UA112697C2 - Сполуки, які інгібують активність катехол-о-метилтрансферази - Google Patents

Abstract

Сполуки формули І, Iде Rвизначений у пунктах формули винаходу, виявляють інгібуючу активність відносно ферменту катехол-О-метилтрансферази і завдяки цьому застосовуються як інгібітори катехол-О-метилтрансферази.

Description

он но 4 Б їх 1 , де Ві визначений у пунктах формули винаходу, виявляють інгібуючу активність відносно ферменту катехол-О-метилтрансферази і завдяки цьому застосовуються як інгібітори катехол-

О-метилтрансферази.

Даний винахід стосується фармакологічно активних 2-заміщених 4,5- дигідроксіїзофталонітрилів або їх фармацевтично прийнятних солей і ефірів, а також фармацевтичних композицій, які їх містять, і їх застосування як інгібіторів ферменту катехол-О- метилтрансферази (СОМТ).

РІВЕНЬ ТЕХНІКИ

У мозку пацієнтів, що страждають на хворобу Паркінсона, спостерігається дефіцит допаміну.

При лікуванні хвороби Паркінсона застосовують перорально леводопу. Леводопа являє собою попередник допаміну, що перетворюється в допамін у мозку. Однак тільки невелика частина перорально введеної леводопи досягає мозку, тому що леводопа піддається метаболізму в периферичній системі під впливом катехол-О-метилтрансферази (СОМТ), а також допа- декарбоксилази (00С). Катехол-О-метилтрансфераза метаболізує леводопу шляхом (Її перетворення в 3-О-метилдопу, що є терапевтично неефективною й здійснює шкідливий вплив у результаті конкуренції з леводопою. Було показано, що інгібітори катехол-О- метилтрансферази є ефективними при клінічному використанні для лікування хвороби

Паркінсона як допоміжний засіб при терапії леводопою.

Звичайно вважають, що концентрація леводопи в плазмі відображає рівні леводопи в мозку.

Тому бажано досягнення високої концентрації леводопи в плазмі. Однак оптимальна концентрація леводопи в плазмі не досягається, наприклад, при використанні в даний час інгібітора катехол-О-метилтрансферази ентакапону.

Було також зазначено, що інгібітори катехол-О-метилтрансферази можуть застосовуватися при лікуванні, наприклад, гіпертензії, серцевої недостатності і депресивного стану (патентний документ 5 5446194), а також як інгібітори для запобігання діабетичним судинним порушенням (патентний документ УМО 98/27973). Була також описана можливість застосування інгібіторів катехол-О-метилтрансферази для лікування або зняття болю (патентний документ МО 01/68083), а також для лікування синдрому втомлених ніг (КІ 5), що також відомий як синдром

Екбома (патентний документ УМО 2006/051154). Синдром втомлених ніг характеризується нездоланним прагненням рухати ногами, супроводжуваним іншими неприємними відчуттями глибоко усередині ніг.

У техніці відомий ряд сполук з інгібуючою активністю відносно катехол-О-

Зо метилтрансферази. Похідні ізофлавону як інгібітори катехол-О-метилтрансферази розкриті в патентних документах 05 3974184 і СМ 101643465 А. Похідні катехолу як інгібітори катехол-О- метилтрансферази розкриті в патентних документах О5 5236952, 05 5446194, МО 96/37456,

МО 00/37423, МО 01/98250, МО 01/98251, МО 02/02548, МО 02/22551, МО 2004/112729, МО 2005/058228, МО 2007/010085, МО 2007/013830, МО 2007/063789, МО 2007/117165, ОР з5 2008308493, УР 2008308494, ОР 2008308495, ЕР 2246338 АТ, МО 2009/081892, ЕР 2305633 АТ,

УР 2011021010, УР 2012051884, і УР 2012051885. Похідні З3-гідроксипіридин-4(1Н)-ону, похідні 3- гідроксипіридин-2(1Н)-ону і похідні 5-гідроксипіримідин-4(ЗН)-ону як інгібітори катехол-О- метилтрансферази розкриті в патентних документах УМО 2011/109254, УМО 2011/109261 ії МО 2011/109267, відповідно. Похідні флавону як інгібітори катехол-О-метилтрансферази розкриті в патентному документі СМ 102755312 А.

СУТЬ ВИНАХОДУ

Метою даного винаходу є створення додаткових інгібіторів ферменту катехол-О- метилтрансферази, які можуть бути використані для лікування захворювань або станів, при яких застосовують інгібування катехол-О-метилтрансферази. Відповідно, задачею даного винаходу є розробка додаткових сполук, які можуть бути використані як засоби, що інгібують катехол-О- метилтрансферазу, при лікуванні ссавців, у тому числі людей і тварин. Крім того, винахід пропонує фармацевтичні композиції, які містять дані сполуки.

Інгібітори катехол-О-метилтрансферази винаходу при терапії леводопою забезпечують підвищену концентрацію леводопи в плазмі.

ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

Даний винахід стосується сполук, які мають загальну формулу Ї,

он (в)

І

Ж кв

В. де

Ві являє собою (Сі-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, (Сз-С7)циклоалкіл, (Са-

Сіо)циклоалкеніл, арил, (Нг)20-О-, галоген, гідрокси, (С1-Св)алкокси, (С:1-Св)алкіл-5-, (Са4- Сіо)циклоалкенілокси, (С4-С1о)уциклоалкеніл-5-, арилокси, арил-5-, гетероарилокси, гетероарил- 5-, (Вз)2гМ-, (В42С-М-, гетероцикліл, гетероарил, арил(С:-Св)алкіл, (1-аміно-1-карбоксиметил)- (С1-Св)алкіл, галоген(С:-Св)алкіл, гідроксі(С1-Св)алкіл, (С1-Св)алкоксі(С1-Св)алкіл, (С1-Св)алкіл-5- (Сі-Св)алкіл, (Вз)2М-(С:-Св)алкіл, гетероцикліл(Сі-Св)алкіл, карбоксі(С2-Св)алкеніл, /(Сз-

Су циклоалкіл(С2-Св)алкеніл, арил(С2-Св)алкеніл, (С1-Св)алкоксі(С2-Св)алкеніл, гетероцикліл(Се2-

Св)алкеніл, гетероарил(С2-Св)алкеніл, карбоксі(С2-Св)алкініл, (Сз-С7)циклоалкіл(С2-Св)алкініл, арил(С2-Св)алкініл, (С1-Св)алкоксі(С2-Св)алкініл, гетероцикліл(С2-Св)алкініл, гетероарил(С2-

Св)алкініл, галоген(Сі-Св)алкокси, гідроксі(Сі-Св)алкокси, (С1-Св)алкоксі(Сі-Св)алкокси, (Сч1-

Св)алкіл-(С-0)-0-, Нь-(5-0)-, Нь5-(0-5-0)-, гідроксі(С1і-Св)алкоксі(Сі-Св)алкіл, (С1-Св)алкоксі- (С-0)-(С2-Св)алкеніл або (С1-Св)алкіл-(С-0О)-О-(С1-Св)алкіл, де зазначений (С4-С:1о)циклоалкеніл, арил, гетероцикліл, гетероарил або (Сз-С7)циклоалкіл сам по собі або як частина іншої групи є незаміщеним або заміщений за допомогою 1, 2 або З замісників Кв;

Аг у кожному випадку присутності незалежно являє собою карбокси або арил, де зазначений арил у кожному випадку присутності незалежно є незаміщеним або заміщений за допомогою 1, 2 або З замісників Ре;

Аз у кожному випадку присутності незалежно являє собою Н, (С1-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, арил, (Сз-С7)циклоалкіл(С:і-Св)алкіл, гідроксі(Сі-Св)алкіл або (С:1-Св)алкоксі(Сі-Св)алкіл, де зазначений (Сз-С7)циклоалкіл або арил сам по собі або як частина іншої групи у кожному випадку присутності незалежно є незаміщеним або заміщений за допомогою 1 замісника, яким є (С1-Св)алкіл, галоген, гідрокси, (С1-Св)алкокси або гідроксі(С1-Св)алкіл;

Ва у кожному випадку присутності незалежно являє собою Н або арил, де зазначений арил у кожному випадку присутності незалежно є незаміщеним або заміщений за допомогою 1 замісника, яким є (Сі-Св)алкіл, галоген або (Сі-Св)алкокси;

Во являє собою (С:1-Св)алкіл, арил, гідрокси або (С:і-Св)алкокси, де зазначений арил є незаміщеним або заміщений за допомогою 1, 2 або З замісників Кв;

Ає у кожному випадку присутності незалежно являє собою (Сі-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, карбокси, ціано, арил, галоген, сгідрокси, (С:і-Св)алкокси, (Сі-Св)алкіл-б-, (б4-

Сіо)циклоалкенілокси, (С4-С1о)циклоалкеніл-5-, арилокси, арил-5-, гетероарилокси, гетероарил- 5-, (В7)2М-, гетероарил, карбоксі(С:1-Св)алкіл, арил(С:-Св)алкіл, галоген(С:-Св)алкіл, гідроксі(С1-

Св)алкіл, /(С1-Св)алкоксі(Сі-Св)алкіл, гетероцикліл(Сі-Св)алкіл, /(С1-Св)алкіл-(С-0О)-, (Сч- Св)алкокси-(С-0)-, гетероцикліл-(С-0)-, (Н7)2М-(С-0)-, галоген(Сі-Св)алкокси, На-(5-0)-, Нв- (0-5-0)-, (С1-Св)алкоксі-(С-0)-(С1-Св)алкіл, (Н7)2М-(С-0)-(С1-Св)алкіл або (С:-Св)алкоксі(С1-

Св)алкокси-(С-0)-, де зазначений арил, гетероарил або гетероцикліл сам по собі або як частина іншої групи в кожному випадку присутності незалежно є незаміщеним або заміщений за допомогою 1 замісника, яким є (Сі-Св)алкіл; або Ре і Кє, обоє приєднані до того самого кільцевого вуглецевого атома, утворюють разом з кільцевим вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, -(С-0О)- групу;

В? у кожному випадку присутності незалежно являє собою Н, (С1-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл або карбоксі(Сі-Св)алкіл, де зазначений (Сз-С7)циклоалкіл у кожному випадку присутності незалежно є незаміщеним або заміщений за допомогою 1 замісника, яким є (С:-Св)алкіл;

Вв у кожному випадку присутності незалежно являє собою (Сі1-Св)алкіл, гідрокси, (С1-

Св)алкокси або (Р»)2М-;

В» у кожному випадку присутності незалежно являє собою (С1-Св)алкіл; або їх фармацевтично прийнятних солей або ефірів.

В одному варіанті здійснення винаходу винахід стосується сполук формули І, де

АВ: являє собою (Сі-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, (Са-Сіо)циклоалкеніл, арил, галоген, гідрокси, (С4-Сіо)циклоалкенілокси, арилокси, арил-5-, гетероарил-5-, (Вз)2гМ-,

(А92С-М-, гетероцикліл, гетероарил, арил(С1-Св)алкіл, гідроксі(С1-Св)алкіл, (Нз)2М-(С1-Св)алкіл, гетероцикліл(С:-Св)алкіл, карбоксі(С2-Св)алкеніл, (Сз-С7)циклоалкіл(С2-Св)алкеніл, арил(Се-

Св)алкеніл, (С:1-Св)алкоксі(Сг-Св)алкеніл, гетероарил(С2-Св)алкеніл, арил(С2-Св)алкініл, (С1-

Св)алкоксі(С2-Св)алкініл, Нь-(5-0)-, Нь-(0-5-0)- або (С1-Св)алкоксі--С-О)-(С2-Св)алкеніл, де зазначений (С4-Сіо)циклоалкеніл, арил, гетероцикліл, гетероарил або (Сз-С7)циклоалкіл сам по собі або як частина іншої групи є незаміщеним або заміщений за допомогою 1, 2 або 3 замісників Рв;

Аз у кожному випадку присутності незалежно являє собою Н, (С1-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, арил, (Сз-С7)циклоалкіл(С:і-Св)алкіл, гідроксі(Сі-Св)алкіл або (С:1-Св)алкоксі(Сі-Св)алкіл, де зазначений (Сз-С7)циклоалкіл або арил сам по собі або як частина іншої групи є незаміщеним або заміщений за допомогою 1 замісника, яким є (С1-Св)алкіл;

Ва у кожному випадку присутності незалежно являє собою Н або арил, де зазначений арил у кожному випадку присутності незалежно заміщений за допомогою 1 замісника, яким є (С1-

Св)алкіл, галоген або (Сі-Св)алкокси;

Во являє собою арил, де зазначений арил заміщений за допомогою 1 замісника Кб;

Ає у кожному випадку присутності незалежно являє собою (Сі-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, карбокси, ціано, арил, галоген, гідрокси, (Сі-Св)алкокси, (С1-Св)алкіл-5-, арилокси, гетероарил, карбоксі(Сі-Св)алкіл, арил(Сі-Св)алкіл, галоген(Сі-Св)алкіл, гідроксі(Сі-Св)алкіл, (С1-

Св)алкоксі(Сі-Св)алкіл, гетероцикліл(С:і-Св)алкіл, (С1-Св)алкіл-(С-0)-, (С1-Св)алкокси-(С-0)-, гетероцикліл-(С-0)-, (В7)2М-(С-0)-, галоген(Сі-Св)алкокси, Нв-(0-5-0)-, (С1-Св)алкоксі-(С-0)- (С1-Св)алкіл, (Н7)2М-(С-0)-(С1-Св)алкіл або (Сі-Св)алкоксі(С1-Св)алкокси-(С-0)-, де зазначений арил, гетероарил або гетероцикліл сам по собі або як частина іншої групи в кожному випадку присутності незалежно є незаміщеним або заміщений за допомогою 1 замісника, яким є (С1-

Св)алкіл; або Ре і Кє, обоє приєднані до того самого кільцевого вуглецевого атома, утворюють разом з кільцевим вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, -(С-0О)- групу;

В? у кожному випадку присутності незалежно являє собою Н, (С1-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл або карбоксі(С1-Св)алкіл, де зазначений (Сз-С7)циклоалкіл є незаміщеним;

Аз у кожному випадку присутності незалежно являє собою (С1-Св)алкіл або (Ко)2М-;

Зо В» у кожному випадку присутності незалежно являє собою (С1-Св)алкіл.

В одному варіанті здійснення винаходу винахід стосується сполук формули І, де

АВ: являє собою (Сі-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, (Са-Сіо)циклоалкеніл, арил, галоген, (С4-Сіо)циклоалкенілокси, арилокси, арил-5-, гетероарил-5-, (Нз)»М-, (Нагб-М-, гетероцикліл, гетероарил, арил(С:і-Св)алкіл, (Нз)2М-(С1-Св)алкіл, карбоксі(С2-Св)алкеніл, (Сз- С7)циклоалкіл(С2-Св)алкеніл або арил(С2-Св)алкеніл, де зазначений (С4-С1о)циклоалкеніл, арил, гетероцикліл, гетероарил або (Сз-С7)циклоалкіл сам по собі або як частина іншої групи є незаміщеним або заміщений за допомогою 1, 2 або З замісників Кв;

Аз у кожному випадку присутності незалежно являє собою Н, (Сі-Св)алкіл або (С--

Св)алкоксі(С1-Св)алкіл;

Ва у кожному випадку присутності незалежно являє собою Н або арил, де зазначений арил у кожному випадку присутності незалежно заміщений за допомогою 1 замісника, яким є (С1-

Св)алкіл, галоген або (Сі-Св)алкокси;

Ве у кожному випадку присутності незалежно являє собою (Сі1-Св)алкіл, ціано, арил, галоген, гідрокси, (Сі-Св)алкокси, (С:і-Св)алкіл-5-, карбоксі(Сі-Св)алкіл, арил(Сі-Св)алкіл, галоген(С1- Св)алкіл, гідроксі(С1-Св)алкіл, (С1-Св)алкоксі(Сі-Св)алкіл, гетероцикліл-(С-0)-, (87)2М-(С-0)-, Вв- (0-5-0)- або (С:1-Св)алкоксі-(С-0)-(С1-Св)алкіл, де зазначений арил або гетероцикліл сам по собі або як частина іншої групи є незаміщеним;

АВ; у кожному випадку присутності незалежно являє собою Н, (Сі-Св)алкіл або (Сз-

С7)циклоалкіл, де зазначений (Сз-С7)циклоалкіл є незаміщеним;

Аз у кожному випадку присутності незалежно являє собою (С1-Св)алкіл або (Ко)2М-;

В» у кожному випадку присутності незалежно являє собою (С1-Св)алкіл.

В одному варіанті здійснення винаходу винахід стосується сполук формули І, де

АВ: являє собою (Сі-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, арил, галоген, арилокси, арил-5-, (Вз)2іМ-, (й4)2С-М-, гетероцикліл, гетероарил, арил(С:і-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл(С2-Св)алкеніл. або арил(С2-Св)алкеніл, де зазначений арил, гетероцикліл, гетероарил або (Сз-С7)циклоалкіл сам по собі або як частина іншої групи є незаміщеним або заміщений за допомогою 1, 2 або 3 замісників Рв;

Вз у кожному випадку присутності незалежно являє собою Н або (С.:-Св)алкіл;

Ва у кожному випадку присутності незалежно являє собою Н або арил, де зазначений арил у кожному випадку присутності незалежно заміщений за допомогою 1 замісника, яким є (С1-

Св)алкіл, галоген або (Сі-Св)алкокси;

Ве у кожному випадку присутності незалежно являє собою (Сі1-Св)алкіл, ціано, арил, галоген, гідрокси, (Сі-Св)алкокси, (С1-Св)алкіл-5-, карбоксі(С1-Св)алкіл, галоген(С1-Св)алкіл, гідроксі(С1-

Св)алкіл, (С1-Св)алкоксі(Сі-Св)алкіл, гетероцикліл-(С-0)-, (НВ7)2М-(С0-0)- або Рве-(0-5-0)-, гетероцикліл-(С-0О)-, (Н7)2М-(С-0)- або Ка-(0О-5-0)-, де зазначений арил або гетероцикліл сам по собі або як частина іншої групи є незаміщеним;

В; у кожному випадку присутності незалежно являє собою Н або (С.:-Св)алкіл;

Вв у кожному випадку присутності незалежно являє собою (С1-Св)алкіл.

В одному варіанті здійснення винаходу винахід стосується сполук формули І, де

Ві являє собою (С1-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, арил, галоген, арилокси, арил-5-, (НВз)2ІМ-, гетероцикліл, гетероарил, арил(Сі-Св)алкіл або арил(С2-Св)алкеніл, де зазначений арил, гетероцикліл або гетероарил сам по собі або як частина іншої групи є незаміщеним або заміщений за допомогою 1, 2 або З замісників Кв;

Вз у кожному випадку присутності незалежно являє собою Н або (С.:-Св)алкіл;

Вє у кожному випадку присутності незалежно являє собою (С.:-Св)алкіл, галоген, гідрокси, (С1-Св)алкокси, карбоксі(С1-Св)алкіл, галоген(С1-Св)алкіл або (7)2М4-(С-0)-;

В; у кожному випадку присутності незалежно являє собою Н або (С.:-Св)алкіл.

В одному варіанті здійснення винаходу винахід стосується сполук формули І, де

Ві являє собою (Сг2г-Св)алкеніл, арил, галоген, арилокси, арил-5-, (Нз)2М-, гетероарил, арил(С:і-Св)алкіл або арил(С2-Св)алкеніл, де зазначений арил або гетероарил сам по собі або як частина іншої групи є незаміщеним або заміщений за допомогою 1 або 2 замісників Кв;

Вз у кожному випадку присутності незалежно являє собою Н або (С.:-Св)алкіл;

Вє у кожному випадку присутності незалежно являє собою (С:-Св)алкіл, галоген, (Сч1-

Св)алкокси, карбоксі(С1-Св)алкіл або галоген(С1-Св)алкіл.

В одному варіанті здійснення винаходу винахід стосується сполук формули І, де

В: являє собою (С2-Св)алкеніл, арил, галоген, арил-5-, гетероарил або арил(С:-Св)алкіл, де зазначений арил або гетероарил сам по собі або як частина іншої групи є незаміщеним або

Ко) заміщений за допомогою 1 або 2 замісників Кв;

Ввє у кожному випадку присутності незалежно являє собою (С.1-Св)алкіл, галоген або (С--

Св)алкокси.

В одному варіанті здійснення винаходу винахід стосується сполук формули І, де

Ві являє собою (С2-Св)алкеніл, галоген, арил-5- або арил(С:-Св)алкіл, де зазначений арил як частина іншої групи є незаміщеним або заміщений за допомогою 1 або 2 замісників Кв;

Ввє у кожному випадку присутності незалежно являє собою (С.1-Св)алкіл, галоген або (С--

Св)алкокси.

В одному варіанті здійснення винаходу винахід стосується сполук формули І, де

Ві являє собою (С2-Св)алкеніл, арил, арил-5-, гетероарил або арил(С:і-Св)алкіл, де зазначений арил або гетероарил сам по собі або як частина іншої групи заміщений за допомогою 1 або 2 замісників Ре;

Ве у кожному випадку присутності незалежно являє собою (С1-Св)алкіл або (С1-Св)алкокси.

В одному варіанті здійснення винаходу винахід стосується сполук формули І, де

В: являє собою (Сг2г-Св)алкеніл, арил-5- або арил(С:-Св)алкіл, де зазначений арил як частина іншої групи заміщений за допомогою 1 або 2 замісників Кв;

Ве у кожному випадку присутності незалежно являє собою (С1-Св)алкіл або (С1-Св)алкокси.

В одному варіанті здійснення винаходу винахід стосується сполук формули І, де Кі являє собою (С2-Св)алкеніл.

В одному варіанті здійснення винаходу винахід стосується сполук формули І, де

В: являє собою арил, де зазначений арил є незаміщеним або заміщений за допомогою 1 або 2 замісників Ев;

Ввє у кожному випадку присутності незалежно являє собою (С.1-Св)алкіл, галоген або (С--

Св)алкокси.

В одному варіанті здійснення винаходу винахід стосується сполук формули І, де

В: являє собою арил-5-, де зазначений арил є незаміщеним або заміщений за допомогою 1 або 2 замісників Ев;

Ввє у кожному випадку присутності незалежно являє собою (С.1-Св)алкіл, галоген або (С--

Св)алкокси.

В одному варіанті здійснення винаходу винахід стосується сполук формули І, де

Ві являє собою гетероарил, де зазначений гетероарил є незаміщеним або заміщений за допомогою 1 або 2 замісників Ре;

Ввє у кожному випадку присутності незалежно являє собою (С1-Св)алкіл, галоген або (С--

Св)алкокси.

В одному варіанті здійснення винаходу винахід стосується сполук формули І, де

Ві являє собою арил(С:і-Св)алкіл, де зазначений арил заміщений за допомогою 1 або 2 замісників Рв;

Ве у кожному випадку присутності незалежно являє собою (С1-Св)алкіл або (С1-Св)алкокси.

В одному варіанті здійснення винаходу винахід стосується сполук формули І, де сполука являє собою 2-бром-4,5-дигідроксізофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2- (фенілетиніл)ізофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(проп-1-ніл)їізофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(1- метил-1Н-пірол-2-іл)ізофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(тіофен-2-іл)ізофталонітрил, 2-(фуран-2- іл)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил, 3",4",5'-трифтор-3,4-дигідроксибіфеніл-2,б6-дикарбонітрил, 4,5- дигідрокси-2-(нафталін-1-іл)ізофталонітрил, 4 -трет-бутил-3,4-дигідроксибіфеніл-2,6- дикарбонітрил, 3,4-дигідрокси-4"-(гідроксиметил)біфеніл-2,6-дикарбонітрил, 4,5-дигідрокси-2- (нафталін-2-іл)ізофталонітрил, 3З,4-дигідроксі-4-(ізопропілтіо)біфеніл-2,б-дикарбонітрил, 3,4- дигідрокси-4"-(метилтіо)біфеніл-2,6-дикарбонітрил, З3,4-дигідроксі-4-ізопропоксибіфеніл-2,6- дикарбонітрил, 4 -(етилтіо)-3,4-дигідроксибіфеніл-2,6-дикарбонітрил, З,4-дигідроксі-4"- ізопропокси-3",5'-диметилбіфеніл-2,б-дикарбонітрил, 4 -бутил-3,4-дигідроксибіфеніл-2,6- дикарбонітрил, 3З3,4-дигідрокси-2",4",5'--риметилбіфеніл-2,6-дикарбонітрил, 3,4-дигідрокси-2",5'- диметилбіфеніл-2,6-дикарбонітрил, 2-циклогексеніл-4,5-дигідроксіїізофталонітрил, 3'-етил-3,4- дигідроксибіфеніл-2,б-дикарбонітрил, З,4-дигідроксибіфеніл-2,4",б-трикарбонітрил, 3,4- дигідроксі-4-(ізопропілсульфоніл)біфеніл-2,6-дикарбонітрил, 2",6'-диціано-3",4"-дигідрокси-М,М- диметилбіфеніл-4-сульфонамід, (Е)-4,5-дигідрокси-2-(пент-1-ніл)ізофталонітрил, 2",6'-диціано- 3",4-дигідроксибіфеніл-3-карбонову кислоту, 3,4-дигідрокси-4"-(1-метоксіетил)біфеніл-2,6- дикарбонітрил, (Е)-2-(3,3-диметилбут-1-еніл)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил, З3,4-дигідрокси-2'- метилбіфеніл-2,б6-дикарбонітрил, (Е)-2-(2-циклогексилвініл)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил, (727)- 4,5-дигідрокси-2-(проп-1-еніл)ізофталонітрил, 3-(2",6'-диціано-3".4"-дигідроксибіфеніл-4- іл)упропанову кислоту, 3,4-дигідрокси-3"-(гідроксиметил)біфеніл-2,б-дикарбонітрил, 3,4- дигідрокси-3'-(метоксиметил)біфеніл-2,6-дикарбонітрил, 2",6-диціано-3",4-дигідрокси-М,М- дипропілбіфеніл-4-карбоксамід, (Є)-4,5-дигідрокси-2-(проп-1-еніл)ізофталонітрил, 3,4- дигідроксибіфеніл-2,б-дикарбонітрил, 3",4"-дихлор-3,4-дигідроксибіфеніл-2,б-дикарбонітрил, 3,4- дигідрокси-3-(трифторметил)біфеніл-2,б-дикарбонітрил, 2-(фуран-3-іл)-4,5- дигідроксіїзофталонітрил, З3,4-дигідрокси-4-(трифторметил)біфеніл-2,б-дикарбонітрил, /-4,5- дигідрокси-2-(тіофен-З3-іл)ізофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(5-метилфуран-2-іл)ізофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(5-метилтіофен-2-іл)ізофталонітрил, 2-бензил-4,5-дигідроксіїззофталонітрил, 2- (бензофуран-2-іл)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил, 2-(5-хлортіофен-2-іл)-4,5- дигідроксіїзофталонітрил, 2-(бензо|БІгіофен-2-іл)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил, (Е)-4,5- дигідрокси-2-стирилізофталонітрил, 4-етил-3,4-дигідроксибіфеніл-2,б6-дикарбонітрил, 3,4- дигідрокси-3",5'-диметилбіфеніл-2,б6-дикарбонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(фенілтіо)ізофталонітрил, 4, 5-дигідрокси-2-(п-толілтіо)ізофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(4-метилбензил)ізофталонітрил, 2- (4-фторбензил)-4,5-дигідроксіїізофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(4- гідроксибензил)ізофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(2-метоксибензил)ізофталонітрил, 4,5- дигідрокси-2-(4-(трифторметокси)бензил)ізофталонітрил, 2-(3-фтор-4-метоксибензил)-4,5- дигідроксіїзофталонітрил, 2-(2-фторбензил)-4,5-дигідроксізофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(2- метилбензил)ізофталонітрил, 2-(2,5-диметилбензил)-4,5-дигідроксізофталонітрил, 2-(3-фтор-5- метилбензил)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил, 3-(2,6-диціано-3,4-дигідроксибензил)бензойну кислоту, 2-(4-фтор-3-метилбензил)-4,5-дигідроксізофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(3- метилбензил)ізофталонітрил, 2-(5-фтор-2-метоксибензил)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил, 2-(3,5- диметилбензил)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил, 4,5-дигідроксі-2-(4- ізопропілбензил)ізофталонітрил, 2-(4-етилбензил)-4,5-дигідроксіззофталонітрил, 4,5-дигідрокси- 2-(нафталін-1-ілметил)ізофталонітрил, 5-(2,6-диціано-3,4-дигідроксибензил)-2-гідроксибензойну кислоту, 2-(2,4-диметилбензил)-4,5-дигідроксізофталонітрил, 2-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-4,5- дигідроксіїзофталонітрил, 2-циклопентеніл-4,5-дигідроксіїзофталонітрил, (Е)-3-(2,6-диціано-3,4- дигідроксифеніл)акрилову кислоту, (Е)-4,5-дигідрокси-2-(З-метоксипроп-1-еніл)ізофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(5-"(морфолінометил)тіофен-2-іл)ізофталонітрил, З3,4-дигідрокси-4-(морфолін-4- карбоніл)біфеніл-2,6-дикарбонітрил, 2-(5'-гексил-2,2'-бітіофен-5-іл)-4,5- дигідроксіїзофталонітрил, 2-(1-бензил-1 Н-піразол-4-іл)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил, 2-(5- гексилтіофен-2-іл)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил, (2)-2-(бут-2-еніл)-4,5-дигідроксіїізофталонітрил, бо 4,5-дигідрокси-2-(З-метилбут-2-еніл)ізофталонітрил, (Е)-2-(бут-2-еніл)-4,5-дигідроксіїзофтало-

нітрил, 4,5-дигідрокси-2-метилізофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(2-метилпроп-1- еніл)ізофталонітрил, З,4-дигідрокси-3'-метилбіфеніл-2,б-дикарбонітрил, 4,5-дигідрокси-2- вінілізофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(проп-1-ен-2-іл)ізофталонітрил, 2-(2-етокситіазол-5-іл)-4,5- дигідроксіїзофталонітрил, 2-аліл-4,5-дигідроксіїзофталонітрил, 3-(трет-бутоксиметил)-3,4- дигідроксибіфеніл-2,б-дикарбонітрил, трет-бутил 2",6'-диціано-3",4"-дигідроксибіфеніл-З- карбоксилат, 3,4-дигідроксибіфеніл-2,3",б-трикарбонітрил, 2",6'-диціано-3",4"-дигідрокси-М,М- дипропілбіфеніл-З-карбоксамід, 2",6'-диціано-М-циклогексил-3",4"-дигідроксибіфеніл-4- карбоксамід, 2",6'-диціано-М-циклогексил-3",4"-дигідроксибіфеніл-З-карбоксамід, 2",6'-диціано-

М,М-діетил-3",4"-дигідроксибіфеніл-4-карбоксамід, 2",68'-диціано-М,М-діетил-3",4- дигідроксибіфеніл-З-карбоксамід, 2",6'-диціано-М-етил-3",4-дигідроксибіфеніл-З-карбоксамід, 2",6-диціано-3",4"-дигідрокси-М,М-диметилбіфеніл-З-карбоксамід, 4-фтор-3,4-дигідроксибіфеніл- 2,6-дикарбонітрил, 3",4-дифтор-3,4-дигідроксибіфеніл-2,6-дикарбонітрил, 4 -фтор-3,3",4- тригідроксибіфеніл-2,б-дикарбонітрил, (Е)-4,5-дигідрокси-2-(3-фенілпроп-1-еніл)ізофталонітрил, 4 -фтор-3,4-дигідрокси-3'--метоксибіфеніл-2,6-дикарбонітрил, 5-(2,6-диціано-3,4- дигідроксифеніл)тіофене-2-карбонову кислоту, 3,4-дигідрокси-4-(метилсульфоніл)біфеніл-2,6- дикарбонітрил, З3,4-дигідрокси-4-пропоксибіфеніл-2,б-дикарбонітрил, 2",6'-диціано-3",4- дигідроксибіфеніл-4-карбонову кислоту, 4 -хлор-3,4-дигідрокси-3'--метилбіфеніл-2,6- дикарбонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(5-фенілтіофен-2-іл)ізофталонітрил, З,4-дигідроксі-4"- ізопропілбіфеніл-2,б-дикарбонітрил, З3,4-дигідрокси-4-пропілбіфеніл-2,6-дикарбонітрил, /-4,5- дигідрокси-2-(1-фенілвініл)ізофталонітрил, 2",6'-диціано-3",4"-дигідроксибіфеніл-2-карбонову кислоту, 4-(2,6-диціано-3,4-дигідроксибензил)бензойну кислоту, (Е)-4,5-дигідрокси-2-(4- метоксистирил)ізофталонітрил, З,4-дигідрокси-3",4'-диметилбіфеніл-2,б-дикарбонітрил, (Е)-4,5- дигідрокси-2-(4-метилстирил)ізофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(6-гідроксинафталін-2- іл)ізофталонітрил, 4'-фтор-3,4-дигідрокси-3'-метилбіфеніл-2,6-дикарбонітрил, 4,5-дигідрокси-2- (З-метилбут-2-ен-2-іл)ізофталонітрил, 2-(2,5-диметилтіофен-3-іл)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил, 2-(2,3-дифтор-4-метилбензил)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил, 2-(4-(2,6-диціано-3,4- дигідроксибензил)феніл)пропанову кислоту, (Е)-2-(3-циклопентилпроп-1-еніл)-4,5- дигідроксіїізофталонітрил, 4,5-дигідроксі-2-(1-ізобутил-1 Н-піразол-4-іл)ізофталонітрил, 2-(4-(2,6- диціано-3,4-дигідроксифеніл)-1 Н-піразол-1-іл)уоцтову кислоту, 4,5-дигідрокси-2-(1-метил-1Н-

Зо піразол-4-іл)ізофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(З-метоксипроп-1-инил)ізофталонітрил, (Е)-4,5- дигідрокси-2-(2-(тіофен-3-іл)вініл)ізофталонітрил, (Е)-2-(2-циклопропілвініл)-4,5- дигідроксіїзофталонітрил, 2",6'-диціано-3",4"-дигідроксибіфеніл-4-карбоксамід, 3,4-дигідрокси- 3",4-диметоксибіфеніл-2,6-дикарбонітрил, 3З,4-дигідроксі-3'-ізопропілбіфеніл-2,б-дикарбонітрил, 2-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(6- метоксинафталін-2-іл)ізофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(4-(гідроксиметил)бензил)ізофтало- нітрил, 2-(2,6-дифтор-3-метилбензил)-4,5-дигідроксіїізофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(4- (трифторметил)фенілтіо)ізофталонітрил, 2-(2,4-диметилфенілтіо)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил, метил 3-(4-(2,6-диціано-3,4-дигідроксифенілтіо)феніл)пропаноат, 4,5-дигідрокси-2-(п- толілоксі)ізофталонітрил, (Е)-2-(2,4-дифторстирил)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил, (ЄЕ)-4,5- дигідрокси-2-(3-«трифторметил)стирил)ізофталонітрил, (ЄЕ)-4,5-дигідрокси-2-(4-метилпент-1- ніл)ізофталонітрил, (Е)-2-(3,5-дифторстирил)-4,5-дигідроксізофталонітрил, 2-(4-(2,6-диціано- 3,4-дигідроксибензил)феніл)оцтову кислоту, 2-(4-хлорбензил)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил, 3,4- дигідрокси-4"-метилбіфеніл-2,6-дикарбонітрил, 3-(4-(2,6-диціано-3,4- дигідроксибензил)феніл)пропанову кислоту, 4,5-дигідрокси-2-(4- (трифторметил)бензил)ізофталонітрил, (Є)-4,5-дигідрокси-2-(4-«трифторметил)стирилу) ізо- фталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(п-толілсульфініл)ізофталонітрил, 4-(2,6-диціано-3,4- дигідроксифенілтіо)бензойну кислоту, 2-(4-етилфенілтіо)-4,5-дигідроксіїізофталонітрил, 2-(4- хлорфенілтіо)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(о-толілтіо)ізофталонітрил, метил 4-(2,6-диціано-3,4-дигідроксифенілтіо)бензоат, 2-(2-хлорфенілтіо)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил, метил 2-(2,6-диціано-3,4-дигідроксифенілтіо)бензоат, 2-(4-(2,6-диціано-3,4- дигідроксифенілтіо)феніл)оцтову кислоту, 2-(2,6-диціано-3,4-дигідроксифенілтіо)бензойну кислоту, 3-(4-(2,6-диціано-3,4-дигідроксифенілтіо)феніл)пропанову кислоту, 4,5-дигідрокси-2-(4- метоксифенілтіо)ізофталонітрил, метил 2-(4-(2,6-диціано-3,4-дигідроксибензил)феніл)ацетат, 4,5-дигідрокси-2-(З-метоксифенілтіо)ізофталонітрил, метил 4-(2,6-диціано-3,4- дигідроксифенокси)бензоат, 4,5-дигідрокси-2-(піридин-4-ілтіо)дізофталонітрил, 3-(2,6-диціано-3,4- дигідроксифенілтіо)бензойну кислоту, 2-(4-ціанофенілтіо)-4,5-дигідроксіїізофталонітрил, 4,5- дигідрокси-2-(нафталін-2-ілтіо)ізофталонітрил, /- 2-(4-(2,6-диціано-3,4-дигідроксибензил)феніл)-

М,М-діетилацетамід, 2-(4-етилфенокси)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил, 2-(4-ацетилфенокси)-4,5- дигідроксіїзофталонітрил, 4,5-дигідроксі-2-(1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-інден-5-ілоксі)ізофталонітрил, бо 2-(2",6'-диціано-3",4"-дигідроксибіфеніл-4-іл)уоцтову кислоту, 2-(2,4-диметилфенокси)-4,5-

дигідроксіїзофталонітрил, 2-(4-хлорфенокси)-4,5-дигідроксіізофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(4- (трифторметил)феноксі)ізофталонітрил, 4,5-дигідроксі-2-(1Н-інден-З-іл)ізофталонітрил, - 4,5- дигідрокси-2--(«морфолінометил)ізофталонітрил, гідрохлорид 2-(діетиламіно)метил)-4,5- дигідроксіїзофталонітрилу, гідрохлорид 4,5-дигідрокси-2-(((2- гідроксіетил)аміно)метил)ізофталонітрилу (171), 4,5-дигідрокси-2-(3-гідроксипропіл)ізо- фталонітрил, 2-аміно-4,5-дигідроксіїзофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(піролідин-1- іл)ізофталонітрил, 2-(2,6-диметилморфоліно)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2- морфоліноіїзофталонітрил, 4,5-дигідроксі-2-(ізопропіламіно)ізофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(3- метоксипропіламіно)ізофталонітрил, 2,4,5-тригідроксіїзофталонітрил, 2-етил-4,5- дигідроксіїзофталонітрил, 3,4-дигідрокси-4'-метоксибіфеніл-2,б-дикарбонітрил, 3,4-дигідрокси-3'- (морфолін-4-карбоніл)біфеніл-2,б-дикарбонітрил, М-бутил-2",6'-диціано-3".4"-дигідроксибіфеніл- 4-карбоксамід, 2-(3,3-диметилбутил)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(піперидин- 1-ілуізофталонітрил, 2-(гексиламіно)-4,5-дигідроксізофталонітрил, 2-(циклогексиламіно)-4,5- дигідроксіїзофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(2-метоксіетиламіно)ізофталонітрил, 2-(4- бензилпіперидин-1-іл)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(пентан-3- іламіно)ізофталонітрил, (Е)-2-(4-етилбензиліденаміно)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил, (Е)-4,5- дигідрокси-2-(4-метоксибензиліденаміно)ізофталонітрил, (Е)-2-(4-фторбензиліденаміно)-4,5- дигідроксіїзофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-тозилізофталонітрил, 4-(2,6-диціано-3,4- дигідроксифенокси)бензойну кислоту, 2-(бензо|Ч|гіазол-2-ілтіо)-4,5-дигідроксіізофталонітрил, 2- (4-фторфенілтіо)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил, 2-(біфеніл-4-ілметил)-4,5- дигідроксіїзофталонітрил, 2-(4-хлор-2-метилбензил)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил, 2-(2- етилбензил)-4,5-дигідроксізофталонітрил, 2-(2,3-дигідро-1Н-інден-5-ілокси)-4,5- дигідроксіїзофталонітрил, енантіомер А 4,5-дигідрокси-2-(п-толілсульфініл)ізофталонітрилу, енантіомер В 4,5-дигідрокси-2-(п-толілсульфініл)ізофталонітрилу, 2-(циклогексилметил)аміно)- 4,5-дигідроксіїзофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(4-феноксифенілтіо)ізофталонітрил, 4,5- дигідрокси-2-(піридин-З-іл)ізофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(4-(2,2,2-трифторетил)бензил)ізо- фталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(4-метил-2-(трифторметил)бензил)ізофталонітрил, 4,5- дигідрокси-2-((4-(морфолін-4-карбоніл)феніл)тіо)ізофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(метил(п- толіл)аміно)ізофталонітрил або 4,5-дигідрокси-2-((6-метоксинафталін-2-іл)метил)ізо-

Зо фталонітрил.

Використовувані у винаході терміни мають зазначені нижче значення. Термін "щонайменше один", використовуваний у значеннях нижче, стосується одного або декількох, таких, як один.

Наприклад, термін "щонайменше одна гідроксі(С1-Св)алкоксильна група" стосується однієї або декількох гідроксі(С1-Св)алкоксильних груп, таких, як одна гідроксі(Сі-Св)алкоксильна група.

Використовуваний у винаході термін "(Сі-Св)алкіл" сам по собі або як частина іншої групи стосується лінійної або розгалуженої насиченої вуглеводневої групи, що має 1, 2, 3, 4, 5 або 6 вуглецевих атомів. Типові приклади (С:1-Св)алкілу включають, але цим не обмежуючись, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил, пент-З-іл, гексил і 3,3-диметилбутил.

Використовуваний у винаході термін "(Со-Св)алкеніл" сам по собі або як частина іншої групи стосується лінійної або розгалуженої вуглеводневої групи, що має 2, 3, 4, 5 або 6 вуглецевих атомів і, щонайменше, один подвійний зв'язок вуглець-вуглець. Типові приклади (С2-Св)алкенілу включають, але цим не обмежуючись, вініл, проп-1-ен-1-іл, проп-1-ен-2-іл, аліл, бут-2-ен-1-іл, 2- метилпроп-1-ен-1-іл, пент-1-ен-1-іл, З-метилбут-2-ен-1-іл, З-метилбут-2-ен-2-іл, 4-метилпент-1- ен-1-іл і 3,3-диметилбут-1-ен-1-іл.

Використовуваний у винаході термін "(С2-Св)алкініл" сам по собі або як частина іншої групи стосується лінійної або розгалуженої вуглеводневої групи, що має 2, 3, 4, 5 або 6 вуглецевих атомів і, щонайменше, один потрійний зв'язок вуглець-вуглець. Типові приклади (С2-Св)алкінілу включають, але цим не обмежуючись, етиніл, проп-1-ін-1-іл і 3,3-диметилбут-1-ін-1-іл.

Використовуваний у винаході термін "(Сз-С7)циклоалкіл" сам по собі або як частина іншої групи стосується насиченої циклічної вуглеводневої групи, що має 3, 4, 5, 6 або 7 вуглецевих атомів. Типові приклади (Сз-С7)циклоалкілу включають, але цим не обмежуючись, циклопропіл, циклопентил і циклогексил.

Використовуваний у винаході термін "(С4-С1о)циклоалкеніл" сам по собі або як частина іншої групи стосується моноциклічної вуглеводневої групи, що має 3, 4, 5, 6 або 7 вуглецевих атомів і, щонайменше, один подвійний зв'язок вуглець-вуглець, або 8, 9 або 10 членної частково ненасиченої біциклічної вуглеводневої групи. Коли (С4-С1о)циклоалкенільна група являє собою 8, 9 або 10 членну частково ненасичену біциклічну вуглеводневу групу, одне з кілець є необов'язково ароматичним. Типові приклади (С4-Сіо)циклоалкенілу включають, але цим не обмежуючись, циклопент-1-ен-1-іл, циклогекс-1-ен-1-іл і 2,3-дигідро-1 Н-інден-5-іл.

Використовуваний у винаході термін "арил" сам по собі або як частина іншої групи стосується ароматичної моноциклічної вуглеводневої групи, що має 6 вуглецевих атомів, або ароматичної біциклічної вуглеводневої групи, що має 10 вуглецевих атомів. Типові приклади арилу включають, але цим не обмежуючись, феніл і нафталін-2-іл.

Використовуваний у винаході термін "галоген" сам по собі або як частина іншої групи стосується фтору, хлору, брому або йоду.

Використовуваний у винаході термін "гідрокси" сам по собі або як частина іншої групи стосується -ОН групи.

Використовуваний у винаході термін "(Сі-Св)алкокси" сам по собі або як частина іншої групи стосується обумовленої у винаході (С1-Св)алкільної групі, приєднаної до основного молекулярного фрагмента через атом кисню. Типові приклади (Сі-Св)алкокси включають, але цим не обмежуючись, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, трет-бутокси і неопентилокси.

Використовуваний у винаході термін "(С«-Сіо)циклоалкенілокси" стосується обумовленої у винаході (С4-Сіо)уциклоалкенільної групи, приєднаної до основного молекулярного фрагмента через атом кисню. Типові приклади (С4-Сіо)циклоалкенілокси включають, але цим не обмежуючись, циклопент-1-ен-1-ілокси і 2,3-дигідро-1Н-інден-5-ілокси.

Використовуваний у винаході термін "арилокси" стосується обумовленої у винаході арильної групи, з'єднаної з основним молекулярним фрагментом через атом кисню. Типові приклади арилокси включають, але цим не обмежуючись, фенокси і нафталін-1-ілокси.

Використовуваний у винаході термін "гетероарил" сам по собі або як частина іншої групи стосується 5, 6 або 7 членної ароматичної моноциклічної групи, що містить 1, 2, З або 4 кільцеві гетероатоми, кожний з яких незалежно вибраний з М, О і 5, або 8, 9 або 10 членної ароматичної біциклічної групи, що містить 1, 2, З або 4 кільцеві гетероатоми, кожний з яких незалежно вибраний з М, О і 5. Типові приклади гетероарилу включають, але цим не обмежуючись, 1Н- пірол-2-іл, фуран-2-іл, тіофен-2-іл, тіофен-З-іл, 1Н-піразол-4-іл, тіазол-б5-іл, бензофуран-2г-іл, бензо|р|гіофен-2-іл і бензо|4|11,З)діоксол-5-іл.

Використовуваний у винаході термін "гетероарилокси" стосується обумовленої у винаході гетероарильної групи, приєднаної до основного молекулярного фрагмента через атом кисню.

Типові приклади гетероарилокси включають, але цим не обмежуючись, піридин-4-ілокси і

Зо бензо|д|11,З|діоксол-5-ілокси.

Використовуваний у винаході термін "гетероцикліл" сам по собі або як частина іншої групи, стосується 5, 6 або 7 членної насиченої або частково ненасиченої моноциклічної групи, що містить 1 або 2 кільцеві гетероатоми, кожний з яких незалежно вибирають з М, О і 5, або 8, 9 або 10 членної насиченої або частково ненасиченої біциклічної групи, що містить 1 або 2 кільцеві гетероатоми, кожний з яких незалежно вибирають з М, О і 5. Коли гетероциклільна група являє собою 8, 9 або 10 членну частково ненасичену біциклічну групу, одне з кілець є необов'язково ароматичним. Типові приклади гетероциклілу включають, але цим не обмежуючись, піролідин-1-іл, піперидин-1-іл, 3З,б-дигідро-2Н-піран-4-іл, морфоліно і 2,3- дигідробензофуран-5-іл.

Використовуваний у винаході термін "арил(С1-Св)алкіл" стосується обумовленої у винаході арильної групи, приєднаної до основного молекулярного фрагмента через обумовлену у винаході (Сі-Св)алкільну групу. Типові приклади арил(Сі-Св)алкілу включають, але цим не обмежуючись, бензил, 2-фенетил і 3-фенілпропіл.

Використовуваний у винаході термін "галоген(С:і-Св)алкіл" стосується, щонайменше, одного обумовленого у винаході галогену, приєднаного до основного молекулярного фрагмента через обумовлену у винаході (С1-Св)алкільну групу. Коли є кілька галогенів, галогени можуть бути приєднані до того самого або до іншого вуглецевого атома, і галогени можуть бути однаковими або такими, які відрізняються один від одного. Типові приклади галоген(С1-Св)алкілу включають, але цим не обмежуючись, трифторметил і З-бромпропіл.

