KR20080035571A - 신규 약학적 화합물들 - Google Patents

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KR20080035571A
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마르코 알마르크
레이조 백스트롬
안네 루이로
자르모 피스티넨
에이자 티아이넨
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오리온 코포레이션
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Abstract

본 발명의 목적은 카테콜-O-메틸트랜스페라제 효소(COMT)의 저해가 유용하다고 지시되는 질병들 또는 증후군들의 치료에 사용될 수 있는 COMT 저해제들을 제공하는 것이다. 따라서, 본 발명의 목적은 사람이나 동물들을 포함하는 포유동물들의 치료에서 COT 저해제들로 사용될 수 있는 화합물들을 제공하는 것이다. 더욱이 본 발명에서는 본 발명의 화합물들을 함유하는 약학적 조성물들이 제공된다.
글루쿠로니데이션을 통하여 제거가 지연되기 때문에, 본 발명의 COMT 저해제들은 진보된 생체이용성을 가지며 및/또는 작용시간이 연장된다. 또한, 본 발명의 화합물들은 예를 들면 COMT 저해작용과 같은 증진된 일차적 약리특성을 가진다. 그리고, 본 발명의 화합물들은 산화적 포스폴릴레이션을 풀지 않기 때문에 바람직한 안전한 프로파일을 가진다.
카테콜-O-메틸트랜스페라제 효소(COMT) 저해 작용, 진보된 생체이용성, 산화적 포스폴릴레이션, 안전한 프로파일.

Description

신규 약학적 화합물들{New Pharmaceutical Compounds}
본 발명은 약리학적으로 활성인 벤조융합 5원-헤테로사이클류, 그 약학적으로 허용되는 염류 및 에스테르류 및 이들을 함유하는 약학적 조성물 및 이들의 카테콜-O-메틸트랜스페라제(COMT)효소 저해제로서의 용도에 관한 것이다.
COMT 저해제들은 파킨슨씨병의 치료에 유용하다고 일방적으로 알려져 왔으며 또 인정되고 있다. COMT 저해제들은 레보도파 요법의 보조제로서 파킨슨씨병의 치료에 임상적으로 유용함을 보여주고 있다. 레보도파의 지속적인 플라즈마 농도를 성취하기 위하여, COMT 저해제들이 우수한 생체 이용성과 효과의 오랜 지속이 바람직하다. 그러나 시판되고 있는 COMT 저해제들은 지속시간이 짧고, 그들의 경구용 생체이용율이 제한되어 있다.
COMT 저해제들은 예를 들면, 고혈압, 심부전증 및 우울증(예 : 미국특허 제 5,446,194호) 및 당뇨병성 혈관 부전증들(예 미국특허 제 6,207,706호)의 치료에 유용하다고 알려져 왔다. COMT 저해제들은 또한 통증의 치료 또는 조절에 유용( 예 : 미국특허 제 6,723,754호)하다고 알려져 있으며, 또한 엑봄 증후군(Ekbom's syndrome)으로 알려진 활동적인 레그 중후군(restless legs syndrome(RLS: 다리내 의 깊숙한 다른 불유쾌한 감각에 의하여 수반되는 억제할 수 없는 다리를 움직이는 충동의 특성을 가지는 증후군) 치료(예 : WO 2006/05114호)의 치료에도 유용한 것으로 알려져 있다. RLS는 다리내의 깊숙한 불유쾌한 감각에 의하여 쉴 수 없이 다리를 움직이는 충동에 의하여 특징지어진다.
COMT 저해작용을 가지는 여러 화합물들이 문헌에 공지이다. 예를 들면, 미국특허 제 5,389,653호; 미국특허 제 5,446,194호; 미국특허 제 6,150,412호; 미국특허 제 6,512,136호; WO 01/98251호; WO 02/02548호; 미국특허 제 6,903,114호., WO 2004/112729호 및 WO 2005/058228호에 개시되어 있다. COMT 저해제로서의 이소플라본 유도체들은 미국특허 제 3,973,608호에 개시되어 있다. 벤조융합 5원-헤테로사이클류로서, 2-벤질-7-브로모-6-니트로-벤조퓨란-4,5-디올이 lYUBCHANSKAYA ET AL. 의 Khimiko - Farmastsevticheskii Zhurnal , 23(1989) 843에 개시되어 있다.
본 발명의 목적은 COMT 저해제가 유용하다고 지시된 질병들 또는 증후군들의 치료에 사용될 수 있는 카테콜-O-메틸트랜스페라제 효소의 저해제를 제공하는 것이다. 따라서 본 발명의 목적은 사람 및 동물을 포함하는 포유동물의 치료에 COMT 저해제로 사용될 수 있는 화합물들을 제공하는 것이다. 더욱이, 본 발명의 화합물들을 함유하는 약학적 조성물들도 제공된다.
글루쿨로니화를 통하여 천천히 제거되기 때문에, 본 발명의 COMT 저해제들은 개선된 생체적합성 및/또는 효능이 연장된 지속시간을 가진다. 여기에 더하여, 본 발명의 화합물들은 증진된 일차적 약리학적 특성들, 예를 들면 COMT 저해하는 작용들을 가진다. 더욱이 산화적 포스포릴레이션이 풀리지 않기 때문에 원하는 안정한 프로파일을 가진다.
본 발명은 일반구조식 I을 가지는 신규의 COMT 저해제들, 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르에 관한 것이다.
Figure 112008003844089-PCT00001
상기식에서,
R2는 R3에 대하여 오르토위치에 있으며, R1은 R2에 대하여 오르토위치에 있거나, 또는 R1이 R3에 해아여 오르토위치에 있고, R4는 R1에 대하여 오르토위치에 있으며;
R1은 시아노 또는 니트로;
R2는 하이드록시;
R3는 하이드록시;
R4는 H, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 시아노, 포르밀, (C1-C6)알킬-(C=O)-, 할로겐 또는 니트로;
점선은 단일결합 또는 이중결합을 나타내며;
X, Y 또는 Z중 둘은 독립적으로 CR5(R6)m, N(R7)n, O 또는 S이며, X, Y Z중 하나는 N(R7)n, O 또는 S이며;
m은 독립적으로 각각 0 또는 1이며;
n은 독립적으로 각각 0, 1 또는 2이며;
R5는 독립적으로 각각 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 할로겐, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-, (C1-C8)알콕시-(C=O)-, 시아노, 포르밀, (C1-C6)알킬-(C=S)-, (R8)2N-(C=S)-, R8-(C=NR8)-, 카르복시, (C3-C7)사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴-(C=O)-, 아릴(C1-C6)알킬, (R8)2N-, (R8)2N-(C1-C6)알킬, (R8)2N-(C=O)-, (C1-C6)알킬-S-, R9-(S=O)-, R9-(O=S=O)-, (C1-C6)알콜시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S-(C=O)-, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴옥시, 아릴옥시(C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알콕시, 아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 또는 헤테로사이클릴-(C=S)-, 여기에서 전술한 (C3-C7)사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴 또는 다른 그룹의 일부로서의 그것들은 치환되지 않거나, 또는 각각 독립적으로(C1-C6)알킬, 할로겐, 하이드록시, 카르복시, (C1-C6)알콕시 또는 (R8)2N- 인 1, 2 또는 3인 치환체(들)로 치환된다.;
R6는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이며;
또는 같은 탄소 링 원자에 결합된 R5와 R6는 함께 그들이 결합된 탄소 링 원자와 함께 -(C=O)- 그룹을 형성할 수 있으며;
또는 같은 탄소 링 원자에 결합된 R5 및 R6는 함께 그들이 결합된 탄소 링 원자와 함께 C=C(R8)2를 형성하거나;
또는 같은 탄소 환 원자에 결합된 R5 및 R6는 그들이 결합된 탄소 링 원자와 함께 포화 또는 불포화 5, 6, 또는 7 원 카보사이클릭 링을 형성할 수 있으며, 여기에서 전술한 링은 치환되지 않거나, 또는 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬, 할로겐, 하이드록시, (C1-C6)알콕시 또는 카르복시에서 선택된 1 내지 2의 치환체(들)로 치환될 수도 있다.;
R7은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알콜시, 아릴 또는 O-,이며, 여기에서 전술한 (C3-C7)사이클로알킬 또는 아릴은 치환되지 않거나 또는 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬, 할로겐, 하이드록시, (C1-C6)알콕시 또는 카르복시인 1, 2 또는 3의 치환체로 치환될 수도 있다.;
또는 인접한 탄소 링 원자에 결합된 R5 및 R5, R5 및 R7, 또는 R7 및 R7은 이들이 결합된 링 원자와 함께 5, 6 또는 7-원의 포화 또는 불포화 카보사이클 링을 형성하거나, 또는 N, O 또는 S에서 선택된 헤테로 원자 1 또는 2를 가지는 5, 6 또는 7-원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클 링을 형성할 수 있으며, 여기에서 카보- 또는 헤테로사이클 링은 치환되지 않거나, 또는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 할로겐, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 카르복시 또는 옥소에서 선택된 1 또는 2의 치환체(들)을 가질 수도 있다.;
R8은 각 위치에서 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이며, 여기에서 전술한 아릴 또는 다른 그룹의 일부로서의 아릴은 불포화되거나 또는 포화될 수 있으며, 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬, 할로겐, 하이드록시, 카르복시 또는 (C1-C6)알콕시에서 선택된 1 또는 2의 치환기(들)을 가질 수 있다.;
R9은 각 위치에서 독립적으로 (C1-C6)알킬, (R8)2N-, 하이드록시 또는 (C1-C6)알콕시이다. 단, 화합물은 2-벤질-7-브로모-6-니트로-벤조퓨란-4,5-디올은 아니다.
구조식 I의 가능한 서브그룹에 있어서, R2는 R3에 대하여 오르토 위치에 있으며, R1은 R2에 대하여 오르토 위치에 있다.
구조식 I의 다른 가능한 서브그룹에 있어서, R1은 R3에 대하여 오르토 위치에 있으며, R4는 R1에 대하여 오르토 위치에 있다.
구조식 I의 또 다른 가능한 서브그룹에 있어서, R4가 H, 할로겐 또는 니트로, 예를 들면 H이다.
구조식 I의 또 다른 가능한 서브그룹에 있어서, R1이 시아노이다.
구조식 I의 또 다른 가능한 서브그룹에 있어서, R1이 니트로이다.
구조식 I의 또 다른 가능한 서브그룹에 있어서, 점선들 중의 하나가 이중결합을 나타낸다.
구조식 I의 또 다른 가능한 서브그룹에 있어서, X,Y 또는 Z중의 둘은 CR5(R6)m이며, X,Y 또는 Z중의 하나는 N(R7)n이다.
구조식 I의 또 다른 가능한 서브그룹에 있어서, X,Y 또는 Z중의 하나는 CR5(R6)m이며, X,Y 또는 Z중의 하나는 N(R7)n이며, X,Y 또는 Z중의 하나는 S이다.
구조식 I의 또 다른 가능한 서브그룹에 있어서, X,Y 또는 Z중의 둘은 CR5(R6)m이며, X,Y 또는 Z중의 하나는 O이다.
구조식 I의 또 다른 가능한 서브그룹에 있어서, X,Y 또는 Z중의 둘은 CR5(R6)m이며, X,Y 또는 Z중의 하나는 S이다.
구조식 I의 또 다른 가능한 서브그룹에 있어서, R7은 각 위치에서 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 아릴이며, 여기에서 전술한 아릴은 불포화되거나 또는 포화되어 있으며, 각각 독립적으로 할로겐인 1, 2 또는 3의 치환체를 가진다.
구조식 I의 또 다른 가능한 서브그룹에 있어서, R5는 각 위치에서 독립적으로, H, (C1-C6)알킬, 할로겐, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C8)알콕시-(C=O)-, 카르복시, 알릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴-(C=O)- 또는 (R8)2N-(C=O)-이며, 여기에서 앞에 언급한 헤테로아릴 또는 다른 그룹의 일부로서의 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 또는 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬 또는 하이드록시인 1, 2 또는 3의 치환체(들)로 치환될 수 있다., R6는 각 위치에서 독립적으로 H이거나, 또는 R5와 R6는 인접한 탄소와 함께 같은 카본에 결합되어 링을 형성할 수 있거나 또는 -(C=O)-그룹이다. 그리고 R8은 각 위치에서 독립적으로 (C1-C6)알킬 또는 아릴이며, 여기에서 전술한 아릴은 포화되지 않거나 또는 포화되며, 독립적으로 카르복시 또는 (C1-C6)알콕시에서 선택된 1 또는 2의 치환체(들)을 가질 수 있다. m은 각 위치에서 독립적으로 0이며, R5는 각 위치에서 독립적으로 H, (C1-C6)알콕시-(C=O)-, 카르복시, 헤테로사이클릴-(C=O)- 또는 (R8)2N-(CO)- 이며, 여기에서 전술한 헤테로사이클릴 또는 다른 그룹의 일부로서의 헤테로사이클릴은 포화되지 않거나 또는 포화되며, (C1-C6)알킬 또는 하이드록시에서 선택된 1, 2 또는 3의 치환체(들)을 가질 수 있다. R8은 각 위치에서 독립적으로 (C1-C6)알킬 또는 하이드록시이며, 여기에서 전술한 아릴은 포화되지 않거나 포화되며, 여기에서 전술한 아릴은 치환되지 않거나 치환되며, 카르복시 또는 (C1-C6)알콕시에서 선택된 치환체를 가질 수 있다.
구조식 I의 화합물들의 또 다른 가능한 서브그룹에서, 화합물은 2-(4-클로로-페닐)-5,6-디하이드록시-4-니트로-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온, 5,6-디하이드록시-7-니트로-3H-이소벤조퓨란-1-온, 7-니트로-2-피리딘-4-일-벤조티아졸-5,6-디올, 메탄설포네이트, 3-클로로-5,6-디하이드록시-7-니트로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산, 3-클로로-5,6-디하이드록시-7-니트로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 에틸에스테르, 3-클로로-5,6-디하이록시-4-니트로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산, 3-클로로-5,6-디하이드록시-7-니트로-벤조[b]티오펜, (3-클로로-5,6-디하이드록시-7-니트로-벤조[b]티오펜-2-일)-모르폴린-4-일-메틴온, 3-클로로-5,6-디하이드록시-7-니트로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 디에틸아마이드, (3-클로로-5,6-디하이드록시-7-니트로-벤조[b]티오펜-2-일)-피페리딘-1-일-메탄온, 3-클로로-5,6-디하이드록시-7-니트로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 페닐아마이드, 3-[(3-클로로-5,6-디하이드록시-7-니트로-벤조[b]티오펜-2-카르보닐)-아미노]-벤조산, 4-[(3-클로로-5,6-디하이드록시-7-니트로-벤조[b]티오펜-2-카르보닐)-아미노]-벤조산, 3-클로로-5,6-디하이드록시-7-니트로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (4-메톡시-페닐)아마이드, 2-메틸-7-니트로-벤조티아졸-5,6-디올, (5,6-디하이드록시-7-니트로-벤조[b]티오펜-2-일)-모르폴린-4-일-메탄온, 5,6-디하이드록시-7-니트로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산, 5,6-디하이드록시-7-니트로-벤조퓨란-2-카르복실산, 5,6-디하이드록시-2-메틸-7-니트로-벤조[d]이소티아졸-3-온, (5,6-디하이드록시-3-메틸-7-니트로-벤조[b]티오펜-2-일)-모르폴린-4-일메탄온, 5,6-디하이드록시-7-니트로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 에틸에스테르, 5,6-디하이드록시-4-니트로-이소벤조퓨란-1,3-디온, 5,6-디하이드록시-4-니트로-3H-이소벤조퓨란-1-온, 5,6-디하이드록시-4,7-디니트로-3H-이소벤조퓨란-1-온, 7-니트로-2-페닐-벤조티아졸-5,6-디올, 6,7-디하이드록시-5-니트로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 메틸에스테르, 1-(5,6-디메톡시-7-니트로-벤조[b]티오펜-2-일)-노난-1-온, (3-클로로-5,6-디하이드록시-4,7-디니트로-벤조[b]티오펜-2-일)-모르폴린-4-일-메탄온, (3,4-클로로-5,6-디하이드록시-7-디니트로-벤조[b]티오펜-2-일)-모르폴린-4-일-메탄온, (3-클로로-5,6-디하이드록시-4-니트로-벤조[b]티오펜-2-일)-모르폴린-4-일-메탄온, (3-클로로-5,6-디하이드록시-7-니트로-벤조[b]티오펜-2-일)-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-메탄온, (3-클로로-5,6-디하이드록시-7-니트로-벤조[b]티오펜-2-일)-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-메탄온, (3-브로모메틸-5,6-디하이드록시-7-니트로-벤조[b]티오펜-2-일)-모르폴린-4-일-메탄온, 5,6-디하이드록시-3-메틸-2-(모르폴린-4-카르보닐)-벤조[b]티오펜-4-카로보니트릴 또는 (3-클로로-5,6-디하이드록시-7-시아노-벤조[b]티오펜-2-일)-모르폴린-4-일-메탄온이다.
이 분야의 통상의 지식을 가진 사람들에게는, 구조식 I의 화합물들에서 점선으로 표시되고, X, Y 또는 Z로 표시되는 통상의 원자를 가지는 두 결합들의 적어도 하나는 단일결합이며, 6원-링의 방향족 특성을 가지는 것을 나타낸다는 것이 명백하다.
마찬가지로, 이 분야의 통상의 지식을 가진 사람들에게는, 구조식 I의 화합물들에서 치환체 R7이 O-일 때, 전술한 치환체가 결합된 질소는 양으로 하전된 4급암모늄 질소원자인 것을 타나낸다는 것이 명백하다.
여기에서 사용된 용어들은 다음의 의미를 가진다:
“시아노”란 용어는 -CN 그룹을 의미한다.
“니트로‘란 용어는 -NO2 그룹을 의미한다.
여기에서 또는 다른 그룹의 일부로서 사용된 “(C1-C6)알킬”이란 용어는 모분자 잔기에 결합된 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 가지는 직쇄 또는 측쇄의 포화 탄화수소 그룹을 의미한다. (C1-C6)알킬의 대표적인 예들은 이에 한정되지는 않으나, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, sio-펜틸, n-헥실을 포함한다.
여기에서 및 다른 그룹의 일부로서의 “할로” 또는 “할로겐”이란 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요드를 의미한다.
여기에서 “할로(C1-C6)알킬”이란 용어는 (C1-C6)알킬 그룹을 통하여 모 분자잔기에 결합된 적어도 하나의 할로겐을 의미한다. 할로(C1-C6)알킬의 대표적인 예들은 여기에 한정되지는 않으나, 풀루오로메틸, 클로로메틸, 디풀루오로메틸, 트리풀루오로메틸, 2-클로로에틸, 3-브로모프로필 및 2-클로로프로필을 포함한다.
“포밀”이란 용어는 -CHO 그룹을 의미한다.
여기 또는 다른 그룹의 일부로서의 “하이드록시”란 용어는 -OH 그룹을 의미한다.
