachlorkulstof til reaktionen starter. Derefter tildryppes der under omrøring en opløsning af 31,8 g (0,2 mol) malonsyrerediethylester i 19,9 ml absolut ethanol og 80 ml absolut toluen på en sådan måde, at temperaturen ligger mellem 50® og 25 60°C. Derefter røres der videre i 1 time ved denne temperatur, hvorpå reaktionsblandingen afkøles til -5°C, og der tildryppes en opløsning af 49,3 g (0,2 mol), 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoylchlorid (smeltepunkt 82-85°C) i 300 ml absolut toluen og 50 ml absolut tetra-hydrofuran på en sådan måde, at temperaturen ikke overstiger -5°C. Derefter omrøres der videre natten over ved stuetemperatur. Efter afdestillering af opløsningsmidlet opløses 30 remanensen i 500 ml ethylacetat. Under omrøring og isafkøling tilsættes der en iskold opløsning af 12 ml koncentreret svovlsyre i 80 ml vand. Den organiske fase vaskes med kogsaltopløsning, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Den vundne olie chromatograferes på den 10-dobbelte mængde silicagel med methylenchlorid. Det vundne krystallinske materiale omkrystalhseres af isopropylether. Herved fås 3,4-dimethoxy-5-35 nitrobenzoylmalonsyrediethylester i form af lyst beigefarvet krystaller med smeltepunkt 70°C.
b) 19,0 g (51,4 mmol) 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoylmalonsyrediethylester opløses i 100 ml isseddike, og der tilsættes 5 dråber koncentreret svovlsyre, og opvarmes i 16 timer 23 DK 175069 B1 under tiibagesvaling. Eddikesyren destilleres af i vandstrilevakuum ved 60°C, og til remanensen tilsættes der 3 x 250 ml toluen, idet der hver gang inddampes. Den krystallinske remanens ekstraheres med ethylacetat. Den organiske fase vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. De vundne krystaller chromatograferes 5 pi dén 30-dobbélte mængde silicagel med toluen. Det vundne krystallinske materiale omkrystallisteres af isopropylether. Herved fis 3’,4’ dimethoxy-5'-nitroacetophenon i form af gule krystaller med smeltepunkt 86-87°C.
c) Til 2 g (8,9 mmol) 3‘,4’-dimethoxy-5’-nitroacetophenon sættes der 10 30 ml konstant kogende brombrintesyre og omrøres i 2,5 timer ved 140°C. Efter afkøling hældes det ud i 200 ml isvand og ekstraheres med 3 x 100 ml ethylacetat. Den organiske fase vaskes med 2 x 25 ml kogsaltopløsning og tørres over natriumsulfat og inddampes.
Det vundne produkt filtreres med ethylacetat over den 20-dobbelte mængde silicagel. Ved omkrystallisering af det vundne materiale med vand fås 3’,4’-dihydroxy-5·-15 nitroacetophenon i form af gule krystaller med smeltepunkt 159-160°C.
Ved at gi ud fra 4,-hydroxy-3’-methoxy-5’-nitroacetophenon fås den samme forbindelse ved behandling med brombrintesyre ved kogning.
20 EKSEMPEL 6 a) 100 g (0,8 mol) guajacol opløses i 136,4 g (0,86 mol) isosmørsyreanhydrid, og der tilsættes 120 g (0,88 mol) vandfrit zinkchlorid, (hvorved alt går | opløsning), og 25 reaktionsblandingen opvarmes ved 155° C og afkøles efter 3 min. Remanensen underkastes først vanddampdestillation for at fjerne de let flygtige dele og ekstraheres derefter 3 x 500 ml ether. Den organiske fase vaskes med 2 x 250 ml vand, 150 ml mættet hydrogencarbonatopløsning og igen med 250 ml vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vandstrilevakuum. Den vundne brune harpiks destilleres i højvakuum.
30 Destillatet med kogepunkt 105*120°C (6,67 Pa) opløses i ether, hvorpå der tilsættes n-hexan til begyndende krystallisation. De vundne krystaller omkrystalliseres af ether/hexan.
Herved fås 4,-hydroxy-3'-methoxy-2-methyl-propiophenon i form af farveløse krystaller med smeltepunkt 86-87°C.
35 b) 15,0 g (77,2 mmol) 4,-hydroxy-3'-methoxy-2-methyl-propiophenon opløses i 300 ml iseddike, og der tildryppes under omrøring og i løbet af 15 min 7,65 ml 50,5% saltpetersyre (11,2 N) i 40 ml iseddike. Efter 15 min. hældes reaktionsblandingen ud i isvand, og de udfældede krystaller suges fra, vaskes med vand og opløses i methylenchlorid.
Ul\ I f WWW V I
24
Opløsningen tørres over natriumsulfat og inddampes. Det vundne råprodukt tages op i methylenchlorid, og filtreres over 100 g silicagel. De således vundne krystaller omkrystalliseres af methylenchlorid/n-hexan. Herved fås 4’-hydroxy-3’-methoxy-2-methyl-5 5'-nitropropiophenon i form af gule krystaller med smeltepunkt 85-87°C.
c) Til 8,0 g (33,4 mmol) 4'-hydroxy-3'-methoxy*2-methyl-5’-nitropropiophenon sættes der 64 g pyridinhydrochlorid og omrøres i 45 min. ved 180®C. Efter afkøling hældes reaktionsblandingen ud i 500 ml isvand, hvorpå blandingen gøres sur med 20 ml 3N-10 saltsyre og ekstraheres med methylenchlorid. Den organiske fase vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vandstrålevakuum. Efter krystallisering af methylenchlorid/n-hexan fås 3',4,-dihydroxy-2-methyl-5'-nitropropiophenon i form af gule krystaller med smeltepunkt 98-99°C.
15 EKSEMPEL 7 a) 100 g (805,5 mmol) guajacol opløses i 136,4 g (86,2 mmol) smørsyreanhydrid, og der tilsættes 120 g (880 mmol) zinkchlorid, opvarmes som angivet i eksempel 6.a t 3 min.
20 og oparbejdes som beskrevet. Det efter højvakuumdestillation vundne råprodukt chromatograferes med toluen på 600 g silicagel. Efter omkrystallisering af ether/n-hexan fås 4’-hydroxy-3'-methoxy-butyrophenon i form af farveløse krystaller med smeltepunkt 40-41°C.
25 b) Til en opløsning af 12,7 g (65,4 mmol) 4'-hydroxy-3’-methoxybutyrophenon i 250 ml iseddike dryppes der under omrøring i løbet af 10 min. 6,5 ml 11,2 N saltpetersyre. Der omrøres derefter i 15 min. reaktionsblandingen hældes ud i isvand, og det udfældede bundfald filtreres fra, vaskes med isvand og tages op i methylenchlorid. Me-thylenchloridopløsningen filtreres over 50 g silicagel. Det vundne materiale 30 omkrystalliseres af methylenchlorid/n-hexan. Herved fås 4’-hydroxy-3'-methoxy-5'-nitrobutyrophenon i form af gule krystaller med smeltepunkt 92-93eC.
c) Til 10,2 g (42,6 mmol) 4'-hydroxy-3'-methoxy-5'-nitrobutyrophenon sættes der 80 g pyridinhydrochlorid og omrøres derefter i 40 min. ved 200°C. Efter afkølingen hældes 35 reaktionsblandingen ud i 500 ml isvand. Der tilsættes 30 ml 3 N saltssyre og ekstraheres med methylenchlorid. Den organiske fase tørres over natriumsulfat og inddampes. Det vundne råprodukt chromatograferes med methylenchlorid på 150 g silicagel. Det vundne materiale omkrystalliseres med methylenchlorid/n-hexan. Herved fås S'^’-dihydroxy-S’-nitrobutyrophenon i form af gule krystaller med smeltepunkt 88-90°C.
25 DK 175069 B1 EKSEMPEL 8 5 a) 2,25 g (10 mmol) 3,4-dihydroxy-5-nitrokanelsyre opløses i 50 ml methanol og saltsyregas ledes gennem denne opløsning i 10 min. Efter 1 time tilsættes der 50 ml isopropylether, og det udfældede bundfald suges fra og vaskes med isopropylether. Efter omkrystallisering af methanol/ether fås 3,4-dihydroxy-5-nitrokanelsyremethy!ester i form af gule krystaller med smeltepunkt 186-187°C.
10 b) Ud fra 3,4-dihydroxy-5-nitrokanelsyre og butanolisk saltsyreopløsning fås på analog måde 3,4-dihydroxy-5-nitrokanelsyre-n-butylester i form af gullige krystaller med smeltepunkt 129-130°C.
15 EKSEMPEL 9 5,0 g (13,5 mmol) 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoylmalonsyreediethylester opløses i 50 ml absolut methylenchlorid. Efter afkøling til -20VC tildryppes der under omrøring en opløsning 20 af 16,9 g (67,5 mmol) bortribomid i 30 ml methylenchlorid på en sådan måde, at temperaturen ikke overstiger -20°C. Derefter omrøres der natten over ved stuetemperatur. Efter tilsætning af 80 ml ethanol omrøres der i 30 min. ved stuetemperatur, hvorefter opløsningsmidlet destilleres af i vandstrålevakuum. Remanensen tilsættes vand og ekstraheres med methylenchlorid. Den organiske fase vaskes med vand, tørres over 25 natriumsulfat og inddampes. Det vundne råprodukt filtreres med ethylacetat over 50 g silicagel. Den vundne krystallinske remanens omkrystalliseres af methylenchlorid/n-hexan.
Herved fås 3,4-dihydroxy-5-nitro-benzoyleddikesyreethylester i form af gule krystaller med smeltepunkt 141-142DC.
30 EKSEMPEL 10 a) Til en opløsning af 1,49 g (12,3 mmol) 2-phenylethylamin i 100 ml methylenchlorid sættes der 1,26 g triethylamin. Under omrøring til dryppes der en opløsning af 3,0 g 3,4-35 dimethoxy-5-nitrobenzoylchlorid i 100 ml methylenchlorid, hvorpå der omrøres videre i 15 min. Den organiske fase ekstraheres derefter med 2 x 50 ml isvand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vandstrålevakuum. Efter omkrystallisering af methylenchlorid/n-hexan fås 3,4-dimethoxy-5-nitro-N-phenethylbenzamid i form af lyst beigefarvede nåle med smeltepunkt 121-122°C.
26 DK 175069 bl
b) 3,6 (10,9 mmol) 3,4-dimethoxy-5-mtro-n-phenethylbenzamid opvarmes med 36 ml phosphoroxychlorid under en kvælstofatmosfaere i 96 timer under tilbagesvaling. Efter afdestillering af det overskydende phosphoroxychlorid i vandstrålevakuum ved 60°C
5 tilsættes der 3 x 100 ml toluen, idet opløsningsmidlet hver gang destilleres af. Remanensen tages op i methylenchlorid. Den organiske fase vaskes med vand, tørres over natriumsulfat, og inddampes i vandstrålevakuum. Den vundne røde harpiks chromatograferes med methylenchlorid/ ethylacetat (1:1) på 120 g silicagel. Herved fås 1-(3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl)-3,4-dihydroisochinolin i form af en gul harpiks.
10 c) Til 1,4 g (4,5 mmol) l-(3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl)-3,4-dihydroisochinolin sættes der 15 ml konstant kogende brombrintesyre og opvarmes til kogning under en kvælstofatmosfære i 1,5 time under tilbagesvaling. Efter afdestillering af brombrintesyren i vandstrålevakuum omkrystalliseres den krystallinske remanens af acetone. Herved fås 5- 15 (3,4-dihydro-l-isochinolinyl)-3-nitropyrocatechol hydrobromid i form af gule krystaller med smeltepunkt > 250° (sønderdeling).
EKSEMPEL 11 20 a) Til 5,0 g (27,7 mmol) 4-hydroxy-5-methoxy-isophtalaldehyd sættes der 50 ml konstant kogende brombrintesyre og opvarmes til kogning under en argonatmosfære i 3 timer under tilbagesvaling og under omrøring. Efter afkøling tilsættes der 50 ml isvand, og det udfældede bundfald suges fra og vaskes med vand. Råproduktet tages op i ethylacetat 25 og filtreres over 50 g aluminiumoxid (aktivitetstrin II). Det vundne krystallinske materiale omkrystalliseres til ethylacetat/nhexan. Herved fås 4,5-dihydroxyisophthalaldehyd i form af svagt orangefarvede krystaller med smeltepunkt 201-202°C.
b) Til en opløsning af 2,0 g (12,0 mmol) 4,5-dihydroxyisophthalaldehyd i 20 ml vand 30 dryppes der under omrøring ved 30°C en opløsning af 3,27 g (28,9 mmol) hydroxylamin- O-sulfonsyre i 12 ml vand, hvorpå temperaturen holdes ved 65°C i 10 timer. Efter afkøling suges det udfældede bundfald fra, vaskes med vand og tages op i ethylacetat. Den organiske fase vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vandstrålevakuum. Efter omkrystallisering af ethylacetat fås 4,5-dihydroxyisophthalonitril i 35 form af gule krystaller, som sønderdeles ved over 300°C.
EKSEMPEL 12 27 DK 175069 B1 a) Til en opløsning af 112,5 g 2-brom-4,-hydroxy-3,-methoxyacetophenon i 560 ml iseddike dryppes der under omrøring og i løbet af 30 min. ved 20-25°C en opløsning af 38 g rygende salpetersyre (96%) i 50 ml iseddike. Derved fælder gulbrune krystaller sig ud.
Efter 90 min. hældes reaktionsblandingen ud i 300 g is. Krystallerne suges fra, vaskes med 5 1000 ml vand, og opløses i 1000 ml methylenchlorid. Den organiske fase vaskes med mættet kogsaltopløsning, tørres over natriumsulfat, filtreres, og filtratet inddampes ved 50°C i vandstrålevakuum, indtil begyndende krystallisation. Det til stuetemperatur afkølede krystallisat suges fra, og vaskes med en smule methylenchlorid. Herved fås 2-brom-4'-hydroxy-3‘-methoxy-5'-nitroacetophenon med smeltepunkt 147-149eC.
10 b) Metode A: ba) Til en suspension af 580,1 mg 2-brom-4’-hydroxy-3’-methoxy-5’-nitroacetophenon i 10 ml ethanol sættes der 443,8 mg selendioxid, og der opvarmes i 71 timer under 15 tilbagesvaling. Derefter filtreres reaktionsblandingen for selen og inddampes. Remanensen opløses i methylenchlorid og vaskes med mættet natriumkloridopløsning, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes. Herved fås 4-hydroxy-3-methoxy-S-nitrophenylglyoxylsyreethylester med smeltepunkt 165-167eC (af ethanol).
20 På analog mide fås følgende: bb) Ud fra 2-brom-4,-hydroxy-3,-methoxy-5,-nitroacetophenon og n-butanol fås 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenylglyoxylsyre-n-butylester med smeltepunkt 105-107°C.
(af ethanol) og 25 bc) Ud fra 2-brom-4'-hydroxy-3‘-methoxy-5,-nitroacetophenon og n-hexanol fås 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenylglyoxylsyre med smeltepunkt 103-105eC. (af n-hexanol/petroleumsether).
30 c) Metode B: ca) Til en suspension af 29,01 g 2-brom-4'-hydroxy-3'-methoxy-5’-nitroacetophenon i 300 ml tert. butanol sættes der 27,74 g selendioxid, og der opvarmes til kogning i 18 timer under tilbagesvaling. Den varme reaktionsblanding suges under eftervaskning med 35 methylenchlorid gennem et filterhjælpemiddel af diatoméejord. Filtratet inddampes, og remanensen opstemmes i 150 ml varm methylenchlorid. Det krystallinske bundfald suges fra og vaskes med en smule methylenchlorid. Herved fås 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenylglyoxylsyre med smeltepunkt 169-171°C.
28 UK 17dUt>9 ΒΊ 2,42 g 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenylglyoxylsyre opløses i 25 ml tørt N,N-dimethylformamid, og der tilsættes ved stuetemperatur 50 mg 4-dimethylaminopyridin og 920 mg tørt methanol, og blandingen afkøles derefter med isbad til 0°C, og der tilsættes 2,27 g Ν,Ν-dicyclohexylcarbodiimid. Efter 10 min. fjernes isbadet, og reaktionsblandingen 5 omrøres i endnu 1 time ved stuetemperatur. Derefter inddampes der. Remanensen opløses i ethylacetat, hvorpå uopløst urinstof filtreres fra, og filtratet vaskes 4 gange med vand, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes. Herved fås 4 - hydroxy-3-methoxy- 5-nitrophenylglyoxylsyremethylester med smeltepunkt 155-157°C (af methy-lenchlorid/ether.
10 På analog måde fås følgende: cb) Ud fra 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenylglyoxylsyre og ethanol fås 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenylglyoxylsyreethylester med smeltepunkt 165-167°C (af ethanol) og 15 cc) Ud fra 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenylglyoxylsyre og isopropanol fås 4-hydroxy- 3-methoxy-5-nitrophenylglyoxylsyre-i-propylether med smeltepunkt 99-101°C (af isopropanol).
20 d) Til en suspension af 17,2 g 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenylglyoxylsyreethylester i 100 ml tørt acetonitril og 100 ml tørt toluen sættes der 10,53 g natriumiodid og 11,9 g siliciumtetrachlorid og opvarmes i 47 timer under tilbagesvaling. Derefter inddampes reaktionsblandingen, og remanensen destilleres af med 6 x 200 ml toluen. Den vundne remanens deles mellem vand og ether og filtreres gennem et filterhjælpemiddel af 25 diatoméejord. Den etheriske fase vaskes 4 gange med mættet kogsaltopløsning, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes. Den olieagtige remanens behandles 3 gange med ether, og aktivt kul. Herved fås 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylsyrethylester med smeltepunkt 77-79°C (af ether/n-hexan).
30 På analog måde fås: e) Ud fra 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenylglyoxylsyremethylester fås 3,4-dihydroxy- 5-nitrophenylglyoxylsyremethyiester som et gult destillat ved 145-150°C og 10,67 Pa.
35 f) Ud fra 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenylglyoxylsyreisopropylester fås 3,4- dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylsyreisoprophylester som et gult destillat ved 155-160°C og 12,0 Pa.
29 DK 175069 B1 g) Ud fra 4-hydroxy-3-methoxy-5-mtrophenylglyoxylsyre-n-butylester fås 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylsyre-n-butylester som et gult destillat ved 160-165°C og 10,67 Pa og 5 h) Ud fra 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenylglyoxylsyre-n-hexylester fås fås 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylsyre-n-hexylester som et gult destillat ved 165-170°C og 12,0 Pa.
10 EKSEMPEL 13 236,1 mg 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylsyre-n-hexylester opløses i 15 ml ethanol, og der tilsættes 7,59 ml 0,1 N-natriumhydroxydopløsning. Efter 1 time inddampes den rødgule opløsning. Det vundne natriumsalt af 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylsyre-n-15 hexylester krystalliseres af vand og har et smeltepunkt på p/p 300°.
EKSEMPEL 14 20 Til en opløsning af 3,18 g 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylsyre-n-hexylester i 47,5 ml ethanol sættes der 1,11 g O-methylhydroxylamin-hydrochlorid 1,95 g natriumacetat og 2,5 ml vand og opvarmes i 5 timer til kogning under tilbagesvaling. Derefter inddampes reaktionsblandingen, og der sættes ether og vand til remanensen. Den organiske fase vaskes med mættet natriumchloridopløsning, tørres over natriumsulfat, filtreres og 25 inddampes. Remanensen chromatograferes på silicagel med methylenchlorid. Herved fis en 7:3 blanding af E- og Z-3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylsyre-n-hexylester-0-methyloxim, som en rødlig olie; 80 MHz NMR-Spektrum (CDCI3): signal for O-methyl ved 3,96 og 4,05 ppm.
30 EKSEMPEL 15
Til en opløsning af 5,1 g 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylsyreethylester i tørt methylenchlorid ved -10°C sættes der dråbevis i løbet af 15 min. 25 g bortribromid. Der omrøres i 1 time ved - 10°C og derefter i 17 timer ved stuetemperatur. Derefter 35 inddampes reaktionsblandingen, og remanensen tilsættes forsigtigt vand og omrøres i endnu 30 min. ved 50°C. Efter afkøling til stuetemperatur suges det fnugagtige bundfald fra. Den vandige fase syrnes med 10 ml 1 N-saltsyre, ekstraheres 4 gange med ether, og de forenede organiske ekstrakter vaskes 4 gange med mættet natriumchloridopløsning, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes. Råproduktet filtreres 3 gange efter
h/l\ I I s/VVW U I
30 hinanden gennem et filterhjælpemiddel af diatoméejord. Herved fås 3,4-dihydroxy-5* nitrophenylglyoxylsyre med smeltepunkt 172-l74eC (af isopropylether).
5 EKSEMPEL 16 a) En blanding af 3,93 g 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylsyren-hexylester og 1,38 g 2-aminophenol bringes til smeltning ved 120°C under omrøring. Smelten krystalliserer efter 5 min. Efter 2 timer afkøles der og omkrystalliseres med methanol. Herved fås 3- 10 (3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-2H-l,4-benzoxazin-2-on med smeltepunkt 202-204°C.
På analog måde fås følgende: b) Ud fra 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylsyre-n-hexylester og 2amino-p-kresol fås 3-15 (3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-6-methyl-2h-l,4 -benzoxazin-2-on med smeltepunkt 233- 235“C (af methanol/methylenchlorid), c) Ud fra 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylsyre-n-hexylester og 2amino-4-propylphenol fås 3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-6-propyl-2H-l,4-benzoxazin-2-on med 20 smeltepunkt 200-202°C (af methanol), d) Ud fra 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylsyre-n-hexylester og 3amino-4-hydroxybenzoesyre fås 3 (3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-2-oxo-2H-l,4-benzoxazin-6-carbonsyre med smeltepunkt 286-287°C (af acetone/petroleumsether), 25 e) Ud fra 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylg!yoxy!syre-n-hexylester og 2amino-4-chlorphenol fås 6-chlor-3-(3,4-dihydroxy-5-mtrophenyl)-2H-l,4-benzoxazin-2-on med smeltepunkt 241-243°C (af methanol), 30 f) Ud fra 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylsyre-n-hexylester og 2-am«no-4,6-dichlorphenol fås 6,8-dichlor-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-2H-l,4-benzoxazin-2-on med smeltepunkt 237-239eC (af ethanol/ether) og g) Ud fra 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylsyre-n-hexylester og 2amino-5-nitrophenol 35 fås 3-(3,4 dihydroxy-5*nitrophenyl)-7-nitro-2H-l,4-benzoxazin-2-on med smeltepunkt 253-255°C (af acetonitril/ ethanol).
