EA028466B1 - Соединения, ингибирующие активность катехол-o-метилтрансферазы - Google Patents

Соединения, ингибирующие активность катехол-o-метилтрансферазы Download PDF

Info

Publication number
EA028466B1
EA028466B1 EA201492210A EA201492210A EA028466B1 EA 028466 B1 EA028466 B1 EA 028466B1 EA 201492210 A EA201492210 A EA 201492210A EA 201492210 A EA201492210 A EA 201492210A EA 028466 B1 EA028466 B1 EA 028466B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
dihydroxy
isophthalonitrile
dihydroxyisophthalonitrile
dicarbonitrile
compound
Prior art date
Application number
EA201492210A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201492210A1 (ru
Inventor
Марко Алмарк
Дэвид Дин Белл
Мика Кауппала
Анне Луйро
Тайна Паюнен
Ярмо Пюстюнен
Эйя Тиайнен
Матти Вайсмаа
Йозеф Мессингер
Original Assignee
Орион Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Орион Корпорейшн filed Critical Орион Корпорейшн
Publication of EA201492210A1 publication Critical patent/EA201492210A1/ru
Publication of EA028466B1 publication Critical patent/EA028466B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/53—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/29—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/06—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/20—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hydrogen atoms and substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/22—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2

Abstract

Соединения формулы Iгде Rопределен в пунктах формулы изобретения, проявляют ингибирующую активность в отношении фермента катехол-О-метилтрансферазы и, в силу этого, применяются в качестве ингибиторов катехол-О-метилтрансферазы.

