JP2015522547A - カテコールo−メチルトランスフェラーゼ活性阻害化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、(C4−C10)シクロアルケニル、アリール、(R2)2C=C−、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキル−S−、(C4−C10)シクロアルケニルオキシ、(C4−C10)シクロアルケニル−S−、アリールオキシ、アリール−S−、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−S−、(R3)2N−、(R4)2C=N−、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール(C1−C6)アルキル、(1−アミノ−1−カルボキシメチル)−(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−S−(C1−C6)アルキル、(R3)2N−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキル、カルボキシ(C2−C6)アルケニル、(C3−C7)シクロアルキル(C2−C6)アルケニル、アリール(C2−C6)アルケニル、(C1−C6)アルコキシ(C2−C6)アルケニル、ヘテロシクリル(C2−C6)アルケニル、ヘテロアリール(C2−C6)アルケニル、カルボキシ(C2−C6)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル(C2−C6)アルキニル、アリール(C2−C6)アルキニル、(C1−C6)アルコキシ(C2−C6)アルキニル、ヘテロシクリル(C2−C6)アルキニル、ヘテロアリール(C2−C6)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキル−(C=O)−O−、R5−(S=O)−、R5−(O=S=O)−、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ−(C=O)−(C2−C6)アルケニルまたは(C1−C6)アルキル−(C=O)−O−(C1−C6)アルキルであり、それ自体または他の基の一部としての該(C4−C10)シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは(C3−C7)シクロアルキルは、置換されていないかまたは1つ、2つまたは3つの置換基R6で置換されており;
R2は、各々の存在で独立してカルボキシまたはアリールであり、該アリールは、各存在で独立して、置換されていないかまたは1つ、2つまたは3つの置換基R6で置換されており;
R3は、各々の存在で独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、アリール、(C3−C7)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、または(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキルであり、それ自体または他の基の一部としての該(C3−C7)シクロアルキルまたはアリールは、各々の存在で独立して、置換されていないかまたは(C1−C6)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、またはヒドロキシ(C1−C6)アルキルである1つの置換基で置換されており;
R4は、各々の存在で独立してHまたはアリールであり、該アリールは、各々の存在で独立して、置換されていないかまたは(C1−C6)アルキル、ハロゲンまたは(C1−C6)アルコキシである1つの置換基で置換されており;
R5は、(C1−C6)アルキル、アリール、ヒドロキシまたは(C1−C6)アルコキシであり、該アリールは、置換されていないかまたは1つ、2つまたは3つの置換基R6で置換されており;
R6は、各々の存在で独立して、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、カルボキシ、シアノ、アリール、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキル−S−、(C4−C10)シクロアルケニルオキシ、(C4−C10)シクロアルケニル−S−、アリールオキシ、アリール−S−、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−S−、(R7)2N−、ヘテロアリール、カルボキシ(C1−C6)アルキル、アリール(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−(C=O)−、(C1−C6)アルコキシ−(C=O)−、ヘテロシクリル−(C=O)−、(R7)2N−(C=O)−、ハロ(C1−C6)アルコキシ、R8−(S=O)−、R8−(O=S=O)−、(C1−C6)アルコキシ−(C=O)−(C1−C6)アルキル、(R7)2N−(C=O)−(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ−(C=O)−であり、それ自体または他の基の一部としての該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、各々の存在で独立して、置換されていないかまたは(C1−C6)アルキルである1つの置換基で置換されており;
または、両方同じ炭素環原子に結合したR6およびR6は、それらが結合している炭素環原子と一緒に−(C=O)−基を形成し;
R7は、各々の存在で独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキルまたはカルボキシ(C1−C6)アルキルであり、該(C3−C7)シクロアルキルは、各々の存在で独立して、置換されていないかまたは(C1−C6)アルキルである1つの置換基で置換されており;
R8は、各々の存在で独立して、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、または(R9)2N−であり;
R9は、各々の存在で独立して、(C1−C6)アルキルである
を有する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくはエステルに関する。
式中、R1は、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C4−C10)シクロアルケニル、アリール、ハロゲン、ヒドロキシ、(C4−C10)シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、アリール−S−、ヘテロアリール−S−、(R3)2N−、(R4)2C=N−、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(R3)2N−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキル、カルボキシ(C2−C6)アルケニル、(C3−C7)シクロアルキル(C2−C6)アルケニル、アリール(C2−C6)アルケニル、(C1−C6)アルコキシ(C2−C6)アルケニル、ヘテロアリール(C2−C6)アルケニル、アリール(C2−C6)アルキニル、(C1−C6)アルコキシ(C2−C6)アルキニル、R5−(S=O)−、R5−(O=S=O)−、または(C1−C6)アルコキシ−(C=O)−(C2−C6)アルケニルであり、それ自体または他の基の一部としての該(C4−C10)シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは(C3−C7)シクロアルキルは、置換されていないかまたは1つ、2つまたは3つの置換基R6で置換されており;
R3は、各々の存在で独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、アリール、(C3−C7)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、または(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキルであり、それ自体または他の基の一部としての該(C3−C7)シクロアルキルまたはアリールは、置換されていないかまたは(C1−C6)アルキルである1つの置換基で置換されており;
R4は、各々の存在で独立してHまたはアリールであり、該アリールは、各々の存在で独立して、(C1−C6)アルキル、ハロゲンまたは(C1−C6)アルコキシである1つの置換基で置換されており;
R5は、アリールであり、該アリールは、1つの置換基R6で置換されており;
R6は、各々の存在で独立して、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、カルボキシ、シアノ、アリール、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキル−S−、アリールオキシ、ヘテロアリール、カルボキシ(C1−C6)アルキル、アリール(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−(C=O)−、(C1−C6)アルコキシ−(C=O)−、ヘテロシクリル−(C=O)−、(R7)2N−(C=O)−、ハロ(C1−C6)アルコキシ、R8−(O=S=O)−、(C1−C6)アルコキシ−(C=O)−(C1−C6)アルキル、(R7)2N−(C=O)−(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ−(C=O)−であり、それ自体または他の基の一部としての該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、各々の存在で独立して、置換されていないかまたは(C1−C6)アルキルである1つの置換基で置換されており;
または、両方同じ炭素環原子に結合したR6およびR6は、それらが結合している炭素環原子と一緒に−(C=O)−基を形成し;
R7は、各々の存在で独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキルまたはカルボキシ(C1−C6)アルキルであり、該(C3−C7)シクロアルキルは、置換されておらず;
R8は、各々の存在で独立して、(C1−C6)アルキルまたは(R9)2N−であり;
R9は、各々の存在で独立して、(C1−C6)アルキルである
化合物に関する。
式中、R1は、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C4−C10)シクロアルケニル、アリール、ハロゲン、(C4−C10)シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、アリール−S−、ヘテロアリール−S−、(R3)2N−、(R4)2C=N−、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール(C1−C6)アルキル、(R3)2N−(C1−C6)アルキル、カルボキシ(C2−C6)アルケニル、(C3−C7)シクロアルキル(C2−C6)アルケニルまたはアリール(C2−C6)アルケニルであり、それ自体または他の基の一部としての該(C4−C10)シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは(C3−C7)シクロアルキルは、置換されていないかまたは1つ、2つまたは3つの置換基R6で置換されており;
R3は、各々の存在で独立して、H、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキルであり;
R4は、各々の存在で独立してHまたはアリールであり、該アリールは、各々の存在で独立して、(C1−C6)アルキル、ハロゲンまたは(C1−C6)アルコキシである1つの置換基で置換されており;
R6は、各々の存在で独立して、(C1−C6)アルキル、シアノ、アリール、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキル−S−、カルボキシ(C1−C6)アルキル、アリール(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−(C=O)−、(R7)2N−(C=O)−、R8−(O=S=O)−または(C1−C6)アルコキシ−(C=O)−(C1−C6)アルキルであり、それ自体または他の基の一部としての該アリールまたはヘテロシクリルは置換されておらず;
R7は、各々の存在で独立して、H、(C1−C6)アルキルまたは(C3−C7)シクロアルキルであり、該(C3−C7)シクロアルキルは置換されておらず;
R8は、各々の存在で独立して、(C1−C6)アルキルまたは(R9)2N−であり;
R9は、各々の存在で独立して、(C1−C6)アルキルである
化合物に関する。
式中、R1は、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、アリール、ハロゲン、アリールオキシ、アリール−S−、(R3)2N−、(R4)2C=N−、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル(C2−C6)アルケニルまたはアリール(C2−C6)アルケニルであり、それ自体または他の基の一部としての該アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは(C3−C7)シクロアルキルは、置換されていないかまたは1つ、2つまたは3つの置換基R6で置換されており;
R3は、各々の存在で独立して、Hまたは(C1−C6)アルキルであり;
R4は、各々の存在で独立して、Hまたはアリールであり、該アリールは、各々の存在で独立して、(C1−C6)アルキル、ハロゲンまたは(C1−C6)アルコキシである1つの置換基で置換されており;
R6は、各々の存在で独立して、(C1−C6)アルキル、シアノ、アリール、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキル−S−、カルボキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−(C=O)−、(R7)2N−(C=O)−、またはR8−(O=S=O)−であり、それ自体または他の基の一部としての該アリールまたはヘテロシクリルは置換されておらず;
R7は、各々の存在で独立して、Hまたは(C1−C6)アルキルであり;
R8は、各々の存在で独立して、(C1−C6)アルキルである
化合物に関する。
式中、R1は、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、アリール、ハロゲン、アリールオキシ、アリール−S−、(R3)2N−、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール(C1−C6)アルキル、またはアリール(C2−C6)アルケニルであり、それ自体または他の基の一部としての該アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、置換されていないかまたは1つ、2つまたは3つの置換基R6で置換されており;
R3は、各々の存在で独立して、Hまたは(C1−C6)アルキルであり;
R6は、各々の存在で独立して、(C1−C6)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、カルボキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、または(R7)2N−(C=O)−であり;
R7は、各々の存在で独立して、Hまたは(C1−C6)アルキルである
化合物に関する。
式中、R1は、(C2−C6)アルケニル、アリール、ハロゲン、アリールオキシ、アリール−S−、(R3)2N−、ヘテロアリール、アリール(C1−C6)アルキル、またはアリール(C2−C6)アルケニルであり、それ自体または他の基の一部としての該アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないかまたは1つまたは2つの置換基R6で置換されており;
R3は、各々の存在で独立して、Hまたは(C1−C6)アルキルであり;
R6は、各々の存在で独立して、(C1−C6)アルキル、ハロゲン、(C1−C6)アルコキシ、カルボキシ(C1−C6)アルキル、またはハロ(C1−C6)アルキルである
化合物に関する。
式中、R1は、(C2−C6)アルケニル、アリール、ハロゲン、アリール−S−、ヘテロアリール、またはアリール(C1−C6)アルキルであり、それ自体または他の基の一部としての該アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないかまたは1つまたは2つの置換基R6で置換されており;
R6は、各々の存在で独立して、(C1−C6)アルキル、ハロゲン、または(C1−C6)アルコキシである
化合物に関する。
式中、R1は、(C2−C6)アルケニル、ハロゲン、アリール−S−、またはアリール(C1−C6)アルキルであり、他の基の一部としての該アリールは、置換されていないかまたは1つまたは2つの置換基R6で置換されており;
R6は、各々の存在で独立して、(C1−C6)アルキル、ハロゲン、または(C1−C6)アルコキシである
化合物に関する。
式中、R1は、(C2−C6)アルケニル、アリール、アリール−S−、ヘテロアリールまたはアリール(C1−C6)アルキルであり、それ自体または他の基の一部としての該アリールまたはヘテロアリールは、1つまたは2つの置換基R6で置換されており;
R6は、各々の存在で独立して、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルコキシである
化合物に関する。
式中、R1は、(C2−C6)アルケニル、アリール−S−、またはアリール(C1−C6)アルキルであり、他の基の一部としての該アリールは、1つまたは2つの置換基R6で置換されており;
R6は、各々の存在で独立して、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルコキシである
化合物に関する。
2−ブロモ−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(フェニルエチニル)イソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(プロプ−1−インイル)イソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)イソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(チオフェン−2−イル)イソフタロニトリル、
2−(フラン−2−イル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
3’,4’,5’−トリフルオロ−3,4−ジヒドロキシビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(ナフタレン−1−イル)イソフタロニトリル、
4’−tert−ブチル−3,4−ジヒドロキシビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
3,4−ジヒドロキシ−4’−(ヒドロキシメチル)ビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(ナフタレン−2−イル)イソフタロニトリル、
3,4−ジヒドロキシ−4’−(イソプロピルチオ)ビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
3,4−ジヒドロキシ−4’−(メチルチオ)ビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
3,4−ジヒドロキシ−4’−イソプロピルオキシビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
4’−(エチルチオ)−3,4−ジヒドロキシビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
3,4−ジヒドロキシ−4’−イソプロポキシ−3’,5’−ジメチルビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
4’−ブチル−3,4−ジヒドロキシビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
3,4−ジヒドロキシ−2’,4’,5’−トリメチルビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
3,4−ジヒドロキシ−2’,5’−ジメチルビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
2−シクロヘキセニル−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
3’−エチル−3,4−ジヒドロキシビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
3,4−ジヒドロキシビフェニルー2,4’,6−トリカルボニトリル、
3,4−ジヒドロキシ−4’−(イソプロピルスルホニル)ビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
2’,6’−ジシアノ−3’,4’−ジヒドロキシ−N,N−ジメチルビフェニル−4−スルホンアミド、
(E)−4,5−ジヒドロキシ−2−(ペント−1−エニル)イソフタロニトリル、
2’,6’−ジシアノ−3’,4’−ジヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸、
3,4−ジヒドロキシ−4’−(1−メトキシエチル)ビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
(E)−2−(3,3−ジメチルブト−1−エニル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
3,4−ジヒドロキシ−2’−メチルビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
(E)−2−(2−シクロヘキシルビニル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
(Z)−4,5−ジヒドロキシ−2−(プロプ−1−エニル)イソフタロニトリル、
3−(2’,6’−ジシアノ−3’,4’−ジヒドロキシビフェニル−4−イル)プロパン酸、
3,4−ジヒドロキシ−3’−(ヒドロキシメチル)ビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
3,4−ジヒドロキシ−3’−(メトキシメチル)ビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
2’,6’−ジシアノ−3’,4’−ジヒドロキシ−N,N−ジプロピルビフェニル−4−カルボキサミド、
(E)−4,5−ジヒドロキシ−2−(プロプ−1−エニル)イソフタロニトリル、
3,4−ジヒドロキシビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
3’,4’−ジクロロ−3,4−ジヒドロキシビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
3,4−ジヒドロキシ−3’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
2−(フラン−3−イル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
3,4−ジヒドロキシ−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(チオフェン−3−イル)イソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(5−メチルフラン−2−イル)イソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(5−メチルチオフェン−2−イル)イソフタロニトリル、
2−ベンジル−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
2−(ベンゾフラン−2−イル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
2−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
(E)−4,5−ジヒドロキシ−2−スチリルイソフタロニトリル、
4’−エチル−3,4−ジヒドロキシビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
3,4−ジヒドロキシ−3’,5’−ジメチルビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(フェニルチオ)イソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(p−トリルチオ)イソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(4−メチルベンジル)イソフタロニトリル、
2−(4−フルオロベンジル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシベンジル)イソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(2−メトキシベンジル)イソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(4−トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソフタロニトリル、
2−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
2−(2−フルオロベンジル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(2−メチルベンジル)イソフタロニトリル、
2−(2,5−ジメチルベンジル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
2−(3−フルオロ−5−メチルベンジル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
3−(2,6−ジシアノ−3,4−ジヒドロキシベンジル)安息香酸、
2−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(3−メチルベンジル)イソフタロニトリル、
2−(5−フルオロ−2−メトキシベンジル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
2−(3,5−ジメチルベンジル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(4−イソプロピルベンジル)イソフタロニトリル、
2−(4−エチルベンジル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(ナフタレン−1−イルメチル)イソフタロニトリル、
5−(2,6−ジシアノ−3,4−ジヒドロキシベンジル)−2−ヒドロキシ安息香酸、
2−(2,4−ジメチルベンジル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
2−シクロペンテニル−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
(E)−3−(2,6−ジシアノ−3,4−ジヒドロキシフェニル)アクリル酸、
(E)−4,5−ジヒドロキシ−2−(3−メトキシプロプ−1−エニル)イソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(5−(モルホリノメチル)チオフェン−2−イル)イソフタロニトリル、
3,4−ジヒドロキシ−4’−(モルホリン−4−カルボニル)ビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
2−(5’−ヘキシル−2,2’−ビチオフェン−5−イル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
2−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
2−(5−ヘキシルチオフェン−2−イル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
(Z)−2−(ブト−2−エニル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(3−メチルブト−2−エニル)イソフタロニトリル、
(E)−2−(ブト−2−エニル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−メチルイソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(2−メチルプロプ−1−エニル)イソフタロニトリル、
3,4−ジヒドロキシ−3’−メチルビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−ビニルイソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(プロプ−1−エン−2−イル)イソフタロニトリル、
2−(2−エトキシチアゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
2−アリル−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
3’−(tert−ブトキシメチル)−3,4−ジヒドロキシビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
2’,6’−ジシアノ−3’,4’−ジヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸tert−ブチル、
3,4−ジヒドロキシビフェニル−2,3’,6−トリカルボニトリル、
2’,6’−ジシアノ−3’,4’−ジヒドロキシ−N,N−ジプロピルビフェニル−3−カルボキサミド、
2’,6’−ジシアノ−N−シクロヘキシル−3’,4’−ジヒドロキシビフェニル−4−カルボキサミド、
2’,6’−ジシアノ−N−シクロヘキシル−3’,4’−ジヒドロキシビフェニル−3−カルボキサミド、
2’,6’−ジシアノ−N,N−ジエチル−3’,4’−ジヒドロキシビフェニル−4−カルボキサミド、
2’,6’−ジシアノ−N,N−ジエチル−3’,4’−ジヒドロキシビフェニル−3−カルボキサミド、
2’,6’−ジシアノ−N−エチル−3’,4’−ジヒドロキシビフェニル−3−カルボキサミド、
2’,6’−ジシアノ−3’,4’−ジヒドロキシ−N,N−ジメチルビフェニル−3−カルボキサミド、
4’−フルオロ−3,4−ジヒドロキシビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
3’,4’−ジフルオロ−3,4−ジヒドロキシビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
4’−フルオロ−3,3’,4−トリヒドロキシビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
(E)−4,5−ジヒドロキシ−2−(3−フェニルプロプ−1−エニル)イソフタロニトリル、
4’−フルオロ−3,4−ジヒドロキシ−3’−メトキシビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
5−(2,6−ジシアノ−3,4−ジヒドロキシフェニル)チオフェン−2−カルボン酸、
3,4−ジヒドロキシ−4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
3,4−ジヒドロキシ−4’−プロポキシビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
2’,6’−ジシアノ−3’,4’−ジヒドロキシビフェニル−4−カルボン酸、
4’−クロロ−3,4−ジヒドロキシ−3’−メチルビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(5−フェニルチオフェン−2−イル)イソフタロニトリル、
3,4−ジヒドロキシ−4’−イソプロピルビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
3,4−ジヒドロキシ−4’−プロピルビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(1−フェニルビニル)イソフタロニトリル、
2’,6’−ジシアノ−3’,4’−ジヒドロキシビフェニル−2−カルボン酸、
4−(2,6−ジシアノ−3,4−ジヒドロキシベンジル)安息香酸、
(E)−4,5−ジヒドロキシ−2−(4−メトキシスチリル)イソフタロニトリル、
3,4−ジヒドロキシ−3’,4’−ジメチルビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
(E)−4,5−ジヒドロキシ−2−(4−メチルスチリル)イソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(6−ヒドロキシナフタレン−2−イル)イソフタロニトリル、
4’−フルオロ−3,4−ジヒドロキシ−3’−メチルビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(3−メチルブト−2−エン−2−イル)イソフタロニトリル、
2−(2,5−ジメチルチオフェン−3−イル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
2−(2,3−ジフルオロ−4−メチルベンジル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
2−(4−(2,6−ジシアノ−3,4−ジヒドロキシベンジル)フェニル)プロパン酸、
(E)−2−(3−シクロペンチルプロプ−1−エニル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(1−イソブチル−1H−ピラゾール−4−イル)イソフタロニトリル、
2−(4−(2,6−ジシアノ−3,4−ジヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸、
4,5−ジヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(3−メトキシプロプ−1−インイル)イソフタロニトリル、
(E)−4,5−ジヒドロキシ−2−(2−(チオフェン−3−イル)ビニル)イソフタロニトリル、
(E)−2−(2−シクロプロピルビニル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
2’,6’−ジシアノ−3’,4’−ジヒドロキシビフェニル−4−カルボキサミド、
3,4−ジヒドロキシ−3’,4’−ジメトキシビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
3,4−ジヒドロキシ−3’−イソプロピルビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(6−メトキシナフタレン−2−イル)イソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシメチル)ベンジル)イソフタロニトリル、
2−(2,6−ジフルオロ−3−メチルベンジル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニルチオ)イソフタロニトリル、
2−(2,4−ジメチルフェニルチオ)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
3−(4−(2,6−ジシアノ−3,4−ジヒドロキシフェニルチオ)フェニル)プロパン酸メチル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(p−トリルオキシ)イソフタロニトリル、
(E)−2−(2,4−ジフルオロスチリル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
(E)−4,5−ジヒドロキシ−2−(3−(トリフルオロメチル)スチリル)イソフタロニトリル、
(E)−4,5−ジヒドロキシ−2−(4−メチルペント−1−エニル)イソフタロニトリル、
(E)−2−(3,5−ジフルオロスチリル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
2−(4−(2,6−ジシアノ−3,4−ジヒドロキシベンジル)フェニル)酢酸、
2−(4−クロロベンジル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
3,4−ジヒドロキシ−4’−メチルビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
3−(4−(2,6−ジシアノ−3,4−ジヒドロキシベンジル)フェニル)プロパン酸、
4,5−ジヒドロキシ−2−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソフタロニトリル、
(E)−4,5−ジヒドロキシ−2−(4−(トリフルオロメチル)スチリル)イソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(p−トリルスルフィニル)イソフタロニトリル、
4−(2,6−ジシアノ−3,4−ジヒドロキシフェニルチオ)安息香酸、
2−(4−エチルフェニルチオ)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
2−(4−クロロフェニルチオ)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(o−トリルチオ)イソフタロニトリル、
4−(2,6−ジシアノ−3,4−ジヒドロキシフェニルチオ)安息香酸メチル、
2−(2−クロロフェニルチオ)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
2−(2,6−ジシアノ−3,4−ジヒドロキシフェニルチオ)安息香酸メチル、
2−(4−(2,6−ジシアノ−3,4−ジヒドロキシフェニルチオ)フェニル)酢酸、
2−(2,6−ジシアノ−3,4−ジヒドロキシフェニルチオ)安息香酸、
3−(4−(2,6−ジシアノ−3,4−ジヒドロキシフェニルチオ)フェニル)プロパン酸、
4,5−ジヒドロキシ−2−(4−メトキシフェニルチオ)イソフタロニトリル、
2−(4−(2,6−ジシアノ−3,4−ジヒドロキシベンジル)フェニル)酢酸メチル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(3−メトキシフェニルチオ)イソフタロニトリル、
4−(2,6−ジシアノ−3,4−ジヒドロキシフェノキシ)安息香酸メチル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(ピリジン−4−イルチオ)イソフタロニトリル、
3−(2,6−ジシアノ−3,4−ジヒドロキシフェニルチオ)安息香酸、
2−(4−シアノフェニルチオ)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(ナフタレン−2−イルチオ)イソフタロニトリル、
2−(4−(2,6−ジシアノ−3,4−ジヒドロキシベンジル)フェニル)−N,N−ジエチルアセトアミド、
2−(4−エチルフェノキシ)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
2−(4−アセチルフェノキシ)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルオキシ)イソフタロニトリル、
2−(2’,6’−ジシアノ−3’,4’−ジヒドロキシビフェニル−4−イル)酢酸、
2−(2,4−ジメチルフェノキシ)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
2−(4−クロロフェノキシ)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)イソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(1H−インデン−3−イル)イソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(モルホリノメチル)イソフタロニトリル、
2−((ジエチルアミノ)メチル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル塩酸塩、
4,5−ジヒドロキシ−2−(((2−ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)イソフタロニトリル塩酸塩(1:1)、
4,5−ジヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシプロピル)イソフタロニトリル、
2−アミノ−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(ピロリジン−1−イル)イソフタロニトリル、
2−(2,6−ジメチルモルホリノ)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−モルホリノイソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(イソプロピルアミノ)イソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(3−メトキシプロピルアミノ)イソフタロニトリル、
2,4,5−トリヒドロキシイソフタロニトリル、
2−エチル−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
3,4−ジヒドロキシ−4’−メトキシビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
3,4−ジヒドロキシ−3’−(モルホリン−4−カルボニル)ビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
N−ブチル−2’,6’−ジシアノ−3’,4’−ジヒドロキシビフェニル−4−カルボキサミド、
2−(3,3−ジメチルブチル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(ピペリジン−1−イル)イソフタロニトリル、
2−(ヘキシルアミノ)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
2−(シクロヘキシルアミノ)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(2−メトキシエチルアミノ)イソフタロニトリル、
2−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(ペンタン−3−イルアミノ)イソフタロニトリル、
(E)−2−(4−エチルベンジリデンアミノ)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
(E)−4,5−ジヒドロキシ−2−(4−メトキシベンジリデンアミノ)イソフタロニトリル、
(E)−2−(4−フルオロベンジリデンアミノ)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−トシルイソフタロニトリル、
4−(2,6−ジシアノ−3,4−ジヒドロキシフェノキシ)安息香酸、
2−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルチオ)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
2−(4−フルオロフェニルチオ)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
2−(ビフェニル−4−イルメチル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
2−(4−クロロ−2−メチルベンジル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
2−(2−エチルベンジル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルオキシ)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(p−トリルスルフィニル)イソフタロニトリルのエナンチオマーA、
4,5−ジヒドロキシ−2−(p−トリルスルフィニル)イソフタロニトリルのエナンチオマーB、
2−((シクロヘキシルメチル)アミノ)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(4−フェノキシフェニルチオ)イソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(ピリジン−3−イル)イソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンジル)イソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(4−メチル−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−((4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)チオ)イソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(メチル(p−トリル)アミノ)イソフタロニトリルまたは
4,5−ジヒドロキシ−2−((6−メトキシナフタレン−2−イル)メチル)イソフタロニトリル
に関する。
AcOH 酢酸
AIBN 2,2’−アゾビスイソブチロニトリル
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデク−7−エン
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPEPhos (オキシビス(2,1−フェニレン))ビス(ジフェニルホスフィン)
EtOAc 酢酸エチル
mCPBA m−クロロパーオキシ安息香酸
NBS N−ブロモスクシンイミド
Pd(dppf)Cl2
(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム二塩化物
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
中間体A1:4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−メチルイソフタロニトリル
4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−メチルイソフタルアルデヒド
AcOH(280ml)中、2−メトキシ−5−メチルフェノール(11.0g)およびヘキサメチレンテトラミン(23.8g)を15時間還流した。濃HCl(20ml)を加え、混合物を3時間還流した。溶媒の容量を40〜50mlまで減らした。混合物を氷浴で1時間冷却した。沈殿をろ別し、エタノールで洗浄した。ろ液に水を加え、混合物をDCMで三回抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、蒸発乾固した。残渣をエタノールで粉砕し、氷浴で冷却した。固体をろ別し、エタノールで洗浄した。濃HCl(45ml)を固体に加え、1時間還流した。反応混合物を氷浴で冷却し、ろ過し、エタノール(5ml)で洗浄した。収量2.9g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 12.02(s, 1H), 10.48(s, 1H), 10.28(s, 1H), 7.56(s, 1H), 2.79(s, 3H).
ギ酸(30ml)中、4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−メチルイソフタルアルデヒド(5.2g)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(5.58g)および無水酢酸ナトリウム(8.79g)を5時間還流した。反応混合物を氷浴で冷却し、沈殿をろ取し、水で洗浄した。収量4.6g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.47(br s, 1H), 7.55(s, 1H), 3.88(s, 3H).
2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタルアルデヒド
AcOH(30ml)中、2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシベンズアルデヒド(0.75g)およびヘキサメチレンテトラミン(0.91g)を4時間還流させながら加熱した。AcOHを蒸発させ、4M HCl(30ml)を加えた。混合物を最初に2時間還流し、室温で一晩撹拌した。固体生成物をろ過し、水で洗浄し、乾燥した。収量0.38g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 10.37(s, 1H), 10.24(s, 1H), 7.50(s, 1H), 3.90(s, 3H).
2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタルアルデヒド(11.6g)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(9.3g)を熱ギ酸(155ml)に溶解した。溶液を沸点まで加熱し、その後無水酢酸ナトリウム(22.0g)を加えた。混合物を2時間還流した。熱反応混合物に無水酢酸(18.2g)を滴下し、4時間還流した。混合物を一晩で室温まで冷却し、その後氷浴中で撹拌した。固体をろ過し、氷冷水(20ml)で洗浄し、乾燥した。収量10.6g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 12.10(br s, 1H), 7.75(s, 1H), 3.91(s, 3H).