__ 31 DK 175069 B1 EKSEMPEL 17 a) En blanding af 396,0 mg 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylsyre -n-hexylester og 137,6 mg 1,2-phenylendiamin opvarmes i 60 min ved 120°C. Derefter slaemmes 5 blandingen op i methanol, sugefiltreres og omkrystalliseres af N,N- dimethylformamid/vand. Herved fås 3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-2(lH)-chinoxalinon med smeltepunkt >300°C.
På analog måde fås følgende: 10 b) Ud fra 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylsyre-n-hexylester og N-methyl-1,2-phenylendiamin fås l-methyl-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl-2(lH)-chinoxalinon med smeltepunkt 271-273eC (af methanol), 15 c) Udfra 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylsyre-n-hexylester og N-propyl-1,2-phenylendiamin fås l-propyl-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl-2(lH)-chinoxalinon med smeltepunkt 183-185°C (af methanol), d) Ud fra 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylsyre-n-hexylester og 4,5-dimethyl-l,2- 20 phenylendiamin fås 3-{3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-6,7-dimethyl-2(lH)-chinoxalinon med smeltepunkt >300°C (af N,N-dimethylformamid/vand), e) Ud fra 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylsyre-n-hexylester og 4,5-dichlor-l,2-phenylendiamin fås 6,7-dichlor-3-(3,4-dihydroxy-5-mtrophenyl)-2(lH)-chinoxalinon med 25 smeltepunkt >300eC (af N,N-dimethylformamid/vand), f) Ud fra 3,4-dihydroxy-5-nitrophenyiglyoxylsyre-n-hexylester og 3-chlor-5-trifluormethyl-l,2-phenylendiamin fås en 1:1 blanding af 8(og 5)-chlor-3-(3,4-dihydroxy- 5-nitrophenyl)-6-(og 7)-trifluormethyl-2(lH)-chinoxalinon med smeltepunkt >300°C (af 30 N,N-dimethylformamid/vand), g) Ud fra 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylsyre-n-hexylester og 4-methoxy- 1,2-phenylendiamin fås en 1:1 blanding af 3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-6(og 7)-methoxy-2(lH)-chinoxalinon med smeltepunkt >300°C (af ethanol/ether) 35 h) Ud fra 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylsyre-n-hexylester og 4-nitro-1,2-phenylendiamin fås en 1:1 blanding af 3-{3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-6(og 7)-nitro-2(lH)-chinoxalinon med smeltepunkt >300°C (af Ν,Ν-dimethylformamid/vand) og, 32 DK 175069 Bl i) Ud fra 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylsyre*n-hexylester og N-hexyl-1,2-phenylendiamin fås l-hexyl-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-2H-chinoxalinon med smeltepunkt 152-154°C (af methanol).
5 EKSEMPEL 18
En opløsning af 1,07 g 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylsyre-n-hexylester og 696,3 mg 2,3-diaminonaphthalen i 3 ml 1-hexanol bringes under tilbagesvaling i 3 timer til kogning.
10 Reaktionsblandingen afkøles derefter og fortyndes med methanol. Det rå produkt suges fra og omkrystalliseres af Ν,Ν-dimethylformamid/vand. Herved fås 3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)benzolg]chinoxalin-2(lH)-on med smeltepunkt >300°C.
15 EKSEMPEL 19
En suspension af 2,05 g og 3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl-glyoxylsyre-hexylester og 600,8 mg thiosemicarbazid omrøres intensivt i 30 min. ved 90eC. Derefter afkøles blandingen til 40eC, og der tilsættes en opløsning af 870,1 mg natriumhydroxid i 15 ml vand. Derefter 20 opvarmes opløsningen i 30 min. ved 90°C. Reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur og tilsættes dråbevis 2 ml koncentreret saltsyre. Det udkrystalliserede produkt suges fra og opløses derefter i ethylacetat. Der vaskes med mættet kogesaltopløsning, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes. Herved fås 6-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-3-mercapto-l,2,4-triazin-5(4H)-on med smeltepunkt 282-284eC (af ethanol).
25 EKSEMPEL 20 aaa) Til en suspension af 2,9 g 2-brom-4'-hydroxy-3'-methoxy-5,*nitroacetophenon og 30 761,2 mg thiourinstof i 170 ml ethanol sættes der ved 60°C 820,3 mg natriumacetat og omrøres i 6 timer. Derefter inddampes reaktionsblandingen, og remanensen tilsættes 170 ml vand og opvarmes i 30 min. til 60°C. Efter afkøling suges produktet fra og vaskes med vand. Herved fås 4-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxy-nitrophenol med smeltepunkt 248-250°C (af ethanol).
På analog måde fås følgende: 35 33 DK 175069 B1 aab) Ud fra 2-brom-4'-hydroxy-3’-methoxy-5'-nitroacetophenon og N-phenylthiourinstof fås 4-(2-ani!ino-4-thiazolyl)-2-methoxy-6-nitrophenol med smeltepunkt 185-187°C (af ether).
5 aba) Til en opløsning af 4,88 g 6-amino-4'-{trifluormethyl)-hexananilid-hydrochlorid i 70 ml vand sættes 50 ml 1,2-dichlorethan og 3,56 g calciumcarbonat. Til suspensionen sættes der i løbet af 60 min. og under omrøring ved stuetemperatur en opløsning af 2,6 g thiophosgen i 1,7 ml toluen. Efter 16 timer suges bundfaldet fra og den organiske fase vaskes med 1 N-saltsyre og vand. Efter tørring over natriumsulfat og filtrering inddampes 10 der. Herved fås råt 4'-(trifluormethyl)hexananilid-6-isothiocyanat abb) Til en opløsning af 5,2 g råt 4'-(trifluormethyl)hexananilid-6-isothiocyanat i 60 ml ethanol sættes der 100 ml koncentreret ammoniakopløsning. Efter 30 minutter inddampes reaktionsblandingen. Remanensen opløses i ethylacetat, vaskes med vand, tørres over 15 natriumsulfat, filtreres og inddampes. Herved fis T[5-[(a,a,a-trifluor-p- tolyl)carbamoyl]pentyl]-2-thiourinstof med smeltepunkt 140-142°Ο (af ethanol).
abc) Til en suspension af 666,7 mg l-[5-[a,a,a-trifluor-p-tolyl) carbamoy]pentyl]-2-thiourinstof og 580,2 mg 2-brom-4'-hydroxy-3’-methoxy-5'-nitroacetophenon i 50 ml 20 ethanol sættes der ved 60eC 164,2 mg natriumacetat. Herved opstår en rødliggul opløsning. Efter 90 minutter inddampes reaktionsblandingen, der sættes vand til remanensen, og bundfaldet suges fra og vaskes med 4 x 10 ml vand. Herved fås 6-[[4-(4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl)-2-thiazolyl]amino]-4'-(trif!uormethyl)hexananilid med smeltepunkt 160-162°C (af ethanol).
25 ac) En opløsning af 29,0 g 2-brom-4’-hydroxy-3,-methoxy-5‘-nitroacetophenon og 13,5 g 2- aminoacetophenon i 250 ml tørt Ν,Ν-dimethylformamid omrøres ved 90°C i 16 timer. Reaktionsblandingen inddampes derefter til ca. 2/3 og hældes ud i isvand. De udskilte krystaller suges fra og opløses i methylenchlorid. Der vaskes med mættet kog- 30 saltopløsning, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes. Herved fås 2-(4-hydroxy- 3- methoxy-5-nitrobenzoyl)-3-methylindol med smeltepunkt 195-197eC (af methylenchlorid/methanol).
ada)TiJ en suspension af 14,5 g 2-brom-4'-hydroxy-3'-methoxy-5’-nitroacetophenon og 35 5,41 g l,2*phenylendiamin i 350 ml methanol sættes der 4,92 g natriumacetat, og blandingen opvarmes til kogning under tilbagesvaling i 22 timer. Derefter inddampes reaktionsblandingen, remanensen opløses i methylenchlorid, og denne opløsning vaskes 4 gange med vand, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes. Herved fås 2-(4-
Ulv 1 f 0U03 D I
34 hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl)chinoxalin med smeltepunkt 195-197°C (af methylenchlorid/ methanol).
På analog måde fås følgende: 5 adb) Ud fra 2-brom-4’-hydroxy-3‘-methoxy-5’-nitroacetophenon og 4,5-dimethyl-l,2-phenylendiamin fås 6,7-dimethyl-2-(4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl)chinoxalin med smeltepunkt 207-209°C (af methylenchlorid/methanol).
10 b) Til en suspension af 267,3 mg 4-{2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxy-6-nitrophenol i 10 ml tørt methylenchlorid sættes der ved -20°C 1,25 g bortribromid. Efter tilsætning omrøres der i endnu en time ved -20°C og uden afkøling ved stuetemperatur i 18 timer. Derefter inddampes reaktionsblandingen, og remanensen tilsættes forsigtigt vand og omrøres i 30 minutter ved 50eC. Efter afkøling til stuetemperatur suges det rå produkt fra og vaskes 15 med en smule vand. Herved fås 5-(2-amino-4-thiazolyl)-3-mtropyrocatechol-hydrobromid med smeltepunkt 244-246°C (af methanol).
Pi analog måde fås følgende: 20 c) Ud fra 4-(2*anilino-4-thiazolyl)-2-methoxy-6-nitrophenol fås 5-(2-anilino-4-thiazolyl)- 3-nitropyrocatechol med smeltepunkt 202-204eC (af methanol), d) Ud fra 6-[[4-(4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl)-2-thiazolyl]amino]-4’-(trifluormethyl)hexananilid fås 6-[[4-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-2-thiazolyl]amino>4’- 25 (trifluormethyl)hexananilid med smeltepunkt 214-216°C (af methanol), e) Ud fra 2-(4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzoyl)-3-methylindol fås 5-brom-2-(3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoyl)-3-methylindol med smeltepunkt 265-267°C (af methanol), 30 f) Ud fra 2-(4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl)chinoxalin fås 2-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)chinoxalin med smeltepunkt 241-243eC (af methanol) og g) Ud fra 6,7-dimethyl-2-(4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl)-chinoxalin fås 6,7-dimethyl-2-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)chinoxalin med smeltepunkt 274-276°C (af 35 methanol).
EKSEMPEL 21 35 DK 175069 B1
En blanding af 3,12 g 2-brom-3\4’-dihydroxy>i5faatøtiaphenon og 849,3 mg thioacetamid opvarmes til kogning i 40 ml ethanol i 18 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling suges krystallerne fra og omkrystalliseres af methanol/isopropanol. Herved fis 5-(2-methyl-4-thiazolyl)-3'-nitropyrocatechol-hydrobromid med smeltepunkt 280-282°C.
5 EKSEMPEL 22
En opløsning af 1,38 g 2-brom-3,,4,-dihydroxy-5,-nitroacetophenon og 461 mg 10 thiosemicarbazid i 20 ml n*butanol opvarmes til kogning i 60 minutter under tilbagesvaling. Efter afkøling til stuetemperatur suges krystallerne fra og omkrystalliseres af n-butanol. Herved fis 5-(2-amino-6H-l,3,4-thiadiazin-5-yl)-3-nitropyrocatechol-hydrobromid med smeltepunkt 265-267°C.
15 EKSEMPEL 23
En opløsning af 1,38 g 2-brom-3‘,4'-dihydroxy-5'-nitroacetophenon og 505,7 mg 2-amino* 1,3,4-thiadiazol i 25 ml n-butanol opvarmes til kogning i 7 timer under tilbagesvaling.
20 Derefter afkøles reaktionsblandingen til stuetemperatur, og de udskilte krystaller suges fra. Herved fis 5-(imidazo[2,l-bJ-l,3,4-thiadiazol-6-yl)-3-nitropyrocatechol med smeltepunkt 278-280°C (af methanol).
25 EKSEMPEL 24
En blanding af 2,78 g 2-brom-3',4'-dihydroxy-5’-nitroacetophenon, 1,01 g 2-aminothiazol og 40 ml ethanol opvarmes til kogning i 23 timer under tilbagesvaling. Derefter afkøles reaktionsblandingen til stuetemperatur, og krystallerne suges fra. Herved fis 5-30 (imidazo[2,l-b)-thiadiazol-6-yl)-3-nitropyrocatechol-hydrobromid med smeltepunkt 286-288°C (af methanol).
EKSEMPEL 25 35
En blanding af 1,95 g 2-brom-3’,4'-dihydroxy-5'-nitroacetophenon, 1,06 g 2-aminobenzothiazol og 50 ml ethanol opvarmes til kogning i 17 timer under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen afkøles derefter til stuetemperatur, hvorpå krystallerne suges fra.
UK. 1 09 D I
36
Herved fås 5-(imidazo[2,l-b]benzothiazol-2-yl)-3-nitropyrocatechol med smeltepunkt 303-305°C (af Ν,Ν-dimethylformamid/methanol).
5 EKSEMPEL 26
En blanding af 2,78 g 2-brom-3',4,-dihydroxy-5’-nitroacetophenon, 1,51 g 2-aminothiophenol og 50 ml ethanol opvarmes til kogning i 1 time under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen afkøles derefter til stuetemperatur, hvorpå krystallerne suges fra.
10 Herved fås 5-(2H-l,4-benzothiazin-3-yl)-3-nitropyrocatechol med smeltepunkt 302-304°C (af N, N-dimethylfarmamid/methanol).
EKSEMPEL 27 15
En blanding af 987,5 mg 2-brom-3',4,-dihydroxy-5'-nitroacetophenon og 1,01 g 2-aminopyridin bringes til smeltning ved 110°C. Efter 30 minutter tilsættes der 15 ml ethanol og opvarmes til kogning i 3 timer under tilbagesvaling. Derefter afkøles reaktionsblandingen til stuetemperatur, og krystallerne suges fra. Herved fås 5-20 (imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-3-nitropyrocatechol med smeltepunkt 250-252*0 (af Ν,Ν-dimethylformamid/methanol).
EKSEMPEL 28 25 a) Til en opløsning af 10,7 g 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzoesyre i 500 ml tørt tetrahydrofuran sættes der 8,9 g Ι,Γ-carbonyldiimidazol, hvorefter reaktionsblandingen opvarmes i 5 timer til 65-70*C. Derefter afkøles der til stuetemperatur og tildryppes i løbet af 15 minutter en opløsning af 21,6 g 6-aminohexyl-t-butylcarbamat i 50 ml tørt tetra- 30 hydrofuran. Derefter opvarmes reaktionsblandingen i 18 timer til 65-70°C og inddampes, og remanensen opslæmmes i acetylacetat og sugefiltreres, og det frafiltrerede materiale chromatograferes med acetone/methylenchlorid (3:1) på kieselgel. Herved fås (6-(4-hydroxy-5-nitro-m-anisamido)hexyl)-t-butylcarbamat med smeltepunkt 145-147°C (af isopropanol).
35 b) Til en opløsning af 4,1 g [7-(4-hydroxy-5-nitro-m-anisamido)hexyl]-t-butylcarbamat i 80 ml iseddike sættes der ved stuetemperatur 5,8 ml brombrintesyre i iseddike (p/p33%).
Der omrøres i 2 timer, og de udfældede krystaller suges fra og vaskes med ether. Herved 37 DK 175069 B1 fis N-(6-aminohexyl)-4-hydroxy-5-nitro-m-anisamid-hydrobromid med smeltepunkt 207-209°C (af isopropanol).
c) Til en suspension af 392,3 mg N-(6-aminohexyl)-4-hydroxy-5-nitro-m-anisamid-5 hydrobromid i 25 ml tørt methylenchlorid sættes der ved -20°C 1,25 g bortribromid. Efter tilsætningen omrøres der i 1 time ved -20°C og derefter i 17 timer ved stuetemperatur.
Derefter inddampes reaktionsblandingen, og remanensen tilsættes 10 mt vand og omrøres i 1 time ved stuetemperatur. Efter afdampning af vandet chromatograferes remanensen med toluen/ethanol (1:1) på Sephadex LH 20. Herved fås N-6-aminohexyl-3,4-dihydroxy-10 5-nitrobenzamid-hydrobromid med smeltepunkt 205-207°C (af ethanol).
EKSEMPEL 29 15 aa) En opløsning af 4,93 g 5-nitrovanillin og 2,7 g 1,2-phenylendiamin i 45 ml methanol og 15 nitrobenzen opvarmes til kogning under tilbagesvaling. Efter 15 minutter begynder der at fælde krystaller ud fra den røde opløsning. Efter 18 timer afkøles reaktionsblandingen til stuetemperatur og fortyndes med 60 ml methanol. Krystallerne suges fra og vaskes med methanol. Herved fås 4-(2-benzimidazolyl)-2-methoxy-6-20 nitrophenol med smeltepunkt 198-200°C (af N,N-dimethylformamid/methanol).
Pa analog måde fås følgende: ab) Ud fra 5-nitrovanilin og 4,5-dichlor-l,2-phenylendiamin fås 4-(5,6-dichlor-2-25 benzimidazolyl)-2-methoxy-6-nitrophenol med smeltepunkt 258-260°C (af N,N-dimethylformamid/ether).
b) En suspension af 860,1 mg 4-(2-benzimidazolyl)-2-methoxy-6-nitrophenol og 10 ml iseddike og 10 ml 48% brombrintesyre opvarmes til kogning under tilbagesvaling i 72 30 timer. Derefter inddampes der, og til remanensen sættes der 4 x 50 ml toluen, som hver gang destilleres af. Herved fås 5-(2-benzimidazolyl)-3-nitropyrocatechol med smeltepunkt >300°C (af acetone/vand).
På analog måde fås følgende: 35 c) Af 4-(5,6-dichlor-2-benzimidazolyi)-2-methoxy-6-nitrophenol fås 5-(5,6-dichlor-2-benzimidazolyl)-3-nitropyrocatechol med smeltepunkt 282-284°C (af acetone/vand).
EKSEMPEL 30 UK 175069 Bl 38
Til en suspension af 29,0 g 2-brom-4'-hydroxy-3’-methoxy-5‘-nitroacetophenon i 700 ml tørt methylenchlorid sættes der ved -20eC og i løbet af 30 minutter en opløsning af 5 125,3 mg bortribromid i 300 ml tørt methylenchlorid. Efter tilsætningen omrøres der i endnu en time ved -20°C og 16 timer ved stuetemperatur, hvorefter der inddampes, og der til remanensen under isafkøling forsigtigt tilsættes vand og omrøres i 30 minutter ved 50°C. Efter afkøling ekstraheres der med ether, og den etheriske fase vaskes med vand, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes. Herved fås 2-brom-3',4'-dihydroxy-5'-10 nitroacetophenon med smeltepunkt 138-140°C (af methylenchlorid).
i EKSEMPEL 31 15 a) En opløsning af 3,6 g 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylsyreethylester i 30 ml eddikesyreanhydrid opvarmes i 30 minutter ved 110eC i nærværelse af en katalytisk mængde koncentreret svovlsyre og afkøles derefter til stuetemperatur, og reaktionsblandingen hældes ud i 150 ml vand og omrøres i 60 minutter. Der ekstraheres med ether og vaskes med natriumchloridopløsning, og de forenede organiske ekstrakter 20 tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes. Herved fås 3,4-diacetoxy-5-nitrophenylglyoxylsyre med smeltepunkt 87-89°C (af ether/petroleumsether).
På analog måde fås følgende: 25 b) ud fra 3-(3,4-dihydroxy-5*nitrophenyt)-2H-l,4~benzoxazin-2-on fås 3-(3,4-diacetoxy- 5-nitrophenyl)-2H-l,4-benzoxazin-2-on med smeltepunkt 186-188°C (af methylench lorid/methanol), c) Ud fra 3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)*2(lH)-chinoxalinon fås 3-(3,4-diacetoxy-5-30 nitrophenyl)-2(lH)-chinoxalinon med smeltepunkt 241-243°C (af methylenchlorid/methanol), d) ud fra 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzophenon fås 3,4-diacetoxy-5-nitrobenzophenon med smeltepunkt 141-143°C (af methylenchlorid/ether).
35 e) ud fra 2’-fluor*3,4-dihydroxy-5-nitrobenzophenon fås 3,4-diacetoxy-2'-fluor-5-nitrobenzophenon med smeltepunkt 122-124QC (af ether) og 39 DK 175069 B1 f) af 3,4-dihydroxy-5-nitrophenyi-4-pyridylketon fås 3,4-diacetoxy-5-nitrophenyl-4-pyridyfketon med smeltepunkt 148-150°C (af methylenchlorid/ether).
5 EKSEMPEL 32 a) En opløsning af 2,0 g 3,5-dinitropyrocatechol i 25 ml propionsyreanhydrid opvarmes i 18 timer ved 110°C i nærværelse af en katalytisk mængde koncentreret svovlsyre, det overskydende anhydrid destilleres af ved 70eC i højvacuum (1,33 Pa), og remanensen 10 opløses i methylenchlorid, vaskes med vand, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes. Herved fås l,2-dipropionyloxy-3,5-dinitrobenzen med smeltepunkt 74-76“C (af methylenchlorid/petroleumsether).
På analog måde fås følgende: 15 b) Ud fra 3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-6-methyl-2H-l,4-benzoxazin-2-on fås 3-(3,4- dipropionyloxy-5-nitrophenyl)-6-methyl-2H-l,4-benzoxazin-2-on med smeltepunkt 158-160°C (af methylenchlorid), 20 c) udfra 6-chlor-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-2H-l,4-benzoxazin-2-on fås 5-(6-chlor-2-oxo-2H-l,4-benzoxazin-3-yl)-3-nitro-o-phenylen-dipropionat med smeltepunkt 148-l50eC (af methylenchlorid/ether), d) ud fra 3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-7-nitro-2H-l,4-benzoxazin-2-on fås 3-nitro-5-25 (7-nitro-2-oxo-2H-l,4-benzbxazin-3-yl)-0-phenylen-dipropionat med smeltepunkt 177- 179°C (af methanol), e) af 3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-2-oxo-2H-l,4-benzoxazin-6-carbonsyre fås 3-[3,4-bis(propionyloxy)-5-nitrophenyl]-2-oxo-2H-l,4-benzoxazin-6-carbonsyre med 30 smeltepunkt 192-194°C (af methylenchlorid), f) ud fra 3-nitro-5-(2-chinoxalinyl)pyrocatechol fås 3-nitro-5-(2-chinoxalinyl-0-phenylen-dipropionat med smeltepunkt 152-154°C (af methylenchlorid/ether), 35 g) ud fra 5-(2-benzimidazolyl-3-nitropyrocatechol fås 5-(2-benzimidazolyl)-3-nitro-o-phenylen-dipropionat med smeltepunkt 179-181°C (af ether), UK 1 /bUby bl 40 h) ud fra 6,7-dichlor-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-2(lH)-chlnoxalinon fås 5-(6,7-dichlor-3,4-dihydro-3-oxo-2-Chinoxalinyl)-3-nitro-o-phenylen-dipropionat med smeltepunkt 260-262eC (af methylenchlorid), 5 i) ud fra 5-brom-2-(3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoyl)-3-methyMndol fas 5-brom-2-{3,4-dipropionyloxy-5-nitrobenzoyl)-3-methylindol med smeltepunkt 196-198°C (af ether) og j) ud fra 6-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-3-mercapto-l,2,4-triazin-5(4H)-on fås 3-nitro'5-(2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-3-thioxo-as-triazin-6-yl)-o-phenylen-dipropionat med 10 smeltepunkt 237-239°C (af ether).