Використовуваний у винаході термін "гідроксі(Сі-Св)алкіл" стосується, щонайменше, однієї обумовленої у винаході гідроксильної групи, приєднаної до основного молекулярного фрагмента через обумовлену у винаході (С1-Св)алкільну групу. Коли є кілька гідроксильних груп, гідроксильні групи можуть бути приєднані до того самого або до іншого вуглецевого атома.

Типові приклади гідроксі(С1-Св)алкілу включають, але цим не обмежуючись, гідроксиметил, 2- гідроксіетил, і З-гідроксипропіл.

Використовуваний у винаході термін "(С1-Св)алкоксі(С1-Св)алкіл" сам по собі або як частина іншої групи стосується, щонайменше, однієї обумовленої у винаході (С1-Св)алкоксильної групи, приєднаної до основного молекулярного фрагмента через обумовлену у винаході (С1-

Св)алкільну групу. Коли є декілька (Сі-Св)алкоксильних груп, (С1-Св)алкоксильні групи можуть 60 бути приєднані до того самого або іншого вуглецевого атома, і (Сі-Св)алкоксильні групи можуть бути однаковими або такими, які відрізняються один від одного. Типові приклади (Сч-

Св)алкоксі(С1-Св)алкілу включають, але цим не обмежуючись, метоксиметил, 1-метоксіетил, 2- метоксіетил, З-метоксипропіл і трет-бутоксиметил.

Використовуваний у винаході термін "гетероцикліл(С:-Св)алкіл" стосується обумовленої у винаході гетероциклільної групи, приєднаної до основного молекулярного фрагмента через обумовлену у винаході (Сі-Св)алкільну групу. Типові приклади гетероцикліл(С1-Св)алкілу включають, але цим не обмежуючись, морфолінометил і 3-(піролідин-1-іл)пропіл.

Використовуваний у винаході термін "карбокси" сам по собі або як частина іншої групи стосується -СООН групи.

Використовуваний у винаході термін "карбоксі(Сг-Св)алкеніл" стосується обумовленої у винаході карбоксильної групи, приєднаної до основного молекулярного фрагмента через обумовлену у винаході (С2-Св)алкенільну групу. Типові приклади карбоксі(С2-Св)алкенілу включають, але цим не обмежуючись, 2-карбоксивініл і 2-карбоксіаліл.

Використовуваний у винаході термін "(Сз-С7)циклоалкіл(С»-Св)алкеніл" стосується обумовленої у винаході (Сз-С7)циклоалкільної групи, приєднаної до основного молекулярного фрагмента через обумовлену у винаході (С2-Св)алкенільну групу. Типові приклади (Сз-

С7)циклоалкіл(С»-Св)алкюенілу включають, але цим не обмежуючись, 2-циклопропілвініл, 2- циклогексилвініл і З-циклопентилпроп-1-ен-1-іл.

Використовуваний у винаході термін "арил(С2-Св)алкеніл" стосується обумовленої у винаході арильної групи, приєднаної до основного молекулярного фрагмента через обумовлену у винаході (Сг-Св)алкенільну групу. Типові приклади арил(С2-Св)алкенілу включають, але цим не обмежуючись, стирил, 1-фенілвініл і 3-фенілпроп-1-ен-1-іл.

Використовуваний у винаході термін /"(Сі-Св)алкоксі(С2-Св)алкеніл" стосується, щонайменше, однієї обумовленої у винаході (Сі-Св)алкоксильної групи, приєднаної до основного молекулярного фрагмента через обумовлену у винаході (С2-Св)алкенільну групу.

Коли є декілька (С1-Св)алкоксильних груп, (С1-Св)алкоксильні групи можуть бути приєднані до того самого або до іншого вуглецевого атома, і (Сі-Св)алкоксильні групи можуть бути однаковими або такими, які відрізняються одна від одної. Типові приклади (С:1-Св)алкоксі(С2-

Св)алкенілу включають, але цим не обмежуючись, З-метоксипроп-1-ен-1-іл і З-етоксипроп-1-ен-

Зо 2-іл.

Використовуваний у винаході термін "гетероцикліл(С2-Св)алкеніл" стосується обумовленої у винаході гетероциклільної групи, приєднаної до основного молекулярного фрагмента через обумовлену у винаході (С2-Св)алкенільну групу. Типові приклади гетероцикліл(Сг-Св)алкенілу включають, але цим не обмежуючись, 4-(піролідин-1-іл)бут-2-ен-1-іл і З-метил-4-морфолінобут- 2-ен-2-іл.

Використовуваний у винаході термін "гетероарил(С2-Св)алкеніл" стосується обумовленої у винаході гетероарильної групи, приєднаної до основного молекулярного фрагмента через обумовлену у винаході (Сг-Св)алкенільну групу. Типові приклади гетероарил(С2-Св)алкенілу включають, але цим не обмежуючись, 2-(тіофен-З-іл)вініл і З-метил-4-(1Н-піразол-4-іл)бут-2-ен- 2-іл.

Використовуваний у винаході термін "карбоксі(С2-Св)алкініл" стосується обумовленої у винаході карбоксильної групи, приєднаної до основного молекулярного фрагмента через обумовлену у винаході (С2-Св)алкінільну групу. Типові приклади карбоксі(С2-Св)алкінілу включають, але цим не обмежуючись, карбоксіетиніл і З-карбоксипроп-1-ін-1-іл.

Використовуваний у винаході термін /"(Сз-С7)циклоалкіл(С2-Св)алкініл" стосується обумовленої у винаході (Сз-С7)циклоалкільної групи, приєднаної до основного молекулярного фрагмента через обумовлену у винаході (С2-Св)алкінільну групу. Типові приклади (Сз-

С7)циклоалкіл(С2-Св)алкінілу включають, але цим не обмежуючись, циклопропілетиніл і 3- циклопентилпроп-1-ін-1-іл.

Використовуваний у винаході термін "арил(С2-Св)алкініл" стосується обумовленої у винаході арильної групи, приєднаної до основного молекулярного фрагмента через обумовлену у винаході (Сго-Св)алкінільну групу. Типові приклади арил(С2-Св)алкінілу включають, але цим не обмежуючись, фенілетиніл і 3-(нафталін-1-іл)проп-1-ін-1-іл.

Використовуваний у винаході термін "(Сі-Св)алкоксі(С2-Св)алкініл" стосується, щонайменше, однієї обумовленої у винаході (Сі-Св)алюкоксильної групи, приєднаної до основного молекулярного фрагмента через обумовлену у винаході (С2-Св)алкінільну групу. Коли є декілька (С1-Св)алкоксильних груп, (С1і-Св)алюоксильні групи можуть бути приєднані до того самого або до іншого вуглецевому атома, їі (Сі-Св)алкоксильні групи можуть бути однаковими або такими, які відрізняються одна від одної. Типові приклади (С1-Св)алкоксі(С2-Св)алкінілу включають, але 60 цим не обмежуючись, трет-бутоксіетиніл і З-метоксипроп-1-ін-1-іл.

Використовуваний у винаході термін "гетероцикліл(С2-Св)алкініл" стосується обумовленої у винаході гетероциклільної групи, приєднаної до основного молекулярного фрагмента через обумовлену у винаході (С2-Св)алкінільну групу. Типові приклади гетероцикліл(С2-Св)алкінілу включають, але цим не обмежуючись, морфоліноетиніл і 3-(піперидин-1-іл)проп-1-ін-1-іл.

Використовуваний у винаході термін "гетероарил(С2-Св)алкініл" стосується обумовленої у винаході гетероарильної групи, приєднаної до основного молекулярного фрагмента через обумовлену у винаході (С2-Св)алкінільну групу. Типові приклади гетероарил(С2-Св)алкінілу включають, але цим не обмежуючись, тіофен-З-ілетиніл і 3-(1 Н-піразол-4-іл)упроп-1-ін-1-іл.

Використовуваний у винаході термін "галоген(Сі-Св)алкокси" стосується, щонайменше, одного обумовленого у винаході галогену, приєднаного до основного молекулярного фрагмента через обумовлену у винаході (С1-Св)алкоксильну групу. Коли є кілька галогенів, галогени можуть бути приєднані до того самого або до іншого вуглецевого атома, і галогени можуть бути однаковими або такими, які відрізняються один від одного. Типові приклади галоген(С1-

Св)алкокси включають, але цим не обмежуючись, трифторметокси і 1,1,2,2-тетрафторетокси.

Використовуваний у винаході термін "гідроксі(Сі-Св)алкокси" сам по собі або як частина іншої групи, стосується, щонайменше, однієї обумовленої у винаході гідроксильної групи, приєднаної до основного молекулярного фрагмента через обумовлену у винаході (С1-

Св)алкоксильну групу. Коли є кілька гідроксильних груп, гідроксильні групи можуть бути приєднані до того самого або до іншого вуглецевого атома. Типові приклади гідроксі(С1-

Св)алкокси включають, але цим не обмежуючись, гідроксиметокси і З-гідрокси-2,2- диметилпропокси.

Використовуваний у винаході термін "(С1-Св)алкоксі(Сі-Св)алкокси" сам по собі або як частина іншої групи, стосується, щонайменше, однієї обумовленої у винаході (С1-

Св)алкоксильної групи, приєднаної до основного молекулярного фрагмента через обумовлену у винаході (Сі-Св)алкоксильну групу. (Сі-Св)алкоксильні групи можуть бути однаковими або такими, які відрізняються одна від одної. Коли є декілька (Сі-Св)алкоксильних груп, приєднаних до основного молекулярного фрагмента через (Сі-Св)алкоксильну групу, (Сі-Св)алкоксильні групи можуть бути приєднані до того самого або до іншого вуглецевого атома. Типові приклади (С1-Св)алкоксі(С1-Св)алюокси включають, але цим не обмежуючись, 2-метоксіетокси і З-метокси- 2,2-диметилпропокси.

Використовуваний у винаході термін "гідроксі(Сі-Св)алкоксі(Сі-Св)алкіл" стосується, щонайменше, однієї обумовленої у винаході гідроксі(С1-Св)алкоксильної групи, приєднаної до основного молекулярного фрагмента через обумовлену у винаході (С1-Св)алкільну групу. Коли є декілька гідроксі(Сі-Св)далюоксильних груп, гідроксі(Сі-Св)алкюоксильні групи можуть бути приєднані до того самого або до іншого вуглецевого атома, і гідроксі(Сі-Св)алкоксильні групи можуть бути однаковими або такими, які відрізняються одна від одної. Типові приклади гідроксі(С1-Св)алкоксі(Сі-Св)алкілу включають, але цим не обмежуючись, (З-гідрокси-2,2- диметилпропокси)метил і 2-(гідроксиметокси)проп-2-іл.

Використовуваний у винаході термін "(Сз-С7)циклоалкіл(Сі-Св)алкіл" стосується обумовленої у винаході (Сз-С7)циклоалкільної групи, приєднаної до основного молекулярного фрагмента через обумовлену у винаході (С1і-Св)алкільну групу. Типові приклади (Сз-С7)циклоалкіл(С1-

Св)алкілу включають, але цим не обмежуючись, циклогексилметил і 2-циклопентилетил.

Використовуваний у винаході термін "ціано" стосується -СМ групи.

Використовуваний у винаході термін "карбоксі(С1і-Св)алкіл" стосується обумовленої у винаході карбоксильної групи, приєднаної до основного молекулярного фрагмента через обумовлену у винаході (С1-Св)алкільну групу. Типові приклади карбоксі(Сі-Св)алкілу включають, але цим не обмежуючись, карбоксиметил, 1-карбоксієтил і 2-карбоксіетил.

Використовуваний у винаході термін "(Сі-Св)алкіл" стосується лінійної або розгалуженої насиченої вуглеводневої групи, що має 1, 2, 3, 4 або 5 вуглецевих атомів. Типові приклади (С1-

Св)алкілу включають, але цим не обмежуючись, метил, етил, пропіл, ізопропіл, пентил і неопентил.

Фармацевтично прийнятні солі, наприклад, солі металів і солі приєднання кислот, як органічних кислот, так і неорганічних кислот, добре відомі у фармацевтиці. Типові приклади фармацевтично прийнятних солей металів включають, але цим не обмежуючись, солі літію, натрію, калію, кальцію, магнію, алюмінію і цинку. Типові приклади фармацевтично прийнятних солей приєднання кислот включають, але цим не обмежуючись, хлориди, броміди, сульфати, нітрати, фосфати, сульфонати, метансульфонати, форміати, тартрати, малеати, цитрати, бензоати, саліцилати й аскорбати.

Фармацевтично прийнятні ефіри гідроксильних груп можуть бути отримані відомими бо методами, використовуючи фармацевтично прийнятні карбонові кислоти, що звичайно застосовують у фармацевтиці. Типові приклади фармацевтично прийнятних ефірів гідроксильних груп включають, але цим не обмежуючись, ефіри, утворені з масляною кислотою і пентановою кислотою.

Фармацевтично прийнятні ефіри карбоксильних груп можуть бути отримані відомими методами, використовуючи фармацевтично прийнятні спирти, що звичайно застосовують у фармацевтиці. Типові приклади фармацевтично прийнятних ефірів карбоксильних груп включають, але цим не обмежуючись, ефіри, утворені з пропан-1-олом, бутан-1-олом і 2- метилпропан-1-олом.

Винахід включає у свій об'єм усі можливі геометричні ізомери, наприклад, 72 і Е ізомери (цис- і транс- ізомери), сполук, також як усі можливі оптичні ізомери, наприклад, діастереомери і енантіомери, сполук. Крім того, винахід включає у свій об'єм як індивідуальні ізомери, так і їхні будь-які суміші, наприклад, рацемічні суміші. Індивідуальні ізомери можуть бути отримані, використовуючи відповідні ізомерні форми вихідної речовини, або вони можуть бути розділені після одержання кінцевої сполуки за допомогою відповідних традиційних методів поділу. Для виділення оптичних ізомерів, наприклад, енантіомерів, з їхньої суміші можуть бути використані традиційні методи поділу, наприклад, фракційна кристалізація.

Винахід включає у свій об'єм усі можливі таутомери сполук або їхні рівноважні суміші. У таутомерах водень мігрує від одного атома сполуки до іншого атома сполуки. Типові приклади таутомерів включають, але цим не обмежуючись, кето/енол і нітрозо/оксим.

Сполуки формули І можуть бути отримані за допомогою різних синтетичних підходів, що аналогічні методам або відповідають відомим у літературі методам, використовуючи придатні вихідні речовини.

Незважаючи на те, що відомо багато загальних методів утворення ціаногрупи, більшість з них не можна прямо використовувати в галузі хімічних перетворень катехолу. Наприклад, реакція Зандмейєра приводить до утворення як проміжної сполуки винятково реакційно- здатного катехоламіну, що створює серйозні препаративні проблеми.

Деякі методи, застосовувані для одержання сполук формули І, описані нижче. Диціанове угруповання може бути ефективно утворене, використовуючи прості вихідні реагенти, в основному, двома способами, або синтезом двох формільних груп одночасно, або

Зо формуванням другої формільної групи на похідному бензальдегіду. В обох випадках, формільні групи потім перетворюють з високим виходом у ціаногрупи. Наступні перетворення дозволяють одержати корисну проміжну сполуку, з якої може бути отримана множина кінцевих продуктів.

Схема 1. Виходячи з 2-метокси-5-метилфенолу сно о що г - - - но но но п шо сно гу М

СМ

. !

СМ Вг

М .

На схемі 1, 2-метокси-5-метилфенол піддають формілуванню за допомогою гексаметилентетраміну в придатному розчиннику, наприклад, оцтовій кислоті. 4-Гідрокси-5- метокси-2-метилізофталевий альдегід перетворюють у 4-гідрокси-5-метокси-2- метилізофталонітрил за допомогою гідрохлориду гідроксиламіну у відповідному розчиннику, наприклад, мурашиній кислоті. 4-гідрокси-5--метокси-2-метилізофталонітрил бромують за допомогою М-бромсукциніміду у відповідному розчиннику, наприклад, дихлорметані, з одержанням 2-(бромметил)-4-гідрокси-5-метоксіїізофталонітрилу. Атом брому потім перетворюють у необхідну функціональну групу, і одержують необхідний продукт шляхом проведення деметилювання за допомогою кислоти Льюїса у відповідному розчиннику, наприклад, за допомогою хлориду алюмінію в ацетонітрилі або за допомогою триброміду бору в дихлорметані.

Схема 2. Виходячи з 2-бром-4-гідрокси-5-метоксибензальдегіду шк во ші вибо еЕ я з » ! о» пани ле ра р ін рай Й

Ша Б ко Резкція о; й СВ ка ни 0 ФЛОЛуЧЕННЯ Мане Ше: рани ! Сіла т З

Й сет Й | ІН і зда ж у СУЗУКІ Е пед ра сь во | Як резкції на" Ій "В

УНН пу ан х їх ; - ' не. в «дк Реакція на сю я КУ се і й и 00 кроє-ополучення ен й

Счілв

К. ко ну Сузукі інодиїні а оси на вро цес дам

Т реакий но 7 К

Он Ех ав х

На схемі 2 КК: визначений вище. 2-Бром-4-гідрокси-5-метоксибензальдегід піддають формілуванню за допомогою гексаметилентетраміну у відповідному розчиннику, наприклад оцтовій кислоті. 2-Бром-4-гідрокси-5-метоксізофталевий альдегід перетворюють у 2-бром-4- гідрокси-5-метоксіїзофталонітрил за допомогою гідрохлориду гідроксиламіну у відповідному розчиннику, наприклад, мурашиній кислоті. Атом брому заміщають на замісник К:, наприклад, реакцій крос-сполучення Сузукі. 2-Бром-4-гідрокси-5-метоксіїзофталонітрил піддають взаємодії з придатним похідним боронової кислоти у відповідному розчиннику, наприклад, суміші 1,4- діоксан/вода. Отриману проміжну сполуку ІХ потім деметилюють. Як варіант, деметилювання проводять перед заміщенням атома брому на замісник Кі. Деметилювання проводять за допомогою кислоти Льюїса у відповідному розчиннику, наприклад, за допомогою хлориду алюмінію в ацетонітрилі або за допомогою триброміду бору в дихлорметані. Проміжну сполуку

ЇХ немає необхідності виділяти з реакційної суміші. Інший варіант для конверсії 2-бром-4- гідрокси-5-метоксіїзофталевого альдегіду в продукт І зображений на схемі 5.

Схема 3. Виходячи із 5-заміщеного 2-метоксифенолу о. рай ве но в ра й Ш-к

ІФ) сно 9) ві рай й І но ві но Кк сно Вг хП ря хХхшШ

ІФ) СМ ра но ЇЇ

СМ

ІХ но. СМ

Й і І

СМ

І

На схемі З Кі визначений вище. Сполуку ХІ диформілують, наприклад, за допомогою гексаметилентетраміну у відповідному розчиннику, такому, як оцтова кислота або трифтороцтова кислота, або дибромують, наприклад, за допомогою брому у відповідному розчиннику, такому, як суміш дихлорметану й оцтової кислоти. Диціанове похідне ЇХ одержують шляхом реакції диформільного похідного ХІІ! з гідроксиламіну гідрохлоридом у відповідному розчиннику, такому, як мурашина кислота, або шляхом реакції дибромного похідного ХІЇЇ з ціанідом міді(І) у відповідному розчиннику, такому, як М,М-диметилформамід. Диціанове похідне

ЇХ деметилюють за допомогою кислоти Льюїса у відповідному розчиннику, наприклад, за допомогою хлориду алюмінію в ацетонітрилі або за допомогою триброміду бору в дихлорметані.

Схема 4. Виходячи з З-бензилокси-4-метоксибензальдегіду о. о рай рай ве

ЕМеХ е ях,

ВпОо

ВпиОо сно ху он

ХУ ше ів) р в но

ХУ1 рн сно рн Вг е в" но но сно Вг хХУпП ра ХУ о. СМ р в но

СМ

ХІХ но. СМ в но

СМ хх

На схемі 4 Вп являє собою бензил, К" являє собою, наприклад, (С1-Св5)алкіл або арил, КК" являє собою, наприклад, (Сі-Св)алкіл, КЕ" являє собою, наприклад, арил, і Х являє собою галоген. 3-Бензилокси-4-метоксибензальдегід перетворюють у спирт ХМ, використовуючи придатний реактив Гриньяра. Сполуку ХМІ одержують шляхом гідрування спирту ХМ. Коли К" являє собою, наприклад, (С:і-С5)алкіл, сполука ХМІ може бути диформілована, наприклад, за допомогою гексаметилентетраміну у відповідному розчиннику, такому, як оцтова кислота або трифтороцтова кислота. Коли КК являє собою, наприклад, арил, сполука ХМІ може бути дибромована, наприклад, за допомогою брому, у відповідному розчиннику, такому, як суміш дихлорметану й оцтової кислоти. Диціанове похідне ХІХ одержують шляхом реакції диформільного похідного ХМІІ з гідрохлоридом гідроксиламіну у відповідному розчиннику, такому, як мурашина кислота, або шляхом реакції дибромованого похідного ХМІІІ з ціанідом міді(І) у відповідному розчиннику, такому, як М,М-диметилформамід. Диціанове похідне ХІХ деметилюють за допомогою кислоти Льюїса у відповідному розчиннику, наприклад, за допомогою хлориду алюмінію в ацетонітрилі або за допомогою триброміду бору в дихлорметані.

Схема 5. Перетворення 2-бром-4-гідрокси-5-метоксіїззофталевого альдегіду рн сно в сно / УП (9) он -Ктх ери рон СМ о см рай

КАК

Асо Вг но ве в

Ї см СМ он ХХ ІХ

ХХІ но СМ в

СМ

І

На схемі 5 Ас являє собою ацетил, і Е"" являє собою, наприклад, арил-5- або гетероарил- 5-. 2-Бром-4-гідрокси-5-метоксіїзофталевий альдегід, що може бути отриманий, як показано на схемі 2, перетворюють у (ТЕГ Е)-2-бром-6-гідрокси-3-((Е)-(гідроксіїміно)метил)-5- метоксибензальдегіду оксим за допомогою гідрохлориду гідроксиламіну у відповідному розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані Обробка (1Е,ТЕ)-2-бром-б-гідрокси-3-((Е)- (гідроксіміно)метил)-5-метокси-бензальдегіду оксиму за допомогою оцтового ангідриду дає 3- бром-2,4-диціано-б6-метоксифенілацетат. Диціанове похідне ІХ одержують шляхом реакції 3- бром-2,4-диціано-б-метоксифенілацетату з придатним тіолом у відповідному розчиннику, наприклад, М,М-диметилформаміді. Диціанове похідне ЇХ деметилюють за допомогою кислоти

Льюїса у відповідному розчиннику, наприклад, за допомогою хлориду алюмінію в ацетонітрилі або за допомогою триброміду бору в дихлорметані.

Для фахівця в цій галузі техніки є очевидним, що будь-яка вихідна речовина або проміжна сполука в описаних вище реакціях, за необхідності, можуть бути захищені добре відомим в хімії методом. Наприклад, етилванілін може бути використаний замість ваніліну. З будь-якої захищеної функціональності потім захист може бути знятий відомим у хімії методом.

Можуть бути використані постадійні синтези. Наприклад, цільова диціанова сполука може бути отримана з придатної вихідної сполуки в наступній послідовності: 1) монобромування, 2) моноформілування, 3) перетворення СНО у СМ, і 4) перетворення Вг у СМ. Порядок усіх цих окремих стадій бромінування, формілування, перетворення СНО у СМ і перетворення Вг у СМ може бути необов'язково змінений. Наприклад, можна почати з формілування. Аналогічним чином, якщо потрібно, перетворення Вг у СМ може бути проведене перед перетворенням СНО у

СМ.

Передбачається, що описані вище методи синтезу ілюструють одержання сполук формули Ї, і це одержання ні в якій мірі не обмежується цими методами синтезу, тобто, існують також інші можливі методи синтезу, що відомі звичайному фахівцю в галузі органічного синтезу.

Наприклад, формілування може здійснюватися також через літіювання ароматичного метоксигалогеніду, наприклад, ароматичного метоксиброміду, або ароматичного

Зо метоксидигалогеніду, наприклад, ароматичного метоксидиброміду, окислювання метильної групи або відновлення карбоксильної групи. Ароматична формільна група може бути перетворена в гідроксильну групу за допомогою реакції Декіна.

Сполуки формули І можуть бути перетворені, якщо потрібно, у їх фармацевтично прийнятну сіль або ефірну форму, використовуючи добре відомі в хімії методи.

Далі даний винахід буде більш докладно роз'яснений за допомогою наступних прикладів.

Приклади наводяться тільки для ілюстрації і вони не обмежують об'єм винаходу, що визначається пунктами формули винаходу.

Якщо не зазначено, то усі вихідні речовини купувалися у фірм-виробників і використовувалися без додаткового очищення. Скорочені найменування мають значення, зазначені нижче. сон оцтова кислота

АІЇВМ 2,2'-азобісизобутиронітрил рви 1,68-діазабіцикло|5,4,Ф93ундец-7-ен ром дихлорметан

ПОІРЕА М,М-діїзопропілетиламін

ОМАР 4-диметиламінопіридин

ОМЕ М,М-диметилформамід рМ5о диметилсульфоксид

ОРЕРНОб5 (оксибіс(2,1-фенілен))бісідифенілфосфін)

ЕОАс етилацетат тСРВА м-хлорпероксибензойна кислота

Мво М-бромсукцинімід

Ра(арріСі» (1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен)паладію дихлорид

Раз(ава)з трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0)

ТЕА трифтороцтова кислота

ТНЕ тетрагідрофуран

Одержання проміжних сполук

Проміжна сполука А1: 4-Гідрокси-5-метокси-2-метил-ізофталонітрил 4-Гідрокси-5-метокси-2-метилізофталевий альдегід 2-Метокси-5-метилфенол (11,0 г) і гексаметилентетрамін (23,8 г) у АСОН (280 мл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 15 годин. Додавали концентровану НСЇІ (20 мл), і суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом З годин. Об'єм розчинника зменшували до 40- 50 мл. Суміш охолоджували протягом 1 години на крижаній бані. Осад відфільтровували і промивали етанолом. Додавали до фільтрату воду, і суміш екстрагували три рази за допомогою

ОСМ. Об'єднані органічні фази сушили (Ма»5Ой) і випаровували досуха. Залишок розтирали з етанолом і охолоджували на крижаній бані. Тверду речовину відфільтровували і промивали етанолом. До твердої речовини додавали концентровану НСЇІ (45 мл) і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували на крижаній бані, фільтрували і промивали етанолом (5 мл). Вихід - 2,9 г.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) м. ч. 12,02 (с, 1Н) 10,48 (с, 1Н) 10,28 (с, 1Н) 7,56 (с, 1Н) 2,79 (с,

ЗН). 4-Гідрокси-5-метокси-2-метилізофталонітрил 4-Гідрокси-5-метокси-2-метилізофталевий альдегід (5,2 г), гідрохлорид гідроксиламіну (5,58 г) і безводний ацетат натрію (8,79 г) у мурашиній кислоті (30 мл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 5 годин. Реакційну суміш охолоджували на крижаній бані, і осад відфільтровували і промивали водою. Вихід - 4,6 г. "Н 'ЯМР (400 МГц, ОМ50- ав) м. ч. 11,47 (шир. с, 1Н) 7,55 (с, 1Н) 3,88 (с, ЗН).

Проміжна сполука Аг: 2-Бром-4-гідрокси-5-метоксі-ізофталонітрил 2-Бром-4-гідрокси-5-метоксіїзофталевий альдегід 2-Бром-4-гідрокси-5-метоксибензальдегід (0,75 г) і гексаметилентетрамін (0,91 г) у АСОН (30 мл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 4 годин. АСОН випаровували і додавали

АМ НСЇ (30 мл). Суміш спочатку кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 годин і перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Твердий продукт фільтрували, промивали водою і сушили. Вихід - 0,38 г.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50- ав) м. ч. 10,37 (с, 1Н) 10,24 (с, 1Н) 7,50 (с, 1Н) 3,90 (с, ЗН). 2-Бром-4-гідрокси-5-метоксіїзофталонітрил 2-Бром-4-гідрокси-5-метоксіїзофталевий альдегід (11,6 г) і гідрохлорид гідроксиламіну (9,3 г) розчиняли в гарячій мурашиній кислоті (155 мл). Розчин нагрівали до температури кипіння і потім додавали безводний ацетат натрію (22,0 г). Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 годин. До гарячої реакційної суміші додавали по краплях оцтовий ангідрид (18,2 г) і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 4 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури протягом ночі і потім перемішували на крижаній бані. Тверду речовину фільтрували, промивали крижаною водою (20 мл) і сушили. Вихід - 10,6 г.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4в) м. ч. 12,10 (шир. с, 1Н) 7,75 (с, 1Н) 3,91 (с, ЗН).

Проміжна сполука АЗ: 2-Бром-4,5-дигідроксіізофталонітрил

Одержання 2-бром-4-гідрокси-5-метоксіїзофталонітрилу описане вище. Висушений на молекулярному ситі ацетонітрил (75 мл) охолоджували на крижаній бані. У розчинник повільно додавали хлорид алюмінію (3,16 г) так, щоб температура підтримувалася нижче 30 "С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Додавали йодид натрію (2,4 г), і розчин перемішували протягом 15 хвилин. Додавали 2-бром-4-гідрокси-5-метоксіїзофталонітрил (2,0 г), і реакційну суміш нагрівали при 70 "С протягом 5 годин, після чого перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Для охолодження реакційної суміші послідовно додавали 4

М НС (20 мл) і розчин сульфату натрію (1,3 г) у воді (40 мл). Суміш екстрагували три рази за допомогою ЕЮАсС (50 мл), і об'єднані органічні фази промивали 2 М НСІ (50 мл), водою (50 мл) і сольовим розчином (50 мл). Промиту органічну фазу сушили (Ма»5О»4), фільтрували і випаровували досуха. Вихід - 1,89 г.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-4в) м. ч. 11,15 (шир. с, 2Н) 7,32 (с, 2Н).

Проміжна сполука А4: 4-Бром-3,5-диціано-1,2-фенілену діацетат

Одержання 2-бром-4,5-дигідроксізофталонітрилу описане вище. 2-Бром-4,5- дигідроксіїзофталонітрил (1,80 г), оцтовий ангідрид (10 мл) і сірчану кислоту (20 мкл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш виливали повільно в крижану воду (50 мл), перемішуючи одночасно водну суміш. Продукт фільтрували, промивали водою і сушили під вакуумом (30 "С). Вихід - 2,19 г.

І"Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) м. ч. 7,79 (с, 1Н) 2,43 (с, ЗН) 2,34 (с, ЗН).

Проміжна сполука АБ: 2-Бром-4,5-діізопропоксі-ізофталонітрил

Одержання 2-бром-4,5-дигідроксізофталонітрилу описане вище. До підігрітої суміші 2-бром- 4, 5-дигідроксіізофталонітрилу (10,0 г) і карбонату калію (23,1 г) у ОМЕ (160 мл) додавали по краплях 2-йодпропан (16,7 мл) протягом 1 години. Реакційну суміш нагрівали при 85" протягом 6 годин, після чого її виливали в холодну воду і доводили величину рН до 12. Осад

Зо фільтрували, промивали водою і сушили під вакуумом. Вихід - 9,3 г.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) м. ч. 8,00 (с, 1Н) 4,85 (м, 1Н) 4,82 (м, 1Н) 1,32 (с, 6Н) 1,30 (с, бН).

Проміжна сполука Аб: З3-Бром-2,4-диціано-б-метокси-фенілацетат (1Е,ТЕ)-2-Бром-б6-гідрокси-3-((Е)-(гідроксіїміно)метил)-5-метоксибензальдегіду оксим

Одержання 2-бром-4-гідрокси-5-метоксізофталевого альдегіду описано вище. 2-Бром-4- гідрокси-5-метоксіізофталевий альдегід (15,9 г) і гідрохлорид гідроксиламіну (17,0 г) розчиняли в

ТНЕ (500 мл). Додавали піридин (19,9 мл). Розчин нагрівали при 90 "С протягом З годин. Після концентрування до половини вихідного об'єму додавали лід і 4М розчин НСІ (40 мл). Суміш перемішували протягом 30 хвилин. Тверду речовину фільтрували, промивали 1М НСеСІ і крижаною водою і сушили. Вихід - 17,4 г.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4в) м. ч. 12,10 (шир. с, 1Н) 7,75 (с, 1Н) 3,91 (с, ЗН).

З3-Бром-2,4-диціано-6-метоксифенілацетат (ТЕ,ТЕ)-2-Бром-б6-гідрокси-3-((Е)-(гідроксіїміно)метил)-5-метоксибензальдегіду оксим (15,0 г) розчиняли в оцтовому ангідриді (96 мл). Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури протягом ночі. Додавали толуол і воду, і розчинники випаровували. Після перемішування з крижаною водою протягом 30 хвилин тверду речовину фільтрували, промивали крижаною водою і сушили. Вихід - 11,0 г. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50- ав) м. ч. 8,19 (с, 1Н) 3,92 (с, ЗН) 2,44 (с, ЗН).

Проміжна сполука А7: 3-Бром-2,4-диціано-б6-метокси-фенілтрет-бутилкарбонат

Одержання 2-бром-4-гідрокси-5-метоксізофталонітрилу описане вище. До перемішуваного розчину 2-бром-4-гідрокси-5-метоксіїізофталонітрилу (5,57 г) в ацетонітрилі (200 мл) додавали однією порцією ОМАР (1,3 г) і ди-трет-бутилдикарбонат (33,6 г). Після кип'ятіння зі зворотним холодильником протягом 4 годин суміш охолоджували на крижаній бані, фільтрували і випаровували досуха. Додавали ЕАс, і суміш фільтрували через силікагель. Фільтрат випаровували досуха. Вихід - 4,79 г.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50- ав) м. ч. 7,98 (с, 1Н) 3,88 (с, ЗН) 1,42 (с, 9Н).

Проміжна сполука А8: 5-(Бензилокси)-2-бром-4-гідроксіїзофталонітрил

Одержання 2-бром-4,5-дигідроксізофталонітрилу описане вище. 2-бром-4,5- дигідроксіїзофталонітрил (450 мг) розчиняли в ОМЕ (7 мл). Додавали карбонат цезію (1,84 г) і бо бензилхлорид (0,46 мл) і перемішували при 70 С протягом 1,5 години. Реакцію зупиняли крижаною водою, і суміш перемішували протягом 10 хвилин. Осаджену тверду речовину фільтрували, промивали водою і сушили під вакуумом. Вихід - 520 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-адв) м. ч. 7,31-7,40 (м, 5Н) 6,78 (с, 1Н) 4,94 (с, 2Н).

Одержання сполук винаходу

Приклад 1: 2-Бром-4,5-дигідроксіїзофталонітрил

Одержання названої сполуки описано вище.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-4в) м. ч. 11,15 (шир. с, 2Н) 7,32 (с, 2Н).

Приклад 2: 4,5-Дигідрокси-2-(фенілетиніл)ізофталонітрил 2,6-Ди-трет-бутил-4-метилфенол (13,6 мг) і тетракис(трифенілфосфін)паладій (28,6 мг) додавали до розчину 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (200 мг) у сухому толуолі (18 мл). До реакційної суміші додавали розчин фенілетинілтри-н-бутилолова (315 мг) у сухому толуолі (2 мл) в атмосфері азоту. Реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом б годин. Суміш фільтрували через целіт. Фільтрат випаровували досуха. До отриманого продукту додавали ТНЕ (30 мл) і 1М Маон (40 мл), і розчин перемішували протягом 1 години. Розчин промивали три рази толуолом (10 мл). Водну фазу підкисляли 4М НСІ при охолодженні. Продукт фільтрували, промивали водою і сушили при 40 "С під вакуумом. Вихід - 45 мг.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4в) м. ч. 7,54-7,60 (м, 2Н) 7,47-7,53 (м, ЗН) 7,35 (с, 1Н).

Приклад 3: 4,5-Дигідрокси-2-(проп-1-ніл)ізофталонітрил

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (200 мг) за допомогою методу Прикладу 2, використовуючи трибутилпропінілстанан (254 мг) замість фенілетинілтри-н-бутилолова. Вихід - 78 мг. "Н 'ЯМР (400 МГц, ОМ50- ав) м. ч. 11,40 (шир. с, 2Н) 7,25 (с, 1Н) 2,18 (с, ЗН).

Приклад 4: 4,5-Дигідрокси-2-(1-метил-1Н-пірол-2-іл)ізофталонітрил

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (500 мг) за допомогою методу Прикладу 2, використовуючи 1-метил-2-(трибутилстаніл)-1Н-пірол (716 мг) замість фенілетинілтри-н-бутилолова. Вихід - 280 мг. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) м. ч. 11,39 (шир. с, 2Н) 7,33 (с, 1Н) 6,94-6,97 (м, 1Н) 6,20 (м, 9У-3,50, 1,80 Гц, 1Н) 6,12 (м, У-3,50, 2,80 Гц, 1Н) 3,47 (с, ЗН).

Зо Приклад 5: 4,5-Дигідрокси-2-(тіофен-2-іл)ізофталонітрил

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (200 мг) за допомогою методу Прикладу 2, використовуючи 2-(трибутилстаніл)тіофен (462 мг) замість фенілетинілтри-н-бутилолова. Вихід - 60 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) м. ч. 11,41 (шир. с, 2Н) 7,80 (дд, У-5,0, 1,3 Гц, 1Н) 7,31-7,36 (м, 2Н) 7,22 (дд, 9-3,8 Гц, 1Н).

Приклад 6: 2-(Фуран-2-іл)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (200 мг) за допомогою методу Прикладу 2, використовуючи 2-(трибутилстаніл/уфуран (442 мг) замість фенілетинілтри-н-бутилолова. Вихід - 100 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) м. ч. 11,43 (шир. с, 2Н) 7,94 (шир. с, 1Н) 7,34 (с, 1Н) 6,88-7,08 (м, 1Н) 6,72 (шир. с, 1Н).

Приклад 7: 3",4",5'-Трифтор-3,4-дигідроксибіфеніл-2,6-дикарбонітрил

До розчину 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (500 мг) в ацетонітрилі (3 мл), воді (4 мл) і етанолі (3 мл) у флаконі додавали 3,4,5-трифторфенілборонову кислоту (354 муГг), біс(трифенілфосфін)паладію(І) хлорид (61 мг) і карбонат натрію (492 мг). Реакційну суміш піддавали мікрохвильовому опроміненню протягом 60 хвилин при 130 "С. Суміш фільтрували через фільтр фірми Раї, підлуговували 2М Маон (50 мл), промивали толуолом (50 мл). Водну фазу потім підкисляли 4М НСІ при охолодженні. Продукт фільтрували, промивали водою і перекристалізовували із суміші вода/етанол 10/2. Вихід - 140 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4в) м. ч. 11,38 (шир. с, 2Н) 7,58-7,69 (м, 2Н) 7,36 (с, 1Н).

Приклад 8: 4,5-Дигідрокси-2-(нафталін-1-іл)ізофталонітрил

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (200 мг) і нафталін- 1-боронової кислоти (149 мг) замість 3,4,5-трифторфенілборонової кислоти, як описано в

Прикладі 7. Вихід - 126 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50- ав) м. ч. 11,47 (шир. с, 2Н) 8,08 (дд, У-1,00 Гц, 2Н) 7,56-7,67 (м, 2Н) 7,49-7,56 (м, 2Н) 7,43 (с, 1Н) 7,37 (д, 9-1,00 Гц, 1Н).

Приклад 9: 4"-трет-бутил-3,4-дигідроксибіфеніл-2,б-дикарбонітрил

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (300 мг) і 4-трет- бутилфенілборонової кислоти (248 мг) замість 3,4,5-трифторфенілборонової кислоти, як бо описано в Прикладі 7. Реакційні умови: 20 хвилин при 150 "С. Вихід - 115 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О- ав) м. ч. 11,67 (шир. с, 1Н) 11,06 (шир. с, 1Н) 7,52-7,59 (м, 2Н) 7,39- 7,АЗ (м, 2Н) 7,34 (с, 1Н) 1,34 (с, 9Н).

Приклад 10: 3,4-Дигідрокси-4"-(гідроксиметил)біфеніл-2,б-дикарбонітрил

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (1 г) і 4- (гідроксиметил)бензолборонової кислоти (564 мг) замість 3,4,5-трифторфенілборонової кислоти, як описано в Прикладі 7. Реакційні умови: 30 хвилин при 130 "С. Вихід - 639 мг. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) м. ч. 11,34 (шир. с, 1Н) 7,44 (м, 9У-8,10, 8,10, 8,10 Гц, 4Н) 7,34 (с, 1Н) 5,33 (шир. с, 1Н) 4,59 (с, 2Н).

Приклад 11: 4,5-Дигідрокси-2-(нафталін-2-іл)ізофталонітрил

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (200 мг) і нафталін- 2-боронової кислоти (138 мг) замість 3,4,5-трифторфенілборонової кислоти, як описано в

Прикладі 7. Вихід - 160 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О- ав) м. ч. 11,77 (шир. с, 1Н) 11,06 (шир. с, 1Н) 7,98-8,11 (м, 4Н) 7,56- 7,67 (м, ЗН) 7,40 (с, 1Н).

Приклад 12: 3,4-Дигідроксі-4-(ізопропілтіо)біфеніл-2,6-дикарбонітрил

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (200 мг і 4- ізопропілтіофенілборонової кислоти (158 мг) замість 3,4,5-трифторфенілборонової кислоти, як описано в Прикладі 7. Реакційні умови: 45 хвилин при 150 "С. Вихід - 135 мг.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-4в) м. ч. 11,72 (шир. с, 1Н) 11,08 (шир. с, 1Н) 7,45-7,49 (м, 2Н) 7,40- 7,44 (м, 2Н) 7,35 (с, 1Н) 3,64 (м, уУ-13,30, 6,70, 6,70 Гц, 1Н) 1,30 (д, У-6,78 Гц, 6Н).

Приклад 13: 3,4-Дигідрокси-4"-(метилтіо)біфеніл-2,6-дикарбонітрил

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (200 мг) і 4- (метилтіо)фенілборонової кислоти (135 мг) замість 3,4,5-трифторфенілборонової кислоти, як описано в Прикладі 7. Вихід - 151 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) м. ч. 11,32-12,19 (м, 1Н) 10,74-11,28 (м, 1Н) 7,36-7,44 (м, 4Н) 7,34 (с, 1Н) 2,54 (с, ЗН).

Приклад 14: 3,4-Дигідроксі-4-ізопропоксибіфеніл-2,6-дикарбонітрил

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (600 мг) і 4- ізопропоксифенілборонової кислоти (334 мг) замість 3,4,5-трифторфенілборонової кислоти, як

Зо описано в Прикладі 7. Реакційні умови: 15 хвилин при 150 "С. Вихід - 365 мг. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) м. ч. 11,25 (шир. с, 1Н) 7,25-7,44 (м, ЗН) 7,03 (д, 9У-8,03 Гц, 2Н) 4,65-4,76 (м, 1Н) 1,31 (д, У-5,77 Гц, 6Н).

Приклад 15: 4-(Етилтіо)-3,4-дигідроксибіфеніл-2,б6-дикарбонітрил

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (200 мг) і 4- (етилтіо)бензолборонової кислоти (146 мг) замість 3,4,5-трифторфенілборонової кислоти, як описано в Прикладі 7. Вихід - 143 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) м. ч. 11,76 (шир. с, 1Н) 11,05 (шир. с, 1Н) 7,41 (с, АН) 7,34 (с, 1Н) 3,07 (м, 9-7,30, 7,30, 7,30 Гц, 2Н) 1,29 (т, У-7,28 Гц, ЗН).

Приклад 16: 3,4-Дигідроксі-4"-ізопропокси-3",5'-диметил-біфеніл-2,6-дикарбонітрил

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (200 мг) і 3,5- диметил-4-ізопропоксифенілборонової кислоти (167 мг) замість 3,4,5-трифторфенілборонової кислоти, як описано в Прикладі 7. Вихід - 109 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) м. ч. 11,63 (шир. с, 1Н) 10,98 (шир. с, 1Н) 7,31 (с, 1Н) 7,11 (с, 2Н) 4,22-4,30 (м, 1Н) 2,26 (с, 6Н) 1,26 (д, 9У-6,27 Гц, 6Н).

Приклад 17: 4-Бутил-3,4-дигідроксибіфеніл-2,6-дикарбонітрил

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (200 мг) і 4-н- бутилбензолборонової кислоти (143 мг) замість 3,4,5-трифторфенілборонової кислоти, як описано в Прикладі 7. Реакційні умови: 15 хвилин при 150 "С. Вихід - 88 мг.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а4в) м. ч. 11,28 (шир. с, 2Н) 7,29-7,41 (м, 5Н) 2,66 (т, 9-7,65 Гц, 2Н) 1,61 (м, У9-7,70, 7,70 Гц, 2Н) 1,29-1,40 (м, 2Н) 0,92 (т, У-7,40 Гц, ЗН).

Приклад 18: 3,4-Дигідрокси-2",4",5'--риметилбіфеніл-2,б-дикарбонітрил

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (200 мг) ії 2,4,5- триметилфенілборонової кислоти (132 мг) замість 3,4,5-трифторфенілборонової кислоти, як описано в Прикладі 7. Реакційні умови: 15 хвилин при 150 "С. Вихід - 122 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) м. ч. 11,37 (шир. с, 2Н) 7,33 (с, 1Н) 7,13 (с, 1Н) 6,96 (с, 1Н) 2,25 (с, ЗН) 2,21 (с, ЗН) 2,00 (с, ЗН).

Приклад 19: 3,4-Дигідрокси-2",5'-диметилбіфеніл-2,6-дикарбонітрил

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (200 мг) і 2,5- диметилбензолборонової кислоти (121 мг) замість 3,4,5-трифторфенілборонової кислоти, як бо описано в Прикладі 7. Реакційні умови: 15 хвилин при 150 "С. Вихід - 102 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) м. ч. 10,37-12,37 (м, 2Н) 7,35 (с, 1Н) 7,23-7,27 (м, 1Н) 7,18-7,23 (м, 1Н) 7,00-7,04 (м, 1Н) 2,31 (с, ЗН) 2,03 (с, ЗН).

Приклад 20: 2-Циклогексеніл-4,5-дигідроксізофталонітрил

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (200 мг"), і циклогексен-1-ілборонової кислоти (94 мг) замість 3,4,5-трифторфенілборонової кислоти, як описано в Прикладі 7. Реакційні умови: 15 хвилин при 150 "С. Вихід - 112 мг.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а4в) м. ч. 10,57-11,63 (м, 2Н) 7,21 (с, 1Н) 5,78 (шир. с, 1Н) 2,22 (шир. с, 2Н) 2,15 (шир. с, 2Н) 1,72 (м, У-4,30 Гц, 2Н) 1,63 (м, У-4,50 Гц, 2Н).

Приклад 21: 3-Етил-3,4-дигідроксибіфеніл-2,б6-дикарбонітрил

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (250 мг) і 3- етилфенілборонової кислоти (116 мг) замість 3,4,5-трифторфенілборонової кислоти, як описано в Прикладі 7. Реакційні умови: 15 хвилин при 150 "С. Вихід - 204 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) м. ч. 10,86-11,94 (м, 2Н) 7,42 (с, 1Н) 7,29-7,37 (м, ЗН) 7,28 (с, 1Н) 2,68 (д, 9У-7,53 Гц, 2Н) 1,22 (т, 9У-7 65 Гц, ЗН).

Приклад 22: 3,4-Дигідроксибіфеніл-2,4",б-трикарбонітрил

Названу сполуку одержували із 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (200 мг) і 4- ціанофенілборонової кислоти (109 мг) замість 3,4,5-трифторфенілборонової кислоти, як описано в Прикладі 7. Реакційні умови: 45 хвилин при 150 "С. Вихід - 127 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-а4в) м. ч. 11,49 (шир. с, 2Н) 8,00-8,04 (м, 2Н) 7,69-7,74 (м, 2Н) 7,39 (с, 1Н).

Приклад 23: 3,4-Дигідроксі-4-(ізопропілсульфоніл)біфеніл-2,6-дикарбонітрил

Названу сполуку одержували із 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (200 мг) і 4- (ізопропілеоульфонілфеніл/боронової кислоти (169 мг) замість 3,4,5-трифторфенілборонової кислоти, як описано в Прикладі 7. Реакційні умови: 45 хвилин при 150 "С. Вихід - 148 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) м. ч. 10,83-12,08 (м, 2Н) 7,95-8,07 (м, 2Н) 7,75-7,83 (м, 2Н) 7,39 (с, 1Н) 3,48-3,60 (м, 1Н) 1,19 (д, У-6,78 Гц, 6Н).