Description

Настоящее изобретение относится к фармакологически активным 2-замещенным 4,5-дигидроксиизофталонитрилам или их фармацевтически приемлемым солям и эфирам, а также к содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению в качестве ингибиторов фермента катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ).
Уровень техники
В мозге пациентов, страдающих болезнью Паркинсона, наблюдается дефицит допамина. При лечении болезни Паркинсона применяют перорально леводопу. Леводопа представляет собой предшественник допамина, который превращается в допамин в мозге. Однако только небольшая часть перорально введенной леводопы достигает мозга, так как леводопа подвергается метаболизму в периферической системе под воздействием катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ), а также допа-декарбоксилазы (ООС). Катехол-О-метилтрансфераза метаболизирует леводопу путем ее превращения в 3-О-метилдопу, которая является терапевтически неэффективной и оказывающей вредное воздействие в результате конкуренции с леводопой. Было показано, что ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы являются эффективными при клиническом использовании для лечения болезни Паркинсона в качестве вспомогательного средства при терапии леводопой.
Обычно считают, что концентрация леводопы в плазме отражает уровни леводопы в мозге. Поэтому желательно достижение высокой концентрации леводопы в плазме. Однако оптимальная концентрация леводопы в плазме не достигается, например, при использовании в настоящее время ингибитора катехолО-метилтрансферазы энтакапона.
Было также указано, что ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы могут применяться при лечении, например, гипертензии, сердечной недостаточности и депрессивного состояния (патентный документ ϋδ 5446194), а также в качестве ингибиторов для предотвращения диабетических сосудистых нарушений (патентный документ ШО 98/27973). Была также описана возможность применения ингибиторов катехол-О-метилтрансферазы для лечения или снятия боли (патентный документ ШО 01/68083), а также для лечения синдрома усталых ног (КЬ8), который также известен как синдром Экбома (патентный документ ШО 2006/051154). Синдром усталых ног характеризуется непреодолимым стремлением двигать ногами, сопровождаемым другими неприятными ощущениями глубоко внутри ног.
В технике известны ряд соединений с ингибирующей активностью в отношении катехол-Ометилтрансферазы. Производные изофлавона в качестве ингибиторов катехол-О-метилтрансферазы раскрыты в патентных документах ϋδ 3974184 и ΟΝ 101643465 А. Производные катехола в качестве ингибиторов катехол-О-метилтрансферазы раскрыты в патентных документах ϋδ 5236952, ϋδ 5446194, ШО 96/37456, ШО 00/37423, ШО 01/98250, ШО 01/98251, ШО 02/02548, ШО 02/22551, ШО 2004/112729, ШО 2005/058228, ШО 2007/010085, ШО 2007/013830, ШО 2007/063789, ШО 2007/117165, 1Р 2008308493, ΙΡ 2008308494, 1Р 2008308495, ЕР 2246338 А1, ШО 2009/081892, ЕР 2305633 А1, 1Р 2011021010, ,1Р 2012051884 и 1Р 2012051885. Производные 3-гидроксипиридин-4(1Н)-она, производные 3-гидроксипиридин-2(1Н)-она и производные 5-гидроксипиримидин-4(3Н)-она в качестве ингибиторов катехол-Ометилтрансферазы раскрыты в патентных документах ШО 2011/109254, ШО 2011/109261 и ШО 2011/109267 соответственно. Производные флавона в качестве ингибиторов катехол-О-метилтрансферазы раскрыты в патентном документе ΟΝ 102755312 А.
Сущность изобретения
Целью настоящего изобретения является создание дополнительных ингибиторов фермента катехолО-метилтрансферазы, которые могут быть использованы для лечения заболеваний или состояний, при которых применяют ингибирование катехол-О-метилтрансферазы. Соответственно задачей настоящего изобретения является разработка дополнительных соединений, которые могут быть использованы в качестве ингибирующих катехол-О-метилтрансферазу средств при лечении млекопитающих, в том числе людей и животных. Кроме того, изобретение предлагает фармацевтические композиции, содержащие настоящие соединения.
Ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы изобретения при терапии леводопой обеспечивают повышенную концентрацию леводопы в плазме.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим общую формулу I
где
Κι представляет собой (С2-С6)алкенил, арил, галоген, арил-δ-, гетероарил или арил(С1-С6)алкил, где
- 1 028466 указанный арил сам по себе или в качестве части другой группы представляет собой ароматическую моноциклическую углеводородную группу, имеющую 6 углеродных атомов, или ароматическую бициклическую углеводородную группу, имеющую 10 углеродных атомов, указанный гетероарил сам по себе или в качестве части другой группы представляет собой 5-, 6- или 7-членную ароматическую моноциклическую группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из Ν, О и 8, или 8-, 9- или 10-членную ароматическую бициклическую группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из Ν, О и 8, и где указанный арил или гетероарил сам по себе или в качестве части другой группы является незамещенным или замещен с помощью 1 или 2 заместителей К6;
К6 в каждом случае присутствия независимо представляет собой (С1-С6)алкил, галоген или (С1С6)алкокси;
или их фармацевтически приемлемым солям.
В одном варианте осуществления изобретения изобретение относится к соединениям формулы I, где
Κι представляет собой (С2-С6)алкенил, галоген, арил-8- или арил(С1-С6)алкил, где указанный арил сам по себе или в качестве части другой группы представляет собой ароматическую моноциклическую углеводородную группу, имеющую 6 углеродных атомов, или ароматическую бициклическую углеводородную группу, имеющую 10 углеродных атомов, и где указанный арил в качестве части другой группы является незамещенным или замещен с помощью 1 или 2 заместителей Кб;
Кб в каждом случае присутствия независимо представляет собой (С1-С6)алкил, галоген или (С1С6)алкокси. В одном варианте осуществления изобретения, изобретение относится к соединениям формулы I, где
Κι представляет собой (С2-С6)алкенил, арил, арил-8-, гетероарил или арил(С1-С6)алкил, где указанный арил сам по себе или в качестве части другой группы представляет собой ароматическую моноциклическую углеводородную группу, имеющую 6 углеродных атомов, или ароматическую бициклическую углеводородную группу, имеющую 10 углеродных атомов, указанный гетероарил сам по себе или в качестве части другой группы представляет собой 5-, 6- или 7-членную ароматическую моноциклическую группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из Ν, О и 8, или 8-, 9- или 10-членную ароматическую бициклическую группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из Ν, О и 8, и где указанный арил или гетероарил сам по себе или в качестве части другой группы замещен с помощью 1 или 2 заместителей К6;
Кб в каждом случае присутствия независимо представляет собой (С1-С6)алкил или (С1-С6)алкокси.
В одном варианте осуществления изобретения изобретение относится к соединениям формулы I, где
Κι представляет собой (С2-С6)алкенил, арил-8- или арил(С1-С6)алкил, где указанный арил сам по себе или в качестве части другой группы представляет собой ароматическую моноциклическую углеводородную группу, имеющую 6 углеродных атомов, или ароматическую бициклическую углеводородную группу, имеющую 10 углеродных атомов, и где указанный арил в качестве части другой группы замещен с помощью 1 или 2 заместителей К6;
К6 в каждом случае присутствия независимо представляет собой (С1-С6)алкил или (С1-С6)алкокси.
В одном варианте осуществления изобретения изобретение относится к соединениям формулы I, где
К1 представляет собой (С2-С6)алкенил.
В одном варианте осуществления изобретения изобретение относится к соединениям формулы I, где
К1 представляет собой арил, где указанный арил представляет собой ароматическую моноциклическую углеводородную группу, имеющую 6 углеродных атомов, или ароматическую бициклическую углеводородную группу, имеющую 10 углеродных атомов, и где указанный арил является незамещенным или замещен с помощью 1 или 2 заместителей К6;
К6 в каждом случае присутствия независимо представляет собой (С1-С6)алкил, галоген или (С1С6)алкокси.
В одном варианте осуществления изобретения изобретение относится к соединениям формулы I, где
К1 представляет собой арил-8-, где указанный арил представляет собой ароматическую моноциклическую углеводородную группу, имеющую 6 углеродных атомов, или ароматическую бициклическую углеводородную группу, имеющую 10 углеродных атомов, и где указанный арил является незамещенным или замещен с помощью 1 или 2 заместителей К6;
К6 в каждом случае присутствия независимо представляет собой (С1-С6)алкил, галоген или (С1С6)алкокси.
В одном варианте осуществления изобретения изобретение относится к соединениям формулы I, где
К1 представляет собой гетероарил, где указанный гетероарил сам по себе или в качестве части дру- 2 028466 гой группы представляет собой 5-, 6- или 7-членную ароматическую моноциклическую группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из Ν, О и δ, или 8-, 9- или 10-членную ароматическую бициклическую группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из Ν, О и δ, и где указанный гетероарил является незамещенным или замещен с помощью 1 или 2 заместителей К6;
К6 в каждом случае присутствия независимо представляет собой (С1-С6)алкил, галоген или (С1С6)алкокси.
В одном варианте осуществления изобретения изобретение относится к соединениям формулы I, где
К1 представляет собой арил(С1-С6)алкил, где указанный арил представляет собой ароматическую моноциклическую углеводородную группу, имеющую 6 углеродных атомов, или ароматическую бициклическую углеводородную группу, имеющую 10 углеродных атомов, и где указанный арил замещен с помощью 1 или 2 заместителей К6;
К6 в каждом случае присутствия независимо представляет собой (С1-С6)алкил или (С1-С6)алкокси.
В одном варианте осуществления изобретения, изобретение относится к соединениям формулы I, где соединение представляет собой
3,4-дигидрокси-4'4,5-дигидрокси-23,4-дигидрокси-4'3,4-дигидрокси-4'3,4-дигидрокси-4'4'-(этилтио)-3,43,4-дигидрокси-4'2-бром-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2(фенилэтинил)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(проп-1нил)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(1-метил-1Н-пиррол-2ил)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(тиофен-2ил)изофталонитрил, 2-(фуран-2-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 3',4',5'-трифтор-3,4-дигидроксибифенил-2,б-дикарбонитрил, 4,5дигидрокси-2-(нафталин-1-ил)изофталонитрил, 4'-трет-бутил-3,4дигидроксибифенил-2,б-дикарбонитрил, (гидроксиметил)бифенил-2,б-дикарбонитрил, (нафталин-2-ил)изофталонитрил, (изопропилтио)бифенил-2,б-дикарбонитрил, (метилтио)бифенил-2,б-дикарбонитрил, изопропоксибифенил-2,б-дикарбонитрил, дигидроксибифенил-2,б-дикарбонитрил, изопропокси-3’,5'-диметилбифенил-2,б-дикарбонитрил, 4'-бутил3,4-дигидроксибифенил-2,б-дикарбонитрил, 3,4-дигидрокси2',4',5'-триметилбифенил-2,б-дикарбонитрил, 3,4-дигидрокси2',5'-диметилбифенил-2,6-дикарбонитрил, 2-циклогексенил-4,5дигидроксиизофталонитрил, 3'-этил-3,4-дигидроксибифенил-2, бдикарбонитрил, 3,4-дигидроксибифенил-2,4',б-трикарбонитрил,
3,4-дигидрокси-4'-(изопропилсульфонил)бифенил-2,бдикарбонитрил, 2',б'-дициано-3',4'-дигидрокси-Ν, Νдиметилбифенил-4-сульфонамид, (Е)-4,5-дигидрокси-2-(пент-1нил)изофталонитрил, 2',6'-дициано-3',4'-дигидроксибифенил-3карбоновую кислоту, 3,4-дигидрокси-4'-(1-метоксиэтил)бифенил2,б-дикарбонитрил, (Е)-2-(3,З-диметилбут-1-енил)-4,5дигидроксиизофталонитрил, 3,4-дигидрокси-2'-метилбифенил-2,б(Е)-2-(2-циклогексилвинил)-4,5(Ζ)-4,5-дигидрокси-2-(проп-1,6'-дициано-3',4'-дигидроксибифенил3,4-дигидрокси-З'3,4-дигидрокси-З'дикарбонитрил, дигидроксиизофталонитрил, енил)изофталонитрил, 3— (2'
4-ил)пропановую кислоту, (гидроксиметил)бифенил-2,б-дикарбонитрил, (метоксиметил)бифенил-2,б-дикарбонитрил, 2' дигидрокси-Ν,Ν-дипропилбифенил-4-карбоксамид, дигидрокси-2-(προπ-1-енил)изофталонитрил, дигидроксибифенил-2,б-дикарбонитрил, дигидроксибифенил-2,б-дикарбонитрил, (трифторметил)бифенил-2,б-дикарбонитрил, дигидроксиизофталонитрил, (трифторметил)бифенил-2,б-дикарбонитрил, (тиофен-3-ил)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(5-метилфуран-2ил)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(5-метилтиофен-2ил)изофталонитрил, 2-бензил-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2,6'-дициано-3', 4' (Е)-4,53,43',4'-дихлор-3,43.4- дигидрокси-З'2-(фуран-3-ил)-4,53.4- дигидрокси-4'4,5-дигидрокси-2(бензофуран-2-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, хлортиофен-2-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, (бензо[Ь]тиофен-2-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил дигидрокси-2-стирилизофталонитрил, дигидроксибифенил-2,б-дикарбонитрил, диметилбифенил-2,б-дикарбонитрил, (фенилтио)изофталонитрил, толилтио)изофталонитрил, метилбензил)изофталонитрил, дигидроксиизофталонитрил, гидроксибензил)изофталонитрил, метоксибензил)изофталонитрил, (трифторметокси)бензил)изофталонитрил,
2- (52(Е) -4,54'-этил-3,43,4-дигидрокси-З',5'4,5-дигидрокси-24.5- дигидрокси-2-(п4.5- дигидрокси-2-(42- (4-фторбензил)-4,54.5- дигидрокси-2-(44.5- дигидрокси-2-(24.5- дигидрокси-2-(42-(З-фтор-4- 3 028466 метоксибензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(2-фторбензил)4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(2метилбензил)изофталонитрил, 2- (2,5-диметилбензил)-4,5дигидроксиизофталонитрил, 2- (З-фтор-5-метилбензил)-4,5дигидроксиизофталонитрил, 3-(2,б-дициано-3,4дигидроксибензил)бензойную кислоту, 2-(4-фтор-З-метилбензил)4,5-дигидроксиизофталонитрил, метилбензил)изофталонитрил, дигидроксиизофталонитрил, дигидроксиизофталонитрил, изопропилбензил)изофталонитрил, дигидроксиизофталонитрил, илметил)изофталонитрил, 5-(2,64.5- дигидрокси-2-(32-(5-фтор-2-метоксибензил)-4,52-(3,5-диметилбензил)-4,54.5- дигидрокси-2-(42- (4-этилбензил)-4,54,5-дигидрокси-2-(нафталин-1дициано-3,4-дигидроксибензил)-2гидроксибензойную кислоту, 2-(2,4-диметилбензил)-4,5дигидроксиизофталонитрил, 2- (3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5дигидроксиизофталонитрил, 2-циклопентенил-4,5дигидроксиизофталонитрил, (Е)-3-(2,б-дициано-3,4дигидроксифенил)акриловую кислоту, (Е)-4,5-дигидрокси-2-(3метоксипроп-1-енил)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(5(морфолинометил)тиофен-2-ил)изофталонитрил, 3,4-дигидрокси-4'(морфолин-4-карбонил)бифенил-2,6-дикарбонитрил, 2-(5'-гексил2,2 '-битиофен-5-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(1-бензил1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, гексилтиофен-2-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, енил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, метилбут-2-енил)изофталонитрил,
2— (5 — (Ζ)-2-(бут-24,5-дигидрокси-2-(3(Е)-2-(бут-2-енил)-4,5дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-метилизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(2-метилпроп-1-енил)изофталонитрил, 3, 4дигидрокси-3'-метилбифенил-2,б-дикарбонитрил, 4,5-дигидрокси-2винилизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(проп-1-ен-2ил)изофталонитрил, 2- (2-этокситиазол-5-ил)-4,5дигидроксиизофталонитрил, 2-аллил-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 3'-(трет-бутоксиметил)-3,4-дигидроксибифенил-2,б-дикарбонитрил, трет-бутил 2',6'-дициано-3',4'-дигидроксибифенил-3-карбоксилат, 3,4-дигидроксибифенил-2,3',б-трикарбонитрил, 2',6'-дициано3',4'-дигидрокси-Ν,Ν-дипропилбифенил-З-карбоксамид, 2',6' дициано-Ы-циклогексил-З',4'-дигидроксибифенил-4-карбоксамид,
2',6'-дициано-Ы-циклогексил-З',4'-дигидроксибифенил-3карбоксамид, 2',6'-дициано-Ν,Ν-диэтил-3',4'-дигидроксибифенил4-карбоксамид, 2',6'-дициано-Ν,Ν-диэтил-3' , 4' дигидроксибифенил-3-карбоксамид, 2',6'-дициано-Ы-этил-З', 4' дигидроксибифенил-3-карбоксамид, 2',6'-дициано-3', 4' дигидрокси-Ν,Ν-диметилбифенил-З-карбоксамид, 4'-фтор-3,4дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 3',4'-дифтор-3,4дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 4'-фтор-3,3' , 4тригидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил, (Е)-4,5-дигидрокси-2-(3фенилпроп-1-енил)изофталонитрил, 4'-фтор-3,4-дигидрокси-З' метоксибифенил-2,б-дикарбонитрил, 5- (2,б-дициано-3,4дигидроксифенил)тиофене-2-карбоновую кислоту, 3,4-дигидрокси4'-(метилсульфонил)бифенил-2,6-дикарбонитрил, 3,4-дигидрокси4'-пропоксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 2',б'-дициано-3',4'дигидроксибифенил-4-карбоновую кислоту, 4'-хлор-3,4-дигидрокси3'-метилбифенил-2,б-дикарбонитрил, фенилтиофен-2-ил)изофталонитрил, изопропилбифенил-2,6-дикарбонитрил, пропилбифенил-2,6-дикарбонитрил, фенилвинил)изофталонитрил, дигидроксибифенил-2-карбоновую кислоту,
4.5- дигидрокси-2-(53,4-дигидрокси-4'3,4-дигидрокси-4'4.5- дигидрокси-2-(12',б'-дициано-3',4'4-(2,6-дициано-З,4дигидроксибензил)бензойную кислоту, метоксистирил)изофталонитрил, диметилбифенил-2,б-дикарбонитрил, метилстирил)изофталонитрил, гидроксинафталии-2-ил)изофталонитрил, 3'-метилбифенил-2,6-дикарбонитрил, метилбут-2-ен-2-ил)изофталонитрил, 2 (Е)-4,5-дигидрокси-2-(43,4-дигидрокси-З',4'(Е)-4,5-дигидрокси-2-(44.5- дигидрокси-2-(64'-фтор-3,4-дигидрокси4.5- дигидрокси-2-(3- (2,5-диметилтиофен-З-ил)4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(2,З-дифтор-4-метилбензил)-4,5дигидроксиизофталонитрил, 2-(4-(2,6-дициано-З,4дигидроксибензил)фенил)пропановую кислоту, (Е)-2-(3циклопентилпроп-1-енил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5дигидрокси-2-(1-изобутил-1Н-пиразол-4-ил)изофталонитрил, 2- (4(2,б-дициано-3,4-дигидроксифенил)-1Н-пиразол-1-ил)уксусную кислоту, 4,5-дигидрокси-2-(1-метил-1Н-пиразол-4- 4 028466 ил)изофталонитрил, инил)изофталонитрил, ил)винил)изофталонитрил, дигидроксиизофталонитрил, дигидроксибифенил-4-карбоксамид, диметоксибифенил-2,6-дикарбонитрил, изопропилбифенил-2,6-дикарбонитрил ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, метоксинафталин-2-ил)изофталонитрил, (гидроксиметил)бензил)изофталонитрил, метилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил,
4,5-дигидрокси-2-(З-метоксипроп-1(Е)-4,5-дигидрокси-2-(2-(тиофен-3(Е)-2-(2-циклопропилвинил)-4,52',6'-дициано-3', 4' 3,4-дигидрокси-3', 4' 3,4-дигидрокси-З'2- (2,З-дигидробензофуран-54.5- дигидрокси-2-(64.5- дигидрокси-2-(42-(2,6-дифтор-З4,5-дигидрокси-2-(4(трифторметил)фенилтио)изофталонитрил, 2-(2,4-диметилфенилтио) 4,5-дигидроксиизофталонитрил, метил дигидроксифенилтио)фенил)пропаноат, толилокси)изофталонитрил, дигидроксиизофталонитрил,
3- (4- (2,6-дициано-З,44,5-дигидрокси-2-(п(Е)-2-(2,4-дифторстирил)-4,5(Е)-4,5-дигидрокси-2-(3(трифторметил)стирил)изофталонитрил, (Е)-4,5-дигидрокси-2-(4· метилпент-1-нил)изофталонитрил, (Е)-2-(3,5-дифторстирил)-4,5· дигидроксиизофталонитрил, 2-(4-(2,6-дициано-З,4· дигидроксибензил)фенил)уксусную кислоту, 2-(4-хлорбензил)-4,5· дигидроксиизофталонитрил, 3,4-дигидрокси-4'-метилбифенил-2, 6· дикарбонитрил, 3-(4-(2,6-дициано-З,4· дигидроксибензил)фенил)пропановую кислоту, 4,5-дигидрокси-2-(4· (трифторметил)бензил)изофталонитрил, (Е)-4,5-дигидрокси-2-(4· (трифторметил)стирил)изофталонитрил, толилсульфинил)изофталонитрил, кислоту дигидроксифенилтио)бензойную дигидроксиизофталонитрил, дигидроксиизофталонитрил, толилтио)изофталонитрил, дигидроксифенилтио)бензоат, дигидроксиизофталонитрил, дигидроксифенилтио)бензоат,
4.5- дигидрокси-2-(п4- (2,6-дициано-З,42-(4-этилфенилтио)-4,52- (4-хлорфенилтио)-4,54.5- дигидрокси-2-(о4- (2,6-дициано-З,42-(2-хлорфенилтио)-4,52- (2,6-дициано-З,42- (4- (2,6-дициано-З,4дигидроксифенилтио)фенил)уксусную кислоту, 2-(2,6-дициано-З,4дигидроксифенилтио)бензойную кислоту, 3-(4-(2,6-дициано-З,4дигидроксифенилтио)фенил)пропановую кислоту, 4,5-дигидрокси-2(4-метоксифенилтио)изофталонитрил, метил 2-(4-(2,6-дициано-З,4дигидроксибензил)фенил)ацетат, 4,5-дигидрокси-2- (3метоксифенилтио)изофталонитрил, метил 4-(2,6-дициано-З,4дигидроксифенокси)бензоат, 4,5-дигидрокси-2-(пиридин-4илтио)изофталонитрил, 3-(2,6-дициано-З,4дигидроксифенилтио)бензойную кислоту, 2-(4-цианофенилтио)-4,5дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(нафталин-2илтио)изофталонитрил, 2- (4-(2,6-дициано-З,4дигидроксибензил)фенил)-Ν,Ν-диэтилацетамид, 2-(4-этилфенокси)4.5- дигидроксиизофталонитрил, 2- (4-ацетилфенокси)-4,5дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(1-оксо-2,3-дигидро1Н-инден-5-илокси)изофталонитрил, 2- (2',6'-дициано-3', 4' дигидроксибифенил-4-ил)уксусную кислоту, 2-(2,4диметилфенокси)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2- (4хлорфенокси)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(4(трифторметил)фенокси)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(1Нинден-3-ил)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2(морфолинометил)изофталонитрил, гидрохлорид 2((диэтиламино)метил)-4,5-дигидроксиизофталонитрила, гидрохлорид
4.5- дигидрокси-2-(((2-гидроксиэтил)амино)метил)изофталонитрила (1:1), 4,5-дигидрокси-2-(3-гидроксипропил)изофталонитрил, 2амино-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2(пирролидин-1-ил)изофталонитрил, 2-(2,6-диметилморфолино)-4,5дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2морфолиноизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2(изопропиламино)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(3метоксипропиламино)изофталонитрил, 2,4,5тригидроксиизофталонитрил, 2-этил-4,5-дигидроксиизофталонитрил,
3.4- дигидрокси-4'-метоксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 3,4дигидрокси-3'-(морфолин-4-карбонил)бифенил-2,6-дикарбонитрил, Ы-бутил-2' , 6' -дициано-3'· , 4' -дигидроксибифенил-4-карбоксамид, 2(3,3-диметилбутил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5дигидрокси-2-(пиперидин-1-ил)изофталонитрил, 2-(гексиламино)4.5- дигидроксиизофталонитрил, 2-(циклогексиламино)-4,5дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(2метоксиэтиламино)изофталонитрил, 2- (4-бензилпиперидин-1-ил)- 5 028466
4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-(пентан-3иламино)изофталонитрил, (Е)-2- (4-этилбензилиденамино)-4,5дигидроксиизофталонитрил, (Е)-4,5-дигидрокси-2-(4метоксибензилиденамино)изофталонитрил, (Е)-2- (4фторбензилиденамино)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 4,5дигидрокси-2-тозилизофталонитрил, 4- (2,6-дициано-З,4дигидроксифенокси)бензойную кислоту, 2-(бензо[ά]тиазол-2илтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, дигидроксиизофталонитрил, дигидроксиизофталонитрил,
2- (4-фторфенилтио)-4,52-(бифенил-4-илметил)-4,52-(4-хлор-2-метилбензил)-4,5дигидроксиизофталонитрил, дигидроксиизофталонитрил,
2- (2-этилбензил)-4,52-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-илокси)4,5-дигидроксиизофталонитрил, энантиомер А 4,5-дигидрокси-2-(птолилсульфинил)изофталонитрила, энантиомер В 4,5-дигидрокси-22-((циклогексилметил)амино)4,5-дигидрокси-2-(44.5- дигидрокси-2-(пиридин-34,5-дигидрокси-2-(4-(2,2,2—
4.5- дигидрокси-2-(4-метил-2(п-толилсульфинил)изофталонитрила,
4,5-дигидроксиизофталонитрил, феноксифенилтио)изофталонитрил, ил)изофталонитрил, трифторэтил)бензил)изофталонитрил, (трифторметил)бензил)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси-2-( (4(морфолин-4-карбонил)фенил)тио)изофталонитрил, 4,5-дигидрокси2-(метил(п-толил)амино)изофталонитрил или 4,5-дигидрокси-2-((6метоксинафталин-2-ил)метил)изофталонитрил.
Используемые в изобретении термины имеют указанные ниже значения. Термин по меньшей мере один, используемый в значениях ниже, относится к одному или нескольким, таким как один. Например, термин по меньшей мере, одна гидрокси(С1-С6)алкоксильная группа относится к одной или нескольким гидрокси(С1-С6)алкоксильным группам, таким как одна гидрокси(С1-С6)алкоксильная группа.
Используемый в изобретении термин (С1-С6)алкил сам по себе или в качестве части другой группы относится к линейной или разветвленной насыщенной углеводородной группе, имеющей 1, 2, 3, 4, 5 или 6 углеродных атомов. Типичные примеры (С1-С6)алкила включают, но этим не ограничивая, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пент-3-ил, гексил и 3,3-диметилбутил.
Используемый в изобретении термин (С2-С6)алкенил сам по себе или в качестве части другой группы относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, имеющей 2, 3, 4, 5 или 6 углеродных атомов и по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод. Типичные примеры (С2-С6)алкенила включают, но этим не ограничивая, винил, проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, аллил, бут-2-ен-1-ил, 2-метилпроп-1-ен-1-ил, пент-1-ен-1-ил, 3-метилбут-2-ен-1-ил, 3-метилбут-2-ен-2-ил, 4-метилпент-1-ен-1ил и 3,3-диметилбут-1-ен-1-ил.
Используемый в изобретении термин арил сам по себе или в качестве части другой группы относится к ароматической моноциклической углеводородной группе, имеющей 6 углеродных атомов, или к ароматической бициклической углеводородной группе, имеющей 10 углеродных атомов. Типичные примеры арила включают, но этим не ограничивая, фенил и нафталин-2-ил.
Используемый в изобретении термин галоген сам по себе или в качестве части другой группы относится к фтору, хлору, брому или йоду.
Используемый в изобретении термин гидрокси сам по себе или в качестве части другой группы относится к -ОН группе.
Используемый в изобретении термин (С1-С6)алкокси сам по себе или в качестве части другой группы относится к определяемой в изобретении (С1-С6)алкильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через атом кислорода. Типичные примеры (С1-С6)алкокси включают, но этим не ограничивая, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, трет-бутокси и неопентилокси.
Используемый в изобретении термин арилокси относится к определяемой в изобретении арильной группе, соединенной с основным молекулярным фрагментом через атом кислорода. Типичные примеры арилокси включают, но этим не ограничивая, фенокси и нафталин-1-илокси.
Используемый в изобретении термин гетероарил сам по себе или в качестве части другой группы относится к 5-, 6- или 7-членной ароматической моноциклической группе, содержащей 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из Ν, О и δ, или к 8-, 9- или 10-членной ароматической бициклической группе, содержащей 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из Ν, О и δ. Типичные примеры гетероарила включают, но этим не ограничивая, 1Н-пиррол-2-ил, фуран-2-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, 1Н-пиразол-4-ил, тиазол-5-ил, бензофуран2-ил, бензо[Ь]тиофен-2-ил и бензо[б][1,3]диоксол-5-ил.
Используемый в изобретении термин гетероарилокси относится к определяемой в изобретении гетероарильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через атом кислорода. Типичные примеры гетероарилокси включают, но этим не ограничивая, пиридин-4-илокси и бензо [ά] [ 1,3]диоксол-5 -илокси.
Используемый в изобретении термин арил(С1-С6)алкил относится к определяемой в изобретении
- 6 028466 арильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через определяемую в изобретении (С1-Сб)алкильную группу. Типичные примеры арил (С1-Сб)алкила включают, но этим не ограничивая, бензил, 2-фенетил и 3-фенилпропил.
Используемый в изобретении термин галоген(С1-С6)алкил относится, по меньшей мере, к одному определяемому в изобретении галогену, присоединенному к основному молекулярному фрагменту через определяемую в изобретении (С1-С6)алкильную группу. Когда имеются несколько галогенов, галогены могут быть присоединены к одному и тому же или к другому углеродному атому, и галогены могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга. Типичные примеры галоген(С1-С6)алкила включают, но этим не ограничивая, трифторметил и 3-бромпропил.
Используемый в изобретении термин арил(С2-Сб)алкенил относится к определяемой в изобретении арильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через определяемую в изобретении (С2-С6)алкенильную группу. Типичные примеры арил(С2-С6)алкенила включают, но этим не ограничивая, стирил, 1-фенилвинил и 3-фенилпроп-1-ен-1-ил.
Используемый в изобретении термин гетероарил(С2-С6)алкенил относится к определяемой в изобретении гетероарильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту через определяемую в изобретении (С2-С6)алкенильную группу. Типичные примеры гетероарил(С2-С6)алкенила включают, но этим не ограничивая, 2-(тиофен-3-ил)винил и 3-метил-4-(1Н-пиразол-4-ил)бут-2-ен-2-ил.
Используемый в изобретении термин галоген(С1-С6)алкокси относится, по меньшей мере, к одному определяемому в изобретении галогену, присоединенному к основному молекулярному фрагменту через определяемую в изобретении (С1-С6)алкоксильную группу. Когда имеются несколько галогенов, галогены могут быть присоединены к одному и тому же или к другому углеродному атому, и галогены могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга. Типичные примеры галоген(С1-С6)алкокси включают, но этим не ограничивая, трифторметокси и 1,1,2,2-тетрафторэтокси.
Используемый в изобретении термин циано относится к -СИ группе.
Используемый в изобретении термин (С1-С5)алкил относится к линейной или разветвленной насыщенной углеводородной группе, имеющей 1, 2, 3, 4 или 5 углеродных атомов. Типичные примеры (С1С5)алкила включают, но этим не ограничивая, метил, этил, пропил, изопропил, пентил и неопентил.
Фармацевтически приемлемые соли, например, соли металлов и соли присоединения кислот, как органических кислот, так и неорганических кислот, хорошо известны в фармацевтике. Типичные примеры фармацевтически приемлемых солей металлов включают, но этим не ограничивая, соли лития, натрия, калия, кальция, магния, алюминия и цинка. Типичные примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот включают, но этим не ограничивая, хлориды, бромиды, сульфаты, нитраты, фосфаты, сульфонаты, метансульфонаты, формиаты, тартраты, малеаты, цитраты, бензоаты, салицилаты и аскорбаты.
Фармацевтически приемлемые эфиры гидроксильных групп могут быть получены известными методами, используя фармацевтически приемлемые карбоновые кислоты, которые обычно применяют в фармацевтике. Типичные примеры фармацевтически приемлемых эфиров гидроксильных групп включают, но этим не ограничивая, эфиры, образованные с масляной кислотой и пентановой кислотой.
Фармацевтически приемлемые эфиры карбоксильных групп могут быть получены известными методами, используя фармацевтически приемлемые спирты, которые обычно применяют в фармацевтике. Типичные примеры фармацевтически приемлемых эфиров карбоксильных групп включают, но этим не ограничивая, эфиры, образованные с пропан-1-олом, бутан-1-олом и 2-метилпропан-1-олом.
Изобретение включает в свой объем все возможные геометрические изомеры, например, Ζ и Е изомеры (цис- и транс-изомеры), соединений, также как все возможные оптические изомеры, например, диастереомеры и энантиомеры, соединений. Кроме того, изобретение включает в свой объем как индивидуальные изомеры, так и их любые смеси, например, рацемические смеси. Индивидуальные изомеры могут быть получены, используя соответствующие изомерные формы исходного вещества, или они могут быть разделены после получения конечного соединения с помощью соответствующих традиционных методов разделения. Для выделения оптических изомеров, например, энантиомеров, из их смеси, могут быть использованы традиционные методы разделения, например, фракционная кристаллизация.
Изобретение включает в свой объем все возможные таутомеры соединений или их равновесные смеси. В таутомерах, водород мигрирует от одного атома соединения к другому атому соединения. Типичные примеры таутомеров включают, но этим не ограничивая, кето/енол и нитрозо/оксим.
Соединения формулы I могут быть получены с помощью различных синтетических подходов, которые аналогичны методам или соответствуют известным в литературе методам, используя подходящие исходные вещества.
Несмотря на то, что известно много общих методов образования цианогруппы, большинство из них нельзя напрямую использовать в области химических превращений катехола. Например, реакция Зандмейера приводит к образованию в качестве промежуточного соединения исключительно реакционноспособного катехоламина, который создает серьезные препаративные проблемы.
Некоторые методы, применяемые для получения соединений формулы I, описаны ниже. Дициановая группировка может быть эффективно образована, используя простые исходные реагенты, в основ- 7 028466 ном, двумя способами, либо синтезом двух формильных групп одновременно, либо формированием второй формильной группы на производном бензальдегида. В обоих случаях, формильные группы затем превращают с высоким выходом в цианогруппы. Последующие превращения позволяют получить полезное промежуточное соединение, из которого может быть получено множество конечных продуктов.
Схема 1. Исходя из 2-метокси-5-метилфенола
На схеме 1 2-метокси-5-метилфенол подвергают формилированию с помощью гексаметилентетрамина в подходящем растворителе, например, уксусной кислоте. 4-Гидрокси-5-метокси-2-метилизофталевый альдегид превращают в 4-гидрокси-5-метокси-2-метилизофталонитрил с помощью гидрохлорида гидроксиламина в соответствующем растворителе, например, муравьиной кислоте. 4-Гидрокси-5-метокси-2-метилизофталонитрил бромируют с помощью \-бромсукцинимида в соответствующем растворителе, например, дихлорметане, с получением 2-(бромметил)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила. Атом брома затем превращают в требуемую функциональную группу, и получают требуемый продукт путем проведения деметилирования с помощью кислоты Льюиса в соответствующем растворителе, например, с помощью хлорида алюминия в ацетонитриле или с помощью трибромида бора в дихлорметане.
Схема 2. Исходя из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксибензальдегида
На схеме 2 К1 определен выше. 2-Бром-4-гидрокси-5-метоксибензальдегид подвергают формилированию с помощью гесаметилентетрамина в соответствующем растворителе, например уксусной кислоте. 2-Бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталевый альдегид превращают в 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил с помощью гидрохлорида гидроксиламина в соответствующем растворителе, например, муравьиной кислоте. Атом брома замещают на заместитель К.1, например, реакций кросс-сочетания Сузуки. 2-Бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил подвергают взаимодействию с подходящим производным бороновой кислоты в соответствующем растворителе, например, смеси 1,4-диоксан/вода. Полученное промежуточное соединение IX затем деметилируют. В качестве варианта, деметилирование проводят
- 8 028466 перед замещением атома брома на заместитель Деметилирование проводят с помощью кислоты Льюиса в соответствующем растворителе, например, с помощью хлорида алюминия в ацетонитриле или с помощью трибромида бора в дихлорметане. Промежуточное соединение IX нет необходимости выделять из реакционной смеси. Другой вариант для конверсии 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталевого альдегида в продукт I изображен на схеме 5.
Схема 3. Исходя из 5-замещенного 2-метоксифенола
На схеме 3 Щ определен выше. Соединение XI диформилируют, например, с помощью гексаметилентетрамина в соответствующем растворителе, таком как уксусная кислота или трифторуксусная кислота, или дибромируют, например, с помощью брома в соответствующем растворителе, таком как смесь дихлорметана и уксусной кислоты. Дициановое производное IX получают путем реакции диформильного производного XII с гидроксиламина гидрохлоридом в соответствующем растворителе, таком как муравьиная кислота, или путем реакции дибромного производного XIII с цианидом медиД) в соответствующем растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид. Дициановое производное IX деметилируют с помощью кислоты Льюиса в соответствующем растворителе, например, с помощью хлорида алюминия в ацетонитриле или с помощью трибромида бора в дихлорметане.
Схема 4. Исходя из 3-бензилокси-4-метоксибензальдегида
На схеме 4 Вп представляет собой бензил, К' представляет собой, например, (СгС5)алкил или арил, К'' представляет собой, например, (СгС5)алкил, К''' представляет собой, например, арил, и X представля- 9 028466 ет собой галоген. 3-Бензилокси-4-метоксибензальдегид превращают в спирт XV, используя подходящий реактив Гриньяра. Соединение XVI получают путем гидрирования спирта XV. Когда К' представляет собой, например, (СгС5)алкил, соединение XVI может быть диформилировано, например, с помощью гексаметилентетрамина в соответствующем растворителе, таком как уксусная кислота или трифторуксусная кислота. Когда К' представляет собой, например, арил, соединение XVI может быть дибромировано, например, с помощью брома, в соответствующем растворителе, таком как смесь дихлорметана и уксусной кислоты. Дициановое производное XIX получают путем реакции диформильного производного XVII с гидрохлоридом гидроксиламина в соответствующем растворителе, таком как муравьиная кислота, или путем реакции дибромированного производного XVIII с цианидом меди(р в соответствующем растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид. Дициановое производное XIX деметилируют с помощью кислоты Льюиса в соответствующем растворителе, например, с помощью хлорида алюминия в ацетонитриле или с помощью трибромида бора в дихлорметане.
Схема 5. Превращение 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталевого альдегида
На схеме 5 Ас представляет собой ацетил, и К'''' представляет собой, например, арил-δ- или гетероарил-δ-. 2-Бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталевый альдегид, который может быть получен, как показано на схеме 2, превращают в (1Е,1'Е)-2-бром-6-гидрокси-3-((Е)-(гидроксиимино)метил)-5метоксибензальдегида оксим с помощью гидрохлорида гидроксиламина в соответствующем растворителе, например, тетрагидрофуране. Обработка (1Е,1'Е)-2-бром-6-гидрокси-3-((Е)-(гидроксиимино)метил)-5метоксибензальдегида оксима с помощью уксусного ангидрида дает 3-бром-2,4-дициано-6метоксифенилацетат. Дициановое производное IX получают путем реакции 3-бром-2,4-дициано-6метоксифенилацетата с подходящим тиолом в соответствующем растворителе, например, Ν,Νдиметилформамиде. Дициановое производное IX деметилируют с помощью кислоты Льюиса в соответствующем растворителе, например, с помощью хлорида алюминия в ацетонитриле или с помощью трибромида бора в дихлорметане.
Для специалиста в этой области техники является очевидным, что любое исходное вещество или промежуточное соединение в описанных выше реакциях, при необходимости, могут быть защищены хорошо известным в химии методом. Например, этилваниллин может быть использован вместо ваниллина. С любой защищенной функциональности затем защита может быть снята известным в химии методом.
Могут быть использованы постадийные синтезы. Например, целевое дициановое соединение может быть получено из подходящего исходного соединения в следующей последовательности: 1) монобромирование, 2) моноформилирование, 3) превращение СНО в СН и 4) превращение Вг в СК Порядок всех этих отдельных стадий броминирования, формулирования, превращения СНО в СК и превращения Вг в СК может быть необязательно изменен. Например, можно начать с формилирования. Аналогичным образом, если требуется, превращение Вг в СК может быть проведено перед превращением СНО в СК.
Предполагается, что описанные выше методы синтеза иллюстрируют получение соединений формулы I, и это получение ни в коей мере не ограничивается этими методами синтеза, то есть существуют также другие возможные методы синтеза, которые известны обычному специалисту в области органического синтеза. Например, формилирование может осуществляться также через литиирование ароматического метоксигалогенида, например, ароматического метоксибромида, или ароматического метоксидигалогенида, например, ароматического метоксидибромида, окисление метильной группы или восстановление карбоксильной группы. Ароматическая формильная группа может быть превращена в гидроксильную группу с помощью реакции Дэкина.
- 10 028466
Соединения формулы I могут быть превращены, если требуется, в их фармацевтически приемлемую соль или эфирную форму, используя хорошо известные в химии методы.
Далее настоящее изобретение будет более подробно разъяснено с помощью следующих примеров. Примеры приводятся только для иллюстрации, и они не ограничивают объем изобретения, который определяется пунктами формулы изобретения. Если не указано, то все исходные вещества приобретались у фирм-производителей и использовались без дополнительной очистки. Сокращенные наименования имеют значения, указанные ниже.
АсОН уксусная кислота
ΑΙΒΝ 2,2'-азобисизобутиронитрил
ΌΒυ 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен
ΌΟΜ дихлорметан
ΌΙΡΕΑ Ν,Ν-диизопропилэтиламин
ΌΜΑΡ 4-диметиламинопиридин
ΌΜΡ Ν,Ν-диметилформамид
ΌΜδΟ диметилсульфоксид
ΌΡΕΡΠοδ (оксибис(2,1-фенилен))бис(дифенилфосфин)
ЕЮАс этилацетат тСΡΒΑ м-хлорпероксибензойная кислота
ΝΒδ Ν-бромсукцинимид
Ρά(άρρί)012 (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия дихлорид
Ρύ2(ύΠα)3 трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)
ТРА трифторуксусная кислота
ТНР тетрагидрофуран
Получение промежуточных соединений
Промежуточное соединение А1. 4-Гидрокси-5-метокси-2-метилизофталонитрил
4-Г идрокси-5-метокси-2-метилизофталевый альдегид
2-Метокси-5-метилфенол (11,0 г) и гексаметилентетрамин (23,8 г) в АсОН (280 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 15 ч. Добавляли концентрированную НС1 (20 мл), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Объем растворителя уменьшали до 40-50 мл. Смесь охлаждали в течение 1 ч на ледяной бане. Осадок отфильтровывали и промывали этанолом. Добавляли к фильтрату воду, и смесь экстрагировали три раза с помощью ΌΟΜ. Объединенные органические фазы сушили (№2δΟ4) и испаряли досуха. Остаток растирали с этанолом и охлаждали на ледяной бане. Твердое вещество отфильтровывали и промывали этанолом. К твердому веществу добавляли концентрированную НС1 (45 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, фильтровали и промывали этанолом (5 мл). Выход 2,9 г.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 12,02 (с, 1Н), 10,48 (с, 1Н), 10,28 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 2,79 (с, 3Н).
4-Гидрокси-5-метокси-2-метилизофталонитрил
4-Гидрокси-5-метокси-2-метилизофталевый альдегид (5,2 г), гидрохлорид гидроксиламина (5,58 г) и безводный ацетат натрия (8,79 г) в муравьиной кислоте (30 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, и осадок отфильтровывали и промывали водой. Выход 4,6 г.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 11,47 (шир.с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 3,88 (с, 3Н).
Промежуточное соединение А2. 2-Бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил
2-Бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталевый альдегид
2-Бром-4-гидрокси-5-метоксибензальдегид (0,75 г) и гексаметилентетрамин (0,91 г) в АсОН (30 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. АсОН испаряли и добавляли 4Μ НС1 (30 мл). Смесь сначала кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Твердый продукт фильтровали, промывали водой и сушили. Выход 0,38 г.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 10,37 (с, 1Н), 10,24 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 3,90 (с, 3Н).
2-Бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил
2-Бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталевый альдегид (11,6 г) и гидрохлорид гидроксиламина (9,3 г) растворяли в горячей муравьиной кислоте (155 мл). Раствор нагревали до температуры кипения и затем добавляли безводный ацетат натрия (22,0 г). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. К горячей реакционной смеси добавляли по каплям уксусный ангидрид (18,2 г) и кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры в течение ночи и затем перемешивали на ледяной бане. Твердое вещество фильтровали, промывали ледяной водой (20 мл) и сушили. Выход 10,6 г.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 12,10 (шир.с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 3,91 (с, 3Н).
Промежуточное соединение Α3. 2-Бром-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Получение 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила описано выше. Высушенный на молекулярном сите ацетонитрил (75 мл) охлаждали на ледяной бане. В растворитель медленно добавляли хлорид алюминия (3,16 г) так, чтобы температура поддерживалась ниже 30°С. Смесь перемешивали при
- 11 028466 комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли йодид натрия (2,4 г), и раствор перемешивали в течение 15 мин. Добавляли 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил (2,0 г), и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 5 ч, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Для охлаждения реакционной смеси последовательно добавляли 4М НС1 (20 мл) и раствор сульфата натрия (1,3 г) в воде (40 мл). Смесь экстрагировали три раза с помощью ЕЮАс (50 мл), и объединенные органические фазы промывали 2М НС1 (50 мл), водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Промытую органическую фазу сушили (Яа28О4), фильтровали и испаряли досуха. Выход 1,89 г.
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 11,15 (шир.с, 2Н), 7,32 (с, 2Н).
Промежуточное соединение А4. 4-Бром-3,5-дициано-1,2-фенилена диацетат
Получение 2-бром-4,5-дигидроксиизофталонитрила описано выше. 2-Бром-4,5-дигидроксиизофталонитрил (1,80 г), уксусный ангидрид (10 мл) и серную кислоту (20 мкл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали медленно в ледяную воду (50 мл), перемешивая одновременно водную смесь. Продукт фильтровали, промывали водой и сушили под вакуумом (30°С). Выход 2,19 г.
' Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) м.д. 7,79 (с, 1Н), 2,43 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н).
Промежуточное соединение А5. 2-Бром-4,5-диизопропоксиизофталонитрил
Получение 2-бром-4,5-дигидроксиизофталонитрила описано выше, к подогретой смеси 2-бром-4,5дигидроксиизофталонитрила (10,0 г) и карбоната калия (23,1 г) в ΌΜΡ (160 мл) добавляли по каплям 2йодпропан (16,7 мл) в течение 1 ч. Реакционную смесь нагревали при 85°С в течение 6 ч, после чего ее выливали в холодную воду и доводили величину рН до 12. Осадок фильтровали, промывали водой и сушили под вакуумом. Выход 9,3 г.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 8,00 (с, 1Н), 4,85 (м, 1Н), 4,82 (м, 1Н), 1,32 (с, 6Н), 1,30 (с, 6Н).
Промежуточное соединение А6. 3-Бром-2,4-дициано-6-метоксифенилацетат (1Е,1 'Е)-2-Бром-6-гидрокси-3 -((Е)-(гидроксиимино)метил)-5 -метоксибензальдегида оксим
Получение 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталевого альдегида описано выше. 2-Бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталевый альдегид (15,9 г) и гидрохлорид гидроксиламина (17,0 г) растворяли в ТНЕ (500 мл). Добавляли пиридин (19,9 мл). Раствор нагревали при 90°С в течение 3 ч. После концентрирования до половины исходного объема, добавляли лед и 4М раствор НС1 (40 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин. Твердое вещество фильтровали, промывали 1М НС1 и ледяной водой и сушили. Выход 17,4 г.
ΊI ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 12,10 (шир.с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 3,91 (с, 3Н).
3-Бром-2,4-дициано-6-метоксифенилацетат (1Е,1'Е)-2-Бром-6-гидрокси-3-((Е)-(гидроксиимино)метил)-5-метоксибензальдегида оксим (15,0 г) растворяли в уксусном ангидриде (96 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры в течение ночи. Добавляли толуол и воду, и растворители испаряли. После перемешивания с ледяной водой в течение 30 мин, твердое вещество фильтровали, промывали ледяной водой и сушили. Выход 11,0 г.
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 8,19 (с, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н).
Промежуточное соединение А7. 3-Бром-2,4-дициано-6-метоксифенилтрет-бутилкарбонат
Получение 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила описано выше. К перемешиваемому раствору 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила (5,57 г) в ацетонитриле (200 мл) добавляли одной порцией ΌΜΑΡ (1,3 г) и ди-трет-бутилдикарбонат (33,6 г). после кипячения с обратным холодильником в течение 4 ч, смесь охлаждали на ледяной бане, фильтровали и испаряли досуха. Добавляли ЕЮАс, и смесь фильтровали через силикагель. фильтрат испаряли досуха. Выход 4,79 г.
ΊI ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 7,98 (с, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 1,42 (с, 9Н).
Промежуточное соединение А8. 5-(Бензилокси)-2-бром-4-гидроксиизофталонитрил
Получение 2-бром-4,5-дигидроксиизофталонитрила описано выше. 2-Бром-4,5-дигидроксиизофталонитрил (450 мг) растворяли в ΌΜΕ (7 мл). Добавляли карбонат цезия (1,84 г) и бензилхлорид (0,46 мл) и перемешивали при 70°С в течение 1,5 ч. Реакцию останавливали ледяной водой, и смесь перемешивали в течение 10 мин. Осажденной твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили под вакуумом. Выход 520 мг.
ΊI ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 7,31-7,40 (м, 5Н), 6,78 (с, 1Н), 4,94 (с, 2Н).
Получение соединений изобретения
Пример 1. 2-Бром-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Получение названного соединения описано выше.
ΊI ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 11,15 (шир.с, 2Н), 7,32 (с, 2Н).
Пример 2. 4,5-Дигидрокси-2-(фенилэтинил)изофталонитрил
2,6-ди-трет-Бутил-4-метилфенол (13,6 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (28,6 мг) добавляли к раствору 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) в сухом толуоле (18 мл). К реакционной смеси добавляли раствор фенилэтинилтри-н-бутилолова (315 мг) в сухом толуоле (2 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Смесь фильтровали через целит. Фильтрат испаряли досуха. К полученному продукту добавляли ТНЕ (30 мл) и 1М NаΟН (40 мл),
- 12 028466 и раствор перемешивали в течение 1 ч. Раствор промывали три раза толуолом (10 мл). Водную фазу подкисляли 4М НС1 при охлаждении. Продукт фильтровали, промывали водой и сушили при 40°С под вакуумом. Выход 45 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΘ-ά6) м.д. 7,54-7,60 (м, 2Н), 7,47-7,53 (м, 3Н), 7,35 (с, 1Н).
Пример 3. 4,5-Дигидрокси-2-(проп-1-нил)изофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) с помощью метода примера 2, используя трибутилпропинилстаннан (254 мг) вместо фенилэтинилтри-н-бутилолова. Выход 78 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΘ-а6) м.д. 11,40 (шир.с, 2Н), 7,25 (с, 1Н), 2,18 (с, 3Н).
