JP2008308495A - 新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 - Google Patents

Abstract

【課題】 ＣＯＭＴ阻害作用を有する新規な化合物を提供する。
【解決手段】 一般式（Ｉ）：
【化１】

〔式中、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ水素、低級アシル、低級アルコキシカルボニル等であり；Ｒ^３は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換されてもよいアリールまたは置換されてもよいヘテロアリールであり；Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロ低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ等である〕で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途を提供する。本発明の化合物は優れたＣＯＭＴ阻害作用を有するので、パーキンソン病等の治療または予防剤として有用である。
【選択図】なし

Description

本発明は、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害作用を有する新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途に関する。

パーキンソン病は中高年齢者に好発する進行性の神経変性疾患であり、高齢化社会の進展とともにその患者数が増加している。パーキンソン病は、安静時振戦、固縮、無動、姿勢反射障害などの協調性運動機能障害を主症状とする疾患であり、その病因は中脳黒質ドパミン性神経細胞の変性による線条体ドパミンの欠乏に起因すると考えられている。このようなことから、パーキンソン病の治療薬として、Ｌ−ドパおよびドパミンレセプター刺激薬などが使用されている。

Ｌ−ドパは、ドパミンの前駆物質であり、脳内でドパミンに代謝されて効果を示す薬剤であるが、血中半減期が非常に短い欠点を有する。そのため、Ｌ−ドパは、通常Ｌ−ドパの代謝酵素阻害剤である、末梢性芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤および／またはカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤とともに使用されている。カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（以下、ＣＯＭＴと称する）は、その補酵素であるＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニンからカテコール基質へのメチル基の転送を触媒する酵素であり、この酵素を阻害することによりＬ−ドパから３−Ｏ−メチル−Ｌ−ドパへの代謝が阻害され、Ｌ−ドパの血中半減期が増加し、さらには血液脳関門を透過するＬ−ドパ量が増加することが知られている。このようにＣＯＭＴ阻害剤は、Ｌ−ドパと一緒に投与することにより、Ｌ−ドパの生体内利用率を増加させ、その作用時間を延長させることが知られている（例えば、非特許文献１参照）。

ＣＯＭＴ阻害剤は、また、尿中ナトリウム***促進作用を有するので高血圧症の治療薬として有用であると期待されている（例えば、非特許文献２参照）。ＣＯＭＴ阻害剤は、また、うつ病の治療薬として有用であると期待されている（例えば、非特許文献３参照）。

近年、種々のＣＯＭＴ阻害剤が報告されている。今日まで知られている最も強力なＣＯＭＴ阻害剤は、トルカポン（３，４−ジヒドロキシ−４’−メチル−５−ニトロベンゾフェノン，特許文献１参照）およびエンタカポン（（Ｅ）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミド，特許文献２参照）であり、これら２剤がパーキンソン病患者に使用されている。しかしながら、トルカポンは、重篤な肝機能障害が認められたことから、厳重な肝機能の監視下での投与が必要とされている（例えば、非特許文献５参照）。また、エンタカポンは、トルカポンに比べて効果が弱く、さらに作用持続時間が短い問題点を有している（例えば、非特許文献６参照）。このようなことから、安全性が高く、強力なＣＯＭＴ阻害作用を有する、新規なＣＯＭＴ阻害剤が望まれている。

Borgulya J.らは、ＣＯＭＴ阻害作用を有するカテコール誘導体として、５−メタンスルホニル−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールを報告している（例えば、非特許文献４参照）。しかしながら当該化合物のＣＯＭＴ阻害活性は十分ではない。
Nutt J.G.ら，「Lancet」, 1998年, 351巻, 9111号, p.1221-1222 Eklof A.C.ら, 「Kidney Int.」, 1997年, 52巻, 3号, p.742-747 Moreau J.L.ら, 「Behav. Pharmacol.」, 1994年, 5巻, 3号, p.344-350 Borgulya J.ら， 「Helvetica Chimica Acta」， 1989年， 72巻， p.952-968 Benabou R.ら, 「Expert Opin. Drug Saf.」, 2003年, 2巻, 3号, p.263-267 Forsberg M.ら, 「J. Pharmacol. Exp. Ther.」, 2003年, 304巻, 2号, p.498-506 欧州特許出願公開第２３７９２９号明細書 英国特許出願公開第２２００１０９号明細書

本発明の目的は、強力なＣＯＭＴ阻害作用を有し、好ましくは高い安全性を有する新規な化合物を提供することである。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、一般式（Ｉ）で表されるカテコール誘導体が、優れたＣＯＭＴ阻害作用し、さらには高い安全性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）：

〔式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２を表すか、あるいはＲ^１およびＲ^２が一緒になって−Ｃ（Ｏ）−を形成し；
Ｒ^３は、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）シクロアルキル基、
ｂ）ヘテロシクロアルキル基、
ｃ）非置換もしくはＸ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５からなる群から選択される１〜５個の基で置換されるアリール基、または
ｄ）非置換もしくはＸ^６、Ｘ^７およびＸ^８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基であり；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｅ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ハロ低級アルキル基、
ｄ）低級アルコキシ基、または
ｅ）シアノ基であり；
Ｘ^６、Ｘ^７およびＸ^８は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｌ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ハロ低級アルキル基，
ｄ）低級アルコキシ基、
ｅ）低級アルコキシ低級アルキル基、
ｆ）低級アルコキシカルボニル基、
ｇ）カルボキシ基、
ｈ）カルバモイル基、
ｉ）シアノ基、
ｊ）シクロアルキル基、
ｋ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基から選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、または
ｌ）オキソ基を表すか、
あるいは、Ｘ^６、Ｘ^７およびＸ^８のうち２つが隣接する場合、それらが結合して−（ＣＨ_２）_ｎ−を形成し；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｑ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）低級アルキル基、
ｄ）ハロ低級アルキル基、
ｅ）シクロアルキル基、
ｆ）低級アルコキシ基、
ｇ）ハロ低級アルコキシ基、
ｈ）ヒドロキシ基、
ｉ）ヒドロキシ低級アルキル基、
ｊ）カルボキシ基、
ｋ）低級アルコキシカルボニル基、
ｌ）シクロアルキルオキシカルボニル基、
ｍ）低級アシル基、
ｎ）低級アルキルスルホニル基、
ｏ）シアノ基、
ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、または
ｑ）−ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２を表すか、
あるいは、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８のうち２つが隣接する場合、それらが結合して、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ−、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−で表される基を形成し；
Ｒ^１１およびＲ^１２は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基を表すか、あるいはＲ^１１およびＲ^１２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環状アミノ基を形成し；
ｍは、１または２であり；
ｎは、３または４である〕
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩に関する。

また、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。

また、本発明は、一般式（I）に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤に関する。

また、本発明は、一般式（I）に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩と、Ｌ−ドパおよび芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬に関する。

一般式（Ｉ）で表される化合物において、下記の用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。

「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８においては、フッ素原子または塩素原子が好適である。

「低級アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖状のＣ_１―６アルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などが挙げられる。Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^１１およびＲ^１２においては、Ｃ_１−４アルキルが好適であり、メチル基がさらに好適である

「ハロ低級アルキル基」とは、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基などが挙げられ、好適にはジフルオロメチル基またはトリフルオロメチル基である。

「シクロアルキル基」とは、３〜７員の飽和環状炭化水素を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基が挙げられる。

「ヘテロシクロアルキル基」とは、環内に１または２個の−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−を含有し、炭素原子を介して結合する、４〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環基を意味し、例えば、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジン−２−イル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−２−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基、４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル基などが挙げられる。また、当該ヘテロシクロアルキル基は、必要に応じてシクロアルキル環と縮合されていてもよく、このような縮合ヘテロシクロアルキル基として、例えば、４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタオキサゾール−２−イル基などが挙げられる。

「低級アルコキシ基」とは、直鎖または分岐鎖状のＣ_１―６アルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８においては、Ｃ_１−４アルコキシが好適であり、メトキシ基がさらに好適である。

「ハロ低級アルコキシ基」とは、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基を意味し、例えば、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基などが挙げられる。

「ヒドロキシ低級アルキル基」とは、水酸基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１，１−ジメチルメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基などが挙げられる。

「低級アルコキシ低級アルキル基」とは、低級アルコキシで置換された低級アルキル基を意味し、例えば、メトキシメチル基、２−メトキシエチル基、３−メトキシプロピル基などが挙げられる。

「低級アルコキシカルボニル基」とは、（低級アルコキシ）−ＣＯ−で表される基を意味し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec−ブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられる。

「シクロアルキルオキシカルボニル基」とは、（シクロアルキル）−Ｏ−ＣＯ−で表される基を意味し、例えば、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基などを意味する。

「低級アシル基」とは、（低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）−で表される基を意味し、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基、バレリル基、イソバレリル基などが挙げられる。

「低級アルキルスルホニル基」とは、（低級アルキル）−ＳＯ_２−で表される基を意味し、例えば、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基、ペンタンスルホニル基、ヘキサンスルホニル基などが挙げられ、好適にはメタンスルホニル基である。

「アリール基」とは、炭素数６〜１０個の芳香族炭化水素を意味し、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基が挙げられ、好適にはフェニル基である。

「アラルキル基」とは、アリール基で置換された低級アルキル基を意味し、ベンジル基、フェネチル基、１−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、ナフチルメチル基などが挙げられる。

「ヘテロアリール基」とは、１〜５個の炭素原子ならびにＯ、ＮおよびＳ原子からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員の単環式芳香族複素環、あるいは１〜９個の炭素原子ならびにＯ、ＮおよびＳ原子からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する８〜１０員の二環式芳香族複素環を意味し、但し、これらの環は、隣接する酸素原子および／または硫黄原子を含まない。単環式芳香族複素環としては、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジルおよびピリダジニルなどが挙げられる。二環式芳香族複素環としては、例えば、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルなどが挙げられる。これらの複素環の全ての位置異性体が考えられる（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルなど）。Ｒ^３における好適なヘテロアリール基は、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはベンゾチエニルである。

「環状アミノ基」とは、環内に−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−を含んでもよい、５〜７員の飽和環状アミンを意味し、例えば、１−ピロリジル基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基などが挙げられる。当該環状アミノ基は、必要に応じて１〜２個の低級アルキル基で置換されてもよい。

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において１つまたはそれ以上の不斉炭素原子が存在する場合、本発明は各々の不斉炭素原子がＲ配置の化合物、Ｓ配置の化合物、およびそれらの任意の組み合せの化合物のいずれも包含する。またそれらのラセミ化合物、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物が本発明の範囲に含まれる。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において幾何学異性が存在する場合、本発明はその幾何学異性体のいずれも包含する。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物においてアトロプ異性体が存在する場合、本発明はそのアトロプ異性体のいずれも包含する。さらに本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、塩の形態で存在することができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基との塩、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物のひとつの実施態様において、
Ｒ^１およびＲ^２は、好ましくは水素原子であり；
Ｒ^３は、好ましくは、以下のａ）またはｂ）：
ａ）非置換もしくはＸ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５からなる群から選択される１〜５個の基で置換されるアリール基、または
ｂ）非置換もしくはＸ^６、Ｘ^７およびＸ^８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基であり、
さらに好ましくは、非置換もしくはＸ^６、Ｘ^７およびＸ^８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基であり；あるいは
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、好ましくは、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｉ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）低級アルキル基、
ｄ）ハロ低級アルキル基、
ｅ）低級アルコキシ基、
ｆ）低級アルコキシカルボニル基、
ｇ）低級アシル基、
ｈ）低級アルキルスルホニル基、または
ｉ）シアノ基であり、
さらに好ましくは、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子である。

本発明の好ましい実施態様では、
Ｒ^１およびＲ^２は、水素原子である。

本発明のさらに好ましい実施態様では、
Ｒ^１およびＲ^２は、水素原子であり、
Ｒ^３は、以下のａ）またはｂ）：
ａ）非置換もしくはＸ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５からなる群から選択される１〜５個の基で置換されるアリール基、または
ｂ）非置換もしくはＸ^６、Ｘ^７およびＸ^８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基である。

本発明のなおさらに好ましい実施態様では、
Ｒ^１およびＲ^２は、水素原子であり、
Ｒ^３は、以下のａ）またはｂ）：
ａ）非置換もしくはＸ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５からなる群から選択される１〜５個の基で置換されるアリール基、または
ｂ）非置換もしくはＸ^６、Ｘ^７およびＸ^８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基であり、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｉ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）低級アルキル基、
ｄ）ハロ低級アルキル基、
ｅ）低級アルコキシ基、
ｆ）低級アルコキシカルボニル基、
ｇ）低級アシル基、
ｈ）低級アルキルスルホニル基、または
ｉ）シアノ基である。

本発明の特に好ましい実施態様では、
Ｒ^１およびＲ^２は、水素原子であり、
Ｒ^３は、非置換もしくはＸ^６、Ｘ^７およびＸ^８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基であり、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｉ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）低級アルキル基、
ｄ）ハロ低級アルキル基、
ｅ）低級アルコキシ基、
ｆ）低級アルコキシカルボニル基、
ｇ）低級アシル基、
ｈ）低級アルキルスルホニル基、または
ｉ）シアノ基である。

本発明の好ましい実施態様の具体例は、以下からなる群から選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩である：
２，２−ジメチルプロピオン酸５−ベンゼンスルホニル−２−ヒドロキシ−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−３−ニトロフェニル；
５−（４−クロロベンゼンスルホニル）−４−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール；
５−ベンゼンスルホニル−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール；
５−ベンゼンスルホニル−４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール；
５−ベンゼンスルホニル−４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール；
５−ベンゼンスルホニル−４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール；
５−ベンゼンスルホニル−４−ベンゾオキサゾール−２−イル−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール；
５−ベンゼンスルホニル−４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタオキサゾール−２−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール；
５−ベンゼンスルホニル−３−ニトロ−４−（５−フェニルオキサゾール−２−イル）ベンゼン−１，２−ジオール；および
５−ベンゼンスルホニル−４−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール、

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、スキーム１〜３に示す方法により製造することができる。

（式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８は、前記と同義であり；Ｌ^１は臭素原子、ヨウ素原子、塩素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの脱離基を表し；Ｂｎはベンジル基を表し；Ｒ^２０は、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基または−ＣＯＮＲ^１１Ｒ^１２を表す。）

工程１−１
化合物(X)およびアリールチオール（XI）を、不活性溶媒中、塩基、金属触媒および配位子の存在下に縮合させることにより、チオエーテル誘導体（XII）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、トルエンなどが挙げられる。塩基としては、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−ブチルアミンなどが挙げられる。金属触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ヨウ化第一銅などが挙げられる。配位子としては、例えば、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１，１’−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）フェロセン、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミンなどが挙げられる。その反応温度は、通常、８０℃〜１１０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜２４時間である。

工程１−２
チオエーテル誘導体（XII）を、適切な溶媒中、酸化剤を用いて酸化することにより、スルホン誘導体（XIII）が得られる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、アセトン、酢酸、水などが挙げられる。酸化剤としては、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸、オキソン（登録商標）、過酸化水素水、過ホウ酸ナトリウムなどが挙げられる。その反応温度は、通常、０℃〜８０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、５分〜２４時間である。

工程１−３
スルホン誘導体（XIII）のベンジル基を、不活性溶媒（例えば、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど）中、水素雰囲気下、金属触媒（例えば、パラジウム炭素、酸化白金など）の存在下に除去することにより、フェノール誘導体（XIV）が得られる。その反応温度は、通常、室温〜８０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、３０分〜１２時間である。
また、この脱ベンジル化は、スルホン誘導体（XIII）を、不活性溶媒（例えば、塩化メチレン、トルエンなど）中、酸またはルイス酸（例えば、臭化水素、塩化アルミニウム、四塩化チタンなど）を用いて処理することによっても行うこともできる。その反応温度は、通常、０℃〜８０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常１５分〜２４時間である。

工程１−４
フェノール誘導体（XIV）を、不活性溶媒中、ニトロ化剤を用いニトロ化することにより、ニトロフェノール誘導体（XV）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、酢酸、テトラヒドロフラン、無水酢酸などが挙げられる。ニトロ化剤としては、例えば、硝酸、発煙硝酸、テトラフルオロホウ酸ニトロニウムなどが挙げられる。その反応温度は、通常、−４０℃〜８０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、５分〜１２時間である。

工程１−５
ニトロフェノール誘導体(XV)を、不活性溶媒中、脱メチル化剤を用いて脱メチル化することにより、化合物（Ia）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、酢酸エチル、ピリジン、１，４−ジオキサンなどが挙げられる。脱メチル化剤としては、例えば、塩化アルミニウム−ピリジン、三臭化ほう素などが挙げられる。その反応温度は、通常、２０℃〜１２０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
またこの脱メチル化は、ニトロフェノール誘導体(XV)を、酢酸溶媒中、臭化水素酸またはヨウ化水素酸で処理することによっても行うことができる。その反応温度は、通常、２０℃〜還流温度であり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常、１時間〜２４時間である。

工程１−６
化合物（Ia）を、アシル化剤を用いてアシル化することにより、化合物（Ib）が得られる。このようなアシル化は、当業者には周知であり、例えば、T.W.GreeneおよびP.G.H.Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」第４版に記載された方法に従って行うことができる。

（式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、ＢｎおよびＬ^１は、前記と同義であり；Ｌ^２は臭素原子またはヨウ素原子を表す。）

工程２−１
工程１−１と同様にして、化合物（XVII）およびアリールチオール（XVI）からチオエーテル誘導体（XVIII）を合成することができる。

工程２−２
チオエーテル誘導体（XVIII）を、適切な溶媒中、ハロゲン化剤を用いてハロゲン化することにより、チオエーテル誘導体（XIX）が得られる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、酢酸、アセトニトリルなどが挙げられる。ハロゲン化剤としては、例えば、臭素、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、などが挙げられる。その反応温度は、通常、０℃〜８０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、５分〜２４時間である。また、本反応は、必要に応じて、酢酸アンモニウム、トリフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸銀などの添加剤を加えて行ってもよい。

工程２−３
チオエーテル誘導体（XIX）を、工程１−２と同様にして酸化することにより、スルホン誘導体（XX）が得られる。

工程２−４
スルホン誘導体（XX）と、ボロン酸誘導体（XXI）またはトリブチルスズ誘導体（XXII）とを、不活性溶媒中、塩基および金属触媒の存在下に縮合させることにより、スルホン誘導体（XIII）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、１，４−ジオキサン、エタノール、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、トルエンなどが挙げられる。塩基としては、例えば、フッ化セシウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。金属触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などが挙げられる。その反応温度は、通常、８０℃〜２００℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、５分〜２４時間である。

