CN101643465A - 一种comt抑制剂5,6,7,3＇,4＇-五甲氧基异黄酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种COMT抑制剂5，6，7，3′，4′－五甲氧基异黄酮的制备方法，包括：将3，4－二甲氧基苯乙酸与草酰氯混合于二氯甲烷溶液，回流反应2～3h，冷却至室温，加入3，4，5－三甲氧基苯酚钠进行酯化反应，然后在Lewis酸三氟化硼·***催化下，发生Fries重排反应，最后于Lewis酸三氟化硼·***存在下与DMF反应，并加入甲烷磺酰氯促进Vilsmeier－Haack甲酰化反应及随后的环合反应，即得浅黄色晶体5，6，7，3′4′－五甲氧基异黄酮。该制备方法所用的原料简单易得，操作简单，反应时间短，反应条件温和，对环境友好，产率高达76％，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属化学药物的制备领域，特别是涉及一种COMT抑制剂5，6，7，3′，4′-五甲氧基异黄酮的制备方法。
背景技术
多巴胺(DA)为公认的脑内神经递质，其重要性表现在DA上行神经通路与调节人体的躯体运动和精神活动的密切性关系，当这些DA神经***功能失常时，即出现运动障碍帕金森病和精神障碍的精神***症或抑郁症。儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)是一种在人体内广泛存在的酶，它通过催化儿茶酚胺在3位羟基上甲基化而降解，是具有生物活性或者毒性的儿茶酚胺的主要代谢酶。它与单胺氧化酶-B(MAO-B)共同作用，将DA代谢为高香草酸(HVA)。
1982年Gandhi Dasan等报道从植物Dalbergia spinosa的根中分离得到5，6，7，3′，4′-五甲氧基异黄酮(1)及其类似物(Gandhi Dasan R，Nagarajan NS，Narayanan V，et al.Dalspinin andDalspinosin，two new isoflavones from Dalbergia spinosa roots，Indian J.Chem.，1982，21B：385-386)。随后Sethi等报道从植物Juniperus macropoda等的叶子中，分离得到5，6，7，3′，4′-五甲氧基异黄酮(1)及其类似物(Sethi M.L，Taneja S.C，Dhar K.L，et al.Three isoflavoneglycosides from Juniperus macropoda，Phytochemistry，1983，22：289-292；Veitch NC，SuttonPSE，Kite GC，et al.Six new isoflavones and a 5-deoxyflavonol glycoside from the leaves ofAteleia herbert-smithii，J.Nat.Prod.，2003，66：210-216)。
Chimura等研究了异黄酮(1)及其结构类似物对于链球菌中的COMT的抑制作用，发现该类异黄酮可能成为一类新型的优异的COMT抑制剂(Chimura H，Sawa T，Kumada Y，et al.New isoflavones，inhibiting catechol-O-methyltransferase，produced by Streptomyces，J.Antibiotics，1975，28：619-626)。但是，迄今有关5，6，7，3′，4′-五甲氧基异黄酮(1)的化学合成方法尚未见报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种COMT抑制剂5，6，7，3′，4′-五甲氧基异黄酮的制备方法，该制备方法所用的原料简单易得，操作简单，反应时间短，反应条件温和，对环境友好，产率高达76％，适合工业化生产。
本发明的化学反应方程式如下：
本发明的一种COMT抑制剂5，6，7，3′，4′-五甲氧基异黄酮的制备方法，包括：
(1)将3，4-二甲氧基苯乙酸与草酰氯按摩尔比1∶1～1.5混合，加入2.0mol/L的二氯甲烷溶液，于40～60℃回流反应2～3h，冷却至室温，回收溶剂，得褐色油状物3，4-二甲氧基苯乙酰氯；
