JP2008308494A - 新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 - Google Patents
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Abstract
【課題】 ＣＯＭＴ阻害作用を有する新規な化合物を提供する。
【解決手段】 一般式（Ｉ）：
【化１】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ水素、低級アシル、低級アルコキシカルボニル等であり；Ｒ３は、低級アルコキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル基、低級アシル等であり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ等である〕で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途を提供する。本発明の化合物は優れたＣＯＭＴ阻害作用を有するので、パーキンソン病等の治療または予防剤として有用である。
【選択図】なし
【解決手段】 一般式（Ｉ）：
【化１】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ水素、低級アシル、低級アルコキシカルボニル等であり；Ｒ３は、低級アルコキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル基、低級アシル等であり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ等である〕で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途を提供する。本発明の化合物は優れたＣＯＭＴ阻害作用を有するので、パーキンソン病等の治療または予防剤として有用である。
【選択図】なし
Description
本発明は、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害作用を有する新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途に関する。
パーキンソン病は中高年齢者に好発する進行性の神経変性疾患であり、高齢化社会の進展とともにその患者数が増加している。パーキンソン病は、安静時振戦、固縮、無動、姿勢反射障害などの協調性運動機能障害を主症状とする疾患であり、その病因は中脳黒質ドパミン性神経細胞の変性による線条体ドパミンの欠乏に起因すると考えられている。このようなことから、パーキンソン病の治療薬として、Ｌ−ドパおよびドパミンレセプター刺激薬などが使用されている。
Ｌ−ドパは、ドパミンの前駆物質であり、脳内でドパミンに代謝されて効果を示す薬剤であるが、血中半減期が非常に短い欠点を有する。そのため、Ｌ−ドパは、通常Ｌ−ドパの代謝酵素阻害剤である、末梢性芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤および／またはカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤とともに使用されている。カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（以下、ＣＯＭＴと称する）は、その補酵素であるＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニンからカテコール基質へのメチル基の転送を触媒する酵素であり、この酵素を阻害することによりＬ−ドパから３−Ｏ−メチル−Ｌ−ドパへの代謝が阻害され、Ｌ−ドパの血中半減期が増加し、さらには血液脳関門を透過するＬ−ドパ量が増加することが知られている。このようにＣＯＭＴ阻害剤は、Ｌ−ドパと一緒に投与することにより、Ｌ−ドパの生体内利用率を増加させ、その作用時間を延長させることが知られている（例えば、非特許文献１参照）。
ＣＯＭＴ阻害剤は、また、尿中ナトリウム***促進作用を有するので高血圧症の治療薬として有用であると期待されている（例えば、非特許文献２参照）。ＣＯＭＴ阻害剤は、また、うつ病の治療薬として有用であると期待されている（例えば、非特許文献３参照）。
近年、種々のＣＯＭＴ阻害剤が報告されている。今日まで知られている最も強力なＣＯＭＴ阻害剤は、トルカポン（３，４−ジヒドロキシ−４’−メチル−５−ニトロベンゾフェノン，特許文献１参照）およびエンタカポン（（Ｅ）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミド，特許文献２参照）であり、これら２剤がパーキンソン病患者に使用されている。しかしながら、トルカポンは、重篤な肝機能障害が認められたことから、厳重な肝機能の監視下での投与が必要とされている（例えば、非特許文献５参照）。また、エンタカポンは、トルカポンに比べて効果が弱く、さらに作用持続時間が短い問題点を有している（例えば、非特許文献６参照）。このようなことから、安全性が高く、強力なＣＯＭＴ阻害作用を有する新規なＣＯＭＴ阻害剤が望まれている。
Borgulya J.らは、ＣＯＭＴ阻害作用を有するカテコール誘導体として、５−メタンスルホニル−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールを報告している（例えば、非特許文献４参照）。しかしながら当該化合物のＣＯＭＴ阻害活性は十分ではない。
Nutt J.G.ら，「Lancet」, 1998年, 351巻, 9111号, p.1221-1222 Eklof A.C.ら, 「Kidney Int.」, 1997年, 52巻, 3号, p.742-747 Moreau J.L.ら, 「Behav. Pharmacol.」, 1994年, 5巻, 3号, p.344-350 Borgulya J.ら， 「Helvetica Chimica Acta」， 1989年， 72巻， p.952-968 Benabou R.ら, 「Expert Opin. Drug Saf.」, 2003年, 2巻, 3号, p.263-267 Forsberg M.ら, 「J. Pharmacol. Exp. Ther.」, 2003年, 304巻, 2号, p.498-506 欧州特許出願公開第２３７９２９号明細書
英国特許出願公開第２２００１０９号明細書
Nutt J.G.ら，「Lancet」, 1998年, 351巻, 9111号, p.1221-1222 Eklof A.C.ら, 「Kidney Int.」, 1997年, 52巻, 3号, p.742-747 Moreau J.L.ら, 「Behav. Pharmacol.」, 1994年, 5巻, 3号, p.344-350 Borgulya J.ら， 「Helvetica Chimica Acta」， 1989年， 72巻， p.952-968 Benabou R.ら, 「Expert Opin. Drug Saf.」, 2003年, 2巻, 3号, p.263-267 Forsberg M.ら, 「J. Pharmacol. Exp. Ther.」, 2003年, 304巻, 2号, p.498-506
本発明の目的は、強力なＣＯＭＴ阻害作用を有し、好ましくは高い安全性を有する新規な化合物を提供することである。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、一般式（Ｉ）で表されるカテコール誘導体が、優れたＣＯＭＴ阻害作用し、さらには高い安全性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）：
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２を表すか、あるいはＲ１およびＲ２が一緒になって−Ｃ（Ｏ）−を形成し；
Ｒ３は、以下のａ）〜ｈ）：
ａ）低級アルコキシカルボニル基、
ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
ｃ）−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、
ｄ）低級アルキルスルホニル基、
ｅ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアリールスルホニル基、
ｆ）低級アシル基、
ｇ）シアノ基、または
ｈ）ハロ低級アルキル基であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｑ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）低級アルキル基、
ｄ）ハロ低級アルキル基、
ｅ）シクロアルキル基、
ｆ）低級アルコキシ基、
ｇ）ハロ低級アルコキシ基、
ｈ）ヒドロキシ基、
ｉ）ヒドロキシ低級アルキル基、
ｊ）カルボキシ基、
ｋ）低級アルコキシカルボニル基、
ｌ）シクロアルキルオキシカルボニル基、
ｍ）低級アシル基、
ｎ）低級アルキルスルホニル基、
ｏ）シアノ基、
ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、または
ｑ）−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２を表すか、
あるいは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち２つが隣接する場合、それらが結合して、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−で表される基を形成し、
あるいは、Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で表される基を形成し；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基を表すか、あるいはＲ１１およびＲ１２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環状アミノ基を形成し；
ｍは、１または２であり；
ｎは、３または４である〕
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩に関する。
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２を表すか、あるいはＲ１およびＲ２が一緒になって−Ｃ（Ｏ）−を形成し；
Ｒ３は、以下のａ）〜ｈ）：
ａ）低級アルコキシカルボニル基、
ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
ｃ）−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、
ｄ）低級アルキルスルホニル基、
ｅ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアリールスルホニル基、
ｆ）低級アシル基、
ｇ）シアノ基、または
ｈ）ハロ低級アルキル基であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｑ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）低級アルキル基、
ｄ）ハロ低級アルキル基、
ｅ）シクロアルキル基、
ｆ）低級アルコキシ基、
ｇ）ハロ低級アルコキシ基、
ｈ）ヒドロキシ基、
ｉ）ヒドロキシ低級アルキル基、
ｊ）カルボキシ基、
ｋ）低級アルコキシカルボニル基、
ｌ）シクロアルキルオキシカルボニル基、
ｍ）低級アシル基、
ｎ）低級アルキルスルホニル基、
ｏ）シアノ基、
ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、または
ｑ）−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２を表すか、
あるいは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち２つが隣接する場合、それらが結合して、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−で表される基を形成し、
あるいは、Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で表される基を形成し；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基を表すか、あるいはＲ１１およびＲ１２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環状アミノ基を形成し；
ｍは、１または２であり；
ｎは、３または４である〕
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩に関する。
また、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
また、本発明は、一般式（I）に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤に関する。
また、本発明は、一般式（I）に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩と、Ｌ−ドパおよび芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬に関する。
一般式（Ｉ）で表される化合物において、下記の用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８においては、フッ素原子または塩素原子が好適である。
「低級アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖状のＣ１−６アルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などが挙げられる。Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１２においては、Ｃ１−４アルキルが好適であり、メチル基がさらに好適である
「ハロ低級アルキル基」とは、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基などが挙げられ、好適にはジフルオロメチル基またはトリフルオロメチル基である。
「シクロアルキル基」とは、３〜７員の飽和環状炭化水素を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基が挙げられる。
「低級アルコキシ基」とは、直鎖または分岐鎖状のＣ１−６アルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８においては、Ｃ１−４アルコキシが好適であり、メトキシ基がさらに好適である。
「ハロ低級アルコキシ基」とは、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基を意味し、例えば、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基などが挙げられる。
「ヒドロキシ低級アルキル基」とは、水酸基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１，１−ジメチルメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基などが挙げられる。
「低級アルコキシカルボニル基」とは、（低級アルコキシ）−ＣＯ−で表される基を意味し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec−ブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられる。Ｒ３においては、メトキシカルボニル基またはエトキシカルボニル基が好適であり、メトキシカルボニル基がさらに好適である。
「シクロアルキルオキシカルボニル基」とは、（シクロアルキル）−Ｏ−ＣＯ−で表される基を意味し、例えば、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基などを意味する。
「低級アシル基」とは、（低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）−で表される基を意味し、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基、バレリル基、イソバレリル基などが挙げられる。Ｒ３においては、アセチル基またはプロピロニルが好適であり、アセチル基がさらに好適である。
「低級アルキルスルホニル基」とは、（低級アルキル）−ＳＯ２−で表される基を意味し、例えば、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基、ペンタンスルホニル基、ヘキサンスルホニル基などが挙げられ、好適にはメタンスルホニル基である。
「アリール基」とは、炭素数６〜１０個の芳香族炭化水素を意味し、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基が挙げられ、好適にはフェニル基である。
「アラルキル基」とは、アリール基で置換された低級アルキル基を意味し、ベンジル基、フェネチル基、１−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、ナフチルメチル基などが挙げられる。
「アリールスルホニル基」とは、（アリール）−ＳＯ２−で表される基を意味し、好適にはベンゼンスルホニル基である。
「環状アミノ基」とは、環内に−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−を含んでもよい、５〜７員の飽和環状アミンを意味し、例えば、１−ピロリジル基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基などが挙げられる。当該環状アミノ基は、必要に応じて１〜２個の低級アルキル基で置換されてもよい。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において１つまたはそれ以上の不斉炭素原子が存在する場合、本発明は各々の不斉炭素原子がＲ配置の化合物、Ｓ配置の化合物、およびそれらの任意の組み合せの化合物のいずれも包含する。またそれらのラセミ化合物、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物が本発明の範囲に含まれる。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において幾何学異性が存在する場合、本発明はその幾何学異性体のいずれも包含する。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物においてアトロプ異性体が存在する場合、本発明はそのアトロプ異性体のいずれも包含する。さらに本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、塩の形態で存在することができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基との塩、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物のひとつの実施態様において、
Ｒ１およびＲ２は、好ましくは水素原子であり；
Ｒ３は、好ましくは低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アシル基、シアノ基、またはハロ低級アルキル基であり、さらに好ましくは低級アルコキシカルボニル基またはシアノ基であり、なおさらに好ましくは低級アルコキシカルボニル基であり；あるいは
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、好ましくは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基であり、さらに好ましくは、それぞれ独立して水素原子またはハロゲン原子である。
Ｒ１およびＲ２は、好ましくは水素原子であり；
Ｒ３は、好ましくは低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アシル基、シアノ基、またはハロ低級アルキル基であり、さらに好ましくは低級アルコキシカルボニル基またはシアノ基であり、なおさらに好ましくは低級アルコキシカルボニル基であり；あるいは
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、好ましくは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基であり、さらに好ましくは、それぞれ独立して水素原子またはハロゲン原子である。
本発明の好ましい実施態様では、
Ｒ１およびＲ２は、水素原子である。
Ｒ１およびＲ２は、水素原子である。
本発明のさらに好ましい実施態様では、
Ｒ１およびＲ２は、水素原子であり、
Ｒ３は、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アシル基、シアノ基、またはハロ低級アルキル基である。
Ｒ１およびＲ２は、水素原子であり、
Ｒ３は、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アシル基、シアノ基、またはハロ低級アルキル基である。
本発明のなおさらに好ましい実施態様では、
Ｒ１およびＲ２は、水素原子であり、
Ｒ３は、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アシル基、シアノ基、またはハロ低級アルキル基であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基であある。
Ｒ１およびＲ２は、水素原子であり、
Ｒ３は、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アシル基、シアノ基、またはハロ低級アルキル基であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基であある。
本発明の好ましい実施態様の具体例は、以下からなる群から選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩である：
６−ベンゼンスルホニル−３，４−ビス（ジエチルカルバモイルオキシ）−２−ニトロ安息香酸メチル；
６−（３−クロロベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸メチル；
６−（４−クロロベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸メチル；
６−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸メチル；
６−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸メチル；
６−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロベンゾニトリル；
；６−（２−クロロベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸メチル；および
６−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロベンゾニトリル。
６−ベンゼンスルホニル−３，４−ビス（ジエチルカルバモイルオキシ）−２−ニトロ安息香酸メチル；
６−（３−クロロベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸メチル；
６−（４−クロロベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸メチル；
６−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸メチル；
６−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸メチル；
６−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロベンゾニトリル；
；６−（２−クロロベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸メチル；および
６−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロベンゾニトリル。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、スキーム１または２に示す方法により製造することができる。
工程１−１
化合物(X)およびアリールチオール（XI）を、不活性溶媒中、塩基、金属触媒および配位子の存在下に縮合させることにより、チオエーテル誘導体（XII）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、トルエンなどが挙げられる。塩基としては、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−ブチルアミンなどが挙げられる。金属触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ヨウ化第一銅などが挙げられる。配位子としては、例えば、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１，１’−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）フェロセン、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミンなどが挙げられる。その反応温度は、通常、８０℃〜１１０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
化合物(X)およびアリールチオール（XI）を、不活性溶媒中、塩基、金属触媒および配位子の存在下に縮合させることにより、チオエーテル誘導体（XII）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、トルエンなどが挙げられる。塩基としては、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−ブチルアミンなどが挙げられる。金属触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ヨウ化第一銅などが挙げられる。配位子としては、例えば、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１，１’−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）フェロセン、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミンなどが挙げられる。その反応温度は、通常、８０℃〜１１０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
工程１−２
チオエーテル誘導体（XII）を、適切な溶媒中、酸化剤を用いて酸化することにより、スルホン誘導体（XIII）が得られる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、アセトン、酢酸、水などが挙げられる。酸化剤としては、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸、オキソン（登録商標）、過酸化水素水、過ホウ酸ナトリウムなどが挙げられる。その反応温度は、通常、０℃〜８０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、５分〜２４時間である。
チオエーテル誘導体（XII）を、適切な溶媒中、酸化剤を用いて酸化することにより、スルホン誘導体（XIII）が得られる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、アセトン、酢酸、水などが挙げられる。酸化剤としては、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸、オキソン（登録商標）、過酸化水素水、過ホウ酸ナトリウムなどが挙げられる。その反応温度は、通常、０℃〜８０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、５分〜２４時間である。
工程１−３
スルホン誘導体（XIII）のベンジル基を、不活性溶媒（例えば、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど）中、水素雰囲気下、金属触媒（例えば、パラジウム炭素、酸化白金など）の存在下に除去することにより、フェノール誘導体（XIV）が得られる。その反応温度は、通常、室温〜８０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、３０分〜１２時間である。
また、この脱ベンジル化は、スルホン誘導体（XIII）を、不活性溶媒（例えば、塩化メチレン、トルエンなど）中、酸またはルイス酸（例えば、臭化水素、塩化アルミニウム、四塩化チタンなど）を用いて処理することによっても行うこともできる。その反応温度は、通常、０℃〜８０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常１５分〜２４時間である。
スルホン誘導体（XIII）のベンジル基を、不活性溶媒（例えば、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど）中、水素雰囲気下、金属触媒（例えば、パラジウム炭素、酸化白金など）の存在下に除去することにより、フェノール誘導体（XIV）が得られる。その反応温度は、通常、室温〜８０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、３０分〜１２時間である。