EKSEMPEL 33 15 a) En opløsning af 1,09 g 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylsyreethylester i 6 ml isosmørsyreanhydrid opvarmes i 17 timer ved 110eC i nærværelse af en katalytisk mængde koncentreret svovlsyre. Derefter sættes der til reaktionsblandingen 10 x 10 ml toluen, idet der hver gang inddampes ved 80°C og 18,7 mbar. Der olieagtige remanens destilleres i kuglerør ved 175-180“C og 8,0 Pa. Herved fås 3,4-diisobutyryloxy-5-20 mtrophenylglyoxylsyreethylester.
På analog måde fås følgende: b) Ud fra 3,5-dinitropyrocatechol fås l,2-diisobutyryloxy-3,5-dinitrobenzen med 25 smeltepunkt 78-80°C (af ether), c) ud fra 3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-6-methyl-2H-l,4-benzoxazin-2-on fås 3-(3,4-diisobutyryloxy-5-nitrophenyl)-6-methyl-2H-l,4-benzoxazin-2-on med smeltepunkt 142-144°C (af ether), 30 d) ud fra 2-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)chinoxalin fås 2-(3,4-diisobutyryloxy-5-nitropheny!)chinoxalin med smeltepunkt 155-I57°c (af ether), e) ud fra l-methyl-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-2(lH)-chinoxalinon fås l-methyl-3-35 (3,4-diisobutyryloxy-5-nitrophenyl)-2(lH-chinoxafinon med smeltepunkt 138-148CC (af ether), 41 DK 175069 B1 f) ud fra 5-(imidazo[2,l-b]-l,3,4-thiadiazol-6-yl)-3*nitropyrocatechol fås 5* (imidazo[2,l-b]-l,3,4-thiadiazol-6-yl)-3-nitro-o*phenylen-diisobutyrat med smeltepunkt 169-171°C (af methylenchlorid), 5 g) af 2-brom-3’,4'-dihydroxy-5'-nitroacetophenon fås 5-(bromacetyl)-3-nitro-o-phenylen-diisobutyrat med smeltepunkt 56-58°C (af methylenchlorid/hexan), h) Ud fra 5-(2-amino-4-thiazolyl)-3-nitropyrocatechol*hydrobromid fås 3-nitro-5-(2-isobutyramido-4-thiazolyl)-o-phenylen-diisobutyrat med smeltepunkt 157-159°C (af 10 methylenchlorid/ether), i) Ud fra 5-(2-3ηηίηο-6Η-1,3,4-υΊΪ3άΐ3Ζϊη-5-γΙ)-3-ηίΐΓορνΓοε3ί€θΗοΙ-Ι^Γθ^οηΓ^ fås 3-nitro-5-(2-isobutyramido-4-isobutyryl-l,3,4-thiadiazin-5-yl)-o-phenylen-diisobutyrat med smeltepunkt 177-179°C (af ether), 15 j) Ud fra 3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-6-propyl-2H-l,4-benzoxazin-2-on fås 3-nitro- 5-(2-oxo-6-propyl-2H-l,4-benzoxazin-3-yl)*o-phenylen-diisobutyrat med smeltepunkt 13T133°C (af methanol), 20 k) ud fra 5-(imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)-3-nitropyrocatechol fås 5-(imidazo[l,2- a] pyridin-3-yl)-3-mtro-o-phenylen-diisobutyrat med smeltepunkt 137-139°C (af ether), l) ud fra 5-(imidazo[2,l-b]benzothiazol-2-yl)-3-nitropyrocatechol fås 5-(imidazo[2,l- b] benzothiazol-2-yl)-3-nitro-o-phenylen-diisobutyrat med smeltepunkt 197-199°C (af 25 methylenchlorid/ether) og m) ud fra 3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl-2-pyridylketon-hydrobromid fås 3-nitro-5-(2-pyridylcarbonyl)-o-phenylen-diisobutyrat med smeltepunkt 83-85°C (af ether/hexan).
30 EKSEMPEL 34 a) En opløsning af 613,0 mg 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylsyreethylester i 4 ml pivaloylsyreanhydrid opvarmes i 17 timer ved 100°C i nærværelse af en katalytisk 35 mængde koncentreret svovlsyre, og den afkølede opløsning tilsættes ether, vaskes med mættet natriumchloridopløsning, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes. Til remanensen sættes 10 x 10 ml toluen, idet der hver gang inddampes. Efter kuglerørsdestillation (luftbad) ved 175-180°C og 4,0 Pa fås 3,4-dipivaloyloxy-5-nitrophenylglyoxylsyreethylester.
UK Ί /ouoy Dl 42 p! analog mide fis følgende: b) Ud fra 3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl)-6-methyl-2H-l,4-benzoxazin-2-on fås 3-(3,4-5 dipivaloyloxy-5-nitrophenyl)-6-methyl-2H-l,4-benzoxazin-2-on med smeltepunkt 180- 182°C (af ether), c) ud fra 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzophenon fis 3,4-dipivaloyloxy-5-nitrobenzophenon med smeltepunkt 101-103°C (af t-butylmethylether) og 10 d) ud fra 2'-fluor-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzophenon fås 3,4-dipivaloyloxy-2‘-fluorbenzophenon med smeltepunkt 74-76° (af petroleumsether ts.)· 15 EKSEMPEL 35
En opløsning af 1,7 g 3-(3,4-dihydroxy-5-nitropheny))-2(lH)-chmoxalinon i 17 ml n-heptansyreanhydrid opvarmes i 17 timer ved 110°C i nærværelse af en katalyseret mængde koncentreret svovlsyre, hvorefter det overskydende anhydrid destilleres af i 20 højvacuum, remanensen opløses i methylenchlorid, og den organiske opløsning vaskes med vand, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes. Herved fås 5-(l,2-dihydro-2-oxo-3-chinoxaliny!)-3-nitro-o-phenylen-diheptanoat med smeltepunkt 186-188°C (af methy lenchlorid/ether).
25 EKSEMPEL 36 a) Til en opløsning af 1,35 g 2-bromo-3’,4'-dihydroxy-5,-nitroacetophenon i 25 ml alkohol sættes der 1,26 g natriumacetat og opvarmes til kogning under tilbagesvaling.
30 Efter 6 timer filtreres reaktionsblandingen for udfældet natriumbromid og inddampes.
Remanensen opløses i ethylacetat. Der vaskes med mættet kogsaltopløsning, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes ved 50°C. Herved fis (3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoyl)methylacetat med smeltepunkt 166-168°C (af ethylacetat/ether).
35 Pa analog måde fås følgende: b) Ud fra 2-brom-3’,4'-dihydroxy-5,-nitroacetophenon og natriumisobutyrat fås (3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoyl)methylisobutyrat med smeltepunkt 120-122°C (ethylacetat/ether), og 43 DK 175069 B1 c) ud fra 2-brom-3’/4'-dihydroxy-5,-nitroacetophenon og 3,4-dihydroxy-5-nitrophenylglyoxylsyre-natriumsalt fis 3,4-dihydroxy-5-nitrophenacyl (3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoyl)-formiat med smeltepunkt 224-226°C (af methanol/ethylacetat).
5 EKSEMPEL 37
Til en suspension af 2,91 g 2-brom-3',4,-dihydroxy-5'-nitroacetophenon sættes der 1,31 g 10 thionicotinamid i 50 ml alkohol og opvarmes til kogning i 2 timer under tilbagesvaling.
Efter afkøling til stuetemperatur suges krystallerne fra og omkrystalliseres af N,N-dime-thylformamid/alkohol. Herved fås 3-nitro-5-[2-(3-pyridyl)-4-thiazolyl]pyrocatechol med smeltepunkt 279-281°C.
15 EKSEMPEL 38
En opløsning af 5,52 g 2-brom-3',4'-dihydroxy-5’-nitroacetophenon og 2,7 g 2-aminoacetophenon i 100 ml tørt Ν,Ν-dimethylformamid omrøres i 24 timer ved 90°C. Reaktionsblandingen inddampes, og remanensen opløses i ethylacetat, vaskes med vand, 20 tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes. Herved fås 2-(3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoyl)-3-methylindol med smeltepunkt 212-214°C (af n-butanol).
EKSEMPEL 39 25
Til en suspension af 7,32 g 2-brom-3',4,-dihydroxy-5,-nitroacetophenon sættes der 4,06 g l-(3-pyridinyl)-2-thiourinstof i 100 ml n-butanol og opvarmes til kogning i 3 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling til stuetemperatur suges krystallerne fra og omkrystalliseres af n-butanol. Herved fås 3-nitro-5-[2-(3-pyridylamino)-4-thiazdlyl]pyrocatechol-30 hydrobromid med smeltepunkt >300°C.
EKSEMPEL 40 35 Til en suspension af 6,35 g 2-brom-3,,4'-dihydroxy-5'-nitroacetophenon sættes der 4,68 g l-(3-chinolinyl)-2-thiourinstof i 150 ml n-butanol og opvarmes til kogning i 3 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling til stuetemperatur suges krystallerne fra og omkrystalliseres sig af n-butanol. Herved fås 3-nitro-5-[2-(3-chinolinylamino)-4-thiazolyl]pyrocatechol-hydrobromid med smeltepunkt >300°C.
EKSEMPEL 41 UIV I /3UD9 D I 44 5 Til en suspension af 8,28 g 2-brom-3',4’-dihydroxy-5'-nitroacetophenon sættes der 6,37 g rac-l-(2-exo-bornyl)-2-thiourinstof i 100 ml n-butanol og opvarmes til kogning i 3 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling til stuetemperatur suges krystallerne fra og omkrystalliseres sig af n-butanol. Herved fås rac-3-nitro-5-[2-(2-exo-bornylamino)-4-thiazolyl]pyrocatechol-hydrobromid med smeltepunkt >262-264°C.
10 EKSEMPEL 42
Til 0,875 ml pyrrolidin i 35 ml tetrahydrofuran ved 5°C sættes der 0,605 ml eddikesyre og derefter 1,73 g 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd og 2,87 g 6-oxo-4‘-15 (trifluormethyl)heptananilid og omrøres i 56 timer under argon ved 23°C. Den efter inddampning af reaktionsblandingen vundne remanens deles mellem ethylacetat og IN natriumhydroxidopløsning. De forenede natriumhydroxidekstrakter gøres sure ved hjælp af koncentreret saltsyre og ekstraheres med ethylacetat, og de forenede ethylacetatekstrakter vaskes med mættet kogsaltopløsning, tørres over natriumsulfat og 20 inddampes, og remanensen chromatograferes på 120 g silicagel med methylenchlorid/methanol (91:9). Efter omkrystallisering af ethylacetat/petroleumsether fås (E)-8-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-6-oxo-4’-(trifluormethyl)-7-octenanilid med smeltepunkt 194-197°C.
25 EKSEMPEL 43 a) 26,0 g 2-chlor-3-hydroxy-p-anisaldehyd opløses i 400 ml eddikesyreanhydrid og 5 ml pyridin. Der omrøres i 8 timer ved 80eC, hvorefter reaktionsblandingen inddampes, 30 remanensen deles mellem isvand og methylenchlorid, den organiske fase tørres over natriumsulfat og inddampes, og remanensen omkrystalliseres af methylenchlorid/petrole-umsether. Herved fås 2-chlor-3-formyl-6-methoxyphenyl-acetat med smeltepunkt 48-50°C.
35 b) 38 g 2-chlor-3-formyl-6-methoxyphenyl-acetat sættes portionsvis i løbet af 15 minutter til 150 ml 98% saltpetersyre ved mellem -5eC og -10“C. Efter 30 minutters omrøring ved -5°C hældes reaktionsblandingen ud i 1,5 I isvand og ekstraheres med 3 x 500 ml methylenchlorid. De forenede organiske faser vaskes med isvand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Remanensen krystalliseres af ether, herved fås 2-chlor-3- 45 DK 175069 B1 formyl-6-methoxy-5-nitrophenyl-acetat med smeltepunkt 84-85eC.
c) 35,8 g 2-chlor-3-formyl-6-methoxy-5-nitrophenyl-acetat opløses i 300 ml methanol.
Efter tilsætning af 145 ml IN natriumhydroxidopløsning omrøres der i en time ved 23°C.
5 Efter afdampning af methanolen fortyndes remanensen med isvand, gøres sur ved hjælp af 2N-saltsyre og ekstraheres med 2 x 400 ml ethylacetat. De organiske faser vaskes med mættet kogsaltopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes. Remanensen omkrystafliseres af methylenchlorid/petroleumsether. Herved fås 2-chlor-3-hydroxy-5-nitro-p-anisaldehyd med smeltepunkt 130°C.
10 d) 1,3 g 2-chlor-3-hydroxy-5-nitro-p-anisaldehyd opløses i 80 fnl methylenchlorid, der tilsættes 0,82 ml bortribromid, omrøres i 18 timer ved 23°C, reaktionsblandingen tilsættes under isafkøling 5 ml methanol og inddampes, og remanensen tørres i højvacuum, udludes i vand, filtreres og omkrystalliseres af acetonitril. Herved fås 2-chlor-3,4-dihydroxy-5- 15 nitrobenzaldehyd med smeltepunkt 193-195°C.
EKSEMPEL 44 20 a) En blanding af 30 g 2-chlor-3-hydroxy-p-anisaldehyd og 230 ml ethanol omrøres i 4 timer ved 70°C i nærværelse af 12,3 g hydroxylaminhydrochlorid, hvorefter reaktionsblandingen inddampes, og remanensen tørres i højvakuum og omkrystalliseres af methanol/vand. Herved fås 2-chlor-3-hydroxy-p-anisaldehyd-oxim med smeltepunkt 174-176eC.
25 b) 21 g 2-chlor-3-hydroxy-p-anisaldehyd-oxim opvarmes i 20 timer under tilbagesvaling sammen med 400 ml eddikesyreanhydrid. Herefter inddampes reaktionsblandingen, og der sættes 300 ml isvand til remanensen, omrøres i 1 time og dekanteres, den således vundne remanens deles mellem methylenchlorid og vand, den organiske fase tørres over 30 natriumsuifat og inddampes, remanensen tørres i højvacuum og chromatograferes på 200 g silicagel med methylenchlorid og omkrystalliseres af methylenchlorid/petroleumsether. Herved fås 2-chlor-3-cyano-6-methoxyphenyl-acetat med smeltepunkt 97-99°C.
35 c) Ud fra 2-chlor-3-cyano-6-methoxyphenyl-acetat fås analogt med eksemplerne 43b og 43c 2-chlor-3-hydroxy-5-nitro-p-anisonitril med smeltepunkt l57-159eC (methylenchlorid/hexan).
d) Ud fra 2-chlor-3-hydroxy-5-nitro-p-anisonitril fås analogt med eksempel 43d 2-chlor- DK 175069 B1 46 3,4-drhydroxy-5-nitrO'benzonitril med smeltepunkt 180°C (acetonitril).
EKSEMPEL 45 5 a) 5,5 g a-chlor-2*fluor-3,4'dimethoxytoluen og 4,05 g kaliumacetat i 50 ml dimethylformamid omrøres i 25 timer ved 80°C. Derefter hældes reaktionsblandingen ud i 150 ml isvand og ekstraheres med ether. Etherfaserne vaskes med kogsaltopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes. Herved fis 2-fluor-3,4-dimethoxybenzyl-acetat 10 som en olie.
b) 5,4 g 2-fluor-3,4-dimethoxybenzyl-acetat opvarmes sammen med 50 ml methanol og 50 ml lN-natriumhydroxid i 1,5 time til 80°C. Efter afdampning af methanolen ekstraheres remanensen med methylenchlorid. De forenede ekstrakter vaskes med vand, tørres over 15 natriumsulfat og inddampes. Remanensen chromatograferes på 80 g silicagel med methylenchlorid/methanol (95:5). Herved fis 2-fluor-3,4-dimethoxybenzylalkohol som olie.
c) 3,0 g 2-fluor-3,4-dimethoxybenzylalkohol og 5,0 g mangandioxid opvarmes sammen 20 med 50 ml benzen i 1 time under tilbagesvaling. Derefter frafiltreres de uopløselige dele under vaskning med methylenchlorid. Filtratet inddampes, og remansen omkrystalliseres af methylenchlorid/hexan. Herved fås 2-fluor-3,4-dimethoxybenzaldehyd med smeltepunkt 52-54°C.
25 d) 4,4 g 2-fluor-3,4-dimethoxybenzaldehyd og 1,83 g hydroxylaminhydrochlorid opvarmes sammen med 30 ml ethanol i 5 timer under titbagesvaiing. Derefter inddampes reaktionsblandingen, og den i højvacuum ved 236C tørrede remanens hældes i 40 ml phosphoroxychlorid. Efter 2,5 timers omrøring ved 23°C inddampes reaktionsblandingen, remanensen behandles med isvand, og det således dannede bundfald filtreres fra, vaskes 30 med vand og tages op i methylenchlorid, og methylenchloridopløsningen tørres over natriumsulfat og inddampes. Ved omkrystallisering af remanensen af methylenchlorid/-hexan fås 2-fluor'3,4-dimethoxybenzonitril med smeltepunkt 64-65°C.
e) 2,0 g 2-fluor-3,4-dimethoxybenzonitril opløses i 60 ml methylenchlorid, og der 35 tilsættes 1,1 ml bortribromid, omrøres i 1 time ved 23°C, tilsættes derefter yderligere 1,0 ml bortribromid og omrøres i yderligere 80 minutter ved 23°C. Herefter hældes reaktionsblandingen ud i 100 ml iskold mættet natriumhydrogencarbonatopløsning, hvorpå der ekstraheres 2 x 300 ml ether, og de forenede etherfaser vaskes 2 gange med kogsaltsopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes, og remanensen 47 DK 175069 B1 chromatograferes på 50 g silicagel med methylenchlorid og methylenchlorid/methanol (97:3). Herved fås 2-fluor-3-hydroxy-p-anisonitril med smeltepunkt 198*200°C.
f) 0,9 g 2-fiuor-3-hydroxy-p-anisonitril opløses i 10 ml eddikesyreanhydrid og 0,5 ml 5 pyridin, hvorpå der omrøres i 2 timer ved 120°C. Derefter inddampes reaktionsblandingen, og remanensen deles mellem isvand og methylenchlorid. Den organiske fase tørres over natriumsulfat og inddampes, og remanensen omkrystalliseres af methylenchlorid/hexan.
Herved fis 3-cyano-2-fluor-6-methoxyphenyl-acetat med smeltepunkt 90-91°C.
10 g) 0,8 g 3-cyano-2-fluor-6-methoxyphenyl-acetat hældes i 3 portioner i 5 ml 96% saltpetersyre ved -15°C, hvorpå der omrøres i 1 time ved -10°C. Herefter hældes reaktionsblandingen ud i 50 g is. Der ekstraheres med 2 x 70 ml acetylacetat. De forenede organiske faser vaskes med mættet natriumchloridopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes. Den således vundne remanens opløses i 50 ml lN-natriumcarbonatopløsning 15 og 50 ml methanol, hvorpå der omrøres i 1 time ved 23*C, og methanolen destilleres af.
Den tilbageblevne vandige fase gøres ved 0°C sur til pH 2 med koncentreret saltsyre og ekstraheres med 2 x 100 ml ethylacetat. De forenede organiske faser vaskes med mættet natriumchloridopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes, og remanensen chromatograferes på 45 g kieselgel med methylenchlorid/methanol (97:3). Efter 20 omkrystallisering af ether/hexan fås 2-fluor-3-hydroxy-5-nitro-p-anisonitril med smeltepunkt 112-113°C.
h) 550 mg 2-fluor-3-hydroxy-5-nitro-p-anisonitril opløses i 30 ml methylenchlorid, hvorpå der tilsættes 0,44 ml bortribromid. Efter 6 timers omrøring ved 23°C tilsættes der 25 yderligere 0,1 bortribromid, hvorpå der omrøres i endnu 1,5 time ved 23®C. Herefter tilsættes der ved -15°C 3 ml ethanol. Reaktionsblandingen inddampes, og remanensen tørres ved 23°C højvacuum. Ved omkrystallisering af ether/hexan fås 2-fluor-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzonitril med smeltepunkt 154*0.
30 EKSEMPEL 46 a) 9,5 g 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoesyre suspenderes i 95 ml thionylcholrid. Der omrøres i 1 time ved 80°C. Ved inddampning 2 gange under tilsætning af absolut toluen 35 fås 10 g 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoesyrechlorid, som opløses i 100 ml tetrahydrofuran.
Denne opløsning dryppes til 300 ml 28% vandig ammoniak. Derefter omrøres i 2 timer ved 40°C og afkøles til 5°C. Det krystallinske bundfald filtreres fra. Herved fås 3,4-dimethoxy- 5-nitrobenzamid med smeltepunkt 182-185°C.
48 UK 175UWJ bl b) Under isafkøling ledes 2,46 g chlor ind i en blanding af 8,0 g natriumhydroxid, 50 ml vand og 30 g is. Herefter tilsættes der langsomt 6,5 g 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzamid, suspenderet i 5 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen opvarmes i løbet af 30 minutter til 70eC, omrøres i 1 time ved 70°C og afkøles til 5eC, og de udfældede krystaller filtreres 5 fra. Herved fås 3,4-dimethoxy-5-nitroanilin med smeltepunkt 129-131°C. Ved ekstraktion af filtratet med ethylacetat, tørring af ekstrakten over natriumsulfat, inddampning og krystallisering af remanensen under tilsætning af ether kan der fås en yderligere portion 3.4- dimethoxy-5-nitroanilin.
10 c) 10 g fint pulveriseret 3,4-dimethoxy-5-nitroanilin suspenderes i 15 ml 12 N-saltsyre og 40 ml vand, hvorpå der omrøres ved 30°C i 1 time. Herefter tildryppes der ved -5°C og i løbet af 15 minutter 3,8 g natriumnitrit opløst i 20 ml vand. Der omrøres i 30 minutter ved -5°C, og den kolde diazoniumsaltopløsning dryppes i løbet af 45 minutter til 100 ml pyridin ved 40eC. Derefter omrøres der i 1 time ved 70eC. Reaktionsblandingen inddampes, og 15 remanensen tages op i 300 ml ethylacetat. Der ekstraheres med 3 x 200 ml 2N-saltsyre.
