JP5883590B2 - 新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 - Google Patents
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- 0 *c(c(*)c1[N+]([O-])=O)cc(O)c1O Chemical compound *c(c(*)c1[N+]([O-])=O)cc(O)c1O 0.000 description 1
Description
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルカルボニル基または−C(O)NR11R12を表すか、あるいはR1およびR2が一緒になって−C(O)−または低級アルキレン基を形成し;
R3は、以下のa)またはb):
a)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基および低級アルコキシ基からなる群から選択される1〜5個の基で環が置換されるアリール基、または
b)非置換もしくは以下からなる群:低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、アリールオキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基およびオキソ基から独立して選択される1〜3個の基で環が置換されるヘテロアリール基であり;
R4は、以下のa)〜v):
a)ハロゲン原子、
b)ハロ低級アルキル基、
c)低級アルコキシ低級アルキル基、
d)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基から独立して選択される1〜3個の基で環が置換されるヘテロアリール基、
e)低級アシル基、
f)ハロ低級アルキルカルボニル基、
g)シクロアルキルカルボニル基、
h)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルキル低級アルコキシ基、水酸基、低級アルコキシカルボニル基、−C(O)NR11R12、シアノ基、および低級アシルアミノ基から独立して選択される1〜5個の基で環が置換されるアリールカルボニル基、
i)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される1〜3個の基で環が置換されるヘテロアリールカルボニル基、
j)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される1〜5個の基で環が置換されるアラルキルカルボニル基、
k)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される1〜5個の基で環が置換されるアリールオキシ低級アルキルカルボニル基、
l)低級アルコキシカルボニル基、
m)シクロアルキルオキシカルボニル基、
n)低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基、
o)カルボキシ基、
p)シアノ基、
q)ニトロ基、
r)−C(O)NR11R12、
s)−C(O)C(O)NR11R12、
t)低級アルキルスルホニル基、
u)アラルキルスルホニル基、または
v)−A1−SO2NR11R12であり;
R11およびR12は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、橋かけ環状炭化水素基、フェニル基またはアラルキル基を表すか、あるいはR11およびR12が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環状アミノ基を形成し;
A1は、結合または低級アルケニレン基を表す〕
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩に関する。
R1およびR2は、好ましくは水素原子であり;
R3は、好ましくは非置換もしくは以下からなる群:低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、アリールオキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基およびオキソ基から独立して選択される1〜3個の基で環が置換されるヘテロアリール基であり;あるいは、
R4は、好ましくは以下のa)〜e):
a)ハロゲン原子、
b)ハロ低級アルキル基、
c)シクロアルキルカルボニル基、
d)アラルキルスルホニル基、または
e)−CH=CH−SO2NR11R12である。
R1およびR2は、水素原子である。
R1およびR2は、水素原子であり、
R3は、非置換もしくは以下からなる群:低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、アリールオキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基およびオキソ基から独立して選択される1〜3個の基で環が置換されるヘテロアリール基である。
R1およびR2は、水素原子であり、
R3は、非置換もしくは以下からなる群:低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、アリールオキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基およびオキソ基から独立して選択される1〜3個の基で環が置換されるヘテロアリール基であり、
R4は、以下のa)〜e):
a)ハロゲン原子、
b)ハロ低級アルキル基、
c)シクロアルキルカルボニル基、
d)アラルキルスルホニル基、または
e)−CH=CH−SO2NR11R12である。
4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−3−ニトロ−5−トリフルオロメチルベンゼン−1,2−ジオール;
5−クロロ−4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−3−ニトロベンゼン−1,2−ジオール;
シクロペンチル−[4,5−ジヒドロキシ−2−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−3−ニトロフェニル]メタノン;
4−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)−3−ニトロ−5−フェニルメタンスルホニルベンゼン−1,2−ジオール;および
2−[4,5−ジヒドロキシ−2−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)−3−ニトロフェニル]エテンスルホン酸ジエチルアミド。
化合物(X)およびトリブチルスズ誘導体(XIa)またはボロン酸誘導体(XIb)とを、不活性溶媒中、塩基および金属触媒の存在下に縮合させることにより、化合物(XII)が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、1,4−ジオキサン、エタノール、水、N,N−ジメチルホルムアミド、1,2−ジメトキシエタン、トルエンなどが挙げられる。塩基としては、例えば、フッ化セシウム、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド、炭酸カリウム、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。金属触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などが挙げられる。その反応温度は、通常、80℃〜200℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、5分〜24時間である。
化合物(XII)のベンジル基を、不活性溶媒(例えば、エタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど)中、水素雰囲気下、金属触媒(例えば、パラジウム炭素、酸化白金など)の存在下に除去することにより、フェノール誘導体(XIII)が得られる。その反応温度は、通常、室温〜80℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、30分〜12時間である。
また、この脱ベンジル化は、化合物(XII)を、不活性溶媒(例えば、塩化メチレン、トルエンなど)中、酸またはルイス酸(例えば、硫酸、臭化水素、塩化アルミニウム、四塩化チタンなど)を用いて処理することによっても行うこともできる。その反応温度は、通常、0℃〜80℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常15分〜24時間である。
フェノール誘導体(XIII)を、不活性溶媒中、ニトロ化剤を用いニトロ化することにより、ニトロフェノール誘導体(XIV)が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、酢酸エチル、酢酸、テトラヒドロフラン、無水酢酸などが挙げられる。ニトロ化剤としては、例えば、硝酸、発煙硝酸、テトラフルオロホウ酸ニトロニウムなどが挙げられる。その反応温度は、通常、−40℃〜80℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、5分〜12時間である。また、本反応は必要に応じて、硫酸などの添加剤を加えて行ってもよい。
ニトロフェノール誘導体(XIV)を、不活性溶媒中、脱メチル化剤を用いて脱メチル化することにより、化合物(Ia)が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、酢酸エチル、ピリジン、1,4−ジオキサンなどが挙げられる。脱メチル化剤としては、例えば、塩化アルミニウム−ピリジン、三臭化ほう素などが挙げられる。その反応温度は、通常、−20℃〜120℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、1時間〜24時間である。
またこの脱メチル化は、ニトロフェノール誘導体(XIV)を、酢酸溶媒中、臭化水素酸またはヨウ化水素酸で処理することによっても行うことができる。その反応温度は、通常、20℃〜還流温度であり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常、1時間〜24時間である。
化合物(Ia)を、アシル化剤を用いてアシル化することにより、化合物(Ib)が得られる。このようなアシル化は、当業者には周知であり、例えば、T.W.GreeneおよびP.G.H.Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」第4版に記載された方法に従って行うことができる。
化合物(XV)を不活性溶媒中、有機マグネシウム試薬と反応させ、その後N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)と反応させることにより、アルデヒド誘導体(XVI)が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどが挙げられる。有機マグネシウム試薬としてはイソプロピルマグネシウムクロリドなどが挙げられる。その反応温度は通常−78℃〜10℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常15分〜2時間である。
アルデヒド誘導体(XVI)を不活性溶媒中(テトラヒドロフランなど)、有機マグネシウム試薬(XVII)または有機リチウム試薬(XVIII)と反応させることにより、ベンジルアルコール誘導体(XIX)が得られる。その反応温度は通常−78℃〜10℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常15分〜2時間である。
化合物(XV)を不活性溶媒中、有機マグネシウム試薬と反応させ、その後アルデヒド(XX)と反応させることにより、ベンジルアルコール誘導体(XIX)が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどが挙げられる。有機マグネシウム試薬としてはイソプロピルマグネシウムクロリドなどが挙げられる。その反応温度は通常−78℃〜10℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常15分〜2時間である。
ベンジルアルコール誘導体(XIX)を適切な溶媒中、酸化剤を用いて酸化することによりケトン誘導体(XXI)が得られる。本反応に用いられる溶媒としては、たとえば、塩化メチレン、アセトニトリルなどが挙げられる。酸化剤としては二酸化マンガン、三酸化硫黄ピリジン錯体−ジメチルスルホキシド、4−メチルモルホリン−N−オキシドなどが挙げられる。その反応温度は、通常、0℃〜30℃ であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、酸化剤、反応温度によって異なるが、通常15分〜3日である。
化合物(XV)を不活性溶媒中、有機マグネシウム試薬と反応させ、その後、酸無水物(XXII)、または酸ハライド若しくはN−メトキシ−N−メチルアミド(XXIII)と反応させることにより、ケトン誘導体(XXI)が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどが挙げられる。有機マグネシウム試薬としてはイソプロピルマグネシウムクロリドなどが挙げられる。その反応温度は通常−78℃〜50℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常15分〜2時間である。
ベンズアルデヒド(XXIV)を不活性溶媒中(例えば、エタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど)、ヒドロキシルアミンの存在下オキシム化することにより、オキシム誘導体(XXV)が得られる。その反応温度は、通常、20℃〜還流温度であり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常、15分〜24時間である。また、本反応は必要に応じて、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの添加剤を加えて行ってもよい。