また、この脱ベンジル化は、スルホン誘導体（XIII）を、不活性溶媒（例えば、塩化メチレン、トルエンなど）中、酸またはルイス酸（例えば、臭化水素、塩化アルミニウム、四塩化チタンなど）を用いて処理することによっても行うこともできる。その反応温度は、通常、０℃〜８０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常１５分〜２４時間である。
工程１−４
フェノール誘導体（XIV）を、不活性溶媒中、ニトロ化剤を用いニトロ化することにより、ニトロフェノール誘導体(XV)が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、酢酸、テトラヒドロフラン、無水酢酸などが挙げられる。ニトロ化剤としては、例えば、硝酸、発煙硝酸、テトラフルオロホウ酸ニトロニウムなどが挙げられる。その反応温度は、通常、−２０℃〜８０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、５分〜１２時間である。
フェノール誘導体（XIV）を、不活性溶媒中、ニトロ化剤を用いニトロ化することにより、ニトロフェノール誘導体(XV)が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、酢酸、テトラヒドロフラン、無水酢酸などが挙げられる。ニトロ化剤としては、例えば、硝酸、発煙硝酸、テトラフルオロホウ酸ニトロニウムなどが挙げられる。その反応温度は、通常、−２０℃〜８０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、５分〜１２時間である。
工程１−５
ニトロフェノール誘導体(XV)を、不活性溶媒中、脱メチル化剤を用いて脱メチル化することにより、化合物（Ia）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、酢酸エチル、ピリジン、１，４−ジオキサンなどが挙げられる。脱メチル化剤としては、例えば、塩化アルミニウム−ピリジンなどが挙げられる。その反応温度は、通常、２０℃〜１２０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
またこの脱メチル化は、ニトロフェノール誘導体(XV)を、酢酸溶媒中、臭化水素酸またはヨウ化水素酸で処理することによっても行うことができる。その反応温度は、通常、２０℃〜還流温度であり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
ニトロフェノール誘導体(XV)を、不活性溶媒中、脱メチル化剤を用いて脱メチル化することにより、化合物（Ia）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、酢酸エチル、ピリジン、１，４−ジオキサンなどが挙げられる。脱メチル化剤としては、例えば、塩化アルミニウム−ピリジンなどが挙げられる。その反応温度は、通常、２０℃〜１２０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
またこの脱メチル化は、ニトロフェノール誘導体(XV)を、酢酸溶媒中、臭化水素酸またはヨウ化水素酸で処理することによっても行うことができる。その反応温度は、通常、２０℃〜還流温度であり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
工程１−６
化合物（Ia）を、アシル化剤を用いてアシル化することにより、化合物（Ib）が得られる。このようなアシル化は、当業者には周知であり、例えば、T.W.GreeneおよびP.G.H.Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」第４版に記載された方法に従って行うことができる。
化合物（Ia）を、アシル化剤を用いてアシル化することにより、化合物（Ib）が得られる。このようなアシル化は、当業者には周知であり、例えば、T.W.GreeneおよびP.G.H.Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」第４版に記載された方法に従って行うことができる。
工程２−１
工程１−１と同様にして、化合物（XVII）およびアリールチオール（XVI）からチオエーテル誘導体（XVIII）を合成することができる。
工程１−１と同様にして、化合物（XVII）およびアリールチオール（XVI）からチオエーテル誘導体（XVIII）を合成することができる。
工程２−２
チオエーテル誘導体（XVIII）を、適切な溶媒中、ハロゲン化剤を用いてハロゲン化することにより、チオエーテル誘導体（XIX）が得られる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、酢酸、アセトニトリルなどが挙げられる。ハロゲン化剤としては、例えば、臭素、ヨウ素、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−ヨードコハク酸イミドなどが挙げられる。その反応温度は、通常、０℃〜８０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、５分〜２４時間である。また、本反応は、必要に応じて、酢酸ナトリウム、トリフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸銀などの添加剤を加えて行ってもよい。
チオエーテル誘導体（XVIII）を、適切な溶媒中、ハロゲン化剤を用いてハロゲン化することにより、チオエーテル誘導体（XIX）が得られる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、酢酸、アセトニトリルなどが挙げられる。ハロゲン化剤としては、例えば、臭素、ヨウ素、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−ヨードコハク酸イミドなどが挙げられる。その反応温度は、通常、０℃〜８０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、５分〜２４時間である。また、本反応は、必要に応じて、酢酸ナトリウム、トリフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸銀などの添加剤を加えて行ってもよい。
工程２−３
チオエーテル誘導体（XIX）を、工程１−２と同様にして酸化することにより、スルホン誘導体（XX）が得られる。
チオエーテル誘導体（XIX）を、工程１−２と同様にして酸化することにより、スルホン誘導体（XX）が得られる。
工程２−４
スルホン誘導体（XX）と、ボロン酸誘導体（XXI）またはトリブチルスズ誘導体（XXII）とを、不活性溶媒中、塩基および金属触媒の存在下に縮合させることにより、スルホン誘導体（XIII）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、１，４−ジオキサン、エタノール、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、トルエンなどが挙げられる。塩基としては、例えば、フッ化セシウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。金属触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などが挙げられる。その反応温度は、通常、８０℃〜２００℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、５分〜２４時間である。
スルホン誘導体（XX）と、ボロン酸誘導体（XXI）またはトリブチルスズ誘導体（XXII）とを、不活性溶媒中、塩基および金属触媒の存在下に縮合させることにより、スルホン誘導体（XIII）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、１，４−ジオキサン、エタノール、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、トルエンなどが挙げられる。塩基としては、例えば、フッ化セシウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。金属触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などが挙げられる。その反応温度は、通常、８０℃〜２００℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、５分〜２４時間である。
以下、スキーム１の工程１−３〜工程１−５と同様にして、化合物(XIII)から化合物(Ia)を合成することができる。
上記に示したスキームは、本発明の化合物またはその製造中間体を製造するための方法のいくつかの例示であり、当業者には容易に理解され得るようにこれらのスキームの様々な改変が可能である。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物、および当該化合物を製造するために使用される中間体は、必要に応じて、当該分野の当業者には周知の単離・精製手段である溶媒抽出、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィーなどの操作を行うことにより、単離・精製することができる。
このようにして製造される本発明の化合物は、優れたＣＯＭＴ阻害作用を有するのでパーキンソン病の治療または予防薬として有用であり、好適にはＬ−ドパと組み合わせて使用される。また、本発明の化合物およびＬ−ドパと、芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤とを組み合わせて使用してもよい。本発明のＣＯＭＴ阻害剤と組み合わせて使用できる芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤としては、例えば、カルビドパ、ベンセラジドなどが挙げられる。
また、必要に応じて、ＣＯＭＴ阻害剤およびＬ−ドパ以外のパーキンソン治療剤をさらに組み合わせて使用してもよい。このようなパーキンソン病治療薬としては、例えば、ドロキシドパ、メレボドパ、スレオドプス；ドパミンＤ２受容体アゴニスト（例えば、カベルゴリン、メシル酸ブロモクリプチン、テルグリド、塩酸タリペキソール、塩酸ロピニロール、メシル酸ペルゴリド、塩酸プラミペキソール、ロチゴチンなど）；抗コリン剤（例えば、プロフェナミン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸マザチコール、ピペリデン、塩酸ピロヘプチン、塩酸メチキセンなど）；アデノシンＡ２Ａ拮抗剤（例えば、イストラデフィリンなど）；ＮＭＤＡ拮抗剤（例えば、ブジピンなど）；モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤（例えば、塩酸セレギリン、メシル酸ラサギリン、メシル酸サフィナミドなど）；ゾニサミド；塩酸アマンタジンなどが挙げられる。
また、必要に応じて、ＣＯＭＴ阻害剤およびＬ−ドパ以外のパーキンソン治療剤をさらに組み合わせて使用してもよい。このようなパーキンソン病治療薬としては、例えば、ドロキシドパ、メレボドパ、スレオドプス；ドパミンＤ２受容体アゴニスト（例えば、カベルゴリン、メシル酸ブロモクリプチン、テルグリド、塩酸タリペキソール、塩酸ロピニロール、メシル酸ペルゴリド、塩酸プラミペキソール、ロチゴチンなど）；抗コリン剤（例えば、プロフェナミン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸マザチコール、ピペリデン、塩酸ピロヘプチン、塩酸メチキセンなど）；アデノシンＡ２Ａ拮抗剤（例えば、イストラデフィリンなど）；ＮＭＤＡ拮抗剤（例えば、ブジピンなど）；モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤（例えば、塩酸セレギリン、メシル酸ラサギリン、メシル酸サフィナミドなど）；ゾニサミド；塩酸アマンタジンなどが挙げられる。
本発明の化合物は、また、うつ病の治療または予防薬として有用である。本発明の化合物は、また、尿中ナトリウム***促進作用を有するので高血圧症の治療薬として有用である。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。
これらの医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより調剤することができる。
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合成人１日当たり約１０ｍｇ〜約３０００ｍｇの範囲で、非経口投与の場合は、成人１日当たり約５ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、Ｌ−ドパおよび芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬は、これらの有効成分を一緒に含有する製剤、またはこれらの有効成分の各々を別々に製剤化した製剤として投与することができる。別々に製剤化した場合、それらの製剤を別々にまたは同時に投与することができる。また、別々に製剤化した場合、それらの製剤を使用時に希釈剤などを用いて混合し、同時に投与することができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、Ｌ−ドパおよび芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬において、薬剤の配合比は、患者の年齢、性別、および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせなどにより、適宜選択することができる。
本発明の化合物は、強力なＣＯＭＴ阻害作用を有する。また、本発明の化合物は、肝への影響が軽微であり、高い安全性を有する。従って本発明の化合物は、パーキンソン病、うつ病、高血圧症の治療または予防剤として有用であり、特に本発明の化合物と、Ｌ−ドパとを組み合わせて使用することにより、Ｌ−ドパの生体内利用率を増加させることができるので、パーキンソン病の治療または予防に好適である。
本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。
参考例１−１
５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メトキシベンズアルデヒド
３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド(485mg)および塩化メチレン(8mL)の混合物に室温でトリフルオロ酢酸銀(486mg)およびよう素(558mg)を加え、その混合物を２時間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）層を通して濾過し、塩化メチレンで洗浄した。濾液を亜硫酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し、メタノールで洗浄し、表題化合物(380mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.95(3H, s), 5.16(2H, s), 7.31-7.48(7H, m), 9.84(1H, s)
５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メトキシベンズアルデヒド
３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド(485mg)および塩化メチレン(8mL)の混合物に室温でトリフルオロ酢酸銀(486mg)およびよう素(558mg)を加え、その混合物を２時間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）層を通して濾過し、塩化メチレンで洗浄した。濾液を亜硫酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し、メタノールで洗浄し、表題化合物(380mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.95(3H, s), 5.16(2H, s), 7.31-7.48(7H, m), 9.84(1H, s)
参考例１−２
５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メトキシ安息香酸メチル
３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに３−ベンジルオキシ−４−メトキシ安息香酸メチルを用い参考例１−１と同様の方法により表題化合物を合成した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.88(3H, s), 3.91(3H, s), 5.14(2H, s), 7.31-7.45(6H, m), 7.52(1H, s)
５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メトキシ安息香酸メチル
３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに３−ベンジルオキシ−４−メトキシ安息香酸メチルを用い参考例１−１と同様の方法により表題化合物を合成した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.88(3H, s), 3.91(3H, s), 5.14(2H, s), 7.31-7.45(6H, m), 7.52(1H, s)
参考例２−１
４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシメトキシ安息香酸メチル
２−ヨード−４，５−ジメトキシ安息香酸メチル(10.5g)および塩化メチレン(30mL)の混合物に０℃で三臭化ほう素(1.0mol/L塩化メチレン溶液、81mL)を２０分間かけて加えた。混合物を０℃で１時間、室温で２０時間撹拌した。メタノール(20mL)を０℃で３０分間かけて加えた後、混合物を室温で３０分間撹拌し、減圧下濃縮した。残渣に水(200mL)を加えた。不溶物を濾取し、水で洗浄し４，５−ジヒドロキシ−２−ヨード安息香酸メチル(7.39g)を得た。
４，５−ジヒドロキシ−２−ヨード安息香酸メチル(5.1g)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(120mL)の混合物に０℃で炭酸カリウム(3.12g)およびベンジルブロミド(2.7mL)を加え、その混合物を室温で１時間撹拌した。０℃で2mol/L塩酸を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：５０％酢酸エチル／ヘキサンから１０％メタノール／塩化メチレン、グラジエント溶出）で精製し、４−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−２−ヨード安息香酸メチル(3.61g)を得た。
４−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−２−ヨード安息香酸メチル(1.35g)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物にアルゴン雰囲気下０℃で炭酸カリウム(971mg)およびクロロメチルメチルエーテル(0.4mL)を加えた。室温で１２時間撹拌した後、混合物にジエチルエーテルを加え、その混合物を水に注いだ。混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し、表題化合物(1.2g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.50(3H, s), 3.89(3H, s), 5.15(2H, s), 5.22(2H, s), 7.32-7.44(5H, m), 7.50(1H, s), 7.70(1H, s)
４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシメトキシ安息香酸メチル
２−ヨード−４，５−ジメトキシ安息香酸メチル(10.5g)および塩化メチレン(30mL)の混合物に０℃で三臭化ほう素(1.0mol/L塩化メチレン溶液、81mL)を２０分間かけて加えた。混合物を０℃で１時間、室温で２０時間撹拌した。メタノール(20mL)を０℃で３０分間かけて加えた後、混合物を室温で３０分間撹拌し、減圧下濃縮した。残渣に水(200mL)を加えた。不溶物を濾取し、水で洗浄し４，５−ジヒドロキシ−２−ヨード安息香酸メチル(7.39g)を得た。
４，５−ジヒドロキシ−２−ヨード安息香酸メチル(5.1g)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(120mL)の混合物に０℃で炭酸カリウム(3.12g)およびベンジルブロミド(2.7mL)を加え、その混合物を室温で１時間撹拌した。０℃で2mol/L塩酸を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：５０％酢酸エチル／ヘキサンから１０％メタノール／塩化メチレン、グラジエント溶出）で精製し、４−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−２−ヨード安息香酸メチル(3.61g)を得た。
４−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−２−ヨード安息香酸メチル(1.35g)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物にアルゴン雰囲気下０℃で炭酸カリウム(971mg)およびクロロメチルメチルエーテル(0.4mL)を加えた。室温で１２時間撹拌した後、混合物にジエチルエーテルを加え、その混合物を水に注いだ。混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し、表題化合物(1.2g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.50(3H, s), 3.89(3H, s), 5.15(2H, s), 5.22(2H, s), 7.32-7.44(5H, m), 7.50(1H, s), 7.70(1H, s)
参考例３−１
４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシ−２−フェニルスルファニル安息香酸
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(430mg)、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）(506mg)およびトルエン(40mL)の混合物に４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシメトキシ安息香酸メチル（参考例２−１）(4.02g)、ベンゼンチオール(1.2mL)およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(3.3mL)を加え、アルゴン雰囲気下１００℃で混合物を１時間撹拌した。室温に冷却後、酢酸エチル(80mL)およびフロリジル（登録商標）(10g)を加えて、混合物を３０分間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）層を通して濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣、シリカゲル(30g)、アミノプロピルシリカゲル(30g)および塩化メチレン(150mL)の混合物を３０分間撹拌した後、セライト（登録商標）層を通して濾過した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：５―２５％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製し、４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシ−２−フェニルスルファニル安息香酸メチル(3.44g)を得た。
４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシ−２−フェニルスルファニル安息香酸メチル(2.66g)、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(10mL)、１，４−ジオキサン(30mL)およびメタノール(30mL)の混合物を５０℃で３時間撹拌した。混合物に酢酸エチルおよび2mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を５０％ジエチルエーテル／ヘキサンで粉砕し表題化合物(2.51g)を得た。
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.38(3H, s), 4.79(2H, s), 5.17(2H, s), 6.34(1H, s), 7.04-7.06(2H, m), 7.29-7.31(3H, m), 7.42-7.51(5H, m), 7.64(1H, s), 12.97(1H, br)
４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシ−２−フェニルスルファニル安息香酸
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(430mg)、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）(506mg)およびトルエン(40mL)の混合物に４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシメトキシ安息香酸メチル（参考例２−１）(4.02g)、ベンゼンチオール(1.2mL)およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(3.3mL)を加え、アルゴン雰囲気下１００℃で混合物を１時間撹拌した。室温に冷却後、酢酸エチル(80mL)およびフロリジル（登録商標）(10g)を加えて、混合物を３０分間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）層を通して濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣、シリカゲル(30g)、アミノプロピルシリカゲル(30g)および塩化メチレン(150mL)の混合物を３０分間撹拌した後、セライト（登録商標）層を通して濾過した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：５―２５％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製し、４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシ−２−フェニルスルファニル安息香酸メチル(3.44g)を得た。
４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシ−２−フェニルスルファニル安息香酸メチル(2.66g)、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(10mL)、１，４−ジオキサン(30mL)およびメタノール(30mL)の混合物を５０℃で３時間撹拌した。混合物に酢酸エチルおよび2mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を５０％ジエチルエーテル／ヘキサンで粉砕し表題化合物(2.51g)を得た。
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.38(3H, s), 4.79(2H, s), 5.17(2H, s), 6.34(1H, s), 7.04-7.06(2H, m), 7.29-7.31(3H, m), 7.42-7.51(5H, m), 7.64(1H, s), 12.97(1H, br)
４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシメトキシ安息香酸メチルの代わりに対応するアリールハライドを用い参考例３−１と同様の方法により、参考例３−２〜参考例３−３を合成した。これらを表１に示した。
参考例３−２〜参考例３−３の物性値を以下に示した。
参考例３−２
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：3.44(3H, s), 5.10(2H, s), 6.32(1H, s), 7.31-7.52(10H, m), 7.54(1H, s), 12.92(1H, br)
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：3.44(3H, s), 5.10(2H, s), 6.32(1H, s), 7.31-7.52(10H, m), 7.54(1H, s), 12.92(1H, br)
参考例３−３
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：3.43 (3H, s), 3.77 (3H, s), 6.31 (1H, s), 7.44-7.51 (6H, m), 12.95 (1H, br)
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：3.43 (3H, s), 3.77 (3H, s), 6.31 (1H, s), 7.44-7.51 (6H, m), 12.95 (1H, br)
参考例４−１
１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−５−ジフルオロメチル−２−メトキシベンゼン
