WO2007063789A1 - 新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 - Google Patents

新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 Download PDF

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WO2007063789A1
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Takehiro Ishikawa
Toshihiro Nishimura
Hitoshi Inoue
Nobuyuki Tanaka
Hideyuki Muranaka
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Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Definitions

  • the present invention relates to a novel force techol derivative having a catechol o methyltransferase inhibitory action, a pharmaceutical composition containing the same, and uses thereof.
  • Parkinson's disease is a progressive neurodegenerative disease that frequently occurs in middle-aged and elderly people, and the number of patients is increasing with the progress of the elderly society.
  • Parkinson's disease is a disease whose main symptoms are coordinated motor dysfunction such as resting tremor, rigidity, ataxia, and postural reflex disorder, and its etiology is striae due to degeneration of midbrain dopaminergic neurons. It is thought to be caused by deficiency of body dopamine. For this reason, L-dopa and dopamine receptor stimulants are used as therapeutic agents for Parkinson's disease.
  • L-dopa is a precursor of dopamine and is a drug that is metabolized to dopamine in the brain and has an effect, but has a drawback that the half-life in blood is very short. Therefore, L-DOPA is commonly used with peripheral aromatic L-amino acid decarboxylase inhibitors and Z- or catechol O-methyltransferase inhibitors, which are L-DOPA metabolic enzyme inhibitors.
  • Catechol O-methyltransferase (hereinafter referred to as COMT) is an enzyme that catalyzes the transfer of the methyl group to its coenzyme, S-adenosyl L-methionine catechol substrate, and prevents L-Dopa by inhibiting this enzyme.
  • Non-patent Document 1 Non-patent Document 1
  • COMT inhibitors are also expected to be useful as therapeutic agents for hypertension because they have a urinary sodium excretion promoting action (see, for example, Non-Patent Document 2). COMT inhibitors are also expected to be useful as therapeutic agents for depression (eg, non-patent literature). [0005] In recent years, various COMT inhibitors have been reported.
  • the most potent COMT inhibitors known to date are tolcapone (3,4-dihydroxy-4, -methyl-5--trobenzophenone, see Patent Document 1) and entacapon ((E) -2-cyano N, N —Jetyl 3- (3,4-dihydroxy-5--trophenyl) acrylamide (see Patent Document 2), and these two agents are used in Parkinson's disease patients.
  • tolcapone since tolcapone has been observed to have severe liver dysfunction, it must be administered under strict monitoring of liver function (for example, see Non-Patent Document 5).
  • the entacapon has a problem that its effect is weaker than that of the tolcapone and further has a short duration of action (for example, see Non-Patent Document 6). For these reasons, a new COMT inhibitor with high safety and long duration of action is desired.
  • Non-patent literature l Nutt JG et al., “Lancet”, 1998, 351 ⁇ , 9111, p.1221-1222
  • Non-patent literature 2 Eklof AC et al., RKidney Int. J, 1997, 52 ⁇ , No. 3, p.742-747
  • Non-patent document 3 Moreau J ⁇ . et al., “Behav. Pharmacol. J, 1994, 5 ⁇ , 3, p.344-350
  • Non-patent document 4 Borgulya J. et al.,“ Helvetica Chimica Acta ”, 1989, 72 ⁇ , p.952- 96
  • Non-Patent Document 5 Benabou R. et al., “Expert Opin. Drug Saf. J, 2003, No. 2, No. 3, p.263-26 7
  • Non-Patent Document 6 Forsberg M. et al., “J. Pharmcol. Exp. Ther. J, 2003, 304 ⁇ , 2, p.49 8-506
  • Non-Patent Document 7 Koga K. et al., “Eur. J. Pharmacol.”, 2000, 408 ⁇ , p.249-255 Patent Document 1: European Patent Application Publication No. 237929
  • Patent Document 2 UK Patent Application Publication No. 2200109
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having a strong COMT inhibitory action, preferably having high safety and long duration of action.
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, a lower acyl group, a lower alkoxy group, or a group representing —C (0) NRUR 12 or R 1 and R 2 together. Forming (O);
  • R 3 is a nitro group or a cyano group
  • R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower lower alkyl group, a cyano group or a lower acyl group;
  • R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 1C) are each independently the following a) to ah):
  • y a group alkyl group consisting of a cyano group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbol group and —C (0) NR 1] R 12, a lower alkyl group substituted with a selected group,
  • aa a lower alkyl group substituted by a group selected from the group consisting of a cyano group, a lower alkoxycarbo group and —C (O) NRUR 12 ;
  • halogen atom unsubstituted or grouped below: halogen atom, lower alkyl group, halo lower alkyl group, lower alkoxy group, cyano group, lower acyl group and lower alkoxycarbo group group independently selected 1
  • An aryloxy group in which the ring is substituted by ⁇ 3 groups ae) unsubstituted or the following group: halogen atom, lower alkyl group, halo lower alkyl group, lower alkoxy group, cyano group, lower acyl group and Lower alkoxycarbo group group independently selected aralkyloxy group whose ring is substituted by 1 to 3 groups, af) unsubstituted or group consisting of: halogen atom, lower alkyl group, halo lower alkyl Killyl group, and lower alkoxy group force Aroyl group in which the ring is substituted with 1 to 3 independently selected groups,
  • R 11 and R 12 each independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group, or R 11 and R 12 together with the nitrogen atom to which they are bonded, a cyclic amino group Forming;
  • R 13 is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 14 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a group which is unsubstituted or has the following forces: a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a lower alkoxy group, a cyan group, a lower acyl group and a lower alkoxy carbo group.
  • Force is an aryl group in which the ring is substituted with 1 to 3 independently selected groups
  • R 15 is a lower alkyl group, or a group which is unsubstituted or has the following forces: halogen atom, lower alkyl group, halo lower alkyl group, lower alkoxy group, cyano group, lower acyl group and lower alkoxycarbo group group.
  • a 1 is a bond or a lower alkylene group
  • n 1 or 2;
  • n 3 or 4;
  • p is an integer from 2 to 4)
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising as an active ingredient a compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention also relates to a catechol-O-methyltransferase inhibitor comprising the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also relates to a compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical comprising a combination of at least one selected.
  • the present invention also relates to a therapeutic or prophylactic agent for Parkinson's disease, depression or hypertension, which contains as an active ingredient the compound described in general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention also provides use of the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a therapeutic or prophylactic agent for Parkinson's disease, depression or hypertension. For use.
  • the present invention also relates to a method for treating or preventing Parkinson's disease, depression, or hypertension, and the method includes the effective use of the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A step of administering an amount.
  • Halogen atom represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • R 9 and R 1g are preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • the "lower alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, sec-butyl group, tert butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert pentyl group, 1 methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, hexyl group, isohexyl group, etc. Can be mentioned.
  • R 6 , R 9 , R 10 , 1
  • Halo lower alkyl group means a lower alkyl group substituted with 1 to 3 of the same or different halogen atoms, for example, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, 2, 2, Examples thereof include 2-trifluoroethyl group, and preferred is difluoromethyl group or trifluoromethyl group.
  • the "lower alkenyl group” means a linear or branched unsaturated hydrocarbon having 2 to 6 carbon atoms having at least one double bond, such as a vinyl group or an aryl group. And so on.
  • the "lower alkynyl group” means a linear or branched unsaturated hydrocarbon having 2 to 6 carbon atoms having at least one triple bond, and examples thereof include an ethynyl group and a propargyl group. Etc.
  • Cycloalkyl group means a 3- to 7-membered saturated cyclic hydrocarbon, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group. .
  • cycloalkyl lower alkyl group means a lower alkyl group substituted with a cycloalkyl group.
  • the "lower alkoxy group” means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, Examples include isobutoxy group, sec-butoxy group, tert butoxy group, pentyloxy group, and hexyloxy group.
  • R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 1G C lower alkoxy
  • Halo lower alkoxy group means a lower alkoxy group substituted with 1 to 3 of the same or different halogen atoms, for example, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, 2 , 2, 2-trifluoroethoxy group and the like.
  • Hydroxy lower alkyl group means a lower alkyl group substituted with a hydroxyl group, for example, a hydroxymethyl group, a 1-hydroxyethyl group, a 1-hydroxy 1,1-dimethylmethyl group, a 2-hydroxyethyl group. Group, 2-hydroxy-2-methylpropyl group, 3-hydroxypropyl group and the like.
  • the "lower alkoxy carbo group” means a group represented by (lower alkoxy) CO 2, for example, a methoxy carbo ol group, an ethoxy carbo ol group, a propoxy carbo ol group, Propoxycarbol group, butoxycarbon group, isobutoxycarbol group, sec-butoxycarbol group, tert butoxycarbol group, pentyloxycarboro group, hexyloxycarboro group Etc.
  • R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 1C) (C lower alkoxy) —CO 2 is preferred, and a methoxy carboyl group or
  • An ethoxycarbonyl group is more preferred, and a methoxycarbonyl group is most preferred.
  • Cycloalkyloxycarbonyl group means a group represented by (cycloalkyl) -0-CO.
  • cyclopentyloxycarbol group cyclohexyloxy group sulfonyl group, etc. Means.
  • “Lower acyl group” means a group represented by H—C (O) — or (lower alkyl) C (O) —, for example, formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group. , Isobutyryl group, bivaloyl group, valeryl group, isovaleryl group and the like.
  • R 6 , In R 9 and R 1G a acetyl group or a propionyl group is preferable, and a acetyl group is more preferable.
  • “Lower alkylsulfol group” means a group represented by (lower alkyl) -SO-
  • Examples thereof include a methanesulfol group, an ethanesulfol group, a propanesulfol group, a butanesulfol group, a pentanesulfol group, and a hexanesulfol group. Is a methanesulfol group.
  • the "aryl group” means an aromatic hydrocarbon having 6 to 10 carbon atoms, and includes a phenyl group, a 1-naphthyl group, and a 2-naphthyl group, preferably a phenol group. It is.
  • the "aralkyl group” means a lower alkyl group substituted with an aryl group, such as a benzyl group, a phenethyl group, a 1-phenylethyl group, a 3-phenylpropyl group, a 4-phenylbutyl group, or a naphthylmethyl. Groups and the like.
  • aryloxy group means a group represented by (aryl) O, and examples thereof include a phenoxy group, a 1 naphthyloxy group, a 2-naphthyloxy group, and the like, and preferably a phenoxy group. .
  • the "aralkyloxy group” means a group represented by (aralkyl) -O, and examples thereof include a benzyloxy group, a phenethyloxy group, a 1-phenyloxy group, and a 3-phenylpropoxy group. A benzyloxy group is preferred.
  • the “aroyl group” means a group represented by (aryl) CO 2, and examples thereof include a benzoyl group, a 1 naphthylcarbol group, a 2-naphthylcarbol group, and the like. It is a benzoyl group.
  • Arylsulfonyl group means a group represented by (aryl) -SO-.
  • a "heteroaryl group” is a group of 5 to 6 members containing 1 to 5 carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms independently selected from a group force consisting of 0, N and S atoms.
  • Monocyclic aromatic means heterocycle. However, these rings do not contain adjacent oxygen atoms and Z or sulfur atoms.
  • heteroaryl groups include, for example, pyrrolyl, furanyl, phenyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrajyl, pyrimidyl, and pyridadiyl. To mention. All positional isomers of these heterocycles are possible (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, etc.).
  • Cyclic amino group means a 5- to 7-membered cyclic amine which may contain 1 NH-, 1 O or 1 S in the ring.
  • the cyclic amino group may be optionally substituted with 1 to 2 lower alkyl groups.
  • “Lower alkylene group” means a divalent linear or branched saturated hydrocarbon chain having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples of the lower alkylene group include, for example, -CH
  • Examples include (CH 2) CH 2 CH 1, -C (CH 2) CH 2 CH 2 (CH 2) 1 and the like.
  • the present invention provides a compound in which each asymmetric carbon atom is in the R configuration, S Any of the compounds in the configuration, and any combination thereof, are included. These racemates, racemic mixtures, single enantiomers and diastereomeric mixtures are also included in the scope of the present invention.
  • the present invention includes any of the geometric isomers.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention includes solvates with pharmaceutically acceptable solvents such as hydrates and ethanol.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention may exist in the form of a salt.
  • Such salts include acid addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid ⁇ Acids with organic acids such as toluenesulfonic acid, propionic acid, succinic acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, carbonic acid, glutamic acid, aspartic acid Examples thereof include salts with inorganic bases such as addition salts, sodium salts, potassium salts and calcium salts, and salts with organic bases such as triethylamine, piperidine, morpholine and lysine.
  • mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric
  • R 1 and R 2 are preferably hydrogen atoms
  • R 3 is preferably a -tro group
  • R 4 and R 5 are preferably hydrogen atoms
  • R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 1G are preferably each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower group.
  • a acyl group or a cyano group are preferably each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower group.
  • a acyl group or a cyano group are preferably each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower group.
  • a acyl group or a cyano group are preferably each independently a hydrogen
  • R 3 is a nitro group.
  • R 1 and R 2 are hydrogen atoms
  • R 3 is a nitro group.
  • R 4 and R 5 are hydrogen atoms
  • R 3 is a nitro group.
  • R 4 and R 5 are hydrogen atoms
  • R 3 is a nitro group
  • R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are each independently a) to! 1):
  • R 4 and R 5 are hydrogen atoms
  • R 3 is a nitro group
  • R 6 is a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxy carbo group, a lower acyl group or a cyan group,
  • R 7 and R 9 are hydrogen atoms
  • R 8 and R 1G are each independently a hydrogen atom, halogen atom, lower alkyl group, halo lower alkyl group, lower alkoxy group, lower alkoxycarbonyl group, lower acyl. Group or cyan group.
  • R 4 and R 5 are hydrogen atoms
  • R 3 is a nitro group
  • R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a halo-lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbo group, a lower acyl group or a cyan group,
  • R 7 and R 9 are each independently a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower acyl group or a cyan group,
  • R 8 and R 1C forces are hydrogen atoms.
  • R 4 and R 5 are hydrogen atoms
  • R 3 is a nitro group
  • R 6 is a lower alkoxycarbo group, a lower acyl group or a cyan group
  • R 7 and R 9 are hydrogen atoms
  • R 8 and R 1C are each independently a halogen atom or a lower alkyl group.
  • Step 1-1 (Wherein R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , RR °, R 9 and R 1C) are as defined above; L 1 is a bromine atom, an iodine atom, a chlorine atom, trifluoromethanesulfo- Represents a leaving group such as a ruoxy group; R 2G represents a lower acyl group, a lower alkoxycarbonyl group or CONRUR 12 ; ) [0054] Step 1-1
  • the sulfone derivative (XII) is obtained by condensing the compound (X) and the sulfinic acid derivative (XI) in an inert solvent in the presence of a base, a palladium catalyst, and a phosphorus ligand.
  • a base examples include toluene, N, N-dimethylformamide, 1,2-dimethoxyethane, and the like.
  • the base examples include potassium carbonate, rubidium carbonate, cesium carbonate and the like.
  • the catalyst include tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), copper iodide (I), bis [trifluoromethanes.
  • Examples include sulfonic acid (I) copper] benzene complex.
  • Examples of the ligand include 9,9-dimethyl-4,5-bis (diphenylphosphino) xanthene, N, N, and monodimethylethylenediamine.
  • the reaction temperature is usually from 80 ° C to 110 ° C, and the reaction time is usually from 1 hour to 24 hours, although it varies depending on the raw materials and solvents used, the reaction temperature, and the like. In addition, this reaction may be carried out with additives such as tetraptyl ammonium chloride and lithium chloride, if necessary.
  • Compound (la) is obtained by demethylating sulfone derivative ( ⁇ ) using a demethylating agent in an inert solvent.
  • a demethylating agent for example, ethyl acetate, pyridine, 1,4 dioxane and the like can be mentioned.
  • the demethylating agent include salty aluminum-pyridine.
  • the reaction temperature is usually 20 ° C. to 120 ° C., and the reaction time varies depending on the raw materials and solvents used, the reaction temperature, etc.
  • the force is usually 1 hour to 24 hours.
  • This demethylation can also be carried out by treating the sulfone derivative ( ⁇ ) with hydrobromic acid or hydrofluoric acid in an acetic acid solvent.
  • the reaction temperature is usually 20 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is usually 1 hour to 24 hours, although it varies depending on the raw material used, the reaction temperature and the like.
  • Compound (lb) can be obtained by subjecting compound (la) to an acylation using an acylating agent.
  • Such asylation is well known to those skilled in the art and can be followed, for example, by methods described in T.W.Greene and P.G.H. Wuts, [Protective Groups in Organic 3 ⁇ 4ynthesis], Brother 3rd edition.
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 1G and L 1 are as defined above.
  • the sulfone derivative (XV) is obtained by condensing the sulfinic acid derivative (XIII) and the compound (XIV) in an inert solvent in the presence of a base, a palladium catalyst, and a phosphorus ligand.
  • a base examples include toluene, N, N dimethylformamide, 1,2-dimethoxyethane and the like.
  • the base examples include potassium carbonate, rubidium carbonate, cesium carbonate and the like.
  • Examples of the catalyst include tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), copper (I) iodide, bis [trifluoromethanesulfonic acid (I) copper] benzene complex, and the like.
  • Examples of the ligand include 9,9 dimethyl-4,5-bis (diphenylphosphino) xanthene, N, N′-dimethylethylenediamine, and the like.
  • the reaction temperature is usually 80 ° C to 110 ° C, and the reaction time varies depending on the raw materials and solvents used, the reaction temperature, etc., but is usually 1 hour to 24 hours. is there. In addition, this reaction may be carried out with additives such as tetraptyl ammonium chloride and lithium chloride, if necessary.
  • the phenol derivative (xvm) is obtained by demethylating the sulfone derivative (XV) in an inert solvent using a demethylating agent.
  • a demethylating agent examples include N, N dimethylformamide, 1,2-dimethoxyethane, dimethyl sulfoxide and the like.
  • the demethylating agent examples include cyanide sodium and cyanide potassium.
  • the reaction temperature is usually from 80 ° C to 150 ° C, and the reaction time is usually from 1 hour to 24 hours, although it varies depending on the raw materials and solvents used, the reaction temperature, and the like.
  • Nitrophenol derivative (XIX) can be obtained by nitrating phenol derivative (XVIII) with a nitrating agent in an inert solvent.
  • a nitrating agent in an inert solvent.
  • the inert solvent used in this reaction include methylene chloride, 1,2-dichloroethane, ethyl acetate, acetic acid, tetrahydrofuran and the like.
  • the nitrating agent include nitric acid, fuming nitric acid, and tetrafluorophosphoric acid-throm.
  • the reaction temperature is usually 20 ° C. to 80 ° C.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 12 hours, although it varies depending on the raw materials and solvents used, the reaction temperature, and the like.
  • the compound (Ic) is obtained by demethylating the nitrophenol derivative (XIX) in the same manner as in Step 1-2.
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 and L 1 are as defined above; Bn represents benzyl.
  • the thioether derivative (XXI) can be obtained by condensing the aryl thiol (XX) and the compound (XIV) in an inert solvent in the presence of a base, a metal catalyst and a ligand.
  • a base examples include 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, 1,2-dimethoxyethane, toluene and the like.
  • the base include sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, potassium carbonate, di-sodium pyrethylamine, tri-n-butylamine and the like.
  • Examples of the metal catalyst include palladium acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), cuprous iodide and the like.
  • Examples of the ligand include (oxydi-1,2-phenolene) bis (diphenylphosphine), 1,1,1-bis (diphenylphosphino) phenol, 1,1,1-bis ( G And so-propylphosphino) weecene and trans-1,2-cyclohexanediamine.
  • the reaction temperature is usually 80 ° C. to 110 ° C.
  • the reaction time is usually 1 hour to 24 hours depending on the raw materials and solvents used, the reaction temperature, and the like.
  • the compound (XX) and the compound (XIV) are combined in an inert solvent.
  • an inert solvent By condensing in the presence of a base, a thioether derivative (XXI) is obtained.
  • the inert solvent used in this reaction include 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, 1,2-dimethoxyethane, and tetrahydrofuran.
  • the base include sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, potassium carbonate and the like.
  • the sulfone derivative (XXIV) is obtained by oxidizing the thioether derivative (XXI) with an oxidizing agent in an appropriate solvent.
  • the solvent used in this reaction include salt methylene, acetone, acetic acid, water and the like.
  • the oxidizing agent include m-chloroperbenzoic acid, Oxon (registered trademark), peroxy hydrogenated water, sodium perborate and the like.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to 80 ° C, and the reaction time is usually 5 minutes to 24 hours depending on the raw materials and solvents used, the reaction temperature, and the like.
  • the benzyl group of the sulfone derivative (XXIV) is exchanged with a metal catalyst (eg, noradium carbon, acid-platinum, etc.) in an inert solvent (eg, ethanol, N, N—dimethylformamide, tetrahydrofuran, etc.) in a hydrogen atmosphere. Removal in the presence yields the phenol derivative (XVIII).
  • a metal catalyst eg, noradium carbon, acid-platinum, etc.
  • an inert solvent eg, ethanol, N, N—dimethylformamide, tetrahydrofuran, etc.
  • This debenzylation can also be accomplished by reacting the sulfone derivative (XXIV) with an acid or Lewis acid (eg, hydrogen bromide, aluminum chloride, tetrasalt-titanium) in an inert solvent (eg, salt methylene, toluene, etc.). Etc.) can also be performed.
  • an acid or Lewis acid eg, hydrogen bromide, aluminum chloride, tetrasalt-titanium
  • Etc. can also be performed.
  • Nitrophenol derivative (XIX) is obtained by -trolation of phenol derivative (XVIII) in the same manner as in Steps 2-4.
  • the compound (Ic) is obtained by demethylating the nitrophenol derivative (XIX) in the same manner as in Step 1-2.
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 1C> and Bn are as defined above.
  • a sulfone derivative (XXV II) is obtained.
  • the inert solvent used in this reaction include a mixed solvent of acetone and water.
  • the base include potassium carbonate.
  • the catalyst include palladium chloride.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to 20 ° C, and the reaction time varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature, etc. Usually, 15 minutes to 2 hours.
  • Compound (Ic) can be obtained by removing the sulfone derivative (XXVII) in the same manner as in Step 3-4.
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 1G are as defined above.
  • the catechol derivative (XXVIII) is obtained by demethylating compound (XV) in the same manner as in Step 1-2.
  • Bromocate catechol derivative (xxvm) using a brominating agent in an inert solvent gives promocatechol derivative (XXIX).
  • the inert solvent used in this reaction include methylene chloride, ethyl acetate, and 1,4 dioxane.
  • brominating agents include bromine and pyrrolidone tripromide.
  • the reaction temperature is usually 20 ° C. to 80 ° C., and the reaction time is usually 30 minutes to 12 hours depending on the raw materials and solvents used and the reaction temperature.
  • Compound (XXX) is obtained by benzylating promocatechol derivative (XXIX) with an benzylating agent in an inert solvent.
  • the inert solvent used in this reaction include N, N dimethylformamide, acetone and the like.
  • the benzylating agent include benzyl bromide and benzyl chloride.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to 110 ° C., and the reaction time is usually from 15 minutes to 24 hours, although it varies depending on the raw materials and solvents used, the reaction temperature, and the like.
  • the nitrile derivative (XXXI) can be obtained by condensing the compound (XXX) in an inert solvent in the presence of a cyanating agent, a radium catalyst, and a ligand.
  • a cyanating agent examples include 1,4 dioxane, N, N dimethylformamide, 1,2 dimethoxyethane, 1-methyl 2-pyrrolidone and the like.
  • cyanating agents include cyanide cuprous and cyanide potassium.
  • the catalyst include tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0).
  • the ligand include 1,1′-bis (diphenylphosphino) phenol.
  • the reaction temperature is usually 80 ° C to 110 ° C, and the reaction time is usually 1 hour to 24 hours depending on the raw materials and solvents used, the reaction temperature, and the like.
  • this reaction may be performed by adding an additive such as cyanobium tetraethylammonium as necessary.
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 1G are as defined above.
  • the nitrophenol derivative (XXXIII) is obtained by cyanating the bromophenol derivative (XXXII) in the same manner as in Step 5-4.
  • the compound (Id) is obtained by demethylating the nitrile derivative (XXXIII) in the same manner as in Step 1-2.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention and the intermediate used for producing the compound are isolated and purified as required by those skilled in the art. By performing operations such as solvent extraction, crystallization, recrystallization, chromatography, preparative high performance liquid chromatography, it can be isolated and purified.
  • the compound of the present invention thus produced has an excellent COMT inhibitory action, it is useful as a therapeutic or prophylactic agent for Parkinson's disease, and is preferably used in combination with L-dopa.
  • the compound of the present invention, L-DOPA, and aromatic L-amino acid deca May be used in combination with ruboxylase inhibitors.
  • the aromatic L-amino acid decarboxylase inhibitor that can be used in combination with the COMT inhibitor of the present invention include carbidopa and benserazide.
  • Parkinson's disease therapeutic agents include, for example, droxidono, melevodono, threodops, dopamine D receptor agonist (for example, cabel)
  • NMDA antagonists for example, budipine
  • monoamine oxidase B inhibitors for example, selegiline hydrochloride, rasagiline mesylate, saphinamide mesylate
  • zo-samide amantadine hydrochloride, and the like.
  • the compounds of the present invention are also useful as a therapeutic or prophylactic agent for depression.
  • the compound of the present invention is also useful as a therapeutic agent for hypertension because it has an action of promoting urinary sodium excretion.
  • the pharmaceutical composition containing the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient is used in various dosage forms depending on the usage.
  • dosage forms include powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets, capsules, injections, solutions, ointments, suppositories, patches, etc. It is administered parenterally.
  • compositions are prepared according to pharmacologically known methods depending on the dosage form, using appropriate excipients, disintegrants, binders, lubricants, diluents, buffers, isotonic agents. Further, it can be prepared by mixing or diluting / dissolving appropriately with pharmaceutical additives such as preservatives, wetting agents, milking agents, dispersing agents, stabilizers, and solubilizing agents.
  • the dose of the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is appropriately determined depending on the age, sex, body weight, disease, degree of treatment, etc. of the patient.
  • adults range from about lOmg to about 2000mg per day.
  • the dose can be appropriately administered in a single dose or divided into several doses in the range of about 5 mg to about 10 mg / day.
  • a combination of a compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof and at least one selected from L-DOPA and aromatic L-amino acid decarboxylase inhibitors can be administered as a preparation containing these active ingredients together or as a preparation in which each of these active ingredients is formulated separately.
  • the formulations can be administered separately or simultaneously.
  • these formulations can be mixed with a diluent at the time of use and administered simultaneously.
  • the compounding ratio of the drugs can be appropriately selected depending on the age, sex, and weight, symptoms, administration time, dosage form, administration method, combination of drugs, etc. of the patient.
  • the compound of the present invention has a potent COMT inhibitory action.
  • the compound of the present invention has a slight effect on the liver and has high safety.
  • the compounds of the invention have a long duration of action. Therefore, the compound of the present invention is useful as a therapeutic or prophylactic agent for Parkinson's disease, depression, and hypertension.
  • the compound of the present invention in combination with L-dopa, Since the bioavailability can be increased and the action time can be prolonged, it is suitable for the treatment or prevention of Parkinson's disease.
  • Reference Example 12 to Reference Example 14 were synthesized in the same manner as in Reference Example 1-1 using the corresponding arin instead of 4 aminobenzo-tolyl. These are shown in Table 1.
  • Reference Example 2-2 to Reference Example 2-3 were synthesized in the same manner as Reference Example 2-1, using the corresponding -trobenzene instead of 1-chloro-4-methoxy-2-trobenzene.
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 5-1, using 3 bromobenzoyl chloride instead of 2 bromobenzoyl chloride.
  • N-succinimide (2.70 g) was added to a mixture of 2,6 dichlorophenol (1.63 g) and N, N dimethylformamide (30 mL) at room temperature. After stirring at the same temperature, 2 mol / L hydrochloric acid (lOOmL) was added to the reaction mixture and diluted with ethyl acetate. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain crude 2,6 dichloro-4 iodine phenol.
  • Trifluoromethanesulfonic acid 4 Black mouth 2 Cyan 6 Methoxyphenyl
  • Trifluoromethanesulfonic acid 2 (4 Benzyloxy 3 methoxyphenylsulfuric) 4 Siano 6-difluoromethylphenol
  • Reference Example 12-2 to Reference Example 12-11 were synthesized in the same manner as in Reference Example 12-1, using the corresponding arylin instead of 2,6 dichloroarine. These are shown in Table 4.
  • Reference Example 13-2 to Reference Example 13-3 were synthesized in the same manner as in Reference Example 13-1, using the corresponding halobenzene instead of 4 bromo 2,6 dichloroa-line.
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 17-1, using 2-methoxy-5-methylphenol instead of 2-methoxyphenol.
  • Reference Example 18 was prepared in the same manner as Reference Example 18-1, using the corresponding phenol instead of 2-methoxy-4-thiocyanatophenol and the corresponding aralkyl halide instead of benzyl bromide. — 2 to 18— 4 were synthesized. This is shown in Table 8.
  • Reference Example 24-2 to Reference Example 24-7 were synthesized in the same manner as in Reference Example 24-1, using the corresponding halobenzene instead of 3-bromo-5-chlorobenzobenzotolyl. Show these
  • reaction mixture was filtered through a Celite (registered trademark) layer and washed out with ethyl acetate.
  • the filtrate was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain crude 3- (4 monobenzyloxy-3-methoxyphenylsulfur) benzoyl ethylate.
  • Reference Example 3 was prepared in the same manner as Reference Example 34-1 using the corresponding halobenzene instead of 5-methoxy-2-methylbenzenethiol and 1-ethyl-4-iodobenzene. — 2-34—41 and 34-43-34-96 were synthesized. This is shown in Table 14. 14]

Abstract

　本発明は、強力なＣＯＭＴ阻害作用を有する、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、低級アシル、低級アルコキシカルボニル等であり；Ｒ３はニトロ又はシアノであり；Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル等であり；Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アシル、低級アルキルスルホニル、シアノ等である〕で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途を提供する。

Description

明 細 書
新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用 途
技術分野
[0001] 本発明は、カテコール o メチルトランスフェラーゼ阻害作用を有する新規な力 テコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途に関する。
背景技術
[0002] パーキンソン病は中高年齢者に好発する進行性の神経変性疾患であり、高齢ィ匕社 会の進展とともにその患者数が増加している。パーキンソン病は、安静時振戦、固縮 、無動、姿勢反射障害などの協調性運動機能障害を主症状とする疾患であり、その 病因は中脳黒質ドパミン性神経細胞の変性による線条体ドパミンの欠乏に起因する と考えられている。このようなことから、パーキンソン病の治療薬として、 L ドパおよ びドパミンレセプター刺激薬などが使用されて 、る。
[0003] Lードパは、ドパミンの前駆物質であり、脳内でドーパミンに代謝されて効果を示す 薬剤であるが、血中半減期が非常に短い欠点を有する。そのため、 Lードパは、通常 L ドパの代謝酵素阻害剤である、末梢性芳香族 L アミノ酸デカルボキシラーゼ阻 害剤および Zまたはカテコール O メチルトランスフェラーゼ阻害剤とともに使用さ れている。カテコール O メチルトランスフェラーゼ（以下、 COMTと称する）は、そ の補酵素である S アデノシル L メチォニン力 カテコール基質へのメチル基の 転送を触媒する酵素であり、この酵素を阻害することにより L ドパから 3— O—メチ ルー Lードパへの代謝が阻害され、 L ドパの血中半減期が増加し、さらには血液脳 関門を透過する L ドパ量が増加することが知られている。このように COMT阻害剤 は、 L ドパと一緒に投与することにより、 L ドパの生体内利用率を増加させ、その 作用時間を延長させることが知られている (例えば、非特許文献 1参照)。
[0004] COMT阻害剤は、また、尿中ナトリウム***促進作用を有するので高血圧症の治 療薬として有用であると期待されている（例えば、非特許文献 2参照)。 COMT阻害 剤は、また、うつ病の治療薬として有用であると期待されている（例えば、非特許文献 [0005] 近年、種々の COMT阻害剤が報告されて 、る。今日まで知られて 、る最も強力な COMT阻害剤は、トルカポン（3, 4—ジヒドロキシー4，ーメチルー 5— -トロベンゾフ ェノン，特許文献 1参照）およびェンタカポン（（E)— 2—シァノー N, N—ジェチルー 3— (3, 4—ジヒドロキシ— 5— -トロフエ-ル）アクリルアミド，特許文献 2参照）であり 、これら 2剤がパーキンソン病患者に使用されている。しかしながら、トルカポンは、重 篤な肝機能障害が認められたことから、厳重な肝機能の監視下での投与が必要とさ れている（例えば、非特許文献 5参照)。また、ェンタカポンは、トルカポンに比べて効 果が弱ぐさらに作用持続時間が短い問題点を有している (例えば、非特許文献 6参 照)。このようなことから、安全性が高ぐ作用持続時間の長い、新規な COMT阻害 剤が望まれている。
[0006] Borgulya J.らは、 COMT阻害作用を有するカテコール誘導体として、 5—メタンス ルホ-ルー 3— -トロベンゼン— 1, 2—ジオールを報告している（例えば、非特許文 献 4参照)。しかしながら当該化合物の COMT阻害活性および作用持続時間は十分 ではない。
非特許文献 l : Nutt J.G.ら， 「Lancet」， 1998年, 351卷, 9111号, p.1221-1222 非特許文献 2 : Eklof A.C.ら， rKidney Int.J , 1997年， 52卷， 3号， p.742-747 非特許文献 3 : Moreau J丄.ら，「Behav. Pharmacol. J , 1994年， 5卷， 3号， p.344- 350 非特許文献 4 : Borgulya J.ら， 「Helvetica Chimica Acta」， 1989年， 72卷， p.952- 96
8
非特許文献 5 : Benabou R.ら，「Expert Opin. Drug Saf.J , 2003年， 2卷, 3号， p.263- 26 7
非特許文献 6 : Forsberg M.ら，「J. Pharmcol. Exp. Ther.J , 2003年， 304卷， 2号， p.49 8-506
非特許文献 7 : Koga K.ら， 「Eur. J. Pharmacol.」， 2000年， 408卷， p.249-255 特許文献 1：欧州特許出願公開第 237929号明細書
特許文献 2 :英国特許出願公開第 2200109号明細書
発明の開示 発明が解決しょうとする課題
[0007] 本発明の目的は、強力な COMT阻害作用を有し、好ましくは高い安全性と長い作 用持続時間とを有する新規な化合物を提供することである。
課題を解決するための手段
[0008] 本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、一般式 (I)で表さ れるカテコール誘導体が、優れた COMT阻害作用し、さらには高い安全性と長い作 用持続時間とを有することを見出し、本発明を完成するに至った。
[0009] すなわち、本発明は、一般式 (I)：
[化 1]
Figure imgf000005_0001
〔式中、
R1および R2は、それぞれ独立して、水素原子、低級ァシル基、低級アルコキシ力 ルポ-ル基、または— C (0) NRUR12を表す力 あるいは R1および R2が一緒になつ て C (O) を形成し；
R3は、ニトロ基またはシァノ基であり；
R4および R5は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハ 口低級アルキル基、シァノ基または低級ァシル基であり；
R6、 R7、 R8、 R9および R1C)は、それぞれ独立して、以下の a)〜ah)：
a)水素原子、
b)ハロゲン原子、
c)低級アルキル基、
d)ハロ低級アルキル基、
e)低級アルケニル基、
f)低級アルキニル基、 gg))シシククロロアアルルキキルル基基、、
hh))シシククロロアアルルキキルル低低級級アアルルキキルル基基、、
ii))低低級級アアルルココキキシシ基基、、
jj))ハハロロ低低級級アアルルココキキシシ基基、、
kk))ヒヒドドロロキキシシ基基、、
11))ヒヒドドロロキキシシ低低級級アアルルキキルル基基、、
mm))力力ノノレレボボキキシシ基基、、
nn))低低級級アアルルココキキシシカカルルボボニニルル基基、、
Figure imgf000006_0001
P)低級ァシル基、
q)低級アルキルスルホ-ル基、
r)シァノ基、
s)ニトロ基、
t) A1 - NRUR12、
U)— C (O) NR R12、
v) so NR R12、
w) -諫 13) C (0) R14、
x) - N (R13) SO R15、
y)シァノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボ-ル基および— C (0) NR1] R12からなる群力 選択される基で置換される低級アルキル基、
z)シァノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボ-ル基および C (0) NRU R12からなる群力 選択される基で置換される低級アルコキシ基、
aa)シァノ基、低級アルコキシカルボ-ル基および— C (O) NRUR12からなる群から 選択される基で置換される低級ァルケ-ル基、
ab)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アル キル基、低級アルコキシ基、シァノ基、低級ァシル基および低級アルコキシカルボ- ル基力 独立して選択される 1〜3個の基で環が置換されるァリール基、