여기에서 또는 다른 그룹의 일부로서의 “(C1-C6)알콕시”란 용어는 산소원자를 통하여 모분자 잔기에 결합된 (C1-C6)알킬 그룹을 의미한다. (C1-C6)알콕시의 대표적인 예들은 이에 한정되지는 않으나, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, iso-프로폭시, n-부톡시, iso-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, sio-펜틸옥시, 및 n-헥실옥시를 포함한다.
여기에서 또는 다른 그룹의 일부로서 사용된 “(C1-C8)알콕시”란 용어는 산소원자를 통하여 모분자 잔기에 결합된 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8을 가지는 직쇄 또는 측쇄의 포화 탄화수소 그룹을 의미한다. (C1-C8)알킬의 대표적인 예들은 이에 한정되지는 않으나, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, iso-프로폭시, n-부톡시,, iso-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, sio-펜틸옥시, n-헥실옥시, n-옥틸옥시를 포함한다.
여기에서 또는 다른 그룹의 일부로서 사용된 “하이드록시(C1-C6)알콕시”란 용어는 (C1-C6)알콕시를 통하여 모분자 잔기에 결합된 적어도 하나의 하이드록시 그룹을 의미한다. 하이드록시(C1-C6)알콕시의 대표적인 예들은 여기에 한정되지는 않으나, 하이드록시메톡시, 디하이드록시메톡시, 2-하이드록시에톡시, 2-하이드록시프로폭시, 및 2-하이드록시-1-메틸에톡시를 포함한다.
여기에서 또는 다른 그룹의 일부로서의 “(C3-C7)사이클로알킬”이란 용어는 탄소수 3, 4, 5, 6 또는 7을 포함하는 환상의 포화 탄화수소 그룹을 의미한다. 대표적인 (C3-C7)사이클로알킬의 예들은 여기에 한정되지는 않으나, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실을 포함한다.
여기에서 또는 다른 그룹의 일부로서의 “(C2-C6)알케닐”이란 용어는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 탄소수 2, 3, 4, 5 또는 6을 함유하는 직쇄 또는 측쇄의 탄화수소 그룹을 의미한다. 대표적인 (C2-C6)알케닐의 예들은 여기에 한정되지는 않으나, 에테닐 및 2-프로페닐을 포함한다.
여기에서 또는 다를 그룹의 일부로서의 “아릴”이란 용어는 탄소수 6 또는 10을 함유하는 모노- 또는 비사이클릭 방향족 카보사이클 그룹을 의미한다.
여기에서 또는 다를 그룹의 일부로서의 “아릴(C1-C6)알킬”이란 용어는 여기에 정의된 (C1-C6)알킬 그룹을 통하여 모분자 잔기에 결합된 아릴그룹을 의미한다. 대표적인 아릴(C1-C6)알킬의 예들은 여기에 한정되지는 않으나, 페닐메틸, 페닐에틸 및 나프-1-일메틸을 포함한다.
여기에서 또는 다른 그룹의 일부로서의 “하이드록시(C1-C6)알킬”이란 용어는 여기에 정의된 (C1-C6)알킬 그룹을 통하여 모분자 잔기에 결합된 적어도 하나의 하이드록시 그룹을 의미한다. 대표적인 하이드록시(C1-C6)알킬의 예는 여기에 한정되지는 않으나, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2,2-디하이드록시에틸, 1-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-하이드록시-1-메틸에틸, 및 1-하이드록시-1-메틸프로필을 포함한다.
여기에서 또는 다른 그룹의 일부로서의 “헤테로사이클릴”이란 용어는 각각 독립적으로 N, O 및 S에서 선택된 1 내지 4의 헤테로 원자(들)을 포함하는 5, 6 또는 7원- 포화 사이클릭 그룹을 의미한다. 대표적인 헤테로사이클릴의 예는 여기에 한정되지는 않으나, 피롤리디닐, 피페리디닌, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 아제파닐을 포함한다.
여기에서 “카르복시”란 용어는 -COOH 그룹을 의미한다.
여기에서 또는 다른 그룹의 일부로서의 “헤테로아릴”이란 용어는 각각 독립적으로 N, O 및 S에서 선택된 1 내지 4의 헤테로 원자(들)을 포함하는 5, 6 또는 7원- 방향족 그룹을 의미한다. 대표적인 헤테로이릴의 예는 여기에 한정되지는 않으나, 피롤릴, 퓨라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라닐, 및 아제피닐을 포함한다.
여기에서 또는 다른 그룹의 일부로서의 “(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬”이란 용어는 여기에 정의된 하나의 (C1-C6)알킬 그룹을 통하여 모분자 잔기에 결합된 적어도 하나의 (C1-C6)알콕시 그룹을 의미한다. (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 그룹의 대표적인 예들은 여기에 한정되지는 않으나, 메톡시메틸, 프로폭시메틸, 2-에톡시에틸, 2,2-디메톡시에틸, 1-메틸-2-프로폭시에틸 및 4-메톡시부틸을 포함한다.
여기에서 또는 다른 그룹의 일부로서의 “아릴(C1-C6)알콕시”란 용어는 여기에 정의된 하나의 (C1-C6)알콕시 그룹을 통하여 모분자 잔기에 결합된 아릴 그룹을 의미한다. 대표적인 아릴(C1-C6)알콕시의 예들은 여기에 한정되지는 않으나, 페닐메톡시, 2-페닐에톡시, 및 2-나프-2-일에톡시를 포함한다.
여기에서 사용된 “옥소”란 용어는 =O 그룹을 의미한다.
약학적으로 허용되는 염류들, 예를 들면 유기산 및 무기산들과의 금속 염류들 및 산 부가염류들은 약학분야에서 잘 알려져 있다. 대표적인 약학적으로 허용되는 염류들의 예들은 여기에 한정되지는 않으나, 무기산 염으로는 여기에 한정되지는 않으나 소디움, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 및 아연 염류들을 포함한다. 유기산과의 산부가염류들로서는 여기에 한정되지는 않으나, 클로라이드류, 브로마이드류, 설페이트류, 포스페이트류, 나이트레이트류, 설포네이트류, 메탄설포네이트류, 포메이트류, 타트레이트류, 말리에에트류, 사이트레이트류, 벤조에이트류, 살리실레이트류, 및 아스코르베이트류를 포함한다.
적용되는 약학적으로 허용되는 에스테르류는 약학분야에서 통상적으로 허용되고, 유리형태의 약물의 약리특성을 가지는 약학적으로 허용되는 산들을 사용하여 제조된다. 이러한 에스테르의 예들은 여기에 한정되지는 않으나, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, sio-펜틸, n-헥실 에스테르를 포함한다.
본 발명은 모든 가능한 Z 및 E 이성체들(시스 및 트랜스 이성체들)과 같은 기하학적 이성체들 및 디아스테레오 아이소머들 및 에난티오머들과 같은 광학적 이성체들이 권리범위내에 포함된다. 더욱이, 본 발명은 그 발명의 범위내에 각각의 이성체들과 그들의 혼합물들, 예를 들면 라세미체들이 포함된다. 각각의 이성체들은 출발물질의 상응하는 이성체들을 사용하여 제조되거나, 또는 통상의 분할방법으로 최종화합물을 제조한 후에 분할하여 얻어질 수도 있다. 공학이성체들, 예를 들면 에난티오머들은 통상의 분할방법들, 예를 들면 분별결정과 같은 분할방법으로 그 혼합물들로부터 분할할 수 있다.
구조식 I의 화합물들은 적당한 출발물질들을 사용하여 문헌에 공지인 방법들 또는 이와 유사한 다양한 합성방법들에 의하여 제조될 수 있다.
벤조퓨란 유도체들은 예를 들면 반응스킴 1에 의하여 제조된다:
스킴 1
Figure 112008003844089-PCT00002
스킴 1에서 메톡시 치환체들은 서로 오르토위치에 있으며, R4는 앞에서 정의한 바와 같으며, 구조식 II에서 아실 치환체 또는 하이드록시 치환체에 대하여 상호간에 오르토 위치에 있으며, R5는 앞에 정의된 바와 같다. 아실페놀 화합물은 적당한 용매중에서 적당한 염기의 존재하에, 예를 들면 N,n-디메틸포름아마이드중에서 탄산칼륨이나, 또는 테트라하이드로퓨란중에서 소디움 하이드라이드의 존재하에 실온에서 적당한 기능화된 할로 유도체와 알킬화시킨다. 활성화된 메틸렌 그룹은 적당한 염기, 예를 들면 소디움 에탄올레이트를 사용하여 카르보닐과 축합된다. 카르보에톡시 그룹이외에, 메틸렌 그룹도 니트로, 시아노, 아실, 아릴, 아릴옥시, 알킬티오, 또는 아릴티오와 같은 메틸렌 활성화 그룹으로 활성화될 수 있다. 카브에톡시 그룹은 필요하면, 다른 관능기들로 전환될 수 있다.
벤조퓨란 유도체들의 제조는 실시예 18에서 더 예시된다.
2,3-이소인돌-1-온 유도체들은 예를 들면, 다음의 반응 스킴 2에 의하여 제조된다:
스킴 2
Figure 112008003844089-PCT00003
스킴 2에서, 메톡시 치환체들은 서로 오르토 위치에 있으며, R4는 앞에서 정의된 바와 같으며, 구조식 V에서의 메톡시카르보닐 치환체 또는 CBrR5R6- 치환체에 대하여 오르토위치에 있다. R5, R6 및 R7은 앞에 정의된 바와 같다. 링은 예를 들면 톨루엔과 같은 적당한 용매중에서 아민과 함께 환류하여 형성된다.
2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 유도체들은 실시예 1에 더욱 예시되어 있다.
벤조티아졸 유도체들은 예를 들면 스킴 3에 의하여 제조될 수 있다.:
스킴 3
Figure 112008003844089-PCT00004
스킴 3에서, 메톡시 치환체들은 상호간에 오르토 위치에 있으며, R4는 앞에 정의된 바와 같으며, 구조식 VIII에서 4- 또는 7-위치에 있다. R5는 예를 들면, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 링은 예를 들면 디메틸 아세트아마이드와 같은 적당한 용매 중에서 알데히드 및 유황원소와 함께 환류하여 형성된다.
벤조티아졸 유도체들은 실시예 3, 15 및 25에 더 예시되어 있다.
벤조[b]티오펜 유도체들은 예를 들면 스킴 4에 의하여 제조된다:
스킴 4
Figure 112008003844089-PCT00005
스킴 4에서, 메톡시 치환체들은 서로 오르토 위치에 있으며, R4는 앞에 정의한 바와 같으며, 구조식 XI에서 4- 또는 7-위치에 있다. R5는 예를 들면 (C1-C8)알콕시, N-함유-헤테로사이클 또는 (R8)2N-이며, 여기에서, R8는 앞에 정의된 바와 같다. 벤즈알데히드는 예를 들면 피리딘과 같은 적당한 용매중에서, 말로닌산과 축합하여 결과로 아크릴산 유도체가 얻어진다. 링은 이 산을 예를 들면 클로로벤젠 또는 톨루엔과 같은 적당한 용매중에서 티오닐클로라이드와 반응시켜서 형성된다.
벤조[b]티오펜 유도체들의 제조하는 다른 루트는 스킴 5에 예시된다.:
스킴 5
Figure 112008003844089-PCT00006
스킴 5에서, 메톡시 치환체들은 상호 오르토위치에 있다. 벤즈알데히드는 예를 들면 아세트산과 같은 카르복실산과 같은 적당한 용매중에서 로다닌 XII와 축합하여 중간체 XIII을 얻는다. 예를 들면 소디움 하이드록사이드와 같은 적당항 염기의 도움으로, 중간체는 2-머캅토-아크릴 산 유도체로 전환된다. 링은 머캅토 화합물을 예를 들면 테트라하이드로퓨란과 같은 적당한 용매중에서, 요드와 처리하여 형성된다. 카르복시 그룹은 필요하면, 다른 관능기 그룹으로 전환시킬 수 있다.
벤조[b]티오펜 유도체들의 제조는 실시예 4-14, 16-17, 20-21 및 26-35에 더 예시되어 있다.
결과로 얻어진 디알콕시 중간체들의 탈알킬화 및 시아노 또는 니트로와 같은 치환체 R1의 삽입은 특정 화합물의 실시예에 기재되어 있다.
이 분야에 통상의 지식을 가진 자들은 앞에 기재된 반응들에서 어떠한 출발물질 또는 중간체들은 필요하면 화학분야에 잘 알려진 방법으로 필요하면 보호될 수 있음을 잘 알고 있다. 여하한 보호된 관능기들은 문헌에 알려진 방법으로 제거될 수 있다.
앞에 기재된 합성 루트들은 구조식 I 화합물의 제조를 예시하는 의미일 뿐이며, 그 제조는 여기에 한정되는 것은 아니며, 다른 가능한 합성 방법들도 이 분야에 통상의 지식을 가진 자들에게는 본 발명의 범위내에 있음을 알 수 있다.
구조식 I의 화합물들은 필요하면, 이 분야에 잘 알려진 방법을 사용하여 그 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르로 전환시킬 수 있다.
본 발명은 다음의 실시에들로 더욱 상세히 예시한다. 이들 실시에들은 본 발명을 예시하는 의미이며, 본 발명의 범위 및 특허청구범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1: 2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 디하이드록시 -4-니트로-2,3- 디하이드로 - 이소인돌 -1-온,
2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 디메톡시 -2,3- 디하이드로 - 이소인돌 -1-온
2-브로모메틸-4,5-디메톡시-벤조산 메틸에스테르(2.9g), 4-클로로아닐린(1.28g) 및 트리에틸아민(1.4ml)의 용액을 톨루엔 중에서 6시간 환류시킨다. 반응혼합물을 빙욕에서 교반하고, 여과한 후 1M 염산 및 물로 차례로 세척한다.
수율 : 0.74g
1H NMR(DMSO-d6):δ=3.85(s, 3H, CH3O), 3.88(s, 3H, CH3O), 4.89(s ,2H, CH2), 7.23(s, 1H, ArH), 7.24(s, 1H, ArH), 7.48(d, 2H, J=8.9Hz), 7.91(d, 2H, J=8.9Hz).
2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 디하이드록시 -4-니트로-2,3- 디하이드로 - 이소인돌 -1-온
2-(4-클로로-페닐)-5,6-디메톡시-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.74g)을 실시에 8에 기재된 바와 같이 보론 트리브로마이드 4당량으로 탈메틸화시킨다.
수율 : 0.79g(다음의 단계에서 사용되는 원료물질)
1H NMR(DMSO-d6):δ=4.80(s, 2H, CH2), 6.77(s, 1H, ArH), 6.82(s, 1H, ArH), 7.48(d, 2H, J=9.1Hz), 7.91(d, 2H, J=9.1Hz).
아세트산 6- 아세톡시 -2-(4- 클로로 - 페닐 )-3-옥소-2,3- 디하이드로 -1H- 이소인돌 -5-일 에스테르
2-(4-클로로-페닐)-5,6-디하이드록시-4-니트로-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(원료물질 0.79g) 및 초산 무수물(10ml)을 촉매로서 황산 1 드롭과 함께 80℃에서 1시간 교반한다. 반응혼합물을 빙수에 붓고, 여과한 후 초산에서 재결정화한다.
수율 : 0.5g
1H NMR(DMSO-d6):δ=2.29(s, 3H, CH3COO), 2.34(s, 3H, CH3COO), 5.04(s, 2H, CH2), 7.51(d, 2H, J=8.8Hz), 7.62(s, 1H, ArH), 7.70(s, 1H, ArH), 7.92(d, 2H, J=8.8Hz).
아세트산 2-(4-클로로-페닐)-6-하이드록시-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-5-일 에스테르
아세트산 6-아세톡시-2-(4-클로로-페닐)-3-옥소-2,3-디햐이드로-1H-이소인돌-5-일 에스테르(0.5g)의 N,N-디메틸포름아마이드(15ml)의 용액을 모르포린(0.13ml)로 0-5℃에서 처리하고 실온에서 1시간 교반한다. 반응혼합물은 빙수에 붓고 여과한다.
수율: 0.34g
1H NMR(DMSO-d6):δ=2.29(s, 3H, CH3COO), 4.92(s, 2H, CH2), 7.14(s, 1H, ArH), 7.43(s, 1H, ArH), 7.48(d, 2H, J=8.9Hz), 7.90(d, 2H, J=8.9Hz).
아세트산 2-(4- 클로로 - 페닐 )-6- 하이드록시 -7-니트로-3-옥소-2,3- 디하이드로 -1H- 이 소인돌 -5-일 에스테르
아세트산(7ml)중의 아세트산 2-(4-클로로-페닐)-6-하이드록시-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일 에스테르(0.34g) 현탁액을 디클로로메탄(0.6ml)중에서 2M 질산으로 처리한다. 1시간후에 반응혼합물을 여과한다.
수율: 0.24g(원료물질은 다음 단계에서 사용된다.)
1H NMR(DMSO-d6):δ=2.35(s, 3H, CH3COO), 5.25(s, 2H, CH2), 7.50(d, 2H, J=8.8Hz), 7.89(s, 1H, ArH), 7.93(d, 2H, J=8.8Hz).
2-(4-클로로-페닐)-5,6-디하이드록시-4-니트로-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
아세트산 2-(4-클로로-페닐)-6-하이드록시-7-니트로-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일 에스테르(0.24g 원료물질)을 메탄올(15ml)중에서 진한 염산 3적과함께 6시간 환류시킨다. 반응혼합물을 냉각시키고 여과한다.
수율: 80mg
1H NMR(DMSO-d6):δ=5.13(s, 2H, CH2), 7.34(s, 1H, ArH), 7.48(d, 2H, J=8.7Hz), 7.91(d, 2H, J=8.7Hz), 10.4-11.5(b, 2H, OH).
실시예 2: 5,6- 디하이드록시 -7-니트로-3H- 이소벤조퓨란 -1-온
5,6- 디하이드록시 -7-니트로-3H- 이소벤조퓨란 -1-온
황산중의 5,6-디하이드록시-3H-이소벤조퓨란-1-온(0.4g)의 용액에 황산(0.55ml)중의 5M 질산을 -30℃에서 가한다. 반응혼합물을 실온까지 가온시킨 다음 빙수에 붓는다. 생성물을 여과하고 아세트산에서 재결정시킨다.
수율: 0.2g
1H NMR(DMSO-d6):δ=5.26(s, 2H, CH2), 7.14(s, 1H, ArH), 10.6(b, 1H, OH), 11.75(b, 1H, OH).
실시예 3: 7-니트로-2-피리딘-4-일= 벤조티아졸 -5,6- 디올 , 메탄 설포네이트
5,6- 디메톡시 -2-피리딘-4-일- 벤조티아졸
3,4-디메톡시아닐린(6g) 및 유황(5g)의 용액을 4-피콜린(15ml)중에서 5시간 환류시킨다. 냉각시킨 반응혼합물을 메탄올에 붓고, 빙수욕에서 30분간 유지시킨다음 여과한다. 생성물을 메탄올 및 카본 디설파이드로 세척한다.
