TWI638802B - 兒茶酚ｏ－甲基轉移酶活性抑制化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種式I化合物，
其中R1如申請專利範圍中所定義，該化合物展示COMT酶抑制活性且因此適用作COMT抑制劑。

Description

兒茶酚O-甲基轉移酶活性抑制化合物
本發明係關於具藥理活性之2位經取代之4,5-二羥基間苯二甲腈或其醫藥學上可接受之鹽及酯，以及含有其之醫藥組成物及其作為兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)之抑制劑的用途。
罹患帕金森氏病(Parkinson's disease)之患者的大腦中缺乏多巴胺(dopamine)。經口服用左旋多巴(levodopa)來治療帕金森氏病。左旋多巴為多巴胺前驅體，其在大腦中轉化為多巴胺。然而，經口投予之左旋多巴僅一小部分到達大腦，因為左旋多巴在周邊系統中經COMT以及多巴去羧酶(DDC)代謝。COMT藉由將左旋多巴轉化為3-O-甲基多巴來使左旋多巴代謝，3-O-甲基多巴在治療上無效且當與左旋多巴競爭時為有害的。COMT抑制劑已顯示在臨床使用中作為左旋多巴療法之佐劑有效治療帕金森氏病。
一般認為，血漿中之左旋多巴濃度反映了大腦中之左旋多巴含量。因此，希望達成血漿中之高左旋多巴濃度。然而，藉由例如目前所用之COMT抑制劑恩他卡朋(entacapone)無法達成血漿中之最佳左旋多巴濃度。
COMT抑制劑亦已表明適用於治療例如高血壓、心臟衰竭及抑鬱症(US 5446194)以及用作預防糖尿病性血管功能障礙之抑制劑(WO 98/27973)。COMT抑制劑亦已揭示適用於治療或控制疼痛(WO 01/68083)以及治療不寧腿症候群(RLS)，其亦稱為埃克波姆症候群(Ekbom's syndrome)(WO 2006/051154)。RLS之特徵在於抑制不住之移動腿的衝動，伴隨著在腿部深處其他不適感覺。
具有COMT抑制活性之一些化合物在此項技術中為已知的。異黃酮衍生物作為COMT抑制劑已揭示於US 3974184及CN 101643465A中。兒茶酚衍生物作為COMT抑制劑已揭示於US 5236952、US 5446194、WO 96/37456、WO 00/37423、WO 01/98250、WO 01/98251、WO 02/02548、WO 02/22551、WO 2004/112729、WO 2005/058228、WO 2007/010085、WO 2007/013830、WO 2007/063789、WO 2007/117165、JP 2008308493、JP 2008308494、JP 2008308495、EP 2246338 A1、WO 2009/081892、EP 2305633 A1、JP 2011021010、JP 2012051884及JP 2012051885中。3-羥基吡啶-4(1H)-酮衍生物、3-羥基吡啶-2(1H)-酮衍生物及5-羥基嘧啶-4(3H)-酮衍生物作為COMT抑制劑已分別揭示於WO 2011/109254、WO 2011/109261及WO 2011/109267中。黃酮衍生物作為COMT抑制劑已揭示於CN 102755312 A中。
本發明之目的為提供兒茶酚O-甲基轉移酶之其他抑制劑，其可用於治療其中抑制COMT表明有用之疾病或病狀。因此，本發明之目的為提供用作COMT抑制劑治療哺乳動物(包括人類及動物)之其他化合物。此外，提供含有本發明化合物之醫藥組成物。
本發明之COMT抑制劑在左旋多巴療法中提供改良之血漿中左旋多巴濃度。
本發明係關於具有通式I之化合物：
其中R1為(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)環烷基、(C4-C10)環烯基、芳基、(R2)2C=C-、鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-S-、(C4-C10)環烯基氧基、(C4-C10)環烯基-S-、芳氧基、芳基-S-、雜芳氧基、雜芳基-S-、(R3)2N-、(R4)2C=N-、雜環基、雜芳基、芳基(C1-C6)烷基、(1-胺基-1-羧甲基)-(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、(R3)2N-(C1-C6)烷基、雜環基(C1-C6)烷基、羧基(C2-C6)烯基、(C3-C7)環烷基(C2-C6)烯基、芳基(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷氧基(C2-C6)烯基、雜環基(C2-C6)烯基、雜芳基(C2-C6)烯基、羧基(C2-C6)炔基、(C3-C7)環烷基(C2-C6)炔基、芳基(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基(C2-C6)炔基、雜環基(C2-C6)炔基、雜芳基(C2-C6)炔基、鹵基(C1-C6)烷氧基、羥基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-(C=O)-O-、R5-(S=O)-、R5-(O=S=O)-、羥基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C=O)-(C2-C6)烯基或(C1-C6)烷基-(C=O)-O-(C1-C6)烷基，其中該(C4-C10)環烯基、芳基、雜環基、雜芳基或(C3-C7)環烷基本身或作為另一基團之一部分未經取代或經1、2或3個取代基R6取代；R2在每次出現時獨立地為羧基或芳基，其中該芳基在每次出現時獨立地未經取代或經1、2或3個取代基R6取代；R3在每次出現時獨立地為H、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、芳基、(C3-C7)環烷基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，其中該(C3-C7)環烷基或芳基本身或作為另一基團之一部分在每次出現時獨立地未經取代 或經1個取代基取代，該取代基為(C1-C6)烷基、鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基或羥基(C1-C6)烷基；R4在每次出現時獨立地為H或芳基，其中該芳基在每次出現時獨立地未經取代或經1個取代基取代，該取代基為(C1-C6)烷基、鹵素或(C1-C6)烷氧基；R5為(C1-C6)烷基、芳基、羥基或(C1-C6)烷氧基，其中該芳基未經取代或經1、2或3個取代基R6取代；R6在每次出現時獨立地為(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、羧基、氰基、芳基、鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-S-、(C4-C10)環烯基氧基、(C4-C10)環烯基-S-、芳氧基、芳基-S-、雜芳氧基、雜芳基-S-、(R7)2N-、雜芳基、羧基(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、雜環基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C=O)-、(C1-C6)烷氧基-(C=O)-、雜環基-(C=O)-、(R7)2N-(C=O)-、鹵基(C1-C6)烷氧基、R8-(S=O)-、R8-(O=S=O)-、(C1-C6)烷氧基-(C=O)-(C1-C6)烷基、(R7)2N-(C=O)-(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-(C=O)-，其中該芳基、雜芳基或雜環基本身或作為另一基團之一部分在每次出現時獨立地未經取代或經1個取代基取代，該取代基為(C1-C6)烷基；或者附接至同一碳環原子之R6及R6與其所連接之碳環原子一起形成-(C=O)-基團；R7在每次出現時獨立地為H、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基或羧基(C1-C6)烷基，其中該(C3-C7)環烷基在每次出現時獨立地未經取代或經1個取代基取代，該取代基為(C1-C6)烷基；R8在每次出現時獨立地為(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基或(R9)2N-；R9在每次出現時獨立地為(C1-C6)烷基；或其醫藥學上可接受之鹽或酯。
在本發明之一個具體實例中，本發明係關於式I化合物，其中R1為(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C4-C10)環烯基、芳基、鹵素、羥基、(C4-C10)環烯氧基、芳氧基、芳基-S-、雜芳基-S-、(R3)2N-、(R4)2C=N-、雜環基、雜芳基、芳基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(R3)2N-(C1-C6)烷基、雜環基(C1-C6)烷基、羧基(C2-C6)烯基、(C3-C7)環烷基(C2-C6)烯基、芳基(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷氧基(C2-C6)烯基、雜芳基(C2-C6)烯基、芳基(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基(C2-C6)炔基、R5-(S=O)-、R5-(O=S=O)-或(C1-C6)烷氧基-(C=O)-(C2-C6)烯基，其中該(C4-C10)環烯基、芳基、雜環基、雜芳基或(C3-C7)環烷基本身或作為另一基團之一部分未經取代或經1、2或3個取代基R6取代；R3在每次出現時獨立地為H、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，其中該(C3-C7)環烷基本身或作為另一基團之一部分未經取代；R4在每次出現時獨立地為H或芳基，其中該芳基在每次出現時獨立地經1個取代基取代，該取代基為(C1-C6)烷基、鹵素或(C1-C6)烷氧基；R5為芳基，其中該芳基經1個取代基R6取代；R6在每次出現時獨立地為(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、羧基、氰基、芳基、鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-S-、芳氧基、雜芳基、羧基(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、雜環基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C=O)-、(C1-C6)烷氧基-(C=O)-、雜環基-(C=O)-、(R7)2N-(C=O)-、鹵基(C1-C6)烷氧基、R8-(O=S=O)-、(C1-C6)烷氧基-(C=O)-(C1-C6)烷基、(R7)2N-(C=O)-(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基-(C=O)-，其中該芳基、雜芳基或雜環基本身或作為另一基團之一部分在每次出現時獨立地未經取代或經1個取代基取代，該取代基為(C1-C6)烷基；或者附接至同一碳環原子之R6及R6與其所連接之碳環原子一起形成 -(C=O)-基團；R7在每次出現時獨立地為H、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基或羧基(C1-C6)烷基，其中該(C3-C7)環烷基未經取代；R8在每次出現時獨立地為(C1-C6)烷基或(R9)2N-；R9在每次出現時獨立地為(C1-C6)烷基。
在本發明之一個具體實例中，本發明係關於式I化合物，其中R1為(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C4-C10)環烯基、芳基、鹵素、(C4-C10)環烯氧基、芳氧基、芳基-S-、雜芳基-S-、(R3)2N-、(R4)2C=N-、雜環基、雜芳基、芳基(C1-C6)烷基、(R3)2N-(C1-C6)烷基、羧基(C2-C6)烯基、(C3-C7)環烷基(C2-C6)烯基或芳基(C2-C6)烯基，其中該(C4-C10)環烯基、芳基、雜環基、雜芳基或(C3-C7)環烷基本身或作為另一基團之一部分未經取代或經1、2或3個取代基R6取代；R3在每次出現時獨立地為H、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；R4在每次出現時獨立地為H或芳基，其中該芳基在每次出現時獨立地經1個取代基取代，該取代基為(C1-C6)烷基、鹵素或(C1-C6)烷氧基；R6在每次出現時獨立地為(C1-C6)烷基、氰基、芳基、鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-S-、羧基(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、雜環基-(C=O)-、(R7)2N-(C=O)-、R8-(O=S=O)-或(C1-C6)烷氧基-(C=O)-(C1-C6)烷基，其中該芳基或雜環基本身或作為另一基團之一部分未經取代；R7在每次出現時獨立地為H、(C1-C6)烷基或(C3-C7)環烷基，其中該(C3-C7)環烷基未經取代；R8在每次出現時獨立地為(C1-C6)烷基或(R9)2N-；R9在每次出現時獨立地為(C1-C6)烷基。
在本發明之一個具體實例中，本發明係關於式I化合物，其中R1為(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、芳基、鹵素、芳氧基、芳基-S-、(R3)2N-、(R4)2C=N-、雜環基、雜芳基、芳基(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基(C2-C6)烯基或芳基(C2-C6)烯基，其中該芳基、雜環基、雜芳基或(C3-C7)環烷基本身或作為另一基團之一部分未經取代或經1、2或3個取代基R6取代；R3在每次出現時獨立地為H或(C1-C6)烷基；R4在每次出現時獨立地為H或芳基，其中該芳基在每次出現時獨立地經1個取代基取代，該取代基為(C1-C6)烷基、鹵素或(C1-C6)烷氧基；R6在每次出現時獨立地為(C1-C6)烷基、氰基、芳基、鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-S-、羧基(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(R7)2N-(C=O)-或R8-(O=S=O)-，其中該芳基未經取代；R7在每次出現時獨立地為H或(C1-C6)烷基；R8在每次出現時獨立地為(C1-C6)烷基。
在本發明之一個具體實例中，本發明係關於式I化合物，其中R1為(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、芳基、鹵素、芳氧基、芳基-S-、(R3)2N-、雜環基、雜芳基、芳基(C1-C6)烷基或芳基(C2-C6)烯基，其中該芳基、雜環基或雜芳基本身或作為另一基團之一部分未經取代或經1、2或3個取代基R6取代；R3在每次出現時獨立地為H或(C1-C6)烷基；R6在每次出現時獨立地為(C1-C6)烷基、鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、羧基(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷基或(R7)2N-(C=O)-；R7在每次出現時獨立地為H或(C1-C6)烷基。
在本發明之一個具體實例中，本發明係關於式I化合物，其中R1為(C2-C6)烯基、芳基、鹵素、芳氧基、芳基-S-、(R3)2N-、雜芳基、芳基(C1-C6)烷基或芳基(C2-C6)烯基，其中該芳基或雜芳基本身或作為另一基團之一部分未經取代或經1或2個取代基R6取代；R3在每次出現時獨立地為H或(C1-C6)烷基；R6在每次出現時獨立地為(C1-C6)烷基、鹵素、(C1-C6)烷氧基、羧基(C1-C6)烷基或鹵基(C1-C6)烷基。
在本發明之一個具體實例中，本發明係關於式I化合物，其中R1為(C2-C6)烯基、芳基、鹵素、芳基-S-、雜芳基或芳基(C1-C6)烷基，其中該芳基或雜芳基本身或作為另一基團之一部分未經取代或經1或2個取代基R6取代；R6在每次出現時獨立地為(C1-C6)烷基、鹵素或(C1-C6)烷氧基。
在本發明之一個具體實例中，本發明係關於式I化合物，其中R1為(C2-C6)烯基、鹵素、芳基-S-或芳基(C1-C6)烷基，其中該芳基作為另一基團之一部分未經取代或經1或2個取代基R6取代；R6在每次出現時獨立地為(C1-C6)烷基、鹵素或(C1-C6)烷氧基。
在本發明之一個具體實例中，本發明係關於式I化合物，其中R1為(C2-C6)烯基、芳基、芳基-S-、雜芳基或芳基(C1-C6)烷基，其中該芳基或雜芳基本身或作為另一基團之一部分經1或2個取代基R6取代；R6在每次出現時獨立地為(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基。
在本發明之一個具體實例中，本發明係關於式I化合物，其 中R1為(C2-C6)烯基、芳基-S-或芳基(C1-C6)烷基，其中該芳基作為另一基團之一部分經1或2個取代基R6取代；R6在每次出現時獨立地為(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基。
在本發明之一個具體實例中，本發明係關於式I化合物，其中R1為(C2-C6)烯基。
在本發明之一個具體實例中，本發明係關於式I化合物，其中R1為芳基，其中該芳基未經取代或經1或2個取代基R6取代；R6在每次出現時獨立地為(C1-C6)烷基、鹵素或(C1-C6)烷氧基。
在本發明之一個具體實例中，本發明係關於式I化合物，其中R1為芳基-S-，其中該芳基未經取代或經1或2個取代基R6取代；R6在每次出現時獨立地為(C1-C6)烷基、鹵素或(C1-C6)烷氧基。
在本發明之一個具體實例中，本發明係關於式I化合物，其中R1為雜芳基，其中該雜芳基未經取代或經1或2個取代基R6取代；R6在每次出現時獨立地為(C1-C6)烷基、鹵素或(C1-C6)烷氧基。
在本發明之一個具體實例中，本發明係關於式I化合物，其中R1為芳基(C1-C6)烷基，其中該芳基經1或2個取代基R6取代；R6在每次出現時獨立地為(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基。
在本發明之一個具體實例中，本發明係關於式I化合物，其中該化合物為2-溴-4,5-二羥基間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-(苯基乙炔基)間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-(丙-1-炔基)間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-(1-甲基-1H-吡咯 -2-基)間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-(噻吩-2-基)間苯二甲腈、2-(呋喃-2-基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、3',4',5'-三氟-3,4-二羥基聯苯-2,6-二甲腈、4,5-二羥基-2-(萘-1-基)間苯二甲腈、4'-第三丁基-3,4-二羥基聯苯-2,6-二甲腈、3,4-二羥基-4'-(羥甲基)聯苯-2,6-二甲腈、4,5-二羥基-2-(萘-2-基)間苯二甲腈、3,4-二羥基-4'-(異丙基硫基)聯苯-2,6-二甲腈、3,4-二羥基-4'-(甲硫基)聯苯-2,6-二甲腈、3,4-二羥基-4'-異丙氧基聯苯-2,6-二甲腈、4'-(乙硫基)-3,4-二羥基聯苯-2,6-二甲腈、3,4-二羥基-4'-異丙氧基-3',5'-二甲基聯苯-2,6-二甲腈、4'-丁基-3,4-二羥基聯苯-2,6-二甲腈、3,4-二羥基-2',4',5'-三甲基聯苯-2,6-二甲腈、3,4-二羥基-2',5'-二甲基聯苯-2,6-二甲腈、2-環己烯基-4,5-二羥基間苯二甲腈、3'-乙基-3,4-二羥基聯苯-2,6-二甲腈、3,4-二羥基聯苯-2,4',6-三甲腈、3,4-二羥基-4'-(異丙基磺醯基)聯苯-2,6-二甲腈、2',6'-二氰基-3',4'-二羥基-N,N-二甲基聯苯-4-磺醯胺、(E)-4,5-二羥基-2-(戊-1-烯基)間苯二甲腈、2',6'-二氰基-3',4'-二羥基聯苯-3-甲酸、3,4-二羥基-4'-(1-甲氧基乙基)聯苯-2,6-二甲腈、(E)-2-(3,3-二甲基丁-1-烯基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、3,4-二羥基-2'-甲基聯苯-2,6-二甲腈、(E)-2-(2-環己基乙烯基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、(Z)-4,5-二羥基-2-(丙-1-烯基)間苯二甲腈、3-(2',6'-二氰基-3',4'-二羥基聯苯-4-基)丙酸、3,4-二羥基-3'-(羥甲基)聯苯-2,6-二甲腈、3,4-二羥基-3'-(甲氧基甲基)聯苯-2,6-二甲腈、2',6'-二氰基-3',4'-二羥基-N,N-二丙基聯苯-4-甲醯胺、(E)-4,5-二羥基-2-(丙-1-烯基)間苯二甲腈、3,4-二羥基聯苯-2,6-二甲腈、3',4'-二氯-3,4-二羥基聯苯-2,6-二甲腈、3,4-二羥基-3'-(三氟甲基)聯苯-2,6-二甲腈、2-(呋喃-3-基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、3,4-二羥基-4'-(三氟甲基)聯苯-2,6-二甲腈、4,5-二羥基-2-(噻吩-3-基)間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-(5-甲基呋喃-2-基)間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-(5-甲基噻吩-2-基)間苯二甲腈、2-苯甲基-4,5-二羥基間苯二甲腈、2-(苯并呋喃-2-基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、2-(5-氯噻吩-2-基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、2-(苯并[b]噻吩-2-基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、(E)-4,5-二羥基-2-苯乙烯基間苯二甲腈、4'-乙基 -3,4-二羥基聯苯-2,6-二甲腈、3,4-二羥基-3',5'-二甲基聯苯-2,6-二甲腈、4,5-二羥基-2-(苯硫基)間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-(對甲苯硫基)間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-(4-甲基苯甲基)間苯二甲腈、2-(4-氟苯甲基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-(4-羥基苯甲基)間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-(2-甲氧基苯甲基)間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)間苯二甲腈、2-(3-氟-4-甲氧基苯甲基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、2-(2-氟苯甲基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-(2-甲基苯甲基)間苯二甲腈、2-(2,5-二甲基苯甲基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、2-(3-氟-5-甲基苯甲基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、3-(2,6-二氰基)-3,4-二羥基苯甲基)苯甲酸、2-(4-氟-3-甲基苯甲基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-(3-甲基苯甲基)間苯二甲腈、2-(5-氟-2-甲氧基苯甲基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、2-(3,5-二甲基苯甲基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-(4-異丙基苯甲基)間苯二甲腈、2-(4-乙基苯甲基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-(萘-1-基甲基)間苯二甲腈、5-(2,6-二氰基-3,4-二羥基苯甲基)-2-羥基苯甲酸、2-(2,4-二甲基苯甲基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、2-環戊烯基-4,5-二羥基間苯二甲腈、(E)-3-(2,6-二氰基-3,4-二羥基苯基)丙烯酸、(E)-4,5-二羥基-2-(3-甲氧基丙-1-烯基)間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-(5-(嗎啉基甲基)噻吩-2-基)間苯二甲腈、3,4-二羥基-4'-(嗎啉-4-羰基)聯苯-2,6-二甲腈、2-(5'-己基-2,2'-聯噻吩-5-基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、2-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、2-(5-己基噻吩-2-基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、(Z)-2-(丁-2-烯基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-(3-甲基丁-2-烯基)間苯二甲腈、(E)-2-(丁-2-烯基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-甲基間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-(2-甲基丙-1-烯基)間苯二甲腈、3,4-二羥基-3'-甲基聯苯-2,6-二甲腈、4,5-二羥基-2-乙烯基間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-(丙-1-烯-2-基)間苯二甲腈、2-(2-乙氧基噻唑-5-基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、2-烯丙基-4,5-二羥基間苯二甲腈、3'-(第三丁氧基甲基)-3,4-二羥 基聯苯-2,6-二甲腈、2',6'-二氰基-3',4'-二羥基聯苯-3-甲酸第三丁酯、3,4-二羥基聯苯-2,3',6-三甲腈、2',6'-二氰基-3',4'-二羥基-N,N-二丙基聯苯-3-甲醯胺、2',6'-二氰基-N-環己基-3',4'-二羥基聯苯-4-甲醯胺、2',6'-二氰基-N-環己基-3',4'-二羥基聯苯-3-甲醯胺、2',6'-二氰基-N,N-二乙基-3',4'-二羥基聯苯-4-甲醯胺、2',6'-二氰基-N,N-二乙基-3',4'-二羥基聯苯-3-甲醯胺、2',6'-二氰基-N-乙基-3',4'-二羥基聯苯-3-甲醯胺、2',6'-二氰基-3',4'-二羥基-N,N-二甲基聯苯-3-甲醯胺、4'-氟-3,4-二羥基聯苯-2,6-二甲腈、3',4'-二氟-3,4-二羥基聯苯-2,6-二甲腈、4'-氟-3,3',4-三羥基聯苯-2,6-二甲腈、(E)-4,5-二羥基-2-(3-苯基丙-1-烯基)間苯二甲腈、4'-氟-3,4-二羥基-3'-甲氧基聯苯-2,6-二甲腈、5-(2,6-二氰基-3,4-二羥基苯基)噻吩-2-甲酸、3,4-二羥基-4'-(甲基磺醯基)聯苯-2,6-二甲腈、3,4-二羥基-4'-丙氧基聯苯-2,6-二甲腈、2',6'-二氰基-3',4'-二羥基聯苯-4-甲酸、4'-氯-3,4-二羥基-3'-甲基聯苯-2,6-二甲腈、4,5-二羥基-2-(5-苯基噻吩-2-基)間苯二甲腈、3,4-二羥基-4'-異丙基聯苯-2,6-二甲腈、3,4-二羥基-4'-丙基聯苯-2,6-二甲腈、4,5-二羥基-2-(1-苯基乙烯基)間苯二甲腈、2',6'-二氰基-3',4'-二羥基聯苯-2-甲酸、4-(2,6-二氰基-3,4-二羥基苯甲基)苯甲酸、(E)-4,5-二羥基-2-(4-甲氧基苯乙烯基)間苯二甲腈、3,4-二羥基-3',4'-二甲基聯苯-2,6-二甲腈、(E)-4,5-二羥基-2-(4-甲基苯乙烯基)間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-(6-羥基萘-2-基)間苯二甲腈、4'-氟-3,4-二羥基-3'-甲基聯苯-2,6-二甲腈、4,5-二羥基-2-(3-甲基丁-2-烯-2-基)間苯二甲腈、2-(2,5-二甲基噻吩-3-基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、2-(2,3-二氟-4-甲基苯甲基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、2-(4-(2,6-二氰基-3,4-二羥基苯甲基)苯基)丙酸、(E)-2-(3-環戊基丙-1-烯基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-(1-異丁基-1H-吡唑-4-基)間苯二甲腈、2-(4-(2,6-二氰基-3,4-二羥基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸、4,5-二羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-(3-甲氧基丙-1-炔基)間苯二甲腈、(E)-4,5-二羥基-2-(2-(噻吩-3-基)乙烯基)間苯二甲腈、(E)-2-(2-環丙基乙烯基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、2',6'-二氰 基-3',4'-二羥基聯苯-4-甲醯胺、3,4-二羥基-3',4'-二氧基聯苯-2,6-二甲腈、3,4-二羥基-3'-異丙基聯苯-2,6-二甲腈、2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-(6-甲氧基萘-2-基)間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-(4-(羥甲基)苯甲基)間苯二甲腈、2-(2,6-二氟-3-甲基苯甲基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-(4-(三氟甲基)苯硫基)間苯二甲腈、2-(2,4-二甲基苯硫基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、3-(4-(2,6-二氰基-3,4-二羥基苯硫基)苯基)丙酸甲酯、4,5-二羥基-2-(對甲苯氧基)間苯二甲腈、(E)-2-(2,4-二氟苯乙烯基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、(E)-4,5-二羥基-2-(3-(三氟甲基)苯乙烯基)間苯二甲腈、(E)-4,5-二羥基-2-(4-甲基戊-1-烯基)間苯二甲腈、(E)-2-(3,5-二氟苯乙烯基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、2-(4-(2,6-二氰基-3,4-二羥基苯甲基)苯基)乙酸、2-(4-氯苯甲基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、3,4-二羥基-4'-甲基聯苯-2,6-二甲腈、3-(4-(2,6-二氰基-3,4-二羥基苯甲基)苯基)丙酸、4,5-二羥基-2-(4-(三氟甲基)苯甲基)間苯二甲腈、(E)-4,5-二羥基-2-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-(對甲苯基亞磺醯基)間苯二甲腈、4-(2,6-二氰基-3,4-二羥基苯硫基)苯甲酸、2-(4-乙基苯硫基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、2-(4-氯苯硫基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-(鄰甲苯硫基)間苯二甲腈、4-(2,6-二氰基-3,4-二羥基苯硫基)苯甲酸甲酯、2-(2-氯苯硫基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、2-(2,6-二氰基-3,4-二羥基苯硫基)苯甲酸甲酯、2-(4-(2,6-二氰基~3、4-二羥基苯硫基)苯基)乙酸、2-(2,6-二氰基-3,4-二羥基苯硫基)苯甲酸、3-(4-(2,6-二氰基-3,4-二羥基苯硫基)苯基)丙酸、4,5-二羥基-2-(4-甲氧基苯硫基)間苯二甲腈、2-(4-(2,6-二氰基-3,4-二羥基苯甲基)苯基)乙酸甲酯、4,5-二羥基-2-(3-甲氧基苯硫基)間苯二甲腈、4-(2,6-二氰基-3,4-二羥基苯氧基)苯甲酸甲酯、4,5-二羥基-2-(吡啶-4-基硫基)間苯二甲腈、3-(2,6-二氰基-3,4-二羥基苯硫基)苯甲酸、2-(4-氰基苯硫基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-(萘-2-基硫基)間苯二甲腈、2-(4-(2,6-二氰基-3,4-二羥基苯甲基)苯基)-N,N-二乙基乙醯胺、2-(4-乙基苯氧基)-4,5-二羥基間苯二 甲腈、2-(4-乙醯基苯氧基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-(1-側氧基-2、3-二氫-1H-茚-5-基氧基)間苯二甲腈、2-(2',6'-二氰基-3',4'-二羥基聯苯-4-基)乙酸、2-(2,4-二甲基苯氧基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、2-(4-氯苯氧基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-(1H-茚-3-基)間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-(嗎啉基甲基)間苯二甲腈、2-((二乙基胺基)甲基)-4,5-二羥基間苯二甲腈鹽酸鹽、4,5-二羥基-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)間苯二甲腈鹽酸鹽(1：1)、4,5-二羥基-2-(3-羥丙基)間苯二甲腈、2-胺基-4,5-二羥基間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-(吡咯啶-1-基)間苯二甲腈、2-(2,6-二甲基嗎啉基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、4,5-二甲氧基-2-嗎啉基間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-(異丙基胺基)間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-(3-甲氧基丙胺基)間苯二甲腈、2、4,5-三羥基間苯二甲腈、2-乙基-4,5-二羥基間苯二甲腈、3,4-二羥基-4'-甲氧基聯苯-2,6-二甲腈、3,4-二羥基-3'-(嗎啉-4-羰基)聯苯-2,6-二甲腈、N-丁基-2',6'-二氰基-3',4'-二羥基聯苯-4-甲醯胺、2-(3,3-二甲基丁基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-(哌啶-1-基)間苯二甲腈、2-(己胺基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、2-(環己胺基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-(2-甲氧基乙胺基)間苯二甲腈、2-(4-苯甲基哌啶-1-基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-(戊-3-基胺基)間苯二甲腈、(E)-2-(4-乙基苯亞甲基胺基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、(E)-4,5-二羥基-2-(4-甲氧基苯亞甲基胺基)間苯二甲腈、(E)-2-(4-氟苯亞甲基胺基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-甲苯磺醯基間苯二甲腈、4-(2,6-二氰基-3,4-二羥基苯氧基)苯甲酸、2-(苯并[d]噻唑-2-基硫基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、2-(4-氟苯硫基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、2-(聯苯-4-基甲基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、2-(4-氯-2-甲基苯甲基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、2-(2-乙基苯甲基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、2-(2,3-二氫-1H-茚-5-基氧基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-(對甲苯基亞磺醯基)間苯二甲腈之對映異構體A、4,5-二羥基-2-(對甲苯基亞磺醯基)間苯二甲腈之對映異構體 B、2-((環己基甲基)胺基)-4,5-二羥基間苯二甲腈或4、5-二羥基-2-(4-苯氧基苯硫基)間苯二甲腈。
本文所用之術語具有以下所指出之含義。以下含義中所用之術語「至少一個(least one)」係指一個或若干個，諸如一個。舉例而言，術語「至少一個羥基(C1-C6)烷氧基(at least one hydroxy(C1-C6)alkoxy group)」係指一個或若干個羥基(C1-C6)烷氧基，諸如一個羥基(C1-C6)烷氧基。
如本文所用之術語「(C1-C6)烷基((C1-C6)alkyl)」本身或作為另一基團之一部分係指具有1、2、3、4、5或6個碳原子的直鏈或分支鏈飽和烴基。(C1-C6)烷基之代表性實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊-3-基、己基及3，3-二甲基丁基。
如本文所用之術語「(C2-C6)烯基((C2-C6)alkenyl)」本身或作為另一基團之一部分係指具有2、3、4、5或6個碳原子及至少一個碳碳雙鍵的直鏈或分支鏈烴基。(C2-C6)烯基之代表性實例包括(但不限於)乙烯基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、烯丙基、丁-2-烯-1-基、2-甲基丙-1-烯-1-基、戊-1-烯-1-基、3-甲基丁-2-烯-1-基、3-甲基丁-2-烯-2-基、4-甲基戊-1-烯-1-基及3,3-二甲基丁-1-烯-1-基。
