ES2613692T3 - Compuestos que inhiben la actividad de la catecol O-metiltransferasa - Google Patents

Compuestos que inhiben la actividad de la catecol O-metiltransferasa Download PDF

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David Din Belle
Mika KAUPPALA
Anne Luiro
Taina PAJUNEN
Jarmo Pystynen
Eija Tiainen
Matti VAISMAA
Josef Messinger
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Abstract

Un compuesto de fórmula I, **Fórmula** en donde R1 es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquenilo C4-C10, arilo, (R2)2C>=C-, halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)-S, cicloalquenil(C4-C10)oxi, cicloalquenil(C4-C10)-S-, ariloxi, aril-S-, heteroariloxi, heteroaril-S-, (R3)2N-, (R4)2C>=N-, heterociclilo, heteroarilo, arilalquilo C1-C6, (1-amino-1-carboximetil)-alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6, alquil(C1-C6)-S-alquilo C1-C6, (R3)2N-alquilo C1-C6, heterociclilalquilo C1-C6, carboxialquenilo C2-C6, cicloalquil(C3-C7)alquenilo C2-C6, arilalquenilo C2-C6, alcoxi(C1-C6)alquenilo C2-C6, heterociclilalquenilo C2-C6, heteroarilalquenilo C2-C6, carboxialquinilo C2-C6, cicloalquil(C3-C7)alquinilo C2-C6, arilalquinilo C2-C6, alcoxi(C1-C6)alquinilo C2-C6, heterociclilalquinilo C2-C6, heteroarilalquinilo C2-C6, haloalcoxi C1-C6, hidroxialcoxi C1-C6, alcoxi(C1-C6)alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)-(C>=O)-O-, R5-(S>=O)-, R5-(O>=S>=O)-, hidroxialcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6, alcoxi(C1-C6)-(C>=O)-alquenilo C2-C6 o alquil(C1-C6)-(C>=O)-O-alquilo C1-C6, en donde dichos cicloalquenilo C4-C10, arilo, heterociclilo, heteroarilo o cicloalquilo C3-C7 como tales o como parte de otro grupo están insustituidos o sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R6; R2 es, independientemente en cada caso, carboxi o arilo, en donde dichos arilos están, independientemente en cada caso, insustituidos o sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R6; R3 es, independientemente en cada caso, H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo, cicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6 o alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6, en donde dichos cicloalquilo C3-C7 o arilo como tales o como parte de otros grupos están, independientemente en cada caso, insustituidos o sustituidos con 1 sustituyente que es alquilo C1-C6, halógeno, hidroxi, alcoxi(C1-C6) o hidroxialquilo C1-C6; R4 es, independientemente en cada caso, H o arilo, en donde dichos arilos están, independientemente en cada caso, insustituidos o sustituidos con 1 sustituyente que es alquilo C1-C6, halógeno o alcoxi(C1-C6); R5 es alquilo C1-C6, arilo, hidroxi o alcoxi C1-C6, en donde dicho arilo está insustituido o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R6; R6 es, independientemente en cada caso, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, carboxi, ciano, arilo, halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)-S, cicloalquenil(C4-C10)oxi, cicloalquenil(C4-C10)-S-, ariloxi, aril-S-, heteroariloxi, heteroaril-S-, (R7)2N-, heteroarilo, carboxialquilo C1-C6, arilalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6, heterociclilalquilo C1-C6, alquil(C1-C6)-(C>=O)-, alcoxi(C1-C6)-(C>=O)-, heterociclil-(C>=O)-, (R7)2N-(C>=O)-, haloalcoxi C1-C6, R8-(S>=O)-, R8-(O>=S>=O)-, alcoxi(C1-C6)-(C>=O)-alquilo C1-C6, (R7)2N-(C>=O)-alquilo C1-C6 o alcoxi(C1-C6)alcoxi(C1-C6)-(C>=O)-, en donde dichos arilo, heteroarilo o heterociclilo como tales o como parte de otros grupos están, independientemente en cada caso, insustituidos o sustituidos con 1 sustituyente que es alquilo C1-C6; o R6 y R6 anclados ambos al mismo átomo de carbono anular forman, junto con el átomo de carbono anular al que están anclados, un grupo -(C>=O)-; R7 es, independientemente en cada caso, H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 o carboxialquilo C1-C6, en 40 donde dicho cicloalquilo C3-C7 está, independientemente en cada caso, insustituido o sustituido con 1 sustituyente que es alquilo C1-C6; R8 es, independientemente en cada caso, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi(C1-C6) o (R9)2N-; R9 es, independientemente en cada caso, alquilo C1-C6; o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables.

Description

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DESCRIPCION
Compuestos que inhiben la actividad de la catecol O-metiltransferasa Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a 4,5-dihidroxiisoftalonitrilos sustituidos en la posicion 2 farmacologicamente activos, o sales y esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos, asf como a composiciones farmaceuticas que los contienen y a su uso como inhibidores de la enzima catecol O-metiltransferasa (COMT).
Antecedentes de la invencion
La dopamina es deficitaria en el cerebro de pacientes que sufren de la enfermedad de Parkinson. La levodopa se utiliza por via oral en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. La levodopa es un precursor de la dopamina, que se convierte en dopamina en el cerebro. Sin embargo, solo una pequena porcion de levodopa administrada por via oral llega al cerebro, debido a que la levodopa es metabolizada en el sistema periferico por la COMT, asf como por la dopa descarboxilasa (DDC). La COMT metaboliza levodopa mediante la conversion en 3-O-metildopa, que es terapeuticamente ineficaz y perjudicial al competir con la levodopa. Se ha demostrado que los inhibidores de la COMt son eficaces en el uso clfnico para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson como un complemento a la terapia de levodopa.
En general se cree que la concentracion de levodopa en plasma refleja los niveles de levodopa en el cerebro. Por tanto, es deseable conseguir una alta concentracion de levodopa en plasma. Sin embargo, no se logra la concentracion optima levodopa en plasma, por ejemplo, con el inhibidor de la COMT entacapona utilizado actualmente.
Tambien se ha indicado que los inhibidores de la COMT son utiles en el tratamiento de, por ejemplo, la hipertension, la insuficiencia cardfaca y la depresion (documento US 5446194), asf como inhibidores para la prevencion de disfunciones vasculares diabeticas (documento WO 98/27973). Tambien se han descrito inhibidores de la COMT por ser utiles para el tratamiento o control del dolor (documento WO 01/68083), asf como para el tratamiento de sfndrome de las piernas inquietas (SPI), que tambien se conoce como sfndrome de Ekbom (documento WO 2006/051154). El SPI se caracteriza por una necesidad irresistible de mover las piernas acompanada por otras sensaciones desagradables profundas dentro de las piernas.
Algunos compuestos con actividad inhibidora de COMT son conocidos en la tecnica. Se han descrito derivados de isoflavona como inhibidores de la COMT en el documento US 3974184 y el documento CN 101643465 A. Se han descrito derivados de catecol como inhibidores de la COMT en los documentos US 5236952, US 5446194, WO 96/37456, WO 00/37423, WO 01/98250, WO 01/98251, WO 02/02548, WO 02/22551, WO 2004/112729, WO 2005/058228, WO 2007/010085, WO 2007/013830, WO 2007/063789, WO 2007/117165, JP 2008308493, JP 2008308494, JP 2008308495, EP 2246338 A1, WO 2009/081892, EP 2305633 A1, JP 2011021010, JP 2012051884 y JP 2012051885. Se han descrito derivados de 3-hidroxipiridin-4(1H)-ona, derivados de 3-hidroxipiridin-2(1H)-ona y derivados de 5 hidroxipirimidin-4(3H)-ona como inhibidores de la COMT en los documentos WO 2011/109254, wO 2011/109261 y WO 2011/109267, respectivamente. Se han descrito derivados de flavona como inhibidores de la COMT en el documento CN 102755312 A.
Compendio de la invencion
Un objeto de la presente invencion es proporcionar nuevos inhibidores de la enzima catecol O-metiltransferasa que se puedan utilizar para el tratamiento de enfermedades o afecciones en las que se indique que la inhibicion de la COMT es util. Por consiguiente, un objeto de la presente invencion es proporcionar compuestos adicionales que deben ser utilizados como agentes inhibidores de la COMT en el tratamiento de mamfferos, incluyendo seres humanos y animales. Ademas, se proporcionan composiciones farmaceuticas que contienen los presentes compuestos.
Los inhibidores de la COMT de la invencion proporcionan en la terapia con levodopa una concentracion mejorada de levodopa en plasma.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion se refiere a compuestos que tienen la formula general I,
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30
35
40
45
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55
en donde
imagen1
Ri es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquenilo C4-C10, arilo,
(R2)2C=C-, halogeno, hidroxi, alcoxi C1-C6, alquil(Ci-C6)-S, cicloalquenil(C4-Ci0)oxi, cicloalquenil(C4-Ci0)-S-, ariloxi, aril-S-, heteroariloxi, heteroaril-S-, (R3)2N-, (R4)2C=N-, heterociclilo, heteroarilo, arilalquilo C1-C6, (1- amino-1-carboximetil)-alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6, alquil(C1-C6)-S-alquilo C1-C6, (R3)2N-alquilo C1-C6, heterociclilalquilo C1-C6, carboxialquenilo C2-C6, cicloalquil(C3-C7)alquenilo C2-C6, arilalquenilo C2-C6, alcoxi(C1-C6)alquenilo C2-C6, heterociclilalquenilo C2- C6, heteroarilalquenilo C2-C6, carboxialquinilo C2-C6, cicloalquil(C3-C7)alquinilo C2-C6, arilalquinilo C2-C6, alcoxi(C1-C6)alquinilo C2-C6, heterociclilalquinilo C2-C6, heteroarilalquinilo C2-C6, haloalcoxi C1-C6, hidroxialcoxi C1-C6, alcoxi(C1-C6)alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)-(C=O)-O-, R5-(S=O)-, R5-(O=S=O)-,
hidroxialcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6, alcoxi(C1-C6)-(C=O)-alquenilo C2-C6 o alquil(C1-C6)-(C=O)-O-alquilo C1- C6, en donde dichos cicloalquenilo C4-C10, arilo, heterociclilo, heteroarilo o cicloalquilo C3-C7 como tales o como parte de otro grupo estan insustituidos o sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes R6;
R2 es, independientemente en cada caso, carboxi o arilo, en donde dichos arilos estan, independientemente en cada caso, insustituidos o sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes R6;
R3 es, independientemente en cada caso, H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo, cicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6 o alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6, en donde dichos cicloalquilo C3-C7 o arilo como tales o como parte de otros grupos estan, independientemente en cada caso, insustituidos o sustituidos con 1 sustituyente que es alquilo C1-C6, halogeno, hidroxi, alcoxi(C1-C6) o hidroxialquilo C1-C6;
R4 es, independientemente en cada caso, H o arilo, en donde dichos arilos estan, independientemente en cada caso, insustituidos o sustituidos con 1 sustituyente que es alquilo C1-C6, halogeno o alcoxi(C1-C6);
R5 es alquilo C1-C6, arilo, hidroxi o alcoxi C1-C6, en donde dicho arilo esta insustituido o sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes R6;
R6 es, independientemente en cada caso, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, carboxi, ciano, arilo, halogeno, hidroxi, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)-S, cicloalquenil(C4-C10)oxi, cicloalquenil(C4-C10)-S-, ariloxi, aril-S-, heteroariloxi, heteroaril-S-, (R7)2N-, heteroarilo, carboxialquilo C1-C6, arilalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6, heterociclilalquilo C1-C6, alquil(C1-C6)-(C=O)-, alcoxi(C1-C6)- (C=O)-, heterociclil-(C=O)-, (R7)2N-(C=O)-, haloalcoxi C1-C6, R8-(S=O)-, R8-(O=S=o)-, alcoxi(C1-C6)-(C=O)- alquilo C1-C6, (R7)2N-(C=o)-alquilo C1-C6 o alcoxi(C1-C6)alcoxi(C1-C6)-(C=O)-, en donde dichos arilo, heteroarilo o heterociclilo como tales o como parte de otros grupos estan, independientemente en cada caso, insustituidos o sustituidos con 1 sustituyente que es alquilo C1-C6;
o R6 y R6 anclados ambos al mismo atomo de carbono anular forman, junto con el atomo de carbono anular al que estan anclados, un grupo-(C=O)-;
R7 es, independientemente en cada caso, H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 o carboxialquilo C1-C6, en donde dicho cicloalquilo C3-C7 esta, independientemente en cada caso, insustituido o sustituido con 1 sustituyente que es alquilo C1-C6;
R8 es, independientemente en cada caso, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi(C1-C6) o (R9)2N-; R9 es, independientemente en cada caso, alquilo C1-C6; o una de sus sales o esteres farmaceuticamente aceptables.
En una realization de la invention, la invention se refiere a compuestos de formula I, en donde R1 es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquenilo C4-C10, arilo, halogeno, hidroxi, cicloalquenil(C4- C10)oxi, ariloxi, aril-S-, heteroaril-S-, (R3)2N-, (R4)2C=N-, heterociclilo, heteroarilo, arilalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1- C6, (R3)2N-alquilo C1-C6, heterociclilalquilo C1-C6, carboxialquenilo C2-C6, cicloalquil(C3-C7)alquenilo C2-C6, arilalquenilo C2-C6, alcoxi(C1-C6)alquenilo C2-C6, heteroarilalquenilo C2-C6, arilalquinilo C2-C6, alcoxi(C1-C6)alquinilo C2-C6, R5-(S=O)-, R5-(O=S=O)- o alcoxi(C1-C6)-(C=O)-alquenilo C2-C6, en donde dichos cicloalquenilo C4-C10, arilo, heterociclilo, heteroarilo o cicloalquilo C3-C7 como tales o como parte de otro grupo estan insustituidos o sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes R6;
R3 es, independientemente en cada caso, H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo, cicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6 o alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6, en donde dichos cicloalquilo C3-C7 o arilo como tales o como parte de otro grupo estan insustituidos o sustituidos con 1 sustituyente que es alquilo C1-C6;
R4 es, independientemente en cada caso, H o arilo, en donde dicho arilo esta, independientemente en cada caso, sustituido con 1 sustituyente que es alquilo C1-C6, halogeno o alcoxi(C1-C6);
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R5 es arilo, en donde dicho arilo esta sustituido con 1 sustituyente R6;
R6 es, independientemente en cada caso, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, carboxi, ciano, arilo, halogeno, hidroxi, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)-S, ariloxi, heteroarilo, carboxialquilo C1-C6, arilalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6, heterociclilalquilo C1-C6, alquil(C1-C6)-(C=O)-, alcoxi(C1-C6)-(C=O)-, heterociclil-(C=O)-, (R7)2N-(c=O)-, haloalcoxi C1-C6, Rs-(O=S=O)-, alcoxi(C1-C6)-(C=O)-alquilo C1-C6, (R7)2N-(C=O)- alquilo C1-C6 o alcoxi(C1-C6)alcoxi(C1-C6)-(C=O)-, en donde dichos arilo, heteroarilo o heterociclilo como tales o como parte de otros grupos estan, independientemente en cada caso, insustituidos o sustituidos con 1 sustituyente que es alquilo C1-C6;
o R6 y R6 anclados ambos al mismo atomo de carbono anular forman, junto con el atomo de carbono anular al que estan anclados, un grupo-(C=O)-;
R7 es, independientemente en cada caso, H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 o carboxialquilo C1-C6, en donde dicho cicloalquilo C3-C7 esta insustituido;
Re es, independientemente en cada caso, alquilo C1-C6 o (Rg^N-;
R9 es, independientemente en cada caso, alquilo C1-C6.
En una realizacion de la invencion, la invencion se refiere a compuestos de formula I, en donde R1 es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquenilo C4-C10, arilo, halogeno, cicloalquenil(C4-C10)oxi, ariloxi, aril-S-, heteroaril-S-, (R3)2N-, (R4)2C=N-, heterociclilo, heteroarilo, arilalquilo C1-C6, (R3)2N-alquilo C1-C6, carboxialquenilo C2-C6, cicloalquil(C3-C7)alquenilo C2-C6 o arilalquenilo C2-C6, en donde dichos cicloalquenilo C4-C10, arilo, heterociclilo, heteroarilo o cicloalquilo C3-C7 como tales o como parte de otro grupo estan insustituidos o sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes R6;
R3 es, independientemente en cada caso, H, alquilo C1-C6 o alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6;
R4 es, independientemente en cada caso, H o arilo, en donde dicho arilo esta, independientemente en cada caso, sustituido con 1 sustituyente que es alquilo C1-C6, halogeno o alcoxi(C1-C6);
R6 es, independientemente en cada caso, alquilo C1-C6, ciano, arilo, halogeno, hidroxi, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)-S, carboxialquilo C1-C6, arilalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6, heterociclil- (C=O)-, (R7)2N-(C=O)-, Re-(O=S=O)- o alcoxi(C1-C6)-(C=O)-alquilo C1-C6, en donde dichos arilo o heterociclilo como tales o como parte de otro grupo estan insustituidos;
R7 es, independientemente en cada caso, H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C7, en donde dicho cicloalquilo C3-C7 esta insustituido;
Re es, independientemente en cada caso, alquilo C1-C6 o (Rg^N-;
Rg es, independientemente en cada caso, alquilo C1-C6.
En una realizacion de la invencion, la invencion se refiere a compuestos de formula I, en donde R1 es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, arilo, halogeno, ariloxi, aril-S-, (R3)2N-, (R4)2C=N-, heterociclilo, heteroarilo, arilalquilo C1-C6, cicloalquil(C3-C7)alquenilo C2-C6 o arilalquenilo C2-C6, en donde dichos arilo, heterociclilo, heteroarilo o cicloalquilo C3-C7 como tales o como parte de otro grupo estan insustituidos o sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R6; R3 es, independientemente en cada caso, H o alquilo C1-C6;
R4 es, independientemente en cada caso, H o arilo, en donde dicho arilo esta, independientemente en cada caso, sustituido con 1 sustituyente que es alquilo C1-C6, halogeno o alcoxi(C1-C6);
R6 es, independientemente en cada caso, alquilo C1-C6, ciano, arilo, halogeno, hidroxi, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)-S, carboxialquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6, heterociclil-(C=O)-, (R7)2N- (C=O)- o Re-(O=S=O)-, en donde dichos arilo o heterociclilo como tales o como parte de otro grupo estan insustituidos;
R7 es, independientemente en cada caso, H o alquilo C1-C6;
Re es, independientemente en cada caso, alquilo C1-C6.
En una realizacion de la invencion, la invencion se refiere a compuestos de formula I, en donde R1 es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, arilo, halogeno, ariloxi, aril-S-, (R3)2N-, heterociclilo, heteroarilo, arilalquilo C1-C6 o arilalquenilo C2-C6, en donde dichos arilo, heterociclilo o heteroarilo como tales o como parte de otro grupo estan insustituidos o sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R6;
R3 es, independientemente en cada caso, H o alquilo C1-C6;
R6 es, independientemente en cada caso, alquilo C1-C6, halogeno, hidroxi, alcoxi C1-C6, carboxialquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o (R7)2N-(C=O)-;
R7 es, independientemente en cada caso, H o alquilo C1-C6.
En una realizacion de la invencion, la invencion se refiere a compuestos de formula I, en donde R1 es alquenilo C2-C6, arilo, halogeno, ariloxi, aril-S-, (R3)2N-, heteroarilo, arilalquilo C1-C6 o arilalquenilo C2-C6, en donde dichos arilo o heteroarilo como tales o como parte de otro grupo estan insustituidos o sustituidos con 1 o 2 sustituyentes R6;
R3 es, independientemente en cada caso, H o alquilo C1-C6;
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R6 es, independientemente en cada caso, alquilo C1-C6, halogeno, alcoxi C1-C6, carboxialquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6.
En una realizacion de la invencion, la invencion se refiere a compuestos de formula I, en donde
R1 es alquenilo C2-C6, arilo, halogeno, aril-S-, heteroarilo o arilalquilo C1-C6, en donde dichos arilo o heteroarilo como
tales o como parte de otro grupo estan insustituidos o sustituidos con 1 o 2 sustituyentes R6;
R6 es, independientemente en cada caso, alquilo C1-C6, halogeno o alcoxi(C1-C6).
En una realizacion de la invencion, la invencion se refiere a compuestos de formula I, en donde
R1 es alquenilo C2-C6, halogeno, aril-S- o arilalquilo C1-C6, en donde dicho arilo como parte de otro grupo esta
insustituido o sustituidos con 1 o 2 sustituyentes R6;
R6 es, independientemente en cada caso, alquilo C1-C6, halogeno o alcoxi(C1-C6).
En una realizacion de la invencion, la invencion se refiere a compuestos de formula I, en donde R1 es alquenilo C2-C6, arilo, aril-S-, heteroarilo o arilalquilo C1-C6, en donde dichos arilo o heteroarilo como tales o como parte de otro grupo estan sustituidos con 1 o 2 sustituyentes R6; R6 es, independientemente en cada caso, alquilo C1-C6 o alcoxi(C1-C6).
En una realizacion de la invencion, la invencion se refiere a compuestos de formula I, en donde
R1 es alquenilo C2-C6, aril-S- o arilalquilo C1-C6, en donde dicho arilo como parte de otro grupo esta sustituido con 1
o 2 sustituyentes R6;
R6 es, independientemente en cada caso, alquilo C1-C6 o alcoxi(C1-C6).
En una realizacion de la invencion, la invencion se refiere a compuestos de formula I, en donde R1 es alquenilo C2- C6.
En una realizacion de la invencion, la invencion se refiere a compuestos de formula I, en donde
R1 es arilo, en donde dicho arilo esta insustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes R6; R6 es, independientemente
en cada caso, alquilo C1-C6, halogeno o alcoxi(C1-C6).
En una realizacion de la invencion, la invencion se refiere a compuestos de formula I, en donde
R1 es aril-S-, en donde dicho arilo esta insustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes R6; R6 es,
independientemente en cada caso, alquilo C1-C6, halogeno o alcoxi(C1-C6).
En una realizacion de la invencion, la invencion se refiere a compuestos de formula I, en donde R1 es heteroarilo, en donde dicho heteroarilo esta insustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes R6;
R6 es, independientemente en cada caso, alquilo C1-C6, halogeno o alcoxi(C1-C6).
En una realizacion de la invencion, la invencion se refiere a compuestos de formula I, en donde R1 es arilalquilo C1-C6, en donde dicho arilo esta sustituido con 1 o 2 sustituyentes R6;
R6 es, independientemente en cada caso, alquilo C1-C6 o alcoxi(C1-C6).
En una realizacion de la invencion, la invencion se refiere a compuestos de formula I, en donde el compuesto es 2- bromo-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(feniletinil)isoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(prop-1-inil)isoftalonitrilo, 4,5- dihidroxi-2-(1-metil-1H-pirrol-2-il)isoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(tiofen-2-il)isoftalonitrilo, 2-(furan-2-il)-4,5- dihidroxiisoftalonitrilo, 3',4',5'-trifluoro-3,4-dihidroxibifenil-2,6-dicarbonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(naftalen-1-il)isoftalonitrilo, 4'-terc-butil-3,4-dihidroxibifenil-2,6-dicarbonitrilo, 3,4-dihidroxi-4'-(hidroximetil)bifenil-2,6-dicarbonitrilo, 4,5-dihidroxi-2- (naftalen-2-il)isoftalonitrilo, 3,4-dihidroxi-4'-(isopropiltio)bifenil-2,6-dicarbonitrilo, 3,4-dihidroxi-4'-(metiltio)bifenil-2,6- dicarbonitrilo, 3,4-dihidroxi-4'-isopropoxibifenil-2,6-dicarbonitrilo, 4'-(etiltio)-3,4-dihidroxibifenil-2,6-dicarbonitrilo, 3,4- dihidroxi-4'-isopropoxi-3',5'-dimetilbifenil-2,6-dicarbonitrilo, 4'-butil-3,4-dihidroxibifenil-2,6-dicarbonitrilo, 3,4-dihidroxi- 2',4',5'-trimetilbifenil-2,6-dicarbonitrilo, 3,4-dihidroxi-2',5'-dimetilbifenil-2,6-dicarbonitrilo, 2-ciclohexenil-4,5- dihidroxiisoftalonitrilo, 3'-etil-3,4-dihidroxibifenil-2,6-dicarbonitrilo, 3,4-dihidroxibifenil-2,4',6-tricarbonitrilo, 3,4- dihidroxi-4'-(isopropilsulfonil)bifenil-2,6-dicarbonitrilo, 2',6'-diciano-3',4'-dihidroxi-N,N-dimetilbifenil-4-sulfonamida, (E)-
4.5- dihidroxi-2-(pent-1-enil)isoftalonitrilo, acido 2',6'-diciano-3',4'-dihidroxibifenil-3-carboxflico, 3,4-dihidroxi-4'-(1- metoxietil)bifenil-2,6-dicarbonitrilo, (E)-2-(3,3-dimetilbut-1-enil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 3,4-dihidroxi-2'-metilbifenil-
2.6- dicarbonitrilo, (E)-2-(2-ciclohexilvinil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, (Z)-4,5-dihidroxi-2-(prop-1-enil)isoftalonitrilo, acido 3-(2',6'-diciano-3',4'-dihidroxibifenil-4-il)propanoico, 3,4-dihidroxi-3'-(hidroximetil)bifenil-2,6-dicarbonitrilo, 3,4- dihidroxi-3'-(metoximetil)bifenil-2,6-dicarbonitrilo, 2',6'-diciano-3',4'-dihidroxi-N,N-dipropilbifenil-4-carboxamida, (E)-
4,5-dihidroxi-2-(prop-1-enil)isoftalonitrilo, 3,4-dihidroxibifenil-2,6-dicarbonitrilo, 3',4'-dicloro-3,4-dihidroxibifenil-2,6- dicarbonitrilo, 3,4-dihidroxi-3'-(trifluorometil)bifenil-2,6-dicarbonitrilo, 2-(furan-3-il)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 3,4- dihidroxi-4'-(trifluorometil)bifenil-2,6-dicarbonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(tiofen-3-il)isoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(5- metilfuran-2-il)isoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(5-metiltiofen-2-il)isoftalonitrilo, 2-bencil-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 2-
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(benzofuran-2-il)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 2-(5-clorotiofen-2-il)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 2-(benzo[b]tiofen-2-il)-4,5- dihidroxiisoftalonitrilo, (E)-4,5-dihidroxi-2-estirilisoftalonitrilo, 4'-etil-3,4-dihidroxibifenil-2,6-dicarbonitrilo, 3,4-dihidroxi- 3',5'-dimetilbifenil-2,6-dicarbonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(feniltio)isoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(p-toliltio)isoftalonitrilo, 4,5- dihidroxi-2-(4-metilbencil)isoftalonitrilo, 2-(4-fluorobencil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(4- hidroxibencil)isoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(2-metoxibencil)isoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(4- (trifluorometoxi)bencil)isoftalonitrilo, 2-(3-fluoro-4-metoxibencil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 2-(2-fluorobencil)-4,5- dihidroxiisoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(2-metilbencil)isoftalonitrilo, 2-(2,5-dimetilbencil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 2-(3- fluoro-5-metilbencil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, acido 3-(2,6-diciano-3,4-dihidroxibencil)benzoico, 2-(4-fluoro-3- metilbencil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(3-metilbencil)isoftalonitrilo, 2-(5-fluoro-2-metoxibencil)-4,5- dihidroxiisoftalonitrilo, 2-(3,5-dimetilbencil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(4-isopropilbencil)isoftalonitrilo,
2-(4-etilbencil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(naftalen-1-ilmetil)isoftalonitrilo, acido 5-(2,6-diciano-3,4- dihidroxibencil)-2-hidroxibenzoico, 2-(2,4-dimetilbencil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,5- dihidroxiisoftalonitrilo, 2-ciclopentenil-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, acido (E)-3-(2,6-diciano-3,4-dihidroxifenil)acrflico, (E)-
4.5- dihidroxi-2-(3-metoxiprop-1-enil)isoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(5-(morfolinometil)tiofen-2-il)isoftalonitrilo, 3,4- dihidroxi-4'-(morfolino-4-carbonil)bifenil-2,6-dicarbonitrilo, 2-(5'-hexil-2,2'-bitiofen-5-il)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 2-(1- bencil-1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 2-(5-hexiltiofen-2-il)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, (Z)-2-(but-2-enil)-4,5- dihidroxiisoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(3-metilbut-2-enil)isoftalonitrilo, (E)-2-(but-2-enil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 4,5- dihidroxi-2-metilisoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(2-metilprop-1-enil)isoftalonitrilo, 3,4-dihidroxi-3'-metilbifenil-2,6- dicarbonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-vinilisoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(prop-1-en-2-il)isoftalonitrilo, 2-(2-etoxitiazol-5-il)-4,5- dihidroxiisoftalonitrilo, 2-alil-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 3'-(terc-butoximetil)-3,4-dihidroxibifenil-2,6-dicarbonitrilo, 2',6'- diciano-3',4'-dihidroxibifenil-3-carboxilato de terc-butilo, 3,4-dihidroxibifenil-2,3',6-tricarbonitrilo, 2',6'-diciano-3',4'- dihidroxi-N,N-dipropilbifenil-3-carboxamida, 2',6'-diciano-N-ciclohexil-3',4'-dihidroxibifenil-4-carboxamida, 2',6'- diciano-N-ciclohexil-3',4'-dihidroxibifenil-3-carboxamida, 2',6'-diciano-N,N-dietil-3',4'-dihidroxibifenil-4-carboxamida, 2',6'-diciano-N,N-dietil-3',4'-dihidroxibifenil-3-carboxamida, 2',6'-diciano-N-etil-3',4'-dihidroxibifenil-3-carboxamida, 2',6'-diciano-3',4'-dihidroxi-N,N-dimetilbifenil-3-carboxamida, 4'-fluoro-3,4-dihidroxibifenil-2,6-dicarbonitrilo, 3',4'- difluoro-3,4-dihidroxibifenil-2,6-dicarbonitrilo, 4'-fluoro-3,3',4-trihidroxibifenil-2,6-dicarbonitrilo, (E)-4,5-dihidroxi-2-(3- fenilprop-1-enil)isoftalonitrilo, 4'-fluoro-3,4-dihidroxi-3'-metoxibifenil-2,6-dicarbonitrilo, acido 5-(2,6-diciano-3,4- dihidroxifenil)tiofeno-2-carboxflico, 3,4-dihidroxi-4'-(metilsulfonil)bifenil-2,6-dicarbonitrilo, 3,4-dihidroxi-4'- propoxibifenil-2,6-dicarbonitrilo; acido 2',6'-diciano-3',4'-dihidroxibifenil-4-carboxflico, 4'-cloro-3,4-dihidroxi-3'-
metilbifenil-2,6-dicarbonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(5-feniltiofen-2-il)isoftalonitrilo, 3,4-dihidroxi-4'-isopropilbifenil-2,6- dicarbonitrilo, 3,4-dihidroxi-4'-propilbifenil-2,6-dicarbonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(1-fenilvinil)isoftalonitrilo, acido 2',6'- diciano-3',4'-dihidroxibifenil-2-carboxflico, acido 4-(2,6-diciano-3,4-dihidroxibencil)benzoico, (E)-4,5-dihidroxi-2-(4- metoxiestiril)isoftalonitrilo, 3,4-dihidroxi-3',4'-dimetilbifenil-2,6-dicarbonitrilo, (E)-4,5-dihidroxi-2-(4- metilestiril)isoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(6-hidroxinaftalen-2-il)isoftalonitrilo, 4'-fluoro-3,4-dihidroxi-3'-metilbifenil-2,6- dicarbonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(3-metilbut-2-en-2-il)isoftalonitrilo, 2-(2,5-dimetiltiofen-3-il)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 2- (2,3-difluoro-4-metilbencil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, acido 2-(4-(2,6-diciano-3,4-dihidroxibencil)fenil)propanoico, (E)-
2-(3-ciclopentilprop-1-enil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(1-isobutil-1H-pirazol-4-il)isoftalonitrilo, acido 2- (4-(2,6-diciano-3,4-dihidroxifenil)-1H-pirazol-1-il)acetico, 4,5-dihidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoftalonitrilo, 4,5- dihidroxi-2-(3-metoxiprop-1-inil)isoftalonitrilo, (E)-4,5-dihidroxi-2-(2-(tiofen-3-il)vinil)isoftalonitrilo, (E)-2-(2- ciclopropilvinil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 2',6'-diciano-3',4'-dihidroxibifenil-4-carboxamida, 3,4-dihidroxi-3',4'- dimetoxibifenil-2,6-dicarbonitrilo, 3,4-dihidroxi-3'-isopropilbifenil-2,6-dicarbonitrilo, 2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-4,5- dihidroxiisoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(6-metoxinaftalen-2-il)isoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(4- (hidroximetil)bencil)isoftalonitrilo, 2-(2,6-difluoro-3-metilbencil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(4- (trifluorometil)feniltio)isoftalonitrilo, 2-(2,4-dimetilfeniltio)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 3-(4-(2,6-diciano-3,4- dihidroxifeniltio)fenil)propanoato de metilo, 4,5-dihidroxi-2-(p-toliloxi)isoftalonitrilo, (E)-2-(2,4-d ifluoroestiril )-4,5- dihidroxiisoftalonitrilo, (E)-4,5-dihidroxi-2-(3-(trifluorometil)estiril)isoftalonitrilo, (E)-4,5-dihidroxi-2-(4-metilpent-1- enil)isoftalonitrilo, (E)-2-(3,5-difluoroestiril)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, acido 2-(4-(2,6-diciano-3,4- dihidroxibencil)fenil)acetico, 2-(4-clorobencil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 3,4-dihidroxi-4'-metilbifenil-2,6-dicarbonitrilo, acido 3-(4-(2,6-diciano-3,4-dihidroxibencil)fenil)propanoico, 4,5-dihidroxi-2-(4-(trifluorometil)bencil)isoftalonitrilo, (E)-
4.5- dihidroxi-2-(4-(trifluorometil)estiril)isoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(p-tolilsulfinil)isoftalonitrilo, acido 4-(2,6-diciano-
3.4- dihidroxifeniltio)benzoico, 2-(4-etilfeniltio)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 2-(4-clorofeniltio)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo,
4.5- dihidroxi-2-(o-toliltio)isoftalonitrilo, 4-(2,6-diciano-3,4-dihidroxifeniltio)benzoato de metilo, 2-(2-clorofeniltio)-4,5- dihidroxiisoftalonitrilo, 2-(2,6-diciano-3,4-dihidroxifeniltio)benzoato de metilo, acido 2-(4-(2,6-diciano-3,4- dihidroxifeniltio)fenil)acetico, acido 2-(2,6-diciano-3,4-dihidroxifeniltio)benzoico, acido 3-(4-(2,6-diciano-3,4- dihidroxifeniltio)fenil)propanoico, 4,5-dihidroxi-2-(4-metoxifeniltio)isoftalonitrilo, 2-(4-(2,6-diciano-3,4- dihidroxibencil)fenil)acetato de metilo, 4,5-dihidroxi-2-(3-metoxifeniltio)isoftalonitrilo, 4-(2,6-diciano-3,4- dihidroxifenoxi)benzoato de metilo, 4,5-dihidroxi-2-(piridin-4-iltio)isoftalonitrilo, acido 3-(2,6-diciano-3,4- dihidroxifeniltio)benzoico, 2-(4-cianofeniltio)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(naftalen-2-iltio)isoftalonitrilo, 2- (4-(2,6-diciano-3,4-dihidroxibencil)fenil)-N,N-dietilacetamida, 2-(4-etilfenoxi)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 2-(4- acetilfenoxi)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)isoftalonitrilo, acido 2-(2',6'- diciano-3',4'-dihidroxibifenil-4-il)acetico, 2-(2,4-dimetilfenoxi)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 2-(4-clorofenoxi)-4,5- dihidroxiisoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(4-(trifluorometil)fenoxi)isoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(1H-inden-3-il)isoftalonitrilo,
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4.5- dihidroxi-2-(morfolinometil)isoftalonitrilo, hidrocloruro de 2-((dietilamino)metil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, hidrocloruro de 4,5-dihidroxi-2-(((2-hidroxietil)amino)metil)isoftalonitrilo (1:1), 4,5-d ihid roxi-2-(3- hidroxipropil)isoftalonitrilo, 2-amino-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(pirrolidin-1-il)isoftalonitrilo, 2-(2,6- dimetilmorfolino)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-morfolinoisoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2- (isopropilamino)isoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(3-metoxipropilamino)isoftalonitrilo, 2,4,5-trihidroxiisoftalonitrilo, 2-etil-
4.5- dihidroxiisoftalonitrilo, 3,4-dihidroxi-4'-metoxibifenil-2,6-dicarbonitrilo, 3,4-dihidroxi-3'-(morfolino-4-carbonil)bifenil-
2.6- dicarbonitrilo, N-butil-2',6'-diciano-3',4'-dihidroxibifenil-4-carboxamida, 2-(3,3-dimetilbutil)-4,5- dihidroxiisoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(piperidin-1-il)isoftalonitrilo, 2-(hexilamino)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 2- (ciclohexilamino)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(2-metoxietilamino)isoftalonitrilo, 2-(4-bencilpiperidin-1-il)-
4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(pentan-3-ilamino)isoftalonitrilo, (E)-2-(4-etilbencilidenamino)-4,5- dihidroxiisoftalonitrilo, (E)-4,5-dihidroxi-2-(4-metoxibencilidenamino)isoftalonitrilo, (E)-2-(4-fluorobencilidenamino)-4,5- dihidroxiisoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-tosilisoftalonitrilo, acido 4-(2,6-diciano-3,4-dihidroxifenoxi)benzoico, 2- (benzo[d]tiazol-2-iltio)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 2-(4-fluorofeniltio)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 2-(bifenil-4-ilmetil)-4,5- dihidroxiisoftalonitrilo, 2-(4-cloro-2-metilbencil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 2-(2-etilbencil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 2- (2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, enantiomero A de 4,5-dihidroxi-2-(p-tolilsulfinil)isoftalonitrilo, enantiomero B de 4,5-dihidroxi-2-(p-tolilsulfinil)isoftalonitrilo, 2-((ciclohexilmetil)amino)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 4,5- dihidroxi-2-(4-fenoxifeniltio)isoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(piridin-3-il)isoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(4-(2,2,2- trifluoroetil)bencil)isoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(4-metil-2-(trifluorometil)bencil)isoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-((4- (morfolino-4-carbonil)fenil)tio)isoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(metil(p-tolil)amino)isoftalonitrilo o 4,5-dihidroxi-2-((6- metoxinaftalen-2-il)metil)isoftalonitrilo.
Los terminos empleados en la presente memoria tienen los significados indicados a continuacion. El termino "al menos un" empleado en los significados siguientes se refiere a uno o varios, tal como uno. Por ejemplo, el termino "al menos un grupo hidroxialcoxi C1-C6" se refiere a uno o varios grupos hidroxialcoxi C1-C6, tal como un grupo hidroxialcoxi C1-C6.
El termino "alquilo C1-C6", segun se emplea en la presente memoria como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado de cadena lineal o ramificada que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo C1-C6 incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pent-3-ilo, hexilo, y 3,3-dimetilbutilo.
El termino "alquenilo C2-C6", segun se emplea en la presente memoria como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos representativos de alquenilo C2-C6 incluyen, pero no se limitan a, vinilo, prop-1-en-1-ilo, prop-1-en-2-ilo, alilo, but-2-en-1-ilo, 2-metilprop-1-en-1-ilo, pent-1-en-1-ilo, 3- metilbut-2-en-1-ilo, 3-metilbut-2-en-2-ilo, 4'-metilpent-1-en-1-ilo, y 3,3-dimetilbut-1 -en-1-ilo.
El termino "alquinilo C2-C6", segun se emplea en la presente memoria como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono y un al menos un triple enlace carbono-carbono. Los ejemplos representativos de alquinilo C2-C6 incluyen, pero no se limitan a, etinilo, prop-1 -in-1 -ilo y 3,3-dimetilbut-1 -in-1-ilo.
El termino "cicloalquilo C3-C7", segun se emplea en la presente memoria como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo hidrocarbonado cfclico saturado que tiene 3, 4, 5, 6 o 7 atomos de carbono.
Los ejemplos representativos de cicloalquilo C3-C7 incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclopentilo, y ciclohexilo.
El termino "cicloalquenilo C4-C10", segun se emplea en la presente memoria como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo hidrocarbonado monocfclico que tiene 3, 4, 5, 6 o 7 atomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono o a un grupo hidrocarbonado bicfclico parcialmente insaturado de 8, 9 o 10 miembros. Cuando el grupo cicloalquenilo C4-C10 es un grupo hidrocarbonado bicfclico parcialmente insaturado de 8, 9 o 10 miembros, uno de los anillos es opcionalmente aromatico. Los ejemplos representativos de cicloalquenilo C4-C10 incluyen, pero no se limitan a, ciclopent-1-en-1-ilo, ciclohex-1-en-1-ilo, y 2,3-dihidro-1H-inden-5-ilo.
El termino "arilo", segun se emplea en la presente memoria como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo hidrocarbonado monocfclico aromatico que tiene 6 atomos de carbono o un grupo hidrocarbonado bicfclico aromatico que tiene 10 atomos de carbono. Los ejemplos representativos de arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo y naftalen-2-ilo.
El termino "halo" o "halogeno", segun se emplea en la presente memoria como tal o como parte de otro grupo, se refiere a fluor, cloro, bromo o yodo.
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El termino "hidroxi", segun se emplea en la presente memoria como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo -OH.
El termino "alcoxi Ci-Ca', segun se emplea en la presente memoria como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo alquilo C1-C6, como se define en la presente memoria, unido al radical molecular de origen a traves de un atomo de oxfgeno. Los ejemplos representativos de alcoxi C1-C6 incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, terc-butoxi, y neopentiloxi.
El termino "cicloalquenil(C4-C10)oxi", segun se emplea en la presente memoria, se refiere a un grupo cicloalquenilo C4-C10, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a traves de un atomo de oxfgeno. Los ejemplos representativos de cicloalquenil(C4-C10)oxi incluyen, pero no se limitan a, ciclopent-1-en-1- iloxi y 2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi.
El termino "ariloxi", segun se emplea en la presente memoria, se refiere a un grupo arilo, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a traves de un atomo de oxfgeno. Los ejemplos representativos de ariloxi incluyen, pero no se limitan a, fenoxi y naftalen-1 -iloxi.
El termino "heteroarilo", segun se emplea en la presente memoria como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo aromatico monocfclico de 5, 6 o 7 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroatomos anulares, cada uno seleccionado independientemente entre N, O, y S o a un grupo bicfclico aromatico de 8, 9 o 10 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroatomos anulares, cada uno seleccionado independientemente entre N, O, y S. Los ejemplos representativos de heteroarilo incluyen, pero no se limitan a , 1H-pirrol-2-ilo, furan-2-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-
3-ilo, 1H-pirazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, benzofuran-2-ilo, benzo[b]tiofen-2-ilo, y benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo.
El termino "heteroariloxi", tal segun se emplea en la presente memoria, se refiere a un grupo heteroarilo, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a traves de un atomo de oxfgeno. Los ejemplos representativos de heteroariloxi incluyen, pero no estan limitados a, piridin-4-iloxi y benzo[d][1,3] dioxol-5- iloxi.
El termino "heterociclilo", segun se emplea en la presente memoria como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo monocfclico, saturado o parcialmente insaturado 5, 6 o 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroatomos anulares, cada uno seleccionado independientemente entre N, O, y S o a un grupo bicfclico de 8, 9 o 10 miembros, saturado o parcialmente insaturado que contiene 1 o 2 heteroatomos anulares, cada uno seleccionado independientemente entre N, o y S. Cuando el grupo heterociclilo es un grupo bicfclico parcialmente insaturado de 8, 9 o 10 miembros, uno de los anillos es opcionalmente aromatico. Los ejemplos representativos de heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo, morfolino, y 2,3- dihidrobenzofuran-5-ilo.
El termino "arilalquilo C1-C6", segun se emplea en la presente memoria, se refiere a un grupo arilo, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a traves de un grupo alquilo C1-C6, como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos de arilalquilo C1-C6 incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 2- fenetilo y 3-fenilpropilo.
El termino "haloalquilo C1-C6", segun se emplea en la presente memoria, se refiere a al menos un halogeno, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a traves de un grupo alquilo C1-C6, como se define en la presente memoria. Cuando hay varios halogenos, los halogenos pueden estar unidos al mismo o diferente atomo de carbono y los halogenos pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos representativos de haloalquilo C1-C6 incluyen, pero no se limitan a, trifluorometilo y 3-bromopropilo.
El termino "hidroxialquilo C1-C6", segun se emplea en la presente memoria, se refiere a al menos un grupo hidroxi, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a traves de un grupo alquilo C1-C6, como se define en la presente memoria. Cuando hay varios grupos hidroxi, los grupos hidroxi pueden estar unidos al mismo o diferente atomo de carbono. Los ejemplos representativos de hidroxialquilo C1-C6 incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo y 3-hidroxipropilo.