Приклад 24: 2",6'-Диціано-3",4"-дигідрокси-М,М-диметил-біфеніл-4-сульфонамід

Названу сполуку одержували із 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (200 мг) і М,М- диметил-4-боронобензол-сульфонаміду (170 мг) замість 3,4,5-трифторфенілборонової кислоти,

Зо як описано в Прикладі 7. Реакційні умови: 15 хвилин при 150 "С. Вихід - 159 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а4в) м. ч. 11,51 (шир. с, 2Н) 7,88-7,93 (м, 2Н) 7,75-7,80 (м, 2Н) 7,40 (с, 1Н) 2,67 (с, 6Н).

Приклад 25: (Е)-4,5-Дигідрокси-2-(пент-1-ніл)ізофталонітрил

Названу сполуку одержували із 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (200 мг) і 1- пентенілборонової кислоти (85 мг) замість 3,4,5-трифторфенілборонової кислоти, як описано в

Прикладі 7. Реакційні умови: 15 хвилин при 150 "С. Вихід - 100 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) м. ч. 11,18 (шир. с, 2Н) 7,25 (с, 1Н) 6,44-6,50 (м, 2Н) 2,21-2,28 (м, 2Н) 1,49 (м, 2Н) 0,95 (т, У-7,40 Гц, ЗН).

Приклад 26: 2",6'-Диціано-3",4"-дигідроксибіфеніл-3-карбонова кислота

Названу сполуку одержували із 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (200 мг) і 3- карбоксифенілборонової кислоти (308 мг) замість 3,4,5-трифторфенілборонової кислоти, як описано в Прикладі 7. Реакційні умови: 30 хвилин при 130 "С. Вихід - 388 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50- ав) м. ч. 13,20 (шир. с, 1Н) 11,47 (шир. с, 2Н) 8,08 (д, 9У-7,78 Гц, 1Н) 8,01 (с, 1Н) 7,75 (д, 9У-7,80 Гц, 1Н) 7,67 (т, У-7,65 Гц, 1Н) 7,37 (с, 1Н).

Приклад 27: 3,4-Дигідрокси-4"-(1-метоксіетил)біфеніл-2,б-дикарбонітрил

Названу сполуку одержували із 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (250 мг) і (4-(1- метоксіетил)/феніл)боронової кислоти (139 мг) замість 3,4,5-трифторфенілборонової кислоти, як описано в Прикладі 7. Реакційні умови: 15 хвилин при 130 "С. Вихід - 63 мг.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-адв) м. ч. 11,21 (шир. с, 2Н) 7,45 (с, 4Н) 7,34 (с, 1Н) 3,18 (с, ЗН) 1,39 (д, 9-6,27 Гц, ЗН).

Приклад 28: (Е)-2-(3,3-Диметилбут-1-еніл)-4,5-дигідроксі-ізофталонітрил

Названу сполуку одержували із 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (500 мг) і 3,3- диметил-1-бутенілборонової кислоти (297 мг) замість 3,4,5-трифторфенілборонової кислоти, як описано в Прикладі 7. Реакційні умови: 20 хвилин при 150 "С. Вихід - 280 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) м. ч. 11,13 (шир. с, 2Н) 7,23 (с, 1Н) 6,47 (д, У-16,31 Гц, 1Н) 6,36 (д, 916,31 Гу, 1Н) 1,11 (с, 9Н).

Приклад 29: 3,4-Дигідрокси-2'-метилбіфеніл-2,6-дикарбонітрил

Названу сполуку одержували із 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (250 мг) і о- толілборонової кислоти (105 мг) замість 3,4,5-трифторфенілборонової кислоти, як описано в бо Прикладі 7. Реакційні умови: 20 хвилин при 150 "С. Вихід - 17 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50- ав) м. ч. 7,00-7,87 (м, 4Н) 7,27 (с, 1Н) 2,51 (с, ЗН).

Приклад 30: (Е)-2-(2-Циклогексилвініл)-4,5-дигідроксі-ізофталонітрил

Названу сполуку одержували із 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (200 мг) і 2- циклогексилетенілборонової кислоти (95 мг) замість 3,4,5-трифторфенілборонової кислоти, як описано в Прикладі 7. Реакційні умови: 15 хвилин при 130 "С. Вихід - 92 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-4в) м. ч. 11,62 (шир. с, 1Н) 10,92 (шир. с, 2Н) 7,24 (с, 1Н) 6,43 (д, 9-2,26 Гц, 2Н) 2,17-2,27 (м, 1Н) 1,68-1,81 (м, 4Н) 1,63 (д, 9У-11,54 Гц, 1Н) 1,13-1,37 (м, 5Н).

Приклад 31: (2)-4,5-Дигідрокси-2-(проп-1-еніл)ізофталонітрил

Названу сполуку одержували із 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (2 г) і (2)-проп-1- енілборонової кислоти (744 мг) замість 3,4,5-трифторфенілборонової кислоти, як описано в

Прикладі 7. Реакційні умови: 20 хвилин при 120 "С. Вихід - 990 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) м. ч. 11,21 (шир. с, 2Н) 11,19 (шир. с, 1Н) 7,28 (с, 1Н) 6,40-6,53 (м, 1Н) 6,05-6,17 (м, 1Н) 1,63 (д, У-7,03 Гц, ЗН).

Приклад 32: 3-(2",6'-Диціано-3",4"-дигідроксибіфеніл-4-іл)у-пропанова кислота

Названу сполуку одержували із 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (200 мг) і 4-(2- карбоксіетил)/бензолборонової кислоти (144 мг) замість 3,4,5-трифторфенілборонової кислоти, як описано в Прикладі 7. Реакційні умови: 30 хвилин при 130 "С. Вихід - 33 мг.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) м. ч. 11,89-12,43 (м, 1Н) 10,78-11,86 (м, 2Н) 7,38 (с, 4Н) 7,33 (с, 1Н) 2,91 (т, 9У-7,65 Гц, 2Н) 2,61 (т, У-7,65 Гц, 2Н).

Приклад 33: 3,4-Дигідрокси-3'-(гідроксиметил)біфеніл-2,б-дикарбонітрил

Названу сполуку одержували із 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (500 мг) і 3- (гідроксиметил)/бензолборонової кислоти (282 мг) замість 3,4,5-трифторфенілборонової кислоти, як описано в Прикладі 7. Реакційні умови: 30 хвилин при 130 "С. Вихід - 256 мг.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) м. ч. 11,36 (шир. с, 2Н) 7,42-7,52 (м, 2Н) 7,38 (с, 1Н) 7,29-7,36 (м, 2Н) 5,30 (шир. с, 1Н) 4,58 (с, 2Н).

Приклад 34: 3,4-Дигідрокси-3'-(метоксиметил)біфеніл-2,6-дикарбонітрил

Названу сполуку одержували із 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (500 мг) і 3- метоксіетилфенілборонової кислоти (308 мг) замість 3,4,5-трифторфенілборонової кислоти, як описано в Прикладі 7. Реакційні умови: 30 хвилин при 150 "С. Вихід - 370 мг.

Коо) ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) м. ч. 11,35 (шир. с, 2Н) 7,48-7,54 (м, 1Н) 7,42-7,48 (м, 1Н) 7,35- 7,42 (м, ЗН) 4,49 (с, 2Н) 3,31 (с, ЗН).

Приклад 35: 2",6'-Диціано-3",4"-дигідрокси-М,М-дипропіл-біфеніл-4-карбоксамід

Названу сполуку одержували із 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (300 мг) і 4- (дипропілкарбамоїл/фенілборонової кислоти (301 мг) замість 3,4,5-трифторфенілборонової кислоти, як описано в Прикладі 7. Реакційні умови: 10 хвилин при 150 "С. Вихід - 150 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) м. ч. 11,38 (шир. с, 2Н) 7,50-7,56 (м, 2Н) 7,43-7,50 (м, 2Н) 7,36 (с, 1Н) 3,39 (шир. с, 2Н) 3,11 (шир. с, 2Н) 1,62 (шир. с, 2Н) 1,49 (шир. с, 2Н) 0,92 (шир. с, ЗН) 0,65 (шир. с, ЗН).

Приклад 36: (Е)-4,5-Дигідрокси-2-(проп-1-еніл)ізофталонітрил

Названу сполуку одержували із 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (1 г) і транс- пропенілборонової кислоти (372 мг) замість 3,4,5-трифторфенілборонової кислоти, як описано в

Прикладі 7. Реакційні умови: 20 хвилин при 150 "С. Продукт перекристалізовували з розчину етанол-вода. Вихід - 564 м". "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50- ав) м. ч. 7,24 (с, 1Н) 6,38-6,61 (м, 2Н) 1,93 (д, 9У-4,02 Гц, ЗН).

Приклад 37: 3,4-Дигідроксибіфеніл-2,6-дикарбонітрил

З-Гідрокси-4-метоксибіфеніл-2,б-дикарбонітрил

До суміші 2-бром-4-гідрокси-5-метоксіїзофталонітрилу (0,25 г) і фенілборонової кислоти (0,15 г) у етанолі (1 мл) і воді (5 мл) додавали тетракис(трифенілфосфін)паладій (0,04 мг) і 2М карбонат натрію (1,63 мл). Перемішувану реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом З годин. Гарячу реакційну суміш фільтрували через фільтр фірми Раїї.

Після охолодження, отриманий осад підкисляли 2М НС (5 мл), фільтрували, промивали водою і сушили з одержанням 3-гідрокси-4-метоксибіфеніл-2,6-дикарбонітрилу. Вихід - 0,14 г.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-адв) м. ч. 7,49 (с, 1Н) 6,96-7,24 (м, 4Н) 3,94 (с, ЗН).

З3,4-Дигідроксибіфеніл-2,б6-дикарбонітрил

До сухої суміші З-гідрокси-4-метоксибіфеніл-2,б-дикарбонітрилу (141 мг) у ОСМ (5 мл) в атмосфері азоту додавали 1М розчин триброміду бору в ОСМ (2,82 мл) при 0 "С. Реакційну суміш повільно підігрівали до кімнатної температури при перемішуванні протягом 372 годин.

Реакційну суміш виливали в суміш метанол (5 мл)/лід. Після випаровування розчинника додавали воду (10 мл), і суміш перемішували протягом 1 години, потім фільтрували, промивали бо водою і сушили під вакуумом з одержанням названої сполуки. Вихід - 115 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) м. ч. 11,35 (шир. с, 2Н) 7,84 (д, 9У-2,01 Гц, 1Н) 7,82 (д, У-8,28 Гц, 1Н) 7,51 (дд, 9У-8,28 2,26 Гц, 1Н) 7,35 (с, 1Н).

Приклад 38: 3",4"-Дихлор-3,4-дигідроксибіфеніл-2,6-дикарбонітрил

Використовуючи методику, описану в Прикладі 37, 3",4"-дихлор-3-гідрокси-4-метоксибіфеніл- 2,6-дикарбонітрил (107 мг), отриманий з 3,4-дихлорфенілборонової кислоти і 2-бром-4-гідрокси-

Б-метоксіїзофталонітрилу, деметилювали з одержанням названої сполуки. Вихід - 96 мг. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) м. ч. 11,38 (шир. с, 2Н) 7,84 (д, 9У-2,01 Гц, 1Н) 7,82 (д, У9-8,28 Гу, 1Н) 7,55 (дд, 9У-8,28, 8,26 Гц, 1Н) 7,35 (с, 1Н).

Приклад 39: 3,4-Дигідрокси-3'-(трифторметил)біфеніл-2,6-дикарбонітрил

Використовуючи методику, описану в Прикладі "37, З-гідрокси-4-метокси-3'- (трифторметил)біфеніл-2,6-дикарбонітрил (320 МГ), отриманий З 3- (трифторметил)фенілборонової кислоти і 2-бром-4-гідрокси-5-метоксіїзофталонітрилу, деметилювали з одержанням названої сполуки. Вихід - 239 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) м. ч. 11,19 (шир. с, 2Н) 7,87-7,92 (м, 2Н) 7,75-7,85 (м, 2Н) 7,36 (с, 1Н).

Приклад 40: 2-(Фуран-3-іл)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил

Використовуючи методику, описану в Прикладі 37, 2-(фуран-3-іл)-4-гідрокси-5- метоксіїзофталонітрил (60 мг), отриманий з фуран-3-боронової кислоти і 2-бром-4-гідрокси-5- метоксіїізофталонітрилу, деметилювали з одержанням названої сполуки. Вихід - 56 мг.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а4в) м. ч. 11,68 (шир. с, 1Н) 11,15 (шир. с, 1Н) 8,00-8,12 (м, 1Н) 7,82- 7,91 (м, 1Н) 7,33 (с, 1Н) 6,75-6,84 (м, 1Н).

Приклад 41: 3,4-Дигідрокси-4-(трифторметил)біфеніл-2,6-дикарбонітрил

Використовуючи методику, описану в Прикладі "37, З-гідрокси-4-метокси-4"- (трифторметил)біфеніл-2,6-дикарбонітрил (145 МГ), отриманий З 4- три(фторметил)фенілборонової кислоти і 2-бром-4-гідрокси-5-метоксіззофталонітрилу, деметилювали з одержанням названої сполуки. Вихід - 139 мг. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) м. ч. 11,41 (шир. с, 2Н) 7,92 (д, У-8,03 Гц, 2Н) 7,74 (д, 9-8,03 Гц, 2Н) 7,38 (с, 1Н).

Приклад 42: 4,5-Дигідрокси-2-(тіофен-3-іл)ізофталонітрил

Зо Використовуючи методику, описану в Прикладі 37, 4-гідрокси-5-метокси-2-(тіофен-3- іл)ізофталонітрил (210 мг), отриманий з тіофен-З-боронової кислоти і 2-бром-4-гідрокси-5- метоксіїізофталонітрилу, деметилювали з одержанням названої сполуки. Вихід - 110 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) м. ч. 11,56 (шир. с, 1Н) 11,12 (шир. с, 1Н) 7,83 (дд, У-3,0, 1,2 Гц, 1Н) 7,72 (дд, 9У-5,0 Гц, 1Н) 7,33 (с, 1Н) 7,30 (дд, 1Н).

Приклад 43: 4,5-Дигідрокси-2-(5-метилфуран-2-іл)ізофтало-нітрил

Використовуючи методику, описану в Прикладі 37, 4-гідрокси-5-метокси-2-(5-метилфуран-2- іл)ізофталонітрил (150 мг), отриманий з 5-метилфуран-2-боронової кислоти і 2-бром-4-гідрокси-

Б-метоксіїзофталонітрилу, деметилювали з одержанням названої сполуки. Вихід - 90 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-а4в) м. ч. 11,39 (шир. с, 2Н) 7,31 (с, 1Н) 6,88 (д, 9-3,3 Гц, 1Н) 6,21- 6,48 (м, 1Н) 2,35 (с, ЗН).

Приклад 44: 4,5-Дигідрокси-2-(5-метилтіофен-2-іл)ізофтало-нітрил

Використовуючи методику, описану в Прикладі 37, 4-гідрокси-5-метокси-2-(5-метилтіофен-2- іл)ізофталонітрил (250 мг), отриманий з 5-метилтіофен-2-боронової кислоти і 2-бром-4-гідрокси-

Б-метоксіїзофталонітрилу, деметилювали з одержанням названої сполуки. Вихід - 130 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) м. ч. 11,41 (шир. с, 2Н) 7,31 (с, 1Н) 7,13 (д, 9-3,5 Гц, 1Н) 6,88- 6,95 (м, 1Н) 2,52 (шир. с, ЗН).

Приклад 45: 2-Бензил-4,5-дигідроксіізофталонітрил 2-Бензил-4-гідрокси-5-метоксіїізофталонітрил

До суміші 2-бром-4-гідрокси-5-метоксіїззофталонітрилу (1,0 г) і бензилборонової кислоти пінаколового ефіру (0,53 мл) у 1,4-діоксані (5 мл) і воді (5 мл) додавали комплекс Ра(арросі?»г з

СНесіг (1:1) (0,260 г) і карбонат цезію (3,8 г). Перемішувану реакційну суміш опромінювали мікрохвильовим випромінюванням при 120 "С протягом 30 хвилин. Гарячу реакційну суміш фільтрували через фільтр фірми Раїї. Після охолодження отриманий осад підкисляли 2М НС (5 мл), фільтрували, промивали водою і сушили з одержанням 2-бензил-4-гідрокси-5- метоксіїзофталонітрилу.Вихід - 0,77 г.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50- ав) м. ч. 7,49 (с, 1Н) 6,96-7,24 (м, 4Н) 3,94 (с, ЗН). 2-Бензил-4,5-дигідроксіїізофталонітрил 2-Бензил-4-гідрокси-5-метоксіїзофталонітрил (1,5 г) деметилювали, використовуючи трибромід бору, як описано в Прикладі 37, з одержанням названої сполуки. Вихід - 0,77 г. (510) І"Н 'ЯМР (ОМ50О- ав) м. ч. 10,8-11,6 (шир., 2Н) 7,29 (с, 1Н) 7,15-7,35 (м, 5Н) 4,16 (с, 2Н).

Приклад 46: 2-(Бензофуран-2-іл)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил

Використовуючи методику, описану в Прикладі 37, 2-(бензофуран-2-іл)-4-гідрокси-5- метоксіїзофталонітрил (320 мг), одержаний із 2-бензофуранборонової кислоти і 2-бром-4- гідрокси-5-метоксіїзофталонітрилу, деметилювали з одержанням названої сполуки. Вихід - 200

МГ.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а4в) м. ч. 11,60 (шир. с, 2Н) 7,80 (д, 9-7, 8 Гц, 1Н) 7,68 (д, 9-8, З Гц, 1Н) 7,40-7,48 (м, ЗН) 7,32-7,39 (м, 1Н).

Приклад 47: 2-(5-Хлортіофен-2-іл)-4,5-дигідроксіізофтало-нітрил

Використовуючи методику, описану в Прикладі 37, 2-(5-хлортіофен-2-іл)-4-гідрокси-5- метоксіїізофталонітрил (27 мг), одержаний із 5-хлортіофен-2-боронової кислоти і 2-бром-4- гідрокси-5-метоксіїзофталонітрилу, деметилювали з одержанням названої сполуки. Вихід - 20

МГ.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) м. ч. 11,35 (шир. с, 2Н) 7,34 (с, 1Н) 7,27 (д, 9У-3,9 Гц, 1Н) 7,24 (д, 1Н).

Приклад 48: 2-(Бензо|р|гіофен-2-іл)-4,5-дигідроксіізофтало-нітрил

Використовуючи методику, описану в Прикладі 37, 2-(бензо|р|гіофен-2-іл)-4-гідрокси-5- метоксіїзофталонітрил (70 мг), одержаний із 2-бром-4-гідрокси-5-метоксіззофталонітрилу і тіанафтен-2-боронової кислоти, деметилювали з одержанням названої сполуки. Вихід - 50 мг.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-абв) м. ч. 10,43-12,58 (м, 2Н) 8,04-8,11 (м, 1Н) 7,94-8,01 (м, 1Н) 7,67 (с, 1Н) 7,44-7,51 (м, 2Н) 7,39 (с, 1Н).

Приклад 49: (Е)-4,5-Дигідрокси-2-стирилізофталонітрил

Використовуючи методику, описану в Прикладі 37, (Е)-4-гідрокси-5-метокси-2- стирилізофталонітрил (100 мг), одержаний із 2-бром-4-гідрокси-5-метоксіїзофталонітрилу і транс-2-феніл-вінілборонової кислоти, деметилювали з одержанням названої сполуки. Вихід - 79 мг. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4в) м. ч. 7,61 (д, 9У-7,28 Гц, 2Н) 7,41-7,48 (м, 2Н) 7,21-7,А41 (м, 4Н).

Приклад 50: 4-Етил-3,4-дигідроксибіфеніл-2,б6-дикарбонітрил

Використовуючи методику, описану в Прикладі 37, 4"-етил-З-гідрокси-4-метоксибіфеніл-2,6- дикарбонітрил (150 мг), одержаний із 2-бром-4-гідрокси-5-метоксіїзофталонітрилу і 4- етилбензолборонової кислоти, деметилювали з одержанням названої сполуки. Вихід - 100 мг.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) м. ч. 7,33-7,41 (м, 5Н) 2,70 (м, уУ-7,50, 7,50, 7,50 Гц, 2Н) 1,25 (т,

У-7,53 Гц, ЗН).

Приклад 51: 3,4-Дигідрокси-3",5'-диметилбіфеніл-2,6-дикарбонітрил

Використовуючи методику, описану в Прикладі 37, З-гідрокси-4-метокси-3",5'- диметилбіфеніл-2,6-дикарбонітрил (115 МГ), одержаний із 2-бром-4-гідрокси-5- метоксіїізофталонітрилу і 3,5-диметилбензолборонової кислоти, деметилювали з одержанням названої сполуки. Вихід - 70 мг.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-4в) м. ч. 7,32 (с, 1Н) 7,14 (с, 1Н) 7,04 (с, 2Н) 2,33 (с, 6Н).

Приклад 52: 4,5-Дигідрокси-2-(фенілтіо)ізофталонітрил 4-Гідрокси-5-метокси-2-(фенілтіо)ізофталонітрил

До суміші 2-бром-4-гідрокси-5-метоксізофталонітрилу (0,5 г) у ТНЕ (8 мл) додавали фенілдисульфід (0,26 г) і комплекс Ра(аррОСіІ» з СНоСї» (1:1) (0,13 г). Перемішувану реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 24 годин. Гарячу реакційну суміш фільтрували через фільтр фірми Раїї. Після охолодження отриманий осад підкисляли 2М НС (5 мл), фільтрували, промивали водою і сушили з одержанням 4-гідрокси-5-метокси-2- (фенілтіо)ізофталонітрилу. Вихід - 0,45 г.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50- ав) м. ч. 7,29 (с, 1Н) 7,01-7,18 (м, 4Н) 3,68 (с, 2Н). 4,5-Дигідрокси-2-(фенілтіо)ізофталонітрил 4-Гідрокси-5-метокси-2-(фенілтіо)ізофталонітрил (400 мг) деметилювали, використовуючи трибромід бору, як описано в Прикладі 37, з одержанням названої сполуки. Вихід - 164 мг. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) м. ч. 7,25-7,40 (м, 6Н).

Приклад 53: 4,5-Дигідрокси-2-(п-толілтіо)ізофталонітрил 4-Гідрокси-5-метокси-2-(п-толілтіо)ізофталонітрил (400 мг), що одержували, як описано в

Прикладі 52, за винятком того, що п-толілдисульфід використовували замість фенілдисульфіду, деметилювали, використовуючи трибромід бору, як описано в Прикладі 37, з одержанням названої сполуки. Вихід - 65 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) м. ч. 11,45 (шир. с, 2Н) 7,36 (с, 1Н) 7,17 (д, 9У-8,28 Гц, 2Н) 7,12 (д, 9-8,28 Гц, 2Н) 2,27 (с, ЗН).

Приклад 54: 4,5-Дигідрокси-2-(4-метилбензил)ізофталонітрил бо 4-Гідрокси-5-метокси-2-(4-метилбензил)ізофталонітрил

До суміші 2-бром-4-гідрокси-5-метоксіїзофталонітрилу (1,00 г) і 4,4,5,5-тетраметил-2-(4- метилбензил)-1,3,2-діоксаборолану (1,38 г) у етанолі (2,5 мл) і воді (22 мл) додавали комплекс

Ра(аррісСі» з СНеосСі?» (1:1) (0,26 г) і гідрокарбонат натрію (1,32 г). Перемішувану реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом З годин. Гарячу реакційну суміш фільтрували через фільтр фірми РаїІ. Після охолодження отриманий осад підкисляли 2М НС (10 мл), фільтрували, промивали водою і сушили з одержанням /4-гідрокси-5-метокси-2-(4- метилбензил)ізофталонітрилу. Вихід - 0,53 г. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) м. ч. 7,66 (с, 1Н) 6,96-7,24 (м, 4Н) 4,13 (с, 2Н) 3,90 (с, ЗН) 2,26 (с, ЗН). 4,5-Дигідрокси-2-(4-метилбензил)ізофталонітрил 4-Гідрокси-5-метокси-2-(4-метилбензил)ізофталонітрил (1,00 г) в ацетонітрилі (15 мл) повільно додавали до розчину хлориду алюмінію (0,95 г) і йодиду натрію (1,07 г) в ацетонітрилі (15 мл) 0 "С. Реакційну суміш нагрівали при 50 "С протягом З годин. Додавали метанол (50 мл), і розчин випаровували досуха. Додавали 2М Маон (10 мл) і толуол (20 мл), і суміш перемішували протягом 1 години. Водну фазу промивали два рази толуолом (10 мл) і підкисляли концентрованою НСІ при 0 "С. Продукт фільтрували, промивали водою і сушили з одержанням названої сполуки. Вихід - 0,90 г.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-4в) м. ч. 7,29 (с, 1Н) 6,92-7,21 (м, 4Н) 4,10 (с, 2Н) 2,25 (с, ЗН).

Приклад 55: 2-(4-Фторбензил)-4,5-дигідроксіїізофталонітрил 2-(4-Фторбензил)-4-гідрокси-5-метоксіїзофталонітрил 2-(4-Фторбензил)-4-гідрокси-5-метоксіїзофталонітрил одержували із 2-бром-4-гідрокси-5- метоксіїзофталонітрилу (1,00 г) ї 2-(4-фторбензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану (1,30 г) замість 4,4,5,5-тетраметил-2-(4-метилбензил)-1,3,2-діоксаборолану, використовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 54. Вихід - 0,53 г.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50- ав) м. ч. 7,68 (с, 1Н) 7,04-7,29 (м, 4Н) 4,18 (с, 2Н) 3,90 (с, ЗН). 2-(4-Фторбензил)-4,5-дигідроксіїізофталонітрил 2-(4-Фторбензил)-4-гідрокси-5-метоксіїзофталонітрил (200 мг) перетворювали в названу сполуку, використовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 54. Вихід - 96 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-адв) м. ч. 7,29 (с, 1Н) 7,12-7,23 (м, 4Н) 4,14 (с, 2Н).

Зо Приклад 56: 4,5-Дигідрокси-2-(4-гідроксибензил)ізофталонітрил

Використовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 54, 4-гідрокси-5-метокси-2-(4- метоксибензил)ізофталонітрил (250 мг), одержаний із 4-метоксибензилборонової кислоти пінаколового ефіру і 2-бром-4-гідрокси-5-метоксіїзофталонітрилу (1,00 г), деметилювали з одержанням названої сполуки. Вихід - 96 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) м. ч. 7,37 (с, 1Н) 6,96 (д, 9У-1,00 Гц, 2Н) 6,69 (д, 9У-1,00 Гц, 2Н) 4,01 (с, 2Н).

Приклад 57: 4,5-Дигідрокси-2-(2-метоксибензил)ізофталонітрил

Використовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 54, 4-гідрокси-5-метокси-2-(2- метоксибензил)ізофталонітрил (116 МГ), одержаний із 2-бром-4-гідрокси-5- метоксіїзофталонітрилу і 2-(2-метоксибензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану, деметилювали з одержанням названої сполуки. Вихід - 17,6 мг. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) м. ч. 7,28 (с, 1Н) 7,23 (т, 9У-7,28 Гц, 1Н) 6,99 (д, 9У-8,28 Гц, 1Н) 6,84 (т, 9У-7,40 Гц, 1Н) 6,70 (д, 9У-7,28 Гц, 1Н) 4,07 (с, 2Н) 3,81 (с, ЗН).

Приклад 58: 4,5-Дигідрокси-2-(4-(трифторметокси)бензил)-ізофталонітрил

Використовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 54, 4-гідрокси-5-метокси-2-(4- (трифторметокси)бензил)ізофталонітрил (260 мг), одержаний із 2-бром-4-гідрокси-5- метоксіїізофталонітрилу і 4-(трифторметокси)бензилборонової кислоти пінаколового ефіру, деметилювали з одержанням названої сполуки. Вихід - 130 мг. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4в) м. ч. 7,25-7,36 (м, 5Н) 4,18 (с, 2Н).

Приклад 59: 2-(3-Фтор-4-метоксибензил)-4,5-дигідроксі-ізофталонітрил

Використовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 54, 2-(3-фтор-4-метоксибензил)- 4, 5-дигідроксіізофталонітрил (600 мг), одержаний із 2-бром-4-гідрокси-5-метоксіїізофталонітрилу і 00 2-(3-фтор-4-метоксибензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану, деметилювали з одержанням названої сполуки. Вихід - 175 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) м. ч. 7,36 (с, 1Н) 7,11 (т, У-8,78 Гц, 1Н) 7,01 (дд, 9У-1,00 Гц, 1Н) 6,91 (шир. д, уУ-1,00 Гц, 1Н) 4,09 (с, 2Н) 3,80 (с, ЗН).

Приклад 60: 2-(2-Фторбензил)-4,5-дигідроксіїізофталонітрил

Використовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 54, 2-(2-фторбензил)-4-гідрокси-5- метоксіїзофталонітрил (200 мг), одержаний із 2-бром-4-гідрокси-5-метоксіізофталонітрилу і 2-(2-

фторбензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану, деметилювали з одержанням названої сполуки. Вихід - 86 мг. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) м. ч. 7,27-7,34 (м, 2Н) 7,16-7,24 (м, 1Н) 7,13 (т, 9-7,53 Гц, 1Н) 6,95 (т, 9У-7,53 Гц, 1Н) 4,17 (с, 2Н).

Приклад 61: 4,5-Дигідрокси-2-(2-метилбензил)ізофталонітрил

Використовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 54, 4-гідрокси-5-метокси-2-(2- метилбензил)ізофталонітрил (550 мг), одержаний із 2-бром-4-гідрокси-5-метоксіїзофталонітрилу і 4,4,5,5-тетраметил-2-(2-метилбензил)-1,3,2-діоксаборолану, деметилювали з одержанням названої сполуки. Вихід - 152 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) м. ч. 7,33 (с, 1Н) 7,22 (д, 9-7,07 Гц, 1Н) 7,12 (д, 9-7,07 Гц, 1Н) 7,07 (д, 9-7,58 Гц, 1Н) 6,47 (д, 9У-7,58 Гц, 1Н) 4,10 (с, 2Н) 2,38 (с, ЗН).

Приклад 62: 2-(2,5-Диметилбензил)-4,5-дигідроксізофтало-нітрил

Використовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 54, (2,5-диметилбензил)-4- гідрокси-5-метоксіїзофталонітрил (578 МГ), одержаний із 2-бром-4-гідрокси-5- метоксіїзофталонітрилу і 2-(2,5-диметилбензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану, деметилювали з одержанням названої сполуки. Вихід - 39 мг. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) м. ч. 7,33 (с, 1Н) 7,10 (д, 9-7,28 Гц, 1Н) 6,93 (д, 9У-7,03 Гц, 1Н) 6,28 (шир. с, 1Н) 4,06 (шир. с, 2Н) 2,32 (с, ЗН) 2,13 (с, ЗН).

Приклад 63: 2-(3-Фтор-5-метилбензил)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил

Використовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 54, 2-(3-фтор-5-метилбензил)-4- гідрокси-5-метоксіїзофталонітрил (600 МГ), одержаний із 2-бром-4-гідрокси-5- метоксіїзофталонітрилу і 2-(3-фтор-5-метилбензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану, деметилювали з одержанням названої сполуки. Вихід - 91 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) м. ч. 7,30 (с, 1Н) 6,91 (д, 9У-9,79 Гц, 1Н) 6,80 (с, 1Н) 6,75 (д, 99,79 Гу, 1Н) 4,13 (с, 2Н) 2,27 (с, ЗН).

Приклад 64: 3-(2,6-Диціано-3,4-дигідроксибензил)бензойна кислота

Використовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 54, 3-(2,6-диціано-3-гідрокси-4- метоксибензил)бензойну кислоту (300 МГ), одержану із 2-бром-4-гідрокси-5- метоксіїзофталонітрилу і метил 3-((4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уметил)бензоату, деметилювали з одержанням названої сполуки. Вихід - 43 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-адв) м. ч. 7,75 (с, 1Н) 7,26-7,56 (м, 4Н) 4,22 (с, 2Н).

Приклад 65: 2-(4-Фтор-3-метилбензил)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил

Використовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 54, 2-(4-фтор-3-метилбензил)-4- гідрокси-5-метоксіїзофталонітрил (600 МГ), одержаний із 2-бром-4-гідрокси-5- метоксіїзофталонітрилу і 2-(4-фтор-3-метилбензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану, деметилювали з одержанням названої сполуки. Вихід - 24 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О- ав) м. ч. 7,29 (с, 1Н) 7,03-7,12 (м, 2Н) 6,99 (шир. с, 1Н) 4,10 (шир. с, 2Н) 2,19 (шир. с, ЗН).

Приклад 66: 4,5-Дигідрокси-2-(З-метилбензил)ізофталонітрил

Використовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 54, 4-гідрокси-5-метокси-2-(3- метилбензил)ізофталонітрил (600 мг), одержаний із 2-бром-4-гідрокси-5-метоксіїзофталонітрилу і 4,4,5,5-тетраметил-2-(3З-метилбензил)-1,3,2-діоксаборолану, деметилювали з одержанням названої сполуки. Вихід - 43 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) м. ч. 11,57 (шир. с, 1Н) 10,93 (шир. с, 1Н) 7,29 (шир. с, 1Н) 7,19 (шир. с, 1Н) 6,79-7,09 (м, ЗН) 4,11 (с, 2Н) 2,26 (с, ЗН).

Приклад 67: 2-(5-Фтор-2-метоксибензил)-4,5-дигідроксі-ізофталонітрил

Використовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 54, 2-(5-фтор-2-метоксибензил)-4- гідрокси-5-метоксіїзофталонітрил (400 МГ), одержаний із 2-бром-4-гідрокси-5- метоксіїзофталонітрилу ї 2-(5-фтор-2-метоксибензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діокса-боролану, деметилювали з одержанням названої сполуки. Вихід - 7 мг.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) м. ч. 11,09 (шир. с, 1Н) 10,95 (шир. с, 1Н) 7,29 (с, 1Н) 6,92-7,11 (м, 2Н) 6,55 (д, 9У-9,03 Гц, 1Н) 4,06 (с, 2Н) 3,79 (с, ЗН).

Приклад 68: 2-(3,5-Диметилбензил)-4,5-дигідроксізофтало-нітрил

Використовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 54, 2-(3,5-диметилбензил)-4- гідрокси-5-метоксіїзофталонітрил (578 МГ), одержаний із 2-бром-4-гідрокси-5- метоксіїзофталонітрилу і 2-(3,5-диметилбензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану, деметилювали з одержанням названої сполуки. Вихід - 120 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50- ав) м. ч. 7,30 (с, 1Н) 6,86 (с, 1Н) 6,76 (с, 2Н) 4,07 (с, 2Н) 2,21 (с, 6Н).

Приклад 69: 4,5-Дигідроксі-2-(4-ізопропілбензил)ізофтало-нітрил

Використовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 54, 4-гідроксі-2-(4- ізопропілбензил)-5-метоксіїзофталонітрил (600 мг), одержаний із 2-бром-4-гідрокси-5- метоксіїзофталонітрилу і 2-(4-ізопропілбензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану, деметилювали з одержанням названої сполуки. Вихід - 21 мг. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) м. ч. 7,28 (с, 1Н) 7,18 (д, 9У-1,00 Гц, 2Н) 7,10 (д, 9У-1,00 Гц, 2Н) 4,10 (с, 2Н) 2,79-2,88 (м, 1Н) 1,17 (д, У-6,78 Гц, 6Н).

Приклад 70: 2-(4-Етилбензил)-4,5-дигідроксіїізофталонітрил 2-(4-Етилбензил)-4-гідрокси-5-метоксіїізофталонітрил

До суміші 2-бром-4-гідрокси-5-метоксіззофталонітрилу (2,57 г) і 2-(4-етилбензил)-4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолану (3,75 г) у етанолі (5 мл) і воді (40 мл) додавали комплекс

Ра(аррісСі» з СНеосСі» (1:1) (0,67 г) і гідрокарбонат натрію (3,40 г). Перемішувану реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом З годин. Гарячу реакційну суміш фільтрували через фільтр фірми РаїЇ. Після охолодження отриманий осад підкисляли 2М НОСІ (20 мл), фільтрували, промивали водою і сушили з одержанням 2-(4-етилбензил)-4-гідрокси-5- метоксіїзофталонітрилу. Вихід - 2,31 г. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) м. ч. 7,41 (с, 1Н) 7,08-7,17 (м, 4Н) 4,08 (с, 2Н) 3,82 (с, ЗН) 2,55 (кв., У-7,61 Гц, 2Н) 1,14 (т, У-7,53 Гц, ЗН). 2-(4-Етилбензил)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил

Використовуючи методику, описану в Прикладі 54, 2-(4-етилбензил)-4-гідрокси-5- метоксіїзофталонітрил (2,31 г) перетворювали в названу сполуку. Вихід - 2,15 г.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О- ав) м. ч. 7,28 (с, 1Н) 7,12-7,17 (м, 2Н) 7,07-7,12 (м, 2Н) 4,11 (с, 2Н) 2,53-2,59 (м, 2Н) 1,14 (т, У-7,65 Гц, ЗН).

Приклад 71: 4,5-Дигідрокси-2-(нафталін-1-ілметил)ізофтало-нітрил

Використовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 54, 4-гідрокси-5-метокси-2- (нафталін-1-ілметил)ізофталонітрил (1100 МГ), одержаний із 2-бром-4-гідрокси-5- метоксіїзофталонітрилу і 4,4,5,5-тетраметил-2-(нафталін-1-ілметил)-1,3,2-діоксаборолану, деметилювали з одержанням названої сполуки. Вихід - 40 мг.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4в) м. ч. 8,50-6,50 (м, 8Н) 4,72 (м, 2Н).

Приклад 72: 5-(2,6-Диціано-3,4-дигідроксибензил)-2-гідроксибензойна кислота

Зо Використовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 54, 5-(2,6-диціано-3-гідрокси-4- метоксибензил)-2-гідроксибензойну кислоту (300 мг), одержану із 2-бром-4-гідрокси-5- метоксіїзофталонітрилу і 2-гідрокси-5-((4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)уметил)бензойної кислоти, деметилювали з одержанням названої сполуки. Вихід - 38 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) м. ч. 11,29-11,80 (м, 1Н) 10,95 (шир. с, 1Н) 7,33 (с, 1Н) 7,10 (д, у7,718 Гу, 1Н) 6,93 (д, 9-7,78 Гц, 1Н) 6,27 (с, 1Н) 4,06 (с, 2Н).

Приклад 73: 2-(2,4-Диметилбензил)-4,5-дигідроксізофтало-нітрил 2-(2,4-Диметилбензил)-4-гідрокси-5-метоксіїзофталонітрил

До суміші 2-бром-4-гідрокси-5-метоксіїзофталонітрилу (0,86 г) їі 2-(2,4-диметилбензил)- 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану (1,13 г) у етанолі (2,5 мл) і воді (22 мл) додавали комплекс Ра(аррОСіІ» з СНеСі» (1:1) (0,21 г) і гідрокарбонат натрію (1,10 г). Перемішувану реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом З годин. Гарячу реакційну суміш фільтрували через фільтр фірми РаїІ. Після охолодження отриманий осад підкисляли 2М

НСЇ (10 мл), фільтрували, промивали водою і сушили з одержанням 2-(2,4-диметилбензил)-4- гідрокси-5-метоксіззофталонітрилу. Вихід - 0,43 г.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) м. ч. 7,70 (с, 1Н) 7,04 (с, 1Н) 6,87 (д, 9У-7,78 Гц, 1Н) 6,34 (д, у-7,78 Гц, 1Н) 4,08 (с, 2Н) 3,93 (с, ЗН) 2,34 (с, ЗН) 2,22 (с, ЗН). 2-(2,4-Диметилбензил)-4,5-дигідроксіїізофталонітрил

Використовуючи методику, описану в Прикладі 54, 2-(2,4-диметилбензил)-4-гідрокси-5- метоксіїзофталонітрил (0,43 г) перетворювали в названу сполуку. Вихід - 0,40 г. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) м. ч. 7,31 (с, 1Н) 7,02 (с, 1Н) 6,86 (д, У-8,03 Гц, 1Н) 6,34 (д, у-7,78 Гц, 1Н) 4,04 (с, 2Н) 2,33 (с, ЗН) 2,21 (с, ЗН).

Приклад 74: 2-(3,6-Дигідро-2Н-піран-4-іл)-4,5-дигідроксі-ізофталонітрил

Розчин /3,6-Дигідро-2Н-піран-4-боронової кислоти пінаколовий ефір (156 мпГг), біс(трифенілфосфін)паладію(ІІ) хлорид (24 мг) і карбонат натрію (197 мг) у воді (2 мл) додавали до розчину 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (200 мг), етанолу (2 мл) і ацетонітрилу (2 мл). Реакційну суміш піддавали впливу мікрохвильового випромінювання протягом 15 хвилин при 130 "С. Реакційну суміш виливали в крижану воду і додавали 2М Маон (15 мл) і толуол (20 мл). Суміш перемішували протягом напівгодини. Водну фазу промивали толуолом (20 мл) і потім підкисляли шляхом додавання 4М НСЇ (10 мл) при охолодженні. Продукт фільтрували, бо промивали водою і сушили з одержанням названої сполуки. Вихід - 133 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50- ав) м. ч. 7,26 (с, 1Н) 5,95 (шир. с, 1Н) 4,21 (д, 9-2,51 Гц, 2Н) 3,81 (т, у-5,14 Гц, 2Н) 2,30-2,37 (м, 2Н).

Приклад 75: 2-Циклопентеніл-4,5-дигідроксіїзофталонітрил

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (200 мг) за допомогою методики, аналогічної методиці Прикладу 74, використовуючи як реагент 1- циклопентенілборонової кислоти пінаколовий ефір (144 мг) замість 3,б-дигідро-2Н-піран-4- боронової кислоти пінаколового ефіру. Реакційні умови: 0,4 години при 130 "С. Вихід - 114 мг.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) м. ч. 7,25 (с, 1Н) 6,02 (шир. с, 1Н) 2,60-2,76 (м, 2Н) 2,10-2,30 (м, 2Н) 1,92-2,08 (м, 2Н).

Приклад 76: (Е)-3-(2,6-Диціано-3,4-дигідроксифеніл)акрилова кислота

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (500 мг) за допомогою методики, аналогічної методиці Прикладу 74, використовуючи як реагент 2- (етоксикарбоніл)вінілборонової кислоти пінаколовий ефір (420 мг) замість 3,б-дигідро-2Н-піран- 4-боронової кислоти пінаколового ефіру. Реакційні умови: 0,4 години при 150 "С. Вихід - 260 мг. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) м. ч. 7,65 (д, 9У-16,31 Гц, 1Н) 7,32 (с, 1Н) 6,74 (д, 9У-16,06 Гу, 1Н).

Приклад 77: (Е)-4,5-Дигідрокси-2-(З-метоксипроп-1-еніл)-ізофталонітрил

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (200 мг) за допомогою методики, аналогічної методиці Прикладу 74, використовуючи як реагент трано-3- метокси-1-пропенілборонової кислоти пінаколовий ефір (147 мг) замість 3,б-дигідро-2Н-піран-4- боронової кислоти пінаколового ефіру. Реакційні умови: 30 хвилин при 130 "С. Вихід - 70 мг. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50- ав) м. ч. 7,26 (с, 1Н) 6,40-6,77 (м, 2Н) 4,02-4,20 (м, 2Н) 3,33 (с, ЗН).

Приклад 78: 4,5-Дигідрокси-2-(5-(морфолінометил)тіофен-2-іл)ізофталонітрил

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (200 мг) за допомогою методики, аналогічної методиці Прикладу 74, використовуючи як реагент 5- (морфолінометил)-2-тіофенеборонової кислоти пінаколовий ефір (249 мг) замість 3,6б-дигідро- 2Н-піран-4-боронової кислоти пінаколового ефіру. Реакційні умови: 10 хвилин при 150 "С. Вихід - 80 мг. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) м. ч. 7,48 (д, 9У-3,51 Гц, 1Н) 7,45 (с, 1Н) 7,36 (д, 9У-3,76 Гц, 1Н)

Зо 4,64 (с, 2Н) 3,87 (шир. с, 4Н) 3,18 (шир. с, 4Н).

Приклад 79: 3,4-Дигідрокси-4-(морфолін-4-карбоніл)біфеніл-2,6-дикарбонітрил

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (300 мг) за допомогою методики, аналогічної методиці Прикладу 74, використовуючи як реагент (4- (морфолін-4-карбоніл/уфеніл)боронової кислоти пінаколовий ефір (383 мг) замість З,б-дигідро- 2Н-піран-4-боронової кислоти пінаколового ефіру. Реакційні умови: 10 хвилин при 140 "С. Вихід - 120 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) м. ч. 7,99-8,12 (м, 2Н) 7,58-7,68 (м, 2Н) 7,37 (с, 1Н) 3,16-3,74 (м,

АН).

Приклад 80: 2-(5-Гексил-2,2'-бітіофен-5-іл)-4,5-дигідроксіїізофталонітрил

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (200 мг) за допомогою методики, аналогічної методиці Прикладу 74, використовуючи як реагент 5'-гексил- 2,2'-бітіофен-5-боронової кислоти пінаколовий ефір (303 мг) замість 3,б-дигідро-2Н-піран-4- боронової кислоти пінаколового ефіру. Реакційні умови: 10 хвилин при 140 "С. Вихід - 22 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) м. ч. 7,33 (с, 1Н) 7,30 (д, 9У-3,76 Гц, 1Н) 7,27 (д, У9-1,00 Гц, 1Н) 7,20 (д, 923,51 Гу, 1Н) 6,84 (д, 9У-3,26 Гу, 1Н) 2,80 (т, 9-7,28 Гц, 2Н) 1,58-1,68 (м, 2Н) 1,23-1,39 (м, 6Н) 0,81-0,91 (м, ЗН).

Приклад 81: 2-(1-Бензил-1 Н-піразол-4-іл)-4,5-дигідроксі-ізофталонітрил

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (300 мг) за допомогою методики, аналогічної методиці Прикладу 74, використовуючи як реагент 1-бензил- 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол (317 мг) замість 3,б-дигідро-2Н- піран-4-боронової кислоти пінаколового ефіру. Реакційні умови: 10 хвилин при 140 "С. Вихід - 82

МГ. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4в) м. ч. 8,37 (с, 1Н) 7,88 (с, 1Н) 7,33-7,50 (м, 6Н) 5,54 (с, 2Н).

Приклад 82: 2-(5-Гексилтіофен-2-іл)-4,5-дигідроксіїзофтало-нітрил

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетат (300 мг) за допомогою методики, аналогічної методиці Прикладу 74, використовуючи як реагент 5-гексил-2- тіофенборонової кислоти пінаколовий ефір (355 мг) замість З3,б-дигідро-2Н-піран-4-боронової кислоти пінаколового ефіру. Реакційні умови: 10 хвилин при 140 "С. Вихід - 40 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) м. ч. 7,31 (с, 1Н) 7,14 (д, 9У-1,00 Гц, 1Н) 6,93 (шир. с, 1Н) 2,84 (т, 60 9у7,15 Гу, 2Н) 1,61-1,70 (м, 2Н) 1,23-1,36 (м, 6Н) 0,86 (шир. с, ЗН).

Приклад 83: (2)-2-(Бут-2-еніл)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил цис-Кротилборонової кислоти пінаколовий ефір (99 мг), біс(трифенілфосфін)паладіюці!) хлорид (29 мг) і карбонат натрію (133 мг) додавали в розчин 2-бром-4,5- дигідроксіїізофталонітрилу (100 мг), що містить етанол (1 мл), ацетонітрил (1 мл) і воду (1 мл) як розчинник. Реакційну суміш перемішували і піддавали впливу мікрохвильового випромінювання протягом 45 хвилин при 120 "С. Реакційну суміш фільтрували через целіт і виливали в крижану воду. Додавали 2М Маон (15 мл) і толуол (20 мл). Суміш перемішували протягом півгодини.

Водну фазу промивали два рази толуолом (20 мл) і підкисляли шляхом додавання 4М НСІ, підтримуючи температуру при 0-57С. Твердий продукт фільтрували, промивали водою і толуолом і сушили. Вихід - 36,6 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О- ав) м. ч. 7,5 (с, 1Н) 5,92 (дд, 9У-10,29, 5,77 Гц, 1Н) 5,54 (дд, У-10,42, 5,65 Гц, 1Н) 3,73-3,74 (д, У-5,00 Гц, 2Н) 1,68 (д, 9У-5,02 Гц, ЗН).