ac)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アル キル基、低級アルコキシ基、シァノ基、低級ァシル基および低級アルコキシカルボ- ル基力 独立して選択される 1〜3個の基で環が置換されるァラルキル基、
ad)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アル キル基、低級アルコキシ基、シァノ基、低級ァシル基および低級アルコキシカルボ- ル基力 独立して選択される 1〜3個の基で環が置換されるァリールォキシ基、 ae)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アル キル基、低級アルコキシ基、シァノ基、低級ァシル基および低級アルコキシカルボ- ル基力 独立して選択される 1〜3個の基で環が置換されるァラルキルォキシ基、 af)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アル キル基、および低級アルコキシ基力 独立して選択される 1〜3個の基で環が置換さ れるァロイル基、
ag)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アル キル基、および低級アルコキシ基力 独立して選択される 1〜3個の基で環が置換さ れるァリールスルホ-ル基、および
ah)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アル キル基、および低級アルコキシ基力 独立して選択される 1〜3個の基で環が置換さ れるヘテロァリール基を表すか、
あるいは、 R6、 R7、 R8、 R9および R1Gのうち 2つが隣接する場合、それらが結合して、 -0 (CH ) O—、 一 （CH ) —、 一 C (O)— NH— C (O) —、 一 CH = CH— CH =
2 m 2 n
CH—または— C (O)— (CH ) —で表される基を形成し；
2 P
R11および R12は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基またはァラルキル 基を表すか、あるいは R11および R12が、それらが結合している窒素原子と一緒になつ て、環状アミノ基を形成し；
R13は、水素原子または低級アルキル基であり；
R14は、水素原子、低級アルキル基、または非置換もしくは以下力もなる群:ハロゲ ン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、シァノ基、低級 ァシル基および低級アルコキシカルボ-ル基力 独立して選択される 1〜 3個の基で 環が置換されるァリール基であり； R15は、低級アルキル基、または非置換もしくは以下力もなる群:ハロゲン原子、低 級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、シァノ基、低級ァシル基お よび低級アルコキシカルボ-ル基カゝら独立して選択される 1〜 3個の基で環が置換さ れるァリール基であり；
A1は、結合または低級アルキレン基であり；
mは、 1または 2であり；
nは、 3または 4であり；
pは、 2〜4の整数である〕
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩に関する。
[0010] また、本発明は、一般式 (I)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩 を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
[0011] また、本発明は、一般式 (I)に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を 有効成分として含有する、カテコール—O—メチルトランスフェラーゼ阻害剤に関す る。
[0012] また、本発明は、一般式 (I)に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩と
、L—ドパおよび芳香族 L—アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤力 選択される少なく とも 1種とを組み合わせてなる医薬に関する。
[0013] また、本発明は、一般式 (I)に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を 有効成分として含有する、パーキンソン病、うつ病または高血圧症の治療または予防 剤に関する。
[0014] また、本発明は、パーキンソン病、うつ病または高血圧症の治療または予防剤を製 造するための、一般式 (I)に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使 用に関する。
[0015] また、本発明は、パーキンソン病、うつ病または高血圧症の治療または予防方法に 関し、該方法は、一般式 (I)に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の 有効量を投与する工程を包含する。
[0016] 前記一般式 (I)で表される化合物において、下記の用語は、特に断らない限り、以 下の意味を有する。 [0017] 本明細書において「低級」との用語は、特に断らない限り、炭素数 1〜6個を有する ことを意味する。
[0018] 「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。 R
R9および R1gにおいては、フッ素原子または塩素原子が好適である。
[0019] 「低級アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルキル基を意味し 、例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル 基、 sec-ブチル基、 tert ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基 、 tert ペンチル基、 1 メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 1, 2—ジメチルプロ ピル基、へキシル基、イソへキシル基などが挙げられる。 R6、
Figure imgf000009_0001
R9、 R10, 1、
R12、 R13および R14においては、 C 低級アルキルが好適であり、メチル基がさらに
1-4
好適である
[0020] 「ハロ低級アルキル基」とは、 1〜3個の同種または異種のハロゲン原子で置換され た低級アルキル基を意味し、例えば、フルォロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフ ルォロメチル基、 2, 2, 2—トリフルォロェチル基などが挙げられ、好適にはジフルォ ロメチル基またはトリフルォロメチル基である。
[0021] 「低級アルケニル基」とは、少なくとも 1個の二重結合を有する、直鎖または分岐鎖 状の炭素数 2〜6個の不飽和炭化水素を意味し、例えば、ビニル基、ァリル基などが 挙げられる。
[0022] 「低級アルキニル基」とは、少なくとも 1個の三重結合を有する、直鎖または分岐鎖 状の炭素数 2〜6個の不飽和炭化水素を意味し、例えば、ェチニル基、プロパルギ ル基などが挙げられる。
[0023] 「シクロアルキル基」とは、 3〜7員の飽和環状炭化水素を意味し、例えば、シクロプ 口ピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基およびシクロへプチ ル基が挙げられる。
[0024] 「シクロアルキル低級アルキル基」とは、シクロアルキル基で置換された低級アルキ ル基を意味する。
[0025] 「低級アルコキシ基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数 1〜6のアルコキシ基を意 味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、 イソブトキシ基、 sec-ブトキシ基、 tert ブトキシ基、ペンチルォキシ基、へキシルォキ シ基などが挙げられる。 R6、 R7、 R8、 R9および R1Gにお 、ては、 C 低級アルコキシ
1-4
が好適であり、メトキシ基がさらに好適である。
[0026] 「ハロ低級アルコキシ基」とは、 1〜3個の同種または異種のハロゲン原子で置換さ れた低級アルコキシ基を意味し、例えば、ジフルォロメトキシ基、トリフルォロメトキシ 基、 2, 2, 2—トリフルォロエトキシ基などが挙げられる。
[0027] 「ヒドロキシ低級アルキル基」とは、水酸基で置換された低級アルキル基を意味し、 例えば、ヒドロキシメチル基、 1ーヒドロキシェチル基、 1ーヒドロキシ 1, 1ージメチル メチル基、 2 ヒドロキシェチル基、 2 ヒドロキシ 2 メチルプロピル基、 3 ヒドロ キシプロピル基などが挙げられる。
[0028] 「低級アルコキシカルボ-ル基」とは、（低級アルコキシ） CO で表される基を意 味し、例えば、メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基、プロポキシカルボ-ル 基、イソプロポキシカルボ-ル基、ブトキシカルボ-ル基、イソブトキシカルボ-ル基、 sec-ブトキシカルボ-ル基、 tert ブトキシカルボ-ル基、ペンチルォキシカルボ-ル 基、へキシルォキシカルボ-ル基などが挙げられる。 R6、 R7、 R8、 R9および R1C)にお いては、（C 低級アルコキシ）— CO が好適であり、メトキシカルボ-ル基または
1-4
エトキシカルボニル基がさらに好適であり、メトキシカルボニル基が最も好適である。
[0029] 「シクロアルキルォキシカルボ-ル基」とは、（シクロアルキル）—0— CO で表され る基を意味し、例えば、シクロペンチルォキシカルボ-ル基、シクロへキシルォキシ力 ルポニル基などを意味する。
[0030] 「低級ァシル基」とは、 H— C (O)—もしくは (低級アルキル） C (O)—で表される 基を意味し、例えば、ホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブ チリル基、ビバロイル基、バレリル基、イソバレリル基などが挙げられる。 R6、
Figure imgf000010_0001
R9および R1Gにおいては、ァセチル基またはプロピオニル基が好適であり、ァセチル 基がさらに好適である。
[0031] 「低級アルキルスルホ-ル基」とは、（低級アルキル）—SO—で表される基を意味
2
し、例えば、メタンスルホ-ル基、エタンスルホ-ル基、プロパンスルホ-ル基、ブタン スルホ-ル基、ペンタンスルホ-ル基、へキサンスルホ-ル基などが挙げられ、好適 にはメタンスルホ-ル基である。
[0032] 「ァリール基」とは、炭素数 6〜10個の芳香族炭化水素を意味し、フエ-ル基、 1— ナフチル基、 2—ナフチル基が挙げられ、好適にはフエ-ル基である。
[0033] 「ァラルキル基」とは、ァリール基で置換された低級アルキル基を意味し、ベンジル 基、フエネチル基、 1 フエ-ルェチル基、 3 フエ-ルプロピル基、 4 フエ-ルブ チル基、ナフチルメチル基などが挙げられる。
[0034] 「ァリールォキシ基」とは、（ァリール） O で表される基を意味し、例えば、フエノ キシ基、 1 ナフチルォキシ基、 2—ナフチルォキシ基などが挙げられ、好適にはフ エノキシ基である。
[0035] 「ァラルキルォキシ基」とは、（ァラルキル）—O で表される基を意味し、例えば、ベ ンジルォキシ基、フエネチルォキシ基、 1 フエ-ルェトキシ基、 3 フエ-ルプロポキ シ基などが挙げられ、好適にはべンジルォキシ基である。
[0036] 「ァロイル基」とは、（ァリール） CO で表される基を意味し、例えば、ベンゾィル 基、 1 ナフチルカルボ-ル基、 2—ナフチルカルボ-ル基などが挙げられ、好適に はベンゾィル基である。
[0037] 「ァリールスルホ-ル基」とは、（ァリール）—SO —で表される基を意味する。
2
[0038] 「ヘテロァリール基」とは、 1〜5個の炭素原子ならびに 0、 Nおよび S原子からなる 群力 独立して選択される 1〜4個のへテロ原子を含有する 5〜6員の単環式芳香族 複素環を意味する。但し、これらの環は、隣接する酸素原子および Zまたは硫黄原 子を含まない。このようなヘテロァリール基としては、例えば、ピロリル、フラニル、チェ ニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ォキサゾリル、イソキサゾリル、ォキサジァゾリル、テト ラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリァゾリル、ピリジル、ピラジュ ル、ピリミジルおよびピリダジ -ルなどが挙げらる。これらの複素環の全ての位置異性 体が考えられる（例えば、 2 ピリジル、 3 ピリジル、 4 ピリジルなど)。
[0039] 「環状アミノ基」とは、環内に一 NH―、 一O または一 S を含んでもよい、 5〜7員 の環状アミンを意味し、例えば、 1 ピロリジル基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モル ホリノ基、チオモルホリノ基などが挙げられる。当該環状アミノ基は、必要に応じて 1〜 2個の低級アルキル基で置換されてもょ 、。 [0040] 「低級アルキレン基」とは、炭素数 1〜6を有する、 2価の直鎖または分岐鎖状の飽 和炭化水素鎖を意味する。当該低級アルキレン基の具体例として、例えば、 -CH
2 一、 -CH CH 一、 -CH (CH ) 一、 -CH (CH ) CH 一、 CH CH (CH ) 一、
2 2 3 3 2 2 3 C (CH ) 一、 C (CH ) CH 一、 CH C (CH ) 一、 CH CH CH 一、 C
3 2 3 2 2 2 3 2 2 2 2
(CH ) CH CH 一、 -C (CH ) CH CH (CH )一などの基が挙げられる。
3 2 2 2 3 2 2 3
[0041] 本発明の前記一般式 (I)で表される化合物において 1つまたはそれ以上の不斉炭 素原子が存在する場合、本発明は各々の不斉炭素原子が R配置の化合物、 S配置 の化合物、およびそれらの任意の組み合せの化合物のいずれも包含する。またそれ らのラセミ化合物、ラセミ混合物、単一のェナンチォマー、ジァステレオマー混合物 が本発明の範囲に含まれる。本発明の前記一般式 (I)で表される化合物において幾 何学異性が存在する場合、本発明はその幾何学異性体のいずれも包含する。さらに 本発明の前記一般式 (I)で表される化合物には、水和物やエタノール等の医薬品と して許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
[0042] 本発明の前記一般式 (I)で表される化合物は、塩の形態で存在することができる。
このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの 鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホ ン酸、 ρ トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クェン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸 、酪酸、シユウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、ァスパ ラギン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機 塩基との塩、トリェチルァミン、ピぺリジン、モルホリン、リジン等の有機塩基との塩を 挙げることができる。
[0043] 本発明の一般式 (I)で表される化合物のひとつの実施態様において、
R1および R2は、好ましくは水素原子であり；
R3は、好ましくはは-トロ基であり；
R4および R5は、好ましくは水素原子であり；あるいは
R6、 R7、 R8、 R9および R1Gは、それぞれ独立して、好ましくは水素原子、ハロゲン原 子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカル ボニル基、低級ァシル基またはシァノ基である。 [0044] 本発明の好ましい実施態様では、
R3は、ニトロ基である。
[0045] 本発明のさらに好ましい実施態様では、
R1および R2は、水素原子であり、
R3は、ニトロ基である。
[0046] 本発明のなおさらに好ま 、実施態様では、
R4および R5は、水素原子であり、
R3は、ニトロ基である。
[0047] 本発明のなおさらに好ま 、実施態様では、
R4および R5は、水素原子であり、
R3は、ニトロ基であり、
R6、 R7、 R8、 R9および R10は、それぞれ独立して、以下の a)〜！ 1)：
a)水素原子、
b)ハロゲン原子、
c)低級アルキル基、
d)ハロ低級アルキル基、
e)低級アルコキシ基、
f)低級アルコキシカルボ-ル基、
g)低級ァシル基、または
h)シァノ基である。
[0048] 本発明の特に好ましい実施態様では、
R4および R5は、水素原子であり、
R3は、ニトロ基であり、
R6は、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボ-ル基、低級ァシル基またはシァノ基であり、
R7および R9は、水素原子であり、
R8および R1Gは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級ァシル 基またはシァノ基である。
[0049] 本発明の別の特に好ま ヽ実施態様では、
R4および R5は、水素原子であり、
R3は、ニトロ基であり、
R6は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アル コキシ基、低級アルコキシカルボ-ル基、低級ァシル基またはシァノ基であり、
R7および R9は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アル キル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級ァシル基またはシァ ノ基であり、
R8および R1C)力 水素原子である。
[0050] 本発明の別の特に好ま 、実施態様では、
R4および R5は、水素原子であり、
R3は、ニトロ基であり、
R6は、低級アルコキシカルボ-ル基、低級ァシル基またはシァノ基であり、 R7および R9は、水素原子であり、
R8および R1C)は、それぞれ独立して、ハロゲン原子または低級アルキル基である。
[0051] 本発明の好ましい実施態様の具体例は、以下力もなる群力 選択される化合物ま たはその薬理学的に許容される塩である：
5—（2 フルオロー 6 トリフルォロメチルベンゼンスルホ -ル） 3 -トロベンゼ ン— 1, 2—ジォール；
5—（4 フルオロー 2 トリフルォロメチルベンゼンスルホ -ル） 3 -トロベンゼ ン— 1, 2—ジォール；
3—クロ口一 5— (3, 4—ジヒドロキシ一 5— -トロベンゼンスルホ -ル）ベンゾ-トリル
5— (2, 6 ジクロロ一 4 フルォロベンゼンスルホ -ル） 3 -トロベンゼン一 1, 2—ジオール；
5 クロ口一 3— (3, 4 ジヒドロキシ一 5 -トロベンゼンスルホ -ル） 2—メチル ベンゾ-トリル； 2- (3, 4 ジヒドロキシ一 5 二トロベンゼンスルホ -ル） 5 フルォロ一 3—メチ ルベンゾ-トリル；
3—クロ口一 5— (3, 4—ジヒドロキシ一 5—二トロベンゼンスルホ -ル） 4—メチル ベンゾ-トリル；
2- (3, 4 ジヒドロキシ一 5 二トロベンゼンスルホ -ル） 3, 5 ジフルォロベン ゾ-トリル；
5—（2 ジフルォロメチルー 4, 6 ジフルォロベンゼンスルホ -ル）ー3 -トロべ ンゼン 1, 2—ジォーノレ；
5 クロ口一 2— (3, 4 ジヒドロキシ一 5 -トロベンゼンスルホ -ル） 3 フルォ 口べンゾニトリル；
5— (2 クロ口 6—メチルベンゼンスルホ -ル）—3 -トロベンゼン— 1, 2 ジ オール；
2, 4 ジクロロ— 6— (3, 4 ジヒドロキシ— 5 -トロベンゼンスルホ -ル）安息香 酸ェチル；
5— (3, 5 ジクロロ一 2—メトキシベンゼンスルホ二ル）一 3 ニトロベンゼン一 1, 2 ージオール；
1— [3 クロ口一 5— (3, 4 ジヒドロキシ一 5 -トロベンゼンスルホ -ル）フエ- ノレ]エタノン；
2— (3, 4 ジヒドロキシ— 5 -トロベンゼンスルホ -ル）—3, 5 ジフルォロ安息 香酸ェチル；
1— [2— (3, 4 ジヒドロキシ一 5 -トロベンゼンスルホ -ル） 5 フルォロ一 3 —メチルフエ-ル]エタノン；
2— (3, 4 ジヒドロキシ— 5 -トロベンゼンスルホ -ル）—3, 5 ジフルォロ安息 香酸メチル；
3—ジフルォロメチル— 5— (3, 4—ジヒドロキシ— 5— -トロベンゼンスルホ -ル） 4 メチルベンゾニトリル；
2- (3, 4—ジヒドロキシ一 5— -トロベンゼンスルホ -ル） 5—フルォロ一 3—メチ ル安息香酸メチル； 1— [2— (3, 4 ジヒドロキシ— 5 -トロベンゼンスルホ -ル）—3, 5 ジフルォロ フエ-ル]エタノン；
1— [2— (3, 4 ジヒドロキシ— 5 -トロベンゼンスルホ -ル）—3, 5 ジフルォロ フエ-ル]プロパン 1 オン；および
3—クロ口一 5— (3, 4—ジヒドロキシ一 5— -トロベンゼンスルホ -ル） 4—メチルベ ンゾニトリル。
[0052] 本発明の一般式 (I)で表される化合物は、スキーム 1〜6に示す方法により製造す ることがでさる。
[0053] [化 2]
Figure imgf000016_0001
(式中、 R3、 R4、 R5、 R6、 R R°、 R9および R1C)は、前記と同義であり； L1は臭素原子 、ヨウ素原子、塩素原子、トリフルォロメタンスルホ-ルォキシ基などの脱離基を表し； R2Gは、低級ァシル基、低級アルコキシカルボ-ル基または CONRUR12を表す。） [0054] 工程 1—1
化合物 (X)およびスルフィン酸誘導体 (XI)を、不活性溶媒中、塩基、パラジウム触 媒、およびリン配位子の存在下に縮合させることにより、スルホン誘導体 (XII)が得ら れる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエン、 N, N—ジメチル ホルムアミド、 1 , 2—ジメトキシェタンなどが挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸 カリウム、炭酸ルビジウム、炭酸セシウムなどが挙げられる。触媒としては、例えば、ト リス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0)、ヨウ化銅（I)、ビス [トリフルォロメタンス ルホン酸 (I)銅]ベンゼン錯体などが挙げられる。配位子としては、例えば、 9, 9ージ メチルー 4, 5—ビス (ジフエニルホスフイノ)キサンテン、 N, N，一ジメチルエチレンジ ァミンなどが挙げられる。その反応温度は、通常、 80°C〜110°Cであり、反応時間は 使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、 1時間〜 24時間であ る。また、本反応は、必要に応じて、テトラプチルアンモ -ゥムクロライド、塩化リチウム などの添加剤をカ卩えて行ってもょ 、。
[0055] 工程 1—2
スルホン誘導体 (ΧΠ)を、不活性溶媒中、脱メチル化剤用いて脱メチルイ匕することに より、化合物（la)が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、酢 酸ェチル、ピリジン、 1, 4 ジォキサンなどが挙げられる。脱メチル化剤としては、例 えば、塩ィ匕アルミニウム—ピリジンなどが挙げられる。その反応温度は、通常、 20°C 〜120°Cであり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なる 力 通常、 1時間〜 24時間である。
またこの脱メチルイ匕は、スルホン誘導体 (ΧΠ)を、酢酸溶媒中、臭化水素酸またはョ ゥ化水素酸で処理することによつても行うことができる。その反応温度は、通常、 20°C 〜還流温度であり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、 通常、 1時間〜 24時間である。
[0056] 工程 1—3
化合物（la)を、ァシル化剤を用いてァシルイ匕することにより、化合物（lb)が得られる 。このようなァシル化は、当業者には周知であり、例えば、 T.W.Greeneおよび P.G.H. Wuts, [Protective Groups in Organic ¾ynthesis」弟 3版に己載 れた方法に従つ飞 T うことができる。
[0057] [化 3] スキーム 2
Figure imgf000018_0001
(Ic)
(式中、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R1Gおよび L1は前記と同義である。 )
工程 2—1
スルフィン酸誘導体 (XIII)およびィ匕合物 (XIV)を、不活性溶媒中、塩基、パラジウム 触媒、およびリン配位子の存在下に縮合させることにより、スルホン誘導体 (XV)が得 られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエン、 N, N ジメチ ルホルムアミド、 1, 2—ジメトキシェタンなどが挙げられる。塩基としては、例えば、炭 酸カリウム、炭酸ルビジウム、炭酸セシウムなどが挙げられる。触媒としては、例えば、 トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0)、ヨウ化銅（I)、ビス [トリフルォロメタン スルホン酸 （I)銅]ベンゼン錯体などが挙げられる。配位子としては、例えば、 9, 9 ジメチルー 4, 5—ビス（ジフエニルホスフイノ）キサンテン、 N, N'—ジメチルェチレ ンジァミンなどが挙げられる。その反応温度は、通常、 80°C〜110°Cであり、反応時 間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常 1時間〜 24時間で ある。また、本反応は、必要に応じて、テトラプチルアンモ -ゥムクロライド、塩化リチウ ムなどの添加剤をカ卩えて行ってもょ 、。
[0059] 工程 2— 2
工程 2— 1と同様にして、化合物（XVI)およびスルフィン酸誘導体（XVII)力 スルホ ン誘導体 (XV)を合成することができる。
[0060] 工程 2— 3
スルホン誘導体 (XV)を、不活性溶媒中、脱メチル化剤用いて脱メチルイ匕すること により、フエノール誘導体 (xvm)が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒として は、例えば、 N, N ジメチルホルムアミド、 1, 2—ジメトキシェタン、ジメチルスルホキ シドなどが挙げられる。脱メチル化剤としては、例えば、シアンィ匕ナトリウム、シアンィ匕 カリウムなどが挙げられる。その反応温度は、通常、 80°C〜150°Cであり、反応時間 は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、 1時間〜 24時間 である。
[0061] 工程 2—4
フエノール誘導体 (XVIII)を、不活性溶媒中、ニトロ化剤を用い-トロ化することによ り、ニトロフエノール誘導体 (XIX)が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒として は、例えば、塩化メチレン、 1, 2—ジクロロェタン、酢酸ェチル、酢酸、テトラヒドロフラ ンなどが挙げられる。ニトロ化剤としては、例えば、硝酸、発煙硝酸、テトラフルォロホ ゥ酸-トロ-ゥムなどが挙げられる。その反応温度は、通常、 20°C〜80°Cであり、 反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、 5分〜 12時間である。
[0062] 工程 2— 5
ニトロフエノール誘導体 (XIX)を、工程 1—2と同様にして脱メチルイ匕することにより、 化合物 (Ic)が得られる。
[0063] [化 4]
Figure imgf000020_0001
(XXI V) (XVTTT)
Figure imgf000020_0002
(式中、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10および L1は前記と同義であり； Bnはベンジルを 表す。）
工程 3— 1および工程 3— 2
ァリールチオール (XX)およびィ匕合物 (XIV)を、不活性溶媒中、塩基、金属触媒お よび配位子の存在下に縮合させることにより、チォエーテル誘導体 (XXI)が得られる 。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、 1, 4—ジォキサン、 N, N—ジメ チルホルムアミド、 1, 2—ジメトキシェタン、トルエンなどが挙げられる。塩基としては、 例えば、ナトリウム tert—ブトキシド、カリウム tert—ブトキシド、炭酸カリウム、ジィソプ 口ピルェチルァミン、トリ n—ブチルァミンなどが挙げられる。金属触媒としては、例え ば、酢酸パラジウム、トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（0)、ヨウ化第一銅な どが挙げられる。配位子としては、例えば、（ォキシジ一 2, 1—フエ-レン)ビス（ジフ ェ-ルホスフィン）、 1, 1，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン、 1, 1，一ビス（ジィ ソプロピルホスフイノ）フエ口セン、トランス一 1, 2—シクロへキサンジァミンなどが挙げ られる。その反応温度は、通常、 80°C〜110°Cであり、反応時間は、使用する原料 物質や溶媒、反応温度等により異なる力 通常、 1時間〜 24時間である。
また、同様にして、化合物 (XXII)およびァリールチオール (XXIII)力 チォエーテ ル誘導体 (XXI)を合成することができる。
また、化合物 (XIV)中の R6、 R8および R1Gの少なくとも一つ力 カルボキシ基、低級 ァシル基またはシァノ基の場合、化合物 (XX)と化合物 (XIV)とを、不活性溶媒中、 塩基の存在下に縮合させることにより、チォエーテル誘導体 (XXI)が得られる。本反 応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、 1, 4—ジォキサン、 N, N—ジメチルホ ルムアミド、 1, 2—ジメトキシェタン、テトラヒドロフランなどが挙げられる。塩基としては 、例えば、ナトリウム tert—ブトキシド、カリウム tert—ブトキシド、炭酸カリウムなどが 挙げられる。
[0065] 工程 3— 3
チォエーテル誘導体 (XXI)を、適切な溶媒中、酸化剤を用いて酸化することにより 、スルホン誘導体 (XXIV)が得られる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩 ィ匕メチレン、アセトン、酢酸、水などが挙げられる。酸化剤としては、例えば、 m—クロ 口過安息香酸、ォクソン (登録商標）、過酸ィ匕水素水、過ホウ酸ナトリウムなどが挙げ られる。その反応温度は、通常、 0°C〜80°Cであり、反応時間は、使用する原料物質 や溶媒、反応温度などにより異なる力 通常、 5分〜 24時間である。
[0066] 工程 3— 4
スルホン誘導体 (XXIV)のベンジル基を、不活性溶媒（例えば、エタノール、 N, N —ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど）中、水素雰囲気下、金属触媒 (例え ば、ノラジウム炭素、酸ィ匕白金など）の存在下に除去することにより、フエノール誘導 体 (XVIII)が得られる。その反応温度は、通常、室温〜 80°Cであり、反応時間は使用 する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、 30分〜 12時間である。 また、この脱ベンジル化は、スルホン誘導体 (XXIV)を、不活性溶媒 (例えば、塩ィ匕 メチレン、トルエンなど）中、酸またはルイス酸 (例えば、臭化水素、塩化アルミニウム 、四塩ィ匕チタンなど）を用いて処理することによつても行うこともできる。その反応温度 は、通常、 0°C〜80°Cであり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等に より異なるが、通常 15分〜 24時間である。
[0067] 工程 3— 5
フエノール誘導体 (XVIII)を、工程 2— 4と同様にして-トロ化することにより、ニトロ フ ノール誘導体 (XIX)が得られる。
[0068] 工程 3— 6
ニトロフエノール誘導体 (XIX)を、工程 1—2と同様にして脱メチルイ匕することにより、 化合物 (Ic)が得られる。
[0069] [化 5]
Figure imgf000022_0001
(XXV) (XXVII)
Figure imgf000022_0002
(Ic)
(式中、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R1C>および Bnは前記と同義である。 )
[0070] 工程 4—1
ボロン酸誘導体 (XXV)およびスルホニルクロライド誘導体 (XXVI)を、不活性溶媒中 、塩基およびパラジウム触媒の存在下に縮合させることにより、スルホン誘導体 (XXV II)が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、アセトンと水の混 合溶媒などが挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウムなどが挙げられる。触 媒としては、例えば、塩化パラジウムなどが挙げられる。その反応温度は、通常、 0°C 〜20°Cであり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが 、通常、 15分〜 2時間である。
[0071] 工程 4 2
スルホン誘導体 (XXVII)を、工程 3—4と同様にして脱べンジルイ匕することにより、化 合物（Ic)が得られる。
[0072] [化 6]
スキーム 5
Figure imgf000023_0001
(式中、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9および R1Gは、前記と同義である。 )
[0073] 工程 5—1
化合物 (XV)を、工程 1—2と同様にして脱メチルイ匕することにより、カテコール誘導 体（XXVIII)が得られる。
[0074] 工程 5— 2
カテコール誘導体 (xxvm)を、不活性溶媒中、ブロモ化剤用いて臭素化すること により、プロモカテコール誘導体 (XXIX)が得られる。本反応に用いられる不活性溶 媒としては、例えば、塩化メチレン、酢酸ェチル、 1, 4 ジォキサンなどが挙げられる 。ブロモ化剤としては、例えば、臭素、ピロリドントリプロミドなどが挙げられる。その反 応温度は、通常、 20°C〜80°Cであり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、 反応温度によって異なる力 通常、 30分〜 12時間である。 [0075] 工程 5— 3
プロモカテコール誘導体 (XXIX)を、不活性溶媒中、ベンジル化剤を用いてベンジ ルイ匕することにより、化合物 (XXX)が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒とし ては、例えば、 N, N ジメチルホルムアミド、アセトンなどが挙げられる。ベンジル化 剤としては、例えば、ベンジルブロマイド、ベンジルクロライドなどが挙げられる。その 反応温度は、通常、室温〜 110°Cであり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、 反応温度等により異なるが、通常 15分〜 24時間である。
[0076] 工程 5— 4
化合物 (XXX)を、不活性溶媒中、シァノ化剤、ノ ラジウム触媒、配位子の存在下に 縮合させることにより、二トリル誘導体 (XXXI)が得られる。本反応に用いられる不活 性溶媒としては、例えば、 1, 4 ジォキサン、 N, N ジメチルホルムアミド、 1, 2 ジ メトキシェタン、 1—メチル 2—ピロリドンなどが挙げられる。シァノ化剤としては、例 えば、シアンィ匕第一銅、シアンィ匕カリウムなどが挙げられる。触媒としては、例えば、ト リス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0)などが挙げられる。配位子としては、例 えば、 1, 1 '—ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口センなどが挙げられる。その反応温 度は、通常、 80°C〜110°Cであり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温 度等により異なる力 通常 1時間〜 24時間である。また、本反応は、必要に応じて、 シアンィ匕テトラェチルアンモ -ゥムなどの添加剤を加えて行ってもよい。
[0077] 工程 5— 5
二トリル誘導体 (XXXI)を、工程 3— 4と同様に脱べンジルイ匕することにより、化合物（ Id)が得られる。
[0078] [化 7] スキーム 6
Figure imgf000025_0001
(XXXIII) (Id)
(式中、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9および R1Gは、前記と同義である。 )
[0079] 工程 6—1
フエノール誘導体 (XVIII)を、工程 5— 2と同様にして臭素化することにより、ブロモ フエノール (XXXII)が得られる。
[0080] 工程 6— 2
ブロモフエノール誘導体 (XXXII)を、工程 5— 4と同様にしてシァノ化することにより 、二トリル誘導体 (XXXIII)が得られる。
[0081] 工程 6— 3
二トリル誘導体 (XXXIII)を、工程 1—2と同様にして脱メチルイ匕することにより、化合 物（Id)が得られる。
[0082] 上記に示したスキームは、本発明の化合物またはその製造中間体を製造するため の方法のいくつかの例示であり、当業者には容易に理解され得るようにこれらのスキ ームの様々な改変が可能である。
[0083] 本発明の一般式 (I)で表される化合物、および当該化合物を製造するために使用 される中間体は、必要に応じて、当該分野の当業者には周知の単離 ·精製手段であ る溶媒抽出、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィーな どの操作を行うことにより、単離'精製することができる。
[0084] このようにして製造される本発明の化合物は、優れた COMT阻害作用を有するの でパーキンソン病の治療または予防薬として有用であり、好適には L ドパと組み合 わせて使用される。また、本発明の化合物および Lードパと、芳香族 L アミノ酸デカ ルボキシラーゼ阻害剤とを組み合わせて使用してもよ ヽ。本発明の COMT阻害剤と 組み合わせて使用できる芳香族 L—アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤としては、例 えば、カルビドパ、ベンセラジドなどが挙げられる。
また、必要に応じて、 COMT阻害剤および Lードパ以外のパーキンソン治療剤をさ らに組み合わせて使用してもよい。このようなパーキンソン病治療薬としては、例えば 、ドロキシドノく、メレボドノく、スレオドプス；ドパミン D受容体ァゴ-スト（例えば、カベル
2
ゴリン、メシル酸ブロモクリプチン、テルグリド、塩酸タリぺキソール、塩酸ロビニロール 、メシル酸ぺルゴリド、塩酸プラミぺキソール、ロチゴチンなど）；抗コリン剤（例えば、 プロフエナミン、塩酸トリへキシフエ-ジル、塩酸マザチコール、ピペリデン、塩酸ピロ ヘプチン、塩酸メチキセンなど）；アデノシン A 拮抗剤（例えば、イストラデフィリンな
2A
ど）； NMDA拮抗剤（例えば、ブジピンなど）；モノアミンォキシダーゼ B阻害剤（例え ば、塩酸セレギリン、メシル酸ラサギリン、メシル酸サフイナミドなど）；ゾ-サミド;塩酸 ァマンタジンなどが挙げられる。
[0085] 本発明の化合物は、また、うつ病の治療または予防薬として有用である。本発明の 化合物は、また、尿中ナトリウム***促進作用を有するので高血圧症の治療薬として 有用である。
[0086] 本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効 成分として含有する医薬組成物は、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。こ のような剤型としては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセ ル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤などを挙げることができ、経口または非 経口的に投与される。
[0087] これらの医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、適切な賦 形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳 ィ匕剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈 · 溶解すること〖こより調剤することができる。
[0088] 一般式 (I)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、患 者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投 与の場合成人 1日当たり約 lOmg〜約 2000mgの範囲で、非経口投与の場合は、成 人 1日当たり約 5mg〜約 lOOOmgの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与する ことができる。
[0089] 本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、 L ドパおよび芳香族 L アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤力 選択される少なくとも 1 種とを組み合わせてなる医薬は、これらの有効成分を一緒に含有する製剤、またはこ れらの有効成分の各々を別々に製剤化した製剤として投与することができる。別々に 製剤化した場合、それらの製剤を別々にまたは同時に投与することができる。また、 別々に製剤化した場合、それらの製剤を使用時に希釈剤などを用いて混合し、同時 に投与することができる。
[0090] 本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、 L ドパおよび芳香族 L アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤力 選択される少なくとも 1 種とを組み合わせてなる医薬において、薬剤の配合比は、患者の年齢、性別、およ び体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせなどにより、適宜選 択することができる。
発明の効果
[0091] 本発明の化合物は、強力な COMT阻害作用を有する。また、本発明の化合物は、 肝への影響が軽微であり、高い安全性を有する。さらに本発明の化合物は、長い作 用持続時間を有する。従って本発明の化合物は、パーキンソン病、うつ病、高血圧症 の治療または予防剤として有用であり、特に本発明の化合物と、 L ドパとを組み合 わせて使用することにより、 L ドパの生体内利用率を増加させ、その作用時間を延 長させることができるので、パーキンソン病の治療または予防に好適である。
発明を実施するための最良の形態
[0092] 本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、 本発明はこれらの内容に限定されるものではない。
実施例
[0093] 参考例 1 1
4—ァミノ一 3, 5—ジクロロべンゾ-トリル
4ーァミノべンゾ-トリル (2.00g)、濃塩酸 (5.65mL)およびメタノール (30mL)の混合物 に 30%過酸ィ匕水素水 (4.0mL)を室温下にて加え、その混合物を終夜還流撹拌した。 冷後、反応混合物に亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、 2mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液 でアルカリ性にした。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮し 、表題化合物 (3.47g)を得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ppm : 5.00 (2H, br s), 7.48 (2H, s)
3
[0094] 4 ァミノべンゾ-トリルの代わりに対応するァ-リンを用い参考例 1—1と同様の方 法により、参考例 1 2〜参考例 1 4を合成した。これらを表 1に示した。
[0095] [表 1]
Figure imgf000028_0001
[0096] 参考例 1 2〜参考例 1 4の物性値を以下に示した。
[0097] 参考例 1 2
1H-NMR (CDC1 ) δ ppm : 4.79 (2H, br s), 7.75 (2H, s)
3
[0098] 参考例 1 3
1H-NMR (CDC1 ) δ ppm : 4.27 (2H, br s), 7.00 (2H, d, J=8.1Hz)
3
[0099] 参考例 1 4
1H-NMR (CDC1 ) δ ppm : 2.24 (3H, s), 3.99 (2H, br s), 6.63 (1H, s), 7.37 (1H, s)
3
[0100] 参考例 2— 1
2 クロロー 5—メトキシァニリン
1—クロ口— 4—メトキシ— 2 二トロベンゼン (2.00g)、亜鉛粉末 (5.57g)、塩化アンモ -ゥム (0.63g)、エタノール (20mL)、水 (10mL)およびテトラヒドロフラン (10mL)の混合物 を 2時間還流撹拌した。不溶物を濾去後、濾液を酢酸ェチルと水との間で分液した。 有機層を水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し
、表題ィ匕合物 (1.76g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.74 (3H, s), 6.27 (1H, dd, J=8.8, 2.8Hz), 6.32 (1H, d, J=
3
2.8Hz), 7.12 (1H, d, J=8.8Hz)
[0101] 1 クロロー 4ーメトキシー 2 -トロベンゼンの代わりに対応する-トロベンゼンを用 い参考例 2—1と同様の方法により、参考例 2— 2〜参考例 2— 3を合成した。これらを
^： 【し ^した ο
[0102] [表 2]
Figure imgf000029_0001
[0103] 参考例 2— 2〜参考例 2— 3の物性値を以下に示した。
[0104] 参考例 2— 2
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.34 (3H, s), 6.60—6.70 (2H, m), 6.90—7.00 (1H, m)
3
[0105] 参考例 2— 3
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.22 (3H, s), 3.93 (2H, br s), 6.40—6.59 (1H, m), 6.55—6.6
3
5 (1H, m), 7.25-7.30 (1H, m)
[0106] 参考例 3— 1
5 クロ口一 2 ヒドロキシ一 3—メトキシベンゾニトリル
5 クロ口一 2 ヒドロキシ 3 メトキシベンズアルデヒド (3.73g)およびギ酸 (30mL) の混合物に、室温下にてヒドロキシルァミン塩酸塩 (2.09g)を加えた。還流下 50時間 撹拌した後、水 (40mL)をカ卩えて、 10分間撹拌した。固体をろ取し、水 (lOmL)で 5回洗 浄し、表題ィ匕合物 (2.69g)を得た。 S-H}% βΐΐθ]
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ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d 83 68.C90/.00Z OAV 1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 3.09 (3H, s), 6.63 (IH, br), 6.92—6.95 (IH, m), 7.36-7.40
3
(IH, m), 7.65-7.66 (IH, m), 7.82-7.84 (IH, m)
[0113] 参考例 5— 1
2- (2 ブロモフエ-ル） 5 メチルォキサゾール
2 ブロモベンゾイルク口ライド (1.00g)、トリェチルァミン (0.95mL)および酢酸ェチル (30mL)の混合物に、 1ーァミノプロパン 2 オール (466mg)を室温下加え、終夜撹 拌した。不溶物を濾去後、減圧下濃縮し、残留物をシリカゲル中圧力ラムクロマトダラ フィー（溶出溶媒:酢酸ェチル)で精製して、 2—ブロモー N— (2—ヒドロキシプロピル )ベンズァミド (1.19g)を得た。
[0114] スルファトリオキシドピリジン錯体 (2.20g)およびジメチルスルホキシド (3.3mL)の混合 物に、トリェチルァミン (2.56mL)を室温でカ卩え、 30分間撹拌した。 2 ブロモ N— (2 -ヒドロキシプロピル）ベンズアミド (1.19g)およびジメチルスルホキシド (3.3mL)の混合 物を、水冷下反応混合物に加え、室温で 30分間撹拌した。混合物を酢酸ェチルと 水との間で分液した。有機層を水と食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、減圧下濃縮し、クルードの 3 ブロモー N— (2 ォキソプロピル)ベンズアミ ドを得た。
[0115] クルードの 3 ブロモー N— (2 ォキソプロピル）ベンズアミドおよびォキシ塩化リン (4.93g)の混合物を 3時間還流下撹拌した。混合物を室温まで冷後、氷水にあけ、酢 酸ェチルと水との間で分液した。有機層を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲル中圧力 ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 5ZDで精製して、表題 化合物 (0.89g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 2.40-2.45 (3H, m), 6.90—6.95 (IH, m), 7.35-7.45 (IH, m),
3
7.65-7.75 (IH, m), 7.85—7.95 (IH, m)
[0116] 参考例 5— 2
2- (3—ブロモフエ-ル） 5—メチルォキサゾール
2 ブロモベンゾイルク口ライドの代わりに 3 ブロモベンゾイルク口ライドを用い参 考例 5—1と同様の方法により表題ィ匕合物を合成した。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 2.35-2.45 (3H, m), 6.80—6.90 (IH, m), 7.25-7.35 (IH, m), 7.50-7.60 (1H, m), 7.90-7.95 (1H, m), 8.10—8.20 (1H, m)
[0117] 参考例 6— 1
1, 3 ジクロロー 5 ョードー 2—メトキシメトキシベンゼン
2, 6 ジクロロフエノール (1.63g)および N, N ジメチルホルムアミド (30mL)の混合 物に、室温下にて、 N ョードコハク酸イミド (2.70g)を加えた。同温度で撹拌後、反応 混合物に 2mol/L塩酸 (lOOmL)を加え、酢酸ェチルで希釈した。有機層を分離し、水 層を酢酸ェチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後、減圧下濃縮してクルードの 2, 6 ジクロロー 4 ョードフエノール を得た。
[0118] クルードの 2, 6 ジクロロー 4 ョードフエノールおよび N, N ジメチルホルムアミ ド (20mL)の混合物に、アルゴン雰囲気下にて氷冷撹拌下、炭酸カリウムおよびクロ口 メチルメチルエーテル (1.14mL)をカ卩えた。その混合物を室温下にて 3時間撹拌した 後、酢酸ェチルで希釈して水に注ぎ込んだ。有機層を分離後、水層を酢酸ェチルで 抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、チォ硫酸ナトリウム水 溶液、更に食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:へキサンから 10%酢酸ェチル —へキサンまでグラジェント溶出）で精製して表題ィ匕合物 (3.19g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.67 (3H, s), 5.16 (2H, s), 7.63 (2H, s)
3
[0119] 参考例 7— 1
N— (3—ョードフエ-ル）—N—メチルァセトアミド
3 ョードア-リン (0.60mL)および塩化メチレン (15mL)の混合物に、 0°Cでピリジン（ 0.61mL)および無水酢酸 (0.57mL)をカ卩えた。室温で 3時間撹拌した後、反応混合物 を冷メタノール (5mL)と酢酸ェチルで希釈し、 2mol/L塩酸に注いだ。水層を酢酸ェチ ルで抽出し、有機層を 2mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残 渣をへキサンと共に粉砕し、固体をへキサンでろ取し、クルードの N— (3—ョードフエ -ル)ァセトアミドを得た。
[0120] クルードの N— (3 ョードフエ-ル）ァセトアミドおよび N、 N ジメチルホルムアミド( 15mL)の混合物に、アルゴン雰囲気下、 0°Cにて水素化ナトリウム (60%、 275mg)をカロえ た。同じ温度で 10分間撹拌した後、ヨウ化メチル (0.86mL)を室温にてカ卩えた。 80°C で 2時間撹拌した後、反応混合物に水 (50mL)と酢酸ェチルを加え、水層を酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶 出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 1Z1)で精製して表題ィ匕合物 (1.13g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.89 (3H, s), 3.24 (3H, s), 7.13-7.19 (2H, m), 7.55-7.60 (
3
1H, m), 7.68 (1H, d, J=6.9Hz)
[0121] 参考例 8— 1
トノレェン 4 スノレホン酸 2, 4 -ジクロロ一 6 -シァノフエ二ノレ
水素化ナトリウム (55%、 306mg)および N, N ジメチルホルムアミド (10mL)の混合物 に、室温下にて 3, 5 ジクロロ 2 ヒドロキシベンゾ-トリル (1.08g)を加え、同温に て 5分間撹拌した。反応混合物に p トルエンスルホユルク口ライド (1.43g)をカ卩え、同 温にて 14時間撹拌した。反応混合物を水 (29mL)で希釈後、ジェチルエーテルにて 抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をへキサ ンと共に粉砕し、表題ィ匕合物 (1.78g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.50 (3H, s), 7.35-7.45 (2H, m), 7.54 (1H, d, J=2.5Hz), 7.
3
69 (1H, d, J=2.5Hz), 7.90—8.00 (2H, m)
[0122] 参考例 9 1
トリフルォロメタンスルホン酸 4—クロ口一 2 シァノ 6 メトキシフエ-ル
5 クロ口一 2 ヒドロキシ 3 メトキシベンゾ-トリル (734mg)および塩化メチレン (2 OmL)の混合物に、 0°Cにてピリジン (0.65mL)およびトリフルォロメタンスルホン酸無水 物 (l.OOmL)を加えた。同じ温度で 1時間撹拌した後、反応混合物を酢酸ェチルで希 釈し、 0°Cにて 2mol/L塩酸に注ぎ、水層を酢酸ェチルで抽出した。有機層を 2mol/L 水酸化ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄後、無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー (溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 1Z1)で精製して表題ィ匕合物 (1.08g)を 得た。 H-NMR(DMSO-d ) δ ppm:4.00 (3H, s), 7.87 (1H, d, J=2.5Hz), 7.91 (1H, d, J=2.5
6
Hz)
[0123] 参考例 9 2
トリフルォロメタンスルホン酸 2— (4 ベンジルォキシ 3 メトキシフエ-ルスルファ -ル） 4 シァノ 6—ジフルォロメチルフエ-ル
5 クロ口一 2 ヒドロキシ 3 メトキシベンゾニトリルの代わりに 3— (4 ベンジル ォキシ 3—メトキシフエニルスルファニル） 5—ジフルォロメチル 4—ヒドロキシ ベンゾニトリル (参考例 60— 1)を用い参考例 9 1と同様の方法により、表題化合物 を合成した。
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 3.78 (3H, s), 5.15 (2H, s), 7.08-7.51 (9 H, m), 7.64-7.
6
68 (1H, m), 8.19-8.22 (1H, m)
[0124] 参考例 10— 1
3, 5 ジクロロー 2 ョード安息香酸ェチル
2 -ァミノ 3, 5 ジクロロ安息香酸 (3.92g)および Ν,Ν ジメチルホルムアミド (20m L)の混合物に、アルゴン雰囲気下、 0°Cで炭酸カリウム (2.89g)、ヨウ化工チル (1.6mL) を続けて加えた。室温で 2時間撹拌後、反応混合物に水 (60mL)を加えた。反応混合 物をジェチノレエーテノレに注ぎ、水層をジェチルエーテルで抽出した。有機層を飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。この残渣と 2mol/L塩酸 (20mL)および酢酸 (20mL)の混合物に 0°Cに て亜硝酸ナトリウム (1.58g)の水 (5mL)溶液をゆっくり加えた。室温で 30分間撹拌後、ョ ゥ化カリウム (4.74g)の水（5mL)の混合物を 0°Cで 10分かけて加えた。室温で 2時間激 しく撹拌後、 20%亜硫酸ナトリウム水溶液 (60mL)を加えた。反応混合物をへキサンで 希釈し、水層をへキサンで抽出した。有機層を 2mol/L塩酸、 2mol/L水酸ィ匕ナトリウム 水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣の酢酸ェチル Zへキサン = 1Z4溶液にァミノ プロピルシリカゲル (5g)加えた。この混合物を 1時間撹拌し、セライト (登録商標)層を 通し、同じ溶媒で洗い出した。濾液を減圧下濃縮し、表題ィ匕合物 (4.40g)を得た。 1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.42 (3H, t, J=7.0Hz), 4.22 (2H, q, J=7.0Hz), 7.44 (1H, d, J=2.5Hz), 7.56 (1H, d, J=2.5Hz)
[0125] 参考例 11 1
2, 4, 6 トリクロ口安息香酸ェチル
2, 4, 6 トリクロ口べンゾイルク口ライド (1.6mL)およびエタノール (20mL)の混合物に 、室温下ピリジン (1.6mL)をカ卩えた。 6時間同温で撹拌した後、反応混合物をジェチル エーテルで希釈し、 2mol/L塩酸に注いだ。水層をジェチルエーテルで抽出し、有機 層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題ィ匕合物 (2.25g)を得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ppm : 1.41 (3H, t, J=7.3Hz), 4.45 (2H, q, J=7.3Hz), 7.35 (2H, s)
3
[0126] 参考例 12— 1
4ーブロモー 2, 6 ジクロロア二リン
2, 6 ジクロロア-リン (3.00g)および塩化メチレン (300mL)の混合物に、臭素 (1.04m L)を室温下にて加え、その混合物を 30分間撹拌した。冷後、混合物に亜硫酸ナトリ ゥム水溶液を加え、 2mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液でアルカリ性にした。有機層を無 水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下濃縮し、表題ィ匕合物 (4.75g)を得た。
1H-NMR (CDC1 ) δ ppm : 4.46 (2H, br s), 7.32 (2H, s)
3
[0127] 2, 6 ジクロロア-リンの代わりに対応するァ-リンを用い参考例 12— 1と同様の方 法により、参考例 12— 2〜参考例 12— 11を合成した。これらを表 4に示した。
[0128] [表 4]
Figure imgf000036_0001
[0129] 参考例 12— 2〜参考例 12— 11の物性値を以下に示した。
[0130] 参考例 12— 2
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.11 (2H, br s), 6.95—7.05 (IH, m), 7.20-7.25 (IH, m)
3
[0131] 参考例 12— 3
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 7.40 (IH, d, J=9.2Hz), 8.30 (IH, d, J=9.2Hz)
3
[0132] 参考例 12— 4
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.11 (2H, br s), 6.96—7.05 (IH, m), 7.20-7.25 (IH, m)
3
[0133] 参考例 12— 5
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.19 (3H, s), 6.99 (IH, d, J=2.1Hz), 7.29 (IH, d, J=2.1Hz )
[0134] 参考例 12— 6
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.27 (3H, s), 3.96 (2H, br s), 6.65 (IH, s), 7.38 (IH, s)
3
[0135] 参考例 12— 7
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.10 (3H, s), 2.27 (3H, s), 3.52 (2H, br s), 6.54 (IH, s), 7
3
.17 (IH, s)
[0136] 参考例 12— 8
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.57 (3H, s), 5.08 (2H, br s), 7.48 (IH, s)
3
[0137] 参考例 12— 9
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.19 (3H, s), 2.56 (3H, s), 7.23 (IH, s)
3
[0138] 参考例 12— 10
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.21 (3H, s), 3.88 (2H, br s), 6.75—6.85 (IH, m), 7.00-7.1
3
0 (IH, m)
[0139] 参考例 12— 11
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.54 (3H, s), 4.91 (2H, br s), 7.39 (IH, s)
3
[0140] 参考例 13— 1
2, 6 ジクロロー 4- メチルァ二リン
4ーブロモー 2, 6- -ジクロロア-リン（参考例 12—1) (2.00g)、テトラメチルスズ (2.3m L)、テトラキス（トリフ ' :ェ-ルホスフィン）パラジウム (0.96g)および N, N -ジメチルホルム アミド (15mL)の混合物を撹拌しながらマイクロ波を照射し、 180°Cで 5分間加熱した。 冷後、反応混合物をジェチルエーテルで希釈し、水、食塩水で順次洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し表題ィ匕合物 (1.17g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.21 (3H, s), 7.00 (2H, s)
3
[0141] 4 ブロモ 2, 6 ジクロロア-リンの代わりに対応するハロベンゼンを用 、参考例 13— 1と同様の方法により、参考例 13— 2〜参考例 13— 3を合成した。
[0142] 参考例 13— 2
4 クロ口一 2 フルォロ 6 メチルァ-リン
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.16 (3H, s), 3.62 (2H, br s), 6.80—6.95 (2H, m) [0143] 参考例 13— 3
3- (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5—ジフルォロメチル 4 メチルベンゾニトリル
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.48 (3H, s), 3.88 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.78 (1H, t, J=54.
3
9Hz), 6.95-7.11 (4H, m), 7.30-7.49 (5H, m), 7.53-7.57 (1H, m)
[0144] 参考例 14 1
3 ブロモー 5 クロロー 2 メチルベンゾニトリル
4 -ァミノ 3 ブロモ 5 クロ口 2 メチルベンゾ-トリル（参考例 12— 8) (5.24 g)および酢酸 (30mL)の混合物に、濃塩酸 (lOmL)を氷冷撹拌下にて加え、更に亜硝 酸ナトリウム (1.92g)の水 (15mL)溶液を滴下した。その混合物を 1時間撹拌した後、酸 化第一銅 (12.2g)のエタノール (50mL)混合物に室温で注意深く滴下した。反応混合 物を 60°Cで 15分間加熱した。冷後、その混合物を酢酸ェチルで抽出した。有機層 を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシ リカゲル中圧力ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 10Z1) で精製して、表題ィ匕合物 (3.33g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.61 (3H, s), 7.56 (1H, d, J=2.2Hz), 7.78 (1H, d, J=2.2Hz
3
)
[0145] 4 -ァミノ 3 ブロモ 5 クロ口一 2 メチルベンゾ-トリルの代わりに対応するァ 二リンを用い参考例 14— 1と同様の方法により、参考例 14— 2〜参考例 14— 3を合 成した。これらを表 5に示した。
[0146] [表 5]
Figure imgf000038_0001
[0147] 参考例 14— 2〜参考例 14— 3の物性値を以下に示した。
[0148] 参考例 14 2
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.33 (3H, s), 2.58 (3H, s), 7.37 (1H, s), 7.59 (1H, s)
3
[0149] 参考例 14 3
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.54 (3H, s), 7.62 (1H, d, J=1.6Hz), 7.76 (1H, d, J=1.6Hz
3
)
[0150] 参考例 15— 1
2 ァミノ 5 クロロー 3 トリフルォロメチルベンゾニトリル
2 -ブロモ— 4—クロ口 6 トリフルォロメチルァ-リン（参考例 12— 3) (4.35g)、シ アンィ匕第一銅 (1.70g)、シアンィ匕カリウム (1.24g)および 1—メチル 2 ピロリジノン (15 mL)の混合物を撹拌しながらマイクロ波を照射し、 240°Cで 1時間加熱した。反応混 合物を酢酸ェチルと水との間で分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後 、減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン Z 酢酸ェチル = 3Z1)で精製して表題ィ匕合物 (2.63g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.95 (2H, br s), 7.55 (1H, d, J=2.4Hz), 7.61 (1H, d, J=2.4
3
Hz)
[0151] 2 ブロモ—4 クロ口 6 トリフルォロメチルァ-リンの代わりに対応するハ口べ ンゼンを用 V、参考例 15— 1と同様の方法により、参考例 15— 2〜参考例 15— 8を合 成した。これらを表 6に示した。
[0152] [表 6]
-9Ip}% [63 TO] (ω 'ΗΖ) S0"Z-S6"9 '(s jq Ήζ) £Z'f '(s Ήε) 6ΐ :ω( g ( OQD^Vi -^
9-9Ipi}% [83 TO] (s 'HI) W
L '(s 'Ηΐ) OS'9 '(s jq 'H 86"S '(S 'HS) 0 '(s Ήε) ΐΐ ： d ρ ( つ dつ） 顺- ΗΤ
9-9Ipi}% [ZSTO] (s 'Ηΐ) 9^" '(s Ήΐ) ΐ9·9 '(s ΉΖ) 9Vf '(s Ήε) WS:radd g (DaD)H N-Hx
^-9Ip}% [93 TO] (ω 'ΗΖ) Z'L-6VL '(Jq'HS) S^ '(s Ήε) rs:radd 9 (SDaD)H N-Hx
s-9ip}% [seio]
Figure imgf000040_0001
。 _n ^止 呦 0)8 -91 ^ 拳〜 S -91 P}% [SSTO]
Figure imgf000040_0002
ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d 8S 68.C90/.00Z OAV 1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.38 (3H, s), 4.82 (2H, br s), 6.64 (1H, s), 7.37 (1H, s)
3
[0160] 参考例 15— 8
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 5.21 (2H, s), 6.83—7.10 (2H, m), 7.35-7.45 (5H, m), 7.67
3
-7.76 (1H, m), 7.86-7.90 (1H, m)
[0161] 参考例 16— 1
5 クロロー 2 ョードー 3 メチルベンゾニトリル
2 ァミノ 5 クロ口 3 メチルベンゾ-トリル（参考例 15— 3) (4.20g)および酢 酸 (50mL)の混合物に、濃塩酸 (12mL)を氷冷撹拌下にて加え、更に亜硝酸ナトリウム ( 1.92g)の水 (12mL)溶液を滴下した。その混合物を 1時間撹拌した後、ヨウィ匕カリウム (1 2.6g)の水 (12mL)溶液を注意深く滴下した。反応混合物を室温下にて 15分間撹拌し て、更に 60°Cで 15分間加熱した。冷後、亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、その混合 物をトルエンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗 浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をジイソプロピル エーテルと共に粉砕し、ろ取して表題ィ匕合物 (6.3g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.50 (3H, s), 7.40-7.43 (2H, m)
3
[0162] 2 -ァミノ 5 クロ口一 3 メチルベンゾ-トリルの代わりに対応するァ-リンを用 ヽ 参考例 16— 1と同様の方法により、参考例 16— 2〜参考例 16— 17を合成した。これ らを表 7に示した。
[0163] [表 7]
Figure imgf000042_0001
[0164] 参考例 16— 2〜参考例 16— 17の物性値を以下に示した。
[0165] 参考例 16— 2
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.45 (3H, s), 6.80—6.90 (IH, m), 7.15-7.25 (IH, m), 7.65 -7.75 (IH, m)
[0166] 参考例 16— 3
1H— NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.95-2.10 (2H, m), 2.80—2.95 (4H, m), 6.98 (IH, d, J=7.8
3
Hz), 7.44 (IH, d, J=7.8Hz), 7.56 (1H， s)
[0167] 参考例 16— 4
1H— NMR(CDC1 ) δ ppm : 7.35-7.45 (IH, m), 7.50—7.60 (IH, m), 7.60—7.70 (IH, m)
3
[0168] 参考例 16— 5
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 7.59 (2H, s)
3
[0169] 参考例 16— 6
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 7.50 (2Η, s)
3
[0170] 参考例 16— 7
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 7.17 (2H, d, J=8.2Hz)
3
[0171] 参考例 16— 8
1H— NMR(CDC1 ) δ ppm : 2.25 (3H, s), 2.47 (3H, s), 6.90-7.00 (IH, m)， 7.05—7.15 (
3
IH, m)
[0172] 参考例 16— 9
1H— NMR(CDC1 ) δ ppm : 2.28 (3H， s), 7.17 (2H, s)
3
[0173] 参考例 16— 10
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 3.79 (3H， s)， 6.96 (2H, s)
3
[0174] 参考例 16— 11
1H- NMR(CDC1 ) δ ppm : 2.50 (3H, s), 7.10-7.15 (1H， m), 7.25-7.35 (IH, m)
3
[0175] 参考例 16— 12
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 2.46 (3H， s)， 6.85—6.95 (1H， m), 7.05-7.10 (IH, m)
3
[0176] 参考例 16— 13
1H- NMR(CDC1 ) δ ppm: 7.70-7.75 (IH, m), 7.75-7.85 (IH, m)
3
[0177] 参考例 16— 14
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 7.49 (1H， d, J=2.2Hz), 7.66 (IH, d, J=2.2Hz)
3
[0178] 参考例 16— 15 H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 3.79 (3H, s), 6.80 (IH, dd, J=8.8, 2.8Hz), 7.15 (IH, d, J=
3
2.8Hz), 7.33 (IH, d, J=8.8Hz)
[0179] 参考例 16— 16
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 2.52 (3H, s), 7.15-7.25 (2H, m)
3
[0180] 参考例 16— 17
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.41 (3H, t, J=7.3Hz), 2.51 (3H, s), 4.41 (2H, q, J=7.3Hz)
3
, 7.08-7.15 (2H, m)
[0181] 参考例 17— 1
2—メトキシー4ーチオシアナトフエノール
臭化カリウム (11.5g)およびメタノール (lOOmL)の混合物に 0°Cで臭素 (1.45g)をカロえ た。その混合物を、 2—メトキシフエノール (10g)、チォシアン酸ナトリウム (19.6g)および メタノール (70mL)の混合物に 0°Cでカ卩えた。 0°Cで 30分間撹拌した後、混合物に飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。溶媒の大部分を減圧下濃縮した。残留物を 酢酸ェチルと水との間で分液した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した後、減圧下濃縮し、表題ィ匕合物 (11.3g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 3.95 (3H, s), 6.96 (IH, d, J=8.2Hz), 7.06 (IH, d, J=2.1Hz
3
), 7.11 (IH, dd, J=8.2, 2.1Hz)
[0182] 参考例 17— 2
2—メトキシー 5—メチルー 4ーチオシアナトフエノール
2—メトキシフエノールの代わりに 2—メトキシー5 メチルフエノールを用い参考例 1 7—1と同様の方法により、表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 2.40-2.45 (3H, m), 3.85—3.95 (3H, m), 6.85—6.90 (IH, m),
3
7.05-7.10 (IH, m)
[0183] 参考例 18— 1
1 ペンジノレオキシ 2—メトキシー4 チオシアナトベンゼン
2 メトキシ 4 チオシアナトフェノール（参考例 17— 1) (11.3g)、ベンジルブロマ イド (16.5g)、炭酸カリウム (16.7g)および N, N ジメチルホルムアミド (200mL)の混合 物を室温下 2時間撹拌した。反応液に N, N ジメチルエチレンジァミン (35.5g)をカロ え、室温で 1時間撹拌した。反応液をジェチルエーテルと水との間で分液し、有機層 を水、 lmol/L塩酸で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し 、表題ィ匕合物 (22.6g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.91 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.88 (IH, d, J=8.6Hz), 7.05-7.
3
10 (2H, m), 7.25-7.45 (5H, m)
[0184] 2—メトキシー 4ーチオシアナトフェノールの代わりに対応するフエノール、およびべ ンジルブロマイドの代わりに対応するァラルキルハライドを用 、参考例 18— 1と同様 の方法により、参考例 18— 2〜 18— 4を合成した。これを表 8に示した。
[0185] [表 8]
Figure imgf000045_0001
[0186] 参考例 18— 2〜参考例 18— 4の物性値を以下に示した。
[0187] 参考例 18— 2
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.42 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.81 (IH, s), 7.10
3
(IH, s), 7.25-7.45 (5H, m)
[0188] 参考例 18— 3
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 5.11 (2H, s), 6.81—7.08 (2H, m), 7.33-7.42 (5H, m), 7.46
3
-7.51 (IH, m), 7.69 (IH, d, J=2.2Hz)
[0189] 参考例 18— 4
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.12-2.18 (2H, m), 2.91 (2H, t, J=7.3Hz), 4.00 (2H, t, J=
3
6.0Hz), 6.68-6.77 (2H, m), 7.19-7.30 (6H, m), 7.77-7.79 (IH, m)
[0190] 参考例 19 1 4 ベンジルォキシ 3—メトキシベンゼンチオール
1 ベンジルォキシ 2—メトキシ 4 チオシアナトベンゼン（参考例 18— 1) (22.6 g)およびエタノール (120mL)の混合物に、室温でリン酸二水素カリウム (41mg)の水 (15 mL)溶液をカ卩えた。ジチオスレィトール (3.86g)をカ卩えた後、還流下 2時間撹拌した。反 応液を冷却後、減圧濃縮した。得られた残渣に水 (80mL)を加えて希釈した。固体を 水で洗浄し表題ィ匕合物 (2.21g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.04 (IH, s), 3.87 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.76 (IH, d, J=8.
3
2Hz), 7.05-7.10 (2H, m), 7.25-7.45 (5H, m)
[0191] 4一べンジルォキシー5—メトキシー2 メチルベンゼンチオール（参考例 19— 2)
1 ベンジルォキシ 2—メトキシ 4 チオシアナトベンゼンの代わりに 1 ベンジ ルォキシ 2—メトキシ— 5—メチル 4 チオシアナトベンゼン（参考例 18— 2)を用 Vヽ参考例 19— 1と同様の方法により、表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.25 (3H, s), 3.16 (IH, s), 3.85 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.73
3
(IH, s), 6.87 (IH, s), 7.25-7.40 (3H, m), 7.40-7.50 (2H, m)
[0192] 参考例 20— 1
4 ベンジルォキシ一 3—メトキシベンゼンスルフィン酸ナトリウム · 1ナトリウムヒドロキ シド
4 ベンジルォキシ 3—メトキシベンゼンチオール（参考例 19— 1) (3.63g)、 lmol/ L水酸化ナトリウム水溶液 (41.3mL)およびエタノール (40mL)の混合物に、 30%過酸 化水素水 (3.3mL)を室温下加えた。室温で 30分間撹拌した後、反応液を減圧下濃縮 した。混合物を濃塩酸で酸性にし、ジェチルエーテルと水との間で分液した。有機層 を lmol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (5mL)で 2回抽出し、減圧下濃縮し、表題化合物 (2. 43g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 3.78 (3H, s), 5.06 (2H, s), 6.90—7.00 (2H, m), 7.10-7.