El termino "alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6", segun se emplea en la presente memoria como tal o como parte de otro grupo, se refiere a al menos un grupo alcoxi C1-C6, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a traves de un grupo alquilo C1-C6, como se define en la presente memoria. Cuando hay varios grupos alcoxi C1-C6, los grupos alcoxi C1-C6 pueden estar unidos al mismo o diferente atomo de carbono y los grupos alcoxi C1-C6 pueden ser identicos o diferentes. Los ejemplos representativos de alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6 incluyen, pero no se limitan a, metoximetilo, 1-metoxietilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, y terc-butoximetilo.
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El termino "heterociclilalquilo Ci-Ca', segun se emplea en la presente memoria, se refiere a un grupo heterociclilo, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a traves de un grupo alquilo C1-C6, como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos de heterociclilalquilo C1-C6 incluyen, pero no se limitan a, morfolinometilo y 3-(propilpirrolidin-1-il).
El termino "carboxi", segun se emplea en la presente memoria como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo -COOH.
El termino "carboxialquenilo C2-C6", segun se emplea en la presente memoria, se refiere a un grupo carboxi, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a traves de un grupo alquenilo C2-C6, como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos de carboxialquenilo C2-C6 incluyen, pero no se limitan a, 2-carboxivinilo y 2-carboxialilo.
El termino "cicloalquil(C3-C7)alquenilo C2-C6", segun se emplea en la presente memoria, se refiere a un grupo cicloalquilo C3-C7, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a traves de un grupo alquenilo C2-C6, como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos de cicloalquil(C3- C7)alquenilo C2-C6 incluyen, pero no se limitan a, 2-ciclopropilvinilo, 2-ciclohexilvinilo, y 3-ciclopentilprop-1 -en-1-ilo.
El termino "arilalquenilo C2-C6", segun se emplea en la presente memoria, se refiere a un grupo arilo, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a traves de un grupo alquenilo C2-C6, como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos de arilalquenilo C2-C6 incluyen, pero no se limitan a, estirilo, 1 -fenilvinilo, y 3-fenilprop-1 -en-1-ilo.
El termino "alcoxi(C1-C6)alquenilo C2-C6", segun se emplea en la presente memoria, se refiere a al menos un grupo alcoxi C1-C6, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a traves de un grupo alquenilo C2-C6, como se define en la presente memoria. Cuando hay varios grupos alcoxi C1-C6, los grupos alcoxi C1-C6 pueden estar unidos al mismo o diferente atomo de carbono y los grupos alcoxi C1-C6 pueden ser identicos o diferentes. Los ejemplos representativos de alcoxi(C1-C6)alquenilo C2-C6 incluyen, pero no se limitan a, 3- metoxiprop-1-en-1-ilo y 3-etoxiprop-1-en-2-ilo.
El termino "heterocicliloalquenilo C2-C6", segun se emplea en la presente memoria, se refiere a un grupo heterociclilo, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a traves de un grupo alquenilo C2-C6, como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos de heterocicliloalquenilo C2- C6 incluyen, pero no se limitan a, 4-(pirrolidin-1-il)but-2-en-1-ilo y 3-metil-4-morfolinobut-2-en-2-ilo.
El termino "heteroarilalquenilo C2-C6", segun se emplea en la presente memoria, se refiere a un grupo heteroarilo, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a traves de un grupo alquenilo C2-C6, como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos de heteroarilalquenilo C2-C6 incluyen, pero no se limitan a, 2-(tiofen-3-il)vinilo y 3-metil-4-(1H-pirazol-4-il)but-2-en-2-ilo.
El termino "carboxialquinilo C2-C6", segun se emplea en la presente memoria, se refiere a un grupo carboxi, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a traves de un grupo alquinilo C2-C6, como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos de carboxialquinilo C2-C6 incluyen, pero no se limitan a, carboxietinilo y 3-carboxiprop-1-in-1-ilo.
El termino "cicloalquilo C3-C7 alquinilo C2-C6", segun se emplea en la presente memoria, se refiere a un grupo cicloalquilo C3-C7, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a traves de un grupo alquinilo C2-C6, como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos de cicloalquilo C3-C7 alquinilo C2-C6 incluyen, pero no se limitan a, ciclopropiletinilo y 3-ciclopentilprop-1 -in-1-ilo.
El termino "arilalquinilo C2-C6", segun se emplea en la presente memoria, se refiere a un grupo arilo, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a traves de un grupo alquinilo C2-C6, como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos de arilalquinilo C2-C6 incluyen, pero no se limitan a, feniletinilo y 3-(1-il-naftalen)prop-1-in-1-ilo.
El termino "alcoxi(C1-C6)alquinilo C2-C6", segun se emplea en la presente memoria, se refiere a al menos un grupo alcoxi C1-C6, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a traves de un grupo alquinilo C2-C6, como se define en la presente memoria. Cuando hay varios grupos alcoxi C1-C6, los grupos alcoxi C1-C6 pueden estar unidos al mismo o diferente atomo de carbono y los grupos alcoxi C1-C6 pueden ser identicos o diferentes. Los ejemplos representativos de alcoxi(C1-C6)alquinilo C2-C6 incluyen, pero no se limitan a, terc- butoxietinilo y 3-metoxiprop-1-in-1-ilo.
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El termino "heterociclilalquinilo C2-C6", segun se emplea en la presente memoria, se refiere a un grupo heterociclilo, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a traves de un grupo alquinilo C2-C6, como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos de heterociclilalquinilo C2-C6 incluyen, pero no se limitan a, morfolinoetinilo y 3-(piperidin-1-il)prop-1-in-1-ilo.
El termino "heteroarilalquinilo C2-C6", segun se emplea en la presente memoria, se refiere a un grupo heteroarilo, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a traves de un grupo alquinilo C2-C6, como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos de heteroarilalquinilo C2-C6 incluyen, pero no se limitan a, tiofen-3-iletinilo y 3-(1H-pirazol-4-il)prop-1-in-1-ilo.
El termino "haloalcoxi C1-C6", segun se emplea en la presente memoria, se refiere a al menos un halogeno, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a traves de un grupo alcoxi C1-C6, como se define en la presente memoria. Cuando hay varios halogenos, los halogenos pueden estar unidos al mismo o diferente atomo de carbono y los halogenos pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos representativos de haloalcoxi C1-C6 Incluyen, pero no se limitan a, trifluorometoxi y 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi.
El termino "hidroxialcoxi C1-C6", segun se emplea en la presente memoria como tal o como parte de otro grupo, se refiere a al menos un grupo hidroxi, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a traves de un grupo alcoxi C1-C6, como se define en la presente memoria. Cuando hay varios grupos hidroxi, los grupos hidroxi pueden estar unidos al mismo o diferente atomo de carbono. Los ejemplos representativos de hidroxialcoxi C1-C6 Incluyen, pero no se limitan a, hidroximetoxi y 3-hidroxi-2,2-dimetilpropoxi.
El termino "alcoxi(C1-C6)alcoxi C1-C6", segun se emplea en la presente memoria como tal o como parte de otro grupo, se refiere a al menos un grupo alcoxi C1-C6, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a traves de un grupo alcoxi C1-C6, como se define en la presente memoria. Los grupos alcoxi C1-C6 pueden ser identicos o diferentes. Cuando hay varios grupos alcoxi C1-C6 anclados al radical molecular de origen a traves de un grupo alcoxi C1-C6, los grupos alcoxi C1-C6 pueden estar unidos al mismo o diferente atomo de carbono. Los ejemplos representativos de alcoxi(C1-C6)alcoxi C1-C6 incluyen, pero no se limitan a, 2-metoxietoxi y 3- metoxi-2,2-dimetilpropoxi.
El termino "hidroxi alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6", segun se emplea en la presente memoria, se refiere a al menos un hidroxi grupo alcoxi C1-C6, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a traves de un grupo alquilo C1-C6, como se define en la presente memoria. Cuando hay varios grupos hidroxialcoxi C1-C6, los grupos hidroxialcoxi C1-C6 pueden estar unidos al mismo o diferente atomo de carbono y los grupos hidroxialcoxi C1-C6 pueden ser identicos o diferentes. Los ejemplos representativos de hidroxialcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6 incluyen, pero no se limitan a, (3-hidroxi-2,2-dimetilpropoxi)metilo y 2-(hidroximetoxi)prop-2-ilo.
El termino "cicloalquil(C3-Cz)alquilo C1-C6", segun se emplea en la presente memoria, se refiere a un grupo cicloalquilo C3-C7, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a traves de un grupo alquilo C1-C6, como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos de cicloalquilo(C3- C7)alquilo C1-C6 incluyen, pero no se limitan a, ciclohexilmetilo y 2-ciclopentiletilo.
El termino "ciano", segun se emplea en la presente memoria, se refiere al grupo -CN.
El termino "carboxialquilo C1-C6", segun se emplea en la presente memoria, se refiere a un grupo carboxi, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a traves de un grupo alquilo C1-C6, como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos de carboxialquilo C1-C6 incluyen, pero no se limitan a, carboximetilo, 1-carboxietilo, y 2-carboxietilo.
El termino "alquilo C1-C5", segun se emplea en la presente memoria, se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado de cadena lineal o ramificada que tiene 1, 2, 3, 4 o 5 atomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo C1- C5 incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, pentilo y neopentilo.
Las sales farmaceuticamente aceptables, p. ej. sales de metales y sales de adicion de acido, con acidos tanto organicos como inorganicos, son bien conocidas en el campo de los productos farmaceuticos. Los ejemplos representativos de las sales de metales farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y zinc. Los ejemplos representativos de las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, cloruros, bromuros, sulfatos, nitratos, fosfatos, sulfonatos, metanosulfonatos, formiatos, tartratos, maleatos, citratos, benzoatos, salicilatos, y ascorbatos.
Los esteres farmaceuticamente aceptables de grupos hidroxi se pueden preparar por medio de metodos conocidos
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utilizando acidos carboxilicos farmaceuticamente aceptables que son convencionales en el campo de los productos farmaceuticos. Los ejemplos representativos de los esteres farmaceuticamente aceptables de grupos hidroxi incluyen, pero no se limitan a, esteres formados con acido butfrico y acido pentanoico.
Los esteres farmaceuticamente aceptables de grupos carboxi se pueden preparar por metodos conocidos utilizando alcoholes farmaceuticamente aceptables que son convencionales en el campo de los productos farmaceuticos. Los ejemplos representativos de los esteres farmaceuticamente aceptables de grupos carboxi incluyen, pero no se limitan a, esteres formados con propan-1-ol, butan-1-ol, y 2-metil-1-ol.
La invencion incluye dentro de su alcance todos los posibles isomeros geometricos, p.ej. isomeros Z y E (isomeros cis y trans), de los compuestos, asf como todos los posibles isomeros opticos, p.ej. diastereomeros y enantiomeros, de los compuestos. Ademas, la invencion incluye en su alcance tanto los isomeros individuales como las mezclas de los mismos, p. ej., mezclas racemicas. Los isomeros individuales pueden obtenerse utilizando las formas isomericas correspondientes de la sustancia de partida o se pueden separar despues de la preparacion del compuesto final de acuerdo con metodos de separacion convencionales. Para la separation de isomeros opticos, p.ej., enantiomeros, de la mezcla de los mismos se pueden utilizar metodos de resolution convencionales, por ejemplo, cristalizacion fraccionada.
La invencion incluye dentro de su alcance todos los posibles tautomeros, o mezclas en equilibrio de los mismos, de los compuestos. En los tautomeros un hidrogeno migra de un atomo del compuesto a otro atomo del compuesto. Los ejemplos representativos de los tautomeros incluyen, pero no se limitan a, ceto/enol y nitroso/oxima.
Los compuestos de formula I se pueden preparar por medio de una variedad de rutas sinteticas analogamente o de acuerdo con metodos conocidos en la bibliograffa utilizando sustancias de partida adecuadas.
Si bien estan disponibles muchos metodos generales para la generation de un grupo ciano, la mayorfa de ellos no son directamente utilizables en el campo de la qufmica del catecol. Por ejemplo, la reaction de Sandmeyer proporciona una catecol amina extremadamente reactiva como intermedio que genera serios retos preparativos.
Algunos metodos utiles para la preparacion de los compuestos de formula I se describen a continuation. El agrupamiento diciano se puede construir de manera eficiente utilizando sustancias de partida simples esencialmente de dos maneras, ya sea sintetizando dos grupos formilo simultaneamente o construyendo el segundo grupo formilo en un derivado de benzaldehfdo. En ambos casos, los grupos formilo se transforman posteriormente en grupos ciano con buen rendimiento. Otras transformaciones proporcionan un intermedio util a partir del cual se pueden formar numerosos productos finales.
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En el Esquema 1, el 2-metoxi-5-metilfenol se formila con hexametilentetramina en un disolvente adecuado, p. ej., acido acetico. El 4-hidroxi-5-metoxi-2-metilisoftalaldehfdo se convierte en 4-hidroxi-5-metoxi-2-metilisoftalonitrilo con hidrocloruro de hidroxilamina en un disolvente adecuado, p. ej., acido formico. El 4-hidroxi-5-metoxi-2- metilisoftalonitrilo se somete bromacion con N-bromosuccinimida en un disolvente adecuado, p. ej., diclorometano, para proporcionar 2-(bromometil)-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo. El atomo de bromo se convierte a continuacion en el grupo funcional deseado y el producto deseado se obtiene llevando a cabo una desmetilacion con un acido de
Lewis en un disolvente adecuado, p. ej., con cloruro de aluminio en acetonitrilo o con tribromuro de boro en diclorometano.
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En el Esquema 2, Ri se define como antes. El 2-bromo-4-hidroxi-5-metoxibenzaldehfdo se formila con hexametilentetramina en un disolvente adecuado, p. ej., acido acetico. El 2-bromo-4-hidroxi-5-metoxiisoftalaldehfdo se convierte en 2-bromo-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo con hidrocloruro de hidroxilamina en un disolvente adecuado, p. ej., acido formico. El atomo de bromo se reemplaza por el sustituyente R1, por ejemplo, mediante una 10 reaccion de acoplamiento cruzado de Suzuki. El 2-bromo-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo se hace reaccionar con un derivado de acido boronico adecuado en un disolvente adecuado, por ejemplo 1,4-dioxano/agua. El Intermedio IX obtenido se desmetila a continuacion. Alternativamente, la desmetilacion se lleva a cabo antes de sustituir el atomo de bromo por el sustituyente Ri. La desmetilacion se lleva a cabo con un acido de Lewis en un disolvente adecuado, p. ej., con cloruro de aluminio en acetonitrilo o con tribromuro de boro en diclorometano. El intermedio IX no es 15 aislado necesariamente de la mezcla de reaccion. Otra ruta para la conversion de 2-bromo-4-hidroxi-5- metoxiisoftalaldehfdo al producto I se representa en el Esquema 5.
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IX
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CN
I
En el Esquema 3, R1 se define como antes. El compuesto XI se diformila, p. ej., con hexametilentetramina en un disolvente adecuado tal como acido acetico o acido trifluoroacetico, o se somete a dibromacion, p. ej., con bromo en 5 un disolvente adecuado tal como una mezcla de diclorometano y acido acetico. El derivado dicianado IX se obtiene haciendo reaccionar el derivado diformilado XII con hidrocloruro de hidroxilamina en un disolvente adecuado tal como acido formico o mediante reaction del derivado dibromado XIII con cianuro de cobre (I) en un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida. El derivado dicianado IX se desmetila con un acido de Lewis en un disolvente adecuado, p. ej., con cloruro de aluminio en acetonitrilo o con tribromuro de boro en diclorometano.
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En el Esquema 4, Bn es bencilo, R' es, p. ej., alquilo Ci-C5 o arilo, R" es, p. ej., alquilo Ci-C5, R" es, p. ej., arilo, y X es halogeno. El 3-benciloxi-4-metoxibenzaldehfdo se convierte en el alcohol XV utilizando un reactivo de Grignard adecuado. El compuesto XVI se obtiene por hidrogenacion de alcohol XV. Cuando R' es, p. ej., alquilo C1-C5, el compuesto XVI se puede diformilar, p. ej., con hexametilentetramina en un disolvente adecuado tal como acido 10 acetico o acido trifluoroacetico. Cuando R' es, p. ej., arilo, el compuesto XVI puede experimentar dibromacion, p. ej., con bromo en un disolvente adecuado tal como una mezcla de diclorometano y acido acetico. El derivado dicianado XIX se obtiene haciendo reaccionar el derivado diformilado XVII con hidrocloruro de hidroxilamina en un disolvente
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adecuado tal como acido formico o haciendo reaccionar el derivado dibromado XVIII con cianuro de cobre (I) en un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida. El derivado dicianado XIX es desmetilado con un acido de Lewis en un disolvente adecuado, p. ej., con cloruro de aluminio en acetonitrilo o con tribromuro de boro en diclorometano.
Esquema 5. Conversion de 2-bromo-4-hidroxi-5-metoxiisoftalaldehfdo
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En el Esquema 5, Ac es acetilo y R"" es, p. ej., aril-S- o heteroaril-S-. El 2-bromo-4-hidroxi-5-metoxiisoftalaldehfdo, que se puede preparar como se representa en el Esquema 2, se convierte en oxima de (1E,1'E)-2-bromo-6-hidroxi-
3-((E)-(hidroxiimino)metil)-5-metoxi-benzaldehfdo con hidrocloruro de hidroxilamina en un disolvente adecuado, p. ej., tetrahidrofurano. El tratamiento de la oxima de (1E,1'E)-2-bromo-6-hidroxi-3-((E)-(hidroxiimino)metil)-5-metoxi- benzaldehfdo con anhfdrido acetico produce acetato de 3-bromo-2,4-diciano-6-metoxifenilo. El derivado dicianado IX se obtiene haciendo reaccionar acetato de 3-bromo-2,4-diciano-6-metoxifenilo con un tiol adecuado en un disolvente adecuado, p. ej. N,N-dimetilformamida. El derivado dicianado IX se desmetila con un acido de Lewis en un disolvente adecuado, p. ej., con cloruro de aluminio en acetonitrilo o con tribromuro de boro en diclorometano.
Es obvio para un experto en la tecnica que cualquier material de partida o intermedio en las reacciones descritas anteriormente pueden ser protegidos, si fuera necesario, de una manera bien conocida en el campo qufmico. Por ejemplo, se puede utilizar etil vainillina en lugar de vainillina. Cualquier funcionalidad protegida se puede desproteger posteriormente de una manera conocida en la tecnica.
Se pueden utilizar rutas por etapas. Por ejemplo, el objetivo diciano puede prepararse a partir de un compuesto de partida adecuado en el siguiente orden: 1) monobromacion, 2) monoformilacion, 3) conversion de CHO en CN, y 4) la conversion de Br en CN. El orden de todas estas etapas separadas de bromacion, formilacion, conversion de CHO en CN y conversion de Br en CN se puede cambiar opcionalmente. Por ejemplo, se puede comenzar con una formilacion. Del mismo modo, si se desea, la conversion de Br en CN puede llevarse a cabo antes de la conversion
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de CHO en CN.
Las rutas sinteticas descritas anteriormente tienen el proposito de ilustrar la preparacion de los compuestos de formula I y la preparacion no esta limitada de ninguna manera a los mismas, es decir, tambien hay otros metodos sinteticos posibles que estan dentro de los conocimientos generales de un experto en la tecnica. Por ejemplo, la formilacion se puede realizar tambien a traves de la litiacion de un metoxihalogenuro aromatico, p. ej., un metoxibromuro aromatico, o un metoxidihalogenuro aromatico, p. ej., un metoxidibromuro aromatico, oxidacion de un grupo metilo o reduccion de un grupo carboxi. Un grupo formilo aromatico se puede convertir en un grupo hidroxi por medio de una reaccion de Dakin.
Los compuestos de formula I se pueden convertir, si se desea, en su forma de sal o ester farmaceuticamente aceptables utilizando procedimientos bien conocidos en la tecnica.
La presente invencion se explicara en mas detalle mediante los siguientes ejemplos. Se pretende que los ejemplos tengan unicamente fines ilustrativos y no limiten el alcance de la invencion definida en las reivindicaciones.
A menos que se indique lo contrario, todas las sustancias de partida se obtuvieron de proveedores comerciales y se utilizaron sin purificacion adicional. Las abreviaturas tienen los significados indicados a continuacion.
AcOHacido acetico AIBN2,2'-azobisisobutironitrilo DBU1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno DCMdiclorometano DIPEAN,N-diisopropiletilamina DMAP4-dimetilaminopiridina DMFN,N-dimetilformamida DMSOdimetilsulfoxido DPEfos(oxibis(2,1-fenilen))bis(difenilfosfina)
EtOAcacetato de etilo mCPBAacido m-cloroperoxibenzoico NBSN-bromosuccinimida
Pd(dppf)Cl2(1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio Pd2(Dba)3Tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0)
TFAacido trifluoroacetico THFtetrahidrofurano
Preparacion de intermedios
Intermedio A1: 4-Hidroxi-5-metoxi-2-metilisoftalonitrilo
4-Hidroxi-5-metoxi-2-metilisoftalaldehfdo
El 2-metoxi-5-metilfenol (11,0 g) y hexametilentetramina (23,8 g)
15 h. Se anadio HCl concentrado (20 ml) y la mezcla se calento redujo a 40-50 ml. La mezcla se enfrio durante 1 h en un bano de se lavo con etanol. Se anadio agua al producto filtrado y la mezcla se extrajo tres veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se trituro con etanol y se enfrio en un bano de hielo. El solido se filtro y se lavo con etanol. Se anadio HCl concentrado (45 ml) al solido y se sometio a reflujo durante 1 h. La mezcla de reaccion se enfrio en un bano de hielo, se filtro y se lavo con etanol (5 ml). Rendimiento: 2,9 g
RMN H1 (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 12,02 (s, 1 H) 10,48 (s, 1 H) 10,28 (s, 1 H) 7,56 (s, 1 H) 2,79 (s, 3 H)
4-Hidroxi-5-metoxi-2-metilisoftalonitrilo
El 4-hidroxi-5-metoxi-2-metilisoftalaldehfdo (5,2 g), hidrocloruro de hidroxilamina (5,58 g) y acetato de sodio anhidro (8,79 g) en acido formico (30 ml) se sometieron a reflujo durante 5 h. La mezcla de reaccion se enfrio en un bano de hielo y el precipitado se separo mediante filtracion y se lavo con agua. Rendimiento: 4,6 g RMN H1 (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 11,47 (s ancho, 1 H) 7,55 (s, 1 H) 3,88 (s, 3 H)
Intermedio A2: 2-Bromo-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo
2-Bromo-4-hidroxi-5-metoxiisoftalaldehfdo
en AcOH (280 ml) se sometieron a reflujo durante a reflujo durante 3 h. El volumen de disolvente se hielo. El precipitado se separo mediante filtracion y
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El 2-Bromo-4-hidroxi-5-metoxi-benzaldehfdo (0,75 g) y hexametilentetramina (0,91 g) en AcOH (30 ml) se calentaron a reflujo durante 4 h. El AcOH se evaporo y se anadio HCl 4 M (30 ml). La mezcla se sometio a reflujo durante 2 h primero y se agito durante la noche a temperatura ambiente. El producto solido se filtro, se lavo con agua y se seco. Rendimiento: 0,38 g
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 10,37 (s, 1 H) 10,24 (s, 1 H) 7,50 (s, 1 H) 3,90 (s, 3 H) 2-Bromo-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo
El 2-bromo-4-hidroxi-5-metoxiisoftalaldehfdo (11,6 g) e hidrocloruro de hidroxilamina (9,3 g) se disolvieron en acido formico caliente (155 ml). La solucion se calento hasta el punto de ebullicion seguido de la adicion de acetato de sodio anhidro (22,0 g). La mezcla se sometio a reflujo durante 2 h. Se anadio anhfdrido acetico (18,2 g) gota a gota a la mezcla de reaccion caliente y se sometio a reflujo durante 4 h. La mezcla se dejo enfriar a la temperatura ambiente durante la noche y, a continuacion se agito en un bano de hielo. El solido se filtro, se lavo con agua enfriada con hielo (20 ml) y se seco. Rendimiento: 10,6 g
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 12,10 (s ancho, 1 H) 7,75 (s, 1 H) 3,91 (s, 3 H)
Intermedio A3: 2-Bromo-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
La preparacion de 2-bromo-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo se ha descrito anteriormente. El acetonitrilo seco en tamices (75 ml) se enfrio en un bano de hielo. Se anadio lentamente cloruro de aluminio (3,16 g) al disolvente de manera que la temperatura se mantuvo por debajo de 30°C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 10 min. Se anadio yoduro de sodio (2,4 g) y la solucion se agito durante 15 min. Se anadio 2-bromo-4-hidroxi-5- metoxiisoftalonitrilo (2,0 g) y la mezcla de reaccion se calento a 70°C durante 5 h despues de lo cual se agito a temperatura ambiente durante la noche. Se anadieron sucesivamente a la mezcla de reaccion frfa HCl 4 M (20 ml) y una solucion de sulfato de sodio (1,3 g) en agua (40 ml). La mezcla se extrajo tres veces con EtOAc (50 ml) y las fases organicas combinadas se lavaron con HCl 2 M (50 ml), agua (50 ml) y salmuera (50 ml). La fase organica lavada se seco (Na2SO4), se filtro y se evaporo hasta sequedad. Rendimiento: 1,89 g RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,15 (s ancho, 2 H) 7,32 (s, 2 H)
Intermedio A4: Diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno
La preparacion de 2-bromo-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo se ha descrito anteriormente. El 2-bromo-4,5- dihidroxiisoftalonitrilo (1,80 g), anhfdrido acetico (10 ml) y acido sulfurico (20 l) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion se vertio lentamente en agua con hielo (50 ml) agitando al mismo tiempo la mezcla acuosa. El producto se filtro, se lavo con agua y se seco en vacfo (30°C). Rendimiento: 2,19 g RMN H1 (400 MHz, cloroformo-d) ppm 7,79 (s, 1 H) 2,43 (s, 3 H) 2,34 (s, 3 H)
Intermedio A5: 2-Bromo-4,5-diisopropoxiisoftalonitrilo
La preparacion de 2-bromo-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo se ha descrito anteriormente. A una mezcla caliente de 2- bromo-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo (10,0 g) y carbonato de potasio (23,1 g) en DMF (160 ml) se le anadio 2- yodopropano (16,7 ml) gota a gota durante 1 h. La mezcla de reaccion se calento a 85°C durante 6 h despues de lo cual se vertio en agua frfa y el pH se ajusto a 12. El precipitado se filtro, se lavo con agua y se seco en vacfo. Rendimiento: 9,3 g
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8,00 (s, 1 H) 4,85 (m, 1 H) 4,82 (m, 1 H) 1,32 (s, 6 H) 1,30 (s, 6 H)
Intermedio A6: Acetato de 3-bromo-2,4-diciano-6-metoxifenilo
Oxima de (1E,1'E)-2-bromo-6-hidroxi-3-((E)-(hidroxiimino)metil)-5-metoxibenzaldehfdo
La preparacion de 2-bromo-4-hidroxi-5-metoxiisoftalaldehfdo se ha descrito anteriormente. El 2-bromo-4-hidroxi-5- metoxiisoftalaldehfdo (15,9 g) e hidrocloruro de hidroxilamina (17,0 g) se disolvieron en THF (500 ml). Se anadio piridina (19,9 ml). La solucion se calento a 90°C durante 3 h. Despues de la concentracion a la mitad del volumen original, se anadieron hielo y la solucion de HCl 4 M (40 ml). La mezcla se agito durante 30 min. El solido se filtro, se lavo con HCl 1 M y agua enfriada con hielo y se seco. Rendimiento: 17,4 g RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 12,10 (s ancho, 1 H) 7,75 (s, 1 H) 3,91 (s, 3 H)
Acetato de 3-bromo-2,4-diciano-6-metoxifenilo
La oxima de (1E,1'E)-2-bromo-6-hidroxi-3-((E)-(hidroxiimino)metil)-5-metoxi-benzaldehfdo (15,0 g) se disolvio en anhfdrido acetico (96 ml). La mezcla se calento a reflujo durante 2 h. La mezcla se dejo enfriar a la temperatura ambiente durante la noche. Se anadieron tolueno y agua y se evaporaron los disolventes. Despues de 30 min de
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agitacion con agua enfriada con hielo, el solido se filtro, se lavo con agua enfriada con hielo y se seco. Rendimiento: 11,0 g
RMN H1 (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 8,19 (s, 1 H) 3,92 (s, 3 H) 2,44 (s, 3H)
Intermedio A7: terc-Butilcarbonato de 3-bromo-2,4-diciano-6-metoxifenilo
La preparacion de 2-bromo-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo se ha descrito anteriormente. A una solucion agitada de 2-bromo-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo (5,57 g) se le anadieron en una porcion DMAP (1,3 g) y dicarbonato de di- terc-butilo (33,6 g) en acetonitrilo (200 ml). Despues de someter a reflujo durante 4 h, la mezcla se enfrio en un bano de hielo, se filtro y se evaporo hasta sequedad. Se anadio EtOAc y la mezcla se filtro a traves de gel de sflice. El producto filtrado se evaporo hasta sequedad. Rendimiento: 4,79 g RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,98 (s, 1 H) 3,88 (s, 3 H) 1,42 (s, 9 H)
Intermedio A8: 5-(Benciloxi)-2-bromo-4-hidroxiisoftalonitrilo
La preparacion de 2-bromo-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo se ha descrito anteriormente. El 2-bromo-4,5- dihidroxiisoftalonitrilo (450 mg) se disolvio en DMF (7 ml). Se anadieron carbonato de cesio (1,84 g) y cloruro de bencilo (0,46 ml) y se agito a 70°C durante 1,5 h. La reaccion se sofoco con agua con hielo y la mezcla se agito durante 10 min. El solido precipitado se filtro, se lavo con agua y se seco a vacfo. Rendimiento: 520 mg RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,31-7,40 (m, 5 H) 6,78 (s, 1 H) 4,94 (s, 2 H)
Preparacion de compuestos de la invencion
Ejemplo 1: 2-Bromo-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
La preparacion del compuesto del tftulo se ha descrito anteriormente.
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,15 (s ancho, 2 H) 7,32 (s, 2 H)
Ejemplo 2: 4,5-Dihidroxi-2-(feniletinil)isoftalonitrilo
Se anadieron 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol (13,6 mg) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (28,6 mg) a una solucion de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (200 mg) en tolueno seco (18 ml). Se anadio una solucion de feniletiniltri-n-butilestano (315 mg) en tolueno seco (2 ml) a la mezcla de reaccion en atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 6 h. La mezcla se filtro a traves de celite. El producto filtrado se evaporo hasta sequedad. Se anadieron THF (30 ml) y NaOH 1 M (40 ml) al producto resultante y la solucion se agito durante 1 h. La solucion se lavo tres veces con tolueno (10 ml). La fase acuosa se acidulo con Hcl 4 M enfriando. El producto se filtro; se lavo con agua y se seco a 40°C a vacfo. Rendimiento: 45 mg RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,54-7,60 (m, 2 H) 7,47-7,53 (m, 3 H) 7,35 (s, 1 H)
Ejemplo 3: 4,5-Dihidroxi-2-(prop-1-inil)isoftalonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (200 mg) por medio del metodo del ejemplo 2 utilizando tributilpropinilestannano (254 mg) en lugar de feniletiniltri-n-butilestano. Rendimiento 78 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,40 (s ancho, 2 H) 7,25 (s, 1 H) 2,18 (s, 3 H)
Ejemplo 4: 4,5-Dihidroxi-2-(1-metil-1H-pirrol-2-il)isoftalonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (500 mg) por medio del metodo del Ejemplo 2 utilizando 1-metil-2-(tributilestannil)-1H-pirrol (716 mg) en lugar de feniletiniltri-n-butil estano. Rendimiento: 280 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,39 (s ancho, 2 H) 7,33 (s, 1 H) 6,94-6,97 (m, 1 H) 6,20 (m, J= 3,50, 1,80 Hz, 1 H) 6,12 (m, J= 3,50, 2,80 Hz, 1 H) 3,47 (s, 3 H)
Ejemplo 5: 4,5-Dihidroxi-2-(tiofen-2-il)isoftalonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (200 mg) por medio del metodo del Ejemplo 2 utilizando 2-(tributilestannil)tiofeno (462 mg) en lugar de feniletiniltri-n-butilestano. Rendimiento: 60 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,41 (s ancho, 2 H) 7,80 (dd, J= 5,0, 1,3 Hz, 1 H) 7,31-7,36 (m, 2 H) 7,22 (dd, J= 3,8 Hz, 1 H)
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El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (200 mg) por medio del metodo del Ejemplo 2 utilizando 2-(tributilestannil)furano (442 mg) en lugar de feniletiniltri-n-butilestano. Rendimiento 100 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,43 (s ancho, 2 H) 7,94 (s ancho, 1 H) 7,34 (s, 1 H) 6,88-7,08 (m, 1 H) 6,72 (s ancho, 1 H)
Ejemplo 7: 3',4',5'-Trifluoro-3,4-dihidroxi-2,6-dicarbonitrilo
A una solucion de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (500 mg) en acetonitrilo (3 ml), agua (4 ml) y etanol (3 ml) en un vial, se le anadio acido 3,4,5-trifluorofenilboronico (354 mg), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (61 mg) y carbonato de sodio (492 mg). La mezcla de reaccion se irradio con microondas durante 60 minutos a 130°C. La mezcla se filtro a traves de un filtro Pall, se alcalinizo con NaOH 2 M (50 ml), se lavo con tolueno (50 ml). Despues, la fase acuosa se acidulo con HCl 4 M enfriando. El producto se filtro, se lavo con agua y se recristalizo con una mezcla de agua/etanol 10/2. Rendimiento 140 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,38 (s ancho, 2 H) 7,58-7,69 (m, 2 H) 7,36 (s, 1 H)
Ejemplo 8: 4,5-Dihidroxi-2-(naftalen-1-il)isoftalonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (200 mg) y acido naftaleno-1-boronico (149 mg) en lugar de acido 3,4,5-trifluorofenilboronico como se describe en Ejemplo 7. Rendimiento: 126 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,47 (s ancho, 2 H) 8,08 (dd, J= 1,00 Hz, 2 H) 7,56-7,67 (m, 2 H) 7,49-7,56 (m, 2 H) 7,43 (s, 1 H) 7,37 (d, J= 1,00 Hz, 1 H)
Ejemplo 9: 4'-terc-Butil-3,4-dihidroxi-2,6-dicarbonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (300 mg) y acido 4-terc- butilfenilboronico (248 mg) en lugar de acido 3,4,5-trifluorofenilboronico como se describe en el Ejemplo 7. Condiciones de reaccion: 20 min a 150°C. Rendimiento: 115 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,67 (s ancho, 1 H) 11,06 (s ancho, 1 H) 7,52-7,59 (m, 2 H) 7,39-7,43 (m, 2 H)
7.34 (s, 1 H) 1,34 (s, 9 H)
Ejemplo 10: 3,4-Dihidroxi-4'-(hidroximetil)bifenil-2,6-dicarbonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (1 g) y acido 4- (hidroximetil)bencenoboronico (564 mg) en lugar de acido 3,4,5-trifluorofenilboronico como se describe en el Ejemplo 7. Condiciones de reaccion: 30 minutos a 130°C. Rendimiento: 639 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,34 (s ancho, 1 H) 7,44 (m, J= 8,10, 8,10, 8,10 Hz, 4 H) 7,34 (s, 1 H) 5,33 (s ancho, 1 H) 4,59 (s, 2 H)
Ejemplo 11: 4,5-Dihidroxi-2-(naftalen-2-il)isoftalonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (200 mg) y acido 2- naftaleno-boronico (138 mg) en lugar de acido 3,4,5-trifluorofenilboronico como se describe en Ejemplo 7. Rendimiento: 160 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,77 (s ancho, 1 H) 11,06 (s ancho, 1 H) 7,98-8,11 (m, 4 H) 7,56-7,67 (m, 3 H) 7,40 (s, 1 H)
Ejemplo 12: 3,4-Dihidroxi-4'-(isopropiltio)bifenil-2,6-dicarbonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (200 mg y acido 4- isopropiltiofenilboronico (158 mg) en lugar de acido 3,4,5-trifluorofenilboronico como se describe en el Ejemplo 7. Condiciones de reaccion: 45 minutos a 150°C. Rendimiento: 135 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,72 (s ancho, 1 H) 11,08 (s ancho, 1 H) 7,45-7,49 (m, 2 H) 7,40-7,44 (m, 2 H)
7.35 (s, 1 H) 3,64 (m, J= 13,30, 6,70, 6,70 Hz, 1 H) 1,30 (d, J= 6,78 Hz, 6 H)
Ejemplo 13: 3,4-Dihidroxi-4'-(metiltio)bifenil-2,6-dicarbonitrito
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (200 mg) y acido 4- (metiltio)fenilboronico (135 mg) en lugar de acido 3,4,5-trifluorofenilboronico como se describe en el Ejemplo 7.
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55
60
Rendimiento: 151 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,32-12,19 (m, 1 H) 10,74-11,28 (m, 1 H) 7,36-7,44 (m, 4 H) 7,34 (s, 1 H) 2,54 (s, 3 H)
Ejemplo 14: 3,4-Dihidroxi-4'-isopropoxibifenil-2,6-dicarbonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (600 mg) y acido 4- isopropoxifenilboronico (334 mg) en lugar de acido 3,4,5-trifluorofenilboronico como se describe en el Ejemplo 7. Condiciones de reaccion: 15 min a 150°C. Rendimiento: 365 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,25 (s ancho, 1 H) 7,25-7,44 (m, 3 H) 7,03 (d, J= 8,03 Hz, 2 H) 4,65-4,76 (m, 1 H) 1,31 (d, J= 5,77 Hz, 6 H)
Ejemplo 15: 4'-(Etiltio)-3,4-dihidroxi-2,6-dicarbonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (200 mg) y acido 4- (etiltio)bencenoboronico (146 mg) en lugar de acido 3,4,5-trifluorofenilboronico como se describe en el Ejemplo 7. Rendimiento: 143 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,76 (s ancho, 1 H) 11,05 (s ancho, 1 H) 7,41 (s, 4 H) 7,34 (s, 1 H) 3,07 (m, J= 7,30, 7,30, 7,30 Hz, 2 H) 1,29 (t, J= 7,28 Hz, 3 H)
Ejemplo 16: 3,4-Dihidroxi-4'isopropoxi-3',5'-dimetilbifenil-2,6-dicarbonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (200 mg) y acido 3,5- dimetil-4-isopropoxifenilboronico (167 mg) en lugar de acido 3,4,5-trifluorofenilboronico como se describe en el Ejemplo 7. Rendimiento: 109 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,63 (s ancho, 1 H) 10,98 (s ancho, 1 H) 7,31 (s, 1 H) 7,11 (s, 2 H) 4,22-4,30 (m, 1 H) 2,26 (s, 6 H) 1,26 (d, J= 6,27 Hz, 6 H)
Ejemplo 17: 4'-B uti l-3,4-d i hidroxi-2,6-d i carbonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (200 mg) y acido 4-n- butilbencenoboronico (143 mg) en lugar de acido 3,4,5-trifluorofenilboronico como se describe en Ejemplo 7. Condiciones de reaccion: 15 min a 150°C. Rendimiento 88 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,28 (s ancho, 2 H) 7,29-7,41 (m, 5 H) 2,66 (t, J= 7,65 Hz, 2 H) 1,61 (m, J= 7,70, 7,70 Hz, 2 H) 1,29-1,40 (m, 2 H) 0,92 (t, J= 7,40 Hz, 3 H)
Ejemplo 18: 3,4-Dihidroxi-2',4',5'-trimetilbifenil-2,6-dicarbonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (200 mg) y acido 2,4,5- trimetilfenilboronico (132 mg) en lugar de acido 3,4,5-trifluorofenilboronico como se describe en el Ejemplo 7. Condiciones de reaccion: 15 min a 150°C. Rendimiento: 122 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,37 (s ancho, 2 H) 7,33 (s, 1 H) 7,13 (s, 1 H) 6,96 (s, 1 H) 2,25 (s, 3 H) 2,21 (s, 3 H) 2,00 (s, 3 H)
Ejemplo 19: 3,4-Dihidroxi-2',5'-dimetilbifenil-2,6-dicarbonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (200 mg) y acido 2,5- dimetilbencenoboronico (121 mg) en lugar de acido 3,4,5-trifluorofenilboronico como se describe en Ejemplo 7. Condiciones de reaccion: 15 min a 150°C. Rendimiento: 102 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 10,37-12,37 (m, 2 H) 7,35 (s, 1 H) 07.23 a 07.27 (m, 1 H) 7.18 a 7.23 (m, 1 H) 7,00-7,04 (m, 1 H) 2,31 (s, 3 H) 2,03 (s, 3 H)
Ejemplo 20: 2-Ciclohexenil-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (200 mg) y acido ciclohexen-1-ilboronico (94 mg) en lugar de acido 3,4,5-trifluorofenilboronico como se describe en Ejemplo 7. Condiciones de reaccion: 15 min a 150°C. Rendimiento: 112 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 10,57-11,63 (m, 2 H) 7,21 (s, 1 H) 5,78 (s ancho, 1 H) 2,22 (s ancho, 2 H) 2,15 (s ancho, 2 H) 1,72 (m, J= 4,30 Hz, 2 H) 1,63 (m, J= 4,50 Hz, 2 H)
Ejemplo 21: 3'-Eti l-3,4-d i hidroxi-2,6-dicarbonitrilo
5
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El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (250 mg) y acido 3-
etilfenilboronico (116 mg) en lugar de acido 3,4,5-trifluorofenilboronico como se describe en el Ejemplo 7.
Condiciones de reaccion: 15 min a 150°C. Rendimiento: 204 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 10,86-11,94 (m, 2 H) 7,42 (s, 1 H) 7,29-7,37 (m, 3 H) 7,28 (s, 1 H) 2,68 (d, J= 7,53 Hz, 2 H) 1,22 (t, J= 7,65 Hz, 3 H)
Ejemplo 22: 3,4-Dihidroxi-2,4',6-tricarbonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (200 mg) y acido 4-
cianofenilboronico (109 mg) en lugar de acido 3,4,5-trifluorofenilboronico como se describe en el Ejemplo 7.