５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒド(1g)、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄三フッ化物(6.89g)および塩化メチレン(100mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を氷に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０―５０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製し、表題化合物(994mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.90(3H, s), 5.14(2H, s), 6.82(1H, t, J=55.3Hz), 7.04(1H, s), 7.18(1H, s), 7.29-7.48(5H, m)
１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−５−ジフルオロメチル−２−メトキシベンゼン
５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒド(1g)、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄三フッ化物(6.89g)および塩化メチレン(100mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を氷に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０―５０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製し、表題化合物(994mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.90(3H, s), 5.14(2H, s), 6.82(1H, t, J=55.3Hz), 7.04(1H, s), 7.18(1H, s), 7.29-7.48(5H, m)
参考例５−１
２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
２−ブロモ−４，５−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド(5.4g)およびテトラヒドロフラン(25mL)の混合物に氷冷下トリエチルアミン(3.6mL)および５０％ジメチルアミン溶液(10mL)を加え、混合物を２０分間撹拌した。混合物に水および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１０―６０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製し、表題化合物(5.55g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.88(6H, s), 3.92(3H, s), 3.94(3H, s), 7.15(1H, s), 7.58(1H, s)
２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
２−ブロモ−４，５−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド(5.4g)およびテトラヒドロフラン(25mL)の混合物に氷冷下トリエチルアミン(3.6mL)および５０％ジメチルアミン溶液(10mL)を加え、混合物を２０分間撹拌した。混合物に水および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１０―６０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製し、表題化合物(5.55g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.88(6H, s), 3.92(3H, s), 3.94(3H, s), 7.15(1H, s), 7.58(1H, s)
参考例６−１
４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−５−メトキシメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（参考例５−１）(3.85g)および塩化メチレン(50mL)の混合物に氷冷下、三臭化ホウ素（1mol/L塩化メチレン溶液、30mL）をゆっくり加えた。氷冷で１０分間、室温で１０分間撹拌した後、混合物に水および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し２−ブロモ−４，５−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド(3.48g)を得た。
２−ブロモ−４，５−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド(3.48g)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(80mL)の混合物に氷冷下アルゴン雰囲気下にて炭酸カリウム(2.1g)を加えた。室温でベンジルブロミド(1.8mL)を加え、混合物を1時間撹拌した。混合物に氷冷下2mol/L塩酸、水および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１０―４０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製し、４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−５−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド(1.91g)を得た。
４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−５−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド(1.91g)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(20mL)の混合物に氷冷下炭酸カリウム(1.37g)およびクロロメチルメチルエーテル(0.56mL)を加え、室温で混合物を２時間撹拌した。混合物に水および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し、メタノールで洗浄し、表題化合物(1.59g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.87(6H, s), 3.50(3H, s), 5.17(2H, s), 5.23(2H, s), 7.24(1H, s), 7.34-7.44(5H, m), 7.82(1H, s)
４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−５−メトキシメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（参考例５−１）(3.85g)および塩化メチレン(50mL)の混合物に氷冷下、三臭化ホウ素（1mol/L塩化メチレン溶液、30mL）をゆっくり加えた。氷冷で１０分間、室温で１０分間撹拌した後、混合物に水および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し２−ブロモ−４，５−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド(3.48g)を得た。
２−ブロモ−４，５−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド(3.48g)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(80mL)の混合物に氷冷下アルゴン雰囲気下にて炭酸カリウム(2.1g)を加えた。室温でベンジルブロミド(1.8mL)を加え、混合物を1時間撹拌した。混合物に氷冷下2mol/L塩酸、水および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１０―４０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製し、４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−５−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド(1.91g)を得た。
４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−５−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド(1.91g)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(20mL)の混合物に氷冷下炭酸カリウム(1.37g)およびクロロメチルメチルエーテル(0.56mL)を加え、室温で混合物を２時間撹拌した。混合物に水および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し、メタノールで洗浄し、表題化合物(1.59g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.87(6H, s), 3.50(3H, s), 5.17(2H, s), 5.23(2H, s), 7.24(1H, s), 7.34-7.44(5H, m), 7.82(1H, s)
参考例７−１
３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンゼンチオール
チオシアン酸ナトリウム(2.28g)およびメタノール(60mL)の混合物に氷冷下Ｎ−クロロコハク酸イミド(4g)を加え、混合物を４０分間撹拌した。氷冷下２−ベンジルオキシフェノール(4g)を加え、混合物を１時間撹拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液、ジエチルエーテルおよび水を加えた。分取した有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、２−ベンジルオキシ−４−チオシアナトフェノールを得た。
２−ベンジルオキシ−４−チオシアナトフェノールおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(30mL)の混合物にアルゴン雰囲気下０℃で炭酸カリウム(4.15g)およびヨードメタン(2.5mL)を加え、室温下混合物を６時間撹拌した。混合物に水およびジエチルエーテルを加えた。分取した有機層を2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣、シリカゲル(20g)および５０％酢酸エチル／ヘキサン(80mL)の混合物を３０分間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）層を通し、５０％酢酸エチル／ヘキサン(500mL)で溶出し、濾液を減圧下濃縮し、２−ベンジルオキシ−１−メトキシ−４−チオシアナトベンゼン(5.37g)を得た。
２−ベンジルオキシ−１−メトキシ−４−チオシアナトベンゼン(5.37g)およびエタノール(90mL)の混合物にジチオスレイトール(6.1g)および0.02mol/Lリン酸二水素カリウム水溶液(10mL)を加え、９０℃で混合物を1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣および水(80mL)の混合物を撹拌した。不溶物を濾取し、水で洗浄し、表題化合物(6.65g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.36(1H, s), 3.85(3H, s), 5.11(2H, s), 6.78(1H, d, J=8.2Hz), 6.89-6.93(2H, m), 7.29-7.44(5H, m)
３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンゼンチオール
チオシアン酸ナトリウム(2.28g)およびメタノール(60mL)の混合物に氷冷下Ｎ−クロロコハク酸イミド(4g)を加え、混合物を４０分間撹拌した。氷冷下２−ベンジルオキシフェノール(4g)を加え、混合物を１時間撹拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液、ジエチルエーテルおよび水を加えた。分取した有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、２−ベンジルオキシ−４−チオシアナトフェノールを得た。
２−ベンジルオキシ−４−チオシアナトフェノールおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(30mL)の混合物にアルゴン雰囲気下０℃で炭酸カリウム(4.15g)およびヨードメタン(2.5mL)を加え、室温下混合物を６時間撹拌した。混合物に水およびジエチルエーテルを加えた。分取した有機層を2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣、シリカゲル(20g)および５０％酢酸エチル／ヘキサン(80mL)の混合物を３０分間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）層を通し、５０％酢酸エチル／ヘキサン(500mL)で溶出し、濾液を減圧下濃縮し、２−ベンジルオキシ−１−メトキシ−４−チオシアナトベンゼン(5.37g)を得た。
２−ベンジルオキシ−１−メトキシ−４−チオシアナトベンゼン(5.37g)およびエタノール(90mL)の混合物にジチオスレイトール(6.1g)および0.02mol/Lリン酸二水素カリウム水溶液(10mL)を加え、９０℃で混合物を1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣および水(80mL)の混合物を撹拌した。不溶物を濾取し、水で洗浄し、表題化合物(6.65g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.36(1H, s), 3.85(3H, s), 5.11(2H, s), 6.78(1H, d, J=8.2Hz), 6.89-6.93(2H, m), 7.29-7.44(5H, m)
参考例７−２
４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンチオール
２−ベンジルオキシフェノールおよびヨードメタンの代わりに２−メトキシフェノールおよびベンジルブロミドを用い、参考例７−１と同様の方法により表題化合物を合成した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.04(1H, s), 3.87(3H, s), 5.11(2H, s), 6.76(1H, d, J=8.2Hz), 7.05-7.10(2H, m), 7.25-7.45(5H, m)
４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンチオール
２−ベンジルオキシフェノールおよびヨードメタンの代わりに２−メトキシフェノールおよびベンジルブロミドを用い、参考例７−１と同様の方法により表題化合物を合成した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.04(1H, s), 3.87(3H, s), 5.11(2H, s), 6.76(1H, d, J=8.2Hz), 7.05-7.10(2H, m), 7.25-7.45(5H, m)
参考例８−１
２−ベンジルオキシ−１−メトキシ−４−メチルスルファニルベンゼン
３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンゼンチオール（参考例７−１）(5.67g)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(50mL)の混合物に室温で炭酸カリウム(3.82g)およびヨードメタン(2.1mL)を加え、混合物を１時間撹拌した。混合物に水およびジエチルエーテルを加えた。分取した有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：３―２０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製し、表題化合物(3.59g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.39(3H, s), 3.86(3H, s), 5.14(2H, s), 6.83-6.90(3H, m), 7.28-7.45(5H, m)
２−ベンジルオキシ−１−メトキシ−４−メチルスルファニルベンゼン
３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンゼンチオール（参考例７−１）(5.67g)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(50mL)の混合物に室温で炭酸カリウム(3.82g)およびヨードメタン(2.1mL)を加え、混合物を１時間撹拌した。混合物に水およびジエチルエーテルを加えた。分取した有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：３―２０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製し、表題化合物(3.59g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.39(3H, s), 3.86(3H, s), 5.14(2H, s), 6.83-6.90(3H, m), 7.28-7.45(5H, m)
参考例９−１
１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルスルファニルベンゼン
２−ベンジルオキシ−１−メトキシ−４−メチルスルファニルベンゼン（参考例８−１）(1.3g)、塩化メチレン(15mL)および酢酸(20mL)の混合物に室温下臭素(0.28mL)を加え、混合物を１時間撹拌した。混合物に水およびジエチルエーテル(150mL)加えた。分取した有機層を水、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をヘキサンで粉砕し、表題化合物(1.18g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.32(3H, s), 3.86(3H, s), 5.15(2H, s), 6.78(1H, s), 7.06(1H, s), 7.29-7.43(5H, m)
１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルスルファニルベンゼン
２−ベンジルオキシ−１−メトキシ−４−メチルスルファニルベンゼン（参考例８−１）(1.3g)、塩化メチレン(15mL)および酢酸(20mL)の混合物に室温下臭素(0.28mL)を加え、混合物を１時間撹拌した。混合物に水およびジエチルエーテル(150mL)加えた。分取した有機層を水、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をヘキサンで粉砕し、表題化合物(1.18g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.32(3H, s), 3.86(3H, s), 5.15(2H, s), 6.78(1H, s), 7.06(1H, s), 7.29-7.43(5H, m)
参考例１０−１
１−ベンジルオキシ−２−メトキシ−４−フェニルスルファニルベンゼン
４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンチオール（参考例７−２）(3.7g)、ヨードベンゼン(2.0mL)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(686mg)、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）(809mg)、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(2.53g)およびトルエン(56mL)の混合物を１０４℃で２時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物をセライト（登録商標）層に通して濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムグラフィー（溶出溶媒：６―９０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製し、表題化合物(4.36g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.84(3H, s), 5.16(2H, s), 6.86(1H, d, J=8.5Hz), 6.95-7.05(2H, m), 7.10-7.40(8H, m), 7.40-7.50(2H, m)
１−ベンジルオキシ−２−メトキシ−４−フェニルスルファニルベンゼン
４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンチオール（参考例７−２）(3.7g)、ヨードベンゼン(2.0mL)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(686mg)、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）(809mg)、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(2.53g)およびトルエン(56mL)の混合物を１０４℃で２時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物をセライト（登録商標）層に通して濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムグラフィー（溶出溶媒：６―９０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製し、表題化合物(4.36g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.84(3H, s), 5.16(2H, s), 6.86(1H, d, J=8.5Hz), 6.95-7.05(2H, m), 7.10-7.40(8H, m), 7.40-7.50(2H, m)
参考例１０−２
１−ベンジルオキシ−４−（３，５−ジクロロフェニルスルファニル）−２−メトキシベンゼン
ヨードベンゼンの代わりに３，５−ジクロロヨードベンゼンを用い参考例１０−１と同様の方法により、表題化合物を合成した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.88(3H, s), 5.20(2H, s), 6.90-7.00(3H, m), 7.00-7.15(3H, m), 7.25-7.50(5H, m)
１−ベンジルオキシ−４−（３，５−ジクロロフェニルスルファニル）−２−メトキシベンゼン
ヨードベンゼンの代わりに３，５−ジクロロヨードベンゼンを用い参考例１０−１と同様の方法により、表題化合物を合成した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.88(3H, s), 5.20(2H, s), 6.90-7.00(3H, m), 7.00-7.15(3H, m), 7.25-7.50(5H, m)
参考例１１−１
５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−フェニルスルファニルベンズアルデヒド
５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メトキシベンズアルデヒド（参考例１−１）(2g)、ベンゼンチオール(0.614mL)、ヨウ化第一銅(1.04g)、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン(652mL)、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン(1.15mL)および１，４−ジオキサン(30mL)の混合物をアルゴン雰囲気下１００℃で３０分間撹拌した。室温に冷却後、混合物を5mol/L塩酸(30mL)および氷(90g)に注いだ。混合物に酢酸エチル(50mL)を加え、その混合物をセライト（登録商標）層を通した。分取した有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し、表題化合物(807mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.82(3H, s), 5.19(2H, s), 6.88(1H, s), 7.21-7.24(3H, m), 7.28-7.47(7H, m), 7.53(1H, s), 10.38(1H, s)
５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−フェニルスルファニルベンズアルデヒド
５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メトキシベンズアルデヒド（参考例１−１）(2g)、ベンゼンチオール(0.614mL)、ヨウ化第一銅(1.04g)、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン(652mL)、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン(1.15mL)および１，４−ジオキサン(30mL)の混合物をアルゴン雰囲気下１００℃で３０分間撹拌した。室温に冷却後、混合物を5mol/L塩酸(30mL)および氷(90g)に注いだ。混合物に酢酸エチル(50mL)を加え、その混合物をセライト（登録商標）層を通した。分取した有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し、表題化合物(807mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.82(3H, s), 5.19(2H, s), 6.88(1H, s), 7.21-7.24(3H, m), 7.28-7.47(7H, m), 7.53(1H, s), 10.38(1H, s)
参考例１２−１
４−ベンゼンスルホニル−５−ジフルオロメチル−２−メトキシフェノール
１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−５−ジフルオロメチル−２−メトキシベンゼン（参考例４−１）(994mg)、ベンゼンチオール(0.357mL)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(146mg)、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）(168mg)、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(489mg)およびトルエン(20mL)の混合物を１２０℃で２時間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）層に通し、減圧下濃縮し、１−ベンジルオキシ−５−ジフルオロメチル−２−メトキシ−４−フェニルスルファニルベンゼンを得た。
１−ベンジルオキシ−５−ジフルオロメチル−２−メトキシ−４−フェニルスルファニルベンゼンおよび塩化メチレン(20mL)の混合物にｍ−クロロ過安息香酸(2.3g)を加え，室温でその混合物を３時間撹拌した。混合物に亜硫酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し，無水硫酸マグネシムで乾燥後、減圧下濃縮し、１−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−２−ジフルオロメチル−５−メトキシベンゼンを得た。
１−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−２−ジフルオロメチル−５−メトキシベンゼンおよび塩化メチレン(10mL)の混合物に四塩化チタン(824mg)を加え、室温で混合物を１０分間撹拌した。混合物に1mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１０―１００％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製し表題化合物(341mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.02(3H, s), 7.32-7.67(5H, m), 7.83-7.88(1H, m)
４−ベンゼンスルホニル−５−ジフルオロメチル−２−メトキシフェノール
１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−５−ジフルオロメチル−２−メトキシベンゼン（参考例４−１）(994mg)、ベンゼンチオール(0.357mL)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(146mg)、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）(168mg)、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(489mg)およびトルエン(20mL)の混合物を１２０℃で２時間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）層に通し、減圧下濃縮し、１−ベンジルオキシ−５−ジフルオロメチル−２−メトキシ−４−フェニルスルファニルベンゼンを得た。