以下、スキーム１の工程１−３〜工程１−５と同様にして、化合物(XIII)から化合物(Ia)を合成することができる。

（式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、ＢｎおよびＬ^１は、前記と同義である。）

工程３−１
工程１−１と同様にして、化合物（XXIII）およびアリールチオール（XI）からチオエーテル誘導体（XXIV）を合成することができる。

工程３−２
チオエーテル誘導体（XXIV）を、工程１−２と同様にして酸化することにより、スルホン誘導体（XXV）が得られる。

工程３−３
スルホン誘導体（XXV）のメトキシメチル基を、不活性溶媒（例えば、塩化メチレン、水、テトラヒドロフラン、エタノールなど）中、酸（トリフルオロ酢酸、塩酸など）の存在下に除去することにより、フェノール誘導体（XXVI）が得られる。その反応温度は、通常、室温〜８０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、３０分〜１２時間である。

工程３−４
フェノール誘導体（XXVI）を、工程１−４と同様にしてニトロ化することにより、ニトロフェノール誘導体(XXVII)が得られる。

工程３−５
ニトロフェノール誘導体(XXVII)のベンジル基を、不活性溶媒（例えば、塩化メチレン、トルエンなど）中、酸またはルイス酸（例えば、臭化水素、塩化アルミニウム、四塩化チタンなど）を用いて除去することにより、フェノール誘導体（Ia）が得られる。その反応温度は、通常、０℃〜８０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常１５分〜２４時間である。

上記に示したスキームは、本発明の化合物またはその製造中間体を製造するための方法のいくつかの例示であり、当業者には容易に理解され得るようにこれらのスキームの様々な改変が可能である。
上記スキーム１〜３において、Ｒ^３としてヘテロアリール基を有する化合物の場合、Ｒ^３基の代わりに当該Ｒ^３のヘテロアリール基を製造するための適切な官能基（例えば、カルボキシル、ホルミル、シアノ、低級アシルなど）を有する化合物を使用し、当該分野の当業者には周知の方法に従って、適宜、当該官能基からヘテロアリール基を形成することも可能である。

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物、および当該化合物を製造するために使用される中間体は、必要に応じて、当該分野の当業者には周知の単離・精製手段である溶媒抽出、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィーなどの操作を行うことにより、単離・精製することができる。

このようにして製造される本発明の化合物は、優れたＣＯＭＴ阻害作用を有するのでパーキンソン病の治療または予防薬として有用であり、好適にはＬ−ドパと組み合わせて使用される。また、本発明の化合物およびＬ−ドパと、芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤とを組み合わせて使用してもよい。本発明のＣＯＭＴ阻害剤と組み合わせて使用できる芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤としては、例えば、カルビドパ、ベンセラジドなどが挙げられる。
また、必要に応じて、ＣＯＭＴ阻害剤およびＬ−ドパ以外のパーキンソン治療剤をさらに組み合わせて使用してもよい。このようなパーキンソン病治療薬としては、例えば、ドロキシドパ、メレボドパ、スレオドプス；ドパミンＤ_２受容体アゴニスト（例えば、カベルゴリン、メシル酸ブロモクリプチン、テルグリド、塩酸タリペキソール、塩酸ロピニロール、メシル酸ペルゴリド、塩酸プラミペキソール、ロチゴチンなど）；抗コリン剤（例えば、プロフェナミン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸マザチコール、ピペリデン、塩酸ピロヘプチン、塩酸メチキセンなど）；アデノシンＡ_２Ａ拮抗剤（例えば、イストラデフィリンなど）；ＮＭＤＡ拮抗剤（例えば、ブジピンなど）；モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤（例えば、塩酸セレギリン、メシル酸ラサギリン、メシル酸サフィナミドなど）；ゾニサミド；塩酸アマンタジンなどが挙げられる。

本発明の化合物は、また、うつ病の治療または予防薬として有用である。本発明の化合物は、また、尿中ナトリウム***促進作用を有するので高血圧症の治療薬として有用である。

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。

これらの医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより調剤することができる。

一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合成人１日当たり約１０ｍｇ〜約３０００ｍｇの範囲で、非経口投与の場合は、成人１日当たり約５ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、Ｌ−ドパおよび芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬は、これらの有効成分を一緒に含有する製剤、またはこれらの有効成分の各々を別々に製剤化した製剤として投与することができる。別々に製剤化した場合、それらの製剤を別々にまたは同時に投与することができる。また、別々に製剤化した場合、それらの製剤を使用時に希釈剤などを用いて混合し、同時に投与することができる。

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、Ｌ−ドパおよび芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬において、薬剤の配合比は、患者の年齢、性別、および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせなどにより、適宜選択することができる。

本発明の化合物は、強力なＣＯＭＴ阻害作用を有する。また、本発明の化合物は、肝への影響が軽微であり、高い安全性を有する。従って本発明の化合物は、パーキンソン病、うつ病、高血圧症の治療または予防剤として有用であり、特に本発明の化合物と、Ｌ−ドパとを組み合わせて使用することにより、Ｌ−ドパの生体内利用率を増加させることができるので、パーキンソン病の治療または予防に好適である。

本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。

参考例１−１
５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メトキシベンズアルデヒド
３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド(485mg)および塩化メチレン(8mL)の混合物に室温でトリフルオロ酢酸銀(486mg)およびヨウ素(558mg)を加え、混合物を２時間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）層を通して濾過し、塩化メチレンで洗浄した。濾液を亜硫酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し、メタノールで洗浄し、表題化合物(380mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.95(3H, s), 5.16(2H, s), 7.31-7.48(7H, m), 9.84(1H, s)

参考例１−２
５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４メトキシ安息香酸メチル
３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに３−ベンジルオキシ−４−メトキシ安息香酸メチルを用い参考例１−１と同様の方法により表題化合物を合成した。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.88(3H, s), 3.91(3H, s), 5.14(2H, s), 7.31-7.45(6H, m), 7.52(1H, s)

参考例２−１
５−（５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−メトキシフェニル）オキサゾール
５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒド(500mg)、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド(912mg)、炭酸カリウム(646mg)およびメタノール(20mL)の混合物を７０℃で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:０−５０％酢酸エチル/ヘキサン、グラジェント溶出)で精製し、表題化合物(310mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.92(3H, s), 5.18(2H, s), 7.14(1H, s), 7.29(1H, s), 7.31-7.48(5H, m), 7.72(1H, s), 7.91(1H, s)

参考例３−１
４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシメトキシ安息香酸メチル
２−ヨード−４，５−ジメトキシ安息香酸メチル(10.5g)および塩化メチレン(30mL)の混合物に０℃で三臭化ほう素(1.0mol/L塩化メチレン溶液、81mL)を２０分かけて加えた。混合物を同温度で１時間、室温で２０時間撹拌した。混合物にメタノール(20mL)を０℃で３０分かけて加えた。混合物を室温で３０分撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣に水(200mL)を加えた。不溶物を濾取し、水で洗浄し４，５−ジヒドロキシ−２−ヨード安息香酸メチル(7.39g)を得た。
４，５−ジヒドロキシ−２−ヨード安息香酸メチル(5.1g)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(120mL)の混合物に０℃で炭酸カリウム(3.12g)およびベンジルブロミド(2.7mL)を加え、その混合物を室温で１時間撹拌した。０℃で2mol/L塩酸を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：５０％酢酸エチル／ヘキサンから１０％メタノール／塩化メチレン、グラジエント溶出）で精製して４−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−２−ヨード安息香酸メチル(3.61g)を得た。
４−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−２−ヨード安息香酸メチル(1.35g)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物にアルゴン雰囲気下０℃で炭酸カリウム(971mg)およびクロロメチルメチルエーテル(0.4mL)を加えた。室温で１２時間撹拌後、ジエチルエーテルを加え、混合物を水に注いだ。混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し、表題化合物(1.2g)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.50(3H, s), 3.89(3H, s), 5.15(2H, s), 5.22(2H, s), 7.32-7.44(5H, m), 7.50(1H, s), 7.70(1H, s)

参考例４−１
２−メトキシ−４−チオシアナトフェノール
臭化カリウム(11.5g)およびメタノール(100mL)の混合物に０℃で臭素(1.45g)を加えた。その混合物を、２−メトキシフェノール(10g)、チオシアン酸ナトリウム(19.6g)およびメタノール(70mL)の混合物に０℃で加えた。０℃で３０分間撹拌した後、混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。溶媒の大部分を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルと水との間で分液した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、表題化合物(11.3g)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.95(3H, s), 6.96(1H, d, J=8.2Hz), 7.06(1H, d, J=2.1Hz), 7.11(1H, dd, J=8.2, 2.1Hz)

参考例５−１
１−ベンジルオキシ−２−メトキシ−４−チオシアナトベンゼン
２−メトキシ−４−チオシアナトフェノール（参考例４−１）(14.6g)、ベンジルブロミド(16.5g)、炭酸カリウム(16.7g)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(200mL)の混合物を室温下２時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン(35.5g)を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をジエチルエーテルと水との間で分液し、有機層を水、1mol/L塩酸で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、表題化合物(22.6g)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.91(3H, s), 5.17(2H, s), 6.88(1H, d, J=8.6Hz), 7.05-7.10(2H, m), 7.25-7.45(5H, m)

参考例６−１
４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンチオール
１−ベンジルオキシ−２−メトキシ−４−チオシアナトベンゼン（参考例５−１）(22.6g)およびエタノール(120mL)の混合物に、室温でリン酸二水素カリウム(41mg)および水(15mL)の混合物を加えた。ジチオスレイトール(3.86g)を加えた後、混合物を還流下２時間撹拌した。反応液を冷却後、減圧下濃縮した。残渣に水を加えて希釈した。不溶物を水で洗浄し表題化合物(2.21g)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.04(1H, s), 3.87(3H, s), 5.11(2H, s), 6.76(1H, d, J=8.2Hz), 7.05-7.10(2H, m), 7.25-7.45(5H, m)

参考例７−１
１−ベンジルオキシ−２−メトキシ−４−フェニルスルファニルベンゼン
４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンチオール（参考例６−１）(3.7g)、ヨードベンゼン(2.0mL)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(686mg)、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）(809mg)、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(2.53g)およびトルエン(56mL)の混合物を１０４℃で２時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物をセライト（登録商標）層を通して濾過し、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムグラフィー（溶出溶媒：６−９０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して表題化合物(4.36g)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.84(3H, s), 5.16(2H, s), 6.86(1H, d, J=8.5Hz), 6.95-7.05(2H, m), 7.10-7.40(8H, m), 7.40-7.50(2H, m)

４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゼンチオールおよびヨードベンゼンの代わりに対応するチオール誘導体およびアリールハライドを用い参考例７−１と同様の方法により、参考例７−２〜参考例７−１４を合成した。これらを表１に示した。

参考例７−２〜参考例７−１４の物性値を以下に示した。

参考例７−２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.62(3H, s), 3.75(3H, s), 5.19(2H, s), 6.83(1H, s), 7.05-7.50(9H, m), 7.55(1H, s)

参考例７−３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.63(3H, s), 3.76(3H, s), 5.18(2H, s), 6.85(1H, s), 7.10-7.50(9H, m), 7.54(1H, s)

参考例７−４
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.64(3H, s), 3.72(3H, s), 5.17(2H, s), 6.76(1H, s), 7.20-7.50(9H, m), 7.54(1H, s)

参考例７−５
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.27(3H, s), 3.86(3H, s), 5.24(2H, s), 6.63(1H, s), 6.60-6.75(1H, m), 7.00-7.15(3H, m), 7.30-7.45(4H, m), 7.45-7.55(2H, m), 7.61(1H, s)

参考例７−６
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.67(3H, s), 3.59(3H, s), 5.15(2H, s), 6.27(1H, s), 7.25-7.50(8H, m), 7.60(1H, s)

参考例７−７
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.30(3H, s), 3.87(3H, s), 5.24(2H, s), 6.57(1H, s), 6.80-6.90(1H, m), 7.05(1H, s), 7.10-7.20(1H, m), 7.20-7.45(4H, m), 7.45-7.55(2H, m), 7.55(1H, s)

参考例７−８
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.65(3H, s), 3.66(3H, s), 5.16(2H, s), 6.59(1H, s), 7.00-7.10(2H, m), 7.20-7.50(7H, m), 7.56(1H, s)

参考例７−９
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.29(3H, s), 3.85(3H, s), 5.25(2H, s), 6.59(1H, s), 6.80-7.20(5H, m), 7.30-7.60(6H, m)

参考例７−１０
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.30(3H, s), 3.83(3H, s), 5.22(2H, s), 6.60(1H, s), 6.90-7.10(3H, m), 7.10-7.60(9H, m)

参考例７−１１
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.88(3H, s), 5.20(2H, s), 6.90-7.00(3H, m), 7.00-7.15(3H, m), 7.25-7.50(5H, m)

参考例７−１２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.82(3H, s), 5.22(2H, s), 7.04(1H, s), 7.09-7.25(5H, m), 7.30-7.43(5H, m), 7.46-7.51(1H, m), 7.58(1H, s), 7.85(1H, s)

参考例７−１３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.36(3H, s), 2.54(2H, t, J=7.3Hz), 3.06(2H, t, J=7.3Hz), 3.64(3H, s), 3.94(3H, s), 5.18(2H, s), 6.78(1H, s), 7.09(1H, s), 7.25-7.50(6H, m)

参考例７−１４
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.52(3H, s), 3.90(3H, s), 5.11(2H, s), 6.32(1H, s), 7.20-7.50(8H, m), 7.50-7.65(3H, m)

参考例８−１
４−［４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェニルスルファニル］ベンゾニトリル
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(65mg)、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）(77mg)およびトルエン(10mL)の混合物をアルゴン雰囲気下室温で１０分撹拌した。４−ヨードベンゾニトリル(358mg)、トリイソプロピルシランチオール(325mg)およびナトリウムヘキサメチルジシラジド(1.0mol/Lテトラヒドロフラン溶液、1.8mL)を加え、その混合物を８０℃で１５分撹拌した。混合物を室温に冷却した後、フロリジル（登録商標）(1g)を加え、混合物を１０分撹拌した後、セライト（登録商標）層を通して濾過し、トルエンで洗い出した。濾液を減圧下濃縮し４−トリイソプロピルシラニルスルファニルベンゾニトリルを得た。
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(65mg)、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）(77mg)およびトルエン(10mL)の混合物をアルゴン雰囲気下室温で１０分撹拌した。３−（５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メトキシフェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール（参考例３３−１３）(600mg)、４−トリイソプロピルシラニルスルファニルベンゾニトリル、フッ化セシウム(1.73g)およびトルエン(3mL)を加え、混合物を１１５℃で１．５時間撹拌した。室温に冷却し、塩化メチレン(20mL)、フロリジル（登録商標）(1g)およびアミノプロピルシリカゲル(10g)を加え、混合物を１０分撹拌した後、セライト（登録商標）層を通して濾過し、塩化メチレン(50mL)で洗い出した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し、表題化合物(428mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.60(3H, s), 3.86(3H, s), 5.22(2H, s), 7.07(1H, s), 7.13-7.16(2H, m), 7.32-7.48(7H, m), 7.57(1H, s)

４−ヨードベンゾニトリルおよび３−（５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メトキシフェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾールの代わりにそれぞれ対応するアリールハライドを用い参考例８−１と同様の方法により、参考例８−２〜参考例８−５を合成した。これらを表２に示した。

参考例８−２〜参考例８−５の物性値を以下に示した。

参考例８−２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.54(3H, s), 2.60(3H, s), 3.81(3H, s), 5.21(2H, s), 7.03(1H, s), 7.20-7.23(2H, m), 7.31-7.48(5H, m), 7.56(1H, s), 7.79-7.82(2H, m)

参考例８−３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.61(3H, s), 3.81(3H, s), 5.20(2H, s), 6.99(1H, s), 7.20-7.50(9H, m), 7.55(1H, s)

参考例８−４
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.48(3H, s), 2.64(3H, s), 3.67(3H, s), 5.16(2H, s), 6.67(1H, s), 7.15-7.25(2H, m), 7.25-7.50(7H, m), 7.55(1H, s)

参考例８−５
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.64(3H, s), 3.80(3H, s), 5.19(2H, s), 6.90(1H, s), 7.00-7.15(1H, m), 7.20-7.50(7H, m), 7.54(1H, s)

参考例９−１
４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシ−２−フェニルスルファニル安息香酸
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(430mg)、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）(506mg)およびトルエン(40mL)の混合物に４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシメトキシ安息香酸メチル（参考例３−１）(4.02g)、ベンゼンチオール(1.2mL)およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(3.3mL)を加え、その混合物をアルゴン雰囲気下１００℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、酢酸エチル(80mL)およびフロリジル（登録商標）(10g)を加えて、混合物を３０分撹拌した。混合物をセライト（登録商標）層を通して濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣、シリカゲル(30g)、アミノプロピルシリカゲル(30g)および塩化メチレン(150mL)の混合物を３０分撹拌した後、セライト（登録商標）層を通して濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：５―２５％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシ−２−フェニルスルファニル安息香酸メチル(3.44g)を得た。
４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシ−２−フェニルスルファニル安息香酸メチル(2.66g)、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(10mL)、１，４−ジオキサン(30mL)およびメタノール(30mL)の混合物を５０℃で３時間撹拌した。混合物に酢酸エチルと2mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を水、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を５０％ジエチルエーテル／ヘキサンで粉砕し表題化合物(2.51g)を得た。
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：3.38(3H, s), 4.79(2H, s), 5.17(2H, s), 6.34(1H, s), 7.04-7.06(2H, m), 7.29-7.31(3H, m), 7.42-7.51(5H, m), 7.64(1H, s), 12.97(1H, br)

参考例９−２
５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−フェニルスルファニル安息香酸
４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシメトキシ安息香酸メチルの代わりに５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メトキシ安息香酸メチル（参考例１−２）を用い、参考例９−１と同様の方法により表題化合物を合成した。
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：3.44(3H, s), 5.10(2H, s), 6.32(1H, s), 7.31-7.52(10H, m), 7.54(1H, s), 12.92(1H, br)

参考例１０−１
４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ベンゼンチオール
３−［４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）フェニルスルファニル］プロピオン酸メチル（参考例７−１３）(216mg)およびテトラヒドロフラン(4mL)の混合物に−７８℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（1mol/Lテトラヒドロフラン溶液、2.1mL）を加え、その混合物を２０分撹拌した。−７８℃で2mol/L塩酸を加えた後、混合物を室温で撹拌した。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をヘキサンおよび酢酸エチルで粉砕し、ヘキサン／酢酸エチル＝２／１の混合物で洗浄し、表題化合物(111mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.36(3H, s), 3.65(1H, s), 3.91(3H, s), 5.15(2H, s), 6.45-6.55(1H, m), 6.85-6.95(1H, m), 7.25-7.50(6H, m)