Condiciones de reaccion: 45 minutos a 150°C. Rendimiento: 127 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,49 (s ancho, 2 H) 8,00-8,04 (m, 2 H) 7,69-7,74 (m, 2 H) 7,39 (s, 1 H)
Ejemplo 23: 3,4-Dihidroxi-4'-(isopropilsulfonil)bifenil-2,6-dicarbonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (200 mg) y 4- (isopropilsulfonilfenil)boronico (169 mg) en lugar de acido 3,4,5-trifluorofenilboronico como se describe en el Ejemplo 7. Condiciones de reaccion: 45 minutos a 150°C. Rendimiento: 148 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 10,83-12,08 (m, 2 H) 7,95-8,07 (m, 2 H) 7,75-7,83 (m, 2 H) 7,39 (s, 1 H) 3,483,60 (m, 1 H) 1,19 (d, J= 6,78 Hz, 6 H)
Ejemplo 24: 2',6'-Diciano-3',4'-dihidroxi-N,N-dimetilbifenil-4-sulfonamida
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (200 mg) y N,N-dimetil-4- boronobencenosulfonamida (170 mg) en lugar de acido 3,4,5-trifluorofenilboronico como se describe en el Ejemplo 7. Condiciones de reaccion: 15 min a 150°C. Rendimiento: 159 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,51 (s ancho, 2 H) 7,88-7,93 (m, 2 H) 7,75-7,80 (m, 2 H) 7,40 (s, 1 H) 2,67 (s, 6 H)
Ejemplo 25: (E)-4,5-Dihidroxi-2-(pent-1-enil)isoftalonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (200 mg) y acido 1- pentenilboronico (85 mg) en lugar de acido 3,4,5-trifluorofenilboronico como se describe en el Ejemplo 7. Condiciones de reaccion: 15 min a 150°C. Rendimiento 100 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,18 (s ancho, 2 H) 7,25 (s, 1 H) 6,44-6,50 (m, 2 H) 2.21 a 2.28 (m, 2 H) 1,49 (m, 2 H) 0,95 (t, J= 7,40 Hz, 3 H)
Ejemplo 26: Acido 2',6'-diciano-3',4'-dihidroxibifenil-3-carboxflico
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (200 mg) y acido 3- carboxifenilboronico (308 mg) en lugar de acido 3,4,5-trifluorofenilboronico como se describe en el Ejemplo 7. Condiciones de reaccion: 30 minutos a 130°C. Rendimiento: 388 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 13,20 (s ancho, 1 H) 11,47 (s ancho, 2 H) 8,08 (d, J= 7,78 Hz, 1 H) 8,01 (s, 1 H) 7,75 (d, J= 7,80 Hz, 1 H) 7,67 (t, J= 7,65 Hz, 1 H) 7,37 (s, 1 H)
Ejemplo 27: 3,4-Dihidroxi-4'-(1-metoxietil)bifenil-2,6-dicarbonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (250 mg) y acido (4-(1- metoxietil)fenil)boronico (139 mg) en lugar de acido 3,4,5-trifluorofenilboronico como se describe en el Ejemplo 7. Condiciones de reaccion: 15 min a 130°C. Rendimiento 63 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,21 (s ancho, 2 H) 7,45 (s, 4 H) 7,34 (s, 1 H) 3,18 (s, 3 H) 1,39 (d, J = 6,27 Hz, 3 H)
Ejemplo 28: (E)-2-(3,3-Dimetilbut-1-enil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (500 mg) y acido 3,3- dimetil-1-butenilboronico (297 mg) en lugar de acido 3,4,5-trifluorofenilboronico como se describe en el Ejemplo 7. Condiciones de reaccion: 20 min a 150°C. Rendimiento: 280 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,13 (s ancho, 2 H) 7,23 (s, 1 H) 6,47 (d, J= 16,31 Hz, 1 H) 6,36 (d, J= 16,31 Hz, 1 H) 1,11 (s, 9 H)
Ejemplo 29: 3,4-Dihidroxi-2'-metilbifenil-2,6-dicarbonitrilo
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El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (250 mg) y acido o- tolilboronico (105 mg) en lugar de acido 3,4,5-trifluorofenilboronico como se describe en el Ejemplo 7. Condiciones de reaccion: 20 min a 150°C. Rendimiento 17 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,00-7,87 (m, 4 H) 7,27 (s, 1 H) 2,51 (s, 3 H)
Ejemplo 30: (E)-2-(2-Ciclohexilvinil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (200 mg) y acido 2- ciclohexilethenilboronico (95 mg) en lugar de acido 3,4,5-trifluorofenilboronico como se describe en el Ejemplo 7. Condiciones de reaccion: 15 min a 130°C. Rendimiento 92 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,62 (s ancho, 1 H) 10,92 (s ancho, 2 H) 7,24 (s, 1 H) 6,43 (d, J= 2,26 Hz, 2 H) 2,17-2,27 (m, 1 H) 1,68-1,81 (m, 4 H) 1,63 (d, J= 11,54 Hz, 1 H) 1,13-1,37 (m, 5 H)
Ejemplo 31: (Z)-4,5-Dihidroxi-2-(prop-1-enil)isoftalonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (2 g) y acido (Z)- prop-1- enilboronico (744 mg) en lugar de acido 3,4,5-trifluorofenilboronico como se describe en el Ejemplo 7. Condiciones de reaccion: 20 min a 120°C. Rendimiento: 990 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,21 (s ancho, 2 H) 11,19 (s ancho, 1 H) 7,28 (s, 1 H) 6,40-6,53 (m, 1 H) 6,56,17 (m, 1 H) 1,63 (d, J= 7,03 Hz, 3 H)
Ejemplo 32: 3-(2',6'-Diciano-3',4'-dihidroxi-4-il)propanoico
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (200 mg) y acido 4-(2- carboxietil)bencenoboronico (144 mg) en lugar de acido 3,4,5-trifluorofenilboronico como se describe en el Ejemplo 7. Condiciones de reaccion: 30 minutos a 130°C. Rendimiento 33 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,89-12,43 (m, 1 H) 10,78-11,86 (m, 2 H) 7,38 (s, 4 H) 7,33 (s, 1 H) 2,91 (t, J= 7,65 Hz, 2 H) 2,61 (t, J= 7,65 Hz, 2 H)
Ejemplo 33: 3,4-Dihidroxi-3'-(hidroximetil)bifenil-2,6-dicarbonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (500 mg) y acido 3- (hidroximetil)bencenoboronico (282 mg) en lugar de acido 3,4,5-trifluorofenilboronico como se describe en el Ejemplo 7. Condiciones de reaccion: 30 minutos a 130°C. Rendimiento: 256 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,36 (s ancho, 2 H) 7,42-7,52 (m, 2 H) 7,38 (s, 1 H) 7,29-7,36 (m, 2 H) 5,30 (s ancho, 1 H) 4,58 (s, 2 H)
Ejemplo 34: 3; 4-Dihidroxi-3'-(metoximetil)bifenil-2,6-dicarbonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (500 mg y acido 3- metoxietilfenilboronico (308 mg) en lugar de acido 3,4,5-trifluorofenilboronico como se describe en el Ejemplo 7. Condiciones de reaccion: 30 minutos a 150°C. Rendimiento: 370 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,35 (s ancho, 2 H) 7,48-7,54 (m, 1 H) 7,42-7,48 (m, 1 H) 7,35-7,42 (m, 3 H) 4,49 (s, 2 H) 3,31 (s, 3 H )
Ejemplo 35: 2',6'-Diciano-3',4'-dihidroxi-N,N-dipropilbifenil-4-carboxamida
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (300 mg) y acido 4- (dipropilcarbamoil)fenilboronico (301 mg) en lugar de acido 3,4,5-trifluorofenilboronico como se describe en el Ejemplo 7. Condiciones de reaccion: 10 min a 150°C. Rendimiento: 150 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,38 (s ancho, 2 H) 7,50-7,56 (m, 2 H) 7,43-7,50 (m, 2 H) 7,36 (s, 1 H) 3,39 (s ancho, 2 H) 3,11 (s ancho, 2 H ) 1,62 (s ancho, 2 H) 1,49 (s ancho, 2 H) 0,92 (s ancho, 3 H) 0,65 (s ancho, 3 H)
Ejemplo 36: (E)-4,5-Dihidroxi-2-(prop-1-enil)isoftalonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (1 g) y acido trans- propenilboronico (372 mg) en lugar de acido 3,4,5-trifluorofenilboronico como se describe en el Ejemplo 7. Condiciones de reaccion: 20 min a 150°C. El producto se recristalizo en una solucion de etanol-agua. Rendimiento: 564 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,24 (s, 1 H) 6,38-6,61 (m, 2 H) 1,93 (d, J= 4,02 Hz, 3 H)
Ejemplo 37: 3,4-Dihidroxi-2,6-dicarbonitrilo
5
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40
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55
60
A una mezcla de 2-bromo-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo (0,25 g) y acido fenilboronico (0,15 g) en etanol (1 ml) y se le anadieron agua (5 ml) tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,04 mg) y carbonato de sodio 2 M (1,63 ml). La reaccion agitada se calento a reflujo durante 3 h. La mezcla de reaccion caliente se filtro a traves de un filtro Pall. Despues de enfriar, el precipitado obtenido se acidulo con HCl 2 M (5 ml), se filtro, se lavo con agua y se seco para proporcionar 3-hidroxi-4-metoxibifenil-2,6-dicarbonitrilo. Rendimiento: 0,14 g RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,49 (s, 1 H) 6,96-7,24 (m, 4 H) 3,94 (s, 3 H)
3,4-Dihidroxibifenil-2,6-dicarbonitrilo
A una mezcla seca de 3-hidroxi-4-metoxibifenil-2,6-dicarbonitrilo (141 mg) en DCM (5 ml) en atmosfera de nitrogeno se le anadio una solucion de tribromuro de boro 1 M en DCM (2,82 ml) a 0°C. La mezcla de reaccion se calento lentamente a temperatura ambiente agitando durante 3^ h. La mezcla de reaccion se vertio en una mezcla de metanol (5 ml)/hielo. Despues de la evaporacion del disolvente, se anadio agua (10 ml) y la mezcla se agito durante 1 h, seguido de filtracion, lavado con agua y secado a vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo. Rendimiento: 115 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,35 (s ancho, 2 H) 7,50-7,55 (m, 3 H) 7,44-7,49 (m, 2 H) 7,35 (s, 1 H)
Ejemplo 38: 3',4'-Dicloro-3,4-dihidroxi-2,6-dicarbonitrilo
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 37, se desmetilo 3',4'-dicloro-3-hidroxi-4-metoxibifenil-2,6- dicarbonitrilo (107 mg), preparado a partir de acido 3,4-diclorofenilboronico y 2-bromo-4-hidroxi-5- metoxiisoftalonitrilo, para proporcionar el compuesto del tftulo. Rendimiento 96 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,38 (s ancho, 2 H) 7,84 (d, J= 2,01 Hz, 1 H) 7,82 (d, J= 8,28 Hz, 1 H) 7,51 (dd, J= 8,28, 2,26 Hz, 1 H) 7,35 (s, 1 H)
Ejemplo 39: 3,4-Dihidroxi-3'-(trifluorometil)bifenil-2,6-dicarbonitrilo
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 37, se desmetilo 3-hidroxi-4-metoxi-3'-(trifluorometil)bifenil-2,6- dicarbonitrilo (320 mg), preparado a partir de acido 3-(trifluorometil)fenilboronico y 2-bromo-4-hidroxi-5- metoxiisoftalonitrilo, para proporcionar el compuesto del tftulo. Rendimiento: 239 mg RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,19 (s ancho, 2H) 7,87-7,92 (m, 2 H) 7,75-7,85 (m, 2 H) 7,36 (s, 1 H)
Ejemplo 40: 2-( F u ran-3-il)-4,5-di hidroxiisoftalonitrilo
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 37, se desmetilo 2-(furan-3-il)-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo (60 mg), preparado a partir de acido furano-3-boronico y 2-bromo-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo, para proporcionar el compuesto del tftulo. Rendimiento de 56 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,68 (s ancho, 1 H) 11,15 (s ancho, 1 H) 8,00-8,12 (m, 1 H) 7,82-7,91 (m, 1 H) 7,33 (s, 1 H) 6,75-6,84 (m, 1 H)
Ejemplo 41: 3,4-Dihidroxi-4'-(trifluorometil)bifenil-2,6-dicarbonitrilo
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 37, se desmetilo 3-hidroxi-4-metoxi-4'-(trifluorometil)bifenil-2,6- dicarbonitrilo (145 mg), preparado a partir de acido 4-tri(fluorometil)fenilboronico y 2-bromo-4-hidroxi-5- metoxiisoftalonitrilo, para proporcionar el compuesto del tftulo. Rendimiento: 139 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,41 (s ancho, 2H) 7,92 (d, J= 8,03 Hz, 2 H) 7,74 (d, J= 8,03 Hz, 2 H) 7,38 (s, 1 H)
Ejemplo 42: 4,5-Dihidroxi-2-(tiofen-3-il)isoftalonitrilo
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 37, se desmetilo 4-hidroxi-5-metoxi-2-(tiofen-3-il)isoftalonitrilo (210 mg), preparado a partir de acido tiofeno-3-boronico y 2-bromo-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo, para proporcionar el compuesto del tftulo. Rendimiento: 110 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,56 (s ancho, 1 H) 11,12 (s ancho, 1 H) 7,83 (dd, J= 3,0, 1,2 Hz, 1 H) 7,72 (dd, J= 5,0 Hz, 1 H) 7,33 (s, 1 H) 7,30 (dd, 1 H)
Ejemplo 43: 4,5-Dihidroxi-2-(5-metilfuran-2-il)isoftalonitrilo
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 37, se desmetilo 4-hidroxi-5-metoxi-2-(5-metilfuran-2- il)isoftalonitrilo (150 mg), preparado a partir de acido 5-metilfurano-2-boronico y 2-bromo-4-hidroxi-5- metoxiisoftalonitrilo, para proporcionar el compuesto del tftulo. Rendimiento: 90 mg
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Ejemplo 44: 4,5-Dihidroxi-2-(5-metNtiofen-2-N)isoftalonitrNo
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 37, se desmetilo 4-hidroxi-5-metoxi-2-(5-metiltiofen-2- il)isoftalonitrilo (250 mg), preparado a partir de acido 5-metil-tiofeno-2-boronico y 2-bromo-4-hidroxi-5- metoxiisoftalonitrilo, para proporcionar el compuesto del tftulo. Rendimiento: 130 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,41 (s ancho, 2 H) 7,31 (s, 1 H) 7,13 (d, J= 3,5 Hz, 1 H) 6,88-6,95 (m, 1 H) 2,52 (s ancho, 3 H)
Ejemplo 45: 2-Bencil-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo 2-Bencil-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo
A una mezcla de 2-bromo-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo (1,0 g) y ester de pinacol de acido bencilboronico (0,53 ml) en 1,4-dioxano (5 ml) y agua (5 ml) se le anadio complejo de Pd(dppf)Cl2 con CH2Cl2 (1:1) (0,260 g) y carbonato de cesio (3,8 g). La reaccion agitada se irradio con microondas a 120°C durante 30 min. La mezcla de reaccion caliente se filtro a traves de un filtro Pall. Despues de enfriar, el precipitado obtenido se acidulo con HCl 2 M (5 ml), se filtro, se lavo con agua y se seco para proporcionar 2-bencil-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo. Rendimiento: 0,77 g.
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,49 (s, 1 H) 6,96-7,24 (m, 4 H) 3,94 (s, 3 H)
2-Bencil-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
El 2-bencil-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo (1,5 g) se desmetilo utilizando tribromuro de boro como se describe en el
Ejemplo 37 para proporcionar el compuesto del tftulo. Rendimiento: 0,77 g
RMN H1 (DMSO-d6) ppm 10,8-11,6 (ancho, 2 H) 7,29 (s, 1 H) 7,15-7,35 (m, 5 H) 4,16 (s, 2 H)
Ejemplo 46: 2-(Benzofuran-2-il)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 37, se desmetilo 2-(benzofuran-2-il)-4-hidroxi-5- metoxiisoftalonitrilo (320 mg), preparado a partir de acido 2-benzofuranboronico y 2-bromo-4-hidroxi-5- metoxiisoftalonitrilo, para proporcionar el compuesto del tftulo. Rendimiento: 200 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,60 (s ancho, 2 H) 7,80 (d, J= 7,8 Hz, 1 H) 7,68 (d, J= 8,3 Hz, 1 H) 7,40-7,48 (m, 3 H) 7,32-7,39 (m, 1 H)
Ejemplo 47: 2-(5-Clorotiofen-2-il)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 37, se desmetilo 2-(5-clorotiofen-2-il)-4-hidroxi-5- metoxiisoftalonitrilo (27 mg), preparado a partir de acido 5-clorotiofeno-2-boronico y 2-bromo-4-hidroxi-5- metoxiisoftalonitrilo, para proporcionar el compuesto del tftulo. Rendimiento: 20 mg RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,35 (s ancho, 2 H) 7,34 (s, 1 H) 7,27 (d, J= 3,9 Hz, 1 H) 7,24 (d, 1 H)
Ejemplo 48: 2-(Benzo[b]tiofen-2-il)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 37, se desmetilo 2-(benzo[b]tiofen-2-il)-4-hidroxi-5- metoxiisoftalonitrilo (70 mg), preparado a partir de 2-bromo-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo y acido tianafteno-2- boronico, para proporcionar el compuesto del tftulo. Rendimiento: 50 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 10,43-12,58 (m, 2 H) 8,4-8,11 (m, 1 H) 7,94-8,01 (m, 1 H) 7,67 (s, 1 H) 7,44-7,51 (m, 2 H) 7,39 (s, 1 H)
Ejemplo 49: (E)-4,5-Dihidroxi-2-estirilisoftalonitrilo
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 37, se desmetilo (E)-4-hidroxi-5-metoxi-2-estirilisoftalonitrilo (100 mg), preparado a partir de 2-bromo-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo y acido trans-2-fenilvinilboronico, para proporcionar el compuesto del tftulo. Rendimiento 79 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,61 (d, J= 7,28 Hz, 2 H) 7,41-7,48 (m, 2 H) 7,21-7,41 (m, 4 H)
Ejemplo 50: 4'-Eti l-3,4-dihidroxi-2,6-dica rbon itri l o
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 37, se desmetilo 4'-etil-3-hidroxi-4-metoxibifenil-2,6-dicarbonitrilo (150 mg), preparado a partir de 2-bromo-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo y acido 4-etilbencenoboronico, para
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proporcionar el compuesto del tftulo. Rendimiento 100 mg. RMN H1 (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 7,33-7,41 (m, 5 H) 2,70 (m, J= 7,50, 7,50, 7,50 Hz, 2 H) 1,25 (t, J= 7,53 Hz, 3 H)
Ejemplo 51: 3,4-Dihidroxi-3',5'-dimetilbifenil-2,6-dicarbonitrilo
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 37, se desmetilo 3-hidroxi-4-metoxi-3',5'-dimetilbifenil-2,6- dicarbonitrilo (115 mg), preparado a partir de 2-bromo-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo y acido 3,5- dimetilbencenoboronico, para proporcionar el compuesto del tftulo. Rendimiento 70 mg RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,32 (s, 1 H) 7,14 (s, 1 H) 7,04 (s, 2 H) 2,33 (s, 6 H)
Ejemplo 52: 4,5-Dihidroxi-2-(feniltio)isoftalonitrilo
4-Hidroxi-5-metoxi-2-(feniltio)isoftalonitrilo
A una mezcla de 2-bromo-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo (0,5 g) en THF (8 ml) se le anadio disulfuro de fenilo (0,26 g) y complejo de Pd(dppf)Cl2 con CH2Cl2 (1:1) (0,13 g). La reaccion agitada se calento a reflujo durante 24 h. La mezcla de reaccion caliente se filtro a traves de un filtro Pall. Despues de enfriar, el precipitado obtenido se acidulo con HCl 2 M (5 ml), se filtro, se lavo con agua y se seco para proporcionar 4-hidroxi-5-metoxi-2- isoftalonitrilo (feniltio). Rendimiento: 0,45 g
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,29 (s, 1 H) 7,1-7,18 (m, 4 H) 3,68 (s, 2 H)
4.5- Dihidroxi-2-(feniltio)isoftalonitrilo
El 4-hidroxi-5-metoxi-2-(feniltio)isoftalonitrilo (400 mg) se desmetilo utilizando tribromuro de boro como se describe en el Ejemplo 37 para proporcionar el compuesto del tftulo. Rendimiento: 164 mg RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,25-7,40 (m, 6 H)
Ejemplo 53: 4,5-Dihidroxi-2-(p-toliltio)isoftalonitrilo
El 4-hidroxi-5-metoxi-2-(p-toliltio)isoftalonitrilo (400 mg), que se preparo tal como se describe en el Ejemplo 52, excepto que se utilizo disulfuro de p-tolilo en lugar de disulfuro de fenilo, se desmetilo utilizando tribromuro de boro como se describe en el Ejemplo 37 para proporcionar el compuesto del tftulo. Rendimiento: 65 mg RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,45 (s ancho, 2 H) 7,36 (s, 1 H) 7,17 (d, J= 8,28 Hz, 2 H) 7,12 (d, J= 8,28 Hz, 2 H) 2,27 (s, 3 H)
Ejemplo 54: 4,5-Dihidroxi-2-(4-metilbencil)isoftalonitrilo 4-Hidroxi-5-metoxi-2-(4-metilbencil)isoftalonitrilo
A una mezcla de 2-bromo-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo (1,00 g) y 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-metilbencil)-1,3,2- dioxaborolano (1,38 g) en etanol (2,5 ml) y agua (22 ml) se le anadio complejo de Pd(dppf)Cl2 con CH2Cl2 (1:1) (0,26 g) e hidrogenocarbonato de sodio (1,32 g). La reaccion agitada se calento a reflujo durante 3 h. La mezcla de reaccion caliente se filtro a traves de un filtro Pall. Despues de enfriar, el precipitado obtenido se acidulo con HCl 2 M (10 ml), se filtro, se lavo con agua y se seco para proporcionar 4-hidroxi-5-metoxi-2-(4-metilbencil)isoftalonitrilo. Rendimiento: 0,53 g
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,66 (s, 1 H) 6,96-7,24 (m, 4 H) 4,13 (s, 2 H) 3,90 (s, 3 H) 2,26 (s, 3 H)
4.5- Dihidroxi-2-(4-metilbencil)isoftalonitrilo
Se anadio lentamente 4-hidroxi-5-metoxi-2-(4-metilbencil)isoftalonitrilo (1,00 g) en acetonitrilo (15 ml) a una solucion de cloruro de aluminio (0,95 g) y yoduro de sodio (1,07 g) en acetonitrilo (15 ml) a 0°C. La mezcla de reaccion se calento a 50°C durante 3 h. Se anadio metanol (50 ml) y la solucion se evaporo hasta sequedad. Se anadieron NaOH 2 M (10 ml) y tolueno (20 ml) y la mezcla se agito durante 1 h. La fase acuosa se lavo dos veces con tolueno (10 ml) y se acidulo con HCl concentrado a 0°C. El producto se filtro, se lavo con agua y se seco para proporcionar el compuesto del tftulo. Rendimiento: 0,90 g
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,29 (s, 1 H) 6,92-7,21 (m, 4 H) 4,10 (s, 2 H) 2,25 (s, 3 H)
Ejemplo 55: 2-(4-Fluorobencil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo 2-(4-Fluorobencil)-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo
El 2-(4-fluorobencil)-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo se preparo a partir de 2-bromo-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo (1,00 g) y 2-(4-fluorobencil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,30 g) en lugar de 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-
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metilbencil)-1,3,2-dioxaborolano utilizando el procedimiento analogo al del Ejemplo 54. Rendimiento: 0,53 g RMN H1 (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 7,68 (s, 1 H) 7,04-7,29 (m, 4 H) 4,18 (s, 2 H) 3,90 (s, 3 H)
2-(4-Fluorobencil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
El 2-(4-fluorobencil)-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo (200 mg) se convirtio en el compuesto del tftulo utilizando el
procedimiento analogo al del Ejemplo 54. Rendimiento 96 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,29 (s, 1 H) 7,12-7,23 (m, 4 H) 4,14 (s, 2 H)
Ejemplo 56: 4,5-Dihidroxi-2-(4-hidroxibencil)isoftalonitrilo
Utilizando el procedimiento analogo al del Ejemplo 54, se desmetilo 4-hidroxi-5-metoxi-2-(4-
metoxibencil)isoftalonitrilo (250 mg), preparado a partir de ester de pinacol de acido 4-metoxibencilboronico y 2- bromo-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo ( 1,00 g), para proporcionar el compuesto del tftulo. Rendimiento 96 mg RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,37 (s, 1 H) 6,96 (d, J= 1,00 Hz, 2 H) 6,69 (d, J= 1,00 Hz, 2 H) 4,01 (s, 2 H)
Ejemplo 57: 4,5-Dihidroxi-2-(2-metoxibencil)isoftalonitrilo
Utilizando el procedimiento analogo al del Ejemplo 54, se desmetilo 4-hidroxi-5-metoxi-2-(2-
metoxibencil)isoftalonitrilo (116 mg), preparado a partir de 2-bromo-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo y 2-(2- metoxibencil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, para proporcionar el compuesto del tftulo. Rendimiento: 17,6 mg RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,28 (s, 1 H) 7,23 (t, J= 7,28 Hz, 1 H) 6,99 (d, J= 8,28 Hz, 1 H) 6,84 (t, J= 7,40 Hz, 1 H) 6,70 (d, J= 7,28 Hz, 1 H) 4,07 (s, 2 H) 3,81 (s, 3 H)
Ejemplo 58: 4,5-Dihidroxi-2-(4-(trifluorometoxi)bencil)isoftalonitrilo
Utilizando el procedimiento analogo al del Ejemplo 54, se desmetilo 4-hidroxi-5-metoxi-2-(4-
(trifluorometoxi)bencil)isoftalonitrilo (260 mg), preparado a partir de 2-bromo-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo y ester de pinacol de acido 4-(trifluorometoxi)bencilboronico, para proporcionar el compuesto del tftulo. Rendimiento: 130 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,25-7,36 (m, 5 H) 4,18 (s, 2 H)
Ejemplo 59: 2-(3-Fluoro-4-metoxibencil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
Utilizando el procedimiento analogo al del Ejemplo 54, se desmetilo 2-(3-fluoro-4-metoxibencil)-4,5- dihidroxiisoftalonitrilo (600 mg), preparado a partir de 2-bromo-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo y 2-(3-fluoro-4- metoxibencil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, para proporcionar el compuesto del tftulo. Rendimiento: 175 mg RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,36 (s, 1 H) 7,11 (t, J= 8,78 Hz, 1 H) 7,01 (dd, J= 1,00 Hz, 1 H) 6,91 (d ancho, J= 1,00 Hz, 1 H) 4,09 (s, 2 H) 3,80 (s, 3 H)
Ejemplo 60: 2-(2-Fuorobencil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
Utilizando el procedimiento analogo al del Ejemplo 54, se desmetilo 2-(2-fluorobencil)-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo (200 mg), preparado a partir de 2-bromo-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo y 2-(2-fluorobencil)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano, para proporcionar el compuesto del tftulo. Rendimiento 86 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,27-7,34 (m, 2 H) 7,16-7.24 (m, 1 H) 7,13 (t, J= 7,53 Hz, 1 H) 6,95 (t, J= 7,53 Hz, 1 H) 4,17 (s, 2 H)
Ejemplo 61: 4,5-Dihidroxi-2-(2-metilbencil)isoftalonitrilo
Utilizando el procedimiento analogo al del Ejemplo 54, se desmetilo 4-hidroxi-5-metoxi-2-(2-metilbencil)isoftalonitrilo (550 mg), preparado a partir de 2-bromo-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo y 4,4,5,5 tetrametil-2-(2-metilbencil)-1,3,2- dioxaborolano, para proporcionar el compuesto del tftulo. Rendimiento: 152 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,33 (s, 1 H) 7,22 (d, J= 7,07 Hz, 1 H) 7,12 (d, J= 7,07 Hz, 1 H) 7,07 (d, J= 7,58 Hz, 1 H) 6,47 (d, J= 7,58 Hz, 1 H) 4,10 (s, 2 H) 2,38 (s, 3 H)
Ejemplo 62: 2-(2,5-dimetilbencil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
Utilizando el procedimiento analogo al del Ejemplo 54, se desmetilo (2,5-dimetilbencil)-4-hidroxi-5- metoxiisoftalonitrilo (578 mg), preparado a partir de 2-bromo-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo y 2-(2,5- dimetilbencil)4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, para proporcionar el compuesto del tftulo. Rendimiento 39 mg RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,33 (s, 1 H) 7,10 (d, J= 7,28 Hz, 1 H) 6,93 (d, J= 7,03 Hz, 1 H) 6,28 (s ancho, 1
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Ejemplo 63: 2-(3-fluoro-5-metilbencil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
Utilizando el procedimiento analogo al del Ejemplo 54, se desmetilo 2-(3-fluoro-5-metilbencil)-4-hidroxi-5- metoxiisoftalonitrilo (600 mg), preparado a partir de 2-bromo-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo y 2-(3-fluoro-5- metilbencil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, para proporcionar el compuesto del tftulo. Rendimiento 91 mg RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,30 (s, 1 H) 6,91 (d, J= 9,79 Hz, 1 H) 6,80 (s, 1 H) 6,75 (d, J= 9,79 Hz, 1 H) 4,13 (s, 2 H) 2,27 (s, 3 H)
Ejemplo 64: 3-(2,6-diciano-3,4-dihidroxibencil)benzoico
Utilizando el procedimiento analogo al ejemplo 54, se desmetilo acido 3-(2,6-diciano-3-hidroxi-4- metoxibencil)benzoico (300 mg), preparado a partir de 2-bromo-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo y 3-((4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)metil)benzoato de metilo, para proporcionar el compuesto del tftulo. Rendimiento de 43 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,75 (s, 1 H) 7,26-7,56 (m, 4 H) 4,22 (s, 2 H)
Ejemplo 65: 2-(4-Fluoro-3-metilbencil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
Utilizando el procedimiento analogo al del Ejemplo 54, se desmetilo 2-(4-fluoro-3-metilbencil)-4-hidroxi-5- metoxiisoftalonitrilo (600 mg), preparado a partir de 2-bromo-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo y 2-(4-fluoro-3- metilbencil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, para proporcionar el compuesto del tftulo. Rendimiento: 24 mg RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,29 (s, 1 H) 7,03-7,12 (m, 2 H) 6,99 (s ancho, 1 H) 4,10 (s ancho, 2 H) 2,19 (s ancho, 3 H)
Ejemplo 66: 4,5-Dihidroxi-2-(3-metilbencil)isoftalonitrilo
Utilizando el procedimiento analogo al del Ejemplo 54, se desmetilo 4-hidroxi-5-metoxi-2-(3-metilbencil)isoftalonitrilo (600 mg), preparado a partir de 2-bromo-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo y 4,4,5,5 tetrametil-2-(3-metilbencil)-1,3,2- dioxaborolano, para proporcionar el compuesto del tftulo. Rendimiento de 43 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,57 (s ancho, 1 H) 10,93 (s ancho, 1 H) 7,29 (s ancho, 1 H) 7,19 (s ancho, 1 H)
6.79- 7,09 (m, 3 H) 4,11 (s, 2 H) 2,26 (s, 3 H)
Ejemplo 67: 2-(5-Fluoro-2-metoxibencil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
Utilizando el procedimiento analogo al del Ejemplo 54, se desmetilo 2-(5-fluoro-2-metoxibencil)-4-hidroxi-5- metoxiisoftalonitrilo (400 mg), preparado a partir de 2-bromo-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo y 2-(5-fluoro-2- metoxibencil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, para proporcionar el compuesto del tftulo. Rendimiento 7 mg RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,09 (s ancho, 1 H) 10,95 (s ancho, 1 H) 7,29 (s, 1 H) 6,92-7,11 (m, 2 H) 6,55 (d, J= 9,03 Hz, 1 H) 4,06 (s, 2 H) 3,79 (s, 3 H)
Ejemplo 68: 2-(3,5-Dimetil-bencil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
Utilizando el procedimiento analogo al del Ejemplo 54, se desmetilo 2-(3,5-dimetilbencil)-4-hidroxi-5-
metoxiisoftalonitrilo (578 mg), preparado a partir de 2-bromo-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo y 2-(3,5 dimetilbencil)-
4.4.5.5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, para proporcionar el compuesto del tftulo. Rendimiento: 120 mg RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,30 (s, 1 H) 6,86 (s, 1 H) 6,76 (s, 2 H) 4,07 (s, 2 H) 2,21 (s, 6 H)
Ejemplo 69: 4,5-Dihidroxi-2-(4-isopropilbencil)isoftalonitrilo
Utilizando el procedimiento analogo al del Ejemplo 54, se desmetilo 4-hidroxi-2-(4-isopropilbencil)-5-
metoxiisoftalonitrilo (600 mg), preparado a partir de 2-bromo-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo y 2-(4-isopropilbencil)-
4.4.5.5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, para proporcionar el compuesto del tftulo. Rendimiento 21 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,28 (s, 1 H) 7,18 (d, J= 1,00 Hz, 2 H) 7,10 (d, J= 1,00 Hz, 2 H) 4,10 (s, 2 H)
2.79- 2,88 (m, 1 H) 1,17 (d, J= 6,78 Hz, 6 H)
Ejemplo 70: 2-(4-Etilbencil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo 2-(4-Etilbencil)-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo
A una mezcla de 2-bromo-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo (2,57 g) y 2-(4-etilbencil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-
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dioxaborolano (3,75 g) en etanol (5 ml) y agua (40 ml) se le anadio complejo de Pd(dppf)Cl2 con CH2CI2 (1:1) (0,67 g) e hidrogenocarbonato de sodio (3,40 g). La reaccion agitada se calento a reflujo durante 3 h. La mezcla de reaccion caliente se filtro a traves de un filtro Pall. Despues de enfriar, el precipitado obtenido se acidulo con HCl 2 M (20 ml), se filtro, se lavo con agua y se seco para proporcionar 2-(4-etilbencil)-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo. Rendimiento: 2,31 g
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,41 (s, 1 H) 7,08-7,17 (m, 4 H) 4,08 (s, 2 H) 3,82 (s, 3 H) 2,55 (q, J= 7,61 Hz, 2 H) 1,14 (t, J= 7,53 Hz, 3 H)
2-(4-Etilbencil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 54, el 2-(4-etilbencil)-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo (2,31 g) se convirtio en el compuesto del tftulo. Rendimiento: 2,15 g
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,28 (s, 1 H) 7,12-7,17 (m, 2 H) 7,07-7,12 (m, 2 H) 4,11 (s, 2 H) 2,53-2,59 (m, 2 H) 1,14 (t, J= 7,65 Hz, 3 H)
Ejemplo 71: 4,5-Dihidroxi-2-(naftalen-1-ilmetil)isoftalonitrilo
Utilizando el procedimiento analogo al del Ejemplo 54, se desmetilo 4-hidroxi-5-metoxi-2-(naftalen-1- ilmetil)isoftalonitrilo (100 mg), preparado a partir de 2-bromo-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo y 4,4,5,5-tetrametil-2- (naftalen-1-ilmetil)-1,3,2-dioxaborolano, para proporcionar el compuesto del tftulo. Rendimiento: 40 mg RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8,50-6,50 (m, 8 H) 4,72 (m, 2 H)
Ejemplo 72: Acido 5-(2,6-diciano-3,4-dihidroxibencil)-2-hidroxibenzoico
Utilizando el procedimiento analogo al del Ejemplo 54, se desmetilo acido 5-(2,6-diciano-3-hidroxi-4-metoxibencil)-2- hidroxibenzoico (300 mg), preparado a partir de 2-bromo-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo y acido 2-hidroxi-5-((4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)metil)benzoico, para proporcionar el compuesto del tftulo. Rendimiento 38 mg RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,29-11,80 (m, 1 H) 10,95 (s ancho, 1 H) 7,33 (s, 1 H) 7,10 (d, J= 7,78 Hz, 1 H) 6,93 (d, J= 7,79 Hz, 1 H) 6,27 (s, 1 H) 4,06 (s, 2 H)
Ejemplo 73: 2-(2,4-Dimetilbencil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
2-(2,4-Dimetilbencil)-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo
A una mezcla de 2-bromo-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo (0,86 g) y 2-(2,4-dimetilbencil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (1,13 g) en etanol (2,5 ml) y agua (22 ml) se le anadio complejo de Pd(dppf)Cl2 con CH2Cl2 (1:1) (0,21 g) e hidrogenocarbonato de sodio (1,10 g). La reaccion agitada se calento a reflujo durante 3 h. La mezcla de reaccion caliente se filtro a traves de un filtro Pall. Despues de enfriar, el precipitado obtenido se acidulo con HCl 2 M (10 ml), se filtro, se lavo con agua y se seco para proporcionar 2-(2,4-dimetilbencil)-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo. Rendimiento: 0,43 g
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,70 (s, 1 H) 7,04 (s, 1 H) 6,87 (d, J= 7,78 Hz, 1 H) 6,34 (d, J= 7,78 Hz, 1 H) 4,08 (s, 2 H) 3,93 (s, 3 H) 2,34 (s, 3 H) 2,22 (s, 3 H)
2-(2,4-Dimetilbencil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 54, el 2-(2,4-dimetilbencil)-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo (0,43 g) se convirtio en el compuesto del tftulo. Rendimiento: 0,40 g
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,31 (s, 1 H) 7,02 (s, 1 H) 6,86 (d, J= 8,03 Hz, 1 H) 6,34 (d, J= 7,78 Hz, 1 H) 4,04 (s, 2 H) 2,33 (s, 3 H) 2,21 (s, 3 H)
Ejemplo 74: 2-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
Se anadieron ester de pinacol de acido 3,6-dihidro-2H-piran-4-boronico (156 mg), bis(trifenilfosfina)paladio(II) (24 mg) y carbonato de sodio (197 mg) en solucion acuosa (2 ml) a una solucion de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano- 1,2-fenileno (200 mg), etanol (2 ml) y acetonitrilo (2 ml). La mezcla de reaccion se irradio con microondas durante 15 min a 130°C. La mezcla de reaccion se vertio en agua con hielo y se anadieron NaOH 2 M (15 ml) y tolueno (20 ml). La mezcla se agito durante media hora. La fase acuosa se lavo con tolueno (20 ml) y despues se acidulo mediante la adicion de HCl 4 M (10 ml) enfriando. El producto se filtro, se lavo con agua y se seco para proporcionar el compuesto del tftulo. Rendimiento: 133 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,26 (s, 1 H) 5,95 (s ancho, 1 H) 4,21 (d, J= 2,51 Hz, 2 H) 3,81 (t, J= 5,14 Hz, 2 H) 2,30-2,37 (m, 2 H)
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El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (200 mg) mediante el
procedimiento analogo al del Ejemplo 74 utilizando como sustancia reaccionante ester de pinacol de acido 1-
ciclopentenilboronico (144 mg) en lugar de ester de pinacol de acido 3,6-dihidro-2H-piran-4-boronico. Condiciones de reaccion: 0,4 h a 130°C. Rendimiento: 114 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,25 (s, 1 H) 6,02 (s ancho, 1 H) 2,60-2,76 (m, 2 H) 2,10-2,30 (m, 2 H) 1,92-2,08 (m, 2 H)
Ejemplo 76: Acido (E)-3-(2,6-diciano-3,4-dihidroxifenil)acrilico
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (500 mg) mediante el
procedimiento analogo al del Ejemplo 74 utilizando como sustancia reaccionante ester de pinacol de acido 2-
(etoxicarbonil)vinilboronico (420 mg) en lugar de ester de pinacol de acido 3,6-dihidro-2H-piran-4-boronico. Condiciones de reaccion: 0,4 h a 150°C. Rendimiento: 260 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,65 (d, J= 16,31 Hz, 1 H) 7,32 (s, 1 H) 6,74 (d, J= 16,06 Hz, 1 H)
Ejemplo 77: (E)-4,5-Dihidroxi-2-(3-metoxiprop-1-enil)isoftalonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (200 mg) mediante el procedimiento analogo al Ejemplo 74 utilizando como sustancia reaccionante ester de pinacol de acido trans-3- metoxi-1-propenilboronico (147 mg) en lugar de ester de pinacol de acido 3,6-dihidro-2H-piran-4-boronico. Condiciones de reaccion: 30 minutos a 130°C. Rendimiento 70 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,26 (s, 1 H) 6,40-6,77 (m, 2 H) 4,02-4,20 (m, 2 H) 3,33 (s, 3 H)
Ejemplo 78: 4,5-Dihidroxi-2-(5-(morfolinometil)tiofen-2-il)isoftalonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (200 mg) mediante el procedimiento analogo al Ejemplo 74 utilizando ester de pinacol de acido 5-(morfolinometil)-2-tiofenoboronico como sustancia reaccionante (249 mg) en lugar de ester de pinacol de acido 3,6-dihidro-2H-piran-4-boronico. Condiciones de reaccion: 10 min a 150°C. Rendimiento 80 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,48 (d, J= 3,51 Hz, 1 H) 7,45 (s, 1 H) 7,36 (d, J= 3,76 Hz, 1 H) 4,64 (s, 2 H) 3,87 (s ancho, 4 H) 3,18 (s ancho, 4 H)
Ejemplo 79: 3,4-Dihidroxi-4'-(morfolino-4-carbonil)bifenil-2,6-dicarbonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (300 mg) mediante el procedimiento analogo al del Ejemplo 74 utilizando como sustancia reaccionante ester de pinacol de acido (4- (morfolino-4-carbonil)fenil)boronico (383 mg) en lugar de ester de pinacol de acido 3,6-dihidro-2H-piran-4-boronico. Condiciones de reaccion: 10 min a 140°C. Rendimiento: 120 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,99-8,12 (m, 2 H) 7,58-7,68 (m, 2 H) 7,37 (s, 1 H) 3,16-3,74 (m, 4 H)
Ejemplo 80: 2-(5'-hexil-2,2'-bitiofen-5-il)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (200 mg) mediante el procedimiento analogo al del Ejemplo 74 utilizando como sustancia reaccionante ester de pinacol de acido 5'-hexil- 2,2'-bitiofeno-5-boronico (303 mg) en lugar de ester de pinacol de acido 3,6-dihidro-2H-piran-4-boronico. Condiciones de reaccion: 10 min a 140°C. Rendimiento: 22 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,33 (s, 1 H) 7,30 (d, J= 3,76 Hz, 1 H) 7,27 (d, J= 1,00 Hz, 1 H) 7,20 (d, J= 3,51 Hz, 1 H) 6,84 (d, J= 3,26 Hz, 1 H) 2,80 (t, J= 7,28 Hz, 2 H) 1,58-1,68 (m, 2 H) 1,23-1,39 (m, 6 H) 0,81-0,91 (m, 3 H)
Ejemplo 81: 2-(1-Bencil-1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (300 mg) mediante el procedimiento analogo al del Ejemplo 74 utilizando como sustancia reaccionante 1-bencil-4-(4,4,5,5 tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (317 mg) en lugar de ester de pinacol de acido 3,6-dihidro-2H-piran-4-boronico. Condiciones de reaccion: 10 min a 140°C. Rendimiento 82 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8,37 (s, 1 H) 7,88 (s, 1 H) 7,33-7,50 (m, 6 H) 5,54 (s, 2 H)
Ejemplo 82: 2-(5-Hexiltiofen-2-il)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (300 mg) mediante el
