JP2010510177A - タンパク質フォールディング障害を治療するための化合物および方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 なし
Description
の化合物またはその薬学的に許容される塩である:
(式中、
AおよびBはそれぞれ独立に、置換されたもしくは置換されていない単環式、二環式もしくは三環式の芳香族置換基または単環式、二環式もしくは三環式のヘテロ芳香族置換基[ここで上記の置換された単環式、二環式もしくは三環式の芳香族置換基または単環式、二環式もしくは三環式のヘテロ芳香族置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アルキルアリールスルホニル、アルキルカルボニル、アルキルエステル、アルコキシ、トリハロメトキシ、アリールオキシ、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、チオ、チオエーテル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、カルボン酸、スルホン酸、フェニル、ベンジル、インドリル、メトキシまたはエトキシ基;
(ここで、Gはアルコキシ[例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ]、ヒドロキシ、
カルボキシ、アミノ、アミド、シアノである)からなる群から選択される1個以上の置換基でそれぞれ独立に置換されていてよい]であり;
Zは、結合、炭素、またはジアミノフェニル[例えば
]、
[ここで、Kは、H、OH、OCH3、COOH、およびNO2からなる群から選択される]であり;
n1およびn2は、それぞれ独立に0〜1の整数であり;かつ
R1およびR2は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、または共に基=Oもしくは=Sを表す)。
タンパク質凝集体の毒性種は、アルツハイマー病(AD)に関与するタンパク質として特徴付けられることは少ないが、「small-n」オリゴマー、場合により三量体(Townsend M,ら, J. Physiol. (2006) 572(Pt 2): 477-92)、またはAβの場合には12量体(Lesne, S.,ら, Nature (2006) 440: 352-7)が、神経毒性の主要なメディエーターであるという証拠が増えている。Aβ、タウおよびα-シヌクレイン凝集体のサイズに関わらず、毒性凝集体に結合しおよび/またはその分布を変化させる化合物は、これらの凝集体が神経細胞に与える毒性作用を阻害する可能性が高く、これらの凝集体の毒性を低下させる可能性を有し得る。
本発明の化合物は、アルツハイマー病(AD)に関与するアミロイド生成性タンパク質、すなわちAβ、タウおよびα-シヌクレインの凝集に結合し、またこれを調節しまたは変化させ(例えば抑制し)得る、最近開発された小有機分子(例えば「二芳香族」)である(Carterら、米国特許出願第11/443,396号、米国特許出願公開第2007-0015813号)。
の化合物またはその薬学的に許容される塩である:
(式中、
AおよびBはそれぞれ独立に、置換されたもしくは置換されていない単環式、二環式もしくは三環式の芳香族置換基または単環式、二環式もしくは三環式のヘテロ芳香族置換基[ここで、上記の置換された単環式、二環式もしくは三環式の芳香族置換基または単環式、二環式もしくは三環式のヘテロ芳香族置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アルキルアリールスルホニル、アルキルカルボニル、アルキルエステル、アルコキシ、トリハロメトキシ、アリールオキシ、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、チオ、チオエーテル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、カルボン酸、スルホン酸、フェニル、ベンジル、インドリル、メトキシまたはエトキシ基(ここで、これらの置換基はいずれも置換されているかまたは置換されていない)、
(ここで、Gはアルコキシ[例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ]、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アミド、シアノ、
である)からなる群から選択される1個以上の置換基でそれぞれ独立に置換されていてよい]であり;
Zは、結合、炭素、またはジアミノフェニル[例えば
]、
[ここで、Kは、H、OH、OCH3、COOH、ハロゲン、およびNO2からなる群から選択される]であり;
n1およびn2は、それぞれ独立に0〜1の整数であり;かつ
R1およびR2は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびアリールからなる群からそれぞれ独立に選択され、または共に基=Oもしくは=Sを表す)。
の化合物またはその薬学的に許容される塩である:
(式中、
R3、R3a、R4、R5、R5a、R6、R7、R8、R8b、およびR8cは、水素、ハロゲン、ニトロ、アルコキシ[例えばメトキシ、エトキシ、プロパキシ等]、アルキル、アミド[例えば-CONH2]、ハロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、カルボキシアルキル[例えばCH3O2C-等]、アルキルカルボニル、アルキルエステルおよびカルボン酸[ここで上記のハロゲンは、フッ素、塩素、ヨウ素、臭素、またはアスタチンである]からなる群からそれぞれ独立に選択され;
R8aは、水素、低級アルキルまたはカルボン酸であり;
R9は、水素、置換されたもしくは置換されていないベンジルであり、または存在せず;
Tは、結合、炭素、
[ここで、Kは、H、OH、OCH3、COOH、およびNO2からなる群から選択される]であり;
LおよびYは、炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群からそれぞれ独立に選択され;かつ
Zは、炭素および窒素からなる群から選択される)。当業者であれば、例えば式(II)のような化合物において、Lが酸素である場合、その原子価が満たされるためR9は存在せず、同様に、Zが窒素である場合、R6は存在しないということを理解するだろう。
の化合物またはその薬学的に許容される塩である:
(式中、