(2)将3，4-二甲氧基苯乙酰氯与3，4，5-三甲氧基苯酚钠按摩尔比1～1.5∶1混合，于四氢呋喃中进行酯化反应，于60～70℃回流反应2～3h，冷却至室温，依次经萃取，洗涤、干燥，得白色针状晶体3，4-二甲氧基苯乙酸3′，4′，5′-三甲氧基苯酯；
(3)3，4-二甲氧基苯乙酸3′，4′，5′-三甲氧基苯酯在Lewis酸三氟化硼·***催化下，于2.0mol/L的二氯甲烷中，于40～60℃发生Fries重排反应，反应时间2～3h，冷却至室温，依次经萃取，洗涤、干燥、硅胶柱层析，得浅黄色针状晶体羟基脱氧安息香化合物1-(6′-羟基-2′，3′，4′-三甲氧基苯基)-2-(3″，4″-二甲氧基苯基)乙酮；
(4)将1-(6′-羟基-2′，3′，4′-三甲氧基苯基)-2-(3″， 4″-二甲氧基苯基)乙酮在Lewis酸三氟化硼·***存在下与DMF反应，过量DMF兼作溶剂，加热至50℃，同时加入甲烷磺酰氯促进Vilsmeier-Haack甲酰化反应及随后的环合反应，回流2～3h后，依次经萃取，洗涤、干燥、硅胶柱层析，即得浅黄色晶体5，6，7，3′，4′-五甲氧基异黄酮。
所述步骤(1)中的二氯甲烷溶液与3，4-二甲氧基苯乙酸的体积摩尔比为1～1.3mL∶1mmol；
所述步骤(2)中的3，4，5-三甲氧基苯酚钠是将60％(质量百分数)氢化钠的矿物油加到3，4，5-三甲氧基苯酚的四氢呋喃溶液中，在氩气保护下，混合搅拌30min；其中，氢化钠与3，4，5-三甲氧基苯酚的摩尔比为1.5～2.0∶1；3，4，5-三甲氧基苯酚与四氢呋喃的摩尔体积比为1mmol∶1.5～1.8mL；
所述步骤(2)中的四氢呋喃与3，4-二甲氧基苯乙酰氯的体积摩尔比为1.2～1.5mL∶1mmol；
所述步骤(3)中的3，4-二甲氧基苯乙酸3′，4′，5′-三甲氧基苯酯与三氟化硼·***的摩尔比为1∶12～15；二氯甲烷与3，4-二甲氧基苯乙酸3′，4′，5′-三甲氧基苯酯的体积摩尔比为1mL∶1.2～1.5mmol；
所述步骤(4)中的1-(6′-羟基-2′，3′，4′-三甲氧基苯基)-2-(3″，4″-二甲氧基苯基)乙酮与三氟化硼·***的摩尔比为1∶5～6；DMF与1-(6′-羟基-2′，3′，4′-三甲氧基苯基)-2-(3″，4″-二甲氧基苯基)乙酮的体积摩尔比为1mL∶1.0～1.2mmol；甲烷磺酰氯与1-(6′-羟基-2′，3′，4′-三甲氧基苯基)-2-(3″，4″-二甲氧基苯基)乙酮的摩尔比为3.5～3.7∶1。
有益效果
本发明以3，4-二甲氧基苯乙酸和3，4，5-三甲氧基苯酚为起始原料，通过酰氯化反应、酯化反应、Fries重排、以及Vilsmeier-Haack反应等4步反应合成天然产物5，6，7，3′，4′-五甲氧基异黄酮，所用的原料简单易得，操作简单，反应时间短，反应条件温和，对环境友好，产率高达76％，适合工业化生产。
附图说明
图1为5，6，7，3′，4′-五甲氧基异黄酮的分子结构式
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
(1)3，4-二甲氧基苯乙酰氯2的合成
将草酰氯(5.8mL，11.6mmol)在氩气保护下滴加到3，4-二甲氧基苯乙酸(1.53g，7.8mmol)的二氯甲烷(2.0mol/L，10mL)溶液中，滴加完毕加热使反应混合物于40～60℃回流2h，冷却至室温。减压下除去溶剂和过量的草酰氯，得产物3，4-二甲氧基苯乙酰氯2，褐色油状物1.67g，收率100％。产物直接用于下一步反应。
(2)3，4-二甲氧基苯乙酸3′，4′，5′-三甲氧基苯酯3的合成
将氢化钠(分散于矿物油中，含量60％，0.42g，10.5mmol)加到3，4，5-三甲氧基苯酚(1.20g，6.5mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中，在氩气保护下将反应混合物搅拌30min。向其中加入步骤(1)制备的化合物2(1.67g，7.8mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，加热使反应混合物于60～70℃回流2h，冷却至室温。