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procedimiento analogo al Ejemplo 74 utilizando como sustancia reaccionante ester de pinacol de acido 5-hexil-2- tiofenoboronico (355 mg) en lugar de ester de pinacol de acido 3,6-dihidro-2H-piran-4-boronico. Condiciones de reaccion: 10 min a 140°C. Rendimiento: 40 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,31 (s, 1 H) 7,14 (d, J= 1,00 Hz, 1 H) 6,93 (s ancho, 1 H) 2,84 (t, J= 7,15 Hz, 2 H) 1,61-1,70 (m, 2 H) 1,23-1,36 (m, 6 H) 0,86 (s ancho, 3 H)
Ejemplo 83: (Z)-2-(But-2-enil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
A ester de pinacol de acido cis-crotilboronico (99 mg), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (29 mg) y carbonato de sodio (133 mg) se le anadio una solucion de 2-bromo-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo (100 mg) que contenfa etanol (1 ml), acetonitrilo (1 ml) y agua (1 ml) como disolvente. La mezcla de reaccion se agito y se irradio con microondas durante 45 min a 120°C. La mezcla de reaccion se filtro a traves de celite y se vertio en agua con hielo. Se anadieron NaOH 2 M (15 ml) y tolueno (20 ml). La mezcla se agito durante media hora. La fase acuosa se lavo dos veces con tolueno (20 ml) y se acidulo mediante la adicion de HCl 4 M manteniendo la temperatura a 0-5°C. El producto solido se filtro, se lavo con agua y tolueno y se seco. Rendimiento: 36,6 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,5 (s, 1 H) 5,92 (dd, J= 10,29, 5,77 Hz, 1 H) 5,54 (dd, J= 10,42, 5,65 Hz, 1 H)
3.73- 3,74 (d, J= 5,00 Hz, 2 H) 1,68 (d, J= 5,02 Hz, 3 H)
Ejemplo 84: 4,5-Dihidroxi-2-(3-metilbut-2-enil)isoftalonitrilo
Se anadio ester de pinacol de acido 3-metil-2-butenilboronico (392 mg), cloruro bis(trifenilfosfina)paladio(II) (47 mg) y carbonato de sodio (426 mg) a una solucion de 2-bromo-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo (320 mg) que contenfa etanol (5 ml), acetonitrilo (5 ml) y agua (5 ml) como disolvente. La mezcla de reaccion se agito y se irradio con microondas durante 60 minutos a 120°C. La mezcla de reaccion se filtro a traves de celite y se evaporaron los disolventes organicos. Se anadio NaOH 0,1 M y la mezcla se lavo con tolueno y EtOAc. La fase acuosa se acidulo mediante la adicion de HCl. El producto solido se filtro, se lavo con agua y tolueno y se seco. Rendimiento: 306 mg RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7,23 (s, 1 H) 5,09 (t, J= 7,03 Hz, 1 H) 3,49 (d, J= 7,03 Hz, 2 H) 1,75 (s, 3 H) 1,68 (s, 3 H)
Ejemplo 85: (E)-2-(But-2-enil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de 2-bromo-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo (100 mg) como se describe en el Ejemplo 83 utilizando ester de pinacol de acido trans-crotilboronico (99 mg) en lugar de ester de pinacol de acido cis- crotilboronico. Condiciones de reaccion: 60 minutos a 120°C. Rendimiento: 30 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,5 (s, 1 H) 5,92 (dd, J= 10,29, 5,77 Hz, 1 H) 5,56 (dd, J= 10,42, 5,65 Hz, 1 H)
3.73- 3,75 (d, J= 5,00 Hz, 2 H) 1,72 (d, J= 5,02 Hz, 3 H)
Ejemplo 86: 4,5-Dihidroxi-2-metilisoftalonitrilo
A una mezcla de 4-hidroxi-5-metoxi-2-metilisoftalonitrilo (565 mg), DCM (30 ml) y acetonitrilo (30 ml) en atmosfera de nitrogeno se le anadio una solucion 1 M de tribromuro de boro en DCM (6,0 ml) a -20°C. Se dejo que la mezcla de reaccion se calentara durante la noche a temperatura ambiente. Se anadio agua (0,3 ml) a la mezcla de reaccion seguido de la adicion de metanol hasta que se logro una mezcla de reaccion transparente. La mezcla se evaporo hasta sequedad y el resto se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice con una mezcla disolvente de EtOAc/AcOH. Rendimiento: 0,27 g
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 10,97 (s ancho, 2 H) 7,17 (s, 1 H) 2,44 (s, 3 H)
Ejemplo 87: 4,5-Dihidroxi-2-(2-metilprop-1-enil)isoftalonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (395 mg) por medio del metodo del Ejemplo 2 utilizando 2-metilpropeno-1-tributilestannano (528 mg) en lugar de feniletiniltri-n- butilestano. Rendimiento: 198 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,20 (s ancho, 2 H) 7,27 (s, 1 H) 6,20-6,26 (m, 1 H) 1,92 (d, J= 1,25 Hz, 3 H) 1,62 (d, J= 1,00 Hz, 3 H)
Ejemplo 88: 3,4-Dihidroxi-3'-metilbifenil-2,6-dicarbonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (352 mg) por medio del metodo del Ejemplo 2 utilizando tributil(m-tolil)estannano (235 mg) en lugar de feniletiniltri-n-butilestano. Rendimiento: 273 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,31 (s ancho, 2 H) 7,37-7,44 (m, 1 H) 7,29-7,36 (m, 2 H) 7,21-7,29 (m, 2 H) 2,38 (s, 3 H)
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El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (200 mg) por medio del metodo del Ejemplo 2 utilizando tributil(vinilo)estannano (255 mg) en lugar de feniletiniltri-n-butilestano. Rendimiento: 50 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,30 (s ancho, 2 H) 7,28 (s, 1 H) 6,83 (dd, J= 17,57, 11,54 Hz, 1 H) 6,03 (d, J= 17,57 Hz, 1 H) 5,78 (d, J= 11,54 Hz, 1 H)
Ejemplo 90: 4,5-Dihidroxi-2-(prop-1-en-2-il)isoftalonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (500 mg) por medio del metodo del Ejemplo 2 utilizando 2-(tributilestannil)propeno (641 mg) en lugar de feniletiniltri-n-butilestano. Rendimiento: 210 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,35 (s ancho, 1 H) 7,26 (s, 1 H) 5,49 (s, 1 H) 5,09 (s, 1 H) 2,07 (s, 3 H)
Ejemplo 91: 2-(2-Etoxitiazol-5-il)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (200 mg) por medio del metodo del Ejemplo 2 utilizando 2-etoxi-5-(tributilestannil)tiazol (311 mg) en lugar de feniletiniltri-n-butil estano. Rendimiento: 60 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,36 (s ancho, 1 H) 7,40 (s, 1 H) 7,34 (s, 1 H) 4,50 (m, J= 7,00, 7,00, 7,00 Hz, 2 H) 1,40 (t, J= 6,90 Hz, 3 H)
Ejemplo 92: 2-Alil-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (250 mg) por medio del metodo del Ejemplo 2 utilizando aliltri-n-butilestano (512 mg) en lugar de feniletiniltri-n-butilestano. Rendimiento 28 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 10,7-11,8 (ancho, s, 2 H) 7,25 (s, 1 H) 5,90 (m, 1 H) 5,11 (m, 1 H) 4,95 (m, 1 H) 3,52 (m, 2 H)
Ejemplo 93: 3'-(terc-Butoximetil)-3,4-dihidroxi-2,6-dicarbonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (500 mg) y acido (3- (terc-butoximetil)fenil)boronico (322 mg) en lugar de acido 3,4,5-trifluorofenilboronico como se describe en el Ejemplo 7. Condiciones de reaccion: 30 minutos a 150°C. Rendimiento: 250 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,27 (s ancho, 2 H) 7,41-7,53 (m, 2 H) 7,29-7,41 (m, 3 H) 4,49 (s, 2 H) 1,24 (s, 9 H)
Ejemplo 94: 2',6'-Diciano-3',4'-dihidroxi-3-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (500 mg) y acido 3-terc- butoxicarbonilfenilboronico (344 mg) en lugar de acido 3,4,5-trifluorofenilboronico como se describe en Ejemplo 7. Condiciones de reaccion: 30 minutos a 150°C. Rendimiento de 67 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,43 (s ancho, 2 H) 8,03 (d, J= 8,03 Hz, 1 H) 7,96 (s, 1 H) 7,74 (d, J= 7,28 Hz, 1 H) 7,67 (t, J= 7,53 Hz, 1 H) 7,36 (s, 1 H) 1,56 (s, 9 H)
Ejemplo 95: 3,4-Dihidroxi-2,3',6-tricarbonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (500 mg) y acido 3- cianofenilboronico (227 mg) en lugar de acido 3,4,5-trifluorofenilboronico como se describe en el Ejemplo 7. Condiciones de reaccion: 30 minutos a 150°C. Rendimiento: 141 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,39 (s ancho, 1 H) 8,06 (s, 1 H) 8,01 (d, J= 7,78 Hz, 1 H) 7,86 (d, J= 8,03 Hz, 1 H) 7,76 (t, J= 7,91 Hz, 1 H) 7,39 (s, 1 H)
Ejemplo 96: 2',6'-Diciano-3',4'-dihidroxi-N,N-dipropilbifenil-3-carboxamida
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (300 mg) y acido 3- (dipropilcarbamoil)fenilboronico (231 mg) en lugar de acido 3,4,5-trifluorofenilboronico como se describe en el Ejemplo 7. Condiciones de reaccion: 10 min a 150°C. Rendimiento: 40 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,36 (s ancho, 2 H) 7,59 (t, J= 7,65 Hz, 1 H) 7,51 (d, J= 7,78 Hz, 1 H) 7,46 (d,
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J= 7,53 Hz, 1 H) 7,34-7,40 (m, 2 H) 3,27-3,35 (m, 2 H) 3,19 (s ancho, 2 H) 1,60 (s ancho, 2 H) 1,45 (s ancho, 2 H) 0,91 (s ancho, 3 H) 0,65 (s ancho, 3 H)
Ejemplo 97: 2',6'-Diciano-N-ciclohexil-3',4'-dihidroxi-4-carboxamida
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (300 mg) y acido 4- (ciclohexilaminocarbonil)fenilboronico (275 mg) en lugar de acido 3,4,5-trifluorofenilboronico como se describe en el Ejemplo 7. Condiciones de reaccion: 5 min a 150°C. Rendimiento: 190 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,38 (s ancho, 2 H) 8,36 (d, J= 7,78 Hz, 1 H) 7,95 (d, J= 1,00 Hz, 2 H) 7,56 (d, J= 1,00 Hz, 2 H) 7,37 (s, 1 H) 3,79 (s ancho, 1 H) 1,84 (s ancho, 2 H) 1,76 (s ancho, 2 H) 1,62 (d, J= 12,05 Hz, 1 H) 1,30-1,40 (m, 4 H) 1,14 (m, J= 8,50 Hz, 1 H)
Ejemplo 98: 2',6'-Diciano-N-ciclohexil-3',4'-dihidroxi-3-carboxamida
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (300 mg) y acido 3- (ciclohexilaminocarbonil)fenilboronico (275 mg) en lugar de acido 3,4,5-trifluorofenilboronico como se describe en el Ejemplo 7. Condiciones de reaccion: 5 min a 150°C. Rendimiento: 120 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,35 (s ancho, 2 H) 8,29 (d, J= 7,78 Hz, 1 H) 7,99 (s ancho, 1 H) 7,94 (s, 1 H) 7,61 (d, J= 4,52 Hz, 2 H) 7,37 (s, 1 H) 3,78 (s ancho, 1 H) 1,83 (s ancho, 2 H) 1,74 (s ancho, 2 H) 1,61 (d, J= 12,05 Hz, 1 H) 1,31 (m, J= 9,50, 9,50 Hz, 4 H) 1,14 (s ancho, 1 H)
Ejemplo 99: 2',6'-Diciano-N,N-dietil-3',4'-dihidroxi-4-carboxamida
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (300 mg) y acido 4-(N,N- dietilaminocarbonil)fenilboronico (246 mg) en lugar de acido 3,4,5-trifluorofenilboronico como se describe en el Ejemplo 7. Condiciones de reaccion: 10 min a 140°C. Rendimiento 100 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,42-7,62 (m, 4 H) 7,36 (s, 1 H) 3,44 (t, J= 1,00 Hz, 4 H) 1,15 (q ancho, J= 1,00, 1,00, 1,00 Hz, 6 H)
Ejemplo 100: 2',6'-Diciano-N,N-dietil-3',4'-dihidroxi-3-carboxamida
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (300 mg) y acido 3-(N,N- dietilaminocarbonil)fenilboronico (246 mg) en lugar de 3,4,5 acido-trifluorofenilboronico como se describe en el Ejemplo 7. Condiciones de reaccion: 10 min a 140°C. Rendimiento 100 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,34 (s ancho, 2 H) 7,56-7,63 (m, 1 H) 7,48 (d, J= 7,28 Hz, 1 H) 7,52 (d, J= 7,78
Hz, 1 H) 7,40 (s, 1 H) 7,34 (s, 1 H) 3,44 (s ancho, 4 H) 1,14 (s ancho, 3 H) 1,05 (s ancho, 3 H)
Ejemplo 101: 2',6'-Diciano-N-etil-3',4'-dihidroxi-3-carboxamida
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (300 mg) y acido 3-(N- etilaminocarbonil)fenilboronico (215 mg) en lugar de acido 3,4,5-trifluorofenilboronico como se describe en el Ejemplo 7. Condiciones de reaccion: 10 min a 140°C. Rendimiento 100 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,40 (s ancho, 2 H) 8,56 (m, J= 5,00, 5,00 Hz, 1 H) 7,96-8,02 (m, 1 H) 7,94 (s, 1
H) 7,62 (d, J= 4,77 Hz, 2 H) 7,38 (s, 1 H) 3,25-3,35 (m, 2 H) 1,14 (t, J = 7,15 Hz, 3 H)
Ejemplo 102: 2',6'-Diciano-3',4'-dihidroxi-N,N-dimetilbifenil-3-carboxamida
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (300 mg) y acido N,N- dimetilbenzamida-3-boronico (215 mg) en lugar de acido 3,4,5-trifluorofenilboronico como se describe en el Ejemplo 7. Condiciones de reaccion: 10 min a 140°C. Rendimiento: 60 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,57-7,63 (m, 1 H) 7,51-7,57 (m, 2 H) 7,48 (s, 1 H) 7,36 (s, 1 H) 3,00 (s ancho, 3 H) 2,95 (s ancho, 3 H)
Ejemplo 103: 4'-Fluoro-3,4-dihidroxi-2,6-dicarbonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (100 mg) y acido 4- fluorobencenoboronico (43 mg) en lugar de acido 3,4,5-trifluorofenilboronico como se describe en el Ejemplo 7. Condiciones de reaccion: 20 min a 130°C. Rendimiento: 50 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,50-7,57 (m, 2 H) 7,37 (t, J= 8,78 Hz, 2 H) 7,32 (s, 1 H)
Ejemplo 104: 3',4'-difluoro-3,4-dihidroxi-2,6-dicarbonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (100 mg) y acido 3,433
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difluorofenilboronico (49 mg) en lugar de acido 3,4,5-trifluorofenilbor6nico como se describe en Ejemplo 7. Condiciones de reaccion: 20 min a 130°C. Rendimiento 34 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,66-7,73 (m, 1 H) 7,57-7,66 (m, 1 H) 7,37 (s ancho, 1 H) 7,33 (s, 1 H)
Ejemplo 105: 4'-Fluoro-3,3',4-trihidroxibifenil-2,6-dicarbonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (100 mg) y acido 4- fluoro-3-hidroxifenilbor6nico (48 mg) en lugar de acido 3,4,5-trifluorofenilboronico como se describe en el Ejemplo 7. Condiciones de reaccion: 20 min a 130°C. Rendimiento: 32 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,23-7,31 (m, 3 H) 7,00 (d, J= 8,28 Hz, 1 H) 6,86 (s ancho, 1 H)
Ejemplo 106: (E)-4,5-Dihidroxi-2-(3-fenilprop-1-enil)isoftalonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (100 mg) y (E)-3- fenilpropen-1-il-bor6nico (65 mg) en lugar de acido 3,4,5-trifluorofenilboronico como se describe en el Ejemplo 7. Condiciones de reaccion: 20 min a 150°C. Rendimiento 57 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,26-7,35 (m, 4 H) 7,20-7,26 (m, 2 H) 6,54-6,69 (m, 2 H) 3,63 (d, J= 6,27 Hz, 2 H)
Ejemplo 107: 4'-Fluoro-3,4-dihidroxi-3'-metoxibifenil-2,6-dicarbonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (106 mg) y acido 3- fluoro-4-metoxifenilboronico (72 mg) en lugar de acido 3,4,5-trifluorofenilboronico como se describe en el Ejemplo 7. Condiciones de reaccion: 45 minutos a 150°C. Rendimiento: 63,5 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,41 (d, J= 10,79 Hz, 1 H) 7,24-7,35 (m, 3 H) 3,92 (s, 3 H)
Ejemplo 108: Acido 5-(2,6-diciano-3,4-dihidroxifenil)tiofeno-2-carboxflico
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (300 mg) y acido 5- boronotiofeno-2-carboxflico (208 mg) en lugar de acido 3,4,5-trifluorofenilboronico como se describe en el Ejemplo 7. Condiciones de reaccion: 45 minutos a 150°C. Rendimiento: 127 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,79 (d, J= 3,76 Hz, 1 H) 7,39 (d, J= 4,02 Hz, 1 H) 7,35 (s, 1 H)
Ejemplo 109: 3,4-Dihidroxi-4'-(metilsulfonil)bifenil-2,6-dicarbonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (108 mg) y acido 4- (metanosulfonil)fenilboronico (87 mg) en lugar de acido 3,4,5-trifluorofenilboronico como se describe en el Ejemplo 7. Condiciones de reaccion: 45 minutos a 150°C. Rendimiento: 60 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 10,72-12,36 (m, 2 H) 8,08 (d ancho, J= 8,30 Hz, 2 H) 7,78 (d ancho, J= 8,50 Hz, 2 H) 7,38 (s, 1 H) 3,33 (s, 3 H)
Ejemplo 110: 3,4-Dihidroxi-4'-propoxibifenil-2,6-dicarbonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (200 mg) y acido 3- propoxifenilboronico (167 mg) en lugar de acido 3,4,5-trifluorofenilboronico como se describe en el Ejemplo 7. Condiciones de reaccion: 20 min a 150°C. Rendimiento: 30 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,38 (d, J= 1,00 Hz, 2 H) 7,34 (s, 1 H) 7,06 (d, J= 1,00 Hz, 2 H) 4,00 (t, J= 6,53 Hz, 2 H) 1,71-1,81 (m, 2 H) 1,01 (t, J= 7,40 Hz, 3 H)
Ejemplo 111: Acido 2',6'-diciano-3',4'-dihidroxi-4-carboxflico
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5'-diciano-1,2-fenileno (400 mg) y acido 4- carboxifenilboronico (247 mg) en lugar de acido 3,4,5-trifluorofenilboronico como se describe en el Ejemplo 7. Condiciones de reaccion: 30 minutos a 140°C. Rendimiento: 270 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8,07 (d, J= 1,00 Hz, 2 H) 7,61 (d, J= 1,00 Hz, 2 H) 7,38 (s, 1 H)
Ejemplo 112: 4'-cloro-3,4-dihidroxi-3'-metilbifenil-2,6-dicarbonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (200 mg) y acido (4- cloro-3-metilfenil)boronico (127 mg) en lugar de acido 3,4,5-trifluorofenilboronico como se describe en el Ejemplo 7. Condiciones de reaccion: 45 minutos a 150°C. Rendimiento 54 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,57 (d, J= 8,28 Hz, 1 H) 7,47 (d, J= 1,76 Hz, 1 H) 7,34 (s, 1 H) 7,33 (d, J= 2,26
5
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20
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30
35
40
45
50
55
60
Hz, 1 H) 2,39 (s, 3 H)
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (200 mg) y acido 2-fenil-
5-tienilboronico (164 mg) en lugar de acido 3,4,5-trifluorofenilboronico como se describe en el Ejemplo 7. Condiciones de reaccion: 45 minutos a 150°C. Rendimiento 71 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,72 (d, J= 7,28 Hz, 2 H) 7,63 (d, J= 3,51 Hz, 1 H) 7,44-7,50 (m, 2 H) 7,34-7,40 (m, 3 H)
Ejemplo 114: 3,4-Dihidroxi-4'-isopropilbifenil-2,6-dicarbonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (200 mg) y acido 4- isopropilfenilboronico (152 mg) en lugar de acido 3,4,5-trifluorofenilboronico como se describe en el Ejemplo 7. Condiciones de reaccion: 20 min a 150°C. Rendimiento 66 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,39 (s, 4 H) 7,34 (s, 1 H) 2,92-3,03 (m, 1 H) 1,26 (d, J= 7,03 Hz, 6 H)
Ejemplo 115: 3,4-Dihidroxi-4'-propilbifenil-2,6-dicarbonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (200 mg) y acido 4- propilfenilboronico (152 mg) en lugar de acido 3,4,5-trifluorofenilboronico como se describe en el Ejemplo 7. Condiciones de reaccion: 20 min a 150°C. Rendimiento 80 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,31-7,40 (m, 5 H) 2,64 (t, J= 7,65 Hz, 2 H) 1,60-1,71 (m, 2 H) 0,93 (t, J= 7,40 Hz, 3 H)
Ejemplo 116: 4,5-Dihidroxi-2-(1-fenilvinil)isoftalonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (500 mg) y acido 1- fenilvinilboronico (321 mg) en lugar de acido 3,4,5-trifluorofenilboronico como se describe en el Ejemplo 7. Condiciones de reaccion: 45 minutos a 130°C. Rendimiento: 370 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,32-7,40 (m, 4 H) 7,24-7,28 (m, 2 H) 6,17 (s, 1 H) 5,44 (s, 1 H)
Ejemplo 117: Acido 2',6'-diciano-3',4'-dihidroxi-2-carboxflico
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (200 mg) y acido 2- carboxifenilboronico (134 mg) en lugar de acido 3,4,5-trifluorofenilboronico como se describe en el Ejemplo 7. Condiciones de reaccion: 45 minutos a 130°C. Rendimiento: 106 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8,08 (d, J= 7,78 Hz, 1 H) 8,01 (s, 1 H) 7,75 (d, J= 7,78 Hz, 1 H) 7,67 (m, J= 7,70, 7,70 Hz, 1 H) 7,38 (s, 1 H)
Ejemplo 118: Acido 4-(2,6-diciano-3,4-dihidroxibencil)benzoico 2-((4-(Clorometil)bencil)oxi)tetrahidro-2H-pirano
Una mezcla de (4-(clorometil)fenil)metanol (25,3 g), DCM (280 ml), 3,4-dihidro-2H-pirano (39,6 ml) y piridin-1-io 4- metilbencenosulfonato (4,1 g) se agito a temperatura ambiente durante 3 h. Se anadieron a la mezcla una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (250 ml) y DCM (550 ml) y se separaron las capas. La fase organica se extrajo con una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (250 ml) y salmuera (250 ml), se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro. Se anadio tolueno (350 ml) al residuo y la solucion se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo. Rendimiento: 43,0 g RMN H1 (200 MHz, DMSO-d6) ppm 7,32-7,44 (m, 4H) 4,75 (s, 2H) 4,67-4,73 (m, 1H) 4,56 (dd, 2H) 3,73-3,84 (m, 1H) 3,42-3,52 (m, 1H) 1,47-1,79 ( m, 6H)
4,4,5,5-Tetrametil-2-(4-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)bencil)-1,3,2-dioxaborolano
Se anadieron cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (1,75 g), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (30,95 g) y 4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (17,5 ml) a una solucion de 2-((4-(clorometil)bencil)oxi)tetrahidro-2H-pirano (21,2 g) en 1,2-dicloroetano (320 ml) en atmosfera de nitrogeno. La mezcla se calento a reflujo durante 10 h. Se anadio tolueno (1000 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se lavo con salmuera (1150 ml), se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro. El producto bruto se disolvio en n-heptano (800 ml). El precipitado formado se separo mediante filtracion y se lavo con n-heptano. Los productos filtrados en n-heptano combinadas se concentraron y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de sflice (n-heptano/EtOAc 9:1 + trietilamina al 0,5%). Rendimiento: 13,72
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
RMN H1 (200 MHz, DMSO-de) ppm 7,06-7,21 (m, 4H) 4,64-4,68 (m, 1H) 4,48 (dd, 2H) 3,74-3,85 (m, 1H) 3,41-3,52 (m, 1H) 2,19 (s, 2H) 1,41-1,80 ( m, 6H) 1,17 (s, 12H)
4-Hidroxi-5-metoxi-2-(4-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)bencil)isoftalonitrilo
Una mezcla de 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)bencil)-1,3,2-dioxaborolano (5,03 g), 2- bromo-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo (3,06 g), complejo de Pd(dppf)Cl2 con CH2Cl2 (1:1) (1,11 g), hidrogeno carbonato de sodio (5,09 g), agua (84 ml) y etanol (7,5 ml) se hizo burbujear con gas nitrogeno a temperatura ambiente. La mezcla se calento a reflujo en atmosfera de nitrogeno durante 1,5 h. Se anadio DCM (130 ml) a la mezcla a temperatura ambiente y la mezcla se filtro a traves de celita. Se lavo celite con agua (100 ml) y DCM (100 ml) y el pH de los productos filtrados combinados se ajustaron a 7 con una solucion 0,5 M de HCl. Las capas se separaron y la separacion se facilito con la adicion de agua (200 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 100 ml, 2 x 50 ml) y las fases organicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa en columna de sflice (DCM/metanol 100:0 ^ 90:10 + trietilamina al 0,5%). Rendimiento: 3,68 g
RMN H1 (200 MHz, DMSO-cfe) ppm 7,17-7,28 (m, 4H) 6,82 (s, 1H) 4,61-4,68 (m, 1H) 4,49 (dd, 2H) 3,96 (s, 2H) 3,733,84 (m, 1H) 3,65 (s, 3H) 3,61 (s, 1H) 3,39-3,50 (m, 1H) 1,45-1,77 (m, 6H)
Acido 4-(2,6-diciano-3-hidroxi-4-metoxibencil)benzoico
Una mezcla de 4-hidroxi-5-metoxi-2-(4-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)bencil)isoftalonitrilo (4,70 g) en acetona (96 ml) se enfrio en un bano de hielo y se anadio reactivo de Jones (24.0 ml) en pequenas porciones. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. Se anadio isopropanol (5 ml) a la mezcla y la solucion se filtro para eliminar las sales de cromo. Las sales de cromo se lavaron con acetona (150 ml) y la acetona se combino con el producto filtrado. Se anadio agua (200 ml) a la solucion y la solucion se concentro hasta que el producto comenzo a precipitar. El producto concentrado se filtro y el precipitado se lavo con agua (100 ml). El precipitado se disolvio en EtOAc (50 ml) y se lavo con una solucion de HCl 0,5 M (2 x 40 ml) y salmuera (20 ml). Se anadio agua (50 ml) a la fase organica y el pH de la solucion se ajusto a >10 con una solucion de NaOH al 15%. Las fases se separaron y la fase organica se lavo con agua (30 ml). El pH de las soluciones acuosas combinadas se ajusto a 1-2 con una solucion 4 M de HCl. El producto precipitado se filtro, se lavo con agua (30 ml) y DCM (20 ml) y se seco a vacfo a 50°C. Rendimiento: 1,47 g
RMN H1 (200 MHz, DMSO-cfe) ppm 12,89 (s ancho, 1H) 12,02 (s ancho, 1H) 7,89 (d, 2H) 7,71 (s, 1H) 7,27 (d, 2H)
4.27 (s, 2H) 3,91 (s, 3H)
Acido 4-(2,6-diciano-3,4-dihidroxibencil)benzoico
Se anadio lentamente solucion de tribromuro de boro 1 M (5,6 ml) a 4-(2,6-diciano-3-hidroxi-4-metoxibencil)benzoico (1,45 g) en DCM (36 ml) en atmosfera de nitrogeno a 0°C. Se continuo agitando a temperatura ambiente y se anadio seis veces mas solucion 1 M de tribromuro de boro [despues de 1,5 h (5,6 ml), despues de 2,5 h (5,6 ml), despues de 4 h (5,6 ml), despues de 5,5 h (5,3 ml), despues de 22 h (5,3 ml) y despues de 25,5 h (5,3 ml)]. Despues de un total de 47 h de agitacion, la mezcla de reaccion se vertio en agua con hielo (140 ml) y se agito durante 1,5 h. La mezcla se filtro y el precipitado se lavo con agua (100 ml) y n-heptano (20 ml). El precipitado se disolvio en una solucion de NaOH 1 M (60 ml) y la solucion se extrajo tres veces con EtOAc (35 ml). El pH de la solucion acuosa se ajusto a 1-2 con una solucion 4 M de HCl y la solucion se extrajo dos veces con EtOAc (30 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con agua (30 ml) y salmuera (30 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del tftulo. Rendimiento: 1,55 g
RMN H1 (200 MHz, DMSO-cfe) ppm 12,9 (s ancho, 1H) 11,4 (s ancho, 1H) 7,2-8,0 (m, 5H) 4,25 (s, 2H)
Ejemplo 119: (E)-4,5-Dihidroxi-2-(4-metoxiestiril)isoftalonitrilo
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 37, se desmetilo (E)-4-hidroxi--5-metoxi-2-(4- metoxiestiril)isoftalonitrilo (117 mg), preparado a partir de 2-bromo-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo y acido trans-2-(4- metoxifenil)vinilboronico, para proporcionar el compuesto del tftulo. Rendimiento de 56 mg RMN H1 (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 11,29 (s ancho, 2 H) 6,78-7,60 (m, 7 H) 3,80 (s, 3 H)
Ejemplo 120: 3,4-Dihidroxi-3',4'-dimetilbifenil-2,6-dicarbonitrilo
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 37, se desmetilo 3-hidroxi-4-metoxi-3',4'-dimetilbifenil-2,6- dicarbonitrilo (50 mg), preparado a partir de 2-bromo-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo y acido 3,4- dimetilbencenoboronico, para proporcionar el compuesto del tftulo. Rendimiento 36 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 7,33 (s, 1 H) 7,28 (d, J= 7,53 Hz, 1 H) 7,22 (s, 1 H) 7,14-7,19 (m, 1 H) 2,29 (d, J=
5.27 Hz, 6 H)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 37, se desmetilo (E)-4-hidroxi-5-metoxi-2-(4- metilestiril)isoftalonitrilo (95 mg), preparado a partir de 2-bromo-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo y acido trans-2-(4- metilfenil)vinilboronico, para proporcionar el compuesto del tftulo. Rendimiento 71 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,50 (d, J= 1,00 Hz, 2 H) 7,32 (d, J= 1,00 Hz, 2 H) 7,25 (d, J= 1,00 Hz, 2 H) 7,18 (d, J= 1,00 Hz, 1 H) 2,34 (s, 3 H)
Ejemplo 122: 4,5-Dihidroxi-2-(6-hidroxinaftalen-2-il)isoftalonitrilo
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 37, se desmetilo 4-hidroxi-5-metoxi-2-(6-metoxinaftalen-2- il)isoftalonitrilo (105 mg), preparado a partir de 2-bromo-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo y acido 6-metoxi-2- naftalenoboronico, para proporcionar el compuesto del tftulo. Rendimiento: 45 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,88 (s, 1 H) 7,86 (d, J= 8,78 Hz, 1 H) 7,81 (d, J= 8,53 Hz, 1 H) 7,44 (m, J= 8,50, 1,80 Hz, 1 H) 7,36 (s, 1 H) 7,19-7,22 (m, 1 H) 7,17 (m, J= 8,80, 2,30 Hz, 1 H)
Ejemplo 123: 4'-Fluoro-3,4-dihidroxi-3'-metilbifenil-2,6-dicarbonitrilo
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 37, se desmetilo 4'-fluoro-3-hidroxi-4-metoxi-3'-metilbifenil-2,6- dicarbonitrilo (215 mg), preparado a partir de 2-bromo-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo y acido 4-fluoro-3- metilfenilboronico, para proporcionar el compuesto del tftulo. Rendimiento 140 mg RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,40 (d, J= 7,28 Hz, 1 H) 7,25-7,36 (m, 3 H) 2,28-2,31 (m, 3 H)
Ejemplo 124: 4,5-Dihidroxi-2-(3-metilbut-2-en-2-il)isoftalonitrilo
A una mezcla seca de cloruro de aluminio (66 mg), yoduro de sodio (74 mg) y acetonitrilo (1 ml) en atmosfera de nitrogeno se le anadio 4-hidroxi-5-metoxi-2-(3-metilbut-2-en-2-il)isoftalonitrilo (12 mg), que se preparo como se describe en el Ejemplo 54, excepto que se utilizo el acido 3-metilbut-2-en-2-ilboronico en lugar de 4,4,5,5-tetrametil-
2-(4-metilbencil)-1,3,2-dioxaborolano. La mezcla se calento durante 3 horas a 60°C y se agito durante la noche a temperatura ambiente. Se anadieron HCl 2 M (0,3 ml) y sulfito de sodio (31 mg) a la mezcla y la solucion se calento durante 30 min a 50°C. El producto se extrajo con EtOAc, se evaporo el disolvente y el residuo se seco. El producto se recristalizo en una solucion de tolueno-isopropanol. Rendimiento: 6 mg RMN H1 (400 MHz, metanol-d4) ppm 7,15 (s, 1 H) 1,95 (s, 3 H) 1,88 (s, 3 H) 1,48-1,55 (m, 3 H)
Ejemplo 125: 2-(2,5-Dimetiltiofen-3-il)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
El 2-(2,5-dimetiltiofen-2-il)-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo (65 mg), que se preparo tal como se describe en el Ejemplo 54, excepto que se utilizo 2,5-dinietiltiofeno-3-trifluoroborato de potasio en vez de 4,4,5,5-tetrametil-2-(4- metilbencil)1,3,2-dioxaborolano, se convirtio en el compuesto del tftulo utilizando el procedimiento analogo al del Ejemplo 54. Rendimiento 36 mg
RMN H1 (400 MHz, metanol-d4) ppm 7,26 (s, 1 H) 6,62 (d, J= 1,14 Hz, 1 H) 2,44 (s, 3 H) 2,28 (s, 3 H)
Ejemplo 126: 2-(2,3-Difluoro-4-metilbencil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
Utilizando el procedimiento analogo al del Ejemplo 54, se desmetilo 2-(2,3-difluoro-4-metilbencil)-4-hidroxi-5- metoxiisoftalonitrilo (200 mg), preparado a partir de 2-bromo-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo y 2-(2,3-difluoro-4- metilbencil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, para proporcionar el compuesto del tftulo. Rendimiento: 30 mg RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,29 (s, 1 H) 7,02 (t, J= 7,40 Hz, 1 H) 6,65 (t, J= 7,28 Hz, 1 H) 4,16 (s, 2 H) 2,24 (s, 3 H)
Ejemplo 127: Acido 2-(4-(2,6-diciano-3,4-dihidroxibencil)fenil)propanoico
Utilizando el procedimiento analogo al del Ejemplo 54, 2-(4-(2,6-diciano-3-hidroxi-4-metoxibencil)fenil)propanoico (600 mg), preparado a partir de 2-bromo-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo y 2-(4-((4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)metil)fenil)propanoico, fue desmetilado para proporcionar el compuesto del tftulo. Rendimiento: 27,5 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,26-7,31 (m, 1 H) 7,09-7,26 (m, 4 H) 4,12 (s, 2 H) 3,62 (quin, J= 7,15 Hz, 1 H) 1,34 (d, J= 1,00 Hz, 3 H)
Ejemplo 128: (E)-2-(3-Ciclopentilprop-1-enil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (300 mg) mediante el
5
10
15
20
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30
35
40
45
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55
60
procedimiento analogo al del Ejemplo 74 utilizando como sustancia reaccionante ester de pinacol de acido trans-3- ciclopentilpropen-1-ilboronico (285 mg) en lugar de ester de pinacol de acido 3,6-dihidro-2H-piran-4-boronico. Condiciones de reaccion: 10 min a 140°C. Rendimiento: 25 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,24 (s, 1 H) 6,47 (s, 2 H) 2,21-2,32 (m, 2 H) 1,95 (m, J= 14,70, 7,30, 7,30 Hz, 1 H) 1,70-1,86 (m, 2 H) 1,56-1,66 (m, 2 H) 1,42-1,54 (m, 2 H) 1,13-1,27 (m, 2 H)
Ejemplo 129: 4,5-Dihidroxi-2-(1-isobutil-1H-pirazol-4-il)isoftalonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (300 mg) mediante el procedimiento analogo al del Ejemplo 74 utilizando como sustancia reaccionante 1-isobutil-4-(4,4,5,5 tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (279 mg) en lugar de ester de pinacol de acido 3,6-dihidro-2H-piran-4-boronico. Condiciones de reaccion: 10 min a 140°C. Rendimiento 70 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8,08 (s, 1 H) 7,72 (s, 1 H) 7,30 (s, 1 H) 4,00 (d, J= 7,28 Hz, 2 H) 2,13 (m, J= 13,60, 6,90, 6,90 Hz, 1 H) 0,86 (d, J= 6,53 Hz, 6 H)
Ejemplo 130: Acido 2-(4-(2,6-diciano-3,4-dihidroxifenil)-1H-pirazol-1-il)acetico
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (310 mg) mediante el procedimiento analogo al del Ejemplo 74 utilizando como sustancia reaccionante ester etflico de acido (4-(4,4,5,5- tatrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)pirazol-1-il)acetico (121 mg) en lugar de ester de pinacol de acido 3,6-dihidro-2H- piran-4-boronico. Condiciones de reaccion: 20 min a 150°C. La mezcla de reaccion se filtro a traves de celite y se vertio en agua con hielo y NaOH 2 M y se anadio tolueno a la mezcla. La fase acuosa se lavo con tolueno y se acidulo con HCl concentrado. El producto se filtro, se lavo con agua y tolueno y se seco. Rendimiento 57 mg RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8,14 (s, 1 H) 7,78 (s, 1 H) 7,31 (s, 1 H) 5,06 (s, 2 H)
Ejemplo 131: 4,5-Dihidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoftalonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (100 mg) mediante el procedimiento analogo al del Ejemplo 74 utilizando como sustancia reaccionante 1-metil-4-(4,4,5,5 tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (90 mg) en lugar de ester de pinacol de acido 3,6-dihidro-2H-piran-4-boronico. Condiciones de reaccion: 20 min a 150°C. Rendimiento 51 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8,08 (s, 1 H) 7,71 (s, 1 H) 7,30 (s, 1 H) 3,92 (s, 3 H)
Ejemplo 132: 4,5-Dihidroxi-2-(3-metoxiprop-1-inil)isoftalonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (100 mg) mediante el procedimiento analogo al del Ejemplo 74 utilizando como sustancia reaccionante ester de pinacol de acido 3-metoxi-
1-propin-1-ilboronico (80 mg) en lugar de ester de pinacol de acido 3,6-dihidro-2H-piran-4-boronico. Condiciones de reaccion: 20 min a 150°C. Rendimiento 36 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,28 (s, 1 H) 4,44 (s, 2 H) 3,33 (s ancho, 3 H)
Ejemplo 133: (E)-4,5-Dihidroxi-2-(2-(tiofen-3-il)vinil)isoftalonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (100 mg) mediante el procedimiento analogo al del Ejemplo 74 utilizando como sustancia reaccionante ester de pinacol de acido trans-2- (tiofen-3-il)vinilboronico (95 mg) en lugar de ester de pinacol de acido 3,6-dihidro-2H-piran-4-boronico. Condiciones de reaccion: 20 min a 150°C. Rendimiento 59 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,74 (d, J= 2,26 Hz, 1 H) 7,62 (m, J= 4,90, 2,90 Hz, 1 H) 7,49 (d, J= 5,02 Hz, 1 H) 7,26-7,37 (m, 2 H) 7,08 (d, J= 16,56 Hz, 1 H)
Ejemplo 134: (E)-2-(2-Ciclopropilvinil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (100 mg) mediante el procedimiento analogo al del Ejemplo 74 utilizando como sustancia reaccionante ester de pinacol de acido (E)-2- ciclopropilvinilboronico (72 mg) en lugar de ester de pinacol de acido 3,6-dihidro-2H-piran-4-boronico. Condiciones de reaccion: 20 min a 150°C. Rendimiento 52 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,21 (s, 1 H) 6,57 (dd, J= 15,81, 9,54 Hz, 1 H) 5,97 (dd, J= 15,81, 9,54 Hz, 1 H) 1,58-1,79 (m, 1 H) 0,77-0,96 (m, 2 H) 0,47-0,68 (m, 2 H)
Ejemplo 135: 2',6'-Diciano-3',4'-dihidroxi-4-carboxamida
El acido 4-aminocarbonilfenilboronico (173 mg), bis(trifenilfosfina)paladio(II) (73 mg) y carbonato de sodio (333 mg)
5
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se anadieron a 2-bromo-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo (250 mg) disuelto en acetonitrilo ( 2 ml), etanol (2 ml) y agua (1 ml). La mezcla de reaccion se agito y se irradio con microondas durante 60 minutos a 130°C. Se anadio NaOH 2 N y la mezcla de reaccion se lavo con tolueno. La fase acuosa se acidulo mediante la adicion de HCl. El producto solido se filtro, se lavo con agua y se seco. Rendimiento: 166 mg
RMN H1 (DMSO-cfe) ppm 11,0-11,8 (s ancho, 2 H) 8,13 (s ancho, 1H) 7,98 (d, J= 8,28 Hz, 1H) 7,56 (d, J= 8,36 Hz, 1H) 7,52 (s ancho, 1H) 7,36 (s, 1H)
Ejemplo 136: 3,4-Dihidroxi-3',4'-dimetoxibifenil-2,6-dicarbonitrilo
El acido 3,4-dimetoxifenilboronico (152 mg), acetato de paladio(II) (7,5 mg) y DBU (166 mg) se anadieron a 2-bromo-
4,5-dihidroxiisoftalonitrilo (200 mg) disuelto en etanol (1 ml) y agua (1 ml). La mezcla de reaccion se agito y se irradio con microondas durante 10 min a 150°C. La mezcla de reaccion se filtro a traves de celite y se evaporo el disolvente organico. Se anadio NaOH 0,1 M y la mezcla se lavo con tolueno y EtOAc. La fase acuosa se acidulo mediante la adicion de HCl. El producto solido se filtro, se lavo con agua y se seco. Rendimiento 100 mg
RMN H1 (DMSO-cfe) ppm 10,8-11,7 (s ancho, 2 H) 7,33 (s, 1H) 7,09 (d, J= 8,36 Hz, 1H) 7,09 (d, J= 2,04 Hz, 1H) 7,01 (dd, J= 8,28, 2,04 Hz, 1H) 3,93 (s, 3H) 3,79 (s, 3H)
Ejemplo 137: 3,4-Dihidroxi-3'-isopropilbifenil-2,6-dicarbonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (200 mg) y acido 3- isopropilfenilboronico (122 mg) en lugar de acido 3,4,5-trifluorofenilboronico como se describe en el Ejemplo 7. Condiciones de reaccion: 20 min a 150°C. Rendimiento 86 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 11,00-11,63 (m, 2 H) 7,10-7,51 (m, 5 H) 2,97 (dt, J= 13,80, 6,90 Hz, 1 H) 1,24 (d, J= 7,03 Hz, 6 H)
Ejemplo 138: 2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (200 mg) y acido 2,3- dihidrobenzofurano-5-boronico (132 mg) en lugar de acido 3,4,5-trifluorofenilboronico como se describe en el Ejemplo 7. Condiciones de reaccion: 45 minutos a 150°C. Rendimiento: 127 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 7,35 (s, 1 H) 7,32 (s, 1 H) 7,17 (dd, J= 8,16, 1,63 Hz, 1 H) 6,88 (d, J= 8,28 Hz, 1 H) 4,61-4,67 (m, 2 H) 3,21-3,27 (m, 2 H)
Ejemplo 139: 4,5-Dihidroxi-2-(6-metoxinaftalen-2-il)isoftalonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (200 mg) y acido 2- metoxi-6-naftalenoboronico (150 mg) en lugar de acido 3,4,5-trifluorofenilboronico como se describe en el Ejemplo 7. Condiciones de reaccion: 45 minutos a 150°C. Rendimiento 64 mg RMN H1 (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 1,99 (s, 3 H) 6,96-8,22 (m, 7 H)
Ejemplo 140: 4,5-Dihidroxi-2-(4-(hidroximetil)bencil)isoftalonitrilo
Dimetanosulfonato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno
Se anadio trietilamina (17,0 ml a 2-bromo-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo (10,1 g) en una mezcla 1:1 de DCM y THF (100 ml) a 0°C en atmosfera de nitrogeno. Se anadio cloruro de metanosulfonilo (12,92 g) lentamente a la mezcla seguido de adicion de DMAP (0,52 g). Se continuo agitando a temperatura ambiente durante 21 h y la mezcla se concentro. Se anadio EtOAc (300 ml) y la sustancia insoluble se separo mediante filtracion y se lavo con EtOAc (50 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con una solucion 1 M de HCl (2 x 150 ml), agua (150 ml) y salmuera (150 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. Rendimiento: 15,2 g. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida (EtOAc/n-heptano). Las fracciones combinadas se concentraron a un volumen menor y el precipitado se filtro. El precipitado se recristalizo en EtOAc y n-heptano (anadido a la solucion caliente) y se seco a vacfo a 50°C.