R10、R10a、R10b、R11、R12、R13、R13a、R13b、R13c、R13d、R13eおよびR14は、水素、ハロゲン、ニトロ、アルコキシ[例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ等]、アルキル[例えばメチル、エチル、プロピル等]、アミド[例えば-CONH2];ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル[例えばCH3O2C-等]、シアノ、アルキルカルボニル、アルキルエステルおよびカルボン酸[ここで上記のハロゲンは、フッ素、塩素、ヨウ素、臭素、またはアスタチンである]からなる群からそれぞれ独立に選択され;
R10cは、水素または置換されたもしくは置換されていないベンジルであり、
YおよびLは、炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群からそれぞれ独立に選択される)。本発明の特定の実施形態では、R10aはカルボン酸であり、R11およびR12はそれぞれ独立にヒドロキシである。
の化合物またはその薬学的に許容される塩である:
(式中、
R16、R16a、R16b、R17、R18、R18a、R18b、R19、R19a、R19b、R19cおよびR20は、水素、ハロゲン、ニトロ、アルコキシ[例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ等]、アルキル、アミド[例えば-CONH2]、ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル[例えばCH3O2C-等]、シアノ、アルキルカルボニル、アルキルエステルおよびカルボン酸[ここで上記のハロゲンは、フッ素、塩素、ヨウ素、臭素、またはアスタチンである]からなる群からそれぞれ独立に選択され;
R15は、水素または置換されたもしくは置換されていないベンジルであり;
YおよびLは、炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群からそれぞれ独立に選択される)。
の化合物またはその薬学的に許容される塩である:
(式中、R21、R22、R22a、R22b、R23、R24、R25、R25a、R25b、R25cは、水素、ハロゲン、ニトロ、アルコキシ[例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ等]、アルキル、アミド[例えば-CONH2]、ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アルキルカルボニル、アルキルエステルおよびカルボン酸[ここで上記のハロゲンは、フッ素、塩素、ヨウ素、臭素、またはアスタチンである]からなる群からそれぞれ独立に選択される)。
の化合物またはその薬学的に許容される塩である:
(式中、
R26およびR27は、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アミド、アルコキシ[例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ等]、アルキル、アミド[例えば-CONH2]、ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アルキルカルボニル、アルキルエステルおよびカルボン酸[ここで上記のハロゲンは、フッ素、塩素、ヨウ素、臭素、またはアスタチンである]からなる群からそれぞれ独立に選択され;
かつm1およびm2は、それぞれ独立に0〜5の整数である)。
の化合物またはその薬学的に許容される塩である:
(式中、
R28およびR29は、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アミド[例えば-CONH2]、アルコキシ[例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ等]、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アルキルカルボニル、アルキルエステルおよびカルボン酸[ここで上記のハロゲンは、フッ素、塩素、ヨウ素、臭素、またはアスタチンである]からなる群からそれぞれ独立に選択され;
Jは酸素またはNHであり;
E1およびE2は、E1およびE2が両方とも窒素ではないことを条件として、それぞれ独立に炭素または窒素であり;
かつm1およびm2は、それぞれ独立に0〜5の整数である)。特定の実施形態では、式(VII)のE1およびE2は両方とも窒素ではない。
の化合物またはその薬学的に許容される塩である:
(式中、
VおよびWは、炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群からそれぞれ独立に選択され;
R30、R30a、R30bおよびR30cは、水素、ハロゲン、ニトロ、アミド[例えば-CONH2]、アルコキシ[例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ等]、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アルキルカルボニル、アルキルエステルおよびカルボン酸[ここで上記のハロゲンは、フッ素、塩素、ヨウ素、臭素、またはアスタチンである]からなる群からそれぞれ独立に選択され;
かつq1およびq2は、それぞれ独立に0〜4の整数であり;
R31およびR31aは、水素および置換されていないもしくは置換されたベンジルからなる群からそれぞれ独立に選択される)。
の化合物またはその薬学的に許容される塩である:
(式中、
DおよびGは、炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群からそれぞれ独立に選択され;
R100およびR101は、水素、ハロゲン、ニトロ、アミド[例えば-CONH2]、アルコキシ[例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ等]、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アルキルカルボニル、アルキルエステルおよびカルボン酸[ここで上記のハロゲンは、フッ素、塩素、ヨウ素、臭素、またはアスタチンである]からなる群からそれぞれ独立に選択され;かつ
q1およびq2は、それぞれ独立に1〜4の整数である)。
の化合物である:
(式中、
Uは、炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択され;
Lは、炭素および窒素からなる群から選択され;
R32、R32aおよびR32bは、水素、ハロゲン、ニトロ、アミド[例えば-CONH2]、アルコキシ[例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ等]、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アルキルカルボニル、アルキルエステルおよびカルボン酸[ここで上記のハロゲンは、フッ素、塩素、ヨウ素、臭素、またはアスタチンである]の群からそれぞれ独立に選択され;かつ