2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリルの製造は上述している。シーブ乾燥アセトニトリル(75ml)を氷浴で冷却した。塩化アルミニウム(3.16g)を、温度を30℃以下に保つようにゆっくりと溶媒に加えた。混合物を室温で10分間撹拌した。ヨウ化ナトリウム(2.4g)を加え、溶液を15分間撹拌した。2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリル(2.0g)を加え、反応混合物を70℃で5時間加熱し、その後、室温で一晩撹拌した。4M HCl(20ml)および硫酸ナトリウム(1.3g)の水(40ml)溶液を、冷却した反応混合物に連続的に加えた。混合物をEtOAc(50ml)で3回抽出し、合わせた有機層を2M HCl(50ml)、水(50ml)およびブライン(50ml)で洗浄した。洗浄した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、蒸発乾固した。収量1.89g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.15(br s, 2H), 7.32(s, 2H).
2−ブロモ−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリルの製造は上述している。2−ブロモ−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル(1.80g)、無水酢酸(10ml)および硫酸(20μl)を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水混合物を同時に撹拌しながら氷水(50ml)にゆっくりと注いだ。生成物をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥した(30℃)。収量2.19g。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)ppm 7.79(s, 1H), 2.43(s, 3H), 2.34(s, 3H).
2−ブロモ−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリルの製造は上述している。DMF(160ml)中、2−ブロモ−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル(10.0g)および炭酸カリウム(23.1g)の温かい混合物に、2−ヨードプロパン(16.7ml)を1時間かけて滴下した。反応混合物を85℃で6時間加熱し、その後、冷水に注ぎ、pHを12に調整した。沈殿をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥した。収量9.3g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 8.00(s, 1H), 4.85(m, 1H), 4.82(m, 1H), 1.32(s, 6H), 1.30(s, 6H).
(1E,1’E)−2−ブロモ−6−ヒドロキシ−3−((E)−(ヒドロキシイミノ)メチル)−5−メトキシベンズアルデヒドオキシム
2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタルアルデヒドの製造は上述している。2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタルアルデヒド(15.9g)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(17.0g)をTHF(500ml)に溶解した。ピリジン(19.9ml)を加えた。溶液を90℃で3時間加熱した。元の容量の半分まで濃縮した後、氷および4M HCl溶液(40ml)を加えた。混合物を30分間撹拌した。固体をろ過し、1M HClおよび氷冷水で洗浄し、乾燥した。収量17.4g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 12.10(br s, 1H), 7.75(s, 1H), 3.91(s, 3H).
(1E,1’E)−2−ブロモ−6−ヒドロキシ−3−((E)−(ヒドロキシイミノ)メチル)−5−メトキシベンズアルデヒドオキシム(15.0g)を無水酢酸(96ml)に溶解した。混合物を2時間還流した。混合物を一晩室温まで冷却した。トルエンおよび水を加え、溶媒を蒸発させた。氷冷水と30分撹拌した後、固体をろ過し、氷冷水で洗浄し、乾燥した。収量11.0g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 8.19(s, 1H), 3.92(s, 3H), 2.44(s, 3H).
2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリルの製造は上述している。アセトニトリル(200ml)中の2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリル(5.57g)の撹拌溶液に、DMAP(1.3g)および二炭酸ジ−tert−ブチル(33.6g)を一度に加えた。4時間撹拌した後、混合物を氷浴で冷却し、ろ過し、蒸発乾固した。EtOAcを加え、混合物をシリカゲルを通してろ過した。ろ液を蒸発乾固した。収量4.79g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.98(s, 1H), 3.88(s, 3H), 1.42(s, 9H).
2−ブロモ−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリルの製造は上述している。2−ブロモ−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル(450mg)をDMF(7ml)に溶解した。炭酸セシウム(1.84g)および塩化ベンジル(0.46ml)を加え、70℃で1.5時間撹拌した。反応を氷水でクエンチし、混合物を10分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥した。収量520mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.31-7.40(m, 5H), 6.78(s, 1H), 4.94(s, 2H).
実施例1:2−ブロモ−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル
表題の化合物の製造は上述している。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.5(br s, 2H), 7.32(s, 2H).
2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルフェノール(13.6mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(28.6mg)を、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二炭酸塩(200mg)の乾燥トルエン(18ml)溶液に加えた。フェニルエチニルトリ−n−ブチリチン(315mg)の乾燥トルエン(2ml)溶液を、窒素雰囲気下、反応混合物に添加した。反応混合物を6時間還流しながら加熱した。混合物をセライトを通してろ過した。ろ液を蒸発乾固した。THF(30ml)および1M NaOH(40ml)を得られた生成物に添加し、溶液を1時間撹拌した。溶液をトルエン(10ml)で3回洗浄した。水層を、冷却下4M HClで酸性にした。生成物をろ過し、水で洗浄し、40℃で真空乾燥した。収量45mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.54-7.60(m, 2H), 7.47-7.53(m, 3H), 7.35(s, 1H).
表題の化合物は、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(200mg)から、フェニルエチニルトリ−n−ブチルスズの代わりにトリブチルプロピニルスタンナン(254mg)を用いて、実施例2の方法により製造した。収量78mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.40(br s, 2H), 7.25(s, 1H), 2.18(s, 3H).
表題の化合物は、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(500mg)から、フェニルエチニルトリ−n−ブチルチスズの代わりに1−メチル−2−(トリブチルスタンニル)−1H−ピロール(716mg)を用いて、実施例2の方法により製造した。収量280mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.39(br s, 2H), 7.33(s, 1H), 6.94-6.97(m, 1H), 6.20(m, J=3.50, 1.80 Hz, 1H), 6.12(m, J=3.50, 2.80 Hz, 1H), 3.47(s, 3H).
表題の化合物は、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(200mg)から、フェニルエチニルトリ−n−ブチルスズの代わりに2−(トリブチルスタンニル)チオフェン(462mg)を用いて、実施例2の方法により製造した。収量60mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.41(br s, 2H), 7.80(dd, J=5.0, 1.3Hz, 1H), 7.31-7.36(m, 2H), 7.22(dd, J=3.8 Hz, 1H).
表題の化合物は、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(200mg)から、フェニルエチニルトリ−n−ブチルスズの代わりに2−(トリブチルスタンニル)フラン(442mg)を用いて、実施例2の方法により製造した。収量100mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.43(br s, 2H), 7.94(br s, 1H), 7.34(s, 1H), 6.88-7.08(m, 1H), 6.72(br s, 1H).
バイアル中、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(500mg)のアセトニトリル(3ml)、水(4ml)およびエタノール(3ml)溶液に、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸(354mg)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(61mg)および炭酸ナトリウム(492mg)を加えた。反応混合物に130℃で60分間マイクロ波を照射した。混合物をポール(pall)フィルターを通してろ過し、2M NaOH(50ml)で塩基性とし、トルエン(50ml)で洗浄した。その後、水層を、冷却下4M HClで酸性とした。生成物をろ過し、水で洗浄し、水/エタノール10/2混合物で再結晶化した。収量140mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.38(br s, 2H), 7.58-7.69(m, 2H), 7.36(s, 1H).
表題の化合物は、実施例7に記載したように、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(200mg)と、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりにナフタレン−1−ボロン酸(149mg)とから製造した。収量126mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.47(br s, 2H), 8.08(dd, J=1.00 Hz, 2H), 7.56-7.67(m, 2H), 7.49-7.56(m, 2H), 7.43(s, 1H), 7.37(d, J=1.00 Hz, 1H).
表題の化合物は、実施例7に記載したように、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(300mg)と、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに4−tert−ブチルフェニルボロン酸(248mg)とから製造した。反応条件:150℃で20分間。収量115mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.67(br s, 1H), 11.06(br s, 1H), 7.52-7.59(m, 2H), 7.39-7.43(m, 2H), 7.34(s, 1H), 1.34(s, 9H).
表題の化合物は、実施例7に記載したように、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(1g)と、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに4−(ヒドロキシメチル)ベンゼンボロン酸(564mg)とから製造した。反応条件:130℃で30分間。収量639mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.34(br s, 1H), 7.44(m, J=8.10, 8.10, 8.10 Hz, 4H), 7.34(s, 1H), 5.33(br s, 1H), 4.59(s, 2H).
表題の化合物は、実施例7に記載したように、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(200mg)と、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりにナフタレン−2−ボロン酸(138mg)とから製造した。収量160mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.77(br s, 1H), 11.06(br s, 1H), 7.98-8.11(m, 4H), 7.56-7.67(m, 3H), 7.40(s, 1H).
表題の化合物は、実施例7に記載したように、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(200mg)と、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに4−イソプロピルチオフェニルボロン酸(158mg)とから製造した。反応条件:150℃で45分間。収量135mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.72(br s, 1H), 11.08(br s, 1H), 7.45-7.49(m, 2H), 7.40-7.44(m, 2H), 7.35(s, 1H), 3.64(m, J=13.30, 6.70, 6.70 Hz, 1H), 1.30(d, J=6.78 Hz, 6H).
表題の化合物は、実施例7に記載したように、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(200mg)と、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに4−(メチルチオ)フェニルボロン酸(135mg)とから製造した。収量151mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.32-12.19(m, 1H), 10.74-11.28(m, 1H), 7.36-7.44(m, 4H), 7.34(s, 1H), 2.54(s, 3H).
表題の化合物は、実施例7に記載したように、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(600mg)と、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに4−イソプロポキシフェニルボロン酸(334mg)とから製造した。反応条件:150℃で15分間。収量365mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.25(br s, 1H), 7.25-7.44(m, 3H), 7.03(d, J=8.03 Hz, 2H), 4.65-4.76(m, 1H), 1.31(d, J=5.77 Hz, 6H).
表題の化合物は、実施例7に記載したように、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(200mg)と、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに4−(エチルチオ)ベンゼンボロン酸(146mg)とから製造した。収量143mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.76(br s, 1H), 11.05(br s, 1H), 7.41(s, 4H), 7.34(s, 1H), 3.07(m, J=7.30, 7.30, 7.30 Hz, 2H), 1.29(t, J=7.28 Hz, 3H).
表題の化合物は、実施例7に記載したように、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(200mg)と、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに3,5−ジメチル−4−イソプロポキシフェニルボロン酸(167mg)とから製造した。収量109mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.63(br s, 1H), 10.98(br s, 1H), 7.31(s, 1H), 7.11(s, 2H), 4.22-4.30(m, 1H), 2.26(s, 6H), 1.26(d, J=6.27 Hz, 6H).
表題の化合物は、実施例7に記載したように、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(200mg)と、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに4−n−ブチルベンゼンボロン酸(143mg)とから製造した。反応条件:150℃で15分間。収量88mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.28(br s, 2H), 7.29-7.41(m, 5H), 2.66(t, J=7.65 Hz, 2H), 1.61(m, J=7.70, 7.70 Hz, 2H), 1.29-1.40(m, 2H), 0.92(t, J=7.40 Hz, 3H).
表題の化合物は、実施例7に記載したように、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(200mg)と、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに2,4,5−トリメチルフェニルボロン酸(132mg)とから製造した。反応条件:150℃で15分間。収量122mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.37(br s, 2H), 7.33(s, 1H), 7.13(s, 1H), 6.96(s, 1H), 2.25(s, 3H), 2.21(s, 3H), 2.00(s, 3H).
表題の化合物は、実施例7に記載したように、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(200mg)と、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに2,5−ジメチルベンゼンボロン酸(121mg)とから製造した。反応条件:150℃で15分間。収量102mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 10.37-12.37(m, 2H), 7.35(s, 1H), 7.23-7.27(m, 1H), 7.18-7.23(m, 1H), 7.00-7.04(m, 1H), 2.31(s, 3H), 2.03(s, 3H).
表題の化合物は、実施例7に記載したように、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(200mg)と、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりにシクロヘキセン−1−イルボロン酸(94mg)とから製造した。反応条件:150℃で15分間。収量112mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 10.57-11.63(m, 2H), 7.21(s, 1H), 5.78(br s, 1H), 2.22(br s, 2H), 2.15(br s, 2H), 1.72(m, J=4.30 Hz, 2H), 1.63(m, J=4.50 Hz, 2H).
表題の化合物は、実施例7に記載したように、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(250mg)と、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに3−エチルフェニルボロン酸(116mg)とから製造した。反応条件:150℃で15分間。収量204mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 10.86-11.94(m, 2H), 7.42(s, 1H), 7.29-7.37(m, 3H), 7.28(s, 1H), 2.68(d, J=7.53 Hz, 2H), 1.22(t, J=7.65 Hz, 3H).
表題の化合物は、実施例7に記載したように、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(200mg)と、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに4−シアノフェニルボロン酸(109mg)とから製造した。反応条件:150℃で45分間。収量127mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.49(br s, 2H), 8.00-8.04(m, 2H), 7.69-7.74(m, 2H), 7.39(s, 1H).
表題の化合物は、実施例7に記載したように、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(200mg)と、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに4−(イソプロピルスルホニルフェニル)ボロン酸(169mg)とから製造した。反応条件:150℃で45分間。収量148mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 10.83-12.08(m, 2H), 7.95-8.07(m, 2H), 7.75-7.83(m, 2H), 7.39(s, 1H), 3.48-3.60(m, 1H), 1.19(d, J=6.78 Hz, 6H).
表題の化合物は、実施例7に記載したように、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(200mg)と、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりにN,N−ジメチル−4−ボロノベンゼンスルホンアミド(170mg)とから製造した。反応条件:150℃で15分間。収量159mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.51(br s, 2H), 7.88-7.93(m, 2H), 7.75-7.80(m, 2H), 7.40(s, 1H), 2.67(s, 6H).
表題の化合物は、実施例7に記載したように、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(200mg)と、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに1−ペンテニルボロン酸(85mg)とから製造した。反応条件:150℃で15分間。収量100mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.18(br s, 2H), 7.25(s, 1H), 6.44-6.50(m, 2H), 2.21-2.28(m, 2H), 1.49(m, 2H), 0.95(t, J=7.40 Hz, 3H).
表題の化合物は、実施例7に記載したように、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(200mg)と、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに3−カルボキシフェニルボロン酸(308mg)とから製造した。反応条件:130℃で30分間。収量388mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 13.20(br s, 1H), 11.47(br s, 2H), 8.08(d, J=7.78 Hz, 1H), 8.01(s, 1H), 7.75(d, J=7.80 Hz, 1H), 7.67(t, J=7.65 Hz, 1H), 7.37(s, 1H).
表題の化合物は、実施例7に記載したように、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(250mg)と、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに(4−(1−メトキシエチル)フェニル)ボロン酸(139mg)とから製造した。反応条件:130℃で15分間。収量63mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.21(br s, 2H), 7.45(s, 4H), 7.34(s, 1H), 3.18(s, 3H), 1.39(d, J=6.27 Hz, 3H).
表題の化合物は、実施例7に記載したように、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(500mg)と、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに3,3−ジメチル−1−ブテニルボロン酸(297mg)とから製造した。反応条件:150℃で20分間。収量280mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.13(br s, 2H), 7.23(s, 1H), 6.47(d, J=16.31 Hz, 1H), 6.36(d, J=16.31 Hz, 1H), 1.11(s, 9H).
表題の化合物は、実施例7に記載したように、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(250mg)と、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりにo−トリルボロン酸(105mg)とから製造した。反応条件:150℃で20分間。収量17mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.00-7.87(m, 4H), 7.27(s, 1H), 2.51(s, 3H).
表題の化合物は、実施例7に記載したように、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(200mg)と、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに2−シクロヘキシルエテニルボロン酸(95mg)とから製造した。反応条件:130℃で15分間。収量92mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.62(br s, 1H), 10.92(br s, 2H), 7.24(s, 1H), 6.43(d, J=2.26 Hz, 2H), 2.17-2.27(m, 1H), 1.68-1.81(m, 4H), 1.63(d, J=11.54 Hz, 1H), 1.13-1.37(m, 5H).
表題の化合物は、実施例7に記載したように、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(2g)と、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに(Z)−プロプ−1−エニルボロン酸(744mg)とから製造した。反応条件:120℃で20分間。収量990mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.21(br s, 2H), 11.19(br s, 1H), 7.28(s, 1H), 6.40-6.53(m, 1H), 6.05-6.17(m, 1H), 1.63(d, J=7.03 Hz, 3H).
表題の化合物は、実施例7に記載したように、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(200mg)と、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに4−(2−カルボキシエチル)ベンゼンボロン酸(144mg)とから製造した。反応条件:130℃で30分間。収量33mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.89-12.43(m, 1H), 10.78-11.86(m, 2H), 7.38(s, 4H), 7.33(s, 1H), 2.91(t, J=7.65 Hz, 2H), 2.61(t, J=7.65 Hz. 2H).
表題の化合物は、実施例7に記載したように、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(500mg)と、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに3−(ヒドロキシメチル)ベンゼンボロン酸(282mg)とから製造した。反応条件:130℃で30分間。収量256mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.36(br s, 2H), 7.42-7.52(m, 2H), 7.38(s, 1H), 7.29-7.36(m, 2H), 5.30(br s, 1H), 4.58(s, 2H).
表題の化合物は、実施例7に記載したように、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(500mg)と、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに3−メトキシエチルフェニルボロン酸(308mg)とから製造した。反応条件:150℃で30分間。収量370mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.35(br s, 2H), 7.48-7.54(m, 1H), 7.42-7.48(m, 1H), 7.35-7.42(m, 3H), 4.49(s, 2H), 3.31(s, 3H).
表題の化合物は、実施例7に記載したように、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(300mg)と、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに4−(ジプロピルカルバモイル)フェニルボロン酸(301mg)とから製造した。反応条件:150℃で10分間。収量150mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.38(br s, 2H), 7.50-7.56(m, 2H), 7.43-7.50(m, 2H), 7.36(s, 1H), 3.39(br s, 2H), 3.11(br s, 2H), 1.62(br s, 2H), 1.49(br s, 2H), 0.92(br s, 3H), 0.65(br s, 3H).
表題の化合物は、実施例7に記載したように、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(1g)と、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりにトランス−プロペニルボロン酸(372mg)とから製造した。反応条件:150℃で20分間。生成物は、エタノール−水溶液から再結晶化した。収量564mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.24(s, 1H), 6.38-6.61(m, 2H), 1.93(d, J=4.02 Hz, 3H).
3−ヒドロキシ−4−メトキシビフェニル−2,6−ジカルボニトリル
エタノール(1ml)および水(5ml)中、2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリル(0.25g)およびフェニルボロン酸(0.15g)の混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.04mg)および2M 炭酸ナトリウム(1.63ml)を加えた。撹拌した反応物を3時間還流した。熱反応混合物をポールフィルターでろ過した。冷却後、得られた沈殿を2M HCl(5ml)で酸性とし、ろ過し、水で洗浄し、乾燥して3−ヒドロキシ−4−メトキシビフェニル−2,6−ジカルボニトリルを得た。収量0.14g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.49(s, 1H), 6.96-7.24(m, 4H), 3.94(s, 3H).
窒素雰囲気下で、DCM(5ml)中、3−ヒドロキシ−4−メトキシビフェニル−2,6−ジカルボニトリル(141mg)の乾燥混合物に、1M 三臭化ホウ素のDCM溶液(2.82ml)を0℃で加えた。反応混合物を、撹拌しながらゆっくりと3時間半で室温まで温めた。反応混合物をメタノール(5ml)/氷混合物に注いだ。溶媒を蒸発させた後、水(10ml)を加え、混合物を1時間撹拌し、ろ過し、水で洗浄し、真空乾燥して表題の化合物を得た。収量115mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.35(br s, 2H), 7.50-7.55(m, 3H), 7.44-7.49(m, 2H), 7.35(s, 1H).
実施例37に記載の手順を用いて、3’,4’−ジクロロ−3−ヒドロキシ−4−メトキシビフェニル−2,6−ジカルボニトリル(107mg)を、3,4−ジクロロフェニルボロン酸および2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリルから製造し、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量96mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.38(br s, 2H), 7.84(d, J=2.01 Hz, 1H), 7.82(d, J=8.28 Hz, 1H), 7.51(dd, J=8.28, 2.26 Hz, 1H), 7.35(s, 1H).
実施例37に記載の手順を用いて、3−ヒドロキシ−4−メトキシ−3’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2,6−ジカルボニトリル(320mg)を、3−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸および2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリルから製造し、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量239mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.19(br s, 2H), 7.87-7.92(m, 2H), 7.75-7.85(m, 2H), 7.36(s, 1H).
実施例37に記載の手順を用いて、2−(フラン−3−イル)−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリル(60mg)を、フラン−3−ボロン酸および2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリルから製造し、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量56mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.68(br s, 1H), 11.15(br s, 1H), 8.00-8.12(m, 1H), 7.82-7.91(m, 1H), 7.33(s, 1H), 6.75-6.84(m, 1H).
実施例37に記載の手順を用いて、3−ヒドロキシ−4−メトキシ−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2,6−ジカルボニトリル(145mg)を、4−トリ(フルオロメチル)フェニルボロン酸および2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリルから製造し、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量139mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.41(br s, 2H), 7.92(d, J=8.03 Hz, 2H), 7.74(d, J=8.03 Hz, 2H), 7.38(s, 1H).
実施例37に記載の手順を用いて、4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−(チオフェン−3−イル)イソフタロニトリル(210mg)を、チオフェン−3−ボロン酸および2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリルから製造し、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量110mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.56(br s, 1H), 11.12(br s, 1H), 7.83(dd, J=3.0, 1.2 Hz, 1H), 7.72(dd, J=5.0 Hz, 1H), 7.33(s, 1H), 7.30(dd, 1H).
実施例37に記載の手順を用いて、4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−(5−メチルフラン−2−イル)イソフタロニトリル(150mg)を、5−メチルフラン−2−ボロン酸および2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリルから製造し、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量90mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.39(br s, 2H), 7.31(s, 1H), 6.88(d, J=3.3 Hz, 1H), 6.21-6.48(m, 1H),2.35(s, 3H).
実施例37に記載の手順を用いて、4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−(5−メチルチオフェン−2−イル)イソフタロニトリル(250mg)を、5−メチルチオフェン−2−ボロン酸および2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリルから製造し、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量130mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.41(br s, 2H), 7.31(s, 1H), 7.13(d, J=3.5 Hz, 1H), 6.88-6.95(m, 1H), 2.52(br s, 3H).
2−ベンジル−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリル
1,4−ジオキサン(5ml)および水(5ml)中、2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリル(1.0g)およびベンジルボロン酸ピナコールエステル(0.53ml)の混合物に、CH2Cl2とのPd(dppf)Cl2錯体(1:1)(0.260g)および炭酸セシウム(3.8g)を加えた。撹拌した反応物に120℃で30分間、マイクロ波を照射した。熱反応混合物をポールフィルターでろ過した。冷却後、得られた沈殿を2M HCl(5ml)で酸性とし、ろ過し、水で洗浄し、乾燥して2−ベンジル−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリルを得た。収量0.77g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.49(s, 1H), 6.96-7.24(m, 4H), 3.94(s, 3H).
2−ベンジル−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリル(1.5g)を、実施例37に記載しているように三臭化ホウ素を用いて脱メチル化し、表題の化合物を得た。収量0.77g。
1H NMR (DMSO-d6)ppm 10.8-11.6(br, 2H), 7.29(s, 1H), 7.15-7.35(m, 5H), 4.16(s, 2H).
実施例37に記載の手順を用いて、2−(ベンゾフラン−2−イル)−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリル(320mg)を、2−ベンゾフランボロン酸および2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリルから製造し、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量200mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.60(br s, 2H), 7.80(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.68(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.40-7.48(m, 3H), 7.32-7.39(m, 1H).
実施例37に記載の手順を用いて、2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリル(27mg)を、5−クロロチオフェン−2−ボロン酸および2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリルから製造し、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量20mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.35(br s, 2H), 7.34(s, 1H), 7.27(d, J=3.9 Hz, 1H), 7.24(d, 1H).
実施例37に記載の手順を用いて、2−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリル(70mg)を、2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリルおよびチアナフテン−2−ボロン酸から製造し、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量50mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 10.43-12.58(m, 2H), 8.04-8.11(m, 1H), 7.94-8.01(m, 1H), 7.67(s, 1H), 7.44-7.51(m, 2H), 7.39(s, 1H).
実施例37に記載の手順を用いて、(E)−4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−スチリルイソフタロニトリル(100mg)を、2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリルおよびトランス−2−フェニルビニルボロン酸から製造し、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量79mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.61(d, J=7.28 Hz, 2H), 7.41-7.48(m, 2H), 7.21-7.41(m, 4H).
実施例37に記載の手順を用いて、4’−エチル−3−ヒドロキシ−4−メトキシビフェニル−2,6−ジカルボニトリル(150mg)を、2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリルおよび4−エチルベンゼンボロン酸から製造し、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量100mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.33-7.41(m, 5H), 2.70(m, J=7.50, 7.50, 7.50 Hz, 2H), 1.25(t, J=7.53 Hz, 3H).
実施例37に記載の手順を用いて、3−ヒドロキシ−4−メトキシ−3’,5’−ジメチルビフェニル−2,6−ジカルボニトリル(115mg)を、2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリルおよび3,5−ジメチルベンゼンボロン酸から製造し、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量70mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.32(s, 1H), 7.14(s, 1H), 7.04(s, 2H), 2.33(s, 6H).
4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−(フェニルチオ)イソフタロニトリル
2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリル(0.5g)のTHF(8ml)混合物に、フェニルジスルフィド(0.26g)およびCH2Cl2とのPd(dppf)Cl2錯体(1:1)(0.13g)を加えた。撹拌した反応物を24時間還流した。熱反応混合物をポールフィルターでろ過した。冷却後、得られた沈殿を2M HCl(5ml)で酸性とし、ろ過し、水で洗浄し、乾燥して4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−(フェニルチオ)イソフタロニトリルを得た。収量0.45g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.29(s, 1H), 7.01-7.18(m, 4H), 3.68(s, 2H).
4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−(フェニルチオ)イソフタロニトリル(400mg)を、実施例37に記載したように、三臭化ホウ素を用いて脱メチル化し、表題の化合物を得た。収量164mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.25-7.40(m, 6H).
4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−(p−トリルチオ)イソフタロニトリル(400mg)は、p−トリルジスルフィドをフェニルジスルフィドの代わりに使用した以外は実施例52に記載したように製造し、実施例37に記載したように、三臭化ホウ素を用いて脱メチル化して表題の化合物を得た。収量65mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.45(br s, 2H), 7.36(s, 1H), 7.17(d, J=8.28 Hz, 2H), 7.12(d, J=8.28 Hz, 2H), 2.27(s, 3H).
4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−(4−メチルベンジル)イソフタロニトリル
エタノール(2.5ml)および水(22ml)中の2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリル(1.00g)および4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−メチルベンジル)−1,3,2−ジオキサボロラン(1.38g)の混合物に、CH2Cl2とのPd(dppf)Cl2錯体(1:1)(0.26g)および炭酸水素ナトリウム(1.32g)を加えた。撹拌した反応物を3時間還流した。熱反応混合物をポールフィルターでろ過した。冷却後、得られた沈殿を2M HCl(10ml)で酸性とし、ろ過し、水で洗浄し、乾燥して4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−(4−メチルベンジル)イソフタロニトリルを得た。収量0.53g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.66(s, 1H), 6.96-7.24(m, 4H), 4.13(s, 2H), 3.90(s, 3H), 2.26(s, 3H).
アセトニトリル(15ml)中の4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−(4−メチルベンジル)イソフタロニトリル(1.00g)を、塩化アルミニウム(0.95g)およびヨウ化ナトリウム(1.07g)のアセトニトリル(15ml)溶液に0℃でゆっくりと加えた。反応混合物を50℃で3時間加熱した。メタノール(50ml)を加え、溶液を蒸発乾固した。2M NaOH(10ml)およびトルエン(20ml)を加え、混合物を1時間撹拌した。水層をトルエン(10ml)で2回洗浄し、0℃で濃HClにより酸性とした。生成物をろ過し、水で洗浄し、乾燥して表題の化合物を得た。収量0.90g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.29(s, 1H), 6.92-7.21(m, 4H), 4.10(s, 2H), 2.25(s, 3H).
2−(4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリル
2−(4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリルは、実施例54と同様の手順を用いて、2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリル(1.00g)と、4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−メチルベンジル)−1,3,2−ジオキサボロランの代わりに2−(4−フルオロベンジル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.30g)とから製造した。収量0.53g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.68(s, 1H), 7.04-7.29(m, 4H), 4.18(s, 2H), 3.90(s, 3H).
2−(4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリル(200mg)を、実施例54と同様の手順を用いて表題の化合物に変換した。収量96mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.29(s, 1H), 7.12-7.23(m, 4H), 4.14(s, 2H).
実施例54と同様の手順を用いて、4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−(4−メトキシベンジル)イソフタロニトリル(250mg)を、4−メトキシベンジルボロン酸ピナコールエステルおよび2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリル(1.00g)から製造し、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量96mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.37(s, 1H), 6.96(d, J=1.00 Hz, 2H), 6.69(d, J=1.00 Hz, 2H), 4.01(s, 2H).
実施例54と同様の手順を用いて、4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−(2−メトキシベンジル)イソフタロニトリル(116mg)を、2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリルおよび2−(2−メトキシベンジル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランから製造し、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量17.6mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.28(s, 1H), 7.23(t, J=7.28 Hz, 1H), 6.99(d, J=8.28 Hz, 1H), 6.84(t, J=7.40 Hz, 1H), 6.70(d, J=7.28 Hz, 1H), 4.07(s, 2H), 3.81(s, 3H).
実施例54と同様の手順を用いて、4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−(4−トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソフタロニトリル(260mg)を、2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリルおよび4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルボロン酸ピナコールエステルから製造し、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量130mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.25-7.36(m, 5H), 4.18(s, 2H).
実施例54と同様の手順を用いて、2−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル(600mg)を、2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリルおよび2−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランから製造し、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量175mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.36(s, 1H), 7.11(t, J=8.78 Hz, 1H), 7.01(dd, J=1.00 Hz, 1H), 6.91(br d, J=1.00 Hz, 1H), 4.09(s, 2H), 3.80(s, 3H).
