JP2655692B2 - スルホンアミドチエニルカルボン酸化合物 - Google Patents
スルホンアミドチエニルカルボン酸化合物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規なスルホンアミドチエニルカルボン酸化
合物に関する。これらの新規化合物はトロンボキサンレ
セプター拮抗剤として有用である。
合物に関する。これらの新規化合物はトロンボキサンレ
セプター拮抗剤として有用である。
発明の構成と効果 本発明に係る新規化合物は、下記式〔Ｉ〕で示され、
強力なトロンボキサンA2レセプター拮抗剤である。
強力なトロンボキサンA2レセプター拮抗剤である。
〔式中、Ｘはハロゲン、低級アルキル、アリールアルキ
ル、アルコキシまたはヒドロキシ、該フエニル環はモノ
もしくはジ−置換体、Ｒ′は−COOH、 または Ｒ″は低級アルキルまたはアリール、ｎおよびｍはそれ
ぞれ独立して０、12または３である〕 本明細書で用いる各種語句の定義は、以下の通りであ
る。
ル、アルコキシまたはヒドロキシ、該フエニル環はモノ
もしくはジ−置換体、Ｒ′は−COOH、 または Ｒ″は低級アルキルまたはアリール、ｎおよびｍはそれ
ぞれ独立して０、12または３である〕 本明細書で用いる各種語句の定義は、以下の通りであ
る。
「低級アルキル」または「アルキル」としては、炭素
数12以下、好ましくは１〜８の直鎖および分枝鎖基の両
方が包含され、たとえばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4−ジメチ
ルペンチル、オクチル、2,2,4−トリメチルペンチル、
ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、これらの各種
分枝鎖異性体、並びにこれらの基であつて、ハロ置換基
（たとえばＦ、Br、ClまたはＩ）またはCF3、アルコキ
シ置換基、ハロアリール置換基、シクロアルキル置換基
（すなわち、シクロアルキルアルキルに対応）またはア
ルキルシクロアルキル置換基を有するものが挙げられ
る。
数12以下、好ましくは１〜８の直鎖および分枝鎖基の両
方が包含され、たとえばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4−ジメチ
ルペンチル、オクチル、2,2,4−トリメチルペンチル、
ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、これらの各種
分枝鎖異性体、並びにこれらの基であつて、ハロ置換基
（たとえばＦ、Br、ClまたはＩ）またはCF3、アルコキ
シ置換基、ハロアリール置換基、シクロアルキル置換基
（すなわち、シクロアルキルアルキルに対応）またはア
ルキルシクロアルキル置換基を有するものが挙げられ
る。
「アリール」とは、環部に６〜10個の炭素を有するモ
ノ環式またはジ環式芳香族基を指称し、たとえばフエニ
ル、ナフチル、置換フエニルまたは置換ナフチル（置換
基として低級アルキル、ハロゲン（Cl、BrまたはＦ）ま
たは低級アルコキシ）が挙げられる。
ノ環式またはジ環式芳香族基を指称し、たとえばフエニ
ル、ナフチル、置換フエニルまたは置換ナフチル（置換
基として低級アルキル、ハロゲン（Cl、BrまたはＦ）ま
たは低級アルコキシ）が挙げられる。
「アラルキル」とは、アリール置換基を有する上述の
低級アルキル基を指称し、たとえばベンジルが挙げられ
る。
低級アルキル基を指称し、たとえばベンジルが挙げられ
る。
「アルコキシ」としては、上記低級アルキル基が酸素
原子に結合したものが包含される。
原子に結合したものが包含される。
本発明化合物〔Ｉ〕にあつて、ｍが１およびｎが１ま
たは２、あるいはｍが２およびｎが１およびＲ′が−CO
OHおよびＸがクロロである化合物が好ましい。
たは２、あるいはｍが２およびｎが１およびＲ′が−CO
OHおよびＸがクロロである化合物が好ましい。
本発明化合物〔Ｉ〕は、以下に記載の手順に従つて製
造することができる。すなわち、 式： のアミンおよび無水酢酸ナトリウムのエタノール懸濁液
を、アリールスルホニルクロリドのエタノール溶液と反
応させて、式： のスルホンアミド化合物を得る。
造することができる。すなわち、 式： のアミンおよび無水酢酸ナトリウムのエタノール懸濁液
を、アリールスルホニルクロリドのエタノール溶液と反
応させて、式： のスルホンアミド化合物を得る。
この化合物〔III〕と非分枝状アルカノイルクロリド
を乾燥ベンゼンに溶解し、０℃に冷却する。この溶液に
０℃で、無水塩化第二錫を加え、式： の化合物を得る。アルキルがCH3である化合物〔IV〕を
メタノールおよび過塩素酸の混合物に溶解し、これに硝
酸タリウム（III）を加え、式： のメチルエステル化合物を得る。この化合物〔Ｖ〕を通
常の操作手順下で加水分解（KOH、H2O、MeOH）に付し、
式： の化合物を得る。
を乾燥ベンゼンに溶解し、０℃に冷却する。この溶液に
０℃で、無水塩化第二錫を加え、式： の化合物を得る。アルキルがCH3である化合物〔IV〕を
メタノールおよび過塩素酸の混合物に溶解し、これに硝
酸タリウム（III）を加え、式： のメチルエステル化合物を得る。この化合物〔Ｖ〕を通
常の操作手順下で加水分解（KOH、H2O、MeOH）に付し、
式： の化合物を得る。
別法として、上記化合物〔IV〕を硫黄およびモルホリ
ンと共に加熱した後、KOHなどの強塩基で加水分解を行
い、次いで酸性化に付すことにより、Ｒ′が−COOHであ
る式： の化合物を得る。
ンと共に加熱した後、KOHなどの強塩基で加水分解を行
い、次いで酸性化に付すことにより、Ｒ′が−COOHであ
る式： の化合物を得る。
ｍが１より大である本発明化合物〔Ｉ〕を製造する他