6
15 (IH, m), 7.25-7.50 (5H, m)
[0193] 参考例 21— 1
ジメチルチオ力ルバミン酸 O— 2, 3, 6 トリクロ口フエ-ル
水酸化カリウム (305mg)の水 (14mL)溶液に、 2, 3, 6 トリクロ口フエノール（2.39g)を 加え、 0°Cに冷却して 10分間撹拌した。この反応混合物に、ジメチルチオ力ルバモイ ルクロライド (1.95g)のテトラヒドロフラン (4.5mL)溶液をカ卩え、室温で 15時間撹拌した。 lmol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (28mL)を加え、 10分間撹拌した。固体をろ取し水で 洗浄し表題ィ匕合物 (1.22g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.42 (3H, s), 3.49 (3H, s), 7.25-7.35 (2H, m)
3
[0194] 参考例 22— 1
ジメチルチオ力ルバミン酸 S— 2, 3, 6 トリクロ口フエ-ル
ジメチルチオ力ルバミン酸— O— 2, 3, 6 トリクロ口フエ-ル（参考例 21— l) (1.21g )を撹拌しながらマイクロ波を照射し、 230°Cで 30分加熱した。へキサン:ジェチルェ 一テル = 1： 1混合溶液を加えて粉砕し、表題ィ匕合物 (1.07g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.04 (3H, brs), 3.17 (3H, brs), 7.39 (IH, d, J=8.9Hz), 7.4
3
6 (IH, d, J=8.9Hz)
[0195] 参考例 23— 1
2, 3, 6 トリクロ口ベンゼンチオール
ジメチルチオ力ルバミン酸 S— 2, 3, 6 トリクロ口フエ-ル（参考例 22—l) (569m g)およびテトラヒドロフラン (8.0mL)の混合物に、 0°Cで水素化リチウムアルミニウム（lm ol/Lテトラヒドロフラン溶液， 2.4mL)を加え、同温度にて 1時間撹拌した。反応混合物 に lmol/L塩酸 (12mL)をカ卩え、ジェチルエーテル (10mL)で抽出した。有機層を無水硫 酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮し、表題ィ匕合物 (415mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.77 (IH, s), 7.19 (IH, d, J=8.9Hz), 7.26 (IH, d, J=8.9Hz
3
)
[0196] 参考例 24— 1
3- (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5—クロ口ベンゾ-ト リル
4 ベンジルォキシ 3—メトキシベンゼンチオール（参考例 19— 1) (3.20g)、 3 ブロモ 5 クロ口べンゾ-トリル (3.38g)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム (0) (597mg)、 （ォキシジ 2, 1 フエ二レン）ビス（ジフエ-ルホスフィン）（702mg)、力 リウム tert—ブトキシド (2.19g)およびトルエン (65mL)の混合物を 100°Cにて 2時間撹 拌した。室温に冷却後、反応混合物をセライト (登録商標)層を通してろ過し、酢酸ェ チルで洗い出した。濾液を減圧下濃縮した後、残留物をシリカゲル中圧力ラムクロマ トグラフィー (溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 9Z1から 7Z1までグラディエント 溶出)で精製して、表題ィ匕合物 (3.16g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.88 (3H, s), 5.21 (2H, s), 6.90—7.00 (1H, m), 7.00-7.10 (
3
2H, m), 7.10-7.20 (1H, m), 7.20-7.30 (1H, m), 7.30-7.50 (6H, m)
[0197] 3—ブロモ—5—クロ口べンゾ-トリルの代わりに対応するハロベンゼンを用い参考 例 24— 1と同様の方法により、参考例 24— 2〜参考例 24— 7を合成した。これらを表
9に示した。
[0198] [表 9]
Figure imgf000048_0001
[0199] 参考例 24— 2〜参考例 24— 7の物性値を以下に示した。
[0200] 参考例 24— 2
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.43 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.65 (1H, dd, J=8 .3, 2.2Hz), 6.76 (1H, d, J=8.3Hz), 6.86 (1H, d, J=2.2Hz), 7.27-7.41 (5H, m), 7.45- 7.46 (1H, m), 7.54-7.56 (1H, m)
[0201] 参考例 24— 3
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.87 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.90—6.95 (1H, m), 7.00-7.10 (
3
2H, m), 7.25-7.50 (9H, m)
[0202] 参考例 24— 4
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.67 (3H, s), 3.88 (3H, s), 5.19—5.26 (4H, m), 6.82—7.08 (
3
5H, m), 7.31-7.50 (5H, m), 7.62-7.66 (1H, m)
[0203] 参考例 24— 5
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.11 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.86 (3H, s), 5.18 (2H, s), 6.80
3
-6.84 (1H, m), 6.91—6.93 (1H, m), 7.03-7.05 (2H, m), 7.13-7.17 (2H, m), 7.31-7.46 (6H, m)
[0204] 参考例 24— 6
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.86 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.71-6.73 (1H, m), 6.92—6.98 (
3
2H, m), 7.06-7.10 (3H, m), 7.31-7.52 (6H, m)
[0205] 参考例 24— 7
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.84 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.88—7.10 (6H, m), 7.20-7.22 (
3
1H, m), 7.30-7.45 (10H, m)
[0206] 参考例 25— 1
2- (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 3, 5 ジフルォ口べ ンズアルデヒド
4 ベンジルォキシ 3—メトキシベンゼンチオール（参考例 19— 1) (1.23g)および N, N ジメチルホルムアミド (6mL)の混合物に、カリウム tert—ブトキシド (617mg)を氷 冷撹拌下にて加えて 5分間撹拌した。 2, 3, 5 トリフルォロベンズアルデヒド (0.68mL )を加えた後、その混合物を同じ温度で、 30分間撹拌した。反応混合物に水を加え 1 0分間撹拌した。固体をろ取し、水で 5回洗浄後、減圧乾燥し、表題化合物 (1.84g)を 得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.83 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.65—6.80 (2H, m), 6.85—6.90 ( 1H, m), 7.05-7.15 (1H, m), 7.25-7.45 (5H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 10.72 (1H, d, J= 3.4Hz)
[0207] 参考例 25— 4
2- (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 3, 5 ジフルォロ安 息香酸メチル
4一べンジルォキシ 3—メトキシベンゼンチオール（参考例 19— 1) (1.04g) 2, 3, 5 トリフルォロ安息香酸メチル (804mg)および N, N—ジメチルホルムアミド (5.3mL) の混合物に、カリウム tert ブトキシド (522mg)を氷冷撹拌下にてカ卩えた後、室温で 1 . 5時間撹拌した。混合物に水 (21mL)を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水 硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー (溶出溶媒: 0%から 20%酢酸ェチルーへキサンまでグラジェント溶出）で精製 して表題ィ匕合物 (520mg)を得た。
[0208] 2, 3, 5 トリフルォロベンズアルデヒドの代わりに対応するべンズアルデヒド用い参 考 f列 25— 1と同様の方法により、参考 f列 25— 2、 25- 3, 25— 5および 25— 6を合 成した。これを表 10に示した。
[0209] [表 10]
Figure imgf000050_0001
[0210] 参考例 25— 2〜参考例 25— 6の物性値を以下に示した。 [0211] 参考例 25— 2
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.82 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.70—6.80 (2H, m), 6.85—6.90 (
3
IH, m), 7.20-7.45 (6H, m), 7.45-7.55 (IH, m), 7.75-7.85 (IH, m), 10.73 (IH, d, J= 0.7Hz)
[0212] 参考例 25— 3
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.85 (3H, s), 5.17 (2H, m), 6.85—7.00 (3H, m), 7.05-7.10
3
(IH, m), 7.10-7.20 (IH, m), 7.25-7.50 (5H, m), 7.50-7.60 (IH, m), 10.39 (IH, d, J =1.9Hz)
[0213] 参考例 25— 4
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.83 (3H, s), 3.90 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.70—6.80 (IH, m
3
), 6.80-6.90 (IH, m), 6.90—7.00 (2H, m), 7.15-7.25 (IH, m), 7.25-7.50 (5H, m) [0214] 参考例 25— 5
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.84 (3H, s), 5.19 (2H, s), 5.45 (2H, s), 6.80—7.00 (3H, m
3
), 7.25-7.45 (8H, m), 7.45-7.50 (2H, m), 7.55-7.60 (2H, m)
[0215] 参考例 25— 6
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.85 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.92—6.95 (2H, m), 7.04-7.06 (
3
2H, m), 7.25-7.46 (7H, m), 7.82-7.84 (IH, m), 10.33 (IH, s)
[0216] 参考例 26— 1
1— [3— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5 クロ口フエ- ル]エタノン
3— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5—クロ口べンゾニ トリル (参考例 24— l) (549mg)およびテトラヒドロフラン (5mL)の混合物に、 78°Cで 撹拌下、メチルリチウム一ジェチルエーテル溶液 (1.61mL)をカ卩えた。その混合物を 1 時間撹拌した後、 0°Cに昇温させ、更に 1時間撹拌した。反応混合物に 4mol/L塩ィ匕 水素 酢酸ェチル溶液 (0.62mL)をカ卩えて反応を停止させ、水をカ卩えた後、 50°Cにて 加熱撹拌した。室温に冷却後、混合物を酢酸ェチルと lmol/L塩酸で分液し、有機層 を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲル中圧力 ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 9Z1から 5Z1までダラ ディェント溶出）で精製して、表題ィ匕合物 (259mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.51 (3H, s), 3.87 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.90—6.95 (IH, m
3
), 7.00-7.10 (2H, m), 7.15-7.25 (IH, m), 7.25-7.35 (IH, m), 7.35-7.50 (4H, m), 7.5 5-7.70 (2H, m)
[0217] 参考例 26— 2
1— [2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5 フルォロ一 3—メチルフエ-ル]エタノン
3— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5—クロ口べンゾニ トリルの代わりに 2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5— フルオロー 3 メチルベンゾ-トリル（参考例 56— 1)を用い参考例 26— 1と同様の方 法により、表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.36 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.79 (3H, s), 5.08 (2H, s), 6.46
3
(IH, dd, J=8.4, 2.0Hz), 6.68 (IH, d, J=2.2Hz), 6.73 (IH, d, J=8.3Hz), 6.89 (IH, dd , J=8,l, 2.8Hz), 7.04 (IH, dd, J=8.9, 2.9Hz), 7.25-7.45 (5H, m)
[0218] 参考例 27— 1
3- (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5—クロ口安息香酸メ チル
3— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5—クロ口べンゾニ トリル（参考例 24 l) (458mg)、メタノール： 1, 4 ジォキサン = 3 : 2の混合溶媒 (30m L)、および 2mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (6.0mL)の混合物を、 80°Cにて 30時間加 熱撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に lmol/L塩酸 (13mL)をカ卩え、更に水で希 釈した後、 5分間撹拌した。沈殿物をろ取し、水で洗浄した後、減圧乾燥して 3—（4 ベンジルォキシ 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5—クロ口安息香酸 (443mg) を得た。
3— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5—クロ口安息香酸 (439mg)および N, N ジメチルホルムアミド (3.6mL)の混合物に、室温撹拌下にて、 炭酸カリウム (229mg)およびヨウ化メチル (0.341mL)をカ卩えた。その混合物を 1. 5時間 撹拌した後、反応混合物を水で希釈した。生じた沈殿物をろ取して、水で洗浄した後 、減圧乾燥して表題ィ匕合物 (463mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.86 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.90—6.95 (IH, m
3
), 7.00-7.10 (2H, m), 7.15-7.25 (IH, m), 7.30-7.35 (IH, m), 7.35-7.50 (4H, m), 7.7 0-7.80 (2H, m)
[0219] 参考例 27— 2
2- (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5 クロ口一 3—メチ ル安息香酸ェチル
3— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5—クロ口べンゾニ トリルの代わりに 2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5— クロ口― 3 メチルベンゾニトリル (参考例 24— 2)を用い参考例 27— 1と同様の方法 により、表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.43 (3H, t, J=7.2Hz), 2.48 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.47 (2
3
H, q, J=7.2Hz), 5.20 (2H, s), 6.94 (IH, d, J=8.6Hz), 7.25-7.42 (5H, m), 7.61 (IH, d d, J=8.6, 2.2Hz), 7.67 (IH, d, J=2.2Hz)
[0220] 参考例 28— 1
3- (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5—クロ口べンズアル デヒド
3— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5—クロ口べンゾニ トリル (参考例 24— l) (765mg)およびテトラヒドロフラン (20mL)の混合物に、 0°Cで撹 拌下、 1.0mol/Lジイソブチルアルミニウムヒドリド—トルエン溶液（DIBAL) (2.4mL)を 滴下した。その混合物を 1. 5時間撹拌した後、室温下において 13時間撹拌した。更 に DIBAL(2.4mL)を滴下し、反応混合物を 4時間撹拌した後、最終的に DIBAL(1.2 mL)を滴下し、その混合物を 30分間撹拌した。 lmol/L塩酸 (30mL)をカ卩えて、得られ た混合物をジェチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減 圧下濃縮した。残留物をシリカゲル中圧力ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル =9Zlから 7Z1までグラディエント溶出）で精製して、表題ィ匕合物 (29 lmg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.87 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.90—7.00 (IH, m), 7.00-7.05 ( 1H, m), 7.05-7.10 (1H, m), 7.20-7.30 (1H, m), 7.30-7.50 (6H, m), 7.55-7.60 (1H, m), 9.85 (1H, s)
[0221] 参考例 29— 1
1— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル）—3 クロ口一 5 ジフ ノレォロメチノレベンゼン
3— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5—クロ口べンズァ ルデヒド (参考例 28 l) (577mg)の塩化メチレン (0.6mL)溶液に、室温で撹拌下、ビス (2—メトキシェチル)ァミノ硫黄三フッ化物 (0.468mL)を加え、 4. 5時間撹拌した。反 応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲル中圧力ラム クロマトグラフィー（溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 9Z1から 7Z1までダラディ ェント溶出）で精製して、表題ィ匕合物 (528mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.87 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.50 (1H, t, J=56.2Hz), 6.90—6
3
.95 (1H, m), 7.00-7.15 (4H, m), 7.20-7.25 (1H, m), 7.30-7.50 (5H, m)
[0222] 3- (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5 クロ口べンズァ ルデヒドの代わりに対応するべンズアルデヒドを用い参考例 29— 1と同様の方法によ り、参考例 29— 2〜参考例 29— 6を合成した。これらを表 11に示した。
[0223] [表 11]
Figure imgf000055_0001
[0224] 参考例 29— 2〜参考例 29— 6の物性値を以下に示した。
[0225] 参考例 29— 2
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 3.82 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.70—6.80 (2H, m), 6.85—6.90 (
3
IH, m), 6.95-7.05 (IH, m), 7.10-7.45 (7H, m)
[0226] 参考例 29— 3
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.81 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.70—6.80 (2H, m), 6.85—6.90 (
3
IH, m), 7.10-7.45 (7H, m), 7.45-7.60 (2H, m)
[0227] 参考例 29— 4
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 3.83 (3H, s), 5.14 (2H, s), 6.80—6.85 (2H, m), 6.85—6.90 (
3
IH, m), 6.90-7.20 (2H, m), 7.20-7.45 (7H, m)
[0228] 参考例 29— 5
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 6.91 (IH, t, J=55.0Hz), 7.30-7.50 (2H, m), 7.55-7.70 (2H
3
, m)
[0229] 参考例 29— 6
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 6.69-6.97 (2H, m), 7.40-7.48 (IH, m), 7.56-7.58 (IH, m)
3
[0230] 参考例 30— 1 1— [3— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 5 クロ口フエ- ル]エタノン
1— [3— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5 クロ口フエ -ル]エタノン（参考例 26 l) (258mg)および塩化メチレン (6.5mL)の混合物に、氷冷 撹拌下、 m—クロ口過安息香酸 (432mg)を加え、室温にて 1時間撹拌した。反応混合 物を酢酸ェチルと水との間で分液し、有機層を lmol/Lチォ硫酸ナトリウム水溶液、 2 mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ 、減圧下濃縮して、表題ィ匕合物 (277mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.62 (3H, s), 3.94 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.95—7.00 (1H, m
3
), 7.25-7.45 (6H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 8.00—8.10 (2H, m), 8.25—8.35 (1H, m) [0231] 参考例 30— 9
2- (4 ベンジルォキシー 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 3, 5 ジフルォロ安 息香酸メチル
2- (4 ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 3, 5 ジフルォロ 安息香酸メチル (参考例 25— 4) (495mg)および塩化メチレン (11.9mL)の混合物に、 室温撹拌下、 m—クロ口過安息香酸 (965mg)を加え、 3時間撹拌した。混合物に水 (11 mL)をカ卩え、酢酸ェチル (48mL)で抽出した。有機層を lmol/Lチォ硫酸ナトリウム水溶 液 (llmL)、 2mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (llmL)で 2回、食塩水で順次洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し表題ィ匕合物 (504mg)を得た。
[0232] 参考例 30— 10
1 [2—（4 ベンジルォキシー 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 3, 5 ジフルォ 口フエ-ル]エタノン
1— [2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 3, 5 ジフル オロフヱ-ル]エタノン（参考例 62— l) (486mg)および塩化メチレン (12.1mL)の混合 物に、室温撹拌下、 m—クロ口過安息香酸 (965mg)を加え、 12時間撹拌した。混合物 に水 (10.8mL)をカ卩え、酢酸ェチル (47mL)で抽出した。有機層を lmol/Lチォ硫酸ナト リウム水溶液 (10.8mL)、 2mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (10.8mL)で 2回、食塩水で順 次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し表題化合物 (545mg)を得た [0233] 1— [3— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5 クロ口フエ -ル]エタノンの代わりに対応するフエ-ルスルフイドを用い参考例 30— 1と同様の方 法により、参考例 30— 2〜30— 8、および 30— 11〜30— 14を合成した。これらを表 12に示した。
[0234] [表 12]
Figure imgf000058_0001
[0235] 参考例 30— 2〜参考例 30— 14の物性値を以下に示した。
[0236] 参考例 30— 2
1H-NMR (CDC1 ) δ ppm : 3.94 (3H, s), 3.95 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.95—7.00 (IH, m
3
), 7.25-7.45 (6H, m), 7.45-7.55 (IH, m), 8.00-8.10 (IH, m), 8.10-8.20 (IH, m), 8.4 0-8.45 (IH, m) [0237] 参考例 30— 3
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.43 (3H, t, J=7.2Hz), 2.48 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.47 (2
3
H, q, J=7.2Hz), 5.20 (2H, s), 6.94 (IH, d, J=8.6Hz), 7.25-7.42 (5H, m), 7.61 (IH, d d, J=8.6, 2.2Hz), 7.67 (IH, d, J=2.2Hz)
[0238] 参考例 30— 4
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.95 (3H, s), 5.21 (2H, s), 6.65 (IH, t, J=55.9Hz), 6.95—7
3
.00 (IH, m), 7.25-7.45 (6H, m), 7.45-7.55 (IH, m), 7.60-7.70 (IH, m), 7.90-7.95 ( IH, m), 7.95-8.00 (IH, m)
[0239] 参考例 30— 5
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.92 (3H, s), 5.21 (2H, s), 6.90—7.00 (2H, m), 7.25-7.45 (
3
6H, m), 7.50-7.55 (IH, m), 7.55-7.65 (IH, m), 7.94 (IH, t, J=54.9Hz)
[0240] 参考例 30— 6
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.93 (3H, s), 5.21 (2H, s), 6.95—7.00 (IH, m), 7.20-7.30 (
3
IH, m), 7.30-7.45 (5H, m), 7.50-7.75 (4H, m), 7.98 (IH, t, J=54.9Hz)
[0241] 参考例 30— 7
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.91 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.90—7.00 (IH, m), 7.20-7.50 (
3
8H, m), 7.50-7.85 (2H, m), 8.05—8.15 (IH, m)
[0242] 参考例 30— 8
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.95 (3H, s), 5.21 (2H, s), 6.95—7.00 (IH, m), 7.25-7.45 (
3
6H, m), 7.45-7.55 (IH, m), 7.60-7.70 (IH, m), 7.75-7.85 (IH, m), 8.10—8.20 (2H, m)
[0243] 参考例 30— 9
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.96 (3H, s), 4.04 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.85—7.05 (3H, m
3
), 7.25-7.50 (5H, m), 7.55-7.70 (2H, m)
[0244] 参考例 30— 10
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.72 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.21 (2H, s), 6.70—6.80 (IH, m
3
), 6.80-6.90 (IH, m), 6.95—7.00 (IH, m), 7.30-7.35 (IH, m), 7.35-7.45 (4H, m), 7.4 5-7.55 (IH, m), 7.55-7.60 (IH, m) 8-ISp}% [0S20] (ω 'Ηΐ) SS'8- 0S'8 '(ω 'ΗΖ) 0Γ8- 00·8 '(ω 'Ηΐ) 09· - OS'Z '(ω 'Ηΐ) VL-0VL '( ω 'Ηΐ) 0ΓΖ-00"Ζ '(s Ήΐ) 0Γ9 '(s Ήε) 86·ε '(s Ήε) S9 ： d g ( αつ） 顺- Ητ
。 §υ^6ΐ)呦
Figure imgf000060_0001
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I-ISp}% [6 WO] (ω 'Ηΐ) 80"8-Z0"8 '(ω 'Η6) 0S"Z- τε" '(ω 'Η ιτι-\τι '(ω Ήε) srz-irz '(ΖΗ9·8=1" 'Ρ 'ΗΪ) Ϊ6·9 '(zH8T=f 'ρ Ή ΐ) S9"9 '(s Ή2) OS'S '(s Ήε) 98·ε '(zH8"S=f 'Ρ 'Ηΐ) OST^dd 9 ( つ αつ） Ητ
ト οε 拳 。]
(ω Ήΐ) SS'8- OS'8 '(ω Ήΐ) Ζ ε·8- εε·8 '(ω Ήε) S6" -S6" '(ω Ήε) WL-9L'L
Figure imgf000060_0002
'ρ 'ΗΪ) εζ-ζ '(ω Ή6) 63
"Z-62"Z '(zHS"8=f 'Ρ 'Ηΐ) Ζ6'9 '(s 'ΗΖ) 6Γ3 Ήε) 6"S:^dd g (OQD^Vi -^
εト οε 拳 [ifzo
(ω 'Ηΐ) 60"8-Z0"8 '(ω Ήε) S9"Z-TS"Z '(ω 'ΗΖ) WL-6Z'L
Figure imgf000060_0003
'Ρ 'Ηΐ)
Z6"9 '(s Ή2) 'S '(s Ήε) 6·ε '(s Ήε) 8"2 '(s Ήε) 98 ： ω( 9 ( つ dつ） Ητ
(ω Ή2) 09"Z-S^"Z '(ω Ή3)
S^" -S2" '(ω 'Ηΐ) 00"Z-06"9 '(ω 'Ηΐ) 06·9- 08·9 '(ω 'Ηΐ) SZ"9-S9"9 '(s 'ΗΖ) ΙΖ' ' (s Ήε) 86·ε '(zHS" =f 'b 'ΗΖ) 66'Z '(zHS" =f Ήε) θε·ΐ:ω( g (SDaD)H N-Hx
II-OSpi}% [SWO] ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d 89 68.C90/.00Z OAV 3, 5 ジフルオロー 2— (4—ヒドロキシ— 3—メトキシベンゼンスルホ -ル）安息香酸 メチル
2- (4 ベンジルォキシー 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 3, 5 ジフルォロ安 息香酸メチル (参考例 30— 9) (501mg)および塩化メチレン (18.6mL)の混合物に四塩 化チタン (0.245mL)を室温撹拌下加え、その混合物を同温度で 20分撹拌した。混合 物に lmol/L塩酸 (16mL)を加え、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下 濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: 0%から 40%酢酸 ェチル—へキサンまでグラジェント溶出）で精製して表題ィ匕合物 (318mg)を得た。
[0251] 参考例 31— 9
1— [3, 5 ジフルオロー 2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル）フエ -ル]エタノン
1— [2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 3, 5 ジフル オロフヱ-ル]エタノン（参考例 30— 10) (542mg)および塩化メチレン (20.9mL)の混合 物に四塩ィ匕チタン (0.275mL)を室温撹拌下加え、その混合物を同温度で 18分撹拌し た。混合物に lmol/L塩酸 (18.9mL)を加え、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した 後、減圧下濃縮した。残渣を水 (5mL)で粉砕し、その固体をろ取し水 (5mL)で 5回洗 浄した後、減圧乾燥し、表題ィ匕合物 (390mg)を得た。
[0252] 1— [3— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 5 クロ口フエ- ル]エタノンの代わりに対応するフヱ-ルスルホン用い参考例 31— 1と同様の方法に より、参考例 31— 2〜31— 7、および 31— 10〜31— 12を合成した。これらを表 13 に示した。
[0253] [表 13] Ρ 'Ηΐ) S9"Z '(ω 'ΗΖ)
Figure imgf000062_0001
'b Ή ζ) 8 · '(s Ήε) 96·ε '(s Ήε) evz ^ΗΖΊ=Ϊ ' Ήε) ε ·ΐ: a g ( αつ） 顺- ΗΤ
S-ISp}% [9S20] (ω 'Ηΐ) S '8- 0
·8 '(ω 'Ηΐ) 02"8-0Γ8 '(ω 'Ηΐ) 0Γ8- 00·8 '(ω 'Ηΐ) 09· - OS'Z '(ω 'Ηΐ) WL-^L '( ω 'ΗΪ) eo"z-oo"z '(s 'ΗΪ) 60·9 '(s Ήε) 86·ε '(s Ήε) 36·ε: a g (ειつ αつ） 顺- ΗΤ
Figure imgf000062_0002
。 _n ^止 呦 ^ΐ— ιεί^ 拳〜 s -xsp}% [ so]
Figure imgf000062_0003
ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d 09 68.C90/.00Z OAV d, J=8.2, 2.0Hz), 7.69 (IH, d, J=2.0Hz)
[0257] 参考例 31— 4
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.98 (3H, s), 6.12 (IH, s), 6.65 (IH, t, J=55.8Hz), 7.00-7
3
.10 (IH, m), 7.35-7.45 (IH, m), 7.50-7.55 (IH, m), 7.65-7.70 (IH, m), 7.90-7.95 ( IH, m), 7.95-8.00 (IH, m)
[0258] 参考例 31— 5
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.96 (3H, s), 6.12 (IH, s), 6.90—7.05 (2H, m), 7.40-7.45 (
3
IH, m), 7.50-7.55 (IH, m), 7.55—7.65 (IH, m), 7.95 (IH, t, J=54.9Hz)
[0259] 参考例 31— 6
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.96 (3H, s), 6.12 (IH, s), 7.00-7.05 (IH, m), 7.20-7.30 (
3
IH, m), 7.50-7.60 (IH, m), 7.60-7.75 (3H, m), 7.98 (IH, t, J=55.1Hz)
[0260] 参考例 31— 7
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.95 (3H, s), 6.09 (IH, s), 6.95—7.05 (IH, m), 7.25-7.35 (
3
IH, m), 7.35-7.40 (IH, m), 7.40-7.50 (IH, m), 7.50-7.85 (2H, m), 8.10—8.20 (IH, m)
[0261] 参考例 31— 8
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.99 (3H, s), 4.05 (3H, s), 6.12 (IH, s), 6.85—7.00 (2H, m
3
), 7.00-7.10 (IH, m), 7.55-7.70 (2H, m)
[0262] 参考例 31— 9
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.73 (3H, s), 4.00 (3H, s), 6.10 (IH, s), 6.70-6.80 (IH, m
3
), 6.80-6.95 (IH, m), 7.00-7.05 (IH, m), 7.45-7.55 (IH, m), 7.55-7.65 (IH, m) [0263] 参考例 31— 10
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.31 (3H, t, J=7.2Hz), 3.00 (2H, q, J=7.2Hz), 4.00 (3H, s)
3
, 6.10 (IH, s), 6.70-6.75 (IH, m), 6.80-6.90 (IH, m), 7.00-7.05 (IH, m), 7.45-7.55 (IH, m), 7.55-7.65 (IH, m)
[0264] 参考例 31— 11
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.90 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.12 (IH, s), 7.02
3
(IH, d, J=8.5Hz), 7.43-7.65 (5H, m), 8.10—8.12 (IH, m) [0265] 参考例 31— 12
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.00 (3H, s), 6.07 (1H, s), 6.97 (1H, d, J=8.2Hz), 7.46-7.
3
60 (4H, m), 7.78-7.81 (3H, m), 7.93-7.95 (2H, m), 8.35-8.38 (1H, m), 8.49—8.53 (1 H, m)
[0266] 参考例 32— 1
3— (4—ヒドロキシ 3—メトキシベンゼンスルホ -ル）ベンズアミド
3— (4—ベンジルォキシ 3—メトキシベンゼンスルホ -ル）ベンゾ-トリル（参考例 30— 8) (582mg)および塩化メチレン (15.6mL)の混合物に、室温撹拌下、 30%臭化水 素-酢酸溶液 (5.2mL)を加え、その混合物を 2時間撹拌した。反応混合物に水を加 えた後、酢酸ェチルと水との間で分液した。有機層を水で 3回洗浄した後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 1Z1から 1Z4までグラジェント溶出）で精製し て表題ィヒ合物 (152mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) ppm: 3.85 (3H, s), 6.90—7.00 (1H, m), 7.35-7.50 (2H, m), 7.64 (1
3
H, br s), 7.65-7.75 (1H, m), 8.05—8.15 (2H, m), 8.27 (1H, br s), 8.35-8.45 (1H, m), 10.33 (1H, s)
[0267] 参考例 33— 1
3- (4—ヒドロキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） N, N ジメチルベンズアミド 4 ベンジルォキシ 3—メトキシベンゼンチオール（参考例 19— 1) (1.00g)、 3 ョ ード安息香酸ェチル (1.46g)、トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0)塩化メ チレン付カ卩物 (203mg)、 （ォキシジ一 2, 1—フエ-レン）ビス（ジフエ-ルホスフィン）（23 5mg)、カリウム tert—ブトキシド (684mg)およびトルエン (30mL)の混合物を 100°Cにて 8時間撹拌した。冷却後、反応混合物をセライト (登録商標)層を通してろ過し、酢酸 ェチルで洗い出した。濾液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下濃縮しクルードの 3—（4一べンジルォキシー3—メトキシフエ-ルスルファ-ル )安息香酸ェチルを得た。
[0268] アセトン (20mL)、水 (4mL)、クルードの 3—（4一べンジルォキシー3—メトキシフエ- ルスルファニル)安息香酸ェチルおよび炭酸水素ナトリウム (2.73g)の混合物に、 0°C にてオタソン (登録商標) (7.49g)を加えた。その混合物を室温まで昇温し、 30分間撹 拌した。反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲル中圧力ラムクロマトグラフィー (溶 出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル =2Z10)で精製して、 3—（4 ベンジルォキシー 3 ーメトキシベンゼンスルホ -ル）安息香酸ェチル (1.35g)を得た。
[0269] 3—（4 ベンジルォキシー 3—メトキシベンゼンスルホ -ル）安息香酸ェチル (1.35g )、2mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液およびテトラヒドロフラン (40mL)の混合物を 2時間還 流した。反応混合物を室温まで冷却後、濃塩酸で酸性にし、酢酸ェチルで希釈した 。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮しクル ードの 3—（4 ベンジルォキシ 3—メトキシベンゼンスルホ -ル）安息香酸を得た。
[0270] クルードの 3—（4一べンジルォキシー3—メトキシベンゼンスルホ -ル）安息香酸、 ジメチルァミン塩酸塩 (123mg)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール (153mg)、トリェチルァ ミン (229mg)および塩化メチレン (30mL)の混合物に 1 ェチル 3—（3 ジメチルアミ ノプロピル)カルポジイミド塩酸塩 (217mg)を加え、室温で 2時間撹拌した。有機層を 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲ ル中圧力ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェチル)で精製して、 3—（4一べンジ ルォキシ— 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） N, N ジメチルベンズアミド (241mg) を得た。
[0271] 3- (4—ベンジルォキシ— 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） N, N ジメチルべ ンズアミド (241mg)、 10%パラジウム炭素 (20mg、 50%含水)およびテトラヒドロフラン (2 OmL)の混合物を水素雰囲気下、室温で 2時間撹拌した。反応混合物をろ過して不溶 物を除いた後、濾液を減圧下濃縮し、表題ィ匕合物 (206mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.96 (3H, s), 3.12 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.98 (1H, d, J=8.
3
5Hz), 7.36 (1H, d, J=2.2Hz), 7.46 (1H, dd, J=8.4, 2.0Hz), 7.53-7.61 (2H, m), 7.90- 7.99 (2H, m)
[0272] 参考例 33— 2
4—クロ口一 3— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） N, N—ジメチル ベンズアミド 3 ョード安息香酸ェチルの代わりに 4 クロロー 3—ョード安息香酸を用 V、参考例 33— 1と同様の方法により、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 2.92 (3H, s), 3.01 (3H, s), 3.34 (3H, s), 6.97 (1H, d, J
6
=8.2Hz), 7.36-7.47 (2H, m), 7.63-7.78 (2H, m), 8.19 (1H, d, J=2.0Hz)
[0273] 参考例 34— 1
4— (4 ェチルベンゼンスルホ -ル）—2—メトキシフエノール
4 ベンジルォキシ 3—メトキシベンゼンチオール（参考例 19— 1) (370mg)、 1 ェチル 4 ョードベンゼン (382mg)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) (69mg)、 （ォキシジ一 2, 1—フエ-レン）ビス（ジフエ-ルホスフィン）（81mg)、カリウム t ert ブトキシド (253mg)およびトルエン (6mL)の混合物を 100°Cにて終夜撹拌した。 冷却後、反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 lmol/L塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液、食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、 減圧下濃縮した。残留物をシリカゲル中圧力ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキ サン Z酢酸ェチル =20Zlから 3Z1までグラディエント溶出）で精製して、 1—ベン ジルォキシ— 4— (4 ェチルフエ-ルスルファ -ル） 2—メトキシベンゼン (362mg) を得た。
[0274] 1—ベンジルォキシ— 4— (4 ェチルフエ-ルスルファ -ル）—2—メトキシベンゼ ン (362mg)および塩化メチレン (5mL)の混合物に、室温撹拌下、 m—クロ口過安息香 酸 (50mg)を加え、 1時間撹拌した。反応混合物を酢酸ェチルで希釈した後、アミノブ 口ピルシリカゲルを通してろ過し、更に酢酸ェチルで溶出した。濾液を減圧下濃縮し て、 1—ベンジルォキシ— 4— (4 ェチルベンゼンスルホ -ル）—2—メトキシベンゼ ン (380mg)を得た。
[0275] 1 ベンジルォキシー 4一（4 ェチルベンゼンスルホ -ル） 2—メトキシベンゼン ( 380mg)および塩化メチレン (30mL)の混合物に四塩ィ匕チタン (392mg)を氷冷撹拌下に て加え、その混合物を 23分間撹拌した。反応混合物を lmol/L塩酸で洗浄後、無水 硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 5Z5)で精製して表題ィ匕合物 (260m g)を得た。 1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.24 (3H, t, J=7.7Hz), 2.71 (2H, q, J=7.6Hz), 4.00 (3H, s)
3
, 7.36 (2H, d, J=8.5Hz), 7.57 (1H, d, J=1.9Hz), 7.85 (2H, d, J=8.5Hz), 8.32 (1H, d, J=2.2Hz), 11.08 (1H, s)
[0276] 参考例 34— 42
5 フルオロー 2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 3—メチルベ ンゾ-トリル
4 ベンジルォキシ 3—メトキシベンゼンチオール（参考例 19 1) (1.0g)、 5 フ ルォロ 2 ョード— 3 メチルベンゾ-トリル（参考例 16— 16) (1.4g)、トリス（ジベン ジリデンアセトン）ジパラジウム（O) (205mg)、（ォキシジ 2, 1 フエ-レン）ビス（ジフ ェニルホスフィン）（235mg)、カリウム tert—ブトキシド (685mg)およびトルエン (40mL)の 混合物を 100°Cにて 2時間撹拌した。冷却後、混合物をセライト (登録商標)層を通し てろ過した後、減圧下濃縮し、クルードの 2— (4—ベンジルォキシ 3—メトキシフエ ニルスルファ -ル） 5—フルォロ 3—メチルベンゾ-トリルを得た。
[0277] クルードの 2— (4 ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5 フル ォロ— 3—メチルベンゾ-トリルおよび塩化メチレン (20mL)の混合物に、室温撹拌下 、 m—クロ口過安息香酸 (3.5g)を加え、終夜撹拌した。反応混合物をァミノプロビルシ リカゲルを通してろ過し、更に塩化メチレンで溶出した。濾液を減圧下濃縮して、クル ードの 2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 5 フルオロー 3—メチルベンゾ-トリルを得た。
[0278] クルードの 2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 5 フル ォロ 3 メチルベンゾ-トリルおよび塩化メチレン (30mL)の混合物に四塩化チタン（ 1.54g)を室温撹拌下にて加え、その混合物を 10分間撹拌した。混合物に lmol/L塩 酸を加え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 1Z1)で 精製して表題ィ匕合物 (382mg)を得た。
[0279] 4 ベンジルォキシ 3—メトキシベンゼンチオールの代わりに 4 ベンジルォキシ
5—メトキシー 2 メチルベンゼンチオールおよび 1ーェチルー 4 ョードベンゼン の代わりに対応するハロベンゼンを用い参考例 34— 1と同様の方法により、参考例 3 — 2〜34— 41、および 34— 43〜34— 96を合成した。これを表 14に示した。 14]
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
(ZHS'8
Figure imgf000074_0001
'PP 'Ηΐ) SS"Z '(ΖΗ6·ΐ=ί" 'P Ή
I) OVL '(zH2"8=f 'P 'Ηΐ) WL '(s Ήε) 96"S '(s Ήε) ^T^dd g (OQD^Vi -^
(s 'Ηΐ) 60·ΐΐ '(ΖΗΓ2=Γ 'P 'Ηΐ) ε ·8
'(ΖΗ9·ΐ '6"Ζ=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) ΐ·8 '(zH0"2=f 'Ρ 'Ηΐ) 89· '(ω 'Ηΐ) Z^L-L^L '(ω 'Ηΐ) ΖΖ
'L-ZVL '(zW8=f 'Ρ 'Ηΐ) S6"9 '(s Ήε) ΟΟ^ '(s Ήε) 98"S:^dd g ( つ αつ） Ητ
Figure imgf000074_0002
。 _n ^止 呦 o)96— είϋ 拳〜 s― είϋ 拳 [isso]
Figure imgf000074_0003
ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d ZL 68.C90/.00Z OAV (ω 'Ηΐ) Ζ0·8— ΐ0·8
Figure imgf000075_0001
'
'Ηΐ) 90"Ζ '^ΗΥΙ 'VS=i 'PP 'Ηΐ) ZO'L '(ω Ήε) ΐΟ^-ΘΘΤ^ΰΰ g ( OQD^Vi -^
Sト ε 拳 [2620] (ω 'Ηΐ) LVS-L£'S '(ω 'Ηΐ) 6S'Z— OS'Z '(ω
Ήε) 9^" -82" '(zHS"8=f 'Ρ 'Ηΐ) 66·9 '(ω Ήε) SO^-SST^dd g ( つ αつ） Ητ
"[ト ε 拳 [Ϊ620] (PP 'Ηΐ) WS '(ZHZ O"6=f 'PP 'Ηΐ) ·Ζ '(ω
'ΗΖ) WL-ZZ'L '(zHS"8=f 'Ρ 'Ηΐ) 86·9 '(ω Ήε) Ζ6·ε— ε6·ε:ω( g ( OQD^Vi -^
Figure imgf000075_0002
(ω Ήε) 96 —68 '(ΖΗΓ2 8=1" 'PP 'ΗΖ) 6VL '(ΖΗΓ2=Γ 'Ρ 'Ηΐ) 6S"Z '(ω Ήε) 0Ζ
'L-ZVL
Figure imgf000075_0003
(ω 'Ηΐ) SZ"Z-89"Z '(ω 'Ηΐ)
Figure imgf000075_0004
'Ρ 'Ηΐ) Of
"Ζ '(ω 'Ηΐ) 92"Ζ-ΖΓΖ '(zW8=f 'Ρ 'Ηΐ) Ϊ0" Ήε) 96"S:^dd g ( OQD^Vi -^
Figure imgf000075_0005
(ZH
9·ΐ=ί" 'P 'Ηΐ) Ζ0·8 '(ω Ήε) 8S"Z-0S"Z '(ZH " 'Ζ"Ζ=Γ 'ω 'Ηΐ) VI· L-IZ L '(ω 'Ηΐ) ΐ
"Z-80"Z '(zHS"8=f 'Ρ 'Ηΐ) 00· '(s Ήΐ) 02"9 '(s Ήε) S6'S:radd g ( OQD^Vi -^
Figure imgf000075_0006
(s Ή2) IS'Z '(ZHO 'VS=i 'PP 'Ηΐ) 6^" '^ΗΖ'Ζ=ί 'P 'Ηΐ) ΐ ·Ζ '(s 'Η ΐ) Sr '(zHS"8=f 'P 'Ηΐ) 66·9 '(s Ήε) 96·ε '(s Ή9) ： ω( g ( OQD^Vi -^
Figure imgf000075_0007
'Ηΐ) 90·8- 00·8 '(ω Ή3) 99
'i-iVi '(zH8"8=f 'Ρ 'Ηΐ) 00· '(s Ήε) 86·ε '(s Ήε) 96·ε:ω( g (SDaD)H N-Hx
→£\ι^ [S820] 'Ηΐ) ΐ9·8- IS'8 '(ω 'Ηΐ) 32-8-8Γ8 '(ω
'Ηΐ) Sr8-S0"8
Figure imgf000075_0008
'PP 'Ηΐ) SS"Z 'P Ή ΐ) ZVL '(mVS=i 'P 'Ηΐ) ΐΟ"Ζ '(s Ήε) 96·ε '(s Ήε) S6"S:^dd 9 (SDaD)H N-Hx
ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d εζ 68.C90/.00Z OAV (zH2T=f 'P
'Ηΐ) fS'L
Figure imgf000076_0001
'PP Ή
I) ZO'L '(zH2"8=f 'P 'Ηΐ) 66·9 '(s Ήε) 96·ε '(s Ήε) 68"S:^dd g ( OQD^Vi -^
Figure imgf000076_0002
(ΖΗ8·2 'S"8=f 'PP
'Ηΐ) 98· '(ZHO '¥8=ί 'PP 'HI) ZVL '(ω 'Ηΐ) ^L-Z^L '(ω 'HZ) ZZ'L-fVL '(ZHS •8=1" 'P 'Ηΐ) WL '(s Ήΐ) 3Γ9 '(s Ήε) WZ '(s Ήε) fVZ-^^ 9 (DaD)H N-Hx
Figure imgf000076_0003
'HI) 02"8-Sr8 '(ω 'ΗΖ) OVL-££'L '(ω 'Ηΐ) 60"Z-20"Z '(zH2"8=f 'P 'Ηΐ) 66·9 '(ZHS •6=1" 'P 'Ηΐ) f6'9 '(s Ήΐ) S0"9 '(s Ήε) S6"S '(s Ήε) LVZ-^^ 9 (^DOD) H N-HX
Figure imgf000076_0004
(ZHS =f '
P 'Ηΐ) ΐ·8 '(ω Ή2) LVL-OVL
Figure imgf000076_0005
•8=1" 'P 'Ηΐ) WL '(s Ήΐ) 60·9 '(s Ήε) S6"S '(s Ήε) ： d g ( つ dつ） 顺- Ητ
Figure imgf000076_0006
(zH6"Z=f 'P 'HI
) 80·8 '(zH6"Z=f 'P 'HI) 6S"Z '^ΗΟ'Ζ 'Υ8=ί 'PP 'Ηΐ) 6S"Z '(ω 'Η2) 9S"Z-62"Z '(^HS •8=1" 'P 'Ηΐ) 00"Z '(s Ήΐ) π·9 '(s Ήε) £6'£ '(s Ήε) WS^dd g ( OQD^Vi -^
Sト ε 拳 [S620] (zH6"Z=f ' 'Ηΐ) S6"Z '(ω Ή2) 9S"Z-8^"Z '(zHS" =f 'P 'Ηΐ) 60· '(zHS"8=f 'P 'Ηΐ) 66·9 '(ΖΗ0· Π=Γ 'Ρ 'Ηΐ) ΐ6·9 '(s 'Ηΐ) SO'9 '(s Ήε) 96·ε '(s Ήε) 6S ： ω( g (DaD)H N-H,
ト ε 拳 0]
'Ηΐ) Ζ
Υ -ΖΖ' '(ω 'Ηΐ) LS'L-6L'L
Figure imgf000076_0007
'(ω 'Ηΐ) 9Ζ
-L-SVL '(zHS"8=f 'Ρ 'Ηΐ) WL 'Ηΐ) 3Γ9 '(s Ήε) 86"S:^dd g ( OQD^Vi -^
Figure imgf000076_0008
ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d I 68.C90/.00Z OAV (ΖΗε'ΐ '6"Ζ=Γ 'PP 'Ηΐ) 8Γ8 '(ω Ήε) O^L-WL '(ΖΗΖ·Ζ=ί" 'Ηΐ) 9S"Z Z
•8=1" 'Ρ 'Ηΐ) 86·9 '(s Ήΐ) 2Γ9 '(s Ήε) WZ '(s Ήε) LZ'Z'-^^ 9 (^DOD) Η Ν-Ηχ
Figure imgf000077_0001
(zHS'8=f 'Ρ 'Ηΐ) 80·8 '^ΗΖ'Ζ 'S'8= f 'PP 'Ηΐ) OVL '^ΗΖ'Ζ 'S"8=f 'PP 'Ηΐ) SS"Z ^ΗΖ'Ζ=ί 'P 'Ηΐ) SS" '(ΖΗ9·ΐ=ί" 'P Ή ΐ) ZZ'L '(zH2"8=f 'P 'Ηΐ) 66·9 '(s Ήε) S6"S '(s Ήε) WZ'-^^ 9 (^DOD) H N-HX
9S-^Sp}% [90S0] (zH9"Z=f 'P 'HI
) 96· '(ZHO 'VS=i 'PP 'Ηΐ) 8S"Z '(ZHS =f 'P 'Ηΐ) SS^ '(zHS'8=f 'P 'Ηΐ) 86·9 '( s Ήε) Z6'£ '(s 'Η Z6'Z '(s 'Η SL'Z '(ω 'Η ) εζ·ΐ— 89·ΐ:ω( 9 (SDaD)H N-HX
― ε 拳 [eoso] (ω 'ΗΙ) ε^·8
-8Γ8 'Ρ 'Ηΐ) 99"Ζ '(ω 'Ηΐ) 9S'Z— '(ω 'Ηΐ) LVL-0VL '(ω 'Ηΐ) SS"Z- LZ'L '(ω 'Ηΐ) S0"Z-00"Z '(ω Ήε) 96·ε— ΐ6·ε '(s Ήε) WS^dd g (SDaD)H N-Hx
— ε 拳 [ οεο]
(ω 'Ηΐ) SS'8— 0ε·8
Figure imgf000077_0002
'Ρ 'Ηΐ) '(ω 'Η2) S3
Ή · '(zHS"8=f 'Ρ 'Ηΐ) ZO'L '(s Ήΐ) ΖΓ9 '(s Ήε) ΐ0· ： d g ( つ αつ） 顺- Ητ
― ε 拳 [εοεο]
(in 'Η ΐ) 2Γ8-60 '(ω 'Ηΐ) 90·8- εθ·8 '(ω 'Ηΐ) 08 — '(^HVZ '¥8=ί 'PP 'Ηΐ) SS'Z '(
Figure imgf000077_0003
— ε 拳 βοεο]
Figure imgf000077_0004
'P Ή ΐ) 00"Z '(s Ήΐ) 60·9 '(s Ήε) WZ ^ΗΖ'Ζ=ί 'P Ήε) 6S ： ω( g ( OQD^Vi -^
Figure imgf000077_0005
(ω 'Ηΐ) SS"8-S2"8 '(ω 'Ηΐ) 98"Z-8Z"Z '(ω 'Η2) 09· - 6 •Ζ '(ω 'ΗΖ) 9VL- £-L '(zW8=f 'Ρ 'Ηΐ) WL Ήε) 66"S:^dd g ( OQD^Vi -^
OS-^Sp}% [οοεο]
ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d 91 68.C90/.00Z OAV
Figure imgf000078_0001
ΐ) OZ'L '(zHS"8=f 'P 'Ηΐ) ZO'L ^ 'Ηΐ) ZV9 '(s Ήε) 6"S:^dd g ( OQD^Vi -^
9S-^Sp}% [ST SO]
Figure imgf000078_0002
ΐ) WL '(zW8=f 'P 'Ηΐ) S0"Z '(Jq 'Ηΐ) 8Γ9 '(s Ήε) 86·ε:ω( g ( DaD)H N-H,
ε― ε 拳 [ ιεο]
Figure imgf000078_0003
•Ζ '(ω Ή2) S9"Z-SS"Z '(zHS"8=f 'Ρ 'Ηΐ) WL Ήε) 86·ε:ω( g ( つ αつ） Ητ
εε-^ερ^}% [ειεο]
Figure imgf000078_0004
"Ζ '(ω Ή2) ^9" -SS" '(zHS"8=f 'Ρ 'Ηΐ) 66·9 '(s Ήε) 6·ε:ω( g ( OQD^Vi -^
Figure imgf000078_0005
(ω 'Ηΐ) 0L'L-L9'L '(ω 'Ηΐ) Ζ9Ί
-93"Ζ '(ΖΗΓ2 ' ·8=ί" 'ΡΡ 'Ηΐ) OS'Z
Figure imgf000078_0006
'Ρ 'Ηΐ) 6S"Z '(ω 'Ηΐ) SS"Z-0S"Z '(ΖΗ •8=1" 'Ρ 'Ηΐ) ZO'L '(s Ήΐ) Ζ0·9 '(s Ήε) Ζ6Τ '(s Ήε) 6S ： ω( g ( OQD^Vi -^
Figure imgf000078_0007
'Ηΐ) SVL '(ω 'Ηΐ) £VL-9£'L
Figure imgf000078_0008
'P 'Ηΐ) 86·9 '(s 'Ηΐ) 9Γ9 '(s Ήε) 6·ε '(ω 'Η ) WZ- L'Z '(ω 'Η ) ΐ8·ΐ— SZ'I g ( OQD^Vi -^
οε― ε 拳 [οτεο]
(s 'Ηΐ) WL
Figure imgf000078_0009
'ΡΡ 'Ηΐ) 6V
L
Figure imgf000078_0010
'Ρ 'Ηΐ) 86·9 '(s Ήε) S6T
'(ζΗ8·ε 'VL Ύί=ί 'ω 'Hf) 96 — 68 '(ω 'ΗΖ) SFS-SO^^dd 9 ( つ αつ） Ητ
6S-^Sp}% [60S0] (s 'Ηΐ) 0Γ8 '(ZHS =f 'P 'Ηΐ) 9Z •Z
Figure imgf000078_0011
•8=1" 'P 'Ηΐ) WL '(s Ήΐ) 6Γ9 '(s Ήε) ΐ0· '(s Ήε) 2S"S:radd g ( OQD^Vi -^
8S-^Sp}% [80S0] ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d 9Z 68.C90/.00Z OAV ΐ) τε" '(zH2"8=f 'ρ 'ΗΪ) eo"z '(s Ήε) Ζ6·ε '(s Ήε) Ζ9τ-^^ 9 ( ι αつ） WN— ΗΤ
ε ― ε 拳 [εεεο]
(s 'Ηΐ) S9"Z '(ω 'Ηΐ) 09"Z-0S"Z '(ZHS '9"Ζ=Γ 'PP 'Ηΐ) WL '(ZHS 'S"8=f 'PP Ή ΐ) IZ'L '(zHS"8=f 'P 'Ηΐ) ZO'L '(s Ήε) Z6"S '(s Ήε) U'Z-^^ 9 (^DOD) H N-HX
S ― ε 拳 [ZZZO (ω 'Ηΐ) S2"8-02"8 '(ω 'Ηΐ) S9"Z-09"Z '(ω 'ΗΖ) OVL-02'L 2ΗΖ •8=1" 'Ρ 'Ηΐ) WL '(s Ήε) S6T '(s Ήε) 9 '(s Ήε) 9 ： ω( g ( つ αつ） Ητ
Figure imgf000079_0001
ίΐζζο
=ί 'Ρ 'Ηΐ) 9ε·8 '(ζΗ2·ζ=Γ 'Ρ 'Ηΐ) 8ΓΖ mVZ '¥8=ί 'PP 'Ηΐ) ZVL '^ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ Ή ΐ) εε-ζ '(zH2"8=f 'ρ 'ΗΪ) εο" Ήε) 96·ε '(s Ήε) L9'z-^^ 9 (Όαο^ηπ-^
ο — ε 拳 [οεεο]
'Ηΐ) 00·8-
S6"Z '(ω 'Η^) SZ"Z-0^"Z '(ω 'Ηΐ) 00"Z-06"9 '(ω Ήε) 00^-S6"S '(ω Ή2) ΟΓε— 09·ε
'(ω 'ΗΖ) Ζ -0Υ£ '(ω Ή3) 06·ΐ— SS'I '(ω 'HI) OS'I— SS'I:radd g (SDaD)H N-Hx
Figure imgf000079_0002
(ω 'Ηΐ) SO
•8— S6'Z '(ω Ή3) S9"Z-S^"Z '(ΖΗε·8=ί" 'Ρ 'Ηΐ) 66·9 '(ω 'Η2) V - £- '(s Ήε) 86Τ
'(ω 'ΗΖ) S8"T-0Z"T '(ω Ή2) SS'I— 0 ·ΐ '(ω Ήε) 00·ΐ— 06·0:ω( 9 (^DOD) Η Ν-Ηχ
8ε― ε 拳 [8ΐεο]
(in Ήΐ) SS'8— OS'8 '(ω 'Ηΐ) 02" 8-3Γ8 '(ω 'Ηΐ) 00"8-06"Z '(ω 'Η2) 09"Z-0S"Z '(ω 'Ηΐ) OS'Z- O Z '(zHS"8=f 'Ρ 'Ηΐ) WL '(ω 'Ηΐ) 06·9— S8'9 '(s Ήε) 96·ε '(ω Ήε) yZ-QVZ'-^^ 9 (^DOD) Η Ν-ΗΧ
Figure imgf000079_0003
(ΖΗΓ2=Γ 'Ρ
'Ηΐ) 23" '(ΖΗΓ2 'S"8=f 'PP 'Ηΐ) 6S"Z '(ω 'Ηΐ) VL-0VL '(ω 'Ηΐ) S0"Z-00"Z '(^HS •8=1" 'Ρ 'Ηΐ) TS"9 '(s Ήε) S6T '(s Ήε) WZ '(s Ήε) ΐε ： ω( 9 (SDaD)H N-Hx
9ε― ε 拳 [9ΐεο] ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d LL 68.C90/.00Z OAV ) VL- Z'L '(ω 'Ηΐ) ΟΓΖ-00"Ζ '(s Ήΐ) ZV9 '(s Ήε) 6"S:^dd g ( DaD)H N-Hx
i9-^sp}% [τεεο]
'ΗΖ) 02"8-0Γ8 '(ω 'Ηΐ) S8"Z-SZ"Z '(ω 'Ηΐ) 0Z"Z-09"Z '(ω 'Ηΐ) SS'Z— OS'Z '(ω 'Ηΐ
) VL- 2-L '(ω 'Ηΐ) 0ΓΖ-00"Ζ '(s Ήΐ) 2Γ9 Ήε) 66"S:^dd g ( OQD^Vi -^
os— ε 拳 [οεεο]
'Ηΐ) 0Γ8- S9'8 '(ω 'Ηΐ) OS'8- 0 ·8 '(ω 'Ηΐ) SI'8- S0.8 '(ω 'Ηΐ) S6"Z-S8"Z '(ω 'HS
) 9'L-OVL '(ω 'Ηΐ) 00"Z-06"9 '(s 'Ηΐ) 66"S '(s Ήε) ε6·ε:ω( g ( OQD^Vi -^
6 — ε 拳 [62S0] 'Ηΐ) 0 ·8- '(ω Ήε) 00·8- S
I '(ω Ή2) S^" -0S" '(ω 'Ηΐ) S6"9-S8"9 '(s Ήε) 88"S:^dd g (aOSaD)H N-HI
8^-^Sp}% [82S0] 'Ηΐ) 02"8-0Γ8 '(ω 'Η ) OS'Z- OS'Z '(ω 'Ηΐ) 0S"Z-02"Z '( ω 'ΗΪ) eo"z-s6"9 '(s 'HI) so'9 '(s Ήε) ε6·ε '(s Ήε) 8 ： a g (ειつ αつ） 顺- ΗΤ
L - Z ^ [LZZO (ω 'ΗΖ) 08"Z-S9"Z '(ω 'Ηΐ) ^L-WL '(ω Ήε) S^" -0S" '( ω 'Ηΐ) S0"Z-S6"9 '(s Ήΐ) '(s Ήε) 96·ε '(s Ήε) 0 ： d g ( αつ） 顺- Ητ
9 — ε 拳 [92S0]
(ω 'ΗΪ) ss"8-er8 '(ω
'Ηΐ) Sr8-S0"8 '(ω 'Ηΐ) S8"Z-SZ"Z '(ω Ήΐ) 0Z"Z-09"Z '(ω 'Ηΐ) 09"Z-0S"Z '(ω 'Ηΐ
) S^" -0^" '(ω 'Ηΐ) 0ΓΖ-00" Ήΐ) 60·9 '(s Ήε) 6·ε:ω( 9 (SDaD)H N-Hx
Figure imgf000080_0001
(ω Ή2) 0Γ8— 00·8 '(ω Ή2) 08"Z-0Z"Z '(ω 'Ηΐ) 09"Z-0S"Z '(ω 'Ηΐ
) VL- 2-L '(ω 'Ηΐ) S0"Z-00"Z '(s Ήΐ) 80·9 '(s Ήε) 6"S:^dd g ( OQD^Vi -^
— ε 拳
(ζΗ9·ΐ
=f 'Ρ 'Ηΐ) ZZ'L '(ΖΗ9·ΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ) 38"Ζ '(ΖΗ0 'S"8=f 'ΡΡ 'Ηΐ) 69"Ζ '(ΖΗ6·ΐ=ί" 'Ρ Ή ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d 8Z 68.C90/.00Z OAV IH, m), 7.50-7.55 (IH, m), 7.75-7.85 (2H, m), 7.95—8.05 (2H, m)
[0332] 参考例 34— 52
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.02 (3H， s), 6.12 (IH, s)， 6.95—7.05 (IH, m), 7.50—7.60 (
3
IH, m), 7.60-7.70 (IH, m), 7.70-7.85 (3H, m), 8.25—8.35 (IH, m)
[0333] 参考例 34— 53
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.97 (3H， s)， 6.11 (IH, s), 6.95—7.05 (IH, m), 7.35-7.40 (
3
IH, m), 7.40-7.55 (3H, m), 8.25—8.35 (1H， m)
[0334] 参考例 34— 54
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.98 (3H， s), 6.11 (IH, s), 7.00—7.10 (IH, m), 7.35-7.40 (
3
IH, m), 7.45-7.55 (2H, m), 7.77 (2H, d, J=1.9Hz)
[0335] 参考例 34— 55
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.29 (3H， s), 4.00 (3H, s)， 5.96 (IH, s), 6.76 (1H， s)， 7.45
3
-7.65 (3H, m)， 7.77 (IH, s), 7.80-7.90 (2H, m)
[0336] 参考例 34— 56
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.99 (3H, s), 6.15 (IH, s), 7.05-7.10 (IH, m), 7.40-7.45 (
3
IH, m), 7.50-7.60 (IH, m), 8.04 (IH, s)， 8.35 (2H, s)
[0337] 参考例 34— 57
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.95 (3H， s), 6.10 (IH, s), 6.95—7.05 (IH, m), 7.40-7.50 (
3
4H, m), 8.20-8.30 (IH, m)
[0338] 参考例 34— 58
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.97 (3H， s), 6.10 (IH, s)， 7.00—7.05 (IH, m), 7.30-7.35 (
3
IH, m), 7.40-7.50 (2H, m), 7.60—7.70 (2H, m)
[0339] 参考例 34— 59
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.97 (3H, s)， 6.13 (IH, br s), 6.95—7.05 (IH, m), 7.35 - 7.5
3
0 (2H, m)， 7.90-8.05 (2H, m), 8.66 (1H， s)
[0340] 参考例 34— 60
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.96 (3H， s), 6.01 (IH, br s), 6.95—7.05 (IH, m), 7.45 - 7.5
3
0 (IH, m), 7.50-7.70 (3H, m), 7.80—7.85 (IH, m), 7.85-7.90 (IH, m), 7.90-7.95 (1 H, m), 7.95-8.00 (IH, m), 8.50—8.60 (IH, m)
[0341] 参考例 34— 61
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.97 (3H, s), 6.10 (IH, s), 7.00-7.05 (IH, m), 7.44 (2H, s
3
), 7.55-7.60 (IH, m), 7.60-7.70 (IH, m)
[0342] 参考例 34— 62
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.97 (3H, s), 6.13 (IH, s), 7.00-7.05 (IH, m), 7.45-7.50 (
3
IH, m), 7.50-7.55 (IH, m), 7.55—7.60 (IH, m), 7.70-7.80 (IH, m), 8.55—8.65 (IH, m)
[0343] 参考例 34— 63
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.95 (3H, s), 6.09 (IH, s), 6.95—7.05 (IH, m), 7.10-7.25 (
3
2H, m), 7.40-7.50 (2H, m), 8.30-8.40 (IH, m)
[0344] 参考例 34— 64
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.96 (3H, s), 6.09 (IH, s), 6.95—7.05 (IH, m), 7.35-7.40 (
3
IH, m), 7.40-7.45 (IH, m), 7.65-7.75 (IH, m), 7.75-7.85 (IH, m), 8.25—8.35 (IH, m)
[0345] 参考例 34— 65
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.97 (3H, s), 6.13 (IH, s), 6.95—7.05 (IH, m), 7.35-7.50 (
3
2H, m), 7.95-8.05 (IH, m), 8.07 (IH, s), 8.45—8.55 (IH, m)
[0346] 参考例 34— 66
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.97 (3H, s), 6.11 (IH, s), 7.00-7.05 (IH, m), 7.39 (IH, d
3
, J=8.8Hz), 7.54 (IH, d, J=8.8Hz), 7.55-7.70 (2H, m)
[0347] 参考例 34— 67
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.96 (3H, s), 6.12 (IH, s), 6.95—7.05 (IH, m), 7.35-7.40 (
3
IH, m), 7.40-7.55 (3H, m), 8.10-8.15 (IH, m)
[0348] 参考例 34— 68
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.39 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.05 (IH, s), 6.95—7.00 (IH, m
3
), 7.20-7.30 (2H, m), 7.40-7.50 (2H, m), 8.15—8.20 (IH, m)
[0349] 参考例 34— 69 H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.43 (3H, s), 3.96 (3H, s), 6.07 (IH, s), 6.95—7.05 (IH, m
3
), 7.25-7.35 (2H, m), 7.45-7.55 (2H, m), 8.10—8.15 (IH, m)
[0350] 参考例 34— 70
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.71 (3H, s), 4.01 (3H, s), 6.05 (IH, s), 6.95—7.05 (IH, m
3
), 7.25-7.30 (IH, m), 7.45-7.50 (IH, m), 7.50-7.65 (3H, m), 7.95—8.00 (IH, m) [0351] 参考例 34— 71
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.97 (3H, s), 6.15 (IH, s), 7.00-7.05 (IH, m), 7.45-7.55 (
3
2H, m), 7.65-7.70 (IH, m), 8.20-8.30 (IH, m)
[0352] 参考例 34— 72
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.81 (6H, s), 3.95 (3H, s), 6.02 (IH, s), 6.57 (IH, t, J=2.2
3
Hz), 6.99 (IH, d, J=8.5Hz), 7.03 (2H, d, J=2.2Hz), 7.35-7.45 (IH, m), 7.45-7.55 (1 H, m)
[0353] 参考例 34— 73
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.87 (3H, s), 3.89 (6H, s), 3.96 (3H, s), 6.02 (IH, s), 6.95
3
-7.05 (IH, m), 7.13 (2H, s), 7.35-7.45 (IH, m), 7.45-7.55 (IH, m)
[0354] 参考例 34— 74
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.29 (3H, s), 2.60 (6H, s), 3.94 (3H, s), 5.97 (IH, s), 6.90
3
-7.00 (3H, m), 7.20-7.25 (IH, m), 7.35-7.40 (IH, m)
[0355] 参考例 34— 75
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.96 (3H, s), 6.07 (IH, s), 6.95—7.05 (IH, m), 7.25-7.35 (
3
IH, m), 7.40-7.50 (2H, m), 7.50-7.55 (IH, m), 7.55-7.65 (IH, m), 8.20—8.30 (IH, m)
[0356] 参考例 34— 76
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.96 (3H, s), 6.08 (IH, s), 7.00-7.05 (IH, m), 7.35-7.45 (
3
2H, m), 7.50-7.60 (2H, m), 7.75-7.80 (IH, m), 7.80-7.85 (IH, m)
[0357] 参考例 34— 77
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.84 (3H, s), 3.96 (3H, s), 6.06 (IH, s), 6.95—7.00 (IH, m
3
), 7.20-7.25 (IH, m), 7.30-7.35 (IH, m), 7.35-7.45 (IH, m), 7.45-7.55 (IH, m) (ζΗζ·ζ=Γ 'Ρ 'Ηΐ) 86· '^ΗΖ'Ζ '2"8= f 'PP 'Ηΐ) ZL'L
Figure imgf000084_0001
'PP 'Ηΐ) OS"Z '(ΖΗ6·ΐ=ί" 'Ρ Ή ΐ) 8S"Z '(zH2"8=f 'Ρ 'Ηΐ) ZO'L '(s 'Ηΐ) 60·9 '(s Ήε) 6"S:^dd g ( つ αつ） Ητ
S8— ε 拳 [S9S0]
Figure imgf000084_0002
6"Z=f 'PP 'Ηΐ) 9Z'S '(ζΗ9·ΐ '6"Z=f 'PP 'Ηΐ) 89· '(ω 'ΗΖ) 6VL-9VL '(zH0"8=f ' Ή ΐ) IVL 'Ρ 'Ηΐ) 00" 'Ηΐ) 0Γ9 '(s Ήε) S6'S:radd g ( DaD)H N-Hx
8— ε 拳 [ 9εο]
(ζΗ ·ΐ
Ό"8=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) ΐΐ·8 '(ω 'Ηΐ) WL-LVL '(ω 'ΗΫ) L- L '^ΗΖ'8=ί 'Ρ 'Ηΐ) 86·9 ' (s Ήε) ε6·ε '(zHS'Z=f 'ΗΖ) Ζ6'Ζ VL=[ '； Ήε) 60·ΐ:ω( g (SDaD)H N-Hx
ε8— ε 拳 [εθεο]
(ΖΗΟ 'VS=i 'PP 'HI
) WL
Figure imgf000084_0003
•8=1" 'P 'Ηΐ) 66·9 '(s Ήΐ) 60·9 '(s Ήε) S6"S '(s Ήε) ^T^dd g ( OQD^Vi -^
S8— S 拳 [29S0] (ω Ήε) 06· - 09· '(ω 'Ηΐ) '(ω 'ΗΖ) VL-0£'L '(ω 'Ηΐ) OVL-OO'L '(s 'Ηΐ) ZV9 '(s Ήε) 96"S:^dd g (CDaD)H N-Hx
Figure imgf000084_0004
(ω 'Ηΐ) 0Γ8- SO'8 '(ω Ή^) 06"Z-09"Z '(ω 'Ηΐ) OS'Z- '(ω 'Ηΐ
)
Figure imgf000084_0005
g (ειつ αつ） WN— ΗΤ
08-^Sp}% [09S0] (ω Ή2) S8"Z-SZ'Z '(ω Ή2) SS'Z- OS'Z '(ω Ή2) WL-^Z'L '(ω 'HI
) S0"Z-00"Z '(s Ήΐ) Z0"9 '(ω 'Ηΐ) S0"9-08"S '(s Ήε) 96·ε:ω( 9 (SDaD)H N-Hx
6Ζ— ε 拳 [6SS0] (ω 'Ηΐ) 02"8-Sr8 '(ω 'Ηΐ) S9"Z-SS"Z '(ω 'Η ) OS' - SS"Z '(ω 'Ηΐ) 00"Z-S6"9 '(ω Ή2) SS'9— 00·9 '(s Ήε) S6'S:radd g ( OQD^Vi -^
8 -^Sp}% [8SS0] ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d 38 68.C90/.00Z OAV ) os" -es" '(ω Ήε) oo"z-o6"9 '(s Ήε) β '(s Ήε) ε·ε:ω( g ( DQD)H N-HX
ε6— ε 拳 [εζεο]
(ω 'ΗΖ) S6"Z-S8"Z '(ω 'Η ) 09'L- VL '( ^ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ 'Ηΐ) IVL '(zHS"8=f 'Ρ 'Ηΐ) 66·9 '(s Ήε) ^T^dd g ( つ αつ） Ητ
S6— ε 拳 βζεο]
\ Z'Z=[ 'P Ήΐ
) 69· Z'Z=[ 'P 'Ηΐ) 99· '^ΗΖ'Ζ 'Ζ'8=ί 'PP 'Ηΐ) SS'Z '(ω 'Ηΐ) ·Ζ— z •8=1" 'Ρ 'Ηΐ) S0"Z '(s Ήΐ) 5Γ9 '(s Ήε) 66·ε '(s Ήε) e "S:radd 9 (SDaD)H N-Hx
Figure imgf000085_0001
Οΐ '(zWT=f 'Ρ 'Η 8Z"8 '(zWT=f 'Ηΐ) 2Z"8 Z'Z 'S"8=f 'PP 'Η2) '(^HS
Figure imgf000085_0002
g (9p-OS a)H N-Hx
06— ε 拳 [οζεο]
(
Figure imgf000085_0003
•8=1" 'P 'Ηΐ) Ζ6·9 '(s Ήε) 26"S '(s Ήε) ZVZ '(s Ήε) 9S ： mdd g (SDaD)H N-Hx
68-^Sp}% [69S0]
Figure imgf000085_0004
'P 'HI) 86·9 '(s Ήΐ) Z0'9 '(s Ήε) S6"S '(s'HS) 6£'Z '(s Ήε) SZ'Z-^^ 9 (^DOD) H N-HX
88-^Sp}% [89S0]
'HI
) 6"Z '(ω Ή2) WL-LZ'L '(ω 'Η2) 82"Z-S2"Z '(zW =f 'P 'Ηΐ) IVL '(ω 'Ηΐ) 66·9—
Z6"9 '(s 'Ηΐ) 20"9 '(s Ήε) βτ '(S'HS) '(s Ήε) OVZ-^^ 9 (DaD)H N-Hx
8-^Sp}% [Z9S0] (ω Ή2) Z9"Z-29"Z '(ZHO ' ε·8=ί" 'PP 'Ηΐ) SVL '(ZHO
Figure imgf000085_0005
'P 'Ηΐ) ΖΖ' I 'P 'HI) 86·9 '(s Ήΐ) 00·9 '(s Ήε) S6"S '(s'HS) 0£'Z '(s Ήε) 6Ζ'Ζ·^^ 9 (^DOD) H N-HX
98-^Sp}% [99S0]
ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d 88 68.C90/.00Z OAV 2H, m), 7.80-7.90 (2H, m)
[0374] 参考例 34— 94
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.01-2.07 (2H, m), 2.77 (2H, t, J=7.6Hz), 3.83 (3H, s), 3.