如本文所用之術語「(C2-C6)炔基((C2-C6)alkynyl)」本身或作為另一基團之一部分係指具有2、3、4、5或6個碳原子及至少一個碳碳參鍵的直鏈或分支鏈烴基。(C2-C6)炔基之代表性實例包括(但不限於)乙炔基、丙-1-炔-1-基及3,3-二甲基丁-1-炔-1-基。
如本文所用之術語「(C3-C7)環烷基((C3-C7)cycloalkyl)」本身或作為另一基團之一部分係指具有3、4、5、6或7個碳原子的飽和環烴基。(C3-C7)環烷基之代表性實例包括(但不限於)環丙基、環戊基及環己基。
如本文所用之術語「(C4-C10)環烯基((C4-C10)cycloalkenyl)」本身或作為另一基團之一部分係指具有3、4、5、6或7個碳原子及至少一 個碳碳雙鍵的單環烴基或8、9或10員部分不飽和雙環烴基。當(C4-C10)環烯基為8、9或10員部分不飽和雙環烴基時，一個環為視情況選用之芳環。(C4-C10)環烯基之代表性實例包括(但不限於)環戊-1-烯-1-基、環己-1-烯-1-基及2,3-二氫-1H-茚-5-基。
如本文所用之術語「芳基(aryl)」本身或作為另一基團之一部分係指具有6個碳原子之芳族單環烴基或具有10個碳原子之芳族雙環烴基。芳基之代表性實例包括(但不限於)苯基及萘-2-基。
如本文所用之術語「鹵基(halo)」或「鹵素(halogen)」本身或作為另一基團之一部分係指氟、氯、溴或碘。
如本文所用之術語「羥基(hydroxy)」本身或作為另一基團之一部分係指-OH基團。
如本文所用之術語「(C1-C6)烷氧基((C1-C6)alkoxy)」本身或作為另一基團之一部分係指如本文所定義之(C1-C6)烷基經由氧原子附接至親體分子部分。(C1-C6)烷氧基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、第三丁氧基及新戊氧基。
如本文所用之術語「(C4-C10)環烯氧基((C4-C10)cycloalkenyloxy)」係指如本文所定義之(C4-C10)環烯基經由氧原子附接至親體分子部分。(C4-C10)環烯氧基之代表性實例包括(但不限於)環戊-1-烯-1-基氧基及2,3-二氫-1H-茚-5-基氧基。
如本文所用之術語「芳氧基(aryloxy)」係指如本文所定義之芳基經由氧原子附接至親體分子部分。芳氧基之代表性實例包括(但不限於)苯氧基及萘-1-基氧基。
如本文所用之術語「雜芳基(heteroaryl)」本身或作為另一基團之一部分係指含有1、2、3或4個各自獨立地選自N、O及S之環雜原子的5、6或7員芳族單環基團，或含有1、2、3或4個各自獨立地選自N、 O及S之環雜原子的8、9或10員芳族雙環基團。雜芳基之代表性實例包括(但不限於)1H-吡咯-2-基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、1H-吡唑-4-基、噻唑-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并[b]噻吩-2-基及苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基。
如本文所用之術語「雜芳氧基(heteroaryloxy)」係指如本文所定義之雜芳基經由氧原子附接至親體分子部分。雜芳氧基之代表性實例包括(但不限於)吡啶-4-基氧基及苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基氧基。
如本文所用之術語「雜環基(heterocyclyl)」本身或作為另一基團之一部分係指含有1或2個各自獨立地選自N、O及S之環雜原子的5、6或7員飽和或部分不飽和單環基團，或含有1或2個各自獨立地選自N、O及S之環雜原子的8、9或10員飽和或部分不飽和雙環基團。當該雜環基為8、9或10員部分不飽和雙環基團時，一個環為視情況選用之芳環。雜環基之代表性實例包括(但不限於)吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基、嗎啉基及2,3-二氫苯并呋喃-5-基。
如本文所用之術語「芳基(C1-C6)烷基(aryl(C1-C6)alkyl)」係指如本文所定義之芳基經由如本文所定義之(C1-C6)烷基附接至親體分子部分。芳基(C1-C6)烷基之代表性實例包括(但不限於)苯甲基、2-苯乙基及3-苯丙基。
如本文所用之術語「鹵基(C1-C6)烷基(halo(C1-C6)alkyl)」係指至少一個如本文所定義之鹵素經由如本文所定義之(C1-C6)烷基附接至親體分子部分。當存在若干個鹵素時，該等鹵素可附接至同一或不同碳原子且該等鹵素可為相同或不同的。鹵基(C1-C6)烷基之實例包括(但不限於)三氟甲基及3-溴丙基。
如本文所用之術語「羥基(C1-C6)烷基(hydroxy(C1-C6)alkyl)」係指至少一個如本文所定義之羥基經由如本文所定義之(C1-C6)烷基附接至 親體分子部分。當存在若干個羥基時，該等羥基可附接至同一或不同碳原子。羥基(C1-C6)烷基之代表性實例包括(但不限於)羥甲基、2-羥乙基及3-羥丙基。
如本文所用之術語「(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基((C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyl)」本身或作為另一基團之一部分係指如本文所定義之(C1-C6)烷氧基經由如本文所定義之(C1-C6)烷基附接至親體分子部分。當存在若干個(C1-C6)烷氧基時，該等(C1-C6)烷氧基可附接至同一或不同碳原子且該等(C1-C6)烷氧基可為相同或不同的。(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基及第三丁氧基甲基。
如本文所用之術語「雜環基(C1-C6)烷基(heterocyclyl(C1-C6)alkyl)」係指如本文所定義之雜環基經由如本文所定義之(C1-C6)烷基附接至親體分子部分。雜環基(C1-C6)烷基之代表性實例包括(但不限於)嗎啉基甲基及3-(吡咯啶-1-基)丙基。
如本文所用之術語「羧基(carboxy)」本身或作為另一基團之一部分係指-COOH基團。
如本文所用之術語「羧基(C2-C6)烯基(carboxy(C2-C6)alkenyl)」係指如本文所定義之羧基經由如本文所定義之(C2-C6)烯基附接至親體分子部分。羧基(C2-C6)烯基之代表性實例包括(但不限於)2-羧基乙烯基及2-羧基烯丙基。
如本文所用之術語「(C3-C7)環烷基(C2-C6)烯基((C3-C7)cycloalkyl(C2-C6)alkenyl)」係指如本文所定義之(C3-C7)環烷基經由如本文所定義之(C2-C6)烯基附接至親體分子部分。(C3-C7)環烷基(C2-C6)烯基之代表性實例包括(但不限於)2-環丙基乙烯基、2-環己基乙烯基及3-環戊基丙-1-烯-1-基。
如本文所用之術語「芳基(C2-C6)烯基(aryl(C2-C6)alkenyl)」係指如本文所定義之芳基經由如本文所定義之(C2-C6)烯基附接至親體分子部分。芳基(C2-C6)烯基之代表性實例包括(但不限於)苯乙烯基、1-苯基乙烯基及3-苯基丙-1-烯-1-基。
如本文所用之術語「(C1-C6)烷氧基(C2-C6)烯基((C1-C6)alkoxy(C2-C6)alkenyl)」係指如本文所定義之(C1-C6)烷氧基經由如本文所定義之(C2-C6)烯基附接至親體分子部分。當存在若干個(C1-C6)烷氧基時，該等(C1-C6)烷氧基可附接至同一或不同碳原子且該等(C1-C6)烷氧基可為相同或不同的。(C1-C6)烷氧基(C2-C6)烯基之代表性實例包括(但不限於)3-甲氧基丙-1-烯-1-基及3-乙氧基丙-1-烯-2-基。
如本文所用之術語「雜環基(C2-C6)烯基(heterocyclyl(C2-C6)alkenyl)」係指如本文所定義之雜環基經由如本文所定義之(C2-C6)烯基附接至親體分子部分。雜環基(C2-C6)烯基之代表性實例包括(但不限於)4-(吡咯啶-1-基)丁-2-烯-1-基及3-甲基-4-嗎啉基丁-2-烯-2-基。
如本文所用之術語「雜芳基(C2-C6)烯基(heteroaryl(C2-C6)alkenyl)」係指如本文所定義之雜芳基經由如本文所定義之(C2-C6)烯基附接至親體分子部分。雜芳基(C2-C6)烯基之代表性實例包括(但不限於)2-(噻吩-3-基)乙烯基及3-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)丁-2-烯-2-基。
如本文所用之術語「羧基(C2-C6)炔基(carboxy(C2-C6)alkynyl)」係指如本文所定義之羧基經由如本文所定義之(C2-C6)炔基附接至親體分子部分。羧基(C2-C6)炔基之代表性實例包括(但不限於)羧基乙炔基及3-羧基丙-1-炔-1-基。
如本文所用之術語「(C3-C7)環烷基(C2-C6)炔基((C3-C7)cycloalkyl(C2-C6)alkynyl)」係指如本文所定義之(C3-C7)環烷基經由如本文所定義之(C2-C6)炔基附接至親體分子部分。(C3-C7)環烷基(C2-C6)炔基之代 表性實例包括(但不限於)環丙基乙炔基及3-環戊基丙-1-炔-1-基。
如本文所用之術語「芳基(C2-C6)炔基(aryl(C2-C6)alkynyl)」係指如本文所定義之芳基經由如本文所定義之(C2-C6)炔基附接至親體分子部分。芳基(C2-C6)炔基之代表性實例包括(但不限於)苯基乙炔基及3-(萘-1-基)丙-1-炔-1-基。
如本文所用之術語「(C1-C6)烷氧基(C2-C6)炔基((C1-C6)alkoxy(C2-C6)alkynyl)」係指至少一個如本文所定義之(C1-C6)烷氧基經由如本文所定義之(C2-C6)炔基附接至親體分子部分。當存在若干個(C1-C6)烷氧基時，該等(C1-C6)烷氧基可附接至同一或不同碳原子且該等(C1-C6)烷氧基可為相同或不同的。(C1-C6)烷氧基(C2-C6)炔基之代表性實例包括(但不限於)第三丁氧基乙炔基及3-甲氧基丙-1-炔-1-基。
如本文所用之術語「雜環基(C2-C6)炔基(heterocyclyl(C2-C6)alkynyl)」係指如本文所定義之雜環基經由如本文所定義之(C2-C6)炔基附接至親體分子部分。雜環基(C2-C6)炔基之代表性實例包括(但不限於)嗎啉基乙炔基及3-(哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基。
如本文所用之術語「雜芳基(C2-C6)炔基(heteroaryl(C2-C6)alkynyl)」係指如本文所定義之雜芳基經由如本文所定義之(C2-C6)炔基附接至親體分子部分。雜芳基(C2-C6)炔基之代表性實例包括(但不限於)噻吩-3-基乙炔基及3-(1H-吡唑-4-基)丙-1-炔-1-基。
如本文所用之術語「鹵基(C1-C6)烷氧基(halo(C1-C6)alkoxy)」係指至少一個如本文所定義之鹵素經由如本文所定義之(C1-C6)烷氧基附接至親體分子部分。當存在若干個鹵素時，該等鹵素可附接至同一或不同碳原子且該等鹵素可為相同或不同的。鹵基(C1-C6)烷氧基之代表性實例包括(但不限於)三氟甲氧基及1,1,2,2-四氟乙氧基。
如本文所用之術語「羥基(C1-C6)烷氧基 (hydroxy(C1-C6)alkoxy)」本身或作為另一基團之一部分係指至少一個如本文所定義之羥基經由如本文所定義之(C1-C6)烷氧基附接至親體分子部分。當存在若干個羥基時，該等羥基可附接至同一或不同碳原子。羥基(C1-C6)烷氧基之代表性實例包括(但不限於)羥基甲氧基及3-羥基-2,2-二甲基丙氧基。
如本文所用之術語「(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基((C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkoxy)」本身或作為另一基團之一部分係指至少一個如本文所定義之(C1-C6)烷氧基經由如本文所定義之(C1-C6)烷氧基附接至親體分子部分。(C1-C6)烷氧基可為相同或不同的。當存在若干個經由(C1-C6)烷氧基附接至親體分子部分的(C1-C6)烷氧基時，該等(C1-C6)烷氧基可附接至同一或不同碳原子。(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基之代表性實例包括(但不限於)2-甲氧基乙氧基及3-甲氧基-2,2-二甲基丙氧基。
如本文所用之術語「羥基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基(hydroxy(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyl)」係指至少一個如本文所定義之羥基(C1-C6)烷氧基經由如本文所定義之(C1-C6)烷基附接至親體分子部分。當存在若干個羥基(C1-C6)烷氧基時，該等羥基(C1-C6)烷氧基可附接至同一或不同碳原子且該等羥基(C1-C6)烷氧基可為相同或不同的。羥基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基之代表性實例包括(但不限於)(3-羥基-2,2-二甲基丙氧基)甲基及2-(羥基甲氧基)丙-2-基。
如本文所用之術語「(C3-C7)環烷基(C1-C6)烷基((C3-C7)cycloalkyl(C1-C6)alkyl)」係指如本文所定義之(C3-C7)環烷基經由如本文中所定義之(C1-C6)烷基附接至親體分子部分。(C3-C7)環烷基(C1-C6)烷基之代表性實例包括(但不限於)環己基甲基及2-環戊基乙基。
如本文所用之術語「氰基(cyano)」係指-CN基團。
如本文所用之術語「羧基(C1-C6)烷基(carboxy(C1-C6)alkyl)」係指如本文所定義之羧基經由如本文所定義之(C1-C6)烷基附接至親體分子 部分。羧基(C1-C6)烷基之代表性實例包括(但不限於)羧甲基、1-羧基乙基及2-羧基乙基。
如本文所用之術語「(C1-C5)烷基((C1-C5)alkyl)」係指具有1、2、3、4或5個碳原子的直鏈或分支鏈飽和烴基。(C1-C5)烷基之代表性實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、戊基及新戊基。
醫藥學上可接受之鹽(例如金屬鹽以及與有機及無機酸之酸加成鹽)在醫藥領域中為熟知的。醫藥學上可接受之金屬鹽之代表性實例包括(但不限於)鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋁鹽及鋅鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽代表性實例包括(但不限於)氯化物、溴化物、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲酸鹽、酒石酸鹽、順丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽及抗壞血酸鹽。
醫藥學上可接受之羥基酯可藉由已知方法使用醫藥領域中習知之醫藥學上可接受之羧酸來製備。醫藥學上可接受之羥基酯之代表性實例包括(但不限於)與丁酸及戊酸形成的酯。
醫藥學上可接受之羧基酯可藉由已知方法使用醫藥領域中習知之醫藥學上可接受之醇來製備。醫藥學上可接受之羧基酯之代表性實例包括(但不限於)與丙-1-醇、丁-1-醇及2-甲基丙-1-醇形成的酯。
本發明之範疇內將包括化合物之所有可能的幾何異構體，例如Z及E異構體(順式及反式異構體)；以及化合物之所有可能的光學異構體，例如非對映異構體及對映異構體。此外，本發明之範疇內將包括個別異構體及其任何混合物(例如外消旋混合物)。個別異構體可使用起始物質之相應異構體形式獲得或可在製備終端化合物之後根據習知分離方法將其分離。可使用習知解析方法(例如分步結晶)將光學異構體(例如對映異構體)自其混合物分離。
本發明之範疇內將包括化合物之所有可能的互變異構體或 其平衡混合物。在互變異構體中，氫自化合物之一個原子遷移至化合物之另一原子。互變異構體之代表性實例包括(但不限於)酮/烯醇及亞硝基/肟。
式I化合物可藉由類似於或根據文獻中已知方法的各種合成途徑使用合適的起始物質來製備。
雖然許多通用方法可用於產生氰基，但其中大多數在兒茶酚化學領域中不能直接使用。舉例而言，桑德邁爾反應(Sandmeyer reaction)提供極具反應性的兒茶酚胺作為中間物，此產生了嚴重的製備挑戰。
適用於製備式I化合物之一些方法描述在下文中。二氰基可使用單一起始物質基本上經由兩條路線有效建構：同時合成兩個甲醯基或在苯甲醛衍生物上構建第二個甲醯基。在兩種情況下，甲醯基隨後均以良好產量轉化成氰基。進一步轉化提供有用的中間物，自其可形成許多最終產物。
在流程1中，在例如乙酸之合適溶劑中，用六亞甲基四胺使2-甲氧基-5-甲基苯酚甲醯化。在例如甲酸之合適溶劑中，用羥胺鹽酸鹽將4-羥基-5-甲氧基-2-甲基間苯二甲醛轉化成4-羥基-5-甲氧基-2-甲基間苯二甲腈。在例如二氯甲烷之合適溶劑中，用N-溴代丁二醯亞胺使4-羥基-5-甲氧 基-2-甲基間苯二甲腈溴化，得到2-(溴甲基)-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈。隨後使溴原子轉化成所需官能基且所需產物藉由在合適的溶劑中用路易斯酸(Lewis acid)(例如在乙腈中用氯化鋁或在二氯甲烷中用三溴化硼)進行去甲基化而獲得。
在流程2中，R1如上文所定義。在例如乙酸之合適溶劑中，用六亞甲基四胺使2-溴-4-羥基-5-甲基苯甲醛進行甲醯化。在例如甲酸之合適溶劑中，用羥胺鹽酸鹽將2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲醛轉化成2-溴-4- 羥基-5-甲氧基間苯二甲腈。溴原子藉由例如鈴木交叉偶合反應(Suzuki cross-coupling reaction)經取代基R1置換。在例如1,4-二/水之合適溶劑中，使2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈甲與合適硼酸衍生物反應。隨後使獲得的中間物IX去甲基化。或者，在用取代基R1置換溴原子之前，進行去甲基化。去甲基化係在合適溶劑中用路易斯酸，例如在乙腈中用氯化鋁或在二氯甲烷中用三溴化硼進行。中間物IX不一定自反應混合物分離。用於將2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲醛轉化成產物I之另一途徑描繪在流程5中。
在流程3中，R1如上文所定義。使化合物XI在諸如乙酸或 三氟乙酸之合適溶劑中用例如六亞甲基四胺進行二甲醯化，或例如在諸如二氯甲烷與乙酸之混合物的合適溶劑中用溴進行二溴化。二氰基衍生物IX藉由使乙二醛衍生物XII與羥胺鹽酸鹽在諸如甲酸之合適溶劑中反應或藉由使二溴衍生物XIII與氰化銅(I)在諸如N,N-二甲基甲醯胺之合適溶劑中反應來獲得。使二氰基衍生物IX在合適溶劑中用路易斯酸，例如在乙腈中用氯化鋁或在二氯甲烷中用三溴化硼進行去甲基化。
流程4.以3-苯甲氧基-4-甲氧基苯甲醛為起始物
在流程4中，Bn為苯甲基，R'為例如(C1-C5)烷基或芳基，R"為例如(C1-C5)烷基，R'''為例如芳基且X為鹵素。使用合適的格林納試劑(Grignard reagent)將3-苯甲氧基-4-甲氧基苯甲醛轉化成醇XV。化合物XVI 藉由使醇XV氫化而獲得。當R'為例如(C1-C5)烷基時，可在諸如乙酸或三氟乙酸之合適溶劑中用例如六亞甲基四胺使化合物XVI二甲醯化。當R'為例如芳基時，可在諸如二氯甲烷與乙酸之混合物之合適溶劑中用例如溴使化合物XVI二溴化。二氰基衍生物XIX係藉由使乙二醛衍生物XVII與羥胺鹽酸鹽在諸如甲酸之合適溶劑中反應或藉由使二溴衍生物XVIII與氰化銅(I)在諸如N,N-二甲基甲醯胺之合適溶劑中反應來獲得。使二氰基衍生物XIX在合適溶劑中用路易斯酸，例如在乙腈中用氯化鋁或在二氯甲烷中用三溴化硼進行去甲基化。
在流程5中，Ac為乙醯基且R""為例如芳基-S-或雜芳基-S-。可如流程2中所述製備的2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲醛在例如四氫呋喃 之合適溶劑中用羥胺鹽酸鹽轉化成(1E,1'E)-2-溴-6-羥基-3-((E)-(羥亞胺基)甲基)-5-甲氧基苯甲醛肟。用乙酸酐處理(1E,1'E)-2-溴-6-羥基-3-((E)-(羥亞胺基)甲基)-5-甲氧基苯甲醛肟得到乙酸3-溴-2,4-二氰基-6-甲氧基苯酯。二氰基衍生物IX係藉由使乙酸3-溴-2,4-二氰基-6-甲氧基苯酯與合適硫醇在例如N,N-二甲基甲醯胺之合適溶劑中反應獲得。使二氰基衍生物IX在合適溶劑中用路易斯酸，例如在乙腈中用氯化鋁或在二氯甲烷中用三溴化硼進行去甲基化。
熟習此項技術者顯而易知，上述反應中之任何起始物質或中間物必要時可以化學領域中熟知方式進行保護。舉例而言，可使用乙基香草醛替代香草醛。任何經保護之官能基可隨後以此項技術中已知方式脫除保護基。
可使用逐步途徑。舉例而言，二氰基目標可自合適的起始化合物按以下順序製備：1)單溴化，2)單甲醯化，3)CHO轉化成CN，及4)Br轉化成CN。溴化、甲醯化、CHO轉化成CN及Br轉化成CN之所有此等單獨步驟之順序可視情況變化。舉例而言，可從甲醯化開始。類似地，若需要，則Br轉化成CN可在CHO轉化成CN之前進行。
上述合成途徑意欲說明式I化合物之製備且該製備決不限於此，亦即亦存在熟習此項技術者一般知識範圍內之其他可能的合成方法。舉例而言，甲醯化亦可經由芳族甲氧基鹵化物(例如芳族甲氧基溴化物)或芳族甲氧基二鹵化物(例如芳族甲氧基二溴化物)之鋰化，甲基之氧化或羧基之還原來實現。芳族甲醯基可經由達金反應(Dakin reaction)轉化成羥基。
式I化合物若需要則可使用此項技術中熟知之方法轉化成其醫藥學上可接受之鹽或酯形式。
本發明將藉由以下實施例更詳細地解釋。該等實施例僅意欲 說明目的且不限制申請專利範圍中所定義之本發明範疇。
除非另有說明，否則所有起始物質獲自商業供應商且無需進一步純化即可使用。縮寫具有以下所指出之含義。
製備中間物
中間物A1：4-羥基-5-甲氧基-2-甲基間苯二甲腈
4-羥基-5-甲氧基-2-甲基間苯二甲醛
使2-甲氧基-5-甲基苯酚(11.0g)及六亞甲基四胺(23.8g)在AcOH(280ml)中回流15小時。添加濃HCl(20ml)且使混合物回流3小時。使溶劑體積減少至40-50ml。在冰浴中冷卻混合物1小時。過濾出沈澱物且用乙醇洗滌。向濾液中添加水且用DCM萃取混合物三次。使合併之有機相脫水(Na2SO4)且蒸發至乾燥。用乙醇濕磨殘餘物且在冰浴中冷卻。過濾出固體且用乙醇洗滌。向固體中添加濃HCl(45ml)且回流1小時。在冰浴中冷卻反應混合物，過濾且用乙醇(5ml)洗滌。產量2.9g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 12.02(s,1 H)10.48(s,1 H)10.28(s,1 H)7.56(s,1 H)2.79(s,3 H)。
4-羥基-5-甲氧基-2-甲基間苯二甲腈
使4-羥基-5-甲氧基-2-甲基間苯二甲醛(5.2g)、羥胺鹽酸鹽(5.58g)及無水乙酸鈉(8.79g)在甲酸(30ml)中回流5小時。在冰浴中冷卻反應混合物且過濾出沈澱物並用水洗滌。產量4.6g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.47(br s,1 H)7.55(s,1 H)3.88(s,3 H)。
中間物A2：2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈
2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲醛
使2-溴-4-羥基-5-甲氧基苯甲醛(0.75g)及六亞甲基四胺(0.91g)在AcOH(30ml)中回流加熱4小時。蒸發AcOH且添加4M HCl(30ml)。首先使混合物回流2小時且在室溫下攪拌隔夜。過濾固態產物，用水洗滌且乾燥。產量0.38g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 10.37(s,1 H)10.24(s,1 H)7.50(s,1 H)3.90(s,3 H)。
2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈
將2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲醛(11.6g)及羥胺鹽酸鹽(9.3g)溶解於熱甲酸(155ml)中。將溶液加熱至沸點，接著添加無水乙酸鈉(22.0g)。使混合物回流2小時。逐滴添加乙酸酐(18.2g)至熱反應混合物中且回流4小時。使混合物冷卻至室溫隔夜，且隨後在冰浴中攪拌。過濾固體，用冰冷的水(20ml)洗滌且乾燥。產量10.6g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )ppm 12.10(br s,1 H)7.75(s,1 H)3.91(s,3 H)。
中間物A3：2-溴-4,5-二羥基間苯二甲腈
2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈之製備描述在上文中。經分子篩脫水之乙腈(75ml)在冰浴中冷卻。緩慢添加氯化鋁(3.16g)至溶劑 中以使溫度保持在30℃以下。在室溫下攪拌混合物10分鐘。添加碘化鈉(2.4g)且攪拌溶液15分鐘。添加2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈(2.0g)且在70℃下加熱反應混合物5小時，之後在室溫下攪拌隔夜。相繼添加4M HCl(20ml)及硫酸鈉(1.3g)於水(40ml)中之溶液至冷反應混合物中。用EtOAc(50ml)萃取混合物三次且用2M HCl(50ml)、水(50ml)及鹽水(50ml)洗滌經合併之有機相。使經洗滌之有機相脫水(Na2SO4)，過濾且蒸發至乾燥。產量1.89g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.15(br s,2 H)7.32(s,2 H)。
中間物A4：二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯
2-溴-4,5-二羥基間苯二甲腈之製備描述在上文中。在室溫下攪拌2-溴-4,5-二羥基間苯二甲腈(1.80g)、乙酸酐(10ml)及硫酸(20μl)隔夜。將反應混合物緩慢傾入冰水(50ml)中，同時攪拌水混合物。過濾產物，用水洗滌且真空乾燥(30℃)。產量2.19g。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 7.79(s,1 H)2.43(s,3 H)2.34(s,3 H)。
中間物A5：2-溴-4,5-二異丙氧基間苯二甲腈
2-溴-4,5-二羥基間苯二甲腈之製備描述在上文中。經1小時向2-溴-4,5-二羥基間苯二甲腈(10.0g)及碳酸鉀(23.1g)於DMF(160ml)中之溫熱混合物中逐滴添加2-碘丙烷(16.7ml)。在85℃下加熱反應混合物6小時，之後將其傾入冷水中且調整pH至12。過濾沈澱物，用水洗滌且真空乾燥。產量9.3g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 8.00(s,1 H)4.85(m,1 H)4.82(m,1 H)1.32(s,6 H)1.30(s,6 H)。
中間物A6：乙酸3-溴-2,4-二氰基-6-甲氧基苯酯
(1E,1'E)-2-溴-6-羥基-3-((E)-(羥亞胺基)甲基)-5-甲氧基苯甲醛肟
2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲醛之製備描述在上文中。將 2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲醛(15.9g)及羥胺鹽酸鹽(17.0g)溶解於THF(500ml)中。添加吡啶(19.9ml)。在90℃下加熱溶液3小時。在濃縮至原始體積之一半之後，添加冰及4M HCl溶液(40ml)。攪拌混合物30分鐘。過濾固體，用1M HCl及冰冷的水洗滌且乾燥。產量17.4g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 12.10(br s,1 H)7.75(s,1 H)3.91(s,3 H)。
乙酸3-溴-2,4-二氰基-6-甲氧基苯酯
將(1E,1'E)-2-溴-6-羥基-3-((E)-(羥亞胺基)甲基)-5-甲氧基苯甲醛肟(15.0g)溶解於乙酸酐(96ml)中。回流混合物2小時。使混合物冷卻至室溫隔夜。添加甲苯及水且蒸發溶劑。與冰冷的水一起攪拌30分鐘之後，過濾固體，用冰冷的水洗滌且乾燥。產量11.0g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 8.19(s,1 H)3.92(s,3 H)2.44(s,3H)。
中間物A7：碳酸3-溴-2,4-二氰基-6-甲氧基苯酯第三丁酯
2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈之製備描述在上文中。向2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈(5.57g)於乙腈(200ml)中之經攪拌之溶液中一次性添加DMAP(1.3g)及二碳酸二第三丁酯(33.6g)。回流4小時後，在冰浴中冷卻混合物，過濾且蒸發至乾燥。添加EtOAc且經由矽膠過濾混合物。蒸發濾液至乾燥。產量4.79g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.98(s,1 H)3.88(s,3 H)1.42(s,9 H)。
製備本發明化合物
實施例1：2-溴-4,5-二羥基間苯二甲腈
標題化合物之製備描述在上文中。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.15(br s,2 H)7.32(s,2 H)。
實施例2：4,5-二羥基-2-(苯基乙炔基)間苯二甲腈
將2,6-二-第三丁基-4-甲基苯酚(13.6mg)及肆(三苯基膦) 鈀(28.6mg)添加至二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(200mg)於無水甲苯(18ml)中之溶液中。在氮氣氛圍下，向反應混合物中添加苯基乙炔基三-正丁基錫(315mg)於無水甲苯(2ml)中之溶液。回流加熱反應混合物6小時。經由矽藻土過濾混合物。蒸發濾液至乾燥。向所得產物中添加THF(30ml)及1M NaOH(40ml)且攪拌溶液1小時。用甲苯(10ml)洗滌溶液三次。在冷卻條件下，用4M HCl使水相呈酸性。過濾產物，用水洗滌且在40℃下於真空中乾燥。產量45mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.54-7.60(m,2 H)7.47-7.53(m,3 H)7.35(s,1 H)。
實施例3：4,5-二羥基-2-(丙-1-炔基)間苯二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(200mg)藉由實施例2之方法使用三丁基丙炔基錫烷(254mg)替代苯基乙炔基三-正丁基錫來製備標題化合物。產量78mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.40(br s,2 H)7.25(s,1 H)2.18(s,3 H)。
實施例4：4,5-二羥基-2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)間苯二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(500mg)藉由實施例2之方法使用1-甲基-2-(三丁基錫烷基)-1H-吡咯(716mg)替代苯基乙炔基三-正丁基錫來製備標題化合物。產量280mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.39(br s,2 H)7.33(s,1 H)6.94-6.97(m,1 H)6.20(m,J=3.50,1.80Hz,1 H)6.12(m,J=3.50,2.80Hz,1 H)3.47(s,3 H)。
實施例5：4,5-二羥基-2-(噻吩-2-基)間苯二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(200mg)藉由實施例2之方法使用2-(三丁基錫烷基)噻吩(462mg)替代苯基乙炔基三-正丁基錫 來製備標題化合物。產量60mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.41(br s,2 H)7.80(dd,J=5.02,1.25Hz,1 H)7.31-7.36(m,2 H)7.22(dd,J=5.02,3.76Hz,1 H)。
實施例6：2-(呋喃-2-基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(200mg)藉由實施例2之方法使用2-(三丁基錫烷基)呋喃(442mg)替代苯基乙炔基三-正丁基錫來製備標題化合物。產量100mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )ppm 11.43(br s,2 H)7.94(br s,1 H)7.34(s,1 H)6.99(br s,1 H)6.72(br s,1 H)。
實施例7：3',4',5'-三氟-3,4-二羥基聯苯-2,6-二甲腈
向小瓶中之二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(500mg)於乙腈(3ml)、水(4ml)及乙醇(3ml)中之溶液中添加3,4,5-三氟苯基硼酸(354mg)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(61mg)及碳酸鈉(492mg)。在130℃下微波照射反應混合物60分鐘。經由pall過濾器過濾混合物，用2M NaOH(50ml)鹼化，用甲苯(50ml)洗滌。隨後在冷卻條件下，用4M HCl酸化水相。過濾產物，用水洗滌且用水/乙醇10/2混合物再結晶。產量140mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.38(br s,2 H)7.58-7.69(m,2 H)7.36(s,1 H)。
實施例8：4,5-二羥基-2-(萘-1-基)間苯二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(200mg)及萘-1-硼酸(149mg)(替代3,4,5-三氟苯基硼酸)，如實施例7中所述來製備標題化合物。產量126mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.47(br s,2 H)8.08(dd,J=1.00Hz,2 H)7.56-7.67(m,2 H)7.49-7.56(m,2 H)7.43(s,1 H)7.37(d,J=1.00Hz,1 H)。
實施例9：4'-第三丁基-3,4-二羥基聯苯-2,6-二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(300mg)及4-第三丁基苯基硼酸(248mg)(替代3,4,5-三氟苯基硼酸)，如實施例7中所述來製備標題化合物。反應條件：在150℃下20分鐘。產量115mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.67(br s,1 H)11.06(br s,1 H)7.52-7.59(m,2 H)7.39-7.43(m,2 H)7.34(s,1 H)1.34(s,9 H)。
實施例10：3,4-二羥基-4'-(羥甲基)聯苯-2,6-二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(1g)及4-(羥甲基)苯硼酸(564mg)(替代3,4,5-三氟苯基硼酸)，如實施例7中所述來製備標題化合物。反應條件：在130℃下30分鐘。產量639mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.34(br s,1 H)7.44(m,J=8.10,8.10,8.10Hz,4 H)7.34(s,1 H)5.33(br s,1 H)4.59(s,2 H)。
實施例11：4,5-二羥基-2-(萘-2-基)間苯二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(200mg)及萘-2-硼酸(138mg)(替代3,4,5-三氟苯基硼酸)，如實施例7中所述來製備標題化合物。產量160mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.77(br s,1 H)11.06(br s,1 H)7.98-8.11(m,4 H)7.56-7.67(m,3 H)7.40(s,1 H)。
實施例12：3,4-二羥基-4'-(異丙基硫基)聯苯-2,6-二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(200mg)及4-異丙硫基苯基硼酸(158mg)(替代3,4,5-三氟苯基硼酸)，如實施例7中所述來製備標題化合物。反應條件：在150℃下45分鐘。產量135mg。
1H NMR(400MHz；DMSO-d 6)ppm 11.72(br s,1 H)11.08(br s,1 H)7.45-7.49(m,2 H)7.40-7.44(m,2 H)7.35(s,1 H)3.64(m,J=13.30,6.70,6.70Hz,1 H)1.30(d,J=6.78Hz,6H)。
實施例13：3,4-二羥基-4'-(甲硫基)聯苯-2,6-二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(200mg)及4-(甲硫基)苯基硼酸(135mg)(替代3,4,5-三氟苯基硼酸)，如實施例7中所述來製備標題化合物。產量151mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.32-12.19(m,1 H)10.74-11.28(m,1 H)7.36-7.44(m,4 H)7.34(s,1 H)2.54(s,3 H)。
實施例14：3,4-二羥基-4'-異丙氧基聯苯-2,6-二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(600mg)及4-異丙氧基苯基硼酸(334mg)(替代3,4,5-三氟苯基硼酸)，如實施例7中所述來製備標題化合物。反應條件：在150℃下15分鐘。產量365mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.25(br s,1 H)7.25-7.44(m,3 H)7.03(d,J=8.03Hz,2 H)4.65-4.76(m,1 H)1.31(d,J=5.77Hz,6 H)。
實施例15：4'-(乙硫基)-3,4-二羥基聯苯-2,6-二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(200g)及4-(乙硫基)苯硼酸(146mg)(替代3,4,5-三氟苯基硼酸)，如實施例7中所述來製備標題化合物。產量143mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.76(br s,1 H)11.05(br s,1 H)7.41(s,4 H)7.34(s,1 H)3.07(m,J=7.30,7.30,7.30Hz,2 H)1.29(t,J=7.28Hz,3 H)。