オキシム誘導体(XXV)を不活性溶媒中(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど)、塩素化剤(N−クロロこはく酸イミドなど)の存在下塩素化することによりN−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド誘導体が得られる。その反応温度は、0℃〜80℃であり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常、5分〜24時間である。
N−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド誘導体を不活性溶媒中(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど)、窒素化剤(例えば、アンモニア水など)と反応させることにより、アミドキシム誘導体(XXVI)が得られる。その反応温度は、0℃〜30℃であり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常、15分〜24時間である。
アミドキシム誘導体(XXVI)を、不活性溶媒中(例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレンなど)もしくは塩基(例えば、トリエチルアミン、ピリジン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなど)を溶媒として、アシル化剤(例えば、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、ベンゾトリアゾール−1−イルエステル、4−ニトロフェニルエステル、2,5−ジオキサピロリジンエステルなど)および塩基(例えば、トリエチルアミン、ピリジン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなど)の存在下アシル化することにより、アシルアミドキシム誘導体(XXVII)が得られる。このアシル化反応の温度は通常−20℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、15分〜24時間である。
また、アシルアミドキシム誘導体(XXVII)は、不活性溶媒中(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、塩化メチレンなど)、カルボン酸およびアミドキシム(XXVI)を、縮合剤(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸エチル、アジ化ジフェニルホスホリルなど)の存在下に縮合させることによっても得ることができる。この縮合反応は通常−20℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、15分〜24時間である。
アシルアミドキシム誘導体(XXVII)を不活性溶媒中(例えば、テトラヒドロフランなど)、塩基(例えば、ピリジン、テトラブチルアンモニウムフルオリドなど)の存在下に環化することにより、オキサジアゾール誘導体(XXVIII)が得られる。その反応温度は通常0℃〜120℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常15分〜12時間である。
また、オキサジアゾール誘導体(XXVIII)は、アシルアミドキシム誘導体(XXVII)を塩基(例えば、ピリジンなど)または酸(例えば、酢酸など)中、環化させることによっても得ることが出来る。この環化は通常20℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、15分〜24時間である。
また、必要に応じて、COMT阻害剤およびL−ドパ以外のパーキンソン治療剤をさらに組み合わせて使用してもよい。このようなパーキンソン病治療薬としては、例えば、ドロキシドパ、メレボドパ、スレオドプス;ドパミンD2受容体アゴニスト(例えば、カベルゴリン、メシル酸ブロモクリプチン、テルグリド、塩酸タリペキソール、塩酸ロピニロール、メシル酸ペルゴリド、塩酸プラミペキソール、ロチゴチンなど);抗コリン剤(例えば、プロフェナミン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸マザチコール、ピペリデン、塩酸ピロヘプチン、塩酸メチキセンなど);アデノシンA2A拮抗剤(例えば、イストラデフィリンなど);NMDA拮抗剤(例えば、ブジピンなど);モノアミンオキシダーゼB阻害剤(例えば、塩酸セレギリン、メシル酸ラサギリン、メシル酸サフィナミドなど);ゾニサミド;塩酸アマンタジンなどが挙げられる。
5−(5−ベンジルオキシ−2−ヨード−4−メトキシフェニル)−3−メチルイソオキサゾール
アセトンオキシム(8.26g)およびテトラヒドロフラン(160mL)の混合物に0℃でn−ブチルリチウム(2.64mol/Lヘキサン溶液、8.42mL)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。5−ベンジルオキシ−2−ヨード−4−メトキシ安息香酸メチル(15g)およびテトラヒドロフラン(80mL)の混合物を氷冷下加えた後、混合物を室温で1時間撹拌した。氷冷下濃硫酸(7.85mL)を加えた後、混合物を1時間撹拌した。混合物を氷冷下5mol/L水酸化ナトリウム水溶液を用い中和し、混合物を酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し、表題化合物(4.43g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.37(3H, s), 3.91(3H, s), 5.15(2H, s), 6.69(1H, s), 7.25-7.50(7H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.89(3H, s), 3.91(3H, s), 5.13(2H, s), 6.92(1H, s), 7.25-7.50(5H, m), 7.49(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.32(3H, s), 2.61(3H, s), 3.97(3H, s), 5.21(2H, s), 6.13(1H, s), 7.22(1H, s), 7.30-7.50(6H, m)
5−(5−ベンジルオキシ−4−メトキシ−2−トリフルオロメチルフェニル)−3−メチルイソオキサゾール
5−(5−ベンジルオキシ−2−ヨード−4−メトキシフェニル)−3−メチルイソオキサゾール(参考例1−1)(652mg)、フルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル(0.591mL)、ヨウ化銅(I)(108mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)の混合物をアルゴン雰囲気下85℃で終夜撹拌した。室温まで冷却した後、フロリジル(登録商標)を混合物に加えた。20分撹拌した後、混合物をセライト(登録商標)層に通した。濾液を28%アンモニア水、水および食塩水で順次洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムグラフィー(溶出溶媒:6%-50%塩化メチレン/ヘキサン、グラジエント溶出)で精製して表題化合物(380mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.36(3H, s), 3.97(3H, s), 5.21(2H, s), 6.33(1H, s), 7.23(1H, s), 7.25-7.50(6H, m)
3−(5−ベンジルオキシ−4−メトキシ−2−トリフルオロメチルフェニル)−5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール
5−(5−ベンジルオキシ−2−ヨード−4−メトキシフェニル)−3−メチルイソオキサゾールの代わりに3−(5−ベンジルオキシ−2−ヨード−4−メトキシフェニル)−5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾールを用い、参考例2−1と同様の方法により表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.67(3H, s), 3.98(3H, s), 5.20(2H, s), 7.20-7.50(7H, m)
5−ベンジルオキシ−2−クロロ−4−メトキシ安息香酸メチル
3−ベンジルオキシ−4−メトキシ安息香酸メチル(4.4g)、N−クロロコハク酸イミド(2.59g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(80mL)の混合物を70℃で1時間撹拌した。室温に冷却後、混合物に水およびジエチルエーテルを加えた。分取した有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶出溶媒:0%-50% 酢酸エチル/ヘキサン、グラジエント溶出)で精製し表題化合物(3.19g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.89(3H, s), 3.91(3H, s), 5.13(2H, s), 6.92(1H, s), 7.25-7.50(5H, m), 7.49(1H, s)
5−ベンジルオキシ−2−クロロ−4−メトキシベンズアルデヒドオキシム
5−ベンジルオキシ−2−クロロ−4−メトキシベンズアルデヒド(500mg)、塩酸ヒドロキシルアミン(158mg)、酢酸ナトリウム(339mg)およびエタノール(20mL)の混合物を50℃で1.5時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物に水を加えた。不溶物を濾取し、表題化合物(500mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.89(3H, s), 5.13(2H, s), 6.85(1H, s). 7.25-7.50(6H, m), 8.44(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.89(3H, s), 5.13(2H, s), 7.02(1H, s), 7.29-7.46(6H, m), 8.41(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.98(3H, s), 5.20(2H, s), 7.01(1H, d, J=7.9Hz), 7.29-7.49(6H, m), 9.82(1H, s)
5−ベンジルオキシ−2−ブロモ−N−ヒドロキシ−4−メトキシベンズアミジン
5−ベンジルオキシ−2−ブロモ−4−メトキシベンズアルデヒドオキシム(参考例4−2)(509mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(7.8mL)の混合物にN−クロロコハク酸イミド(243mg)を室温下加えた。30分間撹拌した後、混合物に28%アンモニア水(1.6mL)を加えた。1時間撹拌した後、混合物に酢酸エチルと水を加えた。分取した有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮し、表題化合物(530mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.89(3H, s), 4.84(2H, br s), 5.11(2H, s), 6.58(1H, br s), 7.05(1H, s), 7.06(1H, s), 7.25-7.45(5H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.89(3H, s), 4.84(2H, br s), 5.11(2H, s), 6.58(1H, br s), 7.05(1H, s), 7.06(1H, s), 7.25-7.45(5H, m)
3−(5−ベンジルオキシ−2−ブロモ−4−メトキシフェニル)−5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール
5−ベンジルオキシ−2−ブロモ−N−ヒドロキシ−4−メトキシベンズアミジン(参考例5−1)(530mg)およびピリジン(3mL)の混合物に塩化アセチル(108mL)を氷冷下滴下した。同温で30分撹拌した後、混合物を120℃で3時間撹拌した。室温に冷却後、混合物に水および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を2mol/L塩酸にて洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムグラフィー(溶出溶媒:66%-75%酢酸エチル/ヘキサン、グラジエント溶出)で精製して表題化合物(400mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.66(3H, s), 3.92(3H, s), 5.15(2H, s), 7.18(1H, s), 7.25-7.50(6H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.66(3H, s), 3.92(3H, s), 5.16(2H, s), 7.01(1H, s), 7.25-7.35(1H, m), 7.35-7.50(4H, m), 7.51(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.63(3H, s), 3.94(3H, s), 5.20(2H, s), 6.95-7.00(1H, m), 7.25-7.55(7H, m)
5−(5−ベンジルオキシ−4−メトキシ−2−メチルスルファニルフェニル)−3−メチルイソオキサゾール
