KR102100612B1 - 카테콜 o-메틸트랜스퍼라제 활성 억제 화합물 - Google Patents

카테콜 o-메틸트랜스퍼라제 활성 억제 화합물 Download PDF

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미카 카우팔라
아네 루이로
타이나 파유넨
타이나 파유넨
야르모 퓌스튀넨
에이야 티아이넨
마티 바이스마
요제프 메씽거
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Abstract

화학식 I의 화합물은 COMT 효소 억제 활성을 나타내고, 따라서 COMT 억제제로서 유용하다.
화학식 I
Figure 112014113572660-pct00341

상기 화학식 I에서,
R1은 특허청구범위에서 정의된 바와 같다.

Description

카테콜 O-메틸트랜스퍼라제 활성 억제 화합물{CATECHOL O-METHYLTRANSFERASE ACTIVITY INHIBITING COMPOUNDS}
본 발명은, 약리학적으로 활성인 2-치환된 4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르, 뿐만 아니라 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 카테콜 O-메틸트랜스퍼라제(COMT) 효소의 억제제로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
도파민은 파킨슨병을 앓고 있는 환자의 뇌에서 결핍되어 있다. 레보도파는 파킨슨병 치료에 있어서 경구로 사용된다. 레보도파는 뇌에서 도파민으로 전환되는 도파민 전구체이다. 그러나, 레보도파는 말초 신경계에서 COMT 및 도파 데카복실라제(DDC)에 의해 대사되기 때문에, 경구 투여된 레보도파는 소량만이 뇌에 도달한다. COMT는 레보도파를 3-O-메틸도파로 전환시킴으로써 레보도파를 대사시키는데, 3-O-메틸도파는 레보도파와 경쟁시 치료적으로 비효과적이며 유해하다. COMT 억제제는 레보도파 요법에 대한 부가 요법으로서 파킨슨병 치료를 위한 임상적 용도에 효과적인 것으로 입증되었다.
일반적으로, 혈장내 레보도파 농도는 뇌에서의 레보도파 수준을 반영하는 것으로 사료된다. 따라서, 높은 혈장내 레보도파 농도를 달성하는 것이 바람직하다. 그러나, 예를 들면, 현재 사용되고 있는 COMT 억제제인 엔타카폰으로는 최적의 혈장내 레보도파 농도가 달성되지 않는다.
COMT 억제제는 또한, 예를 들면, 고혈압, 심부전 및 우울증의 치료에 유용하고(US　제5446194호), 또한 당뇨병성 혈관 장애의 예방을 위한 억제제로서 유용한(WO　제98/27973호) 것으로 나타난다. COMT 억제제는 또한 통증을 치료하거나 억제하는 데 유용하며(WO　제01/68083호), 또한 에크봄 증후군(Ekbom's syndrome)으로도 공지된 하지 불안 증후군(RLS)을 치료하는 데 유용한(WO 제2006/051154) 것으로 기재되어 있다. RLS는 다리를 움직이고 싶은 견딜 수 없는 충동이 나타남과 함께 다리 깊숙한 곳에서 또 다른 불쾌한 감각이 동반되는 것이 특징이다.
COMT 억제 활성을 갖는 몇몇 화합물들이 당업계에 공지되어 있다. COMT 억제제로서의 이소플라본 유도체는 US　제3974184호 및 CN　제101643465　A호에 기재되어 있다. COMT 억제제로서의 카테콜 유도체는 US　제5236952호, US　제5446194호, WO　제96/37456호, WO　제00/37423호, WO　제01/98250호, WO　제01/98251호, WO　제02/02548호, WO　제02/22551호, WO 제2004/112729호, WO 제2005/058228호, WO 제2007/010085호, WO 제2007/013830호, WO 제2007/063789호, WO 제2007/117165호, JP　제2008308493호, JP　제2008308494호, JP　제2008308495호, EP　제2246338　A1호, WO 제2009/081892호, EP　제2305633　A1호, JP　제2011021010호, JP　제2012051884호 및 JP　제2012051885호에 기재되어 있다. COMT 억제제로서의 3-하이드록시피리딘-4(1H)-온 유도체, 3-하이드록시피리딘-2(1H)-온 유도체 및 5-하이드록시피리미딘-4(3H)-온 유도체는 각각 WO　제2011/109254호, WO 제2011/109261호 및 WO 제2011/109267호에 기재되어 있다. COMT 억제제로서의 플라본 유도체는 CN　제102755312　A호에 기재되어 있다.
본 발명의 목적은, COMT의 억제가 유용한 것으로 나타난 질환 또는 장애의 치료에 사용될 수 있는 카테콜 O-메틸트랜스퍼라제 효소의 추가의 억제제를 제공하는 것이다. 따라서, 본 발명의 목적은, 사람 및 동물을 포함하는 포유동물의 치료에 있어서 COMT 억제제로서 사용되는 추가의 화합물을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물도 제공된다.
본 발명의 COMT 억제제는 레보도파 요법에 있어서 개선된 혈장내 레보도파 농도를 제공한다.
본 발명은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112014113572660-pct00001
상기 화학식 I에서,
R1은 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C7)사이클로알킬, (C4-C10)사이클로알케닐, 아릴, (R2)2C=C-, 할로겐, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-S-, (C4-C10)사이클로알케닐옥시, (C4-C10)사이클로알케닐-S-, 아릴옥시, 아릴-S-, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-S-, (R3)2N-, (R4)2C=N-, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬, (1-아미노-1-카복시메틸)-(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬, (R3)2N-(C1-C6)알킬, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬, 카복시(C2-C6)알케닐, (C3-C7)사이클로알킬(C2-C6)알케닐, 아릴(C2-C6)알케닐, (C1-C6)알콕시(C2-C6)알케닐, 헤테로사이클릴(C2-C6)알케닐, 헤테로아릴(C2-C6)알케닐, 카복시(C2-C6)알키닐, (C3-C7)사이클로알킬(C2-C6)알키닐, 아릴(C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시(C2-C6)알키닐, 헤테로사이클릴(C2-C6)알키닐, 헤테로아릴(C2-C6)알키닐, 할로(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-, R5-(S=O)-, R5-(O=S=O)-, 하이드록시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C=O)-(C2-C6)알케닐 또는 (C1-C6)알킬-(C=O)-O-(C1-C6)알킬이고, 여기서, 그 자체로서의 또는 또 다른 그룹의 일부로서의, 상기 (C4-C10)사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 (C3-C7)사이클로알킬은 치환되지 않거나 1개, 2개 또는 3개의 치환체 R6(들)로 치환되고;
R2는, 각각의 경우 독립적으로, 카복시 또는 아릴이고, 여기서, 상기 아릴은, 각각의 경우 독립적으로, 치환되지 않거나 1개, 2개 또는 3개의 치환체 R6(들)로 치환되고;
R3은, 각각의 경우 독립적으로, H, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 아릴, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬이고, 여기서, 그 자체로서의 또는 또 다른 그룹의 일부로서의, 상기 (C3-C7)사이클로알킬 또는 아릴은 각각의 경우 독립적으로, 치환되지 않거나, (C1-C6)알킬, 할로겐, 하이드록시, (C1-C6)알콕시 또는 하이드록시(C1-C6)알킬인 1개의 치환체로 치환되고;
R4는, 각각의 경우 독립적으로, H 또는 아릴이고, 여기서, 상기 아릴은, 각각의 경우 독립적으로, 치환되지 않거나, (C1-C6)알킬, 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시인 1개의 치환체로 치환되고;
R5는 (C1-C6)알킬, 아릴, 하이드록시 또는 (C1-C6)알콕시이고, 여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나 1개, 2개 또는 3개의 치환체 R6(들)로 치환되고;
R6은, 각각의 경우 독립적으로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 카복시, 시아노, 아릴, 할로겐, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-S-, (C4-C10)사이클로알케닐옥시, (C4-C10)사이클로알케닐-S-, 아릴옥시, 아릴-S-, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-S-, (R7)2N-, 헤테로아릴, 카복시(C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-, (C1-C6)알콕시-(C=O)-, 헤테로사이클릴-(C=O)-, (R7)2N-(C=O)-, 할로(C1-C6)알콕시, R8-(S=O)-, R8-(O=S=O)-, (C1-C6)알콕시-(C=O)-(C1-C6)알킬, (R7)2N-(C=O)-(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시-(C=O)-[여기서, 그 자체로서의 또는 또 다른 그룹의 일부로서의, 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 각각의 경우 독립적으로, 치환되지 않거나, (C1-C6)알킬인 1개의 치환체로 치환된다]이거나;
R6과 R6(이들 둘 다는 동일한 탄소 환 원자에 부착된 것들이다)은, 이들이 부착된 상기 탄소 환 원자와 함께, -(C=O)- 그룹을 형성하고;
R7은, 각각의 경우 독립적으로, H, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 또는 카복시(C1-C6)알킬이고, 여기서, 상기 (C3-C7)사이클로알킬은, 각각의 경우 독립적으로, 치환되지 않거나, (C1-C6)알킬인 1개의 치환체로 치환되고;
R8은, 각각의 경우 독립적으로, (C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시 또는 (R9)2N-이고;
R9는, 각각의 경우 독립적으로, (C1-C6)알킬이다.
본 발명의 하나의 양태에서, 본 발명은,
R1이 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C4-C10)사이클로알케닐, 아릴, 할로겐, 하이드록시, (C4-C10)사이클로알케닐옥시, 아릴옥시, 아릴-S-, 헤테로아릴-S-, (R3)2N-, (R4)2C=N-, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (R3)2N-(C1-C6)알킬, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬, 카복시(C2-C6)알케닐, (C3-C7)사이클로알킬(C2-C6)알케닐, 아릴(C2-C6)알케닐, (C1-C6)알콕시(C2-C6)알케닐, 헤테로아릴(C2-C6)알케닐, 아릴(C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시(C2-C6)알키닐, R5-(S=O)-, R5-(O=S=O)- 또는 (C1-C6)알콕시-(C=O)-(C2-C6)알케닐이고, 여기서, 그 자체로서의 또는 또 다른 그룹의 일부로서의, 상기 (C4-C10)사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 (C3-C7)사이클로알킬은 치환되지 않거나 1개, 2개 또는 3개의 치환체 R6(들)로 치환되고;
R3이, 각각의 경우 독립적으로, H, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 아릴, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬이고, 여기서, 그 자체로서의 또는 또 다른 그룹의 일부로서의, 상기 (C3-C7)사이클로알킬 또는 아릴은 치환되지 않거나, (C1-C6)알킬인 1개의 치환체로 치환되고;
R4가, 각각의 경우 독립적으로, H 또는 아릴이고, 여기서, 상기 아릴은, 각각의 경우 독립적으로, (C1-C6)알킬, 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시인 1개의 치환체로 치환되고;
R5가 아릴이고, 여기서, 상기 아릴은 1개의 치환체 R6으로 치환되고;
R6이, 각각의 경우 독립적으로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 카복시, 시아노, 아릴, 할로겐, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-S-, 아릴옥시, 헤테로아릴, 카복시(C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-, (C1-C6)알콕시-(C=O)-, 헤테로사이클릴-(C=O)-, (R7)2N-(C=O)-, 할로(C1-C6)알콕시, R8-(O=S=O)-, (C1-C6)알콕시-(C=O)-(C1-C6)알킬, (R7)2N-(C=O)-(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시-(C=O)-[여기서, 그 자체로서의 또는 또 다른 그룹의 일부로서의, 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 각각의 경우 독립적으로, 치환되지 않거나, (C1-C6)알킬인 1개의 치환체로 치환된다]이거나;
R6과 R6(이들 둘 다는 동일한 탄소 환 원자에 부착된 것들이다)이, 이들이 부착된 상기 탄소 환 원자와 함께, -(C=O)- 그룹을 형성하고;
R7이, 각각의 경우 독립적으로, H, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 또는 카복시(C1-C6)알킬이고, 여기서, 상기 (C3-C7)사이클로알킬은 치환되지 않고;
R8이, 각각의 경우 독립적으로, (C1-C6)알킬 또는 (R9)2N-이고;
R9가, 각각의 경우 독립적으로, (C1-C6)알킬인,
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 양태에서, 본 발명은,
R1이 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C4-C10)사이클로알케닐, 아릴, 할로겐, (C4-C10)사이클로알케닐옥시, 아릴옥시, 아릴-S-, 헤테로아릴-S-, (R3)2N-, (R4)2C=N-, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬, (R3)2N-(C1-C6)알킬, 카복시(C2-C6)알케닐, (C3-C7)사이클로알킬(C2-C6)알케닐 또는 아릴(C2-C6)알케닐이고, 여기서, 그 자체로서의 또는 또 다른 그룹의 일부로서의, 상기 (C4-C10)사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 (C3-C7)사이클로알킬은 치환되지 않거나 1개, 2개 또는 3개의 치환체 R6(들)로 치환되고;
R3이, 각각의 경우 독립적으로, H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬이고;
R4가, 각각의 경우 독립적으로, H 또는 아릴이고, 여기서, 상기 아릴은, 각각의 경우 독립적으로, (C1-C6)알킬, 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시인 1개의 치환체로 치환되고;
R6이, 각각의 경우 독립적으로, (C1-C6)알킬, 시아노, 아릴, 할로겐, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-S-, 카복시(C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 헤테로사이클릴-(C=O)-, (R7)2N-(C=O)-, R8-(O=S=O)- 또는 (C1-C6)알콕시-(C=O)-(C1-C6)알킬이고, 여기서, 그 자체로서의 또는 또 다른 그룹의 일부로서의, 상기 아릴 또는 헤테로사이클릴은 치환되지 않고;
R7이, 각각의 경우 독립적으로, H, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬이고, 여기서, 상기 (C3-C7)사이클로알킬은 치환되지 않고;
R8이, 각각의 경우 독립적으로, (C1-C6)알킬 또는 (R9)2N-이고;
R9가, 각각의 경우 독립적으로, (C1-C6)알킬인,
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 양태에서, 본 발명은,
R1이 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 아릴, 할로겐, 아릴옥시, 아릴-S-, (R3)2N-, (R4)2C=N-, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C2-C6)알케닐 또는 아릴(C2-C6)알케닐이고, 여기서, 그 자체로서의 또는 또 다른 그룹의 일부로서의, 상기 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 (C3-C7)사이클로알킬은 치환되지 않거나 1개, 2개 또는 3개의 치환체 R6(들)로 치환되고;
R3이, 각각의 경우 독립적으로, H 또는 (C1-C6)알킬이고;
R4가, 각각의 경우 독립적으로, H 또는 아릴이고, 여기서, 상기 아릴은, 각각의 경우 독립적으로, (C1-C6)알킬, 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시인 1개의 치환체로 치환되고;
R6이, 각각의 경우 독립적으로, (C1-C6)알킬, 시아노, 아릴, 할로겐, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-S-, 카복시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 헤테로사이클릴-(C=O)-, (R7)2N-(C=O)- 또는 R8-(O=S=O)-이고, 여기서, 그 자체로서의 또는 또 다른 그룹의 일부로서의, 상기 아릴 또는 헤테로사이클릴은 치환되지 않고;
R7이, 각각의 경우 독립적으로, H 또는 (C1-C6)알킬이고;
R8이, 각각의 경우 독립적으로, (C1-C6)알킬인,
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 양태에서, 본 발명은,
R1이 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 아릴, 할로겐, 아릴옥시, 아릴-S-, (R3)2N-, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬 또는 아릴(C2-C6)알케닐이고, 여기서, 그 자체로서의 또는 또 다른 그룹의 일부로서의, 상기 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 치환되지 않거나 1개, 2개 또는 3개의 치환체 R6(들)로 치환되고;
R3이, 각각의 경우 독립적으로, H 또는 (C1-C6)알킬이고;
R6이, 각각의 경우 독립적으로, (C1-C6)알킬, 할로겐, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 카복시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬 또는 (R7)2N-(C=O)-이고;
R7이, 각각의 경우 독립적으로, H 또는 (C1-C6)알킬인,
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 양태에서, 본 발명은,
R1이 (C2-C6)알케닐, 아릴, 할로겐, 아릴옥시, 아릴-S-, (R3)2N-, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬 또는 아릴(C2-C6)알케닐이고, 여기서, 그 자체로서의 또는 또 다른 그룹의 일부로서의, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 치환체 R6(들)로 치환되고;
R3이, 각각의 경우 독립적으로, H 또는 (C1-C6)알킬이고;
R6이, 각각의 경우 독립적으로, (C1-C6)알킬, 할로겐, (C1-C6)알콕시, 카복시(C1-C6)알킬 또는 할로(C1-C6)알킬인,
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 양태에서, 본 발명은,
R1이 (C2-C6)알케닐, 아릴, 할로겐, 아릴-S-, 헤테로아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고, 여기서, 그 자체로서의 또는 또 다른 그룹의 일부로서의, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 치환체 R6(들)로 치환되고;
R6이, 각각의 경우 독립적으로, (C1-C6)알킬, 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시인,
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 양태에서, 본 발명은,
R1이 (C2-C6)알케닐, 할로겐, 아릴-S- 또는 아릴(C1-C6)알킬이고, 여기서, 또 다른 그룹의 일부로서의, 상기 아릴은 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 치환체 R6(들)로 치환되고;
R6이, 각각의 경우 독립적으로, (C1-C6)알킬, 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시인,
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 양태에서, 본 발명은,
R1이 (C2-C6)알케닐, 아릴, 아릴-S-, 헤테로아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고, 여기서, 그 자체로서의 또는 또 다른 그룹의 일부로서의, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 또는 2개의 치환체 R6(들)로 치환되고;
R6이, 각각의 경우 독립적으로, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시인,
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 양태에서, 본 발명은,
R1이 (C2-C6)알케닐, 아릴-S- 또는 아릴(C1-C6)알킬이고, 여기서, 또 다른 그룹의 일부로서의, 상기 아릴은 1개 또는 2개의 치환체 R6(들)로 치환되고;
R6이, 각각의 경우 독립적으로, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시인,
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 양태에서, 본 발명은, R1이 (C2-C6)알케닐인, 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 양태에서, 본 발명은,
R1이 아릴이고, 여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 치환체 R6(들)로 치환되고;
R6이, 각각의 경우 독립적으로, (C1-C6)알킬, 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시인,
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 양태에서, 본 발명은,
R1이 아릴-S-이고, 여기서, 상기 아릴은 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 치환체 R6(들)로 치환되고;
R6이, 각각의 경우 독립적으로, (C1-C6)알킬, 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시인,
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 양태에서, 본 발명은,
R1이 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 헤테로아릴은 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 치환체 R6(들)로 치환되고;
R6이, 각각의 경우 독립적으로, (C1-C6)알킬, 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시인,
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 양태에서, 본 발명은,
R1이 아릴(C1-C6)알킬이고, 여기서, 상기 아릴은 1개 또는 2개의 치환체 R6(들)로 치환되고;
R6이, 각각의 경우 독립적으로, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시인,
화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서, 상기 화합물은, 2-브로모-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(페닐에티닐)이소프탈로니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(프로프-1-이닐)이소프탈로니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)이소프탈로니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(티오펜-2-일)이소프탈로니트릴, 2-(푸란-2-일)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 3',4',5'-트리플루오로-3,4-디하이드록시바이페닐-2,6-디카보니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(나프탈렌-1-일)이소프탈로니트릴, 4'-3급-부틸-3,4-디하이드록시바이페닐-2,6-디카보니트릴, 3,4-디하이드록시-4'-(하이드록시메틸)바이페닐-2,6-디카보니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(나프탈렌-2-일)이소프탈로니트릴, 3,4-디하이드록시-4'-(이소프로필티오)바이페닐-2,6-디카보니트릴, 3,4-디하이드록시-4'-(메틸티오)바이페닐-2,6-디카보니트릴, 3,4-디하이드록시-4'-이소프로폭시바이페닐-2,6-디카보니트릴, 4'-(에틸티오)-3,4-디하이드록시바이페닐-2,6-디카보니트릴, 3,4-디하이드록시-4'-이소프로폭시-3',5'-디메틸바이페닐-2,6-디카보니트릴, 4'-부틸-3,4-디하이드록시바이페닐-2,6-디카보니트릴, 3,4-디하이드록시-2',4',5'-트리메틸바이페닐-2,6-디카보니트릴, 3,4-디하이드록시-2',5'-디메틸바이페닐-2,6-디카보니트릴, 2-사이클로헥세닐-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 3'-에틸-3,4-디하이드록시바이페닐-2,6-디카보니트릴, 3,4-디하이드록시바이페닐-2,4',6-트리카보니트릴, 3,4-디하이드록시-4'-(이소프로필설포닐)바이페닐-2,6-디카보니트릴, 2',6'-디시아노-3',4'-디하이드록시-N,N-디메틸바이페닐-4-설폰아미드, (E)-4,5-디하이드록시-2-(펜트-1-에닐)이소프탈로니트릴, 2',6'-디시아노-3',4'-디하이드록시바이페닐-3-카복실산, 3,4-디하이드록시-4'-(1-메톡시에틸)바이페닐-2,6-디카보니트릴, (E)-2-(3,3-디메틸부트-1-에닐)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 3,4-디하이드록시-2'-메틸바이페닐-2,6-디카보니트릴, (E)-2-(2-사이클로헥실비닐)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, (Z)-4,5-디하이드록시-2-(프로프-1-에닐)이소프탈로니트릴, 3-(2',6'-디시아노-3',4'-디하이드록시바이페닐-4-일)프로판산, 3,4-디하이드록시-3'-(하이드록시메틸)바이페닐-2,6-디카보니트릴, 3,4-디하이드록시-3'-(메톡시메틸)바이페닐-2,6-디카보니트릴, 2',6'-디시아노-3',4'-디하이드록시-N,N-디프로필바이페닐-4-카복스아미드, (E)-4,5-디하이드록시-2-(프로프-1-에닐)이소프탈로니트릴, 3,4-디하이드록시바이페닐-2,6-디카보니트릴, 3',4'-디클로로-3,4-디하이드록시바이페닐-2,6-디카보니트릴, 3,4-디하이드록시-3'-(트리플루오로메틸)바이페닐-2,6-디카보니트릴, 2-(푸란-3-일)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 3,4-디하이드록시-4'-(트리플루오로메틸)바이페닐-2,6-디카보니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(티오펜-3-일)이소프탈로니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(5-메틸푸란-2-일)이소프탈로니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(5-메틸티오펜-2-일)이소프탈로니트릴, 2-벤질-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 2-(벤조푸란-2-일)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 2-(5-클로로티오펜-2-일)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 2-(벤조[b]티오펜-2-일)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, (E)-4,5-디하이드록시-2-스티릴이소프탈로니트릴, 4'-에틸-3,4-디하이드록시바이페닐-2,6-디카보니트릴, 3,4-디하이드록시-3',5'-디메틸바이페닐-2,6-디카보니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(페닐티오)이소프탈로니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(p-톨릴티오)이소프탈로니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(4-메틸벤질)이소프탈로니트릴, 2-(4-플루오로벤질)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(4-하이드록시벤질)이소프탈로니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(2-메톡시벤질)이소프탈로니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이소프탈로니트릴, 2-(3-플루오로-4-메톡시벤질)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 2-(2-플루오로벤질)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(2-메틸벤질)이소프탈로니트릴, 2-(2,5-디메틸벤질)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 2-(3-플루오로-5-메틸벤질)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 3-(2,6-디시아노-3,4-디하이드록시벤질)벤조산, 2-(4-플루오로-3-메틸벤질)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(3-메틸벤질)이소프탈로니트릴, 2-(5-플루오로-2-메톡시벤질)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 2-(3,5-디메틸벤질)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(4-이소프로필벤질)이소프탈로니트릴, 2-(4-에틸벤질)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(나프탈렌-1-일메틸)이소프탈로니트릴, 5-(2,6-디시아노-3,4-디하이드록시벤질)-2-하이드록시벤조산, 2-(2,4-디메틸벤질)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 2-사이클로펜테닐-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, (E)-3-(2,6-디시아노-3,4-디하이드록시페닐)아크릴산, (E)-4,5-디하이드록시-2-(3-메톡시프로프-1-에닐)이소프탈로니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(5-(모르폴리노메틸)티오펜-2-일)이소프탈로니트릴, 3,4-디하이드록시-4'-(모르폴린-4-카보닐)바이페닐-2,6-디카보니트릴, 2-(5'-헥실-2,2'-바이티오펜-5-일)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 2-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 2-(5-헥실티오펜-2-일)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, (Z)-2-(부트-2-에닐)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(3-메틸부트-2-에닐)이소프탈로니트릴, (E)-2-(부트-2-에닐)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 4,5-디하이드록시-2-메틸이소프탈로니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(2-메틸프로프-1-에닐)이소프탈로니트릴, 3,4-디하이드록시-3'-메틸바이페닐-2,6-디카보니트릴, 4,5-디하이드록시-2-비닐이소프탈로니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(프로프-1-엔-2-일)이소프탈로니트릴, 2-(2-에톡시티아졸-5-일)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 2-알릴-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 3'-(3급-부톡시메틸)-3,4-디하이드록시바이페닐-2,6-디카보니트릴, 3급-부틸 2',6'-디시아노-3',4'-디하이드록시바이페닐-3-카복실레이트, 3,4-디하이드록시바이페닐-2,3',6-트리카보니트릴, 2',6'-디시아노-3',4'-디하이드록시-N,N-디프로필바이페닐-3-카복스아미드, 2',6'-디시아노-N-사이클로헥실-3',4'-디하이드록시바이페닐-4-카복스아미드, 2',6'-디시아노-N-사이클로헥실-3',4'-디하이드록시바이페닐-3-카복스아미드, 2',6'-디시아노-N,N-디에틸-3',4'-디하이드록시바이페닐-4-카복스아미드, 2',6'-디시아노-N,N-디에틸-3',4'-디하이드록시바이페닐-3-카복스아미드, 2',6'-디시아노-N-에틸-3',4'-디하이드록시바이페닐-3-카복스아미드, 2',6'-디시아노-3',4'-디하이드록시-N,N-디메틸바이페닐-3-카복스아미드, 4'-플루오로-3,4-디하이드록시바이페닐-2,6-디카보니트릴, 3',4'-디플루오로-3,4-디하이드록시바이페닐-2,6-디카보니트릴, 4'-플루오로-3,3',4-트리하이드록시바이페닐-2,6-디카보니트릴, (E)-4,5-디하이드록시-2-(3-페닐프로프-1-에닐)이소프탈로니트릴, 4'-플루오로-3,4-디하이드록시-3'-메톡시바이페닐-2,6-디카보니트릴, 5-(2,6-디시아노-3,4-디하이드록시페닐)티오펜-2-카복실산, 3,4-디하이드록시-4'-(메틸설포닐)바이페닐-2,6-디카보니트릴, 3,4-디하이드록시-4'-프로폭시바이페닐-2,6-디카보니트릴, 2',6'-디시아노-3',4'-디하이드록시바이페닐-4-카복실산, 4'-클로로-3,4-디하이드록시-3'-메틸바이페닐-2,6-디카보니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(5-페닐티오펜-2-일)이소프탈로니트릴, 3,4-디하이드록시-4'-이소프로필바이페닐-2,6-디카보니트릴, 3,4-디하이드록시-4'-프로필바이페닐-2,6-디카보니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(1-페닐비닐)이소프탈로니트릴, 2',6'-디시아노-3',4'-디하이드록시바이페닐-2-카복실산, 4-(2,6-디시아노-3,4-디하이드록시벤질)벤조산, (E)-4,5-디하이드록시-2-(4-메톡시스티릴)이소프탈로니트릴, 3,4-디하이드록시-3',4'-디메틸바이페닐-2,6-디카보니트릴, (E)-4,5-디하이드록시-2-(4-메틸스티릴)이소프탈로니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(6-하이드록시나프탈렌-2-일)이소프탈로니트릴, 4'-플루오로-3,4-디하이드록시-3'-메틸바이페닐-2,6-디카보니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(3-메틸부트-2-엔-2-일)이소프탈로니트릴, 2-(2,5-디메틸티오펜-3-일)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 2-(2,3-디플루오로-4-메틸벤질)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 2-(4-(2,6-디시아노-3,4-디하이드록시벤질)페닐)프로판산, (E)-2-(3-사이클로펜틸프로프-1-에닐)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)이소프탈로니트릴, 2-(4-(2,6-디시아노-3,4-디하이드록시페닐)-1H-피라졸-1-일)아세트산, 4,5-디하이드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소프탈로니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(3-메톡시프로프-1-이닐)이소프탈로니트릴, (E)-4,5-디하이드록시-2-(2-(티오펜-3-일)비닐)이소프탈로니트릴, (E)-2-(2-사이클로프로필비닐)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 2',6'-디시아노-3',4'-디하이드록시바이페닐-4-카복스아미드, 3,4-디하이드록시-3',4'-디메톡시바이페닐-2,6-디카보니트릴, 3,4-디하이드록시-3'-이소프로필바이페닐-2,6-디카보니트릴, 2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(6-메톡시나프탈렌-2-일)이소프탈로니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(4-(하이드록시메틸)벤질)이소프탈로니트릴, 2-(2,6-디플루오로-3-메틸벤질)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐티오)이소프탈로니트릴, 2-(2,4-디메틸페닐티오)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 메틸 3-(4-(2,6-디시아노-3,4-디하이드록시페닐티오)페닐)프로파노에이트, 4,5-디하이드록시-2-(p-톨릴옥시)이소프탈로니트릴, (E)-2-(2,4-디플루오로스티릴)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, (E)-4,5-디하이드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)스티릴)이소프탈로니트릴, (E)-4,5-디하이드록시-2-(4-메틸펜트-1-에닐)이소프탈로니트릴, (E)-2-(3,5-디플루오로스티릴)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 2-(4-(2,6-디시아노-3,4-디하이드록시벤질)페닐)아세트산, 2-(4-클로로벤질)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 3,4-디하이드록시-4'-메틸바이페닐-2,6-디카보니트릴, 3-(4-(2,6-디시아노-3,4-디하이드록시벤질)페닐)프로판산, 4,5-디하이드록시-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이소프탈로니트릴, (E)-4,5-디하이드록시-2-(4-(트리플루오로메틸)스티릴)이소프탈로니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(p-톨릴설피닐)이소프탈로니트릴, 4-(2,6-디시아노-3,4-디하이드록시페닐티오)벤조산, 2-(4-에틸페닐티오)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 2-(4-클로로페닐티오)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(o-톨릴티오)이소프탈로니트릴, 메틸 4-(2,6-디시아노-3,4-디하이드록시페닐티오)벤조에이트, 2-(2-클로로페닐티오)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 메틸 2-(2,6-디시아노-3,4-디하이드록시페닐티오)벤조에이트, 2-(4-(2,6-디시아노-3,4-디하이드록시페닐티오)페닐)아세트산, 2-(2,6-디시아노-3,4-디하이드록시페닐티오)벤조산, 3-(4-(2,6-디시아노-3,4-디하이드록시페닐티오)페닐)프로판산, 4,5-디하이드록시-2-(4-메톡시페닐티오)이소프탈로니트릴, 메틸 2-(4-(2,6-디시아노-3,4-디하이드록시벤질)페닐)아세테이트, 4,5-디하이드록시-2-(3-메톡시페닐티오)이소프탈로니트릴, 메틸 4-(2,6-디시아노-3,4-디하이드록시페녹시)벤조에이트, 4,5-디하이드록시-2-(피리딘-4-일티오)이소프탈로니트릴, 3-(2,6-디시아노-3,4-디하이드록시페닐티오)벤조산, 2-(4-시아노페닐티오)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(나프탈렌-2-일티오)이소프탈로니트릴, 2-(4-(2,6-디시아노-3,4-디하이드록시벤질)페닐)-N,N-디에틸아세트아미드, 2-(4-에틸페녹시)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 2-(4-아세틸페녹시)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일옥시)이소프탈로니트릴, 2-(2',6'-디시아노-3',4'-디하이드록시바이페닐-4-일)아세트산, 2-(2,4-디메틸페녹시)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 2-(4-클로로페녹시)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)이소프탈로니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(1H-인덴-3-일)이소프탈로니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(모르폴리노메틸)이소프탈로니트릴, 2-((디에틸아미노)메틸)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴 하이드로클로라이드, 4,5-디하이드록시-2-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)이소프탈로니트릴 하이드로클로라이드(1:1), 4,5-디하이드록시-2-(3-하이드록시프로필)이소프탈로니트릴, 2-아미노-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(피롤리딘-1-일)이소프탈로니트릴, 2-(2,6-디메틸모르폴리노)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 4,5-디하이드록시-2-모르폴리노이소프탈로니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(이소프로필아미노)이소프탈로니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(3-메톡시프로필아미노)이소프탈로니트릴, 2,4,5-트리하이드록시이소프탈로니트릴, 2-에틸-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 3,4-디하이드록시-4'-메톡시바이페닐-2,6-디카보니트릴, 3,4-디하이드록시-3'-(모르폴린-4-카보닐)바이페닐-2,6-디카보니트릴, N-부틸-2',6'-디시아노-3',4'-디하이드록시바이페닐-4-카복스아미드, 2-(3,3-디메틸부틸)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(피페리딘-1-일)이소프탈로니트릴, 2-(헥실아미노)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 2-(사이클로헥실아미노)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(2-메톡시에틸아미노)이소프탈로니트릴, 2-(4-벤질피페리딘-1-일)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(펜탄-3-일아미노)이소프탈로니트릴, (E)-2-(4-에틸벤질리덴아미노)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, (E)-4,5-디하이드록시-2-(4-메톡시벤질리덴아미노)이소프탈로니트릴, (E)-2-(4-플루오로벤질리덴아미노)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 4,5-디하이드록시-2-토실이소프탈로니트릴, 4-(2,6-디시아노-3,4-디하이드록시페녹시)벤조산, 2-(벤조[d]티아졸-2-일티오)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 2-(4-플루오로페닐티오)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 2-(바이페닐-4-일메틸)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 2-(4-클로로-2-메틸벤질)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 2-(2-에틸벤질)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 2-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일옥시)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(p-톨릴설피닐)이소프탈로니트릴의 에난티오머 A, 4,5-디하이드록시-2-(p-톨릴설피닐)이소프탈로니트릴의 에난티오머 B, 2-((사이클로헥실메틸)아미노)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(4-페녹시페닐티오)이소프탈로니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(피리딘-3-일)이소프탈로니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤질)이소프탈로니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(4-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤질)이소프탈로니트릴, 4,5-디하이드록시-2-((4-(모르폴린-4-카보닐)페닐)티오)이소프탈로니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(메틸(p-톨릴)아미노)이소프탈로니트릴 또는 4,5-디하이드록시-2-((6-메톡시나프탈렌-2-일)메틸)이소프탈로니트릴이다.
본원에서 사용되는 용어는 아래에 명시된 의미를 갖는다. 아래의 의미에서 사용된 "적어도 하나"라는 용어는 1개 또는 수개, 예를 들면, 1개를 나타낸다. 예를 들면, "적어도 하나의 하이드록시(C1-C6)알콕시 그룹"이란 용어는, 1개 또는 수개의 하이드록시(C1-C6)알콕시 그룹, 예를 들면, 1개의 하이드록시(C1-C6)알콕시 그룹을 나타낸다.
본원에서, 그 자체로서 또는 또 다른 그룹의 일부로서 사용되는, "(C1-C6)알킬"이란 용어는, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자(들)를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 그룹을 나타낸다. (C1-C6)알킬의 대표적인 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 펜트-3-일, 헥실, 및 3,3-디메틸부틸이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서, 그 자체로서 또는 또 다른 그룹의 일부로서 사용되는, "(C2-C6)알케닐"이란 용어는, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 그룹을 나타낸다. (C2-C6)알케닐의 대표적인 예에는 비닐, 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 알릴, 부트-2-엔-1-일, 2-메틸프로프-1-엔-1-일, 펜트-1-엔-1-일, 3-메틸부트-2-엔-1-일, 3-메틸부트-2-엔-2-일, 4-메틸펜트-1-엔-1-일, 및 3,3-디메틸부트-1-엔-1-일이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서, 그 자체로서 또는 또 다른 그룹의 일부로서 사용되는, "(C2-C6)알키닐"이란 용어는, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 그룹을 나타낸다. (C2-C6)알키닐의 대표적인 예에는 에티닐, 프로프-1-인-1-일 및 3,3-디메틸부트-1-인-1-일이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서, 그 자체로서 또는 또 다른 그룹의 일부로서 사용되는, "(C3-C7)사이클로알킬"이란 용어는, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 7개의 탄소 원자를 갖는 포화 사이클릭 탄화수소 그룹을 나타낸다. (C3-C7)사이클로알킬의 대표적인 예에는 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서, 그 자체로서 또는 또 다른 그룹의 일부로서 사용되는, "(C4-C10)사이클로알케닐"이란 용어는, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 7개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 모노사이클릭 탄화수소 그룹 또는 8원, 9원 또는 10원 부분 불포화 바이사이클릭 탄화수소 그룹을 나타낸다. 상기 (C4-C10)사이클로알케닐 그룹이 8원, 9원 또는 10원 부분 불포화 바이사이클릭 탄화수소 그룹인 경우, 상기 환들 중 하나는 임의로 방향족이다. (C4-C10)사이클로알케닐의 대표적인 예에는 사이클로펜트-1-엔-1-일, 사이클로헥스-1-엔-1-일 및 2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서, 그 자체로서 또는 또 다른 그룹의 일부로서 사용되는, "아릴"이란 용어는, 6개의 탄소 원자를 갖는 방향족 모노사이클릭 탄화수소 그룹 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 방향족 바이사이클릭 탄화수소 그룹을 나타낸다. 아릴의 대표적인 예에는 페닐 및 나프탈렌-2-일이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서, 그 자체로서 또는 또 다른 그룹의 일부로서 사용되는, "할로" 또는 "할로겐"이란 용어는, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
본원에서, 그 자체로서 또는 또 다른 그룹의 일부로서 사용되는, "하이드록시"라는 용어는 -OH 그룹을 나타낸다.
본원에서, 그 자체로서 또는 또 다른 그룹의 일부로서 사용되는, "(C1-C6)알콕시"라는 용어는, 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티(parent molecular moiety)에 부착된, 본원에서 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬 그룹을 나타낸다. (C1-C6)알콕시의 대표적인 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 3급-부톡시 및 네오펜틸옥시가 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는, "(C4-C10)사이클로알케닐옥시"란 용어는, 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 본원에서 정의된 바와 같은 (C4-C10)사이클로알케닐 그룹을 나타낸다. (C4-C10)사이클로알케닐옥시의 대표적인 예에는 사이클로펜트-1-엔-1-일옥시 및 2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일옥시가 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는, "아릴옥시"란 용어는, 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 본원에서 정의된 바와 같은 아릴 그룹을 나타낸다. 아릴옥시의 대표적인 예에는 페녹시 및 나프탈렌-1-일옥시가 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서, 그 자체로서 또는 또 다른 그룹의 일부로서 사용되는, "헤테로아릴"이란 용어는, N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 환 헤테로원자(들)를 함유하는 5원, 6원 또는 7원 방향족 모노사이클릭 그룹, 또는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 환 헤테로원자(들)를 함유하는 8원, 9원 또는 10원 방향족 바이사이클릭 그룹을 나타낸다. 헤테로아릴의 대표적인 예에는 1H-피롤-2-일, 푸란-2-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 1H-피라졸-4-일, 티아졸-5-일, 벤조푸란-2-일, 벤조[b]티오펜-2-일 및 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는, "헤테로아릴옥시"란 용어는, 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴 그룹을 나타낸다. 헤테로아릴옥시의 대표적인 예에는 피리딘-4-일옥시 및 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일옥시가 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서, 그 자체로서 또는 또 다른 그룹의 일부로서 사용되는, "헤테로사이클릴"이란 용어는, N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 환 헤테로원자(들)를 함유하는 5원, 6원 또는 7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 그룹, 또는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 환 헤테로원자(들)를 함유하는 8원, 9원 또는 10원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 그룹을 나타낸다. 상기 헤테로사이클릴 그룹이 8원, 9원 또는 10원 부분 불포화 바이사이클릭 그룹인 경우, 상기 환들 중 하나는 임의로 방향족이다. 헤테로사이클릴의 대표적인 예에는 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 3,6-디하이드로-2H-피란-4-일, 모르폴리노 및 2,3-디하이드로벤조푸란-5-일이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는, "아릴(C1-C6)알킬"이란 용어는, 본원에서 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 본원에서 정의된 바와 같은 아릴 그룹을 나타낸다. 아릴(C1-C6)알킬의 대표적인 예에는 벤질, 2-페네틸, 및 3-페닐프로필이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는, "할로(C1-C6)알킬"이란 용어는, 본원에서 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 본원에서 정의된 바와 같은 적어도 하나의 할로겐을 나타낸다. 수개의 할로겐들이 존재하는 경우, 상기 할로겐들은 동일하거나 상이한 탄소 원자에 부착될 수 있고, 상기 할로겐들은 동일하거나 상이할 수 있다. 할로(C1-C6)알킬의 대표적인 예에는 트리플루오로메틸 및 3-브로모프로필이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는, "하이드록시(C1-C6)알킬"이란 용어는, 본원에서 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 본원에서 정의된 바와 같은 적어도 하나의 하이드록시 그룹을 나타낸다. 수개의 하이드록시 그룹들이 존재하는 경우, 상기 하이드록시 그룹들은 동일하거나 상이한 탄소 원자에 부착될 수 있다. 하이드록시(C1-C6)알킬의 대표적인 예에는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 및 3-하이드록시프로필이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서, 그 자체로서 또는 또 다른 그룹의 일부로서 사용되는, "(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬"이란 용어는, 본원에서 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 본원에서 정의된 바와 같은 적어도 하나의 (C1-C6)알콕시 그룹을 나타낸다. 수개의 (C1-C6)알콕시 그룹들이 존재하는 경우, 상기 (C1-C6)알콕시 그룹들은 동일하거나 상이한 탄소 원자에 부착될 수 있고, 상기 (C1-C6)알콕시 그룹들은 동일하거나 상이할 수 있다. (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬의 대표적인 예에는 메톡시메틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 및 3급-부톡시메틸이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는, "헤테로사이클릴(C1-C6)알킬"이란 용어는, 본원에서 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 그룹을 나타낸다. 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬의 대표적인 예에는 모르폴리노메틸 및 3-(피롤리딘-1-일)프로필이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서, 그 자체로서 또는 또 다른 그룹의 일부로서 사용되는, "카복시"란 용어는, -COOH 그룹을 나타낸다.
본원에서 사용되는, "카복시(C2-C6)알케닐"이란 용어는, 본원에서 정의된 바와 같은 (C2-C6)알케닐 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 본원에서 정의된 바와 같은 카복시 그룹을 나타낸다. 카복시(C2-C6)알케닐의 대표적인 예에는 2-카복시비닐 및 2-카복시알릴이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는, "(C3-C7)사이클로알킬(C2-C6)알케닐"이란 용어는, 본원에서 정의된 바와 같은 (C2-C6)알케닐 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 본원에서 정의된 바와 같은 (C3-C7)사이클로알킬 그룹을 나타낸다. (C3-C7)사이클로알킬(C2-C6)알케닐의 대표적인 예에는 2-사이클로프로필비닐, 2-사이클로헥실비닐, 및 3-사이클로펜틸프로프-1-엔-1-일이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는, "아릴(C2-C6)알케닐"이란 용어는, 본원에서 정의된 바와 같은 (C2-C6)알케닐 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 본원에서 정의된 바와 같은 아릴 그룹을 나타낸다. 아릴(C2-C6)알케닐의 대표적인 예에는 스티릴, 1-페닐비닐, 및 3-페닐프로프-1-엔-1-일이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는, "(C1-C6)알콕시(C2-C6)알케닐"이란 용어는, 본원에서 정의된 바와 같은 (C2-C6)알케닐 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 본원에서 정의된 바와 같은 적어도 하나의 (C1-C6)알콕시 그룹을 나타낸다. 수개의 (C1-C6)알콕시 그룹들이 존재하는 경우, 상기 (C1-C6)알콕시 그룹들은 동일하거나 상이한 탄소 원자에 부착될 수 있고, 상기 (C1-C6)알콕시 그룹들은 동일하거나 상이할 수 있다. (C1-C6)알콕시(C2-C6)알케닐의 대표적인 예에는 3-메톡시프로프-1-엔-1-일 및 3-에톡시프로프-1-엔-2-일이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는, "헤테로사이클릴(C2-C6)알케닐"이란 용어는, 본원에서 정의된 바와 같은 (C2-C6)알케닐 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 그룹을 나타낸다. 헤테로사이클릴(C2-C6)알케닐의 대표적인 예에는 4-(피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-일 및 3-메틸-4-모르폴리노부트-2-엔-2-일이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는, "헤테로아릴(C2-C6)알케닐"이란 용어는, 본원에서 정의된 바와 같은 (C2-C6)알케닐 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴 그룹을 나타낸다. 헤테로아릴(C2-C6)알케닐의 대표적인 예에는 2-(티오펜-3-일)비닐 및 3-메틸-4-(1H-피라졸-4-일)부트-2-엔-2-일이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는, "카복시(C2-C6)알키닐"이란 용어는, 본원에서 정의된 바와 같은 (C2-C6)알키닐 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 본원에서 정의된 바와 같은 카복시 그룹을 나타낸다. 카복시(C2-C6)알키닐의 대표적인 예에는 카복시에티닐 및 3-카복시프로프-1-인-1-일이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는, "(C3-C7)사이클로알킬(C2-C6)알키닐"이란 용어는, 본원에서 정의된 바와 같은 (C2-C6)알키닐 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 본원에서 정의된 바와 같은 (C3-C7)사이클로알킬 그룹을 나타낸다. (C3-C7)사이클로알킬(C2-C6)알키닐의 대표적인 예에는 사이클로프로필에티닐 및 3-사이클로펜틸프로프-1-인-1-일이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는, "아릴(C2-C6)알키닐"이란 용어는, 본원에서 정의된 바와 같은 (C2-C6)알키닐 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 본원에서 정의된 바와 같은 아릴 그룹을 나타낸다. 아릴(C2-C6)알키닐의 대표적인 예에는 페닐에티닐 및 3-(나프탈렌-1-일)프로프-1-인-1-일이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는, "(C1-C6)알콕시(C2-C6)알키닐"이란 용어는, 본원에서 정의된 바와 같은 (C2-C6)알키닐 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 본원에서 정의된 바와 같은 적어도 하나의 (C1-C6)알콕시 그룹을 나타낸다. 수개의 (C1-C6)알콕시 그룹들이 존재하는 경우, 상기 (C1-C6)알콕시 그룹들은 동일하거나 상이한 탄소 원자에 부착될 수 있고, 상기 (C1-C6)알콕시 그룹들은 동일하거나 상이할 수 있다. (C1-C6)알콕시(C2-C6)알키닐의 대표적인 예에는 3급-부톡시에티닐 및 3-메톡시프로프-1-인-1-일이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는, "헤테로사이클릴(C2-C6)알키닐"이란 용어는, 본원에서 정의된 바와 같은 (C2-C6)알키닐 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 그룹을 나타낸다. 헤테로사이클릴(C2-C6)알키닐의 대표적인 예에는 모르폴리노에티닐 및 3-(피페리딘-1-일)프로프-1-인-1-일이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는, "헤테로아릴(C2-C6)알키닐"이란 용어는, 본원에서 정의된 바와 같은 (C2-C6)알키닐 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴 그룹을 나타낸다. 헤테로아릴(C2-C6)알키닐의 대표적인 예에는 티오펜-3-일에티닐 및 3-(1H-피라졸-4-일)프로프-1-인-1-일이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는, "할로(C1-C6)알콕시"란 용어는, 본원에서 정의된 바와 같은 (C1-C6)알콕시 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 본원에서 정의된 바와 같은 적어도 하나의 할로겐을 나타낸다. 수개의 할로겐들이 존재하는 경우, 상기 할로겐들은 동일하거나 상이한 탄소 원자에 부착될 수 있고, 상기 할로겐들은 동일하거나 상이할 수 있다. 할로(C1-C6)알콕시의 대표적인 예에는 트리플루오로메톡시 및 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시가 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서, 그 자체로서 또는 또 다른 그룹의 일부로서 사용되는, "하이드록시(C1-C6)알콕시"란 용어는, 본원에서 정의된 바와 같은 (C1-C6)알콕시 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 본원에서 정의된 바와 같은 적어도 하나의 하이드록시 그룹을 나타낸다. 수개의 하이드록시 그룹들이 존재하는 경우, 상기 하이드록시 그룹들은 동일하거나 상이한 탄소 원자에 부착될 수 있다. 하이드록시(C1-C6)알콕시의 대표적인 예에는 하이드록시메톡시 및 3-하이드록시-2,2-디메틸프로폭시가 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서, 그 자체로서 또는 또 다른 그룹의 일부로서 사용되는, "(C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시"란 용어는, 본원에서 정의된 바와 같은 (C1-C6)알콕시 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 본원에서 정의된 바와 같은 적어도 하나의 (C1-C6)알콕시 그룹을 나타낸다. 상기 (C1-C6)알콕시 그룹들은 동일하거나 상이할 수 있다. (C1-C6)알콕시 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 부착된 수개의 (C1-C6)알콕시 그룹들이 존재하는 경우, 상기 (C1-C6)알콕시 그룹들은 동일하거나 상이한 탄소 원자에 부착될 수 있다. (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시의 대표적인 예에는 2-메톡시에톡시 및 3-메톡시-2,2-디메틸프로폭시가 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는, "하이드록시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬"이란 용어는, 본원에서 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 하이드록시(C1-C6)알콕시 그룹을 나타낸다. 수개의 하이드록시(C1-C6)알콕시 그룹들이 존재하는 경우, 상기 하이드록시(C1-C6)알콕시 그룹들은 동일하거나 상이한 탄소 원자에 부착될 수 있고, 상기 하이드록시(C1-C6)알콕시 그룹들은 동일하거나 상이할 수 있다. 하이드록시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬의 대표적인 예에는 (3-하이드록시-2,2-디메틸프로폭시)메틸 및 2-(하이드록시메톡시)프로프-2-일이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는, "(C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬"이란 용어는, 본원에서 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 (C3-C7)사이클로알킬 그룹을 나타낸다. (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬의 대표적인 예에는 사이클로헥실메틸 및 2-사이클로펜틸에틸이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는, "시아노"란 용어는, -CN 그룹을 나타낸다.
본원에서 사용되는, "카복시(C1-C6)알킬"이란 용어는, 본원에서 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 카복시 그룹을 나타낸다. 카복시(C1-C6)알킬의 대표적인 예에는 카복시메틸, 1-카복시에틸, 및 2-카복시에틸이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는, "(C1-C5)알킬"이란 용어는, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 탄소 원자(들)를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 그룹을 나타낸다. (C1-C5)알킬의 대표적인 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 펜틸 및 네오펜틸이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
약제학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 금속 염, 및 유기 산 및 무기 산과의 산 부가염은 약제학 분야에서 익히 공지되어 있다. 약제학적으로 허용되는 금속 염의 대표적인 예에는 리튬 염, 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염, 알루미늄 염 및 아연 염이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 대표적인 예에는 클로라이드, 브로마이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 설포네이트, 메탄 설포네이트, 포르메이트, 타르트레이트, 말레에이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트 및 아스코르베이트가 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
약제학적으로 허용되는 하이드록시 그룹 에스테르는 약제학 분야에서 통상적인 약제학적으로 허용되는 카복실산을 사용하여 공지된 방법들에 의해 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 하이드록시 그룹 에스테르의 대표적인 예에는 부틸산 및 펜탄산으로 형성된 에스테르가 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
약제학적으로 허용되는 카복시 그룹 에스테르는 약제학 분야에서 통상적인 약제학적으로 허용되는 알코올을 사용하여 공지된 방법들에 의해 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 카복시 그룹 에스테르의 대표적인 예에는 프로판-1-올, 부탄-1-올 및 2-메틸프로판-1-올로 형성된 에스테르가 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 이의 범위 내에 본 발명의 화합물의 모든 가능한 기하 이성체, 예를 들면, Z 및 E 이성체(시스 및 트랜스 이성체) 뿐만 아니라 본 발명의 화합물의 모든 가능한 광학 이성체, 예를 들면, 부분입체이성체 및 에난티오머를 포함한다. 추가로, 본 발명은 이의 범위 내에 본 발명의 화합물의 개별 이성체들 및 이들의 임의의 혼합물들, 예를 들면, 라세미 혼합물들의 두 경우 모두를 포함한다. 상기 개별 이성체는 출발 물질의 상응하는 이성체 형태를 사용하여 수득할 수 있거나, 상기 개별 이성체는 최종 화합물의 제조 후에 통상적인 분리 방법들에 따라 분리될 수 있다. 광학 이성체들, 예를 들면, 에난티오머들을 이들의 혼합물로부터 분리하기 위해, 통상적인 분할 방법들, 예를 들면, 분별 결정법을 사용할 수 있다.
본 발명은 이의 범위 내에 본 발명의 화합물의 모든 가능한 호변이성체 또는 이의 평형 혼합물을 포함한다. 호변이성체에서는, 수소가 상기 화합물의 하나의 원자로부터 상기 화합물의 또 다른 원자로 이동한다. 호변이성체의 대표적인 예에는 케토/에놀 및 니트로소/옥심이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
화학식 I의 화합물은 적합한 출발 물질들을 사용하여 문헌에 공지된 방법들과 유사하거나 이러한 방법들에 따르는 다양한 합성 경로에 의해 제조될 수 있다.
다수의 일반적인 방법들이 시아노 그룹의 생성에 이용될 수 있지만, 상기 방법들 중 대부분은 카테콜 화학 분야에서 직접 사용될 수 없다. 예를 들면, 샌드마이어 반응(Sandmeyer reaction)은, 심각한 제조상의 난관을 야기하는 중간체로서 반응성이 매우 높은 카테콜 아민을 제공한다.
화학식 I의 화합물의 제조에 유용한 몇몇 방법들이 아래에 기술된다. 디시아노 그룹은 간단한 출발 물질들을 사용하여 본질적으로는 2개의 포르밀 그룹들을 동시에 합성하거나 벤즈알데하이드 유도체 위에 두 번째 포르밀 그룹을 형성하는 두 가지 경로를 통해 효율적으로 구성될 수 있다. 상기 경로 둘 다에서, 포르밀 그룹들은 이후에 양호한 수율로 시아노 그룹들로 전환된다. 추가의 전환에 의해 유용한 중간체가 제공되며, 상기 중간체로부터 다수의 최종 생성물들이 형성될 수 있다.
[반응식 1] 2-메톡시-5-메틸페놀로부터의 출발
Figure 112014113572660-pct00002
반응식 1에서, 2-메톡시-5-메틸페놀을 적합한 용매, 예를 들면, 아세트산 중에서 헥사메틸렌테트라민을 사용하여 포르밀화시킨다. 4-하이드록시-5-메톡시-2-메틸이소프탈알데하이드를 적합한 용매, 예를 들면, 포름산 중에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 4-하이드록시-5-메톡시-2-메틸이소프탈로니트릴로 전환시킨다. 4-하이드록시-5-메톡시-2-메틸이소프탈로니트릴을 적합한 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 중에서 N-브로모석신이미드를 사용하여 브롬화시켜 2-(브로모메틸)-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴을 수득한다. 이어서, 브롬 원자를 목적하는 관능성 그룹으로 전환시키고, 적합한 용매 중에서 루이스 산을 사용하여, 예를 들면, 아세토니트릴 중에서 염화알루미늄을 사용하거나 디클로로메탄 중에서 삼브롬화붕소를 사용하여 탈메틸화를 수행하여 목적 생성물을 수득한다.
[반응식 2] 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시벤즈알데하이드로부터의 출발
Figure 112014113572660-pct00003
반응식 2에서, R1은 상기 정의된 바와 같다. 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시벤즈알데하이드를 적합한 용매, 예를 들면, 아세트산 중에서 헥사메틸렌테트라민을 사용하여 포르밀화시킨다. 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈알데하이드를 적합한 용매, 예를 들면, 포름산 중에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴로 전환시킨다. 브롬 원자를, 예를 들면, 스즈키 크로스-커플링 반응에 의해 치환체 R1로 대체시킨다. 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴을 적합한 용매, 예를 들면, 1,4-디옥산/물 중에서 적합한 보론산 유도체와 반응시킨다. 이어서, 수득된 화학식 IX의 중간체를 탈메틸화시킨다. 달리, 브롬 원자를 치환체 R1로 대체시키기 전에 탈메틸화를 수행한다. 탈메틸화는 적합한 용매 중에서 루이스 산을 사용하여, 예를 들면, 아세토니트릴 중에서 염화알루미늄을 사용하거나 디클로로메탄 중에서 삼브롬화붕소를 사용하여 수행한다. 화학식 IX의 중간체는 반응 혼합물로부터 반드시 단리되는 것은 아니다. 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈알데하이드를 화학식 I의 생성물로 전환시키기 위한 또 다른 경로는 반응식 5에 나타낸다.
[반응식 3] 5-치환된 2-메톡시페놀로부터의 출발
Figure 112014113572660-pct00004
반응식 3에서, R1은 상기 정의된 바와 같다. 화학식 XI의 화합물을, 예를 들면, 아세트산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적합한 용매 중에서 헥사메틸렌테트라민을 사용하여 디포르밀화시키거나, 예를 들면, 디클로로메탄과 아세트산의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서 브롬을 사용하여 디브롬화시킨다. 화학식 XII의 디포르밀 유도체를 포름산과 같은 적합한 용매 중에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시키거나, 화학식 XIII의 디브로모 유도체를 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중에서 시안화구리(I)와 반응시켜 화학식 IX의 디시아노 유도체를 수득한다. 화학식 IX의 디시아노 유도체를 적합한 용매 중에서 루이스 산을 사용하여, 예를 들면, 아세토니트릴 중에서 염화알루미늄을 사용하거나 디클로로메탄 중에서 삼브롬화붕소를 사용하여 탈메틸화시킨다.
[반응식 4] 3-벤질옥시-4-메톡시벤즈알데하이드로부터의 출발
Figure 112014113572660-pct00005
반응식 4에서, Bn은 벤질이고, R'는, 예를 들면, (C1-C5)알킬 또는 아릴이고, R"는, 예를 들면, (C1-C5)알킬이고, R"'는, 예를 들면, 아릴이고, X는 할로겐이다. 3-벤질옥시-4-메톡시벤즈알데하이드를 적합한 그리냐드 시약을 사용하여 화학식 XV의 알코올로 전환시킨다. 화학식 XV의 알코올을 수소화시켜 화학식 XVI의 화합물을 수득한다. R'가, 예를 들면, (C1-C5)알킬인 경우에는, 화학식 XVI의 화합물을, 예를 들면, 아세트산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적합한 용매 중에서 헥사메틸렌테트라민을 사용하여 디포르밀화시킬 수 있다. R'가, 예를 들면, 아릴인 경우에는, 화학식 XVI의 화합물을, 예를 들면, 디클로로메탄과 아세트산의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서 브롬을 사용하여 디브롬화시킬 수 있다. 화학식 XVII의 디포르밀 유도체를 포름산과 같은 적합한 용매 중에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시키거나, 화학식 XVIII의 디브로모 유도체를 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중에서 시안화구리(I)와 반응시켜 화학식 XIX의 디시아노 유도체를 수득한다. 화학식 XIX의 디시아노 유도체를 적합한 용매 중에서 루이스 산을 사용하여, 예를 들면, 아세토니트릴 중에서 염화알루미늄을 사용하거나 디클로로메탄 중에서 삼브롬화붕소를 사용하여 탈메틸화시킨다.
[반응식 5] 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈알데하이드의 전환
Figure 112014113572660-pct00006
반응식 5에서, Ac는 아세틸이고, R""는, 예를 들면, 아릴-S- 또는 헤테로아릴-S-이다. 반응식 2에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있는 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈알데하이드를 적합한 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 중에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 (1E,1'E)-2-브로모-6-하이드록시-3-((E)-(하이드록시이미노)메틸)-5-메톡시벤즈알데하이드 옥심으로 전환시킨다. (1E,1'E)-2-브로모-6-하이드록시-3-((E)-(하이드록시이미노)메틸)-5-메톡시벤즈알데하이드 옥심을 아세트산 무수물로 처리하여 3-브로모-2,4-디시아노-6-메톡시페닐 아세테이트를 수득한다. 3-브로모-2,4-디시아노-6-메톡시페닐 아세테이트를 적합한 용매, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드 중에서 적합한 티올과 반응시켜 화학식 IX의 디시아노 유도체를 수득한다. 화학식 IX의 디시아노 유도체를 적합한 용매 중에서 루이스 산을 사용하여, 예를 들면, 아세토니트릴 중에서 염화알루미늄을 사용하거나 디클로로메탄 중에서 삼브롬화붕소를 사용하여 탈메틸화시킨다.
상기 기술된 반응들에서 임의의 출발 물질 또는 중간체는, 필요한 경우, 화학 분야에서 익히 공지된 방식으로 보호될 수 있다는 것이 당업자에게 명백하다. 예를 들면, 바닐린 대신에 에틸 바닐린이 사용될 수 있다. 모든 보호된 관능성 그룹은 당업계에 공지된 방식으로 후속적으로 탈보호될 수 있다.
단계적 경로들이 사용될 수 있다. 예를 들면, 디시아노 표적 화합물은 적합한 출발 화합물로부터 다음의 순서로 제조될 수 있다: 1) 모노브롬화, 2) 모노포르밀화, 3) CHO의 CN으로의 전환, 및 4) Br의 CN으로의 전환. 브롬화, 포르밀화, CHO의 CN으로의 전환 및 Br의 CN으로의 전환의 이러한 모든 개별 단계들의 순서는 임의로 변할 수 있다. 예를 들면, 포르밀화로부터 출발할 수가 있다. 마찬가지로, 요망되는 경우, CHO의 CN으로의 전환을 수행하기 전에 Br의 CN으로의 전환을 수행할 수 있다.
상기 기술된 합성 경로들은 화학식 I의 화합물의 제조를 예시하기 위한 것이고, 화학식 I의 화합물의 제조는 상기 합성 경로들에 제한되지 않으며, 즉 당업자의 일반적 지식 범위 내에서 또 다른 가능한 합성 방법들이 존재한다. 예를 들면, 포르밀화는, 방향족 메톡시 할로겐화물, 예를 들면, 방향족 메톡시 브로마이드, 또는 방향족 메톡시 디할로겐화물, 예를 들면, 방향족 메톡시 디브로마이드의 리튬화, 메틸 그룹의 산화 또는 카복시 그룹의 환원을 통해서도 달성될 수 있다. 방향족 포르밀 그룹은 데이킨 반응(Dakin reaction)을 통해 하이드록시 그룹으로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 요망되는 경우, 당업계에 공지된 방법들을 사용하여 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 형태로 전환될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 더욱 상세히 설명될 것이다. 하기 실시예는 단지 예시를 목적으로 하며, 특허청구범위에 정의된 본 발명의 범위를 한정하지 않는다.
별도의 언급이 없는 한, 모든 출발 물질은 상업적 공급업체로부터 수득하였으며 추가의 정제 없이 사용되었다. 약어는 아래에 명시된 의미를 갖는다.
Figure 112014113572660-pct00007