實施例16：3,4"二羥基-4'-異丙氧基-3',5'-二甲基聯苯-2,6-二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(200mg)及3,5-二甲 基-4-異丙氧基苯基硼酸(167mg)(替代3,4,5-三氟苯基硼酸)，如實施例7 中所述來製備標題化合物。產量109mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.63(br s,1 H)10.98(br s,1 H)7.31(s,1 H)7.11(s,2 H)4.22-4.30(m,1 H)2.26(s,6 H)1.26(d,J=6.27Hz,6 H)。
實施例17：4'-丁基-3,4-二羥基聯苯-2,6-二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(200mg)及4-正丁基 苯硼酸(143mg)(替代3,4,5-三氟苯基硼酸)，如實施例7中所述來製備標題化合物。反應條件：在150℃下15分鐘。產量88mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )ppm 11.28(br s,2 H)7.29-7.41(m,5 H)2.66(t,J=7.65Hz,2 H)1.61(m,J=7.70,7.70Hz,2 H)1.29-1.40(m,2 H)0.92(t,J=7.40Hz,3 H)。
實施例18：3,4-二羥基-2',4',5"-三甲基聯苯-2,6-二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(200mg)及2,4,5-三甲基苯基硼酸(132mg)(替代3,4,5-三氟苯基硼酸)，如實施例7中所述來製備標題化合物。反應條件：在150℃下15分鐘。產量122mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.37(br s,2 H)7.33(s,1 H)7.13(s,1 H)6.96(s,1 H)2.25(s,3 H)2.21(s,3 H)2.00(s,3 H)。
實施例19：3,4-二羥基-2',5'-二甲基聯苯-2,6-二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(200mg)及2,5-二甲基苯硼酸(121mg)(替代3,4,5-三氟苯基硼酸)，如實施例7中所述來製備標題化合物。反應條件：在150℃下15分鐘。產量102mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 10.37-12.37(m,2 H)7.35(s,1 H)7.23-7.27(m,1 H)7.18-7.23(m,1 H)7.00-7.04(m,1 H)2.31(s,3 H)2.03(s,3 H)。
實施例20：2-環己烯基-4,5-二羥基間苯二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(200mg)及環己烯-1-基硼酸(94mg)(替代3,4,5-三氟苯基硼酸)，如實施例7中所述來製備標題化合物。反應條件：在150℃下15分鐘。產量112mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 10.57-11.63(m,2 H)7.21(s,1 H)5.78(br s,1 H)2.22(br s,2 H)2.15(br s,2 H)1.72(m,J=4.30Hz,2 H)1.63(m,J=4.50Hz,2 H)。
實施例21：3'-乙基-3,4-二羥基聯苯-2,6-二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(250mg)及3-乙基苯基硼酸(116mg)(替代3,4,5-三氟苯基硼酸)，如實施例7中所述來製備標題化合物。反應條件：在150℃下15分鐘。產量204mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 10.86-11.94(m,2 H)7.42(s,1H)7.29-7.37(m,3 H)7.28(s,1H)2.68(d,J=7.53Hz,2H)1.22(t,J=7.65Hz,3H)。
實施例22：3,4-二羥基聯苯-2,4',6-三甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(200mg)及4-氰基苯基硼酸(109mg)(替代3,4,5-三氟苯基硼酸)，如實施例7中所述來製備標題化合物。反應條件：在150℃下45分鐘。產量127mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.49(br s,2 H)8.00-8.04(m,2 H)7.69-7.74(m,2 H)7.39(s,1 H)。
實施例23：3,4-二羥基-4'-(異丙基磺醯基)聯苯-2,6-二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(200mg)及4-(異丙基磺醯基苯基)硼酸(169mg)(替代3,4,5-三氟苯基硼酸)，如實施例7中所述來製備標題化合物。反應條件：在150℃下45分鐘。產量148mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )ppm 10.83-12.08(m,2 H)7.95-8.07(m,2 H)7.75-7.83(m,2 H)7.39(s,1 H)3.48-3.60(m,1 H)1.19(d,J=6.78Hz,6 H)。
實施例24：2',6'-二氰基-3',4'-二羥基-N,N-二甲基聯苯-4-磺醯胺
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(200mg)及N,N-二甲基-4-硼苯磺醯胺(170mg)(替代3,4,5-三氟苯基硼酸)，如實施例7中所述來製備標題化合物。反應條件：在150℃下15分鐘。產量159mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.51(br s,2 H)7.88-7.93(m,2 H)7.75-7.80(m,2 H)7.40(s,1 H)2.67(s,6 H)。
實施例25：(E)-4,5-二羥基-2-(戊-1-烯基)間苯二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(200mg)及1-戊烯基 硼酸(85mg)(替代3,4,5-三氟苯基硼酸)，如實施例7中所述來製備標題化合物。反應條件：在150℃下15分鐘。產量100mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.18(br s,2 H)7.25(s,1 H)6.44-6.50(m,2 H)2.21-2.28(m,2 H)1.49(m,2 H)0.95(t,J=7.40Hz,3 H)。
實施例26：2',6'-二氰基-3',4'-二羥基聯苯-3-甲酸
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(200mg)及3-羧基苯基硼酸(308mg)(替代3,4,5-三氟苯基硼酸)，如實施例7中所述來製備標題化合物。反應條件：在130℃下30分鐘。產量388mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )ppm 13.20(br s,1 H)11.47(br s,2 H)8.08(d,J=7.78Hz,1 H)8.01(s,1 H)7.75(d,J=7.80Hz,1 H)7.67(t,J=7.65Hz,1 H)7.37(s,1 H)。
實施例27：3,4-二羥基-4'-(1-甲氧基乙基)聯苯-2,6-二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(250mg)及(4-(1-甲氧基乙基)苯基)硼酸(139mg)(替代3,4,5-三氟苯基硼酸)，如實施例7中所述來製備標題化合物。反應條件：在130℃下15分鐘。產量63mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.21(br s,2 H)7.45(s,4 H)7.34(s,1 H)3.18(s,3 H)1.39(d,J=6.27Hz,3 H)。
實施例28：(E)-2-(3,3-二甲基丁-1-烯基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(500mg)及3,3-二甲基-1-丁烯基硼酸(297mg)(替代3,4,5-三氟苯基硼酸)，如實施例7中所述來製備標題化合物。反應條件：在150℃下20分鐘。產量280mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )ppm 11.13(br s,2 H)7.23(s,1 H)6.47(d,J=16.31Hz,1 H)6.36(d,J=16.31Hz,1 H)1.11(s,9 H)。
實施例29：3,4-二羥基-2'-甲基聯苯-2,6-二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(250mg)及鄰甲苯基 硼酸(105mg)(替代3,4,5-三氟苯基硼酸)，如實施例7中所述來製備標題化合物。反應條件：在150℃下20分鐘。產量17mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.00-7.87(m,4 H)7.27(s,1 H)2.51(s,3 H)。
實施例30：(E)-2-(2-環己基乙烯基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(200mg)及2-環己基乙烯基硼酸(95mg)(替代3,4,5-三氟苯基硼酸)，如實施例7中所述來製備標題化合物。反應條件：在130℃下15分鐘。產量92mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.62(br s,1 H)10.92(br s,2 H)7.24(s,1 H)6.43(d,J=2.26Hz,2 H)2.17-2.27(m,1 H)1.68-1.81(m,4 H)1.63(d,J=11.54Hz,1 H)1.13-1.37(m,5 H)。
實施例31：(Z)-4,5-二羥基-2-(丙-1-烯基)間苯二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(2g)及(Z)-丙-1-烯基硼酸(744mg)(替代3,4,5-三氟苯基硼酸)，如實施例7中所述來製備標題化合物。反應條件：在120℃下20分鐘。產量990mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.21(br s,2 H)11.19(br s,1 H)7.28(s,1 H)6.40-6.53(m,1 H)6.05-6.17(m,1 H)1.63(d,J=7.03Hz,3 H)。
實施例32：3-(2',6'-二氰基-3',4'-二羥基聯苯-4-基)丙酸
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(200mg)及4-(2-羧基乙基)苯硼酸(144mg)(替代3,4,5-三氟苯基硼酸)，如實施例7中所述來製備標題化合物。反應條件：在130℃下30分鐘。產量33mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.89-12.43(m,1 H)10.78-11.86(m,2 H)7.38(s,4 H)7.33(s,1 H)2.91(t,J=7.65Hz,2 H)2.61(t,J=7.65Hz,2 H)。
實施例33：3,4-二羥基-3'-(羥甲基)聯苯-2,6-二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(500mg)及3-(羥甲基) 苯硼酸(282mg)(替代3,4,5-三氟苯基硼酸)，如實施例7中所述來製備標題化合物。反應條件：在130℃下30分鐘。產量256mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.36(br s,2 H)7.42-7.52(m,2 H)7.38(s,1 H)7.29-7.36(m,2 H)5.30(br s,1 H)4.58(s,2 H)。
實施例34：3,4-二羥基-3'-(甲氧基甲基)聯苯-2,6-二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(500mg)及3-甲氧基乙基苯基硼酸(308mg)(替代3,4,5-三氟苯基硼酸)，如實施例7中所述來製備標題化合物。反應條件：在150℃下30分鐘。產量370mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.35(br s,2 H)7.48-7.54(m,1 H)7.42-7.48(m,1 H)7.35-7.42(m,3 H)4.49(s,2 H)3.31(s,3 H)。
實施例35：2',6'-二氰基-3',4'-二羥基-N,N-二丙基聯苯-4-甲醯胺
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(300mg)及4-(二丙基胺甲醯基)苯基硼酸(301mg)(替代3,4,5-三氟苯基硼酸)，如實施例7中所述來製備標題化合物。反應條件：在150℃下10分鐘。產量150mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.38(br s,2 H)7.50-7.56(m,2 H)7.43-7.50(m,2H)7.36(s,1 H)3.39(br s,2 H)3.11(br s,2 H)1.62(br s,2 H)1.49(br s,2 H)0.92(br s,3H)0.65(brs,3H)。
實施例36：(E)-4,5-二羥基-2-(丙-1-烯基)間苯二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(1g)及反式-丙烯基硼酸(372mg)(替代3,4,5-三氟苯基硼酸)，如實施例7中所述來製備標題化合物。反應條件：在150℃下20分鐘。產物自乙醇-水溶液再結晶。產量564mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )ppm 7.24(s,1 H)6.38-6.61(m,2 H)1.93(d,J=4.02Hz,3H)。
實施例37：3,4-二羥基聯苯-2,6-二甲腈
3-羥基-4-甲氧基聯苯-2,6-二甲腈
向2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈(0.25g)及苯基硼酸(0.15g)於乙醇(1ml)及水(5ml)中之混合物中添加肆(三苯基膦)鈀(0.04mg)及2M碳酸鈉(1.63ml)。使經攪拌之反應物回流3小時。經pall過濾器過濾熱反應混合物。冷卻後，用2M HCl(5ml)酸化所得沈澱物，過濾，用水洗滌且乾燥，得到3-羥基-4-甲氧基聯苯-2,6-二甲腈。產量0.14g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.49(s,1 H)6.96-7.24(m,4 H)3.94(s,3 H)。
3,4-二羥基聯苯-2,6-二甲腈
在氮氣氛圍下，在0℃下，向3-羥基-4-甲氧基聯苯-2,6-二甲腈(141mg)於DCM(5ml)中之無水混合物中添加1M於DCM(2.82ml)中之三溴化硼溶液。攪拌3.5小時，使反應混合物緩慢溫至室溫。將反應混合物傾入甲醇(5ml)/冰混合物中。在蒸發溶劑之後，添加水(10ml)且攪拌混合物1小時，接著過濾，用水洗滌且真空乾燥，得到標題化合物。產量115mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.35(br s,2 H)7.50-7.55(m,3 H)7.44-7.49(m,2 H)7.35(s,1 H)。
實施例38：3',4'-二氯-3,4-二羥基聯苯-2,6-二甲腈
使用實施例37中所述之程序，自3,4-二氯苯基硼酸及2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈製備3',4'-二氯-3-羥基-4-甲氧基聯苯-2,6-二甲腈(107mg)，使其去甲基化，得到標題化合物。產量96mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.38(br s,2 H)7.84(d,J=2.01Hz,1 H)7.82(d,J=8.28Hz,1 H)7.51(dd,J=8.28,2.26Hz,1 H)7.35(s,1 H)。
實施例39：3,4-二羥基-3'-(三氟甲基)聯苯-2,6-二甲腈
使用實施例37中所述之程序，自3-(三氟甲基)苯基硼酸及 2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈製備3-羥基-4-甲氧基-3'-(三氟甲基)聯苯-2,6-二甲腈(320mg)，使其去甲基化，得到標題化合物。產量239mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.19(br s,2H)7.87-7.92(m,2 H)7.75-7.85(m,2 H)7.36(s,1 H)。
實施例40：2-(呋喃-3-基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
使用實施例37中所述之程序，自呋喃-3-硼酸及2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈製備2-(呋喃-3-基)-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈(60mg)，使其去甲基化，得到標題化合物。產量56mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 8.05(br s,1 H)7.85(br s,1 H)7.33(br s,1 H)6.79(brs,1H)。
實施例41：3,4-二羥基-4'-(三氟甲基)聯苯-2,6-二甲腈
使用實施例37中所述之程序，自4-三(氟甲基)苯基硼酸及2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈製備3-羥基-4-甲氧基-4'-(三氟甲基)聯苯-2,6-二甲腈(145mg)，使其去甲基化，得到標題化合物。產量139mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.41(br s,2H)7.92(d,J=8.03Hz,2 H)7.74(d,J=8.03Hz,2 H)7.38(s,1 H)。
實施例42：4,5-二羥基-2-(噻吩-3-基)間苯二甲腈
使用實施例37中所述之程序，自噻吩-3-硼酸及2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈製備4-羥基-5-甲氧基-2-(噻吩-3-基)間苯二甲腈(210mg)，使其去甲基，得到標題化合物。產量110mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )ppm 7.81-7.84(m,1 H)7.72(m,J=4.90,2.90Hz,1 H)7.33(s,1 H)7.30(d,J=5.02Hz,1 H)。
實施例43：4,5-二羥基-2-(5-甲基呋喃-2-基)間苯二甲腈
使用實施例37中所述之程序，自5-甲基呋喃-2-硼酸及2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈製備4-羥基-5-甲氧基-2-(5-甲基呋喃-2-基)間苯 二甲腈(150mg)，使其去甲基，得到標題化合物。產量90mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.31(s,1 H)6.88(d,J=3.26Hz,1 H)6.34(d,J=2.76Hz,1 H)2.35(s,4 H)。
實施例44：4,5-二羥基-2-(5-甲基噻吩-2-基)間苯二甲腈
使用實施例37中所述之程序，自5-甲基噻吩-2-硼酸及2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈製備4-羥基-5-甲氧基-2-(5-甲基噻吩-2-基)間苯二甲腈(250mg)，使其去甲基，得到標題化合物。產量130mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.31(s,1 H)7.13(d,J=3.26Hz,1 H)6.91(d,J=2.51Hz,1 H)2.52(s,3 H)。
實施例45：2-苯甲基-4,5-二羥基間苯二甲腈
2-苯甲基-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈
向2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈(1.0g)及苯甲基硼酸頻哪醇酯(pinacol ester)(0.53ml)於1,4-二(5ml)及水(5ml)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl2與CH2Cl2之複合物(1：1)(0.260g)及碳酸銫(3.8g)。經攪拌之反應物在120℃下微波照射30分鐘。經pall過濾器過濾熱反應混合物。冷卻後，用2M HCl(5ml)酸化所得沈澱物，過濾，用水洗滌且乾燥，得到2-苯甲基-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈。產量0.77g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.49(s,1 H)6.96-7.24(m,4 H)3.94(s,3 H)。
2-苯甲基-4,5-二羥基間苯二甲腈
使用三溴化硼，如實施例37中所述使2-苯甲基-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈(1.5g)去甲基化，得到標題化合物。產量0.77g。
1H NMR(DMSO-d 6)ppm 10.8-11.6(br,2 H)7.29(s,1 H)7.15-7.35(m,5 H)4.16(s,2H)。
實施例46：2-(苯并呋喃-2-基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
使用實施例37中所述之程序，自2-苯并呋喃硼酸及2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈製備2-(苯并呋喃-2-基)-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈(320mg)，使其去甲基化，得到標題化合物。產量200mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.80(d,J=7.78Hz,1 H)7.68(d,J=8.03Hz,1 H)7.40-7.48(m,3 H)7.32-7.39(m,1 H)。
實施例47：2-(5-氯噻吩-2-基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
使用實施例37中所述之程序，自5-氯噻吩-2-硼酸及2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈製備2-(5-氯噻吩-2-基)-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈(27mg)，使其去甲基化，得到標題化合物。產量20mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.34(s,1 H)7.27(d,J=1.00Hz,1 H)7.24(d,J=1.00Hz,1 H)。
實施例48：2-(苯并[b]噻吩-2-基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
使用實施例37中所述之程序，自2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈及苯并噻吩-2-硼酸製備2-(苯并[b]噻吩-2-基)-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈(70mg)，使其去甲基化，得到標題化合物。產量50mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 8.04-8.11(m,1 H)7.94-8.01(m,1 H)7.67(s,1 H)7.44-7.51(m,2 H)7.39(s,1 H)。
實施例49：(E)-4,5-二羥基-2-苯乙烯基間苯二甲腈
使用實施例37中所述之程序，自2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈及反式-2-苯基乙烯基硼酸製備(E)-4-羥基-5-甲氧基-2-苯乙烯基間苯二甲腈(100mg)，使其去甲基化，得到標題化合物。產量79mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.61(d,J=7.28Hz,2 H)7.41-7.48(m,2 H)7.21-7.41(m,4H)。
實施例50：4'-乙基-3,4-二羥基聯苯-2,6-二甲腈
使用實施例37中所述之程序，自2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯 二甲腈及4-乙基苯硼酸製備4'-乙基-3-羥基-4-甲氧基聯苯-2,6-二甲腈(150mg)，使其去甲基化，得到標題化合物。產量100mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.33-7.41(m,5 H)2.70(m,J=7.50,7.50,7.50Hz,2 H)1.25(t,J=7.53Hz,3 H)。
實施例51：3,4-二羥基-3',5'-二甲基聯苯-2,6-二甲腈
使用實施例37中所述之程序，自2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈及3,5-二甲基苯硼酸製備3-羥基-4-甲氧基-3',5'-二甲基聯苯-2,6-二甲腈(115mg)，使其去甲基化，得到標題化合物。產量70mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.32(s,1 H)7.14(s,1 H)7.04(s,2 H)2.33(s,6H)。
實施例52：4,5-二羥基-2-(苯硫基)間苯二甲腈
4-羥基-5-甲氧基-2-(苯基硫基)間苯二甲腈
向2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈(0.5g)於THF(8ml)中之混合物中添加二硫化二苯(0.26g)及Pd(dppf)Cl2與CH2Cl2之複合物(1：1)(0.13g)。使經攪拌之反應物回流24小時。經pall過濾器過濾熱反應混合物。冷卻後，用2M HCl(5ml)酸化所得沈澱物，過濾，用水洗滌且乾燥，得到4-羥基-5-甲氧基-2-(苯硫基)間苯二甲腈。產量0.45g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.29(s,1 H)7.01-7.18(m,4 H)3.68(s,2 H)。
4,5-二羥基-2-(苯基硫基)間苯二甲腈
使用三溴化硼，如實施例37中所述使4-羥基-5-甲氧基-2-(苯硫基)間苯二甲腈(400mg)去甲基化，得到標題化合物。產量164mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.25-7.40(m,6 H)。
實施例53：4,5-二羥基-2-(對甲苯硫基)間苯二甲腈
4-羥基-5-甲氧基-2-(對甲苯基硫基)間苯二甲腈(400mg)如 實施例52中所述製備，除了使用二硫化對甲苯替代二硫化二苯，使用三溴化硼，如實施例37中所述使4-羥基-5-甲氧基-2-(對甲苯基硫基)間苯二甲腈去甲基化，得到標題化合物。產量65mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.45(br s,2 H)7.36(s,1 H)7.17(d,J=8.28Hz,2 H)7.12(d,J=8.28Hz,2 H)2.27(s,3 H)。
實施例54：4,5-二羥基-2-(4-甲基苯甲基)間苯二甲腈
4-羥基-5-甲氧基-2-(4-甲基苯甲基)間苯二甲腈
向2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈(1.00g)及4,4,5,5-四甲基-2-(4-甲基苯甲基)-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(1.38g)於乙醇(2.5ml)及水(22ml)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl2與CH2Cl2之複合物(1：1)(0.26g)及碳酸氫鈉(1.32g)。使經攪拌之反應物回流3小時。經pall過濾器過濾熱反應混合物。冷卻後，用2M HCl(10ml)酸化所得沈澱物，過濾，用水洗滌且乾燥，得到4-羥基-5-甲氧基-2-(4-甲基苯甲基)間苯二甲腈。產量0.53g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.66(s,1 H)6.96-7.24(m,4 H)4.13(s,2 H)3.90(s,3 H)2.26(s,3 H)。
4,5-二羥基-2-(4-甲基苯甲基)間苯二甲腈
在0℃下，將含4-羥基-5-甲氧基-2-(4-甲基苯甲基)間苯二甲腈(1.00g)之乙腈(15ml)緩慢添加至氯化鋁(0.95g)及碘化鈉(1.07g)於乙腈(15ml)中之溶液中。在50℃下加熱反應混合物3小時。添加甲醇(50ml)且蒸發溶液至乾燥。添加2M NaOH(10ml)及甲苯(20ml)且攪拌混合物1小時。水相用甲苯(10ml)洗滌兩次且在0℃下藉由濃HCl使其呈酸性。過濾產物，用水洗滌且乾燥，得到標題化合物。產量0.90g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.29(s,1 H)6.92-7.21(m,4 H)4.10(s,2 H)2.25(s,3H)。
實施例55：2-(4-氟苯甲基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
2-(4-氟苯甲基)-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈
自2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈(1.00g)及2-(4-氟苯甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(1.30g)(替代4,4,5,5-四甲基-2-(4-甲基苯甲基)-1,3,2-二氧硼雜環戊烷)，使用類似於實施例54之程序製備2-(4-氟苯甲基)-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈。產量0.53g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.68(s,1 H)7.04-7.29(m,4 H)4.18(s,2 H)3.90(s,3H)。
2-(4-氟苯甲基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
使用類似於實施例54之程序將2-(4-氟苯甲基)-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈(200mg)轉化成標題化合物。產量96mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )ppm 7.29(s,1 H)7.12-7.23(m,4 H)4.14(s,2 H)。
實施例56：4,5-二羥基-2-(4-羥基苯甲基)間苯二甲腈
使用類似於實施例54之程序，自4-甲氧基苯甲基硼酸頻哪醇酯及2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈(1.00g)製備4-羥基-5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯甲基)間苯二甲腈(250mg)，使其去甲基化，得到標題化合物。產量96mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )ppm 7.37(s,1 H)6.96(d,J=1.00Hz,2 H)6.69(d,J=1.00Hz,2H)4.01(s,2H)。
實施例57：4,5-二羥基-2-(2-甲氧基苯甲基)間苯二甲腈
使用類似於實施例54之程序，自2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈及2-(2-甲氧基苯甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷製備4-羥基-5-甲氧基-2-(2-甲氧基苯甲基)間苯二甲腈(116mg)，使其去甲基化，得到標題化合物。產量17.6mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )ppm 7.28(s,1H)7.23(t,J=7.28Hz,1H)6.99 (d,J=8.28Hz,1H)6.84(t,J=7.40Hz,1H)6.70(d,J=7.28Hz,1H)4.07(s,2 H)3.81(s,3H)。
實施例58：4,5-二羥基-2-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)間苯二甲腈
使用類似於實施例54之程序，自2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈及4-(三氟甲氧基)苯甲基硼酸頻哪醇酯製備4-羥基-5-甲氧基-2-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)間苯二甲腈(260mg)，使其去甲基化，得到標題化合物。產量130mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.25-7.36(m,5 H)4.18(s,2 H)。
實施例59：2-(3-氟-4-甲氧基苯甲基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
使用類似於實施例54之程序，自2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈及2-(3-氟-4-甲氧基苯甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷製備2-(3-氟-4-甲氧基苯甲基)-4,5-二羥基間苯二甲腈(600mg)，使其去甲基化，得到標題化合物。產量175mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.36(s,1 H)7.11(t,J=8.78Hz,1 H)7.01(dd,J=1.00Hz,1 H)6.91(br d,J=1.00Hz,1 H)4.09(s,2 H)3.80(s,3 H)。
實施例60：2-(2-氟苯甲基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
使用類似於實施例54之程序，自2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈及2-(2-氟苯甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷製備2-(2-氟苯甲基)-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈(200mg)，使其去甲基化，得到標題化合物。產量86mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.27-7.34(m,2 H)7.16-7.24(m,1 H)7.13(t,J=7.53Hz,1 H)6.95(t,J=7.53Hz,1 H)4.17(s,2 H)。
實施例61：4,5-二羥基-2-(2-甲基苯甲基)間苯二甲腈
使用類似於實施例54之程序，自2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈及4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基苯甲基)-1,3,2-二氧硼雜環戊烷製備4-羥基 -5-甲氧基-2-(2-甲基苯甲基)間苯二甲腈(550mg)，使其去甲基化，得到標題化合物。產量152mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.33(s,1 H)7.22(d,J=7.07Hz,1H)7.12(d,J=7.07Hz,1H)7.07(d,J=7.58Hz,1H)6.47(d,J=7.58Hz,1H)4.10(s,2H)2.38(s,3H)。
實施例62：2-(2,5-二甲基苯甲基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
使用類似於實施例54之程序，自2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈及2-(2,5-二甲基苯甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷製備(2,5-二甲基苯甲基)-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈(578mg)，使其去甲基化，得到標題化合物。產量39mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )ppm 7.33(s,1 H)7.10(d,J=7.28Hz,1 H)6.93(d,J=7.03Hz,1 H)6.28(br s,1 H)4.06(br s,2 H)2.32(s,3 H)2.13(s,3 H)。
實施例63：2-(3-氟-5-甲基苯甲基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