RMN H1 (200 MHz, DMSO-cfe) ppm 7,88 (s, 1H) 3,46 (s, 3H) 2,38 (s, 3H)
Dimetanosulfonato de 3,5-diciano-4-(4-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)bencil)-1,2-fenileno
La preparacion de 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)bencil)-1,3,2-dioxaborolano se describe en el Ejemplo 118. Se hizo burbujear gas nitrogeno en una mezcla de 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-(((tetrahidro-2H-piran-2- il)oxi)metil)bencil)-1,3,2-dioxaborolano (8,00 g), dimetanosulfonato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (7,61 g), complejo de Pd(dppf)Ch con CH2Ch (1:1) (1,77 g), hidrogenocarbonato de sodio (8,09 g), agua (128 ml) y etanol (16 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se calento a reflujo en atmosfera de nitrogeno durante 2 h. Se anadio DCM
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(240 ml) a la mezcla a temperature ambiente y la mezcla se filtro a traves de celite. Se lavo celite con agua (120 ml) y DCM (120 ml) y se separaron las capas de los productos filtrados combinados. La fase organica se lavo con agua (l 50 ml) y se anadio EtOAc (150 ml) a la fase acuosa antes de ajustar el pH a 7 con una solucion de HCl 15%. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo tres veces con EtOAc (150 ml). Las fases organicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El producto bruto se recristalizo en etanol (75 ml, no se disolvio todo). El precipitado se seco a vacfo a 25°C durante la noche. Rendimiento: 2,74 g
RMN H1 (200 MHz, DMSO-d6) ppm 7,10-7,40 (m, 5H) 4,50-4,70 (m, 2H) 4,30-4,45 (d, 1H) 3,98 (s, 2H) 3,70-3,85 (m, 1H) 3,20-3,55 (m, 5H) 1,30-1,85 (m, 6H)
4.5- Dihidroxi-2-(4-(hidroximetil)bencil)isoftalonitrilo
El pH de una solucion de dimetanosulfonato de 3,5-diciano-4-(4-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)bencil)-1,2- fenileno (4,60 g) en metanol (100 ml) se ajusto a aproximadamente 2 mediante la adicion de solucion de HCl al 25% en isopropanol (2,25 ml). Se anadio mas metanol (50 ml), pero el dimetanosulfonato de 3,5-diciano-4-(4-(((tetrahidro- 2H-piran-2-il)oxi)metil)bencil)-1,2-fenileno no se disolvio completamente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 5 h. El pH se ajusto a aproximadamente 12 mediante la adicion de solucion acuosa 5 M de NaOH. La mezcla se calento a reflujo durante 35 min y a continuacion se ajusto el pH de nuevo a acido (aproximadamente pH 1) mediante la adicion de HCl (55 ml). La mezcla se agito en bano de hielo y despues el precipitado se filtro y se lavo dos veces con agua (10 ml). El precipitado se seco a vacfo a 25°C durante la noche y a 40°C durante otra noche. Rendimiento: 2,19 g
RMN H1 (200 MHz, DMSO-cfe) ppm 11,2 (s ancho, 1H) 6,9-7,3 (m, 5H) 4,4 (s, 2H) 4,1 (s, 2H)
Ejemplo 141: 2-(2,6-Difluoro-3-metilbencil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
Utilizando el procedimiento analogo al del Ejemplo 54, se desmetilo 2-(2,6-difluoro-3-metilbencil)-4-hidroxi-5- metoxiisoftalonitrilo (600 mg), preparado a partir de 2-bromo-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo y 2-(2,6-difluoro-3- metilbencil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, para proporcionar el compuesto del tftulo. Rendimiento: 20 mg RMN H1 (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 7,41 (s, 1 H) 7,12-6,85 (m, 2 H) 4,32 (s, 2 H) 2,17 (s, 3 H)
Ejemplo 142: 4,5-Dihidroxi-2-(4-(trifluorometil)feniltio)isoftalonitrilo
4.5- Diisopropoxi-2-(4-(trifluorometil)feniltio)isoftalonitrilo
Se anadio 4-(trifluorometil)tiofenol (0,28 g) a una mezcla de 2-bromo-4,5-diisopropoxiisoftalonitrilo (0,51 g) y carbonato de cesio (2 equiv.) en DMF seguido de agitacion a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion se vertio en agua frfa y el pH se ajusto a 12. El precipitado se filtro, se lavo con agua y se seco a vacfo. Rendimiento: 0,67 g
RMN H1 (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 8,09 (s, 1 H) 7,70 (d, 2 H) 7,35 (d, 2 H) 4,86-4,95 (m, 1 H) 4,77-4,89 (m, 1 H) 1,36 (d, 6 H) 1,31 ( d, 6 H)
4.5- Dihidroxi-2-(4-(trifluorometil)feniltio)isoftalonitrilo
A una mezcla de 4,5-diisopropoxi-2-(4-(trifluorometil)feniltio)isoftalonitrilo (0,3 g) en DCM bajo una atmosfera de nitrogeno, se anadio una solucion de tribromuro de boro 1 M en DCM (2-5 equiv.) a 0°C. La mezcla de reaccion se dejo calentar lentamente a temperatura ambiente agitando durante 2 h. La mezcla de reaccion se vertio en metanol. Despues de la evaporacion del disolvente; se anadio una solucion de NaOH 2 M y la mezcla se agito durante 30 min, se lavo con EtOAc, se enfrio y se acidulo con HCl para proporcionar el producto solido que se filtro, se lavo con agua y se seco a vacfo. Rendimiento: 0,16 g
RMN H1 (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 7,68 (d, 2 H) 7,42 (s, 1 H) 7,30 (d, 2 H)
Ejemplo 143: 2-(2,4-Dimetilfeniltio)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
2-(2,4-Dimetilfeniltio)-4,5-diisopropoxiisoftalonitrilo
El 2-(2,4-dimetilfeniltio)-4,5-diisopropoxiisoftalonitrilo se preparo a partir de 2-bromo-4,5-diisopropoxiisoftalonitrilo (0,25 g) y 2,4-dimetiltiofenol (0,12 ml) en lugar de 4-(trifluorometil)tiofenol como se describe en el Ejemplo 142. Rendimiento: 0,28 g
RMN H1 (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 7,33 (d, 1 H) 6,92-7,13 (m, 2 H) 6,76 (d, 1 H) 4,83-4,91 (m, 1 H) 4,76-4,86 (m, 1 H) 2,35 (s, 3 H) 2,24 (s, 3 H) 1,36 (d, 6 H) 1,30 (d, 6 H)
2-(2,4-Dimetilfeniltio)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de 2-(2,4-dimetilfeniltio)-4,5-diisopropoxiisoftalonitrilo en lugar de 4,540
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diisopropoxi-2-(4-(trifluorometil)feniltio)isoftalonitrilo como se describe en el Ejemplo 142. 2-(2,4-dimetilfeniltio)-4,5- dihidroxiisoftalonitrilo se purifico mediante cromatograffa. Rendimiento 80 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,34 (s, 1 H) 7,09 (s, 1 H) 6,94 (dd, 1 H) 6,70 (d, 1 H) 2,34 (s, 3 H) 2,23 (s, 3 H) Ejemplo 144: 3-(4-(2,6-diciano-3,4-dihidroxifeniltio)fenil)propanoato de metilo Acido 3-(4-(2,6-diciano-3,4-diisopropoxifeniltio)fenil)propanoico
El acido 3-(4-(2,6-diciano-3,4-diisopropoxifeniltio)fenil)propanoico se preparo a partir de 2-bromo-4,5- diisopropoxiisoftalonitrilo (0,75 g) y acido 3-(4-mercaptofenil)propanoico (0,43 g) en lugar de 4-(trifluorometil)tiofenol como se describe en el Ejemplo 142. Rendimiento: 0,99 g
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 12,12 (s ancho, 1 H) 7,99 (s, 1 H) 7,19-7,27 (m, 2 H) 7,10-7,18 (m, 2 H) 4,824,86 (m, 1 H) 4,74-4,83 (m, 1 H) 2,79 (t, 2 H) 2,51-2,56 (m, 2 H) 1,32 (d, 6 H) 1,29 (d, 6 H)
3-(4-(2,6-Diciano-3,4-diisopropoxifeniltio)fenil)propanoato de metilo
A una mezcla de acido 3-(4-(2,6-diciano-3,4-diisopropoxifeniltio)fenil)propanoico (1,0 g) en metanol (14 ml) se le anadio cloruro de tionilo (0,2 ml) durante 30 min a 0°C seguido de reflujo durante 30 min. El producto se extrajo con EtOAc y se lavo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. La fase organica se seco (Na2SO4), se filtro y se evaporo. Rendimiento: 0,85 g
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,99 (s, 1 H) 7,15-7,25 (m, 2 H) 7,12-7,18 (m, 2 H) 4,82-4,90 (m, 1 H) 4,75-4,84
(m, 1 H) 3,57 (s, 3 H) 2,82 (t, 2 H) 2,61 (t, 2 H) 1,32 (d, 6 H) 1,29 (d, 6 H)
3-(4-(2,6-Diciano-3,4-dihidroxifeniltio)fenil)propanoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de 3-(4-(2,6-diciano-3,4-diisopropoxifeniltio)fenil)propanoato de metilo (0,8 g) en lugar de 4,5-diisopropoxi-2-(4-(trifluorometil)feniltio)isoftalonitrilo como se describe en el Ejemplo 142. El 3-(4- (2,6-diciano-3,4-dihidroxifeniltio)fenil)propanoato de metilo se purifico mediante cromatograffa. Rendimiento: 0,33 g RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,36 (s, 1 H) 7,21 (m, 2 H) 7,12 (m, 2 H) 3,57 (s, 3 H) 2,81 (t, 2 H) 2,61 (t, 2 H)
Ejemplo 145: 4,5-Dihidroxi-2-(p-toliloxi)isoftalonitrilo
4.5- Diisopropoxi-2-(p-toliloxi)isoftalonitrilo
El 4,5-diisopropoxi-2-(p-toliloxi)isoftalonitrilo se preparo a partir de 2-bromo-4,5-diisopropoxiisoftalonitrilo (0,5 g) y p- cresol (0,18 g) en lugar de 4-(trifluorometil)tiofenol como se describe en el Ejemplo 142. Despues de la adicion de agua, el 4,5-diisopropoxi-2-(p-toliloxi)isoftalonitrilo se recogio mediante filtracion, se lavo con agua, y se seco a vacfo. Rendimiento: 0,54 g
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,97 (s, 1 H) 7,13-7,23 (m, 2 H) 6,81-6,91 (m, 2 H) 4,88 (m, 1 H) 4,79 (m, 1 H) 2,28 (s, 3 H) 1,32 ( d, 6 H) 1,30 (d, 6 H)
4.5- Dihidroxi-2-(p-toliloxi)isoftalonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de 4,5-diisopropoxi-2-(p-toliloxi)isoftalonitrilo (0,3 g) en lugar de 4,5- diisopropoxi-2-(4-(trifluorometil)feniltio)isoftalonitrilo como se describe en el Ejemplo 142. El producto se purifico adicionalmente mediante extraccion con EtOAc y agua. Rendimiento: 0,16 g
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 10,05-11,05 (s ancho, 2H) 7,29 (s, 1 H) 7,15 (d, 2 H) 6,82 (d, 2 H) 2,27 (s, 3 H) Ejemplo 146: (E)-2-(2,4-Difluoroestiril)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (200 mg) mediante el procedimiento analogo al del Ejemplo 74 utilizando como sustancia reaccionante ester de pinacol de acido 2-trans- (2,4-difluorofenil)vinilboronico (231 mg) en lugar de ester de pinacol de acido 3,6-dihidro-2H-piran-4-boronico. Condiciones de reaccion: 30 minutos a 130°C. Rendimiento 52 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,81-7,90 (m, 1 H) 7,27-7,46 (m, 4 H) 7,20 (t, J= 8,03 Hz, 1 H)
Ejemplo 147: (E)-4,5-Dihidroxi-2-(3-(trifluorometil)estiril)isoftalonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (200 mg) mediante el procedimiento analogo al Ejemplo 74 utilizando como sustancia reaccionante ester de pinacol de acido trans-2-(3- trifluorometilfenil)vinilboronico ( 240 mg) en lugar de ester de pinacol de acido 3,6-dihidro-2H-piran-4-boronico. Condiciones de reaccion: 30 minutos a 130°C. Rendimiento 46 mg
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Ejemplo 148: (E)-4,5-Dihidroxi-2-(4-metilpent-1-enil)isoftalonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (300 mg) y acido trans-4- metil-1-pentenilboronico (154 mg) en lugar de acido 3,4,5-trifluorofenilboronico como se describe en el Ejemplo 7. Condiciones de reaccion: 10 min a 140°C. Rendimiento: 40 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,19 (s ancho, 2 H) 7,25 (s, 1 H) 6,44-6,49 (m, 2 H) 2,14-2,19 (m, 2 H) 1,75 (dt, J= 13,30, 6,65 Hz, 1 H) 0,95 (d, J= 6,78 Hz, 6 H)
Ejemplo 149: (E)-2-(3,5-Difluoroestiril)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (200 mg) mediante el procedimiento analogo al del Ejemplo 74 utilizando como sustancia reaccionante ester de pinacol de acido trans-2- (3,5-difluorofenil)vinilboronico (214 mg) en lugar de ester de pinacol de acido 3,6-dihidro-2H-piran-4-boronico. Condiciones de reaccion: 30 minutos a 130°C. Rendimiento 91 mg RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,62 (s, 1 H) 7,17-7,32 (m, 4 H) 6,51 (m, 1H)
Ejemplo 150: Acido 2-(4-(2,6-diciano-3,4-dihidroxibencil)fenil)acetico
Utilizando el procedimiento analogo al del Ejemplo 54, se desmetilo acido 2-(4-(2,6-diciano-3-hidroxi-4- metoxibencil)fenil)acetico (700 mg), preparado a partir de 2-bromo-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo y acido 2-(4- ((4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)metil)fenil)acetico, para proporcionar el compuesto del tftulo. Rendimiento: 490 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,28 (s, 1 H) 7,19 (d, J= 8,03 Hz, 2 H) 7,10 (d, J= 8,03 Hz, 2 H) 4,11 (s, 2 H) 3,51 (s, 2 H)
Ejemplo 151: 2-(4-Clorobencil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
Utilizando el procedimiento analogo al del Ejemplo 54, se desmetilo 2-(4-clorobencil)-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo (580 mg), preparado a partir de 2-bromo-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo y 2-(4-clorobencil)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano, para proporcionar el compuesto del tftulo. Rendimiento: 280 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,36-7,43 (m, 2 H) 7,29 (s, 1 H) 7,18 (d, J= 8,53 Hz, 2 H) 4,15 (s, 2 H)
Ejemplo 152: 3,4-Dihidroxi-4'-metilbifenil-2,6-dicarbonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (1,63 g) y 4,4,5,5- tetrametil-2-p-tolil-1,3,2-dioxaborolano (1,10 g) en lugar de acido 3,4,5-trifluorofenilboronico como se describe en el Ejemplo 7. Condiciones de reaccion: 120 min a 130°C. Rendimiento: 0,21 g RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,13-7,32 (m, 4 H) 6,64 (s, 1 H) 2,36 (s, 3 H)
Ejemplo 153: Acido 3-(4-(2,6-diciano-3,4-dihidroxibencil)fenil)propanoico
Utilizando el procedimiento analogo al ejemplo 54, se desmetilo acido 3-(4-(2,6-diciano-3-hidroxi-4-
metoxibencil)fenil)propanoico (100 mg), preparado a partir de acido 3-(4-((4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)metil)fenil)propanoico y 2-bromo-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo, para proporcionar el compuesto del tftulo. Rendimiento 12 mg
RMN H1 (400 MHz, metanol-d4) ppm 7,10-7,24 (m, 5 H) 4,20 (s, 2 H) 2,82-2,94 (m, 2 H) 2,51-2,65 (m, 2 H)
Ejemplo 154: 4,5-Dihidroxi-2-(4-(trifluorometil)bencil)isoftalonitrilo
Utilizando el procedimiento analogo al del Ejemplo 54, se desmetilo 4-hidroxi-5-metoxi-2-(4-
(trifluorometil)bencil)isoftalonitrilo (200 mg), preparado a partir de 2-bromo-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo y 4,4,5,5- tetrametil-2-(4-(trifluorometil)bencil)-1,3,2-dioxaborolano, para proporcionar el compuesto del tftulo. Rendimiento 96 mg
RMN H1 (400 MHz, metanold4) ppm 7,59 (d, J= 8,07 Hz, 2 H) 7,45 (d, J= 8,07 Hz, 2 H) 6,96 (s ancho, 1 H) 4,24 (s, 2 H)
Ejemplo 155: (E)-4,5-Dihidroxi-2-(4-(trifluorometil)estiril)isoftalonitrilo
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 37, se desmetilo (E)-4-hidroxi-5-metoxi-2-(4- (trifluorometil)estiril)isoftalonitrilo (43 mg), preparado a partir de 2-bromo-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo y acido
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trans-2-(4-(triflubiometil)fenil)vinilbor6nico, para proporcionar el compuesto del tftulo. Rendimiento: 10 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,50 (d, J= 1,00 Hz, 1 H) 7,29-7,35 (m, 2 H) 7,25 (d, J= 1,00 Hz, 2 H) 7,18 (d, J=
1,00 Hz, 2 H)
Ejemplo 156: 4,5-Dihidroxi-2-(p-tolilsulflnil)isoftalonitrilo
La preparaci6n de 4,5-dihidroxi-2-(p-toliltio)isoftalonitrilo se describe en el Ejemplo 53. A una mezcla de 4,5-dihidroxi- 2-(p-toliltio)isoftalonitrilo (0,15 g) en DCM se le anadi6 mCPBA (0,08 g) a 0°C. Despues de 2 h, se evapor6 el disolvente. La purificaci6n cromatografica proporcion6 el compuesto del tftulo. Rendimiento: 0,1 g RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,52 (m, 2 H) 7,37 (m, 2 H) 6,78 (s, 1 H) 2,35 (s, 3 H)
Ejemplo 157: Acido 4-(2,6-diciano-3,4-dihidroxifeniltio)benzoico
Acido 4-(2,6-diciano-3-hidroxi-4-metoxifeniltio)benzoico
A una mezcla de acetato de 3-bromo-2,4-diciano-6-metoxifenilo (1,0 g), zinc (1,2 equiv.) y acido p-mercaptobenzoico (0,62 g) en DMF (20 ml) se le anadi6 Pd(dppf)Ch complejo con CH2Cl2 (1:1) (0,9 equiv.). La reacci6n agitada se irradi6 con microondas a 160°C durante 30 min despues de lo cual se anadi6 agua y se evaporaron los disolventes. Se anadi6 al residuo una soluci6n 5 M de NaOH y la mezcla se agit6 durante 30 min, se extrajo con EtOAc, se filtr6 sobre un filtro Pall, se enfri6 y se acidul6 con HCl para proporcionar un s6lido que se filtr6 y se lav6 con agua y eter dietflico. Rendimiento: 818 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,85 (m, 2 H) 7,13 (m, 2 H) 6,92 (s, 1 H) 3,71 (s, 3H)
Acido 4-(2,6-diciano-3,4-dihidroxifeniltio)benzoico
A una mezcla de acido 4-(2,6-diciano-3-hidroxi-4-metoxifeniltio)benzoico (0,7 g) en DCM bajo una atm6sfera de nitr6geno, se le anadi6 una soluci6n de tribromuro de boro 1 M en DCM (3-5 equiv.) a 0°C. La mezcla de reacci6n se dej6 calentar lentamente a temperatura ambiente agitando durante 2 h. La mezcla de reacci6n se verti6 en metanol. Despues de la evaporaci6n del disolvente, se anadi6 una soluci6n de NaOH 5 M y la mezcla se agit6 durante 30 min, se lav6 con EtOAc, se enfri6 y se acidul6 con HCl para proporcionar el producto s6lido que se filtr6, se lav6 con agua y se sec6 a vacfo. El acido 4-(2,6-diciano-3,4-dihidroxifeniltio)benzoico se purific6 mediante cromatograffa. Rendimiento: 0,2 g
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,87 (m, 2 H) 7,42 (s, 1 H) 7,19 (m, 2 H)
Ejemplo 158: 2-(4-Etilfeniltio)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo 2-(4-Etilfeniltio)-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo
El 2-(4-etilfeniltio)-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo se prepar6 a partir de acetato de 3-bromo-2,4-diciano-6- metoxifenilo (1,0 g) y 4-etiltiofenol (0,5 ml) en lugar de acido p-mercaptobenzoico como se describe en el Ejemplo 157. Rendimiento: 1,01 g
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,26-6,90 (m, 5 H) 3,71 (s, 3 H) 2,56 (q, 2 H) 1,15 (t, 3 H) 2-(4-Etilfeniltio)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
El compuesto del tftulo se prepar6 a partir de 2-(4-etilfeniltio)-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo (0,7 g) en lugar de acido
4-(2,6-diciano-3-hidroxi-4-metoxifeniltio)benzoico como se describe en el Ejemplo 157. Rendimiento: 0,213 g RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,35 (s, 1 H) 7,20 (m, 2 H) 7,14 (m, 2 H) 2,57 (q, 2 H) 1,15 (t, 3 H)
Ejemplo 159: 2-(4-Clorofeniltio)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
2-(4-Clorofeniltio)-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo
El 2-(4-clorofeniltio)-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo se prepar6 a partir de acetato de 3-bromo-2,4-diciano-6- metoxifenilo (1,0 g) y disulfuro de bis(p-clorofenilo) (0,58 g) en lugar de acido p-mercaptobenzoico como se describe en el Ejemplo 157. Rendimiento: 0,99 g
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,41 (m, 2 H) 7,23 (s, 1 H) 7,15 (m, 2 H) 3,68 (s, 3 H) 2-(4-Clorofeniltio)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
El compuesto del tftulo se prepar6 a partir de 2-(4-clorofeniltio)-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo (0,7 g) en lugar de acido 4-(2,6-diciano-3-hidroxi-4-metoxifeniltio)benzoico como se describe en el Ejemplo 157. Rendimiento: 0,494 g
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Ejemplo 160: 4,5-Dihidroxi-2-(o-toliltio)isoftalonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de acetato de 3-bromo-2,4-diciano-6-metoxifenilo (1,0 g) y 2-metiltiofenol (0,42 g) en lugar de acido p-mercaptobenzoico como se describe en el Ejemplo 157 seguido de desmetilacion tal como se describe en el Ejemplo 157. El 4,5-dihidroxi-2-(o-toliltio)isoftalonitrilo se purifico mediante cromatograffa. Rendimiento: 0,31 g
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,39 (s, 1 H) 7,27 (m, 1 H) 7,14 (m, 2 H) 6,72 (m, 1 H) 2,39 (s, 3 H)
Ejemplo 161: 4-(2,6-Diciano-3,4-dihidroxifeniltio)benzoato de metilo
La preparacion de 4-(2,6-diciano-3,4-dihidroxifeniltio)benzoico se describe en el Ejemplo 157. A acido 4-(2,6-diciano-
3.4- dihidroxifeniltio)benzoico (1,0 g) en metanol (16 ml) se le anadio cloruro de tionilo (0,28 ml) durante 30 min a 0°C seguido de reflujo durante 30 min. El producto se extrajo en EtOAc y se lavo con salmuera y agua. La fase organica se seco (Na2SO4), se filtro y se evaporo. Rendimiento: 0,73 g
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,88 (m, 2 H) 7,41 (s, 1 H) 7,21 (m, 2 H) 3,83 (s, 3 H)
Ejemplo 162: 2-(2-Clorofeniltio)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
A una mezcla de 2-bromo-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo (0,4 g), zinc (1,2 equiv.) y 2-clorotiofenol (0,19 ml) en DMF (20 ml) se le anadio complejo de Pd(dppf)Cl2 con CH2Cl2 (1:1) (0,9 equiv).. La reaccion agitada se irradio con microondas a 160°C durante 30 min despues de lo cual se evaporo el disolvente. Se anadio agua y solido se filtro y se disolvio en una solucion de NaOH 5 M. La materia insoluble se filtro y el producto filtrado se acidulo con HCl al 37% para proporcionar el producto solido que se filtro, se lavo con agua y se seco a vacfo. El 2-(2-clorofeniltio)-4,5- dihidroxiisoftalonitrilo se purifico mediante cromatograffa. Rendimiento: 0,22 g RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,74 (m, 1 H) 7,41 (s, 1 H) 7,26 (m, 2 H) 6,70 (m, 1 H)
Ejemplo 163: 2-(2,6-Diciano-3,4-dihidroxifeniltio)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de 2-bromo-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo (0,9 g) y tiosalicilato de metilo (0,63 g) en lugar de 2-clorotiofenol como se describe en el Ejemplo 162. El 2-(2,6-diciano-3,4-dihidroxifeniltio)benzoato de metilo se purifico mediante cromatograffa. Rendimiento: 0,43 g
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,96-8,07 (m, 1 H) 7,45-7,51 (m, 1 H) 7,43 (s, 1 H) 7,28-7,37 (m, 1 H) 6,57-6,68 (m, 1 H) 3,92 (s, 3 H)
Ejemplo 164: Acido 2-(4-(2,6-diciano-3,4-dihidroxifeniltio)fenil)acetico
El compuesto del tftulo se preparo a partir de 2-bromo-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo (0,9 g) y acido 4- mercaptofenilacetico (0,63 g) en lugar de 2-clorotiofenol como se describe en el Ejemplo 162. El 2-(4-(2,6-diciano-
3.4- dihidroxifeniltio)fenil)acetico se purifico mediante cromatograffa. Rendimiento: 0,36 g RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,37 (s, 1 H) 7,24 (m, 2 H) 7,14 (m, 2 H) 3,55 (s, 2 H)
Ejemplo 165: Acido 2-(2,6-diciano-3,4-dihidroxifeniltio)benzoico
La preparacion de 2-(2,6-diciano-3,4-dihidroxifeniltio)benzoato de metilo se describe en el Ejemplo 163. Una mezcla de 2-(2,6-diciano-3,4-dihidroxifeniltio)benzoato de metilo (0,3 g) y NaOH 2,5 M se agito durante 30 min despues de lo cual se filtro el material solido. El producto filtrado se recogio y se acidulo con HCl al 37% para proporcionar el producto solido que se filtro, se lavo con agua y se seco a vacfo. Rendimiento: 0,103 g RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8,00 (m, 1 H) 7,45 (s, 1 H) 7,38-7,48 (m, 1 H) 7,28 (m, 1 H) 6,57 (d, 1 H)
Ejemplo 166: Acido 3-(4-(2,6-diciano-3,4-dihidroxifeniltio)fenil)propanoico
El compuesto del tftulo se preparo a partir de 2-bromo-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo (0,6 g) y acido 3-(4- mercaptofenil)propanoico (0,46 g) en lugar de 2-clorotiofenol como se describe en el Ejemplo 162. El acido 3-(4-(2,6- diciano-3,4-dihidroxifeniltio)fenil)propanoico se purifico mediante cromatograffa. Rendimiento: 0,12 g RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,36 (s, 1 H) 7,22 (m, 2 H) 7,13 (m, 2 H) 2,78 (t, 2 H) 2,45-2,55 (m, 2 H)
Ejemplo 167: 4,5-Dihidroxi-2-(4-metoxifeniltio)isoftalonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de 2-bromo-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo (0,9 g) y 4-metoxibencenotiol (0,53 g) en lugar de 2-clorotiofenol como se describe en el Ejemplo 162. El 4,5-dihidroxi-2-(4-metoxifeniltio)isoftalonitrilo se
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purifico mediante cromatograffa. Rendimiento: 0,42 g
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,32 (s, 1 H) 7,30 (m, 2 H) 6,94 (m, 2 H) 3,74 (s, 3 H)
Ejemplo 168: 2-(4-(2,6-diciano-3,4-dihidroxibencil)fenil)acetato de metilo
La preparacion de 2-(4-(2,6-diciano-3,4-dihidroxibencil)fenil)acetico se describe en el Ejemplo 150. El acido 2-(4-(2,6- diciano-3,4-dihidroxibencil)fenil)acetico (100 mg) se esterifico utilizando cloruro de tionilo y metanol para proporcionar el compuesto del tftulo. Rendimiento 38 mg
RMN H1 (400 MHz, metanol^) ppm 7,18-7,25 (m, 5 H) 4,23 (s, 2 H) 3,68 (s, 2 H) 3,63 (s, 3 H)
Ejemplo 169: 4,5-Dihidroxi-2-(3-metoxifeniltio)isoftalonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de 2-bromo-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo (1,0 g) y 3-metoxibencenotiol (0,64 g) en lugar de 2-clorotiofenol como se describe en el Ejemplo 162. El 4,5-dihidroxi-2-(3-metoxifeniltio)isoftalonitrilo se purifico mediante cromatograffa. Rendimiento: 0,34 g
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,38 (s, 1 H) 7,27 (m, 1 H) 6,84 (m, 1 H) 6,74 (m, 1 H) 6,67 (m, 1 H) 3,73 (s, 3 H) Ejemplo 170: 4-(2,6-Diciano-3,4-dihidroxifenoxi)benzoato de metilo
4-(2,6-Diciano-3,4-diisopropoxifenoxi)benzoato de metilo
El 4-(2,6-diciano-3,4-diisopropoxifenoxi)benzoato de metilo se preparo a partir de 2-bromo-4,5- diisopropoxiisoftalonitrilo (0,1 g) y 4-hidroxibenzoato de metilo metil (0,047 g) en lugar de 4-(trifluorometil)tiofenol como se describe en el Ejemplo 142, excepto que la mezcla de reaccion se agito a 80°C en lugar de la temperatura ambiente. Despues de la adicion de agua, el 4-(2,6-diciano-3,4-diisopropoxifenoxi)benzoato de metilo se recogio mediante filtracion, se lavo con agua, y se seco a vacfo. Rendimiento: 0,1 g
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8,03 (s, 1 H) 7,99 (m, 2 H) 7,16 (m, 2 H) 4,86-4,97 (m, 1 H) 4,76-4,87 (m, 1 H) 3,85 (s, 3 H) 1,34 ( d, 6 H) 1,32 (d, 6 H)
4-(2,6-Diciano-3,4-dihidroxifenoxi)benzoato de metilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de 4-(diisopropoxifenoxi 2,6-diciano-3,4')benzoato de metilo (0,1 g) en lugar de 4,5-diisopropoxi-2-(4-(trifluorometil)feniltio)isoftalonitrilo como se describe en el Ejemplo 142. Rendimiento: 0,024 g
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,98 (m, 2 H) 7,31 (s, 1 H) 7,09 (m, 2 H) 3,84 (s, 3 H)
Ejemplo 171: 4,5-Dihidroxi-2-(piridin-4-iltio)isoftalonitrilo
4.5- Diisopropoxi-2-(piridin-4-iltio)isoftalonitrilo
El 4,5-diisopropoxi-2-(piridin-4-iltio)isoftalonitrilo se preparo a partir de 2-bromo-4,5-diisopropoxiisoftalonitrilo (0,25 g) y 4-mercaptopiridina (0,095 g) en lugar de 4-(trifluorometil)tiofenol como se describe en el Ejemplo 142. Despues de la adicion de agua, el 4,5-diisopropoxi-2-(piridin-4-iltio)isoftalonitrilo se recogio mediante filtracion, se lavo con agua, y se seco a vacfo. Rendimiento: 0,22 g
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8,43 (m, 2 H) 8,12 (s, 1 H) 7,09 (m, 2 H) 4,85-4,95 (m, 1 H) 4,79-4,86 (m, 1 H) 1,35 (d, 6 H) 1,30 ( d, 6 H)
4.5- Dihidroxi-2-(piridin-4-iltio)isoftalonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de 4,5-diisopropoxi-2-(piridin-4-iltio)isoftalonitrilo (0,21 g) en lugar de 4,5- diisopropoxi-2-(4-(trifluorometil)feniltio)isoftalonitrilo como se describe en el Ejemplo 142. Rendimiento: 0,06 g RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8,56 (m, 2 H) 7,55 (s, 1 H) 7,44 (m, 2 H)
Ejemplo 172: Acido 3-(2,6-diciano-3,4-dihidroxifeniltio)benzoico
El compuesto del tftulo se preparo a partir de 2-bromo-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo (0,75 g) y acido m- mercaptobenzoico (0,48 g) en lugar de 2-clorotiofenol como se describe en el Ejemplo 162. El acido 3-(2,6-diciano-
3,4-dihidroxifeniltio)benzoico se purifico mediante cromatograffa. Rendimiento: 0,28 g RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,81 (m, 1 H) 7,67 (m, 1 H) 7,36-7,54 (m, 3 H)
Ejemplo 173: 2-(4-cianofeniltio)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
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El compuesto del tftulo se preparo a partir de 2-bromo-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo (1,0 g) y 4-mercaptobenzonitrilo (0,62 g) en lugar de 2-clorotiofenol como se describe en el Ejemplo 162. El 2-(4-cianofeniltio)-4,5- dihidroxiisoftalonitrilo se purifico mediante cromatograffa. Rendimiento: 0,03 g RMN H1 (400 MHz, metanol-d4) ppm 7,61-7,69 (m, 2 H) 7,34 (s, 1 H) 7,23-7,29 (m, 2 H)
Ejemplo 174: 4,5-Dihidroxi-2-(naftalen-2-iltio)isoftalonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de 2-bromo-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo (0,8 g) y 2-naftalenotiol (0,59 g) en lugar de 2-clorotiofenol como se describe en el Ejemplo 162. El 4,5-dihidroxi-2-(naftalen-2-iltio)isoftalonitrilo se purifico mediante cromatograffa. Rendimiento: 0,04 g
RMN H1 (400 MHz, metanold4) ppm 7,71-7,86 (m, 5 H) 7,42-7,52 (m, 2 H) 7,31 (m, 1 H)
Ejemplo 175: 2-(4-(2,6-diciano-3,4-dihidroxibencil)fenil)-N,N-dietilacetamida
La preparacion de 2-(4-(2,6-diciano-3,4-dihidroxibencil)fenil)acetico se describe en el Ejemplo 150. El compuesto del tftulo se preparo a partir de 2-(4-(2,6-diciano-3,4-dihidroxibencil)fenil)acetico (120 mg) y dietilamina en presencia de cloruro de tionilo. Rendimiento 36 mg
RMN H1 (400 MHz, metanol-d4) ppm 7,12-7,29 (m, 5 H) 4,21 (s, 2 H) 3,70 (s, 2 H) 3,37 (qd, J= 7,12, 2,66 Hz, 4 H) 1,09 (dt, J= 11,43, 7,12 Hz, 6 H)
Ejemplo 176: 2-(4-Etilfenoxi)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
2-(4-Etilfenoxi)-4,5-diisopropoxiisoftalonitrilo
El 2-(4-etilfenoxi)-4,5-diisopropoxiisoftalonitrilo se preparo a partir de 2-bromo-4,5-diisopropoxiisoftalonitrilo (0,25 g) y
4- etilfenol (0,095 g) en lugar de 4-(trifluorometil)tiofenol como se describe en el Ejemplo 142. Despues de la adicion de agua, el 2-(4-etilfenoxi)-4,5-diisopropoxiisoftalonitrilo se recogio mediante filtracion, se lavo con agua, y se seco a vacfo. Rendimiento: 0,27 g
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,97 (s, 1 H) 7,21 (m, 2 H) 6,89 (m, 2 H) 4,80-5,00 (m, 1 H) 4,60-4,78 (m, 1 H) 2,59 (q, 2 H) 1,33 ( d, 6 H) 1,31 (d, 6 H) 1,17 (t, 3 H)
2-(4-Etilfenoxi)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de 2-(4-etilfenoxi)-4,5-diisopropoxiisoftalonitrilo (0,29 g) en lugar de 4,5- diisopropoxi-2-(4-(trifluorometil)feniltio)isoftalonitrilo como se describe en el Ejemplo 142. Rendimiento: 0,18 g RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,31 (s, 1H) 7,19 (m, 2 H) 6,85 (m, 2 H) 2,58 (q, 2 H) 1,17 (t, 3H)
Ejemplo 177: 2-(4-Acetilfenoxi)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de 2-bromo-4,5-diisopropoxiisoftalonitrilo (250 mg) y 4'-hidroxiacetofenona (116 mg) en lugar de 4-(trifluorometil)tiofenol como se describe en el Ejemplo 142 seguido de desmetilacion tal como se describe en el Ejemplo 142. Condiciones de reaccion para la reaccion de 2-bromo-4,5-diisopropoxiisoftalonitrilo con 4'-hidroxiacetofenona: 1 d a temperatura ambiente y 1 d a 50°C. El 2-(4-acetilfenoxi)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo se purifico mediante HPLC preparativa de fase inversa. Rendimiento 23 mg
RMN H1 (400 MHz, metanol-d4) ppm 8,03-8,09 (m, 2 H) 7,26 (s, 1 H) 7,00-7,06 (m, 2 H) 2,59 (s, 3 H)
Ejemplo 178: 4,5-Dihidroxi-2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)isoftalonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de 2-bromo-4,5-diisopropoxiisoftalonitrilo (250 mg) y 5-hidroxi-1-indanona (155 mg) en lugar de 4-(trifluorometil)tiofenol como se describe en el Ejemplo 142 seguido de desmetilacion tal como se describe en Ejemplo 142. Condiciones de reaccion para la reaccion de 2-bromo-4,5-diisopropoxiisoftalonitrilo con
5- hidroxi-1-indanona: 1 d a temperatura ambiente y 3 d a 50°C. El 4,5-dihidroxi-2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5- iloxi)isoftalonitrilo se purifico mediante HPLC preparativa de fase inversa. Rendimiento 19 mg
RMN H1 (400 MHz, metanol-d4) ppm 7,71-7,78 (m, 1 H) 7,26 (s, 1 H) 7,00-7,07 (m, 2 H) 3,8-3,19 (m, 2 H) 2,67-2,82 (m, 2 H)
Ejemplo 179: 2-(2',6'-Diciano-3',4'-dihidroxi-4-il)acetico
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (1,63 g) y acetato de 2- (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de etilo (2,19 g) en lugar de acido 3,4,5- trifluorofenilboronico como se describe en el Ejemplo 7. Condiciones de reaccion: 120 min a 130°C. Rendimiento: 1,12 g
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Ejemplo 180: 2-(2,4-Dimetilfenoxi)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo 2-(2,4-Dimetilfenoxi)-4,5-diisopropoxiisoftalonitrilo
El 2-(2,4-dimetilfenoxi)-4,5-diisopropoxiisoftalonitrilo se preparo a partir de 2-bromo-4,5-diisopropoxiisoftalonitrilo (0,50 g) y 2,4-dimetilfenol (0,19 ml) en lugar de 4-(trifluorometil)tiofenol como se describe en el Ejemplo 142, excepto que la mezcla de reaccion se calento a 60°C durante 2 h adicionales. Despues de la evaporacion de los disolventes y la adicion de solucion 2 M de NaOH, el 2-(2,4-dimetilfenoxi)-4,5-diisopropoxiisoftalonitrilo se recogio mediante filtracion, se lavo con agua, y se seco a vacfo. Rendimiento: 0,52 g
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,95 (s, 1 H) 7,12 (m, 1 H) 6,94 (m, 1 H) 6,49 (m, 1 H) 4,85-4,93 (m, 1 H) 4,754,82 (m, 1 H) 2,50 ( s, 3 H) 2,25 (s, 3 H) 1,32 (d, 6 H) 1,31 (d, 6 H)
2-(2,4-Dimetilfenoxi)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de 2-(2,4-dimetilfenoxi)-4,5-diisopropoxiisoftalonitrilo (0,52 g) en lugar de
4.5- diisopropoxi-2-(4-(trifluorometil)feniltio)isoftalonitrilo como se describe en el Ejemplo 142. Rendimiento: 0,35 g RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,30 (s, 1 H) 7,10 (m, 1 H) 6,92 (m, 1 H) 6,42 (m, 1 H) 2,30 (s, 3 H) 2,24 (s, 3 H)
Ejemplo 181: 2-(4-clorofenoxi)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
2-(4-Clorofenoxi)-4,5-diisopropoxiisoftalonitrilo
El 2-(4-clorofenoxi)-4,5-diisopropoxiisoftalonitrilo se preparo a partir de 2-bromo-4,5-diisopropoxiisoftalonitrilo (0,50 g) y 4-clorofenol (0,20 g) en lugar de 4-(trifluorometil)tiofenol como se describe en el Ejemplo 142 , excepto que la mezcla de reaccion se calento a 60°C durante 2 h adicionales. Despues de la adicion de agua, el 2-(4-clorofenoxi)-
4.5- diisopropoxiisoftalonitrilo (0,54 g) se recogio mediante filtracion, se lavo con agua, y se seco a vacfo. Rendimiento: 0,54 g
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8,00 (s, 1 H) 7,41-7,48 (m, 2 H) 7,04-710 (m, 2 H) 4,85-4,93 (m, 1 H) 4,76-4,84 (m, 1 H) 1,33 (d, 6 H) 1,31 (d, 6 H)
2-(4-Clorofenoxi)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de 2-(4-clorofenoxi)-4,5-diisopropoxiisoftalonitrilo (0,25 g) en lugar de 4,5- diisopropoxi-2-(4-(trifluorometil)feniltio)isoftalonitrilo como se describe en el Ejemplo 142. Rendimiento: 0,070 g RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,40-7,45 (m, 2 H) 7,30 (s, 1 H) 6,98-7,04 (m, 2 H)
Ejemplo 182: 4,5-Dihidroxi-2-(4-(trifluorometil) fenoxi)isoftalonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de 2-bromo-4,5-diisopropoxiisoftalonitrilo (500 mg) y p- hidroxibenzotrifluoruro (276 mg) en lugar de 4-(trifluorometil)tiofenol como se describe en el Ejemplo 142 seguido de desmetilacion como se describe en el Ejemplo 142. Condiciones de reaccion para la reaccion de 2-bromo-4,5- diisopropoxiisoftalonitrilo con p-hidroxibenzotrifluoruro: 4 d a temperatura ambiente y 5 h a 50°C. El 4,5-dihidroxi-2- (4-(trifluorometil) fenoxi)isoftalonitrilo se purifico mediante cromatograffa en columna de fase inversa. Rendimiento: 196 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,04 (s ancho, 2 H) 7,71-7,80 (m, 2 H) 7,33 (s, 1 H) 7,14-7,22 (m, 2 H)
Ejemplo 183: 4,5-Dihidroxi-2-(1H-inden-3-il)isoftalonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (350 mg) y acido 3H- indeno-1-boronico (220 mg) en lugar de acido 3,4,5-trifluorofenilboronico como se describe en el Ejemplo 7. El 4,5- dihidroxi-2-(1H-inden-3-il)isoftalonitrilo se purifico mediante cromatograffa en columna de fase inversa. Rendimiento 21 mg
RMN H1 (400 MHz, metanol-d4) ppm 7,54-7,58 (m, 1 H) 7,30 (s, 1 H) 7,23-7,29 (m, 2 H) 7,6-7,10 (m, 1 H) 6,75 (t, 1 H) 3,64 (d, 2 H)
Ejemplo 184: 4,5-Dihidroxi-2-(morfolinometil)isoftalonitrilo 2-(Bromometil)-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo
El 4-hidroxi-5-metoxi-2-metilisoftalonitrilo (1,32 g), NBS (2,48 g), y AIBN (164 mg) en DCM (50 ml) se sometieron a
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reflujo durante 6 h 30 min. La reaccion se dejo enfriar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se enfrio en un bano de hielo y la sustancia insoluble se separo mediante filtracion. El producto filtrado se evaporo hasta sequedad. Se anadieron al residuo EtOAc (10 ml) y heptano (10 ml) y la mezcla se calento a reflujo. El aceite insoluble se separo del disolvente caliente. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y el precipitado se separo mediante filtracion. El producto filtrado se evaporo hasta sequedad. El producto bruto se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice (EtOAc/heptano/AcOH). El compuesto se utilizo sin purificacion adicional. Rendimiento: 646 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,05 (s ancho, 1 H) 7,74 (s, 1 H) 4,73 (s, 2 H) 3,94 (s, 3 H) 4-Hidroxi-5-metoxi-2-(morfolinometil)isoftalonitrilo
Se enfriaron en un bano de hielo hidruro de sodio (60% en aceite, 116 mg), morfolina (0,25 ml), DMF (1 ml). Se anadio gota a gota 2-(bromometil)-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo (365 mg) en DMF (9 ml). La mezcla se agito durante 15 min en un bano de hielo y 2 h 30 min a temperatura ambiente. La reaccion se sofoco con unas gotas de agua. La mezcla se evaporo hasta sequedad. Se anadio EtOAc (25 ml) y la sustancia insoluble se separo mediante filtracion. El producto filtrado se evaporo hasta sequedad y el residuo resultante se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice (EtOAc/heptano/AcOH). Rendimiento: 148 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 11,79 (s ancho, 1 H) 7,62 (s, 1 H) 3,90 (s, 3 H) 3,61 (s, 2 H) 3,51-3,56 (m, 4 H) 2,40-2,46 (m, 4 H)
4,5-Dihidroxi-2-(morfolinometil)isoftalonitrilo