5−(5−ベンジルオキシ−2−ヨード−4−メトキシフェニル)−3−メチルイソオキサゾール(822mg)、トリイソプロピルシランチオール(0.461mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(90mg)、(オキシジ−2,1−フェニレン)ビス(ジフェニルホスフィン)(110mg)、ナトリウムヘキサメチルジシラジド(1.0mol/Lテトラヒドロフラン溶液、2.4mL)およびトルエン(14mL)の混合物をアルゴン雰囲気下80℃で75分間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物に塩化メチレンおよびフロリジル(登録商標)を加えた。45分間撹拌した後、混合物をセライト(登録商標)層に通した。濾液を減圧下濃縮し、5−(5−ベンジルオキシ−4−メトキシ−2−トリイソプロピルシラニルスルファニルフェニル)−3−メチルイソオキサゾールを得た。
5−(5−ベンジルオキシ−4−メトキシ−2−トリイソプロピルシラニルスルファニルフェニル)−3−メチルイソオキサゾール、フッ化セシウム(890mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(18mL)の混合物にヨードメタン(0.15mL)を室温で加えた。35分間撹拌した後、混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。分取した有機層を水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶出溶媒:5%-90%酢酸エチル/ヘキサン、グラジエント溶出)で精製し表題化合物(0.24g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.36(3H, s), 2.47(3H, s), 3.95(3H, s), 5.18(2H, s), 6.70(1H, s), 6.94(1H, s), 7.25-7.55(6H, m)
5−(5−ベンジルオキシ−2−ベンジルスルファニル−4−メトキシフェニル)−3−メチルイソオキサゾール
ヨードメタンの代わりにベンジルブロミドを用い、参考例7−1と同様の方法により、参考例7−2を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.35(3H, s), 3.72(3H, s), 3.97(2H, s), 5.17(2H, s), 6.75(1H, s), 6.77(1H, s), 7.10-7.55(11H, m)
5−(5−ベンジルオキシ−2−メタンスルホニル−4−メトキシフェニル)−3−メチルイソオキサゾール
5−(5−ベンジルオキシ−4−メトキシ−2−メチルスルファニルフェニル)−3−メチルイソオキサゾール(参考例7−1)(239mg)および塩化メチレン(7.6mL)の混合物に室温下m−クロロ過安息香酸(302mg)を加えた。16.5時間撹拌した後、混合物に亜硫酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えた。分取した有機層を1mol/L水酸化ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、表題化合物(260mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.38(3H, s), 3.10(3H, s), 4.00(3H, s), 5.23(2H, s), 6.58(1H, s), 7.17(1H, s), 7.30-7.50(5H, m), 7.71(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.41(3H, s), 3.72(3H, s), 4.46(2H, s), 5.20(2H, s), 6.52(1H, s), 7.10-7.20(4H, m), 7.20-7.50(8H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.95(3H, s), 5.27(2H, s), 7.21(1H, s), 7.25-7.45(3H, m), 7.45-7.70(5H, m), 7.70-7.85(3H, m)
[4−ベンジルオキシ−5−メトキシ−2−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)フェニル]フェニルメタノン
[4−ベンジルオキシ−5−メトキシ−2−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)フェニル]フェニルメタノール(参考例17−2)(215mg)、二酸化マンガン(466mg)および塩化メチレン(10mL)の混合物を室温で19時間撹拌した。二酸化マンガン(466mg)を加えた後、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物をセライト(登録商標)層に通した。濾液を減圧下濃縮し、表題化合物(0.2g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.13(3H, s), 3.91(3H, s), 5.26(2H, s), 5.91(1H, s), 6.95-7.00(1H, m), 7.30-7.60(9H, m), 7.70-7.80(2H, m)
[4−ベンジルオキシ−5−メトキシ−2−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)フェニル]シクロペンチルメタノン
[4−ベンジルオキシ−5−メトキシ−2−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)フェニル]シクロペンチルメタノール(参考例17−1)(0.4g)およびジメチルスルホキシド(4mL)の混合物にトリエチルアミン(0.7mL)、三酸化硫黄ピリジン錯体(484mg)およびジメチルスルホキシド(2mL)を加えた。室温で3時間撹拌した後、混合物に2mol/L塩酸および水を加えた。分取した有機層を2mol/L塩酸、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶出溶媒:25%-50%酢酸エチル/ヘキサン、グラジエント溶出)で精製し表題化合物(0.35g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.40-2.00(8H, m), 2.62(3H, s), 3.00-3.30(1H, m), 3.94(3H, s), 5.21(2H, s), 6.96(1H, s), 7.00-7.50(6H, m)
5−ベンジルオキシ−2−ヨード−4−メトキシ−N−(2−オキソプロピル)ベンズアミド
[4−ベンジルオキシ−5−メトキシ−2−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)フェニル]シクロペンチルメタノールの代わりに5−ベンジルオキシ−N−(2−ヒドロキシプロピル)−2−ヨード−4−メトキシベンズアミド(参考例12−2)を用い、参考例10−1と同様の方法により、参考例10−2を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.27(3H, s), 3.89(3H, s), 4.34(2H, s), 5.12(2H, brs), 6.57(1H, brs), 7.05-7.10(1H, m), 7.25-7.45(6H, m)
2−(5−ベンジルオキシ−2−ヨード−4−メトキシフェニル)−5−メチルオキサゾール
5−ベンジルオキシ−2−ヨード−4−メトキシ−N−(2−オキソプロピル)ベンズアミド(参考例10−2)(1.52g)およびトルエン(10mL)の混合物にオキシ塩化りん(0.968mL)を加えた。2時間還流した後、混合物に水および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し、表題化合物(650mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.39(3H, d, J=1.3Hz), 3.90(3H, s), 5.15(2H, s), 6.88(1H, q, J=1.3Hz), 7.25-7.50(7H, m)
N−[(5−ベンジルオキシ−4−メトキシ−2−シアノベンゾイル)オキシ]エタンイミドアミド
5−ベンジルオキシ−2−シアノ−4−メトキシ安息香酸(参考例14−3)(0.5g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)の混合物に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(327mg)および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(403mg)を加えた。15分間撹拌した後、混合物にN−ヒドロキシアセトアミジン(654mg)およびトリエチルアミン(0.74mL)を加えた。2日間撹拌した後、混合物に水を加えた。不溶物を濾取し、表題化合物(530mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.06(3H, s), 3.96(3H, s), 5.26(2H, s), 7.15-7.20(1H, m), 7.30-7.50(5H, m), 7.85-7.90(1H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.25-1.30(3H, m), 3.05-3.40(2H, m), 3.60-3.70(1H, m), 3.88(3H, s), 4.00-4.15(1H, m), 5.12(2H, s), 6.15-6.25(1H, m), 7.05-7.10(1H, m), 7.20-7.45(6H, m)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.91(3H, s), 3.83(3H, s), 5.10(2H, s), 7.13(1H, s), 7.23(1H, s), 7.30-7.50(5H, m), 9.98(1H, brs), 10.10(1H, brs)
4−ベンジルオキシ−5−メトキシ−2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)ベンゾニトリル
N−[(5−ベンジルオキシ−4−メトキシ−2−シアノベンゾイル)オキシ]エタンイミドアミド(参考例12−1)(525mg)、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1mol/Lテトラヒドロフラン溶液、4.65mL)を室温で加えた。終夜撹拌した後、混合物に水を加えた。不溶物を濾取し、表題化合物(480mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.51(3H, s), 3.98(3H, s), 5.26(2H, s), 7.20-7.50(6H, m), 7.65-7.75(1H, m)
4−ベンジルオキシ−5−メトキシ−2−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)安息香酸
4−ベンジルオキシ−5−メトキシ−2−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)ベンズアルデヒド(参考例16−1)(1.04g)、ジメチルスルホキシド(1.1mL)、濃硫酸(0.095mL)、アセトニトリル(70.7mL)および水(9.4mL)の混合物に亜塩素酸ナトリウム(435mg)および水(4mL)の混合物を室温で加えた。2時間撹拌した後、混合物に亜塩素酸ナトリウム水溶液および水を加えた。混合物を2mol/L塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をヘキサン/ジエチルエーテルで粉砕し、表題化合物(810mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.67(3H, s), 3.98(3H, s), 5.21(2H, s), 7.30(1H, s), 7.31-7.50(5H, m), 7.65(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.35(3H, s), 3.97(3H, s), 5.20(2H, s), 6.24(1H, s), 7.10(1H, s), 7.30-7.46(5H, m), 7.55(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.98(3H, s), 5.24(2H, s), 7.23(1H, s), 7.30-7.50(5H, m), 7.70(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.96(3H, s), 5.19(2H, s), 6.84(1H, s), 7.20-7.45(10H, m), 7.54(1H, s)
4−ベンジルオキシ−5−メトキシ−2−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)安息香酸メチル
4−ベンジルオキシ−5−メトキシ−2−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)安息香酸(参考例14−1)(452mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(2.7mL)の混合物に室温下炭酸カリウム(276mg)およびヨードメタン(0.124mL)を順次加えた。室温で3時間撹拌した後、混合物に水、酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶出溶媒:25%-50%酢酸エチル/ヘキサン、グラジエント溶出)で精製し表題化合物(0.35g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.64(3H, s), 3.80(3H, s), 3.96(3H, s), 5.19(2H, s), 7.