수율: 6.14g
1H NMR(DMSO-d6):δ=3.88(s, 3H, CH3O), 3.89(s, 3H, CH3O), 7.67(s, 1H, ArH), 7.76(s, 1H, ArH), 7.94(d, 2H, J=6.4Hz), 8.75(d, 2H, J=6.4Hz).
5,6- 디메톡시 -4-니트로-2-피리딘-4-일- 벤조티아졸
황산(10ml)중의 5,6-디메톡시-2-피리딘-4-일-벤조티아졸의 용액에 포타슘 나이트레이트(0.5g)을 가한다. 실온에서 60분후에, 반응혼합물을 빙수에 붓고 여과한다. 아세톤에서 재결정하여 순수한 생성물을 얻는다.
수율: 0.8g
1H NMR(DMSO-d6):δ=4.05(s, 3H, CH3O), 4.07(s, 3H, CH3O), 8.07(d, 2H, J=6Hz), 8.25(s, 1H, ArH), 8.81(d, 2H, J=6Hz).
7-니트로-2-피리딘-4-일- 벤조티아졸 -5,6- 디올 , 메탄설포네이트
5,6-디메톡시-4-니트로-2-피리딘-4-일-벤조티아졸(0.4g)의 용액을 48% HBr(14.5ml)중에서 2시간 환휴시킨다. 결정을 여과하고 가온하에 메탄설폰산(2ml)에 가한다음, 메탄올로 희석시킨다. 빙욕중에서 교반한 후 여과한다.
수율: 0.44g
융점: >350℃
1H NMR(DMSO-d6):δ=2.37(s, 3H, CH3SO3 -), 7.83(s, 1H, ArH), 8.42(d, 2H, J=6.3Hz), 8.94(d, 2H, J=6.3Hz).
실시예 4: 3- 클로로 -5,6- 디하이드록시 -7-니트로- 벤조[ b ]티오펜 -2- 카르복실산
3-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )아크릴산
3,4-디메톡시벤즈알데히드(5g), 말론산(4.7g), 피레리딘(0.5ml) 및 피리딘(15ml)를 6시간 환류시킨다. 반응혼합물을 빙수에 붓고, 6M 염산으로 산성화시킨다. 반응생성물인 고체를 여과하고 물로 세척한 다음, 진공 건조시킨다.
1H NMR(DMSO-d6):δ=3.80(d, 6H), 6.44(d, 1H), 7.20(q, 1H), 7.31(d, 1H), 7.4(d, 1H), 12(br, 1H).
3- 클로로 -5,6- 디메톡시 - 벤조[ b ]티오펜 -2- 카르복실산 메틸에스테르
3-(3,4-디메톡시-페닐)아크릴산(1.0g)을 클로로벤젠(25ml)중에서 슬러리화한 다음, 티오닐클로라이드(1.5ml)를 가한다. 현탁액을 실온에서 30분간 교반한 다음, 피리딘(0.1ml)를 가한다. 반응혼합물을 24시간 환류시킨다. 얻어진 고체를 여과하고 클로로벤젠(20ml) 및 메탄올(20ml)에 용해시킨다. 반응혼합물을 1시간 환류시킨 다음 냉각시킨다. 고체를 여과하고 메탄올로 세척한 후 진공 건조시킨다.
1H NMR(DMSO-d6):δ=3.88(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.90(s, 3H), 7.29(s, 1H), 7.29(s, 1H), 7.68(s, 1H).
3- 클로로 -5,6- 디하이드록시 - 벤조[ b ]티오펜 -2- 카르복실산
3-클로로-5,6-디메톡시-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 메틸에스테르(0.2g)을 질소기류하에 디클로로메탄(10ml)에서 현탁시킨 다음, -20℃로 냉각시키고, 보론트리브로마이드(0.4ml)를 가한다. 반응혼합물을 -20℃에서 30분간 교반하고, 서늘한 상태로 하룻밤 교반한다. 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 증징건고시킨다. 생성물은 더 정제하지 않고 다음의 단계에서 사용된다.
3- 클로로 -5,6- 디하이드록시 -7-니트로- 벤조[ b ]티오펜 -2- 카르복실산
3-클로로-5,6-디하이드록시-벤조[b]티오펜-2-카르복실산을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 디클로로메탄중의 질산 용액(2M, 0.38ml)을 20℃에서 천천히 가한다. 용액을 실온에서 10분간 교반하고, 빙수에 붓은 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 합하고, 건조한후 증발건고시킨다. 잔류물은 아세트산에서 재결정화한다.
수율: 94mg,
융점: 298-300℃
1H NMR(DMSO-d6):δ=7.49(s, 1H), 13-14(br, 1H).
실시예 5: 3- 클로로 -5,6- 디하이드록시 -7-니트로- 벤조[ b ]티오펜 -2- 카르복실산 에틸 에스테르
3- 클로로 -5,6- 디하이드록시 -7-니트로- 벤조[ b ]티오펜 -2- 카르복실산 에틸 에스테르
실시예 4에서 얻어진 3-클로로-5,6-디하이드록시-7-니트로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산(70mg), 에탄올(2ml) 및 티오닐클로라이드(0.16ml)를 4시간 환류시킨다. 에탄올을 증발시킨다. 잔류물을 무수 에탄올과 가열한 다음, 더운 혼합물을 여과한다. 생성물은 진공건조시킨다.
수율: 34mg
융점: 215℃
1H NMR(DMSO-d6):δ=1.36(t, 3H), 4.36(q, 2H), 7.50(s, 1H).
실시예 6: 3- 클로로 -5,6- 디하이드록시 -4-니트로- 벤조[ b ]티오펜 -2- 카르복실산
3- 클로로 -5- 벤질옥시 -6- 메톡시 - 벤조[ b ]티오펜 -2- 카르복실산 메틸 에스테르
3-(3-벤질옥시-4-메톡시-페닐)아크릴산을 3-(3,4-디메톡시-페닐)아크릴산대신에 3-(3-벤질옥시-4-메톡시-페닐)아크릴산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 4의 방법을 반복하여 3-클로로-5-벤질옥시-6-메톡시-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 메틸에스테르로 전환시킨다. 생성물은 두 화합물들의 혼합무리며 더 정제하지 않고 다음의 단게에 사용된다.
3- 클로로 -5- 하이드록시 -6- 메톡시 - 벤조[ b ]티오펜 -2- 카르복실산 메틸 에스테르
3-클로로-5-벤질옥시-6-메톡시-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 메틸에스테르(0.7g), 아세트산(17.5ml) 및 농 염산(2.1ml)를 환류하에 6시간 교반한다. 혼합물을 디에틸 에테르로 먼저 추출한 다음, 다음에 1M 소디움 하이드록사이드 용액에 넣는다. 물층을 6M 염산으로 산성화시킨다. 용액을 냉각하에 2시간 교반한 후 여과한다. 고체를 물로 세척하고, 진공하에 건조시킨다. 생성물은 두 화합물들의 혼합물이며 더 이상 정제하지 않고 다음의 단계에 사용된다.
3- 클로로 -5- 하이드록시 -6- 메톡시 - 벤조[ b ]티오펜 -2- 카르복실산
3-클로로-5-하이드록시-6-메톡시-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 메틸에스테르(0.5g)을 메탄올(10ml)에 용해시키고 여기에 5M 소디움 하이드록사이드(10ml)를 가한다. 용액을 2시간 환류시킨다. 메탄올을 증발시키고, 결과로 얻어진 용액을 2M 염산으로 산성화시킨다. 결과로 얻어진 고체를 진공하에 건조시킨다. 생성물은 더 이상 정제하지 않고 다음의 단계에 사용된다.
3- 클로로 -5- 하이드록시 -6- 메톡시 -4-니트로- 벤조[b]티오펜 -2- 카르복실산
3-클로로-5-하이드록시-6-메톡시-벤조[b]티오펜-2-카르복실산(0.28g)을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 여기에 디클로로메탄중의 질산(2M, 0.75ml)의 용액을 20℃에서 천천히 가한다. 용액을 실온에서 10분간 교반한 다음 빙수에 붓는다. 에틸 아세테이트로 추출하고 진공 증발 건고시킨다.
1H NMR(DMSO-d6):δ=3.98(s, 3H), 7.90(s, 1H), 10.9(br, 1H), 13.4-14.4(br, 1H).
3- 클로로 -5,6- 디하이디록시 -4-니트로- 벤조[ b ]티오펜 -2- 카르복실산
에틸 아세테이트(5ml)중의 3-클로로-5-하이드록시-6-메톡시-4-니트로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산(0.2g), 피리딘(6.3ml)의 용액에 알루미늄 트리클로라이드(0.32g)을 천천히 가한다. 반응혼합물을 90℃에서 2시간 환류시킨다. 가온(60℃)한 용액에 진한 염산과 얼음(1:1)의 혼합물을 가한다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한 후 건조시키고 증발시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르로 처리하여 얻어진 고채를 여과한다.
수율: 32mg
융점: 215-219℃
1H NMR(DMSO-d6):δ=7.54(s, 1H), 10-12(br, 2H), 13.5-14(br, 1H).
실시예 7: 3- 클로로 -5,6- 디하이드록시 -7-니트로- 벤조[ b ]티오펜
3- 클로로 -6- 벤질옥시 -5- 메톡시 - 벤조[ b ]티오펜 -2- 카르복실산 메틸 에스테르
3-(3,4-디메톡시-피닐)아크릴산 대신에 3-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)아크릴산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 4의 방법을 반복하여, 3-(4-벤질옥시-3-메톡시-페 닐)아크릴산을 3-클로로-6-벤질옥시-5-메톡시-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 메틸에스테르로 전환시킨다.
1H NMR(DMSO-d6):δ=3.88(s, 3H), 3.90(s, 3H), 5.20(s, 2H), 7.32-7.50(m, 5H), 7.81(s, 1H).
3- 클로로 -6- 하이드록시 -5- 메톡시 - 벤조[ b ]티오펜
3-클로로-6-벤질옥시-5-메톡시-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 메틸에스테르(1.33g), 메탄올(27ml) 및 5M 소디움 하이드록사이드(27ml)를 2.5시간 환류시킨다. 메탄올을 증발시키고, 결과로 얻어진 고체를 여과한다. 고체를 물에 용해시키고, 진한 염산으로 산성화시킨다. 혼합물을 빙수욕에서 교반하고, 여과한 다음 진공 건조시킨다. 결과로 얻어진 고체, 동(0.17g) 및 퀴놀린(10.6ml)을 210℃에서 1시간 가열한다. 냉각시킨 혼합물에 10% 염산(26ml)을 가하고 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 용액을 10% 소디움 카보네이트 및 1M 염산으로 차례로 세척하고, 증발건고시킨다. 잔유물, 초산(24ml) 및 진한 염산(3.2ml)를 5시간 환류시킨다. 용액을 증발건고시킨다. 잔유물을 디에틸에테르에 용해시키고, 1M 소디움 하이드록사이드로 추출한다. 물층을 6M 염산으로 산성화시킨다음 에틸 아세테이트로 추출한다. 용액을 건조시키고 증발건고시킨 다음, 디에틸에테르로 처리하고, 여과한다.
1H NMR(DMSO-d6):δ=3.89(s, 3H), 7.17(s, 1H), 7.35(s, 1H), 7.56(s, 1H), 9.52(s, 1H).
3- 클로로 -6- 하이드록시 -5- 메톡시 -7-니트로- 벤조[ b ]티오펜
3-클로로-6-하이드록시-5-메톡시-벤조[b]티오펜(0.39g)을 에틸 아세테이트(26ml)에 용해시킨다. 용액에 디클로로메탄중의 질산용액(2M, 0.9ml)을 실온에서 천천히 가한다. 용액을 실온에서 10분간 교반한 다음, 빙수에 붓는다. 에틸 아세테이트로 추출한 다음 증발건고시킨다. 생성물을 용출제로 톨루엔-에틸 아세테이트-아세트산 8:1:1을 사용한 칼럼 크로마토그래피하여 정제한다.
1H NMR(DMSO-d6):δ=4.02(s, 3H), 7.58(s, 1H), 7.87(s, 1H).
3- 클로로 -5,6- 디하이드록시 -7-니트로- 벤조[ b ]티오펜
3-클로로-6-하이드록시-5-메톡시-7-니트로-벤조[b]티오펜(0.13g) 및 피리딘(3.3ml)의 용액에 알루미늄 트리클로라이드(0.09g)을 천천히 가한다.반응 혼합물을 90℃에서 2시간 가열한다. 가열된(60℃) 반응 혼합물에 얼음 및 진한 염산(1:1)의 혼합물을 가한다. 생성물을 여과하고, 1M 염산 및 물로 차례로 세척한 다음 진공건조시킨다.
수율: 110mg
융점: 182-184℃
1H NMR(DMSO-d6):δ=7.49(s, 1H), 7.83(s, 1H), 10-12(br, 2H).
실시예 8: (3- 클로로 -5,6- 디하이드록시 -7-니트로- 벤조[ b ]티오펜 -2-일)- 모르포린 -4-일- 메탄온
(3-클로로-5,6-디메톡시-벤조[ b ]티오펜-2-일)모르포린-4-일-메탄온
메탄올 대신에 모르포린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 4를 반복하여 3-(3,4-디메톡시-페닐)아크릴산을 (3-클로로-5,6-디메톡시-벤조[b]티오펜-2-일)-모르포린-4-일-메탄온으로 전환시킨다.
1H NMR(DMSO-d6):δ=3.53(m, 4H), 3.64(m, 4H), 3.85(s, 3H), 3.88(s, 3H), 7.21(s, 1H), 7.67(s, 1H).
(3-클로로-5,6-디하이드록시-벤조[ b ]티오펜-2-일)모르포린-4-일-메탄온
(3-클로로-5,6-디메톡시-벤조[b]티오펜-2-일)모르포린-4-일)메탄온(8.6g)을 질소기류하에서 디클로로메탄(50ml)에 현탁시킨 다음, -20℃로 냉각시키고, 디클로로메탄중의 1M 보론 트리브로마이드(100ml)를 적가한다. 결과로 얻어진 현탁액을 -20℃에서 30분간 교반하고, 서늘하게 하룻밤 방치한다. 혼합물을 빙수에 붓고, 실온에서 30분 교반한다. 생성물을 여과하고 물로 세척한다.
1H NMR(DMSO-d6):δ=3.40(br, 4H), 3.62(br, 4H), 7.11(s, 1H), 7.32(s, 1H), 9.5-10.0(br, 2H).
(3- 클로로 -5,6- 디메톡시 -7-니트로- 벤조[ b ]티오펜 -2-일) 모르포린 -4-일- 메탄온
(3-클로로-5,6-디하이드록시-벤조[b]티오펜-2-일)모르포린-4-일-메탄온(7.7g)을 에틸 아세테이트(500ml)에 용해시킨 다음, 디클로로메탄중의 질산 용액(2M, 13.6ml)을 20℃에서 천천히 가한다. 용액을 실온에서 30분간 교반한 다음, 빙수에 붓고, 결과로 얻어진 고채를 여과하고 진공 건조시킨다. 생성물은 아세트산에서 재결정시킨다.
수율: 4.8g
융점: 259℃
1H NMR(DMSO-d6):δ=3.53(br, 4H), 3.62(br, 4H), 7.51(s, 1H), 10-11(br, 2H).
실시예 9: 3-클로로-5,6-디하이드록시-7-니트로-벤조[ b ]티오펜-2-카르복실산 디에틸아마이드
5,6-디아세톡시-3-클로로-7-니트로-벤조[ b ]티오펜-2-카르복실산
실시예 4의 3-클로로-5,6-디하이드록시-벤조[b]티오펜-2-카르복실산(0.32g), 아세 트안하이드라이드(1.6ml) 및 진한 황산(2적)을 50-60℃에서 1시간 가온한다. 반응혼합물을 빙수에 붓고 차가운 상태에서 교반한다. 생성물을 여과하고, 냉수로 세척한 후 진공건조시킨다.
1H NMR(DMSO-d6):δ=2.41(s, 3H), 2.48(s, 3H), 13.5-14.5(br, 1H).
5,6- 디아세톡시 -3- 클로로 -7-니트로- 벤조[ b ]티오펜 -2- 카르복실산 디에틸아마이드
톨루엔(3.9ml)중의 5,6-디아세톡시-3-클로로-7-니트로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산(0.39g)의 용액에 티오닐클로라이ㅡ(0.11ml) 및 N,N-디메틸포름아마이드(1 적)을 가한다. 용액을 80℃에서 1시간 가온한다. 다음에 진공하에 증발건고시킨다. 잔류물을 디클로로메탄(3.9ml)에 용해시키고, 디클로로메탄(3.9ml)중의 디에틸아민(0.12ml) 및 N,N-디이소프로필아민(0.5ml)의 용액을 가한다. 반응용액을 실온에서 3시간 교반한 다음, 증발건고시킨다. 이 잔류물에 메탄올(5ml)와 진한 염산(1ml)을 가한다. 생성물을 디클로메탄으로 추출한다음 물 및 소디움 비카보네이트 용액으로 차례로 세척한다. 용액을 건조시키고 증발사킨다. 생성물은 더이상 정제하지 않고,다음의 단계에 사용된다.
3-클로로-5,6-디하이드록시-7-니트로-벤조[ b ]티오펜-2-카르복실산 디에틸아마이드
5,6-디하이드록시-3-클로로-7-니트로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 디에틸아마이드(0.32g)을 메탄올(16ml)에 용해시킨 다음, 여기에 물(3ml)중의 포타슘 카보네이 트(0.61g)의 용액을 가한다. 용액을 실온에서 1시간 교반 한다. 메탄올을 증발시킨 잔류물을 냉각상태로 유지하고 여과한다. 고채를 물로 제척하고 메탄올로 재결정시킨다.
수율: 138mg
융점: 202-205℃
1H NMR(DMSO-d6):δ=1.14(b, 6H), 3.41(b, 4H), 7.49(s, 1H), 10-12(br, 2H).
실시예 10: (3- 클로로 -5,6- 디하이드록시 -7-니트로- 벤조[ b ]티오펜 -2-일)-피페리딘-1-일- 메탄온
(3- 클로로 -5,6- 디하이드록시 -7-니트로- 벤조[ b ]티오펜 -2-일)-피페리딘-1-일- 메탄온
표제 화합물은 디에틸아민 대신에 피페리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 9의 방법을 반복하여, 실시예 4의 생성물로부터 제조된다.
수율: 192mg
융점: 254-256℃
1H NMR(DMSO-d6):δ=1.55-1.62(m, 10H), 7.48(s, 1H), 10-11(br, 2H).
실시예 11: 3- 클로로 -5,6- 디하이드록시 -7-니트로- 벤조[ b ]티오펜 -2- 카르복실산 페닐 아마이드
3- 클로로 -5,6- 디하이드록시 -7-니트로- 벤조[ b ]티오펜 -2- 카르복실산 페닐아마이드
표제 화합물은 디에틸아민대신에 아닐린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 9의 방법을 반복하여, 실시예 4의 생성물로부터 제조된다.