参考例１１−１
１−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２−メトキシ−４−フェニルスルファニルベンゼン
１−ベンジルオキシ−２−メトキシ−４−フェニルスルファニルベンゼン（参考例７−１）(19.1g)、酢酸ナトリウム(5.4g)および酢酸(300mL)の混合物に臭素(9.96g)を加え、その混合物を室温で30分撹拌した。飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合物にジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物(18.0g)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.72(3H, s), 5.12(2H, s), 6.86(1H, s), 7.16(1H, s), 7.20-7.50(10H, m)

参考例１１−２
１−ベンジルオキシ−５−ブロモ−４−（３，５−ジクロロフェニルスルファニル）−２−メトキシベンゼン
１−ベンジルオキシ−２−メトキシ−４−フェニルスルファニルベンゼンの代わりに１−ベンジルオキシ−４−（３，５−ジクロロフェニルスルファニル）−２−メトキシベンゼン（参考例７−１１）を用い、参考例１１−１と同様の方法により表題化合物を合成した。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.84(3H, s), 5.16(2H, s), 6.94(2H, d, J=1.9Hz), 7.08(1H, s), 7.14(1H, t, J=1.9Hz), 7.23(1H, s), 7.30-7.50(5H, m)

参考例１２−１
１−ベンジルオキシ−５−ヨード−２−メトキシ−４−フェニルスルファニルベンゼン
１−ベンジルオキシ−２−メトキシ−４−フェニルスルファニルベンゼン（参考例７−１）(14.6g)、Ｎ−ヨードコハク酸イミド(15.3g)、トリフルオロ酢酸(1.1mL)およびアセトニトリル(100mL)の混合物を室温下終夜撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し、表題化合物(18.4g)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.72(3H, s), 5.11(2H, s), 6.91(1H, s), 7.20-7.25(3H, m), 7.27-7.50(8H, m)

参考例１３−１
５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−フェニルスルファニル安息香酸Ｎ'−アセチルヒドラジド
５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−フェニルスルファニル安息香酸（参考例９−２）(500mg)、酢酸ヒドラジド(121mg)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(314mg)を加え、室温で１．８時間撹拌した。混合物に水を加え、不溶物を濾取し、表題化合物(475mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.07(3H, s), 3.82(3H, s), 5.19(2H, s), 6.90-7.00(1H, m), 7.15-7.50(10H, m), 7.55-7.70(1H, m)

５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−フェニルスルファニル安息香酸および酢酸ヒドラジドの代わりに対応する安息香酸およびアミンもしくはアルコールを用い参考例１３−１と同様の方法により、参考例１３−２〜参考例１３−７を合成した。これらを表３に示した。

参考例１３−２〜参考例１３−７の物性値を以下に示した。

参考例１３−２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.02(3H, s), 3.61(3H, s), 4.92(2H, br), 5.17(2H, s), 6.52(1H, s), 7.25-7.40(6H, m), 7.40-7.50(4H, m), 7.59(1H, s)

参考例１３−３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.24(3H, d, J=6.3Hz), 3.00-3.20(1H, m), 3.55-3.70(1H, m), 3.94(3H, s), 4.10-4.25(1H, m), 5.15(2H, s), 6.35-6.50(1H, m), 7.00(1H, s), 7.20-7.65(9H, m), 7.90-8.05(2H, m)

参考例１３−４
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.07(3H, d, J=6.5Hz), 3.35-3.50(1H, m), 3.50-3.65(1H, m), 3.84(3H, s), 4.05-4.20(1H, m), 5.20(2H, s), 6.99(1H, s), 7.05-7.55(10H, m), 7.62(1H, s)

参考例１３−５
MS：511(M-1)

参考例１３−６
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.33-3.40(1H, m), 3.61(1H, d, J=4.5Hz), 3.85-3.90(1H, m), 3.94(3H, s), 5.08-5.12(1H, m), 5.14(2H, s), 6.45(1H, t, J=6.0Hz), 6.97(1H, s), 7.28-7.60(14H, m), 7.97-8.00(2H, m)

参考例１３−７
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.50-1.56(1H, m), 1.66-1.86(3H, m), 2.06-2.24(2H, m), 3.50(3H, s), 3.95-4.01(1H, m), 4.11-4.17(1H, m), 4.19(1H, d, J=1.6Hz), 5.24-5.31(4H, m), 6.36(1H, d, J=5.4Hz), 7.25(1H, s), 7.33-7.45(7H, m), 7.52-7.55(1H, m), 7.61(1H, s), 7.71-7.73(2H, m)

参考例１４−１
２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシ安息香酸
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(292mg)、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）(343mg)およびトルエン(30mL)の混合物をアルゴン雰囲気下室温で１０分撹拌した。４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシメトキシ安息香酸メチル（参考例３−１）(2.73g)、ベンゼンチオール(0.79mL)およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(2.2mL)を加え、混合物を１００℃で４５分撹拌した。室温に冷却後、トルエン(60mL)、アミノプロピルシリカゲル(15g)およびフロリジル（登録商標）(5g)を加えて、混合物を３０分撹拌した後、セライト（登録商標）層を通して濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：５―２５％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシ−２−フェニルスルファニル安息香酸メチル(2.53g)を得た。
４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシ−２−フェニルスルファニル安息香酸メチル(2.53g)および塩化メチレン(40mL)の混合物に氷冷下、ｍ−クロロ過安息香酸(4.9g)を加え、その混合物を室温で２時間撹拌した。氷冷下２０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をメタノールで粉砕し、メタノールで洗浄し２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシ安息香酸メチル(2.46g)を得た。
２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシ安息香酸メチル(2g)、１，４−ジオキサン(20mL)およびメタノール(5mL)の混合物に水酸化カリウム(1.27g)および水(5mL)の混合物を加え、その混合物を６０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、2mol/L塩酸(40mL)および酢酸エチル(150mL)を加えた。分取した有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を５０％ジエチルエーテル／ヘキサンで粉砕し、５０％ジエチルエーテル／ヘキサンで洗浄し、表題化合物(1.89g)を得た。
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：3.38(3H, s), 5.33(2H, s), 5.35(2H, s), 7.29(1H, s), 7.35-7.66(8H, m), 7.72(1H, s), 7.82-7.84(2H, m), 13.42(1H, br)

参考例１５−１
５−（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−フェニルスルファニルフェニル）−３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール
Ｎ−［（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−フェニルスルファニルベンゾイル）オキシ］エタンイミドアミド（参考例１３−２）(422mg)および酢酸(7.3mL)の混合物を１００℃で２２時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン）で精製して、表題化合物(121mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.49(3H, s), 3.62(3H, s), 5.17(2H, s), 6.54(1H, s), 7.25-7.55(10H, m), 7.60(1H, s)

参考例１６−１
（３ａＲ，６ａＳ）−２−（２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシフェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタオキサゾール
２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−５−メトキシメトキシベンズアミド（参考例１３−７）(600mg)および塩化メチレン(8mL)の混合物に氷冷下トリエチルアミン(0.49mL)およびメタンスルホニルクロリド(0.11mL)を加え、その混合物を４０分撹拌した。混合物に酢酸エチルおよび2mol/L塩酸(15mL)を加えた。分取した有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、メタンスルホン酸（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシベンゾイルアミノ）シクロペンチルを得た。
メタンスルホン酸（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシベンゾイルアミノ）シクロペンチルおよびテトラヒドロフラン(12mL)の混合物に室温下トリエチルアミン(3.3mL)を加えて、その混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：３０―９０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して表題化合物(565mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.60-1.80(4H, m), 1.98-2.02(1H, m), 2.05-2.09(1H, m), 3.49(3H, s), 4.63-4.66(1H, m), 5.04-5.07(1H, m), 5.28-5.31(4H, m), 7.34-7.52(9H, m), 7.69(1H, s), 7.70-7.72(2H, m)

参考例１７−１
２−（２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシフェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタオキサゾール
２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−５−メトキシメトキシベンズアミド（参考例１３−７）(650mg)およびジメチルスルホキシド(5mL)の混合物に室温下トリエチルアミン(1.06mL)、スルファトリオキシドピリジン錯体(607mg)およびジメチルスルホキシド(1mL)を加え、その混合物を２時間撹拌した。混合物に水、2mol/L塩酸および酢酸エチルを加えた後、分取した有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシ−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソシクロペンチル）ベンズアミドを得た。
トリフェニルホスフィン(833mg)、四塩化炭素(0.98mL)および塩化メチレン(10mL)の混合物をアルゴン雰囲気下室温で３０分撹拌した後、トリエチルアミン(1.42mL)および２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシ−Ｎ−（（Ｒ）−２−オキソシクロペンチル）ベンズアミドおよび塩化メチレン(10mL)の混合物を加え、その混合物を５０℃で５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し2mol/L塩酸、水、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：２０―５０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して表題化合物(420mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.50-2.73(6H, m), 3.49(3H, s), 5.30(2H, s), 5.33(2H, s), 7.35-7.53(9H, m), 7.67-7.69(2H, m), 7.88(1H, s)

参考例１８−１
２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（２−オキソプロピル）ベンズアミド
２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−メトキシベンズアミド（参考例１３−３）(620mg)、トリエチルアミン(0.95mL)およびジメチルスルホキシド(6mL)の混合物に、スルファトリオキシドピリジン錯体(650mg)およびジメチルスルホキシド(6mL)の混合物を水冷下加え、その混合物を３．８時間撹拌した。混合物に水を加え、不溶物を濾取し、表題化合物(447mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.25(3H, s), 3.96(3H, s), 4.28(2H, d, J=4.8Hz), 5.16(2H, s), 6.65-6.80(1H, m), 7.04(1H, s), 7.20-7.65(9H, m), 7.90-8.05(2H, m)

２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−メトキシベンズアミドの代わりに対応するアルコールを用い参考例１８−１と同様の方法により、参考例１８−２〜参考例１８−４を合成した。これらを表４に示した。

参考例１８−２〜参考例１８−４の物性値を以下に示した。

参考例１８−２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.25(3H, d, J=7.4Hz), 3.84(3H, s), 4.40-4.55(1H, m), 5.20(2H, s), 6.99(1H, s), 7.05-7.55(10H, m), 7.65(1H, s), 9.43(1H, s)

参考例１８−３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.06(3H, s), 5.21(2H, s), 7.25-7.65(9H, m), 7.72(1H, s), 7.80-7.95(2H, m), 10.69(1H, s)

参考例１８−４
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.97(3H, s), 4.89(2H, d, J=4.4Hz), 5.18(2H, s), 7.08(1H, t, J=4.4Hz), 7.09(1H, s), 7.32-7.57(10H, m), 7.61(1H, s), 7.64-7.67(1H, m), 7.97-8.03(4H, m)

参考例１９−１
２−（２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール
２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（２−オキソプロピル）ベンズアミド（参考例１８−１）(200mg)およびトルエン(5mL)の混合物にオキシ塩化リン(0.125mL)を加え、その混合物を１．５時間還流下撹拌した。混合物を室温に冷却後、氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を水、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１０−９０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して、表題化合物(125mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.27(3H, d, J=0.8Hz), 4.03(3H, s), 5.19(2H, s), 6.70-6.80(1H, m), 7.25-7.60(9H, m), 7.80-7.90(3H, m)

２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（２−オキソプロピル）ベンズアミドの代わりに対応するカルボニル化合物を用い参考例１９−１と同様の方法により、参考例１９−２〜参考例１９−３を合成した。これを表５に示した。

参考例１９−２〜参考例１９−３の物性値を以下に示した。

参考例１９−２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.26(3H, d, J=1.3Hz), 3.62(3H, s), 5.17(2H, s), 6.57(1H, s), 7.25-7.50(11H, m), 7.53(1H, s)

参考例１９−３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.05(3H, s), 5.22(2H, s), 7.32-7.51(15H, m), 7.75-7.77(2H, m), 7.89(1H, s)

参考例２０−１
１−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−５−メトキシベンゼン
１−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２−メトキシ−４−フェニルスルファニルベンゼン（参考例１１−１）(1.04g)、ｍ−クロロ過安息香酸(2.06g)および塩化メチレン(26mL)の混合物を室温で１３時間撹拌した。水(23mL)を加え、混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出した。分取した有機層を1mol/Lチオ硫酸ナトリウム水溶液、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、表題化合物(1.12g)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.99(3H, s), 5.14(2H, s), 7.10(1H, s), 7.30-7.45(5H, m), 7.45-7.55(2H, m), 7.55-7.65(1H, m), 7.85-7.95(3H, m)

１−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２−メトキシ−４−フェニルスルファニルベンゼンの代わりに対応するフェニルスルフィドを用い参考例２０−１と同様の方法により、参考例２０−２〜参考例２０−２４を合成した。これらを表６に示した。

参考例２０−２〜参考例２０−２４の物性値を以下に示した。

参考例２０−２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.45(3H, s), 4.05(3H, s), 5.18(2H, s), 7.24(1H, s), 7.30-7.45(5H, m), 7.45-7.55(2H, m), 7.55-7.60(1H, m), 7.84(1H, s), 7.90-7.95(2H, m)

参考例２０−３
MS：453(M+1)

参考例２０−４
MS：422(M+1)

参考例２０−５
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.17(3H, d, J=1.5Hz), 4.02(3H, s), 5.18(2H, s), 7.20-7.60(10H, m), 7.75-7.90(3H, m)

参考例２０−６
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.98(3H, s), 5.13(2H, s), 7.33-7.42(6H, m), 7.48-7.52(2H, m), 7.57-7.60(1H, m), 7.92-7.95(2H, m), 7.96(1H, s)

参考例２０−７
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.51(3H, s), 4.04(3H, s), 5.17(2H, s), 7.11(1H, s), 7.25-7.60(8H, m), 7.95-8.10(2H, m)

参考例２０−８
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.64(3H, s), 4.03(3H, s), 5.16(2H, s), 7.11(1H, s), 7.20-7.55(7H, m), 7.75-7.85(2H, m), 7.90-8.00(1H, m)

参考例２０−９
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.64(3H, s), 4.01(3H, s), 5.16(2H, s), 7.09(1H, s), 7.25-7.50(7H, m), 7.74(1H, s), 7.80-7.95(2H, m)

参考例２０−１０
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.25(3H, s), 4.04(3H, s), 5.17(2H, s), 6.35(1H, s), 6.99(1H, s), 7.20-7.50(8H, m), 7.85-7.95(1H, m), 8.01(1H, s)

参考例２０−１１
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.51(3H, s), 4.04(3H, s), 5.19(2H, s), 7.25(1H, s), 7.25-7.45(8H, m), 7.99(1H, s)

参考例２０−１２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.36(3H, s), 4.05(3H, s), 5.17(2H, s), 6.44(1H, s), 7.03(1H, s), 7.10-7.55(7H, m), 7.71(1H, d, J=2.5Hz), 7.86(1H, s)

参考例２０−１３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.63(3H, s), 3.07(3H, s), 4.03(3H, s), 5.18(2H, s), 7.16(1H, s), 7.20-7.45(5H, m), 7.78(1H, s), 8.00-8.10(2H, m), 8.10-8.20(2H, m)

参考例２０−１４
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.65(3H, s), 4.02(3H, s), 5.17(2H, s), 7.12(1H, s), 7.25-7.45(5H, m), 7.50-7.60(1H, m), 7.70-7.80(2H, m), 8.05-8.10(1H, m)

参考例２０−１５
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.64(3H, s), 4.01(3H, s), 5.15(2H, s), 7.08(1H, s), 7.10-7.20(2H, m), 7.25-7.45(5H, m), 7.74(1H, s), 7.90-8.00(2H, m)

参考例２０−１６
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.62(3H, s), 4.02(3H, s), 5.17(2H, s), 7.13(1H, s), 7.30-7.45(5H, m), 7.70-7.80(3H, m), 8.05-8.10(2H, m)

参考例２０−１７
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.34(3H, s), 4.05(3H, s), 5.17(2H, s), 6.46(1H, s), 7.04(1H, s), 7.30-7.70(8H, m), 7.89(1H, s)

参考例２０−１８
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.34(3H, s), 4.05(3H, s), 5.16(2H, s), 6.43(1H, s), 7.03(1H, s), 7.30-7.70(9H, m), 7.86(1H, s)

参考例２０−１９
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.63(3H, s), 4.03(3H, s), 5.18(2H, s), 7.16(1H, s), 7.32-7.41(5H, m), 7.76-7.79(3H, m), 8.04-8.07(2H, m)

参考例２０−２０
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.62(6H, m), 4.02(3H, s), 5.16(2H, s), 7.12(1H, s), 7.32-7.41(5H, m), 7.79(1H, s), 8.00-8.05(4H, m)

参考例２０−２１
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.00(3H, s), 5.16(2H, s), 7.14(1H, s), 7.30-7.45(5H, m), 7.55(1H, t, J=1.9Hz), 7.79(2H, d, J=1.9Hz), 7.84(1H, s)

参考例２０−２２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.04(3H, s), 5.19(2H, s), 7.21-7.25(2H, m), 7.29-7.64(14H, m), 7.98(1H, s)

参考例２０−２３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.00(3H, s), 5.17(2H, s), 7.30-7.60(9H, m), 7.69(1H, s), 7.80-7.90(2H, m), 8.85-8.95(1H, m)

参考例２０−２４
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.81(3H, s), 4.00(3H, s), 5.18(2H, s), 7.18(1H, s), 7.30-7.45(5H, m), 7.45-7.60(3H, m), 7.71(1H, s), 7.85-7.95(2H, m)

参考例２１−１
２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシベンゾニトリル
１−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシベンゼン（参考例２０−６）(937mg)、シアン化第一銅(699mg)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(89mg)、シアン化テトラエチルアンモニウム(305mg)、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン(216mg)および１，４−ジオキサン(10mL)の混合物を１００℃で４時間撹拌した。室温に冷却し、酢酸エチルを加えた後、混合物をセライト（登録商標）層を通して濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をメタノール(8mL)で粉砕し、メタノールで洗浄し、表題化合物(671mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.04(3H, s), 5.17(2H, s), 7.18(1H, s), 7.30-7.45(5H, m), 7.50-7.70(3H, m), 7.75(1H, s), 8.00-8.15(2H, m)

参考例２２−１
２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアミド
２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシベンゾニトリル（参考例２１−１）(706mg)、エタノール(7mL)およびジメチルスルホキシド(28mL)の混合物に5mol/L水酸化ナトリウム水溶液(2.1mL)および３０％過酸化水素水(1.2mL)を室温下加えた。混合物を１時間撹拌し、水(100mL)に注いだ。不溶物を濾取し、表題化合物(852mg)を得た。
MS：398(M+1)