3
94 (2H, t, J=6.4Hz), 5.99 (1H, s), 6.84 (1H, d, J=8.1Hz), 6.95 (1H, d, J=8.5Hz), 7.0 6-7.10 (1H, m), 7.17-7.21 (3H, m), 7.27-7.30 (2H, m), 7.44-7.53 (3H, m), 8.15-8.1 7 (1H, m)
[0375] 参考例 34— 95
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.73 (3H, s), 5.99 (1H, s), 6.76-6.79 (3H, m), 6.92—6.94 (
3
1H, m), 7.12-7.15 (1H, m), 7.20-7.23 (1H, m), 7.27-7.31 (2H, m), 7.42-7.46 (1H, m), 7.50-7.52 (2H, m), 8.20-8.22 (1H, m)
[0376] 参考例 34— 96
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.20-1.29 (5H, m), 1.42-1.44 (2H, m), 1.71-1.74 (3H, m),
3
3.37-3.42 (1H, m), 3.93 (3H, s), 6.01 (1H, s), 6.98 (1H, d, J=8.2Hz), 7.32-7.40 (4 H, m), 7.51-7.54 (1H, m), 8.16-8.18 (1H, m)
[0377] 参考例 35— 1
5 クロ口一 2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシベンゼンスルホニル）ベンゾニトリル
4 ベンジルォキシ 3—メトキシベンゼンチオール（参考例 19— 1) (492mg)および ジメチルスルホキシド (3mL)の混合物に、氷冷撹拌下、カリウム tert ブトキシド (254m g)を加え、 5分間撹拌した。 5 クロ口 2 フルォ口べンゾ-トリル (376mg)をカ卩えた 後、その混合物を室温まで徐々に昇温させ、 40分間撹拌した。反応混合物を水で希 釈し、 lmol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (lmL)でアルカリ性にし、 5分間撹拌した。固体 をろ取し、水で 5回洗浄後、減圧乾燥し 2— (4—ベンジルォキシ 3—メトキシフエ- ルスルファ -ル） 5—クロ口べンゾ-トリルを得た。
[0378] 2- (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5 クロ口べンゾ- トリルおよび塩化メチレン (19mL)の混合物に、氷冷撹拌下、 m—クロ口過安息香酸 (1. 53g)を少量ずつ加え、その混合物を室温まで昇温させ、 3時間撹拌した。反応混合 物を水で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を lmol/Lチォ硫酸ナトリウム水溶 液、 2mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥した後、減圧下濃縮し、クルードの 2—（4 ベンジルォキシー3—メトキシベンゼ ンスルホ -ル）—5—クロ口べンゾ-トリルを得た。
[0379] クルードの 2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 5 クロ口 ベンゾ-トリルおよび塩化メチレン (30mL)の混合物に四塩ィ匕チタン (392mg)を氷冷撹 拌下にて加え、その混合物を 23分間撹拌した。反応混合物を lmol/L塩酸で洗浄後 、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー (溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 5Z5)で精製して表題ィ匕合 物 (511mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.01 (3H, s), 6.15 (IH, s), 7.00-7.05 (IH, m), 7.45-7.55 (
3
IH, m), 7.70-7.80 (3H, m), 8.20-8.30 (IH, m)
[0380] 5 クロロー 2 フルォ口べンゾ-トリルの代わりに対応するハロベンゼンを用 、参 考例 35— 1と同様の方法により、参考例 35— 2〜参考例 35— 16を合成した。これを 表 15に示した。
[0381] [表 15]
Figure imgf000088_0001
[0382] 参考例 35— 2〜参考例 35— 16の物性値を以下に示した。
[0383] 参考例 35— 2
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.02 (3H, s), 6.17 (IH, s), 7.00-7.10 (IH, m), 7.50-7.60 ( IH, m), 7.60-7.65 (IH, m), 7.70-7.80 (2H, m), 8.25—8.30 (IH, m)
[0384] 参考例 35— 3
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.01 (3H, s), 6.17 (IH, s), 7.00-7.10 (IH, m), 7.70-7.90 (
3
3H, m), 8.05-8.10 (IH, m), 8.10-8.15 (IH, m)
[0385] 参考例 35— 4
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.44 (3H, s), 4.01 (3H, s), 6.11 (IH, s), 6.95—7.05 (IH, m
3
), 7.45-7.65 (3H, m), 7.70-7.80 (IH, m), 8.15—8.20 (IH, m)
[0386] 参考例 35— 5
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.00 (3H, s), 6.18 (IH, s), 7.00-7.10 (IH, m), 7.35-7.45 (
3
IH, m), 7.60-7.75 (4H, m)
[0387] 参考例 35— 6
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.03 (3H, s), 6.18 (IH, s), 7.00-7.05 (IH, m), 7.45-7.55 (
3
IH, m), 7.65-7.75 (2H, m), 7.75-7.80 (IH, m), 8.20—8.30 (IH, m)
[0388] 参考例 35— 7
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.03 (3H, s), 6.19 (IH, s), 7.00-7.05 (IH, m), 7.45-7.55 (
3
IH, m), 7.75-7.85 (IH, m), 7.85-7.95 (IH, m), 7.95—8.05 (IH, m), 8.50—8.60 (IH, m)
[0389] 参考例 35— 8
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.96 (3H, s), 6.16 (IH, s), 7.00-7.05 (IH, m), 7.40-7.55 (
3
2H, m), 7.70-7.80 (2H, m), 8.40-8.45 (IH, m)
[0390] 参考例 35— 9
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.99 (3H, s), 6.17 (IH, s), 7.00-7.10 (IH, m), 7.50-7.60 (
3
IH, m), 7.65-7.75 (3H, m), 7.80-7.85 (IH, m)
[0391] 参考例 35— 10
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.03 (3H, s), 6.23 (IH, s), 7.05-7.15 (IH, m), 7.70-7.90 (
3
3H, m), 8.05 (2H, d, J=7.9Hz)
[0392] 参考例 35— 11
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.00 (3H, s), 6.22 (IH, s), 7.05-7.10 (IH, m), 7.65-7.70 ( IH, m), 7.70-7.75 (IH, m), 7.90—7.95 (IH, m), 8.00—8.05 (IH, m)
[0393] 参考例 35— 12
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 3.99 (3H, s), 6.19 (IH, s), 7.00-7.10 (IH, m), 7.60-7.75 (
3
3H, m), 7.75-7.80 (IH, m)
[0394] 参考例 35— 13
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm :4.00 (3H, s), 6.19 (IH, s), 7.00-7.10 (IH, m), 7.10-7.20 (
3
IH, m), 7.35-7.45 (IH, m), 7.55-7.65 (IH, m), 7.65-7.75 (IH, m)
[0395] 参考例 35— 14
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.20-1.70 (6H, m), 1.75—1.90 (2H, m), 2.05—2.15 (2H, m),
3
3.98 (3H, s), 5.10-5.20 (IH, m), 6.10 (IH, s), 6.85—6.95 (2H, m), 7.00-7.05 (IH, m), 7.60-7.65 (IH, m), 7.65-7.75 (IH, m)
[0396] 参考例 35— 15
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.45 (3H, s), 1.46 (3H, s), 3.98 (3H, s), 5.30-5.45 (IH, m
3
), 6.09 (IH, s), 6.85-6.95 (2H, m), 7.00-7.05 (IH, m), 7.60-7.65 (IH, m), 7.65-7.7 5 (IH, m)
[0397] 参考例 35— 16
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.46 (3H, t, J=7.2Hz), 3.98 (3H, s), 4.51 (2H, q, J=7.2Hz)
3
, 6.11 (IH, brs), 6.85—7.00 (2H, m), 7.00-7.05 (IH, m), 7.60-7.65 (IH, m), 7.65-7. 70 (IH, m)
[0398] 参考例 36— 1
4— (4—ェチルベンゼンスルホ -ル）—2—メトキシ— 6—二トロフエノール
4一 （4一ェチルベンゼンスルホ -ル）一 2—メトキシフヱノール（参考例 34—1) (0.2 6g)および塩化メチレン (5mL)の混合物に、室温撹拌下、発煙硝酸 (0.044mL)を加え 、その混合物を 15分間撹拌した。反応混合物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残留物を SCXイオン交換カラム (ァルゴノート 社製 5g)を通してろ過し、 1%メタノール—塩化メチレン溶液で溶出させた後、濾液を 減圧下濃縮した。残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： 塩化メチレンから 2%メタノール—塩化メチレンまで)で精製して表題ィ匕合物 (0.24g)を 得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.24 (3H, t, J=7.7Hz), 2.71 (2H, q, J=7.6Hz), 4.00 (3H, s)
3
, 7.36 (2H, d, J=8.5Hz), 7.57 (1H, d, J=1.9Hz), 7.85 (2H, d, J=8.5Hz), 8.32 (1H, d,
J=2.2Hz), 11.08 (1H, s)
[0399] 参考例 36— 45
5 フルオロー 2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシ一 5 二トロベンゼンスルホ -ル） 3 メチルベンゾニトリル
5 フルオロー 2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 3—メチル ベンゾ-トリル (参考例 34— 42) (3g)および塩化メチレン (180mL)の混合物に発煙硝 酸 (0.467mL)および塩化メチレン (4mL)の混合物を 0°Cでカ卩え、同温度で 15分撹拌し た。混合物に lmol/L塩酸 (6mL)をカ卩えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥させた後、減圧下濃縮した。残渣をジェチルエーテルと共に粉砕し、減圧乾燥 して表題ィ匕合物 (2.859g)を得た。
[0400] 参考例 36— 118
3, 5 ジフルオロー 2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシ一 5 ニトロベンゼンスルホニル
)安息香酸メチル
3, 5 ジフルォロ 2— (4 ヒドロキシ - 3 メトキシベンゼンスルホ -ル）安息香 酸メチル (参考例 31 - 8) (316mg)および塩化メチレン (8.8mL)の混合物に発煙硝酸 (0 .04mL)を 0°Cで加え、同温度で 24分撹拌した。混合物に水 (13mL)を加えた。有機層 を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後減圧濃縮した。残さをジェチルエーテ ル (2mL)と共に粉砕し、その固体をろ取し、ジェチルエーテル (lmL)で 5回洗浄し、 50 °Cで減圧乾燥し、表題ィ匕合物 (264mg)を得た。
[0401] 参考例 36— 124
1 [3 , 5 ジフルォロ 2— (4 ヒドロキシ 3—メトキシ 5 -トロベンゼンスル ホ -ル）フエニル]エタノン
1— [3, 5 ジフルォロ一 2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル）フエ -ル]エタノン（参考例 31— 9) (390mg)および塩化メチレン (11.4mL)の混合物に室温 撹拌下、発煙硝酸 (0.055mL)を加え同温度で 24分撹拌した。混合物に水 (16.9mL)を 加えた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後減圧濃縮し、表題化合 物 (456mg)を得た。
[0402] 4一（4 ェチルベンゼンスルホ -ル） 2—メトキシフエノールの代わりに対応する 2 ーメトキシフエノールを用い参考例 36— 1と同様の方法により、参考例 36— 2〜36— 44、 36— 46〜36— 117、 36— 119〜36— 123、および 36— 125を合成した。これ らを表 16に示した。
[0403] [表 16]
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000100_0001
表 1 6 (続き)
Figure imgf000101_0001
[0404] 参考例 36— 2〜参考例 36— 125の物性値を以下に示した。
[0405] 参考例 36— 2
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.87 (3H, s), 4.01 (3H, s), 7.09-7.17 (1H, m), 7.40-7.48 ( 0I-9Spi}% ΚΐΜ)] (s 'Ηΐ) ΪΓΠ '(s Ήΐ) 8S'8 VL=[ ^ 'Ηΐ) 0Γ8 '(s 'ΗΖ) ΟΖ-Ζ '(ω 'Ηΐ) 99· - ΐ9· ' (zHZ"Z=f '； 'ΗΖ) LZ'L '(zHS"6=f ' 'ΗΖ) 9Γ Ήε) S0' ： d g ( dつ） 顺- Ητ
Figure imgf000102_0001
'Ηΐ) 'ΐΐ— 66'0ΐ
Z'Z=[ 'Ρ 'Ηΐ) SS"8 '(ζΗ9·ΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ) 66"Ζ '(ω 'Η2) 69"Z-9S"Z '(ζΗ6·ΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ) ss" '(s 'HI) 9 "9 '(s Ήε) οο· '(s Ήε) ΐ·ε '(s Ήε) 86 ： a g ( αつ） 顺- ΗΤ
8- 9Sp}% [ΐΐΜ)] (s 'Ηΐ) 60·ΐΐ '(ζΗ2·ζ=Γ 'Ρ 'Ηΐ) 2ε-8 '(zH6"T=f 'Ρ 'Ηΐ)
ZS"Z '(s Ή WL '(s Ήΐ) TZ'L '(s Ήε) ΐ0· 'Η9) 8S ： ω( g (SDaD)H N-Hx
-9Sp}% [0 0] (s Ή ΐ) 2ΓΠ '(ζΗ6·ΐ=ί" 'P 'Ηΐ) 0 ·8 '(ω 'Ηΐ) ΖΓ8— ΐΐ·8 '(zH6"T=f 'Ρ 'Ηΐ) 98"Ζ '(ω 'H2
) TZ"Z-^9"Z '(ω 'Ηΐ) T9"Z-9S"Z '(s Ήε) SO^ '(s Ήε) T0^:^dd 9 ( つ αつ） Ητ
9- 9Sp}% [60W)]
Figure imgf000102_0002
) 6S.8 '(ΖΗΓ2=Γ 'Ρ 'Ηΐ) 9ε·8 '(ω 'Ηΐ) '(ω 'Ηΐ) 8Γ8— ΐΐ·8 '(zH6"Z=f 'Η ΐ) 99"Ζ
Figure imgf000102_0003
9-9Sp}% [80W)] (s 'Ηΐ) εΐ'ΐΐ '(ζΗ6·ΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ) 9ε·8 '(ω 'Η2) ZZ'S-LVS '(zH8"8=f 'Ρ Ή Ζ) 20"8 '(ζΗ6·ΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ) 93" Ήε) ΐ0· '(s Ήε) S6'S:radd g ( OQD^Vi -^
-9£\ ^ [ O^O]
Figure imgf000102_0004
f 'PP 'Ηΐ) ZVS '(ω Ή2)
Figure imgf000102_0005
'P 'Ηΐ) Ζ6·9 '(ZHS •8=1" 'P 'Ηΐ) ΐ6·9 '(s 'Ηΐ) 90·9 '(s Ήε) βτ '(s Ήε) ΐ8·ε:ω( g ( DaD)H N-H,
S-9Sp}% [90W)]
(s Ή ΐ) ΟΓΐΐ '(ΖΗΓ2=Γ 'Ρ 'Ηΐ) εε·8 '(zH0"2=f 'Ρ 'Ηΐ) ZS'Z '(ω 'Ηΐ) WL-6VL '(ω 'ΗΖ
ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d 001· 68.C90/.00Z OAV (s 'Ηΐ) ZVU '(ζΗ6·ΐ=ί" 'P 'Ηΐ) LZ'S Z'Z=[ 'P 'Ηΐ) ΖΓ8 '(ω Ή¾ S3
'ί-ivi '(zH2"8=f 'p 'ΗΪ) ττι '(s Ήε) 66·ε '(s Ήε) ： g (ειつ αつ） WN— ΗΤ
8I-9Spi}% [ΐ^Ο] (s 'Ηΐ) ΐΓΠ '(ω 'Ηΐ) ·8
Figure imgf000103_0001
'Ρ 'Ηΐ) 39"Ζ '(ω 'Ηΐ) S3 •Ζ— S Z '(zH0"8=f ' 'Ηΐ) 8S"Z '(s Ήε) 86"S '(s Ήε) 9S ： mdd g ( OQD^Vi -^
I-9Sp}% [02^0]
(ui
'Ηΐ) 9ΐ·ΐΐ— 60·ΐΐ '(s 'Ηΐ) 9S'8 '(zH6"Z=f '； 'Ηΐ) S6"Z '(s Ήΐ) 69"Z '(zHS'8=f 'P Ή ΐ) erz '(ζΗ0·π=ί" 'p 'ΗΪ) 96·9 '(s Ήε) ιο· '(s Ήε) zvz-^^ 9 (OQD^nn-^
9I-9Spi}% [6IW)] (ω 'Ηΐ) '(s Ήΐ) ε ·8 '(zH0"9=f 'P 'Ηΐ) 6S"8 '(ω 'Ηΐ) 96
•Z-S8"Z '(s Ήΐ) 89· '(zH0"6=f ' 'Ηΐ) OS" Ήε) 。' ： g ( つ dつ） 顺- Ητ
9I-9Spi}% [8ΐΜ)] (s 'Ηΐ) 9ΓΠ '(s 'Ηΐ) 0 ·8 '(ZHS Ό"9=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) Z0"8 '(s 'ΗΖ) Ζ9
"Ζ '(ω 'Ηΐ) T9"Z-TS"Z '(zH0"6=f ' 'Ηΐ) ΐΓ Ήε) εθ· ： d g ( つ αつ） 顺- Ητ
Ι-9£\ ^ [Ζΐ^Ο] (ω 'Ηΐ) 32·Π-26 ΐ '(ω 'Ηΐ) 6S.8— 8 ·8 '(ω 'Ηΐ) 6Γ8-2Γ8
'(ω 'Ηΐ) WL-WL '(ω Ή2) S^" -82" '(ω Ήε) εθ· — 86·ε:ω( § (SDaD)H N-Hx
SI-9Sp}% [9ΐΜ)] (ui Ήΐ) ZS'8— 6 ·8 '(ΖΗΓ2=Γ 'Ρ 'Ηΐ) 9Γ8
'(ω 'ΗΖ) Z^'L-WL '(ω 'Ηΐ) S'Z— 8 · '(ω Ήε) S0' — 96·ε:ω( 9 (^DOD) Η Ν-Ηχ
(s 'Ηΐ) 80·ΐΐ '(ζΗ2·ζ=Γ 'Ρ 'Ηΐ) ΐε·8 '(ω 'ΗΖ) εθ·8— S6 •Ζ '(ζΗ6·ΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ) SS"Z '(ω 'Η 92"Z-02" Ήε) OO^^dd g ( OQD^Vi -^
II-9Spi}% [WW)] (s aq Ήΐ) 80·ΐΐ
Figure imgf000103_0002
'P 'Ηΐ) SZ"Z 'P 'Ηΐ) 39 •Z '(ω 'ΗΖ) 8S"Z-TS"Z
Figure imgf000103_0003
H N-HX
ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d !•01· 68.C90/.00Z OAV [0422] 参考例 36— 19
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 2.50 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.99 (IH, dd, J=9.1, 2.5Hz), 7.
3
07-7.15 (IH, m), 7.49 (IH, d, J=1.9Hz), 8.18-8.25 (2H, m), 11.10 (IH, s)
[0423] 参考例 36— 20
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 2.50 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.99 (IH, dd, J=9.1, 2.5Hz), 7.
3
07-7.15 (IH, m), 7.49 (IH, d, J=1.9Hz), 8.18-8.25 (2H, m), 11.10 (IH, s)
[0424] 参考例 36— 21
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 3.85-3.94 (3H, m), 3.96—4.03 (3H, m), 7.04-7.11 (IH, m),
3
7.31-7.39 (IH, m), 7.64-7.70 (IH, m), 7.81-7.89 (IH, m), 8.22-8.37 (IH, m), 11.0 4-11.16 (IH, m)
[0425] 参考例 36— 22
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm :4.04 (3H, s), 7.50 (IH, s), 7.71 (IH, s), 7.87-7.94 (IH, m
3
), 8.31-8.35 (IH, m), 8.35—8.42 (IH, m), 11.17 (IH, br s)
[0426] 参考例 36— 23
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 2.42 (3H, d, J=1.9Hz), 3.98 (3H, s), 7.32 (IH, t, J=8.5Hz)
3
, 7.36-7.45 (IH, m), 7.51 (IH, d, J=1.9Hz), 8.00 (IH, d, J=7.3Hz), 8.22—8.28 (IH, m), 11.11 (IH, s)
[0427] 参考例 36— 24
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm :4.05 (3H, s), 7.53 (IH, d, J=2.1Hz), 7.84-7.88 (IH, m), 8.
3
06-8.11 (IH, m), 8.12-8.17 (IH, m), 8.36 (IH, d, J=2.1Hz), 11.18 (IH, br s)
[0428] 参考例 36— 25
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm :4.07 (3H, s), 7.50-7.59 (2H, m), 7.95-7.98 (IH, m), 8.30
3
(IH, d, J=2.1Hz), 8.36-8.42 (IH, m), 11.13 (IH, s)
[0429] 参考例 36— 26
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 2.53 (5H, s), 3.97 (4H, s), 7.55 (IH, s), 7.95—8.04 (3H
6
, m), 8.26 (IH, d, J=8.2Hz)
[0430] 参考例 36— 27
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.70-1.77 (4H, m), 2.81 (2H, s), 2.89 (2H, s), 3.98 (3H, s (s 'Ηΐ) ΐΓΠ '(ΖΗ6·ΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ) εε·8 '(s 'Ηΐ) ZUI 'Ηΐ) 29"Z Z τ=ί 'ρ 'ΗΪ) es" '(s 'HI) 6ε" Ήε) zo'f '(s Ήε) ζνζ·^^ 9 (Όαο^ηπ-^
(ω 'ΗΖ) ΐ '8- '(ζΗ6·ΐ 'Ζ'8=ί 'ΡΡ 'Ηΐ) S9"Z '(s Ήΐ) 6S"Z z •8=1" 'Ρ 'Ηΐ) WL '(s Ήε) 00·， '(s Ήε) 9ΐ·ε '(s Ήε) SOT^dd g (SDaD)H N-Hx
'Ηΐ) ΟΓΐΐ- Μ)·ΐΐ '(ζΗ6·ΐ=ί"
'Ρ 'Ηΐ) 0ε·8
Figure imgf000105_0001
'Ρ 'Ηΐ) ΙΖ
"Ζ '(s Ήε) 00· '(ΖΗ0·9=1" 'Ρ 'Η ) WZ '(ω 'Η ) 98·ΐ— ^·ΐ:ω( g ( OQD^Vi -^
(s 'Ηΐ) Ζ0"Π '(ζΗ2·ζ=Γ 'Ρ 'Ηΐ
) ΐε·8 '(s Ήΐ) SZ'Z
Figure imgf000105_0002
'Ρ 'Ηΐ) SZ"Z '(ΖΗ6·ΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ) 83"Ζ 'Ρ 'Ηΐ) 9S"Z '(s Ήε) 00 '(ω 'Η^) 86"2-S6"2 '(ω 'ΗΖ) 60 ： mdd g ( OQD^Vi -^
IS-9Sp}% [WW)]
(s Ή ΐ) ΐΐ'ΐΐ '(ZHS =f 'P 'Ηΐ) 0S'8 '(s 'Ηΐ) 3Γ8 '(zH6"T=f 'P 'Ηΐ) ZO'S '(zH6"Z=f 'P Ή
I) ZL'L '(zH6"9=f 'P 'Ηΐ) 2S" '(s Ήε) 80· '(s Ήε) S^^dd g ( OQD^Vi -^
os-9SP}% [εεκ)]
'Ηΐ) 9ΐ·ΐΐ- 60·ΐΐ '(ω 'Ηΐ)
8-62"8 '(ω 'Ηΐ) 92"8-02"8 '(zH8"2=f 'Ρ 'Ηΐ) 99· '(zH9"Z=f 'Ρ 'Ηΐ) SS'Z '(ω 'Ηΐ) 8
VL-OVL ^ΗΖ =ί 'ω Ήε) S0^-S6"S '(ω Ήε) ^ — 9S ： ω( ρ (SDaD)H N-Hx
6S-9Sp}% [SSW)] 'Ηΐ) 3ΐ
•ΐΐ- 60·ΐΐ '(ω 'Ηΐ) ·8— ·8 '(ZHS'8=f 'Ρ 'Ηΐ) εΐ·8 '(ω 'Ηΐ) WL-WL
Figure imgf000105_0003
' Ρ 'Ηΐ) WL '(ω 'Ηΐ) QZ'L-LZ'L '(s Ήε) 86"S '(s Ήε) WZ'-^^ 9 (^DOD) H N-HX
8S-9Sp}% [ISM)]
(s 'HI) ΐΐ'ΐΐ '(ζ
ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ 'Ηΐ) ·8 '(Ρ 'Ηΐ) εθ·8 '(zH9"T=f 'Ρ 'Ηΐ) OS'Z 'Wfl= 'Ρ 'ΗΖ) SS" '( ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d εοΐ· 68.C90/.00Z OAV S^-9Sp}% [9^0]
'Ηΐ) ΟΓΠ '(ΖΗΓ2=Γ 'Ρ 'Ηΐ) S '8 '(ω 'ΗΖ) 0Γ8- 00·8 '(ω 'ΗΖ) oz"z-os"z '(ω 'ΗΪ) es" -es" '(s Ήε) so^ '(ω Ήΐ) oo^-esx '(ω Ήζ) ors— 09·ε
'(ω 'Η eST-erS '(ω Ή9) 06·ΐ— SS'I '(ω Ήΐ) OS'I— SS'I:radd g (SDaD)H N-Hx
(ω 'Ηΐ) S '8- '(ω 'Ηΐ) 3Γ8-0Γ8 '(ω 'Ηΐ) S6"Z-S8"Z '(ω 'ΗΖ) ΟΓΖ— 09·Ζ '(ω 'Ηΐ) 09"Z-0S"Z '(ω 'Η2) O^^-SS^ '(s Ήε) SO^
'(ω 'Η S8"T-0Z"T '(ω 'ΗΖ) '1-OVl '(ω Ήε) SO'I— S6'0:radd g (つ αつ） Ητ
'Ηΐ) ZVll '(ω 'Ηΐ) 09·8
—OS'8 '(ΖΗΓ2=Γ 'Ρ 'Ηΐ) 8ε·8 '(ω 'Ηΐ) 0ε·8— '(ω 'Ηΐ) 00·8— 06 '(ω 'Η2) 0Ζ-Ζ- SS"Z '(ω 'Ηΐ) 06·9— S8'9 '(s Ήε) ZO'f '(ω Ήε) —(^ ： ω( 9 (SDaD)H N-Hx
o^-9SP}% [ε^ο]
(jq 'Ηΐ) 60·ΐΐ '(ΖΗΓ2=Γ 'Ρ 'Ηΐ) 6Γ8 '(ΖΗΓ2=Γ 'Ρ 'Ηΐ) ΟΓΖ '(ω 'Ηΐ) 0Z'L- VL '( ω 'ΗΪ) OVL- 0'L '(s Ήε) ιο· '(s Ήε) s'z '(s Ήε) ^ε^:^ g (ει αつ） WN— ΗΤ
6S-9Sp}% [2^0] (ΖΗΓ2=Γ 'Ρ 'Ηΐ) 9f
•8 'Ρ 'Ηΐ) 9Ζ"Ζ '(ω 'Η 0£'L- Z'L '(s Ήε) S0' ： d g ( dつ） 顺- Ητ
8S-9Sp}% [ΐ^Ο] (s 'Ηΐ) ΟΖ'Π '(ΖΗΓ2=Γ 'Ρ 'Ηΐ) OS'8 '(ζΗΐ
"2=Γ 'Ρ 'Ηΐ) ZZ"Z '(s Ήΐ) ZL'L '(s 'Ηΐ) 92" Ήε) SO^^dd 9 (^DOD) Η Ν-Ηχ
S-9Sp}% [0^0] (s 'Ηΐ) ΖΖ ΐ 'Ρ 'Ηΐ) 6 ·8 '(ω Ήε) 08"Z-0Z" Ήε) εθ· :ω( g (SDaD)H N-Hx
9S-9Sp}% [6SW)] (s 'Ηΐ) 9ΓΠ '(ζΗ2·ζ=Γ 'Ρ 'Ηΐ) fVS '(zH6"Z=f 'Ρ 'Ηΐ)
Ζ6"Ζ '(ω 'Η LL'L—U'L '(ω 'Ηΐ) 0Z"Z-S9" Ήε) 66"S:^dd g ( OQD^Vi -^
9S-9Sp}% [8SW)] ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d 68.C90/.00Z OAV (s jq Ήΐ) 80·ΐΐ '(ω 'Ηΐ) 0 ·8- '(ω 'ΗΖ) 08"Z-0Z-Z '(ω 'Ηΐ
) 39" -os" '(ω Ή2) os" -es" '(s Ήε) ιο· Ήε) ζνζ'-^^ 9 (Όαο^ηπ-^
I9-9Spi}%
(s Ή ΐ) ern '(ω 'Ηΐ) 0 ·8- '(ω 'HI) '(ω 'Ηΐ) 02"8-0Γ8 '(ω 'Ηΐ) 36"Ζ-
38"Ζ '(ω 'Ηΐ) 08"Z-S9"Z '(ω 'Ηΐ) 09"Z-0S" Ήε) SO^^dd g ( OQD^Vi -^
09-9Spi}% SW)]
(S 'HI) ει·π '(^ 'HI) ο ·8- οε·8 '(ω Ήε) ers- eo"8 '(ω Ήζ) S8" -e " '(ω Ήΐ) 09"z-oe- Ήε) zo'f-^^ 9 (Όαο^ηπ-^
(s 'Ηΐ) εΐ'ΐΐ '(ζΗ2·ζ=Γ 'Ρ 'Ηΐ) Γ8 '(ΖΗ8·ΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ) 68"Z =f ' ρ 'ΗΪ) ε · '(ω 'ΗΪ) WL-Z^'L '(s Ήε) eo^ '(s Ήε) βίτ·^^ 9 (Όαο^ηπ-^
(s 'Ηΐ) 90·ΐΐ '(ω 'Ηΐ) SS'8— '(ω 'Η2) 06 —08 '(ω 'Ηΐ
) 09"Z-0S"Z '(ω 'ΗΖ) 0VL-0£'L '(s Ήε) 66·ε '(s Ήε) ΖΥΖ·^^ 9 (SDaD)H N-Hx
'Ηΐ) 8ΓΠ '(ζΗ9·ΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ) 0 ·8 '(zH6"T=f 'ΡΡ 'Ηΐ) 62"8 '(zH9"T=f 'Ρ Ή ΐ) Ζ6Ί ^ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ 'Ηΐ) VL Ήε) ΐ0· '(s Ήε) 9 ： ω( g ( OQD^Vi -^
9^-9Sp}% [6^0] 'Ηΐ) Γΐΐ '(ZHS =1" 'P 'Ηΐ) Γ8 '(zH6"T=f 'P 'Ηΐ) 06
•z '(ZHS
Figure imgf000107_0001
9^-9Sp}% [8^0] (ω 'ΗΖ) 0ε·8— '(ω 'Ηΐ) OL'L- 9'L '(ζΗΐ
Figure imgf000107_0002
g (ειつ αつ） WN— ΗΤ
^-9Sp}% [LffO (s 'Ηΐ) ΖΓΠ mZ-Z=i 'P 'Ηΐ) WS '(ZHS =1" 'P 'Ηΐ) 92"8 '^ΗΖ'Ζ=ί 'P Ή
I) S8"Z Z'Z=[ 'P 'Ηΐ) SVL '(s Ήε) ZO'f '(s Ήε) 0 "S:radd g (^DQD) H N-HX ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d 901- 68.C90/.00Z OAV H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.51 (3H, s), 3.98 (3H, s), 7.25-7.35 (IH, m), 7.40-7.60 (
3
3H, m), 8.15-8.30 (2H, m), 11.11 (IH, s)
[0456] 参考例 36— 53
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.93 (3H, s), 7.40-7.50 (IH, m), 7.80—8.00 (3H, m), 8.00
3
-8.10 (IH, m), 8.40-8.50 (IH, m)
[0457] 参考例 36— 54
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.96 (3H, s), 7.55-7.70 (4H, m), 7.90—8.00 (IH, m), 8.10
3
-8.20 (IH, m), 8.30-8.40 (IH, m), 8.50-8.55 (IH, m), 8.60-8.70 (IH, m), 11.07 (1 H, s)
[0458] 参考例 36— 55
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.04 (3H, s), 7.50-7.60 (IH, m), 7.65-7.75 (IH, m), 7.85
3
-7.95 (IH, m), 8.15—8.25 (2H, m), 8.30—8.40 (IH, m), 11.16 (IH, s)
[0459] 参考例 36— 56
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 3.97 (3H, s), 7.60-7.70 (IH, m), 8.05—8.15 (3H, m), 8.
6
20-8.30 (2H, m), 11.82 (IH, br)
[0460] 参考例 36— 57
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 3.97 (3H, s), 7.60-7.80 (3H, m), 8.05-8.10 (IH, m), 8.
6
10-8.25 (2H, m), 8.27 (IH, br s), 8.40-8.50 (IH, m), 11.88 (IH, br)
[0461] 参考例 36— 58
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.08 (3H, s), 7.70-7.80 (IH, m), 7.80-7.90 (2H, m), 8.00
3
-8.05 (IH, m), 8.25-8.35 (IH, m), 8.35-8.40 (IH, m), 11.13 (IH, br s)
[0462] 参考例 36— 59
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.02 (3H, s), 7.35-7.45 (IH, m), 7.50-7.60 (IH, m), 7.60
3
-7.70 (IH, m), 8.30-8.35 (IH, m), 8.35-8.40 (IH, m), 11.16 (IH, d, J=0.6Hz)
[0463] 参考例 36— 60
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.03 (3H, s), 7.50-7.55 (IH, m), 7.55-7.60 (IH, m), 7.75
3
-7.85 (2H, m), 8.30-8.40 (IH, m), 11.16 (IH, s)
[0464] 参考例 36— 61 1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.29 (3H, s), 4.08 (3H, s), 6.75 (IH, br s), 7.50-7.70 (3H,
3
m), 7.80-7.90 (2H, m), 7.95 (IH, s)
[0465] 参考例 36— 62
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.04 (3H， s)， 7.50—7.60 (1H， m)， 8.11 (IH, s), 8.35—8.45 (
3
3H, m)， 11.19 (IH, s)
[0466] 参考例 36— 63
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.00 (3H, s), 7.45-7.55 (2H, m), 7.60-7.65 (IH, m), 8.25
3
-8.35 (2H, m)， 11.15 (IH, s)
[0467] 参考例 36— 64
1H-NMR (CDC1 ) δ ppm:4.02 (3H， s), 7.35—7.45 (IH, m)， 7.45—7.55 (2H, m), 7.75
3
-7.85 (1H， m), 8.45-8.50 (IH, m), 11.17 (IH, s)
[0468] 参考例 36— 65
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.01 (3H， s)， 7.55—7.65 (IH, m)， 8.00-8.10 (2H, m), 8.20
3
-8.25 (1H， m), 8.75 (IH, s)， 11.13 (IH, s)
[0469] 参考例 36— 66
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.00 (3H， s), 7.60-7.75 (3H, m), 7.80-8.05 (4H, m), 8.35
3
-8.45 (IH, m), 8.55-8.60 (IH, m), 11.07 (IH, s)
[0470] 参考例 36— 67
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.01 (3H， s), 7.49 (2H, s), 7.70-7.80 (IH, m), 8.40—8.50 (
3
IH, m)， 11.16 (IH, s)
[0471] 参考例 36— 68
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.01 (3H, s), 7.60-7.70 (2H, m), 7.75-7.85 (IH, m), 8.35
3
-8.45 (1H， m)， 8.60—8.65 (IH, m), 11.17 (IH, s)
[0472] 参考例 36— 69
1H-NMR (CDC1 ) δ ppm:4.00 (3H， s), 7.20—7.30 (2H， m)， 7.60—7.70 (IH, m)， 8.30
3
-8.35 (1H， m), 8.35-8.45 (IH, m)， 11.13 (IH, d, J=0.6Hz)
[0473] 参考例 36— 70
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.01 (3H， s), 7.60 (IH, s), 7.75-7.90 (2H, m), 8.15-8.20 ( ) eo"8-s6" '(ω Ήζ) orz— ss'z '(s Ήε) w '(s Ήε) wz^^ 9 ( ι αつ） WN— ΗΤ
6 -9Sp}% [28^0] (ω 'Ηΐ) 0S"8-S^"8 '(ω 'Ηΐ)
•8 '(ω Ή2) Sr8-S0"8 '(ω 'Ηΐ) 0Z"Z-09"Z '(s Ήε) 6·ε:ω( g (9p-OS a)H N-Hx
8 -9Sp}% [I8W)] (s 'Ηΐ) ΖΓΠ '(ω 'ΗΖ) 0 ·8- 0ε·8 '(ω 'Ηΐ) 00·8- 36"Ζ '(ω 'Ηΐ) 08"Z-SZ"Z '(ω 'Ηΐ) SZ"Z-S9" Ήε) 80·，： d g ( dつ） 顺- Ητ
-9Sp}% [08W)] (s 'Ηΐ) fVll '(ω Ή2) SS'8- Z'S '(ω 'Ηΐ) 00"8-S6"Z '(ω 'ΗΖ) S8"Z-SZ" Ήε) 0·，： d g ( つ dつ） 顺- Ητ
9 -9Sp}% [6 0] (s 'Ηΐ) ZVU '(ω 'Ηΐ) SS'8— '(ω 'Ηΐ) 02"8-0Γ8 '(ω 'Ηΐ
) e " -s9" '(ω Ή2)
Figure imgf000110_0001
9 -9Sp}% [8 0] (s 'Ηΐ) ZVU '(ω 'Ηΐ) SS'8- '(ω 'Ηΐ) '(ω 'HI
) OL'L-09'L '(ω Ή2) SS"Z-S2"Z '(s Ήε) 00 '(s Ήε) ZVZ-^^ 9 (SDaD)H N-Hx
^ -9Sp}% [LLfO (zH9 =f 'p 'ΗΪ) ern '(ω 'Ηΐ) SS'8- 0S'8 '(ω 'Ηΐ)
3Γ8 '(ω 'Ηΐ) 0Z"Z-S9"Z '(ω 'Η2) 09 -0 Ήε) ΐ0· ： d g ( αつ） 顺- Ητ
S -9Sp}% [9 0]
Figure imgf000110_0002
ΐ) ern '(ζΗ8·ΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ) ¾·8 '(ζΗ8·ΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ) ΐ0·8 '(s 'ΗΖ) ΖΖ'Ι '^ΗΖ'ί=[ 'Η ζ) ev '(s Ήε) zo'f '(s Ήε) wz
Figure imgf000110_0003
g (ειつ αつ） WN— ΗΤ
(ΖΗ9 =Γ 'P 'Ηΐ) ZVll '(ω 'Ηΐ) 0Ζ·8— 09·8 '(ω 'Ηΐ
) Z'S- VS '(ω 'ΗΖ) Sr8-S0"8 '(s Ήΐ) Z9'L '(s Ήε) 20^:^dd g ( OQD^Vi -^
I -9Sp}% [flfO (zH9 =f 'P 'Ηΐ) ΟΓΠ '(ω 'Ηΐ) 0 ·8 '(ω 'Ηΐ
ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d 801· 68.C90/.00Z OAV IH, m), 8.20-8.25 (IH, m), 8.25-8.35 (IH, m), 11.11 (IH, s)
[0483] 参考例 36— 80
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.05 (3H, s), 7.40-7.50 (IH, m), 7.65-7.80 (2H, m), 7.81
3
(IH, s), 8.45-8.55 (IH, m), 11.21 (IH, s)
[0484] 参考例 36— 81
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.09 (3H, s), 7.75-7.80 (2H, m), 8.00—8.05 (IH, m), 8.25
3
-8.35 (2H, m), 11.14 (IH, s)
[0485] 参考例 36— 82
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.09 (3H, s), 7.95—8.10 (3H, m), 8.25—8.35 (IH, m), 8.60
3
-8.70 (IH, m), 11.15 (IH, d, J=0.7Hz)
[0486] 参考例 36— 83
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 3.94 (3H, s), 7.55-7.60 (IH, m), 8.00-8.10 (IH, m), 8.
6
10-8.20 (IH, m), 8.25-8.35 (IH, m), 8.35-8.45 (IH, m)
[0487] 参考例 36— 84
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 3.96 (3H, s), 7.55-7.65 (IH, m), 7.85-7.95 (IH, m), 7.
6
95-8.05 (IH, m), 8.05-8.15 (IH, m), 8.15-8.20 (IH, m)
[0488] 参考例 36— 85
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 3.95 (3H, s), 7.67 (IH, d, J=2.1Hz), 8.05 (IH, t, J=7.9
6
Hz), 8.18 (IH, d, J=2.1Hz), 8.44 (2H, d, J=7.9Hz)
[0489] 参考例 36— 86
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.72 (3H, s), 4.08 (3H, s), 7.30-7.40 (IH, m), 7.55-7.70 (
3
2H, m), 7.70-7.80 (IH, m), 8.00-8.10 (IH, m), 8.35-8.40 (IH, m), 11.11 (IH, s) [0490] 参考例 36— 87
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 3.95 (3H, s), 7.60-7.65 (IH, m), 8.10—8.15 (IH, m), 8.