１−ベンジルオキシ−５−ジフルオロメチル−２−メトキシ−４−フェニルスルファニルベンゼンおよび塩化メチレン(20mL)の混合物にｍ−クロロ過安息香酸(2.3g)を加え，室温でその混合物を３時間撹拌した。混合物に亜硫酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し，無水硫酸マグネシムで乾燥後、減圧下濃縮し、１−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−２−ジフルオロメチル−５−メトキシベンゼンを得た。
１−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−２−ジフルオロメチル−５−メトキシベンゼンおよび塩化メチレン(10mL)の混合物に四塩化チタン(824mg)を加え、室温で混合物を１０分間撹拌した。混合物に1mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１０―１００％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製し表題化合物(341mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.02(3H, s), 7.32-7.67(5H, m), 7.83-7.88(1H, m)
１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−５−ジフルオロメチル−２−メトキシベンゼンおよびベンゼンチオールの代わりに対応するアリールハライドおよびベンゼンチオールを用い参考例１２−１と同様の方法により、参考例１２−２〜参考例１２−４を合成した。これらを表２に示した。
参考例１２−２〜参考例１２−４の物性値を以下に示した。
参考例１２−２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.72(3H, s), 4.05(3H, s), 7.29(1H, s), 7.40-7.45(1H, m), 7.47-7.52(2H, m), 7.99(1H, s), 8.21-8.26(1H, m)
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.72(3H, s), 4.05(3H, s), 7.29(1H, s), 7.40-7.45(1H, m), 7.47-7.52(2H, m), 7.99(1H, s), 8.21-8.26(1H, m)
参考例１２−３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.84(3H, s), 4.04(3H, s), 6.18(1H, s), 7.21(1H, s), 7.41-7.48(1H, m), 7.49-7.55(1H, m), 7.69(1H, s), 7.80-7.85(1H, m), 7.87-7.91(1H, m)
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.84(3H, s), 4.04(3H, s), 6.18(1H, s), 7.21(1H, s), 7.41-7.48(1H, m), 7.49-7.55(1H, m), 7.69(1H, s), 7.80-7.85(1H, m), 7.87-7.91(1H, m)
参考例１２−４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.85(3H, s), 4.03(3H, s), 6.15(1H, s), 7.19(1H, s), 7.47(2H, d, J=8.8Hz), 7.67(1H, s), 7.87(2H, d, J=8.8Hz)
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.85(3H, s), 4.03(3H, s), 6.15(1H, s), 7.19(1H, s), 7.47(2H, d, J=8.8Hz), 7.67(1H, s), 7.87(2H, d, J=8.8Hz)
参考例１３−１
４−ベンジルオキシ−２−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−５−ヒドロキシ安息香酸メチル
４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシメトキシ安息香酸メチル（参考例２−１）(857mg)、３，５−ジクロロベンゼンチオール(537mg)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(183mg)、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）(215mg)、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(0.7mL)およびトルエン(10mL)の混合物を１２０℃で１時間撹拌した。フロリジル（登録商標）(5g)を加え、室温で混合物を３０分間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）層に通してろ過し、５０％酢酸エチル／ヘキサンで洗い流した後、濾液を減圧下濃縮し、４−ベンジルオキシ−２−（３，５−ジクロロフェニルスルファニル）−５−メトキシメトキシ安息香酸メチルを得た。
４−ベンジルオキシ−２−（３，５−ジクロロフェニルスルファニル）−５−メトキシメトキシ安息香酸メチルおよび塩化メチレン(15mL)の混合物に０℃でｍ−クロロ過安息香酸(2.1g)を加え、室温で混合物を１５時間撹拌した。混合物に2mol/L水酸化ナトリウムおよび酢酸エチルを加えた。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：５―３５％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製し、４−ベンジルオキシ−２−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−５−メトキシメトキシ安息香酸メチル(582mg)を得た。
４−ベンジルオキシ−２−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−５−メトキシメトキシ安息香酸メチル(580mg)、塩化メチレン(4mL)、水(1mL)およびトリフルオロ酢酸(4mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣にトルエンを加えて減圧下濃縮する操作を２回行った。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１０―４０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製し、表題化合物(497mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.86(3H, s), 5.29(2H, s), 6.21(1H, s), 7.25(1H, s), 7.40-7.45(5H, m), 7.51(1H, t, J=1.9Hz), 7.70(2H, d, J=1.9Hz), 7.74(1H, s)
４−ベンジルオキシ−２−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−５−ヒドロキシ安息香酸メチル
４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシメトキシ安息香酸メチル（参考例２−１）(857mg)、３，５−ジクロロベンゼンチオール(537mg)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(183mg)、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）(215mg)、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(0.7mL)およびトルエン(10mL)の混合物を１２０℃で１時間撹拌した。フロリジル（登録商標）(5g)を加え、室温で混合物を３０分間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）層に通してろ過し、５０％酢酸エチル／ヘキサンで洗い流した後、濾液を減圧下濃縮し、４−ベンジルオキシ−２−（３，５−ジクロロフェニルスルファニル）−５−メトキシメトキシ安息香酸メチルを得た。
４−ベンジルオキシ−２−（３，５−ジクロロフェニルスルファニル）−５−メトキシメトキシ安息香酸メチルおよび塩化メチレン(15mL)の混合物に０℃でｍ−クロロ過安息香酸(2.1g)を加え、室温で混合物を１５時間撹拌した。混合物に2mol/L水酸化ナトリウムおよび酢酸エチルを加えた。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：５―３５％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製し、４−ベンジルオキシ−２−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−５−メトキシメトキシ安息香酸メチル(582mg)を得た。
４−ベンジルオキシ−２−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−５−メトキシメトキシ安息香酸メチル(580mg)、塩化メチレン(4mL)、水(1mL)およびトリフルオロ酢酸(4mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣にトルエンを加えて減圧下濃縮する操作を２回行った。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１０―４０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製し、表題化合物(497mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.86(3H, s), 5.29(2H, s), 6.21(1H, s), 7.25(1H, s), 7.40-7.45(5H, m), 7.51(1H, t, J=1.9Hz), 7.70(2H, d, J=1.9Hz), 7.74(1H, s)
参考例１３−２
２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ安息香酸メチル
３，５−ジクロロベンゼンチオールの代わりにベンゼンチオールを用い参考例１３−１と同様の方法により、表題化合物を合成した。
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：3.72(3H, s), 5.34(2H, s), 7.01(1H, s), 7.35-7.78(11H, m), 10.81(1H, s)
２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ安息香酸メチル
３，５−ジクロロベンゼンチオールの代わりにベンゼンチオールを用い参考例１３−１と同様の方法により、表題化合物を合成した。
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：3.72(3H, s), 5.34(2H, s), 7.01(1H, s), 7.35-7.78(11H, m), 10.81(1H, s)
参考例１４−１
１−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２−メトキシ−４−フェニルスルファニルベンゼン
１−ベンジルオキシ−２−メトキシ−４−フェニルスルファニルベンゼン（参考例１０−１）(19.1g)、酢酸ナトリウム(5.4g)および酢酸(300mL)の混合物に臭素(9.96g)を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物(18.0g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.72(3H, s), 5.12(2H, s), 6.86(1H, s), 7.16(1H, s), 7.20-7.50(10H, m)
１−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２−メトキシ−４−フェニルスルファニルベンゼン
１−ベンジルオキシ−２−メトキシ−４−フェニルスルファニルベンゼン（参考例１０−１）(19.1g)、酢酸ナトリウム(5.4g)および酢酸(300mL)の混合物に臭素(9.96g)を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物(18.0g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.72(3H, s), 5.12(2H, s), 6.86(1H, s), 7.16(1H, s), 7.20-7.50(10H, m)
参考例１４−２
１−ベンジルオキシ−５−ブロモ−４−（３，５−ジクロロフェニルスルファニル）−２−メトキシベンゼン
１−ベンジルオキシ−２−メトキシ−４−フェニルスルファニルベンゼンの代わりに１−ベンジルオキシ−４−（３，５−ジクロロフェニルスルファニル）−２−メトキシベンゼン（参考例１０−２）を用い参考例１４−１と同様の方法により表題化合物を合成した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.84(3H, s), 5.16(2H, s), 6.94(2H, d, J=1.9Hz), 7.08(1H, s), 7.14(1H, t, J=1.9Hz), 7.23(1H, s), 7.30-7.50(5H, m)
１−ベンジルオキシ−５−ブロモ−４−（３，５−ジクロロフェニルスルファニル）−２−メトキシベンゼン
１−ベンジルオキシ−２−メトキシ−４−フェニルスルファニルベンゼンの代わりに１−ベンジルオキシ−４−（３，５−ジクロロフェニルスルファニル）−２−メトキシベンゼン（参考例１０−２）を用い参考例１４−１と同様の方法により表題化合物を合成した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.84(3H, s), 5.16(2H, s), 6.94(2H, d, J=1.9Hz), 7.08(1H, s), 7.14(1H, t, J=1.9Hz), 7.23(1H, s), 7.30-7.50(5H, m)
参考例１５−１
１−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−５−メトキシベンゼン
１−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２−メトキシ−４−フェニルスルファニルベンゼン（参考例１４−１）(1.04g)、ｍ−クロロ過安息香酸(2.06g)および塩化メチレン(26mL)の混合物を室温で１３時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を1mol/Lチオ硫酸ナトリウム水溶液、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物(1.12g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.99(3H, s), 5.14(2H, s), 7.10(1H, s), 7.30-7.45(5H, m), 7.45-7.55(2H, m), 7.55-7.65(1H, m), 7.85-7.95(3H, m)
１−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−５−メトキシベンゼン
１−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２−メトキシ−４−フェニルスルファニルベンゼン（参考例１４−１）(1.04g)、ｍ−クロロ過安息香酸(2.06g)および塩化メチレン(26mL)の混合物を室温で１３時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を1mol/Lチオ硫酸ナトリウム水溶液、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物(1.12g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.99(3H, s), 5.14(2H, s), 7.10(1H, s), 7.30-7.45(5H, m), 7.45-7.55(2H, m), 7.55-7.65(1H, m), 7.85-7.95(3H, m)
参考例１５−２
１−ベンジルオキシ−５−ブロモ−４−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２−メトキシベンゼン
１−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２−メトキシ−４−フェニルスルファニルベンゼンの代わりに１−ベンジルオキシ−５−ブロモ−４−（３，５−ジクロロフェニルスルファニル）−２−メトキシベンゼン（参考例１４−２）を用い参考例１５−１と同様の方法により表題化合物を合成した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.00(3H, s), 5.16(2H, s), 7.14(1H, s), 7.30-7.45(5H, m), 7.55(1H, t, J=1.9Hz), 7.79(2H, d, J=1.9Hz), 7.84(1H, s)
１−ベンジルオキシ−５−ブロモ−４−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２−メトキシベンゼン
１−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２−メトキシ−４−フェニルスルファニルベンゼンの代わりに１−ベンジルオキシ−５−ブロモ−４−（３，５−ジクロロフェニルスルファニル）−２−メトキシベンゼン（参考例１４−２）を用い参考例１５−１と同様の方法により表題化合物を合成した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.00(3H, s), 5.16(2H, s), 7.14(1H, s), 7.30-7.45(5H, m), 7.55(1H, t, J=1.9Hz), 7.79(2H, d, J=1.9Hz), 7.84(1H, s)
参考例１６−１
１−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−２−メタンスルホニル−５−メトキシベンゼン
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(231mg)、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）(292mg)およびトルエン(15mL)の混合物をアルゴン雰囲気下室温で１０分間撹拌した。混合物に１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルスルファニルベンゼン（参考例９−１）(1.14g)、ベンゼンチオール(0.41mL)およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(566mg)を加え、１１５℃で混合物を１５時間撹拌した。室温に冷却し、トルエン(40mL)、フロリジル（登録商標）(5g)およびアミノプロピルシリカゲル(10g)を加え、混合物を３０分間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）層に通し、トルエンで溶出し、濾液を減圧下濃縮し、１−ベンジルオキシ−２−メトキシ−５−メチルスルファニル−４−フェニルスルファニルベンゼンを得た。
１−ベンジルオキシ−２−メトキシ−５−メチルスルファニル−４−フェニルスルファニルベンゼンおよび塩化メチレン(40mL)の混合物にｍ−クロロ過安息香酸(5.4g)を室温で加え、混合物を１８時間撹拌した。混合物に氷冷下２０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液(10mL)、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(40mL)および酢酸エチル(100mL)を加えた。分取した有機層を2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１０―５０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製し、表題化合物(730mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.42(3H, s), 4.07(3H, s), 5.24(2H, s), 7.33-7.57(8H, m), 7.83(1H, s), 7.91-7.93(2H, m), 7.97(1H, s)
１−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−２−メタンスルホニル−５−メトキシベンゼン
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(231mg)、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）(292mg)およびトルエン(15mL)の混合物をアルゴン雰囲気下室温で１０分間撹拌した。混合物に１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルスルファニルベンゼン（参考例９−１）(1.14g)、ベンゼンチオール(0.41mL)およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(566mg)を加え、１１５℃で混合物を１５時間撹拌した。室温に冷却し、トルエン(40mL)、フロリジル（登録商標）(5g)およびアミノプロピルシリカゲル(10g)を加え、混合物を３０分間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）層に通し、トルエンで溶出し、濾液を減圧下濃縮し、１−ベンジルオキシ−２−メトキシ−５−メチルスルファニル−４−フェニルスルファニルベンゼンを得た。
１−ベンジルオキシ−２−メトキシ−５−メチルスルファニル−４−フェニルスルファニルベンゼンおよび塩化メチレン(40mL)の混合物にｍ−クロロ過安息香酸(5.4g)を室温で加え、混合物を１８時間撹拌した。混合物に氷冷下２０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液(10mL)、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(40mL)および酢酸エチル(100mL)を加えた。分取した有機層を2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１０―５０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製し、表題化合物(730mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.42(3H, s), 4.07(3H, s), 5.24(2H, s), 7.33-7.57(8H, m), 7.83(1H, s), 7.91-7.93(2H, m), 7.97(1H, s)
参考例１６−２
１，２−ビスベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−５−メトキシベンゼン
１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルスルファニルベンゼンの代わりに１−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−５−メトキシベンゼン（参考例１５−１）を用い、参考例１６−１と同様の方法により、表題化合物を合成した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.06(3H, s), 5.36(2H, s), 7.30-7.60(11H, m), 7.60-7.80(2H, m), 7.80-8.00(4H, m)
１，２−ビスベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−５−メトキシベンゼン
１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルスルファニルベンゼンの代わりに１−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−５−メトキシベンゼン（参考例１５−１）を用い、参考例１６−１と同様の方法により、表題化合物を合成した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.06(3H, s), 5.36(2H, s), 7.30-7.60(11H, m), 7.60-7.80(2H, m), 7.80-8.00(4H, m)
参考例１７−１
５−ベンジルオキシ−２−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−４−メトキシベンゾニトリル
１−ベンジルオキシ−５−ブロモ−４−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２−メトキシベンゼン（参考例１５−２）(253mg)、シアン化第一銅(72.8mg)および１−メチル−２−ピロリジノン(1mL)の混合物を撹拌しながらマイクロ波を照射し、２００℃で２０分間加熱した。混合物に水、２８％アンモニア水(4mL)および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１６―２０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製し、表題化合物(97.8mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.06(3H, s), 5.20(2H, s), 7.21(1H, s), 7.30-7.45(5H, m), 7.59(1H, t, J=1.9Hz), 7.70(1H, s), 7.92(2H, d, J=1.9Hz)
５−ベンジルオキシ−２−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−４−メトキシベンゾニトリル
１−ベンジルオキシ−５−ブロモ−４−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２−メトキシベンゼン（参考例１５−２）(253mg)、シアン化第一銅(72.8mg)および１−メチル−２−ピロリジノン(1mL)の混合物を撹拌しながらマイクロ波を照射し、２００℃で２０分間加熱した。混合物に水、２８％アンモニア水(4mL)および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１６―２０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製し、表題化合物(97.8mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.06(3H, s), 5.20(2H, s), 7.21(1H, s), 7.30-7.45(5H, m), 7.59(1H, t, J=1.9Hz), 7.70(1H, s), 7.92(2H, d, J=1.9Hz)
参考例１７−２
２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシベンゾニトリル
１−ベンジルオキシ−５−ブロモ−４−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２−メトキシベンゼンの代わりに１−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−５−メトキシベンゼン（参考例１５−１）を用い参考例１７−１と同様の方法により、表題化合物を合成した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.04(3H, s), 5.17(2H, s), 7.18(1H, s), 7.30-7.45(5H, m), 7.50-7.60(2H, m), 7.60-7.65(1H, m), 7.70-7.80(1H, m), 8.00-8.10(2H, m)
２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシベンゾニトリル
１−ベンジルオキシ−５−ブロモ−４−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−２−メトキシベンゼンの代わりに１−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−５−メトキシベンゼン（参考例１５−１）を用い参考例１７−１と同様の方法により、表題化合物を合成した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.04(3H, s), 5.17(2H, s), 7.18(1H, s), 7.30-7.45(5H, m), 7.50-7.60(2H, m), 7.60-7.65(1H, m), 7.70-7.80(1H, m), 8.00-8.10(2H, m)
参考例１８−１
５−ベンジルオキシ−２−（３，５−ジクロロ−２−メトキシメトキシフェニルスルファニル）−４−メトキシ安息香酸メチル
