JP2021532133A - ４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニトリル溶媒和物およびその結晶形 - Google Patents
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Abstract
本開示は、４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニトリルの、水和物などの溶媒和物、およびその結晶形、ならびに該溶媒和物およびその結晶形を製造する方法に関する。
Description
本開示は、４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリルの水和物などの溶媒和物およびその結晶形に関し、また該溶媒和物およびその結晶形の製造方法に関する。
式（Ｉ）の化合物、４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリルは、特許文献１に開示されている。
４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリルは、カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤である。ＣＯＭＴ阻害剤は、パーキンソン病の治療のための臨床使用において、レボドパ治療の補助として有効であることが示されている。ＣＯＭＴ阻害剤はまた、例えば高血圧、心不全および鬱などの治療において（特許文献２）、ならびに糖尿病性血管機能不全の予防のための阻害剤として（特許文献３）有用であることが示されている。ＣＯＭＴ阻害剤はまた、痛みを治療または制御するために（特許文献４）またエクボン症候群としても知られるレストレス・レッグス症候群（ＲＬＳ）を治療するために（特許文献５）有用であることが開示されている。
溶解性、経口投与後のバイオアベイラビリティ、融点、化学的安定性、吸湿性、物理的安定性および加工性などの薬物物質のいくつかの性質は、結晶形および結晶格子に組み込まれる可能性のある溶媒にしばしば依存する。物質の結晶形および結晶格子に組み込まれる可能性のある溶媒は、薬物製品の溶解性にも影響を及ぼし得る。多形および溶媒和形態の制御は、このため医薬製品の製造において不可欠である。豊富な多形および溶媒和形態を有する物質の場合に、その重要性がさらに強調される。
一実施形態において、本開示は、４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリル一水和物の結晶形ＩＩである化合物に関する。
一実施形態において、本開示は、４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリル無水物の結晶形Ｉである化合物に関する。
一実施形態において、本開示は、４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリル無水物の結晶形ＩＶである化合物に関する。
一実施形態において、本開示は、４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリル無水物の結晶形ＩＩＩである化合物に関する。
一実施形態において、本開示は、４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリルの推定メタノール溶媒和物の結晶形Ｖである化合物に関する。
一実施形態において、本開示は、４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリル一水和物の結晶形ＶＩである化合物に関する。
一実施形態において、本開示は、４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリルの推定メタノール溶媒和物の結晶形ＶＩＩである化合物に関する。
一実施形態において、本開示は、同形溶媒和物、Ｔ８推定エタノール／プロパン−２−オールおよびＴ８ａ推定プロパン−２−オールの４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリルファミリーの結晶形ＶＩＩＩである化合物に関する。
一実施形態において、本開示は、４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリルの推定エタノール溶媒和物の結晶形ＩＸである化合物に関する。
一実施形態において、本開示は、４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリルの推定エタノール溶媒和物の結晶形Ｘである化合物に関する。
一実施形態において、本開示は、４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリルの推定エタノール溶媒和物の結晶形ＸＩである化合物に関する。
さらに、上記化合物の製造方法、および上記化合物を含む医薬品の剤形が提供される。
ＩＩ型一水和物は、妥当な湿度範囲内で安定であり、医薬製剤の製造における適切な多形および溶媒和形態の制御を可能とし、そして湿式造粒における使用に好適である。
今回、４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリルが豊富な多形および溶媒和形態を有することが見出された。
一実施形態において、本開示は、Ｘ−線粉末ディフラクトグラムにおいて約６．１°および１１．２°の２θに少なくともピークを有する、４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニトリル一水和物の結晶形ＩＩである化合物に関する。
一実施形態において、本開示は、Ｘ−線粉末ディフラクトグラムにおいて約６．１°および１４．７°の２θに少なくともピークを有する、４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニトリル一水和物の結晶形ＩＩである化合物に関する。
一実施形態において、本開示は、Ｘ−線粉末ディフラクトグラムにおいて約６．１°、１１．２°、１４．７°、１６．２°、２１．８°、２４．０°、２６．２°および２６．９°の２θに少なくともピークを有する４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリル一水和物の結晶形ＩＩである化合物に関する。
一実施形態において、本開示は、実質的に図１に描かれたＸ−線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリル一水和物の結晶形ＩＩである化合物に関する。
一実施形態において、本開示は、４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリル一水和物の結晶形ＩＩである化合物であって、２５重量％未満の他の４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリル溶媒和物およびそれらの結晶形を含む化合物に関する。
一実施形態において、本開示は、４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリル一水和物の結晶形ＩＩである化合物であって、１０重量％未満の他の４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリル溶媒和物およびそれらの結晶形を含む化合物に関する。
一実施形態において、本開示は、４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリル一水和物の結晶形ＩＩである化合物であって、６重量％未満の他の４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリル溶媒和物およびそれらの結晶形を含む化合物に関する。
一実施形態において、本開示は、４重量％未満の他の４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリル溶媒和物およびそれらの結晶形を含む４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリル一水和物の結晶形ＩＩである化合物に関する。
一実施形態において、本開示は、Ｘ−線粉末ディフラクトグラムにおいて約６．０°および１１．６°の２θに少なくともピークを有する、４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニトリル無水物の結晶形Ｉである化合物に関する。
一実施形態において、本開示は、Ｘ−線粉末ディフラクトグラムにおいて約６．０°および１５．９°の２θに少なくともピークを有する、４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニトリル無水物の結晶形Ｉである化合物に関する。
一実施形態において、本開示は、Ｘ−線粉末ディフラクトグラムにおいて約６．０°、１１．６°、１５．９°、１６．５°、１８．１°、２１．４°、２６．５°および２７．７°の２θに少なくともピークを有する、４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニトリル無水物の結晶形Ｉである化合物に関する。
一実施形態において、本開示は、実質的に図２に描かれたＸ−線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリル無水物の結晶形Ｉである化合物に関する。
一実施形態において、本開示は、Ｘ−線粉末ディフラクトグラムにおいて約５．６°および１１．７°の２θに少なくともピークを有する、４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニトリル無水物の結晶形ＩＶである化合物に関する。
一実施形態において、本開示は、Ｘ−線粉末ディフラクトグラムにおいて約５．６°および１５．０°の２θに少なくともピークを有する、４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニトリル無水物の結晶形ＩＶである化合物に関する。
一実施形態において、本開示は、Ｘ−線粉末ディフラクトグラムにおいて約５．６°、１１．７°、１５．０°、１５．８°、１７．５°、２４．３°、２６．１°および２８．６°の２θに少なくともピークを有する、４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニトリル無水物の結晶形ＩＶである化合物に関する。
一実施形態において、本開示は、実質的に図３に描かれたＸ−線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリル無水物の結晶形ＩＶである化合物に関する。
一実施形態において、本開示は、Ｘ−線粉末ディフラクトグラムにおいて約６．１°および１１．８°の２θに少なくともピークを有する、４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニトリル無水物の結晶形ＩＩＩである化合物に関する。
一実施形態において、本開示は、Ｘ−線粉末ディフラクトグラムにおいて約６．１°、１５．４°、１５．７°および１６．７°の２θに少なくともピークを有する、４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニトリル無水物の結晶形ＩＩＩである化合物に関する。
一実施形態において、本開示は、Ｘ−線粉末ディフラクトグラムにおいて約６．１°、１１．８°、１５．４°、１５．７°、１６．７°、２１．７°、２４．５°、２６．４°、２７．０°および２７．７°の２θに少なくともピークを有する、４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニトリル無水物の結晶形ＩＩＩである化合物に関する。
一実施形態において、本開示は、実質的に図４に描かれたＸ−線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリル無水物の結晶形ＩＩＩである化合物に関する。
一実施形態において、本開示は、Ｘ−線粉末ディフラクトグラムにおいて約５．９°、８．１°、８．７°、１１．８°、１２．０°、１２．８°、１３．８°、１７．４°、１８．３°、１９．２°、２４．２°および２５．４°の２θに少なくともピークを有する、４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニトリルの推定メタノール溶媒和物の結晶形Ｖである化合物に関する。
一実施形態において、本開示は、実質的に図５に描かれたＸ−線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリルの推定メタノール溶媒和物の結晶形Ｖである化合物に関する。
一実施形態において、本開示は、Ｘ−線粉末ディフラクトグラムにおいて約５．５°および６．４°の２θに少なくともピークを有する、４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニトリル一水和物の結晶形ＶＩである化合物に関する。
一実施形態において、本開示は、Ｘ−線粉末ディフラクトグラムにおいて約５．５°および１２．９°の２θに少なくともピークを有する、４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニトリル一水和物の結晶形ＶＩである化合物に関する。
一実施形態において、本開示は、Ｘ−線粉末ディフラクトグラムにおいて約５．５°、６．４°、８．８°、１２．９°、１９．０°、２３．１°、２５．１°および２７．５°の２θに少なくともピークを有する、４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニトリル一水和物の結晶形ＶＩである化合物に関する。
一実施形態において、本開示は、実質的に図６に描かれたＸ−線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリル一水和物の結晶形ＶＩである化合物に関する。
一実施形態において、本開示は、Ｘ−線粉末ディフラクトグラムにおいて約６．２°、８．２°、８．４°、１１．９°、１８．８°、２３．２°および２５．２°の２θに少なくともピークを有する、４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニトリルの推定メタノール溶媒和物の結晶形ＶＩＩである化合物に関する。
一実施形態において、本開示は、実質的に図７に描かれたＸ−線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリルの推定メタノール溶媒和物の結晶形ＶＩＩである化合物に関する。
一実施形態において、本開示は、Ｘ−線粉末ディフラクトグラムにおいて約３．９°、５．９°、６．５°、８．２°、９．４°、１０．７°、１３．７°および１５．７°の２θに少なくともピークを有する、同形溶媒和物、Ｔ８推定エタノール／プロパン−２−オールおよびＴ８ａ推定プロパン−２−オールの４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリルファミリーの結晶形ＶＩＩＩである化合物に関する。
一実施形態において、本開示は、実質的に図８に描かれたＸ−線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる、同形溶媒和物、Ｔ８推定エタノール／プロパン−２−オールおよびＴ８ａ推定プロパン−２−オールの４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリルファミリーの結晶形ＶＩＩＩである化合物に関する。
一実施形態において、本開示は、Ｘ−線粉末ディフラクトグラムにおいて約５．４°、８．４°、１０．６°、１５．４°、１５．５°、１６．１°、２５．０°および２６．３°の２θに少なくともピークを有する、４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニトリルの推定エタノール溶媒和物の結晶形ＩＸである化合物に関する。
一実施形態において、本開示は、実質的に図９に描かれたＸ−線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリルの推定エタノール溶媒和物の結晶形ＩＸである化合物に関する。
一実施形態において、本開示は、Ｘ−線粉末ディフラクトグラムにおいて約５．６°、８．２°、１２．１°、１２．７°、１３．３°、１３．９°、１７．４°および１７．８°の２θに少なくともピークを有する、４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニトリルの推定エタノール溶媒和物の結晶形Ｘである化合物に関する。
一実施形態において、本開示は、実質的に図１０に描かれたＸ−線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリルの推定エタノール溶媒和物の結晶形Ｘである化合物に関する。
一実施形態において、本開示は、Ｘ−線粉末ディフラクトグラムにおいて約５．０°、５．６°、６．２°、９．５°、１１．６°、１５．２°および１９．８°の２θに少なくともピークを有する、４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニトリルの推定エタノール溶媒和物の結晶形ＸＩである化合物に関する。
一実施形態において、本開示は、実質的に図１１に描かれたＸ−線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリルの推定エタノール溶媒和物の結晶形ＸＩである化合物に関する。
当業者は、Ｘ−線粉末ディフラクトグラムにおけるピーク位置は、温度、濃度および使用される機器などの様々な因子によって±０．２° ２θの変化を受け得るということを認識するものである。したがって、ピーク位置は、本明細書において「約」特定値であるものとする。
一実施形態において、本開示は、４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリル一水和物の結晶形ＩＩの製造方法であって、
ａ）アセトニトリル、塩化アルミニウム、ヨウ化ナトリウムおよび４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリルを混合する工程；
ｂ）工程ａ）において得られた混合物を３５〜５５℃に加熱する工程；
ｃ）混合物を５〜２５℃に冷却する工程；
ｄ）水、ＨＣｌおよび亜硫酸ナトリウムを混合物に添加する工程；
ｅ）工程ｄ）で得られた混合物から水相を分離する工程；
ｆ）水、塩化ナトリウム、亜硫酸ナトリウムおよびＨＣｌを工程ｅ）で得られた有機層に句添加する工程；
ｇ）工程ｆ）で得られた混合物から水相を分離する方法；
ｈ）工程ｇ）で得られた有機相を濃縮する工程；
ｉ）工程ｈ）で得られた残渣にエタノールを添加する工程；
ｊ）任意に、工程ｉ）で得られた混合物を濃縮する工程；
ｋ）工程ｉ）で得られた混合物に水を添加するか、または工程ｊ）で得られた残渣に水および任意にエタノールを添加する工程；
ｌ）工程ｋ）で得られた混合物を−１０〜１０℃に冷却する工程；
ｍ）工程ｌ）で得られた結晶生成物を単離する工程；ならびに
ｎ）結晶生成物を乾燥する工程
を含む方法に関する。
ａ）アセトニトリル、塩化アルミニウム、ヨウ化ナトリウムおよび４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリルを混合する工程；
ｂ）工程ａ）において得られた混合物を３５〜５５℃に加熱する工程；
ｃ）混合物を５〜２５℃に冷却する工程；
ｄ）水、ＨＣｌおよび亜硫酸ナトリウムを混合物に添加する工程；
ｅ）工程ｄ）で得られた混合物から水相を分離する工程；
ｆ）水、塩化ナトリウム、亜硫酸ナトリウムおよびＨＣｌを工程ｅ）で得られた有機層に句添加する工程；
ｇ）工程ｆ）で得られた混合物から水相を分離する方法；
ｈ）工程ｇ）で得られた有機相を濃縮する工程；
ｉ）工程ｈ）で得られた残渣にエタノールを添加する工程；
ｊ）任意に、工程ｉ）で得られた混合物を濃縮する工程；
ｋ）工程ｉ）で得られた混合物に水を添加するか、または工程ｊ）で得られた残渣に水および任意にエタノールを添加する工程；
ｌ）工程ｋ）で得られた混合物を−１０〜１０℃に冷却する工程；
ｍ）工程ｌ）で得られた結晶生成物を単離する工程；ならびに
ｎ）結晶生成物を乾燥する工程
を含む方法に関する。
一実施形態において、工程ｂ）における混合物は約４５℃に加熱される。
一実施形態において、工程ｃ）における混合物は約１５℃に冷却される。
一実施形態において、工程ｌ）における混合物は約０℃に冷却される。
一実施形態において、工程ｌ）における冷却は５〜１３時間行われる。
一実施形態において、工程ｌ）における冷却は７〜１１時間行われる。
一実施形態において、工程ｌ）における冷却は約９時間行われる。
一実施形態において、工程ｎ）における乾燥は、減圧下、３０〜４５℃で行われる。
一実施形態において、工程ｎ）における乾燥は、減圧下、３５〜４０℃で行われる。
本明細書において使用される用語は、以下のとおりの意味を有する。
本明細書において使用される場合、用語「溶媒和物」は、溶媒と溶質との固体の非共有結合を意味する。溶媒は、有機溶媒または水であり得る。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物とも言うことができる。したがって、本明細書において使用される場合、用語「水和物」は、水と溶質との固体の非共有結合を意味する。
本明細書において使用される場合、用語「ＩＩ型一水和物」は、４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリル一水和物の結晶形ＩＩを意味する。
本明細書において使用される場合、用語「Ｉ型無水物」は、４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリル無水物の結晶形Ｉを意味する。
本明細書において使用される場合、用語「ＩＶ型無水物」は、４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリル無水物の結晶形ＩＶを意味する。
本明細書において使用される場合、用語「ＩＩＩ型無水物」は、４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリル無水物の結晶形ＩＩＩを意味する。
Ｉ型無水物、ＩＩＩ型無水物およびＩＶ型無水物は、相対湿度（ＲＨ）３０％以上でＩＩ型一水和物に変換される。ＩＩ型一水和物は、妥当な湿度範囲内で安定であり、医薬製品の製造における適切な多形および溶媒和形態の制御を可能とする。
湿式造粒は医薬製品の製造においてよく使用される。ＩＩ型一水和物は、湿式造粒における使用に好適である。
純度は本技術分野において既知の方法で評価することができる。好適な方法は、特に限定されるものではないが、ガスクロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、質量分析および高分解能質量分析などが挙げられる。
本開示の４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリル溶媒和物の結晶形は、医薬として有用であり、本技術分野において既知の医薬賦形剤と混合することにより、錠剤、カプセル、粉末または懸濁液などの医薬剤形に製剤化することができる。好適な賦形剤は、特に限定されるものではないが、充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、溶媒、ゲル形成剤、乳化剤、安定化剤、着色剤および保存剤などが挙げられる。
本開示は、以下の実施例によりより詳細に説明される。実施例は、説明目的のためだけのものであり、特許請求の範囲に規定された発明の範囲を限定するものではない。
略語は、以下に示す意味を有する。
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＸＲＰＤ 粉末Ｘ−線回折
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＸＲＰＤ 粉末Ｘ−線回折
ＸＲＰＤ測定は、以下に示す方法１、方法２または方法３にしたがって行われる。
方法１
ＸＲＰＤパターンは、ＣｕＫα放射線（４０ｋＶ、３０ｍＡ）を用いてＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ θ−θ回折計で得られた。回折計は反射モードで操作された。測定は、３°〜４０°２θの範囲で行われた。１００〜３００ｍｇの粉末をサンプルホルダーに置き、表面を押した。
ＸＲＰＤパターンは、ＣｕＫα放射線（４０ｋＶ、３０ｍＡ）を用いてＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ θ−θ回折計で得られた。回折計は反射モードで操作された。測定は、３°〜４０°２θの範囲で行われた。１００〜３００ｍｇの粉末をサンプルホルダーに置き、表面を押した。
方法２
ＸＲＰＤパターンは、ＣｕＫα放射線（４０ｋＶ、３０ｍＡ）を用いてＤ８ Ａｄｖａｎｃｅ Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ θ−２θ回折計で得られた。回折計は反射モードで操作された。測定は、３°〜３３°２θの範囲で０．０２°ずつ行われた。少量のサンプル（おおよそ５ｍｇ）をまず金属の低バックグラウンドサンプルホルダーの中心に置き、その後ガラスロッドで薄層に静かに広げた。
ＸＲＰＤパターンは、ＣｕＫα放射線（４０ｋＶ、３０ｍＡ）を用いてＤ８ Ａｄｖａｎｃｅ Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ θ−２θ回折計で得られた。回折計は反射モードで操作された。測定は、３°〜３３°２θの範囲で０．０２°ずつ行われた。少量のサンプル（おおよそ５ｍｇ）をまず金属の低バックグラウンドサンプルホルダーの中心に置き、その後ガラスロッドで薄層に静かに広げた。
方法３
ＸＲＰＤパターンは、ＣｕＫα放射線（４０ｋＶ、３０ｍＡ）を用いてＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ θ−θ回折計で得られた。回折計は反射モードで操作された。測定は、３°〜４０°２θの範囲で行われた。少量のサンプル（おおよそ３〜５ｍｇ）をまずゼロ−バックグラウンドサンプルホルダーの中心に置き、その後、薄層に静かに広げた。
ＸＲＰＤパターンは、ＣｕＫα放射線（４０ｋＶ、３０ｍＡ）を用いてＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ θ−θ回折計で得られた。回折計は反射モードで操作された。測定は、３°〜４０°２θの範囲で行われた。少量のサンプル（おおよそ３〜５ｍｇ）をまずゼロ−バックグラウンドサンプルホルダーの中心に置き、その後、薄層に静かに広げた。
実施例１：４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリル一水和物の結晶形ＩＩ
アセトニトリル（５６ｍｌ）、塩化アルミニウム（８ｇ）およびヨウ化ナトリウム（９．５ｇ）を入れた。４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリル（１０ｇ）を加えた。混合物を４５℃に加熱し、４時間撹拌し、１５℃に冷却した。水（６０ｍｌ）および３０％ ＨＣｌ（１５ｍｌ）を１５℃でゆっくりと加えた。亜硫酸ナトリウム（２ｇ）を加え、混合物を２２℃で９０分間撹拌した。相を落ち着かせ、水相を分離した。水（３０ｍｌ）、塩化ナトリウム（３ｇ）、亜硫酸ナトリウム（１ｇ）および３０％ ＨＣｌ（１．５ｍｌ）を加えた。混合物を２２℃で１時間撹拌し、相を落ち着かせた。水相を分離した。溶媒を大気圧下で残渣の容量が２０ｍｌとなるまで留去した。エタノール（８０ｍｌ）を加え、残渣の容量が３０ｍｌとなるまで蒸留を続けた。残渣を７０℃に冷却し、エタノール（１６ｍｌ）および水（６５ｍｌ）を加えた。混合物を９時間で０℃に冷却し、０℃で少なくとも１時間撹拌した。結晶生成物をろ過し、水（１５ｍｌ）で洗浄した。生成物を減圧下、３５〜４０℃で、撹拌乾燥機において乾燥した。収率は９２．５％であり、ＨＰＬＣ純度９９．５％であった。方法１にしがたい記録された４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリル一水和物の結晶形ＩＩのＸ−線粉末ディフラクトグラムを図１に示す。
アセトニトリル（５６ｍｌ）、塩化アルミニウム（８ｇ）およびヨウ化ナトリウム（９．５ｇ）を入れた。４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリル（１０ｇ）を加えた。混合物を４５℃に加熱し、４時間撹拌し、１５℃に冷却した。水（６０ｍｌ）および３０％ ＨＣｌ（１５ｍｌ）を１５℃でゆっくりと加えた。亜硫酸ナトリウム（２ｇ）を加え、混合物を２２℃で９０分間撹拌した。相を落ち着かせ、水相を分離した。水（３０ｍｌ）、塩化ナトリウム（３ｇ）、亜硫酸ナトリウム（１ｇ）および３０％ ＨＣｌ（１．５ｍｌ）を加えた。混合物を２２℃で１時間撹拌し、相を落ち着かせた。水相を分離した。溶媒を大気圧下で残渣の容量が２０ｍｌとなるまで留去した。エタノール（８０ｍｌ）を加え、残渣の容量が３０ｍｌとなるまで蒸留を続けた。残渣を７０℃に冷却し、エタノール（１６ｍｌ）および水（６５ｍｌ）を加えた。混合物を９時間で０℃に冷却し、０℃で少なくとも１時間撹拌した。結晶生成物をろ過し、水（１５ｍｌ）で洗浄した。生成物を減圧下、３５〜４０℃で、撹拌乾燥機において乾燥した。収率は９２．５％であり、ＨＰＬＣ純度９９．５％であった。方法１にしがたい記録された４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリル一水和物の結晶形ＩＩのＸ−線粉末ディフラクトグラムを図１に示す。
実施例２：４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリル無水物の結晶形Ｉ
ＩＩ型一水和物粉末（１ｇ）を乾燥窒素ガス流により４０〜６０℃で３週間乾燥した。収率は約９５％であった。方法１にしたがい記録された４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリル無水物の結晶形ＩのＸ−線粉末ディフラクトグラムを図２に示す。
ＩＩ型一水和物粉末（１ｇ）を乾燥窒素ガス流により４０〜６０℃で３週間乾燥した。収率は約９５％であった。方法１にしたがい記録された４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリル無水物の結晶形ＩのＸ−線粉末ディフラクトグラムを図２に示す。
実施例３：４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリル無水物の結晶形ＩＶ
ＩＩ型一水和物粉末（１０００ｍｇ）を真空オーブンに１２０℃で５時間置いた。材料を、シリカゲルの乾燥剤において室温まで冷却した。収率は約９５％であった。方法１にしたがい記録された４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリル無水物の結晶形ＩＶのＸ−線粉末ディフラクトグラムを図３に示す。
ＩＩ型一水和物粉末（１０００ｍｇ）を真空オーブンに１２０℃で５時間置いた。材料を、シリカゲルの乾燥剤において室温まで冷却した。収率は約９５％であった。方法１にしたがい記録された４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリル無水物の結晶形ＩＶのＸ−線粉末ディフラクトグラムを図３に示す。
実施例４：４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリル無水物の結晶形ＩＩＩ
ＩＶ型無水物の酢酸エチルの溶液（８１．６ｍｇ／ｍｌ）を室温で準備した。その溶液を５℃に事前冷却したヘプタンに加えた。溶液／ヘプタン容量比は１：４であった。生成物は、開放されたバイアルでのゆっくりとしたエバポレーションの後に得た。方法２にしたがい記録された４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリル無水物の結晶形ＩＩＩのＸ−線粉末ディフラクトグラムを図４に示す。
ＩＶ型無水物の酢酸エチルの溶液（８１．６ｍｇ／ｍｌ）を室温で準備した。その溶液を５℃に事前冷却したヘプタンに加えた。溶液／ヘプタン容量比は１：４であった。生成物は、開放されたバイアルでのゆっくりとしたエバポレーションの後に得た。方法２にしたがい記録された４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリル無水物の結晶形ＩＩＩのＸ−線粉末ディフラクトグラムを図４に示す。
実施例５：４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリルの推定メタノール溶媒和物の結晶形Ｖ
ＩＶ型無水物粉末（１００ｍｇ）を２−ｍｌのガラスバイアルに入れた。１ｍｌのメタノール／水（容量比７５：１５）を、ピペットを用いて加えた。スラリーを密封した容器に一晩静置した。固体を収集し、ドラフト中で３０分間乾燥するために静置した。得られた生成物はおそらくメタノール溶媒和物である。方法３にしたがい記録された４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリルの推定メタノール溶媒和物の結晶形ＶのＸ−線粉末ディフラクトグラムを図５に示す。
ＩＶ型無水物粉末（１００ｍｇ）を２−ｍｌのガラスバイアルに入れた。１ｍｌのメタノール／水（容量比７５：１５）を、ピペットを用いて加えた。スラリーを密封した容器に一晩静置した。固体を収集し、ドラフト中で３０分間乾燥するために静置した。得られた生成物はおそらくメタノール溶媒和物である。方法３にしたがい記録された４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリルの推定メタノール溶媒和物の結晶形ＶのＸ−線粉末ディフラクトグラムを図５に示す。
実施例６：４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリル一水和物の結晶形ＶＩ
ＩＩ型一水和物粉末（２５０ｍｇ）をＲｅｔｓｃｈボールミルボウルに入れた。数滴のエタノールを、粉砕を助けるために２段階で、合計粉砕時間２時間およびｖ＝３０Ｈｚで加えた。実験的粉砕時間の経過後、ボウルを乾燥のために開けた。収率は８０％であった。方法１にしたがい記録された４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリル一水和物の結晶形ＶＩのＸ−線粉末ディフラクトグラムを図６に示す。
ＩＩ型一水和物粉末（２５０ｍｇ）をＲｅｔｓｃｈボールミルボウルに入れた。数滴のエタノールを、粉砕を助けるために２段階で、合計粉砕時間２時間およびｖ＝３０Ｈｚで加えた。実験的粉砕時間の経過後、ボウルを乾燥のために開けた。収率は８０％であった。方法１にしたがい記録された４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリル一水和物の結晶形ＶＩのＸ−線粉末ディフラクトグラムを図６に示す。
実施例７：４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリルの推定メタノール溶媒和物の結晶形ＶＩＩ
結晶形は、実施例５の方法により、メタノール／水（容量比７５：１５）の代わりに１ｍｌのメタノールを用いてＩＶ型無水物粉末（１００ｍｇ）から製造した。得られた生成物は、おそらくメタノール溶媒和物である。方法３にしたがい記録された４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリルの推定メタノール溶媒和物の結晶形ＶＩＩのＸ−線粉末ディフラクトグラムを図７に示す。
結晶形は、実施例５の方法により、メタノール／水（容量比７５：１５）の代わりに１ｍｌのメタノールを用いてＩＶ型無水物粉末（１００ｍｇ）から製造した。得られた生成物は、おそらくメタノール溶媒和物である。方法３にしたがい記録された４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリルの推定メタノール溶媒和物の結晶形ＶＩＩのＸ−線粉末ディフラクトグラムを図７に示す。
実施例８：同形溶媒和物、Ｔ８推定エタノール／プロパン−２−オールおよびＴ８ａ推定プロパン−２−オールの４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリルファミリーの結晶形ＶＩＩＩ
ＩＶ型無水物粉末（１９〜２０ｍｇ）をガラスバイアルに入れた。１５０〜２５０μｌのエタノール／水（８３：１７容量％）またはプロパン−２−オール／水（９７．５：２．５容量％）を加えることによりスラリーを調製した。スラリーを大気圧下、連続撹拌のもと４０℃で２〜３週間熟成させた。完全な溶解が熟成時間の間に生じたら、わずかに開いたバイアルでのゆっくりとしたエバポレーションにより懸濁状態を得た。熟成時間後、固体を収集した。得られた生成物は、おそらくエタノール／プロパン−２−オール溶媒和物およびおそらくプロパン−２−オール溶媒和物のファミリーである。方法２にしたがい記録された、同形溶媒和物、Ｔ８推定エタノール／プロパン−２−オールおよびＴ８ａ推定プロパン−２−オールの４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリルファミリーの結晶形ＶＩＩＩのＸ−線粉末ディフラクトグラムを図８に示す。
ＩＶ型無水物粉末（１９〜２０ｍｇ）をガラスバイアルに入れた。１５０〜２５０μｌのエタノール／水（８３：１７容量％）またはプロパン−２−オール／水（９７．５：２．５容量％）を加えることによりスラリーを調製した。スラリーを大気圧下、連続撹拌のもと４０℃で２〜３週間熟成させた。完全な溶解が熟成時間の間に生じたら、わずかに開いたバイアルでのゆっくりとしたエバポレーションにより懸濁状態を得た。熟成時間後、固体を収集した。得られた生成物は、おそらくエタノール／プロパン−２−オール溶媒和物およびおそらくプロパン−２−オール溶媒和物のファミリーである。方法２にしたがい記録された、同形溶媒和物、Ｔ８推定エタノール／プロパン−２−オールおよびＴ８ａ推定プロパン−２−オールの４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリルファミリーの結晶形ＶＩＩＩのＸ−線粉末ディフラクトグラムを図８に示す。
実施例９：４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリルの推定エタノール溶媒和物の結晶形ＩＸ
結晶形は、実施例８の方法により、エタノール／水（８３：１７容量％）またはプロパン−２−オール／水（９７．５：２．５容量％）の代わりに１５０μｌのエタノール／水（９６．７：３．３容量％）を用いてＩＶ型無水物粉末（２０．３ｍｇ）から製造した。得られた生成物は、おそらくエタノール溶媒和物である。方法２にしたがい記録された４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリルの推定エタノール溶媒和物の結晶形ＩＸのＸ−線粉末ディフラクトグラムを図９に示す。
結晶形は、実施例８の方法により、エタノール／水（８３：１７容量％）またはプロパン−２−オール／水（９７．５：２．５容量％）の代わりに１５０μｌのエタノール／水（９６．７：３．３容量％）を用いてＩＶ型無水物粉末（２０．３ｍｇ）から製造した。得られた生成物は、おそらくエタノール溶媒和物である。方法２にしたがい記録された４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリルの推定エタノール溶媒和物の結晶形ＩＸのＸ−線粉末ディフラクトグラムを図９に示す。
実施例１０：４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリルの推定エタノール溶媒和物の結晶形Ｘ
結晶形は、実施例５の方法により、メタノール／水（容量比７５：１５）の代わりに１ｍｌのエタノール／ヘキサン（容量比５０：５０）を用いてＩＶ型無水物粉末（１００ｍｇ）から製造した。得られた生成物は、おそらくエタノール溶媒和物である。方法２にしたがい記録された４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリルの推定エタノール溶媒和物の結晶形ＸのＸ−線粉末ディフラクトグラムを図１０に示す。
結晶形は、実施例５の方法により、メタノール／水（容量比７５：１５）の代わりに１ｍｌのエタノール／ヘキサン（容量比５０：５０）を用いてＩＶ型無水物粉末（１００ｍｇ）から製造した。得られた生成物は、おそらくエタノール溶媒和物である。方法２にしたがい記録された４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリルの推定エタノール溶媒和物の結晶形ＸのＸ−線粉末ディフラクトグラムを図１０に示す。
実施例１１：４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリルの推定エタノール溶媒和物の結晶形ＸＩ
ＩＶ型無水物粉末（１５．６ｍｇ）を、エタノール（９００μｌ）を含む２０−ｍｌ容器に挿入された４−ｍｌバイアルに入れた。閉鎖的な拡散系を２週間室温に置いた。得られた生成物は、おそらくエタノール溶媒和物である。方法２にしたがい記録された４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリルの推定エタノール溶媒和物の結晶形ＸＩのＸ−線粉末ディフラクトグラムを図１１に示す。
ＩＶ型無水物粉末（１５．６ｍｇ）を、エタノール（９００μｌ）を含む２０−ｍｌ容器に挿入された４−ｍｌバイアルに入れた。閉鎖的な拡散系を２週間室温に置いた。得られた生成物は、おそらくエタノール溶媒和物である。方法２にしたがい記録された４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリルの推定エタノール溶媒和物の結晶形ＸＩのＸ−線粉末ディフラクトグラムを図１１に示す。
当業者は、本開示において説明された実施形態は、発明の概念から逸脱することなく改変できるということを正しく理解するであろう。当業者はまた、本開示は、開示された特定の実施形態に限定されるものではなく、本開示の精神および範囲の範囲内である実施形態の改変をも対象とすることを意図しているということを理解するものである。
Claims (18)
- Ｘ−線粉末ディフラクトグラムにおいて約６．１°および１１．２°の２θに少なくともピークを有する、４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニトリル一水和物の結晶形ＩＩである化合物。
- Ｘ−線粉末ディフラクトグラムにおいて約６．１°および１４．７°の２θに少なくともピークを有する、４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニトリル一水和物の結晶形ＩＩである化合物。
- Ｘ−線粉末ディフラクトグラムにおいて約６．１°、１１．２°、１４．７°、１６．２°、２１．８°、２４．０°、２６．２°および２６．９°の２θに少なくともピークを有する、請求項１または２記載の化合物。
- 実質的に図１に描かれたＸ−線粉末ディフラクトグラムによって特徴づけられる請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
- ２５重量％未満の他の４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリル溶媒和物およびそれらの結晶形を含む請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
- １０重量％未満の他の４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリル溶媒和物およびそれらの結晶形を含む請求項５記載の化合物。
- ６重量％未満の他の４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリル溶媒和物およびそれらの結晶形を含む請求項６記載の化合物。
- ４重量％未満の他の４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリル溶媒和物およびそれらの結晶形を含む請求項７記載の化合物。
- 請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の製造方法であって、
ａ）アセトニトリル、塩化アルミニウム、ヨウ化ナトリウムおよび４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニロリルを混合する工程；
ｂ）工程ａ）において得られた混合物を３５〜５５℃に加熱する工程；
ｃ）混合物を５〜２５℃に冷却する工程；
ｄ）水、ＨＣｌおよび亜硫酸ナトリウムを混合物に添加する工程；
ｅ）工程ｄ）で得られた混合物から水相を分離する工程；
ｆ）水、塩化ナトリウム、亜硫酸ナトリウムおよびＨＣｌを工程ｅ）で得られた有機層に句添加する工程；
ｇ）工程ｆ）で得られた混合物から水相を分離する方法；
ｈ）工程ｇ）で得られた有機相を濃縮する工程；
ｉ）工程ｈ）で得られた残渣にエタノールを添加する工程；
ｊ）任意に、工程ｉ）で得られた混合物を濃縮する工程；
ｋ）工程ｉ）で得られた混合物に水を添加するか、または工程ｊ）で得られた残渣に水および任意にエタノールを添加する工程；
ｌ）工程ｋ）で得られた混合物を−１０〜１０℃に冷却する工程；
ｍ）工程ｌ）で得られた結晶生成物を単離する工程；ならびに
ｎ）結晶生成物を乾燥する工程
を含む方法。 - 工程ｂ）における混合物が約４５℃に加熱される請求項９記載の方法。
- 工程ｃ）における混合物が約１５℃に冷却される請求項９または１０記載の方法。
- 工程ｌ）における混合物が約０℃に冷却される請求項９〜１１のいずれか１項に記載の方法。
- 工程ｌ）における冷却が５〜１３時間行われる請求項９〜１２のいずれか１項に記載の方法。
- 工程ｌ）における冷却が７〜１１時間行われる請求項１３記載の方法。
- 工程ｌ）における冷却が約９時間行われる請求項１４記載の方法。
- 工程ｎ）における乾燥が、減圧下、３０〜４５℃で行われる請求項９〜１５のいずれか１項に記載の方法。
- 工程ｎ）における乾燥が、減圧下、３５〜４０℃で行われる請求項１６記載の方法。
- 請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬剤形。
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