6
25-8.35 (2H, m)
[0491] 参考例 36— 88
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.02 (3H, s), 7.44 (IH, d, J=8.8Hz), 7.61 (IH, d, J=8.8Hz
3
), 7.75-7.80 (IH, m), 8.45—8.50 (IH, m), 11.16 (IH, s) [0492] 参考例 36— 89
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.83 (6H, s), 4.00 (3H， s), 6.63 (IH, t, J=2.2Hz), 7.04 (2
3
H, d, J=2.2Hz), 7.55-7.60 (IH, m), 8.30-8.35 (IH, m), 11.08 (IH, d, J=0.6Hz) [0493] 参考例 36— 90
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.89 (3H, s), 3.92 (6H， s), 4.01 (3H, s), 7.15 (2H, s), 7.55
3
-7.60 (IH, m)， 8.30-8.35 (IH, m), 11.07 (1H， d， J=0.7Hz)
[0494] 参考例 36— 91
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.32 (3H, s), 2.62 (6H, s), 3.98 (3H, s), 6.98 (2H, s), 7.50
3
-7.55 (IH, m), 8.00-8.10 (IH, m), 11.03 (IH, s)
[0495] 参考例 36— 92
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 4.01 (3H, s), 7.30-7.40 (IH, m), 7.45-7.55 (1H， m)， 7.65
3
-7.75 (2H, m)， 8.25-8.35 (2H, m), 11.11 (1H， d， J=0.6Hz)
[0496] 参考例 36— 93
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.01 (3H, s), 7.40-7.50 (IH, m), 7.50-7.65 (2H, m), 7.75
3
-7.85 (IH, m), 7.85-7.95 (IH, m), 8.30-8.40 (1H， m), 11.11 (IH, s)
[0497] 参考例 36— 94
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.87 (3H， s), 4.01 (3H， s)， 7.25—7.35 (1H， m)， 7.35-7.40 (
3
IH, m), 7.65-7.70 (IH, m), 8.20-8.25 (IH, m)， 11.09 (IH, s)
[0498] 参考例 36— 95
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.05 (3H, s), 7.80-7.85 (IH, m), 7.95—8.00 (IH, m), 8.05
3
-8.10 (IH, m), 8.50-8.60 (IH, m), 11.22 (IH, d, J=0.7Hz)
[0499] 参考例 36— 96
1H-N R(CDC1 ) δ ppm:4.04 (3H, s)， 7.70-7.75 (IH, m), 7.75—7.85 (2H， m), 8.45
3
-8.55 (IH, m), 11.20 (IH, s)
[0500] 参考例 36— 97
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.05 (3H, s), 7.15-7.25 (IH, m), 7.40-7.50 (IH, m), 7.75
3
-7.80 (IH, m), 8.45-8.50 (IH, m), 11.20 (IH, s)
[0501] 参考例 36— 98 H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.99 (3H, s), 6.05—6.35 (IH, m), 7.40-7.55 (2H, m), 7.55
3
-7.65 (IH, m), 7.65-7.75 (IH, m), 8.20-8.35 (2H, m), 11.12 (IH, s)
[0502] 参考例 36— 99
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.01 (3H, s), 5.80—6.10 (IH, m), 7.45-7.50 (IH, m), 7.50
3
-7.65 (2H, m), 7.75-7.90 (2H, m), 8.30-8.40 (IH, m), 11.13 (IH, s)
[0503] 参考例 36— 100
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.00 (3H, s), 7.55-7.95 (5H, m), 8.15—8.25 (IH, m), 8.25
3
-8.35 (IH, m), 11.12 (IH, s)
[0504] 参考例 36— 101
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.00 (3H, s), 7.35-7.50 (IH, m), 7.55-7.60 (IH, m), 7.70
3
(IH, t, J=55.0Hz), 7.85-7.95 (2H, m), 8.30-8.35 (IH, m), 11.13 (IH, s)
[0505] 参考例 36— 102
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.00 (3H, s), 7.00-7.10 (IH, m), 7.45-7.50 (IH, m), 7.65
3
-7.75 (IH, m), 7.90 (IH, t, J=54.7Hz), 8.40-8.50 (IH, m), 11.17 (IH, s)
[0506] 参考例 36— 103
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.65 (3H, s), 4.03 (3H, s), 7.55-7.60 (IH, m), 8.05—8.10 (
3
IH, m), 8.10-8.15 (IH, m), 8.30—8.40 (2H, m), 11.13 (IH, s)
[0507] 参考例 36— 104
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.98 (3H, s), 4.03 (3H, s), 7.55-7.60 (IH, m), 8.05—8.15 (
3
IH, m), 8.20-8.25 (IH, m), 8.35-8.40 (IH, m), 8.40-8.50 (IH, m), 11.15 (IH, s) [0508] 参考例 36— 105
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.03 (3H, s), 6.68 (IH, t, J=55.7Hz), 7.50-7.60 (IH, m),
3
7.70-7.75 (IH, m), 7.90—8.00 (IH, m), 8.00—8.05 (IH, m), 8.30—8.40 (IH, m), 11.16 (IH, s)
[0509] 参考例 36— 106
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.00 (3H, s), 7.25-7.35 (IH, m), 7.65-7.80 (3H, m), 7.93
3
(IH, t, J=54.8Hz), 8.45-8.50 (IH, m), 11.19 (IH, s)
[0510] 参考例 36— 107 (s 'Ηΐ) 80·ΐΐ '(ΖΗΓ2 '9"Ζ=Γ 'Ρ 'Ηΐ) ZZ'S '(ΖΗ
Figure imgf000114_0001
'； 'Ηΐ)
2S" '(s Ήΐ) 20"9 '(s Ήε) 6Τ '(s Ήε) '(s Ήε) OS'S:radd g (SDaD)H N-Hx
υ— 9ε 拳 [ iso]
(s 'Ηΐ) 80·ΐΐ '(ΖΗ
Figure imgf000114_0002
"Z=f 'Ρ 'Ηΐ) 9ΓΖ '(s Ήΐ) 20"9 '(s Ήε) 86·ε '(s 'Η9) VZ-^^ 9 (^DOD) Η Ν-ΗΧ
ευ— 9ε 拳 [9 ISO]
(S'HT) 90·ΐΐ
'(ΖΗ6·ΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ) 0ε·8 '(ω 'ΗΖ) 69"Ζ-99"Ζ '(ΖΗ6·ΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ) Ζ3"Ζ '(ΖΗΖ·8=ί" 'Ρ 'Ηΐ) 62"Z '(s Ήΐ) 20"9 '(s Ήε) 00^ '(s'HS) ΖΖ'Ζ '(s Ήε) ΙΖ'Ζ'-^^ 9 (^DOD) Η Ν-Ηχ
six-9SP}% [sieo] (S 'HI)
2ΓΠ '(ZHS =f 'P 'Ηΐ) εε·8 '(ZHS =f 'P 'Ηΐ) ZO'S '^ΗΖ'Ζ 'S'8=f 'PP 'Ηΐ) III '(
Figure imgf000114_0003
9 ( つ dつ） WN— Ητ
m— 9ε 拳 [wso]
(s 'Ηΐ) ZVll '(ζΗ9·ΐ '6·ε=ί" 'P^ 'ΗΖ) ΐε·8 '(ζΗ9·ΐ '6"Ζ=Γ 'PP 'Ηΐ) SZ-Z ' ( Z'Z=[ 'Ρ 'Ηΐ) 99"Z '(zH0"8=f ' 'Ηΐ) 6^" 'HS) TO^^dd g ( OQD^Vi -^
0II-9Spi}% [STSO] (s 'Ηΐ) 60·ΐΐ '(ZHS =f 'P 'HI) Wl '2"8=f 'PP 'Ηΐ) 9Γ8 '(ω
'Ηΐ) 19· - SS'Z '(ΖΗ6·ΐ=ί" 'P 'Ηΐ) WL '(ω 'Ηΐ) VL-0VL
Figure imgf000114_0004
'Ρ 'Ηΐ) 9S"Z ' (s Ήε) Z6"S
Figure imgf000114_0005
60ト 9S 拳 [2 ISO] (ΖΗΓ6=Γ 'Ρ 'Ηΐ) WL '(ΖΗ0 '¥8=ί 'Ρ
Ρ 'Ηΐ) 9VL '(ω 'Ηΐ) WL-LZ'L '(s Ήε) WZ '(s Ήε) ^T^dd g ( つ αつ） Ητ
80ト 9ε 拳 [neo]
(s 'Ηΐ) ZVll '(ω 'Ηΐ) 0ε·8- '(ω 'Ηΐ)
oz's '(ω Ήε) S8" -es" '(ω Ήΐ)
Figure imgf000114_0006
g (SDQD)H N-HX ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d S 68.C90/.00Z OAV [0518] 参考例 36— 115
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 2.39 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.97 (3H, s), 7.08 (IH, s), 7.22
3
(IH, d, J=7.9Hz), 7.51 (IH, d, J=1.9Hz), 8.07 (IH, d, J=8.2Hz), 8.22 (IH, d, J=1.9 Hz), 11.07 (IH, s)
[0519] 参考例 36— 116
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 3.99 (3H, s), 7.71 (IH, d, J=2.2Hz), 8.19 (IH, d, J=2.
6
2Hz), 8.77 (IH, t, J=1.4Hz), 8.88 (2H, d, J=1.4Hz)
[0520] 参考例 36— 117
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.80 (6H, s), 2.45 (3H, s), 3.95 (3H, s), 5.67 (IH, s), 6.92
3
-6.94 (IH, m), 7.21-7.23 (IH, m), 7.85 (IH, d, J=2.2Hz), 8.32 (IH, d, J=2.2Hz), 11 .09 (IH, br)
[0521] 参考例 36— 118
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm :4.04 (3H, s), 4.08 (3H, s), 6.90—7.05 (2H, m), 7.80-7.90 (
3
IH, m), 8.50-8.55 (IH, m), 11.19 (IH, s)
[0522] 参考例 36— 119
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.20-1.75 (6H, m), 1.75-1.90 (2H, m), 2.05—2.15 (2H, m),
3
4.04 (3H, m), 5.10-5.20 (IH, m), 6.90-7.00 (2H, m), 7.85-7.95 (IH, m), 8.50-8.60 (IH, m), 11.18 (IH, s)
[0523] 参考例 36— 120
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.46 (3H, s), 1.48 (3H, s), 4.04 (3H, s), 5.35-5.45 (IH, m
3
), 6.90-7.00 (2H, m), 7.85-7.90 (IH, m), 8.50—8.60 (IH, m), 11.17 (IH, s)
[0524] 参考例 36— 121
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.48 (3H, t, J=7.2Hz), 4.04 (3H, s), 4.53 (2H, q, J=7.2Hz)
3
, 6.90-7.05 (2H, m), 7.80-7.90 (IH, m), 8.50—8.55 (IH, m), 11.17 (IH, s)
[0525] 参考例 36— 122
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 2.79 (3H, s), 4.01 (3H, s), 6.77 (IH, t, J=55.8 Hz), 7.48 (
3
IH, d, J=1.8Hz), 8.00-8.05 (IH, m), 8.27 (IH, d, J=1.8Hz), 8.55-8.60 (IH, m)
[0526] 参考例 36— 123 H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 3.93 (3H, s), 7.45-7.60 (1H, m), 7.60-7.75 (2H, m), 8.
6
05-8.15 (1H, m), 14.24 (1H, br)
[0527] 参考例 36— 124
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.74 (3H, s), 4.06 (3H, s), 6.75—6.85 (1H, m), 6.90—7.00 (
3
1H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 8.45-8.50 (1H, m), 11.19 (1H, s)
[0528] 参考例 36— 125
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.32 (3H, t, J=7.1Hz), 3.01 (2H, q, J=7.1Hz), 4.07 (3H, s)
3
, 6.75-6.85 (1H, m), 6.85—7.00 (1H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 8.45—8.50 (1H, m), 11. 21 (1H, s)
[0529] 参考例 37— 1
1, 2 ジメトキシ— 4— (トルエン— 4—スルホ -ル）ベンゼン
トルエンスルフィン酸ナトリウム 4水和物 (1.00g)、 4 ブロモベラトロール（0.29mL)、 トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) (93mg)、 9, 9 ジメチルー 4, 5 ビス (ジフエ-ルホスフイノ)キサンテン (115mg)、炭酸セシウム（1.30g)およびトルエン（7mL )の混合物を 111°C、アルゴン下、 39時間撹拌した。冷却後、反応混合物をセライト（ 登録商標)層を通してろ過し、酢酸ェチルで洗い出した。濾液を食塩水で洗浄し、無 水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲル中圧力ラムク 口マトグラフィー (溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 3Z2)で精製して、表題化合 物 (510mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.39 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.85—6.95 (1H,
3
m), 7.20-7.35 (2H, m), 7.35-7.40 (1H, m), 7.50-7.60 (1H, m), 7.75-7.85(2H, m) [0530] 参考例 38— 1
2—メトキシ一 4— (トルエン一 4—スルホ -ル）フエノール
1, 2 ジメトキシー 4 （トルエン 4 スルホ -ル）ベンゼン（参考例 37—1) (219m g)、シアン化ナトリウム (183mg)およびジメチルスルホキシド (3mL)の混合物を 120°Cに て 20時間撹拌した。冷却後、 lmol/L塩酸および水 (7mL)を加え、混合物を酢酸ェチ ルと水との間で分液し、有機層を lmol/L塩酸および食塩水で順次洗浄して、無水硫 酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下濃縮した後、残留物をシリカゲル中圧力ラムク 口マトグラフィー (溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = iZi)で精製して、表題化合 物 (156mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.38 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.90—7.05 (1H, m), 7.20-7.35 (
3
2H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 7.75-7.85 (2H, m)
[0531] 参考例 39— 1
4 ベンゼンスノレホニノレ 1, 2 ジメトキシベンゼン
ベンゼンスルフィン酸ナトリウム 2水和物 (5.00g)、 4 ブロモベラトロール（2.17g)、ト リス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（O) (500mg)、 9, 9 ジメチルー 4, 5 ビス ( ジフエ-ルホスフイノ)キサンテン (577mg)、炭酸セシウム（6.52g)およびトルエン（20mL )の混合物を 100°C、アルゴン下、 2日間撹拌した。冷却後、反応混合物をセライト ( 登録商標)層を通してろ過し、酢酸ェチルで洗い出した。濾液を食塩水で洗浄し、無 水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲル中圧力ラムク 口マトグラフィー (溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 5Z1)で精製して、表題化合 物 (2.04g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.91 (3H, s), 3.92 (3H, s), 6.93 (1H, d, J=8.5Hz), 7.39 (1
3
H, d, J=2.2Hz), 7.45-7.60 (5H, m), 7.90-7.95 (1H, m)
[0532] 参考例 40— 1
5 -ベンゼンスルホ-ル—1, 2 ビスべンジルォキシ 3 ブロモベンゼン
三臭化ホウ素（lmol/L塩化メチレン溶液、 6.4mL)を、 4 ベンゼンスルホ-ルー 1, 2 ジメトキシベンゼン（参考例 39 l) (2.04g)および塩化メチレン (20mL)の混合物に 室温で加えた。混合物を室温下 2時間撹拌した。メタノール (5mL)をカ卩え、室温で 30 分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮して、クルードの 4 ベンゼンスルホニルベンゼ ンー 1, 2—ジオールを得た。
[0533] クルードの 4 ベンゼンスルホ-ルベンゼン 1, 2 ジオールおよび塩化メチレン（ 5mL)の混合物に臭素 (0.45mL)をカ卩えた。混合物を室温で終夜撹拌した。飽和亜硫 酸水素ナトリウム水溶液 (5mL)、塩化メチレン (lOmL)とメタノール (lmL)をカ卩えた。混合 物を塩化メチレンと水との間で分液し、有機層を減圧下濃縮し、 5—ベンゼンスルホ -ルー 3 ブロモベンゼン 1, 2 ジオール (1.54g)を得た。 [0534] 5 ベンゼンスルホ-ルー 3 ブロモベンゼン 1, 2 ジオール (838 mg)、ベンジ ルブロマイド (0.9mL)、炭酸カリウム (1.26g)および N, N ジメチルホルムアミド (10mL) の混合物を室温で 2時間撹拌した。反応混合物をジェチルエーテルと水との間で分 液した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、表題 化合物 (720mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 5.09 (2H, s), 5.17 (2H, s), 7.25-7.65 (14H, m), 7.73 (1H,
3
d, J=2.0Hz), 7.80-7.90 (2H, m)
[0535] 参考例 41 1
5 ベンゼンスルホニル 2, 3 ビスべンジルォキシベンゾニトリル
5 -ベンゼンスルホ-ル—1, 2 ビスべンジルォキシ 3 ブロモベンゼン（参考 例 40 l) (720mg)、シアン化第一銅 (387mg)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジ ゥム（0) (49mg)、シアン化テトラェチルアンンモ -ゥム (169mg)、 1, 1，一ビス（ジフエ- ルホスフイノ）フエ口セン (120mg)および 1, 4 ジォキサン (10mL)の混合物を 120°Cで 終夜撹拌した。不溶物を濾去後、減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 3Z1)で精製して表題ィ匕合物 (90mg)を 得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 5.20 (2H, s), 5.33 (2H, s), 7.25-7.45 (11H, m), 7.45-7.65
3
(3H, m), 7.65-7.70 (1H, m), 7.80-7.85 (2H, m)
[0536] 参考例 42— 1
1 -ベンジルォキシ - 2—メトキシ 4一（4—メトキシベンゼンスルホ -ル）ベンゼン 4—ベンジルォキシ一 3—メトキシベンゼンスルフィン酸ナトリウム一ナトリウムヒドロ キシド（参考例 2O—l) (1.02g)、 1ーブロモー 4ーメトキシベンゼン (0.25mL)、トリス（ジ ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0)塩化メチレン付加物 (100mg)、 9, 9 ジメチル -4, 5 ビス (ジフエ-ルホスフイノ)キサンテン (115mg)、炭酸セシウム (1.30g)、トルェ ン (7mL)および水 (5mL)の混合物を 100°C、アルゴン雰囲気下、終夜撹拌した。冷却 後、反応混合物をセライト (登録商標)層を通してろ過し、酢酸ェチルで洗い出した。 濾液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残留物 をシリカゲル中圧力ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 1Z1 )で精製して、表題ィ匕合物 (457mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.83 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.94 (2H, d, J=8.
3
7Hz), 7.25-7.55 (8H, m), 7.82 (2H, d, J=8.7Hz)
[0537] 参考例 43— 1
4 -ベンゼンスルホ-ル 2 メトキシ 6 -トロフエノール
4—ブロモ 2—メトキシ— 6 -トロフエノール (6.17g)、ジメチル硫酸 (9.41g)、炭酸 水素ナトリウム (8.36g)およびアセトン (120mL)の混合物を還流下終夜撹拌した。冷却 後、反応混合物を水と酢酸ェチルとの間で分液し、有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をァミノプロピルシリカゲル中圧力ラムクロマトダラ フィー (溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 3Zl)で精製して、 5—プロモー 1, 2- ジメトキシ一 3 -トロベンゼン (4.78g)を得た。
[0538] ベンゼンスルフィン酸ナトリウム (300mg)、 5 ブロモ 1, 2 ジメトキシ— 3 ニトロ ベンゼン (262mg)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0)塩化メチレン付カロ 物 (50mg)、 9, 9 ジメチルー 4, 5 ビス（ジフエ-ルホスフイノ）キサンテン (58mg)、炭 酸セシウム (652mg)およびトルエン (50mL)の混合物を 100°C、アルゴン下、 8時間撹 拌した。冷却後、反応混合物をセライト (登録商標)層を通してろ過し、酢酸ェチルで 洗い出した。濾液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃 縮した。残留物をシリカゲル中圧力ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:塩化メチレン Z メタノール = 10/1)で精製して、表題ィ匕合物 (98mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.01 (3H, s), 7.50-7.70 (4H, m), 7.90—8.00 (2H, m), 8.30
3
-8.40 (1H, m)
[0539] 参考例 44 1
2—メトキシ一 4— [3— (1—メチル 1 H テトラゾール 5 ィル）ベンゼンスルホ- ル] 6— -トロフエノール
3— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシ一 5— -トロベンゼンスルホ -ル）ベンゾ-トリル（ 参考例 36— 55) (200mg)、アジ化ナトリウム (158mg)、トリメチルァミン塩酸塩 (172mg) および 1—メチル 2 ピロリジノン (15mL)の混合物を撹拌しながらマイクロ波を照射 し、 200°Cで 10分間加熱した。反応混合物をジェチルエーテルと水との間で分液し た。有機層を水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下 濃縮し、クルードの 2—メトキシ— 6 -トロ— 4— [3— (1H—テトラゾール— 5—ィル )ベンゼンスルホ -ル]フエノールを得た。
[0540] クルードの 2—メトキシ一 6 -トロ一 4— [3— (1H—テトラゾールー 5—ィル）ベン ゼンスルホ -ル]フエノール、 N, N ジメチルホルムアミド (10mL)、ヨウ化メチル (110m g)および炭酸カリウム (124mg)の混合物を室温で 1時間撹拌した。反応混合物をジェ チルエーテルと水の間で分液し、有機層を水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムにて乾燥後、減圧下濃縮して、表題ィ匕合物 (252mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm :4.02 (3H, s), 4.43 (3H, s),7.62 (IH, d, J=1.9Hz), 7.65-7.7
3
5 (IH, m), 7.95-8.10 (2H, m), 8.35-8.40 (IH, m), 8.65-8.75 (IH, m), 11.11 (IH, s) [0541] 参考例 45— 1
2—メトキシ一 6 二トロ一 4— (4 ピロリジン一 1—ィルベンゼンスルホ -ル）フエノー ル
4一（4 フルォロベンゼンスルホ -ル） 2—メトキシ 6 -トロフエノール（参考 例 36— l l) (265mg)、ピロリジン (288mg)および N, N ジメチルホルムアミド (10mL)の 混合物を撹拌しながらマイクロ波を照射し、 200°Cで 5分間加熱した。反応混合物を 酢酸ェチルと水との間で分液し、有機層を水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムにて乾燥後、減圧下濃縮して、表題ィ匕合物 (162mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 3.40-3.46 (4H, m), 3.47—3.53 (4H, m), 3.95—4.01 (3H, m),
3
6.54 (2H, d, J=9.1Hz), 7.56 (IH, d, J=2.2Hz), 7.73 (2H, d, J=8.8Hz), 8.24 (IH, d, J =1.9Hz)
[0542] 参考例 46 1
2—メトキシー4 （2—メチルー 6 トリフルォロメチルベンゼンスルホ -ル）フエノー ル
4 ベンジルォキシ 3—メトキシベンゼンチオール（参考例 19— 1) (985mg)および N, N ジメチルホルムアミド (6mL)の混合物に、氷冷撹拌下、カリウム tert—ブトキシ ド (494mg)をカ卩えて 5分間撹拌した。 2 -フルォロ 3 トリフルォロメチルベンズアル デヒド (0.61mL)を加えた後、その混合物を室温で 2時間撹拌した。反応混合物を酢酸 ェチルと 2mol/L塩酸との間で分液し、有機層を 2mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液、飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾 燥した。減圧下濃縮し、クルードの 2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルス ルファ -ル） 3—トリフルォロメチルベンズアルデヒドを得た。
[0543] クルードの 2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 3 トリフ ルォロメチルベンズアルデヒド、メタノール (10mL)およびテトラヒドロフラン (10mL)の混 合物に、氷冷撹拌下にて水素化ホウ素ナトリウム (151mg)を加えて 5分間撹拌した。室 温で 15分間撹拌した後、 2mol/塩酸を注意深く加えて反応を処理した。得られた混 合物を酢酸ェチルで希釈し、有機層を分離した。水層をさらに酢酸ェチルで抽出し た。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、クルードの [2—（4 ベンジルォキシー 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 3—トリフルォロメチルフエ-ル]メタノールを得た
[0544] クルードの [2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 3 トリ フルォロメチルフエ-ル]メタノールおよび塩化メチレン (20mL)の混合物に、アルゴン 雰囲気下にて氷冷撹拌下、四臭化炭素 (1.99g)およびトリフエ-ルホスフィン (1.57g)を 加え、室温下にて 90分間撹拌した。その混合物を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲ ルを通してろ過し、 30%酢酸ェチル—へキサンで溶出した。濾液を減圧下濃縮しク ルードの 1 ベンジルォキシ 4一（ 2 ブロモメチル 6 トリフルォロメチルフエ二 ノレスノレファニノレ） 2—メトキシベンゼンを得た。
[0545] クルードの 1一べンジルォキシー4一（2 ブロモメチルー 6 トリフルォロメチルフエ ニルスルファ-ル） 2—メトキシベンゼンとテトラヒドロフラン (10mL)の混合物に水素 ィ匕リチウムアルミニウム (152mg)を、氷冷撹拌下にて注意深く加えた。 70°Cにて 3時間 撹拌した後、水素化リチウムアルミニウム (304mg)を室温にて注意深く加えた。還流下 にて 3時間撹拌した後、反応液に水を滴下し、更に、 2mol/L塩酸を加えた。混合物を ジェチルエーテルで抽出して、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で 順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、クルードの 1 ベン ジルォキシー2—メトキシー4 （2—メチルー 6 トリフルォロメチルフエニルスルファ -ル）ベンゼンを得た。
[0546] クルードの 1—ベンジルォキシ一 2—メトキシ一 4— (2—メチル 6 トリフルォロメ チルフエ-ルスルファ -ル）ベンゼンおよび塩化メチレン (30mL)の混合物に、室温撹 拌下、 m—クロ口過安息香酸 (3.2g)を加え、 12時間撹拌した。反応混合物を酢酸ェ チルと 2mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液との間で分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃 縮して、クルードの 1—ベンジルォキシ一 2—メトキシ一 4— (2—メチル 6 トリフル ォロメチルフエ-ルスルホ -ル）ベンゼンを得た。
[0547] クルードの 1—ベンジルォキシ一 2—メトキシ一 4— (2—メチル 6 トリフルォロメ チルフエ-ルスルホ -ル）ベンゼンおよび塩化メチレン (15mL)の混合物に 27%臭化 水素—酢酸溶液 (5.0mL)を室温撹拌下にて加え、その混合物を 4時間撹拌した。水 および酢酸ェチルを加えた後、反応混合物を激しく撹拌した。有機層を分離した後、 水層を酢酸ェチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で 2回洗浄した後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲル中圧力ラムクロマトダラ フィー (溶出溶媒： 20〜60%酢酸ェチルーへキサンのグラジェント溶出）で精製して 表題ィ匕合物 (733mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.59 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.07 (1H, s), 6.97 (1H, d, J=8.
3
6Hz), 7.39 (1H, dd, J=8.6, 2.2Hz), 7.44 (1H, d, J=2.2Hz), 7.47 (1H, d, J=7.9Hz), 7. 57 (1H, t, J=7.9Hz), 7.85 (1H, d, J=7.9Hz)
[0548] 参考例 47— 1
3—（4 ヒドロキシ 3—メトキシベンゼンスルホ -ル）安息香酸
4 ベンジルォキシ 3—メトキシベンゼンチオール（参考例 19— 1) (1.00g)、 3 ョ ード安息香酸ェチル (1.46g)、トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0)塩化メ チレン付カ卩物 (203mg)、（ォキシジ一 2, 1—フエ-レン）ビス（ジフエ-ルホスフィン）（23 5mg)、カリウム tert—ブトキシド (684mg)およびトルエン (30mL)の混合物を 100°Cにて 8時間撹拌した。冷却後、反応混合物をセライト (登録商標)層を通してろ過し、酢酸 ェチルで洗い出した。濾液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下濃縮しクルードの 3—（4一べンジルォキシー3—メトキシフエ-ルスルファ-ル )安息香酸ェチルを得た。
[0549] クルードの 3—（4一べンジルォキシー3—メトキシフエ-ルスルファ -ル）安息香酸 ェチル、アセトン (20mL)、水 (4mL)および炭酸水素ナトリウム (2.73g)の混合物に、 0°C にてオタソン (登録商標) (7.49g)を加え、その混合物を室温まで昇温し、 30分間撹拌 した。反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥させ、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲル中圧力ラムクロマトグラフィー (溶 出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル =2Z10)で精製して、 3—（4 ベンジルォキシー 3 ーメトキシベンゼンスルホ -ル）安息香酸ェチル (1.35g)を得た。
[0550] 3—（4 ベンジルォキシー 3—メトキシベンゼンスルホ -ル）安息香酸ェチル (1.35g )、2mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液およびテトラヒドロフラン (40mL)の混合物を 2時間還 流した。反応混合物を室温まで冷却し、濃塩酸で酸性にし、酢酸ェチルで希釈し、 食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、クルードの 3 一 （4一ベンジルォキシー 3—メトキシベンゼンスルホ -ル）安息香酸 (827mg)を得た。
[0551] クルードの 3—（4 ベンジルォキシー 3—メトキシベンゼンスルホ -ル）安息香酸 (2 50mg)、 10%パラジウム炭素 (20mg、 50%含水)およびテトラヒドロフラン (20mL)の混合 物を水素雰囲気下において、室温で 1時間撹拌した。反応混合物をろ過して不溶物 を除いた後、濾液を減圧下濃縮し、表題ィ匕合物 (209mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.98 (3H, s), 7.02 (1H, d, J=8.5Hz), 7.44 (1H, d, J=1.9Hz
3
), 7.55 (1H, dd, J=8.5, 1.9Hz), 7.63 (1H, t, J=7.7Hz), 8.16 (1H, d, J=8.2Hz), 8.26 ( 1H, d, J=7.9Hz), 8.62 (1H, s)
[0552] 参考例 48— 1
3 ジフルォロメチル 4 ヒドロキシベンゾニトリル
4 -ベンジルォキシ 3 ジフルォロメチルベンゾ-トリル（参考例 15— 8) (8.37g)、 10%パラジウム炭素 (1.6g、 50%含水)およびテトラヒドロフラン (lOOmL)の混合物を水 素雰囲気下、室温で 30分撹拌した。反応混合物をろ過して不溶物を除いた後、濾 液を減圧下濃縮し、表題ィ匕合物 (4.87g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 6.94-7.19 (2H, m), 7.79-7.83 (1H, m), 7.87-7.91 (1H,
6
m), 11.52 (1H, brs) [0553] 参考例 49 1
5 ジフルォロメチル 4 ヒドロキシ 3 ョードベンゾニトリル
5 -ジフルォロメチル 4 ヒドロキシベンゾ-トリル（参考例 48 - 1) (563mg)および N, N ジメチルホルムアミド (20mL)の混合物に N—ョードコハク酸イミド (1.123g)をカロ え、室温で 30分撹拌した。反応混合物をジェチルエーテルと水で分液した。分取し た有機層を水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃 縮し、表題化合物 (1.064g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 6.91 (1H, t, J=54.7Hz), 7.80-7.85 (1H, m), 8.05—8.10 (1H
3
, m)
[0554] 参考例 50— 1
2 ァミノ 5 フルォロ 3 メチル安息香酸ェチル
2 ァミノ 5 フルォロ安息香酸ェチル (7.95g)および塩化メチレン (80mL)の混合 物に 10°Cで臭素 (2.7mL)を加えた。混合物を同温度で 10分撹拌後、室温で 4時間撹 拌した。混合物に 10%亜硫酸水素ナトリウム水溶液 (150mL)を 10°Cで加えた。混合 物を酢酸ェチルに注いだ。水層を酢酸ェチルで抽出し、合わせた有機層を水、飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥 後、減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： 3%酢酸 ェチル Zへキサン）で精製して 2 ァミノ 3 ブロモー 5 フルォロ安息香酸ェチル (10.33g)を得た。
2 アミノー 3 ブロモー 5 フルォロ安息香酸ェチル (4.28g)、テトラメチルスズ (11. 3mL)、ビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（II)クロリド (1.14g)およびトルエン (40mL) の混合物をアルゴン雰囲気下、 110°Cで 90時間撹拌した。冷却後、反応混合物を 酢酸ェチルで希釈し、フロリジール (登録商標，和光純薬製) (5g)を加え、室温で 1時 間撹拌した。反応混合物をセライト (登録商標)層を通してろ過し、酢酸ェチルで洗い 出した。濾液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶 媒： 10%酢酸ェチル Zへキサン)で精製して表題ィ匕合物 (2.96g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.38 (3H, t, J=7.3Hz), 2.17 (3H, s), 4.33 (2H, q, J=7.3Hz)
3
, 5.66 (2H, br), 6.96-6.99 (1H, m), 7.45-7.48 (1H, m) [0555] 参考例 51— 1
2, 3, 5 トリフルォロ安息香酸イソプロピル
2, 3, 5 トリフルォロ安息香酸 (529mg)、 2 プロパノール (0.689mL)、 4 ジメチル アミノビリジン (183mg)および N, N ジメチルホルムアミド (6mL)の混合物に 1 ェチ ルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩 (749mg)を加え、室温で 2 0時間撹拌した。水 (50mL)を加えた。混合物をジェチルエーテルで抽出した。有機層 を lmol/L塩酸、水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、 表題ィ匕合物 (481mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.38 (3H, s), 1.39 (3H, s), 5.20—5.35 (IH, m), 7.05-7.15 (
3
IH, m), 7.35-7.45 (IH, m)
[0556] 参考例 51— 2
2, 3, 5 トリフルォロ安息香酸シクロへキシル
2 プロパノールの代わりにシクロへキサノールを用 、参考例 51— 1と同様の方法 により、表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.05-2.00 (10H, m), 5.00—5.15 (IH, m), 7.05-7.15 (IH, m
3
), 7.35-7.45 (IH, m)
[0557] 参考例 52— 1
2, 3, 5 トリフルォロ安息香酸ベンジル
2, 3, 5 トリフルォロ安息香酸 (772mg)および N, N ジメチルホルムアミドの混合 物に炭酸カリウム (622mg)、ベンジルブロマイド (0.428mL)を室温で順次カ卩えた。反応 混合物を室温で 20時間撹拌した。水 (24mL)を加え、 30分撹拌した。固体をろ取し水 (3mL)で 8回洗浄し、減圧乾燥し、表題ィ匕合物 (772mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 5.40 (2H, s), 7.05-7.20 (IH, m), 7.30-7.50 (6H, m)
3
[0558] 参考例 53— 1
3 ジフルォロメチルー 5—ョードー 4ーメトキシメトキシベンゾニトリル
5 -ジフルォロメチル 4 ヒドロキシ 3 ョードベンゾ-トリル（参考例 49— 1) (1. 02g)、クロロメチルメチルエーテル (418mg)、 N, N ジイソプロピルェチルァミン (894m g)および酢酸ェチル (20mL)の混合物を室温で 1時間撹拌した。酢酸ェチルと水で分 液し、有機層を食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル loZi)で 精製して表題ィ匕合物 (940mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.65 (3H, s), 5.18 (2H, s), 6.95 (1H, t, J=54.9Hz), 7.9-7.
3
92 (1H, m), 8.19-8.21 (1H, m)
[0559] 参考例 54— 1
3', 4'—ジヒドロ一 8'—ョードスピロ [1, 3 ジォキソラン一 2, l' (2'H)ナフタレン]
8 ョード 3, 4 ジヒドロ一 2Η ナフタレン一 1—オン (1.7g)、エチレングリコール (1.16g)、 p—トルエンスルホン酸 (50mg)およびトルエン (lOOmL)の混合物をディーンス ターク装置を付け、還流下終夜撹拌した。酢酸ェチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し 、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサンから 30%酢酸ェ チル/へキサンまでグラジェント溶出）で精製して表題ィ匕合物 (773mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.81-1.89 (1H, m), 1.94—2.02 (2H, m), 2.80-2.87 (2H, m),
3
4.11-4.21 (2H, m), 4.39-4.44 (2H, m), 6.85 (1H, t, J=7.7Hz), 7.08 (1H, dd, J=7.6, 1.3Hz), 7.86 (1H, d, J=7.3Hz)
[0560] 参考例 55— 1
N— (2—ョードフエ-ル） N—メチルメタンスルホンアミド
N— (2 ョードフエ-ル）メタンスルホンアミド（2.85g)および Ν,Ν ジメチルホルム アミド (20mL)の混合物に氷冷下、水素化ナトリウム (55%、 502mg)をカ卩え、同温度で 20 分撹拌した。混合物にヨウ化メチル (1.19mL)を加え、室温で 2時間撹拌した。混合物 に氷冷撹拌下水 (40mL)および酢酸ェチル (50mL)を加えた。分離した有機層を水、飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し た後、減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： 10— 5 0%酢酸ェチル Zへキサンまでグラジェント溶出）で精製して表題ィ匕合物 (2.6g)を得 た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm : 3.09 (3H, s), 3.25 (3H, s), 7.05-7.09 (1H, m), 7.39-7.42 (
3
1H, m), 7.48-7.50 (1H, m), 7.91-7.93 (1H, m) [0561] 参考例 56— 1
2— ( 5 フルォロ 2 ョード 3—メチルフエ-ル）プロパン— 2—オール
5 フルォロ 2 ョードー 3 メチル安息香酸ェチル (441mg) (参考例 16— 17)お よびテトラヒドロフラン (10mL)の混合物にメチルマグネシウムブロマイド（3.0mol/Lジェ チルエーテル溶液、 1.7mL)を 0°Cでカ卩えた。室温で 1時間撹拌した後、塩ィ匕アンモ- ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食 塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した後、残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： 5%— 20%酢酸ェチル Zへキサン までグラジェント溶出）で精製して表題ィ匕合物 (418mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.69 (6H, s), 2.29 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.40 (1H, s), 5.07
3
(2H, s), 6.38 (1H, dd, J=8.5, 2.2Hz), 6.61 (1H, d, J=2.2Hz), 6.73 (1H, d, J=8.5Hz),
6.92-6.95 (1H, m), 7.22-7.40 (6H, m)
[0562] 参考例 57— 1
2- (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5 フルォロ一 3—メ チルベンゾニトリル
5 -フルォロ 2 ョードー 3 メチルベンゾ-トリル（参考例 16— 16) (500mg)、 4 一べンジルォキシー3—メトキシベンゼンチオール（参考例 19— 1) (472mg)、ヨウ化 第一銅（365mg)、トランス一 1, 2 シクロへキサンジァミン (437mg)、炭酸カリウム (529 mg)および 1, 4—ジォキサン (13mL)の混合物をアルゴン気流下 100°Cで 15分撹拌し た。反応混合物を室温まで冷却後、 2mol/L塩酸 (5mL)加えた。混合物を室温で 30分 間撹拌した後、セライト（登録商標)層を通してろ過し、 28%アンモニア水と食塩水の 混合物で 2回、食塩水、 2mol/L塩酸、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム にて乾燥後、減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： へキサンから 50%酢酸ェチル Zへキサンまでグラジェント溶出）で精製して表題ィ匕 合物 (553mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.46 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.63 (1H, dd, J=8
3
.2, 2.2Hz), 6.75 (1H, d, J=8.5Hz), 6.85 (1H, d, J=2.2Hz), 7.21 (1H, dd, J=8.8, 2.8H z), 7.28-7.41 (6H, m) [0563] 参考例 58— 1
[2- (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5 フルォロ一 3— メチルフエ-ル]メタノール
5 フルォロ 2 ョードー 3 メチル安息香酸ェチル (4.0g) (参考例 16— 17) , 4 ベンジルォキシー 3—メトキシベンゼンチオール（参考例 19 1) (2.13g)、トリス（ジ ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) (792mg)、（ォキシジ一 2, 1—フエ二レン）ビス（ ジフエ-ルホスフィン）（932mg)、カリウム tert ブトキシド (1.46g)およびトルエン (60mL) の混合物を 100°Cにて 40分撹拌した。冷却後、反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 フロリジール (登録商標)（10g)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応混合物をセライト（ 登録商標)層を通してろ過し、酢酸ェチルで洗い出した。濾液を食塩水で洗浄し、無 水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー (溶出溶媒： 5%— 20%酢酸ェチル Zへキサンまでグラジェント溶出） で精製して 2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5 フル ォロ 3 メチル安息香酸ェチル (2.48g)を得た。
[0564] 2— (4—ベンジルォキシ 3 メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5 フルォロ 3— メチル安息香酸ェチル (l.lg)およびテトラヒドロフラン (20mL)の混合物に 0°Cで水素 ィ匕リチウムアルミニウム (118mg)をカ卩えた。同温度で 20分撹拌した後、 0°Cで水を加え た。混合物をジェチルエーテルで希釈した。混合物を 2mol/L塩酸に注ぎ、水層をジ ェチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で 順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した後、残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： 5%— 30%酢酸ェチル Zへキサンまでダラ ジェント溶出）で精製して表題ィ匕合物 (900mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.10 (IH, t, J=6.3Hz), 2.41 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.78 (2
3
H, d, J=6.3Hz), 5.07 (2H, s), 6.32 (IH, dd, J=8.2, 2.2Hz), 6.59 (IH, d, J=2.2Hz), 6. 71 (IH, d, J=8.2Hz), 6.96—6.99 (IH, m), 7.14-7.17 (IH, m), 7.27-7.40 (5H, m) [0565] 参考例 59— 1
2- (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 1—ブロモメチル 5 フルォロ 3—メチルベンゼン 5 フルォロ 2 ョードー 3 メチル安息香酸ェチル（参考例 16— 17) (4.0g)、 4 ベンジルォキシー 3—メトキシベンゼンチオール（参考例 19 1) (2.13g)、トリス（ジ ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) (792mg)、（ォキシジ一 2, 1—フエ二レン）ビス（ ジフエ-ルホスフィン）（932mg)、カリウム tert ブトキシド (1.46g)およびトルエン (60mL) の混合物を 100°Cにて 40分撹拌した。冷却後、反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 フロリジール (登録商標)（10g)を加え、室温で 1時間撹拌した。混合物をセライト (登録 商標)層を通してろ過し、酢酸ェチルで洗い出した。濾液を食塩水で洗浄し、無水硫 酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (溶出溶媒： 5% - 20%酢酸ェチル Zへキサンまでグラジェント溶出）で精製 して 2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5 フルォロ一 3 —メチル安息香酸ェチル (2.48g)を得た。
[0566] 2— (4 ベンジルォキシ 3 メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5 フルォロ 3— メチル安息香酸ェチル (985mg)およびテトラヒドロフラン (20mL)の混合物に 0°Cで水素 ィ匕リチウムアルミニウム (105mg)をカ卩えた。同温度で 20分撹拌した後、 0°Cで水を加え た。混合物をジェチルエーテルで希釈した。混合物を 2mol/L塩酸に注ぎ、水層をジ ェチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で 順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、クルードの [2—（4 -ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5—フルォロ 3—メチルフ ェニル]メタノールを得た。
[0567] クルードの [2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5 フ ルオロー 3 メチルフエ-ル]メタノールおよび塩化メチレン (20mL)の混合物に四臭 化炭素 (1.15g)、トリフエ-ルホスフィン (909mg)を 0°Cで順次カ卩えた。混合物を同温度 で 1時間撹拌した後、溶媒を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (溶出溶媒： 2%— 15%酢酸ェチル Zへキサンまでグラジェント溶出）で精製して 表題ィ匕合物 (l.OOg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.36 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.75 (2H, s), 5.08 (2H, s), 6.41
3
(1H, dd, J=8.5, 2.2Hz), 6.64 (1H, d, J=2.2Hz), 6.72 (1H, d, J=8.5Hz), 6.97-6.99 (1 H, m), 7.13-7.16 (1H, m), 7.27-7.40 (5H, m) [0568] 参考例 60— 1
3- (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5—ジフルォロメチル 4 ヒドロキシベンゾニトリル
3— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5—ジフルォロメチ ル— 4—メトキシメトキシベンゾ-トリル (628mg) (参考例 24— 4)、濃塩酸 (lmL)および テトラヒドロフラン (lOmL)の混合物を 70°Cで終夜撹拌した。反応混合物を酢酸ェチル と水で分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、表題ィ匕 合物 (417mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.85 (3H, s), 5.14 (2H, s), 6.72-7.07 (4H, m), 7.29-7.43 (
3
5H, m), 7.84-7.86 (2H, m)
[0569] 参考例 61— 1
1— [2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 3, 5 ジフルォ 口フエ-ル]エタノール
2- (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 3, 5—ジフルォロ ベンズアルデヒド（参考例 25— 1) (579mg)およびテトラヒドロフラン (lOmL)の混合物に 0°Cでメチルマグネシウムクロライド（3mol/Lテトラヒドロフラン溶液、 0.6mL)を滴下し、 同温度で 1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液 (15mL)を加え 、ジェチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃 縮した。残留物をシリカゲル中圧力ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： 0% - 33%酢 酸ェチル /へキサンのグラジェント溶出）で精製して、表題ィ匕合物 (535mg)を得た。 1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.41 (3H, d, J=6.4Hz), 2.03 (1H, d, J=3.5Hz), 3.82 (3H, s
3
), 5.09 (2H, s), 5.45-5.60 (1H, m), 6.50—6.60 (1H, m), 6.70—6.85 (3H, m), 7.20-7.4 5 (6H, m)
[0570] 2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 3, 5 ジフルォロ およびアルキルマグネシウムハライドを用い参考例 61— 1と同様の方法により、参考 例 61— 2〜参考例 61— 3を合成した。これらを表 17に示した。
[0571] [表 17] 参考例 構造式 参考例 構造式
61-1 61-3
(T
61-2
O 众
[0572] 参考例 61-2〜参考例 61— 3の物性値を以下に示した。
[0573] 参考例 61— 2
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 0.95 (3H, t, J=7.3Hz), 1.60—1.75 (2H, m), 2.02 (IH, d, J=
3
4.1Hz), 3.81 (3H, s), 5.10 (2H, s), 5.25-5.35 (IH, m), 6.55—6.60 (IH, m), 6.70—6.85 (3H, m), 7.15-7.25 (IH, m), 7.25-7.45 (5H, m)
[0574] 参考例 61— 3
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.46 (IH, d, J=4.1Hz), 3.78 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.35 (1
3
H, d, J=4.1Hz), 6.81-6.83 (3H, m), 7.11-7.18 (2H, m), 7.23-7.27 (2H, m), 7.30-7.4 3 (9H, m), 7.52-7.54 (IH, m)
[0575] 参考例 62— 1
1— [2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 3, 5 ジフルォ 口フエ-ル]エタノン
1— [2— (4 ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 3, 5 ジフル オロフヱ-ル]エタノール（参考例 61— 1) (532mg)およびジメチルスルホキシド (5.3mL )の混合物に 0°Cでトリエチルァミン (0.922mL)、スルファトリオキシドピリジン錯体 (632m g)のジメチルスルホキシド (2.7mL)混合物を順次カ卩えた。反応混合物を室温で 1時間 撹拌した。反応混合物に水 (32mL)を加え、 30分撹拌した。固体をろ取し水 (3mL)で 5 回洗浄し、減圧乾燥し、表題ィ匕合物 (487mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.57 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.70—6.80 (2H, m
3
), 6.85-7.00 (3H, m), 7.25-7.45 (5H, m) [0576] 参考例 62— 2
1— [2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 3, 5 ジフルォ 口フエ-ノレ]プロパン一 1—オン
1— [2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 3, 5 ジフル オロフェ -ル]エタノールの代わりに 1 [2—（4 ベンジルォキシー 3—メトキシフエ ニルスルファ -ル）—3, 5 ジフルオロフェ -ル]プロパンー1 オール（参考例 61— 2)を用い参考例 62— 1と同様の方法により、表題ィ匕合物を合成した。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.18 (3H, t, J=7.3Hz), 2.85 (2H, q, J=7.3Hz), 3.83 (3H, s)
3
, 5.11 (2H, s), 6.70-6.80 (2H, m), 6.80—6.95 (3H, m), 7.25-7.45 (5H, m)
[0577] 参考例 63— 1
(EZ)—3— [2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5 フ ルォロ 3—メチルフエニル]アクリロニトリル
シァノメチルホスホン酸ジェチル (327mg)およびテトラヒドロフラン (6mL)の混合物に 水素化ナトリウム（60%、 74mg)をアルゴン雰囲気下 0°Cで加えた。混合物を同温度 で 10分撹拌した後、 2—（4一べンジルォキシー3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 3, 5 ジフルォ口べンズアルデヒド（参考例 25 l) (470mg)をカ卩えた。混合物を室温 で 1時間撹拌した後、塩ィ匕アンモニゥム水溶液を加えた。混合物を酢酸ェチルで抽 出した。有機層を炭酸水素ナトリウム、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をメタノールと共に粉砕し、固体をろ取し、メタノー ルで洗浄し、表題化合物（376mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.40-2.45 (3H, m),3.75-3.85 (3H, m), 5.05-5.10 (2H, m),
3
5.40-5.80 (1H, m), 6.30-6.40 (3H, m), 6.50-6.75 (2H, m), 7.05-8.20 (8H, m)
[0578] 参考例 64— 1
[2- (4-ヒドロキシ 3 メトキシベンゼンスルホ -ル）フエニル]フエ-ルメタノン
[2— (4 ベンジルォキシ 3 メトキシフエ-ルスルファ -ル）フエニル]フエニルメ タノール（参考例 61— 3) (1.29g)およびジメチルスルホキシド (6mL)の混合物に室温で トリェチルァミン (2. ImL)およびスルファトリオキシドピリジン錯体 (1.20g)のジメチルスル ホキシド (3mL)の混合物を順次加えた。同温度にて 2時間撹拌した後、混合物にトリエ チルァミン (0.61mL)およびスルファトリオキシドピリジン錯体 (479mg)をカ卩えた。混合物 を室温下にて 2時間、 60°Cで 2時間撹拌した後、室温下で水 (30mL)を加え、酢酸ェ チル (80mL)で希釈した。分離した有機相を 2mol/L塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮し 、クルードの [2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル）フエ-ル] フエニルメタノンを得た。
[0579] クルードの [2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル）フエ-ル] フエニルメタノンおよび塩化メチレン (30mL)の混合物に氷冷撹拌下、 m—クロ口過安 息香酸 (2.4g)を加えた。混合物を室温下 12時間撹拌した。混合物に 20%亜硫酸水 素ナトリウム水溶液 (5mL)、 2mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (30mL)および酢酸ェチル（ lOOmL)を加えた。分離した有機層を 2mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素 ナトリウム、食塩水で順次洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をメタノールと共に粉砕し、 固体をろ取し、 [2—（4一べンジルォキシー3—メトキシベンゼンスルホ -ル）フエ-ル ]フエ-ルメタノン (955mg)を得た。
[0580] [2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル）フエ-ル]フエ-ルメタ ノン (955mg)および塩化メチレン (15mL)の混合物に氷冷撹拌下、四塩ィ匕チタン (0.34m L)を加え、同温度にて 15分間撹拌した。混合物に 2mol/L塩酸 (15mL)および酢酸ェ チル (70mL)を加えた。分離した有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水 で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:へキサンから 30— 70%酢酸ェチルーへキ サンまでグラジェント溶出）で精製して表題ィ匕合物 (773mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm:4.00 (3H, s), 6.04 (1H, s), 6.97 (1H, d, J=8.6Hz), 7.27-7.