Den sure vandfase justeres til pH 9 ved hjælp af koncentreret ammoniak og ekstraheres med methylenchlorid. De forenede methylenchloridekstrakter tørres over natriumsulfat og inddampes, og remanensen chromatograferes på 250 g silicagel med ethylacetat. Efter krystallisering af methylenchlorid/hexan fås 2-(3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl)pyridin med 20 smeltepunkt 89-90°C.
d) 1,5 g 2*(3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl)pyridin opløses i 30 ml 48% vandig brombrintesyre. Reaktionsblandingen omrøres i 16 timer ved 100°C og i 18 timer ved 230C. Det derved dannede bundfald filtreres fra og omkrystalliseres af methanol/ether.
25 Herved fås 3-nitro-5-(2-pyridyl)pyrocatechol-hydrobromid med smeltepunkt 239-240°C.
EKSEMPEL 47 30 a) Til 2,76 ml 2-brompyridin opløst i 30 ml absolut tetrahydrofuran sættes der ved -60°C i løbet af 30 minutter 19,2 ml 1,6 M n-butyllithiumopløsning i hexan, hvorpå der omrøres i 30 minutter ved -60°C. Derefter tildryppes der ved -40°C og i løbet af 30 minutter 6,0 g 3.4- dimethoxy-5-nitrobenzaldehyd opløst i 50 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen opvarmes i løbet af 2 timer til 0°C, hældes ud i isvand og ekstraheres med ethylacetat. De 35 forenede ekstrakter tørres over natriumsulfat og inddampes, og remanensen chromatograferes på 200 g silicagel med ethylacetat. Hermed fås a-(3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl)-2-pyridinmethanol som en brun olie.
b) Til 4,0 g a-(3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl)-2-pyridinmethanol opløst i 100 ml acetone — 49 DK 175069 B1 sættes der under stadig opvarmning og tilbagesvaling og i løbet af et tidsrum på 2,5 timer 7 g mangandioxid portionsvis. Herefter opvarmes der i yderligere 2 timer under tilbagesvaling. Derefter filtreres mangansaltene fra, og den efter inddampning vundne remanens omkrystalliseres af ether/hexan. Herved fås 3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl-2-5 pyridylketon med smeltepunkt 113°C.
c) 1,5 g 3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl-2-pyridylketon opløst i 30 ml 48% brombrintesyre omrøres i 18 timer ved 100°C. Herefter inddampes reaktionsblandingen, og remanensen omkrystalliseres af acetonitril/methanol. Herved fis 3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl-2-10 pyridylketon-hydrobromid med smeltepunkt 213°C.
EKSEMPEL 48 15 a) Til 2,25 g 3',4'-dimethoxy-5’-nitroacetophenon opløst i 50 ml ethanol sættes der 11,3 g tindichlorid-dihydrat, hvorefter der omrøres i 30 minutter ved 75°C. Herefter hældes reaktionsblandingen ud i 100 g is, neutraliseres med ca. 300 ml mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og tilsættes 150 ml methylenchlorid. Der filtreres, og methylenchloridfasen skilles fra. Denne tørres over natriumsulfat og inddampes, og 20 remanensen omkrystalliseres af ether/petroleumsether. Herved fås S'-amino-S’^’-dimethoxyacetophenon med smeltepunkt 63-65°C.
b) Til 14,0 g S'-amino-S’^'-dimethoxyacetophenon opløst i 155 ml 1 N-saltsyre dryppes der ved 0°C og i løbet af 20 minutter en opløsning af 5,2 g natriumnitrit i 20 ml vand. Efter 25 30 minutters omrøring ved -2°C dryppes den kolde diazoniumsaltopløsning i løbet af 30 minutter ved 5-10°C til en opløsning af 8,7 g kobber(I)cyanid og 5,45 g kaliumcyanid i 60 ml vand. Efter endt tilsætning tilsættes der 200 ml methylenchlorid, og reaktionsblandingen omrøres i 3 timer ved 23°C og filtreres derefter. Den organiske fase skilles fra, vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Remanensen 30 omkrystalliseres af methylenchlorid/petroleumsether. Herved fås 5'-cyano-3',4'-dimethoxyacetophenon med smeltepunkt 125-126°C.
c) 3,75 g aluminiumspulver og 28,5 g iod opvarmes i 160 ml absolut benzen i 2 timer under tilbagesvaling. Ved 20°C tilsættes der derefter 3,0 g 5'-cyano-3,,4’- 35 dimethoxyacetophenon og 0,5 g tetra-n-butylammoniumiodid, hvorpå der opvarmes i en time under tilbagesvaling. Herefter tilsættes der ved 20°C 50 g is og filtreres. Remanensen vaskes med ethylacetat. Faserne adskilles, og den vandige fase ekstraheres endnu 2 gange med ethylacetat. De forenede organiske faser vaskes med 20% natriumthiosulfatopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes. Den derved vundne 50 DK 175069 Bl remanens opløses i 20 ml eddikesyreanhydrid og 0,5 ml pyridin og omrøres i 6 timer ved 120°C. Derefter inddampes blandingen, og remanensen deles mellem methylenchlorid og isvand. Methylenchloridfasen tørres over natriumsulfat og inddampes, og remanensen chromatograferes på 100 g silicagel med methylenchlorid. Efter omkrystallisering af ether 5 fås S’-cyano-S'^'-diacetoxyacetophenon med smeltepunkt 76-79°C.
EKSEMPEL 49 10 Til 0,33 g 5’'Cyano-3',4'-diacetoxyacetophenon opløst i 3,3 ml methanol sættes der 2,7 ml 1,0 N natriumhydroxidopløsning, og reaktionsblandingen omrøres i 45 minutter ved 23°C.
Derefter gøres den sur med 2N-saltsyre, fortyndes med 5 ml mættet kogsaltopløsning og ekstraheres med 2 x 30 ml ethylacetat. De forenede ethylacetatfaser tørres over natriumsulfat og inddampes. Remanensen omkrystalliseres af toluen/acetonitril. Herved 15 fås 5’-cyano-3’,4'-dihydroxyacetophenon som brunlige krystaller, som sønderdeles over 215°C.
EKSEMPEL 50 20 a) Til 1,9 g S'-cyano-S’^’-dimethoxyacetophenon opløst i 30 ml tetrahydrofuran dryppes der ved stuetemperatur og i løbet af 45 minutter 3,48 g phenyltrimethylammoniumbromid-dibromid opløst i 30 ml tetrahydrofuran, hvorpå der omrøres i 30 minutter. Herefter hældes reaktionsblandingen ud i 120 ml isvand og ekstraheres med 3 x 70 ml 25 methylenchlorid. De forenede methylenchloridfaser vaskes med 2N-svovlsyre, tørres over natriumsulfat og inddampes. Remanensen chromatograferes på 20 g silicagel med methylenchlorid. Efter omkrystallisering af methylenchlorid/hexan fis 5-(brom-acetyl)-2,3-dimethoxybenzonitril med smeltepunkt 138-141°C.
30 b) 1,45 g 5-(bromacetyl)-2,3-dimethoxybenzonitril og 1,12 g selendioxid i 10 ml n- hexanol omrøres i 18 timer ved 120°C. Efter afkøling til stuetemperatur fortyndes der med 20 ml methylenchlorid og filtreres. Filtratet vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Remanensen chromatograferes på 70 g silicagel med hexan/ether (2:1).
Herved fås hexyl-(3-cyano-4,5-dimethoxyphenyl)glyoxylat som en olie.
35 c) Til 4,0 g hexyl-(3-cyano-4,5-dimethoxyphenyl)glyoxylat opløst i 100 ml methylenchlorid dryppes der under isafkøling og i løbet af 20 minutter 4,8 ml bortri bromid opløst i 20 ml methylenchlorid, og reaktionsblandingen omrøres i 18 timer ved stuetemperatur. Derefter tildryppes der ved -60°C 40 ml methanol, omrøres i 1 time ved 51 DK 175069 B1 stuetemperatur og inddampes. Remanensen tages op i methanol. Der opvarmes i 10 minutter under tilbagesvaling, inddampes til tørhed og tørres i højvacuum. Det således vundne råprodukt omkrystalliseres af acetonitril. Herved fis methyl-(3-cyano-4,5-dihydroxyphenyl)-glyoxylat med smeltepunkt 252°C.
5 EKSEMPEL 51 1,075 g methyl-(3-cyano-4,5-dihydroxyphenyl)glyoxylat og 0,60 g 2-amino-p-kresol 10 omrøres i 2 ml dimethylformamid i 70 minutter ved 120°C. Derefter afkøles reaktionsblandingen til stuetemperatur og fortyndes med 15 ml vand. Bundfaldet filtreres fra og tørres i 6 timer ved 80°C i vandstrålevacuum. Efter omkrystallisering af acetonitril fis 2,3-dihydroxy-5-(6-methyl-2-oxo-2H-l,4-benzoxazin-3-yl)benzonitril med smeltepunkt 278-280°C.
15 EKSEMPEL 52 a) Til en opløsning af 2,5 g (10,2 mmol) 3,4-dimethoxy-5-nitro-benzoylchlorid i 10 ml 20 absolut tetrahydrofuran sættes der 1,1 ml isocyaneddikesyreethylester og derefter en opløsning af 3,0 ml triethylamin i 10 ml tetrahydrofuran, og der omrøres i 48 timer ved stuetemperatur. Efter afdestiilering af opløsningsmidlet ekstraheres der med ethyl-acetat/vand. Det efter inddampning vundne råprodukt chromatograferes på den 20-dobbelte mængde silicagel med ethylacetat. Efter omkrystallisering af ethylacetat/hexan 25 fås ethyl-5-(3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl)-4-oxazolcarboxylat i form af gule krystaller med smeltepunkt 109-110°C.
b) Til 1,0 g (3,1 mmol) ethyl-5-(3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl)-4-oxazolcarboxylat sættes der 10 ml konstant kogende brombrintesyre og der omrøres i 2 timer ved 140°C.
30 Efter afdestiilering af den overskydende brombrintesyre omfældes den gule remanens af ethanol/acetone. Herved fås 2-amino-3’,4'-dihydroxy-5’-nitroacetophenon-hydrobromid i form af gule krystaller med smeltepunkt >250°C (sønderdeling).
35 EKSEMPEL 53 a) Til 10 g (34 mmol) ethyl-(3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoyl)-acetat suspenderet i 100 ml ethanol sættes der 1,7 g (37 mmol) methylhydrazin og der opvarmes i 16 timer under tilbagesvaling. Efter afdestiilering af ca. 50 ml ethanol afkøles der til 0°C, og det udfældede ui\ i i «;uua u i 52 bundfald suges fra. Efter omkrystallisering af ethanol fås 3-(3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl)- l-methylpyrazol-5-ol i form af gule krystaller med smeltepunkt 200-202°C.
b) 2,0 g (7,2 mmol) 3-(3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl)-l-methylpyrazol-5-ol suspenderes 5 i 100 ml methylenchlorid. Efter afkøling til -40°C tildryppes der i løbet af 1 time en opløsning af 4,9 ml bortribromid i 60 ml methylenchlorid. Derefter omrøres der i 16 timer ved stuetemperatur, afkøles til -20°C og tilsættes 100 ml ethanol i løbet af 30 minutter.
Efter omrøring ved stuetemperatur i 1 time afdestilleres opløsningsmidlet i vandstrålevacuum ved 40°C. Til remanensen sættes der 3 x 100 ml af en blanding af 10 ethanol og toluen, idet opløsningsmidlet hver gang destilleres af. Remanensen om krystalliseres af ethanol. Herved fås 5-(5-hydroxy-l-methylpyrazol-3-yl)-3-nitropyrocatechol-hydrobromid i form af gule krystaller med smeltepunkt >250eC.
15 EKSEMPEL 54 a) Til 16,8 g (0,7 g-atom) magnesium sættes der 15 ml ethanol, og efter tilsætning af 2 ml carbontetrachlorid startes reaktionen ved opvarmning. Under omrøring dryppes der i løbet af ca. 30 minutter en opløsning af 130,3 g tert.butylethylmalonat i 70 ml ethanol og 20 600 ml absolut ether til på en sådan måde, at reaktionen forløber ved til-bagesvalingstemperaturen. Derefter omrøres der videre i 3 timer ved 50°C, og opløsningsmidlet destilleres af ved 40°C i vandstrålevacuum. Remanensen opløses i 900 ml tetrahydrofuran. Til denne opløsning dryppes der under omrøring ved 50°C en opløsning af 170 g (0,7 mol) 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoylchlorid i 700 ml absolut tetrahydrofuran og 25 omrøres i 1 time ved tilbagesvalingstemperaturen. Opløsningsmidlet destilleres af ved 40“C i vandstrålevacuum. Til remanensen sættes 11 ether. Under afkøling og omrøring tilsættes der 260 ml 3N-svovlsyre og omrøres i 30 minutter. Den vandige fase ekstraheres med 2 x 600 ml ether. Den organiske fase vaskes med vand til neutral reaktion, tørres over natriumsulfat og inddampes. Den vundne brune olie filtreres med toluen over 1 kg 30 silicagel. Den vundne blanding, der består af ethyl-tert.butyl-(3,4-dimethoxy*5- nitrobenzoyl)ma!onat og ethyl-(3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoyl)acetat, opløses i 600 ml methylenchlorid, og under omrøring i løbet af ca. 30 minutter tilsættes 193 ml trifluoreddikesyre. Derefter omrøres der i 2 timer ved 40°C og inddampes derefter ved 40eC i vandstrålevacuum. Den vundne olie ekstraheres med ether/vand. Den organiske 35 fase tørres over natriumsulfat og inddampes. Efter opløsning i diisopropylether/hexan og afkøling suges de udfældede krystaller fra og omkrystalliseres af diisopropylether. Herved fås ethyl-(3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoyl)acetat i form svagt gullige krystaller med smeltepunkt 67-68“C.
53 DK 175069 B1 b) 10,0 g (33,6 mmol) ethyl-(3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoyl)acetat omsættes med 4,0 g (37 mmol) phenylhydrazin analogt med eksempel 53a. Efter omkrystallisering af methylenchlorid/ethanol fås 3-(3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl)-l-phenyl-2-pyrazolin-5-on i form af gule krystaller med smeltepunkt 190-192°C.
5 c) Med bortribromid fås analogt med eksempel 53b 5-(5*hydroxy-l-phenylpyrazol-3-yl)- 3-nitropyrocatechol-hydrobromid i form at gule krystaller med smeltepunkt >220°C (sønderdeling).
10 EKSEMPEL 55 20,1 g diethyl-(3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoyl)malonat opløses i 200 ml methylenchlorid, hvorefter der afkøles til -20°C og ved denne temperatur under omrøring og i løbet af 15 15 minutter tildryppes en opløsning af 68,1 g bortribromid i 120 ml methylenchlorid. Derefter omrøres der natten over ved stuetemperatur. Efter afkøling til -20°C tilsættes der 300 ml ethanol og omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet destilleres af i vandstrålevacuum ved 40°C. Til remanensen sættes der 300 ml isvand og methylenchlorid.
Den organiske fase vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Det 20 vundne råprodukt chromatograferes på den tidobbelte mængde silicagel med toluen. Efter krystallisering af methylenchlorid/hexan fås ethyl-3,4-dihydroxy*5-nitrobenzoyl)acetat i form af gule krystaller med smeltepunkt 136-137°C.
25 EKSEMPEL 56 2,0 g (7,4 mmol) ethyl-(3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoyl)acetat suspenderes i 50 ml ethanol.
Efter tilsætning af 0,4 g hydrazinhydrat holdes blandingen i 16 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Efter afdestillering af opløsningsmidlet holdes remanensen ved 30 kogning i 5 minutter sammen med 50 ml ethylacetat. Det udfældede bundfald suges fra, og filtratet inddampes til 10 ml. De i kuide udfældede krystaller suges fra. Herved fås 5-(5-hydroxypyrazol-3-yl)-3-nitropyrocatechol i form af orangefarvede krystaller med smeltepunkt 228°C (sønderdeling).
35 EKSEMPEL 57
Til 7,3 g (36,66 mmol) 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoesyre sættes der 30 ml eddikesyreanhydrid, hvorpå blandingen holdes ved tilbagesvalingstemperatur i 8 timer. Reaktionsblandingen hældes ud i is. Det udfældede bundfald suges fra, vaskes med vand 54 uh i /^uoy bi og tages op i methylenchlorid. Den organiske fase tøaes under natriumsulfat og inddampes. Den vundne remanens omkrystalliseres koldt af methylenchlorid/n-hexan. Herved fås 3,4-diacetoxy-5-nitrobenzoesyre i form af farveløse krystaller med smeltepunkt 126-127eC.
5 EKSEMPEL 58 a) Til 9,7 g (32,2 mmol) 3,4-diacetoxy-5-nitrobenzoesyre sættes der 12,5 ml 10 thionylchlorid, hvorpå der omrøres i 1,5 time ved 100°C. Efter afdestillering af det overskydende thionylchlorid destilleres 5-(chlorcarbonyl)-2-nitro-o-phenylendiacetaten, kogepunkt 160°C (26,7 Pa).
b) 3,2 g (10,6 mmol) 5-(chlorcarbonyl)-2-nitro-o-phenylendiacetat opløses i 50 ml 15 dimethylformamid. Til den iskolde opløsning sættes der under omrøring en opløsning af 2.2 ml diethylamin i 20 ml dimethylformamid. Derefter omrøres der i 1 time ved stuetemperatur, hvorpå opløsningsmidlet destilleres af i vandstrålevacuum ved 50°C. Til den vundne remanens sættes der vand og methylenchlorid. Den organiske fase tørres over natriumsulfat og inddampes. Den vundne gule harpiks krystalliseres af 20 methylenchlorid/ether. Herved fås N,N-diethyl-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzamid i form af gule krystaller med smeltepunkt 145-146°C.
EKSEMPEL 59 3.2 g (10,6 mmol) 5-(chlorcarbonyl)-2-nitro-o-phenylen-diacetat opløses i 50 ml 25 dimethylformamid, hvorpå der under omrøring ved 0-5°C og i løbet af 40 minutter tilsættes en opløsning af 3,02 ml 2,2-diethylaminoethylamin i 20 ml dimethylformamid.
Derefter omrøres der i 30 minutter ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet destilleres af i vandstrålevacuum ved 60°C. Remanensen ekstraheres med 2 x 20 ml ethanol, opløses i varm ethanol og tilsættes et overskud af ethanolisk saltsyre, hvorefter der inddampes.
30 Efter omkrystallisering af ethanol/ethylacetat fås N-[2-(diethylamino)ethyl)-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzamid-hydrochlorid i form af gule krystaller med smeltepunkt 139eC (sønderdeling).
35 EKSEMPEL 60 a) Til 10,0 g (47,4 mmol) 2,3-dimethoxy-5-nitrobenzaldehyd sættes der 50 ml iseddike og 50 ml konstant kogende brombrintesyre, hvorefter blandingen holdes ved tilbagesvalingstemperatur i 7 timer. Efter tilsætning af is suges det udfældede bundfald 55 DK 175069 B1 fra, vaskes med vand og tages op i ethylacetat. Den organiske fase tørres over natriumsul· fat og inddampes. Det vundne råprodukt filtreres med ethylacetat over silicagel. Efter krystallisering af ethylacetat/hexan fås 2,3-dihydroxy*5-nitrobenzaldehyd i form af brunlige krystaller nied smeltepunkt 225-228°C.
5 b) 4,5 g 2,3-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyd suspenderes i 75 ml vand. Efter tilsætning af 4,2 g hydroxylamin-o-sulfonsyre omrøres der i 16 timer ved 65°C. Efter afkøling suges de udfældede krystaller fra og vaskes med vand. Filtratet ekstraheres med ethylacetat. Krystallerne og den tørrede organiske fase forenes, hvorefter der inddampes, og remanensen 10 omkrystalliseres af diisopropylether. Herved fås 2,3-dihydroxy-5-nitrobenzonitril i form af gule krystaller med smeltepunkt 186-188°C.
EKSEMPEL 61 15 a) 4,0 g (19,2 mmol) 3,4-dimethoxy-5-nitro-behzomtril opløses i 50 ml dimethylformamid, hvorefter der tilsættes 1,66 g ammoniumchlorid og 2,02 g natriumazid og der omrøres i 31 timer ved 125®C. Efter henholdsvis 8 og 15 timer tilsættes der endnu en gang den samme mængde ammoniumchlorid og natriumazid. Efter afkøling hældes blandingen ud i is. Det udfældede bundfald suges fra, vaskes med vand og tørres. Herved 20 fås 2-methoxy-6-nitro-4-(lH-tetrazol-5-yl)phenol i form af orangefarvede krystaller med smeltepunkt >240eC (sønderdeling).
b) Trl 4,0 g (16,9 mmol) 2-methoxy-6-nitro-4-(lH-tetrazol-5-yl)phenol sættes der 40 ml konstant kogende brombrintesyre, hvorpå der omrøres under nitrogenatmosfære i 8 timer 25 ved 140°C. Efter afkøling hældes blandingen ud i is. Det udfældede bundfald suges fra og omkrystalliseres af ether. Herved fås 3-nitro-5-(lH-tetrazol-5-yl)pyrocatechol i form af orangefarvede krystaller med smeltepunkt >240eC (sønderdeling). 1 EKSEMPEL 62
Til 130 ml koncentreret svovlsyre sættes der under omrøring og i løbet af 10 minutter portionsvis i alt 7,2 g (40 mmol) 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzonitril, hvorpå der omrøres i 4 timer ved 50°C. Reaktionsblandingen hældes ud i 800 ml isvand. Det udfældede bundfald 35 suges fra, vaskes med vand og tages op i ethylacetat. Den organiske fase tørres over natriumsulfat og inddampes. Efter omkrystallisering af acetone/ethylacetat fås 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzamid i form af orangefarvede krystaller med smeltepunkt 235-236°C.
EKSEMPEL 63
UI\ I i OUOS D I
56 a) Til en suspension af 3,6 g (82,5 mimol) af en 55% natriumhydriddispersion i 50 ml 5 absolut dimethylformamid dryppes under argonatmosfære og i løbet af 15 minutter en opløsning af 11,25 g (82,6 mmol) 2-hydroxyacetophenon i 100 ml absolut dimethylformamid og der omrøres i 1 time ved stuetemperatur. Efter afkøling til 0*C tildryppes der i løbet af 20 minutter en opløsning af 20,3 g (82,6 mmol) 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoylchlorid i 100 ml absolut dimethylformamid og der omrøres ved stuetemperatur 10 natten over. Reaktionsblandingen hældes ud i isvand, hvorefter der ekstraheres med 2 x 250 ml ethylacetat. Den organiske fase ekstraheres med 2 x 100 ml kogsaltopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes. Den vundne brune olie opvarmes i 100 ml toluen.