Приклад 84: 4,5-Дигідрокси-2-(З-метилбут-2-еніл)ізофтало-нітрил

З3-Метил-2-бутенілборонової кислоти пінаколовий ефір (392 мг), біс(трифенілфосфін)паладію(ії) хлорид (47 мг) і карбонат натрію (426 мг) додавали в розчин 2- бром-4,5-дигідроксіїізофталонітрилу (320 мг), що містить етанол (5 мл), ацетонітрил (5 мл) і воду (5 мл) як розчинник. Реакційну суміш перемішували і піддавали впливу мікрохвильового випромінювання протягом 60 хвилин при 120 "С. Реакційну суміш фільтрували через целіт, і органічні розчинники випаровували. Додавали 0,1 М Маон, і суміш промивали толуолом і

ЕТОАс. Водну фазу підкисляли шляхом додавання НСіІ. Твердий продукт фільтрували, промивали водою і толуолом, і сушили. Вихід - 306 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) а м. ч. 7,23 (с, 1Н) 5,09 (т, У-7,03 Гц, 1Н) 3,49 (д, 9У-7,03 Гц, 2Н) 1,75 (с, ЗН) 1,68 (с, ЗН).

Приклад 85: (Е)-2-(Бут-2-еніл)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил

Названу сполуку одержували з 2-бром-4,5-дигідроксіззофталонітрилу (100 мг), як описано в

Прикладі 83, використовуючи трансо-кротилборонової кислоти пінаколовий ефір (99 мг) замість цис-кротилборонової кислоти пінаколового ефіру. Реакційні умови: 60 хвилин при 120 "С. Вихід - мг.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) м. ч. 7,5 (с, 1Н) 5,92 (дд, 9У-10,29, 5,77 Гц, 1Н) 5,56 (дд, У-10,42,

Зо 5,65 Гц, 1Н) 3,73-3,75 (д, 9У-5,00 Гц, 2Н) 1,72 (д, 9У-5,02 Гц, ЗН).

Приклад 86: 4,5-Дигідрокси-2-метилізофталонітрил

До суміші 4-гідрокси-5-метокси-2-метилізофталонітрилу (565 мг), ОСМ (30 мл) і ацетонітрилу (30 мл) в атмосфері азоту додавали 1М розчин триброміду бору в ОСМ (6,0 мл) при -20 "с.

Реакційну суміш підігрівали протягом ночі до кімнатної температури. Додавали воду (0,3 мл) до реакційної суміші, потім додавали метанол доти, поки реакційна суміш не ставала прозорою.

Суміш випаровували досуха, і залишок піддавали хроматографії на силікагелі за допомогою суміші розчинників ЕГОАсС/АсОНн. Вихід - 0,27 г.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4в) м. ч. 10,97 (шир. с, 2Н) 7,17 (с, 1Н) 2,44 (с, ЗН).

Приклад 87: 4,5-Дигідрокси-2-(2-метилпроп-1-еніл)ізофтало-нітрил

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (395 мг) за допомогою методу Прикладу 2, використовуючи 2-метилпропен-1-трибутилстанан (528 мгГг) замість фенілетинілтри-н-бутилолова. Вихід - 198 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) м. ч. 11,20 (шир. с, 2Н) 7,27 (с, 1Н) 6,20-6,26 (м, 1Н) 1,92 (д, 3-1,25 Гц, ЗН) 1,62 (д, 9У-1,00 Гц, ЗН).

Приклад 88: 3,4-Дигідрокси-3'-метилбіфеніл-2,6-дикарбонітрил

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (352 мг) за допомогою методу Прикладу 2, використовуючи трибутил(м-толіл)устанан (235 мг) замість фенілетинілтри-н-бутилолова. Вихід - 273 мг.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) м. ч. 11,31 (шир. с, 2Н) 7,37-7,44 (м, 1Н) 7,29-7,36 (м, 2Н) 7,21- 17,29 (м, 2Н) 2,38 (с, ЗН).

Приклад 89: 4,5-Дигідрокси-2-вінілізофталонітрил

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (200 мг) за допомогою методу Прикладу 2, використовуючи трибутил(вініл)устанан (255 мг) замість фенілетинілтри-н-бутилолова. Вихід - 50 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) м. ч. 11,30 (шир. с, 2Н) 7,28 (с, 1Н) 6,83 (дд, 9У-17,57, 11,54 Гц, 1Н) 6,03 (д, 9У-17,57 Гц, 1Н) 5,78 (д, 9-11,54 Гц, 1Н).

Приклад 90: 4,5-Дигідрокси-2-(проп-1-ен-2-іл)ізофталонітрил

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (500 мг) за допомогою методу Прикладу 2, використовуючи 2-(трибутилстанілупропен (641 мг) замість бо фенілетинілтри-н-бутилолова. Вихід - 210 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) м. ч. 11,35 (шир. с, 1Н) 7,26 (с, 1Н) 5,49 (с, 1Н) 5,09 (с, 1Н) 2,07 (с, ЗН).

Приклад 91: 2-(2-Етокситіазол-5-іл)-4,5-дигідроксіїзофтало-нітрил

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (200 мг) за допомогою методу Прикладу 2, використовуючи 2-етокси-5-(трибутилстаніл)тіазол (311 мг) замість фенілетинілтри-н-бутилолова. Вихід - 60 мг.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4в) м. ч. 11,36 (шир. с, 1Н) 7,40 (с, 1Н) 7,34 (с, 1Н) 4,50 (м, 9У-7,00, 7,00, 7,00 Гц, 2Н) 1,40 (т, У-6,90 Гц, ЗН).

Приклад 92: 2-Аліл-4,5-дигідроксіїзофталонітрил

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетат (250 мг) за допомогою методу Прикладу 2, використовуючи алілтри-н-бутилолово (512 мг) замість фенілетинілтри-н-бутилолова. Вихід - 28 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) м. ч. 10,7-11,8 (шир. с, 2Н) 7,25 (с, 1Н) 5,90 (м, 1Н) 5,11 (м, 1Н) 4,95 (м, 1Н) 3,52 (м, 2Н).

Приклад 93: 3-(трет-бутоксиметил)-3,4-дигідроксибіфеніл-2,б-дикарбонітрил

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (500 мг) і (3-(трет- бутоксиметил)феніл)боронової кислоти (322 мг) замість 3,4,5-трифторфенілборонової кислоти, як описано в Прикладі 7. Реакційні умови: 30 хвилин при 150 "С. Вихід - 250 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а4в) м. ч. 11,27 (шир. с, 2Н) 7,41-7,53 (м, 2Н) 7,29-7,41 (м, ЗН) 4,49 (с, 2Н) 1,24 (с, 9Н).

Приклад 94: трет-бутил 2",6'-диціано-3",4"-дигідроксибіфеніл-З-карбоксилат

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (500 мг) і З-трет- бутоксикарбонілфенілборонової кислоти (344 мг) замість 3,4,5-трифторфенілборонової кислоти, як описано в Прикладі 7. Реакційні умови: 30 хвилин при 150 "С. Вихід - 67 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) м. ч. 11,43 (шир. с, 2Н) 8,03 (д, 9У-8,03 Гу, 1Н) 7,96 (с, 1Н) 7,74 (д, У9-7,28 Гц, 1Н) 7,67 (т, 9-7,53 Гц, 1Н) 7,36 (с, 1Н) 1,56 (с, 9Н).

Приклад 95: 3,4-Дигідроксибіфеніл-2,3",б-трикарбонітрил

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (500 мг) і 3- ціанофенілборонової кислоти (227 мг) замість 3,4,5-трифторфенілборонової кислоти, як

Зо описано в Прикладі 7. Реакційні умови: 30 хвилин при 150 "С. Вихід - 141 мг.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) м. ч. 11,39 (шир. с, 1Н) 8,06 (с, 1Н) 8,01 (д, 9У-7,78 Гц, 1Н) 7,86 (д, 9-8,03 Гц, 1Н) 7,76 (т, 9-7,91 Гц, 1Н) 7,39 (с, 1Н).

Приклад 96: 2",6'-Диціано-3",4"-дигідрокси-М,М-дипропіл-біфеніл-3-карбоксамід

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (300 мг) і 3- (дипропілкарбамоїл)/фенілборонової кислоти (231 мг) замість 3,4,5-трифторфенілборонової кислоти, як описано в Прикладі 7. Реакційні умови: 10 хвилин при 150 "С. Вихід - 40 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) м. ч. 11,36 (шир. с, 2Н) 7,59 (т, У-7,65 Гц, 1Н) 7,51 (д, 9У-7,78 Гц, 1Н) 7,46 (д, 9-7,53 Гц, 1Н) 7,34-7,40 (м, 2Н) 3,27-3,35 (м, 2Н) 3,19 (шир. с, 2Н) 1,60 (шир. с, 2Н) 1,45 (шир. с, 2Н) 0,91 (шир. с, ЗН) 0,65 (шир. с, ЗН).

Приклад 97: 2",6'-Диціано-М-циклогексил-3",4"-дигідрокси-біфеніл-4-карбоксамід

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (300 мг) і 4- (циклогексиламінокарбоніл)-фенілборонової кислоти (275 мг) замість 3,4,5- трифторфенілборонової кислоти, як описано в Прикладі 7. Реакційні умови: 5 хвилин при 150 "С. Вихід - 190 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) м. ч. 11,38 (шир. с, 2Н) 8,36 (д, 9У-7,78 Гц, 1Н) 7,95 (д, У-1,00 Гц, 2Н) 7,56 (д, 9У-1,00 Гц, 2Н) 7,37 (с, 1Н) 3,79 (шир. с, 1Н) 1,84 (шир. с, 2Н) 1,76 (шир. с, 2Н) 1,62 (д, 9-12,05 Гц, 1Н) 1,30-1,40 (м, 4Н) 1,14 (м, У-8,50 Гц, 1Н).

Приклад 98: 2",6'-Диціано-М-циклогексил-3",4"-дигідрокси-біфеніл-З-карбоксамід

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (300 мг) і 3- (циклогексиламінокарбоніл)-фенілборонової кислоти (275 мг) замість 3,4,5- трифторфенілборонової кислоти, як описано в Прикладі 7. Реакційні умови: 5 хвилин при 150 "С. Вихід - 120 мг.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) м. ч. 11,35 (шир. с, 2Н) 8,29 (д, 9-7,78 Гц, 1Н) 7,99 (шир. с, 1Н) 7,94 (с, 1Н) 7,61 (д, 9У-4,52 Гц, 2Н) 7,37 (с, 1Н) 3,78 (шир. с, 1Н) 1,83 (шир. с, 2Н) 1,74 (шир. с, 2Н) 1,61 (д, У-12,05 Гц, 1Н) 1,31 (м, У-9,50, 9,50 Гц, 4Н) 1,14 (шир. с, 1Н).

Приклад 99: 2",6'-Диціано-М,М-діетил-3",4"-дигідроксибіфеніл-4-карбоксамід

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (300 мг) і 4-(М,М- діетиламінокарбоніл)-фенілборонової кислоти (246 мг) замість 3,4,5-трифторфенілборонової кислоти, як описано в Прикладі 7. Реакційні умови: 10 хвилин при 140 "С. Вихід - 100 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) м. ч. 7,42-7,62 (м, 4Н) 7,36 (с, 1Н) 3,44 (т, 9-1,00 Гц, 4Н) 1,15 (шир. кв., У-1,00, 1,00, 1,00 Гц, 6Н).

Приклад 100: 2",6'-Диціано-М,М-діетил-3",4"-дигідрокси-біфеніл-3-карбоксамід

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (300 мг) і 3-(М,М- дієтиламінокарбоніл)-фенілборонової кислоти (246 мг) замість 3,4,5-трифторфенілборонової кислоти, як описано в Прикладі 7. Реакційні умови: 10 хвилин при 140 "С. Вихід - 100 мг. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) м. ч. 11,34 (шир. с, 2Н) 7,56-7,63 (м, 1Н) 7,48 (д, 9-7,28 Гц, 1Н) 7,52 (д, 9У-7,78 Гц, 1Н) 7,40 (с, 1Н) 7,34 (с, 1Н) 3,44 (шир. с, 4Н) 1,14 (шир. с, ЗН) 1,05 (шир. с,

ЗН).

Приклад 101: 2",6'-Диціано-М-етил-3",4"-дигідроксибіфеніл-З-карбоксамід

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (300 мг) і 3-(М- етиламінокарбоніл)-фенілборонової кислоти (215 мг) замість 3,4,5-трифторфенілборонової кислоти, як описано в Прикладі 7. Реакційні умови: 10 хвилин при 140 "С. Вихід - 100 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) м. ч. 11,40 (шир. с, 2Н) 8,56 (м, У-5,00, 5,00 Гц, 1Н) 7,96-8,02 (м, 1Н) 7,94 (с, 1Н) 7,62 (д, У-4,77 Гц, 2Н) 7,38 (с, 1Н) 3,25-3,35 (м, 2Н) 1,14 (т, У-7,15 Гц, ЗН).

Приклад 102: 2",6'-Диціано-3",4"-дигідрокси-М,М-диметил-біфеніл-З-карбоксамід

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (300 мг) і М.М- диметилбензамід-3-боронової кислоти (215 мг) замість 3,4,5-трифторфенілборонової кислоти, як описано в Прикладі 7. Реакційні умови: 10 хвилин при 140 "С. Вихід - 60 мг.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а4в) м. ч. 7,57-7,63 (м, 1Н) 7,51-7,57 (м, 2Н) 7,48 (с, 1Н) 7,36 (с, 1Н) 3,00 (шир. с, ЗН) 2,95 (шир. с, ЗН).

Приклад 103: 4-Фтор-3,4-дигідроксибіфеніл-2,б6-дикарбонітрил

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (100 мг) і 4- фторбензолборонової кислоти (43 мг) замість 3,4,5-трифторфенілборонової кислоти, як описано в Прикладі 7. Реакційні умови: 20 хвилин при 130 "С. Вихід - 50 мг.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4в) м. ч. 7,50-7,57 (м, 2Н) 7,37 (т, У-8,78 Гц, 2Н) 7,32 (с, 1Н).

Приклад 104: 3",4"-Дифтор-3,4-дигідроксибіфеніл-2,6-дикарбонітрил

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (100 мг) ії 3,4- дифторфенілборонової кислоти (49 мг) замість 3,4,5-трифторфенілборонової кислоти, як

Зо описано в Прикладі 7. Реакційні умови: 20 хвилин при 130 "С. Вихід - 34 мг.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) м. ч. 7,66-7,73 (м, 1Н) 7,57-7,66 (м, 1Н) 7,37 (шир. с, 1Н) 7,33 (с, 1Н).

Приклад 105: 4-Фтор-3,3",4-тригідроксибіфеніл-2,б-дикарбонітрил

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (100 мг) і 4-фтор-3- гідроксифенілборонової кислоти (48 мг) замість 3,4,5-трифторфенілборонової кислоти, як описано в Прикладі 7. Реакційні умови: 20 хвилин при 130 "С. Вихід - 32 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50- ав) м. ч. 7,23-7,31 (м, ЗН) 7,00 (д, У-8,28 Гц, 1Н) 6,86 (шир. с, 1Н).

Приклад 106: (Е)-4,5-Дигідрокси-2-(3З-фенілпроп-1-еніл)-ізофталонітрил

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (100 мг) ї (Е)-3- фенілпропен-1-ілборонової кислоти (65 мг) замість 3,4,5-трифторфенілборонової кислоти, як описано в Прикладі 7. Реакційні умови: 20 хвилин при 150 "С. Вихід - 57 мг.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а4в) м. ч. 7,26-7,35 (м, 4Н) 7,20-7,26 (м, 2Н) 6,54-6,69 (м, 2Н) 3,63 (д, 3-6,27 Гц, 2Н).

Приклад 107: 4-Фтор-3,4-дигідрокси-3'-метоксибіфеніл-2,б-дикарбонітрил

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (106 мг) і З-фтор-4- метоксифенілборонової кислоти (72 мг) замість 3,4,5-трифторфенілборонової кислоти, як описано в Прикладі 7. Реакційні умови: 45 хвилин при 150 "С. Вихід - 63,5 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50- ав) м. ч. 7,41 (д, У-10,79 Гц, 1Н) 7,24-7,35 (м, ЗН) 3,92 (с, ЗН).

Приклад 108: 5-(2,6-Диціано-3,4-дигідроксифеніл)тіофен-2-карбонова кислота

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (300 мг) і 5- боронотіофен-2-карбонової кислоти (208 мг) замість 3,4,5-трифторфенілборонової кислоти, як описано в Прикладі 7. Реакційні умови: 45 хвилин при 150 "С. Вихід - 127 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4в) м. ч. 7,79 (д, 9У-3,76 Гц, 1Н) 7,39 (д, 9У-4,02 Гц, 1Н) 7,35 (с, 1Н).

Приклад 109: 3,4-Дигідрокси-4-(метилсульфоніл)біфеніл-2,6-дикарбонітрил

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (108 мг) і 4- (метансульфоніл/уфенілборонової кислоти (87 мг) замість 3,4,5-трифторфенілборонової кислоти, як описано в Прикладі 7. Реакційні умови: 45 хвилин при 150 "С. Вихід - 60 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) м. ч. 10,72-12,36 (м, 2Н) 8,08 (шир. д, уУ-8,30 Гц, 2Н) 7,78 (шир. д, У-8,50 Гц, 2Н) 7,38 (с, 1Н) 3,33 (с, ЗН). 60 Приклад 110: 3,4-Дигідрокси-4-пропоксибіфеніл-2,6-дикарбонітрил

Зо

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (200 мг) і 3- пропоксифенілборонової кислоти (167 мг) замість 3,4,5-трифторфенілборонової кислоти, як описано в Прикладі 7. Реакційні умови: 20 хвилин при 150 "С. Вихід - 30 мг. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) м. ч. 7,38 (д, 9У-1,00 Гц, 2Н) 7,34 (с, 1Н) 7,06 (д, 9У-1,00 Гц, 2Н) 4,00 (т, 9У-6,53 Гц, 2Н) 1,71-1,81 (м, 2Н) 1,01 (т, У-7,40 Гц, ЗН).

Приклад 111: 2",6'-Диціано-3",4"-дигідроксибіфеніл-4-карбонова кислота

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (400 мг) і 4- карбоксифенілборонової кислоти (247 мг) замість 3,4,5-трифторфенілборонової кислоти, як описано в Прикладі 7. Реакційні умови: 30 хвилин при 140 "С. Вихід - 270 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) м. ч. 8,07 (д, 9У-1,00 Гц, 2Н) 7,61 (д, 9У-1,00 Гц, 2Н) 7,38 (с, 1Н).

Приклад 112: 4-Хлор-3,4-дигідрокси-3'-метилбіфеніл-2,6-дикарбонітрил

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (200 мг) і (4-хлор-3- метилфеніл)/боронової кислоти (127 мг) замість 3,4,5-трифторфенілборонової кислоти, як описано в Прикладі 7. Реакційні умови: 45 хвилин при 150 "С. Вихід - 54 мг. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-адв) м. ч. 7,57 (д, У-8,28 Гц, 1Н) 7,47 (д, 9-1,76 Гц, 1Н) 7,34 (с, 1Н) 7,33 (д, 9-2,26 Гц, 1Н) 2,39 (с, ЗН).

Приклад 113: 4,5-Дигідрокси-2-(5-фенілтіофен-2-іл)ізофтало-нітрил

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (200 мг) ії 5-феніл- 2-тієнілборонової кислоти (164 мг) замість 3,4,5-трифторфенілборонової кислоти, як описано в

Прикладі 7. Реакційні умови: 45 хвилин при 150 "С. Вихід - 71 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) м. ч. 7,72 (д, 9У-7,28 Гц, 2Н) 7,63 (д, 9У-3,51 Гц, 1Н) 7,44-7,50 (м, 2Н) 7,34-7,40 (м, ЗН).

Приклад 114: 3,4-Дигідроксі-4"-ізопропілбіфеніл-2,б-дикарбонітрил

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (200 мг) і 4- ізопропілфенілборонової кислоти (152 мг) замість 3,4,5-трифторфенілборонової кислоти, як описано в Прикладі 7. Реакційні умови: 20 хвилин при 150 "С. Вихід - 66 мг. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) м. ч. 7,39 (с, 4Н) 7,34 (с, 1Н) 2,92-3,03 (м, 1Н) 1,26 (д, 9-7,03 Гц, бН).

Приклад 115: 3,4-Дигідрокси-4"-пропілбіфеніл-2,б6-дикарбонітрил

Зо Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (200 мг) і 4- пропілфенілборонової кислоти (152 мг) замість 3,4,5-трифторфенілборонової кислоти, як описано в Прикладі 7. Реакційні умови: 20 хвилин при 150 "С. Вихід - 80 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) м. ч. 7,31-7,40 (м, 5Н) 2,64 (т, У-7,65 Гц, 2Н) 1,60-1,71 (м, 2Н) 0,93 (т, У-7,40 Гц, ЗН).

Приклад 116: 4,5-Дигідрокси-2-(1-фенілвініл)ізофталонітрил

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (500 мг) і 1- фенілвінілборонової кислоти (321 мг) замість 3,4,5-трифторфенілборонової кислоти, як описано в Прикладі 7. Реакційні умови: 45 хвилин при 130 "С. Вихід - 370 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-4в) м. ч. 7,32-7,40 (м, 4Н) 7,24-7,28 (м, 2Н) 6,17 (с, 1Н) 5,44 (с, 1Н).

Приклад 117: 2",6'-Диціано-3",4"-дигідроксибіфеніл-2-карбонова кислота

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (200 мг) і 2- карбоксифенілборонової кислоти (134 мг) замість 3,4,5-трифторфенілборонової кислоти, як описано в Прикладі 7. Реакційні умови: 45 хвилин при 130 "С. Вихід - 106 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) м. ч. 8,08 (д, У-7,78 Гц, 1Н) 8,01 (с, 1Н) 7,75 (д, 9-7,78 Гц, 1Н) 7,67 (м, уУ-7,70, 7,70 Гц, 1Н) 7,38 (с, 1Н).

Приклад 118: 4-(2,6-Диціано-3,4-дигідроксибензил)бензойна кислота 2-(4-(Хлорметил)бензил)окси)тетрагідро-2Н-піран

Суміш (4-(хлорметил)феніл)метанолу (25,3 г), ОСМ (280 мл), 3,4-дигідро-2Н-пірану (39,6 мл) і піридин-1-ію 4-метилбензолсульфонату (4,1 г) перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. До суміші додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (250 мл) і ОСМ (550 мл), і шари розділяли. Органічну фазу екстрагували насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (250 мл) і сольовим розчином (250 мл), сушили (Маг50О54), фільтрували і концентрували. До залишку додавали толуол (350 мл), і розчин концентрували з одержанням названої сполуки. Вихід - 43,0 г.

І"Н ЯМР (200 МГц, ОМ50-ав) м. ч. 7,32-7,44 (м, 4Н) 4,75 (с, 2Н) 4,67-4,73 (м, 1Н) 4,56 (дд, 2Н) 3,73-3,84 (м, 1Н) 3,42-3,52 (м, 1Н) 1,47-1,79 (м, 6Н). 4,4,5,5-Тетраметил-2-(4-((тетрагідро-2Н-піран-2-іл)окси)метил)бензил)-1,3,2-діоксаборолан

Біс(трифенілфосфін)паладіюці!) хлорид (1,75 г), М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (30,95 г) і 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан (17.5 мл) додавали до розчину 2-(4- бо (хлорметил)бензил)окси)тетрагідро-2Н-пірану (21,2 г) у 1,2-дихлоретані (320 мл) в атмосфері азоту. Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 10 годин. Додавали толуол (1000 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш промивали сольовим розчином (1150 мл), сушили (Ма»5О»4), фільтрували і концентрували. Неочищений продукт розчиняли в н-гептані (800 мл). Утворений осад відфільтровували і промивали н-гептаном. Об'єднані н-гептанові фільтрати концентрували, і залишок очищували колонковою хроматографією на оксиді кремнію (н- гептан/ЕЮАс 9:1--0,5 95 триетиламін). Вихід - 13,72.

ІН ЯМР (200 МГц, ОМ50о-ав) м. ч. 7,06-7,21 (м, 4Н) 4,64-4,68 (м, 1Н) 4,48 (дд, 2Н) 3,74-3,85 (м, 1Н) 3,41-3,52 (м, 1Н) 2,19 (с, 2Н) 1,41-1,80 (м, 6Н) 1,17 (с, 12Н). 4-Гідрокси-5-метокси-2-(4-((тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-окси)метил)бензил)ізофталонітрил

Через суміш 4,4,5,5-тетраметил-2-(4-«((тетрагідро-2Н-піран-2-іл/уокси)уметил)бензил)-1,3,2- діоксаборолану (5,03 г), 2-бром-4-гідрокси-5-метоксіїззофталонітрилу (3,06 г), комплексу

Ра(аррісСі» з СНесіг (1:21) (1,11 г), гідрокарбонату натрію (5,09 г), води (84 мл) і етанолу (7,5 мл) барботували газоподібний азот при кімнатній температурі. Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом 1,5 години. До суміші додавали ОСМ (130 мл) при кімнатній температурі, і суміш фільтрували через целіт. Целіт промивали водою (100 мл) і ОСМ (100 мл) і доводили величину рН об'єднаних фільтратів до 7 за допомогою 0,5М розчину НОСІ.

Шари розділяли, і для полегшення поділу додавали воду (200 мл). Водну фазу екстрагували за допомогою ЮСМ (2х100 мл, 2х50 мл), і об'єднані органічні фази сушили (Маг50О5), фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищували колонковою хроматографією на оксиді кремнію (ОСМ/метанол 100:0-590:10--0,5 95 триетиламін). Вихід - 3,68 г.

ІН ЯМР (200 МГц, ОМ50О-дв) м. ч. 7,17-7,28 (м, 4Н) 6,82 (с, 1Н) 4,61-4,68 (м, 1Н) 4,49 (дд, 2Н) 3,96 (с, 2Н) 3,73-3,84 (м, 1Н) 3,65 (с, ЗН) 3,61 (с, 1Н) 3,39-3,50 (м, 1Н) 1,45-1,77 (м, 6Н). 4-(2,6-Диціано-3-гідрокси-4-метоксибензил)бензойна кислота

Суміш 4-гідрокси-5-метокси-2-(4-((тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уокси)уметил)бензил)ізофтало- нітрил (4,70 г) в ацетоні (96 мл) охолоджували на крижаній бані і додавали невеликими порціями реагент Джонса (24,0 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. До суміші додавали ізопропанол (5 мл), і розчин фільтрували для видалення солей хрому. Солі хрому промивали ацетоном (150 мл), і ацетон об'єднували з фільтратом. До розчину додавали воду, (200 мл) і розчин концентрували доти, поки не починалося осадження

Зо продукту. Концентрат фільтрували, і осад промивали водою (100 мл). Осад розчиняли в ЕТОАдс (50 мл) і промивали 0,5М розчином НОСІ (2х40 мл) і сольовим розчином (20 мл). До органічної фази додавали воду (50 мл), і величину рН розчину доводили до 210 за допомогою 15 95 розчину Маон. Фази розділяли, і органічну фазу промивали водою (30 мл). Величину рн об'єднаних водних розчинів доводили до 1-2 за допомогою 4М розчину НСІ. Осад фільтрували, промивали водою (30 мл) і ОСМ (20 мл) і сушили під вакуумом при 50 "С. Вихід - 1,47 г.

ІН ЯМР (200 МГц, ОМ50-4в) м. ч. 12,89 (шир. с, 1Н) 12,02 (шир. с, 1Н) 7,89 (д, 2Н) 7,71 (с, 1Н) 7,27 (д, 2Н) 4,27 (с, 2Н) 3,91 (с, ЗН). 4-(2,6-Диціано-3,4-дигідроксибензил)бензойна кислота 1М розчин триброміду бору (5,6 мл) додавали повільно до 4-(2,6-диціано-3-гідрокси-4- метоксибензил)бензойної кислоти (1,45 г) у ЮОСМ (36 мл) в атмосфері азоту при 0"с.

Перемішування продовжували при кімнатній температурі, і ще шість разів додавали 1М розчин триброміду бору |через 1,5 години (5,6 мл), через 2,5 години (5,6 мл), через 4 години (5,6 мл), через 5,5 годин (5,3 мл), через 22 години (5,3 мл) і через 25,5 години (5,3 мл)|). Після перемішування сумарно протягом 47 годин реакційну суміш виливали в крижану воду (140 мл) і перемішували протягом 1,5 години. Суміш фільтрували, і осад промивали водою (100 мл) і н- гептаном (20 мл). Осад розчиняли в 1М розчині Маон (60 мл), і розчин екстрагували три рази за допомогою ЕОАс (35 мл). Величину рН водного розчину доводили до 1-2 за допомогою 4М розчину НОСІ, і розчин екстрагували два рази за допомогою ЕОАс (30 мл). Об'єднані органічні фази промивали водою (30 мл) і сольовим розчином (30 мл), сушили (Маг5О»), фільтрували і концентрували з одержанням названої сполуки. Вихід - 1,55 г. 1Н ЯМР (200 МГц, ОМ50-а6) м. ч. 12,9 (шир. с, 1Н) 11,4 (шир. с, 1Н) 7,2-8,0 (м, 5Н) 4,25 (с, 2Н).

Приклад 119: (Е)-4,5-Дигідрокси-2-(4-метоксистирил)ізофталонітрил

Використовуючи методику, описану в Прикладі 37, (Е)-4-гідрокси-5-метокси-2-(4- метоксистирил)ізофталонітрил (117 МГ), одержаний із 2-бром-4-гідрокси-5- метоксіїзофталонітрилу і транс-2-(4-метоксифеніл)вінілборонової кислоти, деметилювали з одержанням названої сполуки. Вихід - 56 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4в) м. ч. 11,29 (шир. с, 2Н) 6,78-7,60 (м, 7Н) 3,80 (с, ЗН).

Приклад 120: 3,4-Дигідрокси-3",4"-диметилбіфеніл-2,6-дикарбонітрил

Використовуючи методику, описану в Прикладі 37, З-гідрокси-4-метокси-3",4- диметилбіфеніл-2,б-дикарбонітрил (50 МГ), отриманий З 2-бром-4-гідрокси-5- метоксіїзофталонітрилу і 3,4-диметилбензолборонової кислоти, деметилювали з одержанням названої сполуки. Вихід - 36 мг. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) м. ч. 7,33 (с, 1Н) 7,28 (д, 9-7,53 Гц, 1Н) 7,22 (с, 1Н) 7,14-7,19 (м, 1Н) 2,29 (д, 9У-5,27 Гц, 6Н).

Приклад 121: (Е)-4,5-Дигідрокси-2-(4-метилстирил)ізофтало-нітрил

Використовуючи методику, описану в Прикладі 37, (Е)-4-гідрокси-5-метокси-2-(4- метилстирил)ізофталонітрил (95 мг), одержаний із 2-бром-4-гідрокси-5-метоксізофталонітрилу і транс-2-(4-метилфеніл)вінілборонової кислоти, деметилювали з одержанням названої сполуки.

Вихід - 71 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) м. ч. 7,50 (д, 9У-1,00 Гц, 2Н) 7,32 (д, 9У-1,00 Гц, 2Н) 7,25 (д,

У-1,00 Гц, 2Н) 7,18 (д, 9У-1,00 Гц, 1Н) 2,34 (с, ЗН).

Приклад 122: 4,5-Дигідрокси-2-(6-гідроксинафталін-2-іл)-ізофталонітрил

Використовуючи методику, описану в Прикладі 37, 4-гідрокси-5-метокси-2-(6- метоксинафталін-2-іл)ізофталонітрил (105 МГ), одержаний із 2-бром-4-гідрокси-5- метоксіїзофталонітрилу і б-метокси-2-нафталінборонової кислоти, деметилювали з одержанням названої сполуки. Вихід - 45 мг. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) м. ч. 7,88 (с, 1Н) 7,86 (д, 9У-8,78 Гц, 1Н) 7,81 (д, У-8,53 Гц, 1Н) 7,44 (м, 9У-8,50, 1,680 Гц, 1Н) 7,36 (с, 1Н) 7,19-7,22 (м, 1Н) 7,17 (м, У-8,80, 2,30 Гц, 1Н).

Приклад 123: 4-Фтор-3,4-дигідрокси-3'--метилбіфеніл-2,б-дикарбонітрил

Використовуючи методику, описану в Прикладі 37, «4-фтор-3-гідрокси-4-метокси-3'- метилбіфеніл-2,6-дикарбонітрил (215 МГ), одержаний із 2-бром-4-гідрокси-5- метоксіїзофталонітрилу і 4-фтор-3-метилфенілборонової кислоти, деметилювали з одержанням названої сполуки. Вихід - 140 мг. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4в) м. ч. 7,40 (д, 9У-7,28 Гц, 1Н) 7,25-7,36 (м, ЗН) 2,28-2,31 (м, ЗН).

Приклад 124: 4,5-Дигідрокси-2-(3З-метилбут-2-ен-2-іл)-ізофталонітрил

До сухої суміші хлориду алюмінію (66 мг), йодиду натрію (74 мг) і ацетонітрилу (1 мл) в атмосфері азоту додавали 4-гідрокси-5-метокси-2-(3-метилбут-2-ен-2-іл)ізофталонітрил (12 мг),

Зо що одержували, як описано в Прикладі 54, за винятком того, що З-метилбут-2-ен-2-ілборонову кислоту використовували замість 4,4,5,5-тетраметил-2-(4-метилбензил)-1,3,2-діокса-боролану.

Суміш нагрівали протягом З годин при 60 "С і перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. До суміші додавали 2М НСЇІ (0,3 мл) і сульфіт натрію (31 мг), і розчин нагрівали протягом 30 хвилин при 50 "С. Продукт екстрагували за допомогою ЕїАс, розчинник випаровували, і залишок сушили. Продукт перекристалізовували з розчину толуол-ізопропанол.

Вихід - 6 мг.

І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-аз) м. ч. 7,15 (с, 1Н) 1,95 (с, ЗН) 1,88 (с, ЗН) 1,48-1,55 (м, ЗН).

Приклад 125: 2-(2,5-Диметилтіофен-3-іл)-4,5-дигідроксі-ізофталонітрил 2-(2,5-Диметилтіофен-2-іл)-4-гідрокси-5-метоксіїзофтало-нітрил (65 мг), що одержували, як описано в Прикладі 54, за винятком того, що калію 2,5-диметилтіофен-З-трифторборат використовували замість 4,4,5,5-тетраметил-2-(4-метилбензил)-1,3,2-діоксаборолану, перетворювали в названу сполуку, використовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 54.

Вихід - 36 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) м. ч. 7,26 (с, 1Н) 6,62 (д, 9У-1,14 Гу, 1Н) 2,44 (с, ЗН) 2,28 (с,

ЗН).

Приклад 126: 2-(2,3-Дифтор-4-метилбензил)-4,5-дигідроксі-ізофталонітрил

Використовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 54, 2-(2,3-дифтор-4- метилбензил)-4-гідрокси-5-метоксіїзофталонітрил (200 мг), одержаний із 2-бром-4-гідрокси-5- метоксіїзофталонітрилу і 2-(2,3-дифтор-4-метилбензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолану, деметилювали з одержанням названої сполуки. Вихід - 30 мг. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50о-ав) м. ч. 7,29 (с, 1Н) 7,02 (т, 9У-7,40 Гц, 1Н) 6,65 (т, 9-7,28 Гц, 1Н) 4,16 (с, 2Н) 2,24 (с, ЗН).

Приклад 127: 2-(4-(2,6-Диціано-3,4-дигідроксибензил)феніл)-пропанова кислота

Використовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 54, 2-(4-(2,6-диціано-3-гідрокси-4- метоксибензилуфенілупропанову кислоту (600 мг), одержану із 2-бром-4-гідрокси-5- метоксіїзофталонітрилу і 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)уметил)феніл)пропанової кислоти, деметилювали з одержанням названої сполуки. Вихід - 27,5

МГ.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) м. ч. 7,26-7,31 (м, 1Н) 7,09-7,26 (м, 4Н) 4,12 (с, 2Н) 3,62 (квінт., 60 97,15 Гу, 1Н) 1,34 (д, 9У-1,00 Гц, ЗН).

Приклад 128: (Е)-2-(3-Диклопентилпроп-1-еніл)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (300 мг) за допомогою методики, аналогічної методиці Прикладу 74, використовуючи як реагент трано-3- циклопентилпропен-1-ілборонової кислоти пінаколовий ефір (285 мг) замість 3,б-дигідро-2Н- піран-4-боронової кислоти пінаколового ефіру. Реакційні умови: 10 хвилин при 140 "С. Вихід - 25

МГ.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) м. ч. 7,24 (с, 1Н) 6,47 (с, 2Н) 2,21-2,32 (м, 2Н) 1,95 (м, уУ-14,70, 7,30, 7,30 Гу, 1Н) 1,70-1,86 (м, 2Н) 1,56-1,66 (м, 2Н) 1,42-1,54 (м, 2Н) 1,13-1,27 (м, 2Н).

Приклад 129: 4,5-Дигідроксі-2-(1-ізобутил-1 Н-піразол-4-іл)-ізофталонітрил

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (300 мг) за допомогою методики, аналогічної методиці Прикладу 74, використовуючи як реагент 1-ізобутил- 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол (279 мг) замість 3,б-дигідро-2Н- піран-4-боронової кислоти пінаколового ефіру. Реакційні умови: 10 хвилин при 140 "С. Вихід - 70

МГ.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) м. ч. 8,08 (с, 1Н) 7,72 (с, 1Н) 7,30 (с, 1Н) 4,00 (д, 9-7,28 Гц, 2Н) 2,13 (м, У-13,60, 6,90, 6,90 Гц, 1Н) 0,86 (д, 9У-6,53 Гц, 6Н).

Приклад 130: 2-(4-(2,6-Диціано-3,4-дигідроксифеніл)-1 Н-піразол-1-іл)уоцтова кислота

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (310 мг) за допомогою методики, аналогічної методиці Прикладу 74, використовуючи як реагент (4-(4,4,5,5- тетраметил-|(1,3,2|діоксаборолан-2-іл)піразол-1-іл)уоцтової кислоти етиловий ефір (121 м/г) замість 3,б-дигідро-2Н-піран-4-боронової кислоти кислоти пінаколового ефіру. Реакційні умови: 20 хвилин при 150 "С. Реакційну суміш фільтрували через целіт і виливали в крижану воду, і до суміші додавали 2М МаонН і толуол. Водну фазу промивали толуолом і підкисляли концентрованою НСІ. Продукт фільтрували, промивали водою і толуолом і сушили. Вихід - 57

МГ.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4в) м. ч. 8,14 (с, 1Н) 7,78 (с, 1Н) 7,31 (с, 1Н) 5,06 (с, 2Н).

Приклад 131: 4,5-Дигідрокси-2-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-ізофталонітрил

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (100 мг) за допомогою методики, аналогічної методиці Прикладу 74, використовуючи як реагент 1-метил-4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол (90 мг) замість З3,б-дигідро-2Н-піран-4- боронової кислоти пінаколового ефіру. Реакційні умови: 20 хвилин при 150 "С. Вихід - 51 мг. "Н 'ЯМР (400 МГц, ОМ50- ав) м. ч. 8,08 (с, 1Н) 7,71 (с, 1Н) 7,30 (с, 1Н) 3,92 (с, ЗН).

Приклад 132: 4,5-Дигідрокси-2-(З-метоксипроп-1-ніл)-ізофталонітрил

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (100 мг) за допомогою методики, аналогічної методиці Прикладу 74, використовуючи як реагент З-метокси- 1-пропін-1-ілборонової кислоти пінаколовий ефір (80 мг) замість 3,6б-дигідро-2Н-піран-4- боронової кислоти пінаколового ефіру. Реакційні умови: 20 хвилин при 150 "С. Вихід - 36 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-адв) м. ч. 7,28 (с, 1Н) 4,44 (с, 2Н) 3,33 (шир. с, ЗН).

Приклад 133: (Е)-4,5-Дигідрокси-2-(2-(тіофен-З-іл)вініл)-ізофталонітрил

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (100 мг) за допомогою методики, аналогічної методиці Прикладу 74, використовуючи як реагент транс-2- (тіофен-3-іл)вінілборонової кислоти пінаколовий ефір (95 мг) замість 3,6б-дигідро-2Н-піран-4- боронової кислоти пінаколового ефіру. Реакційні умови: 20 хвилин при 150 "С. Вихід - 59 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) м. ч. 7,74 (д, У-2,26 Гц, 1Н) 7,62 (м, уУ-4,90, 2,90 Гц, 1Н) 7,49 (д, 925,02 Гу, 1Н) 7,26-7,37 (м, 2Н) 7,08 (д, 9У-16,56 Гц, 1Н).

Приклад 134: (Е)-2-(2-Циклопропілвініл)-4,5-дигідроксі-ізофталонітрил

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (100 мг) за допомогою методики, аналогічної методиці Прикладу 74, використовуючи як реагент (Е)-2- циклопропілвінілборонової кислоти пінаколовий ефір (72 мг) замість 3,6б-дигідро-2Н-піран-4- боронової кислоти пінаколового ефіру. Реакційні умови: 20 хвилин при 150 "С. Вихід - 52 мг. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-йв) м. ч. 7,21 (с, 1Н) 6,57 (дд, 9У-15,81, 9,54 Гц, 1Н) 5,97 (дд,

У-15,81, 9,54 Гц, 1Н) 1,58-1,79 (м, 1Н) 0,77-0,96 (м, 2Н) 0,47-0,68 (м, 2Н).

Приклад 135: 2",6'-Диціано-3",4"-дигідроксибіфеніл-4-карбоксамід 4-Амінокарбонілфенілборонову кислоту (173 мг), біс(трифенілфосфін)паладіюції) хлорид (73 мг) і карбонат натрію (333 мг) додавали до 2-бром-4,5-дигідроксізофталонітрилу (250 мг"), розчиненого в ацетонітрилі (2 мл), етанолі (2 мл) і воді (1 мл). Реакційну суміш перемішували і піддавали впливу мікрохвильового випромінювання протягом 60 хвилин при 130 "С. Додавали 2н Ммаон, і реакційну суміш промивали толуолом. Водну фазу підкисляли шляхом додавання

НС. Твердий продукт фільтрували, промивали водою і сушили. Вихід - 166 мг.

ІН ЯМР (ОМ50-дв) м. ч. 11,0-11,8 (шир. с, 2Н) 8,13 (шир. с, 1Н) 7,98 (д, У-8,28 Гц, 1Н) 7,56 (д, 9-8,36 Гц, 1Н) 7,52 (шир. с, 1Н) 7,36 (с, 1Н).

Приклад 136: 3,4-Дигідрокси-3",4"-диметоксибіфеніл-2,6-дикарбонітрил 3,4-Диметоксифенілборонову кислоту (152 мг), ацетат паладію(іІ!) (7,5 мг) ії ОВИ (166 мг) додавали до 2-бром-4,5-дигідроксіїззофталонітрилу (200 мг), розчиненого в етанолі (1 мл) і воді (1 мл). Реакційну суміш перемішували і піддавали впливу мікрохвильового випромінювання протягом 10 хвилин при 150 "С. Реакційну суміш фільтрували через целіт, і органічний розчинник випаровували. Додавали 0,1М Маон, і суміш промивали толуолом і ЕТОАс. Водну фазу підкисляли шляхом додавання НСІ. Твердий продукт фільтрували, промивали водою і сушили. Вихід - 100 мг. "Н ЯМР (ОМ50-дв) м. ч. 10,8-11,7 (шир. с, 2Н) 7,33 (с, 1Н) 7,09 (д, У-8,36 Гц, 1Н) 7,09 (д, 922,04 Гц, 1Н) 7,01 (дд, 9У-8,28, 2,04 Гу, 1Н) 3,93 (с, ЗН) 3,79 (с, ЗН).

Приклад 137: 3,4-Дигідроксі-3'-їзопропілбіфеніл-2,б-дикарбонітрил

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (200 мг) і 3- ізопропілфенілборонової кислоти (122 мг) замість 3,4,5-трифторфенілборонової кислоти, як описано в Прикладі 7. Реакційні умови: 20 хвилин при 150 "С. Вихід - 86 мг.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) м. ч. 11,00-11,63 (м, 2Н) 7,10-7,51 (м, 5Н) 2,97 (дт, У-13,80, 6,90

Гц, 1Н) 1,24 (д, 9У-7,03 Гц, 6Н).

Приклад 138: 2-(2,3-Дигідробензофуран-5-іл)-4,5-дигідроксі-ізофталонітрил

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (200 мг) і 2,3- дигідробензофуран-5-боронової кислоти (132 мг) замість 3,4,5-трифторфенілборонової кислоти, як описано в Прикладі 7. Реакційні умови: 45 хвилин при 150 "С. Вихід - 127 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) м. ч. 7,35 (с, 1Н) 7,32 (с, 1Н) 7,17 (дд, У-8,16, 1,63 Гц, 1Н) 6,88 (д, 9-8,28 Гц, 1Н) 4,61-4,67 (м, 2Н) 3,21-3,27 (м, 2Н).

Приклад 139: 4,5-Дигідрокси-2-(6-метоксинафталін-2-іл)-ізофталонітрил

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (200 мг) і 6- метокси-2-нафталінборонової кислоти (150 мг) замість 3,4,5-трифторфенілборонової кислоти, як описано в Прикладі 7. Реакційні умови: 45 хвилин при 150 "С. Вихід - 64 мг. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4в) м. ч. 1,99 (с, ЗН) 6,96-8,22 (м, 7Н).

Зо Приклад 140: 4,5-Дигідрокси-2-(4-(гідроксиметил)бензил)-ізофталонітрил 4-Бром-3,5-диціано-1,2-фенілендиметансульфонат

Триетиламін (17,0 мл) додавали до 2-бром-4,5-дигідроксізофталонітрилу (10,1 г) у суміші 11 ОСМ ї ТНЕ (100 мл) при 0"С в атмосфері азоту. До суміші повільно додавали метансульфонілхлорид (12,92 г), потім додавали ОМАР (0,52 г). Перемішування продовжували при кімнатній температурі протягом 21 години, і суміш концентрували. Додавали Е(Ас (300 мл), і нерозчинний матеріал відфільтровували і промивали за допомогою ЕТОАс (50 мл).

Об'єднані органічні фази промивали 1М розчином НОСІ (2х150 мл), водою (150 мл) і сольовим розчином (150 мл), сушили (Маг5О54), фільтрували і концентрували. Вихід -- 15,2 г. Неочищений продукт очищували флеш-хроматографією (ЕІАс/н-гептан). Об'єднані фракції концентрували до меншого об'єму, і осад фільтрували. Осад перекристалізовували з ЕТАсС і н-гептану (доданих до гарячого розчину) і сушили під вакуумом при 50 "С.

ІН ЯМР (200 МГц, ОМ50О-4в) м. ч. 7,88 (с, 1Н) 3,46 (с, ЗН) 2,38 (с, ЗН). 3,5-Диціано-4-(4-«((тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уокси)метил)-бензил)-1,2- фенілендиметансульфонат

Одержання 4,4,5,5-тетраметил-2-(4-((тетрагідро-2Н-піран-2-іл)окси)метил)бензил)-1,3,2- діоксаборолану описано в Прикладі 118. Через суміш 4,4,5,5-тетраметил-2-(4-«((тетрагідро-2Н- піран-2-іл)уокси)метил)бензил)-1,3,2-діоксаборолану (8,00 г), 4-бром-3,5-диціано-1,2- фенілендиметансульфонату (7,61 г), комплекс Ра(аррОосСі» з СНесСі?» (1:1) (1,77 г), гідрокарбонату натрію (8,09 г), води (128 мл) і етанолу (16 мл) барботували газоподібний азот при кімнатній температурі. Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом 2 годин.

До суміші додавали ОСМ (240 мл) при кімнатній температурі, і суміш фільтрували через целіт.

Целіт промивали водою (120 мл) і ОСМ (120 мл), і шари об'єднаних фільтратів розділяли.

Органічну фазу промивали водою (150 мл) і додавали до водної фази ЕІОАс (150 мл) перед тим, як довести величину рН до 7 за допомогою 15 95 розчину НСІ. Шари розділяли, і водну фазу екстрагували три рази за допомогою ЕОАс (150 мл). Об'єднані органічні фази сушили (Маг25054), фільтрували і концентрували. Неочищений продукт перекристалізовували з етанолу (75 мл, весь продукт не розчинявся до кінця). Осад сушили під вакуумом при 25 "С протягом ночі. Вихід - 2,74 г.