qは、0〜4の整数である)。
の化合物またはその薬学的に許容される塩である:
(式中、
R200は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシおよびカルボン酸からなる群から選択され;かつ
Xは、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される)。特定の実施形態では、R200はカルボン酸であり、Xは窒素である。
の化合物またはその薬学的に許容される塩である:
(式中、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、およびR48は、水素、ハロゲン、ニトロ、アミド[例えば-CONH2]、アルコキシ[例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ等]、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アルキルカルボニル、アルキルエステルおよびカルボン酸[ここで上記のハロゲンは、フッ素、塩素、ヨウ素、臭素、またはアスタチンである]からなる群からそれぞれ独立に選択される)。特定の実施形態では、R35、R39およびR48はヒドロキシ基であり、R36、R37、R38、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、およびR47はそれぞれ水素である。
の化合物またはその薬学的に許容される塩である:
(式中、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、およびR63は、水素、ハロゲン、ニトロ、アミド[例えば-CONH2]、アルコキシ[例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ等]、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アルキルカルボニル、アルキルエステルおよびカルボン酸[ここで上記のハロゲンは、フッ素、塩素、ヨウ素、臭素、またはアスタチンである]からなる群からそれぞれ独立に選択される)。
の化合物またはその薬学的に許容される塩である:
(式中、
R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77、およびR78は、水素、ハロゲン、ニトロ、アミド[例えば-CONH2]、アルコキシ[例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ等]、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アルキルカルボニル、置換されていないもしくは置換されたベンジル、アルキルエステルおよびカルボン酸[ここで上記のハロゲンは、フッ素、塩素、ヨウ素、臭素、またはアスタチンである]からなる群からそれぞれ独立に選択され;
L、YおよびZは、炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群からそれぞれ独立に選択され;
R79は、水素、低級アルキル、または置換されていないもしくは置換されたベンジルである)。
の化合物またはその薬学的に許容される塩である:
(式中、R80、R81、R82、R83、R84、R85、R86、およびR87は、水素、ハロゲン、ニトロ、アミド[例えば-CONH2]、アルコキシ[例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ等]、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アルキルカルボニル、置換されていないもしくは置換されたベンジル、アルキルエステルおよびカルボン酸[ここで上記のハロゲンは、フッ素、塩素、ヨウ素、臭素、またはアスタチンである]からなる群からそれぞれ別個に選択される)。特定の実施形態では、R83はハロゲンであり、R84およびR85はいずれもヒドロキシ基であり、R80、R81、R82、R86、およびR87は全て水素である。特定の実施形態では、R84およびR85はいずれもヒドロキシ基であり、R80、R81、R82、R83、R86、およびR87は全て水素である。
の化合物またはその薬学的に許容される塩である:
(式中、
R90、R91、R92、R93は、水素、ハロゲン、ニトロ、アミド[例えば-CONH2]、アルコキシ[例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ等]、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アルキルカルボニル、置換されていないもしくは置換されたベンジル、アルキルエステルおよびカルボン酸[ここで上記のハロゲンは、フッ素、塩素、ヨウ素、臭素、またはアスタチンである]からなる群からそれぞれ独立に選択され;
R94は、水素、置換されていないもしくは置換されているベンジル、または
[ここで、Wはアルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ)、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アミド、シアノであり、かつpは0または1の整数である]であり;
R95およびR96は、水素、
[ここで、Gはアルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ)、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アミド、シアノ、
である]である)。
本発明の化合物は、化学技術分野において現在用いられている多くの方法で合成することができる。
Xは、典型的にはハロゲン化物、または偽ハロゲン化物(例えばトリフラート(CF3SO3)など)である。上記の反応は、通常、脱水、脱気した溶媒を用いて不活性雰囲気下で行う。これは、酸素がパラジウム触媒の酸化を引き起こし、有機スタンニル化合物のホモカップリングを促進し、またこれらの副反応が所望のクロスカップリング反応の収率の低下をもたらすからである。