将反应混合物用饱和碳酸钠溶液(30mL)处理，然后用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂可以定量(基于3，4，5-三甲氧基苯酚)，得到产物3，4-二甲氧基苯乙酸3′，4′，5′-三甲氧基苯酯3，白色针状结晶2.36g；m.p.126.8℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.79(s，2H，CH2)，3.81(s，9H，OCH3)，3.90(s，3H，OCH3)，6.31(s，2H，2′-及6′-H)，6.85-6.94(m，3H，2-，5-及6-H)；13C NMR(CDCl3，75.5MHz)δ40.7(CH2)，55.8(OCH3×2)，56.0(OCH3×2)，60.8(OCH3)，98.9(2′-及6′-C)，111.2(5-C)，112.4(2-C)，121.5(6-C)，125.6(1-C)，135.7(4′-C)，146.7，148.3，153.4(3′-及5′-C)，170.3(C＝O)；Mass spectrum(EI，70eV)m/z 363(M++1)，335，303，289，261，215，185，153，151；元素分析C19H22O7(362.37)理论值C 62.97，H 6.12；实测值C 63.07，H 6.14。
(3)1-(6′-羟基-2′，3′，4′-三甲氧基苯基)-2-(3″，4″-二甲氧基苯基)乙酮4的合成
用注射器将三氟化硼·***(5.0mL，5.6g，39.5mmol)加入到步骤(2)制备的化合物3(1.04g，2.87mmol)在新蒸的二氯甲烷(2mL)的溶液中，在氩气氛下将反应混合物于40～60℃加热回流2h，冷却至室温。将反应混合物用10％碳酸钠溶液(150mL)处理，然后用***(20mL×3)萃取。水相用浓盐酸酸化至pH＝1，然后用二氯甲烷(20mL×4)萃取。合并有机相，以饱和食盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂，得到的褐色残余物进行硅胶柱层析，得产物1-(6′-羟基-2′，3′，4′-三甲氧基苯基)-2-(3″，4″-二甲氧基苯基)乙酮4，浅黄色针状结晶0.90g，收率87％；m.p.86.4℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.78(s，3H，OCH3)，3.87(s，6H，OCH3)，3.89(s，3H，OCH3)，4.00(s，3H，OCH3)，4.32(s，2H，CH2)，6.25(s，1H，5′-H)，6.78-6.87(m，3H，2″-，5″-及6″-H)；13CNMR(CDCl3，75.5MHz)δ49.0(CH2)，55.8(OCH3)，55.9(OCH3)，56.1(OCH3)，61.1(OCH3)，61.3(OCH3)，96.2(5′-C)，108.1(1′-C)，111.2(5″-C)，113.0(2″-C)，121.8(6″-C)，127.6(3″-C)，134.7(1-C)，147.9，148.8，155.0，160.2，203.4(C＝O)。
(4)5，6，7，3′，4′-五甲氧基异黄酮1的合成
将三氟化硼·***(1.52mL，1.70g，12.0mmol)在氩气氛下滴加到步骤(3)制备的化合物4(724mg，2.0mmol)在无水DMF(2mL)的溶液中。将混合物加热至50℃后加入甲烷磺酰氯(0.544mL，805mg，7.0mmol)，回流2h。将反应混合物冷却至室温，用10％碳酸钠溶液(150mL)处理，然后用***(20mL×3)萃取。水相用浓盐酸酸化至pH＝1，然后用二氯甲烷(20mL×4)萃取，合并有机相，以饱和食盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到的褐色残余物进行硅胶柱层析，得产物5，6，7，3′，4′-五甲氧基异黄酮1，浅黄色结晶0.90g，收率87％；m.p.185℃。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.90(s，3H，OCH3)，3.92(s，6H，OCH3)，3.95(s，3H，OCH3)，3.96(s，3H，OCH3)，6.69(s，1H，8-H)，6.92(d，1H，J＝8.3Hz，5′-H)，7.00(dd，1H，J＝8.3及1.9Hz，6′-H)，7.19(d，1H，J＝1.9Hz，2′-H)，7.83(s，1H，2-H)；13C NMR(CDCl3，75.5MHz)δ55.8(OCH3×2)，56.1(OCH3)，61.4(OCH3)，62.0(OCH3)，96.0(8-C)，111.0(5′-C)，112.6(2′-C)，113.4(10-C)，121.1(6′-C)，124.6(1′-C)，125.3(3-C)，140.4(6-C)，148.6(3′-C)，148.9(4′-C)，150.6(2-C)，152.9(5-C)，154.4(9-C)，157.6(7-C)，175.0(C＝O)；元素分析C20H20O7(372.37)理论值C 64.51，H 5.41；实测值C 64.32，H 5.42。