Пример 4. 4,5-Дигидрокси-2-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)изофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (500 мг) с помощью метода примера 2, используя 1-метил-2-(трибутилстаннил)-1Н-пиррол (716 мг) вместо фенилэтинилтрин-бутилолова. Выход 280 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΘ-а6) м.д. 11,39 (шир.с, 2Н), 7,33 (с, 1Н), 6,94-6,97 (м, 1Н), 6,20 (м, 1=3,50, 1,80 Гц, 1Н), 6,12 (м, 1=3,50, 2,80 Гц, 1Н), 3,47 (с, 3Н).
Пример 5. 4,5-Дигидрокси-2-(тиофен-2-ил)изофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) с помощью метода примера 2, используя 2-(трибутилстаннил)тиофен (462 мг) вместо фенилэтинилтри-н-бутилолова. Выход 60 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΘ-а6) м.д. 11,41 (шир.с, 2Н), 7,80 (дд, 1=5,0, 1,3 Гц, 1Н), 7,31-7,36 (м, 2Н), 7,22 (дд, 1=3,8 Гц, 1Н).
Пример 6. 2-(Фуран-2-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) с помощью метода примера 2, используя 2-(трибутилстаннил)фуран (442 мг) вместо фенилэтинилтри-н-бутилолова. Выход 100 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΘ-а6) м.д. 11,43 (шир.с, 2Н), 7,94 (шир.с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 6,88-7,08 (м, 1Н), 6,72 (шир.с, 1Н).
Пример 7. 3',4',5'-Трифтор-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил
К раствору 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (500 мг) в ацетонитриле (3 мл), воде (4 мл) и этаноле (3 мл) во флаконе добавляли 3,4,5-трифторфенилбороновую кислоту (354 мг), бис(трифенилфосфин)палладия(П) хлорид (61 мг) и карбонат натрия (4 92 мг). Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению в течение 60 мин при 130°С. Смесь фильтровали через фильтр фирмы Ра11, подщелачивали 2М №ГОН (50 мл), промывали толуолом (50 мл). Водную фазу затем подкисляли 4М НС1 при охлаждении. Продукт фильтровали, промывали водой и перекристаллизовывали из смеси вода/этанол 10/2. Выход 140 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΘ-а6) м.д. 11,38 (шир.с, 2Н), 7,58-7,69 (м, 2Н), 7,36 (с, 1Н).
Пример 8. 4,5-Дигидрокси-2-(нафталин-1-ил)изофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) и нафталин1- бороновой кислоты (149 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Выход 12 6 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΘ-а6) м.д. 11,47 (шир.с, 2Н), 8,08 (дд, 1=1,00 Гц, 2Н), 7,56-7,67 (м, 2Н), 7,497,56 (м, 2Н), 7,43 (с, 1Н), 7,37 (д, 1=1,00 Гц, 1Н).
Пример 9. 4'-трет-Бутил-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (300 мг) и 4-третбутилфенилбороновой кислоты (248 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 20 мин при 150°С.
Выход 115 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΘ-а6) м.д. 11,67 (шир.с, 1Н), 11,06 (шир.с, 1Н), 7,52-7,59 (м, 2Н), 7,39-7,43 (м, 2Н), 7,34 (с, 1Н), 1,34 (с, 9Н).
Пример 10. 3,4-Дигидрокси-4'-(гидроксиметил)бифенил-2,6-дикарбонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (1 г) и 4-(гидроксиметил)бензолбороновой кислоты (564 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 30 мин при 130°С. Выход 639 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΘ-а6) м.д. 11,34 (шир.с, 1Н), 7,44 (м, 1=8,10, 8,10, 8,10 Гц, 4Н), 7,34 (с, 1Н), 5,33 (шир.с, 1Н), 4,59 (с, 2Н).
Пример 11. 4,5-Дигидрокси-2-(нафталин-2-ил)изофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) и нафталин2- бороновой кислоты (138 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Выход 160 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΘ-а6) м.д. 11,77 (шир.с, 1Н), 11,06 (шир.с, 1Н), 7,98-8,11 (м, 4Н), 7,56-7,67 (м, 3Н), 7,40 (с, 1Н).
Пример 12. 3,4-Дигидрокси-4'-(изопропилтио)бифенил-2,6-дикарбонитрил
- 13 028466
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг и 4-изопропилтиофенилбороновой кислоты (158 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 45 мин при 150°С. Выход 135 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 11,72 (шир.с, 1Н), 11,08 (шир.с, 1Н), 7,45-7,49 (м, 2Н), 7,40-7,44 (м, 2Н), 7,35 (с, 1Н), 3,64 (м, 1=13,30, 6,70, 6,70 Гц, 1Н), 1,30 (д, 1=6,78 Гц, 6Н).
Пример 13. 3,4-Дигидрокси-4'-(метилтио)бифенил-2,6-дикарбонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) и 4-(метилтио)фенилбороновой кислоты (135 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Выход 151 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 11,32-12,19 (м, 1Н), 10,74-11,28 (м, 1Н), 7,36-7,44 (м, 4Н), 7,34 (с, 1Н), 2,54 (с, 3Н).
Пример 14. 3,4-Дигидрокси-4'-изопропоксибифенил-2,6-дикарбонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (600 мг) и 4-изопропоксифенилбороновой кислоты (334 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 15 мин при 150°С.
Выход 365 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 11,25 (шир.с, 1Н), 7,25-7,44 (м, 3Н), 7,03 (д, 1=8,03 Гц, 2Н), 4,654,76 (м, 1Н), 1,31 (д, 1=5,77 Гц, 6Н).
Пример 15. 4'-(Этилтио)-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) и 4(этилтио)бензолбороновой кислоты (146 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Выход 143 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 11,76 (шир.с, 1Н), 11,05 (шир.с, 1Н), 7,41 (с, 4Н), 7,34 (с, 1Н), 3,07 (м, 1=7,30, 7,30, 7,30 Гц, 2Н), 1,29 (т, 1=7,28 Гц, 3Н).
Пример 16. 3,4-Дигидрокси-4'-изопропокси-3',5'-диметилбифенил-2,6-дикарбонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) и 3,5диметил-4-изопропоксифенилбороновой кислоты (167 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Выход 109 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 11,63 (шир.с, 1Н), 10,98 (шир.с, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,11 (с, 2Н), 4,22-4,30 (м, 1Н), 2,26 (с, 6Н), 1,26 (д, 1=6,27 Гц, 6Н).
Пример 17. 4'-Бутил-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) и 4-нбутилбензолбороновой кислоты (143 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 15 мин при 150°С. Выход 88 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 11,28 (шир.с, 2Н), 7,29-7,41 (м, 5Н), 2,66 (т, 1=7,65 Гц, 2Н), 1,61 (м, 1=7,70, 7,70 Гц, 2Н), 1,29-1,40 (м, 2Н), 0,92 (т, 1=7,40 Гц, 3Н).
Пример 18. 3,4-Дигидрокси-2',4',5'-триметилбифенил-2,6-дикарбонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) и 2,4,5триметилфенилбороновой кислоты (132 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 15 мин при 150°С. Выход 122 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 11,37 (шир.с, 2Н), 7,33 (с, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 2,25 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н), 2,00 (с, 3Н).
Пример 19. 3,4-Дигидрокси-2',5'-диметилбифенил-2,6-дикарбонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) и 2,5диметилбензолбороновой кислоты (121 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 15 мин при 150°С.
Выход 102 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 10,37-12,37 (м, 2Н), 7,35 (с, 1Н), 7,23-7,27 (м, 1Н), 7,18-7,23 (м, 1Н), 7,00-7,04 (м, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н).
Пример 20. 2-Циклогекс-1-енил-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) и циклогексен-1-илбороновой кислоты (94 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 15 мин при 150°С. Выход 112 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 10,57-11,63 (м, 2Н), 7,21 (с, 1Н), 5,78 (шир.с, 1Н), 2,22 (шир.с, 2Н), 2,15 (шир.с, 2Н), 1,72 (м, 1=4,30 Гц, 2Н), 1,63 (м, 1=4,50 Гц, 2Н).
Пример 21. 3'-Этил-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (250 мг) и 3-этилфенилбороновой кислоты (116 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 15 мин при 150°С. Выход 204 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 10,86-11,94 (м, 2Н), 7,42 (с, 1Н), 7,29-7,37 (м, 3Н), 7,28 (с, 1Н), 2,68 (д, 1=7,53 Гц, 2Н), 1,22 (т, 1=7,65 Гц, 3Н).
Пример 22. 3,4-Дигидроксибифенил-2,4',6-трикарбонитрил
- 14 028466
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) и 4-цианофенилбороновой кислоты (109 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 45 мин при 150°С. Выход 127 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 11,49 (шир.с, 2Н), 8,00-8,04 (м, 2Н), 7,69-7,74 (м, 2Н), 7,39 (с, 1Н).
Пример 23. 3,4-Дигидрокси-4'-(изопропилсульфонил)бифенил-2,6-дикарбонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) и 4-(изопропилсульфонилфенил)бороновой кислоты (169 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 45 мин при 150°С. Выход 148 мг.
ΊI ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 10,83-12,08 (м, 2Н), 7,95-8,07 (м, 2Н), 7,75-7,83 (м, 2Н), 7,39 (с, 1Н), 3,48-3,60 (м, 1Н), 1,19 (д, 1=6,78 Гц, 6Н).
Пример 24. 2',6'-Дициано-3',4'-дигидрокси-Ы,М-диметилбифенил-4-сульфонамид
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) и Ν,Ν-диметил-4-боронобензол-сульфонамида (170 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 15 мин при 150°С. Выход 159 мг.
ΊI ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 11,51 (шир.с, 2Н), 7,88-7,93 (м, 2Н), 7,75-7,80 (м, 2Н), 7,40 (с, 1Н), 2,67 (с, 6Н).
Пример 25. (Е)-4,5-Дигидрокси-2-(пент-1-енил)изофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) и 1-пентенилбороновой кислоты (85 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 15 мин при 150°С. Выход 100 мг.
11 ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 11,18 (шир.с, 2Н), 7,25 (с, 1Н), 6,44-6,50 (м, 2Н), 2,21-2,28 (м, 2Н), 1,49 (м, 2Н), 0,95 (т, 1=7,40 Гц, 3Н).
Пример 26. 2',6'-Дициано-3',4'-дигидроксибифенил-3-карбоновая кислота
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) и 3-карбоксифенилбороновой кислоты (308 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 30 мин при 130°С.
Выход 38 8 мг.
Ίί ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 13,20 (шир.с, 1Н), 11,47 (шир.с, 2Н), 8,08 (д, 1=7,78 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,75 (д, 1=7,80 Гц, 1Н), 7,67 (т, 1=7,65 Гц, 1Н), 7,37 (с, 1Н).
Пример 27. 3,4-Дигидрокси-4'-( 1 -метоксиэтил)бифенил-2,6-дикарбонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (250 мг) и (4-(1-метоксиэтил)фенил)бороновой кислоты (139 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 15 мин при 130°С. Выход 63 мг.
Ίί ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 11,21 (шир.с, 2Н), 7,45 (с, 4Н), 7,34 (с, 1Н), 3,18 (с, 3Н), 1,39 (д, 1=6,27 Гц, 3Н).
Пример 28. (Е)-2-(3,3-Диметилбут-1-енил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (500 мг) и 3,3диметил-1-бутенилбороновой кислоты (297 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 20 мин при 150°С. Выход 280 мг.
Ίΐ ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 11,13 (шир.с, 2Н), 7,23 (с, 1Н), 6,47 (д, 1=16,31 Гц, 1Н), 6,36 (д, 1=16,31 Гц, 1Н), 1,11 (с, 9Н).
Пример 29. 3,4-Дигидрокси-2'-метилбифенил-2,6-дикарбонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (250 мг) и отолилбороновой кислоты (105 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 20 мин при 150°С. Выход 17 мг.
11 ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 7,00-7,87 (м, 4Н), 7,27 (с, 1Н), 2,51 (с, 3Н).
Пример 30. (Е)-2-(2-Циклогексилвинил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) и 2-циклогексилэтенилбороновой кислоты (95 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 15 мин при 130°С. Выход 92 мг.
Ίί ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 11,62 (шир.с, 1Н), 10,92 (шир.с, 2Н), 7,24 (с, 1Н), 6,43 (д, 1=2,26 Гц, 2Н), 2,17-2,27 (м, 1Н), 1,68-1,81 (м, 4Н), 1,63 (д, 1=11,54 Гц, 1Н), 1,13-1,37 (м, 5Н).
Пример 31. (2)-4,5-Дигидрокси-2-(проп-1-енил)изофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (2 г) и (2)-проп-1енилбороновой кислоты (744 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 20 мин при 120°С. Выход 990 мг.
Ίΐ ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 11,21 (шир.с, 2Н), 11,19 (шир.с, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 6,40-6,53 (м, 1Н), 6,05-6,17 (м, 1Н), 1,63 (д, 1=7, 03 Гц, 3Н).
Пример 32. 3-(2',6'-Дициано-3',4'-дигидроксибифенил-4-ил)пропановая кислота
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) и 4-(2карбоксиэтил)бензолбороновой кислоты (144 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 30 мин при 130°С. Выход 33 мг.
- 15 028466 'ΐΐ ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 11,89-12,43 (м, 1Н), 10,78-11,86 (м, 2Н), 7,38 (с, 4Н), 7,33 (с, 1Н), 2,91 (т, 1=7,65 Гц, 2Н), 2,61 (т, 1=7, 65 Гц, 2Н).
Пример 33. 3,4-Дигидрокси-3'-(гидроксиметил)бифенил-2,6-дикарбонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (500 мг) и 3-(гидроксиметил)бензолбороновой кислоты (282 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 30 мин при 130°С. Выход 256 мг.
ΊI ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 11,36 (шир.с, 2Н), 7,42-7,52 (м, 2Н), 7,38 (с, 1Н), 7,29-7,36 (м, 2Н),
5,30 (шир.с, 1Н), 4,58 (с, 2Н).
Пример 34. 3,4-Дигидрокси-3'-(метоксиметил)бифенил-2,6-дикарбонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (500 мг) и 3метоксиэтилфенилбороновой кислоты (308 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 30 мин при 150°С. Выход 370 мг.
Ίί ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 11,35 (шир.с, 2Н), 7,48-7,54 (м, 1Н), 7,42-7,48 (м, 1Н), 7,35-7,42 (м, 3Н), 4,49 (с, 2Н), 3,31 (с, 3Н).
Пример 35. 2',6'-Дициано-3',4'-дигидрокси-У^дипропилбифенил-4-карбоксамид
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (300 мг) и 4(дипропилкарбамоил)фенилбороновой кислоты (301 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 10 мин при 150°С. Выход 150 мг.
11 ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 11,38 (шир.с, 2Н), 7,50-7,56 (м, 2Н), 7,43-7,50 (м, 2Н), 7,36 (с, 1Н), 3,39 (шир.с, 2Н), 3,11 (шир.с, 2Н), 1,62 (шир.с, 2Н), 1,49 (шир.с, 2Н), 0,92 (шир.с, 3Н), 0,65 (шир.с, 3Н).
Пример 36. (Е)-4,5-Дигидрокси-2-(проп-1-енил)изофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (1 г) и транспропенилбороновой кислоты (372 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 20 мин при 150°С. Продукт перекристаллизовывали из раствора этанол-вода. Выход 564 мг.
11 ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 7,24 (с, 1Н), 6,38-6,61 (м, 2Н), 1,93 (д, 1=4,02 Гц, 3Н).
Пример 37. 3,4-Дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил
3-Гидрокси-4-метоксибифенил-2,6-дикарбонитрил
К смеси 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила (0,25 г) и фенилбороновой кислоты (0,15 г) в этаноле (1 мл) и воде (5 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,04 мг) и 2М карбонат натрия (1,63 мл). Перемешиваемую реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Горячую реакционную смесь фильтровали через фильтр фирмы Ра11. После охлаждения, полученный осадок подкисляли 2Μ НС1 (5 мл), фильтровали, промывали водой и сушили с получением 3-гидрокси-4метоксибифенил-2,6-дикарбонитрила. Выход 0,14 г.
ΊI ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 7,49 (с, 1Н), 6,96-7,24 (м, 4Н), 3,94 (с, 3Н).
3,4-Дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил
К сухой смеси 3-гидрокси-4-метоксибифенил-2,6-дикарбонитрила (141 мг) в ЭСМ (5 мл) в атмосфере азота добавляли 1М раствор трибромида бора в ЭСМ (2,82 мл) при 0°С. Реакционную смесь медленно подогревали до комнатной температуры при перемешивании в течение 3 1/2 ч. Реакционную смесь выливали в смесь метанол (5 мл)/лед. После испарения растворителя, добавляли воду (10 мл), и смесь перемешивали в течение 1 ч, затем фильтровали, промывали водой и сушили под вакуумом с получением названного соединения. Выход 115 мг.
Ίί ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 11,35 (шир.с, 2Н), 7,84 (д, 1=2,01 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=8,28 Гц, 1Н), 7,51 (дд, 1=8,28 2,26 Гц, 1Н), 7,35 (с, 1Н).
Пример 38. 3',4'-Дихлор-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил
Используя методику, описанную в примере 37, 3',4'-дихлор-3-гидрокси-4-метоксибифенил-2,6дикарбонитрил (107 мг), полученный из 3,4-дихлорфенилбороновой кислоты и 2-бром-4-гидрокси-5метоксиизофталонитрила, деметилировали с получением названного соединения. Выход 96 мг.
Ίΐ ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 11,38 (шир.с, 2Н), 7,84 (д, 1=2,01 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=8,28 Гц, 1Н), 7,55 (дд, 1=8,28, 8,26 Гц, 1Н), 7,35 (с, 1Н).
Пример 39. 3,4-Дигидрокси-3'-(трифторметил)бифенил-2,6-дикарбонитрил
Используя методику, описанную в примере 37, 3-гидрокси-4-метокси-3'-(трифторметил)бифенил2,6-дикарбонитрил (320 мг), полученный из 3-(трифторметил)фенилбороновой кислоты и 2-бром-4гидрокси-5-метоксиизофталонитрила, деметилировали с получением названного соединения. Выход 239 мг.
11 ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 11,19 (шир.с, 2Н), 7,87-7,92 (м, 2Н), 7,75-7,85 (м, 2Н), 7,36 (с, 1Н).
Пример 40. 2-(Фуран-3-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Используя методику, описанную в примере 37, 2-(фуран-3-ил)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил (60 мг), полученный из фуран-3-бороновой кислоты и 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила, деметилировали с получением названного соединения. Выход 56 мг.
Ίΐ ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 11,68 (шир.с, 1Н), 11,15 (шир.с, 1Н), 8,00-8,12 (м, 1Н), 7,82-7,91 (м, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 6,75-6, 84 (м, 1Н).
- 16 028466
Пример 41. 3,4-Дигидрокси-4'-(трифторметил)бифенил-2,6-дикарбонитрил
Используя методику, описанную в примере 37, 3-гидрокси-4-метокси-4'-(трифторметил)бифенил2,6-дикарбонитрил (145 мг), полученный из 4-три(фторметил)фенилбороновой кислоты и 2-бром-4гидрокси-5-метоксиизофталонитрила, деметилировали с получением названного соединения. Выход 139 мг.
Ίί ЯМР (400 МГц, ΌΜδΘ-ά6) м.д. 11,41 (шир.с, 2Н), 7,92 (д, 1=8,03 Гц, 2Н), 7,74 (д, 1=8,03 Гц, 2Н), 7,38 (с, 1Н).
Пример 42. 4,5-Дигидрокси-2-(тиофен-3-ил)изофталонитрил
Используя методику, описанную в примере 37, 4-гидрокси-5-метокси-2-(тиофен-3-ил)изофталонитрил (210 мг), полученный из тиофен-3-бороновой кислоты и 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила, деметилировали с получением названного соединения. Выход 110 мг.
Ίΐ ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 11,56 (шир.с, 1Н), 11,12 (шир.с, 1Н), 7,83 (дд, 1=3,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,72 (дд, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,30 (дд, 1Н).
Пример 43. 4,5-Дигидрокси-2-(5-метилфуран-2-ил)изофталонитрил
Используя методику, описанную в примере 37, 4-гидрокси-5-метокси-2-(5-метилфуран-2-ил)изофталонитрил (150 мг), полученный из 5-метилфуран-2-бороновой кислоты и 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила, деметилировали с получением названного соединения. Выход 90 мг.
ΊI ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 11,39 (шир.с, 2Н), 7,31 (с, 1Н), 6,88 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 6,21-6,48 (м, 1Н), 2,35 (с, 3Н).
Пример 44. 4,5-Дигидрокси-2-(5-метилтиофен-2-ил)изофталонитрил
Используя методику, описанную в примере 37, 4-гидрокси-5-метокси-2-(5-метилтиофен-2-ил)изофталонитрил (250 мг), полученный из 5-метилтиофен-2-бороновой кислоты и 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила, деметилировали с получением названного соединения. Выход 130 мг.
ΊI ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 11,41 (шир.с, 2Н), 7,31 (с, 1Н), 7,13 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 6,88-6,95 (м, 1Н), 2,52 (шир.с, 3Н).
Пример 45. 2-Бензил-4,5-дигидроксиизофталонитрил
2-Бензил-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил
К смеси 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила (1,0 г) и бензилбороновой кислоты пинаколового эфира (0,53 мл) в 1,4-диоксане (5 мл) и воде (5 мл) добавляли комплекс Рб(брр£)С12 с СН2С12 (1:1) (0,260 г) и карбонат цезия (3,8 г). Перемешиваемую реакционную смесь облучали микроволновым излучением при 120°С в течение 30 мин. Горячую реакционную смесь фильтровали через фильтр фирмы Ра11. После охлаждения, полученный осадок подкисляли 2Μ НС1 (5 мл), фильтровали, промывали водой и сушили с получением 2-бензил-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила. Выход 0,77 г.
ΊI ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 7,49 (с, 1Н), 6,96-7,24 (м, 4Н), 3,94 (с, 3Н).
2-Бензил-4,5-дигидроксиизофталонитрил
2-Бензил-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил (1,5 г) деметилировали, используя трибромид бора, как описано в примере 37, с получением названного соединения. Выход 0,77 г.
ΊI ЯМР (ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 10,8-11,6 (шир., 2Н), 7,29 (с, 1Н), 7,15-7,35 (м, 5Н), 4,16 (с, 2Н).
Пример 46. 2-(Бензофуран-2-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Используя методику, описанную в примере 37, 2-(бензофуран-2-ил)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил (320 мг), полученный из 2-бензофуранбороновой кислоты и 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила, деметилировали с получением названного соединения. Выход 200 мг.
Ίΐ ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 11,60 (шир.с, 2Н), 7,80 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,40-7,48 (м, 3Н), 7,32-7,39 (м, 1Н).
Пример 47. 2-(5-Хлортиофен-2-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Используя методику, описанную в примере 37, 2-(5-хлортиофен-2-ил)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил (27 мг), полученный из 5-хлортиофен-2-бороновой кислоты и 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила, деметилировали с получением названного соединения. Выход 20 мг.
11 ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 11,35 (шир.с, 2Н), 7,34 (с, 1Н), 7,27 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 7,24 (д, 1Н).
Пример 48. 2-(Бензо[Ь]тиофен-2-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Используя методику, описанную в примере 37, 2-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил (70 мг), полученный из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила и тианафтен-2бороновой кислоты, деметилировали с получением названного соединения. Выход 50 мг.
Ίΐ ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 10,43-12,58 (м, 2Н), 8,04-8,11 (м, 1Н), 7,94-8,01 (м, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,44-7,51 (м, 2Н), 7,39 (с, 1Н).
Пример 49. (Е)-4,5-Дигидрокси-2-стирилизофталонитрил
Используя методику, описанную в примере 37, (Е)-4-гидрокси-5-метокси-2-стирилизофталонитрил (100 мг), полученный из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила и транс-2-фенилвинилбороновой кислоты, деметилировали с получением названного соединения. Выход 79 мг.
ΊI ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 7,61 (д, 1=7,28 Гц, 2Н), 7,41-7,48 (м, 2Н), 7,21-7,41 (м, 4Н).
Пример 50. 4'-Этил-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил
Используя методику, описанную в примере 37, 4'-этил-3-гидрокси-4-метоксибифенил-2,6-дикар- 17 028466 бонитрил (150 мг), полученный из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила и 4-этилбензолбороновой кислоты, деметилировали с получением названного соединения. Выход 100 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 7,33-7,41 (м, 5Н), 2,70 (м, 1=7,50, 7,50, 7,50 Гц, 2Н), 1,25 (т, 1=7,53 Гц, 3Н).
Пример 51. 3,4-Дигидрокси-3',5'-диметилбифенил-2,6-дикарбонитрил
Используя методику, описанную в примере 37, 3-гидрокси-4-метокси-3',5'-диметилбифенил-2,6дикарбонитрил (115 мг), полученный из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила и 3,5-диметилбензолбороновой кислоты, деметилировали с получением названного соединения. Выход 70 мг.
11 ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 7,32 (с, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,04 (с, 2Н), 2,33 (с, 6Н).
Пример 52. 4,5-Дигидрокси-2-(фенилтио)изофталонитрил
4-Гидрокси-5-метокси-2-(фенилтио)изофталонитрил
К смеси 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила (0,5 г) в ТНР (8 мл) добавляли фенилдисульфид (0,26 г) и комплекс Рб(брр1)С12 с СН2С12 (1:1) (0,13 г). Перемешиваемую реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. Горячую реакционную смесь фильтровали через фильтр фирмы Ра11. После охлаждения, полученный осадок подкисляли 2Μ НС1 (5 мл), фильтровали, промывали водой и сушили с получением 4-гидрокси-5-метокси-2-(фенилтио)изофталонитрила. Выход 0,45 г.
ΊI ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 7,29 (с, 1Н), 7,01-7,18 (м, 4Н), 3,68 (с, 2Н).
4.5- Дигидрокси-2-(фенилтио)изофталонитрил
4-Гидрокси-5-метокси-2-(фенилтио)изофталонитрил (400 мг) деметилировали, используя трибромид бора, как описано в примере 37, с получением названного соединения. Выход 164 мг.
' Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 7,25-7,40 (м, 6Н).
Пример 53. 4,5-Дигидрокси-2-(п-толилтио)изофталонитрил
4-Гидрокси-5-метокси-2-(п-толилтио)изофталонитрил (400 мг), который получали, как описано в примере 52, за исключением того, что п-толилдисульфид использовали вместо фенилдисульфида, деметилировали, используя трибромид бора, как описано в примере 37, с получением названного соединения. Выход 65 мг.
Ίί ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 11,45 (шир.с, 2Н), 7,36 (с, 1Н), 7,17 (д, 1=8,28 Гц, 2Н), 7,12 (д, 1=8,28 Гц, 2Н), 2,27 (с, 3Н).
Пример 54. 4,5-Дигидрокси-2-(4-метилбензил)изофталонитрил
4-Гидрокси-5-метокси-2-(4-метилбензил)изофталонитрил
К смеси 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила (1,00 г) и 4,4,5,5-тетраметил-2-(4-метилбензил)-1,3,2-диоксаборолана (1,38 г) в этаноле (2,5 мл) и воде (22 мл) добавляли комплекс Рб(брр1)С12 с СН2С12 (1:1) (0,26 г) и гидрокарбонат натрия (1,32 г). Перемешиваемую реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Горячую реакционную смесь фильтровали через фильтр фирмы Ра11. После охлаждения, полученный осадок подкисляли 2Μ НС1 (10 мл), фильтровали, промывали водой и сушили с получением 4-гидрокси-5-метокси-2-(4-метилбензил)изофталонитрила. Выход 0,53 г.
ΊI ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 7,66 (с, 1Н), 6,96-7,24 (м, 4Н), 4,13 (с, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 2,26 (с,
3Н).
4.5- Дигидрокси-2-(4-метилбензил)изофталонитрил
4-Гидрокси-5-метокси-2-(4-метилбензил)изофталонитрил (1,00 г) в ацетонитриле (15 мл) медленно добавляли к раствору хлорида алюминия (0,95 г) и йодида натрия (1,07 г) в ацетонитриле (15 мл) 0°С. Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 3 ч. Добавляли метанол (50 мл), и раствор испаряли досуха. Добавляли 2М ЫаОН (10 мл) и толуол (20 мл), и смесь перемешивали в течение 1 ч. Водную фазу промывали два раза толуолом (10 мл) и подкисляли концентрированной НС1 при 0°С. Продукт фильтровали, промывали водой и сушили с получением названного соединения. Выход 0,90 г.
ΊI ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 7,29 (с, 1Н), 6,92-7,21 (м, 4Н), 4,10 (с, 2Н), 2,25 (с, 3Н).
Пример 55. 2-(4-Фторбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
2-(4-Фторбензил)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил
2-(4-Фторбензил)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил получали из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила (1,00 г) и 2-(4-фторбензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (1,30 г) вместо
4,4,5,5-тетраметил-2-(4-метилбензил)-1,3,2-диоксаборолана, используя методику, аналогичную методике примера 54. Выход 0,53 г.
ΊI ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 7,68 (с, 1Н), 7,04-7,29 (м, 4Н), 4,18 (с, 2Н), 3,90 (с, 3Н).
2-(4-Фторбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
2-(4-Фторбензил)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил (200 мг) превращали в названное соединение, используя методику, аналогичную методике примера 54. Выход 96 мг.
11 ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 7,29 (с, 1Н), 7,12-7,23 (м, 4Н), 4,14 (с, 2Н).
Пример 56. 4,5-Дигидрокси-2-(4-гидроксибензил)изофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 54, 4-гидрокси-5-метокси-2-(4-метоксибензил)изофталонитрил (250 мг), полученный из 4-метоксибензилбороновой кислоты пинаколового эфи- 18 028466 ра и 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила (1,00 г), деметилировали с получением названного соединения. Выход 96 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 7,37 (с, 1Н), 6,96 (д, 1=1,00 Гц, 2Н), 6,69 (д, 1=1,00 Гц, 2Н), 4,01 (с,
2Н).
Пример 57. 4,5-Дигидрокси-2-(2-метоксибензил)изофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 54, 4-гидрокси-5-метокси-2-(2-метоксибензил)изофталонитрил (116 мг), полученный из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила и 2-(2метоксибензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана, деметилировали с получением названного соединения. Выход 17,6 мг.
' Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 7,28 (с, 1Н), 7,23 (т, 1=7,28 Гц, 1Н), 6,99 (д, 1=8,28 Гц, 1Н), 6,84 (т, 1=7,40 Гц, 1Н), 6,70 (д, 1=7,28 Гц, 1Н), 4,07 (с, 2Н), 3,81 (с, 3Н).
Пример 58. 4,5-Дигидрокси-2-(4-(трифторметокси)бензил)-изофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 54, 4-гидрокси-5-метокси-2-(4-(трифторметокси)бензил)изофталонитрил (260 мг), полученный из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила и 4-(трифторметокси)бензилбороновой кислоты пинаколового эфира, деметилировали с получением названного соединения. Выход 130 мг.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 7,25-7,36 (м, 5Н), 4,18 (с, 2Н).
Пример 59. 2-(3-Фтор-4-метоксибензил)-4,5-дигидрокси-изофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 54, 2-(3-фтор-4-метоксибензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил (600 мг), полученный из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила и 2-(3-фтор-4метоксибензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана, деметилировали с получением названного соединения. Выход 175 мг.
'II ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 7,36 (с, 1Н), 7,11 (т, 1=8,78 Гц, 1Н), 7,01 (дд, 1=1,00 Гц, 1Н), 6,91 (шир.д, 1=1,00 Гц, 1Н), 4,09 (с, 2Н), 3,80 (с, 3Н).
Пример 60. 2-(2-Фторбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 54, 2-(2-фторбензил)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил (200 мг), полученный из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила и 2-(2-фторбензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана, деметилировали с получением названного соединения. Выход 86 мг.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 7,27-7,34 (м, 2Н), 7,16-7,24 (м, 1Н), 7,13 (т, 1=7,53 Гц, 1Н), 6,95 (т, 1=7,53 Гц, 1Н), 4,17 (с, 2Н).
Пример 61. 4,5-Дигидрокси-2-(2-метилбензил)изофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 54, 4-гидрокси-5-метокси-2-(2-метилбензил)изофталонитрил (550 мг), полученный из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила и 4,4,5,5тетраметил-2-(2-метилбензил)-1,3,2-диоксаборолана, деметилировали с получением названного соединения. Выход 152 мг.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 7,33 (с, 1Н), 7,22 (д, 1=7,07 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=7,07 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 6,47 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 4,10 (с, 2Н), 2,38 (с, 3Н).
Пример 62. 2-(2,5-Диметилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 54, (2,5-диметилбензил)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил (578 мг), полученный из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила и 2-(2,5диметилбензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана, деметилировали с получением названного соединения. Выход 39 мг.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 7,33 (с, 1Н), 7,10 (д, 1=7,28 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=7,03 Гц, 1Н), 6,28 (шир.с, 1Н), 4,06 (шир.с, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 2,13 (с, 3Н).
Пример 63. 2-(3-Фтор-5-метилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 54, 2-(3-фтор-5-метилбензил)-4-гидрокси-5метоксиизофталонитрил (600 мг), полученный из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила и 2-(3фтор-5-метилбензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана, деметилировали с получением названного соединения. Выход 91 мг.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 7,30 (с, 1Н), 6,91 (д, 1=9,79 Гц, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,75 (д, 1=9,79 Гц, 1Н), 4,13 (с, 2Н), 2,27 (с, 3Н).
Пример 64. 3-(2,6-Дициано-3,4-дигидроксибензил)бензойная кислота
Используя методику, аналогичную методике примера 54, 3-(2,6-дициано-3-гидрокси-4-метоксибензил)бензойную кислоту (300 мг), полученную из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила и метил 3-((4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)метил)бензоата, деметилировали с получением названного соединения. Выход 43 мг.
' Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 7,75 (с, 1Н), 7,26-7,56 (м, 4Н), 4,22 (с, 2Н).
Пример 65. 2-(4-Фтор-3-метилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 54, 2-(4-фтор-3-метилбензил)-4-гидрокси-5метоксиизофталонитрил (600 мг), полученный из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила и 2-(4фтор-3-метилбензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана, деметилировали с получением названно- 19 028466 го соединения. Выход 24 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΘ-ά6) м.д. 7,29 (с, 1Н), 7,03-7,12 (м, 2Н), 6,99 (шир.с, 1Н), 4,10 (шир.с, 2Н), 2,19 (шир.с, 3Н).
Пример 66. 4,5-Дигидрокси-2-(3-метилбензил)изофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 54, 4-гидрокси-5-метокси-2-(3-метилбензил)изофталонитрил (600 мг), полученный из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила и 4,4,5,5тетраметил-2-(3-метилбензил)-1,3,2-диоксаборолана, деметилировали с получением названного соединения. Выход 43 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΘ-ά6) м.д. 11,57 (шир.с, 1Н), 10,93 (шир.с, 1Н), 7,29 (шир.с, 1Н), 7,19 (шир.с, 1Н), 6,79-7,09 (м, 3Н), 4,11 (с, 2Н), 2,26 (с, 3Н).
Пример 67. 2-(5-Фтор-2-метоксибензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 54, 2-(5-фтор-2-метоксибензил)-4-гидрокси-5метоксиизофталонитрил (400 мг), полученный из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила и 2-(5фтор-2-метоксибензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана, деметилировали с получением названного соединения. Выход 7 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΘ-ά6) м.д. 11,09 (шир.с, 1Н), 10,95 (шир.с, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 6,92-7,11 (м, 2Н), 6,55 (д, 1=9,03 Гц, 1Н), 4,06 (с, 2Н), 3,79 (с, 3Н).
Пример 68. 2-(3,5-Диметилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 54, 2-(3,5-диметилбензил)-4-гидрокси-5метоксиизофталонитрил (578 мг), полученный из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила и 2-(3,5диметилбензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана, деметилировали с получением названного соединения. Выход 120 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΘ-ά6) м.д. 7,30 (с, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 6,76 (с, 2Н), 4,07 (с, 2Н), 2,21 (с, 6Н).
Пример 69. 4,5-Дигидрокси-2-(4-изопропилбензил)изофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 54, 4-гидрокси-2-(4-изопропилбензил)-5метоксиизофталонитрил (600 мг), полученный из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила и 2-(4изопропилбензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана, деметилировали с получением названного соединения. Выход 21 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΘ-ά6) м.д. 7,28 (с, 1Н), 7,18 (д, 1=1,00 Гц, 2Н), 7,10 (д, 1=1,00 Гц, 2Н), 4,10 (с, 2Н), 2,79-2,88 (м, 1Н), 1,17 (д, 1=6,78 Гц, 6Н).
Пример 70. 2-(4-Этилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
2-(4-Этилбензил)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил
К смеси 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила (2,57 г) и 2-(4-этилбензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (3,75 г) в этаноле (5 мл) и воде (40 мл) добавляли комплекс РП(ПррГ)С12 с СН2С12 (1:1) (0,67 г) и гидрокарбонат натрия (3,40 г). Перемешиваемую реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Горячую реакционную смесь фильтровали через фильтр фирмы Ра11. После охлаждения, полученный осадок подкисляли 2Μ НС1 (20 мл), фильтровали, промывали водой и сушили с получением 2-(4-этилбензил)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила. Выход 2,31 г.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΘ-ά6) м.д. 7,41 (с, 1Н), 7,08-7,17 (м, 4Н), 4,08 (с, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 2,55 (кв., 1=7,61 Гц, 2Н), 1,14 (т, 1=7, 53 Гц, 3Н).
2-(4-Этилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Используя методику, описанную в примере 54, 2-(4-этилбензил)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил (2,31 г) превращали в названное соединение. Выход 2,15 г.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΘ-ά6) м.д. 7,28 (с, 1Н), 7,12-7,17 (м, 2Н), 7,07-7,12 (м, 2Н), 4,11 (с, 2Н), 2,532,59 (м, 2Н), 1,14 (т, 1=7,65 Гц, 3Н).
Пример 71. 4,5-Дигидрокси-2-(нафталин-1-илметил)изофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 54, 4-гидрокси-5-метокси-2-(нафталин-1илметил)изофталонитрил (100 мг), полученный из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила и
4,4,5,5-тетраметил-2-(нафталин-1-илметил)-1,3,2-диоксаборолана, деметилировали с получением названного соединения. Выход 40 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΘ-ά6) м.д. 8,50-6,50 (м, 8Н), 4,72 (м, 2Н).
Пример 72. 5-(2,6-Дициано-3,4-дигидроксибензил)-2-гидроксибензойная кислота
Используя методику, аналогичную методике примера 54, 5-(2,6-дициано-3-гидрокси-4-метоксибензил)-2-гидроксибензойную кислоту (300 мг), полученную из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила и 2-гидрокси-5-((4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)метил)бензойной кислоты, деметилировали с получением названного соединения. Выход 38 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΘ-ά6) м.д. 11,29-11,80 (м, 1Н), 10,95 (шир.с, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,10 (д, 1=7,78 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=7,78 Гц, 1Н), 6,27 (с, 1Н), 4,06 (с, 2Н).
Пример 73. 2-(2,4-Диметилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
2-(2,4-Диметилбензил)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил
К смеси 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила (0,86 г) и 2-(2,4-диметилбензил)-4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (1,13 г) в этаноле (2,5 мл) и воде (22 мл) добавляли комплекс
- 20 028466
Ρά(άρρΓ)02 с СН2С12 (1:1) (0,21 г) и гидрокарбонат натрия (1,10 г). Перемешиваемую реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Горячую реакционную смесь фильтровали через фильтр фирмы Ра11. После охлаждения, полученный осадок подкисляли 2М НС1 (10 мл), фильтровали, промывали водой и сушили с получением 2-(2,4-диметилбензил)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила. Выход 0,43 г.
' Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 7,70 (с, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 6,87 (д, 1=7,78 Гц, 1Н), 6,34 (д, 1=7,78 Гц, 1Н), 4,08 (с, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н).
2-(2,4 -Диметилбензил) -4,5 -дигидроксиизо фталонитрил
Используя методику, описанную в примере 54, 2-(2,4-диметилбензил)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил (0,43 г) превращали в названное соединение. Выход 0,40 г.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 7,31 (с, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 6,86 (д, 1=8,03 Гц, 1Н), 6,34 (д, 1=7,78 Гц, 1Н), 4,04 (с, 2Н), 2,33 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н).
Пример 74. 2-(3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Раствор 3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-бороновой кислоты пинаколовый эфир (156 мг), бис(трифенилфосфин)палладия(П) хлорид (24 мг) и карбонат натрия (197 мг) в воде (2 мл) добавляли к раствору 4бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг), этанола (2 мл) и ацетонитрила (2 мл). Реакционную смесь подвергали воздействию микроволнового излучения в течение 15 мин при 130°С. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли 2М ИаОН (15 мл) и толуол (20 мл). Смесь перемешивали в течение получаса. Водную фазу промывали толуолом (20 мл) и затем подкисляли путем добавления 4М НС1 (10 мл) при охлаждении. Продукт фильтровали, промывали водой и сушили с получением названного соединения. Выход 133 мг.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 7,26 (с, 1Н), 5,95 (шир.с, 1Н), 4,21 (д, 1=2,51 Гц, 2Н), 3,81 (т, 1=5, 14 Гц, 2Н), 2,30-2,37 (м, 2Н).
Пример 75. 2-Циклопент-1-енил-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) с помощью методики, аналогичной методики примера 74, используя в качестве реагента 1-циклопентенилбороновой кислоты пинаколовый эфир (144 мг) вместо 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-бороновой кислоты пинаколового эфира. Реакционные условия: 0,4 ч при 130°С. Выход 114 мг.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 7,25 (с, 1Н), 6,02 (шир.с, 1Н), 2,60-2,76 (м, 2Н), 2,10-2,30 (м, 2Н), 1,92-2,08 (м, 2Н).
Пример 76. (Е)-3-(2,6-Дициано-3,4-дигидроксифенил)акриловая кислота
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (500 мг) с помощью методики, аналогичной методики примера 74, используя в качестве реагента 2-(этоксикарбонил)винилбороновой кислоты пинаколовый эфир (420 мг) вместо 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-бороновой кислоты пинаколового эфира. Реакционные условия: 0,4 ч при 150°С. Выход 260 мг.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 7,65 (д, 1=16,31 Гц, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 6,74 (д, 1=16,06 Гц, 1Н).
Пример 77. (Е)-4,5-Дигидрокси-2-(3-метоксипроп-1-енил)изофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) с помощью методики, аналогичной методики примера 74, используя в качестве реагента транс-3-метокси-1-пропенилбороновой кислоты пинаколовый эфир (147 мг) вместо 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-бороновой кислоты пинаколового эфира. Реакционные условия: 30 мин при 130°С. Выход 70 мг.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 7,26 (с, 1Н), 6,40-6,77 (м, 2Н), 4,02-4,20 (м, 2Н), 3,33 (с, 3Н).
Пример 78. 4 ,5-Дигидрокси-2-(5-(морфолинометил)тиофен-2-ил)изофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) с помощью методики, аналогичной методики примера 74, используя в качестве реагента 5-(морфолинометил)-2тиофенебороновой кислоты пинаколовый эфир (249 мг) вместо 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-бороновой кислоты пинаколового эфира. Реакционные условия: 10 мин при 150°С. Выход 80 мг.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 7,48 (д, 1=3,51 Гц, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,36 (д, 1=3,76 Гц, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 3,87 (шир.с, 4Н), 3,18 (шир.с, 4Н).
Пример 79. 3,4-Дигидрокси-4'-(морфолин-4-карбонил)бифенил-2,6-дикарбонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (300 мг) с помощью методики, аналогичной методики примера 74, используя в качестве реагента (4-(морфолин-4-карбонил)фенил)бороновой кислоты пинаколовый эфир (383 мг) вместо 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-бороновой кислоты пинаколового эфира. Реакционные условия: 10 мин при 140°С. Выход 120 мг.
ΊI ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 7,99-8,12 (м, 2Н), 7,58-7,68 (м, 2Н), 7,37 (с, 1Н), 3,16-3,74 (м, 4Н).
Пример 80. 2-(5'-Гексил-2,2'-битиофен-5-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) с помощью методики, аналогичной методики примера 74, используя в качестве реагента 5'-гексил-2,2'-битиофене-5бороновой кислоты пинаколовый эфир (303 мг) вместо 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-бороновой кислоты пинаколового эфира. Реакционные условия: 10 мин при 140°С. Выход 22 мг.
ΊI ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 7,33 (с, 1Н), 7,30 (д, 1=3,76 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=1,00 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=3,51 Гц, 1Н), 6,84 (д, 1=3,26 Гц, 1Н), 2,80 (т, 1=7,28 Гц, 2Н), 1,58-1,68 (м, 2Н), 1,23-1,39 (м, 6Н), 0,81- 21 028466
0,91 (м, 3Н).
Пример 81. 2-(1-Бензил-1Н-пиразол-4-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (300 мг) с помощью методики, аналогичной методики примера 74, используя в качестве реагента 1-бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (317 мг) вместо 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-бороновой кислоты пинаколового эфира. Реакционные условия: 10 мин при 140°С. Выход 82 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 8,37 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,33-7,50 (м, 6Н), 5,54 (с, 2Н).
Пример 82. 2-(5-Гексилтиофен-2-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетат (300 мг) с помощью методики, аналогичной методики примера 74, используя в качестве реагента 5-гексил-2-тиофенбороновой кислоты пинаколовый эфир (355 мг) вместо 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-бороновой кислоты пинаколового эфира. Реакционные условия: 10 мин при 140°С. Выход 40 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 7,31 (с, 1Н), 7,14 (д, 1=1,00 Гц, 1Н), 6,93 (шир.с, 1Н), 2,84 (т, Д=7,15 Гц, 2Н), 1,61-1,70 (м, 2Н), 1,23-1,36 (м, 6Н), 0,86 (шир.с, 3Н).
Пример 83. (2)-2-(Бут-2-енил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил цис-Кротилбороновой кислоты пинаколовый эфир (99 мг), бис(трифенилфосфин)палладия(11) хлорид (29 мг) и карбонат натрия (133 мг) добавляли в раствор 2-бром-4,5-дигидроксиизофталонитрила (100 мг), содержащий этанол (1 мл), ацетонитрил (1 мл) и воду (1 мл) в качестве растворителя. Реакционную смесь перемешивали и подвергали воздействию микроволнового излучения в течение 45 мин при 120°С. Реакционную смесь фильтровали через целит и выливали в ледяную воду. Добавляли 2М NаΟН (15 мл) и толуол (20 мл). Смесь перемешивали в течение получаса. Водную фазу промывали два раза толуолом (20 мл) и подкисляли путем добавления 4Μ НС1, поддерживая температуру при 0-5°С. Твердый продукт фильтровали, промывали водой и толуолом и сушили. Выход 36,6 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 7,5 (с, 1Н), 5,92 (дд, 1=10,29, 5,77 Гц, 1Н), 5,54 (дд, 1=10,42, 5,65 Гц, 1Н), 3,73-3,74 (д, .1=5,00 Гц, 2Н), 1,68 (д, 1=5,02 Гц, 3Н).
Пример 84. 4,5-Дигидрокси-2-(3-метилбут-2-енил)изофталонитрил
3-Метил-2-бутенилбороновой кислоты пинаколовый эфир (392 мг), бис-(трифенилфосфин)палладия(11) хлорид (47 мг) и карбонат натрия (426 мг) добавляли в раствор 2-бром-4,5-дигидроксиизофталонитрила (320 мг), содержащий этанол (5 мл), ацетонитрил (5 мл) и воду (5 мл) в качестве растворителя. Реакционную смесь перемешивали и подвергали воздействию микроволнового излучения в течение 60 мин при 120°С. Реакционную смесь фильтровали через целит, и органические растворители испаряли. Добавляли 0,1М №ЮН. и смесь промывали толуолом и ЕЮАс. Водную фазу подкисляли путем добавления НС1. Твердый продукт фильтровали, промывали водой и толуолом и сушили. Выход 30 6 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 7,23 (с, 1Н), 5,09 (т, 1=7,03 Гц, 1Н), 3,49 (д, 1=7,03 Гц, 2Н), 1,75 (с, 3Н), 1,68 (с, 3Н).
Пример 85. (Е)-2-(Бут-2-енил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Названное соединение получали из 2-бром-4,5-дигидроксиизофталонитрила (100 мг), как описано в примере 83, используя транс-кротилбороновой кислоты пинаколовый эфир (99 мг) вместо цис-кротилбороновой кислоты пинаколового эфира. Реакционные условия: 60 мин при 120°С. Выход 30 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 7,5 (с, 1Н), 5,92 (дд, 1=10,29, 5,77 Гц, 1Н), 5,56 (дд, 1=10,42, 5,65 Гц, 1Н), 3,73-3,75 (д, 1=5,00 Гц, 2Н), 1,72 (д, 1=5,02 Гц, 3Н).
Пример 86. 4,5-Дигидрокси-2-метилизофталонитрил
К смеси 4-гидрокси-5-метокси-2-метилизофталонитрила (565 мг), Όί','Μ (30 мл) и ацетонитрила (30 мл) в атмосфере азота добавляли 1М раствор трибромида бора в ЭСМ (6,0 мл) при -20°С. Реакционную смесь подогревали в течение ночи до комнатной температуры. Добавляли воду (0,3 мл) к реакционной смеси, затем добавляли метанол до тех пор, пока реакционная смесь не становилась прозрачной. Смесь испаряли досуха, и остаток подвергали хроматографии на силикагеле с помощью смеси растворителей ЕЮАс/АЮН. Выход 0,27 г.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 10,97 (шир.с, 2Н), 7,17 (с, 1Н), 2,44 (с, 3Н).
Пример 87. 4,5-Дигидрокси-2-(2-метилпроп-1-енил)изофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (395 мг) с помощью метода примера 2, используя 2-метилпропен-1-трибутилстаннан (528 мг) вместо фенилэтинилтри-нбутилолова. Выход 198 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 11,20 (шир.с, 2Н), 7,27 (с, 1Н), 6,20-6,26 (м, 1Н), 1,92 (д, 1=1,25 Гц, 3Н), 1,62 (д, 1=1,00 Гц, 3Н).
Пример 88. 3,4-Дигидрокси-3'-метилбифенил-2,6-дикарбонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (352 мг) с помощью метода примера 2, используя трибутил(м-толил)станнан (235 мг) вместо фенилэтинилтри-н-бутилолова. Выход 273 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 11,31 (шир.с, 2Н), 7,37-7,44 (м, 1Н), 7,29-7,36 (м, 2Н), 7,21-7,29 (м, 2Н), 2,38 (с, 3Н).
Пример 89. 4,5-Дигидрокси-2-винилизофталонитрил
- 22 028466
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) с помощью метода примера 2, используя трибутил(винил)станнан (255 мг) вместо фенилэтинилтри-н-бутилолова. Выход 50 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΘ-а6) м.д. 11,30 (шир.с, 2Н), 7,28 (с, 1Н), 6,83 (дд, 1=17,57, 11,54 Гц, 1Н), 6,03 (д, 1=17,57 Гц, 1Н), 5,78 (д, 1=11,54 Гц, 1Н).
Пример 90. 4,5-Дигидрокси-2-(проп-1-ен-2-ил)изофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (500 мг) с помощью метода примера 2, используя 2-(трибутилстаннил)пропен (641 мг) вместо фенилэтинилтри-н-бутилолова. Выход 210 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΘ-а6) м.д. 11,35 (шир.с, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 5,49 (с, 1Н), 5,09 (с, 1Н), 2,07 (с,
3Н).
Пример 91. 2-(2-Этокситиазол-5-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) с помощью метода примера 2, используя 2-этокси-5-(трибутилстаннил)тиазол (311 мг) вместо фенилэтинилтри-нбутилолова. Выход 60 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΘ-а6) м.д. 11,36 (шир.с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 4,50 (м, 1=7,00, 7,00, 7,00 Гц, 2Н), 1,40 (т, 1=6,90 Гц, 3Н).
Пример 92. 2-Аллил-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетат (250 мг) с помощью метода примера 2, используя аллилтри-н-бутилолово (512 мг) вместо фенилэтинилтри-н-бутилолова. Выход 28 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΘ-а6) м.д. 10,7-11,8 (шир.с, 2Н), 7,25 (с, 1Н), 5,90 (м, 1Н), 5,11 (м, 1Н), 4,95 (м, 1Н), 3,52 (м, 2Н).