Se mezclaron 4-hidroxi-5-metoxi-2-(morfolinometil)isoftalonitrilo (140 mg) y acetonitrilo (5 ml). Se anadio tribromuro de boro (2,05 ml, 1 M en DCM) en DCM (15 ml) gota a gota a la mezcla a temperatura ambiente. La reaccion se agito durante 2 h, y despues se sofoco con agua (0,22 ml). La mezcla se agito en un bano de hielo. El precipitado se filtro y se lavo con una pequena cantidad de DCM. Se anadio etanol (4 ml) al solido y la mezcla se calento a reflujo. La materia insoluble se separo mediante filtracion de la solucion caliente. La cantidad de disolvente se redujo a aproximadamente 1,5 ml y la mezcla se calento a reflujo seguido de enfriamiento a temperatura ambiente. El etanol se evaporo lentamente por corriente de aire hasta que se formo un precipitado. La mezcla se agito en un bano de hielo, se filtro y se lavo con unas gotas de etanol. Rendimiento: 45 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 9,98 (s ancho, 2 H) 7,07 (s, 1 H) 4,43 (s, 2 H) 3,69-3,98 (m, 4 H) 3,39 (s ancho, 4 H)
Ejemplo 185: Hidrocloruro de 2-((dietilamino)metil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo Hidrocloruro de 2-((dietilamino)metil)-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo
El 4-hidroxi-5-metoxi-2-metilisoftalonitrilo (188 mg), NBS (354 mg), y AIBN (41 mg) en EtOAc (10 ml) se sometieron a reflujo durante 2 h. La reaccion se enfrio en un bano de hielo y se anadio dietilamina (0,52 ml) en metanol (10 ml). La mezcla se agito durante la noche a temperatura ambiente y se evaporo hasta sequedad. El residuo se mezclo con tolueno y se evaporo hasta sequedad. El material resultante se disolvio en EtOAc y se enfrio en un bano de hielo. Se anadio gota a gota HCl en EtOAc. El precipitado se filtro y se lavo con EtOAc frfo. El producto bruto se recristalizo en EtOAc/etanol. Rendimiento 180 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 8,69 (s ancho, 1 H) 7,81 (s, 1 H) 4,39 (s, 2 H) 3,96 (s, 3 H) 3,21 (q, 4 H) 1,33 (t, 6 H)
Hidrocloruro de 2-((dietilamino)metil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
El hidrocloruro de 2-((dietilamino)metil)-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo (170 mg) y acetonitrilo (20 ml) se enfriaron a - 20°C. Se anadio gota a gota a la mezcla tribromuro de boro (1,7 ml, 1 M en DCM). La reaccion se dejo calentar durante la noche a temperatura ambiente y despues se enfrio en un bano de hielo. Se anadio metanol (10 ml) seguido de calentamiento a reflujo durante 1 h. La mezcla se evaporo hasta sequedad. Se anadio gota a gota HCl 1 M en eter dietflico. El precipitado se filtro. El solido se trituro con EtOAc/etanol, tolueno/EtOAc/AcOH y EtOAc. El producto bruto se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice (DCM/metanol). El producto se disolvio en EtOAc y se enfrio en un bano de hielo. Se anadio gota a gota HCl 1 M en EtOAc. El precipitado se filtro y se lavo con EtOAc frfo. Rendimiento: 20 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 8,37 (s ancho, 3 H) 7,41 (s, 1 H) 4,36 (s ancho, 2 H) 3,20 (s ancho, 4 H) 1,31 (t, 6 H)
Ejemplo 186: Hidrocloruro de 4,5-dihidroxi-2-(((2-hidroxietil)amino)metil)isoftalonitrilo (1:1)
4-Hidroxi-2-(((2-hidroxietil)amino)metil)-5-metoxiisoftalonitrilo
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El 4-hidroxi-5-metoxi-2-metilisoftalonitrilo (188 mg), NBS (356 mg), y AIBN (41 mg) en EtOAc (10 ml) se sometieron a reflujo durante 2 h. La reaccion se enfrio en un bano de hielo. Se disolvio etanolamina (0,18 ml) en metanol (10 ml) y se anadio a la mezcla. La mezcla de reaccion se agito durante 2 h a temperatura ambiente y se evaporo hasta sequedad. El residuo se trituro con EtOAc y metanol. Rendimiento 47 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8,68 (s ancho, 1 H) 7,14 (s, 1 H) 5,04 (s ancho, 1 H) 4,63 (s, 2 H) 3,63 (s, 3 H) 3,57-3,65 (m, 4 H)
Hidrocloruro 4,5-dihidroxi-2-(((2-hidroxietil)amino)metil)isoftalonitrilo (1:1)
El 4-hidroxi-2-(((2-hidroxietil)amino)metil)-5-metoxiisoftalonitrilo (47 mg), cloruro de aluminio (76 mg) y yoduro de sodio (57 mg) en acetonitrilo se sometieron a reflujo durante 2 h. La reaccion se enfrio y se sofoco con Hcl 2 N (1 ml). La fase organica se separo y la fase acuosa se lavo con acetonitrilo. Las fases organicas combinadas se evaporaron hasta sequedad. El residuo se trato con metanol, y a continuacion se decanto el disolvente. La solucion se trato con HCl 1 M en EtOAc en un bano de hielo. El producto se filtro. Rendimiento: 18 mg RMN H1 (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 11,21 (s ancho, 1 H) 9,94 (s ancho, 1 H) 9,29 (s ancho, 1 H) 7,86 (s ancho, 1 H) 4,95 (s ancho, 2 H) 3,82 (s ancho, 2 H) 3,72 (s ancho, 2 H)
Ejemplo 187: 4,5-Dihidroxi-2-(3-hidroxipropil)isoftalonitrilo
4-Hidroxi-2-(3-hidroxipropil)-5-metoxiisoftalaldehfdo
El 5-(3-hidroxipropil)-2-metoxifenol (4,51 g) y hexametilentetramina (7,29 g) en AcOH (50 ml) se sometieron a reflujo durante 8 h. Se anadio HCl concentrado (9,1 ml) y la mezcla se calento a reflujo durante 2 h. Se anadio salmuera (50 ml) y la mezcla se extrajo tres veces con DCM (75 ml). Las fases organicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se filtro a traves de la torta de gel de sflice utilizando una mezcla disolvente de tolueno/EtOAc/AcOH (8:1:1). La mezcla se evaporo hasta sequedad. El compuesto se utilizo sin purificacion adicional. Rendimiento: 8,86 g
4-Hidroxi-2-(3-hidroxipropil)-5-metoxiisoftalonitrilo
El 4-hidroxi-2-(3-hidroxipropil)-5-metoxiisoftalaldehfdo (8,86 g), hidrocloruro de hidroxilamina (7,75 g) y acetato de sodio anhidro (12,20 g) en acido formico (50 ml) se sometieron a reflujo durante 5 h. La mezcla de reaccion se evaporo hasta sequedad. Se anadio acetona (100 ml) al residuo y la sustancia insoluble se separo mediante filtracion. El producto filtrado se evaporo hasta sequedad. Se anadieron THF (100 ml), anhfdrido acetico (18,99 g) y trietilamina (51,9 ml). La reaccion se agito a temperatura ambiente hasta que la reaccion se detuvo (TLC). La mezcla se evaporo hasta sequedad. El resto se enfrio en un bano de hielo. Se anadio agua (100 ml) al residuo y el pH se ajusto a aproximadamente 1 con HCl concentrado. La fase acuosa se extrajo tres veces con EtOAc (100 ml) y las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera (25 ml). La fase organica se extrajo dos veces con NaOH 2 N (75 ml). Las fases acuosas combinadas se enfriaron en un bano de hielo y el pH se ajusto a aproximadamente 1 con HCl concentrado. El precipitado se filtro y se lavo con agua frfa. Rendimiento: 870 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 11,78 (s ancho, 1 H) 7,62 (s, 1 H) 3,89 (s, 3 H) 3,46 (t, 2 H) 2,81-2,87 (m, 2 H) 1,68-1,77 (m, 2 H)
4,5-Dihidroxi-2-(3-hidroxipropil)isoftalonitrilo
A una mezcla de 4-hidroxi-2-(3-hidroxipropil)-5-metoxiisoftalonitrilo (570 mg), DCM (50 ml) en atmosfera de nitrogeno se le anadio una solucion 1 M de tribromuro de boro en DCM (8,1 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 10 h. Se anadio a la mezcla de reaccion sulfito de sodio al 5% hasta que no se observo cambio de color. El precipitado se separo mediante filtracion y se lavo con agua. El solido se disolvio en hidrogenocarbonato de sodio 1 M y se lavo con EtOAc. La fase acuosa se enfrio en un bano de hielo y se anadio HCl 6 N. El producto se filtro y se lavo con agua. Rendimiento: 300 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 11,06 (s ancho, 2 H) 7,22 (s, 1 H) 4,57 (s ancho, 1 H) 3,45 (t, J= 6,32 Hz, 2 H) 2,71-2,94 (m, 2 H) 1,55-1,80 (m, 2 H)
Ejemplo 188: 2-Amino-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
terc-Butilcarbonato de 3-(bencilamino)-2,4-diciano-6-metoxifenilo
El hidruro de sodio (2,48 g) y bencilamina (11,29 ml) en tolueno (50 ml) se calentaron a 70°C durante 15 min en atmosfera de nitrogeno. La mezcla se enfrio en un bano de hielo y se anadieron Pd2(dba)3 (0.14 g), rac-2,2'- bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftaleno (0,23 g) y terc-butil carbonato de 3-bromo-2,4-diciano-6-metoxifenilo (3,65 g). La
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mezcla se calento a 85°C durante 3 h y despues se enfrio en un bano de hielo. Se anadio a la mezcla HCl 4 N y la mezcla se extrajo tres veces con EtOAc. Las fases organicas combinadas se lavaron tres veces con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se trituro con etanol caliente al 75% y se enfrio en un bano de hielo. El producto se separo mediante filtracion y se lavo con etanol al 50%. Rendimiento: 2,96
g 1
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,47 (s, 1 H) 7,25-7,35 (m, 4 H) 7,17-7,25 (m, 1 H) 6,56 (t, J= 6,90 Hz, 1 H) 4,74 (d, J= 7,03 Hz, 2 H) 3,70 (s, 3 H) 1,32 (s, 9 H)
2-(Bencilamino)-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo
El terc-butil carbonato de 3-(bencilamino)-2,4-diciano-6-metoxifenilo y DCM (40 ml) se agitaron a temperatura ambiente. Se anadio acido fosforico (2,1 g, 85%, ac.) y la mezcla de reaccion se agito a 40°C hasta que se completo la reaccion. La mezcla se enfrio en un bano de hielo. El disolvente se decanto y el residuo se lavo con DCM frfo. El resto se trituro con etanol al 10% y se enfrio en un bano de hielo. Los solidos se separaron mediante filtracion y se lavaron con agua enfriada con hielo. Rendimiento: 1,03 g
RMN H1 (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 11,54 (s ancho, 1 H) 7,27-7,36 (m, 5 H) 7,19-7,26 (m, 1 H) 6,48 (t, J= 6,90 Hz, 1 H) 4,74 (d, J= 6,78 Hz, 2 H) 3,68-3,80 (m, 3 H)
2-Amino-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
Se anadio lentamente 2-(bencilamino)-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo (520 mg) a una solucion de cloruro de aluminio (993 mg) y yoduro de sodio (1116 mg) en acetonitrilo (15 ml) a 0°C. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se evaporo hasta sequedad. Se anadio HCl 1 N (21 ml) seguido de la adicion de sulfito de sodio 1 M hasta que no se observo cambio de color. La fase organica se separo. La fase acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. Las fases organicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. Se anadio heptano (9 ml) y EtOAc (1 ml) y se calento a reflujo. El producto bruto se filtro de la solucion caliente y se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice. Rendimiento: 160 mg RMN H1 (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 10,98 (s ancho, 1 H) 9,7 (s ancho, 1 H) 6,97 (s, 1 H) 5,85 (s, 2 H)
Ejemplo 189: 4,5-Dihidroxi-2-(pirrolidin-1-il)isoftalonitrilo
terc-Butilcarbonato de 2,4-diciano-6-metoxi-3-(pirrolidin-1-il)fenilo
Utilizando el procedimiento analogo al del Ejemplo 188, el terc-butil carbonato de 3-bromo-2,4-diciano-6-metoxifenilo (1,06 g) se convirtio en terc-butil carbonato de 2,4-diciano-6-metoxi-3-(pirrolidin1-il)fenilo. El producto bruto se trituro con etanol caliente. Rendimiento: 1,03 g
RMN H1 (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 7,53 (s, 1 H) 3,77 (s, 3 H) 3,68-3,73 (m, 4 H) 1,88-1,96 (m, 4 H) 1,40 (s, 9 H) 4-Hidroxi-5-metoxi-2-(pirrolidin-1-il)isoftalonitrilo
Utilizando el procedimiento analogo al del Ejemplo 188, el terc-butil carbonato de 2,4-diciano-6-metoxi-3-(pirrolidin-1- il)fenilo (530 mg) se convirtio en 4-hidroxi-5-metoxi-2-(pirrolidin-1-il)isoftalonitrilo. Rendimiento: 260 mg RMN H1 (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 11,48 (s ancho, 1 H) 7,34 (s, 1 H) 3,80 (s, 3 H) 3,70 (t, J= 6,40 Hz, 4 H) 1,88-1,93 (m, 4 H)
4,5-Dihidroxi-2-(pirrolidin-1-il)isoftalonitrilo
Utilizando el procedimiento analogo al del Ejemplo 188, el 4-hidroxi-5-metoxi-2-(pirrolidin-1-il)isoftalonitrilo se convirtio en 4,5-dihidroxi-2-(pirrolidin-1-il)isoftalonitrilo. El producto bruto se disolvio en NaOH 8 N y se lavo dos veces con EtOAc. La fase acuosa se enfrio en un bano de hielo y se anadio HCl concentrado. El precipitado se filtro y se lavo con agua. Rendimiento: 32 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 10,61 (s ancho, 2H) 7,02 (s, 1 H) 3,64 (t, J= 6,30 Hz, 4 H) 1,90 (m, 4 H)
Ejemplo 190: 2-(2,6-Dimetilmorfolino)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo terc-Butilcarbonato de 2,4-diciano-3-(2,6-dimetilmorfolino)-6-metoxifenilo
Utilizando el procedimiento analogo al del Ejemplo 188, el terc-butil carbonato de 3-bromo-2,4-diciano-6-metoxifenilo (706 mg) se convirtio en terc-butil carbonato de 2,4-diciano-3-(2,6-dimetilmorfolino)-6-metoxifenilo. Rendimiento: 159 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 7,69 (s, 1 H) 3,82 (s, 3 H) 3,67-3,77 (m, 2 H) 3,26 (d, J= 11,29 Hz, 2 H) 2,94 (dd, J= 11,80, 10,04 Hz, 2 H) 1,40 (s, 9 H) 1,11 (d, J= 6,27 Hz, 6 H)
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Utilizando el procedimiento analogo al del Ejemplo 188, el terc-butil carbonato de 2,4-diciano-3-(2,6- dimetilmorfolino)-6-metoxifenilo (159 mg) se convirtio en 2-(2,6-dimetilmorfolino)-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo. Para aislar el producto bruto de la mezcla de reaccion, se anadio salmuera. La mezcla se extrajo tres veces con EtOAc. Las fases organicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. Rendimiento: 139 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,74 (s ancho, 1 H) 7,50 (s, 1 H) 3,85 (s, 3 H) 3,66-3,75 (m, 2 H) 3,23 (d, J= 11,54 Hz, 2 H) 2,88-2,96 (m, 2 H) 1,10 (d, J= 6,27 Hz, 6 H)
2-(2,6-Dimetilmorfolino)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
Utilizando el procedimiento analogo al del Ejemplo 188, el 2-(2,6-dimetilmorfolino)-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo (139 mg) se convirtio en 2-(2,6-dimetilmorfolino)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo. El producto bruto se trituro con tolueno caliente. Rendimiento: 5,7 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,41 (s ancho, 1 H) 10,63 (s ancho, 1 H) 7,14 (s, 1 H) 3,53-3,80 (m, 2 H) 3,16 (d, J= 11,29 Hz, 2 H) 2,89 (d, J= 11,05 Hz, 2 H) 1,09 (d, J= 6,27 Hz, 6 H)
Ejemplo 191: 4,5-Dihidroxi-2-morfolinoisoftalonitrilo
terc-Butil carbonato de 2,4-diciano-6-metoxi-3-morfolinofenilo
Utilizando el procedimiento analogo al del Ejemplo 188, el terc-butil carbonato de 3-bromo-2,4-diciano-6-metoxifenilo (706 mg) se convirtio en terc-butil carbonato de 2,4-diciano-6-metoxi-3-morfolinofenilo. El producto bruto se cristalizo en etanol. Rendimiento: 312 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,70 (s, 1 H) 3,83 (s, 3 H) 3,69-3,77 (m, 4 H) 3,28-3,34 (m, 4 H) 1,40 (s, 9 H) 4-Hidroxi-5-metoxi-2-morfolinoisoftalonitrilo
Utilizando el procedimiento analogo al del Ejemplo 188, el terc-butil carbonato de 2,4-diciano-6-metoxi-3- morfolinofenilo (312 mg) se convirtio en 4-hidroxi-5-metoxi-2-morfolinoisoftalonitrilo. El producto bruto se trituro con eter dietflico. Rendimiento: 109 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,76 (s ancho, 1 H) 7,49 (s, 1 H) 3,85 (s, 3 H) 3,71 (t, J= 4,02 Hz, 4 H) 3,28 (t, J= 4,52 Hz, 4 H)
4,5-Dihidroxi-2-morfolinoisoftalonitrilo
Utilizando el procedimiento analogo al del Ejemplo 188, el 4-hidroxi-5-metoxi-2-morfolinoisoftalonitrilo (109 mg) se convirtio en 4,5-dihidroxi-2-morfolinoisoftalonitrilo. El producto bruto se disolvio en NaOH 4 N (5 ml) y se lavo dos veces con EtOAc (5 ml). La fase acuosa se enfrio en un bano de hielo y el pH se ajusto a <3 con HCl concentrado. El precipitado se filtro y se lavo tres veces con agua frfa. Rendimiento 26 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 10,91 (s ancho, 2 H) 7,12 (s, 1 H) 3,56-3,83 (m, 4 H) 3,21-3,26 (m, 4 H)
Ejemplo 192: 4,5-Dihidroxi-2-(isopropilamino)isoftalonitrilo terc-Butilcarbonato de 2,4-diciano-3-(isopropilamino)-6-metoxifenilo
Utilizando el procedimiento analogo al del Ejemplo 188, el 3-bromo-2,4-diciano-6-metoxifenilo carbonato de terc- butilo (1,41 g) se convirtio en terc-butil carbonato de 2,4-diciano-3-(isopropilamino)-6-metoxifenilo. El producto bruto se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice utilizando una mezcla de disolvente de heptano/EtOAc. Rendimiento: 541 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,58 (s, 1 H) 5,07 (d, J= 9,29 Hz, 1 H) 3,98-4,15 (m, 1 H) 3,76 (s, 3 H) 1,40 (s, 9 H) 1,21 (d, J= 6,27 Hz, 6 H)
4-Hidroxi-2-(isopropilamino)-5-metoxiisoftalonitrilo
Utilizando el procedimiento analogo al del Ejemplo 188, el terc-butil carbonato de 2,4-diciano-3-(isopropilamino)-6- metoxifenilo (535 mg) se convirtio en 4-hidroxi-2-(isopropilamino)-5-metoxiisoftalonitrilo. Rendimiento: 265 mg RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,57 (s ancho, 1 H) 7,39 (s, 1 H) 4,94 (d, J= 9,29 Hz, 1 H) 4,09 (m, 1 H) 3,79 (s, 3 H) 1,20 (d, J= 6,27 Hz, 6 H)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Utilizando el procedimiento analogo al del Ejemplo 188, el 4-hidroxi-2-(isopropilamino)-5-metoxiisoftalonitrilo (250 mg) se convirtio en 4,5-dihidroxi-2- isoftalonitrilo (isopropilamino). El producto bruto se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice utilizando una mezcla de disolvente de heptano/EtOAc que contenfa TFA al 0,05%. Rendimiento: 175 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,29 (s ancho, 1 H) 9,98 (s ancho, 1 H) 7,04 (s, 1 H) 4,71 (d, J= 9,03 Hz, 1 H) 3,94-4,06 (m, 1 H) 1,18 (d, J= 6,27 Hz, 6 H)
Ejemplo 193: 4,5-Dihidroxi-2-(3-metoxipropilamino)isoftalonitrilo terc-Butilcarbonato de 2,4-diciano-6-metoxi-3-(3-metoxipropilamino)fenilo
Utilizando el procedimiento analogo al del Ejemplo 188, el terc-butil carbonato de 3-bromo-2,4-diciano-6-metoxifenilo (706 mg) se convirtio en terc-butil carbonato de 2,4-diciano-6-metoxi-3-(3- metoxipropilamino)fenilo. El producto se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice utilizando una mezcla de disolvente de tolueno/EtOAc. Rendimiento: 355 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,52 (s, 1 H) 5,98 (t, J= 5,90 Hz, 1 H) 3,74 (s, 3 H) 3,58 (q, J= 6,53 Hz, 2 H) 3,42 (t, J= 5,90 Hz, 2 H) 3,23 (s, 3 H) 1,82 (quin, J= 6,34 Hz, 2 H) 1,40 (s, 9 H)
4-Hidroxi-5-metoxi-2-(3-metoxipropilamino)isoftalonitrilo
Utilizando el procedimiento analogo al del Ejemplo 188, el terc-butil carbonato de 2,4-diciano-6-metoxi-3-(3- metoxipropilamino)fenilo (320 mg) se convirtio en 4-hidroxi-5-metoxi-2-(3-metoxipropilamino)isoftalonitrilo. Rendimiento: 188 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,51 (s ancho, 1 H) 7,34 (s, 1 H) 5,89 (t, J= 5,90 Hz, 1 H) 3,76 (s, 3 H) 3,57 (q, J= 6,53 Hz, 2 H) 3,42 (t, J= 6,02 Hz, 2 H) 3,23 (s, 3 H) 1,81 (m, 2 H)
4,5-Dihidroxi-2-(3-metoxipropilamino)isoftalonitrilo
Utilizando el procedimiento analogo al del Ejemplo 188, el 4-hidroxi-5-metoxi-2-(3-metoxipropilamino)isoftalonitrilo (188 mg) se convirtio en 4,5-dihidroxi-2-(3-metoxipropilamino)isoftalonitrilo. El producto se trituro con una mezcla de tolueno/EtOAc (1:1). Rendimiento 57 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,20 (s ancho, 1 H) 9,82 (s ancho, 1 H) 6,99 (s, 1 H) 5,68 (s ancho, 1 H) 3,53
(q, J= 6,02 Hz, 2 H) 3,41 (t, J= 5,90 Hz, 2 H) 3,23 (s, 3 H) 1,69-1,85 (m, 2 H)
Ejemplo 194: 2,4,5-T rihidroxiisoftalonitrilo
2.4- Dihidroxi-5-metoxiisoftalaldehfdo
El 4-metoxi-benceno-1,3-diol (2,00 g) se disolvio en TFA (50 ml). Se anadio hexametilentetramina (8,00 g) y la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 6 h. El TFA se evaporo y se anadio HCl 4 M (60 ml). La mezcla se calento a reflujo durante 3 h y despues se agito durante la noche a temperatura ambiente. El producto solido se filtro,
se lavo con una solucion 4 M de HCl y se seco. Rendimiento: 0,64 g
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,98 (s ancho, 1 H) 10,30 (s, 1 H) 10,10 (s, 1 H) 7,50 (s, 1 H) 3,84 (s, 3 H) (1E,1'E)-2,6-dihidroxi-3-((E)-(hidroxiimino)metil)oxima -5-metoxibenzaldehfdo
El 2,4-dihidroxi-5-metoxiisoftalaldehfdo (0,60 g) se disolvio en THF (25 ml). Se anadieron hidrocloruro de hidroxilamina (0,85 g) y piridina (1,48 ml). La solucion se agito a temperatura ambiente durante 3 A h. El THF se evaporo y se anadio hielo. El solido se filtro, se lavo con agua enfriada con hielo y se seco. Rendimiento: 0,41 g RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,68 (s, 1 H) 11,11 (s, 1 H) 10,58 (s, 1 H) 10,43 (s, 1 H) 8,49 (s, 1 H) 8,26 (s, 1 H) 7,14 (s, 1 H) 3,74 (s, 3 H)
2.4- Dihidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo
La oxima de (1E,1'E)-2,6-dihidroxi-3-((E)-(hidroxiimino)metil)-5-metoxi-benzaldehfdo (0,41 g) se disolvio en anhfdrido acetico (20 ml). La mezcla se calento a reflujo durante 4 h despues de lo cual se dejo enfriar a temperatura ambiente. Se anadieron tolueno y agua y se evaporaron los disolventes. Despues de agitar con hielo, el solido se filtro, se lavo con agua y se seco. El solido se disolvio en metanol (10 ml). Se anadio metilato de sodio (1,68 ml, solucion 21% en metanol) a 0°C. La solucion se agito a 0°C durante 30 min. Se evaporo el metanol. Se anadio hielo y el pH se ajusto a 2 con HCl concentrado. La mezcla se extrajo con EtOAc, se lavo con agua y salmuera. La fase organica se seco (Na2SO4), se filtro y se evaporo. Rendimiento: 0,32 g
5
10
15
20
25
30
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40
45
50
55
60
2,4,5-T rihidroxiisoftalonitrilo
El acetonitrilo secado con tamices (20 ml) se enfrio en un bano de hielo. Se anadio lentamente cloruro de aluminio (210 mg) al disolvente de manera que la temperature se mantuvo por debajo de 30°C. La mezcla se agito a temperature ambiente durante 10 min. Se anadio yoduro de sodio (158 mg) y la solucion se agito durante 15 min. Se anadio 2,4-dihidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo (100 mg) y la mezcla de reaccion se calento a 50°C durante 45 min despues de lo cual se dejo enfriar a temperatura ambiente. Se anadieron sucesivamente HCl 2 M (10 ml) y sulfato de sodio (50 mg) a la mezcla de reaccion. La mezcla se extrajo con EtOAc. La fase organica se lavo dos veces con HCl
2 M, dos veces con agua y una vez con salmuera. La fase organica se seco (Na2SO4), se filtro y se evaporo hasta sequedad. El residuo se trituro con DCM. El solido se filtro y se lavo con DCM. Rendimiento 49 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 11,22 (s ancho, 2 H) 10,15 (s ancho, 1 H) 7,08 (s, 1 H)
Ejemplo 195: 2-Etil-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
La preparacion de 4,5-dihidroxi-2-vinilisoftalonitrilo se describe en el Ejemplo 89. El 4,5-dihidroxi-2-vinilisoftalonitrilo (70 mg) se disolvio en metanol (8 ml). Se cargo un sistema H-Cube con un cartucho de Pd/C al 10%. La solucion se filtro y se bombeo dos veces a traves del sistema H-Cube con una velocidad de flujo de 1 ml/min. La solucion recogida se evaporo. Rendimiento: 30 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 11,09 (s ancho, 2 H) 7,23 (s, 1 H) 2,78 (q, 2 H) 1,19 (t, 3 H)
Ejemplo 196: 3,4-Dihidroxi-4'-metoxibifenil-2,6-dicarbonitrilo
A una mezcla de 2-bromo-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo (200 mg) y acido 4-metoxifenilboronico (127 mg) en etanol (1 ml) y agua (1 ml) se le anadio acetato de paladio(II) (7,5 mg) y DBU (120 mg). La reaccion agitada se irradio con microondas durante 10 min a 150°C. La mezcla de reaccion caliente se filtro. Despues de enfriar, el producto filtrado se acidulo con HCl 1 M (1 ml). La recristalizacion se llevo a cabo con etanol (1 ml). El solido se filtro y se lavo con agua-etanol 2:1. Rendimiento 72 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 11,23 (s ancho, 2 H) 7,37-7,45 (m, 2 H) 7,33 (s, 1 H) 7,02-7,12 (m, 2 H) 3,83 (s,
3 H)
Ejemplo 197: 3,4-Dihidroxi-3'-(morfolino-4-carbonil)bifenil-2,6-dicarbonitrilo Acido 2',6'-diciano-3'-hidroxi-4' metoxibifenil-3-carboxflico
A una mezcla de 2-bromo-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo (500 mg) y acido 3-carboxifenilboronico (426 mg) en etanol (3 ml) y acetonitrilo (6 ml) se le anadieron cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (76 mg) y carbonato de sodio 2 M (3 ml). La mezcla de reaccion se irradio con microondas durante 10 min a 150°C. Se anadio NaOH 1 M (30 ml) y la mezcla se agito durante 2 h. El etanol y el acetonitrilo se evaporaron.
La fase acuosa se lavo tres veces con tolueno y despues se acidulo mediante la adicion de HCl 4 M enfriando. El producto se filtro, se lavo con agua y se seco. Rendimiento: 570 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 8,08 (d, 1 H) 8,01 (s, 1 H) 7,72-7,78 (m, 2 H) 7,64-7,72 (m, 1 H) 3,95 (s, 3 H)
3-Hidroxi-4-metoxi-3'-(morfolino-4-carbonil)bifenil-2,6-dicarbonitrilo
El acido 2',6'-diciano-3'-hidroxi-4'-metoxibifenil-3-carboxflico (200 mg), morfolina (0,12 ml), 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (130 mg), DIPEA (0,30 ml) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (104 mg) se disolvieron en DMF (5 ml) y la reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se vertio en hielo (50 g) y se anadio HCl 1 M (5 ml). El solido se filtro y se lavo con agua. La mezcla bruta se purifico mediante cromatograffa en columna ultrarrapida (DCM/metanol). Rendimiento 70 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 7,49-7,66 (m, 5 H) 3,91 (s, 3 H) 3,50-3,77 (m, 8 H)
3,4-Dihidroxi-3'-(morfolino-4-carbonil)bifenil-2,6-dicarbonitrilo
A una mezcla seca de una solucion de 3-hidroxi-4-metoxi-3'-(morfolino-4-carbonil)bifenil-2,6-dicarbonitrilo (70 mg) en DCM (5 ml) en atmosfera de nitrogeno se le anadio una solucion 1 M de tribromuro de boro en DCM (0,96 ml) a - 10°C. La mezcla de reaccion se calento lentamente a temperatura ambiente agitando durante 3 h. La mezcla de reaccion se vertio en una mezcla de metanol (1 ml)/hielo. El solido se filtro y se lavo con agua. Rendimiento: 30 mg RMN H1 (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 11,26 (s ancho, 2 H) 7,44-7,70 (m, 4 H) 7,37 (s, 1 H) 3,45-3,75 (m, 8 H)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
A una mezcla de 2-bromo-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo (500 mg) y acido 4-carboxifenilboronico (329 mg) en etanol (3 ml) y acetonitrilo (6 ml) se le anadieron cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (76 mg) y carbonato de sodio 2 M (3 ml). La mezcla de reaccion se irradio con microondas durante 10 min a 150°C. Se anadio NaOH 1 M (30 ml) y la mezcla se agito durante 2 h. El etanol y el acetonitrilo se evaporaron.
La fase acuosa se lavo tres veces con tolueno y despues se acidulo mediante la adicion de HCl 4 M enfriando. El producto se filtro, se lavo con agua y se seco. Rendimiento: 560 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 13,09 (s ancho, 1 H) 7,93-8,06 (m, 2 H) 7,41-7,54 (m, 2 H) 6,80 (s, 1 H) 3,69 (s, 3 H)
N-Butil-2',6'-diciano-3'-hidroxi-4'-metoxibifenil-4-carboxamida
El acido 2',6'-diciano-3'-hidroxi-4'-metoxibifenil-4-carboxflico (200 mg), butilamina (0,13 ml), 1-(3-dimetilaminopropil)-
3- etilcarbodiimida (130 mg), DIPEA (0,30 ml) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (104 mg) se disolvieron en DmF (5 ml) y la reaccion se agito durante 72 h a temperatura ambiente. Se anadio NaOH 1 M (20 ml). La mezcla de reaccion se lavo tres veces con tolueno y despues se acidulo mediante la adicion de HCl 4 M. Se anadio EtOAc y la fase organica se lavo con HCl 1 M, hidrogenocarbonato de sodio 1 M, agua y salmuera. La fase organica lavada se seco (Na2SO4), se filtro y se evaporo hasta sequedad. Rendimiento 100 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 8,58 (m, 1 H) 7,88-8,03 (m, 2 H) 7,75 (s, 1 H) 7,51-7,65 (m, 2 H) 3,96 (s, 3 H) 3,25-3,28 (m, 2 H) 1,47-1,59 (m, 2 H) 1,35 (m, 2 H) 0,91 (t, 3 H)
N-Butil-2',6'-diciano-3',4'-dihidroxibifenil-4-carboxamida
A una mezcla seca de N-butil-2',6'-diciano-3'-hidroxi-4'-metoxibifenil-4-carboxamida (90 mg) en DCM (5 ml) en atmosfera de nitrogeno se le anadio una solucion de tribromuro de boro 1 M en DCM (1,23 ml) a -10°C. La mezcla de reaccion se calento lentamente a temperatura ambiente agitando durante 3 h. La mezcla de reaccion se vertio en una mezcla de metanol (1 ml)/hielo. El solido se filtro y se lavo con agua. Rendimiento: 58 mg RMN H1 (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 11,29 (s ancho, 2 H) 8,47-8,71 (m, 1 H) 7,85-8,08 (m, 2 H) 7,49-7,70 (m, 2 H) 7,37 (s, 1 H) 3,26-3,32 (m, 2 H) 1,46-1,64 (m, 2 H) 1,27-1,44 (m, 2 H) 0,92 (t, 3 H)
Ejemplo 199: 2-(3,3-Dimetilbutil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
La preparacion de (E)-2-(3,3-dimetilbut-1-enil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo se describe en el Ejemplo 28. El (E)-2-(3,3- dimetilbut-1 -enil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo (150 mg) se disolvio en metanol (12 ml). Se cargo un sistema H-Cube con un cartucho de Pd/C al 10%. La solucion se filtro y se bombeo a traves del sistema H-Cube con una velocidad de flujo de 1 ml/min. La solucion recogida se evaporo. La recristalizacion se llevo a cabo a partir de una solucion de etanol-agua. Rendimiento: 30 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 7,17 (s, 1 H) 2,73 (dt, 2 H) 1,38 (dt, 2 H) 0,96 (s, 9 H)
Ejemplo 200: 4,5-Dihidroxi-2-(piperidin-1-il)isoftalonitrilo terc-Butil carbonato de 2,4-diciano-6-metoxi-3-(piperidin-1-il)fenilo
Utilizando el procedimiento analogo al del Ejemplo 188, el terc-butil carbonato de 3-bromo-2,4-diciano-6-metoxifenilo (353 mg) se convirtio en terc-butil carbonato de 2,4-diciano-6-metoxi-3-(piperidin-1-il)fenilo. El producto bruto se trituro con etanol caliente al 90%. Rendimiento: 145 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6-cloroformo-d) ppm 7,43 (s, 1 H) 3,83 (s, 3 H) 3,23-3,42 (m, 4 H) 1,70-1,80 (m, 4 H) 1,60-1,70 (m, 2 H) 1,43 (s, 9 H)
4- Hidroxi-5-metoxi-2-(piperidin-1-il)isoftalonitrilo
Utilizando el procedimiento analogo al del Ejemplo 188, el terc-butil carbonato de 2,4-diciano-6-metoxi-3-(piperidin-1- il)fenilo (140 mg) se convirtio en 4-hidroxi-5-metoxi-2-(piperidin-1-il)isoftalonitrilo. Para aislar el producto bruto de la mezcla de reaccion, se anadio agua. La mezcla se extrajo tres veces con EtOAc. La fase organica se seco (Na2SO4), se filtro y se evaporo hasta sequedad. Rendimiento 54 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,62 (s, 1 H) 7,44 (s, 1 H) 3,83 (s, 3 H) 3.20 a 3.26 (m, 4 H) 1,60-1,68 (m, 4 H) 1,52-1,59 (m, 2 H)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Utilizando el procedimiento analogo al del Ejemplo 188, 4-hidroxi-5-metoxi-2-(piperidin-1-il)isoftalonitrilo se convirtio en 4,5-dihidroxi-2-(piperidin-1-il)isoftalonitrilo. El producto bruto se disolvio en NaOH 2 M y se lavo con EtOAc. Se anadio HCl concentrado y la fase acuosa se evaporo hasta sequedad. El residuo se trituro con tolueno/EtOAc/AcOH (8/3/3) y CDCl3. Rendimiento: 10 mg
RMN H1 (400 MHz, metanol-d4) ppm 7,05 (s, 1 H) 3,25-3,30 (m, 4 H) 1,70-1,80 (m, 4 H) 1,60-1,65 (m, 2 H)
Ejemplo 201: 2-(Hexilamino)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo de terc-butilo 2,4-diciano-3-(hexilamino) de carbonato -6-metoxifenil
Utilizando el procedimiento analogo al del Ejemplo 188, el terc-butil carbonato de 3-bromo-2,4-diciano-6-metoxifenilo (706 mg) se convirtio en terc-butil carbonato de 2,4-diciano-3-(hexilamino)-6-metoxifenilo. El producto bruto se trituro con etanol caliente al 90%. Rendimiento: 324 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 7,51 (s, 1 H) 5,92 (t, J= 6,27 Hz, 1 H) 3,74 (s, 3 H) 3,49 (q, J= 6,78 Hz, 2 H) 1,501,60 (m, 2 H) 1,39 (s, 9 H) 1,19-1,35 (m, 6 H) 0,85 (t, J= 6,78 Hz, 3 H)
2-(Hexilamino)-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo
Utilizando el procedimiento analogo al del Ejemplo 188, el terc-butil carbonato de 2,4-diciano-3-(hexilamino)-6- metoxifenilo (320 mg) se convirtio en 2-(hexilamino)-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo. Rendimiento: 251 mg RMN H1 (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 11,49 (s ancho, 1 H) 7,33 (s, 1 H) 5,81 (t, J= 5,90 Hz, 1 H) 3,77 (s, 3 H) 3,48 (q,
J= 6,69 Hz, 2 H) 1,49-1,59 (m, 2 H) 1,26 (s ancho, 6 H) 0,85 (t, J= 6,53 Hz, 3 H)
2-(Hexilamino)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
Utilizando el procedimiento analogo al del Ejemplo 188, el 2-(hexilamino)-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo (251 mg) se convirtio en 2-(hexilamino)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo. El producto bruto se trituro con una mezcla disolvente de heptano/EtOAc (5/2). Rendimiento 36 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 11,24 (s ancho, 1 H) 9,81 (s ancho, 1 H) 6,97 (s, 1 H) 5,61 (t, J= 6,32 Hz, 1 H) 3,39-3,48 (m, 2 H) 1,42-1,59 (m, 2 H) 1,20-1,40 (m, 6 H) 0,78-0,90 (m, 3 H)
Ejemplo 202: 2-(Ciclohexilamino)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
terc-Butilcarbonato de 2,4-diciano-3-(ciclohexilamino)-6-metoxifenilo
Utilizando el procedimiento analogo al del Ejemplo 188, el terc-butil carbonato de 3-bromo-2,4-diciano-6-metoxifenilo (706 mg) se convirtio en terc-butil carbonato de 2,4-diciano-3-(ciclohexilamino)-6-metoxifenilo. El producto bruto se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice (tolueno). Rendimiento: 257 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 7,56 (s, 1 H) 5,12 (d, J= 9,29 Hz, 1 H) 3,75 (s, 3 H) 3,65-3,74 (m, 1 H) 1,91 (d, J= 10,54 Hz, 2 H) 1,66-1,74 (m, 2 H) 1,56 (d, J= 12,30 Hz, 1 H) 1,39 (s, 9 H) 1,13-1,37 (m, 5 H)
2-(Ciclohexilamino)-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo
Utilizando el procedimiento analogo al del Ejemplo 188, terc-butil carbonato de 2,4-diciano-3-(ciclohexilamino)-6- metoxifenilo (257 mg) se convirtio en 2-(ciclohexilamino)-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo. Para aislar el producto bruto de la mezcla de reaccion, la mezcla se evaporo hasta sequedad. Se anadio agua. La mezcla se extrajo tres veces con EtOAc. Las fases organicas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El producto bruto se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice (tolueno/EtOAc). Rendimiento 94 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 11,58 (s ancho, 1 H) 7,37 (s, 1 H) 4,99 (d, J= 8,78 Hz, 1 H) 3,78 (s, 3 H) 3,663,75 (m, 1 H) 1,86-1,96 (m, 2 H) 1,65-1,74 (m, 2 H) 1,56 (d, J= 10,29 Hz, 1 H) 1,11-1,41 (m, 5 H)
2-(Ciclohexilamino)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
Utilizando el procedimiento analogo al del Ejemplo 188, 2-(ciclohexilamino)-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo (85 mg) se convirtio en 2-(ciclohexilamino)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo. El producto bruto se trituro con una mezcla disolvente de heptano/EtOAc (3/1). Rendimiento de 19 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 11,27 (s ancho, 1 H) 9,95 (s ancho, 1 H) 7,03 (s, 1 H) 4,78 (d, J= 9,03 Hz, 1 H) 3,65 (s ancho, 1 H) 1,90 (m, 2 H) 1,65-1,73 (m, 2 H) 1,56 (d, J= 11,80 Hz, 1 H) 1,19-1,35 (m, 5 H)
Ejemplo 203: 4,5-Dihidroxi-2-(2-metoxietilamino)isoftalonitrilo
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Utilizando el procedimiento analogo al del Ejemplo 188, el terc-butil carbonato de 3-bromo-2,4-diciano-6-metoxifenilo (706 mg) se convirtio en terc-butil carbonato de 2,4-diciano-6-metoxi-3-(2-metoxietilamino)fenilo. El producto bruto se disolvio en una mezcla disolvente de tolueno/EtOAc (9/1). La materia insoluble se separo mediante filtracion. La mezcla se evaporo hasta sequedad. Rendimiento: 410 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,54 (s, 1 H) 5,62 (t, J= 6,27 Hz, 1 H) 3,75 (s, 3 H) 3,65 (q, J= 5,60 Hz, 2 H) 3,51 (t, J= 5,63 Hz, 2 H) 3,25 (s, 3 H) 1,39 (s, 9 H)
4-Hidroxi-5-metoxi-2-(2-metoxietilamino)isoftalonitrilo
Utilizando el procedimiento analogo al del Ejemplo 188, terc-butilo carbonato de 2,4-diciano-6-metoxi-3-(2- metoxietilamino)fenilo (400 mg) se convirtio en 4-hidroxi-5-metoxi-2-(2-metoxietilamino)isoftalonitrilo. El producto bruto se trituro con heptano. Rendimiento: 45 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,61 (s ancho, 1 H) 7,36 (s, 1 H) 5,56 (t, J= 6,06 Hz, 1 H) 3,78 (s, 3 H) 3,65 (q, J= 6,06 Hz, 2 H) 3,50 (t, J= 5,48 Hz, 2 H) 3,26 (s, 3 H)
4,5-Dihidroxi-2-(2-metoxietilamino)isoftalonitrilo
Utilizando el procedimiento analogo al del Ejemplo 188, el 4-hidroxi-5-metoxi-2-(2-metoxietilamino)isoftalonitrilo (40 mg) se convirtio en 4,5-dihidroxi-2-(2-metoxietilamino)isoftalonitrilo. El producto bruto se trituro con una mezcla disolvente de tolueno/EtOAc (4/1). Rendimiento: 18 mg
RMN H1 (400 MHz, metanol-d4) ppm 6,99 (s, 1 H) 3,71 (t, J= 1,00 Hz, 2 H) 3,59 (t, J= 1,00 Hz, 2 H) 3,39 (s, 3 H) Ejemplo 204: 2-(4-Bencilpiperidin-1-il)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo terc-Butil carbonato de 3-(4-bencilpiperidin-1-il)-2,4-diciano-6-metoxifenilo
Utilizando el procedimiento analogo al del Ejemplo 188, el terc-butil carbonato de 3-bromo-2,4-diciano-6-metoxifenilo (706 mg) se convirtio en terc-butil carbonato de 3-(4-bencilpiperidin-1-il)-2,4-diciano-6-metoxifenilo. El producto bruto se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice utilizando una mezcla disolvente de tolueno/EtOAc. Rendimiento: 562 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,64 (s, 1 H) 7,11-7,34 (m, 5 H) 3,80 (s, 3 H) 3,39 (m, 2 H) 3,16 (t, J= 11,12 Hz, 2 H) 2,57 (d, J= 7,07 Hz, 2 H) 1,59-1,77 (m, 3 H) 1,29-1,46 (m, 2 H) 1,38 (s, 9 H)
2-(4-Bencilpiperidin-1-il)-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo
Utilizando el procedimiento analogo al del Ejemplo 188, el terc-butil carbonato de 3-(4-bencilpiperidin-1-il)-2,4- diciano-6-metoxifenilo (550 mg) se convirtio en 2-(4-bencilpiperidin-1-il)-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo. Para aislar el producto bruto de la mezcla de reaccion, la mezcla se evaporo hasta sequedad. El resto se enfrio en un bano de hielo y se anadio agua. El producto se filtro y se lavo con agua enfriada con hielo. Rendimiento: 267 mg RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,64 (s ancho, 1 H) 7,44 (s, 1 H) 7,26-7,32 (m, 2 H) 7,18-7,23 (m, 3 H) 3,83 (s, 3 H) 3,33-3,39 (m, 2 H) 3,09-3,19 (m, 2 H) 2,57 (d, J= 6,78 Hz, 2 H) 1,66 (m, 3 H) 1,34 (m, 2 H)