使用類似於實施例54之程序，自2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈及2-(3-氟-5-甲基苯甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷製備2-(3-氟-5-甲基苯甲基)-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈(600mg)，使其去甲基化，得到標題化合物。產量91mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.30(s,1 H)6.91(d,J=9.79Hz,1 H)6.80(s,1 H)6.75(d,J=9.79Hz,1 H)4.13(s,2 H)2.27(s,3 H)。
實施例64：3-(2,6-二氰基-3,4-二羥基苯甲基)苯甲酸
使用類似於實施例54之程序，自2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈及3-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)甲基)苯甲酸甲酯製備3-(2,6-二氰基-3-羥基-4-甲氧基苯甲基)苯甲酸(300mg)，使其去甲基化，得到標題化合物。產量43mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.75(s,1H)7.26-7.56(m,4 H)4.22(s, 2H)。
實施例65：2-(4-氟-3-甲基苯甲基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
使用類似於實施例54之程序，自2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈及2-(4-氟-3-甲基苯甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷製備2-(4-氟-3-甲基苯甲基)-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈(600mg)，使其去甲基化，得到標題化合物。產量24mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.29(s,1 H)7.03-7.12(m,2 H)6.99(br s,1 H)4.10(brs,2H)2.19(br s,3H)。
實施例66：4,5-二羥基-2-(3-甲基苯甲基)間苯二甲腈
使用類似於實施例54之程序，自2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈及4,4,5,5-四甲基-2-(3-甲基苯甲基)-1,3,2-二氧硼雜環戊烷製備4-羥基-5-甲氧基-2-(3-甲基苯甲基)間苯二甲腈(600mg)，使其去甲基化，得到標題化合物。產量43mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.57(br s,1H)10.93(brs,1 H)7.29(brs,1 H)7.19(br s,1 H)6.79-7.09(m,3 H)4.11(s,2 H)2.26(s,3 H)。
實施例67：2-(5-氟-2-甲氧基苯甲基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
使用類似於實施例54之程序，自2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈及2-(5-氟-2-甲氧基苯甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷製備2-(5-氟-2-甲氧基苯甲基)-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈(400mg)，使其去甲基化，得到標題化合物。產量7mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.09(brs,1 H)10.95(brs,1 H)7.29(s,1 H)6.92-7.11(m,2 H)6.55(d,J=9.03Hz,1 H)4.06(s,2 H)3.79(s,3 H)。
實施例68：2-(3,5-二甲基苯甲基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
使用類似於實施例54之程序，自2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈及2-(3,5-二甲基苯甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷製備 2-(3,5-二甲基苯甲基)-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈(578mg)，使其去甲基化，得到標題化合物。產量120mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.30(s,1 H)6.86(s,1H)6.76(s,2 H)4.07(s,2 H)2.21(s,6 H)。
實施例69：4,5-二羥基-2-(4-異丙基苯甲基)間苯二甲腈
使用類似於實施例54之程序，自2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈及2-(4-異丙基苯甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷製備4-羥基-2-(4-異丙基苯甲基)-5-甲氧基間苯二甲腈(600mg)，使其去甲基化，得到標題化合物。產量21mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.28(s,1 H)7.18(d,J=1.00Hz,2H)7.10(d,J=1.00Hz,2 H)4.10(s,2H)2.79-2.88(m,1H)1.17(d,J=6.78Hz,6 H)。
實施例70：2-(4-乙基苯甲基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
2-(4-乙基苯甲基)-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈
向2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈(2.57g)及2-(4-乙基苯甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(3.75g)於乙醇(5ml)及水(40ml)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl2與CH2Cl2之複合物(1：1)(0.67g)及碳酸氫鈉(3.40g)。使經攪拌之反應物回流3小時。經pall過濾器過濾熱反應混合物。冷卻後，用2M HCl(20ml)酸化所得沈澱物，過濾，用水洗滌且乾燥，得到2-(4-乙基苯甲基)-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈。產量2.31g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.41(s,1 H)7.08-7.17(m,4 H)4.08(s,2 H)3.82(s,3 H)2.55(q,J=7.61Hz,2 H)1.14(t,J=7.53Hz,3 H)。
2-(4-乙基苯甲基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
使用實施例54中所述之程序，將2-(4-乙基苯甲基)-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈(2.31g)轉化成標題化合物。產量2.15g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )ppm 7.28(s,1 H)7.12-7.17(m,2 H)7.07-7.12 (m,2 H)4.11(s,2 H)2.53-2.59(m,2 H)1.14(t,J=7.65Hz,3 H)。
實施例71：4,5-二羥基-2-(萘-1-基甲基)間苯二甲腈
使用類似於實施例54之程序，自2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈及4,4,5,5-四甲基-2-(萘-1-基甲基)-1,3,2-二氧硼雜環戊烷製備4-羥基-5-甲氧基-2-(萘-1-基甲基)間苯二甲腈(100mg)，使其去甲基化，得到標題化合物。產量40mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 8.50-6.50(m,8 H)4.72(m,2 H)。
實施例72：5-(2,6-二氰基-3,4-二羥基苯甲基)-2-羥基苯甲酸
使用類似於實施例54之程序，自2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈及2-羥基-5-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)甲基)苯甲酸製備5-(2,6-二氰基-3-羥基-4-甲氧基苯甲基)-2-羥基苯甲酸(300mg)，使其去甲基化，得到標題化合物。產量38mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.29-11.80(m,1 H)10.95(br s,1 H)7.33(s,1 H)7.10(d,J=7.78Hz,1 H)6.93(d,J=7.78Hz,1 H)6.27(s,1 H)4.06(s,2 H)。
實施例73：2-(2,4-二甲基苯甲基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
2-(2,4-二甲基苯甲基)-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈
向2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈(0.86g)及2-(2,4-二甲基苯甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(1.13g)於乙醇(2.5ml)及水(22ml)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl2與CH2Cl2之複合物(1：1)(0.21g)及碳酸氫鈉(1.10g)。使經攪拌之反應物回流3小時。經pall過濾器過濾熱反應混合物。冷卻後，用2M HCl(10ml)酸化所得沈澱物，過濾，用水洗滌且乾燥，得到2-(2,4-二甲基苯甲基)-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈。產量0.43g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.70(s,1 H)7.04(s,1 H)6.87(d,J=7.78 Hz,1 H)6.34(d,J=7.78Hz,1 H)4.08(s,2 H)3.93(s,3 H)2.34(s,3 H)2.22(s,3 H)。
2-(2,4-二甲基苯甲基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
使用實施例54中所述之程序，將2-(2,4-二甲基苯甲基)-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈(0.43g)轉化成標題化合物。產量0.40g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.31(s,1 H)7.02(s,1 H)6.86(d,J=8.03Hz,1 H)6.34(d,J=7.78Hz,1 H)4.04(s,2 H)2.33(s,3 H)2.21(s,3 H)。
實施例74：2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
3,6-二氫-2H-哌喃-4-硼酸頻哪醇酯(156mg)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(24mg)及碳酸鈉(197mg)之水溶液(2ml)添加至二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(200mg)、乙醇(2ml)及乙腈(2ml)之溶液中。反應混合物在130℃下微波照射15分鐘。將反應混合物傾入冰水中且添加2M NaOH(15ml)及甲苯(20ml)。攪拌混合物半小時。用甲苯(20ml)洗滌水相且隨後藉由在冷卻條件下添加4M HCl(10ml)使其呈酸性。過濾產物，用水洗滌且乾燥，得到標題化合物。產量133mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.26(s,1 H)5.95(br s,1 H)4.21(d,J=2.51Hz,2 H)3.81(t,J=5.14Hz,2 H)2.30-2.37(m,2 H)。
實施例75：2-環戊烯基-4,5-二羥基間苯二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(200mg)，藉由類似於實施例74之程序，使用1-環戊烯基硼酸頻哪醇酯(144mg)替代3,6-二氫-2H-哌喃-4-硼酸頻哪醇酯作為反應物製備標題化合物。反應條件：在130℃下0.4小時。產量114mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.25(s,1 H)6.02(br s,1 H)2.60-2.76(m,2 H)2.10-2.30(m,2 H)1.92-2.08(m,2 H)。
實施例76：(E)-3-(2,6-二氰基-3,4-二羥基苯基)丙烯酸
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(500mg)，藉由類似於實施例74之程序，使用2-(乙氧羰基)乙烯基硼酸頻哪醇酯(420mg)替代3,6-二氫-2H-哌喃-4-硼酸頻哪醇酯作為反應物製備標題化合物。反應條件：在150℃下0.4小時。產量260mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.65(d,J=16.31Hz,1 H)7.32(s,1 H)6.74(d,J=16.06Hz,1H)。
實施例77：(E)-4,5-二羥基-2-(3-甲氧基丙-1-烯基)間苯二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(200mg)，藉由類似於實施例74之程序，使用反式-3-甲氧基-1-丙烯基硼酸酯頻哪醇酯(147mg)替代3,6-二氫-2H-哌喃-4-硼酸頻哪醇酯作為反應物製備標題化合物。反應條件：在130℃下30分鐘。產量70mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.26(s,1 H)6.40-6.77(m,2 H)4.02-4.20(m,2 H)3.33(s,3 H)。
實施例78：4,5-二羥基-2-(5-(嗎啉基甲基)噻吩-2-基)間苯二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(200mg)，藉由類似於實施例74之程序，使用5-(嗎啉基甲基)-2-噻吩硼酸頻哪醇酯(249mg)替代3,6-二氫-2H-哌喃-4-硼酸頻哪醇酯作為反應物製備標題化合物。反應條件：在150℃下10分鐘。產量80mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.48(d,J=3.51Hz,1 H)7.45(s,1 H)7.36(d,J=3.76Hz,1 H)4.64(s,2 H)3.87(br s,4 H)3.18(br s,4 H)。
實施例79：3,4-二羥基-4'-(嗎啉-4-羰基)聯苯-2,6-二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(300mg)，藉由類似於實施例74之程序，使用(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)硼酸頻哪醇酯(383mg)替代3,6-二氫-2H-哌喃-4-硼酸頻哪醇酯作為反應物製備標題化合物。反應條件：在140℃下10分鐘。產量120mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.99-8.12(m,2 H)7.58-7.68(m,2 H)7.37(s,1 H)3.16-3.74(m,4 H)。
實施例80：2-(5'-己基-2,2'-聯噻吩-5-基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(200mg)，藉由類似於實施例74之程序，使用5'-己基-2,2'-聯噻吩-5-硼酸頻哪醇酯(303mg)替代3,6-二氫-2H-哌喃-4-硼酸頻哪醇酯作為反應物製備標題化合物。反應條件：在140℃下10分鐘。產量22mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.33(s,1 H)7.30(d,J=3.76Hz,1 H)7.27(d,J=1.00Hz,1 H)7.20(d,J=3.51Hz,1 H)6.84(d,J=3.26Hz,1 H)2.80(t,J=7.28Hz,2 H)1.58-1.68(m,2 H)1.23-1.39(m,6 H)0.81-0.91(m,3 H)。
實施例81：2-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(300mg)，藉由類似於實施例74之程序，使用1-苯甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(317mg)替代3,6-二氫-2H-哌喃-4-硼酸頻哪醇酯作為反應物製備標題化合物。反應條件：在140℃下10分鐘。產量82mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 8.37(s,1 H)7.88(s,1 H)7.33-7.50(m,6 H)5.54(s,2H)。
實施例82：2-(5-己基噻吩-2-基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(300mg)，藉由類似於實施例74之程序，使用5-己基-2-噻吩硼酸頻哪醇酯(355mg)替代3,6-二氫-2H-哌喃-4-硼酸頻哪醇酯作為反應物製備標題化合物。反應條件：在140℃下10分鐘。產量40mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.31(s,1 H)7.14(d,J=1.00Hz,1 H)6.93(br s,1 H)2.84(t,J=7.15Hz,2 H)1.61-1.70(m,2 H)1.23-1.36(m,6 H)0.86(br s,3 H)。
實施例83：(Z)-2-(丁-2-烯基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
將順式-巴豆基硼酸頻哪醇酯(99mg)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(29mg)及碳酸鈉(133mg)中添加至含有乙醇(1ml)、乙腈(1ml)及水(1ml)作為溶劑之2-溴-4,5-二羥基間苯二甲腈(100mg)溶液中。攪拌反應混合物且在120℃下微波照射45分鐘。經由矽藻土過濾反應混合物且傾入冰水中。添加2M NaOH(15ml)及甲苯(20ml)。攪拌混合物半小時。水相用甲苯(20ml)洗滌兩次且藉由添加4M HCl使其呈酸性，保持溫度在0-5℃。過濾固態產物，用水及甲苯洗滌且乾燥。產量36.6mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.5(s,1 H)5.92(dd,J=10.29,5.77Hz,1 H)5.54(dd,J=10.42,5.65Hz,1 H)3.73-3.74(d,J=5.00Hz,2 H)1.68(d,J=5.02Hz,3 H)。
實施例84：4,5-二羥基-2-(3-甲基丁-2-烯基)間苯二甲腈
將3-甲基-2-丁烯基硼酸頻哪醇酯(392mg)、氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(47mg)及碳酸鈉(426mg)添加至含有乙醇(5ml)、乙腈(5ml)及水(5ml)作為溶劑之2-溴-4,5-二羥基間苯二甲腈(320mg)中。攪拌反應混合物且在120℃下微波照射60分鐘。經由矽藻土過濾反應混合物且蒸發有機溶劑。添加0.1M NaOH且用甲苯及EtOAc洗滌混合物。藉由添加HCl使水相呈酸性。過濾固態產物，用水及甲苯洗滌且乾燥。產量306mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)d ppm 7.23(s,1 H)5.09(t,J=7.03Hz,1 H)3.49(d,J=7.03Hz,2 H)1.75(s,3 H)1.68(s,3 H)。
實施例85：(E)-2-(丁-2-烯基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
自2-溴-4,5-二羥基間苯二甲腈(100mg)，如實施例83中所述使用反式-巴豆基硼酸頻哪醇酯(99mg)替代順式-巴豆基硼酸頻哪醇酯製備標題化合物。反應條件：在120℃下60分鐘。產量30mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.5(s,1 H)5.92(dd,J=10.29,5.77Hz,1 H)5.56(dd,J=10.42,5.65Hz,1 H)3.73-3.75(d,J=5.00Hz,2 H)1.72(d,J=5.02Hz,3 H)。
實施例86：4,5-二羥基-2-甲基間苯二甲腈
在氮氣氛圍下於-20℃下，向4-羥基-5-甲氧基-2-甲基間苯二甲腈(565mg)、DCM(30ml)及乙腈(30ml)之混合物中添加1M於DCM(6.0ml)中之三溴化硼溶液。使反應混合物溫熱至室溫隔夜。向反應混合物中添加水(0.3ml)，接著添加甲醇直至反應混合物達成澄清。蒸發混合物至乾燥且用EtOAc/AcOH溶劑混合物經矽膠層析殘餘物。產量0.27g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 10.97(br s,2 H)7.17(s,1 H)2.44(s,3 H)。
實施例87：4,5-二羥基-2-(2-甲基丙-1-烯基)間苯二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(395mg)，藉由實施例2之方法，使用2-甲基丙烯-1-三丁基錫烷(528mg)替代苯基乙炔基三-正丁基錫來製備標題化合物。產量198mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.20(br s,2 H)7.27(s,1 H)6.20-6.26(m,1 H)1.92(d,J=1.25Hz,3 H)1.62(d,J=1.00Hz,3 H)。
實施例88：3,4-二羥基-3'-甲基聯苯-2,6-二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(352mg)，藉由實施例2之方法，使用三丁基(間甲苯基)錫烷(235mg)替代苯基乙炔基三-正丁基錫來製備標題化合物。產量273mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.31(br s,2 H)7.37-7.44(m,1 H)7.29-7.36(m,2 H)7.21-7.29(m,2 H)2.38(s,3 H)。
實施例89：4,5-二羥基-2-乙烯基間苯二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(200mg)，藉由實施例2之方法，使用三丁基(乙烯基)錫烷(255mg)替代苯基乙炔基三-正丁基錫 來製備標題化合物。產量50mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.30(br s,2 H)7.28(s,1 H)6.83(dd,J=17.57,11.54Hz,1 H)6.03(d,J=17.57Hz,1 H)5.78(d,J=11.54Hz,1 H)。
實施例90：4,5-二羥基-2-(丙-1-烯-2-基)間苯二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(500mg)，藉由實施例2之方法，使用2-(三丁基錫烷基)丙烯(641mg)替代苯基乙炔基三-正丁基錫來製備標題化合物。產量210mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.35(br s,1 H)7.26(s,1 H)5.49(s,1 H)5.09(s,1 H)2.07(s,3 H)。
實施例91：2-(2-乙氧基噻唑-5-基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(200mg)，藉由實施例2之方法，使用2-乙氧基-5-(三丁基錫烷基)噻唑(311mg)替代苯基乙炔基三-正丁基錫來製備標題化合物。產量60mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.36(br s,1 H)7.40(s,1 H)7.34(s,1 H)4.50(m,J=7.00,7.00,7.00Hz,2 H)1.40(t,J=6.90Hz,3 H)。
實施例92：2-烯丙基-4,5-二羥基間苯二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(250mg)，藉由實施例2之方法，使用烯丙基三-正丁基錫(512mg)替代苯基乙炔基三-正丁基錫來製備標題化合物。產量28mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )ppm 10.7-11.8(br,s,2 H)7.25(s,1 H)5.90(m,1 H)5.11(m,1 H)4.95(m,1 H)3.52(m,2 H)。
實施例93：3'-(第三丁氧基甲基)-3,4-二羥基聯苯-2,6-二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(500mg)及(3-(第三丁氧基甲基)苯基)硼酸(322mg)(替代3,4,5-三氟苯基硼酸)，如實施例7中所述來製備標題化合物。反應條件：在150℃下30分鐘。產量250mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.27(br s,2 H)7.41-7.53(m,2 H)7.29-7.41(m,3 H)4.49(s,2 H)1.24(s,9 H)。
實施例94：2',6'-二氰基-3',4'-二羥基聯苯-3-甲酸第三丁酯
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(500mg)及3-第三丁氧羰基苯基硼酸(344mg)(替代3,4,5-三氟苯基硼酸)，如實施例7中所述來製備標題化合物。反應條件：在150℃下30分鐘。產量67mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.43(br s,2 H)8.03(d,J=8.03Hz,1 H)7.96(s,1 H)7.74(d,J=7.28Hz,1 H)7.67(t,J=7.53Hz,1 H)7.36(s,1 H)1.56(s,9 H)。
實施例95：3,4-二羥基聯苯-2,3',6-三甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(500mg)及3-氰基苯基硼酸(227mg)(替代3,4,5-三氟苯基硼酸)，如實施例7中所述來製備標題化合物。反應條件：在150℃下30分鐘。產量141mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.39(br s,1 H)8.06(s,1 H)8.01(d,J=7.78Hz,1 H)7.86(d,J=8.03Hz,1 H)7.76(t,J=7.91Hz,1 H)7.39(s,1 H)。
實施例96：2',6'-二氰基-3',4'-二羥基-N,N-二丙基聯苯-3-甲醯胺
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(300mg)及3-(二丙基胺甲醯基)苯基硼酸(231mg)(替代3,4,5-三氟苯基硼酸)，如實施例7中所述來製備標題化合物。反應條件：在150℃下10分鐘。產量40mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.36(br s,2 H)7.59(t,J=7.65Hz,1 H)7.51(d,J=7.78Hz,1 H)7.46(d,J=7.53Hz,1 H)7.34-7.40(m,2 H)3.27-3.35(m,2 H)3.19(br s,2 H)1.60(br s,2 H)1.45(br s,2 H)0.91(br s,3 H)0.65(br s,3 H)。
實施例97：2',6'-二氰基-N-環己基-3',4'-二羥基聯苯-4-甲醯胺
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(300mg)及4-(環己基胺基羰基)苯基硼酸(275mg)(替代3,4,5-三氟苯基硼酸)，如實施例7中所 述來製備標題化合物。反應條件：在150℃下5分鐘。產量190mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.38(br s,2 H)8.36(d,J=7.78Hz,1 H)7.95(d,J=1.00Hz,2 H)7.56(d,J=1.00Hz,2 H)7.37(s,1 H)3.79(br s,1 H)1.84(br s,2 H)1.76(br s,2 H)1.62(d,J=12.05Hz,1 H)1.30-1.40(m,4 H)1.14(m,J=8.50Hz,1 H)。
實施例98：2',6'-二氰基-N-環己基-3',4'-二羥基聯苯-3-甲醯胺
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(300mg)及3-(環己基胺基羰基)苯基硼酸(275mg)(替代3,4,5-三氟苯基硼酸)，如實施例7中所述來製備標題化合物。反應條件：在150℃下5分鐘。產量120mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.35(br s,2 H)8.29(d,J=7.78Hz,1 H)7.99(br s,1 H)7.94(s,1 H)7.61(d,J=4.52Hz,2 H)7.37(s,1 H)3.78(br s,1 H)1.83(br s,2 H)1.74(br s,2 H)1.61(d,J=12.05Hz,1 H)1.31(m,J=9.50,9.50Hz,4 H)1.14(br s,1 H)。
實施例99：2',6'-二氰基-N,N-二乙基-3,,4'-二羥基聯苯-4-甲醯胺
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(300mg)及4-(N,N-二乙胺基羰基)苯基硼酸(246mg)(替代3,4,5-三氟苯基硼酸)，如實施例7中所述來製備標題化合物。反應條件：在140℃下10分鐘。產量100mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.42-7.62(m,4 H)7.36(s,1 H)3.44(t,J=1.00Hz,4 H)1.15(br q,J=1.00,1.00,1.00Hz,6 H)。
實施例100：2',6'-二氰基-N,N-二乙基-3',4'-二羥基聯苯-3-甲醯胺
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(300mg)及3-(N,N-二乙胺基羰基)苯基硼酸(246mg)(替代3,4,5-三氟苯基硼酸)，如實施例7中所述來製備標題化合物。反應條件：在140℃下10分鐘。產量100mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )ppm 11.34(br s,2 H)7.56-7.63(m,1 H)7.48(d,J=7.28Hz,1 H)7.52(d,J=7.78Hz,1 H)7.40(s,1 H)7.34(s,1 H)3.44(br s,4 H) 1.14(br s,3 H)1.05(br s,3H)。
實施例101：2',6'-二氰基-N-乙基-3',4'-二羥基聯苯-3-甲醯胺
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(300mg)及3-(N-乙基胺基羰基)苯基硼酸(215mg)(替代3,4,5-三氟苯基硼酸)，如實施例7中所述來製備標題化合物。反應條件：在140℃下10分鐘。產量100mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.40(br s,2 H)8.56(m,J=5.00,5.00Hz,1 H)7.96-8.02(m,1 H)7.94(s,1 H)7.62(d,J=4.77Hz,2 H)7.38(s,1 H)3.25-3.35(m,2 H)1.14(t,J=7.15Hz,3 H)。
實施例102：2',6'-二氰基-3',4'-二羥基-N,N-二甲基聯苯-3-甲醯胺
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(300mg)及N,N-二甲基苯甲醯胺-3-硼酸(215mg)(替代3,4,5-三氟苯基硼酸)，如實施例7中所述來製備標題化合物。反應條件：在140℃下10分鐘。產量60mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )ppm 7.57-7.63(m,1 H)7.51-7.57(m,2 H)7.48(s,1 H)7.36(s,1 H)3.00(br s,3 H)2.95(br s,3 H)。
實施例103：4'-氟-3,4-二羥基聯苯-2,6-二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(100mg)及4-氟苯硼酸(43mg)(替代3,4,5-三氟苯基硼酸)，如實施例7中所述來製備標題化合物。反應條件：在130℃下20分鐘。產量50mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.50-7.57(m,2 H)7.37(t,J=8.78Hz,2 H)7.32(s,1H)。
實施例104：3',4'-二氟-3,4-二羥基聯苯-2,6-二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(100mg)及3,4-二氟苯基硼酸(49mg)(替代3,4,5-三氟苯基硼酸)，如實施例7中所述來製備標題化合物。反應條件：在130℃下20分鐘。產量34mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )ppm 7.66-7.73(m,1 H)7.57-7.66(m,1 H) 7.37(br s,1 H)7.33(s,1 H)。
實施例105：4'-氟-3,3',4-三羥基聯苯-2,6-二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(100mg)及4-氟-3-羥基苯基硼酸(48mg)(替代3,4,5-三氟苯基硼酸)，如實施例7中所述來製備標題化合物。反應條件：在130℃下20分鐘。產量32mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.23-7.31(m,3 H)7.00(d,J=8.28Hz,1 H)6.86(br s,1H)。
實施例106：(E)-4,5-二羥基-2-(3-苯基丙-1-烯基)間苯二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(100mg)及(E)-3-苯基丙烯-1-基-硼酸(65mg)(替代3,4,5-三氟苯基硼酸)，如實施例7中所述來製備標題化合物。反應條件：在150℃下20分鐘。產量57mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )ppm 7.26-7.35(m,4 H)7.20-7.26(m,2 H)6.54-6.69(m,2 H)3.63(d,J=6.27Hz,2 H)。
實施例107：4'-氟-3,4-二羥基-3'-甲氧基聯苯-2,6-二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(106mg)及3-氟-4-甲氧基苯基硼酸(72mg)(替代3,4,5-三氟苯基硼酸)，如實施例7中所述來製備標題化合物。反應條件：在150℃下45分鐘。產量63.5mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.41(d,J=10.79Hz,1 H)7.24-7.35(m,3 H)3.92(s,3H)。
實施例108：5-(2,6-二氰基-3,4-二羥基苯基)噻吩-2-甲酸
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(300mg)及5-溴噻吩-2-甲酸(208mg)(替代3,4,5-三氟苯基硼酸)，如實施例7中所述來製備標題化合物。反應條件：在150℃下45分鐘。產量127mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )ppm 7.79(d,J=3.76Hz,1 H)7.39(d,J=4.02Hz,1 H)7.35(s,1 H)。
實施例109：3,4-二羥基-4'-(甲基磺醯基)聯苯-2,6-二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(108mg)及4-(甲烷磺醯基)苯基硼酸(87mg)(替代3,4,5-三氟苯基硼酸)，如實施例7中所述來製備標題化合物。反應條件：在150℃下45分鐘。產量60mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )ppm 10.72-12.36(m,2 H)8.08(br d,J=8.30Hz,2 H)7.78(br d,J=8.50Hz,2 H)7.38(s,1 H)3.33(s,3 H)。