の手順は、以下の通りである。
の手順は、以下の通りである。
先ず、上記化合物〔VI〕を温ベンゼン中の塩化チオニ
ルで処理して、式： の化合物を得る。次いで、化合物〔VII〕を不活性有機
溶媒（たとえばエーテルまたはテトラヒドロフラン）の
混合物中、ジアゾメタン溶液で処理し、減圧濃縮してか
ら式： の化合物を得る。次に化合物〔VIII〕を、少量水中の銀
金属または酸化銀（Ｉ）などの銀（Ｉ）塩の存在下で加
熱して、Ｒ′が−COOHまたはアルカノールである下記化
合物〔IB〕、またはＲ′が−COO・アルキルである化合
物〔IB〕に変換する。
ルで処理して、式： の化合物を得る。次いで、化合物〔VII〕を不活性有機
溶媒（たとえばエーテルまたはテトラヒドロフラン）の
混合物中、ジアゾメタン溶液で処理し、減圧濃縮してか
ら式： の化合物を得る。次に化合物〔VIII〕を、少量水中の銀
金属または酸化銀（Ｉ）などの銀（Ｉ）塩の存在下で加
熱して、Ｒ′が−COOHまたはアルカノールである下記化
合物〔IB〕、またはＲ′が−COO・アルキルである化合
物〔IB〕に変換する。
なお、Ｒ′が−COO・アルキルである化合物〔IB〕
は、上述の加水分解によつてＲ′が−COOHである本発明
化合物〔Ｉ〕に変換してもよい。また、上述の工程を連
続的に繰返して、ｍが２より大の本発明化合物〔Ｉ〕を
得ることができる。
は、上述の加水分解によつてＲ′が−COOHである本発明
化合物〔Ｉ〕に変換してもよい。また、上述の工程を連
続的に繰返して、ｍが２より大の本発明化合物〔Ｉ〕を
得ることができる。
Ｘがヒドロキシである本発明化合物〔Ｉ〕の場合、先
で述べた操作は、アリールスルホニルハライドのヒドロ
キシ基を通常の保護基、たとえば−Ｃ（CH3）３、 などで予め保護しておくことを条件に適用可能である。
このように保護したアリールスルホニルハライド、たと
えば、式： を上述の如く化合物〔II〕と反応させて、式： の化合物を得る。次いで、化合物〔Ｘ〕を上述の方法で
変換して、式： の化合物とし、これを通常の化学的方法で脱保護に付
し、ＸがOHである本発明化合物〔Ｉ〕を得る。
で述べた操作は、アリールスルホニルハライドのヒドロ
キシ基を通常の保護基、たとえば−Ｃ（CH3）３、 などで予め保護しておくことを条件に適用可能である。
このように保護したアリールスルホニルハライド、たと
えば、式： を上述の如く化合物〔II〕と反応させて、式： の化合物を得る。次いで、化合物〔Ｘ〕を上述の方法で
変換して、式： の化合物とし、これを通常の化学的方法で脱保護に付
し、ＸがOHである本発明化合物〔Ｉ〕を得る。
Ｒ′が５−テトラゾリルである本発明化合物〔Ｉ〕
は、以下の手順で製造することができる。すなわち、
Ｒ′がCOOHである化合物〔Ｉ〕を通常の化学的方法で
Ｒ′がCNである化合物〔Ｉ〕に変換し、次いでジメチル
ホルムアミドなどの有機溶媒中、アンモニウムアジドな
どの無機アジドで処理して、Ｒ′が５−テトラゾリルで
ある本発明化合物〔Ｉ〕に変換する。
は、以下の手順で製造することができる。すなわち、
Ｒ′がCOOHである化合物〔Ｉ〕を通常の化学的方法で
Ｒ′がCNである化合物〔Ｉ〕に変換し、次いでジメチル
ホルムアミドなどの有機溶媒中、アンモニウムアジドな
どの無機アジドで処理して、Ｒ′が５−テトラゾリルで
ある本発明化合物〔Ｉ〕に変換する。
Ｒ′が である本発明化合物〔Ｉ〕は、Ｒ′がCOOHである本発明
化合物〔Ｉ〕から以下の手順で製造される。すなわち、
該出発化合物をベンゼンまたはテトラヒドロフランなど
の有機溶媒中塩化チオニルなどで処理し、次いで連続し
て、ピリジンまたはトリエチルアミンなどの有機塩基の
存在下または重炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無
機塩基の存在下、式： Ｒ″−SO2NH2 のスルホンアミド類で処理する。
化合物〔Ｉ〕から以下の手順で製造される。すなわち、
該出発化合物をベンゼンまたはテトラヒドロフランなど
の有機溶媒中塩化チオニルなどで処理し、次いで連続し
て、ピリジンまたはトリエチルアミンなどの有機塩基の
存在下または重炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無
機塩基の存在下、式： Ｒ″−SO2NH2 のスルホンアミド類で処理する。
本発明化合物は、心臓血管剤および肺疾患治療剤であ
つて、例えば血栓崩壊病（冠動脈血栓症または脳血栓症
など）の治療に対しアラキドン酸誘発血小板凝集を抑制
する血小板凝集抑制剤として、および気管支収縮の抑制
に有用である。また当該化合物は、選択性トロンボキサ
ンA2レセプター拮抗剤であつて、例えば心筋虚血性病
（狭心症など）の治療に対し血管拡張効果を有する。
つて、例えば血栓崩壊病（冠動脈血栓症または脳血栓症
など）の治療に対しアラキドン酸誘発血小板凝集を抑制
する血小板凝集抑制剤として、および気管支収縮の抑制
に有用である。また当該化合物は、選択性トロンボキサ
ンA2レセプター拮抗剤であつて、例えば心筋虚血性病
（狭心症など）の治療に対し血管拡張効果を有する。
また本発明化合物は、血小板濃厚液の調製や貯蔵にあ
つて、テオフイリン（theophylline）またはパラベリン
（paraverine）などの環状AMPホスホジエステラーゼ（P
DE）抑制剤と組合せて使用することができる。
つて、テオフイリン（theophylline）またはパラベリン
（paraverine）などの環状AMPホスホジエステラーゼ（P
DE）抑制剤と組合せて使用することができる。
本発明化合物は、かかる疾患に冒されやすい公知の各
種の哺乳動物種（たとえばヒト、ネコ、イヌ等）に対
し、１日１回または２〜４回の分割摂取に基づき、約0.