3
30 (1H, m), 7.43-7.63 (7H, m), 7.78-7.80 (2H, m), 8.09—8.12 (1H, m)
[0581] 参考例 65— 1
2- (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 3, 5 ジフルォロ安 息香酸
2- (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 3, 5—ジフルォロ ベンズアルデヒド（参考例 25— 1) (3g)、ペルォキソほう酸ナトリウム四水和物 (4.18g)お よび酢酸 (15.5mL)の混合物を 49°Cで 11時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、水 ( 65mL)をカ卩えた。混合物を酢酸ェチルで 2回抽出し、有機層を lmol/Lチォ硫酸ナトリ ゥム水溶液、水で 3回順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表 題ィ匕合物 (3.25g)を得た
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.92 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.90—6.95 (IH, m), 7.00-7.15 (
3
2H, m), 7.25-7.45 (6H, m), 7.60-7.75 (IH, m)
[0582] 参考例 66— 1
1— [5—フルオロー 2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 3—メチ ルフエ-ル]エタノン
1— [2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5 フルォロ 3 メチルフエ-ル]エタノン（参考例 61— 1) (532mg)および塩化メチレン (20mL)の 混合物に、室温撹拌下、 m—クロ口過安息香酸 (1.158g)を加え、終夜撹拌した。反応 混合物をァミノプロピルシリカゲルを通してろ過し、更に塩化メチレンで溶出した。濾 液を減圧下濃縮して、クルードの 1 [2—（4一べンジルォキシ 3—メトキシベンゼ ンスルホ -ル） 5—フルォロ 3—メチルフエ-ル]エタノンを得た。
[0583] クルードの 1— [2— (4 ベンジルォキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 5— フルォロ 3 メチルフエ-ル]エタノンおよび塩化メチレン (20mL)の混合物に室温 撹拌下、四塩ィ匕チタン (509mg)を加え、その混合物を室温で 10分間撹拌した。反応 混合物に lmol/L塩酸を加え、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後 、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 1/1)で精製して表題ィ匕合物 (298mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.53 (3H, s), 2.72 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.80 (IH, dd, J=7
3
.6, 2.5Hz), 6.95 (IH, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.00 (IH, d, J=8.2Hz), 7.54 (IH, d, J=1.9H z), 7.60 (IH, dd, J=8.3, 2.1Hz)
[0584] 1— [2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5 フルォロ
3—メチルフエ-ル]エタノンの代わりに対応するフエ-ルスルフイドを用い参考例 4 8—1と同様の方法により、参考例 66— 2〜参考例 66— 5を合成した。これらを表 18 に示した。 (ω 'Ηΐ) 0S"8-Sr8 '(ω 'Hf) S Z- 06·9 '(ω 'Ηΐ) S 9- S0'9
'(ω 'ΗΪ) S9"e-e^"e '(ω Ήε) οο·ト 06·ε'(ω Ήε) — os ： g (ειつ αつ） WN— ΗΤ
9-99pi}% [06S0] 'Ηΐ) SSZ'S '(ω 'ΗΖ) 69 - ZS"Z '(ω 'Ηΐ) 2 -L-LVL '(ω 'Ηΐ) S^" -8S" '(ω 'Ηΐ) 6·9- 06·9 '(ω Ήε) 66"S-½"S
'(ω Ή2) 96 — 88 '(ω Ή2) ZVZ-WZ '(ω 'Η2) ^FS-SO^^dd ρ ( つ αつ） Ητ
^-99p}% [68S0] (ω 'Ηΐ) '(ω 'Ηΐ) S
0·8- ΐ0·8 '(ΖΗΓ2 ' ·8=ί" 'ΡΡ 'Ηΐ)
Figure imgf000135_0001
'Ρ 'Ηΐ) SO'
^HV =i '； 'Ηΐ) 6Z"9 '(s Ήε) 96·ε '(ω Ήε) 69 — ΐ9 ： ω( 9 ( つ dつ） Ητ
S-99p}% [88S0] =f 'P 'Ηΐ) SS"Z '(ZHS 'S"8=f ' PP 'Ηΐ) ZVL '(ω 'Ηΐ) 22- -6Γ '(zHS'8=f 'P 'Ηΐ) 96·9 '(ω 'Ηΐ) 88·9— 98·9 '(s 'Ηΐ)
ΖΓ9 '(s 'Ηΐ) 0Γ9 '(s Ήε) ΐ6·ε '(s Ήε) 6S '(s Ή9) IST^dd g (DaD)H N-H,
S-99p}% [Z8S0] 。 _っ )止^ 呦《S— 99ii 拳〜 S— 99p}% [98S0]
Figure imgf000135_0002
[81挲] [S8S0]
ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d εεΐ· 68.C90/.00Z OAV [0591] 参考例 67— 1
4一（4 フルオロー 2—メトキシメチルー 6 メチルベンゼンスルホ -ル）ー2—メトキ シフエノール
[2- (4-ベンジルォキシ 3 メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5 フルォロ 3 メチルフエ-ル]メタノール（参考例 58— 1) (400mg)および N, N ジメチルホルム アミド (5mL)の混合物にアルゴン雰囲気下、 0°Cにて水素化ナトリウム (60%、 46mg)を 加えた。同じ温度で 10分間撹拌した後、ヨウ化メチル (0.19mL)を室温にてカ卩えた。室 温で 3時間撹拌した後、反応混合物に水 (5mL)を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機 層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。減圧下濃縮し、クルードの 2— (4—ベンジルォキシ—3—メトキシフエ ニルスルファ -ル） 5 フルォロ 1—メトキシメチルー 3 メチルベンゼンを得た。
[0592] クルードの 2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5 フル オロー 1ーメトキシメチルー 3 メチルベンゼンおよび塩化メチレン (10mL)の混合物に 0°Cで、 m—クロ口過安息香酸 (l.lg)を加え、 12時間撹拌した。反応混合物を酢酸ェ チルと 2mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液との間で分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃 縮して、クルードの 2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 5 フルォロ 1ーメトキシメチルー 3 メチルベンゼンを得た。
[0593] クルードの 2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 5 フル オロー 1ーメトキシメチルー 3 メチルベンゼンおよび塩化メチレン (10mL)の混合物に 四塩ィ匕チタン (170mg)を 0°Cで加え、その混合物を 15分間撹拌した。反応混合物に 2 mol/L塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 、食塩水で順次洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： 10%— 50%酢酸ェチル Zへキ サンまでグラジェント溶出）で精製して表題ィ匕合物 (322mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.53 (3H, s), 3.48 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.99 (2H, s), 6.02
3
(1H, s), 6.87-6.89 (1H, m), 6.96 (1H, d, J=8.5Hz), 7.27 (1H, dd, J=8.5, 2.2Hz), 7.3 9-7.42 (2H, m) [0594] 参考例 68— 1
[5 フルオロー 2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 3—メチルフ ェ -ル]ァセトニトリル
2- (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 1—ブロモメチルー 5 フルオロー 3 メチルベンゼン（参考例 59— l) (449mg)、エタノール (10ml)、水 (1 mL)およびジメチルスルホキシド (5mL)の混合物にシアン化カリウム (360mg)を室温で 加えた。混合物を 80°Cで 3時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出し た。有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し 、クルードの [2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5 フ ルォロ 3—メチルフ -ル]ァセトニトリルを得た。
[0595] クルードの [2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5 フ ルォロ 3—メチルフエ-ル]ァセトニトリルおよび塩化メチレン (8mL)の混合物に 0°C で、 m—クロ口過安息香酸 (670mg)を加え、室温で 12時間撹拌した。反応混合物を酢 酸ェチルと 2mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液との間で分液し、有機層を飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧 下濃縮して、クルードの [2—（4一べンジルォキシー3—メトキシベンゼンスルホ -ル） — 5—フルォロ 3—メチルフエ-ル]ァセトニトリルを得た。
[0596] クルードの [2—（4 ベンジルォキシー 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 5 フル ォロ― 3—メチルフエ-ル]ァセトニトリルおよび塩化メチレン (lOmL)の混合物に四塩 化チタン (286mg)を 0°Cで加え、その混合物を 15分間撹拌した。反応混合物に 2mol/ L塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食 塩水で順次洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： 15%—45%酢酸ェチル Zへキサンま でグラジェント溶出）で精製して表題ィ匕合物 (277mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.54 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.44 (2H, s), 6.08 (1H, s), 6.98
3
-7.01 (2H, m), 7.22-7.24 (1H, m), 7.36 (1H, dd, J=8.5, 2.2Hz), 7.40 (1H, d, J=2.2H z)
[0597] 参考例 69— 1 5 フルオロー 2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 3—メチル安 息香酸メチル
5 フルォロ 2 ョードー 3 メチル安息香酸ェチル（参考例 16— 17) (8.3 lg)、ト リス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) (1.65g)、（ォキシジ 2, 1 フエ-レン )ビス（ジフエ-ルホスフィン）（1.94g)およびトルエン (60mL)の混合物に、室温撹拌下、 4 ベンジルォキシ 3—メトキシベンゼンチオール（参考例 19 1) (4.43g)および力 リウム tert—ブトキシド (3.03g)をアルゴン雰囲気下で順次カ卩えた。この混合物を 100 °Cにて 1時間撹拌した。冷却後、反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、フロリジール（ 登録商標，和光純薬製) (15g)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応混合物をセライト (登録商標)層を通してろ過し、酢酸ェチルで洗い出した。濾液を食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー (溶出溶媒： 3%— 15%酢酸ェチル Zへキサンまでグラジェント溶出） で精製して 2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5 フル ォロ 3 メチル安息香酸ェチル (5.42g)を得た。
[0598] 2— (4 ベンジルォキシ 3 メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5 フルォロ 3— メチル安息香酸ェチル (5.42g)、 2mol/L水酸化ナトリウム水溶液 (20mL)、 1, 4ージォ キサン (60mL)およびメタノール (20mL)の混合物を室温で 6時間撹拌した。酢酸ェチ ルと 2mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を水、食塩水で 2回順次洗浄し、無水硫 酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮しクルードの 2—（4一べンジルォキシー3— メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5—フルォロ 3—メチル安息香酸を得た。
[0599] クルードの 2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5 フル ォロ 3—メチル安息香酸および N, N ジメチルホルムアミド (5mL)の混合物に室温 で炭酸カリウム (323mg)、ヨウ化メチル (0.22mL)を順次加えた。混合物を同温度で 2時 間撹拌した。 2mol/L塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウ ム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮し クルードの 2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5 フル ォロ― 3—メチル安息香酸メチルを得た。
[0600] クルードの 2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5 フル オロー 3—メチル安息香酸メチルおよび塩化メチレン (lOmL)の混合物に 0°Cで m—ク ロロ過安息香酸 (930mg)をカ卩え、その混合物を室温で 5時間撹拌した。 2mol/L水酸ィ匕 ナトリウム水溶液と酢酸ェチルを加えた。酢酸ェチルと水で分液し、有機層を飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下濃縮しクルードの 2—（4 ベンジルォキシ 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 5—フルォロ 3—メチル安息香酸メチルを得た。
[0601] クルードの 2— (4 ベンジルォキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 5 フル ォロ一 3—メチル安息香酸メチルおよび塩化メチレン (lOmL)の混合物に四塩ィ匕チタ ン (333mg)を氷冷撹拌下にて加え、その混合物を 15分間撹拌した。反応混合物を、 撹拌下の氷水中に注いだ後、塩化メチレンで希釈した。分離した有機層を 2mol/L塩 酸および食塩水で順次洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下濃縮 し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： 30%— 35%酢酸ェチル Zへキサンまでグラジェント溶出）で精製して表題ィ匕合物（341mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.51 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.01 (3H, s), 6.05 (1H, s), 6.98
3
-7.01 (3H, m), 7.64 (1H, dd, J=8.2, 2.2Hz), 7.67 (1H, d, J=2.2Hz)
[0602] 参考例 70— 1
3, 5 ジフルオロー 2— (4—ヒドロキシ— 3—メトキシベンゼンスルホ -ル）安息香酸 2- (4 ベンジルォキシー 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 3, 5 ジフルォロ安 息香酸べンジル（参考例 25— 5) (686mg)、 10%パラジウム炭素 (140mg、 50%含水） および塩化メチレン Z酢酸ェチル =1Z1混合溶液 (26mL)の混合物を水素雰囲気下 、室温で 2時間撹拌した。反応混合物をろ過して不溶物を除いた後、濾液を減圧下 濃縮した。残渣を塩化メチレン Zへキサン = 2Zl混合溶液 (9mL)で粉砕し、その固 体をへキサンでろ過し塩化メチレン Zへキサン = 1 Z 1混合溶液 (3mL)で 5回洗浄し、 表題ィ匕合物 (412mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 3.81 (3H, s), 6.95—7.05 (1H, m), 7.35-7.65 (4H, m), 1
6
0.48 (1H, s), 14.08 (1H, br)
[0603] 参考例 71— 1
4— (2 ベンジルベンゼンスルホ -ル） 2—メトキシフエノール [2- (4-ベンジルォキシ 3 メトキシベンゼンスルホ -ル）フエニル]フエ-ルメタ ノール（参考例 61— 3) (600mg)、 10%パラジウム炭素 (300mg、 50%含水)および酢 酸ェチル (15mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で 14時間撹拌した。反応混合物を 反応混合物をセライト (登録商標)層を通してろ過し、濾液を減圧下濃縮し、表題ィ匕 合物 (442mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 3.83 (3H, s), 4.35 (2H, s), 5.99 (1H, s), 6.88—6.92 (3H, m
3
), 7.07-7.20 (4H, m), 7.30-7.47 (4H, m), 8.19-8.21 (1H, m)
[0604] 参考例 72— 1
5 フルオロー 2— (3 ョード 4, 5 ベンジルォキシベンゼンスルホ -ル） 3—メ チルベンゾニトリル
5 フルオロー 2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 3—メチル ベンゾ-トリル（参考例 34— 42) (69(^§)ぉょびァセトニトリル(1(^し)の混合物に?^ー ョードコノヽク酸イミド (580mg)を加え、室温で 2時間撹拌した。反応混合物を酢酸ェチ ルで希釈後 2mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮し、クルード の 5 フルォロ 2— (4 ヒドロキシ 3—メトキシ 5 ョードベンゼンスルホ -ル） 3—メチルベンゾ-トリルを得た。
[0605] クルードの 5 フルオロー 2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシ一 5 ョードベンゼンス ルホ -ル） 3 メチルベンゾ-トリルおよび N, N ジメチルホルムアミド (10mL)の混 合物に炭酸カリウム (594mg)、ヨウ化メチル (914mg)を室温で加えた。混合物を同温度 で 12時間撹拌した。混合物に 2mol/L塩酸を加え、酢酸ェチルで希釈した。分取した 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムにて乾燥させた。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶 出溶媒:酢酸ェチル Zへキサン =3Zl)で精製して、 5—フルオロー 2—（3—ョード -4, 5—ジメトキシベンゼンスルホ -ル） 3—メチルベンゾ-トリル (939mg)を得た。
[0606] 三臭化ホウ素（lmol/L塩化メチレン溶液、 8.1mL)を、 5 フルオロー 2—（3 ョード
-4, 5—ジメトキシベンゼンスルホ -ル） 3—メチルベンゾ-トリル (939mg)および塩 ィ匕メチレン (6mL)の混合物に室温でカ卩えた。混合物を室温下 60時間撹拌した。メタノ ール (lmL)を加えた。酢酸ェチルで希釈し、水、食塩水で順次洗浄し、混合物を減圧 下濃縮して、クルードの 2— (3, 4—ジヒドロキシ一 5—ョードベンゼンスルホ -ル） 5 フルォロ 3—メチルベンゾニトリルを得た。
[0607] クルードの 2— (3, 4 ジヒドロキシ一 5 ョードベンゼンスルホ -ル） 5 フルォロ
3 メチルベンゾ-トリル、炭酸カリウム (1.40g)および N, N ジメチルホルムアミド（ lOmL)の混合物にベンジルブロマイド (0.73mL)をカ卩え、室温で 1時間撹拌した。 60°C で 1時間撹拌した。混合物に 2mol/L塩酸を加え、酢酸ェチルで希釈した。分取した 有機層を 2mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で 順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をメタノール ( 15mL)と共に粉砕し、固体をろ取し、メタノール (5mL)で 3回洗浄し、 5 フルォロ 2 一（3—ョードー 4, 5—べンジルォキシベンゼンスルホ -ル）ー3—メチルベンゾ-トリ ル (938mg)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.62 (3H, s), 5.13 (2H, s), 5.22 (2H, s), 7.18-7.20 (1H, m
3
), 7.32-7.46 (11H, m), 7.68 (1H, d, J=2.2Hz), 7.93 (1H, d, J=2.2Hz)
[0608] 参考例 73— 1
5 フルオロー 2— (3 シァノ 4, 5 ベンジルォキシベンゼンスルホ -ル） 3—メ チルベンゾニトリル
5 フルオロー 2— (3 ョード—4, 5 ベンジルォキシベンゼンスルホ -ル）—3— メチルベンゾ-トリル（参考例 72—l) (938mg)、シアン化第一銅 (548mg)、トリス（ジべ ンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) (70mg)、シアン化テトラェチルアンンモ -ゥム (23 9mg)、 1, 1，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン (170mg)および 1, 4—ジォキサン (lOmL)の混合物をアルゴン雰囲気下、還流下 1時間撹拌した。反応混合物をセライト (登録商標)層を通してろ過し、酢酸ェチルで洗い出した。濾液を食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル中圧力ラムク 口マトグラフィー (溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 2Z3)で精製して、粗生成物を 得た。残渣をメタノール (lOmL)と共に粉砕し、固体をろ取し、メタノール (3mL)で 5回洗 浄し、 5—フルオロー 2— (3—シァノ—4, 5—ベンジルォキシベンゼンスルホ -ル） 3—メチルベンゾ-トリル (494mg)を得た。 H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 2.64 (3H, s), 5.26 (2H, s), 5.39 (2H, s), 7.20-7.23 (IH, m
3
), 7.32-7.46 (11H, m), 7.67 (IH, d, J=2.2Hz), 7.88 (IH, d, J=2.2Hz)
[0609] 実施例 1—1
5—（4 ェチルベンゼンスルホ -ル）ー3 -トロベンゼン 1, 2 ジオール（ィ匕合 物 1 1)
4一（4 ェチルベンゼンスルホ -ル）ー2—メトキシー6 -トロフエノール（参考例 36 l) (240mg)および酢酸ェチル (7mL)の混合物に、室温撹拌下、塩化アルミ-ゥ ム (237mg)を加え、続いてピリジン (0.35mL)を滴下した。混合物をー晚加熱還流した。 冷後、反応混合物に粉砕した氷を少量ずつ加え、不溶物を lmol/L塩酸に加えた。 分取した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下 濃縮した。残留物を SCXイオン交換カラム (ァルゴノート社製 5g)を通してろ過し、塩 ィ匕メチレンで溶出させた後、濾液を濃縮して表題ィ匕合物 (205mg)を得た。
1H-NMR(CDC13) δ ppm: 1.24 (3H, t, J=7.7Hz), 2.71 (2H, q, J=7.6Hz), 7.35 (2H, d , J=8.2Hz), 7.70 (IH, d, J=1.9Hz), 7.85 (IH, d, J=8.2Hz), 8.30 (IH, d, J=2.2Hz), 10 .95 (IH, br s)
[0610] 実施例 1—2
5- (2—クロ口— 6—トリフルォロメチルベンゼンスルホ -ル）—3—二トロベンゼン— 1, 2—ジオール (ィ匕合物 1— 2)
4— (2 クロ口一 6 トリフルォロメチルベンゼンスルホ -ル） 2—メトキシ一 6 二 トロフ ノール（参考例 36— 35) (485mg)、 47%臭化水素酸水溶液 (2mL)および酢酸 ( lOmL)の混合物を撹拌しながらマイクロ波を照射し、 200°Cで 5分間加熱した。反応 混合物を減圧下濃縮し、残留物を酢酸ェチルと共に粉砕した後、ろ取して表題ィ匕合 物 (345mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 7.42 (IH, d, J=2.5Hz), 7.88-7.96 (2H, m), 7.98—8.04 (
6
IH, m, J=8.2, 1.3Hz), 8.14 (IH, dd, J=8.0, 1.1Hz), 11.13 (IH, br)
[0611] 実施例 1—45
2- (3, 4 ジヒドロキシ— 5 二トロベンゼンスルホ -ル）—5 フルオロー 3—メチル ベンゾ-トリル（ィ匕合物 1—45) 5 フルオロー 2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシ一 5 -トロベンゼンスルホ -ル） 3 メチルベンゾ-トリル（参考例 36— 45) (2g)および酢酸ェチル (55mL)の混合物に 室温撹拌下、塩ィ匕アルミニウム (1.46g)およびピリジン (2.65mL)を順次カ卩えた。混合物 を 80°Cで 2時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、 2mol/L塩酸 (20mL)をカ卩えた 。有機層を分取し、 2mol/L塩酸 (20mL)で 2回、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥させた後、減圧下濃縮して表題ィ匕合物 (1.9g)を得た。
[0612] 実施例 1— 121
2- (3, 4ージヒドロキシー5 -トロベンゼンスルホ-ル）—3, 5 ジフルォロ安息香 酸メチル (ィ匕合物 1— 121)
3, 5 ジフルオロー 2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシ一 5 ニトロベンゼンスルホ二 ル）安息香酸メチル（参考例 36— 118) (267mg)および酢酸ェチル (6.6mL)の混合物 に室温撹拌下、塩ィ匕アルミニウム (222mg)およびピリジン (0.32mL)を順次カ卩えた。混 合物を還流下 2時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、 2mol/L塩酸 (8.3mL)を 加えた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残 渣を塩化メチレン Zへキサン = 1Z1混合溶液 (2mL)で粉砕し、その固体をろ取し塩 ィ匕メチレン Zへキサン = 1Z1混合溶液 (lmL)で 5回洗浄し、表題ィ匕合物 (21 lmg)を得 た。
[0613] 実施例 1— 127
1— [2— (3, 4 ジヒドロキシ一 5 -トロベンゼンスルホ -ル） 3, 5 ジフルオロフ ェ -ル]エタノン（化合物 1 127)
1— [3, 5 ジフルオロー 2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシ一 5 ニトロベンゼンスル ホニル）フ ニル]エタノン（参考例 36— 124) (455mg)および酢酸ェチル (11.7mL)の 混合物に室温撹拌下、塩ィ匕アルミニウム (391mg)およびピリジン (0.569mL)を順次カロえ た。混合物を還流下 3時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、 2mol/L塩酸 (14.7 mL)を加えた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下濃縮し た。残渣を塩化メチレン Zへキサン = 1Z1混合溶液 (4mL)で粉砕し、その固体をろ 取し塩化メチレン Zへキサン = 2Z1混合溶液 (2mL)で 5回洗浄し、表題化合物 (362 mg) た。 [0614] 4— (4 ェチルベンゼンスルホ -ル） 2—メトキシ一 6 -トロフエノールまたは 4 - (2 クロ口一 6 トリフルォロメチルベンゼンスルホ -ル） 2—メトキシ一 6 二トロ フエノールの代わりに対応するフエノールを用い、実施例 1— 1または実施例 1— 2と 同様の方法により、ィ匕合物 1 3〜1 44、 1 46〜1 120、 1 122〜1 126、 1— 128、および 1— 129を合成した。これらを表 19に示した。
[0615] [表 19]
Figure imgf000145_0001
Figure imgf000146_0001
Figure imgf000147_0001
Figure imgf000148_0001
Figure imgf000149_0001
Figure imgf000150_0001
Figure imgf000151_0001
Figure imgf000152_0001
Figure imgf000153_0001
68 90請 ΟΛ\
Figure imgf000154_0001
'Ηΐ) 9ΐ·ΐΐ '(ζΗ2·ζ=Γ 'Ρ 'Ηΐ) 68" 'Ηΐ) 9S'Z '( Z'Z=i 'Ρ 'Ηΐ) ZVL '(s Ήΐ) ZZ'L '(ω 'Η9) ί^Ζ-Κ'Ζ·^^ 9 ( oS a)H N-Hx
Figure imgf000154_0002
'Ηΐ)
WW '(ω 'Ηΐ) '(ζΗ2·ζ=Γ 'Ρ 'Ηΐ) 26"Ζ '(ω 'Η2) ^8" - - '(ω 'Ηΐ) Ζ·Ζ-
Figure imgf000154_0003
9 (9p-OS a)H N-Hx
9-Ιί¾?^ [0290]
'Ηΐ) Ζ'Π '(ω 'Ηΐ) 9^"8- ε·8 '(ω 'ΗΖ) ΐε·8— ·8 '(ω 'Ηΐ) 20"8-½·
Ζ '(ω 'Ηΐ) Z8"Z-6Z"Z '(ω 'Ηΐ) WL-LYL Ήε) Ζ6'£·^^ 9 ( oS a)H N-Hx
Figure imgf000154_0004
[6Ϊ90]
'Ηΐ) 9Ζ'Π '(zW8=f 'Ρ 'Ηΐ) 9Γ8 '(zHS'8=f 'Ηΐ) εΐ·8— 90·8 '(ΖΗ2
"2=Γ 'Ρ 'Ηΐ)，6· Z'Z=[ 'Ρ 'Ηΐ) ^" '(s Ήε) 68·ε:ω( g (9p-OS a)H N-H
Figure imgf000154_0005
(■iq '
Ηΐ) ΐΓΠ '(ΖΗΖ·ΐ 'Ζ·Ζ=ί" 'ΡΡ 'Ηΐ) Ζ6"Ζ '^ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ 'Ηΐ) ^8" '(ω 'Ηΐ) L-W L '( ZHS =1" 'Ρ 'Ηΐ) SVL '(ω 'Ηΐ) S2" -Sr '(s Ήε) OST^dd 9 (9p-OS a)H N-Hx
[ Ϊ90]
。 _Π ^止 呦 0)6S" [— " [呦^^〜 ε—" [呦 [9Ϊ90]
Figure imgf000154_0006
ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d 391- 68.C90/.00Z OAV =f 'P 'Ηΐ) SZ"Z '(ω 'ΗΖ) Ζ9Ί-1 Ί '(ω 'Ηΐ) W ί-ZV ί'-^^ 9 ( P-OS a)H N-Hx
Figure imgf000155_0001
'Ηΐ) ΟΖ'Π '(ω 'Ηΐ) 26"Z-98"Z =1" 'Ρ 'Ηΐ) 8
"Ζ '(ω 'Ηΐ) OS'Z— '(ω 'ΗΖ) SS"Z-S2"Z '(s Ήε) SS^^dd g (9p-OS a)H N-Hx
[0S90]
(j 'Ηΐ) Γΐΐ '(ω 'Η ΐε·8— '(zH6"I=f ' Ρ 'Ηΐ) 66"Ζ '(ω 'Ηΐ) ΖΖ·Ζ— '(zHS"T=f 'Ρ 'Ηΐ) 9S'Z:radd g (9p-OS a)H N-Hx
Figure imgf000155_0002
'Ηΐ) 9ΐ·ΐΐ '(ω 'Ηΐ) S0'8- 00·8 '(ζΗ6·ΐ
=Γ 'Ρ 'Ηΐ) S6"Z '(ω 'Ηΐ) T6"Z-S8"Z '(ω 'Η SS"Z-6^"Z :radd 9 (9p-OS a)H N-Hx
Figure imgf000155_0003
(jq 'ΗΪ) π 'We T6=f 'PP 'HI) LVS '(^ 'HI
) WT8— '(ω 'ΗΖ) Z6'L-fS'L ^ΗΖ'Ζ=ί 'P 'Ηΐ) £VL-^d g (9p-OS a)H N-Hx
Figure imgf000155_0004
'Ηΐ) 28 Ϊ '(WS 'S'6=f 'PP 'Ηΐ) '(ZHZ 'Ζ'6= f 'PP 'Ηΐ) 86· '(ω 'ΗΖ) 06"Z-08"Z '(ω 'Ηΐ) SF -SS^^dd g (9p-OS a)H N-Hx
SI-I<¾?^ [9290]
ΉΖ) Z0"8-86"Z '(ω 'Ηΐ) 96"Z-88"Z '(ω Ήε) OS'Z- ε ·Ζ:ω( 9 (9p-OS a)H N-Hx
Figure imgf000155_0005
'Ηΐ) 0·ΐΐ '(ZHS =f 'P 'Ηΐ) 96"Z '(ω 'Ηΐ) ^L-L L '(ω 'HI
) SZ"Z-S9"Z '(ω 'Ηΐ) 9 — 9S'Z '(zHS"2=f 'Ρ 'Ηΐ) LVL-^d g (9p-OS a)H N-Hx
Figure imgf000155_0006
'Ηΐ) ΟΓΠ '(ω 'Ηΐ) Ζ0·8- ΐ0·8 '(ω
'Ηΐ) 06"Ζ-Ζ8"Ζ '(ω 'Ηΐ) S8"Z-8Z"Z '(ω Ήε) Z^L-^VL-^^ 9 ( oS a)H N-Hx
6— ΐ呦 [ΖΖ90 'Ηΐ) WT8— 66 '(ω 'Ηΐ) Z6"Z-26"Z '(ω 'Ηΐ) 9Ζ-Ζ- 89"Z '(zH2"2=f 'Ρ 'Ηΐ) 3^" Ήε) 00Τ '(s Ήε) LS'Z-^^ 9 ( oS a)H N-Hx
ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d 891- 68.C90/.00Z OAV =f 'P 'Ηΐ) 98· '(ω 'Ηΐ) SS"Z-OS"Z '(ω Ήε) 6^"2-9^"2:^dd g ( p-OS^a)H N-Hx
92-Ιί¾?^ [0 90] (ZHS'S '6·8=ί" 'PP 'Ηΐ) Ζε·8 '(ZH9"2 'S'8=f 'PP 'Ηΐ) IZ'S '(ZHS =f 'P 'Ηΐ) 86 •Z '(ZH9 'S"8=f 'P^ 'Ηΐ) Z8"Z '(zHS"2=f 'P 'Ηΐ) SS^ ^dd g (9p-OS a)H N-Hx
Figure imgf000156_0001
(zWT=f 'Ηΐ) 6 '8 '(ζΗ8'ΐ=ί" 'Ηΐ) 0 '8 '(ζΗ8'ΐ=ί" 'Η ΐ) ZS"8 '(ZHS =1" 'Ρ 'Ηΐ) 90·8 ^ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ 'Ηΐ) TS^ ^dd g (9p-OS a)H N-Hx
Figure imgf000156_0002
(ω 'Ηΐ) 86 — 88· '(ZHS =1" 'Ρ 'Ηΐ) S8"Z '(ω 'H2
) 29"Z-TS"Z '(zH2"2=f 'Ρ 'Ηΐ) WL '(ω Ήε) ^Z'Z-WZ'-^^ 9 ( oS a)H N-Hx
[ZS90]
'ΗΪ) 6ε·8— εε·8 '(ω Ήΐ) εζ·8— w'8 '(ω
'Ηΐ) 66 -68 '(ω 'Ηΐ) L-L-29'L '(ω 'Ηΐ) 8S'Z- IS'Z:radd g (9p-OS a)H N-Hx
呦 [9S90] 'Ηΐ) LI
•ΐΐ
Figure imgf000156_0003
'Ρ 'Ηΐ) SZ"Z 'Ρ 'Ηΐ) ZS"Z
'Ρ 'Ηΐ) 6^" '8·8=ί" 'ΡΡ 'Ηΐ) ΖΖ' L Ήε) 06"S:^dd g (9p-OS a)H N-Hx
Figure imgf000156_0004
(jq 'Ηΐ) 0·ΐΐ '(ω 'ΗΖ)，6· - 98· '( ω Ή2) -L-9VL
Figure imgf000156_0005
'Ρ 'Ηΐ) 6S"Z '(s Ήε) ： mdd 9 ( oS a)H N-Hx
Figure imgf000156_0006
[ S90] 'Ηΐ) 60·ΐΐ '(ω 'Ηΐ) 6Γ8-0Γ8 '( Z'Z=i 'Ρ 'Ηΐ) S8"Z '(ω 'Η 6£'L-0£'L '(s Ήε) VZ-^^ 9 ( oS a)H N-Hx
Figure imgf000156_0007
(jq 'Ηΐ) 90·ΐΐ '(s 'Ηΐ) Ζ0·8 '(ω 'Ηΐ) ½"Z-98" 8=1" 'Ρ 'Ηΐ) ZV I '(
Figure imgf000156_0008
9 ( oS a)H N-Hx
Figure imgf000156_0009
ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d 9V 68.C90/.00Z OAV (jq 'Ηΐ) Ζ6 ΐ '(ω Ή3) WS-60'L '(ω Ήε) 9 - ： d 9 ( p- OSW。） 顺- Ητ
Figure imgf000157_0001
'Ηΐ) Γΐΐ '(ZHS =f 'P
'Ηΐ) fZ'S
Figure imgf000157_0002
'P 'Ηΐ) SZ" Z '(P 'Ηΐ) WL '(ω Ήε) SO'S— 66 '(ω Ήε) 6 — ΐ6 ： ω( 9 (9p-OS a)H N-Hx
εε-ΐί¾?^ [ 90]
(jq 'Ηΐ) ΖΟ'ΐΐ '(s Ήΐ) Ζ8"Ζ '(ω 'ΗΖ) S9"Z-ZS"Z '(s Ήΐ) ε · '(ΖΗ6"Ζ= f 'Ρ 'Ηΐ) 0S"Z '(s Ή^) 9 "2 '(s Ή2) IS '(s Ή^) S T^dd 9 (9p-OS a)H N-Hx
Figure imgf000157_0003
(ZHS =f 'P 'Ηΐ) 98·
'(ω 'Ηΐ) SL'L-fL'L '(ΖΗ6·ΐ
Figure imgf000157_0004
' Ρ 'Ηΐ) WL '(zHS" =f 'b Ή^) WZ '(ω 'ΗΖ) 90"2-66"T ^dd g (9p-OS a)H N-Hx
Figure imgf000157_0005
'Ηΐ) 6Z'll '(ω 'Ηΐ) LVS-ZVS '(zH6"Z=f 'P 'Ηΐ) ZO'S '^ΗΖ'Ζ=ί 'P Ή ΐ) 86·
Figure imgf000157_0006
g (9p-OS a)H N-Hx
Figure imgf000157_0007
[，，90]
(J q 'Ηΐ) 60·ΐΐ
Figure imgf000157_0008
'P 'Ηΐ) SZ"Z '
Figure imgf000157_0009
9 ( oS a)H N-Hx
Figure imgf000157_0010
K 90] 'Ηΐ) 8ΓΠ '(zHS-8=f 'P 'Ηΐ) 60·8 '(zH6"T=f 'P 'Ηΐ) WL '(zHS'8=f 'P 'HI)
09"Z '(s Ήΐ) ZS"Z '(ΖΗ6·ΐ=ί" 'P 'Ηΐ) SS"Z '(s Ήε) ： mdd 9 ( oS a)H N-Hx
(jq 'HI) 02"π '(ζΗ ·Ϊ
Figure imgf000157_0011
'PP 'Ηΐ) Ϊ6"Ζ Z'Z=[ 'Ρ 'Ηΐ) 8Ζ"Ζ '(ω 'ΗΖ) 9VLS£'L ^ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ 'Ηΐ) 0S"Z '(ω
Ή^) 8 — SZ '(ω 'ΗΖ) Z^'Z-WZ '(ω Ή^) 69·ΐ— ΐ9·ΐ:ω( g (9p-OS a)H N-Hx
2-Ιί¾?^ [ΐ^90]
(jq 'ΗΪ) ern
Figure imgf000157_0012
ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d 991- 68.C90/.00Z OAV (ZHS =f 'P 'Ηΐ) WS '(ZHS =f 'P 'Ηΐ) L£S '( ZHS =1" 'P 'Ηΐ) S6"Z '(ω 'Ηΐ) 0VL- £-L '(s Ήε) 6S ： mdd g (9p-OS a)H N-Hx
Figure imgf000158_0001
(jq 'Ηΐ) 80·ΐΐ '(ω 'Ηΐ) S0'8— 00·8 Z'Z=[ 'Ρ 'Ηΐ) 96·Ζ '(ω Ήε) 08"Z-SS"Z '(ω
'HI) e^" -es" '(ω Ήε) οι·ε— S6 '(ω Ή9) οζ·ΐ— οε·ΐ:ω( g ( os a)H N-HX
S ―" [呦 [9S90] (ui Ήΐ) SS'8- OS'8 '(ω Ήΐ) S 8- S0'8
'(ω Ή2) S6"Z-SZ"Z '(ω 'Ηΐ) OL'L-09'L '(ω 'Ηΐ) OS'Z— '(ω 'ΗΖ) £' - Z' '(ω
'Η 0Z"T-09"T '(ω Ή2) 0 ·ΐ— θε·ΐ '(ω Ήε) S6'0— S8'0:radd g (9p-OS a)H N-Hx
Figure imgf000158_0002
'Ηΐ) 0 '8- 0S'8 '(ω 'Ηΐ) 32·8-3Γ8 '(ω 'Ηΐ) 0Γ8- 00·8 =1" 'Ρ 'Ηΐ) 36"Ζ '( 'Ηΐ) 9VL
Figure imgf000158_0003
9 ( oS a)H N-Hx
Figure imgf000158_0004
[ S90]
(jq 'ΗΪ) 80·π '{ vz=[ 'p 'ΗΪ) vz=[ 'P 'Ηΐ) ZVL '(ω 'Ηΐ) Of ·ζ-οε"ζ '(ω 'ΗΪ) os" -es" '(s Ήε) m '(s Ήε)
Figure imgf000158_0005
9 ( os a)H N-HX
6S— " [呦 [SS90]
'Ηΐ) 00"8-06"Z '(ω Ή2) S8"Z-SZ"Z '(ω 'Ηΐ) 09" -0S" :radd 9 (9p-OS a)H N-Hx
Figure imgf000158_0006
( s ΉΖ) fVS Z'Z=[ 'P 'Ηΐ) 66· '(ω 'Ηΐ) SS'Z— S 'Z:radd 9 (9p-OS a)H N-Hx
Figure imgf000158_0007
( s 'ΗΖ) ΐε·8 Z'Z=[ 'P 'Ηΐ) 86· '(ω 'Ηΐ) SS'Z— S 'Z:radd 9 (9p-OS a)H N-Hx
9S-Ii¾J^ [0S90]
(jq 'ΗΪ) ern '(ZHS =f 'p 'HI) Z^L '(ω Ήε
) 09"Z-8S"Z '(ZHS T8=f 'PP 'Ηΐ) LZ'L '(s Ήε) ^T^dd g (9p-OS a)H N-Hx
QS-Ii¾J^ [6^90] ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d 991- 68.C90/.00Z OAV [0658] 化合物 1 44
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 2.44 (3Η, s), 2.57 (3H, s), 7.30-7.35 (IH, m), 7.85 (1
6
H, d, J=2.2Hz), 7.95-8.05 (IH, m), 8.20-8.25 (IH, m)
[0659] 化合物 1 45
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 2.60 (3H, s), 7.46 (IH, d, J=2.1Hz), 7.76 (IH, dd, J=9
6
.3, 2,4Hz), 7.92 (IH, d, J=2.1Hz), 8.10 (IH, dd, J=8.2, 2.8Hz), 11.20 (IH, br)
[0660] 化合物 1 46
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 2.55 (3H, s), 7.42 (IH, d, J=2.2Hz), 7.90-7.95 (IH, m
6
), 8.40-8.50 (2H, m), 11.11 (IH, br)
[0661] 化合物 1 47
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 2.38 (3H, s), 7.35-7.50 (3H, m), 7.75-7.90 (3H, m), 1
6
I.07 (2H, br)
[0662] 化合物 1 48
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.25-7.30 (IH, m), 7.45-7.60 (3H, m), 7.70-7.85 (3H
6
m), 11.00 (IH, br)
[0663] 化合物 1 49
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.35-7.45 (IH, m), 7.90—8.05 (3H, m), 8.10—8.20 (2H
6
m), 11.05 (2H, br)
[0664] 化合物 1 50
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.40-7.50 (IH, m), 7.85-7.95 (IH, m), 8.00—8.05 (IH,
6
m), 8.05-8.15 (IH, m), 8.20-8.30 (IH, m), 11.12 (IH, br)
[0665] 化合物 1 51
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 2.39 (3H, s), 7.35-7.45 (IH, m), 7.45-7.55 (2H, m), 7
6
.65-7.80 (2H, m), 7.85- 7.95 (IH, m), 11.12 (2H, br)
[0666] 化合物 1 52
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 2.43 (3H, s), 7.25-7.35 (IH, m), 7.35-7.45 (IH, m), 7
6
.45-7.55 (IH, m), 7.60- 7.70 (IH, m), 7.75-7.85 (IH, m), 8.00-8.10 (IH, m), 11.19 (2H, br) [0667] 化合物 1 53
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.35-7.45 (IH, m), 7.80-7.90 (IH, m), 7.90-8.10 (3H
6
m), 8.30-8.40 (IH, m), 11.23 (2H, br)
[0668] 化合物 1 54
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.35-7.45 (IH, m), 7.60- -7.85 (3H, m), 7.95- 8.00 (IH
6
m), 8.10-8.20 (IH, m), 8.30-8.40 (IH, m), 8.40-8.45 (IH, m), 8.45-8.55 (IH, m), 11.01 (2H, br)
[0669] 化合物 1 55
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.40-7.50 (IH, m), 7.80- -7.90 (IH, m), 7.95- 8.05 (IH
6
m), 8.15-8.20 (IH, m), 8.20-8.30 (IH, m), 8.45-8.55 (1H, m), 11.12 (IH, br)
[0670] 化合物 1 56
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.35-7.45 (IH, m), 7.90—8.00 (IH, m), 8.05—8.20 (4H
6
m), 11.12 (IH, br)
[0671] 化合物 1 57
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.40-7.50 (IH, m), 7.68 (IH, br s), 7.70-7.80 (IH, m)
6
, 7.90-8.00 (IH, m), 8.05-8.20 (2H, m) 8.30 (IH, br s), 8.35—8.45 (IH, m), 11.08 ( IH, br)
[0672] 化合物 1 58
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.45-7.55 (IH, m), 7.85-7.95 (IH, m), 7.95—8.05 (2H,
6
m), 8.10-8.20 (IH, m), 8.25 -8.35 (IH, m), 11.22 (IH, br)
[0673] 化合物 1 59
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.45-7.50 (IH, m), 7.65-7.75 (IH, m), 7.80-7.90 (IH,
6
m), 7.90-8.00 (IH, m), 8.20 -8.25 (IH, m), 11.14 (IH, br)
[0674] 化合物 1 60
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.40-7.50 (IH, m), 7.95—8.05 (4H, m), 11.04 (2H, br)
6
[0675] 化合物 1 61
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 2.08 (3H, s), 7.60-7.70 (2H, m), 7.70-7.80 (2H, m), 7
6
.80-7.85 (2H, m), 11.00 (IH , br), 11.33 (IH, br) [0676] 化合物 1 62
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.50-7.60 (IH, m), 8.10-8.20 (IH, m), 8.54 (IH, s), 8
6
.60 (2H, s), 11.09 (IH, br)
[0677] 化合物 1 63
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.35-7.45 (IH, m), 7.70-7.80 (IH, m), 7.85-7.95 (2H,
6
m), 8.20-8.25 (IH, m) 11.08 (IH, br)
[0678] 化合物 1 64
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.45-7.55 (IH, m), 7.60-7.75 (3H, m), 7.90—8.00 (IH
6
m), 11.08 (IH, br)
[0679] 化合物 1 65
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.40-7.45 (IH, m), 7.90—8.00 (IH, m), 8.25—8.35 (IH
6
m), 8.35-8.40 (IH, m): 8.62 (IH, s), 11.09 (IH, br)
[0680] 化合物 1 66
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.50-7.55 (IH, m), 7.65-7.80 (2H, m), 7.85-7.95 (IH
6
m), 7.95-8.10 (2H, m): 8.10-8.20 (IH, m), 8.20-8.30 (IH, m), 8.65-8.75 (IH, m), 11.14 (IH, br)
[0681] 化合物 1 67
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.45-7.55 (IH, m), 7.90—8.00 (3H, m), 11.18 (IH, br)
6
[0682] 化合物 1 68
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.45-7.50 (IH, m), 7.90—8.05 (2H, m), 8.10—8.20 (IH
6
m), 8.45-8.50 (IH, m): 11.10 (IH, br)
[0683] 化合物 1 69
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.35-7.45 (IH, m), 7.50-7.60 (IH, m), 7.70-7.80 (IH
6
m), 7.85-7.90 (IH, m): 8.25-8.35 (IH, m), 11.09 (IH, br)
[0684] 化合物 1 70
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.30-7.40 (IH, m), 7.80-7.90 (IH, m), 8.00—8.15 (2H
6
m), 8.30-8.40 (IH, m): 11.03 (IH, br)
[0685] 化合物 1 71 H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.35-7.45 (IH, m), 7.85-7.95 (IH, m), 8.31 (IH, s), 8
6
.35-8.40 (IH, m), 8.50-8.60 (IH, m), 11.09 (IH, br)
[0686] 化合物 1 72
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.33 (3H, t, J=7.1Hz), 2.45 (3H, s), 4.37 (2H, q, J=7.1
6
Hz), 7.55 (IH, d, J=2.0Hz), 7.68-7.71 (2H, m), 7.98 (IH, d, J=2.5Hz)
[0687] 化合物 1 73
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.40-7.45 (IH, m), 7.65-7.95 (3H, m), 8.05-8.15 (IH,
6
m), 11.16 (IH, br)
[0688] 化合物 1 74
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 2.38 (3H, s), 7.35-7.45 (IH, m), 7.45-7.50 (IH, m), 7
6
.52 (IH, s), 7.80-7.90 (IH, m), 8.10-8.15 (IH, m), 11.12 (IH, br)
[0689] 化合物 1 75
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 2.43 (3H, s), 7.40-7.45 (IH, m), 7.50-7.60 (2H, m), 7
6
.85-7.90 (IH, m), 8.05-8.15 (IH, m), 11.11 (IH, br)
[0690] 化合物 1 76
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.45-7.55 (IH, m), 7.95—8.00 (IH, m), 8.05—8.10 (IH,
6
m), 8.25-8.30 (IH, m), 8.35-8.40 (IH, m), 11.20 (IH, br)
[0691] 化合物 1 77
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.50-7.60 (IH, m), 8.00-8.10 (2H, m), 8.15—8.20 (IH,
6
m), 8.30-8.40 (IH, m), 11.22 (IH, br)
[0692] 化合物 1 78
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.50-7.60 (IH, m), 8.00-8.15 (2H, m), 8.35—8.45 (IH,
6
m), 8.45-8.50 (IH, m), 11.21 (IH, br)
[0693] 化合物 1 79
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 2.42 (3H, s), 7.45-7.55 (IH, m), 7.75-7.85 (IH, m), 7
6
.90-8.00 (2H, m), 8.15-8.20 (IH, m), 11.22 (IH, br)
[0694] 化合物 1 80
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.50-7.60 (IH, m), 7.80-7.90 (IH, m), 7.90-8.05 (3H, m), 11.27 (IH, br)
[0695] 化合物 1 81
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.45-7.55 (IH, m), 7.95—8.05 (2H, m), 8.05—8.15 (IH,
6
m), 8.20-8.30 (IH, m), 11.27 (IH, br)
[0696] 化合物 1 82
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.50-7.60 (IH, m), 7.95-8.05 (IH, m), 8.15—8.25 (IH,
6
m), 8.30-8.40 (IH, m), 8.60—8.65 (IH, m), 11.22 (IH, br)
[0697] 化合物 1 83
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.40-7.45 (IH, m), 7.90-7.95 (IH, m), 8.10—8.20 (IH,
6
m), 8.25-8.35 (IH, m), 8.35-8.40 (IH, m), 11.15 (IH, br)
[0698] 化合物 1 84
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.45-7.55 (IH, m), 7.85-7.95 (IH, m), 7.95—8.05 (2H,
6
m), 8.15-8.20 (IH, m), 11.19 (IH, br)
[0699] 化合物 1 85
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.58 (IH, d, J=2.2Hz), 8.05 (IH, t, J=7.8Hz), 8.10 (1
6
H, d, J=2.2Hz), 8.44 (2H, d, J=7.8Hz), 11.25 (IH, br)
[0700] 化合物 1 86
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 2.61 (3H, s), 7.40-7.50 (IH, m), 7.60-7.75 (2H, m),
6
7.75-7.85 (IH, m), 7.85—7.90 (IH, m), 8.00—8.10 (IH, m), 11.15 (IH, br)
[0701] 化合物 1 87
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.40-7.50 (IH, m), 7.95—8.00 (IH, m), 8.20—8.25 (IH
6
, m), 8.25-8.30 (IH, m), 11.02 (IH, br)
[0702] 化合物 1 88
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.45-7.55 (IH, m), 7.73 (IH, d, J=8.9Hz), 7.95—8.00
6
(2H, m), 11.13 (IH, br)
[0703] 化合物 1 89
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 3.81 (6H, s), 6.80 (IH, t, J=2.2Hz), 7.00 (2H, d, J=2.
6
2Hz), 7.40-7.45 (IH, m), 7.90-7.95 (IH, m), 11.08 (IH, br) [0704] 化合物 1 90
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 3.72 (3Η, s), 3.86 (6H, s), 7.17 (2H, s), 7.40-7.50 (1
6
H, m), 7.90-8.00 (IH, m), 11.01 (IH, br)
[0705] 化合物 1 91
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 2.28 (3H, s), 2.54 (6H, s), 7.11 (2H, s), 7.25-7.30 (1
6
H, m), 7.70-7.75 (IH, m), 11.02 (IH, br)
[0706] 化合物 1 92
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.35-7.45 (IH, m), 7.50-7.60 (IH, m), 7.60-7.70 (IH
6
, m), 7.80-7.90 (2H, m), 8.15-8.25 (IH, m), 11.02 (IH, br)
[0707] 化合物 1 93
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.40-7.50 (IH, m), 7.70-7.85 (2H, m), 7.90-7.95 (IH
6
, m), 7.95-8.05 (2H, m), 10.94 (IH, br)
[0708] 化合物 1 94
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 2.77 (3H, s), 7.40-7.45 (IH, m), 7.60-7.70 (IH, m),
6
7.70-7.75 (IH, m), 7.80—7.90 (IH, m), 11.05 (IH, br)
[0709] 化合物 1 95
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.45-7.55 (IH, m), 8.00—8.10 (IH, m), 8.45—8.50 (IH,
6
m), 8.60-8.70 (IH, m), 10.91 (IH, br)
[0710] 化合物 1 96
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.45-7.55 (IH, m), 7.95—8.05 (IH, m), 8.25—8.30 (IH
6
, m), 8.40-8.45 (IH, m), 11.09 (2H, br)
[0711] 化合物 1 97
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.45-7.55 (IH, m), 7.90—8.05 (2H, m), 8.10—8.20 (IH
6
, m), 11.23 (IH, br)
[0712] 化合物 1 98
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 6.60— 6.90 (IH, m), 7.25-7.30 (IH, m), 7.55-7.60 (IH
6
, m), 7.60-7.65 (IH, m), 7.80-7.95 (2H, m), 8.15—8.25 (IH, m), 10.96 (IH, br) [0713] 化合物 1 99
Figure imgf000165_0001
80Ι-Ιί¾?^ [ZZLO (jq 'Ηΐ) ζνπ '(ω 'Ηΐ) οε·8- '(ω '
Ηΐ) 00"8-06"Z '(ω Ήε) 08"Z-0S"Z '(ω 'Ηΐ) SF -SS^^dd g (9p-OS a)H N-Hx
ΟΙ-Ιί¾?^ [Ϊ2Ζ0]
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90Ι-Ιί¾?^ [6ΪΖ0] 'Ηΐ) 80·ΐΐ '(ω Ή2) 0 ·8- '(ω 'Ηΐ) 32·8-3Γ8
'(ω 'Ηΐ) SO'8— 00·8 '(ω 'Ηΐ) OS"Z-0^" Ήε) ΐ6·ε:ω( g ( p-OS^a)H N-Hx
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'(ω 'Ηΐ) SO'8- 00·8 '(ω 'Ηΐ) OS'Z- Ήε) 99 ： mdd g ( p-OS^a)H N-Hx
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HS) SO'8- ΟΓΖ '(ω 'Ηΐ) OL'L-09'L '(ω 'Ηΐ) 09" -0S" :radd 9 ( p-OS^a)H N-Hx
20Ι-Ιί¾?^ [9ΪΖ0]
(jq 'ΗΙ) ζο'ΐι '(ω Ήε) so'8- 06· '(ω 'ΗΙ)
OS'L-OL'L '(zH2^S=f 'Ηΐ) S9"Z '(ω 'Ηΐ) OS^ -OF ^dd g ( p-OS^a)H N-Hx
ΙΟΙ-Ιί¾?^ [STZO] 'Ηΐ) 90·ΐΐ '(ω 'Ηΐ) 02"8-0Γ8 '(ω 'Η )
00·8— 08· '(zH2^S=f '； 'Ηΐ) 89· '(ω 'Ηΐ) SF -SS^^dd 9 ( p-OS^a)H N-Hx
ΟΟΙ-Ιί¾?^ [flLO 'Ηΐ) ΐΓΠ '(ω 'ΗΖ) 00·8- 06· '(ω 'Η2) S8' - '(ω ' Ηΐ) 0Z"Z-09"Z '(ω 'Ηΐ) m'L-WL '(ω 'Ηΐ) 00"Z-0Z"9:^dd g ( p-OS^a)H N-Hx
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"Z-62"Z '(ω 'Ηΐ) fZ'L-LVL '(s Ήε) LZ'Z '(s Ήε) SS^^dd g (9p-OS a)H N-Hx
9ΙΙ-Ιί¾?^ [62Z0]
(s 'HI) ιο·π '(ζΗ
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9 ( os a)H N-HX
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[92Ζ0]
(s jq Ήΐ) 00·ΐΐ '(ΖΗ6·ΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ) ZZ'S '^ΗΖ'Ζ=ί ' Ρ 'Ηΐ) 66"Ζ '(ω 'ΗΖ) f6'LSS'L ^ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ 'Ηΐ) SVL-^^ 9 ( oS a)H N-Hx
ΙΙΙ-Ιί¾?^ [S2Z0]
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Ηΐ) 90·ΐΐ '(ζΗ ·ΐ Ό"8=Γ 'ΡΡ 'ΗΖ) '(ZH9"T '2"8=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) WT8 '^ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ Ή
ΐ) 06"Z '(zH0"8=f ' 'ΗΖ) 69"Ζ ^ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ 'Ηΐ) £VL-^d g (9p-OS a)H N-Hx
ΟΙΙ-Ιί¾?^ [^S O] (s jq Ήΐ) 00·ΐΐ '(ζΗ2·ζ=Γ 'Ρ 'Ηΐ) 92"8
'(ZHS'I
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'Ρ
'Ηΐ) SS"Z '(zHS"Z=f 'b 'Η 88 '(ΖΗ ·Ζ=1" '； Ήε) SI'I: d g (εΐ α )Η顺- Ηΐ
60Ι-Ιί¾?^ [S2Z0] 'Ηΐ) Ζ0"Π '(ω Ήε) 68"Z-S8"Z '(ΖΗ2 ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d 9V 68.C90/.00Z OAV H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.52 (IH, d, J=2.3Hz), 8.08 (IH, d, J=2.3Hz), 8.77 (1
6
H, t, J=1.4Hz), 8.82 (2H, d, J=1.4Hz)
[0731] 化合物 1— 117
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 2.59 (3H, s), 7.47 (IH, d, J=2.6Hz), 7.93-7.95 (2H, m
6
), 8.23 (IH, d, J=2.2Hz)
[0732] 化合物 1— 118
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm :4.48 (3H, s), 7.52 (IH, d, J=2.3Hz), 7.80-7.90 (IH, m
6
), 7.98 (IH, d, J=2.3Hz), 8.10-8.20 (IH, m), 8.30-8.40 (IH, m), 8.45-8.55 (IH, m) [0733] 化合物 1— 119
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.85— 2.05 (2H, m), 3.25—3.30 (2H, m), 6.62 (2H, d, J=
6
9.0Hz), 7.35 (IH, d, J=2.1Hz), 7.63 (2H, d, J=9.0Hz), 7.76 (IH, d, J=2.2Hz)
[0734] 化合物 1— 120
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.72 (6H, s), 2.38 (3H, s), 5.47 (IH, br), 7.21 (IH, d,
6
J=2.2Hz), 7.22-7.25 (IH, m), 7.63-7.66 (IH, m), 7.73 (IH, d, J=2.2Hz), 11.05 (IH, br)
[0735] 化合物 1— 121
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 3.94 (3H, s), 7.45-7.55 (IH, m), 7.55-7.65 (IH, m), 7.