２，４−ジクロロ−６−ヨードフェノール(3.63g)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(30mL)の混合物に０℃で炭酸カリウム(4.15g)およびクロロメチルメチルエーテル(1.7mL)を加え、室温で混合物を２時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、混合物を水に注いだ。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣、シリカゲル(30g)、アミノプロピルシリカゲル(20g)および１０％酢酸エチル／ヘキサン(100mL)の混合物を３０分間撹拌した後、セライト（登録商標）層を通し、濾液を減圧下濃縮し、１，５−ジクロロ−３−ヨード−２−メトキシメトキシベンゼン(4.44g)を得た。
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(291mg)、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）(343mg)およびトルエン(20mL)の混合物にアルゴン雰囲気下室温で１，５−ジクロロ−３−ヨード−２−メトキシメトキシベンゼン(2.12g)、トリイソプロピルシランチオール(1.5mL)およびナトリウムヘキサメチルジシラジド(0.6mol/Lテトラヒドロフラン溶液、12.7mL)を加え、１１０℃で混合物を１時間撹拌した。室温に冷却後、酢酸エチル(40mL)およびフロリジル（登録商標）(5g)を加え、混合物を３０分間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）に通し、酢酸エチルで洗い流し、濾液を減圧下濃縮した。残渣、シリカゲル(50g)および２０％酢酸エチル／ヘキサン(150mL)の混合物を３０分間撹拌した後、セライト層を通し、２０％酢酸エチル／ヘキサンで洗い流し、減圧下濃縮し、（３，５−ジクロロ−２−メトキシメトキシフェニルスルファニル）トリイソプロピルシランを得た。
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(364mg)、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）(428mg)およびトルエン(30mL)の混合物にアルゴン雰囲気下室温で５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メトキシ安息香酸メチル（参考例１−２）(2.11g)、（３，５−ジクロロ−２−メトキシメトキシフェニルスルファニル）トリイソプロピルシラン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(1.8mL)およびフッ化セシウム(2.42g)を加え、１２５℃で混合物を２時間撹拌した。酢酸エチル(60mL)およびフロリジル（登録商標）(10g)を加え、室温で混合物を３０分間撹拌した。混合物をセライト層に通し、酢酸エチルで洗い出し、濾液を減圧下濃縮した。残渣、アミノプロピルシリカゲル(30g)および塩化メチレン(150mL)の混合物を３０分間撹拌し、セライト層を通し、塩化メチレンで洗い出し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：３―１５％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製し、表題化合物(1.3g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.61(3H, s), 3.71(3H, s), 3.86(3H, s), 5.15(2H, s), 5.18(2H, s), 6.53(1H, s), 7.12(1H, d, J=2.5Hz), 7.31-7.46(6H, m), 7.57(1H, s)
５−ベンジルオキシ−２−（３，５−ジクロロ−２−メトキシメトキシフェニルスルファニル）−４−メトキシ安息香酸メチル
２，４−ジクロロ−６−ヨードフェノール(3.63g)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(30mL)の混合物に０℃で炭酸カリウム(4.15g)およびクロロメチルメチルエーテル(1.7mL)を加え、室温で混合物を２時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、混合物を水に注いだ。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣、シリカゲル(30g)、アミノプロピルシリカゲル(20g)および１０％酢酸エチル／ヘキサン(100mL)の混合物を３０分間撹拌した後、セライト（登録商標）層を通し、濾液を減圧下濃縮し、１，５−ジクロロ−３−ヨード−２−メトキシメトキシベンゼン(4.44g)を得た。
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(291mg)、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）(343mg)およびトルエン(20mL)の混合物にアルゴン雰囲気下室温で１，５−ジクロロ−３−ヨード−２−メトキシメトキシベンゼン(2.12g)、トリイソプロピルシランチオール(1.5mL)およびナトリウムヘキサメチルジシラジド(0.6mol/Lテトラヒドロフラン溶液、12.7mL)を加え、１１０℃で混合物を１時間撹拌した。室温に冷却後、酢酸エチル(40mL)およびフロリジル（登録商標）(5g)を加え、混合物を３０分間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）に通し、酢酸エチルで洗い流し、濾液を減圧下濃縮した。残渣、シリカゲル(50g)および２０％酢酸エチル／ヘキサン(150mL)の混合物を３０分間撹拌した後、セライト層を通し、２０％酢酸エチル／ヘキサンで洗い流し、減圧下濃縮し、（３，５−ジクロロ−２−メトキシメトキシフェニルスルファニル）トリイソプロピルシランを得た。
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(364mg)、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）(428mg)およびトルエン(30mL)の混合物にアルゴン雰囲気下室温で５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メトキシ安息香酸メチル（参考例１−２）(2.11g)、（３，５−ジクロロ−２−メトキシメトキシフェニルスルファニル）トリイソプロピルシラン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(1.8mL)およびフッ化セシウム(2.42g)を加え、１２５℃で混合物を２時間撹拌した。酢酸エチル(60mL)およびフロリジル（登録商標）(10g)を加え、室温で混合物を３０分間撹拌した。混合物をセライト層に通し、酢酸エチルで洗い出し、濾液を減圧下濃縮した。残渣、アミノプロピルシリカゲル(30g)および塩化メチレン(150mL)の混合物を３０分間撹拌し、セライト層を通し、塩化メチレンで洗い出し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：３―１５％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製し、表題化合物(1.3g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.61(3H, s), 3.71(3H, s), 3.86(3H, s), 5.15(2H, s), 5.18(2H, s), 6.53(1H, s), 7.12(1H, d, J=2.5Hz), 7.31-7.46(6H, m), 7.57(1H, s)
参考例１９−１
５−ベンジルオキシ−２−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニルスルファニル）−４−メトキシ安息香酸
５−ベンジルオキシ−２−（３，５−ジクロロ−２−メトキシメトキシフェニルスルファニル）−４−メトキシ安息香酸メチル（参考例１８−１）(1.3g)、メタノール(10mL)およびテトラヒドロフラン(20mL)の混合物に０℃で濃塩酸(10mL)を加え、室温で混合物を２０時間撹拌した。酢酸エチルを加え、混合物を水に注いだ。分取した有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し５−ベンジルオキシ−２−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニルスルファニル）−４−メトキシ安息香酸メチルを得た。
５−ベンジルオキシ−２−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニルスルファニル）−４−メトキシ安息香酸メチル、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(20mL)、１，４−ジオキサン(60mL)およびメタノール(10mL)の混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣に2mol/L塩酸(100mL)および酢酸エチル(300mL)を加えた。分取した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を５０％ジエチルエーテル／ヘキサンで粉砕し、５０％ジエチルエーテル／ヘキサンで洗浄し、表題化合物(4.05g)を得た。
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：3.56(3H, s), 5.12(2H, s), 6.38(1H, s), 7.29(1H, d, J=2.5Hz), 7.32-7.45(5H, m), 7.55(1H, s), 7.61(1H, d, J=2.5Hz), 10.22(1H, br), 13.02(1H, br)
５−ベンジルオキシ−２−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニルスルファニル）−４−メトキシ安息香酸
５−ベンジルオキシ−２−（３，５−ジクロロ−２−メトキシメトキシフェニルスルファニル）−４−メトキシ安息香酸メチル（参考例１８−１）(1.3g)、メタノール(10mL)およびテトラヒドロフラン(20mL)の混合物に０℃で濃塩酸(10mL)を加え、室温で混合物を２０時間撹拌した。酢酸エチルを加え、混合物を水に注いだ。分取した有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し５−ベンジルオキシ−２−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニルスルファニル）−４−メトキシ安息香酸メチルを得た。
５−ベンジルオキシ−２−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニルスルファニル）−４−メトキシ安息香酸メチル、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(20mL)、１，４−ジオキサン(60mL)およびメタノール(10mL)の混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣に2mol/L塩酸(100mL)および酢酸エチル(300mL)を加えた。分取した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を５０％ジエチルエーテル／ヘキサンで粉砕し、５０％ジエチルエーテル／ヘキサンで洗浄し、表題化合物(4.05g)を得た。
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：3.56(3H, s), 5.12(2H, s), 6.38(1H, s), 7.29(1H, d, J=2.5Hz), 7.32-7.45(5H, m), 7.55(1H, s), 7.61(1H, d, J=2.5Hz), 10.22(1H, br), 13.02(1H, br)
参考例２０−１
２−ベンジルオキシ−７，９−ジクロロ−５，５−ジオキシド−３−メトキシ−１0−オキサ−５−チアジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン
５−ベンジルオキシ−２−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニルスルファニル）−４−メトキシ安息香酸（参考例１９−１）(995mg)およびベンゼン(40mL)の混合物に室温でトリフルオロ酢酸無水物(0.47mL)を加え、５０℃で混合物を３０分間撹拌した。混合物に水および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、２−ベンジルオキシ−７，９−ジクロロ−３−メトキシ−１0−オキサ−５−チアジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オンを得た。
２−ベンジルオキシ−７，９−ジクロロ−３−メトキシ−１0−オキサ−５−チアジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オンおよび塩化メチレン(20mL)の混合物に０℃でｍ−クロロ過安息香酸(1.8g)を加え、室温で混合物を１８時間撹拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し、メタノールで洗浄して、表題化合物(633mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.01(3H, s), 5.21(2H, s), 7.34-7.44(5H, m), 7.45(1H, s), 7.49(1H, s), 7.66(1H, d, J=2.5Hz), 7.86(1H, d, J=2.5Hz)
２−ベンジルオキシ−７，９−ジクロロ−５，５−ジオキシド−３−メトキシ−１0−オキサ−５−チアジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン
５−ベンジルオキシ−２−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニルスルファニル）−４−メトキシ安息香酸（参考例１９−１）(995mg)およびベンゼン(40mL)の混合物に室温でトリフルオロ酢酸無水物(0.47mL)を加え、５０℃で混合物を３０分間撹拌した。混合物に水および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、２−ベンジルオキシ−７，９−ジクロロ−３−メトキシ−１0−オキサ−５−チアジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オンを得た。
２−ベンジルオキシ−７，９−ジクロロ−３−メトキシ−１0−オキサ−５−チアジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オンおよび塩化メチレン(20mL)の混合物に０℃でｍ−クロロ過安息香酸(1.8g)を加え、室温で混合物を１８時間撹拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し、メタノールで洗浄して、表題化合物(633mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.01(3H, s), 5.21(2H, s), 7.34-7.44(5H, m), 7.45(1H, s), 7.49(1H, s), 7.66(1H, d, J=2.5Hz), 7.86(1H, d, J=2.5Hz)
参考例２１−１
４，５−ジメトキシ−２−（２−メトキシフェニルスルファニル）安息香酸エチル
２−ヨード−４，５−ジメトキシ安息香酸(5g)、炭酸カリウム(3.36g)、ヨードエタン(1.9mL)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(20mL)の混合物を室温で６０時間撹拌した。混合物に水(100mL)を加えた。不溶物を濾取し、水で洗浄し、２−ヨード−４，５−ジメトキシ安息香酸エチル(5.15g)を得た。
２−ヨード−４，５−ジメトキシ安息香酸エチル(5.1g)、２−メトキシベンゼンチオール(2.2mL)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(695mg)、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）(817mg)、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(5.3mL)およびトルエン(40mL)の混合物を１００℃で１時間撹拌した。酢酸エチル(50mL)およびフロリジル（登録商標）(10g)を加え、室温で混合物を３０分間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）層に通してろ過し、酢酸エチルで洗い流した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１０―５０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製し、表題化合物(4.81g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.40(3H, t, J=7.2Hz), 3.54(3H, s), 3.81(3H, s), 3.90(3H, s), 4.40(2H, q, J=7.2Hz), 6.29(1H, s), 6.96-7.91(2H, m), 7.39-7.42(1H, m), 7.48-7.50(1H, m), 7.51(1H, s)
４，５−ジメトキシ−２−（２−メトキシフェニルスルファニル）安息香酸エチル
２−ヨード−４，５−ジメトキシ安息香酸(5g)、炭酸カリウム(3.36g)、ヨードエタン(1.9mL)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(20mL)の混合物を室温で６０時間撹拌した。混合物に水(100mL)を加えた。不溶物を濾取し、水で洗浄し、２−ヨード−４，５−ジメトキシ安息香酸エチル(5.15g)を得た。
２−ヨード−４，５−ジメトキシ安息香酸エチル(5.1g)、２−メトキシベンゼンチオール(2.2mL)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(695mg)、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）(817mg)、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(5.3mL)およびトルエン(40mL)の混合物を１００℃で１時間撹拌した。酢酸エチル(50mL)およびフロリジル（登録商標）(10g)を加え、室温で混合物を３０分間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）層に通してろ過し、酢酸エチルで洗い流した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１０―５０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製し、表題化合物(4.81g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.40(3H, t, J=7.2Hz), 3.54(3H, s), 3.81(3H, s), 3.90(3H, s), 4.40(2H, q, J=7.2Hz), 6.29(1H, s), 6.96-7.91(2H, m), 7.39-7.42(1H, m), 7.48-7.50(1H, m), 7.51(1H, s)
参考例２２−１
２，３−ジメトキシチオキサンテン−９−オン
４，５−ジメトキシ−２−フェニルスルファニル安息香酸（参考例３−３）(4g)およびトルエン(40mL)の混合物に室温で塩化チオニル(2mL)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(５滴)加え、６０℃で混合物を１時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣にトルエンを加え、混合物を減圧下濃縮し、４，５−ジメトキシ−２−フェニルスルファニルベンゾイルクロリドを得た。
４，５−ジメトキシ−２−フェニルスルファニルベンゾイルクロリドおよび塩化メチレン(60mL)の混合物に０℃アルゴン雰囲気下で塩化アルミニウム(2.76g)をゆっくり加え、室温で混合物を３０分間撹拌した。混合物に０℃で2mol/L塩酸および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し、メタノールで洗浄し、表題化合物(3.46g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.02(3H, s), 4.03(3H, s), 6.95(1H, s), 7.47-7.51(1H, m), 7.57-7.62(2H, m), 8.07(1H, s), 8.63-8.65(1H, m)
２，３−ジメトキシチオキサンテン−９−オン
４，５−ジメトキシ−２−フェニルスルファニル安息香酸（参考例３−３）(4g)およびトルエン(40mL)の混合物に室温で塩化チオニル(2mL)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(５滴)加え、６０℃で混合物を１時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣にトルエンを加え、混合物を減圧下濃縮し、４，５−ジメトキシ−２−フェニルスルファニルベンゾイルクロリドを得た。
４，５−ジメトキシ−２−フェニルスルファニルベンゾイルクロリドおよび塩化メチレン(60mL)の混合物に０℃アルゴン雰囲気下で塩化アルミニウム(2.76g)をゆっくり加え、室温で混合物を３０分間撹拌した。混合物に０℃で2mol/L塩酸および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し、メタノールで洗浄し、表題化合物(3.46g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.02(3H, s), 4.03(3H, s), 6.95(1H, s), 7.47-7.51(1H, m), 7.57-7.62(2H, m), 8.07(1H, s), 8.63-8.65(1H, m)
参考例２３−１
４，５−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシフェニルスルファニル）安息香酸エチル
４，５−ジメトキシ−２−（２−メトキシフェニルスルファニル）安息香酸エチル（参考例２１−１）(4.8g)および塩化メチレン(25mL)の混合物に０℃で三臭化ホウ素（1mol/L塩化メチレン溶液、55mL）をゆっくり加えた。混合物を同温度で１時間、室温で８時間撹拌した。三臭化ホウ素（1mol/L塩化メチレン溶液、14mL）を加え、混合物を室温で１５時間撹拌した。エタノール(40mL)を０℃で１時間かけて加え、混合物を室温で１時間撹拌後、減圧下濃縮し、表題化合物(3.34g)を得た。
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：1.30(3H, t, J=7.2Hz), 4.24(2H, q, J=7.2Hz), 6.15(1H, s), 6.85-6.88(1H, m), 6.96-6.98(1H, m), 7.28-7.33(2H, m), 7.37(1H, s), 9.20(1H, br), 9.73(2H, br)
４，５−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシフェニルスルファニル）安息香酸エチル
４，５−ジメトキシ−２−（２−メトキシフェニルスルファニル）安息香酸エチル（参考例２１−１）(4.8g)および塩化メチレン(25mL)の混合物に０℃で三臭化ホウ素（1mol/L塩化メチレン溶液、55mL）をゆっくり加えた。混合物を同温度で１時間、室温で８時間撹拌した。三臭化ホウ素（1mol/L塩化メチレン溶液、14mL）を加え、混合物を室温で１５時間撹拌した。エタノール(40mL)を０℃で１時間かけて加え、混合物を室温で１時間撹拌後、減圧下濃縮し、表題化合物(3.34g)を得た。
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：1.30(3H, t, J=7.2Hz), 4.24(2H, q, J=7.2Hz), 6.15(1H, s), 6.85-6.88(1H, m), 6.96-6.98(1H, m), 7.28-7.33(2H, m), 7.37(1H, s), 9.20(1H, br), 9.73(2H, br)
参考例２３−２
２，３−ジヒドロキシチオキサンテン−９−オン
４，５−ジメトキシ−２−（２−メトキシフェニルスルファニル）安息香酸エチルの代わりに２，３−ジメトキシチオキサンテン−９−オン（参考例２２−１）を用い、参考例２３−１と同様の方法により、表題化合物を合成した。
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：7.05(1H, s), 7.51-7.54(1H, m), 7.68-7.71(1H, m), 7.75-7.76(1H, m), 7.86(1H, s), 8.42-8.43(1H, m), 9.99(1H, br), 10.48(1H, br)
２，３−ジヒドロキシチオキサンテン−９−オン
４，５−ジメトキシ−２−（２−メトキシフェニルスルファニル）安息香酸エチルの代わりに２，３−ジメトキシチオキサンテン−９−オン（参考例２２−１）を用い、参考例２３−１と同様の方法により、表題化合物を合成した。
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：7.05(1H, s), 7.51-7.54(1H, m), 7.68-7.71(1H, m), 7.75-7.76(1H, m), 7.86(1H, s), 8.42-8.43(1H, m), 9.99(1H, br), 10.48(1H, br)
参考例２４−１
２，３−ジヒドロキシ−１０−オキサ−５−チアジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン
４，５−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシフェニルスルファニル）安息香酸エチル（参考例２３−１）(1g)、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(15mL)、エタノール(10mL)および１，４−ジオキサン(10mL)の混合物を室温で１時間、８０℃で６時間撹拌した。混合物に酢酸エチルおよび2mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を５０％塩化メチレン／ヘキサンで粉砕し、５０％塩化メチレン／ヘキサンで洗浄し、４，５−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシフェニルスルファニル）安息香酸(548mg)を得た。
４，５−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシフェニルスルファニル）安息香酸(1.55g)およびベンゼン(100mL)の混合物に室温でトリフルオロ酢酸無水物(1.2mL)を加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：５０％酢酸エチル）で精製し、表題化合物(1.29g)を得た。
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：6.89(1H, s), 7.18(1H, s), 7.21-7.24(1H, m), 7.34-7.36(1H, m), 7.40-7.44(1H, m), 7.61-7.63(1H, m), 10.04(2H, br)
２，３−ジヒドロキシ−１０−オキサ−５−チアジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン
４，５−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシフェニルスルファニル）安息香酸エチル（参考例２３−１）(1g)、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(15mL)、エタノール(10mL)および１，４−ジオキサン(10mL)の混合物を室温で１時間、８０℃で６時間撹拌した。混合物に酢酸エチルおよび2mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を５０％塩化メチレン／ヘキサンで粉砕し、５０％塩化メチレン／ヘキサンで洗浄し、４，５−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシフェニルスルファニル）安息香酸(548mg)を得た。
４，５−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシフェニルスルファニル）安息香酸(1.55g)およびベンゼン(100mL)の混合物に室温でトリフルオロ酢酸無水物(1.2mL)を加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：５０％酢酸エチル）で精製し、表題化合物(1.29g)を得た。
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：6.89(1H, s), 7.18(1H, s), 7.21-7.24(1H, m), 7.34-7.36(1H, m), 7.40-7.44(1H, m), 7.61-7.63(1H, m), 10.04(2H, br)