Пример 93. 3 '-(трет-Бутоксиметил)-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (500 мг) и (3-(третбутоксиметил) фенил) бороновой кислоты (322 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 30 мин при 150°С. Выход 250 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΘ-а6) м.д. 11,27 (шир.с, 2Н), 7,41-7,53 (м, 2Н), 7,29-7,41 (м, 3Н), 4,49 (с, 2Н), 1,24 (с, 9Н).
Пример 94. трет-Бутил 2',6'-дициано-3',4'-дигидроксибифенил-3-карбоксилат
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (500 мг) и 3-третбутоксикарбонилфенилбороновой кислоты (344 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 30 мин при 150°С. Выход 67 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΘ-а6) м.д. 11,43 (шир.с, 2Н), 8,03 (д, 1=8,03 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,74 (д, 1=7,28 Гц, 1Н), 7,67 (т, 1=7,53 Гц, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 1,56 (с, 9Н).
Пример 95. 3,4-Дигидроксибифенил-2,3',6-трикарбонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (500 мг) и 3-цианофенилбороновой кислоты (227 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 30 мин при 150°С. Выход 141 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΘ-а6) м.д. 11,39 (шир.с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,01 (д, 1=7,78 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=8,03 Гц, 1Н), 7,76 (т, 1=7,91 Гц, 1Н), 7,39 (с, 1Н).
Пример 96. 2',6'-Дициано-3',4'-дигидрокси^Х-дипропил-бифенил-3-карбоксамид
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (300 мг) и 3-(дипропилкарбамоил)фенилбороновой кислоты (231 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 10 мин при 150°С. Выход 40 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΘ-а6) м.д. 11,36 (шир.с, 2Н), 7,59 (т, 1=7,65 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=7,78 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=7,53 Гц, 1Н), 7,34-7,40 (м, 2Н), 3,27-3,35 (м, 2Н), 3,19 (шир.с, 2Н), 1,60 (шир.с, 2Н), 1,45 (шир.с, 2Н), 0,91 (шир.с, 3Н), 0,65 (шир.с, 3Н).
Пример 97. 2',6'-Дициано-^циклогексил-3',4'-дигидрокси-бифенил-4-карбоксамид
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (300 мг) и 4-(циклогексиламинокарбонил)фенилбороновой кислоты (275 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 5 мин при 150°С. Выход 190 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΘ-а6) м.д. 11,38 (шир.с, 2Н), 8,36 (д, 1=7,78 Гц, 1Н), 7,95 (д, 1=1,00 Гц, 2Н), 7,56 (д, 1=1,00 Гц, 2Н), 7,37 (с, 1Н), 3,79 (шир.с, 1Н), 1,84 (шир.с, 2Н), 1,76 (шир.с, 2Н), 1,62 (д, 1=12,05 Гц, 1Н), 1,30-1,40 (м, 4Н), 1,14 (м, 1=8,50 Гц, 1Н).
Пример 98. 2',6'-Дициано-^циклогексил-3',4'-дигидрокси-бифенил-3-карбоксамид
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (300 мг) и 3-(циклогексиламинокарбонил)фенилбороновой кислоты (275 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 5 мин при 150°С. Выход 120 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΘ-а6) м.д. 11,35 (шир.с, 2Н), 8,29 (д, 1=7,78 Гц, 1Н), 7,99 (шир.с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,61 (д, 1=4,52 Гц, 2Н), 7,37 (с, 1Н), 3,78 (шир.с, 1Н), 1,83 (шир.с, 2Н), 1,74 (шир.с, 2Н), 1,61 (д, 1=12,05 Гц, 1Н), 1,31 (м, 1=9,50, 9,50 Гц, 4Н), 1,14 (шир.с, 1Н).
- 23 028466
Пример 99. 2',6'-Дициано-Ы,Юдиэтил-3',4'-дигидроксибифенил-4-карбоксамид
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (300 мг) и 4-(Ν,Νдиэтиламинокарбонил)фенилбороновой кислоты (246 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 10 мин при 140°С. Выход 100 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 7,42-7,62 (м, 4Н), 7,36 (с, 1Н), 3,44 (т, 1=1,00 Гц, 4Н), 1,15 (шир.кв., 1=1,00, 1,00, 1,00 Гц, 6Н).
Пример 100. 2',6'-Дициано-Ы,Юдиэтил-3',4'-дигидрокси-бифенил-3-карбоксамид
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (300 мг) и 3-(Ν, Νдиэтиламинокарбонил)фенилбороновой кислоты (246 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 10 мин при 140°С. Выход 100 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 11,34 (шир.с, 2Н), 7,56-7,63 (м, 1Н), 7,48 (д, 1=7,28 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=7,78 Гц, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 3,44 (шир.с, 4Н), 1,14 (шир.с, 3Н), 1,05 (шир.с, 3Н).
Пример 101. 2',6'-Дициано-Ы-этил-3 ',4'-дигидроксибифенил-3 -карбоксамид
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (300 мг) и 3-Щ-этиламинокарбонил)фенилбороновой кислоты (215 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 10 мин при 140°С. Выход 100 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 11,40 (шир.с, 2Н), 8,56 (м, 1=5,00, 5,00 Гц, 1Н), 7,96-8,02 (м, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,62 (д, 1=4,77 Гц, 2Н), 7,38 (с, 1Н), 3,25-3,35 (м, 2Н), 1,14 (т, 1=7,15 Гц, 3Н).
Пример 102. 2',6'-Дициано-3',4'-дигидрокси-Ы,Юдиметилбифенил-3-карбоксамид
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (300 мг) и Ν,Ν-диметилбензамид-3-бороновой кислоты (215 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 10 мин при 140°С. Выход 60 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 7,57-7,63 (м, 1Н), 7,51-7,57 (м, 2Н), 7,48 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 3,00 (шир.с, 3Н), 2,95 (шир.с, 3Н).
Пример 103. 4'-Фтор-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (100 мг) и 4-фторбензолбороновой кислоты (43 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 20 мин при 130°С. Выход 50 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 7,50-7,57 (м, 2Н), 7,37 (т, 1=8,78 Гц, 2Н), 7,32 (с, 1Н).
Пример 104. 3',4'-Дифтор-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (100 мг) и 3,4дифторфенилбороновой кислоты (49 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 20 мин при 130°С. Выход 34 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 7,66-7,73 (м, 1Н), 7,57-7,66 (м, 1Н), 7,37 (шир.с, 1Н), 7,33 (с, 1Н).
Пример 105. 4'-Фтор-3,3',4-тригидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (100 мг) и 4-фтор-3гидроксифенилбороновой кислоты (48 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 20 мин при 130°С. Выход 32 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 7,23-7,31 (м, 3Н), 7,00 (д, 1=8,28 Гц, 1Н), 6,86 (шир.с, 1Н).
Пример 106. (Е)-4,5-Дигидрокси-2-(3-фенилпроп-1-енил)изофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (100 мг) и (Е)-3-фенилпропен-1-илбороновой кислоты (65 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 20 мин при 150°С. Выход 57 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 7,26-7,35 (м, 4Н), 7,20-7,26 (м, 2Н), 6,54-6,69 (м, 2Н), 3,63 (д, 1=6,27 Гц, 2Н).
Пример 107. 4'-Фтор-3,4-дигидрокси-3'-метоксибифенил-2,6-дикарбонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (106 мг) и 3-фтор-4метоксифенилбороновой кислоты (72 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 45 мин при 150°С. Выход 63,5 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 7,41 (д, 1=10,79 Гц, 1Н), 7,24-7,35 (м, 3Н), 3,92 (с, 3Н).
Пример 108. 5-(2,6-Дициано-3,4-дигидроксифенил)тиофен-2-карбоновая кислота
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (300 мг) и 5боронотиофен-2-карбоновой кислоты (208 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 45 мин при 150°С. Выход 127 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 7,79 (д, 1=3,76 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=4,02 Гц, 1Н), 7,35 (с, 1Н).
Пример 109. 3,4-Дигидрокси-4'-(метилсульфонил)бифенил-2,6-дикарбонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (108 мг) и 4-(метансульфонил)фенилбороновой кислоты (87 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 45 мин при 150°С. Выход 60 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 10,72-12,36 (м, 2Н), 8,08 (шир.д, 1=8,30 Гц, 2Н), 7,78 (шир.д, 1=8,50 Гц, 2Н), 7,38 (с, 1Н), 3,33 (с, 3Н).
Пример 110. 3,4-Дигидрокси-4'-пропоксибифенил-2,6-дикарбонитрил
- 24 028466
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) и 3-пропоксифенилбороновой кислоты (167 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 20 мин при 150°С. Выход 30 мг.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 7,38 (д, 1=1,00 Гц, 2Н), 7,34 (с, 1Н), 7,06 (д, 1=1,00 Гц, 2Н), 4,00 (т, 1=6,53 Гц, 2Н), 1,71-1,81 (м, 2Н), 1,01 (т, 1=7,40 Гц, 3Н).
Пример 111. 2',6'-Дициано-3',4'-дигидроксибифенил-4-карбоновая кислота
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (400 мг) и 4-карбоксифенилбороновой кислоты (247 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 30 мин при 140°С. Выход 270 мг.
ΊI ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 8,07 (д, 1=1,00 Гц, 2Н), 7,61 (д, 1=1,00 Гц, 2Н), 7,38 (с, 1Н).
Пример 112. 4'-Хлор-3,4-дигидрокси-3'-метилбифенил-2,6-дикарбонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) и (4-хлор-3метилфенил)бороновой кислоты (127 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 45 мин при 150°С. Выход 54 мг.
ΊI ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 7,57 (д, 1=8,28 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=1,76 Гц, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,33 (д, 1=2,26 Гц, 1Н), 2,39 (с, 3Н).
Пример 113. 4,5-Дигидрокси-2-(5-фенилтиофен-2-ил)изофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) и 5-фенил-2тиенилбороновой кислоты (164 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 45 мин при 150°С. Выход 71 мг.
Ίΐ ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 7,72 (д, 1=7,28 Гц, 2Н), 7,63 (д, 1=3,51 Гц, 1Н), 7,44-7,50 (м, 2Н), 7,34-7,40 (м, 3Н).
Пример 114. 3,4-Дигидрокси-4'-изопропилбифенил-2,6-дикарбонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) и 4-изопропилфенилбороновой кислоты (152 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 20 мин при 150°С. Выход 66 мг.
11 ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 7,39 (с, 4Н), 7,34 (с, 1Н), 2,92-3,03 (м, 1Н), 1,26 (д, 1=7,03 Гц, 6Н).
Пример 115. 3,4-Дигидрокси-4'-пропилбифенил-2,6-дикарбонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) и 4-пропилфенилбороновой кислоты (152 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 20 мин при 150°С. Выход 80 мг.
ΊI ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 7,31-7,40 (м, 5Н), 2,64 (т, 1=7,65 Гц, 2Н), 1,60-1,71 (м, 2Н), 0,93 (т, 1=7,40 Гц, 3Н).
Пример 116. 4,5-Дигидрокси-2-(1-фенилвинил)изофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (500 мг) и 1-фенилвинилбороновой кислоты (321 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 4 5 мин при 130°С. Выход 370 мг.
11 ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 7,32-7,40 (м, 4Н), 7,24-7,28 (м, 2Н), 6,17 (с, 1Н), 5,44 (с, 1Н).
Пример 117. 2',6'-Дициано-3',4'-дигидроксибифенил-2-карбоновая кислота
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) и 2-карбоксифенилбороновой кислоты (134 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 45 мин при 130°С. Выход 106 мг.
ΊI ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 8,08 (д, 1=7,78 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,75 (д, 1=7,78 Гц, 1Н), 7,67 (м, 1=7,70, 7,70 Гц, 1Н), 7,38 (с, 1Н).
Пример 118. 4-(2,6-Дициано-3,4-дигидроксибензил)бензойная кислота
2-((4-(Хлорметил)бензил)окси)тетрагидро-2Н-пиран
Смесь (4-(хлорметил)фенил)метанола (25,3 г), ΩίΜ (280 мл), 3,4-дигидро-2Н-пирана (39,6 мл) и пиридин-1-ия 4-метилбензолсульфоната (4,1 г) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (250 мл) и Οί'Μ (550 мл), и слои разделяли. Органическую фазу экстрагировали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (250 мл) и солевым раствором (250 мл), сушили (Ν;·ι28Ο.·ι). фильтровали и концентрировали. К остатку добавляли толуол (350 мл) и раствор концентрировали с получением названного соединения. Выход 43,0 г.
'Н ЯМР (200 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 7,32-7,44 (м, 4Н), 4,75 (с, 2Н), 4,67-4,73 (м, 1Н), 4,56 (дд, 2Н), 3,73-3,84 (м, 1Н), 3,42-3,52 (м, 1Н), 1,47-1,79 (м, 6Н).
4,4,5,5-Тетраметил-2-(4-(((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)метил)бензил)-1,3,2-диоксаборолан бис-(Трифенилфосфин)палладия(11) хлорид (1,75 г), ^этил-^изопропилпропан-2-амин (30,95 г) и
4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (17.5 мл) добавляли к раствору 2-((4-(хлорметил)бензил)окси)тетрагидро-2Н-пирана (21,2 г) в 1,2-дихлорэтане (320 мл) в атмосфере азота. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч. Добавляли толуол (1000 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь промывали солевым раствором (1150 мл), сушили (Να28Ο.4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в н-гептане (800 мл). Образовавшийся осадок отфильтровывали и
- 25 028466 промывали н-гептаном. Объединенные н-гептановые фильтраты концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией на оксиде кремния (н-гептан/ЕЮАс 9:1 + 0,5% триэтиламин). Выход 13,72.
'Н ЯМР (200 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 7,06-7,21 (м, 4Н), 4,64-4,68 (м, 1Н), 4,48 (дд, 2Н), 3,74-3,85 (м, 1Н), 3,41-3,52 (м, 1Н), 2,19 (с, 2Н), 1,41-1,80 (м, 6Н), 1,17 (с, 12Н).
4-Гидрокси-5-метокси-2-(4-(((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-окси)метил)бензил)изофталонитрил
Через смесь 4,4,5,5-тетраметил-2-(4-(((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)метил)бензил)-1,3,2-диоксаборолана (5,03 г), 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила (3,06 г), комплекса Р0(ИррГ)С12 с СН2С12 (1:1) (1,11 г), гидрокарбоната натрия (5,09 г), воды (84 мл) и этанола (7,5 мл) барботировали газообразный азот при комнатной температуре. Смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1,5 ч. К смеси добавляли Οί'Μ (130 мл) при комнатной температуре, и смесь фильтровали через целит. Целит промывали водой (100 мл) и Οί'Μ (100 мл) и доводили величину рН объединенных фильтратов до 7 с помощью 0,5М раствора НС1. Слои разделяли, и для облегчения разделения добавляли воду (200 мл). Водную фазу экстрагировали с помощью Οί'Μ (2x100 мл, 2x50 мл), и объединенные органические фазы сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на оксиде кремния (^СΜ/метанол 100:0^90:10 + 0,5% триэтиламин). Выход 3,68 г.
'Н ЯМР (200 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 7,17-7,28 (м, 4Н), 6,82 (с, 1Н), 4,61-4,68 (м, 1Н), 4,49 (дд, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 3,73-3,84 (м, 1Н), 3,65 (с, 3Н), 3,61 (с, 1Н), 3,39-3,50 (м, 1Н), 1,45-1,77 (м, 6Н).
4-(2,6-Дициано-3 -гидрокси-4-метоксибензил)бензойная кислота
Смесь 4-гидрокси-5-метокси-2-(4-(((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)метил)бензил)изофталонитрил (4,70 г) в ацетоне (96 мл) охлаждали на ледяной бане и добавляли небольшими порциями реагент Джонса (24,0 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К смеси добавляли изопропанол (5 мл), и раствор фильтровали для удаления солей хрома. Соли хрома промывали ацетоном (150 мл), и ацетон объединяли с фильтратом. К раствору добавляли воду (200 мл) и раствор концентрировали до тех пор, пока не начиналось осаждение продукта. Концентрат фильтровали, и осадок промывали водой (100 мл). Осадок растворяли в ЕЮАс (50 мл) и промывали 0,5М раствором НС1 (2x40 мл) и солевым раствором (20 мл). К органической фазе добавляли воду (50 мл), и величину рН раствора доводили до >10 с помощью 15% раствора №ЮН. Фазы разделяли, и органическую фазу промывали водой (30 мл). Величину рН объединенных водных растворов доводили до 1-2 с помощью 4М раствора НС1. Осадок фильтровали, промывали водой (30 мл) и ^СΜ (20 мл) и сушили под вакуумом при 50°С. Выход 1,47 г.
'Н ЯМР (200 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 12,89 (шир.с, 1Н), 12,02 (шир.с, 1Н), 7,89 (д, 2Н), 7,71 (с, 1Н), 7,27 (д, 2Н), 4,27 (с, 2Н), 3,91 (с, 3Н).
4-(2,6-Дициано-3,4-дигидроксибензил)бензойная кислота
1М раствор трибромида бора (5,6 мл) добавляли медленно к 4-(2,6-дициано-3-гидрокси-4-метоксибензил)бензойной кислоте (1,45 г) в ^СΜ (36 мл) в атмосфере азота при 0°С. Перемешивание продолжали при комнатной температуре, и еще шесть раз добавляли 1М раствор трибромида бора [через 1,5 ч (5,6 мл), через 2,5 ч (5,6 мл), через 4 ч (5,6 мл), через 5,5 ч (5,3 мл), через 22 ч (5,3 мл) и через 25,5 ч (5,3 мл)]. После перемешивания суммарно в течение 47 ч, реакционную смесь выливали в ледяную воду (140 мл) и перемешивали в течение 1,5 ч. Смесь фильтровали, и осадок промывали водой (100 мл) и н-гептаном (20 мл). Осадок растворяли в 1М растворе NаΟН (60 мл), и раствор экстрагировали три раза с помощью ЕЮАс (35 мл). Величину рН водного раствора доводили до 1-2 с помощью 4М раствора НС1, и раствор экстрагировали два раза с помощью ЕЮАс (30 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (30 мл) и солевым раствором (30 мл), сушили (Ν;·ι28Ο.·ι). фильтровали и концентрировали с получением названного соединения. Выход 1,55 г.
'Н ЯМР (200 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 12,9 (шир.с, 1Н), 11,4 (шир.с, 1Н), 7,2-8,0 (м, 5Н), 4,25 (с, 2Н).
Пример 119. (Е)-4,5-Дигидрокси-2-(4-метоксистирил)изофталонитрил
Используя методику, описанную в примере 37, (Е)-4-гидрокси-5-метокси-2-(4-метоксистирил)изофталонитрил (117 мг), полученный из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила и транс-2(4-метоксифенил)винилбороновой кислоты, деметилировали с получением названного соединения. Выход 56 мг.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 11,29 (шир.с, 2Н), 6,78-7,60 (м, 7Н), 3,80 (с, 3Н).
Пример 120. 3,4-Дигидрокси-3',4'-диметилбифенил-2,6-дикарбонитрил
Используя методику, описанную в примере 37, 3-гидрокси-4-метокси-3',4'-диметилбифенил-2,6-дикарбонитрил (50 мг), полученный из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила и 3,4-диметилбензолбороновой кислоты, деметилировали с получением названного соединения. Выход 36 мг.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 7,33 (с, 1Н), 7,28 (д, 1=7,53 Гц, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,14-7,19 (м, 1Н), 2,29 (д, 1=5,27 Гц, 6Н).
Пример 121. (Е)-4,5-Дигидрокси-2-(4-метилстирил)изофталонитрил
Используя методику, описанную в примере 37, (Е)-4-гидрокси-5-метокси-2-(4-метилстирил)изофталонитрил (95 мг), полученный из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила и транс-2-(4-метилфенил)винилбороновой кислоты, деметилировали с получением названного соединения. Выход 71 мг.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 7,50 (д, 1=1,00 Гц, 2Н), 7,32 (д, 1=1,00 Гц, 2Н), 7,25 (д, 1=1,00 Гц,
- 26 028466
2Н), 7,18 (д, 1=1,00 Гц, 1Н), 2,34 (с, 3Н).
Пример 122. 4,5-Дигидрокси-2-(6-гидроксинафталин-2-ил)изофталонитрил
Используя методику, описанную в примере 37, 4-гидрокси-5-метокси-2-(6-метоксинафталин-2ил)изофталонитрил (105 мг), полученный из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила и 6-метокси2-нафталинбороновой кислоты, деметилировали с получением названного соединения. Выход 45 мг.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΘ-ά6) м.д. 7,88 (с, 1Н), 7,86 (д, 1=8,78 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=8,53 Гц, 1Н), 7,44 (м, 1=8,50, 1,80 Гц, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,19-7,22 (м, 1Н), 7,17 (м, 1=8,80, 2,30 Гц, 1Н).
Пример 123. 4'-Фтор-3,4-дигидрокси-3'-метилбифенил-2,6-дикарбонитрил
Используя методику, описанную в примере 37, 4'-фтор-3-гидрокси-4-метокси-3'-метилбифенил-2,6дикарбонитрил (215 мг), полученный из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила и 4-фтор-3метилфенилбороновой кислоты, деметилировали с получением названного соединения. Выход 140 мг.
ΊI ЯМР (400 МГц, ΌΜδΘ-ά6) м.д. 7,40 (д, 1=7,28 Гц, 1Н), 7,25-7,36 (м, 3Н), 2,28-2,31 (м, 3Н).
Пример 124. 4,5-Дигидрокси-2-(3-метилбут-2-ен-2-ил)изофталонитрил
К сухой смеси хлорида алюминия (66 мг), йодида натрия (74 мг) и ацетонитрила (1 мл) в атмосфере азота добавляли 4-гидрокси-5-метокси-2-(3-метилбут-2-ен-2-ил)изофталонитрил (12 мг), который получали, как описано в примере 54, за исключением того, что 3-метилбут-2-ен-2-илбороновую кислоту использовали вместо 4,4,5,5-тетраметил-2-(4-метилбензил)-1,3,2-диоксаборолана. Смесь нагревали в течение 3 ч при 60°С и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К смеси добавляли 2Μ НС1 (0,3 мл) и сульфит натрия (31 мг), и раствор нагревали в течение 30 мин при 50°С. Продукт экстрагировали с помощью ЕЮЛс, растворитель испаряли, и остаток сушили. Продукт перекристаллизовывали из раствора толуол-изопропанол. Выход 6 мг.
ΊI ЯМР (400 МГц, метанол-й4) м.д. 7,15 (с, 1Н), 1,95 (с, 3Н), 1,88 (с, 3Н), 1,48-1,55 (м, 3Н).
Пример 125. 2-(2,5 -Диметилтио фен-3-ил)-4,5 -дигидроксиизо фталонитри л
2-(2,5-Диметилтиофен-2-ил)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил (65 мг), который получали, как описано в примере 54, за исключением того, что калия 2,5-диметилтиофен-3-трифторборат использовали вместо 4,4,5,5-тетраметил-2-(4-метилбензил)-1,3,2-диоксаборолана, превращали в названное соединение, используя методику, аналогичную методике примера 54. Выход 36 мг.
ΊI ЯМР (400 МГц, метанол-а4) м.д. 7,26 (с, 1Н), 6,62 (д, 1=1,14 Гц, 1Н), 2,44 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н).
Пример 126. 2-(2,3-Дифтор-4-метилбензил)-4,5-дигидрокси-изофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 54, 2-(2,3-дифтор-4-метилбензил)-4-гидрокси5-метоксиизофталонитрил (200 мг), полученный из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила и 2(2,3-дифтор-4-метилбензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана, деметилировали с получением названного соединения. Выход 30 мг.
ΊI ЯМР (400 МГц, ΏΜδΘΟ м.д. 7,29 (с, 1Н), 7,02 (т, 1=7,40 Гц, 1Н), 6,65 (т, 1=7,28 Гц, 1Н), 4,16 (с, 2Н), 2,24 (с, 3Н).
Пример 127. 2-(4-(2,6-Дициано-3,4-дигидроксибензил)фенил)-пропановая кислота
Используя методику, аналогичную методике примера 54, 2-(4-(2,6-дициано-3-гидрокси-4-метоксибензил)фенил)пропановую кислоту (600 мг), полученную из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила и 2-(4-((4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)метил)фенил)пропановой кислоты, деметилировали с получением названного соединения. Выход 27,5 мг.
Ίΐ ЯМР (400 МГц, ϋΜδΘΟ м.д. 7,26-7,31 (м, 1Н), 7,09-7,26 (м, 4Н), 4,12 (с, 2Н), 3,62 (квинт., 1=7,15 Гц, 1Н), 1,34 (д, 1=1,00 Гц, 3Н).
Пример 128. (Е)-2-(3-Циклопентилпроп-1-енил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (300 мг) с помощью методики, аналогичной методики примера 74, используя в качестве реагента транс-3-циклопентилпропен-1-илбороновой кислоты пинаколовый эфир (285 мг) вместо 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-бороновой кислоты пинаколового эфира. Реакционные условия: 10 мин при 140°С. Выход 25 мг.
ΊI ЯМР (400 МГц, ϋΜδΘ-аб) м.д. 7,24 (с, 1Н), 6,47 (с, 2Н), 2,21-2,32 (м, 2Н), 1,95 (м, 1=14,70, 7,30,
7,30 Гц, 1Н), 1,70-1,86 (м, 2Н), 1,56-1,66 (м, 2Н), 1,42-1,54 (м, 2Н), 1,13-1,27 (м, 2Н).
Пример 129. 4,5-Дигидрокси-2-(1-изобутил-1Н-пиразол-4-ил)изофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (300 мг) с помощью методики, аналогичной методики примера 74, используя в качестве реагента 1-изобутил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (279 мг) вместо 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-бороновой кислоты пинаколового эфира. Реакционные условия: 10 мин при 140°С. Выход 70 мг.
ΊI ЯМР (400 МГц, ΌΜδΘ-аД м.д. 8,08 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 4,00 (д, 1=7,28 Гц, 2Н), 2,13 (м, 1=13,60, 6,90, 6,90 Гц, 1Н), 0,86 (д, 1=6,53 Гц, 6Н).
Пример 130. 2-(4-(2,6-Дициано-3,4-дигидроксифенил)-1Н-пиразол-1-ил)уксусная кислота
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (310 мг) с помощью методики, аналогичной методики примера 74, используя в качестве реагента (4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-ил)уксусной кислоты этиловый эфир (121 мг) вместо 3,6-дигидро2Н-пиран-4-бороновой кислоты пинаколового эфира. Реакционные условия: 20 мин при 150°С. Реакционную смесь фильтровали через целит и выливали в ледяную воду, и к смеси добавляли 2М №ОН и то- 27 028466 луол. Водную фазу промывали толуолом и подкисляли концентрированной НС1. Продукт фильтровали, промывали водой и толуолом и сушили. Выход 57 мг.
'ΐ I ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 8,14 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 5,06 (с, 2Н).
Пример 131. 4,5-Дигидрокси-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)изофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (100 мг) с помощью методики, аналогичной методики примера 74, используя в качестве реагента 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол ( 90 мг) вместо 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-бороновой кислоты пинаколового эфира. Реакционные условия: 20 мин при 150°С. Выход 51 мг.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 8,08 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7, 30 (с, 1Н), 3,92 (с, 3Н).
Пример 132. 4,5-Дигидрокси-2-(3-метоксипроп-1-инил)изофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (100 мг) с помощью методики, аналогичной методики примера 74, используя в качестве реагента 3-метокси-1-пропин-1илбороновой кислоты пинаколовый эфир (80 мг) вместо 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-бороновой кислоты пинаколового эфира. Реакционные условия: 20 мин при 150°С. Выход 36 мг.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 7,28 (с, 1Н), 4,44 (с, 2Н), 3,33 (шир.с, 3Н).
Пример 133. (Е)-4,5-Дигидрокси-2-(2-(тиофен-3-ил)винил)изофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (100 мг) с помощью методики, аналогичной методики примера 74, используя в качестве реагента транс-2-(тиофен-3-ил)винилбороновой кислоты пинаколовый эфир (95 мг) вместо 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-бороновой кислоты пинаколового эфира. Реакционные условия: 20 мин при 150°С. Выход 59 мг.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 7,74 (д, 1=2,26 Гц, 1Н), 7,62 (м, 1=4,90, 2,90 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=5,02 Гц, 1Н), 7,26-7,37 (м, 2Н), 7,08 (д, 1=16,56 Гц, 1Н).
Пример 134. (Е)-2-(2-Циклопропилвинил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (100 мг) с помощью методики, аналогичной методики примера 74, используя в качестве реагента (Е)-2-циклопропилвинилбороновой кислоты пинаколовый эфир (72 мг) вместо 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-бороновой кислоты пинаколового эфира. Реакционные условия: 20 мин при 150°С. Выход 52 мг.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 7,21 (с, 1Н), 6,57 (дд, 1=15,81, 9,54 Гц, 1Н), 5,97 (дд, 1=15,81, 9,54 Гц, 1Н), 1,58-1,79 (м, 1Н), 0,77-0,96 (м, 2Н), 0,47-0,68 (м, 2Н).
Пример 135. 2',6'-Дициано-3',4'-дигидроксибифенил-4-карбоксамид
4-Аминокарбонилфенилбороновую кислоту (173 мг), бис(трифенилфосфин)палладия(11) хлорид (73 мг) и карбонат натрия (333 мг) добавляли к 2-бром-4,5-дигидроксиизофталонитрилу (250 мг), растворенному в ацетонитриле (2 мл), этаноле (2 мл) и воде (1 мл). Реакционную смесь перемешивали и подвергали воздействию микроволнового излучения в течение 60 мин при 130°С. Добавляли 2н ЫаОН, и реакционную смесь промывали толуолом. Водную фазу подкисляли путем добавления НС1. Твердый продукт фильтровали, промывали водой и сушили. Выход 166 мг.
Ίί ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 11,0-11,8 (шир.с, 2Н), 8,13 (шир.с, 1Н), 7,98 (д, 1=8,28 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=8,36 Гц, 1Н), 7,52 (шир.с, 1Н), 7,36 (с, 1Н).
Пример 136. 3,4-Дигидрокси-3',4'-диметоксибифенил-2,6-дикарбонитрил
3,4-Диметоксифенилбороновую кислоту (152 мг), ацетат палладия (II) (7,5 мг) и ΌΒυ (166 мг) добавляли к 2-бром-4,5-дигидроксиизофталонитрилу (200 мг), растворенному в этаноле (1 мл) и воде (1 мл). Реакционную смесь перемешивали и подвергали воздействию микроволнового излучения в течение 10 мин при 150°С. Реакционную смесь фильтровали через целит, и органический растворитель испаряли. Добавляли 0,1М ЫаОН, и смесь промывали толуолом и ЕЮАс. Водную фазу подкисляли путем добавления НС1. Твердый продукт фильтровали, промывали водой и сушили. Выход 100 мг.
11 ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 10,8-11,7 (шир.с, 2Н), 7,33 (с, 1Н), 7,09 (д, 1=8,36 Гц, 1Н), 7,09 (д, 1=2,04 Гц, 1Н), 7,01 (дд, 1=8,28, 2,04 Гц, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 3,79 (с, 3Н).
Пример 137. 3,4-Дигидрокси-3'-изопропилбифенил-2,6-дикарбонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) и 3-изопропилфенилбороновой кислоты (122 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 20 мин при 150°С. Выход 86 мг.
Ίΐ ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 11,00-11,63 (м, 2Н), 7,10-7,51 (м, 5Н), 2,97 (дт, 1=13,80, 6,90 Гц, 1Н), 1,24 (д, 1=7,03 Гц, 6Н).
Пример 138. 2-(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) и 2,3-дигидробензофуран-5-бороновой кислоты (132 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 45 мин при 150°С. Выход 127 мг.
Ίί ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 7,35 (с, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,17 (дд, 1=8,16, 1,63 Гц, 1Н), 6,88 (д, 1=8,28 Гц, 1Н), 4,61-4,67 (м, 2Н), 3,21-3,27 (м, 2Н).
Пример 139. 4,5-Дигидрокси-2-(6-метоксинафталин-2-ил)изофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) и 6-метокси2-нафталинбороновой кислоты (150 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в
- 28 028466 примере 7. Реакционные условия: 45 мин при 150°С. Выход 64 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΘ-ά6) м.д. 1,99 (с, 3Н), 6,96-8,22 (м, 7Н).
Пример 140. 4,5-Дигидрокси-2-(4-(гидроксиметил)бензил)изофталонитрил
4-Бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиметансульфонат
Триэтиламин (17,0 мл) добавляли к 2-бром-4,5-дигидроксиизофталонитрилу (10,1 г) в смеси 1:1 ЭСМ и ТНР (100 мл) при 0°С в атмосфере азота. К смеси медленно добавляли метансульфонилхлорид (12,92 г), затем добавляли ΌΜΛΡ (0,52 г). Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 21 ч, и смесь концентрировали. Добавляли Е1ОЛс (300 мл), и нерастворимый материал отфильтровывали и промывали с помощью Е1ОЛс (50 мл). Объединенные органические фазы промывали 1М раствором НС1 (2x150 мл), водой (150 мл) и солевым раствором (150 мл), сушили (Να2δΟ4), фильтровали и концентрировали. Выход 15,2 г. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (Е1ОЛс/нгептан). Объединенные фракции концентрировали до меньшего объема, и осадок фильтровали. Осадок перекристаллизовывали из Е1ОЛс и н-гептана (добавленных к горячему раствору) и сушили под вакуумом при 50°С.
1Н ЯМР (200 МГц, ^ΜδΟ-а6) м.д. 7,88 (с, 1Н), 3,46 (с, 3Н), 2,38 (с, 3Н).
3.5- Дициано-4-(4-(((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)метил)-бензил)-1,2-фенилендиметансульфонат
Получение 4,4,5,5-тетраметил-2-(4-(((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)метил)бензил)-1,3,2-диоксаборолана описано в примере 118. Через смесь 4,4,5,5-тетраметил-2-(4-(((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)метил)бензил)-1,3,2-диоксаборолана (8,00 г), 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиметансульфоната (7,61 г), комплекс Ρά(άρρί)02 с СН2С12 (1:1) (1,77 г), гидрокарбоната натрия (8,09 г), воды (128 мл) и этанола (16 мл) барботировали газообразный азот при комнатной температуре. Смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 ч. К смеси добавляли ЭСМ (240 мл) при комнатной температуре, и смесь фильтровали через целит. Целит промывали водой (120 мл) и ЭСМ (120 мл), и слои объединенных фильтратов разделяли. Органическую фазу промывали водой (150 мл) и добавляли к водной фазе ЕЮЛс (150 мл) перед тем, как довести величину рН до 7 с помощью 15% раствора НС1. Слои разделяли, и водную фазу экстрагировали три раза с помощью ЕЮЛс (150 мл). Объединенные органические фазы сушили Ща^О4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из этанола (75 мл, весь продукт не растворялся до конца). Осадок сушили под вакуумом при 25°С в течение ночи. Выход 2,74 г.
'Н ЯМР (200 МГц, ^ΜδΟ-а6) м.д. 7,10-7,40 (м, 5Н), 4,50-4,70 (м, 2Н), 4,30-4,45 (д, 1Н), 3,98 (с, 2Н), 3,70-3,85 (м, 1Н), 3,20-3,55 (м, 5Н), 1,30-1,85 (м, 6Н).
4.5- Дигидрокси-2-(4-(гидроксиметил)бензил)изофталонитрил
Величину рН раствора 3,5-дициано-4-(4-(((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)метил)бензил)-1,2-фенилендиметансульфоната (4,60 г) в метаноле (100 мл) доводили до приблизительно 2 путем добавления 25% раствора НС1 в изопропаноле (2,25 мл). Добавляли еще метанол (50 мл), но 3,5-дициано-4-(4(((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)метил)бензил)-1,2-фенилендиметансульфонат полностью не растворялся. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Доводили величину рН до приблизительно 12 путем добавления 5М водного раствора №ГОН. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 35 мин, и затем величину рН сдвигали в кислую область (приблизительно рН 1) путем добавления НС1 (55 мл). Смесь перемешивали на ледяной бане, и затем осадок фильтровали и промывали два раза водой (10 мл). Осадок сушили под вакуумом при 25°С в течение ночи и при 40°С в течение еще одной ночи. Выход 2,19 г.
'Н ЯМР (200 МГц, ^ΜδΟ-а6) м.д. 11,2 (шир.с, 1Н), 6,9-7,3 (м, 5Н), 4,4 (с, 2Н), 4,1 (с, 2Н).
Пример 141. 2-(2,6 - Дифтор-3 -метилбензил) -4,5 -дигидроксиизо фтало нитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 54, 2-(2,6-дифтор-3-метилбензил)-4-гидрокси5-метоксиизофталонитрил (600 мг), полученный из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила и 2(2,6-дифтор-3-метилбензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана, деметилировали с получением названного соединения. Выход 20 мг.
'Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ-а6) м.д. 7,41 (с, 1Н), 7,12-6,85 (м, 2Н), 4,32 (с, 2Н), 2,17 (с, 3Н).
Пример 142. 4,5-Дигидрокси-2-(4-(трифторметил)фенилтио)изофталонитрил
4.5- Диизопропокси-2-(4-(трифторметил)фенилтио)изофталонитрил
4-(Трифторметил)тиофенол (0,28 г) добавляли к смеси 2-бром-4,5-диизопропоксиизофталонитрила (0,51 г) и карбоната цезия (2 эквивалента) в ΌΜΓ, затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в холодную воду и доводили величину рН до 12. Осадок фильтровали, промывали водой и сушили под вакуумом. Выход 0,67 г.
'Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ-а6) м.д. 8,09 (с, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 7,35 (д, 2Н), 4,86-4,95 (м, 1Н), 4,77-4,89 (м, 1Н), 1,36 (д, 6Н), 1,31 (д, 6Н).
4.5- Дигидрокси-2-(4-(трифторметил)фенилтио)изофталонитрил
К смеси 4,5-диизопропокси-2-(4-(трифторметил)фенилтио)изофталонитрила (0,3 г) в ЭСМ в атмосфере азота добавляли 1М раствор трибромида бора в ЭСМ (2-5 эквивалентов) при 0°С. Реакционную смесь медленно подогревали до комнатной температуры при перемешивании в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в метанол. После испарения растворителя, добавляли 2М раствор №ОН. и смесь пере- 29 028466 мешивали в течение 30 мин, промывали с помощью ЕЮАс, охлаждали и подкисляли НС1 с получением твердого продукта, который фильтровали, промывали водой и сушили под вакуумом. Выход 0,16 г.
' Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 7,68 (д, 2Н), 7,42 (с, 1Н), 7,30 (д, 2Н).
Пример 143. 2-(2,4-Диметилфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
2-(2,4-Диметилфенилтио)-4,5-диизопропоксиизофталонитрил получали из 2-бром-4,5-диизопропоксиизофталонитрила (0,25 г) и 2,4-диметилтиофенола (0,12 мл) вместо 4-(трифторметил)тиофенола, как описано в примере 142. Выход 0,28 г.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 7,33 (д, 1Н), 6,92-7,13 (м, 2Н), 6,76 (д, 1Н), 4,83-4,91 (м, 1Н), 4,764,86 (м, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 1,36 (д, 6Н), 1,30 (д, 6Н).
2- (2,4-Диметилфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Названное соединение получали из 2-(2,4-диметилфенилтио)-4,5-диизопропоксиизофталонитрила вместо 4,5-диизопропокси-2-(4-(трифторметил)фенилтио)изофталонитрила, как описано в примере 142. 2-(2,4-Диметилфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил очищали хроматографией. Выход 80 мг.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 7,34 (с, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 6,94 (дд, 1Н), 6,70 (д, 1Н), 2,34 (с, 3Н),
2,23 (с, 3Н).
Пример 144. Метил 3-(4-(2,6-дициано-3,4-дигидроксифенилтио)фенил)пропаноат
3- (4-(2,6-Дициано-3,4-диизопропоксифенилтио)фенил)пропановая кислота
3-(4-(2,6-Дициано-3,4-диизопропоксифенилтио)фенил)пропановую кислоту получали из 2-бром-4,5диизопропоксиизофталонитрила (0,75 г) и 3-(4-меркаптофенил)пропановой кислоты (0,43 г) вместо 4(трифторметил)тиофенола, как описано в примере 142. Выход 0,99 г.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 12,12 (шир.с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,19-7,27 (м, 2Н), 7,10-7,18 (м, 2Н), 4,82-4,86 (м, 1Н), 4,74-4,83 (м, 1Н), 2,79 (т, 2Н), 2,51-2,56 (м, 2Н), 1,32 (д, 6Н), 1,29 (д, 6Н).
Метил 3 -(4-(2,6-дициано-3,4-диизопропоксифенилтио)фенил)пропаноат
К смеси 3-(4-(2,6-дициано-3,4-диизопропоксифенилтио)фенил)пропановой кислоты (1,0 г) в метаноле (14 мл) добавляли тионилхлорид (0,2 мл) в течение 30 мин при 0°С, затем кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. Продукт экстрагировали в ЕЮАс и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и солевым раствором. Органическую фазу сушили Ща28О4), фильтровали и испаряли. Выход 0,85 г.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 7,99 (с, 1Н), 7,15-7,25 (м, 2Н), 7,12-7,18 (м, 2Н), 4,82-4,90 (м, 1Н), 4,75-4,84 (м, 1Н), 3,57 (с, 3Н), 2,82 (т, 2Н), 2,61 (т, 2Н), 1,32 (д, 6Н), 1,29 (д, 6Н).
Метил 3 -(4-(2,6-дициано-3,4-дигидроксифенилтио)фенил)пропаноат
Названное соединение получали из метил 3-(4-(2,6-дициано-3,4-диизопропоксифенилтио)фенил)пропаноата (0,8 г) вместо 4,5-диизопропокси-2-(4-(трифторметил)фенилтио)изофталонитрила, как описано в примере 142. Метил 3-(4-(2,6-дициано-3,4-дигидроксифенилтио)фенил)пропаноат очищали хроматографией. Выход 0,33 г.
'II ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 7,36 (с, 1Н), 7,21 (м, 2Н), 7,12 (м, 2Н), 3,57 (с, 3Н), 2,81 (т, 2Н), 2,61 (т, 2Н).
Пример 145. 4,5-Дигидрокси-2-(п-толилокси)изофталонитрил
4,5-Диизопропокси-2-(п-толилокси)изофталонитрил
4.5- Диизопропокси-2-(п-толилокси)изофталонитрил получали из 2-бром-4,5-диизопропоксиизофталонитрила (0,5 г) и п-крезола (0,18 г) вместо 4-(трифторметил)тиофенола, как описано в примере 142. После добавления воды 4,5-диизопропокси-2-(п-толилокси)изофталонитрил собирали фильтрацией, промывали водой и сушили под вакуумом. Выход 0,54 г.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 7,97 (с, 1Н), 7,13-7,23 (м, 2Н), 6,81-6,91 (м, 2Н), 4,88 (м, 1Н), 4,79 (м, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 1,32 (д, 6Н), 1,30 (д, 6Н).
4.5- Дигидрокси-2-(п-толилокси)изофталонитрил
Названное соединение получали из 4,5-диизопропокси-2-(п-толилокси)изофталонитрила (0,3 г) вместо 4,5-диизопропокси-2-(4-(трифторметил)фенилтио)изофталонитрила, как описано в примере 142. Продукт дополнительно очищали экстракцией с помощью ЕЮАс и воды. Выход 0,16 г.
'II ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 10,5-11,5 (шир.с, 2Н), 7,29 (с, 1Н), 7,15 (д, 2Н), 6,82 (д, 2Н), 2,27 (с, 3Н).
Пример 146. (Е)-2-(2,4-Дифторстирил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) с помощью методики, аналогичной методике примера 74, используя в качестве реагента транс-2-(2,4-дифторфенил)винилбороновой кислоты пинаколовый эфир (231 мг) вместо 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-бороновой кислоты пинаколового эфира. Реакционные условия: 30 мин при 130°С. Выход 52 мг.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 7,81-7,90 (м, 1Н), 7,27-7,46 (м, 4Н), 7,20 (т, 1=8,03 Гц, 1Н).
Пример 147. (Е)-4,5-Дигидрокси-2-(3-(трифторметил)стирил)изофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) с помощью методики, аналогичной методики примера 74, используя в качестве реагента транс-2-(3-трифторметилфенил)винилбороновой кислоты пинаколовый эфир (240 мг) вместо 3,6-дигидро-2Н-пиран-4бороновой кислоты пинаколового эфира. Реакционные условия: 30 мин при 130°С. Выход 46 мг.
- 30 028466 'ΐ I ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 7,93-8,01 (м, 2Н), 7,65-7,77 (м, 2Н), 7,42 (с, 2Н), 7,37 (с, 1Н).
Пример 148. (Е)-4,5-Дигидрокси-2-(4-метилпент-1-нил)изофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (300 мг) и транс-4метил-1-пентенилбороновой кислоты (154 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 10 мин при 140°С. Выход 40 мг.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 11,19 (шир.с, 2Н), 7,25 (с, 1Н), 6,44-6,49 (м, 2Н), 2,14-2,19 (м, 2Н), 1,75 (дт, 1=13,30, 6,65 Гц, 1Н), 0,95 (д, 1=6,78 Гц, 6Н).
Пример 149. (Е)-2-(3,5-Дифторстирил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (200 мг) с помощью методики, аналогичной методике примера 74, используя в качестве реагента транс-2-(3,5-дифторфенил)винилбороновой кислоты пинаколовый эфир (214 мг) вместо 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-бороновой кислоты пинаколового эфира. Реакционные условия: 30 мин при 130°С. Выход 91 мг.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 7,62 (с, 1Н), 7,17-7,32 (м, 4Н), 6,51 (м, 1Н).
Пример 150. 2-(4-(2,6-Дициано-3,4-дигидроксибензил)фенил)уксусная кислота
Используя методику, аналогичную методике примера 54, 2-(4-(2,6-дициано-3-гидрокси-4-метоксибензил)фенил)уксусную кислоту (700 мг), полученную из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила и 2-(4-((4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)метил)фенил)уксусной кислоты, деметилировали с получением названного соединения. Выход 490 мг.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 7,28 (с, 1Н), 7,19 (д, 1=8,03 Гц, 2Н), 7,10 (д, 1=8,03 Гц, 2Н), 4,11 (с, 2Н), 3,51 (с, 2Н).
Пример 151. 2-(4-Хлорбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 54, 2-(4-хлорбензил)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил (580 мг), полученный из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила и 2-(4-хлорбензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана, деметилировали с получением названного соединения. Выход 280 мг.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 7,36-7,43 (м, 2Н), 7,29 (с, 1Н), 7,18 (д, 1=8,53 Гц, 2Н), 4,15 (с, 2Н).
Пример 152. 3,4-Дигидрокси-4'-метилбифенил-2,6-дикарбонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (1,63 г) и 4,4,5,5тетраметил-2-п-толил-1,3,2-диоксаборолана (1,10 г) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 120 мин при 130°С. Выход 0,21 г.
ΊI ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 7,13-7,32 (м, 4Н), 6,64 (с, 1Н), 2,36 (с, 3Н).
Пример 153. 3-(4-(2,6-Дициано-3,4-дигидроксибензил)фенил)пропановая кислота
Используя методику, аналогичную методике примера 54, 3-(4-(2,6-дициано-3-гидрокси-4-метоксибензил)фенил)пропановую кислоту (100 мг), полученную из 3-(4-((4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)метил)фенил)пропановой кислоты и 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила, деметилировали с получением названного соединения. Выход 12 мг.
Ίΐ ЯМР (400 МГц, метанол-б4) м.д. 7,10-7,24 (м, 5Н), 4,20 (с, 2Н), 2,82-2,94 (м, 2Н), 2,51-2,65 (м,
2Н).
Пример 154. 4,5-Дигидрокси-2-(4-(трифторметил)бензил)изофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 54, 4-гидрокси-5-метокси-2-(4-(трифторметил)бензил)изофталонитрил (200 мг), полученный из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила и
4,4,5,5-тетраметил-2-(4-(трифторметил)бензил)-1,3,2-диоксаборолана, деметилировали с получением названного соединения. Выход 96 мг.
' Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) м.д. 7,59 (д, 1=8,07 Гц, 2Н), 7,45 (д, 1=8,07 Гц, 2Н), 6,96 (шир.с, 1Н),
4,24 (с, 2Н).
Пример 155. (Е)-4,5-Дигидрокси-2-(4-(трифторметил)стирил)изофталонитрил
Используя методику, описанную в примере 37, (Е)-4-гидрокси-5-метокси-2-(4-(трифторметил)стирил)изофталонитрил (43 мг), полученный из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила и транс-2-(4(трифторметил)фенил)винилбороновой кислоты, деметилировали с получением названного соединения. Выход 10 мг.
11 ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 7,50 (д, 1=1,00 Гц, 1Н), 7,29-7,35 (м, 2Н), 7,25 (д, 1=1,00 Гц, 2Н), 7,18 (д, 1=1,00 Гц, 2Н).
Пример 156. 4,5-Дигидрокси-2-(п-толилсульфинил)изофталонитрил
Получение 4,5-дигидрокси-2-(п-толилтио)изофталонитрила описано в примере 53. К смеси 4,5дигидрокси-2-(п-толилтио)изофталонитрила (0,15 г) в ^СΜ добавляли тСРВА (0,08 г) при 0°С. Через 2 ч растворитель испаряли. Хроматографическая очистка давала названное соединение. Выход 0,1г.
' Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 7,52 (м, 2Н), 7,37 (м, 2Н), 6,78 (с, 1Н), 2,35 (с, 3Н).
Пример 157. 4-(2,6-Дициано-3,4-дигидроксифенилтио)бензойная кислота
4-(2,6-Дициано-3-гидрокси-4-метоксифенилтио)бензойная кислота
К смеси 3-бром-2,4-дициано-6-метоксифенилацетата (1,0 г), цинка (1,2 эквивалента) и п-меркаптобензойной кислоты (0,62 г) в ΌΜΡ (20 мл) добавляли комплекс Рб(брр1)С12 с СН2С12 (1:1) (0,9 эквив.). Перемешиваемую реакционную смесь подвергали воздействию микроволнового излучения при 160°С в
- 31 028466 течение 30 мин, после чего добавляли воду, и растворители испаряли. К остатку добавляли 5М раствор ИаОН, и смесь перемешивали в течение 30 мин, экстрагировали с помощью ЕЮАс, фильтровали через фильтр фирмы Ра11, охлаждали и подкисляли НС1 с получением твердого вещества, которое фильтровали и промывали водой и диэтиловым эфиром. Выход 818 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 7,85 (м, 2Н), 7,13 (м, 2Н), 6, 92 (с, 1Н), 3,71 (с, 3Н).
4-(2,6-Дициано-3,4-дигидроксифенилтио)бензойная кислота
К смеси 4-(2,6-дициано-3-гидрокси-4-метоксифенилтио)-бензойной кислоты (0,7 г) в ΩΕΜ в атмосфере азота добавляли 1М раствор трибромида бора в ЭСМ (3-5 эквивалентов) при 0°С. Реакционную смесь медленно подогревали до комнатной температуры при перемешивании в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в метанол. После испарения растворителя, добавляли 5М раствор ИаОН, и смесь перемешивали в течение 30 мин, промывали с помощью ЕЮАс, охлаждали и подкисляли НС1 с получением твердого продукта, который фильтровали, промывали водой и сушили под вакуумом. 4-(2,6-Дициано3,4-дигидроксифенилтио)бензойную кислоту очищали хроматографией. Выход 0,2 г.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 7,87 (м, 2Н), 7,42 (с, 1Н), 7,19 (м, 2Н).
Пример 158. 2-(4-Этилфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
2-(4-Этилфенилтио)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил
2-(4-Этилфенилтио)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил получали из 3-бром-2,4-дициано-6-метоксифенилацетата (1,0 г) и 4-этилтиофенола (0,5 мл) вместо п-меркаптобензойной кислоты, как описано в примере 157. Выход 1,01 г.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 7,26-6,90 (м, 5Н), 3,71 (с, 3Н), 2,56 (кв., 2Н), 1,15 (т, 3Н).
2-(4-Этилфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Названное соединение получали из 2-(4-этилфенилтио)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила (0,7 г) вместо 4-(2,6-дициано-3-гидрокси-4-метоксифенилтио)бензойной кислоты, как описано в примере 157. Выход 0,213 г.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 7,35 (с, 1Н), 7,20 (м, 2Н), 7,14 (м, 2Н), 2,57 (кв., 2Н), 1,15 (т, 3Н).
Пример 159. 2-(4-Хлорфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
2-(4-Хлорфенилтио)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил
2-(4-Хлорфенилтио)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил получали из 3-бром-2,4-дициано-6-метоксифенилацетата (1,0 г) и бис(п-хлорфенил)дисульфида (0,58 г) вместо п-меркаптобензойной кислоты, как описано в примере 157. Выход 0,99 г.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 7,41 (м, 2Н), 7,23 (с, 1Н), 7, 15 (м, 2Н), 3,68 (с, 3Н).
2-(4-Хлорфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Названное соединение получали из 2-(4-хлорфенилтио)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила (0,7 г) вместо 4-(2,6-дициано-3-гидрокси-4-метоксифенилтио)бензойной кислоты, как описано в примере 157. Выход 0,494 г.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 7,34 (м, 2Н), 7,02 (м, 2Н), 6,40 (с, 1Н).
Пример 160. 4,5-Дигидрокси-2-(о-толилтио)изофталонитрил
Названное соединение получали из 3-бром-2,4-дициано-6-метоксифенил ацетата (1,0 г) и 2-метилтиофенола (0,42 г) вместо п-меркаптобензойной кислоты, как описано в примере 157, затем деметилировали, как описано в примере 157. 4,5-Дигидрокси-2-(о-толилтио)изофталонитрил очищали хроматографией. Выход 0,31 г.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 7,39 (с, 1Н), 7,27 (м, 1Н), 7,14 (м, 2Н), 6,72 (м, 1Н), 2,39 (с, 3Н).
Пример 161. Метил 4-(2,6-дициано-3,4-дигидроксифенилтио)бензоат
Получение 4-(2,6-дициано-3,4-дигидроксифенилтио)бензойной кислоты описано в примере 157. К 4-(2,6-дициано-3,4-дигидроксифенилтио)бензойной кислоте (1,0 г) в метаноле (16 мл) добавляли тионилхлорид (0,28 мл) в течение 30 мин при 0°С, затем кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. Продукт экстрагировали в ЕЮАс и промывали солевым раствором и водой. Органическую фазу сушили (ΝίΓδΟ.-ι). фильтровали и испаряли. Выход 0,73 г.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 7,88 (м, 2Н), 7,41 (с, 1Н), 7,21 (м, 2Н), 3,83 (с, 3Н).
Пример 162. 2-(2-Хлорфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
К смеси 2-бром-4,5-дигидроксиизофталонитрила (0,4 г), цинка (1,2 эквивалента) и 2-хлортиофенола (0,19 мл) в ΌΜΡ (20 мл) добавляли комплекс Р4(4ррГ)С12 с СН2С12 (1:1) (0,9 эквивалента). Перемешиваемую реакционную смесь подвергали воздействию микроволнового излучения при 160°С в течение 30 мин, после чего растворитель испаряли. Добавляли воду, и твердое вещество фильтровали и растворяли в 5М растворе №ЮН. Нерастворимый материал фильтровали, и фильтрат подкисляли 37% НС1 с получением твердого продукта, который фильтровали, промывали водой и сушили под вакуумом. 2-(2хлорфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил очищали хроматографией. Выход 0,22 г.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 7,74 (м, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,26 (м, 2Н), 6,70 (м, 1Н).
Пример 163. Метил 2-(2,6-дициано-3,4-дигидроксифенилтио)бензоат
Названное соединение получали из 2-бром-4,5-дигидроксиизофталонитрила (0,9 г) и метилтиосалицилата (0,63 г) вместо 2-хлортиофенола, как описано в примере 162. Метил 2-(2,6-дициано-3,4-дигидроксифенилтио)бензоат очищали хроматографией. Выход 0,43 г.