І"Н ЯМР (200 МГц, ОМ50О-ав) м. ч. 7,10-7,40 (м, 5Н) 4,50-4,70 (м, 2Н) 4,30-4,45 (д, 1Н) 3,98 (с, 60 002 Н) 3,70-3,85 (м, 1Н) 3,20-3,55 (м, 5Н) 1,30-1,85 (м, 6Н).

4,5-Дигідрокси-2-(4-(гідроксиметил)бензил)ізофталонітрил

Величину рН розчину 3,5-диціано-4-(4-((тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уокси)метил)бензил)-1,2- фенілендиметансульфонату (4,60 г) у метанолі (100 мл) доводили до приблизно 2 шляхом додавання 25 95 розчину НСЇІ у ізопропанолі (2,25 мл). Додавали ще метанол (50 мл), але 3,5- диціано-4-(4-((тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уокси)метил)бензил)-1,2-фенілендиметансульфонат повністю не розчинявся. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин.

Доводили величину рН до приблизно 12 шляхом додавання 5М водного розчину Маон. Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 35 хвилин, і потім величину рН зсували в кислу область (приблизно рН 1) шляхом додавання НСІ (55 мл). Суміш перемішували на крижаній бані, і потім осад фільтрували і промивали два рази водою (10 мл). Осад сушили під вакуумом при 25 "С протягом ночі і при 40 "С протягом ще однієї ночі. Вихід - 2,19 г.

ІН ЯМР (200 МГц, ОМ50- ав) м. ч. 11,2 (шир. с, 1Н) 6,9-7,3 (м, 5Н) 4.4 (с, 2Н) 41 (с, 2Н).

Приклад 141: 2-(2,6-Дифтор-3-метилбензил)-4,5-дигідроксі-ізофталонітрил

Використовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 54, 2-(2,6-дифтор-3- метилбензил)-4-гідрокси-5-метоксіїзофталонітрил (600 мг), одержаний із 2-бром-4-гідрокси-5- метоксіїзофталонітрилу і 2-(2,6-дифтор-3З-метилбензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолану, деметилювали з одержанням названої сполуки. Вихід - 20 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-4в) м. ч. 7,41 (с, 1Н) 7,12-6,85 (м, 2Н) 4,32 (с, 2Н) 2,17 (с, ЗН).

Приклад 142: 4,5-Дигідрокси-2-(4--трифторметил)фенілтіо)-ізофталонітрил 4,5-Діїзопропокси-2-(4-"трифторметил)фенілтіо)ізофталонітрил 4-(Трифторметил)тіофенол (0,28 г) додавали до суміші 2-бром-4,5- діізопропоксізофталонітрилу (0,51 г) і карбонату цезію (2 еквіваленти) у ОМЕ, потім перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш виливали в холодну воду і доводили величину рН до 12. Осад фільтрували, промивали водою і сушили під вакуумом. Вихід - 0,67 г.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) м. ч. 8,09 (с, 1Н) 7,70 (д, 2Н) 7,35 (д, 2Н) 4,86-4,95 (м, 1Н) 4,77- 4,89 (м, 1Н) 1,36 (д, 6Н) 1,31 (д, 6Н). 4,5-Дигідрокси-2-(4--трифторметил)фенілтіо)ізофталонітрил

До суміші 4,5-діїззопропокси-2-(4-(трифторметил)фенілтіо)-ізофталонітрилу (0,3 г) УОСМ в

Зо атмосфері азоту додавали 1М розчин триброміду бору в ОСМ (2-5 еквівалентів) при 0 с.

Реакційну суміш повільно підігрівали до кімнатної температури при перемішуванні протягом 2 годин. Реакційну суміш виливали в метанол. Після випаровування розчинника, додавали 2М розчин Маон, і суміш перемішували протягом 30 хвилин, промивали за допомогою ЕОАс, охолоджували і підкисляли НСІ з одержанням твердого продукту, що фільтрували, промивали водою і сушили під вакуумом. Вихід - 0,16 г.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50- ав) м. ч. 7,68 (д, 2Н) 7,42 (с, 1Н) 7,30 (д, 2Н).

Приклад 143: 2-(2,4-Диметилфенілтіо)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил 2-(2,4-Диметилфенілтіо)-4,5-дізопропоксіїзофталонітрил одержували із 2-бром-4,5- діізопропоксізофталонітрилу (0,25 г) і 2,4-диметилтіофенолу (0,12 мл) замість 4- (трифторметил)тіофенолу, як описано в Прикладі 142. Вихід - 0,28 г.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) м. ч. 7,33 (д, 1Н) 6,92-7,13 (м, 2Н) 6,76 (д, 1Н) 4,83-4,91 (м, 1Н) 4,76-4,86 (м, 1Н) 2,35 (с, ЗН) 2,24 (с, ЗН) 1,36 (д, 6Н) 1,30 (д, 6Н). 2-(2,4-Диметилфенілтіо)-4,5-дигідроксізофталонітрил

Названу сполуку одержували з 2-(2,4-диметилфенілтіо)-4,5-діззопропоксіїзофталонітрилу замість 4,5-діїзопропокси-2-(4--трифторметил)фенілтіо)ізофталонітрилу, як описано в Прикладі 142. 2-(2,4-Диметилфенілтіо)-4,5-дигідроксізофталонітрил очищували хроматографією. Вихід - 80 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) м. ч. 7,34 (с, 1Н) 7,09 (с, 1Н) 6,94 (дд, 1Н) 6,70 (д, 1Н) 2,34 (с,

ЗН) 2,23 (с, ЗН).

Приклад 144: Метил 3-(4-(2,6-диціано-3,4-дигідроксифенілтіо)феніл)пропаноат 3-(4-(2,6-Диціано-3,4-діізопропоксифенілтіо)феніл)пропанова кислота 3-(4-(2,6-Диціано-3,4-діізопропоксифенілтіо)феніл)упропанову кислоту одержували із 2-бром- 4,5-діїзопропоксіїзофталонітрилу (0,75 г) і 3-(4-меркаптофеніл)упропанової кислоти (0,43 г) замість 4-«(трифторметил)тіофенолу, як описано в Прикладі 142. Вихід - 0,99 г.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) м. ч. 12,12 (шир. с, 1Н) 7,99 (с, 1Н) 7,19-7,27 (м, 2Н) 7,10-7,18 (м, 2Н) 4,82-4,86 (м, 1Н) 4,74-4,83 (м, 1Н) 2,79 (т, 2Н) 2,51-2,56 (м, 2Н) 1,32 (д, 6Н) 1,29 (д, 6Н).

Метил 3-(4-(2,6-диціано-3,4-дізопропоксифенілтіо)феніл)-пропаноат

До суміші 3-(4-(2,6-диціано-3,4-дізопропоксифенілтіо)феніл)-пропанової кислоти (1,0 г) у метанолі (14 мл) додавали тіонілхлорид (0,2 мл) протягом 30 хвилин при 0 "С, потім кип'ятили зі бо зворотним холодильником протягом 30 хвилин. Продукт екстрагували в ЕЮАс і промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію і сольовим розчином. Органічну фазу сушили (Ма»5О»4), фільтрували і випаровували. Вихід - 0,85 г. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) м. ч. 7,99 (с, 1Н) 7,15-7,25 (м, 2Н) 7,12-7,18 (м, 2Н) 4,82-4,90 (м, 1Н) 4,75-4,84 (м, 1Н) 3,57 (с, ЗН) 2,82 (т, 2Н) 2,61 (т, 2Н) 1,32 (д, 6Н) 1,29 (д, 6Н).

Метил 3-(4-(2,6-диціано-3,4-дигідроксифенілтіо)феніл)-пропаноат

Названу сполуку одержували З метил 3-(4-(2,6-диціано-3,4- дііззопропоксифенілтіо)феніл)/упропаноату (0,8 г) замість 4,5-дізопропокси-2-(4- (трифторметил)фенілтіо)ізофталонітрилу, як описано в Прикладі 142. Метил 3-(4-(2,6-диціано-

З,4-дигідроксифенілтіо)уфеніл)упропаноат очищували хроматографією. Вихід - 0,33 г. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) м. ч. 7,36 (с, 1Н) 7,21 (м, 2Н) 7,12 (м, 2Н) 3,57 (с, ЗН) 2,81 (т, 2Н) 2,61 (т, 2Н).

Приклад 145: 4,5-Дигідрокси-2-(п-толілоксі)ізофталонітрил 4,5-Діїізопропокси-2-(п-толілоксі)ізофталонітрил 4,5-Діїізопропокси-2-(п-толілоксі)ізофталонітрил одержували із 2-бром-4,5- діізопропоксіізофталонітрилу (0,5 г) і п-крезолу (0,18 г) замість 4-«трифторметил)тіофенолу, як описано в Прикладі 142. Після додавання води 4,5-дізопропокси-2-(п-толілоксі)ізофталонітрил збирали фільтрацією, промивали водою і сушили під вакуумом. Вихід - 0,54 г. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) м. ч. 7,97 (с, 1Н) 7,13-7,23 (м, 2Н) 6,81-6,91 (м, 2Н) 4,88 (м, 1Н) 4,79 (м, 1Н) 2,28 (с, ЗН) 1,32 (д, 6Н) 1,30 (д, 6Н). 4,5-Дигідрокси-2-(п-толілоксі)їзофталонітрил

Названу сполуку одержували з 4,5-діззопропокси-2-(п-толілоксі)їзофталонітрилу (0,3 г) замість 4,5-діїзопропокси-2-(4--трифторметил)фенілтіо)ізофталонітрилу, як описано в Прикладі 142. Продукт додатково очищували екстракцією за допомогою ЕОАс і води. Вихід - 0,16 г.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) м. ч. 10,5-11,5 (шир. с, 2Н) 7,29 (с, 1Н) 7,15 (д, 2Н) 6,82 (д, 2Н) 2,21 (с, ЗН).

Приклад 146: (Е)-2-(2,4-Дифторстирил)-4,5-дигідроксі-ізофталонітрил

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (200 мг) за допомогою методики, аналогічної методиці Прикладу 74, використовуючи як реагент транс-2- (2,4-дифторфеніл)вінілборонової кислоти пінаколовий ефір (231 мг) замість 3,б-дигідро-2Н-

Зо піран-4-боронової кислоти пінаколового ефіру. Реакційні умови: 30 хвилин при 130 "С. Вихід - 52

МГ.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50- ав) м. ч. 7,81-7,90 (м, 1Н) 7,27-7,46 (м, 4Н) 7,20 (т, У-8,03 Гц, 1Н).

Приклад 147: (Е)-4,5-Дигідрокси-2-(3-«трифторметил)стирил)-ізофталонітрил

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (200 мг) за допомогою методики, аналогічної методиці Прикладу 74, використовуючи як реагент транос-2-(3- трифторметилфеніл)вінілборонової кислоти пінаколовий ефір (240 мг) замість 3,б-дигідро-2Н- піран-4-боронової кислоти пінаколового ефіру. Реакційні умови: 30 хвилин при 130 "С. Вихід - 46

МГ.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-4в) м. ч. 7,93-8,01 (м, 2Н) 7,65-7,77 (м, 2Н) 7,42 (с, 2Н) 7,37 (с, 1Н).

Приклад 148: (Е)-4,5-Дигідрокси-2-(4-метилпент-1-ніл)-ізофталонітрил

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (300 мг) і транс-4- метил-1-пентенілборонової кислоти (154 мг) замість 3,4,5-трифторфенілборонової кислоти, як описано в Прикладі 7. Реакційні умови: 10 хвилин при 140 "С. Вихід - 40 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) м. ч. 11,19 (шир. с, 2Н) 7,25 (с, 1Н) 6,44-6,49 (м, 2Н) 2,14-2,19 (м, 2Н) 1,75 (дт, У-13,30, 6,65 Гц, 1Н) 0,95 (д, 9У-6,78 Гц, 6Н).

Приклад 149: (Е)-2-(3,5-Дифторстирил)-4,5-дигідроксіізофталонітрил

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (200 мг) за допомогою методики, аналогічної методиці Прикладу 74, використовуючи як реагент транс-2- (3,5-дифторфеніл)вінілборонової кислоти пінаколовий ефір (214 мг) замість 3,б-дигідро-2Н- піран-4-боронової кислоти пінаколового ефіру. Реакційні умови: 30 хвилин при 130 "С. Вихід - 91

МГ. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а4в) м. ч. 7,62 (с, 1Н) 7,17-7,32 (м, 4Н) 6,51 (м, 1Н).

Приклад 150: 2-(4-(2,6-Диціано-3,4-дигідроксибензил)феніл)-оцтова кислота

Використовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 54, 2-(4-(2,6-диціано-3-гідрокси-4- метоксибензил)феніл)уоцтову кислоту (700 мг), одержану із 2-бром-4-гідрокси-5- метоксіїзофталонітрилу і 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)уметил)феніл)оцтової кислоти, деметилювали з одержанням названої сполуки. Вихід - 490 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) м. ч. 7,28 (с, 1Н) 7,19 (д, 9У-8,03 Гц, 2Н) 7,10 (д, У-8,03 Гц, 2Н) 4,11 (с, 2Н) 3,51 (с, 2Н). бо Приклад 151: 2-(4-Хлорбензил)-4,5-дигідроксіїізофталонітрил

Використовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 54, 2-(4-хлорбензил)-4-гідрокси-5- метоксіїзофталонітрил (580 мг), одержаний із 2-бром-4-гідрокси-5-метоксіізофталонітрилу і 2-(4- хлорбензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану, деметилювали з одержанням названої сполуки. Вихід - 280 мг. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-адв) м. ч. 7,36-7,43 (м, 2Н) 7,29 (с, 1Н) 7,18 (д, 9У-8,53 Гц, 2Н) 4,15 (с, 2Н).

Приклад 152: 3,4-Дигідрокси-4"-метилбіфеніл-2,6-дикарбонітрил

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (1,63 г) і 4,4,5,5- тетраметил-2-п-толіл-1,3,2-діоксаборолану (1,10 г) замість 3,4,5-трифторфенілборонової кислоти, як описано в Прикладі 7. Реакційні умови: 120 хвилин при 130 "С. Вихід - 0,21 г.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50- ав) м. ч. 7,13-7,32 (м, 4Н) 6,64 (с, 1Н) 2,36 (с, ЗН).

Приклад 153: 3-(4-(2,6-Диціано-3,4-дигідроксибензил)феніл)-пропанова кислота

Використовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 54, 3-(4-(2,6-диціано-3-гідрокси-4- метоксибензил)феніл)упропанову кислоту (100 мг), одержану із 3-(4-((4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)уметил)феніл)пропанової кислоти і 2-бром-4-гідрокси-5- метоксіїізофталонітрилу, деметилювали з одержанням названої сполуки. Вихід - 12 мг.

ІН ЯМР (400 МГц, метанол-д») м. ч. 7,10-7,24 (м, 5Н) 4,20 (с, 2Н) 2,82-2,94 (м, 2Н) 2,51-2,65 (м, 2Н).

Приклад 154: 4,5-Дигідрокси-2-(4-(трифторметил)бензил)-ізофталонітрил

Використовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 54, 4-гідрокси-5-метокси-2-(4- (трифторметил)бензил)ізофталонітрил (200 мг), одержаний із 2-бром-4-гідрокси-5- метоксіїзофталонітрилу і 4,4,5,5-тетраметил-2-(4-«трифторметил)бензил)-1,3,2-діоксаборолану, деметилювали з одержанням названої сполуки. Вихід - 96 мг.

І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-ад») м. ч. 7,59 (д, 9У-8,07 Гц, 2Н) 7,45 (д, 9У-8,07 Гц, 2Н) 6,96 (шир. с, 1Н) 4,24 (с, 2Н).

Приклад 155: (Е)-4,5-Дигідрокси-2-(4-"-трифторметил)стирил)-ізофталонітрил

Використовуючи методику, описану в Прикладі 37, (Е)-4-гідрокси-5-метокси-2-(4- (трифторметил)стирил)ізофталонітрил (43 МГ), одержаний із 2-бром-4-гідрокси-5- метоксіїзофталонітрилу і транс-2-(4-(трифторметил)феніл)вінілборонової кислоти, деметилювали з одержанням названої сполуки. Вихід - 10 мг.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) м. ч. 7,50 (д, У-1,00 Гц, 1Н) 7,29-7,35 (м, 2Н) 7,25 (д, 9У-1,00 Гц, 2Н) 7,18 (д, 9У-1,00 Гц, 2Н).

Приклад 156: 4,5-Дигідрокси-2-(п-толілсульфініл)ізофтало-нітрил

Одержання 4,5-дигідрокси-2-(п-толілтіо)ізофталонітрилу описано в Прикладі 53. До суміші 4,5-дигідрокси-2-(п-толілтіо)ізофталонітрилу (0,15 г) у ОСМ додавали тсРВА (0,08 г) при 0 "с.

Через 2 години розчинник випаровували. Хроматографічне очищення давало названу сполуку.

Вихід - 0,1 г. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-4в) м. ч. 7,52 (м, 2Н) 7,37 (м, 2Н) 6,78 (с, 1Н) 2,35 (с, ЗН).

Приклад 157: 4-(2,6-Диціано-3,4-дигідроксифенілтіо)бензойна кислота 4-(2,6-Диціано-3-гідрокси-4-метоксифенілтіо)бензойна кислота

До суміші 3-бром-2,4-диціано-б-метоксифенілацетату (1,0 г), цинку (1,2 еквівалента) і п- меркаптобензойної кислоти (0,62 г) у ОМЕ (20 мл) додавали комплекс Ра(арросі» з СНесСі» (171) (0,9 еквів.). Перемішувану реакційну суміш піддавали впливу мікрохвильового випромінювання при 160 С протягом 30 хвилин, після чого додавали воду, і розчинники випаровували. До залишку додавали 5М розчин Маон, і суміш перемішували протягом 30 хвилин, екстрагували за допомогою ЕЇОАс, фільтрували через фільтр фірми РаїЇ, охолоджували і підкисляли НСІ з одержанням твердої речовини, що фільтрували і промивали водою і діетиловим ефіром. Вихід - 818 мг. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-4в) м. ч. 7,85 (м, 2Н) 7,13 (м, 2Н) 6,92 (с, 1Н) 3,71 (с, ЗН). 4-(2,6-Диціано-3,4-дигідроксифенілтіо)бензойна кислота

До суміші 4-(2,6-диціано-3-гідрокси-4-метоксифенілтіо)-бензойної кислоти (0,7 г) У ОСМ в атмосфері азоту додавали 1М розчин триброміду бору в ЮОСМ (3-5 еквівалентів) при 0 "с.

Реакційну суміш повільно підігрівали до кімнатної температури при перемішуванні протягом 2 годин. Реакційну суміш виливали в метанол. Після випаровування розчинника додавали 5М розчин Маон, і суміш перемішували протягом 30 хвилин, промивали за допомогою Е(ОАСс, охолоджували і підкисляли НСІ з одержанням твердого продукту, що фільтрували, промивали водою і сушили під вакуумом. 4-(2,6-диціано-3,4-дигідроксифенілтіо)бензойну кислоту очищували хроматографією. Вихід - 0,2 г.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50- ав) м. ч. 7,87 (м, 2Н) 7,42 (с, 1Н) 7,19 (м, 2Н). бо Приклад 158: 2-(4-ЕЄтилфенілтіо)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил

2-(4-Етилфенілтіо)-4-гідрокси-5-метоксіїзофталонітрил 2-(4-Етилфенілтіо)-4-гідрокси-5-метоксіїзофталонітрил одержували із 3-бром-2,4-диціано-6- метоксифенілацетату (1,0 г) і 4-етилтіофенолу (0,5 мл) замість п-меркаптобензойної кислоти, як описано в Прикладі 157. Вихід - 1,01 г.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4в) м. ч. 7,26-6,90 (м, 5Н) 3,71 (с, ЗН) 2,56 (кв., 2Н) 1,15 (т, ЗН). 2-(4-Етилфенілтіо)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил

Названу сполуку одержували з 2-(4-етилфенілтіо)-4-гідрокси-5-метоксіїзофталонітрилу (0,7 г) замість 4-(2,6-диціано-3-гідрокси-4-метоксифенілтіо)бензойної кислоти, як описано в Прикладі 157. Вихід - 0,213 г.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) м. ч. 7,35 (с, 1Н) 7,20 (м, 2Н) 7,14 (м, 2Н) 2,57 (кв., 2Н) 1,15 (т,

ЗН).

Приклад 159: 2-(4-Хлорфенілтіо)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил 2-(4-Хлорфенілтіо)-4-гідрокси-5-метоксіїзофталонітрил 2-(4-Хлорфенілтіо)-4-гідрокси-5-метоксіїзофталонітрил одержували із 3-бром-2,4-диціано-6- метоксифенілацетату (1,0 г) і біс(п-"хлорфеніл)дисульфіду (0,58 г) замість п-меркаптобензойної кислоти, як описано в Прикладі 157. Вихід - 0,99 г. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-4в) м. ч. 7,41 (м, 2Н) 7,23 (с, 1Н) 7,15 (м, 2Н) 3,68 (с, ЗН). 2-(4-Хлорфенілтіо)-4,5-дигідроксіізофталонітрил

Названу сполуку одержували з 2-(4-хлорфенілтіо)-4-гідрокси-5-метоксіїзофталонітрилу (0,7 г) замість 4-(2,6-диціано-3-гідрокси-4-метоксифенілтіо)бензойної кислоти, як описано в Прикладі 157. Вихід - 0,494 г.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50- ав) м. ч. 7,34 (м, 2Н) 7,02 (м, 2Н) 6,40 (с, 1Н).

Приклад 160: 4,5-Дигідрокси-2-(о-толілтіо)ізофталонітрил

Названу сполуку одержували з 3-бром-2,4-диціано-б6-метоксифеніл ацетату (1,0 г) і 2- метилтіофенолу (0,42 г) замість п-меркаптобензойної кислоти, як описано в Прикладі 157, потім деметилювали, як описано в Прикладі 157. 4,5-Дигідрокси-2-(о-толілтіо)ізофталонітрил очищували хроматографією. Вихід - 0,31 г.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4в) м. ч. 7,39 (с, 1Н) 7,27 (м, 1Н) 7,14 (м, 2Н) 6,72 (м, 1Н) 2,39 (с,

ЗН).

Приклад 161: Метил 4-(2,6-диціано-3,4-дигідроксифенілтіо)-бензоат

Одержання 4-(2,6-диціано-3,4-дигідроксифенілтіо)бензойної кислоти описана в Прикладі 157. До 4-(2,6-диціано-3,4-дигідроксифенілтіо)бензойної кислоти (1,0 г) у метанолі (16 мл) додавали тіонілхлорид (0,28 мл) протягом ЗО хвилин при 0 "С, потім кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 30 хвилин. Продукт екстрагували в ЕАс і промивали сольовим розчином і водою. Органічну фазу сушили (Маг50О»5), фільтрували і випаровували. Вихід - 0,73 г.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50- ав) м. ч. 7,88 (м, 2Н) 7,41 (с, 1Н) 7,21 (м, 2Н) 3,83 (с, ЗН).

Приклад 162: 2-(2-Хлорфенілтіо)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил

До суміші 2-бром-4,5-дигідроксіззофталонітрилу (0,4 г), цинку (1,2 еквівалента) і 2- хлортіофенолу (0,19 мл) у ОМЕ (20 мл) додавали комплекс Ра(арр)СіІ»г з СНеосСі» (11) (0,9 еквівалента). Перемішувану реакційну суміш піддавали впливу мікрохвильового випромінювання при 160 "С протягом 30 хвилин, після чого розчинник випаровували. Додавали воду, і тверду речовину фільтрували і розчиняли в 5М розчині Маон. Нерозчинний матеріал фільтрували, і фільтрат підкисляли 37 95 НСІ з одержанням твердого продукту, що фільтрували, промивали водою і сушили під вакуумом. 2-(2-хлорфенілтіо)-4,5-дигідроксізофталонітрил очищували хроматографією. Вихід - 0,22 г.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50- ав) м. ч. 7,74 (м, 1Н) 7,41 (с, 1Н) 7,26 (м, 2Н) 6,70 (м, 1Н).

Приклад 163: Метил 2-(2,6-диціано-3,4-дигідроксифенілтіо)-бензоат

Названу сполуку одержували з 2-бром-4,5-дигідроксізофталонітрилу (0,9. І) і метилтіосаліцилату (0,63 г) замість 2-хлортіофенолу, як описано в Прикладі 162. Метил 2-(2,6- диціано-3,4-дигідроксифенілтіо)бензоат очищували хроматографією. Вихід - 0,43 г. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-абв) м. ч. 7,96-8,07 (м, 1Н) 7,45-7,51 (м, 1Н) 7,43 (с, 1Н) 7,28-7,37 (м, 1Н) 6,57-6,68 (м, 1Н) 3,92 (с, ЗН).

Приклад 164: 2-(4-(2,6-Диціано-3,4-дигідроксифенілтіо)феніл)оцтова кислота

Названу сполуку одержували з 2-бром-4,5-дигідроксізофталонітрилу (0,9. г) 1 як4- меркаптофенілоцтової кислоти (0,63 г) замість 2-хлортіофенолу, як описано в Прикладі 162. 2- (4-(2,6-Диціано-3,4-дигідроксифенілтіо)уфеніл)уоцтову кислоту очищували хроматографією. Вихід - 0,36 г.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50- ав) м. ч. 7,37 (с, 1Н) 7,24 (м, 2Н) 7,14 (м, 2Н) 3,55 (с, 2Н).

Приклад 165: 2-(2,6-Диціано-3,4-дигідроксифенілтіо)бензойна кислота

Одержання метил 2-(2,6-диціано-3,4-дигідроксифенілтіо)-бензоату описано в Прикладі 163.

Суміш метил 2-(2,6-диціано-3,4-дигідроксифенілтіо)бензоату (0,3 г) і 2,5 М Маон перемішували протягом 30 хвилин, після чого твердий матеріал фільтрували. Фільтрат збирали і підкисляли 37 Чо НСІ з одержанням твердого продукту, що фільтрували, промивали водою і сушили під вакуумом. Вихід - 0,103 г.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) м. ч. 8,00 (м, 1Н) 7,45 (с, 1Н) 7,38-7,48 (м, 1Н) 7,28 (м, 1Н) 6,57 (д, 1Н).

Приклад 166: 3-(4-(2,6-Диціано-3,4-дигідроксифенілтіо)феніл)пропанова кислота

Названу сполуку одержували з 2-бром-4,5-дигідроксізофталонітрилу (0,6 г) і 3-(4- меркаптофеніл)пропанової кислоти (0,46 г) замість 2-хлортіофенолу, як описано в Прикладі 162. 3-(4-(2,6-Диціано-3,4-дигідроксифенілтіо)феніл)упропанову кислоту очищували хроматографією.

Вихід - 0,12 г.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) м. ч. 7,36 (с, 1Н) 7,22 (м, 2Н) 7,13 (м, 2Н) 2,78 (т, 2Н) 2,45-2,55 (м, 2Н).

Приклад 167: 4,5-Дигідрокси-2-(4-метоксифенілтіо)ізофтало-нітрил

Названу сполуку одержували з 2-бром-4,5-дигідроксізофталонітрилу (0,9. .г) 1 я- метоксибензолтіолу (0,53 г) замість 2-хлортіофенолу, як описано в Прикладі 162. 4,5-

Дигідрокси-2-(4-метоксифенілтіо)ізофталонітрил очищували хроматографією. Вихід - 0,42 г. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-4в) м. ч. 7,32 (с, 1Н) 7,30 (м, 2Н) 6,94 (м, 2Н) 3,74 (с, ЗН).

Приклад 168: Метил 2-(4-(2,6-диціано-3,4-дигідроксибензил)-феніл)ацетат

Одержання /-2-(4-(2,6-диціано-3,4-дигідроксибензил)феніл)-оцтової кислоти описано в

Прикладі 150. 2-(4-(2,6-Диціано-3,4-дигідроксибензилуфеніл)уоцтову кислоту (100 м/г) етерифікували, використовуючи тіонілхлорид і метанол, з одержанням названої сполуки. Вихід - 38 мг. "Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-аз) м. ч. 7,18-7,25 (м, 5Н) 4,23 (с, 2Н) 3,68 (с, 2Н) 3,63 (с, ЗН).

Приклад 169: 4,5-Дигідрокси-2-(З-метоксифенілтіо)ізофтало-нітрил

Названу сполуку одержували з 2-бром-4,5-дигідроксізофталонітрилу (1,0 г) і 3- метоксибензолтіолу (0,64 г) замість 2-хлортіофенолу, як описано в Прикладі 162. 4,5-

Дигідрокси-2-(З-метоксифенілтіо)ізофталонітрил очищували хроматографією. Вихід - 0,34 г.

Коо) "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) м. ч. 7,38 (с, 1Н) 7,27 (м, 1Н) 6,84 (м, 1Н) 6,74 (м, 1Н) 6,67 (м, 1Н) 3,73 (с, ЗН).

Приклад 170: Метил 4-(2,6-диціано-3,4-дигідроксифенокси)-бензоат

Метил 4-(2,6-диціано-3,4-дізопропоксифенокси)бензоат

Метил 4-(2,6-диціано-3,4-дізопропоксифенокси)бензоат одержували із 2-бром-4,5- діззопропоксіїзофталонітрилу (0,1 г) і метил 4-гідроксибензоату (0,047 г) замість 4- (трифторметил)тіофенолу, як описано в Прикладі 142, за винятком того, що реакційну суміш перемішували при 80 "С замість кімнатної температури. Після додавання води метил 4-(2,6- диціано-3,4-дізопропоксифенокси)бензоат збирали фільтрацією, промивали водою, і сушили під вакуумом. Вихід - 0,1 г.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) м. ч. 8,03 (с, 1Н) 7,99 (м, 2Н) 7,16 (м, 2Н) 4,86-4,97 (м, 1Н) 4,76- 4,87 (м, 1Н) 3,85 (с, ЗН) 1,34 (д, 6Н) 1,32 (д, 6Н).

Метил 4-(2,6-диціано-3,4-дигідроксифенокси)бензоат

Названу сполуку одержували з метил 4-(2,6-диціано-3,4-дізопропоксифенокси)бензоату (0,1 г) замість 4,5-діїззопропокси-2-(4--трифторметил)фенілтіо)їізофталонітрилу, як описано в

Прикладі 142. Вихід - 0,024 г.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50- ав) м. ч. 7,98 (м, 2Н) 7,31 (с, 1Н) 7,09 (м, 2Н) 3,84 (с, ЗН).

Приклад 171: 4,5-Дигідрокси-2-(піридин-4-ілтіодізофталонітрил 4,5-Діїізопропокси-2-(піридин-4-ілтіо)ізофталонітрил 4,5-Діїізопропокси-2-(піридин-4-ілтіо)ізофталонітрил одержували із 2-бром-4,5- діізопропоксізофталонітрилу (0,25 г) і 4-меркаптопіридину (0,095 г) замість 4- (трифторметил)тіофенолу, як описано в Прикладі 142. Після додавання води 4,5-дізопропокси- 2-(піридин-4-ілтіодізофталонітрил збирали фільтрацією, промивали водою, і сушили під вакуумом. Вихід - 0,22 г.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) м. ч. 8,43 (м, 2Н) 8,12 (с, 1Н) 7,09 (м, 2Н) 4,85-4,95 (м, 1Н) 4,79- 4,86 (м, 1Н) 1,35 (д, 6Н) 1,30 (д, 6Н). 4,5-Дигідрокси-2-(піридин-4-ілтіо)ізофталонітрил

Названу сполуку одержували з 4,5-дізопропокси-2-(піридин-4-ілтіодізофталонітрилу (0,21 г) замість 4,5-діїзопропокси-2-(4--трифторметил)фенілтіо)ізофталонітрилу, як описано в Прикладі 142. Вихід - 0,06 г. (510) І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50- ав) м. ч. 8,56 (м, 2Н) 7,55 (с, 1Н) 7,44 (м, 2Н).

Приклад 172: 3-(2,6-Диціано-3,4-дигідроксифенілтіо)бензойна кислота

Названу сполуку одержували з 2-бром-4,5-дигідроксізофталонітрилу (0,75 г) і м- меркаптобензойної кислоти (0,48 г) замість 2-хлортіофенолу, як описано в Прикладі 162. 3-(2,6-

Диціано-3,4-дигідроксифенілтіо)бензойну кислоту очищували хроматографією. Вихід - 0,28 г.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) м. ч. 7,81 (м, 1Н) 7,67 (м, 1Н) 7,36-7,54 (м, ЗН).

Приклад 173: 2-(4-Ціанофенілтіо)-4,5-дигідроксіїізофталонітрил

Названу сполуку одержували з 2-бром-4,5-дигідроксізофталонітрилу (1,0 г) і 4- меркаптобензонітрилу (0,62 г) замість 2-хлортіофенолу, як описано в Прикладі 162. 2-(4-

Ціанофенілтіо)-4,5-дигідроксізофталонітрил очищували хроматографією. Вихід - 0,03 г.

І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-аз) м. ч. 7,61-7,69 (м, 2Н) 7,34 (с, 1Н) 7,23-7,29 (м, 2Н).

Приклад 174: 4,5-Дигідрокси-2-(нафталін-2-ілтіо)ізофтало-нітрил

Названу сполуку одержували з 2-бром-4,5-дигідроксізофталонітрилу (08 г) і 2- нафталінтіолу (0,59 г) замість 2-хлортіофенолу, як описано в Прикладі 162. 4,5-Дигідрокси-2- (нафталін-2-ілтіодізофталонітрил очищували хроматографією. Вихід - 0,04 г.

ІН ЯМР (400 МГц, метанол-ад») м. ч. 7,71-7,86 (м, 5Н) 7,42-7,52 (м, 2Н) 7,31 (м, 1Н).

Приклад 175: 2-(4-(2,6-Диціано-3,4-дигідроксибензил)феніл)-М,М-діетилацетамід

Одержання /-2-(4-(2,6-диціано-3,4-дигідроксибензил)феніл)-оцтової кислоти описано в

Прикладі 150. Названу сполуку одержували з 2-(4-(2,6-диціано-3,4-дигідроксибензил)феніл)- оцтової кислоти (120 мг) і діеєтиламіну в присутності тіонілхлориду. Вихід - 36 мг.

ІН ЯМР (400 МГц, метанол-адя) м. ч. 7,12-7,29 (м, 5Н) 4,21 (с, 2Н) 3,70 (с, 2Н) 3,37 (кв.д, 9-7,12, 2,66 Гц, 4Н) 1,09 (дт, 9У-11,43, 7,12 Гц, 6Н).

Приклад 176: 2-(4-Етилфенокси)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил 2-(4-Етилфенокси)-4,5-діїзопропоксіїзофталонітрил 2-(4-Етилфенокси)-4,5-діїзопропоксіїзофталонітрил одержували із 2-бром-4,5- діізопропоксізофталонітрилу (0,25 г) і 4-етилфенолу (0,095 г) замість /-4- (трифторметил)тіофенолу, як описано в Прикладі 142. Після додавання води, 2-(4- етилфенокси)-4,5-діїізопропоксіїзофталонітрил збирали фільтрацією, промивали водою і сушили під вакуумом. Вихід - 0,27 г.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) м. ч. 7,97 (с, 1Н) 7,21 (м, 2Н) 6,89 (м, 2Н) 4,80-5,00 (м, 1Н) 4,60-

Зо 4,78 (м, 1Н) 2,59 (кв., 2Н) 1,33 (д, 6Н) 1,31 (д, 6Н) 1,17 (т, ЗН). 2-(4-Етилфенокси)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил

Названу сполуку одержували з 2-(4-етилфенокси)-4,5-діїізопропоксіззофталонітрилу (0,29 г) замість 4,5-діїзопропокси-2-(4--трифторметил)фенілтіо)ізофталонітрилу, як описано в Прикладі 142. Вихід - 0,18 г.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-адв) м. ч. 7,31 (с, 1Н) 7,19 (м, 2Н) 6,85 (м, 2Н) 2,58 (кв., 2Н) 1,17 (т,

ЗН).

Приклад 177: 2-(4-Ацетилфенокси)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил

Названу сполуку одержували з 2-бром-4,5-діззопропоксіїзофталонітрил (250 мг) і 4- гідроксіацетофенону (116 мг) замість 4-(трифторметил)тіофенолу, як описано в Прикладі 142, потім деметилювали, як описано в Прикладі 142. Реакційні умови для взаємодії 2-бром-4,5- діізопропоксізофталонітрилу з 4-гідроксіадцетофеноном: 1 день при кімнатній температурі і 1 день при 50 "С. 2-(4-Ацетилфенокси)-4,5-дигідроксізофталонітрил очищували препаративною

ВЕРХ з оберненою фазою. Вихід - 23 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, метанол-даі) м. ч. 8,03-8,09 (м, 2Н) 7,26 (с, 1Н) 7,00-7,06 (м, 2Н) 2,59 (с,

ЗН).

Приклад 178: 4,5-Дигідроксі-2-(1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-інден-5-ілоксі)ізофталонітрил

Названу сполуку одержували з 2-бром-4,5-діїізопропоксіізофталонітрилу (250 мг) і 5-гідроксі- 1-інданону (155 мг) замість 4-(трифторметил)тіофенолу, як описано в Прикладі 142, потім деметилювали, як описано в Прикладі 142. Реакційні умови для взаємодії 2-бром-4,5- діізопропоксіізофталонітрилу с 5-гідроксі-1-інданоном: 1 день при кімнатній температурі і З дні при 5070. 4,5-Дигідроксі-2-(1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-інден-5-ілоксізізофталонітрил п очищували препаративною ВЕРХ з оберненою фазою. Вихід - 19 мг.

ІН ЯМР (400 МГц, метанол-д») м. ч. 7,71-7,78 (м, 1Н) 7,26 (с, 1Н) 7,00-7,07 (м, 2Н) 3,08-3,19 (м, 2Н) 2,67-2,82 (м, 2Н).

Приклад 179: 2-(2",6'-Диціано-3".4"-дигідроксибіфеніл-4-іл)уоцтова кислота

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (1,63 г) і етил 2-(4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл)ацетату (2,19 г) замість 3,4,5- трифторфенілборонової кислоти, як описано в Прикладі 7. Реакційні умови: 120 хвилин при 130 "С. Вихід - 1,12 г. (510) І"Н 'ЯМР (400 МГц, ОМ50- ав) м. ч. 7,26-7,49 (м, 5Н) 3,68 (с, 2Н).

Приклад 180: 2-(2,4-Диметилфенокси)-4,5-дигідроксіїзофтало-нітрил 2-(2,4-Диметилфенокси)-4,5-дізопропоксіїзофталонітрил 2-(2,4-Диметилфенокси)-4,5-дізопропоксіїзофталонітрил одержували із 2-бром-4,5- діізопропоксізофталонітрилу (0,50 г) і 24-диметилфенолу (0,19 мл) замість 4- (трифторметил)тіофенолу, як описано в Прикладі 142, за винятком того, що реакційну суміш нагрівали при 60 "С протягом ще 2 годин. Після випаровування розчинників і додавання 2М розчину Маон, 2-(2,4-диметилфенокси)-4,5-діїізопропоксізофталонітрил збирали фільтрацією, промивали водою і сушили під вакуумом. Вихід - 0,52 г.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) м. ч. 7,95 (с, 1Н) 7,12 (м, 1Н) 6,94 (м, 1Н) 6,49 (м, 1Н) 4,85-4,93 (м, 1Н) 4,75-4,82 (м, 1Н) 2,50 (с, ЗН) 2,25 (с, ЗН) 1,32 (д, 6Н) 1,31 (д, 6Н). 2-(2,4-Диметилфенокси)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил

Названу сполуку одержували з 2-(2,4-диметилфенокси)-4,5-діззопропоксіїзофталонітрилу (0,52 г) замість 4,5-діїззопропокси-2-(4--трифторметил)фенілтіо)ізофталонітрилу, як описано в

Прикладі 142. Вихід - 0,35 г.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4в) м. ч. 7,30 (с, 1Н) 7,10 (м, 1Н) 6,92 (м, 1Н) 6,42 (м, 1Н) 2,30 (с,

ЗН) 2,24 (с, ЗН).

Приклад 181: 2-(4-Хлорфенокси)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил 2-(4-Хлорфенокси)-4,5-діїізопропоксіїзофталонітрил 2-(4-Хлорфенокси)-4,5-діїізопропоксіїзофталонітрил одержували із 2-бром-4,5- діізопропоксізофталонітрилу (0,50 г) і 4-хлорфенолу (0,20 г) замість 4- (трифторметил)тіофенолу, як описано в Прикладі 142, за винятком того, що реакційну суміш нагрівали при 60 "С протягом ще 2 годин. Після додавання води 2-(4-хлорфенокси)-4,5- діізопропоксізофталонітрил (0,54 г) збирали фільтрацією, промивали водою і сушили під вакуумом. Вихід - 0,54 г.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-адв) м. ч. 8,00 (с, 1Н) 7,41-7,48 (м, 2Н) 7,04-7,10 (м, 2Н) 4,85-4,93 (м, 1Н) 4,76-4,84 (м, 1Н) 1,33 (д, 6Н) 1,31 (д, 6Н). 2-(4-Хлорфенокси)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил

Названу сполуку одержували з 2-(4-хлорфенокси)-4,5-дізопропоксіїзофталонітрилу (0,25 г) замість 4,5-діїзопропокси-2-(4--трифторметил)фенілтіо)ізофталонітрилу, як описано в Прикладі 142. Вихід - 0,070 г.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4в) м. ч. 7,40-7,45 (м, 2Н) 7,30 (с, 1Н) 6,98-7,04 (м, 2Н).

Приклад 182: 4,5-Дигідрокси-2-(4--трифторметил)фенокси)-ізофталонітрил

Названу сполуку одержували з 2-бром-4,5-дізопропоксіїззофталонітрилу (500 мг) і п- гідроксибензо-трифториду (276 мг) замість 4-(трифторметил)тіофенолу, як описано в Прикладі 142, потім деметилювали, як описано в Прикладі 142. Реакційні умови для взаємодії 2-бром-4,5- діізопропоксіїзофталонітрилу с п-гідроксибензотрифторидом: 4 дні при кімнатній температурі і 5 днів при 500. 4,5-Дигідрокси-2-(4-"-трифторметил)феноксі)їізофталонітрил очищували колонковою хроматографією з оберненою фазою. Вихід - 196 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) м. ч. 11,04 (шир. с, 2Н) 7,71-7,80 (м, 2Н) 7,33 (с, 1Н) 7,14-7,22 (м, 2Н).

Приклад 183: 4,5-Дигідроксі-2-(1Н-інден-3-іл)ізофталонітрил

Названу сполуку одержували з 4-бром-3,5-диціано-1,2-фенілендіацетату (350 мг) і ЗН-інден- 1-боронової кислоти (220 мг) замість 3,4,5-трифторфенілборонової кислоти, як описано в

Прикладі 1. 4,5-Дигідроксі-2-(1 Н-інден-3-іл)ізофталонітрил очищували колонковою хроматографією з оберненою фазою. Вихід - 21 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, метанол-ад») м. ч. 7,54-7,58 (м, 1Н) 7,30 (с, 1Н) 7,23-7,29 (м, 2Н) 7,06-7,10 (м, 1Н) 6,75 (т, 1Н) 3,64 (д, 2Н).

Приклад 184: 4,5-Дигідрокси-2-(морфолінометил)ізофталонітрил 2-(Бромметил)-4-гідрокси-5-метоксіїзофталонітрил 4-Гідрокси-5-метокси-2-метилізофталонітрил (1,32 г), МВ5 (2,48 г) і АІВМ (164 мг) у ОСМ (50 мл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом б годин 30 хвилин. Реакційну суміш охолоджували протягом ночі до кімнатної температури. Суміш охолоджували на крижаній бані, і нерозчинний матеріал відфільтровували. Фільтрат випаровували досуха. До залишку додавали

ЕОАс (10 мл) і гептан (10 мл), і суміш кип'ятили зі зворотних холодильником. З гарячого розчинника видаляли нерозчинну олію. Суміш охолоджували до кімнатної температури, і осад відфільтровували. Фільтрат випаровували досуха. Неочищений продукт піддавали хроматографії на силікагелі (Е(Ас/гептан/АсСОН). Сполуку використовували без додаткового очищення. Вихід - 646 мг. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50- ав) м. ч. 11,05 (шир. с, 1Н) 7,74 (с, 1Н) 4,73 (с, 2Н) 3,94 (с, ЗН). бо 4-Гідрокси-5-метокси-2-(морфолінометил)ізофталонітрил

Гідрид натрію (60 95 в олії, 116 мг), морфолін (0,25 мл), ОМЕ (1 мл) охолоджували на крижаній бані. Додавали по краплях 2-(бромметил)-4-гідрокси-5-метоксіїзофталонітрил (365 мг) у ОМЕ (9 мл). Суміш перемішували протягом 15 хвилин на крижаній бані і 2 годин 30 хвилин при кімнатній температурі. Реакцію зупиняли за допомогою декількох крапель води. Суміш випаровували досуха. Додавали Е(Ас (25 мл), і нерозчинний матеріал відфільтровували.

Фільтрат випаровували досуха, і отриманий залишок піддавали хроматографії на силікагелі (ЕОАс/гептан/АсОн). Вихід - 148 мг.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) м. ч. 11,79 (шир. с, 1Н) 7,62 (с, 1Н) 3,90 (с, ЗН) 3,61 (с, 2Н) 3,51- 3,56 (м, 4Н) 2,40-2,46 (м, 4Н). 4,5-Дигідрокси-2-«(морфолінометил)ізофталонітрил

Змішували 4-гідрокси-5-метокси-2-(морфолінометил)ізофтало-нітрил (140 мг) і ацетонітрил (5 мл). До суміші додавали по краплях трибромід бору (2,05 мл, 1 М уОСсСМ) у ОСМ (15 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин, і потім гасили водою (0,22 мл). Суміш перемішували на крижаній бані. Осад фільтрували і промивали невеликою кількістю ЮОСМ. До твердої речовини додавали етанол (4 мл), і суміш кип'ятили зі зворотним холодильником. Нерозчинний матеріал відфільтровували з гарячого розчину. Кількість розчинника зменшували до приблизно 1,5 мл, і суміш кип'ятили зі зворотним холодильником, потім охолоджували до кімнатної температури. Етанол повільно випаровували в потоці повітря доти, поки не утворювався осад. Суміш перемішували на крижаній бані, фільтрували і промивали декількома краплями етанолу. Вихід - 45 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) м. ч. 9,98 (шир. с, 2Н) 7,07 (с, 1Н) 4,43 (с, 2Н) 3,69-3,98 (м, 4Н) 3,39 (шир. с, 4Н).

Приклад 185: гідрохлорид 2-(Діетиламіно)метил)-4,5-дигідроксіїзофталонітрилу

Гідрохлорид 2-((діетиламіно)метил)-4-гідрокси-5-метоксіїзофталонітрилу 4-Гідрокси-5-метокси-2-метилізофталонітрил (188 мг), МВ5 (354 мг), і АІВМ (41 мг) у ЕЮАс (10 мл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували на крижаній бані і додавали дієтиламін (0,52 мл) у метанолі (10 мл). Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і випаровували досуха. Залишок змішували з толуолом і випаровували досуха. Отриманий матеріал розчиняли в ЕІЮАс і охолоджували на крижаній

Зо бані. Додавали по краплях НСІ у ЕІАс. Осад фільтрували і промивали охолодженим ЕАСс.

Неочищений продукт перекристалізовували із суміші ЕОАс/етанол. Вихід - 180 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) м. ч. 8,69 (шир. с, 1Н) 7,81 (с, 1Н) 4,39 (с, 2Н) 3,96 (с, ЗН) 3,21 (кв., 4Н) 1,33 (т, 6Н).

Гідрохлорид 2-((діетиламіно)метил)-4,5-дигідроксіїзофталонітрилу

Гідрохлорид /2-((діетиламіно)метил)-4-гідрокси-5-метоксізофталонітрилу (170 мг) і ацетонітрил (20 мл) охолоджували до -20 "С. До суміші додавали по краплях трибромід бору (1,7 мл, 1 М у ОСМ). Реакційну суміш підігрівали протягом ночі до кімнатної температури і потім охолоджували на крижаній бані. Додавали Метанол (10 мл), потім кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 1 години. Суміш випаровували досуха. Додавали по краплях 1М НСІ у діетиловому ефірі. Осад фільтрували. Тверду речовину розтирали в ЕОАс/етанол, толуол/ЕОАс/АсСОН і ЕТОАс. Неочищений продукт піддавали хроматографії на силікагелі (ОСМ/метанол). Продукт розчиняли в ЕАс і охолоджували на крижаній бані. Додавали по краплях 1М НСІ у ЕІОАс. Осад фільтрували і промивали холодним ЕІОАс. Вихід - 20 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О- ав) м. ч. 8,37 (шир. с, ЗН) 7,41 (с, 1Н) 4,36 (шир. с, 2Н) 3,20 (шир. с,

АН) 1,31 (т, 6Н).