参考例２５−１
２−ヒドロキシ−３−メトキシ−１０−オキサ−５−チアジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン
２，３−ジヒドロキシ−１０−オキサ−５−チアジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン（参考例２４−１）(1.34g)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(40mL)の混合物に炭酸カリウム(925mg)およびヨードメタン(0.42mL)をアルゴン雰囲気下０℃で加え、室温で混合物を７時間撹拌した。混合物に０℃で2mol/L塩酸および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１０―６０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製し、表題化合物(295mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.94(3H, s), 5.62(1H, s), 6.96(1H, s), 7.11-7.15(1H, m), 7.28-7.34(2H, m), 7.40(1H, s), 7.53-7.55(1H, m)
２−ヒドロキシ−３−メトキシ−１０−オキサ−５−チアジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン
２，３−ジヒドロキシ−１０−オキサ−５−チアジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン（参考例２４−１）(1.34g)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(40mL)の混合物に炭酸カリウム(925mg)およびヨードメタン(0.42mL)をアルゴン雰囲気下０℃で加え、室温で混合物を７時間撹拌した。混合物に０℃で2mol/L塩酸および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１０―６０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製し、表題化合物(295mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.94(3H, s), 5.62(1H, s), 6.96(1H, s), 7.11-7.15(1H, m), 7.28-7.34(2H, m), 7.40(1H, s), 7.53-7.55(1H, m)
参考例２５−２
３−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシチオキサンテン−９−オン
２，３−ジヒドロキシ−１0−オキサ−５−チアジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オンおよびヨードメタンの代わりに２，３−ジヒドロキシチオキサンテン−９−オン（参考例２３−２）およびベンジルブロミドを用い、参考例２５−１と同様の方法により、表題化合物を合成した。
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：5.29(2H, s), 7.35-7.45(4H, m), 7.52-7.56(3H, m), 7.70-7.73(1H, m), 7.79-7.81(1H, m), 7.90(1H, s), 8.43-8.45(1H, m), 9.96(1H, br)
３−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシチオキサンテン−９−オン
２，３−ジヒドロキシ−１0−オキサ−５−チアジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オンおよびヨードメタンの代わりに２，３−ジヒドロキシチオキサンテン−９−オン（参考例２３−２）およびベンジルブロミドを用い、参考例２５−１と同様の方法により、表題化合物を合成した。
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：5.29(2H, s), 7.35-7.45(4H, m), 7.52-7.56(3H, m), 7.70-7.73(1H, m), 7.79-7.81(1H, m), 7.90(1H, s), 8.43-8.45(1H, m), 9.96(1H, br)
参考例２６−１
２−ヒドロキシ−３−メトキシ−５，５−ジオキソ−１０−オキサ−５−チアジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン
２−ヒドロキシ−３−メトキシ−１０−オキサ−５−チアジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン（参考例２５−１）(295mg)および塩化メチレン(10mL)の混合物にｍ−クロロ過安息香酸(860mg)を０℃で加え、混合物を室温で３時間撹拌した。ｍ−クロロ過安息香酸(570mg)を加え、混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えた。分取した有機層を1mol/Lチオ硫酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：２５―６５％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製し、表題化合物(257mg)を得た。
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：3.94(3H, s), 7.31(1H, s), 7.36(1H, s), 7.51-7.55(2H, m), 7.79-7.82(1H, m), 7.93-7.95(1H, m), 10.98(1H, br)
２−ヒドロキシ−３−メトキシ−５，５−ジオキソ−１０−オキサ−５−チアジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン
２−ヒドロキシ−３−メトキシ−１０−オキサ−５−チアジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン（参考例２５−１）(295mg)および塩化メチレン(10mL)の混合物にｍ−クロロ過安息香酸(860mg)を０℃で加え、混合物を室温で３時間撹拌した。ｍ−クロロ過安息香酸(570mg)を加え、混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えた。分取した有機層を1mol/Lチオ硫酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：２５―６５％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製し、表題化合物(257mg)を得た。
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：3.94(3H, s), 7.31(1H, s), 7.36(1H, s), 7.51-7.55(2H, m), 7.79-7.82(1H, m), 7.93-7.95(1H, m), 10.98(1H, br)
参考例２７−１
３−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−１０，１０−ジオキソチオキサンテン−９−オン
３−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシチオキサンテン−９−オン（参考例２５−２）(474mg)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(8mL)の混合物にアルゴン雰囲気下０℃で炭酸カリウム(392mg)およびクロロメチルメチルエーテル(0.16mL)を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物に水、酢酸エチルを加えた。分取した有機層を2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、３−ベンジルオキシ−２−メトキシメトキシチオキサンテン−９−オンを得た。
３−ベンジルオキシ−２−メトキシメトキシチオキサンテン−９−オンおよび塩化メチレン(10mL)の混合物に０℃でｍ−クロロ過安息香酸(1.1g)を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物に０℃で2mol/L水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し３−ベンジルオキシ−２−メトキシメトキシ−１０，１０−ジオキソチオキサンテン−９−オンを得た。
３−ベンジルオキシ−２−メトキシメトキシ−１０，１０−ジオキソチオキサンテン−９−オン、トリフルオロ酢酸(3mL)、水(0.65mL)および塩化メチレン(3mL)の混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣にトルエンを加えて減圧下濃縮する操作を２回行った。残渣を塩化メチレンで粉砕し、塩化メチレンで洗浄し、表題化合物(361mg)を得た。
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：5.40(2H, s), 7.35-7.54(5H, m), 7.664(1H, s), 7.667(1H, s), 7.91-7.94(1H, m), 7.99-8.02(1H, m), 8.16-8.18(1H, m), 8.24-8.26(1H, m), 10.90(1H, br)
３−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−１０，１０−ジオキソチオキサンテン−９−オン
３−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシチオキサンテン−９−オン（参考例２５−２）(474mg)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(8mL)の混合物にアルゴン雰囲気下０℃で炭酸カリウム(392mg)およびクロロメチルメチルエーテル(0.16mL)を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物に水、酢酸エチルを加えた。分取した有機層を2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、３−ベンジルオキシ−２−メトキシメトキシチオキサンテン−９−オンを得た。
３−ベンジルオキシ−２−メトキシメトキシチオキサンテン−９−オンおよび塩化メチレン(10mL)の混合物に０℃でｍ−クロロ過安息香酸(1.1g)を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物に０℃で2mol/L水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し３−ベンジルオキシ−２−メトキシメトキシ−１０，１０−ジオキソチオキサンテン−９−オンを得た。
３−ベンジルオキシ−２−メトキシメトキシ−１０，１０−ジオキソチオキサンテン−９−オン、トリフルオロ酢酸(3mL)、水(0.65mL)および塩化メチレン(3mL)の混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣にトルエンを加えて減圧下濃縮する操作を２回行った。残渣を塩化メチレンで粉砕し、塩化メチレンで洗浄し、表題化合物(361mg)を得た。
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：5.40(2H, s), 7.35-7.54(5H, m), 7.664(1H, s), 7.667(1H, s), 7.91-7.94(1H, m), 7.99-8.02(1H, m), 8.16-8.18(1H, m), 8.24-8.26(1H, m), 10.90(1H, br)
参考例２８−１
１−（２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシフェニル）エタノン
４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシ−２−フェニルスルファニル安息香酸（参考例３−１）(991mg)、ベンゾトリアゾール−１−オール(338mg)、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(366mg)、トリエチルアミン(0.7mL)、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(8mL)および塩化メチレン(2mL)の混合物に室温で１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(719mg)を加え、混合物を１５時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、混合物を2mol/L塩酸に注いだ。分取した有機層を2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、４−ベンジルオキシ−Ｎ−メトキシ−５−メトキシメトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニルスルファニルベンズアミドを得た。
４−ベンジルオキシ−Ｎ−メトキシ−５−メトキシメトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニルスルファニルベンズアミドおよびテトラヒドロフラン(20mL)の混合物に０℃アルゴン雰囲気下でメチルマグネシウムブロミド（3mol/Lジエチルエーテル溶液、1.5mL）を加え、混合物を５０℃で１時間撹拌した。混合物に０℃で塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１０―３０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製し、１−（４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシ−２−フェニルスルファニルフェニル）エタノン(937mg)を得た。
１−（４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシ−２−フェニルスルファニルフェニル）エタノン(937mg)および塩化メチレン(15mL)の混合物に０℃でｍ−クロロ過安息香酸(1.9g)を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、１−（２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシフェニル）エタノンを得た。
１−（２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシフェニル）エタノン、トリフルオロ酢酸(5mL)、水(1mL)および塩化メチレン(5mL)の混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。トルエンを加え、混合物を減圧下濃縮した。残渣を５０％塩化メチレン／ヘキサンで粉砕し、５０％塩化メチレン／ヘキサンで洗浄し、表題化合物(723mg)を得た。
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：2.48(3H, s), 5.30(2H, s), 6.91(1H, s), 7.35-7.41(3H, m), 7.47-7.48(2H, m), 7.54-7.57(3H, m), 7.62-7.66(1H, m), 7.73-7.75(2H, m), 10.69(1H, br)
１−（２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシフェニル）エタノン
４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシ−２−フェニルスルファニル安息香酸（参考例３−１）(991mg)、ベンゾトリアゾール−１−オール(338mg)、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(366mg)、トリエチルアミン(0.7mL)、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(8mL)および塩化メチレン(2mL)の混合物に室温で１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(719mg)を加え、混合物を１５時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、混合物を2mol/L塩酸に注いだ。分取した有機層を2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、４−ベンジルオキシ−Ｎ−メトキシ−５−メトキシメトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニルスルファニルベンズアミドを得た。
４−ベンジルオキシ−Ｎ−メトキシ−５−メトキシメトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニルスルファニルベンズアミドおよびテトラヒドロフラン(20mL)の混合物に０℃アルゴン雰囲気下でメチルマグネシウムブロミド（3mol/Lジエチルエーテル溶液、1.5mL）を加え、混合物を５０℃で１時間撹拌した。混合物に０℃で塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１０―３０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製し、１−（４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシ−２−フェニルスルファニルフェニル）エタノン(937mg)を得た。
１−（４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシ−２−フェニルスルファニルフェニル）エタノン(937mg)および塩化メチレン(15mL)の混合物に０℃でｍ−クロロ過安息香酸(1.9g)を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、１−（２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシフェニル）エタノンを得た。
１−（２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシフェニル）エタノン、トリフルオロ酢酸(5mL)、水(1mL)および塩化メチレン(5mL)の混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。トルエンを加え、混合物を減圧下濃縮した。残渣を５０％塩化メチレン／ヘキサンで粉砕し、５０％塩化メチレン／ヘキサンで洗浄し、表題化合物(723mg)を得た。
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：2.48(3H, s), 5.30(2H, s), 6.91(1H, s), 7.35-7.41(3H, m), 7.47-7.48(2H, m), 7.54-7.57(3H, m), 7.62-7.66(1H, m), 7.73-7.75(2H, m), 10.69(1H, br)
参考例２９−１
２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシ−２−フェニルスルファニル安息香酸（参考例３−１）(510mg)、ジメチルアミン（2.0mol/Lテトラヒドロフラン溶液、1.3mL）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(5mL)の混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(296mg)を室温で加え、混合物を２時間撹拌した。酢酸エチルを加え、混合物を2mol/L塩酸に注いだ。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄後、減圧下濃縮し、４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニルスルファニルベンズアミドを得た。
４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニルスルファニルベンズアミドおよび塩化メチレン(10mL)の混合物に０℃でｍ−クロロ過安息香酸(1.0g)を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル(5g)に通し、酢酸エチル(50mL)で洗い出し、濾液を減圧下濃縮し、２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド(386mg)を得た。
２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド(386mg)、トリフルオロ酢酸(3mL)、水(0.75mL)および塩化メチレン(3mL)の混合物を室温で３０分撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。トルエンを加え、混合物を減圧下濃縮した。残渣を３０％塩化メチレン／ヘキサンで粉砕し、３０％塩化メチレン／ヘキサンで洗浄し、表題化合物(723mg)を得た。
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：2.67(3H, s), 2.96(3H, s), 5.25(2H, s), 6.65(1H, s), 7.33-7.64(9H, m), 7.81-7.83(2H, m), 10.65(1H, s)
２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシ−２−フェニルスルファニル安息香酸（参考例３−１）(510mg)、ジメチルアミン（2.0mol/Lテトラヒドロフラン溶液、1.3mL）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(5mL)の混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(296mg)を室温で加え、混合物を２時間撹拌した。酢酸エチルを加え、混合物を2mol/L塩酸に注いだ。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄後、減圧下濃縮し、４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニルスルファニルベンズアミドを得た。
４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニルスルファニルベンズアミドおよび塩化メチレン(10mL)の混合物に０℃でｍ−クロロ過安息香酸(1.0g)を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル(5g)に通し、酢酸エチル(50mL)で洗い出し、濾液を減圧下濃縮し、２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド(386mg)を得た。
２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド(386mg)、トリフルオロ酢酸(3mL)、水(0.75mL)および塩化メチレン(3mL)の混合物を室温で３０分撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。トルエンを加え、混合物を減圧下濃縮した。残渣を３０％塩化メチレン／ヘキサンで粉砕し、３０％塩化メチレン／ヘキサンで洗浄し、表題化合物(723mg)を得た。
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：2.67(3H, s), 2.96(3H, s), 5.25(2H, s), 6.65(1H, s), 7.33-7.64(9H, m), 7.81-7.83(2H, m), 10.65(1H, s)
参考例３０−１
４−ベンゼンスルホニル−５−メタンスルホニル−２−メトキシフェノール
１−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−２−メタンスルホニル−５−メトキシベンゼン（参考例１６−１）(730mg)および塩化メチレン(10mL)の混合物に四塩化チタン(0.28mL)を０℃でゆっくり加えた。混合物を同温度で１０分撹拌した。混合物に2mol/L塩酸(20mL)および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：３０―８０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製し、表題化合物(512mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.43(3H, s), 4.12(3H, s), 6.24(1H, br), 7.46-7.57(3H, m), 7.83(1H, s), 7.89-7.91(2H, m), 8.00(1H, s)
４−ベンゼンスルホニル−５−メタンスルホニル−２−メトキシフェノール
１−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−２−メタンスルホニル−５−メトキシベンゼン（参考例１６−１）(730mg)および塩化メチレン(10mL)の混合物に四塩化チタン(0.28mL)を０℃でゆっくり加えた。混合物を同温度で１０分撹拌した。混合物に2mol/L塩酸(20mL)および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：３０―８０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製し、表題化合物(512mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.43(3H, s), 4.12(3H, s), 6.24(1H, br), 7.46-7.57(3H, m), 7.83(1H, s), 7.89-7.91(2H, m), 8.00(1H, s)
１−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−２−メタンスルホニル−５−メトキシベンゼンの代わりに対応するベンジルエーテル用い参考例３０−１と同様の方法により、参考例３０−２〜参考例３０−５を合成した。これらを表３に示した。
参考例３０−２〜参考例３０−５の物性値を以下に示した。
参考例３０−２
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：3.96(3H, s), 7.36(1H, s), 7.39(1H, s), 7.88(1H, d, J=2.5Hz), 8.23(1H, d, J=2.5Hz), 11.13(1H, br)
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：3.96(3H, s), 7.36(1H, s), 7.39(1H, s), 7.88(1H, d, J=2.5Hz), 8.23(1H, d, J=2.5Hz), 11.13(1H, br)
参考例３０−３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.09(3H, s), 6.17(1H, s), 7.40-7.70(6H, m), 7.80-8.10(6H, m)
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.09(3H, s), 6.17(1H, s), 7.40-7.70(6H, m), 7.80-8.10(6H, m)
参考例３０−４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.12(3H, s), 6.23(1H, s), 7.32(1H, s), 7.60(1H, t, J=1.9Hz), 7.73(1H, s), 7.92(2H, d, J=1.9Hz)
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.12(3H, s), 6.23(1H, s), 7.32(1H, s), 7.60(1H, t, J=1.9Hz), 7.73(1H, s), 7.92(2H, d, J=1.9Hz)
参考例３０−５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.09(3H, s), 6.13(1H, s), 7.27(1H, s), 7.50-7.60(2H, m), 7.60-7.70(1H, m), 7.78(1H, s), 8.00-8.10(2H, m)
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.09(3H, s), 6.13(1H, s), 7.27(1H, s), 7.50-7.60(2H, m), 7.60-7.70(1H, m), 7.78(1H, s), 8.00-8.10(2H, m)
参考例３１−1
３，４−ビスベンゼンスルホニル−６−メトキシ−２−ニトロフェノール