本発明の化合物を、タンパク質フォールディング疾患または全身性アミロイド症の治療を必要とするいずれかの対象に投与することができる。例えば、アルツハイマー病を治療する場合、アルツハイマー病の発病の予防または遅延を援助する場合、MCI(軽度認知機能障害)からアルツハイマー病に進行する恐れのある患者において、MCIを治療し、ADの発病を予防するまたは遅延させる場合、ダウン症候群を治療する場合、オランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血を有するヒトを治療する場合、脳アミロイド血管症を治療し、潜在的な結果、即ち、単回および反復性の脳葉出血を予防する場合、血管性と変性性との混合起源の認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性の核上性麻痺に関連する認知症、大脳皮質基底核変性症に関連する認知症、タウオパシーに関連する認知症、ならびにびまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む、その他の変性認知症を治療する場合に、本化合物は有用である。好ましくは、本発明の化合物および組成物は、特に、アルツハイマー病の治療および予防に有用である。
特定の実施形態では、本発明の対象は、タンパク質フォールディング障害(例えば、タウオパシー、脳アミロイド血管症、レビー小体病(例えばパーキンソン病)、アルツハイマー病、認知症、ハンチントン病、プリオン性海綿状脳症およびこれらの組み合わせなどの神経変性疾患)を治療するための、薬学的に許容される賦形剤ならびに有効量の式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)および(XVIII)の化合物を含む医薬組成物である。
化合物QR-0159、QR-0160、およびQR-0162を、鈴木カップリング反応によって製造した。この合成反応を以下のスキーム1に示す(Tsはパラトルエンスルホン酸である)。
DMF(4.0〜6.0mL)に溶解させたハロゲン化アリール(84、86、87または90、スキーム1および2)の脱気した溶液に、アリールボロン酸(53、55、63または85、1.2当量)、Pd(OAc)2(0.05当量)およびK2CO3(2当量)を室温で加えた。アルゴンで脱気およびパージした後(3回実施)、上記の反応混合物を90℃で攪拌した。反応時間は1.5時間〜12時間と様々であった。この混合物を室温まで冷却し、H2O(15mL)で希釈した。この水溶液を酢酸エチル(5x15mL)で抽出し、混合有機層を減圧下で濃縮した。
-78℃において、CH2Cl2に溶解させた91、92、または93(スキーム2)の溶液に、BBr3(2〜4当量)を滴加した。この反応混合物を-78℃で15分間攪拌し、室温まで徐々に温めた。反応時間は2時間〜12時間と様々であった。この反応を水でクエンチした。有機溶媒は減圧下で蒸発させた。HCl(1.0N、3〜5ml)を加え、上記の混合物を室温で24時間攪拌した。酢酸エチル(3x5.0mL)を用いて、上記の水溶液から生成物を抽出した。混合有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過して真空下で濃縮した。
化合物QR-0183、QR-0195、QR-0203、QR-0264、QR-0226、およびQR-0262を、根岸カップリング反応によって製造した。これらの合成を、以下のスキーム3および5に示す。
根岸カップリング反応の一般的手順
-78℃において、t-BuLi(1.5当量)またはn-BuLi(1.5当量)を、THFに溶解させたハロゲン化アリール(1当量)の溶液に加えた。-78℃で25分間攪拌した後、ZnCl2溶液(1.0M、1.5当量)を滴加した。結果として得られた溶液を25分間攪拌し、さらに室温で30分間攪拌した(溶液A)。
化合物102、107、108、109、111、112、113、114、115、116、118、119、121、QR-0220、QR-0221、QR-0223、QR-0242、QR-0234を、鈴木カップリング反応によって合成した。この反応を、以下のスキーム4、6、7、8、9、10、および11に示す。
O-メチル基を脱保護し、化合物QR-0229、QR-0297、QR-0231、QR-0246、およびQR-0247を得た。これらの合成反応は、上記の実施例3のスキーム6およびスキーム10、ならびに以下のスキーム12に示す。
5-メトキシ-3-(トリブチルスタンニル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-インドール (217)を、以下のスキーム13に示す反応によって製造した。
米国特許出願第11/443,396号、米国特許出願公開第2007/0015813号の実施例7の207と同じ手順を用いて、3-(5-メトキシ-1-(トルエン-4-スルホニル)-インドール-3-イル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-インドール-2-カルボン酸メチルエステル (218)(スキーム4)を80%の収率で製造した。
3-(5-メトキシ-インドール-3-イル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-インドール-2-カルボン酸 (QR-0169)(スキーム14)を、米国特許出願第11/443,396号、米国特許出願公開第2007/0015813号の実施例7の208と同じ手順を用いて76%の収率で製造した。
3-(5-メトキシ-インドール-3-イル)-インドール-2-カルボン酸 (QR-0168)を、以下のスキーム14に示す反応によって、また米国特許出願公開第2007/0015813号の実施例7の手順209を用いて、82%の収率で製造した。
3-ヨード-1-(トルエン-4-スルホニル)-インドール-2-カルボン酸メチルエステル (203)を、下記のとおりに製造した。
5-ニトロ-3-ヨード-1-(トルエン-4-スルホニル)-インドール (222)を、米国特許出願公開第2007/0015813号の実施例7の手順212に従って、以下のスキーム15に示す反応により製造した。
3-(1-(トルエン-4-スルホニル)-インドール-3-イル)-5-ニトロ-1-(トルエン-4-スルホニル)-インドール (223)を、以下のとおりに製造した。
3-(1-(トルエン-4-スルホニル)-インドール-3-イル)-5-ニトロインドール (QR-0170)を、以下のスキーム16に示す反応によって製造した。
最初に、米国特許出願第11/443,396号、米国特許出願公開第2007/0015813号の実施例7の205と同じ手順を用いて、以下のスキーム17に示す反応により化合物226(スキーム17)を製造した。
次いで、ビス(3-インドリル)メタノン(229)を、以下のスキーム18に示す反応によって製造した。
乾燥CH2Cl2に溶解させたメトキシ基を含む化合物の溶液に、BBr3(2〜10当量)を-78℃で加えた。この混合物を一晩攪拌し、室温まで温めた。水を加え、上記の混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒は蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、下記の化合物を得た。