- 32 028466 1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 7,96-8,07 (м, 1Н), 7,45-7,51 (м, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,28-7,37 (м, 1Н), 6,57-6,68 (м, 1Н), 3,92 (с, 3Н).
Пример 164. 2-(4-(2,6-Дициано-3,4-дигидроксифенилтио)фенил)уксусная кислота
Названное соединение получали из 2-бром-4,5-дигидроксиизофталонитрила (0,9 г) и 4-меркаптофенилуксусной кислоты (0,63 г) вместо 2-хлортиофенола, как описано в примере 162. 2-(4-(2,6-Дициано3,4-дигидроксифенилтио)фенил)уксусную кислоту очищали хроматографией. Выход 0,36 г.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΘ-ά6) м.д. 7,37 (с, 1Н), 7,24 (м, 2Н), 7,14 (м, 2Н), 3,55 (с, 2Н).
Пример 165. 2-(2,6-Дициано-3,4-дигидроксифенилтио)бензойная кислота
Получение метил 2-(2,6-дициано-3,4-дигидроксифенилтио)бензоата описано в примере 163. Смесь метил 2-(2,6-дициано-3,4-дигидроксифенилтио)бензоата (0,3 г) и 2,5 М ЫаОН перемешивали в течение 30 мин, после чего твердый материал фильтровали. Фильтрат собирали и подкисляли 37% НС1 с получением твердого продукта, который фильтровали, промывали водой и сушили под вакуумом. Выход 0,103 г.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 8,00 (м, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,38-7,48 (м, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 6,57 (д,
1Н).
Пример 166. 3-(4-(2,6-Дициано-3,4-дигидроксифенилтио)фенил)пропановая кислота
Названное соединение получали из 2-бром-4,5-дигидроксиизофталонитрила (0,6 г) и 3-(4-меркаптофенил)пропановой кислоты (0,46 г) вместо 2-хлортиофенола, как описано в примере 162. 3-(4-(2,6Дициано-3,4-дигидроксифенилтио)фенил)пропановую кислоту очищали хроматографией. Выход 0,12 г.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 7,36 (с, 1Н), 7,22 (м, 2Н), 7,13 (м, 2Н), 2,78 (т, 2Н), 2,45-2,55 (м,
2Н).
Пример 167. 4,5-Дигидрокси-2-(4-метоксифенилтио)изофталонитрил
Названное соединение получали из 2-бром-4,5-дигидроксиизофталонитрила (0,9 г) и 4-метоксибензолтиола (0,53 г) вместо 2-хлортиофенола, как описано в примере 162. 4,5-Дигидрокси-2-(4-метоксифенилтио)изофталонитрил очищали хроматографией. Выход 0,42 г.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 7,32 (с, 1Н), 7,30 (м, 2Н), 6,94 (м, 2Н), 3,74 (с, 3Н).
Пример 168. Метил 2-(4-(2,6-дициано-3,4-дигидроксибензил)фенил)ацетат
Получение 2-(4-(2,6-дициано-3,4-дигидроксибензил)фенил)уксусной кислоты описано в примере 150. 2-(4-(2,6-Дициано-3,4-дигидроксибензил)фенил)уксусную кислоту (100 мг) этерифицировали, используя тионилхлорид и метанол, с получением названного соединения. Выход 38 мг.
'Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) м.д. 7,18-7,25 (м, 5Н), 4,23 (с, 2Н), 3,68 (с, 2Н), 3,63 (с, 3Н).
Пример 169. 4,5-Дигидрокси-2-(3-метоксифенилтио)изофталонитрил
Названное соединение получали из 2-бром-4,5-дигидроксиизофталонитрила (1,0 г) и 3-метоксибензолтиола (0,64 г) вместо 2-хлортиофенола, как описано в примере 162. 4,5-Дигидрокси-2-(3-метоксифенилтио)изофталонитрил очищали хроматографией. Выход 0,34 г.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 7,38 (с, 1Н), 7,27 (м, 1Н), 6,84 (м, 1Н), 6,74 (м, 1Н), 6,67 (м, 1Н), 3,73 (с, 3Н).
Пример 170. Метил 4-(2,6-дициано-3,4-дигидроксифенокси)бензоат
Метил 4-(2,6-дициано-3,4-диизопропоксифенокси)бензоат
Метил 4-(2,6-дициано-3,4-диизопропоксифенокси)бензоат получали из 2-бром-4,5-диизопропоксиизофталонитрила (0,1 г) и метил 4-гидроксибензоата (0,047 г) вместо 4-(трифторметил)тиофенола, как описано в примере 142, за исключением того, что реакционную смесь перемешивали при 80°С вместо комнатной температуры. После добавления воды, метил 4-(2,6-дициано-3,4-диизопропоксифенокси) бензоат собирали фильтрацией, промывали водой, и сушили под вакуумом. Выход 0,1 г.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 8,03 (с, 1Н), 7,99 (м, 2Н), 7,16 (м, 2Н), 4,86-4,97 (м, 1Н), 4,76-4,87 (м, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 1,34 (д, 6Н), 1,32 (д, 6Н).
Метил 4-(2,6-дициано-3,4-дигидроксифенокси)бензоат
Названное соединение получали из метил 4-(2,6-дициано-3,4-диизопропоксифенокси)бензоата (0,1 г) вместо 4,5-диизопропокси-2-(4-(трифторметил)фенилтио)изофталонитрила, как описано в примере 142. Выход 0,024 г.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 7,98 (м, 2Н), 7,31 (с, 1Н), 7,09 (м, 2Н), 3,84 (с, 3Н).
Пример 171. 4,5-Дигидрокси-2-(пиридин-4-илтио)изофталонитрил
4,5-Диизопропокси-2-(пиридин-4-илтио)изофталонитрил
4.5- Диизопропокси-2-(пиридин-4-илтио)изофталонитрил получали из 2-бром-4,5-диизопропоксиизофталонитрила (0,25 г) и 4-меркаптопиридина (0,095 г) вместо 4-(трифторметил)тиофенола, как описано в примере 142. После добавления воды, 4,5-диизопропокси-2-(пиридин-4-илтио)изофталонитрил собирали фильтрацией, промывали водой, и сушили под вакуумом. Выход 0,22 г.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 8,43 (м, 2Н), 8,12 (с, 1Н), 7,09 (м, 2Н), 4,85-4,95 (м, 1Н), 4,79-4,86 (м, 1Н), 1,35 (д, 6Н), 1,30 (д, 6Н).
4.5- Дигидрокси-2-(пиридин-4-илтио)изофталонитрил
Названное соединение получали из 4,5-диизопропокси-2-(пиридин-4-илтио)изофталонитрила (0,21 г) вместо 4,5-диизопропокси-2-(4-(трифторметил)фенилтио)изофталонитрила, как описано в примере
- 33 028466
142. Выход 0,06 г.
' Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΘ-ά6) м.д. 8,56 (м, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 7,44 (м, 2Н).
Пример 172. 3-(2,6-Дициано-3,4-дигидроксифенилтио)бензойная кислота
Названное соединение получали из 2-бром-4,5-дигидроксиизофталонитрила (0,75 г) и м-меркаптобензойной кислоты (0,48 г) вместо 2-хлортиофенола, как описано в примере 162. 3-(2,6-Дициано-3,4дигидроксифенилтио)бензойную кислоту очищали хроматографией. Выход 0,28 г.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΘ-ά6) м.д. 7,81 (м, 1Н), 7,67 (м, 1Н), 7,36-7,54 (м, 3Н).
Пример 173. 2-(4-Цианофенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Названное соединение получали из 2-бром-4,5-дигидроксиизофталонитрила (1,0 г) и 4-меркаптобензонитрила (0,62 г) вместо 2-хлортиофенола, как описано в примере 162. 2-(4-Цианофенилтио)-4,5дигидроксиизофталонитрил очищали хроматографией. Выход 0,03 г.
'Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4) м.д. 7,61-7,69 (м, 2Н), 7,34 (с, 1Н), 7,23-7,29 (м, 2Н).
Пример 174. 4,5-Дигидрокси-2-(нафталин-2-илтио)изофталонитрил
Названное соединение получали из 2-бром-4,5-дигидроксиизофталонитрила (0,8 г) и 2-нафталинтиола (0,59 г) вместо 2-хлортиофенола, как описано в примере 162. 4,5-Дигидрокси-2-(нафталин-2илтио)изофталонитрил очищали хроматографией. Выход 0,04 г.
'Н ЯМР (400 МГц, метанол-а4) м.д. 7,71-7,86 (м, 5Н), 7,42-7, 52 (м, 2Н), 7,31 (м, 1Н).
Пример 175. 2-(4-(2,6-Дициано-3,4-дигидроксибензил)фенил)-Н,Ы-диэтилацетамид
Получение 2-(4-(2,6-дициано-3,4-дигидроксибензил)фенил)уксусной кислоты описано в примере 150. Названное соединение получали из 2-(4-(2,6-дициано-3,4-дигидроксибензил)фенил)уксусной кислоты (120 мг) и диэтиламина в присутствии тионилхлорида. Выход 36 мг.
'II ЯМР (400 МГц, метанол-а4) м.д. 7,12-7,29 (м, 5Н), 4,21 (с, 2Н), 3,70 (с, 2Н), 3,37 (кв.д, 1=7,12, 2,66 Гц, 4Н), 1,09 (дт, 1=11,43, 7,12 Гц, 6Н).
Пример 176. 2-(4-Этилфенокси)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
2-(4-Этилфенокси)-4,5-диизопропоксиизофталонитрил
2-(4-Этилфенокси)-4,5-диизопропоксиизофталонитрил получали из 2-бром-4,5-диизопропоксиизофталонитрила (0,25 г) и 4-этилфенола (0,095 г) вместо 4-(трифторметил)тиофенола, как описано в примере 142. После добавления воды, 2-(4-этилфенокси)-4,5-диизопропоксиизофталонитрил собирали фильтрацией, промывали водой и сушили под вакуумом. Выход 0,27 г.
'Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а6) м.д. 7,97 (с, 1Н), 7,21 (м, 2Н), 6,89 (м, 2Н), 4,80-5,00 (м, 1Н), 4,60-4,78 (м, 1Н), 2,59 (кв., 2Н), 1,33 (д, 6Н), 1,31 (д, 6Н), 1,17 (т, 3Н).
2-(4-Этилфенокси)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Названное соединение получали из 2-(4-этилфенокси)-4,5-диизопропоксиизофталонитрила (0,29 г) вместо 4,5-диизопропокси-2-(4-(трифторметил)фенилтио)изофталонитрила, как описано в примере 142. Выход 0,18 г.
'Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а6) м.д. 7,31 (с, 1Н), 7,19 (м, 2Н), 6,85 (м, 2Н), 2,58 (кв., 2Н), 1,17 (т, 3Н).
Пример 177. 2-(4-Ацетилфенокси)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Названное соединение получали из 2-бром-4,5-диизопропоксиизофталонитрил (250 мг) и 4'-гидроксиацетофенона (116 мг) вместо 4-(трифторметил)тиофенола, как описано в примере 142, затем деметилировали, как описано в примере 142. Реакционные условия для взаимодействия 2-бром-4,5-диизопропоксиизофталонитрила с 4'-гидроксиацетофеноном: 1 день при комнатной температуре и 1 день при 50°С. 2(4-Ацетилфенокси)-4,5-дигидроксиизофталонитрил очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой. Выход 23 мг.
ΊI ЯМР (400 МГц, метанол-а4) м.д. 8,03-8,09 (м, 2Н), 7,26 (с, 1Н), 7,00-7,06 (м, 2Н), 2,59 (с, 3Н).
Пример 178. 4,5-Дигидрокси-2-(1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-5-илокси)изофталонитрил
Названное соединение получали из 2-бром-4,5-диизопропоксиизофталонитрила (250 мг) и 5-гидрокси-1-инданона (155 мг) вместо 4-(трифторметил)тиофенола, как описано в примере 142, затем деметилировали, как описано в примере 142.
Реакционные условия для взаимодействия 2-бром-4,5-диизопропоксиизофталонитрила с 5гидрокси-1-инданоном: 1 день при комнатной температуре и 3 дня при 50°С. 4,5-Дигидрокси-2-(1-оксо2,3-дигидро-1Н-инден-5-илокси)изофталонитрил очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой. Выход 19 мг.
Ίί ЯМР (400 МГц, метанол-а4) м.д. 7,71-7,78 (м, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,00-7,07 (м, 2Н), 3,08-3,19 (м, 2Н), 2,67-2,82 (м, 2Н).
Пример 179. 2-(2',6'-Дициано-3',4'-дигидроксибифенил-4-ил)уксусная кислота
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (1,63 г) и этил 2-(4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетата (2,19 г) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7. Реакционные условия: 120 мин при 130°С. Выход 1,12 г.
11 ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а6) м.д. 7,26-7,49 (м, 5Н), 3,68 (с, 2Н).
Пример 180. 2-(2,4-Диметилфенокси)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
2-(2,4-Диметилфенокси)-4,5-диизопропоксиизофталонитрил
2-(2,4-Диметилфенокси)-4,5-диизопропоксиизофталонитрил получали из 2-бром-4,5-диизопропок- 34 028466 сиизофталонитрила (0,50 г) и 2,4-диметилфенола (0,19 мл) вместо 4-(трифторметил)тиофенола, как описано в примере 142, за исключением того, что реакционную смесь нагревали при 60°С в течение еще 2 ч. После испарения растворителей и добавления 2М раствора ΝαΟΗ, 2-(2,4-диметилфенокси)-4,5-диизопропоксиизофталонитрил собирали фильтрацией, промывали водой и сушили под вакуумом. Выход 0,52 г.
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 7,95 (с, 1Η), 7,12 (м, 1Η), 6,94 (м, 1Η), 6,49 (м, 1Η), 4,85-4,93 (м, 1Η), 4,75-4,82 (м, 1Η), 2,50 (с, 3Η), 2,25 (с, 3Η), 1,32 (д, 6Η), 1,31 (д, 6Н).
2-(2,4 -Диметилфено кси) -4,5 -дигидроксиизо фталонитрил
Названное соединение получали из 2-(2,4-диметилфенокси)-4,5-диизопропоксиизофталонитрила (0,52 г) вместо 4,5-диизопропокси-2-(4-(трифторметил)фенилтио)изофталонитрила, как описано в примере 142. Выход 0,35 г.
'II ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 7,30 (с, 1Η), 7,10 (м, 1Η), 6,92 (м, 1Η), 6,42 (м, 1Η), 2,30 (с, 3Η),
2,24 (с, 3Η).
Пример 181. 2-(4-Хлорфенокси)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
2-(4-Хлорфенокси)-4,5-диизопропоксиизофталонитрил
2-(4-Хлорфенокси)-4,5-диизопропоксиизофталонитрил получали из 2-бром-4,5-диизопропоксиизофталонитрила (0,50 г) и 4-хлорфенола (0,20 г) вместо 4-(трифторметил)тиофенола, как описано в примере 142, за исключением того, что реакционную смесь нагревали при 60°С в течение еще 2 ч. После добавления воды, 2-(4-хлорфенокси)-4,5-диизопропоксиизофталонитрил (0,54 г) собирали фильтрацией, промывали водой и сушили под вакуумом. Выход 0,54 г.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 8,00 (с, 1Η), 7,41-7,48 (м, 2Η), 7,04-7,10 (м, 2Η), 4,85-4,93 (м, 1Η), 4,76-4,84 (м, 1Η), 1,33 (д, 6Η), 1,31 (д, 6Н).
2-(4-Хлорфенокси)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Названное соединение получали из 2-(4-хлорфенокси)-4,5-диизопропоксиизофталонитрила (0,25 г) вместо 4,5-диизопропокси-2-(4-(трифторметил)фенилтио)изофталонитрила, как описано в примере 142. Выход 0,070 г.
' Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 7,40-7,45 (м, 2Η), 7,30 (с, 1Η), 6,98-7,04 (м, 2Н).
Пример 182. 4,5-Дигидрокси-2-(4-(трифторметил)фенокси)изофталонитрил
Названное соединение получали из 2-бром-4,5-диизопропоксиизофталонитрила (500 мг) и пгидроксибензотрифторида (276 мг) вместо 4-(трифторметил)тиофенола, как описано в примере 142, затем деметилировали, как описано в примере 142. Реакционные условия для взаимодействия 2-бром-4,5диизопропоксиизофталонитрила с п-гидроксибензотрифторидом: 4 дня при комнатной температуре и 5 дней при 50°С. 4,5-Дигидрокси-2-(4-(трифторметил)фенокси)изофталонитрил очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой. Выход 196 мг.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 11,04 (шир.с, 2Η), 7,71-7,80 (м, 2Η), 7,33 (с, 1Η), 7,14-7,22 (м, 2Н).
Пример 183. 4,5-Дигидрокси-2-(1Н-инден-3-ил)изофталонитрил
Названное соединение получали из 4-бром-3,5-дициано-1,2-фенилендиацетата (350 мг) и 3Н-инден1-бороновой кислоты (220 мг) вместо 3,4,5-трифторфенилбороновой кислоты, как описано в примере 7.
4,5-Дигидрокси-2-(1Н-инден-3-ил)изофталонитрил очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой. Выход 21 мг.
'II ЯМР (400 МГц, метанол-й4) м.д. 7,54-7,58 (м, 1Η), 7,30 (с, 1Η), 7,23-7,29 (м, 2Η), 7,06-7,10 (м, 1Η), 6,75 (т, 1Η), 3,64 (д, 2Н).
Пример 184. 4,5-Дигидрокси-2-(морфолинометил)изофталонитрил
2-(Бромметил)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил
4-Гидрокси-5-метокси-2-метилизофталонитрил (1,32 г), ΝΒδ (2,48 г) и ΑΙΒΝ (164 мг) в Ό0Μ (50 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч 30 мин. Реакционную смесь охлаждали в течение ночи до комнатной температуры. Смесь охлаждали на ледяной бане, и нерастворимый материал отфильтровывали. Фильтрат испаряли досуха. К остатку добавляли ЕЮАс (10 мл) и гептан (10 мл), и смесь кипятили с обратных холодильником. Из горячего растворителя удаляли нерастворимое масло. Смесь охлаждали до комнатной температуры, и осадок отфильтровывали. Фильтрат испаряли досуха. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/гептан/АсОН). Соединение использовали без дополнительной очистки. Выход 646 мг.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 11,05 (шир.с, 1Η), 7,74 (с, 1Η), 4,73 (с, 2Η), 3,94 (с, 3Η).
4-Гидрокси-5-метокси-2-(морфолинометил)изофталонитрил
Гидрид натрия (60% в масле, 116 мг), морфолин (0,25 мл), ΌΜΡ (1 мл) охлаждали на ледяной бане. Добавляли по каплям 2-(бромметил)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил (365 мг) в ΌΜΡ (9 мл). Смесь перемешивали в течение 15 мин на ледяной бане и 2 ч 30 мин при комнатной температуре. Реакцию останавливали с помощью нескольких капель воды. Смесь испаряли досуха. Добавляли ЕЮАс (25 мл), и нерастворимый материал отфильтровывали. Фильтрат испаряли досуха и полученный остаток подвергали хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/гептан/АсОН). Выход 148 мг.
'II ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 11,79 (шир.с, 1Η), 7,62 (с, 1Η), 3,90 (с, 3Η), 3,61 (с, 2Η), 3,51-3,56 (м, 4Η), 2,40-2,46 (м, 4Н).
- 35 028466
4,5-Дигидрокси-2-(морфолинометил)изофталонитрил
Смешивали 4-гидрокси-5-метокси-2-(морфолинометил)изофталонитрил (140 мг) и ацетонитрил (5 мл). К смеси добавляли по каплям трибромид бора (2,05 мл, 1Μ в ЭСМ) в ЭСМ (15 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, и затем гасили водой (0,22 мл). Смесь перемешивали на ледяной бане. Осадок фильтровали и промывали небольшим количеством ЭСМ. К твердому веществу добавляли этанол (4 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником. Нерастворимый материал отфильтровывали из горячего раствора. Количество растворителя уменьшали до приблизительно 1,5 мл, и смесь кипятили с обратным холодильником, затем охлаждали до комнатной температуры. Этанол медленно испаряли в токе воздуха до тех пор, пока не образовывался осадок. Смесь перемешивали на ледяной бане, фильтровали и промывали несколькими каплями этанола. Выход 45 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 9,98 (шир.с, 2Н), 7,07 (с, 1Н), 4,43 (с, 2Н), 3,69-3,98 (м, 4Н), 3,39 (шир.с, 4Н).
Пример 185. Гидрохлорид 2-((диэтиламино)метил)-4,5-дигидроксиизофталонитрила
Гидрохлорид 2-((диэтиламино)метил)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила
4-Гидрокси-5-метокси-2-метилизофталонитрил (188 мг), ΝΒ8 (354 мг), и ΑΙΒΝ (41 мг) в ЕЮАс (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли диэтиламин (0,52 мл) в метаноле (10 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и испаряли досуха. Остаток смешивали с толуолом и испаряли досуха. Полученный материал растворяли в ЕЮАс и охлаждали на ледяной бане. Добавляли по каплям НС1 в ЕЮАс. Осадок фильтровали и промывали охлажденным ЕЮАс. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из смеси ЕЮАс/этанол. Выход 180 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 8,69 (шир.с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 4,39 (с, 2Н), 3,96 (с, 3Н), 3,21 (кв., 4Н), 1,33 (т, 6Н).
Гидрохлорид 2-((диэтиламино)метил)-4,5-дигидроксиизофталонитрила
Гидрохлорид 2-((диэтиламино)метил)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила (170 мг) и ацетонитрил (20 мл) охлаждали до -20°С. К смеси добавляли по каплям трибромид бора (1,7 мл, 1 М в ^СΜ). Реакционную смесь подогревали в течение ночи до комнатной температуры и затем охлаждали на ледяной бане. Добавляли Метанол (10 мл), затем кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь испаряли досуха. Добавляли по каплям 1М НС1 в диэтиловом эфире. Осадок фильтровали. Твердое вещество растирали в ЕЮАс/этанол, толуол/ЕЮАс/АЮН и ЕЮАс. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле (ЭСМ/метанол). Продукт растворяли в ЕЮАс и охлаждали на ледяной бане. Добавляли по каплям 1Μ НС1 в ЕЮАс. Осадок фильтровали и промывали холодным ЕЮАс. Выход 20 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 8,37 (шир.с, 3Н), 7,41 (с, 1Н), 4,36 (шир.с, 2Н), 3,20 (шир.с, 4Н),
1,31 (т, 6Н).
Пример 186. Гидрохлорид 4,5-дигидрокси-2-(((2-гидроксиэтил)амино)метил)изофталонитрила (1:1)
4-Гидрокси-2-(((2-гидроксиэтил)амино)метил)-5-метокси-изофталонитрил
4-Гидрокси-5-метокси-2-метилизофталонитрил (188 мг), ΝΒ8 (356 мг) и ΜΒΝ (41 мг) в ЕЮАс (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане. Этаноламин (0,18 мл) растворяли в метаноле (10 мл) и добавляли к смеси. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и испаряли досуха. Остаток растирали в ЕЮАс и метаноле. Выход 47 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 8,68 (шир.с, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 5,04 (шир.с, 1Н), 4,63 (с, 2Н), 3,63 (с, 3Н), 3,57-3,65 (м, 4Н).
Г идрохлорид 4,5-дигидрокси-2-(((2-гидроксиэтил)амино)метил)изофталонитрила (1:1)
4-Гидрокси-2-(((2-гидроксиэтил)амино)метил)-5-метоксиизофталонитрил (47 мг), алюминий хлорид (76 мг) йодид натрия (57 мг) в ацетонитриле кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и гасили 2н НС1 (1 мл). Органическую фазу отделяли, и водную фазу промывали ацетонитрилом. Объединенные органические фазы испаряли досуха. Остаток обрабатывали метанолом, и затем растворитель декантировали. Раствор обрабатывали 1Μ НС1 в ЕЮАс на ледяной бане. Продукт фильтровали. Выход 18 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 11,21 (шир.с, 1Н), 9,94 (шир.с, 1Н), 9,29 (шир.с, 1Н), 7,86 (шир.с, 1Н), 4,95 (шир.с, 2Н), 3,82 (шир.с, 2Н), 3,72 (шир.с, 2Н).
Пример 187. 4,5-Дигидрокси-2-(3-гидроксипропил)изофталонитрил
4- Гидрокси-2-(3-гидроксипропил)-5-метоксиизофталевый альдегид
5- (3-Гидроксипропил)-2-метоксифенол (4,51 г) и гексаметилентетрамин (7,29 г) в АсОН (50 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч. Добавляли концентрированную НС1 (9,1 мл), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляли солевой раствор (50 мл), и смесь экстрагировали три раза с помощью ЭСМ (75 мл). Объединенные органические фазы сушили (Να28Ο4) и испаряли досуха. Остаток фильтровали через слой силикагеля, используя смесь растворителей толуол/ЕЮАс/АЮН (8:1:1). Смесь испаряли досуха. Соединение использовали без дополнительной очистки. Выход 8,86 г.
4-Гидрокси-2-(3-гидроксипропил)-5-метоксиизофталонитрил
- 36 028466
Гидрохлорид 4-гидрокси-2-(3-гидроксипропил)-5-метоксиизофталевый альдегид (8,86 г), гидроксиламина (7,75 г) и безводный натрий ацетат (12,20 г) в муравьиной кислоте (50 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь испаряли досуха. К остатку добавляли ацетон (100 мл), и нерастворимый материал отфильтровывали. Фильтрат испаряли досуха. Добавляли ТНР (100 мл), уксусный ангидрид (18,99 г) и триэтиламин (51,9 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не заканчивалась реакция (ТСХ). Смесь испаряли досуха. Остаток охлаждали на ледяной бане. К остатку добавляли воду (100 мл) и доводили величину рН до приблизительно 1 с помощью концентрированной НС1. Водную фазу экстрагировали три раза с помощью ЕЮАс (100 мл), и объединенные органические фазы промывали солевым раствором (25 мл). Органическую фазу экстрагировали два раза 2н NаΟН (75 мл). Объединенные органические фазы охлаждали на ледяной бане и доводили величину рН до приблизительно 1 с помощью концентрированной НС1. Осадок фильтровали и промывали холодной водой. Выход 870 мг.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 11,78 (шир.с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,46 (т, 2Н), 2,81-2,87 (м, 2Н), 1,68-1,77 (м, 2Н).
4,5-Дигидрокси-2-(3-гидроксипропил)изофталонитрил
К смеси 4-гидрокси-2-(3-гидроксипропил)-5-метоксиизофталонитрила (570 мг), ЭСМ (50 мл) в атмосфере азота добавляли 1М раствор трибромида бора в ЭСМ (8,1 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч. К реакционной смеси добавляли 5% сульфит натрия до тех пор, пока не наблюдалось изменение окраски смеси. Осадок отфильтровывали и промывали водой. Твердое вещество растворяли в 1М гидрокарбонате натрия и промывали с помощью ЕЮАс. Водную фазу охлаждали на ледяной бане и добавляли 6н НС1. Продукт фильтровали и промывали водой. Выход 300 мг.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 11,06 (шир.с, 2Н), 7,22 (с, 1Н), 4,57 (шир.с, 1Н), 3,45 (т, 1=6,32 Гц, 2Н), 2,71-2,94 (м, 2Н), 1,55-1,80 (м, 2Н).
Пример 188. 2-Амино-4,5-дигидроксиизофталонитрил
3-(Бензиламино)-2,4-дициано-6-метоксифенилтрет-бутилкарбонат
Гидрид натрия (2,48 г) и бензиламин (11,29 мл) в толуоле (50 мл) нагревали при 70°С в течение 15 мин в атмосфере азота. Смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли Рй2(йЬа)3 (0,14 г), рац-2,2'бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин (0,23 г) и 3-бром-2,4-дициано-6-метоксифенилтрет-бутилкарбонат (3,65 г). Смесь нагревали при 85°С в течение 3 ч и затем охлаждали на ледяной бане. К смеси добавляли 4н НС1, и смесь экстрагировали три раза с помощью ЕЮАс. Объединенные органические фазы промывали три раза солевым раствором, сушили (Ν;·ι2δΟ.·ι). фильтровали и испаряли досуха. Остаток растирали с горячим 75% этанолом и охлаждали на ледяной бане. Продукт отфильтровывали и промывали 50% этанолом. Выход 2,96 г.
ΊI ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 7,47 (с, 1Н), 7,25-7,35 (м, 4Н), 7,17-7,25 (м, 1Н), 6,56 (т, 1=6,90 Гц, 1Н), 4,74 (д, 1=7,03 Гц, 2Н), 3,70 (с, 3Н), 1,32 (с, 9Н).
2- (Бензиламино)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил
3- (Бензиламино)-2,4-дициано-6-метоксифенилтрет-бутилкарбонат и ЭСМ (40 мл) перемешивали при комнатной температуре. Добавляли фосфорную кислоту (2,1 г, 85% водный раствор), и реакционную смесь перемешивали при 40°С до тех пор, пока реакция не заканчивалась. Смесь охлаждали на ледяной бане. Растворитель декантировали, и остаток промывали холодным ЭСМ. Остаток растирали с 10% этанолом и охлаждали на ледяной бане. Твердые вещества отфильтровывали и промывали ледяной водой. Выход 1,03 г.
11 ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 11,54 (шир.с, 1Н), 7,27-7,36 (м, 5Н), 7,19-7,26 (м, 1Н), 6,48 (т, 1=6, 90 Гц, 1Н), 4,74 (д, 1=6,78 Гц, 2Н), 3,68-3,80 (м, 3Н).
2-Амино-4,5-дигидроксиизофталонитрил
2-(Бензиламино)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил (520 мг) медленно добавляли к раствору хлорида алюминия (993 мг) и йодида натрия (1116 мг) в ацетонитриле (15 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь испаряли досуха. Добавляли 1н НС1 (21 мл), затем добавляли 1М сульфита натрия до тех пор, пока не изменялась окраска. Органическую фазу отделяли. Водную фазу экстрагировали три раза с помощью ЕЮАс. Органические фазы объединяли, промывали солевым раствором, сушили (Να2δΟ.4), фильтровали и испаряли досуха. Добавляли гептан (9 мл) и ЕЮАс (1 мл) и кипятили с обратным холодильником. Неочищенный продукт фильтровали из горячего раствора и подвергали хроматографии на силикагеле. Выход 160 мг.
' Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 10,98 (шир.с, 1Н), 9,7 (шир.с, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 5,85 (с, 2Н).
Пример 189. 4,5-Дигидрокси-2-(пирролидин-1-ил)изофталонитрил трет-Бутил 2,4-дициано-6-метокси-3-(пирролидин-1-ил)фенилкарбонат
Используя методику, аналогичную методике примера 188, 3-бром-2,4-дициано-6-метоксифенилтрет-бутилкарбонат (1,06 г) превращали в трет-бутил 2,4-дициано-6-метокси-3-(пирролидин-1-ил)фенилкарбонат. Неочищенный продукт растирали с горячим этанолом. Выход 1,03 г.
11 ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 7,53 (с, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,68-3,73 (м, 4Н), 1,88-1,96 (м, 4Н), 1,40 (с, 9Н).
- 37 028466
4-Гидрокси-5-метокси-2-(пирролидин-1-ил)изофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 188, трет-бутил 2,4-дициано-6-метокси-3(пирролидин-1-ил)фенилкарбонат (530 мг) превращали в 4-гидрокси-5-метокси-2-(пирролидин-1ил)изофталонитрил. Выход 260 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΘ-а6) м.д. 11,48 (шир.с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,70 (т, 1=6,40 Гц, 4Н), 1,88-1,93 (м, 4Н).
4.5- Дигидрокси-2-(пирролидин-1-ил)изофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 188, 4-гидрокси-5-метокси-2-(пирролидин-1ил)изофталонитрил превращали в 4,5-дигидрокси-2-(пирролидин-1-ил)изофталонитрил. Неочищенный продукт растворяли в 8н №ЮН и промывали два раза с помощью ЕЮАс. Водную фазу охлаждали на ледяной бане и добавляли концентрированную НС1. Осадок фильтровали и промывали водой. Выход 32 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΘ-а6) м.д. 10,61 (шир.с, 2Н), 7,02 (с, 1Н), 3,64 (т, 1=6,30 Гц, 4Н), 1,90 (м,
4Н).
Пример 190. 2-(2,6-Диметилморфолино)-4,5-дигидроксиизофталонитрил трет-Бутил 2,4-дициано-3-(2,6-диметилморфолино)-6-метоксифенилкарбонат
Используя методику, аналогичную методике примера 188, 3-бром-2,4-дициано-6-метоксифенилтрет-бутилкарбонат (706 мг) превращали в трет-бутил 2,4-дициано-3-(2,6-диметилморфолино)-6-метоксифенилкарбонат. Выход 159 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΘ-а6) м.д. 7,69 (с, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,67-3,77 (м, 2Н), 3,26 (д, 1=11,29 Гц, 2Н), 2,94 (дд, 1=11,80, 10,04 Гц, 2Н), 1,40 (с, 9Н), 1,11 (д, 1=6,27 Гц, 6Н).
2-(2,6-Диметилморфолино)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 188, трет-бутил 2,4-дициано-3-(2,6-диметилморфолино)-6-метоксифенилкарбонат (159 мг) превращали в 2-(2,6-диметилморфолино)-4-гидрокси-5метоксиизофталонитрил. Для выделения неочищенного продукта из реакционной смеси, добавляли солевой раствор. Смесь экстрагировали три раза с помощью ЕЮАс. Объединенные органические фазы сушили (№АО4), фильтровали и испаряли досуха. Выход 139 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΘ-а6) м.д. 11,74 (шир.с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 3,66-3,75 (м, 2Н), 3,23 (д, 1=11,54 Гц, 2Н), 2,88-2,96 (м, 2Н), 1,10 (д, 1=6,27 Гц, 6Н).
2-(2,6-Диметилморфолино)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 188, 2-(2,6-диметилморфолино)-4-гидрокси-5метоксиизофталонитрил (139 мг) превращали в 2-(2,6-диметилморфолино)-4,5-дигидроксиизофталонитрил. Неочищенный продукт растирали с горячим толуолом. Выход 5,7 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΘ-а6) м.д. 11,41 (шир.с, 1Н), 10,63 (шир.с, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 3,53-3,80 (м, 2Н), 3,16 (д, 1=11,29 Гц, 2Н), 2,89 (д, 1=11,05 Гц, 2Н), 1,09 (д, 1=6,27 Гц, 6Н).
Пример 191. 4,5-Дигидрокси-2-морфолиноизофталонитрил трет-Бутил 2,4-дициано-6-метокси-3-морфолинофенилкарбонат
Используя методику, аналогичную методике примера 188, 3-бром-2,4-дициано-6-метоксифенилтрет-бутилкарбонат (706 мг) превращали в трет-бутил 2,4-дициано-6-метокси-3-морфолинофенилкарбонат. Неочищенный продукт кристаллизовали из этанола. Выход 312 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΘ-а6) м.д. 7,70 (с, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 3,69-3,77 (м, 4Н), 3,28-3,34 (м, 4Н), 1,40 (с, 9Н).
4-Гидрокси-5-метокси-2-морфолиноизофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 188, трет-бутил 2,4-дициано-6-метокси-3морфолинофенилкарбонат (312 мг) превращали в 4-гидрокси-5-метокси-2-морфолиноизофталонитрил. Неочищенный продукт растирали с диэтиловым эфиром. Выход 109 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΘ-а6) м.д. 11,76 (шир.с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 3,71 (т, 1=4,02 Гц, 4Н), 3,28 (т, 1=4,52 Гц, 4Н).
4.5- Дигидрокси-2-морфолиноизофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 188, 4-гидрокси-5-метокси-2-морфолиноизофталонитрил (109 мг) превращали в 4,5-дигидрокси-2-морфолиноизофталонитрил.
Неочищенный продукт растворяли в 4н №ЮН (5 мл) и промывали два раза с помощью ЕЮАс (5 мл). Водную фазу охлаждали на ледяной бане и доводили величину рН до <3 концентрированной НС1. Осадок фильтровали и промывали три раза холодной водой. Выход 26 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΘ-а6) м.д. 10,91 (шир.с, 2Н), 7,12 (с, 1Н), 3,56-3,83 (м, 4Н), 3,21-3,26 (м, 4Н).
Пример 192. 4,5-Дигидрокси-2-(изопропиламино)изофталонитрил трет-бутил 2,4-дициано-3-(изопропиламино)-6-метоксифенилкарбонат
Используя методику, аналогичную методике примера 188, 3-бром-2,4-дициано-6-метоксифенилтрет-бутилкарбонат (1,41 г) превращали в трет-бутил 2,4-дициано-3-(изопропиламино)-6-метоксифенилкарбонат. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле, используя смесь растворителей гептан/ЕЮАс. Выход 541 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΘ-а6) м.д. 7,58 (с, 1Н), 5,07 (д, 1=9,29 Гц, 1Н), 3,98-4,15 (м, 1Н), 3,76 (с, 3Н),
1,40 (с, 9Н), 1,21 (д, 1=6,27 Гц, 6Н).
- 38 028466
4-Гидрокси-2-(изопропиламино)-5-метоксиизофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 188, трет-бутил 2,4-дициано-3-(изопропиламино)-6-метоксифенилкарбонат (535 мг) превращали в 4-гидрокси-2-(изопропиламино)-5-метоксиизофталонитрил. Выход 265 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 11,57 (шир.с, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 4,94 (д, 1=9,29 Гц, 1Н), 4,09 (м, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 1,20 (д, 1=6,27 Гц, 6Н).
4.5- Дигидрокси-2-(изопропиламино)изофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 188, 4-гидрокси-2-(изопропиламино)-5метоксиизофталонитрил (250 мг) превращали в 4, 5-дигидрокси-2-(изопропиламино)изофталонитрил. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле, используя смесь растворителей гептан/ЕЮАс, содержащую 0,05% ТРА. Выход 175 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 11,29 (шир.с, 1Н), 9,98 (шир.с, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 4,71 (д, 1=9,03 Гц, 1Н), 3,94-4,06 (м, 1Н), 1,18 (д, 1=6,27 Гц, 6Н).
Пример 193. 4,5-Дигидрокси-2-(3-метоксипропиламино)изофталонитрил трет-бутил 2,4-дициано-6-метокси-3-(3-метоксипропиламино)фенилкарбонат
Используя методику, аналогичную методике примера 188, 3-бром-2,4-дициано-6-метоксифенилтрет-бутилкарбонат (706 мг) превращали в трет-бутил 2,4-дициано-6-метокси-3-(3-метоксипропиламино)фенилкарбонат. Продукт подвергали хроматографии на силикагеле, используя смесь растворителей толуол/ЕЮЛс. Выход 355 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 7,52 (с, 1Н), 5,98 (т, 1=5, 90 Гц, 1Н), 3,74 (с, 3Н), 3,58 (кв., 1=6,53 Гц, 2Н), 3,42 (т, 1=5,90 Гц, 2Н), 3,23 (с, 3Н), 1,82 (квинт., 1=6,34 Гц, 2Н), 1,40 (с, 9Н).
4-Гидрокси-5-метокси-2-(3-метоксипропиламино)изофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 188, трет-бутил 2,4-дициано-6-метокси-3-(3метоксипропиламино)фенилкарбонат (320 мг) превращали в 4-гидрокси-5-метокси-2-(3-метоксипропиламино)изофталонитрил. Выход 188 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 11,51 (шир.с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 5,89 (т, 1=5,90 Гц, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,57 (кв., 1=6,53 Гц, 2Н), 3,42 (т, 1=6,02 Гц, 2Н), 3,23 (с, 3Н), 1,81 (м, 2Н).
4.5- Дигидрокси-2-(3-метоксипропиламино)изофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 188, 4-гидрокси-5-метокси-2-(3-метоксипропиламино)изофталонитрил (188 мг) превращали в 4,5-дигидрокси-2-(3-метоксипропиламино)изофталонитрил. Продукт растирали со смесью толуол/ЕЮЛс (1:1). Выход 57 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 11,20 (шир.с, 1Н), 9,82 (шир.с, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 5,68 (шир.с, 1Н), 3,53 (кв., 1=6,02 Гц, 2Н), 3,41 (т, 1=5,90 Гц, 2Н), 3,23 (с, 3Н), 1,69-1,85 (м, 2Н).
Пример 194. 2,4,5-Тригидроксиизофталонитрил
2,4-Дигидрокси-5-метоксиизофталевый альдегид
4-Метоксибензол-1,3-диол (2,00 г) растворяли в ТРА (50 мл). Добавляли гексаметилентетрамин (8,00 г) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. ТРА испаряли и добавляли 4М НС1 (60 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч и затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Твердый продукт фильтровали, промывали 4М раствором НС1 и сушили. Выход 0,64 г.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 11,98 (шир.с, 1Н), 10,30 (с, 1Н), 10,10 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 3,84 (с,
3Н).
(1Е,1'Е)-2,6-Дигидрокси-3-((Е)-(гидроксиимино)метил)-5-метоксибензальдегида оксим
2.4- Дигидрокси-5-метоксиизофталевый альдегид (0,60 г) растворяли в ТНР (25 мл). Добавляли гидрохлорид гидроксиламина (0,85 г) и пиридин (1,48 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 1/2 ч. ТНР испаряли и добавляли лед. Твердое вещество фильтровали, промывали ледяной водой и сушили. Выход 0,41 г.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) м.д. 11,68 (с, 1Н), 11,11 (с, 1Н), 10,58 (с, 1Н), 10,43 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 3,74 (с, 3Н).
2.4- Дигидрокси-5-метоксиизофталонитрил (1Е,1'Е)-2,6-Дигидрокси-3-((Е)-(гидроксиимино)метил)-5-метоксибензальдегида оксим (0,41 г) растворяли в уксусном ангидриде (20 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, после чего ее охлаждали до комнатной температуры. Добавляли толуол и воду, и растворители испаряли. После перемешивания со льдом, твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили. Твердое вещество растворяли в метаноле (10 мл). Добавляли метилат натрия (1,68 мл, 21% раствор в метаноле) при 0°С. Раствор перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Метанол испаряли. Добавляли лед и доводили величину рН до 2 с помощью концентрированной НС1. Смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс, промывали водой и солевым раствором. Органическую фазу сушили Ща28О4), фильтровали и испаряли. Выход 0,32 г.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 11,69 (шир.с, 1Н), 11,52 (шир.с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 3,81 (с, 3Н).
2.4.5- Т ригидрокс иизофтало нитрил
Высушенный с помощью молекулярного сита ацетонитрил (20 мл) охлаждали на ледяной бане. К
- 39 028466 растворителю медленно добавляли хлорид алюминия (210 мг), так чтобы температура поддерживалась ниже 30°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли Йодид натрия (158 мг), и раствор перемешивали в течение 15 мин. Добавляли 2,4-дигидрокси-5-метоксиизофталонитрил (100 мг), и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 45 мин, после чего ее охлаждали до комнатной температуры. К реакционной смеси последовательно добавляли 2Μ НС1 (10 мл) и сульфат натрия (50 мг). Смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу промывали два раза 2Μ НС1, два раза водой и один раз солевым раствором. Органическую фазу сушили (Να28Ο.1), фильтровали и испаряли досуха. Остаток растирали с ΩίΜ. Твердое вещество фильтровали и промывали с помощью Οί’Μ. Выход 49 мг.
ΊI ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 11,22 (шир.с, 2Н), 10,15 (шир.с, 1Н), 7,08 (с, 1Н).
Пример 195. 2-Этил-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Получение 4,5-дигидрокси-2-винилизофталонитрила описано в примере 89. 4,5-Дигидрокси-2винилизофталонитрил (70 мг) растворяли в метаноле (8 мл). В реактор Н-СиЬе загружали картридж 10% Ρά/С. Раствор фильтровали и пропускали два раза через реактор Н-СиЬе с объемной скоростью 1 мл/мин. Собранный раствор испаряли. Выход 30 мг.
ΊI ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 11,09 (шир.с, 2Н), 7,23 (с, 1Н), 2,78 (кв., 2Н), 1,19 (т, 3Н).
Пример 196. 3,4-Дигидрокси-4'-метоксибифенил-2,6-дикарбонитрил
К смеси 2-бром-4,5-дигидроксиизофталонитрила (200 мг) и 4-метоксифенилбороновой кислоты (127 мг) в этаноле (1 мл) и воде (1 мл) добавляли ацетат палладия(11) (7,5 мг) и ΌΒυ (120 мг). Перемешиваемую реакционную смесь подвергали воздействию микроволнового излучения в течение 10 мин при 150°С. Горячую реакционную смесь фильтровали. После охлаждения, фильтрат подкисляли 1Μ НС1 (1 мл). Проводили перекристаллизацию из этанола (1 мл). Твердое вещество фильтровали и промывали смесью вода-этанол 2:1. Выход 72 мг.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 11,23 (шир.с, 2Н), 7,37-7,45 (м, 2Н), 7,33 (с, 1Н), 7,02-7,12 (м, 2Н), 3,83 (с, 3Н).
Пример 197. 3,4-Дигидрокси-3'-(морфолин-4-карбонил)бифенил-2,6-дикарбонитрил
2',6'-Дициано-3'-гидрокси-4'-метоксибифенил-3-карбоновая кислота
К смеси 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила (500 мг) и 3-карбоксифенилбороновой кислоты (426 мг) в этаноле (3 мл) и ацетонитриле (6 мл) добавляли бис(трифенилфосфин)палладия(11) хлорид (76 мг) и 2М карбонат натрия (3 мл). Реакционную смесь подвергали воздействию микроволнового излучения в течение 10 мин при 150°С. Добавляли 1М NаΟН (30 мл), и смесь перемешивали в течение 2 ч. Этанол и ацетонитрил испаряли. Водную фазу промывали три раза толуолом и затем подкисляли путем добавления 4М НС1 при охлаждении. Продукт фильтровали, промывали водой и сушили. Выход 570 мг.
ΊI ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 8,08 (д, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,72-7,78 (м, 2Н), 7,64-7,72 (м, 1Н), 3,95 (с, 3Н).
-Г идрокси-4-метокси-3 '-(морфолин-4-карбонил)бифенил-2,6-дикарбонитрил
2',6'-Дициано-3'-гидрокси-4'-метоксибифенил-3-карбоновую кислоту (200 мг), морфолин (0,12 мл), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (130 мг), ДИРЕА (0,30 мл) и 1-гидроксибензотриазола гидрат (104 мг) растворяли в ΌΜΕ (5 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали на лед (50 г) и добавляли 1Μ НС1 (5 мл). Твердое вещество фильтровали и промывали водой. Неочищенную смесь очищали колоночной флэшхроматографией (^СΜ/метанол). Выход 70 мг.
ΊI ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 7,49-7,66 (м, 5Н), 3,91 (с, 3Н), 3,50-3,77 (м, 8Н).
3,4-Дигидрокси-3'-(морфолин-4-карбонил)бифенил-2,6-дикарбонитрил
К сухой смеси 3-гидрокси-4-метокси-3'-(морфолин-4-карбонил)бифенил-2,6-дикарбонитрила (70 мг) в Όί’Μ (5 мл) в атмосфере азота добавляли 1М раствор трибромида бора в Όί’Μ (0,96 мл) при -10°С. Реакционную смесь медленно подогревали до комнатной температуры при перемешивании в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в смесь метанол (1 мл)/лед. Твердое вещество фильтровали и промывали водой. Выход 30 мг.
ΊI ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 11,26 (шир.с, 2Н), 7,44-7,70 (м, 4Н), 7,37 (с, 1Н), 3,45-3,75 (м, 8Н).
Пример 198. ^Бутил-2',6'-дициано-3',4'-дигидроксибифенил-4-карбоксамид
2',6'-Дициано-3'-гидрокси-4'-метоксибифенил-4-карбоновая кислота
К смеси 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила (500 мг) и 4-карбоксифенилбороновой кислоты (329 мг) в этаноле (3 мл) и ацетонитриле (6 мл) добавляли бис(трифенилфосфин)палладия(11) хлорид (76 мг) и 2М карбонат натрия (3 мл). Реакционную смесь подвергали воздействию микроволнового излучения в течение 10 мин при 150°С. Добавляли 1М NаΟН (30 мл), и смесь перемешивали в течение 2 ч. Этанол и ацетонитрил испаряли. Водную фазу промывали три раза толуолом и затем подкисляли путем добавления 4Μ НС1 при охлаждении. Продукт фильтровали, промывали водой и сушили. Выход 560 мг.
ΊI ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 13,09 (шир.с, 1Н), 7,93-8,06 (м, 2Н), 7,41-7,54 (м, 2Н), 6,80 (с, 1Н),
3,69 (с, 3Н).
- 40 028466 ^Бутил-2',6'-дициано-3'-гидрокси-4'-метоксибифенил-4-карбоксамид
2',6'-Дициано-3'-гидрокси-4'-метоксибифенил-4-карбоновую кислоту (200 мг), бутиламин (0,13 мл), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (130 мг), ДИРЕА (0,30 мл) и 1-гидроксибензотриазола гидрат (104 мг) растворяли в ΌΜΡ (5 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 72 ч при комнатной температуре. Добавляли 1М NаΟН (20 мл). Реакционную смесь промывали три раза толуолом и затем подкисляли путем добавления 4М НС1. Добавляли ЕЮАс, и органическую фазу промывали 1М НС1, 1М гидрокарбонатом натрия, водой и солевым раствором. Промытую органическую фазу сушили (Να28Ο4), фильтровали и испаряли досуха. Выход 100 мг.
ΊI ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 8,58 (м, 1Н), 7,88-8,03 (м, 2Н), 7,75 (с, 1Н), 7,51-7,65 (м, 2Н), 3,96 (с, 3Н), 3,25-3,28 (м, 2Н), 1,47-1,59 (м, 2Н), 1,35 (м, 2Н), 0,91 (т, 3Н).
^Бутил-2',6'-дициано-3',4'-дигидроксибифенил-4-карбоксамид
К сухой смеси ^бутил-2',6'-дициано-3'-гидрокси-4'-метоксибифенил-4-карбоксамида (90 мг) в Οί’Μ (5 мл) в атмосфере азота добавляли 1М раствор трибромида бора в ^СΜ (1,23 мл) при -10°С. Реакционную смесь медленно подогревали до комнатной температуры при перемешивании в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в смесь метанол (1 мл)/лед. Твердое вещество фильтровали и промывали водой. Выход 58 мг.
Ίί ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 11,29 (шир.с, 2Н), 8,47-8,71 (м, 1Н), 7,85-8,08 (м, 2Н), 7,49-7,70 (м, 2Н), 7,37 (с, 1Н), 3,26-3,32 (м, 2Н), 1,46-1,64 (м, 2Н), 1,27-1,44 (м, 2Н), 0,92 (т, 3Н).
Пример 199: 2-(3,3-Диметилбутил)-4,5-дигидроксиизофтало-нитрил
Получение (Е)-2-(3,3-диметилбут-1-енил)-4,5-дигидроксиизофталонитрила описано в примере 28. (Е)-2-(3,3-Диметилбут-1-енил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил (150 мг) растворяли в метаноле (12 мл). В реактор Н-СиЬе загружали картридж с 10% Рб/С. Раствор фильтровали и прокачивали через реактор НСиЬе с объемной скоростью 1 мл/мин. Собранный раствор испаряли. Перекристаллизацию проводили из раствора этанол-вода. Выход 30 мг.
ΊI ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 7,17 (с, 1Н), 2,73 (дт, 2Н), 1,38 (дт, 2Н), 0,96 (с, 9Н).
Пример 200. 4,5-Дигидрокси-2-(пиперидин-1-ил)изофталонитрил трет-Бутил 2,4-дициано-6-метокси-3 -(пиперидин-1 -ил)фенилкарбонат
Используя методику, аналогичную методике примера 188, 3-бром-2,4-дициано-6-метоксифенилтрет-бутилкарбонат (353 мг) превращали в трет-бутил 2,4-дициано-6-метокси-3-(пиперидин-1-ил)фенилкарбонат. Неочищенный продукт растирали с горячим 90% этанолом. Выход 145 мг.
11 ЯМР (400 МГц, ^Μ8Ο-ά6-хлороформ-ά) м.д. 7,43 (с, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 3,23-3,42 (м, 4Н), 1,70-1,80 (м, 4Н), 1,60-1,70 (м, 2Н), 1,43 (с, 9Н).
4-Гидрокси-5-метокси-2-(пиперидин-1-ил)изофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 188, трет-бутил 2,4-дициано-6-метокси-3(пиперидин-1-ил)фенилкарбонат (140 мг) превращали в 4-гидрокси-5-метокси-2-(пиперидин-1-ил)изофталонитрил. Для выделения неочищенного продукта из реакционной смеси добавляли воду. Смесь экстрагировали три раза с помощью ЕЮАс. Органическую фазу сушили (Να28Ο4), фильтровали и испаряли досуха. Выход 54 мг.
Ίί ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 11,62 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 3,20-3,26 (м, 4Н), 1,60-1,68 (м, 4Н), 1,52-1,59 (м, 2Н).
4,5-Дигидрокси-2-(пиперидин-1-ил)изофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 188, 4-гидрокси-5-метокси-2-(пиперидин-1ил)изофталонитрил превращали в 4,5-дигидрокси-2-(пиперидин-1-ил)изофталонитрил. Неочищенный продукт растворяли в 2М NаΟН и промывали с помощью ЕЮАс. Добавляли концентрированную НС1, и водную фазу испаряли досуха. Остаток растирали в смеси толуол/ЕЮАс/АсΟН (8/3/3) и СЮСЬ. Выход 10 мг.
ΊI ЯМР (400 МГц, метанол-б4) м.д. 7,05 (с, 1Н), 3,25-3,30 (м, 4Н), 1,70-1,80 (м, 4Н), 1,60-1,65 (м,
2Н).
Пример 201. 2-(Гексиламино)-4,5-дигидроксиизофталонитрил трет-Бутил 2,4-дициано-3 -(гексиламино)-6-метоксифенилкарбонат
Используя методику, аналогичную методике примера 188, 3-бром-2,4-дициано-6-метоксифенилтрет-бутилкарбонат (706 мг) превращали в трет-бутил 2,4-дициано-3-(гексиламино)-6-метоксифенилкарбонат. Неочищенный продукт растирали с горячим 90% этанолом. Выход 324 мг.
Ίί ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 7,51 (с, 1Н), 5,92 (т, 1=6,27 Гц, 1Н), 3,74 (с, 3Н), 3,49 (кв., 1=6,78 Гц, 2Н), 1,50-1,60 (м, 2Н), 1,39 (с, 9Н), 1,19-1,35 (м, 6Н), 0,85 (т, 1=6,78 Гц, 3Н).
2-(Гексиламино)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 188, трет-бутил 2,4-дициано-3-(гексиламино)6-метоксифенилкарбонат (320 мг) превращали в 2-(гексиламино)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил. Выход 251 мг.
ΊI ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 11,49 (шир.с, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 5,81 (т, 1=5,90 Гц, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,48 (кв., 1=6,69 Гц, 2Н), 1,49-1,59 (м, 2Н), 1,26 (шир.с, 6Н), 0,85 (т, 1=6,53 Гц, 3Н).
2-(Гексиламино)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
- 41 028466
Используя методику, аналогичную методике примера 188, 2-(гексиламино)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил (251 мг) превращали в 2-(гексиламино)-4,5-дигидроксиизофталонитрил. Неочищенный продукт растирали в смеси растворителей гептан/ЕЮАс (5/2). Выход 36 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 11,24 (шир.с, 1Н), 9,81 (шир.с, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 5,61 (т, 1=6,32 Гц, 1Н), 3,39-3,48 (м, 2Н), 1,42-1,59 (м, 2Н), 1,20-1,40 (м, 6Н), 0,78-0,90 (м, 3Н).
Пример 202. 2-(Циклогексиламино)-4,5-дигидроксиизофталонитрил трет-Бутил 2,4-дициано-3-(циклогексиламино)-6-метоксифенилкарбонат
Используя методику, аналогичную методике примера 188, 3-бром-2,4-дициано-6-метоксифенилтрет-бутилкарбонат (706 мг) превращали в трет-бутил 2,4-дициано-3-(циклогексиламино)-6-метоксифенилкарбонат. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле (толуол). Выход 257 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 7,56 (с, 1Н), 5,12 (д, 1=9,29 Гц, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 3,65-3,74 (м, 1Н), 1,91 (д, 1=10,54 Гц, 2Н), 1,66-1,74 (м, 2Н), 1,56 (д, 1=12,30 Гц, 1Н), 1,39 (с, 9Н), 1,13-1,37 (м, 5Н).
2-(Циклогексиламино)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 188, трет-бутил 2,4-дициано-3-(циклогексиламино)-6-метоксифенилкарбонат (257 мг) превращали в 2-(циклогексиламино)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил. Для выделения неочищенного продукта из реакционной смеси, смесь испаряли досуха. Добавляли воду. Смесь экстрагировали три раза с помощью ЕЮАс. Органические фазы сушили (Να2δΟ.1), фильтровали и испаряли досуха. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле (толуол/ЕЮАс). Выход 94 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 11,58 (шир.с, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 4,99 (д, 1=8,78 Гц, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,66-3,75 (м, 1Н), 1,86-1,96 (м, 2Н), 1,65-1,74 (м, 2Н), 1,56 (д, 1=10,29 Гц, 1Н), 1,11-1,41 (м, 5Н).
2- (Циклогексиламино)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 188, 2-(циклогексиламино)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил (85 мг) превращали в 2-(циклогексиламино)-4,5-дигидроксиизофталонитрил. Неочищенный продукт растирали со смесью растворителей гептан/ЕЮАс (3/1). Выход 19 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 11,27 (шир.с, 1Н), 9,95 (шир.с, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 4,78 (д, 1=9,03 Гц, 1Н), 3,65 (шир.с, 1Н), 1,90 (м, 2Н), 1,65-1,73 (м, 2Н), 1,56 (д, 1=11,80 Гц, 1Н), 1,19-1,35 (м, 5Н).
Пример 203. 4,5-Дигидрокси-2-(2-метоксиэтиламино)изофталонитрил трет-Бутил-2,4-дициано-6-метокси-3-(2-метоксиэтиламино)фенилкарбонат
Используя методику, аналогичную методике примера 188, 3-бром-2,4-дициано-6-метоксифенилтрет-бутилкарбонат (706 мг) превращали в трет-бутил-2,4-дициано-6-метокси-3-(2-метоксиэтиламино)фенилкарбонат. Неочищенный продукт растворяли в смеси растворителей толуол/ЕЮАс (9/1). Нерастворимый материал отфильтровывали. Смесь испаряли досуха. Выход 410 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 7,54 (с, 1Н), 5,62 (т, 1=6,27 Гц, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 3,65 (кв., 1=5,60 Гц, 2Н), 3,51 (т, 1=5,63 Гц, 2Н), 3,25 (с, 3Н), 1,39 (с, 9Н).
4-Гидрокси-5-метокси-2-(2-метоксиэтиламино)изофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 188, трет-бутил 2,4-дициано-6-метокси-3-(2метоксиэтиламино)фенилкарбонат (400 мг) превращали в 4-гидрокси-5-метокси-2-(2-метоксиэтиламино)изофталонитрил. Неочищенный продукт растирали с гептаном. Выход 45 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 11,61 (шир.с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 5,56 (т, 1=6,06 Гц, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,65 (кв., 1=6,06 Гц, 2Н), 3,50 (т, 1=5,48 Гц, 2Н), 3,26 (с, 3Н).
4,5-Дигидрокси-2-(2-метоксиэтиламино)изофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 188, 4-гидрокси-5-метокси-2-(2-метоксиэтиламино)изофталонитрил (40 мг) превращали в 4,5-дигидрокси-2-(2-метоксиэтиламино)изофталонитрил. Неочищенный продукт растирали со смесью растворителей толуолом/ЕЮАс (4/1). Выход 18 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-а4) м.д. 6,99 (с, 1Н), 3,71 (т, 1=1,00 Гц, 2Н), 3,59 (т, 1=1,00 Гц, 2Н), 3,39 (с, 3Н).