Den udfældede bundfald suges fra, og filtratet chromatograferes på den 30-dobbelte mængde sillcagel med toluen/ethylacetat (4:1). Efter omkrystallisering af 15 ethylacetat/hexan fås o-acetylphenyl-3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoat i form af gule krystaller med smeltepunkt 108-109°C.
b) 10,0 g (29 mmol) o-acetylphenyl-3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoat opløses i 50 ml pyridin. Efter tilsætning af 8,12 g (144 mmol) pulveriseret og tørret kaliumhydroxid 20 omrøres der i 5 minutter ved 80°C. Efter afkøling hældes blandingen ud i is. Den vandige opløsning gøres sur ved tilsætning af 3N-saltsyre. Det udfældede bundfald suges fra. Efter omkrystallisering af ethylacetat/hexan fås l-(o-hydroxyphenyl)-3-(3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl)-l,3-propandion i form af gullige krystaller med smeltepunkt 188-189°C.
25 c) Til en opløsning af 500 mg (1,45 mmol) l-(o-hydroxyphenyl)-3-(3,4-dimethoxy-5' nitrophenyl)-l,3-propandion i 50 ml methylenchlorid dryppes der under omrøring og argonatmosfære ved -20°C og i løbet af 20 minutter en opløsning af 1,82 g (0,7 ml) bortribromid i 20 ml methylenchlorid, hvorefter der omrøres natten over ved stuetemperatur. Efter afkøling til -20°C tilsættes der dråbevis 25 ml ethanol og inddampes ved 40°C i 30 vandstrålevacuum. Efter omfældning af ethanol fås l-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-3-(o-hydroxyphenyl)-l,3-propandion i form af gule krystaller med smeltepunkt 251-252°C.
EKSEMPEL 64 35 a) Til en opløsning af 2,0 g (5,79 mmol) o-acetylphenyl-3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoat i 12,5 ml iseddike sættes der 0,94 g natriumacetat, og blandingen holdes i 4 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Efter afkøling hældes blandingen ud i isvand. De udfældede krystaller suges fra. Efter omkrystallisering af ethylacetat/hexan fås 2-(3,4-dimethoxy-5- 57 DK 175069 B1 nitrophenyl)-4H-l-benzopyran-4-on i form af farveløse krystaller med smeltepunkt 216-217°C.
b) Til en opløsning af 1,0 g (2,9 mmol) 2-(3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl)-4H-l-5 benzopyran-4-on i 100 ml methylenchlorid dryppes der ved -10°C under en argonatmosfære og i løbet af 30 minutter en opløsning af 10 ml bortribromid i 50 ml methylenchlorid, hvorefter der omrøres natten over ved stuetemperatur. Efter afkøling til -20°C tildryppes der 20 ml ethanol. Derefter inddampes blandingen ved 40°C i vandstrålevacuum. Den vundne gule remanens ekstraheres med vand/ethylacetat. Den 10 organiske fase vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Efter omkrystallisering af ethanol/ethylacetat fås 2-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-4H-l-benzopyran-4-on i form af gule krystaller med smeltepunkt >240°C (sønderdeling).
15 EKSEMPEL 65 a) Til 33,0 g 4-brombenzotrifluorid (opløst i 150 ml tetrahydrofuran) dryppes der ved -70aC og i løbet af 20 minutter 92 ml 1,6 M n-butyllithiumopløsning i hexan. Efter 45 minutter omrøring ved -70°C tildryppes der ved mellem -70°C og -60°C 36 g 3-methoxy-4- 20 benzyloxybenzaldehyd (opløst i 100 ml tetrahydrofuran). Reaktionsblandingen omrøres i 2 timer ved -70°C og 1 time ved 0°C, hældes ud i en blanding af is og 100 ml 2N-svovlsyre og ekstraheres med 2 x 500 ml ether. De forenede etherfaser vaskes med mættet kogsaltopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes. Herved fås 4-(benzyloxy)-3-methoxy-4'-(trifluormethyl)benzhydrol, som kan anvendes direkte i det efterfølgende 25 reaktionstrin.
b) Til 52,6 g 4-(benzyloxy)-3-methoxy-4'-(trifluormethyl)benzhydrol (opløst i 500 ml methylenchlorid) sættes der ved 20°C og i løbet af 10 minutter 30,6 g pyridiniumchlorchromat og omrøres i 2 timer ved 20°C. Derefter filtreres det dannede 30 bundfald fra og vaskes med methylenchlorid. Filtratet inddampes, og remanensen chromatograferes på 150 g silicagel med methylenchlorid. Efter omkrystallisering af methylenchlorid/hexan fås 4-(benzyloxy)-3-methoxy-4'-(trifluormethyl)benzophenon med smeltepunkt 101°C.
35 c) Til 20 g 4-(benzyloxy)-3-methoxy-4'-(trifluormethyl)-benzophenon (opløst i 150 ml methylenchlorid) sættes der ved 10°C og i løbet af 15 minutter 70 ml 33% brombrintesyre i eddikesyre. Efter 1,5 times omrøring ved 20°C hældes reaktionsblandingen i 600 ml isvand; methylenchioridfasen skilles fra, og den vandige fase ekstraheres med endnu 2 x 100 ml methylenchlorid. De forenede methylenchloridfaser vaskes med 600 ml vand, ui\. i /ouoy m 58 I tørres over natriumsulfat og inddampes. Remanensen chromatograferes pi 150 g silicagel I med methylenchlorid. Efter omkrystallisering af methylenchlorid/hexan fås 4-hydroxy-3- I methoxy-4'-(trifluormethyl)benzophenon med smeltepunkt 97eC.
I 5 d) Til 12,8 g 4-hydroxy-3-methoxy-4'-(trifluormethyl)benzophenon (opløst i 160 ml I eddikesyre) dryppes der ved 20°C og i løbet af 10 minutter 3,2 ml 65% saltpetersyre. Efter I 1,5 times omrøring hældes reaktionsblandingen ud i 600 ml isvand, og det dannede I bundfald filtreres fra, vaskes med vand og opløses i methylenchlorid. Methylen- I chloridopløsningen tørres over natriumsulfat og inddampes, og remanensen I 10 omkrystalliseres af methylenchlorid/hexan. Herved fås 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitro-4‘- I (trifluormethyl)benzophenon med smeltepunkt 172°C.
I e) 2,0 g 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitro-4,-(trifluormethyl)benzophenon (opløst i 20 ml I 33% brombrintesyre i eddikesyre) omrøres i 18 timer ved 90°C. Herefter tilsættes der I 15 20 ml 48% vandig brombrintesyre, hvorefter der omrøres i yderligere 18 timer ved 110°C.
I Derefter inddampes reaktionsblandingen under formindsket tryk, og remanensen I krystalliseres af vand. Herved fås 3,4-dihydroxy-5-nitro-4'-(trifluormethyl)benzophenon I med smeltepunkt 116-118°C.
I 20 I EKSEMPEL 66 I a) Til 18,7 g 4-hydroxy-3-methoxy-5'nitro-4'-(trifluormethyl)benzophenon (opløst i I 250 ml tetrahydrofuran) sættes der ved stuetemperatur 27,5 ml 2N- I 25 kaliumhydroxidopløsning, hvorefter der inddampes. Til remanensen sættes der 200 ml I toluen, hvorpå der igen inddampes. Herefter opvarmes blandingen med 400 ml toluen i 4 I timer under vandudskillelse og tilbagesvaling. Der destilleres 100 ml toluen af, og der I tilsættes 10 ml dimethylformamid og 20 ml dimethylsulfat (frisk destilleret), hvorefter der
I opvarmes i 5 timer under tilbagesvaling. Derefter tilsættes der ved 20°C 300 ml IN
I 30 natronhydroxidopløsning. Reaktionsblandingen omrøres i 30 minutter, og der tilsættes I 200 ml ether. Den organiske fase skilles fra; den vandige fase ekstraheres med 2 x 100 ml I ether; de forenede etherfaser tørres over natriumsulfat og inddampes, og remanensen I chromatograferes på 70 g silicagel med methylenchlorid. Efter omkrystallisering af I methylenchlorid/hexan fås 3,4-dimethoxy-5-nitro-4*-(trifluormethyl)benzophenon med I 35 smeltepunkt 115°C.
I b) Til 16,0 g 3,4-dimethoxy-5-nitro-4'-(trifluormethyl)benzophenon (opløst i 300 ml I ethanol) sættes der 49,5 g tindichlorid-dihydrat, hvorefter der omrøres i 30 minutter ved I 75°C. Herefter hældes reaktionsblandingen ud i 800 ml isvand. Blandingen neutraliseres I med 28% natriumhydroxidopløsning og ekstraheres med 3 x 600 ml methylenchlorid. De 59 DK 175069 B1 forenede methylenchloridfaser vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes.
Efter omkrystallisering af methylenchlorid/hexan fis 5-amino-3,4-dimethoxy-4'-(trifluormethyl)benzophenon med smeltepunkt 95-96°C.
5 c) 3,25 g S-amino-S^-dimethoxy-d'-itrifluormethyObenzophenon (opløst i 50 ml acetone) bitver efter tilsætning af 15 ml 2N svovlsyre inddampet under reduceret tryk. Den således vundne remanens suspenderes i 20 ml eddikesyre, fortyndes med 100 ml vand, hvorefter der ved 5°C tilsættes en opløsning af 700 mg natriumnitrit i 10 ml vand. Der omrøres i 1 time ved 5°C. Herefter filtreres diazoniumsaltopløsningen, sættes til en 10 opløsning af 2,0 g natriumcyanid og 1,0 g kopper(I)cyanid i 20 ml vand ved 5°C og omrøres i 1 time ved 5°C. Derefter tilsættes der 200 ml methylenchlorid. Uopløselige andele filtreres fra. Faserne adskilles; den vandige fase ekstraheres med endnu 2 x 100 ml methylenchlorid. De forenede methylenchloridfaser vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Remanensen chromatograferes på 30 g silicagel med 15 methylenchlorid. Efter omkrystallisering af methylenchlorid/hexan fås 5-cyano-3,4-dimethoxy-4’-{trifluormethyl)benzophenon med smeltepunkt 130°C.
d) Til 1,5 g 5-cyano-3,4-dimethoxy-4'-{trifluormethyl)benzophenon (opløst i 75 ml methylenchlorid) sættes der ved 5°C 2,18 ml bortribromid, hvorefter der omrøres ved 20 stuetemperatur i 18 timer. Derefter fortyndes reaktionsblandingen med 50 ml methylenchlorid. Blandingen opvarmes i yderligere 4 timer under tilbagesvaling, og ved -70°C tilsættes der 15 ml methanol, omrøres i 2 timer ved stuetemperatur og inddampes, og remansen tørres i vacuum og deles mellem ethylacetat og isvand. Den vandige fase ekstraheres endnu 2 gange med ethylacetat. De forenede ethylacetatfaser tørres over 25 natriumsulfat og inddampes. Det således vundne materiale omrøres i 6 timer ved 130°C sammen med 10 ml eddikesyreanhydrid og 1 ml pyridin. Blandingen inddampes, og remanensen deles mellem isvand og methylenchlorid. Methylenchloridfasen tørres over natriumsulfat og inddampes, og remanensen chromatograferes på 30 g silicagel med methylenchlorid. Det således vundne diacetat opløses i 10 ml methanol. Der tilsættes 30 4,2 ml lN-natriumhydroxidopløsning, omrøres i 1 time ved 0°C, neutraliseres med eddikesyre, inddampes og deles mellem ethylacetat og mættet kogesaltopløsning.
Ethyiacetatfaseme tørres over natriumsulfat og inddampes, og remanensen omkrystalliseres af methylenchlorid. Herved fås 5-cyano-3,4-dihydroxy-4'-(trifluormethyl)benzophenon med smeltepunkt 204-206°C.
35 På analog måde fås følgende: al) Ud fra 2,-fluor-4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzophenon fås 3,4-dimethoxy-2’*fluor* 5-nttrobenzophenon med smeltepunkt 86-88°C (af ether/petroleumsether, ts.).
_ bl) Ud fra 3,4-dimethoxy-2'-fluor-5-nitrobenzophenon fås 5-amino-3,4-dimethoxy-2’- fluorbenzophenon med smeltepunkt 93-95°C (af ether/petroleumsether, ts.).
DK 175069 B1 60 5 cl) Ud fra 5-amino-3,4-dimethoxy-2‘-fluorbenzophenon fås 5-benzoyl-2,3-dimethoxy-2·-fluorbenzonitril med smeltepunkt 132-34°C (af methylenchlorid/petroleumsether, ts.) og dl) ud fra 5-benzoyl-2,3-dimethoxy-2‘-fluorbenzonitril fås 5-benzoyl-2,3-dihydroxy-2'-fluorbenzonitril med smeltepunkt 228-230°C (af methylenchlorid/petroleumsether, ts.).
10 På analog måde fås følgende: b2) Ud fra 3,4-dimethoxy*5-nitrobenzophenon fås 5-amino-3,4-dimethoxybenzophenon som amorft fast stof, 15 c2) ud fra 5-amino-3,4-dimethoxybenzophenon fås 5-benzoyl-2,3-dimethoxybenzonitril med smeltepunkt 98-100°C (af ether/hexan) og d2) ud fra 5-benzoyl-2,3-dimethoxybenzonitril fås 5-benzoyl-2,3-dihydroxybenzonitril 20 med smeltepunkt 212-214°C (af ethylacetat/ether).
EKSEMPEL 67 25 a) Til en opløsning af 2,68 g (32,64 mmol) 1-methylimidazol og 6,6 g (65,14 mmol) triethylamin i 80 ml pyridin dryppes der en opløsning af 16,0 g (65,14 mmol) 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoytchlorid i 80 ml pyridin, hvorpå der omrøres i 3 timer ved 60°C.
Efter tilsætning af 1,70 ml 3N-natriumhydroxidopløsning omrøres der videre i 1 time, hvorefter blandingen hældes ud i isvand. De udfældede grå krystaller suges fra og tages 30 op i ethylacetat, hvorefter den organiske fase tørres over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet destilleres af. Efter omkrystallisering af ethylacetat/hexan fås 3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl-(l-methylimidazol-2-yl)keton i form af farveløse krystaller med smeltepunkt 144-145°C.
35 b) Til 5,0 g (17,17 mmol) 3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl-(l-methylimidazol-2-yl)keton sættes der 50 ml 48% brombrintesyre, hvorefter der omrøres i 2 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Efter afkøling suges det udfældede bundfald fra, vaskes med isvand og omkrystalliseres af ethanol. Herved fås 3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl-(l-methylimidazol-2-yl)keton-hydrobromid i form af gule krystaller med sønderdelingspunkt 61 DK 175069 B1 >240eC.
EKSEMPEL 68 5
Ud fra 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoylchlorid og 1-benzylimidazo! fås analogt med eksempel 67 l*benzyl-imidazol-2-yl-(3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl)keton i form af farveløse krystaller med smeltepunkt 134*135°C (af methylenchlorid/hexan) og derudfra ved hjælp af brombrintesyre l-benzyl-imidazol-2-yl (3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)keton-hydrobromid 10 som gule krystaller med smeltepunkt 218-219°C (sønderdeling).
EKSEMPEL 69 a) Til en opløsning af 13,0 g (53,13 mmol) 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoylchlorid og 5,4 g 15 (53,13 mmol) triethylamin i 80 ml acetonitril dryppes der under iskøling og i løbet af 10 minutter en opløsning af 10,0 g (53,13 mmol) l-[(benzyloxy)methyl]imidazol i 50 ml acetonitril på en sådan måde, at temperaturen ikke overstiger 25°C. Derefter omrøres der videre i 3 timer, hvorefter opløsningsmidlet destilleres af. Efter tilsætning af vand ekstraheres der med acetylacetat. Efter 2 ganges vaskning med vand tørres den organiske 20 fase over natriumsulfat og inddampes. Den vundne olie chromatograferes på 600 g silicagel med toluen/ethylacetat (95:5). Herved fås l-[(benzyloxy)methyl]imidazol-2-yl-(3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl)keton som en gullig olie.
b) Efter behandling med brombrintesyre fås analogt med eksempel 67b) 3,4-dihydroxy-25 5-nitrophenyl-(imidazol-2-yl)keton-hydrobromid som gule krystaller med smeltepunkt 247-248°C.
EKSEMPEL 70 30 a) En opløsning af 25,0 g (120,16 mmol) 3-bromchinolin opløses i 200 ml tør ether og afkøles til -60cC. Ved denne temperatur tildryppes der i løbet af 15 minutter 75,1 ml (120,16 mmol) af en 1,6-molær opløsning af n-butyllithium, hvorpå der omrøres i 10 minutter. Derefter tildryppes der ved -60°C en opløsning af 26,5 g (109,2 mmol) 35 vamllinbenzylether i 250 ml tør ether, omrøres derefter i endnu 3 timer ved stuetemperatur, hældes ud i ca. 1,5 I isvand og ekstraheres med 3 x 600 ml ethylacetat.
De organiske faser vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Den vundne olie chromatograferes på 1 kg silicagel med med methylenchlorid/ethylacetat (1:1). Det vundne krystallinske råprodukt omfældes af ethylacetat. Herved fås a-[4-benzyloxy)-3-
L/l\ I t/W? U I
62 methoxyphenyl]-3-chinolinmethanol i form af farveløse krystaller med smeltepunkt 124-125°C.
b) En opløsning af 6,2 g (16,7 mmol) a-[4-(benzyloxy)-3-methoxyphenyl]-3-5 chinolinmethanol i 200 ml methylenchlorid omrøres i 2 timer ved tilbagesvalingstemperatur efter tilsætning af 62 g mangandioxid. Efter afkøling suges bundfaldet fra og vaskes med methylenchlorid. Filtratet inddampes, og den vundne olie opløses i varm ether, hvorefter der tilsættes en smule pentan. De udfældede krystaller suges fra. Herved fås 4-(benzyloxy)-3-methoxyphenyl-(3*chinolin)keton i form af farveløse 10 krystaller med smeltepunkt 110-111°C.
c) Til 11,0 g (29,78 mmol) 4-(benzyloxy)-3-methoxyphenyl-(3-chinolin)keton sættes der 50 ml trifluoreddikesyre, hvorefter der omrøres ved stuetemperatur i 2 timer. Efter afdestillering af trifluoreddikesyren tilsættes der 2 x 50 ml ethanol, idet opløsningsmidlet 15 hver gang destilleres af. Den vundne olie krystalliseres ved tilsætning af ethanol. Efter omkrystallisering af ethanol fås 4-hydroxy-3-methoxyphenyl-(3-chinolinyl)keton i form af gullige krystaller med smeltepunkt 196-197°C.
d) Til en opløsning af 5,5 g (19,69 mmol) 4-hydroxy-3-methoxyphenyl-(3- 20 chinolinyl)keton i 300 ml iseddike dryppes der ved 15°C en opløsning af 1,91 ml 65% saltpetersyre i 20 ml iseddike, hvorefter der omrøres videre i 2 timer ved denne temperatur. Det hele hældes derefter ud i isvand og ekstraheres med 3 x 300 ml ethylacetat. Den organiske fase vaskes med 5 x 100 ml vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Efter tilsætning af ethylacetat til remanensen fås 4-hydroxy-3-methoxy-5-25 nitrophenyl-(3-chino!inyl)keton i form af gule krystaller med smeltepunkt 220-221eC (sønderdeling).
e) Til 820 mg (2,53 mmol) 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl-(3-chinolinyl)keton sættes der 50 ml 48% brombrintesyre, og blandingen holdes i 3 timer ved 30 tilbagesvalingstemperatur. Efter afdestillering af brombrintesyre ved 50°C sættes der 70 ml varmt vand til remanensen, og de uopløselige dele suges fra. Herved fås 3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl-(3-chinolinyl)keton-hydrobromid i form af gule krystaller med smeltepunkt 270eC (sønderdeling).
35 EKSEMPEL 71
Analogt med eksempel 70 fås a-[4-(benzyloxy)-3-methoxyphenyl]-4-chinolinmethanol som farveløse krystaller med smeltepunkt 117-118°C (ethylacetat), ud fra hvilket der med 63 DK 175069 B1 mangandioxyd fås 4-(benzyloxy)-3-methoxyphenyl-(4-isochinolinyl)keton som farveløse krystaller med smeltepunkt 126,5-127,5°C, ud fra hvilket der med trifluoreddikesyre fås 4-hydroxy-3-methoxyphenyl-(4-isochinolinyl)keton som gule krystaller med smeltepunkt 197,5-198,5eC, ud fra hvilket der ved nitrering med saltpetersyre i iseddike og 5 efterfølgende behandling med brombrintesyre fås 3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl-(4-isochinolinyl)keton-hydrobromid som gule krystaller med smeltepunkt 256°C (sønderdeling).
10 EKSEMPEL 72
Analogt med eksempel 70 fås a-[4-(benzyloxy)-3-methoxyphenyl]-2-naphthalenmethanol som farveløse krystaller (ethylacetat/hexan) med smeltepunkt 113-114°C, ud fra hvilket der med mangandioxyd fås 4-(benzyloxy)-3-methoxyphenyl-(2-naphthyl)keton som 15 farveløse krystaller (ethylacetat/hexan) med smeltepunkt 104-105eC, ud fra hvilket der ved behandling med trifluoreddikesyre og nitrering med saltpetersyre i iseddike fås 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl-(2-naphthyl)keton som gule krystaller med smeltepunkt 187-188°C, og ud fra hvilket der ved behandling med brombrintesyre fås 3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl (2-naphthyl)ketonhydrobromid som gule krystaller med smeltepunkt 184-20 185°C.
EKSEMPEL 73 25 a) Til en opløsning af 20,0 g (100,5 mmo!) 3-phenylpropylbromid i 300 ml ether sættes der under omrøring ved -60°C og i løbet af 15 minutter 71,8 ml af en 1,4 molær opløsning (100,5 mmol) tert.butyllithium i pentan. Efter 10 minutter ved denne temperatur tildryppes der i løbet af 15 minutter en opløsning af 22,14 g (91,36 mmol) vanil-linbenzylether i 200 ml ether, hvorpå der omrøres videre i 2 timer. Blandingen hældes ud i 30 1 liter isvand og ekstraheres med 3 x 500 ml ethylacetat. Den organiske fase vaskes med 2 x 200 ml vand, tørres under natriumsulfat og inddampes. Den vundne olie chromatograferes på 1 kg silicagel med methylenchlorid. De vundne krystaller omfældes af ether/pentan. Herved fås 4-{benzyloxy)-3-methoxy-a-(3-phenylpropyl)benzyialkohol i form af farveløse krystaller med smeltepunkt 71-73°C.