米国特許出願第11/443,396号、米国特許出願公開第2007/0015813号の実施例7の214と同じ手順を用いてQR-0171(スキーム20)を合成した。使用した反応を、以下のスキーム20に示す。
米国特許出願第11/443,396号、米国特許出願公開第2007/0015813号の実施例7の206と同じ手順を用いて、4-メトキシル-3-(トリブチルスタンニル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-インドール (238)(スキーム21)を製造した。反応を以下のスキーム21に示す。
化合物243、QR-0192、QR-0193、QR-0182、QR-0181、QR-0191、およびQR-0190を、以下のスキーム25に示す反応によって製造した。
アセトニトリル(10mL)に溶解させた4-置換ベンズアルデヒド(1mmol)、5-置換インドール(2mmol)およびI2(0.2mmol)の混合物を、室温で5〜30分間攪拌した。反応が完了した後、混合物を水性Na2SO3(5%、10mL)で処理し、必要であればこの混合物をHCl(1N)でpH7または2に調整した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層はブラインで洗浄してMgSO4で乾燥させた。溶媒は蒸発させ、残渣はカラムクロマトグラフィーで精製して下記を得た:
化合物QR-0266、QR-0267、QR-0268、QR-0269、QR-0271、およびQR-0276を、以下のスキーム29に示す反応によって製造した。
AcOH-THF(1:2、6mL)に溶解させた1,2,3,4-テトラヒドロンイソキノリン(4.4mmol)の溶液に、ホルムアルデヒド(0.327mL、4.4mmol、37%水溶液)を加えた。この溶液を15分間攪拌した後、置換インドール(4mmol)を加えた。結果として得られた混合物を室温で一晩攪拌した。上記の混合物にEtOAc(50mL)を加え、この混合物をブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させた後、溶媒を減圧下にフラッシュクロマトグラフィーで除去し、下記の化合物を回収した。
アセトニトリル(10mL)に溶解させたフタルアルデヒド(1mmol)、5-置換インドール(2mmol)およびI2(0.2mmol)の混合物を、室温で30分間〜10時間攪拌した。反応が完了した後、水性Na2SO3溶液(5%、10mL)を加え、必要であればHCl(1N)でpHを7または2に調整した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層はブラインで洗浄してMgSO4で乾燥させた。溶媒は蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して下記の化合物を得た。
アルゴン下、フラスコに臭化アリール(3mmol)と乾燥THF(20mL)を添加した。この溶液を-78℃まで冷却し、次いで、隔膜を通してシリンジでt-BuLi(2.35mL、4mmol、ヘキサン中1.7M)を加え、溶液を-78℃で20分間攪拌した。次いで、シリンジでZnCl2(4mL、4mmol、エーテル中1M)を加えた。上記の混合物を-78℃で30分間攪拌し、フラスコを冷却バスから取り出して室温で30分間攪拌した。この混合物を、アルゴン下で、Pd(PPh3)4(0.05mmol)触媒とヨードインドール(1mmol)を含む別のフラスコに移した。次いで、上記の混合物を50〜70℃で3〜5時間攪拌した。その後反応混合物を室温まで冷却し、水(15mL)で希釈し、EtOAc(3×15mL)で抽出した。混合有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製して251を得た。251(収率68%)。
5-置換イサチン(5mmol)、7-アザインドール(5mmol)、およびピペリジン(0.5mmol)の溶液を、エタノール中で、45℃で一晩攪拌した。TLCが反応の完了を示すと、反応混合物を濃縮し、その生成物をEtOAc/ヘキサンですすいだ。この生成物は、さらに精製することなく次のステップで使用した。
一般的手順G
ブロモインドール含有化合物(1mmol)、シアン化銅(2〜4mmol)およびDMF(5mL)を、アルゴン下で、150℃で3〜5時間攪拌した。次いでこの混合物を室温まで冷却し、水(25mL)を加えた。水層はEtOAc(3×25mL)で抽出し、混合有機層はMgSO4で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、QR-0241を得た(収率52%)。
DMF(5mL)に溶解させた臭化アリールまたはヨウ化アリール(1mmol)、ホウ酸(1.2mmol)およびPd(OAc)2(0.05mmol)を、アルゴン下で、60〜90℃で5〜16時間攪拌した。その後、上記の混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(50mL)を加えて、この混合物をブラインで3回(50mL)洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させて濃縮した。残渣はフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。
Chalifour, R.J.,ら, J. Biol. Chem. (2003) 278: 34874-81に記載のアッセイと類似の動的チオフラビンT(ThT)蛍光アッセイにおいて、本発明の化合物を、Aβ凝集に対する活性について評価した。
実施例50のQR-0112とQR-0161について、細胞生存率アッセイを行った。
本発明の多数の化合物について、ThT蛍光アッセイにおけるAβ1-40凝集の抑制のIC50値を測定した。値は、カレイダグラフ4.0(Synergy Software社)を用いて、式 y=(m2)/(1+(x/m3)^m4)(式中、yは凝集パーセントであり、xは化合物濃度であり、m3は、50%の凝集を与える濃度(すなわちIC50)である)を解くことによって計算した。得られたデータを、以下の表1にまとめる。
1)Aβ、タウおよびα-シヌクレインについての、チオフラビンT(ThT)およびチオフラビンS(ThS)凝集アッセイ
Aβ、タウおよびα-シヌクレインについての色素結合ThT/ThSタンパク質凝集アッセイを、米国特許出願公開第2007/0015813号の実施例8に記載されるとおりに行った。