2-(4-Bencilpiperidin-1-il)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
Utilizando el procedimiento analogo al del Ejemplo 188, el 2-(4-bencilpiperidin-1-il)-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo (269 mg) se convirtio en 2-(4-bencilpiperidin-1-il)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo. El producto bruto se cristalizo en heptano/EtOAc (10/1). Rendimiento 80 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,31 (s ancho, 1 H) 10,60 (s ancho, 1 H) 7,25-7,33 (m, 2 H) 7,16-7,25 (m, 3 H) 7,08 (s, 1 H) 3,30 (d, J= 1,00 Hz, 2 H) 3,12 (t, J= 1,00 Hz, 2 H) 2,56 (d, J= 6,57 Hz, 2 H) 1,64 (d, J= 10,11 Hz, 3 H) 1,26-1,39 (m, 2 H)
Ejemplo 205: 4,5-Dihidroxi-2-(pentan-3-ilamino)isoftalonitrilo terc-Butil carbonato de 2,4-diciano-6-metoxi-3-(pentan-3-ilamino)fenilo
Utilizando el procedimiento analogo al del Ejemplo 188, el terc-butil carbonato de 3-bromo-2,4-diciano-6-metoxifenilo (706 mg) se convirtio en terc-butil carbonato de 2,4-diciano-6-metoxi-3-(pentan-3-ilamino)fenilo. El producto bruto se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice utilizando una mezcla de disolvente de heptano/EtOAc. Rendimiento: 709 mg
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4-Hidroxi-5-metoxi-2-(pentan-3-ilamino)isoftalonitrilo
Utilizando el procedimiento analogo al del Ejemplo 188, el terc-butil carbonato de 2,4-diciano-6-metoxi-3-(pentan-3- ilamino)fenilo (780 mg) se convirtio en 4-hidroxi-5-metoxi-2-(pentan-3-ilamino)isoftalonitrilo. Para aislar el producto, la mezcla se evaporo hasta sequedad. El resto se enfrio en un bano de hielo y se anadio agua. El producto se filtro y se lavo con agua enfriada con hielo. Rendimiento 551 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,61 (s ancho, 1 H) 7,37 (s, 1 H) 4,93 (d, J= 9,60 Hz, 1 H) 3,81-3,87 (m, 1 H) 3,79 (s, 3 H) 1,50-1,63 (m, 4 H) 0,85-0,92 (m, 6 H)
4.5- Dihidroxi-2-(pentan-3-ilamino)isoftalonitrilo
Utilizando el procedimiento analogo al del Ejemplo 188, el 4-hidroxi-5-metoxi-2-(pentan-3-ilamino)isoftalonitrilo (540 mg) se convirtio en 4,5-dihidroxi-2-(pentan-3-ilamino)isoftalonitrilo. El producto bruto se cristalizo en heptano/EtOAc (7/3) y se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice utilizando una mezcla de disolvente de heptano/EtOAc. Rendimiento 64 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,29 (s ancho, 1 H) 10,28 (s ancho, 1 H) 7,02 (s, 1 H) 4,73 (d, J= 10,04 Hz, 1 H) 3,75 (dt, J= 10,16, 5,96 Hz, 1 H) 1,46-1,59 (m, 4 H) 0,88 (t, J= 7,40 Hz, 6 H)
Ejemplo 206: (E)-2-(4-Etilbencililidenamino)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
La preparacion de 2-amino-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo se describe en el Ejemplo 188. El 2-amino-4,5- dihidroxiisoftalonitrilo (100 mg), 4-etilbenzaldehfdo (306 mg) y etanol (4 ml) se irradiaron con microondas durante 15 min a 125°C. La mezcla se evaporo hasta sequedad y el residuo se trituro con heptano. El producto se filtro y se lavo con heptano. Rendimiento 14 mg
RMN H1 (400 MHz, cloroformo-d) ppm 8,52 (s, 1 H) 7,88 (d, J= 7,78 Hz, 2 H) 7,33 (d, J= 8,03 Hz, 2 H) 7,19 (s, 1 H) 2,73 (q, J= 7,61 Hz, 2 H) 1,27 (t, J= 7,53 Hz, 3 H)
Ejemplo 207: (E)-4,5-Dihidroxi-2-(4-metoxibencililidenamino)isoftalonitrilo
La preparacion de 2-amino-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo se describe en el Ejemplo 188. El 2-amino-4,5- dihidroxiisoftalonitrilo (100 mg), 4-metoxibenzaldehfdo (306 mg) y etanol (4 ml) se irradiaron con microondas durante 30 min a 130°C. La mezcla se evaporo hasta sequedad y el resto se lavo con heptano. El producto se cristalizo en heptano/EtOAc (3/1). Rendimiento 46 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 10,94 (s ancho, 2 H) 8,58 (s, 1 H) 7,92 (d, J= 8,78 Hz, 2 H) 7,24 (s, 1 H) 7,13 (d, J= 8,53 Hz, 2 H) 3,84 (s, 3 H)
Ejemplo 208: (E)-2-(4-Fluorobencilidenamino)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
La preparacion de 2-amino-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo se describe en el Ejemplo 188. el 2-amino-4,5- dihidroxiisoftalonitrilo (100 mg), 4-fluorobenzaldehfdo (283 mg) y etanol (4 ml) se irradiaron con microondas durante 30 min a 130°C microondas. La mezcla se evaporo hasta sequedad y el resto se trituro con heptano/EtOAc (3/1). El producto se cristalizo en heptano/EtOAc (3/1). Rendimiento de 56 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,03 (s ancho, 2 H) 8,71 (s, 1 H) 8,05 (dd, J= 8,66, 5,65 Hz, 2 H) 7,48 (t, J= 9,03 Hz, 2 H) 7,28 (s, 1 H)
Ejemplo 209: 4,5-Dihidroxi-2-tosilisoftalonitrilo
4.5- Diisopropoxi-2-(p-toliltio)isoftalonitrilo
El 4,5-diisopropoxi-2-(p-toliltio)isoftalonitrilo fue preparado a partir de 2-bromo-4,5-diisopropoxiisoftalonitrilo (0,25 g) y 4-metilbencenotiol (0,11 g) en lugar de 4-(trifluorometil)tiofenol como se describe en el Ejemplo 142, excepto que la mezcla de reaccion se calento a 60°C durante 2 h adicionales. Despues de la adicion de agua, el 4,5-diisopropoxi-2- (p-toliltio)isoftalonitrilo se recogio mediante filtracion, se lavo con agua, y se seco a vacfo. Rendimiento: 0,28 g RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,99 (s, 1 H) 7,8-7,24 (m, 4 H) 4,82-4,93 (m, 1 H) 4,72-4,85 (m, 1 H) 2,27 (s, 3 H) 1,33 (d, 6 H) 1,29 (d, 6 H)
4.5- Diisopropoxi-2-tosilisoftalonitrilo
A una mezcla de 4,5-diisopropoxi-2-(p-toliltio)isoftalonitrilo (0,27 g) en DCM (4 ml) se le anadio mCPBA (0,66 g) a temperatura ambiente. Despues de 8 h, se evaporo el disolvente. Se anadio una solucion 1 M de NaOH y se recogio
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el material solido, se lavo con NaOH 1 M, y se seco a vacfo. Rendimiento: 0,29 g
RMN H1 (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 7,99 (s, 1 H) 7,45 (m, 2 H) 7,06 (m, 2 H) 4,85-4,93 (m, 1 H) 4,77-4,86 (m, 1 H) 2,47-2,53 (s, 3 H, se solapa con la senal del disolvente) 1,33 (d, 6 H) 1,29 (d, 6 H)
MS-ES mlz 399 (M + 1)
4,5-Dihidroxi-2-tosilisoftalonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de 4,5-diisopropoxi-2-tosilisoftalonitrilo (0,29 g) en lugar de 4,5- diisopropoxi-2-(4-feniltio(trifluorometil))isoftalonitrilo como se describe en el Ejemplo 142. Rendimiento: 0,08 g RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,90 (m, 2 H) 7,53 (m, 2 H) 7,33 (s, 1 H) 2,41 (s 3 H)
Ejemplo 210: Acido 4-(2,6-diciano-3,4-dihidroxifenoxi)benzoico
Acido 4-(2,6-diciano-3,4-diisopropoxifenoxi)benzoico
El acido 4-(2,6-diciano-3,4-diisopropoxifenoxi)benzoico se preparo a partir de 2-bromo-4,5-diisopropoxiisoftalonitrilo (0,25 g) y acido 4-hidroxibenzoico (0,11 g) en lugar de 4-(trifluorometil)tiofenol como se describe en el Ejemplo 142, excepto que se utilizaron 3 equivalentes de carbonato de cesio y la mezcla de reaccion se calento a 80°C durante 35 h. Despues de la adicion de agua y HCl al 37% hasta que el pH fue acido, el acido 4-(2,6-diciano-3,4- diisopropoxifenoxi)benzoico se recogio mediante filtracion, se lavo con agua, y se seco a vacfo. Rendimiento: 0,24 g RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 12,5-13,3 (s ancho, 1 H) 8,03 (s, 1 H) 7,93-8,02 (m, 2 H) 7.7 a 7.16 (m, 2 H) 4,86-4,94 (m, 1 H) 4,77-4,85 ( m, 1 H) 1,34 (d, 6 H) 1,31 (d, 6 H)
Acido 4-(2,6-diciano-3,4-dihidroxifenoxi)benzoico
El compuesto del tftulo se preparo a partir de acido 4-(2,6-diciano-3,4-diisopropoxifenoxi)benzoico (0,24 g) en lugar de 4,5-diisopropoxi-2-(4-(trifluorometil)feniltio)isoftalonitrilo como se describe en el Ejemplo 142. El acido 4-(2,6- diciano-3,4-dihidroxifenoxi)benzoico se purifico mediante cromatograffa. Rendimiento: 0,050 g RMN H1 (400 MHz, CD3OD) ppm 8,04-8,10 (m, 2 H) 7,26 (s, 1 H) 6,98-7,04 (m, 2 H)
Ejemplo 211: 2-(Benzo[d]tiazol-2-iltio)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
2-(Benzo[d]tiazol-2-iltio)-4,5-diisopropoxiisoftalonitrilo
El 2-(benzo[d]tiazol-2-iltio)-4,5-diisopropoxiisoftalonitrilo se preparo a partir de 2-bromo-4,5-diisopropoxiisoftalonitrilo (0,25 g) y 2-mercaptobenzotiazol (0,13 g) en lugar de 4-(trifluorometil)tiofenol como se describe en el Ejemplo 142, excepto que la mezcla de reaccion se calento a 80°C durante 33 h. Despues de la adicion de agua y HCl al 37% hasta que el pH fue acido, el 2-(benzo[d]tiazol-2-iltio)-4,5-diisopropoxiisoftalonitrilo se recogio mediante filtracion, se lavo con agua, y se seco a vacfo. Rendimiento: 0,27 g
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8,19 (s, 1 H) 7,96-8,08 (m, 1 H) 7,82-7,91 (m, 1 H) 7,50 (m; 1 H) 7,41 (m, 1 H) 4,92-5,01 (m, 1 H) 4,83-4,89 (m, 1 H) 1,35 (d, 6 H) 1,33 (d, 6 H)
2-(Benzo[d]tiazol-2-iltio)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de 2-(benzo[d]tiazol-2-iltio)-4,5-diisopropoxiisoftalonitrilo (0,26 g) en lugar de 4,5 diisopropoxi-2-(4-(trifluorometil)feniltio)isoftalonitrilo como se describe en el Ejemplo 142. El 2-(benzo[d]tiazol- 2-iltio)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo se purifico mediante cromatograffa. Rendimiento: 0,035 g RMN H1 (400 MHz, CD3OD) ppm 7,85 (m, 2 H) 7,49 (m, 1 H) 7,42 (s, 1 H) 7,39 (m, 1 H)
Ejemplo 212: 2-(4-Fluorofeniltio)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
2-(4-Fluorofeniltio)-4,5-diisopropoxiisoftalonitrilo
El 2-(4-fluorofeniltio)-4,5-diisopropoxiisoftalonitrilo se preparo a partir de 2-bromo-4,5-diisopropoxiisoftalonitrilo (0,30 g) y 4-fluorobencenotiol (0,10 ml) en lugar de 4-(trifluorometil)tiofenol como se describe en el Ejemplo 142. Despues de la adicion de agua, el 2-(4-fluorofeniltio)-4,5-diisopropoxiisoftalonitrilo se recogio mediante filtracion, se lavo con agua, y se seco a vacfo. Rendimiento: 0,33 g
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8,00 (s, 1 H) 7,29-7,39 (m, 2 H) 7,16-7,29 (m, 2 H) 4,84-4,89 (m, 1 H) 4,71-4,84 (m, 1 H) 1,32 (d, 6 H) 1,29 (d, 6 H)
2-(4-Fluorofeniltio)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de 2-(4-fluorofeniltio)-4,5-diisopropoxiisoftalonitrilo (0,33 g) en lugar de
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4.5- diisopropoxi-2-(4-(trifluorometil)feniltio)isoftalonitrilo como se describe en el Ejemplo 142. El 2-(4-fluorofeniltio)-
4.5- dihidroxiisoftalonitrilo se purifico mediante cromatograffa. Rendimiento: 0,11 g
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,0-12,2 (s ancho 2 H) 7,35 (s, 1 H) 7,26-7,32 (m, 2 H) 7,18-7,25 (m, 2 H) Ejemplo 213: 2-(Bifenil-4-ilmetil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
El 2-(bifenil-4-ilmetil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (655 mg), complejo de Pd(dppf)Cl2 con CH2Cl2 (1:1) (0,09 equiv.) e hidrogenocarbonato de sodio (4 equiv) se anadieron sucesivamente a una mezcla de 2-bromo-4,5- diisopropoxiisoftalonitrilo (650 mg) en acetonitrilo, etanol y agua. La mezcla de reaccion se irradio con microondas durante 3-4 h a 130°C. Despues de enfriar, se anadio EtOAc y la mezcla se filtro a traves de celite. La fase organica se lavo con una solucion de NaOH 1 M, agua y salmuera, se seco (Na2SO4), se filtro y se evaporo hasta sequedad. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de fase inversa para proporcionar 2-(bifenil-4-ilometil)-4,5- diisopropoxiisoplithalonitrilo. A una mezcla de 2-(bifenil-4-ilmetil)-4,5-diisopropoxiisoftalonitrilo en DCM bajo una atmosfera de nitrogeno se le anadio una solucion de tribromuro de boro 1 M en DCM (2,5 equiv.) A 0°C. La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 1 a 2 h y se vertio en metanol. Despues de la evaporacion del disolvente, se anadio una solucion 4 M de HCl y la mezcla se agito durante 30 min a 0°C para proporcionar el producto solido que se filtro, se lavo con agua y se seco a vacfo. Rendimiento: 217 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 11,51 (s ancho, 1 H) 11,02 (s ancho, 1 H) 7,59-7,66 (m, 4 H) 7,42-7,48 (m, 2 H) 7,32-7,38 (m, 1 H) 7,31 (s, 1 H) 7,24-7,29 (m, 2 H) 4,20 (s, 2 H)
Ejemplo 214: 2-(4-Cloro-2-metilbencil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de 2-bromo-4,5-diisopropoxiisoftalonitrilo (650 mg) y 2-(4-cloro-2- metilbencil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1072 mg) en lugar de 2-(bifenil-4-ilmetil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano como se describe en el Ejemplo 213. Rendimiento: 187 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 11,16 (s ancho, 2 H) 7,32 (s, 2 H) 7,13 (dd, 1 H) 6,50 (d, 1 H) 4,07 (s, 2 H) 2,38 (s, 3 H)
Ejemplo 215: 2-(2-Etilbencil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de 2-bromo-4,5-diisopropoxiisoftalonitrilo (750 mg) y 2-(2-etilbencil)-
4.4.5.5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1028 mg) en lugar de 2-(bifenil-4-ilmetil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano como se describe en el Ejemplo 213. Rendimiento: 111 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 11,26 (s ancho, 2 H) 7,32 (s, 1 H) 7,23 (dd, 1 H) 7,17 (td, 1 H) 7,06 (td, 1 H) 6,43 (dd, 1 H) 4,16 (s, 2 H) 2,75 (q, 2 H) 1,22 (t, 3 H)
Ejemplo 216: 2-(2,3-Dihidro-1H-inden-5-iloxi)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de 2-bromo-4,5-diisopropoxiisoftalonitrilo (400 mg) y 5-indanol (183 mg) en lugar de 4-(trifluorometil)tiofenol como se describe en el Ejemplo 142 seguido de desmetilacion tal como se describe en el Ejemplo 142. Condiciones de reaccion para la reaccion de 2-bromo-4,5-diisopropoxiisoftalonitrilo con
5-indanol: 3 d a temperatura ambiente. El 2-(2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo se purifico mediante cromatograffa en columna de fase inversa. Rendimiento: 150 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 10,97 (s ancho, 2 H) 7,27 (s, 1 H) 7,17 (d, 1 H) 6,77 (d, 1 H) 6,67 (dd, 1 H) 2,82 (q, 4 H) 1,97-2,07 (m , 2 H)
Ejemplo 217: Enantiomero A y enantiomero B de 4,5-dihidroxi-2-(p-tolilsulfinil)isoftalonitrilo
La preparacion de 4,5-dihidroxi-2-(p-tolilsulfinil)isoftalonitrilo se describe en el Ejemplo 156. Los enantiomeros de sulfoxido de 4,5-dihidroxi-2-(p-tolilsulfinil)isoftalonitrilo se separaron utilizando una columna Chiralpak IC preparativa con elucion isocratica de etanol al 25% (TFA al 0,2%) en n-hexano (TFA al 0,1%) con una velocidad de flujo de 20 ml/min. Tiempo de retencion del enantiomero R: 9.99 min. Tiempo de retencion del enantiomero B: 21,03 min.
Ejemplo 218: 2-((Ciclohexilmetil)amino)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
terc-Butil carbonato de 2,4-diciano-3-((ciclohexilmetil)amino)-6-metoxifenilo
Utilizando el procedimiento analogo al del Ejemplo 188, el terc-butil carbonato de 3-bromo-2,4-diciano-6-metoxifenilo (706 mg) se convirtio en terc-butil-carbonato de 2,4-diciano-3-((ciclohexilmetil)amino)-6-metoxifenilo. El producto se trituro con etanol caliente al 90%. Rendimiento: 355 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 7,51 (s, 1 H) 5,94 (t, J= 6,27 Hz, 1 H) 3,74 (s, 3 H) 3,35 (t, J= 6,65 Hz, 2 H) 1,641,77 (m, 4 H) 1,51-1,64 (m, 2 H) 1,39 (s, 9H) 1,12-1,21 (m, 3 H) 0,86-0,97 (m, 2 H)
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Utilizando el procedimiento analogo al del Ejemplo 188, el terc-butil carbonato de 2,4-diciano-3- ((ciclohexilmetil)amino)-6-metoxifenilo (355 mg) se convirtio en 2-((ciclohexilmetilo)amino)-4-hidroxi-5- metoxiisoftalonitrilo. Rendimiento: 156 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,50 (s ancho, 1 H) 7,32 (s, 1 H) 5,84 (t, J= 6,02 Hz, 1 H) 3,77 (s, 3 H) 3,36 (t, J= 6,53 Hz, 2 H) 1,70 (t, J= 12,92 Hz, 4 H) 1,51-1,64 (m, 2 H) 1,09-1,25 (m, 3 H) 0,82-0,97 (m, 2 H)
2-((Ciclohexilmetil)amino)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo
Utilizando el procedimiento analogo al del Ejemplo 188, el 2-((ciclohexilmetil)amino)-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo (156 mg) se convirtio en 2-((ciclohexilmetil)amino)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo. El producto bruto se trituro con tolueno/EtOAc (3:2). Rendimiento: 65 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,19 (s ancho, 1 H) 9,81 (s ancho, 1 H) 6,98 (s, 1 H) 5,60 (t, J= 6,06 Hz, 1 H) 3,25-3,35 (2 H, solapa con la senal del disolvente) 1,70 (t, J= 13,39 Hz, 4 H) 1,46-1,64 (m, 2 H) 1,5-1,25 (m, 3 H) 0,82-0,98 (m, 2 H)
MS-ES m/z 272 (M + 1)
Ejemplo 219: 4,5-Dihidroxi-2-(4-fenoxifeniltio)isoftalonitrilo 2-(4-Hidroxifeniltio)-4,5-diisopropoxiisoftalonitrilo
El 2-(4-hidroxifeniltio)-4,5-diisopropoxiisoftalonitrilo se preparo a partir de 2-bromo-4,5-diisopropoxiisoftalonitrilo (0,25 g) y 4-hidroxitiofenol (0,10 g) en lugar de 4-(trifluorometil)tiofenol como se describe en el Ejemplo 142. Despues de la adicion de agua, el 2-(4-hidroxifeniltio)-4,5-diisopropoxiisoftalonitrilo se recogio mediante filtracion, se lavo con agua, y se seco a vacfo. Rendimiento: 0,27 g
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 9,81 (s ancho, 1 H) 7,93 (s, 1 H) 7,25 (m, 2 H) 6,76 (m, 2 H) 4,80-4,87 (m, 1 H) 4,73-4,81 (m, 1 H) 1,30 (d, 6 H) 1,28 (d, 6 H)
4.5- Dihidroxi-2-(4-fenoxifeniltio)isoftalonitrilo
A una mezcla de 2-(4-hidroxifeniltio)-4,5-diisopropoxiisoftalonitrilo (0,1 g), acetato de cobre(II) (0,05 g), trietilamina (0,19 ml) en DCM (2,5 ml) que contenfa tamices moleculares 4 A (0,1 g) se le anadio acido fenilboronico (0,21 g) en porciones. Despues de agitar durante 14 d a temperatura ambiente, el producto se extrajo con EtOAc y se lavo con HCl 1 M, NaOH 1 M, salmuera, y agua. La fase organica se recogio, se seco (Na2SO4), y se filtro. El disolvente se evaporo para producir 4,5-diisopropoxi-2-(4-fenoxifeniltio)isoftalonitrilo (0,090 g). El compuesto del tftulo se preparo a partir de 4,5-diisopropoxi-2-(4-fenoxifeniltio)isoftalonitrilo en lugar de 4,5-diisopropoxi-2-(4-feniltio (trifluorometil))isoftalonitrilo como se describe en el Ejemplo 142. El 4,5-dihidroxi-2-(4-fenoxifeniltio)isoftalonitrilo se purifico mediante cromatograffa. Rendimiento: 0,11 g
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,36-7,43 (m, 2 H) 7,32 (s, 1 H) 7,25-7,31 (m, 2 H) 7,12-7,20 (m, 1 H) 6,95-7,05 (m, 4 H)
Ejemplo 220: 4,5-Dihidroxi-2-(piridin-3-il)isoftalonitrilo
4.5- Diisopropoxiisoftalonitrilo
Un matraz se cargo con 4,5-dihidroxiisoftalonitrilo (1,29 g), carbonato de potasio (3,34 g), 2-yodopropano (2,41 ml) y DMF (20 ml). La mezcla se agito a 85°C durante 6,5 h. La mezcla se agito durante la noche a temperatura ambiente. Se anadio otra porcion de 2-yodopropano (0,80 ml) y la mezcla se agito a 85°C durante 6 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente. Se anadieron agua y EtOAc. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases organicas combinadas se lavaron con NaOH 1 M, se secaron (Na2SO4) y los disolventes se evaporaron. El producto bruto se recristalizo en etanol absoluto. Rendimiento: 1,03 g
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,91-7,93 (m, 1 H) 7,87-7,91 (m, 1 H) 4,72-4,86 (m, 2 H) 1,26-1,33 (m, 12 H)
4.5- Diisopropoxi-2-(piridin-3-il)isoftalonitrilo
Un tubo de presion se cargo con 4,5-diisopropoxiisoftalonitrilo (0,244 g), carbonato de potasio (0,207 g), trifenilfosfina (0,052 g), acetato de paladio(II) (0,011 g), acido 2-etilhexanoico (0,016 ml), xilenos ( 3 ml) y 3- bromopiridina (0,12 ml). La atmosfera de aire se retiro y el recipiente de reaccion sellado se calento a 130°C y se agito durante 22 h. La mezcla de reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente y despues se diluyo con EtOAc. La mezcla se filtro a traves de un lecho de celite y los disolventes se eliminaron a presion reducida. El producto bruto se
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purifico con cromatograffa en columna (SiO2, EtOAc al 20-50%/heptano). Rendimiento: 0,14 g
RMN H1 (400 MHz, cloroformo-d) ppm 8,70-8,80 (m, 2 H) 7,83 (m, 1 H) 7,47 (m, 1 H) 7,37 (d, 1 H) 4,95 (m, 1 H) 4,65
(m, 1 H) 1,45 (d, 6 H) 1,42 (d, 6 H)
4.5- Dihidroxi-2-(piridin-3-il)isoftalonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de 4,5-diisopropoxi-2-(piridin-3-il)isoftalonitrilo (0,14 g) en lugar de 4,5- diisopropoxi-2-(4-(trifluorometil)feniltio)isoftalonitrilo como se describe en el Ejemplo 142. El 4,5-dihidroxi-2-(piridin-3- il)isoftalonitrilo se purifico mediante cromatograffa. Rendimiento: 0,039 g
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,0-12,0 (s ancho, 2 H) 8,70 (m, 2 H) 7,97 (m, 1 H) 7,58 (m, 1 H) 7,39 (s, 1 H) Ejemplo 221: 4,5-Dihidroxi-2-(4-(2,2,2-trifluoroetil)bencil)isoftalonitrilo 4-(2,2,2-Trifluoroetil)benzoato de metilo
El 1,1,1-trifluoro-2-yodoetano (5,5 ml), Xantfos (1,6 g), Pd2(Dba)3 (1,3 g) y carbonato de cesio (36,2 g) se anadieron a una solucion de acido 4-(metoxicarbonil)fenilboronico (5 g) en 1,4-dioxano (75 ml) y agua (9 ml) en atmosfera de argon. La mezcla de reaccion se calento a 80°C durante 24 h. La reaccion se sofoco con agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco (Na2SO4) y se concentro a presion reducida. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida. Rendimiento: 4,56 g
RMN H1 (400 MHz, cloroformo-d) ppm 8,03 (d, J= 8,4 Hz, 2 H) 7,38 (d, J= 8,4 Hz, 2 H) 3,92 (s, 3 H) 3,42 (q, J= 10,8 Hz, 2 H)
(4-(2,2,2-Trifluoroetil)fenil)metanol
Se anadio 4-(2,2,2-trifluoroetil)benzoato de metilo (11,0 g) disuelto en THF (40 ml) a una suspension de hidruro de litio y aluminio (2,3 g) en THF (100 ml) a 0°C. La mezcla de reaccion se agito durante 1 h a temperatura ambiente y despues la reaccion se sofoco con una solucion acuosa saturada de sulfato de sodio. La masa de reaccion se filtro a traves de celite. El producto filtrado se evaporo para eliminar el THF, se extrajo con EtOAc y se lavo con agua. La capa organica se seco (Na2SO4) y se concentro a vacfo. Rendimiento: 9,6 g
RMN H1 (400 MHz, cloroformo-d) ppm 7,37 (d, J= 8,0 Hz, 2 H) 7,30 (d, J= 8,0 Hz, 2 H) 4,71 (d, J= 5,6 Hz, 2 H) 3,37 (q, J= 10,8 Hz, 2 H) 1,67 (t, J= 5,6 Hz, 1 H)
1-(Clorometil)-4-(2,2,2-trifluoroetil)benceno
Se anadio pentacloruro de fosforo (8,2 g) en porciones a una solucion de (4-(2,2,2-trifluoroetilo)fenil)metanol (5 g) en cloroformo (100 ml) a 0°C. Despues de agitar durante 1 h a 0°C, la mezcla de reaccion se vertio en agua frfa y se extrajo con DCM. La capa organica se seco (Na2SO4) y se concentro a vacfo. Rendimiento: 5,2 g RMN H1 (400 MHz, cloroformo-d) ppm 7,39 (d, J= 8,0 Hz, 2 H) 7,30 (d, J= 8,0 Hz, 2 H) 4,59 (s, 2 H) 3,37 (q, J= 10,4 Hz, 2 H)
4.4.5.5- Tetrametil-2-(4-(2,2,2-trifluoroetil)bencil)-1,3,2-dioxaborolano
Un matraz que contenfa magnesio (9,0 g) se calento a 250°C durante 30 min a vacfo. Despues de enfriar a temperatura ambiente, se anadio THF (300 ml) y se calento a 60°C durante 30 min. El matraz se enfrio de nuevo a temperatura ambiente y se anadio 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (16,3 ml) lentamente. Se anadio una solucion de 1-(clorometil)-4-(2,2,2-trifluoroetil)benceno (15,6 g) en THF (60 ml) lentamente en atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 8 h. La masa de reaccion se vertio en agua con hielo y se filtro a traves de celite. El producto filtrado se extrajo con EtOAc y se lavo con salmuera. La capa organica se seco (Na2SO4) y se concentro a vacfo. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa en columna. Rendimiento: 9,5 g
RMN H1 (400 MHz, cloroformo-d) ppm 7,17 (s ancho, 4 H) 3,31 (q, J= 10,8 Hz, 2 H) 2,29 (s, 2 H) 1,24 (s, 12 H) 4-Hidroxi-5-metoxi-2-(4-(2,2,2-trifluoroetil)bencil)isoftalonitrilo
El 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-(2,2,2-trifluoroetil)bencil)-1,3,2-dioxaborolano (498 mg), complejo de Pd(dppf)Ch con CH2Cl2 (1:1) (75 mg) e hidrogenocarbonato de sodio (350 mg) se anadieron a una solucion de 2-bromo-4-hidroxi-5- metoxiisoftalonitrilo (210 mg) en etanol (1 ml) y agua (10 ml) en atmosfera de nitrogeno y se sometio a reflujo durante 4 h. La mezcla de reaccion se filtro a traves de celite. El producto filtrado se evaporo hasta sequedad. La masa de reaccion bruta se acidulo con HCl 1 N y se extrajo con DCM. La capa organica se seco (Na2SO4) y se concentro a presion reducida. El producto se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida. Rendimiento 88 mg)
RMN H1 (400 MHz, cloroformo-d) ppm 7,35 (d, J= 8,0 Hz, 2 H) 7,23 (d, J= 8,0 Hz, 2 H) 7,21 (s, 1 H) 6,70 (s ancho, 1
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H) 4,31 (s, 2 H) 3,97 (s, 3 H) 3,33 (q, J= 10,8 Hz, 2 H)
4.5- Dihidroxi-2-(4-(2,2,2-trifluoroetil)bencil)isoftalonitrilo
Una solucion de tribromuro de boro en DCM (3 M, 2,5 ml) se anadio a una solucion de 4-hidroxi-5-metoxi-2-(4-(2,2,2- trifluoroetil)bencil)isoftalonitrilo (88 mg) en DCM (10 ml) a 0°C. La mezcla de reaccion se agito a temperature ambiente durante 3 h. La reaccion se sofoco con metanol y la mezcla se evaporo hasta sequedad. El producto bruto se trato con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se seco (Na2SO4) y se concentro a presion reducida. Rendimiento: 60 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,28-7,33 (m, 3 H) 7,17 (d, J= 8,0 Hz, 2 H) 4,14 (s, 2 H) 3,59 (q, J= 10,8 Hz, 2 H) Ejemplo 222: 4,5-Dihidroxi-2-(4-metil-2-(trifluorometil)bencil)isoftalonitrilo 4-Bromo-2-(trifluorometil)benzoato de metilo
El acido 4-bromo-2-trifluorometilbenzoico (25 g) se disolvio en metanol (300 ml) y se enfrio a 0°C. Se anadio cloruro de tionilo (88,8 g) y la mezcla se calento a reflujo durante 18 h. La mezcla de reaccion se concentro a vacfo. Rendimiento: 25,8 g
RMN H1 (400 MHz, cloroformo-d) ppm 7,89 (d, J= 1,6 Hz, 1 H) 7,75 (dd, J= 8,0, 1,6 Hz, 1 H) 7,68 (d, J= 8,0 Hz, 1 H) 3,93 (s, 3 H)
4-Metil-2-(trifluorometil)benzoato de metilo
Se anadieron trimetilboroxina (16,2 g), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (8,2 g) y carbonato de cesio (69,0 g) a una solucion de 4-bromo-2-(trifluorometil)benzoato de metilo (20,0 g) en 1,4 dioxano (500 ml) en atmosfera de argon. La mezcla de reaccion se calento a 120°C durante 18 h. La mezcla se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con agua, se seco (Na2SO4) y se concentro a 40°C bajo vacfo. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa en columna. Rendimiento: 12,4 g
RMN H1 (400 MHz, cloroformo-d) ppm 7,71 (d, J= 8,0 Hz, 1 H) 7,55 (s, 1 H) 7,40 (d, J= 8,0 Hz, 1 H) 3,92 (s, 3 H) 2,45 (s, 3 H)
(4-Metil-2-(trifluorometil)fenil)metanol
El (4-metil-2-(trifluorometil)fenil)metanol se preparo utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 221 a partir de 4-metil-2-(trifluorometil)benzoato de metilo (24,0 g). Rendimiento: 17,9 g
RMN H1 (400 MHz, cloroformo-d) ppm 7,56 (d, J= 8,0 Hz, 1 H) 7,45 (s, 1 H) 7,35 (d, J= 8,0 Hz, 1 H) 4,81 (s, 2 H) 2,40 (s, 3 H) 1,82 (s ancho, 1 H)
1-(Clorometil)-4-metil-2-(trifluorometil)benceno
1-(Clorometil)-4-metil-2-(trifluorometil)benceno se preparo utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 221 a partir de (4-metil-2-(trifluorometil)fenil)metanol (28,9 g) y pentacloruro de fosforo (79,0 g). Rendimiento: 24,1 g RMN H1 (400 MHz, cloroformo-d) ppm 7,50 (d, J= 8,0 Hz, 1 H) 7,47 (s, 1 H) 7,37 (d, J= 8,0 Hz, 1 H) 4,72 (s, 2 H) 2,72 (s, 3 H)
4.4.5.5- Tetrametil-2-(4-metil-2-(trifluorometil)bencil)-1,3,2-dioxaborolano
4.4.5.5- tetrametil-2-(4-metil-2-(trifluorometil)bencil)-1,3,2-dioxaborolano se preparo utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 221 a partir de 1-(clorometil)-4-metil-2-(trifluorometil)benceno (12 g) y 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (10 g). El producto bruto se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida. Rendimiento: 7,2 g
RMN H1 (400 MHz, cloroformo-d) ppm 7,38 (s, 1 H) 7,21 (d, J= 8,4 Hz, 1 H) 7,15 (d, J= 8,4 Hz, 1 H) 2,41 (s, 2 H) 2,33 (s, 3 H) 1,17 (s, 12 H)
4-Hidroxi-5-metoxi-2-(4-metil-2-(trifluorometil)bencil)isoftalonitrilo
El 4-hidroxi-5-metoxi-2-(4-metil-2-(trifluorometil)bencil)isoftalonitrilo se preparo utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 221 a partir de 2-bromo-4-hidroxi-5-metoxiisoftalonitrilo (0,40 g) y 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-metil-2- (trifluorometil)bencil)-1,3,2-dioxaborolano (0,71 g). El producto bruto se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida. Rendimiento 33 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-de) ppm 7,54 (s, 1 H) 7,33 (d, J= 8,4 Hz, 1 H) 6,68 (s, 1 H) 6,66 (d, J= 8,4 Hz, 1 H) 4,07 (s, 2 H) 3,63 (s, 3 H) 2,34 (s, 3 H)
4.5- Dihidroxi-2-(4-metil-2-(trifluorometil)bencil)isoftalonitrilo
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El compuesto del tftulo se preparo utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 221 a partir de 4-hidroxi-5- metoxi-2-(4-metil-2-(trifluorometil)bencil)isoftalonitrilo (33 mg). Rendimiento: 22 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-de) ppm 7,60 (s, 1 H) 7,34 (d, J= 8,0 Hz, 1 H) 7,28 (s, 1 H) 6,56 (d, J= 8,0 Hz, 1 H) 4,27 (s, 2 H) 2,35 (s, 3 H)
Ejemplo 223: 4,5-Dihidroxi-2-((4-(morfolino-4-carbonil)fenil)tio)isoftalonitrilo (Disulfanodiilbis(4,1-fenilen))bis(morfolinometanona)
Se anadieron cloruro de oxalilo (0,7 ml) y DMF catalftica a una solucion de acido 4,4'-disulfanodiildibenzoico (0,5 g) en THF (10 ml) a 0°C. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h en atmosfera de nitrogeno. El disolvente se evaporo a presion reducida. El producto bruto se disolvio en DCM (10 ml) y se enfrio a 0°C. Se anadieron trietilamina (2,26 ml) y morfolina (0,7 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La reaccion se sofoco con agua y la mezcla se extrajo con DCM. La capa organica se lavo con agua, se seco (Na2SO4) y se concentro a vacfo. Rendimiento: 650 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-de) ppm 7,60 (d, J= 8,4 Hz, 4 H) 7,44 (d, J= 8,4 Hz, 4 H) 3,57 (s ancho, 16 H) (4-Mercaptofenil)(morfolino)metanona
Se anadio borohidruro sodico (139 mg) a una solucion de (disulfanodiilbis(4,1-fenilen))bis(morfolinometanona) (0,65 g) en etanol (10 ml) en atmosfera de nitrogeno y se agito a temperatura ambiente durante 6 h. La reaccion se sofoco con una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio. El etanol se elimino mediante destilacion y la solucion acuosa se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco (Na2SO4) y se concentro a vacfo. Rendimiento 300 mg (bruto)
RMN H1 (400 MHz, cloroformo-d) ppm 7,30 (s ancho, 5 H) 3,68 (s ancho, 8 H)
4.5- Diisopropoxi-2-((4-(morfolino-4-carbonil)fenil)tio)isoftalonitrilo
El 2-bromo-4,5-diisopropoxiisoftalonitrilo (270 mg) y (4-mercaptofenil)(morfolino)metanona (187 mg) se disolvieron en tolueno seco (10 ml) en atmosfera de nitrogeno. Se anadieron diisopropilamina (0,23 ml), DPEfos (34 mg) y Pd2(Dba)3 (38 mg). La mezcla de reaccion se calento a 110°C durante 12 h. Se anadio agua para interrumpir la reaccion y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco (Na2SO4) y se concentro a vacfo. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida. Rendimiento: 200 mg RMN H1 (400 MHz, DMSO-de) ppm 8,06 (s, 1 H) 7,39 (d, J= 8,4 Hz, 2 H) 7,22 (d, J= 8,4 Hz, 2 H) 4,79-4,92 (m, 2 H)
3,57 (s ancho, 8 H) 1,34 (d, J= 6,4 Hz, 6 H) 1,30 (d, J= 6,0 Hz, 6 H)
4.5- Dihidroxi-2-((4-(morfolino-4-carbonil)fenil)tio)isoftalonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de 4,5-diisopropoxi-2-((4-(morfolino-4-carbonil)fenil)tio)isoftalonitrilo (160 mg) en lugar de 4-hidroxi-5-metoxi-2-(4-(2,2,2-trifluoroetil)bencil)isoftalonitrilo como se describe en el Ejemplo 221. Rendimiento: 60 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-de) ppm 7,36-7,40 (m, 3 H) 7,18 (d, J= 8,4 Hz, 2 H) 3,56 (s ancho, 8 H)
Ejemplo 224: 4,5-Dihidroxi-2-(metil(p-tolil)amino)isoftalonitrilo
4.5- Diisopropoxi-2-(metil(p-tolil)amino)isoftalonitrilo
Se anadieron N,4-dimetilanilina (124 mg), acetato de paladio(II) (21 mg), rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (87 mg) y carbonato de cesio (911 mg) a una solucion de 2-bromo-4,5-diisopropoxiisoftalonitrilo (300 mg) en THF (15 ml) en atmosfera de argon y se calento a 75°C durante 16 h. La reaccion se sofoco con agua y la mezcla se extrajo
con EtOAc. La capa organica se lavo con agua, se seco (Na2SO4) y se concentro a presion reducida. El producto
bruto se purifico mediante cromatograffa en columna. Rendimiento: 130 mg
RMN H1 (400 MHz, cloroformo-d) ppm 7,24 (s, 1 H) 7,04 (d, J= 8,4 Hz, 2 H) 6,56 (d, J= 8,4 Hz, 2 H) 4,86-4,92 (m, 1 H) 4,53-4,58 (m, 1 H) 3,39 (s, 3 H) 2,26 (s, 3 H) 1,34-1,41 (m, 12 H)
4.5- Dihidroxi-2-(metil(p-tolil)amino)isoftalonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de 4,5-diisopropoxi-2-(metil(p-tolil)amino)isoftalonitrilo (120 mg) en lugar de 4-hidroxi-5-metoxi-2-(4-(2,2,2-trifluoroetil)bencil)isoftalonitrilo como se describe en el Ejemplo 221. El 4,5- dihidroxi-2-(metil (p-tolil)amino)isoftalonitrilo se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida. Rendimiento 35 mg RMN H1 (400 MHz, DMSO-de) ppm 7,29 (s, 1 H) 7,00 (d, J= 8,4 Hz, 2 H) 6,46 (d, J= 8,4 Hz, 2 H) 3,23 (s, 3 H) 2,20
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
(s, 3 H)
Ejemplo 225: 4,5-Dihidroxi-2-((6 metoxinaftalen-2-il-)metil)isoftalonitrilo
6-Metoxi-2-naftaldeh[do
Se anadio lentamente n-butil-litio (18,5 ml) a una solucion de 2-bromo-6-metoxinaftaleno (10,0 g) en eter dietflico (200 ml) a -78°C. La mezcla de reaccion se agito a -78°C durante 1 h. Se anadio DMF (3,25 ml) gota a gota y la mezcla se agito de nuevo durante 30 min. Se dejo que la mezcla de reaccion se calentara a 0°C. La reaccion se sofoco con una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con agua, se seco (Na2SO4) y se concentro a 40°C a vacfo. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa en columna. Rendimiento: 7,4 g
RMN H1 (400 MHz, cloroformo-d) ppm 10,10 (s, 1 H) 8,26 (s, 1 H) 7,88-7,94 (m, 2 H) 7,81 (d, J= 8,4 Hz, 1 H) 7,157,24 (m, 2 H) 3,91 (s, 3 H)
(6-Metoxinaftalen-2-il)metanol
Se anadio borohidruro de sodio (1,8 g) en porciones a una solucion de 6-metoxi-2-naftaldehfdo (7,4 g) en metanol (80 ml) a 0°C. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1,5 h y la reaccion se sofoco con una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio. El metanol se elimino a vacfo y la solucion acuosa se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con agua, se seco (Na2SO4) y se concentro a 40°C a vacfo. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida. Rendimiento: 7,1 g
RMN H1 (400 MHz, cloroformo-d) ppm 7,72-7,77 (m, 3 H) 7,45 (d, J= 8,8 Hz, 1 H) 7,09-7,19 (m, 2 H) 4,82 (d, J= 6,0 Hz, 2 H) 3,93 (s, 3 H) 1,70 (t, J= 6,0 Hz, 1 H)
2-(Clorometil)-6-metoxinaftaleno
El 2-(clorometil)-6-metoxi-naftaleno se preparo utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 221 a partir de (6- metoxinaftalen-2-il)metanol (6,0 g) y pentacloruro de fosforo (9,95 g). Rendimiento: 5,0 g
RMN H1 (400 MHz, cloroformo-d) ppm 7,71-7,79 (m, 3 H) 7,47 (d, J= 8,8 Hz, 1 H) 7,12-7,18 (m, 2 H) 4,74 (s, 2 H) 3,93 (s, 3 H)
2-((6-Metoxinaftalen-2-il)metil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
El 2-((6-metoxinaftalen-2-il)metil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano se preparo utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 221 a partir de 2-(clorometil)-6-metoxinaftaleno (15,2 g) y 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (16,0 ml). Rendimiento: 18,9 g
RMN H1 (400 MHz, cloroformo-d) ppm 7,60-7,68 (m, 2 H) 7,55 (s, 1 H) 7,30 (d, J= 8,0 Hz, 1 H) 7,7-7,10 (m, 2 H) 3,90 (s, 3 H) 2,42 (s, 2 H) 1,23 (s, 12 H)
5-(Benciloxi)-4-hidroxi-2-((6-metoxinaftalen-2-il)metil)isoftalonitrilo
El 2-((6-metoxinaftalen-2-il)metil)4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (700 mg), complejo de Pd(dppf)Cl2 con CH2Cl2 (1:1) (83 mg) y carbonato de sodio (493 mg) se anadieron a una solucion de 5-(benciloxi)-2-bromo-4- hidroxiisoftalonitrilo (300 mg) en isopropanol (2,5 ml) y agua (10 ml) en atmosfera de nitrogeno y se sometieron a reflujo durante 1,5 h. La mezcla de reaccion se filtro a traves de celite. El producto filtrado se evaporo hasta sequedad. La masa de reaccion en bruto se acidulo con HCl 1 N y se extrajo con DCM. La capa organica se seco (Na2SO4) y se concentro a presion reducida. El producto se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida. Rendimiento 450 mg (bruto)
RMN H1 (400 MHz, cloroformo-d) ppm 7,63-7,73 (m, 3 H) 7,37-7,48 (m, 6 H) 7,27 (s, 1 H) 7,08-7,14 (m, 2 H) 6,86 (s ancho, 1 H) 5,15 (s, 2 H) 4,43 (s, 2 H) 3,90 (s, 3 H)
4,5-Dihidroxi-2-((6-metoxinaftalen-2-il)metil)isoftalonitrilo
Se anadio paladio sobre carbono (10%, 300 mg) a una solucion de 5-(benciloxi)-4-hidroxi-2-((6-metoxinaftalen-2- il)metil)isoftalonitrilo (450 mg) en etanol (20 ml) y se agito en atmosfera de hidrogeno (1 atm) durante 30 min. La mezcla de reaccion se filtro a traves de celite. El producto filtrado se concentro a presion reducida. El producto bruto se purifico mediante HPLC de fase inversa. Rendimiento 75 mg
RMN H1 (400 MHz, DMSO-de) ppm 7,72-7,79 (m, 2 H) 7,50 (s, 1 H) 7,26-7,33 (m, 3 H) 7,13 (dd, J= 8,4, 1,6 Hz, 1 H) 4,28 (s, 2 H) 3,85 (s, 3 H)
Como ya se ha mencionado anteriormente, los compuestos de formula I muestran propiedades farmacologicas
5
10
15
20
25
30
35
40
45
interesantes, a saber exhiben actividad de inhibition de COMT y proporcionan en la terapia de levodopa una concentration de levodopa mejorada en plasma. Dichas propiedades se demuestran con las pruebas farmacologicas presentadas a continuation.
Experimento 1: Determination de la actividad inhibidora de COMT in vitro
La potencia inhibidora se determino midiendo la actividad de COMT soluble humana recombinante (S-COMT) a diversas concentraciones de compuesto. Las mediciones de la actividad de la COMT se realizaron de acuerdo con el metodo publicado por Kurkela, M. et al. en Analytical Biochemistry, 331 (2004)198, con ligeras modificaciones de acuerdo con el Analisis 1 o el Analisis 2 descritos a continuation.