35 b) Til en opløsning af 9,0 g (24,83 mmol) 4-(benzyloxy)-3-methoxy-a-(3-phenylpropy!)benzylalkohol i 250 ml methylenchlorid sættes der 90 g mangandioxyd, og blandingen holdes i 2 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Efter afkøling suges bundfaldet fra og vaskes med methylenchlorid. Filtratet inddampes, og remanensen omkrystalliseres urv 11o i 64
af ethylacetat/ether. Herved fås 4'-(benzyloxy)-3'-methoxy-4-phenylbutyrophenon i form af farveløse krystaller med smeltepunkt 81-82°C
c) En opløsning af 7,0 g (19,42 mmol) 4'-(benzyloxy)'3‘-methoxy-4- 5 phenylbutyrophenon i 40 ml 33% brombrintesyre i iseddike omrøres i 5 timer ved stuetemperatur og hældes derefter ud i 500 ml isvand. Efter tilsætning af koncentreret ammoniak justeres opløsningen til pH 6,0 og ekstraheres med 3 x 250 ml ethylacetat. Den organiske fase vaskes med 3 x 50 ml vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Den vundne olie opløses i 20 ml ether, hvorefter der tilsættes hexan indtil blandingen bliver 10 uklar og den lades udkrystallisere. Herved fås farveløs 4’-hydroxy*3’*methoxy-4-phenylbutyrophenon med smeltepunkt 91-92eC.
d) Til en opløsning af 2,2 g (8,14 mmol) 4'-hydroxy-3'-methoxy-4-phenylbutyrophenon i 25 ml iseddike dryppes der en opløsning af 0,79 ml 65% saltpetersyre i 25 ml iseddike og 15 omrøres videre i 2 timer ved stuetemperatur. Det hele hældes ud i 150 ml isvand, og efter tilsætning af 20 ml 3N saltsyre ekstraheres der med 3 x 75 ml ethylacetat. Den organiske fase vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Det vundne råprodukt tages op i ethylacetat og filtreres over 75 g silicagel. Efter omkrystallisering af acetonitril fås 4,-hydroxy-3’-methoxy-5’-nitro-4-phenylbutyrophenon i form af gule krystaller med 20 smeltepunkt 120-121°C.
e) 1,0 g (3,2 mmol) 4,-hydroxy-3‘-methoxy-5’-nitro-4-phenylbutyrophenon holdes sammen med 8 g pyridinhydrochlorid i 1 time ved 200°C. Reaktionsblandingen hældes i endnu varm tilstand ud i isvand og ekstraheres med ethylacetat. Den organiske fase 25 vaskes med lN*saltsyre og derefter med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes.
Den vundne mørke remanens chromatograferes på den 30-dobbelte mængde silicagel med ethylacetat. Ud fra methylenchlorid/hexan fås 3’,4’-dihydroxy-5'-nitro-4-phenylbutyrophenon i form af gule krystaller med smeltepunkt 118-119°C.
30 EKSEMPEL 74 a) Til en opløsning af 10,0 g (47,4 mmol) 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzaldehyd i 100 ml dioxan sættes der en opløsning af 14,68 g (225,4 mmol) kaliumcyanid i 20 ml vand. Der 35 tildryppes nu i løbet af 30 minutter 18,81 ml (190,76 mmol) 37% saltsyre under omrøring.
Efter tilsætning af 120 ml ether drives den overskydende blåsyregas ud ved tilledning af argon. Reaktionsblandingen filtreres overen filterhjælper af kieselgur, og den organiske fase vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Det dannede a-hydroxy* 3,4-dimethoxyphenylacetonitril (gullig olie) opløses i 200 ml ether, hvorefter der tilsættes 65 DK 175069 B1 20 ml ethano!, afkøles til 0°C og i 30 minutter tilledes saltsyregas. Efter 3 timer suges det udfældede farveløse bundfald fra og omfældes af ethanol/ether. Herved fås ethyl-(3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl)hydroxyacetimidat-hydrochlorid.
5 b) 19,7 g (61,46 mmol) ethyl-(3,4-dimethoxy-5-nitro-phenyl)hydroxyacetimidat-hydrochlorid opløses i 500 ml ethanol, hvorpå der efter tilsætning af 6,73 g (61,46 mmol) o-phenylendiamin omrøres i 2 timer ved stuetemperatur og derefter holdes natten over ved tilbagesvalingstemperatur. Efter afdestillering af opløsningsmidlet tilsættes der 50 ml vand, gøres alkalisk med sodaopløsning og ekstraheres med 2 x 250 ml methylenchlorid.
10 Den organiske fase vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Den vundne orangefarvede remanens chromatograferes pi 400 g silicagel med methylenchlorid/ethylacetat (1:1). Ud fra ether/hexan fås a-(3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl)-2-benzimidazolmethanol i form af gullige krystaller med smeltepunkt 50°C (sønderdeling).
15 c) 13,2 g (40,1 mmol) a-(3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl)-2-benzimidazolmethanol opløses i 200 ml methylenchlorid, hvorpå der efter tilsætning af 130 g mangandioxid omrøres i 2 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Efter filtrering destilleres opløsningsmidlet af. Herved fås 2-benzimidazolyl-(3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl)keton i 20 form af gullige krystaller med smeltepunkt 212-213°C.
d) 1,0 g (3,05 mmol) 2-benzimidazolyl-(3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl)keton og 8,0 g pyridin-hydrochlorid holdes i 60 minutter ved 200°C. Den mørke opløsning hældes i endnu varm tilstand ud i isvand og ekstraheres med 3 x 100 ml ethylacetat. Den organiske fase 25 vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Efter omkrystallisering af ethylacetat/hexan fås 2-benzimidazolyl-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)keton i form af gule krystaller med smeltepunkt 249-250°C. 1 EKSEMPEL 75 a) 30,0 g (132 mmol) 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoesyre opløses i 250 ml tetrahydrofuran, hvorpå der efter tilsætning af 21,85 g (135 mmol) Ι,Γ-carbonyldiimidazol omrøres i 2 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Det hele hældes ud i 300 ml isvand, og 35 de udfældede krystaller suges fra efter omrøring i 30 minutter. Krystallerne tages op i methylenchlorid, hvorefter den organiske fase vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Efter krystallisering af methylenchlorid/hexan fås l-(3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoyl)imidazol i form af farveløse krystaller med smeltepunkt 136-137°C.
66 UK 175U&9 bl b) Til 10,0 g (36,1 mmol) l-(3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoyl)-imidazol i 50 ml dimethylformamid sættes der 6,95 g (93,8 mmol) acetamidoxim, hvorpå der omrøres i 1 time ved 70°C. Efter afkøling hældes det hele ud i 500 ml isvand og omrøres i 30 minutter.
De udfældede krystaller suges fra og vaskes med vand. Efter krystallisering af ethylacetat 5 fås N’-[(3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoyl)oxy)acetamidin i form af farveløse krystaller med smeltepunkt 165-166°C.
c) 2,0 g (7,2 mmol) N'~[(3,4-dimethoxy-5-nitrobenzoyl)-oxy)acetamidin i 20 ml iseddike holdes i 1 time ved tilbagesvalingstemperatur. Efter afdestillering af iseddiken omfældes I 10 den krystallinske remanens af ether/hexan. Herved fås 5-(3,4-dimethoxy-5*nitrophenyl)- I 3-methyl-l,2,4-oxadiazol i form af farveløse krystaller med smeltepunkt 111°C.
I d) 2,5 g (9,43 mmol) 5-(3,4*dimethoxy-5-nitrophenyl)-5-methyl-l,2,4-oxadiazol opløses I i 70 ml methylenchlorid. Efter afkøling til -60eC tildryppes der i løbet af 20 minutter og I 15 under omrøring en opløsning af 23,62 g (94,3 mmol) bortribromid i 50 ml methylenchlorid, I hvorefter blandingen holdes ved tilbagesvalingstemperatur i 48 timer. Efter afkøling til - I 60eC tilsættes der 60 ml ethanol og omrøres derefter i 30 minutter ved stuetemperatur, I Den gule opløsning inddampes til tørhed, hvorpå der til remanensen sættes 3 x 100 ml I toluen/ethanol (1:1), og opløsningsmidlet hver gang destilleres af. Efter krystalliseringen I 20 af ethanol fås 5-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-nitropyrocatechol i form af gule I krystaller med smeltepunkt 201-202"C.
I EKSEMPEL 76 I 25 I a) Til 35,0 g l-brom-2-fluorbenzen (opløst i 600 ml tetrahydrofuran) dryppes der ved - I 70°C og i løbet af 30 minutter 143,8 ml af en 1,53M opløsning af N-butyllithium i hexan.
I Efter 60 minutters omrøring ved -70°C tildryppes der i løbet af 30 minutter 48,5 g 3- I methoxy-4-benzyloxybenzaldehyd opløst i 450 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen I 30 omrøres i 2 timer ved -70°C og i 30 minutter ved 0“C, hældes ud i en blanding af is og I 150 ml 2N svovlsyre og ekstraheres med 3 x 500 ml ether. De forenede etherfaser vaskes I med mættet kogsaltopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes. Herved fås 4-(ben- I zyloxy)-2'-fluor-3-methoxybenzhydrol som en gullig olie, som kan anvendes direkte i det I efterfølgende reaktionstrin.
I 35 I På analog måde fås: I al) Ud fra 3-methoxy-4-benzyloxybenzaldehyd og l-brom-3-fluor-benzen fås 4- I (benzyloxy)-3‘-fluor-3-methoxybenzhydrol som en olie; 67 DK 175069 B1 a2) ud fra 3-methoxy-4-benzyloxybenzaldehyd og l-brom-4-fluor-benzol fås 4* (benzyloxy)-4'-fluor-3-methoxybenzhydrol som en olie: 5 a3) ud fra 3-methoxy-4-benzyloxybenzaldehyd og l-brom-2,6-difluorbenzen fås 4-(benzyloxy)-2,,6’-difluor-3-methoxy-benzhydrol som en olie; a4) ud fra 3-methoxy-4-benzyloxybenzaldehyd og l-brom-2-chlorbenzen fås 4-(benzyloxy)-2’-chlor-3-methoxybenzhydrol som en olie; 10 a5) ud fra 3-methoxy-4-benzyloxybenzaldehyd og l-brom-3-chlorbenzen fas 4-(benzyloxy)-3’-chlor-3-methoxybenzhydrol som en olie; a6) ud fra 3-methoxy-4-benzyloxybenzaldehyd og l-brom-4-chlorbenzen fås 4-15 (benzyloxy)-4'-chlor-3-methoxybenzhydrol som en olie; a7) ud fra 4-benzyloxy-3-methoxybenza!dehyd og 2-bromtoluen fås 4-(benzyloxy)-3-methoxy-2‘-methylbenzhydrol som en olie: 20 a8) ud fra 3-methoxy-4-benzyloxybenzaldehyd og 4-bromtoluen fås 4-(benzyloxy)-3-methoxy-4‘-methylbenzhydrol som en olie; a9) ud fra 3-methoxy-4-benzyloxybenzaldehyd og 1-brombenzonitril fås 4-(benzyloxy)-2'-cyano-3-methoxybenzhydrol som en olie og 25 alO) ud fra 3-methoxy-4-benzyloxybenzaldehyd og l-brom-2-trifluormethylbenzen fås 4* (benzyloxy)-3-methoxy-2'-(trifluormethyl)benzhydrol som en olie.
b) Til 69,8 g 4-(benzyloxy)-2'-fluor-3-methoxybenzhydrol opløst i 600 ml methylenchlorid sættes der ved 20°C og i løbet af 30 minutter 45,3 g 30 pyridiniumchlorchromat og omrøres i 3 timer ved 20°C. Derefter filtreres det dannede bundfald fra og vaskes med methylenchlorid. Filtratet inddampes, og remanensen filtreres på 100 g silicagel med ether. Efter omkrystalliseringen af ether fås 4-(benzyloxy)-2’-fluor- 3-methoxybenzophenon med smeltepunkt 118-120eC.
35 På analog måde fås følgende: bl) Ud fra 4-(benzyloxy)-3'-fluor-3-methoxybenzhydrol fås 4-(benzyloxy)-3‘-fIuor-3-methoxybenzophenon som amorft fast stof; 68 υκ. i /ijuoy di b2) ud fra 4-(benzyloxy)-4‘-fluor-3-methoxybenzhydrol fås 4-(benzyloxy)-4’-fluor-3-methoxybenzophenon med smeltepunkt 99-l01eC {af ether/hexan); b3) ud fra 4-(benzyloxy)*2’,6’-difluor-3-methoxybenzhydrol fås 4-(benzyloxy)-2',6'-5 difluor-3-methoxybenzophenon med smeltepunkt 139-141°C (af methylenchlorid/ether); b4) ud fra 4*(benzyloxy)-2’*chlor-3-methoxybenzhydrol fås 4-(benzyloxy)-2'-chlor-3-methoxybenzophenon med smeltepunkt 128-130°C (af ether); 10 b5) ud fra 4-(benzyloxy)*3’-chlor-3-methoxybenzhydrol fås 4-(benzyloxy)-3’-chlor-3-methoxybenzophenon som amorft fast stof; b6) ud fra 4-(benzyloxy)-4'-chlor-3-methoxybenzhydrol fås 4*(benzyloxy)-4‘-chlor-3-methoxybenzophenon med smeltepunkt 106-108°C (af methylenchlorid/hexan); 15 b7) ud fra 4-(benzyloxy)-3-methoxy-2'-methylbenzhydrol fås 4-(benzyloxy)-3-methoxy-2’-methylbenzophenon med smeltepunkt 86-88°C (af isopropylether); b8) ud fra 4-{benzyloxy)-3'methoxy-4'-methylbenzhydrol fås 4-(benzyloxy)-3-methoxy-20 4'-methylbenzophenon med smeltepunkt 79-81*0 (af ether/hexan); b9) ud fra 4-(benzyloxy)-2'-cyano-3-methoxybenzhydrol fås 4-(benzyloxy)-2’-cyano-3-methoxybenzophenon som amorft fast stof, og 25 blO) ud fra 4-(benzyloxy)-3-methoxy-2’-(trif!uormethyl)benzhydrol fås 4-(benzyloxy)-3-methoxy-2‘-(trifluormethyl)-benzophenon med smeltepunkt 103-105°C (af ether).
c) Til 42,4 g 4-(benzyloxy)-2'-fluor-3-methoxybenzophenon opløst i 450 ml methylenchlorid sættes der ved 20-25°C og i løbet af 20 minutter 170 ml 33% 30 brombrintesyre i iseddike. Efter 1,5 times omrøring ved 20°C hældes reaktionsblandingen ud i 750 ml isvand; methylenchloridfasen skilles fra, og den vandige fase ekstraheres med endnu 2 x 200 ml methylenchlorid. De forenede methylenchloridfaser vaskes med 1200 ml vand, tørres under natriumsulfat og inddampes. For at fjerne den dannede benzylbromid bliver der til den olieagtige remanens tilsat hexan, som dekanteres af. Herved fis 2'-fluor-35 4-hydroxy-3-methoxybenzophenon som en gullig olie, som kan anvendes direkte i det efterfølgende reaktionstrin.
På analog måde fås følgende: 69 DK 175069 B1 cl) Ud fra 4-{benzyloxy)'3’-fluor-3-methoxybenzophenon fås 3‘-fluor-4-hydroxy-3-methoxybenzophenon med smeltepunkt 133-135°C (af methylenchlorid/petroleumsether ts.); 5 c2) Ud fra 4-(benzyloxy)-4’-fluor-3-methoxybenzophenon fis 4’-fiuor-4-hydroxy-3-methoxybenzophenon med smeltepunkt 139-141°C (af ether); c3) Ud fra 4-(benzyloxy)-2’,6'-difluor-3-methoxybenzophenon fås 2*,6’-difluor-4-hydroxy- 3-methoxybenzophenon med smeltepunkt 130-132°C (af methylenchlorid/petroleumsether 10 ts.); c4) Ud fra 4-{benzyloxy)-2’-chlor-3-methoxybenzophenon fås 2'-chlor-4-hydroxy-3-methoxybenzophenon som amorft fast stof; 15 c5) Ud fra 4-(benzyloxy)*3’-chlor-3-methoxybenzophenon fås 3‘-chlor-4-hydroxy-3-methoxybenzophenon med smeltepunkt 136-138^0 (af methylenchlorid); c6) ud fra 4-(benzyloxy)-4'-chlor-3-methoxybenzophenon fås 4’-chlor-4-hydroxy-3-methoxybenzophenon med smeltepunkt 114-116°C (af methylenchlorid/petroleumsether 20 ts.); c7) ud fra 4-(benzyloxy)-3-methoxy-2'-methylbenzophenon fås 4-hydroxy-3-methoxy-2'-methylbenzophenon med smeltepunkt 103-105°C (af isopropylether); 25 c8) ud fra 4-(benzyloxy)-3-methoxy-4'-methylbenzophenon fås 4-hydroxy-3-methoxy-4'-methylbenzophenon med smeltepunkt 103-105°C (af ether/petroleumsether ts.); c9) ud fra 4-(benzyloxy)-2'-cyano-3-methoxybenzophenon fås 2’-cyano-4-hydroxy-3-methoxybenzophenon med smeltepunkt 124-126°C (af ether/n-hexan) og 30 clO) ud fra 4-(benzyloxy)-3-methoxy-2'-(trifluormethyl)benzophenon fås 4-hydroxy-3-methoxy-2‘-(trifluormethyl)benzophenon med smeltepunkt 115-117°C (af ether).
d) Til 29,4 g 2'-fluor-4-hydroxy-3-methoxybenzophenon opløst i 450 ml eddikesyre 35 dryppes der i løbet af 20 minutter ved 20°C 7,8 ml 65% saltpetersyre. Efter 1,5 times omrøring hældes reaktionsbiandingen ud i 2 I isvand, og det dannede bundfald filtreres fra, vaskes med vand og opløses i methylenchlorid. Methylenchloridopløsningen vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Remanensen omkrystalliseres til methanol.
Herved fås 2’-fluor-4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzophenon med smeltepunkt 127-
LM\ I / U I
70 129°C.
Pi analog mide fis følgende: 5 dl) Ud fra 3'-fluor-4-hydroxy-3-methoxybenzophenon fis 3'-fluor-4-hydroxy-3-methoxy- 5-nitrobenzophenon med smeltepunkt 168-170°C (af methanol); d2) ud fra 4*-fluor-4-hydroxy-3-methoxybenzophenon fis 4’-fluor-4-hydroxy-3-methoxy- 5-nitrobenzophenon med smeltepunkt 126-128°C (af ether); 10 d3) ud fra 2',6'-difluor-4-hydroxy-3-methoxybenzophenon fis 2',6'-difluor-4-hydroxy*3-methoxy-5-njtrobenzophenon med smeltepunkt 147-149eC (af methanol); d4) ud fra 2'*chlor-4-hydroxy-3-methoxybenzophenon fis 2‘-chlor-4-hydroxy-3-methoxy-15 5-nitrobenzophenon med smeltepunkt 123-125°C (af ether); d5) ud fra 3'-chlor-4-hydroxy-3-methoxybenzophenon fis 3'-chlor-4-hydroxy-3-methoxy- 5-nitrobenzophenon med smeltepunkt 152-I54ec (af methanol); 20 d6) ud fra 4’-chlor-4-hydroxy-3-methoxybenzophenon fås 4‘-chlor-4-hydroxy-3-methoxy- 5-nitrobenzophenon med smeltepunkt 129-131°C (af methylenchlorid/petroleumsether); d7) ud fra 4-hydroxy-3-methoxy-2'-methylbenzophenon fås 4-hydroxy-3-methoxy-2‘-methyl-5-nitrobenzophenon med smeltepunkt 125-127°C (af ethanol); 25 d8) ud fra 4-hydroxy-3-methoxy-4’-methylbenzophenon fås 4-hydroxy-3-methoxy-4’-methyl-5-nitrobenzophenon med smeltepunkt 137-139°C (af methylenchlorid/ether); d9) ud fra 2’-cyano-4-hydroxy-3-methoxybenzophenon fås 2'-cyano-4-hydroxy-3-30 methoxy-5-nitrobenzophenon med smeltepunkt 163-164°C (af methanol); dlO) ud fra 4-hydroxy-3-methoxy-2’-(trifluormethyl)benzophenon fås 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitro-2'-(trifluormethyl)benzophenon med smeltepunkt 138-140°C (af methylenchlorid/petroleumsether); 35 dl 1) ud fra 4-hydroxy-3,4’-dimethoxybenzophenon fås 4-hydroxy-3,4'-dimethoxy-5-nitrobenzophenon med smeltepunkt 134-l36eC (af methanol) og dl2) ud fra 4-hydroxy-3,3’,4,-trimethoxybenzophenon fås 4-hydroxy-5-nitro-3,3,,4'- 71 DK 175069 B1 trimethoxyben20phenon med smeltepunkt 178-180oC (af methanol).
e) 24,8 g 2'-fluor-4-hydroxy-3*methoxy-5-nitrobenzophenon opløst i 120 ml iseddikesyre, 100 ml 33% brombrintesyre i iseddike og 68 ml 48% vandig brombrintesyre 5 koges under tilbagesvaling i 4 timer. Derefter inddampes reaktionsblandingen under formindsket tryk og destilleres af med toluen. Remanensen opløses i methylenchlorid, vaskes med vand, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes. Produktet krystalliseres af methylenchlorid/petroleumsether ts. Herved fås 2’-fluor-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzophenon med smeltepunkt 169-171°C.
10 På analog måde fås følgende: el) Ud fra 3’-fluor-4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzophenon fås 3’-fluor-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzophenon med smeltepunkt 124-126°C (af methylenchlorid); 15 e2) ud fra 4’-fluor-4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzophenon fis 4’-fluor-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzophenon med smeltepunkt 171-173*0 (af methylenchlorid); e3) ud fra 2‘,6'-difluor-4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzophenon fås 2',6'-difluor-3,4-20 dihydroxy-5-nitrobenzophenon med smeltepunkt 194-196°C (af methanol); e4) ud fra 2'-chlor-4-hydroxy-3-methoxy-5*nitrobenzophenon fås 2’-chlor-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzophenon med smeltepunkt 129-131°C (af methylenchlorid/petroleumsether ts.); 25 e5) ud fra 3'-chlor-4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzophenon fås 3'-chlor-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzophenon med smeltepunkt 143-145°C (af methylenchlorid/petroleumsether ts.); 30 e6) ud fra 4'-chlor-4-hydroxy-3-methoxybenzophenon fås 4'-chlor-3,4-dihydroxybenzophenon med smeltepunkt 174-176°C (af methylenchlorid); e7) ud fra 4-hydroxy-3-methoxy-2'-methyl-5-nitrobenzophenon fås 3,4-dihydroxy-2'-methyl-5-nitrobenzophenon med smeltepunkt 164-166°C (af methylenchlorid); 35 e8) ud fra 4-hydroxy-3-methoxy-4'-methyl-5-nitrobenzophenon fås 3,4-dihydroxy-4‘-methyl-5-nitrobenzophenon med smeltepunkt 146-148°C (af methylenchlorid); e9) ud fra 2'-cyano-4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzophenon fås 2‘-cyano-3,4-
Ul\ I I tM/Uø U I
72 dihydroxy-5-nitrobenzophenon med smeltepunkt 159-1610C (af methanol); elO) ud fra 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitro-2’-(trifluormethyl)-benzophenon fås 3,4-dlhydroxy-5-nitro-2’-(trifluormethyl)-benzophenon med smeltepunkt 146-148eC (af 5 methanol); ell) ud fra 4-hydroxy-3,4’-dimethoxy-5-nitrobenzophenon fås 5-nitro-3,4,4'-trihydroxybenzophenon med smeltepunkt 212-214°C (af methanol/methylenchlorid) og 10 el2) ud fra 4-hydroxy-5-nitro-3,3’,4'-trimethoxybenzophenon fås 5-nitro-3,3’,4,4‘-tetrahydroxybenzophenon med smeltepunkt 222-224°C (af ether).