수율: 100mg
융점: 288℃
1H NMR(DMSO-d6):δ=7.15(t, 1H), 7.38(t, 2H), 7.52(s, 1H), 7.70(d, 1H), 10.37(s, 1H).
실시예 12: 3-[(3- 클로로 -5,6- 디하이드록시 -7-니트로- 벤조[ b ]티오펜 -2-카르보닐)-아미노]-벤조산
3-[(3- 클로로 -5,6- 디하이드록시 -7-니트로- 벤조[ b ]티오펜 -2-카르보닐)-아미노]-벤조산
표제 화합물은 디에틸아민대신에 3-아미노-벤조산을 사용한 것을 제외하고는 실시에 9의 방법을 반복하여, 실시에 4의 생성물로부터 제조된다.
수율: 53mg
융점: 293-294℃
1H NMR(DMSO-d6):δ=7.50(d, 1H), 7.53(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.95(d, 1H), 8.36(s, 1H), 10.58(s, 1H).
실시예 13: 4-[(3- 클로로 -5,6- 디하이드록시 -7-니트로- 벤조[ b ]티오펜 -2-카르보닐)-아미노]-벤조산
4-[(3- 클로로 -5,6- 디하이드록시 -7-니트로- 벤조[ b ]티오펜 -2-카르보닐)-아미노]-벤조산
표제 화합물은 디에틸아민대신에 4-아미노-벤조산을 사용한 것를 제외하고는 실시예 9의 방법을 반복하여, 실시예 4의 생성물로부터 제조된다.
수율: 110mg
융점: 298-300℃
1H NMR(DMSO-d6):δ=7.55(s, 1H), 7.84(d, 2H), 7.96(d, 2H), 10.70(s, 1H).
실시예 14: 3- 클로로 -5,6- 디하이드록시 -7-니트로- 벤조[ b ]티오펜 -2- 카르복실산 (4- 메톡시 - 페닐 ) 아마이드
3- 클로로 -5,6- 디하이드록시 -7-니트로- 벤조[ b ]티오펜 -2- 카르복실산 (4- 메톡시 - 페닐 ) 아마이드
표제 화합물은 디에틸아민대신에 4-메톡시-아닐린을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 9의 방법을 반복하여, 실시예 4의 생성물로부터 제조된다.
수율: 94mg
융점: >350℃
1H NMR(DMSO-d6):δ=3.74(s, 3H), 6.88(s, 1H), 6.92(d, 2H), 7.62(d, 2H), 8.46(br, 2H), 9.82(br, 1H).
실시예 15: 2- 메틸 -7-니트로- 벤조티아졸 -5,6- 디올
1- 브로모 -4,5- 디메톡시 -7-니트로-벤젠
아세트산(50ml)중의 4-브로모베라트롤(20g)의 용액에 2M 질산(48ml)를 가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음, 반응용액을 물에 붓는다. 결과로 얻어진 고체를 여과하고, 물로 세척한 다음 진공건조시킨다.
1H NMR(DMSO-d6):δ=3.85(s, 3H), 3.90(s, 3H), 7.38(s, 1H), 7.67(s, 1H).
5,6- 디메톡시 -2- 메틸 - 벤조티아졸
1-브로모-4,5-디메톡시-7-니트로-벤젠(10g)을 에탄올(50ml0에 현탁시킨다.반응혼합 물에 에탄올(12ml)중의 소디움 설파이드(5g) 및 유황(0.65g)의 현탁액을 가한다. 반응혼합물을 1.5시간 환류시킨 다음, 결과로 얻어진 고채를 여과하고 더운 물 및 에탄올로 차례로 세척한다. 건조 고체를 아세트산(60ml)와 아세트산 무수물(35ml)로 슬러리화한다. 이 현탁액에 아연(16.6g)을 천천히 가하고, 현탁액을 실온에서 15분간 교반하고, 여과한다. 여액을 증발건고시킨다, 생성물을 용출제로 톨루엔-에틸 아세테이트- 아세트산 8:1:1을 사용하여 칼럼크로마토그래피하여 정제한다.
1H NMR(DMSO-d6):δ=2.72(s, 3H), 3.81(s, 3H), 3.82(s, 3H), 7.44(s, 1H), 7.56(s, 1H).
2- 메틸 - 벤조티아졸 -5,6- 디올
5,6-디메톡시-2-메틸-벤조티아졸(3.9g)을 47% 브롬화수소산(40ml)와 4시간 환류시킨다. 고체를 여과하고 진공건조시킨다.
1H NMR(DMSO-d6):δ=2.66(s, 3H), 7.21(s, 1H), 7.33(s, 1H), 9.23(s, 2H).
2- 메틸 -7-니트로- 벤조티아졸 -5,6- 디올
2-메틸-벤조티아졸-5,6-디올을 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 여기에 20℃에서 디클로로메탄중의 질산(2M, 0.38ml)의 용액을 천천히 가한다. 용액을 실온에서 10분간 교반한다음 빙수에 붓는다. 에틸 아세테이트로 추출하고 증발시킨다. 생성물을 용출제로 톨루엔-에틸 아세테이트- 아세트산 8:1:1을 사용하여 칼럼크로마토그래피하여 정제한다.
수율: 75mg
융점: 219℃
1H NMR(DMSO-d6):δ=2.73(s, 3H), 7.63(s, 1H), 10.1-10.9(br, 2H).
실시에 16: (5,6- 디하이드록시 -7-니트로- 벤조[ b ]티오펜 -2-일)- 모르포린 -4-일- 메탄온
5-[1-(4- 벤질옥시 -3- 메톡시 - 페닐 )- 메트 -(Z)- 일리덴 ]-2- 티옥소 티아졸리딘 -4-온
4-벤질올시-3-메톡시벤즈알데히드(29g)을 아세트산(16g)에 용해시키고 여기에 로다닌(16g)과 소디움 아세테이트(36g)을 가한다. 용액을 1시간 환류시킨다음, 반응용액을 물에 붓는다. 고체를 여과하고 물로 세척한 후 진공건조시킨다.
1H NMR(DMSO-d6):δ=3.83(s, 3H), 5.17(s, 2H), 7.15-7.22(q, 3H), 7.33-7.46(m, 5H), 7.60(s, 1H), 13.0-14.0(br, 1H).
(Z)-3-(4- 벤질옥시 -3- 메톡시 - 페닐 )-2- 머캅토 -아크릴산
5-[1-4-(벤질옥시-3-메톡시-페닐-메트-(Z)-일리덴]-2-티옥소티아졸리딘-4-온(38g) 과 2.5M NaOH을 80℃에서 1시간 가온한다. 다음에 용액을 10℃로 냉각시키고 6M HCl 용액(200ml)에 붓는다. 반응혼합물을 실온에서 1시간 교반한다음, 고체를 여과하고, 물로 세척한 다음 진공건조시킨다.
1H NMR(DMSO-d6):δ=3.80(s, 3H), 5.14(s, 2H), 7.14-7.16(d, 1H), 7.26-7.46(m, 6H), 7.70(s, 1H).
6- 하이드록시 -5- 메톡시 - 벤조[ b ]티오펜 -2- 카르복실산
(Z)-3-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-2-머캅토-아크릴산(21g)과 요드(21g)을 테트라하이드로퓨란(300ml)에 넣고, 60℃에서 15시간 교반한다. 다음에, 물(1리터)에 붓고, 쇠움 비설파이트 120g을 가한다. 생성물을 에틸아세테이트로 추출한다. 다음에 소디움 비카보네이트로 추출한다. 물층을 진한 염산으로 산성화시킨 다음 실온에서 1시간 교반한다, 고체를 여과하고, 물로 세척한 다음 진공건조시킨다.
1H NMR(DMSO-d6):δ=3.83(s, 3H), 7.29(s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.89(s, 1H), 9.70(br, 1H), 12.8-13.3(br, 1H).
6- 하이드록시 -5- 메톡시 -7-니트로- 벤조[ b ]티오펜 -2- 카르복실산
6-하이드록시-5-메톡시-벤조[b]티오펜-2-카르복실산(3.2g)을 에틸아세테이트(200ml)에 용해시킨 다음, 디클로로메탄중의 질산(2M, 7.7ml)의 용액을 0℃에서 천천히 가한다. 용액을 실온에서 30분간 교반한 다음 빙수에 붓고, 여과한다. 고체를 에틸아세테이트로 세척한 다음 진공건조시킨다.
1H NMR(DMSO-d6):δ=3.96(s, 3H), 7.95(s, 1H), 8.05(s, 1H), 11.5-12.0(br, 1H), 12.8-13.6(br, 1H).
(6- 하이드록시 -5- 메톡시 -7-니트로- 벤조[ b ]티오펜 -2-일)모르폴린-4-일- 메탄온
6-하이드록시-5-메톡시-7-니트로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산(2.7g)을 톨루엔(45ml)에 용해시킨다. 여기에 티오닐클로라이드(1.2ml)와 N,N-디메틸포름아마이드(4적)을 가한다. 용액을 80℃에서 2시간 교반한후 용매를 증발시킨다. 잔류물을 디클로로메탄(45ml)에 용해시키고, 모르폴린(1.4ml)와 트리에틸아민(1.2ml)를 가한다. 반응용액을 실온에서 하룻밤 교반한다. 여기에 물 및 2M HCl 용액을 가한다. 고체를 물로 세척하고 진공건조시킨다.
1H NMR(DMSO-d6):δ=3.67(b, 4H), 3.69(b, 4H), 3.95(s, 3H), 7.73(s, 1H), 7.87(s, 1H), 11.0-11.8(br, 1H).
(5,6- 디하이드록시 -7-니트로- 벤조[ b ]티오펜 -2-일)모르폴린-4-일- 메탄온
(6-하이드록시-5-메톡시-7-니트로-벤조[b]티오펜-2-일)모르폴린-4-일-메탄온(1.0g)을 에탈아세테이트(11ml)에 용해시킨다음 여기에 피리딘(14ml)를 가한다. 다음에 알루미늄 트리클로라이드(0.47g)을 용액에 천천히 가한다. 반응혼합물을 110℃에서 2시간 환류시킨다. 가온한 반응혼합물(60℃)에 얼음과 진한 염산(1:1)의 혼합물을 가한다. 다음에 실온에서 1시간 교반한다. 고체를 여과하고 불로 세척한 다음 디에틸에테르로 처리한다.
수율: 114mg
융점: 266℃
1H NMR(DMSO-d6):δ=3.65(b, 4H), 3.68(b, 4H), 7.64(s, 1H), 7.72(s, 1H), 10-11(br, 2H).
실시예 17: 5,6- 디하이드록시 -7-니트로- 벤조[ b ]티오펜 -2- 카르복실산
4- 벤질옥시 -3- 에톡시 - 벤즈알데히드
3-에톡시-4-하이드록시-벤즈알데히드(83g)을 N,N-디메틸포름아마이드(400ml)에 용해시킨
용액에, 10M 소디움 하이드록사이드(55ml)를 천천히 가하고, 다음에 40℃이하의 온도에서 벤질클로라이드(60ml)를 가한다. 혼합물을 실온에서 30분, 60℃에서 2시간 교반한다. 용액을 빙수(2리터)에 붓고, 디에틸에테르로 추출한다. 유기상을 물 및 5M 소디움 하이드록사이드 용액으로 차례로 세척한다음 건조하고 용매를 증발시킨다. 생성물을 톨루엔-헵탄으로 재결정시킨다.
1H NMR(DMSO-d6):δ=1.34(t, 3H), 4.12(q, 2H), 5.24(s, 2H), 7.26(d, 1H), 7.34-7.53(m, 7H), 9.83(s, 1H).
4- 벤질옥시 -5- 에톡시 - 2니트로 - 벤즈알데히드
4-벤질옥시-3-에톡시-벤즈알데히드(20g)을 디클로로메탄(100ml)에 용해시킨 다음 여기에 디클로로메탄중의 질산용액(2M, 200ml)을 30℃이하의 온도에서 천천히 가한다. 용액을 실온에서 10분간 교반한 후, 빙수에 붓는다. 유기상을 1M 소디움 하이드록사이드 용액으로 세척한 다음 건조하고 증발시킨다.
1H NMR(DMSO-d6):δ=1.37(t, 3H), 4.25(q, 2H), 5.34(s, 2H), 7.36-7.49(m, 5H), 7.82(s, 1H), 10.19(s, 1H).
5- 에톡시 -4- 하이드록시 -2-니트로- 벤즈알데히드
4-벤질옥시-3-에톡시-벤즈알데히드(23g)을 아세트산(93ml) 및 진한 염산(10ml)에 용해시킨다. 반응용액을 24시간 환류시킨다. 다음에 용액을 증발건고시킨다음, 잔류물을 디에틸에테르에 용해시킨다. 생성물을 1M 소디움 하이드록사이드로 추출한다음, 6M 염산으로 산성화시킨다. 결과로 얻어진 고체를 여과하고 진공건조시킨다.
1H NMR(DMSO-d6):δ=1.37(t, 3H), 4.20(q, 2H), 7.33(s, 1H), 7.57(s, 1H), 10.15(s, 1H), 10.6-11.2(br, 1H).
5- 에톡시 -4- 하이드록시 -2,3- 디니트로 - 벤즈알데히드
5-에톡시-4-하이드록시-2-니트로-벤즈알데히드(1.6g)을 디클로로메탄(30ml)에 용해시킨다. 디클로로메탄중의 질산용액(2M, 13ml)을 30℃이하의 온도에서 천천히 가한다. 용액을 실온에서 10분간 교반하고, 빙수에 붓는다. 유기층을 물로 세척한 다음 건조하고, 증발시킨다.
1H NMR(DMSO-d6):δ=1.41(t, 3H), 4.32(q, 2H), 7.56(s, 1H), 9.93(s, 1H).
4,5- 디에톡시 -2,3- 디니트로 - 벤즈알데히드
5-에톡시-4-하이드록시-2,3-디니트로-벤즈알데히드 (3.77g), N,N-디메틸포름아마이드(35ml), K2CO3(3.877g) 및 에틸브로마이드(50ml)를 24시간 환류시킨다. 이 반응용액에 디에틸에테르(100ml)를 가한 다음, 물 및 1M 소디움 하이드록사이드 용액으로 차례로 세척한다음, 건조하고, 증발시킨다.
1H NMR(DMSO-d6):δ=1.26(t, 3H), 1.43(t, 3H), 4.36(m, 6H), 7.70(s, 1H), 10.05(s, 1H).
5,6- 디에톡시 -7-니트로- 벤조[ b ]티오펜 -2- 카르복실산 메틸 에스테르
4,5-디에톡시-2,3-디니트로-벤즈알데히드(1.53g)을 N,N-디메틸포름아마이드(6ml)에 용해시키고, 여기에 메틸티오글리콜레이트(1.36ml)를 가한다. 반응용액에 냉각중에 트리에틸아민(2.6ml)를 가한다. 혼합물을 하룻밤 교반한다. 고체를 여과하고 N,N-디메틸포름아마이드로 세척한다.
1H NMR(DMSO-d6):δ=1.39(t, 3H), 1.44(t, 3H), 4.24(t, 3H), 4.28(q, 3H), 8.08(s, 1H), 8.19(s, 1H).
5,6- 하이드록시 -7-니트로- 벤조[ b ]티오펜 -2- 카르복실산
5,6-디에톡시-7-니트로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 메틸에스테르(160mg), 브롬화사소산(8ml) 및 아세트산(8ml)를 6시간 환류시킨 다음, 실온에서 하룻밤 교반한다. 고체를 여과하고, 아세트산 및 브롬화수소산의 용액(1:1) 및 물로 차례로 세척한다. 생성물을 아세토니트릴에서 재결정한다.
수율: 90mg
1H NMR(DMSO-d6):δ=7.71(s, 1H), 8.05(s, 1H), 10-11(br, 2H), 13-13.5(br, 1H).
실시예 18: 5,6- 디하이드록시 -7-니트로- 벤조퓨란 -2- 카르복실산
2,4- 디하이드록시 -5- 메톡시벤즈알데히드
2,4,5-트리메톡시벤즈알데히드(20g)을 디클로로메탄(20ml)에 용해시키고, 알루미늄 트리클로라이드(34.1g)을 소량씩 가한다. 졀과로 얻어진 혼합물을 실온에서 5시간 교반한 다음, 산성 빙수에 붓는다. 디클로로메탄 층을 분리하고, 물층을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 합하고, 1M NaOH 용액으로 추출한다. 물층을 HCl로 산성화시킨다음, 침전물을 여과한다. 생성물을 톨루엔으로 재결정한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ=3.74(s, 3H), 6.41(s, 1H), 7.12(s, 1H), 9.96(s, 1H), 10.4(br, 1H), 10.52(br, 1H).
4- 벤질옥시 -2- 하이드록시 -5- 메톡시벤즈알데히드
N,N-디메틸포람아마이드(30ml)중의 2,4-디하이드록시-5-메톡시벤즈알데히드(6.0g), 벤질브로카이드(9.7g) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(8.6g)을 질소기류하에서 100℃에서 5시간 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 1N NaOH를 가한 후 혼합물을 에탈아세테이트로 세척한다. 물상을 HCl로 산성화시킨 다음, 침전을 여과한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ=3.74(s, 3H), 5.16(s, 2H), 6.65(s, 1H), 7.17(s, 1H), 7.36-7.47(m, 5H), 10.02(s, 1H), 10.68(s, 1H).
(5- 벤질옥시 -2- 포르밀 -4- 메톡시펜옥시 )아세트산 에틸 에스테르
N,N-디메틸포름아마이드(30ml)중의 4-벤질옥시-2-하이드록시-5-메톡시벤즈알데히드 (2.9g), 브로모아세테이트(2.3g), 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(2.1g)을 질소기류하, 100℃에서 5시간 가열한다. 실온으로 냉각시킨다음, 물을 가하고, 혼합물을 에탈아세테이트로 추출한다. 아텔아세테이트 층을 1N NaOH 및 1N HCl로 차례로 세척한다음, Na2SO4로 건조시킨다음 증발건고시킨다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ=1.20(t, 3H, J 7.2Hz), 3.76(s, 3H), 4.15(q, 2H, J 7.2Hz), 4.98(s, 2H), 5.21(s, 2H), 6.97(s, 1H), 7.19(s, 1H), 7.36-7.47(m, 5H), 10.29(s, 1H).
6- 벤질옥시 -5- 메톡시 - 벤조퓨란 -2- 카르복실산 에틸 에스테르
N,N-디메틸포름아마이드(30ml)중의 (5-벤질옥시-2-포르밀-4-메톡시펜옥시)아세트산 에틸에스테르1.5g), 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(0.33g) 및 아세트산(0.026g)을 질소기류하, 100℃에서 5시간 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 빙수에 붓고, 침전을 여과한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ=1.32(t, 3H, J 7.1Hz), 3.82(s, 3H), 4.37(q, 2H, J 7.1Hz), 5.18(s, 2H), 7.25(s, 1H), 7.33-7.50(m, 6H), 7.62(d, 1H, J 0.8Hz).