實施例110：3,4-二羥基-4'-丙氧基聯苯-2,6-二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(200mg)及3-丙氧基苯基硼酸(167mg)(替代3,4,5-三氟苯基硼酸)，如實施例7中所述來製備標題化合物。反應條件：在150℃下20分鐘。產量30mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )ppm 7.38(d,J=1.00Hz,2 H)7.34(s,1 H)7.06(d,J=1.00Hz,2 H)4.00(t,J=6.53Hz,2 H)1.71-1.81(m,2 H)1.01(t,J=7.40Hz,3 H)。
實施例111：2',6'-二氰基-3',4'-二羥基聯苯-4-甲酸
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(400mg)及4-羧基苯基硼酸(247mg)(替代3,4,5-三氟苯基硼酸)，如實施例7中所述來製備標題化合物。反應條件：在140℃下30分鐘。產量270mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 8.07(d,J=1.00Hz,2 H)7.61(d,J=1.00Hz,2 H)7.38(s,1 H)。
實施例112：4'-氯-3,4-二羥基-3'-甲基聯苯-2,6-二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(200mg)及(4-氯-3-甲基苯基)硼酸(127mg)(替代3,4,5-三氟苯基硼酸)，如實施例7中所述來製備標題化合物。反應條件：在150℃下45分鐘。產量54mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm7.57(d,J=8.28Hz,1 H)7.47(d,J=1.76Hz,1 H)7.34(s,1 H)7.33(d,J=2.26Hz,1 H)2.39(s,3 H)。
實施例113：4,5-二羥基-2-(5-苯基噻吩-2-基)間苯二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(200mg)及5-苯基-2-噻吩基硼酸(164mg)(替代3,4,5-三氟苯基硼酸)，如實施例7中所述來製備標題化合物。反應條件：在150℃下45分鐘。產量71mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.72(d,J=7.28Hz,2 H)7.63(d,J=3.51Hz,1 H)7.44-7.50(m,2 H)7.34-7.40(m,3 H)。
實施例114：3,4-二羥基-4'-異丙基聯苯-2,6-二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(200mg)及4-異丙基苯基硼酸(152mg)(替代3,4,5-三氟苯基硼酸)，如實施例7中所述來製備標題化合物。反應條件：在150℃下20分鐘。產量66mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.39(s,4 H)7.34(s,1 H)2.92-3.03(m,1 H)1.26(d,J=7.03Hz,6 H)。
實施例115：3,4-二羥基-4'-丙基聯苯-2,6-二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(200mg)及4-丙基苯基硼酸(152mg)(替代3,4,5-三氟苯基硼酸)，如實施例7中所述來製備標題化合物。反應條件：在150℃下20分鐘。產量80mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.31-7.40(m,5 H)2.64(t,J=7.65Hz,2 H)1.60-1.71(m,2 H)0.93(t,J=7.40Hz,3 H)。
實施例116：4,5-二羥基-2-(1-苯基乙烯基)間苯二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(500mg)及1-苯基乙烯基硼酸(321mg)(替代3,4,5-三氟苯基硼酸)，如實施例7中所述來製備標題化合物。反應條件：在130℃下45分鐘。產量370mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.32-7.40(m,4 H)7.24-7.28(m,2 H)6.17(s,1 H)5.44(s,1 H)。
實施例117：2',6'-二氰基-3',4'-二羥基聯苯-2-甲酸
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(200mg)及2-羧基苯基硼酸(134mg)(替代3,4,5-三氟苯基硼酸)，如實施例7中所述來製備標題化合物。反應條件：在130℃下45分鐘。產量106mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 8.08(d,J=7.78Hz,1 H)8.01(s,1 H)7.75(d,J=7.78Hz,1 H)7.67(m,J=7.70,7.70Hz,1 H)7.38(s,1 H)。
實施例118：4-(2,6-二氰基-3,4-二羥基苯甲基)苯甲酸
2-((4-(氯甲基)苯甲基)氧基)四氫-2H-哌喃
(4-(氯甲基)苯基)甲醇(25.3g)、DCM(280ml)、3,4-二氫-2H-哌喃(39.6ml)及4-甲基苯磺酸吡啶-1-鎓(4.1g)之混合物在室溫下攪拌3小時。將碳酸氫鈉(250ml)及DCM(550ml)之飽和水溶液添加至混合物中且分離各層。用碳酸氫鈉(250ml)之飽和水溶液及鹽水(250ml)萃取有機相，脫水(Na2SO4)，過濾且濃縮。向殘餘物中添加甲苯(350ml)且濃縮溶液，得到標題化合物。產量43.0g。
1H NMR(200MHz,DMSO-d 6)ppm 7.32-7.44(m,4H)4.75(s,2H)4.67-4.73(m,1H)4.56(dd,2H)3.73-3.84(m,1H)3.42-3.52(m,1H)1.47-1.79(m,6H)。
4,4,5,5-四甲基-2-(4-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)苯甲基)-1,3,2-二氧硼雜環戊烷
在氮氣氛圍下，將雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(1.75g)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(30.95g)及4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(17.5ml)添加至2-((4-(氯甲基)苯甲基)氧基)四氫-2H-哌喃(21.2g)於1,2-二氯乙烷(320ml)中之溶液中(17.5ml)。回流加熱混合物10小時。在室溫下添加甲苯(1000ml)。用鹽水(1150ml)洗滌反應混合物，脫水(Na2SO4)，過濾且濃縮。將粗產物溶解於正庚烷(800ml)中。過濾出所形成的沈澱物且用正庚烷洗滌。濃縮經合併之正庚烷濾液且藉由矽管柱層析(正庚烷/EtOAc 9：1+0.5%三乙胺)純化殘餘物。產量13.72。
1H NMR(200MHz,DMSO-d 6)ppm 7.06-7.21(m,4H)4.64-4.68(m,1H)4.48(dd,2H)3.74-3.85(m,1H)3.41-3.52(m,1H)2.19(s,2H)1.41-1.80(m,6H)1.17(s,12H)。
4-羥基-5-甲氧基-2-(4-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)苯甲基)間苯二甲腈
在室溫下用氮氣對4,4,5,5-四甲基-2-(4-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)苯甲基)-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(5.03g)、2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈(3.06g)、Pd(dppf)Cl2與CH2Cl2之複合物(1：1)(1.11g)、碳酸氫鈉(5.09g)、水(84ml)及乙醇(7.5ml)之混合物進行鼓泡。在氮氣氛圍下回流加熱混合物1.5小時。在室溫下向混合物中添加DCM(130ml)且經由矽藻土過濾混合物。用水(100ml)及DCM(100ml)洗滌矽藻土且用0.5M HCl溶液調整經合併之濾液之pH至7。分離各層且藉由添加水(200ml)使分離容易。用DCM(2×100ml，2×50ml)萃取水相且使合併之有機相脫水(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由矽管柱層析(DCM/甲醇100：0→90：10+0.5%三乙胺)純化粗產物。產量3.68g。
1H NMR(200MHz,DMSO-d 6)ppm 7.17-7.28(m,4H)6.82(s,1H)4.61-4.68(m,1H)4.49(dd,2H)3.96(s,2H)3.73-3.84(m,1H)3.65(s,3H)3.61(s,1H)3.39-3.50(m,1H)1.45-1.77(m,6H)。
4-(2,6-二氰基-3-羥基-4-甲氧基苯甲基)苯甲酸
在冰浴中冷卻4-羥基-5-甲氧基-2-(4-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)苯甲基)間苯二甲腈(4.70g)於丙酮(96ml)中之混合物且以小份添加瓊斯試劑(Jones reagent)(24.0ml)。在室溫下攪拌混合物2小時。向混合物中添加異丙醇(5ml)且過濾溶液以移除鉻鹽。用丙酮(150ml)洗滌鉻鹽且將丙酮與濾液合併。向溶液中添加水(200ml)且濃縮溶液直至產物開始沈澱。過濾濃縮物且用水(100ml)洗滌沈澱物。將沈澱物溶解於 EtOAc(50ml)中且用0.5M HCl溶液(2×40ml)及鹽水(20ml)洗滌。向有機相中添加水(50ml)且用15% NaOH溶液調整溶液之pH至>10。分離各相且用水(30ml)洗滌有機相。用4M HCl溶液調整經合併之水溶液之pH至1-2。過濾沈澱物，用水(30ml)及DCM(20ml)洗滌且在真空中於50℃下乾燥。產量1.47g。
1H NMR(200MHz,DMSO-d 6)ppm 12.89(br s,1H)12.02(br s,1H)7.89(d,2H)7.71(s,1H)7.27(d,2H)4.27(s,2H)3.91(s,3H)。
4-(2,6-二氰基-3,4-二羥基苯甲基)苯甲酸
在氮氣氛圍下於0℃下，將1M三溴化硼溶液(5.6ml)緩慢添加至含4-(2,6-二氰基-3-羥基-4-甲氧基苯甲基)苯甲酸(1.45g)之DCM(36ml)中。在室溫下繼續攪拌且再添加1M三溴化硼溶液六次[1.5小時後(5.6ml)、2.5小時後(5.6ml)、4小時後(5.6ml)、5.5小時後(5.3ml)、22小時後(5.3ml)及25.5小時後(5.3ml)]。在總共攪拌47小時之後，將反應混合物傾入冰水(140ml)中且攪拌1.5小時。過濾混合物且用水(100ml)及正庚烷(20ml)洗滌沈澱物。將沈澱物溶解於1M NaOH溶液(60ml)中且用EtOAc(35ml)萃取溶液三次。用4M HCl溶液調整水溶液之pH至1-2且用EtOAc(30ml)萃取溶液兩次。用水(30ml)及鹽水(30ml)洗滌經合併之有機相，脫水(Na2SO4)，過濾且濃縮，得到標題化合物。產量1.55g。
1H NMR(200MHz,DMSO-d 6)ppm 12.9(br s,1H)11.4(br s,1H)7.2-8.0(m,5H)4.25(s,2H)。
實施例119：(E)-4,5-二羥基-2-(4-甲氧基苯乙烯基)間苯二甲腈
使用實施例37中所述之程序，自2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈及反式-2-(4-甲氧基苯基)乙烯基硼酸製備(E)-4-羥基-5-甲氧基-2-(4-甲氧基苯乙烯基)間苯二甲腈(117mg)，使其去甲基化，得到標題化合物。產 量56mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.29(br s,2 H)6.78-7.60(m,7 H)3.80(s,3 H)。
實施例120：3,4-二羥基-3',4'-二甲基聯苯-2,6-二甲腈
使用實施例37中所述之程序，自2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈及3,4-二甲基苯硼酸製備3-羥基-4-甲氧基-3',4'-二甲基聯苯-2,6-二甲(50mg)，使其去甲基化，得到標題化合物。產量36mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.33(s,1 H)7.28(d,J=7.53Hz,1 H)7.22(s,1 H)7.14-7.19(m,1 H)2.29(d,J=5.27Hz,6 H)。
實施例121：(E)-4,5-二羥基-2-(4-甲基苯乙烯基)間苯二甲腈
使用實施例37中所述之程序，自2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈及反式-2-(4-甲基苯基)乙烯基硼酸製備(E)-4-羥基-5-甲氧基-2-(4-甲基苯乙烯基)間苯二甲腈(95mg)，使其去甲基化，得到標題化合物。產量71mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.50(d,J=1.00Hz,2 H)7.32(d,J=1.00Hz,2 H)7.25(d,J=1.00Hz,2 H)7.18(d,J=1.00Hz,IH)2.34(s,3 H)。
實施例122：4,5-二羥基-2-(6-羥基萘-2-基)間苯二甲腈
使用實施例37中所述之程序，自2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈及6-甲氧基-2-萘硼酸製備4-羥基-5-甲氧基-2-(6-甲氧基萘-2-基)間苯二甲腈(105mg)，使其去甲基化，得到標題化合物。產量45mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.88(s,1 H)7.86(d,J=8.78Hz,1 H)7.81(d,J=8.53Hz,1 H)7.44(m,J=8.50,1.80Hz,1 H)7.36(s,1 H)7.19-7.22(m,1 H)7.17(m,J=8.80,2.30Hz,1 H)。
實施例123：4'-氟-3,4-二羥基-3'-甲基聯苯-2,6-二甲腈
使用實施例37中所述之程序，自2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯 二甲腈及4-氟-3-甲基苯基硼酸製備4'-氟-3-羥基-4-甲氧基-3'-甲基聯苯-2,6-二甲腈(215mg)，使其去甲基化，得到標題化合物。產量140mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.40(d,J=7.28Hz,1 H)7.25-7.36(m,3 H)2.28-2.31(m,3 H)。
實施例124：4,5-二羥基-2-(3-甲基丁-2-烯-2-基)間苯二甲腈
在氮氣氛圍下，向氯化鋁(66mg)、碘化鈉(74mg)及乙腈(1ml)之無水混合物中添加4-羥基-5-甲氧基-2-(3-甲基丁-2-烯-2-基)間苯二甲腈(12mg)，其如實施例54中所述製備，除了使用3-甲基丁-2-烯-2-基硼酸替代4,4,5,5-四甲基-2-(4-甲基苯甲基)-1,3,2-二氧硼雜環戊烷。在60℃下加熱混合物3小時且在室溫下攪拌隔夜。向混合物中添加2M HCl(0.3ml)及亞硫酸鈉(31mg)且在50℃下加熱溶液30分鐘。用EtOAc萃取產物，蒸發溶劑且乾燥殘餘物。產物自甲苯-異丙醇溶液再結晶。產量6mg。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)ppm 7.15(s,1 H)1.95(s,3 H)1.88(s,3 H)1.48-1.55(m,3 H)。
實施例125：2-(2,5-二甲基噻吩-3-基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
如實施例54中所述製備2-(2,5-二甲基噻吩-2-基)-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈(65mg)，除了使用2,5-二甲基噻吩-3-三氟硼酸鉀替代4,4,5,5-四甲基-2-(4-甲基苯甲基)-1,3,2-二氧硼雜環戊烷；使用類似於實施例54之程序將2-(2,5-二甲基噻吩-2-基)-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈轉化成標題化合物。產量36mg。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)ppm 7.26(s,1 H)6.62(d,J=1.14Hz,1 H)2.44(s,3 H)2.28(s,3 H)。
實施例126：2-(2,3-二氟-4-甲基苯甲基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
使用類似於實施例54之程序，自2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈及2-(2,3-二氟-4-甲基苯甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷製 備2-(2,3-二氟-4-甲基苯甲基)-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈(200mg)，使其去甲基化，得到標題化合物。產量30mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.29(s,1 H)7.02(t,J=7.40Hz,1 H)6.65(t,J=7.28Hz,1 H)4.16(s,2 H)2.24(s,3 H)。
實施例127：2-(4-(2,6-二氰基-3,4-二羥基苯甲基)苯基)丙酸
使用類似於實施例54之程序，自2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈及2-(4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)甲基)苯基)丙酸製備2-(4-(2,6-二氰基-3-羥基-4-甲氧基苯甲基)苯基)丙酸(600mg)，使其去甲基化，得到標題化合物。產量27.5mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.26-7.31(m,1 H)7.09-7.26(m,4 H)4.12(s,2 H)3.62(五重峰，J=7.15Hz,1 H)1.34(d,J=1.00Hz,3 H)。
實施例128：(E)-2-(3-環戊基丙-1-烯基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(300mg)，藉由類似於實施例74之程序，使用反式-3-環戊基丙烯-1-基硼酸頻哪醇酯(285mg)替代3,6-二氫-2H-哌喃-4-硼酸作為反應物來製備標題化合物。反應條件：在140℃下10分鐘。產量25mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )ppm 7.24(s,1 H)6.47(s,2 H)2.21-2.32(m,2 H)1.95(m,J=14.70,7.30,7.30Hz,1 H)1.70-1.86(m,2 H)1.56-1.66(m,2 H)1.42-1.54(m,2 H)1.13-1.27(m,2H)。
實施例129：4,5-二羥基-2-(1-異丁基-1H-吡唑-4-基)間苯二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(300mg)，藉由類似於實施例74之程序，使用1-異丁基-4-(4,4,5,5-四乙基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(279mg)替代3,6-二氫-2H-哌喃-4-硼酸頻哪醇酯作為反應物製備標題化合物。反應條件：在140℃下10分鐘。產量70mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )ppm 8.08(s,1 H)7.72(s,1 H)7.30(s,1 H) 4.00(d,J=7.28Hz,2 H)2.13(m,J=13.60,6.90,6.90Hz,1 H)0.86(d,J=6.53Hz,6 H)。
實施例130：2-(4-(2,6-二氰基-3,4-二羥基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(310mg)，藉由類似於實施例74之程序，使用(4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜環戊烷-2-基)-吡唑-1-基)-乙酸乙酯(121mg)替代3,6-二氫-2H-哌喃-4-硼酸頻哪醇酯作為反應物製備標題化合物。反應條件：在150℃下20分鐘。經由矽藻土過濾反應混合物且傾入冰水中且向混合物中添加2M NaOH及甲苯。用甲苯洗滌水相且用濃HCl使其呈酸性。過濾產物，用水及甲苯洗滌且乾燥。產量57mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )ppm 8.14(s,1 H)7.78(s,1 H)7.31(s,1 H)5.06(s,2 H)。
實施例131：4,5-二羥基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)間苯二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(100mg)，藉由類似於實施例74之程序，使用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(90mg)替代3,6-二氫-2H-哌喃-4-硼酸頻哪醇酯作為反應物製備標題化合物。反應條件：在150℃下20分鐘。產量51mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 8.08(s,1 H)7.71(s,1 H)7.30(s,1 H)3.92(s,3H)。
實施例132：4,5-二羥基-2-(3-甲氧基丙-1-炔基)間苯二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(100mg)，藉由類似於實施例74之程序，使用3-甲氧基-1-丙炔-1-基硼酸頻哪醇酯(80mg)替代3,6-二氫-2H-哌喃-4-硼酸頻哪醇酯作為反應物來製備標題化合物。反應條件：在150℃下20分鐘。產量36mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.28(s,1 H)4.44(s,2 H)3.33(br s,3 H)。
實施例133：(E)-4,5-二羥基-2-(2-(噻吩-3-基)乙烯基)間苯二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(100mg)，藉由類似於實施例74之程序，使用反式-2-(噻吩-3-基)乙烯基硼酸頻哪醇酯(95mg)替代3,6-二氫-2H-哌喃-4-硼酸頻哪醇酯作為反應物來製備標題化合物。反應條件：在150℃下20分鐘。產量59mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )ppm 7.74(d,J=2.26Hz,1 H)7.62(m,J=4.90,2.90Hz,1 H)7.49(d,J=5.02Hz,1 H)7.26-7.37(m,2 H)7.08(d,J=16.56Hz,1H)。
實施例134：(E)-2-(2-環丙基乙烯基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(100mg)，藉由類似於實施例74之程序，使用(E)-2-環丙基乙烯基硼酸頻哪醇酯(72mg)替代3,6-二氫-2H-哌喃-4-硼酸頻哪醇酯作為反應物來製備標題化合物。反應條件：在150℃下20分鐘。產量52mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.21(s,1 H)6.57(dd,J=15.81,9.54Hz,1 H)5.97(dd,J=15.81,9.54Hz,1 H)1.58-1.79(m,1 H)0.77-0.96(m,2 H)0.47-0.68(m,2 H)。
實施例135：2',6'-二氰基-3',4'-二羥基聯苯-4-甲醯胺
將4-胺基羰基苯基硼酸(173mg)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(73mg)及碳酸鈉(333mg)添加至溶解於乙腈(2ml)、乙醇(2ml)及水(1ml)中之2-溴-4,5-二羥基間苯二甲腈(250mg)中。攪拌反應混合物且在130℃下微波照射60分鐘。添加2N NaOH且用甲苯洗滌反應混合物。藉由添加HCl使水相呈酸性。過濾固態產物，用水洗滌且乾燥。產量166mg。
1H NMR(DMSO-d 6)ppm 11.0-11.8(br s,2 H)8.13(br s,1H)7.98(d,J=8.28Hz,1H)7.56(d,J=8.36Hz,1H)7.52(br s,1H)7.36(s,1H)。
實施例136：3,4-二羥基-3',4'-二氧基聯苯-2,6-二甲腈
將3,4-二甲氧基苯基硼酸(152mg)、乙酸鈀(II)(7.5mg)及 DBU(166mg)添加至溶解於乙醇(1ml)及水(1ml)中之2-溴-4,5-二羥基間苯二甲腈(200mg)中。攪拌反應混合物且在150℃下微波照射10分鐘。經由矽藻土過濾反應混合物且蒸發有機溶劑。添加0.1M NaOH且用甲苯及EtOAc洗滌混合物。藉由添加HCl使水相呈酸性。過濾固態產物，用水洗滌且乾燥。產量100mg。
1H NMR(DMSO-d 6)ppm 10.8-11.7(br s,2 H)7.33(s,1H)7.09(d,J=8.36Hz,1H)7.09(d,J=2.04Hz,1H)7.01(dd,J=8.28,2.04Hz,1H)3.93(s,3H)3.79(s,3H)。
實施例137：3,4-二羥基-3'-異丙基聯苯-2,6-二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(200mg)及3-異丙基苯基硼酸(122mg)(替代3,4,5-三氟苯基硼酸)，如實施例7中所述來製備標題化合物。反應條件：在150℃下20分鐘。產量86mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.00-11.63(m,2 H)7.10-7.51(m,5 H)2.97(dt,J=13.80,6.90Hz,1 H)1.24(d,J=7.03Hz,6 H)。
實施例138：2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(200mg)及2,3-二氫苯并呋喃-5-硼酸(132mg)(替代3,4,5-三氟苯基硼酸)，如實施例7中所述來製備標題化合物。反應條件：在150℃下45分鐘。產量127mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.35(s,1 H)7.32(s,1 H)7.17(dd,J=8.16,1.63Hz,1H)6.88(d,J=8.28Hz,1 H)4.61-4.67(m,2 H)3.21-3.27(m,2 H)。
實施例139：4,5-二羥基-2-(6-甲氧基萘-2-基)間苯二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(200mg)及6-甲氧基-2-萘硼酸(150mg)(替代3,4,5-三氟苯基硼酸)，如實施例7中所述來製備標題化合物。反應條件：在150℃下45分鐘。產量64mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 1.99(s,3 H)6.96-8.22(m,7 H)。
實施例140：4,5-二羥基-2-(4-(羥甲基)苯甲基)間苯二甲腈
二甲烷磺酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯
在0℃下，在氮氣氛圍下，將三乙胺(17.0ml)添加至含2-溴-4,5-二羥基間苯二甲腈(10.1g)之DCM與THF 1：1混合物(100ml)中。向混合物中緩慢添加甲烷磺醯氯(12.92g)，接著添加DMAP(0.52g)。在室溫下繼續攪拌21小時且濃縮混合物。添加EtOAc(300ml)且過濾出不溶性物質且用EtOAc(50ml)洗滌。用1M HCl溶液(2×150ml)、水(150ml)及鹽水(150ml)洗滌經合併之有機相，脫水(Na2SO4)，過濾且濃縮。產量15.2g。藉由急驟層析(EtOAc/正庚烷)純化粗產物。濃縮經合併之洗提份至較小體積且過濾沈澱物。沈澱物自EtOAc及正庚烷(添加至熱溶液中)再結晶且在50℃下真空乾燥。
1H NMR(200MHz,DMSO-d 6)ppm 7.88(s,1H)3.46(s,3H)2.38(s,3H)。
二甲烷磺酸3,5-二氰基-4-(4-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)苯甲基)-1,2-伸苯酯
4,4,5,5-四甲基-2-(4-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)苯甲基)-1,3,2-二氧硼雜環戊烷之製備描述在實施例118中。在室溫下用氮氣對4,4,5,5-四甲基-2-(4-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)苯甲基)-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(8.00g)、二甲烷磺酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(7.61g)、Pd(dppf)Cl2與CH2Cl2之複合物(1：1)(1.77g)、碳酸氫鈉(8.09g)、水(128ml)及乙醇(16ml)之混合物進行鼓泡。在氮氣氛圍下回流加熱混合物2小時。在室溫下向混合物中添加DCM(240ml)且經由矽藻土過濾混合物。用水(120ml)及DCM(120ml)洗滌矽藻土且分離經合併之濾液層。用水(150ml)洗滌有機相且向水相中添加EtOAc(150ml)，隨後用15% HCl溶液調整pH至7。分離各層且用EtOAc(150ml)萃取水相三次。使合併之有機相脫水(Na2SO4)，過濾且濃縮。粗產物自乙醇(75ml，所有均不溶解)再結晶。 在25℃下真空乾燥沈澱物隔夜。產量2.74g。
1H NMR(200MHz,DMSO-d 6)ppm 7.10-7.40(m,5H)4.50-4.70(m,2H)4.30-4.45(d,1H)3.98(s,2H)3.70-3.85(m,1H)3.20-3.55(m,5H)1.30-1.85(m,6H)。
4,5-二羥基-2-(4-(羥甲基)苯甲基)間苯二甲腈
藉由添加含25% HCl之異丙醇溶液(2.25ml)將二甲烷磺酸3,5-二氰基-4-(4-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)苯甲基)-1,2-伸苯酯(4.60g)於甲醇(100ml)中之溶液之pH調整至約2。再添加甲醇(50ml)，但二甲烷磺酸3,5-二氰基-4-(4-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)苯甲基)-1,2-伸苯酯未完全溶解。在室溫下攪拌混合物5小時。藉由添加5M NaOH水溶液調整pH至約12。回流加熱混合物35分鐘且隨後藉由添加HCl(55ml)將pH調整返回至酸性(約pH 1)。在冰浴中攪拌混合物且隨後過濾沈澱物且用水(10ml)洗滌兩次。在25℃下真空乾燥沈澱物隔夜且在40℃下再乾燥一夜。產量2.19g。
1H NMR(200MHz,DMSO-d 6)ppm 11.2(br s,1H)6.9-7.3(m,5H)4.4(s,2H)4.1(s,2H)。
實施例141：2-(2,6-二氟-3-甲基苯甲基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
使用類似於實施例54之程序，自2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈及2-(2,6-二氟-3-甲基苯甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷製備2-(2,6-二氟-3-甲基苯甲基)-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈(600mg)，使其去甲基化，得到標題化合物。產量20mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.41(s,1 H)7.12-6.85(m,2 H)4.32(s,2 H)2.17(s,3H)。
實施例142：4,5-二羥基-2-(4-(三氟甲基)苯硫基)間苯二甲腈
4,5-二異丙氧基-2-(4-(三氟甲基)苯硫基)間苯二甲腈
將4-(三氟甲基)硫酚(0.28g)添加至2-溴-4,5-二異丙氧基間苯二甲腈(0.51g)及碳酸銫(2當量)於DMF中之混合物中，接著在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物傾入冷水中且調整pH至12。過濾沈澱物，用水洗滌且在真空乾燥。產量0.67g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 8.09(s,1 H)7.70(d,2 H)7.35(d,2 H)4.86-4.95(m,1 H)4.77-4.89(m,1 H)1.36(d,6 H)1.31(d,6 H)。
4,5-二羥基-2-(4-(三氟甲基)苯硫基)間苯二甲腈
在氮氣氛圍下，在0℃下，向4,5-二異丙氧基-2-(4-(三氟甲基)苯硫基)間苯二甲腈(0.3g)於DCM中之混合物中添加1M於DCM(2-5當量)中之三溴化硼溶液。攪拌2小時，使反應混合物緩慢溫至室溫。將反應混合物傾入甲醇中。在蒸發溶劑之後，添加2M NaOH溶液且攪拌混合物30分鐘，用EtOAc洗滌，冷卻且用HCl酸化，得到固態產物，其經過濾，用水洗滌且真空乾燥。產量0.16g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.68(d,2 H)7.42(s,1 H)7.30(d,2 H)。
實施例143：2-(2,4-二甲基苯硫基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
2-(2,4-二甲基苯基硫基)-4,5-二異丙氧基間苯二甲腈
自2-溴-4,5-二異丙氧基間苯二甲腈(0.25g)及2,4-二甲基硫酚(0.12ml)(替代4-(三氟甲基)硫酚)，如實施例142中所述來製備2-(2,4-二甲基苯硫基)-4,5-二異丙氧基間苯二甲腈。產量0.28g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.33(d,1 H)6.92-7.13(m,2 H)6.76(d,1 H)4.83-4.91(m,1 H)4.76-4.86(m,1 H)2.35(s,3 H)2.24(s,3 H)1.36(d,6 H)1.30(d,6 H)。
2-(2,4-二甲基苯硫基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
自2-(2,4-二甲基苯硫基)-4,5-二異丙氧基間苯二甲腈(替代4,5-二異丙氧基-2-(4-(三氟甲基)苯硫基)間苯二甲腈)，如實施例142中所述 來製備標題化合物。藉由層析純化2-(2,4-二甲基苯硫基)-4,5-二羥基間苯二甲腈。產量80mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.34(s,1 H)7.09(s,1 H)6.94(dd,1 H)6.70(d,1 H)2.34(s,3 H)2.23(s,3 H)。
實施例144：3-(4-(2,6-二氰基-3,4-二羥基苯基硫基)苯基)丙酸甲酯
3-(4-(2,6-二氰基-3,4-二異丙氧基苯硫基)苯基)丙酸
自2-溴-4,5-二異丙氧基間苯二甲腈(0.75g)及3-(4-巰基苯基)丙酸(0.43g)(替代4-(三氟甲基)硫酚)，如實施例142中所述來製備3-(4-(2,6-二氰基-3,4-二異丙氧基苯硫基)苯基)丙酸。產量0.99g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 12.12(br s,1 H)7.99(s,1 H)7.19-7.27(m,2 H)7.10-7.18(m,2 H)4.82-4.86(m,1 H)4.74-4.83(m,1 H)2.79(t,2 H)2.51-2.56(m,2 H)1.32(d,6H)1.29(d,6H)。
3-(4-(2,6-二氰基-3,4-二異丙氧基苯硫基)苯基)丙酸甲酯
在0℃下，經30分鐘向3-(4-(2,6-二氰基-3,4-二異丙氧基苯硫基)苯基)丙酸(1.0g)於甲醇(14ml)中之混合物中添加亞硫醯氯(0.2ml)，接著回流30分鐘。用EtOAc萃取產物且用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。使有機相脫水(Na2SO4)，過濾且蒸發。產量0.85g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.99(s,1 H)7.15-7.25(m,2 H)7.12-7.18(m,2 H)4.82-4.90(m,1 H)4.75-4.84(m,1 H)3.57(s,3 H)2.82(t,2 H)2.61(t,2 H)1.32(d,6 H)1.29(d,6H)。
3-(4-(2,6-二氰基-3,4-二羥基苯基硫基)苯基)丙酸甲酯
自3-(4-(2,6-二氰基-3,4-二異丙氧基苯硫基)苯基)丙酸甲酯(0.8g)(替代4,5-二異丙氧基-2-(4-(三氟甲基)苯硫基)間苯二甲腈)，如實施例142中所述來製備標題化合物。藉由層析純化3-(4-(2,6-二氰基-3,4-二羥基苯硫基)苯基)丙酸甲酯。產量0.33g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.36(s,1 H)7.21(m,2 H)7.12(m,2 H)3.57(s,3H)2.81(t,2H)2.61(t,2H)。
實施例145：4,5-二羥基-2-(對甲苯氧基)間苯二甲腈
4,5-二異丙氧基-2-(對甲苯氧基)間苯二甲腈