23(1H, s), 7.25-7.50(6H, m)
4−ベンジルオキシ−5−メトキシ−2−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)安息香酸メチル
4−ベンジルオキシ−5−メトキシ−2−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)安息香酸の代わりに4−ベンジルオキシ−5−メトキシ−2−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)安息香酸(参考例14−2)を用い、参考例15−1と同様の方法により、参考例15−2を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.34(3H, s), 3.81(3H, s), 3.96(3H, s), 5.20(2H, s), 6.17(1H, s), 7.10(1H, s), 7.30-7.46(6H, m)
4−ベンジルオキシ−5−メトキシ−2−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)ベンズアルデヒド
3−(5−ベンジルオキシ−2−ヨード−4−メトキシフェニル)−5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール(2g)およびテトラヒドロフラン(23.7mL)の混合物に塩氷浴下、アルゴン雰囲気下イソプロピルマグネシウムクロリド(2.0mol/L テトラヒドロフラン溶液、2.8mL)を滴下した。氷冷下45分間撹拌した後、混合物にN,N−ジメチルホルムアミド(0.729mL)を滴下した。室温で30分間撹拌した後、混合物に水、2mol/L塩酸および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧濃縮し、表題化合物(1.54g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.68(3H, s), 3.99(3H, s), 5.27(2H, s), 7.30-7.50(5H, m), 7.56(1H, s), 7.62(1H, s), 10.61(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.35(3H, s), 3.97(3H, s), 5.25(2H, s), 6.20(1H, s), 7.20-7.25(2H, m), 7.30-7.50(5H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:4.00(3H, s), 5.18(2H, s), 7.14(1H, s), 7.25(1H, s), 7.30-7.50(7H, m), 7.55-7.70(3H, m)
[4−ベンジルオキシ−5−メトキシ−2−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)フェニル]シクロペンチルメタノール
3−(5−ベンジルオキシ−2−ヨード−4−メトキシフェニル)−5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール(1.3g)およびテトラヒドロフラン(12.5mL)の混合物に塩氷浴下、アルゴン雰囲気下イソプロピルマグネシウムクロリド(2.0mol/L テトラヒドロフラン溶液、2mL)を滴下した。氷冷下1時間撹拌した後、混合物にイソプロピルマグネシウムクロリド(2.0mol/L テトラヒドロフラン溶液、1mL)を滴下した。同温度で30分撹拌した後、混合物にシクロペンタンカルバルデヒド(0.658mL)を 滴下した。室温で2時間撹拌した後、混合物にシクロペンタンカルバルデヒド(0.16mL)を 滴下した。1時間撹拌した後、混合物に水、2mol/L塩酸、酢酸エチルを加えた。分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶出溶媒:25%-50%酢酸エチル/ヘキサン、グラジエント溶出)で精製し表題化合物(1.15g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:0.50-1.10(1H, m), 1.30-2.00(7H, m), 2.20-2.50(1H, m), 2.66(3H, s), 3.95(3H, s), 4.50-4.90(1H, m), 5.17(2H, s), 7.12(1H, s), 7.20-7.50(6H, m)
[4−ベンジルオキシ−5−メトキシ−2−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)フェニル]フェニルメタノール
3−(5−ベンジルオキシ−2−ヨード−4−メトキシフェニル)−5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾールおよびシクロペンタンカルバルデヒドの代わりに5−(5−ベンジルオキシ−2−ヨード−4−メトキシフェニル)−3−メチルイソオキサゾールおよびベンズアルデヒドを用い、参考例17−1と同様の方法により、参考例17−2を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.30(3H, s), 3.85(3H, s), 5.17(2H, s), 6.03(1H, s), 6.15-6.25(1H, m), 7.05-7.15(2H, m), 7.20-7.50(10H, m)
3−(5−ベンジルオキシ−2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール
3−(5−ベンジルオキシ−2−ヨード−4−メトキシフェニル)−5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール(422mg)およびテトラヒドロフラン(4mL)の混合物に塩氷浴下、アルゴン雰囲気下イソプロピルマグネシウムクロリド(2.0mol/L テトラヒドロフラン溶液、0.55mL)を滴下した。同温度にて30分撹拌した後、N−フルオロベンゼンスルホンイミド(378mg)を加えた。室温で2時間撹拌した後、混合物に2mol/L塩酸を氷冷下加えた。ジエチルエーテルを加えた後、分取した有機層を2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し、表題化合物(230mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.65(3H, s), 3.92(3H, s), 5.15(2H, s), 6.78(1H, d, J=12.0Hz), 7.30-7.40(3H, m), 7.45-7.48(2H, m), 7.57(1H, d, J=6.6Hz)
5−ベンジルオキシ−4−メトキシビフェニル−2−カルボン酸アミド
5−ベンジルオキシ−4−メトキシビフェニル−2−カルボン酸(参考例14−4)(292mg)およびテトラヒドロフラン(4.4mL)の混合物に室温でN,N'−カルボニルジイミダゾール(287mg)を加えた。1時間撹拌した後、混合物に28%アンモニア水(1.3mL)を加えた。6.5時間撹拌した後、混合物に水を加えた。不溶物を濾取し、表題化合物(270mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.97(3H, s), 5.10(1H, br), 5.19(2H, s), 5.33(1H, br), 6.83(1H, s), 7.25-7.50(11H, m)
5−ベンジルオキシ−4−メトキシビフェニル−2−カルボニトリル
5−ベンジルオキシ−4−メトキシビフェニル−2−カルボン酸アミド(参考例19−1)(272mg)および塩化メチレン(5.4mL)の混合物に氷冷下ピリジン(0.659mL)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物 (0.206mL)を加えた。室温で1時間撹拌した後、混合物に酢酸エチルおよび2mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮し表題化合物(250mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.94(3H, s), 5.22(2H, s), 6.98(1H, s), 7.18(1H, s), 7.30-7.50(10H, m)
2−ベンゾオキサゾール−2−イル−4−ベンジルオキシ−5−メトキシベンゾニトリル
2−(5−ベンジルオキシ−2−ブロモ−4−メトキシフェニル)ベンゾオキサゾール(参考例26−1)(150mg)、シアン化第一銅(131mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(17mg)、シアン化テトラエチルアンモニウム(57mg)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(30mg)および1,4−ジオキサン(2mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、1.5時間還流させた。室温まで冷却後、混合物に酢酸エチル、塩化メチレン、シリカゲルおよびアミノプロピルシリカゲルを加えた。30分撹拌した後、混合物をセライト(登録商標)層に通した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶出溶媒:0%-50%酢酸エチル/ヘキサン、グラジエント溶出)で精製し表題化合物(110mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.98(3H, s), 5.31(2H, s), 7.30-7.55(7H, m), 7.60-7.70(1H, m), 7.75-7.90(1H, m), 7.91(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.43(3H, d, J=1.3Hz), 3.94(3H, s), 5.24(2H, s), 6.91(1H, q, J=1.3Hz), 7.15-7.20(1H, m), 7.30-7.50(5H, m), 7.60-7.65(1H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.66(3H, s), 3.97(3H, s), 5.26(2H, s), 7.21(1H, s), 7.30-7.50(5H, m), 7.76(1H, s)
[4−ベンジルオキシ−5−メトキシ−2−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)フェニル]メタノール
4−ベンジルオキシ−5−メトキシ−2−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)ベンズアルデヒド(参考例16−1)(689mg)、テトラヒドロフラン(10mL)およびメタノール(5mL)の混合物に氷冷下水素化ホウ素ナトリウム(76mg)を加えた。同温で20分間撹拌した後、混合物に2mol/L塩酸、水、酢酸エチルを加えた。分取した有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶出溶媒:20%-80%酢酸エチル/ヘキサン、グラジエント溶出)で精製し表題化合物(490mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:2.65(3H, s), 3.87(3H, s), 4.76(2H, d, J=5.5Hz), 5.13(2H, s), 5.29(1H, t, J=5.5Hz), 7.31-7.49(6H, m), 7.59(1H, s)
3−(5−ベンジルオキシ−4−メトキシ−2−メトキシメチルフェニル)−5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール
[4−ベンジルオキシ−5−メトキシ−2−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)フェニル]メタノール(参考例22−1)(490mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)の混合物にアルゴン雰囲気下、氷冷で水素化ナトリウム(60%鉱油混合物、78mg)を加えた。同温度にて10分間、室温で10分間撹拌した後、ヨードメタン(0.28mL)を加えた。室温にて4時間撹拌した後、混合物に氷冷下、2mol/L塩酸、水、酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶出溶媒:10%-40%酢酸エチル/ヘキサン、グラジエント溶出)で精製し表題化合物(420mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.64(3H, s), 3.48(3H, s), 3.96(3H, s), 4.80(2H, s), 5.19(2H, s), 7.22(1H, s), 7.28-7.49(5H, m), 7.64(1H, s)
2−ベンゾチアゾール−2−イル−4−ベンジルオキシ−5−メトキシベンゾニトリル