Claims (6)
1.一种COMT抑制剂5，6，7，3′，4′-五甲氧基异黄酮的制备方法，包括：
(1)将3，4-二甲氧基苯乙酸与草酰氯按摩尔比1∶1～1.5混合，加入2.0mol/L的二氯甲烷溶液，于40～60℃回流反应2～3h，冷却至室温，回收溶剂，得褐色油状物3，4-二甲氧基苯乙酰氯；
(2)将3，4-二甲氧基苯乙酰氯与3，4，5-三甲氧基苯酚钠按摩尔比1～1.5∶1混合，于四氢呋喃中进行酯化反应，于60～70℃回流反应2～3h，冷却至室温，依次经萃取，洗涤、干燥，得白色针状晶体3，4-二甲氧基苯乙酸3′，4′，5′-三甲氧基苯酯；
(3)3，4-二甲氧基苯乙酸3′，4′，5′-三甲氧基苯酯在Lewis酸三氟化硼·***催化下，于2.0mol/L的二氯甲烷中，于40～60℃发生Fries重排反应，反应时间2～3h，冷却至室温，依次经萃取，洗涤、干燥、硅胶柱层析，得浅黄色针状晶体羟基脱氧安息香化合物1-(6′-羟基-2′，3′，4′-三甲氧基苯基)-2-(3″，4″-二甲氧基苯基)乙酮；
(4)将1-(6′-羟基-2′，3′，4′-三甲氧基苯基)-2-(3″，4″-二甲氧基苯基)乙酮在Lewis酸三氟化硼·***存在下与DMF反应，过量DMF兼作溶剂，加热至50℃，同时加入甲烷磺酰氯促进Vilsmeier-Haack甲酰化反应及随后的环合反应，回流2～3h后，依次经萃取，洗涤、干燥、硅胶柱层析，即得浅黄色晶体5，6，7，3′，4′-五甲氧基异黄酮。
2.根据权利要求1所述的一种COMT抑制剂5，6，7，3′，4′-五甲氧基异黄酮的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中的二氯甲烷溶液与3，4-二甲氧基苯乙酸的体积摩尔比为1～1.3mL∶1mmol。
3.根据权利要求1所述的一种COMT抑制剂5，6，7，3′，4′-五甲氧基异黄酮的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的3，4，5-三甲氧基苯酚钠是将60％(质量百分数)氢化钠的矿物油加到3，4，5-三甲氧基苯酚的四氢呋喃溶液中，在氩气保护下，混合搅拌30min制得；其中，氢化钠与3，4，5-三甲氧基苯酚的摩尔比为1.5～2.0∶1；3，4，5-三甲氧基苯酚与四氢呋喃的摩尔体积比为1mmol∶1.5～1.8mL。
4.根据权利要求1所述的一种COMT抑制剂5，6，7，3′，4′-五甲氧基异黄酮的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的四氢呋喃与3，4-二甲氧基苯乙酰氯的体积摩尔比为1.2～1.5mL∶1mmol。
5.根据权利要求1所述的一种COMT抑制剂5，6，7，3′，4′-五甲氧基异黄酮的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中的3，4-二甲氧基苯乙酸3′，4′，5′-三甲氧基苯酯与三氟化硼·***的摩尔比为1∶12～15；二氯甲烷与3，4-二甲氧基苯乙酸3′，4′，5′-三甲氧基苯酯的体积摩尔比为1mL∶1.2～1.5mmol。
6.根据权利要求1所述的一种COMT抑制剂5，6，7，3′，4′-五甲氧基异黄酮的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中的1-(6′-羟基-2′，3′，4′-三甲氧基苯基)-2-(3″，4″-二甲氧基苯基)乙酮与三氟化硼·***的摩尔比为1∶5～6；DMF与1-(6′-羟基-2′，3′，4′-三甲氧基苯基)-2-(3″，4″-二甲氧基苯基)乙酮的体积摩尔比为1mL∶1.0～1.2mmol；甲烷磺酰氯与1-(6′-羟基-2′，3′，4′-三甲氧基苯基)-2-(3″，4″-二甲氧基苯基)乙酮的摩尔比为3.5～3.7∶1。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Open date: 20100210 |