自2-溴-4,5-二異丙氧基間苯二甲腈(0.5g)及對甲酚(0.18g)(替代4-(三氟甲基)硫酚)，如實施例142中所述來製備4,5-二異丙氧基-2-(對甲苯氧基)間苯二甲腈。在添加水之後，藉由過濾收集4,5-二異丙氧基-2-(對甲苯氧基)間苯二甲腈，用水洗滌且真空乾燥。產量0.54g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.97(s,1 H)7.13-7.23(m,2 H)6.81-6.91(m,2 H)4.88(m,1 H)4.79(m,1 H)2.28(s,3 H)1.32(d,6 H)1.30(d,6 H)。
4,5-二羥基-2-(對甲苯氧基)間苯二甲腈
自4,5-二異丙氧基-2-(對甲苯氧基)間苯二甲腈(0.3g)(替代4,5-二異丙氧基-2-(4-(三氟甲基)苯硫基)間苯二甲腈)，如實施例142中所述來製備標題化合物。藉由用EtOAc及水萃取進一步純化產物。產量0.16g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 10.5-11.5(br s,2H)7.29(s,1 H)7.15(d,2 H)6.82(d,2 H)2.27(s,3 H)。
實施例146：(E)-2-(2,4-二氟苯乙烯基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(200mg)，藉由類似於實施例74之程序，使用反式-2-(2,4-二氟苯基)乙烯基硼酸頻哪醇酯(231mg)(替代3,6-二氫-2H-哌喃-4-硼酸頻哪醇酯)作為反應物來製備標題化合物。反應條件：在130℃下30分鐘。產量52mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.81-7.90(m,1 H)7.27-7.46(m,4 H)7.20(t,J=8.03Hz,1 H)。
實施例147：(E)-4,5-二羥基-2-(3-(三氟甲基)苯乙烯基)間苯二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(200mg)，藉由類似於 實施例74之程序，使用反式-2-(3-三氟甲基苯基)乙烯基硼酸頻哪醇酯(240mg)(替代3,6-二氫-2H-哌喃-4-硼酸頻哪醇酯)作為反應物來製備標題化合物。反應條件：在130℃下30分鐘。產量46mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.93-8.01(m,2 H)7.65-7.77(m,2 H)7.42(s,2 H)7.37(s,1 H)。
實施例148：(E)-4,5-二羥基-2-(4-甲基戊-1-烯基)間苯二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(300mg)及反式-4-甲基-1-戊烯基硼酸(154mg)(替代3,4,5-三氟苯基硼酸)，如實施例7中所述來製備標題化合物。反應條件：在140℃下10分鐘。產量40mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )ppm 11.19(br s,2 H)7.25(s,1 H)6.44-6.49(m,2 H)2.14-2.19(m,2 H)1.75(dt,J=13.30,6.65Hz,1 H)0.95(d,J=6.78Hz,6 H)。
實施例149：(E)-2-(3,5-二氟苯乙烯基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(200mg)，藉由類似於實施例74之程序，使用反式-2-(3,5-二氟苯基)乙烯基硼酸頻哪醇酯(214mg)(替代3,6-二氫-2H-哌喃-4-硼酸頻哪醇酯)作為反應物來製備標題化合物。反應條件：在130℃下30分鐘。產量91mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.62(s,1 H)7.17-7.32(m,4 H)6.51(m,1H)。
實施例150：2-(4-(2,6-二氰基-3,4-二羥基苯甲基)苯基)乙酸
使用類似於實施例54之程序，自2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈及2-(4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)甲基)苯基)乙酸製備2-(4-(2,6-二氰基-3-羥基-4-甲氧基苯甲基)苯基)乙酸(700mg)，使其去甲基化，得到標題化合物。產量490mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.28(s,1 H)7.19(d,J=8.03Hz,2 H)7.10 (d,J=8.03Hz,2 H)4.11(s,2 H)3.51(s,2 H)。
實施例151：2-(4-氯苯甲基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
使用類似於實施例54之程序，自2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈及2-(4-氯苯甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷製備2-(4-氯苯甲基)-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈(580mg)，使其去甲基化，得到標題化合物。產量280mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.36-7.43(m,2 H)7.29(s,1 H)7.18(d,J=8.53Hz,2H)4.15(s,2H)。
實施例152：3,4-二羥基-4'-甲基聯苯-2,6-二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(1.63g)及4,4,5,5-四甲基-2-對甲苯基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(1.10g)(替代3,4,5-三氟苯基硼酸)，如實施例7中所述來製備標題化合物。反應條件：在130℃下120分鐘。產量0.21g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.13-7.32(m,4 H)6.64(s,1 H)2.36(s,3 H)。
實施例153：3-(4-(2,6-二氰基-3,4-二羥基苯甲基)苯基)丙酸
使用類似於實施例54之程序，自3-(4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)甲基)苯基)丙酸及2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈製備3-(4-(2,6-二氰基-3-羥基-4-甲氧基苯甲基)苯基)丙酸(100mg)，使其去甲基化，得到標題化合物。產量12mg。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)ppm 7.10-7.24(m,5 H)4.20(s,2 H)2.82-2.94(m,2 H)2.51-2.65(m,2 H)。
實施例154：4,5-二羥基-2-(4-(三氟甲基)苯甲基)間苯二甲腈
使用類似於實施例54之程序，自2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈及4,4,5,5-四甲基-2-(4-(三氟甲基)苯甲基)-1,3,2-二氧硼雜環戊烷製備 4-羥基-5-甲氧基-2-(4-(三氟甲基)苯甲基)間苯二甲腈(200mg)，使其去甲基化，得到標題化合物。產量96mg。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)ppm 7.59(d,J=8.07Hz,2 H)7.45(d,J=8.07Hz,2 H)6.96(br s,1 H)4.24(s,2 H)。
實施例155：(E)-4,5-二羥基-2-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)間苯二甲腈
使用實施例37中所述之程序，自2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈及反式-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙烯基硼酸製備(E)-4-羥基-5-甲氧基-2-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)間苯二甲腈(43mg)，使其去甲基化，得到標題化合物。產量10mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.50(d,J=1.00Hz,1 H)7.29-7.35(m,2 H)7.25(d,J=1.00Hz,2 H)7.18(d,J=Z.00Hz,2 H)。
實施例156：4,5-二羥基-2-(對甲苯基亞磺醯基)間苯二甲腈
4,5-二羥基-2-(對甲苯硫基)間苯二甲腈之製備描述在實施例53中。在0℃下，向4,5-二羥基-2-(對甲苯硫基)間苯二甲腈(0.15g)於DCM中之混合物中添加mCPBA(0.08g)。2小時後，蒸發溶劑。層析純化，得到標題化合物。產量0.1g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.52(m,2H)7.37(m,2H)6.78(s,1H)2.35(s,3H)。
實施例157：4-(2,6-二氰基-3,4-二羥基苯硫基)苯甲酸
4-(2,6-二氰基-3-羥基-4-甲氧基苯基硫基)苯甲酸
向乙酸3-溴-2,4-二氰基-6-甲氧基苯酯(1.0g)、鋅(1.2當量)及對巰基苯甲酸(0.62g)於DMF(20ml)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl2與CH2Cl2之複合物(1：1)(0.9當量)。在160℃下，經攪拌之反應物微波照射30分鐘，之後添加水且蒸發溶劑。向殘餘物中添加5M NaOH溶液且攪拌混合物30分鐘，用EtOAc洗滌，經pall過濾器過濾，冷卻且用HCl酸化， 得到固體，過濾且用水及***洗滌。產量818mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.85(m,2 H)7.13(m,2 H)6.92(s,1 H)3.71(s,3H)。
4-(2,6-二氰基-3,4-二羥基苯基硫基)苯甲酸
在氮氣氛圍下，在0℃下，向4-(2,6-二氰基-3-羥基-4-甲氧基苯硫基)苯甲酸(0.7g)於DCM中之混合物中添加1M於DCM(3-5當量)中之三溴化硼溶液。攪拌2小時，使反應混合物緩慢溫熱至室溫。將反應混合物傾入甲醇中。在蒸發溶劑之後，添加5M NaOH溶液且攪拌混合物30分鐘，用EtOAc洗滌，冷卻且用HCl酸化，得到固態產物，過濾，用水洗滌且真空乾燥。藉由層析純化4-(2,6-二氰基-3,4-二羥基苯硫基)苯甲酸。產量0.2g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.87(m,2 H)7.42(s,1 H)7.19(m,2 H)。
實施例158：2-(4-乙基苯硫基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
2-(4-乙基苯硫基)-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈
自乙酸3-溴-2,4-二氰基-6-甲氧基苯酯(1.0g)及4-乙基硫酚(0.5ml)(替代對巰基苯甲酸)，如實施例157中所述來製備2-(4-乙基苯硫基)-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈。產量1.01g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )ppm 7.26-6.90(m,5 H)3.71(s,3 H)2.56(q,2 H)1.15(t,3H)。
2-(4-乙基苯硫基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
自2-(4-乙基苯硫基)-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈(0.7g)(替代4-(2,6-二氰基-3-羥基-4-甲氧基苯硫基)苯甲酸)，如實施例157中所述來製備標題化合物。產量0.213g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )ppm 7.35(s,1 H)7.20(m,2 H)7.14(m,2 H)2.57(q,2 H)1.15(t,3 H)。
實施例159：2-(4-氯苯硫基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
2-(4-氯苯硫基)-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈
自乙酸3-溴-2,4-二氰基-6-甲氧基苯酯(1.0g)及雙(對氯苯基)-二硫化物(0.58g)(替代對巰基苯甲酸)，如實施例157中所述來製備2-(4-氯苯硫基)-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈。產量0.99g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )ppm 7.41(m,2H)7.23(s,1H)7.15(m,2H)3.68(s,3H)。
2-(4-氯苯硫基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
自2-(4-氯苯硫基)-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈(0.7g)(替代4-(2,6-二氰基-3-羥基-4-甲氧基苯基硫基)苯甲酸)，如實施例157中所述來製備標題化合物。產量0.494g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.34(m,2 H)7.02(m,2 H)6.40(s,1 H)。
實施例160：4,5-二羥基-2-(鄰甲苯基硫基)間苯二甲腈
自乙酸3-溴-2,4-二氰基-6-甲氧基苯酯(1.0g)及2-甲基硫酚(0.42g)(替代如實施例157中所述之對巰基苯甲酸)，接著如實施例157中所述去甲基來製備標題化合物。藉由層析純化4,5-二羥基-2-(鄰甲苯硫基)間苯二甲腈。產量0.31g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.39(s,1 H)7.27(m,1 H)7.14(m,2 H)6.72(m,1 H)2.39(s,3 H)。
實施例161：4-(2,6-二氰基-3,4-二羥基苯硫基)苯甲酸甲酯
4-(2,6-二氰基-3,4-二羥基苯硫基)苯甲酸之製備描述在實施例157中。在0℃下，經30分鐘向含4-(2,6-二氰基-3,4-二羥基苯硫基)苯甲酸(1.0g)之甲醇(16ml)中添加亞硫醯氯(0.28ml)，接著回流30分鐘。用EtOAc萃取產物且用鹽水及水洗滌。使有機相脫水(Na2SO4)，過濾且蒸發。產量0.73g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )ppm 7.88(m,2H)7.41(s,1H)7.21(m,2H)3.83(s,3H)。
實施例162：2-(2-氯苯硫基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
向2-溴-4,5-二羥基間苯二甲腈(0.4g)、鋅(1.2當量)及2-氯硫酚(0.19ml)於DMF(20ml)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl2與CH2Cl2之複合物(1：1)(0.9當量)。在160℃下，經攪拌之反應物微波照射30分鐘，之後蒸發溶劑。添加水且過濾固體並溶解於5M NaOH溶液中。過濾不溶性物質且用37% HCl酸化濾液，得到固態產物，過濾，用水洗滌且真空乾燥。藉由層析純化2-(2-氯苯硫基)-4,5-二羥基間苯二甲腈。產量0.22g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.74(m,1 H)7.41(s,1 H)7.26(m,2 H)6.70(m,1H)。
實施例163：2-(2,6-二氰基-3,4-二羥基苯硫基)苯甲酸甲酯
自2-溴-4,5-二羥基間苯二甲腈(0.9g)及硫基水楊酸甲酯(0.63g)(替代2-氯硫酚)，如實施例162中所述來製備標題化合物。藉由層析純化2-(2,6-二氰基-3,4-二羥基苯硫基)苯甲酸甲酯。產量0.43g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.96-8.07(m,1H)7.45-7.51(m,1 H)7.43(s,1H)7.28-7.37(m,1 H)6.57-6.68(m,1 H)3.92(s,3 H)。
實施例164：2-(4-(2,6-二氰基-3,4-二羥基苯基硫基)苯基)乙酸
自2-溴-4,5-二羥基間苯二甲腈(0.9g)及4-巰基苯基乙酸(0.63g)(替代2-氯硫酚)，如實施例162中所述來製備標題化合物。藉由層析純化2-(4-(2,6-二氰基-3,4-二羥基苯硫基)苯基)乙酸。產量0.36g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.37(s,1H)7.24(m,2H)7.14(m,2H)3.55(s,2H)。
實施例165：2-(2,6-二氰基-3,4-二羥基苯硫基)苯甲酸
2-(2,6-二氰基-3,4-二羥基苯硫基)苯甲酸甲酯之製備描述在 實施例163中。2-(2,6-二氰基-3,4-二羥基苯硫基)苯甲酸甲酯(0.3g)及2.5M NaOH之混合物攪拌30分鐘，之後過濾固體物質。收集濾液且用37% HCl使其呈酸性，得到固態產物，過濾，用水洗滌且真空乾燥。產量0.103g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 8.00(m,1 H)7.45(s,1 H)7.38-7.48(m,1 H)7.28(m,1 H)6.57(d,1 H)。
實施例166：3-(4-(2,6-二氰基-3,4-二羥基苯硫基)苯基)丙酸
自2-溴-4,5-二羥基間苯二甲腈(0.6g)及3-(4-巰基苯基)丙酸(0.46g)(替代2-氯硫酚)，如實施例162中所述來製備標題化合物。藉由層析純化3-(4-(2,6-二氰基-3,4-二羥基苯硫基)苯基)丙酸。產量0.12g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.36(s,1 H)7.22(m,2 H)7.13(m,2 H)2.78(t,2 H)2.45-2.55(m,2 H)。
實施例167：4,5-二羥基-2-(4-甲氧基苯硫基)間苯二甲腈
自2-溴-4,5-二羥基間苯二甲腈(0.9g)及4-甲氧基苯硫醇(0.53g)(替代2-氯硫酚)，如實施例162中所述來製備標題化合物。藉由層析純化4,5-二羥基-2-(4-甲氧基苯硫基)間苯二甲腈。產量0.42g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.32(s,1H)7.30(m,2H)6.94(m,2H)3.74(s,3H)。
實施例168：2-(4-(2,6-二氰基-3,4-二羥基苯甲基)苯基)乙酸甲酯
2-(4-(2,6-二氰基-3,4-二羥基苯甲基)苯基)乙酸之製備描述在實施例150中。使用亞硫醯氯及甲醇使2-(4-(2,6-二氰基-3,4-二羥基苯甲基)苯基)乙酸(100mg)酯化，得到標題化合物。產量38mg。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)ppm 7.18-7.25(m,5 H)4.23(s,2 H)3.68(s,2 H)3.63(s,3 H)。
實施例169：4,5-二羥基-2-(3-甲氧基苯硫基)間苯二甲腈
自2-溴-4,5-二羥基間苯二甲腈(1.0g)及3-甲氧基苯硫醇 (0.64g)(替代2-氯硫酚)，如實施例162中所述來製備標題化合物。藉由層析純化4,5-二羥基-2-(3-甲氧基苯硫基)間苯二甲腈。產量0.34g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.38(s,1 H)7.27(m,1 H)6.84(m,1 H)6.74(m,1 H)6.67(m,1 H)3.73(s,3 H)。
實施例170：4-(2,6-二氰基-3,4-二羥基苯氧基)苯甲酸甲酯
4-(2,6-二氰基-3,4-二異丙氧基苯氧基)苯甲酸甲酯
自2-溴-4,5-二異丙氧基間苯二甲腈(0.1g)及4-羥基苯甲酸甲酯(0.047g)(替代4-(三氟甲基)硫酚)，如實施例142中所述來製備4-(2,6-二氰基-3,4-二異丙氧基苯氧基)苯甲酸甲酯，除了在80℃下(替代在室溫下)攪拌反應混合物。在添加水之後，藉由過濾收集4-(2,6-二氰基-3,4-二異丙氧基苯氧基)苯甲酸甲酯，用水洗滌且真空乾燥。產量0.1g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 8.03(s,1 H)7.99(m,2 H)7.16(m,2 H)4.86-4.97(m,1 H)4.76-4.87(m,1 H)3.85(s,3 H)1.34(d,6 H)1.32(d,6 H)。
4-(2,6-二氰基-3,4-二羥基苯氧基)苯甲酸甲酯
自4-(2,6-二氰基-3,4-二異丙氧基苯氧基)苯甲酸甲酯(0.1g)(替代4,5-二異丙氧基-2-(4-(三氟甲基)苯硫基)間苯二甲腈)，如實施例142中所述來製備標題化合物。產量0.024g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm7.98(m,2H)7.31(s,1H)7.09(m,2H)3.84(s,3H)。
實施例171：4,5-二羥基-2-(吡啶-4-基硫基)間苯二甲腈
4,5-二異丙氧基-2-(吡啶-4-基硫基)間苯二甲腈
自2-溴-4,5-二異丙氧基間苯二甲腈(0.25g)及4-巰基吡啶(0.095g)(替代4-(三氟甲基)硫酚)，如實施例142中所述來製備4,5-二異丙氧基-2-(吡啶-4-基硫基)間苯二甲腈。在添加水之後，藉由過濾收集4,5-二異丙氧基-2-(吡啶-4-基硫基)間苯二甲腈，用水洗滌且真空乾燥。產量0.22g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 8.43(m,2 H)8.12(s,1 H)7.09(m,2 H)4.85-4.95(m,1 H)4.79-4.86(m,1 H)1.35(d,6 H)1.30(d,6 H)。
4,5-二羥基-2-(吡啶-4-基硫基)間苯二甲腈
自4,5-二異丙氧基-2-(吡啶-4-基硫基)間苯二甲腈(0.21g)(替代4,5-二異丙氧基-2-(4-(三氟甲基)苯硫基)間苯二甲腈)，如實施例142中所述來製備標題化合物。產量0.06g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )ppm 8.56(m,2 H)7.55(s,1 H)7.44(m,2 H)。
實施例172：3-(2,6-二氰基-3,4-二羥基苯硫基)苯甲酸
自2-溴-4,5-二羥基間苯二甲腈(0.75g)及間巰基苯甲酸(0.48g)(替代2-氯硫酚)，如實施例162中所述來製備標題化合物。藉由層析純化3-(2,6-二氰基-3,4-二羥基苯硫基)苯甲酸。產量0.28g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.81(m,1 H)7.67(m,1 H)7.36-7.54(m,3 H)。
實施例173：2-(4-氰基苯硫基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
自2-溴-4,5-二羥基間苯二甲腈(1.0g)及4-巰基苯甲腈(0.62g)(替代2-氯硫酚)，如實施例162中所述來製備標題化合物。藉由層析純化2-(4-氰基苯硫基)-4,5-二羥基間苯二甲腈。產量0.03g。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)ppm 7.61-7.69(m,2H)7.34(s,1H)7.23-7.29(m,2H)。
實施例174：4,5-二羥基-2-(萘-2-基硫基)間苯二甲腈
自2-溴-4,5-二羥基間苯二甲腈(0.8g)及2-萘硫醇(0.59g)(替代2-氯硫酚)，如實施例162中所述來製備標題化合物。藉由層析純化4,5-二羥基-2-(萘-2-基硫基)間苯二甲腈。產量0.04g。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )ppm 7.71-7.86(m,5H)7.42-7.52(m,2H)7.31(m,1H)。
實施例175：2-(4-(2,6-二氰基-3,4-二羥基苯甲基)苯基)-N,N-二乙基乙醯胺
2-(4-(2,6-二氰基-3,4-二羥基苯甲基)苯基)乙酸之製備描述在實施例150中。在亞硫醯氯存在下，自2-(4-(2,6-二氰基-3,4-二羥基苯甲基)苯基)乙酸(120mg)及二乙胺製備標題化合物。產量36mg。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)ppm 7.12-7.29(m,5 H)4.21(s,2 H)3.70(s,2 H)3.37(qd,J=7.12,2.66Hz,4 H)1.09(dt,J=11.43,7.12Hz,6 H)。
實施例176：2-(4-乙基苯氧基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
2-(4-乙基苯氧基)-4,5-二異丙氧基間苯二甲腈
自2-溴-4,5-二異丙氧基間苯二甲腈(0.25g)及4-乙基苯酚(0.095g)(替代4-(三氟甲基)硫酚)，如實施例142中所述來製備2-(4-乙基苯氧基)-4,5-二異丙氧基間苯二甲腈。在添加水之後，藉由過濾收集2-(4-乙基苯氧基)-4,5-二異丙氧基間苯二甲腈，用水洗滌且真空乾燥。產量0.27g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6))ppm 7.97(s,1H)7.21(m,2H)6.89(m,2H)4.80-5.00(m,1H)4.60-4.78(m,1H)2.59(q,2H)1.33(d,6H)1.31(d,6H)1.17(t,3H)。
2-(4-乙基苯氧基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
自2-(4-乙基苯氧基)-4,5-二異丙氧基間苯二甲腈(0.29g)(替代4,5-二異丙氧基-2-(4-(三氟甲基)苯硫基)間苯二甲腈)，如實施例142中所述來製備標題化合物。產量0.18g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.31(s,1H)7.19(m,2 H)6.85(m,2 H)2.58(q,2 H)1.17(t,3 H)。
實施例177：2-(4-乙醯基苯氧基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
自2-溴-4,5-二異丙氧基間苯二甲腈(250mg)及4'-羥基苯乙酮(116mg)(替代如實施例142中所述之4-(三氟甲基)硫酚)，接著如實施 例142中所述進行去甲基化來製備標題化合物。2-溴-4,5-二異丙氧基間苯二甲腈與4'-羥基苯乙酮反應之反應條件：在室溫下1天及在50℃下1天。藉由逆相HPLC純化2-(4-乙醯基苯氧基)-4,5-二羥基間苯二甲腈。產量23mg。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)ppm 8.03-8.09(m,2 H)7.26(s,1 H)7.00-7.06(m,2 H)2.59(s,3 H)。
實施例178：4,5-二羥基-2-(1-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-基氧基)間苯二甲腈
自2-溴-4,5-二異丙氧基間苯二甲腈(250mg)及5-羥基-1-茚酮(155mg)(替代如實施例142中所述之4-(三氟甲基)硫酚)，接著如實施例142中所述進行去甲基化來製備標題化合物。2-溴-4,5-二異丙氧基間苯二甲腈與5-羥基-1-茚酮反應之反應條件：在室溫下1天及在50℃下3天。藉由製備型逆相HPLC純化4,5-二羥基-2-(1-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-基氧基)間苯二甲腈。產量19mg。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)ppm 7.71-7.78(m,1 H)7.26(s,1 H)7.00-7.07(m,2 H)3.08-3.19(m,2 H)2.67-2.82(m,2 H)。
實施例179：2-(2',6'-二氰基-3',4'-二羥基聯苯-4-基)乙酸
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(1.63g)及2-(4-(4,455,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基)乙酸乙酯(2.19g)(替代3,4,5-三氟苯基硼酸)，如實施例7中所述來製備標題化合物。反應條件：在130℃下120分鐘。產量1.12g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.26-7.49(m,5 H)3.68(s,2 H)。
實施例180：2-(2,4-二甲基苯氧基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
2-(2,4-二甲基苯氧基)-4,5-二異丙氧基間苯二甲腈
自2-溴-4,5-二異丙氧基間苯二甲腈(0.50g)及2,4-二甲基苯酚(0.19ml)(替代4-(三氟甲基)硫酚)，如實施例142中所述來製備2-(2,4- 二甲基苯氧基)-4,5-二異丙氧基間苯二甲腈，除了在60℃下再加熱反應混合物2小時。在蒸發溶劑且添加2M NaOH溶液之後，藉由過濾收集2-(2,4-二甲基苯氧基)-4,5-二異丙氧基間苯二甲腈，用水洗滌且真空乾燥。產量0.52g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.95(s,1 H)7.12(m,1 H)6.94(m,1 H)6.49(m,1 H)4.85-4.93(m,1 H)4.75-4.82(m,1 H)2.50(s,3 H)2.25(s,3 H)1.32(d,6 H)1.31(d,6 H)。
2-(2,4-二甲基苯氧基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
自2-(2,4-二甲基苯氧基)-4,5-二異丙氧基間苯二甲腈(0.52g)(替代4,5-二異丙氧基-2-(4-(三氟甲基)苯硫基)間苯二甲腈)，如實施例142中所述來製備標題化合物。產量0.35g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.30(s,1 H)7.10(m,1 H)6.92(m,1 H)6.42(m,1 H)2.30(s,3 H)2.24(s,3 H)。
實施例181：2-(4-氯苯氧基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
2-(4-氯苯氧基)-4,5-二異丙氧基間苯二甲腈
自2-溴-4,5-二異丙氧基間苯二甲腈(0.50g)及4-氯苯酚(0.20g)(替代4-(三氟甲基)硫酚)，如實施例142中所述來製備2-(4-氯苯氧基)-4,5-二異丙氧基間苯二甲腈，除了在60℃下再加熱反應混合物2小時。在添加水之後，藉由過濾收集2-(4-氯苯氧基)-4,5-二異丙氧基間苯二甲腈(0.54g)，用水洗滌且真空乾燥。產量0.54g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 8.00(s,1 H)7.41-7.48(m,2 H)7.04-7.10(m,2 H)4.85-4.93(m,1 H)4.76-4.84(m,1 H)1.33(d,6 H)1.31(d,6 H)。
2-(4-氯苯氧基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
自2-(4-氯苯氧基)-4,5-二異丙氧基間苯二甲腈(0.25g)(替代4,5-二異丙氧基-2-(4-(三氟甲基)苯硫基)間苯二甲腈)，如實施例142中所 述來製備標題化合物。產量0.070g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.40-7.45(m,2 H)7.30(s,1 H)6.98-7.04(m,2 H)。
實施例182：4,5-二羥基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)間苯二甲腈
自2-溴-4,5-二異丙氧基間苯二甲腈(500mg)及對羥基三氟甲苯(276mg)(替代如實施例142中所述之4-(三氟甲基)硫酚)，接著如實施例142中所述進行去甲基化來製備標題化合物。2-溴-4,5-二異丙氧基間苯二甲腈與對羥基三氟甲苯反應之反應條件：在室溫下4天及在50℃下5小時。藉由逆相管柱層析純化4,5-二羥基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)間苯二甲腈。產量196mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.04(br s,2 H)7.71-7.80(m,2 H)7.33(s,1 H)7.14-7.22(m,2 H)。
實施例183：4,5-二羥基-2-(1H-茚-3-基)間苯二甲腈
自二乙酸4-溴-3,5-二氰基-1,2-伸苯酯(350mg)及3H-茚-1-硼酸(220mg)(替代3,4,5-三氟苯基硼酸)，如實施例7中所述來製備標題化合物。藉由逆相管柱層析純化4,5-二羥基-2-(1H-茚-3-基)間苯二甲腈。產量21mg。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)ppm 7.54-7.58(m,1 H)7.30(s,1 H)7.23-7.29(m,2 H)7.06-7.10(m,1 H)6.75(t,1 H)3.64(d,2 H)。
實施例184：4,5-二羥基-2-(嗎啉基甲基)間苯二甲腈
2-(溴甲基)-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈
使4-羥基-5-甲氧基-2-甲基間苯二甲腈(1.32g)、NBS(2.48g)及AIBN(164mg)在DCM(50ml)中回流6小時30分鐘。使反應物冷卻隔夜至室溫。在冰浴中冷卻混合物且過濾出不溶性物質。蒸發濾液至乾燥。向殘餘物中添加EtOAc(10ml)及庚烷(10ml)且加熱混合物至回流。 自熱溶劑移除不溶性油狀物。使混合物冷卻至室溫且濾出沈澱物。蒸發濾液至乾燥。經矽膠(EtOAc/庚烷/AcOH)層析粗產物。該化合物無需進一步純化即可使用。產量646mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.05(br s,1 H)7.74(s,1 H)4.73(s,2 H)3.94(s,3 H)。
4-羥基-5-甲氧基-2-(嗎啉基甲基)間苯二甲腈
在冰浴中冷卻氫化鈉(60%，在油中，116mg)、嗎啉(0.25ml)、DMF(1ml)。逐滴添加含2-(溴甲基)-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈(365mg)之DMF(9ml)。在冰浴中攪拌混合物15分鐘且在室溫下攪拌2小時30分鐘。用數滴水中止反應。蒸發混合物至乾燥。添加EtOAc(25ml)且濾出不溶性物質。蒸發濾液至乾燥且經矽膠(EtOAc/庚烷/AcOH)層析所得殘餘物。產量148mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.79(br s,1 H)7.62(s,1 H)3.90(s,3 H)3.61(s,2 H)3.51-3.56(m,4 H)2.40-2.46(m,4 H)。
4,5-二羥基-2-(嗎啉基甲基)間苯二甲腈
將4-羥基-5-甲氧基-2-(嗎啉基甲基)間苯二甲腈(140mg)與乙腈(5ml)混合。在室溫下，逐滴添加含三溴化硼(2.05ml，1M DCM溶液)之DCM(15ml)至混合物中。攪拌反應物2小時，且隨後用水(0.22ml)中止。在冰浴中攪拌混合物。過濾沈澱物且用少量DCM洗滌。向固體中添加乙醇(4ml)且將混合物加熱至回流。自熱溶液中濾出不溶性物質。溶劑量減少至約1.5ml且將混合物加熱至回流，接著冷卻至室溫。藉由空氣流緩慢蒸發乙醇直至形成沈澱物。在冰浴中攪拌混合物，過濾且用數滴乙醇洗滌。產量45mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 9.98(br s,2 H)7.07(s,1 H)4.43(s,2 H)3.69-3.98(m,4H)3.39(brs,4H)。
實施例185：2-((二乙胺基)甲基)-4,5-二羥基間苯二甲腈鹽酸鹽
2-((二乙胺基)甲基)-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈鹽酸鹽
使4-羥基-5-甲氧基-2-甲基間苯二甲腈(188mg)、NBS(354mg)及AIBN(41mg)在EtOAc(10ml)中回流2小時。在冰浴中冷卻反應且添加含二乙胺(0.52ml)之甲醇(10ml)。在室溫下攪拌混合物隔夜且蒸發至乾燥。將殘餘物與甲苯混合且蒸發至乾燥。將所得物質溶解於EtOAc中且在冰浴中冷卻。逐滴添加含HCl之EtOAc。過濾沈澱物且用冷EtOAc洗滌。粗產物自EtOAc/乙醇再結晶。產量180mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 8.69(br s,1 H)7.81(s,1 H)4.39(s,2 H)3.96(s,3 H)3.21(q,4H)1.33(t,6H)。
2-((二乙胺基)甲基)-4,5-二羥基間苯二甲腈鹽酸鹽
使2-((二乙胺基)甲基)-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈鹽酸鹽(170mg)及乙腈(20ml)冷卻至-20℃。將三溴化硼(1.7ml，1M DCM溶液)逐滴添加至混合物中。使反應物溫熱至室溫隔夜，且隨後在冰浴中冷卻。添加甲醇(10ml)，接著加熱至回流維持1小時。蒸發混合物至乾燥。逐滴添加含1M HCl之***。過濾沈澱物。用EtOAc/乙醇、甲苯/EtOAc/AcOH及EtOAc濕磨固體。經矽膠(DCM/甲醇)層析粗產物。將產物溶解於EtOAc中且在冰浴中冷卻。逐滴添加含1M HCl之EtOAc。過濾沈澱物且用冷EtOAc洗滌。產量20mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 8.37(br s,3 H)7.41(s,1 H)4.36(br s,2 H)3.20(br s,4H)1.31(t,6H)。