Приклад 186: Гідрохлорид 4,5-дигідрокси-2-((2-гідроксіетил)аміно)метил)ізофталонітрилу (17) 4-Гідрокси-2-((2-гідроксіетил)аміно)метил)-5-метоксі-ізофталонітрил 4-Гідрокси-5-метокси-2-метилізофталонітрил (188 мг), МВ5 (356 мг) і АІВМ (41 мг) у ЕЮАсС (10 мл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували на крижаній бані. Етаноламін (0,18 мл) розчиняли в метанолі (10 мл) і додавали до суміші.

Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі і випаровували досуха. Залишок розтирали в ЕІОАс і метанолі. Вихід - 47 мг.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) м. ч. 8,68 (шир. с, 1Н) 7,14 (с, 1Н) 5,04 (шир. с, 1Н) 4,63 (с, 2Н) 3,63 (с, ЗН) 3,57-3,65 (м, 4Н).

Гідрохлорид 4,5-дигідрокси-2-(((2-гідроксіетил)аміно)метил)ізофтало-нітрилу (1:1) 4-Гідрокси-2-((2-гідроксіетил)аміно)метил)-5-метоксі-ізофталонітрил (47 мг), алюміній хлорид (76 мг) йодид натрію (57 мг) в ацетонітрилі кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували і гасили 2н НСІ (1 мл). Органічну фазу бо відокремлювали, і водну фазу промивали ацетонітрилом. Об'єднані органічні фази випаровували досуха. Залишок обробляли метанолом, і потім розчинник декантували. Розчин обробляли 1М НСІ у ЕІЮАс на крижаній бані. Продукт фільтрували. Вихід - 18 мг. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) м. ч. 11,21 (шир. с, 1Н) 9,94 (шир. с, 1Н) 9,29 (шир. с, 1Н) 7,86 (шир. с, 1Н) 4,95 (шир. с, 2Н) 3,82 (шир. с, 2Н) 3,72 (шир. с, 2Н).

Приклад 187: 4,5-Дигідрокси-2-(3-гідроксипропіл)ізофтало-нітрил 4-Гідрокси-2-(З-гідроксипропіл)-5-метоксіїзофталевий альдегід 5-(3-Гідроксипропіл)-2-метоксифенол (4,51 г) і гексаметилентетрамін (7,29 г) у АСОН (50 мл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 8 годин. Додавали концентровану НС (9,1 мл), і суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Додавали сольовий розчин (50 мл), і суміш екстрагували три рази за допомогою ОСМ (75 мл). Об'єднані органічні фази сушили (Маг25054) і випаровували досуха. Залишок фільтрували через шар силікагелю, використовуючи суміш розчинників толуол/Е(ОАс/АсСОН (8:1:11). Суміш випаровували досуха. Сполуку використовували без додаткового очищення. Вихід - 8,86 г. 4-Гідрокси-2-(3З-гідроксипропіл)-5-метоксіїзофталонітрил

Гідрохлорид 4-гідрокси-2-(З-гідроксипропіл)-5-метоксізофталевий альдегід (8,86 г), гідроксиламіну (7,75 г) і безводний натрій ацетат (12,20 г) у мурашиній кислоті (50 мл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 5 годин. Реакційну суміш випаровували досуха. До залишку додавали ацетон (100 мл), і нерозчинний матеріал відфільтровували. Фільтрат випаровували досуха. Додавали ТНЕ (100 мл), оцтовий ангідрид (18,99 г) і триетиламін (51,9 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі доти, поки не закінчувалася реакція (ТШХ). Суміш випаровували досуха. Залишок охолоджували на крижаній бані. До залишку додавали воду (100 мл) і доводили величину рН до приблизно 1 за допомогою концентрованої НОСІ. Водну фазу екстрагували три рази за допомогою ЕОАс (100 мл), і об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином (25 мл). Органічну фазу екстрагували два рази 2н Маон (75 мл). Об'єднані органічні фази охолоджували на крижаній бані і доводили величину рН до приблизно 1 за допомогою концентрованої НСІ. Осад фільтрували і промивали холодною водою. Вихід - 870 мг.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4в) м. ч. 11,78 (шир. с, 1Н) 7,62 (с, 1Н) 3,89 (с, ЗН) 3,46 (т, 2Н) 2,81- 2,87 (м, 2Н) 1,68-1,77 (м, 2Н).

Зо 4,5-Дигідрокси-2-(3З-гідроксипропіл)ізофталонітрил

До суміші 4-гідрокси-2-(З-гідроксипропіл)-5-метоксіїзофталонітрилу (570 мг), ОСМ (50 мл) в атмосфері азоту додавали 1М розчин триброміду бору в ОСМ (8,1 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 10 годин. До реакційної суміші додавали 5 95 сульфіт натрію доти, поки не спостерігалася зміна забарвлення суміші. Осад відфільтровували і промивали водою. Тверду речовину розчиняли в 1М гідрокарбонаті натрію і промивали за допомогою ЕОАс. Водну фазу охолоджували на крижаній бані і додавали бн НСІ. Продукт фільтрували і промивали водою. Вихід - 300 мг. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-4в) м. ч. 11,06 (шир. с, 2Н) 7,22 (с, 1Н) 4,57 (шир. с, 1Н) 3,45 (т, 3-6,32 Гц, 2Н) 2,71-2,94 (м, 2Н) 1,55-1,80 (м, 2Н).

Приклад 188: 2-Аміно-4,5-дигідроксіізофталонітрил 3-(Бензиламіно)-2,4-диціано-6-метоксифенілтрет-бутилкарбонат

Гідрид натрію (2,48 г) і бензиламін (11,29 мл) у толуолі (50 мл) нагрівали при 70 "С протягом 15 хвилин в атмосфері азоту. Суміш охолоджували на крижаній бані і додавали Раз(ава)з (0,14 г), рац-2,2-бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафталін (0,23 г) і 3-бром-2,4-диціано-6- метоксифенілтрет-бутилкарбонат (3,65 г). Суміш нагрівали при 85 "С протягом З годин і потім охолоджували на крижаній бані. До суміші додавали 4н НС, і суміш екстрагували три рази за допомогою ЕЮАс. Об'єднані органічні фази промивали три рази сольовим розчином, сушили (Маг25054), фільтрували і випаровували досуха. Залишок розтирали з гарячим 75 95 етанолом і охолоджували на крижаній бані. Продукт відфільтровували і промивали 50 95 етанолом. Вихід - 2,96 г.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) м. ч. 7,47 (с, 1Н) 7,25-7,35 (м, 4Н) 7,17-7,25 (м, 1Н) 6,56 (т, 3-6,90 Гц, 1Н) 4,74 (д, 9У-7,03 Гц, 2Н) 3,70 (с, ЗН) 1,32 (с, 9Н). 2-(Бензиламіно)-4-гідрокси-5-метоксіїізофталонітрил 3-(Бензиламіно)-2,4-диціано-6-метоксифенілтрет-бутилкарбонат і ром (40 мл) перемішували при кімнатній температурі. Додавали фосфорну кислоту (2,1 г, 85 9о водний розчин) і реакційну суміш перемішували при 40 "С доти, поки реакція не закінчувалася. Суміш охолоджували на крижаній бані. Розчинник декантували, і залишок промивали холодним ОСМ.

Залишок розтирали з 1095 етанолом і охолоджували на крижаній бані. Тверді речовини відфільтровували і промивали крижаною водою. Вихід - 1,03 г.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) м. ч. 11,54 (шир. с, 1Н) 7,27-7,36 (м, 5Н) 7,19-7,26 (м, 1Н) 6,48 (т, У-6,90 Гц, 1Н) 4,74 (д, 9У-6,78 Гц, 2Н) 3,68-3,80 (м, ЗН). 2-Аміно-4,5-дигідроксіїзофталонітрил 2-(Бензиламіно)-4-гідрокси-5-метоксіїізофталонітрил (520 мг) повільно додавали до розчину хлориду алюмінію (993 мг) і йодиду натрію (1116 мг) в ацетонітрилі (15 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Суміш випаровували досуха.

Додавали їн НСЇ (21 мл), потім додавали 1М сульфіту натрію доти, поки не змінювалося забарвлення. Органічну фазу відокремлювали. Водну фазу екстрагували три рази за допомогою

ЕТАс. Органічні фази об'єднували, промивали сольовим розчином, сушили (Маг5Ох), фільтрували і випаровували досуха. Додавали гептан (9 мл) і ЕЮАс (1 мл) і кип'ятили зі зворотним холодильником. Неочищений продукт фільтрували з гарячого розчину і піддавали хроматографії на силікагелі. Вихід - 160 мг. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) м. ч. 10,98 (шир. с, 1Н) 9,7 (шир. с, 1Н) 6,97 (с, 1Н) 5,85 (с, 2Н).

Приклад 189: 4,5-Дигідрокси-2-(піролідин-1-іл)ізофталонітрил трет-бутил 2,4-диціано-б-метокси-3-(піролідин-1-іл/феніл- карбонат

Використовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 188, 3-бром-2,4-диціано-6- метоксифенілтрет-бутилкарбонат (1,06 г) перетворювали в трет-бутил 2,4-диціано-б-метокси-3- (піролідин-1-ілуфенілкарбонат. Неочищений продукт розтирали з гарячим етанолом. Вихід - 1,03 г. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а4в) м. ч. 7,53 (с, 1Н) 3,77 (с, ЗН) 3,68-3,73 (м, 4Н) 1,88-1,96 (м, 4Н) 1,40 (с, 9Н). 4-Гідрокси-5-метокси-2-(піролідин-1-іл)ізофталонітрил

Використовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 188, трет-бутил 2,4-диціано-6- метокси-3-(піролідин-1-ілуфенілкарбонат (530 мг) перетворювали в 4-гідрокси-5-метокси-2- (піролідин-1-іл)ізофталонітрил. Вихід - 260 мг. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) м. ч. 11,48 (шир. с, 1Н) 7,34 (с, 1Н) 3,80 (с, ЗН) 3,70 (т, 9У-6,40

Гц, 4Н) 1,88-1,93 (м, 4Н). 4,5-Дигідрокси-2-(піролідин-1-іл)ізофталонітрил

Використовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 188, 4-гідрокси-5-метокси-2-

Зо (піролідин-1-іл)ізофталонітрил перетворювали в 4,5-дигідрокси-2-(піролідин- 1- іл/ізофталонітрил. Неочищений продукт розчиняли в вн МаонН і промивали два рази за допомогою ЕАс. Водну фазу охолоджували на крижаній бані і додавали концентровану НОСІ.

Осад фільтрували і промивали водою. Вихід - 32 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) м. ч. 10,61 (шир. с, 2Н) 7,02 (с, 1Н) 3,64 (т, У-6,30 Гц, 4Н) 1,90 (м, 4Н).

Приклад 190: 2-(2,6-Диметилморфоліно)-4,5-дигідроксізофтало-нітрил трет-бутил 2,4- диціано-3-(2,6-диметилморфоліно)-6-метоксифенілкарбонат

Використовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 188, 3-бром-2,4-диціано-6- метоксифенілтрет-бутилкарбонат (706 мг) перетворювали в трет-бутил 2,4-диціано-3-(2,6- диметилморфоліно)-б-метоксифенілкарбонат. Вихід - 159 мг.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) м. ч. 7,69 (с, 1Н) 3,82 (с, ЗН) 3,67-3,77 (м, 2Н) 3,26 (д, 9У-11,29

Гц, 2Н) 2,94 (дд, 9У-11,80, 10,04 Гц, 2Н) 1,40 (с, 9Н) 1,11 (д, У-6,27 Гц, 6Н). 2-(2,6-Диметилморфоліно)-4-гідрокси-5-метоксіїзофталонітрил

Використовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 188, трет-бутил 2,4-диціано-3-(2,6- диметилморфоліно)-б-метоксифеніл-карбонат (159 мг) перетворювали в 2-(2,6- диметилморфоліно)-4-гідрокси-5-метоксіїзофталонітрил. Для виділення неочищеного продукту з реакційної суміші додавали сольовий розчин. Суміш екстрагували три рази за допомогою

ЕОАс. Об'єднані органічні фази сушили (Маг5054), фільтрували і випаровували досуха. Вихід - 139 мг.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) м. ч. 11,74 (шир. с, 1Н) 7,50 (с, 1Н) 3,85 (с, ЗН) 3,66-3,75 (м, 2Н) 3,23 (д, 9-11,54 Гц, 2Н) 2,88-2,96 (м, 2Н) 1,10 (д, 9-6,27 Гц, 6Н). 2-(2,6-Диметилморфоліно)-4,5-дигідроксіїізофталонітрил

Використовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 188, 2-(2,6-диметилморфоліно)-4- гідрокси-5-метоксіїзофталонітрил (139 мг) перетворювали в 2-(2,6-диметилморфоліно)-4,5- дигідроксі-ізофталонітрил. Неочищений продукт розтирали з гарячим толуолом. Вихід - 5,7 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) м. ч. 11,41 (шир. с, 1Н) 10,63 (шир. с, 1Н) 7,14 (с, 1Н) 3,53-3,80 (м, 2Н) 3,16 (д, 9У-11,29 Гц, 2Н) 2,89 (д, У-11,05 Гц, 2Н) 1,09 (д, У-6,27 Гц, 6Н).

Приклад 191: 4,5-Дигідрокси-2-морфоліноізофталонітрил трет-бутил 2,4-диціано-б-метокси-3-морфолінофенілкарбонат

Використовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 188, 3-бром-2,4-диціано-6- метоксифенілтрет-бутилкарбонат (706 мг) перетворювали в трет-бутил 2,4-диціано-б6-метокси-3- морфолінофеніл-карбонат. Неочищений продукт кристалізували з етанолу. Вихід - 312 мг. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а4в) м. ч. 7,70 (с, 1Н) 3,83 (с, ЗН) 3,69-3,77 (м, 4Н) 3,28-3,34 (м, 4Н) 1,40 (с, 9Н). 4-Гідрокси-5-метокси-2-морфоліноіїзофталонітрил

Використовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 188, трет-бутил 2,4-диціано-6- метокси-3-морфолінофенілкарбонат (312 мг) перетворювали в 4-гідрокси-5-метокси-2- морфоліноіїзофталонітрил. Неочищений продукт розтирали з діетиловим ефіром. Вихід - 109 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) м. ч. 11,76 (шир. с, 1Н) 7,49 (с, 1Н) 3,85 (с, ЗН) 3,71 (т, 9У-4,02

Гц, 4Н) 3,28 (т, У-4,52 Гц, 4Н). 4,5-Дигідрокси-2-морфоліноіїзофталонітрил

Використовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 188, 4-гідрокси-5-метокси-2- морфоліноіїзофталонітрил (109 мг) перетворювали в 4,5-дигідрокси-2- морфоліноіїзофталонітрил. Неочищений продукт розчиняли в 4н Маон (5 мл) і промивали два рази за допомогою ЕЇОАс (5 мл). Водну фазу охолоджували на крижаній бані і доводили величину рН до «3 концентрованою НСЇ. Осад фільтрували і промивали три рази холодною водою. Вихід - 26 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) м. ч. 10,91 (шир. с, 2Н) 7,12 (с, 1Н) 3,56-3,83 (м, 4Н) 3,21-3,26 (м, 4Н).

Приклад 192: 4,5-Дигідроксі-2-(ізопропіламіно)ізофталонітрил трет-бутил 2,4-диціано-3-(ізопропіламіно)-6-метоксифеніл-карбонат

Використовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 188, 3-бром-2,4-диціано-6- метоксифенілтрет-бутилкарбонат (1,1 г) перетворювали в трет-бутил 2,4-диціано-3- (ізопропіламіно)-б-метоксифенілкарбонат. Неочищений продукт піддавали хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш розчинників гептан/ЕіОАс. Вихід - 541 мг. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) м. ч. 7,58 (с, 1Н) 5,07 (д, 9У-9,29 Гц, 1Н) 3,98-4,15 (м, 1Н) 3,76 (с,

ЗН) 1,40 (с, 9Н) 1,21 (д, 9У-6,27 Гц, 6Н). 4-Гідроксі-2-(ізопропіламіно)-5-метоксіїзофталонітрил

Зо Використовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 188, трет-бутил 2,4-диціано-3- (ізопропіламіно)-6-метоксифенілкарбонат (535 мг) перетворювали в 4-гідроксі-2- (ізопропіламіно)-5-метоксіїзофталонітрил. Вихід - 265 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) м. ч. 11,57 (шир. с, 1Н) 7,39 (с, 1Н) 4,94 (д, У-9,29 Гц, 1Н) 4,09 (м, 1Н) 3,79 (с, ЗН) 1,20 (д, У-6,27 Гц, 6Н). 4,5-Дигідроксі-2-(ізопропіламіно)ізофталонітрил

Використовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 188, 4-гідроксі-2-(ізопропіламіно)-

Б-метоксіїзофталонітрил (250 мг) перетворювали в 4,5-дигідроксі-2- (ізопропіламіно)ізофталонітрил. Неочищений продукт піддавали хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш розчинників гептан/гїОАс, що містить 0,05 95 ТЕА. Вихід - 175 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) м. ч. 11,29 (шир. с, 1Н) 9,98 (шир. с, 1Н) 7,04 (с, 1Н) 4,71 (д, 35-9,03 Гц, 1Н) 3,94-4,06 (м, 1Н) 1,18 (д, 9У-6,27 Гц, 6Н).

Приклад 193: 4,5-Дигідрокси-2-(З-метоксипропіламіно)-ізофталонітрил трет-бутил 2,4- диціано-б-метокси-3-(З-метоксипропіламіно)-фенілкарбонат

Використовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 188, 3-бром-2,4-диціано-6- метоксифенілтрет-бутилкарбонат (706 мг) перетворювали в трет-бутил 2,4-диціано-б6-метокси-3- (З-метоксипропіламіно)фенілкарбонат. Продукт піддавали хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш розчинників толуол/ЕОАс. Вихід - 355 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) м. ч. 7,52 (с, 1Н) 5,98 (т, У-5,90 Гц, 1Н) 3,74 (с, ЗН) 3,58 (кв., 3-6,53 Гц, 2Н) 3,42 (т, У-5,90 Гц, 2Н) 3,23 (с, ЗН) 1,82 (квінт., У-6,34 Гц, 2Н) 1,40 (с, 9Н). 4-Гідрокси-5-метокси-2-(З-метоксипропіламіно)ізофталонітрил

Використовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 188, трет-бутил 2,4-диціано-6- метокси-3-(З-метоксипропіламіно)феніл-карбонат (320 мг) перетворювали в 4-гідрокси-5- метокси-2-(З-метоксипропіламіно)ізофталонітрил. Вихід - 188 мг. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) м. ч. 11,51 (шир. с, 1Н) 7,34 (с, 1Н) 5,89 (т, 9-5,90 Гц, 1Н) 3,76 (с, ЗН) 3,57 (кв., У-6,53 Гц, 2Н) 3,42 (т, У-6,02 Гц, 2Н) 3,23 (с, ЗН) 1,81 (м, 2Н). 4,5-Дигідрокси-2-(З-метоксипропіламіно)ізофталонітрил

Використовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 188, 4-гідрокси-5-метокси-2-(3- метоксипропіламіно)ізофталонітрил (188 мг) перетворювали в 4,5-дигідрокси-2-(3- метоксипропіламіно)-ізофталонітрил. Продукт розтирали із сумішшю толуол/ЕОАс (1:1). Вихід - бо 57 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) м. ч. 11,20 (шир. с, 1Н) 9,82 (шир. с, 1Н) 6,99 (с, 1Н) 5,68 (шир. с, 1Н) 3,53 (кв., У-6,02 Гц, 2Н) 3,41 (т, 9У-5,90 Гц, 2Н) 3,23 (с, ЗН) 1,69-1,85 (м, 2Н).

Приклад 194: 2,4,5-Тригідроксіїзофталонітрил 2,А-Дигідрокси-5-метоксіїізофталевий альдегід 4-Метоксибензол-1,3-діол (2,00 г) розчиняли в ТЕА (50 мл). Додавали гексаметилентетрамін (8,00 г), ії реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом б годин. ТЕА випаровували і додавали 4М НСІ (60 мл). Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом З годин і потім перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Твердий продукт фільтрували, промивали 4М розчином НОСІ і сушили. Вихід - 0,64 г.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) м. ч. 11,98 (шир. с, 1Н) 10,30 (с, 1Н) 10,10 (с, 1Н) 7,50 (с, 1Н) 3,84 (с, ЗН). (ТЕ,ТЄ)-2,6-Дигідрокси-3-((Е)-(гідроксіїміно)метил)-5-метоксибензальдегіду оксим 2,4-Дигідрокси-5-метоксіїзофталевий альдегід (0,60 г) розчиняли в ТНЕ (25 мл). Додавали гідрохлорид гідроксиламіну (0,85 г) і піридин (1,48 мл). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 3У2 годин. ТНЕ випаровували і додавали лід. Тверду речовину фільтрували, промивали крижаною водою і сушили. Вихід - 0,41 г. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) м. ч. 11,68 (с, 1Н) 11,11 (с, 1Н) 10,58 (с, 1Н) 10,43 (с, 1Н) 8,49 (с, 1Н) 8,26 (с, 1Н) 7,14 (с, 1Н) 3,74 (с, ЗН). 2,4-Дигідрокси-5-метоксіїзофталонітрил (ТЕ,ТЄ)-2,6-Дигідрокси-3-((Е)-(гідроксіїміно)метил)-о-метоксибензальдегіду оксим (0,41 г) розчиняли в оцтовому ангідриді (20 мл). Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 4 годин, після чого її охолоджували до кімнатної температури. Додавали толуол і воду, і розчинники випаровували. Після перемішування з льодом, тверду речовину фільтрували, промивали водою і сушили. Тверду речовину розчиняли в метанолі (10 мл). Додавали метилат натрію (1,68 мл, 21 95 розчин у метанолі) при 0 "С. Розчин перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин. Метанол випаровували. Додавали лід і доводили величину рН до 2 за допомогою концентрованої НСІ. Суміш екстрагували за допомогою ЕТОАс, промивали водою і сольовим розчином. Органічну фазу сушили (Маг50О5), фільтрували і випаровували. Вихід - 0,32 г.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) м. ч. 11,69 (шир. с, 1Н) 11,52 (шир. с, 1Н) 7,45 (с, 1Н) 3,81 (с,

Зо ЗН). 2,4,5-Тригідроксіізофталонітрил

Висушений за допомогою молекулярного сита ацетонітрил (20 мл) охолоджували на крижаній бані. До розчинника повільно додавали хлорид алюмінію (210 мг), так щоб температура підтримувалася нижче 30 "С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Додавали йодид натрію (158 мг), і розчин перемішували протягом 15 хвилин. Додавали 2,4-дигідрокси-5-метоксіїзофталонітрил (100 мг), і реакційну суміш нагрівали при 50 "С протягом 45 хвилин, після чого її охолоджували до кімнатної температури. До реакційної суміші послідовно додавали 2М НСІ (10 мл) і сульфат натрію (50 мг). Суміш екстрагували за допомогою ЕІЮАс. Органічну фазу промивали два рази 2М НСЇІ, два рази водою й один раз сольовим розчином. Органічну фазу сушили (Маг50О»), фільтрували і випаровували досуха. Залишок розтирали з ОСМ. Тверду речовину фільтрували і промивали за допомогою

ОСМ. Вихід - 49 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50- ав) м. ч. 11,22 (шир. с, 2Н) 10,15 (шир. с, 1Н) 7,08 (с, 1Н).

Приклад 195: 2-Етил-4,5-дигідроксізофталонітрил

Одержання 4,5-дигідрокси-2-вінілізофталонітрилу описано в Прикладі 89. 4,5-Дигідрокси-2- вінілізофталонітрил (70 мг) розчиняли в метанолі (8 мл). У реактор Н-Сире завантажували картридж 1095 Ра/С. Розчин фільтрували і пропускали два рази через реактор Н-Сибре з об'ємною швидкістю 1 мл/хв. Зібраний розчин випаровували. Вихід - 30 мг.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4в) м. ч. 11,09 (шир. с, 2Н) 7,23 (с, 1Н) 2,78 (кв., 2Н) 1,19 (т, ЗН).

БО Приклад 196: 3,4-Дигідрокси-4'-метоксибіфеніл-2,6-дикарбонітрил

До суміші 2-бром-4,5-дигідроксіїізофталонітрилу (200 мг) і 4-метоксифенілборонової кислоти (127 мг) у етанолі (1 мл) їі воді (1 мл) додавали ацетат паладіюй(і!) (7,5 мг) і ОВИ (120 мг).

Перемішувану реакційну суміш піддавали впливу мікрохвильового випромінювання протягом 10 хвилин при 150 "С. Гарячу реакційну суміш фільтрували. Після охолодження фільтрат підкисляли 1М НСІ (1 мл). Проводили перекристалізацію з етанолу (1 мл). Тверду речовину фільтрували і промивали сумішшю вода-етанол 2:1. Вихід - 72 мг.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) м. ч. 11,23 (шир. с, 2Н) 7,37-7,45 (м, 2Н) 7,33 (с, 1Н) 7,02-712 (м, 2Н) 3,83 (с, ЗН).

Приклад 197: 3,4-Дигідрокси-3'-(морфолін-4-карбоніл)біфеніл-2,б-дикарбонітрил 60 2",6-Диціано-3'-гідрокси-4-метоксибіфеніл-3-карбонова кислота

До суміші 2-бром-4-гідрокси-5-метоксіззофталонітрилу (500 мг) ії З-карбоксифенілборонової кислоти (426 мг) у етанолі (З мл) і ацетонітрилі (6 мл) додавали біс(трифенілфосфін)паладіюці) хлорид (76 мг) і 2М карбонат натрію (3 мл). Реакційну суміш піддавали впливу мікрохвильового випромінювання протягом 10 хвилин при 150 "С. Додавали 1М Маон (30 мл), і суміш перемішували протягом 2 годин. Етанол і ацетонітрил випаровували. Водну фазу промивали три рази толуолом і потім підкисляли шляхом додавання 4М НОСІ при охолодженні. Продукт фільтрували, промивали водою і сушили. Вихід - 570 мг.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-адв) м. ч. 8,08 (д, 1Н) 8,01 (с, 1Н) 7,72-7,78 (м, 2Н) 7,64-7,72 (м, 1Н) 3,95 (с, ЗН).

З-Гідрокси-4-метокси-3-(морфолін-4-карбоніл)біфеніл-2,6-дикарбонітрил 2",6-Диціано-3'-гідрокси-4-метоксибіфеніл-З-карбонову кислоту (200 мг), морфолін (0,12 мл), гідрохлорид 1-(З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїміду (130 мг), СІРЕА (0,30 мл) і 1- гідроксибензотриазолу гідрат (104 мг) розчиняли в ОМЕ (5 мл), і реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш виливали на лід (50 г) і додавали 1М

НС (5 мл). Тверду речовину фільтрували і промивали водою. Неочищену суміш очищували колонковою флеш-хроматографією (ОСМ/метанол). Вихід - 70 мг.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4в) м. ч. 7,49-7,66 (м, 5Н) 3,91 (с, ЗН) 3,50-3,77 (м, 8Н). 3,4-Дигідрокси-3'-(морфолін-4-карбоніл)біфеніл-2,б6-дикарбонітрил

До сухої суміші З-гідрокси-4-метокси-3'-(морфолін-4-карбоніл)біфеніл-2,6-дикарбонітрилу (70 мг) у ОСМ (5 мл) в атмосфері азоту додавали 1М розчин триброміду бору в ОСМ (0,96 мл) при - 10"С. Реакційну суміш повільно підігрівали до кімнатної температури при перемішуванні протягом З годин. Реакційну суміш виливали в суміш метанол (1 мл)/лід. Тверду речовину фільтрували і промивали водою. Вихід - 30 мг.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв) м. ч. 11,26 (шир. с, 2Н) 7,44-7,70 (м, 4Н) 7,37 (с, 1Н) 3,45-3,75 (м, 8Н).

Приклад 198: М-Бутил-2",6'-диціано-3",4"-дигідроксибіфеніл-4-карбоксамід 2",6'-Диціано-3'-гідрокси-4"-метоксибіфеніл-4-карбонова кислота

До суміші 2-бром-4-гідрокси-5-метоксіззофталонітрилу (500 мг) ії 4-карбоксифенілборонової кислоти (329 мг) у етанолі (З мл) і ацетонітрилі (6 мл) додавали біс(трифенілфосфін)паладіюці)

Зо хпорид (76 мг/г) і 2М карбонат натрію (З мл). Реакційну суміш піддавали впливу мікрохвильового випромінювання протягом 10 хвилин при 150 "С. Додавали 1М Маон (30 мл), і суміш перемішували протягом 2 годин. Етанол і ацетонітрил випаровували. Водну фазу промивали три рази толуолом і потім підкисляли шляхом додавання 4 М НОСІ при охолодженні. Продукт фільтрували, промивали водою і сушили. Вихід - 560 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) м. ч. 13,09 (шир. с, 1Н) 7,93-8,06 (м, 2Н) 7,41-7,54 (м, 2Н) 6,80 (с, 1Н) 3,69 (с, ЗН).

М-Бутил-2",6'-диціано-3-гідрокси-4'-метоксибіфеніл-4-карбоксамід 2",6-Диціано-3'-гідрокси-4'-метоксибіфеніл-4-карбонову кислоту (200 мг), бутиламін (0,13 мл), гідрохлорид 1-(З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїміду (130 мг), СІРЕА (0,30 мл) і 1- гідроксибензотриазолу гідрат (104 мг) розчиняли в ОМЕ (5 мл), і реакційну суміш перемішували протягом 72 годин при кімнатній температурі. Додавали 1М Маон (20 мл). Реакційну суміш промивали три рази толуолом і потім підкисляли шляхом додавання 4М НОСІ. Додавали ЕЮАС, і органічну фазу промивали 1М НС, 1М гідрокарбонатом натрію, водою і сольовим розчином.

Промиту органічну фазу сушили (Маг50»), фільтрували і випаровували досуха. Вихід - 100 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) м. ч. 8,58 (м, 1Н) 7,88-8,03 (м, 2Н) 7,75 (с, 1Н) 7,51-7,65 (м, 2Н) 3,96 (с, ЗН) 3,25-3,28 (м, 2Н) 1,47-1,59 (м, 2Н) 1,35 (м, 2Н) 0,91 (т, ЗН).

М-Бутил-2",6'-диціано-3",4'"-дигідроксибіфеніл-4-карбоксамід

До сухої суміші М-бутил-2",6'-диціано-3-гідрокси-4'-метоксибіфеніл-4-карбоксаміду (90 мг) у

ОСМ (5 мл) в атмосфері азоту додавали 1М розчин триброміду бору в ОСМ (1,23 мл) при -10 "С.

Реакційну суміш повільно підігрівали до кімнатної температури при перемішуванні протягом З годин. Реакційну суміш виливали в суміш метанол (1 мл)/лід. Тверду речовину фільтрували і промивали водою. Вихід - 58 мг.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) м. ч. 11,29 (шир. с, 2Н) 8,47-8,71 (м, 1Н) 7,85-8,08 (м, 2Н) 7,49- 7,70 (м, 2Н) 7,37 (с, 1Н) 3,26-3,32 (м, 2Н) 1,46-1,64 (м, 2Н) 1,27-1,44 (м, 2Н) 0,92 (т, ЗН).

Приклад 199: 2-(3,3-Диметилбутил)-4,5-дигідроксіїізофтало-нітрил

Одержання (Е)-2-(3,3-диметилбут-1-еніл)-4,5-дигідроксі-ізофталонітрилу описано в Прикладі 28. (Е)-2-(3,3-Диметилбут-1-еніл)-4,5-дигідроксізофталонітрил (150 мг) розчиняли в метанолі (12 мл). У реактор Н-Сире завантажували картридж із 1095 Ра/С. Розчин фільтрували і прокачували через реактор Н-Сире з об'ємною швидкістю 1 мл/хв. Зібраний розчин бо випаровували. Перекристалізацію проводили з розчину етанол-вода. Вихід - 30 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50- ав) м. ч. 7,17 (с, 1Н) 2,73 (дт, 2Н) 1,38 (дт, 2Н) 0,96 (с, 9Н).

Приклад 200: 4,5-Дигідрокси-2-(піперидин-1-іл)ізофталонітрил трет-бутил 2,4-диціано-б-метокси-3-(піперидин-1-іл)/феніл- карбонат

Використовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 188, 3-бром-2,4-диціано-6- метоксифенілтрет-бутилкарбонат (353 мг) перетворювали в трет-бутил 2,4-диціано-б6-метокси-3- (піперидин-1-іл)уфенілкарбонат. Неочищений продукт розтирали з гарячим 90 95 етанолом. Вихід - 145 мг.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв-хлороформ-4а) м. ч. 7,43 (с, 1Н) 3,83 (с, ЗН) 3,23-3,42 (м, 4Н) 1,70-1,80 (м, 4Н) 1,60-1,70 (м, 2Н) 1,43 (с, 9Н). 4-Гідрокси-5-метокси-2-(піперидин-1-іл)ізофталонітрил

Використовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 188, трет-бутил 2,4-диціано-6- метокси-3-(піперидин-1-ілуфенілкарбонат (140 мг) перетворювали в 4-гідрокси-5-метокси-2- (піперидин-1-іл)ізофталонітрил. Для виділення неочищеного продукту з реакційної суміші додавали воду. Суміш екстрагували три рази за допомогою ЕЮАс. Органічну фазу сушили (Маг25054), фільтрували і випаровували досуха. Вихід - 54 мг.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) м. ч. 11,62 (с, 1Н) 7,44 (с, 1Н) 3,83 (с, ЗН) 3,20-3,26 (м, 4Н) 1,60- 1,68 (м, 4Н) 1,52-1,59 (м, 2Н). 4,5-Дигідрокси-2-(піперидин-1-іл)ізофталонітрил

Використовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 188, 4-гідрокси-5-метокси-2- (піперидин-1-іл)ізофталонітрил перетворювали в 4,5-дигідрокси-2-(піперидин-1- іл/ізофталонітрил. Неочищений продукт розчиняли в 2М Маон і промивали за допомогою

ЕОАс. Додавали концентровану НСІ, і водну фазу випаровували досуха. Залишок розтирали в суміші толуол/ЕТОАс/Асон (8/3/3) і СОСІ». Вихід - 10 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, метанол-ад») м. ч. 7,05 (с, 1Н) 3,25-3,30 (м, 4Н) 1,70-1,80 (м, 4Н) 1,60-1,65 (м, 2Н).

Приклад 201: 2-(Гексиламіно)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил трет-бутил 2,4-диціано-3-(гексиламіно)-6-метоксифеніл- карбонат

Використовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 188, 3-бром-2,4-диціано-6- метоксифенілтрет-бутилкарбонат (706 мг) перетворювали в трет-бутил 2,4-диціано-3-

Зо (гексиламіно)-6-метоксифенілкарбонат. Неочищений продукт розтирали з гарячим 9095 етанолом. Вихід - 324 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) м. ч. 7,51 (с, 1Н) 5,92 (т, 9У-6,27 Гц, 1Н) 3,74 (с, ЗН) 3,49 (кв., 3-6,78 Гц, 2Н) 1,50-1,60 (м, 2Н) 1,39 (с, 9Н) 1,19-1,35 (м, 6Н) 0,85 (т, 9У-6,78 Гц, ЗН). 2-(Гексиламіно)-4-гідрокси-5-метоксіізофталонітрил

Використовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 188, трет-бутил 2,4-диціано-3- (гексиламіно)-6-метоксифенілкарбонат (320 мг) перетворювали в 2-(гексиламіно)-4-гідрокси-5- метоксіїзофталонітрил. Вихід - 251 мг. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) м. ч. 11,49 (шир. с, 1Н) 7,33 (с, 1Н) 5,81 (т, 9У-5,90 Гц, 1Н) 3,77 (с, ЗН) 3,48 (кв., У-6,69 Гц, 2Н) 1,49-1,59 (м, 2Н) 1,26 (шир. с, 6Н) 0,85 (т, 9У-6,53 Гц, ЗН). 2-(Гексиламіно)-4,5-дигідроксіїізофталонітрил

Використовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 188, 2-(гексиламіно)-4-гідрокси-5- метоксіїзофталонітрил (251 мг) перетворювали в 2-(гексиламіно)-4,5-дигідроксіїізофталонітрил.

Неочищений продукт розтирали в суміші розчинників гептан/ЕАс (5/2). Вихід - 36 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) м. ч. 11,24 (шир. с, 1Н) 9,81 (шир. с, 1Н) 6,97 (с, 1Н) 5,61 (т, 3У-6,32 Гц, 1Н) 3,39-3,48 (м, 2Н) 1,42-1,59 (м, 2Н) 1,20-1,40 (м, 6Н) 0,78-0,90 (м, ЗН).

Приклад 202: 2-(Циклогексиламіно)-4,5-дигідроксіїзофтало-нітрил трет-бутил 2,4-диціано-3-(циклогексиламіно)-б-метоксифеніл- карбонат

Використовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 188, 3-бром-2,4-диціано-6- метоксифенілтрет-бутилкарбонат (706 мг) перетворювали в трет-бутил 2,4-диціано-3- (циклогексиламіно)-6-метоксифенілкарбонат. Неочищений продукт піддавали хроматографії на силікагелі (толуол). Вихід - 257 мг. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) м. ч. 7,56 (с, 1Н) 5,12 (д, У-9,29 Гц, 1Н) 3,75 (с, ЗН) 3,65-3,74 (м, 1Н) 1,91 (д, 9У-10,54 Гц, 2Н) 1,66-1,74 (м, 2Н) 1,56 (д, 9У-12,30 Гц, 1Н) 1,39 (с, 9Н) 1,13-1,37 (м,

БН). 2-(Циклогексиламіно)-4-гідрокси-5-метоксіїзофталонітрил

Використовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 188, трет-бутил 2,4-диціано-3- (циклогексиламіно)-6-метоксифеніл-карбонат (257 мг) перетворювали в 2-(циклогексиламіно)-4- гідрокси-5-метоксіїзофталонітрил. Для виділення неочищеного продукту з реакційної суміші, суміш випаровували досуха. Додавали воду. Суміш екстрагували три рази за допомогою ЕІЮАСс.

Органічні фази сушили (Ма»5О4), фільтрували і випаровували досуха. Неочищений продукт піддавали хроматографії на силікагелі (толуол/ЕОАс). Вихід - 94 мг.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) м. ч. 11,58 (шир. с, 1Н) 7,37 (с, 1Н) 4,99 (д, У-8,78 Гц, 1Н) 3,78 (с, ЗН) 3,66-3,75 (м, 1Н) 1,86-1,96 (м, 2Н) 1,65-1,74 (м, 2Н) 1,56 (д, 9У-10,29 Гц, 1Н) 1,11-1,41 (м, 5Н). 2-(Циклогексиламіно)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил

Використовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 188, 2-(циклогексиламіно)-4- гідрокси-5-метоксізофталонітрил (85 мг) перетворювали в 2-(циклогексиламіно)-4,5- дигідроксізофталонітрил. Неочищений продукт розтирали із сумішшю розчинників гептан/г (Ас (3/1). Вихід - 19 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) м. ч. 11,27 (шир. с, 1Н) 9,95 (шир. с, 1Н) 7,03 (с, 1Н) 4,78 (д, 929,03 Гц, 1Н) 3,65 (шир. с, 1Н) 1,90 (м, 2Н) 1,65-1,73 (м, 2Н) 1,56 (д, 9У-11,80 Гц, 1Н) 1,19-1,35 (м, 5Н).

Приклад 203: 4,5-Дигідрокси-2-(2-метоксіетиламіно)ізофтало-нітрил трет-бутил-2,4-диціано-6-метокси-3-(2-метоксіетиламіно)фенілкарбонат

Використовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 188, 3-бром-2,4-диціано-6- метоксифенілтрет-бутилкарбонат (706 мг) перетворювали в трет-бутил-2,4-диціано-б6-метокси- 3-(2-метоксіетиламіно)фенілкарбонат. Неочищений продукт розчиняли в суміші розчинників толуол/ЕОАс (9/1). Нерозчинний матеріал відфільтровували. Суміш випаровували досуха.

Вихід - 410 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв) м. ч. 7,54 (с, 1Н) 5,62 (т, 9У-6,27 Гц, 1Н) 3,75 (с, ЗН) 3,65 (кв., 3-5,60 Гц, 2Н) 3,51 (т, У-5,63 Гц, 2Н) 3,25 (с, ЗН) 1,39 (с, 9Н). 4-Гідрокси-5-метокси-2-(2-метоксіетиламіно)ізофталонітрил

Використовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 188, трет-бутил 2,4-диціано-6- метокси-3-(2-метоксіетиламіно)феніл-карбонат (400 мг) перетворювали в 4-гідрокси-5-метокси- 2-(2-метоксіетиламіно)ізофталонітрил. Неочищений продукт розтирали з гептаном. Вихід - 45

МГ. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) м. ч. 11,61 (шир. с, 1Н) 7,36 (с, 1Н) 5,56 (т, У-6,06 Гц, 1Н) 3,78 (с, ЗН) 3,65 (кв., У-6,06 Гц, 2Н) 3,50 (т, У-5,48 Гц, 2Н) 3,26 (с, ЗН).

Зо 4,5-Дигідрокси-2-(2-метоксіетиламіно)ізофталонітрил

Використовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 188, 4-гідрокси-5-метокси-2-(2- метоксіетиламіно)ізофталонітрил (40 мг) перетворювали в 4,5-дигідрокси-2-(2- метоксіетиламіно)ізофтало-нітрил. Неочищений продукт розтирали із сумішшю розчинників толуолом/ЕІЮАс (4/1). Вихід - 18 мг.

І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-а) м. ч. 6,99 (с, 1Н) 3,71 (т, У-1,00 Гц, 2Н) 3,59 (т, 9У-1,00 Гц, 2Н) 3,39 (с, ЗН).

Приклад 204: 2-(4-Бензилпіперидин-1-іл)-4,5-дигідроксі-ізофталонітрил 3-(4-Бензилпіперидин-1-іл)-2,4-диціано-б6-метоксифеніл-трет-бутилкарбонат

Використовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 188, 3-бром-2,4-диціано-6- метоксифенілтрет-бутилкарбонат (706 мг) перетворювали в 3-(4-бензилпіперидин-1-іл)-2,4- диціано-б-метоксифенілтрет-бутилкарбонат. Неочищений продукт піддавали хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш розчинників толуол/ЕгФОАс. Вихід - 562 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О- ав) м. ч. 7,64 (с, 1Н) 7,11-7,34 (м, 5Н) 3,80 (с, ЗН) 3,39 (м, 2Н) 3,16 (т, 9-11,12 Гц, 2Н) 2,57 (д, 9У-7,07 Гц, 2Н) 1,59-1,77 (м, ЗН) 1,29-1,46 (м, 2Н) 1,38 (с, 9Н). 2-(4-Бензилпіперидин-1-іл)-4-гідрокси-5-метоксіїізофтало-нітрил

Використовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 188, 3-(4-бензилпіперидин-1-іл)- 2,4-диціано-6-метоксифенілтрет-бутил-карбонат (550 мг) перетворювали в 2-(4- бензилпіперидин- 1-іл)-4-гідрокси-5-метоксіїзофталонітрил. Для виділення неочищеного продукту з реакційної суміші, суміш випаровували досуха. Залишок охолоджували на крижаній бані і додавали воду. Продукт фільтрували і промивали крижаною водою. Вихід - 267 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) м. ч. 11,64 (шир. с, 1Н) 7,44 (с, 1Н) 7,26-7,32 (м, 2Н) 7,18-7,23 (м, ЗН) 3,83 (с, ЗН) 3,33-3,39 (м, 2Н) 3,09-3,19 (м, 2Н) 2,57 (д, У-6,78 Гц, 2Н) 1,66 (м, ЗН) 1,34 (м, 2Н). 2-(4-Бензилпіперидин-1-іл)-4,5-дигідроксіізофталонітрил

Використовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 188, 2-(4-бензилпіперидин-1-іл)-4- гідрокси-о-метоксіїзофталонітрил (269 мг) перетворювали в 2-(4-бензилпіперидин-1-іл)-4,5- дигідроксі-ізофталонітрил. Неочищений продукт кристалізували з гептан/є(ОАс (10/1). Вихід - 80

МГ. 5О0

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О- ав) м. ч. 11,31 (шир. с, 1Н) 10,60 (шир. с, 1Н) 7,25-7,33 (м, 2Н) 7,16- 7,25 (м, ЗН) 7,08 (с, 1Н) 3,30 (д, 9У-1,00 Гц, 2Н) 3,12 (т, 9У-1,00 Гц, 2Н) 2,56 (д, 9У-6,57 Гц, 2Н) 1,64 (д, 9-10,11 Гу, ЗН) 1,26-1,39 (м, 2Н).

Приклад 205: 4,5-Дигідрокси-2-(пентан-3-іламіно)ізофтало-нітрил трет-бутил-2,4-диціано-6-метокси-3-(пентан-3-іламіно)феніл карбонат

Використовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 188, 3-бром-2,4-диціано-6- метоксифенілтрет-бутилкарбонат (706 мг) перетворювали в трет-бутил-2,4-диціано-б6-метокси-

З3-(пентан-З-іламіно)фенілкарбонат. Неочищений продукт піддавали хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш розчинників гептан/ЕіОАс. Вихід - 709 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) м. ч. 7,57 (с, 1Н) 5,06 (д, У-9,60 Гц, 1Н) 3,77 -3,84 (м, 1Н) 3,75 (с,

ЗН) 1,51-1,64 (м, 4Н) 1,39 (с, 9Н) 0,89 (т, У-7,58 Гц, 6Н). 4-Гідрокси-5-метокси-2-(пентан-3-іламіно)ізофталонітрил

Використовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 188, трет-бутил 2,4-диціано-6- метокси-3-(пентан-3-іламіно)феніл-карбонат (780 мг) перетворювали в 4-гідрокси-5-метокси-2- (пентан-3-іламіно)їізофталонітрил. Для виділення продукту суміш випаровували досуха.

Залишок охолоджували на крижаній бані і додавали воду. Продукт фільтрували і промивали крижаною водою. Вихід - 551 мг.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) м. ч. 11,61 (шир. с, 1Н) 7,37 (с, 1Н) 4,93 (д, У-9,60 Гц, 1Н) 3,81- 3,87 (м, 1Н) 3,79 (с, ЗН) 1,50-1,63 (м, 4Н) 0,85-0,92 (м, 6Н). 4,5-Дигідрокси-2-(пентан-3-іламіно)ізофталонітрил

Використовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 188, 4-гідрокси-5-метокси-2- (пентан-З-іламіно)ізофталонітрил (540 мг) перетворювали в 4,5-дигідрокси-2-(пентан-3- іламіно)їізофталонітрил. Неочищений продукт кристалізували з гептан/ЕіОАс (7/3) і піддавали хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш розчинників гептан/г(ОАс. Вихід -- 64 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) м. ч. 11,29 (шир. с, 1Н) 10,28 (шир. с, 1Н) 7,02 (с, 1Н) 4,73 (д,

У-10,04 Гц, 1Н) 3,75 (дт, 9У-10,16, 5,96 Гц, 1Н) 1,46-1,59 (м, 4Н) 0,88 (т, У-7,40 Гц, 6Н).

Приклад 206: (Е)-2-(4-Етилбензиліденаміно)-4,5-дигідроксі-ізофталонітрил

Одержання 2-аміно-4,5-дигідроксізофталонітрилу описане в Прикладі 188. 2-Аміно-4,5- дигідроксіїзофталонітрил (100 мг), 4-етилбензальдегід (306 мг) і етанол (4 мл) піддавали впливу

Зо мікрохвильового випромінювання протягом 15 хвилин при 125 "С. Суміш випаровували досуха, і залишок розтирали з гептаном. Продукт фільтрували і промивали гептаном. Вихід - 14 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) м. ч. 8,52 (с, 1Н) 7,88 (д, 9-7,78 Гц, 2Н) 7,33 (д, У-8,03 Гц, 2Н) 7,19 (с, 1Н) 2,73 (кв., У-7,61 Гц, 2Н) 1,27 (т, У-7,53 Гц, ЗН).