4−ベンジルオキシ−2−ヨード−5−メトキシベンゾニトリル(352mg)、2−トリブチルスタンナニルベンゾチアゾール(636mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(140mg)およびトルエン(10mL)の混合物を撹拌しながらマイクロ波を照射し、210℃で10分間加熱した。混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:10%-100%酢酸エチル/ヘキサン、グラジエント溶出)で精製して表題化合物(380mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.96(3H, s), 5.30(2H, s), 7.22(1H, s), 7.32-7.56(7H, m), 7.73(1H, s), 7.92(1H, d, J=8.0Hz), 8.13(1H, d, J=8.0Hz)
4−ベンジルオキシ−5−メトキシ−2−チアゾール−2−イルベンゾニトリル
4−ベンジルオキシ−2−ヨード−5−メトキシベンゾニトリルおよび2−トリブチルスタンナニルベンゾチアゾールの代わりに対応するアリールハライドおよび2−トリブチルスタンナニルチアゾールを用い、参考例24−1と同様の方法により、表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.95(3H, s), 5.27(2H, s), 7.18(1H, s), 7.31-7.50(6H, m), 7.66(1H, s), 7.94(1H, d, J=3.3Hz)
2−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−4−ベンジルオキシ−5−メトキシベンゾニトリル
4−ベンジルオキシ−2−ヨード−5−メトキシベンゾニトリル(1.5g)、ベンゾ[b]チオフェン−2−ボロン酸(2.19g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(475mg)、フッ化セシウム(1.87g)、1,4−ジオキサン(9mL)、エタノール(1mL)および水(1mL)の混合物をアルゴン雰囲気下還流下5時間撹拌した。室温に冷却後、混合物に酢酸エチル、塩化メチレン、シリカゲル、アミノプロピルシリカゲル、フロリジル(登録商標)を加えた。3時間撹拌し、混合物をセライト(登録商標)層に通した。濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶出溶媒:0%-80%酢酸エチル/ヘキサン、グラジエント溶出)で精製し表題化合物(0.88g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.95(3H, s), 5.25(2H, s), 7.16(1H, s), 7.18(1H, s), 7.30-7.50(7H, m), 7.74(1H, s), 7.80-7.90(2H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.96(3H, s), 5.24(2H, s), 6.96(1H, s), 7.21(1H, s), 7.30-7.50(6H, m), 7.80-7.90(1H, m), 8.60-8.70(2H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.99(3H, s), 5.24(2H, s), 6.91(1H, s), 7.25-7.50(10H, m), 7.56(1H, s), 9.81(1H, s)
2−(5−ベンジルオキシ−2−ブロモ−4−メトキシフェニル)ベンゾオキサゾール
5−ベンジルオキシ−2−ブロモ−4−メトキシ安息香酸(100mg)、2−アミノフェノール(39mg)およびオキシ塩化りん(1mL)の混合物を室温で10分撹拌した。還流下、1時間撹拌した後、混合物を室温に冷却した。混合物を氷水に注いだ。不溶物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶出溶媒:0%-50%酢酸エチル/ヘキサン、グラジエント溶出)で精製し表題化合物(20mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.95(3H, s), 5.21(2H, s), 7.22(1H, s), 7.25-7.55(7H, m), 7.55-7.65(1H, m), 7.71(1H, s), 7.75-7.85(1H, m)
1−[4−ベンジルオキシ−5−メトキシ−2−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)フェニル]エタノン
5−(5−ベンジルオキシ−2−ヨード−4−メトキシフェニル)−3−メチルイソオキサゾール(632mg)、1−エトキシビニルトリ−n−ブチルスズ(1mL)、トリフェニルホスフィンパラジウム(0)(173mg)およびトルエン(9mL)の混合物を100℃で100時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物に塩化メチレンおよびセライト(登録商標)を加えた。5分間撹拌した後、混合物をセライト(登録商標)層に通した。濾液を減圧下濃縮した。残渣、2mol/L塩酸(3mL)およびテトラヒドロフラン(15mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。混合物に酢酸エチルを加えた。分取した有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し表題化合物(360mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.30(3H, s), 2.34(3H, s), 3.95(3H, s), 5.20(2H, s), 6.15(1H, s), 7.09(1H, s), 7.13(1H, s), 7.31-7.45(5H, m)
2−(5−ベンジルオキシ−4−メトキシ−2−トリフルオロメチルフェニル)−1H−ベンゾイミダゾール
5−ベンジルオキシ−4−メトキシ−2−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(609mg)、o−フェニレンジアミン(319mg)およびチオ硫酸ナトリウム(560mg)の混合物を撹拌しながらマイクロ波を照射し、200℃で5分間加熱した。ジメチルスルホキシド(5mL)を加え、混合物を100℃で終夜撹拌した。混合物に水および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、アミノプロピルシリカゲル層を通した。濾液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンで粉砕し、表題化合物(620mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.99(3H, s), 5.25(2H, s), 7.30-7.55(8H, m), 7.65-7.70(1H, m), 7.80-7.90(1H, m), 9.37(1H, brs)
2−[4−ベンジルオキシ−5−メトキシ−2−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)フェニル]エテンスルホン酸ジエチルアミド
酢酸パラジウム(34mg)、トリ−o−トリルホスフィン(91mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)の混合物にアルゴン雰囲気下5−(5−ベンジルオキシ−2−ヨード−4−メトキシフェニル)−3−メチルイソオキサゾール(632mg)、エテンスルホン酸ジエチルアミド(612mg)およびトリエチルアミン(0.63mL)を順次加えた。混合物を100℃で1時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物に酢酸エチルおよび2mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶出溶媒:15%-55%酢酸エチル/ヘキサン、グラジエント溶出)で精製し表題化合物(0.49g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.24(6H, t, J=7.3Hz), 2.36(3H, s), 3.31(4H, q, J=7.3Hz), 3.96(3H, s), 5.21(2H, s), 6.12(1H, s), 6.56(1H, d, J=15.4Hz), 7.00(1H, s), 7.24(1H, s), 7.31-7.46(5H, m), 7.69(1H, d, J=15.4Hz)
2−(5−ベンジルオキシ−2−ブロモ−4−メトキシフェニル)−5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール
トリフェニルホスフィン(687mg)、四塩化炭素(0.809mL)および塩化メチレン(10.5mL)の混合物を室温で20分間撹拌した。混合物にトリエチルアミン(0.73mL)および5−ベンジルオキシ−2−ブロモ−4−メトキシ安息香酸N'アセチルヒドラジド(参考例12−3)(412mg)を加えた。同温度で4時間撹拌した後、混合物に酢酸エチルおよび2mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶出溶媒:0%-66%酢酸エチル/ヘキサン、グラジエント溶出)で精製し表題化合物(0.35g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.62(3H, s), 3.94(3H, s), 5.16(2H, s), 7.17(1H, s), 7.30-7.50(6H, m)
2−メトキシ−5−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)−4−トリフルオロメチルフェノール
5−(5−ベンジルオキシ−4−メトキシ−2−トリフルオロメチルフェニル)−3−メチルイソオキサゾール(参考例2−1)(380mg)および塩化メチレン(8mL)の混合物に室温で四塩化チタン(0.242mL)を加えた。40分間撹拌した後、混合物に1mol/L塩酸および塩化メチレンを加えた。分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムグラフィ(溶出溶媒:40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して表題化合物(180mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.36(3H, s), 4.00(3H, s), 6.02(1H, s), 6.33(1H, s), 7.22(1H, s), 7.32(1H, s)
4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−ピリジン−3−イルベンゾニトリル
4−ベンジルオキシ−5−メトキシ−2−ピリジン−3−イルベンゾニトリル(参考例25−2)(246mg)、10%パラジウム炭素(70mg、50%含水)およびテトラヒドロフラン(20mL)の混合物を水素雰囲気下撹拌した。1時間撹拌した後、混合物を50℃で撹拌した。1.5時間撹拌した後、混合物を室温まで冷却した。2.5時間撹拌した後、混合物に10%パラジウム炭素(107mg、50%含水)を加えた。3時間撹拌した後、混合物に10%パラジウム炭素(107mg、50%含水)を加えた。終夜撹拌した後、混合物をセライト(登録商標)層に通した。濾液を減圧下濃縮し、表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:3.88(3H, s), 6.98(1H, s), 7.50-7.60(2H, m), 7.90-8.00(1H, m), 8.60-8.75(2H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.67(3H, s), 4.01(3H, s), 5.95(1H, s), 7.25(1H, s), 7.31(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.60-2.70(3H, m), 3.95(3H, s), 5.50-5.60(1H, m), 6.98(1H, s), 7.49(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.37(3H, s), 3.94(3H, s), 5.80(1H, s), 6.70(1H, s), 6.94(1H, s), 7.52(1H, s)
MS(ESI,m/z)=281[M-H]-