實施例186：4,5-二羥基-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)間苯二甲腈鹽酸鹽(1：1)
4-羥基-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-5-甲氧基間苯二甲腈
使4-羥基-5-甲氧基-2-甲基間苯二甲腈(188mg)、NBS(356 mg)及AIBN(41mg)在EtOAc(10ml)中回流2小時。在冰浴中冷卻反應物。將乙醇胺(0.18ml)溶解於甲醇(10ml)中且逐滴添加至混合物中。在室溫下攪拌反應混合物2小時且蒸發至乾燥。用EtOAc及甲醇濕磨殘餘物。產量47mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 8.68(br s,1 H)7.14(s,1 H)5.04(br s,1 H)4.63(s,2 H)3.63(s,3 H)3.57-3.65(m,4 H)。
4,5-二羥基-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)間苯二甲腈鹽酸鹽(1：1)
使4-羥基-2-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-5-甲氧基間苯二甲腈(47mg)、氯化鋁(76mg)及碘化鈉(57mg)在乙腈中回流2小時。冷卻反應物且用2N HCl(1ml)中止。分離有機相且用乙腈洗滌水相。蒸發經合併之有機相至乾燥。用甲醇處理殘餘物，且隨後傾析溶劑。在冰浴中，用含1M HCl之EtOAc處理溶液。過濾產物。產量18mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.21(br s,1 H)9.94(br s,1 H)9.29(br s,1 H)7.86(br s,1 H)4.95(br s,2 H)3.82(br s,2 H)3.72(br s,2 H)。
實施例187：4,5-二羥基-2-(3-羥丙基)間苯二甲腈
4-羥基-2-(3-羥丙基)-5-甲氧基間苯二甲醛
使5-(3-羥基丙基)-2-甲氧基苯酚(4.51g)及六亞甲基四胺(7.29g)在AcOH(50ml)中回流8小時。添加濃HCl(9.1ml)且使混合物回流2小時。添加鹽水(50ml)且用DCM(75ml)萃取混合物三次。使合併之有機相脫水(Na2SO4)且蒸發至乾燥。使用甲苯/EtOAc/AcOH(8：1：1)溶劑混合物經由矽膠餅過濾殘餘物。蒸發混合物至乾燥。該化合物無需進一步純化即可使用。產量8.86g。
4-羥基-2-(3-羥丙基)-5-甲氧基間苯二甲腈
使4-羥基-2-(3-羥丙基)-5-甲氧基間苯二甲醛(8.86g)、羥胺鹽酸鹽(7.75g)及無水乙酸鈉(12.20g)在甲酸(50ml)中回流5小時。 蒸發反應混合物至乾燥。向殘餘物中添加丙酮(100ml)且濾出不溶性物質。蒸發濾液至乾燥。添加THF(100ml)、乙酸酐(18.99g)及三乙胺(51.9ml)。在室溫下攪拌反應物直至反應停止(TLC)。蒸發混合物至乾燥。在冰浴中冷卻殘餘物。向殘餘物中添加水(100ml)且用濃HCl調整pH至約1。用EtOAc(100ml)萃取水相三次且用鹽水(25ml)洗滌經合併之有機相。用2N NaOH(75ml)萃取有機相兩次。在冰浴中冷卻經合併之水相且用濃HCl調整pH至約1。過濾沈澱物且用冷水洗滌。產量870mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.78(br s,1 H)7.62(s,1 H)3.89(s,3 H)3.46(t,2 H)2.81-2.87(m,2 H)1.68-1.77(m,2 H)。
4,5-二羥基-2-(3-羥丙基)間苯二甲腈
在氮氣氛圍下，在室溫下，向4-羥基-2-(3-羥丙基)-5-甲氧基間苯二甲腈(570mg)、DCM(50ml)之混合物中添加1M於DCM(8.1ml)中之三溴化硼溶液。使反應混合物回流10小時。向反應混合物中添加5%亞硫酸鈉直至看不到顏色變化。濾出沈澱物且用水洗滌。將固體溶解於1M碳酸氫鈉中且用EtOAc洗滌。在冰浴中冷卻水相且添加6N HCl。過濾產物且用水洗滌。產量300mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.06(br s,2 H)7.22(s,1 H)4.57(br s,1 H)3.45(t,J=6.32Hz,2 H)2.71-2.94(m,2 H)1.55-1.80(m,2 H)。
實施例188：2-胺基-4,5-二羥基間苯二甲腈
碳酸3-(苯甲基胺基)-2,4-二氰基-6-甲氧基苯酯第三丁酯
在氮氣氛圍下，將含氫化鈉(2.48g)及苯甲胺(11.29ml)之甲苯(50ml)在70℃下加熱15分鐘。在冰浴中冷卻混合物且添加Pd2(dba)3(0.14g)、外消旋2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1-聯萘(0.23g)及碳酸3-溴-2,4-二氰基-6-甲氧基苯酯第三丁酯(3.65g)。在85℃下加熱混合物3小時且隨後在冰浴中冷卻。向混合物中添加4N HCl且用EtOAc萃取混合物三次。用鹽 水洗滌經合併之有機相三次，脫水(Na2SO4)，過濾且蒸發至乾燥。用75%熱乙醇濕磨殘餘物且在冰浴中冷卻。濾出產物且用50%乙醇洗滌。產量2.96g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.47(s,1 H)7.25-7.35(m,4 H)7.17-7.25(m,1 H)6.56(t,J=6.90Hz,1 H)4.74(d,J=7.03Hz,2 H)3.70(s,3 H)1.32(s,9 H)。
2-(苯甲胺基)-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈
在室溫下攪拌碳酸3-(苯甲胺基)-2,4-二氰基-6-甲氧基苯酯第三丁酯及DCM(40ml)。添加磷酸(2.1g，85%，水溶液)且在40℃下攪拌反應混合物直至反應完全。在冰浴中冷卻混合物。傾析溶劑且用冷DCM洗滌殘餘物。用10%乙醇濕磨殘餘物且在冰浴中冷卻。濾出固體且用冰冷的水洗滌。產量1.03g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )ppm 11.54(br s,1 H)7.27-7.36(m,5 H)7.19-7.26(m,1 H)6.48(t,J=6.90Hz,1 H)4.74(d,J=6.78Hz,2 H)3.68-3.80(m,3 H)。
2-胺基-4,5-二羥基間苯二甲腈
在0℃下，將2-(苯甲胺基)-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈(520mg)緩慢添加至氯化鋁(993mg)及碘化鈉(1116mg)於乙腈(15ml)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物2小時。蒸發混合物至乾燥。添加1N HCl(21ml)，接著添加1M亞硫酸鈉直至看不到顏色變化。分離有機相。用EtOAc萃取水相三次。合併有機相，用鹽水洗滌，脫水(Na2SO4)，過濾且蒸發至乾燥。添加庚烷(9ml)及EtOAc(1ml)且加熱至回流。過濾熱溶液中之粗產物且經矽膠層析。產量160mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 10.98(br s,1 H)9.7(br s,1 H)6.97(s,1 H)5.85(s,2 H)。
實施例189：4,5-二羥基-2-(吡咯啶-1-基)間苯二甲腈
碳酸2,4-二氰基-6-甲氧基-3-(吡咯啶-1-基)苯酯第三丁酯
使用類似於實施例188之程序，將碳酸3-溴-2,4-二氰基-6-甲氧基苯酯第三丁酯(1.06g)轉化成碳酸2,4-二氰基-6-甲氧基-3-(吡咯啶-1-基)苯酯第三丁酯。用熱乙醇濕磨粗產物。產量1.03g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.53(s,1 H)3.77(s,3 H)3.68-3.73(m,4 H)1.88-1.96(m,4H)1.40(s,9H)。
4-羥基-5-甲氧基-2-(吡咯啶-1-基)間苯二甲腈
使用類似於實施例188之程序，將碳酸2,4-二氰基-6-甲氧基-3-(吡咯啶-1-基)苯酯第三丁酯(530mg)轉化成4-羥基-5-甲氧基-2-(吡咯啶-1-基)間苯二甲腈。產量260mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.48(br s,1 H)7.34(s,1 H)3.80(s,3 H)3.70(t,J=6.40Hz,4 H)1.88-1.93(m,4 H)。
4,5-二羥基-2-(吡咯啶-1-基)間苯二甲腈
使用類似於實施例188之程序，將4-羥基-5-甲氧基-2-(吡咯啶-1-基)間苯二甲腈轉化成4,5-二羥基-2-(吡咯啶-1-基)間苯二甲腈。將粗產物溶解於8N NaOH中且用EtOAc洗滌兩次。在冰浴中冷卻水相且添加濃HCl。過濾沈澱物且用水洗滌。產量32mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )ppm 10.61(br s,2H)7.02(s,1 H)3.64(t,J=6.30Hz,4 H)1.90(m,4 H)。
實施例190：2-(2,6-二甲基嗎啉基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
碳酸2,4-二氰基-3-(2,6-二甲基嗎啉基)-6-甲氧基苯酯第三丁酯
使用類似於實施例188之程序，將碳酸3-溴-2,4-二氰基-6-甲氧基苯酯第三丁酯(706mg)轉化成碳酸2,4-二氰基-3-(2,6-二甲基嗎啉基)-6-甲氧基苯酯第三丁酯。產量159mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )ppm 7.69(s,1 H)3.82(s,3 H)3.67-3.77(m,2 H)3.26(d,J=11.29Hz,2 H)2.94(dd,J=11.80,10.04Hz,2 H)1.40(s,9 H)1.11(d,J=6.27Hz,6 H)。
2-(2,6-二甲基嗎啉基)-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈
使用類似於實施例188之程序，將碳酸2,4-二氰基-3-(2,6-二甲基嗎啉基)-6-甲氧基苯酯第三丁酯(159mg)轉化成2-(2,6-二甲基嗎啉基)-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈。為了自反應混合物分離粗產物，添加鹽水。用EtOAc萃取混合物三次。使合併之有機相脫水(Na2SO4)，過濾且蒸發至乾燥。產量139mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.74(br s,1 H)7.50(s,1 H)3.85(s,3 H)3.66-3.75(m,2 H)3.23(d,J=11.54Hz,2 H)2.88-2.96(m,2 H)1.10(d,J=6.27Hz,6 H)。
2-(2,6-二甲基嗎啉基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
使用類似於實施例188之程序，將2-(2,6-二甲基嗎啉基)-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈(139mg)轉化成2-(2,6-二甲基嗎啉基)-4,5-二羥基間苯二甲腈。用熱甲苯濕磨粗產物。產量5.7mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.41(br s,1 H)10.63(br s,1 H)7.14(s,1 H)3.53-3.80(m,2 H)3.16(d,J=11.29Hz,2 H)2.89(d,J=11.05Hz,2 H)1.09(d,J=6.27Hz,6 H)。
實施例191：4,5-二羥基-2-嗎啉基間苯二甲腈
碳酸2,4-二氰基-6-甲氧基-3-嗎啉基苯基第三丁酯
使用類似於實施例188之程序，將碳酸3-溴-2,4-二氰基-6-甲氧基苯酯第三丁酯(706mg)轉化成碳酸2,4-二氰基-6-甲氧基-3-嗎啉基苯酯第三丁酯。粗產物自乙醇中結晶。產量312mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.70(s,1 H)3.83(s,3 H)3.69-3.77(m,4 H)3.28-3.34(m,4H)1.40(s,9H)。
4-羥基-5-甲氧基-2-嗎啉基間苯二甲腈
使用類似於實施例188之程序，將碳酸2,4-二氰基-6-甲氧基-3-嗎啉基苯酯第三丁酯(312mg)轉化成4-羥基-5-甲氧基-2-嗎啉基間苯二甲腈。用***濕磨粗產物。產量109mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.76(br s,1 H)7.49(s,1 H)3.85(s,3 H)3.71(t,J=4.02Hz,4 H)3.28(t,J=4.52Hz,4 H)。
4,5-二羥基-2-嗎啉基間苯二甲腈
使用類似於實施例188之程序，將4-羥基-5-甲氧基-2-嗎啉基間苯二甲腈(109mg)轉化成4,5-二羥基-2-嗎啉基間苯二甲腈。將粗產物溶解於4N NaOH(5ml)中且用EtOAc洗滌兩次(5ml)。在冰浴中冷卻水相且用濃HCl調整pH至<3。過濾沈澱物且用冷水洗滌三次。產量26mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )ppm 10.91(br s,2 H)7.12(s,1 H)3.56-3.83(m,4 H)3.21-3.26(m,4H)。
實施例192：4,5-二羥基-2-(異丙胺基)間苯二甲腈
碳酸2,4-二氰基-3-(異丙胺基)-6-甲氧基苯基第三丁酯
使用類似於實施例188之程序，將碳酸3-溴-2,4-二氰基-6-甲氧基苯酯第三丁酯(1.41)轉化成碳酸2,4-二氰基-3-(異丙胺基)-6-甲氧基苯酯第三丁酯。使用庚烷/EtOAc溶劑混合物經矽膠層析粗產物。產量541mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.58(s,1 H)5.07(d,J=9.29Hz,1 H)3.98-4.15(m,1 H)3.76(s,3 H)1.40(s,9 H)1.21(d,J=6.27Hz,6 H)。
4-羥基-2-(異丙胺基)-5-甲氧基間苯二甲腈
使用類似於實施例188之程序，將碳酸2,4-二氰基-3-(異丙胺基)-6-甲氧基苯酯第三丁酯(535mg)轉化成4-羥基-2-(異丙胺基)-5-甲氧 基間苯二甲腈。產量265mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.57(br s,1 H)7.39(s,1 H)4.94(d,J=9.29Hz,1 H)4.09(m,1 H)3.79(s,3 H)1.20(d,J=6.27Hz,6 H)。
4,5-二羥基-2-(異丙胺基)間苯二甲腈
使用類似於實施例188之程序，將4-羥基-2-(異丙胺基)-5-甲氧基間苯二甲腈(250mg)轉化成4,5-二羥基-2-(異丙胺基)間苯二甲腈。使用含有0.05% TFA之庚烷/EtOAc溶劑混合物經矽膠層析粗產物。產量175mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.29(br s,1 H)9.98(br s,1 H)7.04(s,1 H)4.71(d,J=9.03Hz,1 H)3.94-4.06(m,1 H)1.18(d,J=6.27Hz,6 H)。
實施例193：4,5-二羥基-2-(3-甲氧基丙胺基)間苯二甲腈
碳酸2,4-二氰基-6-甲氧基-3-(3-甲氧基丙胺基)苯基第三丁酯
使用類似於實施例188之程序，將碳酸3-溴-2,4-二氰基-6-甲氧基苯酯第三丁酯(706mg)轉化成碳酸2,4-二氰基-6-甲氧基-3-(3-甲氧基丙胺基)苯酯第三丁酯。使用甲苯/EtOAc溶劑混合物經矽膠層析產物。產量355mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.52(s,1 H)5.98(t,J=5.90Hz,1 H)3.74(s,3 H)3.58(q,J=6.53Hz,2 H)3.42(t,J=5.90Hz,2 H)3.23(s,3 H)1.82(五重峰，J=6.34Hz,2 H)1.40(s,9 H)。
4-羥基-5-甲氧基-2-(3-甲氧基丙胺基)間苯二甲腈
使用類似於實施例188之程序，將碳酸2,4-二氰基-6-甲氧基-3-(3-甲氧基丙胺基)苯酯第三丁酯(320mg)轉化成4-羥基-5-甲氧基-2-(3-甲氧基丙胺基)間苯二甲腈。產量188mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.51(br s,1H)7.34(s,1H)5.89(t,J=5.90Hz,1H)3.76(s,3H)3.57(q,J=6.53Hz,2H)3.42(t,J=6.02Hz,2H)3.23(s, 3H)1.81(m,2H)。
4,5-二羥基-2-(3-甲氧基丙胺基)間苯二甲腈
使用類似於實施例188之程序，將4-羥基-5-甲氧基-2-(3-甲氧基丙胺基)間苯二甲腈(188mg)轉化成4,5-二羥基-2-(3-甲氧基丙胺基)間苯二甲腈。用甲苯/EtOAc(1：1)混合物濕磨產物。產量57mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.20(br s,1 H)9.82(br s,1 H)6.99(s,1 H)5.68(br s,1H)3.53(q,J=6.02Hz,2H)3.41(t,J=5.90Hz,2H)3.23(s,3H)1.69-1.85(m,2H)。
實施例194：2,4,5-三羥基間苯二甲腈
2,4-二羥基-5-甲氧基間苯二甲醛
將4-甲氧基苯-1,3-二醇(2.00g)溶解於TFA(50ml)中。添加六亞甲基四胺(8.00g)且回流加熱反應混合物6小時。蒸發TFA且添加4M HCl(60ml)。使混合物回流3小時且隨後在室溫下攪拌隔夜。過濾固態產物，用4M HCl溶液洗滌且乾燥。產量0.64g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.98(br s,1 H)10.30(s,1 H)10.10(s,1 H)7.50(s,1 H)3.84(s,3 H)。
(1E,1'E)-2,6-二羥基-3-((E)-(羥亞胺基)甲基)-5-甲氧基苯甲醛肟
將2,4-二羥基-5-甲氧基間苯二甲醛(0.60g)溶解於THF(25ml)中。添加羥胺鹽酸鹽(0.85g)及吡啶(1.48ml)。在室溫下攪拌溶液3.5小時。蒸發THF且添加冰。過濾固體，用冰冷的水洗滌且乾燥。產量0.41g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.68(s,1 H)11.11(s,1 H)10.58(s,1 H)10.43(s,1 H)8.49(s,1 H)8.26(s,1 H)7.14(s,1 H)3.74(s,3 H)。
2,4-二羥基-5-甲氧基間苯二甲腈
將(1E,1'E)-2,6-二羥基-3-((E)-(羥亞胺基)甲基)-5-甲氧基苯甲 醛肟(0.41g)溶解於乙酸酐(20ml)中。回流混合物4小時，之後使其冷卻至室溫。添加甲苯及水且蒸發溶劑。在用冰攪拌之後，過濾固體，用水洗滌且乾燥。將固體溶解於甲醇(10ml)中。在0℃下，添加甲醇鈉(1.68ml，21%甲醇溶液)。在0℃下，攪拌溶液30分鐘。蒸發甲醇。添加冰且用濃HCl調整pH至2。用EtOAc萃取混合物，用水及鹽水洗滌。使有機相脫水(Na2SO4)，過濾且蒸發。產量0.32g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.69(br s,1 H)11.52(br s,1 H)7.45(s,1 H)3.81(s,3 H)。
2,4,5-三羥基間苯二甲腈
經分子篩脫水的乙腈(20ml)在冰浴中冷卻。緩慢添加氯化鋁(210mg)至溶劑中以使溫度保持在30℃以下。在室溫下攪拌混合物10分鐘。添加碘化鈉(158mg)且攪拌溶液15分鐘。添加2,4-二羥基-5-甲氧基間苯二甲腈(100mg)且在50℃下加熱反應混合物45分鐘，之後使其冷卻至室溫。向反應混合物中相繼添加2M HCl(10ml)及硫酸鈉(50mg)。用EtOAc萃取混合物。用2M HCl洗滌有機相兩次，用水洗滌兩次且用鹽水洗滌一次。使有機相脫水(Na2SO4)，過濾且蒸發至乾燥。用DCM濕磨殘餘物。過濾固體且用DCM洗滌。產量49mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )ppm 11.22(br s,2 H)10.15(br s,1 H)7.08(s,1 H)。
實施例195：2-乙基-4,5-二羥基間苯二甲腈
4,5-二羥基-2-乙烯基間苯二甲腈之製備描述在實施例89中。將4,5-二羥基-2-乙烯基間苯二甲腈(70mg)溶解於甲醇(8ml)中。向H-Cube系統中饋入Pd/C 10%濾芯。過濾溶液且經由H-Cube系統抽吸兩次，流動速率1ml/min。蒸發所收集之溶液。產量30mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.09(br s,2 H)7.23(s,1 H)2.78(q,2 H) 1.19(t,3H)。
實施例196：3,4-二羥基-4'-甲氧基聯苯-2,6-二甲腈
向2-溴-4,5-二羥基間苯二甲腈(200mg)及4-甲氧基苯基硼酸(127mg)於乙醇(1ml)及水(1ml)中之混合物中添加乙酸鈀(II)(7.5mg)及DBU(120mg)。經攪拌之反應物在150℃下微波照射10分鐘。過濾熱反應混合物。冷卻後，用1M HCl(1ml)酸化濾液。用乙醇(1ml)進行再結晶。過濾固體且用水-乙醇2：1洗滌。產量72mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11-23(br s,2 H)7.37-7.45(m,2 H)7.33(s,1 H)7.02-7.12(m,2H)3.83(s,3H)。
實施例197：3,4-二羥基-3'-(嗎啉-4-羰基)聯苯-2,6-二甲腈
2',6'-二氰基-3'-羥基-4'-甲氧基聯苯-3-甲酸
向2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈(500mg)及3-羧基苯基硼酸(426mg)於乙醇(3ml)及乙腈(6ml)中之混合物中添加氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(76mg)及2M碳酸鈉(3ml)。反應混合物在150℃下微波照射10分鐘。添加1M NaOH(30ml)且使混合物攪拌2小時。蒸發乙醇及乙腈用甲苯洗滌水相三次且隨後藉由在冷卻條件下添加4M HCl使其呈酸性。過濾產物，用水洗滌且乾燥。產量570mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 8.08(d,1 H)8.01(s,1 H)7.72-7.78(m,2 H)7.64-7.72(m,1 H)3.95(s,3 H)。
3-羥基-4-甲氧基-3'-(嗎啉-4-羰基)聯苯-2,6-二甲腈
將2',6'-二氰基-3'-羥基-4'-甲氧基聯苯-3-甲酸(200mg)、嗎啉(0.12ml)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(130mg)、DIPEA(0.30ml)及水合1-羥基苯并***(104mg)溶解於DMF(5ml)中且在室溫下攪拌反應物隔夜。將反應混合物傾入冰(50g)中且添加1M HCl(5ml)。過濾固體且用水洗滌。藉由急驟管柱層析(DCM/甲醇)純化粗混合物。產 量70mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.49-7.66(m,5 H)3.91(s,3 H)3.50-3.77(m,8 H)。
3,4-二羥基-3'-(嗎啉-4-羰基)聯苯-2,6-二甲腈
在氮氣氛圍下，在-10℃下，向3-羥基-4-甲氧基-3'-(嗎啉-4-羰基)聯苯-2,6-二甲腈(70mg)於DCM(5ml)中之無水混合物中添加1M於DCM(0.96ml)中之三溴化硼溶液。攪拌3小時，使反應混合物緩慢溫熱至室溫。將反應混合物傾入甲醇(1ml)/冰混合物中。過濾固體且用水洗滌。產量30mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.26(br s,2 H)7.44-7.70(m,4 H)7.37(s,1 H)3.45-3.75(m,8 H)。
實施例198：N-丁基-2',6'-二氰基-3',4'-二羥基聯苯-4-甲醯胺
2',6'-二氰基-3'-羥基-4'-甲氧基聯苯-4-甲酸
向2-溴-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈(500mg)及4-羧基苯基硼酸(329mg)於乙醇(3ml)及乙腈(6ml)中之混合物中添加氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(76mg)及2M碳酸鈉(3ml)。反應混合物在150℃下微波照射10分鐘。添加1M NaOH(30ml)且使混合物攪拌2小時。蒸發乙醇及乙腈用甲苯洗滌水相三次且隨後藉由在冷卻條件下添加4M HCl使其呈酸性。過濾產物，用水洗滌且乾燥。產量560mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 13.09(br s,1 H)7.93-8.06(m,2 H)7.41-7.54(m,2 H)6.80(s,1H)3.69(s,3H)。
N-丁基-2',6'-二氰基-3'-羥基-4'-甲氧基聯苯-4-甲醯胺
將2',6'-二氰基-3'-羥基-4'-甲氧基聯苯-4-甲酸(200mg)、丁胺(0.13ml)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(130mg)、DIPEA(0.30ml)及水合1-羥基苯并***(104mg)溶解於DMF(5ml)中且在室 溫下攪拌反應物72小時。添加1M NaOH(20ml)。用甲苯洗滌反應混合物三次且隨後藉由添加4M HCl使其呈酸性。添加EtOAc且用1M HCl、1M碳酸氫鈉、水及鹽水洗滌有機相。使經洗滌之有機相脫水(Na2SO4)，過濾且蒸發至乾燥。產量100mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 8.58(m,1 H)7.88-8.03(m,2 H)7.75(s,1 H)7.51-7.65(m,2 H)3.96(s,3 H)3.25-3.28(m,2 H)1.47-1.59(m,2 H)1.35(m,2 H)0.91(t,3 H)。
N-丁基-2',6'-二氰基-3',4'-二羥基聯苯-4-甲醯胺
在氮氣氛圍下，在-10℃下，向N-丁基-2',6'-二氰基-3'-羥基-4'-甲氧基聯苯-4-甲醯胺(90mg)於DCM(5ml)中之無水混合物中添加1M於DCM(1.23ml)中之三溴化硼溶液。攪拌3小時，使反應混合物緩慢溫熱至室溫。將反應混合物傾入甲醇(1ml)/冰混合物中。過濾固體且用水洗滌。產量58mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.29(br s,2 H)8.47-8.71(m,1 H)7.85-8.08(m,2 H)7.49-7.70(m,2 H)7.37(s,1 H)3.26-3.32(m,2 H)1.46-1.64(m,2 H)1.27-1.44(m,2 H)0.92(t,3 H)。
實施例199：2-(3,3-二甲基丁基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
(E)-2-(3,3-二甲基丁-1-烯基)-4,5-二羥基間苯二甲腈之製備描述在實施例28中。將(E)-2-(3,3-二甲基丁-1-烯基)-4,5-二羥基間苯二甲腈(150mg)溶解於甲醇(12ml)中。向H-Cube系統中饋入Pd/C 10%濾芯。過濾溶液且經由H-Cube系統抽吸，流動速率1ml/min。蒸發所收集之溶液。自乙醇-水溶液進行再結晶。產量30mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.17(s,1 H)2.73(dt,2 H)1.38(dt,2 H)0.96(s,9 H)。
實施例200：4,5-二羥基-2-(哌啶-1-基)間苯二甲腈
碳酸2,4-二氰基-6-甲氧基-3-(哌啶-1-基)苯酯第三丁酯
使用類似於實施例188之程序，將碳酸3-溴-2,4-二氰基-6-甲氧基苯酯第三丁酯(353mg)轉化成碳酸2,4-二氰基-6-甲氧基-3-(哌啶-1-基)苯酯第三丁酯。用90%熱乙醇濕磨粗產物。產量145mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6-氯仿-d)ppm 7.43(s,1 H)3.83(s,3 H)3.23-3.42(m,4 H)1.70-1.80(m,4 H)1.60-1.70(m,2 H)1.43(s,9 H)。
4-羥基-5-甲氧基-2-(哌啶-1-基)間苯二甲腈
使用類似於實施例188之程序，將碳酸2,4-二氰基-6-甲氧基-3-(哌啶-1-基)苯酯第三丁酯(140mg)轉化成4-羥基-5-甲氧基-2-(哌啶-1-基)間苯二甲腈。為了自反應混合物分離粗產物，添加水。用EtOAc萃取混合物三次。使有機相脫水(Na2SO4)，過濾且蒸發至乾燥。產量54mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.62(s,1 H)7.44(s,1 H)3.83(s,3 H)3.20-3.26(m,4 H)1.60-1.68(m,4 H)1.52-1.59(m,2 H)。
4,5-二羥基-2-(哌啶-1-基)間苯二甲腈
使用類似於實施例188之程序，將4-羥基-5-甲氧基-2-(哌啶-1-基)間苯二甲腈轉化成4,5-二羥基-2-(哌啶-1-基)間苯二甲腈。將粗產物溶解於2M NaOH中且用EtOAc洗滌。添加濃HCl且蒸發水相至乾燥。用甲苯/EtOAc/AcOH(8/3/3)及CDCl3濕磨殘餘物。產量10mg。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)ppm 7.05(s,1 H)3.25-3.30(m,4 H)1.70-1.80(m,4 H)1.60-1.65(m,2 H)。
實施例201：2-(己胺基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
碳酸2,4-二氰基-3-(己胺基)-6-甲氧基苯酯第三丁酯
使用類似於實施例188之程序，將碳酸3-溴-2,4-二氰基-6-甲氧基苯酯第三丁酯(706mg)轉化成碳酸2,4-二氰基-3-(己胺基)-6-甲氧基苯酯第三丁酯。用90%熱乙醇濕磨粗產物。產量324mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.51(s,1 H)5.92(t,J=6.27Hz,1 H)3.74(s,3 H)3.49(q,J=6.78Hz,2 H)1.50-1.60(m,2 H)1.39(s,9 H)1.19-1.35(m,6 H)0.85(t,J=6.78Hz,3 H)。
2-(己胺基)-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈
使用類似於實施例188之程序，將碳酸2,4-二氰基-3-(己胺基)-6-甲氧基苯酯第三丁酯(320mg)轉化成2-(己胺基)-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈。產量251mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.49(br s,1 H)7.33(s,1 H)5.81(t,J=5.90Hz,1 H)3.77(s,3 H)3.48(q,J=6.69Hz,2 H)1.49-1.59(m,2 H)1.26(br s,6 H)0.85(t,J=6.53Hz,3 H)。
2-(己胺基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
使用類似於實施例188之程序，將2-(己胺基)-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈(251mg)轉化成2-(己胺基)-4,5-二羥基間苯二甲腈。用庚烷/EtOAc(5/2)溶劑混合物濕磨粗產物。產量36mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.24(br s,1 H)9.81(br s,1 H)6.97(s,1 H)5.61(t,J=6.32Hz,1 H)3.39-3.48(m,2 H)1.42-1.59(m,2 H)1.20-1.40(m,6 H)0.78-0.90(m,3H)。
實施例202：2-(環己胺基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
碳酸2,4-二氰基-3-(環己胺基)-6-甲氧基苯酯第三丁酯
使用類似於實施例188之程序，將碳酸3-溴-2,4-二氰基-6-甲氧基苯酯第三丁酯(706mg)轉化成碳酸2,4-二氰基-3-(環己胺基)-6-甲氧基苯酯第三丁酯。經矽膠(甲苯)層析粗產物。產量257mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.56(s,1 H)5.12(d,J=9.29Hz,1 H)3.75(s,3 H)3.65-3.74(m,1 H)1.91(d,J=10.54Hz,2 H)1.66-1.74(m,2 H)1.56(d,J=12.30Hz,1 H)1.39(s,9H)1.13-1.37(m,5H)。
2-(環己胺基)-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈
使用類似於實施例188之程序，將碳酸2,4-二氰基-3-(環己胺基)-6-甲氧基苯酯第三丁酯(257mg)轉化成2-(環己胺基)-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈。為了自反應混合物分離粗產物，蒸發混合物至乾燥。添加水。用EtOAc萃取混合物三次。使有機相脫水(Na2SO4)，過濾且蒸發至乾燥。羥矽膠(甲苯/EtOAc)層析粗產物。產量94mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.58(br s,1 H)7.37(s,1 H)4.99(d,J=8.78Hz,1 H)3.78(s,3 H)3.66-3.75(m,1 H)1.86-1.96(m,2 H)1.65-1.74(m,2 H)1.56(d,J=10.29Hz,1H)1.11-1.41(m,5H)。
2-(環己胺基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
使用類似於實施例188之程序，將2-(環己胺基)-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈(85mg)轉化成2-(環己胺基)-4,5-二羥基間苯二甲腈。用庚烷/EtOAc(3/1)溶劑混合物濕磨粗產物。產量19mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.27(br s,1 H)9.95(br s,1 H)7.03(s,1 H)4.78(d,J=9.03Hz,1 H)3.65(br s,1 H)1.90(m,2 H)1.65-1.73(m,2 H)1.56(d,J=11.80Hz,1 H)1.19-1.35(m,5 H)。
實施例203：4,5-二羥基-2-(2-甲氧基乙胺基)間苯二甲腈
碳酸2,4-二氰基-6-甲氧基-3-(2-甲氧基乙胺基)苯基第三丁酯
使用類似於實施例188之程序，將碳酸3-溴-2,4-二氰基-6-甲氧基苯酯第三丁酯(706mg)轉化成碳酸2,4-二氰基-6-甲氧基-3-(2-甲氧基乙胺基)苯酯第三丁酯。將粗產物溶解於甲苯/EtOAc(9/1)溶劑混合物中。濾出不溶性物質。蒸發混合物至乾燥。產量410mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.54(s,1 H)5.62(t,J=6.27Hz,1 H)3.75(s,3 H)3.65(q,J=5.60Hz,2 H)3.51(t,J=5.63Hz,2 H)3.25(s,3 H)1.39(s,9 H)。
4-羥基-5-甲氧基-2-(2-甲氧基乙胺基)間苯二甲腈
使用類似於實施例188之程序，將碳酸2,4-二氰基-6-甲氧基-3-(2-甲氧基乙胺基)苯酯第三丁酯(400mg)轉化成4-羥基-5-甲氧基-2-(2-甲氧基乙胺基)間苯二甲腈。用庚烷濕磨粗產物。產量45mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )ppm 11.61(br s,1 H)7.36(s,1 H)5.56(t,J=6.06Hz,1 H)3.78(s,3 H)3.65(q,J=6.06Hz,2 H)3.50(t,J=5.48Hz,2 H)3.26(s,3 H)。
4,5-二羥基-2-(2-甲氧基乙胺基)間苯二甲腈
使用類似於實施例188之程序，將4-羥基-5-甲氧基-2-(2-甲氧基乙胺基)間苯二甲腈(40mg)轉化成4,5-二羥基-2-(2-甲氧基乙胺基)間苯二甲腈。用甲苯/EtOAc(4/1)溶劑混合物濕磨粗產物。產量18mg。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)ppm 6.99(s,1 H)3.71(t,J=1.00Hz,2 H)3.59(t,J=1.00Hz,2H)3.39(s,3H)。
實施例204：2-(4-苯甲基哌啶-1-基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
碳酸3-(4-苯甲基哌啶-1-基)-2,4-二氰基-6-甲氧基苯酯第三丁酯
使用類似於實施例188之程序，將碳酸3-溴-2,4-二氰基-6-甲氧基苯酯第三丁酯(706mg)轉化成碳酸3-(4-苯甲基哌啶-1-基)-2,4-二氰基-6-甲氧基苯酯第三丁酯。使用甲苯/EtOAc溶劑混合物經矽膠層析粗產物。產量562mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.64(s,1 H)7.11-7.34(m,5 H)3.80(s,3 H)3.39(m,2 H)3.16(t,J=11.12Hz,2 H)2.57(d,J=7.07Hz,2 H)1.59-1.77(m,3 H)1.29-1.46(m,2 H)1.38(s,9H)。
2-(4-苯甲基哌啶-1-基)-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈
使用類似於實施例188之程序，將碳酸3-(4-苯甲基哌啶-1-基)-2,4-二氰基-6-甲氧基苯酯第三丁酯(550mg)轉化成2-(4-苯甲基哌啶-1-基)-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈。為了自反應混合物分離粗產物，蒸發混合 物至乾燥。在冰浴中冷卻殘餘物且添加水。過濾產物且用冰冷的水洗滌。產量267mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.64(br s,1 H)7.44(s,1 H)7.26-7.32(m,2 H)7.18-7.23(m,3 H)3.83(s,3 H)3.33-3.39(m,2 H)3.09-3.19(m,2 H)2.57(d,J=6.78Hz,2 H)1.66(m,3 H)1.34(m,2 H)。
2-(4-苯甲基哌啶-1-基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
使用類似於實施例188之程序，將2-(4-苯甲基哌啶-1-基)-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈(269mg)轉化成2-(4-苯甲基哌啶-1-基)-4,5-二羥基間苯二甲腈。使粗產物自庚烷/EtOAc(10/1)中結晶。產量80mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.31(br s,1 H)10.60(br s,1 H)7.25-7.33(m,2 H)7.16-7.25(m,3 H)7.08(s,1 H)3.30(d,J=1.00Hz,2H)3.12(t,J=1.00Hz,2 H)2.56(d,J=6.57Hz,2 H)1.64(d,J=10.11Hz,3 H)1.26-1.39(m,2 H)。
實施例205：4,5-二羥基-2-(戊-3-基胺基)間苯二甲腈
碳酸2,4-二氰基-6-甲氧基-3-(戊-3-基胺基)苯酯第三丁酯
使用類似於實施例188之程序，將碳酸3-溴-2,4-二氰基-6-甲氧基苯酯第三丁酯(706mg)轉化成碳酸2,4-二氰基-6-甲氧基-3-(戊-3-基胺基)苯酯第三丁酯。使用庚烷/EtOAc溶劑混合物經矽膠層析粗產物。產量709mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.57(s,1 H)5.06(d,J=9.60Hz,1 H)3.77-3.84(m,1 H)3.75(s,3 H)1.51-1.64(m,4 H)1.39(s,9 H)0.89(t,J=7.58Hz,6 H)。
4-羥基-5-甲氧基-2-(戊-3-基胺基)間苯二甲腈
使用類似於實施例188之程序，將碳酸2,4-二氰基-6-甲氧基-3-(戊-3-基胺基)苯酯第三丁酯(780mg)轉化成4-羥基-5-甲氧基-2-(戊-3-基 胺基)間苯二甲腈。為了分離產物，蒸發混合物至乾燥。在冰浴中冷卻殘餘物且添加水。過濾產物且用冰冷的水洗滌。產量551mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )ppm 11.61(br s,1 H)7.37(s,1 H)4.93(d,J=9.60Hz,1 H)3.81-3.87(m,1 H)3.79(s,3 H)1.50-1.63(m,4 H)0.85-0.92(m,6 H)。
4,5-二羥基-2-(戊-3-基胺基)間苯二甲腈
使用類似於實施例188之程序，將4-羥基-5-甲氧基-2-(戊-3-基胺基)間苯二甲腈(540mg)轉化成4,5-二羥基-2-(戊-3-基胺基)間苯二甲腈。粗產物自庚烷/EtOAc(7/3)中結晶且使用庚烷/EtOAc溶劑混合物經矽膠層析。產量64mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.29(br s,1 H)10.28(br s,1 H)7.02(s,1 H)4.73(d,J=10.04Hz,1 H)3.75(dt,J=10.16,5.96Hz,1 H)1.46-1.59(m,4 H)0.88(t,J=7.40Hz,6H)。
實施例206：(E)-2-(4-乙基苯亞甲基胺基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
2-胺基-4,5-二羥基間苯二甲腈之製備描述在實施例188中。2-胺基-4,5-二羥基間苯二甲腈(100mg)、4-乙基苯甲醛(306mg)及乙醇(4ml)在125℃下微波照射15分鐘。蒸發混合物至乾燥且用庚烷濕磨殘餘物。過濾產物且用庚烷洗滌。產量14mg。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 8.52(s,1 H)7.88(d,J=7.78Hz,2 H)7.33(d,J=8.03Hz,2 H)7.19(s,1 H)2.73(q,J=7.61Hz,2 H)1.27(t,J=7.53Hz,3 H)。
實施例207：(E)-4,5-二羥基-2-(4-甲氧基苯亞甲基胺基)間苯二甲腈
2-胺基-4,5-二羥基間苯二甲腈之製備描述在實施例188中。2-胺基-4,5-二羥基間苯二甲腈(100mg)、4-甲氧基苯甲醛(306mg)及乙醇(4ml)在130℃下微波照射30分鐘。蒸發混合物至乾燥且用庚烷洗滌殘餘物。產物自庚烷/EtOAc(3/1)中結晶。產量46mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 10.94(br s,2 H)8.58(s,1 H)7.92(d,J=8.78Hz,2 H)7.24(s,1 H)7.13(d,J=8.53Hz,2 H)3.84(s,3 H)。
實施例208：(E)-2-(4-氟苯亞甲基胺基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
2-胺基-4,5-二羥基間苯二甲腈之製備描述在實施例188中。2-胺基-4,5-二羥基間苯二甲腈(100mg)、4-氟苯甲醛(283mg)及乙醇(4ml)在130℃下微波照射30分鐘。蒸發混合物至乾燥且用庚烷/EtOAc(3/1)濕磨殘餘物。產物自庚烷/EtOAc(3/1)結晶。產量56mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.03(br s,2 H)8.71(s,1 H)8.05(dd,J=8.66,5.65Hz,2 H)7.48(t,J=9.03Hz,2 H)7.28(s,1 H)。
實施例209：4,5-二羥基-2-甲苯磺醯基間苯二甲腈
4,5-二異丙氧基-2-(對甲苯基硫基)間苯二甲腈
自2-溴-4,5-二異丙氧基間苯二甲腈(0.25g)及4-甲基苯硫醇(0.11g)(替代4-(三氟甲基)硫酚)，如實施例142中所述來製備4,5-二異丙氧基-2-(對甲苯硫基)間苯二甲腈，除了使反應混合物在60℃下再加熱2小時。在添加水之後，藉由過濾收集4,5-二異丙氧基-2-(對甲苯硫基)間苯二甲腈，用水洗滌且真空乾燥。產量0.28g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.99(s,1 H)7.08-7.24(m,4 H)4.82-4.93(m,1 H)4.72-4.85(m,1 H)2.27(s,3 H)1.33(d,6 H)1.29(d,6 H)。
4,5-二異丙氧基-2-甲苯磺醯基間苯二甲腈
在室溫下，向4,5-二異丙氧基-2-(對甲苯硫基)間苯二甲腈(0.27g)於DCM(4ml)中之混合物中添加mCPBA(0.66g)。8小時後，蒸發溶劑。添加1M NaOH且收集固態物質，用1M NaOH洗滌且真空乾燥。產量0.29g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.99(s,1 H)7.45(m,2 H)7.06(m,2 H)4.85-4.93(m,1 H)4.77-4.86(m,1 H)2.47-2.53(s,3 H，與溶劑信號重疊)1.33(d, 6H)1.29(d,6H)。
MS-ES m/z 399(M+1)
4,5-二羥基-2-甲苯磺醯基間苯二甲腈
自4,5-二異丙氧基-2-甲苯磺醯基間苯二甲腈(0.29g)(替代4,5-二異丙氧基-2-(4-(三氟甲基)苯硫基)間苯二甲腈)，如實施例142中所述來製備標題化合物。產量0.08g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.90(m,2H)7.53(m,2H)7.33(s,1H)2.41(s 3H)。
實施例210：4-(2,6-二氰基-3,4-二羥基苯氧基)苯甲酸
4-(2,6-二氰基-3,4-二異丙氧基苯氧基)苯甲酸
自2-溴-4,5-二異丙氧基間苯二甲腈(0.25g)及4-羥基苯甲酸(0.11g)(替代4-(三氟甲基)硫酚)，如實施例142中所述來製備4-(2,6-二氰基-3,4-二異丙氧基苯氧基)苯甲酸，除了使用3當量碳酸銫且使反應混合物在80℃下加熱35小時。在添加水及37% HCl直至pH為酸性之後，藉由過濾收集4-(2,6-二氰基-3,4-二異丙氧基苯氧基)苯甲酸，用水洗滌且真空乾燥。產量0.24g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 12.5-13.3(br s,1 H)8.03(s,1 H)7.93-8.02(m,2 H)7.07-7.16(m,2 H)4.86-4.94(m,1 H)4.77-4.85(m,1 H)1.34(d,6 H)1.31(d,6 H)。
4-(2,6-二氰基-3,4-二羥基苯氧基)苯甲酸
自4-(2,6-二氰基-3,4-二異丙氧基苯氧基)苯甲酸(0.24g)(替代4,5-二異丙氧基-2-(4-(三氟甲基)苯硫基)間苯二甲腈)，如實施例142中所述來製備標題化合物。藉由層析純化4-(2,6-二氰基-3,4-二羥基苯氧基)苯甲酸。產量0.050g。
1H NMR(400MHz,CD3OD)ppm 8.04-8.10(m,2 H)7.26(s,1 H)6.98-7.04 (m,2 H)。
實施例211：2-(苯并[d]噻唑-2-基硫基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
2-(苯并[d]噻唑-2-基硫基)-4,5-二異丙氧基間苯二甲腈
自2-溴-4,5-二異丙氧基間苯二甲腈(0.25g)及2-巰基苯并噻唑(0.13g)(替代4-(三氟甲基)硫酚)，如實施例142中所述來製備2-(苯并[d]噻唑-2-基硫基)-4,5-二異丙氧基間苯二甲腈，除了使反應混合物在80℃下加熱33小時。在添加水及37% HCl直至pH為酸性之後，藉由過濾收集2-(苯并[d]噻唑-2-基硫基)-4,5-二異丙氧基間苯二甲腈，用水洗滌且真空乾燥。產量0.27g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 8.19(s,1 H)7.96-8.08(m,1 H)7.82-7.91(m,1 H)7.50(m,1 H)7.41(m,1 H)4.92-5.01(m,1 H)4.83-4.89(m,1 H)1.35(d,6 H)1.33(d,6H)。
2-(苯并[d]噻唑-2-基硫基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
自2-(苯并[d]噻唑-2-基硫基)-4,5-二異丙氧基間苯二甲腈(0.26g)(替代4,5-二異丙氧基-2-(4-(三氟甲基)苯硫基)間苯二甲腈)，如實施例142中所述來製備標題化合物。藉由層析純化2-(苯并[d]噻唑-2-基硫基)-4,5-二羥基間苯二甲腈。產量0.035g。
1H NMR(400MHz,CD3OD)ppm 7.85(m,2H)7.49(m,1H)7.42(s,1H)7.39(m,1H)。
實施例212：2-(4-氟苯硫基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
2-(4-氟苯硫基)-4,5-二異丙氧基間苯二甲腈
自2-溴-4,5-二異丙氧基間苯二甲腈(0.30g)及4-氟苯硫醇(0.10ml)(替代4-(三氟甲基)硫酚)，如實施例142中所述來製備2-(4-氟苯硫基)-4,5-二異丙氧基間苯二甲腈。在添加水之後，藉由過濾收集2-(4-氟苯硫基)-4,5-二異丙氧基間苯二甲腈，用水洗滌且真空乾燥。產量0.33g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 8.00(s,1 H)7.29-7.39(m,2 H)7.16-7.29(m,2 H)4.84-4.89(m,1 H)4.71-4.84(m,1 H)1.32(d,6 H)1.29(d,6 H)。
2-(4-氟苯硫基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
自2-(4-氟苯硫基)-4,5-二異丙氧基間苯二甲腈(0.33g)(替代4,5-二異丙氧基-2-(4-(三氟甲基)苯硫基)間苯二甲腈)，如實施例142中所述來製備標題化合物。藉由層析純化2-(4-氟苯硫基)-4,5-二羥基間苯二甲腈。產量0.11g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.0-12.2(br s 2 H)7.35(s,1 H)7.26-7.32(m,2 H)7.18-7.25(m,2 H)。
實施例213：2-(聯苯-4-基甲基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
將2-(聯苯-4-基甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(655mg)、Pd(dppf)Cl2與CH2Cl2之複合物(1：1)(0.09當量)及碳酸氫鈉(4當量)相繼添加至2-溴-4,5-二異丙氧基間苯二甲腈(650mg)於乙腈、乙醇及水中之混合物中。反應混合物在130℃下微波照射3-4小時。冷卻後，添加EtOAc且經由矽藻土過濾混合物。用1M NaOH溶液、水及鹽水洗滌有機相，脫水(Na2SO4)，過濾且蒸發至乾燥。藉由逆相管柱層析純化殘餘物，得到2-(聯苯-4-基甲基)-4,5-二異丙氧基間苯二甲腈。在氮氣氛圍下，在0℃下，向2-(聯苯-4-基甲基)-4,5-二異丙氧基間苯二甲腈於DCM中之混合物中添加1M於DCM(2.5當量)中之三溴化硼溶液。在0℃下攪拌反應混合物1-2小時且傾入甲醇中。在蒸發溶劑之後，添加4M HCl溶液且在0℃下攪拌混合物30分鐘，得到固態產物，過濾，用水洗滌且真空乾燥。產量217mg。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.51(br s,1 H)11.02(br s,1 H)7.59-7.66(m,4 H)7.42-7.48(m,2 H)7.32-7.38(m,1 H)7.31(s,1 H)7.24-7.29(m,2 H)4.20(s,2 H)。
實施例214：2-(4-氯-2-甲基苯甲基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
自2-溴-4,5-二異丙氧基間苯二甲腈(650mg)及2-(4-氯-2-甲基苯甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(1072mg)(替代2-(聯苯-4-基甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷)，如實施例213中所述來製備標題化合物。產量187mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.16(br s,2 H)7.32(s,2 H)7.13(dd,1 H)6.50(d,1 H)4.07(s,2 H)2.38(s,3 H)。
實施例215：2-(2-乙基苯甲基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
自2-溴-4,5-二異丙氧基間苯二甲腈(750mg)及2-(2-乙基苯甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(1028mg)(替代2-(聯苯-4-基甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷)，如實施例213中所述來製備標題化合物。產量111mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.26(br s,2 H)7.32(s,1 H)7.23(dd,1 H)7.17(td,1 H)7.06(td,1 H)6.43(dd,1 H)4.16(s,2 H)2.75(q,2 H)1.22(t,3 H)。
實施例216：2-(2,3-二氫-1H-茚-5-基氧基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
自2-溴-4,5-二異丙氧基間苯二甲腈(400mg)及5-茚醇(183mg)(替代如實施例142中所述之4-(三氟甲基)硫酚)，接著如實施例142中所述進行去甲基化來製備標題化合物。2-溴-4,5-二異丙氧基間苯二甲腈與5-茚醇之反應的反應條件：在室溫下3天。藉由逆相管柱層析純化2-(2,3-二氫-1H-茚-5-基氧基)-4,5-二羥基間苯二甲腈。產量150mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 10.97(br s,2 H)7.27(s,1 H)7.17(d,1 H)6.77(d,1 H)6.67(dd,1 H)2.82(q,4 H)1.97-2.07(m,2 H)。
實施例217：4,5-二羥基-2-(對甲苯磺醯基)間苯二甲腈之對映異構體A及對映異構體B
4,5-二羥基-2-(對甲苯基亞磺醯基)間苯二甲腈之製備描述在 實施例156中。使用製備型chiralpak IC管柱、用25%乙醇(0.2% TFA)/正己烷(0.1% TFA)、以20ml/min之流動速率等度洗提來分離4,5-二羥基-2-(對甲苯基亞磺醯基)間苯二甲腈之亞碸對映異構體。對映異構體A之滯留時間：9.99分鐘。對映異構體B之滯留時間：21.03分鐘。
實施例218：2-((環己基甲基)胺基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
碳酸2,4-二氰基-3-((環己基甲基)胺基)-6-甲氧基苯基第三丁酯
使用類似於實施例188之程序，將碳酸3-溴-2,4-二氰基-6-甲氧基苯酯第三丁酯(706mg)轉化成碳酸2,4-二氰基-3-((環己基甲基)胺基)-6-甲氧基苯酯第三丁酯。用90%熱乙醇濕磨產物。產量355mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7.51(s,1 H)5.94(t,J=6.27Hz,1 H)3.74(s,3 H)3.35(t,J=6.65Hz,2 H)1.64-1.77(m,4 H)1.51-1.64(m,2 H)1.39(s,9H)1.12-1.21(m,3 H)0.86-0.97(m,2H)。
2-((環己基甲基)胺基)-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈
使用類似於實施例188之程序，將碳酸2,4-二氰基-3-((環己基甲基)胺基)-6-甲氧基苯酯第三丁酯(355mg)轉化成2-((環己基甲基)胺基)-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈。產量156mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.50(br s,1 H)7.32(s,1 H)5.84(t,J=6.02Hz,1 H)3.77(s,3 H)3.36(t,J=6.53Hz,2 H)1.70(t,J=12.92Hz,4 H)1.51-1.64(m,2 H)1.09-1.25(m,3 H)0.82-0.97(m,2 H)。
2-((環己基甲基)胺基)-4,5-二羥基間苯二甲腈
使用類似於實施例188之程序，將2-((環己基甲基)胺基)-4-羥基-5-甲氧基間苯二甲腈(156mg)轉化成2-((環己基甲基)胺基)-4,5-二羥基間苯二甲腈。用甲苯/EtOAc(3：2)濕磨粗產物。產量65mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 11.19(br s,1 H)9.81(br s,1 H)6.98(s,1 H)5.60(t,J=6.06Hz,1 H)3.25-3.35(2 H，與溶劑信號重疊)1.70(t,J=13.39Hz, 4 H)1.46-1.64(m,2 H)1.05-1.25(m,3 H)0.82-0.98(m,2 H)。
MS-ES m/z 272(M+1)
實施例219：4,5-二羥基-2-(4-苯氧基苯硫基)間苯二甲腈
2-(4-羥基苯基硫基)-4,5-二異丙氧基間苯二甲腈
自2-溴-4,5-二異丙氧基間苯二甲腈(0.25g)及4-羥基硫酚(0.10g)(替代4-(三氟甲基)硫酚)，如實施例142中所述來製備2-(4-羥基苯硫基)-4,5-二異丙氧基間苯二甲腈。在添加水之後，藉由過濾收集2-(4-羥基苯硫基)-4,5-二異丙氧基間苯二甲腈，用水洗滌且真空乾燥。產量0.27g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 9.81(br s,1 H)7.93(s,1 H)7.25(m,2 H)6.76(m,2 H)4.80-4.87(m,1 H)4.73-4.81(m,1 H)1.30(d,6 H)1.28(d,6 H)。
4,5-二羥基-2-(4-苯氧基苯硫基)間苯二甲腈
向2-(4-羥基苯硫基)-4,5-二異丙氧基間苯二甲腈(0.1g)、乙酸銅(II)(0.05g)、三乙胺(0.19ml)於含有4Å分子篩(0.1g)之DCM(2.5ml)中之混合物中逐份添加苯基硼酸(0.21g)。在室溫下攪拌14天之後，用EtOAc萃取產物且用1M HCl、1M NaOH、鹽水及水洗滌。收集有機相，脫水(Na2SO4)且過濾。蒸發溶劑，得到4,5-二異丙氧基-2-(4-苯氧基苯硫基)間苯二甲腈(0.090g)。自4,5-二異丙氧基-2-(4-苯氧基苯硫基)間苯二甲腈(替代4,5-二異丙氧基-2-(4-(三氟甲基)苯硫基)間苯二甲腈)，如實施例142中所述來製備標題化合物。藉由層析純化4,5-二羥基-2-(4-苯氧基苯硫基)間苯二甲腈。產量0.11g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 7,36-7.43(m,2 H)7.32(s,1 H)7.25-7.31(m,2 H)7.12-7.20(m,1 H)6.95-7.05(m,4 H)。
如上文已提及，式I化合物顯示引人關注之藥理學性質，亦即其展示COMT抑制活性且在左旋多巴療法中提供改良之血漿左旋多巴濃度。該等性質藉由下文所呈現之藥理學測試來證明。
實驗1：試管內測定COMT抑制活性
抑制效力係藉由在不同化合物濃度下量測重組人類可溶性COMT(S-COMT)活性來測定。根據Kurkela,M.等人，Analytical Biochemistry,331(2004)198中所公開之方法(略有修改)，根據下文所述之分析1或分析2來執行COMT活性量測。
分析1
使重組人類S-COMT(12nM)與含COMT抑制劑及400μM S-腺苷-L-甲硫胺酸之100mM Na2HPO4緩衝液(pH 7.4，含有5mM MgCl2)一起在37℃下預培育60分鐘。反應始於添加受質七葉樹素(esculetin)至最終濃度為2μM且產生O-甲基化之七葉樹素，隨後使用355nm激發且460nm發射之FlexStation螢光讀盤儀(Molecular Probes,USA)。使用考慮了緊密結合抑制之莫里森方程式(Morrison equation)來計算所研究之化合物之抑制劑解離常數Ki(Copeland,R.A.Evaluation of Enzyme Inhibitors in Drug Discovery：A Guide for Medicinal Chemists and Pharmacologists,John Wiley & Sons,Inc.,Hoboken,NJ,2005，第185-187頁)：
其中v0及vi分別為在缺乏及存在抑制劑之情況下之反應速度，E為有效酶濃度，且I為抑制劑濃度。用GraphPad Prism 4.00版軟體(GraphPad Software,San Diego,CA,USA)分析資料。
分析2
使重組人類S-COMT(0.8nM)與含COMT抑制劑及200μM S-腺苷-L-甲硫胺酸之100mM Na2HPO4緩衝液(pH 7.4，含有5mM MgCl2)一起在37℃下培育30分鐘。反應始於添加七葉樹素至最終濃度為0.5μM且具有200μl總體積之反應混合物在37℃下培育30分鐘。用20μl 4M HClO4中止反應且藉由Sirocco蛋白沈澱盤(在4℃下以3000g離心10分鐘)移除沈澱蛋白。藉由具有Waters 474螢光偵測器(Ex 460nm，Em 460nm，Gain 100)之Waters HT Alliance HPLC設備來偵測O-甲基化七葉樹素。使用含0.1M Na2HPO4、20mM檸檬酸、0.15mM EDTA(pH 3.2)之40%甲醇作為移動相及Waters Spherisorb ODS2(3μm,4.6mm×100mm)管柱來等度分離分析物。基於標準曲線計算O-甲基化之七葉樹素濃度且使用如分析1中之莫里森方程式計算Ki值。
試管內COMT抑制活性測定結果顯示在表1中。結果顯示式I化合物能夠在試管內抑制COMT活性。
實驗2：測定大鼠血漿中之左旋多巴濃度
大鼠血漿中之左旋多巴濃度實質上如例如Kim,T.K.等人，European Journal of Pharmaceutical Sciences,38(2009)525中所述測定。在成年雄性韋斯達大鼠(Wistar rat)中執行研究。經口給予一系列劑量之COMT 抑制劑且在藥物投予(左旋多巴+卡比多巴(carbidopa)及COMT抑制劑)之後0分鐘與300分鐘之間選擇若干取樣時間點。藉由在CO2麻醉下心臟穿刺將血液樣品收集至預冷卻之K2EDTA管中且在冰上保持直至藉由離心分離血漿。分析左旋多巴時，毫不遲延地將75μl分離血漿用移液管轉移至含有防腐劑之預冷卻聚丙烯管中。所有樣品儲存在標稱-80℃下直至分析。左旋多巴之血漿含量藉由LC-MS/MS(或HPLC)來測定。使用標準藥物動力學方法、藉由非隔室分析模型來評估濃度-時間資料。使用WinNonlin® Professional 5.0.1版執行分析。
大鼠血漿中之左旋多巴濃度的測定結果顯示在表2中。結果顯示式I化合物提供改良之血漿左旋多巴濃度。
式I化合物展示COMT抑制活性。因此，本發明提供用作醫藥品之化合物。亦提供適用於治療COMT抑制劑表明有用之疾病或病狀的化合物。此外，提供一種治療COMT抑制劑表明有用之疾病或病狀的方法。在該方法中，向需要此治療之哺乳動物(例如人類)投予治療有效量之至少一種式I化合物。亦提供式I化合物之用途，其用於製造供治療COMT抑制劑表明有用之疾病或病狀的醫藥品。
在本發明之一個具體實例中，COMT抑制劑表明有用之疾病 為帕金森氏病。
在本發明之一個具體實例中，提供使用多巴胺前驅體(例如左旋多巴)之增強療法。
式I化合物可例如以腸內、局部地或非經腸途徑、藉由任何醫藥調配物來投予，此醫藥調配物適用於該投藥且包含醫藥學上可接受且有效之量的至少一種式I化合物作為活性成分以及此項技術中已知之醫藥學上可接受之稀釋劑、載劑及/或賦形劑。
向需要治療之患者給予之治療劑量將視所投予之化合物、所治療之個體之年齡及性別、所治療之特定病狀以及投藥途徑及方法而變，且易於由熟習此項技術者確定。因此，對於成年哺乳動物，經口投藥之典型劑量為每天5μg/kg至100mg/kg且非經腸投藥為0.5μg/kg至10mg/kg。
本發明之化合物本身或與一或多種其他活性成分及/或合適醫藥賦形劑組合給予患者。後者群體包含習用賦形劑及調配助劑，諸如填充劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、溶劑、凝膠形成劑、乳化劑、穩定劑、著色劑及/或防腐劑。
使用通常已知之醫藥製造方法將式I化合物調配成劑型。劑型可為例如錠劑、膠囊、顆粒、栓劑、乳液、懸浮液或溶液。視投藥途徑及蓋倫形式(galenic form)而定，調配物中活性成分之量典型地可在0.01%與100%(w/w)之間變化。
治療帕金森氏病時，式I化合物可與左旋多巴或另一種多巴胺前驅體一起投予，各自呈其自身組成物形式或組合成單一組成物形式。亦可存在多巴脫羧酶(DDC)抑制劑，諸如苄絲肼(benserazide)或卡比多巴；及/或B型單胺氧化酶(MAO-B)抑制劑，諸如拉紮貝胺(lazabemide)、雷沙吉蘭(rasagiline)、沙芬醯胺(safinamide)或司來吉蘭(selegiline)。左旋多巴之量可為50mg至400mg，例如50mg至300mg，諸如50mg至200 mg。卡比多巴之量可為5mg至200mg，例如10mg至150mg，諸如20mg至110mg。
若所有活性成分未組合成單一組成物，則活性成分之每日投予量可變化。舉例而言，包含式I化合物之組成物可一天投予一次且包含多巴胺前驅體及DDC抑制劑之組成物可一天投予三次。
DDC抑制劑及多巴胺前驅體(諸如左旋多巴)典型地以1：1至1：40(例如1：4至1：10)之比率投予。
拉紮貝胺之日劑量典型地為100mg至800mg，例如100mg至200mg，分為1至10次個別劑量，例如1至2次個別劑量。雷沙吉蘭之日劑量典型地為0.1mg至5mg，例如0.5mg至2mg，分為1至10次個別劑量，例如1至2次個別劑量。沙芬醯胺之日劑量典型地為10mg至600mg，例如50mg至150mg，分為1至10次個別劑量，例如1至2次個別劑量。司來吉蘭之日劑量典型地為1mg至20mg，例如2mg至10mg，分為1至10次個別劑量，例如1至2次個別劑量。
熟習此項技術者應瞭解，本發明中所述之具體實例可在不脫離本發明原理的情況下作修改。熟習此項技術者亦瞭解，本發明不侷限於所揭示之特定具體實例，但亦意欲涵蓋屬於本發明精神及範疇內之具體實例之修改。

Claims (26)

  1. 一種式I化合物，
    Figure TWI638802B_C0001
    其中R1為(C2-C6)烯基、芳基-S-或芳基(C1-C6)烷基，其中該芳基作為另一基團之一部分為具有6個碳原子之芳族單環烴基或具有10個碳原子之芳族雙環烴基，且其中該芳基作為另一基團之一部分經1或2個取代基R6取代；R6在每次出現時獨立地為(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為(E)-4,5-二羥基-2-(戊-1-烯基)間苯二甲腈、(E)-2-(3,3-二甲基丁-1-烯基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、(Z)-4,5-二羥基-2-(丙-1-烯基)間苯二甲腈、(E)-4,5-二羥基-2-(丙-1-烯基)間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-(對甲苯硫基)間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-(4-甲基苯甲基)間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-(2-甲氧基苯甲基)間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-(2-甲基苯甲基)間苯二甲腈、2-(2,5-二甲基苯甲基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-(3-甲基苯甲基)間苯二甲腈、2-(3,5-二甲基苯甲基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-(4-異丙基苯甲基)間苯二甲腈、2-(4-乙基苯甲基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、2-(2,4-二甲基苯甲基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、(Z)-2-(丁-2-烯基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-(3-甲基丁-2-烯基)間苯二甲腈、(E)-2-(丁-2-烯基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-(2-甲基丙-1-烯基)間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-乙烯基間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-(丙-1-烯-2-基)間苯二甲腈、2-烯丙基-4,5-二羥基間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-(3-甲基丁-2-烯-2-基)間苯二甲腈、2-(2,4-二甲基苯硫基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、(E)-4,5-二羥基-2-(4-甲基戊-1-烯基)間苯二甲腈、2-(4-乙基苯硫基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-(鄰甲苯硫基)間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-(4-甲氧基苯硫基)間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-(3-甲氧基苯硫基)間苯二甲腈或2-(2-乙基苯甲基)-4,5-二羥基間苯二甲腈。
  3. 如專利申請範圍第1項之化合物，其中該化合物為(E)-4,5-二羥基-2-(戊-1-烯基)間苯二甲腈、(E)-2-(3,3-二甲基丁-1-烯基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、(Z)-4,5-二羥基-2-(丙-1-烯基)間苯二甲腈、(E)-4,5-二羥基-2-(丙-1-烯基)間苯二甲腈、(Z)-2-(丁-2-烯基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-(3-甲基丁-2-烯基)間苯二甲腈、(E)-2-(丁-2-烯基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-(2-甲基丙-1-烯基)間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-乙烯基間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-(丙-1-烯-2-基)間苯二甲腈、2-烯丙基-4,5-二羥基間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-(3-甲基丁-2-烯-2-基)間苯二甲腈或(E)-4,5-二羥基-2-(4-甲基戊-1-烯基)間苯二甲腈。
  4. 如專利申請範圍第1項之化合物，其中該化合物為4,5-二羥基-2-(對甲苯硫基)間苯二甲腈、2-(2,4-二甲基苯硫基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、2-(4-乙基苯硫基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-(鄰甲苯硫基)間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-(4-甲氧基苯硫基)間苯二甲腈或4,5-二羥基-2-(3-甲氧基苯硫基)間苯二甲腈。
  5. 如專利申請範圍第1項之化合物，其中該化合物為4,5-二羥基-2-(4-甲基苯甲基)間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-(2-甲氧基苯甲基)間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-(2-甲基苯甲基)間苯二甲腈、2-(2,5-二甲基苯甲基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-(3-甲基苯甲基)間苯二甲腈、2-(3,5-二甲基苯甲基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、4,5-二羥基-2-(4-異丙基苯甲基)間苯二甲腈、2-(4-乙基苯甲基)-4,5-二羥基間苯二甲腈、2-(2,4-二甲基苯甲基)-4,5-二羥基間苯二甲腈或2-(2-乙基苯甲基)-4,5-二羥基間苯二甲腈。
  6. 如專利申請範圍第1項之化合物，其中該化合物為(E)-2-(3,3-二甲基丁-1-烯基)-4,5-二羥基間苯二甲腈。
  7. 如專利申請範圍第1項之化合物，其中該化合物為(E)-4,5-二羥基-2-(丙-1-烯基)間苯二甲腈。
  8. 如專利申請範圍第1項之化合物，其中該化合物為4,5-二羥基-2-(2-甲基丙-1-烯基)間苯二甲腈。
  9. 如專利申請範圍第1項之化合物，其中該化合物為4,5-二羥基-2-乙烯基間苯二甲腈。
  10. 如專利申請範圍第1項之化合物，其中該化合物為4,5-二羥基-2-(丙-1-烯-2-基)間苯二甲腈。
  11. 如專利申請範圍第1項之化合物，其中該化合物為2-烯丙基-4,5-二羥基間苯二甲腈。
  12. 如專利申請範圍第1項之化合物，其中該化合物為2-(4-乙基苯硫基)-4,5-二羥基間苯二甲腈。
  13. 如專利申請範圍第1項之化合物，其中該化合物為4,5-二羥基-2-(鄰甲苯硫基)間苯二甲腈。
  14. 如專利申請範圍第1項之化合物，其中該化合物為4,5-二羥基-2-(4-甲氧基苯硫基)間苯二甲腈。
  15. 如專利申請範圍第1項之化合物，其中該化合物為4,5-二羥基-2-(4-甲基苯甲基)間苯二甲腈。
  16. 如專利申請範圍第1項之化合物，其中該化合物為4,5-二羥基-2-(2-甲氧基苯甲基)間苯二甲腈。
  17. 如專利申請範圍第1項之化合物，其中該化合物為2-(3,5-二甲基苯甲基)-4,5-二羥基間苯二甲腈。
  18. 如專利申請範圍第1項之化合物，其中該化合物為2-(4-乙基苯甲基)-4,5-二羥基間苯二甲腈。
  19. 如專利申請範圍第1項之化合物，其中該化合物為2-(2-乙基苯甲基)-4,5-二羥基間苯二甲腈。
  20. 一種如申請專利範圍第1項至第19項中任一項的化合物之用途，其係用於製備用於治療帕金森氏病的醫藥品。
  21. 如申請專利範圍第20項之用途，其中左旋多巴(levodopa)療法得到增強。
  22. 一種醫藥組成物，其包含至少一種如專利申請範圍第1項至第19項中任一項之化合物作為活性成分及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑或其混合物。
  23. 如申請專利範圍第22項之醫藥組成物，其中該組成物進一步包含至少一種其他活性成分。
  24. 如申請專利範圍第23項之醫藥組成物，其中該組成物包含左旋多巴及卡比多巴(carbidopa)。
  25. 一種如申請專利範圍第22項至第24項中任一項的醫藥組成物之用途，其係用於製備用於治療帕金森氏病的醫藥品。
  26. 如申請專利範圍第25項之用途，其中左旋多巴療法得到增強。
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