Приклад 207: (Е)-4,5-Дигідрокси-2-(4-метоксибензиліденаміно)ізофталонітрил

Одержання 2-аміно-4,5-дигідроксізофталонітрилу описане в Прикладі 188. 2-Аміно-4,5- дигідроксіїзофталонітрил (100 мг), 4-метоксибензальдегід (306 мг) і етанол (4 мл) піддавали впливу мікрохвильового випромінювання протягом 30 хвилин при 130 "С. Суміш випаровували досуха, і залишок промивали гептаном. Продукт кристалізували з гептан/г(ОАс (3/1). Вихід - 46

МГ.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) м. ч. 10,94 (шир. с, 2Н) 8,58 (с, 1Н) 7,92 (д, 9У-8,78 Гц, 2Н) 7,24 (с, 1Н) 7,13 (д, У-8,53 Гц, 2Н) 3,84 (с, ЗН).

Приклад 208: (Е)-2-(4-Фторбензиліденаміно)-4,5-дигідроксі-ізофталонітрил

Одержання 2-аміно-4,5-дигідроксізофталонітрилу описане в Прикладі 188. 2-Аміно-4,5- дигідроксіїзофталонітрил (100 мг), 4-фторбензальдегід (283 мг) і етанол (4 мл) піддавали впливу мікрохвильового випромінювання протягом 30 хвилин при 130 "С. Суміш випаровували досуха, і залишок розтирали із сумішшю гептан/шг(ОАс (3/1). Продукт кристалізували із суміші гептан/Е(Ас (3/1). Вихід - 56 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) м. ч. 11,03 (шир. с, 2Н) 8,71 (с, 1Н) 8,05 (дд, У-8,66, 5,65 Гц, 2Н) 7,48 (т, У-9,03 Гц, 2Н) 7,28 (с, 1Н).

Приклад 209: 4,5-Дигідрокси-2-тозилізофталонітрил 4,5-Діїізопропокси-2-(п-толілтіо)ізофталонітрил 4,5-Діїізопропокси-2-(п-толілтіо)ізофталонітрил одержували із 2-бром-4,5- діізопропоксізофталонітрилу (0,25 г) і 4-метилбензолтіолу (0,11 г) замість 4- (трифторметил)тіофенолу, як описано в Прикладі 142, за винятком того, що реакційну суміш нагрівали при 60 С протягом ще 2 годин. Після додавання води 4,5-дізопропокси-2-(п- толілтіо)ізофталонітрил збирали фільтрацією, промивали водою, і сушили під вакуумом. Вихід - 0,28 г.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) м. ч. 7,99 (с, 1Н) 7,08-7,24 (м, 4Н) 4,82-4,93 (м, 1Н) 4,72-4,85 (м, 1Н) 2,27 (с, ЗН) 1,33 (д, 6Н) 1,29 (д, 6Н). бо 4,5-Діїізопропокси-2-тозилізофталонітрил

До суміші 4,5-дізопропокси-2-(п-толілтіодізофталонітрилу (0,27 г) у ОСМ (4 мл) додавали

ТСРВА (0,66 г) при кімнатній температурі. Через 8 годин розчинник випаровували. Додавали 1М розчин Маон, і твердий матеріал збирали, промивали 1М Маон і сушили під вакуумом.

Вихід - 0,29 г.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) м. ч. 7,99 (с, 1Н) 7,45 (м, 2Н) 7,06 (м, 2Н) 4,85-4,93 (м, 1Н) 4,77- 4,86 (м, 1Н) 2,47-2,53 (с, З Н, перекривання із сигналом розчинника) 1,33 (д, 6Н) 1,29 (д, 6Н).

М5-Е5 т/ 399 (М-1) 4,5-Дигідрокси-2-тозилізофталонітрил

Названу сполуку одержували з 4,5-дізопропокси-2-тозилізофталонітрилу (0,29 г) замість 4,5- діізопропокси-2-(4--трифторметил)фенілтіодізофталонітрилу, як описано в Прикладі 142. Вихід - 0,08 г.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50- ав) м. ч. 7,90 (м, 2Н) 7,53 (м, 2Н) 7,33 (с, 1Н) 2,41 (с, ЗН).

Приклад 210: 4-(2,6-Диціано-3,4-дигідроксифенокси)бензойна кислота 4-(2,6-Диціано-3,4-дізопропоксифенокси)бензойна кислота 4-(2,6-Диціано-3,4-дізопропоксифенокси)бензойну кислоту одержували із 2-бром-4,5- діізопропоксізофталонітрилу (0,25 г) і 4-гідроксибензойної кислоти (0,11 г) замість 4- (трифторметил)тіофенолу, як описано в Прикладі 142, за винятком того, що використовували З еквіваленти карбонату цезію і реакційну суміш нагрівали при 80 "С протягом 35 годин. Після додавання води і 37 96 НСІ доти, поки величина рН не ставала кислою, 4-(2,6-диціано-3,4- дізопропоксифенокси)бензойну кислоту збирали фільтрацією, промивали водою і сушили під вакуумом. Вихід - 0,24 г.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) м. ч. 12,5-13,3 (шир. с, 1Н) 8,03 (с, 1Н) 7,93-8,02 (м, 2Н) 7,07- 7,16 (м, 2Н) 4,86-4,94 (м, 1Н) 4,77-4,85 (м, 1Н) 1,34 (д, 6Н) 1,31 (д, 6Н). 4-(2,6-Диціано-3,4-дигідроксифенокси)бензойна кислота

Названу сполуку одержували з 4-(2,6-диціано-3,4-дізопропоксифенокси)бензойної кислоти (0,24 г) замість 4,5-діїззопропокси-2-(4--трифторметил)фенілтіо)ізофталонітрилу, як описано в

Прикладі 142. 4-(2,6-Диціано-3,4-дигідроксифенокси)бензойну кислоту очищували хроматографією. Вихід - 0,050 г.

ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб) м. ч. 8,04-8,10 (м, 2Н) 7,26 (с, 1Н) 6,98-7,04 (м, 2Н).

Зо Приклад 211: 2-(Бензо|д|гіазол-2-ілтіо)-4,5-дигідроксі-ізофталонітрил 2-(Бензо|д|гіазол-2-ілтіо)-4,5-дізопропоксіїзофталонітрил 2-(Бензо|д|гіазол-2-ілтіо)-4,5-дізопропоксіїзофталонітрил одержували із 2-бром-4,5- діззопропоксіїзофталонітрилу (0,25 г) і 2-меркаптобензотіазолу (0,13 г) замість 4- (трифторметил)тіо-фенолу, як описано в Прикладі 142, за винятком того, що реакційну суміш нагрівали при 80 "С протягом 33 годин. Після додавання води і 37 95 НСІ доти, поки величина рН не ставала кислою, 2-(бензо|д|гіазол-2-ілтіо)-4,5-дізопропоксіїззофталонітрил збирали фільтрацією, промивали водою і сушили під вакуумом. Вихід - 0,27 г. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) м. ч. 8,19 (с, 1Н) 7,96-8,08 (м, 1Н) 7,82-7,91 (м, 1Н) 7,50 (м, 1Н) 7,А1 (м, 1Н) 4,92-5,01 (м, 1Н) 4,83-4,89 (м, 1Н) 1,35 (д, 6Н) 1,33 (д, 6Н). 2-(Бензо|д|гіазол-2-ілтіо)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил

Названу сполуку одержували з 2-(бензо|Ч|гіазол-2-ілтіо)-4,5-діїззопропоксііззофталонітрилу (0,26 г) замість 4,5-діїззопропокси-2-(4--трифторметил)фенілтіо)ізофталонітрилу, як описано в

Прикладі 142. 2-(Бензо|д|гіазол-2-ілтіо)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил очищували хроматографією. Вихід - 0,035 г.

І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) м. ч. 7,85 (м, 2Н) 7,49 (м, 1Н) 7,42 (с, 1Н) 7,39 (м, 1Н).

Приклад 212: 2-(4-Фторфенілтіо)-4,5-дигідроксіїізофталонітрил 2-(4-Фторфенілтіо)-4,5-дізопропоксіззофталонітрил 2-(4-Фторфенілтіо)-4,5-дізопропоксіззофталонітрил одержували З 2-бром-4,5- діізопропоксізофталонітрилу (0,30 г) і 4-фторбензолтіолу (0,10 мл) замість «4- (трифторметил)тіофенолу, як описано в Прикладі 142. Після додавання води 2-(4- фторфенілтіо)-4,5-діізопропоксіізофталонітрил збирали фільтрацією, промивали водою і сушили під вакуумом. Вихід - 0,33 г. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-абв) м. ч. 8,00 (с, 1Н) 7,29-7,39 (м, 2Н) 7,16-7,29 (м, 2Н) 4,84-4,89 (м, 1Н) 4,71-4,84 (м, 1Н) 1,32 (д, 6Н) 1,29 (д, 6Н). 2-(4-Фторфенілтіо)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил

Названу сполуку одержували з 2-(4-фторфенілтіо)-4,5-діїзопропоксіззофталонітрилу (0,33 г) замість 4,5-діїзопропокси-2-(4--трифторметил)фенілтіо)ізофталонітрилу, як описано в Прикладі 142. 2-(4А-Фторфенілтіо)-4,5-дигідроксізофталонітрил очищували хроматографією. Вихід - 0,11 г.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) м. ч. 11,0-12,2 (шир. с, 2Н) 7,35 (с, 1Н) 7,26-7,32 (м, 2Н) 7,18- (510) 7,25 (м, 2Н).

Приклад 213: 2-(Біфеніл-4-ілметил)-4,5-дигідроксіїзофтало-нітрил 2-(Біфеніл-4-ілметил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан (655 мг), комплекс Ра(аррОсСі» з СНосСі» (171) (0,09 еквіваленти) і гідрокарбонат натрію (4 еквіваленти) послідовно додавали до суміші 2-бром-4,5-діїзопропоксіїзофталонітрилу (650 мг) в ацетонітрилі, етанолі і воді. Реакційну суміш піддавали впливу мікрохвильового випромінювання протягом 3-4 годин при 130 "С. Після охолодження додавали ЕОАСс, і суміш фільтрували через целіт. Органічну фазу промивали 1М розчином Маон, водою і сольовим розчином, сушили (Маг25054), фільтрували і випаровували досуха. Залишок очищували колонковою хроматографією з оберненою фазою з одержанням 2- (біфеніл-4-ілметил)-4,5-діїізопропоксізофталонітрилу. До суміші 2-(біфеніл-4-ілметил)-4,5- діізопропоксіїізофталонітрилу в ОСМ в атмосфері азоту додавали 1М розчин триброміду бору в

ОСМ (2,5 еквіваленти) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1-2 годин і виливали в метанол. Після випаровування розчинника додавали 4М розчин НС, і суміш перемішували протягом 30 хвилин при 0 "С з одержанням твердого продукту, що фільтрували, промивали водою і сушили під вакуумом. Вихід - 217 мг.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-4в) м. ч. 11,51 (шир. с, 1Н) 11,02 (шир. с, 1Н) 7,59-7,66 (м, 4Н) 7,42- 7,48 (м, 2Н) 7,32-7,38 (м, 1Н) 7,31 (с, 1Н) 7,24-7,29 (м, 2Н) 4.20 (с, 2Н).

Приклад 214: 2-(4-Хлор-2-метилбензил)-4,5-дигідроксізофталонітрил

Названу сполуку одержували з 2-бром-4,5-діізопропоксіїзофталонітрилу (650 мг) і 2-(4-хлор- 2-метилбензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану (1072 мг) замість 2-(біфеніл-4- ілметил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану, як описано в Прикладі 213. Вихід - 187 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв) м. ч. 11,16 (шир. с, 2Н) 7,32 (с, 2Н) 7,13 (дд, 1Н) 6,50 (д, 1Н) 4,07 (с, 2Н) 2,38 (с, ЗН).

Приклад 215: 2-(2-Етилбензил)-4,5-дигідроксізофталонітрил

Названу сполуку одержували з 2-бром-4,5-діззопропоксізофталонітрилу (750 мг) і 2-(2- етилбензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану (1028 мг) замість 2-(біфеніл-4-ілметил)- 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану, як описано в Прикладі 213. Вихід - 111 мг. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а4в) м. ч. 11,26 (шир. с, 2Н) 7,32 (с, 1Н) 7,23 (дд, 1Н) 7,17 (тд, 1Н) 7,06 (тд, 1Н) 6,43 (дд, 1Н) 4,16 (с, 2Н) 2,75 (кв., 2Н) 1,22 (т, ЗН).

Приклад 216: 2-(2,3-Дигідро-1 Н-інден-5-ілокси)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил

Зо Названу сполуку одержували з 2-бром-4,5-діізопропоксіїзофталонітрилу (400 мг) і 5-інданолу (183 мг) замість 4-(трифторметил)тіофенолу, як описано в Прикладі 142, потім деметилювали, як описано в Прикладі 142. Реакційні умови для взаємодії 2-бром-4,5-діззопропоксіїзофтало- нітрилу з 5-інданолом: З дні при кімнатній температурі. 2-(2,3-Дигідро-1Н-інден-5-ілокси)-4,5- дигідроксіїзофталонітрил очищували колонковою хроматографією з оберненою фазою. Вихід - 150 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) м. ч. 10,97 (шир. с, 2Н) 7,27 (с, 1Н) 7,17 (д, 1Н) 6,77 (д, 1Н) 6,67 (дд, 1Н) 2,82 (кв., 4Н) 1,97-2,07 (м, 2Н).

Приклад 217: ЄЕнантіомер А і енантіомер В 4,5-дигідрокси-2-(п-толілсульфініл)ізо- фталонітрилу

Одержання 4,5-дигідрокси-2-(п-толілсульфініл)ізофталонітрилу описано в Прикладі 156.

Сульфоксидні енантіомери 4,5-дигідрокси-2-(п-толілсульфініл)ізофталонітрилу розділяли, використовуючи препаративну колонку СНІКАСГРАК ІС з ізократичним елююванням за допомогою 25 95 етанолу (0,2 95 ТЕА) у н-гексані (0,1 95 ТЕА) при витраті 20 мл/хвилину. Час утримання енантіомера А: 9,99 хвилин. Час утримання енантіомера В: 21,03 хвилини.

Приклад 218: 2-((Циклогексилметил)аміно)-4,5-дигідроксі-ізофталонітрил трет-бутил 2,4-диціано-3-(циклогексилметил)аміно)-6-метоксифенілкарбонат

Використовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 188, 3-бром-2,4-диціано-6- метоксифенілтрет-бутилкарбонат (706 мг) перетворювали в трет-бутил 2,4-диціано-3- ((циклогексилметил)аміно)-6-метоксифенілкарбонат. Продукт розтирали з гарячим 90 95 етанолом. Вихід - 355 мг. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) м. ч. 7,51 (с, 1Н) 5,94 (т, 9У-6,27 Гц, 1Н) 3,74 (с, ЗН) 3,35 (т, 3-6,65 Гц, 2Н) 1,64-1,77 (м, 4Н) 1,51-1,64 (м, 2Н) 1,39 (с, 9Н) 1,12-1,21 (м, ЗН) 0,86-0,97 (м, 2Н). 2-(Циклогексилметил)аміно)-4-гідрокси-5-метоксіїзофтало-нітрил

Використовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 188, трет-бутил 2,4-диціано-3- ((циклогексилметил)аміно)-б6-метокси-фенілкарбонат (355 мг) перетворювали в 2- ((циклогексилметил)аміно)-4-гідрокси-5-метоксіїзофталонітрил. Вихід - 156 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) м. ч. 11,50 (шир. с, 1Н) 7,32 (с, 1Н) 5,84 (т, У-6,02 Гц, 1Н) 3,77 (с, ЗН) 3,36 (т, 9У-6,53 Гц, 2Н) 1,70 (т, 9У-12,92 Гц, 4Н) 1,51-1,64 (м, 2Н) 1,09-1,25 (м, ЗН) 0,82-0,97 (м, 2Н). бо 2-(Циклогексилметил)аміно)-4,5-дигідроксіїізофталонітрил

Використовуючи методику, аналогічну методиці Прикладу 188, 2-(циклогексилметил)аміно)- 4-гідрокси-5-метоксіїзофталонітрил (156 мг) перетворювали в 2-(циклогексилметил)аміно)-4,5- дигідроксізофталонітрил. Неочищений продукт розтирали із сумішшю толуол/ЕОАс (3:2). Вихід - 65 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4в) м. ч. 11,19 (шир. с, 1Н) 9,81 (шир. с, 1Н) 6,98 (с, 1Н) 5,60 (т, 39-6,06 Гу, 1Н) 3,25-3,35 (2 Н, перекривання із сигналом розчинника) 1,70 (т, 9У-13,39 Гц, 4Н) 1,46-1,64 (м, 2Н) 1,05-1,25 (м, ЗН) 0,82-0,98 (м, 2Н).

М5-Е5 т/ 272 (Маи1)

Приклад 219: 4,5-Дигідрокси-2-(4-феноксифенілтіо)-ізофталонітрил 2-(4-Гідроксифенілтіо)-4,5-діїзопропоксіїзофталонітрил 2-(4-Гідроксифенілтіо)-4,5-діїзопропоксіїзофталонітрил одержували із 2-бром-4,5- діізопропоксізофталонітрилу (0,25 г) і 4-гідрокситіофенолу (0,10 г) замість 4- (трифторметил)тіофенолу, як описано в Прикладі 142. Після додавання води 2-(4- гідроксифенілтіо)-4,5-діізопропоксіїізофталонітрил збирали фільтрацією, промивали водою і сушили під вакуумом. Вихід - 0,27 г.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) м. ч. 9,81 (шир. с, 1Н) 7,93 (с, 1Н) 7,25 (м, 2Н) 6,76 (м, 2Н) 4,80- 4,87 (м, 1Н) 4,73-4,81 (м, 1Н) 1,30 (д, 6Н) 1,28 (д, 6Н). 4,5-Дигідрокси-2-(4-феноксифенілтіо)ізофталонітрил

До суміші 2-(4-гідроксифенілтіо)-4,5-дізопропоксізофтало-нітрилу (0,1 г), ацетату міді(І!) (0,05 г), триетиламіну (0,19 мл) у ОСМ (2,5 мл), що містить молекулярні сита 4 А (0,1 г), додавали порціями фенілборонову кислоту (0,21 г). Після перемішування протягом 14 днів при кімнатній температурі продукт екстрагували в ЕІ(ОАс і промивали 1М НС, 1М Маон, сольовим розчином і водою. Органічну фазу збирали, сушили (Маг25О4) і фільтрували. Розчинник випаровували з одержанням 4,5-діїззопропокси-2-(4-феноксифенілтіо)ізофталонітрилу (0,090 г).

Названу сполуку одержували з 4,5-діїззопропокси-2-(4-феноксифенілтіо)ізофталонітрилу замість 4,5-діїзопропокси-2-(4--трифторметил)фенілтіо)ізофталонітрилу, як описано в Прикладі 142. 4,5-

Дигідрокси-2-(4-феноксифенілтіо)ізофталонітрил очищували хроматографією. Вихід - 0,11 г. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) м. ч. 7,36-7,43 (м, 2Н) 7,32 (с, 1Н) 7,25-7,31 (м, 2Н) 7,12-7,20 (м, 1Н) 6,95-7,05 (м, 4Н).

Зо Приклад 220: 4,5-Дигідрокси-2-(піридин-3-іл)ізофталонітрил 4,5-Діїзопропоксіїзофталонітрил

У колбу завантажували 4,5-дигідроксізофталонітрил (1,29 г), карбонат калію (3,34 г), 2- йодпропан (2,41 мл) і ОМЕ (20 мл). Суміш перемішували при 85 "С протягом 6,5 годин. Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Додавали ще одну порцію 2-йодпропану (0,80 мл), і суміш перемішували при 85 "С протягом 6 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури. Додавали воду і ЕІОАс. Водну фазу екстрагували за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні фази промивали 1М Масн, сушили (Маг505), і розчинники випаровували. Неочищений продукт перекристалізовували з абсолютного етанолу. Вихід - 1,03 г.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) м. ч. 7,91-7,93 (м, 1Н) 7,87-7,91 (м, 1Н) 4,72-4,86 (м, 2Н) 1,26- 1,33 (м, 12Н). 4,5-Діїізопропокси-2-(піридин-3-іл)ізофталонітрил

У реакційну посудину високого тиску завантажували 4,5-діізопропоксіїзофталонітрил (0,244 г), карбонат калію (0,207 г), трифенілфосфін (0,052 г), ацетат паладію(Ії) (0,011 г), 2- етилгексанову кислоту (0,016 мл), ксилоли (З мл) і З-бромпіридин (0,12 мл). Видаляли повітря, і герметизовану реакційну посудину нагрівали до 130 "С і перемішували протягом 22 годин.

Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і потім розбавляли за допомогою

ЕАс. Суміш фільтрували через шар целіту, і розчинники видаляли при зниженому тиску.

Неочищений продукт очищували колонковою хроматографією (5102, 20-50 95 ЕОАс/гептан).

Вихід - 0,14 г.

ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) м. ч. 8,70-8,80 (м, 2Н) 7,83 (м, 1Н) 7,47 (м, 1Н) 7,37 (д, 1Н) 4,95 (м, 1Н) 4,65 (м, 1Н) 1,45 (д, 6Н) 1,42 (д, 6Н). 4,5-Дигідрокси-2-(піридин-3-іл)ізофталонітрил

Названу сполуку одержували з 4,5-діїзопропокси-2-(піридин-3-іл)ізофталонітрилу (0,14 г) замість 4,5-діїзопропокси-2-(4-"-трифторметил)фенілтіо)ізофталонітрилу, як описано в Прикладі 142. 4,5-Дигідрокси-2-(піридин-3-іл)ізофталонітрил очищували хроматографією. Вихід - 0,039 г.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) м. ч. 11,0-12,0 (шир. с, 2Н) 8,70 (м, 2Н) 7,97 (м, 1Н) 7,58 (м, 1Н) 7,39 (с, 1Н).

Приклад 221: 4,5-Дигідрокси-2-(4-(2,2,2-трифторетил)-бензил)ізофталонітрил

Метил 4-(2,2,2-трифторетил)бензоат

11,1-Трифтор-2-йодетан (5,5 мл), хапірпоз (1,6 г), Разх(ава)з (1,3 г) і карбонат цезію (36,2 г) додавали до розчину 4-(метоксикарбоніл)фенілборонової кислоти (5 г) у 1,4-діоксані (75 мл) і воді (9 мл) в атмосфері аргону. Реакційну суміш нагрівали при 80 "С протягом 24 годин. Реакцію зупиняли водою, і суміш екстрагували за допомогою ЕТОАс. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили (Маг25О4) і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищували флеш-хроматографією. Вихід - 4,56 г.

ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) м. ч. 8,03 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н) 7,38 (д, 9-8,4 Гц, 2Н) 3,92 (с, ЗН) 3,42 (кв., У-10,8 Гц, 2Н). (4--2,2,2-Трифторетил)феніл)метанол

Метил 4-(2,2,2-трифторетил)бензоат (11,0 г), розчинений у ТНЕ (40 мл), додавали до суспензії алюмогідриду літію (2,3 г) у ТНЕ (100 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі і потім реакцію зупиняли насиченим водним розчином сульфату натрію. Реакційну масу фільтрували через целіт. Фільтрат випаровували для видалення ТНЕ, екстрагували за допомогою ЕАс і промивали водою. Органічний шар сушили (Маг5054) і концентрували під вакуумом. Вихід - 9,6 г.

ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) м. ч. 7,37 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н) 7,30 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н) 4,71 (д, 9-5,6 Гц, 2Н) 3,37 (кв., У-10,8 Гц, 2Н) 1,67 (т, У-5,6 Гц, 1Н). 1-(Хлорметил)-4-(2,2,2-трифторетил)бензол

Пентахлорид фосфору (8,2 г) додавали порціями до розчину /(4-(2,2,2- трифторетил)феніл)уметанолу (5 г) у хлороформі (100 мл) при 0 "С. Після перемішування протягом 1 години при 0 "С, реакційну суміш виливали в холодну воду й екстрагували за допомогою ОСМ. Органічний шар сушили (Маг5054) і концентрували під вакуумом. Вихід - 5,2 г.

І"Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) м. ч. 7,39 (д, У-8,0 Гц, 2Н) 7,30 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н) 4,59 (с, 2Н) 3,37 (кв., У-10,4 Гц, 2Н). 4,4,5,5-Тетраметил-2-(4-(2,2,2-трифторетил)бензил)-1,3,2-діоксаборолан

Колбу, що містить магній (9,0 г), нагрівали при 250 "С протягом 30 хвилин під вакуумом.

Після охолодження до кімнатної температури додавали ТНЕ (300 мл) і нагрівали при 60 "С протягом 30 хвилин. Колбу знову охолоджували до кімнатної температури і повільно додавали 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан (16,3 мл). Повільно додавали розчин 1-(хлорметил)-4-

Зо (2,2,2--рифторетил)бензолу (15,6 г) у ТНЕ (60 мл) в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 8 годин. Реакційну масу виливали в крижану воду і фільтрували через целіт. Фільтрат екстрагували за допомогою ЕАс і промивали сольовим розчином. Органічний шар сушили (Ма»25О4) і концентрували під вакуумом.

Неочищений продукт очищували колонковою хроматографією. Вихід - 9,5 г.

І"Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) м. ч. 7,17 (шир. с, 4Н) 3,31 (кв., У-10,8 Гц, 2Н) 2,29 (с, 2Н) 1,24 (с, 12Н). 4-Гідрокси-5-метокси-2-(4-(2,2,2-трифторетил)бензил)-ізофталонітрил 4,4,5,5-Тетраметил-2-(4-(2,2,2-трифторетил)бензил)-1,3,2-діоксаборолан (498 мг), комплекс

Ра(аррі)Сі» з СНесСіг (1:1) (75 мг) і гідрокарбонат натрію (350 мг) додавали до розчину 2-бром-4- гідрокси-5-метоксіїзофталонітрилу (210 мг) у етанолі (1 мл) і воді (10 мл) в атмосфері азоту і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 4 годин. Реакційну суміш фільтрували через целіт. Фільтрат випаровували досуха. Неочищену реакційну масу підкисляли ін НСІ і екстрагували за допомогою ЮОСМ. Органічний шар сушили (Маг250О4) і концентрували при зниженому тиску. Продукт очищували флеш-хроматографією. Вихід - 88 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) м. ч. 7,35 (д, У-8,0 Гц, 2Н) 7,23 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н) 7,21 (с, 1Н) 6,70 (шир. с, 1Н) 4,31 (с, 2Н) 3,97 (с, ЗН) 3,33 (кв., У-10,8 Гц, 2Н). 4,5-Дигідрокси-2-(4-(2,2,2-трифторетил)бензил)ізофталонітрил

Розчин триброміду бору в ОСМ (ЗМ, 2,5 мл) додавали до розчину 4-гідрокси-5-метокси-2-(4- (2,2,2-трифторетил)бензил)-ізофталонітрилу (88 мг) у ОСМ (10 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Реакцію зупиняли метанолом, і суміш випаровували досуха. Неочищений продукт обробляли водою й екстрагували за допомогою ЕТОАс. Органічний шар сушили (Маг25О4) і концентрували при зниженому тиску.

Вихід - 60 мг. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) м. ч. 7,28-7,33 (м, ЗН) 7,17 (д, У-8,0 Гц, 2Н) 4,14 (с, 2Н) 3,59 (кв., у10,8 Гц, 2Н).

Приклад 222: 4,5-Дигідрокси-2-(4-метил-2-(трифторметил)-бензил)ізофталонітрил

Метил 4-бром-2-(трифторметил)бензоат 4-Бром-2-трифторметил бензойну кислоту (25 г) розчиняли в метанолі (300 мл) і охолоджували до 0 "С. Додавали тіонілхлорид (88,8 г), і суміш кип'ятили зі зворотним бо холодильником протягом 18 годин. Реакційну суміш концентрували під вакуумом. Вихід - 25,8 г.

І"Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) м. ч. 7,89 (д, 9У-1,6 Гц, 1Н) 7,75 (дд, У-8,0, 1,6 Гц, 1Н) 7,68 (д, 9-8,0 Гц, 1Н) 3,93 (с, ЗН).

Метил 4-метил-2-(трифторметил)бензоат

Триметилбороксин (16,2 г), тетракис(трифенілфосфін)-паладій(0) (8,2 г) і карбонат цезію (69,0 г) додавали до розчину метил 4-бром-2-(трифторметил)бензоату (20,0 г) у 1,4-діоксані (500 мл) в атмосфері аргону. Реакційну суміш нагрівали при 120 "С протягом 18 годин. Суміш розбавляли водою й екстрагували за допомогою ЕТАс. Органічний шар промивали водою, сушили (Маг5О4) і концентрували при 40 "С під вакуумом. Неочищений продукт очищували колонковою хроматографією. Вихід - 12,4 г.

І"Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) м. ч. 7,71 (д, У-8,0 Гц, 1Н) 7,55 (с, 1Н) 7,40 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н) 3,92 (с, ЗН) 2,45 (с, ЗН). (4-Метил-2-«трифторметил)феніл)метанол (4-Метил-2-«трифторметил)феніл)метанол одержували, використовуючи методику, описану в Прикладі 221, виходячи з метил 4-метил-2-(трифторметил)бензоату (24,0 г). Вихід - 17,9 г.

ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) м. ч. 7,56 (д, У-8,0 Гц, 1Н) 7,45 (с, 1Н) 7,35 (д, У-8,0 Гц, 1Н) 4,81 (с, 2Н) 2,40 (с, ЗН) 1,82 (шир. с, 1Н). 1-«Хлорметил)-4-метил-2-(трифторметил)бензол 1-«(Хлорметил)-4-метил-2-(трифторметил)/бензол одержували, використовуючи методику, описану в Прикладі 221, виходячи з (4-метил-2-«трифторметил)феніл)метанолу (28,9 г) і пентахлориду фосфору (79,0 г). Вихід - 24,1 г.

І"Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) м. ч. 7,50 (д, У-8,0 Гц, 1Н) 7,47 (с, 1Н) 7,37 (д, У-8,0 Гц, 1Н) 4,72 (с, 2Н) 2,72 (с, ЗН). 4,4,5,5-Тетраметил-2-(4-метил-2-(трифторметил)бензил)-1,3,2-діоксаборолан 4,4,5,5-Тетраметил-2-(4-метил-2-(трифторметил)бензил)-1,3,2-діоксаборолан одержували, використовуючи методику, описану в Прикладі 221, виходячи з 1-(хлорметил)-4-метил-2- (трифторметил)бензолу (12 г) ї 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану (10 г). Неочищений продукт очищували флеш-хроматографією. Вихід - 7,2 г.

ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) м. ч. 7,38 (с, 1Н) 7,21 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н) 7,15 (д, 9-84 Гц, 1Н) 2,А1 (с, 2Н) 2,33 (с, ЗН) 1,17 (с, 12Н).

Зо 4-Гідрокси-5-метокси-2-(4-метил-2-(трифторметил)бензил)-ізофталонітрил 4-Гідрокси-5-метокси-2-(4-метил-2-(трифторметил)бензил)-ізофталонітрил одержували, використовуючи методику, описану в Прикладі 221, виходячи з 2-бром-4-гідрокси-5- метоксіїзофталонітрилу (0,40 г) і 4,4,5,5-тетраметил-2-(4-метил-2-(трифторметил)бензил)-1,3,2- діоксаборолану (0,71 г). Неочищений продукт очищували флеш-хроматографією. Вихід - 33 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) м. ч. 7,54 (с, 1Н) 7,33 (д, У-8,4 Гц, 1Н) 6,68 (с, 1Н) 6,66 (д, У-8,4

Гц, 1Н) 4,07 (с, 2Н) 3,63 (с, ЗН) 2,34 (с, ЗН). 4,5-Дигідрокси-2-(4-метил-2-(трифторметил)бензил)ізофтало-нітрил

Названу сполуку одержували, використовуючи методику, описану в Прикладі 221, виходячи з 4-гідрокси-5-метокси-2-(4-метил-2-(трифторметил)бензил)ізофталонітрилу (33 мг). Вихід - 22

МГ.

ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) м. ч. 7,60 (с, 1Н) 7,34 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н) 7,28 (с, 1Н) 6,56 (д, У-8,0

Гц, 1Н) 4,27 (с, 2Н) 2,35 (с, ЗН).

Приклад 223: 4,5-Дигідрокси-2-((4-(морфолін-4-карбоніл)-феніл)тіодізофталонітрил (Дисульфандіїлбіс(4,1-фенілен))біс(морфолінометанон)

Оксалілхлорид (0,7 мл) і каталітичну кількість ОМЕ додавали до розчину 4,4- дисульфандіїлдибензойної кислоти (0,5 г) у ТНЕ (10 мл) при 0"С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години в атмосфері азоту. Розчинник випаровували при зниженому тиску. Неочищений продукт розчиняли в ОСМ (10 мл) і охолоджували до 0"С. Додавали триетиламін (2,26 мл) і морфолін (0,7 мл), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакцію зупиняли водою, і суміш екстрагували за допомогою ЮОСМ. Органічний шар промивали водою, сушили (Ма»5О)») і концентрували під вакуумом. Вихід - 650 мг. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) м. ч. 7,60 (д, 9У-8,4 Гц, 4Н) 7,44 (д, 9У-8,4 Гц, 4Н) 3,57 (шир. с, 16Н). (4-Меркаптофеніл)(морфоліно)метанон

Боргідрид натрію (139 мг) додавали до розчину (дисульфандіїлбіс(4,1- фенілен))біс(морфолінометанону) (0,65 г) в етанолі (10 мл) в атмосфері азоту і перемішували при кімнатній температурі протягом б годин. Реакцію зупиняли насиченим водним розчином хлориду амонію. Етанол видаляли дистиляцією, і водний розчин екстрагували за допомогою

ЕЮАс. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили (Маг5054) і концентрували під вакуумом. Вихід - 300 мг (неочищеної сполуки)

І"Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) м. ч. 7,30 (шир. с, 5Н) 3,68 (шир. с, 8Н). 4,5-Діізопропокси-2-((4-(морфолін-4-карбоніл)феніл)тіо)-ізофталонітрил 2-Бром-4,5-діїзопропоксіїзофталонітрил (270 мг) ї (4-меркаптофенілуморфоліно)метанон (187 мг) розчиняли в сухому толуолі (10 мл) в атмосфері азоту. Додавали діїзопропіламін (0,23 мл), ОРЕРНоОз5 (34 мг) і Раз(абра)з (38 мг). Реакційну суміш нагрівали при 110 "С протягом 12 годин. Додавали воду для зупинки реакції, і суміш екстрагували за допомогою ЕЮАс.

Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили (Маг5О4) і концентрували під вакуумом.

Неочищений продукт очищували флеш-хроматографією. Вихід - 200 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) м. ч. 8,06 (с, 1Н) 7,39 (д, У-8,4 Гц, 2Н) 7,22 (д, У-8,4 Гц, 2Н) 4,79-4,92 (м, 2Н) 3,57 (шир. с, 8Н) 1,34 (д, 9У-6,4 Гц, 6Н) 1,30 (д, У-6,0 Гц, 6Н). 4,5-Дигідрокси-2-((4-(морфолін-4-карбоніл)феніл)тіо)-ізофталонітрил

Названу сполуку одержували З 4,5-діізопропокси-2-((4-(морфолін-4- карбоніл)феніл)тіо)ізофталонітрилу (160 мг) замість 4-гідрокси-5-метокси-2-(4-(2,2,2- трифторетил)бензил)ізофтало-нітрилу, як описано в Прикладі 221. Вихід - 60 мг. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4в) м. ч. 7,36-7,40 (м, ЗН) 7,18 (д, У-8,4 Гц, 2Н) 3,56 (шир. с, 8Н).

Приклад 224: 4,5-Дигідрокси-2-(метил(п-толіл)аміно)ізофталонітрил 4,5-Діїізопропокси-2-(метил(п-толіл)аміно)ізофталонітрил

М,4-диметиланілін (124 мг), ацетат паладію(І!) (21 мг), рац-2,2'-бісідифенілфосфіно)-1,1- бінафталін (87 мг) і карбонат цезію (911 мг) додавали до розчину 2-бром-4,5- діізопропоксізофталонітрилу (300 мг) у ТНЕ (15 мл) в атмосфері аргону і нагрівали при 757 протягом 16 годин. Реакцію зупиняли водою і суміш екстрагували за допомогою ЕЮАСс.

Органічний шар промивали водою, сушили (Маг25О4) і концентрували при зниженому тиску.

Неочищений продукт очищували колонковою хроматографією. Вихід - 130 мг.

ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) м. ч. 7,24 (с, 1Н) 7,04 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н) 6,56 (д, У-8,4 Гц, 2Н) 4,86-4,92 (м, 1Н) 4,53-4,58 (м, 1Н) 3,39 (с, ЗН) 2,26 (с, ЗН) 1,34-1,41 (м, 12Н). 4,5-Дигідрокси-2-(метил(п-толіл)аміно)ізофталонітрил

Названу сполуку одержували з 4,5-діїзопропокси-2-(метил(п-толіл)аміно)ізофталонітрилу

Зо (120 мг) замість 4-гідрокси-5-метокси-2-(4-(2,2,2-трифторетил)бензил)ізофталонітрилу, як описано в Прикладі 221. 4,5-Дигідрокси-2-(метил(п-толіл)аміно)ізофталонітрил щ очищували флеш-хроматографією. Вихід - 35 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) м. ч. 7,29 (с, 1Н) 7,00 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н) 6,46 (д, У-8,4 Гц, 2Н) 3,23 (с, ЗН) 2,20 (с, ЗН).

Приклад 225: 4,5-Дигідрокси-2-((б-метоксинафталін-2-іл)метил)ізофталонітрил 6б-Метокси-2-нафтальдегід н-Бутиллітій (18,5 мл) повільно додавали до розчину 2-бром-6-метоксинафталіну (10,0 г) у діетиловому ефірі (200 мл) при -78 "С. Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 1 години. Додавали по краплях ОМЕ (3,25 мл), і суміш знову перемішували протягом 30 хвилин.

Реакційну суміш підігрівали до 0 "С. Реакцію зупиняли насиченим водним розчином хлориду амонію, і суміш екстрагували за допомогою ЕІОАс. Органічний шар промивали водою, сушили (Маг25054) і концентрували при 40 "С під вакуумом. Неочищений продукт очищували колонковою хроматографією. Вихід - 7,4 г. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) м. ч. 10,10 (с, 1Н) 8,26 (с, 1Н) 7,88-7,94 (м, 2Н) 7,81 (д, 39-84 Гц, 1Н) 7,15-7,24 (м, 2Н) 3,91 (с, ЗН). (6-Метоксинафталін-2-іл)метанол

Боргідрид натрію (1,8 г) додавали порціями до розчину б-метокси-2-нафтальдегіду (7,4 г) у метанолі (80 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 години, і реакцію зупиняли насиченим водним розчином хлориду амонію. Метанол видаляли під вакуумом, і водний розчин екстрагували за допомогою Е(Ас. Органічний шар промивали водою, сушили (Маг25О4) і концентрували при 40 "С під вакуумом. Неочищений продукт очищували флеш-хроматографією. Вихід - 7,1 г.

І"Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4а) м. ч. 7,72-7,77 (м, ЗН) 7,45 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н) 7,09-7,19 (м, 2Н) 4,82 (д, У-6,0 Гц, 2Н) 3,93 (с, ЗН) 1,70 (т, 9У-6,0 Гц, 1Н). 2-«Хлорметил)-6-метоксинафталін 2-«Хлорметил)-6-метоксинафталін одержували, використовуючи методику, описану в

Прикладі 221, виходячи з (б-метоксинафталін-2-іл)уметанолу (6,0 г) і пентахлориду фосфору (9,95 г). Вихід - 5,0 г.

І"Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) м. ч. 7,71-7,79 (м, ЗН) 7,47 (д, У-8,8 Гц, 1Н) 7,12-7,18 (м, 2Н) 60 4,74 (с, 2Н) 3,93 (с, ЗН).

2-(6-Метоксинафталін-2-іл)уметил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан 2-(6-Метоксинафталін-2-іл)уметил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан одержували, використовуючи методику, описану в Прикладі 221, виходячи з 2-(хлорметил)-6- метоксинафталіну (15,2 г) і 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану (16,0 мл). Вихід - 18,9 г. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) м. ч. 7,60-7,68 (м, 2Н) 7,55 (с, 1Н) 7,30 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н) 7,07-7,10 (м, 2Н) 3,90 (с, ЗН) 2,42 (с, 2Н) 1,23 (с, 12Н). 5-(Бензилокси)-4-гідрокси-2-((б-метоксинафталін-2-іл)метил)ізофталонітрил 2-(6-Метоксинафталін-2-іл)уметил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан (700 МГ), комплекс Ра(арросі» з СНесСіг (1:1) (83 мг) і карбонат натрію (493 мг) додавали до розчину 5- (бензилокси)-2-бром-4-гідроксіїзофталонітрилу (300 мг) у ізопропанолі (2,5 мл) і воді (10 мл) у атмосфері азоту і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 1,5 години. Реакційну суміш фільтрували через целіт. Фільтрат випаровували досуха. Неочищену реакційну масу підкисляли 1Тн НСЇ і екстрагували за допомогою ОСМ. Органічний шар сушили (Маг504) і концентрували при зниженому тиску. Продукт очищували флеш-хроматографією. Вихід - 450 мг (неочищеної сполуки).

ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) м. ч. 7,63-7,73 (м, ЗН) 7,37-7,48 (м, 6Н) 7,27 (с, 1Н) 7,08-7,14 (м, 2Н) 6,86 (шир. с, 1Н) 5,15 (с, 2Н) 4,43 (с, 2Н) 3,90 (с, ЗН). 4,5-Дигідрокси-2-((6-метоксинафталін-2-іл)метил)ізофтало-нітрил

Паладій на вугіллі (1095, 300 мг) додавали до розчину 5-(бензилокси)-4-гідрокси-2-((6- метоксинафталін-2-іл)уметил)-ізофталонітрилу (450 мг) у етанолі (20 мл) і перемішували в атмосфері водню (1 атм) протягом 30 хвилин. Реакційну суміш фільтрували через целіт.

Фільтрат концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищували методом ВЕРХ з оберненою фазою. Вихід - 75 мг.

І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) м. ч. 7,72-7,79 (м, 2Н) 7,50 (с, 1Н) 7,26-7,33 (м, ЗН) 7,13 (дд, 348,4, 1,6 Гц, 1Н) 4,28 (с, 2Н) 3,85 (с, ЗН).

Як уже згадувалося вище, сполуки формули | виявляють перспективні фармакологічні властивості, а саме: вони виявляють інгібуючу активність відносно катехол-О- метилтрансферази і дозволяють проводити терапію на основі леводопи при підвищеній концентрації леводопи в плазмі. Зазначені властивості продемонстровані за допомогою

Зо представлених нижче фармакологічних випробувань.

Експеримент 1: Визначення інгібуючої активності відносно катехол-О-метилтрансферази іп міго

Інгібуючу активність визначали шляхом вимірювання активності рекомбінантної розчинної катехол-О-метилтрансферази (5-СОМТ) людини при різних концентраціях сполук. Вимірювання активності катехол-О-метилтрансферази проводили відповідно до методики, описаної в публікації Китгкеїа, М. еї аї. Апапуїса! Віоспетівігу, 331 (2004) 198, з невеликими змінами, як це описано нижче в дослідженні 1 або дослідженні 2.

Дослідження 1

Рекомбінантну розчинну катехол-О-метилтрансферазу (5-СОМТ) людини (12 НМ) попередньо інкубували з інгібітором катехол-О-метилтрансферази і 400 мкМ зЗ-аденозилії - метіоніну в 100 г МагНРО» буфері, рН 7,4, що містить 5 г МоСі», протягом 60 хвилин при 37 "С.

Реакцію ініціювали шляхом додавання субстрату ескулетину до кінцевої концентрації 2 мкМ, і потім слідувало продукування О-метильованого ескулетину і зчитування флуоресценції за допомогою планшет-рідера Ріехеіайоп (фірми МоїІесшаг Ргобе5, О5А), використовуючи збудження при 355 нм і емісію при 460 нм. Константу дисоціації комплексу фермент-інгібітор, Кі, досліджуваних сполук розраховували, використовуючи рівняння Морісона, у якому враховується інгібування з утворенням міцного зв'язку (Сореїапа, ЕК. А. ЕмаЇцайоп ої Епгуте іппірйоге іп Огид Оівсомегу: А Сціде Тог Медісіпа! Спетівів апа РНпагтасоїодівів, Чопп Уміїєу в

Зопадіпс, Незокас ме» 19187):

БО мо 2Е , де мо і м являють собою швидкості реакції за відсутності і присутності, відповідно, інгібітора,

Е являє собою концентрацію активного ферменту, і І являє собою концентрацію інгібітора.

Аналіз даних проводився за допомогою програмного забезпечення СгарпРаай Ргіхт мегвіоп 4.00 (фірми СгарпРай Зоймаге, зап Оіедо, СА, О5А).

Дослідження 2

Рекомбінантну розчинну катехол-О-метилтрансферазу (5-СОМТ) людини (0,8 нм) інкубували з інгібітором катехол-О-метилтрансферази і 200 мкМ 5-аденозил-і -метіоніну в 100 г

Маг?НРО»Х буфера, рН 7,4, що містить 5 г МоСіІ», протягом 30 хвилин при 37 "С. Реакцію ініціювали шляхом додавання ескулетину до кінцевої концентрації 0,5 мкМ, і реакційну суміш із загальним об'ємом 200 мкл інкубували протягом 30 хвилин при 37 "С. Реакцію зупиняли за допомогою 20 мкл 4М НСі»з, і осаджений білок видаляли шляхом використання планшета 5ігоссо для преципітації білків (центрифугованих при 4 "С протягом 10 хвилин при 3000 а). О-

Метильований ескулетин детектували на установці для високоефективної рідинної хроматографії Умаїег5 НТ Аїапсе із рфлуоресцентним детектором Умаїег5 474 (збудження - 460 нм, емісія - 460 нм, посилення - 100). Аналізовані речовини розділяли ізократично, використовуючи 0,1М Маг2НРО»х, 20 мМ лимонної кислоти, 0,15 мМ ЕДТА, рН 3,2, у 40 95 метанолі як рухомої фази, і колонку УМаїег5 Зрпегізобб 0052 (3 мкм, 4,6 мм х100 мм).

Концентрації О-метильованого ескулетину розраховували на основі калібрувальної кривої, і величини К; розраховували за рівнянням Морісона, так само, як у дослідженні 1.

Результати визначення інгібуючої активності відносно катехол-О-метилтрансферази іп міго наведені в таблиці 1. Результати показують, що сполуки формули І здатні інгібувати активність катехол-О-метилтрансферази іп міїго.

Таблиця 1

Інгібуюча активність відносно катехол-О-метилтрансферази іп міїго

СполукаПрикладу!/7! | ///7/7/7/Д0.9, |Досліджвння2д///://

СполукаПрикладу!/77 | 0 008 |Досліджвння2д///://

Експеримент 2: Визначення концентрації леводопи в плазмі щурів

Концентрацію леводопи в плазмі щурів визначали практично так само, як описано, наприклад, у публікації Кіт, Т. К. еї аіІ. Еигореап ЧЩошгпа! ої Рпаптасеціїса! Зсіепсев5, 38 (2009) 525. Дослідження проводили на дорослих самцях щурів лінії МУівіаг. Інгібітор катехол-О- метилтрансферази вводили перорально в діапазон доз, і були вибрані кілька моментів часу для взяття проб від 0 хвилин до 300 хвилин після введення лікарського засобу (леводопа йж карбідопа й інгібітор катехол-О-метилтрансферази). Зразки крові збирали шляхом пункції серця при СО» анестезії в попередньо охолоджені пробірки, що містять КгЕДТА, і зберігали на льоді до моменту відділення плазми центрифугуванням. Для аналізу леводопи без зволікання відбирали піпеткою 75 мкл відділеної плазми в попередньо охолоджені поліпропіленові пробірки, що містять консервант. Усі зразки зберігали при номінальній температурі -80 "С до моменту проведення аналізу. Концентрації леводопи в плазмі визначали методом рідинної хроматографії/тандемної мас-спектрометрії (або методом ВЕРХ). Для оцінки даних концентрація - час використовували стандартні фармакокінетичні методи на основі аналізу некамерної моделі. Аналізи проводили за допомогою програмного забезпечення УміпМопіїпФ

Ргоїезвіопаї м. 5.0.1.

Результати визначення концентрації леводопи в плазмі щурів наведені в таблиці 2.

Результати показують, що сполуки формули І дозволяють одержувати підвищену концентрацію леводопи в плазмі.

Таблиця 2

Відносна концентрація леводопи в плазмі щурів (ентакапон - 1,00)

Сполуки формули І виявляють інгібуючу активність відносно катехол-О-метилтрансферази.

Отже, даний винахід пропонує сполуки для використання як лікарського препарату. Також пропонуються сполуки для використання при лікуванні захворювання або стану, при яких запропоноване застосування інгібітора катехол-О-метилтрансферази. Крім того, пропонується спосіб лікування захворювання або стану, при яких запропоноване застосування інгібітора катехол-О-метилтрансферази. У зазначеному способі, терапевтично ефективну кількість, щонайменше, однієї сполуки формули І, вводять ссавцю, наприклад, людині, якщо таке лікування йому(їй) необхідне. Також пропонується застосування сполук формули !| для виробництва лікарського препарату для лікування захворювання або стану, при яких запропоноване застосування інгібітора катехол-О-метилтрансферази.

В одному варіанті здійснення винаходу захворювання, при якому запропоноване застосування інгібітора катехол-О-метилтрансферази, являє собою хворобу Паркінсона.

В одному варіанті здійснення винаходу пропонується потенціювання терапії на основі попередника допаміну, наприклад, леводопи.

Сполуки формули ! можуть бути введені, наприклад, ентерально, місцево або

Зо парентерально у вигляді будь-якої лікарської форми, яка застосовується для зазначеного введення, і яка включає як активний інгредієнт, щонайменше, одну сполуку формули І у фармацевтично прийнятних і ефективних кількостях, разом з фармацевтично прийнятними розріджувачами, носіями і/або допоміжними речовинами, відомими в галузі фармацевтики.

Терапевтична доза, що вводять пацієнту, якщо йому необхідне лікування, буде залежати від сполуки, що вводиться, віку і статі суб'єкта, який піддається лікуванню, конкретного стану, що піддається лікуванню, а також від шляху і способу введення, і терапевтичну дозу легко може визначити будь-який фахівець в галузі медицини. Відповідно, типова доза для перорального введення становить від 5 мкг/кг до 100 мг/кг у добу, і для парентерального введення - від 0,5 мкг/кг до 10 мг/кг, для дорослого ссавця.

Сполуки відповідно до цього винаходу вводять пацієнту як такі або в комбінації з одним або більше іншими активними інгредієнтами і/або придатними фармацевтичними допоміжними речовинами. Остання група включає традиційно використовувані допоміжні речовини і технологічні добавки, що полегшують процес виробництва лікарських форм, такі, як наповнювачі, зв'язуючі, розпушувачі, ковзні речовини, розчинники, гелеутворювальні речовини, емульгатори, стабілізатори, забарвлювальні речовини і/або консерванти. бо

Зі сполук формули | готують лікарські форми, використовуючи добре відомі методи фармацевтичного виробництва. Лікарські форми можуть являти собою, наприклад, таблетки, капсули, гранули, супозиторії, емульсії, суспензії або розчини. Залежно від способу введення і галенової форми кількість активного інгредієнта в лікарській формі може звичайно змінюватися від 0,01 95 до 100 95 (мас./мабс.).

Для лікування хвороби Паркінсона сполуки формули І можуть бути введені разом з леводопою або іншим попередником допаміну, кожні у своїй власній композиції або об'єднані в одну єдину композицію. Крім того, можуть також бути присутніми інгібітор допа-декарбоксилази (00С), такий, як бензеразид або карбідопа, і/або інгібітор моноаміноксидази типу В (МАО-В), такий, як лазабемід, разагілін, сафінамід або селегілін. Кількість леводопи може становити від 50 мг до 400 мг, наприклад, від 50 мг до 300 мг, а саме, від 50 мг до 200 мг. Кількість карбідопи може становити від 5 мг до 200 мг, наприклад, від 10 мг до 150 мг, а саме, від 20 мг до 110 мг.

Якщо всі активні інгредієнти не об'єднані в одну композицію, кількість введень на добу активних інгредієнтів може мінятися. Наприклад, композиція, що включає сполуку формули І, може бути введена один раз у добу, а композиція, що включає попередник допаміну й інгібітор допа-декарбоксилази, може бути введена три рази на добу.

Інгібітор допа-декарбоксилази і попередник допаміну, такий, як леводопа, звичайно вводять у співвідношенні від 1:1 до 1:40, наприклад, від 1:4 до 1:10.

Добова доза лазабеміду звичайно становить від 100 мг до 800 мг, наприклад, від 100 мг до 200 мг, розділені на 1-10 індивідуальних доз, наприклад, 1-2 індивідуальні дози. Добова доза разагіліну звичайно становить від 0,1 мг до 5 мг, наприклад, від 0,5 мг до 2 мг, розділені на 1-10 індивідуальних доз, наприклад, 1-2 індивідуальні дози. Добова доза сафінаміду звичайно становить від 10 мг до 600 мг, наприклад, від 50 мг до 150 мг, розділені на 1-10 індивідуальних доз, наприклад, 1-2 індивідуальні дози. Добова доза селегіліну звичайно становить від 1 мг до 20 мг, наприклад, від 2 мг до 10 мг, розділені на 1-10 індивідуальних доз, наприклад, 1-2 індивідуальні дози.

Для фахівця в даній галузі техніки є очевидним, що варіанти здійснення, описані в цій заявці, можуть бути модифіковані без відхилення від ідеї винаходу. Для фахівця в даній галузі техніки є також очевидним, що винахід не обмежується конкретними розкритими варіантами здійснення, і, передбачається, що він також охоплює модифікації варіантів здійснення, які відповідають суті й об'єму винаходу.

Claims (32)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сполука формули І он но 2 Б

Кк. її де Ві являє собою (Сі-Св)алкіл, (Со-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, (Сз-С7)циклоалкіл, (Са- Сіо)циклоалкеніл, арил, (Н2г)2С0-О-, галоген, гідрокси, (С1-Св)алкокси, (С1-Св)алкіл-5-, (С4- Сіо)циклоалкенілокси, (С4-Сіо)циклоалкеніл-5-, арилокси, арил-5-, гетероарилокси, гетероарил- 5-, (Вз)2г8М-, (Вад2гС-М-, гетероцикліл, гетероарил, арил(С1-Св)алкіл, (1-аміно-1-карбоксиметил)- (С1-Св)алкіл, галоген(С:-Св)алкіл, гідроксі(С1-Св)алкіл, (С1-Св)алкоксі(С1-Св)алкіл, (С1-Св)алкіл-5- (Сі-Св)алкіл, (Нз)2М-(Сі-Св)алкіл, гетероцикліл(Сі-Св)алкіл, карбоксі(С2-Св)алкеніл, /(Сз- С7)циклоалкіл(С2-Св)алкеніл, арил(С2-Св)алкеніл, (С1-Св)алкоксі(С2-Св)алкеніл, гетероцикліл(С2- Св)алкеніл, гетероарил(Со-Св)алкеніл, карбоксі(С2-Св)алкініл, (Сз-С7)циклоалкіл(С2-Св)алкініл, арил(Со-Св)алкініл, (С1-Св)алкоксі(Сг-Св)алкініл, гетероцикліл(С2-Св)алкініл, гетероарил(Се2- Св)алкініл, галоген(Сі-Св)алкокси, гідроксі(Сі-Св)алкокси, (С1-Св)алкоксі(Сі-Св)алкокси, (С1- Св)алкіл-(С-О)-О-, Вь-(5-0)-, Нь-(0-5-0)-, гідроксі(С1і-Св)алкоксі(Сі-Св)алкіл, (Сі-Св)алкоксі- (С-О0)-(С2-Св)алкеніл або (Сі-Св)алкіл-(С-О)-0О-(С:і-Св)алкіл, де зазначений (С--Сіо)циклоалкеніл, арил, гетероцикліл, гетероарил або (Сз-С7)циклоалкіл сам по собі або як частина іншої групи є незаміщеним або заміщений за допомогою 1, 2 або З замісників Вб;

Вг2 у кожному випадку присутності незалежно являє собою карбокси або арил, де зазначений арил у кожному випадку присутності незалежно є незаміщеним або заміщений за допомогою 1, 2 або З замісників Вб; Вз у кожному випадку присутності незалежно являє собою Н, (С1-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, арил, (Сз-С7)циклоалкіл(С1і-Св)алкіл, гідроксі(Сі-Св)алкіл або (Сі-Св)алкоксі(Сі-Св)алкіл, де зазначений (Сз-С7)циклоалкіл або арил сам по собі або як частина іншої групи у кожному випадку присутності незалежно є незаміщеним або заміщений за допомогою 1 замісника, яким є (С1-Св)алкіл, галоген, гідрокси, (Сі-Св)алкокси або гідроксі(С1-Св)алкіл; Ва у кожному випадку присутності незалежно являє собою Н або арил, де зазначений арил у кожному випадку присутності незалежно є незаміщеним або заміщений за допомогою 1 замісника, яким є (Сі-Св)алкіл, галоген або (Сі-Св)алкокси; Во являє собою (Сі-Св)алкіл, арил, гідрокси або (Сі-Св)алкокси, де зазначений арил є незаміщеним або заміщений за допомогою 1, 2 або З замісників Вб; Вбє у кожному випадку присутності незалежно являє собою (С:1-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, карбокси, ціано, арил, галоген, гідрокси, (Сі-Св)алкокси, (С1-Св)алкіл-5-, (С4- Сіо)циклоалкенілокси, (С4-Сіо)циклоалкеніл-5-, арилокси, арил-5-, гетероарилокси, гетероарил- 5-, (В72М-, гетероарил, карбоксі(С1-Св)алкіл, арил(С1-Св)алкіл, галоген(С:-Св)алкіл, гідроксі(С1- Св)алкіл, (Сі-Св)алкоксі(Сі-Св)алкіл, гетероцикліл(Сі-Св)алкіл, (Сі-Св)алкіл-(С-О)-, (С- Св)алкокси-(С-0О)-, гетероцикліл-(С-О)-, (В7)2М-(С-0)-, галоген(Сі-Св)алкокси, Нв-(5-0)-, Вв- (0-5-0)-, (С1-Св)алкоксі-(С-О)-(С1-Св)алкіл, (Н7)2М-(С-0)-(С1-Св)алкіл або (С1-Св)алкоксі(Сі- Св)алкокси-(С-О)-, де зазначений арил, гетероарил або гетероцикліл сам по собі або як частина іншої групи в кожному випадку присутності незалежно є незаміщеним або заміщений за допомогою 1 замісника, яким є (Сі-Св)алкіл; або Вб і Нє, обидва приєднані до того самого кільцевого вуглецевого атома, утворюють разом з кільцевим вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, -(С-О)-групу; В? у кожному випадку присутності незалежно являє собою Н, (С1-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл або карбоксі(Сі-Св)алкіл, де зазначений (Сз-С7)циклоалкіл у кожному випадку присутності незалежно є незаміщеним або заміщений за допомогою 1 замісника, яким є (С:-Св)алкіл; Вв у кожному випадку присутності незалежно являє собою (С1-Св)алкіл, гідрокси, (Сі-Св)алкокси або (Ве)2гМ-; В» у кожному випадку присутності незалежно являє собою (С1-Св)алкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль або ефір.

2. Сполука зап. 1, де А: являє собою (С1-Св)алкіл, (Сг-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, (С4-Сіо)циклоалкеніл, арил, галоген, гідрокси, (С4-Сіо)циклоалкенілокси, арилокси, арил-5-, гетероарил-5-, (НАз)2М-, (На2гб-М-, гетероцикліл, гетероарил, арил(С:і-Св)алкіл, гідроксі(Сі-Св)алкіл, (Нз)2М-(С1-Св)алкіл, гетероцикліл(С:-Св)алкіл, карбоксі(С2-Св)алкеніл, (Сз-С7)циклоалкіл(С2о-Св)алкеніл, арил(Сг- Св)алкеніл, (С:і-Св)алкоксі(С2-Св)алкеніл, гетероарил(С2-Св)алкеніл, арил(Сг2-Св)алкініл, (Сч1- Св)алкоксі(С2-Св)алкініл, Нь-(5-0)-, Нь-(0-5-0)- або (Сі-Св)алкоксі-(С-О)-(С2-Св)алкеніл, де зазначений (С4-С:іо)циклоалкеніл, арил, гетероцикліл, гетероарил або (Сз-С7)циклоалкіл сам по собі або як частина іншої групи є незаміщеним або заміщений за допомогою 1, 2 або З замісників Нв; Вз у кожному випадку присутності незалежно являє собою Н, (С1-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, арил, (Сз-С7)циклоалкіл(Сі-Св)алкіл, гідроксі(Сі-Св)алкіл або (Сі-Св)алкоксі(Сі-Св)алкіл, де зазначений (Сз-С7)циклоалкіл або арил сам по собі або як частина іншої групи є незаміщеним або заміщений за допомогою 1 замісника, яким є (С:-Св)алкіл; Ва у кожному випадку присутності незалежно являє собою Н або арил, де зазначений арил у кожному випадку присутності незалежно заміщений за допомогою 1 замісника, яким є (С:- Св)алкіл, галоген або (Сі-Св)алкокси; БО Во являє собою арил, де зазначений арил заміщений за допомогою 1 замісника Кб; Вбє у кожному випадку присутності незалежно являє собою (С:1-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, карбокси, ціано, арил, галоген, гідрокси, (Сі-Св)алкокси, (С1-Св)алкіл-5-, арилокси, гетероарил, карбоксі(Сі-Св)алкіл, арил(С:1-Св)алкіл, галоген(С:1-Св)алкіл, гідроксі(С1-Св)алкіл, (С:- Св)алкоксі(Сі-Св)алкіл, гетероцикліл(Сі-Св)алкіл, (Сі-Св)алкіл-(С-О)-, (С1-Св)алкокси-(С-0)-, гетероцикліл-(С-0О)-, (Н7)2М-(С-0)-, галоген(Сі-Св)алкокси, На-(0-5-0)-, (С1-Св)алкоксі--(С-О)- (С1-Св)алкіл, (К7)2М-(С-0)-(С1-Св)алкіл або (Сі-Св)алкоксі(Сі-Св)алкокси-(С-0О)-, де зазначений арил, гетероарил або гетероцикліл сам по собі або як частина іншої групи в кожному випадку присутності незалежно є незаміщеним або заміщений за допомогою 1 замісника, яким є (С1- Св)алкіл;

або Вб і Нє, обидва приєднані до того самого кільцевого вуглецевого атома, утворюють разом з кільцевим вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, -(С-О)-групу; В? у кожному випадку присутності незалежно являє собою Н, (С1-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл або карбоксі(С1-Св)алкіл, де зазначений (Сз-С7)циклоалкіл є незаміщеним; Аз у кожному випадку присутності незалежно являє собою (С1-Св)алкіл або (Но)2М-; В» у кожному випадку присутності незалежно являє собою (С1-Св)алкіл.

3. Сполука за п. 2, де А: являє собою (С1-Св)алкіл, (Сг-Св)алкеніл, (С2-Св)алкініл, (С4-Сіо)циклоалкеніл, арил, галоген, (С4-Сіо)циклоалкенілокси, арилокси, арил-5-, гетероарил-5-, (Вз)2М-, (Ва4)2С-М-, гетероцикліл, гетероарил, арил(С:1-Св)алкіл, (Кз)2М-(С1-Св)алкіл, карбоксі(С2-Св)алкеніл, (Сз-С7)циклоалкіл(Се- Св)алкеніл або арил(С2-Св)алкеніл, де зазначений (С4-С:іо)циклоалкеніл, арил, гетероцикліл, гетероарил або (Сз-С7)циклоалкіл сам по собі або як частина іншої групи є незаміщеним або заміщений за допомогою 1, 2 або З замісників Вб; Вз у кожному випадку присутності незалежно являє собою Н, (С1-Св)алкіл або (С1-Св)алкоксі(С1- Св)алкіл; Ва у кожному випадку присутності незалежно являє собою Н або арил, де зазначений арил у кожному випадку присутності незалежно заміщений за допомогою 1 замісника, яким є (С1- Св)алкіл, галоген або (Сі-Св)алкокси; Ввє у кожному випадку присутності незалежно являє собою (С1-Св)алкіл, ціано, арил, галоген, гідрокси, (С1і-Св)алкокси, (С:і-Св)алкіл-5-, карбоксі(Сі-Св)алкіл, арил(Сі-Св)алкіл, галоген(Сі1- Св)алкіл, гідроксі(С1-Св)алкіл, (С1-Св)алкоксі(С1-Св)алкіл, гетероцикліл-(С-О)-, (Н7)2М-(С-0)-, Вв- (0-5-0)- або (Сі-Св)алкоксі-(С-О)-(Сі-Св)алкіл, де зазначений арил або гетероцикліл сам по собі або як частина іншої групи є незаміщеним; В? у кожному випадку присутності незалежно являє собою Н, (С1-Св)алкіл або (Сз-С7)циклоалкіл, де зазначений (Сз-С7)циклоалкіл є незаміщеним; Аз у кожному випадку присутності незалежно являє собою (С1-Св)алкіл або (Но)2М-; В» у кожному випадку присутності незалежно являє собою (С1-Св)алкіл.

4. Сполука за п. 3, де В: являє собою (Сі-Св)алкіл, (С2-Св)алкеніл, арил, галоген, арилокси, арил-5-, (Вз)2М-, (В920-М-, гетероцикліл, гетероарил, арил(Сі-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл(С»-Св)алкеніл. або арил(Со-Св)алкеніл, де зазначений арил, гетероцикліл, гетероарил або (Сз-С7)циклоалкіл сам по собі або як частина іншої групи є незаміщеним або заміщений за допомогою 1, 2 або 3 замісників Нв; Вз у кожному випадку присутності незалежно являє собою Н або (С.1-Св)алкіл; Ва у кожному випадку присутності незалежно являє собою Н або арил, де зазначений арил у кожному випадку присутності незалежно заміщений за допомогою 1 замісника, яким є (С1- Св)алкіл, галоген або (Сі-Св)алкокси; Ввє у кожному випадку присутності незалежно являє собою (С1-Св)алкіл, ціано, арил, галоген, гідрокси, (Сі-Св)алкокси, (С1і-Св)алкіл-5-, карбоксі(С1-Св)алкіл, галоген(С:і-Св)алкіл, гідроксі(Сі- Св)алкіл, (Сі-Св)алкоксі(Сі-Св)алкіл, гетероцикліл-(С-О)-, (Н7)2М-(С0-0О0)- або Нв-(0-5-0)-, де зазначений арил або гетероцикліл сам по собі або як частина іншої групи є незаміщеним; В? у кожному випадку присутності незалежно являє собою Н або (С.1-Св)алкіл; Вв у кожному випадку присутності незалежно являє собою (С1-Св)алкіл.

5. Сполука за п. 4, де Ві являє собою (Сі-Св)алкіл, (Сг2-Св)алкеніл, арил, галоген, арилокси, арил-5-, (НВз)2М-, гетероцикліл, гетероарил, арил(С:і-Св)алкіл або арил(С2-Св)алкеніл, де зазначений арил, гетероцикліл або гетероарил сам по собі або як частина іншої групи є незаміщеним або заміщений за допомогою 1, 2 або З замісників Вб; Вз у кожному випадку присутності незалежно являє собою Н або (С.1-Св)алкіл; Ве у кожному випадку присутності незалежно являє собою (С1-Св)алкіл, галоген, гідрокси, (Сч1- Св)алкокси, карбоксі(С:-Св)алкіл, галоген(С:і-Св)алкіл або (Н7)2Мм-(С-0)-; В? у кожному випадку присутності незалежно являє собою Н або (С.1-Св)алкіл.

6. Сполука за п. 5, де В: являє собою (С2-Св)алкеніл, арил, галоген, арилокси, арил-5-, (Вз)2М-, гетероарил, арил(Сч1- Св)алкіл або арил(С2-Св)алкеніл, де зазначений арил або гетероарил сам по собі або як частина іншої групи є незаміщеним або заміщений за допомогою 1 або 2 замісників Кб; Вз у кожному випадку присутності незалежно являє собою Н або (С.1-Св)алкіл; Ве у кожному випадку присутності незалежно являє собою (С1-Св)алкіл, галоген, (Сі-Св)алкокси, карбоксі(С1-Св)алкіл або галоген(С:-Св)алкіл. 60 7. Сполука за п. 6, де

Ві являє собою (С2-Св)алкеніл, арил, галоген, арил-5-, гетероарил або арил(Сі-Св)алкіл, де зазначений арил або гетероарил сам по собі або як частина іншої групи є незаміщеним або заміщений за допомогою 1 або 2 замісників Вб; Вбє у кожному випадку присутності незалежно являє собою (С.:-Св)алкіл, галоген або (С1- Б Св)алкокси.

8. Сполука за п. 7, де В: являє собою (Сг2-Св)алкеніл, галоген, арил-5- або арил(С1і-Св)алкіл, де зазначений арил як частина іншої групи є незаміщеним або заміщений за допомогою 1 або 2 замісників Вб; Вбє у кожному випадку присутності незалежно являє собою (Сі-Св)алкіл, галоген або (Сі- Св)алкокси.

9. Сполука за п. 7, де В: являє собою (С2-Св)алкеніл, арил, арил-5-, гетероарил або арил(С1-Св)алкіл, де зазначений арил або гетероарил сам по собі або як частина іншої групи заміщений за допомогою 1 або 2 замісників Нв; Ве у кожному випадку присутності незалежно являє собою (С1-Св)алкіл або (С1-Св)алкокси.

10. Сполука зап. 9, де Ві являє собою (С2-Св)алкеніл, арил-5- або арил(С:-Св)алкіл, де зазначений арил як частина іншої групи заміщений за допомогою 1 або 2 замісників Вб; Ве у кожному випадку присутності незалежно являє собою (С1-Св)алкіл або (С1-Св)алкокси.

11. Сполука за п. 7, де В; являє собою (С2-Св)алкеніл.

12. Сполука за пп. 7, де В: являє собою арил, де зазначений арил є незаміщеним або заміщений за допомогою 1 або 2 замісників Нв; Вбє у кожному випадку присутності незалежно являє собою (С.:-Св)алкіл, галоген або (С1- Св)алкокси.

13. Сполука за п. 7, де В: являє собою арил-5-, де зазначений арил є незаміщеним або заміщений за допомогою 1 або 2 замісників Кб; Вбє у кожному випадку присутності незалежно являє собою (С.:-Св)алкіл, галоген або (С1- Св)алкокси.

14. Сполука зап. 7, де Ві являє собою гетероарил, де зазначений гетероарил є незаміщеним або заміщений за допомогою 1 або 2 замісників Кб; Вбє у кожному випадку присутності незалежно являє собою (С:і-Св)алкіл, галоген або (С1- Св)алкокси.

15. Сполука за п. 7, де Ві являє собою арил(С:і-Св)алкіл, де зазначений арил заміщений за допомогою 1 або 2 замісників Нв; Ве у кожному випадку присутності незалежно являє собою (С1-Св)алкіл або (Сі-Св)алкокси.

16. Сполука за п. 1, де сполука являє собою 2-бром-4,5-дигідроксізофталонітрил, 4,5- дигідрокси-2-(фенілетиніл)ізофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(пропе-1-ніл)ізофталонітрил, 4,5- дигідрокси-2-(1-метил-1Н-пірол-2-іл)ізофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(тіофен-2- ілуізофталонітрил, 2-(фуран-2-іл)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил, 34 5'-трифтор-3,4- дигідроксибіфеніл-2,б-дикарбонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(нафталін-1-іл)ізофталонітрил, 4"-трет- бутил-3,4-дигідроксибіфеніл-2,б-дикарбонітрил, 3,4-дигідрокси---(гідроксиметил)біфеніл-2,6- дикарбонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(нафталін-2-іл)ізофталонітрил, 3,4-дигідроксі-4"- (ізопропілтіо)біфеніл-2,б-дикарбонітрил, 3,4-дигідрокси-4-(метилтіо)біфеніл-2,б6-дикарбонітрил, З,4-дигідроксі----ізопропоксибіфеніл-2,б-дикарбонітрил, 4-(етилтіо)-3,4-дигідроксибіфеніл-2,6б- дикарбонітрил, 3,4-дигідроксі-4-ізопропокси-3',5'-диметилбіфеніл-2,6-дикарбонітрил, 4'-бутил- БО З,4-дигідроксибіфеніл-2,б-дикарбонітрил, 3,4-дигідрокси-2",4",5'-триметилбіфеніл-2,6- дикарбонітрил, 3,4-дигідрокси-2",5'-диметилбіфеніл-2,б6-дикарбонітрил, 2-циклогексеніл-4,5- дигідроксіїзофталонітрил, 3'-етил-3,4-дигідроксибіфеніл-2,6-дикарбонітрил, 3,4- дигідроксибіфеніл-2, 4", б-трикарбонітрил, 3,4-дигідроксі-4-(ізопропілсульфоніл)біфеніл-2,6- дикарбонітрил, 2",6'-диціано-3',4"-дигідрокси-М,М-диметилбіфеніл-4-сульфонамід, (Е)-4,5- дигідрокси-2-(пент-1-еніл)ізофталонітрил, 2",6'-диціано-3'4"-дигідроксибіфеніл-З-карбонову кислоту, 3,4-дигідрокси-4-(1-метоксіетил)біфеніл-2,6-дикарбонітрил, (Е)-2-(3,3-диметилбут- 1- еніл)-4,5-дигідроксіїізофталонітрил, 3,4-дигідрокси-2'-метилбіфеніл-2,6-дикарбонітрил, (Е)-2-(2- циклогексилвініл)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил, (2)-4,5-дигідрокси-2-(проп-1- еніл)ізофталонітрил, / 3-(2',6'-диціано-3'4"-дигідроксибіфеніл-4-ілупропанову кислоту, /3,4- 60 дигідрокси-3'-(гідроксиметил)біфеніл-2,6-дикарбонітрил, 3,4-дигідрокси-3'-

(метоксиметил)біфеніл-2,б6-дикарбонітрил, 2',6'-диціано-3'4"-дигідрокси-М,М-дипропілбіфеніл-4- карбоксамід, (Е)-4,5-дигідрокси-2-(проп-1-еніл)ізофталонітрил, 3,4-дигідроксибіфеніл-2,6- дикарбонітрил, 3',4-дихлор-3,4-дигідроксибіфеніл-2,б-дикарбонітрил, 3,4-дигідрокси-3'- (трифторметил)біфеніл-2,6-дикарбонітрил, 2-(фуран-3-іл)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил, 3,4- дигідрокси-4-(трифторметил)біфеніл-2,6-дикарбонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(тіофен-3- іл)ізофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(5-метилфуран-2-іл)ізофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(5- метилтіофен-2-іл)ізофталонітрил, 2-бензил-4,5-дигідроксіїзофталонітрил, 2-(бензофуран-2-іл)- 4,5-дигідроксіїізофталонітрил, 2-(5-хлортіофен-2-іл)-4,5-дигідроксіїізофталонітрил, 2- (бензо|бІтгіофен-2-іл)-4,5-дигідроксізофталонітрил, (Е)-4,5-дигідрокси-2-стирилізофталонітрил, д'-етил-3,4-дигідроксибіфеніл-2,6-дикарбонітрил, 3,4-дигідрокси-3',5'-диметилбіфеніл-2,6- дикарбонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(фенілтіо)ізофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(п- толілтіо)ізофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(4-метилбензил)ізофталонітрил, 2-(4-фторбензил)-4,5- дигідроксіїізофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(4-гідроксибензил)ізофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2- (2-метоксибензил)ізофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(4-«'трифторметокси)бензил)ізофталонітрил, 2-(3-фтор-4-метоксибензил)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил, 2-(2-фторбензил)-4,5- дигідроксіїзофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(2-метилбензил)ізофталонітрил, 2-(2,5- диметилбензил)-4,5-дигідроксіїізофталонітрил, 2-(3-фтор-5-метилбензил)-4,5- дигідроксіїізофталонітрил, 3-(2,6-диціано-3,4-дигідроксибензил)бензойну кислоту, 2-(4-фтор-3- метилбензил)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(З-метилбензил)ізофталонітрил, 2- (5-фтор-2-метоксибензил)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил, 2-(3,5-диметилбензил)-4,5- дигідроксіїізофталонітрил, 4,5-дигідроксі-2-(4-ізопропілбензил)ізофталонітрил, 2-(4-етилбензил)- 4,5-дигідроксіїзофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(нафталін-1-ілметил)ізофталонітрил, 5-(2,6- диціано-3,4-дигідроксибензил)-2-гідроксибензойну кислоту, 2-(24-диметилбензил)-4,5- дигідроксіїзофталонітрил, 2-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил, 2- циклопентеніл-4,5-дигідроксіїзофталонітрил, (Е)-3-(2,6-диціано-3,4-дигідроксифеніл)акрилову кислоту, (Е)-4,5-дигідрокси-2-(З-метоксипроп-1-еніл)ізофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(5- (морфолінометил)тіофен-2-іл)ізофталонітрил, З3,4-дигідрокси-4-(морфолін-4-карбоніл)біфеніл- 2,6-дикарбонітрил, 2-(5'-гексил-2,2'-бітіофен-5-іл)-4,5-дигідроксіїізофталонітрил, 2-(1-бензил-1 Н- піразол-4-іл)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил, 2-(5-гексилтіофен-2-іл)-4,5-дигідроксіїізофталонітрил, Зо (2)-2-(бут-2-еніл)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(З-метилбут-2- еніл)ізофталонітрил, (Е)-2-(бут-2-еніл)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2- метилізофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(2-метилпроп-1-еніл)ізофталонітрил, 3,4-дигідрокси-3'- метилбіфеніл-2,6-дикарбонітрил, 4,5-дигідрокси-2-вінілізофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(проп-1- ен-2-іл)ізофталонітрил, 2-(2-етокситіазол-5-іл)-4,5-дигідроксізофталонітрил, 2-аліл-4,5- З5 дигідроксізофталонітрил, 3'-(трет-бутоксиметил)-3,4-дигідроксибіфеніл-2,б6-дикарбонітрил, трет- бутил-2",6'-диціано-3',4"-дигідроксибіфеніл-З-карбоксилат, 3,4-дигідроксибіфеніл-2,3',6- трикарбонітрил, 2',6'-диціано-3'4"-дигідрокси-М,М-дипропілбіфеніл-З-карбоксамід, 2',6'-диціано- М-циклогексил-3',4"-дигідроксибіфеніл-4-карбоксамід, 2,6'-диціано-М-циклогексил-324- дигідроксибіфеніл-З-карбоксамід, 2",6'-диціано-М,М-діетил-3',4"-дигідроксибіфеніл-4-карбоксамід, 2",6'-диціано-М,М-діетил-3'4-дигідроксибіфеніл-З-карбоксамід, 2,6'-диціано-М-етил-324- дигідроксибіфеніл-З-карбоксамід, 2",6'-диціано-3',4"-дигідрокси-М,М-диметилбіфеніл-3- карбоксамід, 4 -фтор-3,4-дигідроксибіфеніл-2,6-дикарбонітрил, 34 -дифтор-3,4- дигідроксибіфеніл-2,б-дикарбонітрил, 4-фтор-3,3',4-тригідроксибіфеніл-2,б-дикарбонітрил, (Е)- 4,5-дигідрокси-2-(3-фенілпроп-1-еніл)ізофталонітрил, 4"-фтор-3,4-дигідрокси-3'-метоксибіфеніл- 2,6-дикарбонітрил, 5-(2,6-диціано-3,4-дигідроксифеніл)тіофен-2-карбонову кислоту, 3,4- дигідрокси-4-(метилсульфоніл)біфеніл-2,6-дикарбонітрил, /3,4-дигідрокси-4-пропоксибіфеніл- 2,6-дикарбонітрил, /2,6'-диціано-3'4"-дигідроксибіфеніл-4-карбонову кислоту, 4-хлор-3,4- дигідрокси-3'-метилбіфеніл-2,6-дикарбонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(5-фенілтіофен-2- ілуізофталонітрил, 3,4-дигідроксі-4-ізопропілбіфеніл-2,6-дикарбонітрил, 3,4-дигідрокси-4"- пропілбіфеніл-2,б6-дикарбонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(1-фенілвініл)ізофталонітрил, 2',6'-диціано- З'4-дигідроксибіфеніл-2-карбонову кислоту, /4-(2,6-диціано-3,4-дигідроксибензил)бензойну кислоту, (Е)-4,5-дигідрокси-2-(4-метоксистирил)ізофталонітрил, 3,4-дигідрокси-3'4- диметилбіфеніл-2,б-дикарбонітрил, (Е)-4,5-дигідрокси-2-(4-метилстирил)ізофталонітрил, 4,5- дигідрокси-2-(б-гідроксинафталін-2-іл)ізофталонітрил, / 4-фтор-3,4-дигідрокси-3'-метилбіфеніл- 2,6-дикарбонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(3З-метилбут-2-ен-2-іл)ізофталонітрил, 2-(2,5- диметилтіофен-3-іл)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил, 2-(2,3-дифтор-4-метилбензил)-4,5- дигідроксіїізофталонітрил, 2-(4-(2,6-диціано-3,4-дигідроксибензил)феніл)пропанову кислоту, (Е)- 2-(З-циклопентилпроп-1-еніл)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил, 4,5-дигідроксі-2-(1-ізобутил-1Н- піразол-4-іл)ізофталонітрил, 2-(4-(2,6-диціано-3,4-дигідроксифеніл)-1Н-піразол-1-іл)оцтову 60 кислоту, 4,5-дигідрокси-2-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)ізофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(3-

метоксипроп-1-ініл)ізофталонітрил, (Е)-4,5-дигідрокси-2-(2-(тіофен-3-іл)вініл)ізофталонітрил, (Е)- 2-(2-циклопропілвініл)-4,5-дигідроксізофталонітрил, 2",6'-диціано-3'4"-дигідроксибіфеніл-4- карбоксамід, 3,4-дигідрокси-3',4"-диметоксибіфеніл-2,6-дикарбонітрил, 3,4-дигідроксі-3'- ізопропілбіфеніл-2,б6-дикарбонітрил, 2-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)-4,5- дигідроксіїзофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(б-метоксинафталін-2-іл)ізофталонітрил, 4,5- дигідрокси-2-(4-(гідроксиметил)бензил)ізофталонітрил, 2-(2,6-дифтор-3З-метилбензил)-4,5- дигідроксіїзофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(4--трифторметил)фенілтіо)ізофталонітрил, 2-(2,4- диметилфенілтіо)-4,5-дигідроксіізофталонітрил, метил-3-(4-(2,6-диціано-3,4- дигідроксифенілтіо)феніл)пропаноат, 4,5-дигідрокси-2-(п-толілоксі)ізофталонітрил, (Е)-2-(2,4- дифторстирил)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил, (Е)-4,5-дигідрокси-2-(3- (трифторметил)стирил)ізофталонітрил, (Е)-4,5-дигідрокси-2-(4-метилпент-1- еніл)ізофталонітрил, (Е)-2-(3,5-дифторстирил)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил, 2-(4-(2,6-диціано- 3,4-дигідроксибензил)феніл)оцтову кислоту, 2-(4-хлорбензил)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил, 3,4- дигідрокси-4"-метилбіфеніл-2,6-дикарбонітрил, 3-(4-(2,6-диціано-3,4- дигідроксибензил)фенілупропанову кислоту, 4,5-дигідрокси-2-(4-(трифторметил)бензил)ізо- фталонітрил, (Е)-4,5-дигідрокси-2-(4-«трифторметил)стирил)ізофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(п- толілсульфініл)ізофталонітрил, 4-(2,6-диціано-3,4-дигідроксифенілтіо)бензойну кислоту, 2-(4- етилфенілтіо)-4,5-дигідроксіїізофталонітрил, 2-(4-хлорфенілтіо)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(о-толілтіо)ізофталонітрил, метил 4-(2,6-диціано-3,4- дигідроксифенілтіо)бензоат, /2-(2-хлорфенілтіо)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил, метил-2-(2,6- диціано-3,4-дигідроксифенілтіо)бензоат, 2-(4-(2,6-диціано-3,4-дигідроксифенілтіо)феніл)уоцтову кислоту, 2-(2,6-диціано-3,4-дигідроксифенілтіо)бензойну кислоту, 3-(4-(2,6-диціано-3,4- дигідроксифенілтіо)феніл)/пропанову кислоту, 4,5-дигідрокси-2-(4- метоксифенілтіо)ізофталонітрил, метил-2-(4-(2,6-диціано-3,4-дигідроксибензил)феніл)ацетат, 4,5-дигідрокси-2-(З-метоксифенілтіо)ізофталонітрил, метил-4-(2,6-диціано-3,4- дигідроксифенокси)бензоат, 4,5-дигідрокси-2-(піридин-4-ілтіо)дізофталонітрил, 3-(2,6-диціано-3,4- дигідроксифенілтіо)бензойну кислоту, 2-(4-ціанофенілтіо)-4,5-дигідроксіїізофталонітрил, 4,5- дигідрокси-2-(нафталін-2-ілтіо)ізофталонітрил, /- 2-(4-(2,6-диціано-3,4-дигідроксибензил)феніл)- М,М-діетилацетамід, 2-(4-етилфенокси)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил, 2-(4-ацетилфенокси)-4,5- дигідроксіїзофталонітрил, 4,5-дигідроксі-2-(1-оксо-2,3-дигідро-1Н-інден-5-ілоксі)ізофталонітрил, 2-(2,6'-диціано-3'4"-дигідроксибіфеніл-4-іл)/оцтову кислоту, 2-(2,4-диметилфенокси)-4,5- дигідроксіїзофталонітрил, 2-(4-хлорфенокси)-4,5-дигідроксіізофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(4- (трифторметил)феноксі)ізофталонітрил, 4,5-дигідроксі-2-(1Н-інден-З-іл)ізофталонітрил, 4,5- дигідрокси-2--(«морфолінометил)ізофталонітрил, 2-(діетиламіно)метил)-4,5- дигідроксізофталонітрилу гідрохлорид, 4,5-дигідрокси-2-(((2- гідроксіетил)аміно)метил)ізофталонітрилу гідрохлорид (171), 4,5-дигідрокси-2-(3- гідроксипропіл)ізофталонітрил, 2-аміно-4,5-дигідроксіїзофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2- (піролідин-1-іл)ізофталонітрил, 2-(2,6-диметилморфоліно)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил, 4,5- дигідрокси-2-морфоліноіїзофталонітрил, 4,5-дигідроксі-г-(ізопропіламіно)ізофталонітрил, 4,5- дигідрокси-2-(З-метоксипропіламіно)ізофталонітрил, 2,4,5-дигідроксіззофталонітрил, 2-етил-4,5- дигідроксіїзофталонітрил, 3,4-дигідрокси-4-метоксибіфеніл-2,б-дикарбонітрил, 3,4-дигідрокси-3'- (морфолін-4-карбоніл)біфеніл-2,б-дикарбонітрил, М-бутил-2",6'-диціано-3'4"-дигідроксибіфеніл- 4-карбоксамід, 2-(3,3-диметилбутил)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(піперидин- 1-ілуізофталонітрил, 2-(гексиламіно)-4,5-дигідроксізофталонітрил, 2-(циклогексиламіно)-4,5- дигідроксіїзофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(2-метоксіетиламіно)ізофталонітрил, 2-(4- бензилпіперидин-1-іл)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(пентан-3- іламіно)ізофталонітрил, (Е)-2-(4-етилбензиліденаміно)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил, /(Е)-4,5- дигідрокси-2-(4-метоксибензиліденаміно)ізофталонітрил, (Е)-2-(4-фторбензиліденаміно)-4,5- дигідроксіїзофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-тозилізофталонітрил, 4-(2,6-диціано-3,4- дигідроксифенокси)бензойну кислоту, 2-(бензо|Ч|гіазол-2-ілтіо)-4,5-дигідроксіізофталонітрил, 2- (4-фторфенілтіо)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил, 2-(біфеніл-4-ілметил)-4,5- дигідроксіїзофталонітрил, 2-(4-хлор-2-метилбензил)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил, 2-(2- етилбензил)-4,5-дигідроксізофталонітрил, 2-(2,3-дигідро-1Н-інден-5-ілокси)-4,5- дигідроксіїзофталонітрил, енантіомер А 4,5-дигідрокси-2-(п-толілсульфініл)ізофталонітрилу, енантіомер В 4,5-дигідрокси-2-(п-толілсульфініл)ізофталонітрилу, 2-(циклогексилметил)аміно)- 4,5-дигідроксіїзофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(4-феноксифенілтіо)ізофталонітрил, 4,5- дигідрокси-2-(піридин-З-іл)ізофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(4-(2,2,2-трифторетил)бензил)ізо- фталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(4-метил-2-(трифторметил)бензил)ізофталонітрил, 4,5- дигідрокси-2-((4-(морфолін-4-карбоніл)феніл)тіо)ізофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(метил(п-

толіл)аміно)ізофталонітрил або 4,5-дигідрокси-2-((б-метоксинафталін-2-іл)метил)ізо- фталонітрил.

17. Сполука за п. 11, де сполука являє собою (Е)-4,5-дигідрокси-2-(пент-1-еніл)ізофталонітрил, (Е)-2-(3,3-диметилбут-1-еніл)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил, (2)-4,5-дигідрокси-2-(проп-1- еніл)ізофталонітрил, (Е)-4,5-дигідрокси-2-(проп-1-еніл)ізофталонітрил, (7)-2-(бут-2-еніл)-4,5- дигідроксіїзофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(З-метилбут-2-еніл)ізофталонітрил, (Е)-2-(бут-2-еніл)- 4,5-дигідроксіїзофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(2-метилпроп-1-еніл)ізофталонітрил, 4,5- дигідрокси-2-вінілізофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(проп-1-ен-2-іл)ізофталонітрил, 2-аліл-4,5- дигідроксіїізофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(З-метилбут-2-ен-2-іл)ізофталонітрил або (Е)-4,5- дигідрокси-2-(4-метилпент-1-еніл)ізофталонітрил.

18. Сполука за п. 12, де сполука являє собою 4,5-дигідрокси-2-(нафталін-1-іл)ізофталонітрил, 4"- трет-бутил-3,4-дигідроксибіфеніл-2,6-дикарбонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(нафталін-2- іл)ізофталонітрил, 3,4-дигідроксі-4-ізопропоскибіфеніл-2,б-дікарбонітрил, 4-бутил-3,4- дигідроксибіфеніл-2,б-дикарбонітрил, 3,4-дигідрокси-2",5'-диметилбіфеніл-2,6-дикарбонітрил, 3'- етил-3,4-дигідроксибіфеніл-2,б-дикарбонітрил, 3,4-дигідрокси-2'-метилбіфеніл-2,6- дикарбонітрил, 3,4-дигідроксибіфеніл-2,6-дикарбонітрил, 3',4"-дихлор-3,4-дигідроксибіфеніл-2,6- дикарбонітрил, 4-етил-3,4-дигідроксибіфеніл-2,б-дикарбонітрил, 3,4-дигідрокси-3",5'- диметилбіфеніл-2,6-дикарбонітрил, 3,4-дигідрокси-3'-метилбіфеніл-2,6-дикарбонітрил, 4'"-фтор- З,4-дигідроксибіфеніл-2,б-дикарбонітрил, 3',4"-дифтор-3,4-дигідроксибіфеніл-2,б-дикарбонітрил, 4 -фтор-3,4-дигідрокси-3'-метоксибіфеніл-2,6-дикарбонітрил, 3,4-дигідрокси-4-пропоксибіфеніл- 2,6-дикарбонітрил, 4'-хлор-3,4-дигідрокси-3'-метилбіфеніл-2,6-дикарбонітрил, 3,4-дигідрокси-4"- ізопропілбіфеніл-2,б-дикарбонітрил, 3,4-дигідрокси-4-пропілбіфеніл-2,6-дикарбонітрил, - 3,4- дигідрокси-3',4"-диметилбіфеніл-2,б-дикарбонітрил, 4-фтор-3,4-дигідрокси-3'-метилбіфеніл-2,6- дикарбонітрил, 3,4-дигідрокси-3',4"-диметоксибіфеніл-2,б-дикарбонітрил, 3,4-дигідроксі-3'- ізопропілбіфеніл-2,б6-дикарбонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(6-метоксинафталін-2-іл)ізофталонітрил, З,4-дигідрокси-4-метилбіфеніл-2,6-дикарбонітрил або 3,4-дигідрокси-4"-метоксибіфеніл-2,6- дикарбонітрил.

19. Сполука за п. 13, де сполука являє собою 4,5-дигідрокси-2-(фенілтіо)ізофталонітрил, 4,5- дигідрокси-2-(п-толілтіо)ізофталонітрил, 2-(2,4-диметилфенілтіо)-4,5-дигідроксіїізофталонітрил, Зо 2-(4-етилфенілтіо)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил, 2-(4-хлорфенілтіо)-4,5- дигідроксіїзофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(о-толілтіо)ізофталонітрил, 2-(2-хлорфенілтіо)-4,5- дигідроксіїзофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(4-метоксифенілтіо)ізофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2- (З-метоксифенілтіо)ізофталонітрил або 2-(4-фторфенілтіо)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил.

20. Сполука за п. 14, де сполука являє собою 4,5-дигідрокси-2-(1-метил-1Н-пірол-2- іл)ізофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(тіофен-2-іл)ізофталонітрил, 2-(фуран-2-іл)-4,5- дигідроксіїзофталонітрил, 2-(фуран-3-іл)-4,5-дигідроксіізофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(тіофен- З-іл)ізофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(5-метилфуран-2-іл)ізофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(5- метилтіофен-2-іл)ізофталонітрил, 2-(бензофуран-2-іл)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил, 2-(5- хлортіофен-2-іл)-4,5-дигідроксіїізофталонітрил, 2-(бензо|БІгіофен-2-іл)-4,5- дигідроксіїзофталонітрил, 2-(5-гексилтіофен-2-іл)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил, 2-(2- етокситіазол-5-іл)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил, 2-(2,5-диметилтіофен-3-іл)-4,5- дигідроксіїзофталонітрил, 4,5-дигідроксі-2-(1-ізобутил-1Н-піразол-4-іл)ізофталонітрил, 4,5- дигідрокси-2-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)ізофталонітрил або 4,5-дигідрокси-2-(піридин-3- ілуізофталонітрил.

21. Сполука за п. 15, де сполука являє собою 4,5-дигідрокси-2-(4-метилбензил)ізофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(2-метоксибензил)ізофталонітрил, 4,5-дигідрокси-2-(2- метилбензил)ізофталонітрил, 2-(2,5-диметилбензил)-4,5-дигідроксіїзофталонітрил, 4,5- дигідрокси-2-(З-метилбензил)ізофталонітрил, 2-(3,5-диметилбензил)-4,5- дигідроксіїізофталонітрил, 4,5-дигідроксі-2-(4-ізопропілбензил)ізофталонітрил, 2-(4-етилбензил)- 4,5-дигідроксіїзофталонітрил, 2-(2,4-диметилбензил)-4,5-дигідроксіїізофталонітрил, 2-(2- етилбензил)-4,5-дигідроксізофталонітрил або 4,5-дигідрокси-2-((6-метоксинафталін-2- ілуметил)ізофталонітрил.

22. Сполука за будь-яким із пп. 1-21 для застосування як лікарського засобу.

23. Сполука за будь-яким із пп. 1-21 для лікування захворювання або стану, при якому запропоноване застосування інгібітора катехол-О-метилтрансферази.

24. Сполука за п. 23, де захворювання являє собою хворобу Паркінсона.

25. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-21 для одержання лікарського препарату для лікування захворювання або стану, при якому запропоноване застосування інгібітора катехол- О-метилтрансферази. бо

26. Застосування за п. 25, де захворювання являє собою хворобу Паркінсона.

27. Спосіб лікування захворювання або стану, при якому запропоноване застосування інгібітора катехол-О-метилтрансферази, що включає введення ссавцю, якщо таке лікування йому необхідне, ефективної кількості щонайменше однієї сполуки за будь-яким із пп. 1-21.

28. Спосіб за п. 27, де захворювання являє собою хворобу Паркінсона.

29. Спосіб за п. 28, де потенціюється терапія на основі леводопи.

30. Фармацевтична композиція, яка містить як активний інгредієнт щонайменше одну сполуку за будь-яким із пп. 1-21 і фармацевтично прийнятний носій, розріджувач, допоміжну речовину або їхню суміш.

31. Фармацевтична композиція за п. 30, де композиція додатково містить щонайменше один інший активний інгредієнт.

32. Фармацевтична композиція за п. 30, де композиція містить леводопу і карбідопу.