EKSEMPEL 77 15
Til en suspension af 13,8 g 2-brom-3'-4,-dihydroxy-5,-nitroacetophenon sættes der 9,0 g l-(phenethyl)-2-thiourinstof i 150 ml n-butanol og opvarmes til kogning i 3 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling til stuetemperatur suges krystallerne fra og omkrystatliseres af n-butanol. Herved fås 3-nitro-5-[2-(phenethyl-amino)-4-thiazolyl]pyrocatechol-20 hydrobromid med smeltepunkt 249-251°C.
EKSEMPEL 78 25 Ud fra 2-brom-3‘,4'-dihydroxy-5'-nitroacetophenon og 2-aminobenzophenon fås analogt med eksempel 38 2-(3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoyl)-3-phenylindol med smeltepunkt 196-198°C (af isopropanol).
30 EKSEMPEL 79
Til en suspension af 8,3 g 2-brom-3‘,4'-dihydroxy-5’-nitroacetophenon sættes 1-(1-adamantyl)-2-thiourinstof i 90 ml n-butanol og opvarmes til kogning i 4 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling til stuetemperatur suges krystallerne fra og omkrystalliseres 35 af n-butanol. Herved fås 5-[2-(l-adamantylamino)-5-thiazolyl]-3-nitropyrocatechol-hy-drobromid med smeltepunkt 245-247°C.
EKSEMPEL 80 73 DK 175069 B1
En suspension af 2,6 g (3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoyl)methylacetat i 20 ml ethanol og 20 ml IN saltsyre opvarmes til kogning i 5 timer under tilbagesvaling. Derefter inddampes reaktionsblandingen og afdestilleres videre med toluen, og remanensen omkrystalliseres af 5 ethanol. Herved fås 2,3,,4,-trihydroxy-5'-nitroacetophenon med smeltepunkt 208-210eC.
EKSEMPEL 81 10 En opløsning af 4,0 g 3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl-glyoxylsyre-n-hexylester og 1,5 g diaminomaleonitril i 35 ml ethanol opvarmes til kogning i 24 timer under tilbagesvaling.
Derefter destilleres alkoholen af, og remanensen opløses i ether, vaskes med vand, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes. Herved fas 6-hydroxy-5-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-2,3-pyrazindicarbonitril med smeltepunkt >300eC (af ether/methylenchlorid).
15 EKSEMPEL 82 a) Til 4,2 g 5-(bromacetyl)-2,3-dimethoxybenzonitril opløst i 150 ml methylenchlorid 20 sættes der 8,9 ml bortribromid. Reaktionsblandingen omrøres i 18 timer ved 20°C.
Derefter hældes blandingen ud i 220 ml mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og 100 g is, justeres til pH 6 ved hjælp af iseddike og ekstraheres med ethylacetat. Den organiske fase vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Herved fås 5-(bromacetyl)-2,3-dihydroxybenzonitril som amorft fast stof.
25 b) Til 3,8 g 5-(bromacetyl)-2,3-dihydroxybenzonitril opløst i 25 ml N,N-dimethylformamid sættes der N-phenylthiourinstof, og der omrøres i 5 timer ved 100°C.
Derefter dampes opløsningsmidlet af. Der tilsættes 200 ml IN natriumcarbonatopløsning til remanensen, og der ekstraheres med 3 x 100 ml methylenchlorid. De forenede organiske 30 faser vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Remanensen chromatograferes på 30 g silicagel med ethylacetat. Til det således vundne råprodukt sættes 40 ml IN saltsyre, inddampes og krystalliseres af acetone. Herved fås 5-(2-anilino- 4-thiazolyl)-2,3-dihydroxybenzonitril-hydrochlorid med smeltepunkt 245-247°C.
35 EKSEMPEL 83 a) Til 10 g 4-(benzyloxy)-3*methoxy-brombenzen opløst i 100 ml tetrahydrofuran dryppes der ved -70°C og i løbet af 10 minutter 25 ml af en 1,4M opløsning af 74 DK 175069 B1 tert.butyllithiumopløsning i hexan. Efter 1 times omrøring ved -70°C tildryppes der i løbet af 30 minutter 5 g chinolin-4-carbaldehyd opløst i 50 ml tetrahydrofuran.
Reaktionsblandingen omrøres i 1 time ved -40eC og i 1 time ved -5eC, hældes ud i 200 ml vand og justeres til pH 4 ved hjælp af iseddike. Blandingen ekstraheres med 3 x 50 ml 5 ether. De forenede etherfaser vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes.
Herved fås a-[4-(benzyloxy)-3-methoxhyphenyl]-4-chinolinmethanol som amorft fast stof.
b) Til 9,4 g a-[4-(benzyloxy)-3-methoxyphenyl]-4-chinolin-methanol opløst i 200 ml methylenchlorid sættes der 6,5 g pyridiniumchlorchromat, hvorpå der omrøres i 3 timer 10 ved stuetemperatur. Derefter filtreres de uopløselige bestanddele fra. Filtratet inddampes, og remanensen chromatograferes på 150 g silicagel med ethylacetat. Herved fås 4-(benzy!oxy)-3-methoxyphenyl-4-chinolylketon som amorft fast stof.
c) Til 7,5 g 4-(benzyloxy)-3-methoxyphenyl-4-chinolytketon opløst i 150 ml 15 methylenchlorid dryppes der ved stuetemperatur og i løbet af 5 minutter 15 ml 33% brombrintesyre i iseddike. Efter 4,5 timers omrøring ved 20°C hældes reaktionsblandingen portionsvis ud i 250 ml mættet natriumhydrogencarbonatopløsning. Methylenchloridfasen skilles fra; den vandige fase ekstraheres med endnu 2 x 100 ml methylenchlorid. De forenede methylenchloridfaser tørres over natriumsulfat og inddampes. Remanensen 20 omkrystalliseres af methylenchlorid/hexan. Herved fås 4-hydroxy-3-methoxyphenyl-4-chinolylketon med smeltepunkt 190-192°C.
d) Til 1,3 g 4-hydroxy-3-methoxyphenyl-4-chinolylketon opløst i 25 ml iseddike dryppes der ved stuetemperatur 0,37 ml 65% saltpetersyre. Efter 3 timers omrøring hældes 25 reaktionsblandingen ud i isvand, hvorpå den justeres til pH 6 ved hjælp af koncentreret ammoniak, og det dannede bundfald filtreres fra. Den således vundne remanens opvarmes i 20 ml acetonitril under tilbagesvaling, hvorpå krystallerne filtreres fra ved 0°C. Herved fås 4- hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl-4-chinolylketon med smeltepunkt 246-248°C.
30 e) 1 g 4-hydroxy-3*methoxy-5-nitrophenyl-4-chinolylketon opløst i 30 ml 48% vandigt brombrintesyre omrøres i 18 timer ved 100°C. Efter afkøling til stuetemperatur fortyndes reaktionsblandingen med 30 ml vand, og bundfaldet suges fra. Herved fås 3,4-dihydroxy- 5- nitrophenyl-4-chinolylketon-hydrobromid med smeltepunkt 273-275°C (af acetonitril).
35 EKSEMPEL 84 a) Til 4,03 g thiophen opløst i 40 ml tetrahydrofuran dryppes der ved -50°C og i løbet af 10 minutter 18,8 ml afen 1,6M opløsning af n-butyllithium i hexan. Efter 30 minutters 75 DK 175069 B1 omrøring ved -50eC tildryppes der i løbet af 30 minutter 6,3 g 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzaldehyd opløst i 100 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen omrøres i 1 time ved -50°C og 30 minutter ved 0°C og hældes ud i 100 ml 2N-svovlsyre. Blandingen ekstraheres med 3 x 100 ml ether; de forenede etherfaser vaskes med kogsaltopløsning, 5 tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes. Herved fås a-(3,4-dimethoxy-5- nitrophenyl)-2-thiophenmethanol med smeltepunkt 79-81°C (af methylenchlorid/hexan).
b) Til 9,9 g a-(3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl)-2-thiophenmethanol opløst i 300 ml acetone sættes der 90 g brunsten og opvarmes i 4 timer under tilbagesvaling. Derefter 10 suges brunstenen fra, og filtratet inddampes. Herved fås 3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl-2-thienylketon med smeltepunkt 102-104°C (af methylenchlorid/hexan).
c) 2 g 3,4-dimethoxy-5-nitrophenyl-2-thienylketon omrørtes i 8 timer ved 100°C i en blanding af 20 ml 30-33% brombrintesyre i iseddike og 20 ml 48% vandig brombrintesyre.
15 Derefter inddampes reaktionsblandingen til tørhed. Remanensen tages op i ethylacetat, vaskes med vand, tørres over natriumsutfat og filtreres, og filtratet inddampes. Efter omkrystallisering af ethylacetat/hexan fas 3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl-2-thienylketon med smeltepunkt 155-157°C.
20
EKSEMPEL A
Gelatine-stikkapsler med følgende sammensætning kan fremstilles på i og for sig kendt måde: 25
Bestanddele Mængde i mg/kapsel L-dopa 100 30 Benserazid-hydrochlorid 29,3 3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl-4-pyridylketon 25
Gelatine 1
Mg-stearat 1
Avicel 93,7 35 Mannit 100
Kapselpåfyldningsvægt 350 mg mg

Claims (18)

1. Forbindelser med den almene formel HOx Λ Ia H° XRb 5 hvor Ra er nitro eller cyano, Rb er hydrogen eller halogen, Rc er halogen, nitro, cyano eller gruppen -(A)n-(Q)m-R* eller -(A)n-Q-R2, A er eventuelt med lavere alkyl substitueret vinylen, n er 0 eller 1, m er 0 eller 1, R1 er gruppen -COR3, aryl eller heteroaryl, R2 er hydrogen eller en mættet eller delvist umættet lavere carbonhydridrest, som er usubstitueret eller mono- eller disubstitueret med hydroxy, cyano, nitro, halogen, amino, 10 lavere alkylamino, di(lavere alkyl)amino, lavere alkoxy, lavere alkoxycarbonyl, aryl, arylaminocarbonyl, arylcarbonyl, arylcarbonylamino, lavere alkanoyloxy, lavere alkanoyl, carbamoyl, mono- eller di(lavere alkyl)-carbamoyl, lavere alkylendioxy, trifluormethyl, carboxy, lavere alkanoylamino, lavere alkoxycarbonylamino eller lavere alkylthio, R3 er hydroxy, amino, en mættet eller delvist umættet lavere carbonhydridrest, som er 15 usubstitueret eller mono- eller disubstitueret med hydroxy, cyano, nitro, halogen, amino, lavere alkylamino, di(lavere alkyl)amino, lavere alkoxy, lavere alkoxycarbonyl, aryl, arylaminocarbonyl, arylcarbonyl, arylcarbonylamino, lavere alkanoyloxy, lavere alkanoyl, carbamoyl, mono- eller di(lavere alkyl)carbamoyl, lavere alkylendioxy, trifluormethyl, carboxy, lavere alkanoylamino, lavere alkoxycarbonylamino eller lavere alkylthio, og som 20 er bundet via et oxygenatom eller en imino- eller lavere alkyliminogruppe, eller en 4-morpholinyl-, 1-pyrrolidinyl- eller l-azetidinylgruppe, som er usubstitueret eller monoeller disubstitueret med lavere alkyl, hydroxy, lavere alkoxy, lavere alkanoyloxy, lavere hydroxyalkyl, lavere alkoxyalkyl, lavere alkanoyloxyalkyl, lavere alkoxycarbonyl, lavere alkanoyl, carbamoyl, mono- eller di(lavere alkyl)carbamoyl, oxo og/eller lavere 25 alkylendioxy, Q er gruppen -CO- eller >C=N-(Z)P-R\ Z er et oxygenatom eller en imino-gruppe, p er 0 eller 1, og R4 er hydrogen eller en mættet eller delvist umættet lavere carbonhydridrest, som er usubstitueret eller mono- eller disubstitueret med hydroxy, cyano, nitro, halogen, amino, lavere alkylamino, di(lavere alkyl)amino, lavere alkoxy, lavere alkoxycarbonyl, aryl, arylaminocarbonyl, arylcarbonyl, arylcarbonylamino, lavere 30 alkanoyloxy, lavere alkanoyl, carbamoyl, mono- eller di(lavere alkyl)-carbamoyl, lavere alkylendioxy, trifluormethyl, carboxy, lavere alkanoylamino, lavere alkoxycarbonylamino 77 DK 175069 B1 eller lavere alkylthio, og som eventuelt er bundet via en carbonylgruppe, idet aryl er en phenyl- eller naphthylgruppe, som er usubstitueret eller mono- eller disubstitueret med halogen, trifluormethyl, nitro, amino, mono- eller di(lavere alkyl)amino, lavere alkyl, lavere alkoxy, lavere alkylthio, lavere alkanoyl, lavere alkoxycarbonyl, carboxy, hydroxy, 5 cyano, lavere alkanoyloxy, carbamoyl, mono- eller di(lavere alkyl)carbamoyl, lavere alkylendioxy, lavere alkanoylamino eller lavere alkoxycarbonylamino, heteroaryl er en heterocyklisk gruppe valgt fra gruppen bestående af pyridyl, pyrazinyl, triazinyl, thiadiazinyl, thiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, thienyl, quinolinyl, isoquinolinyl, dihydroisoquinolinyl, benzoxazinyl, quinoxalinyl, benzopyranyl, 10 benzimidazolyl, indolyl, imidazothiazolyl, imidazothiadiazolyl, imidiazopyridyi, benzothiazinyl, benzoquinoxalinyl og imidazobenzothiazolyl, som er bundet via et carbonatom, og som er usubstitueret eller mono-, di- eller trisubstitueret med halogen, trifluormethyl, nitro, carboxy, amino, arylamino, lavere alkyl, lavere alkoxy, hydroxy, lavere alkoxycarbonyl, lavere alkanoyl, lavere alkanoyloxy, oxo, lavere alkylendioxy, 15 mercapto, lavere alkylthio, lavere alkylamino, di(lavere alkyl)amino, 03.7-cycloalkylamino, C8.10-bicydoalkylamino, lavere alkanoylamino, lavere alkoxycarbonylamino, carbamoyl, mono- eller di(lavere alkyl)carbamoyl, cyano, aryl, aryl-lavere alkyl, aryl-lavere alkylamino, heteroaryl, heteroaryl-lavere alkyl, heteroarylamino eller C3.7-cycloalkyl, og lavere betegner rester med op til 7 carbonatomer, under fysiologiske betingelser hydroliserbare 20 ester- og etherderivater, og farmaceutisk acceptable salte deraf til anvendelse som terapeutisk aktive stoffer.
2. Forbindelser med den almene formel ?a HV\ Λν-«*· Ib H0 s-\b 1 2 3 4 5 6 hvor Ra er nitro eller cyano, Rb er hydrogen eller halogen, 2 Rc' er nitro, cyano eller gruppen -(A)n-(Q)m-Rn eller -(A)n-Q-R21, A er eventuelt med lavere 3 alkyl substitueret vinylen, n er 0 eller 1, m er 0 eller 1, R11 er gruppen -COR3\ aryl eller 4 heteroaryl, R21 er en mættet eller delvist umættet lavere carbonhydridrest, som er 5 usubstitueret eller mono- eller disubstitueret med hydroxy, cyano, nitro, halogen, amino, 6 lavere alkylamino, di(lavere alkyl )armno, lavere alkoxy, lavere alkoxycarbonyl, aryl, arylaminocarbonyl, arylcarbonyl, arylcarbonylamino, lavere alkanoyloxy, lavere alkanoyl, carbamoyl, mono- eller di( lavere alkyl)carbamoyl, lavere alkylendioxy, trifluormethyl, L/r\ i f gugs D i 78 carboxy, lavere alkanoylamino, lavere alkoxycarbonylamino eller lavere alkylthio, R31 er hydroxy, amino, en mættet eller delvist umættet lavere carbonhydridrest, som er usubstitueret eller mono- eller disubstitueret med hydroxy, cyano, nitro, halogen, amino, lavere alkylamino, di(lavere alkyl)amino, lavere alkoxy, lavere alkoxycarbonyl, aryl, 5 arylaminocarbonyl, arylcarbonyl, arylcarbonylamlno, lavere alkanoyloxy, lavere alkanoyl, carbamoyl, mono- eller di(lavere alkyl)carbamoyl, lavere alkylendioxy, trifluormethyl, carboxy, lavere alkanoylamino, lavere alkoxycarbonylamino eller lavere alkylthio, og som er bundet via et oxygenatom eller en imino- eller lavere alkyliminogruppe, eller en 4-morpholinyl-, 1-pyrrolidinyl- eller 1-azetidinylgruppe, som er usubstitueret eller mono-10 eller disubstitueret med lavere alkyl, hydroxy, lavere alkoxy, lavere alkanoyloxy, lavere hydroxyalkyl, lavere alkoxyalkyl, lavere alkanoyloxyalkyl, lavere alkoxycarbonyl, lavere alkanoyl, carbamoyl, mono- eller di(lavere alkyl)carbamoyl, oxo og/eller lavere alkylendioxy, Q er gruppen -CO- eller >C=N-(Z)P-R\ Z er et oxygenatom eller en iminogruppe, p er 0 eller 1, og R4 er hydrogen eller en mættet eller delvist umættet lavere carbonhydridrest, 15 som er usubstitueret eller mono- eller disubstitueret med hydroxy, cyano, nitro, halogen, amino, lavere alkylamino, di(lavere a!kyl)amino, lavere alkoxy, lavere alkoxycarbonyl, aryl, arylaminocarbonyl, arylcarbonyl, arylcarbonylamino, lavere alkanoyloxy, lavere alkanoyl, carbamoyl, mono- eller di(lavere alkyl)carbamoyl, lavere alkylendioxy, trifluormethyl, carboxy, lavere alkanoylamino, lavere alkoxycarbonylamino eller lavere alkylthio, og som 20 eventuelt er bundet via en carbonylgruppe, idet Ra er cyano, hvis Rc’ er cyano eller nitro, og R31 har en betydning forskellig fra hydroxy, når m er 0, og idet aryl betegner en phenyl-eller naphthylgruppe, som er usubstitueret eller mono- eller disubstitueret med halogen, trifluormethyl, nitro, amino, mono- eller di(lavere alkyl)amino, lavere alkyl, lavere alkoxy, lavere alkylthio, lavere alkanoyl, lavere alkoxycarbonyl, carboxy, hydroxy, cyano, lavere 25 alkanoyloxy, carbamoyl, mono- eller di(lavere alkyl)carbamoyl, lavere alkylendioxy, lavere alkanoylamino eller lavere alkoxycarbonylamino, heteroaryl er en heterocyklisk gruppe valgt fra gruppen bestående af pyridyl, pyrazinyl, triazinyl, thiadiazinyl, thiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, thienyl, quinolinyl, isoquinolinyl, dihydroisoquinolinyl, benzoxazinyl, quinoxalinyl, benzopyranyl, benzimidazolyl, indolyl, 30 imidazothiazolyl, imidazothiadiazolyl, imidiazopyridyl, benzothiazinyl, benzoquinoxalinyl og imidazobenzothiazolyl, som er bundet via et carbonatom, og som er usubstitueret eller mono-, di- eller trisubstitueret med halogen, trifluormethyl, nitro, carboxy, amino, arylamino, lavere alkyl, lavere alkoxy, hydroxy, lavere alkoxycarbonyl, lavere alkanoyl, lavere alkanoyloxy, oxo, lavere alkylendioxy, mercapto, lavere alkylthio, lavere 35 alkylamino, di(lavere alkyl)amino, C3.7-cydoalkylamino, C8-io'bicycloalkylamino, lavere alkanoylamino, lavere alkoxycarbonylamino, carbamoyl, mono- eller di(lavere alkyl)car-bamoyl, cyano, aryl, aryl-lavere alkyl, aryl-lavere alkylamino, heteroaryl, heteroaryl-lavere alkyl, heteroarylamino eller C3.7-cycloalkyl, og lavere betegner rester med op til 7 79 DK 175069 B1 carbonatomer, under fysiologiske betingelser hydroliserbare ester- og etherderivater, og farmaceutisk acceptable salte deraf.
3. Forbindelser ifølge krav 2, kendetegnet ved, at Rb sidder i p-stilling i forhold til 5 Ra.
4. Forbindelser ifølge krav 2 eller 3, k e n d e t e g n e t v e d, at Ra er nitro.
5. Forbindelser ifølge et hvilket som helst af kravene 2-4, kendetegnet ved, at Rb 10 er hydrogen, chlor eller fluor.
6. Forbindelse ifølge krav 5, kendetegnet ved, at Rb er hydrogen.
7. Forbindelser ifølge et hvilket som helst af kravene 2-6, hvor Rc‘ er gruppen -CO-R1, og 15 Rn er en phenylgruppe, som er usubstitueret eller mono- eller disubstitueret med halogen, trifluormethyl, nitro, amino, mono- eller di(lavere alkyl)amino, lavere alkyl, lavere alkoxy, lavere alkylthio, lavere alkynoyl, lavere alkanoyl, lavere alkoxycarbonyl, carboxy, hydroxy, cyano, lavere alkanoyloxy, carbamoyl, mono- eller di(lavere alkyl)carbamoyl, lavere alkylendioxy, lavere alkanoylamino eller lavere alkoxycarbonylamino eller en heterocyklisk 20 gruppe valgt fra gruppen bestående af pyridyl, pyrazinyl, triazinyl, pyrazolyl og imidazolyl, som er usubstitueret eller mono-, di- eller trisubstitueret med halogen, trifluormethyl, nitro, carboxy, amino, arylamino, lavere alkyl, lavere alkoxy, hydroxy, lavere alkoxycarbonyl, lavere alkanoyl, lavere alkanoyloxy, oxo, lavere alkylendioxy, mercapto, lavere alkylthio, lavere alkylamino, di(lavere alkyl)amino, C3.7-cycloalkylamino, Ce-ur 25 bicycloalkylamino, lavere alkanoylamino, lavere alkoxycarbonylamino, carbamoyl, monoeller di(lavere aikyl)carbamoyl, cyano, aryl, aryl-lavere alkyl, aryl-lavere alkylamino, heteroaryl, heteroaryl-lavere alkyl, heteroarylamino eller C3.7-cycloalkyl, og som er bundet via et carbonatom.