実施例54と同様の手順を用いて、2−(2−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリル(200mg)を、2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリルおよび2−(2−フルオロベンジル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランから製造し、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量86mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.27-7.34(m, 2H), 7.16-7.24(m, 1H), 7.13(t, J=7.53 Hz, 1H), 6.95(t, J=7.53 Hz, 1H), 4.17(s, 2H).
実施例54と同様の手順を用いて、4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−(2−メチルベンジル)イソフタロニトリル(550mg)を、2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリルおよび4,4,5,5−テトラメチル−2−(2−メチルベンジル)−1,3,2−ジオキサボロランから製造し、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量152mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.33(m, 1H), 7.22(d, J=7.07 Hz, 1H), 7.12(d, J=7.07 Hz, 1H), 7.07(d, J=7.58 Hz, 1H), 6.47(d, J=7.58 Hz, 1H), 4.10(s, 2H), 2.38(s, 3H).
実施例54と同様の手順を用いて、(2,5−ジメチルベンジル)−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリル(578mg)を、2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリルおよび2−(2,5−ジメチルベンジル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランから製造し、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量39mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.33(m, 1H), 7.10(d, J=7.28 Hz, 1H), 6.93(d, J=7.03 Hz, 1H), 6.28(br s, 1H), 4.06(br s, 2H), 2.32(s, 3H), 2.13(s, 3H).
実施例54と同様の手順を用いて、2−(3−フルオロ−5−メチルベンジル)−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリル(600mg)を、2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリルおよび2−(3−フルオロ−5−メチルベンジル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランから製造し、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量91mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.30(s, 1H), 6.91(d, J=9.79 Hz, 1H), 6.80(s, 1H), 6.75(d, J=9.79 Hz, 1H), 4.13(s, 2H), 2.27(s, 3H).
実施例54と同様の手順を用いて、3−(2,6−ジシアノ−3−ヒドロキシ−4−メトキシベンジル)安息香酸(300mg)を、2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリルおよび3−((4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)メチル)安息香酸メチルから製造し、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量43mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.75(s, 1H), 7.26-7.56(m, 4H), 4.22(s, 2H).
実施例54と同様の手順を用いて、2−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリル(600mg)を、2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリルおよび2−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランから製造し、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量24mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.29(s, 1H), 7.03-7.12(m, 2H), 6.99(br s, 1H), 4.10(br s, 2H), 2.19(br s, 3H).
実施例54と同様の手順を用いて、4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−(3−メチルベンジル)イソフタロニトリル(600mg)を、2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリルおよび4,4,5,5−テトラメチル−2−(3−メチルベンジル)−1,3,2−ジオキサボロランから製造し、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量43mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.57(br s, 1H), 10.93(br s, 1H), 7.29(br s, 1H), 7.19(br s, 1H), 6.79-7.09(m, 3H), 4.11(s, 2H), 2.26(s, 3H).
実施例54と同様の手順を用いて、2−(5−フルオロ−2−メトキシベンジル)−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリル(400mg)を、2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリルおよび2−(5−フルオロ−2−メトキシベンジル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランから製造し、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量7mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.09(br s, 1H), 10.95(br s, 1H), 7.29(s, 1H), 6.92-7.11(m, 2H), 6.55(d, J=9.03 Hz, 1H), 4.06(s, 2H), 3.79(s, 3H).
実施例54と同様の手順を用いて、2−(3,5−ジメチルベンジル)−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリル(578mg)を、2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリルおよび2−(3,5−ジメチルベンジル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランから製造し、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量120mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.30(s, 1H), 6.86(s, 1H), 6.76(s, 2H), 4.07(s, 2H), 2.21(s, 6H).
実施例54と同様の手順を用いて、4−ヒドロキシ−2−(4−イソプロピルベンジル)−5−メトキシイソフタロニトリル(600mg)を、2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリルおよび2−(4−イソプロピルベンジル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランから製造し、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量21mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.28(s, 1H), 7.18(d, J=1.00 Hz, 2H), 7.10(d, J=1.00 Hz, 2H), 4.10(s, 2H), 2.79-2.88(m, 1H), 1.17(d, J=6.78 Hz, 6H).
2−(4−エチルベンジル)−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリル
エタノール(5ml)および水(40ml)中の2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリル(2.57g)および2−(4−エチルベンジル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(3.75g)の混合物に、CH2Cl2とのPd(dppf)Cl2錯体(1:1)(0.67g)および炭酸水素ナトリウム(3.40g)を加えた。撹拌した反応物を3時間還流した。熱反応混合物をポールフィルターでろ過した。冷却後、得られた沈殿を2M HCl(20ml)で酸性とし、ろ過し、水で洗浄し、乾燥して2−(4−エチルベンジル)−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリルを得た。収量2.31g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.41(s, 1H), 7.08-7.17(m, 4H), 4.08(s, 2H), 3.82(s, 3H), 2.55(q, J=7.61 Hz, 2H), 1.14(t, J=7.53 Hz, 3H).
実施例54に記載した手順を用いて、2−(4−エチルベンジル)−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリル(2.31g)を表題の化合物に変換した。収量2.15g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.28(s, 1H), 7.12-7.17(m, 2H), 7.07-7.12(m, 2H), 4.11(s, 2H), 2.53-2.59(m, 2H), 1.14(t, J=7.65 Hz, 3H).
実施例54と同様の手順を用いて、4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−(ナフタレン−1−イルメチル)イソフタロニトリル(100mg)を、2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリルおよび4,4,5,5−テトラメチル−2−(ナフタレン−1−イルメチル)−1,3,2−ジオキサボロランから製造し、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量40mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 8.50-6.50(m, 8H), 4.72(m, 2H).
実施例54と同様の手順を用いて、5−(2,6−ジシアノ−3−ヒドロキシ−4−メトキシベンジル)−2−ヒドロキシ安息香酸(300mg)を、2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリルおよび2−ヒドロキシ−5−((4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)メチル)安息香酸から製造し、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量38mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.29-11.80(m, 1H), 10.95(br s, 1H), 7.33(s, 1H), 7.10(d, J=7.78 Hz, 1H), 6.93(d, J=7.78 Hz, 1H), 6.27(s, 1H), 4.06(s, 2H).
2−(2,4−ジメチルベンジル)−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリル
エタノール(2.5ml)および水(22ml)中の2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリル(0.86g)および2−(2,4−ジメチルベンジル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.13g)の混合物に、CH2Cl2とのPd(dppf)Cl2錯体(1:1)(0.21g)および炭酸水素ナトリウム(1.10g)を加えた。撹拌した反応物を3時間還流した。熱反応混合物をポールフィルターでろ過した。冷却後、得られた沈殿を2M HCl(10ml)で酸性とし、ろ過し、水で洗浄し、乾燥して2−(2,4−ジメチルベンジル)−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリルを得た。収量0.43g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.70(s, 1H), 7.04(s, 1H), 6.87(d, J=7.78 Hz, 1H), 6.34(d, J=7.78 Hz, 1H), 4.08(s, 2H), 3.93(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.22(s, 3H).
実施例54に記載した手順を用いて、2−(2,4−ジメチルベンジル)−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリル(0.43g)を表題の化合物に変換した。収量0.40g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.31(s, 1H), 7.02(s, 1H), 6.86(d, J=8.03 Hz, 1H), 6.34(d, J=7.78 Hz, 1H), 4.04(s, 2H), 2.33(s, 3H), 2.21(s, 3H).
3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−ボロン酸ピナコールエステル(156mg)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(24mg)および炭酸ナトリウム(197mg)の水溶液(2ml)を、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(200mg)、エタノール(2ml)およびアセトニトリル(2ml)の溶液に加えた。反応混合物に130℃で15分間マイクロ波を照射した。反応混合物を氷水に注ぎ、2M NaOH(15ml)およびトルエン(20ml)を加えた。混合物を30分撹拌した。水層をトルエン(20ml)で洗浄し、その後4M HCl(10ml)を冷却下で加えて酸性とした。生成物をろ過し、水で洗浄し、乾燥して表題の化合物を得た。収量133mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.26(s, 1H), 5.95(br s, 1H), 4.21(d, J=2.51 Hz, 2H), 3.81(t, J=5.14 Hz, 2H), 2.30-2.37(m, 2H).
表題の化合物は、実施例74と同様の手順により、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(200mg)から、反応物として3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに1−シクロペンテニルボロン酸ピナコールエステル(144mg)を用いて製造した。反応条件:130℃で0.4時間。収量114mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.25(s, 1H), 6.02(br s, 1H), 2.60-2.76(m, 2H), 2.10-2.30(m, 2H), 1.92-2.08(m, 2H).
表題の化合物は、実施例74と同様の手順により、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(500mg)から、反応物として3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに2−(エトキシカルボニル)ビニルボロン酸ピナコールエステル(420mg)を用いて製造した。反応条件:150℃で0.4時間。収量260mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.65(d, J=16.31 Hz, 1H), 7.32(s, 1H), 6.74(d, J=16.06 Hz, 1H).
表題の化合物は、実施例74と同様の手順により、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(200mg)から、反応物として3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−ボロン酸ピナコールエステルの代わりにトランス−3−メトキシ−1−プロペニルボロン酸ピナコールエステル(147mg)を用いて製造した。反応条件:130℃で30分間。収量70mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.26(s, 1H), 6.40-6.77(m, 2H), 4.02-4.20(m, 2H), 3.33(s, 3H).
表題の化合物は、実施例74と同様の手順により、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(200mg)から、反応物として3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに5−(モルホリノメチル)−2−チオフェンボロン酸ピナコールエステル(249mg)を用いて製造した。反応条件:150℃で10分間。収量80mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.48(d, J=3.51 Hz, 1H), 7.45(s, 1H), 7.36(d, J=3.76 Hz, 1H), 4.64(s, 2H), 3.87(br s, 4H), 3.18(br s, 4H).
表題の化合物は、実施例74と同様の手順により、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(300mg)から、反応物として3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)ボロン酸ピナコールエステル(383mg)を用いて製造した。反応条件:140℃で10分間。収量120mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.99-8.12(m, 2H), 7.58-7.68(m, 2H), 7.37(s, 1H), 3.16-3.74(m, 4H).
表題の化合物は、実施例74と同様の手順により、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(200mg)から、反応物として3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに5’−ヘキシル−2,2’−ビチオフェン−5−ボロン酸ピナコールエステル(303mg)を用いて製造した。反応条件:140℃で10分間。収量22mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.33(s, 1H), 7.30(d, J=3.76 Hz, 1H), 7.27(d, J=1.00 Hz, 1H), 7.20(d, J=3.51 Hz, 1H), 6.84(d, J=3.26 Hz, 1H), 2.80(t, J=7.28 Hz, 2H), 1.58-1.68(m, 2H), 1.23-1.39(m, 6H), 0.81-0.91(m, 3H).
表題の化合物は、実施例74と同様の手順により、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(300mg)から、反応物として3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに1−ベンジル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(317mg)を用いて製造した。反応条件:140℃で10分間。収量82mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 8.37(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.33-7.50(m, 6H), 5.54(s, 2H).
表題の化合物は、実施例74と同様の手順により、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(300mg)から、反応物として3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに5−ヘキシル−2−チオフェンボロン酸ピナコールエステル(355mg)を用いて製造した。反応条件:140℃で10分間。収量40mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.31(s, 1H), 7.14(d, J=1.00 Hz, 1H), 6.93(br s, 1H), 2.84(t, J=7.15 Hz, 2H), 1.61-1.70(m, 2H), 1.23-1.36(m, 6H), 0.86(br s, 3H).
シス−クロチルボロン酸ピナコールエステル(99mg)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(29mg)および炭酸ナトリウム(133mg)を、溶媒としてエタノール(1ml)、アセトニトリル(1ml)および水(1ml)を含む2−ブロモ−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル(100mg)の溶液に加えた。反応混合物を撹拌し、120℃で45分間マイクロ波を照射した。反応混合物をセライトを通してろ過し、氷水に注いだ。2M NaOH(15ml)およびトルエン(20ml)を加えた。混合物を30分間撹拌した。水層をトルエン(20ml)で2回洗浄し、0〜5℃で温度を維持しながら、4M HClを加えて酸性とした。固体生成物をろ過し、水およびトルエンで洗浄し、乾燥した。収量36.6mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.5(s, 1H), 5.92(dd, J=10.29, 5.77 Hz, 1H), 5.54(dd, J=10.42, 5.65 Hz, 1H), 3.73-3.74(d, J=5.00 Hz, 2H), 1.68(d, J=5.02 Hz, 3H).
3−メチル−2−ブテニルボロン酸ピナコールエステル(392mg)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(47mg)および炭酸ナトリウム(426mg)を、溶媒としてエタノール(5ml)、アセトニトリル(5ml)および水(5ml)を含む2−ブロモ−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル(320mg)の溶液に加えた。反応混合物を撹拌し、120℃で60分間マイクロ波を照射した。反応混合物をセライトを通して濾過し、有機溶媒を蒸発させた。0.1M NaOHを加え、混合物をトルエンおよびEtOAcで洗浄した。水層をHClを加えて酸性とした。固体生成物をろ過し、水およびトルエンで洗浄し、乾燥した。収量306mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.23(s, 1H), 5.09(t, J=7.03 Hz, 1H), 3.49(d, J=7.03 Hz, 2H), 1.75(s, 3H), 1.68(s, 3H).
表題の化合物は、実施例83に記載したように、2−ブロモ−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル(100mg)から、シス−クロチルボロン酸ピナコールエステルの代わりにトランス−クロチルボロン酸ピナコールエステル(99mg)を用いて製造した。反応条件:120℃で60分間。収量30mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.5(s, 1H), 5.92(dd, J=10.29, 5.77 Hz, 1H), 5.56(dd, J=10.42, 5.65 Hz, 1H), 3.73-3.75(d, J=5.00 Hz, 2H), 1.72(d, J=5.02 Hz, 3H).
窒素雰囲気下、4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−メチルイソフタロニトリル(565mg)、DCM(30ml)およびアセトニトリル(30ml)の混合物に、1M 三臭化ホウ素のDCM溶液(6.0ml)を−20℃で加えた。反応混合物を一晩で室温まで温めた。水(0.3ml)を反応混合物に加え、その後、メタノールを透明な反応混合物が得られるまで加えた。混合物を蒸発乾固し、残りを、EtOAc/AcOH混合溶媒を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。収量0.27g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 10.97(br s, 2H), 7.17(s, 1H), 2.44(s, 3H).
表題の化合物は、実施例2の方法により、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(395mg)から、フェニルエチニルトリ−n−ブチルスズの代わりに2−メチルプロペン−1−トリブチルスタンナン(528mg)を用いて製造した。収量198mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.20(br s, 2H), 7.27(s, 1H), 6.20-6.26(m, 1H), 1.92(d, J=1.25 Hz, 3H), 1.62(d, J=1.00 Hz, 3H).
表題の化合物は、実施例2の方法により、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(352mg)から、フェニルエチニルトリ−n−ブチルスズの代わりにトリブチル(m−トリル)スタンナン(235mg)を用いて製造した。収量273mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.31(br s, 2H), 7.37-7.44(m, 1H), 7.29-7.36(m, 2H), 7.21-7.29(m, 2H), 2.38(s, 3H).
表題の化合物は、実施例2の方法により、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(200mg)から、フェニルエチニルトリ−n−ブチルスズの代わりにトリブチル(ビニル)スタンナン(255mg)を用いて製造した。収量50mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.30(br s, 2H), 7.28(s, 1H), 6.83(dd, J=17.57, 11.54 Hz, 1H), 6.03(d, J=17.57 Hz, 1H), 5.78(d, J=11.54 Hz, 1H).
表題の化合物は、実施例2の方法により、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(500mg)から、フェニルエチニルトリ−n−ブチルスズの代わりに2−(トリブチルスタンニル)プロペン(641mg)を用いて製造した。収量210mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.35(br s, 1H), 7.26(s, 1H), 5.49(s, 1H), 5.09(s, 1H), 2.07(s, 3H).
表題の化合物は、実施例2の方法により、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(200mg)から、フェニルエチニルトリ−n−ブチルスズの代わりに2−エトキシ−5−(トリブチルスタンニル)チアゾール(311mg)を用いて製造した。収量60mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.36(br s, 1H), 7.40(s, 1H), 7.34(s, 1H), 4.50(m, J=7.00, 7.00, 7.00 Hz, 2H), 1.40(t, J=6.90 Hz, 3H).
表題の化合物は、実施例2の方法により、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(250mg)から、フェニルエチニルトリ−n−ブチルスズの代わりにアリルトリ−n−ブチルスズ(512mg)を用いて製造した。収量28mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 10.7-11.8(br s, 2H), 7.25(s, 1H), 5.90(m, 1H), 5.11(m, 1H), 4.95(m, 1H), 3.52(m, 2H).
表題の化合物は、実施例7に記載したように、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(500mg)と、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに(3−(tert−ブトキシメチル)フェニル)ボロン酸(322mg)とから製造した。反応条件:150℃で30分間。収量250mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.27(br s, 2H), 7.41-7.53(m, 2H), 7.29-7.41(m, 3H), 4.49(s, 2H), 1.24(s, 9H).
表題の化合物は、実施例7に記載したように、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(500mg)と、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに3−tert−ブトキシカルボニルフェニルボロン酸(344mg)とから製造した。反応条件:150℃で30分間。収量67mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.43(br s, 2H), 8.03(d, J=8.03 Hz, 1H), 7.96(s, 1H), 7.74(d, J=7.28 Hz, 1H), 7.67(t, J=7.53 Hz, 1H), 7.36(s, 1H), 1.56(s, 9H).
表題の化合物は、実施例7に記載したように、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(500mg)と、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに3−シアノフェニルボロン酸(227mg)とから製造した。反応条件:150℃で30分間。収量141mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.39(br s, 1H), 8.06(s, 1H), 8.01(d, J=7.78 Hz, 1H), 7.86(d, J=8.03 Hz, 1H), 7.76(t, J=7.91 Hz, 1H), 7.39(s, 1H).
表題の化合物は、実施例7に記載したように、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(300mg)と、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに3−(ジプロピルカルバモイル)フェニルボロン酸(231mg)とから製造した。反応条件:150℃で10分間。収量40mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.36(br s, 2H), 7.59(t, J=7.65 Hz, 1H), 7.51(d, J=7.78 Hz, 1H), 7.46(d, J=7.53 Hz, 1H), 7.34-7.40(m, 2H), 3.27-3.35(m, 2H), 3.19(br s, 2H), 1.60(br s, 2H), 1.45(br s, 2H), 0.91(br s, 3H), 0.65(br s, 3H).
表題の化合物は、実施例7に記載したように、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(300mg)と、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに4−(シクロヘキシルアミノカルボニル)フェニルボロン酸(275mg)とから製造した。反応条件:150℃で5分間。収量190mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.38(br s, 2H), 8.36(d, J=7.78 Hz, 1H), 7.95(d, J=1.00 Hz, 2H), 7.56(d, J=1.00 Hz, 2H), 7.37(s, 1H), 3.79(br s, 1H), 1.84(br s, 2H), 1.76(br s, 2H), 1.62(d, J=12.05 Hz, 1H), 1.30-1.40(m, 4H), 1.14(m, J=8.50 Hz, 1H).
表題の化合物は、実施例7に記載したように、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(300mg)と、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに3−(シクロヘキシルアミノカルボニル)フェニルボロン酸(275mg)とから製造した。反応条件:150℃で5分間。収量120mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.35(br s, 2H), 8.29(d, J=7.78 Hz, 1H), 7.99(br s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.61(d, J=4.52 Hz, 2H), 7.37(s, 1H), 3.78(br s, 1H), 1.83(br s, 2H), 1.74(br s, 2H), 1.61(d, J=12.05 Hz, 1H), 1.31(m, J=9.50, 9.50 Hz, 4H), 1.14(br s, 1H).
表題の化合物は、実施例7に記載したように、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(300mg)と、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに4−(N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニルボロン酸(246mg)とから製造した。反応条件:140℃で10分間。収量100mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.42-7.62(m, 4H), 7.36(s, 1H), 3.44(t, J=1.00 Hz, 4H), 1.15(br q, J=1.00, 1.00, 1.00 Hz, 6H).
表題の化合物は、実施例7に記載したように、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(300mg)と、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに3−(N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニルボロン酸(246mg)とから製造した。反応条件:140℃で10分間。収量100mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.34(br s, 2H), 7.56-7.63(m, 1H), 7.48(d, J=7.28 Hz, 1H), 7.52(d, J=7.78 Hz, 1H), 7.40(s, 1H), 7.34(s, 1H), 3.44(br s, 4H), 1.14(br s, 3H), 1.05(br s, 3H).
表題の化合物は、実施例7に記載したように、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(300mg)と、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに3−(N−エチルアミノカルボニル)フェニルボロン酸(215mg)とから製造した。反応条件:140℃で10分間。収量100mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.40(br s, 2H), 8.56(m, J=5.00, 5.00 Hz, 1H), 7.96-8.02(m, 1H), 7.94(s, 1H), 7.62(d, J=4.77 Hz, 2H), 7.38(s, 1H), 3.25-3.35(m, 2H), 1.14(t, J=7.15 Hz, 3H).
表題の化合物は、実施例7に記載したように、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(300mg)と、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりにN,N−ジメチルベンズアミド−3−ボロン酸(215mg)とから製造した。反応条件:140℃で10分間。収量60mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.57-7.63(m, 1H), 7.51-7.57(m, 2H), 7.48(s, 1H), 7.36(s, 1H), 3.00(br s, 3H), 2.95(br s, 3H).
表題の化合物は、実施例7に記載したように、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(100mg)と、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに4−フルオロベンゼンボロン酸(43mg)とから製造した。反応条件:130℃で20分間。収量50mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.50-7.57(m, 2H), 7.37(t, J=8.78 Hz, 2H), 7.32(s, 1H).
表題の化合物は、実施例7に記載したように、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(100mg)と、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに3,4−ジフルオロフェニルボロン酸(49mg)とから製造した。反応条件:130℃で20分間。収量34mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.66-7.73(m, 1H), 7.57-7.66(m, 1H), 7.37(br s, 1H), 7.33(s, 1H).
表題の化合物は、実施例7に記載したように、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(100mg)と、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに4−フルオロ−3−ヒドロキシフェニルボロン酸(48mg)とから製造した。反応条件:130℃で20分間。収量32mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.23-7.31(m, 3H), 7.00(d, J=8.28 Hz, 1H), 6.86(br s, 1H).
表題の化合物は、実施例7に記載したように、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(100mg)と、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに(E)−3−フェニルプロペン−1−イル−ボロン酸(65mg)とから製造した。反応条件:150℃で20分間。収量57mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.26-7.35(m, 4H), 7.20-7.26(m, 2H), 6.54-6.69(m, 2H), 3.63(d, J=6.27 Hz, 2H).
表題の化合物は、実施例7に記載したように、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(106mg)と、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに3−フルオロ−4−メトキシフェニルボロン酸(72mg)とから製造した。反応条件:150℃で45分間。収量63.5mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.41(d, J=10.79 Hz, 1H), 7.24-7.35(m, 3H), 3.92(s, 3H).
表題の化合物は、実施例7に記載したように、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(300mg)と、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに5−ボロノチオフェン−2−カルボン酸(208mg)とから製造した。反応条件:150℃で45分間。収量127mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.79(d, J=3.76 Hz, 1H), 7.39(d, J=4.02 Hz, 1H), 7.35(s, 1H).
表題の化合物は、実施例7に記載したように、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(108mg)と、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに4−(メタンスルホニル)フェニルボロン酸(87mg)とから製造した。反応条件:150℃で45分間。収量60mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 10.72-12.36(m, 2H), 8.08(br d, J=8.30 Hz, 2H), 7.78(br d, J=8.50 Hz, 2H), 7.38(s, 1H), 3.33(s, 3H).
表題の化合物は、実施例7に記載したように、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(200mg)と、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに3−プロポキシフェニルボロン酸(167mg)とから製造した。反応条件:150℃で20分間。収量30mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.38(d, J=1.00 Hz, 2H), 7.34(s, 1H), 7.06(d, J=1.00 Hz, 2H), 4.00(t, J=6.53 Hz, 2H), 1.71-1.81(m, 2H), 1.01(t, J=7.40 Hz, 3H).
表題の化合物は、実施例7に記載したように、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(400mg)と、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに4−カルボキシフェニルボロン酸(247mg)とから製造した。反応条件:140℃で30分間。収量270mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 8.07(d, J=1.00 Hz, 2H), 7.61(d, J=1.00 Hz, 2H), 7.38(s, 1H).
表題の化合物は、実施例7に記載したように、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(200mg)と、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに(4−クロロ−3−メチルフェニル)ボロン酸(127mg)とから製造した。反応条件:150℃で45分間。収量54mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.57(d, J=8.28 Hz, 1H), 7.47(d, J=1.76 Hz, 1H), 7.34(s, 1H), 7.33(d, J=2.26 Hz, 1H), 2.39(s, 3H).
表題の化合物は、実施例7に記載したように、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(200mg)と、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに5−フェニル−2−チエニルボロン酸(164mg)とから製造した。反応条件:150℃で45分間。収量71mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.72(d, J=7.28 Hz, 2H), 7.63(d, J=3.51 Hz, 1H), 7.44-7.50(m, 2H), 7.34-7.40(m, 3H).
表題の化合物は、実施例7に記載したように、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(200mg)と、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに4−イソプロピルフェニルボロン酸(152mg)とから製造した。反応条件:150℃で20分間。収量66mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.39(s, 4H), 7.34(s, 1H), 2.92-3.03(m, 1H), 1.26(d, J=7.03 Hz, 6H).
表題の化合物は、実施例7に記載したように、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(200mg)と、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに4−プロピルフェニルボロン酸(152mg)とから製造した。反応条件:150℃で20分間。収量80mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.31-7.40(m, 5H), 2.64(t, J=7.65 Hz, 2H), 1.60-1.71(m, 2H), 0.93(t, J=7.40 Hz, 3H).
表題の化合物は、実施例7に記載したように、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(500mg)と、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに1−フェニルビニルボロン酸(321mg)とから製造した。反応条件:130℃で45分間。収量370mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.32-7.40(m, 4H), 7.24-7.28(m, 2H), 6.17(s, 1H), 5.44(s, 1H).
表題の化合物は、実施例7に記載したように、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(200mg)と、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに2−カルボキシフェニルボロン酸(134mg)とから製造した。反応条件:130℃で45分間。収量106mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 8.08(d, J=7.78 Hz, 1H), 8.01(s, 1H), 7.75(d, J=7.78 Hz, 1H), 7.67(m, J=7.70, 7.70 Hz, 1H), 7.38(s, 1H).
2−((4−クロロメチル)ベンジル)オキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン
(4−(クロロメチル)フェニル)メタノール(25.3g)、DCM(280ml)、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(39.6ml)およびピリジン−1−イウム・4−メチルベンゼンスルホン酸塩(4.1g)の混合物を、室温で3時間撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(250ml)およびDCM(550ml)を混合物に加え、層を分離した。有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(250ml)およびブライン(250ml)で抽出し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮した。トルエン(350ml)を残渣に加え、溶液を濃縮して表題の化合物を得た。収量43.0g。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6)ppm 7.32-7.44(m, 4H), 4.75(s, 2H), 4.67-4.73(m, 1H), 4.56(dd, 2H), 3.73-3.84(m, 1H), 3.42-3.52(m, 1H), 1.47-1.79(m, 6H).
塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(1.75g)、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(30.95g)および4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(17.5ml)を、窒素雰囲気下、2−((4−(クロロメチル)ベンジル)オキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(21.2g)の1,2−ジクロロエタン(320ml)溶液に加えた。混合物を10時間還流しながら加熱した。トルエン(1000ml)を室温で加えた。反応混合物をブライン(1150ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をn−ヘプタン(800ml)に溶解した。形成した沈殿をろ過し、n−ヘプタンで洗浄した。合わせたn−ヘプタンろ液を濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン/EtOAc9:1+0.5%トリエチルアミン)により精製した。収量13.72。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6)ppm 7.06-7.21(m, 4H), 4.64-4.68(m, 1H), 4.48(dd, 2H), 3.74-3.85(m, 1H), 3.41-3.52(m, 1H), 2.19(s, 2H), 1.41-1.80(m, 6H), 1.17(s, 12H).
4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)メチル)ベンジル)−1,3,2−ジオキサボロラン(5.03g)、2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリル(3.06g)、CH2Cl2とのPd(dppf)Cl2錯体(1:1)(1.11g)および炭酸水素ナトリウム(5.09g)、水(84ml)およびエタノール(7.5ml)の混合物を、室温で窒素ガスを用いて通気した。混合物を窒素雰囲気下、還流しながら1.5時間加熱した。DCM(130ml)を混合物に室温で加え、混合物をセライトを通してろ過した。セライトを水(100ml)およびDCM(100ml)で洗浄し、合わせたろ液のpHを0.5M HCl溶液で7に調整した。層を分離し、分離は水(200ml)の添加により容易にした。水層をDCM(2×100ml、2×50ml)で抽出し、合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー(DCM/メタノール100:0→90:10+0.5%トリエチルアミン)により精製した。収量3.68g。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6)ppm 7.17-7.28(m, 4H), 6.82(s, 1H), 4.61-4.68(m, 1H), 4.49(dd, 2H), 3.96(s, 2H), 3.73-3.84(m, 1H), 3.65(s, 3H), 3.61(s, 1H), 3.39-3.50(m, 1H), 1.45-1.77(m, 6H).