参考例２３−１
２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシチオベンズアミド
２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアミド（参考例２２−１）(747mg)、２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−［１，３，２，４］ジチアジホスフェタン２，４−ジスルフィド(762mg)およびトルエン(20mL)の混合物にクロロアセトン(0.18mL)を室温下加え、その混合物を還流下１時間撹拌した。室温に冷却し、混合物に水を加えた。不溶物を濾去し、濾液を酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を水、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：２０−９０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して、表題化合物(240mg)を得た。
MS：414(M+1)

参考例２４−１
２−（２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール
２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシチオベンズアミド（参考例２３−１）(240mg)およびエタノール(6mL)の混合物にクロロアセトン(0.05mL)を室温下加え、還流下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(1mL)を加え、その混合物を８０℃で４０分撹拌した。クロロアセトン(0.05mL)を加え、１時間撹拌し、さらにクロロアセトン(0.02mL)を加え、３０分間撹拌し、なおさらにクロロアセトン(0.05mL)を加え、混合物を３０分間撹拌した。室温に冷却後、混合物に水を加えた後、不溶物を濾取し、ヘキサン／酢酸エチル＝１／１．２５混合溶液で洗浄し、表題化合物(219mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.30-2.40(3H, m), 4.04(3H, s), 5.13(2H, s), 6.90-7.00(2H, m), 7.25-7.45(7H, m), 7.45-7.55(1H, m), 7.55-7.70(2H, m), 7.89(1H, s)

参考例２５−１
５−（２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルイソオキサゾール
アセトンオキシム(400mg)およびテトラヒドロフラン(25mL)の混合物に０℃でｎ−ブチルリチウム(1.58mol/Lヘキサン溶液、6.93mL)を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシ安息香酸メチル（参考例２０−２６）(600mg)を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。氷冷し、濃硫酸(1.2mL)を加え、混合物を５０分撹拌した。混合物を０℃で5mol/L水酸化ナトリウム水溶液を用い中和し、混合物を酢酸エチルおよびメタノールで抽出した。有機層を水、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル（１／１）で粉砕し、表題化合物(440mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.32(3H, s), 4.04(3H, s), 5.16(2H, s), 6.48(1H, s), 7.05(1H, s), 7.30-7.45(7H, m), 7.45-7.55(1H, m), 7.60-7.70(2H, m), 7.90(1H, s)

参考例２５−２
５−（５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メトキシフェニル）−３−メチルイソオキサゾール
２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシ安息香酸メチルの代わりに５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メトキシ安息香酸メチル（参考例１−２）を用い参考例２５−１と同様の方法により、表題化合物を合成した。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.37(3H, s), 3.91(3H, s), 5.15(2H, s), 6.69(1H, s), 7.25-7.50(7H, m)

参考例２６−１
１−（２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）プロパン−１−オン
１−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−２−ヨード−５−メトキシベンゼン（参考例２０−６）(200mg)およびテトラヒドロフラン(3mL)の混合物に−７８℃でｎ−ブチルリチウム(1.58mol/Lヘキサン溶液、0.3mL)を加え、−７８℃で混合物を３０分撹拌した。プロピオニルクロリド(0.042mL)およびテトラヒドロフラン(0.75mL)の混合物を同温度で加え混合物を１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を水、食塩水で順次洗浄し、減圧下濃縮し表題化合物(169mg)を得た。
MS：411(M+1)

参考例２７−１
１−（２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ブロモプロパン−１−オン
１−（２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）プロパン−１−オン（参考例２６−１）(169mg)、臭素(0.024mL)および酢酸エチル(2mL)の混合物を室温で１5分撹拌した。混合物を水、食塩水で順次洗浄し、減圧下濃縮し、表題化合物(222mg)を得た。
MS：489(M), 490(M+2)

参考例２８−１
４−（２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−２，５−ジメチルオキサゾール
１−（２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ブロモプロパン−１−オン（参考例２７−１）(210mg)、酢酸アンモニウム(57mg)および酢酸(2mL)の混合物を１２０℃で1時間撹拌した。酢酸アンモニウム(188mg)を加え、混合物を終夜撹拌した。酢酸エチルおよびメタノールを加え、混合物を水、食塩水で順次洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１０−９０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジェント溶出）で精製して、表題化合物(69mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.68(3H, s), 2.26(3H, s), 4.06(3H, s), 5.16(2H, s), 6.76(1H, s), 7.25-7.45(7H, m), 7.45-7.60(3H, m), 7.94(1H, s)

参考例２９−１
２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドオキシム
２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（参考例１８−３）(500mg)、５０％ヒドロキシルアミン溶液(0.255mL)およびエタノール(2.6mL)の混合物を８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却し、混合物に水を加えた。不溶物を濾取し、表題化合物(474mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.00(3H, s), 5.17(2H, s), 7.30-7.60(9H, m), 7.69(1H, s), 7.80-7.90(2H, m), 8.85-8.95(1H, m)

２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに対応するアルデヒドを用い参考例２９−１と同様の方法により、参考例２９−２〜参考例２９−３を合成した。これらを表７に示した。

参考例２９−２〜参考例２９−３の物性値を以下に示した。

参考例２９−２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.83(3H, s), 5.18(2H, s), 7.01(1H, s), 7.05-7.16(3H, m), 7.22(2H, d, J=7.9Hz), 7.39(3H, s), 7.44-7.48(2H, m), 7.51(1H, s), 8.61(1H, s)

参考例２９−３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.88(3H, s), 5.13(2H, s), 7.25(1H, s), 7.28-7.45(5H, m), 8.28(1H, s)

参考例３０−１
２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシベンゼンカルボキシミドイルクロリド
２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドオキシム（参考例２９−１）(474mg)、Ｎ−クロロコハク酸イミド(192mg)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(3.5mL)の混合物を室温で５０分撹拌した。氷冷下混合物に水を加えた。不溶物を濾取し、表題化合物(556mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.00(3H, s), 5.16(2H, s), 6.95(1H, s), 7.25-7.60(8H, m), 7.70(1H, s), 7.80-7.90(2H, m), 8.43(1H, s)

参考例３０−２
５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−フェニルスルファニルベンゼンカルボキシミドイルクロリド
２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドオキシムの代わりに５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−フェニルスルファニルベンズアルデヒドオキシム（参考例２９−２）を用い参考例３０−１と同様の方法により、表題化合物を合成した。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.69(3H, s), 5.14(2H, s), 6.74(1H, s), 7.12(1H, s), 7.27-7.47(10H, m), 8.14(1H, br s)

参考例３１−１
２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−Ｎ−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアミジン
２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシベンゼンカルボキシミドイルクロリド（参考例３０−１）(50mg)およびテトラヒドロフラン(5mL)の混合物に２８％アンモニア水(1mL)を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水の間で分液し、分取した有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、表題化合物(46mg)をえた。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.74(3H, s), 5.12(2H, s), 6.86(1H, s), 7.15(1H, s), 7.16-7.46(10H, m)

参考例３１−２
５−ベンジルオキシ−Ｎ−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−フェニルスルファニルベンズアミジン
２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシベンゼンカルボキシミドイルクロリドの代わりに５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−フェニルスルファニルベンゼンカルボキシミドイルクロリド（参考例３０−２）を用い参考例３１−１と同様の方法により、表題化合物を合成した。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.75(3H, s), 5.13(2H, s), 6.86(1H, s), 7.15(1H, s), 7.28-7.45(5H, s)

参考例３２−１
５−ベンジルオキシ−Ｎ−ヒドロキシ−２−ヨード−４−メトキシベンズアミジン
５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メトキシベンズアルデヒドオキシム（参考例２９−３）(19.8g)、Ｎ−クロロコハク酸イミド(8.27g)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(260mL)の混合物を室温で３０分撹拌した。２８％アンモニア水(50mL)を加え、混合物を３０分撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水の間で分液した。分取した有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣にメタノールで粉砕し、表題化合物(16.2g)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.87(3H, s), 5.09(2H, s), 7.00(1H, s), 7.28-7.43(6H, m)

参考例３３−１
３−（２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−シクロヘキシル−［１，２，４］オキサジアゾール
２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−Ｎ−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアミジン（参考例３１−１）(500mg)およびピリジン(3.5mL)の混合物に室温下シクロヘキサンカルボニルクロリド(0.195mL)を加えた。混合物を９０℃で１時間撹拌した後、１２０℃で３．５時間撹拌した。室温に冷却し、混合物に水を加えた。その混合物を酢酸エチルおよびメタノールの溶液で抽出した。分取した有機層を水、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をヘキサンおよび酢酸エチルで粉砕し、ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:１０−９０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジェント溶出)で精製し、表題化合物(247mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.10-2.00(8H, m), 2.05-2.20(2H, m), 2.90-3.05(1H, m), 4.01(3H, s), 5.15(2H, s), 7.10(1H, s), 7.25-7.60(8H, m), 7.79(1H, s), 7.85-8.00(2H, m)

２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−Ｎ−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアミジンおよびシクロヘキサンカルボニルクロリドの代わりに対応するベンズアミジンおよび酸クロライドもしくは酸無水物を用い参考例３３−１と同様の方法により、参考例３３−２〜参考例３３−１３を合成した。これらを表８に示した。

参考例３３−２〜参考例３３−１３の物性値を以下に示した。

参考例３３−２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.62(3H, s), 4.01(3H, s), 5.15(2H, s), 7.07(1H, s), 7.25-7.45(5H, m), 7.45-7.60(3H, m), 7.77(1H, s), 7.85-7.95(2H, m)

参考例３３−３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.75(3H, s), 5.13(2H, s), 6.86(1H, s), 7.15(1H, s), 7.28-7.72(9H, m)

参考例３３−４
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.18-1.29(4H, m), 2.15-2.26(1H, m), 4.01(3H, s), 5.14(2H, s), 7.07(1H, s), 7.29-7.42(5H, m), 7.43-7.59(3H, m), 7.78(1H, s), 7.86-7.93(2H, m)

参考例３３−５
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.04(3H, s), 5.18(2H, s), 7.12(1H, s), 7.25-7.65(8H, m), 7.81(1H, s), 7.85-7.95(2H, m)

参考例３３−６
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.03(3H, s), 5.18(2H, s), 7.19(1H, s), 7.25-7.65(11H, m), 7.81(1H, s), 7.95-8.00(2H, m), 8.05-8.10(1H, m)

参考例３３−７
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.05(3H, s), 5.19(2H, s), 7.17(1H, s), 7.30-7.65(10H, m), 7.86(1H, s), 7.90-8.10(4H, m)

参考例３３−８
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.04(3H, s), 5.18(2H, s), 7.16(1H, s), 7.25-7.60(10H, m), 7.84(1H, s), 7.85-7.95(2H, m), 8.00-8.10(2H, m)

参考例３３−９
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.47(9H, s), 4.01(3H, s), 5.16(2H, s), 7.11(1H, s), 7.30-7.60(8H, m), 7.79(1H, s), 7.90-8.00(2H, m)

参考例３３−１０
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.00-1.10(3H, m), 1.80-2.00(2H, m), 2.80-3.00(2H, m), 4.01(3H, s), 5.15(2H, s), 7.09(1H, s), 7.30-7.60(8H, m), 7.77(1H, s), 7.80-8.00(2H, m)

参考例３３−１１
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.55(3H, s), 4.01(3H, s), 4.73(2H, s), 5.16(2H, s), 7.09(1H, s), 7.30-7.60(8H, m), 7.76(1H, s), 7.90-8.00(2H, m)

参考例３３−１２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.03(3H, s), 4.10(3H, s), 5.16(2H, s), 7.10(1H, s), 7.25-7.60(8H, m), 7.78(1H, s), 7.90-8.00(2H, m)

参考例３３−１３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.66(3H, s), 3.91(3H, s), 5.14(2H, s), 7.29-7.44(7H, m)

参考例３４−１
（２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）メタノール
水素化リチウムアルミニウム(80％、307mg)およびテトラヒドロフラン(20mL)の混合物に０℃で２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシ安息香酸メチル（参考例２０−２６）(2g)およびテトラヒドロフラン(50mL)の混合物を加え、その混合物を１時間撹拌した。水(2mL) および5mol/L水酸化ナトリウム(0.5mL) を０℃で加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物に無水硫酸マグネシウムを加え、セライト（登録商標）層を通して濾過し、濾液を減圧下濃縮し、表題化合物(1.87g)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.97(1H, t, J=7.3Hz), 3.98(3H, s), 4.57(2H, d, J=7.3Hz), 5.20(2H, s), 7.04(1H, s), 7.25-7.45(5H, m), 7.45-7.55(2H, m), 7.55-7.65(1H, m), 7.69(1H, s), 7.80-7.90(2H, m)

参考例３５−１
２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシ安息香酸
２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシ安息香酸メチル（参考例２０−２６）(1.85g)、水酸化カリウム(1.26g)、水(3mL)および１，４−ジオキサン(30mL)の混合物を７０℃で１４時間撹拌した。室温に冷却し、混合物に2mol/L塩酸(30mL)と酢酸エチル(200mL)を加えた。分取した有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を６５％ジエチルエーテル／ヘキサンで粉砕し、６５％ジエチルエーテル／ヘキサンで洗浄し、表題化合物(1.63g)を得た。
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：3.92(3H, s), 5.21(2H, s), 7.25-7.50(6H, m), 7.50-7.70(4H, m), 7.90-8.05(2H, m), 13.37(1H, br s)

参考例３６−１
３−（２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−［１，４，２］ジオキサゾール−５−オン
２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシ安息香酸（参考例３５−１）(797mg)およびトルエン(10mL)の混合物に室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1滴）および塩化チオニル(0.44mL)を加え、その混合物を８０℃で３０分撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣にトルエンを加え減圧下濃縮した。残渣およびテトラヒドロフラン(10mL)の混合物に５０％ヒドロキシルアミン溶液(0.44mL)を室温下加え、その混合物を1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと2mol/L塩酸の間で分液した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−Ｎ−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアミドを得た。
２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−Ｎ−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアミドおよびテトラヒドロフラン(20mL)の混合物に室温下でトリエチルアミン(0.67mL)を加え、トリホスゲン(712mg)をゆっくり加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物に2mol/L塩酸および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し、メタノールで洗浄し、表題化合物(747mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.03(3H, s), 5.19(2H, s), 7.11(1H, s), 7.33-7.40(5H, m), 7.52-7.63(3H, m), 7.72(1H, s), 7.92-7.94(2H, m)

参考例３７−１
５−（２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン
Ｎ'−（２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシベンゾイル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（参考例１３−５）(716mg)、トリフルオロ酢酸(2mL)および塩化メチレン(10mL)の混合物を室温で３０分撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣にトルエンを加え減圧下濃縮し、２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシ安息香酸ヒドラジドトリフルオロ酢酸塩を得た。
２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシ安息香酸ヒドラジドトリフルオロ酢酸塩およびテトラヒドロフラン(10mL)の混合物に氷冷下、トリエチルアミン(1.6mL)およびＮ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾール(272mg)を加え、その混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物に酢酸エチルを加え、氷冷下2mol/L塩酸(20mL)を加えた。分取した有機層を2mol/L塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し、表題化合物(417mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.03(3H, s), 5.19(2H, s), 7.15(1H, s), 7.32-7.61(8H, m), 7.79(1H, s), 7.91-7.93(2H, m), 8.87(1H, br)

参考例３８−１
３−（２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール
２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−Ｎ−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアミジン（参考例３１−１）(300mg)、三ふっ化ほう素ジメチルエーテル錯体(２滴)およびオルトぎ酸トリメチル(0.8mL)の混合物を１００℃で３０分撹拌した。室温に冷却後、酢酸エチルを加え、混合物を水で洗浄し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:１０−１００％酢酸エチル／ヘキサン、グラジェント溶出)で精製し、表題化合物(142mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.02(3H, s), 5.16(2H, s), 7.08(1H, s), 7.30-7.42(5H, m), 7.46-7.60(3H, m), 7.76(1H, s), 7.90-7.97(2H, m), 8.76(1H, s)

参考例３９−１
３−（２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−Ｎ−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアミジン（参考例３３−１）(326mg)、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール(154mg)および１，４−ジオキサン(5mL)の混合物を１００℃で1時間撹拌した。室温まで冷却し、混合物に酢酸エチルおよび2mol/L塩酸(10mL)を加えた。分取した有機層を2mol/L塩酸および食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し、表題化合物(199mg)を得た。
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：3.96(3H, s), 5.17(2H, s), 7.35-7.45(5H, m), 7.57(1H, s), 7.59-7.62(2H, m), 7.67-7.70(2H, m), 7.90-7.92(2H, m), 12.75(1H, br)

参考例４０−１
５−（２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
メチルヒドラジン(51mg)、トリエチルアミン(0.226mL)およびクロロホルム(1.5mL)の混合物に−１０℃で２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシベンゼンカルボキシミドイルクロリド（参考例３０−１）(350mg)およびクロロホルム(15mL)の混合物を加え、その混合物を０℃で３０分、室温で１．５時間撹拌した。メチルヒドラジン(0.025mL)加え、１時間撹拌し、さらにメチルヒドラジン(0.025mL)加え、１時間撹拌し、なおさらにメチルヒドラジン(0.025mL)加え、１時間混合物を撹拌した。水を加え、その混合物を酢酸エチルおよびメタノールの混合物で抽出した。分取した有機層を水、食塩水で順次洗浄後減圧下濃縮し、Ｎ−ヒドロキシ−２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシベンゼンカルボキシミド酸１−メチルヒドラジドを得た。
Ｎ−ヒドロキシ−２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシベンゼンカルボキシミド酸１−メチルヒドラジド、２％アセトアルデヒド−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(1.79g)、酢酸(１０滴)およびジエチルエーテル(4mL)の混合物を還流下1時間撹拌した。室温に冷却し、水を加え、その混合物を酢酸エチルおよびメタノールで抽出した。有機層を水、食塩水で順次洗浄後、減圧下濃縮し、Ｎ−ヒドロキシ−２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシベンゼンカルボキシミド酸１−メチル−２−エチリデンヒドラジドを得た。
Ｎ−ヒドロキシ−２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシベンゼンカルボキシミド酸１−メチル−２−エチリデンヒドラジドおよび酢酸(2.7mL)の混合物を１００℃で1時間撹拌した。室温に冷却し、混合物に水を加え、その混合物を酢酸エチルおよびメタノールで抽出した。有機層を水、食塩水で順次洗浄後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：２０−９０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジェント溶出）で精製して表題化合物(263mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.30(3H, s), 3.53(3H, s), 4.03(3H, s), 5.12(2H, s), 6.80(1H, s), 7.25-7.50(7H, m), 7.50-7.65(3H, m), 7.81(1H, s)