6
70-7.80 (IH, m), 7.90-7.95 (IH, m), 11.21 (IH, br)
[0736] 化合物 1— 122
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.20— 1.65 (6H, m), 1.65—1.80 (2H, m), 1.95—2.05 (2H,
6
m), 4.90-5.05 (IH, m), 7.35-7.50 (IH, m), 7.50-7.55 (IH, m), 7.65-7.75 (IH, m), 7.90-8.00 (IH, m), 10.78 (IH, br)
[0737] 化合物 1— 123
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.38 (3H, s), 1.39 (3H, s), 5.15—5.30 (IH, m), 7.45-7.
6
60 (2H, m), 7.65-7.75 (IH, m), 7.90—8.00 (IH, m), 11.07 (IH, br)
[0738] 化合物 1— 124
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.37 (3H, t, J=7.2Hz), 4.41 (2H, q, J=7.2Hz), 7.50—7.6
6
0 (2H, m), 7.65-7.75 (IH, m), 7.90-7.95 (IH, m), 11.22 (IH, br) [0739] 化合物 1 125
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 2.56 (3Η, s), 7.17-7.40 (2H, m), 7.94 (IH, d, J=2.5Hz)
6
, 8.34-8.36 (IH, m), 8.64—8.67 (IH, m)
[0740] 化合物 1 126
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.45-7.55 (IH, m), 7.55-7.60 (IH, m), 7.60-7.70 (IH,
6
m), 7.95-8.00 (IH, m), 11.26 (IH, br), 14.14 (IH, br)
[0741] 化合物 1 127
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 2.65 (3H, s), 7.40-7.55 (2H, m), 7.55-7.70 (IH, m), 7.
6
85-7.90 (IH, m), 11.14 (IH, br)
[0742] 化合物 1 128
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.16 (3H, t, J=7.1Hz), 2.97 (2H, q, J=7.1Hz), 7.40-7.5
6
0 (2H, m), 7.55-7.70 (IH, m), 7.80-7.90 (IH, m), 11.06 (IH, br)
[0743] 化合物 1 129
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 6.91— 6.93 (IH, m), 6.99—7.03 (IH, m), 7.45-7.52 (2H,
6
m), 7.86-7.88 (2H, m), 10.90 (2H, br)
[0744] 実施例 2
5- (3 クロ口 5 フルォロベンゼンスルホ -ル）—3 二トロベンゼン— 1, 2 ジ オール (ィヒ合物 2— 1)
4 ベンジルォキシ 3—メトキシベンゼンチオール（参考例 19— 1) (300mg)、 1 ブロモ 3 クロ口一 5 フルォロベンゼン (386mg)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジ パラジウム（0) ·塩化メチレン付加物 (62mg)、（ォキシジ一 2, 1—フエ-レン）ビス（ジフ ェ-ルホスフィン）（71mg)、カリウム tert—ブトキシド (206mg)およびトルエン (50mL)の 混合物を 100°Cにて 8時間撹拌した。冷却後、反応混合物をセライト (登録商標)層 を通してろ過し、酢酸ェチルで洗い出した。濾液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムにて乾燥後、減圧下濃縮しクルードの 1 （4 ベンジルォキシー3—メトキシ フエニルスルファニル） 3—クロ口 5—フルォロベンゼンを得た。
[0745] クルードの 1— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 3 クロ ロー 5 フルォロベンゼンおよび塩化メチレン (50mL)の混合物に、氷冷撹拌下、 m— クロ口過安息香酸 (673mg)を少量ずつ加え、その混合物を室温まで昇温させ、 30分 間撹拌した。反応混合物をァミノプロピルシリカゲル層を通してろ過し、塩化メチレン で洗い出した。濾液を減圧下濃縮しクルードの 1— (4—ベンジルォキシ—3—メトキ シフエ-ルベンゼンスルホ -ル） 3—クロ口一 5—フルォロベンゼンを得た。
[0746] クルードの 1— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルベンゼンスルホ -ル） 3 クロロー 5 フルォロベンゼンおよび塩化メチレン (50mL)の混合物に四塩化チタン (233mg)を氷冷撹拌下にて加え、その混合物を 15分間撹拌した。反応混合物を、撹 拌下の氷水中に注いだ後、塩化メチレンで希釈した。分離した有機層を lmol/L塩酸 および食塩水で順次洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下濃縮し 、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 5 Z5)で精製して 4一（3—クロロー 5—フルオローベンゼンスルホ -ル） 2—メトキシ フエノール (189mg)を得た。
[0747] 4一（3 クロロー 5 フルォロベンゼンスルホ -ル） 2—メトキシフエノール (189mg) および塩化メチレン (20mL)の混合物に、室温撹拌下、発煙硝酸 (0.031mL)を加え、そ の混合物を 15分間撹拌した。反応混合物を lmol/L塩酸で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残留物を SCXイオン交換カラム (アルゴノ 一トネ土製 5g)を通してろ過し、塩化メチレンで溶出させた後、濾液を減圧下濃縮しク ルードの 4— (3—クロ口— 5—フルォロベンゼンスルホ -ル）—2—メトキシ— 6— -ト 口フエノールを得た。
[0748] クルードの 4— (3—クロ口一 5 フルォロベンゼンスルホ -ル） 2—メトキシ一 6— ニトロフエノールおよび酢酸ェチル (30mL)の混合物に、室温撹拌下、塩化アルミ-ゥ ム (205mg)を加え、続いてピリジン (0.30mL)を滴下した。混合物をー晚加熱還流した。 冷後、反応混合物に lmol/L塩酸を加えた。分取した有機層を食塩水で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残留物を SCXイオン交換カラ ム（ァルゴノート社製 5g)を通してろ過し、塩化メチレンで溶出させた後、濾液を減圧 下濃縮して表題ィ匕合物 (114mg)を得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 7.48 (1H, d, J=2.2Hz), 7.50-7.60 (1H, m), 7.65-7.75 (
6
1H, m), 8.02 (1H, d, J=2.2Hz) [0749] 1一ブロモ— 4—フルォロ— 2—トリフルォロメチルベンゼンの代わりに対応するチ オールを用い実施例 2と同様の方法により、化合物 2— 2〜化合物 2— 43を合成した 。これらを表 20に示した。
[0750] [表 20]
Figure imgf000170_0001
Figure imgf000171_0001
Figure imgf000172_0001
Figure imgf000173_0001
(s 'Ηΐ) S8'8 '(s 'Ηΐ)
0Γ8 '(s Ήΐ) Z'Z=[ 'P 'Ηΐ) 0Γ8 '(s 'Ηΐ) TS^ ^dd g (9p-OS a)H N-Hx
Figure imgf000173_0002
(ω 'Ηΐ) SS"8-S2"8 '(ω 'Η ) 06· - O '(ω
'Ηΐ) OVL-0£'L '(ω 'Ηΐ) 00"Z-S6"9 '(ω Ήε) - OS ： d g ( p- OSW。） 顺- Ητ
[9SZ0]
Figure imgf000173_0003
'6"Ζ=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) 0·8 ^ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ 'Ηΐ) 36"Ζ '(ω 'ΗΖ) 08 — 09· '(ω 'Ηΐ) SS"Z-OS"Z '
(ζΗε'ΐ
Figure imgf000173_0004
9 ( os a)H N-HX
Figure imgf000173_0005
(ω Ή2) 0r8-S6"Z '(ω
'Η6) S8"Z-SS"Z '(ω 'Η 06 — SI' '(ω Ήε) S6 — 09 ： ω( 9 ( oS a)H N-Hx
-z ^ [^ezo]
Ή2) 0Γ8-06"Ζ '(ω 'Η2) 08 -09
'(ui 'HI) ss'z- os'z '(ω 'ΗΪ) e^" -es" '(ω Ήε) so's- S8 '(ω Ήε) sn- οε·ΐ '(ω
'Η ΟΓΐ— 00·ΐ '(ω Ήε) 00·ΐ— 06·0 '(ω Ήε) SZ'O— S9'0:radd 9 (9p-OS a)H N-Hx
£-z ^ [sezo]
(zH0"8=f 'P 'Ηΐ) ΐ·8 '(ω 'Ηΐ) 0Γ8- S0'8 '(ZHS =f ' P 'Ηΐ) 86· '(ω 'Ηΐ) 6'L-LS'L ^ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ 'Ηΐ) TS^ ^dd g (9p-OS a)H N-Hx
S— S呦 [2SZ0]
。 _n )止 呦 一 s呦^^〜 s— s呦 [Tszo]
Figure imgf000173_0006
ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d III 68.C90/.00Z OAV (jq 'ΗΖ) 6ΓΠ '(ζΗ9·ΐ '2"8=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) WT8 '^ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ 'Ηΐ) 8
Ζ·Ζ '(ω 'Ηΐ) εΓΖ— 69· '(ΖΗΟ·ΐ '6"Ζ=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) S9"Z '(ω 'Ηΐ) W L-W L ^ΗΖ'Ζ=ΐ '
Ρ 'Ηΐ) 6ΖΊ '(ω 'Ηΐ) 69·ε— 9·ε '(zH6"9=f 'Ρ 'Η9) 00·ΐ:ω( g (9p-OS a)H N-Hx
[99 0]
'ΗΖ) LV
Π Z'Z=[ 'Ρ 'Ηΐ) 88· '(zH2"8=f 'Ρ 'ΗΖ) S8"Z '(zH2"8=f 'Ρ 'Η2) OS'Z ^ΗΖ'Ζ=ΐ '
Ρ 'Ηΐ) ZVL '(ω 'Ηΐ) ΐΟ·ε— S6 '(zH6"9=f 'Ρ 'Η9) 6ΐ·ΐ:ω( g (9p-OS a)H N-Hx
[S9Z0]
'Η 02"U '(ζΗ9·ΐ '6"Ζ=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) 92"8 '^ΗΖ'Ζ=ί '
Ρ 'Ηΐ) 88· '(ω Ήε) ZZ"Z-99"Z '(zH2"2=f 'Ρ 'Ηΐ) SF ^dd 9 ( oS a)H N-Hx
Figure imgf000174_0001
(J Ή2) 6ΓΠ '(ω 'Ηΐ) S0'8— ΐ0·8 '(ZHS =1" 'Ρ 'Ηΐ) 86"Z '(ω 'Ηΐ) ½" -26" '(ω 'HI
) 18 — 6ΓΖ '(ω 'Ηΐ) 69"Z-S9"Z '(zH2"2=f 'Ρ 'Ηΐ) 9VL-^^ 9 ( oS a)H N-Hx
Figure imgf000174_0002
'ΗΖ) 6ΐ·ΐΐ '(ω 'Η Z6"Z-S6"Z =1" ' Ρ 'Ηΐ) Ϊ6"Ζ '(ω 'Η 2Z"Z-0Z"Z
Figure imgf000174_0003
9 ( oS a)H N-Hx
Figure imgf000174_0004
=1" 'P 'Ηΐ) WS '(ZHS =f ' P 'Ηΐ) Z'S Z'Z=[ 'P 'Ηΐ) 66"Z '(ω 'Ηΐ) SS'Z— OS'Z 9 ( oS a)H N-Hx
Figure imgf000174_0005
'Ηΐ) 06"Z-S8
"Z '(ω 'Ηΐ) 09 — OS'Z '(ω 'ΗΖ) m'L-WL '(s Ήε) 9"2:^dd g (9p-OS a)H N-Hx
Figure imgf000174_0006
[09 0] (ZHS =f 'P 'Ηΐ) WL '(
ZHS =1" 'P 'Ηΐ) 0S"Z '(ω 'Η SZ'L '(ω Ήε) 06·ε— 08·ε:ω( § (9p-OS a)H N-Hx
[6SZ0] 'P 'Ηΐ) WL '(ω Ήε) 09 — OS'Z '(s Ήε) ε ： mdd 9 (9p-OS a)H N-Hx
ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d ZLY 68.C90/.00Z OAV (jq 'HI) ι·π '(^ 'HI) so'8— ιο·8 z'z=[ 'ρ 'ΗΙ) 8" '(ω Ήΐ
) LVL- VL '(ω 'Ηΐ) 09"Z-8S"Z ^ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ 'Ηΐ) 9VL-^^ 9 ( oS a)H N-Hx
Figure imgf000175_0001
) T0"8-86"Z Z'Z=[ 'P 'Ηΐ) 06"Z '(ω 'Η2) SS" -8F :radd 9 ( oS a)H N-Hx
Figure imgf000175_0002
P 'Ηΐ) 00·8 '(ω Ήε) ZZ"Z-99"Z '(zH2"2=f 'Ρ 'Ηΐ) 9VL-^^ 9 ( oS a)H N-Hx
Figure imgf000175_0003
(jq 'Ηΐ) 60·ΐΐ '(ζΗ2·ζ=Γ 'Ρ 'Ηΐ) 8·Ζ '(s Ή2)
S9"Z '(zH2"2=f 'Ρ 'Ηΐ) OVL '(s Ήε) ΟΖΤ 'Η9) SZ'Z-^^ 9 ( oS a)H N-Hx
[SZZO]
Ή2) Ζ0"Π '(ζΗ2·ζ=Γ 'P 'Ηΐ) 9ΓΖ ' (zH9"Z=f 'Ηΐ) LVL '(ω Ήε) 0£'L-SZ'L '(s 'Η9) 8S ： mdd g (9p-OS a)H N-Hx
iz-z ^ [ΪΖΖ0] ΉΖ) WW '(ZHS =1" 'P 'Ηΐ) 98"Z ' (ω Ήε) m'L-WL Z'Z=[ 'P 'Ηΐ) ZVL '(s Ήε) 8 "S:radd 9 ( oS a)H N-Hx
OS-Si¾J^ [0ZZ0] (jq 'ΗΖ) 6·0ΐ '(ω
'Ηΐ) S8'8— S8'8 '(zHS'8=f 'P 'Ηΐ) IZ'S '(ω 'Ηΐ) WT8— S0'8 '^ΗΖ'Ζ=ί 'P 'Ηΐ) 68"Z ' (ω Ήε) Z9"Z-9S"Z '(zH2"2=f 'P 'Ηΐ) '(s Ήε) 16 ： mdd 9 ( oS a)H N-Hx
[69 0]
(s 'Ηΐ) 0Ζ·ΐΐ '(ω 'Ηΐ) Ζε·8— '(ω
'Ηΐ) W8— '(ω 'Η 0·8— '(ω 'Ηΐ) eVLSVL-^^ 9 ( oS a)H N-Hx
8Ι-2ί¾?^ [89 0]
Figure imgf000175_0004
) S6"Z-S8"Z '(ω 'Η 89"Z-S9"Z '(zH2"2=f 'Ρ 'Ηΐ) SF ^dd g (9p-OS a)H N-Hx
Ι-2ί¾?^ [Z9Z0] ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d 68.C90/.00Z OAV (jq 'Ηΐ) ΟΓΐΐ '(ζΗ9·ΐ '6·ΐ=ί" 'ΡΡ 'Ηΐ) fVS '(ω Ήε) Z0'S-£6'L '(ω Ήε) SZ'Z— ΐΖ· '(ω 'Hf) WL-£VL-^d g (9p-OS a)H N-Hx
z-z ^ o]
(jq 'HI) 90· π '(^ 'HI) s '8- ε ·8 '(ω Ήε) ^L-WL '(ΖΗ
Ζ'Ζ=ί 'Ρ 'Ηΐ) Ϊ8"Ζ ^ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ 'Ηΐ) ZVL '(s Ή9) SS^^dd g (9p-OS a)H N-Hx
Figure imgf000176_0001
(jq 'ΗΪ) ει·π '^ΗΖ'ζ=ί 'ρ 'ΗΪ) 98- '(ω
Ήε) OVLS£'L '(ω 'Ηΐ) 80 —90 '(ω'Η） SS^-82^:^dd 9 ( oS a)H N-Hx
ZS-Si¾J^ [28Ζ0] (jq 'Ηΐ) 36 ΐ '(ΖΗ9·ΐ '6"Ζ=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) 82"8 '(ω 'Η2) ^Vl-ZUl '(ω
Ή^) TS" -T2" '(ω 'ΗΖ) Ζ6·9— S6'9 '(ω 'Η2) 88·9— 98·9:ω( g (9p-OS a)H N-Hx
Figure imgf000176_0002
'Ηΐ) 9ΐ·ΐΐ '(ΖΗ2·8=Γ 'Ρ Ή2) 6Γ8 ' (ω Ήε) 86"Ζ-Ζ6"Ζ ^ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ 'Ηΐ) S 'Z '(s Ή9) S9 ： mdd g (9p-OS a)H N-Hx
OS— S呦^^ [08Z0]
Figure imgf000176_0003
'(zH2'2=f ' Ήΐ) ΐ0·8 '(ZHS =f 'P 'Ηΐ) 00·8 '^ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ 'Ηΐ) 06"Ζ '^ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ ' Ηΐ) 9S"Z '(zH6"9=f 'b 'ΗΖ) 6£'f '(zH6"9=f ' Ήε) 9ε·ΐ:ω( g (9p-OS a)H N-Hx
Figure imgf000176_0004
Ή3) 20"8-06"Z '(ω 'ΗΖ) ZL'L-WL '(ω 'Η ) SS'Z—„·Ζ:ω( g (9p-OS a)H N-Hx
8S-Si¾J^ [8ΖΖ0] 'Ηΐ) WW '(ω 'Ηΐ) 0·8— S0'8 =1" 'Ρ 'Ηΐ) S6"Z ' (ω 'Η 08"Z-9Z"Z '(zH2"2=f 'P 'Ηΐ) 9VL '(s Ήε) 19 ： mdd g (9p-OS a)H N-Hx
Figure imgf000176_0005
(jq 'ΗΪ) εο·π '(^ Ήΐ) εζ·8 '(^ Ήΐ) srs-ors '(zH2-s=f '
P 'Ηΐ) Z6'L '(ω 'Ηΐ) £S'L-6L'L ^ΗΖ'Ζ=ί 'P 'Ηΐ) ^" ^dd g (9p-OS a)H N-Hx
9S-Si¾J^ [9ZZ0]
ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d VLY 68.C90/.00Z OAV
Figure imgf000177_0001
Z) £Z'S Z'Z=[ 'P 'Ηΐ) S0"8 Z'Z=[ 'P 'Ηΐ) 8F :radd g (9p-OS a)H N-Hx
Figure imgf000177_0002
•ΐΐ '(zHS'8=f 'P 'Ηΐ) WS '(ζΗ9·ΐ 'S'8=f 'PP 'Ηΐ) 0S"8 '(zH9"T=f 'P 'Ηΐ) 0Γ8 '(ΖΗ
Ζ'Ζ=ί 'P 'Ηΐ) 06"Z Z'Z=[ 'P 'Ηΐ) ZVL '(s 'Η9) ΪΖ ： mdd g (9p-OS a)H N-Hx
Figure imgf000177_0003
'Ηΐ) 60·ΐΐ '(zHS-8=f 'P 'Ηΐ) fVS '(zH9"T=f 'P 'Ηΐ) ΐ·8 '(ZH9"T 'S'8=f 'PP Ή
I) S0"8 Z'Z=[ 'P 'Ηΐ) S6"Z Z'Z=[ 'P 'Ηΐ) SF :radd g (9p-OS a)H N-Hx
Figure imgf000177_0004
[06 0] 'Ηΐ) 90·ΐΐ '(ω 'Ηΐ) VS-fVS '(ω 'Ηΐ) '(ω 'Η Ζ0·8— ΐ0·8 '(ΖΗ
2"2=Γ 'Ρ 'Ηΐ) Ϊ6"Ζ ^ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ 'Ηΐ) 8^" Ήε) SST^dd g (9p-OS a)H N-Hx
6S— S呦^^ [68 0]
Figure imgf000177_0005
•ΐΐ '(zHS'8=f 'P 'Ηΐ) 6ε·8 '(zH6"Z=f 'P 'Ηΐ) 60·8 '^ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ 'Ηΐ) 98· WL 'Ζ •8=1" 'PP 'Ηΐ) VL ^ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ 'Ηΐ) ΖΖ' L Ήε) SS^^dd g (9p-OS a)H N-Hx
Figure imgf000177_0006
[88 0] 'Ηΐ) 8ΐ·ΐΐ '(ω 'Ηΐ) 92"8-S2"8 '(ω 'Ηΐ) εθ·8— 00·8 '^ΗΖ'Ζ=ί ' Ρ 'Ηΐ) Ζ6Ί '(ω 'Ηΐ) 68"Ζ-Ζ8"Ζ ^ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ 'Ηΐ) LVL-^d g (9p-OS a)H N-Hx
Figure imgf000177_0007
'Ηΐ) Γΐΐ =1" 'Ρ 'Ηΐ) f6
"Ζ '(ω 'ΗΖ) 9 —09 '(ω 'ΗΖ) WL-WL '(s Ήε) OFS^dd g (9p-OS a)H N-Hx
9S— S呦^^ [98 0]
Figure imgf000177_0008
62"8- 2·8 '(ω 'Ηΐ) ΐ·8— εΐ·8 '(ω 'Ηΐ) 60·8— 90·8 '^ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ 'Ηΐ) 66"Ζ '(ΖΗ6· '6 •Z=f 'PP 'Ηΐ) Z6'L Z'Z=[ 'P 'Ηΐ) WL '(s Ή9) S9 ： mdd 9 ( oS a)H N-Hx
[S8Z0] ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d 9 I- 68.C90/.00Z OAV 1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 2.90 (6H, s), 7.49 (1H, d, J=2.2Hz), 8.08 (1H, d, J=2.2
6
Hz), 8.15 (2H, s), 11.04 (1H, br)
[0794] 実施例 3
5—クロ口一 2— (3, 4—ジヒドロキシ一 5—二トロベンゼンスルホ -ル） 3—トリフル ォロメチルベンゾ-トリル（ィ匕合物 3— 1)
4 ベンジルォキシ 3—メトキシベンゼンチオール（参考例 19— 1) (446mg)および N, N ジメチルホルムアミド (50mL)の混合物に、氷冷撹拌下、カリウム tert ブトキ シド (254mg)をカ卩えて 5分間撹拌した。 5 クロ口一 2 ョード 3 トリフルォロメチル ベンゾニトリル (参考例 16— 13) (500mg)をカ卩えた後、その混合物を室温まで徐々に 昇温させ、一晩撹拌した。反応混合物をジェチルエーテルと水との間で分液し、有 機層を水および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃 縮しクルードの 2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5 ク ロロ 3—トリフルォロメチルベンゾ-トリルを得た。
[0795] クルードの 2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5 クロ ロー 3 トリフルォロメチルベンゾ-トリルおよび塩化メチレン (50mL)の混合物に、氷 冷撹拌下、 m—クロ口過安息香酸 (1.30g)を少量ずつ加え、その混合物を室温まで昇 温させ、 30分間撹拌した。その混合物をァミノプロピルシリカゲル層を通してろ過し、 塩化メチレンで溶出させた後、濾液を減圧下濃縮しクルードの 2—（4一べンジルォキ シ 3—メトキシベンゼンスルホニル） 5—クロロー 3—トリフルォロメチルベンゾニト リルを得た。
[0796] クルードの 2— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 5 クロ口
3 トリフルォロメチルベンゾ-トリルおよび塩化メチレン (50mL)の混合物に四塩化 チタン (573mg)を氷冷撹拌下にて加え、その混合物を 15分間撹拌した。反応混合物 を、撹拌下の氷水中に注いだ後、塩化メチレンで希釈した。分離した有機層を lmol/ L塩酸で洗浄して、減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出 溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 5/5)で精製して 5 クロロー 2—（4 ヒドロキシ 3 ーメトキシベンゼンスルホ -ル） 3 トリフルォロメチルベンゾ-トリル (223mg)を得た [0797] 5 クロ口一 2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 3 トリフルォ ロメチルベンゾ-トリル (223mg)および塩化メチレン (50mL)の混合物に発煙硝酸 (0.02 9mL)を、室温撹拌下にて加え、その混合物を 15分間撹拌した。反応混合物を lmol/ L塩酸で洗浄し、減圧下濃縮した。残留物を SCXイオン交換カラム (ァルゴノート社製 5g)を通してろ過し、塩化メチレンで溶出させた後、濾液を減圧下濃縮しクルードの 5 —クロ口一 2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシ一 5 -トロベンゼンスノレホニノレ） 3 ト リフルォロメチルベンゾ-トリルを得た。
[0798] クルードの 5 クロロー 2—（4 ヒドロキシ一 3—メトキシ一 5 -トロベンゼンスルホ -ル） 3 トリフルォロメチルベンゾ-トリルおよび酢酸ェチル (30mL)の混合物に塩 化アルミニウム (190mg)を、室温撹拌下にてカ卩え、続いてピリジン (0.28mL)を滴下した 。混合物を一晩加熱還流した。冷後、反応混合物に lmol/L塩酸を加えて溶カゝした。 分取した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下 濃縮した。残留物を SCXイオン交換カラム (ァルゴノート社製 5g)を通してろ過し、塩 ィ匕メチレンで溶出させた後、濾液を減圧下濃縮して表題ィ匕合物 (126mg)を得た。 1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 7.50-7.55 (1H, m), 8.01 (1H, d, J=2.2Hz), 8.45 (1H, d,
6
J=1.9Hz), 8.72 (1H, d, J=2.2Hz)
[0799] 5 クロ口一 2 ョード 3 トリフルォロメチルベンゾ-トリルの代わりに対応するハ 口ベンゼンを用い実施例 3と同様の方法により、化合物 3— 2〜化合物 3— 5を合成し た。これらを表 21に示した。
[0800] [表 21]
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ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d 68.C90/.00Z OAV ン—1, 2 ジオール（化合物 4—1)
4 クロ口一 2 フルオロフェノール (733mg)および N, N -ジメチルホルムアミド (10m L)の混合物に、室温撹拌下、 N ョードコハク酸イミド (1.24g)を加えた。同じ温度で 8 時間撹拌した後、 2mol/L塩酸 (lOOmL)を加えた。混合物をジェチルエーテルで希釈 した。水層をジェチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液、飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した後、減圧下濃縮しクルードの 4—クロ口一 2 フルォロ 6—ョードフエノ ールを得た。
[0807] クルードの 4 クロロー 2 フルオロー 6 ョードフエノールおよび N, N ジメチル ホルムアミド (lOmL)の混合物に、室温撹拌下、炭酸カリウム (1.04g)およびヨウ化メチ ル (0.37mL)を続けてカ卩えた。同じ温度で 12時間撹拌した後、水 (50mL)をカ卩えた。混 合物を 20%ジェチルエーテル Zへキサン溶液で希釈した。水層をへキサンで抽出 した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和チォ硫酸ナトリウム水 溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮しクルードの 5 —クロ口一 1 フルォロ 3 ョード一 2 メトキシベンゼンを得た。
[0808] クルードの 5 クロ口一 1—フルオロー 3 ョード 2—メトキシベンゼン、トリス（ジべ ンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) (115mg)、（ォキシジ 2, 1 フエ-レン）ビス（ジ フエ-ルホスフィン）（135mg)およびトルエン (30mL)の混合物に、室温撹拌下、 4一べ ンジルォキシー3—メトキシベンゼンチオール（参考例 19— 1) (616mg)およびカリウム tert—ブトキシド (421mg)をアルゴン雰囲気下で順次カ卩えた。この混合物を 90°Cにて 1時間撹拌した。冷却後、反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、フロリジール (登録商 標，和光純薬製) (3g)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応混合物をセライト (登録商 標)層を通してろ過し、酢酸ェチルで洗い出した。濾液を食塩水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮しクルードの 1 （4一べンジルォキシー3—メ トキシフエ-ルスルファ -ル） 5 クロ口 3 フルォロ 2 メトキシベンゼンを得た
[0809] クルードの 1— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 5 クロ ロー 3 フルォロ 2—メトキシベンゼンおよび塩化メチレン (20mL)の混合物に、氷冷 撹拌下、 m クロ口過安息香酸 (1.70g)を少量ずつ加え、その混合物を室温まで昇温 させ、 6時間撹拌した。 2mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液と酢酸ェチルを加えた。酢酸 ェチルと水で分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄 し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮しクルードの 1一（4 ベンジルォ キシ 3 メトキシベンゼンスルホ -ル） 5 クロ口一 3 フルォロ 2 メトキシベン ゼンを得た。
[0810] クルードの 1— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 5 クロ口
3 フルォロ 2—メトキシベンゼンおよび塩化メチレン (20mL)の混合物に四塩ィ匕 チタン (711mg)を氷冷撹拌下にて加え、その混合物を 15分間撹拌した。反応混合物 を、撹拌下の氷水中に注いだ後、塩化メチレンで希釈した。分離した有機層を lmol/ L塩酸および食塩水で順次洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下 濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチ ル = 5/5)で精製して 4— (5 クロ口 3 フルォロ 2 メトキシベンゼンスルホ- ル）—2—メトキシフエノール 53 lmg)を得た。
[0811] 4— (5 クロ口一 3 フルオロー 2—メトキシベンゼンスルホ -ル） 2—メトキシフエ ノール (531mg)および塩化メチレン (15mL)の混合物に発煙硝酸 (0.069mL)を、室温撹 拌下にて加え、その混合物を 15分間撹拌した。反応混合物を lmol/L塩酸で洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残留物を SCXイオン交 換カラム (ァルゴノート社製 5g)を通してろ過し、塩化メチレンで溶出させた後、濾液 を減圧下濃縮しクルードの 4— (5 クロ口一 3 フルォロ 2 メトキシベンゼンスル ホニル） 2—メトキシ一 6 -トロフエノールを得た。
[0812] クルードの 4— (5 クロ口一 3 フルオロー 2—メトキシベンゼンスルホ -ル） 2— メトキシー 6 -トロフエノールおよび酢酸ェチル (10mL)の混合物に塩化アルミニウム (374mg)を、室温撹拌下にて加え、続いてピリジン (0.91mL)を滴下した。混合物を一 晚加熱還流した。冷後、反応混合物に lmol/L塩酸を加えた。分取した有機層を、食 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残留物を S CXイオン交換カラム（ァルゴノート社製 5g)を通してろ過し、塩化メチレンで溶出させ た後、濾液を減圧下濃縮して表題ィ匕合物 (318mg)を得た。 eel)
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ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d 1-81. 68.C90/.00Z OAV 時間撹拌した。冷却後、反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、フロリジール (登録商標
) (3g)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応混合物をセライト (登録商標)層を通してろ 過し、酢酸ェチルで洗い出した。濾液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて 乾燥し、減圧下濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： へキサン Z酢酸ェチル = 3Z7)で精製して 1 ベンジルォキシー2—メトキシー4ー（ 4 メチルスルファユルフェ-ルスルファ -ル）ベンゼン (700mg)を得た。
[0819] 1—ベンジルォキシ一 2—メトキシ一 4— (4—メチルスルファユルフェ-ルスルファ- ル）ベンゼン (700mg)および塩化メチレン (20mL)の混合物に、氷冷撹拌下、 m クロ口 過安息香酸 (3g)を少量ずつ加え、その混合物を室温まで昇温させ、 15時間撹拌した 。 2mol/L水酸化ナトリウム水溶液と酢酸ェチルをカ卩えた。酢酸ェチルと水で分液し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムにて乾燥後、減圧下濃縮しクルードの 1一べンジルォキシー4一（4一メタンスル ホ-ルベンゼンスルホ -ル）— 2—メトキシベンゼンを得た。
[0820] クルードの 1 ベンジルォキシ— 4— (4—メタンスルホ-ルベンゼンスルホ -ル） 2—メトキシベンゼンおよび塩化メチレン (20mL)の混合物に四塩化チタン (72 lmg)を 氷冷撹拌下にて加え、その混合物を 15分間撹拌した。反応混合物を、撹拌下の氷 水中に注いだ後、塩化メチレンで希釈した。分離した有機層を lmol/L塩酸、食塩水 で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下濃縮し、残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 1Z1)で精製して 4— (4—メタンスルホ-ルベンゼンスルホ -ル） 2—メトキシフエノール (423mg)を得 た。
[0821] 4— (4—メタンスルホ-ルベンゼンスルホ -ル） 2—メトキシフエノール (423mg)お よび塩化メチレン (15mL)の混合物に発煙硝酸 (0.055mL)を、室温撹拌下にて加え、 その混合物を 15分間撹拌した。反応混合物を lmol/L塩酸で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残留物を SCXイオン交換カラム (ァルゴ ノート社製 5g)を通してろ過し、塩化メチレンで溶出させた後、濾液を減圧下濃縮しク ルードの 4— (4—メタンスルホ-ルベンゼンスルホ -ル） 2—メトキシ一 6 -トロフ ェノールを得た。 [0822] クルードの 4— (4—メタンスルホ-ルベンゼンスルホ -ル） 2—メトキシ一 6 -ト 口フエノールおよび酢酸ェチル (10mL)の混合物に塩化アルミニウム (241mg)を、室温 撹拌下にて加え、続いてピリジン (0.59mL)を滴下した。混合物をー晚加熱還流した。 冷後、反応混合物に lmol/L塩酸を加えた。分取した有機層を食塩水で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残留物を SCXイオン交換カラ ム（ァルゴノート社製 5g)を通してろ過し、塩化メチレンで溶出させた後、濾液を減圧 下濃縮して表題ィ匕合物 (243mg)を得た。構造式を表 23に示した。
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 3.29 (3H, s), 7.43 (1H, d, J=2.2Hz), 7.97 (1H, d, J=2.
6
2Hz), 8.14-8.17 (2H, m), 8.20-8.23 (2H, m), 11.14 (1H, br)
[0823] 実施例 6
4- (3, 4 ジヒドロキシ— 5 二トロベンゼンスルホ -ル）—2, 6 ジメチルベンゾ- トリル (ィ匕合物 6— 1)
4ーョードー 2, 6 ジメチルフエノール (2.48g)と塩化メチレン (20mL)の混合物に、ァ ルゴン雰囲気下 0°Cでピリジン (1.2mL)およびべンゾイルク口ライド (1.4mL)をカ卩えた。 室温で 4時間撹拌後、反応混合物をジェチルエーテルで希釈し、 2mol/L塩酸に注ぎ 、ジェチルエーテルで抽出した。有機層を 2mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液、飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減 圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン Z酢 酸ェチル = 5/1)で精製して安息香酸 4ーョードー 2, 6 ジメチルフヱ-ル (3.22g) を得た。
[0824] 安息香酸 4ーョードー 2, 6 ジメチルフエ-ル (3.22g)と 4一べンジルォキシー3—メ トキシベンゼンチオール（参考例 19 1) (985mg)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジ パラジウム（0)塩化メチレン付加物 (182mg)、（ォキシジ一 2, 1—フエ-レン）ビス（ジフ ェ-ルホスフィン）（405mg)、カリウム tert—ブトキシド (673mg)およびトルエン (30mL)の 混合物を 80°Cにて 2時間撹拌した。冷却後、反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、フ ロリジール (登録商標) (2g)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応混合物をセライト (登 録商標)層を通してろ過し、酢酸ェチルで洗い出した。濾液を食塩水で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮しクルードの安息香酸 4一（4一べンジル ォキシ—3—メトキシフエ-ルスルファ -ル）—2, 6 ジメチルフエ-ルを得た。
[0825] クルードの安息香酸 4一（4一べンジルォキシー3—メトキシフエ-ルスルファ -ル）
2, 6 ジメチルフエ-ルおよび塩化メチレン (40mL)の混合物に、氷冷撹拌下、 m クロ口過安息香酸 (2.6g)を少量ずつ加え、その混合物を室温まで昇温させ、 3時間 撹拌した。 2mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液と酢酸ェチルを加えた。酢酸ェチルと水で 分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸 マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をメタノールと共に粉砕しクルード の安息香酸 4一（4一べンジルォキシー3—メトキシベンゼンスルホ -ル）—2, 6—ジ メチルフヱ-ルを得た。
[0826] クルードの安息香酸 4一 （4一べンジルォキシー3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 2, 6 ジメチルフエ-ル、 1, 4 ジォキサン (20mL)およびメタノール (5mL)の混合物 に室温で 2mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えた。同温で 3時間撹拌した後、反応 混合物を酢酸ェチルで希釈し、 2mol/L塩酸を加え、水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウム〖こ て乾燥後、減圧下濃縮しクルードの 4一 （4一ベンジルォキシー3—メトキシベンゼン スルホ-ル） 2, 6 ジメチルフヱノールを得た。
[0827] クルードの 4— (4 ベンジルォキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 2, 6 ジ メチルフエノール、ピリジン (0.25mL)および塩化メチレン (15mL)の混合物に 0°Cでトリ フルォロメタンスルホン酸無水物 (0.39mL)を加えた。同温で 1時間撹拌した後、反応 液を酢酸ェチルで希釈し、 2mol/L塩酸に 0°Cでカ卩え、水層を酢酸ェチルで抽出した 。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムにて乾燥後、減圧下濃縮しクルードのトリフルォロメタンスルホン酸 4— (4—ベ ンジルォキシ—3—メトキシベンゼンスルホ -ル）—2, 6 ジメチルフエ-ルを得た。
[0828] クルードのトリフルォロメタンスルホン酸 4一（4一べンジルォキシー3—メトキシベン ゼンスルホ -ル）—2, 6 ジメチルフエ-ル、シアン化第一銅 (556mg)、シアン化テト ラエチルアンモ -ゥム (243mg)、 1, 1， 一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン (172mg) 、トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（0) (71mg)および 1, 4—ジォキサン (15m L)の混合物をアルゴン雰囲気下 2時間還流下撹拌した。冷却後、反応混合物を酢酸 ェチルで希釈し、セライト (登録商標)層を通してろ過し、酢酸ェチルで洗い出した。 濾液を 2mol/L塩酸に注ぎ、水層を酢酸ェチルで抽出した。有機層を 2mol/L水酸ィ匕 ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕しクルードの 4一 ( 4一べンジルォキシー3—メトキシベンゼンスルホニル）—2, 6—ジメチルベンゾニトリ ルを得た。
[0829] クルードの 4— (4 ベンジルォキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 2, 6 ジ メチルベンゾ-トリルおよび塩化メチレン (15mL)の混合物に四塩化チタン (270mL)を 氷冷撹拌下にて加え、その混合物を 15分間撹拌した。反応混合物を、撹拌下の氷 水中に注いだ後、塩化メチレンで希釈した。分離した有機層を lmol/L塩酸および食 塩水で順次洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下濃縮し、残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 1Z1)で 精製して 4— (4 ヒドロキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 2, 6 ジメチルべ ンゾニトリル (300mg)を得た。
[0830] 4— (4 ヒドロキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 2, 6 ジメチルベンゾ-ト リル (300mg)および塩化メチレン (lOmL)の混合物に発煙硝酸 (0.042mL)を、室温撹拌 下にて加え、その混合物を 15分間撹拌した。反応混合物を lmol/L塩酸で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残留物を SCXイオン交換 カラム (ァルゴノート社製 5g)を通してろ過し、塩化メチレンで溶出させた後、濾液を 減圧下濃縮しクルードの 4一 （4一ヒドロキシ一 3—メトキシ一 5— -トロベンゼンスルホ -ル） 2, 6 ジメチルベンゾ-トリルを得た。
[0831] クルードの 4— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシ一 5 -トロベンゼンスルホ -ル） 2, 6 ージメチルベンゾ-トリルおよび酢酸ェチル (15mL)の混合物に塩化アルミニウム (249 mg)を、室温撹拌下にて加え、続いてピリジン (0.6mL)を滴下した。混合物を一晩加熱 還流した。冷後、反応混合物に 2mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を食塩水で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残留物を SCXィォ ン交換カラム (ァルゴノート社製 5g)を通してろ過し、塩化メチレンで溶出させた後、 濾液を減圧下濃縮して表題ィ匕合物 (229mg)を得た。構造式を表 23に示した。 H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 2.55 (6H, s), 7.42 (1H, d, J=2.2Hz), 7.87 (2H, s), 7.94
6
(1H, d, J=2.2Hz), 11.11 (1H, br)
[0832] 実施例 7
2 クロ口一 4— (3, 4 ジヒドロキシ一 5 二トロベンゼンスルホ -ル） 6—メチルベ ンゾ-トリル (ィ匕合物 7— 1)
4 -ブロモ 2 クロ口 6 メチルフエノール (1.1 lg)および N, N -ジメチルホルム アミド (15mL)の混合物に炭酸カリウム (1.38g)を加え、さらにアルゴン雰囲気下 0°Cでク ロロメチルメチルエーテル (0.57mL)をカ卩えた。室温で 6時間撹拌した後、酢酸ェチル で希釈し水にあけ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮しクルー ドの 5 ブロモー 1 クロロー 2—メトキシメトキシー3 メチルベンゼンを得た。
[0833] クルードの 5 ブロモー 1 クロロー 2—メトキシメトキシー3 メチルベンゼン、 4 ベンジルォキシー3—メトキシベンゼンチオール（参考例 19— 1) (985mg)、トリス（ジべ ンジリデンアセトン）ジパラジウム（0)塩化メチレン付加物 (182mg)、（ォキシジ— 2, 1 —フエ-レン）ビス（ジフエ-ルホスフィン）（405mg)、カリウム tert—ブトキシド (673mg) およびトルエン (50mL)の混合物を 110°Cにて 2時間撹拌した。冷却後、反応混合物 を酢酸ェチルで希釈し、フロリジール (登録商標） (4g)を加え、室温で 1時間撹拌した 。反応混合物をセライト (登録商標)層を通してろ過し、酢酸ェチルで洗い出した。濾 液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮しクルードの 5 - (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 1—クロ口一 2—メトキ シメトキシー 3—メチルベンゼンを得た。
[0834] クルードの 5— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 1—クロ 口 2—メトキシメトキシ 3 メチルベンゼンおよび塩化メチレン (40mL)の混合物に 、氷冷撹拌下、 m—クロ口過安息香酸 (2.7g)を少量ずつ加え、その混合物を室温まで 昇温させ、 3時間撹拌した。 2mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液と酢酸ェチルを加えた。 酢酸ェチルと水で分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で順次 洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 1/1)で精製して 5—（4 ベンジルォキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ二ル）一 1—クロ口一 2—メトキシメトキシ — 3—メチルベンゼン (1.27g)を得た。
[0835] 5- (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 1—クロ口一 2—メト キシメトキシー 3 メチルベンゼン (1.27g)、メタノール (10mL)およびテトラヒドロフラン (1 OmL)の混合物に室温下 10 カンファースルホン酸 (637mg)を加え、同温で 24時間 撹拌した。反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸 ェチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下濃縮した。残渣を塩化メチレン Zへキサン = 1Z4で粉砕し、その固体をへキ サンでろ過しクルードの 4一（4 ベンジルォキシ 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） — 2 クロ口一 6 メチルフエノールを得た。
[0836] クルードの 4— (4 ベンジルォキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 2 クロ口
6 メチルフエノール、ピリジン (0.27mL)および塩化メチレン (15mL)の混合物に 0°C でトリフルォロメタンスルホン酸無水物 (0.42mL)を加えた。同温で 1時間撹拌した後、 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 2mol/L塩酸に 0°Cでカ卩え、水層を酢酸ェチルで抽出 した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムにて乾燥後、減圧下濃縮しクルードのトリフルォロメタンスルホン酸 4— (4— ベンジルォキシ一 3 メトキシベンゼンスルホ -ル） 2 クロ口 6 メチルフエ-ル を得た。
[0837] クルードのトリフルォロメタンスルホン酸 4一（4一べンジルォキシー3—メトキシベン ゼンスルホ -ル）—2 クロ口 6—メチルフエ-ル、シアン化第一銅 (599mg)、シアン 化テトラェチルアンモ -ゥム (261mg)、 1, 1，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン (1 85mg)、トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（0) (76mg)および 1, 4 ジォキサ ン (15mL)の混合物をアルゴン雰囲気下 90分間還流下撹拌した。冷却後、反応混合 物を酢酸ェチルで希釈し、セライト（登録商標)層を通してろ過し、酢酸ェチルで洗い 出した。濾液を 2mol/L塩酸に注ぎ、水層を酢酸ェチルで抽出した。有機層を 2mol/L 水酸化ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し、固体を メタノールでろ過した。その固体の酢酸ェチル /塩化メチレン = 3/7溶液にアミノプ 口ピルシリカゲル (5g)を加え、その混合物を 30分間撹拌し、セライト (登録商標)層を 通してろ過し、同じ溶媒で洗い出し、減圧下濃縮しクルードの 4— (4—ベンジルォキ シ 3—メトキシベンゼンスルホニル） 2 クロ口 6 メチルベンゾニトリルを得た。
[0838] クルードの 4— (4 ベンジルォキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 2 クロ口
6 メチルベンゾ-トリルおよび塩化メチレン (10mL)の混合物に四塩化チタン (217 mg)を氷冷撹拌下にて加え、その混合物を 15分間撹拌した。反応混合物を、撹拌下 の氷水中に注いだ後、塩化メチレンで希釈した。分離した有機層を lmol/L塩酸およ び食塩水で順次洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下濃縮し、残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 1Z1 )で精製して 2 クロ口一 4— (4 ヒドロキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 6— メチルベンゾ-トリル (159mg)を得た。
[0839] 2 クロ口一 4— (4 ヒドロキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 6—メチルベン ゾ-トリル (159mg)および塩化メチレン (5mL)の混合物に発煙硝酸 (0.021mL)を、室温 撹拌下にて加え、その混合物を 15分間撹拌した。反応混合物を lmol/L塩酸で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残留物を SCXイオン 交換カラム (ァルゴノート社製 5g)を通してろ過し、塩化メチレンで溶出させた後、濾 液を減圧下濃縮しクルードの 2 クロロー 4 （4ーヒドロキシー3—メトキシー5 -ト 口ベンゼンスルホ -ル） 6—メチルベンゾ-トリルを得た。
[0840] クルードの 2 クロ口一 4— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシ一 5 -トロベンゼンスルホ -ル） 6 メチルベンゾ-トリルおよび酢酸ェチル (1 OmL)の混合物に塩化アルミ- ゥム (109mg)を、室温撹拌下にて加え、続いてピリジン (0.27mL)を滴下した。混合物を 一晩加熱還流した。冷後、反応混合物に lmol/L塩酸を加えた。分取した有機層を食 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残留物を S CXイオン交換カラム（ァルゴノート社製 5g)を通してろ過し、塩化メチレンで溶出させ た後、濾液を減圧下濃縮して表題ィ匕合物 (126mg)を得た。構造式を表 23に示した。 1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 2.59 (3H, s), 7.45 (1H, d, J=2.2Hz), 8.01 (1H, d, J=2.
6
2Hz), 8.05 (1H, d, J=1.0Hz), 8.12 (1H, d, J=1.0Hz), 11.02 (1H, br)
[0841] 実施例 8 3，一クロ口一 5， - (3, 4—ジヒドロキシ一 5—二トロベンゼンスルホ -ル）ビフエ-ルー 3 カルボ-トリル (化合物 8— 1)
1, 3 ジブ口モー 5 -クロ口ベンゼン (3.38g)と 4 -ベンジルォキシ 3 メトキシべ ンゼンチオール（参考例 19— 1) (1.23g)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム (0) (229mg)、（ォキシジ 2, 1 フエ二レン）ビス（ジフエ-ルホスフィン）（270mg)、力 リウム tert—ブトキシド (842mg)およびトルエン (50mL)の混合物を 110°Cにて 1時間撹 拌した。冷却後、反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、フロリジール (登録商標) (5g)を 加え、室温で 1時間撹拌した。反応混合物をセライト (登録商標)層を通してろ過し、 酢酸ェチルで洗い出した。濾液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥 後、減圧下濃縮しクルードの 1一（4一べンジルォキシ 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 3—ブロモ 5—クロ口ベンゼンを得た。
[0842] クルードの 1— (4—ベンジルォキシ— 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル）—3 ブロ モー 5 クロ口ベンゼンおよび塩化メチレン (20mL)の混合物に、氷冷撹拌下、 m—ク ロロ過安息香酸 (2.7g)を少量ずつ加え、その混合物を室温まで昇温させ、 12時間撹 拌した。 2mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液と酢酸ェチルを加えた。酢酸ェチルと水で分 液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をメタノールと共に粉砕した。この固体 の酢酸ェチル Zへキサン = lZl(100mL)溶液にァミノプロピルシリカゲル (3g)をカロえ 、 1時間撹拌した。反応混合物をセライト (登録商標)層を通してろ過し、同溶媒で洗 い出した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をジェチルエーテル Zへキサン = 1Z4と共に 粉砕し、固体をへキサンで洗浄しクルードの 1— (4—ベンジルォキシ— 3—メトキシ ベンゼンスルホ -ル） 3—ブロモー 5 -クロ口ベンゼンを得た。
[0843] クルードの 1一（4 ベンジルォキシー 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 3 ブロ モー 5 クロ口ベンゼン、 3 シァノフエ-ルボロン酸 (226mg)、トルエン (5mL)および水 (0.5mL)の混合物に、炭酸ナトリウム (217mg)およびテトラキス（トリフエ-ルホスフィン） パラジウム（0) (118mg)をアルゴン雰囲気下室温で続けてカ卩えた。 100°Cで 24時間撹 拌した後、反応混合物を酢酸ェチルで希釈し 2mol/L塩酸に注ぎ、水層を酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を 2mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 2Z3 )で精製して 5， - (4—ベンジルォキシ— 3—メトキシベンゼンスルホ -ル）—3，—クロ ロビフエ-ルー 3 カルボ-トリル (402mg)を得た。
[0844] 5 '— (4—ベンジルォキシ 3 メトキシベンゼンスルホ -ル） 3 ' クロロビフエ二 ルー 3 カルボ-トリル (402mg)および塩化メチレン (10mL)の混合物に四塩化チタン（ 0.18mL)を氷冷撹拌下にて加え、その混合物を 15分間撹拌した。反応混合物を、撹 拌下の氷水中に注いだ後、塩化メチレンで希釈した。分離した有機層を lmol/L塩酸 および食塩水で順次洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下濃縮し 、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 1 /1)で精製して 3，一クロ口一 5， - (4—ヒドロキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） ビフエ-ルー 3 カルボ-トリル (314mg)を得た。
[0845] 3，一クロ口一 5， - (4—ヒドロキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル）ビフエ-ルー 3 カルボ-トリル (314mg)および塩化メチレン (lOmL)の混合物に発煙硝酸 (0.035mL) を、室温撹拌下にて加え、その混合物を 15分間撹拌した。反応混合物を lmol/L塩 酸で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残留物を SC Xイオン交換カラム (ァルゴノート社製 5g)を通してろ過し、塩化メチレンで溶出させた 後、濾液を減圧下濃縮しクルードの 5，一クロロー 3，一（4ーヒドロキシー3—メトキシ - 5—二トロベンゼンスルホ -ル）ビフエ-ルー 3—カルボ-トリルを得た。
[0846] クルードの 5，一クロ口一 3， - (4—ヒドロキシ一 3—メトキシ一 5 二トロベンゼンスル ホ -ル）ビフヱ-ルー 3 カルボ-トリルおよび酢酸ェチル (15mL)の混合物に塩化ァ ルミ-ゥム (192mg)を、室温撹拌下にてカロえ、続いてピリジン (0.47mL)をカロえ、終夜還 流下撹拌した。冷後、反応混合物に 2mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を食塩水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残留物を SCX イオン交換カラム (ァルゴノート社製 5g)を通してろ過し、塩化メチレンで溶出させた 後、濾液を減圧下濃縮して表題ィ匕合物 (259mg)を得た。構造式を表 23に示した。 1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 7.53 (1H, d, J=2.2Hz), 7.71 (1H, dd, J=8.1, 7.6Hz), 7.