중간체의 제조
중간체 A1: 4-하이드록시-5-메톡시-2-메틸이소프탈로니트릴
4-하이드록시-5-메톡시-2-메틸이소프탈알데하이드
AcOH(280㎖) 중의 2-메톡시-5-메틸페놀(11.0g) 및 헥사메틸렌테트라민(23.8g)을 15시간 동안 환류시켰다. 진한 HCl(20㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 용매 용적을 40 내지 50㎖로 감소시켰다. 상기 혼합물을 빙욕에서 1시간 동안 냉각시켰다. 상기 침전물을 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 상기 여액에 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 증발 건조시켰다. 상기 잔류물을 에탄올로 연화시키고, 빙욕에서 냉각시켰다. 상기 고체를 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 상기 고체에 진한 HCl(45㎖)을 첨가하고 1시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 여과하고, 에탄올(5㎖)로 세척하였다. 수율 2.9g
Figure 112014113572660-pct00008

4-하이드록시-5-메톡시-2-메틸이소프탈로니트릴
포름산(30㎖) 중의 4-하이드록시-5-메톡시-2-메틸이소프탈알데하이드(5.2g), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(5.58g) 및 무수 아세트산나트륨(8.79g)을 5시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 상기 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 수율 4.6g
Figure 112014113572660-pct00009

중간체 A2: 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴
2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈알데하이드
AcOH(30㎖) 중의 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시벤즈알데하이드(0.75g) 및 헥사메틸렌테트라민(0.91g)을 4시간 동안 환류하에 가열하였다. AcOH를 증발시키고, 4M HCl(30㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 먼저 2시간 동안 환류시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 고체 생성물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 수율 0.38g
Figure 112014113572660-pct00010

2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴
2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈알데하이드(11.6g) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(9.3g)를 고온의 포름산(155㎖) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 비점까지 가열한 후에 무수 아세트산나트륨(22.0g)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 상기 고온의 반응 혼합물에 아세트산 무수물(18.2g)을 적가하고, 4시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 밤새 실온으로 냉각시킨 다음, 빙욕에서 교반하였다. 상기 고체를 여과하고, 빙냉수(20㎖)로 세척하고, 건조시켰다. 수율 10.6g
Figure 112014113572660-pct00011

중간체 A3: 2-브로모-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴의 제조는 위에 기술되어 있다. 체(sieve) 건조 아세토니트릴(75㎖)을 빙욕에서 냉각시켰다. 염화알루미늄(3.16g)을 상기 용매에 서서히 첨가하여 온도가 30℃ 미만으로 유지되도록 하였다. 상기 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 요오드화나트륨(2.4g)을 첨가하고, 상기 용액을 15분 동안 교반하였다. 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴(2.0g)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 가열한 후, 이것을 실온에서 밤새 교반하였다. 4M HCl(20㎖) 및 물(40㎖) 중 황산나트륨(1.3g) 용액을 상기 차가운 반응 혼합물에 연속적으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 2M HCl(50㎖), 물(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하였다. 세척된 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발 건조시켰다. 수율 1.89g
Figure 112014113572660-pct00012