プレキャストポリアクリルアミドゲルを、NuSep社から購入した(10〜20%トリス-トリシン-SDS)。これらは、その分離範囲が2.5〜205kDaと大きいことを理由として選んだ。分子量マーカーはSigma Aldrich社から購入し、個別の使用について20倍希釈した。この技術について、3種類の緩衝液を用いた:1)サンプル緩衝液(1.25mL 0.5Mトリス-HCl(pH6.8)、2.5mL グリセロール、2.0mL 10%SDS、0.2mL 0.5%ブロモフェノールブルー、3.55mLの蒸留水)、ゲル中のリーディングバンドとして使用した。2)カソード緩衝液(12.11g トリス塩基、17.92g トリシン、1g SDS、蒸留水で1Lまで希釈)、タンクアセンブリ中の内部緩衝液とした。3)アノード緩衝液(5X濃縮:1Lの蒸留水に溶解させた121.1g トリス塩基、濃縮HClでpH8.9に調整)、外部緩衝液として1X濃縮でローディングした。Aβ1-40とAβ1-42は、いずれもAnaspecから購入した。
米国特許出願公開第2007/0015813号の実施例8に記載のThT(Aβ1-40)またはThS(タウ441)凝集アッセイに従って、サンプルを速やかに吸引して遠心管に保存した。10μLの各サンプルをマイクロフュージ管に移し、サンプル緩衝液で1:1に希釈した後、30分間インキュベート(37℃)し、プレキャストゲルにローディングした(各ウェルに15μL)。次いで、このゲルを100Vで約1時間、またはリーディングバンドがゲルの底に達するまで運転した。
Aβ1-42を1.15mLトリス塩基(pH〜10)に溶解させ、ボルテックスおよび超音波分解し、濃度200μMを得た。次いで、濃縮HClを用いてpHを7.4まで下げ、この溶液をPBSで10倍に希釈し、20μLのアリコートとしてマイクロフュージ管に移した。化合物は、DMSOストック溶液の0.2μL添加として加えた。その後サンプルをサンプル緩衝液で1:1に希釈し、30分間インキュベート(37℃)した後、プレキャストゲルにローディングした。ローディング量は15μLで、上記のゲルを100Vで約1時間、またはリーディングバンドがゲルの底に達するまで運転した。
ゲルの運転が終わると、このゲルをプラスチックケースから外して、染色用トレーの中に置いた。全溶液について、約200〜250mL量を用いた。まず上記のゲルを蒸留水で簡単に洗浄し、タンクに由来する過剰な緩衝液を洗い流した。次いで、このゲルを固定溶液1に30分間、その後固定溶液2に30分間浸した。次いで、ゲルが固定されると、このゲルを3回の水洗浄(1回の洗浄当たり10分間)に供した。水洗浄後、銀染色溶液を用いてゲルを30分間染色した。過剰な染色剤は、3〜4分間水洗浄して除去した。その後、ゲルを発色溶液に浸して染色剤を視覚化した。これを、約5分間または所望の強度が達成されるまで行った。発色工程を速やかに停止させるため、ゲルを停止溶液中に10分間置いた。
TEM分析については、Cohenら(Biochemistry 2006, 45: 4727-35)の手順の改変版に従った。酢酸ウラニルを陰性染色剤(Electron Microscopy Sciences社)として使用し、3%溶液として作製して暗中において5℃で保存し、光崩壊を減少させた。TEM分析では、ThT(Aβ1-40)およびThS(タウ441)凝集アッセイで得られた吸引サンプル、または化合物の存在下および非存在下において30分間インキュベート(37℃)したAβ1-42を使用した。サンプルは、ホルムバール被覆された400メッシュの銅グリッド(Electron Microscopy Sciences社)上に、10μLの液滴として注意深くローディングした。60秒間攪拌した後、過剰な液体を濾紙で穏やかに除去した。次に、3%酢酸ウラニルをグリッド上に液滴として添加し、さらに60秒間放置した。濾紙で過剰な液体を再度除去した。サンプルを30分以上乾燥させ、その後80kVで作動させた電子顕微鏡で見た。
ThT蛍光アッセイにおける、Aβ1-40の凝集に対するQR-0292(0.08〜10マイクロM)の影響。
Claims (51)
- 式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩[式中、AおよびBはそれぞれ独立して置換されたもしくは置換されていない 単環式、二環式もしくは三環式の環状芳香族またはヘテロ芳香族置換基であり;
該置換された単環式、二環式もしくは三環式の環状芳香族またはヘテロ芳香族置換基はそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アルキルアリールスルホニル、アルキルカルボニル、アルキルエステル、アルコキシ、トリハロメトキシ、アリールオキシ、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、チオ、チオエーテル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、カルボン酸、スルホン酸、フェニル、ベンジル、インドリル、メトキシおよびエトキシ基からなる群から選択される少なくとも一つの置換基(これらの置換基はいずれも置換されているか未置換である)で置換されているか、または
[式中、Gはアルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ)、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アミド、シアノ、または
である]で置換されており、
Zは結合、炭素もしくはジアミノフェニル(例えば、
であり(KはH, OH, OCH3, COOH および NO2からなる群から選択される)、
n1および n2 はそれぞれ独立して0〜1の整数であり、
R1およびR2 はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびアリールからなる群から選択されるかまたは一緒になって=Oまたは=S基を表す]。 - 請求項1記載の化合物であって、該化合物が、式(II)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩[式中、R3, R3a, R4, R5, R5a, R6, R7, R8, R8bおよびR8cはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等)、アルキル、アミド(例えば、‐CONH2)、ハロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、カルボキシアルキル、(例えば、CH3O2C‐等)、アルキルカルボニル、アルキルエステル、およびカルボン酸(該ハロゲンはフッ素、塩素、ヨウ素、臭素、またはアスタチンである)からなる群から選択され、
R8aは水素、低級アルキルまたはカルボン酸であり;
R9は水素、または置換もしくは置換されていないベンジルであり、
Tは結合、炭素、
(Kは、H, OH, OCH3, COOH および NO2からなる群から選択される)であり;ならびに