6
92-7.94 (1H, m), 8.05 (1H, dd, J=1.9, 1.6Hz), 8.07 (1H, d, J=2.2Hz), 8.13-8.15 (1 H, m), 8.21 (1H, dd, J=1.9, 1.6Hz), 8.25 (1H, dd, J=1.6, 1.6Hz), 8.35 (1H, dd, J=l. 6, 1.6Hz), 11.05 (1H, br)
[0847] 実施例 9
5— [3, 5 ジクロロ一 4— (2—メトキシエトキシ）ベンゼンスルホ -ル]—3 -トロべ ンゼン 1, 2 ジオール（ィ匕合物 9— 1)
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) (366mg)、（ォキシジ 2, 1 フエ- レン）ビス（ジフエ-ルホスフィン）（801mg)およびトルエン (60mL)の混合物に、撹拌下、 4 ベンジルォキシー 3—メトキシベンゼンチオール（参考例 19 l) (1.97g)、 1, 3— ジクロロ 5 ョード—2—メトキシメトキシベンゼン（参考例 6— 1) (3.20g)、およびカリ ゥム tert ブトキシド (1.35g)をアルゴン雰囲気下室温で順次カ卩えた。この混合物を 9 0°Cにて 1時間撹拌した。冷却後、反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、フロリジール（ 登録商標) (5g)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応混合物をセライト (登録商標)層 を通してろ過し、酢酸ェチルで洗い出した。濾液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムにて乾燥後、減圧下濃縮しクルードの 5—（4 ベンジルォキシ 3—メトキシ フエ-ルスルファ -ル） 1, 3 ジクロロ一 2—メトキシメトキシベンゼンを得た。
[0848] クルードの 5— (4—ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 1, 3— ジクロロー 2—メトキシメトキシベンゼンおよび塩化メチレン (30mL)の混合物に、氷冷 撹拌下、 m—クロ口過安息香酸 (5.3g)を少量ずつ加え、その混合物を室温まで昇温さ せ、 3時間撹拌した。 2mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液と酢酸ェチルを加えた。酢酸ェ チルと水で分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 1Z1)で精製して 5—（4一べンジ ルォキシー3—メトキシベンゼンスルホニル） 1, 3 ジクロロー 2—メトキシメトキシ ベンゼン (2.6g)を得た。
[0849] 5— (4—ベンジルォキシ 3 メトキシベンゼンスルホ -ル） 1, 3 ジクロロ 2 —メトキシメトキシベンゼン (2.60g)、メタノール (20mL)およびテトラヒドロフラン (20mL)の 混合物に室温にて 10—カンファースルホン酸 (1.97g)をカ卩え、同温で 24時間撹拌し た。反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸 ェチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下濃縮した。残渣を 20%ジェチルエーテル Zへキサンで粉砕し、その固体を 20% ジェチルエーテル/へキサンでろ過しクルードの 4一（4 ベンジルォキシ 3—メト キシベンゼンスルホ -ル） 2, 6 ジクロロフエノールを得た。
[0850] クルードの 4— (4 ベンジルォキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 2, 6 ジ クロ口フエノールおよび N, N ジメチルホルムアミド (5mL)の混合物に、室温にて炭 酸カリウム (315mg)、 2 ブロモェチルメチルエーテル (0.16mL)を続けて加えた。同じ 温度で 1時間撹拌した後 80°Cで 8時間撹拌し、反応混合物をジェチルエーテルで希 釈し、水に注いだ。水層をジェチルエーテルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリ ゥム、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮しクル ードの 5— (4 ベンジルォキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 1, 3 ジクロロ 2—（2—メトキシエトキシ）ベンゼンを得た。
[0851] クルードの 5— (4 ベンジルォキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 1, 3 ジ クロロー 2—（2—メトキシエトキシ）ベンゼンおよび塩化メチレン (10mL)の混合物に四 塩ィ匕チタン (432mg)を氷冷撹拌下にて加え、その混合物を 15分間撹拌した。反応混 合物を、撹拌下の氷水中に注いだ後、塩化メチレンで希釈した。分離した有機層を 1 mol/L塩酸および食塩水で順次洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減 圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン Z酢 酸ェチル = lZl)で精製して 4 [3, 5 ジクロロー 4一（2—メトキシエトキシ）ベンゼ ンスルホ -ル] 2—メトキシフエノール (325mg)を得た。
[0852] 4— [3, 5 ジクロロ一 4— (2—メトキシエトキシ）ベンゼンスルホ -ル]—2—メトキシ フエノール (325mg)および塩化メチレン (lOmL)の混合物に発煙硝酸 (0.035mL)を、室 温撹拌下にて加え、その混合物を 15分間撹拌した。反応混合物を lmol/L塩酸で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残留物を SCXィォ ン交換カラム (ァルゴノート社製 5g)を通してろ過し、塩化メチレンで溶出させた後、 濾液を減圧下濃縮しクルードの 4 [3, 5 ジクロロー 4一（2—メトキシエトキシ）ベン ゼンスルホ -ル] 2 メトキシ 6 -トロフエノールを得た。
[0853] クルードの 4— [3, 5 ジクロロ一 4— (2—メトキシエトキシ）ベンゼンスルホ -ル] 2 メトキシー 6 -トロフエノールおよび酢酸ェチル (10mL)の混合物に塩化アルミ- ゥム (195mg)を、室温撹拌下にてカロえ、続いてピリジン (0.47mL)をカ卩えた。混合物を一 晚加熱還流した。冷後、反応混合物に lmol/L塩酸を加えた。分取した有機層を食塩 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残留物を SC Xイオン交換カラム (ァルゴノート社製 5g)を通してろ過し、塩化メチレンで溶出させた 後、濾液を減圧下濃縮して表題ィ匕合物 (274mg)を得た。構造式を表 23に示した。 1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 3.27 (3H, s), 3.66—3.68 (2H, m), 4.21-4.23 (2H, m), 7
6
.49 (1H, d, J=2.2Hz), 8.02 (1H, d, J=2.2Hz), 8.07 (2H, s), 11.09 (1H, br)
[0854] 実施例 10
4—クロ口一 3— (3, 4—ジヒドロキシ一 5—二トロベンゼンスルホ -ル）ベンゾ-トリル（ 化合物 10— 1)
4 クロロー 3 ョード安息香酸 (1.70g)およびトルエン (20mL)の混合物に室温で塩 化チォ-ル (2.2mL)および N, N—ジメチルホルムアミド (2滴)を続けて加えた。 80°C で 4時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮し、トルエンを加え減圧濃縮する操 作を 2回繰り返した。残渣を減圧下乾燥し、テトラヒドロフラン (15mL)に溶解した。この 溶液に 0°Cで 28%アンモニア水をカ卩えた。室温にて 1時間撹拌した後、反応混合物 に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸ェチルをカ卩え、水層を酢酸ェチルで抽出し た。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。 残渣をジェチルエーテル Zへキサン = 1Z1で粉砕後、固体をへキサンでろ取し 4 クロ口一 3 ョードベンズアミド (1.54g)を得た。
[0855] 4 クロロー 3 ョードベンズアミド (844mg)、ピリジン (2.4mL)および塩化メチレン (20 mL)の混合物にアルゴン雰囲気下 0°Cでトリフルォロメタンスルホン酸無水物 (0.76mL )を加えた。室温で 1時間撹拌後、反応混合物を酢酸ェチルと 2mol/L塩酸で希釈し、 水層を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で 順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮しクルードの 4 クロロー
3—ョードベンゾ-トリルを得た。
[0856] クルードの 4 クロロー 3 ョードベンゾ-トリルと 4 ベンジルォキシ 3—メトキシ ベンゼンチオール（参考例 19— 1) (616mg)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジ ゥム（0)塩化メチレン付カ卩物 (115mg)、 （ォキシジ一 2, 1—フエ-レン）ビス（ジフエ- ルホスフィン）（135mg)、カリウム tert—ブトキシド (421mg)およびトルエン (20mL)の混合 物を 90°C下、 1時間撹拌した。冷却後、反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、フロリジ ール (登録商標) (4g)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応混合物をセライト (登録商 標)層を通してろ過し、酢酸ェチルで洗い出した。濾液を食塩水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮しクルードの 3—（4一べンジルォキシ 3—メ トキシフエ-ルスルファ -ル）—4—クロ口べンゾ-トリルを得た。
[0857] クルードの 3— (4 ベンジルォキシ一 3—メトキシフエ-ルスルファ -ル） 4 クロ 口べンゾ-トリルおよび塩化メチレン (20mL)の混合物に、氷冷撹拌下、 m—クロ口過 安息香酸 (1.66g)を少量ずつ加え、その混合物を室温まで昇温させ、 3時間撹拌した 。 2mol/L水酸化ナトリウム水溶液と酢酸ェチルをカ卩えた。酢酸ェチルと水で分液し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムにて乾燥後、減圧下濃縮しクルードの 3—（4 ベンジルォキシー3—メトキシべ ンゼンスルホ -ル）— 4—クロ口べンゾ-トリルを得た。
[0858] クルードの 3— (4 ベンジルォキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） 4 クロ口 ベンゾ-トリルおよび塩化メチレン (lOmL)の混合物に 0°Cにて 25%臭化水素 酢酸 溶液 (5mL)を加えた。室温で 3時間撹拌した後、反応混合物を酢酸ェチルで希釈し た。有機層を食塩水で 2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮 し、残留物を薄層シリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 1/1)で精製して 4—クロ口一 3— (4 ヒドロキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル） ベンゾ-トリル (256mg)を得た。
[0859] 4 クロ口一 3— (4 ヒドロキシ一 3—メトキシベンゼンスルホ -ル）ベンゾ-トリル (25 6mg)および塩化メチレン (lOmL)の混合物に発煙硝酸 (0.035mL)を、室温下にてカロえ 、その混合物を 15分間撹拌した。反応混合物を lmol/L塩酸で洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残留物を SCXイオン交換カラム (アル ゴノート社製 5g)を通してろ過し、塩化メチレンで溶出させた後、濾液を減圧下濃縮し クルードの 4—クロ口一 3— (4—ヒドロキシ 3—メトキシ 5— -トロベンゼンスルホ- ル）ベンゾ-トリルを得た。 [0860] クルードの 4 クロ口一 3— (4 ヒドロキシ一 3—メトキシ一 5 -トロベンゼンスルホ -ル）ベンゾ-トリルおよび酢酸ェチル (10mL)の混合物に塩化アルミニウム (159mg)を 、室温撹拌下にて加え、続いてピリジン (0.39mL)を加え、還流下終夜撹拌した。冷後 、反応混合物に lmol/L塩酸を加えた。分取した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残留物を SCXイオン交換カラム (ァ ルゴノート社製 5g)を通してろ過し、塩化メチレンで溶出させた後、濾液を減圧下濃 縮して表題ィ匕合物 (129mg)を得た。構造式を表 23に示した。
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 7.50 (1H, d, J=2.2Hz), 7.90 (1H, d, J=8.2Hz), 7.97 (1
6
H, d, J=2.2Hz), 8.22 (1H, dd, J=8.2, 1.9Hz), 8.65 (1H, d, J=1.9Hz), 11.15 (1H, br) [0861] 実施例 11
3— (3, 4ージヒドロキシー5 -トロベンゼンスルホ -ル）安息香酸（ィ匕合物 11— 1)
3—（4 ヒドロキシ 3—メトキシベンゼンスルホ -ル）安息香酸（参考例 47— 1) (20 9mg)および塩化メチレン (20mL)の混合物に発煙硝酸 (0.031mL)を、室温撹拌下にて 加え、その混合物を 15分間撹拌した。反応混合物を lmol/L塩酸で洗浄し、減圧下 濃縮した。残留物を SCXイオン交換カラム (ァルゴノート社製 5g)を通してろ過し、塩 ィ匕メチレンで溶出させた後、濾液を減圧下濃縮しクルードの 3—（4ーヒドロキシー3— メトキシー 5— -トロベンゼンスルホ -ル）安息香酸を得た。
[0862] クルードの 3— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシ一 5 -トロベンゼンスルホ -ル）安息 香酸および酢酸ェチル (30mL)の混合物に塩ィ匕アルミニウム (196mg)を室温撹拌下に て加え、続いてピリジン (0.286mL)を加え、還流下終夜撹拌した。冷後、反応混合物 に lmol/L塩酸を加えた。分取した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥させた後、減圧下濃縮した。残留物を SCXイオン交換カラム (ァルゴノート社 製 5g)を通してろ過し、塩化メチレンで溶出させた後、濾液を減圧下濃縮して表題ィ匕 合物 (20mg)を得た。構造式を表 23に示した。
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 7.38 (1H, d, J=2.5Hz), 7.67-7.75 (1H, m), 7.87 (1H, d
6
, J=2.2Hz), 8.10-8.18 (1H, m), 8.28-8.32 (1H, m)
[0863] 3—（4ーヒドロキシー 3—メトキシベンゼンスルホ -ル）安息香酸の代わりに対応する 2—メトシキフエノールを用 V、実施例 11と同様の方法により、化合物 11 2〜： L 1 1 5を合成した。構造式を表 23に示した。
[0864] 実施例 12
5 -ベンゼンスルホ-ル 2, 3 ジヒドロキシベンゾ-トリル（化合物 12—1)
5 ベンゼンスルホ-ル 2, 3 ビスべンジルォキシベンゾ-トリル（参考例 41 - 1 ) (90mg)および 27%臭化水素酸—酢酸溶液 (lmL)の混合物を室温で 1時間撹拌した 。混合物をジェチルエーテルと水で分液し、有機層を水で洗浄し無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、減圧下濃縮し、表題ィ匕合物 (45mg)を得た。構造式を表 23に示した。 1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 7.40-7.75 (7H, m)
6
[0865] 5 ベンゼンスルホ二ルー 2, 3 ビスべンジルォキシベンゾ-トリルの代わりに対応 するベンジルォキシベンゼンを用 V、実施例 12と同様の方法により、化合物 12— 2〜 12—4を合成した。構造式を表 23に示した。
[0866] 実施例 13
2, 2 ジメチルプロピオン酸 5— (3 クロ口 5 シァノベンゼンスルホ -ル） 2— ヒドロキシ - 3 -トロフエ-ル（化合物 13— 1)
イミダゾール (50mg)およびテトラヒドロフラン (3mL)の混合物に、氷冷撹拌下、ピバロ イルク口ライド (40 L)をカロえ、 15分間撹拌した。次に 3—クロ口一 5— (3, 4—ジヒドロ キシ— 5 二トロベンゼンスルホ -ル）ベンゾ-トリル (ィ匕合物 1— 24) (lOOmg)および テトラヒドロフラン (lmL)の混合物を滴下した後、室温まで昇温させ、 2時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈して、 lmol/L塩酸および食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に濃縮した。残留物をジィ ソプロピルエーテルと共に砕いた後、ろ取し、表題ィ匕合物 (90mg)を得た。構造式を表 23に示した。
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm : 1.41 (9H, s), 7.85-7.87 (2H, m), 8.10—8.14 (2H, m), 8.
6
64 (1H, d, J=2.1Hz), 11.07 (1H, br)
[0867] 実施例 14
2, 2 ジメチルプロピオン酸 4— (3 クロ口 5 シァノベンゼンスルホ -ル） 2— ( 2, 2 ジメチルプロピオ-ルォキシ） 6 -トロフエ-ル（ィ匕合物 14—1)
3—クロ口一 5— (3, 4—ジヒドロキシ一 5— -トロベンゼンスルホ -ル）ベンゾ-トリ ル (ィ匕合物 1— 24) (100mg)、トリェチルァミン (60mg)およびテトラヒドロフラン（3mL)の 混合物に、 5°Cでピバロイルク口ライド (78mg)を加え、 30分間撹拌した。混合物を室温 で終夜撹拌した。混合物を酢酸ェチルで希釈し、 lmol/L塩酸、食塩水で順次洗浄し た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。残留物をジィ ソプロピルエーテルと共に砕いた後、ろ取し、表題ィ匕合物 (117mg)を得た。構造式を
：^?： 3〖^_ ^し/こ
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm: 1.37 (9H, s), 1.39 (9H, s), 7.86-7.91 (IH, m), 8.03 (IH, d
3
, J=2.2Hz), 8.12 (IH, t, J=1.4Hz), 8.15 (IH, t, J=1.9Hz), 8.42 (IH, d, J=2.2Hz) [0868] 2, 2 ジメチルプロピオン酸 5—（2 シァノー 4 フルオロー 6 メチルベンゼンスル ホ -ル） - 2- (2, 2 ジメチルプロピオ-ルォキシ） 3 -トロフエ-ル（化合物 14 2)
3—クロ口一 5— (3, 4—ジヒドロキシ一 5— -トロベンゼンスルホ -ル）ベンゾ-トリル の代わりに 2— (3, 4—ジヒドロキシ一 5— -トロベンゼンスルホ -ル） 5—フルォロ —3—メチルベンゾニトリル (ィ匕合物 1—45)を用い実施例 14と同様の方法により、表 題化合物を合成した。構造式を表 23に示した。
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 1.30 (9H, s), 1.32 (9H, s), 2.58 (3H, s), 7.81 (IH, dd,
6
J=9.5, 2.6Hz), 8.17 (IH, dd, J=8.0, 2.6Hz), 8.45 (IH, d, J=2.1Hz), 8.50 (IH, d, J=2. 1Hz)
[0869] 実施例 15
ジェチルカルバミン酸 5— (2 シァノ 4 フルォロ 6 メチルベンゼンスルホ- ル）— 2 ジェチルカルバモイルォキシ 3 -トロフエ-ルエステル（化合物 15— 1 )
2- (3, 4—ジヒドロキシ一 5— -トロベンゼンスルホ -ル） 5—フルォロ一 3—メチ ルベンゾ-トリル（化合物 1 45) (30mg)、ピリジン (1.OmL)およびテトラヒドロフラン (lm L)の混合物に、ジェチルカルノ ミン酸クロライド (0.06mL)を室温撹拌下にて加え、混 合物を 60°Cで 18時間加熱した後、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー (溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 98Z2〜50Z50)で精製して 、表題ィ匕合物 (46mg)を得た。構造式を表 23に示した。
Figure imgf000200_0001
Figure imgf000200_0002
(ZHS =f 'P 'Ηΐ) 8 ·8 '(ZHS =f 'Ρ'Ηΐ) ZS"8 '^Ηβ'Ζ 'Γ 'PP 'Ηΐ) 9Γ8 '(ZH6 '2"6=Γ 'PP 'Ηΐ) WL '(ω 'Η ) ΐ 'ε- 9S'S '(ω 'Η ) ΖΖτ~9Ζ Ήε) 6S '(ω 'Η9) 8ΓΪ-3ΓΪ '(ω 'Η9) 2ΓΪ-90"! ^dd 9 (9p-OS a)H N-HT
ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d 861· 68.C90/.00Z OAV
Figure imgf000201_0001
(jq 'HI) ern '(ω Ήΐ) ss'8- οο·8 '(ω Ήΐ) S8" -e " '(ω '
HS) 2S"Z-TS"Z '(ω 'Ηΐ) S2"9-00"9 '(ω Ήε) 09"2-0S"2:radd 9 ( oS a)H N-Hx
[8 80]
Figure imgf000202_0001
' 'ΗΖ) 96'Z '(zH9"9=f ' 'ΗΖ) £9'Ζ '(ω 'ΗΖ) S0"2-S6"T ^dd 9 ( oS a)H N-Hx
Figure imgf000202_0002
'Ηΐ) ΟΖ'Π '(ζΗ2·ζ=Γ 'Ρ 'Η ΐ) Ζ6"Ζ '(ω Ήε) SS"Z-9^"Z '(s Ήε) 68·ε '(s Ήε) 9^2：^ g (9p-OS a)H N-Hx
[9 80]
Figure imgf000202_0003
ΐ^ Z'Z=[ 'Ρ 'Ηΐ) 2S" '(s Ή Vf '(s Ήε) FS^dd g (9p-OS a)H N-Hx
[SZ80]
'Ηΐ) 80·ΐΐ '(ZHS =f 'P 'Ηΐ) WL '(ω 'Ηΐ) ZY l-\Y I =f 'P Ή ΐ) WL '(ω 'Ηΐ) Z£'L-6Z'L '(s 'ΗΖ) 6S'f '(s 'HS) 6S"S:^dd g (9p-OS a)H N-Hx
(ZHS =f 'P 'Ηΐ) 06"Z '(ω 'HS) LVL-&Z-L '(saq Ήΐ) ZVZ '(ζ
Η6·9 '6·ει=ί" 'ρρ 'H ) 8ε·ε '(s Ήε) Ζ9τ '(s Ήε) wz-^^ 9 ( os a)H N-Hx
Figure imgf000202_0004
'Ηΐ) 8ΐ·ΐΐ '(zH6"Z=f 'Ρ 'Ηΐ) 00·8 '(ZH9"Z '6"Ζ=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ)，8· '^ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ Ή ΐ) Ϊ8"Ζ
Figure imgf000202_0005
'Ρ 'Ηΐ) 0S" :radd 9 ( oS a)H N-Hx
Figure imgf000202_0006
。 _η ^止^ 呦《s— s τ〜s— s τ呦^^ QTfi s τ—" n〜s— ^ λ [uso]
Figure imgf000202_0007
ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d 003 68.C90/.00Z OAV
Figure imgf000203_0001
(jq 'Ηΐ) Ζ0"Π '(ω 'Ηΐ) ΐΐ·8- 60·8 '(ΖΗ2
Figure imgf000203_0002
'Ρ 'Ηΐ) OS"Z '(ω
'ΗΙ) οε·ε— ·ε '(ω Ήε) 69·ΐ— 9·ΐ '(ω 'ΗΖ)
Figure imgf000203_0003
9 ( os a)H N-Hx
9Ι-ΙΙί¾?^ [S880] (jq 'Ηΐ) Ζ6 Ϊ '(ω 'Ηΐ) 9Γ8— '(ω Ήε) 89"Ζ-93 •Ζ '(ω Ή3) 82"Z-60"Z '(ω 'Η Z8"9-98"9 '(s 'ΗΖ) OS^^dd g (9p-OS a)H N-Hx
Figure imgf000203_0004
[，880]
(J 'Ηΐ) 86 Ϊ '(ω 'Ηΐ) 8Γ8-9Γ8 '(ω 'ΗΖ) 6ΓΖ '^ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ 'Ηΐ) Ζ9"Ζ '(ω Ήε
) 99"Z-29"Z '(ω Ήε) 2S" -8^" '(zH2"2=f 'Ρ 'Ηΐ) 6S" :mdd 9 ( oS a)H N-Hx
Figure imgf000203_0005
'Ηΐ) εθ'ΐΐ '(ω 'Ηΐ) 6 ·8- 9 ·8 '(ω 'Ηΐ) ΐ ·8- 8ε·8 '(ω 'Η2) Ζ0·8- WT8 '(ω Ήε
) 68"Ζ-Ζ8"Ζ '(ω Ήε) 0L'L-09'L '(zHS"2=f 'Ρ 'Ηΐ) 8F :radd g (9p-OS a)H N-Hx
[2880]
(jq 'HI) εο·π '(ω 'ΗΙ) ει·8- π·8 mz
Figure imgf000203_0006
'(ω
'Ηΐ) 8ΓΖ-3ΓΖ '(ω 'Ηΐ) 96·9— '(ω 'Η2) ΐ8·9— 6Γ9:ω( 9 ( oS a)H N-Hx
ΙΙ-ΙΙί¾?^ [Ϊ880]
'Ηΐ)
36 ΐ '(ω 'Ηΐ) ·8— 6Γ8 =1" 'Ρ 'Ηΐ) 98"Ζ '(ω 'Ηΐ) WL-WL '(ω 'Η2) ZL'L- 99"Z '(zH2"2=f 'Ρ 'Ηΐ) 62" Ήε) ZVZ Ήε) 06"S:^dd g (9p-OS a)H N-Hx
ΟΙ-ΙΙί¾?^ [0880] 'Ηΐ) ΖΟ'Π '(ω 'Ηΐ) 00·8 '^ΗΖ'Ζ=ί 'Ρ
'Ηΐ) Ϊ6"Ζ '(ω 'Ηΐ)
Figure imgf000203_0007
' 'ΗΖ) Z6"S '(zH2" =f '； 'ΗΖ) OL'Z '(ω 'Η2) Z6"T-26"T ^dd g (9p-OS a)H N-Hx
[6 80]
ひ S£ / 900Zdf/ェ:) d 1-03 68.C90/.00Z OAV Hz), 7.74-7.76 (IH, m), 8.08-8.10 (IH, m), 11.20-11.80 (2H, br)
[0887] 化合物 12— 3
1H-NMR(DMSO-d ) δ ppm: 7.53 (IH, s), 7.70 (IH, s), 7.93 (2H, s), 11.18 (IH, br)
6
, 11.72 (IH, br)
[0888] 化合物 12— 4
MS : 351(M-1)
[0889] 試験例 1
ヒト COMT阻害活性
1)組換えヒト COMTの調製
(1)組換えヒトカテコール O メチルトランスフェラーゼの調製
完全長のヒトカテコール O メチルトランスフェラーゼ（以下、 COMT)をコードす る、 NCBI (National Center for Biotechnology Information)上に登録されている受入 番号 BC011935の DNA配列に基づき、配列番号 1記載の組換えヒト COMTをコー ドする DNA配列を増幅するために 2つのオリゴヌクレオチドプライマーを設計した。 5 'プライマーの配列を配列番号 3に、 3'プライマーの配列を配列番号 4に示した。これ らのプライマーは、所望のベクター中に該当 PCR産物を挿入しやすくするために制 限酵素部位（5 '側は BamH I、 3，側は EcoR I)を含んで!/、る。
配列番号 3記載の 5 'プライマーおよび配列番号 4記載の 3 'プライマーの各々を、 T E緩衝液で希釈して 15ρπιο1/ /ζ L溶液とした。 H 0 (PCR用， 34.8 L)、 25mmol/L
2
MgSO (2.0 μ L)、 2mmol/L dNTPs (5.0 μ L)、 10倍濃縮の DNAポリメラーゼ KO
4
D plus緩衝液（5.0 レ東洋紡)を混合し、 PCR反応用混合物を調製した。次いで ヒト肝臓。ϋΝΑ(5.0 ;ζ L、 Clontech)、更に各々のプライマー対（1 μ L、 15pmol)を上 記混合物に加え、最後に 1.0 μ Lの KOD plus (東洋紡）を加えた。その後、 PCR反 応を行なった。 PCR反応は 94°C2分間の処置後、 94°C15秒間、 59°C30秒間、 68 °C1分間でこのサイクルを 40サイクル行った。次いで 68°C5分間、 4°C10分間で終了 した。
PCR産物を QIAquick PCR Purification Kit (QIAGEN)にて精製した。所 望のインサート DNAは同キットの EB緩衝液 (30 μ L)で溶出した。 [0890] (2)組換えヒト COMTインサート DNAおよび pGEX—2Tベクターの二重消化 組換えヒト COMTインサート DNA l.S /z g)に、 10倍濃縮の EcoR I緩衝液（3.0 L、 New England Biolab)ゝ H 0(11 L)、 BamH 1(1.5 μ L、 15U、 10U/ μ L)と
2
EcoR 1(1.0 L、 15U、 10U/ L)をカ卩ぇ混合した。その混合溶液を 37°Cで 1. 5時間 加熱した。更にその溶液に 10倍濃縮のローデイング緩衝液をカ卩えた。混合溶液を電 気泳動にて分離し、当該消化断片を有する DNAを含むゲルの部分を切り出し、 Min Elute Gel Extraction Kit (QIAGEN)を使用して精製した。 pGEX— 2Tベタ ター DNA(1.5 g、 Amersham)についても同様に二重消化を行い精製した。
[0891] (3)ライゲーシヨンと大腸菌 JM109の形質転換
二重消化した PGEX—2Tベクター（2.0 μ L、 50ng)およびインサート DNA(1.24 μ L 、 33.4ng)を、 2倍濃縮のライゲーシヨン緩衝液 (3.24 /z L、 Promega)に加えて混合した 。次いで、 T4リガーゼ (1.0 レ 3U / レ Promega)を混合溶液に加え、その混合物 を 25°Cで 1時間インキュベーションした。次に、大腸菌】Μ1Ο9(100 /ζ υを 0°Cにて溶 解し、リガーゼで反応させた上記混合溶液 (5 L)を JM109懸濁液に加え、穏やかに 混合し、 0°Cで 30分間静置した。この混合物に強く振盪すること無しに 42°Cで 40秒 間の熱ショックを与え、 0°Cで 10分間冷却した。次いで、 450 Lの SOC溶液を熱ショ ック後の溶液に加え 37°Cで 1時間振盪した。振盪後、混合溶液の 50 Lと 200 Lを、 LB—アンピシリン培地のプレート上 (直径 9cm、アンピシリン濃度 100 g/mL)にそれ ぞれ播種し、 37°Cで 16時間の静置培養をおこなった。その結果、プレート上にはコ ロニーが出現していた。
[0892] (4) GST融合組換えヒト COMTプラスミドによる JM109形質転換後のコロニーセレク シヨン
上記の静置培養後のプレートから適当数のコロニーを選択し、それらを滅菌爪楊枝 にて LB—アンピシリン液体培地（各 2mL、アンピシリン濃度 100 μ g/mL)に植菌し、 3 7°Cで 16時間振盪培養した。それぞれから 200 Lを 1.5mLマイクロチューブに分取し 、フエノール抽出法によってプラスミドを抽出した。抽出されたプラスミドは、 TE緩衝 液に再溶解し、電気泳動に供した。検出されたバンドの泳動位置が、インサート DN Aのな!/、pGEX— 2Tベクターのそれと近!、ものを一次陽性コロニーと判定し、以下の 制限酵素二重消化による再確認を行なった。
上記の一次陽性コロニー由来の DNA溶液（各 を、 10倍濃縮の EcoR I緩衝 液（0.9 μ L、 New England Biolab)と混和し、次 、で BamH 1(0.5 μ L、 10U/ μ L) と EcoR 1(0.5 μ L、 15U/ μ L)を添カ卩した。その溶液は、 37°Cで 1時間加温した後、 電気泳動を行なった。およそ 670bpの位置にバンドが検出された試料が由来するコ ロニーを、二次陽性コロニーと判定した。
[0893] (5) GST融合組換えヒト COMTプラスミドの大腸菌 JM109からの抽出と精製
(4)で二次陽性コロニーと判定された、 GST融合組換えヒト COMTプラスミドでの 形質転衡 M109の培養液は、一部 (100 L)をグリセロールストックとし、残りの培養 液は 12000rpmで 10分間遠心を行い、大腸菌ペレットを得た。得られた大腸菌ペレツ トから、 QIAGEN Plasmid mini kit (QIAGEN)を用いてプラスミド DNAを精製 した。その濃度は OD260nmによって決定され 247ng/かしであった。常法に従い配 列確認を行なったところ、配列番号 2の DNA配列が所望の位置に挿入されて 、た。
[0894] (6) GST融合組換えヒト COMTプラスミド DNAの大腸菌 BL21 CODON PLUS
(DE3) RPへの形質転換
(5)で精製され配列確認が終了した GST融合組換えヒト COMTプラスミド DNA1 Ulng/ zz L)を 0°Cで融解した大腸菌 BL21 CODON PLUS (DE3)RP細胞 懸濁液 50 Lにカ卩え、（3)と同様に形質転換を行ない、プレート培養を行なった。
[0895] (7) GST融合組換えヒト COMTの発現
开質転換後の大月昜菌 BL21 CODON PLUS (DE3)RPのプレートからコ口- 一を拾い上げ、 5mLの LB アンピシリン培地（アンピシリン濃度 100 μ g/mL)に投入 し、 37°Cにて 15時間振盪培養を行った。培養液の一部 50 /z Lをグリセロールストック とし、 80°Cで保存した。使用時にこのグリセロールストックの一部を 150mLの LB— アンピシリン培地 (アンピシリン濃度 100 g/mL)に植菌し、 37°Cにて 16時間振盪培 養を行った。この培養液を 500mLずつ 7本の LB—アンピシリン培地（アンピシリン濃 度 100 g/mL)で希釈し、 20°Cにて 4. 5時間振盪培養を行った。培養液の 600nm 吸光度が 0. 44となっていることを確認した後、各 50 Lのイソプロピル β—D—チ ォガラタトビラノシド（lmol/L)を添加し， 20°Cにて 18時間振盪培養を行った.この培 養液を 9000rpmで 20分間遠心して大腸菌ペレットを回収し， 4gずつ 4本に分けて使 用時まで 80°Cで凍結保存した。
[0896] (8) GST融合組換えヒト COMTのトロンビン処理
(7)から得られた大腸菌ペレットに 40mLの BugBuster溶液 (Novagen)、 30 Lの B enzonase(Novagen)および 1 μ Lの rLysozyme(Novagen)を添カロし、 15分間室温 にて穏やかに撹拌しながら処理した。得られたライゼートを 12000rpm、 4°C、 20分間 遠心し、上澄み液を回収した。次いで、予め0 ？ 3 (0 ¾6(^0 ' 3 Phosphate Buffer ed Saline)にて平衡化し、 D— PBSで 50%に再懸濁させた、 20mLのグルタチオン 4B Sepharose (レジンベッドボリューム 10mL)を上記上澄み溶液に加え、得られた混合 物を 4°Cにて 1時間振盪した。振盪後の混合物をフィルタ一によりレジンと濾液に分別 した。得られたレジンを 30mLの D— PBSで 5回洗浄し、 30mLのトロンビン処理用緩衝 液（150mmol/L NaCl、 50mmol/L Tris— HC1、 pH8. 0、 10%glycerol、 2.5mmol/L CaCl、 0.5% β—ォクチルー D—ダルコピラノシド）で 3回洗浄した。次いで、レジ
2
ンにトロンビン処理用緩衝液を加え 30mLとし、トロンビン（アマシャムバイオサイエンス ) 30ユニットをカ卩えた。レジン混合液を 4°Cで 15時間穏やかに撹拌した後、レジンを 濾過し、濾液として得られた組換えヒト COMTの溶液を使用時まで— 80°Cで保管し た。
[0897] 2)ヒト COMT阻害作用の測定
ヒト COMT阻害作用の測定は、 Zurcher Gらの方法 (J. Neurochem., 1982年， 38卷， P.19ト 195)を一部改変して実施した。 1)で調製した組換えヒト COMT (約 lmg/mL) 0. 25mL、リン酸カリウム緩衝液（500mmol/L、 pH7.6) 40mL、塩化マグネシウム（lOOmmol /し) 10mL、ジチオスレィトール（62.5mmol/L) 10mL、アデノシンデァミナーゼ（2550ュ ニット/ mL) 0.5mLと試験化合物の混合物を 37°Cで 5分間プレインキュペートした。対 照サンプルは同様の方法で調製した力 試験化合物の代わりにジメチルスルホキシ ド（5mL)をカ卩えた。 [3H]- S-アデノシル - L-メチォニン（12.5mmol/L、 1.2Ci/mol;アマ シャムバイオサイエンス社製） 20mLの添加後、カテコール基質（7mmol/L) 25mLをカロ えることにより反応を開始した。反応混合液 (終容量 0.25mL)は、 37°Cで 30分間イン キュペートした。反応は氷冷した O.lg/Lのグアイァコールを含む lmol/L塩酸 (0.25mL) をカ卩えることで停止させた。シンチレ一ター (ォプティフロー（登録商標） 0；パッカード 社製) 2.5mLを加え、次いで 1分間勢い良く振とうした後、ノ ッカード社製液体シンチ レーシヨンカウンター (TRICARB 1900CA)で有機層に存在する放射活性を直接計数 した。ブランクはカテコール基質の非存在下でインキュベートした (基質を反応停止 後に加えた)。 IC 値は酵素活性を 50%阻害するのに要した濃度を示す。比較例とし
50
て、トルカポン、ェンタカポンおよび非特許文献 4記載の 5—メタンスルホ-ルー 3— ニトロベンゼン 1, 2—ジオール (比較例 1)を同様に試験した。これらの結果を表 2 4に示した。
[0898] [表 24]
Figure imgf000208_0001
[0899] 試験例 2
COMT阻害剤によるラット脳および肝臓の COMT活性阻害
1)投薬とサンプリング 7週齢（体重 200gから 250g)の雄性 Sprague- Dawleyラット（日本チヤ一ルス ·リバ一） を 16時間絶食した。すべての試験化合物は、ジメチルスルホキシド Zポリエチレング リコール 4OOZ0.1mol/Lアルギニン水溶液 =0.5Z20Z79.5に経口投与直前に溶解 した (2mg/mL)。化合物投与（10mg/kg)から 1時間後および 5時間後に動物を断頭に よって屠殺し、 COMT活性測定用に脳および肝臓を摘出した。未処置の動物から採 取した臓器サンプルを対照とした。すべての臓器は直ちに液体窒素にて凍結させた 。 凍結臓器を 4倍量 (w/v)の氷冷ホモジナイズバッファー（0.5mmol/Lのジチオスレィ トールを含むダルベッコリン酸緩衝食塩液）でホモジナイズした。ホモジネートを、 900 gで 10分間遠心分離 (4°C)した (クボタ社製、ハイキャパシティー冷却遠心機 8800使 用）。上清画分は S-COMT (可溶性 COMT)と MB-COMT (膜結合型 COMT)の両方 を含み（すなわち総 COMT画分）、測定するまで 80°Cで保存した。各サンプルのタ ンパク濃度は BCAタンパク定量法 (ピアス社製）により測定した。
2) COMT活性の測定
COMTアツセィは、 Zurcher Gらの方法（J. Neurochem., 1982年， 38卷， P.191- 195) を一部改変して実施した。ホモジネート標品 (標品のタンパク濃度は脳、肝臓それぞ れで約 15mg/mLおよび約 35mg/mL)の一部（脳、肝臓でそれぞれ約 50mLおよび約 3. 5mL)、リン酸カリウム緩衝液（500mmol/L, pH7.6) 40mL、塩化マグネシウム（lOOmmol /し) 10mL、ジチオスレィトール（62.5mmol/L) 10mLおよびアデノシンデァミナーゼ（25 50ユニット/ mL) 0.5mLの混合物を 37°C、 5分間プレインキュペートした。 20mLの [ ]- S-アデノシル - L-メチォニン（12.5mmol/L、 44.4GBq/mol ;アマシャムバイオサイェン ス社製)の添加後、カテコール基質 (7mmol/L) 25mLをカ卩えることにより反応を開始し た。反応混合液 (終容量 0.25mL)は、 37°Cで 90分間 (脳）または 30分間（肝臓)イン キュペートした。反応は氷冷した 0.1g/Lのグアイァコールを含む lmol/L塩酸 (0.25mL) をカ卩えることで停止させた。シンチレ一ター (ォプティフロー（登録商標） 0；パッカード 社製) 2.5mLを加え、次いで 1分間勢い良く振とうした後、パッカード社製液体シンチ レーシヨンカウンター (TRICARB 1900CA)で有機層に存在する放射活性を直接計数 した。対照サンプルはカテコール基質の非存在下でインキュベートした (基質を反応 停止後に加えた)。 COMT活性％はブランクを 100%としたときの COMT活性の割 合を示す。比較例として、トルカポン、ェンタカポンおよび非特許文献 4記載の 5—メ タンスルホ-ル 3 -トロベンゼン 1 , 2 ジオール（比較例 1)を同様に試験した 。これらの結果を表 25に示した。
[表 25]
Figure imgf000210_0001
[0902] これらの試験の結果、トルカポンが脳および肝臓の COMT活性を阻害したのに対し て、本発明の化合物は肝臓において選択的な阻害活性を示した。また、本発明の化 合物は、トルカポン、ェンタカポンまたは比較例化合物に比べて、より持続的な肝 CO MT阻害作用を示した。
[0903] 試験例 3
ラット肝細胞毒性
-150°Cに保存されたラット凍結肝細胞 3xl0_6cells/vialを 37°Cに暖め、グルコース 含有 thawing medium (10mL)に加えて混合した後、 lOOOrpmで 1分間遠心した。上清 を除去した後、細胞沈查を Williams E.medium (15mL)に懸濁させた。薬物はジメチル スルホキシド用いて 45、 15、 4.5、 1.5、 0.45mmol/Lに調製後、各薬物溶液およびコン トロール (ジメチルスルホキシド)を 2.0 Lずつ試験管に分注した、この試験管に上記 の細胞の懸濁液 (300 L)を分注して混合させた。各懸濁液を 96ゥ ルプレートに 100 Lずつ分注し、 37°Cにて 4時間 COインキュベータ中でインキュベートした。 Promeg
2
a社の Cell Viability Assay法に従い ATP活性を測定した。コントロールの 50%ATP活 性を示す濃度を EC 値として表した。これらの結果を表 26に示した。
50
[表 26]
Figure imgf000211_0001
[0905] これらの試験の結果、本発明の化合物は、極めて軽微な肝細胞毒性しか示さな 、 ことが示唆された。
[0906] 試験例 4
片側性 6—ヒドロキシドパミン損傷の片側パーキンソン病ラットにおける L—ドパ薬効 増強作用
(1)薬物
以下の薬物を使用した：
6—ヒドロキシドパミン塩酸塩（6— OHDA,シグマ）；デシプラミン塩酸塩（デシプラ ミン，シグマ）； L—ァスコルビン酸（シグマ）；ペントバルビタールナトリウム（ネンブター ル注，大日本住友製薬）；アポモルヒネ塩酸塩 1Z2水和物（アポモルヒネ，シグマ）； ジヒドロキシフエ-ルァラニン（L—ドノ \シグマ）；カルビドパ一水和物（カルビドノ \ケ ンプロテック）；0. 5%メチルセルロース（和光純薬工業)。
6— OHDAは、 0. 2%の L—ァスコルビン酸を含んだ生理食塩水中に、 2mg/mLで 溶解した。デシプラミンは、温水浴中で蒸留水中に lOmgZmLで溶解した。アポモル ヒネは、生理食塩水中に 0.1mg/mLで溶解した。 L—ドパ Zカルビドパは、 0. 5%メチ ルセルロース水溶液中に懸濁した。試験化合物は、 0. 5%のジメチルスルホキシド、 20%のポリエチレングリコールおよび 79. 5%の O.lmol/Lのアルギニン水溶液を含 んだ溶液中に溶解した。
[0907] (2) 6— OHDA損傷モデルの作成
6 OHDA損傷モデルの作成は、非特許文献 7の方法を一部改変して実施した。 雄性の Sprague— Dawley系ラット（6週齢、 日本チヤ一ルスリバ一）を腹膜内ベント バルピタールナトリウム (45mg/kg)で麻酔して、定位フレーム（ナリシゲ、東京、 日本） に固定した。ノルアドレナリン-ユーロンの 6— OHDAによる損傷を防ぐために、腹膜 内デシプラミン注射 (25mg/kg)を 6— OHDA注入の 30分前に施した。頭頂部中央 部切開を経たブレダマ識別の後、 6— OHDA注入部位に歯科用ドリルを用 、て頭蓋 骨に穴を開けた。損傷は左側の内側前脳束にマイクロシリンジ (ノヽミルトン）に接続し た注入用力-ユーレ（30ゲージの針）を用いて 6— OHDA(l分間あたり 1 Lの速度 で 4 L中の 8 g)を注入することによって行った (損傷部位の座標；ブレダマ点およ び頭蓋骨表面から前後—2. 5mm、左右—1. 8mm、深さ—8. Omm)。力-ユーレ は損傷部位に 5分間静置した後、動物力 慎重に取り除いた。頭蓋骨の穴に歯科用 セメントを補充し、消毒後、頭皮の切開部位を外科的に縫合した。麻酔から回復した 動物は、実験日まで通常通り飼育した。
[0908] (3)回転行動の評価
損傷の 3週間後、皮下投与された O.lmg/kgのアポモルヒネに反応した対側回転 (一 回転は 360度の回転と定義）に基づいて、ラットを試験した。行動観察の際には、ラッ トを半径 20センチメートルのプラスチック製円筒内に入れ、回転行動をビデオ撮影し 、ラット旋回運動自動計測装置 R— RACS (キツセィウェルコム）によって定量ィ匕した。 一時間に 100カウント以上回転した動物を更なる実験に用いた。実験日には、動物 は 16時間絶食され、試験化合物は、 3mgZkgの用量で経口投与され、同時に L—ド パ 5mg/kgおよびカルビドパ 30mg/kgが経口投与された。薬効の強さを対側回転数 として測定し、薬効の持続時間を回転行動が 20分間以上見られな力つた時点までの 時間とした。総回転数および薬効の持続時間を表 27に示した。同様に L—ドパおよ びカルビドパのみの群をコントロールとして示した。 [0909] [表 27]
Figure imgf000213_0001
[0910] これらの試験の結果、 Lードパ Zカルビドパのみのコントロール群に比べて、本発明 の化合物と、 L ドパ Zカルビドパとを組み合わせて使用することにより顕著な薬効の 増強が認められた。
産業上の利用可能性
[0911] 本発明の化合物は、優れた COMT阻害作用を有するので、パーキンソン病、うつ 病、高血圧症の治療または予防剤として有用である。特に本発明の化合物と、 Lード ノ とを組み合わせて使用することにより、 L ドパの生体内利用率を増カロさせ、その 作用時間を延長させることができるので、パーキンソン病の治療および予防に好適で ある。
配列表フリーテキスト
[0912] 〈配列番号 1〉
配列番号 1は、組換えヒトカテコール— O メチルトランスフェラーゼの配列である。 く配列番号 2〉
配列番号 2は、配列番号 1の組換えヒトカテコール O メチルトランスフェラーゼを 発現するように配列番号 3および 4のプライマーを用いて増幅された DNA配列である く配列番号 3〉
配列番号 3は、配列番号 2の DNAを増幅するために使用された 5'プライマーの配 列である。
く配列番号 4〉
配列番号 4は、配列番号 2の DNAを増幅するために使用された 3'プライマーの配 列である。

Claims

請求の範囲 一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000214_0001
〔式中、
R1および R2は、それぞれ独立して、水素原子、低級ァシル基、低級アルコキシ力 ルポ-ル基、または— C (0) NRUR12を表す力 あるいは R1および R2が一緒になつ て C (O) を形成し；
R3は、ニトロ基またはシァノ基であり；
R4および R5は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハ 口低級アルキル基、シァノ基または低級ァシル基であり；
R6、 R7、 R8、 R9および R1C)は、それぞれ独立して、以下の a)〜ah)：
a)水素原子、
b)ハロゲン原子、
c)低級アルキル基、
d)ハロ低級アルキル基、
e)低級アルケニル基、
f)低級アルキニル基、
g)シクロアルキル基、
h)シクロアルキル低級アルキル基、
i)低級アルコキシ基、
j)ハロ低級アルコキシ基、
k)ヒドロキシ基、
1)ヒドロキシ低級アルキル基、 m)力ノレボキシ基、
n)低級アルコキシカルボニル基、
P)低級ァシル基、
q)低級アルキルスルホ-ル基、
r)シァノ基、
s)ニトロ基、
t) A1 - NRUR12、
U)— C (O) NR R12、
v) so NR R12、
w) -諫 13) C (0) R14、
x) - N (R13) SO R15、
y)シァノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボ-ル基および— C (0) NR1] R12からなる群力 選択される基で置換される低級アルキル基、
z)シァノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボ-ル基および C (0) NRU R12からなる群力 選択される基で置換される低級アルコキシ基、
aa)シァノ基、低級アルコキシカルボ-ル基および— C (O) NRUR12からなる群から 選択される基で置換される低級ァルケ-ル基、
ab)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アル キル基、低級アルコキシ基、シァノ基、低級ァシル基および低級アルコキシカルボ- ル基力 独立して選択される 1〜3個の基で環が置換されるァリール基、
ac)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アル キル基、低級アルコキシ基、シァノ基、低級ァシル基および低級アルコキシカルボ- ル基力 独立して選択される 1〜3個の基で環が置換されるァラルキル基、
ad)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アル キル基、低級アルコキシ基、シァノ基、低級ァシル基および低級アルコキシカルボ- ル基力 独立して選択される 1〜3個の基で環が置換されるァリールォキシ基、 ae)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アル キル基、低級アルコキシ基、シァノ基、低級ァシル基および低級アルコキシカルボ- ル基力 独立して選択される 1〜3個の基で環が置換されるァラルキルォキシ基、 af)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アル キル基、および低級アルコキシ基力 独立して選択される 1〜3個の基で環が置換さ れるァロイル基、
ag)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アル キル基、および低級アルコキシ基力 独立して選択される 1〜3個の基で環が置換さ れるァリールスルホ-ル基、および
ah)非置換もしくは以下カゝらなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アル キル基、および低級アルコキシ基力 独立して選択される 1〜3個の基で環が置換さ れるヘテロァリール基を表すか、
あるいは、 R6、 R7、 R8、 R9および R1Gのうち 2つが隣接する場合、それらが結合して、 -0 (CH ) O—、 一 （CH ) —、 一 C (O)— NH— C (O) —、 一 CH = CH— CH =
2 m 2 n
CH—または— C (O)— (CH ) —で表される基を形成し；
2 P
R11および R12は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基またはァラルキル 基を表すか、あるいは R11および R12が、それらが結合している窒素原子と一緒になつ て、環状アミノ基を形成し；
R13は、水素原子または低級アルキル基であり；
R14は、水素原子、低級アルキル基、または非置換もしくは以下力もなる群:ハロゲ ン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、シァノ基、低級 ァシル基および低級アルコキシカルボ-ル基力 独立して選択される 1〜 3個の基で 環が置換されるァリール基であり；
R15は、低級アルキル基、または非置換もしくは以下力もなる群:ハロゲン原子、低 級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、シァノ基、低級ァシル基お よび低級アルコキシカルボ-ル基カゝら独立して選択される 1〜 3個の基で環が置換さ れるァリール基であり；
A1は、結合または低級アルキレン基であり；
mは、 1または 2であり； nは、 3または 4であり；
pは、 2〜4の整数である〕
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
[2] R3が、ニトロ基である、請求項 1記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
[3] R1および R2が、水素原子である、請求項 2に記載の化合物またはその薬理学的に許 容される塩。
[4] R4および R5が、水素原子である、請求項 3に記載の化合物またはその薬理学的に許 容される塩。
[5] R6、 R7、 R8、 R9および R10力 それぞれ独立して、以下の a)〜h)：
a)水素原子、
b)ハロゲン原子、
c)低級アルキル基、
d)ハロ低級アルキル基、
e)低級アルコキシ基、
f)低級アルコキシカルボ-ル基、
g)低級ァシル基、または
h)シァノ基である、請求項 4記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
[6] R6が、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低 級アルコキシカルボ-ル基、低級ァシル基またはシァノ基であり；
R7および R9が、水素原子であり；
R8および R1C)力 それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級ァシル 基またはシァノ基である、請求項 5記載の化合物またはその薬理学的に許容される 塩。
[7] R6が、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコ キシ基、低級アルコキシカルボ-ル基、低級ァシル基またはシァノ基であり；
R7および R9が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アル キル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級ァシル基またはシァ ノ基であり；
R8および R1C>が、水素原子である、請求項 5記載の化合物またはその薬理学的に 許容される塩。
[8] R6が、低級アルコキシカルボ-ル基、低級ァシル基またはシァノ基であり；
R7および R9が、水素原子であり；
R8および R1G力 それぞれ独立して、ハロゲン原子または低級アルキル基である、 請求項 5記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
[9] 以下からなる群：
5—（2 フルオロー 6 トリフルォロメチルベンゼンスルホ -ル） 3 -トロベンゼ ン— 1, 2—ジォール；
5—（4 フルオロー 2 トリフルォロメチルベンゼンスルホ -ル） 3 -トロベンゼ ン— 1, 2—ジォール；
3—クロ口一 5— (3, 4—ジヒドロキシ一 5— -トロベンゼンスルホ -ル）ベンゾ-トリル
5— (2, 6 ジクロロ一 4 フルォロベンゼンスルホ -ル） 3 -トロベンゼン一 1, 2—ジオール；
5 クロ口一 3— (3, 4 ジヒドロキシ一 5 -トロベンゼンスルホ -ル） 2—メチル ベンゾ-トリル；
2- (3, 4—ジヒドロキシ一 5— -トロベンゼンスルホ -ル） 5—フルォロ一 3—メチ ルベンゾ-トリル；
3—クロ口一 5— (3, 4—ジヒドロキシ一 5— -トロベンゼンスルホ -ル） 4—メチル ベンゾ-トリル；
2- (3, 4—ジヒドロキシ一 5— -トロベンゼンスルホ -ル） 3, 5—ジフルォロベン ゾ-トリル；
5—（2 ジフルォロメチルー 4, 6 ジフルォロベンゼンスルホ -ル）ー3 -トロべ ンゼン 1, 2—ジォーノレ；
5 クロ口一 2— (3, 4 ジヒドロキシ一 5 -トロベンゼンスルホ -ル） 3 フルォ 口べンゾニトリル； 5- (2 クロ口 6—メチルベンゼンスルホ -ル）—3 二トロベンゼン— 1, 2 ジ オール；
2, 4 ジクロロ— 6— (3, 4 ジヒドロキシ— 5 二トロベンゼンスルホ -ル）安息香 酸ェチル；
5- (3, 5 ジクロロ一 2—メトキシベンゼンスルホ二ル）一 3 ニトロベンゼン一 1, 2 ージオール；
1— [3 クロ口一 5— (3, 4 ジヒドロキシ 5 -トロベンゼンスルホ -ル）フエ-ル ]エタノン；
2— (3, 4 ジヒドロキシ— 5 -トロベンゼンスルホ -ル）—3, 5 ジフルォロ安息 香酸ェチル；
1— [2— (3, 4 ジヒドロキシ一 5 -トロベンゼンスルホ -ル） 5 フルォロ一 3 —メチルフエ-ル]エタノン；
2— (3, 4 ジヒドロキシ— 5 -トロベンゼンスルホ -ル）—3, 5 ジフルォロ安息 香酸メチル；
3—ジフルォロメチル— 5— (3, 4—ジヒドロキシ— 5— -トロベンゼンスルホ -ル） 4 メチルベンゾニトリル；
2- (3, 4—ジヒドロキシ一 5— -トロベンゼンスルホ -ル） 5—フルォロ一 3—メチ ル安息香酸メチル；
1— [2— (3, 4 ジヒドロキシ— 5 -トロベンゼンスルホ -ル）—3, 5 ジフルォロ フエ-ル]エタノン；
1— [2— (3, 4 ジヒドロキシ— 5 -トロベンゼンスルホ -ル）—3, 5 ジフルォロ フエ-ル]プロパン 1 オン；および
3—クロ口一 5— (3, 4—ジヒドロキシ一 5— -トロベンゼンスルホ -ル） 4—メチルベ ンゾニトリル、
またはその薬理学的に許容される塩から選択される、請求項 1に記載の化合物。
[10] 請求項 1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を 有効成分として含有する医薬組成物。
[11] 請求項 1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を 有効成分として含有する、カテコール— o—メチルトランスフェラーゼ阻害剤。
[12] 請求項 1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を 有効成分として含有する、パーキンソン病またはうつ病の治療または予防剤。
[13] 請求項 1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を 有効成分として含有する、高血圧症の治療または予防剤。
[14] 請求項 1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩と
、L—ドパおよび芳香族 L—アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤力 選択される少なく とも 1種とを組み合わせてなる医薬。
[15] パーキンソン病またはうつ病の治療または予防剤を製造するための、請求項 1〜9の いずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
[16] 高血圧症の治療または予防剤を製造するための、請求項 1〜9のいずれか一項に記 載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
[17] パーキンソン病またはうつ病の治療または予防方法であって、該方法は、請求項 1〜
9のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を 投与する工程を包含する、方法。
[18] 高血圧症の治療または予防方法であって、該方法は、請求項 1〜9のいずれか一項 に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を包 含する、方法。
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