アセトン(96ml)中の4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−(4−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)メチル)ベンジル)イソフタロニトリル(4.70g)の混合物を氷浴で冷却し、ジョーンズ試薬(24.0ml)を少しずつ加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。イソプロパノール(5ml)を混合物に加え、溶液をろ過しクロム塩を除去した。クロム塩をアセトン(150ml)で洗浄し、そのアセトンをろ液と合わせた。水(200ml)を溶液に加え、溶液を生成物が沈殿し始めるまで濃縮した。濃縮物をろ過し、沈殿を水(100ml)で洗浄した。沈殿をEtOAc(50ml)に溶解し、0.5M HCl溶液(2×40ml)およびブライン(20ml)で洗浄した。水(50ml)を有機層に加え、溶液のpHを15%NaOH溶液で>10に調整した。層を分離し、有機層を水(30ml)で洗浄した。合わせた水溶液のpHを4M HCl溶液で1〜2に調整した。沈殿をろ過し、水(30ml)およびDCM(20ml)で洗浄し、50℃で真空乾燥した。収量1.47g。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6)ppm 12.89(br s, 1H), 12.02(br s, 1H), 7.89(d, 2H), 7.71(s, 1H), 7.27(d, 2H), 4.27(s, 2H), 3.91(s, 3H).
1M 三臭化ホウ素溶液(5.6ml)を、DCM(36ml)中の4−(2,6−ジシアノ−3−ヒドロキシ−4−メトキシベンジル)安息香酸(1.45g)に窒素雰囲気下、0℃でゆっくりと加えた。室温で撹拌を続け、さらに1M 三臭化ホウ素溶液を6回加えた[1.5時間後(5.6ml)、2.5時間後(5.6ml)、4時間後(5.6ml)、5.5時間後(5.3ml)、22時間後(5.3ml)、および25.5時間後(5.3ml)]。合計47時間撹拌した後、反応混合物を氷水(140ml)に注ぎ、1.5時間撹拌した。混合物をろ過し、沈殿を水(100ml)およびn−ヘプタン(20ml)で洗浄した。沈殿を1M NaOH溶液(60ml)に溶解し、溶液をEtOAc(35ml)で3回抽出した。水溶液のpHを4M HCl溶液で1〜2に調整し、溶液をEtAc(30ml)で2回抽出した。合わせた有機層を水(30ml)およびブライン(30ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮して表題の化合物を得た。収量1.55g。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6)ppm 12.9(br s, 1H), 11.4(br s, 1H), 7.2-8.0(m, 5H), 4.25(s, 2H).
実施例37に記載の手順を用いて、2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリルおよびトランス−2−(4−メトキシフェニル)ビニルボロン酸から製造した(E)−4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−(4−メトキシスチリル)イソフタロニトリル(117mg)を脱メチル化し、表題の化合物を得た。収量56mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.29(br s, 2H), 6.78-7.60(m, 7H), 3.80(s, 3H).
実施例37に記載の手順を用いて、2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリルおよび3,4−ジメチルベンゼンボロン酸から製造した3−ヒドロキシ−4−メトキシ−3’,4’−ジメチルビフェニル−2,6−ジカルボニトリル(50mg)を脱メチル化し、表題の化合物を得た。収量36mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.33(s, 1H), 7.28(d, J=7.53 Hz, 1H), 7.22(s, 1H), 7.14-7.19(m, 1H), 2.29(d, J=5.27 Hz, 6H).
実施例37に記載の手順を用いて、2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリルおよびトランス−2−(4−メチルフェニル)ビニルボロン酸から製造した(E)−4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−(4−メチルスチリル)イソフタロニトリル(95mg)を脱メチル化し、表題の化合物を得た。収量71mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.50(d, J=1.00 Hz, 2H), 7.32(d, J=1.00 Hz, 2H), 7.25(d, J=1.00 Hz, 2H), 7.18(d, J=1.00 Hz, 1H), 2.34(s, 3H).
実施例37に記載の手順を用いて、2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリルおよび6−メトキシ−2−ナフタレンボロン酸から製造した4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−(6−メトキシナフタレン−2−イル)イソフタロニトリル(105mg)を脱メチル化し、表題の化合物を得た。収量45mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.88(s, 1H), 7.86(d, J=8.78 Hz, 1H), 7.81(d, J=8.53 Hz, 1H), 7.44(m, J=8.50, 1.80 Hz, 1H), 7.36(s, 1H), 7.19-7.22(m, 1H), 7.17(m, J=8.80, 2.30 Hz, 1H).
実施例37に記載の手順を用いて、2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリルおよび4−フルオロ−3−メチルフェニルボロン酸から製造した4’−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メトキシ−3’−メチルビフェニル−2,6−ジカルボニトリル(215mg)を脱メチル化し、表題の化合物を得た。収量140mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.40(d, J=7.28 Hz, 1H), 7.25-7.36(m, 3H), 2.28-2.31(m, 3H).
窒素雰囲気下、塩化アルミニウム(66mg)、ヨウ化ナトリウム(74mg)およびアセトニトリル(1ml)の無水混合物に、4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−(3−メチルブト−2−エン−2−イル)イソフタロニトリル(12mg)(3−メチルブト−2−エン−2−イルボロン酸を4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−メチルベンジル)−1,3,2−ジオキサボロランの代わりに用いた以外は、実施例54に記載したように製造した)を加えた。混合物を60℃で3時間加熱し、室温で一晩撹拌した。2M HCl(0.3ml)および亜硫酸ナトリウム(31mg)を混合物に加え、溶液を50℃で30分間加熱した。生成物をEtOAcで抽出し、溶媒を蒸発させ、残渣を乾燥した。生成物をトルエン−イソプロパノール溶液から再結晶化させた。収量6mg。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)ppm 7.15(s, 1H), 1.95(s, 3H), 1.88(s, 3H), 1.48-1.55(m, 3H).
2,5−ジメチルチオフェン−3−トリフルオロボロン酸カリウムを4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−メチルベンジル)−1,3,2−ジオキサボロランの代わりに用いた以外は、実施例54に記載したように製造した2−(2,5−ジメチルチオフェン−2−イル)−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリル(65mg)を、実施例54と同様の手順を用いて表題の化合物に変換した。収量36mg。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)ppm 7.26(s, 1H), 6.62(d, J=1.14 Hz, 1H), 2.44(s, 3H), 2.28(s, 3H).
実施例54と同様の手順を用いて、2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリルおよび2−(2,3−ジフルオロ−4−メチルベンジル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランから製造した2−(2,3−ジフルオロ−4−メチルベンジル)−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリル(200mg)を脱メチル化して表題の化合物を得た。収量30mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.29(s, 1H), 7.02(t, J=7.40 Hz, 1H), 6.65(t, J=7.28 Hz, 1H), 4.16(s, 2H), 2.24(s, 3H).
実施例54と同様の手順を用いて、2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリルおよび2−(4−((4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸から製造した2−(4−(2,6−ジシアノ−3−ヒドロキシ−4−メトキシベンジル)フェニル)プロパン酸(600mg)を脱メチル化して表題の化合物を得た。収量27.5mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.26-7.31(m, 1H), 7.09-7.26(m, 4H), 4.12(s, 2H), 3.62(quin, J=7.15 Hz, 1H), 1.34(d, J=1.00 Hz, 3H).
表題の化合物は、実施例74と同様の手順により、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(300mg)から、反応物としての3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−ボロン酸ピナコールエステルの代わりにトランス−3−シクロペンチルプロペン−1−イルボロン酸ピナコールエステル(285mg)を用いて製造した。反応条件:140℃で10分間。収量25mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.24(s, 1H), 6.47(s, 2H), 2.21-2.32(m, 2H), 1.95(m, J=14.70, 7.30, 7.30 Hz, 1H), 1.70-1.86(m, 2H), 1.56-1.66(m, 2H), 1.42-1.54(m, 2H), 1.13-1.27(m, 2H).
表題の化合物は、実施例74と同様の手順により、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(300mg)から、反応物としての3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに1−イソブチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(279mg)を用いて製造した。反応条件:140℃で10分間。収量70mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 8.08(s, 1H), 7.72(s, 1H),7.30(s, 1H), 4.00(d, J=7.28 Hz, 2H), 2.13(m, J=13.60, 6.90, 6.90 Hz, 1H), 0.86(d, J=6.53 Hz, 6H).
表題の化合物は、実施例74と同様の手順により、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(310mg)から、反応物としての3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに(4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピラゾール−1−イル)−酢酸エチルエステル(121mg)を用いて製造した。反応条件:150℃で20分間。反応混合物をセライトを通してろ過し、氷水に注ぎ、2M NaOHおよびトルエンを混合物に加えた。水層をトルエンで洗浄し、濃HClで酸性とした。生成物をろ過し、水およびトルエンで洗浄し、乾燥した。収量57mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 8.14(s, 1H), 7.78(s, 1H),7.31(s, 1H), 5.06(s, 2H).
表題の化合物は、実施例74と同様の手順により、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(100mg)から、反応物としての3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(90mg)を用いて製造した。反応条件:150℃で20分間。収量51mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 8.08(s, 1H), 7.71(s, 1H),7.30(s, 1H), 3.92(s, 3H).
表題の化合物は、実施例74と同様の手順により、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(100mg)から、反応物としての3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに3−メトキシ−1−プロピン−1−イルボロン酸ピナコールエステル(80mg)を用いて製造した。反応条件:150℃で20分間。収量36mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.28(s, 1H), 4.44(s, 2H), 3.33(br s, 3H).
表題の化合物は、実施例74と同様の手順により、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(100mg)から、反応物としての3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−ボロン酸ピナコールエステルの代わりにトランス−2−(チオフェン−3−イル)ビニルボロン酸ピナコールエステル(95mg)を用いて製造した。反応条件:150℃で20分間。収量59mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.74(d, J=2.26 Hz, 1H), 7.62(m, J=4.90, 2.90 Hz, 1H), 7.49(d, J=5.02 Hz, 1H), 7.26-7.37(m, 2H), 7.08(d, J=16.56 Hz, 1H).
表題の化合物は、実施例74と同様の手順により、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(100mg)から、反応物としての3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−ボロン酸ピナコールエステルの代わりに(E)−2−シクロプロピルビニルボロン酸ピナコールエステル(72mg)を用いて製造した。反応条件:150℃で20分間。収量52mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.21(s, 1H), 6.57(dd, J=15.81, 9.54 Hz, 1H), 5.97(dd, J=15.81, 9.54 Hz, 1H), 1.58-1.79(m, 1H), 0.77-0.96(m, 2H), 0.47-0.68(m, 2H).
4−アミノカルボニルフェニルボロン酸(173mg)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(73mg)および炭酸ナトリウム(333mg)を、アセトニトリル(2ml)、エタノール(2ml)および水(1ml)に溶解した2−ブロモ−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル(250mg)に加えた。反応混合物を撹拌し、130℃で60分間マイクロ波を照射した。2N NaOHを加え、反応混合物をトルエンで洗浄した。水層をHClを加えることで酸性とした。固体生成物をろ過し、水で洗浄し、乾燥した。収量166mg。
1H NMR (DMSO-d6)ppm 11.0-11.8(br s, 2H), 8.13(br s, 1H), 7.98(d, J=8.28 Hz, 1H), 7.56(d, J=8.36 Hz, 1H), 7.52(br s, 1H), 7.36(s, 1H).
3,4−ジメトキシフェニルボロン酸(152mg)、酢酸パラジウム(II)(7.5mg)およびDBU(166mg)を、エタノール(1ml)および水(1ml)に溶解した2−ブロモ−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル(200mg)に加えた。反応混合物を撹拌し、150℃で10分間マイクロ波を照射した。反応混合物をセライトを通してろ過し、有機溶媒を蒸発させた。0.1M NaOHを加え、混合物をトルエンおよびEtOAcで洗浄した。水層をHClを加えることで酸性とした。固体生成物をろ過し、水で洗浄し、乾燥した。収量100mg。
1H NMR (DMSO-d6)ppm 10.8-11.7(br s, 2H), 7.33(s, 1H), 7.09(d, J=8.36 Hz, 1H), 7.09(d, J=2.04 Hz, 1H), 7.01(dd, J=8.28, 2.04 Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 3.79(s, 3H).
表題の化合物は、実施例7に記載したように、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(200mg)と、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに3−イソプロピルフェニルボロン酸(122mg)とから製造した。反応条件:150℃で20分間。収量86mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.00-11.63(m, 2H), 7.10-7.51(m, 5H), 2.97(dt, J=13.80, 6.90 Hz, 1H), 1.24(d, J=7.03 Hz, 6H).
表題の化合物は、実施例7に記載したように、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(200mg)と、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−ボロン酸(132mg)とから製造した。反応条件:150℃で45分間。収量127mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.35(s, 1H), 7.32(s, 1H), 7.17(dd, J=8.16, 1.63 Hz, 1H), 6.88(d, J=8.28 Hz, 1H), 4.61-4.67(m, 2H), 3.21-3.27(m, 2H).
表題の化合物は、実施例7に記載したように、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(200mg)と、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに6−メトキシ−2−ナフタレンボロン酸(150mg)とから製造した。反応条件:150℃で45分間。収量64mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 1.99(s, 3H), 6.96-8.22(m, 7H).
4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレンジメタンスルホネート
トリエチルアミン(17.0ml)を、窒素雰囲気下、0℃でDCMおよびTHFの1:1混合物(100ml)中の2−ブロモ−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル(10.1g)に加えた。塩化メタンスルホニル(12.92g)を混合物にゆっくりと加え、DMAP(0.52g)を添加した。室温で撹拌を21時間続け、混合物を濃縮した。EtOAcを加え(300ml)、不溶物をろ別し、EtOAc(50ml)で洗浄した。合わせた有機層を1M HCl溶液(2×150ml)、水(150ml)およびブライン(150ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮した。収量15.2g。粗生成物は、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/n−ヘプタン)により精製した。合わせた画分を小容量まで濃縮し、沈殿をろ過した。沈殿をEtOAcおよびn−ヘプタンから(熱溶液に加えて)再結晶化させ、50℃で減圧乾燥した。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6)ppm 7.88(s, 1H), 3.46(s, 3H), 2.38(s, 3H).
4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)メチル)ベンジル)−1,3,2−ジオキサボロランの製造は、実施例118に記載している。4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)メチル)ベンジル)−1,3,2−ジオキサボロラン(8.00g)、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレンジメタンスルホネート(7.61g)、CH2Cl2とのPd(dppf)Cl2錯体(1:1)(1.77g)および炭酸水素ナトリウム(8.09g)、水(128ml)およびエタノール(16ml)の混合物を、室温で窒素ガスで通気した。混合物を窒素雰囲気下で2時間還流しながら加熱した。DCM(240ml)を室温で混合物に加え、混合物をセライトを通してろ過した。セライトを水(120ml)およびDCM(120ml)で洗浄し、合わせたろ液の層を分離した。有機層を水(150ml)およびEtOAc(150ml)で洗浄し、15%HCl溶液でpHを7に調整する前に水層に加えた。層を分離し、水層をEtOAc(150ml)で3回抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をエタノール(75ml、全ては溶解しない)から再結晶化した。沈殿を25℃で一晩真空乾燥した。収量2.74g。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6)ppm 7.10-7.40(m, 5H), 4.50-4.70(m, 2H), 4.30-4.45(d, 1H), 3.98(s, 2H), 3.70-3.85(m, 1H), 3.20-3.55(m, 5H), 1.30-1.85(m, 6H).
3,5−ジシアノ−4−(4−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)メチル)ベンジル)−1,2−フェニレンジメタンスルホネート(4.60g)のメタノール(100ml)溶液のpHを、25%HClのイソプロパノール溶液(2.25ml)を添加することにより約2に調整した。さらにメタノール(50ml)を加えたが、3,5−ジシアノ−4−(4−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)メチル)ベンジル)−1,2−フェニレンジメタンスルホネートは完全には溶解しなかった。混合物を室温で5時間撹拌した。pHは、5M NaOH水溶液を添加することにより約12に調整した。混合物を35分間還流しながら加熱し、その後、pHをHCl(55ml)の添加により酸性(約pH1)に戻した。混合物を氷浴中で撹拌し、その後、沈殿をろ過し、水(10ml)で2回洗浄した。沈殿を25℃で一晩、40℃でもう一晩、真空乾燥した。収量2.19g。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6)ppm 11.2(br s, 1H), 6.9-7.3(m, 5H), 4.4(s, 2H), 4.1(s, 2H).
実施例54と同様の手順を用いて、2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリルおよび2−(2,6−ジフルオロ−3−メチルベンジル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランから製造した2−(2,6−ジフルオロ−3−メチルベンジル)−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリル(600mg)を、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量20mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.41(s, 1H), 7.12-6.85(m, 2H), 4.32(s, 2H), 2.17(s, 3H).
4,5−ジイソプロポキシ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニルチオ)イソフタロニトリル
4−(トリフルオロメチル)チオフェノール(0.28g)を、DMF中の2−ブロモ−4,5−ジイソプロポキシイソフタロニトリル(0.51g)および炭酸セシウム(2当量)の混合物に加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を冷水に注ぎ、pHを12に調整した。沈殿をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥した。収量0.67g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 8.09(s, 1H), 7.70(d, 2H), 7.35(d, 2H), 4.86-4.95(m, 1H), 4.77-4.89(m, 1H), 1.36(d, 6H), 1.31(d, 6H).
窒素雰囲気下、DCM中の4,5−ジイソプロポキシ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニルチオ)イソフタロニトリル(0.3g)の混合物に、0℃で1M 三臭化ホウ素のDCM溶液(2〜5当量)を加えた。反応混合物をゆっくりと室温まで撹拌しながら2時間温めた。反応混合物をメタノールに注いだ。溶媒を蒸発した後、2M NaOH溶液を加え、混合物を30分間撹拌し、EtOAcで洗浄し、冷却し、HClで酸性として固体生成物を得、ろ過し、水で洗浄し、真空乾燥した。収量0.16g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.68(d, 2H), 7.42(s, 1H), 7.30(d, 2H).
2−(2,4−ジメチルフェニルチオ)−4,5−ジイソプロポキシイソフタロニトリル
2−(2,4−ジメチルフェニルチオ)−4,5−ジイソプロポキシイソフタロニトリルは、実施例142に記載したように、2−ブロモ−4,5−ジイソプロポキシイソフタロニトリル(0.25g)と、4−(トリフルオロメチル)チオフェノールの代わりに2,4−ジメチルチオフェノール(0.12ml)とから製造した。収量0.28g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.33(d, 1H), 6.92-7.13(m, 2H), 6.76(d, 1H), 4.83-4.91(m, 1H), 4.76-4.86(m, 1H), 2.35(s, 3H), 2.24(s, 3H), 1.36(d, 6H), 1.30(d, 6H).
表題の化合物は、実施例142に記載したように、4,5−ジイソプロポキシ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニルチオ)イソフタロニトリルの代わりに2−(2,4−ジメチルフェニルチオ)−4,5−ジイソプロポキシイソフタロニトリルから製造した。2−(2,4−ジメチルフェニルチオ)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリルは、クロマトグラフィーにより精製した。収量80mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.34(s, 1H), 7.09(s, 1H), 6.94(dd, 1H), 6.70(d, 1H), 2.34(s, 3H), 2.23(s, 3H).
3−(4−(2,6−ジシアノ−3,4−ジイソプロポキシフェニルチオ)フェニル)プロパン酸
3−(4−(2,6−ジシアノ−3,4−ジイソプロポキシフェニルチオ)フェニル)プロパン酸は、実施例142に記載したように、2−ブロモ−4,5−ジイソプロポキシイソフタロニトリル(0.75g)と、4−(トリフルオロメチル)チオフェノールの代わりに3−(4−メルカプトフェニル)プロパン酸(0.43g)とから製造した。収量0.99g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 12.12(br s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.19-7.27(m, 2H), 7.10-7.18(m, 2H), 4.82-4.86(m, 1H), 4.74-4.83(m, 1H), 2.79(t, 2H), 2.51-2.56(m, 2H), 1.32(d, 6H), 1.29(d, 6H).
メタノール(14ml)中の3−(4−(2,6−ジシアノ−3,4−ジイソプロポキシフェニルチオ)フェニル)プロパン酸(1.0g)の混合物に、塩化チオニル(0.2ml)を0℃で30分かけて加え、その後30分間撹拌した。生成物をEtOAcに抽出し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、蒸発させた。収量0.85g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.99(s, 1H), 7.15-7.25(m, 2H), 7.12-7.18(m, 2H), 4.82-4.90(m, 1H), 4.75-4.84(m, 1H), 3.57(s, 3H), 2.82(t, 2H), 2.61(t, 2H), 1.32(d, 6H), 1.29(d, 6H).
表題の化合物は、実施例142に記載したように、4,5−ジイソプロポキシ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニルチオ)イソフタロニトリルの代わりに3−(4−(2,6−ジシアノ−3,4−ジイソプロポキシフェニルチオ)フェニル)プロパン酸メチル(0.8g)から製造した。3−(4−(2,6−ジシアノ−3,4−ジヒドロキシフェニルチオ)フェニル)プロパン酸メチルは、クロマトグラフィーにより精製した。収量0.33g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.36(s, 1H), 7.21(m, 2H), 7.12(m, 2H), 3.57(s, 3H), 2.81(t, 2H), 2.61(t, 2H).
4,5−ジイソプロポキシ−2−(p−トリルオキシ)イソフタロニトリル
4,5−ジイソプロポキシ−2−(p−トリルオキシ)イソフタロニトリルは、実施例142に記載したように、2−ブロモ−4,5−ジイソプロポキシイソフタロニトリル(0.5g)と、4−(トリフルオロメチル)チオフェノールの代わりにp−クレゾール(0.18g)とから製造した。水を添加後、4,5−ジイソプロポキシ−2−(p−トリルオキシ)イソフタロニトリルをろ過により回収し、水で洗浄し、真空乾燥した。収量0.54g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.97(s, 1H), 7.13-7.23(m, 2H), 6.81-6.91(m, 2H), 4.88(m, 1H), 4.79(m, 1H), 2.28(s, 3H), 1.32(d, 6H), 1.30(d, 6H).
表題の化合物は、実施例142に記載したように、4,5−ジイソプロポキシ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニルチオ)イソフタロニトリルの代わりに4,5−ジイソプロポキシ−2−(p−トリルオキシ)イソフタロニトリルから製造した。生成物は、EtOAcおよび水で抽出することによりさらに精製した。収量0.16g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 10.5-11.5(br s, 2H), 7.29(s, 1H), 7.15(d, 2H), 6.82(d, 2H), 2.27(s, 3H).
表題の化合物は、実施例74と同様の手順により、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(200mg)から、反応物として3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−ボロン酸ピナコールエステルの代わりにトランス−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニルボロン酸ピナコールエステル(231mg)を用いて製造した。反応条件:130℃で30分間。収量52mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.81-7.90(m, 1H), 7.27-7.46(m, 4H), 7.20(t, J=8.03 Hz, 1H).
表題の化合物は、実施例74と同様の手順により、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(200mg)から、反応物として3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−ボロン酸ピナコールエステルの代わりにトランス−2−(3−トリフルオロメチルフェニル)ビニルボロン酸ピナコールエステル(240mg)を用いて製造した。反応条件:130℃で30分間。収量46mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.93-8.01(m, 2H), 7.65-7.77(m, 2H), 7.42(s, 2H), 7.37(s, 1H).
表題の化合物は、実施例7に記載したように、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(300mg)と、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりにトランス−4−メチル−1−ペンテニルボロン酸(154mg)とから製造した。反応条件:140℃で10分間。収量40mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.19(br s, 2H), 7.25(s, 1H), 6.44-6.49(m, 2H), 2.14-2.19(m, 2H), 1.75(dt, J=13.30, 6.65 Hz, 1H), 0.95(d, J=6.78 Hz, 6H).
表題の化合物は、実施例74と同様の手順により、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(200mg)から、反応物として3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−ボロン酸ピナコールエステルの代わりにトランス−2−(3,5−ジフルオロフェニル)ビニルボロン酸ピナコールエステル(214mg)を用いて製造した。反応条件:130℃で30分間。収量91mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.62(s, 1H), 7.17-7.32(m, 4H), 6.51(m, 1H).
実施例54と同様の手順を用いて、2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリルおよび2−(4−((4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)メチル)フェニル)酢酸から製造した2−(4−(2,6−ジシアノ−3−ヒドロキシ−4−メトキシベンジル)フェニル)酢酸(700mg)を、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量490mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.28(s, 1H), 7.19(d, J=8.03 Hz, 2H), 7.10(d, J=8.03 Hz, 2H), 4.11(s, 2H), 3.51(s, 2H).
実施例54と同様の手順を用いて、2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリルおよび2−(4−クロロベンジル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランから製造した2−(4−クロロベンジル)−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリル(580mg)を、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量280mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.36-7.43(m, 2H), 7.29(s, 1H), 7.18(d, J=8.53 Hz, 2H), 4.15(s, 2H).
表題の化合物は、実施例7に記載したように、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(1.63g)と、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに4,4,5,5−テトラメチル−2−p−トリル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.10g)とから製造した。反応条件:130℃で120分間。収量0.21g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.13-7.32(m, 4H), 6.64(s, 1H), 2.36(s, 3H).
実施例54と同様の手順を用いて、3−(4−((4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸および2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリルから製造した3−(4−(2,6−ジシアノ−3−ヒドロキシ−4−メトキシベンジル)フェニル)プロパン酸(100mg)を、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量12mg。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)ppm 7.10-7.24(m, 5H), 4.20(s, 2H), 2.82-2.94(m, 2H), 2.51-2.65(m, 2H).
実施例54と同様の手順を用いて、2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリルおよび4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1,3,2−ジオキサボロランから製造した4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソフタロニトリル(200mg)を、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量96mg。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)ppm 7.59(d, J=8.07 Hz, 2H), 7.45(d, J=8.07 Hz, 2H), 6.96(br s, 1H), 4.24(s, 2H).
実施例37と同様の手順を用いて、2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリルおよびトランス−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ビニルボロン酸から製造した(E)−4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−(4−(トリフルオロメチル)スチリル)イソフタロニトリル(43mg)を、脱メチル化して表題の化合物を得た。収量10mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.50(d, J=1.00 Hz, 1H), 7.29-7.35(m, 2H), 7.25(d, J=1.00 Hz, 2H), 7.18(d, J=1.00 Hz, 2H).
4,5−ジヒドロキシ−2−(p−トリルチオ)イソフタロニトリルの製造は、実施例53に記載されている。DCM中の4,5−ジヒドロキシ−2−(p−トリルチオ)イソフタロニトリル(0.15g)の混合物に、mCPBA(0.08g)を0℃で加えた。2時間後、溶媒を蒸発させた。クロマトグラフィーによる精製により表題の化合物を得た。収量0.1g
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.52(m, 2H), 7.37(m, 2H), 6.78(s, 1H), 2.35(s, 3H).
4−(2,6−ジシアノ−3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニルチオ)安息香酸
DMF(20ml)中の3−ブロモ−2,4−ジシアノ−6−メトキシフェニル酢酸(1.0g)、亜鉛(1.2当量)およびp−メルカプト安息香酸(0.62g)の混合物に、CH2Cl2とのPd(dppf)Cl2錯体(1:1)(0.9当量)を加えた。撹拌した反応物に、160℃で30分間マイクロ波を照射し、その後、水を加え、溶媒を蒸発させた。5M NaOH溶液を残渣に加え、混合物を30分間撹拌し、EtOAcで抽出し、ポールフィルターでろ過し、冷却し、HClで酸性とし、固体を得、それをろ過し、水およびジエチルエーテルで洗浄した。収量818mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.85(m, 2H), 7.13(m, 2H), 6.92(s, 1H), 3.71(s, 3H).
窒素雰囲気下、DCM中の4−(2,6−ジシアノ−3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニルチオ)安息香酸(0.7g)の混合物に、1M 三臭化ホウ素のDCM溶液(3〜5当量)を0℃で加えた。反応混合物を2時間撹拌しながらゆっくりと室温まで温めた。反応混合物をメタノールに注いだ。溶媒を蒸発させた後、5M NaOH溶液を加え、混合物を30分間撹拌し、EtOAcで洗浄し、冷却し、HClで酸性とし、固体生成物を得、ろ過し、水で洗浄し、真空乾燥した。4−(2,6−ジシアノ−3,4−ジヒドロキシフェニルチオ)安息香酸をクロマトグラフィーにより精製した。収量0.2g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.87(m, 2H), 7.42(s, 1H), 7.19(m, 2H).
2−(4−エチルフェニルチオ)−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリル
2−(4−エチルフェニルチオ)−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリルは、実施例157に記載したように、3−ブロモ−2,4−ジシアノ−6−メトキシフェニル酢酸(1.0g)と、p−メルカプト安息香酸の代わりに4−エチルチオフェノール(0.5ml)とから製造した。収量1.01g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.26-6.90(m, 5H), 3.71(s, 3H), 2.56(q, 2H), 1.15(t, 3H).
表題の化合物は、実施例157に記載したように、4−(2,6−ジシアノ−3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニルチオ)安息香酸の代わりに2−(4−エチルフェニルチオ)−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリル(0.7g)から製造した。収量0.213g
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.35(s, 1H), 7.20(m, 2H), 7.14(m, 2H), 2.57(q, 2H), 1.15(t, 3H).
2−(4−クロロフェニルチオ)−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリル
2−(4−クロロフェニルチオ)−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリルは、実施例157に記載したように、3−ブロモ−2,4−ジシアノ−6−メトキシフェニル酢酸(1.0g)と、p−メルカプト安息香酸の代わりにビス(p−クロロフェニル)−ジスルフィド(0.58g)とから製造した。収量0.99g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.41(m, 2H), 7.23(s, 1H), 7.15(m, 2H), 3.68(s, 3H).
表題の化合物は、実施例157に記載したように、4−(2,6−ジシアノ−3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニルチオ)安息香酸の代わりに2−(4−クロロフェニルチオ)−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリル(0.7g)から製造した。収量0.494g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.34(m, 2H), 7.02(m, 2H), 6.40(s, 1H).
表題の化合物は、実施例157に記載したように、3−ブロモ−2,4−ジシアノ−6−メトキシフェニル酢酸(1.0g)と、p−メルカプト安息香酸の代わりに2−メチルチオフェノール(0.42g)とから、その後実施例157に記載したように脱メチル化して製造した。4,5−ジヒドロキシ−2−(o−トリルチオ)イソフタロニトリルは、クロマトグラフィーにより精製した。収量0.31g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.39(s, 1H), 7.27(m, 1H), 7.14(m, 2H), 6.72(m, 1H), 2.39(s, 3H).
4−(2,6−ジシアノ−3,4−ジヒドロキシフェニルチオ)安息香酸の製造は、実施例157に記載している。メタノール(16ml)中の4−(2,6−ジシアノ−3,4−ジヒドロキシフェニルチオ)安息香酸(1.0g)に、塩化チオニル(0.28ml)を0℃で30分かけて加え、その後30分間還流した。生成物をEtOAcで抽出し、ブラインおよび水で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、蒸発させた。収量0.73g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.88(m, 2H), 7.41(s, 1H), 7.21(m, 2H), 3.83(s, 3H).
DMF(20ml)中の2−ブロモ−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル(0.4g)、亜鉛(1.2当量)および2−クロロチオフェノール(0.19ml)の混合物に、CH2Cl2とのPd(dppf)Cl2錯体(1:1)(0.9当量)を加えた。撹拌した反応物に、160℃で30分間マイクロ波を照射し、その後、溶媒を蒸発させた。水を加え、固体をろ過し、5M NaOH溶液に溶解した。不溶物をろ過し、ろ液を37%HClで酸性とし、固体生成物を得、それをろ過し、水で洗浄し、真空乾燥した。2−(2−クロロフェニルチオ)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリルをクロマトグラフィーにより精製した。収量0.22g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.74(m, 1H), 7.41(s, 1H), 7.26(m, 2H), 6.70(m, 1H).
表題の化合物は、実施例162に記載したように、2−ブロモ−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル(0.9g)と、2−クロロチオフェノールの代わりにチオサリチル酸メチル(0.63g)とから製造した。2−(2,6−ジシアノ−3,4−ジヒドロキシフェニルチオ)安息香酸メチルは、クロマトグラフィーにより精製した。収量0.43g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.96-8.07(m, 1H), 7.45-7.51(m, 1H), 7.43(s, 1H), 7.28-7.37(m, 1H), 6.57-6.68(m, 1H), 3.92(s, 3H).
表題の化合物は、実施例162に記載したように、2−ブロモ−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル(0.9g)と、2−クロロチオフェノールの代わりに4−メルカプトフェニル酢酸(0.63g)とから製造した。2−(4−(2,6−ジシアノ−3,4−ジヒドロキシフェニルチオ)フェニル)酢酸は、クロマトグラフィーにより精製した。収量0.36g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.37(s, 1H), 7.24(m, 2H), 7.14(m, 2H), 3.55(s, 2H).
2−(2,6−ジシアノ−3,4−ジヒドロキシフェニルチオ)安息香酸メチルの製造は、実施例163に記載している。2−(2,6−ジシアノ−3,4−ジヒドロフェニルチオ)安息香酸メチル(0.3g)および2.5M NaOHの混合物を30分間撹拌し、その後、固形物をろ過した。ろ液を回収し、37%HClで酸性とし、固形生成物を得、それをろ過し、水で洗浄し、真空乾燥した。収量0.103g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 8.00(m, 1H), 7.45(s, 1H), 7.38-7.48(m, 1H), 7.28(m, 1H), 6.57(d, 1H).
表題の化合物は、実施例162に記載したように、2−ブロモ−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル(0.6g)と、2−クロロチオフェノールの代わりに3−(4−メルカプトフェニル)プロパン酸(0.46g)とから製造した。3−(4−(2,6−ジシアノ−3,4−ジヒドロキシフェニルチオ)フェニル)プロパン酸は、クロマトグラフィーにより精製した。収量0.12g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.36(s, 1H), 7.22(m, 2H), 7.13(m, 2H), 2.78(t, 2H), 2.45-2.55(m, 2H).
表題の化合物は、実施例162に記載したように、2−ブロモ−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル(0.9g)と、2−クロロチオフェノールの代わりに4−メトキシベンゼンチオール(0.53g)とから製造した。4,5−ジヒドロキシ−2−(4−メトキシフェニルチオ)イソフタロニトリルは、クロマトグラフィーにより精製した。収量0.42g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.32(s, 1H), 7.30(m, 2H), 6.94(m, 2H), 3.74(s, 3H).
2−(4−(2,6−ジシアノ−3,4−ジヒドロキシベンジル)フェニル)酢酸の製造は実施例150に記載している。2−(4−(2,6−ジシアノ−3,4−ジヒドロキシベンジル)フェニル)酢酸(100mg)を、塩化チオニルおよびメタノールを用いてエステル化し、表題の化合物を得た。収量38mg。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)ppm 7.18-7.25(m, 5H), 4.23(s, 2H), 3.68(s, 2H), 3.63(s, 3H).
表題の化合物は、実施例162に記載したように、2−ブロモ−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル(1.0g)と、2−クロロチオフェノールの代わりに3−メトキシベンゼンチオール(0.64g)とから製造した。4,5−ジヒドロキシ−2−(3−メトキシフェニルチオ)イソフタロニトリルは、クロマトグラフィーにより精製した。収量0.34g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.38(s, 1H), 7.27(m, 1H), 6.84(m, 1H), 6.74(m, 1H), 6.67(m, 1H), 3.73(s, 3H).
4−(2,6−ジシアノ−3,4−ジイソプロポキシフェノキシ)安息香酸メチル
4−(2,6−ジシアノ−3,4−ジイソプロポキシフェノキシ)安息香酸メチルは、反応混合物を室温の代わりに80℃で撹拌した以外は実施例142に記載したように、2−ブロモ−4,5−ジイソプロポキシイソフタロニトリル(0.1g)と、4−(トリフルオロメチル)チオフェノールの代わりに4−ヒドロキシ安息香酸メチル(0.047g)とから製造した。水を添加した後、4−(2,6−ジシアノ−3,4−ジイソプロポキシフェノキシ)安息香酸メチルをろ過により回収し、水で洗浄し、真空乾燥した。収量0.1g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 8.03(s, 1H), 7.99(m, 2H), 7.16(m, 2H), 4.86-4.97(m, 1H), 4.76-4.87(m, 1H), 3.85(s, 3H), 1.34(d, 6H), 1.32(d, 6H).
表題の化合物は、実施例142に記載したように、4,5−ジイソプロポキシ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニルチオ)イソフタロニトリルの代わりに4−(2,6−ジシアノ−3,4−ジイソプロポキシフェノキシ)安息香酸(0.1g)から製造した。収量0.024g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.98(m, 2H), 7.31(s, 1H), 7.09(m, 2H), 3.84(s, 3H).
4,5−ジイソプロポキシ−2−(ピリジン−4−イルチオ)イソフタロニトリル
4,5−ジイソプロポキシ−2−(ピリジン−4−イルチオ)イソフタロニトリルは、実施例142に記載したように、2−ブロモ−4,5−ジイソプロポキシイソフタロニトリル(0.25g)と、4−(トリフルオロメチル)チオフェノールの代わりに4−メルカプトピリジン(0.095g)とから製造した。水を添加した後、4,5−ジイソプロポキシ−2−(ピリジン−4−イルチオ)イソフタロニトリルをろ過により回収し、水で洗浄し、真空乾燥した。収量0.22g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 8.43(m, 2H), 8.12(s, 1H), 7.09(m, 2H), 4.85-4.95(m, 1H), 4.79-4.86(m, 1H), 1.35(d, 6H), 1.30(d, 6H).
表題の化合物は、実施例142に記載したように、4,5−ジイソプロポキシ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニルチオ)イソフタロニトリルの代わりに4,5−ジイソプロポキシ−2−(ピリジン−4−イルチオ)イソフタロニトリル(0.21g)から製造した。収量0.06g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 8.56(m, 2H), 7.55(s, 1H), 7.44(m, 2H).
表題の化合物は、実施例162に記載したように、2−ブロモ−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル(0.75g)と、2−クロロチオフェノールの代わりにm−メルカプト安息香酸(0.48g)とから製造した。3−(2,6−ジシアノ−3,4−ジヒドロキシフェニルチオ)安息香酸は、クロマトグラフィーにより精製した。収量0.28g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.81(m, 1H), 7.67(m, 1H), 7.36-7.54(m, 3H).
表題の化合物は、実施例162に記載したように、2−ブロモ−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル(1.0g)と、2−クロロチオフェノールの代わりに4−メルカプトベンゾニトリル(0.62g)とから製造した。2−(4−シアノフェニルチオ)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリルは、クロマトグラフィーにより精製した。収量0.03g。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)ppm 7.61-7.69(m, 2H), 7.34(s, 1H), 7.23-7.29(m, 2H).
表題の化合物は、実施例162に記載したように、2−ブロモ−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル(0.8g)と、2−クロロチオフェノールの代わりに2−ナフタレンチオール(0.59g)とから製造した。4,5−ジヒドロキシ−2−(ナフタレン−2−イルチオ)イソフタロニトリルは、クロマトグラフィーにより精製した。収量0.04g。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)ppm 7.71-7.86(m, 5H), 7.42-7.52(m, 2H), 7.31(m, 1H).
2−(4−(2,6−ジシアノ−3,4−ジヒドロキシベンジル)フェニル)酢酸の製造は、実施例150に記載されている。表題の化合物は、塩化チオニルの存在下、2−(4−(2,6−ジシアノ−3,4−ジヒドロキシベンジル)フェニル)酢酸(120mg)およびジエチルアミンから製造した。収量36mg。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)ppm 7.12-7.29(m, 5H), 4.21(s, 2H), 3.70(s, 2H), 3.37(qd, J=7.12, 2.66 Hz, 4H), 1.09(dt, J=11.43, 7.12 Hz, 6H).
2−(4−エチルフェノキシ)−4,5−ジイソプロポキシイソフタロニトリル
2−(4−エチルフェノキシ−4,5−ジイソプロポキシイソフタロニトリルは、実施例142に記載したように、2−ブロモ−4,5−ジイソプロポキシイソフタロニトリル(0.25g)と、4−(トリフルオロメチル)チオフェノールの代わりに4−エチルフェノール(0.095g)から製造した。水を添加した後、2−(4−エチルフェノキシ)−4,5−ジイソプロポキシイソフタロニトリルをろ過により回収し、水で洗浄し、真空乾燥した。収量0.27g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.97(s, 1H), 7.21(m, 2H), 6.89(m, 2H), 4.80-5.00(m, 1H), 4.60-4.78(m, 1H), 2.59(q, 2H), 1.33(d, 6H), 1.31(d, 6H), 1.17(t, 3H).
表題の化合物は、実施例142に記載したように、4,5−ジイソプロポキシ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニルチオ)イソフタロニトリルの代わりに2−(4−エチルフェノキシ)−4,5−ジイソプロポキシイソフタロニトリル(0.29g)から製造した。収量0.18g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.31(s, 1H), 7.19(m, 2H), 6.85(m, 2H), 2.58(q, 2H), 1.17(t, 3H).
表題の化合物は、実施例142に記載したように、2−ブロモ−4,5−ジイソプロポキシイソフタロニトリル(250mg)と、4−(トリフルオロメチル)チオフェノールの代わりに4’−ヒドロキシアセトフェノン(116mg)から製造し、実施例142に記載したように脱メチル化した。2−ブロモ−4,5−ジイソプロポキシイソフタロニトリルと4’−ヒドロキシアセトフェノンとの反応の反応条件:室温で1日および50℃で1日。2−(4−アセチルフェノキシ)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリルを、分取逆相HPLCで精製した。収量23mg。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)ppm 8.03-8.09(m, 2H), 7.26(s, 1H), 7.00-7.06(m, 2H), 2.59(s, 3H).
表題の化合物は、実施例142に記載したように、2−ブロモ−4,5−ジイソプロポキシイソフタロニトリル(250mg)と、4−(トリフルオロメチル)チオフェノールの代わりに5−ヒドロキシ−1−インダノン(155mg)から製造し、実施例142に記載したように脱メチル化した。2−ブロモ−4,5−ジイソプロポキシイソフタロニトリルと5−ヒドロキシ−1−インダノンとの反応の反応条件:室温で1日および50℃で3日。4,5−ジヒドロキシ−2−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルオキシ)イソフタロニトリルを、分取逆相HPLCで精製した。収量19mg。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)ppm 7.71-7.78(m, 1H), 7.26(s, 1H), 7.00-7.07(m, 2H), 3.08-3.19(m, 2H), 2.67-2.82(m, 2H).
表題の化合物は、実施例7に記載したように、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(1.63g)と、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)酢酸エチル(2.19g)とから製造した。反応条件:130℃で120分間。収量1.12g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.26-7.49(m, 5H), 3.68(s, 2H).
2−(2,4−ジメチルフェノキシ)−4,5−ジイソプロポキシイソフタロニトリル
2−(2,4−ジメチルフェノキシ)−4,5−ジイソプロポキシイソフタロニトリルは、反応混合物をさらに2時間60℃で加熱した以外は、実施例142に記載したように、2−ブロモ−4,5−ジイソプロポキシイソフタロニトリル(0.50g)と、4−(トリフルオロメチル)チオフェノールの代わりに2,4−ジメチルフェノール(0.19ml)から製造した。溶媒を蒸発させ、2M NaOH溶液を加えた後、2−(2,4−ジメチルフェノキシ)−4,5−ジイソプロポキシイソフタロニトリルをろ過により回収し、水で洗浄し、真空乾燥した。収量0.52g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.95(s, 1H), 7.12(m, 1H), 6.94(m, 1H), 6.49(m, 1H), 4.85-4.93(m, 1H), 4.75-4.82(m, 1H), 2.50(s, 3H), 2.25(s, 3H), 1.32(d, 6H), 1.31(d, 6H).
表題の化合物は、実施例142に記載したように、4,5−ジイソプロポキシ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニルチオ)イソフタロニトリルの代わりに2−(2,4−ジメチルフェノキシ)−4,5−ジイソプロポキシイソフタロニトリル(0.52g)から製造した。収量0.35g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.30(s, 1H), 7.10(m, 1H), 6.92(m, 1H), 6.42(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.24(s, 3H).
2−(4−クロロフェノキシ)−4,5−ジイソプロポキシイソフタロニトリル
2−(4−クロロフェノキシ)−4,5−ジイソプロポキシイソフタロニトリルは、反応混合物をさらに2時間60℃で加熱した以外は、実施例142に記載したように、2−ブロモ−4,5−ジイソプロポキシイソフタロニトリル(0.50g)と、4−(トリフルオロメチル)チオフェノールの代わりに4−クロロフェノール(0.20g)から製造した。水を添加した後、2−(4−クロロフェノキシ)−4,5−ジイソプロポキシイソフタロニトリル(0.54g)をろ過により回収し、水で洗浄し、真空乾燥した。収量0.54g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 8.00(s, 1H), 7.41-7.48(m, 2H), 7.04-7.10(m, 2H), 4.85-4.93(m, 1H), 4.76-4.84(m, 1H), 1.33(d, 6H), 1.31(d, 6H).
表題の化合物は、実施例142に記載したように、4,5−ジイソプロポキシ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニルチオ)イソフタロニトリルの代わりに2−(4−クロロフェノキシ)−4,5−ジイソプロポキシイソフタロニトリル(0.25g)から製造した。収量0.070g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.40-7.45(m, 2H), 7.30(s, 1H), 6.98-7.04(m, 2H).
表題の化合物は、実施例142に記載したように、2−ブロモ−4,5−ジイソプロポキシイソフタロニトリル(500mg)と、4−(トリフルオロメチル)チオフェノールの代わりにp−ヒドロキシベンゾトリフルオリド(276mg)から製造し、実施例142に記載したように脱メチル化した。2−ブロモ−4,5−ジイソプロポキシイソフタロニトリルとp−ヒドロキシベンゾトリフルオリドとの反応の反応条件:室温で4日および50℃で5日。4,5−ジヒドロキシ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)イソフタロニトリルは、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。収量196mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.04(br s, 2H), 7.71-7.80(m, 2H), 7.33(s, 1H), 7.14-7.22(m, 2H).
表題の化合物は、実施例7に記載したように、4−ブロモ−3,5−ジシアノ−1,2−フェニレン二酢酸(350mg)と、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに3H−インデン−1−ボロン酸(220mg)から製造した。4,5−ジヒドロキシ−2−(1H−インデン−3−イル)イソフタロニトリルは、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。収量21mg。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)ppm 7.54-7.58(m, 1H), 7.30(s, 1H), 7.23-7.29(m, 2H), 7.06-7.10(m, 1H), 6.75(t, 1H), 3.64(d, 2H).
2−(ブロモメチル)−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリル
DCM(50ml)中の4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−メチルイソフタロニトリル(1.32g)、NBS(2.48g)およびAIBN(164mg)を6時間30分還流した。反応を一晩で室温まで冷却した。混合物を氷浴で冷却し、不溶物をろ別した。ろ液を蒸発乾固した。EtOAc(10ml)およびヘプタン(10ml)を残渣に加え、混合物を加熱還流した。不溶オイルを熱溶媒から除去した。混合物を室温まで冷却し、沈殿をろ過した。ろ液を蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフにかけた(EtOAc/ヘプタン/AcOH)。化合物をさらに精製することなく使用した。収量646mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.05(br s, 1H), 7.74(s, 1H), 4.73(s, 2H), 3.94(s, 3H).
水素化ナトリウム(油中60%、116mg)、モルホリン(0.25ml)、DMF(1ml)を氷浴で冷却した。2−(ブロモメチル)−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリル(365mg)をDMF(9ml)中に滴下した。混合物を15分間氷浴中で撹拌し、室温で2時間30分間撹拌した。反応を水数滴でクエンチした。混合物を蒸発乾固した。EtOAc(25ml)を加え、不溶物をろ別した。ろ液を蒸発乾固し、得られた残渣をシリカゲルでクロマトグラフにかけた(EtOAc/ヘプタン/AcOH)。収量148mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.79(br s, 1H), 7.62(s, 1H), 3.90(s, 3H), 3.61(s, 2H), 3.51-3.56(m, 4H), 2.40-2.46(m, 4H).
4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−(モルホリノメチル)イソフタロニトリル(140mg)およびアセトニトリル(5ml)を混合した。DCM(15ml)中の三臭化ホウ素(2.05ml、DCM中1M)を、混合物に室温で滴下した。反応物を2時間撹拌し、その後水(0.22ml)でクエンチした。混合物を氷浴中で撹拌した。沈殿をろ過し、少量のDCMで洗浄した。エタノール(4ml)を固体に加え、混合物を加熱還流した。不溶物を熱溶液からろ別した。溶媒の量を約1.5mlに減らし、混合物を加熱還流し、室温まで冷却した。沈殿が形成するまで気流によりゆっくりとエタノールを蒸発させた。混合物を氷浴中で撹拌し、ろ過し、エタノール数滴で洗浄した。収量45mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 9.98(br s, 2H), 7.07(s, 1H), 4.43(s, 2H), 3.69-3.98(m, 4H), 3.39(br s, 4H).
2−((ジエチルアミノ)メチル)−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリル塩酸塩
EtOAc(10ml)中の4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−メチルイソフタロニトリル(188mg)、NBS(354mg)およびAIBN(41mg)を2時間還流した。反応を氷浴で冷却し、メタノール(10ml)中のジエチルアミン(0.52ml)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発乾固した。残渣をトルエンと混合し、蒸発乾固した。得られた物質をEtOAcに溶解し、氷浴で冷却した。EtOAc中のHClを滴下した。沈殿をろ過し、冷EtOAcで洗浄した。粗生成物をEtOAc/エタノールから再結晶化した。収量180mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 8.69(br s, 1H), 7.81(s, 1H), 4.39(s, 2H), 3.96(s, 3H), 3.21(q, 4H), 1.33(t, 6H).
2−((ジエチルアミノ)メチル)−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリル塩酸塩(170mg)およびアセトニトリル(20ml)を−20℃に冷却した。三臭化ホウ素(1.7ml、DCM中1M)を混合物に滴下した。反応を一晩室温まで温め、その後、氷浴において冷却した。メタノールを加え(10ml)た後、1時間加熱還流した。混合物を蒸発乾固した。ジエチルエーテル中1M HClを滴下した。沈殿をろ過した。固体をEtOAc/エタノール、トルエン/EtOAc/AcOHおよびEtOAcで粉砕した。粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフにかけた(DCM/メタノール)。生成物をEtOAcに溶解し、氷浴において冷却した。EtOAc中の1M HClを滴下した。沈殿をろ過し、冷EtOAcで洗浄した。収量20mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 8.37(br s, 3H), 7.41(s, 1H), 4.36(br s, 2H), 3.20(brs, 4H), 1.31(t, 6H).
4−ヒドロキシ−2−(((2−ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)−5−メトキシイソフタロニトリル
EtOAc(10ml)中の4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−メチルイソフタロニトリル(188mg)、NBS(356mg)およびAIBN(41mg)を2時間還流した。反応を氷浴において冷却した。エタノールアミン(0.18ml)をメタノール(10ml)に溶解し、混合物に加えた。反応混合物を2時間室温で撹拌し、蒸発乾固した。残渣をEtOAcおよびメタノールで粉砕した。収量47mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 8.68(br s, 1H), 7.14(s, 1H), 5.04(br s, 1H), 4.63(s, 2H), 3.63(s, 3H), 3.57-3.65(m, 4H).
アセトニトリル中の4−ヒドロキシ−2−(((2−ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)−5−メトキシイソフタロニトリル(47mg)、塩化アルミニウム(76mg)およびヨウ化ナトリウム(57mg)を2時間還流した。反応を冷却し、2N HCl(1ml)でクエンチした。有機層を分離し、水層をアセトニトリルで洗浄した。合わせた有機層を蒸発乾固した。残渣をメタノールで処理し、その後溶媒をデカンテーションした。溶液を氷浴においてEtOAc中の1M HClで処理した。生成物をろ過した。収量18mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.21(br s, 1H), 9.94(br s, 1H), 9.29(br s, 1H), 7.86(br s, 1H), 4.95(br s, 2H), 3.82(br s, 2H), 3.72(br s, 2H).
4−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシプロピル)−5−メトキシイソフタルアルデヒド
AcOH(50ml)中の5−(3−ヒドロキシプロピル)−2−メトキシフェノール(4.51g)およびヘキサメチレンテトラミン(7.29g)を8時間還流した。濃HCl(9.1ml)を加え、混合物を2時間還流した。ブライン(50ml)を加え、混合物をDCM(75ml)で3回抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、蒸発乾固した。残渣をシリカゲル床を通して、トルエン/EtOAc/AcOH(8:1:1)溶媒混合物を用いてろ過した。混合物を蒸発乾固した。化合物は、さらに精製することなく使用した。収量8.86g。
ギ酸(50ml)中の4−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシプロピル)−5−メトキシイソフタルアルデヒド(8.86g)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(7.75g)および無水酢酸ナトリウム(12.20g)を5時間還流した。反応混合物を蒸発乾固した。アセトン(100ml)を残渣に加え、不溶物をろ過した。ろ液を蒸発乾固した。THF(100ml)、無水酢酸(18.99g)およびトリエチルアミン(51.9ml)を加えた。反応を室温で反応が止まるまで(TLC)撹拌した。混合物を蒸発乾固した。残りを氷浴において冷却した。水(100ml)を残渣に加え、pHを濃HClで約1に調整した。水層をEtOAc(100ml)で3回抽出し、合わせた有機層をブライン(25ml)で洗浄した。有機層を2N NaOH(75ml)で2回抽出した。合わせた水層を氷浴において冷却し、pHを濃HClで約1に調整した。沈殿をろ過し、冷水で洗浄した。収量870mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.78(br s, 1H), 7.62(s, 1H), 3.89(s, 3H), 3.46(t, 2H), 2.81-2.87(m, 2H), 1.68-1.77(m, 2H).
窒素雰囲気下、4−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシプロピル)−5−メトキシイソフタロニトリル(570mg)およびDCM(50ml)の混合物に、1M 三臭化ホウ素のDCM溶液(8.1ml)を室温で加えた。反応混合物を10時間還流した。5%亜硫酸ナトリウムを反応混合物に色の変化が見られなくなるまで加えた。沈殿をろ別し、水で洗浄した。固体を1M 炭酸水素ナトリウムに溶解し、EtOAcで洗浄した。水層を氷浴において冷却し、6N HClを加えた。生成物をろ過し、水で洗浄した。収量300mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.06(br s, 2H), 7.22(s, 1H), 4.57(br s, 1H), 3.45(t, J=6.32 Hz, 2H), 2.71-2.94(m, 2H), 1.55-1.80(m, 2H).
3−(ベンジルアミノ)−2,4−ジシアノ−6−メトキシフェニル tert−ブチル炭酸塩
トルエン(50ml)中の水素化ナトリウム(2.48g)およびベンジルアミン(11.29ml)を、窒素雰囲気下、70℃で15分間加熱した。混合物を氷浴において冷却し、Pd2(dba)3(0.14g)、rac−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン(0.23g)および3−ブロモ−2,4−ジシアノ−6−メトキシフェニル tert−ブチル炭酸塩(3.65g)を加えた。混合物を85℃で3時間加熱し、ついで氷浴において冷却した。4N HClを混合物に加え、混合物をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで3回洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過して蒸発乾固した。残渣を熱75%エタノールで粉砕し、氷浴で冷却した。生成物をろ過し、50%エタノールで洗浄した。収量2.96g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.47(s, 1H), 7.25-7.35(m, 4H), 7.17-7.25(m, 1H), 6.56(t, J=6.90 Hz, 1H), 4.74(d, J=7.03 Hz, 2H), 3.70(s, 3H), 1.32(s, 9H).
3−(ベンジルアミノ)−2,4−ジシアノ−6−メトキシフェニル tert−ブチル炭酸塩およびDCM(40ml)を室温で撹拌した。リン酸(2.1g、85%水溶液)を加え、反応混合物を反応が完了するまで40℃で撹拌した。混合物を氷浴で冷却した。溶媒をデカンテーションし、残渣を冷DCMで洗浄した。残りを10%エタノールで粉砕し、氷浴で冷却した。固体をろ別し、氷冷水で洗浄した。収量1.03g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.54(br s, 1H), 7.27-7.36(m, 5H), 7.19-7.26(m, 1H), 6.48(t, J=6.90 Hz, 1H), 4.74(d, J=6.78 Hz, 2H), 3.68-3.80(m, 3H).
2−(ベンジルアミノ)−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリル(520mg)を、アセトニトリル(15ml)中の塩化アルミニウム(993mg)およびヨウ化ナトリウム(1116mg)の溶液に0℃でゆっくりと加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を蒸発乾固した。1N HCl(21ml)を加え、ついで1M 亜硫酸ナトリウムを色の変化が見られなくなるまで加えた。有機層を分離した。水層をEtOAcで3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、蒸発乾固した。ヘプタン(9ml)およびEtOAc(1ml)を加え、加熱還流した。粗生成物を熱溶液からろ過し、シリカゲルでクロマトグラフにかけた。収量160mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 10.98(br s, 1H), 9.7(br s, 1H), 6.97(s, 1H), 5.85(s, 2H).
2,4−ジシアノ−6−メトキシ−3−(ピロリジン−1−イル)フェニル炭酸 tert−ブチル
実施例188と同様の手順を用いて、3−ブロモ−2,4−ジシアノ−6−メトキシフェニル tert−ブチル炭酸塩(1.06g)を、2,4−ジシアノ−6−メトキシ−3−(ピロリジン−1−イル)フェニル炭酸 tert−ブチルに変換した。粗生成物を熱エタノールで粉砕した。収量1.03g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.53(s, 1H), 3.77(s, 3H), 3.68-3.73(m, 4H), 1.88-1.96(m, 4H), 1.40(s, 9H).
実施例188と同様の手順を用いて、2,4−ジシアノ−6−メトキシ−3−(ピロリジン−1−イル)フェニル炭酸 tert−ブチル(530mg)を、4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−(ピロリジン−1−イル)イソフタロニトリルに変換した。収量260mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.48(br s, 1H), 7.34(s, 1H), 3.80(s, 3H), 3.70(t, J=6.40 Hz, 4H), 1.88-1.93(m, 4H).
実施例188と同様の手順を用いて、4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−(ピロリジン−1−イル)イソフタロニトリルを、4,5−ジヒドロキシ−2−(ピロリジン−1−イル)イソフタロニトリルに変換した。粗生成物を8N NaOHに溶解し、EtOAcで2回洗浄した。水層を氷浴で冷却し、濃HClを加えた。沈殿をろ過し、水で洗浄した。収量32mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 10.61(br s, 2H), 7.02(s, 1H), 3.64(t, J=6.30 Hz, 4H), 1.90(m, 4H).
2,4−ジシアノ−3−(2,6−ジメチルモルホリノ)−6−メトキシフェニル炭酸 tert−ブチル
実施例188と同様の手順を用いて、3−ブロモ−2,4−ジシアノ−6−メトキシフェニル tert−ブチル炭酸塩(706mg)を、2,4−ジシアノ−3−(2,6−ジメチルモルホリノ)−6−メトキシフェニル炭酸 tert−ブチルに変換した。収量159mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.69(s, 1H), 3.82(s, 3H), 3.67-3.77(m, 2H), 3.26(d, J=11.29 Hz, 2H), 2.94(dd, J=11.80, 10.04 Hz, 2H), 1.40(s, 9H), 1.11(d, J=6.27 Hz, 6H).
実施例188と同様の手順を用いて、2,4−ジシアノ−3−(2,6−ジメチルモルホリノ)−6−メトキシフェニル炭酸 tert−ブチル(159mg)を、2−(2,6−ジメチルモルホリノ)−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリルに変換した。粗生成物を反応混合物から単離するために、ブラインを加えた。混合物をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、蒸発乾固した。収量139mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.74(br s, 1H), 7.50(s, 1H), 3.85(s, 3H), 3.66-3.75(m, 2H), 3.23(d, J=11.54 Hz, 2H), 2.88-2.96(m, 2H), 1.10(d, J=6.27 Hz, 6H).
実施例188と同様の手順を用いて、2−(2,6−ジメチルモルホリノ)−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリル(139mg)を、2−(2,6−ジメチルモルホリノ)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリルに変換した。粗生成物を熱トルエンで粉砕した。収量5.7mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.41(br s, 1H), 10.63(br s, 1H), 7.14(s, 1H), 3.53-3.80(m, 2H), 3.16(d, J=11.29 Hz, 2H), 2.89(d, J=11.05 Hz, 2H), 1.09(d, J=6.27 Hz, 6H).
2,4−ジシアノ−6−メトキシ−3−モルホリノフェニル炭酸 tert−ブチル
実施例188と同様の手順を用いて、3−ブロモ−2,4−ジシアノ−6−メトキシフェニル tert−ブチル炭酸塩(706mg)を、2,4−ジシアノ−6−メトキシ−3−モルホリノフェニル炭酸 tert−ブチルに変換した。粗生成物をエタノールから結晶化した。収量312mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.70(s, 1H), 3.83(s, 3H), 3.69-3.77(m, 4H), 3.28-3.34(m, 4H), 1.40(s, 9H).
実施例188と同様の手順を用いて、2,4−ジシアノ−6−メトキシ−3−モルホリノフェニル炭酸 tert−ブチル(312mg)を、4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−モルホリノイソフタロニトリルに変換した。粗生成物をジエチルエーテルで粉砕した。収量109mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.76(br s, 1H), 7.49(s, 1H), 3.85(s, 3H), 3.71(t, J=4.02 Hz, 4H), 3.28(t, J=4.52 Hz, 4H).
実施例188と同様の手順を用いて、4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−モルホリノイソフタロニトリル(109mg)を、4,5−ジヒドロキシ−2−モルホリノイソフタロニトリルに変換した。粗生成物を4N NaOH(5ml)に溶解し、EtOAc(5ml)で2回洗浄した。水層を氷浴で冷却し、pHを濃HClで<3に調整した。沈殿をろ過し、冷水で3回洗浄した。収量26mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 10.91(br s, 2H), 7.12(s, 1H), 3.56-3.83(m, 4H), 3.21-3.26(m, 4H).
2,4−ジシアノ−3−(イソプロピルアミノ)−6−メトキシフェニル炭酸 tert−ブチル
実施例188と同様の手順を用いて、3−ブロモ−2,4−ジシアノ−6−メトキシフェニル tert−ブチル炭酸塩(1.41g)を、2,4−ジシアノ−3−(イソプロピルアミノ)−6−メトキシフェニル炭酸 tert−ブチルに変換した。粗生成物をシリカゲルでヘプタン/EtOAc溶媒混合物を用いてクロマトグラフにかけた。収量541mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.58(s, 1H), 5.07(d, J=9.29 Hz, 1H), 3.98-4.15(m, 1H), 3.76(s, 3H), 1.40(s, 9H), 1.21(d, J=6.27 Hz, 6H).
実施例188と同様の手順を用いて、2,4−ジシアノ−3−(イソプロピルアミノ)−6−メトキシフェニル炭酸 tert−ブチル(535mg)を、4−ヒドロキシ−2−(イソプロピルアミノ)−5−メトキシイソフタロニトリルに変換した。収量265mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.57(br s, 1H), 7.39(s, 1H), 4.94(d, J=9.29 Hz, 1H), 4.09(m, 1H), 3.79(s, 3H), 1.20(d, J=6.27 Hz, 6H).
実施例188と同様の手順を用いて、4−ヒドロキシ−2−(イソプロピルアミノ)−5−メトキシイソフタロニトリル(250mg)を、4,5−ジヒドロキシ−2−(イソプロピルアミノ)イソフタロニトリルに変換した。粗生成物をシリカゲルで、0.05%TFAを含むヘプタン/EtOAc溶媒混合物を用いてクロマトグラフにかけた。収量175mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.29(br s, 1H), 9.98(br s, 1H), 7.04(s, 1H), 4.71(d, J=9.03 Hz, 1H), 3.94-4.06(m, 1H), 1.18(d, J=6.27 Hz, 6H).
2,4−ジシアノ−6−メトキシ−3−(3−メトキシプロピルアミノ)フェニル炭酸 tert−ブチル
実施例188と同様の手順を用いて、3−ブロモ−2,4−ジシアノ−6−メトキシフェニル tert−ブチル炭酸塩(706mg)を、2,4−ジシアノ−6−メトキシ−3−(3−メトキシプロピルアミノ)フェニル炭酸 tert−ブチルに変換した。生成物をシリカゲルでトルエン/EtOAc溶媒混合物を用いてクロマトグラフにかけた。収量355mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.52(s, 1H), 5.98(t, J=5.90 Hz, 1H), 3.74(s, 3H), 3.58(q, J=6.53 Hz, 2H), 3.42(t, J=5.90 Hz, 2H), 3.23(s, 3H), 1.82(quin, J=6.34 Hz, 2H), 1.40(s, 9H).
実施例188と同様の手順を用いて、2,4−ジシアノ−6−メトキシ−3−(3−メトキシプロピルアミノ)フェニル炭酸 tert−ブチル(320mg)を、4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−(3−メトキシプロピルアミノ)イソフタロニトリルに変換した。収量188mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.51(br s, 1H), 7.34(s, 1H), 5.89(t, J=5.90 Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 3.57(q, J=6.53 Hz, 2H), 3.42(t, J=6.02 Hz, 2H), 3.23(s, 3H), 1.81(m, 2H).
実施例188と同様の手順を用いて、4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−(3−メトキシプロピルアミノ)イソフタロニトリル(188mg)を、4,5−ジヒドロキシ−2−(3−メトキシプロピルアミノ)イソフタロニトリルに変換した。生成物をトルエン/EtOAc(1:1)混合物で粉砕した。収量57mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.20(br s, 1H), 9.82(br s, 1H), 6.99(s, 1H), 5.68(br s, 1H), 3.53(q, J=6.02 Hz, 2H), 3.41(t, J=5.90 Hz, 2H), 3.23(s, 3H), 1.69-1.85(m, 2H).
2,4−ジヒドロキシ−5−メトキシイソフタルアルデヒド
4−メトキシベンゼン−1,3−ジオール(2.00g)をTFA(50ml)に溶解した。ヘキサメチレンテトラミン(8.00g)を加え、反応混合物を6時間還流しながら加熱した。TFAを蒸発させ、4M HCl(60ml)を加えた。混合物を3時間還流し、次いで室温で一晩撹拌した。固体生成物をろ過し、4M HCl溶液で洗浄し、乾燥した。収量0.64g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.98(br s, 1H), 10.30(s, 1H), 10.10(s, 1H), 7.50(s, 1H), 3.84(s, 3H).
2,4−ジヒドロキシ−5−メトキシイソフタルアルデヒド(0.60g)をTHF(25ml)に溶解した。ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.85g)およびピリジン(1.48ml)を加えた。溶液を室温で3時間半撹拌した。THFを蒸発させ、氷を加えた。固体をろ過し、氷冷水で洗浄し、乾燥した。収量0.41g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.68(s, 1H), 11.11(s, 1H), 10.58(s, 1H), 10.43(s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.26(s, 1H), 7.14(s, 1H), 3.74(s, 3H).
(1E,1’E)−2,6−ジヒドロキシ−3−((E)−(ヒドロキシイミノ)メチル)−5−メトキシベンズアルデヒドオキシム(0.41g)を無水酢酸(20ml)に溶解した。混合物を4時間還流し、その後室温まで冷却した。トルエンおよび水を加え、溶媒を蒸発させた。氷と撹拌した後、固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥した。固体をメタノール(10ml)に溶解した。メチル化ナトリウム(1.68ml、21%メタノール溶液)を0℃で加えた。溶液を0℃で30分間撹拌した。メタノールを蒸発させた。氷を加え、pHを濃HClで2に調整した。混合物をEtOAcで抽出し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、蒸発させた。収量0.32g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.69(br s, 1H), 11.52(br s, 1H), 7.45(s, 1H), 3.81(s, 3H).
シーブ乾燥アセトニトリル(20ml)を氷浴で冷却した。塩化アルミニウム(210mg)を、温度を30℃以下に保つように溶媒にゆっくりと加えた。混合物を室温で10分間撹拌した。ヨウ化ナトリウム(158mg)を加え、溶液を15分間撹拌した。2,4−ジヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリル(100mg)を加え、反応混合物を50℃で45分間加熱し、その後、室温に冷却した。2M HCl(10ml)および硫酸ナトリウム(50mg)を反応混合物に連続的に加えた。混合物をEtOAcで抽出した。有機層を2M HClで2回、水で2回そしてブラインで1回洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、蒸発乾固した。残渣をDCMで粉砕した。固体をろ過し、DCMで洗浄した。収量49mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.22(br s, 2H), 10.15(br s, 1H), 7.08(s, 1H).
4,5−ジヒドロキシ−2−ビニルイソフタロニトリルの製造は、実施例89に記載している。4,5−ジヒドロキシ−2−ビニルイソフタロニトリル(70mg)をメタノール(8ml)に溶解した。H−CubeシステムにPd/C10%カートリッジを充填した。溶液をろ過し、H−Cubeシステムにより流速1ml/分で2回ポンプで送り込んだ。回収した溶液を蒸発させた。収量30mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.09(br s, 2H), 7.23(s, 1H), 2.78(q, 2H), 1.19(t, 3H).
エタノール(1ml)および水(1ml)中の2−ブロモ−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル(200mg)および4−メトキシフェニルボロン酸(127mg)の混合物に、酢酸パラジウム(II)(7.5mg)およびDBU(120mg)を加えた。撹拌した反応物に150℃で10分間マイクロ波照射した。熱反応混合物をろ過した。冷却後、ろ液を1M HCl(1ml)で酸性とした。再結晶をエタノール(1ml)で行った。固体をろ過し、水−エタノール2:1で洗浄した。収量72mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.23(br s, 2H), 7.37-7.45(m, 2H), 7.33(s, 1H), 7.02-7.12(m, 2H), 3.83(s, 3H).
2’,6’−ジシアノ−3’−ヒドロキシ−4’−メトキシビフェニル−3−カルボン酸
エタノール(3ml)およびアセトニトリル(6ml)中の2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリル(500mg)および3−カルボキシフェニルボロン酸(426mg)に、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)および2M 炭酸ナトリウム(3ml)を加えた。反応混合物に150℃で10分間マイクロ波照射した。1M NaOH(30ml)を加え、混合物を2時間撹拌した。エタノールおよびアセトニトリルを蒸発させた。水層をトルエンで3回洗浄し、冷却下、4M HClを添加して酸性とした。生成物をろ過し、水で洗浄し、乾燥した。収量570mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 8.08(d, 1H), 8.01(s, 1H), 7.72-7.78(m, 2H), 7.64-7.72(m, 1H), 3.95(s, 3H).
2’,6’−ジシアノ−3’−ヒドロキシ−4’−メトキシビフェニル−3−カルボン酸(200mg)、モルホリン(0.12ml)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(130mg)、DIPEA(0.30ml)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(104mg)をDMF(5ml)に溶解し、反応を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷(50g)に注ぎ、1M HCl(5ml)を加えた。固体をろ過し、水で洗浄した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/メタノール)で精製した。収量70mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.49-7.66(m, 5H), 3.91(s, 3H), 3.50-3.77(m, 8H).
窒素雰囲気下、DCM(5ml)中の3−ヒドロキシ−4−メトキシ−3’−(モルホリン−4−カルボニル)ビフェニル−2,6−ジカルボニトリル(70mg)の無水混合物に、−10℃で1M 三臭化ホウ素のDCM溶液(0.96ml)を加えた。反応混合物は、3時間撹拌しながらゆっくりと室温まで温めた。反応混合物をメタノール(1ml)/氷混合物に注いだ。固体をろ過し、水で洗浄した。収量30mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.26(br s, 2H), 7.44-7.70(m, 4H), 7.37(s, 1H), 3.45-3.75(m, 8H).
2’,6’−ジシアノ−3’−ヒドロキシ−4’−メトキシビフェニル−4−カルボン酸
エタノール(3ml)およびアセトニトリル(6ml)中の2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリル(500mg)および4−カルボキシフェニルボロン酸(329mg)の混合物に、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(76mg)および2M 炭酸ナトリウム(3ml)を加えた。反応混合物に150℃で10分間マイクロ波を照射した。1M NaOH(30ml)を加え、混合物を2時間撹拌した。エタノールおよびアセトニトリルを蒸発させた。水層をトルエンで3回洗浄し、次いで、冷却下、4M HClの添加により酸性とした。生成物をろ過し、水で洗浄し、乾燥した。収量560mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 13.09(br s, 1H), 7.93-8.06(m, 2H), 7.41-7.54(m, 2H), 6.80(s, 1H), 3.69(s, 3H).
2’,6’−ジシアノ−3’−ヒドロキシ−4’−メトキシビフェニル−4−カルボン酸(200mg)、ブチルアミン(0.13ml)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(130mg)、DIPEA(0.30ml)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(104mg)をDMF(5ml)に溶解し、反応物を室温で72時間撹拌した。1M NaOHを加えた(20ml)。反応混合物をトルエンで3回洗浄し、次いで、4M HClの添加により酸性とした。EtOAcを加え、有機層を1M HCl、1M 炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。洗浄した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、蒸発乾固させた。収量100mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 8.58(m, 1H), 7.88-8.03(m, 2H), 7.75(s, 1H), 7.51-7.65(m, 2H), 3.96(s, 3H), 3.25-3.28(m, 2H), 1.47-1.59(m, 2H), 1.35(m, 2H), 0.91(t, 3H).
窒素雰囲気下、DCM(5ml)中のN−ブチル−2’,6’−ジシアノ−3’−ヒドロキシ−4’−メトキシビフェニル−4−カルボキサミド(90mg)の無水混合物に、1M 三臭化ホウ素のDCM溶液(1.23ml)を−10℃で加えた。反応混合物を3時間撹拌しながらゆっくりと室温まで温めた。反応混合物をメタノール(1ml)/氷混合物に注いだ。固体をろ過し、水で洗浄した。収量58mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.29(br s, 2H), 8.47-8.71(m, 1H), 7.85-8.08(m, 2H), 7.49-7.70(m, 2H), 7.37(s, 1H), 3.26-3.32(m, 2H), 1.46-1.64(m, 2H), 1.27-1.44(m, 2H), 0.92(t, 3H).
(E)−2−(3,3−ジメチルブト−1−エニル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリルの製造は、実施例28に記載している。(E)−2−(3,3−ジメチルブト−1−エニル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル(150mg)をメタノール(12ml)に溶解した。H−CubeシステムにPd/C10%カートリッジを充填した。溶液をろ過し、H−Cubeシステムにより流速1ml/分でポンプで送り込んだ。回収した溶液を蒸発させた。再結晶をエタノール−水溶液から行った。収量30mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.17(s, 1H), 2.73(dt, 2H), 1.38(dt, 2H), 0.96(s, 9H).
2,4−ジシアノ−6−メトキシ−3−(ピペリジン−1−イル)フェニル炭酸 tert−ブチル
実施例188と同様の手順を用いて、3−ブロモ−2,4−ジシアノ−6−メトキシフェニル tert−ブチル炭酸塩(353mg)を、2,4−ジシアノ−6−メトキシ−3−(ピペリジン−1−イル)フェニル炭酸 tert−ブチルに変換した。粗生成物を熱90%エタノールで粉砕した。収量145mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6-クロロホルム-d)ppm 7.43(s, 1H), 3.83(s, 3H), 3.23-3.42(m, 4H), 1.70-1.80(m, 4H), 1.60-1.70(m, 2H), 1.43(s, 9H).
実施例188と同様の手順を用いて、2,4−ジシアノ−6−メトキシ−3−(ピペリジン−1−イル)フェニル炭酸 tert−ブチル(140mg)を、4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−(ピペリジン−1−イル)イソフタロニトリルに変換した。粗生成物を反応混合物から単離するために、水を加えた。混合物をEtOAcで3回抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、蒸発乾固した。収量54mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.62(s, 1H), 7.44(s, 1H), 3.83(s, 3H), 3.20-3.26(m, 4H), 1.60-1.68(m, 4H), 1.52-1.59(m, 2H).
実施例188と同様の手順を用いて、4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−(ピペリジン−1−イル)イソフタロニトリルを、4,5−ジヒドロキシ−2−(ピペリジン−1−イル)イソフタロニトリルに変換した。粗生成物を2M NaOHに溶解し、EtOAcで洗浄した。濃HClを加え、水層を蒸発乾固した。残渣をトルエン/EtOAc/AcOH(8/3/3)およびCDCl3で粉砕した。収量10mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.05(s, 1H), 3.25-3.30(m, 4H), 1.70-1.80(m, 4H), 1.60-1.65(m, 2H).
2,4−ジシアノ−3−(ヘキシルアミノ)−6−メトキシフェニル炭酸 tert−ブチル
実施例188と同様の手順を用いて、3−ブロモ−2,4−ジシアノ−6−メトキシフェニル tert−ブチル炭酸塩(706mg)を、2,4−ジシアノ−3−(ヘキシルアミノ)−6−メトキシフェニル炭酸 tert−ブチルに変換した。粗生成物を熱90%エタノールで粉砕した。収量324mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.51(s, 1H), 5.92(t, J=6.27 Hz, 1H), 3.74(s, 3H), 3.49(q, J=6.78 Hz, 2H), 1.50-1.60(m, 2H), 1.39(s, 9H), 1.19-1.35(m, 6H), 0.85(t, J=6.78 Hz, 3H).
実施例188と同様の手順を用いて、2,4−ジシアノ−3−(ヘキシルアミノ)−6−メトキシフェニル炭酸 tert−ブチル(320mg)を、2−(ヘキシルアミノ)−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリルに変換した。収量251mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.49(br s, 1H), 7.33(s, 1H), 5.81(t, J=5.90 Hz, 1H), 3.77(s, 3H), 3.48(q, J=6.69 Hz, 2H), 1.49-1.59(m, 2H), 1.26(br s, 6H), 0.85(t, J=6.53 Hz, 3H).
実施例188と同様の手順を用いて、2−(ヘキシルアミノ)−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリル(251mg)を、2−(ヘキシルアミノ)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリルに変換した。粗生成物をヘプタン/EtOAc(5/2)溶媒混合物で粉砕した。収量36mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.24(br s, 1H), 9.81(br s, 1H), 6.97(s, 1H), 5.61(t, J=6.32 Hz, 1H), 3.39-3.48(m, 2H), 1.42-1.59(m, 2H), 1.20-1.40(m, 6H), 0.78-0.90(m, 3H).
2,4−ジシアノ−3−(シクロヘキシルアミノ)−6−メトキシフェニル炭酸 tert−ブチル
実施例188と同様の手順を用いて、3−ブロモ−2,4−ジシアノ−6−メトキシフェニル tert−ブチル炭酸塩(706mg)を、2,4−ジシアノ−3−(シクロヘキシルアミノ)−6−メトキシフェニル炭酸 tert−ブチルに変換した。粗生成物をシリカゲル(トルエン)でクロマトグラフにかけた。収量257mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.56(s, 1H), 5.12(d, J=9.29 Hz, 1H), 3.75(s, 3H), 3.65-3.74(m, 1H), 1.91(d, J=10.54 Hz, 2H), 1.66-1.74(m, 2H), 1.56(d, J=12.30 Hz, 1H), 1.39(s, 9H), 1.13-1.37(m, 5H).
実施例188と同様の手順を用いて、2,4−ジシアノ−3−(シクロヘキシルアミノ)−6−メトキシフェニル炭酸 tert−ブチル(257mg)を、2−(シクロヘキシルアミノ)−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリルに変換した。粗生成物を反応混合物から単離するために、混合物を蒸発乾固した。水を加えた。混合物をEtOAcで3回抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲル(トルエン/EtOAc)でクロマトグラフにかけた。収量94mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.58(br s, 1H), 7.37(s, 1H), 4.99(d, J=8.78 Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 3.66-3.75(m, 1H), 1.86-1.96(m, 2H), 1.65-1.74(m, 2H), 1.56(d, J=10.29 Hz, 1H), 1.11-1.41(m, 5H).
実施例188と同様の手順を用いて、2−(シクロヘキシルアミノ)−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリル(85mg)を、2−(シクロヘキシルアミノ)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリルに変換した。粗生成物をヘプタン/EtOAc(3/1)溶媒混合物で粉砕した。収量19mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.27(br s, 1H), 9.95(br s, 1H), 7.03(s, 1H), 4.78(d, J=9.03 Hz, 1H), 3.65(br s, 1H), 1.90(m, 2H), 1.65-1.73(m, 2H), 1.56(d, J=11.80 Hz, 1H), 1.19-1.35(m, 5H).
2,4−ジシアノ−6−メトキシ−3−(2−メトキシエチルアミノ)フェニル炭酸 tert−ブチル
実施例188と同様の手順を用いて、3−ブロモ−2,4−ジシアノ−6−メトキシフェニル tert−ブチル炭酸塩(706mg)を、2,4−ジシアノ−6−メトキシ−3−(2−メトキシエチルアミノ)フェニル炭酸 tert−ブチルに変換した。粗生成物をトルエン/EtOAc(9/1)溶媒混合物に溶解した。不溶物をろ別した。混合物を蒸発乾固した。収量410mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.54(s, 1H), 5.62(t, J=6.27 Hz, 1H), 3.75(s, 3H), 3.65(q, J=5.60 Hz, 2H), 3.51(t, J=5.63 Hz, 2H), 3.25(s, 3H), 1.39(s, 9H).
実施例188と同様の手順を用いて、2,4−ジシアノ−6−メトキシ−3−(2−メトキシエチルアミノ)フェニル炭酸 tert−ブチル(400mg)を、4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−(2−メトキシエチルアミノ)イソフタロニトリルに変換した。粗生成物をヘプタンで粉砕した。収量45mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.61(br s, 1H), 7.36(s, 1H), 5.56(t, J=6.06 Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 3.65(q, J=6.06 Hz, 2H), 3.50(t, J=5.48 Hz, 2H), 3.26(s, 3H).
実施例188と同様の手順を用いて、4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−(2−メトキシエチルアミノ)イソフタロニトリル(40mg)を、4,5−ジヒドロキシ−2−(2−メトキシエチルアミノ)イソフタロニトリルに変換した。粗生成物をトルエン/EtOAc(4/1)溶媒混合物で粉砕した。収量18mg。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)ppm 6.99(s, 1H), 3.71(t, J=1.00 Hz, 2H), 3.59(t, J=1.00 Hz, 2H), 3.39(s, 3H).
3−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)−2,4−ジシアノ−6−メトキシフェニル tert−ブチル炭酸塩
実施例188と同様の手順を用いて、3−ブロモ−2,4−ジシアノ−6−メトキシフェニル tert−ブチル炭酸塩(706mg)を、3−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)−2,4−ジシアノ−6−メトキシフェニル tert−ブチル炭酸塩に変換した。粗生成物をシリカゲルでトルエン/EtOAc溶媒混合物を用いてクロマトグラフにかけた。収量562mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.64(s, 1H), 7.11-7.34(m, 5H), 3.80(s, 3H), 3.39(m, 2H), 3.16(t, J=11.12 Hz, 2H), 2.57(d, J=7.07 Hz, 2H), 1.59-1.77(m, 3H), 1.29-1.46(m, 2H), 1.38(s, 9H).
実施例188と同様の手順を用いて、3−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)−2,4−ジシアノ−6−メトキシフェニル tert−ブチル炭酸塩(550mg)を、2−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリルに変換した。粗生成物を反応混合物から単離するために、混合物を蒸発乾固した。残りを氷浴で冷却し、水を加えた。生成物をろ過し、氷冷水で洗浄した。収量267mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.64(br s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.26-7.32(m, 2H), 7.18-7.23(m, 3H), 3.83(s, 3H), 3.33-3.39(m, 2H), 3.09-3.19(m, 2H), 2.57(d, J=6.78 Hz, 2H), 1.66(m, 3H), 1.34(m, 2H).
実施例188と同様の手順を用いて、2−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリル(269mg)を、2−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリルに変換した。粗生成物をヘプタン/EtOAc(10/1)から結晶化した。収量80mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.31(br s, 1H), 10.60(br s, 1H), 7.25-7.33(m, 2H), 7.16-7.25(m, 3H), 7.08(s, 1H), 3.30(d, J=1.00 Hz, 2H), 3.12(t, J=1.00 Hz, 2H), 2.56(d, J=6.57 Hz, 2H), 1.64(d, J=10.11 Hz, 3H), 1.26-1.39(m, 2H).
2,4−ジシアノ−6−メトキシ−3−(ペンタン−3−イルアミノ)フェニル炭酸 tert−ブチル
実施例188と同様の手順を用いて、3−ブロモ−2,4−ジシアノ−6−メトキシフェニル tert−ブチル炭酸塩(706mg)を、2,4−ジシアノ−6−メトキシ−3−(ペンタン−3−イルアミノ)フェニル炭酸 tert−ブチルに変換した。粗生成物をシリカゲルでヘプタン/EtOAc溶媒混合物を用いてクロマトグラフにかけた。収量709mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.57(s, 1H), 5.06(d, J=9.60 Hz, 1H), 3.77-3.84(m, 1H), 3.75(s, 3H), 1.51-1.64(m, 4H), 1.39(s, 9H), 0.89(t, J=7.58 Hz, 6H).
実施例188と同様の手順を用いて、2,4−ジシアノ−6−メトキシ−3−(ペンタン−3−イルアミノ)フェニル炭酸 tert−ブチル(780mg)を、4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−(ペンタン−3−イルアミノ)イソフタロニトリルに変換した。生成物を単離するために、混合物を蒸発乾固した。残りを氷浴で冷却し、水を加えた。生成物をろ過し、氷冷水で洗浄した。収量551mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.61(br s, 1H), 7.37(s, 1H), 4.93(d, J=9.60 Hz, 1H), 3.81-3.87(m, 1H), 3.79(s, 3H), 1.50-1.63(m, 4H), 0.85-0.92(m, 6H).
実施例188と同様の手順を用いて、4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−(ペンタン−3−イルアミノ)イソフタロニトリル(540mg)を、4,5−ジヒドロキシ−2−(ペンタン−3−イルアミノ)イソフタロニトリルに変換した。粗生成物をヘプタン/EtOAc(7/3)から結晶化し、シリカゲルでヘプタン/EtOAc溶媒混合物を用いてクロマトグラフにかけた。収量64mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.29(br s, 1H), 10.28(br s, 1H), 7.02(s, 1H), 4.73(d, J=10.04 Hz, 1H), 3.75(dt, J=10.16 Hz, 1H), 1.46-1.59(m, 4H), 0.88(t, J=7.40 Hz, 6H).
2−アミノ−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリルの製造は、実施例188に記載している。2−アミノ−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル(100mg)、4−エチルベンズアルデヒド(306mg)およびエタノール(4ml)に125℃で15分間マイクロ波を照射した。混合物を蒸発乾固し、残渣をヘプタンで粉砕した。生成物をろ過し、ヘプタンで洗浄した。収量14mg。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)ppm 8.52(s, 1H), 7.88(d, J=7.78 Hz, 2H), 7.33(d, J=8.03 Hz, 2H), 7.19(s, 1H), 2.73(q, J=7.61 Hz, 2H), 1.27(t, J=7.53 Hz, 3H).
2−アミノ−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリルの製造は、実施例188に記載している。2−アミノ−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル(100mg)、4−メトキシベンズアルデヒド(306mg)およびエタノール(4ml)に130℃で30分間マイクロ波を照射した。混合物を蒸発乾固し、残りをヘプタンで洗浄した。生成物をヘプタン/EtOAc(3/1)から結晶化した。収量46mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 10.94(br s, 2H), 8.58(s, 1H), 7.92(d, J=8.78 Hz, 2H), 7.24(s, 1H), 7.13(d, J=8.53 Hz, 2H), 3.84(s, 3H).
2−アミノ−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリルの製造は、実施例188に記載されている。2−アミノ−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル(100mg)、4−フルオロベンズアルデヒド(283mg)およびエタノール(4ml)に、130℃で30分間マイクロ波を照射した。混合物を蒸発乾固し、残りをヘプタン/EtOAc(3/1)で粉砕した。生成物をヘプタン/EtOAc(3/1)から結晶化した。収量56mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.03(br s, 2H), 8.71(s, 1H), 8.05(dd, J=8.66, 5.65 Hz, 2H), 7.48(t, J=9.03 Hz, 2H), 7.28(s, 1H).
4,5−ジイソプロポキシ−2−(p−トリルチオ)イソフタロニトリル
4,5−ジイソプロポキシ−2−(p−トリルチオ)イソフタロニトリルは、反応混合物をさらに2時間60℃で加熱した以外は実施例142に記載したように、2−ブロモ−4,5−ジイソプロポキシイソフタロニトリル(0.25g)と、4−(トリフルオロメチル)チオフェノールの代わりに4−メチルベンゼンチオール(0.11g)から製造した。水の添加後、4,5−ジイソプロポキシ−2−(p−トリルチオ)イソフタロニトリルをろ過により回収し、水で洗浄し、真空乾燥した。収量0.28g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.99(s,1H), 7.08-7.24(m, 4H), 4.82-4.93(m, 1H), 4.72-4.85(m, 1H), 2.27(s, 3H), 1.33(d, 6H), 1.29(d, 6H).
DCM(4ml)中の4,5−ジイソプロポキシ−2−(p−トリルチオ)イソフタロニトリル(0.27g)の混合物に、室温でmCPBA(0.66g)を加えた。8時間後、溶媒を蒸発させた。1M NaOH溶液を加え、固形物質を回収し、1M NaOHで洗浄し、真空乾燥した。収量0.29g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.99(s, 1H), 7.45(m, 2H), 7.06(m, 2H), 4.85-4.93(m, 1H), 4.77-4.86(m, 1H), 2.47-2.53(s, 3H, 溶媒のシグナルと重複), 1.33(d, 6H), 1.29(d, 6H).
MS-ES m/z 399(M+1)
表題の化合物は、実施例142に記載したように、4,5−ジイソプロポキシ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニルチオ)イソフタロニトリルの代わりに4,5−ジイソプロポキシ−2−トシルイソフタロニトリル(0.29g)から製造した。収量0.08g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.90(m, 2H), 7.53(m, 2H), 7.33(s, 1H), 2.41(s, 3H).
4−(2,6−ジシアノ−3,4−ジイソプロポキシフェノキシ)安息香酸
4−(2,6−ジシアノ−3,4−ジイソプロポキシフェノキシ)安息香酸は、3当量の炭酸セシウムを使用し、反応混合物を80℃で35時間加熱したこと以外は、実施例142に記載したように、2−ブロモ−4,5−ジイソプロポキシイソフタロニトリル(0.25g)と、4−(トリフルオロメチル)チオフェノールの代わりに4−ヒドロキシ安息香酸(0.11g)から製造した。水およびpHが酸性となるまで37%HClを添加した後、4−(2,6−ジシアノ−3,4−ジイソプロポキシフェノキシ)安息香酸をろ過により回収し、水で洗浄し、真空乾燥した。収量0.24g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 12.5-13.3(br s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.93-8.02(m, 2H), 7.07-7.16(m, 2H), 4.86-4.94(m, 1H), 4.77-4.85(m, 1H), 1.34(d, 6H), 1.31(d, 6H).
表題の化合物は、実施例142に記載したように、4,5−ジイソプロポキシ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニルチオ)イソフタロニトリルの代わりに4−(2,6−ジシアノ−3,4−ジイソプロポキシフェノキシ)安息香酸(0.24g)から製造した。4−(2,6−ジシアノ−3,4−ジヒドロキシフェノキシ)安息香酸を、クロマトグラフィーにより精製した。収量0.050g
1H NMR (400 MHz, CD3OD)ppm 8.04-8.10(m, 2H), 7.26(s, 1H), 6.98-7.04(m, 2H).
2−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルチオ)−4,5−ジイソプロポキシイソフタロニトリル
2−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルチオ)−4,5−ジイソプロポキシイソフタロニトリルは、反応混合物を80℃で33時間加熱した以外は実施例142に記載したように、2−ブロモ−4,5−ジイソプロポキシイソフタロニトリル(0.25g)と、4−(トリフルオロメチル)チオフェノールの代わりに2−メルカプトベンゾチアゾール(0.13g)とから製造した。水および37%HClをpHが酸性になるまで添加した後、2−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルチオ)−4,5−ジイソプロポキシイソフタロニトリルをろ過により回収し、水で洗浄し、真空乾燥した。収量0.27g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 8.19(s, 1H), 7.96-8.08(m, 1H), 7.82-7.91(m, 1H), 7.50(m, 1H), 7.41(m, 1H), 4.92-5.01(m, 1H), 4.83-4.89(m, 1H), 1.35(d, 6H), 1.33(d, 6H).
表題の化合物は、実施例142に記載したように、4,5−ジイソプロポキシ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニルチオ)イソフタロニトリルの代わりに2−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルチオ)−4,5−ジイソプロポキシイソフタロニトリル(0.26g)から製造した。2−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルチオ)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリルを、クロマトグラフィーにより精製した。収量0.035g
1H NMR (400 MHz, CD3OD)ppm 7.85(m, 2H), 7.49(m, 1H), 7.42(s, 1H), 7.39(m, 1H).
2−(4−フルオロフェニルチオ)−4,5−ジイソプロポキシイソフタロニトリル
2−(4−フルオロフェニルチオ)−4,5−ジイソプロポキシイソフタロニトリルは、実施例142に記載したように、2−ブロモ−4,5−ジイソプロポキシイソフタロニトリル(0.30g)と、4−(トリフルオロメチル)チオフェノールの代わりに4−フルオロベンゼンチオール(0.10ml)とから製造した。水を添加した後、2−(4−フルオロフェニルチオ)−4,5−ジイソプロポキシイソフタロニトリルをろ過により回収し、水で洗浄し、真空乾燥した。収量0.33g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 8.00(s, 1H), 7.29-7.39(m, 2H), 7.16-7.29(m, 2H), 4.84-4.89(m, 1H), 4.71-4.84(m, 1H), 1.32(d, 6H), 1.29(d, 6H).
表題の化合物は、実施例142に記載したように、4,5−ジイソプロポキシ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニルチオ)イソフタロニトリルの代わりに2−(4−フルオロフェニルチオ)−4,5−ジイソプロポキシイソフタロニトリル(0.33g)から製造した。2−(4−フルオロフェニルチオ)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリルを、クロマトグラフィーにより精製した。収量0.11g
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.0-12.2(br s, 2H), 7.35(s, 1H), 7.26-7.32(m, 2H), 7.18-7.25(m, 2H).
2−(ビフェニル−4−イルメチル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(655mg)、CH2Cl2とのPd(dppf)Cl2錯体(1:1)(0.09当量)および炭酸水素ナトリウム(4当量)を、2−ブロモ−4,5−ジイソプロポキシイソフタロニトリル(650mg)、アセトニトリル、エタノールおよび水の混合物に連続的に加えた。反応混合物に130℃で3〜4時間マイクロ波を照射した。冷却後、EtOAcを加え、混合物をセライトを通してろ過した。有機層を1M NaOH溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、蒸発乾固した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーで精製して2−(ビフェニル−4−イルメチル)−4,5−ジイソプロポキシイソフタロニトリルを得た。窒素雰囲気下、DCM中の2−(ビフェニル−4−イルメチル)−4,5−ジイソプロポキシイソフタロニトリルの混合物に、0℃で1M 三臭化ホウ素DCM溶液(2.5当量)を加えた。反応混合物を0℃で1〜2時間撹拌し、メタノール中に注いだ。溶媒を蒸発させた後、4M HCl溶液を加え、混合物を0℃で30分間撹拌し、固体生成物を得、ろ過し、水で洗浄し、真空乾燥した。収量217mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.51(br s, 1H), 11.02(br s, 1H), 7.59-7.66(m, 4H), 7.42-7.48(m, 2H), 7.32-7.38(m, 1H), 7.31(s, 1H), 7.24-7.29(m, 2H), 4.20(s, 2H).
表題の化合物は、実施例213に記載したように、2−ブロモ−4,5−ジイソプロポキシイソフタロニトリル(650mg)と、2−(ビフェニル−4−イルメチル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランの代わりに2−(4−クロロ−2−メチルベンジル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1072mg)から製造した。収量187mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.16(br s, 2H), 7.32(s, 2H), 7.13(dd, 1H), 6.50(d, 1H), 4.07(s, 2H), 2.38(s, 3H).
表題の化合物は、実施例213に記載したように、2−ブロモ−4,5−ジイソプロポキシイソフタロニトリル(750mg)と、2−(ビフェニル−4−イルメチル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランの代わりに2−(2−エチルベンジル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1028mg)から製造した。収量111mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.26(br s, 2H), 7.32(s, 1H), 7.23(dd, 1H), 7.17(td, 1H), 7.06(td, 1H), 6.43(dd, 1H), 4.16(s, 2H), 2.75(q, 2H), 1.22(t, 3H).
表題の化合物は、実施例142に記載したように、2−ブロモ−4,5−ジイソプロポキシイソフタロニトリル(400mg)と、4−(トリフルオロメチル)チオフェノールの代わりに5−インダノール(183mg)とから製造し、実施例142に記載したように脱メチル化した。2−ブロモ−4,5−ジイソプロポキシイソフタロニトリルと5−インダノールとの反応の反応条件:室温で3日。2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルオキシ)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリルは、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。収量150mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 10.97(br s, 2H), 7.27(s, 1H), 7.17(d, 1H), 6.77(d, 1H), 6.67(dd, 1H), 2.82(q, 4H), 1.97-2.07(m, 2H).
4,5−ジヒドロキシ−2−(p−トリルスルフィニル)イソフタロニトリルの製造は、実施例156に記載している。4,5−ジヒドロキシ−2−(p−トリルスルフィニル)イソフタロニトリルのスルホキシドエナンチオマーを、分取キラルパックICカラムを用いて、等張溶離液n−ヘキサン(0.1%TFA)中の25%エタノール(0.2%TFA)、流速20ml/分で分離した。エナンチオマーAの保持時間:9.99分。エナンチオマーBの保持時間:21.03分。
2,4−ジシアノ−3−((シクロヘキシルメチル)アミノ)−6−メトキシフェニル炭酸 tert−ブチル
実施例188と同様の手順を用いて、3−ブロモ−2,4−ジシアノ−6−メトキシフェニル tert−ブチル炭酸塩(706mg)を2,4−ジシアノ−3−((シクロヘキシルメチル)アミノ)−6−メトキシフェニル炭酸 tert−ブチルに変換した。生成物を熱90%エタノールで粉砕した。収量355mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.51(s, 1H), 5.94(t, J=6.27 Hz, 1H), 3.74(s, 3H), 3.35(t, J=6.65 Hz, 2H), 1.64-1.77(m, 4H), 1.51-1.64(m, 2H), 1.39(s, 9H), 1.12-1.21(m, 3H), 0.86-0.97(m, 2H).
実施例188と同様の手順を用いて、2,4−ジシアノ−3−((シクロヘキシルメチル)アミノ)−6−メトキシフェニル炭酸 tert−ブチル(355mg)を、2−((シクロヘキシルメチル)アミノ)−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリルに変換した。収量156mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.50(br s, 1H), 7.32(s, 1H), 5.84(t, J=6.02 Hz, 1H), 3.77(s, 3H), 3.36(t, J=6.53 Hz, 2H), 1.70(t, J=12.92 Hz, 4H), 1.51-1.64(m, 2H), 1.09-1.25(m, 3H), 0.82-0.97(m, 2H).
実施例188と同様の手順を用いて、2−((シクロヘキシルメチル)アミノ)−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリル(156mg)を、2−((シクロヘキシルメチル)アミノ)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリルに変換した。粗生成物をトルエン/EtOAc(3:2)で粉砕した。収量65mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.19(br s, 1H), 9.81(br s, 1H), 6.98(s, 1H), 5.60(t, J=6.06 Hz, 1H), 3.25-3.35(2H, 溶媒のシグナルと重複), 1.70(t, J=13.39 Hz, 4H), 1.46-1.64(m, 2H), 1.05-1.25(m, 3H), 0.82-0.98(m, 2H).
MS-ES m/z 272(M+1)
2−(4−ヒドロキシフェニルチオ)−4,5−ジイソプロポキシイソフタロニトリル
2−(4−ヒドロキシフェニルチオ)−4,5−ジイソプロポキシイソフタロニトリルは、実施例142に記載したように、2−ブロモ−4,5−ジイソプロポキシイソフタロニトリル(0.25g)と、4−(トリフルオロメチル)チオフェノールの代わりに4−ヒドロキシチオフェノール(0.10g)とから製造した。水を添加した後、2−(4−ヒドロキシフェニルチオ)−4,5−ジイソプロポキシイソフタロニトリルをろ過により回収し、水で洗浄し、真空乾燥した。収量0.27g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 9.81(br s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.25(m, 2H), 6.76(m, 2H), 4.80-4.87(m, 1H), 4.73-4.81(m, 1H), 1.30(d, 6H), 1.28(d, 6H).
4Åモレキュラーシーブ(0.1g)を含むDCM(2.5ml)中、2−(4−ヒドロキシフェニルチオ)−4,5−ジイソプロポキシイソフタロニトリル(0.1g)、酢酸銅(II)(0.05g)、トリエチルアミン(0.19ml)の混合物に、フェニルボロン酸(0.21g)を分割して加えた。室温で14日間撹拌した後、生成物をEtOAcで抽出し、1M HCl、1M NaOH、ブラインおよび水で洗浄した。有機層を回収し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過した。溶媒を蒸発させ、4,5−ジイソプロポキシ−2−(4−フェノキシフェニルチオ)イソフタロニトリル(0.090g)を得た。表題の化合物は、実施例142に記載したように、4,5−ジイソプロポキシ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニルチオ)イソフタロニトリルの代わりに4,5−ジイソプロポキシ−2−(4−フェノキシフェニルチオ)イソフタロニトリルから製造した。4,5−ジヒドロキシ−2−(4−フェノキシフェニルチオ)イソフタロニトリルをクロマトグラフィーにより精製した。収量0.11g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.36-7.43(m, 2H), 7.32(s, 1H), 7.25-7.31(m, 2H), 7.12-7.20(m, 1H), 6.95-7.05(m, 4H).
4,5−ジイソプロポキシイソフタロニトリル
フラスコに、4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル(1.29g)、炭酸カリウム(3.34g)、2−ヨードプロパン(2.41ml)およびDMF(20ml)を仕込んだ。混合物を85℃で6.5時間撹拌した。混合物を室温で一晩撹拌した。別の2−ヨードプロパン(0.80ml)を加え、混合物を85℃で6時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。水およびEtOAcを加えた。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を1M NaOHで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を無水エタノールから再結晶化した。収量1.03g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.91-7.93(m, 1H), 7.87-7.91(m, 1H), 4.72-4.86(m, 2H), 1.26-1.33(m, 12H).
圧力管に、4,5−ジイソプロポキシイソフタロニトリル(0.244g)、炭酸カリウム(0.207g)、トリフェニルホスフィン(0.052g)、酢酸パラジウム(II)(0.011g)、2−エチルヘキサン酸(0.016ml)、キシレン(3ml)および3−ブロモピリジン(0.12ml)を仕込んだ。空気を除去し、密封した反応容器を130℃に加熱し、22時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、その後、EtOAcで希釈した。混合物をセライト床を通してろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した(SiO2、20〜50% EtOAc/ヘプタン)。収量0.14g。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)ppm 8.70-8.80(m, 2H), 7.83(m, 1H), 7.47(m, 1H), 7.37(d, 1H), 4.95(m, 1H), 4.65(m, 1H), 1.45(d, 6H), 1.42(d, 6H).
表題の化合物は、実施例142に記載したように、4,5−ジイソプロポキシ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニルチオ)イソフタロニトリルの代わりに4,5−ジイソプロポキシ−2−(ピリジン−3−イル)イソフタロニトリル(0.14g)から製造した。4,5−ジヒドロキシ−2−(ピリジン−3−イル)イソフタロニトリルは、クロマトグラフィーにより精製した。収量0.039g。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 11.0-12.0(br s, 2H), 8.70(m, 2H), 7.97(m, 1H), 7.58(m, 1H), 7.39(s, 1H).
4−(2,2,2−トリフルオロエチル)安息香酸メチル
1,1,1−トリフルオロ−2−ヨードエタン(5.5ml)、キサントホス(1.6g)、Pd2(dba)3(1.3g)および炭酸セシウム(36.2g)を、アルゴン雰囲気下、4−(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(5g)の1,4−ジオキサン(75ml)および水(9ml)の溶液に加えた。反応混合物を80℃で24時間加熱した。反応を水でクエンチし、混合物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量4.56g。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)ppm 8.03(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.38(d, J=8.4 Hz, 2H),3.92(s, 3H), 3.42(q, J=10.8 Hz, 2H).
THF(40ml)に溶解した4−(2,2,2−トリフルオロエチル)安息香酸メチル(11.0g)を、水素化アルミニウムリチウム(2.3g)のTHF(100ml)懸濁液に0℃で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、その後、反応を硫酸ナトリウム飽和水溶液でクエンチした。反応塊をセライトを通してろ過した。ろ液を蒸発させTHFを除去し、EtOAcで抽出し、水で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。収量9.6g。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)ppm 7.37(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.30(d, J=8.0 Hz, 2H),4.71(d, J=5.6 Hz, 2H), 3.37(q, J=10.8 Hz, 2H), 1.67(t, J=5.6 Hz, 1H).
五塩化リン(8.2g)を、0℃で(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)メタノール(5g)のクロロホルム(100ml)溶液に分割して加えた。1時間0℃で撹拌した後、反応混合物を冷水に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、真空濃縮した。収量5.2g。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)ppm 7.39(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.30(d, J=8.0 Hz, 2H),4.59(s, 2H), 3.37(q, J=10.4 Hz, 2H).
マグネシウム(9.0g)を含むフラスコを、真空下、250℃で30分間加熱した。室温まで冷却した後、THF(300ml)を加え、60℃で30分間加熱した。フラスコを再度室温まで冷却し、4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(16.3ml)をゆっくりと加えた。1−(クロロメチル)−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼン(15.6g)のTHF(60ml)溶液を、窒素雰囲気下、ゆっくりと加えた。反応混合物を室温で8時間撹拌した。反応塊を氷水に注ぎ、セライトを通してろ過した。ろ液をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量9.5g。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)ppm 7.17(br s, 4H), 3.31(q, J=10.8 Hz, 2H),2.29(s, 2H), 1.24(s, 12H).
4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンジル)−1,3,2−ジオキサボロラン(498mg)、CH2Cl2とのPd(dppf)Cl2錯体(1:1)(75mg)および炭酸水素ナトリウム(350mg)を、窒素雰囲気下、2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリル(210mg)のエタノール(1ml)および水(10ml)の溶液に加え、4時間還流した。反応混合物をセライトを通してろ過した。ろ液を蒸発乾固した。粗反応塊を1N HClで酸性とし、DCMで抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量88mg。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)ppm 7.35(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.23(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.21(s, 1H), 6.70(br s, 1H), 4.31(s, 2H), 3.97(s, 3H), 3.33(q, J=10.8 Hz, 2H).
三臭化ホウ素のDCM溶液(3M、2.5ml)を、0℃で、4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンジル)イソフタロニトリル(88mg)のDCM(10ml)溶液に加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応をメタノールでクエンチし、混合物を蒸発乾固した。粗生成物を水で処理し、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。収量60mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.28-7.33(m, 3H), 7.17(d, J=8.0 Hz, 2H), 4.14(s, 2H), 3.59(q, J=10.8 Hz, 2H).
4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)安息香酸メチル
4−ブロモ−2−トリフルオロメチル安息香酸(25g)をメタノール(300ml)に溶解し、0℃に冷却した。塩化チオニル(88.8g)を加え、混合物を18時間還流した。反応混合物を真空下で濃縮した。収量25.8。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)ppm 7.89(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.75(dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.68(d, J=8.0 Hz, 1H), 3.93(s, 3H).
トリメチルボロキシン(16.2g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(8.2g)および炭酸セシウム(69.0g)を、アルゴン雰囲気下、4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)安息香酸メチル(20.0g)の1,4−ジオキサン(500ml)溶液に加えた。反応混合物を120℃で18時間加熱した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空下、40℃で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量12.4g。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)ppm 7.71(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.55(s, 1H), 7.40(d, J=8.0 Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 2.45(s, 3H).
(4−メチル−2−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノールは、実施例221に記載した手順を用いて4−メチル−2−(トリフルオロメチル)安息香酸メチル(24.0g)から開始して製造した。収量17.9g。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)ppm 7.56(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.45(s, 1H), 7.35(d, J=8.0 Hz, 1H), 4.81(s, 2H), 2.40(s, 3H), 1.82(br s, 1H).
1−(クロロメチル)−4−メチル−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンは、実施例221に記載した手順を用いて、(4−メチル−2−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール(28.9g)および五塩化リン(79.0g)から開始して製造した。収量24.1g。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)ppm 7.50(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 7.37(d, J=8.0 Hz, 1H), 4.72(s, 2H), 2.72(s, 3H).
4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−メチル−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1,3,2−ジオキサボロランは、実施例221に記載した手順を用いて、1−(クロロメチル)−4−メチル−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(12g)および4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(10g)から開始して製造した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量7.2g。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)ppm 7.38(s, 1H), 7.21(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.15(d, J=8.4 Hz, 1H), 2.41(s, 2H), 2.33(s, 3H), 1.17(s, 12H).
4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−(4−メチル−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソフタロニトリルは、実施例221に記載した手順を用いて、2−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシイソフタロニトリル(0.40g)および4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−メチル−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1,3,2−ジオキサボロラン(0.71g)から開始して製造した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量33mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.54(s, 1H), 7.33(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 6.66(d, J=8.4 Hz, 1H), 4.07(s, 2H), 3.63(s, 3H), 2.34(s, 3H).
表題の化合物は、実施例221に記載した手順を用いて、4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−(4−メチル−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソフタロニトリル(33mg)から開始して製造した。収量22mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.60(s, 1H), 7.34(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.28(s, 1H), 6.56(d, J=8.0 Hz, 1H), 4.27(s, 2H), 2.35(s, 3H).
(ジスルファンジイルビス(4,1−フェニレン)ビス(モルホリノメタノン)
塩化オキサリル(0.7ml)および触媒DMFを、0℃で4,4’−ジスルファンジイル二安息香酸(0.5g)のTHF(10ml)溶液に加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をDCM(10ml)に溶解し、0℃に冷却した。トリエチルアミン(2.26ml)およびモルホリン(0.7ml)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応を水でクエンチし、混合物をDCMで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空下で濃縮した。収量650mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.60(d, J=8.4 Hz, 4H), 7.44(d, J=8.4 Hz, 4H), 3.57(br s, 16H).
水素化ホウ素ナトリウム(139mg)を、窒素雰囲気下、(ジスルファンジイルビス(4,1−フェニレン))ビス(モルホリノメタノン)(0.65g)のエタノール(10ml)溶液に加え、室温で6時間撹拌した。反応を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。エタノールを蒸留により除去し、水溶液をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空下で濃縮した。収量300mg(粗生成物)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)ppm 7.30(br s, 5H), 3.68(br s, 8H).
2−ブロモ−4,5−ジイソプロポキシイソフタロニトリル(270mg)および(4−メルカプトフェニル)(モルホリノ)メタノン(187mg)を無水トルエン(10ml)に溶解した。ジイソプロピルアミン(0.23ml)、DPEPhos(34mg)およびPd2(dba)3(38mg)を加えた。反応混合物を110℃で12時間加熱した。水を加えて反応をクエンチし、混合物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量200mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 8.06(s, 1H), 7.39(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.22(d, J=8.4 Hz, 2H), 4.79-4.92(m, 2H), 3.57(br s, 8H), 1.34(d, J=6.4 Hz, 6H), 1.30(d, J=6.9 Hz, 6H).
表題の化合物は、実施例221に記載したように、4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンジル)イソフタロニトリルの代わりに4,5−ジイソプロポキシ−2−((4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)チオ)イソフタロニトリル(160mg)から製造した。収量60mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.36-7.40(m, 3H), 7.18(d, J=8.4 Hz, 2H), 3.56(br s, 8H).
4,5−ジイソプロポキシ−2−(メチル(p−トリル)アミノ)イソフタロニトリル
N,4−ジメチルアニリン(124mg)、酢酸パラジウム(II)(21mg)、rac−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン(87mg)および炭酸セシウム(911mg)を、アルゴン雰囲気下で2−ブロモ−4,5−ジイソプロポキシイソフタロニトリル(300mg)のTHF(15ml)溶液に加え、75℃で16時間加熱した。反応を水でクエンチし、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量130mg。
1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d)ppm 7.24(s, 1H), 7.04(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.56(d, J=8.4 Hz, 2H), 4.86-4.92(m, 1H), 4.53-4.58(m, 1H), 3.39(s, 3H), 2.26(s, 3H), 1.34-1.41(m, 12H).
表題の化合物は、実施例221に記載したように、4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンジル)イソフタロニトリルの代わりに4,5−ジイソプロポキシ−2−(メチル(p−トリル)アミノ)イソフタロニトリル(120mg)から製造した。4,5−ジヒドロキシ−2−(メチル(p−トリル)アミノ)イソフタロニトリルは、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量35mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.29(s, 1H), 7.00(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.46(d, J=8.4 Hz, 2H), 3.23(s, 3H), 2.20(s, 3H).
6−メトキシ−2−ナフトアルデヒド
n−ブチルリチウム(18.5ml)を、−78℃で2−ブロモ−6−メトキシナフタレン(10.0g)のジエチルエーテル(200ml)溶液にゆっくりと加えた。反応混合物を−78℃で1時間撹拌した。DMF(3.25ml)を滴下し、混合物を再度30分間撹拌した。反応混合物を0℃に温めた。反応を、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空下40℃で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量7.4g。
1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d)ppm 10.10(s, 1H), 8.26(s, 1H), 7.88-7.94(m, 2H), 7.81(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.15-7.24(m, 2H), 3.91(s, 3H).
水素化ホウ素ナトリウム(1.8g)を、0℃で6−メトキシ−2−ナフトアルデヒド(7.4g)のメタノール(80ml)溶液に分割して加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、反応を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。メタノールを真空下除去し、水溶液をEtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空下40℃で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量7.1g
1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d)ppm 7.72-7.77(m, 3H), 7.45(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.09-7.19(m, 2H), 4.82(d, J=6.0 Hz, 2H), 3.93(s, 3H), 1.70(t, J=6.0 Hz, 1H).
2−(クロロメチル)−6−メトキシナフタレンは、実施例221に記載した手順を用いて、(6−メトキシナフタレン−2−イル)メタノール(6.0g)および五塩化リン(9.95g)から開始して製造した。収量5.0g。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)ppm 7.71-7.79(m, 3H), 7.47(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.12-7.18(m, 2H), 4.74(s, 2H), 3.93(s, 3H).
2−((6−メトキシナフタレン−2−イル)メチル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランは、実施例221に記載した手順を用いて、2−(クロロメチル)−6−メトキシナフタレン(15.2g)および4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(16.0ml)から開始して製造した。収量18.9g。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)ppm 7.60-7.68(m, 2H), 7.55(s, 1H), 7.30(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.07-7.10(m, 2H), 3.90(s, 3H), 2.42(s, 2H), 1.23(s, 12H).
2−((6−メトキシナフタレン−2−イル)メチル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(700mg)、CH2Cl2とのPd(dppf)Cl2錯体(1:1)(83mg)および炭酸ナトリウム(493mg)を、窒素雰囲気下、5−(ベンジルオキシ)−2−ブロモ−4−ヒドロキシイソフタロニトリル(300mg)のイソプロパノール(2.5ml)および水(10ml)の溶液に加え、1.5時間還流した。反応混合物をセライトを通してろ過した。ろ液を蒸発乾固した。粗反応塊を1N HClで酸性とし、DCMで抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量450mg(粗生成物)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)ppm 7.63-7.73(m, 3H), 7.37-7.48(m, 6H), 7.27(s, 1H), 7.08-7.14(m, 2H), 6.86(br s, 1H), 5.15(s, 2H), 4.43(s, 2H), 3.90(s, 3H).
パラジウム炭素(10%、300mg)を、5−(ベンジルオキシ)−4−ヒドロキシ−2−((6−メトキシナフタレン)−2−イル)メチル)イソフタロニトリル(450mg)のエタノール(20ml)溶液に加え、水素雰囲気下(1気圧)、30分間撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相HPLCにより精製した。収量75mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ppm 7.72-7.79(m, 2H), 7.50(s, 1H), 7.26-7.33(m, 3H), 7.13(dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 4.28(s, 2H), 3.85(s, 3H).
阻害強度は、組み換えヒト可溶性COMT(S−COMT)活性を様々な化合物濃度で測定することにより決定した。COMT活性測定は、Kurkela, M. et al. Analytical Biochemistry, 331(2004) 198に公開されている方法に従い、以下のアッセイ1またはアッセイ2によるわずかな改変を伴い行った。
組み換えヒトS−COMT(12nM)を、5mM MgCl2を含むpH7.4の100mM Na2HPO4緩衝液中、COMT阻害剤および400μM S−アデノシル−L−メチオニンと、37℃で60分間プレインキュベートした。反応を、基質、エスクレチンを最終濃度2μMで添加することにより開始し、O−メチル化エスクレチンの生成をFlexStation蛍光プレートリーダー(モレキュラープローブス、USA)で、355nmの励起、460nmの発光を用いて観察した。試験化合物の阻害剤解離定数、Kiは、堅く結合する阻害を考慮に入れたモリソン方程式を用いて計算した(Copeland, R. A. Evaluation of Enzyme Inhibitors in Drug Discovery: A Guide for Medicinal Chemists and Pharmacologists, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, 2005, pp. 185-187):
組み換えヒトS−COMT(0.8nM)は、5mM MgCl2を含むpH7.4の100mM NaHPO4緩衝液中、COMT阻害剤および200μM S−アデノシル−L−メチオニンと37℃で30分間インキュベートした。反応を、エスクレチンを最終濃度0.5μMで添加することにより開始し、全容量200μlの反応混合物を37℃で30分間インキュベートした。反応を20μlの4M HClO4で停止し、沈殿したタンパク質をSiroccoタンパク質沈殿プレートにより除去した(4℃で10分間、3000gで遠心)。O−メチル化エスクレチンを、Waters474蛍光検出器を備えたWaters HT Alliance HPLCにより検出した(Ex 460nm、Em 460nm、ゲイン100)。検体を、移動相として、40%メタノール中、0.1M Na2HPO4、20mM クエン酸、0.15mM EDTA、pH3.2を用い、Waters Spherisorb ODS2(3μm、4.6mm×100mm)カラムを用いて等張的に分離した。O−メチル化エスクレチン濃度は、標準曲線に基づいて計算し、Ki値は、アッセイ1と同様にモリソン方程式を用いて計算した。
ラット血漿におけるレボドパ濃度は、実質的には、たとえば、Kim, T. K. et al. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 38(2009)525に記載されたように測定した。試験は、成体の雄性ウィスターラットにおいて行った。COMT阻害剤は、用量の範囲にわたって経口で投与され、いくつかのサンプリング時点は、薬物投与(レボドパ+カルビドパおよびCOMT阻害剤)後、0分および300分の間で選択された。血液サンプルは、CO2麻酔下、心穿刺により事前冷却したK2EDTAチューブに採取され、遠心による血漿の分離まで氷上に保たれた。レボドパ分析については、75μlの分離された血漿を、遅滞なく、事前に冷却した保存剤を含むポリプロピレンチューブにピペットで吸い上げた。すべてのサンプルを、分析するまで−80℃表面で保存した。レボドパの血漿レベルを、LC−MS/MS(またはHPLC)により決定した。標準的な薬物動態法を、非コンパートメント分析モデルにより濃度−時間データを評価するために使用した。分析は、WinNonlin(登録商標)プロフェッショナルv.5.0.1.を用いて行った。
Claims (27)
- 式I
R1は、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、(C4−C10)シクロアルケニル、アリール、(R2)2C=C−、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキル−S−、(C4−C10)シクロアルケニルオキシ、(C4−C10)シクロアルケニル−S−、アリールオキシ、アリール−S−、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−S−、(R3)2N−、(R4)2C=N−、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール(C1−C6)アルキル、(1−アミノ−1−カルボキシメチル)−(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−S−(C1−C6)アルキル、(R3)2N−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキル、カルボキシ(C2−C6)アルケニル、(C3−C7)シクロアルキル(C2−C6)アルケニル、アリール(C2−C6)アルケニル、(C1−C6)アルコキシ(C2−C6)アルケニル、ヘテロシクリル(C2−C6)アルケニル、ヘテロアリール(C2−C6)アルケニル、カルボキシ(C2−C6)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル(C2−C6)アルキニル、アリール(C2−C6)アルキニル、(C1−C6)アルコキシ(C2−C6)アルキニル、ヘテロシクリル(C2−C6)アルキニル、ヘテロアリール(C2−C6)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキル−(C=O)−O−、R5−(S=O)−、R5−(O=S=O)−、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ−(C=O)−(C2−C6)アルケニルまたは(C1−C6)アルキル−(C=O)−O−(C1−C6)アルキルであり、それ自体または他の基の一部としての該(C4−C10)シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは(C3−C7)シクロアルキルは、置換されていないかまたは1つ、2つまたは3つの置換基R6で置換されており;
R2は、各々の存在で独立してカルボキシまたはアリールであり、該アリールは、各々の存在で独立して、置換されていないかまたは1つ、2つまたは3つの置換基R6で置換されており;
R3は、各々の存在で独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、アリール、(C3−C7)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、または(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキルであり、それ自体または他の基の一部としての該(C3−C7)シクロアルキルまたはアリールは、各々の存在で独立して、置換されていないかまたは(C1−C6)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、またはヒドロキシ(C1−C6)アルキルである1つの置換基で置換されており;
R4は、各々の存在で独立してHまたはアリールであり、該アリールは、各々の存在で独立して、置換されていないかまたは(C1−C6)アルキル、ハロゲンまたは(C1−C6)アルコキシである1つの置換基で置換されており;
R5は、(C1−C6)アルキル、アリール、ヒドロキシまたは(C1−C6)アルコキシであり、該アリールは、置換されていないかまたは1つ、2つまたは3つの置換基R6で置換されており;
R6は、各々の存在で独立して、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、カルボキシ、シアノ、アリール、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキル−S−、(C4−C10)シクロアルケニルオキシ、(C4−C10)シクロアルケニル−S−、アリールオキシ、アリール−S−、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−S−、(R7)2N−、ヘテロアリール、カルボキシ(C1−C6)アルキル、アリール(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−(C=O)−、(C1−C6)アルコキシ−(C=O)−、ヘテロシクリル−(C=O)−、(R7)2N−(C=O)−、ハロ(C1−C6)アルコキシ、R8−(S=O)−、R8−(O=S=O)−、(C1−C6)アルコキシ−(C=O)−(C1−C6)アルキル、(R7)2N−(C=O)−(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ−(C=O)−であり、それ自体または他の基の一部としての該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、各々の存在で独立して、置換されていないかまたは(C1−C6)アルキルである1つの置換基で置換されており;
または、両方同じ炭素環原子に結合したR6およびR6は、それらが結合している炭素環原子と一緒に−(C=O)−基を形成し;
R7は、各々の存在で独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキルまたはカルボキシ(C1−C6)アルキルであり、該(C3−C7)シクロアルキルは、各々の存在で独立して、置換されていないかまたは(C1−C6)アルキルである1つの置換基で置換されており;
R8は、各々の存在で独立して、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、または(R9)2N−であり;
R9は、各々の存在で独立して、(C1−C6)アルキルである
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくはエステル。 - R1が、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C4−C10)シクロアルケニル、アリール、ハロゲン、ヒドロキシ、(C4−C10)シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、アリール−S−、ヘテロアリール−S−、(R3)2N−、(R4)2C=N−、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(R3)2N−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキル、カルボキシ(C2−C6)アルケニル、(C3−C7)シクロアルキル(C2−C6)アルケニル、アリール(C2−C6)アルケニル、(C1−C6)アルコキシ(C2−C6)アルケニル、ヘテロアリール(C2−C6)アルケニル、アリール(C2−C6)アルキニル、(C1−C6)アルコキシ(C2−C6)アルキニル、R5−(S=O)−、R5−(O=S=O)−、または(C1−C6)アルコキシ−(C=O)−(C2−C6)アルケニルであり、それ自体または他の基の一部としての該(C4−C10)シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは(C3−C7)シクロアルキルは、置換されていないかまたは1つ、2つまたは3つの置換基R6で置換されており;
R3が、各々の存在で独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、アリール、(C3−C7)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、または(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキルであり、それ自体または他の基の一部としての該(C3−C7)シクロアルキルまたはアリールは、置換されていないかまたは(C1−C6)アルキルである1つの置換基で置換されており;
R4が、各々の存在で独立してHまたはアリールであり、該アリールは、各々の存在で独立して、(C1−C6)アルキル、ハロゲンまたは(C1−C6)アルコキシである1つの置換基で置換されており;
R5が、アリールであり、該アリールは、1つの置換基R6で置換されており;
R6が、各々の存在で独立して、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、カルボキシ、シアノ、アリール、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキル−S−、アリールオキシ、ヘテロアリール、カルボキシ(C1−C6)アルキル、アリール(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−(C=O)−、(C1−C6)アルコキシ−(C=O)−、ヘテロシクリル−(C=O)−、(R7)2N−(C=O)−、ハロ(C1−C6)アルコキシ、R8−(O=S=O)−、(C1−C6)アルコキシ−(C=O)−(C1−C6)アルキル、(R7)2N−(C=O)−(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ−(C=O)であり、それ自体または他の基の一部としての該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、各々の存在で独立して、置換されていないかまたは(C1−C6)アルキルである1つの置換基で置換されており;
または、両方同じ炭素環原子に結合したR6およびR6は、それらが結合している炭素環原子と一緒に−(C=O)−基を形成し;
R7が、各々の存在で独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキルまたはカルボキシ(C1−C6)アルキルであり、該(C3−C7)シクロアルキルは、置換されておらず;
R8が、各々の存在で独立して、(C1−C6)アルキルまたは(R9)2N−であり;
R9が、各々の存在で独立して、(C1−C6)アルキルである
請求項1記載の化合物。 - R1が、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C4−C10)シクロアルケニル、アリール、ハロゲン、(C4−C10)シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、アリール−S−、ヘテロアリール−S−、(R3)2N−、(R4)2C=N−、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール(C1−C6)アルキル、(R3)2N−(C1−C6)アルキル、カルボキシ(C2−C6)アルケニル、(C3−C7)シクロアルキル(C2−C6)アルケニルまたはアリール(C2−C6)アルケニルであり、それ自体または他の基の一部としての該(C4−C10)シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは(C3−C7)シクロアルキルは、置換されていないかまたは1つ、2つまたは3つの置換基R6で置換されており;
R3が、各々の存在で独立して、H、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキルであり;
R4は、各々の存在で独立してHまたはアリールであり、該アリールは、各々の存在で独立して、(C1−C6)アルキル、ハロゲンまたは(C1−C6)アルコキシである1つの置換基で置換されており;
R6が、各々の存在で独立して、(C1−C6)アルキル、シアノ、アリール、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキル−S−、カルボキシ(C1−C6)アルキル、アリール(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−(C=O)−、(R7)2N−(C=O)−、R8−(O=S=O)−または(C1−C6)アルコキシ−(C=O)−(C1−C6)アルキルであり、それ自体または他の基の一部としての該アリールまたはヘテロシクリルは置換されておらず;
R7が、各々の存在で独立して、H、(C1−C6)アルキルまたは(C3−C7)シクロアルキルであり、該(C3−C7)シクロアルキルは、置換されておらず;
R8が、各々の存在で独立して、(C1−C6)アルキルまたは(R9)2N−であり;
R9が、各々の存在で独立して、(C1−C6)アルキルである
請求項2記載の化合物。 - R1が、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、アリール、ハロゲン、アリールオキシ、アリール−S−、(R3)2N−、(R4)2C=N−、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル(C2−C6)アルケニルまたはアリール(C2−C6)アルケニルであり、それ自体または他の基の一部としての該アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは(C3−C7)シクロアルキルは、置換されていないかまたは1つ、2つまたは3つの置換基R6で置換されており;
R3が、各々の存在で独立して、Hまたは(C1−C6)アルキルであり;
R4が、各々の存在で独立して、Hまたはアリールであり、該アリールは、各々の存在で独立して、(C1−C6)アルキル、ハロゲンまたは(C1−C6)アルコキシである1つの置換基で置換されており;
R6が、各々の存在で独立して、(C1−C6)アルキル、シアノ、アリール、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキル−S−、カルボキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル−(C=O)−、(R7)2N−(C=O)−、またはR8−(O=S=O)−であり、それ自体または他の基の一部としての該アリールまたはヘテロシクリルは置換されておらず;
R7が、各々の存在で独立して、H、または(C1−C6)アルキルであり;
R8が、各々の存在で独立して、(C1−C6)アルキルである
請求項3記載の化合物。 - R1が、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、アリール、ハロゲン、アリールオキシ、アリール−S−、(R3)2N−、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール(C1−C6)アルキル、またはアリール(C2−C6)アルケニルであり、それ自体または他の基の一部としての該アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、置換されていないかまたは1つ、2つまたは3つの置換基R6で置換されており;
R3が、各々の存在で独立して、Hまたは(C1−C6)アルキルであり;
R6が、各々の存在で独立して、(C1−C6)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、カルボキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、または(R7)2N−(C=O)−であり;
R7が、各々の存在で独立して、H、または(C1−C6)アルキルである
請求項4記載の化合物。 - R1が、(C2−C6)アルケニル、アリール、ハロゲン、アリールオキシ、アリール−S−、(R3)2N−、ヘテロアリール、アリール(C1−C6)アルキル、またはアリール(C2−C6)アルケニルであり、それ自体または他の基の一部としての該アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないかまたは1つまたは2つの置換基R6で置換されており;
R3が、各々の存在で独立して、Hまたは(C1−C6)アルキルであり;
R6が、各々の存在で独立して、(C1−C6)アルキル、ハロゲン、(C1−C6)アルコキシ、カルボキシ(C1−C6)アルキル、またはハロ(C1−C6)アルキルである
請求項5記載の化合物。 - R1が、(C2−C6)アルケニル、アリール、ハロゲン、アリール−S−、ヘテロアリール、またはアリール(C1−C6)アルキルであり、それ自体または他の基の一部としての該アリール、ヘテロアリールは、置換されていないかまたは1つまたは2つの置換基R6で置換されており;
R6が、各々の存在で独立して、(C1−C6)アルキル、ハロゲンまたは(C1−C6)アルコキシである
請求項6記載の化合物。 - R1が、(C2−C6)アルケニル、ハロゲン、アリール−S−、またはアリール(C1−C6)アルキルであり、他の基の一部としての該アリールは、置換されていないかまたは1つまたは2つの置換基R6で置換されており;
R6が、各々の存在で独立して、(C1−C6)アルキル、ハロゲンまたは(C1−C6)アルコキシである
請求項7記載の化合物。 - R1が、(C2−C6)アルケニル、アリール、アリール−S−、ヘテロアリールまたはアリール(C1−C6)アルキルであり、それ自体または他の基の一部としての該アリールまたはヘテロアリールは、1つまたは2つの置換基R6で置換されており;
R6が、各々の存在で独立して、(C1−C6)アルキル、または(C1−C6)アルコキシである
請求項7記載の化合物。 - R1が、(C2−C6)アルケニル、アリール−S−、またはアリール(C1−C6)アルキルであり、他の基の一部としての該アリールは、1つまたは2つの置換基R6で置換されており;
R6が、各々の存在で独立して、(C1−C6)アルキル、または(C1−C6)アルコキシである
請求項9記載の化合物。 - R1が(C2−C6)アルケニルである請求項7記載の化合物。
- R1が、置換されていないかまたは1つもしくは2つの置換基R6で置換されているアリールであり、R6が、各々の存在で独立して、(C1−C6)アルキル、ハロゲンまたは(C1−C6)アルコキシである請求項7記載の化合物。
- R1が、アリールが置換されていないかまたは1つもしくは2つの置換基R6で置換されているアリール−S−であり、R6が、各々の存在で独立して、(C1−C6)アルキル、ハロゲンまたは(C1−C6)アルコキシである請求項7記載の化合物。
- R1が、置換されていないかまたは1つもしくは2つの置換基R6で置換されているヘテロアリールであり、R6が、各々の存在で独立して、(C1−C6)アルキル、ハロゲンまたは(C1−C6)アルコキシである請求項7記載の化合物。
- R1が、アリールが1つまたは2つの置換基R6で置換されているアリール(C1−C6)アルキルであり、R6が、各々の存在で独立して、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アルコキシである請求項7記載の化合物。
- 2−ブロモ−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(フェニルエチニル)イソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(プロプ−1−インイル)イソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)イソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(チオフェン−2−イル)イソフタロニトリル、
2−(フラン−2−イル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
3’,4’,5’−トリフルオロ−3,4−ジヒドロキシビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(ナフタレン−1−イル)イソフタロニトリル、
4’−tert−ブチル−3,4−ジヒドロキシビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
3,4−ジヒドロキシ−4’−(ヒドロキシメチル)ビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(ナフタレン−2−イル)イソフタロニトリル、
3,4−ジヒドロキシ−4’−(イソプロピルチオ)ビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
3,4−ジヒドロキシ−4’−(メチルチオ)ビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
3,4−ジヒドロキシ−4’−イソプロポキシビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
4’−(エチルチオ)−3,4−ジヒドロキシビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
3,4−ジヒドロキシ−4’−イソプロポキシ−3’,5’−ジメチルビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
4’−ブチル−3,4−ジヒドロキシビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
3,4−ジヒドロキシ−2’,4’,5’−トリメチルビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
3,4−ジヒドロキシ−2’,5’−ジメチルビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
2−シクロヘキセニル−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
3’−エチル−3,4−ジヒドロキシビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
3,4−ジヒドロキシビフェニルー2,4’,6−トリカルボニトリル、
3,4−ジヒドロキシ−4’−(イソプロピルスルホニル)ビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
2’,6’−ジシアノ−3’,4’−ジヒドロキシ−N,N−ジメチルビフェニル−4−スルホンアミド、
(E)−4,5−ジヒドロキシ−2−(ペント−1−エニル)イソフタロニトリル、
2’,6’−ジシアノ−3’,4’−ジヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸、
3,4−ジヒドロキシ−4’−(1−メトキシエチル)ビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
(E)−2−(3,3−ジメチルブト−1−エニル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
3,4−ジヒドロキシ−2’−メチルビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
(E)−2−(2−シクロヘキシルビニル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
(Z)−4,5−ジヒドロキシ−2−(プロプ−1−エニル)イソフタロニトリル、
3−(2’,6’−ジシアノ−3’,4’−ジヒドロキシビフェニル−4−イル)プロパン酸、
3,4−ジヒドロキシ−3’−(ヒドロキシメチル)ビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
3,4−ジヒドロキシ−3’−(メトキシメチル)ビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
2’,6’−ジシアノ−3’,4’−ジヒドロキシ−N,N−ジプロピルビフェニル−4−カルボキサミド、
(E)−4,5−ジヒドロキシ−2−(プロプ−1−エニル)イソフタロニトリル、
3,4−ジヒドロキシビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
3’,4’−ジクロロ−3,4−ジヒドロキシビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
3,4−ジヒドロキシ−3’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
2−(フラン−3−イル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
3,4−ジヒドロキシ−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(チオフェン−3−イル)イソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(5−メチルフラン−2−イル)イソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(5−メチルチオフェン−2−イル)イソフタロニトリル、
2−ベンジル−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
2−(ベンゾフラン−2−イル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
2−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
(E)−4,5−ジヒドロキシ−2−スチリルイソフタロニトリル、
4’−エチル−3,4−ジヒドロキシビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
3,4−ジヒドロキシ−3’,5’−ジメチルビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(フェニルチオ)イソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(p−トリルチオ)イソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(4−メチルベンジル)イソフタロニトリル、
2−(4−フルオロベンジル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシベンジル)イソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(2−メトキシベンジル)イソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(4−トリフルオロメトキシ)ベンジル)イソフタロニトリル、
2−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
2−(2−フルオロベンジル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(2−メチルベンジル)イソフタロニトリル、
2−(2,5−ジメチルベンジル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
2−(3−フルオロ−5−メチルベンジル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
3−(2,6−ジシアノ−3,4−ジヒドロキシベンジル)安息香酸、
2−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(3−メチルベンジル)イソフタロニトリル、
2−(5−フルオロ−2−メトキシベンジル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
2−(3,5−ジメチルベンジル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(4−イソプロピルベンジル)イソフタロニトリル、
2−(4−エチルベンジル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(ナフタレン−1−イルメチル)イソフタロニトリル、
5−(2,6−ジシアノ−3,4−ジヒドロキシベンジル)−2−ヒドロキシ安息香酸、
2−(2,4−ジメチルベンジル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
2−シクロペンテニル−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
(E)−3−(2,6−ジシアノ−3,4−ジヒドロキシフェニル)アクリル酸、
(E)−4,5−ジヒドロキシ−2−(3−メトキシプロプ−1−エニル)イソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(5−(モルホリノメチル)チオフェン−2−イル)イソフタロニトリル、
3,4−ジヒドロキシ−4’−(モルホリン−4−カルボニル)ビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
2−(5’−ヘキシル−2,2’−ビチオフェン−5−イル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
2−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
2−(5−ヘキシルチオフェン−2−イル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
(Z)−2−(ブト−2−エニル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(3−メチルブト−2−エニル)イソフタロニトリル、
(E)−2−(ブト−2−エニル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−メチルイソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(2−メチルプロプ−1−エニル)イソフタロニトリル、
3,4−ジヒドロキシ−3’−メチルビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−ビニルイソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(プロプ−1−エン−2−イル)イソフタロニトリル、
2−(2−エトキシチアゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
2−アリル−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
3’−(tert−ブトキシメチル)−3,4−ジヒドロキシビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
2’,6’−ジシアノ−3’,4’−ジヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸 tert−ブチル、
3,4−ジヒドロキシビフェニル−2,3’,6−トリカルボニトリル、
2’,6’−ジシアノ−3’,4’−ジヒドロキシ−N,N−ジプロピルビフェニル−3−カルボキサミド、
2’,6’−ジシアノ−N−シクロヘキシル−3’,4’−ジヒドロキシビフェニル−4−カルボキサミド、
2’,6’−ジシアノ−N−シクロヘキシル−3’,4’−ジヒドロキシビフェニル−3−カルボキサミド、
2’,6’−ジシアノ−N,N−ジエチル−3’,4’−ジヒドロキシビフェニル−4−カルボキサミド、
2’,6’−ジシアノ−N,N−ジエチル−3’,4’−ジヒドロキシビフェニル−3−カルボキサミド、
2’,6’−ジシアノ−N−エチル−3’,4’−ジヒドロキシビフェニル−3−カルボキサミド、
2’,6’−ジシアノ−3’,4’−ジヒドロキシ−N,N−ジメチルビフェニル−3−カルボキサミド、
4’−フルオロ−3,4−ジヒドロキシビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
3’,4’−ジフルオロ−3,4−ジヒドロキシビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
4’−フルオロ−3,3’,4−トリヒドロキシビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
(E)−4,5−ジヒドロキシ−2−(3−フェニルプロプ−1−エニル)イソフタロニトリル、
4’−フルオロ−3,4−ジヒドロキシ−3’−メトキシビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
5−(2,6−ジシアノ−3,4−ジヒドロキシフェニル)チオフェン−2−カルボン酸、
3,4−ジヒドロキシ−4’−(メチルスルホニル)ビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
3,4−ジヒドロキシ−4’−プロポキシビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
2’,6’−ジシアノ−3’,4’−ジヒドロキシビフェニル−4−カルボン酸、
4’−クロロ−3,4−ジヒドロキシ−3’−メチルビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(5−フェニルチオフェン−2−イル)イソフタロニトリル、
3,4−ジヒドロキシ−4’−イソプロピルビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
3,4−ジヒドロキシ−4’−プロピルビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(1−フェニルビニル)イソフタロニトリル、
2’,6’−ジシアノ−3’,4’−ジヒドロキシビフェニル−2−カルボン酸、
4−(2,6−ジシアノ−3,4−ジヒドロキシベンジル)安息香酸、
(E)−4,5−ジヒドロキシ−2−(4−メトキシスチリル)イソフタロニトリル、
3,4−ジヒドロキシ−3’,4’−ジメチルビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
(E)−4,5−ジヒドロキシ−2−(4−メチルスチリル)イソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(6−ヒドロキシナフタレン−2−イル)イソフタロニトリル、
4’−フルオロ−3,4−ジヒドロキシ−3’−メチルビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(3−メチルブト−2−エン−2−イル)イソフタロニトリル、
2−(2,5−ジメチルチオフェン−3−イル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
2−(2,3−ジフルオロ−4−メチルベンジル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
2−(4−(2,6−ジシアノ−3,4−ジヒドロキシベンジル)フェニル)プロパン酸、
(E)−2−(3−シクロペンチルプロプ−1−エニル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(1−イソブチル−1H−ピラゾール−4−イル)イソフタロニトリル、
2−(4−(2,6−ジシアノ−3,4−ジヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸、
4,5−ジヒドロキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(3−メトキシプロプ−1−インイル)イソフタロニトリル、
(E)−4,5−ジヒドロキシ−2−(2−(チオフェン−3−イル)ビニル)イソフタロニトリル、
(E)−2−(2−シクロプロピルビニル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
2’,6’−ジシアノ−3’,4’−ジヒドロキシビフェニル−4−カルボキサミド、
3,4−ジヒドロキシ−3’,4’−ジメトキシビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
3,4−ジヒドロキシ−3’−イソプロピルビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(6−メトキシナフタレン−2−イル)イソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシメチル)ベンジル)イソフタロニトリル、
2−(2,6−ジフルオロ−3−メチルベンジル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニルチオ)イソフタロニトリル、
2−(2,4−ジメチルフェニルチオ)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
3−(4−(2,6−ジシアノ−3,4−ジヒドロキシフェニルチオ)フェニル)プロパン酸メチル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(p−トリルオキシ)イソフタロニトリル、
(E)−2−(2,4−ジフルオロスチリル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
(E)−4,5−ジヒドロキシ−2−(3−(トリフルオロメチル)スチリル)イソフタロニトリル、
(E)−4,5−ジヒドロキシ−2−(4−メチルペント−1−エニル)イソフタロニトリル、
(E)−2−(3,5−ジフルオロスチリル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
2−(4−(2,6−ジシアノ−3,4−ジヒドロキシベンジル)フェニル)酢酸、
2−(4−クロロベンジル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
3,4−ジヒドロキシ−4’−メチルビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
3−(4−(2,6−ジシアノ−3,4−ジヒドロキシベンジル)フェニル)プロパン酸、
4,5−ジヒドロキシ−2−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソフタロニトリル、
(E)−4,5−ジヒドロキシ−2−(4−(トリフルオロメチル)スチリル)イソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(p−トリルスルフィニル)イソフタロニトリル、
4−(2,6−ジシアノ−3,4−ジヒドロキシフェニルチオ)安息香酸、
2−(4−エチルフェニルチオ)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
2−(4−クロロフェニルチオ)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(o−トリルチオ)イソフタロニトリル、
4−(2,6−ジシアノ−3,4−ジヒドロキシフェニルチオ)安息香酸メチル、
2−(2−クロロフェニルチオ)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
2−(2,6−ジシアノ−3,4−ジヒドロキシフェニルチオ)安息香酸メチル、
2−(4−(2,6−ジシアノ−3,4−ジヒドロキシフェニルチオ)フェニル)酢酸、
2−(2,6−ジシアノ−3,4−ジヒドロキシフェニルチオ)安息香酸、
3−(4−(2,6−ジシアノ−3,4−ジヒドロキシフェニルチオ)フェニル)プロパン酸、
4,5−ジヒドロキシ−2−(4−メトキシフェニルチオ)イソフタロニトリル、
2−(4−(2,6−ジシアノ−3,4−ジヒドロキシベンジル)フェニル)酢酸メチル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(3−メトキシフェニルチオ)イソフタロニトリル、
4−(2,6−ジシアノ−3,4−ジヒドロキシフェノキシ)安息香酸メチル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(ピリジン−4−イルチオ)イソフタロニトリル、
3−(2,6−ジシアノ−3,4−ジヒドロキシフェニルチオ)安息香酸、
2−(4−シアノフェニルチオ)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(ナフタレン−2−イルチオ)イソフタロニトリル、
2−(4−(2,6−ジシアノ−3,4−ジヒドロキシベンジル)フェニル)−N,N−ジエチルアセトアミド、
2−(4−エチルフェノキシ)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
2−(4−アセチルフェノキシ)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルオキシ)イソフタロニトリル、
2−(2’,6’−ジシアノ−3’,4’−ジヒドロキシビフェニル−4−イル)酢酸、
2−(2,4−ジメチルフェノキシ)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
2−(4−クロロフェノキシ)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)イソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(1H−インデン−3−イル)イソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(モルホリノメチル)イソフタロニトリル、
2−((ジエチルアミノ)メチル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル塩酸塩、
4,5−ジヒドロキシ−2−(((2−ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)イソフタロニトリル塩酸塩(1:1)、
4,5−ジヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシプロピル)イソフタロニトリル、
2−アミノ−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(ピロリジン−1−イル)イソフタロニトリル、
2−(2,6−ジメチルモルホリノ)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−モルホリノイソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(イソプロピルアミノ)イソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(3−メトキシプロピルアミノ)イソフタロニトリル、
2,4,5−トリヒドロキシイソフタロニトリル、
2−エチル−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
3,4−ジヒドロキシ−4’−メトキシビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
3,4−ジヒドロキシ−3’−(モルホリン−4−カルボニル)ビフェニル−2,6−ジカルボニトリル、
N−ブチル−2’,6’−ジシアノ−3’,4’−ジヒドロキシビフェニル−4−カルボキサミド、
2−(3,3−ジメチルブチル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(ピペリジン−1−イル)イソフタロニトリル、
2−(ヘキシルアミノ)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
2−(シクロヘキシルアミノ)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(2−メトキシエチルアミノ)イソフタロニトリル、
2−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(ペンタン−3−イルアミノ)イソフタロニトリル、
(E)−2−(4−エチルベンジリデンアミノ)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
(E)−4,5−ジヒドロキシ−2−(4−メトキシベンジリデンアミノ)イソフタロニトリル、
(E)−2−(4−フルオロベンジリデンアミノ)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−トシルイソフタロニトリル、
4−(2,6−ジシアノ−3,4−ジヒドロキシフェノキシ)安息香酸、
2−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルチオ)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
2−(4−フルオロフェニルチオ)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
2−(ビフェニル−4−イルメチル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
2−(4−クロロ−2−メチルベンジル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
2−(2−エチルベンジル)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルオキシ)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(p−トリルスルフィニル)イソフタロニトリルのエナンチオマーA、
4,5−ジヒドロキシ−2−(p−トリルスルフィニル)イソフタロニトリルのエナンチオマーB、
2−((シクロヘキシルメチル)アミノ)−4,5−ジヒドロキシイソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(4−フェノキシフェニルチオ)イソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(ピリジン−3−イル)イソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンジル)イソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(4−メチル−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)イソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−((4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)チオ)イソフタロニトリル、
4,5−ジヒドロキシ−2−(メチル(p−トリル)アミノ)イソフタロニトリルまたは
4,5−ジヒドロキシ−2−((6−メトキシナフタレン−2−イル)メチル)イソフタロニトリル
である請求項1記載の化合物。 - 医薬としての使用のための請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- COMT阻害剤が有用であると指摘されている疾患または症状の治療に使用するための請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- 疾患がパーキンソン病である求項18記載の化合物。
- COMT阻害剤が有用であると指摘されている疾患または症状の治療のための医薬の製造のための請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 疾患がパーキンソン病である請求項20記載の使用。
- COMT阻害剤が有用であると指摘されている疾患または症状の治療方法であって、その治療を必要とする哺乳類に、少なくとも1つの請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物を有効量投与することを含む方法。
- 疾患がパーキンソン病である請求項22記載の方法。
- レボドパ療法の治療効果が高められる請求項23記載の方法。
- 活性成分として少なくとも1つの請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物と、薬学的に許容され得る担体、希釈剤、賦形剤またはそれらの混合物とを含む医薬組成物。
- 組成物が、さらに少なくとも1つの他の活性成分を含む請求項25記載の医薬組成物。
- 組成物がレボドパおよびカルビドパを含む請求項26記載の医薬組成物。
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