参考例４１−１
２−（２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（参考例１８−３）(500mg)、Ｎ−メチル−１，２−フェニレンジアミン(169mg)およびメタノール(2.6mL)の混合物を撹拌しながらマイクロ波を照射し、１５０℃で１０分間加熱した。混合物を減圧下濃縮した。残渣および１，４−ジオキサン(2.6mL)の混合物を還流下２６時間撹拌し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：５−９０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製し、ヘキサン／酢酸エチル＝１／１混合溶液で粉砕し、表題化合物(390mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.49(3H, s), 4.05(3H, s), 5.12(2H, s), 6.91(1H, s), 7.25-7.50(11H, m), 7.50-7.60(2H, m), 7.67(1H, d, J=8.0Hz), 7.81(1H, s)

参考例４２−１
２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシビフェニル
１−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−５−メトキシベンゼン（参考例２０−１）(304mg)、フェニルボロン酸(153mg)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）(41mg)、フッ化セシウム(271mg)、１，４−ジオキサン(1.8mL)、エタノール(0.54mL)および水(0.54mL)の混合物をアルゴン雰囲気下１００℃で１４時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をセライト（登録商標）層を通して濾過し、酢酸エチルで洗い出した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：２５−６７％酢酸エチル／ヘキサン、グラジェント溶出）で精製して、表題化合物(269mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.05(3H, s), 5.11(2H, s), 6.72(1H, s), 6.85-6.95(2H, m), 7.10-7.45(13H, m), 7.95(1H, s)

１−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−５−メトキシベンゼンおよびフェニルボロン酸の代わりに対応するアリールハライドおよびボロン酸を用い参考例４２−１と同様の方法により、参考例４２−２〜参考例４２−９を合成した。これらを表９に示した。

参考例４２−２〜参考例４２−８の物性値を以下に示した。

参考例４２−２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.06(3H, s), 5.12(2H, s), 6.65(1H, s), 7.00-7.05(2H, m), 7.20-7.50(12H, m), 7.93(1H, s)

参考例４２−３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.83(3H, s), 4.04(3H, s), 5.10(2H, s), 6.65-6.75(3H, m), 6.80-6.90(2H, m), 7.15-7.45(10H, m), 7.93(1H, s)

参考例４２−４
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.09(3H, s), 5.07(1H, d, J=12.3Hz), 5.16(1H, d, J=12.3Hz), 6.49-6.51(1H, m), 6.78(1H, s), 6.82-6.94(4H, m), 7.14-7.18(3H, m), 7.29-7.36(5H, m), 7.44(1H, s), 7.69-7.71(1H, m), 8.03(1H, s)

参考例４２−５
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.05(3H, s), 5.13(2H, s), 6.77(1H, s), 6.90-7.00(2H, m), 7.01(2H, d, J=1.9Hz), 7.20-7.30(2H, m), 7.30-7.45(7H, m), 7.88(1H, s)

参考例４２−６
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：0.25-0.35(2H, m), 0.60-0.75(2H, m), 2.35-2.45(1H, m), 3.97(3H, s), 5.14(2H, s), 6.40(1H, s), 7.25-7.60(8H, m), 7.75-7.90(3H, m)

参考例４２−７
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.05(3H, s), 5.12(2H, s), 6.66(1H, s), 6.80-6.90(2H, m), 7.00-7.50(10H, m), 7.94(1H, s), 8.30-8.50(2H, m)

参考例４２−８
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.06(3H, s), 5.13(2H, s), 6.69(1H, s), 7.00-7.60(12H, m), 7.90(1H, s), 7.95(1H, s), 8.40-8.60(1H, m)

参考例４３−１
２−（２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）ピラジン
１−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−５−メトキシベンゼン（参考例２０−１）(569mg)、２−トリブチルスタンナニルピラジン(485mg)、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド(92mg)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(15mL)の混合物を撹拌しながらマイクロ波を照射し、１８０℃で１５分間加熱した。混合物を水に注いだ。混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機層を水で洗浄し減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：２０−１００％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して表題化合物(116mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.03(3H, s), 5.14(2H, s), 6.88(1H, s), 7.29-7.54(10H, m), 7.84(1H, s), 8.35(1H, br s), 8.52(1H, br s), 8.66(1H, br s)

１−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−５−メトキシベンゼンおよび２−トリブチルスタンナニルピラジンの代わりに対応するアリールハライドおよびアリールスズを用い参考例４３−１と同様の方法により、参考例４３−２〜参考例４３−７を合成した。これらを表１０に示した。

参考例４３−２〜参考例４３−７の物性値を以下に示した。

参考例４３−２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.03(3H, s), 5.13(2H, s), 6.98(1H, s), 7.29-7.41(7H, m), 7.43(1H, d, J=3.3Hz), 7.45-7.52(1H, m), 7.61-7.67(2H, m), 7.71(1H, d, J=3.5Hz), 7.86(1H, s)

参考例４３−３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.06(3H, s), 5.16(2H, s), 7.05(1H, s), 7.30-7.55(10H, m), 7.64-7.70(2H, m), 7.87-7.93(3H, m)

参考例４３−４
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.07(3H, s), 5.22(2H, s), 7.30-7.49(11H, m), 7.51-7.57(1H, m), 7.71-7.76(1H, m), 7.85-7.90(2H, m), 7.93(1H, s)

参考例４３−５
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.03(3H, s), 5.18(2H, s), 7.18(1H, d, J=0.6Hz), 7.28(1H, s), 7.31-7.43(5H, m), 7.44-7.49(2H, m), 7.52-7.57(1H, m), 7.66(1H, d, J=0.6Hz), 7.81-7.86(3H, m)

参考例４３−６
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.02(3H, s), 5.15(2H, s), 6.37(1H, dd, J=3.1, 1.9Hz), 6.66(1H, dd, J=3.5, 0.6Hz), 7.02(1H, s), 7.26-7.27(1H, m), 7.31-7.47(8H, m), 7.56-7.58(2H, m), 7.92(1H, s)

参考例４３−７
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.04(3H, s), 5.12(2H, s), 6.85(1H, s), 6.95(1H, dd, J=5.1, 3.5Hz), 7.08(1H, dd, J=3.5, 1.3Hz), 7.20(1H, dd, J=5.1, 1.3Hz), 7.21-7.25(2H, m), 7.30-7.42(8H, m), 7.97(1H, s)

参考例４４−１
３−（２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸アミド
３−（２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸メチル（参考例３３−１２）(468mg)、２８％アンモニア水(0.9mL)およびテトラヒドロフラン(16mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:４０−１００％酢酸エチル/ヘキサン、グラジェント溶出)で精製し、表題化合物(209mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.97(3H, s), 5.17(2H, s), 7.30-7.50(6H, m), 7.55-7.80(4H, m), 7.85-7.95(2H, m), 8.48(1H, br s), 8.76(1H, br s)

参考例４５−１
３−（２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボニトリル
３−（２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸アミド（参考例４４−１）(209mg)および１，４−ジオキサン(4.5mL)の混合物に０℃でピリジン(0.182mL)および無水トリフルオロ酢酸(0.126mL)を加え、その混合物を室温で１５時間撹拌した。酢酸エチルを加え、混合物を2mol/L塩酸に注いだ。分取した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、表題化合物(194mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.02(3H, s), 5.17(2H, s), 7.06(1H, s), 7.30-7.70(8H, m), 7.74(1H, s), 7.85-8.00(2H, m)

参考例４６−１および参考例４６−２
５−（２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール（参考例４６−１）
５−（２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール（参考例４６−２）
２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシベンゾニトリル（参考例２１−１）(500mg)、トリメチルシリルアジド(0.347mL)、ジメチルスズオキシド(113mg)およびトルエン(3mL)の混合物を９３℃で３０分間、１０４℃で３０分撹拌した。トリメチルシリルアジド(0.173mL)を加え、９０℃で５．５時間撹拌し、トリメチルシリルアジド(0.347mL)およびジメチルスズオキシド(113mg)を加え、９０℃で終夜撹拌し、さらにトリメチルシリルアジド(0.347mL)、ジメチルスズオキシド(108mg)およびジメチルスルホキシド(3mL)を加えて、９０℃で１日混合物を撹拌した。室温に冷却した後、水を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物に室温で炭酸カリウム(193mg)およびヨードメタン(0.082mL)を加え、その混合物を１．５時間撹拌した。炭酸カリウム(213mg)およびヨードメタン(0.082mL)を加え、室温で混合物を終夜撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルおよびメタノールの混合物で抽出した。有機層を水、食塩水で順次洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０−９０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して５−（２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール（参考例４６−１）(70mg)および５−（２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール（参考例４６−２）(85mg)を得た。

参考例４６−１〜参考例４６−２の物性値を以下に示した。

参考例４６−１
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.03(3H, s), 4.37(3H, s), 5.16(2H, s), 7.12(1H, s), 7.25-7.50(7H, m), 7.50-7.60(1H, m), 7.80-7.90(3H, m)

参考例４６−２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.85(3H, s), 4.04(3H, s), 5.13(2H, s), 6.75(1H, s), 7.25-7.70(10H, m), 7.76(1H, s)

参考例４７−１
４−ベンゼンスルホニル−２−メトキシ−５−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）フェノール
３−（５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−フェニルスルファニルフェニル）−５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール（参考例３３−３）(161mg)、ｍ−クロロ過安息香酸(231mg)および塩化メチレン(10mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に1mol/Lチオ硫酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、３−（２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾールを得た。
３−（２−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾールおよび塩化メチレン(10mL)の混合物に四塩化チタン(85mg)を室温下で加え，その混合物を１０分間撹拌した。1mol/L塩酸を加え、その混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:１０−１００％酢酸エチル/ヘキサン、グラジェント溶出)で精製し、表題化合物(97mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.07(3H, s), 7.19(1H, s), 7.43-7.49(2H, m), 7.50-7.57(2H, m), 7.58-7.65(1H, m), 7.84(1H, s), 7.91(2H, m), 7.89-7.94(2H, m), 8.08-8.13(2H, m)

参考例４８−１
２−メトキシ−５−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−４−（ナフタレン−１−スルホニル）フェノール
３−（５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メトキシフェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール（参考例３３−１３）(300mg)、ナフタレン−２−チオール(137mg)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(33mg)、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）(38mg)、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(230mg)およびトルエン(10mL)の混合物を８０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物をセライト（登録商標）層を通して濾過し、濾液を減圧下濃縮し、３−［５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−（ナフタレン−１−イルスルファニル）フェニル］−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾールを得た。
３−［５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−（ナフタレン−１−イルスルファニル）フェニル］−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール、ｍ−クロロ過安息香酸(566mg)および塩化メチレン(10mL)の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物に飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、減圧下濃縮し、３−［５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−（ナフタレン−１−スルホニル）フェニル］−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾールを得た。
３−［５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−（ナフタレン−１−スルホニル）フェニル］−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール、四塩化チタン(175mg)および塩化メチレン(10mL)の混合物を室温で１５分間撹拌した。2mol/L塩酸(10mL)を加え、その混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１０−１００％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して表題化合物(160mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.05(3H, s), 7.01(1H, s), 7.39-7.56(3H, m), 7.83-7.91(1H, m), 7.94(1H, s), 7.99-8.12(2H, m), 8.33-8.43(1H, m)

ナフタレン−２−チオールの代わりに対応するチオールを用い参考例４８−１と同様の方法により、参考例４８−２〜参考例４８−５を合成した。これらを表１１に示した。

参考例４８−２〜参考例４８−５の物性値を以下に示した。

参考例４８−２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.50-2.55(3H, m), 3.72-3.76(3H, m), 4.06-4.09(3H, m), 6.87-6.92(1H, m), 7.00-7.08(2H, m), 7.48-7.56(1H, m), 7.85(1H, dd, J=7.9, 1.6Hz), 7.93-7.97(1H, m)

参考例４８−３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.46(3H, s), 4.06(3H, s), 7.04-7.08(1H, m), 7.55-7.66(2H, m), 7.79-7.98(5H, m), 8.40-8.48(1H, m)

参考例４８−４
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.34(6H, s), 2.62(3H, s), 4.04(3H, s), 7.05-7.08(1H, m), 7.12-7.17(1H, m), 7.45-7.48(2H, m), 7.74-7.78(1H, m)

参考例４８−５
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.31(9H, s), 2.63(3H, s), 4.03(3H, s), 7.05(1H, s), 7.47(2H, d, J=8.8Hz), 7.74(1H, s), 7.83(2H, d, J=8.8Hz)

参考例４９−１
６−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−４−メトキシビフェニル−３−オール
５−ベンジルオキシ−２−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−４−メトキシビフェニル（参考例４２−５）(101mg)および塩化メチレン(3.4mL)の混合物に四塩化チタン(0.045mL)を室温下で加え，混合物を１７分間撹拌した。1mol/L塩酸を加えた後、混合物を激しく撹拌した。分取した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０−６７％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して表題化合物(80mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：：4.16(3H, s), 6.77(1H, br s), 6.85-6.95(2H, m), 6.97(2H, d, J=1.9Hz), 7.20-7.30(2H, m), 7.35-7.45(2H, m), 8.04(1H, s)

５−ベンジルオキシ−２−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−４−メトキシビフェニルの代わりに対応するベンジルエーテルを用い参考例４９−１と同様の方法により、参考例４９−２〜参考例４９−６４を合成した。これらを表１２に示した。

参考例４９−２〜参考例４９−６４の物性値を以下に示した。

参考例４９−２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.08(3H, s), 6.02(1H, s), 6.75(1H, s), 6.85-6.95(2H, m), 7.10-7.30(7H, m), 7.30-7.40(1H, m), 7.95(1H, s)

参考例４９−３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.09(3H, s), 6.10(1H, s), 6.71(1H, s), 7.00-7.10(2H, m), 7.20-7.30(4H, m), 7.40-7.50(3H, m), 7.94(1H, s)

参考例４９−４
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.83(3H, s), 4.07(3H, s), 6.01(1H, s), 6.65-6.75(3H, m), 6.80-6.90(2H, m), 7.15-7.25(4H, m), 7.35-7.40(1H, m), 7.93(1H, s)

参考例４９−５
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.45(3H, s), 4.09(3H, s), 6.17(1H, s), 7.26(1H, s), 7.45-7.55(2H, m), 7.55-7.60(1H, m), 7.84(1H, s), 7.85-7.95(2H, m)

参考例４９−６
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.83(3H, s), 4.07(3H, s), 6.30(1H, s), 7.00-7.10(1H, m), 7.40-7.60(3H, m), 7.65-7.75(2H, m), 7.81(1H, s)

参考例４９−７
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.07(3H, s), 6.27(1H, br s), 6.90(1H, br s), 7.30-7.52(5H, m), 7.85(1H, s), 8.34(1H, br s), 8.52(1H, br s), 8.65(1H, br s)

参考例４９−８
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.27(3H, d, J=1.0Hz), 4.07(3H, s), 6.11(1H, s), 6.70-6.80(1H, m), 7.30(1H, s), 7.40-7.60(3H, m), 7.75-7.90(3H, m)

参考例４９−９
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.02-4.10(3H, m), 7.00-7.04(1H, m), 7.28-7.59(6H, m), 7.70-7.74(1H, m), 7.89-7.95(1H, m)

参考例４９−１０
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.30-2.40(3H, m), 4.07(3H, s), 6.12(1H, br s), 6.90-7.00(1H, m), 7.01(1H, s), 7.35-7.45(2H, m), 7.45-7.55(1H, m), 7.55-7.70(2H, m), 7.89(1H, s)

参考例４９−１１
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.16(3H, d, J=1.4Hz), 4.06(3H, s), 6.16(1H, s), 7.27(1H, s), 7.30-7.40(1H, m), 7.40-7.60(3H, m), 7.75-7.90(3H, m)

参考例４９−１２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.06(3H, s), 7.00(1H, s), 7.33-7.40(2H, m), 7.42(1H, d, J=3.3Hz), 7.44-7.52(1H, m), 7.59-7.66(2H, m), 7.71(1H, d, J=3.4Hz), 7.87(1H, s)

参考例４９−１３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.10(3H, s), 7.10(2H, s), 7.33(1H, m), 7.40-7.53(3H, m), 7.63-7.69(2H, m), 7.86-7.91(2H, m), 7.93(1H, s)

参考例４９−１４
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.32(3H, s), 4.08(3H, s), 6.15(1H, s), 6.44(1H, m), 7.07(1H, s), 7.35-7.45(2H, m), 7.45-7.55(1H, m), 7.60-7.70(2H, m), 7.92(1H, s)

参考例４９−１５
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.06(3H, s), 7.33-7.39(2H, m), 7.41-7.47(4H, m), 7.50-7.56(1H, m), 7.71-7.75(1H, m), 7.83-7.88(3H, m), 7.90(1H, s)

参考例４９−１６
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.62(3H, s), 4.06(3H, s), 6.10(1H, s), 7.09(1H, s), 7.40-7.60(3H, m), 7.77(1H, s), 7.80-7.95(2H, m)

参考例４９−１７
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.95(3H, s), 4.09(3H, s), 6.22(1H, br s), 6.86(1H, s), 7.40-7.70(5H, m), 7.78(1H, s)

参考例４９−１８
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.07(3H, s), 4.37(3H, s), 6.11(1H, s), 7.12(1H, s), 7.40-7.60(3H, m), 7.80-7.90(3H, m)

参考例４９−１９
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.60(3H, s), 4.01(3H, s), 6.94(1H, s), 7.20-7.60(8H, m), 7.60-7.75(2H, m)

参考例４９−２０
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.40-2.50(3H, m), 4.06(3H, s), 6.20-6.30(1H, m), 6.96(1H, s), 7.30-7.45(2H, m), 7.45-7.55(1H, m), 7.55-7.65(2H, m), 7.84(1H, s)

参考例４９−２１
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.06(3H, s), 7.18(1H, s), 7.43-7.49(2H, m), 7.50-7.57(1H, m), 7.66(1H, s), 7.81-7.85(3H, m), 8.00-8.04(1H, m)

参考例４９−２２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.30(3H, s), 3.64(3H, s), 4.03(3H, s), 6.75-6.90(1H, m), 7.35-7.50(2H, m), 7.50-7.65(3H, m), 7.70-7.80(1H, m)

参考例４９−２３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.80(3H, s), 2.25(3H, s), 4.09(3H, s), 6.84(1H, s), 7.35-7.45(2H, m), 7.45-7.60(3H, m), 7.95(1H, s)