L、YおよびZはそれぞれ独立して、炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される]である、上記化合物。 - 請求項1記載の化合物であって、該化合物が、式(III)の化合物
またはその薬学的に許容される塩[式中、R10, R10a, R10b, R11, R12, R13, R13a, R13b, R13c, R13d, R13eおよびR14はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等)、アルキル、(例えば、メチル、エチル、プロピル等)、アミド(例えば、‐CONH2)、ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、(例えば、CH3O2C‐等)、シアノ、アルキルカルボニル、アルキルエステル、およびカルボン酸(該ハロゲンはフッ素、塩素、ヨウ素、臭素、またはアスタチンである)からなる群から選択され;
R10cは水素、または置換もしくは置換されていないベンジルであり、
YおよびLはそれぞれ独立して、炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される(本発明の特定の実施形態において、R10aはカルボン酸であり、R11 およびR12は独立してヒドロキシである)]である、上記化合物。 - 式(IV)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩[式中、R16, R16a, R16b, R17, R18, R18a, R18b, R19, R19a, R19b, R19cおよびR20はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等)、アルキル、アミド(例えば、‐CONH2)、ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、(例えば、CH3O2C‐等)、シアノ、アルキルカルボニル、アルキルエステル、およびカルボン酸(該ハロゲンはフッ素、塩素、ヨウ素、臭素、またはアスタチンである)からなる群から選択され;
R15は水素、または置換もしくは置換されていないベンジルであり;
YおよびLはそれぞれ独立して、炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される]。 - 式(VII)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩[式中、R28 およびR29はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アミド(例えば、‐CONH2)、アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等)、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アルキルカルボニル、アルキルエステル、およびカルボン酸(該ハロゲンはフッ素、塩素、ヨウ素、臭素、またはアスタチンである)からなる群から選択され;
Jは酸素またはNHであり;
E1およびE2はそれぞれ独立して炭素または窒素であるが、ただしE1およびE2は共に窒素ではなく;ならびに
m1およびm2はそれぞれ独立して0〜5の整数である]。 - 式(VIII)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩[式中、VおよびWはそれぞれ独立して、炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択され;
R30, R30a, R30b, R30cはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、アミド(例えば、‐CONH2)、アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等)、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アルキルカルボニル、アルキルエステル、およびカルボン酸(該ハロゲンはフッ素、塩素、ヨウ素、臭素、またはアスタチンである)からなる群から選択され;
q1およびq2はそれぞれ独立して0〜4の整数であり;
R31 およびR31aはそれぞれ独立して、水素、および置換されたもしくは置換されていないベンジルからなる群から選択される]。 - 式(XV)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩[式中、R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77およびR78はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、アミド(例えば、‐CONH2)、アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等)、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アルキルカルボニル、置換されていないもしくは置換されたベンジル、アルキルエステル、およびカルボン酸(該ハロゲンはフッ素、塩素、ヨウ素、臭素、またはアスタチンである)からなる群から選択され;
L、YおよびZはそれぞれ独立して、炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択され:
R79は水素、低級アルキル、または置換されていないもしくは置換されたベンジルである]。 - 式(XVI)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩[式中、R80, R81, R82, R83, R84, R85, R86およびR87 はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、アミド(例えば、‐CONH2)、アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等)、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アルキルカルボニル、置換されていないもしくは置換されたベンジル、アルキルエステル、およびカルボン酸(該ハロゲンはフッ素、塩素、ヨウ素、臭素、またはアスタチンである)からなる群から選択される(特定の実施形態において、R83 はハロゲンであり、R84 およびR85 は共にヒドロキシ基であり、ならびにR80, R81, R82, R86およびR87は全て水素である。特定の実施形態において、R84 およびR85 は共にヒドロキシ基であり、ならびにR80, R81, R82, R83, R86およびR87は全て水素である)]。 - 式(XVII)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩[式中、R90, R91, R92, R93はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、アミド(例えば、‐CONH2)、アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等)、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アルキルカルボニル、置換されていないもしくは置換されたベンジル、アルキルエステル、およびカルボン酸(該ハロゲンはフッ素、塩素、ヨウ素、臭素、またはアスタチンである)からなる群から選択され;
R94は水素、置換されていないもしくは置換されたベンジルまたは
であり(Wはアルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ)、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アミド、シアノであり、pは0または1の整数である);
R95 およびR96は水素、
である(式中、Gはアルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ)、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アミド、シアノ、
である]。 - R1がカルボン酸であり、R2 およびR3が独立してヒドロキシである、請求項19記載の化合物。
- 式(I)の化合物を毎日0.01〜300 mg/kg投与することを含む、請求項21記載の方法。
- 式(I)の化合物を毎日0.01〜250 mg/kg投与することを含む、請求項21記載の方法。
- 式(II)の化合物を毎日0.01〜300 mg/kg投与することを含む、請求項24記載の方法。
- 式(II)の化合物を毎日約0.01〜250 mg/kg投与することを含む、請求項24記載の方法。
- 請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物を対象に投与することを含む、タンパク質フォールディング障害を治療するための方法。
- 請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物を毎日0.01mg〜300 mg投与することを含む、請求項27記載の方法。
- 請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物を毎日100〜300mg投与することを含む、請求項28記載の方法。
- 請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物を毎日150〜250 mg投与することを含む、請求項28記載の方法。
- 治療されるべきタンパク質フォールディング障害が神経変性疾患である、請求項21〜30のいずれか1項記載の方法。
- 神経変性疾患が、タウオパシー、脳アミロイド血管症、びまん性レビー小体病、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、ハンチントン病、プリオン性海綿状脳症およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項31記載の方法。
- 神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項32記載の方法。
- 薬学的に許容される賦形剤およびタンパク質フォールディング障害を治療するのに有効量の請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 薬学的に許容される賦形剤およびタンパク質フォールディング障害を治療するのに有効量の請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物を含む医薬組成物であって、300 mg以下の該化合物を対象に投与するための、上記医薬組成物。
- 100〜300 mgの前記化合物を対象に投与する、請求項35記載の医薬組成物。
- 150〜250 mgの前記化合物を対象に投与する、請求項35記載の医薬組成物。
- 前記組成物が100〜300 mgの前記化合物を対象に投与する、請求項38記載の医薬組成物。
- 前記組成物が150〜250 mgの前記化合物を対象に投与する、請求項38記載の医薬組成物。
- 100〜300 mgの前記化合物を対象に投与する、請求項41記載の医薬組成物。
- 150〜250 mgの前記化合物を対象に投与する、請求項41記載の医薬組成物。
- 治療されるべきタンパク質フォールディング障害が神経変性疾患である、請求項34〜43のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 神経変性疾患が、タウオパシー、脳アミロイド血管症、びまん性レビー小体病、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、ハンチントン病、プリオン性海綿状脳症およびこれらの組み合わせである、請求項44記載の医薬組成物。
- 神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項45記載の医薬組成物。
- 対象に本明細書中に開示される式(III)もしくは(IV)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、タウタンパク質の凝集を阻害するための方法。
- 対象に本明細書中に開示される式(III)もしくは(IV)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、Aβタンパク質の凝集を阻害するための方法。
- 対象に本明細書中に開示される式(III)もしくは(IV)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、α‐シヌクレインタンパク質の凝集を阻害するための方法。
- 3‐(2‐メトキシ、ナフタレン‐6‐イル)‐1H‐インドール‐5‐カルボン酸(QR-0216)および3‐(2-ヒドロキシ、ナフタレン‐6‐イル)‐1H‐インドール‐5‐カルボン酸(QR‐0217)からなる群から選択される、請求項2記載の化合物。
- 前記化合物の構造が、表1に示される、請求項1記載の化合物。
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