6- 하이드록시 -5- 메톡시 - 벤조퓨란 -2- 카르복실산 에틸 에스테르
6-벤질옥시-5-메톡시-벤조퓨란-2-카르복실산 에틸에스테르(7.3g), 아세트산(45ml) 및 진한 염산(24ml)를 50℃에서 0.5시간 교반한다. 물을 가하고, NaOH로 pH 3으로 조절한다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한 다음, 에틸아세테이트 층을 Na2SO4로 건조시킨 다음 톨루엔에서 재결정시킨다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ=1.32(t, 3H, J 7.1Hz), 3.82(s, 3H), 4.31(q, 2H, J 7.1Hz), 7.07(d, 1H, J 0.9Hz), 7.20(s, 1H), 7.58(d, 1H, J 0.9Hz).
6- 하이드록시 -5- 메톡시 -7-니트로- 벤조퓨란 -2- 카르복실산 에틸에스테르
6-하이드록시-5-메톡시-벤조퓨란-2-카르복실산 에틸에스테르(1.5g)을 디클로로메탄(30ml)에 용해시킨다. 용액을 -20℃로 냉각시킨다. 디클로로메탄중의 1M HNO3(6.4ml)용액을 가한 다음, 10분후에 혼합물을 빙수에 붓는다. 디클로메탄층을 분리하고, 물층을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 합하고 Na2SO4로 건조시키고 증발건고시킨다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ=1.33(t, 3H, J 7.1Hz), 3.94(s, 3H), 4.35(q, 2H, J 7.1Hz), 7.57(s, 1H), 7.74(s, 1H), 11.3(br, 1H).
5,6- 디하이드록시 -7-니트로- 벤조퓨란 -2- 카르복실산
6-하이드록시-5-메톡시-7-니트로-벤조퓨란-2-카르복실산 에틸에스테르(0.25g)을 디클로로메탄에 용해시킨 다음 -5℃로 냉각시킨다. 디클로로메탄중의 1M 보론 트리브 로마이드 용액(4.5ml)을 가하고 0℃에서 24시간 교반한다. 혼합물을 빙수에 붓고, 디클로메탄층을 분리한다. 물층을 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하고 Na2SO4로 건조시키고, 증발건고시킨다. 생성물을 용출제로 디클로로메탄중의 메탄올(1%)을 사용하여 역상 컬럼 크로마토그래피하여 정제한다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD):δ=7.37(s, 1H), 7.53(s, 1H).
실시예 19: 5,6- 디하이드록시 -2- 메틸 -7-니트로- 벤조[ d ]이소티아졸 -3-온
2- 머캅토 -4.5- 디메톡시벤조산
HCl(진한 염산으로 9ml, 물 30ml)중의 2-아미노-4,5-디메톡시벤조산(10.2g)의 용액에 5℃에서 NaNO2(물 20ml중의 3.6g) 용액을 가하고, 2시간 교반한다. 디아조늄 용액을 여과하고, 여액을 NaOH 용액(물 20ml중의 1.8g)중의 소디움 설파이드 노나하이드레이트(물 20ml중의 11.6g), 유황(1.5g)으로부터 제조된 Na2S2의 찬 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한 다음 여과하고, 진한 염산으로 산성화시킨다. 침전을 여과한다. 생성물은 2-머캅토-4,5-디메톡시-벤조산과, 다이머화된 생성물인 4,4‘,5,5’-테트라메톡시-2,2‘-디티오비스(젠조산)의 혼합물이며, 정제하지 않고, 다음의 공정에 사용된다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ=monomer 3.65(s, 3H), 3.72(s, 3H), 7.29(s, 1H), 7.36(s, 1H), dimerized product 3.59(s, 6H), 3.78(s, 6H), 7.24(s, 2H), 7.48(s, 2H).
2- 클로로설페닐 -4,5- 디메톡시벤조일클로라이드
2-머캅토-4,5-디메톡시벤조산912.8g), 톨루엔(50l) 및 티오닐클로라이드(100ml)를 80℃에서 3시간 가열한다. 용매 및 과량의 SOCl2를 증발시킨다. 톨루엔을 잔류물에 가하고, 혼합물을 다시 증발건고시킨다. 잔류물을 톨루엔(50ml)에 현탁시키고, 설퍼릴클로라이드(14.3ml)을 가한다. 혼합물을 65℃에서 2시간 가렬한다. 혼합물을 증발건고시킨 잔류물은 더 정제하지 않고 다음의 공정에 사용된다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ=3.84(s, 3H), 3.89(s, 3H), 7.32(s, 1H), 7.79(s, 1H).
5,6- 디메톡시 -2- 메틸벤조[ d ]이소티아졸 -3-온
2-클로로설페닐-4,5-디메톡시벤조일클로라이드(5.0g)을 피리딘(30ml)에 용해시키고, 여기에 메틸아민 하이드로클로라이드(6.0g)을 가한다. 혼합물을 실온에서 2일간 교반한다. 에틸아세테이트를 가하고, 혼합물을 1N HCl 및 물로 차레로 세척한다. 에틸아세테이트를 Na2SO4로 건조시키고 증발건고시킨다. 조 생성물은 헵탄-에틸아세티으트(1:9)를 용출제로 사용하여 플래시 크로마토그래피하여 정제한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ=3.30(s, 3H), 3.83(s, 3H), 3.85(s, 3H), 7.26(s, 1H), 7.53(s, 1H).
5,6- 디하이드록시 -2- 메틸벤조[ d ]이소티아졸 -3-온
디클르로메탄(30ml)중의 5,6-디메톡시-2-메틸벤조[d]이소티아졸-3-온(0.35g)의 현탁액에 보론 트리브로마이드(디클로로메탄중의 1M 용액, 3.1ml)을 -40℃에서 가한다. 혼합물을 -10℃로 가온한다. 다음날, 무수 메탄올(30ml)를 가한 하, 혼합물 증발건고시킨다. 잔류물에 소디움 설파이트 용액(물중의 5%, 9ml) 및 염수(9ml)를 가한다. 0℃에서 교반 한 후, 침전을 여과한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ=3.24(s, 3H), 7.13(s, 1H), 7.20(s, 3H), 9.53(br, 1H), 10.0(br, 1H).
아세트산 6-아세톡시-2-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[ d ]이소티아졸-5-일 에스테르
5,6-디하이드록시-2-메틸벤조[d]이소티아졸-3-온(0.23g)을 N,N-디메틸포람아마이드에 현탁시키고, 트리에틸아민(0.47g)과 아세트산 무수물(0.24g)을 0℃에서 가한다. 실온에서 1시간 교반 한 다음 빙수에 붓고, 침전을 여과한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ=2.31(s, 3H), 2.34(s, 3H), 3.35(s, 3H), 7.76(s, 1H), 7.94(s. 1H).
아세트산 6-하이드록시-2-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[ d ]이소티아졸-5-일 에스테르
디메틸포름아마이드중의 아세트산 6-아세톡시-2-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[d]이소티아졸-5-일 에스테르(0.21g)의 용액에 0℃에서 모르폴린(0.070g)을 가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 교반한 다음, 빙수에 붓는다. 침전된 생성물을 여과한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ=2.27(s, 3H), 3.27(s, 3H), 7.44(s, 1H), 7.47(s, 1H), 10.72(s. 1H).
아세트산 6- 하이드록시 -2- 메틸 -7-니트로-3-옥소-2,3- 디하이드로 - 벤조[ d ]이소티아졸 -5-일 에스테르
아세트산중의 아세트산 6-하이드록시-2-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[d]이소티아졸-5-일 에스테르(0.055g)의 용액에 10℃에서 질산(100% 0.015g)을 가하고, 실온에서 15분간 교반한다. 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트를 건조시키고, 증발건고시킨다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ=2.29(s, 3H), 3.29(s, 3H), 7.73(s, 1H).
5,6- 디하이드록시 -2- 메틸 -2- 메틸 -7-니트로- 벤조[ d ]이소티아졸 -3-온
메탄올-HCl(14:1, 7ml)중의 아세트산 6-하이드록시-2-메틸-7-니트로-3-옥소-2,3-디하이드로-벤조[d]이소티아졸-5-일 에스테르(0.046g)을 60℃에서 3시간 가열한다. 혼합물을 증발건고시킨다. 조 생성물은 용출제로 에틸아세테이트를 사용한 플래시 크로마토그래피로 정제하고, 이소프로판올-메탄올을 사용하여 결정화시킨다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ=3.30(s, 3H), 7.49(s, 1H).
실시예 20: (5,6- 디하이드록시 -3- 메틸 -7-니트로- 벤조[ b ]티오펜 -2-일)모르폴린-4-일- 메탄온
(5,6- 디하이드록시 -3- 메틸 -7-니트로- 벤조[ b ]티오펜 -2-일)모르폴린-4-일- 메탄온
1,2-디메톡시에탄(100ml)중의 실시예 8에서 얻어진 (3-클로로-5,6-디하이드록시-7-니트로-벤조[b]티오펜-2-일)-모르포린-4-일-메탄온(3.0g), 트리메틸알루미늄(3.2g) 및 [1,3-비스(디페닐포스피노)프로판]디클로로니켈(II)(1.2g)을 아르곤 기류하에서 10시간 환류시킨다. 냉각시킨 혼합물에 에탄올(50ml), 물 및 HCl을 각각 가한다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트 층을 건조하고, 증발건고시킨다. 조생성물은 용출제로 헵탄-에틸아세테이트(5:5)를 사용하여 플래시 크로마토그패피하여 정제한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ=2.34(s, 3H), 3.52(br, 4H), 3.61(br, 4H), 3.83(s, 3H), 3.85(s. 3H), 7.26(s. 1H), 7.54(s. 1H).
(5,6- 디하이드록시 -3- 메틸 - 벤조[ b ]티오펜 -2-일)모르폴린-4-일- 메탄온
디클로로메탄(8ml)중의 (5,6-디하이드록시-3-메틸-7-니트로-벤조[b]티오펜-2-일)모르폴린-4-일-메탄온(0.80g)의 용액에 디클로로메탄중의 보론트리브로마이드(2M, 5.2ml)를 0℃에서 가한다. 혼합물을 방치하여 실온으로 가온한다. 실온에서 2시간 후에, 메탄올916ml)를 가하고, 용매를 증발시킨다. 잔류물에 소디움 설파이트 용액(물중의 5%, 16ml)를 가하고, 0.5시간 교반한 후에, 침전을 여과한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ=2.24(s, 3H), 3.51(br, 4H), 3.59(br, 4H), 7.07(s, 1H), 7.21(s. 1H), 9.20(s. 1H), 9.42(s. 1H).
(5,6-디하이드록시-3-메틸-7-니트로-벤조[ b ]티오펜-2-일)모르폴린-4-일-메탄온
(5,6-디하이드록시-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-일)모르폴린-4-일-메탄온(0.10g)을 에틸아세테이트(60ml)에 용해시킨다. 질산(디클로로메탄중의 2M, 2당량)을 55℃에서 조금씩 가한다. 마지막 가한 후, 5분후에 혼합물을 냉각시키고, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨후 소량으로 농축시킨다. 침전된 생성물을 여과한다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ=2.31(s, 3H), 3.53(br, 4H), 3.61(br, 4H), 7.54(s, 1H), 10.5(br. 2H).
실시예 21: 5,6- 디하이드록시 -7-니트로- 벤조[ b ]티오펜 -2- 카르복실산 에틸 에스테르
5,6- 디하이드록시 -7-니트로- 벤조[ b ]티오펜 --2- 카르복실산 에틸 에스테르
에탄올(2ml)중의 실시예 17에서 얻어진 5,6-하이드록시-7-니트로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산(50mg, 0.20mmol)과 티오닐클로라이드(130μl)을 1.5시간 환류시킨다음, 증발건고시키고, 에탄올에서 재결정한다.
수율: 46mg
1H NMR(DMSO-d6):δ=8.13(1H, s), 7.72(1H, s), 4.34(2H, q), 1.34(3H, t).
실시예 22: 5,6- 디하이드록시 -4-니트로- 이소벤조퓨란 -1,3- 디온
5,6-디하이드록시-3H-이소벤조퓨란-1-온
37% HCl(150ml)중의 3,4-디메톡시-벤조산(10g)의 혼합물과 포름알데히드(물중의 37wt%, 25ml)의 혼합물을 90℃로 가열한다. 다음에 여과하여 불용물질을 제거한다.여액을 물(200ml)로 처리하고, 에틸아세테이트(200ml)씩으로 3회 추출한다. 추출액을 합하고,NaOH 수용액(2.5M, 40ml), 물(100ml)로 차례로 세척한다.유기용매를 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고, 증발건고시킨다.
수율: 8.9g
1H NMR(DMSO-d6):δ=7.27(1H, s), 7.24(1H, s), 5.28(2H, s), 3.88(3H, s), 3.84(3H, s).
4,5-디메톡시-프탈산
5,6-디메톡시-3H-이소벤조퓨란-1-온(4.5g)과 7% NaOH 수용액(47ml)의 혼합물에 물(125ml)에 희석시킨 KMnO4(4.0g)를 가한다. 혼합물을 실온에서 4일간 교반한다, 불용물질을 여과하여 제거한다. 여애글 빙수욕에서 냉각시키고, 진한 HCl로 산성화시킨다. 산성용액을 에틸아세테이트(300ml)씩으로 3회 추출한다. 추출액을 합하고 무수 Na2SO4로 건조시키고 증발시킨다.
수율: 4.8g
1H NMR(DMSO-d6):δ=7.19(2H, s), 3.83(6H, s).
5,6- 디메톡시 -4-니트로- 이소벤조퓨란 -1,3- 디온
4,5-디메톡시-프탈산(1.0g)을 빙수욕에서 냉각시킨다. 황산(3.0ml)와 발연 질산(3.0ml)의 냉각시킨 혼합물을 적가한다. 혼합물을 10분간 교반하고 10분간 정치한다. 염수와 얼음의 혼합물(1:1)을 가한다. 고체를 여과하고, 물로 세척한 다음, 에탄올로 재결정한다.
수율: 0.46g
1H NMR(DMSO-d6):δ=8.19(1H, s), 4.11(3H, s), 4.05(3H, s).
5- 하이드록시 -6- 메톡시 -4-니트로- 이소벤조퓨란 -1,3- 디온
5,6-디메톡시-4-니트로-이소벤조퓨란-1,3-디온(346mg), 48% 브롬화수소산(1.5ml), 아세트산(15ml) 및 벤질 트리에틸암모니움 브로마이드(37mg)을 140℃에서 3시간 가열한다. 아세트산과 물을 진공에서 제거한다. 나머지를 용출제로 톨루엔, 에틸아세테이트와 메탄올의 혼합물(8:1:1)을 용출제로 사용하여 실리카겔을 통하여 여과한다. 적당한 분획들을 수집하여 증발시킨다.
수율: 275mg
1H NMR(DMSO-d6):δ=7.44(1H, s), 3.85(3H, s).
5,5- 디하이드록시 -4-니트로- 이소벤조퓨란 -1,3- 디온
5-하이드록시-6-메톡시-4-니트로-이소벤조퓨란-1,3-디온(115mg), 알루미늄클로라이드(80mg)을 에틸아세테이트와 혼합한다. 에틸아세테이트(2ml)중의 피리딘(155μl)를 적가한다. 결과로 얻어진 혼합물을 실온에서 0.5쇼ㅣ간 교반한고, 3시간 환류시킨다. 다음에 물(0.5ml) 및 진한 염산(0.5ml)를 60℃에서 처리한다. 에탈아세테이트와 물을 진공에서 제거한다. 잔류물을 염수(2ml)와 혼합하고, 에틸아세테이 트(15ml)로 2회 추출한다. 유기층을 합하고 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과한후, 증발시키고, 디에틸에테르로 처리한다.
수율: 55mg
1H NMR(DMSO-d6):δ=7.42(1H, s).
실시예 23: 5,6- 디하이드록시 -4-니트로-3H- 이소벤조퓨란 -1-온
5,6-디하이드록시-3H-이소벤조퓨란-1-온
5,6-디하이드록시-3H-이소벤조퓨란-1-온(2.91g)을 디클로로메탄(150ml)에 용해시키고, -50℃로 냉각시킨다. 여기에 질소기류중에서 보론 트리브로마이드(34.9ml)를 적가한다. 혼합물을 천천히 하룻밤에 걸쳐서 실온으로 가온한 다음, 3시간 교반을 계속한다, 반응혼합물을 메탄올로 처리하고 증발건고시킨다. 나머지를 Na2SO3(20ml) 및 염수(20ml)와 혼합하고 여과한다.
수율: 2.31g
1H NMR(DMSO-d6):δ=10.22(1H, bs), 9.70(1H, bs), 7.09(1H, s), 6.93(1H, s), 5.17(2H, s).
아세트산 6- 아세톡시 -3-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일 에스테르(8)
5,6-디하이드록시-3H-이소벤조퓨란-1-온(2.26g), 초산무수물(25ml) 및 피리딘(2.31ml)을 실온에서 5시간 교반한다. 초산 무수물을 진공중에서 제거한다. 나머지를 물(20ml)과 혼합하고, 여과한 후, 물로 세척한다.
수율: 3.35g
1H NMR(DMSO-d6):δ=7.81(1H, s), 7.64(1H, s), 5.42(2H, s), 2.34(3H, s), 2.32(3H, s).
아세트산 6- 하이드록시 -3-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일 에스테르
아세트산 6-아세톡시-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일 에스테르(5.0g)을 N,N-디메틸포름아마이드(100ml)에 용해시키고, 모르폴린(1.78ml)를 가한다. 용액을 실온에서 하룻밤 교반한 다음, 감압하에 농축시킨다. 에틸아세테이트를 나머지에 가한다. 유기상을 HCl(50ml, 2M)과 염수(50ml)의 혼합물로 2회 세척한다. 유기용매를 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시킨후 증발건고시킨다.
수율: 3.96g
1H NMR(DMSO-d6):δ=11.01(1H, bs), 7.51(1H, s), 7.12(1H, s), 5.29(2H, s), 2.28(3H, s).
아세트산 6- 하이드록시 - 7니트로 -3-옥소-1,3- 디하이드로 - 이소벤조퓨란 -5-일 에스테 르
아세트산 6-하이드록시-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일 에스테르(3.8g)을 아세트산(150ml)와 혼합한다음, 65% 질산(2.5ml)을 가한다. 용해된 후, 혼합물을 실온에서 2시간 교반한 다음 진공에서 아세트산과 물을 제거한다. 나머지를 톨루엔, 에틸아세테이트 및 메탄올의 혼합물(8:1:1)을 용출제로 사용하여 실리카겔을 통하여 여과한다. 적당한 분회들을 수집하고 증발건고시킨다.
수율: 4.1g
1H NMR(DMSO-d6):δ=7.91(1H, s), 5.59(2H, s), 2.33(3H, s).
5,6- 디하이드록시 -4-니트로-3H- 이소벤조퓨란 -1-온
아세트산 6-하이드록시--7니트로-3-옥소-1,3-디하이드로-이소벤조퓨란-5-일 에스테르(4.1g)을 메탄올(150ml)에 현탁시킨다. 여기에 37% HCl(20ml)를 가하고, 실온에서 3일간 교반한다. 침전을 여과하고 메탄올로 세척한다.