Analisis 1
La S-COMT humana recombinante (12 nM) se preincubo con el inhibidor de la COMT y S-adenosil-L-metionina 400 pM en tampon Na2HPO4 100 mM, pH 7,4, que contenfa MgCl2 5 mM durante 60 minutos a 37°C. La reaction se inicio con la adicion de la esculetina sustrato para una concentration final de 2 M y la production de esculetina O- metilada fue seguida con el lector de placas de fluorescencia FlexStation (Molecular Probes, EE.UU.) utilizando excitation a 355 nm y emision a 460 nm. La constante de disociacion del inhibidor, Ki, de los compuestos estudiados se calculo utilizando la ecuacion de Morrison, que toma en consideration la inhibition de la union fuerte (Copeland, R. A. Evaluation of Enzyme Inhibitors in Drug Discovery: A Guide for Medicinal Chemists y Pharmacologists, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, 2005, pags. 185-187):
Vj t (E + I + Ki)-V(E + I + Ki)2-4E-I
v0 ' ' 2E
en donde v0 y vi son las velocidades de reaccion en la ausencia y presencia, respectivamente, del inhibidor, E es la concentration de enzima activa, e I es la concentration de inhibidor. Los datos se analizaron con el soporte logico GraphPad Prism version 4.00 (GraphPad Software, San Diego, CA, EE.UU.).
Analisis 2
La S-COMT humana recombinante (0,8 nM) se incubo con el inhibidor de la COMT y S-adenosil-L-metionina 200 pM en tampon Na2HPO4 100 mM, pH 7,4, que contenfa MgCh 5 mM durante 30 min a 37°C. La reaction se inicio con la adicion de esculetina para una concentration final de 0,5 M y la mezcla de reaction con un volumen total de 200 pl se incubo durante 30 min a 37°C. La reaction se detuvo con 20 pl de HClO4 4 M y la protefna precipitada se retiro mediante una placa Sirocco de precipitation de protefnas (centrifugada a 4°C durante 10 min a 3000 g). La esculetina O-metilada se detecto mediante HPLC Waters HT Alliance con un detector de fluorescencia Waters 474 (Ex 460 nm, Em 460 nm, Ganancia 100). Los analitos se separaron isocraticamente utilizando Na2HPO4 0,1 M, acido cftrico 20 mM, EDTA 0,15 mM, pH 3,2, en metanol al 40% como fase movil y una columna Waters Spherisorb ODS2 (3 m, 4,6 mm x 100 mm). Las concentraciones de esculetina O-metilada se calcularon en funcion de la curva patron y los valores de Ki se calcularon utilizando la ecuacion de Morrison como en el Analisis 1.
Los resultados de la determination de la actividad inhibidora de COMT in vitro se muestran en la Tabla 1. Los resultados muestran que los compuestos de formula I son capaces de inhibir la actividad de la COMT in vitro.
Tabla 1. actividad inhibidora de COMT in vitro.
Compuesto
Ki/nM Metodo
Compuesto del Ejemplo 5
0,84 Analisis 1
Compuesto del Ejemplo 23
0,19 Analisis 1
Compuesto del Ejemplo 26
0,12 Analisis 1
Compuesto del Ejemplo 32
2,0 Analisis 1
Compuesto del Ejemplo 38
9,5 Analisis 1
Compuesto del Ejemplo 45
8,2 Analisis 1
Compuesto del Ejemplo 74
2,0 Analisis 1
Compuesto del Ejemplo 76
3,3 Analisis 1
Compuesto
K/nM Metodo
Compuesto del Ejemplo 89
2,0 Analisis 1
Compuesto del Ejemplo 100
6,5 Analisis 1
Compuesto del Ejemplo 118
0,33 Ensayo 2
Compuesto del Ejemplo 121
18 Analisis 1
Compuesto del Ejemplo 122
1,5 Analisis 1
Compuesto del Ejemplo 144
0,7 Ensayo 2
Compuesto del Ejemplo 152
1,6 Ensayo 2
Compuesto del Ejemplo 153
0,4 Ensayo 2
Compuesto del Ejemplo 154
1,3 Ensayo 2
Compuesto del Ejemplo 156
0,26 Ensayo 2
Compuesto del Ejemplo 158
0,53 Ensayo 2
Compuesto del Ejemplo 159
0,94 Ensayo 2
Compuesto del Ejemplo 160
0,7 Ensayo 2
Compuesto del Ejemplo 161
0,3 Ensayo 2
Compuesto del Ejemplo 164
0,2 Ensayo 2
Compuesto del Ejemplo 167
0,3 Ensayo 2
Compuesto del Ejemplo 171
0,9 Ensayo 2
Compuesto del Ejemplo 172
0,2 Ensayo 2
Compuesto del Ejemplo 174
0,5 Ensayo 2
Compuesto del Ejemplo 177
0,8 Ensayo 2
Compuesto del Ejemplo 180
0,5 Ensayo 2
Compuesto del Ejemplo 187
3,2 Analisis 1
Compuesto del Ejemplo 191
2,9 Analisis 1
Compuesto del Ejemplo 209
0,1 Ensayo 2
Experimento 2: Determinacion de la concentracion de levodopa en plasma de rata
La concentracion Levodopa en plasma de rata se determino sustancialmente como describen, p. ej. Kim, T. K. et al. 5 en European Journal of Pharmaceutical Sciences, 38 (2009) 525. Los estudios se realizaron en ratas Wistar macho adultas. El inhibidor de la COMT se dosifico por via oral a lo largo de un rango de dosis y se eligieron varios puntos horarios de muestreo entre 0 min y 300 min despues de la administracion del farmaco (levodopa + carbidopa e inhibidor de COMT). Las muestras de sangre se recogieron mediante puncion cardiaca bajo anestesia de CO2 en tubos de K2EDTA refrigerados previamente y mantenidos en hielo hasta la separacion del plasma por centrifugacion. 10 Para el analisis de la levodopa, se pipetearon sin demora 75 pl de plasma separado a tubos de polipropileno refrigerados previamente que contenfan un agente conservante. Todas las muestras se almacenaron a -80°C hasta su analisis nominal. Los niveles plasmaticos de levodopa se determinaron mediante LC-MS/MS (o HPLC). Se utilizaron metodos farmacocineticos convencionales para evaluar los datos de concentracion - tiempo mediante modelado de analisis no compartimental. Los analisis se realizaron utilizando WinNonlin® Professional v. 5.0.1.
15
Los resultados de la determinacion de la concentracion de levodopa en plasma de rata se muestran en la Tabla 2. Los resultados muestran que los compuestos de formula I proporcionan una concentracion de levodopa en plasma mejorada.
Tabla 2. Concentracion relativa de levodopa en plasma de rata (entacapona = 1,00).
Compuesto
Concentracion relativa de levodopa
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Compuesto
Concentracion relativa de levodopa
Compuesto del Ejemplo 1
1,65
Compuesto del Ejemplo 6
1,64
Compuesto del Ejemplo 23
1,34
Compuesto del Ejemplo 28
2,69
Compuesto del Ejemplo 55
1,31
Compuesto del Ejemplo 60
1,13
Compuesto del Ejemplo 87
1,51
Compuesto del Ejemplo 92
1,42
Entacapona
1,00
Los compuestos de formula I exhiben actividad inhibidora de COMT. La presente invencion proporciona compuestos para su uso como un medicamento. Tambien se proporcionan compuestos para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afeccion en la que se indica que un agente inhibidor de la COMT es util. Ademas, se describe un metodo para el tratamiento de una enfermedad o afeccion en la que se indica que un agente inhibidor de la COMT es util. En dicho metodo, una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto de formula I se administra a un mamffero, p. ej., humano, que necesite tal tratamiento.
En una realizacion de la invencion, la enfermedad en la que se indica un que agente inhibidor de la COMT es util es la enfermedad de Parkinson.
En un aspecto se describe la potenciacion de la terapia con un precursor de dopamina, p. ej., levodopa.
Los compuestos de formula I se pueden administrar, p. ej., por via enteral, topica o parenteral por medio de cualquier formulacion farmaceutica util para dicha administracion y que comprende como ingrediente activo al menos un compuesto de formula I en cantidades farmaceuticamente aceptables y eficaces junto con diluyentes, portadores y/o excipientes farmaceuticamente aceptables conocidos en la tecnica.
La dosis terapeutica que se debe administrar a un paciente que necesite el tratamiento variara dependiendo del compuesto que se este administrando, la edad y el sexo del sujeto que se vaya a tratar, la afeccion concreta que este siendo tratada, asf como la ruta y el metodo de administracion, y es determinada facilmente por un experto en la tecnica. En consecuencia, la dosis tfpica para la administracion oral es de 5 pg/kg a 100 mg/kg por dfa y para la administracion parenteral de 0,5 pg/kg a 10 mg/kg para un mamffero adulto.
Los compuestos de acuerdo con esta invencion se administran a un paciente tal cual o combinados con uno o mas de otros ingredientes activos y/o excipientes farmaceuticos adecuados. El ultimo grupo comprende excipientes y coadyuvantes de formulacion utilizados convencionalmente, tales como cargas, aglutinantes, agentes disgregantes, lubricantes, disolventes, agentes formadores de gel, emulgentes, estabilizantes, colorantes y/o conservantes.
Los compuestos de formula I se formulan en formas de dosificacion utilizando los metodos de fabricacion farmaceuticas conocidos comunmente. Las formas de dosificacion pueden ser, por ejemplo comprimidos, capsulas, granulos, supositorios, emulsiones, suspensiones o soluciones. Dependiendo de la via de administracion y la forma galenica, la cantidad del ingrediente activo en una formulacion puede variar normalmente entre 0,01% y 100% (p/p).
Para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, los compuestos de formula I se pueden administrar junto con levodopa u otro precursor de dopamina, cada uno en su propia composicion o combinados en una sola composicion. Tambien puede estar presente un inhibidor de la dopa descarboxilasa (DDC), tales como benserazida o carbidopa, y/o un inhibidor monoamina oxidasa de tipo B (MAO-B), tal como lazabemida, rasagilina, selegilina o safinamida. La cantidad de levodopa puede ser de 50 mg a 400 mg, p. ej., de 50 mg a 300 mg, tal como de 50 mg a 200 mg. La cantidad de carbidopa puede ser de 5 mg a 200 mg, p. ej., de 10 mg a 150 mg, tal como de 20 mg a 110 mg.
Si no se combinan todos los ingredientes activos en una sola composicion, la cantidad de administraciones diarias de los ingredientes activos puede variar. Por ejemplo, la composicion que comprende un compuesto de formula I puede administrarse una vez al dfa y la composicion que comprende un precursor de la dopamina y un inhibidor de DDC se puede administrar tres veces al dfa.
El inhibidor de DDC y el precursor de la dopamina, tal como levodopa, se administran tfpicamente en una razon de 1:1 a 1:40, p. ej. de1:4 a 1:10.
La dosis diaria de lazabemida es tfpicamente de 100 mg a 800 mg, p. ej., de 100 mg a 200 mg, 5 dosis individuales, p. ej., 1 a 2 dosis individuales. La dosis diaria de rasagilina es tfpicamente de ej., de 0,5 mg a 2 mg, dividida en 1 a 10 dosis individuales, p. ej., de 1 a 2 dosis individuales. safinamida es tfpicamente de 10 mg a 600 mg, p. ej., de 50 mg a 150 mg, dividida en 1 a 10 dosis de 1 a 2 dosis individuales. La dosis diaria de selegilina es tfpicamente de 1 mg a 20 mg, p. ej., dividida en 1 a 10 dosis individuales, p. ej., de 1 a 2 dosis individuales.
10
dividida en 1 a 10 0,1 mg a 5 mg, p. La dosis diaria de individuales, p. ej., de 2 mg a 10 mg,

Claims (57)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    1. Un compuesto de formula I,
    imagen1
    en donde
    Ri es alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquenilo C4-Ci0, arilo,
    (R2)2C=C-, halogeno, hidroxi, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)-S, cicloalquenil(C4-C10)oxi, cicloalquenil(C4-C10)-S-, ariloxi, aril-S-, heteroariloxi, heteroaril-S-, (R3)2N-, (R4)2C=N-, heterociclilo, heteroarilo, arilalquilo C1-C6, (1- amino-1-carboximetil)-alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6, alquil(C1-C6)-S-alquilo C1-C6, (R3)2N-alquilo C1-C6, heterociclilalquilo C1-C6, carboxialquenilo C2-C6, cicloalquil(C3-C7)alquenilo C2-C6, arilalquenilo C2-C6, alcoxi(C1-C6)alquenilo C2-C6, heterociclilalquenilo C2- C6, heteroarilalquenilo C2-C6, carboxialquinilo C2-C6, cicloalquil(C3-C7)alquinilo C2-C6, arilalquinilo C2-C6, alcoxi(C1-C6)alquinilo C2-C6, heterociclilalquinilo C2-C6, heteroarilalquinilo C2-C6, haloalcoxi C1-C6, hidroxialcoxi C1-C6, alcoxi(C1-C6)alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)-(C=O)-O-, R5-(S=O)-, R5-(O=S=O)-,
    hidroxialcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6, alcoxi(C1-C6)-(C=O)-alquenilo C2-C6 o alquil(C1-C6)-(C=O)-O-alquilo C1- C6, en donde dichos cicloalquenilo C4-C10, arilo, heterociclilo, heteroarilo o cicloalquilo C3-C7 como tales o como parte de otro grupo estan insustituidos o sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes R6;
    R2 es, independientemente en cada caso, carboxi o arilo, en donde dichos arilos estan, independientemente en cada caso, insustituidos o sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes R6;
    R3 es, independientemente en cada caso, H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo, cicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6 o alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6, en donde dichos cicloalquilo C3-C7 o arilo como tales o como parte de otros grupos estan, independientemente en cada caso, insustituidos o sustituidos con 1 sustituyente que es alquilo C1-C6, halogeno, hidroxi, alcoxi(C1-C6) o hidroxialquilo C1-C6;
    R4 es, independientemente en cada caso, H o arilo, en donde dichos arilos estan, independientemente en cada caso, insustituidos o sustituidos con 1 sustituyente que es alquilo C1-C6, halogeno o alcoxi(C1-C6);
    R5 es alquilo C1-C6, arilo, hidroxi o alcoxi C1-C6, en donde dicho arilo esta insustituido o sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes R6;
    R6 es, independientemente en cada caso, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, carboxi, ciano, arilo, halogeno, hidroxi, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)-S, cicloalquenil(C4-C10)oxi, cicloalquenil(C4-C10)-S-, ariloxi, aril-S-, heteroariloxi, heteroaril-S-, (R7)2N-, heteroarilo, carboxialquilo C1-C6, arilalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6, heterociclilalquilo C1-C6, alquil(C1-C6)-(C=O)-, alcoxi(C1-C6)- (C=O)-, heterociclil-(C=O)-, (R7)2N-(C=O)-, haloalcoxi C1-C6, Rs-(S=O)-, Rs-(O=S=o)-, alcoxi(C1-C6)-(C=o)- alquilo C1-C6, (R7)2N-(C=o)-alquilo C1-C6 o alcoxi(C1-C6)alcoxi(C1-C6)-(C=O)-, en donde dichos arilo, heteroarilo o heterociclilo como tales o como parte de otros grupos estan, independientemente en cada caso, insustituidos o sustituidos con 1 sustituyente que es alquilo C1-C6;
    o R6 y R6 anclados ambos al mismo atomo de carbono anular forman, junto con el atomo de carbono anular al que estan anclados, un grupo -(C=O)-;
    R7 es, independientemente en cada caso, H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 o carboxialquilo C1-C6, en donde dicho cicloalquilo C3-C7 esta, independientemente en cada caso, insustituido o sustituido con 1 sustituyente que es alquilo C1-C6; Rs es, independientemente en cada caso, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi(C1-C6) o (R9)2N-;
    R9 es, independientemente en cada caso, alquilo C1-C6; o una de sus sales o esteres farmaceuticamente aceptables.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde
    R1 es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquenilo C4-C10, arilo, halogeno, hidroxi, cicloalquenil(C4- C10)oxi, ariloxi, aril-S-, heteroaril-S-, (R3)2N-, (R4)2C=N-, heterociclilo, heteroarilo, arilalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, (R3)2N-alquilo C1-C6, heterociclilalquilo C1-C6, carboxialquenilo C2-C6, cicloalquil(C3-C7)alquenilo C2-C6, arilalquenilo C2-C6, alcoxi(C1-C6)alquenilo C2-C6, heteroarilalquenilo C2-C6, arilalquinilo C2-C6, alcoxi(C1- C6)alquinilo C2-C6, R5-(S=O)-, R5-(o=S=O)- o alcoxi(C1-C6)-(C=O)-alquenilo C2-C6, en donde dichos cicloalquenilo C4-C10, arilo, heterociclilo, heteroarilo o cicloalquilo C3-C7 como tales o como parte de otro grupo estan insustituidos o sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes R6;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    R3 es, independientemente en cada caso, H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo, cicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6 o alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6, en donde dichos cicloalquilo C3-C7 o arilo como tales o como parte de otro grupo estan insustituidos o sustituidos con 1 sustituyente que es alquilo C1-C6;
    R4 es, independientemente en cada caso, H o arilo, en donde dicho arilo esta, independientemente en cada caso, sustituido con 1 sustituyente que es alquilo C1-C6, halogeno o alcoxi(C1-C6);
    R5 es arilo, en donde dicho arilo esta sustituido con 1 sustituyente R6;
    R6 es, independientemente en cada caso, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, carboxi, ciano, arilo, halogeno, hidroxi, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)-S, ariloxi, heteroarilo, carboxialquilo C1-C6, arilalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6, heterociclilalquilo C1-C6, alquil(C1-C6)-(C=O)-, alcoxi(C1-C6)-(C=O)-, heterociclil-(C=O)-, (R7)2N-(C=O)-, haloalcoxi C1-C6, Rs-(O=S=O)-, alcoxi(C1-C6)-(C=O)-alquilo C1-C6, (R7)2N-(C=O)- alquilo C1-C6 o alcoxi(C1-C6)alcoxi(C1-C6)-(C=O)-, en donde dichos arilo, heteroarilo o heterociclilo como tales o como parte de otros grupos estan, independientemente en cada caso, insustituidos o sustituidos con 1 sustituyente que es alquilo C1-C6;
    o R6 y R6 anclados ambos al mismo atomo de carbono anular forman, junto con el atomo de carbono anular al que estan anclados, un grupo -(C=O)-;
    R7 es, independientemente en cada caso, H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7 o carboxialquilo C1-C6, en donde dicho cicloalquilo C3-C7 esta insustituido;
    Re es, independientemente en cada caso, alquilo C1-C6 o (Rg^N-;
    Rg es, independientemente en cada caso, alquilo C1-C6.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 2, en donde
    R1 es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquenilo C4-C10, arilo, halogeno, cicloalquenil(C4-C10)oxi, ariloxi, aril-S-, heteroaril-S-, (R3)2N-, (R4)2C=N-, heterociclilo, heteroarilo, arilalquilo C1-C6, (R3)2N-alquilo C1-C6, carboxialquenilo C2-C6, cicloalquil(C3-C7)alquenilo C2-C6 o arilalquenilo C2-C6, en donde dichos cicloalquenilo C4-C10, arilo, heterociclilo, heteroarilo o cicloalquilo C3-C7 como tales o como parte de otro grupo estan insustituidos o sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R6;
    R3 es, independientemente en cada caso, H, alquilo C1-C6 o alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6;
    R4 es, independientemente en cada caso, H o arilo, en donde dicho arilo esta, independientemente en cada caso, sustituido con 1 sustituyente que es alquilo C1-C6, halogeno o alcoxi(C1-C6);
    R6 es, independientemente en cada caso, alquilo C1-C6, ciano, arilo, halogeno, hidroxi, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)-S, carboxialquilo C1-C6, arilalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6, heterociclil- (C=O)-, (R7)2N-(C=O)-Re-(O=S=O)- o alcoxi(C1-C6)-(C=O)-alquilo C1-C6, en donde dichos arilo o heterociclilo como tales o como parte de otro grupo estan insustituidos;
    R7 es, independientemente en cada caso, H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C7, en donde dicho cicloalquilo C3-C7 esta insustituido;
    Re es, independientemente en cada caso, alquilo C1-C6 o (Rg)2N-;
    Rg es, independientemente en cada caso, alquilo C1-C6.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 3, en donde
    R1 es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, arilo, halogeno, ariloxi, aril-S-, (R3)2N-, (R4)2C=N-, heterociclilo, heteroarilo, arilalquilo C1-C6, cicloalquil(C3-C7)alquenilo C2-C6 o arilalquenilo C2-C6, en donde dichos arilo, heterociclilo, heteroarilo o cicloalquilo C3-C7 como tales o como parte de otro grupo estan insustituidos o sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R6;
    R3 es, independientemente en cada caso, H o alquilo C1-C6;
    R4 es, independientemente en cada caso, H o arilo, en donde dicho arilo esta, independientemente en cada caso, sustituido con 1 sustituyente que es alquilo C1-C6, halogeno o alcoxi(C1-C6);
    R6 es, independientemente en cada caso, alquilo C1-C6, ciano, arilo, halogeno, hidroxi, alcoxi C1-C6, alquil(C1-C6)-S, carboxialquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6, heterociclil-(C=O)-, (R7)2N- (C=O)- o Re-(O=S=O)-, en donde dichos arilo o heterociclilo como tales o como parte de otro grupo estan insustituidos;
    R7 es, independientemente en cada caso, H o alquilo C1-C6;
    Re es, independientemente en cada caso, alquilo C1-C6.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 4, en donde
    R1 es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, arilo, halogeno, ariloxi, aril-S-, (R3)2N-, heterociclilo, heteroarilo, arilalquilo C1-C6 o arilalquenilo C2-C6, en donde dichos arilo, heterociclilo o heteroarilo como tales o como parte de otro grupo estan insustituidos o sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R6;
    R3 es, independientemente en cada caso, H o alquilo C1-C6;
    R6 es, independientemente en cada caso, alquilo C1-C6, halogeno, hidroxi, alcoxi C1-C6, carboxialquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o (R7)2N-(C=O)-;
    R7 es, independientemente en cada caso, H o alquilo C1-C6.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 5, en donde
    Ri es alquenilo C2-C6, arilo, halogeno, ariloxi, aril-S-, (R3)2N-, heteroarilo, arilalquilo C1-C6 o arilalquenilo C2-C6, en donde dichos arilo o heteroarilo como tales o como parte de otro grupo estan insustituidos o sustituidos con 1 o 2 sustituyentes R6;
    R3 es, independientemente en cada caso, H o alquilo C1-C6;
    R6 es, independientemente en cada caso, alquilo C1-C6, halogeno, alcoxi C1-C6, carboxialquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 6, en donde
    R1 es alquenilo C2-C6, arilo, halogeno, aril-S-, heteroarilo o arilalquilo C1-C6, en donde dichos arilo o heteroarilo como tales o como parte de otro grupo estan insustituidos o sustituidos con 1 o 2 sustituyentes R6;
    R6 es, independientemente en cada caso, alquilo C1-C6, halogeno o alcoxi(C1-C6).
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 7, en donde
    R1 es alquenilo C2-C6, halogeno, aril-S- o arilalquilo C1-C6, en donde dicho arilo como parte de otro grupo esta insustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes R6;
    R6 es, independientemente en cada caso, alquilo C1-C6, halogeno o alcoxi(C1-C6).
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 7, en donde
    R1 es alquenilo C2-C6, arilo, aril-S-, heteroarilo o arilalquilo C1-C6, en donde dichos arilo o heteroarilo como tales o como parte de otro grupo estan sustituidos con 1 o 2 sustituyentes R6;
    R6 es, independientemente en cada caso, alquilo C1-C6 o alcoxi(C1-C6).
  10. 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 9, en donde
    R1 es alquenilo C2-C6, aril-S- o arilalquilo C1-C6, en donde dicho arilo como parte de otro grupo esta sustituido con 1 o 2 sustituyentes R6;
    R6 es, independientemente en cada caso, alquilo C1-C6 o alcoxi(C1-C6).
  11. 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 7, en donde R1 es alquenilo C2-C6.
  12. 12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 7, en donde
    R1 es arilo, en donde dicho arilo esta insustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes R6;
    R6 es, independientemente en cada caso, alquilo C1-C6, halogeno o alcoxi(C1-C6).
  13. 13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 7, en donde
    R1 es aril-S-, en donde dicho arilo esta insustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes R6;
    R6 es, independientemente en cada caso, alquilo C1-C6, halogeno o alcoxi(C1-C6).
  14. 14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 7, en donde
    R1 es heteroarilo, en donde dicho heteroarilo esta insustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes R6;
    R6 es, independientemente en cada caso, alquilo C1-C6, halogeno o alcoxi(C1-C6).
  15. 15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 7, en donde
    R1 es arilalquilo C1-C6, en donde dicho arilo esta sustituido con 1 o 2 sustituyentes R6;
    R6 es, independientemente en cada caso, alquilo C1-C6 o alcoxi(C1-C6).
  16. 16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el compuesto es 2-bromo-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo,
    4,5-dihidroxi-2-(feniletinil)isoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(prop-1-inil)isoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(1-metil-1H-pirrol-2- il)isoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(tiofen-2-il)isoftalonitrilo, 2-(furan-2-il)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 3',4',5'-trifluoro-3,4- dihidroxibifenil-2,6-dicarbonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(naftalen-1-il)isoftalonitrilo, 4'-terc-butil-3,4-dihidroxibifenil-2,6- dicarbonitrilo, 3,4-dihidroxi-4'-(hidroximetil)bifenil-2,6-dicarbonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(naftalen-2-il)isoftalonitrilo, 3,4- dihidroxi-4'-(isopropiltio)bifenil-2,6-dicarbonitrilo, 3,4-dihidroxi-4'-(metiltio)bifenil-2,6-dicarbonitrilo, 3,4-dihidroxi-4'- isopropoxibifenil-2,6-dicarbonitrilo, 4'-(etiltio)-3,4-dihidroxibifenil-2,6-dicarbonitrilo, 3,4-dihidroxi-4'-isopropoxi-3',5'-
    dimetilbifenil-2,6-dicarbonitrilo, 4'-butil-3,4-dihidroxibifenil-2,6-dicarbonitrilo, 3,4-dihidroxi-2',4',5'-trimetilbifenil-2,6- dicarbonitrilo, 3,4-dihidroxi-2',5'-dimetilbifenil-2,6-dicarbonitrilo, 2-ciclohexenil-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 3'-etil-3,4- dihidroxibifenil-2,6-dicarbonitrilo, 3,4-dihidroxibifenil-2,4',6-tricarbonitrilo, 3,4-dihidroxi-4'-(isopropilsulfonil)bifenil-2,6- dicarbonitrilo, 2',6'-diciano-3',4'-dihidroxi-N,N-dimetilbifenil-4-sulfonamida, (E)-4,5-dihidroxi-2-(pent-1- enil)isoftalonitrilo, acido 2',6'-diciano-3',4'-dihidroxibifenil-3-carboxflico, 3,4-dihidroxi-4'-(1-metoxietil)bifenil-2,6- dicarbonitrilo, (E)-2-(3,3-dimetilbut-1-enil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 3,4-dihidroxi-2'-metilbifenil-2,6-dicarbonitrilo, (E)- 2-(2-ciclohexilvinil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, (Z)-4,5-dihidroxi-2-(prop-1-enil)isoftalonitrilo, acido 3-(2',6'-diciano-3',4'- dihidroxibifenil-4-il)propanoico, 3,4-dihidroxi-3'-(hidroximetil)bifenil-2,6-dicarbonitrilo, 3,4-dihidroxi-3'- (metoximetil)bifenil-2,6-dicarbonitrilo, 2',6'-diciano-3',4'-dihidroxi-N,N-dipropilbifenil-4-carboxamida, (E)-4,5-dihidroxi-
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
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    45
    50
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    60
    2-(prop-1-enil)isoftalonitrilo, 3,4-dihidroxibifenil-2,6-dicarbonitrilo, 3',4'-dicloro-3,4-dihidroxibifenil-2,6-dicarbonitrilo,
  17. 3.4- dihidroxi-3'-(trifluorometil)bifenil-2,6-dicarbonitrilo, 2-(furan-3-il)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 3,4-dihidroxi-4'- (trifluorometil)bifenil-2,6-dicarbonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(tiofen-3-il)isoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(5-metilfuran-2- il)isoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(5-metiltiofen-2-il)isoftalonitrilo, 2-bencil-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 2-(benzofuran-2-il)-
  18. 4.5- dihidroxiisoftalonitrilo, 2-(5-clorotiofen-2-il)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 2-(benzo[b]tiofen-2-il)-4,5- dihidroxiisoftalonitrilo, (E)-4,5-dihidroxi-2-estirilisoftalonitrilo, 4'-etil-3,4-dihidroxibifenil-2,6-dicarbonitrilo, 3,4-dihidroxi- 3',5'-dimetilbifenil-2,6-dicarbonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(feniltio)isoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(p-toliltio)isoftalonitrilo, 4,5- dihidroxi-2-(4-metilbencil)isoftalonitrilo, 2-(4-fluorobencil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(4- hidroxibencil)isoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(2-metoxibencil)isoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(4- (trifluorometoxi)bencil)isoftalonitrilo, 2-(3-fluoro-4-metoxibencil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 2-(2-fluorobencil)-4,5- dihidroxiisoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(2-metilbencil)isoftalonitrilo, 2-(2,5-dimetilbencil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 2-(3- fluoro-5-metilbencil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, acido 3-(2,6-diciano-3,4-dihidroxibencil)benzoico, 2-(4-fluoro-3- metilbencil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(3-metilbencil)isoftalonitrilo, 2-(5-fluoro-2-metoxibencil)-4,5- dihidroxiisoftalonitrilo, 2-(3,5-dimetilbencil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(4-isopropilbencil)isoftalonitrilo, 2-(4-etilbencil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(naftalen-1-ilmetil)isoftalonitrilo, acido 5-(2,6-diciano-3,4- dihidroxibencil)-2-hidroxibenzoico, 2-(2,4-dimetilbencil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,5- dihidroxiisoftalonitrilo, 2-ciclopentenil-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, acido (E)-3-(2,6-diciano-3,4-dihidroxifenil)acrflico, (E)-
  19. 4.5- dihidroxi-2-(3-metoxiprop-1-enil)isoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(5-(morfolinometil)tiofen-2-il)isoftalonitrilo, 3,4- dihidroxi-4'-(morfolino-4-carbonil)bifenil-2,6-dicarbonitrilo, 2-(5'-hexil-2,2'-bitiofen-5-il)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 2-(1- bencil-1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 2-(5-hexiltiofen-2-il)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, (Z)-2-(but-2-enil)-4,5- dihidroxiisoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(3-metilbut-2-enil)isoftalonitrilo, (E)-2-(but-2-enil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 4,5- dihidroxi-2-metilisoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(2-metilprop-1-enil)isoftalonitrilo, 3,4-dihidroxi-3'-metilbifenil-2,6- dicarbonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-vinilisoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(prop-1-en-2-il)isoftalonitrilo, 2-(2-etoxitiazol-5-il)-4,5- dihidroxiisoftalonitrilo, 2-alil-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 3'-(terc-butoximetil)-3,4-dihidroxibifenil-2,6-dicarbonitrilo, 2',6'- diciano-3',4'-dihidroxibifenil-3-carboxilato de terc-butilo, 3,4-dihidroxibifenil-2,3',6-tricarbonitrilo, 2',6'-diciano-3',4'- dihidroxi-N,N-dipropilbifenil-3-carboxamida, 2',6'-diciano-N-ciclohexil-3',4'-dihidroxibifenil-4-carboxamida, 2',6'- diciano-N-ciclohexil-3',4'-dihidroxibifenil-3-carboxamida, 2',6'-diciano-N,N-dietil-3',4'-dihidroxibifenil-4-carboxamida, 2',6'-diciano-N,N-dietil-3',4'-dihidroxibifenil-3-carboxamida, 2',6'-diciano-N-etil-3',4'-dihidroxibifenil-3-carboxamida, 2',6'-diciano-3',4'-dihidroxi-N,N-dimetilbifenil-3-carboxamida, 4'-fluoro-3,4-dihidroxibifenil-2,6-dicarbonitrilo, 3',4'- difluoro-3,4-dihidroxibifenil-2,6-dicarbonitrilo, 4'-fluoro-3,3',4-trihidroxibifenil-2,6-dicarbonitrilo, (E)-4,5-dihidroxi-2-(3- fenilprop-1 -enil)isoftalonitrilo, 4'-fluoro-3,4-dihidroxi-3'-metoxibifenil-2,6-dicarbonitrilo, acido 5-(2,6-diciano-3,4- dihidroxifenil)tiofeno-2-carboxflico, 3,4-dihidroxi-4'-(metilsulfonil)bifenil-2,6-dicarbonitrilo, 3,4-dihidroxi-4'- propoxibifenil-2,6-dicarbonitrilo, acido 2',6'-diciano-3',4'-dihidroxibifenil-4-carboxflico, 4'-cloro-3,4-dihidroxi-3'- metilbifenil-2,6-dicarbonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(5-feniltiofen-2-il)isoftalonitrilo, 3,4-dihidroxi-4'-isopropilbifenil-2,6- dicarbonitrilo, 3,4-dihidroxi-4'-propilbifenil-2,6-dicarbonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(1-fenilvinil)isoftalonitrilo, acido 2',6'- diciano-3',4'-dihidroxibifenil-2-carboxflico, acido 4-(2,6-diciano-3,4-dihidroxibencil)benzoico, (E)-4,5-dihidroxi-2-(4- metoxiestiril)isoftalonitrilo, 3,4-dihidroxi-3',4'-dimetilbifenil-2,6-dicarbonitrilo, (E)-4,5-dihidroxi-2-(4- metilestiril)isoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(6-hidroxinaftalen-2-il)isoftalonitrilo, 4'-fluoro-3,4-dihidroxi-3'-metilbifenil-2,6- dicarbonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(3-metilbut-2-en-2-il)isoftalonitrilo, 2-(2,5-dimetiltiofen-3-il)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 2- (2,3-difluoro-4-metilbencil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, acido 2-(4-(2,6-diciano-3,4-dihidroxibencil)fenil)propanoico, (E)- 2-(3-ciclopentilprop-1-enil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(1-isobutil-1H-pirazol-4-il)isoftalonitrilo, acido 2- (4-(2,6-diciano-3,4-dihidroxifenil)-1H-pirazol-1-il)acetico, 4,5-dihidroxi-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoftalonitrilo, 4,5- dihidroxi-2-(3-metoxiprop-1-inil)isoftalonitrilo, (E)-4,5-dihidroxi-2-(2-(tiofen-3-il)vinil)isoftalonitrilo, (E)-2-(2- ciclopropilvinil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 2',6'-diciano-3',4'-dihidroxibifenil-4-carboxamida, 3,4-dihidroxi-3',4'- dimetoxibifenil-2,6-dicarbonitrilo, 3,4-dihidroxi-3'-isopropilbifenil-2,6-dicarbonitrilo, 2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-4,5- dihidroxiisoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(6-metoxinaftalen-2-il)isoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(4- (hidroximetil)bencil)isoftalonitrilo, 2-(2,6-difluoro-3-metilbencil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(4- (trifluorometil)feniltio)isoftalonitrilo, 2-(2,4-dimetilfeniltio)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 3-(4-(2,6-diciano-3,4- dihidroxifeniltio)fenil)propanoato de metilo, 4,5-dihidroxi-2-(p-toliloxi)isoftalonitrilo, (E)-2-(2,4-difluoroestiril)-4,5- dihidroxiisoftalonitrilo, (E)-4,5-dihidroxi-2-(3-(trifluorometil)estiril)isoftalonitrilo, (E)-4,5-dihidroxi-2-(4-metilpent-1- enil)isoftalonitrilo, (E)-2-(3,5-difluoroestiril)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, acido 2-(4-(2,6-diciano-3,4- dihidroxibencil)fenil)acetico, 2-(4-clorobencil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 3,4-dihidroxi-4'-metilbifenil-2,6-dicarbonitrilo, acido 3-(4-(2,6-diciano-3,4-dihidroxibencil)fenil)propanoico, 4,5-dihidroxi-2-(4-(trifluorometil)bencil)isoftalonitrilo, (E)-
  20. 4.5- dihidroxi-2-(4-(trifluorometil)estiril)isoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(p-tolilsulfinil)isoftalonitrilo, acido 4-(2,6-diciano-
  21. 3.4- dihidroxifeniltio)benzoico, 2-(4-etilfeniltio)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 2-(4-clorofeniltio)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo,
  22. 4.5- dihidroxi-2-(o-toliltio)isoftalonitrilo, 4-(2,6-diciano-3,4-dihidroxifeniltio)benzoato de metilo, 2-(2-clorofeniltio)-4,5- dihidroxiisoftalonitrilo, 2-(2,6-diciano-3,4-dihidroxifeniltio)benzoato de metilo, acido 2-(4-(2,6-diciano-3,4- dihidroxifeniltio)fenil)acetico, acido 2-(2,6-diciano-3,4-dihidroxifeniltio)benzoico, acido 3-(4-(2,6-diciano-3,4- dihidroxifeniltio)fenil)propanoico, 4,5-dihidroxi-2-(4-metoxifeniltio)isoftalonitrilo, 2-(4-(2,6-diciano-3,4- dihidroxibencil)fenil)acetato de metilo, 4,5-dihidroxi-2-(3-metoxifeniltio)isoftalonitrilo, 4-(2,6-diciano-3,4- dihidroxifenoxi)benzoato de metilo, 4,5-dihidroxi-2-(piridin-4-iltio)isoftalonitrilo, acido 3-(2,6-diciano-3,4- dihidroxifeniltio)benzoico, 2-(4-cianofeniltio)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(naftalen-2-iltio)isoftalonitrilo, 2-
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    (4-(2,6-diciano-3,4-dihidroxibencil)fenil)-N,N-dietilacetamida, 2-(4-etilfenoxi)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 2-(4- acetilfenoxi)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)isoftalonitrilo, acido 2-(2',6'- diciano-3',4'-dihidroxibifenil-4-il)acetico, 2-(2,4-dimetilfenoxi)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 2-(4-clorofenoxi)-4,5- dihidroxiisoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(4-(trifluorometil)fenoxi)isoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(1H-inden-3-il)isoftalonitrilo,
  23. 4.5- dihidroxi-2-(morfolinometil)isoftalonitrilo, hidrocloruro de 2-((dietilamino)metil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, hidrocloruro de 4,5-dihidroxi-2-(((2-hidroxietil)amino)metil)isoftalonitrilo (1:1), 4,5-dihidroxi-2-(3- hidroxipropil)isoftalonitrilo, 2-amino-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(pirrolidin-1-il)isoftalonitrilo, 2-(2,6- dimetilmorfolino)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-morfolinoisoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2- (isopropilamino)isoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(3-metoxipropilamino)isoftalonitrilo, 2,4,5-trihidroxiisoftalonitrilo, 2-etil-
  24. 4.5- dihidroxiisoftalonitrilo, 3,4-dihidroxi-4'-metoxibifenil-2,6-dicarbonitrilo, 3,4-dihidroxi-3'-(morfolino-4-carbonil)bifenil-
  25. 2.6- dicarbonitrilo, N-butil-2',6'-diciano-3',4'-dihidroxibifenil-4-carboxamida, 2-(3,3-dimetilbutil)-4,5- dihidroxiisoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(piperidin-1-il)isoftalonitrilo, 2-(hexilamino)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 2- (ciclohexilamino)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(2-metoxietilamino)isoftalonitrilo, 2-(4-bencilpiperidin-1-il)-
    4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(pentan-3-ilamino)isoftalonitrilo, (E)-2-(4-etilbencilidenamino)-4,5- dihidroxiisoftalonitrilo, (E)-4,5-dihidroxi-2-(4-metoxibencilidenamino)isoftalonitrilo, (E)-2-(4-fluorobencilidenamino)-4,5- dihidroxiisoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-tosilisoftalonitrilo, acido 4-(2,6-diciano-3,4-dihidroxifenoxi)benzoico, 2- (benzo[d]tiazol-2-iltio)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 2-(4-fluorofeniltio)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 2-(bifenil-4-ilmetil)-4,5- dihidroxiisoftalonitrilo, 2-(4-cloro-2-metilbencil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 2-(2-etilbencil)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 2- (2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, enantiomero A de 4,5-dihidroxi-2-(p-tolilsulfinil)isoftalonitrilo, enantiomero B de 4,5-dihidroxi-2-(p-tolilsulfinil)isoftalonitrilo, 2-((ciclohexilmetil)amino)-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo, 4,5- dihidroxi-2-(4-fenoxifeniltio)isoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(piridin-3-il)isoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(4-(2,2,2- trifluoroetil)bencil)isoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(4-metil-2-(trifluorometil)bencil)isoftalonitrilo, 4,5-dihid roxi-2-((4- (morfolino-4-carbonil)fenil)tio)isoftalonitrilo, 4,5-dihidroxi-2-(metil(p-tolil)amino)isoftalonitrilo o 4,5-dihidroxi-2-((6- metoxinaftalen-2-il)metil)isoftalonitrilo.
  26. 17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el compuesto es 4,5-dihidroxi-2-(1-metil-1H-pirrol-2- il)isoftalonitrilo.
  27. 18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el compuesto es 4'-terc-butil-3,4-dihidroxibifenil-2,6- dicarbonitrilo.
  28. 19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el compuesto es 3,4-dihidroxi-2',5'-dimetilbifenil-2,6- dicarbonitrilo.
  29. 20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el compuesto es (E)-2-(3,3-dimetilbut-1-enil)-4,5- dihidroxiisoftalonitrilo.
  30. 21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el compuesto es (E)-4,5-dihidroxi-2-(prop-1- enil)isoftalonitrilo.
  31. 22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el compuesto es 4'-etil-3,4-dihidroxibifenil-2,6- dicarbonitrilo.
  32. 23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el compuesto es 4,5-dihidroxi-2-(4-
    metilbencil)isoftalonitrilo.
  33. 24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el compuesto es 4,5-dihidroxi-2-(2-
    metoxibencil)isoftalonitrilo.
  34. 25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el compuesto es 2-(3,5-dimetilbencil)-4,5- dihidroxiisoftalonitrilo.
  35. 26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el compuesto es 2-(4-etilbencil)-4,5-
    dihidroxiisoftalonitrilo.
  36. 27. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el compuesto es 4,5-dihidroxi-2-(2-metilprop-1- enil)isoftalonitrilo.
  37. 28. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el compuesto es 4,5-dihidroxi-2-vinilisoftalonitrilo.
  38. 29. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el compuesto es 4,5-dihidroxi-2-(prop-1-en-2- il)isoftalonitrilo.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
  39. 30. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el compuesto es 2-(2-etoxitiazol-5-il)-4,5- dihidroxiisoftalonitrilo.
  40. 31. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el compuesto es 2-alil-4,5-dihidroxiisoftalonitrilo.
  41. 32. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el compuesto es 3,4-dihidroxi-4'-isopropilbifenil-2,6- dicarbonitrilo.
  42. 33. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el compuesto es 3,4-dihidroxi-4'-propilbifenil-2,6- dicarbonitrilo.
  43. 34. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el compuesto es 3,4-dihidroxi-3',4'-dimetilbifenil-2,6- dicarbonitrilo.
  44. 35. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el compuesto es 2 -(2,5-d imetiltiofen-3-il)-4,5- dihidroxiisoftalonitrilo.
  45. 36. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el compuesto es 4,5-dihidroxi-2-(1-isobutil-1H- pirazol-4-il)isoftalonitrilo.
  46. 37. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el compuesto es 3,4-dihidroxi-4'-metilbifenil-2,6- dicarbonitrilo.
  47. 38. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el compuesto es 2-(4-etilfeniltio)-4,5-
    dihidroxiisoftalonitrilo.
  48. 39. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el compuesto es 4,5-dihidroxi-2-(o-
    toliltio)isoftalonitrilo.
  49. 40. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el compuesto es 4,5-dihidroxi-2-(4-
    metoxifeniltio)isoftalonitrilo.
  50. 41. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el compuesto es 3,4-dihidroxi-4'-metoxibifenil-2,6- dicarbonitrilo.
  51. 42. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el compuesto es 2-(2-etilbencil)-4,5-
    dihidroxiisoftalonitrilo.
  52. 43. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 42 para su uso como medicamento.
  53. 44. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 42 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afeccion en las que se indica que es util un agente para inhibir la COMT.
  54. 45. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 44, en donde la enfermedad es la enfermedad de Parkinson.
  55. 46. Una composicion farmaceutica que comprende como ingrediente activo al menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 42 y un portador, diluyente, excipiente o una mezcla de los mismos farmaceuticamente aceptables.
  56. 47. Una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 46, en donde la composicion comprende adicionalmente al menos otro ingrediente activo.
  57. 48. Una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 47, en donde la composicion comprende levodopa y carbidopa.
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