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.99(3H, s), 6.08(1H, s), 7.18(1H, s), 7.24(1H, s), 7.30-7.45(2H, m), 7.79(1H, s), 7.80-7.90(2H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.63(3H, s, J=4.7Hz), 3.95(3H, s), 5.67(1H, brs), 6.93(1H, d, J=8.2Hz), 7.60(1H, dd, J=1.9, 8.2Hz), 7.63(1H, d, J=1.9Hz)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.36(3H, s), 4.01(3H, s), 6.19(1H, s), 6.20-6.30(1H, m), 7.20-7.25(2H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.66(3H, s), 3.95(3H, s), 5.59(1H, s), 7.15(1H, s), 7.43(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.98(3H, s), 5.31(2H, s), 7.30-7.55(7H, m), 7.60-7.70(1H, m), 7.75-7.90(1H, m), 7.91(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:2.64(3H, s), 3.33(3H, s), 3.84(3H, s), 4.65(2H, s), 7.12(1H, s), 7.40(1H, s), 9.40(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:2.64(3H, s), 3.85(3H, s), 7.05(1H, d, J=12.1Hz), 7.35(1H, d, J=7.3Hz), 9.44(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.40-2.00(8H, m), 2.62(3H, s), 3.00-3.50(1H, m), 3.97(3H, s), 5.82(1H, s), 6.96(1H, s), 7.43(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.89(3H, s), 7.45(1H, s), 7.48(1H, s), 7.90(1H, d, J=3.3Hz), 8.00(1H, d, J=3.3Hz)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:2.62(3H, s), 3.67(3H, s), 3.87(3H, s), 7.08(1H, s), 7.33(1H, s), 10.21(1H, br)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:2.26(3H, s), 2.32(3H, s), 3.88(3H, s), 6.47(1H, s), 6.98(1H, s), 7.27(1H, s), 10.05(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.30(3H, s), 2.62(3H, s), 4.00(3H, s), 5.84(1H, s), 6.07(1H, s), 7.22(1H, s), 7.33(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.95(3H, s), 5.27(2H, s), 7.21(1H, s), 7.25-7.45(3H, m), 7.45-7.70(5H, m), 7.70-7.85(3H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.14(3H, s), 3.94(3H, s), 5.97(1H, s), 6.05(1H, s), 6.95-7.00(1H, m), 7.30-7.55(4H, m), 7.70-7.80(2H, m)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:2.43(3H, s), 3.93(3H, s), 7.55-7.65(2H, m), 10.94(1H, brs)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.42(3H, d, J=1.2Hz), 3.99(3H, s), 6.05-6.10(1H, m), 6.93(1H, q, J=1.2Hz), 7.15-7.20(1H, m), 7.60-7.65(1H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.35(3H, s), 3.80(3H, s), 3.99(3H, s), 6.21(1H, s), 6.27(1H, br), 7.14(1H, s), 7.41(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.28(3H, s), 2.41(3H, s), 3.97(3H, s), 5.92(1H, s), 6.80-6.95(1H, m), 6.98(1H, s), 7.40-7.50(1H, m), 7.56(1H, s), 8.55-8.70(1H, m), 11.19(1H, brs)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.42(3H, s), 3.75(3H, s), 4.51(2H, s), 6.05(1H, s), 6.50(1H, s), 7.12(1H, s), 7.15(1H, s), 7.15-7.35(5H, m)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.13(6H, t, J=7.2Hz), 2.30(3H, s), 3.18(4H, q, J=7.2Hz), 3.91(3H, s), 6.47(1H, s), 7.03(1H, s), 7.27(1H, d, J=15.3Hz), 7.42(1H, s), 7.50(1H, d, J=15.3Hz), 10.06(1H, br)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.38(3H, s), 3.14(3H, s), 4.04(3H, s), 6.12(1H, s), 6.54(1H, s), 7.20(1H, s), 7.71(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:3.97(3H, s), 6.06(2H, s), 7.05(1H, s), 7.17(1H, s), 7.35-7.50(3H, m), 7.50-7.55(2H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.66(3H, s), 3.97(3H, s), 5.26(2H, s), 7.21(1H, s), 7.30-7.50(5H, m), 7.76(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:3.98(3H, s), 7.35-7.60(4H, m), 7.75-7.90(2H, m), 10.70(1H, brs)
6−メトキシ−3−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)−2−ニトロ−4−トリフルオロメチルフェノール
2−メトキシ−5−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)−4−トリフルオロメチルフェノール(参考例31−1)(0.183mg)および塩化メチレン(20mL)の混合物に発煙硝酸(0.05g)を室温で加えた。25分撹拌した後、1mol/L塩酸および水を加えた。不溶物を濾取し、表題化合物(130mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.28(3H, s), 4.05(3H, s), 6.62(1H, s), 7.57(1H, s), 11.50-12.50(1H, br)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:3.99(3H, s), 7.50-7.60(1H, m), 7.80(1H, s), 7.80-7.90(1H, m), 8.50-8.65(1H, m), 8.65-8.80(1H, m), 11.50-12.50(1H, br)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.68(3H, s), 4.08(3H, s), 7.38(1H, s), 9.00(1H, br s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:2.68(3H, s), 3.98(3H, s), 7.46(1H, s), 11.12(1H, brs)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:2.25-2.35(3H, m), 3.95-4.00(3H, m), 6.65-6.70(1H, m), 7.46(1H, s), 11.07(1H, brs)
4.02(3H, s), 7.29(1H, s), 7.44-7.58(2H, m), 7.92-7.98(1H, m), 8.09-8.15(1H, m)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:3.99(3H, s), 7.40-7.60(3H, m), 7.73(1H, s), 7.90-8.00(1H, m), 8.00-8.10(1H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.68(3H, s), 4.08(3H, s), 7.78(1H, s), 10.68(1H, brs)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.35(3H, s), 4.09(3H, s), 6.23(1H, s), 7.34(1H, s), 7.39(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.70(3H, s), 4.02(3H, s), 7.31(1H, s), 9.56(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:3.74(3H, s), 6.85(1H, s), 7.35-7.50(2H, m), 7.50-7.90(2H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.67(3H, s), 3.34(3H, s), 4.03(3H, s), 4.35(2H, s), 7.33(1H, s), 9.09(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:2.65(3H, s), 3.97(3H, s), 7.40(1H, d, J=12.0Hz), 10.70(1H, br)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:1.50-2.00(8H, m), 2.65(3H, s), 3.00-3.10(1H, m), 4.05(3H, s), 7.20(1H, s), 8.55(1H, br s)
MS(ESI,m/z)=308[M-H]-
MS(ESI,m/z)=293[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.26(3H, s), 2.69(3H, s), 4.08(3H, s), 5.78(1H, s), 7.51(1H, s), 9.45(1H, br s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:4.01(3H, s), 7.65-7.90(4H, m), 7.90-8.05(2H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.11(3H, s), 4.02(3H, s), 6.02(1H, s), 7.16(1H, s), 7.30-7.70(5H, m), 7.92(1H, brs)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:2.44(3H, s), 4.04(3H, s), 7.88(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.41(3H, d, J=1.3Hz), 4.06(3H, s), 6.97(1H, q, J=1.3Hz), 7.29(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.35(3H, s), 3.75(3H, s), 4.07(3H, s), 6.17(1H, s), 7.60(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:2.00(3H, s), 2.43(3H, s), 3.94(3H, s), 7.05-7.20(1H, m), 7.30-7.45(2H, m), 7.45-7.60(1H, m), 7.85-8.00(1H, m), 10.42(1H, s), 11.50(1H, brs)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:2.28(3H, s), 3.85(3H, s), 4.66(2H, s), 6.39(1H, s), 7.15-7.25(2H, m), 7.28(1H, s), 7.30-7.45(3H, m)