8. Forbindelser ifølge krav 7, k e n d e t e g n e t v e d, at R1 er en phenylgruppe, der eventuelt er mono- eller disubstitueret med halogen, trifluormethyl, cyano, hydroxy eller lavere alkyl, eller en pyridylgruppe. 9. 3,4-Dihydroxy-4*-methyl-5-nitrobenzophenon. 35 10. 2‘-Fluor-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzophenon. 3,4-Dihydroxy-5-nitrophenyl-4-pyridylketon. m m * ww%r i 80
12. Forbindelser ifølge et hvilket som helst af kravene 2*11 til anvendelse som terapeutisk aktive stoffer.
13. Forbindelser ifølge et hvilket som helst af kravene 1-11 til anvendelse som aktive 5 stoffer, som inhiberer catechol-O-methyl-transferase.
14. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser ifølge et hvilket som helst af kravene 2-11, af under fysiologiske betingelser hydroliserbare ester* og etherderivater, og af farmaceutisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved, at 10 a) den/de lavere alkylethergrupper i en forbindelse med den almene formel II fa R0\ ,\ \ $-Rc· 11 R'O Rb hvor et af symbolerne R og R‘ er lavere alkyl, og det andet er hydrogen eller lavere alkyl, og Ra, Rb og Rc' har de i krav 2 anførte betydninger, fraspaltes eller 15 b) en forbindelse med den almene formel Ib’ fa HV\ /\w"‘(A)n'cO-cH2-X 15 HO . Rb hvor X betegner en fraspaltelig enhed, og Ra, Rb, A og n har de i krav 2 anførte betydninger, omsættes med et thioamid, thiourinstof, thiocarbonsyrehydrazid, thiosemi-carbazid, amidin, guanidin, amidrazon, aminoguanidin, cyclisk amidin, 1,2-diamin, 1,2-aminothiol eller en 1,2-aminoalkohol, og det vundne cyclokondensationsprodukt om 20 ønsket dehydrogeneres, eller 81 DK 175069 B1 c) en forbindelse med den almene formel Ib2 HV'· / %V*"iA)n-C0-C00R" Ib ho n Rb hvor R" er lavere alkyl, og Ra, Rb, A og n har de i krav 2 anførte betydninger, omsættes med en 1,2-diamin, 1,2-aminothiol, 1,2-aminoalkohol, semicarbazid, thiosemicarbazid, amidrazon eller en aminoguanidin, og det vundne cydokondensationsprodukt om ønsket 5 dehydrogeneres, eller d) en forbindelse med den ovennævnte formel Ib1 omsættes med en β-aminocar-bonylforbindelse, eller 10 e) i en forbindelse med den almene formel III, la2 eller IV CHO CN 9H0 H0\ H0\ f\ n odeE H°n.^ \ ,n' Λΐ» Ia «A't* IV hvor Rc’" er nitro, cyano eller gruppen -(A)n-R12, og R32 er gruppen -COR31, aryl eller heteroaryl, og Ra, Rb, A, n og R33 har de i krav 2 anførte betydninger, eller i et di-O-lavere alkanoyldenvat deraf, carboxaldehydgruppen/grupperne omdannes til cyanogruppen/grupperne, eller 15 82 DK 175069 Bl f) et di-O-lavere afkanoylderivat af en carboxylsyre med den ålmene formel lå3 eller Ib3 Ra Ht\ A , 3 *\ Λ \ Is oder i 3 ' /\V-<A>n-C00H m/\ \-Wn-c°-COOH Ib H0 ‘te Rb hvor Ra, Rb, A og n har de i krav 2 anførte betydninger, i nærværelse af et kondensationsmiddel eller et reaktivt derivat af di-O-lavere alkanoylderivat af en carboxylsyre med formlen la3 eller Ib3 omsættes med en forbindelse med den almene formel V 5 eller VI HO-Rs V eller HNR6R7 VI hvor Rs er en mættet eller delvist umættet lavere carbonhydridrest, som er usubstitueret 10 eller mono- eller disubstitueret med hydroxy, cyano, nitro, halogen, ammo, lavere alkylamino, di(lavere alkyl)amino, lavere alkoxy, lavere alkoxycarbonyl, aryl, arylaminocarbonyl, arylcarbonyl, arylcarbonylamino, lavere alkanoyloxy, lavere alkanoyl, carbamoyl, mono- eller di(lavere alkyl)carbamoyl, lavere alkylendioxy, trifluormethyl, carboxy, lavere alkanoylamino, lavere alkoxycarbonylamino eller lavere alkylthio, R6 er 15 hydrogen eller lavere alkyl, og R7 er hydrogen eller en mættet eller delvist umættet, lavere carbonhydridrest, som er usubstitueret eller mono- eller disubstitueret med hydroxy, cyano, nitro, halogen, amino, lavere alkylamino, di{lavere alkyl)amino, lavere alkoxy, lavere alkoxycarbonyl, aryl, arylaminocarbonyl, arylcarbonyl, arylcarbonylamino, lavere alkanoyloxy, lavere alkanoyl, carbamoyl, mono- eller di(lavere alkyl)-carbamoyl, lavere 20 alkylendioxy, trifluormethyl, carboxy, lavere alkanoylamino, lavere alkoxycarbonylamino eller lavere alkylthio, eller R6 og R7 tilsammen med nitrogenatomet er en 4-morpholinyl, 1-pyrrolidinyl- eller 1-azetidinylgruppe, som er usubstitueret eller mono- eller disubstitueret med lavere alkyl, hydroxy, lavere alkoxy, lavere alkanoyloxy, lavere hydroxyalkyl, lavere alkoxyalkyl, lavere alkynoyloxyalkyl, lavere alkoxycarbonyl, lavere alkanoyl, carbamoyl, 25 mono- eller di(lavere alkyl)carbamoyl, oxo og/eller lavere alkylendioxy, eller DK 175069 B1 83 g) en forbindelse med den ovennævnte formel Ib2 eller med den almene formel Ib4 8 ROw\ . 8 Λ J-»c· Ib rbo Rb hvor R8 er lavere alkanoyl, og Ra, Rb og Rc* har de i krav 2 anførte betydninger, hydrolyseres, eller 5 h) en forbindelse med den almene formel Ib5 ?a H<\ s -Αχ*-«" Ib H0 · Rb hvor Ra og Rb har de i krav 2 anførte betydninger, og Rm er hydrogen eller lavere alkyl eller et di-O-lavere alkanoylderivat deraf i nærværelse af en sekundær amin, omsættes 10 med en forbindelse med den almene formel VII CH3CO-R23 VII hvor R23 er en mættet eller delvist umættet lavere carbonhydridrest, som er usubstitueret 15 eller mono- eller disubstitueret med hydroxy, cyano, nitro, halogen, amino, lavere alkylamino, di(lavere alkyl)amino, lavere alkoxy, lavere alkoxycarbonyl, aryl, arylaminocarbonyl, arylcarbonyl, arylcarbonylamino, lavere alkanoyloxy, lavere alkanoyl, carbamoyl, mono- eller di(lavere alkyl)-carbamoyl, lavere alkylendioxy, trifluormethyl, carboxy, lavere alkanoylamino, lavere alkoxycarbonylamino eller lavere alkylthio, eller 20 Lsrv i f >;vu« u i 84 i) en forbindelse med den almene formel Ib6 ?a HOl /· , \ 6 /\V'L(A)n"CO,_CH2-COOR" 1,0 · Rb hvor Ra, Rb, A og n har de i krav 2 anførte betydninger, og R" har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en hydrazin eller en amidin, eller 5 j) en forbindelse med den ovennævnte formel Ib, hvor m er 1, og Q er gruppen -CO-, omsættes med en forbindelse med den almene formel VIII H2N-(Z)p-R* VIII 10 hvor Z, p og R4 har de i krav 2 anførte betydninger, og om ønsket k) en forbindelse med den ovennævnte formel Ib omdannes til et under fysiologiske 15 betingelser hydroliserbart ester- og etherderivat, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
15. Lægemiddel, der indeholder en forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-11 og et terapeutisk inert bærermateriale. 20
16. Middel til inhtbering af catechol-O-methyl-transferase, hvilket middel indeholder en forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-11 og et terapeutisk inert bærermateriale.
17. Middel til behandling af Parkinsons sygdom indeholdende L-dopa, en perifer decarboxylaseinhibitor, en forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-11 og et terapeutisk inert bærermateriale.
18. Lægemiddelkombination til behandling af Parkinsons sygdom, hvilken kombination 30 indeholder et middel ifølge krav 16 og et middel indeholdende L-dopa, en perifer decarboxylaseinhibitor og et terapeutisk inert bærermateriale. 85 DK 175069 B1
19. Anvendelse af forbindelser ifølge et hvilket som helst af kravene 1-11 til fremstilling af midler, der inhiberer catechol-O-methy(transferase.
20. Anvendelse af forbindelser ifølge et hvilket som helst af kravene 1-11 til fremstilling af et middel til behandling af Parkinsons sygdom i kombination med L-dopa og en perifer . decarboxylaseinhibitor.
21. Anvendelse af forbindelser ifølge et hvilket som helst af kravene 1-11 til fremstilling af 10 lægemiddelkombinationer ifølge krav 18.
DK198700820A 1986-03-11 1987-02-18 Pyrocatecholderivater DK175069B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH98086 1986-03-11
CH98086 1986-03-11
CH6287 1987-01-09
CH6287 1987-01-09

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK82087D0 DK82087D0 (da) 1987-02-18
DK82087A DK82087A (da) 1987-09-12
DK175069B1 true DK175069B1 (da) 2004-05-24

Family

ID=25683401

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198700820A DK175069B1 (da) 1986-03-11 1987-02-18 Pyrocatecholderivater

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0237929B1 (da)
JP (1) JPH0742254B2 (da)
AR (1) AR245097A1 (da)
AT (1) ATE90072T1 (da)
AU (1) AU603788B2 (da)
CA (1) CA1302418C (da)
CS (1) CS402291A3 (da)
DE (1) DE3786026D1 (da)
DK (1) DK175069B1 (da)
ES (1) ES2056792T3 (da)
FI (1) FI91396C (da)
HK (1) HK165896A (da)
HU (1) HU201900B (da)
IE (1) IE61316B1 (da)
IL (1) IL81791A (da)
LU (1) LU90219I2 (da)
LV (1) LV5742B4 (da)
MC (1) MC1807A1 (da)
NL (1) NL970041I1 (da)
NO (2) NO165959C (da)
NZ (1) NZ219496A (da)
PT (1) PT84449B (da)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5283352A (en) * 1986-11-28 1994-02-01 Orion-Yhtyma Oy Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same
YU213587A (en) * 1986-11-28 1989-06-30 Orion Yhtymae Oy Process for obtaining new pharmacologic active cateholic derivatives
FI864875A0 (fi) * 1986-11-28 1986-11-28 Orion Yhtymae Oy Nya farmakologiskt aktiva foereningar, dessa innehaollande kompositioner samt foerfarande och mellanprodukter foer anvaendning vid framstaellning av dessa.
US5489614A (en) * 1987-11-27 1996-02-06 Orion-Yhtyma Oy Catechol derivatives, their physiologically acceptable salts, esters and use
MTP1031B (en) * 1987-12-24 1990-10-04 Orion Yhtymae Oy New use of cathecol-o-methyl transferase (comt) inhibitors and their physiologically acceptable salts and esters
GB9113431D0 (en) * 1991-06-20 1991-08-07 Orion Yhytma Oy Method for the preparation of 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde
GB9419274D0 (en) * 1994-09-23 1994-11-09 Orion Yhtymae Oy New method for the preparation of 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde
GB9626472D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Aperia Anita C New use of comt inhibitors
ID19540A (id) * 1997-01-22 1998-07-23 Hoffmann La Roche Metode pembuatan turunan-turunan benzofenon
GB9819382D0 (en) 1998-09-04 1998-10-28 Cerebrus Ltd Chemical compounds I
GB2344819A (en) * 1998-12-18 2000-06-21 Portela & Ca Sa 2-Phenyl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-ethanones
DE19960105A1 (de) * 1999-12-14 2001-06-21 Haarmann & Reimer Gmbh Catecholoxime und ihre Verwendung in kosmetischen und dermatologischen Zubereitungen
FI20000635A0 (fi) * 2000-03-17 2000-03-17 Orion Yhtymae Oyj COMT-inhibiittoreiden käyttö analgeettina
AU2001256765A1 (en) * 2000-05-16 2001-11-26 Nippon Soda Co., Ltd. Phenyloxazole compounds and fungicides for agricultural and horticultural use
GB0015228D0 (en) * 2000-06-21 2000-08-16 Portela & Ca Sa Substituted nitrated catechols, their use in the treatment of some central and peripheral nervous system disorders
GB2363792A (en) * 2000-06-21 2002-01-09 Portela & Ca Sa Nitrocatechols
FI20012242A0 (fi) * 2001-11-19 2001-11-19 Orion Corp Uudet farmaseuttiset yhdisteet
US8158149B2 (en) 2004-05-12 2012-04-17 Chelsea Therapeutics, Inc. Threo-DOPS controlled release formulation
US20060105036A1 (en) 2003-05-12 2006-05-18 Stephen Peroutka Threo-dops controlled release formulation
EP1773349A4 (en) 2004-05-04 2009-07-29 Childrens Medical Center METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING PREECLAMPSIA
DE102004023332A1 (de) * 2004-05-12 2006-01-19 Bayer Cropscience Gmbh Chinoxalin-2-on-derivate, diese enthaltende nutzpflanzenschützende Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
EP1812070B1 (en) 2004-11-10 2013-10-02 Orion Corporation Treatment of restless legs syndrome
DK1907382T3 (da) 2005-07-26 2015-08-31 Bial Portela & Ca Sa Nitrocatecholderivater som comt-inhibitorer
EP1845097A1 (en) 2006-04-10 2007-10-17 Portela &amp; Ca., S.A. Oxadiazole derivatives as COMT inhibitors
EP2363123A1 (en) 2006-06-28 2011-09-07 Chelsea Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising droxidopa
US8592166B2 (en) 2006-11-21 2013-11-26 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Hypoxia related genes and proteins for the treatment and diagnosis of pregnancy related complications
AU2007346018A1 (en) 2007-01-31 2008-08-07 Bial - Portela & Ca, S.A. Dosage regimen for COMT inhibitors
ES2480966T3 (es) 2007-03-09 2014-07-29 Chelsea Therapeutics, Inc. Droxidopa y composición farmacéutica de la misma para el tratamiento de la fibromialgia
CA2686723A1 (en) 2007-05-07 2008-11-13 Chelsea Therapeutics, Inc. Droxidopa and pharmaceutical composition thereof for the treatment of mood disorders, sleep disorders, or attention deficit disorders
JP2009126784A (ja) * 2007-11-19 2009-06-11 Mitsubishi Gas Chem Co Inc ２−ヨード−３，４−ジメトキシベンゾニトリルの製造方法。
TWI415607B (zh) * 2007-12-25 2013-11-21 Kissei Pharmaceutical 新穎兒茶酚衍生物、含有其之醫藥組成物及該等之用途
WO2009116882A1 (en) 2008-03-17 2009-09-24 Portela & Ca., S.A. Crystal forms of 5- [3- (2, 5-dichloro-4, 6-dimethyl-1-oxy-pyridine-3-yl) [1,2,3] oxadiazol-5-yl] -3-nit robenzene-1, 2-diol
ES2402562T3 (es) 2008-07-04 2013-05-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derivado de catecol y su uso
KR102329271B1 (ko) 2009-04-01 2021-11-22 바이알 - 포르텔라 앤드 씨에이 에스에이 니트로카테콜 유도체를 포함하는 제약 제제 및 그의 제조 방법
JP5707063B2 (ja) * 2009-06-18 2015-04-22 キッセイ薬品工業株式会社 新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
JP5529639B2 (ja) * 2009-06-18 2014-06-25 キッセイ薬品工業株式会社 新規なカテコール−ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤
CA2784819C (en) 2010-03-04 2018-02-13 Orion Corporation Use of levodopa, carbidopa and entacapone for treating parkinson's disease
US20140045900A1 (en) 2011-02-11 2014-02-13 Bial-Portela & Ca, S.A. Administration regime for nitrocatechols
JP5880913B2 (ja) 2011-05-17 2016-03-09 三郎 佐古田 パーキンソン病の体幹症状（姿勢反射異常）の治療剤
EP2791134B1 (en) 2011-12-13 2019-09-25 BIAL - Portela & Cª S.A. Chemical compound useful as intermediate for preparing a catechol-o-methyltransferase inhibitor
IN2014DN07196A (da) 2012-01-31 2015-04-24 Lundbeck Na Ltd
US9109005B2 (en) * 2012-02-23 2015-08-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for manufacturing of ciclesonide
TWI638802B (zh) * 2012-05-24 2018-10-21 芬蘭商奧利安公司 兒茶酚ｏ－甲基轉移酶活性抑制化合物
WO2014147464A2 (en) * 2013-03-20 2014-09-25 Ra Chem Pharma Limited Novel process for the preparation of tolcapone
WO2016083863A1 (en) 2014-11-28 2016-06-02 Bial - Portela & Ca, S.A. Medicaments for slowing parkinson's disease
PT3394046T (pt) 2015-12-24 2022-04-05 Univ California Reguladores de cftr e seus métodos de uso
JP2020158391A (ja) * 2017-06-13 2020-10-01 株式会社富士薬品 新規ニトロカテコール誘導体
BR112020020351A2 (pt) * 2018-04-05 2021-01-12 Calasia Pharmaceuticals, Inc. Agentes farmacológicos para o tratamento de doenças oculares
CN114560771B (zh) * 2022-03-07 2023-10-27 中北大学 一种光催化选择性硝化溴代苯酚的方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54128542A (en) * 1978-03-27 1979-10-05 Ube Ind Ltd Preparation of 3-cyanocatechol derivative
GB2038819B (en) * 1978-12-21 1983-02-16 Secr Defence Initiatory explosives comprising a lead salt of 3,5-dinitro-catechol
DE3484048D1 (de) * 1983-10-25 1991-03-07 Fisons Plc Phenylethylamine, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen.
DE3406329A1 (de) * 1984-02-22 1985-08-22 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyridone
CA1339860C (en) * 1985-06-17 1998-05-12 Tsunehiko Soga Derivatives of penem

Also Published As

Publication number Publication date
DE3786026D1 (de) 1993-07-08
IL81791A (en) 1992-12-01
JPH0742254B2 (ja) 1995-05-10
PT84449A (en) 1987-04-01
NZ219496A (en) 1990-12-21
FI91396B (fi) 1994-03-15
AU6976487A (en) 1987-09-17
NO870984L (no) 1987-09-14
NO870984D0 (no) 1987-03-10
IE870609L (en) 1987-09-11
MC1807A1 (fr) 1987-12-22
LV5742B4 (lv) 1996-12-20
NO165959B (no) 1991-01-28
ES2056792T3 (es) 1994-10-16
CS402291A3 (en) 1992-12-16
NO165959C (no) 1991-05-08
EP0237929B1 (de) 1993-06-02
PT84449B (pt) 1989-10-04
NO1998006I1 (no) 1998-01-28
LV5742A4 (lv) 1996-10-20
DK82087A (da) 1987-09-12
HK165896A (en) 1996-09-13
ATE90072T1 (de) 1993-06-15
CA1302418C (en) 1992-06-02
FI871041A (fi) 1987-09-12
FI871041A0 (fi) 1987-03-10
FI91396C (fi) 1994-06-27
LU90219I2 (fr) 1998-05-28
AR245097A1 (es) 1993-12-30
EP0237929A1 (de) 1987-09-23
AU603788B2 (en) 1990-11-29
NL970041I1 (nl) 1998-02-02
DK82087D0 (da) 1987-02-18
HUT43804A (en) 1987-12-28
JPS62240649A (ja) 1987-10-21
HU201900B (en) 1991-01-28
IE61316B1 (en) 1994-11-02
IL81791A0 (en) 1987-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK175069B1 (da) Pyrocatecholderivater
US5476875A (en) Catechol derivatives
US3964896A (en) Oxadiazole benzoic acid derivatives as herbicides
WO2003103665A1 (ja) 抗アレルギー薬
WO2003103647A1 (ja) Ａｐ−１及びｎｆａｔ活性化阻害剤
GB1588166A (en) Nitrogen-containing heterocyclic compounds
WO2013056684A2 (zh) 做为dhodh抑制剂的噻唑衍生物及其应用
Farhan et al. Heterocyclization of isoniazid: synthesis and antimicrobial activity of some new pyrimidine, 1, 3-thiazole, 1, 2, 4-thiadiazole, and 1, 2, 4-triazole derivatives derived from isoniazid
Gautam et al. Synthesis, antimicrobial and insecticidal activity of some new cinnoline based chalcones and cinnoline based pyrazoline derivatives
US4933338A (en) Benzimidazolesulfonamides and their application as drugs
NO120369B (da)
KR930001054B1 (ko) 3,5-이치환된 피로카테콜 유도체의 제조방법
US3929783A (en) 1-Substituted-4-phenyl-4H-{8 1,2,4{9 triazolo{8 3,4-C{9 {8 1,4{9 {0 benzothiazines or benzoxazines
KR960009162B1 (ko) 3,5-이치환된 피로카테콜 유도체, 이의 용도 및 이를 함유하는 약제
BG60383B2 (bg) производни на катехола
Ayoub et al. Synthesis of some new heterocyclic compound derivative from 2-chloro-3-formyl-1, 8,-naphthyridine
US5240918A (en) 2-(substituted imino)-thiazolidines and process for the preparation thereof
US4064243A (en) Heterocyclic-substituted 1,3,5-oxadiazin-2-one compounds useful for combatting coccidiosis
US3773777A (en) Hydrazones of pyrazolopyridine carboxylic acids and esters
WO1986005982A2 (en) Anthelmintic quinolinyl acylhydrazones, method of use and compositions
Mohammed et al. Synthesis, Characterisation and Antimicrobial Evaluation of Some New Heterocyclic Compounds Using Citric Acid as a Synthon
RU2157808C2 (ru) Замещенные 6-r-1,3,4-тиадиазин-2-амины и их фармацевтическая композиция
EP0218689A1 (en) ANTI-WORMING CHINOLINYLACYL HYDRAZONE AND MEDIUM.
SU385446A1 (ru) Способ получения производных ьзамещенного 5-нитро-2-имидазола
Baluja et al. Antimicrobial Screening of Some Heterocyclic Compounds in DMSO Solutions

Legal Events

Date Code Title Description
ATS Application withdrawn
ATS Application withdrawn
PUP Patent expired