수율: 2.25g
1H NMR(DMSO-d6):δ=7.32(1H, s), 5.50(2H, s).
실시예 24: 5,6- 디하이드록시 -4,7- 디니트로 -3H- 이소벤조퓨란 -1-온
5,6- 디하이드록시 -4,7- 디니트로 -3H- 이소벤조퓨란 -1-온
5,6-디하이드록시-4-니트로-3H-이소벤조퓨란-1-온(582mg)을 빙수욕에서 냉각시다. 냉각시킨 황산(2ml)과 발연질산(2ml)의 혼합물을 적가한다. 혼합물을 15분간 교반하고, 45분간 방치한다. 반응을 얼음으로 확인한다. 수용액층을 에틸아세테이트(30ml)씩으로 3회 추출한다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음 증발건고시킨다.
수율: 586mg
1H NMR(DMSO-d6):δ=5.67(2H, s), 4.12(3H, s), 4.00(3H, s).
5- 하이드록시 -6- 메톡시 -4,7- 디니트로 -3H- 이소벤조퓨란 -1-온
5,6-디하이드록시-4,7-디니트로-3H-이소벤조퓨란-1-온(450mg), 아세트산(15ml) 및 37% HCl 수용액(3ml)를 7.25시간 환류시킨다. 아세트산과 물을 진공증류시킨다.잔류물을 칼럼크로마토그래피(용출제: 톨루엔-에틸아세테이트-메탄올 8:1:1)로 정제한다.
수율: 215mg
1H NMR(DMSO-d6):δ=5.48(2H, s), 3.86(3H, s).
5,6- 디하이드록시 -4,7- 디니트로 -3H- 이소벤조퓨란 -1-온
5-하이드록시-6-메톡시-4,7-디니트로-3H-이소벤조퓨란-1-온(210mg)을 에틸아세테이트(2.5ml)에 용해시킨다. 질소기류하에서 알루미늄 클로라이드(132mg)을 가한다. 피리딘(265μl), 3.28mmol)을 적가한다. 결과로 얻어진 혼합물을 2시간 가열, 환류시킨다음, 물(0.5ml) 및 진한 염산(0.5ml)를 가한다음, 상들을 분리한다. 물층을 에탈아세테이트(15ml)로 세척한다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시킨다. 생성물을 여과하고 증발건고시킨 다음, 헵탄-톨루엔-에틸아세테이트로 재결정한다.
수율: 76mg
1H NMR(DMSO-d6):δ=5.41(2H, s).
실시예 25: 7-니트로-2- 페닐 - 벤조트리아졸 -5,6- 디올
카테콜 사이클로헥실리덴 케탈
카테콜(55g), 사이클로헥사논(65mg), p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(0.50ml) 및 톨루엔(500ml)를 딘-스타크 장치에서 4.5시간 환류시킨다. 반응혼합물을 NaOH-용액 및 물로 차례로 세척한 다음, 증발건고시킨다.
수율: 90g
1H NMR(DMSO-d6):δ=1.46(m, 2H), 1.65(m, 4H), 1.85(t, 4H, J 6.2), 6.75-6.85(m, 4H).
4- 니트로카테콜 사이클로헥실리덴 케탈
메틸렌클로라이드(900ml)중의 카테콜 사이클로헥실리덴 케탈(87.3g)용액에 메틸렌클로라이드중의 질산용액(2M, 250ml)을 수욕을 사용하여, 약 25℃의 온도를 유지하는 비율로 가한다. 생성물 혼합물을 소디움 하이드록사이드 수용액(1M, 500ml)으로 세척한다. 유기상을 분리하고 건조한 다음, 증발시킨다.
수율: 106g
1H NMR(DMSO-d6):δ=1.49(m, 2H), 1.67(m, 4H), 1.95(t, 4H, J 6.2), 7.08(d, 1H, J 8.8Hz), 7.70(d, 1H, J 2.4Hz), 7.86(dd, 1H, J 2.4 and 8.8).
4- 아미노카테콜 사이클로헥실리덴 케탈
4-니트로카테콜 사이클로헥실리덴 케탈(2g)을 에틸아세테이트(12ml)중에서 촉매로서 Pd-C(0.2g)을 사용하여 수소화시킨다.
수율: 1.77g
1H NMR(DMSO-d6):δ=1.45(m, 2H), 1.60(m, 4H), 1.79(m, 4H), 4.62(br, 2H), 5.94(dd, 1H, J 3.1 and 12.2Hz), 6.14(d, 1H, J 3.1), 6.48(d, 1H, J 12.2Hz).
2- 페닐 - 벤조트리아졸 -5,6- 디올 사이클로헥실리덴 케탈
4-아미노카테콜 사이클로헥실리덴 케탈(1.77g), 벤즈알데히드(0.82ml) 및 유황(0.55g)을 디메틸아세트아마이드(8.6ml)중에서 2시간 환류시킨다. 반응혼합물을 물(100ml)에 붓고 에테르(100ml)로 추출하고, 증발시킨다음, 아세토니트릴에서 재결정시킨다.
수율: 0.93g
1H NMR(DMSO-d6):δ=1.49(m, 2H), 1.69(m, 4H), 1.94(m, 4H), 7.50-7.57(m, 5H), 7.99-8.01(m, 2H).
7-니트로-2- 페닐 - 벤조트리아졸 -5,6- 디올 사이클로헥실리덴 케탈
아세트산(25ml)중의 2-페닐-벤조트리아졸-5,6-디올 사이클로헥실리덴 케탈(0.93g)의 용액에 진한 질산(1.5ml)를 가한다. 반응혼합물을 여과하고, 여액에 물을 가한 다음, 침전을 여과한다. 침전물은 아세토니트릴로 재결장한다.
수율: 0.40g
1H NMR(DMSO-d6):δ=1.57(m, 2H), 1.75(m, 4H), 2.10(m, 4H), 7.58-7.60(m, 3H), 7.99(s, 1H), 8.09-8.11(m, 2H).
7-니트로-2- 페닐 - 벤조트리아졸벤 -5,6- 디올
7-니트로-2-페닐-벤조트리아졸-5,6-디올 사이클로헥실리덴 케탈(0.35g), 아세트 산(8.8ml) 및 진한 염산(3.5ml)를 2시간 환류시킨다. 생성물을 여과하고, 아세트산으로 세척한다.
수율: 0.27g
융점: 221-224℃
1H NMR(DMSO-d6):δ=7.55-7.58(m, 3H), 7.79(s, 1H), 8.07-8.09(m, 2H), 10.6(br, 2H).
실시예 26: 6,7- 디하이드록시 -5-니트로- 벤조[ b ]티오펜 -2- 카르복실산 메틸 에스테르
4- 하이드록시 -3- 메톡시 -5- 니트로벤즈알데히드
진한 질산(900ml)와 물(900ml)의 용액에 4-하이드록시-3-메톡시벤즈알데히드(300g)을 10℃이하의 온도에서 가한다. 0℃에서 1시간 교반한 후에, 침전물을 여과하고 물로 세척한다.
1H NMR(DMSO-d6):δ=3.90(s, 3H), 7.64(d, 1H, J 1.8Hz), 8.09(d, 1H J 1.8Hz), 9.88(s, 1H).
2- 브로모 -3,4- 디하이드록시 -5- 니트로벤즈알데히드
앞의 반응단계의 생성물, 진한 브롬화수소산(2리터) 및 아세트산(2리터)를 2일간 환류시킨다. 물(1리터) 및 포화 Na2SO4-용액(1리터)를 가한 다음, 혼합물을 에테르로 추출한다. 유기상을 Na2SO4 로 건조시키고, 소량으로 농축시킨다. 침전 생성물을 여과한다.
1H NMR(DMSO-d6):δ=7.92(s, 1H), 10.3(s, 1H).
2- 브로모 -3,4- 디에톡시 -5- 니트로벤즈알데히드
N,N-디메틸포름아마이드(50ml)중의 2-브로모-3,4-디하이드록시-5-니트로벤즈알데히드(5.2g), 에틸브로마이드(4.5ml) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(10.5ml)을 70℃에서 2일간 교반한다. 혼합물을 물에 붓고, 에테르로 추출한다. 유기상을 NaOH 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 증발건고시킨다.
1H NMR(DMSO-d6):δ=1.33(t, 3H, J 8.0Hz), 1.40(t, 3H, J 8.0Hz), 4.15(q, 2H, 8.0Hz), 4.30(q, 2H, J 8.0Hz), 8.09(s, 1H), 10.2(s, 1H).
6,7- 디에톡시 -5-니트로- 벤조[ b ]티오펜 -2- 카르복실산 메틸 에스테르
N,N-디메틸포름아마이드(5ml)중의 2-브로모-3,4-디에톡시-5-니트로벤즈알데히드(1.5g)의 용액에 0℃에서 메틸 티오글리콜레이트(1.5g) 및 트리에틸아민(2.2ml)를 가한다. 실온에서 하룻밤 교반한다. 1M HCl을 가하고 생성물을 에테르로 추출한 다. 유기상을 Na2SO4로 건조시킨 후, 증발건고시킨다. 조생성물을 메탄올로 처리한다.
1H NMR(DMSO-d6):δ=1.34(t, 3H, J 7.8Hz), 1.39(t, 3H, J 7.8Hz), 3.92(s, 3 H), 4.22(q, 2H, J 7.8Hz), 4.31(q, 2H, J 7.8Hz), 8.30(s, 1H), 8.82(s, 1H).
6,7- 디하이드록시 -5-니트로- 벤조[ b ]티오펜 -2- 카르복실산 메틸 에스테르
6,7-디에톡시-5-니트로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 메틸에스테르(0.77g), 징크클로라이드(5.0g) 및 진한 염산(1.3ml)를 혼합하고 100℃에서 2시간 가열한다. 반응혼합물을 냉각시킨다. 물(20ml)를 가하고 침전을 여과한다. 조 생성물은 메탄올로 2회 재결정시킨다.
융점: 216-218℃
1H NMR(DMSO-d6):δ=3.84(s. 3H), 8.17(s, 1H), 8.21(s, 1H), 10.2(br, 2H).
실시예 27: 1-(6,7- 디메톡시 -7-니트로- 벤조[ b ]티오펜 -2-일)- 노난 -1-온
1-(6,7- 디메톡시 -7-니트로- 벤조[ b ]티오펜 -2-일)- 노난 -1-온
실시에 17에서 얻어진 5,6-디하이드록시-7-니트로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산(0.1g), 1-옥탄올(2ml) 및 진한 황산(1적)을 120℃에서 3시간 환류시킨다. 생성 물을 용출제로 톨루엔-에틸아세테이트-아세트산(8:1:1)을 사용하여 칼럼크로마토그래피하여 정제한다.
융점: 115-117℃
수율: 62.4mg
1H NMR(DMSO-d6):δ=0.83-0.87(m, 3H), 1.26-1.39(m, 10H), 1.68-1.73(m, 2H), 4.26-4.30(q, 2H), 7.69(s, 1H), 8.11(s, 1H).
실시예 28: (3- 클로로 -5,6- 디하이드록시 -4,7- 디니트로 - 벤조[ b ]티오펜 -2-일)-모르폴린-4-일- 메탄온
(3- 클로로 -5,6- 디하이드록시 - 벤조[ b ]티오펜 -2-일)-모르폴린-4-일- 메탄온
10℃로 냉각시킨 아세토니트릴(14.7ml)에 알루미늄클로라이드(6.62g)을 서서히 가한다음, 소디움 요드(5.57g)을 가한다. 용액을 실온에서 30분간 교반한다. 여기에 실시예 8에서 얻어진 (3-클로로-5,6-디하이드록시-7-니트로-벤조[b]티오펜-2-일)-모르포린-4-일-메탄온(2.1g)을 가한다. 용액을 50℃에서 56l5ks 교반하고, 실온에서 하룻밤 교반한다. 냉각시킨 용액에 2N HCl(8.4ml)를 가한다. 다음에 소디움 설파이트(1.58g)와 물(35ml)를 가한다. 혼합물을 40℃에서 30분간 교반한다. 생성물을 여과하고 물로 세척한 다음, 진공건조시킨다.
1H NMR(DMSO-d6):δ=3.52(m, 4H), 3.63(m, 4H), 7.11(1H), 7.32(1H), 9.63(1H), 9.70(1H).
(3- 클로로 -5,6- 디하이드록시 -4,7- 디니트로 - 벤조[ b ]티오펜 -2-일)-모르폴린-4-일- 메탄온
3-클로로-5,6-디하이드록시-벤조[b]티오펜-2-일)-모르폴린-4-일-메탄온(1.0g)을 메탄설폰산(20ml)와 슬러리화한다. 다음에 포타슘 나이트레이트(0.73g)을 천천히 가한다. 반응혼합물을 실온에서 교반한다. 15분후에, 빙수(100ml)에 붓는다. 생성물을 여과하고 물 및 메탄올로 차례로 세척한 다음, 진공건조시킨다.
융점: 233-235℃
1H NMR(DMSO-d6):δ=3.52(m, 4H), 3.62(m, 4H), 9.6-10.4(br, 2H).
실시예 29: (3,4- 클로로 -5,6- 디하이드록시 -7- 디니트로 - 벤조[ b ]티오펜 -2-일)-모르폴린-4-일- 메탄온
(3,4- 클로로 -5,6- 디하이드록시 -7- 디니트로 - 벤조[ b ]티오펜 -2-일)-모르폴린-4-일- 메탄온
아세트산(5ml)중의 실시예 8에서 얻어진 (3-클로로-5,6-디하이드록시-7-디니트로- 벤조[b]티오펜-2-일)-모르포린-4-일-메탄온(0.5g), 염화 (II)동(0.9g), 리튬 클로라이드(0.3g)의 혼합물을 5시간 환류시킨다. 반응혼합물에 물을 가한다,결과로 얻어진 고채를 여과하고, 물로 세척한 다음, 진공건조시킨다.
융점: 273-279℃
1H NMR(DMSO-d6):δ=3.64(m, 8H), 8.8-10.8(br, 2H).
실시예 30: (3-클로로-5,6-디하이드록시-4-니트로-벤조[ b ]티오펜-2-일)-모르폴린-4-일-메탄온
(3-클로로-5,6-디하이드록시-4-니트로-벤조[ b ]티오펜-2-일)-모르폴린-4-일-메탄온
실시예 28에서 얻어진 (3-클로로-5,6-디하이드록시-벤조[b]티오펜-2-일)-모르폴린-4-일-메탄온(2.0g)을 메탄설포네이트(40ml)과 슬러리화하고, 여기에 포타슘 나이트레이트(0.64g)을 천천히 가한다. 반응혼합물을 실온에서 15분간 교반한다. 반응혼합물을 빙수(100ml)에 붓고, 고체를 여과하고 물(50ml)로 세척한다음 진공건조시킨다. 결과로 얻어진 고채를 DMF(6.2ml)에 용해시킨 다음, 에탄올(18.4ml)를 가한다. 생성물을 여과하고 메탄올(15ml)로 세척한다.
융점: 216℃
1H NMR(DMSO-d6):δ=3.43(m, 4H), 3.62(m, 4H), 7.59(s, 1H), 10.55(b, 1H), 11.21(br, 1H).
실시예 31: (3- 클로로 -5,6- 디하이드록시 -7-니트로- 벤조[ b ]티오펜 -2-일)-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)- 메탄온
(3-클로로-5,6-디메톡시-벤조[ b ]티오펜-2-일)-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-메탄온
3-클로로-5,6-디메톡시-벤조[b]티오펜-2-카르보닐클로라이드(2.0g)과 2,6-디메틸모르폴린(1.82g)을 테트라하이드로퓨란(15ml)에 현탁시키고, 여기에 트리에틸아민(0.96ml)를 가한다음 실온에서 1주일간 교반한다. 물을 가하고 HCl로 pH 3으로 조절한한. 침전을 여과한다.
1H NMR(400 MHz DMSO-d6):δ=1.10(s, 6H), 2.6-4.5(br, 6H), 3.85(s, 3H), 3.88(s, 3H), 7.22(s, 1H), 7.68(s, 1H).
(3- 클로로 -5,6- 디하이드록시 - 벤조[ b ]티오펜 -2-일)-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)- 메탄온
아세토니트릴(5ml)중의 알루미늄클로라이드(2.16g)의 용액에 소디움 요드(1.62g)를 가한다.30분간 교반한 후, (3-클로로-5,6-디메톡시-벤조[b]티오펜-2-일)-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-메탄온을 가한다. 혼합물을 50℃에서 12시간 교반한다.혼합물에 2N HCl(4ml), Na2SO3(0.68g) 및 물을 가한다음 60℃에서 30분간 가열한다. 침전을 여과한다.
1H NMR(400 MHz DMSO-d6):δ=1.09(s, 6H), 2.6-4.4(br, 6H), 7.11(s, 1H), 7.31(s, 1H), 9.63(s, 1H), 9.70(s, 1H).
(3- 클로로 -5,6- 디하이드록시 -7-니트로- 벤조[ b ]티오펜 -2-일)-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)- 메탄온
(3-클로로-5,6-디하이드록시-벤조[b]티오펜-2-일)-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-메탄온(0.20g)을 에틸아세테이트에 용해하고, 디클로로메탄(0.64ml)중의 1N HNO3 용액을 가한다. 4시간 교반한 후에, 혼합물을 소량으로 농축시키고, 침전을 여과하고 물로 세척한다. 조생성물은 N,N-디메틸포름아마이드/에탄올(25:75)로 재결정한다.
1H NMR(400 MHz DMSO-d6):δ=1.09(s, 6H), 2.6-4.5(br, 6H), 7.49(s, 1H).
실시예 32: (3- 클로로 -5,6- 디하이드록시 -7-니트로- 벤조[ b ]티오펜 -2-일)-(4- 하이드록시 -피페리딘-1-일)- 메탄온
(3- 클로로 -5,6- 디메톡시 - 벤조[ b ]티오펜 -2-일)-(4- 하이드록시 -피페리딘-1-일)- 메탄온
(3-클로로-5,6-디메톡시-벤조[b]티오펜-2-카르보닐클로라이드(2.0g)과 4-하이드록시피페리딘(1.60g)을 테트라하이드로퓨란(15ml)에 현탁시킨다. 여기에 트리에틸아민(0.96ml)를 가하고, 실온에서 2시간 교반한다. 물을 가하고, HCl로 pH 3으로 조정한다. 침전을 여과한다.
1H NMR(400 MHz DMSO-d6):δ=1.38-1.42(m, 2H), 1.72-1.85(m, 2H), 3.2-3.3(m, 2H), 3.4-4.2(br, 2H), 3.7-3.8(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.88(s, 3H), 4.81(d, 1H, J = 4.1), 7.21(s, 1H), 7.67(s, 1H).