MS(ESI,m/z)=412[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:2.28(3H, s), 3.24(3H, s), 4.05(3H, s), 6.62(1H, s), 7.71(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:4.05(3H, s), 7.27(1H, s), 7.30-7.40(3H, m), 7.40-7.50(3H, m)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:2.59(2H, s), 4.02(3H, s), 7.84(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:4.07(3H, s), 7.20-7.30(3H, m), 7.55-7.65(3H, m)
4−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)−3−ニトロ−5−トリフルオロメチルベンゼン−1,2−ジオール
6−メトキシ−3−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)−2−ニトロ−4−トリフルオロメチルフェノール(参考例32−1)(128mg)および酢酸エチル(7mL)の混合物に塩化アルミニウム(170mg)およびピリジン(0.3mL)を加えた。混合物を1.5時間還流させた。室温まで冷却後、混合物に1mol/L塩酸および酢酸エチルを加えた。有機層を1mol/L塩酸および食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を塩化メチレン/ヘキサンで粉砕し、表題化合物(90mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:2.27(3H, s), 6.56(1H, s), 7.37(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:7.36(1H, s), 7.50-7.60(1H, m), 7.75-7.90(1H, m), 8.50-8.60(1H, m), 8.65-8.75(1H, m)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:2.67(3H, s), 7.39(1H, s), 11.61(2H, br s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:2.66(3H, s), 7.14(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:2.28(3H, s), 6.64(1H, s), 7.12(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:7.41(1H, s), 7.51-7.65(2H, m), 8.07-8.12(1H, m), 8.22-8.27(1H, m)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:7.36(1H, s), 7.40-7.50(2H, m), 7.54(1H, s), 7.90-8.00(1H, m), 8.00-8.10(1H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.72(3H, s), 7.95(1H, s)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.38(3H, s), 6.15(1H, s), 6.54(1H, brs), 7.57(1H, s), 10.15(1H, brs)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:2.67(3H, s), 7.29(1H, s), 11.10(2H, br s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:7.40(1H, s), 7.40-7.60(2H, m), 7.75-7.95(2H, m)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:2.63(3H, s), 3.20(3H, s), 4.38(2H, s), 7.16(1H, s), 10.33(1H, br), 10.93(1H, br)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:2.64(3H, s), 6.97(1H, d, J=11.3Hz), 10.40(1H, br), 11.61(1H, br)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.30-1.80(8H, m), 2.61(3H, s), 3.00-3.50(1H, m), 7.31(1H, s), 11.18(1H, br s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:7.36(1H, s), 8.00(1H, d, J=3.2Hz), 8.03(1H, d, J=3.2Hz)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:2.64(3H, s), 3.66(3H, s), 7.50(1H, s), 11.35(2H, br)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:2.24(3H, s), 2.25(3H, s), 6.39(1H, s), 7.37(1H, s), 11.27(2H, br)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:2.20(3H, s), 2.63(3H, s), 6.19(1H, s), 7.34(1H, s), 11.18(1H, br s), 11.42(1H, br s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:7.39(1H, m), 7.60-7.85(3H, m), 7.85-8.05(2H, m)
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:2.14(3H, s), 6.00(1H, s), 6.31(1H, brs), 7.31(1H, s), 7.35-7.45(2H, m), 7.50-7.65(3H, m), 10.26(1H, brs)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:2.42(3H, s), 7.39(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:2.35(3H, d, J=1.3Hz), 7.09(1H, q, J=1.3Hz), 7.33(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:2.25(3H, s), 3.66(3H, s), 6.36(1H, s), 7.51(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.95(3H, s), 2.44(3H, s), 7.05-7.20(1H, m), 7.21(1H, s), 7.30-7.40(1H, m), 7.45-7.60(1H, m), 7.70-7.80(1H, m), 10.24(1H, s), 10.50-12.00(2H, br)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:2.29(3H, s), 4.59(2H, s), 6.49(1H, s), 7.10-7.25(2H, m), 7.30(1H, s), 7.30-7.45(3H, m)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:1.10(6H, t, J=7.1Hz), 2.29(3H, s), 3.14(4H, q, J=7.1Hz), 6.50(1H, s), 6.96(1H, d, J=15.2Hz), 7.03(1H, d, J=15.2Hz), 7.35(1H, s), 11.12(2H, br)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:2.27(3H, s), 3.18(3H, s), 6.59(1H, s), 7.65(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:7.20-7.40(3H, m), 7.40-7.60(3H, m), 11.38(2H, br)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:2.58(3H, s), 7.39(1H, s)
1H-NMR(DMSO-d6)δ ppm:7.25-7.30(1H, m), 7.40-7.45(2H, m), 7.55-7.65(1H, m), 7.70-7.80(1H, m)
ヒトCOMT阻害活性
1)組換えヒトCOMTの調製
(1)組換えヒトカテコール−O−メチルトランスフェラーゼの調製
完全長のヒトカテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(以下、COMT)をコードする、NCBI(National Center for Biotechnology Information)上に登録されている受入番号BC011935のDNA配列に基づき、配列番号1記載の組換えヒトCOMTをコードするDNA配列を増幅するために2つのオリゴヌクレオチドプライマーを設計した。5’プライマーの配列を配列番号3に、3’プライマーの配列を配列番号4に示した。これらのプライマーは、所望のベクター中に該当PCR産物を挿入しやすくするために制限酵素部位(5’側はBamH I、3’側はEcoR I)を含んでいる。
配列番号3記載の5’プライマーおよび配列番号4記載の3’プライマーの各々を、TE緩衝液で希釈して15pmol/μL溶液とした。H2O(PCR用, 34.8μL)、25mmol/L MgSO4(2.0μL)、2mmol/L dNTPs(5.0μL)、10倍濃縮のDNAポリメラーゼ KOD plus緩衝液(5.0μL、東洋紡)を混合し、PCR反応用混合物を調製した。次いでヒト肝臓cDNA(5.0μL、Clontech)、更に各々のプライマー対(1μL、15pmol)を上記混合物に加え、最後に1.0μLのKOD plus(東洋紡)を加えた。その後、PCR反応を行った。PCR反応は94℃2分間の処置後、94℃15秒間、59℃30秒間、68℃1分間でこのサイクルを40サイクル行った。次いで68℃5分間、4℃10分間で終了した。
PCR産物をQIAquick PCR Purification Kit(QIAGEN)にて精製した。所望のインサートDNAは同キットのEB緩衝液(30μL)で溶出した。
組換えヒトCOMTインサートDNA(1.5μg)に、10倍濃縮のEcoR I緩衝液(3.0μL、New England Biolab)、H2O(11.1μL)、BamH I(1.5μL、15U、10U/μL)とEcoR I(1.0μL、15U、10U/μL)を加え混合した。その混合溶液を37℃で1.5時間加熱した。更にその溶液に10倍濃縮のローディング緩衝液を加えた。混合溶液を電気泳動にて分離し、当該消化断片を有するDNAを含むゲルの部分を切り出し、MinElute Gel Extraction Kit(QIAGEN)を使用して精製した。 pGEX−2TベクターDNA(1.5μg、Amersham)についても同様に二重消化を行い精製した。
二重消化したpGEX−2Tベクター(2.0μL、50ng)およびインサートDNA(1.24μL、33.4ng)を、2倍濃縮のライゲーション緩衝液(3.24μL、Promega)に加えて混合した。次いで、T4リガーゼ(1.0μL、3U/μL、Promega)を混合溶液に加え、その混合物を25℃で1時間インキュベーションした。次に、大腸菌JM109(100μL)を0℃にて溶解し、リガーゼで反応させた上記混合溶液(5μL)をJM109懸濁液に加え、穏やかに混合し、0℃で30分間静置した。この混合物に強く振盪すること無しに42℃で40秒間の熱ショックを与え、0℃で10分間冷却した。次いで、450μLのSOC溶液を熱ショック後の溶液に加え37℃で1時間振盪した。振盪後、混合溶液の50μLと200μLを、LB−アンピシリン培地のプレート上(直径9cm、アンピシリン濃度100μg/mL)にそれぞれ播種し、37℃で16時間の静置培養を行った。その結果、プレート上にはコロニーが出現していた。
上記の静置培養後のプレートから適当数のコロニーを選択し、それらを滅菌爪楊枝にてLB−アンピシリン液体培地(各2mL、アンピシリン濃度100μg/mL)に植菌し、37℃で16時間振盪培養した。それぞれから200μLを1.5mLマイクロチューブに分取し、フェノール抽出法によってプラスミドを抽出した。抽出されたプラスミドは、TE緩衝液に再溶解し、電気泳動に供した。検出されたバンドの泳動位置が、インサートDNAのないpGEX−2Tベクターのそれと近いものを一次陽性コロニーと判定し、以下の制限酵素二重消化による再確認を行った。
上記の一次陽性コロニー由来のDNA溶液(各7μL)を、10倍濃縮のEcoR I緩衝液(0.9μL、New England Biolab)と混和し、次いでBamH I(0.5μL、10U/μL) とEcoR I(0.5μL、15U/μL)を添加した。その溶液は、37℃で1時間加温した後、電気泳動を行った。およそ670bpの位置にバンドが検出された試料が由来するコロニーを、二次陽性コロニーと判定した。
(4)で二次陽性コロニーと判定された、GST融合組換えヒトCOMTプラスミドでの形質転換JM109の培養液は、一部(100μL)をグリセロールストックとし、残りの培養液は12000rpmで10分間遠心を行い、大腸菌ペレットを得た。得られた大腸菌ペレットから、QIAGEN Plasmid mini kit(QIAGEN)を用いてプラスミドDNAを精製した。その濃度はOD260nmによって決定され247ng/μLであった。常法に従い配列確認を行なったところ、配列番号2のDNA配列が所望の位置に挿入されていた。
(5)で精製され配列確認が終了したGST融合組換えヒトCOMTプラスミドDNA1μL(1ng/μL)を0℃で融解した大腸菌BL21 CODON PLUS (DE3)RP細胞懸濁液50μLに加え、(3)と同様に形質転換を行い、プレート培養を行った。
形質転換後の大腸菌BL21 CODON PLUS (DE3)RPのプレートからコロニーを拾い上げ、5mLのLB−アンピシリン培地(アンピシリン濃度100μg/mL)に投入し、37℃にて15時間振盪培養を行った。培養液の一部50μLをグリセロールストックとし、−80℃で保存した。使用時にこのグリセロールストックの一部を150mLのLB−アンピシリン培地(アンピシリン濃度100μg/mL)に植菌し、37℃にて16時間振盪培養を行った。この培養液を500mLずつ7本のLB−アンピシリン培地(アンピシリン濃度100μg/mL)で希釈し、20℃にて4.5時間振盪培養を行った。培養液の600nm吸光度が0.44となっていることを確認した後、各50μLのイソプロピル−β−D−チオガラクトピラノシド(1mol/L)を添加し,20℃にて18時間振盪培養を行った。この培養液を9000rpmで20分間遠心して大腸菌ペレットを回収し,4gずつ4本に分けて使用時まで−80℃で凍結保存した。
(7)から得られた大腸菌ペレットに40mLのBugBuster溶液(Novagen)、30μLのBenzonase(Novagen)および1μLのrLysozyme(Novagen)を添加し、15分間室温にて穏やかに撹拌しながら処理した。得られたライゼートを12000rpm、4℃、20分間遠心し、上澄み液を回収した。次いで、予めD−PBS(Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline)にて平衡化し、D−PBSで50%に再懸濁させた、20mLのグルタチオン4BSepharose(レジンベッドボリューム10mL)を上記上澄み溶液に加え、得られた混合物を4℃にて1時間振盪した。振盪後の混合物をフィルターによりレジンと濾液に分別した。得られたレジンを30mLのD−PBSで5回洗浄し、30mLのトロンビン処理用緩衝液(150mmol/L NaCl、50mmol/L Tris−HCl、pH8.0、10%glycerol、2.5mmol/L CaCl2、0.5% β−オクチル−D−グルコピラノシド)で3回洗浄した。次いで、レジンにトロンビン処理用緩衝液を加え30mLとし、トロンビン(アマシャムバイオサイエンス)30ユニットを加えた。レジン混合液を4℃で15時間穏やかに撹拌した後、レジンを濾過し、濾液として得られた組換えヒトCOMTの溶液を使用時まで−80℃で保管した。
ヒトCOMT阻害作用の測定は、Zurcher Gらの方法(J. Neurochem., 1982年, 38巻, P.191-195)を一部改変して実施した。1)で調製した組換えヒトCOMT(約1mg/mL)0.25μL、リン酸カリウム緩衝液(500mmol/L、pH7.6)40μL、塩化マグネシウム(100mmol/L)10μL、ジチオスレイトール(62.5mmol/L)10μL、アデノシンデアミナーゼ(2550ユニット/mL)0.5μLと試験化合物の混合物を37℃で5分間プレインキュベートした。対照サンプルは同様の方法で調製したが、試験化合物の代わりにジメチルスルホキシド(5μL)を加えた。[3H]-S-アデノシル-L-メチオニン(12.5mmol/L、1.2Ci/mol;アマシャムバイオサイエンス社製)20μLの添加後、カテコール基質(7mmol/L)25μLを加えることにより反応を開始した。反応混合液(終容量0.25mL)は、37℃で30分間インキュベートした。反応は氷冷した0.1g/Lのグアイアコールを含む1mol/L塩酸(0.25mL)を加えることで停止させた。シンチレーター(オプティフロー(登録商標)0;パッカード社製)2.5mLを加え、次いで1分間勢い良く振とうした後、パッカード社製液体シンチレーションカウンター(TRICARB 1900CA)で有機層に存在する放射活性を直接計数した。ブランクはカテコール基質の非存在下でインキュベートした(基質を反応停止後に加えた)。IC50値は酵素活性を50%阻害するのに要した濃度を示す。比較例として、トルカポンおよびエンタカポンを同様に試験した。これらの結果を表14に示した。
脱共役活性の測定
1)ラット肝臓由来ミトコンドリア画分の調製
ラット肝臓由来ミトコンドリア画分は、Nissinenらの方法(Eur. J. Pharmacol.,1997年,340巻,P.287-294)に従って得られた。すなわち、肝臓は4倍容量の氷冷したバッファーA(0.25 mol/Lショ糖,2 mmol/Lトリスヒドロキシメチルアミノメタン−塩酸 (pH6.8)及び0.1mmol/Lエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム(EDTA))中にてホモジナイズした。粗ミトコンドリア画分は1000 ×g、10分間、4℃で遠心後上清として得た。この画分は8200×g、10分間、4℃で遠心して沈殿させ、再度同量のバッファーAに分散させ、同条件で遠心した。得られた沈殿物は10mgタンパク/mLとなるようバッファーAに再懸濁させてミトコンドリア画分とした。
2)脱共役活性の測定
脱共役活性の測定はHaasioらの方法(Eur. J. Pharmacol., 2002年, 453巻, P.21-26)に改変を加えて実施した。バッファーB(0.22 mol/Lマンニトール、0.05 mol/L ショ糖、5mmol/L 塩酸カリウム、5mmol/L リン酸二水素カリウム、1mmol/L EDTA、3mmol/L 塩化マグネシウム、及び0.01 mol/L 3−モルフォリノプロパンスルホン酸の混合液を水酸化カリウムでpH7.4に調整)150μLに対し、0.3 mmol/L 2,8−ジメチルフェノサフラニン(サフラニンO,バッファーBに溶解)20μL及びミトコンドリア画分8μLを混合し、暗所にて20分間室温で静置した。静置後、基底の膜ポテンシャルを得るためマイクロプレートリーダーで蛍光(励起波長 520 nm及び蛍光波長 570 nm)を測定した。0.1 mol/L コハク酸ナトリウム二塩基六水和物(バッファーBに溶解)20μLを添加し、6分後に蛍光を測定して最大膜ポテンシャルを得た。その後、試験化合物およびジメチルスルホキシドの混合物を2μLずつ添加し、直ちに混合して蛍光測定を開始した。最終の蛍光測定は、試験化合物添加10分後に行った。ジメチルスルホキシドのみの膜ポテンシャルの基底時及び最大の差を100%と設定し、これを50%低下させた濃度をEC50として表した。これらの結果を表15に示した。
配列番号1は、組換えヒトカテコール−O−メチルトランスフェラーゼの配列である。
<配列番号2>
配列番号2は、配列番号1の組換えヒトカテコール−O−メチルトランスフェラーゼを発現するように配列番号3および4のプライマーを用いて増幅されたDNA配列である。
<配列番号3>
配列番号3は、配列番号2のDNAを増幅するために使用された5’プライマーの配列である。
<配列番号4>
配列番号4は、配列番号2のDNAを増幅するために使用された3’プライマーの配列である。
Claims (5)
- 一般式(I):
R1およびR2は、それぞれ水素原子であり;
R 3 は、以下のa)またはb):
a)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、C 1−6 アルキル基、ハロC 1−6 アルキル基およびC 1−6 アルコキシ基からなる群から選択される1〜5個の基で環が置換されるアリール基、または
b)非置換もしくは1〜3個のC 1−6 アルキル基で環が置換されるヘテロアリール基であり;
R4は、以下のa)〜m):
a)ハロゲン原子、
b)ハロC 1−6 アルキル基、
c)C 1−6 アルコキシC 1−6 アルキル基、
d)(C 1−6 アルキル)−C(O)−、
e)(ハロC 1−6 アルキル)−C(O)−、
f)シクロアルキルカルボニル基、
g)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、C 1−6 アルキル基、ハロC 1−6 アルキル基、C 1−6 アルコキシ基、シクロアルキル−C 1−6 アルコキシ基、水酸基、(C 1−6 アルコキシ)−C(O)−、−C(O)NR11R12、シアノ基、および(C 1−6 アルキル)−C(O)NH−から独立して選択される1〜5個の基で環が置換されるアリールカルボニル基、
h)(C 1−6 アルコキシ)−C(O)−、
i)シアノ基、
j)ニトロ基、
k)(C 1−6 アルキル)−SO 2 −、
l)アラルキルスルホニル基、または
m)−A1−SO2NR11R12であり;
R11およびR12は、それぞれ独立して、水素原子、C 1−6 アルキル基、シクロアルキル基、橋かけ環状炭化水素基、フェニル基またはアラルキル基を表すか、あるいはR11およびR12が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環状アミノ基を形成し;
A1は、結合またはC 2−4 不飽和炭化水素鎖を表す〕
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。 - R 3 が、以下のa)またはb):
a)非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、C 1−6 アルキル基、ハロC 1−6 アルキル基およびC 1−6 アルコキシ基からなる群から選択される1〜5個の基で環が置換されるアリール基、または
b)非置換もしくはC 1−6 アルキル基で環が置換されるオキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリルまたは1,2,4−オキサジアゾリルである、請求項1に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。 - R 3 が、非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、C 1−6 アルキル基、ハロC 1−6 アルキル基およびC 1−6 アルコキシ基からなる群から選択される1〜5個の基で環が置換されるアリール基である、請求項1に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- R4が、以下のa)〜e):
a)ハロゲン原子、
b)ハロC 1−6 アルキル基、
c)シクロアルキルカルボニル基、
d)アラルキルスルホニル基、または
e)−CH=CH−SO2NR11R12である、請求項2または3のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。 - 以下からなる群:
4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−3−ニトロ−5−トリフルオロメチルベンゼン−1,2−ジオール;
5−クロロ−4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−3−ニトロベンゼン−1,2−ジオール;
シクロペンチル−[4,5−ジヒドロキシ−2−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−3−ニトロフェニル]メタノン;
4−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)−3−ニトロ−5−フェニルメタンスルホニルベンゼン−1,2−ジオール;および
2−[4,5−ジヒドロキシ−2−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)−3−ニトロフェニル]エテンスルホン酸ジエチルアミド、
から選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
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