Пример 204. 2-(4-Бензилпиперидин-1-ил)-4,5-дигидрокси-изофталонитрил
3- (4-Бензилпиперидин-1-ил)-2,4-дициано-6-метоксифенил-трет-бутилкарбонат
Используя методику, аналогичную методике примера 188, 3-бром-2,4-дициано-6-метоксифенилтрет-бутилкарбонат (706 мг) превращали в 3-(4-бензилпиперидин-1-ил)-2,4-дициано-6-метоксифенилтрет-бутилкарбонат. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле, используя смесь растворителей толуол/ЕЮАс. Выход 562 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 7,64 (с, 1Н), 7,11-7,34 (м, 5Н), 3,80 (с, 3Н), 3,39 (м, 2Н), 3,16 (т, 1=11,12 Гц, 2Н), 2,57 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 1,59-1,77 (м, 3Н), 1,29-1,46 (м, 2Н), 1,38 (с, 9Н).
2-(4-Бензилпиперидин-1-ил)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 188, 3-(4-бензилпиперидин-1-ил)-2,4дициано-6-метоксифенилтрет-бутил-карбонат (550 мг) превращали в 2-(4-бензилпиперидин-1-ил)-4гидрокси-5-метоксиизофталонитрил. Для выделения неочищенного продукта из реакционной смеси, смесь испаряли досуха. Остаток охлаждали на ледяной бане и добавляли воду. Продукт фильтровали и промывали ледяной водой. Выход 267 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 11,64 (шир.с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,26-7,32 (м, 2Н), 7,18-7,23 (м, 3Н),
- 42 028466
3,83 (с, 3Н), 3,33-3,39 (м, 2Н), 3,09-3,19 (м, 2Н), 2,57 (д, 1=6,78 Гц, 2Н), 1,66 (м, 3Н), 1,34 (м, 2Н).
2-(4 -Бензилпиперидин-1 -ил) -4,5 -дигидроксиизо фтало нитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 188, 2-(4-бензилпиперидин-1-ил)-4-гидрокси5-метоксиизофталонитрил (269 мг) превращали в 2-(4-бензилпиперидин-1-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил. Неочищенный продукт кристаллизовали из гептан/ЕЮЛс (10/1). Выход 80 мг.
'II ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ^6) м.д. 11,31 (шир.с, 1Н), 10,60 (шир.с, 1Н), 7,25-7,33 (м, 2Н), 7,16-7,25 (м, 3Н), 7,08 (с, 1Н), 3,30 (д, 1=1,00 Гц, 2Н), 3,12 (т, 1=1,00 Гц, 2Н), 2,56 (д, 1=6,57 Гц, 2Н), 1,64 (д, 1=10,11 Гц, 3Н), 1,26-1,39 (м, 2Н).
Пример 205. 4,5-Дигидрокси-2-(пентан-3-иламино)изофталонитрил трет-Бутил-2,4-дициано-6-метокси-3-(пентан-3-иламино)фенил карбонат
Используя методику, аналогичную методике примера 188, 3-бром-2,4-дициано-6-метоксифенилтрет-бутилкарбонат (706 мг) превращали в трет-бутил-2,4-дициано-6-метокси-3-(пентан-3-иламино)фенилкарбонат. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле, используя смесь растворителей гептан/ЕЮЛс. Выход 709 мг.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-аД м.д. 7,57 (с, 1Н), 5,06 (д, 1=9, 60 Гц, 1Н), 3,77-3,84 (м, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 1,51-1,64 (м, 4Н), 1,39 (с, 9Н), 0,89 (т, 1=7,58 Гц, 6Н).
4-Гидрокси-5-метокси-2-(пентан-3-иламино)изофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 188, трет-бутил 2,4-дициано-6-метокси-3(пентан-3-иламино)фенилкарбонат (780 мг) превращали в 4-гидрокси-5-метокси-2-(пентан-3-иламино) изофталонитрил. Для выделения продукта, смесь испаряли досуха. Остаток охлаждали на ледяной бане и добавляли воду. Продукт фильтровали и промывали ледяной водой. Выход 551 мг.
'II ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-аД м.д. 11,61 (шир.с, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 4,93 (д, 1=9,60 Гц, 1Н), 3,81-3,87 (м, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 1,50-1,63 (м, 4Н), 0,85-0,92 (м, 6Н).
4.5- Дигидрокси-2-(пентан-3-иламино)изофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 188, 4-гидрокси-5-метокси-2-(пентан-3иламино)изофталонитрил (540 мг) превращали в 4,5-дигидрокси-2-(пентан-3-иламино)изофталонитрил. Неочищенный продукт кристаллизовали из гептан/ЕЮЛс (7/3) и подвергали хроматографии на силикагеле, используя смесь растворителей гептан/ЕЮЛс. Выход 64 мг.
'II ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟΟ м.д. 11,29 (шир.с, 1Н), 10,28 (шир.с, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 4,73 (д, 1=10,04 Гц, 1Н), 3,75 (дт, 1=10,16, 5,96 Гц, 1Н), 1,46-1,59 (м, 4Н), 0,88 (т, 1=7,40 Гц, 6Н).
Пример 206. (Е)-2-(4-Этилбензилиденамино)-4,5-дигидрокси-изофталонитрил
Получение 2-амино-4,5-дигидроксиизофталонитрила описано в примере 188. 2-Амино-4,5дигидроксиизофталонитрил (100 мг), 4-этилбензальдегид (306 мг) и этанол (4 мл) подвергали воздействию микроволнового излучения в течение 15 мин при 125°С. Смесь испаряли досуха, и остаток растирали с гептаном. Продукт фильтровали и промывали гептаном. Выход 14 мг.
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) м.д. 8,52 (с, 1Н), 7,88 (д, 1=7,78 Гц, 2Н), 7,33 (д, 1=8,03 Гц, 2Н), 7,19 (с, 1Н), 2,73 (кв., 1=7,61 Гц, 2Н), 1,27 (т, 1=7,53 Гц, 3Н).
Пример 207. (Е)-4,5-Дигидрокси-2-(4-метоксибензилиденамино)изофталонитрил
Получение 2-амино-4,5-дигидроксиизофталонитрила описано в примере 188. 2-Амино-4,5дигидроксиизофталонитрил (100 мг), 4-метоксибензальдегид (306 мг) и этанол (4 мл) подвергали воздействию микроволнового излучения в течение 30 мин при 130°С. Смесь испаряли досуха, и остаток промывали гептаном. Продукт кристаллизовали из гептан/ЕЮЛс (3/1). Выход 46 мг.
' Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟΟ м.д. 10,94 (шир.с, 2Н), 8,58 (с, 1Н), 7,92 (д, 1=8,78 Гц, 2Н), 7,24 (с, 1Н),
7,13 (д, 1=8,53 Гц, 2Н), 3,84 (с, 3Н).
Пример 208. (Е)-2-(4-Фторбензилиденамино)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Получение 2-амино-4,5-дигидроксиизофталонитрила описано в примере 188. 2-Амино-4,5-дигидроксиизофталонитрил (100 мг), 4-фторбензальдегид (283 мг) и этанол (4 мл) подвергали воздействию микроволнового излучения в течение 30 мин при 130°С. Смесь испаряли досуха, и остаток растирали со смесью гептан/ЕЮЛс (3/1). Продукт кристаллизовали из смеси гептан/ЕЮЛс (3/1). Выход 56 мг.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-аД м.д. 11,03 (шир.с, 2Н), 8,71 (с, 1Н), 8,05 (дд, 1=8,66, 5,65 Гц, 2Н), 7,48 (т, 1=9,03 Гц, 2Н), 7,28 (с, 1Н).
Пример 209. 4,5-Дигидрокси-2-тозилизофталонитрил
4.5- Диизопропокси-2-(п-толилтио)изофталонитрил
4.5- Диизопропокси-2-(п-толилтио)изофталонитрил получали из 2-бром-4,5-диизопропоксиизофталонитрила (0,25 г) и 4-метилбензолтиола (0,11 г) вместо 4-(трифторметил)тиофенола, как описано в примере 142, за исключением того, что реакционную смесь нагревали при 60°С в течение еще 2 ч. После добавления воды, 4,5-диизопропокси-2-(п-толилтио)изофталонитрил собирали фильтрацией, промывали водой, и сушили под вакуумом. Выход 0,28 г.
' Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ^6) м.д. 7,99 (с, 1Н), 7,08-7,24 (м, 4Н), 4,82-4,93 (м, 1Н), 4,72-4,85 (м, 1Н), 2,27 (с, 3Н), 1,33 (д, 6Н), 1,29 (д, 6Н).
4.5- Диизопропокси-2-тозилизофталонитрил
К смеси 4,5-диизопропокси-2-(п-толилтио)изофталонитрила (0,27 г) в ЭСМ (4 мл) добавляли
- 43 028466 тСРВА (0,66 г) при комнатной температуре. Через 8 ч растворитель испаряли. Добавляли 1М раствор ЫаОН, и твердый материал собирали, промывали 1М ЫаОН и сушили под вакуумом. Выход 0,29 г.
' Н ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с16) м.д. 7,99 (с, 1Н), 7,45 (м, 2Н), 7,06 (м, 2Н), 4,85-4,93 (м, 1Н), 4,77-4,86 (м, 1Н), 2,47-2,53 (с, 3Н, перекрывание с сигналом растворителя) 1,33 (д, 6Н), 1,29 (д, 6Н).
Μ8-Ε8 т/ζ 399 (М+1)
4,5-Дигидрокси-2-тозилизофталонитрил
Названное соединение получали из 4,5-диизопропокси-2-тозилизофталонитрила (0,29 г) вместо 4, 5диизопропокси-2-(4-(трифторметил)фенилтио)изофталонитрила, как описано в примере 142. Выход 0,0 8 г.
'Н ЯМР (400 МГц, 1)\18О-Э.) м.д. 7,90 (м, 2Н), 7,53 (м, 2Н), 7,33 (с, 1Н), 2,41 (с, 3Н).
Пример 210. 4-(2,6-Дициано-3,4-дигидроксифенокси)бензойная кислота
4-(2,6-Дициано-3,4-диизопропоксифенокси)бензойная кислота
4-(2,6-Дициано-3,4-диизопропоксифенокси)бензойную кислоту получали из 2-бром-4,5-диизопропоксиизофталонитрила (0,25 г) и 4-гидроксибензойной кислоты (0,11 г) вместо 4-(трифторметил)тиофенола, как описано в примере 142, за исключением того, что использовали 3 эквивалента карбоната цезия и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 35 ч. После добавления воды и 37% НС1 до тех пор, пока величина рН не становилась кислой, 4-(2,6-дициано-3,4-диизопропоксифенокси)бензойную кислоту собирали фильтрацией, промывали водой и сушили под вакуумом. Выход 0,24 г.
'Н ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с16) м.д. 12,5-13,3 (шир.с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,93-8,02 (м, 2Н), 7,07-7,16 (м, 2Н), 4,86-4,94 (м, 1Н), 4,77-4,85 (м, 1Н), 1,34 (д, 6Н), 1,31 (д, 6Н).
4-(2,6-Дициано-3,4-дигидроксифенокси)бензойная кислота
Названное соединение получали из 4-(2,6-дициано-3,4-диизопропоксифенокси)бензойной кислоты (0,24 г) вместо 4,5-диизопропокси-2-(4-(трифторметил)фенилтио)изофталонитрила, как описано в Примере 142. 4-(2,6-Дициано-3,4-дигидроксифенокси)бензойную кислоту очищали хроматографией. Выход 0,050 г.
'Н ЯМР (400 МГц, СГОГОЭ) м.д. 8,04-8,10 (м, 2Н), 7,26 (с, 1Н), 6,98-7,04 (м, 2Н).
Пример 211. 2-(Бензо[б]тиазол-2-илтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
2-(Бензо[б]тиазол-2-илтио)-4,5-диизопропоксиизофталонитрил
2-(Бензо[б]тиазол-2-илтио)-4,5-диизопропоксиизофталонитрил получали из 2-бром-4,5-диизопропоксиизофталонитрила (0,25 г) и 2-меркаптобензотиазола (0,13 г) вместо 4-(трифторметил)тио-фенола, как описано в примере 142, за исключением того, что реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 33 ч. После добавления воды и 37% НС1 до тех пор, пока величина рН не становилась кислой, 2(бензо[б]тиазол-2-илтио)-4,5-диизопропоксиизофталонитрил собирали фильтрацией, промывали водой и сушили под вакуумом. Выход 0,27 г.
'Н ЯМР (400 МГц, 1)\18О-Э.) м.д. 8,19 (с, 1Н), 7,96-8,08 (м, 1Н), 7,82-7,91 (м, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,41 (м, 1Н), 4,92-5,01 (м, 1Н), 4,83-4,89 (м, 1Н), 1,35 (д, 6Н), 1,33 (д, 6Н).
2-(Бензо[б]тиазол-2-илтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Названное соединение получали из 2-(бензо[б]тиазол-2-илтио)-4,5-диизопропоксиизофталонитрила (0,26 г) вместо 4,5-диизопропокси-2-(4-(трифторметил)фенилтио)изофталонитрила, как описано в примере 142. 2-(Бензо[б]тиазол-2-илтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил очищали хроматографией. Выход 0,035 г.
'Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) м.д. 7,85 (м, 2Н), 7,49 (м, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,39 (м, 1Н).
Пример 212. 2-(4-Фторфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
2-(4-Фторфенилтио)-4,5-диизопропоксиизофталонитрил
2-(4-Фторфенилтио)-4,5-диизопропоксиизофталонитрил получали из 2-бром-4,5-диизопропоксиизофталонитрила (0,30 г) и 4-фторбензолтиола (0,10 мл) вместо 4-(трифторметил)тиофенола, как описано в примере 142. После добавления воды, 2-(4-фторфенилтио)-4,5-диизопропоксиизофталонитрил собирали фильтрацией, промывали водой и сушили под вакуумом. Выход 0,33 г.
'Н ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с16) м.д. 8,00 (с, 1Н), 7,29-7,39 (м, 2Н), 7,16-7,29 (м, 2Н), 4,84-4,89 (м, 1Н), 4,71-4,84 (м, 1Н), 1,32 (д, 6Н), 1,29 (д, 6Н).
2-(4-Фторфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Названное соединение получали из 2-(4-фторфенилтио)-4,5-диизопропоксиизофталонитрила (0,33 г) вместо 4,5-диизопропокси-2-(4-(трифторметил)фенилтио)изофталонитрила, как описано в примере 142. 2-(4-Фторфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил очищали хроматографией. Выход 0,11 г.
'II ЯМР (400 МГц, 1)\18О-Э.) м.д. 11,0-12,2 (шир.с, 2Н), 7,35 (с, 1Н), 7,26-7,32 (м, 2Н), 7,18-7,25 (м,
2Н).
Пример 213. 2-(Бифенил-4-илметил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
2-(Бифенил-4-илметил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (655 мг), комплекс Рб(брр£)С12 с СН2С12 (1:1) (0,09 эквивалента) и гидрокарбонат натрия (4 эквивалента) последовательно добавляли к смеси 2-бром-4,5-диизопропоксиизофталонитрила (650 мг) в ацетонитриле, этаноле и воде. Реакционную смесь подвергали воздействию микроволнового излучения в течение 3-4 ч при 130°С. После охлаждения добавляли ЕЮАс, и смесь фильтровали через целит. Органическую фазу промывали 1М раствором
- 44 028466 №ГОН. водой и солевым раствором, сушили (Να2δΟ4), фильтровали и испаряли досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой с получением 2-(бифенил-4-илметил)-4,5-диизопропоксиизофталонитрила. К смеси 2-(бифенил-4-илметил)-4,5-диизопропоксиизофталонитрила в ΌΤΜ в атмосфере азота добавляли 1М раствор трибромида бора в Όί'.’Μ (2,5 эквивалента) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1-2 ч и выливали в метанол. После испарения растворителя, добавляли 4М раствор НС1, и смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С с получением твердого продукта, который фильтровали, промывали водой и сушили под вакуумом. Выход 217 мг.
'II ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 11,51 (шир.с, 1Н), 11,02 (шир.с, 1Н), 7,59-7,66 (м, 4Н), 7,42-7,48 (м, 2Н), 7,32-7,38 (м, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,24-7,29 (м, 2Н), 4,20 (с, 2Н).
Пример 214. 2-(4-Хлор-2-метилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Названное соединение получали из 2-бром-4,5-диизопропоксиизофталонитрила (650 мг) и 2-(4хлор-2-метилбензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (1072 мг) вместо 2-(бифенил-4-илметил)4.4.5.5- тетраметил-1,3,2-диоксаборолана, как описано в примере 213. Выход 187 мг.
'II ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 11,16 (шир.с, 2Н), 7,32 (с, 2Н), 7,13 (дд, 1Н), 6,50 (д, 1Н), 4,07 (с, 2Н), 2,38 (с, 3Н).
Пример 215. 2-(2-Этилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Названное соединение получали из 2-бром-4,5-диизопропоксиизофталонитрила (750 мг) и 2-(2этилбензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (1028 мг) вместо 2-(бифенил-4-илметил)-4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолана, как описано в примере 213. Выход 111 мг.
'II ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 11,26 (шир.с, 2Н), 7,32 (с, 1Н), 7,23 (дд, 1Н), 7,17 (тд, 1Н), 7,06 (тд, 1Н), 6,43 (дд, 1Н), 4,16 (с, 2Н), 2,75 (кв., 2Н), 1,22 (т, 3Н).
Пример 216. 2-(2,3-Дигидро-1Н-инден-5-илокси)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Названное соединение получали из 2-бром-4,5-диизопропоксиизофталонитрила (400 мг) и 5инданола (183 мг) вместо 4-(трифторметил)тиофенола, как описано в примере 142, затем деметилировали, как описано в примере 142. Реакционные условия для взаимодействия 2-бром-4,5-диизопропоксиизофталонитрила с 5-инданолом: 3 дня при комнатной температуре. 2-(2,3-Дигидро-1Н-инден-5-илокси)4.5- дигидроксиизофталонитрил очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой. Выход 150 мг.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 10,97 (шир.с, 2Н), 7,27 (с, 1Н), 7,17 (д, 1Н), 6,77 (д, 1Н), 6,67 (дд, 1Н), 2,82 (кв., 4Н), 1,97-2,07 (м, 2Н).
Пример 217. Энантиомер А и энантиомер В 4,5-дигидрокси-2-(п-толилсульфинил)изофталонитрила
Получение 4,5-дигидрокси-2-(п-толилсульфинил)изофталонитрила описано в примере 156. Сульфоксидные энантиомеры 4, 5-дигидрокси-2-(п-толилсульфинил)изофталонитрила разделяли, используя препаративную колонку СНГКАЬРАК ТС с изократическим элюированием с помощью 25% этанола (0,2% ТРА) в н-гексане (0,1% ТРА) при расходе 20 мл/мин. Время удерживания энантиомера А: 9,99 мин. Время удерживания энантиомера В: 21,03 мин.
Пример 218. 2-((Циклогексилметил)амино)-4,5-дигидроксиизофталонитрил трет-Бутил 2,4-дициано-3-((циклогексилметил)амино)-6-метоксифенилкарбонат
Используя методику, аналогичную методике примера 188, 3-бром-2,4-дициано-6-метоксифенилтрет-бутилкарбонат (706 мг) превращали в трет-бутил 2,4-дициано-3-((циклогексилметил)амино)-6-метоксифенилкарбонат. Продукт растирали с горячим 90% этанолом. Выход 355 мг.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 7,51 (с, 1Н), 5,94 (т, 1=6,27 Гц, 1Н), 3,74 (с, 3Н), 3,35 (т, 1=6,65 Гц, 2Н), 1,64-1,77 (м, 4Н), 1,51-1,64 (м, 2Н), 1,39 (с, 9Н), 1,12-1,21 (м, 3Н), 0,86-0,97 (м, 2Н).
2-((Циклогексилметил)амино)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 188, трет-бутил 2,4-дициано-3-((циклогексилметил)амино)-6-метоксифенилкарбонат (355 мг) превращали в 2-((циклогексилметил)амино)-4-гидрокси5-метоксиизофталонитрил. Выход 156 мг.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 11,50 (шир.с, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 5,84 (т, 1=6,02 Гц, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,36 (т, 1=6,53 Гц, 2Н), 1,70 (т, 1=12,92 Гц, 4Н), 1,51-1,64 (м, 2Н), 1,09-1,25 (м, 3Н), 0,82-0,97 (м, 2Н).
2-((Циклогексилметил)амино)-4,5-дигидроксиизофталонитрил
Используя методику, аналогичную методике примера 188, 2-((циклогексилметил)амино)-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрил (156 мг) превращали в 2-((циклогексилметил)амино)-4,5-дигидроксиизофталонитрил. Неочищенный продукт растирали со смесью толуол/ЕЮАс (3:2). Выход 65 мг.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 11,19 (шир.с, 1Н), 9,81 (шир.с, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 5,60 (т, 1=6,06 Гц, 1Н), 3,25-3,35 (2 Н, перекрывание с сигналом растворителя) 1,70 (т, 1=13,39 Гц, 4Н), 1,46-1,64 (м, 2Н), 1,05-1,25 (м, 3Н), 0,82-0,98 (м, 2Н).
Μδ-Εδ т/ζ 272 (М+1).
Пример 219. 4,5-Дигидрокси-2-(4-феноксифенилтио)изофталонитрил
2-(4-Гидроксифенилтио)-4,5-диизопропоксиизофталонитрил
2-(4-Гидроксифенилтио)-4,5-диизопропоксиизофталонитрил получали из 2-бром-4,5-диизопропоксиизофталонитрила (0,25 г) и 4-гидрокситиофенола (0,10 г) вместо 4-(трифторметил)тиофенола, как описано в примере 142. После добавления воды, 2-(4-гидроксифенилтио)-4,5-диизопропоксиизофтало- 45 028466 нитрил собирали фильтрацией, промывали водой и сушили под вакуумом. Выход 0,27 г.
'ΐ I ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 9,81 (шир.с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,25 (м, 2Н), 6,76 (м, 2Н), 4,80-4,87 (м, 1Н), 4,73-4,81 (м, 1Н), 1,30 (д, 6Н), 1,28 (д, 6Н).
4.5- Дигидрокси-2-(4-феноксифенилтио)изофталонитрил
К смеси 2-(4-гидроксифенилтио)-4,5-диизопропоксиизофталонитрила (0,1 г), ацетата меди(11) (0,05 г), триэтиламина (0,19 мл) в ЭСМ (2,5 мл), содержащем молекулярные сита 4А (0,1 г), добавляли порциями фенилбороновую кислоту (0,21 г). После перемешивания в течение 14 дней при комнатной температуре, продукт экстрагировали в ЕЮАс и промывали 1М НС1, 1М №ЮН. солевым раствором и водой. Органическую фазу собирали, сушили (Να2δΟ4) и фильтровали. Растворитель испаряли с получением
4.5- диизопропокси-2-(4-феноксифенилтио)изофталонитрила (0,090 г). Названное соединение получали из 4,5-диизопропокси-2-(4-феноксифенилтио)изофталонитрила вместо 4,5-диизопропокси-2-(4(трифторметил)фенилтио)изофталонитрила, как описано в примере 142. 4,5-Дигидрокси-2-(4феноксифенилтио)изофталонитрил очищали хроматографией. Выход 0,11 г.
'II ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 7,36-7,43 (м, 2Н), 7,32 (с, 1Н), 7,25-7,31 (м, 2Н), 7,12-7,20 (м, 1Н), 6,95-7,05 (м, 4Н).
Пример 220. 4,5-Дигидрокси-2-(пиридин-3-ил)изофталонитрил
4.5- Диизопропоксиизофталонитрил
В колбу загружали 4,5-дигидроксиизофталонитрил (1,29 г), карбонат калия (3,34 г), 2-йодпропан (2,41 мл) и ΌΜΡ (20 мл). Смесь перемешивали при 85°С в течение 6,5 ч. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли еще одну порцию 2-йодпропана (0,80 мл), и смесь перемешивали при 85°С в течение 6 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду и ЕЮАс. Водную фазу экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические фазы промывали 1М №ЮН, сушили (Να2δΟ4), и растворители испаряли. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из абсолютного этанола. Выход 1,03 г.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 7,91-7,93 (м, 1Н), 7,87-7,91 (м, 1Н), 4,72-4,86 (м, 2Н), 1,26-1,33 (м,
12Н).
4.5- Диизопропокси-2-(пиридин-3-ил)изофталонитрил
В реакционный сосуд высокого давления загружали 4,5-диизопропоксиизофталонитрил (0,244 г), карбонат калия (0,207 г), трифенилфосфин (0,052 г), ацетат палладия(11) (0,011 г), 2-этилгексановую кислоту (0,016 мл), ксилолы (3 мл) и 3-бромпиридин (0,12 мл). Удаляли воздух, и герметизированный реакционный сосуд нагревали до 130°С и перемешивали в течение 22 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем разбавляли с помощью ЕЮАс. Смесь фильтровали через слой целлита, и растворители удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (δίΟ2, 20-50% ЕЮАс/гептан). Выход 0,14 г.
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) м.д. 8,70-8,80 (м, 2Н), 7,83 (м, 1Н), 7,47 (м, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 4,95 (м, 1Н), 4,65 (м, 1Н), 1,45 (д, 6Н), 1,42 (д, 6Н).
4.5- Дигидрокси-2-(пиридин-3-ил)изофталонитрил
Названное соединение получали из 4,5-диизопропокси-2-(пиридин-3-ил)изофталонитрила (0,14 г) вместо 4,5-диизопропокси-2-(4-(трифторметил)фенилтио)изофталонитрила, как описано в примере 142.
4.5- Дигидрокси-2-(пиридин-3-ил) изофталонитрил очищали хроматографией. Выход 0,039 г.
'II ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 11,0-12,0 (шир.с, 2Н), 8,70 (м, 2Н), 7,97 (м, 1Н), 7,58 (м, 1Н), 7,39 (с, 1Н).
Пример 221. 4,5-Дигидрокси-2-(4-(2,2,2-трифторэтил)бензил)изофталонитрил
Метил 4-(2,2,2-трифторэтил)бензоат
1,1,1-Трифтор-2-йодэтан (5,5 мл), хаи1рйо8 (1,6 г), Ра2(аЬа)3 (1,3 г) и карбонат цезия (36,2 г) добавляли к раствору 4-(метоксикарбонил)фенилбороновой кислоты (5 г) в 1,4-диоксане (75 мл) и воде (9 мл) в атмосфере аргона. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 24 ч. Реакцию останавливали водой, и смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой промывали солевым раствором, сушили (Ν;·ι2δΟ.·ι) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэшхроматографией. Выход 4,56 г.
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) м.д. 8,03 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,38 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 3,42 (кв., 1=10,8 Гц, 2Н).
(4-(2,2,2-Трифторэтил)фенил)метанол
Метил 4-(2,2,2-трифторэтил)бензоат (11,0 г), растворенный в ТНР (40 мл), добавляли к суспензии алюмогидрида лития (2,3 г) в ТНР (100 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и затем реакцию останавливали насыщенным водным раствором сульфата натрия. Реакционную массу фильтровали через целит. Фильтрат испаряли для удаления ТНР, экстрагировали с помощью ЕЮАс и промывали водой. Органический слой сушили (Να2δΟ4) и концентрировали под вакуумом. Выход 9,6 г.
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) м.д. 7,37 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,30 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 4,71 (д, 1=5,6 Гц, 2Н), 3,37 (кв., 1=10,8 Гц, 2Н), 1,67 (т, 1=5,6 Гц, 1Н).
-(Хлорметил) -4-(2,2,2-трифторэтил)бензол
- 46 028466
Пентахлорид фосфора (8,2 г) добавляли порциями к раствору (4-(2,2,2-трифторэтил)фенил)метанола (5 г) в хлороформе (100 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 1 ч при 0°С, реакционную смесь выливали в холодную воду и экстрагировали с помощью ЭСМ. Органический слой сушили Ща^О4) и концентрировали под вакуумом. Выход 5,2 г.
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) м.д. 7,39 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,30 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 3,37 (кв., 1=10,4 Гц, 2Н).
4,4,5,5-Тетраметил-2-(4-(2,2,2-трифторэтил)бензил)-1,3,2-диоксаборолан
Колбу, содержащую магний (9,0 г), нагревали при 250°С в течение 30 мин под вакуумом. После охлаждения до комнатной температуры, добавляли ТНР (300 мл) и нагревали при 60°С в течение 30 мин. Колбу снова охлаждали до комнатной температуры и медленно добавляли 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан (16,3 мл). Медленно добавляли раствор 1-(хлорметил)-4-(2,2,2-трифторэтил)бензола (15,6 г) в ТНР (60 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Реакционную массу выливали в ледяную воду и фильтровали через целит. Фильтрат экстрагировали с помощью ЕЮЛс и промывали солевым раствором. Органический слой сушили Ща^О4) и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией. Выход 9,5 г.
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) м.д. 7,17 (шир.с, 4Н), 3,31 (кв., 1=10,8 Гц, 2Н), 2,29 (с, 2Н), 1,24 (с,
12Н).
4-Гидрокси-5-метокси-2-(4-(2,2,2-трифторэтил)бензил)изофталонитрил
4.4.5.5- Тетраметил-2-(4-(2,2,2-трифторэтил)бензил)-1,3,2-диоксаборолан (498 мг), комплекс Ρά(άρρΓ)Γ1; с СН2С12 (1:1) (75 мг) и гидрокарбонат натрия (350 мг) добавляли к раствору 2-бром-4гидрокси-5-метоксиизофталонитрила (210 мг) в этаноле (1 мл) и воде (10 мл) в атмосфере азота и кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат испаряли досуха. Неочищенную реакционную массу подкисляли 1н НС1 и экстрагировали с помощью ЭСМ. Органический слой сушили Ща^О4) и концентрировали при пониженном давлении. Продукт очищали флэш-хроматографией. Выход 88 мг.
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) м.д. 7,35 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,23 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,21 (с, 1Н), 6,70 (шир.с, 1Н), 4,31 (с, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 3,33 (кв., 1=10,8 Гц, 2Н).
4.5- Дигидрокси-2-(4-(2,2,2-трифторэтил)бензил)изофталонитрил
Раствор трибромида бора в ЭСМ (3М, 2,5 мл) добавляли к раствору 4-гидрокси-5-метокси-2-(4(2,2,2-трифторэтил)бензил)изофталонитрила (88 мг) в ЭСМ (10 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакцию останавливали метанолом, и смесь испаряли досуха. Неочищенный продукт обрабатывали водой и экстрагировали с помощью ЕЮЛс. Органический слой сушили Ща^О4) и концентрировали при пониженном давлении. Выход 60 мг.
'II ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ-а6) м.д. 7,28-7,33 (м, 3Н), 7,17 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 4,14 (с, 2Н), 3,59 (кв., 1=10,8 Гц, 2Н).
Пример 222. 4,5-Дигидрокси-2-(4-метил-2-(трифторметил)бензил)изофталонитрил
Метил 4-бром-2-(трифторметил)бензоат
4-Бром-2-трифторметил бензойную кислоту (25 г) растворяли в метаноле (300 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли тионилхлорид (88,8 г), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Выход 25,8 г.
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) м.д. 7,89 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,75 (дд, 1=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 3,93 (с, 3Н).
Метил 4-метил-2-(трифторметил)бензоат
Триметилбороксин (16,2 г), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (8,2 г) и карбонат цезия (69,0 г) добавляли к раствору метил 4-бром-2-(трифторметил)бензоата (20,0 г) в 1,4-диоксане (500 мл) в атмосфере аргона. Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 18 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью ЕЮЛс. Органический слой промывали водой, сушили Ща^О4) и концентрировали при 40°С под вакуумом. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией. Выход 12,4 г.
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) м.д. 7,71 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,40 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н).
(4-Метил-2-(трифторметил)фенил)метанол (4-Метил-2-(трифторметил)фенил)метанол получали, используя методику, описанную в примере 221, исходя из метил 4-метил-2-(трифторметил)бензоата (24,0 г). Выход 17,9 г.
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) м.д. 7,56 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,35 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,81 (с, 2Н), 2,40 (с, 3Н), 1,82 (шир.с, 1Н).
1-(Хлорметил)-4-метил-2-(трифторметил)бензол
1-(Хлорметил)-4-метил-2-(трифторметил)бензол получали, используя методику, описанную в примере 221, исходя из (4-метил-2-(трифторметил)фенил)метанола (28,9 г) и пентахлорида фосфора (79,0 г). Выход 24,1 г.
' Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) м.д. 7,50 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,37 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,72 (с, 2Н), 2,72 (с, 3Н).
4.4.5.5- Тетраметил-2-(4-метил-2-(трифторметил)бензил)-1,3,2-диоксаборолан
- 47 028466
4.4.5.5- Тетраметил-2-(4-метил-2-(трифторметил)бензил)-1,3,2-диоксаборолан получали, используя методику, описанную в примере 221, исходя из 1-(хлорметил)-4-метил-2-(трифторметил)бензола (12 г) и
4.4.5.5- тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (10 г). Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией. Выход 7,2 г.
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) м.д. 7,38 (с, 1Н), 7,21 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 2,41 (с, 2Н), 2,33 (с, 3Н), 1,17 (с, 12Н).
4-Гидрокси-5-метокси-2-(4-метил-2-(трифторметил)бензил)-изофталонитрил
4-Гидрокси-5-метокси-2-(4-метил-2-(трифторметил)бензил)-изофталонитрил получали, используя методику, описанную в примере 221, исходя из 2-бром-4-гидрокси-5-метоксиизофталонитрила (0,40 г) и
4.4.5.5- тетраметил-2-(4-метил-2-(трифторметил)бензил)-1,3,2-диоксаборолана (0,71 г). Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией. Выход 33 мг.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 7,54 (с, 1Н), 7,33 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 6,66 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,07 (с, 2Н), 3,63 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н).
4.5- Дигидрокси-2-(4-метил-2-(трифторметил)бензил)изофталонитрил
Названное соединение получали, используя методику, описанную в примере 221, исходя из 4гидрокси-5-метокси-2-(4-метил-2-(трифторметил)бензил)изофталонитрила (33 мг). Выход 22 мг.
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 7,60 (с, 1Н), 7,34 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 6,56 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,27 (с, 2Н), 2,35 (с, 3Н).
Пример 223. 4,5-Дигидрокси-2-((4-(морфолин-4-карбонил)фенил)тио)изофталонитрил (Дисульфандиилбис(4,1 -фенилен))бис(морфолинометанон)
Оксалилхлорид (0,7 мл) и каталитическое количество ΌΜΡ добавляли к раствору 4,4'-дисульфандиилдибензойной кислоты (0,5 г) в ТНР (10 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере азота. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяли в ЭСМ (10 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли триэтиламин (2,26 мл) и морфолин (0,7 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию останавливали водой, и смесь экстрагировали с помощью ЭСМ. Органический слой промывали водой, сушили (№2δΟ4) и концентрировали под вакуумом. Выход 650 мг.
ΊI ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 7,60 (д, 1=8,4 Гц, 4Н), 7,44 (д, 1=8,4 Гц, 4Н), 3,57 (шир.с, 16Н).
(4-Меркаптофенил)(морфолино)метанон
Боргидрид натрия (139 мг) добавляли к раствору (дисульфандиилбис(4,1-фенилен))бис(морфолинометанона) (0,65 г) в этаноле (10 мл) в атмосфере азота и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором хлорида аммония. Этанол удаляли дистилляцией, и водный раствор экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой промывали солевым раствором, сушили (Ν;·ι2δΟ2) и концентрировали под вакуумом. Выход 300 мг (неочищенного соединения) 'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) м.д. 7,30 (шир.с, 5Н), 3,68 (шир.с, 8Н).
4.5- Диизопропокси-2-((4-(морфолин-4-карбонил)фенил)тио)изофталонитрил
2-Бром-4,5-диизопропоксиизофталонитрил (270 мг) и (4-меркаптофенил)(морфолино)метанон (187 мг) растворяли в сухом толуоле (10 мл) в атмосфере азота. Добавляли диизопропиламин (0,23 мл), ЭРЕР1ю5 (34 мг) и Ρά2(άό;·ι)3, (38 мг). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 12 ч. Добавляли воду для остановки реакции, и смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс.
Органический слой промывали солевым раствором, сушили (Ν;·ι3δΟ3) и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией. Выход 200 мг.
' Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 8,06 (с, 1Н), 7,39 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,22 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 4,79-4,92 (м, 2Н), 3,57 (шир.с, 8Н) 1,34 (д, 1=6,4 Гц, 6Н), 1,30 (д, 1=6,0 Гц, 6Н).
4.5- Дигидрокси-2-((4-(морфолин-4-карбонил)фенил)тио)изофталонитрил
Названное соединение получали из 4,5-диизопропокси-2-((4-(морфолин-4-карбонил)фенил)тио)изофталонитрила (160 мг) вместо 4-гидрокси-5-метокси-2-(4-(2,2,2-трифторэтил)бензил)изофталонитрила, как описано в примере 221. Выход 60 мг.
ΊI ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) м.д. 7,36-7,40 (м, 3Н), 7,18 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 3,56 (шир.с, 8Н).
Пример 224. 4,5-Дигидрокси-2-(метил(п-толил)амино)изофталонитрил
4.5- Диизопропокси-2-(метил(п-толил)амино)изофталонитрил
Н4-диметиланилин (124 мг), ацетат палладия(П) (21 мг), рац-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин (87 мг) и карбонат цезия (911 мг) добавляли к раствору 2-бром-4,5-диизопропоксиизофталонитрила (300 мг) в ТНР (15 мл) в атмосфере аргона и нагревали при 75°С в течение 16 ч. Реакцию останавливали водой и смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой промывали водой, сушили (Ν;·ι2δΟ2) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией. Выход 130 мг.
' Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) м.д. 7,24 (с, 1Н), 7,04 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,56 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 4,864,92 (м, 1Н), 4,53-4,58 (м, 1Н), 3,39 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 1,34-1,41 (м, 12Н).
4.5- Дигидрокси-2-(метил(п-толил)амино)изофталонитрил
Названное соединение получали из 4,5-диизопропокси-2-(метил(п-толил)амино)изофталонитрила
- 48 028466 (120 мг) вместо 4-гидрокси-5-метокси-2-(4-(2,2,2-трифторэтил)бензил)изофталонитрила, как описано в примере 221. 4,5-Дигидрокси-2-(метил(п-толил)амино)изофталонитрил очищали флэш-хроматографией. Выход 35 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) м.д. 7,29 (с, 1Н), 7,00 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,46 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 3,23 (с, 3Н), 2,20 (с, 3Н).
Пример 225. 4,5-Дигидрокси-2-((6-метоксинафталин-2-ил)метил)изофталонитрил
6-Метокси-2-нафтальдегид н-Бутиллитий (18,5 мл) медленно добавляли к раствору 2-бром-6-метоксинафталина (10,0 г) в диэтиловом эфире (200 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Добавляли по каплям ΌΜΡ (3,25 мл), и смесь снова перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь подогревали до 0°С. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором хлорида аммония, и смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой промывали водой, сушили (Να28Ο4) и концентрировали при 40°С под вакуумом. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией. Выход 7,4 г.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ό) м.д. 10,10 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,88-7,94 (м, 2Н), 7,81 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,15-7,24 (м, 2Н), 3, 91 (с, 3Н).
(6-Метоксинафталин-2-ил)метанол
Боргидрид натрия (1,8 г) добавляли порциями к раствору 6-метокси-2-нафтальдегида (7,4 г) в метаноле (80 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, и реакцию останавливали насыщенным водным раствором хлорида аммония. Метанол удаляли под вакуумом, и водный раствор экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой промывали водой, сушили (№28Ο4) и концентрировали при 40°С под вакуумом. Неочищенный продукт очищали флэшхроматографией. Выход 7,1 г.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) м.д. 7,72-7,77 (м, 3Н), 7,45 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,09-7,19 (м, 2Н), 4,82 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 1,70 (т, 1=6,0 Гц, 1Н).
2-(Хлорметил)-6-метоксинафталин
2-(Хлорметил)-6-метоксинафталин получали, используя методику, описанную в примере 221, исходя из (6-метоксинафталин-2-ил)метанола (6,0 г) и пентахлорида фосфора (9,95 г). Выход 5,0 г.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) м.д. 7,71-7,79 (м, 3Н), 7,47 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,12-7,18 (м, 2Н), 4,74 (с, 2Н), 3,93 (с, 3Н).
2-((6-Метоксинафталин-2-ил)метил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
2-((6-Метоксинафталин-2-ил)метил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан получали, используя методику, описанную в примере 221, исходя из 2-(хлорметил)-6-метоксинафталина (15,2 г) и 4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (16,0 мл). Выход 18,9 г.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) м.д. 7,60-7,68 (м, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 7,30 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,07-7,10 (м, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 2,42 (с, 2Н), 1,23 (с, 12Н).
5-(Бензилокси)-4-гидрокси-2-((6-метоксинафталин-2-ил)метил)изофталонитрил
2-((6-Метоксинафталин-2-ил)метил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (700 мг), комплекс Ρй(йρρί)С12 с СН2С12 (1:1) (83 мг) и карбонат натрия (493 мг) добавляли к раствору 5-(бензилокси)-2бром-4-гидроксиизофталонитрила (300 мг) в изопропаноле (2,5 мл) и воде (10 мл) в атмосфере азота и кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат испаряли досуха. Неочищенную реакционную массу подкисляли 1н НС1 и экстрагировали с помощью ЭСМ. Органический слой сушили (№28Ο4) и концентрировали при пониженном давлении. Продукт очищали флэш-хроматографией. Выход 450 мг (неочищенного соединения).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) м.д. 7,63-7,73 (м, 3Н), 7,37-7,48 (м, 6Н), 7,27 (с, 1Н), 7,08-7,14 (м, 2Н), 6,86 (шир.с, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 4,43 (с, 2Н), 3,90 (с, 3Н).
4,5-Дигидрокси-2-((6-метоксинафталин-2-ил)метил)изофталонитрил
Палладий на угле (10%, 300 мг) добавляли к раствору 5-(бензилокси)-4-гидрокси-2-((6-метоксинафталин-2-ил)метил)изофталонитрила (450 мг) в этаноле (20 мл) и перемешивали в атмосфере водорода (1 атм) в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали методом ВЭЖХ с обращенной фазой. Выход 75 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-^) м.д. 7,72-7,79 (м, 2Н), 7,50 (с, 1Н), 7,26-7,33 (м, 3Н), 7,13 (дд, 1=8,4, 1,6 Гц, 1Н), 4,28 (с, 2Н), 3,85 (с, 3Н).
Как уже упоминалось выше, соединения формулы I проявляют перспективные фармакологические свойства, а именно они проявляют ингибирующую активность в отношении катехол-О-метилтрансферазы и позволяют проводить терапию на основе леводопы при повышенной концентрации леводопы в плазме. Указанные свойства продемонстрированы с помощью представленных ниже фармакологических испытаний.
Эксперимент 1. Определение ингибирующей активности в отношении катехолЮ-метилтрансферазы ίη νίίτο
Ингибирующую активность определяли путем измерения активности рекомбинантной растворимой
- 49 028466 катехол-О-метилтрансферазы (δ-ΟΟΜΤ) человека при различных концентрациях соединений. Измерения активности катехол-О-метилтрансферазы проводили в соответствии с методикой, описанной в публикации Кигке1а, Μ. е1 а1. Апа1уИса1 ВюсНеш1з1гу, 331 (2004) 198, с небольшими изменениями, как это описано ниже в исследовании 1 или исследовании 2.
Исследование 1
Рекомбинантную растворимую катехол-О-метилтрансферазу (δ-СОМТ) человека (12 нМ) предварительно инкубировали с ингибитором катехол-О-метилтрансферазы и 400 мкМ δ-аденозил-Ь-метионина в 100 мМ Ν2ΗΡΟ4 буфере, рН 7,4, содержащем 5 мМ Μ§Ο12, в течение 60 мин при 37°С. Реакцию инициировали путем добавления субстрата эскулетина до конечной концентрации 2 мкМ, и затем следовало продуцирование О-метилированного эскулетина и считывания флуоресценции с помощью планшет-ридера Р1ех81а1юп (фирмы Μο^π18Γ РгоЪез, И8А), используя возбуждение при 355 нм и эмиссию при 460 нм. Константу диссоциации комплекса фермент-ингибитор, Κι, исследуемых соединений рассчитывали, используя уравнение Моррисона, в котором учитывается ингибирование с образованием прочной связи (Сорекакк К.А. Еуа1иа1юп о£ Еп/уте 1иЫЪИогз т Эгид ОЕсоуегу: А СиЫе Юг ΜττΕτηικι1 Скетык ап0 РНагшасо1о§1з1з, ЁоЬп ШНеу & δοπδ, 1пс., НоЪокеп, N1, 2005, рр. 185-187) Υι _ χ (Е +1 + Кр - 7(Ε + Ι + Κρ2-4Ε·Ι
2Ё где ν0 и νΐ представляют собой скорости реакции в отсутствие и присутствии соответственно ингибитора, Е представляет собой концентрацию активного фермента, и I представляет собой концентрацию ингибитора. Анализ данных проводился с помощью программного обеспечения СгарНРай Рпзш νе^δ^οη 4.00 (фирмы СгарНРай 5оП\уаге, 8ап В1едо, СА, И8А).
Исследование 2
Рекомбинантную растворимую катехол-О-метилтрансферазу (δ-СОМТ) человека (0,8 нМ) инкубировали с ингибитором катехол-О-метилтрансферазы и 200 мкМ δ-аденозил-Ь-метионина в 100 мМ ХЭПкк буфера, рН 7,4, содержащего 5 мМ Μ§Ο2, в течение 30 мин при 37°С. Реакцию инициировали путем добавления эскулетина до конечной концентрации 0,5 мкМ, и реакционную смесь с общим объемом 200 мкл инкубировали в течение 30 мин при 37°С. Реакцию останавливали с помощью 20 мкл 4М НСЮ4, и осажденный белок удаляли путем использования планшета δύ^^ для преципитации белков (центрифугированных при 4°С в течение 10 мин при 3000 д). О-Метилированный эскулетин детектировали на установке для высокоэффективной жидкостной хроматографии Ша1егз ΗΤ АШапсе с флуоресцентным детектором Ша1егз 474 (возбуждение 460 нм, эмиссия 460 нм, усиление 100). Анализируемые вещества разделяли изократически, используя 0,1М ХЭПкЕ 20 мМ лимонной кислоты, 0,15 мМ ЭДТА, рН 3,2, в 40% метаноле в качестве подвижной фазы, и колонку Ша1ег5 δрΗе^^δο^Ъ ΟΌδ2 (3 мкм, 4,6 мм х100 мм). Концентрации О-метилированного эскулетина рассчитывали на основе калибровочной кривой, и величины Κι рассчитывали по уравнению Моррисона, так же, как в исследовании 1.
Результаты определения ингибирующей активности в отношении катехол-О-метилтрансферазы т νΐΐΐΌ приведены в табл. 1.
Результаты показывают, что соединения формулы I способны ингибировать активность катехол-Ометилтрансферазы т νϊΗΌ.
Таблица 1. Ингибирующая активность в отношении катехол-О-метилтрансферазы т νϊΗΌ
Соединение Κι/ηΜ Метод
Соединение Примера 5 0, 84 Исследование 1
Соединение Примера 23 0, 19 Исследование 1
Соединение Примера 26 0, 12 Исследование 1
Соединение Примера 32 2, 0 Исследование 1
Соединение Примера 38 9, 5 Исследование 1
Соединение Примера 45 8,2 Исследование 1
Соединение Примера 74 2, 0 Исследование 1
Соединение Примера 76 3, 3 Исследование 1
Соединение Примера 89 2,0 Исследование 1
Соединение Примера 100 6,5 Исследование 1
Соединение Примера 118 0,33 Исследование 2
Соединение Примера 121 18 Исследование 1
Соединение Примера 122 1,5 Исследование 1
Соединение Примера 144 0,7 Исследование 2
Соединение Примера 152 1, 6 Исследование 2
Соединение Примера 153 0, 4 Исследование 2
Соединение Примера 154 1,3 Исследование 2
Соединение Примера 156 0,26 Исследование 2
Соединение Примера 158 0, 53 Исследование 2
Соединение Примера 159 0, 94 Исследование 2
Соединение Примера 160 0 7 Исследование 2
Соединение Примера 161 0 3 Исследование 2
Соединение Примера 164 0 2 Исследование 2
Соединение Примера 167 0 3 Исследование 2
Соединение Примера 171 0 9 Исследование 2
Соединение Примера 172 0 2 Исследование 2
Соединение Примера 174 0 5 Исследование 2
Соединение Примера 177 0 8 Исследование 2
Соединение Примера 180 0 5 Исследование 2
Соединение Примера 187 3 2 Исследование 1
Соединение Примера 191 2 9 Исследование 1
Соединение Примера 209 0 1 Исследование 2
- 50 028466
Эксперимент 2. Определение концентрации леводопы в плазме крыс
Концентрацию леводопы в плазме крыс определяли практически так же, как описано, например, в публикации К1ш, Т.К. е! а1. Еигореап 1оигпа1 оГ РНагшасеийса1 δαβ^βδ, 38 (2009) 525. Исследования проводили на взрослых самцах крыс линии Ш1з1аг. Ингибитор катехол-О-метилтрансферазы вводили перорально в диапазон доз, и были выбраны несколько моментов времени для взятия проб от 0 мин до 300 мин после введения лекарственного средства (леводопа + карбидопа и ингибитор катехол-Ометилтрансферазы). Образцы крови собирали путем пункции сердца при СО2 анестезии в предварительно охлажденные пробирки, содержащие К2ЭДТА, и хранили на льду до момента отделения плазмы центрифугированием. Для анализа леводопы, без промедления отбирали пипеткой 75 мкл отделенной плазмы в предварительно охлажденные полипропиленовые пробирки, содержащие консервант. Все образцы хранили при номинальной температуре -80°С до момента проведения анализа. Концентрации леводопы в плазме определяли методом жидкостной хроматографии/тандемной масс-спектрометрии (или методом ВЭЖХ). Для оценки данных концентрация - время использовали стандартные фармакокинетические методы на основе анализа некамерной модели. Анализы проводили с помощью программного обеспечения ^ΊηΝοηΠη® РгоГеззюпа1 ν. 5.0.1.
Результаты определения концентрации леводопы в плазме крыс приведены в табл. 2. Результаты показывают, что соединения формулы I позволяют получать повышенную концентрацию леводопы в плазме.
Таблица 2. Относительная концентрация леводопы в плазме крыс (энтакапон = 1,00)
Соединение Относительная концентрация леводопы
Соединение Примера 1 1, 65
Соединение Примера 6 1, 64
Соединение Примера 23 1,34
Соединение Примера 28 2, 69
Соединение Примера 55 1,31
Соединение Примера 60 1,13
Соединение Примера 87 1,51
Соединение Примера 92 1,42
Энтакапон 1, 00
Соединения формулы I проявляют ингибирующую активность в отношении катехол-О-метилтрансферазы. Следовательно, настоящее изобретение предлагает соединения для использования в качестве лекарственного препарата. Также предлагаются соединения для использования при лечении заболевания или состояния, при которых предписано применение ингибитора катехол-О-метилтрансферазы. Кроме того, предлагается способ лечения заболевания или состояния, при которых предписано применение ингибитора катехол-О-метилтрансферазы. В указанном способе терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы I вводят млекопитающему, например, человеку, если такое лечение ему необходимо. Также предлагается применение соединений формулы I для производства лекарственного препарата для лечения заболевания или состояния, при которых предписано применение ингибитора катехол-О-метилтрансферазы.
В одном варианте осуществления изобретения заболевание, при котором предписано применение ингибитора катехол-О-метилтрансферазы, представляет собой болезнь Паркинсона.
В одном варианте осуществления изобретения предлагается потенцирование терапии на основе предшественника допамина, например, леводопы.
Соединения формулы I могут быть введены, например, энтерально, местно или парентерально в виде любой лекарственной формы, применяемой для указанного введения, и включающей в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, одно соединение формулы I в фармацевтически приемлемых и эффективных количествах, вместе с фармацевтически приемлемыми разбавителями, носителями и/или вспомогательными веществами, известными в области фармацевтики.
Терапевтическая доза, которую вводят пациенту, если ему необходимо лечение, будет зависеть от вводимого соединения, возраста и пола подвергаемого лечению субъекта, подвергаемого лечению конкретного состояния, а также от пути и способа введения, и терапевтическую дозу без труда может определить любой специалист в области медицины. Соответственно типичная доза для перорального введения составляет от 5 мкг/кг до 100 мг/кг в сутки, и для парентерального введения - от 0,5 мкг/кг до 10 мг/кг, для взрослого млекопитающего.
Соединения согласно этому изобретению вводят пациенту как таковые или в комбинации с одним или более другими активными ингредиентами и/или подходящими фармацевтическими вспомогательными веществами. Последняя группа включает традиционно используемые вспомогательные вещества и технологические добавки, которые облегчают процесс производства лекарственных форм, такие как наполнители, связующие, разрыхлители, скользящие вещества, растворители, гелеобразующие вещества, эмульгаторы, стабилизаторы, окрашивающие вещества и/или консерванты.
Из соединений формулы I приготавливают лекарственные формы, используя хорошо известные методы фармацевтического производства. Лекарственные формы могут представлять собой, например, таблетки, капсулы, гранулы, суппозитории, эмульсии, суспензии или растворы. В зависимости от способа
- 51 028466 введения и галеновой формы, количество активного ингредиента в лекарственной форме может обычно изменяться от 0,01 до 100% (мас./мас.).
Для лечения болезни Паркинсона, соединения формулы I могут быть введены вместе с леводопой или другим предшественником допамина, каждые в своей собственной композиции или объединенные в одну единственную композицию. Кроме того, могут также присутствовать ингибитор допа-декарбоксилазы (ΌΌϋ), такой как бензеразид или карбидопа, и/или ингибитор моноаминоксидазы типа В (МАОВ), такой как лазабемид, разагилин, сафинамид или селегилин. Количество леводопы может составлять от 50 до 400 мг, например, от 50 до 300 мг, а именно от 50 до 200 мг. Количество карбидопы может составлять от 5 до 200 мг, например, от 10 до 150 мг, а именно от 20 до 110 мг.
Если все активные ингредиенты не объединены в одну композицию, количество введений в сутки активных ингредиентов может меняться. Например, композиция, включающая соединение формулы I, может быть введена один раз в сутки, а композиция, включающая предшественник допамина и ингибитор допа-декарбоксилазы, может быть введена три раза в сутки.
Ингибитор допа-декарбоксилазы и предшественник допамина, такой как леводопа, обычно вводят в соотношении от 1:1 до 1:40, например, от 1:4 до 1:10.
Суточная доза лазабемида обычно составляет от 100 до 800 мг, например, от 100 до 200 мг, разделенные на 1-10 индивидуальных доз, например, 1-2 индивидуальные дозы. Суточная доза разагилина обычно составляет от 0,1 до 5 мг, например, от 0,5 до 2 мг, разделенные на 1-10 индивидуальных доз, например, 1-2 индивидуальные дозы. Суточная доза сафинамида обычно составляет от 10 до 600 мг, например, от 50 до 150 мг, разделенные на 1-10 индивидуальных доз, например, 1-2 индивидуальные дозы. Суточная доза селегилина обычно составляет от 1 до 20 мг, например, от 2 до 10 мг, разделенные на 1-10 индивидуальных доз, например, 1-2 индивидуальные дозы.
Для специалиста в данной области техники является очевидным, что варианты осуществления, описанные в этой заявке, могут быть модифицированы без отклонения от идеи изобретения. Для специалиста в данной области техники является также очевидным, что изобретение не ограничивается конкретными раскрытыми вариантами осуществления, и, предполагается, что оно также охватывает модификации вариантов осуществления, которые соответствуют сущности и объему изобретения.

Claims (51)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I где Κι представляет собой (С2-С6)алкенил, арил, галоген, арил-8-, гетероарил или арил(С1-С6)алкил, где указанный арил сам по себе или в качестве части другой группы представляет собой ароматическую моноциклическую углеводородную группу, имеющую 6 углеродных атомов, или ароматическую бициклическую углеводородную группу, имеющую 10 углеродных атомов, указанный гетероарил сам по себе или в качестве части другой группы представляет собой 5-, 6- или 7-членную ароматическую моноциклическую группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из Ν, О и 8, или 8-, 9- или 10-членную ароматическую бициклическую группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из Ν, О и 8, и где указанный арил или гетероарил сам по себе или в качестве части другой группы является незамещенным или замещен с помощью 1 или 2 заместителей Κ6;
    Κ6 в каждом случае присутствия независимо представляет собой (СгС6)алкил, галоген или (С1С6)алкокси;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, где
    Κι представляет собой (С2-С6)алкенил, галоген, арил-8- или арил(С1-С6)алкил, где указанный арил сам по себе или в качестве части другой группы представляет собой ароматическую моноциклическую углеводородную группу, имеющую 6 углеродных атомов, или ароматическую бициклическую углеводородную группу, имеющую 10 углеродных атомов, и где указанный арил в качестве части другой группы является незамещенным или замещен с помощью 1 или 2 заместителей Κ6;
    К6 в каждом случае присутствия независимо представляет собой (СгС6)алкил, галоген или (С1С6)алкокси.
  3. 3. Соединение по п.1, где
    Κ1 представляет собой (С2-С6)алкенил, арил, арил-8-, гетероарил или арил(СгС6)алкил, где указанный арил сам по себе или в качестве части другой группы представляет собой ароматическую моноцик- 52 028466 лическую углеводородную группу, имеющую 6 углеродных атомов, или ароматическую бициклическую углеводородную группу, имеющую 10 углеродных атомов, указанный гетероарил сам по себе или в качестве части другой группы представляет собой 5-, 6- или 7-членную ароматическую моноциклическую группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из Ν, О и δ, или 8-, 9- или 10-членную ароматическую бициклическую группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из Ν, О и δ, и где указанный арил или гетероарил сам по себе или в качестве части другой группы замещен с помощью 1 или 2 заместителей Кб;
    Ке в каждом случае присутствия независимо представляет собой (С1-С6)алкил или (С1-С6)алкокси.
  4. 4. Соединение по п.3, где
    Κι представляет собой (С2-С6)алкенил, арил-δ- или арил(С1-С6)алкил, где указанный арил сам по себе или в качестве части другой группы представляет собой ароматическую моноциклическую углеводородную группу, имеющую 6 углеродных атомов, или ароматическую бициклическую углеводородную группу, имеющую 10 углеродных атомов, и где указанный арил в качестве части другой группы замещен с помощью 1 или 2 заместителей Кб;
    Кб в каждом случае присутствия независимо представляет собой (Ц-СДалкил или (Ц-СДалкокси.
  5. 5. Соединение по п.1, где К! представляет собой (С2-С6)алкенил.
  6. 6. Соединение по п.1, где
    К1 представляет собой арил, где указанный арил представляет собой ароматическую моноциклическую углеводородную группу, имеющую 6 углеродных атомов, или ароматическую бициклическую углеводородную группу, имеющую 10 углеродных атомов, и где указанный арил является незамещенным или замещен с помощью 1 или 2 заместителей К6;
    К6 в каждом случае присутствия независимо представляет собой (С1-С6)алкил, галоген или (С1С6)алкокси.
  7. 7. Соединение по п.1, где
    К1 представляет собой арил-δ-, где указанный арил представляет собой ароматическую моноциклическую углеводородную группу, имеющую 6 углеродных атомов, или ароматическую бициклическую углеводородную группу, имеющую 10 углеродных атомов, и где указанный арил является незамещенным или замещен с помощью 1 или 2 заместителей К6;
    К6 в каждом случае присутствия независимо представляет собой (С1-С6)алкил, галоген или (С1С6)алкокси.
  8. 8. Соединение по п.1, где
    К1 представляет собой гетероарил, где указанный гетероарил сам по себе или в качестве части другой группы представляет собой 5-, 6- или 7-членную ароматическую моноциклическую группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из Ν, О и δ, или 8-, 9- или 10-членную ароматическую бициклическую группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из Ν, О и δ, и где указанный гетероарил является незамещенным или замещен с помощью 1 или 2 заместителей К6;
    К6 в каждом случае присутствия независимо представляет собой (С1-С6)алкил, галоген или (С1С6)алкокси.
  9. 9. Соединение по п.1, где
    К! представляет собой арил(С1-С6)алкил, где указанный арил представляет собой ароматическую моноциклическую углеводородную группу, имеющую 6 углеродных атомов, или ароматическую бициклическую углеводородную группу, имеющую 10 углеродных атомов, и где указанный арил замещен с помощью 1 или 2 заместителей К6;
    К6 в каждом случае присутствия независимо представляет собой (С1-С6)алкил или (С1-С6)алкокси.
  10. 10. Соединение по п.1, где соединение представляет собой
    2-бром-4,5-дигидроксиизофталонитрил,
    4.5- дигидрокси-2-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)изофталонитрил,
    4.5- дигидрокси-2-(тиофен-2-ил)изофталонитрил,
    2-(фуран-2-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил,
    4.5- дигидрокси-2-(нафталин-1-ил)изофталонитрил,
    4'-трет-бутил-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил,
    4.5- дигидрокси-2-(нафталин-2-ил)изофталонитрил,
    3.4- дигидрокси-4'-изопропоксибифенил-2,6-дикарбонитрил,
    4'-бутил-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил,
    3.4- дигидрокси-2',5'-диметилбифенил-2,6-дикарбонитрил,
    3 '-этил-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил, (Е)-4,5-дигидрокси-2-(пент-1-енил)изофталонитрил, (Е)-2-(3,3-диметилбут-1-енил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил,
    3.4- дигидрокси-2'-метилбифенил-2,6-дикарбонитрил, (Ζ)-4,5 -дигидрокси-2 -(проп-1 -енил) изо фталонитрил, (Е)-4,5-дигидрокси-2-(проп-1-енил)изофталонитрил,
    - 53 028466
    3.4- дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил,
    3 ',4'-дихлор-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил,
    2 -(фуран-3 -ил) -4,5 -дигидроксиизо фталонитрил,
    4.5- дигидрокси-2-(тиофен-3-ил)изофталонитрил,
    4,5 -дигидрокси-2 -(5 -метилфуран-2 -ил) изо фтало нитрил,
    4.5- дигидрокси-2-(5-метилтиофен-2-ил)изофталонитрил, 2-бензил-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(бензофуран-2-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил,
    2-(5 -хлортио фен-2 -ил) -4,5 -дигидроксиизо фтало нитрил,
    2-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил,
    4'-этил-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил,
    3.4- дигидрокси-3 ',5'-диметилбифенил-2,6-дикарбонитрил,
    4.5- дигидрокси-2-(фенилтио)изофталонитрил,
    4.5- дигидрокси-2-(п-толилтио)изофталонитрил,
    4.5- дигидрокси-2-(4-метилбензил)изофталонитрил,
    2-(4-фторбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил,
    4.5- дигидрокси-2-(2-метоксибензил)изофталонитрил, 2-(3-фтор-4-метоксибензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(2-фторбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил,
    4.5- дигидрокси-2-(2-метилбензил)изофталонитрил,
    2-(2,5 -диметилбензил) -4,5 -дигидроксиизо фталонитрил,
    2-(3-фтор-5-метилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил,
    2-(4-фтор-3-метилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил,
    4.5- дигидрокси-2-(3-метилбензил)изофталонитрил,
    2-(5-фтор-2-метоксибензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил,
    2-(3,5-диметилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил,
    4.5- дигидрокси-2-(4-изопропилбензил)изофталонитрил, 2-(4-этилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил,
    4.5- дигидрокси-2-(нафталин-1-илметил)изофталонитрил,
    2-(2,4 -диметилбензил) -4,5 -дигидроксиизо фталонитрил,
    2-(5 -гексилтио фен-2 -ил) -4,5 -дигидроксиизо фталонитрил, (2)-2-(бут-2-енил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил,
    4.5- дигидрокси-2-(3-метилбут-2-енил)изофталонитрил, (Е)-2-(бут-2-енил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил,
    4.5- дигидрокси-2-(2-метилпроп-1-енил)изофталонитрил,
    3.4- дигидрокси-3'-метилбифенил-2,6-дикарбонитрил,
    4.5- дигидрокси-2-винилизофталонитрил,
    4.5- дигидрокси-2-(проп-1-ен-2-ил)изофталонитрил,
    2-(2-этокситиазол-5-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил,
    2-аллил-4,5-дигидроксиизофталонитрил,
    4'-фтор-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил,
    3 ',4'-дифтор-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 4'-фтор-3,4-дигидрокси-3'-метоксибифенил-2,6-дикарбонитрил,
    3.4- дигидрокси-4'-пропоксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 4'-хлор-3,4-дигидрокси-3 '-метилбифенил-2,6-дикарбонитрил,
    3.4- дигидрокси-4'-изопропилбифенил-2,6-дикарбонитрил,
    3.4- дигидрокси-4'-пропилбифенил-2,6-дикарбонитрил,
    3.4- дигидрокси-3 ',4'-диметилбифенил-2,6-дикарбонитрил, 4'-фтор-3,4-дигидрокси-3'-метилбифенил-2,6-дикарбонитрил,
    4.5- дигидрокси-2-(3-метилбут-2-ен-2-ил)изофталонитрил,
    2-(2,5 -диметилтио фен-3-ил)-4,5 -дигидроксиизо фталонитрил,
    4.5- дигидрокси-2-(1-изобутил-1Н-пиразол-4-ил)изофталонитрил,
    4.5- дигидрокси-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)изофталонитрил,
    3,4-дигидрокси-3 ',4'-диметоксибифенил-2,6-дикарбонитрил,
    3.4- дигидрокси-3 '-изопропилбифенил-2,6-дикарбонитрил,
    4.5- дигидрокси-2-(6-метоксинафталин-2-ил)изофталонитрил, 2-(2,4-диметилфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, (Е)-4,5-дигидрокси-2-(4-метилпент-1-енил)изофталонитрил, 2-(4-хлорбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил,
    3,4-дигидрокси-4'-метилбифенил-2,6-дикарбонитрил, 2-(4-этилфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(4-хлорфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил,
    - 54 028466
    4.5- дигидрокси-2-(о-толилтио)изофталонитрил,
    2-(2-хлорфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил,
    4.5- дигидрокси-2-(4-метоксифенилтио)изофталонитрил,
    4.5- дигидрокси-2-(3-метоксифенилтио)изофталонитрил,
    4.5- дигидрокси-2-(нафталин-2-илтио)изофталонитрил,
    3.4- дигидрокси-4'-метоксибифенил-2,6-дикарбонитрил,
    2-(4-фторфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил,
    2-(4-хлор-2-метилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил,
    2-(2-этилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил,
    4.5- дигидрокси-2-(пиридин-3-ил)изофталонитрил или
    4.5- дигидрокси-2-((6-метоксинафталин-2-ил)метил)изофталонитрил.
  11. 11. Соединение по п.5, где соединение представляет собой (Е)-4,5-дигидрокси-2-(пент-1-енил)изофталонитрил, (Е)-2-(3,3-диметилбут-1-енил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, (2)-4,5-дигидрокси-2-(проп-1-енил)изофталонитрил, (Е)-4,5-дигидрокси-2-(проп-1-енил)изофталонитрил, (2)-2-(бут-2-енил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил,
    4.5- дигидрокси-2-(3-метилбут-2-енил)изофталонитрил, (Е)-2-(бут-2-енил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил,
    4.5- дигидрокси-2-(2-метилпроп-1-енил)изофталонитрил,
    4.5- дигидрокси-2-винилизофталонитрил,
    4.5- дигидрокси-2-(проп-1-ен-2-ил)изофталонитрил,
    2-аллил-4,5-дигидроксиизофталонитрил,
    4.5- дигидрокси-2-(3-метилбут-2-ен-2-ил)изофталонитрил или (Е)-4,5-дигидрокси-2-(4-метилпент-1-енил)изофталонитрил.
  12. 12. Соединение по п.6, где соединение представляет собой
    4.5- дигидрокси-2-(нафталин-1-ил)изофталонитрил,
    4'-трет-бутил-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил,
    4.5- дигидрокси-2-(нафталин-2-ил)изофталонитрил,
    3.4- дигидрокси-4'-изопропоксибифенил-2,6-дикарбонитрил, 4'-бутил-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил,
    3.4- дигидрокси-2',5'-диметилбифенил-2,6-дикарбонитрил,
    3 '-этил-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил,
    3.4- дигидрокси-2'-метилбифенил-2,6-дикарбонитрил,
    3.4- дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил,
    3 ',4'-дихлор-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил,
    4'-этил-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил,
    3.4- дигидрокси-3 ',5'-диметилбифенил-2,6-дикарбонитрил,
    3.4- дигидрокси-3'-метилбифенил-2,6-дикарбонитрил,
    4'-фтор-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил,
    3 ',4'-дифтор-3,4-дигидроксибифенил-2,6-дикарбонитрил,
    4'-фтор-3,4-дигидрокси-3'-метоксибифенил-2,6-дикарбонитрил,
    3.4- дигидрокси-4'-пропоксибифенил-2,6-дикарбонитрил,
    4'-хлор-3,4-дигидрокси-3 '-метилбифенил-2,6-дикарбонитрил,
    3.4- дигидрокси-4'-изопропилбифенил-2,6-дикарбонитрил,
    3.4- дигидрокси-4'-пропилбифенил-2,6-дикарбонитрил,
    3.4- дигидрокси-3 ',4'-диметилбифенил-2,6-дикарбонитрил, 4'-фтор-3,4-дигидрокси-3'-метилбифенил-2,6-дикарбонитрил,
    3,4-дигидрокси-3 ',4'-диметоксибифенил-2,6-дикарбонитрил,
    3.4- дигидрокси-3 '-изопропилбифенил-2,6-дикарбонитрил,
    4.5- дигидрокси-2-(6-метоксинафталин-2-ил)изофталонитрил,
    3.4- дигидрокси-4'-метилбифенил-2,6-дикарбонитрил или
    3.4- дигидрокси-4'-метоксибифенил-2,6-дикарбонитрил.
  13. 13. Соединение по п.7, где соединение представляет собой
    4.5- дигидрокси-2-(фенилтио)изофталонитрил,
    4.5- дигидрокси-2-(п-толилтио)изофталонитрил,
    2-(2,4-диметилфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил,
    2-(4-этилфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил,
    2-(4-хлорфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил,
    4.5- дигидрокси-2-(о-толилтио)изофталонитрил,
    2-(2-хлорфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил,
    4.5- дигидрокси-2-(4-метоксифенилтио)изофталонитрил,
    - 55 028466
    4.5- дигидрокси-2-(3-метоксифенилтио)изофталонитрил или 2-(4-фторфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил.
  14. 14. Соединение по п.8, где соединение представляет собой
    4.5- дигидрокси-2-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)изофталонитрил,
    4.5- дигидрокси-2-(тиофен-2-ил)изофталонитрил,
    2-(фуран-2-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил,
    2-(фуран-3-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил,
    4.5- дигидрокси-2-(тиофен-3-ил)изофталонитрил,
    4.5- дигидрокси-2-(5-метилфуран-2-ил)изофталонитрил,
    4.5- дигидрокси-2-(5-метилтиофен-2-ил)изофталонитрил, 2-(бензофуран-2-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(5-хлортиофен-2-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(5-гексилтиофен-2-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(2-этокситиазол-5-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(2,5-диметилтиофен-3-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил,
    4.5- дигидрокси-2-(1-изобутил-1Н-пиразол-4-ил)изофталонитрил,
    4.5- дигидрокси-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)изофталонитрил или
    4.5- дигидрокси-2-(пиридин-3-ил)изофталонитрил.
  15. 15. Соединение по п.9, где соединение представляет собой
    4.5- дигидрокси-2-(4-метилбензил)изофталонитрил,
    4.5- дигидрокси-2-(2-метоксибензил)изофталонитрил,
    4.5- дигидрокси-2-(2-метилбензил)изофталонитрил, 2-(2,5-диметилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил,
    4.5- дигидрокси-2-(3-метилбензил)изофталонитрил, 2-(3,5-диметилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил,
    4.5- дигидрокси-2-(4-изопропилбензил)изофталонитрил, 2-(4-этилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(2,4-диметилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил, 2-(2-этилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил или
    4.5- дигидрокси-2-((6-метоксинафталин-2-ил)метил)изофталонитрил.
  16. 16. Соединение по п.5, где соединение представляет собой (Е)-2-(3,3-диметилбут-1-енил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил.
  17. 17. Соединение по п.5, где соединение представляет собой (Е)-4,5-дигидрокси-2-(проп-1енил)изофталонитрил.
  18. 18. Соединение по п.5, где соединение представляет собой 4,5-дигидрокси-2-(2-метилпроп-1енил)изофталонитрил.
  19. 19. Соединение по п.5, где соединение представляет собой 4,5-дигидрокси-2-винилизофталонитрил.
  20. 20. Соединение по п.5, где соединение представляет собой 4,5-дигидрокси-2-(проп-1-ен-2-ил)изофталонитрил.
  21. 21. Соединение по п.5, где соединение представляет собой 2-аллил-4,5-дигидроксиизофталонитрил.
  22. 22. Соединение по п.6, где соединение представляет собой 4'-трет-бутил-3,4-дигидроксибифенил2,6-дикарбонитрил.
  23. 23. Соединение по п.6, где соединение представляет собой 3,4-дигидрокси-2',5'-диметилбифенил2,6-дикарбонитрил.
  24. 24. Соединение по п.6, где соединение представляет собой 4'-этил-3,4-дигидроксибифенил-2,6дикарбонитрил.
  25. 25. Соединение по п.6, где соединение представляет собой 3,4-дигидрокси-4'-изопропилбифенил2,6-дикарбонитрил.
  26. 26. Соединение по п.6, где соединение представляет собой 3,4-дигидрокси-4'-пропилбифенил-2,6дикарбонитрил.
  27. 27. Соединение по п.6, где соединение представляет собой 3,4-дигидрокси-3',4'-диметилбифенил2,6-дикарбонитрил.
  28. 28. Соединение по п.6, где соединение представляет собой 3,4-дигидрокси-4'-метилбифенил-2,6дикарбонитрил.
  29. 29. Соединение по п.6, где соединение представляет собой 3,4-дигидрокси-4'-метоксибифенил-2,6дикарбонитрил.
  30. 30. Соединение по п.7, где соединение представляет собой 2-(4-этилфенилтио)-4,5-дигидроксиизофталонитрил.
  31. 31. Соединение по п.7, где соединение представляет собой 4,5-дигидрокси-2-(о-толилтио)изофталонитрил.
  32. 32. Соединение по п.7, где соединение представляет собой 4,5-дигидрокси-2-(4-метокси- 56 028466 фенилтио)изофталонитрил.
  33. 33. Соединение по п.8, где соединение представляет собой 4,5-дигидрокси-2-(1-метил-1Н-пиррол-2ил)изофталонитрил.
  34. 34. Соединение по п.8, где соединение представляет собой 2-(2-этокситиазол-5-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил.
  35. 35. Соединение по п.8, где соединение представляет собой 2-(2,5-диметилтиофен-3-ил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил.
  36. 36. Соединение по п.8, где соединение представляет собой 4,5-дигидрокси-2-(1-изобутил-1Н-пиразол-4-ил)изофталонитрил.
  37. 37. Соединение по п.9, где соединение представляет собой 4,5-дигидрокси-2-(4-метилбензил)изофталонитрил.
  38. 38. Соединение по п.9, где соединение представляет собой 4,5-дигидрокси-2-(2-метоксибензил)изофталонитрил.
  39. 39. Соединение по п.9, где соединение представляет собой 2-(3,5-диметилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил.
  40. 40. Соединение по п.9, где соединение представляет собой 2-(4-этилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил.
  41. 41. Соединение по п.9, где соединение представляет собой 2-(2-этилбензил)-4,5-дигидроксиизофталонитрил.
  42. 42. Применение соединения по любому из пп.1-41 в качестве лекарственного средства.
  43. 43. Применение соединения по любому из пп.1-41 для лечения заболевания или состояния, при которых предписано применение ингибитора катехол-Ο-метилтрансферазы.
  44. 44. Применение по п.43, где заболевание представляет собой болезнь Паркинсона.
  45. 45. Применение соединения по любому из пп.1-41 для получения лекарственного препарата для лечения заболевания или состояния, при которых предписано применение ингибитора катехол-Οметилтрансферазы.
  46. 46. Применение по п.45, где заболевание представляет собой болезнь Паркинсона.
  47. 47. Способ лечения заболевания или состояния, при которых предписано применение ингибитора катехол-Ο-метилтрансферазы, включающий введение млекопитающему эффективного количества по меньшей мере одного соединения по любому из пп.1-41.
  48. 48. Способ по п.47, где заболевание представляет собой болезнь Паркинсона.
  49. 49. Способ по п.48, где потенцируется терапия на основе леводопы.
  50. 50. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-41 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или их смесь.
  51. 51. Фармацевтическая композиция по п.50, дополнительно содержащая леводопу и карбидопу.
EA201492210A 2012-05-24 2013-05-23 Соединения, ингибирующие активность катехол-o-метилтрансферазы EA028466B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261651217P 2012-05-24 2012-05-24
US201361777162P 2013-03-12 2013-03-12
PCT/FI2013/000026 WO2013175053A1 (en) 2012-05-24 2013-05-23 Catechol o-methyltransferase activity inhibiting compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201492210A1 EA201492210A1 (ru) 2015-05-29
EA028466B1 true EA028466B1 (ru) 2017-11-30

Family

ID=48669995

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201492210A EA028466B1 (ru) 2012-05-24 2013-05-23 Соединения, ингибирующие активность катехол-o-метилтрансферазы

Country Status (35)

Country Link
US (6) US9458128B2 (ru)
EP (1) EP2855426B1 (ru)
JP (1) JP6181747B2 (ru)
KR (1) KR102100612B1 (ru)
CN (1) CN104334525B (ru)
AR (1) AR091144A1 (ru)
AU (1) AU2013265119B2 (ru)
BR (1) BR112014029139B1 (ru)
CA (1) CA2871801C (ru)
CL (1) CL2014003191A1 (ru)
CO (1) CO7151502A2 (ru)
CY (1) CY1118740T1 (ru)
DK (1) DK2855426T3 (ru)
EA (1) EA028466B1 (ru)
ES (1) ES2613692T3 (ru)
HK (1) HK1208859A1 (ru)
HR (1) HRP20170487T1 (ru)
HU (1) HUE031366T2 (ru)
IL (1) IL235396A (ru)
LT (1) LT2855426T (ru)
MD (1) MD4556C1 (ru)
MX (1) MX357896B (ru)
MY (1) MY168539A (ru)
NZ (1) NZ701982A (ru)
PE (1) PE20150024A1 (ru)
PH (1) PH12014502588B1 (ru)
PL (1) PL2855426T3 (ru)
PT (1) PT2855426T (ru)
RS (1) RS55840B1 (ru)
SG (1) SG11201407037UA (ru)
SI (1) SI2855426T1 (ru)
TN (1) TN2014000474A1 (ru)
TW (1) TWI638802B (ru)
WO (1) WO2013175053A1 (ru)
ZA (1) ZA201408215B (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6258928B2 (ja) 2012-06-13 2018-01-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 新規ジアザスピロシクロアルカンおよびアザスピロシクロアルカン
PT2900669T (pt) 2012-09-25 2019-10-29 Hoffmann La Roche Derivados de hexahidropirrolo[3,4−c]pirrol e compostos relacionados enquanto inibidores da autotaxina (atx) e enquanto inibidores da produção de ácido lisofosfatídico (lpa) para o tratamento de, por exemplo, doenças renais
AR095079A1 (es) 2013-03-12 2015-09-16 Hoffmann La Roche Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo
WO2015078803A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 F. Hoffmann-La Roche Ag NEW OCTAHYDRO-CYCLOBUTA [1,2-c;3,4-c']DIPYRROL-2-YL
CN106029667B (zh) 2014-03-26 2019-08-23 豪夫迈·罗氏有限公司 作为自分泌运动因子(atx)和溶血磷脂酸(lpa)生产抑制剂的稠合[1,4]二氮杂*化合物
SI3122750T1 (sl) 2014-03-26 2019-12-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Biciklične spojine kot zaviralci proizvodnje avtotaksina (ATX) in lizofosfatidne kisline (LPA)
MA41898A (fr) 2015-04-10 2018-02-13 Hoffmann La Roche Dérivés de quinazolinone bicyclique
UA123362C2 (uk) 2015-09-04 2021-03-24 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Феноксиметильні похідні
JP6876685B2 (ja) 2015-09-24 2021-05-26 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ａｔｘ阻害剤としての二環式化合物
CN107922415B (zh) 2015-09-24 2022-04-15 豪夫迈·罗氏有限公司 新的作为双重atx/ca抑制剂的二环化合物
MX2017015034A (es) 2015-09-24 2018-04-13 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos biciclicos como inhibidores duales de autotaxina (atx)/anhidrasa carbonica (ca).
MA42918A (fr) 2015-09-24 2018-08-01 Hoffmann La Roche Composés bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs d'atx
CA3053329A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic compounds useful as dual atx/ca inhibitors
CN110382484B (zh) 2017-03-16 2022-12-06 豪夫迈·罗氏有限公司 新的作为atx抑制剂的二环化合物
WO2019097120A1 (en) 2017-11-16 2019-05-23 Orion Corporation New use and pharmaceutical dosage forms
JP2021532133A (ja) * 2018-07-25 2021-11-25 オリオン コーポレーション ４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニトリル溶媒和物およびその結晶形
US20220002232A1 (en) * 2018-11-09 2022-01-06 Orion Corporation Process for the preparation of 4,5-dihydroxy-2-(4-methylbenzyl)isophthalonitrile
EP3966870B1 (en) * 2019-05-09 2024-04-03 Merck Patent GmbH Aromatic compounds
CN110632211A (zh) * 2019-10-18 2019-12-31 上海明捷医药科技有限公司 一种测定药物中2-巯基苯并噻唑迁移量的方法
CN112645971B (zh) * 2021-01-20 2021-12-24 中国科学院兰州化学物理研究所 一种烷基卤代物直接制备烷基硼酸酯类化合物的方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996037456A1 (en) * 1995-05-24 1996-11-28 Orion-Yhtymä Oy New catechol derivatives

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5035393A (ru) * 1973-08-01 1975-04-04
US5236952A (en) 1986-03-11 1993-08-17 Hoffmann-La Roche Inc. Catechol derivatives
ZA871564B (en) * 1986-03-11 1987-10-28 Hoffmann La Roche 3,5-disubstituted pyrocatechole derivatives
DK175069B1 (da) * 1986-03-11 2004-05-24 Hoffmann La Roche Pyrocatecholderivater
YU213587A (en) * 1986-11-28 1989-06-30 Orion Yhtymae Oy Process for obtaining new pharmacologic active cateholic derivatives
US5283352A (en) * 1986-11-28 1994-02-01 Orion-Yhtyma Oy Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same
DE4240321A1 (de) 1992-12-01 1994-06-09 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von aromatischen Vinylverbindungen
DE4421730C1 (de) 1994-06-22 1995-11-23 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von aromatischen Olefinen unter Katalyse von Palladacyclen
DE19647582A1 (de) 1996-11-18 1998-05-20 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von aromatischen Olefinen mittels Katalyse durch Palladaphosphacyclobutane
GB9626472D0 (en) * 1996-12-20 1997-02-05 Aperia Anita C New use of comt inhibitors
DE19825454A1 (de) 1998-06-06 1999-12-16 Aventis Res & Tech Gmbh & Co Verfahren zur Herstellung von aromatischen Olefinen unter Katalyse von Palladiumkatalysatoren mit Phosphitliganden
US6215035B1 (en) 1998-09-25 2001-04-10 Council Of Scientific And Industrial Research Process for the preparation of aralkylated aromatic compounds using heterogeneous catalyst
GB2344819A (en) 1998-12-18 2000-06-21 Portela & Ca Sa 2-Phenyl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-ethanones
FI20000635A0 (fi) * 2000-03-17 2000-03-17 Orion Yhtymae Oyj COMT-inhibiittoreiden käyttö analgeettina
GB2363792A (en) 2000-06-21 2002-01-09 Portela & Ca Sa Nitrocatechols
GB0015228D0 (en) 2000-06-21 2000-08-16 Portela & Ca Sa Substituted nitrated catechols, their use in the treatment of some central and peripheral nervous system disorders
FI20001593A (fi) 2000-07-03 2002-01-04 Orion Yhtymo Oyj Comt-entsyymiõ inhiboivaa aktiivisuutta omaavia kumariinijohdannaisia
FI20002044A0 (fi) 2000-09-15 2000-09-15 Orion Yhtymae Oyj Comt-entsyymiä estäviä naftaleenijohdannaisia
US6548722B1 (en) 2000-10-10 2003-04-15 Council Of Scientific And Industrial Research Process for the preparation of substituted aromatic compound employing friedel-crafts reaction using a reusable basic anionic clay catalyst
JP2005516967A (ja) 2002-01-18 2005-06-09 ザ ジェネティクス カンパニー インコーポレーティッド β−セクレターゼインヒビター
US20070142399A1 (en) 2003-06-19 2007-06-21 Psychiatric Genomics, Inc. Dual function drugs and uses thereof
WO2005058228A2 (en) 2003-12-19 2005-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Comt inhibitors
EP1812070B1 (en) * 2004-11-10 2013-10-02 Orion Corporation Treatment of restless legs syndrome
MY148644A (en) 2005-07-18 2013-05-15 Orion Corp New pharmaceutical compounds
DK1907382T3 (en) 2005-07-26 2015-08-31 Bial Portela & Ca Sa Nitrocatecholderivater comt inhibitors as
CA2621261C (en) * 2005-09-22 2014-05-20 Incyte Corporation Azepine inhibitors of janus kinases
US20070219192A1 (en) 2005-11-02 2007-09-20 Xiangping Qian Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2007063789A1 (ja) 2005-11-29 2007-06-07 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
US20100048713A1 (en) 2006-01-06 2010-02-25 Aarhus Universitet Compounds acting on the serotonin transporter
EP1845097A1 (en) 2006-04-10 2007-10-17 Portela &amp; Ca., S.A. Oxadiazole derivatives as COMT inhibitors
WO2008024963A1 (en) 2006-08-24 2008-02-28 Serenex, Inc. Benzene, pyridine, and pyridazine derivatives
JP2010510177A (ja) 2006-11-17 2010-04-02 クイーンズ ユニバーシティ アット キングストン タンパク質フォールディング障害を治療するための化合物および方法
JP2008308494A (ja) 2007-05-17 2008-12-25 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
JP2008308493A (ja) 2007-05-17 2008-12-25 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
JP2008308495A (ja) 2007-05-17 2008-12-25 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
TWI415607B (zh) 2007-12-25 2013-11-21 Kissei Pharmaceutical 新穎兒茶酚衍生物、含有其之醫藥組成物及該等之用途
JP5369000B2 (ja) 2007-12-25 2013-12-18 キッセイ薬品工業株式会社 新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
ES2402562T3 (es) 2008-07-04 2013-05-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derivado de catecol y su uso
WO2010011318A2 (en) 2008-07-23 2010-01-28 Massachusetts Institute Of Technology Activatiqn of histone deacetylase 1 (hdac1) protects against dna damage and increases neuronal survival
US10532034B2 (en) 2009-03-25 2020-01-14 Cornell University Inhibition of glutaminase C
JP5707063B2 (ja) 2009-06-18 2015-04-22 キッセイ薬品工業株式会社 新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
CN101643465A (zh) 2009-08-14 2010-02-10 东华大学 一种comt抑制剂5,6,7,3＇,4＇-五甲氧基异黄酮的制备方法
MX2012010187A (es) 2010-03-04 2012-10-03 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de catecol o-metil transferasa y su uso en el tratamiento de transtornos psicoticos.
WO2011109261A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of catechol o-methyl transferase and their use in the treatment of psychotic disorders
ES2662332T3 (es) 2010-03-04 2018-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibidores de la catecol-O-metil-transferasa y su uso en el tratamiento de trastornos psicóticos
JP5883590B2 (ja) 2010-08-06 2016-03-15 キッセイ薬品工業株式会社 新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
JP5883591B2 (ja) 2010-08-06 2016-03-15 キッセイ薬品工業株式会社 新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
EP2655334B1 (en) 2010-12-22 2018-10-03 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods useful for treating diseases
GB201107176D0 (en) 2011-04-28 2011-06-15 Cxr Biosciences Ltd Pyrrolnitrin derivatives
CN102755312A (zh) 2012-07-16 2012-10-31 中国科学院大连化学物理研究所 具有黄酮骨架结构的化合物作为帕金森症治疗药物的应用

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996037456A1 (en) * 1995-05-24 1996-11-28 Orion-Yhtymä Oy New catechol derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MANNISTO, P.T. ; KAAKKOLA, S. ; NISSINEN, E. ; LINDEN, I.-B. ; POHTO, P.: "Properties of novel effective and highly selective inhibitors of catechol-O-methyltransferase", LIFE SCIENCES., PERGAMON PRESS, OXFORD, GB, vol. 43, no. 18, 1 January 1988 (1988-01-01), GB, pages 1465 - 1471, XP023734487, ISSN: 0024-3205, DOI: 10.1016/0024-3205(88)90258-5 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20200352898A1 (en) 2020-11-12
RS55840B1 (sr) 2017-08-31
HUE031366T2 (en) 2017-07-28
KR102100612B1 (ko) 2020-04-16
JP6181747B2 (ja) 2017-08-16
CY1118740T1 (el) 2017-07-12
JP2015522547A (ja) 2015-08-06
PT2855426T (pt) 2017-03-06
TW201408629A (zh) 2014-03-01
CN104334525A (zh) 2015-02-04
DK2855426T3 (en) 2017-03-06
BR112014029139A2 (pt) 2017-06-27
TWI638802B (zh) 2018-10-21
US20150218124A1 (en) 2015-08-06
ZA201408215B (en) 2015-12-23
WO2013175053A1 (en) 2013-11-28
US20200009103A1 (en) 2020-01-09
KR20150013198A (ko) 2015-02-04
MY168539A (en) 2018-11-12
AU2013265119B2 (en) 2017-03-30
CA2871801C (en) 2020-07-21
MD4556B1 (ru) 2018-03-31
CO7151502A2 (es) 2014-12-29
PL2855426T3 (pl) 2017-07-31
NZ701982A (en) 2017-10-27
EP2855426A1 (en) 2015-04-08
MD20140124A2 (ru) 2015-03-31
CA2871801A1 (en) 2013-11-28
SG11201407037UA (en) 2014-12-30
AU2013265119A1 (en) 2014-11-20
BR112014029139A8 (pt) 2021-06-08
BR112014029139B1 (pt) 2022-07-19
IL235396A (en) 2017-10-31
PH12014502588A1 (en) 2015-02-09
HRP20170487T1 (hr) 2017-06-02
US20190029990A1 (en) 2019-01-31
TN2014000474A1 (en) 2016-03-30
MX357896B (es) 2018-07-27
US20170165219A1 (en) 2017-06-15
EA201492210A1 (ru) 2015-05-29
PE20150024A1 (es) 2015-01-25
CL2014003191A1 (es) 2015-01-23
MX2014014311A (es) 2015-02-12
MD4556C1 (ru) 2018-10-31
US20220047540A1 (en) 2022-02-17
LT2855426T (lt) 2017-03-10
ES2613692T3 (es) 2017-05-25
HK1208859A1 (en) 2016-03-18
SI2855426T1 (sl) 2017-05-31
US9458128B2 (en) 2016-10-04
PH12014502588B1 (en) 2015-02-09
AR091144A1 (es) 2015-01-14
CN104334525B (zh) 2017-05-10
EP2855426B1 (en) 2017-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA028466B1 (ru) Соединения, ингибирующие активность катехол-o-метилтрансферазы
BG63161B1 (bg) Фенилхетероциклени съединения като инхибитори на циклооксигеназа-2
MX2007003641A (es) Nuevos inhibidores de histona deacetilasas.
EP3737470B9 (en) 3-phenyl-4-hexynoic acid derivatives as gpr40 agonists
WO2013022951A1 (en) Composition for treating diabetes and metabolic diseases and a preparation method thereof
CA1239402A (en) Dithio compounds, pharmaceutical preparations containing them and their use
AP902A (en) Furan and thiophenenecarbothioamide derivatives, their preparation and their use as inhibitors of the replication of HIV-1 and HIV-1 mutants
GB2216515A (en) Acylphenol derivatives
Albrecht et al. Rapid and efficient synthesis of a novel series of substituted aminobenzosuberone derivatives as potent, selective, non-peptidic neutral aminopeptidase inhibitors
AU2018210393A1 (en) Inhibitors of the N-terminal domain of the androgen receptor
UA112697C2 (uk) Сполуки, які інгібують активність катехол-о-метилтрансферази
WO2015184405A1 (en) Aromatic compounds, compositions and uses thereof
KR100989141B1 (ko) 시클로옥시게나제-2 저해제
FI65236C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara arylsulfinylacetohydroxamsyror
CZ45193A3 (en) Salts of (r)-4-nitro-alphamethyl benzene methaneamine
JPH04316568A (ja) 共役γ−ヒドロキシブテノライド化合物およびこれを有効成分とする制ガン剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG TJ TM