(3- 클로로 -5,6- 디하이드록시 - 벤조[ b ]티오펜 -2-일)-(4- 하이드록시 -피페리딘-1-일)- 메탄온
아세토니트릴(7ml)중의 알루미늄클로라이드(2.52g)의 용액에 소디움 요드(1.62g)을 가한다. 30분간 교반한 후, 여기에 (3-클로로-5,6-디메톡시-벤조[b]티오펜-2-일)-(4-하이드록시-피페리딘-1-일-메탄온(0.96g)을 가하고, 혼합물을 50℃에서 12시간 가열한다. 이 혼합물에 2N HCl(4ml), Na2SO3(0.68g) 및 물을 가한다.혼합물을 60℃에서 30분간 가열한다음 실온으로 냉각시킨다. 침전을 여과한다.
1H NMR(400 MHz DMSO-d6):δ=1.35-1.45(m, 2H), 1.72-1.82(m, 2H), 3.18-3.30(m, 2H), 3.4-4.2(br, 2H), 3.7-3.8(m, 1H), 4.80(d, 1H, J = 4.1Hz), 7.10(s, 1H), 7.31(s, 1H), 9.61(s, 1H), 9.68(s, 1H).
(3- 클로로 -5,6- 디하이드록시 -7-니트로- 벤조[ b ]티오펜 -2-일)-(4- 하이드록시 - 피레리딘 -1-일)- 메탄온
디클로로메탄(0.67ml)중의 1M HNO3의 용액을 에틸아세테이트(10ml)중의 (3-클로로-5,6-디메톡시-벤조[b]티오펜-2-일)-(4-하이드록시-피페리딘-1-일-메탄온(0.17g)의 용액에 가한다. 60℃에서 3시간 교반한 후, 실온에서 하룻밤 교반한다. 혼합물을 작은 양으로 농축히킨다, 침전을 여과하고 물로 세척한다. 조 생성물은 N,N-디메틸포름아마이드/에탄올(25:75)으로 재결정시킨다.
1H NMR(400 MHz DMSO-d6):δ=1.35-1.45(m, 2H), 1.70-1.85(br, 2H), 3.1-4.0(br, 6H), 7.49(s, 1H).
실시예 33: (3- 브로모메틸 -5,6- 디하이드록시 -7-니트로- 벤조[ b ]티오펜 -2-일)-모르폴린-4-일- 메탄온
(3-브로모메틸-5,6-디메톡시-벤조[ b ]티오펜-2-일)-모르폴린-4-일-메탄온
카본테트라클로라이드(6ml)중의 실시에 20에서 얻어진 (5,6-디메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-2-일)-모르폴린-4-일-메탄온(2.0g), N-브로모석신이미드(1.18g) 및 2,2‘-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)(40mg)을 아르곤 기류하에서 4시간 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고 여과한 후, 여액을 증발건고시킨다. 생성물은 (4-브로모메틸-5,6-디메톡시-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-일)-모르폴린-4-일-메탄온과 (3-브로모메틸-5,6-디메톡시-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-일)-모르폴린-4-일-메탄온의 혼합물이다. 이들 화합물들은 용출제로 에틸아세테이트/헵탄(1:4)를 사용하여 플래시 크로마토그래피하여 분리된다.
(3-브로모메틸-5,6-디메톡시-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-일)-모르폴린-4-일-메탄온 :
1H NMR(400 MHz DMSO-d6):δ=3.53(br, 4H), 3.64(br, 4H), 3.84(s, 3H), 3.86(s, 3H), 4.91(s, 2H), 7.45(s, 1H), 7.61(s, 1H).
(4-브로모메틸-5,6-디메톡시-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-일)-모르폴린-4-일-메탄온 :
1H NMR(400 MHz DMSO-d6):δ=2.56(s, 3H), 3.51(br, 4H), 3.57(br, 4H), 3.76(s, 3H), 3.89(s, 3H), 7.73(s, 1H).
(3-브로모메틸-5,6-디하이드록시-3-메틸-벤조[ b ]티오펜-2-일)-모르폴린-4-일-메탄온
디클로로메탄(10ml)중의 (3-브로모메틸-5,6-디메톡시-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-일)-모르폴린-4-일-메탄온(0.46g)의 용액에 디클로로메탄(3.4ml)중의 1N 보론트리브로마이드이 용액을 -20℃에서 가한다. 0℃에서 1시간 교반한다. 여기에 메탄올을 가 하고 혼합물을 증발건고시킨다. 잔류물에 5% Na2SO3 용액(5ml)을 가한다. 혼합물을 산성화시키고 침전을 여과한다.
1H NMR(400 MHz DMSO-d6):δ=3.52(br, 4H), 3.61(br, 4H), 4.78(s, 2H), 7.26(s, 1H), 7.28(s, 1H), 9.39(s, 1H), 9.56(s, 1H).
(3-브로모메틸-5,6-디하이드록시-7-니트로-벤조[ b ]티오펜-2-일)-모르폴린-4-일-메탄온
디클로로메탄(1.02ml)중의 1M HNO3 용액을 에틸아세테이트(50ml)중의 (3-브로모메틸-5,6-디하이드록시-벤조[b]티오펜-2-일)-모르폴린-4-일-메탄온(0.35g)을 가하고, 60℃에서 2시간 교반한다. 냉각시킨 혼합물을 물로 세척하고, 건조시킨 후 증발건고시킨다. 생성물을 아세톤에서 재결정시킨다.
1H NMR(400 MHz DMSO-d6):δ=3.68(br, 4H), 3.78(br, 4H), 4.70(s, 2H), 5.94(s, 1H), 7.78(s, 1H), 11.6(s, 1H).
실시예 34: 5,6- 디하이드록시 -3- 메틸 -2-(모르폴린-4-카르보닐)- 벤조[ b ]티오펜 -4- 카르보니트릴
5,6-디메톡시-3-메틸-2-(모르폴린-4-카르보닐)-벤조[ b ]티오펜-4-카르보니트릴
N,N-디메틸포름아마이드(8ml)중의 실시예 33에서 얻어진 (4-브로모메틸-5,6-디메톡시-3-메틸-벤조[b]티오펜-2-일)-모르폴린-4-일-메탄온(0.42g), 카퍼(I) 사아나이드(2.0g)을 150℃에서 1.5시간 마이크로웨이브를 조사시킨다. 혼합물에 물을 가하고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트를 건조시키고 증발건고시킨다.
1H NMR(400 MHz DMSO-d6):δ=2.66(s, 3H), 3.5-3.8(br, 8H), 3.96(s, 3H), 4.05(s, 3H), 7.46(s, 1H). NOESY NMR indicated the cyano group at the position 4.
5,6-디하이드록시-3-메틸-2-(모르폴린-4-카르보닐)-벤조[ b ]티오펜-4-카르보니트릴
디클로로메탄(40ml)중의 5,6-디메톡시-3-메틸-2-(모르폴린-4-카르보닐)-벤조[b]티오펜-4-카르보니트릴(0.19g)의 용액에 디클로로메탄(3.4ml)중의 1N 보론트리브로마이드의 용액을 0℃에서 가한다. 혼합물을 6℃에서 2일간 정치시킨다. 메탄올을 가하고, 혼합물을 증발건고시킨다. 잔류물에 0.1N HCl을 가한다. 생성물을 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트를 건조시키고 증발건고시킨다. 화합물은 이소프로판올로 재결정시킨다.
1H NMR(400 MHz DMSO-d6):δ=2.49(s, 3H), 3.51(br, 4H), 3.60(br, 4H), 7.54(s, 1H).
실시예 35: (3- 클로로 -5,6- 디하이드록시 -7- 시아노 - 벤조[ b ]티오펜 -2-일)-모르폴린-4-일- 메탄온
(3-클로로-6-하이드록시-5-메톡시-벤조[ b ]티오펜-2-일)-모르폴린-4-일)-메탄온
실시에 8에서 얻어진 (3-클로로-5,6-디메톡시-벤조[b]티오펜-2-일)-모르폴린-4-일-메탄온(11.8g)을 디클로로메탄(250ml)에 슬러리화한다. 알루미늄클로라이드(33g)을 천천히 가한다. 반응혼합물을 실온에서 24시간 교반한다. 유기층을 소디움 설페이트로 건조시키고 진공증발시킨다. 생성물은 두 화합물들의 혼합물이며, 정제하지 않고 다음의 단계에 사용된다.
(7-브로모-3-클로로-6-하이드록시-5-메톡시-벤조[ b ]티오펜-2-일)-모르폴린-4-일-메탄온
(3-클로로-6-하이드록시-5-메톡시-벤조[b]티오펜-2-일)-모르폴린-4-일)-메탄온(6.9g)을 아세트산에 슬러리화한다. 아세트산(31ml)중의 브롬 용액을 천천히 가한다. 반응혼합물을 냉각된 상태에서 1.5시간 교반한다. 고체를 여과하고 진공건조시킨다. 생성물은 두 화합물들의 혼합물이며, 정제하지 않고 다음의 단계에 사용된다.
(7-브로모-3-클로로-5,6-디메톡시-벤조[ b ]티오펜-2-일)-모르폴린-4-일-메탄온
(7-브로모-3-클로로-6-하이드록시-5-메톡시-벤조[b]티오펜-2-일)-모르폴린-4-일)-메탄온(7.0g)을 1-메틸-2-피롤리디논(35ml)에 용해시킨다. 여기에 디이소프로필아 민을 천천히 가한다. 반응 용액을 80℃로 3시간 동안 가온한다. 다음에 물(350ml)을 가한다. 생성물을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기상을 1M 염산 및 소디움 설페이트 용액으로 차례로 세척하고, 진공 증발시킨다. 생성물을 헵탄-에틸아세테이트를 용출제로 사용하여 프래시 크로마토그래피하여 정제한다.
1H NMR(DMSO-d6):δ=3.46(br, 4H), 3.64(br, 4H), 3.84(s, 3H), 3.97(s, 3H), 7.39(s, 1H).
(3-클로로-7-시아노-5,6-디메톡시-벤조[ b ]티오펜-2-일)-모르폴린-4-일-메탄온
N,N-디메틸포름아마이드중의 (7-브로모-3-클로로-5,6-디메톡시-벤조[b]티오펜-2-일)-모르폴린-4-일-메탄온(0.7g)과 카퍼(I)시아나이드(2.3g)을 180℃에서 1.5시간 마이크로웨이브를 조사시킨다. 혼합물에 물(40ml)을 가한다. 고체를 여과하고, 유기상을 진공 증발건고시킨다. 셍성물은 헵탄-에틸아세테이트를 용출제로 사용하여 프래시 크로마토그래피하여 정제한다.
1H NMR(DMSO-d6):δ=3.65(br, 8H), 4.00(m, 3H), 4.05(m, 3H), 7.39(s, 1H).
(3-클로로-7-시아노-5,6-디하이드록시-벤조[ b ]티오펜-2-일)-모르폴린-4-일-메탄온
(3-클로로-7-시아노-5,6-디메톡시-벤조[b]티오펜-2-일)-모르폴린-4-일-메탄온(0.05g)을 질소기류하에서 디클로로메탄에 현탁시킨다음, -20℃로 냉각시키고, 디클로로 메탄중의 1M 보론트리브로마이드 용액을 적가한다. 현탁액을 -20℃에서 30분간 교반한다음, 하룻밤 냉각시킨다. 혼합물을 빙수에 붓고, 실온에서 30분간 교반한다. 생성물을 여과하고, 용출제로 톨루엔-에틸아세테이트-아세트산(8:1:1)을 사용하여 프레파라티브 플레이트(역상)에 의하여 정제한다.
1H NMR(DMSO-d6):δ=3.52(m, 4H), 3.63(br, 4H), 7.02(s, 1H).
본 명세서에서 이미 언급한 바와 같이, 구조식 I의 화합물들은 흥미있는 약리특성을 보여준다, 즉, 이들은 증진된 카테콜-O-메틸트랜스페라제(COMT) 효소 저해 활성을 나타내며, 개선된 바이오어베일러빌리티 및/또는 클루쿠로니데이션을 통한 제거를 지연시키기 때문에 연장된 지속시간을 가진다. 더욱이, 그들은 산화적 포스포릴레이션을 해제하지 않는다. 언급된 특성들은 다음에 에시된 약리실험으로 확인된다.
실험예 1: 실험실적 COMT 저해 활성의 결정
COMT(hS-COMT)의 재조합 휴맨 가용성 형태를 사용하여 여러 약물의 농도로 COMT 활성을 측정하여 Ki 값을 측정하였다. hS-COMT를 37℃에서 25μM S-아데노실-L-메티오닌(SAM)과 5μM MgCl2를 함유하는 100μM Na2SO4 완충액(pH 7.4)중의 COMT 저해제로 5분간 전접종시킨다. 반응은 기질 에스쿨레틴(10μM)을 가하여 시발시킨다. O-메틸화된 에스쿨레틴의 생성을 FlexStation fluorometer(Molecular Probes, USA)을 사용하여 시간-분석된 형광(355nm에서 여기, 460nm에서 방출)으로 측정한다.분석은 96-웰 플레이트에서 행한다. 강한 결속 저해 항수인 Ki는 PlateKi 소프트웨어(BioKin, USA)를 사용하여 여러 저해제 농도들을 관찰한 반응 키네틱으로부터 구한다.
결과들은 표 1에 나타낸다. 결과들은 구조식 I의 화합물들의 COMT 저해 활성이 실험실적 실험에서 엔타카폰보다 더 우수하거나 동등함을 보여주고 있다.
화합물 Ki/nM
실시예 4의 화합물 0.5 실시예 5의 화합물 1.5 실시예 7의 화합물 1.5 실시예 8의 화합물 0.6 실시예 12의 화합물 0.6 실시예 13의 화합물 0.2 실시예 16의 화합물 0.9 실시예 23의 화합물 2.0 엔타카폰 1.9
표 1. 실험실에서 COMT 저해 활성
실험예 2: 실험실적 대사 안정성의 결정
대사 안정성은 화합물들을 공인자(cofactor)로서 유리딘-5‘-디포스포글루크론산(UDPGA, Sigma)를 사용하여 인간 간 마이크로솜들(Human Biologics Inc.)과 함께 배양하여 연구한다. 배양은 5mM MgCl2를 함유하는 100mM 포스페이트 완충액(pH 7.4)중에서 행한다. 최종 실험물질 농도는 100μM이며, 마이크로소멀 단백질양은 0.4mg/ml이다. 혼합물은 Eppendorf 튜브들중에서 37℃에서 60분간 배양하며, 반응은 메탄올 또는 퍼클로릭 애시드/메탄올(1:9) 혼합물을 가하여 종료시킨다. 단백질이 침전된 후, 형성된 글루쿠로나이드는 하이-퍼모먼스 액체 크로마토그래피(HPLC)로 분리한다. HPLC중의 글루쿠로나이드의 면적을 동일한 실험조건들에서 얻어진 각 화합물들에 대한 상대 글루쿠로니데이션 값을 얻고, 비교한다.
그 결과는 표 2에 나타내었다. 결과는 글루쿠로니데이션의 각각에서 엔타카폰과 비교하여 증가된 대사 안정성을 가짐을 보여주고 있다. 글루쿠로니데이션은 엔타카폰의 주요 제거 루트임을 보여주며, 따라서, 구조식 I의 화합물들은 개선된 생체적합성 및/또는 활성의 지속시간이 연장됨을 보여주고 있다.
화합물 상대적 글루쿠로니데이션
실시예 4의 화합물 <0.01 실시예 12의 화합물 0.03 실시예 16의 화합물 <0.01 실시예 23의 화합물 0.26 엔타카폰 1.00
표 2. 실험실적 대사 안정성(상대적 글루쿠로니데이션; 엔타카폰=1.00)
실험예 3: 실험실에서 산화적 포스포릴레이션의 언커플링의 결정
산화적 포스포릴레이션의 언커플링은 형광기술에 의한 산소 소비를 측정함으로서 적출된 래트 간의 미토콘드리아에서 실험한다.
미토콘드리아 제제는 Nissinen et al. European journal of Pahrmacology, 340(1997) 287에 기재된 방법으로 제조된다. 래트를 절개하고 간을 적출하고 바로 냉 0.9% NaCl 용액으로 세척한 다음, 잘게 자른다. 조직을 2mM Tris-HCl, 0.25M 슈크로스, 0.1mM EDTA pH 6.8(1:4w/vol)를 함유하는 호모지나이져화 완충액 40ㅢ에 넣고, medium-fitting Teflon-in-glass Braun homogenizato에서 5-20 스트로크(800rpm)으로 호모지나으즈한다. 호모지네이트를 1000g에서 4℃에서 10분간 원심분리한다. 상등액을 버리고 펠렛을 호모지나이저 완충액 10ml씩으로 2회 세척한다. 현탁액을 8200g에서 4℃에서 10분간 원심분리한다. 상등액을 버리고, 펠렛을 2ml의 호모지나이저 완충액에 현탁시키고, 사용시까지 빙냉시킨다(2-6시간). 단백질농도를 측정한다.
미토콘드리아의 산소소비를 측정하는데에는 BD oxygen Biosensor(상품명) 96 마이크로웰 플레이트들을 사용한댜다. 마이크로웰 플레이트는 웰의 기채 투과 바닦에 넣어딘 산소감작 형광화합물(트리스-1,7-디페닐-1,10-페난트롤린 루테늄(II) 클로라이드)를 가진다. 산소는 염료의 형광을 저해하여 미토콘드리아의 산소소비가 형광에 증가함으로서 감지된다.
실험화합물들은 여러 최종 농도들(1, 2.5, 5, 10, 25, 50μM)의 분석 플레이트에 넣는다. 공지의 미토콘드리아 산화적 포스포릴레이션의 언코플러인 디니트로페놀(DNP; 10μM)을 대조 화합물로서 사용한다.(cf. Hmker, Biochimica et Biophysica Acta, 81(1964) 1, Nissinen et al. European Journal of Pharmacology, 340(1997)287). 콘트롤은 2% DMSO만을 함유한다. 미토콘드리아의 보존용액(0.72ml=4mg/protein/ml)을 250mM 사카로스, 5mM Na2HPO4, 2mM MgCl2, 1mM EGTA, 5mM 소디움 석시네이트 및 10mM MOPS, pH 7.0을 함유하는 respiratory buffer(37 ) 2.28ml중에 넣는다. 측정은 웰들에 미토콘드리아 현탁액(50μl/well)에 가하여 시작된다. 플레이트는 20초간 교반하고, 웰들중의 형광을 9초 간격으로 485nm에서 여기, 630nm에서 방출 및 610nm에서 방출종료, 10분동안 측정한다. photomultiplier tube sensitivity option은 “low"로 맞춘다.
각 산소소비 측정의 슬로프 인자를 결정한다. 두 두 복제믈들(replacates)의 수단들을 6개의 콘트롤 값에 의하여 나누고, 언커플링의 역치값을 화합물들에 대하여 결정한다. DNO/컨트롤 비율들이 미토콘드리아의 활성을 기재한다.
시료/컨트롤 슬로프가 2를 초과하면, 산화적 포스폴릴레이션의 언커플링으로 설명된다. 분석질의 대조로서, DNP/컨트롤 비율들이 계산되며, 이것는 미토콘드리아의 활성을 부여한다. DNP/컨트롤 비가 4보다 크면, 분석들은 수용할 수 있는 것으로 생각되며 실험들에 사용된다.