1〜100mg/kg、好ましくは約１〜50mg/kg、特に好ましく
は約２〜25mg/kgの有効量で経口または非経口投与する
ことができる。
種の哺乳動物種（たとえばヒト、ネコ、イヌ等）に対
し、１日１回または２〜４回の分割摂取に基づき、約0.
1〜100mg/kg、好ましくは約１〜50mg/kg、特に好ましく
は約２〜25mg/kgの有効量で経口または非経口投与する
ことができる。
本発明化合物〔Ｉ〕の１種または混合物を約５〜500m
gの用量単位で含有する錠剤、カプセル剤、溶液剤また
は懸濁液剤などの製剤において、活性物質を用いること
ができる。これらの物質は、通常の医薬慣行で要求され
る生理学的に許容しうるビヒクルもしくは担体、賦形
剤、結合剤、保存剤、安定剤、芳香剤などと常法に従つ
て調合することができる。
gの用量単位で含有する錠剤、カプセル剤、溶液剤また
は懸濁液剤などの製剤において、活性物質を用いること
ができる。これらの物質は、通常の医薬慣行で要求され
る生理学的に許容しうるビヒクルもしくは担体、賦形
剤、結合剤、保存剤、安定剤、芳香剤などと常法に従つ
て調合することができる。
また本発明化合物は、末梢血管病の治療に局所投与す
ることができ、この場合クリームまたは軟膏で調剤され
てよい。
ることができ、この場合クリームまたは軟膏で調剤され
てよい。
次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例であ
る。なお、実施例中、他に特別な指示がなければ、全て
の温度の単位は℃である。
る。なお、実施例中、他に特別な指示がなければ、全て
の温度の単位は℃である。
実施例１ ５−（２−（（（４−クロロフエニル）スルホニル）ア
ミノ）エチル）−２−チオフエン酢酸の製造：− A.N−（２−（チエン−２−イル）エチル）−４−クロ
ロベンゼンスルホンアミド 6mlの100％エタノール中の２−（チエン−２−イル）
エチルアミン（1.118g、8.79ミリモル）および無水酢酸
ナトリウム（1.44g、17.6ミリモル）の懸濁液に、20ml
の100％エタノール中の４−クロロベンゼンスルホニル
クロリド（1.86g、8.79ミリモル）の溶液を滴下する。
反応液を30分撹拌する。さらに100mg部の４−クロロベ
ンゼンスルホニルクロリド（３回）を20分間隔で加え
て、反応を終了せしめる。さらに５分後、反応液を減圧
濃縮する。残渣を5mlの水に溶かし、6N−HClでpH3に調
整する。混合物を50ml部のエーテルで３回抽出する。コ
ンバインした有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧
濃縮する。次いで残渣に5mlのトルエンを加えた後、減
圧蒸発して酢酸を除去する。得られる粗生成物（黄色固
体、2.56g、97％）を次反応に用いる。
ミノ）エチル）−２−チオフエン酢酸の製造：− A.N−（２−（チエン−２−イル）エチル）−４−クロ
ロベンゼンスルホンアミド 6mlの100％エタノール中の２−（チエン−２−イル）
エチルアミン（1.118g、8.79ミリモル）および無水酢酸
ナトリウム（1.44g、17.6ミリモル）の懸濁液に、20ml
の100％エタノール中の４−クロロベンゼンスルホニル
クロリド（1.86g、8.79ミリモル）の溶液を滴下する。
反応液を30分撹拌する。さらに100mg部の４−クロロベ
ンゼンスルホニルクロリド（３回）を20分間隔で加え
て、反応を終了せしめる。さらに５分後、反応液を減圧
濃縮する。残渣を5mlの水に溶かし、6N−HClでpH3に調
整する。混合物を50ml部のエーテルで３回抽出する。コ
ンバインした有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧
濃縮する。次いで残渣に5mlのトルエンを加えた後、減
圧蒸発して酢酸を除去する。得られる粗生成物（黄色固
体、2.56g、97％）を次反応に用いる。
B.N−（２−（５−アセチル−チエン−２−イル）エチ
ル）−（４−クロロベンゼン）スルホンアミド 上記Ａの粗生成物（2.36g、7.82ミリモル）および塩
化アセチル（0.67ml、9.38ミリモル）を乾燥ベンゼンに
溶解し、０℃に冷却する。この***液に、無水塩化錫
（IV）（0.92ml、7.82ミリモル）を急速に加えると、ね
ばつとしたオレンジ／黒色沈殿物が形成し、これは撹拌
を妨げる。冷浴を取外し、沈殿物をスパチユラでつぶ
す。混合物を20分撹拌し、次いで10mlの2N−HClで反応
を抑える。残留する固体を溶解するためエーテル（25m
l）を加える。各層を分離し、水性相を25ml部のエーテ
ルで２回抽出する。コンバインした有機層を水洗し、25
mlの2N−NaOHで抽出する。油状物が分離漏斗に沈降す
る。この油状物と水性相を除去し、有機相を別途25ml部
の2N−NaOHで抽出する。有機相は幾つかのＮ−アシル化
生成物のみを含有する。従つて、有機相を減圧濃縮す
る。残渣を10mlのメタノールに溶解し、4mlの2N−NaOH
を加える。10分静置後、加水分解は終了し、混合物を減
圧濃縮する。残渣と上記で得た塩基性抽出物を6N−HCl
でpH1に酸性化する。得られる混合物を40ml部の塩化メ
チレンで３回抽出する。コンバインした有機抽出物を硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣を最小量の
塩化メチレンに溶解し、フラツシユクロマトグラフイー
（20cm×50mmリカ、50％酢酸エチル／ヘキサン）で精製
して、黄色がかつた固体（2.15g、80％）を得る。
ル）−（４−クロロベンゼン）スルホンアミド 上記Ａの粗生成物（2.36g、7.82ミリモル）および塩
化アセチル（0.67ml、9.38ミリモル）を乾燥ベンゼンに
溶解し、０℃に冷却する。この***液に、無水塩化錫
（IV）（0.92ml、7.82ミリモル）を急速に加えると、ね
ばつとしたオレンジ／黒色沈殿物が形成し、これは撹拌
を妨げる。冷浴を取外し、沈殿物をスパチユラでつぶ
す。混合物を20分撹拌し、次いで10mlの2N−HClで反応
を抑える。残留する固体を溶解するためエーテル（25m
l）を加える。各層を分離し、水性相を25ml部のエーテ
ルで２回抽出する。コンバインした有機層を水洗し、25
mlの2N−NaOHで抽出する。油状物が分離漏斗に沈降す
る。この油状物と水性相を除去し、有機相を別途25ml部
の2N−NaOHで抽出する。有機相は幾つかのＮ−アシル化
生成物のみを含有する。従つて、有機相を減圧濃縮す
る。残渣を10mlのメタノールに溶解し、4mlの2N−NaOH
を加える。10分静置後、加水分解は終了し、混合物を減
圧濃縮する。残渣と上記で得た塩基性抽出物を6N−HCl
でpH1に酸性化する。得られる混合物を40ml部の塩化メ
チレンで３回抽出する。コンバインした有機抽出物を硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣を最小量の
塩化メチレンに溶解し、フラツシユクロマトグラフイー
（20cm×50mmリカ、50％酢酸エチル／ヘキサン）で精製
して、黄色がかつた固体（2.15g、80％）を得る。
C.5−（２−（（（４−クロロフエニル）スルホニル）
アミノ）エチル）−２−チオフエン酢酸メチル 上記Ｂの生成物（2.15g、6.25ミリモル）を、90mlの
メタノールおよび5mlの70％過塩素酸の混合物に溶解
し、これに硝酸タリウム（III）・３水和物（3.06g,6.8
8ミリモル）を加える。16時間撹拌後、反応液を過す
る。固体をメタノールで洗い、コンバインした液と洗
液を約30mlに減圧濃縮する。この混合物を100mlの水で
希釈し、75ml部の塩化メチレンで３回抽出する。コンバ
インした有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮
する。残渣をフラツシユクロマトグラフイー（15cm×50
mmシリカ、35％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、2.
14g（91％）の黄色がかつた固体を得る。m.p.41〜42.5
℃。
アミノ）エチル）−２−チオフエン酢酸メチル 上記Ｂの生成物（2.15g、6.25ミリモル）を、90mlの
メタノールおよび5mlの70％過塩素酸の混合物に溶解
し、これに硝酸タリウム（III）・３水和物（3.06g,6.8
8ミリモル）を加える。16時間撹拌後、反応液を過す
る。固体をメタノールで洗い、コンバインした液と洗
液を約30mlに減圧濃縮する。この混合物を100mlの水で
希釈し、75ml部の塩化メチレンで３回抽出する。コンバ
インした有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮
する。残渣をフラツシユクロマトグラフイー（15cm×50
mmシリカ、35％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、2.
14g（91％）の黄色がかつた固体を得る。m.p.41〜42.5
℃。
D.5−（２−（（（４−クロロフエニル）スルホニル）
アミノ）エチル）−２−チオフエン酢酸 上記Ｃの生成物（500mg、1.34ミリモル）を5mlのメタ
ノールに溶解する。この溶液に2mlの2N−KOHを加え、一
時的に黄色の溶液を２時間撹拌する。混合物を減圧濃縮
する。残渣に水（5ml）を加える。次いで混合物を6N−H
ClでpH2に酸性化する。固体を取し、5mlの水で洗い、
減圧乾燥して472mg（98％）の白色固体を得る。酢酸エ
チル／ヘキサンより再結晶して、398mgの微細な白色板
状晶を得る（m.p.137.5〜138.5℃） 元素分析（C14H14NO4S2Clとして） 計算値:C46.73、H3.92、N3.89、S17.82、Cl9.85 実測値:C46.71、H3.94、N3.82、S17.49、Cl9.94 実施例２ （５−（３−（（（４−クロロフエニル）スルホニル）
アミノ）プロピルチエン−２−イル）酢酸の製造：− A.2−（２−ブロモメチル）チオフエン 四塩化炭素（100ml）中の２−（２−チエニル）エタ
ノール（5.0g、39.0ミリモル）の65℃溶液に、臭化リン
（III）（4.4ml、46.8ミリモル）を一部ずつ注意して加
える。20分撹拌後、反応液を室温まで冷却し、氷（約10
0g）に注ぐ。有機層を分離する。水性層を塩化メチレン
（50ml×３）で抽出する。４つのコンバインした有機層
を50mlの飽和NaHCO3で洗い、乾燥（Na2SO4）し、減圧濃
縮して約50mlの容量とする。残渣を先ず大気圧で蒸留し
て溶媒を除去し、次いで減圧蒸留して標記Ａ化合物を無
色透明液体で得る（3.76g、50％）。
アミノ）エチル）−２−チオフエン酢酸 上記Ｃの生成物（500mg、1.34ミリモル）を5mlのメタ
ノールに溶解する。この溶液に2mlの2N−KOHを加え、一
時的に黄色の溶液を２時間撹拌する。混合物を減圧濃縮
する。残渣に水（5ml）を加える。次いで混合物を6N−H
ClでpH2に酸性化する。固体を取し、5mlの水で洗い、
減圧乾燥して472mg（98％）の白色固体を得る。酢酸エ
チル／ヘキサンより再結晶して、398mgの微細な白色板
状晶を得る（m.p.137.5〜138.5℃） 元素分析（C14H14NO4S2Clとして） 計算値:C46.73、H3.92、N3.89、S17.82、Cl9.85 実測値:C46.71、H3.94、N3.82、S17.49、Cl9.94 実施例２ （５−（３−（（（４−クロロフエニル）スルホニル）
アミノ）プロピルチエン−２−イル）酢酸の製造：− A.2−（２−ブロモメチル）チオフエン 四塩化炭素（100ml）中の２−（２−チエニル）エタ
ノール（5.0g、39.0ミリモル）の65℃溶液に、臭化リン
（III）（4.4ml、46.8ミリモル）を一部ずつ注意して加
える。20分撹拌後、反応液を室温まで冷却し、氷（約10
0g）に注ぐ。有機層を分離する。水性層を塩化メチレン
（50ml×３）で抽出する。４つのコンバインした有機層
を50mlの飽和NaHCO3で洗い、乾燥（Na2SO4）し、減圧濃
縮して約50mlの容量とする。残渣を先ず大気圧で蒸留し
て溶媒を除去し、次いで減圧蒸留して標記Ａ化合物を無
色透明液体で得る（3.76g、50％）。
B.3−（チエン−２−イル）プロパノニトリル 95％エタノール（20ml）中の上記Ａ化合物（3.75g、1
9.6ミリモル）の溶液に、シアン化カリウム（3.83g、5
8.9ミリモル）を水（約3ml）に溶解した溶液を加える。
次いで、混合物を2.5時間還流し、冷却する。アルコー
ルのほとんど減圧除去する。残渣をエーテル（50ml）と
同量の水間に分配する。水性相をエーテル（50ml）で抽
出する。コンバインした有機層を乾燥（Na2SO4）し、減
圧濃縮する。残渣を減圧蒸留して、無色透明の液体を得
る（2.30g、86％）。
9.6ミリモル）の溶液に、シアン化カリウム（3.83g、5
8.9ミリモル）を水（約3ml）に溶解した溶液を加える。
次いで、混合物を2.5時間還流し、冷却する。アルコー
ルのほとんど減圧除去する。残渣をエーテル（50ml）と
同量の水間に分配する。水性相をエーテル（50ml）で抽
出する。コンバインした有機層を乾燥（Na2SO4）し、減
圧濃縮する。残渣を減圧蒸留して、無色透明の液体を得
る（2.30g、86％）。
C.3−（チエン−２−イル）プロピルアミン塩化アルミ
ニウム（III）（0.972g、7.29ミリモル）に０℃で、エ
ーテル（50ml）をゆつくりと加える。この溶液に水素化
リチウムアルミニウム（0.277g、7.29ミリモル）を少量
ずつ加える。次いでこの溶液に、上記Ｂ化合物（1.0g、
7.29ミリモル）をエーテル（5ml）に溶解した溶液を滴
下する。10分撹拌後、反応液に水（10ml）をゆつくり加
える。混合物を19N−NaOHでpH10に調整する。各層を分
離し、有機層をエーテル（50ml×３）で抽出する。コン
バインした有機層を乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮する。
バルブ−ツ−バルブ（bulb−to−bulb）蒸留を行い、無
色透明の液体を得る。919.5mg（89％）、b.p.（3mmHg）
130℃（ポツト温）。
ニウム（III）（0.972g、7.29ミリモル）に０℃で、エ
ーテル（50ml）をゆつくりと加える。この溶液に水素化
リチウムアルミニウム（0.277g、7.29ミリモル）を少量
ずつ加える。次いでこの溶液に、上記Ｂ化合物（1.0g、
7.29ミリモル）をエーテル（5ml）に溶解した溶液を滴
下する。10分撹拌後、反応液に水（10ml）をゆつくり加
える。混合物を19N−NaOHでpH10に調整する。各層を分
離し、有機層をエーテル（50ml×３）で抽出する。コン
バインした有機層を乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮する。
バルブ−ツ−バルブ（bulb−to−bulb）蒸留を行い、無
色透明の液体を得る。919.5mg（89％）、b.p.（3mmHg）
130℃（ポツト温）。
D.N−（３−（チエン−２−イル）プロピル）−４−ク
ロロベンゼンスルホンアミド 100％エタノール（15ml）中の上記Ｃアミン（500mg、
3.54ミリモル）および酢酸ナトリウム（581mg、7.08ミ
リモル）に、エタノール（約20ml）に溶解した４−クロ
ロベンゼンスルホニルクロリド（971mg、4.60ミリモ
ル）を滴下する。20分撹拌後、反応液を過する。固体
をエタノールで洗い、コンバインした液を減圧濃縮す
る。残渣を水（15ml）で希釈し、2N−NaOHでpH10に調整
する。溶液を塩化メチレン（30ml×２）で抽出する。コ
ンバインした有機層を乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮して
固体を得る（1.10g、98％）。
ロロベンゼンスルホンアミド 100％エタノール（15ml）中の上記Ｃアミン（500mg、
3.54ミリモル）および酢酸ナトリウム（581mg、7.08ミ
リモル）に、エタノール（約20ml）に溶解した４−クロ
ロベンゼンスルホニルクロリド（971mg、4.60ミリモ
ル）を滴下する。20分撹拌後、反応液を過する。固体
をエタノールで洗い、コンバインした液を減圧濃縮す
る。残渣を水（15ml）で希釈し、2N−NaOHでpH10に調整
する。溶液を塩化メチレン（30ml×２）で抽出する。コ
ンバインした有機層を乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮して
固体を得る（1.10g、98％）。
E.N−（３−（５−アセチル−チエン−２−イル−プロ
ピル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド 上記Ｄのスルホンアミドおよび塩化アセチル（0.322m
l、4.53ミリモル）をベンゼン（10ml）中で機械的に撹
拌した０℃溶液に、塩化錫（IV）（0.428ml、3.66ミリ
モル）を一部ずつ加える。オレンジ色沈殿物を含有する
反応液を室温まで加温せしめる。さらに塩化アセチル
（0.322ml、4.53ミリモル）を加える。20分後、ブルー
色反応液に水（15ml）を加えて反応を抑える。全ての固
体を溶解した後、各層を分離する。水性層を塩化メチレ
ン（25ml×２）で抽出する。コンバインした有機層を乾
燥（Na2SO4）し、減圧濃縮する。残渣をメタノール（10
ml）に溶解し、これにメタノール／水（4:1、3ml）中の
0.25M炭酸カリウムを加える。30分後、反応液を減圧濃
縮する。残渣を1N−HClでpH約１に酸性化し、塩化メチ
レン（20ml×３）で抽出する。コンバインした有機層を
乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮する。これを塩基加水分解
に付した後、TLCによりＮ−アシル化生成物の非存在を
確認する（Rf0.09、シリカ、25％酢酸エチル／ヘキサ
ン）。生成物の収量1.21g（97％）。
ピル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド 上記Ｄのスルホンアミドおよび塩化アセチル（0.322m
l、4.53ミリモル）をベンゼン（10ml）中で機械的に撹
拌した０℃溶液に、塩化錫（IV）（0.428ml、3.66ミリ
モル）を一部ずつ加える。オレンジ色沈殿物を含有する
反応液を室温まで加温せしめる。さらに塩化アセチル
（0.322ml、4.53ミリモル）を加える。20分後、ブルー
色反応液に水（15ml）を加えて反応を抑える。全ての固
体を溶解した後、各層を分離する。水性層を塩化メチレ
ン（25ml×２）で抽出する。コンバインした有機層を乾
燥（Na2SO4）し、減圧濃縮する。残渣をメタノール（10
ml）に溶解し、これにメタノール／水（4:1、3ml）中の
0.25M炭酸カリウムを加える。30分後、反応液を減圧濃
縮する。残渣を1N−HClでpH約１に酸性化し、塩化メチ
レン（20ml×３）で抽出する。コンバインした有機層を
乾燥（Na2SO4）し、減圧濃縮する。これを塩基加水分解
に付した後、TLCによりＮ−アシル化生成物の非存在を
確認する（Rf0.09、シリカ、25％酢酸エチル／ヘキサ
ン）。生成物の収量1.21g（97％）。
F.（５−（３−（（（４−クロロフエニル）スルホニ
ル）アミノ）プロピル）チエン−２−イル）酢酸メチル 上記Ｅのケトン（約3.38ミリモル）をメタノール（10
ml）に溶解する。この溶液に、過塩素酸（70％、1.7m
l）および硝酸タリウム（III）・３水和物（1.80g、4.0
6ミリモル）を連続して加える。21時間撹拌後、反応液
を過し、固体をメタノールで洗う。コンバインした
液を水（20ml）に注ぎ、塩化メチレン（20ml×４）で抽
出する。コンバインした有機層を乾燥（Na2SO4）し、減
圧濃縮して褐色油状物を得る。フラツシユクロマトグラ
フイー（シリカ、37mm×15cm、40％酢酸エチル／ヘキサ
ン）を行い、無色固体を得る（760mg、58％）。
ル）アミノ）プロピル）チエン−２−イル）酢酸メチル 上記Ｅのケトン（約3.38ミリモル）をメタノール（10
ml）に溶解する。この溶液に、過塩素酸（70％、1.7m
l）および硝酸タリウム（III）・３水和物（1.80g、4.0
6ミリモル）を連続して加える。21時間撹拌後、反応液
を過し、固体をメタノールで洗う。コンバインした
液を水（20ml）に注ぎ、塩化メチレン（20ml×４）で抽
出する。コンバインした有機層を乾燥（Na2SO4）し、減
圧濃縮して褐色油状物を得る。フラツシユクロマトグラ
フイー（シリカ、37mm×15cm、40％酢酸エチル／ヘキサ
ン）を行い、無色固体を得る（760mg、58％）。
G.（５−（３−（（（４−クロロフエニル）スルホニ
ル）アミノ）プロピル）チエン−２−イル）酢酸 上記Ｆエステル（760mg、1.96ミリモル）をメタノー
ル（20ml）に溶解する。溶液に2N−KOH（6ml）を加え
る。1.5時間静置後、メタノールを減圧除去する。残渣
に水（20ml）を加え、次いで1N−HClでpH1.5に調整す
る。沈殿した固体を取し、水洗し、風乾する。酢酸エ
チル／ヘキサンより再結晶して、白色結晶を得る。565m
g（77％）、m.p.134.5〜135℃。
ル）アミノ）プロピル）チエン−２−イル）酢酸 上記Ｆエステル（760mg、1.96ミリモル）をメタノー
ル（20ml）に溶解する。溶液に2N−KOH（6ml）を加え
る。1.5時間静置後、メタノールを減圧除去する。残渣
に水（20ml）を加え、次いで1N−HClでpH1.5に調整す
る。沈殿した固体を取し、水洗し、風乾する。酢酸エ
チル／ヘキサンより再結晶して、白色結晶を得る。565m
g（77％）、m.p.134.5〜135℃。
元素分析（C15H16ClNO4S2として） 計算値:C48.19、H4.31、N3.75、Cl9.48、S17.15 実測値:C48.03、H4.35、N3.73、Cl9.89、S17.30 実施例３ ３−（５−（２−（（（４−クロロフエニル）スルホニ
ル）アミノ）エチル）チエン−２−イル）プロピオン酸
の製造：− A.3−（５−（２−（（（４−クロロフエニル）スルホ
ニル）アミノ）エチル）チエン−２−イル）プロピオン
酸メチル 約1mlの塩化チオニル中の実施例２の目的化合物（500
mg、1.40ミリモル）の溶液を、20分間加熱還流する。次
いで過剰の塩化チオニルをやや減圧下で留去する。ポツ
トにベンゼン（4ml）を加え、続いて痕跡量の塩化チオ
ニルを留去する。残渣を減圧乾燥する。得られる固体
を、THF少量含むエーテル（約5ml）に溶解する。この溶
液をエーテル性ジアゾメタン（約0.3M、約12ml）に０℃
で滴下する。更に6mlのジアゾメタン溶液を加えて、ジ
アゾケトンの形成を完結する。５分後、溶媒を減圧除去
する。残渣をメタノール（20ml）に溶かし、60℃に加温
する。この温溶液に15分間隔で酸化銀（Ｉ）（それぞれ
約40mg）を数回加える。1.5時間後、混合物をノリト（N
orit）で処理し、セライト（Celite）で過する。液
を減圧濃縮する。次いで残渣を塩化メチレンに溶かし、
シヨートプラグのシリカに通し、塩化メチレン／酢酸エ
チル（1:1）で溶離する。溶出液を減圧濃縮して、399mg
の固体を得る。この物質を前記反応で得た物質（126m
g）とコンバインし、フラツシユクロマトグラフイー
（シリカ、25mm×15cm、40％酢酸エチル／ヘキサン）に
付し、357mg（47％）の白色固体を得る。
ル）アミノ）エチル）チエン−２−イル）プロピオン酸
の製造：− A.3−（５−（２−（（（４−クロロフエニル）スルホ
ニル）アミノ）エチル）チエン−２−イル）プロピオン
酸メチル 約1mlの塩化チオニル中の実施例２の目的化合物（500
mg、1.40ミリモル）の溶液を、20分間加熱還流する。次
いで過剰の塩化チオニルをやや減圧下で留去する。ポツ
トにベンゼン（4ml）を加え、続いて痕跡量の塩化チオ
ニルを留去する。残渣を減圧乾燥する。得られる固体
を、THF少量含むエーテル（約5ml）に溶解する。この溶
液をエーテル性ジアゾメタン（約0.3M、約12ml）に０℃
で滴下する。更に6mlのジアゾメタン溶液を加えて、ジ
アゾケトンの形成を完結する。５分後、溶媒を減圧除去
する。残渣をメタノール（20ml）に溶かし、60℃に加温
する。この温溶液に15分間隔で酸化銀（Ｉ）（それぞれ
約40mg）を数回加える。1.5時間後、混合物をノリト（N
orit）で処理し、セライト（Celite）で過する。液
を減圧濃縮する。次いで残渣を塩化メチレンに溶かし、
シヨートプラグのシリカに通し、塩化メチレン／酢酸エ
チル（1:1）で溶離する。溶出液を減圧濃縮して、399mg
の固体を得る。この物質を前記反応で得た物質（126m
g）とコンバインし、フラツシユクロマトグラフイー
（シリカ、25mm×15cm、40％酢酸エチル／ヘキサン）に
付し、357mg（47％）の白色固体を得る。
B.3−（５−（２−（（（４−クロロフエニル）スルホ
ニル）アミノ）エチル）チエン−２−イル）プロピオン
酸 上記Ａのエステルをメタノール（約10ml）に溶解し、
2N−KOH（2ml）と共に1.5時間撹拌することにより、加
水分解に付す。その後、反応液を減圧濃縮する。残渣を
1N−HClでpH2に酸性化する。沈殿した固体を取し、水
洗し、風乾する。酢酸エチル／ヘキサンより再結晶し
て、黄色結晶を収得する。また母液から、第２収得物
（33mg、収率10％、m.p.127〜129.5℃）を得る。第１収
得物の収量257.3mg（収率75％）、m.p.131〜132℃。
ニル）アミノ）エチル）チエン−２−イル）プロピオン
酸 上記Ａのエステルをメタノール（約10ml）に溶解し、
2N−KOH（2ml）と共に1.5時間撹拌することにより、加
水分解に付す。その後、反応液を減圧濃縮する。残渣を
1N−HClでpH2に酸性化する。沈殿した固体を取し、水
洗し、風乾する。酢酸エチル／ヘキサンより再結晶し
て、黄色結晶を収得する。また母液から、第２収得物
（33mg、収率10％、m.p.127〜129.5℃）を得る。第１収
得物の収量257.3mg（収率75％）、m.p.131〜132℃。
元素分析（C15H16ClNO4S2として） 計算値:C48.19、H4.31、N3.75、Cl9.48、S17.15 実測値:C48.25、H4.26、N3.67、Cl9.63、S16.85
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/38 ＡＣＦ Ａ６１Ｋ 31/38 ＡＣＦ ＡＥＤ ＡＥＤ 31/41 ＡＣＢ 31/41 ＡＣＢ
Claims (8)
- 【請求項１】式、 〔式中、Ｘはハロゲン、低級アルキル、アリールアルキ
ル、アルコキシまたはヒドロキシ、該フエニル環はモノ
もしくはジ−置換体、Ｒ′は −COOH、 または Ｒ″は低級アルキルまたはアリール、ｎおよびｍはそれ
ぞれ独立して０、１、２または３である〕 で示される化合物。 - 【請求項２】ｎおよびｍが１である請求項第１項記載の
化合物。 - 【請求項３】ｍが１、ｎが２である請求項第１項記載の
化合物。 - 【請求項４】ｍが２、ｎが１である請求項第１項記載の
化合物。 - 【請求項５】Ｒ′が−COOHである請求項第１項記載の化
合物。 - 【請求項６】５−（２−（（（４−クロロフエニル）ス
ルホニル）アミノ）エチル）−２−チオフエン酢酸であ
る請求項第１項記載の化合物。 - 【請求項７】３−（５−（２−（（（４−クロロフエニ
ル）スルホニル）アミノ）エチル）チエン−２−イル）
プロピオン酸である請求項第１項記載の化合物。 - 【請求項８】（５−（３−（（（４−クロロフエニル）
スルホニル）アミノ）プロピル）チエン−２−イル）酢
酸である請求項第１項記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US80,735 | 1987-08-03 | ||
| US07/080,735 US4752613A (en) | 1987-08-03 | 1987-08-03 | Sulphonamidothienylcarboxylic acid compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6450878A JPS6450878A (en) | 1989-02-27 |
| JP2655692B2 true JP2655692B2 (ja) | 1997-09-24 |
Family
ID=22159279
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63194310A Expired - Lifetime JP2655692B2 (ja) | 1987-08-03 | 1988-08-03 | スルホンアミドチエニルカルボン酸化合物 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4752613A (ja) |
| JP (1) | JP2655692B2 (ja) |
| DE (1) | DE3826439C2 (ja) |
| FR (1) | FR2619109A1 (ja) |
| GB (1) | GB2207672B (ja) |
| IT (1) | IT1226905B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US4752613A (en) * | 1987-08-03 | 1988-06-21 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Sulphonamidothienylcarboxylic acid compounds |
| US5594021A (en) * | 1993-05-20 | 1997-01-14 | Texas Biotechnology Corporation | Thienyl-, furyl- and pyrrolyl sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US5591761A (en) * | 1993-05-20 | 1997-01-07 | Texas Biotechnology Corporation | Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US5962490A (en) * | 1987-09-25 | 1999-10-05 | Texas Biotechnology Corporation | Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US5571821A (en) * | 1993-05-20 | 1996-11-05 | Texas Biotechnology Corporation | Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| GB8725260D0 (en) * | 1987-10-28 | 1987-12-02 | Lilly Industries Ltd | Organic compounds |
| DE3821540A1 (de) * | 1988-06-25 | 1989-12-28 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue sulfonamide, verfahren zu ihrer herstellung sowie solche sulfonamide enthaltende arzneimittel |
| JPH02145581A (ja) * | 1988-10-11 | 1990-06-05 | Lonza Ag | 置換チエニルエチルアミンとその製造方法 |
| US4959383A (en) * | 1988-10-31 | 1990-09-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phenylsulfone alkenoic acids, derivatives thereof, compositions containing same and method of use |
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