CN102755312A - 具有黄酮骨架结构的化合物作为帕金森症治疗药物的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有黄酮骨架结构的化合物作为帕金森症治疗药物的应用，该类具有黄酮骨架结构的化合物是儿茶酚甲基化转移酶的抑制剂，该类化合物具体包括黄芩素、野黄芩素及其结构衍生物，可用做帕金森症治疗药物左旋多巴的增效剂。体外活性测定发现该类化合物抑制儿茶酚甲基化转移酶的IC50可达纳摩尔级，其中野黄芩素及其衍生物的COMT酶抑制活性优于已上市药物托卡朋。大鼠整体药代研究发现野黄芩素与左旋多巴联合使用后，可显著提高左旋多巴的血药浓度。此外，该类化合物不会经代谢激活产生活性中间体，不会与生物大分子形成毒性加合物，因此不会因代谢激活引发肝、肾毒性，提示该类化合物显示具有良好的成药前景。
Description
技术领域
本发明属医药技术领域，具体涉及具有黄酮骨架结构的化合物作为帕金森症治疗药物的应用。
背景技术
帕金森症(Parkinson's disease,PD)是脑内多巴胺（Dopamine）不足导致的一种慢性中枢神经***退化性失调。患病后，患者的动作机能、语言能力等严重受损，并伴有痛疼，肢体僵直、震颤等症状导致患者的生活质量严重下降。该病的发病率高达1.6%，而且随着年龄的增加，患病的风险也在增加【Neurology.2000;54:S24-7】。据估计，中国是世界上PD患者最多的国家，目前已有患者170万【Lancet 2005;365:595-7】。随着老龄化社会的来临，PD带来的医疗、家庭、社会等问题越发广泛和严峻。目前，治疗PD最有效的治疗手段为多巴胺替代疗法，即通过前体药物左旋多巴（L-dopa）在患者脑中转变为多巴胺，以补充患者脑中多巴胺的不足【EurNeurol.2009;62:1-8】。值得注意的是，L-dopa只有到达大脑才能发挥作用，但由于L-dopa在外周组织中极易被代谢，单独使用时几乎没有药效。儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)介导的甲基化是L-dopa发生的一条主要代谢途径，临床研究已证实COMT酶抑制剂与L-dopa联用确能增强L-dopa的疗效【Pharmacol Rev.1999;51:593-628】。因此，开发高效的COMT酶抑制剂对于帕金森症的药物治疗至关重要。
然而，已上市的COMT酶抑制剂（如托卡朋、恩托卡朋）主要存在体内抑制活性偏低、代谢半衰期短、连续使用易引发肝、肾毒性等诸多缺陷，而帕金森症患者则需要频繁用药，长期使用托卡朋、恩托卡朋等现有COMT酶抑制剂后会引发严重的不良反应【Neurology2004;62:39-46】。因此开发新型安全有效的COMT抑制剂是已成为当前帕金森症治疗药物开发领域的当务之急。
儿茶酚甲基化转移酶(Catechol-O-methyltransferase，COMT)是一种镁离子依赖型酶，其以SAM作为甲基供体催化儿茶酚类底物的甲基化，生成相应的O-甲基化儿茶酚。COMT酶在人体有两种存在形式：膜锚定型和游离型。在人体的外周组织主要以游离型COMT酶存在，但在大脑却以膜锚定型COMT酶为主。两种存在形式的COMT酶在氨基酸序列上几乎一致，但在和底物的亲和能力上表现出较大的差异。理想的COMT酶抑制剂应该仅对人体外周分布的游离型COMT酶具有较强的抑制能力同时并不进入大脑抑制中枢组织的COMT，从而起到减缓L-dopa在外周组织的甲基化代谢，同时不影响中枢组织中内源性神经递质的甲基化代谢。利用强效外周COMT酶抑制剂提高L-dopa的口服生物利用度并延长L-dopa的作用时间是当前临床治疗帕金森症的首选。因此，新型安全、强效儿茶酚甲基化转移酶抑制剂的开发对于帕金森症的治疗至关重要。
发明内容
本发明的目的是提供具有黄酮骨架结构的化合物作为帕金森症治疗药物的应用，该类黄酮骨架结构的化合物是儿茶酚甲基化转移酶（COMT酶）抑制剂，该类抑制剂可作为帕金森症治疗药物左旋多巴的增效剂使用。
本发明提供了具有黄酮骨架结构的化合物作为帕金森症治疗药物的应用，该类黄酮骨架结构的化合物是儿茶酚甲基化转移酶抑制剂，具体包括黄芩素、野黄芩素及其结构衍生物，该类强效COMT酶抑制剂具有黄酮骨架及儿茶酚基团，结构通式如图1所示，R1为氢、羟基或甲氧基取代基；R2为氢、硝基、醛基或氰基取代基；R3为氢、羟基或葡萄糖醛酸取代基。
本发明针对已有COMT酶抑制剂存在的多种缺陷（体内抑制活性偏低、连续使用易引发肝、肾毒性等），从天然中药化学成分中筛选出高安全性的先导化合物并在此基础上通过成药性优化改造获得了新型高效、安全的黄酮儿茶酚类COMT酶抑制剂。
本发明提供的具有黄酮骨架结构的化合物作为帕金森症治疗药物的应用，该类抑制剂单体可单独成剂型后与帕金森症治疗药物（左旋多巴、卡比多巴/左旋多巴）联合使用，可将黄酮儿茶酚单体与制剂常用辅料混合后制成片剂、缓释片、胶囊剂、滴丸。也可与与帕金森症治疗药物（左旋多巴、卡比多巴/左旋多巴）按比例混合后形成片剂、缓释片、胶囊剂、滴丸等剂型作为药物组合物使用。儿茶酚甲基化转移酶抑制剂与左旋多巴混合使用时的比例介于1:5-5:1之间。
本发明涉及的黄酮儿茶酚类COMT酶抑制剂，该类黄酮儿茶酚类化合物人体内的代谢产物仍具有儿茶酚甲基化转移酶抑制活性，其代谢产物在体内仍可发挥帕金森症治疗药物增效剂的用途。
本发明涉及的黄酮儿茶酚类COMT酶抑制剂的优点如下：
1.安全性高，该类化合物对人体主要脏器细胞无明显毒性，且不会经代谢激活产生活性中间体，不会与生物大分子形成毒性加合物；
2.COMT酶抑制活性高，其半数抑制浓度IC50可达nM级，体内PK研究显示其与L-dopa联用后，L-dopa的AUC最高可增加57%；
3.该类化合物不易穿透血脑屏障，不会干扰中枢中内源性神经递质的甲基化代谢；
4.该类化合物的葡萄糖醛酸代谢产物仍具有COMT酶抑制活性。
附图说明
图1黄酮儿茶酚类COMT酶抑制剂的结构通式；
图2黄芩素对COMT酶抑制效应图；
图3野黄芩素对COMT酶抑制效应图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明予以进一步说明，但并不因此而限制本发明。
实施例1.黄酮儿茶酚类系列化合物对COMT酶的抑制活性测定
以原儿茶酸甲基化反应为探针反应，借助人肝细胞浆体外孵育体系，测定儿茶酚类系列化合物对COMT酶抑制的IC50，具体实验流程如下：
（1）200微升体外代谢反应体系中，加入5mM MgCl2，2mM二硫苏糖醇，0.2mM S-腺苷蛋氨酸，人肝细胞浆蛋白浓度为1mg/ml，抑制剂终浓度范围为0.01μM-1μM，于37℃条件下预孵3分钟；
（2）向反应体系中加入底物（终浓度15uM），起始反应；于37℃条件下反应30分钟后，加入200μl乙腈，剧烈震荡后，终止反应；
（3）采用高速冷冻离心机，在20,000×g的条件下，高速离心上述体系15分钟后，取上清，进行HPLC-UV检测分析；通过紫外吸收光谱在259nm下对原儿茶酸代谢产物进行定量检测。
该类化合物对COMT酶呈现出底物依赖性的抑制，Lineweaver-Burk及Dixon作图均显示该类化合物是COMT酶的非竞争性抑制剂。各化合物的半数抑制浓度如表1所示，从中可以看出黄酮儿茶酚类系列化合物对COMT酶有较强的抑制活性，且多数化合物的抑制活性优于托卡朋。
表1
实施例2.黄酮儿茶酚类系列化合物代谢激活评估
在加入辅因子NADPH或其生成体系的人肝微粒体孵育体系中，分别加入各黄酮儿茶酚类系列化合物（终浓度为100μM)及还原型谷胱甘肽（终浓度为1000μM）,37℃下孵育120分钟后，用等体积的乙腈终止反应，离心除去蛋白后借助AB Qtrap5500进行加合物检测，检测是否有活性加合物被捕捉到。结果如表2所示。
表2
从中可以看出，只有已上市药物托卡朋会产生活性加合物，而黄酮儿茶酚类系列化合物则未检测到活性加合物。该结果提示该类化合物不会经代谢激活产生活性中间体，不会与生物大分子形成毒性加合物，因此不会因代谢激活引发肝、肾毒性，安全性好。
实施例3.野黄芩素与L-dopa联用的整体药代学研究
选择18只Wistar大鼠，雌雄各半，按体重（180-220g）随机分为3组，6只/组开展单独口服L-dopa及同时口服野黄芩素与L-dopa的整体药代学研究，并与阳性对照（托卡朋）对L-dopa药动学影响进行对比。分别在采集给药前血浆及给药后5、10、15、30、60、120、180、240分钟的大鼠血浆样品0.5ml左右，置于预先肝素化的1.5ml尖底棕色离心管中，4000×g离心10分钟后，分离血浆后加入等体积的甲醇沉淀蛋白并高速离心（20,000×g），去上清保存于-80℃冰箱待测。采用UFLC-ESI-MS测定各样品中L-dopa的血药浓度，应用DAS2.0软件对血药浓度数据进行处理，并计算药动学参数。结果表明，相对于阳性对照（托卡朋），野黄芩素能显著提高大鼠血浆中L-dopa水平，其AUC增大了57%，同时体内代谢半衰期延长了1.8倍，以上结果显示野黄芩素发挥了L-dopa增效剂的作用。
Claims (4)
1.具有黄酮骨架结构的化合物作为帕金森症治疗药物的应用，其特征在于：该类化合物是儿茶酚甲基化转移酶抑制剂，其结构通式如下：
其中，R1为氢或羟基取代基；R2为氢或硝基取代基；R3为氢、羟基或葡萄糖醛酸取代基。
2.按照权利要求1所述的具有黄酮骨架结构的化合物作为帕金森症治疗药物的应用，其特征在于：所述抑制剂可单独成药后与帕金森症治疗药物左旋多巴合用，也可与帕金森症治疗药物左旋多巴按一定比例混合后做成药物组合物使用。
3.按照权利要求1所述的具有黄酮骨架结构的化合物作为帕金森症治疗药物的应用，其特征在于：所述药物组合物中儿茶酚甲基化转移酶抑制剂与左旋多巴的摩尔比介于1:5-5:1之间。
4.按照权利要求1所述的具有黄酮骨架结构的化合物作为帕金森症治疗药物的应用，其特征在于：该抑制剂在应用时，可做成片剂、缓释片、胶囊剂、滴丸使用。
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