결과들은 표 3에 나타내었다. 결과들은 구조식 I의 화합물들이 산화적 포스포릴레이션을 언커플링하지 않는 것을 보여준다. 따라서 구조식 I의 화합물들은 원하는 안전 프로파일을 가진다.
화합물 언커플링/μM
실시예 4의 화합물 >50 실시예 12의 화합물 >50 실시예 13의 화합물 >50 실시예 23의 화합물 >50 DNP 10 톨카폰 2.6
표 3. 실험실에서의 산화적 포스포릴레이션의 언커플링
구조식 I의 화합물들은 COMT 저해활성을 나타낸다. 본 발명은 따라서, 치료로 사용될 수 있는 화합물들, 그 염류 또는 그 에스테르류를 제공한다. 더욱이, COMT 저해제들이 유용하다고 처방된 질병들인 증후군들의 치료방법을 제공한다. 예를 들면, 레보도파 요법의 강화나, 다른 도파민 전구물질들과의 요법과 같이 파킨슨씨병의 치료방법이 제공된다. 앞에 언급된 방법에서, 본 발명의 구조식 I의 화합물들의 적어도 한 화합물을 치료적으로 유효한 양을 이러한 치료가 요구되는 환자에게 투여한다. 예를 들면 파킨슨씨병과 같이, COMT 저해제들이 유용하다고 질병들이나 증후군들의 치료용 치료제의 제조에 구조식 I의 화합물들을 사용하는 용도가 제공된다.
구조식 I의 화합물들은 예를 들면, 앞에 언급된 투여에 유용하고 구조식 I의 화합 물, 그 약학적으로 허용되는 염류 또는 에스테르중 적어도 하나를 함유하며, 약학적으로 허용되는 문헌에 잘 알려진 희석제, 담체 및/또는 부형제들과 함께 약학적 조성물로 경구. 비경구 또는 국소적으로 투여된다.
치료가 필요한 환자들에게 투여되는 치료 용량은 투여되는 화합물, 치료될 환자들의 나이, 성별 acl 치료되는 특별한 조건들에 따라 달라질 수 있으며, 이 분야에 통상의 지식을 가진 사람들은 이를 쉽게 결정할 수 있다. 따라서 경구 투여용 특별한 용량은 일일 성체 포유동물의 5μg/kg 내지 100mg/kg이며, 비경구투여의 경우에는 0.5μg/kg 내지 10gm/kg이다.
본 발명의 화합물들은 1종이상의 다른 활성 서분들 및/또는 적당한 약학적 부형제들과 함께 환자에게 투여될 수 있다. 후자 드룹은 충진제, 결합제, 계면활성제, 붕해제, 윤활제, 용제, 결형성제, 유화제, 안정제, 착섹제 및/또는 보존제들과 같은 통상적으로 사용되는 부형제 및 제제 보조제들을 사용한다.
구조식 I의 화합물들은 일반적으로 알려진 약학적 제조방법을 사용하여 용량형태로 제형화된다. 용량형태들은 예를 들면 정제, 캡슐제, 과립제, 좌제, 유제, 현탁제 또는 액제로 제형화된다. 투여경로 및 용량 형태에 따라서, 조성물중의 활성성분의 양은 0.01% 및 100%(w/w)로 변화될 수 있다.
파킨슨씨병의 치료에는, 구조식 I의 화합물들은 그 자신의 조성물중에 또는 단일 제제 조성물에서 병용 방법등으로 레보도파 또는 다른 도파민 전구물질과 함께 투여할 수 있다. 벤제라자이드(benserazide) 또는 카비도파와 같은 도파데칼복실라제(DDC) 저해제, 또는 라자베마이드(lazabemide), 라자질린(lasagiline), 사피나마이드(safinamide) 또는 셀리질린(selegiline)과 같은 모노아민 옥시데이스 타잎 B(MAO-B)를 함유할 수도 있다. 레보도파의 양은 50mg 내지 400mg, 바람직하게는 50mg 내지 300mg, 더욱 바람직하게는 50mg 내지 200mg이다 . 카비도파의 양은 5mg 내지 200mg, 바람직하게는 5mg 내지 100mg, 더욱 바람직하게는 5mg 내지 50mg이다.
DDC 저해제 및 레보도파와 같은 도파민 전구체는 1:1 내지 1:40, 바람직하게는 1:4 내지 1:10의 비율로 투여된다.
라자베마이드의 일일 용량은 100mg 내지 800mg, 바람직하게는 100mg 내지 200mg을 1 내지 10회, 바람직하게는 1 내지 2회 분할하여 투여한다. 라자질린의 일일 용량은 0.1mg 내지 5mg, 바람직하게는 0.5mg 내지 2mg을 1 내지 10회, 바람직하게는 1 내지 2회 분할하여 투여한다. 사피나마이드는 일일 10mg 내지 600mg, 바람직하게는 50mg 내지 150mgmf 1 내지 10회, 바람직하게는 1 내지 2회 분할하여 투여한다. 세레힐린은 일일 1mg 내지 20mg, 바람직하게는 2mg 내지 10mg을 1 내지 10회 바람직하게는 1 내지 2회 분할하여 투여한다.
이 분야에 통상의 지식을 가진 사람은 본 출원 명세서에 기재된 사항들을 잘 이해할 것이며, 발명의 개념과 떨어짐이 없이 변형시킬 수 있다. 이 분야에 통상의 지식을 가진 사람은 본 발명에서 개시된 사항들에 한정되지 않음을 이해할 것이며, 의도된 변형들도 본 발명의 범위내에 속함을 이해할 것이다.

Claims (25)

  1. 일반구조식 I을 가지는 신규의 COMT 저해제들, 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르.
    Figure 112008003844089-PCT00007
    상기식에서,
    R2는 R3에 대하여 오르토위치에 있으며, R1은 R2에 대하여 오르토위치에 있거나,
    또는 R1이 R3에 대하여 오르토위치에 있고, R4는 R1에 대하여 오르토위치에 있으며;
    R1은 시아노 또는 니트로;
    R2는 하이드록시;
    R3는 하이드록시;
    R4는 H, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 시아노, 포르밀, (C1-C6)알킬-(C=O)-, 할로겐 또는 니트로;
    점선은 단일결합 또는 이중결합을 나타내며;
    X, Y 또는 Z중 둘은 독립적으로 CR5(R6)m, N(R7)n, O 또는 S이며, X, Y Z중 하나는 N(R7)n, O 또는 S이며;
    m은 독립적으로 각각 0 또는 1이며;
    n은 독립적으로 각각 0, 1 또는 2이며;
    R5는 독립적으로 각각 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 할로겐, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-, (C1-C8)알콕시-(C=O)-, 시아노, 포르밀, (C1-C6)알킬-(C=S)-, (R8)2N-(C=S)-, R8-(C=NR8)-, 카르복시, (C3-C7)사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴-(C=O)-, 아릴(C1-C6)알킬, (R8)2N-, (R8)2N-(C1-C6)알킬, (R8)2N-(C=O)-, (C1-C6)알킬-S-, R9-(S=O)-, R9-(O=S=O)-, (C1-C6)알콜시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S-(C=O)-, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴옥시, 아릴옥시(C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알콕시, 아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 또는 헤테로사이클릴-(C=S)-, 여기에서 전술한 (C3-C7)사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴 또는 다른 그룹의 일부로서의 그것들은 치환되지 않거나, 또는 각각 독립적으로(C1-C6)알킬, 할로겐, 하이드록시, 카르 복시, (C1-C6)알콕시 또는 (R8)2N- 인 1, 2 또는 3인 치환체(들)로 치환된다.;
    R6는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이며;
    또는 같은 탄소 링 원자에 결합된 R5와 R6는 함께 그들이 결합된 탄소 링 원자와 함께 -(C=O)- 그룹을 형성할 수 있으며;
    또는 같은 탄소 링 원자에 결합된 R5 및 R6는 함께 그들이 결합된 탄소 링 원자와 함께 C=C(R8)2를 형성하거나; 또는
    같은 탄소 환 원자에 결합된 R5 및 R6는 그들이 결합된 탄소 링 원자와 함께 포화 또는 불포화 5, 6, 또는 7 원 카보사이클릭 링을 형성할 수 있으며, 여기에서 전술한 링은 치환되지 않거나, 또는 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬, 할로겐, 하이드록시, (C1-C6)알콕시 또는 카르복시에서 선택된 1 내지 2의 치환체(들)로 치환될 수도 있다.;
    R7은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알콜시, 아릴 또는 O-,이며, 여기에서 전술한 (C3C7)사이클로알킬 또는 아릴은 치환되지 않거나 또는 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬, 할로겐, 하이드록시, (C1-C6)알콕시 또는 카르복시인 1, 2 또는 3의 치환체로 치환될 수도 있다.;
    또는 인접한 탄소 링 원자에 결합된 R5 및 R5, R5 및 R7, 또는 R7 및 R7은 이들이 결합된 링 원자와 함께 5, 6 또는 7-원의 포화 또는 불포화 카보사이클 링을 형성하거나, 또는 N, O 또는 S에서 선택된 헤테로 원자 1 또는 2를 가지는 5, 6 또는 7-원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클 링을 형성할 수 있으며, 여기에서 카보- 또는 헤테로사이클 링은 치환되지 않거나, 또는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 할로겐, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 카르복시 또는 옥소에서 선택된 1 또는 2의 치환체(들)을 가질 수도 있다.;
    R8은 각 위치에서 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이며, 여기에서 전술한 아릴 또는 다른 그룹의 일부로서의 아릴은 불포화되거나 또는 포화될 수 있으며, 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬, 할로겐, 하이드록시, 카르복시 또는 (C1-C6)알콕시에서 선택된 1 또는 2의 치환기(들)을 가질 수 있다.;
    R9은 각 위치에서 독립적으로 (C1-C6)알킬, (R8)2N-, 하이드록시 또는 (C1-C6)알콕시이다. 단, 화합물은 2-벤질-7-브로모-6-니트로-벤조퓨란-4,5-디올은 아니다.
  2. 제 1항에 있어서, R2는 R3에 대하여 오르토 위치에 있으며, R1은 R2에 대하여 오르토 위치에 있는 신규의 COMT 저해제들, 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르.
  3. 제 1항에 있어서, R1은 R3에 대하여 오르토 위치에 있으며, R4는 R1에 대하여 오르토 위치에 있는 신규의 COMT 저해제들, 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르.
  4. 제 1항 내지 제 3항에 있어서, R4가 H, 할로겐 또는 니트로인 신규의 COMT 저해제들, 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르.
  5. 제 4항에 있어서, R4가 H인 신규의 COMT 저해제들, 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르.
  6. 제 1항 내지 제 5항의 어느 한 항에 있어서, R1이 시아노인 신규의 COMT 저해제들, 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르.
  7. 제 1항 내지 제 5항의 어느 한 항에 있어서, R1이 니트로인 신규의 COMT 저해제들, 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르.
  8. 제 1항 내지 제 7항의 어느 한 항에 있어서, 점선들 중의 하나가 이중결합을 나타내는 신규의 COMT 저해제들, 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르.
  9. 제 1항 내지 제 8항의 어느 한 항에 있어서, X,Y 또는 Z중의 둘은 CR5(R6)m이며, X,Y 또는 Z중의 하나는 N(R7)n인 신규의 COMT 저해제들, 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르.
  10. 제 1항 내지 제 8항의 어느 한 항에 있어서, X,Y 또는 Z중의 하나는 CR5(R6)m이며, X,Y 또는 Z중의 하나는 N(R7)n이며, X,Y 또는 Z중의 하나는 S인 신규의 COMT 저해제들, 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르.
  11. 제 1항 내지 제 8항의 어느 한 항에 있어서, X,Y 또는 Z중의 둘은 CR5(R6)m이며, X,Y 또는 Z중의 하나는 O인 신규의 COMT 저해제들, 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르.
  12. 제 1항 내지 제 8항의 어느 한 항에 있어서, X,Y 또는 Z중의 둘은 CR5(R6)m이며, X,Y 또는 Z중의 하나는 S인 신규의 COMT 저해제들, 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르.
  13. 제 1항 내지 제 10항의 어느 한 항에 있어서, R7은 각 위치에서 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 아릴이며, 여기에서 전술한 아릴은 불포화되거나 또는 포화되어 있으며, 각각 독립적으로 할로겐인 1, 2 또는 3의 치환체를 가진 신규의 COMT 저해제들, 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르.
  14. 제 1항 내지 제 13항의 어느 한 항에 있어서, R5는 각 위치에서 독립적으로, H, (C 1-C6)알킬, 할로겐, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C8)알콕시-(C=O)-, 카르복시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴-(C=O)- 또는 (R8)2N-(C=O)-이며, 여기에서 앞에 언급한 헤테로아릴 또는 다른 그룹의 일부로서의 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 또는 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬 또는 하이드록시인 1, 2 또는 3의 치환체(들)로 치환될 수 있다.;
    R6는 각 위치에서 독립적으로 H이거나;
    또는 R5와 R6는 인접한 탄소와 함께 같은 카본에 결합되어 링을 형성할 수 있거나 또는 -(C=O)-그룹이다.;
    그리고 R8은 각 위치에서 독립적으로 (C1-C6)알킬 또는 아릴이며, 여기에서 전술한 아릴은 포화되지 않거나 또는 포화되며, 독립적으로 카르복시 또는 (C1-C6)알콕시에서 선택된 1 또는 2의 치환체(들)을 가질 수 있다.
  15. 제 14항에 있어서, m이 각 위치에서 독립적으로 0이고;
    R5가 각 위치에서 독립적으로 H, 할로겐, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C8)알콕시-(C=O)-, 카르복시, 헤테로사이클릴-(C=O)- 또는 (R8)2N-(C=O)이며, 여기에서 앞에 언급한 헤테로사이클릴 또는 다른 그룹의 일부로서의 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나, 또는 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬 또는 하이드록시인 1, 2 또는 3의 치환체(들)로 치 환될 수 있다.;
    R8은 각 위치에서 독립적으로 (C1-C6)알킬 또는 아릴이며, 여기에서 전술한 아릴은 치환되지 않거나 또는 독립적으로 카르복시 또는 (C1-C6)알콕시에서 선택된 1 또는 2의 치환체(들)을 가진다.
  16. 제 1항에 있어서, 화합물이 2-(4-클로로-페닐)-5,6-디하이드록시-4-니트로-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온, 5,6-디하이드록시-7-니트로-3H-이소벤조퓨란-1-온, 7-니트로-2-피리딘-4-일-벤조티아졸-5,6-디올, 메탄설포네이트, 3-클로로-5,6-디하이드록시-7-니트로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산, 3-클로로-5,6-디하이드록시-7-니트로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 에틸에스테르, 3-클로로-5,6-디하이ㅡ록시-4-니트로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산, 3-클로로-5,6-디하이드록시-7-니트로-벤조[b]티오펜, (3-클로로-5,6-디하이드록시-7-니트로-벤조[b]티오펜-2-일)-모르폴린-4-일-메틴온, 3-클로로-5,6-디하이드록시-7-니트로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 디에틸아마이드, (3-클로로-5,6-디하이드록시-7-니트로-벤조[b]티오펜-2-일)-피페리딘-1-일-메탄온, 3-클로로-5,6-디하이드록시-7-니트로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 페닐아마이드, 3-[(3-클로로-5,6-디하이드록시-7-니트로-벤조[b]티오펜-2-카르보닐))-아미노]-벤조산, 4-[(3-클로로-5,6-디하이드록시-7-니트로-벤조[b]티오펜-2-카르보닐)-아미노]-벤조산, 3-클로로-5,6-디하이드록시-7-니트로-벤조[b]티오펜-2-카르복 실산 (4-메톡시-페닐)아마이드, 2-메틸-7-니트로-벤조티아졸-5,6-디올, (5,6-디하이드록시-7-니트로-벤조[b]티오펜-2-일)-모르폴린-4-일-메탄온, 5,6-디하이드록시-7-니트로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산, 5,6-디하이드록시-7-니트로-벤조퓨란-2-카르복실산, 5,6-디하이드록시-2-메틸-7-니트로-벤조[d]이소티아졸-3-온, (5,6-디하이드록시-3-메틸-7-니트로-벤조[b]티오펜-2-일)-모르폴린-4-일메탄온, 5,6-디하이드록시-7-니트로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 에틸에스테르, 5,6-디하이드록시-4-니트로-이소벤조퓨란-1,3-디온, 5,6-디하이드록시-4-니트로-3H-이소벤조퓨란-1-온, 5,6-디하이드록시-4,7-디니트로-3H-이소벤조퓨란-1-온, 7-니트로-2-페닐-벤조티아졸-5,6-디올, 6,7-디하이드록시-5-니트로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 메틸에스테르, 1-(5,6-디메톡시-7-니트로-벤조[b]티오펜-2-일)-노난-1-온, (3-클로로-5,6-디하이드록시-4,7-디니트로-벤조[b]티오펜-2-일)-모르폴린-4-일-메탄온, (3,4-클로로-5,6-디하이드록시-7-디니트로-벤조[b]티오펜-2-일)-모르폴린-4-일-메탄온, (3-클로로-5,6-디하이드록시-4-니트로-벤조[b]티오펜-2-일)-모르폴린-4-일-메탄온, (3-클로로-5,6-디하이드록시-7-니트로-벤조[b]티오펜-2-일)-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-메탄온, (3-클로로-5,6-디하이드록시-7-니트로-벤조[b]티오펜-2-일)-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-메탄온, (3-브로모메틸-5,6-디하이드록시-7-니트로-벤조[b]티오펜-2-일)-모르폴린-4-일-메탄온, 5,6-디하이드록시-3-메틸-2-(모르폴린-4-카르보닐)-벤조[b]티오펜-4-카로보니트릴 또는 (3-클로로-5,6-디하이드록시-7-시아노-벤조[b]티오펜-2-일)-모르폴린-4-일-메탄온에서 선택된 화합물.
  17. 약제로서의 사용에 제 1항 내지 제 16항의 어느 한 항에 청구된 화합물.
  18. 제 1항 내지 제 16항의 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염류 또는 에스테를 COMT 저해제가 유용하다고 지시된 질병 또는 증후군의 치료용 제제의 제조에 사용하는 용도.
  19. 질병이 파킨슨씨병인 청구항 18에 청구된 용도.
  20. COMT 저해제에 유용하다고 지시된 청구항 1 내지 16항에 청구된 1종이상의 화합물의 유효량을 그러한 치료가 요구되는 포유동물에 투여하여 질병을 치료하는 방법.
  21. 제 20항에 있어서, 질병이 파킨슨씨병인 방법.
  22. 제 21항에 있어서, 레보도파 요법이 강화된 방법.
  23. 활성성분으로서, 청구항 제 1항 내지 제 16항에 청구된 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 1종이상, 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 및/또는 부형제를 함유하는 약학적 조성물.
  24. 제 23항에 있어서, 조성물이 다른 활성성분 1종 이상을 더 함유하는 약학적 조성물.
  25. 제 23항 또는 제 24항에 있어서, 조성물이 레보도파 및 카비도파를 포함하는 약학적 조성물.
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