参考例４９−２４
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.64(3H, s), 4.05(3H, s), 6.09(1H, s), 7.05-7.20(3H, m), 7.75(1H, s), 7.90-8.00(2H, m)

参考例４９−２５
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.98-4.07(3H, m), 7.10(1H, d, J=1.4Hz), 7.43-7.60(3H, m), 7.75(1H, d, J=1.4Hz), 7.87-7.95(2H, m), 8.76(1H, s)

参考例４９−２６
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.18-1.29(4H, m), 2.16-2.25(1H, m), 4.02(3H, s), 6.33(1H, br s), 7.07(1H, s), 7.42-7.58(3H, m), 7.76(1H, s), 7.83-7.91(2H, m)

参考例４９−２７
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.09(3H, s), 6.16(1H, s), 7.16(1H, s), 7.40-7.65(3H, m), 7.82(1H, s), 7.85-7.95(2H, m)

参考例４９−２８
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.05-2.20(10H, m), 2.90-3.05(1H, m), 4.05(3H, s), 6.09(1H, s), 7.12(1H, s), 7.40-7.50(2H, m), 7.50-7.60(1H, m), 7.79(1H, s), 7.85-7.95(2H, m)

参考例４９−２９
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.07(3H, s), 6.13(1H, s), 7.21(1H, s), 7.40-7.65(6H, m), 7.82(1H, s), 7.90-8.00(2H, m), 8.05-8.10(1H, m)

参考例４９−３０
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.09(3H, s), 6.16(1H, br s), 7.20(1H, s), 7.45-7.65(5H, m), 7.85-8.10(4H, m), 7.86(1H, s)

参考例４９−３１
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.08(3H, s), 6.14(1H, br s), 7.12(1H, s), 7.40-7.60(5H, m), 7.84(1H, s), 7.85-7.95(2H, m), 8.00-8.10(2H, m)

参考例４９−３２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：0.35-0.45(2H, m), 0.65-0.75(2H, m), 2.35-2.45(1H, m), 4.00(3H, s), 5.96(1H, s), 6.48(1H, s), 7.40-7.60(3H, m), 7.75-7.90(3H, m)

参考例４９−３３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.51(3H, s), 4.08(3H, s), 6.14(1H, s), 7.13(1H, s), 7.30-7.55(3H, m), 7.95-8.10(2H, m)

参考例４９−３４
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.64(3H, s), 4.07(3H, s), 6.14(1H, s), 7.13(1H, s), 7.35-7.45(1H, m), 7.45-7.55(1H, m), 7.70-7.85(2H, m), 7.90-7.95(1H, m)

参考例４９−３５
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.63(3H, s), 4.06(3H, s), 6.12(1H, s), 7.12(1H, s), 7.40-7.50(2H, m), 7.75(1H, s), 7,80-7.90(2H, m)

参考例４９−３６
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.25(3H, s), 4.08(3H, s), 6.18(1H, s), 6.31(1H, s), 7.02(1H, s), 7.25-7.40(2H, m), 7.40-7.50(1H, m), 7.85-7.95(1H, m), 8.02(1H, s)

参考例４９−３７
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.63(6H, m), 4.07(3H, s), 6.19(1H, s), 7.14(1H, s), 7.79(1H, s), 7.99-8.05(4H, m)

参考例４９−３８
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.64(3H, s), 4.07(3H, s), 6.22(1H, s), 7.18(1H, s), 7.76-7.79(3H, m), 8.03-8.05(2H, m)

参考例４９−３９
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.08(3H, s), 6.24(1H, s), 7.18(1H, s), 7.52-7.63(3H, m), 7.73(1H, s), 7.91-7.93(2H, m)

参考例４９−４０
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：3.98(3H, s), 7.22(1H, s), 7.36-7.57(7H, m), 7.67-7.82(5H, m), 10.82(1H, s)

参考例４９−４１
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.51(3H, s), 4.06(3H, s), 6.38(1H, br s), 7.23(1H, s), 7.25-7.40(3H, m), 7.97(1H, s)

参考例４９−４２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.59(3H, s), 3.89(3H, s), 4.05(3H, s), 7.10(1H, s), 7.50-7.61(3H, m), 7.89(1H, s), 7.95-8.01(1H, m)

参考例４９−４３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.39(3H, s), 2.63(3H, s), 4.03(3H, s), 7.06(1H, s), 7.23-7.29(2H, m), 7.72-7.79(3H, m)

参考例４９−４４
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.36(3H, s), 4.09(3H, s), 6.17(1H, s), 6.41(1H, s), 7.07(1H, s), 7.40-7.55(2H, m), 7.72(1H, d, J=2.3Hz), 7.87(1H, s)

参考例４９−４５
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.64(3H, s), 3.07(3H, s), 4.08(3H, s), 6.19(1H, s), 7.18(1H, s), 7.78(1H, s), 8.00-8.10(2H, m), 8.10-8.20(2H, m)

参考例４９−４６
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.11(3H, s), 6.07(1H, s), 6.73-6.75(1H, m), 6.84-6.87(3H, m), 6.92-6.98(2H, m), 7.15-7.19(3H, m), 7.41(1H, s), 7.69-7.71(1H, m), 8.03(1H, s)

参考例４９−４７
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.65(3H, s), 4.07(3H, s), 6.14(1H, s), 7.15(1H, s), 7.55(1H, d, J=8.2Hz), 7.70-7.80(2H, m), 8.05(1H, d, J=2.4Hz)

参考例４９−４８
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：3.97(3H, s), 7.11(1H, s), 7.58-7.70(4H, m), 7.89-7.92(2H, m), 10.88(1H, br), 12.55(1H, br)

参考例４９−４９
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.62(3H, s), 4.07(3H, s), 6.15(1H, s), 7.15(1H, s), 7.70-7.80(3H, m), 8.00-8.10(2H, m)

参考例４９−５０
^１H-NMR（CD₃OD）δ ppm：4.03(3H, s), 6.64(1H, s), 6.90-7.10(2H, m), 7.20-7.40(4H, m), 7.40-7.60(1H, m), 7.86(1H, s), 8.30-8.40(2H, m)

参考例４９−５１
^１H-NMR（CD₃OD）δ ppm：4.04(3H, s), 6.66(1H, s), 7.00-7.60(7H, m), 7.89(1H, s), 7.94-8.02(1H, m), 8.40-8.50(1H, m)

参考例４９−５２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.18(3H, s), 7.40-7.80(6H, m), 7.80-8.00(2H, m), 8.00-8.40(3H, m)

参考例４９−５３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.45(9H, s), 4.05(3H, s), 7.13(1H, s), 7.35-7.60(3H, m), 7.79(1H, s), 7.80-7.95(2H, m)

参考例４９−５４
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.00-1.20(3H, m), 1.80-2.00(2H, m), 2.80-3.00(2H, m), 4.05(3H, s), 7.11(1H, s), 7.40-7.60(3H, m), 7.77(1H, s), 7.80-8.00(2H, m)

参考例４９−５５
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.54(3H, s), 4.05(3H, s), 4.73(2H, s), 6.11(1H, s), 7.13(1H, s), 7.40-7.60(3H, m), 7.77(1H, s), 7.80-8.00(2H, m)

参考例４９−５６
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.07(3H, s), 4.10(3H, s), 6.12(1H, s), 7.15(1H, s), 7.40-7.60(3H, m), 7.79(1H, s), 7.90-8.00(2H, m)

参考例４９−５７
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.07(3H, s), 6.17(1H, s), 7.11(1H, s), 7.40-7.65(3H, m), 7.75(1H, s), 7.80-8.00(2H, m)

参考例４９−５８
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：3.96(3H, s), 6.99(1H, s), 7.30-8.00(6H, m), 8.45(1H, br s), 8.70(1H, br s)

参考例４９−５９
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.34(3H, s), 4.09(3H, s), 6.20(1H, s), 6.43(1H, s), 7.07(1H, s), 7.30-7.40(1H, m), 7.40-7.55(2H, m), 7.55-7.65(1H, m), 7.90(1H, s)

参考例４９−６０
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.34(3H, s), 4.08(3H, s), 6.18(1H, s), 6.40(1H, s), 7.06(1H, s), 7.30-7.50(2H, m), 7.50-7.70(2H, m), 7.88(1H, s)

参考例４９−６１
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.08(3H, s), 6.11(1H, s), 7.20-7.24(2H, m), 7.39-7.53(5H, m), 7.58-7.63(4H, m), 8.00(1H, s)

参考例４９−６２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.06(3H, s), 6.05(1H, s), 6.36(1H, dd, J=3.1, 1.9Hz), 6.65(1H, dd, J=3.5, 0.9Hz), 7.05(1H, s), 7.25-7.27(1H, m), 7.32-7.35(2H, m), 7.43-7.47(1H, m), 7.55-7.58(2H, m), 7.92(1H, s)

参考例４９−６３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.07(3H, s), 6.02(1H, s), 6.89(1H, s), 6.94(1H, dd, J=5.1, 3.5Hz), 7.09(1H, dd, J=3.5, 1.3Hz), 7.19(1H, dd, J=5.1, 1.3Hz), 7.21-7.26(2H, m), 7.31-7.33(2H, m), 7.38-7.42(1H, m), 7.97(1H, s)

参考例４９−６４
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：3.96(3H, s), 7.06(1H, s), 7.58-7.61(2H, m), 7.65-7.69(2H, m), 7.87-7.89(2H, m), 10.89(1H, s), 12.65(1H, br)

参考例５０−１
４−ベンゼンスルホニル−２−ベンジルオキシ−５−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタオキサゾール−２−イル）フェノール
２−（２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシフェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタオキサゾール（参考例１７−１）(420mg)、塩化メチレン(3mL)、水(0.75mL)およびトリフルオロ酢酸(3mL)の混合物を室温下で１時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣にトルエンを加え減圧下濃縮する操作を２回繰り返した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：２５−５５％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して表題化合物(329mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.50-2.73(6H, m), 5.29(2H, s), 7.30(1H, s), 7.41-7.54(8H, m), 7.74-7.76(2H, m), 7.93(1H, s)

参考例５０−２
４−ベンゼンスルホニル−２−ベンジルオキシ−５−（３ａＲ，６ａＳ）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタオキサゾール−２−イルフェノール
２−（２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシフェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタオキサゾールの代わりに（３ａＲ，６ａＳ）−２−（２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシフェニル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタオキサゾール（参考例１６−１）を用い参考例５０−１と同様の方法により表題化合物を合成した。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.70-1.85(4H, m), 2.07-2.12(1H, m), 2.17-2.21(1H, m), 4.75-4.78(1H, m), 5.23(2H, s), 5.38-5.40(1H, m), 7.35-7.46(8H, m), 7.52-7.56(2H, m), 7.69-7.71(2H, m)

参考例５１−１
４−ベンゼンスルホニル−２−ベンジルオキシ−５−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）フェノール
４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシ−２−フェニルスルファニル安息香酸（参考例９−１）(991mg)、酢酸ヒドラジド(204mg)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(8mL)の混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(575mg)を加え、その混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、2mol/L塩酸に注いだ。分取した有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシ−２−フェニルスルファニル安息香酸Ｎ'−アセチルヒドラジド(1.07g)を得た。

トリフェニルホスフィン(1.55g)、四塩化炭素(1.8mL)および塩化メチレン(30mL)の混合物を室温で２０分撹拌し、４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシ−２−フェニルスルファニル安息香酸Ｎ'−アセチルヒドラジド(1.07g)を加え、その混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、2mol/L塩酸に注いだ。有機層を水、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：２０−６０％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して、２−（４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシ−２−フェニルスルファニルフェニル）−５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール(890mg)を得た。

２−（４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシ−２−フェニルスルファニルフェニル）−５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール(890mg)および塩化メチレン(15mL)の混合物に０℃でｍ−クロロ過安息香酸(2.2g)を加え、その混合物を室温下３時間撹拌した。混合物に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、減圧下濃縮し、２−（２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシフェニル）−５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾールを得た。
２−（２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−５−メトキシメトキシフェニル）−５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール、塩化メチレン(5mL)、水(1mL)およびトリフルオロ酢酸(5mL)の混合物を室温下で３０分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣にトルエンを加え減圧下濃縮した。残渣を５０％ジエチルエーテル／ヘキサンで粉砕した。得られた固体を５０％ジエチルエーテル／ヘキサンで洗浄し、表題化合物を(754mg)を得た。
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.51(3H, s), 5.40(2H, s), 7.12(1H, s), 7.36-7.76(10H, m), 7.82(1H, s), 10.97(1H, br)

参考例５２−1
６−メトキシ−３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−４−（ナフタレン−１−スルホニル）−２−ニトロフェノール
２−メトキシ−５−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−４−（ナフタレン−１−スルホニル）フェノール（参考例４８−１）（160mg）および塩化メチレン(10mL)の混合物に発煙硝酸(20μL)を室温にて加え、その混合物を１０分間撹拌した。混合物にヘキサンを加え、不溶物を濾取し、表題化合物(124mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.47(3H, s), 4.13(3H, s), 7.46-7.59(3H, m), 7.88-8.33(5H, m)

２−メトキシ−５−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−４−（ナフタレン−１−スルホニル）フェノールの代わりに対応するフェノール用い参考例５２−１と同様の方法により、参考例５２−２〜参考例５２−７３を合成した。これらを表１３に示した。

参考例５２−２〜参考例５２−７３の物性値を以下に示した。

参考例５２−２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.15(3H, s), 6.67(1H, br s), 6.80-6.90(2H, m), 7.10-7.25(6H, m), 7.25-7.35(1H, m), 7.40-7.50(1H, m), 8.11(1H, s)

参考例５２−３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.17(3H, s), 6.92(1H, br s), 6.95-7.05(2H, m), 7.15-7.25(2H, m), 7.25-7.35(2H, m), 7.40-7.55(3H, m), 8.11(1H, s)

参考例５２−４
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.81(3H, s), 4.15(3H, s), 6.60-6.70(3H, m), 6.70-6.80(2H, m), 7.15-7.30(4H, m), 7.40-7.50(1H, m), 8.09(1H, s)

参考例５２−５
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.50(3H, s), 4.12(3H, s), 7.50-7.60(2H, m), 7.60-7.70(1H, m), 7.80-7.90(3H, m), 9.88(1H, br)

参考例５２−６
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.87(3H, s), 4.14(3H, s), 7.40-7.50(2H, m), 7.50-7.65(3H, m), 7.96(1H, s)

参考例５２−７
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.14(3H, s), 7.30-7.54(2H, m), 8.03(1H, s), 8.20-8.26(1H, m), 8.53(1H, br s), 8.72(1H, br s)

参考例５２−８
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.36(3H, d, J=1.2Hz), 4.12(3H, s), 6.80-6.90(1H, m), 7.40-7.55(2H, m), 7.55-7.65(1H, m), 7.75-7.85(2H, m), 7.92(1H, s)

参考例５２−９
MS：375(M-1)

参考例５２−１０
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.20-2.30(3H, m), 4.15(3H, s), 7.05-7.15(1H, m), 7.30-7.45(2H, m), 7.45-7.60(3H, m), 8.05(1H, s)

参考例５２−１１
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.18(3H, br s), 4.10(3H, br s), 7.35-7.65(4H, m), 7.65-8.00(3H, m)

参考例５２−１２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.09(3H, s), 7.34-7.41(2H, m), 7.47-7.53(3H, m), 7.55(1H, d, J=3.3Hz), 7.69(1H, d, J=3.3Hz), 7.92(1H, s)

参考例５２−１３
MS：441(M-1)

参考例５２−１４
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.24(3H, s), 4.11(3H, s), 6.31(1H, s), 7.50-7.65(2H, m), 7.65-7.75(3H, m), 7.94(1H, s)

参考例５２−１５
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.15(3H, s), 7.38-7.48(4H, m), 7.53-7.61(2H, m), 7.69-7.77(3H, m), 7.98(1H, s), 9.82(1H, br s)

参考例５２−１６
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.66(3H, s), 4.10(3H, s), 7.55-7.80(3H, m), 7.85-7.95(3H, m)

参考例５２−１７
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：3.76(3H, s), 3.90(3H, s), 7.10(1H, s), 7.40-7.65(5H, m)

参考例５２−１８
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：3.77(3H, s), 4.36(3H, s), 7.19(1H, s), 7.50-7.65(3H, m), 7.65-7.80(2H, m)

参考例５２−１９
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：3.57(3H, s), 4.12(3H, s), 7.25-7.80(9H, m), 7.90(1H, s)

参考例５２−２０
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.40-2.50(3H, m), 4.09(3H, s), 6.15-6.25(1H, m), 7.50-7.60(2H, m), 7.60-7.75(3H, m), 7.91(1H, s), 11.50-12.50(1H, br s)

参考例５２−２１
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.10(3H, s), 7.46-7.54(2H, m), 7.55-7.62(1H, m), 7.76-7.81(2H, m), 7.83(1H, s), 7.88(1H, s)

参考例５２−２２
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.16(3H, s), 3.52(3H, s), 4.10(3H, s), 7.50-7.65(4H, m), 7.65-7.75(1H, m), 7.88(1H, br s)

参考例５２−２３
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：1.51(3H, s), 2.18(3H, s), 4.13(3H, s), 7.45-7.65(4H, m), 7.65-7.75(1H, m), 7.97(1H, s)

参考例５２−２４
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.10(3H, s), 7.44-7.66(6H, m), 7.83-7.90(3H, m), 8.09-8.13(2H, m)

参考例５２−２５
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.11(3H, s), 7.48-7.65(3H, m), 7.80-7.91(3H, m), 8.86(1H, s), 9.31(1H, br s)

参考例５２−２６
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.22-1.32(4H, m), 2.19-2.29(1H, m), 4.11(3H, s), 7.47-7.64(3H, m), 7.79-7.85(2H, m), 7.92(1H, s), 9.19(1H, br s)

参考例５２−２７
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：4.11(3H, s), 7.55-7.80(3H, m), 7.80-7.95(3H, m)

参考例５２−２８
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：1.20-1.80(8H, m), 1.90-2.10(2H, m), 3.05-3.25(1H, m), 4.10(3H, s), 7.55-7.80(3H, m) 7.85-8.00(3H, m)

参考例５２−２９
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：4.10(3H, s), 7.55-8.00(9H, m), 8.05-8.10(1H, m)

参考例５２−３０
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：4.14(3H, s), 7.60-7.80(4H, m), 7.85-7.95(3H, m), 7.97(1H, s), 8.00-8.10(2H, m)

参考例５２−３１
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：4.13(3H, s), 7.60-8.00(8H, m), 8.05-8.15(2H, m)