４，５−ビスベンゼンスルホニル−２−メトキシフェノール（参考例３０−３）(119mg)および塩化メチレン(2.9mL)の混合物に発煙硝酸(0.014mL)を室温下ゆっくり加え、混合物を４時間撹拌した。混合物に水を加えた。分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物(72mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.18(3H, s), 7.40-7.80(6H, m), 7.80-8.00(2H, m), 8.00-8.40(3H, m)
３，４−ビスベンゼンスルホニル−６−メトキシ−２−ニトロフェノール
４，５−ビスベンゼンスルホニル−２−メトキシフェノール（参考例３０−３）(119mg)および塩化メチレン(2.9mL)の混合物に発煙硝酸(0.014mL)を室温下ゆっくり加え、混合物を４時間撹拌した。混合物に水を加えた。分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物(72mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.18(3H, s), 7.40-7.80(6H, m), 7.80-8.00(2H, m), 8.00-8.40(3H, m)
４，５−ビスベンゼンスルホニル−２−メトキシフェノールの代わりに対応するフェノール用い参考例３１−１と同様の方法により、参考例３１−２〜参考例３１−１５を合成した。これらを表４に示した。
参考例３１−２〜参考例３１−１５の物性値を以下に示した。
参考例３１−２
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：3.76(3H, s), 5.50(2H, s), 7.37-7.81(11H, m)
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：3.76(3H, s), 5.50(2H, s), 7.37-7.81(11H, m)
参考例３１−３
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：3.99(3H, s), 7.55-7.80(5H, m), 7.95-8.10(3H, m), 11.60-12.10(1H, br)
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：3.99(3H, s), 7.55-7.80(5H, m), 7.95-8.10(3H, m), 11.60-12.10(1H, br)
参考例３１−４
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：4.06(3H, s), 7.50(1H, s), 7.58-7.61(1H, m), 7.70-7.72(1H, m), 7.86-7.90(1H, m), 7.99-8.01(1H, m)
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：4.06(3H, s), 7.50(1H, s), 7.58-7.61(1H, m), 7.70-7.72(1H, m), 7.86-7.90(1H, m), 7.99-8.01(1H, m)
参考例３１−５
MS：386(M-1)
MS：386(M-1)
参考例３１−６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.18(3H, s), 7.55-7.65(2H, m), 7.65-7.75(1H, m), 8.03(1H, s), 8.05-8.10(2H, m), 9.76(1H, br)
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.18(3H, s), 7.55-7.65(2H, m), 7.65-7.75(1H, m), 8.03(1H, s), 8.05-8.10(2H, m), 9.76(1H, br)
参考例３１−７
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：4.14(3H, s), 7.58-7.79(3H, m), 7.88-7.94(2H, m), 8.07(1H, s)
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：4.14(3H, s), 7.58-7.79(3H, m), 7.88-7.94(2H, m), 8.07(1H, s)
参考例３１−８
MS：491(M-1)
MS：491(M-1)
参考例３１−９
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：4.11(3H, s), 7.82(1H, s), 8.08(2H, d, J=1.9Hz), 8.11(1H, t, J=1.9Hz)
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：4.11(3H, s), 7.82(1H, s), 8.08(2H, d, J=1.9Hz), 8.11(1H, t, J=1.9Hz)
参考例３１−１０
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：4.04(3H, s), 7.44(1H, s), 7.91(1H, d, J=2.5Hz), 8.29(1H, d, J=2.5Hz)
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：4.04(3H, s), 7.44(1H, s), 7.91(1H, d, J=2.5Hz), 8.29(1H, d, J=2.5Hz)
参考例３１−１１
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：5.57(2H, s), 7.36-7.58(5H, m), 7.87(1H, s), 7.93-7.96(1H, m), 8.02-8.05(1H, s), 8.16-8.20(2H, m)
１H-NMR（DMSO-d6）δ ppm：5.57(2H, s), 7.36-7.58(5H, m), 7.87(1H, s), 7.93-7.96(1H, m), 8.02-8.05(1H, s), 8.16-8.20(2H, m)
参考例３１−１２
MS：358(M-1)
MS：358(M-1)
参考例３１−１３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.87(3H, s), 4.09(3H, s), 7.96-8.01(1H, m), 8.06-8.12(2H, m), 8.20(1H, dd, J=7.9, 1.6Hz)
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.87(3H, s), 4.09(3H, s), 7.96-8.01(1H, m), 8.06-8.12(2H, m), 8.20(1H, dd, J=7.9, 1.6Hz)
参考例３１−１４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.02(3H, s), 4.06(3H, s), 7.46-7.52(1H, m), 7.55-7.61(1H, m), 7.68(1H, s), 7.87-7.92(1H, m), 7.94-7.98(1H, m)
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.02(3H, s), 4.06(3H, s), 7.46-7.52(1H, m), 7.55-7.61(1H, m), 7.68(1H, s), 7.87-7.92(1H, m), 7.94-7.98(1H, m)
参考例３１−１５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.02(3H, s), 4.04(3H, s), 7.51(2H, d, J=8.5Hz), 7.67(1H, s), 7.94(2H, d, J=8.5Hz)
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.02(3H, s), 4.04(3H, s), 7.51(2H, d, J=8.5Hz), 7.67(1H, s), 7.94(2H, d, J=8.5Hz)
実施例１−１
４，５−ビスベンゼンスルホニル−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（化合物１−１）
３，４−ビスベンゼンスルホニル−６−メトキシ−２−ニトロフェノール（参考例３１−１）(72mg)および酢酸エチル(1.6mL)の混合物に室温で塩化アルミニウム(24mg)およびピリジン(0.043mL)を加え、混合物を還流下３時間撹拌した。室温に冷却後、混合物に2mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を1mol/L塩酸、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をヘキサン／塩化メチレン＝２／１の混合溶液で粉砕し、ヘキサン／塩化メチレン＝２／１の混合溶液で洗浄し、表題化合物(43mg)を得た。
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.50-7.85(10H, m), 7.85-8.00(2H, m), 8.07(1H, s)
４，５−ビスベンゼンスルホニル−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（化合物１−１）
３，４−ビスベンゼンスルホニル−６−メトキシ−２−ニトロフェノール（参考例３１−１）(72mg)および酢酸エチル(1.6mL)の混合物に室温で塩化アルミニウム(24mg)およびピリジン(0.043mL)を加え、混合物を還流下３時間撹拌した。室温に冷却後、混合物に2mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を1mol/L塩酸、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をヘキサン／塩化メチレン＝２／１の混合溶液で粉砕し、ヘキサン／塩化メチレン＝２／１の混合溶液で洗浄し、表題化合物(43mg)を得た。
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.50-7.85(10H, m), 7.85-8.00(2H, m), 8.07(1H, s)
実施例１−２
６−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸メチル（化合物１−２）
６−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸メチル（参考例３１−２）(340mg)および塩化メチレン(10mL)の混合物に０℃で四塩化チタン(0.13mL)を加え、混合物を２０分撹拌した。混合物に2mol/L塩酸および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を５０％塩化メチレン／ヘキサンで粉砕した後、残渣を５０％塩化メチレン／ヘキサンで洗浄し、表題化合物(228mg)を得た。
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.74(3H, s), 7.60(1H, s), 7.65-7.76(3H, m), 7.86-7.89(2H, m), 11.61(1H, br)
６−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸メチル（化合物１−２）
６−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸メチル（参考例３１−２）(340mg)および塩化メチレン(10mL)の混合物に０℃で四塩化チタン(0.13mL)を加え、混合物を２０分撹拌した。混合物に2mol/L塩酸および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を５０％塩化メチレン／ヘキサンで粉砕した後、残渣を５０％塩化メチレン／ヘキサンで洗浄し、表題化合物(228mg)を得た。
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.74(3H, s), 7.60(1H, s), 7.65-7.76(3H, m), 7.86-7.89(2H, m), 11.61(1H, br)
３，４−ビスベンゼンスルホニル−６−メトキシ−２−ニトロフェノールまたは６−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸メチルの代わりに対応する３−ニトロベンゼン−１−メトキシ−２−オールまたは１−ベンジルオキシ−３−ニトロベンゼン−２−オールを用い、実施例１−１または実施例１−２と同様の方法により、化合物１−３〜化合物１−１５を合成した。これらを表５に示した。
化合物１−３〜化合物１−１５の物性値を以下に示した。
化合物１−３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.50(1H, s), 7.55-7.75(4H, m), 7.90-8.05(3H, m)
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.50(1H, s), 7.55-7.75(4H, m), 7.90-8.05(3H, m)
化合物１−４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.40(1H, s), 7.56-7.59(1H, m), 7.68-7.70(1H, m), 7.85-7.89(1H, m), 7.97-7.99(1H, m)
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.40(1H, s), 7.56-7.59(1H, m), 7.68-7.70(1H, m), 7.85-7.89(1H, m), 7.97-7.99(1H, m)
化合物１−５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.33(1H, s), 7.90(1H, d, J=2.5Hz), 8.27(1H, d, J=2.5Hz)
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.33(1H, s), 7.90(1H, d, J=2.5Hz), 8.27(1H, d, J=2.5Hz)
化合物１−６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.52(1H, s), 7.92-7.96(1H, m), 8.01-8.04(1H, m), 8.17-8.18(2H, m)
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.52(1H, s), 7.92-7.96(1H, m), 8.01-8.04(1H, m), 8.17-8.18(2H, m)
化合物１−７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.44(3H, s), 7.56-7.60(2H, m), 7.65-7.68(1H, m), 7.75-7.77(2H, m), 8.02(1H, s)
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.44(3H, s), 7.56-7.60(2H, m), 7.65-7.68(1H, m), 7.75-7.77(2H, m), 8.02(1H, s)
化合物１−８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.62(6H, s), 7.56-7.71(5H, m), 8.09(1H, s), 12.04(1H, br)
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.62(6H, s), 7.56-7.71(5H, m), 8.09(1H, s), 12.04(1H, br)
化合物１−９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.60(1H, s), 7.96(2H, d, J=1.9Hz), 8.10(1H, t, J=1.9Hz)
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.60(1H, s), 7.96(2H, d, J=1.9Hz), 8.10(1H, t, J=1.9Hz)
化合物１−１０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.65-7.75(3H, m), 7.75-7.85(1H, m), 7.90-8.00(2H, m)
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.65-7.75(3H, m), 7.75-7.85(1H, m), 7.90-8.00(2H, m)
化合物１−１１
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.61-7.84(5H, m), 8.00(1H, s)
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.61-7.84(5H, m), 8.00(1H, s)
化合物１−１２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.09-8.06(7H, m)
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.09-8.06(7H, m)
化合物１−１３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.61(3H, s), 7.53-8.09(5H, m)
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.61(3H, s), 7.53-8.09(5H, m)
化合物１−１４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.76(3H, s), 7.67(1H, s), 7.69-7.75(1H, m), 7.81-7.89(2H, m), 7.90-7.93(1H, m)
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.76(3H, s), 7.67(1H, s), 7.69-7.75(1H, m), 7.81-7.89(2H, m), 7.90-7.93(1H, m)
化合物１−１５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.75(3H, s), 7.65(1H, s), 7.76(2H, d, J=8.7Hz), 7.89(2H, d, J=8.7Hz)
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.75(3H, s), 7.65(1H, s), 7.76(2H, d, J=8.7Hz), 7.89(2H, d, J=8.7Hz)
実施例２−１
１−（６−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロフェニル）エタノン（化合物２−１）
１−（２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシフェニル）エタノン（参考例２８−１）(720mg)および塩化メチレン(15mL)の混合物に０℃で発煙硝酸(0.086mL)をゆっくり加え、混合物を室温で３０分撹拌した。混合物をＳＣＸイオン交換カラム（バイオタージ社製５ｇ）を通してろ過し、塩化メチレン(80mL)で溶出させた後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、ジエチルエーテルで洗浄し、１−（６−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２−ニトロフェニル）エタノン(720mg)を得た。
１−（６−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２−ニトロフェニル）エタノン(400mg)および塩化メチレン(10mL)の混合物に０℃で四塩化チタン(0.15mL)を加え、混合物を４０分撹拌した。混合物に2mol/L塩酸および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を５０％塩化メチレン／ヘキサンで粉砕した後、５０％塩化メチレン／ヘキサンで洗浄し、表題化合物(225mg)を得た。
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.52(3H, s), 7.41(1H, s), 7.64-7.75(3H, m), 7.81-7.83(2H, m), 11.34(1H, br)
１−（６−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロフェニル）エタノン（化合物２−１）
１−（２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシフェニル）エタノン（参考例２８−１）(720mg)および塩化メチレン(15mL)の混合物に０℃で発煙硝酸(0.086mL)をゆっくり加え、混合物を室温で３０分撹拌した。混合物をＳＣＸイオン交換カラム（バイオタージ社製５ｇ）を通してろ過し、塩化メチレン(80mL)で溶出させた後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、ジエチルエーテルで洗浄し、１−（６−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２−ニトロフェニル）エタノン(720mg)を得た。
１−（６−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−２−ニトロフェニル）エタノン(400mg)および塩化メチレン(10mL)の混合物に０℃で四塩化チタン(0.15mL)を加え、混合物を４０分撹拌した。混合物に2mol/L塩酸および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を５０％塩化メチレン／ヘキサンで粉砕した後、５０％塩化メチレン／ヘキサンで洗浄し、表題化合物(225mg)を得た。
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.52(3H, s), 7.41(1H, s), 7.64-7.75(3H, m), 7.81-7.83(2H, m), 11.34(1H, br)
１−（２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシフェニル）エタノンの代わりに対応する２−ベンジルオキシフェノールを用い、実施例２−１と同様の方法により、化合物２−２〜２−３を合成した。これら構造を表６に示した。
実施例３−１
６−ベンゼンスルホニル−３，４−ビス（ジエチルカルバモイルオキシ）−２−ニトロ安息香酸メチル（化合物３−１）
６−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸メチル（化合物１−２）(50mg)およびピリジン(2.0mL)の混合物に、ジエチルカルバミン酸クロライド(0.1mL)を室温下にて加え、混合物を室温で２０分間、６０℃で４時間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１−５０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して，表題化合物(70mg)を得た。構造を表６に示した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.16-1.27(12H, m), 3.32-3.43(8H, m), 3.93(3H, s),7.54-7.58(2H, m), 7.61-7.66(1H, m), 7.98-8.01(2H, m), 8.30(1H, s)
６−ベンゼンスルホニル−３，４−ビス（ジエチルカルバモイルオキシ）−２−ニトロ安息香酸メチル（化合物３−１）
６−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸メチル（化合物１−２）(50mg)およびピリジン(2.0mL)の混合物に、ジエチルカルバミン酸クロライド(0.1mL)を室温下にて加え、混合物を室温で２０分間、６０℃で４時間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１−５０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して，表題化合物(70mg)を得た。構造を表６に示した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.16-1.27(12H, m), 3.32-3.43(8H, m), 3.93(3H, s),7.54-7.58(2H, m), 7.61-7.66(1H, m), 7.98-8.01(2H, m), 8.30(1H, s)
化合物２−２〜化合物２−３の物性値を以下に示した。
化合物２−２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.70(3H, s), 2.90(3H, s), 7.53(1H, s), 7.62-7.72(3H, m), 7.88-7.90(2H, m), 11.36(1H, br)
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.70(3H, s), 2.90(3H, s), 7.53(1H, s), 7.62-7.72(3H, m), 7.88-7.90(2H, m), 11.36(1H, br)
化合物２−３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.75(3H, s), 7.63(1H, s), 7.90(2H, d, J=1.9Hz), 8.08(1H, t, J=1.9Hz), 11.53(1H, br)
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.75(3H, s), 7.63(1H, s), 7.90(2H, d, J=1.9Hz), 8.08(1H, t, J=1.9Hz), 11.53(1H, br)
試験例１
ヒトCOMT阻害活性
１）組換えヒトＣＯＭＴの調製
（１）組換えヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼの調製
完全長のヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（以下、ＣＯＭＴ）をコードする、ＮＣＢＩ（National Center for Biotechnology Information）上に登録されている受入番号ＢＣ０１１９３５のＤＮＡ配列に基づき、配列番号１記載の組換えヒトＣＯＭＴをコードするＤＮＡ配列を増幅するために２つのオリゴヌクレオチドプライマーを設計した。５’プライマーの配列を配列番号３に、３’プライマーの配列を配列番号４に示した。これらのプライマーは、所望のベクター中に該当ＰＣＲ産物を挿入しやすくするために制限酵素部位（５’側はＢａｍＨ Ｉ、３’側はＥｃｏＲ Ｉ）を含んでいる。
配列番号３記載の５’プライマーおよび配列番号４記載の３’プライマーの各々を、ＴＥ緩衝液で希釈して15pmol/μL溶液とした。Ｈ２Ｏ（ＰＣＲ用, 34.8μL）、25mmol/L ＭｇＳＯ４ (2.0μL)、2mmol/L ｄＮＴＰｓ (5.0μL)、１０倍濃縮のＤＮＡポリメラーゼ ＫＯＤ ｐｌｕｓ緩衝液 (5.0μL、東洋紡)を混合し、ＰＣＲ反応用混合物を調製した。次いでヒト肝臓ｃＤＮＡ（5.0μL、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）、更に各々のプライマー対（1μL、15pmol）を上記混合物に加え、最後に1.0μLのＫＯＤ ｐｌｕｓ（東洋紡）を加えた。その後、ＰＣＲ反応を行った。ＰＣＲ反応は９４℃２分間の処置後、９４℃１５秒間、５９℃３０秒間、６８℃１分間でこのサイクルを４０サイクル行った。次いで６８℃５分間、４℃１０分間で終了した。
ＰＣＲ産物をＱＩＡｑｕｉｃｋ ＰＣＲ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）にて精製した。所望のインサートＤＮＡは同キットのＥＢ緩衝液（30μL）で溶出した。
ヒトCOMT阻害活性
１）組換えヒトＣＯＭＴの調製
（１）組換えヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼの調製
完全長のヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（以下、ＣＯＭＴ）をコードする、ＮＣＢＩ（National Center for Biotechnology Information）上に登録されている受入番号ＢＣ０１１９３５のＤＮＡ配列に基づき、配列番号１記載の組換えヒトＣＯＭＴをコードするＤＮＡ配列を増幅するために２つのオリゴヌクレオチドプライマーを設計した。５’プライマーの配列を配列番号３に、３’プライマーの配列を配列番号４に示した。これらのプライマーは、所望のベクター中に該当ＰＣＲ産物を挿入しやすくするために制限酵素部位（５’側はＢａｍＨ Ｉ、３’側はＥｃｏＲ Ｉ）を含んでいる。
配列番号３記載の５’プライマーおよび配列番号４記載の３’プライマーの各々を、ＴＥ緩衝液で希釈して15pmol/μL溶液とした。Ｈ２Ｏ（ＰＣＲ用, 34.8μL）、25mmol/L ＭｇＳＯ４ (2.0μL)、2mmol/L ｄＮＴＰｓ (5.0μL)、１０倍濃縮のＤＮＡポリメラーゼ ＫＯＤ ｐｌｕｓ緩衝液 (5.0μL、東洋紡)を混合し、ＰＣＲ反応用混合物を調製した。次いでヒト肝臓ｃＤＮＡ（5.0μL、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）、更に各々のプライマー対（1μL、15pmol）を上記混合物に加え、最後に1.0μLのＫＯＤ ｐｌｕｓ（東洋紡）を加えた。その後、ＰＣＲ反応を行った。ＰＣＲ反応は９４℃２分間の処置後、９４℃１５秒間、５９℃３０秒間、６８℃１分間でこのサイクルを４０サイクル行った。次いで６８℃５分間、４℃１０分間で終了した。
ＰＣＲ産物をＱＩＡｑｕｉｃｋ ＰＣＲ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）にて精製した。所望のインサートＤＮＡは同キットのＥＢ緩衝液（30μL）で溶出した。
（２）組換えヒトＣＯＭＴインサートＤＮＡおよびｐＧＥＸ−２Ｔベクターの二重消化
組換えヒトＣＯＭＴインサートＤＮＡ(1.5μg)に、１０倍濃縮のＥｃｏＲ Ｉ緩衝液 (3.0μL、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂ)、Ｈ２Ｏ(11.1μL)、ＢａｍＨ Ｉ(1.5μL、15U、10U/μL)とＥｃｏＲ Ｉ(1.0μL、15U、10U/μL)を加え混合した。その混合溶液を３７℃で１．５時間加熱した。更にその溶液に１０倍濃縮のローディング緩衝液を加えた。混合溶液を電気泳動にて分離し、当該消化断片を有するＤＮＡを含むゲルの部分を切り出し、ＭｉｎＥｌｕｔｅ Ｇｅｌ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を使用して精製した。 ｐＧＥＸ−２ＴベクターＤＮＡ(1.5μg、Ａｍｅｒｓｈａｍ)についても同様に二重消化を行い精製した。
組換えヒトＣＯＭＴインサートＤＮＡ(1.5μg)に、１０倍濃縮のＥｃｏＲ Ｉ緩衝液 (3.0μL、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂ)、Ｈ２Ｏ(11.1μL)、ＢａｍＨ Ｉ(1.5μL、15U、10U/μL)とＥｃｏＲ Ｉ(1.0μL、15U、10U/μL)を加え混合した。その混合溶液を３７℃で１．５時間加熱した。更にその溶液に１０倍濃縮のローディング緩衝液を加えた。混合溶液を電気泳動にて分離し、当該消化断片を有するＤＮＡを含むゲルの部分を切り出し、ＭｉｎＥｌｕｔｅ Ｇｅｌ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を使用して精製した。 ｐＧＥＸ−２ＴベクターＤＮＡ(1.5μg、Ａｍｅｒｓｈａｍ)についても同様に二重消化を行い精製した。
（３）ライゲーションと大腸菌ＪＭ１０９の形質転換
二重消化したｐＧＥＸ−２Ｔベクター（2.0μL、50ng）およびインサートＤＮＡ(1.24μL、33.4ng)を、２倍濃縮のライゲーション緩衝液(3.24μL、Ｐｒｏｍｅｇａ)に加えて混合した。次いで、Ｔ４リガーゼ(1.0μL、3U/μL、Ｐｒｏｍｅｇａ)を混合溶液に加え、その混合物を２５℃で１時間インキュベーションした。次に、大腸菌ＪＭ１０９(100μL)を０℃にて溶解し、リガーゼで反応させた上記混合溶液(5μL)をＪＭ１０９懸濁液に加え、穏やかに混合し、０℃で３０分間静置した。この混合物に強く振盪すること無しに４２℃で４０秒間の熱ショックを与え、０℃で１０分間冷却した。次いで、450μLのＳＯＣ溶液を熱ショック後の溶液に加え３７℃で１時間振盪した。振盪後、混合溶液の50μLと200μLを、ＬＢ−アンピシリン培地のプレート上(直径9cm、アンピシリン濃度100μg/mL)にそれぞれ播種し、３７℃で１６時間の静置培養を行った。その結果、プレート上にはコロニーが出現していた。
二重消化したｐＧＥＸ−２Ｔベクター（2.0μL、50ng）およびインサートＤＮＡ(1.24μL、33.4ng)を、２倍濃縮のライゲーション緩衝液(3.24μL、Ｐｒｏｍｅｇａ)に加えて混合した。次いで、Ｔ４リガーゼ(1.0μL、3U/μL、Ｐｒｏｍｅｇａ)を混合溶液に加え、その混合物を２５℃で１時間インキュベーションした。次に、大腸菌ＪＭ１０９(100μL)を０℃にて溶解し、リガーゼで反応させた上記混合溶液(5μL)をＪＭ１０９懸濁液に加え、穏やかに混合し、０℃で３０分間静置した。この混合物に強く振盪すること無しに４２℃で４０秒間の熱ショックを与え、０℃で１０分間冷却した。次いで、450μLのＳＯＣ溶液を熱ショック後の溶液に加え３７℃で１時間振盪した。振盪後、混合溶液の50μLと200μLを、ＬＢ−アンピシリン培地のプレート上(直径9cm、アンピシリン濃度100μg/mL)にそれぞれ播種し、３７℃で１６時間の静置培養を行った。その結果、プレート上にはコロニーが出現していた。
（４）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドによるＪＭ１０９形質転換後のコロニーセレクション
上記の静置培養後のプレートから適当数のコロニーを選択し、それらを滅菌爪楊枝にてＬＢ−アンピシリン液体培地（各2mL、アンピシリン濃度100μg/mL）に植菌し、３７℃で１６時間振盪培養した。それぞれから200μLを1.5mLマイクロチューブに分取し、フェノール抽出法によってプラスミドを抽出した。抽出されたプラスミドは、ＴＥ緩衝液に再溶解し、電気泳動に供した。検出されたバンドの泳動位置が、インサートＤＮＡのないｐＧＥＸ−２Ｔベクターのそれと近いものを一次陽性コロニーと判定し、以下の制限酵素二重消化による再確認を行った。
上記の一次陽性コロニー由来のＤＮＡ溶液（各7μL）を、１０倍濃縮のＥｃｏＲ Ｉ緩衝液（0.9μL、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂ）と混和し、次いでＢａｍＨ Ｉ(0.5μL、10U/μL) とＥｃｏＲ Ｉ(0.5μL、15U/μL)を添加した。その溶液は、３７℃で１時間加温した後、電気泳動を行った。およそ６７０ｂｐの位置にバンドが検出された試料が由来するコロニーを、二次陽性コロニーと判定した。
上記の静置培養後のプレートから適当数のコロニーを選択し、それらを滅菌爪楊枝にてＬＢ−アンピシリン液体培地（各2mL、アンピシリン濃度100μg/mL）に植菌し、３７℃で１６時間振盪培養した。それぞれから200μLを1.5mLマイクロチューブに分取し、フェノール抽出法によってプラスミドを抽出した。抽出されたプラスミドは、ＴＥ緩衝液に再溶解し、電気泳動に供した。検出されたバンドの泳動位置が、インサートＤＮＡのないｐＧＥＸ−２Ｔベクターのそれと近いものを一次陽性コロニーと判定し、以下の制限酵素二重消化による再確認を行った。
上記の一次陽性コロニー由来のＤＮＡ溶液（各7μL）を、１０倍濃縮のＥｃｏＲ Ｉ緩衝液（0.9μL、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂ）と混和し、次いでＢａｍＨ Ｉ(0.5μL、10U/μL) とＥｃｏＲ Ｉ(0.5μL、15U/μL)を添加した。その溶液は、３７℃で１時間加温した後、電気泳動を行った。およそ６７０ｂｐの位置にバンドが検出された試料が由来するコロニーを、二次陽性コロニーと判定した。
（５）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドの大腸菌ＪＭ１０９からの抽出と精製
（４）で二次陽性コロニーと判定された、ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドでの形質転換ＪＭ１０９の培養液は、一部(100μL)をグリセロールストックとし、残りの培養液は12000rpmで１０分間遠心を行い、大腸菌ペレットを得た。得られた大腸菌ペレットから、ＱＩＡＧＥＮ Ｐｌａｓｍｉｄ ｍｉｎｉ ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を用いてプラスミドＤＮＡを精製した。その濃度はＯＤ２６０ｎｍによって決定され247ng/μLであった。常法に従い配列確認を行ったところ、配列番号２のＤＮＡ配列が所望の位置に挿入されていた。
（４）で二次陽性コロニーと判定された、ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドでの形質転換ＪＭ１０９の培養液は、一部(100μL)をグリセロールストックとし、残りの培養液は12000rpmで１０分間遠心を行い、大腸菌ペレットを得た。得られた大腸菌ペレットから、ＱＩＡＧＥＮ Ｐｌａｓｍｉｄ ｍｉｎｉ ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を用いてプラスミドＤＮＡを精製した。その濃度はＯＤ２６０ｎｍによって決定され247ng/μLであった。常法に従い配列確認を行ったところ、配列番号２のＤＮＡ配列が所望の位置に挿入されていた。
（６）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドＤＮＡの大腸菌ＢＬ２１ ＣＯＤＯＮ ＰＬＵＳ （ＤＥ３）ＲＰへの形質転換
（５）で精製され配列確認が終了したＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドＤＮＡ1μL(1ng/μL)を０℃で融解した大腸菌ＢＬ２１ ＣＯＤＯＮ ＰＬＵＳ （ＤＥ３）ＲＰ細胞懸濁液50μLに加え、（３）と同様に形質転換を行い、プレート培養を行った。
（５）で精製され配列確認が終了したＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドＤＮＡ1μL(1ng/μL)を０℃で融解した大腸菌ＢＬ２１ ＣＯＤＯＮ ＰＬＵＳ （ＤＥ３）ＲＰ細胞懸濁液50μLに加え、（３）と同様に形質転換を行い、プレート培養を行った。
（７）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴの発現
形質転換後の大腸菌ＢＬ２１ ＣＯＤＯＮ ＰＬＵＳ （ＤＥ３）ＲＰのプレートからコロニーを拾い上げ、5mLのＬＢ−アンピシリン培地（アンピシリン濃度100μg/mL）に投入し、３７℃にて１５時間振盪培養を行った。培養液の一部50μLをグリセロールストックとし、−８０℃で保存した。使用時にこのグリセロールストックの一部を150mLのＬＢ−アンピシリン培地（アンピシリン濃度100μg/mL）に植菌し、３７℃にて１６時間振盪培養を行った。この培養液を500mLずつ７本のＬＢ−アンピシリン培地（アンピシリン濃度100μg/mL）で希釈し、２０℃にて４．５時間振盪培養を行った。培養液の６００ｎｍ吸光度が０．４４となっていることを確認した後、各50μLのイソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシド（1mol/L）を添加し、２０℃にて１８時間振盪培養を行った。この培養液を9000rpmで２０分間遠心して大腸菌ペレットを回収し、4gずつ４本に分けて使用時まで−８０℃で凍結保存した。
形質転換後の大腸菌ＢＬ２１ ＣＯＤＯＮ ＰＬＵＳ （ＤＥ３）ＲＰのプレートからコロニーを拾い上げ、5mLのＬＢ−アンピシリン培地（アンピシリン濃度100μg/mL）に投入し、３７℃にて１５時間振盪培養を行った。培養液の一部50μLをグリセロールストックとし、−８０℃で保存した。使用時にこのグリセロールストックの一部を150mLのＬＢ−アンピシリン培地（アンピシリン濃度100μg/mL）に植菌し、３７℃にて１６時間振盪培養を行った。この培養液を500mLずつ７本のＬＢ−アンピシリン培地（アンピシリン濃度100μg/mL）で希釈し、２０℃にて４．５時間振盪培養を行った。培養液の６００ｎｍ吸光度が０．４４となっていることを確認した後、各50μLのイソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシド（1mol/L）を添加し、２０℃にて１８時間振盪培養を行った。この培養液を9000rpmで２０分間遠心して大腸菌ペレットを回収し、4gずつ４本に分けて使用時まで−８０℃で凍結保存した。
（８）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴのトロンビン処理
（７）から得られた大腸菌ペレットに40mLのＢｕｇＢｕｓｔｅｒ溶液(Ｎｏｖａｇｅｎ)、30μLのＢｅｎｚｏｎａｓｅ(Ｎｏｖａｇｅｎ)および1μLのｒＬｙｓｏｚｙｍｅ(Ｎｏｖａｇｅｎ)を添加し、１５分間室温にて穏やかに撹拌しながら処理した。得られたライゼートを12000rpm、４℃、２０分間遠心し、上澄み液を回収した。次いで、予めＤ−ＰＢＳ（Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline）にて平衡化し、Ｄ−ＰＢＳで５０％に再懸濁させた、20mLのグルタチオン４ＢＳｅｐｈａｒｏｓｅ（レジンベッドボリューム10mL）を上記上澄み溶液に加え、得られた混合物を４℃にて1時間振盪した。振盪後の混合物をフィルターによりレジンと濾液に分別した。得られたレジンを30mLのＤ−ＰＢＳで5回洗浄し、30mLのトロンビン処理用緩衝液（150mmol/L ＮａＣｌ、50mmol/L Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、10%ｇｌｙｃｅｒｏｌ、2.5mmol/L ＣａＣｌ２、0.5% β−オクチル−Ｄ−グルコピラノシド）で３回洗浄した。次いで、レジンにトロンビン処理用緩衝液を加え30mLとし、トロンビン（アマシャムバイオサイエンス）３０ユニットを加えた。レジン混合液を４℃で１５時間穏やかに撹拌した後、レジンを濾過し、濾液として得られた組換えヒトＣＯＭＴの溶液を使用時まで−８０℃で保管した。
（７）から得られた大腸菌ペレットに40mLのＢｕｇＢｕｓｔｅｒ溶液(Ｎｏｖａｇｅｎ)、30μLのＢｅｎｚｏｎａｓｅ(Ｎｏｖａｇｅｎ)および1μLのｒＬｙｓｏｚｙｍｅ(Ｎｏｖａｇｅｎ)を添加し、１５分間室温にて穏やかに撹拌しながら処理した。得られたライゼートを12000rpm、４℃、２０分間遠心し、上澄み液を回収した。次いで、予めＤ−ＰＢＳ（Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline）にて平衡化し、Ｄ−ＰＢＳで５０％に再懸濁させた、20mLのグルタチオン４ＢＳｅｐｈａｒｏｓｅ（レジンベッドボリューム10mL）を上記上澄み溶液に加え、得られた混合物を４℃にて1時間振盪した。振盪後の混合物をフィルターによりレジンと濾液に分別した。得られたレジンを30mLのＤ−ＰＢＳで5回洗浄し、30mLのトロンビン処理用緩衝液（150mmol/L ＮａＣｌ、50mmol/L Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、10%ｇｌｙｃｅｒｏｌ、2.5mmol/L ＣａＣｌ２、0.5% β−オクチル−Ｄ−グルコピラノシド）で３回洗浄した。次いで、レジンにトロンビン処理用緩衝液を加え30mLとし、トロンビン（アマシャムバイオサイエンス）３０ユニットを加えた。レジン混合液を４℃で１５時間穏やかに撹拌した後、レジンを濾過し、濾液として得られた組換えヒトＣＯＭＴの溶液を使用時まで−８０℃で保管した。
２）ヒトCOMT阻害作用の測定
ヒトCOMT阻害作用の測定は、Zurcher Gらの方法（J. Neurochem., 1982年, 38巻, P.191-195）を一部改変して実施した。１）で調製した組換えヒトCOMT（約1mg/mL）0.25μL、リン酸カリウム緩衝液（500mmol/L、pH7.6）40μL、塩化マグネシウム（100mmol/L）10μL、ジチオスレイトール（62.5mmol/L）10μL、アデノシンデアミナーゼ（2550ユニット/mL）0.5μLと試験化合物の混合物を３７℃で５分間プレインキュベートした。対照サンプルは同様の方法で調製したが、試験化合物の代わりにジメチルスルホキシド（5μL）を加えた。[3H]-S-アデノシル-L-メチオニン（12.5mmol/L、1.2Ci/mol；アマシャムバイオサイエンス社製）20μLの添加後、カテコール基質（7mmol/L）25μLを加えることにより反応を開始した。反応混合液（終容量0.25mL）は、３７℃で３０分間インキュベートした。反応は氷冷した0.1g/Lのグアイアコールを含む1mol/L塩酸(0.25mL)を加えることで停止させた。シンチレーター（オプティフロー（登録商標）0；パッカード社製）2.5mLを加え、次いで1分間勢い良く振とうした後、パッカード社製液体シンチレーションカウンター（TRICARB 1900CA）で有機層に存在する放射活性を直接計数した。ブランクはカテコール基質の非存在下でインキュベートした（基質を反応停止後に加えた）。IC50値は酵素活性を50%阻害するのに要した濃度を示す。比較例として、トルカポン、エンタカポンおよび非特許文献４記載の５−メタンスルホニル−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（比較例１）を同様に試験した。これらの結果を表７に示した。
ヒトCOMT阻害作用の測定は、Zurcher Gらの方法（J. Neurochem., 1982年, 38巻, P.191-195）を一部改変して実施した。１）で調製した組換えヒトCOMT（約1mg/mL）0.25μL、リン酸カリウム緩衝液（500mmol/L、pH7.6）40μL、塩化マグネシウム（100mmol/L）10μL、ジチオスレイトール（62.5mmol/L）10μL、アデノシンデアミナーゼ（2550ユニット/mL）0.5μLと試験化合物の混合物を３７℃で５分間プレインキュベートした。対照サンプルは同様の方法で調製したが、試験化合物の代わりにジメチルスルホキシド（5μL）を加えた。[3H]-S-アデノシル-L-メチオニン（12.5mmol/L、1.2Ci/mol；アマシャムバイオサイエンス社製）20μLの添加後、カテコール基質（7mmol/L）25μLを加えることにより反応を開始した。反応混合液（終容量0.25mL）は、３７℃で３０分間インキュベートした。反応は氷冷した0.1g/Lのグアイアコールを含む1mol/L塩酸(0.25mL)を加えることで停止させた。シンチレーター（オプティフロー（登録商標）0；パッカード社製）2.5mLを加え、次いで1分間勢い良く振とうした後、パッカード社製液体シンチレーションカウンター（TRICARB 1900CA）で有機層に存在する放射活性を直接計数した。ブランクはカテコール基質の非存在下でインキュベートした（基質を反応停止後に加えた）。IC50値は酵素活性を50%阻害するのに要した濃度を示す。比較例として、トルカポン、エンタカポンおよび非特許文献４記載の５−メタンスルホニル−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（比較例１）を同様に試験した。これらの結果を表７に示した。
試験例2
ラット肝細胞毒性
-150℃に保存されたラット凍結肝細胞３ｘ１０−６cells/vialを37℃に温め、グルコース含有thawing medium (10mL)に加えて混合した後、1000rpmで１分間遠心した。上清を除去した後、細胞沈査をWilliams E.medium (15mL)に懸濁させた。薬物はジメチルスルホキシドを用いて45、15、4.5、1.5、0.45mmol/Lに調製後、各薬物溶液およびコントロール（ジメチルスルホキシド）を2.0μLずつ試験管に分注した。この試験管に上記の細胞の懸濁液(300μL)を分注して混合させた。各懸濁液を９６ウェルプレートに100μLずつ分注し、37℃にて４時間CO２インキュベータ中でインキュベートした。Promega社のCell Viability Assay法に従いATP活性を測定した。コントロールの５０％ATP活性を示す濃度をEC５０値として表した。これらの結果を表８に示した。
ラット肝細胞毒性
-150℃に保存されたラット凍結肝細胞３ｘ１０−６cells/vialを37℃に温め、グルコース含有thawing medium (10mL)に加えて混合した後、1000rpmで１分間遠心した。上清を除去した後、細胞沈査をWilliams E.medium (15mL)に懸濁させた。薬物はジメチルスルホキシドを用いて45、15、4.5、1.5、0.45mmol/Lに調製後、各薬物溶液およびコントロール（ジメチルスルホキシド）を2.0μLずつ試験管に分注した。この試験管に上記の細胞の懸濁液(300μL)を分注して混合させた。各懸濁液を９６ウェルプレートに100μLずつ分注し、37℃にて４時間CO２インキュベータ中でインキュベートした。Promega社のCell Viability Assay法に従いATP活性を測定した。コントロールの５０％ATP活性を示す濃度をEC５０値として表した。これらの結果を表８に示した。
これらの試験の結果、本発明の化合物は、極めて軽微な肝細胞毒性しか示さないことが示唆された。
本発明の化合物は、優れたＣＯＭＴ阻害作用を有するので、パーキンソン病、うつ病、高血圧症の治療または予防剤として有用である。特に本発明の化合物と、Ｌ−ドパとを組み合わせて使用することにより、Ｌ−ドパの生体内利用率を増加させることができるので、パーキンソン病の治療および予防に好適である。
<配列番号１>
配列番号１は、組換えヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼの配列である。
<配列番号２>
配列番号２は、配列番号１の組換えヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼを発現するように配列番号３および４のプライマーを用いて増幅されたＤＮＡ配列である。
<配列番号３>
配列番号３は、配列番号２のＤＮＡを増幅するために使用された５’プライマーの配列である。
<配列番号４>
配列番号４は、配列番号２のＤＮＡを増幅するために使用された３’プライマーの配列である。
配列番号１は、組換えヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼの配列である。
<配列番号２>
配列番号２は、配列番号１の組換えヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼを発現するように配列番号３および４のプライマーを用いて増幅されたＤＮＡ配列である。
<配列番号３>
配列番号３は、配列番号２のＤＮＡを増幅するために使用された５’プライマーの配列である。
<配列番号４>
配列番号４は、配列番号２のＤＮＡを増幅するために使用された３’プライマーの配列である。
Claims (7)
- 一般式（Ｉ）：
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２を表すか、あるいはＲ１およびＲ２が一緒になって−Ｃ（Ｏ）−を形成し；
Ｒ３は、以下のａ）〜ｈ）：
ａ）低級アルコキシカルボニル基、
ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
ｃ）−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、
ｄ）低級アルキルスルホニル基、
ｅ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアリールスルホニル基、
ｆ）低級アシル基、
ｇ）シアノ基、または
ｈ）ハロ低級アルキル基であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｑ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）低級アルキル基、
ｄ）ハロ低級アルキル基、
ｅ）シクロアルキル基、
ｆ）低級アルコキシ基、
ｇ）ハロ低級アルコキシ基、
ｈ）ヒドロキシ基、
ｉ）ヒドロキシ低級アルキル基、
ｊ）カルボキシ基、
ｋ）低級アルコキシカルボニル基、
ｌ）シクロアルキルオキシカルボニル基、
ｍ）低級アシル基、
ｎ）低級アルキルスルホニル基、
ｏ）シアノ基、
ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、または
ｑ）−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２を表すか、
あるいは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち２つが隣接する場合、それらが結合して、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−で表される基を形成し、
あるいは、Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で表される基を形成し；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基を表すか、あるいはＲ１１およびＲ１２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環状アミノ基を形成し；
ｍは、１または２であり；
ｎは、３または４である〕
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。 - Ｒ１およびＲ２が、水素原子である、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- Ｒ３が、以下のａ）〜ｅ）：
ａ）低級アルコキシカルボニル基、
ｂ）低級アルキルスルホニル基、
ｃ）低級アシル基、
ｄ）シアノ基、または
ｅ）ハロ低級アルキル基である、請求項２に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。 - Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基である、請求項３に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- 以下からなる群：
６−ベンゼンスルホニル−３，４−ビス（ジエチルカルバモイルオキシ）−２−ニトロ安息香酸メチル；
６−（３−クロロベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸メチル；
６−（４−クロロベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸メチル；
６−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸メチル；
６−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸メチル；
６−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロベンゾニトリル；
；６−（２−クロロベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸メチル；および
６−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロベンゾニトリル、
から選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩。 - 請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- 請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩と、Ｌ−ドパおよび芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010001821A1 (ja) * | 2008-07-04 | 2010-01-07 | キッセイ薬品工業株式会社 | 新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 |
| JP2011021010A (ja) * | 2009-06-18 | 2011-02-03 | Kissei Pharmaceutical Co Ltd | 新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 |
| US9458128B2 (en) | 2012-05-24 | 2016-10-04 | Orion Corporation | Catechol O-methyltransferase activity inhibiting compounds |
-
2008
- 2008-05-14 JP JP2008126729A patent/JP2008308494A/ja not_active Withdrawn
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010001821A1 (ja) * | 2008-07-04 | 2010-01-07 | キッセイ薬品工業株式会社 | 新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 |
| US8258162B2 (en) | 2008-07-04 | 2012-09-04 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Catechol derivative, pharmaceutical composition containing the same, use of the catechol derivative, and use of the pharmaceutical composition |
| JP2011021010A (ja) * | 2009-06-18 | 2011-02-03 | Kissei Pharmaceutical Co Ltd | 新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 |
| US9458128B2 (en) | 2012-05-24 | 2016-10-04 | Orion Corporation | Catechol O-methyltransferase activity inhibiting compounds |
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Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110512 |
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| A761 | Written withdrawal of application |
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