중간체 A4: 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트
2-브로모-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴의 제조는 위에 기술되어 있다. 2-브로모-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴(1.80g), 아세트산 무수물(10㎖) 및 황산(20㎕)을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을, 물 혼합물을 동시에 교반하면서, 얼음물(50㎖)에 서서히 부었다. 상기 생성물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 건조시켰다(30℃). 수율 2.19g
Figure 112014113572660-pct00013

중간체 A5: 2-브로모-4,5-디이소프로폭시이소프탈로니트릴
2-브로모-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴의 제조는 위에 기술되어 있다. DMF(160㎖) 중의 2-브로모-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴(10.0g) 및 탄산칼륨(23.1g)의 따듯한 혼합물에 2-요오도프로판(16.7㎖)을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 85℃에서 6시간 동안 가열한 후, 이것을 냉수에 붓고, pH를 12로 조절하였다. 상기 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 건조시켰다. 수율 9.3g
Figure 112014113572660-pct00014

중간체 A6: 3-브로모-2,4-디시아노-6-메톡시페닐 아세테이트
(1E,1'E)-2-브로모-6-하이드록시-3-((E)-(하이드록시이미노)메틸)-5-메톡시벤즈알데하이드 옥심
2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈알데하이드의 제조는 위에 기술되어 있다. 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈알데하이드(15.9g) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(17.0g)를 THF(500㎖) 중에 용해시켰다. 피리딘(19.9㎖)을 첨가하였다. 상기 용액을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 본래 용적의 절반으로 농축시킨 후, 얼음 및 4M HCl 용액(40㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 상기 고체를 여과하고, 1M HCl 및 빙냉수로 세척하고, 건조시켰다. 수율 17.4g
Figure 112014113572660-pct00015

3-브로모-2,4-디시아노-6-메톡시페닐 아세테이트
(1E,1'E)-2-브로모-6-하이드록시-3-((E)-(하이드록시이미노)메틸)-5-메톡시벤즈알데하이드 옥심(15.0g)을 아세트산 무수물(96㎖) 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 밤새 실온으로 냉각시켰다. 톨루엔 및 물을 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 빙냉수와 함께 30분 동안 교반한 후, 고체를 여과하고, 빙냉수로 세척하고, 건조시켰다. 수율 11.0g
Figure 112014113572660-pct00016

중간체 A7: 3-브로모-2,4-디시아노-6-메톡시페닐 3급-부틸 카보네이트
2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴의 제조는 위에 기술되어 있다. 아세토니트릴(200㎖) 중의 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴(5.57g)의 교반된 용액에 DMAP(1.3g) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(33.6g)를 하나의 분획으로 첨가하였다. 4시간 동안 환류시킨 후, 상기 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. EtOAc를 첨가하고, 상기 혼합물을 실리카 겔을 통해 여과하였다. 상기 여액을 증발 건조시켰다. 수율 4.79g
Figure 112014113572660-pct00017

중간체 A8: 5-(벤질옥시)-2-브로모-4-하이드록시이소프탈로니트릴
2-브로모-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴의 제조는 위에 기술되어 있다. 2-브로모-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴(450㎎)을 DMF(7㎖) 중에 용해시켰다. 탄산세슘(1.84g) 및 벤질 클로라이드(0.46㎖)를 첨가하고, 70℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 얼음물로 켄칭시키고, 상기 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 수율 520㎎
Figure 112014113572660-pct00018

본 발명의 화합물의 제조
실시예 1: 2-브로모-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
표제 화합물의 제조는 위에 기술되어 있다.
Figure 112014113572660-pct00019

실시예 2: 4,5-디하이드록시-2-(페닐에티닐)이소프탈로니트릴
2,6-디-3급-부틸-4-메틸페놀(13.6㎎) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(28.6㎎)을 건조 톨루엔(18㎖) 중의 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(200㎎)의 용액에 첨가하였다. 건조 톨루엔(2㎖) 중의 페닐에티닐트리-n-부틸주석(315㎎)의 용액을 질소 분위기하에 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 6시간 동안 환류하에 가열하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 상기 여액을 증발 건조시켰다. THF(30㎖) 및 1M NaOH(40㎖)를 상기 수득된 생성물에 첨가하고, 상기 용액을 1시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 톨루엔(10㎖)으로 3회 세척하였다. 물 상을 냉각하에 4M HCl을 사용하여 산성으로 만들었다. 상기 생성물을 여과하고, 물로 세척하고, 40℃에서 진공 건조시켰다. 수율 45㎎
Figure 112014113572660-pct00020

실시예 3: 4,5-디하이드록시-2-(프로프-1-이닐)이소프탈로니트릴
표제 화합물은 페닐에티닐트리-n-부틸주석 대신에 트리부틸프로피닐스탄난(254㎎)을 사용하여 실시예 2의 방법에 의해 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(200㎎)로부터 제조되었다. 수율 78㎎
Figure 112014113572660-pct00021

실시예 4: 4,5-디하이드록시-2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)이소프탈로니트릴
표제 화합물은 페닐에티닐트리-n-부틸주석 대신에 1-메틸-2-(트리부틸스탄닐)-1H-피롤(716㎎)을 사용하여 실시예 2의 방법에 의해 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(500㎎)로부터 제조되었다. 수율 280㎎
Figure 112014113572660-pct00022

실시예 5: 4,5-디하이드록시-2-(티오펜-2-일)이소프탈로니트릴
표제 화합물은 페닐에티닐트리-n-부틸주석 대신에 2-(트리부틸스탄닐)티오펜(462㎎)을 사용하여 실시예 2의 방법에 의해 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(200㎎)로부터 제조되었다. 수율 60㎎
Figure 112014113572660-pct00023

실시예 6: 2-(푸란-2-일)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
표제 화합물은 페닐에티닐트리-n-부틸주석 대신에 2-(트리부틸스탄닐)푸란(442㎎)을 사용하여 실시예 2의 방법에 의해 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(200㎎)로부터 제조되었다. 수율 100㎎
Figure 112014113572660-pct00024

실시예 7: 3',4',5'-트리플루오로-3,4-디하이드록시바이페닐-2,6-디카보니트릴
바이알에서 아세토니트릴(3㎖), 물(4㎖) 및 에탄올(3㎖) 중의 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(500㎎)의 용액에 3,4,5-트리플루오로페닐보론산(354㎎), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(61㎎) 및 탄산나트륨(492㎎)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 130℃에서 60분 동안 마이크로파-조사하였다. 상기 혼합물을 폴(pall) 여과기를 통해 여과하고, 2M NaOH(50㎖)로 염기성화시키고, 톨루엔(50㎖)으로 세척하였다. 이어서, 수성 상을 냉각하에 4M HCl로 산성화시켰다. 상기 생성물을 여과하고, 물로 세척하고, 물/에탄올 10/2 혼합물로 재결정화시켰다. 수율 140㎎
Figure 112014113572660-pct00025

실시예 8: 4,5-디하이드록시-2-(나프탈렌-1-일)이소프탈로니트릴
표제 화합물은 3,4,5-트리플루오로페닐보론산 대신에 나프탈렌-1-보론산(149㎎) 및 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(200㎎)로부터 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조되었다. 수율 126㎎
Figure 112014113572660-pct00026

실시예 9: 4'-3급-부틸-3,4-디하이드록시바이페닐-2,6-디카보니트릴
표제 화합물은 3,4,5-트리플루오로페닐보론산 대신에 4-3급-부틸페닐보론산(248㎎) 및 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(300㎎)로부터 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조되었다. 반응 조건: 150℃에서 20분. 수율 115㎎
Figure 112014113572660-pct00027

실시예 10: 3,4-디하이드록시-4'-(하이드록시메틸)바이페닐-2,6-디카보니트릴
표제 화합물은 3,4,5-트리플루오로페닐보론산 대신에 4-(하이드록시메틸)벤젠보론산(564㎎) 및 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(1g)로부터 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조되었다. 반응 조건: 130℃에서 30분. 수율 639㎎
Figure 112014113572660-pct00028

실시예 11: 4,5-디하이드록시-2-(나프탈렌-2-일)이소프탈로니트릴
표제 화합물은 3,4,5-트리플루오로페닐보론산 대신에 나프탈렌-2-보론산(138㎎) 및 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(200㎎)로부터 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조되었다. 수율 160㎎
Figure 112014113572660-pct00029

실시예 12: 3,4-디하이드록시-4'-(이소프로필티오)바이페닐-2,6-디카보니트릴
표제 화합물은 3,4,5-트리플루오로페닐보론산 대신에 4-이소프로필티오페닐보론산(158㎎) 및 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(200㎎)로부터 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조되었다. 반응 조건: 150℃에서 45분. 수율 135㎎
Figure 112014113572660-pct00030

실시예 13: 3,4-디하이드록시-4'-(메틸티오)바이페닐-2,6-디카보니트릴
표제 화합물은 3,4,5-트리플루오로페닐보론산 대신에 4-(메틸티오)페닐보론산(135㎎) 및 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(200㎎)로부터 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조되었다. 수율 151㎎
Figure 112014113572660-pct00031

실시예 14: 3,4-디하이드록시-4'-이소프로폭시바이페닐-2,6-디카보니트릴
표제 화합물은 3,4,5-트리플루오로페닐보론산 대신에 4-이소프로폭시페닐보론산(334㎎) 및 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(600㎎)로부터 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조되었다. 반응 조건: 150℃에서 15분. 수율 365㎎
Figure 112014113572660-pct00032

실시예 15: 4'-(에틸티오)-3,4-디하이드록시바이페닐-2,6-디카보니트릴
표제 화합물은 3,4,5-트리플루오로페닐보론산 대신에 4-(에틸티오)벤젠보론산(146㎎) 및 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(200㎎)로부터 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조되었다. 수율 143㎎
Figure 112014113572660-pct00033

실시예 16: 3,4-디하이드록시-4'-이소프로폭시-3',5'-디메틸바이페닐-2,6-디카보니트릴
표제 화합물은 3,4,5-트리플루오로페닐보론산 대신에 3,5-디메틸-4-이소프로폭시페닐보론산(167㎎) 및 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(200㎎)로부터 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조되었다. 수율 109㎎
Figure 112014113572660-pct00034

실시예 17: 4'-부틸-3,4-디하이드록시바이페닐-2,6-디카보니트릴
표제 화합물은 3,4,5-트리플루오로페닐보론산 대신에 4-n-부틸벤젠보론산(143㎎) 및 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(200㎎)로부터 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조되었다. 반응 조건: 150℃에서 15분. 수율 88㎎
Figure 112014113572660-pct00035

실시예 18: 3,4-디하이드록시-2',4',5'-트리메틸바이페닐-2,6-디카보니트릴
표제 화합물은 3,4,5-트리플루오로페닐보론산 대신에 2,4,5-트리메틸페닐보론산(132㎎) 및 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(200㎎)로부터 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조되었다. 반응 조건: 150℃에서 15분. 수율 122㎎
Figure 112014113572660-pct00036

실시예 19: 3,4-디하이드록시-2',5'-디메틸바이페닐-2,6-디카보니트릴
표제 화합물은 3,4,5-트리플루오로페닐보론산 대신에 2,5-디메틸벤젠보론산(121㎎) 및 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(200㎎)로부터 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조되었다. 반응 조건: 150℃에서 15분. 수율 102㎎
Figure 112014113572660-pct00037

실시예 20: 2-사이클로헥세닐-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
표제 화합물은 3,4,5-트리플루오로페닐보론산 대신에 사이클로헥센-1-일보론산(94㎎) 및 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(200㎎)로부터 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조되었다. 반응 조건: 150℃에서 15분. 수율 112㎎
Figure 112014113572660-pct00038

실시예 21: 3'-에틸-3,4-디하이드록시바이페닐-2,6-디카보니트릴
표제 화합물은 3,4,5-트리플루오로페닐보론산 대신에 3-에틸페닐보론산(116㎎) 및 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(250㎎)로부터 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조되었다. 반응 조건: 150℃에서 15분. 수율 204㎎
Figure 112014113572660-pct00039

실시예 22: 3,4-디하이드록시바이페닐-2,4',6-트리카보니트릴
표제 화합물은 3,4,5-트리플루오로페닐보론산 대신에 4-시아노페닐보론산(109㎎) 및 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(200㎎)로부터 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조되었다. 반응 조건: 150℃에서 45분. 수율 127㎎
Figure 112014113572660-pct00040

실시예 23: 3,4-디하이드록시-4'-(이소프로필설포닐)바이페닐-2,6-디카보니트릴
표제 화합물은 3,4,5-트리플루오로페닐보론산 대신에 4-(이소프로필설포닐페닐)보론산(169㎎) 및 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(200㎎)로부터 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조되었다. 반응 조건: 150℃에서 45분. 수율 148㎎
Figure 112014113572660-pct00041

실시예 24: 2',6'-디시아노-3',4'-디하이드록시-N,N-디메틸바이페닐-4-설폰아미드
표제 화합물은 3,4,5-트리플루오로페닐보론산 대신에 N,N-디메틸-4-보로노벤젠설폰아미드(170㎎) 및 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(200㎎)로부터 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조되었다. 반응 조건: 150℃에서 15분. 수율 159㎎
Figure 112014113572660-pct00042

실시예 25: (E)-4,5-디하이드록시-2-(펜트-1-에닐)이소프탈로니트릴
표제 화합물은 3,4,5-트리플루오로페닐보론산 대신에 1-펜테닐보론산(85㎎) 및 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(200㎎)로부터 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조되었다. 반응 조건: 150℃에서 15분. 수율 100㎎
Figure 112014113572660-pct00043

실시예 26: 2',6'-디시아노-3',4'-디하이드록시바이페닐-3-카복실산
표제 화합물은 3,4,5-트리플루오로페닐보론산 대신에 3-카복시페닐보론산(308㎎) 및 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(200㎎)로부터 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조되었다. 반응 조건: 130℃에서 30분. 수율 388㎎
Figure 112014113572660-pct00044

실시예 27: 3,4-디하이드록시-4'-(1-메톡시에틸)바이페닐-2,6-디카보니트릴
표제 화합물은 3,4,5-트리플루오로페닐보론산 대신에 (4-(1-메톡시에틸)페닐)보론산(139㎎) 및 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(250㎎)로부터 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조되었다. 반응 조건: 130℃에서 15분. 수율 63㎎
Figure 112014113572660-pct00045

실시예 28: (E)-2-(3,3-디메틸부트-1-에닐)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
표제 화합물은 3,4,5-트리플루오로페닐보론산 대신에 3,3-디메틸-1-부테닐보론산(297㎎) 및 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(500㎎)로부터 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조되었다. 반응 조건: 150℃에서 20분. 수율 280㎎
Figure 112014113572660-pct00046

실시예 29: 3,4-디하이드록시-2'-메틸바이페닐-2,6-디카보니트릴
표제 화합물은 3,4,5-트리플루오로페닐보론산 대신에 o-톨릴보론산(105㎎) 및 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(250㎎)로부터 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조되었다. 반응 조건: 150℃에서 20분. 수율 17㎎
Figure 112014113572660-pct00047

실시예 30: (E)-2-(2-사이클로헥실비닐)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
표제 화합물은 3,4,5-트리플루오로페닐보론산 대신에 2-사이클로헥실에테닐보론산(95㎎) 및 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(200㎎)로부터 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조되었다. 반응 조건: 130℃에서 15분. 수율 92㎎
Figure 112014113572660-pct00048

실시예 31: (Z)-4,5-디하이드록시-2-(프로프-1-에닐)이소프탈로니트릴
표제 화합물은 3,4,5-트리플루오로페닐보론산 대신에 (Z)-프로프-1-에닐보론산(744㎎) 및 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(2g)로부터 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조되었다. 반응 조건: 120℃에서 20분. 수율 990㎎
Figure 112014113572660-pct00049

실시예 32: 3-(2',6'-디시아노-3',4'-디하이드록시바이페닐-4-일)프로판산
표제 화합물은 3,4,5-트리플루오로페닐보론산 대신에 4-(2-카복시에틸)벤젠보론산(144㎎) 및 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(200㎎)로부터 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조되었다. 반응 조건: 130℃에서 30분. 수율 33㎎
Figure 112014113572660-pct00050

실시예 33: 3,4-디하이드록시-3'-(하이드록시메틸)바이페닐-2,6-디카보니트릴
표제 화합물은 3,4,5-트리플루오로페닐보론산 대신에 3-(하이드록시메틸)벤젠보론산(282㎎) 및 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(500㎎)로부터 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조되었다. 반응 조건: 130℃에서 30분. 수율 256㎎
Figure 112014113572660-pct00051

실시예 34: 3,4-디하이드록시-3'-(메톡시메틸)바이페닐-2,6-디카보니트릴
표제 화합물은 3,4,5-트리플루오로페닐보론산 대신에 3-메톡시에틸페닐보론산(308㎎) 및 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(500㎎)로부터 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조되었다. 반응 조건: 150℃에서 30분. 수율 370㎎
Figure 112014113572660-pct00052

실시예 35: 2',6'-디시아노-3',4'-디하이드록시-N,N-디프로필바이페닐-4-카복스아미드
표제 화합물은 3,4,5-트리플루오로페닐보론산 대신에 4-(디프로필카바모일)페닐보론산(301㎎) 및 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(300㎎)로부터 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조되었다. 반응 조건: 150℃에서 10분. 수율 150㎎
Figure 112014113572660-pct00053

실시예 36: (E)-4,5-디하이드록시-2-(프로프-1-에닐)이소프탈로니트릴
표제 화합물은 3,4,5-트리플루오로페닐보론산 대신에 트랜스-프로페닐보론산(372㎎) 및 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(1g)로부터 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조되었다. 반응 조건: 150℃에서 20분. 상기 생성물을 에탄올-물 용액으로부터 재결정화시켰다. 수율 564㎎
Figure 112014113572660-pct00054

실시예 37: 3,4-디하이드록시바이페닐-2,6-디카보니트릴
3-하이드록시-4-메톡시바이페닐-2,6-디카보니트릴
에탄올(1㎖) 및 물(5㎖) 중의 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴(0.25g)과 페닐보론산(0.15g)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.04㎎) 및 2M 탄산나트륨(1.63㎖)을 첨가하였다. 상기 교반된 반응물을 3시간 동안 환류시켰다. 상기 고온의 반응 혼합물을 폴 여과기로 여과하였다. 냉각시킨 후, 수득된 침전물을 2M HCl(5㎖)로 산성화시키고, 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 3-하이드록시-4-메톡시바이페닐-2,6-디카보니트릴을 수득하였다. 수율 0.14g
Figure 112014113572660-pct00055

3,4-디하이드록시바이페닐-2,6-디카보니트릴
질소 분위기하에 DCM(5㎖) 중의 3-하이드록시-4-메톡시바이페닐-2,6-디카보니트릴(141㎎)의 무수 혼합물에 0℃에서 DCM 중의 1M 삼브롬화붕소 용액(2.82㎖)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3½ 시간 동안 교반하면서 실온으로 서서히 승온시켰다. 상기 반응 혼합물을 메탄올(5㎖)/얼음 혼합물에 부었다. 용매를 증발시킨 후, 물(10㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 물로 세척하고, 진공 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다. 수율 115㎎
Figure 112014113572660-pct00056

실시예 38: 3',4'-디클로로-3,4-디하이드록시바이페닐-2,6-디카보니트릴
실시예 37에 기술된 절차를 사용하여, 3,4-디클로로페닐보론산 및 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴로부터 제조된 3',4'-디클로로-3-하이드록시-4-메톡시바이페닐-2,6-디카보니트릴(107㎎)을 탈메틸화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 96㎎
Figure 112014113572660-pct00057

실시예 39: 3,4-디하이드록시-3'-(트리플루오로메틸)바이페닐-2,6-디카보니트릴
실시예 37에 기술된 절차를 사용하여, 3-(트리플루오로메틸)페닐보론산 및 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴로부터 제조된 3-하이드록시-4-메톡시-3'-(트리플루오로메틸)바이페닐-2,6-디카보니트릴(320㎎)을 탈메틸화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 239㎎
Figure 112014113572660-pct00058

실시예 40: 2-(푸란-3-일)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
실시예 37에 기술된 절차를 사용하여, 푸란-3-보론산 및 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴로부터 제조된 2-(푸란-3-일)-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴(60㎎)을 탈메틸화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 56㎎
Figure 112014113572660-pct00059

실시예 41: 3,4-디하이드록시-4'-(트리플루오로메틸)바이페닐-2,6-디카보니트릴
실시예 37에 기술된 절차를 사용하여, 4-트리(플루오로메틸)페닐보론산 및 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴로부터 제조된 3-하이드록시-4-메톡시-4'-(트리플루오로메틸)바이페닐-2,6-디카보니트릴(145㎎)을 탈메틸화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 139㎎
Figure 112014113572660-pct00060

실시예 42: 4,5-디하이드록시-2-(티오펜-3-일)이소프탈로니트릴
실시예 37에 기술된 절차를 사용하여, 티오펜-3-보론산 및 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴로부터 제조된 4-하이드록시-5-메톡시-2-(티오펜-3-일)이소프탈로니트릴(210㎎)을 탈메틸화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 110㎎
Figure 112014113572660-pct00061

실시예 43: 4,5-디하이드록시-2-(5-메틸푸란-2-일)이소프탈로니트릴
실시예 37에 기술된 절차를 사용하여, 5-메틸푸란-2-보론산 및 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴로부터 제조된 4-하이드록시-5-메톡시-2-(5-메틸푸란-2-일)이소프탈로니트릴(150㎎)을 탈메틸화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 90㎎
Figure 112014113572660-pct00062

실시예 44: 4,5-디하이드록시-2-(5-메틸티오펜-2-일)이소프탈로니트릴
실시예 37에 기술된 절차를 사용하여, 5-메틸티오펜-2-보론산 및 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴로부터 제조된 4-하이드록시-5-메톡시-2-(5-메틸티오펜-2-일)이소프탈로니트릴(250㎎)을 탈메틸화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 130㎎
Figure 112014113572660-pct00063

실시예 45: 2-벤질-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
2-벤질-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴
1,4-디옥산(5㎖) 및 물(5㎖) 중의 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴(1.0g)과 벤질보론산 피나콜 에스테르(0.53㎖)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2와 CH2Cl2의 착물(1:1)(0.260g) 및 탄산세슘(3.8g)을 첨가하였다. 상기 교반된 반응물을 120℃에서 30분 동안 마이크로파-조사하였다. 상기 고온의 반응 혼합물을 폴 여과기로 여과하였다. 냉각시킨 후, 수득된 침전물을 2M HCl(5㎖)로 산성화시키고, 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 2-벤질-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴을 수득하였다. 수율 0.77g
Figure 112014113572660-pct00064

2-벤질-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
실시예 37에 기술된 바와 같이 삼브롬화붕소를 사용하여 2-벤질-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴(1.5g)을 탈메틸화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 0.77g
Figure 112014113572660-pct00065

실시예 46: 2-(벤조푸란-2-일)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
실시예 37에 기술된 절차를 사용하여, 2-벤조푸란보론산 및 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴로부터 제조된 2-(벤조푸란-2-일)-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴(320㎎)을 탈메틸화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 200㎎
Figure 112014113572660-pct00066

실시예 47: 2-(5-클로로티오펜-2-일)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
실시예 37에 기술된 절차를 사용하여, 5-클로로티오펜-2-보론산 및 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴로부터 제조된 2-(5-클로로티오펜-2-일)-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴(27㎎)을 탈메틸화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 20㎎
Figure 112014113572660-pct00067

실시예 48: 2-(벤조[b]티오펜-2-일)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
실시예 37에 기술된 절차를 사용하여, 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴 및 티아나프텐-2-보론산으로부터 제조된 2-(벤조[b]티오펜-2-일)-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴(70㎎)을 탈메틸화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 50㎎
Figure 112014113572660-pct00068

실시예 49: (E)-4,5-디하이드록시-2-스티릴이소프탈로니트릴
실시예 37에 기술된 절차를 사용하여, 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴 및 트랜스-2-페닐비닐보론산으로부터 제조된 (E)-4-하이드록시-5-메톡시-2-스티릴이소프탈로니트릴(100㎎)을 탈메틸화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 79㎎
Figure 112014113572660-pct00069

실시예 50: 4'-에틸-3,4-디하이드록시바이페닐-2,6-디카보니트릴
실시예 37에 기술된 절차를 사용하여, 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴 및 4-에틸벤젠보론산으로부터 제조된 4'-에틸-3-하이드록시-4-메톡시바이페닐-2,6-디카보니트릴(150㎎)을 탈메틸화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 100㎎
Figure 112014113572660-pct00070

실시예 51: 3,4-디하이드록시-3',5'-디메틸바이페닐-2,6-디카보니트릴
실시예 37에 기술된 절차를 사용하여, 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴 및 3,5-디메틸벤젠보론산으로부터 제조된 3-하이드록시-4-메톡시-3',5'-디메틸바이페닐-2,6-디카보니트릴(115㎎)을 탈메틸화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 70㎎
Figure 112014113572660-pct00071

실시예 52: 4,5-디하이드록시-2-(페닐티오)이소프탈로니트릴
4-하이드록시-5-메톡시-2-(페닐티오)이소프탈로니트릴
THF(8㎖) 중의 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴(0.5g)의 혼합물에 페닐 디설파이드(0.26g) 및 Pd(dppf)Cl2와 CH2Cl2의 착물(1:1)(0.13g)을 첨가하였다. 상기 교반된 반응물을 24시간 동안 환류시켰다. 상기 고온의 반응 혼합물을 폴 여과기로 여과하였다. 냉각시킨 후, 수득된 침전물을 2M HCl(5㎖)로 산성화시키고, 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 4-하이드록시-5-메톡시-2-(페닐티오)이소프탈로니트릴을 수득하였다. 수율 0.45g
Figure 112014113572660-pct00072

4,5-디하이드록시-2-(페닐티오)이소프탈로니트릴
실시예 37에 기술된 바와 같이 삼브롬화붕소를 사용하여 4-하이드록시-5-메톡시-2-(페닐티오)이소프탈로니트릴(400㎎)을 탈메틸화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 164㎎
Figure 112014113572660-pct00073

실시예 53: 4,5-디하이드록시-2-(p-톨릴티오)이소프탈로니트릴
페닐 디설파이드 대신에 p-톨릴 디설파이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 52에 기술된 바와 같이 하여 제조된 4-하이드록시-5-메톡시-2-(p-톨릴티오)이소프탈로니트릴(400㎎)을 실시예 37에 기술된 바와 같이 삼브롬화붕소를 사용하여 탈메틸화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 65㎎
Figure 112014113572660-pct00074

실시예 54: 4,5-디하이드록시-2-(4-메틸벤질)이소프탈로니트릴
4-하이드록시-5-메톡시-2-(4-메틸벤질)이소프탈로니트릴
에탄올(2.5㎖) 및 물(22㎖) 중의 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴(1.00g)과 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-메틸벤질)-1,3,2-디옥사보롤란(1.38g)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2와 CH2Cl2의 착물(1:1)(0.26g) 및 탄산수소나트륨(1.32g)을 첨가하였다. 상기 교반된 반응물을 3시간 동안 환류시켰다. 상기 고온의 반응 혼합물을 폴 여과기로 여과하였다. 냉각시킨 후, 수득된 침전물을 2M HCl(10㎖)로 산성화시키고, 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 4-하이드록시-5-메톡시-2-(4-메틸벤질)이소프탈로니트릴을 수득하였다. 수율 0.53g
Figure 112014113572660-pct00075

4,5-디하이드록시-2-(4-메틸벤질)이소프탈로니트릴
아세토니트릴(15㎖) 중의 4-하이드록시-5-메톡시-2-(4-메틸벤질)이소프탈로니트릴(1.00g)을 0℃에서 아세토니트릴(15㎖) 중의 염화알루미늄(0.95g) 및 요오드화나트륨(1.07g)의 용액에 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 메탄올(50㎖)을 첨가하고, 상기 용액을 증발 건조시켰다. 2M NaOH(10㎖) 및 톨루엔(20㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 수성 상을 톨루엔(10㎖)으로 2회 세척하고, 0℃에서 진한 HCl에 의해 산성으로 만들었다. 상기 생성물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다. 수율 0.90g
Figure 112014113572660-pct00076

실시예 55: 2-(4-플루오로벤질)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
2-(4-플루오로벤질)-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴
2-(4-플루오로벤질)-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴은 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-메틸벤질)-1,3,2-디옥사보롤란 대신에 2-(4-플루오로벤질)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(1.30g) 및 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴(1.00g)로부터 실시예 54와 유사한 절차를 사용하여 제조되었다. 수율 0.53g
Figure 112014113572660-pct00077

12-(4-플루오로벤질)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
2-(4-플루오로벤질)-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴(200㎎)을 실시예 54와 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰다. 수율 96㎎
Figure 112014113572660-pct00078

실시예 56: 4,5-디하이드록시-2-(4-하이드록시벤질)이소프탈로니트릴
실시예 54와 유사한 절차를 사용하여, 4-메톡시벤질보론산 피나콜 에스테르 및 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴(1.00g)로부터 제조된 4-하이드록시-5-메톡시-2-(4-메톡시벤질)이소프탈로니트릴(250㎎)을 탈메틸화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 96㎎
Figure 112014113572660-pct00079

실시예 57: 4,5-디하이드록시-2-(2-메톡시벤질)이소프탈로니트릴
실시예 54와 유사한 절차를 사용하여, 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴 및 2-(2-메톡시벤질)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로부터 제조된 4-하이드록시-5-메톡시-2-(2-메톡시벤질)이소프탈로니트릴(116㎎)을 탈메틸화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 17.6㎎
Figure 112014113572660-pct00080

실시예 58: 4,5-디하이드록시-2-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이소프탈로니트릴
실시예 54와 유사한 절차를 사용하여, 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴 및 4-(트리플루오로메톡시)벤질보론산 피나콜 에스테르로부터 제조된 4-하이드록시-5-메톡시-2-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이소프탈로니트릴(260㎎)을 탈메틸화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 130㎎
Figure 112014113572660-pct00081

실시예 59: 2-(3-플루오로-4-메톡시벤질)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
실시예 54와 유사한 절차를 사용하여, 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴 및 2-(3-플루오로-4-메톡시벤질)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로부터 제조된 2-(3-플루오로-4-메톡시벤질)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴(600㎎)을 탈메틸화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 175㎎
Figure 112014113572660-pct00082

실시예 60: 2-(2-플루오로벤질)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
실시예 54와 유사한 절차를 사용하여, 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴 및 2-(2-플루오로벤질)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로부터 제조된 2-(2-플루오로벤질)-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴(200㎎)을 탈메틸화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 86㎎
Figure 112014113572660-pct00083

실시예 61: 4,5-디하이드록시-2-(2-메틸벤질)이소프탈로니트릴
실시예 54와 유사한 절차를 사용하여, 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸벤질)-1,3,2-디옥사보롤란으로부터 제조된 4-하이드록시-5-메톡시-2-(2-메틸벤질)이소프탈로니트릴(550㎎)을 탈메틸화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 152㎎
Figure 112014113572660-pct00084

실시예 62: 2-(2,5-디메틸벤질)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
실시예 54와 유사한 절차를 사용하여, 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴 및 2-(2,5-디메틸벤질)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로부터 제조된 (2,5-디메틸벤질)-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴(578㎎)을 탈메틸화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 39㎎
Figure 112014113572660-pct00085

실시예 63: 2-(3-플루오로-5-메틸벤질)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
실시예 54와 유사한 절차를 사용하여, 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴 및 2-(3-플루오로-5-메틸벤질)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로부터 제조된 2-(3-플루오로-5-메틸벤질)-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴(600㎎)을 탈메틸화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 91㎎
Figure 112014113572660-pct00086

실시예 64: 3-(2,6-디시아노-3,4-디하이드록시벤질)벤조산
실시예 54와 유사한 절차를 사용하여, 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴 및 메틸 3-((4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸)벤조에이트로부터 제조된 3-(2,6-디시아노-3-하이드록시-4-메톡시벤질)벤조산(300㎎)을 탈메틸화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 43㎎
Figure 112014113572660-pct00087

실시예 65: 2-(4-플루오로-3-메틸벤질)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
실시예 54와 유사한 절차를 사용하여, 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴 및 2-(4-플루오로-3-메틸벤질)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로부터 제조된 2-(4-플루오로-3-메틸벤질)-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴(600㎎)을 탈메틸화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 24㎎
Figure 112014113572660-pct00088

실시예 66: 4,5-디하이드록시-2-(3-메틸벤질)이소프탈로니트릴
실시예 54와 유사한 절차를 사용하여, 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-메틸벤질)-1,3,2-디옥사보롤란으로부터 제조된 4-하이드록시-5-메톡시-2-(3-메틸벤질)이소프탈로니트릴(600㎎)을 탈메틸화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 43㎎
Figure 112014113572660-pct00089

실시예 67: 2-(5-플루오로-2-메톡시벤질)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
실시예 54와 유사한 절차를 사용하여, 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴 및 2-(5-플루오로-2-메톡시벤질)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로부터 제조된 2-(5-플루오로-2-메톡시벤질)-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴(400㎎)을 탈메틸화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 7㎎
Figure 112014113572660-pct00090

실시예 68: 2-(3,5-디메틸벤질)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
실시예 54와 유사한 절차를 사용하여, 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴 및 2-(3,5-디메틸벤질)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로부터 제조된 2-(3,5-디메틸벤질)-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴(578㎎)을 탈메틸화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 120㎎
Figure 112014113572660-pct00091

실시예 69: 4,5-디하이드록시-2-(4-이소프로필벤질)이소프탈로니트릴
실시예 54와 유사한 절차를 사용하여, 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴 및 2-(4-이소프로필벤질)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로부터 제조된 4-하이드록시-2-(4-이소프로필벤질)-5-메톡시이소프탈로니트릴(600㎎)을 탈메틸화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 21㎎
Figure 112014113572660-pct00092

실시예 70: 2-(4-에틸벤질)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
2-(4-에틸벤질)-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴
에탄올(5㎖) 및 물(40㎖) 중의 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴(2.57g)과 2-(4-에틸벤질)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(3.75g)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2와 CH2Cl2의 착물(1:1)(0.67g) 및 탄산수소나트륨(3.40g)을 첨가하였다. 상기 교반된 반응물을 3시간 동안 환류시켰다. 상기 고온의 반응 혼합물을 폴 여과기로 여과하였다. 냉각시킨 후, 수득된 침전물을 2M HCl(20㎖)로 산성화시키고, 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 2-(4-에틸벤질)-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴을 수득하였다. 수율 2.31g
Figure 112014113572660-pct00093

2-(4-에틸벤질)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
실시예 54에 기술된 절차를 사용하여, 2-(4-에틸벤질)-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴(2.31g)을 표제 화합물로 전환시켰다. 수율 2.15g
Figure 112014113572660-pct00094

실시예 71: 4,5-디하이드록시-2-(나프탈렌-1-일메틸)이소프탈로니트릴
실시예 54와 유사한 절차를 사용하여, 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(나프탈렌-1-일메틸)-1,3,2-디옥사보롤란으로부터 제조된 4-하이드록시-5-메톡시-2-(나프탈렌-1-일메틸)이소프탈로니트릴(100㎎)을 탈메틸화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 40㎎
Figure 112014113572660-pct00095

실시예 72: 5-(2,6-디시아노-3,4-디하이드록시벤질)-2-하이드록시벤조산
실시예 54와 유사한 절차를 사용하여, 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴 및 2-하이드록시-5-((4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸)벤조산으로부터 제조된 5-(2,6-디시아노-3-하이드록시-4-메톡시벤질)-2-하이드록시벤조산(300㎎)을 탈메틸화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 38㎎
Figure 112014113572660-pct00096

실시예 73: 2-(2,4-디메틸벤질)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
2-(2,4-디메틸벤질)-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴
에탄올(2.5㎖) 및 물(22㎖) 중의 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴(0.86g)과 2-(2,4-디메틸벤질)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(1.13g)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2와 CH2Cl2의 착물(1:1)(0.21g) 및 탄산수소나트륨(1.10g)을 첨가하였다. 상기 교반된 반응물을 3시간 동안 환류시켰다. 상기 고온의 반응 혼합물을 폴 여과기로 여과하였다. 냉각시킨 후, 수득된 침전물을 2M HCl(10㎖)로 산성화시키고, 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 2-(2,4-디메틸벤질)-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴을 수득하였다. 수율 0.43g
Figure 112014113572660-pct00097

2-(2,4-디메틸벤질)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
실시예 54에 기술된 절차를 사용하여, 2-(2,4-디메틸벤질)-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴(0.43g)을 표제 화합물로 전환시켰다. 수율 0.40g
Figure 112014113572660-pct00098

실시예 74: 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
물 용액(2㎖) 중의 3,6-디하이드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스테르(156㎎), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(24㎎) 및 탄산나트륨(197㎎)에 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(200㎎), 에탄올(2㎖) 및 아세토니트릴(2㎖)의 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 130℃에서 15분 동안 마이크로파-조사하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 2M NaOH(15㎖) 및 톨루엔(20㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 반시간 교반하였다. 물 상을 톨루엔(20㎖)으로 세척한 다음, 냉각하에 4M HCl(10㎖)을 첨가하여 산성으로 만들었다. 상기 생성물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다. 수율 133㎎
Figure 112014113572660-pct00099

실시예 75: 2-사이클로펜테닐-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
표제 화합물은 3,6-디하이드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스테르 대신에 1-사이클로펜테닐보론산 피나콜 에스테르(144㎎)를 반응물로서 사용하여 실시예 74와 유사한 절차에 의해 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(200㎎)로부터 제조되었다. 반응 조건: 130℃에서 0.4시간. 수율 114㎎
Figure 112014113572660-pct00100

실시예 76: (E)-3-(2,6-디시아노-3,4-디하이드록시페닐)아크릴산
표제 화합물은 3,6-디하이드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스테르 대신에 2-(에톡시카보닐)비닐보론산 피나콜 에스테르(420㎎)를 반응물로서 사용하여 실시예 74와 유사한 절차에 의해 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(500㎎)로부터 제조되었다. 반응 조건: 150℃에서 0.4시간. 수율 260㎎
Figure 112014113572660-pct00101

실시예 77: (E)-4,5-디하이드록시-2-(3-메톡시프로프-1-에닐)이소프탈로니트릴
표제 화합물은 3,6-디하이드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스테르 대신에 트랜스-3-메톡시-1-프로페닐보론산 피나콜 에스테르(147㎎)를 반응물로서 사용하여 실시예 74와 유사한 절차에 의해 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(200㎎)로부터 제조되었다. 반응 조건: 130℃에서 30분. 수율 70㎎
Figure 112014113572660-pct00102

실시예 78: 4,5-디하이드록시-2-(5-(모르폴리노메틸)티오펜-2-일)이소프탈로니트릴
표제 화합물은 3,6-디하이드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스테르 대신에 5-(모르폴리노메틸)-2-티오펜보론산 피나콜 에스테르(249㎎)를 반응물로서 사용하여 실시예 74와 유사한 절차에 의해 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(200㎎)로부터 제조되었다. 반응 조건: 150℃에서 10분. 수율 80㎎
Figure 112014113572660-pct00103

실시예 79: 3,4-디하이드록시-4'-(모르폴린-4-카보닐)바이페닐-2,6-디카보니트릴
표제 화합물은 3,6-디하이드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스테르 대신에 (4-(모르폴린-4-카보닐)페닐)보론산 피나콜 에스테르(383㎎)를 반응물로서 사용하여 실시예 74와 유사한 절차에 의해 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(300㎎)로부터 제조되었다. 반응 조건: 140℃에서 10분. 수율 120㎎
Figure 112014113572660-pct00104

실시예 80: 2-(5'-헥실-2,2'-바이티오펜-5-일)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
표제 화합물은 3,6-디하이드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스테르 대신에 5'-헥실-2,2'-바이티오펜-5-보론산 피나콜 에스테르(303㎎)를 반응물로서 사용하여 실시예 74와 유사한 절차에 의해 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(200㎎)로부터 제조되었다. 반응 조건: 140℃에서 10분. 수율 22㎎
Figure 112014113572660-pct00105

실시예 81: 2-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
표제 화합물은 3,6-디하이드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스테르 대신에 1-벤질-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(317㎎)을 반응물로서 사용하여 실시예 74와 유사한 절차에 의해 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(300㎎)로부터 제조되었다. 반응 조건: 140℃에서 10분. 수율 82㎎
Figure 112014113572660-pct00106

실시예 82: 2-(5-헥실티오펜-2-일)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
표제 화합물은 3,6-디하이드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스테르 대신에 5-헥실-2-티오펜보론산 피나콜 에스테르(355㎎)를 반응물로서 사용하여 실시예 74와 유사한 절차에 의해 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(300㎎)로부터 제조되었다. 반응 조건: 140℃에서 10분. 수율 40㎎
Figure 112014113572660-pct00107

실시예 83: (Z)-2-(부트-2-에닐)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
시스-크로틸보론산 피나콜 에스테르(99㎎), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(29㎎) 및 탄산나트륨(133㎎)을 에탄올(1㎖), 아세토니트릴(1㎖) 및 물(1㎖)을 용매로서 함유하는 2-브로모-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴(100㎎) 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 교반하고, 120℃에서 45분 동안 마이크로파-조사하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 얼음물에 부었다. 2M NaOH(15㎖) 및 톨루엔(20㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 반시간 동안 교반하였다. 물 상을 톨루엔(20㎖)으로 2회 세척하고, 온도를 0 내지 5℃로 유지하면서 4M HCl을 첨가하여 산성으로 만들었다. 상기 고체 생성물을 여과하고, 물 및 톨루엔으로 세척하고, 건조시켰다. 수율 36.6㎎
Figure 112014113572660-pct00108

실시예 84: 4,5-디하이드록시-2-(3-메틸부트-2-에닐)이소프탈로니트릴
3-메틸-2-부테닐보론산 피나콜 에스테르(392㎎), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(47㎎) 및 탄산나트륨(426㎎)을 에탄올(5㎖), 아세토니트릴(5㎖) 및 물(5㎖)을 용매로서 함유하는 2-브로모-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴(320㎎) 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 교반하고, 120℃에서 60분 동안 마이크로파-조사하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 유기 용매를 증발시켰다. 0.1M NaOH를 첨가하고, 상기 혼합물을 톨루엔 및 EtOAc로 세척하였다. 물 상을 HCl을 첨가하여 산성으로 만들었다. 상기 고체 생성물을 여과하고, 물 및 톨루엔으로 세척하고, 건조시켰다. 수율 306㎎
Figure 112014113572660-pct00109

실시예 85: (E)-2-(부트-2-에닐)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
표제 화합물은 시스-크로틸보론산 피나콜 에스테르 대신에 트랜스-크로틸보론산 피나콜 에스테르(99㎎)를 사용하여 실시예 83에 기술된 바와 같이 2-브로모-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴(100㎎)로부터 제조되었다. 반응 조건: 120℃에서 60분. 수율 30㎎
Figure 112014113572660-pct00110

실시예 86: 4,5-디하이드록시-2-메틸이소프탈로니트릴
질소 분위기하에 4-하이드록시-5-메톡시-2-메틸이소프탈로니트릴(565㎎), DCM(30㎖) 및 아세토니트릴(30㎖)의 혼합물에 -20℃에서 DCM 중의 1M 삼브롬화붕소 용액(6.0㎖)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 실온으로 승온시켰다. 상기 반응 혼합물에 물(0.3㎖)을 첨가한 다음, 투명한 반응 혼합물이 달성될 때까지 메탄올을 첨가하였다. 상기 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 EtOAc/AcOH 용매 혼합물로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 수율 0.27g
Figure 112014113572660-pct00111

실시예 87: 4,5-디하이드록시-2-(2-메틸프로프-1-에닐)이소프탈로니트릴
표제 화합물은 페닐에티닐트리-n-부틸주석 대신에 2-메틸프로펜-1-트리부틸스탄난(528㎎)을 사용하여 실시예 2의 방법에 의해 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(395㎎)로부터 제조되었다. 수율 198㎎
Figure 112014113572660-pct00112

실시예 88: 3,4-디하이드록시-3'-메틸바이페닐-2,6-디카보니트릴
표제 화합물은 페닐에티닐트리-n-부틸주석 대신에 트리부틸(m-톨릴)스탄난(235㎎)을 사용하여 실시예 2의 방법에 의해 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(352㎎)로부터 제조되었다. 수율 273㎎
Figure 112014113572660-pct00113

실시예 89: 4,5-디하이드록시-2-비닐이소프탈로니트릴
표제 화합물은 페닐에티닐트리-n-부틸주석 대신에 트리부틸(비닐)스탄난(255㎎)을 사용하여 실시예 2의 방법에 의해 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(200㎎)로부터 제조되었다. 수율 50㎎
Figure 112014113572660-pct00114

실시예 90: 4,5-디하이드록시-2-(프로프-1-엔-2-일)이소프탈로니트릴
표제 화합물은 페닐에티닐트리-n-부틸주석 대신에 2-(트리부틸스탄닐)프로펜(641㎎)을 사용하여 실시예 2의 방법에 의해 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(500㎎)로부터 제조되었다. 수율 210㎎
Figure 112014113572660-pct00115

실시예 91: 2-(2-에톡시티아졸-5-일)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
표제 화합물은 페닐에티닐트리-n-부틸주석 대신에 2-에톡시-5-(트리부틸스탄닐)티아졸(311㎎)을 사용하여 실시예 2의 방법에 의해 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(200㎎)로부터 제조되었다. 수율 60㎎
Figure 112014113572660-pct00116

실시예 92: 2-알릴-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
표제 화합물은 페닐에티닐트리-n-부틸주석 대신에 알릴트리-n-부틸주석(512㎎)을 사용하여 실시예 2의 방법에 의해 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(250㎎)로부터 제조되었다. 수율 28㎎
Figure 112014113572660-pct00117

실시예 93: 3'-(3급-부톡시메틸)-3,4-디하이드록시바이페닐-2,6-디카보니트릴
표제 화합물은 3,4,5-트리플루오로페닐보론산 대신에 (3-(3급-부톡시메틸)페닐)보론산(322㎎) 및 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(500㎎)로부터 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조되었다. 반응 조건: 150℃에서 30분. 수율 250㎎
Figure 112014113572660-pct00118

실시예 94: 3급-부틸 2',6'-디시아노-3',4'-디하이드록시바이페닐-3-카복실레이트
표제 화합물은 3,4,5-트리플루오로페닐보론산 대신에 3-3급-부톡시카보닐페닐보론산(344㎎) 및 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(500㎎)로부터 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조되었다. 반응 조건: 150℃에서 30분. 수율 67㎎
Figure 112014113572660-pct00119

실시예 95: 3,4-디하이드록시바이페닐-2,3',6-트리카보니트릴
표제 화합물은 3,4,5-트리플루오로페닐보론산 대신에 3-시아노페닐보론산(227㎎) 및 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(500㎎)로부터 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조되었다. 반응 조건: 150℃에서 30분. 수율 141㎎
Figure 112014113572660-pct00120

실시예 96: 2',6'-디시아노-3',4'-디하이드록시-N,N-디프로필바이페닐-3-카복스아미드
표제 화합물은 3,4,5-트리플루오로페닐보론산 대신에 3-(디프로필카바모일)페닐보론산(231㎎) 및 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(300㎎)로부터 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조되었다. 반응 조건: 150℃에서 10분. 수율 40㎎
Figure 112014113572660-pct00121

실시예 97: 2',6'-디시아노-N-사이클로헥실-3',4'-디하이드록시바이페닐-4-카복스아미드
표제 화합물은 3,4,5-트리플루오로페닐보론산 대신에 4-(사이클로헥실아미노카보닐)페닐보론산(275㎎) 및 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(300㎎)로부터 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조되었다. 반응 조건: 150℃에서 5분. 수율 190㎎
Figure 112014113572660-pct00122

실시예 98: 2',6'-디시아노-N-사이클로헥실-3',4'-디하이드록시바이페닐-3-카복스아미드
표제 화합물은 3,4,5-트리플루오로페닐보론산 대신에 3-(사이클로헥실아미노카보닐)페닐보론산(275㎎) 및 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(300㎎)로부터 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조되었다. 반응 조건: 150℃에서 5분. 수율 120㎎
Figure 112014113572660-pct00123

실시예 99: 2',6'-디시아노-N,N-디에틸-3',4'-디하이드록시바이페닐-4-카복스아미드
표제 화합물은 3,4,5-트리플루오로페닐보론산 대신에 4-(N,N-디에틸아미노카보닐)페닐보론산(246㎎) 및 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(300㎎)로부터 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조되었다. 반응 조건: 140℃에서 10분. 수율 100㎎
Figure 112014113572660-pct00124

실시예 100: 2',6'-디시아노-N,N-디에틸-3',4'-디하이드록시바이페닐-3-카복스아미드
표제 화합물은 3,4,5-트리플루오로페닐보론산 대신에 3-(N,N-디에틸아미노카보닐)페닐보론산(246㎎) 및 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(300㎎)로부터 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조되었다. 반응 조건: 140℃에서 10분. 수율 100㎎
Figure 112014113572660-pct00125

실시예 101: 2',6'-디시아노-N-에틸-3',4'-디하이드록시바이페닐-3-카복스아미드
표제 화합물은 3,4,5-트리플루오로페닐보론산 대신에 3-(N-에틸아미노카보닐)페닐보론산(215㎎) 및 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(300㎎)로부터 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조되었다. 반응 조건: 140℃에서 10분. 수율 100㎎
Figure 112014113572660-pct00126

실시예 102: 2',6'-디시아노-3',4'-디하이드록시-N,N-디메틸바이페닐-3-카복스아미드
표제 화합물은 3,4,5-트리플루오로페닐보론산 대신에 N,N-디메틸벤즈아미드-3-보론산(215㎎) 및 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(300㎎)로부터 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조되었다. 반응 조건: 140℃에서 10분. 수율 60㎎
Figure 112014113572660-pct00127

실시예 103: 4'-플루오로-3,4-디하이드록시바이페닐-2,6-디카보니트릴
표제 화합물은 3,4,5-트리플루오로페닐보론산 대신에 4-플루오로벤젠보론산(43㎎) 및 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(100㎎)로부터 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조되었다. 반응 조건: 130℃에서 20분. 수율 50㎎
Figure 112014113572660-pct00128

실시예 104: 3',4'-디플루오로-3,4-디하이드록시바이페닐-2,6-디카보니트릴
표제 화합물은 3,4,5-트리플루오로페닐보론산 대신에 3,4-디플루오로페닐보론산(49㎎) 및 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(100㎎)로부터 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조되었다. 반응 조건: 130℃에서 20분. 수율 34㎎
Figure 112014113572660-pct00129

실시예 105: 4'-플루오로-3,3',4-트리하이드록시바이페닐-2,6-디카보니트릴
표제 화합물은 3,4,5-트리플루오로페닐보론산 대신에 4-플루오로-3-하이드록시페닐보론산(48㎎) 및 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(100㎎)로부터 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조되었다. 반응 조건: 130℃에서 20분. 수율 32㎎
Figure 112014113572660-pct00130

실시예 106: (E)-4,5-디하이드록시-2-(3-페닐프로프-1-에닐)이소프탈로니트릴
표제 화합물은 3,4,5-트리플루오로페닐보론산 대신에 (E)-3-페닐프로펜-1-일-보론산(65㎎) 및 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(100㎎)로부터 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조되었다. 반응 조건: 150℃에서 20분. 수율 57㎎
Figure 112014113572660-pct00131

실시예 107: 4'-플루오로-3,4-디하이드록시-3'-메톡시바이페닐-2,6-디카보니트릴
표제 화합물은 3,4,5-트리플루오로페닐보론산 대신에 3-플루오로-4-메톡시페닐보론산(72㎎) 및 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(106㎎)로부터 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조되었다. 반응 조건: 150℃에서 45분. 수율 63.5㎎
Figure 112014113572660-pct00132

실시예 108: 5-(2,6-디시아노-3,4-디하이드록시페닐)티오펜-2-카복실산
표제 화합물은 3,4,5-트리플루오로페닐보론산 대신에 5-브로모티오펜-2-카복실산(208㎎) 및 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(300㎎)로부터 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조되었다. 반응 조건: 150℃에서 45분. 수율 127㎎
Figure 112014113572660-pct00133

실시예 109: 3,4-디하이드록시-4'-(메틸설포닐)바이페닐-2,6-디카보니트릴
표제 화합물은 3,4,5-트리플루오로페닐보론산 대신에 4-(메탄설포닐)페닐보론산(87㎎) 및 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(108㎎)로부터 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조되었다. 반응 조건: 150℃에서 45분. 수율 60㎎
Figure 112014113572660-pct00134

실시예 110: 3,4-디하이드록시-4'-프로폭시바이페닐-2,6-디카보니트릴
표제 화합물은 3,4,5-트리플루오로페닐보론산 대신에 3-프로폭시페닐보론산(167㎎) 및 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(200㎎)로부터 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조되었다. 반응 조건: 150℃에서 20분. 수율 30㎎
Figure 112014113572660-pct00135

실시예 111: 2',6'-디시아노-3',4'-디하이드록시바이페닐-4-카복실산
표제 화합물은 3,4,5-트리플루오로페닐보론산 대신에 4-카복시페닐보론산(247㎎) 및 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(400㎎)로부터 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조되었다. 반응 조건: 140℃에서 30분. 수율 270㎎
Figure 112014113572660-pct00136

실시예 112: 4'-클로로-3,4-디하이드록시-3'-메틸바이페닐-2,6-디카보니트릴
표제 화합물은 3,4,5-트리플루오로페닐보론산 대신에 (4-클로로-3-메틸페닐)보론산(127㎎) 및 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(200㎎)로부터 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조되었다. 반응 조건: 150℃에서 45분. 수율 54㎎
Figure 112014113572660-pct00137

실시예 113: 4,5-디하이드록시-2-(5-페닐티오펜-2-일)이소프탈로니트릴
표제 화합물은 3,4,5-트리플루오로페닐보론산 대신에 5-페닐-2-티에닐보론산(164㎎) 및 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(200㎎)로부터 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조되었다. 반응 조건: 150℃에서 45분. 수율 71㎎
Figure 112014113572660-pct00138

실시예 114: 3,4-디하이드록시-4'-이소프로필바이페닐-2,6-디카보니트릴
표제 화합물은 3,4,5-트리플루오로페닐보론산 대신에 4-이소프로필페닐보론산(152㎎) 및 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(200㎎)로부터 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조되었다. 반응 조건: 150℃에서 20분. 수율 66㎎
Figure 112014113572660-pct00139

실시예 115: 3,4-디하이드록시-4'-프로필바이페닐-2,6-디카보니트릴
표제 화합물은 3,4,5-트리플루오로페닐보론산 대신에 4-프로필페닐보론산(152㎎) 및 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(200㎎)로부터 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조되었다. 반응 조건: 150℃에서 20분. 수율 80㎎
Figure 112014113572660-pct00140

실시예 116: 4,5-디하이드록시-2-(1-페닐비닐)이소프탈로니트릴
표제 화합물은 3,4,5-트리플루오로페닐보론산 대신에 1-페닐비닐보론산(321㎎) 및 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(500㎎)로부터 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조되었다. 반응 조건: 130℃에서 45분. 수율 370㎎
Figure 112014113572660-pct00141

실시예 117: 2',6'-디시아노-3',4'-디하이드록시바이페닐-2-카복실산
표제 화합물은 3,4,5-트리플루오로페닐보론산 대신에 2-카복시페닐보론산(134㎎) 및 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(200㎎)로부터 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조되었다. 반응 조건: 130℃에서 45분. 수율 106㎎
Figure 112014113572660-pct00142

실시예 118: 4-(2,6-디시아노-3,4-디하이드록시벤질)벤조산
2-((4-(클로로메틸)벤질)옥시)테트라하이드로-2H-피란
(4-(클로로메틸)페닐)메탄올(25.3g), DCM(280㎖), 3,4-디하이드로-2H-피란(39.6㎖) 및 피리딘-1-윰 4-메틸벤젠설포네이트(4.1g)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 포화 수용액(250㎖) 및 DCM(550㎖)을 상기 혼합물에 첨가하고, 층들을 분리하였다. 유기 상을 탄산수소나트륨 포화 수용액(250㎖) 및 염수(250㎖)로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 상기 잔류물에 톨루엔(350㎖)을 첨가하고, 상기 용액을 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다. 수율 43.0g
Figure 112014113572660-pct00143

4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-(((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)벤질)-1,3,2-디옥사보롤란
비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(1.75g), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(30.95g) 및 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(17.5㎖)을 질소 분위기하에 1,2-디클로로에탄(320㎖) 중의 2-((4-(클로로메틸)벤질)옥시)테트라하이드로-2H-피란(21.2g)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 10시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온에서 톨루엔(1000㎖)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 염수(1150㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 상기 조 생성물을 n-헵탄(800㎖) 중에 용해시켰다. 형성된 침전물을 여과하고, n-헵탄으로 세척하였다. 합한 n-헵탄 여액을 농축시키고, 상기 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄/EtOAc 9:1 + 0.5% 트리에틸아민)로 정제하였다. 수율 13.72
Figure 112014113572660-pct00144

4-하이드록시-5-메톡시-2-(4-(((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)벤질)이소프탈로니트릴
4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-(((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)벤질)-1,3,2-디옥사보롤란(5.03g), 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴(3.06g), Pd(dppf)Cl2와 CH2Cl2의 착물(1:1)(1.11g), 탄산수소나트륨(5.09g), 물(84㎖) 및 에탄올(7.5㎖)의 혼합물을 실온에서 질소 기체로 버블링하였다. 상기 혼합물을 질소 분위기하에 1.5시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온에서 상기 혼합물에 DCM(130㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트를 물(100㎖) 및 DCM(100㎖)으로 세척하고, 합한 여액의 pH를 0.5M HCl 용액에 의해 7로 조절하였다. 층들을 분리하였으며, 분리는 물(200㎖)의 첨가로 용이하게 수행하였다. 수성 상을 DCM(2 x 100㎖, 2 x 50㎖)으로 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 상기 조 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(DCM/메탄올 100:0→90:10 + 0.5% 트리에틸아민)로 정제하였다. 수율 3.68g
Figure 112014113572660-pct00145

4-(2,6-디시아노-3-하이드록시-4-메톡시벤질)벤조산
아세톤(96㎖) 중의 4-하이드록시-5-메톡시-2-(4-(((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)벤질)이소프탈로니트릴(4.70g)의 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 존스 시약(Jones reagent)(24.0㎖)을 소량의 분획으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 이소프로판올(5㎖)을 첨가하고, 상기 용액을 여과하여 크롬 염을 제거하였다. 상기 크롬 염을 아세톤(150㎖)으로 세척하고, 아세톤을 상기 여액과 합하였다. 상기 용액에 물(200㎖)을 첨가하고, 상기 용액을 생성물이 침전되기 시작할 때까지 농축하였다. 상기 농축물을 여과하고, 상기 침전물을 물(100㎖)로 세척하였다. 상기 침전물을 EtOAc(50㎖) 중에 용해시키고, 0.5M HCl 용액(2 x 40㎖) 및 염수(20㎖)로 세척하였다. 유기 상에 물(50㎖)을 첨가하고, 상기 용액의 pH를 15% NaOH 용액에 의해 >10으로 조절하였다. 상들을 분리하고, 유기 상을 물(30㎖)로 세척하였다. 합한 수성 용액의 pH를 4M HCl 용액에 의해 1 내지 2로 조절하였다. 상기 침전물을 여과하고, 물(30㎖) 및 DCM(20㎖)으로 세척하고, 50℃에서 진공 건조시켰다. 수율 1.47g
Figure 112014113572660-pct00146

4-(2,6-디시아노-3,4-디하이드록시벤질)벤조산
1M 삼브롬화붕소 용액(5.6㎖)을 0℃에서 질소 분위기하에 DCM(36㎖) 중의 4-(2,6-디시아노-3-하이드록시-4-메톡시벤질)벤조산(1.45g)에 서서히 첨가하였다. 실온에서 계속 교반하고, 추가의 1M 삼브롬화붕소 용액을 6회 첨가하였다[1.5시간 후(5.6㎖), 2.5시간 후(5.6㎖), 4시간 후(5.6㎖), 5.5시간 후(5.3㎖), 22시간 후(5.3㎖) 및 25.5시간 후(5.3㎖)]. 총 47시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 얼음물(140㎖)에 붓고, 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 상기 침전물을 물(100㎖) 및 n-헵탄(20㎖)으로 세척하였다. 상기 침전물을 1M NaOH 용액(60㎖) 중에 용해시키고, 상기 용액을 EtOAc(35㎖)로 3회 추출하였다. 상기 수성 용액의 pH를 4M HCl 용액에 의해 1 내지 2로 조절하고, 상기 용액을 EtOAc(30㎖)로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 물(30㎖) 및 염수(30㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다. 수율 1.55g
Figure 112014113572660-pct00147

실시예 119: (E)-4,5-디하이드록시-2-(4-메톡시스티릴)이소프탈로니트릴
실시예 37에 기술된 절차를 사용하여, 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴 및 트랜스-2-(4-메톡시페닐)비닐보론산으로부터 제조된 (E)-4-하이드록시-5-메톡시-2-(4-메톡시스티릴)이소프탈로니트릴(117㎎)을 탈메틸화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 56㎎
Figure 112014113572660-pct00148

실시예 120: 3,4-디하이드록시-3',4'-디메틸바이페닐-2,6-디카보니트릴
실시예 37에 기술된 절차를 사용하여, 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴 및 3,4-디메틸벤젠보론산으로부터 제조된 3-하이드록시-4-메톡시-3',4'-디메틸바이페닐-2,6-디카보니트릴(50㎎)을 탈메틸화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 36㎎
Figure 112014113572660-pct00149

실시예 121: (E)-4,5-디하이드록시-2-(4-메틸스티릴)이소프탈로니트릴
실시예 37에 기술된 절차를 사용하여, 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴 및 트랜스-2-(4-메틸페닐)비닐보론산으로부터 제조된 (E)-4-하이드록시-5-메톡시-2-(4-메틸스티릴)이소프탈로니트릴(95㎎)을 탈메틸화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 71㎎
Figure 112014113572660-pct00150

실시예 122: 4,5-디하이드록시-2-(6-하이드록시나프탈렌-2-일)이소프탈로니트릴
실시예 37에 기술된 절차를 사용하여, 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴 및 6-메톡시-2-나프탈렌보론산으로부터 제조된 4-하이드록시-5-메톡시-2-(6-메톡시나프탈렌-2-일)이소프탈로니트릴(105㎎)을 탈메틸화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 45㎎
Figure 112014113572660-pct00151

실시예 123: 4'-플루오로-3,4-디하이드록시-3'-메틸바이페닐-2,6-디카보니트릴
실시예 37에 기술된 절차를 사용하여, 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴 및 4-플루오로-3-메틸페닐보론산으로부터 제조된 4'-플루오로-3-하이드록시-4-메톡시-3'-메틸바이페닐-2,6-디카보니트릴(215㎎)을 탈메틸화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 140㎎
Figure 112014113572660-pct00152

실시예 124: 4,5-디하이드록시-2-(3-메틸부트-2-엔-2-일)이소프탈로니트릴
4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-메틸벤질)-1,3,2-디옥사보롤란 대신에 3-메틸부트-2-엔-2-일보론산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 54에 기술된 바와 같이 하여 제조된 4-하이드록시-5-메톡시-2-(3-메틸부트-2-엔-2-일)이소프탈로니트릴(12㎎)을 질소 분위기하에 염화알루미늄(66㎎), 요오드화나트륨(74㎎) 및 아세토니트릴(1㎖)의 무수 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물에 2M HCl(0.3㎖) 및 아황산나트륨(31㎎)을 첨가하고, 상기 용액을 50℃에서 30분 동안 가열하였다. 상기 생성물을 EtOAc로 추출하고, 용매를 증발시키고, 상기 잔류물을 건조시켰다. 상기 생성물을 톨루엔-이소프로판올 용액으로부터 재결정화시켰다. 수율 6㎎
Figure 112014113572660-pct00153

실시예 125: 2-(2,5-디메틸티오펜-3-일)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-메틸벤질)-1,3,2-디옥사보롤란 대신에 칼륨 2,5-디메틸티오펜-3-트리플루오로보레이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 54에 기술된 바와 같이 하여 제조된 2-(2,5-디메틸티오펜-2-일)-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴(65㎎)을 실시예 54와 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰다. 수율 36㎎
Figure 112014113572660-pct00154

실시예 126: 2-(2,3-디플루오로-4-메틸벤질)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
실시예 54와 유사한 절차를 사용하여, 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴 및 2-(2,3-디플루오로-4-메틸벤질)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로부터 제조된 2-(2,3-디플루오로-4-메틸벤질)-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴(200㎎)을 탈메틸화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 30㎎
Figure 112014113572660-pct00155

실시예 127: 2-(4-(2,6-디시아노-3,4-디하이드록시벤질)페닐)프로판산
실시예 54와 유사한 절차를 사용하여, 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴 및 2-(4-((4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸)페닐)프로판산으로부터 제조된 2-(4-(2,6-디시아노-3-하이드록시-4-메톡시벤질)페닐)프로판산(600㎎)을 탈메틸화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 27.5㎎
Figure 112014113572660-pct00156

실시예 128: (E)-2-(3-사이클로펜틸프로프-1-에닐)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
표제 화합물은 3,6-디하이드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스테르 대신에 트랜스-3-사이클로펜틸프로펜-1-일보론산 피나콜 에스테르(285㎎)를 반응물로서 사용하여 실시예 74와 유사한 절차에 의해 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(300㎎)로부터 제조되었다. 반응 조건: 140℃에서 10분. 수율 25㎎
Figure 112014113572660-pct00157

실시예 129: 4,5-디하이드록시-2-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)이소프탈로니트릴
표제 화합물은 3,6-디하이드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스테르 대신에 1-이소부틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(279㎎)을 반응물로서 사용하여 실시예 74와 유사한 절차에 의해 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(300㎎)로부터 제조되었다. 반응 조건: 140℃에서 10분. 수율 70㎎
Figure 112014113572660-pct00158

실시예 130: 2-(4-(2,6-디시아노-3,4-디하이드록시페닐)-1H-피라졸-1-일)아세트산
표제 화합물은 3,6-디하이드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스테르 대신에 (4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피라졸-1-일)-아세트산 에틸 에스테르(121㎎)를 반응물로서 사용하여 실시예 74와 유사한 절차에 의해 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(310㎎)로부터 제조되었다. 반응 조건: 150℃에서 20분. 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 얼음물에 붓고, 상기 혼합물에 2M NaOH 및 톨루엔을 첨가하였다. 물 상을 톨루엔으로 세척하고, 진한 HCl에 의해 산성으로 만들었다. 상기 생성물을 여과하고, 물 및 톨루엔으로 세척하고, 건조시켰다. 수율 57㎎
Figure 112014113572660-pct00159

실시예 131: 4,5-디하이드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소프탈로니트릴
표제 화합물은 3,6-디하이드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스테르 대신에 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(90㎎)을 반응물로서 사용하여 실시예 74와 유사한 절차에 의해 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(100㎎)로부터 제조되었다. 반응 조건: 150℃에서 20분. 수율 51㎎
Figure 112014113572660-pct00160

실시예 132: 4,5-디하이드록시-2-(3-메톡시프로프-1-이닐)이소프탈로니트릴
표제 화합물은 3,6-디하이드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스테르 대신에 3-메톡시-1-프로핀-1-일보론산 피나콜 에스테르(80㎎)를 반응물로서 사용하여 실시예 74와 유사한 절차에 의해 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(100㎎)로부터 제조되었다. 반응 조건: 150℃에서 20분. 수율 36㎎
Figure 112014113572660-pct00161

실시예 133: (E)-4,5-디하이드록시-2-(2-(티오펜-3-일)비닐)이소프탈로니트릴
표제 화합물은 3,6-디하이드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스테르 대신에 트랜스-2-(티오펜-3-일)비닐보론산 피나콜 에스테르(95㎎)를 반응물로서 사용하여 실시예 74와 유사한 절차에 의해 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(100㎎)로부터 제조되었다. 반응 조건: 150℃에서 20분. 수율 59㎎
Figure 112014113572660-pct00162

실시예 134: (E)-2-(2-사이클로프로필비닐)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
표제 화합물은 3,6-디하이드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스테르 대신에 (E)-2-사이클로프로필비닐보론산 피나콜 에스테르(72㎎)를 반응물로서 사용하여 실시예 74와 유사한 절차에 의해 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(100㎎)로부터 제조되었다. 반응 조건: 150℃에서 20분. 수율 52㎎
Figure 112014113572660-pct00163

실시예 135: 2',6'-디시아노-3',4'-디하이드록시바이페닐-4-카복스아미드
4-아미노카보닐페닐 보론산(173㎎), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(73㎎) 및 탄산나트륨(333㎎)을 아세토니트릴(2㎖), 에탄올(2㎖) 및 물(1㎖) 중에 용해된 2-브로모-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴(250㎎)에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 교반하고, 130℃에서 60분 동안 마이크로파-조사하였다. 2N NaOH를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 톨루엔으로 세척하였다. 수성 상을 HCl을 첨가하여 산성으로 만들었다. 상기 고체 생성물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 수율 166㎎
Figure 112014113572660-pct00164

실시예 136: 3,4-디하이드록시-3',4'-디메톡시바이페닐-2,6-디카보니트릴
3,4-디메톡시페닐보론산(152㎎), 아세트산팔라듐(II)(7.5㎎) 및 DBU(166㎎)를 에탄올(1㎖) 및 물(1㎖) 중에 용해된 2-브로모-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴(200㎎)에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 교반하고, 150℃에서 10분 동안 마이크로파-조사하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 유기 용매를 증발시켰다. 0.1M NaOH를 첨가하고, 상기 혼합물을 톨루엔 및 EtOAc로 세척하였다. 수성 상을 HCl을 첨가하여 산성으로 만들었다. 상기 고체 생성물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 수율 100㎎
Figure 112014113572660-pct00165

실시예 137: 3,4-디하이드록시-3'-이소프로필바이페닐-2,6-디카보니트릴
표제 화합물은 3,4,5-트리플루오로페닐보론산 대신에 3-이소프로필페닐보론산(122㎎) 및 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(200㎎)로부터 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조되었다. 반응 조건: 150℃에서 20분. 수율 86㎎
Figure 112014113572660-pct00166

실시예 138: 2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
표제 화합물은 3,4,5-트리플루오로페닐보론산 대신에 2,3-디하이드로벤조푸란-5-보론산(132㎎) 및 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(200㎎)로부터 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조되었다. 반응 조건: 150℃에서 45분. 수율 127㎎
Figure 112014113572660-pct00167

실시예 139: 4,5-디하이드록시-2-(6-메톡시나프탈렌-2-일)이소프탈로니트릴
표제 화합물은 3,4,5-트리플루오로페닐보론산 대신에 6-메톡시-2-나프탈렌보론산(150㎎) 및 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(200㎎)로부터 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조되었다. 반응 조건: 150℃에서 45분. 수율 64㎎
Figure 112014113572660-pct00168

실시예 140: 4,5-디하이드록시-2-(4-(하이드록시메틸)벤질)이소프탈로니트릴
4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디메탄설포네이트
0℃에서 질소 분위기하에 DCM 및 THF의 1:1 혼합물(100㎖) 중의 2-브로모-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴(10.1g)에 트리에틸아민(17.0㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합물에 메탄설포닐 클로라이드(12.92g)를 서서히 첨가한 후, DMAP(0.52g)를 첨가하였다. 실온에서 21시간 동안 계속 교반하고, 상기 혼합물을 농축하였다. EtOAc(300㎖)를 첨가하고, 불용성 물질을 여과하고, EtOAc(50㎖)로 세척하였다. 합한 유기 상을 1M HCl 용액(2 x 150㎖), 물(150㎖) 및 염수(150㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 수율 15.2g. 상기 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(EtOAc/n-헵탄)로 정제하였다. 합한 분획물을 더 작은 용적으로 농축시키고, 상기 침전물을 여과하였다. 상기 침전물을 EtOAc 및 n-헵탄(고온 용액에 첨가됨)으로부터 재결정화시키고, 50℃에서 진공 건조시켰다.
Figure 112014113572660-pct00169

3,5-디시아노-4-(4-(((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)벤질)-1,2-페닐렌 디메탄설포네이트
4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-(((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)벤질)-1,3,2-디옥사보롤란의 제조는 실시예 118에 기술되어 있다. 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-(((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)벤질)-1,3,2-디옥사보롤란(8.00g), 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디메탄설포네이트(7.61g), Pd(dppf)Cl2와 CH2Cl2의 착물(1:1)(1.77g), 탄산수소나트륨(8.09g), 물(128㎖) 및 에탄올(16㎖)의 혼합물을 실온에서 질소 기체로 버블링하였다. 상기 혼합물을 질소 분위기하에 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온에서 상기 혼합물에 DCM(240㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트를 물(120㎖) 및 DCM(120㎖)으로 세척하고, 합한 여액의 층들을 분리하였다. 유기 상을 물(150㎖)로 세척하고, 수성 상에 EtOAc(150㎖)를 첨가한 후, 15% HCl 용액에 의해 pH를 7로 조절하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(150㎖)로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 상기 조 생성물을 에탄올(75㎖, 모두 용해되지 않았음)로부터 재결정화시켰다. 상기 침전물을 25℃에서 밤새 진공 건조시켰다. 수율 2.74g
Figure 112014113572660-pct00170

4,5-디하이드록시-2-(4-(하이드록시메틸)벤질)이소프탈로니트릴
메탄올(100㎖) 중의 3,5-디시아노-4-(4-(((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)벤질)-1,2-페닐렌 디메탄설포네이트(4.60g)의 용액의 pH를 이소프로판올 중의 25% HCl 용액(2.25㎖)을 첨가하여 약 2로 조절하였다. 추가의 메탄올(50㎖)을 첨가하였으나, 3,5-디시아노-4-(4-(((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)벤질)-1,2-페닐렌 디메탄설포네이트는 완전히 용해되지 않았다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 5M NaOH 수용액을 첨가하여 pH를 약 12로 조절하였다. 상기 혼합물을 35분 동안 환류하에 가열한 다음, HCl(55㎖)을 첨가하여 pH를 다시 산성(약 pH 1)으로 조절하였다. 상기 혼합물을 빙욕에서 교반한 다음, 상기 침전물을 여과하고, 물(10㎖)로 2회 세척하였다. 상기 침전물을 25℃에서 밤새 그리고 40℃에서 또 다시 밤새 진공 건조시켰다. 수율 2.19g
Figure 112014113572660-pct00171

실시예 141: 2-(2,6-디플루오로-3-메틸벤질)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
실시예 54와 유사한 절차를 사용하여, 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴 및 2-(2,6-디플루오로-3-메틸벤질)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로부터 제조된 2-(2,6-디플루오로-3-메틸벤질)-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴(600㎎)을 탈메틸화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 20㎎
Figure 112014113572660-pct00172

실시예 142: 4,5-디하이드록시-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐티오)이소프탈로니트릴
4,5-디이소프로폭시-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐티오)이소프탈로니트릴
4-(트리플루오로메틸)티오페놀(0.28g)을 DMF 중의 2-브로모-4,5-디이소프로폭시이소프탈로니트릴(0.51g)과 탄산세슘(2당량)의 혼합물에 첨가한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉수에 붓고, pH를 12로 조절하였다. 상기 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 건조시켰다. 수율 0.67g
Figure 112014113572660-pct00173

4,5-디하이드록시-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐티오)이소프탈로니트릴
질소 분위기하에 DCM 중의 4,5-디이소프로폭시-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐티오)이소프탈로니트릴(0.3g)의 혼합물에 0℃에서 DCM 중의 1M 삼브롬화붕소 용액(2 내지 5당량)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 실온으로 서서히 승온시켰다. 상기 반응 혼합물을 메탄올에 부었다. 용매를 증발시킨 후, 2M NaOH 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 30분 동안 교반하고, EtOAc로 세척하고, 냉각시키고, HCl로 산성화시켜 고체 생성물을 수득하고, 이것을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 건조시켰다. 수율 0.16g
Figure 112014113572660-pct00174

실시예 143: 2-(2,4-디메틸페닐티오)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
2-(2,4-디메틸페닐티오)-4,5-디이소프로폭시이소프탈로니트릴
2-(2,4-디메틸페닐티오)-4,5-디이소프로폭시이소프탈로니트릴은 4-(트리플루오로메틸)티오페놀 대신에 2,4-디메틸티오페놀(0.12㎖) 및 2-브로모-4,5-디이소프로폭시이소프탈로니트릴(0.25g)로부터 실시예 142에 기술된 바와 같이 제조되었다. 수율 0.28g
Figure 112014113572660-pct00175

2-(2,4-디메틸페닐티오)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
표제 화합물은 4,5-디이소프로폭시-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐티오)이소프탈로니트릴 대신에 2-(2,4-디메틸페닐티오)-4,5-디이소프로폭시이소프탈로니트릴로부터 실시예 142에 기술된 바와 같이 제조되었다. 2-(2,4-디메틸페닐티오)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴을 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 80㎎
Figure 112014113572660-pct00176

실시예 144: 메틸 3-(4-(2,6-디시아노-3,4-디하이드록시페닐티오)페닐)프로파노에이트
3-(4-(2,6-디시아노-3,4-디이소프로폭시페닐티오)페닐)프로판산
3-(4-(2,6-디시아노-3,4-디이소프로폭시페닐티오)페닐)프로판산은 4-(트리플루오로메틸)티오페놀 대신에 3-(4-머캅토페닐)프로판산(0.43g) 및 2-브로모-4,5-디이소프로폭시이소프탈로니트릴(0.75g)로부터 실시예 142에 기술된 바와 같이 제조되었다. 수율 0.99g
Figure 112014113572660-pct00177

메틸 3-(4-(2,6-디시아노-3,4-디이소프로폭시페닐티오)페닐)프로파노에이트
메탄올(14㎖) 중의 3-(4-(2,6-디시아노-3,4-디이소프로폭시페닐티오)페닐)프로판산(1.0g)의 혼합물에 0℃에서 30분에 걸쳐 염화티오닐(0.2㎖)을 첨가한 다음, 30분 동안 환류시켰다. 상기 생성물을 EtOAc로 추출하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 수율 0.85g
Figure 112014113572660-pct00178

메틸 3-(4-(2,6-디시아노-3,4-디하이드록시페닐티오)페닐)프로파노에이트
표제 화합물은 4,5-디이소프로폭시-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐티오)이소프탈로니트릴 대신에 메틸 3-(4-(2,6-디시아노-3,4-디이소프로폭시페닐티오)페닐)프로파노에이트(0.8g)로부터 실시예 142에 기술된 바와 같이 제조되었다. 메틸 3-(4-(2,6-디시아노-3,4-디하이드록시페닐티오)페닐)프로파노에이트를 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 0.33g
Figure 112014113572660-pct00179

실시예 145: 4,5-디하이드록시-2-(p-톨릴옥시)이소프탈로니트릴
4,5-디이소프로폭시-2-(p-톨릴옥시)이소프탈로니트릴
4,5-디이소프로폭시-2-(p-톨릴옥시)이소프탈로니트릴은 4-(트리플루오로메틸)티오페놀 대신에 p-크레솔(0.18g) 및 2-브로모-4,5-디이소프로폭시이소프탈로니트릴(0.5g)로부터 실시예 142에 기술된 바와 같이 제조되었다. 물을 첨가한 후, 4,5-디이소프로폭시-2-(p-톨릴옥시)이소프탈로니트릴을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 진공 건조시켰다. 수율 0.54g
Figure 112014113572660-pct00180

4,5-디하이드록시-2-(p-톨릴옥시)이소프탈로니트릴
표제 화합물은 4,5-디이소프로폭시-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐티오)이소프탈로니트릴 대신에 4,5-디이소프로폭시-2-(p-톨릴옥시)이소프탈로니트릴(0.3g)로부터 실시예 142에 기술된 바와 같이 제조되었다. 상기 생성물을 EtOAc 및 물로 추출하여 추가로 정제하였다. 수율 0.16g
Figure 112014113572660-pct00181

실시예 146: (E)-2-(2,4-디플루오로스티릴)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
표제 화합물은 3,6-디하이드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스테르 대신에 트랜스-2-(2,4-디플루오로페닐)비닐보론산 피나콜 에스테르(231㎎)를 반응물로서 사용하여 실시예 74와 유사한 절차에 의해 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(200㎎)로부터 제조되었다. 반응 조건: 130℃에서 30분. 수율 52㎎
Figure 112014113572660-pct00182

실시예 147: (E)-4,5-디하이드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)스티릴)이소프탈로니트릴
표제 화합물은 3,6-디하이드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스테르 대신에 트랜스-2-(3-트리플루오로메틸페닐)비닐보론산 피나콜 에스테르(240㎎)를 반응물로서 사용하여 실시예 74와 유사한 절차에 의해 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(200㎎)로부터 제조되었다. 반응 조건: 130℃에서 30분. 수율 46㎎
Figure 112014113572660-pct00183

실시예 148: (E)-4,5-디하이드록시-2-(4-메틸펜트-1-에닐)이소프탈로니트릴
표제 화합물은 3,4,5-트리플루오로페닐보론산 대신에 트랜스-4-메틸-1-펜테닐보론산(154㎎) 및 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(300㎎)로부터 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조되었다. 반응 조건: 140℃에서 10분. 수율 40㎎
Figure 112014113572660-pct00184

실시예 149: (E)-2-(3,5-디플루오로스티릴)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
표제 화합물은 3,6-디하이드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스테르 대신에 트랜스-2-(3,5-디플루오로페닐)비닐보론산 피나콜 에스테르(214㎎)를 반응물로서 사용하여 실시예 74와 유사한 절차에 의해 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(200㎎)로부터 제조되었다. 반응 조건: 130℃에서 30분. 수율 91㎎
Figure 112014113572660-pct00185

실시예 150: 2-(4-(2,6-디시아노-3,4-디하이드록시벤질)페닐)아세트산
실시예 54와 유사한 절차를 사용하여, 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴 및 2-(4-((4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸)페닐)아세트산으로부터 제조된 2-(4-(2,6-디시아노-3-하이드록시-4-메톡시벤질)페닐)아세트산(700㎎)을 탈메틸화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 490㎎
Figure 112014113572660-pct00186

실시예 151: 2-(4-클로로벤질)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
실시예 54와 유사한 절차를 사용하여, 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴 및 2-(4-클로로벤질)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로부터 제조된 2-(4-클로로벤질)-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴(580㎎)을 탈메틸화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 280㎎
Figure 112014113572660-pct00187

실시예 152: 3,4-디하이드록시-4'-메틸바이페닐-2,6-디카보니트릴
표제 화합물은 3,4,5-트리플루오로페닐보론산 대신에 4,4,5,5-테트라메틸-2-p-톨릴-1,3,2-디옥사보롤란(1.10g) 및 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(1.63g)로부터 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조되었다. 반응 조건: 130℃에서 120분. 수율 0.21g
Figure 112014113572660-pct00188

실시예 153: 3-(4-(2,6-디시아노-3,4-디하이드록시벤질)페닐)프로판산
실시예 54와 유사한 절차를 사용하여, 3-(4-((4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸)페닐)프로판산 및 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴로부터 제조된 3-(4-(2,6-디시아노-3-하이드록시-4-메톡시벤질)페닐)프로판산(100㎎)을 탈메틸화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 12㎎
Figure 112014113572660-pct00189

실시예 154: 4,5-디하이드록시-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이소프탈로니트릴
실시예 54와 유사한 절차를 사용하여, 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,3,2-디옥사보롤란으로부터 제조된 4-하이드록시-5-메톡시-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이소프탈로니트릴(200㎎)을 탈메틸화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 96㎎
Figure 112014113572660-pct00190

실시예 155: (E)-4,5-디하이드록시-2-(4-(트리플루오로메틸)스티릴)이소프탈로니트릴
실시예 37에 기술된 절차를 사용하여, 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴 및 트랜스-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)비닐보론산으로부터 제조된 (E)-4-하이드록시-5-메톡시-2-(4-(트리플루오로메틸)스티릴)이소프탈로니트릴(43㎎)을 탈메틸화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 10㎎
Figure 112014113572660-pct00191

실시예 156: 4,5-디하이드록시-2-(p-톨릴설피닐)이소프탈로니트릴
4,5-디하이드록시-2-(p-톨릴티오)이소프탈로니트릴의 제조는 실시예 53에 기술되어 있다. DCM 중의 4,5-디하이드록시-2-(p-톨릴티오)이소프탈로니트릴(0.15g)의 혼합물에 0℃에서 mCPBA(0.08g)를 첨가하였다. 2시간 후, 용매를 증발시켰다. 크로마토그래피 정제에 의해 표제 화합물을 수득하였다. 수율 0.1g
Figure 112014113572660-pct00192

실시예 157: 4-(2,6-디시아노-3,4-디하이드록시페닐티오)벤조산
4-(2,6-디시아노-3-하이드록시-4-메톡시페닐티오)벤조산
DMF(20㎖) 중의 3-브로모-2,4-디시아노-6-메톡시페닐 아세테이트(1.0g), 아연(1.2당량) 및 p-머캅토벤조산(0.62g)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2와 CH2Cl2의 착물(1:1)(0.9당량)을 첨가하였다. 상기 교반된 반응물을 160℃에서 30분 동안 마이크로파-조사한 후, 물을 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 상기 잔류물에 5M NaOH 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 30분 동안 교반하고, EtOAc로 추출하고, 폴 여과기를 통해 여과하고, 냉각시키고, HCl로 산성화시켜 고체를 수득하고, 이것을 여과하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하였다. 수율 818㎎
Figure 112014113572660-pct00193

4-(2,6-디시아노-3,4-디하이드록시페닐티오)벤조산
질소 분위기하에 DCM 중의 4-(2,6-디시아노-3-하이드록시-4-메톡시페닐티오)벤조산(0.7g)의 혼합물에 0℃에서 DCM 중의 1M 삼브롬화붕소 용액(3 내지 5당량)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 실온으로 서서히 승온시켰다. 상기 반응 혼합물을 메탄올에 부었다. 용매를 증발시킨 후, 5M NaOH 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 30분 동안 교반하고, EtOAc로 세척하고, 냉각시키고, HCl로 산성화시켜 고체 생성물을 수득하고, 이것을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 건조시켰다. 4-(2,6-디시아노-3,4-디하이드록시페닐티오)벤조산을 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 0.2g
Figure 112014113572660-pct00194

실시예 158: 2-(4-에틸페닐티오)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
2-(4-에틸페닐티오)-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴
2-(4-에틸페닐티오)-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴은 p-머캅토벤조산 대신에 4-에틸티오페놀(0.5㎖) 및 3-브로모-2,4-디시아노-6-메톡시페닐 아세테이트(1.0g)로부터 실시예 157에 기술된 바와 같이 제조되었다. 수율 1.01g
Figure 112014113572660-pct00195

2-(4-에틸페닐티오)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
표제 화합물은 4-(2,6-디시아노-3-하이드록시-4-메톡시페닐티오)벤조산 대신에 2-(4-에틸페닐티오)-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴(0.7g)로부터 실시예 157에 기술된 바와 같이 제조되었다. 수율 0.213g
Figure 112014113572660-pct00196

실시예 159: 2-(4-클로로페닐티오)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
2-(4-클로로페닐티오)-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴
2-(4-클로로페닐티오)-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴은 p-머캅토벤조산 대신에 비스(p-클로로페닐)-디설파이드(0.58g) 및 3-브로모-2,4-디시아노-6-메톡시페닐 아세테이트(1.0g)로부터 실시예 157에 기술된 바와 같이 제조되었다. 수율 0.99g
Figure 112014113572660-pct00197

2-(4-클로로페닐티오)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
표제 화합물은 4-(2,6-디시아노-3-하이드록시-4-메톡시페닐티오)벤조산 대신에 2-(4-클로로페닐티오)-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴(0.7g)로부터 실시예 157에 기술된 바와 같이 제조되었다. 수율 0.494g
Figure 112014113572660-pct00198

실시예 160: 4,5-디하이드록시-2-(o-톨릴티오)이소프탈로니트릴
표제 화합물은 p-머캅토벤조산 대신에 2-메틸티오페놀(0.42g) 및 3-브로모-2,4-디시아노-6-메톡시페닐 아세테이트(1.0g)로부터 실시예 157에 기술된 바와 같이 제조된 후, 실시예 157에 기술된 바와 같이 탈메틸화되었다. 4,5-디하이드록시-2-(o-톨릴티오)이소프탈로니트릴을 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 0.31g
Figure 112014113572660-pct00199

실시예 161: 메틸 4-(2,6-디시아노-3,4-디하이드록시페닐티오)벤조에이트
4-(2,6-디시아노-3,4-디하이드록시페닐티오)벤조산의 제조는 실시예 157에 기술되어 있다. 메탄올(16㎖) 중의 4-(2,6-디시아노-3,4-디하이드록시페닐티오)벤조산(1.0g)에 0℃에서 30분에 걸쳐 염화티오닐(0.28㎖)을 첨가한 후, 30분 동안 환류시켰다. 상기 생성물을 EtOAc로 추출하고, 염수 및 물로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 수율 0.73g
Figure 112014113572660-pct00200

실시예 162: 2-(2-클로로페닐티오)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
DMF(20㎖) 중의 2-브로모-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴(0.4g), 아연(1.2당량) 및 2-클로로티오페놀(0.19㎖)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2와 CH2Cl2의 착물(1:1)(0.9당량)을 첨가하였다. 상기 교반된 반응물을 160℃에서 30분 동안 마이크로파-조사한 후, 용매를 증발시켰다. 물을 첨가하고, 고체를 여과하고, 5M NaOH 용액 중에 용해시켰다. 불용성 물질을 여과하고, 상기 여액을 37% HCl로 산성화시켜 고체 생성물을 수득하고, 이것을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 건조시켰다. 2-(2-클로로페닐티오)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴을 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 0.22g
Figure 112014113572660-pct00201

실시예 163: 메틸 2-(2,6-디시아노-3,4-디하이드록시페닐티오)벤조에이트
표제 화합물은 2-클로로티오페놀 대신에 메틸 티오살리실레이트(0.63g) 및 2-브로모-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴(0.9g)로부터 실시예 162에 기술된 바와 같이 제조되었다. 메틸 2-(2,6-디시아노-3,4-디하이드록시페닐티오)벤조에이트를 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 0.43g
Figure 112014113572660-pct00202

실시예 164: 2-(4-(2,6-디시아노-3,4-디하이드록시페닐티오)페닐)아세트산
표제 화합물은 2-클로로티오페놀 대신에 4-머캅토페닐아세트산(0.63g) 및 2-브로모-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴(0.9g)로부터 실시예 162에 기술된 바와 같이 제조되었다. 2-(4-(2,6-디시아노-3,4-디하이드록시페닐티오)페닐)아세트산을 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 0.36g
Figure 112014113572660-pct00203

실시예 165: 2-(2,6-디시아노-3,4-디하이드록시페닐티오)벤조산
메틸 2-(2,6-디시아노-3,4-디하이드록시페닐티오)벤조에이트의 제조는 실시예 163에 기술되어 있다. 메틸 2-(2,6-디시아노-3,4-디하이드록시페닐티오)벤조에이트(0.3g)와 2.5M NaOH의 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 고체 물질을 여과하였다. 상기 여액을 수집하고 37% HCl에 의해 산성으로 만들어 고체 생성물을 수득하고, 이것을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 건조시켰다. 수율 0.103g
Figure 112014113572660-pct00204

실시예 166: 3-(4-(2,6-디시아노-3,4-디하이드록시페닐티오)페닐)프로판산
표제 화합물은 2-클로로티오페놀 대신에 3-(4-머캅토페닐)프로판산(0.46g) 및 2-브로모-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴(0.6g)로부터 실시예 162에 기술된 바와 같이 제조되었다. 3-(4-(2,6-디시아노-3,4-디하이드록시페닐티오)페닐)프로판산을 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 0.12g
Figure 112014113572660-pct00205

실시예 167: 4,5-디하이드록시-2-(4-메톡시페닐티오)이소프탈로니트릴
표제 화합물은 2-클로로티오페놀 대신에 4-메톡시벤젠티올(0.53g) 및 2-브로모-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴(0.9g)로부터 실시예 162에 기술된 바와 같이 제조되었다. 4,5-디하이드록시-2-(4-메톡시페닐티오)이소프탈로니트릴을 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 0.42g
Figure 112014113572660-pct00206

실시예 168: 메틸 2-(4-(2,6-디시아노-3,4-디하이드록시벤질)페닐)아세테이트
2-(4-(2,6-디시아노-3,4-디하이드록시벤질)페닐)아세트산의 제조는 실시예 150에 기술되어 있다. 2-(4-(2,6-디시아노-3,4-디하이드록시벤질)페닐)아세트산(100㎎)을 염화티오닐 및 메탄올을 사용하여 에스테르화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율 38㎎
Figure 112014113572660-pct00207

실시예 169: 4,5-디하이드록시-2-(3-메톡시페닐티오)이소프탈로니트릴
표제 화합물은 2-클로로티오페놀 대신에 3-메톡시벤젠티올(0.64g) 및 2-브로모-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴(1.0g)로부터 실시예 162에 기술된 바와 같이 제조되었다. 4,5-디하이드록시-2-(3-메톡시페닐티오)이소프탈로니트릴을 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 0.34g
Figure 112014113572660-pct00208

실시예 170: 메틸 4-(2,6-디시아노-3,4-디하이드록시페녹시)벤조에이트
메틸 4-(2,6-디시아노-3,4-디이소프로폭시페녹시)벤조에이트
메틸 4-(2,6-디시아노-3,4-디이소프로폭시페녹시)벤조에이트는, 반응 혼합물을 실온 대신에 80℃에서 교반한 것을 제외하고는, 4-(트리플루오로메틸)티오페놀 대신에 메틸 4-하이드록시벤조에이트(0.047g) 및 2-브로모-4,5-디이소프로폭시이소프탈로니트릴(0.1g)로부터 실시예 142에 기술된 바와 같이 제조되었다. 물을 첨가한 후, 메틸 4-(2,6-디시아노-3,4-디이소프로폭시페녹시)벤조에이트를 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 진공 건조시켰다. 수율 0.1g
Figure 112014113572660-pct00209

메틸 4-(2,6-디시아노-3,4-디하이드록시페녹시)벤조에이트
표제 화합물은 4,5-디이소프로폭시-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐티오)이소프탈로니트릴 대신에 메틸 4-(2,6-디시아노-3,4-디이소프로폭시페녹시)벤조에이트(0.1g)로부터 실시예 142에 기술된 바와 같이 제조되었다. 수율 0.024g
Figure 112014113572660-pct00210

실시예 171: 4,5-디하이드록시-2-(피리딘-4-일티오)이소프탈로니트릴
4,5-디이소프로폭시-2-(피리딘-4-일티오)이소프탈로니트릴
4,5-디이소프로폭시-2-(피리딘-4-일티오)이소프탈로니트릴은 4-(트리플루오로메틸)티오페놀 대신에 4-머캅토피리딘(0.095g) 및 2-브로모-4,5-디이소프로폭시이소프탈로니트릴(0.25g)로부터 실시예 142에 기술된 바와 같이 제조되었다. 물을 첨가한 후, 4,5-디이소프로폭시-2-(피리딘-4-일티오)이소프탈로니트릴을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 진공 건조시켰다. 수율 0.22g
Figure 112014113572660-pct00211

4,5-디하이드록시-2-(피리딘-4-일티오)이소프탈로니트릴
표제 화합물은 4,5-디이소프로폭시-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐티오)이소프탈로니트릴 대신에 4,5-디이소프로폭시-2-(피리딘-4-일티오)이소프탈로니트릴(0.21g)로부터 실시예 142에 기술된 바와 같이 제조되었다. 수율 0.06g
Figure 112014113572660-pct00212

실시예 172: 3-(2,6-디시아노-3,4-디하이드록시페닐티오)벤조산
표제 화합물은 2-클로로티오페놀 대신에 m-머캅토벤조산(0.48g) 및 2-브로모-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴(0.75g)로부터 실시예 162에 기술된 바와 같이 제조되었다. 3-(2,6-디시아노-3,4-디하이드록시페닐티오)벤조산을 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 0.28g
Figure 112014113572660-pct00213

실시예 173: 2-(4-시아노페닐티오)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
표제 화합물은 2-클로로티오페놀 대신에 4-머캅토벤조니트릴(0.62g) 및 2-브로모-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴(1.0g)로부터 실시예 162에 기술된 바와 같이 제조되었다. 2-(4-시아노페닐티오)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴을 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 0.03g
Figure 112014113572660-pct00214

실시예 174: 4,5-디하이드록시-2-(나프탈렌-2-일티오)이소프탈로니트릴
표제 화합물은 2-클로로티오페놀 대신에 2-나프탈렌티올(0.59g) 및 2-브로모-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴(0.8g)로부터 실시예 162에 기술된 바와 같이 제조되었다. 4,5-디하이드록시-2-(나프탈렌-2-일티오)이소프탈로니트릴을 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 0.04g
Figure 112014113572660-pct00215

실시예 175: 2-(4-(2,6-디시아노-3,4-디하이드록시벤질)페닐)-N,N-디에틸아세트아미드
2-(4-(2,6-디시아노-3,4-디하이드록시벤질)페닐)아세트산의 제조는 실시예 150에 기술되어 있다. 표제 화합물은 염화티오닐의 존재하에 2-(4-(2,6-디시아노-3,4-디하이드록시벤질)페닐)아세트산(120㎎) 및 디에틸아민으로부터 제조되었다. 수율 36㎎
Figure 112014113572660-pct00216

실시예 176: 2-(4-에틸페녹시)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
2-(4-에틸페녹시)-4,5-디이소프로폭시이소프탈로니트릴
2-(4-에틸페녹시)-4,5-디이소프로폭시이소프탈로니트릴은 4-(트리플루오로메틸)티오페놀 대신에 4-에틸페놀(0.095g) 및 2-브로모-4,5-디이소프로폭시이소프탈로니트릴(0.25g)로부터 실시예 142에 기술된 바와 같이 제조되었다. 물을 첨가한 후, 2-(4-에틸페녹시)-4,5-디이소프로폭시이소프탈로니트릴을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 진공 건조시켰다. 수율 0.27g
Figure 112014113572660-pct00217

2-(4-에틸페녹시)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
표제 화합물은 4,5-디이소프로폭시-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐티오)이소프탈로니트릴 대신에 2-(4-에틸페녹시)-4,5-디이소프로폭시이소프탈로니트릴(0.29g)로부터 실시예 142에 기술된 바와 같이 제조되었다. 수율 0.18g
Figure 112014113572660-pct00218

실시예 177: 2-(4-아세틸페녹시)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
표제 화합물은 4-(트리플루오로메틸)티오페놀 대신에 4'-하이드록시아세토페논(116㎎) 및 2-브로모-4,5-디이소프로폭시이소프탈로니트릴(250㎎)로부터 실시예 142에 기술된 바와 같이 제조된 후, 실시예 142에 기술된 바와 같이 탈메틸화되었다. 2-브로모-4,5-디이소프로폭시이소프탈로니트릴과 4'-하이드록시아세토페논의 반응을 위한 반응 조건: 실온에서 1일 및 50℃에서 1일. 2-(4-아세틸페녹시)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴을 제조용 역상 HPLC로 정제하였다. 수율 23㎎
Figure 112014113572660-pct00219

실시예 178: 4,5-디하이드록시-2-(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일옥시)이소프탈로니트릴
표제 화합물은 4-(트리플루오로메틸)티오페놀 대신에 5-하이드록시-1-인다논(155㎎) 및 2-브로모-4,5-디이소프로폭시이소프탈로니트릴(250㎎)로부터 실시예 142에 기술된 바와 같이 제조된 후, 실시예 142에 기술된 바와 같이 탈메틸화되었다. 2-브로모-4,5-디이소프로폭시이소프탈로니트릴과 5-하이드록시-1-인다논의 반응을 위한 반응 조건: 실온에서 1일 및 50℃에서 3일. 4,5-디하이드록시-2-(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일옥시)이소프탈로니트릴을 제조용 역상 HPLC로 정제하였다. 수율 19㎎
Figure 112014113572660-pct00220

실시예 179: 2-(2',6'-디시아노-3',4'-디하이드록시바이페닐-4-일)아세트산
표제 화합물은 3,4,5-트리플루오로페닐보론산 대신에 에틸 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세테이트(2.19g) 및 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(1.63g)로부터 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조되었다. 반응 조건: 130℃에서 120분. 수율 1.12g
Figure 112014113572660-pct00221

실시예 180: 2-(2,4-디메틸페녹시)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
2-(2,4-디메틸페녹시)-4,5-디이소프로폭시이소프탈로니트릴
2-(2,4-디메틸페녹시)-4,5-디이소프로폭시이소프탈로니트릴은, 반응 혼합물을 추가로 2시간 동안 60℃에서 가열한 것을 제외하고는, 4-(트리플루오로메틸)티오페놀 대신에 2,4-디메틸페놀(0.19㎖) 및 2-브로모-4,5-디이소프로폭시이소프탈로니트릴(0.50g)로부터 실시예 142에 기술된 바와 같이 제조되었다. 용매를 증발시키고 2M NaOH 용액을 첨가한 후, 2-(2,4-디메틸페녹시)-4,5-디이소프로폭시이소프탈로니트릴을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 진공 건조시켰다. 수율 0.52g
Figure 112014113572660-pct00222

2-(2,4-디메틸페녹시)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
표제 화합물은 4,5-디이소프로폭시-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐티오)이소프탈로니트릴 대신에 2-(2,4-디메틸페녹시)-4,5-디이소프로폭시이소프탈로니트릴(0.52g)로부터 실시예 142에 기술된 바와 같이 제조되었다. 수율 0.35g
Figure 112014113572660-pct00223

실시예 181: 2-(4-클로로페녹시)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
2-(4-클로로페녹시)-4,5-디이소프로폭시이소프탈로니트릴
2-(4-클로로페녹시)-4,5-디이소프로폭시이소프탈로니트릴은, 반응 혼합물을 추가로 2시간 동안 60℃에서 가열한 것을 제외하고는, 4-(트리플루오로메틸)티오페놀 대신에 4-클로로페놀(0.20g) 및 2-브로모-4,5-디이소프로폭시이소프탈로니트릴(0.50g)로부터 실시예 142에 기술된 바와 같이 제조되었다. 물을 첨가한 후, 2-(4-클로로페녹시)-4,5-디이소프로폭시이소프탈로니트릴(0.54g)을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 진공 건조시켰다. 수율 0.54g
Figure 112014113572660-pct00224

2-(4-클로로페녹시)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
표제 화합물은 4,5-디이소프로폭시-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐티오)이소프탈로니트릴 대신에 2-(4-클로로페녹시)-4,5-디이소프로폭시이소프탈로니트릴(0.25g)로부터 실시예 142에 기술된 바와 같이 제조되었다. 수율 0.070g
Figure 112014113572660-pct00225

실시예 182: 4,5-디하이드록시-2-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)이소프탈로니트릴
표제 화합물은 4-(트리플루오로메틸)티오페놀 대신에 p-하이드록시벤조트리플루오라이드(276㎎) 및 2-브로모-4,5-디이소프로폭시이소프탈로니트릴(500㎎)로부터 실시예 142에 기술된 바와 같이 제조된 후, 실시예 142에 기술된 바와 같이 탈메틸화되었다. 2-브로모-4,5-디이소프로폭시이소프탈로니트릴과 p-하이드록시벤조트리플루오라이드의 반응을 위한 반응 조건: 실온에서 4일 및 50℃에서 5시간. 4,5-디하이드록시-2-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)이소프탈로니트릴을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 196㎎
Figure 112014113572660-pct00226

실시예 183: 4,5-디하이드록시-2-(1H-인덴-3-일)이소프탈로니트릴
표제 화합물은 3,4,5-트리플루오로페닐보론산 대신에 3H-인덴-1-보론산(220㎎) 및 4-브로모-3,5-디시아노-1,2-페닐렌 디아세테이트(350㎎)로부터 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조되었다. 4,5-디하이드록시-2-(1H-인덴-3-일)이소프탈로니트릴을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 21㎎
Figure 112014113572660-pct00227

실시예 184: 4,5-디하이드록시-2-(모르폴리노메틸)이소프탈로니트릴
2-(브로모메틸)-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴
DCM(50㎖) 중의 4-하이드록시-5-메톡시-2-메틸이소프탈로니트릴(1.32g), NBS(2.48g) 및 AIBN(164㎎)을 6시간 30분 동안 환류시켰다. 상기 반응물을 실온으로 밤새 냉각시켰다. 상기 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 불용성 물질을 여과하였다. 상기 여액을 증발 건조시켰다. 상기 잔류물에 EtOAc(10㎖) 및 헵탄(10㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 환류하에 가열하였다. 불용성 오일을 고온 용매로부터 제거하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 상기 침전물을 여과하였다. 상기 여액을 증발 건조시켰다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다(EtOAc/헵탄/AcOH). 상기 화합물은 추가의 정제 없이 사용되었다. 수율 646㎎
Figure 112014113572660-pct00228

4-하이드록시-5-메톡시-2-(모르폴리노메틸)이소프탈로니트릴
수소화나트륨(오일 중 60%, 116㎎), 모르폴린(0.25㎖), DMF(1㎖)를 빙욕에서 냉각시켰다. 2-(브로모메틸)-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴(365㎎)을 DMF(9㎖)에 적가하였다. 상기 혼합물을 빙욕에서 15분 동안 그리고 실온에서 2시간 30분 동안 교반하였다. 상기 반응물을 수적의 물로 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 증발 건조시켰다. EtOAc(25㎖)을 첨가하고, 불용성 물질을 여과하였다. 상기 여액을 증발 건조시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다(EtOAc/헵탄/AcOH). 수율 148㎎
Figure 112014113572660-pct00229

4,5-디하이드록시-2-(모르폴리노메틸)이소프탈로니트릴
4-하이드록시-5-메톡시-2-(모르폴리노메틸)이소프탈로니트릴(140㎎) 및 아세토니트릴(5㎖)을 혼합하였다. 실온에서 상기 혼합물에 DCM 중의 삼브롬화붕소(2.05㎖, DCM 중의 1M)(15㎖)를 적가하였다. 상기 반응물을 2시간 동안 교반한 다음, 물(0.22㎖)로 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 빙욕에서 교반하였다. 상기 침전물을 여과하고, 소량의 DCM으로 세척하였다. 에탄올(4㎖)을 상기 고체에 첨가하고, 상기 혼합물을 환류하에 가열하였다. 상기 고온의 용액으로부터 불용성 물질을 여과하였다. 용매의 양을 약 1.5㎖로 감소시키고, 상기 혼합물을 환류하에 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 침전물이 형성될 때까지 공기 스트림에 의해 에탄올을 서서히 증발시켰다. 상기 혼합물을 빙욕에서 교반하고, 여과하고, 수적의 에탄올로 세척하였다. 수율 45㎎
Figure 112014113572660-pct00230

실시예 185: 2-((디에틸아미노)메틸)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴 하이드로클로라이드
2-((디에틸아미노)메틸)-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴 하이드로클로라이드
EtOAc(10㎖) 중의 4-하이드록시-5-메톡시-2-메틸이소프탈로니트릴(188㎎), NBS(354㎎) 및 AIBN(41㎎)을 2시간 동안 환류시켰다. 상기 반응물을 빙욕에서 냉각시키고, 메탄올(10㎖) 중의 디에틸아민(0.52㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 증발 건조시켰다. 상기 잔류물을 톨루엔과 혼합하고, 증발 건조시켰다. 수득된 물질을 EtOAc 중에 용해시키고, 빙욕에서 냉각시켰다. EtOAc 중 HCl을 적가하였다. 상기 침전물을 여과하고, 냉각된 EtOAc로 세척하였다. 상기 조 생성물을 EtOAc/에탄올로부터 재결정화시켰다. 수율 180㎎
Figure 112014113572660-pct00231

2-((디에틸아미노)메틸)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴 하이드로클로라이드
2-((디에틸아미노)메틸)-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴 하이드로클로라이드(170㎎) 및 아세토니트릴(20㎖)을 -20℃로 냉각시켰다. 상기 혼합물에 삼브롬화붕소(1.7㎖, DCM 중의 1M)를 적가하였다. 상기 반응물을 밤새 실온으로 승온시킨 다음, 빙욕에서 냉각시켰다. 메탄올(10㎖)을 첨가한 후, 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 상기 혼합물을 증발 건조시켰다. 디에틸 에테르 중의 1M HCl을 적가하였다. 상기 침전물을 여과하였다. 상기 고체를 EtOAc/에탄올, 톨루엔/EtOAc/AcOH 및 EtOAc로 연화시켰다. 상기 조 생성물을 실리카 겔(DCM/메탄올) 상에서 크로마토그래피하였다. 상기 생성물을 EtOAc 중에 용해시키고, 빙욕에서 냉각시켰다. EtOAc 중의 1M HCl을 적가하였다. 상기 침전물을 여과하고, 냉각된 EtOAc로 세척하였다. 수율 20㎎
Figure 112014113572660-pct00232

실시예 186: 4,5-디하이드록시-2-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)이소프탈로니트릴 하이드로클로라이드(1:1)
4-하이드록시-2-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)-5-메톡시이소프탈로니트릴
EtOAc(10㎖) 중의 4-하이드록시-5-메톡시-2-메틸이소프탈로니트릴(188㎎), NBS(356㎎) 및 AIBN(41㎎)을 2시간 동안 환류시켰다. 상기 반응물을 빙욕에서 냉각시켰다. 에탄올아민(0.18㎖)을 메탄올(10㎖) 중에 용해시키고, 상기 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 증발 건조시켰다. 상기 잔류물을 EtOAc 및 메탄올로 연화시켰다. 수율 47㎎
Figure 112014113572660-pct00233

4,5-디하이드록시-2-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)이소프탈로니트릴 하이드로클로라이드(1:1)
아세토니트릴 중의 4-하이드록시-2-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)-5-메톡시이소프탈로니트릴(47㎎), 염화알루미늄(76㎎) 및 요오드화나트륨(57㎎)을 2시간 동안 환류시켰다. 상기 반응물을 냉각시키고, 2N HCl(1㎖)로 켄칭시켰다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 아세토니트릴로 세척하였다. 합한 유기 상을 증발 건조시켰다. 상기 잔류물을 메탄올로 처리한 다음, 용매를 경사 분리하였다. 상기 용액을 빙욕에서 EtOAc 중의 1M HCl로 처리하였다. 상기 생성물을 여과하였다. 수율 18㎎
Figure 112014113572660-pct00234

실시예 187: 4,5-디하이드록시-2-(3-하이드록시프로필)이소프탈로니트릴
4-하이드록시-2-(3-하이드록시프로필)-5-메톡시이소프탈알데하이드
AcOH(50㎖) 중의 5-(3-하이드록시프로필)-2-메톡시페놀(4.51g) 및 헥사메틸렌테트라민(7.29g)을 8시간 동안 환류시켰다. 진한 HCl(9.1㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 염수(50㎖)를 첨가하고, 상기 혼합물을 DCM(75㎖)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 증발 건조시켰다. 상기 잔류물을 톨루엔/EtOAc/AcOH(8:1:1) 용매 혼합물을 사용하여 실리카 겔 케이크를 통해 여과하였다. 상기 혼합물을 증발 건조시켰다. 상기 화합물은 추가의 정제 없이 사용되었다. 수율 8.86g
4-하이드록시-2-(3-하이드록시프로필)-5-메톡시이소프탈로니트릴
포름산(50㎖) 중의 4-하이드록시-2-(3-하이드록시프로필)-5-메톡시이소프탈알데하이드(8.86g), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(7.75g) 및 무수 아세트산나트륨(12.20g)을 5시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 아세톤(100㎖)을 상기 잔류물에 첨가하고, 불용성 물질을 여과하였다. 상기 여액을 증발 건조시켰다. THF(100㎖), 아세트산 무수물(18.99g) 및 트리에틸아민(51.9㎖)을 첨가하였다. 상기 반응물을 반응이 멈출 때까지(TLC) 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 빙욕에서 냉각시켰다. 상기 잔류물에 물(100㎖)을 첨가하고, pH를 진한 HCl에 의해 약 1로 조절하였다. 수성 상을 EtOAc(100㎖)로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 염수(25㎖)로 세척하였다. 유기 상을 2N NaOH(75㎖)로 2회 추출하였다. 합한 수성 상을 빙욕에서 냉각시키고, pH를 진한 HCl에 의해 약 1로 조절하였다. 상기 침전물을 여과하고, 냉수로 세척하였다. 수율 870㎎
Figure 112014113572660-pct00235

4,5-디하이드록시-2-(3-하이드록시프로필)이소프탈로니트릴
질소 분위기하에 4-하이드록시-2-(3-하이드록시프로필)-5-메톡시이소프탈로니트릴(570㎎), DCM(50㎖)의 혼합물에 실온에서 DCM 중의 1M 삼브롬화붕소 용액(8.1㎖)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 10시간 동안 환류시키고, 상기 반응 혼합물에 5% 아황산나트륨을 색 변화가 나타나지 않을 때까지 첨가하였다. 상기 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 상기 고체를 1M 탄산수소나트륨 중에 용해시키고, EtOAc로 세척하였다. 수성 상을 빙욕에서 냉각시키고, 6N HCl을 첨가하였다. 상기 생성물을 여과하고, 물로 세척하였다. 수율 300㎎
Figure 112014113572660-pct00236

실시예 188: 2-아미노-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
3-(벤질아미노)-2,4-디시아노-6-메톡시페닐 3급-부틸 카보네이트
톨루엔(50㎖) 중의 수소화나트륨(2.48g) 및 벤질아민(11.29㎖)을 70℃에서 질소 분위기하에 15분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, Pd2(dba)3(0.14g), rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌(0.23g) 및 3-브로모-2,4-디시아노-6-메톡시페닐 3급-부틸 카보네이트(3.65g)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 빙욕에서 냉각시켰다. 4N HCl을 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 3회 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발 건조시켰다. 상기 잔류물을 고온의 75% 에탄올로 연화시키고, 빙욕에서 냉각시켰다. 상기 생성물을 여과하고, 50% 에탄올로 세척하였다. 수율 2.96g
Figure 112014113572660-pct00237

2-(벤질아미노)-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴
3-(벤질아미노)-2,4-디시아노-6-메톡시페닐 3급-부틸 카보네이트 및 DCM(40㎖)을 실온에서 교반하였다. 인산(2.1g, 85%, 수성)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 반응이 완결될 때까지 40℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 빙욕에서 냉각시켰다. 용매를 경사 분리하고, 잔류물을 냉각된 DCM으로 세척하였다. 잔류물을 10% 에탄올로 연화시키고, 빙욕에서 냉각시켰다. 상기 고체를 여과하고, 빙냉수로 세척하였다. 수율 1.03g
Figure 112014113572660-pct00238

2-아미노-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
2-(벤질아미노)-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴(520㎎)을 0℃에서 아세토니트릴(15㎖) 중의 염화알루미늄(993㎎) 및 요오드화나트륨(1116㎎)의 용액에 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발 건조시켰다. 1N HCl(21㎖)을 첨가한 후, 1M 아황산나트륨을 색 변화가 나타나지 않을 때까지 첨가하였다. 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발 건조시켰다. 헵탄(9㎖) 및 EtOAc(1㎖)를 첨가하고, 환류하에 가열하였다. 상기 고온 용액으로부터 조 생성물을 여과하고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 수율 160㎎
Figure 112014113572660-pct00239

실시예 189: 4,5-디하이드록시-2-(피롤리딘-1-일)이소프탈로니트릴
3급-부틸 2,4-디시아노-6-메톡시-3-(피롤리딘-1-일)페닐 카보네이트
실시예 188과 유사한 절차를 사용하여, 3-브로모-2,4-디시아노-6-메톡시페닐 3급-부틸 카보네이트(1.06g)를 3급-부틸 2,4-디시아노-6-메톡시-3-(피롤리딘-1-일)페닐 카보네이트로 전환시켰다. 상기 조 생성물을 고온의 에탄올로 연화시켰다. 수율 1.03g
Figure 112014113572660-pct00240

4-하이드록시-5-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)이소프탈로니트릴
실시예 188과 유사한 절차를 사용하여, 3급-부틸 2,4-디시아노-6-메톡시-3-(피롤리딘-1-일)페닐 카보네이트(530㎎)를 4-하이드록시-5-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)이소프탈로니트릴로 전환시켰다. 수율 260㎎
Figure 112014113572660-pct00241

4,5-디하이드록시-2-(피롤리딘-1-일)이소프탈로니트릴
실시예 188과 유사한 절차를 사용하여, 4-하이드록시-5-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)이소프탈로니트릴을 4,5-디하이드록시-2-(피롤리딘-1-일)이소프탈로니트릴로 전환시켰다. 상기 조 생성물을 8N NaOH 중에 용해시키고, EtOAc로 2회 세척하였다. 수성 상을 빙욕에서 냉각시키고, 진한 HCl을 첨가하였다. 상기 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 수율 32㎎
Figure 112014113572660-pct00242

실시예 190: 2-(2,6-디메틸모르폴리노)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
3급-부틸 2,4-디시아노-3-(2,6-디메틸모르폴리노)-6-메톡시페닐 카보네이트
실시예 188과 유사한 절차를 사용하여, 3-브로모-2,4-디시아노-6-메톡시페닐 3급-부틸 카보네이트(706㎎)를 3급-부틸 2,4-디시아노-3-(2,6-디메틸모르폴리노)-6-메톡시페닐 카보네이트로 전환시켰다. 수율 159㎎
Figure 112014113572660-pct00243

2-(2,6-디메틸모르폴리노)-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴
실시예 188과 유사한 절차를 사용하여, 3급-부틸 2,4-디시아노-3-(2,6-디메틸모르폴리노)-6-메톡시페닐 카보네이트(159㎎)를 2-(2,6-디메틸모르폴리노)-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴로 전환시켰다. 상기 반응 혼합물로부터 조 생성물을 단리하기 위해, 염수를 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발 건조시켰다. 수율 139㎎
Figure 112014113572660-pct00244

2-(2,6-디메틸모르폴리노)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
실시예 188과 유사한 절차를 사용하여, 2-(2,6-디메틸모르폴리노)-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴(139㎎)을 2-(2,6-디메틸모르폴리노)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴로 전환시켰다. 상기 조 생성물을 고온의 톨루엔으로 연화시켰다. 수율 5.7㎎
Figure 112014113572660-pct00245

실시예 191: 4,5-디하이드록시-2-모르폴리노이소프탈로니트릴
3급-부틸 2,4-디시아노-6-메톡시-3-모르폴리노페닐 카보네이트
실시예 188과 유사한 절차를 사용하여, 3-브로모-2,4-디시아노-6-메톡시페닐 3급-부틸 카보네이트(706㎎)를 3급-부틸 2,4-디시아노-6-메톡시-3-모르폴리노페닐 카보네이트로 전환시켰다. 상기 조 생성물을 에탄올로부터 결정화시켰다. 수율 312㎎
Figure 112014113572660-pct00246

4-하이드록시-5-메톡시-2-모르폴리노이소프탈로니트릴
실시예 188과 유사한 절차를 사용하여, 3급-부틸 2,4-디시아노-6-메톡시-3-모르폴리노페닐 카보네이트(312㎎)를 4-하이드록시-5-메톡시-2-모르폴리노이소프탈로니트릴로 전환시켰다. 상기 조 생성물을 디에틸 에테르로 연화시켰다. 수율 109㎎
Figure 112014113572660-pct00247

4,5-디하이드록시-2-모르폴리노이소프탈로니트릴
실시예 188과 유사한 절차를 사용하여, 4-하이드록시-5-메톡시-2-모르폴리노이소프탈로니트릴(109㎎)을 4,5-디하이드록시-2-모르폴리노이소프탈로니트릴로 전환시켰다. 상기 조 생성물을 4N NaOH(5㎖) 중에 용해시키고, EtOAc(5㎖)로 2회 세척하였다. 수성 상을 빙욕에서 냉각시키고, pH를 진한 HCl에 의해 < 3으로 조절하였다. 상기 침전물을 여과하고, 냉수로 3회 세척하였다. 수율 26㎎
Figure 112014113572660-pct00248

실시예 192: 4,5-디하이드록시-2-(이소프로필아미노)이소프탈로니트릴
3급-부틸 2,4-디시아노-3-(이소프로필아미노)-6-메톡시페닐 카보네이트
실시예 188과 유사한 절차를 사용하여, 3-브로모-2,4-디시아노-6-메톡시페닐 3급-부틸 카보네이트(1.41g)를 3급-부틸 2,4-디시아노-3-(이소프로필아미노)-6-메톡시페닐 카보네이트로 전환시켰다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 상에서 헵탄/EtOAc 용매 혼합물을 사용하여 크로마토그래피하였다. 수율 541㎎
Figure 112014113572660-pct00249

4-하이드록시-2-(이소프로필아미노)-5-메톡시이소프탈로니트릴
실시예 188과 유사한 절차를 사용하여, 3급-부틸 2,4-디시아노-3-(이소프로필아미노)-6-메톡시페닐 카보네이트(535㎎)를 4-하이드록시-2-(이소프로필아미노)-5-메톡시이소프탈로니트릴로 전환시켰다. 수율 265㎎
Figure 112014113572660-pct00250

4,5-디하이드록시-2-(이소프로필아미노)이소프탈로니트릴
실시예 188과 유사한 절차를 사용하여, 4-하이드록시-2-(이소프로필아미노)-5-메톡시이소프탈로니트릴(250㎎)을 4,5-디하이드록시-2-(이소프로필아미노)이소프탈로니트릴로 전환시켰다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 상에서 0.05% TFA를 함유하는 헵탄/EtOAc 용매 혼합물을 사용하여 크로마토그래피하였다. 수율 175㎎
Figure 112014113572660-pct00251

실시예 193: 4,5-디하이드록시-2-(3-메톡시프로필아미노)이소프탈로니트릴
3급-부틸 2,4-디시아노-6-메톡시-3-(3-메톡시프로필아미노)페닐 카보네이트
실시예 188과 유사한 절차를 사용하여, 3-브로모-2,4-디시아노-6-메톡시페닐 3급-부틸 카보네이트(706㎎)를 3급-부틸 2,4-디시아노-6-메톡시-3-(3-메톡시프로필아미노)페닐 카보네이트로 전환시켰다. 상기 생성물을 실리카 겔 상에서 톨루엔/EtOAc 용매 혼합물을 사용하여 크로마토그래피하였다. 수율 355㎎
Figure 112014113572660-pct00252

4-하이드록시-5-메톡시-2-(3-메톡시프로필아미노)이소프탈로니트릴
실시예 188과 유사한 절차를 사용하여, 3급-부틸 2,4-디시아노-6-메톡시-3-(3-메톡시프로필아미노)페닐 카보네이트(320㎎)를 4-하이드록시-5-메톡시-2-(3-메톡시프로필아미노)이소프탈로니트릴로 전환시켰다. 수율 188㎎
Figure 112014113572660-pct00253

4,5-디하이드록시-2-(3-메톡시프로필아미노)이소프탈로니트릴
실시예 188과 유사한 절차를 사용하여, 4-하이드록시-5-메톡시-2-(3-메톡시프로필아미노)이소프탈로니트릴(188㎎)을 4,5-디하이드록시-2-(3-메톡시프로필아미노)이소프탈로니트릴로 전환시켰다. 상기 생성물을 톨루엔/EtOAc(1:1) 혼합물로 연화시켰다. 수율 57㎎
Figure 112014113572660-pct00254

실시예 194: 2,4,5-트리하이드록시이소프탈로니트릴
2,4-디하이드록시-5-메톡시이소프탈알데하이드
4-메톡시벤젠-1,3-디올(2.00g)을 TFA(50㎖) 중에 용해시켰다. 헥사메틸렌테트라민(8.00g)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 6시간 동안 환류하에 가열하였다. TFA를 증발시키고, 4M HCl(60㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 고체 생성물을 여과하고, 4M HCl 용액으로 세척하고, 건조시켰다. 수율 0.64g
Figure 112014113572660-pct00255

(1E,1'E)-2,6-디하이드록시-3-((E)-(하이드록시이미노)메틸)-5-메톡시벤즈알데하이드 옥심
2,4-디하이드록시-5-메톡시이소프탈알데하이드(0.60g)를 THF(25㎖) 중에 용해시켰다. 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.85g) 및 피리딘(1.48㎖)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 3½시간 동안 교반하였다. THF를 증발시키고, 얼음을 첨가하였다. 상기 고체를 여과하고, 빙냉수로 세척하고, 건조시켰다. 수율 0.41g
Figure 112014113572660-pct00256

2,4-디하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴
(1E,1'E)-2,6-디하이드록시-3-((E)-(하이드록시이미노)메틸)-5-메톡시벤즈알데하이드 옥심(0.41g)을 아세트산 무수물(20㎖) 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 4시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 톨루엔 및 물을 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 얼음과 함께 교반한 후, 상기 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 상기 고체를 메탄올(10㎖) 중에 용해시켰다. 나트륨 메틸레이트(1.68㎖, 메탄올 중의 21% 용액)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 메탄올을 증발시켰다. 얼음을 첨가하고, pH를 진한 HCl에 의해 2로 조절하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 수율 0.32g
Figure 112014113572660-pct00257

2,4,5-트리하이드록시이소프탈로니트릴
체 건조 아세토니트릴(20㎖)을 빙욕에서 냉각시켰다. 염화알루미늄(210㎎)을 상기 용매에 서서히 첨가하여 온도가 30℃ 미만으로 유지되도록 하였다. 상기 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 요오드화나트륨(158㎎)을 첨가하고, 상기 용액을 15분 동안 교반하였다. 2,4-디하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴(100㎎)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 50℃에서 45분 동안 가열한 후, 이것을 실온으로 냉각시켰다. 2M HCl(10㎖) 및 황산나트륨(50㎎)을 상기 반응 혼합물에 연속적으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 2M HCl로 2회, 물로 2회, 그리고 염수로 1회 세척하였다. 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발 건조시켰다. 상기 잔류물을 DCM으로 연화시켰다. 상기 고체를 여과하고, DCM으로 세척하였다. 수율 49㎎
Figure 112014113572660-pct00258

실시예 195: 2-에틸-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
4,5-디하이드록시-2-비닐이소프탈로니트릴의 제조는 실시예 89에 기술되어 있다. 4,5-디하이드록시-2-비닐이소프탈로니트릴(70㎎)을 메탄올(8㎖) 중에 용해시켰다. H-Cube 시스템을 Pd/C 10% 카트리지로 충전시켰다. 상기 용액을 여과하고, H-Cube 시스템을 통해 1㎖/분의 유속으로 2회 펌핑하였다. 수집된 용액을 증발시켰다. 수율 30㎎
Figure 112014113572660-pct00259

실시예 196: 3,4-디하이드록시-4'-메톡시바이페닐-2,6-디카보니트릴
에탄올(1㎖) 및 물(1㎖) 중의 2-브로모-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴(200㎎)과 4-메톡시페닐보론산(127㎎)의 혼합물에 아세트산팔라듐(II)(7.5㎎) 및 DBU(120㎎)를 첨가하였다. 상기 교반된 반응물을 150℃에서 10분 동안 마이크로파-조사하였다. 상기 고온의 반응 혼합물을 여과하였다. 냉각시킨 후, 상기 여액을 1M HCl(1㎖)로 산성화시켰다. 에탄올(1㎖)로 재결정화를 수행하였다. 상기 고체를 여과하고, 물-에탄올 2:1로 세척하였다. 수율 72㎎
Figure 112014113572660-pct00260

실시예 197: 3,4-디하이드록시-3'-(모르폴린-4-카보닐)바이페닐-2,6-디카보니트릴
2',6'-디시아노-3'-하이드록시-4'-메톡시바이페닐-3-카복실산
에탄올(3㎖) 및 아세토니트릴(6㎖) 중의 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴(500㎎)과 3-카복시페닐보론산(426㎎)의 혼합물에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(76㎎) 및 2M 탄산나트륨(3㎖)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 150℃에서 10분 동안 마이크로파-조사하였다. 1M NaOH(30㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 에탄올 및 아세토니트릴을 증발시켰다. 물 상을 톨루엔으로 3회 세척한 다음, 냉각하에 4M HCl을 첨가하여 산성으로 만들었다. 상기 생성물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 수율 570㎎
Figure 112014113572660-pct00261

3-하이드록시-4-메톡시-3'-(모르폴린-4-카보닐)바이페닐-2,6-디카보니트릴
2',6'-디시아노-3'-하이드록시-4'-메톡시바이페닐-3-카복실산(200㎎), 모르폴린(0.12㎖), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(130㎎), DIPEA(0.30㎖) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(104㎎)을 DMF(5㎖) 중에 용해시키고, 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음(50g)에 붓고, 1M HCl(5㎖)을 첨가하였다. 상기 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 상기 조 혼합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/메탄올)로 정제하였다. 수율 70㎎
Figure 112014113572660-pct00262

3,4-디하이드록시-3'-(모르폴린-4-카보닐)바이페닐-2,6-디카보니트릴
질소 분위기하에 DCM(5㎖) 중의 3-하이드록시-4-메톡시-3'-(모르폴린-4-카보닐)바이페닐-2,6-디카보니트릴(70㎎)의 무수 혼합물에 -10℃에서 DCM 중의 1M 삼브롬화붕소 용액(0.96㎖)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하면서 실온으로 서서히 승온시켰다. 상기 반응 혼합물을 메탄올(1㎖)/얼음 혼합물에 부었다. 상기 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 수율 30㎎
Figure 112014113572660-pct00263

실시예 198: N-부틸-2',6'-디시아노-3',4'-디하이드록시바이페닐-4-카복스아미드
2',6'-디시아노-3'-하이드록시-4'-메톡시바이페닐-4-카복실산
에탄올(3㎖) 및 아세토니트릴(6㎖) 중의 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴(500㎎)과 4-카복시페닐보론산(329㎎)의 혼합물에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(76㎎) 및 2M 탄산나트륨(3㎖)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 150℃에서 10분 동안 마이크로파-조사하였다. 1M NaOH(30㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 에탄올 및 아세토니트릴을 증발시켰다. 물 상을 톨루엔으로 3회 세척한 다음, 냉각하에 4M HCl을 첨가하여 산성으로 만들었다. 상기 생성물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 수율 560㎎
Figure 112014113572660-pct00264

N-부틸-2',6'-디시아노-3'-하이드록시-4'-메톡시바이페닐-4-카복스아미드
2',6'-디시아노-3'-하이드록시-4'-메톡시바이페닐-4-카복실산(200㎎), 부틸아민(0.13㎖), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(130㎎), DIPEA(0.30㎖) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(104㎎)을 DMF(5㎖) 중에 용해시키고, 상기 반응물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 1M NaOH(20㎖)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 톨루엔으로 3회 세척한 다음, 4M HCl을 첨가하여 산성으로 만들었다. EtOAc를 첨가하고, 유기 상을 1M HCl, 1M 탄산수소나트륨, 물 및 염수로 세척하였다. 세척된 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발 건조시켰다. 수율 100㎎
Figure 112014113572660-pct00265

N-부틸-2',6'-디시아노-3',4'-디하이드록시바이페닐-4-카복스아미드
질소 분위기하에 DCM(5㎖) 중의 N-부틸-2',6'-디시아노-3'-하이드록시-4'-메톡시바이페닐-4-카복스아미드(90㎎)의 무수 혼합물에 -10℃에서 DCM 중의 1M 삼브롬화붕소 용액(1.23㎖)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하면서 실온으로 서서히 승온시켰다. 상기 반응 혼합물을 메탄올(1㎖)/얼음 혼합물에 부었다. 상기 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 수율 58㎎
Figure 112014113572660-pct00266

실시예 199: 2-(3,3-디메틸부틸)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
(E)-2-(3,3-디메틸부트-1-에닐)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴의 제조는 실시예 28에 기술되어 있다. (E)-2-(3,3-디메틸부트-1-에닐)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴(150㎎)을 메탄올(12㎖) 중에 용해시켰다. H-Cube 시스템을 Pd/C 10% 카트리지로 충전시켰다. 상기 용액을 여과하고, H-Cube 시스템을 통해 1㎖/분의 유속으로 펌핑하였다. 수집된 용액을 증발시켰다. 에탄올-물 용액으로부터 재결정화를 수행하였다. 수율 30㎎
Figure 112014113572660-pct00267

실시예 200: 4,5-디하이드록시-2-(피페리딘-1-일)이소프탈로니트릴
3급-부틸 2,4-디시아노-6-메톡시-3-(피페리딘-1-일)페닐 카보네이트
실시예 188과 유사한 절차를 사용하여, 3-브로모-2,4-디시아노-6-메톡시페닐 3급-부틸 카보네이트(353㎎)를 3급-부틸 2,4-디시아노-6-메톡시-3-(피페리딘-1-일)페닐 카보네이트로 전환시켰다. 상기 조 생성물을 고온의 90% 에탄올로 연화시켰다. 수율 145㎎
Figure 112014113572660-pct00268

4-하이드록시-5-메톡시-2-(피페리딘-1-일)이소프탈로니트릴
실시예 188과 유사한 절차를 사용하여, 3급-부틸 2,4-디시아노-6-메톡시-3-(피페리딘-1-일)페닐 카보네이트(140㎎)를 4-하이드록시-5-메톡시-2-(피페리딘-1-일)이소프탈로니트릴로 전환시켰다. 상기 반응 혼합물로부터 조 생성물을 단리하기 위해, 물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발 건조시켰다. 수율 54㎎
Figure 112014113572660-pct00269

4,5-디하이드록시-2-(피페리딘-1-일)이소프탈로니트릴
실시예 188과 유사한 절차를 사용하여, 4-하이드록시-5-메톡시-2-(피페리딘-1-일)이소프탈로니트릴을 4,5-디하이드록시-2-(피페리딘-1-일)이소프탈로니트릴로 전환시켰다. 상기 조 생성물을 2M NaOH 중에 용해시키고, EtOAc로 세척하였다. 진한 HCl을 첨가하고, 수성 상을 증발 건조시켰다. 상기 잔류물을 톨루엔/EtOAc/AcOH(8/3/3) 및 CDCl3으로 연화시켰다. 수율 10㎎
Figure 112014113572660-pct00270

실시예 201: 2-(헥실아미노)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
3급-부틸 2,4-디시아노-3-(헥실아미노)-6-메톡시페닐 카보네이트
실시예 188과 유사한 절차를 사용하여, 3-브로모-2,4-디시아노-6-메톡시페닐 3급-부틸 카보네이트(706㎎)를 3급-부틸 2,4-디시아노-3-(헥실아미노)-6-메톡시페닐 카보네이트로 전환시켰다. 상기 조 생성물을 고온의 90% 에탄올로 연화시켰다. 수율 324㎎
Figure 112014113572660-pct00271

2-(헥실아미노)-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴
실시예 188과 유사한 절차를 사용하여, 3급-부틸 2,4-디시아노-3-(헥실아미노)-6-메톡시페닐 카보네이트(320㎎)를 2-(헥실아미노)-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴로 전환시켰다. 수율 251㎎
Figure 112014113572660-pct00272

2-(헥실아미노)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
실시예 188과 유사한 절차를 사용하여, 2-(헥실아미노)-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴(251㎎)을 2-(헥실아미노)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴로 전환시켰다. 상기 조 생성물을 헵탄/EtOAc(5/2) 용매 혼합물로 연화시켰다. 수율 36㎎
Figure 112014113572660-pct00273

실시예 202: 2-(사이클로헥실아미노)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
3급-부틸 2,4-디시아노-3-(사이클로헥실아미노)-6-메톡시페닐 카보네이트
실시예 188과 유사한 절차를 사용하여, 3-브로모-2,4-디시아노-6-메톡시페닐 3급-부틸 카보네이트(706㎎)를 3급-부틸 2,4-디시아노-3-(사이클로헥실아미노)-6-메톡시페닐 카보네이트로 전환시켰다. 상기 조 생성물을 실리카 겔(톨루엔) 상에서 크로마토그래피하였다. 수율 257㎎
Figure 112014113572660-pct00274

2-(사이클로헥실아미노)-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴
실시예 188과 유사한 절차를 사용하여, 3급-부틸 2,4-디시아노-3-(사이클로헥실아미노)-6-메톡시페닐 카보네이트(257㎎)를 2-(사이클로헥실아미노)-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴로 전환시켰다. 상기 반응 혼합물로부터 조 생성물을 단리하기 위해, 상기 혼합물을 증발 건조시켰다. 물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발 건조시켰다. 상기 조 생성물을 실리카 겔(톨루엔/EtOAc) 상에서 크로마토그래피하였다. 수율 94㎎
Figure 112014113572660-pct00275

2-(사이클로헥실아미노)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
실시예 188과 유사한 절차를 사용하여, 2-(사이클로헥실아미노)-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴(85㎎)을 2-(사이클로헥실아미노)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴로 전환시켰다. 상기 조 생성물을 헵탄/EtOAc(3/1) 용매 혼합물로 연화시켰다. 수율 19㎎
Figure 112014113572660-pct00276

실시예 203: 4,5-디하이드록시-2-(2-메톡시에틸아미노)이소프탈로니트릴
3급-부틸 2,4-디시아노-6-메톡시-3-(2-메톡시에틸아미노)페닐 카보네이트
실시예 188과 유사한 절차를 사용하여, 3-브로모-2,4-디시아노-6-메톡시페닐 3급-부틸 카보네이트(706㎎)를 3급-부틸 2,4-디시아노-6-메톡시-3-(2-메톡시에틸아미노)페닐 카보네이트로 전환시켰다. 상기 조 생성물을 톨루엔/EtOAc(9/1) 용매 혼합물 중에 용해시켰다. 불용성 물질을 여과하였다. 상기 혼합물을 증발 건조시켰다. 수율 410㎎
Figure 112014113572660-pct00277

4-하이드록시-5-메톡시-2-(2-메톡시에틸아미노)이소프탈로니트릴
실시예 188과 유사한 절차를 사용하여, 3급-부틸 2,4-디시아노-6-메톡시-3-(2-메톡시에틸아미노)페닐 카보네이트(400㎎)를 4-하이드록시-5-메톡시-2-(2-메톡시에틸아미노)이소프탈로니트릴로 전환시켰다. 상기 조 생성물을 헵탄으로 연화시켰다. 수율 45㎎
Figure 112014113572660-pct00278

4,5-디하이드록시-2-(2-메톡시에틸아미노)이소프탈로니트릴
실시예 188과 유사한 절차를 사용하여, 4-하이드록시-5-메톡시-2-(2-메톡시에틸아미노)이소프탈로니트릴(40㎎)을 4,5-디하이드록시-2-(2-메톡시에틸아미노)이소프탈로니트릴로 전환시켰다. 상기 조 생성물을 톨루엔/EtOAc(4/1) 용매 혼합물로 연화시켰다. 수율 18㎎
Figure 112014113572660-pct00279

실시예 204: 2-(4-벤질피페리딘-1-일)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
3-(4-벤질피페리딘-1-일)-2,4-디시아노-6-메톡시페닐 3급-부틸 카보네이트
실시예 188과 유사한 절차를 사용하여, 3-브로모-2,4-디시아노-6-메톡시페닐 3급-부틸 카보네이트(706㎎)를 3-(4-벤질피페리딘-1-일)-2,4-디시아노-6-메톡시페닐 3급-부틸 카보네이트로 전환시켰다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 상에서 톨루엔/EtOAc 용매 혼합물을 사용하여 크로마토그래피하였다. 수율 562㎎
Figure 112014113572660-pct00280

2-(4-벤질피페리딘-1-일)-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴
실시예 188과 유사한 절차를 사용하여, 3-(4-벤질피페리딘-1-일)-2,4-디시아노-6-메톡시페닐 3급-부틸 카보네이트(550㎎)를 2-(4-벤질피페리딘-1-일)-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴로 전환시켰다. 상기 반응 혼합물로부터 조 생성물을 단리하기 위해, 상기 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 빙욕에서 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 상기 생성물을 여과하고, 빙냉수로 세척하였다. 수율 267㎎
Figure 112014113572660-pct00281

2-(4-벤질피페리딘-1-일)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
실시예 188과 유사한 절차를 사용하여, 2-(4-벤질피페리딘-1-일)-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴(269㎎)을 2-(4-벤질피페리딘-1-일)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴로 전환시켰다. 상기 조 생성물을 헵탄/EtOAc(10/1)로부터 결정화시켰다. 수율 80㎎
Figure 112014113572660-pct00282

실시예 205: 4,5-디하이드록시-2-(펜탄-3-일아미노)이소프탈로니트릴
3급-부틸 2,4-디시아노-6-메톡시-3-(펜탄-3-일아미노)페닐 카보네이트
실시예 188과 유사한 절차를 사용하여, 3-브로모-2,4-디시아노-6-메톡시페닐 3급-부틸 카보네이트(706㎎)를 3급-부틸 2,4-디시아노-6-메톡시-3-(펜탄-3-일아미노)페닐 카보네이트로 전환시켰다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 상에서 헵탄/EtOAc 용매 혼합물을 사용하여 크로마토그래피하였다. 수율 709㎎
Figure 112014113572660-pct00283

4-하이드록시-5-메톡시-2-(펜탄-3-일아미노)이소프탈로니트릴
실시예 188과 유사한 절차를 사용하여, 3급-부틸 2,4-디시아노-6-메톡시-3-(펜탄-3-일아미노)페닐 카보네이트(780㎎)를 4-하이드록시-5-메톡시-2-(펜탄-3-일아미노)이소프탈로니트릴로 전환시켰다. 생성물을 단리하기 위해, 상기 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 빙욕에서 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 상기 생성물을 여과하고, 빙냉수로 세척하였다. 수율 551㎎
Figure 112014113572660-pct00284

4,5-디하이드록시-2-(펜탄-3-일아미노)이소프탈로니트릴
실시예 188과 유사한 절차를 사용하여, 4-하이드록시-5-메톡시-2-(펜탄-3-일아미노)이소프탈로니트릴(540㎎)을 4,5-디하이드록시-2-(펜탄-3-일아미노)이소프탈로니트릴로 전환시켰다. 상기 조 생성물을 헵탄/EtOAc(7/3)로부터 결정화시키고, 실리카 겔 상에서 헵탄/EtOAc 용매 혼합물을 사용하여 크로마토그래피하였다. 수율 64㎎
Figure 112014113572660-pct00285

실시예 206: (E)-2-(4-에틸벤질리덴아미노)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
2-아미노-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴의 제조는 실시예 188에 기술되어 있다. 2-아미노-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴(100㎎), 4-에틸벤즈알데하이드(306㎎) 및 에탄올(4㎖)을 125℃에서 15분 동안 마이크로파-조사하였다. 상기 혼합물을 증발 건조시키고, 상기 잔류물을 헵탄으로 연화시켰다. 상기 생성물을 여과하고, 헵탄으로 세척하였다. 수율 14㎎
Figure 112014113572660-pct00286

실시예 207: (E)-4,5-디하이드록시-2-(4-메톡시벤질리덴아미노)이소프탈로니트릴
2-아미노-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴의 제조는 실시예 188에 기술되어 있다. 2-아미노-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴(100㎎), 4-메톡시벤즈알데하이드(306㎎) 및 에탄올(4㎖)을 130℃에서 30분 동안 마이크로파-조사하였다. 상기 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 헵탄으로 세척하였다. 상기 생성물을 헵탄/EtOAc(3/1)로부터 결정화시켰다. 수율 46㎎
Figure 112014113572660-pct00287

실시예 208: (E)-2-(4-플루오로벤질리덴아미노)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
2-아미노-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴의 제조는 실시예 188에 기술되어 있다. 2-아미노-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴(100㎎), 4-플루오로벤즈알데하이드(283㎎) 및 에탄올(4㎖)을 130℃에서 30분 동안 마이크로파-조사하였다. 상기 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 헵탄/EtOAc(3/1)로 연화시켰다. 상기 생성물을 헵탄/EtOAc(3/1)로부터 결정화시켰다. 수율 56㎎
Figure 112014113572660-pct00288

실시예 209: 4,5-디하이드록시-2-토실이소프탈로니트릴
4,5-디이소프로폭시-2-(p-톨릴티오)이소프탈로니트릴
4,5-디이소프로폭시-2-(p-톨릴티오)이소프탈로니트릴은, 반응 혼합물을 60℃에서 추가로 2시간 동안 가열한 것을 제외하고는, 4-(트리플루오로메틸)티오페놀 대신에 4-메틸벤젠티올(0.11g) 및 2-브로모-4,5-디이소프로폭시이소프탈로니트릴(0.25g)로부터 실시예 142에 기술된 바와 같이 제조되었다. 물을 첨가한 후, 4,5-디이소프로폭시-2-(p-톨릴티오)이소프탈로니트릴을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 진공 건조시켰다. 수율 0.28g
Figure 112014113572660-pct00289

4,5-디이소프로폭시-2-토실이소프탈로니트릴
DCM(4㎖) 중의 4,5-디이소프로폭시-2-(p-톨릴티오)이소프탈로니트릴(0.27g)의 혼합물에 실온에서 mCPBA(0.66g)를 첨가하였다. 8시간 후, 용매를 증발시켰다. 1M NaOH 용액을 첨가하고, 고체 물질을 수집하고, 1M NaOH로 세척하고, 진공 건조시켰다. 수율 0.29g
Figure 112014113572660-pct00290
Figure 112014113572660-pct00291

4,5-디하이드록시-2-토실이소프탈로니트릴
표제 화합물은 4,5-디이소프로폭시-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐티오)이소프탈로니트릴 대신에 4,5-디이소프로폭시-2-토실이소프탈로니트릴(0.29g)로부터 실시예 142에 기술된 바와 같이 제조되었다. 수율 0.08g
Figure 112014113572660-pct00292

실시예 210: 4-(2,6-디시아노-3,4-디하이드록시페녹시)벤조산
4-(2,6-디시아노-3,4-디이소프로폭시페녹시)벤조산
4-(2,6-디시아노-3,4-디이소프로폭시페녹시)벤조산은, 탄산세슘 3당량을 사용하고 반응 혼합물을 80℃에서 35시간 동안 가열한 것을 제외하고는, 4-(트리플루오로메틸)티오페놀 대신에 4-하이드록시벤조산(0.11g) 및 2-브로모-4,5-디이소프로폭시이소프탈로니트릴(0.25g)로부터 실시예 142에 기술된 바와 같이 제조되었다. 물 및 37% HCl을 pH가 산성이 될 때까지 첨가한 후, 4-(2,6-디시아노-3,4-디이소프로폭시페녹시)벤조산을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 진공 건조시켰다. 수율 0.24g
Figure 112014113572660-pct00293

4-(2,6-디시아노-3,4-디하이드록시페녹시)벤조산
표제 화합물은 4,5-디이소프로폭시-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐티오)이소프탈로니트릴 대신에 4-(2,6-디시아노-3,4-디이소프로폭시페녹시)벤조산(0.24g)으로부터 실시예 142에 기술된 바와 같이 제조되었다. 4-(2,6-디시아노-3,4-디하이드록시페녹시)벤조산을 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 0.050g
Figure 112014113572660-pct00294

실시예 211: 2-(벤조[d]티아졸-2-일티오)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
2-(벤조[d]티아졸-2-일티오)-4,5-디이소프로폭시이소프탈로니트릴
2-(벤조[d]티아졸-2-일티오)-4,5-디이소프로폭시이소프탈로니트릴은, 반응 혼합물을 80℃에서 33시간 동안 가열한 것을 제외하고는, 4-(트리플루오로메틸)티오페놀 대신에 2-머캅토벤조티아졸(0.13g) 및 2-브로모-4,5-디이소프로폭시이소프탈로니트릴(0.25g)로부터 실시예 142에 기술된 바와 같이 제조되었다. 물 및 37% HCl을 pH가 산성이 될 때까지 첨가한 후, 2-(벤조[d]티아졸-2-일티오)-4,5-디이소프로폭시이소프탈로니트릴을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 진공 건조시켰다. 수율 0.27g
Figure 112014113572660-pct00295

2-(벤조[d]티아졸-2-일티오)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
표제 화합물은 4,5-디이소프로폭시-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐티오)이소프탈로니트릴 대신에 2-(벤조[d]티아졸-2-일티오)-4,5-디이소프로폭시이소프탈로니트릴(0.26g)로부터 실시예 142에 기술된 바와 같이 제조되었다. 2-(벤조[d]티아졸-2-일티오)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴을 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 0.035g
Figure 112014113572660-pct00296

실시예 212: 2-(4-플루오로페닐티오)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
2-(4-플루오로페닐티오)-4,5-디이소프로폭시이소프탈로니트릴
2-(4-플루오로페닐티오)-4,5-디이소프로폭시이소프탈로니트릴은 4-(트리플루오로메틸)티오페놀 대신에 4-플루오로벤젠티올(0.10㎖) 및 2-브로모-4,5-디이소프로폭시이소프탈로니트릴(0.30g)로부터 실시예 142에 기술된 바와 같이 제조되었다. 물을 첨가한 후, 2-(4-플루오로페닐티오)-4,5-디이소프로폭시이소프탈로니트릴을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 진공 건조시켰다. 수율 0.33g
Figure 112014113572660-pct00297

2-(4-플루오로페닐티오)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
표제 화합물은 4,5-디이소프로폭시-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐티오)이소프탈로니트릴 대신에 2-(4-플루오로페닐티오)-4,5-디이소프로폭시이소프탈로니트릴(0.33g)로부터 실시예 142에 기술된 바와 같이 제조되었다. 2-(4-플루오로페닐티오)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴을 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 0.11g
Figure 112014113572660-pct00298

실시예 213: 2-(바이페닐-4-일메틸)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
2-(바이페닐-4-일메틸)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(655㎎), Pd(dppf)Cl2와 CH2Cl2의 착물(1:1)(0.09당량) 및 탄산수소나트륨(4당량)을 아세토니트릴, 에탄올 및 물 중의 2-브로모-4,5-디이소프로폭시이소프탈로니트릴(650㎎)의 혼합물에 연속적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 130℃에서 3 내지 4시간 동안 마이크로파-조사하였다. 냉각시킨 후, EtOAc를 첨가하고, 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기 상을 1M NaOH 용액, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발 건조시켰다. 상기 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(바이페닐-4-일메틸)-4,5-디이소프로폭시이소프탈로니트릴을 수득하였다. 질소 분위기하에 DCM 중의 2-(바이페닐-4-일메틸)-4,5-디이소프로폭시이소프탈로니트릴의 혼합물에 0℃에서 DCM 중의 1M 삼브롬화붕소 용액(2.5당량)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 1 내지 2시간 동안 교반하고, 메탄올에 부었다. 용매를 증발시킨 후, 4M HCl 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하여 고체 생성물을 수득하고, 이것을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 건조시켰다. 수율 217㎎
Figure 112014113572660-pct00299

실시예 214: 2-(4-클로로-2-메틸벤질)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
표제 화합물은 2-(바이페닐-4-일메틸)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 대신에 2-(4-클로로-2-메틸벤질)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(1072㎎) 및 2-브로모-4,5-디이소프로폭시이소프탈로니트릴(650㎎)로부터 실시예 213에 기술된 바와 같이 제조되었다. 수율 187㎎
Figure 112014113572660-pct00300

실시예 215: 2-(2-에틸벤질)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
표제 화합물은 2-(바이페닐-4-일메틸)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 대신에 2-(2-에틸벤질)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(1028㎎) 및 2-브로모-4,5-디이소프로폭시이소프탈로니트릴(750㎎)로부터 실시예 213에 기술된 바와 같이 제조되었다. 수율 111㎎
Figure 112014113572660-pct00301

실시예 216: 2-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일옥시)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
표제 화합물은 4-(트리플루오로메틸)티오페놀 대신에 5-인다놀(183㎎) 및 2-브로모-4,5-디이소프로폭시이소프탈로니트릴(400㎎)로부터 실시예 142에 기술된 바와 같이 제조된 후, 실시예 142에 기술된 바와 같이 탈메틸화되었다. 2-브로모-4,5-디이소프로폭시이소프탈로니트릴과 5-인다놀의 반응을 위한 반응 조건: 실온에서 3일. 2-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일옥시)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 150㎎
Figure 112014113572660-pct00302

실시예 217: 4,5-디하이드록시-2-(p-톨릴설피닐)이소프탈로니트릴의 에난티오머 A 및 에난티오머 B
4,5-디하이드록시-2-(p-톨릴설피닐)이소프탈로니트릴의 제조는 실시예 156에 기술되어 있다. 4,5-디하이드록시-2-(p-톨릴설피닐)이소프탈로니트릴의 설폭사이드 에난티오머들을 분석용 키랄팩 IC 컬럼을 사용하여 n-헥산(0.1% TFA) 중의 25% 에탄올(0.2% TFA) 등용매 용리로 20㎖/분의 유속으로 분리하였다. 에난티오머 A의 체류 시간: 9.99분. 에난티오머 B의 체류 시간: 21.03분.
실시예 218: 2-((사이클로헥실메틸)아미노)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
3급-부틸 2,4-디시아노-3-((사이클로헥실메틸)아미노)-6-메톡시페닐 카보네이트
실시예 188과 유사한 절차를 사용하여, 3-브로모-2,4-디시아노-6-메톡시페닐 3급-부틸 카보네이트(706㎎)를 3급-부틸 2,4-디시아노-3-((사이클로헥실메틸)아미노)-6-메톡시페닐 카보네이트로 전환시켰다. 상기 생성물을 고온의 90% 에탄올로 연화시켰다. 수율 355㎎
Figure 112014113572660-pct00303

2-((사이클로헥실메틸)아미노)-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴
실시예 188과 유사한 절차를 사용하여, 3급-부틸 2,4-디시아노-3-((사이클로헥실메틸)아미노)-6-메톡시페닐 카보네이트(355㎎)를 2-((사이클로헥실메틸)아미노)-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴로 전환시켰다. 수율 156㎎
Figure 112014113572660-pct00304

2-((사이클로헥실메틸)아미노)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴
실시예 188과 유사한 절차를 사용하여, 2-((사이클로헥실메틸)아미노)-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴(156㎎)을 2-((사이클로헥실메틸)아미노)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴로 전환시켰다. 상기 조 생성물을 톨루엔/EtOAc(3:2)로 연화시켰다. 수율 65㎎
Figure 112014113572660-pct00305
Figure 112014113572660-pct00306

실시예 219: 4,5-디하이드록시-2-(4-페녹시페닐티오)이소프탈로니트릴
2-(4-하이드록시페닐티오)-4,5-디이소프로폭시이소프탈로니트릴
2-(4-하이드록시페닐티오)-4,5-디이소프로폭시이소프탈로니트릴은 4-(트리플루오로메틸)티오페놀 대신에 4-하이드록시티오페놀(0.10g) 및 2-브로모-4,5-디이소프로폭시이소프탈로니트릴(0.25g)로부터 실시예 142에 기술된 바와 같이 제조되었다. 물을 첨가한 후, 2-(4-하이드록시페닐티오)-4,5-디이소프로폭시이소프탈로니트릴을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 진공 건조시켰다. 수율 0.27g
Figure 112014113572660-pct00307

4,5-디하이드록시-2-(4-페녹시페닐티오)이소프탈로니트릴
4Å 분자체(0.1g)를 함유하는 DCM(2.5㎖) 중의 2-(4-하이드록시페닐티오)-4,5-디이소프로폭시이소프탈로니트릴(0.1g), 아세트산구리(II)(0.05g), 트리에틸아민(0.19㎖)의 혼합물에 페닐보론산(0.21g)을 분획으로 첨가하였다. 실온에서 14일 동안 교반한 후, 상기 생성물을 EtOAc로 추출하고, 1M HCl, 1M NaOH, 염수 및 물로 세척하였다. 유기 상을 수집하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하였다. 용매를 증발시켜 4,5-디이소프로폭시-2-(4-페녹시페닐티오)이소프탈로니트릴(0.090g)을 수득하였다. 표제 화합물은 4,5-디이소프로폭시-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐티오)이소프탈로니트릴 대신에 4,5-디이소프로폭시-2-(4-페녹시페닐티오)이소프탈로니트릴로부터 실시예 142에 기술된 바와 같이 제조되었다. 4,5-디하이드록시-2-(4-페녹시페닐티오)이소프탈로니트릴을 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 0.11g
Figure 112014113572660-pct00308

실시예 220: 4,5-디하이드록시-2-(피리딘-3-일)이소프탈로니트릴
4,5-디이소프로폭시이소프탈로니트릴
플라스크에 4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴(1.29g), 탄산칼륨(3.34g), 2-요오도프로판(2.41㎖) 및 DMF(20㎖)를 충전시켰다. 상기 혼합물을 85℃에서 6.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 또 다른 분획의 2-요오도프로판(0.80㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 85℃에서 6시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 1M NaOH로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 증발시켰다. 상기 조 생성물을 무수 에탄올로부터 재결정화시켰다. 수율 1.03g
Figure 112014113572660-pct00309

4,5-디이소프로폭시-2-(피리딘-3-일)이소프탈로니트릴
압력 관에 4,5-디이소프로폭시이소프탈로니트릴(0.244g), 탄산칼륨(0.207g), 트리페닐포스핀(0.052g), 아세트산팔라듐(II)(0.011g), 2-에틸헥산산(0.016㎖), 크실렌(3㎖) 및 3-브로모피리딘(0.12㎖)을 충전시켰다. 공기 분위기를 제거하고, 상기 밀폐된 반응 용기를 130℃로 가열하고, 22시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, EtOAc로 희석하였다. 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 20-50% EtOAc/헵탄)로 정제하였다. 수율 0.14g
Figure 112014113572660-pct00310

4,5-디하이드록시-2-(피리딘-3-일)이소프탈로니트릴
표제 화합물은 4,5-디이소프로폭시-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐티오)이소프탈로니트릴 대신에 4,5-디이소프로폭시-2-(피리딘-3-일)이소프탈로니트릴(0.14g)로부터 실시예 142에 기술된 바와 같이 제조되었다. 4,5-디하이드록시-2-(피리딘-3-일)이소프탈로니트릴을 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 0.039g
Figure 112014113572660-pct00311

실시예 221: 4,5-디하이드록시-2-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤질)이소프탈로니트릴
메틸 4-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤조에이트
1,1,1-트리플루오로-2-요오도에탄(5.5㎖), 크산포스(1.6g), Pd2(dba)3(1.3g) 및 탄산세슘(36.2g)을 아르곤 분위기하에 1,4-디옥산(75㎖) 및 물(9㎖) 중의 4-(메톡시카보닐)페닐보론산(5g)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 물로 켄칭시키고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 4.56g
Figure 112014113572660-pct00312

(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)메탄올
THF(40㎖) 중에 용해된 메틸 4-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤조에이트(11.0g)를 0℃에서 THF(100㎖) 중의 수소화알루미늄리튬(2.3g)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 상기 반응물을 황산나트륨 포화 수용액으로 켄칭시켰다. 상기 반응 물질을 셀라이트를 통해 여과하였다. 상기 여액을 증발시켜 THF를 제거하고, EtOAc로 추출하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 수율 9.6g
Figure 112014113572660-pct00313

1-(클로로메틸)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤젠
오염화인(8.2g)을 0℃에서 클로로포름(100㎖) 중의 (4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)메탄올(5g)의 용액에 분획으로 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 냉수에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 수율 5.2g
Figure 112014113572660-pct00314

4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤질)-1,3,2-디옥사보롤란
마그네슘(9.0g)을 함유하는 플라스크를 진공하에 250℃에서 30분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, THF(300㎖)를 첨가하고, 60℃에서 30분 동안 가열하였다. 상기 플라스크를 다시 실온으로 냉각시키고, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(16.3㎖)을 서서히 첨가하였다. THF(60㎖) 중의 1-(클로로메틸)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤젠(15.6g)의 용액을 질소 분위기하에 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 상기 반응 물질을 빙수에 붓고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 상기 여액을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 9.5g
Figure 112014113572660-pct00315

4-하이드록시-5-메톡시-2-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤질)이소프탈로니트릴
4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤질)-1,3,2-디옥사보롤란(498㎎), Pd(dppf)Cl2와 CH2Cl2의 착물(1:1)(75㎎) 및 탄산수소나트륨(350㎎)을 질소 분위기하에 에탄올(1㎖) 및 물(10㎖) 중의 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴(210㎎)의 용액에 첨가하고, 4시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 상기 여액을 증발 건조시켰다. 상기 조 반응 물질을 1N HCl로 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 감압하에 농축시켰다. 상기 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 88㎎
Figure 112014113572660-pct00316

4,5-디하이드록시-2-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤질)이소프탈로니트릴
DCM 중의 삼브롬화붕소의 용액(3M, 2.5㎖)을 0℃에서 DCM(10㎖) 중의 4-하이드록시-5-메톡시-2-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤질)이소프탈로니트릴(88㎎)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 메탄올로 켄칭시키고, 상기 혼합물을 증발 건조시켰다. 상기 조 생성물을 물로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 감압하에 농축시켰다. 수율 60㎎
Figure 112014113572660-pct00317

실시예 222: 4,5-디하이드록시-2-(4-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤질)이소프탈로니트릴
메틸 4-브로모-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트
4-브로모-2-트리플루오로메틸 벤조산(25g)을 메탄올(300㎖) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 염화티오닐(88.8g)을 첨가하고, 상기 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 수율 25.8g
Figure 112014113572660-pct00318

메틸 4-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트
트리메틸보록신(16.2g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(8.2g) 및 탄산세슘(69.0g)을 아르곤 분위기하에 1,4-디옥산(500㎖) 중의 메틸 4-브로모-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트(20.0g)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 120℃에서 18시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 40℃에서 진공하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 12.4g
Figure 112014113572660-pct00319

(4-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올
(4-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올은 메틸 4-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트(24.0g)로부터 출발하여 실시예 221에 기술된 절차를 사용하여 제조되었다. 수율 17.9g
Figure 112014113572660-pct00320

1-(클로로메틸)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤젠
1-(클로로메틸)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤젠은 (4-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올(28.9g) 및 오염화인(79.0g)으로부터 출발하여 실시예 221에 기술된 절차를 사용하여 제조되었다. 수율 24.1g
Figure 112014113572660-pct00321

4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤질)-1,3,2-디옥사보롤란
4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤질)-1,3,2-디옥사보롤란은 1-(클로로메틸)-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤젠(12g) 및 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(10g)으로부터 출발하여 실시예 221에 기술된 절차를 사용하여 제조되었다. 상기 조 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 7.2g
Figure 112014113572660-pct00322

4-하이드록시-5-메톡시-2-(4-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤질)이소프탈로니트릴
4-하이드록시-5-메톡시-2-(4-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤질)이소프탈로니트릴은 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시이소프탈로니트릴(0.40g) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤질)-1,3,2-디옥사보롤란(0.71g)으로부터 출발하여 실시예 221에 기술된 절차를 사용하여 제조되었다. 상기 조 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 33㎎
Figure 112014113572660-pct00323

4,5-디하이드록시-2-(4-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤질)이소프탈로니트릴
표제 화합물은 4-하이드록시-5-메톡시-2-(4-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤질)이소프탈로니트릴(33㎎)로부터 출발하여 실시예 221에 기술된 절차를 사용하여 제조되었다. 수율 22㎎
Figure 112014113572660-pct00324

실시예 223: 4,5-디하이드록시-2-((4-(모르폴린-4-카보닐)페닐)티오)이소프탈로니트릴
(디설판디일비스(4,1-페닐렌))비스(모르폴리노메탄온)
염화옥살릴(0.7㎖) 및 촉매 DMF를 0℃에서 THF(10㎖) 중의 4,4'-디설판디일디벤조산(0.5g)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 상기 조 생성물을 DCM(10㎖) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(2.26㎖) 및 모르폴린(0.7㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물로 켄칭시키고, 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 수율 650㎎
Figure 112014113572660-pct00325

(4-머캅토페닐)(모르폴리노)메탄온
수소화붕소나트륨(139㎎)을 질소 분위기하에 에탄올(10㎖) 중의 (디설판디일비스(4,1-페닐렌))비스(모르폴리노메탄온)(0.65g)의 용액에 첨가하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 염화암모늄 포화 수용액으로 켄칭시켰다. 에탄올을 증류에 의해 제거하고, 상기 수성 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 수율 300㎎(조 물질)
Figure 112014113572660-pct00326

4,5-디이소프로폭시-2-((4-(모르폴린-4-카보닐)페닐)티오)이소프탈로니트릴
2-브로모-4,5-디이소프로폭시이소프탈로니트릴(270㎎) 및 (4-머캅토페닐)(모르폴리노)메탄온(187㎎)을 질소 분위기하에 건조 톨루엔(10㎖) 중에 용해시켰다. 디이소프로필아민(0.23㎖), DPEPhos(34㎎) 및 Pd2(dba)3(38㎎)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하여 상기 반응물을 켄칭시키고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 200㎎
Figure 112014113572660-pct00327

4,5-디하이드록시-2-((4-(모르폴린-4-카보닐)페닐)티오)이소프탈로니트릴
표제 화합물은 4-하이드록시-5-메톡시-2-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤질)이소프탈로니트릴 대신에 4,5-디이소프로폭시-2-((4-(모르폴린-4-카보닐)페닐)티오)이소프탈로니트릴(160㎎)로부터 실시예 221에 기술된 바와 같이 제조되었다. 수율 60㎎
Figure 112014113572660-pct00328

실시예 224: 4,5-디하이드록시-2-(메틸(p-톨릴)아미노)이소프탈로니트릴
4,5-디이소프로폭시-2-(메틸(p-톨릴)아미노)이소프탈로니트릴
N,4-디메틸아닐린(124㎎), 아세트산팔라듐(II)(21㎎), rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌(87㎎) 및 탄산세슘(911㎎)을 아르곤 분위기하에 THF(15㎖) 중의 2-브로모-4,5-디이소프로폭시이소프탈로니트릴(300㎎)의 용액에 첨가하고, 75℃에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 물로 켄칭시키고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 130㎎
Figure 112014113572660-pct00329

4,5-디하이드록시-2-(메틸(p-톨릴)아미노)이소프탈로니트릴
표제 화합물은 4-하이드록시-5-메톡시-2-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤질)이소프탈로니트릴 대신에 4,5-디이소프로폭시-2-(메틸(p-톨릴)아미노)이소프탈로니트릴(120㎎)로부터 실시예 221에 기술된 바와 같이 제조되었다. 4,5-디하이드록시-2-(메틸(p-톨릴)아미노)이소프탈로니트릴을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 35㎎
Figure 112014113572660-pct00330

실시예 225: 4,5-디하이드록시-2-((6-메톡시나프탈렌-2-일)메틸)이소프탈로니트릴
6-메톡시-2-나프트알데하이드
n-부틸리튬(18.5㎖)을 -78℃에서 디에틸 에테르(200㎖) 중의 2-브로모-6-메톡시나프탈렌(10.0g)의 용액에 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. DMF(3.25㎖)를 적가하고, 상기 혼합물을 다시 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 승온시켰다. 상기 반응물을 염화암모늄 포화 수용액으로 켄칭시키고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 40℃에서 진공하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 7.4g
Figure 112014113572660-pct00331

(6-메톡시나프탈렌-2-일)메탄올
수소화붕소나트륨(1.8g)을 0℃에서 메탄올(80㎖) 중의 6-메톡시-2-나프트알데하이드(7.4g)의 용액에 분획으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 상기 반응물을 염화암모늄 포화 수용액으로 켄칭시켰다. 메탄올을 진공하에 제거하고, 상기 수성 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 40℃에서 진공하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 7.1g
Figure 112014113572660-pct00332

2-(클로로메틸)-6-메톡시나프탈렌
2-(클로로메틸)-6-메톡시나프탈렌은 (6-메톡시나프탈렌-2-일)메탄올(6.0g) 및 오염화인(9.95g)으로부터 출발하여 실시예 221에 기술된 절차를 사용하여 제조되었다. 수율 5.0g
Figure 112014113572660-pct00333

2-((6-메톡시나프탈렌-2-일)메틸)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
2-((6-메톡시나프탈렌-2-일)메틸)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란은 2-(클로로메틸)-6-메톡시나프탈렌(15.2g) 및 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(16.0㎖)으로부터 출발하여 실시예 221에 기술된 절차를 사용하여 제조되었다. 수율 18.9g
Figure 112014113572660-pct00334

5-(벤질옥시)-4-하이드록시-2-((6-메톡시나프탈렌-2-일)메틸)이소프탈로니트릴
2-((6-메톡시나프탈렌-2-일)메틸)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(700㎎), Pd(dppf)Cl2와 CH2Cl2의 착물(1:1)(83㎎) 및 탄산나트륨(493㎎)을 질소 분위기하에 이소프로판올(2.5㎖) 및 물(10㎖) 중의 5-(벤질옥시)-2-브로모-4-하이드록시이소프탈로니트릴(300㎎)의 용액에 첨가하고, 1.5시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 상기 여액을 증발 건조시켰다. 상기 조 반응 물질을 1N HCl로 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 감압하에 농축시켰다. 상기 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 450㎎(조 물질)
Figure 112014113572660-pct00335

4,5-디하이드록시-2-((6-메톡시나프탈렌-2-일)메틸)이소프탈로니트릴
Pd/C(10%, 300㎎)를 에탄올(20㎖) 중의 5-(벤질옥시)-4-하이드록시-2-((6-메톡시나프탈렌-2-일)메틸)이소프탈로니트릴(450㎎)의 용액에 첨가하고, 수소 분위기(1atm)하에 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 상기 여액을 감압하에 농축시켰다. 상기 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하였다. 수율 75㎎
Figure 112014113572660-pct00336

위에서 이미 언급된 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 흥미로운 약리학적 특성들을 나타내며, 즉 상기 화합물은 COMT 억제 활성을 나타내고, 레보도파 요법에서 개선된 혈장 중 레보도파 농도를 제공한다. 상기 특성들은 아래에 기재된 약리학적 시험을 통해 입증된다.
실험 1: 시험관내 COMT 억제 활성의 측정
억제 효능은 다양한 화합물 농도에서 재조합 사람 가용성 COMT(S-COMT) 활성을 측정하여 결정하였다. COMT 활성 측정은 문헌[참조: Kurkela, M. et al. Analytical Biochemistry, 331 (2004) 198]에 공개된 방법에 따라 수행하였으며, 아래에 기술된 검정 1 또는 검정 2에 따라 약간 변형되었다.
검정 1
재조합 사람 S-COMT(12nM)를 37℃에서 60분 동안 5mM MgCl2를 함유하는 100mM Na2HPO4 완충액(pH 7.4) 중에서 COMT 억제제 및 400μM S-아데노실-L-메티오닌과 함께 예비배양하였다. 기질 에스큘레틴을 2μM의 최종 농도로 첨가하여 반응을 개시하고, 355nm 여기 및 460nm 발광을 사용하는 FlexStation 형광 플레이트 판독기(미국 소재의 몰레큘러 프로브스(Molecular Probes))로 O-메틸화 에스큘레틴의 생성을 추적하였다. 연구된 화합물들의 억제제 해리 상수 Ki를, 강한 결합 억제를 산입한 모리슨 방정식(Morrison equation)을 사용하여 산출하였다(참조: Copeland, R. A. Evaluation of Enzyme Inhibitors in Drug Discovery: A Guide for Medicinal Chemists and Pharmacologists, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, 2005, pp. 185-187):
Figure 112014113572660-pct00337
(여기서, v0는 억제제 부재하의 반응 속도이고, vi는 억제제 존재하의 반응 속도이고, E는 활성 효소 농도이고, I는 억제제 농도이다) 데이터는 GraphPad Prism 버전 4.00 소프트웨어(미국 캘리포니아주 샌디에고 소재의 그래프패드 소프트웨어(GraphPad Software))로 분석하였다.
검정 2
재조합 사람 S-COMT(0.8nM)를 37℃에서 30분 동안 5mM MgCl2를 함유하는 100mM Na2HPO4 완충액(pH 7.4) 중에서 COMT 억제제 및 200μM S-아데노실-L-메티오닌과 함께 배양하였다. 에스큘레틴을 0.5μM의 최종 농도로 첨가하여 반응을 개시하고, 총 용적 200㎕의 반응 혼합물을 37℃에서 30분 동안 배양하였다. 4M HClO4 20㎕로 반응을 중지시키고, 침전된 단백질을 Sirocco 단백질 침전 플레이트에 의해 제거하였다(4℃에서 10분 동안 3000g으로 원심분리함). O-메틸화 에스큘레틴을 Waters 474 형광 검출기가 구비된 Waters HT Alliance HPLC로 검출하였다(여기 460nm, 발광 460nm, 게인(Gain) 100). 이동상으로서 40% 메탄올 중의 0.1M Na2HPO4, 20mM 시트르산, 0.15mM EDTA, pH 3.2 및 Waters Spherisorb ODS2(3㎛, 4.6㎜ x 100㎜) 컬럼을 사용하여 분석물들을 등용매적으로 분리하였다. O-메틸화 에스큘레틴 농도를 표준 곡선을 기준으로 산출하고, 검정 1에서와 같이 모리슨 방정식을 사용하여 Ki 값들을 산출하였다.
시험관내 COMT 억제 활성의 측정 결과가 표 1에 기재되어 있다. 상기 결과는 화학식 I의 화합물이 시험관내 COMT 활성을 억제할 수 있다는 것을 나타낸다.
[표 1]
시험관내 COMT 억제 활성
Figure 112014113572660-pct00338

실험 2: 래트 혈장 중 레보도파 농도의 측정
래트 혈장 중 레보도파 농도는 실질적으로는, 예를 들면, 문헌[참조: Kim, T. K. et al. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 38 (2009) 525]에 기술된 바와 같이 측정되었다. 연구는 성체 수컷 위스타(Wistar) 래트에서 수행되었다. COMT 억제제를 소정 용량 범위로 경구 투여하고, 약물 투여 후 0분 내지 300분 째에서 수개의 샘플링 시점을 선택하였다(레보도파 + 카르비도파 및 COMT 억제제). 미리 냉각된 K2EDTA 관에 CO2 마취하에 심장 천자에 의해 혈액 샘플을 수집하고, 원심분리에 의해 혈장을 분리할 때까지 얼음 위에 유지시켰다. 레보도파 분석을 위해, 분리된 혈장 75㎕를 보존제를 함유하는 미리 냉각된 폴리프로필렌 관에 곧바로 피펫팅하였다. 모든 샘플은 분석시까지 공칭 -80℃에서 저장하였다. 레보도파의 혈장 수준을 LC-MS/MS(또는 HPLC)에 의해 측정하였다. 표준 약동학적 방법들을 사용하여 비-구획 분석 모델링(non-compartmental analysis modeling)에 의해 농도-시간 데이터를 평가하였다. 상기 분석은 WinNonlin® Professional v. 5.0.1을 사용하여 수행하였다.
래트 혈장 중 레보도파 농도의 측정 결과가 표 2에 기재되어 있다. 상기 결과는 화학식 I의 화합물이 개선된 혈장 중 레보도파 농도를 제공한다는 것을 나타낸다.
[표 2]
래트 혈장 중 상대적 레보도파 농도(엔타카폰 = 1.00)
Figure 112014113572660-pct00339

화학식 I의 화합물은 COMT 억제 활성을 나타낸다. 따라서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 화합물을 제공한다. COMT 억제제가 유용한 것으로 나타난 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 화합물도 제공된다. 또한, COMT 억제제가 유용한 것으로 나타난 질환 또는 상태의 치료 방법이 제공된다. 상기 방법에 있어서, 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물, 예를 들면, 사람에게 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 투여한다. COMT 억제제가 유용한 것으로 나타난 질환 또는 상태 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도도 제공된다.
본 발명의 하나의 양태에서, COMT 억제제가 유용한 것으로 나타난 질환은 파킨슨병이다.
본 발명의 하나의 양태에서, 도파민 전구체, 예를 들면, 레보도파를 사용하는 요법의 강화가 제공된다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 장내, 국소 또는 비경구 투여에 유용하고 활성 성분으로서의 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 유효량을 당업계에 공지된 약제학적으로 허용되는 희석제, 담체 및/또는 부형제와 함께 포함하는 임의의 약제학적 제형에 의해 장내, 국소 또는 비경구 투여될 수 있다.
상기 치료를 필요로 하는 환자에게 제공되는 치료적 용량은, 투여되는 화합물, 치료되는 개체의 연령 및 성별, 치료되는 특정 상태, 뿐만 아니라 투여 경로 및 방법에 따라 달라질 것이며, 당해 기술분야의 숙련가에 의해 용이하게 측정된다. 따라서, 경구 투여를 위한 전형적인 용량은 성체 포유동물에 대해 1일 5㎍/㎏ 내지 100㎎/㎏이며, 비경구 투여의 경우 0.5㎍/㎏ 내지 10㎎/㎏이다.
본 발명에 따른 화합물은 그 자체로 환자에게 제공되거나 하나 이상의 기타 활성 성분들 및/또는 적합한 약제학적 부형제와 배합하여 환자에게 제공된다. 후자의 경우, 통상적으로 사용되는 부형제 및 제형 조제, 예를 들면, 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 용제, 겔 형성제, 유화제, 안정화제, 착색제 및/또는 보존제가 포함된다.
화학식 I의 화합물은 통상적으로 공지된 약제학적 제조 방법들을 사용하여 용량형으로 제형화된다. 상기 용량형은, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 과립제, 좌제, 유제, 현탁제 또는 용제일 수 있다. 투여 경로 및 생약 형태에 따라, 제형 중의 활성 성분의 양은 전형적으로 0.01% 내지 100%(w/w)에서 가변적일 수 있다.
파킨슨병 치료를 위해 화학식 I의 화합물을 레보도파 또는 또 다른 도파민 전구체와 함께 투여할 수 있으며, 각각 단독의 조성물로서 투여하거나 단일 조성물로서 배합하여 투여할 수 있다. 또한, 벤세라지드 또는 카르비도파와 같은 도파 데카복실라제(DDC) 억제제, 및/또는 라자베미드, 라사길린, 사핀아미드 또는 셀레길린과 같은 모노아민 옥시다제 타입 B(MAO-B) 억제제가 존재할 수 있다. 레보도파의 양은 50㎎ 내지 400㎎, 예를 들면, 50㎎ 내지 300㎎, 예를 들면, 50㎎ 내지 200㎎일 수 있다. 카르비도파의 양은 5㎎ 내지 200㎎, 예를 들면, 10㎎ 내지 150㎎, 예를 들면, 20㎎ 내지 110㎎일 수 있다.
모든 활성 성분들을 단일 조성물로서 배합하지 않는 경우, 상기 활성 성분들의 1일 투여량은 가변적일 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물은 1일 1회 투여될 수 있고, 도파민 전구체 및 DDC 억제제를 포함하는 조성물은 1일 3회 투여될 수 있다.
DDC 억제제 및 도파민 전구체, 예를 들면, 레보도파는 전형적으로는 1:1 내지 1:40, 예를 들면, 1:4 내지 1:10의 비로 투여된다.
라자베미드의 1일 용량은 전형적으로는 100㎎ 내지 800㎎, 예를 들면, 100㎎ 내지 200㎎이며, 1개 내지 10개의 개별 용량, 예를 들면, 1개 내지 2개의 개별 용량으로 분리된다. 라사길린의 1일 용량은 전형적으로는 0.1㎎ 내지 5㎎, 예를 들면, 0.5㎎ 내지 2㎎이며, 1개 내지 10개의 개별 용량, 예를 들면, 1개 내지 2개의 개별 용량으로 분리된다. 사핀아미드의 1일 용량은 전형적으로는 10㎎ 내지 600㎎, 예를 들면, 50㎎ 내지 150㎎이며, 1개 내지 10개의 개별 용량, 예를 들면, 1개 내지 2개의 개별 용량으로 분리된다. 셀레길린의 1일 용량은 전형적으로는 1㎎ 내지 20㎎, 예를 들면, 2㎎ 내지 10㎎이며, 1개 내지 10개의 개별 용량, 예를 들면, 1개 내지 2개의 개별 용량으로 분리된다.
본 출원에 기술된 양태들은 본 발명의 개념을 벗어나지 않으면서 변형될 수 있다는 것을 당해 기술분야의 숙련가는 이해할 것이다. 또한 본 발명은 기재된 특정 양태들에 한정되지 않으며, 본 발명의 취지 및 범위에 속하는 양태들의 변형도 포함된다는 것을 당해 기술분야의 숙련가는 이해하고 있다.

Claims (38)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르.
    화학식 I
    Figure 112020005056800-pct00340

    상기 화학식 I에서,
    R1은 (C2-C6)알케닐, 아릴, 아릴-S-, 헤테로아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고, 여기서, 그 자체로서의 또는 또 다른 그룹의 일부로서의, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 또는 2개의 치환체 R6(들)로 치환되고;
    R6은, 각각의 경우 독립적으로, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 (C2-C6)알케닐, 아릴-S- 또는 아릴(C1-C6)알킬이고, 여기서, 또 다른 그룹의 일부로서의, 상기 아릴은 1개 또는 2개의 치환체 R6(들)로 치환되고;
    R6은, 각각의 경우 독립적으로, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시인,
    화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 (C2-C6)알케닐인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 아릴(C1-C6)알킬이고, 여기서, 상기 아릴은 1개 또는 2개의 치환체 R6(들)로 치환되고;
    R6은, 각각의 경우 독립적으로, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시인,
    화합물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화합물이, 4,5-디하이드록시-2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)이소프탈로니트릴, 4'-3급-부틸-3,4-디하이드록시바이페닐-2,6-디카보니트릴, 3,4-디하이드록시-4'-이소프로폭시바이페닐-2,6-디카보니트릴, 4'-부틸-3,4-디하이드록시바이페닐-2,6-디카보니트릴, 3,4-디하이드록시-2',5'-디메틸바이페닐-2,6-디카보니트릴, 3'-에틸-3,4-디하이드록시바이페닐-2,6-디카보니트릴, (E)-4,5-디하이드록시-2-(펜트-1-에닐)이소프탈로니트릴, (E)-2-(3,3-디메틸부트-1-에닐)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 3,4-디하이드록시-2'-메틸바이페닐-2,6-디카보니트릴, (Z)-4,5-디하이드록시-2-(프로프-1-에닐)이소프탈로니트릴, (E)-4,5-디하이드록시-2-(프로프-1-에닐)이소프탈로니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(5-메틸푸란-2-일)이소프탈로니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(5-메틸티오펜-2-일)이소프탈로니트릴, 4'-에틸-3,4-디하이드록시바이페닐-2,6-디카보니트릴, 3,4-디하이드록시-3',5'-디메틸바이페닐-2,6-디카보니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(p-톨릴티오)이소프탈로니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(4-메틸벤질)이소프탈로니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(2-메톡시벤질)이소프탈로니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(2-메틸벤질)이소프탈로니트릴, 2-(2,5-디메틸벤질)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(3-메틸벤질)이소프탈로니트릴, 2-(3,5-디메틸벤질)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(4-이소프로필벤질)이소프탈로니트릴, 2-(4-에틸벤질)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 2-(2,4-디메틸벤질)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 2-(5-헥실티오펜-2-일)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, (Z)-2-(부트-2-에닐)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(3-메틸부트-2-에닐)이소프탈로니트릴, (E)-2-(부트-2-에닐)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(2-메틸프로프-1-에닐)이소프탈로니트릴, 3,4-디하이드록시-3'-메틸바이페닐-2,6-디카보니트릴, 4,5-디하이드록시-2-비닐이소프탈로니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(프로프-1-엔-2-일)이소프탈로니트릴, 2-(2-에톡시티아졸-5-일)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 2-알릴-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 3,4-디하이드록시-4'-프로폭시바이페닐-2,6-디카보니트릴, 3,4-디하이드록시-4'-이소프로필바이페닐-2,6-디카보니트릴, 3,4-디하이드록시-4'-프로필바이페닐-2,6-디카보니트릴, 3,4-디하이드록시-3',4'-디메틸바이페닐-2,6-디카보니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(3-메틸부트-2-엔-2-일)이소프탈로니트릴, 2-(2,5-디메틸티오펜-3-일)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)이소프탈로니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이소프탈로니트릴, 3,4-디하이드록시-3',4'-디메톡시바이페닐-2,6-디카보니트릴, 3,4-디하이드록시-3'-이소프로필바이페닐-2,6-디카보니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(6-메톡시나프탈렌-2-일)이소프탈로니트릴, 2-(2,4-디메틸페닐티오)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, (E)-4,5-디하이드록시-2-(4-메틸펜트-1-에닐)이소프탈로니트릴, 3,4-디하이드록시-4'-메틸바이페닐-2,6-디카보니트릴, 2-(4-에틸페닐티오)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(o-톨릴티오)이소프탈로니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(4-메톡시페닐티오)이소프탈로니트릴, 4,5-디하이드록시-2-(3-메톡시페닐티오)이소프탈로니트릴, 3,4-디하이드록시-4'-메톡시바이페닐-2,6-디카보니트릴, 2-(2-에틸벤질)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴, 또는 4,5-디하이드록시-2-((6-메톡시나프탈렌-2-일)메틸)이소프탈로니트릴인, 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 (E)-2-(3,3-디메틸부트-1-에닐)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴인, 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 (E)-4,5-디하이드록시-2-(프로프-1-에닐)이소프탈로니트릴인, 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 4,5-디하이드록시-2-(4-메틸벤질)이소프탈로니트릴인, 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 4,5-디하이드록시-2-(2-메톡시벤질)이소프탈로니트릴인, 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 2-(3,5-디메틸벤질)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴인, 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 2-(4-에틸벤질)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴인, 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 4,5-디하이드록시-2-(2-메틸프로프-1-에닐)이소프탈로니트릴인, 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 4,5-디하이드록시-2-비닐이소프탈로니트릴인, 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 4,5-디하이드록시-2-(프로프-1-엔-2-일)이소프탈로니트릴인, 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 2-알릴-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴인, 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 2-(4-에틸페닐티오)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴인, 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 4,5-디하이드록시-2-(o-톨릴티오)이소프탈로니트릴인, 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 4,5-디하이드록시-2-(4-메톡시페닐티오)이소프탈로니트릴인, 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 2-(2-에틸벤질)-4,5-디하이드록시이소프탈로니트릴인, 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한, 화합물.
  21. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 카테콜 O-메틸트랜스퍼라제(COMT) 억제제가 유용한 것으로 나타난 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한, 화합물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 질환이 파킨슨병인, 화합물.
  23. 활성 성분으로서의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 이의 혼합물을 포함하는, 카테콜 O-메틸트랜스퍼라제(COMT) 억제제가 유용한 것으로 나타난 질환 또는 상태 치료용 약제학적 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 질환이 파킨슨병인, 약제학적 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 레보도파 요법이 강화되는, 약제학적 조성물.
  26. 제24항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 적어도 하나의 다른 활성 성분을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 레보도파 및 카르비도파를 포함하는, 약제학적 조성물.
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6258928B2 (ja) 2012-06-13 2018-01-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 新規ジアザスピロシクロアルカンおよびアザスピロシクロアルカン
PT2900669T (pt) 2012-09-25 2019-10-29 Hoffmann La Roche Derivados de hexahidropirrolo[3,4−c]pirrol e compostos relacionados enquanto inibidores da autotaxina (atx) e enquanto inibidores da produção de ácido lisofosfatídico (lpa) para o tratamento de, por exemplo, doenças renais
AR095079A1 (es) 2013-03-12 2015-09-16 Hoffmann La Roche Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo
WO2015078803A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 F. Hoffmann-La Roche Ag NEW OCTAHYDRO-CYCLOBUTA [1,2-c;3,4-c']DIPYRROL-2-YL
CN106029667B (zh) 2014-03-26 2019-08-23 豪夫迈·罗氏有限公司 作为自分泌运动因子(atx)和溶血磷脂酸(lpa)生产抑制剂的稠合[1,4]二氮杂*化合物
SI3122750T1 (sl) 2014-03-26 2019-12-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Biciklične spojine kot zaviralci proizvodnje avtotaksina (ATX) in lizofosfatidne kisline (LPA)
MA41898A (fr) 2015-04-10 2018-02-13 Hoffmann La Roche Dérivés de quinazolinone bicyclique
UA123362C2 (uk) 2015-09-04 2021-03-24 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Феноксиметильні похідні
JP6876685B2 (ja) 2015-09-24 2021-05-26 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ａｔｘ阻害剤としての二環式化合物
CN107922415B (zh) 2015-09-24 2022-04-15 豪夫迈·罗氏有限公司 新的作为双重atx/ca抑制剂的二环化合物
MX2017015034A (es) 2015-09-24 2018-04-13 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos biciclicos como inhibidores duales de autotaxina (atx)/anhidrasa carbonica (ca).
MA42918A (fr) 2015-09-24 2018-08-01 Hoffmann La Roche Composés bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs d'atx
CA3053329A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic compounds useful as dual atx/ca inhibitors
CN110382484B (zh) 2017-03-16 2022-12-06 豪夫迈·罗氏有限公司 新的作为atx抑制剂的二环化合物
WO2019097120A1 (en) 2017-11-16 2019-05-23 Orion Corporation New use and pharmaceutical dosage forms
JP2021532133A (ja) * 2018-07-25 2021-11-25 オリオン コーポレーション ４，５−ジヒドロキシ−２−（４−メチルベンジル）イソフタロニトリル溶媒和物およびその結晶形
US20220002232A1 (en) * 2018-11-09 2022-01-06 Orion Corporation Process for the preparation of 4,5-dihydroxy-2-(4-methylbenzyl)isophthalonitrile
EP3966870B1 (en) * 2019-05-09 2024-04-03 Merck Patent GmbH Aromatic compounds
CN110632211A (zh) * 2019-10-18 2019-12-31 上海明捷医药科技有限公司 一种测定药物中2-巯基苯并噻唑迁移量的方法
CN112645971B (zh) * 2021-01-20 2021-12-24 中国科学院兰州化学物理研究所 一种烷基卤代物直接制备烷基硼酸酯类化合物的方法

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5035393A (ko) * 1973-08-01 1975-04-04
US5236952A (en) 1986-03-11 1993-08-17 Hoffmann-La Roche Inc. Catechol derivatives
ZA871564B (en) * 1986-03-11 1987-10-28 Hoffmann La Roche 3,5-disubstituted pyrocatechole derivatives
DK175069B1 (da) * 1986-03-11 2004-05-24 Hoffmann La Roche Pyrocatecholderivater
YU213587A (en) * 1986-11-28 1989-06-30 Orion Yhtymae Oy Process for obtaining new pharmacologic active cateholic derivatives
US5283352A (en) * 1986-11-28 1994-02-01 Orion-Yhtyma Oy Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same
DE4240321A1 (de) 1992-12-01 1994-06-09 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von aromatischen Vinylverbindungen
DE4421730C1 (de) 1994-06-22 1995-11-23 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von aromatischen Olefinen unter Katalyse von Palladacyclen
GB9510481D0 (en) * 1995-05-24 1995-07-19 Orion Yhtymae Oy New catechol derivatives
DE19647582A1 (de) 1996-11-18 1998-05-20 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von aromatischen Olefinen mittels Katalyse durch Palladaphosphacyclobutane
GB9626472D0 (en) * 1996-12-20 1997-02-05 Aperia Anita C New use of comt inhibitors
DE19825454A1 (de) 1998-06-06 1999-12-16 Aventis Res & Tech Gmbh & Co Verfahren zur Herstellung von aromatischen Olefinen unter Katalyse von Palladiumkatalysatoren mit Phosphitliganden
US6215035B1 (en) 1998-09-25 2001-04-10 Council Of Scientific And Industrial Research Process for the preparation of aralkylated aromatic compounds using heterogeneous catalyst
GB2344819A (en) 1998-12-18 2000-06-21 Portela & Ca Sa 2-Phenyl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-ethanones
FI20000635A0 (fi) * 2000-03-17 2000-03-17 Orion Yhtymae Oyj COMT-inhibiittoreiden käyttö analgeettina
GB2363792A (en) 2000-06-21 2002-01-09 Portela & Ca Sa Nitrocatechols
GB0015228D0 (en) 2000-06-21 2000-08-16 Portela & Ca Sa Substituted nitrated catechols, their use in the treatment of some central and peripheral nervous system disorders
FI20001593A (fi) 2000-07-03 2002-01-04 Orion Yhtymo Oyj Comt-entsyymiõ inhiboivaa aktiivisuutta omaavia kumariinijohdannaisia
FI20002044A0 (fi) 2000-09-15 2000-09-15 Orion Yhtymae Oyj Comt-entsyymiä estäviä naftaleenijohdannaisia
US6548722B1 (en) 2000-10-10 2003-04-15 Council Of Scientific And Industrial Research Process for the preparation of substituted aromatic compound employing friedel-crafts reaction using a reusable basic anionic clay catalyst
JP2005516967A (ja) 2002-01-18 2005-06-09 ザ ジェネティクス カンパニー インコーポレーティッド β−セクレターゼインヒビター
US20070142399A1 (en) 2003-06-19 2007-06-21 Psychiatric Genomics, Inc. Dual function drugs and uses thereof
WO2005058228A2 (en) 2003-12-19 2005-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Comt inhibitors
EP1812070B1 (en) * 2004-11-10 2013-10-02 Orion Corporation Treatment of restless legs syndrome
MY148644A (en) 2005-07-18 2013-05-15 Orion Corp New pharmaceutical compounds
DK1907382T3 (en) 2005-07-26 2015-08-31 Bial Portela & Ca Sa Nitrocatecholderivater comt inhibitors as
CA2621261C (en) * 2005-09-22 2014-05-20 Incyte Corporation Azepine inhibitors of janus kinases
US20070219192A1 (en) 2005-11-02 2007-09-20 Xiangping Qian Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2007063789A1 (ja) 2005-11-29 2007-06-07 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
US20100048713A1 (en) 2006-01-06 2010-02-25 Aarhus Universitet Compounds acting on the serotonin transporter
EP1845097A1 (en) 2006-04-10 2007-10-17 Portela &amp; Ca., S.A. Oxadiazole derivatives as COMT inhibitors
WO2008024963A1 (en) 2006-08-24 2008-02-28 Serenex, Inc. Benzene, pyridine, and pyridazine derivatives
JP2010510177A (ja) 2006-11-17 2010-04-02 クイーンズ ユニバーシティ アット キングストン タンパク質フォールディング障害を治療するための化合物および方法
JP2008308494A (ja) 2007-05-17 2008-12-25 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
JP2008308493A (ja) 2007-05-17 2008-12-25 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
JP2008308495A (ja) 2007-05-17 2008-12-25 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
TWI415607B (zh) 2007-12-25 2013-11-21 Kissei Pharmaceutical 新穎兒茶酚衍生物、含有其之醫藥組成物及該等之用途
JP5369000B2 (ja) 2007-12-25 2013-12-18 キッセイ薬品工業株式会社 新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
ES2402562T3 (es) 2008-07-04 2013-05-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derivado de catecol y su uso
WO2010011318A2 (en) 2008-07-23 2010-01-28 Massachusetts Institute Of Technology Activatiqn of histone deacetylase 1 (hdac1) protects against dna damage and increases neuronal survival
US10532034B2 (en) 2009-03-25 2020-01-14 Cornell University Inhibition of glutaminase C
JP5707063B2 (ja) 2009-06-18 2015-04-22 キッセイ薬品工業株式会社 新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
CN101643465A (zh) 2009-08-14 2010-02-10 东华大学 一种comt抑制剂5,6,7,3＇,4＇-五甲氧基异黄酮的制备方法
MX2012010187A (es) 2010-03-04 2012-10-03 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de catecol o-metil transferasa y su uso en el tratamiento de transtornos psicoticos.
WO2011109261A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of catechol o-methyl transferase and their use in the treatment of psychotic disorders
ES2662332T3 (es) 2010-03-04 2018-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibidores de la catecol-O-metil-transferasa y su uso en el tratamiento de trastornos psicóticos
JP5883590B2 (ja) 2010-08-06 2016-03-15 キッセイ薬品工業株式会社 新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
JP5883591B2 (ja) 2010-08-06 2016-03-15 キッセイ薬品工業株式会社 新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
EP2655334B1 (en) 2010-12-22 2018-10-03 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods useful for treating diseases
GB201107176D0 (en) 2011-04-28 2011-06-15 Cxr Biosciences Ltd Pyrrolnitrin derivatives
CN102755312A (zh) 2012-07-16 2012-10-31 中国科学院大连化学物理研究所 具有黄酮骨架结构的化合物作为帕金森症治疗药物的应用

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