参考例５２−３２
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：0.20-0.30(2H, m), 0.60-0.75(2H, m), 1.50-1.65(1H, m), 4.01(3H, s), 7.50-7.80(3H, m), 7.80-7.95(3H, m), 11.50-11.80(1H, br)

参考例５２−３３
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：4.09(3H, s), 7.50-7.80(4H, m), 7.95(1H, s)

参考例５２−３４
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.67(3H, s), 4.10(3H, s), 7.60-7.70(1H, m), 7.75-7.85(1H, m), 7.85-8.00(3H, m)

参考例５２−３５
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.67(3H, s), 4.10(3H, s), 7.65-7.75(2H, m), 7.85-7.95(3H, m)

参考例５２−３６
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.14(3H, s), 4.08(3H, s), 6.23(1H, s), 7.40-7.55(1H, m), 7.55-7.75(3H, m), 7.94(1H, s)

参考例５２−３７
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.53(3H, s), 3.77(3H, s), 4.11(3H, s), 6.90-6.95(1H, m), 7.01-7.07(1H, m), 7.51-7.59(1H, m), 7.64-7.69(1H, m), 8.04(1H, s)

参考例５２−３８
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.43(3H, s), 4.13(3H, s), 7.39-8.08(7H, m), 8.35-8.39(1H, m)

参考例５２−３９
MS：418(M-1)

参考例５２−４０
MS：446(M-1)

参考例５２−４１
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.55(3H, s), 4.15(3H, s), 7.35-7.45(3H, m), 8.14(1H, s)

参考例５２−４２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.61(3H, s), 3.90(3H, s), 4.15(3H, s), 7.25-7.30(1H, m), 7.55-7.70(2H, m), 7.95-8.05(1H, m), 8.17(1H, s)

参考例５２−４３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.42(3H, s), 2.66(3H, s), 4.10(3H, s), 7.25-7.35(2H, m), 7.65-7.75(2H, m), 7.89(1H, s)

参考例５２−４４
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.26(3H, s), 4.11(3H, s), 6.41(1H, s), 7.66(1H, dd, J=8.5, 2.2Hz), 7.86(1H, d, J=8.5Hz), 7.88(1H, d, J=2.2Hz), 7.95(1H, s)

参考例５２−４５
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.68(3H, s), 3.33(3H, s), 4.12(3H, s), 7.94(1H, s), 8.10-8.25(4H, m)

参考例５２−４６
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.69(3H, s), 4.13(3H, s), 7.55-7.62(1H, m), 7.64-7.72(1H, m), 7.84-7.89(1H, m), 7.92-7.97(1H, m), 9.01-9.06(1H, m)

参考例５２−４７
MS：458(M-1)

参考例５２−４８
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.16(3H, s), 6.77(1H, br s), 6.85-6.95(2H, m), 6.97(2H, d, J=1.9Hz), 7.20-7.30(2H, m), 7.35-7.45(2H, m), 8.04(1H, s)

参考例５２−４９
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.66(3H, s), 4.13(3H, s), 7.70-7.85(2H, m), 7.89(1H, s), 7.95-8.05(2H, m), 9.09(1H, s)

参考例５２−５０
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.10(3H, s), 6.50-7.00(2H, m), 7.00-7.80(5H, m), 7.95(1H, s), 8.30-8.60(2H, m)

参考例５２−５１
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.11(3H, s), 7.00-7.50(6H, m), 7.50-7.70(1H, m), 7.80-7.90(1H, m), 7.97(1H, s), 8.50-8.60(1H, m), 12.08(1H, br s)

参考例５２−５２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.17(3H, s), 6.83(1H, br s), 7.00(1H, s), 7.00-7.10(2H, m), 7.30-7.45(3H, m), 7.60-7.75(2H, m), 8.15(1H, s)

参考例５２−５３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.50(9H, s), 4.10(3H, s), 7.40-7.70(3H, m), 7.80-8.00(3H, m)

参考例５２−５４
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.00-1.20(3H, m), 1.80-2.00(2H, m), 2.80-3.00(2H, m), 4.11(3H, s), 7.40-7.70(3H, m), 7.80-8.00(3H, m)

参考例５２−５５
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.54(3H, s), 4.11(3H, s), 4.78(2H, s), 7.40-7.70(3H, m), 7.80-8.00(3H, m)

参考例５２−５６
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.00-4.20(6H, m), 7.40-7.70(3H, m), 7.80-7.95(3H, m)

参考例５２−５７
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.12(3H, s), 7.50-8.00(6H, m), 9.82(1H, br s)

参考例５２−５８
MS：419(M-1)

参考例５２−５９
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.26(3H, s), 4.13(3H, s), 6.37(1H, s), 7.50-7.90(4H, m), 7.97(1H, s)

参考例５２−６０
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.25(3H, s), 4.11(3H, s), 6.36(1H, s), 7.60-7.80(4H, m), 7.93(1H, s)

参考例５２−６１
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：4.06(3H, s), 7.34(1H, s), 7.51-7.55(2H, m), 7.66-7.70(3H, m), 7.75-7.79(1H, m), 7.82-7.86(3H, m), 7.87(1H, s)

参考例５２−６２
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：4.09(3H, s), 6.32(1H, dd, J=3.2, 0.6Hz), 6.49(1H, dd, J=3.5, 1.9Hz), 7.48-7.66(6H, m), 7.93(1H, s), 11.98(1H, br)

参考例５２−６３
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：4.10(3H, s), 6.58(1H, dd, J=3.5, 1.3Hz), 6.93(1H, dd, J=5.1, 3.5Hz), 7.32-7.62(6H, m), 7.98(1H, s), 11.96(1H, br)

参考例５２−６４
MS：392(M-1)

参考例５２−６５
MS：392(M-1)

参考例５２−６６
MS：440(M-1)

参考例５２−６７
MS：451(M-1)

参考例５２−６８
MS：393(M-1)

参考例５２−６９
MS：415(M-1)

参考例５２−７０
MS：432(M-1)

参考例５２−７１
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.58(3H, s), 5.56(2H, s), 7.38-7.74(10H, m), 7.92(1H, s)

参考例５２−７２
MS：493(M-1)

参考例５２−７３
MS：493(M+1)

実施例１−１
４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−５−（ナフタレン−１−スルホニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（化合物１−１）
６−メトキシ−３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−４−（ナフタレン−１−スルホニル）−２−ニトロフェノール（参考例５２−１）(164mg)および酢酸エチル(10mL)の混合物に室温下、塩化アルミニウム(164mg)を加え、続いてピリジン(0.196mL)を滴下した。混合物を２時間加熱還流した。室温に冷却し、混合物に1mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテルとヘキサンで粉砕し表題化合物(124mg)を得た。
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.68(3H, s), 7.59-7.71(3H, m), 7.88(1H, s), 7.92-7.98(1H, m), 8.10-8.15(1H, m), 8.17-8.23(1H, m), 8.30-8.35(1H, m)

６−メトキシ−３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−４−（ナフタレン−１−スルホニル）−２−ニトロフェノールの代わりに対応する３−ニトロベンゼン−１−メトキシ−２−オールを用い、実施例１−１と同様の方法により、化合物１−２〜化合物１−７０を合成した。これらを表１４に示した。

化合物１−２〜化合物１−７０の物性値を以下に示した。

化合物１−２
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：6.65-6.75(2H, m), 7.10-7.20(4H, m), 7.25-7.40(3H, m), 7.55-7.60(1H, m), 7.91(1H, s), 11.30(1H, br), 11.46(1H, br)

化合物１−３
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：6.90-7.00(2H, m), 7.20-7.30(2H, m), 7.35-7.45(2H, m), 7.55-7.70(3H, m), 7.87(1H, s), 11.51(1H, br), 11.63(1H, br)

化合物１−４
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：3.76(3H, s), 6.55-6.65(2H, m), 6.65-6.75(2H, m), 7.10-7.20(2H, m), 7.30-7.45(2H, m), 7.50-7.60(1H, m), 7.88(1H, s), 11.35(2H, br)

化合物１−５
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.39(3H, s), 7.60-7.70(3H, m), 7.70-7.85(3H, m)

化合物１−６
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.78(3H, s), 7.50-7.65(4H, m), 7.65-7.75(1H, m), 7.78(1H, s)

化合物１−７
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.34-7.69(5H, m), 7.78(1H, s), 8.42-8.68(3H, m)

化合物１−８
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.25(3H, d, J=0.8Hz), 6.90-6.95(1H, m), 7.55-7.80(6H, m)

化合物１−９
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.03(1H, s), 7.48-7.71(5H, m), 7.85(1H, s), 8.36(1H, s)

化合物１−１０
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.20-2.25(3H, m), 7.40-7.60(5H, m), 7.60-7.75(1H, m), 7.84(1H, s), 11.00-12.50(2H, br)

化合物１−１１
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.07(3H, s), 7.50-7.85(6H, m), 7.90(1H, s)

化合物１−１２
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.50-7.54(4H, m), 7.63-7.68(1H, m), 7.76(1H, d, J=3.2Hz), 7.94(2H, d, J=3.2Hz)

化合物１−１３
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.47-7.71(7H, m), 7.81(1H, s), 7.91-7.97(1H, m), 8.13-8.19(1H, m)

化合物１−１４
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.23(3H, s), 6.29(1H, s), 7.45-7.75(5H, m), 7.83(1H, s)

化合物１−１５
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.42-7.55(2H, m), 7.64-7.84(8H, m)

化合物１−１６
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.65(3H, s), 7.60-7.85(6H, m)

化合物１−１７
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：3.94(3H, s), 7.50-7.65(4H, m), 7.65-7.75(2H, m)

化合物１−１８
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：4.40(3H, s), 7.55-7.65(2H, m), 7.65-7.75(3H, m), 7.80(1H, s)

化合物１−１９
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：3.57(3H, s), 7.20-7.55(6H, m), 7.55-7.70(3H, m), 7.75(1H, s)

化合物１−２０
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.40-2.45(3H, m), 6.15-6.25(1H, m), 7.45-7.70(5H, m), 7.80(1H, s)

化合物１−２１
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.34(1H, d, J=0.9Hz), 7.61-7.66(2H, m), 7.70-7.75(1H, m), 7.75(1H, s), 7.76-7.79(2H, m), 8.25(1H, d, J=0.9Hz)

化合物１−２２
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.15(3H, s), 3.52(3H, s), 7.45-7.60(4H, m), 7.65-7.75(1H, m), 7.77(1H, s)

化合物１−２３
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：1.52(3H, s), 2.16(3H, s), 7.40-7.50(2H, m), 7.50-7.60(2H, m), 7.65-7.75(1H, m), 7.90(1H, s)

化合物１−２４
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.62-7.81(6H, m), 7.82-7.87(3H, m), 8.08-8.12(2H, m)

化合物１−２５
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.62-7.67(2H, m), 7.69-7.76(3H, m), 7.80-7.85(2H, m), 9.79(1H, s)

化合物１−２６
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：1.00-1.10(2H, m), 1.25-1.37(2H, m), 2.32-2.44(1H, m), 7.58-7.76(3H, m), 7.76-7.85(3H, m), 11.84(1H, br s)

化合物１−２７
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.60-7.70(2H, m), 7.70-7.85(4H, m)

化合物１−２８
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：1.20-1.80(8H, m), 1.90-2.05(2H, m), 3.00-3.20(1H, m), 7.55-7.85(6H, m)

化合物１−２９
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.60-7.90(9H, m), 8.05-8.10(1H, m)

化合物１−３０
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.60-7.90(8H, m), 8.00-8.10(2H, m)

化合物１−３１
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.60-7.85(8H, m), 8.05-8.15(2H, m)

化合物１−３２
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：0.20-0.35(2H, m), 0.60-0.75(2H, m), 1.40-1.60(1H, m), 7.55-7.90(6H, m), 10.50-11.50(2H, m)

化合物１−３３
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.50-7.60(1H, m), 7.60-7.80(3H, m), 7.89(1H, s)

化合物１−３４
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.66(3H, s), 7.60-7.70(1H, m), 7.70-7.85(4H, m)

化合物１−３５
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.65(3H, s), 7.65-7.90(5H, m)

化合物１−３６
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.14(3H, s), 6.20(1H, s), 7.40-7.50(1H, m), 7.55-7.70(3H, m), 7.90(1H, s)

化合物１−３７
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.55(3H, s), 3.79(3H, s), 7.09-7.20(2H, m), 7.51-7.56(1H, m), 7.64-7.71(1H, m), 7.92(1H, s), 11.70(1H, br s)

化合物１−３８
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.55(3H, s), 7.65-8.26(7H, m), 8.46(1H, s)

化合物１−３９
MS：404(M-1)

化合物１−４０
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：1.30(9H, s), 2.70(3H, s), 7.30-8.02(5H, m)

化合物１−４１
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.49(3H, s), 7.60-7.70(3H, m), 7.87(1H, s)

化合物１−４２
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.55(3H, s), 3.72(3H, s), 7.65-7.85(5H, m)

化合物１−４３
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.39(3H, s), 2.64(3H, s), 7.40-7.45(2H, m), 7.65-7.70(2H, m), 7.72(1H, s)

化合物１−４４
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.25(3H, s), 6.40(1H, s), 7.58(1H, dd, J=8.5, 2.2Hz), 7.75(1H, d, J=2.2Hz), 7.80-7.90(2H, m)

化合物１−４５
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.65(3H, s), 3.31(3H, s), 7.78(1H, s), 8.00-8.10(2H, m), 8.10-8.25(2H, m)

化合物１−４６
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：6.75-6.85(2H, m), 7.07(2H, d, J=1.9Hz), 7.15-7.25(2H, m), 7.35-7.45(1H, m), 7.87(1H, t, J=1.9Hz), 7.89(1H, s), 11.43(2H, br)

化合物１−４７
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.67(3H, s), 7.74-7.81(2H, m), 7.91-7.95(1H, m), 8.01-8.04(1H, m)

化合物１−４８
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.66(3H, s), 7.46-7.51(2H, m), 7.76(1H, s), 7.85-7.90(2H, m)

化合物１−４９
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.64(3H, s), 7.78(1H, s), 7.95-8.05(4H, m)

化合物１−５０
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：6.80-7.00(2H, m), 7.20-7.50(4H, m), 7.50-7.70(1H, m), 7.87(1H, s), 8.40-8.60(2H, m), 11.48(1H, br s)

化合物１−５１
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.00-7.50(6H, m), 7.50-7.70(1H, m), 7.90(1H, s), 7.95-8.05(1H, m), 8.50-8.70(1H, m), 11.48(1H, br s)

化合物１−５２
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：6.88(1H, s), 7.20-7.50(6H, m), 7.50-7.65(1H, m), 7.70-8.00(3H, m), 11.00-12.50(2H, br s)

化合物１−５３
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：1.38(9H, s), 7.55-7.75(3H, m), 7.77(1H, s), 7.80-7.85(2H, m)

化合物１−５４
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：0.80-1.00(3H, m), 1.60-1.85(2H, m), 2.90-3.05(2H, m), 7.55-7.90(6H, m), 11.78(1H, br s)

化合物１−５５
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：3.39(3H, s), 4.83(2H, s), 7.50-8.00(6H, m)

化合物１−５６
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：4.02(3H, s), 7.50-7.90(6H, m)

化合物１−５７
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.50-8.00(6H, m)

化合物１−５８
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.60-8.00(6H, m), 8.54(1H, br s), 8.82(1H, br s)

化合物１−５９
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.24(3H, s), 6.36(1H, s), 7.50-7.70(3H, m), 7.70-7.85(1H, m), 7.87(1H, s), 11.86(1H, br s)

化合物１−６０
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.24(3H, s), 6.35(1H, s), 7.50-7.70(4H, m), 7.83(1H, s)

化合物１−６１
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.42(1H, s), 7.54-7.58(2H, m), 7.66-7.70(4H, m), 7.74-7.79(3H, m), 7.84-7.86(1H, m), 11.69(1H, br)

化合物１−６２
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：6.30-6.31(1H, m), 6.46-6.48(1H, m), 7.47-7.65(6H, m), 7.86(1H, s), 11.58(2H, br)

化合物１−６３
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：6.58(1H, dd, J=3.5, 1.3Hz), 6.91(1H, dd, J=5.4, 3.5Hz), 7.28-7.29(2H, m), 7.39-7.43(2H, m), 7.56-7.61(2H, m), 7.93(1H, s)

化合物１−６４
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.63-7.67(3H, m), 7.72-7.75(1H, m), 7.78-7.81(2H, m), 13.14(1H, br)

化合物１−６５
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.64-7.68(3H, m), 7.73-7.77(1H, m), 7.81-7.83(2H, m), 12.86(1H, br)

化合物１−６６
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：6.75-6.77(1H, m), 7.01-7.05(1H, m), 7.10-7.13(4H, m), 7.22-7.29(2H, m), 7.35(1H, s), 7.85-7.87(1H, m), 7.98(1H, s), 11.46(2H, br)

化合物１−６７
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.39-7.43(1H, m), 7.46-7.52(4H, m), 7.58-7.61(2H, m), 7.72-7.78(5H, m), 11.80(1H, br)

化合物１−６８
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.54(1H, s), 7.67-7.87(5H, m)

化合物１−６９
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.65(3H, s), 7.79(1H, s), 7.95-7.98(2H, m), 8.11-8.14(2H, m), 11.74(1H, br)

化合物１−７０
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.64(3H, s), 2.65(3H, s), 7.80(1H, s), 7.91-7.94(2H, m), 8.13-8.16(2H, m), 11.77(1H, br)

実施例２−１
５−ベンゼンスルホニル−４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（化合物２−１）
４−ベンゼンスルホニル−６−ベンジルオキシ−３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−ニトロフェノール（参考例５２−７１）(350mg)および塩化メチレン(10mL)の混合物に、０℃で四塩化チタン(213mg)を加え、その混合物を０℃で３０分撹拌した。2mol/L塩酸を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を５０％塩化メチレン−ヘキサン溶液で粉砕し、５０％塩化メチレン−ヘキサン溶液で洗浄し、表題化合物(228mg)を得た。構造を表１５に示した。
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.56(3H, s), 7.64-7.78(6H, m), 11.87(1H, br)

４−ベンゼンスルホニル−６−ベンジルオキシ−３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−ニトロフェノールの代わりに対応する３−ニトロベンゼン−１−ベンジルオキシ−２−オールを用い、実施例２−１と同様の方法により、化合物２−２〜化合物２−３を合成した。これらの構造を表１５に示した。

実施例３−１
２，２−ジメチルプロピオン酸５−ベンゼンスルホニル−２−ヒドロキシ−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−３−ニトロフェニル（化合物３−１）
イミダゾール(40mg)およびテトラヒドロフラン(2.0mL)の混合物に氷冷下、ピバロイルクロライド(0.036mL)を加え、その混合物を３０分撹拌した。氷冷下５−ベンゼンスルホニル−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（化合物１−１６）(100mg)およびテトラヒドロフラン(0.5mL)の混合物を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1mol/L塩酸、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をＳＣＸイオン交換カラム（バイオタージ社製５ｇ、溶出溶媒：塩化メチレン）を通し、減圧下濃縮し、表題化合物(70mg)を得た。構造を表１５に示した。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.43(9H, s), 2.70(3H, s), 7.50-7.55(2H, m), 7.59-7.60(1H, m), 7.80-7.84(2H, m), 8.26(1H, s)

化合物２−２〜化合物２−３の物性値を以下に示した。

化合物２−２
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：1.47-1.80(6H, m), 4.47-4.53(1H, m), 4.97-5.03(1H, m), 7.58-7.88(6H, m), 11.59(1H, br)

化合物２−３
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.68-2.72(2H, m), 7.59-7.62(2H, m), 7.69-7.72(3H, m), 7.80(1H, s), 11.78(1H, br)

試験例１
ヒトCOMT阻害活性
１）組換えヒトＣＯＭＴの調製
（１）組換えヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼの調製
完全長のヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（以下、ＣＯＭＴ）をコードする、ＮＣＢＩ（National Center for Biotechnology Information）上に登録されている受入番号ＢＣ０１１９３５のＤＮＡ配列に基づき、配列番号１記載の組換えヒトＣＯＭＴをコードするＤＮＡ配列を増幅するために２つのオリゴヌクレオチドプライマーを設計した。５’プライマーの配列を配列番号３に、３’プライマーの配列を配列番号４に示した。これらのプライマーは、所望のベクター中に該当ＰＣＲ産物を挿入しやすくするために制限酵素部位（５’側はＢａｍＨ Ｉ、３’側はＥｃｏＲ Ｉ）を含んでいる。
配列番号３記載の５’プライマーおよび配列番号４記載の３’プライマーの各々を、ＴＥ緩衝液で希釈して15pmol/μL溶液とした。Ｈ_２Ｏ（ＰＣＲ用, 34.8μL）、25mmol/L ＭｇＳＯ_４ (2.0μL)、2mmol/L ｄＮＴＰｓ (5.0μL)、１０倍濃縮のＤＮＡポリメラーゼ ＫＯＤ ｐｌｕｓ緩衝液 (5.0μL、東洋紡)を混合し、ＰＣＲ反応用混合物を調製した。次いでヒト肝臓ｃＤＮＡ（5.0μL、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）、更に各々のプライマー対（1μL、15pmol）を上記混合物に加え、最後に1.0μLのＫＯＤ ｐｌｕｓ（東洋紡）を加えた。その後、ＰＣＲ反応を行った。ＰＣＲ反応は９４℃２分間の処置後、９４℃１５秒間、５９℃３０秒間、６８℃１分間でこのサイクルを４０サイクル行った。次いで６８℃５分間、４℃１０分間で終了した。
ＰＣＲ産物をＱＩＡｑｕｉｃｋ ＰＣＲ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）にて精製した。所望のインサートＤＮＡは同キットのＥＢ緩衝液（30μL）で溶出した。

（２）組換えヒトＣＯＭＴインサートＤＮＡおよびｐＧＥＸ−２Ｔベクターの二重消化
組換えヒトＣＯＭＴインサートＤＮＡ(1.5μg)に、１０倍濃縮のＥｃｏＲ Ｉ緩衝液 (3.0μL、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂ)、Ｈ_２Ｏ(11.1μL)、ＢａｍＨ Ｉ(1.5μL、15U、10U/μL)とＥｃｏＲ Ｉ(1.0μL、15U、10U/μL)を加え混合した。その混合溶液を３７℃で１．５時間加熱した。更にその溶液に１０倍濃縮のローディング緩衝液を加えた。混合溶液を電気泳動にて分離し、当該消化断片を有するＤＮＡを含むゲルの部分を切り出し、ＭｉｎＥｌｕｔｅ Ｇｅｌ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を使用して精製した。 ｐＧＥＸ−２ＴベクターＤＮＡ(1.5μg、Ａｍｅｒｓｈａｍ)についても同様に二重消化を行い精製した。

（３）ライゲーションと大腸菌ＪＭ１０９の形質転換
二重消化したｐＧＥＸ−２Ｔベクター（2.0μL、50ng）およびインサートＤＮＡ(1.24μL、33.4ng)を、２倍濃縮のライゲーション緩衝液(3.24μL、Ｐｒｏｍｅｇａ)に加えて混合した。次いで、Ｔ４リガーゼ(1.0μL、3U/μL、Ｐｒｏｍｅｇａ)を混合溶液に加え、その混合物を２５℃で１時間インキュベーションした。次に、大腸菌ＪＭ１０９(100μL)を０℃にて溶解し、リガーゼで反応させた上記混合溶液(5μL)をＪＭ１０９懸濁液に加え、穏やかに混合し、０℃で３０分間静置した。この混合物に強く振盪すること無しに４２℃で４０秒間の熱ショックを与え、０℃で１０分間冷却した。次いで、450μLのＳＯＣ溶液を熱ショック後の溶液に加え３７℃で１時間振盪した。振盪後、混合溶液の50μLと200μLを、ＬＢ−アンピシリン培地のプレート上(直径9cm、アンピシリン濃度100μg/mL)にそれぞれ播種し、３７℃で１６時間の静置培養を行った。その結果、プレート上にはコロニーが出現していた。

（４）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドによるＪＭ１０９形質転換後のコロニーセレクション
上記の静置培養後のプレートから適当数のコロニーを選択し、それらを滅菌爪楊枝にてＬＢ−アンピシリン液体培地（各2mL、アンピシリン濃度100μg/mL）に植菌し、３７℃で１６時間振盪培養した。それぞれから200μLを1.5mLマイクロチューブに分取し、フェノール抽出法によってプラスミドを抽出した。抽出されたプラスミドは、ＴＥ緩衝液に再溶解し、電気泳動に供した。検出されたバンドの泳動位置が、インサートＤＮＡのないｐＧＥＸ−２Ｔベクターのそれと近いものを一次陽性コロニーと判定し、以下の制限酵素二重消化による再確認を行った。
上記の一次陽性コロニー由来のＤＮＡ溶液（各7μL）を、１０倍濃縮のＥｃｏＲ Ｉ緩衝液（0.9μL、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂ）と混和し、次いでＢａｍＨ Ｉ(0.5μL、10U/μL) とＥｃｏＲ Ｉ(0.5μL、15U/μL)を添加した。その溶液は、３７℃で１時間加温した後、電気泳動を行った。およそ６７０ｂｐの位置にバンドが検出された試料が由来するコロニーを、二次陽性コロニーと判定した。

（５）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドの大腸菌ＪＭ１０９からの抽出と精製
（４）で二次陽性コロニーと判定された、ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドでの形質転換ＪＭ１０９の培養液は、一部(100μL)をグリセロールストックとし、残りの培養液は12000rpmで１０分間遠心を行い、大腸菌ペレットを得た。得られた大腸菌ペレットから、ＱＩＡＧＥＮ Ｐｌａｓｍｉｄ ｍｉｎｉ ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を用いてプラスミドＤＮＡを精製した。その濃度はＯＤ２６０ｎｍによって決定され247ng/μLであった。常法に従い配列確認を行なったところ、配列番号２のＤＮＡ配列が所望の位置に挿入されていた。

（６）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドＤＮＡの大腸菌ＢＬ２１ ＣＯＤＯＮ ＰＬＵＳ （ＤＥ３）ＲＰへの形質転換
（５）で精製され配列確認が終了したＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドＤＮＡ1μL(1ng/μL)を０℃で融解した大腸菌ＢＬ２１ ＣＯＤＯＮ ＰＬＵＳ （ＤＥ３）ＲＰ細胞懸濁液50μLに加え、（３）と同様に形質転換を行い、プレート培養を行った。

（７）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴの発現
形質転換後の大腸菌ＢＬ２１ ＣＯＤＯＮ ＰＬＵＳ （ＤＥ３）ＲＰのプレートからコロニーを拾い上げ、5mLのＬＢ−アンピシリン培地（アンピシリン濃度100μg/mL）に投入し、３７℃にて１５時間振盪培養を行った。培養液の一部50μLをグリセロールストックとし、−８０℃で保存した。使用時にこのグリセロールストックの一部を150mLのＬＢ−アンピシリン培地（アンピシリン濃度100μg/mL）に植菌し、３７℃にて１６時間振盪培養を行った。この培養液を500mLずつ７本のＬＢ−アンピシリン培地（アンピシリン濃度100μg/mL）で希釈し、２０℃にて４．５時間振盪培養を行った。培養液の６００ｎｍ吸光度が０．４４となっていることを確認した後、各50μLのイソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシド（1mol/L）を添加し、２０℃にて１８時間振盪培養を行った。この培養液を9000rpmで２０分間遠心して大腸菌ペレットを回収し、4gずつ４本に分けて使用時まで−８０℃で凍結保存した。

（８）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴのトロンビン処理
（７）から得られた大腸菌ペレットに40mLのＢｕｇＢｕｓｔｅｒ溶液(Ｎｏｖａｇｅｎ)、30μLのＢｅｎｚｏｎａｓｅ(Ｎｏｖａｇｅｎ)および1μLのｒＬｙｓｏｚｙｍｅ(Ｎｏｖａｇｅｎ)を添加し、１５分間室温にて穏やかに撹拌しながら処理した。得られたライゼートを12000rpm、４℃、２０分間遠心し、上澄み液を回収した。次いで、予めＤ−ＰＢＳ（Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline）にて平衡化し、Ｄ−ＰＢＳで５０％に再懸濁させた、20mLのグルタチオン４ＢＳｅｐｈａｒｏｓｅ（レジンベッドボリューム10mL）を上記上澄み溶液に加え、得られた混合物を４℃にて1時間振盪した。振盪後の混合物をフィルターによりレジンと濾液に分別した。得られたレジンを30mLのＤ−ＰＢＳで5回洗浄し、30mLのトロンビン処理用緩衝液（150mmol/L ＮａＣｌ、50mmol/L Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、10％ｇｌｙｃｅｒｏｌ、2.5mmol/L ＣａＣｌ_２、0.5％ β−オクチル−Ｄ−グルコピラノシド）で３回洗浄した。次いで、レジンにトロンビン処理用緩衝液を加え30mLとし、トロンビン（アマシャムバイオサイエンス）３０ユニットを加えた。レジン混合液を４℃で１５時間穏やかに撹拌した後、レジンを濾過し、濾液として得られた組換えヒトＣＯＭＴの溶液を使用時まで−８０℃で保管した。

２）ヒトCOMT阻害作用の測定
ヒトCOMT阻害作用の測定は、Zurcher Gらの方法（J. Neurochem., 1982年, 38巻, P.191-195）を一部改変して実施した。１）で調製した組換えヒトCOMT（約1mg/mL）0.25μL、リン酸カリウム緩衝液（500mmol/L、pH7.6）40μL、塩化マグネシウム（100mmol/L）10μL、ジチオスレイトール（62.5mmol/L）10μL、アデノシンデアミナーゼ（2550ユニット/mL）0.5μLと試験化合物の混合物を３７℃で５分間プレインキュベートした。対照サンプルは同様の方法で調製したが、試験化合物の代わりにジメチルスルホキシド（5μL）を加えた。[³H]-S-アデノシル-L-メチオニン（12.5mmol/L、1.2Ci/mol；アマシャムバイオサイエンス社製）20μLの添加後、カテコール基質（7mmol/L）25μLを加えることにより反応を開始した。反応混合液（終容量0.25mL）は、３７℃で３０分間インキュベートした。反応は氷冷した0.1g/Lのグアイアコールを含む1mol/L塩酸(0.25mL)を加えることで停止させた。シンチレーター（オプティフロー（登録商標）0；パッカード社製）2.5mLを加え、次いで1分間勢い良く振とうした後、パッカード社製液体シンチレーションカウンター（TRICARB 1900CA）で有機層に存在する放射活性を直接計数した。ブランクはカテコール基質の非存在下でインキュベートした（基質を反応停止後に加えた）。IC₅₀値は酵素活性を50％阻害するのに要した濃度を示す。比較例として、トルカポン、エンタカポンおよび非特許文献４記載の５−メタンスルホニル−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（比較例１）を同様に試験した。これらの結果を表１６に示した。

試験例2
ラット肝細胞毒性
-150℃に保存されたラット凍結肝細胞３ｘ１０^−６cells/vialを37℃に温め、グルコース含有thawing medium (10mL)に加えて混合した後、1000rpmで１分間遠心した。上清を除去した後、細胞沈査をWilliams E.medium (15mL)に懸濁させた。薬物はジメチルスルホキシドを用いて45、15、4.5、1.5、0.45mmol/Lに調製後、各薬物溶液およびコントロール（ジメチルスルホキシド）を2.0μLずつ試験管に分注した。この試験管に上記の細胞の懸濁液(300μL)を分注して混合させた。各懸濁液を９６ウェルプレートに100μLずつ分注し、37℃にて４時間CO_２インキュベータ中でインキュベートした。Promega社のCell Viability Assay法に従いATP活性を測定した。コントロールの５０％ATP活性を示す濃度をEC_５０値として表した。これらの結果を表１７に示した。

これらの試験の結果、本発明の化合物は、極めて軽微な肝細胞毒性しか示さないことが示唆された。

本発明の化合物は、優れたＣＯＭＴ阻害作用を有するので、パーキンソン病、うつ病、高血圧症の治療または予防剤として有用である。特に本発明の化合物と、Ｌ−ドパとを組み合わせて使用することにより、Ｌ−ドパの生体内利用率を増加させることができるので、パーキンソン病の治療および予防に好適である。

<配列番号１>
配列番号１は、組換えヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼの配列である。
<配列番号２>
配列番号２は、配列番号１の組換えヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼを発現するように配列番号３および４のプライマーを用いて増幅されたＤＮＡ配列である。
<配列番号３>
配列番号３は、配列番号２のＤＮＡを増幅するために使用された５’プライマーの配列である。
<配列番号４>
配列番号４は、配列番号２のＤＮＡを増幅するために使用された３’プライマーの配列である。

Claims (8)

1. 一般式（Ｉ）：
   

   

   〔式中、
   Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２を表すか、あるいはＲ^１およびＲ^２が一緒になって−Ｃ（Ｏ）−を形成し；
   Ｒ^３は、以下のａ）〜ｄ）：
   ａ）シクロアルキル基、
   ｂ）ヘテロシクロアルキル基、
   ｃ）非置換もしくはＸ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５からなる群から選択される１〜５個の基で置換されるアリール基、または
   ｄ）非置換もしくはＸ^６、Ｘ^７およびＸ^８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基であり；
   Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｅ）：
   ａ）ハロゲン原子、
   ｂ）低級アルキル基、
   ｃ）ハロ低級アルキル基、
   ｄ）低級アルコキシ基、または
   ｅ）シアノ基であり；
   Ｘ^６、Ｘ^７およびＸ^８は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｌ）：
   ａ）ハロゲン原子、
   ｂ）低級アルキル基、
   ｃ）ハロ低級アルキル基、
   ｄ）低級アルコキシ基、
   ｅ）低級アルコキシ低級アルキル基、
   ｆ）低級アルコキシカルボニル基、
   ｇ）カルボキシ基、
   ｈ）カルバモイル基、
   ｉ）シアノ基、
   ｊ）シクロアルキル基、
   ｋ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基から選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、または
   ｌ）オキソ基を表すか、
   あるいは、Ｘ^６、Ｘ^７およびＸ^８のうち２つが隣接する場合、それらが結合して−（ＣＨ_２）_ｎ−を形成し；
   Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｑ）：
   ａ）水素原子、
   ｂ）ハロゲン原子、
   ｃ）低級アルキル基、
   ｄ）ハロ低級アルキル基、
   ｅ）シクロアルキル基、
   ｆ）低級アルコキシ基、
   ｇ）ハロ低級アルコキシ基、
   ｈ）ヒドロキシ基、
   ｉ）ヒドロキシ低級アルキル基、
   ｊ）カルボキシ基、
   ｋ）低級アルコキシカルボニル基、
   ｌ）シクロアルキルオキシカルボニル基、
   ｍ）低級アシル基、
   ｎ）低級アルキルスルホニル基、
   ｏ）シアノ基、
   ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、または
   ｑ）−ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２を表すか、
   あるいは、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８のうち２つが隣接する場合、それらが結合して、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ−、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−で表される基を形成し；
   Ｒ^１１およびＲ^１２は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基を表すか、あるいはＲ^１１およびＲ^１２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環状アミノ基を形成し；
   ｍは、１または２であり；
   ｎは、３または４である〕
   で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
2. Ｒ^１およびＲ^２が、水素原子である、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
3. Ｒ^３が、以下のａ）またはｂ）：
   ａ）非置換もしくはＸ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５からなる群から選択される１〜５個の基で置換されるアリール基、または
   ｂ）非置換もしくはＸ^６、Ｘ^７およびＸ^８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基である、請求項２に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
4. Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８が、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｉ）：
   ａ）水素原子、
   ｂ）ハロゲン原子、
   ｃ）低級アルキル基、
   ｄ）ハロ低級アルキル基、
   ｅ）低級アルコキシ基、
   ｆ）低級アルコキシカルボニル基、
   ｇ）低級アシル基、
   ｈ）低級アルキルスルホニル基、または
   ｉ）シアノ基
   である、請求項３に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
5. Ｒ^３が、非置換もしくはＸ^６、Ｘ^７およびＸ^８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基である、請求項４に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
6. 以下からなる群：
   ２，２−ジメチルプロピオン酸５−ベンゼンスルホニル−２−ヒドロキシ−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−３−ニトロフェニル；
   ５−（４−クロロベンゼンスルホニル）−４−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール；
   ５−ベンゼンスルホニル−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール；
   ５−ベンゼンスルホニル−４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール；
   ５−ベンゼンスルホニル−４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール；
   ５−ベンゼンスルホニル−４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール；
   ５−ベンゼンスルホニル−４−ベンゾオキサゾール−２−イル−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール；
   ５−ベンゼンスルホニル−４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタオキサゾール−２−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール；
   ５−ベンゼンスルホニル−３−ニトロ−４−（５−フェニルオキサゾール−２−イル）ベンゼン−１，２−ジオール；および
   ５−ベンゼンスルホニル−４−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール、
   から選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
7. 請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
8. 請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩と、Ｌ−ドパおよび芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬。